FR 2712887 A1 19950602 FR 9314152 A 19931126 La présente invention concerne des dérivés de triarylborane répondant & la formule (1) t B c R (1) dans laquelle R représente soit un groupe CRiR2R3 o Rl, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre, un groupe (Cl-C2)alkyle ou aryle, soit un groupe -CH2OR4 o R4 est un groupe (Cl-C2)alkyle ou benzyle, soit un groupe -Si(R5)3 o R5 est un groupe (Cl-C2) alkyle ou aryle, R étant en position 1 ou 2 du cycle tétrazo- le, leur préparation et leur utilisation dans des couplages ary- le-aryle, aryle-naphtyle, aryle-hétéroaryle ou aryle-hétéro- aryle condensé en présence de catalyseurs à base de métaux de transition et, en particulier, de palladium. Les composés préférés selon l'invention sont les composés répondant à la formule (1) dans laquelle R est le groupe 1,1-diméthyléthyle. Conformément à l'invention, les composés de formule (1) peu- vent être préparés à partir de dérivés de formule (2) dans laquelle R est tel que défini précédemment et Z représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène tel que par exemple un atome de brome, de chlore ou d'iode, selon le schéma ci-après. On fait réagir le composé de formule (2) avec un alkyllithium, tel le n-butyllithium ou l'hexylli- thium ou l'hexaméthyldisilazane lithié, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane, à une température 2 2712887 Schéma R A N zo o (2) (1) comprise entre 20 C et la température de reflux. On obtient un organolithien que l'on fait réagir avec un tri(C1-C4)alkyl- borate ou un trihaloborane tel que par exemple le trichlorure de bore ou le tribromure de bore, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. Dans une variante du procédé, on prépare un organomagnésien à partir d'un composé de formule (2) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, puis on procède comme décrit ci-dessus. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi, le 2-(1,1-diméthyléthyl)-5-phényltétrazole est préparé selon la méthode décrite pour un dérivé analogue par J. W. TILLEY et coll. J. Med. Chem. 1991, 34, 1125-1126. Les dérivés de triarylborane ainsi obtenus, sont des solides stables que l'on peut coupler avec des halogénures aromati- ques ou hétéroaromatiques comportant de nombreux substituants tels que par exemple, les groupes alkyle, hydroxyméthyle, aminométhyle, alcoxyméthyle, carboxamide, carbonyle, carbo- xyle, cyano, alcoxyle, nitro ou méthyle substitué par diffé- 3 rents motifs hétérocycliques. Ces couplages peuvent être réalisés en milieu hydroorganique. Le groupement 1,1-diméthyléthyle est un groupement protecteur particulièrement stable dans différentes conditions réaction- nelles rencontrées en chimie organique. Son utilisation comme groupement protecteur de la fonction tétrazolyle, autorise l'emploi des composés de l'invention et des produits en ré- sultant, dans différentes réactions de transformation chimi-10 que. L'exemple qui suit illustre la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple ,5',5"-[borylidynetris(1,2-phénylène)]tris[2-(1,1-diméthylé- thyl)-2Htétrazole Dans un ballon tricol de 100 ml maintenu sous atmosphère d'azote, on introduit 5 g (25 mmoles) de 2-(1,1-diméthyl-é- thyl)-5-phényl-2H-tétrazole, 20 ml de tétrahydrofurane anhy- dre puis on ajoute goutte à goutte en 30 minutes, 13 ml d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans l'hexane. On porte le mélange à la température de reflux et on ajoute en 4 heures, 1,4 ml (12 mmoles) de triméthylborate. On évapore les z solvants sous vide, on reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave à l'eau. On évapore le solvant, on obtient un résidu huileux que l'on triture dans le méthanol et on récupère le précipité formé. On le filtre et on le sèche sous vide. On obtient 3,5 g de produit. Point de fusion = 230 OC Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la synthèse de composés répondant à la formule (I) N k t (I) dans laquelle Ar représente soit un groupe aryle, soit un groupe hétéroaryle tel que par exemple les groupes pyridinyle ou pyrimidinyle, soit un groupe naphtyle, soit un groupe hétéroaryle condensé tel que par exemple les