FR 2716679 A1 19950901 FR 9402159 A 19940225 l La présente invention a pour objet de nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne plus particulièrement: - les sulfonamides substituées de formule I: O Ri OCH3COCH3 il R1 OCH3 A - S - N -D- N N - CH2 OCH3 IlI 0\/ dans laquelle: - A représente un radical de formule: X N N 0 S N CH2 - CH2- CH2- H OH AAA\OH ou H2COOH - R1 représente: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle linéaire de 1 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit par un ou plusieurs atomes d'halogène, soit par un radical hydroxy, c) un radical alkényle de 3 à 7 atomes de carbone (comme par exemple -CH2-CH=CH2), ou d) un radical alkynyle de 3 à 7 atomes de carbone (comme par exemple -CH2-C- CH); et - D représente: a) une chaîne hydrocarbonée linéaire saturée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou un cycle cyclopropane et/ou éventuellement substituée par un radical hydroxy, un gem- diméthyle, ou b) un groupement de formule: -CH2 C - ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement tolérables avec des acides appropriés. L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré par la demande de brevet européen, publiée sous le n 0 330 A, qui concerne des sulfonamides de formule: Ri R1 R6 S02 - N - (CH2)n - N N - R5 R2 R3 R7 c'est à dire des composés dans lesquels la fonction sulfonamide est toujours liée à un cycle benzénique lui-même éventuellement substitué mais qui n'inclut ni ne suggère nullement les radicaux bicycliques de formule A tels que définis pour la formule I précédemment décrite. En conséquence, la référence EP O 330 065 A ne saurait influencer la brevetabilité de la présente demande. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on fait réagir un sulfochlorure de formule II: A-S02 Cl (II) dans laquelle A prend la signification précédemment définie, avec une amine de formule III: OCH3 OCH3 HN - D - N N - CH2 - -OCH3 (III) dans laquelle Ri et D ont les significations précédemment définies. D'autre part, les composés de formule I dans laquelle R1 prend les valeurs énoncées précédemment à l'exception de la valeur hydrogène, c'est à dire les composés répondant à la formule I': OCH3 R'i OCH3 A-S02-N -D.D-N N-CH2 C3 (I') _OCH3 dans laquelle: A et D ont les significations précédemment définies et R'i représente: ca) un radical alkyle linéaire de 1 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit par un ou plusieurs atomes d'halogène, soit par un radical hydroxy, P) un radical alkényle de 3 à 7 atomes de carbone (comme par exemple - CH2-CH=CH2), ou Y) un radical alkynyle de 3 à 7 atomes de carbone (comme par exemple -CH2-C- CH) peuvent également être préparés en faisant réagir les composés de formule I dans laquelle R1 est uniquement un atome d'hydrogène, c'est à dire en faisant réagir les composés de formule I": OCH3 H OCH3(1 A- S02 - - D - N N - CH2 - OCH3 dans laquelle A et D ont les significations précédemment définies, avec de l'hydrure de sodium puis un halogénure de formule II': R'1 X (II') dans laquelle R'1 prend la signification énoncée précédemmment et X représente un atome d'halogène, en opérant dans un solvant approprié tel que le N,N-diéthylacétamide. Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition avec des acides physiologiquement tolérables, sels qui font, à ce titre, partie de l'invention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique et iséthionique. Tous les sulfochlorures de départ de formule II sont décrits dans la littérature. Les matières premières de formule III ont été préparées à partir de produits connus par des méthodes diverses selon les significations de D et R1 comme mentionné dans les exemples ci-après. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En particulier pour ces composés, ont été mis en évidence: IN VITRO - d'une part: leur activité antihypoxique prévenant la dysfonction de coeurs isolés de rat au cours de protocoles d'hypoxie réoxygénation et limitant la nécrose de cellules cardiaques induite par une hypoxie d'autre part: leur capacité protectrice vis-à-vis de modèles de surcharge calcique intra-cellulaire tels l'intoxication par la ouabaîne d'oreillette gauche de cobaye et la nécrose de cellules cardiaques de rat induite par paradoxe du calcium. IN VIVo0: leur activité anti-ischémique au cours de protocoles d'ischémie myocardique induite par sténose coronaire chez le porc. Ces propriétés permettent l'utilisation des composés de la présente invention comme médicament dans le traitement préventif ou curatif des pathologies ischémiques notamment dans le domaine cardiovasculaire: angine de poitrine, infarctus du myocarde et les conséquences des cardiopathies ischémiques (trouble du rythme, insuffisance cardiaque) et de la pathologie vasculaire périphérique. Les dérivés de la présente invention peuvent également être utilisés dans le domaine cérébral, notamment pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral et des manifestations déficitaires liés aux troubles circulatoires cérébraux chroniques; dans le domaine ophtalmologique: notamment pour le traitement des troubles rétiniens d'origine vasculaire; et dans les manifestations neurosensorielles d'origine ischémique. La posologie peut varier notablement selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés et s'échelonne de 1 à 200 mg de principe actif, 1 à 3 fois par jour. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée renfermant de 1 à 200 mg de principe actif. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées selon les cas par voie orale, rectale ou parentérale. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les points de fusion sont, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler. Exemple 1 N-[3-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]propyl} (isoquinoléin-5- yl)sulfonamide: OCH3 o H. OCH3 O S -__N -(CH2)3- N N -CH2 4 / OCH3 -- De / \=/ N I/ Synthèse de la matière première dénommée: {3-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l- yl]propyl}lamine: OCH3 H2N - (CH2)3 - N N - CH2 OCH3 1) 0,1 mole de bromure de 3-(N-phtalimido)propane, 0,1 mole de carbonate de potassium, 0,1 mole de 4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine dans 350 ml d'acétone sont portés au reflux sous agitation pendant une nuit. Après évaporation, le résidu est repris à l'acétate d'éthyle. L'ensemble est lavé à 'eau et la phase organique est épuisée avec une solution normale d'HC1. Les phases aqueuses sont ensuite basifiées à froid, puis extraites à l'acétate d'éthyle pour donner le 1-[3-(N-phtalimido)propyl] 4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine. 2) 0,1 mole de 1-[3-(N-phtalimido)propyl] 4-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazine et 0,3 mole d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol sont portés au reflux sous agitation pendant 3 heures. Après retour à la température ambiante, on filtre puis évapore et reprend le résidu par 500 ml d'éther. On filtre le phtalazide qui précipite et évapore le filtrat. On obtient ainsi la {3-[4-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]propyl}amine attendue. II/ Synthèse du produit titre de l'exemple I: A 0,1 mole de l'amine cidessus obtenue et 0,2 mole de triéthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute par fractions, à température ambiante, 0,1 mole de chlorhydrate d'(isoquinoléin- 5- yl)sulfochlorure. On laisse en contact sous agitation durant la nuit, puis transvase en ampoule, lave par 100 ml de soude normale et sèche la phase organique. Ensuite, on chromatographie dans un système CH2C12- CH3OH (95-5) et recueille le produit titre attendu dont le trichlorhydrate, obtenu par traitement par HC1 dans l'éther, fond à 218-221 C. Exemples 2-3 En opérant par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 1 ont été préparés les produits objets des exemples suivants: 2) Le N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)piperazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin- -yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 228-230 C. 3) Le N-{2-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]éthyl} (isoquinoléin- -yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 202-206 C. Exemple 4 N-méthyl-N-[3-[4-(2,3,4-(triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]propyl] (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide: OCH3 0 CH3 OCH3 0 = S - N - (CH2)3 - N N - CH2 OCH3 II, _ OCH3 N 0,01 mole du N-{3-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]propyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide préparé selon l'exemple 1, dissout dans ml de diméthylformamide est sodée avec la quantité stoechiométrique d'hydrure de sodium à 60 %. Après la fin du dégagement, on ajoute la quantité stoechiométrique d'iodure de méthyle et laisse le mélange réactionnel sous agitation durant la nuit. Puis on dilue abondamment à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Le résidu évaporé est soumis à une chromato-flash en utilisant CH2C12- CH3OH (95-5) comme éluant. On obtient ainsi le produit titre de l'exemple 4 qui, traité par HCl, donne le trichlorhydrate de N-méthyl-N-{3-[4- (2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]propyl} (isoquinoléin-5-yl) sulfonamide fondant à 220-223 C. Exemples 5 à 25 En opérant par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 4, ont été préparés les produits objets des exemples suivants: ) Le N-méthyl N-t[4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfomanide, PF du trichlorhydrate correspondant: 170- 174 C. 6) Le N-éthyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 150- 153 C. 7) Le N-éthyl N-{2-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yl]éthyl}(isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 254-258 C (avec décomposition). 