FR 2710649 A1 19950407 FR 9311667 A 19930930 La présente invention est relative à un film polymérique à base de prolamines d'origine végétale, aptes à être utilisées seules, comme matériau biodégra- dable ou en tant que supports et/ou vecteurs acceptables5 de substances actives et ses applications dans le domaine médical, vétérinaire, diététique ou autre. Les prolamines entrent dans la composition de plusieurs céréales et notamment du blé, du seigle, de l'orge, de l'avoine, du riz, du millet et du mais, avec10 des proportions qui varient entre 0,1 % (riz) et 3 % (blé). Dans le blé, en particulier, ces prolamines dontiennent une proportion importante en acides aminés azotés et peuvent être séparées en trois classes: - prolamines de haut poids moléculaire, - prolamines riches en soufre (a-, 5- et 1- gliadines et sous-unités de 35 000 et 40 000), - prolamines pauvres en soufre (-gliadines). La Demanderesse s'est donné pour but de mettre au point un film apte à être utilisé aussi bien comme ma- tériau biodégradable que comme film apte à être utilisé comme support et/ou vecteur de substances actives, qui soit d'origine naturelle et végétale, c'est-à-dire qui ne présente pas les inconvénients et les risques, notamment dans la transmission de virus (virus de la vache folle par exemple), des supports d'origine animale, présentant une consistance proche, telle que la gélatine. La présente invention a pour objet un film à base d'un polymère, caractérisé en ce qu'il est constitué par un polymère hydrophobe comprenant: (a) au moins une prolamine d'origine végétale, (b) au moins un plastifiant choisi dans le groupe constitué par les hydrates de carbone, de préfé- rence les polyols et les esters tels que phtalates, adipates, sébaçates, phosphates, citrates, tartrates et malates, 2 le rapport prolamine:plastifiant étant compris entre 2:1 et 2:0,5 et (c) 5 à 30 % d'au moins un solvant choisi parmi les monools, les diols et l'eau. On peut citer comme exemples de monools et de diols: le méthanol, l'éthanol, le propanol, le 2-propa- nol, le butanol, le pentanol, l'hexanol, l'éthylène gly- col, le propylène glycol ou le triméthylène glycol. La prolamine selon l'invention est de préfé- rence une prolamine native (c'est-à-dire non dénaturée), issue soit de la farine, soit du gluten frais d'une céréale, telle que le blé, le mais, l'orge, l'avoine ou le seigle, de préférence le blé ou le mais. De tels films polymériques, à base uniquement de prolamine, peuvent se présenter soit sous forme de gel, soit sous forme de film sec (feuille de quelques micromètres à quelques millimètres d'épaisseur, par exemple), selon le degré d'évaporation du solvant. Ces films, du fait de leur hydrophobicité éle- vée, permettent d'éviter certaines interactions conte- nant-contenu et sont aptes à être utilisés seuls, comme matériau biodégradable ou, en association avec des sub- stances actives, comme support ou vecteur desdites sub- stances actives. Dans le domaine pharmaceutique en particulier, de tels films, (film sec ou gel) présentent une texture qui permet leur administration orale, avec la particula- rité de se désagréger lentement (film sec: entre 5 mi- nutes et 60 minutes, selon le cas) dans la cavité buccale ou de se dissoudre lentement (gel); de tels films (film sec ou gel) permettent en particulier de résoudre le pro- blème de l'administration orale de substances actives, lorsqu'il existe des problèmes de déglutition, notamment en pédiatrie, en gériatrie, ou en chirurgie dentaire, par rapport aux formes d'administration à avaler ou à mâcher. De tels films répondent ainsi mieux aux be- soins de la pratique, notamment en ce qu'ils peuvent être associés à n'importe quelle substance active (hydrophile ou hydrophobe), sont d'origine végétale, sont de qualité alimentaire (non-toxicité) et sont biodégradables. Ils possèdent en outre une texture et des pro- priétés