FR 2713226 A1 19950609 FR 9314505 A 19931203 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur applica- tion comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): A B 0 i | Me iiii1'" O IIlll'"............. 0 0 oz O0Z dans lesquels: - ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou bien A représente un atome d'hydrogène et B un radical OH, - ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone- carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ainsi que ceux dans lesquels A et B forment30 ensemble une double liaison carbone-carbone. L'invention a plus particulièrement pour objet le composé de l'exemple 2. Les produits de formule générale (I) possèdent une bonne activité antibiotique sur les bactéries gram ' telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septi- ques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysi- pèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës 5 primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumo- coccies telles que les pneumonies, les bronchites; la bru- cellose, la diphtérie, la gonococcie.10 Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibioti- ques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits préférés de formule (I) définis précédemment et notamment le produit de l'exemple 2. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en applica- tion topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.30 Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde- cine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les35 gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des exci- pients habituellement employés dans ces compositions pharma- ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva- 5 teurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.10 La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 2.15 L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): A,0 H0, O CH3 0 Hh 1 0 0 3O Oz, dans laquelle Z' représente le reste d'un acide carboxylique à l'action d'un agent capable d'introduire un pont époxyde en 9(12) et oxyder simultanément la fonction hydroxy en 11, pour obtenir le composé de formule (IA): OH 0-CH3 (IA) liii O O O oz que l'on soumet si désiré: - soit à l'action d'un agent d'hydrolyse pour libérer l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé (IB): OH 0 0 OMe (IO) ".... (l( J............. 0 0 0 OH - soit à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir le composé de formule (Ic): 2713226 > 0OC H3 |e 1 1gO1111 |" * à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule 0 0 Ill' Il O Z iiO''iiiI' 11111......,I,,lIIIII' OZ que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (IF): O O 11111""e - O ' 0 " g...............,,,,,,J.,,Hll (IF) II OH Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet européen 487411. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention: - la réaction d'oxydation en 11 et d'obtention simultanée du pont époxyde en 9(12) est réalisée au moyen du chlorure 7 2713226 d'oxalyle dans le diméthylsulfoxyde en présence d'une base de préférence la TEA, - la libération de l'hydroxyle en 2' est effectuée par méthanolyse, - l'estérification est réalisée au moyen d'acide selon les procédés classiques, - la déshydratation en 9(10) est réalisée au moyen d'acide chlorhydrique, ou de tout autre acide de type fluoro ou perfluoroacétique, sulfurique,10 - la réduction de la double liaison en 9(10) est réalisée à l'aide du DIBAH, ou par hydrogénation catalytique en présence d'un acide tel que défini ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1: (98) 3 de(2,6-didéoxy 3-C- méthyl 3-O-m6thyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 9-déoxo 11,12-did6oxy 3,11- dioxo 9,12époxy 9-hydroxy 6-O-méthyl érythromycine. STADE A: 2'-acétate du (9S) 3 de(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 9-déoxo 11,12-didéoxy 3,11-dioxo 9,12époxy 9-hydroxy 6-O-méthyl érythromycine On refroidit à -70 C, 2,8 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 4 cm3 de DMSO en solution dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On agite quelques minutes à -70 C et introduit 2 g de 2'- acétate de 3-dé[2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopy- 25 ranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine préparé comme indiqué dans le brevet européen 487411 exemple 36 2), en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 65 minutes à -70 C et ajoute en 2 h, ml de triéthylamine. On laisse la température remonter à la température ambiante et agite une heure à cette tempéra- ture. On dilue au chlorure de méthylène, lave la phase orga- nique, sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 2,06 g de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque (98-2-35 0,2). On obtient ainsi 575 mg de produit recherché. Spectre IR, CHCl3 - absence 9 céto - OH 3578 cm-1 - C=O 1750-1712 cm-1 - bandes de Bohlman -N= RMN CDCl3 ppm H10o 2,55-2,75 ppm 5 STADE B: (9S) 3 de(2, 6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alphaL-ribohexopyranosyl) oxy) 9- déoxo 11,12-didéoxy 3,11-dioxo 9,12-époxy 9-hydroxy 6-O-méthyl érythromycine On maintient sous agitation pendant 3 jours à la tempé- rature ambianteune solution renfermant 100 mg de produit préparé au stade A et i cm3 de méthanol. On obtient 100 mg de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange acétate d'éthyle- triéthylamine (95-5). On obtient ainsi 73 mg de produit recherché. RMN CDC13 2,29 (s): N-(CH3)2; 4,37 (d): H'1; 3,20 (dd): H'2; 2,50 (dd): H'3; 3,51 (dd): H'5. EXEMPLE 2: 3-de((2,6-did6oxy 3-C-mCthyl 3-Om&thyl alpha-L- ribohexopyranosyl) oxy) 9-deoxo 9,10-didéhydro 11,12-did6oxy- 3,11- dioxo 9,12-époxy 6-O-méthyl érythromycine STADE A: 2'-acétate (9S) 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O- méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 9-deoxo 9,10-didéhydro 11,12didéoxy-3,11-dioxo 9,12-époxy 6-O-méthyl érythromycine on ajoute 8,5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans une solution renfermant 1, 28 g de produit préparé & l'exemple i stade A et 20 cm3 d'éthanol. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 16 heures. On concentre à sec amène à pH 7-8 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène. On sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 1,1 g de produit recherché que l'on purifie par chromatogra- phie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthy- lène-méthanol-ammoniaque (98-2-0,2). On obtient ainsi 575 mg de produit recherché. RMN CDCl3 Absence de proton en 10 H3 et H8 2,5 à 2,8 H4 2,58 STADE B: 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L- 9 2713226 ribohexopyranosyl) oxy) 9-deoxo 9,10-didéhydro 11,12-didéoxy- 3,11-dioxo 9,12-époxy 6-O-méthyl érythromycine On agite pendant une nuit à la température ambiante un mélange renfermant 50 mg de produit préparé au stade A de l'exemple 2 et 2 ml de méthanol. On agite la solution pendant une nuit à la température ambiante. On évapore à sec et obtient 40 mg de produit recherché brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle- triéthylamine (95-5). On obtient ainsi 45,1 mg de10 produit recherché. RMN CDCl3 ppm H'1 4,30 (d) H'2 3,18 (dd) H'3 2,45 (m)15 H'5 3,51 (m) 227 (J) N (Me)2 Analyse: Calculé trouvé C = 63,40 % 63,1 % H = 8,7 % 8,8%20 N = 2,46 % 2,3 % EXEMPLE 3: 3-de((2,6didéoxy 3-C-m&thyl 3-O-m&thyl alpha-L- ribohexopyranosyl) oxy) 9-deoxo 11,12-didéoxy-3,11-dioxo 9,12-époxy 6O-méthyl érythromycine Le produit a été préparé par réduction du composé obtenu au stade A de l'exemple 2, puis en libérant l'hydroxyle en 2' par méthanolyse. EXEMPLES de compositions pharmacologiques On a préparé des composés renfermant: Produit de l'exemple 2.................. 150 mg Excipient q.s.p......................... i mg Détail de l'excipient: amidon, talc, stéarate de magnésium. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION A) Activité in vitro. Méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures a l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par tran- sillumination de ce qui permet de déterminer les concentra- tions minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Les résultats obtenus avec le produit de l'exemple 2 sont les suivants: lecture après 24 H. Streptococcus pyogenes groupe A 02AlUC1 1,2 Streptococcus agalactiae groupe B02BlHT1 0,15 Streptococcus faecalis groupe D 02D2UC1 1,2 Streptococcus faecium groupe D 02D3HT1 1,2 Streptococcus groupe G 02GOGR5 0,615 Streptococcus mitis 02mitCB1 0,6 Streptococcus pneumoniae 032UC1 0,3 Streptococcus pneumoniae 030GR20 0,15 Conclusion: le produit de l'exemple 2 présente une activité antibiotique intéressante. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): A B 0 | 4 0 Mle A I..... 1,,,,,,/..'"""" (I) OZ (1) dans lesquels: - ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène, - ou bien A représente un atome d'hydrogène et B un radical OH, - ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone- carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide25 carboxylique. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 1 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 1 ou 2 dans lesquels A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone. 4) 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo- hexopyranosyl) oxy) 9-deoxo 9,10-didéhydro 11,12-didéoxy- 3,11-dioxo 9,12-époxy 6-O-méthyl érythromycine. ) Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de for- mule (II): 12 2713226 HO O-CH3 H) "0- C H3 1liT 3 '1 0 Hx 0 0 j oz O Z ' dans laquelle Z' représente le reste d'un acide carboxylique à l'action d'un agent capable d'introduire un pont époxyde en 9(12) et oxyder simultanément la fonction hydroxy en 11, pour obtenir le composé de formule (IA): OH ^^^^^0 0 C H3 % 0 0 III' O O OZ' que l'on soumet si désiré: - soit à l'action d'un agent d'hydrolyse pour libérer l'hydroxyle en 2' pour obtenir le composé (IB): 13 2713226 0 H 0 o r-o OH - soit à l'action d'un agent de déshydratation pour obtenir le composé de formule (Ic): 0. 0 CH3 ? o ('c> " H,'"IO puis soumet si désiré le composé de formule (Ic) à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (ID) 14 2713226 liii o 14 o0 H ou encore soumet le composé de formule (IC) à l'action d'un agent de réduction de la double liaison en 9(10) pour obtenir le composé de formule (IE): O Z que l'on soumet si désiré à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2 pour obtenir le composé de formule (IF):' OH que l'ncr soumet lcoosi désr foml (c l'action d'unagndelbrto aetde la foction hdr a oubleliso en 2'10 pour obtenirlecmoéd !coosdeformule (IF): 2713226 o o 0jI 1 b0 O O 0 H 6) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications i à 3. 7) A titre de médicament le composé de la revendication 4. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini & la revendication 6 et 7.