groupes quinolé- ine, isoquinoléine, phtalazine, cinnoline, quinazoline, ben- zofurane, benzothiophène, indole, benzothiazole, benzoxazole ou benzimidazole, éventuellement substitués par un groupe alkyle, aminométhyle,hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, alcoxyle, carboxamide, carbonyle, carboxyle, cyano, nitro ou méthyle substitué par différents motifs hétérocycliques comme par exemple un groupe imidazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazopyridinyle, triazolopyrimidinyle ou pyrazolopyrimi- dine, et R est tel que défini précédemment. Les composés de formule (I) sont des intermédiaires dans la synthèse de composés antagonistes de l'angiotensine II tels que ceux décrits dans les demandes de brevets européens 0253310, 0324377, 0401030, 0407342, 0424317, 0500409, 0522038, 0540400 et dans le brevet européen 0521768. La synthèse des composés de formule (I) à partir des composés de l'invention est réalisée selon l'une des méthodes décrites ci-après. On fait réagir un dérivé de formule (1) avec un dérivé de formule générale Ar-Z dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un groupe -OSO2CF3 et Ar est tel que défini ci- dessus, en présence d'une base telle que par exemple, le car- bonate de sodium, le carbonate de potassium, le dihydrogé- nophosphate de potassium ou une amine tertiaire comme la triéthylamine et d'un catalyseur à base de palladium complexé par une phosphine telle que la triphénylphosphine, la 1,2-bis-(diphénylphosphino)éthane ou la 1,2-bis-(diphényl- 2712887 phosphino)propane, dans un solvant tel que par exemple, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, la N-méthylpyrro- lidinone, le méthanol, l'éthanol, le butanol, l'isopropanol, le 1,1- diméthyléthanol ou l'alcool isoamylique purs ou en5 présence d'eau. Les exemples ci-dessous illustrent la synthèse des composés de formule (I) à partir des composés de formule (1) de l'in- vention. A 2'r2-(1.1-diméthyléthyll)-2H-tétrazol-5-vllr l.'-biDhényll- 4-carboxaldéhyde Dans un ballon tricol de 50 ml maintenu sous atmosphère d'azote, on introduit 1,1 g (1,79 mmoles) de 5,5',5"-[bory- lidynetris(1,2-phénylène)]tris[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H- tétrazole préparé selon la méthode décrite dans l'exemple précédent, 0,9 g (4,9 mmoles) de 4-bromobenzaldéhyde, 1,4 g de carbonate de potassium, 0,17 g (0,15 mmoles) de palla- diumtétrakis(triphénylphosphine), 20 ml de N,N-diméthylfor- mamide et 2,5 ml d'eau. On chauffe le mélange à 85 C pendant 1 heure puis on le verse sur 100 ml d'eau. Ensuite on extrait deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on rassemble les phases organiques. On les lave à l'eau, on les sèche sur sul- fate de sodium et on évapore le solvant à sec. On obtient un résidu huileux qui cristallise par trituration dans le cyclo- hexane. On récupère le solide ainsi obtenu, on le filtre et on le sèche sous vide. On obtient 1,2 g de produit. Point de fusion = 70 C B 6-butyl-2-(2-phényléthyl)-5- rr2' r2-(1.1-diméthyléthyl)-2H- tétrazol-5-vll rl. 1'-biDhénvll-4-vllméthyll]-pyrimidin-4(3H)one 1 méthode Dans un ballon tricol de 50 ml maintenu sous atmosphère d'azote, on introduit 0,94 g (1,52 mmoles) de 5,5',5"-[bory- lidynetris(1,2-phénylène)]tris[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-té- trazole préparé selon la méthode décrite précédemment, 1,7 g (4 mmoles) de 5-[ (4-bromophényl)méthyl]-6-butyl-2-(2-phényl- éthyl)pyrimidin-4(3H)one, 0,9 g (8 mmoles) de 1,1-diméthylé- thylate de potassium, 0,14 g (0,121 mmoles) de palladiumté- trakis(triphénylphosphine) et 17 ml de 1,1-diméthyléthanol. On chauffe le mileu réactionnel pendant 10 heures à la tem- pérature de reflux, on le dilue avec 25 ml d'eau et on extrait successivement par 40 ml puis par 20 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on10 évapore le solvant à sec. On obtient un résidu huileux qui cristallise par trituration dans 5 ml de méthanol. On récu- père le solide ainsi obtenu, on le filtre et on le sèche sous vide. On obtient 1,43 g de produit. Point de fusion = 144 C 2" méthode On chauffe à la température de reflux pendant 4 heures, i g (1,62 mmoles) de 