FR 2722786 A1 19960126 FR 9408999 A 19940720 DERIVES DE 4-HYDROXY-3-PHENYL-INDENO[1,2-b]PYRIDINE-2(1 H)- ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne des composés de formule: Ri R1 R3% H R4 leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), R représente un radical méthylène, N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alkyle, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy ou phénoxy, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alk représente un radical alkyle. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les composés de formule (I) peuvent également se présenter sous d'autres formes tautomères. Ces autres formes tautomères font également partie de l'invention. Les radicaux polyfluoroalkyle sont de préférence les radicaux trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, 1,1,2,2- tétrafluoroéthoxy. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical méthylène peuvent être préparés par action d'acétate d'ammonium sur un dérivé de formule: R1 R i 01 (Il) COORs (11 R3 NA R4 0 dans laquelle R représente un radical méthylène, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R5 représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, à la températutre d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (Il) peuvent être obtenus par action d'un 3morpholino-1 H-indêne substitué par R3 et R4, sur un dérivé de formule: R1 /X HalR2 COOR5 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R5 représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'une trialkyamine (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20 C. Les 3-morpholino-1 H-indènes substitués par R3 et R4 peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par A. T. BLOMQUIST et coll., J. Org. Chem., 26, 3761 (1961) à partir des 1- indanones correspôndantes. Les 1-indanones substituées par R3 et R4 peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par M. OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. de France, 3092 (1973), R. SEKA et coll., Chem. Ber., 75B, 1730 (1942) et deans les brevets US 4263319, US 4096173 et EP 314400. Les dérivés de formule (111) peuvent être obtenus par halogénation de l'acide correspondant, par toute méthode connue permettant de passer d'un acide à un halogènure d'acide. On peut par exemple faire réagir le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane et éventuellement en présence d'une quantité catalytique de diméthylformamide, à une température voisine de 20 C. Les acides correspondants peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par W. G. BENTRUDE et coil., J. Am. Chem. Soc., 106, 106 (1984) à partir des dialkylphénylmalonates dont le phényle est substitué par R1 et R2. Les dialkylphénylmalonates sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par W. WISLICENUS, Ber., 27, 1091 (1894), W.L. NELSON et coll., J. Am. Chem. Soc., 50, 2760 (1928) et D. IVANOFF et coll., Bull. Soc. Chim. de France, 49, 20 (1931) à partir des alkylphénylacétates correspondants. Les alkylphénylacétates sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par P.R. AUSTIN et coll., J. Am. Chem. Soc, 54, 655 (1932), W. MANN, Ber., 14, 1645 (1881), W. STAEDEL, Ber., 19, 1949 (1886) à partir des bromures de benzyle correspondants qui sont eux-mêmes obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par Y. HIRSHBERG et coll., J. Chem. Soc. , 1030 (1951) et F. KROHNKE, Chem. Ber., 83, 35 (1950) par halogénation des toluènes correspondants. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre peuvent être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule: R1 COOR6 I R2 R (IV) N O R3 H R4 dans laquelle R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R6 représente un radical alkyle. Cette cyclisation s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence de lithium bis(triméthylsilyl)amide, à une température comprise entre 20 C et 60 C. Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule: COOR6 R R34 NH2 R3 R4 dans laquelle R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R6 représente un radical alkyle sur un halogénure de formule: R1 o R2 (VI) Hal dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical NH peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par P.C. UNANGST, J. Heterocyclic Chem., 20, 495 (1983) à partir de 2cyanoanilines substituées par R3 et R4. Les 2-cyanoanilines sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par T.E. NICKSON et coll., Synthesis, 669 (1985); J.B. CAMPBELL et coll., Synthetic Comm., 19, 2265 (1989); N. V. HARRIS et coll., J. Med. Chem., 33, 434 (1990); D.H. KLAUBERT et coll. , J. Med. Chem., 24, 748 (1981); F. HUNZIKER et coll., Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther., 16, 391 (1981); M. ADACHI et coll., Synth. Comm., 20 (1), 71 (1990) et dans les brevets EP 30156 et DE 1952896. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un radical N-alk peuvent être obtenus par alkylation des dérivés de formule (V) correspondants pour lesquels R représente un radical NH. Cette réaction s'effectue par toute méthode d'alkylation connue de l'homme de l'art permettant de passer d'une fonction NH à une fonction N-alk sans toucher au reste de la molécule. De préférence on utilise un halogénure d'alkyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 20 C. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un atome d'oxygène peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par K. GEWALD et coll., J. F. Prakt. Chemie, 315, 779 (1973) à partir de 2-cyanophénols substitués par R3 et R4. Les 2-cyanophénols peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformation", ES VCH, page 483 (1989) à partir des 2-cyanoanilines correspondantes. Les dérivés de formule (V) pour lesquels R représente un atome de soufre peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par D.E.L. CARRINGTON et coll., J. Chem. Soc., 3903 (1971) à partir de 2-cyanothiophénols substitués par R3 et R4. Les 2-cyanothiophénols peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet EP 365397 à partir des 2-cyanophénols correspondants. Les dérivés de formule (VI) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par halogénation des acides phénylacétiques correspondants par toute méthode connue permettant de passer d'un acide à un halogènure d'acide. On peut par exemple faire réagir le chlorure de thionyle ou le bromure de thionyle, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane et éventuellement en présence d'une quatité catalytique de diméthylformamide, à une température voisine de 20 C. Les acides phénylacétiques sont commercialisés ou peuvent être obtenus par hydrolyse des alkylphénylacétates correspondants, de préférence soit au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool (éthanol par exemple), à une température comprise entre 20 et 30 C, soit au moyen d'un acide fort (acide chlorhydrique ou bromhydrique) dans l'eau, au reflux du mélange. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des pro- cédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'intro- duire des groupes protecteurs des fonctions amino et hydroxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle qui peuvent être régénérées au moyen d'iodotrimé- thylsilane. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les triéthylsilyle, benzyle. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or- ganique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un al- cool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuelle- ment être transformés en sels métalliques selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple) sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylènebis-*- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium). Les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évo- lution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoire (SLUTA et coil., Neurosci. Letters, 149, 99- 102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coil., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, I'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, I'homocystéinémie, I'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie de LEAD et la déficience en sulfite oxydase. L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la mé- thode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (2OnM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4 C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixa- tion non spécifique est déterminée en présence de glycine lmM. La radioac- tivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibi- trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 FM. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 A une solution de 1,32 g de 3-phénylacétylaminobenzo[b]thiophène-2- carboxylate d'éthyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 1,6 ml d'une solution 1 M de lithium bis(triméthylsilyl)amide dans le tétrahydrofuranne et on agite une nuit à une température voisine de 20 C. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 55 C pendant 4,5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20 C, additionné de 10 ml de méthanol et évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est traité avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml de soude 5 N, et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle, additionnée de ml de méthanol et amenée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et recristallisé dans ml de diméthylformamide et 20 ml d'eau. Après séchage à 80 C, on obtient 0,68 g de 4-hydroxy-3-phényl-[1]benzothiéno[3,2-b]pyridine-2(1 H)- one sous forme de solide de couleur crème fondant à 330 C avec décomposition au bloc Maquenne (Analyse % calculé C: 69,61, H: 3,78, N: 4,77, O: 10,91, S: 10,93, % trouvé C: 69,2, H: 3,7, N: 4,5, 0:10,9, S: 10,5). Le 3-phénylacétylaminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 3 g de 3aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle dans 70 ml de dioxanne on ajoute 3,78 ml de triéthylamine et on chauffe à reflux. On ajoute alors, en 30 minutes, 2 ml de chlorure de phénylacétyle en solution dans 20 ml de dioxanne et on maintient le reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20 C, filtré et évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie- flash sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80-20 en volumes). Le produit ainsi isolé est recristallisé au sein de l'éthanol pour donner 2,8 g de 3-phénylacétylaminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle (Rf = 0, 20, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant dichlorométhane-cyclohexane (80-20 en volumes)). Le 3-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit par D. E. L. CARRINGTON, K. CLARKE et R. M. SCROWSTON, J. Chem. Soc. (C), 3903 (1971). EXEMPLE 2 On chauffe à reflux pendant 12 heures un mélange de 2 g de 3-(3morpholino-1 H-indène-2-yl)-3-oxo-3-phénylpropionate d'éthyle, 20 g d'acétate d'ammonium et 80 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20 C et filtré, ce qui conduit à deux fractions: le filtrat I et le solide I. Le filtrat I est additionné d'eau et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'acétone pour donner un solide Il (0,48 g). Le solide I est lavé à l'eau, puis à l'acétone pour donner un solide III (0,88 g). Les solides Il et III sont réunis et, après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, on obtient 1,16 g de 1H,5H-4-hydroxy-3phényl- indéno[1,2-b]pyridine-2-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260 