mécaniques (malléabilité, élasticité, non-adhési- vité, homogénéité) telles que les films obtenus trouvent application aussi bien comme matériau biodégradable10 (contenants tels que sacs poubelles, objets jetables) que comme support dans différents types d'industries, du fait de leur hydrophobicité, en particulier dans les pein- tures, les vernis etc... ainsi qu'en dermocosmétique: systèmes transdermiques, peau artificielle, culture de fibroblastes et de kératinocytes, film dépilatoire, gels solaires.... Selon un mode de réalisation avantageux dudit film polymérique, le plastifiant est de préférence choisi parmi le glycérol, le sorbitol, le xylitol, le néosorb 70/70 (mélange contenant au moins 70 % de sorbitol et de l'eau, produit Roquette), le PEG 400 et le PEG 1000. De préférence, le plastifiant est du glycérol, du sorbitol, du xylitol ou un mélange de ceux-ci. Selon une disposition préférée de ce mode de réalisation, le plastifiant est un mélange de sorbitol et de glycérol dans des proportions comprises entre 2:1 et 2,5:1. Selon un autre mode de réalisation avantageux dudit film polymérique, il est constitué à partir d'une composition liquide de départ, qui comprend: entre 40 et 80 % d'au moins une prolamine en solution dans un solvant hydroalcoolique dont le titre en alcool est compris entre 40 et 80 %, et au moins un plastifiant, le rapport plasti- fiant:solution alcoolique de prolamine étant compris 4 entre 0,10:1 et 0,50:1, de préférence entre 0,20:1 et 0,23:1. En modifiant le rapport plastifiant:solution alcoolique de prolamine, on obtient soit un film plus ou moins cassant (faible quantité de plastifiant), soit un film plus ou moins souple (quantité plus importante de plastifiant). Le film plus ou moins cassant trouve notam- ment application sous forme particulaire alors que le film plus ou moins souple trouve application sous forme de feuille ou peut être aisément mis en forme. Conformément à l'invention, le solvant est choisi parmi les monools et les diols, tels que ceux définis ci-dessus. De manière inattendue, de tels films polymé- riques présentent simultanément: - des propriétés mécaniques particulières: malléabilité, élasticité, et - une texture homogène, stable dans le temps, thermoplastique et non-adhésive, particulièrement bien adaptées à leur utilisation, soit sous une forme galénique solide (film sec), soit sous la forme d'un gel, à administration orale, par désagrégation ou dissolution rapide dans la cavité buccale; en effet, malgré l'hydrophobicité du film, ce dernier se désagrège ou se dissout rapidement à pH acide. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation dudit film polymérique. Ledit procédé comprend: (a) l'addition d'au moins un plastifiant, sous agitation, à une solution hydroalcoolique d'au moins une prolamine de céréale, à une température comprise entre la température ambiante (1820'C) et 40'C, et (b) obtention d'un gel. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, pour l'obtention d'un film sec, le gel obtenu en (b) est: (c) étalé sur un support approprié et (d) soumis à un séchage (stabilisation et équilibre du produit par rapport à l'environnement: température, hygrométrie). Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux dudit procédé, préalablement à l'étape (a), les pro- lamines sont avantageusement extraites de la farine de céréale ou du gluten frais par: - extraction à l'aide d'un solvant hydroalcoo- lique dont le titre alcoolique est compris entre 40 et %, à une température comprise entre la température ambiante et 40'C, - séparation de la phase solide et de la phase liquide, - concentration en prolamines de la phase liquide obtenue et obtention d'une solution hydroalcoo- lique à 50 à 80 % en prolamines. Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux dudit procédé, l'étape (d) de séchage est réalisée à une température comprise entre 20'C et 26'C, et à un taux d'humidité relative compris entre 50 et 75 % (atmosphère dont la teneur en eau est de 11 g/m3 d'air). Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux de ladite étape (d), ledit séchage est réalisé à une température comprise entre 55'C et 65'C et à un taux d'humidité relative compris entre 2 et 10 % (atmosphère dont la teneur en eau est de 2 g/m3 d'air). Conformément à l'invention l'étape de séchage dure entre 16 et 70 heures. En variante, dans le cas o la solution hydroalcoolique de prolamine n'est pas utilisée immédiatement pour préparer le polymère, elle peut être stockée, après évaporation sous forme de poudre, puis être remise en solution hydroalcoolique au moment de la préparation du polymère. La présente invention a également pour objet une composition, caractérisée en ce qu'elle comprend un film (film sec ou gel) tel que défini ci-dessus, associé à au moins une substance active. On entend par substance active, au sens de l'invention, aussi bien une substance chimique (peinture, vernis..), une substance biologique (cellules telles que fibroblastes, etc...), un principe actif (médicament), une substance diététique, une substance dite cosmétolo- gique (filtre solaire, substance dépilatoire), qu'un pro- duit alimentaire. Une telle composition peut se présenter: - sous forme de granules ou de blocs de taille et de poids variables, selon l'application recherchée, dans le cas d'un film sec, ou - sous forme de gels. De telles compositions (film sec ou gel) sont particulièrement adaptées aux applications du domaine médical, cosmétique, agro-alimentaire ou agronomique, qui nécessitent l'utilisation de polymères biodégradables, non-toxiques, à partir d'un support solide pouvant être mis en forme. En outre, et ce, de manière inattendue, un tel film, dans son application en tant que vecteur pharmaceu- tique, intervient dans la biodisponibilité de la sub- stance active qui lui est associée (effet retard). A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer: * comme applications du film selon l'invention, sous forme de composition (film associé à au moins une sub- stance active): - domaine médical: vecteur de médicament à administration orale ou transdermique, gel dermique, gel buccal; - domaine dermocosmétologique: peau reconsti- tuée, gel solaire, système dépilatoire; - autre domaine: support de culture cellu- laire (association à substances nutritives). * comme applications du film selon l'invention seul (c'est-à- dire non associé à une substance active): - matériaux biodégradables. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se ré- fère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EELE: Préparation d'un film conforme à l'invention. A. Extraction des gliadines de blé: A.1. Extraction à partir de farine de blé: a) 1 kg à 3 kg de farine de blé sont addition- nés à 10 1 d'éthanol dont le titre en alcool est de 55 %; le mélange est agité pendant environ 1 heure à 'C. b) Les phases solide et liquide du mélange ob- tenu sont séparées par filtration ou centrifugation; on récupère le surnageant, qui contient des gliadines à une concentration d'environ 5 %. c) On concentre cette solution une première fois, par ultrafiltration, de manière à obtenir une solution enrichie en gliadines (10-20 %), d) puis cette solution est concentrée par éva- poration sous vide poussé; cette dernière étape permet d'obtenir un gel hydroalcoolique concentré à 50 à 80 % en gliadines. A.2. Extraction à partir de gluten frais: a) 100 g de gluten frais sont additionnés à 50 g d'alcool, dans les mêmes conditions qu'à l'étape a) de A.1. b) cette étape est identique à l'étape b) de A.1.; toutefois, on obtient directement une solution hydroalcoolique dans laquelle la concentration en glia- dines est d'environ 20 %, ce qui permet d'éviter l'étape5 c) de A.1.. d) cette étape est identique à l'étape d) de A.l.. B. Préparation du film