8) Le N-méthyl N-[2-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]éthyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 214- 216 C. 9) Le N-éthyl N-{3-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]propyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 238- 240 C. ) Le N-propyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 231- 233 C. 11) Le N-propargyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 170- 172 C. 12) Le N-butyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 218- 220 C. 13) Le N-isobutyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl) sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 235-237 C. 14) Le N-benzyl N-f4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 208- 210 C. ) Le N-allyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 210- 212 C. 16) Le (1R) N-éthyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yl]butyl} -camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 260- 262 C; [C]21,5 C = 1% DMSO. A(nm) a0 589 - 16,1 578 - 17,1 546 - 20,0 436 - 43,3 17) Le (1S) N-éthyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l- yl]butyl} -camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate correspndant: 260-262 C; [C]2l,5 C = 1% DMSO. X(nm) aO 589 + 14,8 578 + 15,9 546 + 18,8 436 + 42,0 18) Le N-p-fluorobenzyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 220-222 C. 19) Le N-éthyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]butyl} (benzo-2,1,3-thiadiazol-4-yl)sulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 214-216 C. ) Le N-éthyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]butyl} (benzofurazan-4-yl)sulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 224- 226 C. 21) Le N-éthyl N-[5-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]pentyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 235- 237 C. 22) Le (1R) N-éthyl N-{5-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-lyl]pentyl} -camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 236238 C; [C]21,5 C = 1% DMSO. 1l A(nm) a 589 - 15,9 578 - 16,5 546 - 19,7 436 - 42,8 23) Le N-benzyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]butyl} (2- oxo 2H-chromén-6-yl)sulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 238- 240 C. 24) Le N-benzyl N-{5-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l- yl]pentyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 186- 188 OC. ) Le N-isopropyl N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl) sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 228-230 C. Exemple 26 N-(2-phényléthyl) N-{4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl) sulfonamide. 1) A 0,1 mole d'acide phénylacétique dissout dans 10 ml de CH2Cl2, on ajoute un équivalent de carbonyl diimidazole. Apres la fin du dégagement gazeux, on ajoute la quantité stoechiométrique de 4-[4-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl] butylamine. On laisse l'ensemble en contact durant une nuit, puis transvase en ampoule, lave à l'eau, sèche et évapore. 2) A 0,03 mole du composé ci-dessus obtenu dans 600 ml de tétrahydrofurane, on coule 0,15 mole de borane diméthyl sulfure puis porte le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures. On solvolyse par 50 ml de méthanol ajoutés très lentement. Après la fin du dégagement gazeux, on évapore et porte 8 heures à reflux avec 75 ml de méthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Puis on évapore, reprend à l'eau, basifie à froid et extrait à l'acétate d'éthyle pour obtenir le produit de formule (CH2)2 OCH3 (CH2)4 -N N-CH2 _ OCH3 qui, couplé avec le chlorhydrate de l'(isoquinoléin-5-yl)sulfochlorure selon la méthode décrite dans l'exemple 1 paragraphe II conduit au composé titre de l'exemple 26 dont le trichlorhydrate fond à 208-210 C. Exemple 27 En opérant par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 26, a été préparé le composé suivant: le N-(3-phénylpropyl) N-[4-[4-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl) sulfonamide, PF du trichlorhydrate correspondant: 192 C. Exemple 28 N-éthyl N-[3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl] butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide: OCH3 0 CH2-CH3 H3C CH3 OCH3 Il I / / \ =* -N -CH2 -CH2-C -CH2 -N N-CH2 I OCH3 1) On ajoute goutte à goutte O,1 mole de chlorure de l'acide 3- chloro 2,2-diméthyl propionique sous agitation au mélange de 0,1 mole de N-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine, 0,1 mole de triéthylamine dans 250 ml de benzène. Après une nuit de contact sous agitation, on transvase en ampoule et lave à l'eau. On sépare le produit attendu de formule: OCH3 H3C CH3 OCH3 Cl - CH2- C - C- N - CH2 /OCH3 Il C0H3 o sous forme d'huile avec un rendement de 54 %. 2) 0,053 mole du produit ainsi obtenu et 0,063 mole d'iodure de sodium dans 600 ml de méthyléthylcétone sont portés à reflux pendant 24 heures. Après contrôle par HPLC, on rajoute 0,063 mole d'iodure de sodium suivi d'un reflux de 24 heures. On ramène l'ensemble à température ambiante, évapore, reprend à l'éther, lave au thiosulfate de sodium normal. On obtient le produit attendu de formule: OCH3 H3C CH3 OCH3 11/ / ---\ I -CH2- C - C -N N - CH2 OCH3 I OCH3 sous forme d'huile avec un rendement de 95 %. 