C (Analyse % calculé C: 78,53, H: 4,76, N: 5,09, O: 11,62, % trouvé C: 78,4, H: 4,7, N: 5,2, O: 11,4). Le 3-(3-morpholino-lH-indène-2-yl)-3-oxo-3-phénylpropionate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: à 1,86 g de phénylmalonate de monoéthyle on ajoute par portions 18 ml de chlorure de thionyle contenant une goutte de diméthylformamide. Le mélange est maintenu 18 heures à une température voisine de 20 C, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Au résidu d'évaporation on ajoute 40 ml de tétrahydrofuranne et 1,25 ml de triéthylamine. Le précipité formé aussitôt est éliminé par filtration et au filtrat on ajoute 1,25 ml de triéthylamine et 1,7 g de 3-morpholino-1lH-indéne. Le mélange réactionnel est agité une nuit à une température voisine de 20 0C, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie-flash en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) pour donner 1,26 g de 3-(3-morpholino-1 H-indène-2-yl)-3-oxo-3phénylpropionate d'éthyle (Rf = 0,45, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)). Le phénylmalonate de monoéthyle peut être préparé comme décrit par W.G. BENTRUDE, R.O. DAY, J.M. HOLMES, G.S. QUIN, W.N. SETZER, A.E. SOPCHIK et R.R. HOLMES, J. Am. Chem. Soc., 106, 106 (1984). Le 3-morpholino-1H-indène peut être préparé comme décrit par A.T. BLOMQUIST et E.J. MORICONI, J. Org. Chem., 26, 3761 (1961). Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de for- mule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une com- position dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac- charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma- ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com- positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi- tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière- ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè- rent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, I'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo- pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dé- pression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalopathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, I'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, I'homocystéinémie, I'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie de LEAD et la déficience en sulfite oxydase. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al- lant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I).... .............................................. 50 mg Cellulose................................................................. .DTD: ......... 18 mg Lactose............................................... DTD: .............................. 55 mg - Silice colloïdale................ DTD: ................................................. 1 mg Carboxyméthylamidon sadique...................................... 10 mg Talc............................................................ DTD: ....................... 10 mg - Stéarate de magnésium................... DTD: ............................... 1 mg EXElMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)................... .DTD: ................................ 50 mg - Lactose....................... DTD: ...................................................... 104 mg Cellulose............................................................. DTD: ............. 40 mg Polyvidone........................................ DTD: ............................... 10 mg - Carboxyméthylamidon sadique..... DTD: ................................... 22 mg -Talc..................DTD: ................................................................. 10 mg Stéarate de magnésium................................................ .DTD: ... 2 mg - Silice colloïdale............................DTD: ..................................... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I).................. ................................ 10 mg - Acide benzoïque............... DTD: ............................................... 80 mg - Alcool benzylique.......................................................... 0, 06 ml - Benzoate de sodium................................................ .DTD: ........ 80 mg - Ethanol à 95 %............................DTD: ...................................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium...... DTD: ................................................. 24 mg - Propylène glycol................................................................ DTD: 1,6 m l - Eau.q.s.p.. 4 ml..DTD: REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: Ri R -3 H R4 dans laquelle R représente un radical méthylène, N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alkyle, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy ou phénoxy, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alk représente un radical alkyle, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs formes tautomères et leurs sels. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical méthylène caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acétate d'ammonium sur un dérivé de formule: R1 X i > a9R2 (Il) R3 N ô R4 dans laquelle R représente un radical méthylène, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R5 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revenbdication 1 pour lesquels R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule: R1 COOR6 J R2 R (IV) R3 [ R4 dans laquelle R représente un radical N-alk, NH ou un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R6 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 4 - Compositions pharmaceutiques comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.