polymérique B.1. Gel polymérique: - le/les plastifiant(s) est (sont) ajouté(s) sous agitation au gel hydroalcoolique obtenu en A. (A.1. ou A.2.) et maintenu à 40'C; - après quelques minutes, une partie du sol- vant alcoolique étant évaporée, on obtient le gel conforme à l'invention, qui peut être transformé, si désiré, en film sec. B.2. Obtention d'un film polymérique sec conforme à l'invention par: étalement du gel sur un support approprié (support en téflon, en polypropylène, en verre ou en acier inoxydable), - évaporation du solvant, soit à 24'C et à un taux d'humidité relative de 60 %, pendant environ une quarantaine d'heures, soit à 60'C et à un taux d'humidité relative de 2 %, pendant une vingtaine d'heures. On obtient, selon les concentrations et les plastifiants utilisés, les films secs dont les composi- tions, les qualités mécaniques et la texture sont illus- trées aux Tableaux ci-après. La signification des abréviations dans les Ta- bleaux ci-après est la suivante: soup.: souple; fil.: filant; bril.: brillant; fiss.: fissuré; cass.: cassant; film.: filmogène; ét.: éthanol; sol.: solution; coll.: collant; rig.: rigide. - Le degré d'homogénéité est exprimé de la façon suivante: +++: très homogène; ++: homogène; +: assez homogène; : peu homogène; -: très peu homogène (présence de grumeaux); 2-: non-homogène (présence de nombreux grumeaux). - Le degré de limpidité est exprimé de la façon suivante: +++: très limpide; ++: limpide; +: assez limpide;: peu limpide; -: très peu limpide; 2-: opalescent. - Le caractère physique d'adhésion est expri- mée de la façon suivante: ++: très adhésif; +: adhésif;: assez adhésif; -: peu adhésif; 2-: très peu adhésif; 3-: non adhésif (retrait du film avec peu d'énergie). / / / z // A/ / Lni i CD CD lO C Oi Tableau I: Compositions i à 5 et leurs propriétés Comp 1 (E8) Comp 2 (Elo) Comp 3 (E11) Comp 4 (E12) Comp 5 (E14) Matières Comp. Qté Comp. Qté Comp. Qté Comp. Qté comp. Qté lères en % en % en % en % en % gliadine (g) 36 3,6 36 3,6 36 3,6 36 3,6 36 3, 6 sol. à 50 % 46 4,6 46 4,6 46 4,6 46 4,6 46 4,6 d'ét. (ml) glycérol (g) 5,4 0,54 18 1,8 sorbitol (g) 12,6 1,26 18 1,8 2-éthylhexyl 18 1,8 o phtalate triéthyl 18 1,8 citrate (g) PROPRIETES T amb T=60' T amb T=60' T amb T=60 T amb T=60 T amb T=60 homogénéité +++ +++ +++ +++ ++ ++ + + + + ++ limpidité 2- 2- 2- 2- 2- 2- + + + + tps séchage 31 h 23 h 5 j 30 h 4 j 54 h 6j 27 h 27 h 24 h adhésion - 2- 3- 3- 3- 3- ++ + *+/- - texture soup. soup. fiss. cass. fiss. cass. film. soup. soup. -soup étirement (cm)4-)8 3-47 0 0 0 0 3-+ 9 3,5-+7 3,5-6 3,5-6 perte de masse (g %) 29 37 39 34 56 49 59 45 29 33 TABLEAU II Composition 6 (E18) Matières lères Comp. en % Quantité gliadine (g) 36,4 3,6 solution à 50% 46,5 4,6 d'éthanol (ml) PEG 1000 (g) 17,1 1,7 Propriétés des films T amb. T=60 homogénéité + + limpidité + - temps séchage 48 h 4 h adhésion ++ 2- texture collant cassant mou perte de masse (g %) 36 36 TABLEAU III Composition 7 (125) Matières lères Comp. en % Quantité gliadine (g) 36,4 3,6 solution à 50% 46,5 4,6 d'éthanol (ml) PEG 400 (g) 17,1 1,7 Propriétés des films T amb. T=60' homogénéité + + limpidité + + temps séchage 68 h 22 h adhésion + - texture filant rigide - perte de masse (g %) 45 42 TABLEAU IV Composition 8 (E40) Composition 9 (142) Matières lères Comp. en Qté Comp. en Qté gliadine (g) 36 3,6 36 3,6 solution à 50% 46 4,6 46 4, 6 d'éthanol (ml) xylitol (g) 18 1,8 néosorb 70/70 (g) 18 1,8 Propriétés des T=24' T=60 T=24 T=60' films 60% H.R 2 % H.R 60 % H.R 2 % H.R homogénéité ++ ++ ++ ++ :limpidité ++ ++ 2- ++ temps séchage 4 j 16 h 40 h 16 h adhésion - 2- - texture souple rigide souple rigide étirement (cm) 2-%6 3,5-%4 3->14 0,5 perte de masse 26 38 33 44 (g %) (en 6 j) 44 H.R. = Humidité Relative La structure des gels conformes à l'invention est complexe et implique des liaisons variées (ioniques, covalentes...); les gels n'ont pas de structure