3) Le dérivé iodé ci-dessus obtenu est porté à 100 C sous agitation avec deux équivalents de cyanure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide pendant 6 heures. On évapore ensuite le diméthylformamide, reprend à l'eau et extrait à l'éther. Le nitrile ainsi obtenu sous forme d'huile avec un rendement de 54 % est utilisé tel quel sans autre purification. 4) Le nitrile obtenu ci-dessus est dissout dans 250 ml de tétrahydrofurane et la solution ainsi obtenue est soumise à l'action de 10 équivalents de borane diméthyl sulfure. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 6 heures. Après solvolyse avec 25 ml de méthanol puis évaporation et hydrolyse par ml d'HCl concentré dans 80 ml de méthanol, on évapore, reprend à l'eau, extrait à l'éther, basifie la phase aqueuse et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient l'huile attendue avec un rendement de 90 %. 5) Le couplage entre le composé ainsi obtenu et l'(isoquinoléin-5- yl)sulfochlorure a été réalisé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 paragraphe II et la N-akylation a été réalisée selon la méthode décrite dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle On obtient alors le produit titre de l'exemple 28, sous forme d'huile avec un rendement de 64 %. Le difumarate du N-éthyl N-{3,3- diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-l-yl] butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide fond à 143-146 C. Exemples 29-32 En opérant par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 28, ont été préparés les composés objet des exemples suivants: 29) Le N-benzyl N-{3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin1- yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide, PF du 2,5-fumarate correspondant: 174-176 C. ) Le (1R) N-éthyl N-[3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazin-l-yllbutyl} 10-camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 243-245 C. 31) Le (1S) N-éthyl N-{3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]butyl} 10-camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 243-245 C. 32) Le (1R) N-benzyl N-{3,3-diméthyl 4-[4-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]butyl} 10-camphosulfonamide, PF du dichlorhydrate correspondant: 188-191 C. Exemple 33 N-benzyl N-[[4-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]phényl]méthyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide O CH2 OCH3 OCH3 O =-SN - H2 \N N- CH2 / OCH3 1) On porte à 100 C sous agitation pendant 8 heures 0,2 mole de fluorobenzonitrile, 0,2 mole de carbonate de potassium et 0,2 mole de N- (2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine. Puis on dilue à l'eau, extrait à l'éther, épuise la phase organique à l'acide chlorhydrique normal, basifie les phases aqueuses réunies à froid par de la soude concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient le nitrile attendu, sous forme d'huile avec un rendement de 40 %. 2) Le nitrile ainsi obtenu est réduit par un équivalent d'aluminohydrure de lithium dans 150 ml de tétrahydrofurane. Après décomposition, on obtient une huile que l'on soumet à une chromatoflash en éluant avec CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (95/5/O,5).On obtient l'amine attendue sous forme d'une huile avec un rendement de 37 %. 3) Le couplage de l'amine ci-dessus obtenue avec l'(isoquinoléin-5- yl)sulfochlorure est réalisé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 paragraphe II. La N-alkylation est réalisée par la méthode décrite dans l'exemple 4 mais en utilisant le bromure de benzyle à la place de l'iodure de méthyle. On obtient ainsi le produit titre de l'exemple 33 dont le chlorhydrate fond à 152-155 C. Exemple 34 Le N-méthyl N-{2-hydroxy 3-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yl] propyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide. OCH3 o CH3 OCH3 I I, - - O=S -N -CH2 -CH -CH2 -N N-CH2 _ OCH3 I I\/ Nx OH 1) On coule lentement 0,1 mole d'épibromhydrine dans une solution éthérée contenant 0,1 mole de N-(2,3, 4-triméthoxybenzyl)pipérazine et 0,1 mole de méthylamine. On porte pendant 2 heures à reflux, puis ramène à température ambiante et filtre le précipité. Après une chromatoflash en éluant avec CH2Cl2/CH3OH (95/5) on obtient 9,7 g de produit attendu avec un rendement de 33 %. 2) A l'époxyde précédemment obtenu dissout dans 30 ml de dioxane, on ajoute une solution de 3 g de méthylamine dans 20 ml de dioxane. On porte en autoclave à 100 C durant une nuit puis évapore et soumet le résidu à une chromatoflash avec CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (90/10/1). On obtient 3 g de: OCH3 CH3. OCH3 HN - CH2 -CH - CH2 -N N - CH2 OCH3 / OH avec un rendement de 28 % que l'on couple avec la quantité stoechiométrique d'(isoquinoléin-5-yl)sulfochlorure selon la méthode décrite dans l'exemple 1 paragraphe II PF du difumarate: 143-146 OC. Exemple 35: Le cis N-éthyl N-{2-[4-(2,3,4-méthoxybenzyl)pipérazin-1-yl méthyl]cyclopropylméthyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide. CH2 - CH3 OCH3 0H OCH3 0 = S -N -CH2 CH2 - N NCH2 OCH3 1) Préparation du mélange cis-trans de 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylate de méthyle: H3COOC Z CN On coule sur une suspension de 50 ml de toluène et 0,5 mole d'hydrure de sodium, le mélange de 0,5 mole d'acrylonitrile et de 0,5 mole de chloroacétate de méthyle. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit, puis on décompose très lentement par 150 ml d'éther contenant 16 ml de méthanol. On transvase en ampoule, dilue à l'éther, * lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore. Par distillation on recueille le mélange cis-trans, Eb/1s mm = 120-140 C (Rendement: 20 %). 2) Préparation du mélange cis-trans d'acide de 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylique: HOOC CN On saponifie 11,7 g (0,093 mole) du 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylate de méthyle précédemment obtenu avec 100 ml de soude normale et 50 ml d'éthanol, sous agitation durant une nuit. On évapore l'aleool, aJoute 100 ml d'acide chlorhydrique normal, évapore à sec à poids constant. On reprend le précipité par 100 ml d'acétonitrile, filtre le chlorure de sodium et évapore. On obtient le mélange cis-trans d'acide 2- cyanocycloprop-l-yl carboxylique, PF: 80-90 C (Rendement: 81 %). 3) Préparation de 1-cyano-[2-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yllcarbonyl}cyclopropane sous formes séparées d'isomères cis et trans: NCA C - N N - CH2 / ocH3 On ajoute en une fois 12,2 g (0,075 mole) de carbonyl diimidazole à la suspension de 8,4 g (0,075 mole) d'acide 2-cyanocycloprop-1-yl carboxylique et de 50 ml de CH2Cl2 et laisse l'ensemble sous agitation durant deux heures après la fin du dégagement gazeux. On coule goutte à goutte 20 g (0,075 mole) de 4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine dans 100 ml de CH2C12 et laisse l'ensemble sous agitation durant la nuit. Puis on transvase en ampoule, lave à l'eau, sèche et évapore. Après chromatoflash, on obtient 8,3 g (35 %) de l'isomère trans (huile) et 11,1 g (47 %) de l'isomère cis, PF: 108-110 OC. 4) Préparation de la cis-2-{[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1- yl]méthyl}cycloprop-l-yl méthylamine.: H3CO OCH3 H3CO- CH2- N N - C -H2 On coule goutte à goutte 22,7 g (0,3 mole) de borane diméthyl sulfure sur la solution agitée de 8,3 g du cis nitrile préalablement obtenu dans 315 ml de tétrahydrofurane. On porte l'ensemble à reflux durant 6 heures. On ramène à température ambiante, décompose lentement par 20 ml de méthanol et maintient à reflux jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Puis on évapore, reprend par 50 ml de méthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et porte à reflux jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On évapore ensuite le méthanol, basifie à froid la phase aqueuse, extrait à l'éther, sèche et évapore. Rendement: 2,3 g (29 %). ) Préparation du composé cis de formule: o H H OCH3 O=S-N -CH2 -N N-CH OCH3 N On ajoute par fractions 1,1 g (0,004 mole) de chlorhydrate d'(isoquinoléin-5-yl)sulfochlorure à une solution de 2,3 g (0,008 mole) de cis-{12-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)piperazin-1- yl]méthyl}cycloprop-1-yl} méthylamine et 0,8 g de triéthylamine dans 25 ml de CH2C12. On laisse en contact durant une nuit puis transvase en ampoule, lave à la soude normale, puis à l'eau et évapore. Après chromatoflash en éluant avec CH2C12/CH30H (95/5), on obtient 1,2 g du produit attendu avec un rendement de 57 %. 6) Préparation du composé titre de l'exemple 35 1,2 g (0,0024 mole) du sulfonamide obtenu en 5) dans 15 ml de diméthylacétamide est sodé avec 0,1 g d'hydrure de sodium à 60 %. Puis on ajoute 0,4 g d'iodure d'éthyle et laisse le mélange sous agitation à température ambiante durant la nuit. On dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après chromatoflash en éluant avec CH2C12/CH3OH (95/5), on obtient lg de substance désirée (Rendement: 80 %). La salification est réalisée par dissolution dans 5 ml d'acétate d'éthyle auxquels on ajoute 3 équivalents d'HCl N dans l'éther.On filtre, sèche, et cristallise le produit dans 5 ml de cyanure de méthyle. On obtient ainsi le trichlorhydrate de cis-N-éthyl N-{2-[4-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl méthyl] cyclopropylméthyl} (isoquinoléin- 5-yl)sulfonamide, PF: 175 C. Exemple 36 Le trans-N-éthyl N-[2-[4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl méthyl] cyclopropylméthyl} (isoquinoléin-5-yl)sulfonamide: OCH3 o CH2 -CH3 rH OCH3 Il / 0=S-N ' -N N \ OCH3 N a été préparé par analogie avec la méthode décrite dans l'exemple 35 mais en remplaçant à partir du paragraphe 5) le composé cis par le dérivé trans correspondant. Le trichlorhydrate du produit titre de l'exemple 36 fond à 162-165 C. Exemple 