5,5',5"-[borylidynetris(1, 2-phénylène)]tris [2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazole préparé selon la méthode décrite précédemment, 2 g (5 mmoles) de 5-[(4-bromophényl) méthyl]-6-butyl-2-(2-phényléthyl)pyrimidin-4(3H)one, 0,163 g (0,140 mmoles) de palladiumtétrakis(triphénylphosphine), 4,7 ml d'une solution 2 M de carbonate de sodium dans l'eau et 20 ml de toluène. On laisse le mélange refroidir, on éli- mine la phase aqueuse et on recueille la phase organique. On la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec. On triture le résidu dans l'éthanol, on récupère le solide ainsi obtenu, on le filtre et on le sèche sous vide. On obtient 1,1 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 143 OC 3" méthode Dans un ballon tricol de 100 ml maintenu sous atmosphère d'azote, on introduit 1 g (1,62 mmoles) de 5,5',5"-[borylidy- netris(1,2-phénylène)]tris[2-(1,1-diméthyléthyl)-2H-tétrazole préparé selon la méthode décrite précédemment, 2 g (5 mmoles) de 5-[(4-bromophényl)méthyl]-6-butyl-2-(2-phényléthyl)pyri- midin-4(3H)one, 0,163 g (0,140 mmoles) de palladiumtétrakis (triphénylphosphine), 1,3 g de carbonate de potassium, 20 ml de N,Ndiméthylformamide et 5 ml d'eau. On chauffe le milieu réactionnel à 85 OC pendant 3 heures puis on le verse sur5 100 ml d'eau. Ensuite on l'extrait par de l'acétate d'éthyle on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec. On obtient un résidu huileux qui cristallise par trituration dans le méthanol. On récupère le solide ainsi obtenu, on le filtre et on le sèche sous vide. On obtient 1,7 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 145 OC Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des composés de formule (I) de haute pureté avec un bon rendement. Il permet le couplage des halogénures aromatiques, hétéro- aromatiques ou des analogues trifluorométhanesulfonyloxy com- portant des fonctions organiques variées telles que par exem- ple les alcools, les éthers, les amines, les aldéhydes, les cétones, les acides, les esters, les nitriles, les amides, et les dérivés nitrés ou soufrés. D'autre part ce procédé évite l'emploi d'azotures explosifs et contribue à la protection de l'environnement (recyclage du palladium). Revendications 1. Dérivés de triarylborane répondant à la formule (1) RN R dans laquelle R représente soit un groupe -CRIR2R3 o RI, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre, un groupe (Cl-C2)alkyle ou aryle, soit un groupe -CH2OR4 o R4 est un groupe (Cl-C2)alkyle ou benzyle, soit un groupe -Si(R5)3 o R5 est un groupe (Cl-C2) alkyle ou aryle, R étant en position 1 ou 2 du cycle tétra- zole. 2. Dérivés de triarylborane selon la revendication 1 pour lesquels R représente un groupe -CRiR2R3 o Rl, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (C,-C2)alkyle. 3. Le 5,5',5"-[borylidynetris(1,2-phénylène)]tris[2-(1,1-di- méthyléthyl)-2H-tétrazole. 4. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (2) N -N( Z (2) Zon 9 2712887 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et Z représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halo- gène avec un alkyllithium dans un solvant aprotique à une température comprise entre 20 OC et la température de reflux.5 4. Utilisation des dérivés selon la revendication 1 pour la synthèse des composés répondant à la formule (I) N-N / N Ar dans laquelle Ar représente soit un groupe aryle, soit un groupe hétéroaryle tel que par exemple les groupes pyridinyle ou pyrimidinyle, soit un groupe naphtyle, soit un groupe hétéroaryle condensé tel que par exemple les groupes quinolé- ine, isoquinoléine, phtalazine, cinnoline, quinazoline, ben- zofurane, benzothiophène, indole, benzothiazole, benzoxazole ou benzimidazole, éventuellement substitués par un groupe alkyle, aminométhyle,hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, alcoxyle, carboxamide, carbonyle, carboxyle, cyano, nitro ou méthyle substitué par différents motifs hétérocycliques comme par exemple un groupe imidazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, imidazopyridinyle, triazolopyrimidinyle ou pyrazolopyrimi- dine, et R est tel que défini dans la revendication 1.