rigide, c'est seulement lors d'une évaporation suffisante des solvants que la rigidité apparaît. // Cfl LJi c> LJi ui L TABLEAU V: i E1 E3 E4 E5 Matières lères Comp. Qté Comp. Qté Comp. Qté Comp. Qté en % en % en % en% o gliadine (g) 36 3,6 36 3, 6 36 3,6 36 3,6 solution à 50 % d'éthanol (ml) 46 4,6 46 4,6 46 4,6 46 4, 6 pH solution al- 6,9 3,0 10,0 5,5 coolique glycérol (g) 18 1,8 18 1,8 18 1,8 18 1,8 Propriétés T amb. T=60'C T amb. T=60'C T amb. T=60'C T amb. T=60'C homogénéité - - 2- 2- 2- 2- limpidité - - - - 2- 2- temps de séchage 16 h 16 h 48 h 22 h 48 h 20 h 48 h 20 h perte de masse 32 45 37 46 39 45 54 47 (en %) adhésion + + - texture collant souple souple souple souple souple souple souple étirement (cm) 1,5-8,5 4-48,5 filant 4-*7 4-13 4-*7,5 4-410 3,9-+6 totalement sec en 5 jours 40 h CD Les conditions de préparation sont les mêmes que celles de l'exemple 1. Les solutions hydroalcooliques à pH 3/5,5/6,9 et 10 sont préparées comme suit: - la solution à pH 6,9 est la solution hydro- alcoolique sans aucun ajout, - la solution à pH 3 est ajustée avec de l'acide chlorhydrique, la solution à pH 10 est ajustée avec de l'ammoniaque, - la solution à pH 5,5 est préparée de la fa- çon suivante: 40 ml d'éthanol, 60 ml de solution tampon phosphate monopotassique et disodique de pH 5,5 (cf. Pharmacopée Xème édition, solutions tampons, chap. VII.1.3., 1989). / z,} // / // ' z/ ./ U1 0 / U1 o tn o Ln C TABLEAU VI: R8le du temps de séchage et du pourcentage d'humidification relative sur les propriétés des films obtenus 0' k 0. E1 E2 E3 E4 E5 rtH % en masse de. * sorbitol/masse de plastifiants 100 80 70 60 50 % en masse de glycérol/masse de plastifiants 0 20 30 40 50 m I-I température 24'C 60'C 24'C 60'C 24'C 60'C 24'C 60'C 24'C 60'C P L humidité relative 60 % 2 % 60 % 2 % 60 % 2 % 60 % 2 % 60 % 2 % (HR) temps séchage 46 h 23 h 46 h 23 h 41 h 20 h 72 h 24 h 72 h 24h n adhésion - - - 2- - - texture mou soup. soup. soup. soup. soup. soup. soup. soup. soup. soup. rig. mou mou mou mou bril. mou bril. étirement (cm) 5,5 1 7,5 1,5 4,5 2 9 2 12 2 perte de masse 21 36 23 38 30 39 29 42 26 42 (g %) après temps humi- 21j A 21j à 21j à 21j A 21j à dification 60%HR 60%HR 60%HR 60%HR 60%HR prise en eau g% 1 15 19 1 21 1 1 26 31 CD CD M H H ul o uo c, e TABLEAU VII: m -b E6 E7 E8 E9 % en masse de ' sorbitol/masse de % iQ plastifiants 40 30 20 0 (D m % en masse de adhésion - + + ++ ++ ++ + texture mou souple mou soup. mou soup. coll. soup. O fil. bril. fil. bril. fil. bril. fil. bril. étirement (cm) 11,5 2 15 2 15 3 215 3 v. moyenne perte 30 45 29 45 29 47 30 47 de masse (g %) après temps humi- 20j à 20j à 21j à 21j à c dification 60%HR 60%HR 60%HR 60%HR rr D prise en eau g% 29 32 32 35 CD o C - solution hydroalcoolique 46 %, - plastifiant (sorbitol/glycérol) 18 %, avec différents rapports sorbitol:glycérol. Le protocole de mise en oeuvre pour chaque es- sai est le suivant: - la solution éthanol-eau (50 % d'éthanol) est placée à 40 2'C, - la gliadine est ajoutée sous agitation jusqu'à dissolution complète, à pH 6,9, - le/les plastifiant(s) est(sont) ajouté(s) sous agitation au gel protéique à 40 2'C, - le film obtenu est coulé sur un support en polypropylène, - puis le séchage est réalisé soit à 60 % d'humidité relative et à une température de 24 2'C (condition opératoire A), soit à 60 1'C et à environ 2 % d'humidité relative (condition opératoire B). Les résultats réunis dans les Tableaux ci- dessus montrent que le test d'étirement semble demander une plus grande force avec le gel séché dans les condi- tions B; de plus, leur surface semble plus rugueuse que celle des films obtenus dans les conditions A. Ces tableaux montrent également que les films conformes à l'invention présentent une capacité de fixation d'eau (prise en eau), ce qui représente un intérêt particulier en cosmétologie (dans les crèmes hydratantes, en particulier), pour les produits alimentaires et pour la peau artificielle. 