37 ETUDE PHARMACOLOGIQUE L'activité protectrice cardiaque des produits de la présente invention a été démontrée: IN VITRO - D'une part sur coeurs isolés de rat soumis à un cycle d'hypoxie réoxygénation ansi que sur des cellules cardiaques de rat soumises à une nécrose hypoxique. - D'autre part sur des modèles de surcharge calcique intracellulaire tels l'intoxication par la ouabaïne d'oreillette gauche de cobaye ou la nécrosede cellules cardiaques de rat induite par paradoxe du calcium. IN VIVO - Au cours d'épisodes d'ischémie myocardique induite par sténose coronaire chez le porc. A - ETUDE IN VITRO 1 - MATERIEL ET METHODE 1.1. - Hypoxie réoxygénation sur coeur isolé de rat Les coeurs de rats mâles Wistar (325 - 375 g - élevage Charles River) anesthésiés par voie intrapéritonéale au pentobarbital sodique (30 mg/kg IP) sont prélevés après injection d'héparine IV (1 ml/kg) et rapidement perfusés selon la technique de Langendorff à une pression constante de 76 mmHg et stimulés électriquement à 5 Hz par l'intermédiaire d'électrodes de platine. Les contractions isovolumétriques sont enregistrées par l'intermédiaire d'un ballonet en polyéthylène relié à un capteur de pression (P23-Gould) introduit dans le ventricule gauche de manière à obtenir une pression diastolique d'environ 10 mmHg. La solution physiologique utilisée, thermostatée à 37 C, a la composition suivante (mM): NaCl, 118; KCl, 4.7; KH2P04, 1.2; MgCl2, 1.2; CaCl2, 1.3; NaHCo3, 2.5; Glucose, 8; pH, 7.4; 95 % 02 + 5 % C02. Après une période de stabilisation de 20 à 30 minutes, le coeur est soumis à une hypoxie de 60 minutes (réalisée par 95 % N2 + 5 % C02; P02 ml/kg) 3 heures avant le sacrifice de l'animal. 1.2. - Etudes sur cellules cardiaques de rat Les cultures primaires de cardiomyocytes sont réalisées à partir de coeur de rats nouveau-nés. Les cellules cardiaques sont utilisées entre les quatrième et sixième jours après la mise en culture. 1.2.1. - Nécrose de cellules cardiaques de rat induite par hypoxie Les cellules soumises à l'hypoxie sont incubées 3 ou 4 heures sous azote dans une chambre de pression thermostatée à 37 C. Les cellules sont traitées avec les molécules testées uniquement au moment de la mise en hypoxie. La nécrose cellulaire induite par l'hypoxie est évaluée en mesurant spectrophotométriquement le pourcentage cellulaire de lactate dehydrogénase libéré dans le surnageant après 3 ou 4 heures d'incubation. 1.2.2. - Nécrose de cellules cardiaques de rat induite par paradoxe du calcium Les cellules cardiaques sont tout d'abord incubées 30 minutes dans un tampon sans calcium ni magnésium, mais supplémenté avec lmM en EDTA. Après élimination du surnageant, les cellules sont ensuite incubées 4 heures dans un tampon 3.8 mM en calcium. Les cellules sont traitées deux fois avec les molécules testées: au moment du passage en tampon EDTA puis lors du transfert en tampon Ca2+ 3.8 mM. 1.3. - Intoxication de la ouabaine d'oreillette gauche de rat Les oreillettes gauches sont prélevées sur des cobayes mâles (350-450 g - élevage Charles River) anesthésiés par voie intrapéritonéale au pentobarbital sodique (30 mg/kg). Ces oréparations sont accrochées à un capteur de tension STATHAM (UC2-Gould) et une tension initiale optimale est appliquée (0.4-0.5 grammes). Les oreillettes sont stimulées électriquement à 3 Hz par l'intermédiaire d'électrodes de platine. La solution physiologique utilisée, thermostatée à 35 OC, a la composition suivante (mM): NaCl, 112; KCl, 5; KH2PO4, 1; MgSO4, 1.2; CaCl2, 2.5; NaHCo3, 25; Glucose, 11.5; EDTA, 0. 026; pH, 7.4; 95 % 02 + 5 % C02. Après une période de stabilisation de 20 à 30 minutes, les intoxications sont réalisées par addition de ouabaïne (10-6M). Les composés à tester sont ajoutés 15 minutes avant l'addition d'oubaine. 2. RESULTATS 2.1. Effets sur le coeur isolé de rat soumis à un hypoxie réoxygénation Le tableau 1 montre que les composés de l'invention, aux concentrations de -6M ou 5 x o10-7M, réduisent la contracture se développant après 60 minutes d'hypoxie de 25 à 60 % et de 55 à 100 % après 30 minutes de réoxygénation. Ils permettent par ailleurs une meilleure récupération fonctionnelle des coeurs au cours de la réoxygénation: la pression ventriculaire des coeurs traités atteint en effet plus de 70 % de sa valeur initiale avant hypoxie alors que celle des coeurs contrôles reste limitée à 30 à 46 % de sa valeur initiale. Le tableau 2 montre que les coeurs provenant de rats traités par le composé de l'exemple 29 par voie orale sont protégés par rapport aux coeurs provenant d'animaux contrôles vis-à-vis des modifications induites par une hypoxie réoxygénation réalisée ex vivo. Tableau 1: Effet des composés de l'invention sur la contracture et la récupération fonctionnelle de coeurs isolés de rat soumis à une hypoxie réoxygénation Composés Concentration n Contracture Pression (M) (mnHg) Ventriculaire Gauche % de la valeur initiale avant hypoxie Hypoxie Réozygénation Réoxygénation min 30 