FR 2722497 A1 19960119 FR 9408711 A 19940713 La présente invention a pour objet des esters de a-(4-chlo- rophényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-l-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R N (1 F ( C! dans laquelle R représente un groupe (C1-Cl2)alkyle linéaire ou éventuellement ramifié, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe (C3-C6)cycloalkylméthyle, un groupe phényle éventuel- lement substitué par un atome d'halogène, ou un groupe phénylméthyle éventuellement substitué par un atome d'halo- gène. Dans la structure des composés de l'invention, l'un des atomes de carbone est asymétrique; ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères optiquement purs ou de mélanges d'énantiomères. Par ailleurs ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition. Conformément à l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par réaction du a-(4-chloro- phényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-l-éthanol, de formule (II) OH F (II) ci avec des anhydrides de formule générale (RCO)20 ou des chlo- rures d'acides de formule générale RCOCl, dans lesquelles R est tel que défini ci-dessus, dans les conditions de réaction bien connues pour des réactions d'estérification. Le composé de formule (II) et ses énantiomères sont décrits dans les brevets EP-0109317 et FR-2628740. Les chlorures d'acides de formule générale RCOCl sont dispo- nibles dans le commerce ou bien peuvent être préparés à partir des acides correspondants selon toutes méthodes connues, par exemple par action du chlorure de thionyle. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les struc- tures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N01) (E)-but-2-ènedioate d'acétate de ( )-a-(4-chlorophényl)- 4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-1-éthyle (1:1). Dans un ballon de 250 ml on place 3,47 g (0,01 mole) de ( )-a-(4-chlorophényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine- 1-éthanol et 20 ml d'anhydride acétique et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On évapore l'excès d'anhydride, on reprend le résidu avec ml d'acétate d'éthyle, on ajoute un excès d'ammoniaque 3N, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 4,5 g de produit huileux qu'on purifie par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On dissout la fraction purifiée dans l'éthanol et on prépare le fumarate avec un équivalent d'acide fumarique. Après deux recristallisations dans l'éthanol et une recris- tallisation dans le propan-2-ol, puis séchage, on obtient finalement 0,89 g de composé. Point de fusion: 164-165 C. Exemple 2 (Composé N 2) Acétate de R-(-)-a-(4-chlorophényl)-4-[(4-fluorophényl)- méthyl]pipéridine-l-éthyle. Dans un ballon de 50 ml on introduit 2,62 g (0,00753 mole) de R-(-)-a-(4-chlorophényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipé- ridine-l-éthanol et 15 ml d'anhydride acétique, et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on agite pendant lh, on ajoute de l'ammoniaque. Il se forme un produit huileux blanchâtre qui prend en masse. On le sépare et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore, ce qui donne 2,77 g de solide. Après recristallisation dans le propan-2-ol et séchage on obtient 1,87 g de composé lévogyre. Point de fusion: 73-740C. [a]D =-43,8O (c=1; CHCl3). Exemple 3 (Composé N 3) Acétate de S-(+)-a-(4-chlorophényl)-4-[(4-fluorophényl)- méthyl]pipéridine-l-éthyle. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple précédent on obtient, à partir de 3,16 g (0,0098 mole) de S-(+)-a-(4- chlorophényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-1-étha- nol, 2,35 g de composé dextrogyre. Point de fusion: 73-74 C. [a]2 = +42,0 (c=l; CHCl3) Exemple 4 (Composé N 5) (E)-but-2-ènedioate d'undécanoate de ( )-a-(4-chlorophényl)- 4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-1-éthyle (1:1). On introduit dans un ballon 4,65 g (0,025 mole) d'acide undécanoïque, on ajoute 3,5 g (0,03 mole) de chlorure de thionyle, et on chauffe le mélange au bain d'huile à 60 C pendant 2h. On évapore l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on en élimine les traces par entraînement au tolu- ène, on refroidit le résidu par un bain de glace, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 7 g (0,02 mole) de ( )-a- (4-chlorophényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-1- éthanol dans 50 ml de pyridine, on agite le mélange jaune vif pendant 30 min, et on l'abandonne à température ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 4 g d'huile épaisse qu'on dissout dans 25 ml d'éthanol, on ajoute 1 g d'acide fumarique, et on place la solution au froid pendant 2j. On ajoute 50 ml d'éther de pétrole à la masse cristallisée, on l'agite pendant 15 min et on sépare le précipité blanc par filtration. Après recristallisation dans le propan-2-ol on obtient 0,86 g de composé. Point de fusion: 144-145 C. Exemple 5 (Composé N 9) (E)-but-2-ènedioate de cyclopentaneacétate de ( )-a-(4-chlo- rophényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-l-éthyle (1:1). Dans un ballon de 250 ml muni d'une garde à chlorure de calcium on place 3,8 g (0,03 mole) d'acide cyclopentane- acétique et 12 g (0,1 mole) de chlorure de thionyle, on ajoute une goutte de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange au bain d'huile à 60 C pendant 3h. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit et on élimine l'excès de chlorure de thionyle par évapora- tion puis par entraînement au toluène. On obtient une huile claire qu'on dilue avec 5 ml de tolu- ène, on verse cette dernière, goutte à goutte, dans un ballon contenant 3,47 g (0,01 mole) de ( )-a-(4-chloro- phényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-l-éthanol en solution dans 15 ml de pyridine, et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On évapore les solvants sous pression réduite, on élimine les traces de pyridine par entraînement à l'eau, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse deux fois à l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 7,9 g de produit huileux qu'on épuise avec de l'éther isopropylique, d'abord froid puis bouillant, on réunit les phases organiques, on élimine un louche par filtration sur papier, on évapore l'éther isopropylique sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther isopropylique. On obtient 3,14 g de produit huileux dont on prépare le fumarate dans l'éthanol avec un équivalent d'acide fuma- rique. Après recristallisation dans 25 ml de propan-2-ol et séchage on obtient finalement 1,94 g de fumarate. Point de fusion: 146-147 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau R F c N R Isomère Sel F (OC) 1 CH3- (+) fum. 164-165 2 CH3- R (-) - 73-74 3 CH3- S (+) - 73-74 4 CH3-(CH2)5- (+) fum. 159-160 CH3-(CH2)9- (+) fum. 144-145 6 (CH3) 2CH(+) fum. 173-174 7 (CH3)3C- (+) fum. 181-182 8 cC5H9- (+) fum. 169- 170 9 CC5H-CH,- (+) fum. 146-147 4-F-C6H4- (+) fum. 197-198 11 4-F-C6H4-CH2- (-) HCl 195-196 Légqende Dans la colonne "R", "cC5H9-" désigne un groupe cyclopentyle et "4-F-C6H4-" désigne un groupe 4-fluorophényle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "fum." désigne un (E)-but-2-ènedioate (1:1) (fumarate) et "HCl" désigne un chlorhydrate (1:1). Les composés de l'invention ont été soumis à des essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments. Ainsi ils ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 25 C) glacé, au moyen d'un appa- reil Ultra-TurraxTM (Ikawerk) ou PolytronT (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 Ml de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 il avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (acti- vité spécifique: 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 37 C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Apres incubation les membranes sont récupérées par filtra- tion sur des filtres Whatman GF/BTM prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI5,u, concentration qui inhibe de % la liaison du [3H]ifenprodil. Les CI50 des composés les plus actifs dans cet essai sont de l'ordre de 40 nM. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récep- teurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat, d'après le protocole décrit par Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7, 4 à 0 C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-TurraxT (Ikawerk) ou PolytronT (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant mn à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 41 de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 gl avec 1 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique: 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120mn à 0 C, en pré- sence de 3 gM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc., Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 0 C) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/BT pré- traités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de % la liaison du [3H]ifenprodil. Les CI50 des composés les plus actifs dans cet essai sont de l'ordre de 0,4 gM. Enfin les composés de l'invention ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intravei- neuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par grou- pes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'inven- 9, tion. Les résultats sont donnés sous la forme de la diffé- rence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secon- des" (DE3.), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3. des composés les plus actifs dans cet essai sont de l'ordre de 3 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'in- vention suggèrent qu'ils peuvent être utilisés pour le trai- tement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité céré- brale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégéné- ratives telles que la chorée de Huntington, pour le traite- ment des neuropathies périphériques, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convul- sifs, pour le traitement de la migraine, pour le traitement des états d'accoutumance et/ou d'addiction aux analgésiques narcotiques, pour le traitement de certains cancers, pour le traitement du SIDA, et comme antiémétique, par exemple lors de traitements de cancers par le cisplatine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, cap- sules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journa- lière de 1 à 1000 mg de substance active. il Revendications. 1. Composé, sous forme d'énantiomère optiquement pur ou de mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (I) R N/ (1I) F ci dans laquelle R représente un groupe (Cl-C, 2)alkyle linéaire ou éventuellement ramifié, un groupe (C3- C6)cycloalkyle, un groupe (C3-C6)cycloalkylméthyle, un groupe phényle éventuel- lement substitué par un atome d'halogène, ou un groupe phénylméthyle éventuellement substitué par un atome d'halo- gène, à l'état de base libre ou de sel d'addition. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le a-(4-chloro- phényl)-4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine-l-éthanol avec un anhydride de formule générale (RCO)20 ou un chlorure d'acide de formule générale RCOCl, dans lesquelles R est tel que défini dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.