18 EXmpLE 4: Préparation de plusieurs formulations galé- niques avec comme principe actif, le paracétamol. a) Préparation des différentes formulations: Deux modes d'incorporation de la substance active ont été étudiés. Le principe actif incorporé est le paracétamol. Il est choisi pour sa solubilité dans l'éthanol (1 dans 7 v/v) et pour son absorbance dans i 'U.v.. * Film polymérique à base de gliadines conformes à l'invention: 1. Incorporation du Daracétamol dans le sol- vant utilisé pour la fabrication du ael de aliadines {formule A): % (m/m) de paracétamol est dissous dans le solvant hydroalcoolique, avant l'introduction des glia- dines à 40'C. La formule A présente la composition suivante: Composition Quantité centésimale (m/m) (g) paracétamol 12,1 3 solvant hydro- alcoolique (56 % 40,4 10 v/v d'éthanol) gliadines 31,6 7,827 sorbitol 10,9 2,695 glycérol 5 1,217 Le protocole de préparation du film est le suivant: - dissolution du paracétamol dans le solvant hydroalcoolique placé dans un bain thermostaté à 42'C sous agitation mécanique; - après solubilisation complète du paracéta- mol, dissolution des gliadines, et - addition du glycérol et du sorbitol, confor- mément à l'exemple 1. Le gel, une fois homogène, est coulé sur une grande surface en polypropylène; après séchage (stabilisation' à 60'C et 2 % d'humidité relative, pendant 48 heures, les films obtenus sont pliés et roulés puis stabilisés pendant 10 jours à température et hygrométrie ambiante. 2. Incorporation du Daracétamol dans la matrice protéiaue (formule B): La formule B présente la composition suivante: I Composition Quantité | centésimale (m/m) (g) paracétamol 20,6 2,5 solvant hydro- alcoolique (56 % 38,9 4,716 v/v d'éthanol) gliadines 27 3,281 sorbitol 9,5 1,148 glycérol 4 0,492 Le protocole de préparation est le suivant: dissolution des gliadines dans le solvant hydroalcoolique placé dans un bain thermostaté à 42'C sous agitation mécanique; - après dissolution complète des gliadines, addition du glycérol et du sorbitol, conformément à l'exemple 1, - addition du paracétamol. Les conditions de séchage (stabilisation) sont identiques à celle de 1. ci-dessus. 3. Réalisation de "capsules" (formule C): La formule C présente la composition suivante: Composition Quantité centésimale (m/m) (g) solvant hydro- alcoolique (56 % 48,9 5,17 v/v d'éthanol) gliadines 34 3,6 sorbitol 11,9 1,26 glycérol 5,2 0,54 Le film est séché (stabilisé) à une température de 60'C et à une humidité relative de 2 % pendant 24 heures. Ensuite, on incorpore 500 mg de paracétamol et on colle les bords avec un complément de gel. La capsule obtenue est stabilisée pendant 24 heures à 60'C et à une humidité relative de 2 %, puis 10 jours à température et hygrométrie ambiante avant de faire le test de dissolution. * Film polymérique de l'Art antérieur: 4. Incorporation du Drincipe actif dans un ael de aélatine (formule 1): La formule 1 présente la composition _, / ,- /, j- 35. suivante: Composition Quantité centésimale (m/m) (g) paracétamol 20, 6 2,6 solvant hydro- alcoolique (56 % 36,5 4,6 v/v d'éthanol) gélatine 28,6 3,6 sorbitol 10 1,26 glycérol 4,3 0,54 Le protocole de préparation est le suivant: - addition de la gélatine sous agitation méca- nique dans un récipient à col conique placé dans un bain thermostaté à 80'C, - addition de glycérol et de sorbitol, lorsque la gélatine est entièrement dissoute, - addition du paracétamol, lorsque le gel est homogène. Le gel obtenu est ensuite coulé dans des bou- chons métalliques et stabilisé à température et hygromé- trie ambiante pendant 12 jours. Les films stabilisés à une température de 60'C et une hygrométrie de 2 % d'humidité relative sont durs, cassants et collent au support. 5. Forme galénique du commerce: comprimé de 500 mg de paracétamol (Doliprane ) (formule 2). 6. Forme galénique du commerce: gélule de 500 mg de paracétamol (Dafalgan ) (formule 3). Test de dissolution: Après administration d'une préparation orale, la substance active est délivrée généralement par diffu- sion passive à travers la membrane gastro-intestinale. La forme galénique et les caractéristiques physico-chimiques du médicament influencent la dissolu- tion et la biodisponibilité du principe actif. On simule ces mécanismes par un test de disso- lution in vitro. Ce test permet de noter les influences des différentes formules ci-dessus sur le taux de libération du principe actif dans des conditions repro- ductibles. - Matériels et méthode: 10. bain thermostaté à 37'C, volume du milieu de dissolution de 1 1, système palme à vitesse d'agitation de t/min, pompe péristaltique de débit 7,5 ml/min, 15. suivi de la dissolution du principe actif à 280 nm (spectrophotomètre U.V. à flux continu et automate Hewlett-Packard). La cinétique de dissolution est suivie dans un milieu à pH gastrique (acide chlorhydrique à 0,1 N; pH = 1,2). La mesure de l'absorbance est effectuée toutes * les 5 minutes jusqu'à t60 min, puis toutes les 10 mi- nutes. - Résultats et interprétation: Les cinétiques de libération du paracétamol dans les différentes formules sont représentées à la figure 1, qui comporte en abscisse le temps de dis- solution en minutes et en ordonnée le pourcentage de dis- solution du paracétamol. Deux courbes ont une cinétique très lente (formules A et B): on observe un effet de libération prolongée du paracétamol; cet effet prolongé est plus marqué lorsque le paracétamol est dissous au préalable, avant la préparation du gel (formule A). La cinétique de la formule C a le même profil de dissolution que les formes classiques, comprimés ou 23 gélules (formules 2 et 3), après un temps de latence d'environ 30 minutes observé au début de la dissolution, temps qui correspond vraisemblablement au temps nécessaire pour que les bords de la capsule molle se 5 décollent et libèrent le paracétamol. b) Essai de délitement: Les essais sont effectués dans 3 milieux à 37 1'C: - solution neutre (eau distillée/pH - 6,7), - milieux à pH gastrique reconstitué (acide chlorhydrique à 0,1 N/pH = 1,2), - milieux à pH intestinal reconstitué (intestinal fluid, simulated/U.S.P. XXII): 6,8 g dedihydrogénophosphate de potassium (KH2PO4) dans 250 ml d'eau, ajouter 190 ml de soude (NaOH) à 0,2 N, ajouter 400 ml d'eau, ajouter 10 g de pancréatine, mélanger et ajuster la solution à pH = 7,5 0,1 avec la solution de soude 0,2 N, q.s.p. à 1000 ml. Les essais ont été effectués sur: - un film de gélatine plastifié avec 70 % de sorbitol et 30 % de glycérol (essais 1 et 2); - un film plastifié avec du xylitol (essais 3 et 4), stabilisé à température et hygrométrie ambiantes; - un film plastifié avec 70 % de sorbitol et % de glycérol (essais 5 et 6), stabilisé à température et hygrométrie ambiantes. Chaque film découpé pèse la même masse de mg, puis est placé dans les déliteurs. Les films de gélatine ont été fabriqués selon le protocole suivant: dissolution de la gélatine dans de l'eau à 80'C, - addition des plastifiants (sorbitol/glycérol), - stabilisation à température et hygrométrie ambiantes. c) Ru: 1) Milieu neutre Temps de délitement total (min) El 24 E2 24 E3 40 E4 39 E5 45 E6 45 2) Milieu à pH gastrique Temps de délitement total (min) El 20 E2 21 E3 19 E4 20 E5 33 E6 33 3) Milieu à pH intestinal: Temps de délitement total (min) El 30 E2 30 E3 = 90 E4 90 E5 > 240 E6 > 240 Ces tests montrent un comportement similaire des films conformes à l'invention par rapport aux films de gélatine en milieu gastrique. En milieu neutre, les films à base de glia- dines sont plus longs à se déliter et ce phénomène est accentué à un pH intestinal. Ceci montre l'intérêt de tels films, d'origine végétale par rapport à d'autres films. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en em- brasse au contraire toutes les variantes qui peuvent ve- nir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente inven- tion. REVENDICATIONS 1') Film à base d'un polymère, caractérisé en ce qu'il est constitué par un polymère hydrophobe compre- nant: 5 (a) au moins une prolamine d'origine végétale, (b) au moins un plastifiant choisi dans le groupe constitué par les hydrates de carbone et les esters tels que phtalates, adipates, sébaçates, phosphates, citrates, tartrates et malates, le rapport prolamine:plastifiant étant compris entre 2:1 et 2:0,5 et (c) 5 à 30 % d'au moins un solvant choisi parmi les monools, les diols et l'eau. 2') Film polymérique selon la revendication 1, caractérisé en ce que les hydrates de carbone sont de préférence des polyols. 3') Film polymérique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que le plastifiant est choisi parmi le glycérol, le sorbitol, le xylitol, le PEG 400 et le PEG 1000 ou un mélange de ceux- ci. 4') Film polymérique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le plastifiant est un mélange de sorbitol et de glycérol dans des proportions comprises entre 2:1 et 2,5:1. ') Film selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est constitué à par- tir d'une composition liquide de départ, qui comprend: entre 40 et 80 % d'au moins une prolamine en solution dans un solvant hydroalcoolique dont le titre en alcool est compris entre 40 et 80 %, et au moins un plastifiant, le rapport plasti- fiant:solution alcoolique de prolamine étant compris entre 0,10:1 et 0, 50:1, de préférence entre 0,20:1 et 0,23:1. 6') Procédé de préparation d'un film polymé- rique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) l'addition d'au moins un plastifiant, sous agitation, à une solution hydroalcoolique d'au moins une prolamine de céréale, à une température comprise entre la température ambiante (18-20'C) et 40'C, et (b) obtention d'un gel. 7') Procédé selon la revendication 6, caracté- risé en ce que, pour l'obtention d'un film sec, le gel obtenu en (b) est: (c) étalé sur un support approprié et (d) soumis à un séchage. 8') Procédé selon la revendication 6 ou la re- vendication 7, caractérisé en ce que préalablement à l'étape (a), les prolamines sont avantageusement extraites de la farine de céréale ou du gluten frais par: - extraction à l'aide d'un solvant hydroalcoo- lique dont le titre alcoolique est compris entre 40 et %, à une température comprise entre la température ambiante et 40'C, - séparation de la phase solide et de la phase liquide, - concentration en prolamines de la phase liquide obtenue et obtention d'une solution hydroalcoo- lique à 50 à 80 % en prolamines. 9') Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'étape (d) de séchage est réalisée à une température comprise entre 'C et 26'C, et à un taux d'humidité relative compris entre 50 et 75 %. ') Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'étape (d) de séchage est réalisée à une température comprise entre 'C et 65'C et à un taux d'humidité relative compris entre 2 et 10 %. 11') Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 6 à 10, caractérisé en ce que l'étape de séchage dure entre 16 et 70 heures. 12') Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend un film selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, associé à au moins une substance active. 13') Médicament, caractérisé en ce qu'il com- prend une composition selon la revendication 12. 14') Produit diététique ou alimentaire, carac- térisé en ce qu'il comprend une composition selon la revendication 12. 15') Matériau biodégradable, caractérisé en ce qu'il comprend un film polymérique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 16') Produit cosmétologique, caractérisé en ce qu'il comprend une composition selon la revendication 12. 17') Support de culture cellulaire, carac- térisé en ce qu'il comprend une composition selon la revendication 12.