min 30 min Contrôle 7 42,9+6, 6 14,6 6,6 46,2 7,9 Ex 6 10-6 4 32,5+2,9 6,5 3,4 80,5 6,2 Contrôle 7 48,3 6,6 30,3 7,3 40,8 7,4 Ex 12 5 x 10-7 6 34,7 6,7 11, 0+5,6 67,4+7,7 Contrôle 7 48,0 7,1 29, 3 8,0 33,5 8,2 Ex 11 10-6 5 31,6 4,7 2,8 2, 0 83,5+7,7 Ex 13 5 x 10-7 9 31,8 4,4 10,7 4,1 72,9 7,0 Ex 28 10-6 8 32,3 1,6 7,8 3,4 72,4 9,4 Contrôle 9 55,1 5,9 33,6 7,6 30,4 8,1 Ex 25 10-6 5 20,0+4,1 8,8 2,1 78,8 7,7 Ex 14 5 x 10-7 6 26,3 2,9 4,0+1,4 84, 0 7,2 Ex 16 10-6 4 37,6 5,1 14,8+5,2 73,8+8, 1 Ex 21 10-6 5 32,8 5,4 7,6 4,0 76,6 4,9 Tableau 2: Effet du composé objet de l'exemple 29 administré par voie orale chez le rat sur la contracture et la récupération fonctionnelle de leurs coeurs isolés soumis ex vivo à une hypoxie réoxygénation Composé n Contracture Pression (mmHig) Ventriculaire Gauche % de la valeur initiale avant hypoxie Hypoxie Réoxygénation Réoxygénation min 30 min 30 min Contrôle 5 47,6+2, 4 19,2+4,8B 33,5 8,2 Ex 29 7 23,7 +6,1 12,0 +6,6 56,6 +7,6 mg/kg P.0. 2.2. - Etudes sur cellules cardiaques 2.2.1. - Effets sur la nécrose de cellules cardiaques de rat induite par hypoxie Le tableau 3 montre que les composés objets des exemples 6 et 29 réduisent la nécrose hypoxique de façon concentration dépendante, dès la concentration de 10-6M. A la concentration de 10-5M les deux composés réduisent la nécrose d'environ 75 %. Tableau 3: Nécrose de cellules cardiaques de rat induite par hypoxie Concentration (M) 0 10-6 10-5 10-4 Composés Exemple 6 100 36,7 17.0 26,5 3,0 Exemple 29 100 56,8 8.4 23,6 4,4 47,1 3,1 O10 Les résultats (moyenne s.e.m.) sont exprimés en pourcentage par rapport à la nécrose des cellules induite par l'hypoxie seule (index de nécrose 100). 2.2.2. - Effets sur la nécrose de cellules cardiaques de rat induite par paradoxe du calcium Le tableau 4 montre que les composés objet des exemples 6 et 29 limitent la nécrose induite par paradoxe du calcium. Le composé de l'exemple 29 actif dès 10-7M, induit une protection maximale de 70 % à la concentration de 1o-6 M. Le composé de l'exemple 6 induit une protection quasi totale à la concentration de 10- 5 M. Tableau 4: Nécrose de cellules cardiaques de rat induite par paradoxe du calcium Concentration (M) 0 10-7 o10-6 10-5 10-4 Composés Exemple 6 100 103,8 1,0 3,1 0,1 0,5 0,4 Exemple 29 100 70,8 4,2 30,1 7,7 35,3 2,5 108,9 4,9 Les résultats (moyenne s.e.m.) sont exprimés en pourcentage par rapport à la nécrose des cellules induite par calcium paradoxe seul (index de nécrose 100). 2.3. - Effets sur une intoxication par la ouabaine d'oreillette gauche de rat. Le tableau 5 montre que les composés de l'invention, à la concentration de o10-5M, limitent très nettement le développement de la contracture et l'effondrement de la contraction liés aux effets toxiques de la ouabaine. Ainsi sous produits, après une intoxication de 30 minutes par la ouabaine, la contracture est inhibée de 58 à 100 % par rapport aux préparations témoins et la contractilité est maintenue alors qu'elle est réduite de 40 à 60 % au cours des expériences controles. Tableau 5: Intoxication par la ouabaine d'oreillette gauche de rat n Concen- % Contraction %Contracture Composés Crateio tration (M) Min 30 min 15 min 30 min Contrôle 6 211,9 23,6 52,0 11,1 2,9 1,9 48,0+ 12,0 Ex 6 10-5 4 265,1 30,0 258,1 26,1 O 3,6 1,5 Contrôle 10 187,6 10,1 54,8 11,5 10,7 3,3 70,5 9,0 Ex 13 10-5 3 185,7 8,3 185,7 8,3 0 0 Ex 14 10-5 3 224,4 20,8 217,8 19,3 O O Contrôle 5 181,3 14,7 41,2 5,5 18,3 7,3 95,3 11,0 Ex 29 10- 5 5 181,6 10,9 96,1 20,9 3,2+2,0 30,4 7,0 B - ETUDE IN VIVO 1 - MATERIELS ET METHODES L'étude est réalisée sur des porcs "Large White" des deux sexes âgés de 3 mois et pesant 18 à 23 kg. Les animaux sont anesthésiés au Zoletil (15mg/kg IM). L'anesthésie est maintenue par une perfusion de 6 à 8 mg/kg/h de thiopental sodique. Ils sont immédiatement intubés et ventilés avec un mélange air + 02. Une thoracotomie en "T" est réalisée par section longitudinale du sternum et incision entre la 4ème et la 5ème côte. Le coeur est suspendu dans un berceau péricardique réalisé par section et fixation du péricarde en quatre points aux muscles thoraciques. Une bague de débit électromagnétique est placée au niveau de la branche interventriculaire antérieure de la coronaire gauche, un ballonnet pneumatique est placé immédiatement en aval de cette bague. Cet ensemble étant destiné à la réalisation de sténose coronaire sous contrôle de débit. Des cristaux piézo-électriques reliés à un sonomicromètre Triton sont implantés dans le sous endocarde de la paroi ventriculaire gauche selon un plan circonférentiel perpendiculaire à l'axe cardiaque. Ces cristaux sont destinés à l'enregistrement de la contractilité régionale myocardique et d'ECG endocardiques dans la zone irriguée par l'artère coronaire sténosée. 2 - PROTOCOLE EXPERIMENTAL L'ischémie myocardique est réalisée par inflation du ballonnet induisant une réduction du débit coronaire de 50 à 60 %. Deux sténoses identiques de 3 minutes aux effets reproductibles et réversibles sont réalisées, séparées par un intervalle de récupération de 55 minutes. Le traitement est administré par voie veineuse 10 minutes avant la sténose en perfusion de 5 minutes: perfusion de solvant avant la première sténose perfusion du produit ou solvant avant la deuxième sténose. 3 - PARAMETRES ETUDIES La contractilité myocardique régionale est appréciée par la fraction de raccourcissement systolique des longueurs segmentaires comprises entre cristaux piézo-électriques. L'hypokinésie en zone ischémique est exprimée en pourcentage de la contractilité mesurée en période contrôle. La modification des ECG endocardiques en zone ischémique consiste en une surélévation du segment ST mesurée en millivolt (mV). 4 - RESULTATS Aucune différence n'est observée entre les effets des deux sténoses coronaires provoquées dans le groupe contrôle sur les électrocardiogrammes ou sur la contractilité régionale, une dégradation supérieure est même observée lors de la seconde sténose coronaire. Le composé de l'exemple 6 administré par voie intraveineuse à 1 mg/kg et 3 mg/kg avant la seconde sténose coronaire, réduit respectivement de 54 % et 67 % la surélévation du segment ST des électrocardiogrammes endocardiques, et améliore respectivement de 16 % et 49 % la contractilité régionale en zone ischémique par rapport à la première sténose. Le composé de l'exemple 29 administré à 1 mg/kg dans les mêmes conditions réduit de 60 % la surélévation des électrocardiogrammes endocardiques et améliore de 44 % la contractilité régionale. Surélévation ST endocardique (mV) Sténose 1 Sténose 2 Contrôle 1,9 O,2 1,9 0,2 Ex 6 lmg/kg 2,2+0,4 1,0O0,2 3mg/kg 2,7 0,5 0,9 O,3 Ex 29 lmg/kg 1, 5+0,4 0,6 O,2 Contractilité myocardique résiduelle ( R E V E N D I C A T I O S 1) Les sulfonamides substituées de formule I: O Rl OCH3 OH OCH3 0 R dans laquelle - A représente un radical de formule IIN N N N CH2 - OH \%OH C H2 -COOH ou - RA représente: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle linéaire de 1 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit par un ou plusieurs atomes d'halogène, soit par un radical hydroxy, c) un radical alkényle de 3 à 7 atomes de carbone, ou d) un radical alkynyle de 3 à 7 atomes de carbone: et - D représente: a) une chaîne hydrocarbonée linéaire saturée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou un cycle cyclopropane et/ou éventuellement substituée par un radical hydroxy ou gem- diméthyle, ou b) un groupement de formule: - CH2-k - ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement tolérables avec des acides appropriés. 2) Un composé de la revendication 1 qui est le N-éthyl N-{4-[4-(2,3,4- triméthoxybenzyl)pipérazin-1-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl) sulfonamide et son trichlorhydrate. 3) Un composé selon la revendication 1 qui est le N-benzyl N-{4-[4-(2,3, 4- triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]butyl} (isoquinoléin-5-yl) sulfonamide et son dichlorhydrate. 4) Un composé de la revendication 1 qui est le N-benzyl N-{3,3-diméthyl 4- [4-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazin-l-yl]butyl} (isoquinoléin-5- yl) sulfonamide et son fumarate. ) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sulfochlorure de formule II: A-S02 C1 (II) dans laquelle A prend la signification définie dans la revendication 1, avec une amine de formule III: OCH3 OCH3 HN-D -N N - CH2 OCH3 (II) \ / dans laquelle R1 et D ont les significations définie dans la revendication 1, et si on le désire, on transforme les dits composés en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 répondant plus précisémment à la formule I': Re OCH3 OCH3 II A- SO2 - N -D N - CH2 CH3 () \/ dans laquelle: A et D ont les significations définies dans la revendication 1 et R'I représente: a) un radical alkyle linéaire de 1 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit par un ou plusieurs atomes d'halogène, soit par un radical hydroxy, È) un radical alkényle de 3 à 7 atomes de carbone ou y) un radical alkynyle de 3 à 7 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés de formule I": OCH3 H O " OCH3 A- S02 - - D - N N - CH2 /CH3 x__/OH dans laquelle A et D ont les significations définies dans la revendication 1, avec de l'hydrure de sodium puis un halogénure de formule II': R'1 X (II') dans laquelle R'i prend la signification énoncée pr zédemmment et X représente un atome d'halogène, en opérant dans un solvant approprié et si on le désire, on transforme les dits composés en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable 7) A titre de médicaments, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8) Les compositions pharmaceutiques, utilisables dans le traitement des pathologies ischémiques myocardiques, de l'accident vasculaire cérébral et des manifestations déficitaires liées aux troubles circulatoires cérébraux chroniques, contenant comme principe actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés.