FR 2710912 A1 19950414 FR 9311943 A 19931007 NOUVEAUX INTERMEDIAIRES DE PREPARATION DE LA VITAMINE A ET DES CAROTENO DES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention concerne des nouveaux intermédiaires pour la préparation de la vitamine A et des caroténoides. Elle concerne plus particulièrement des intermédiaires répondant à la fomule (I) suivante: R2 R R 5 Ri 0 (1) R3 R4 n dans laquelle - nest égal à 0, 1 ou 2 - R1, R2, R3 identiques ou différents représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un motif alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkényle contenant 2 à 10 atomes de carbone, aryle, chaque motif alkyle et/ou alkényle pouvant être linéaire, ramifié ou cyclique, - R4, R5, R6, R7, R8 identiques ou différents représentent chacun indépendemment l'un de l'autre rhydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkenyle contenant 2 à 10 atomes de carbone, chaque motif alkyle, alkényle étant linéaire, ramifiée ou cyclique, aryle contenant 6 à 10 atomes de carbone; deux groupes peuvent former ensemble un motif alkylidene contenant 2 à atomes de carbone. On préfère parmi les composés de formule (I) ceux pour lesquels R4, R5, R7 et R8 représentent l'hydrogène et R6 un groupe méthyle. On préfère tout particulièrement parmi les composés de formule (I) ceux pour lesquels R1 représente le motif suivant: R2 un groupe méthyle et R3 l'hydrogène. Ces composés sont préparés par action d'un catalyseur à base d'un métal de transition sur un composé de fomule (II) suivante: R2 R1 R3 R7 Y (Il) O R R 61 R8 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 et n ont la même signification que dans la formule (I). On préfère tout particulièrement les composés de formule (II) suivants: O O ' ! ±, AOlro a o -r y O k trinaphtylphosphine. La réaction a lieu de préférence dans un solvant aprotique. La quantité de catalyseur introduite varie avantageusement entre 1 et 20 % calculé en équivalent d'atome de métal par rapport au composé de formule (II). Les composés de formule (I) sont avantageusement transformés en intermédiaires de la vitamine A ou d'aldéhydes terpéniques par action d'une base choisie parmi les carbonates, les alcoolates de métaux alcalins ou alcalinoterreux ou par action d'un acide tel que l'acide bromhydrique. La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1: Carbonate de l'éthynyl rétroaionol et de méthyl-2 butadiène-1,3 ol-4 OH + BuU +C2C"+ OTMS + MeUL I) Dans 10 ml de THF anhydre contenant I g d'éthynyl rétroaionol (4,58 10-3 mole) sous argon, maintenu à -20 C, on ajoute 2,86 ml de butyllithium dans ihexane (4,58 10-3 mole). A la fm de l'addition, on laisse reposer environ minutes puis on ajoute à une solution de phosgène dans le toluène (2,36 ml, 4,57 mmole) à -40 C. A la fin de l'addition, la solution se colore en jaune orangé. Il) Dans 10 ml de THF contenant 6,46 10-3 mole d'éther d'énolsilylé du prénal, on ajoute à -40 C, 3,75 ml de méthyllithium (6 10-3 mole) en solution dans l'éther. On laisse 15 minutes puis on l'ajoute, à -40 C, au chloroformiate préparé en I. On laisse 30 minutes à -40 C puis on dilue par l'éther éthylique, on lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée. On réextrait à l'éther. On obtient après chromatographie 1,176 g (rendement 78%) de produit dont les analyses RMN, infrarouge et de masse confirment la structure attendue. EXEMPLES 2 A 8 De la même manière qu'à l'exemple 1, on prépare selon la réaction suivante, les carbonates dont les rendements de préparation sont indiqués dans le tableau 1. R2 R OTMS + Mei--RR2 R1 -X R3 + BuLi + CI2CO + +MeLi R1 R3 OH O f EXEMPLE 9 (Tableau 1) I) Préparation du chloroformiate de prényle /- "' OAc + Bu3SnOMe + Ci2CO - ' OCOCI On ajoute à de l'acétoxyisoprène fraîchement distillé (3,26g, 25,8 mmol) à 0 C, le méthoxytributylétain (7 ml, 24,3 mmol) sous argon. on agite à température ambiante pendant 30 minutes puis on dilue par 20 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à 0 C à une solution toluénique de phosgène ( 12,5ml, 24mmol). On laisse sous agitation à 0 C pendant 15 minutes puis on évapore le chlorure de méthylène, on distille ensuite le toluène et le produit sous pression réduite (100"C, -10Omm de mercure). On récupère 1,32g d'un liquide jaune clair contenant 74% en masse de chloroformiate attendu (RMN), le rendement est de 28%. II) Préparation du carbonate + OHo o[ +H Buli e n oc oci orO Qy Le 2-phényl 3-butyne 2-ol (0,664g, 4,54mmol) est dissout dans 5ml de tétrahydrofurane anhydre sous argon. On refroidit à -40 C et on ajoute le butyllithiumn (solution 1,6 molaire dans l'hexane, 3ml, 4,8mmol). On laisse sous agitation à -40 C pendant 10 minutes puis on ajoute le chloroformiate préparé en I (1,20g, 6rmmol) dans 1,5ml de tétrahydrofurane. Apres 30 minutes à -40 C, on dilue par une solution de triéthylamine dans réther éthylique, on lave à l'eau à -20 C, on sèche sur sulfate de magnésium, on évapore sous pression réduite puis on chromatographie et on récupère le produit attendu (0,91 lg). Le rendement est de 78%. EXEMPLES 1 A 13 - REARRANGEMENT (Tableau 1 et 2) R2 catalyseur R2 R1 --R3 ligand R R1 -R3 R3 O.O...,f. THF, 60 C MACHO + CHO O la lb Le carbonate de l'exemple 2 R1=R2=CH3 et R3=H (0,343g, 1,77 mmol) est dissous dans 6 ml de tétrahydrofurane anhydre sous argon. On ajoute à température ambiante le catalyseur (0,100 g, 0,086 mmol, 5 %) puis on porte à 65 C. La réaction est suivie par chromatographie couche mince (éluant pentane/éther 10/1). Au bout de 1 heure 30 minutes, le carbonate a disparu. On évapore puis on chromatographie sur silice (éluant pentane/éther 10/1). On sépare deux fractions: - fraction a: masse 0,0568 g; produit Ia; rendement = 21% - fraction b: masse 0,1019 g; produit Ib; rendement = 38 % Les exemples 1 à 9 sont réalisés selon le même mode opératoire que lrexemple 2, les résultats sont indiqués dans les tableaux 1. Les exemples 10 à 13 sont réalisés selon le même mode opératoire que les exemples 1 à 9 avec différents catalyseurs et différents ligands, les résultats sont indiqués dans le tableau 2. EXEMPLES 14 A 18: Préparation de différents carbonates selon la même procédure que celle de l'exemple 1. OH O + R -OTMS - + C ' R' II O Le carbonate est réarrangé en présence d'une catalyse avec Pd(PPh3)4 5 % dans du THF (Conc = 0,2) à 55-60 C. Les composés obtenus ainsi que leur rendement respectif sont indiqués dans le tableau 3. EXEMPLE 19 On reproduit l'exemple 16 en utilisant comme catalyseur de réarrangement Ni(COD)2 à 20 %, PPh3 40 % dans le THF à température ambiante pendant 3 heures. On obtient le composé suivant avec un rendement de 62 %. CHO o. EXEMPLES 20: Utilisation d'un composé de formule (I) pour préparer un isomère du rétinal CHO + K2CO3 _ N. E C H O On introduit 0,069 g (0,244 10-3 mole) du dérivé obtenu à l'exemple 1 (Tableau I) (R1 =, R2 = CH3, R3 = H) dans 4 ml de méthanol, on ajoute sous argon, à température ambiante, le carbonate de potassium finement pulvérisé. La solution se colore vite en orange. On laisse 25 minutes, on filtre sur colone de silice (éluant pentane/éther éthylique). On récupère 0,037 g d'un produit correspondant à la structure attendue dont le système polyénique n'est que partiellement reconjugué. Le rendement est de 54 %. EXEMPLE 21: Utilisation d'un composé de formule (I) pour préparer le rétinal w b HBr CHO CHO * I 0,125 g (0,439 mmol) du composé obtenu à l'exemple 1 (Tableau 1) sont dissout dans 2 ml d'acétone. On refroidit à 0 C puis on ajoute 0,35 ml d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acétone (c = 0,127). Au bout d'une heure, on traite par NaHCO3. On dilue par Et2O et on lave à l'eau. La chromatographie sur silice donne 0,072 g de rétinal (57 %). EXEMPLE 22 VHCHO CHO On reproduit le même mode opératoire qu à l'exemple 21 à partir du produit obtenu à l'exemple 8. Le produit obtenu est le déhydrofamrnesal qui est obtenu avec un rendement de 75 %. EXEMPLE 23 Dû 'CHO CHO On reproduit le même mode opératoire que l'exemple 20 à partir du produit obtenu à l'exemple 2. Le produit obtenu est le déhydrocitral. Il est obtenu avec un rendement de 54 %. úú | 99 | ú |'(iqdd)Pd % 8L H | HD 6 0T 06 IS |P(tqdd)Pd % IL H | HD 8 Lú ú9 0Oú | (tqdd)Pd %T S'T8 SNI LHD -HD L 0 001 | '658 |'( dd)Pd % 06 | 'HD | HDo 9 0 OOI IS t'( qdd)Pd % úL t.HD HD S 0 001 69 %'(lqdd)Pd% I T H t' 001 0 179 V(tlqdd)Pd %1 H H H ú 17, 9 9ú 66 v('ldd)Pd % S't9 H THD H Z t'! 98 17t '('qdd)Pd % 8L H /HD I qI VI qI + eI np aleuoqmD t. Zu L Si'IdIAIXg 4uatupu[au masxlenD 4uowapuau 1N:,3OItINV'dR[V3I LVNO -iVD fI NOLLV'IVd'd I flV IVI OI TABLEAU 2 EXEMPLES Carbonate Catalyseur du LigadRendement la b Réarrangement da + lb Pd(PpH3)4 ex 2 Pd (DBA)2 58 82 18 11 | ex 2 Pd (DBA)2 70 50 50 P- O 12 ex 2 Ni(PPh3)4 33 100 0 13 ex 2 Pd (DBA)2 50 45 55 P-( 22 + 8 -y y "EE_ _ _ _ _ _ _ _ O Q y O OHO -kCH cKs L9 -9 % LE __.N o -/ OH o. (5- ' ,+ - --- * Èo 0 y S'09 I _______ _______ _______ ______ úN2IN2tCN2II 2LVNOIVJ S"dqdIN2X INIAIIDNVIVI úLVNOúOEVD fIG NOLLVU[VdSUId ú f1V3"llV, REVENDICATIONS 1 - Nouveaux intermédiaires de préparation de la vitamine A et des caroténoides caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) suivante: R2 R Re R5 R3 6 R4 n dans laquelle: - nest égal à 0, 1 ou 2 - R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un motif alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un motif alkényle contenant 2 à 10 atomes de carbone, aryle, cycloalkyle, cycloalkényle, chaque motif alkyle et/ou alkényle pouvant être linéaire ou ramifié. - R4, R5, R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un motif alkyle contenant i à 4 atomes de carbone ou alkényle contenant 2 à 10 atomes de carbone, chaque motif alkyle, alkényle étant linéaire, ramifié ou cyclique et aryle contenant 6 à 10 atomes de carbone; deux groupes peuvent former ensemble un motif alkylidene contenant 2 à 10 atomes de carbone. 2 -Nouveaux intermédiaires selon la revendication 1 caractérisés en ce que R4, R5, R7, R8 représentent l'hydrogène et R6 un groupe méthyle. 3 - Nouveaux intermédiaires selon les revendications 1 et 2 caractérisés en ce que R1 représente le motif suivant: R2 un groupe méthyle et R3 l'hydrogène. 4 - Procédé de préparation des intermédiaires de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule (I) suivante: R 2 O R R n, avec un catalyseur à base d'un métal de transition et éventuellement d'un ligand dans un solvant aprotique. - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le métal est choisi parmi les métaux des colonnes VIII, IB et IIB de la classification périodique. 6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le métal est choisi parmi le nickel et le palladium. 7 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le ligand est une phosphine. 8 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la quantité de catalyseur utilisée varie entre 1 et 20 % en mole par rapport au dérivé de formule (II). 9 - Procédé de préparation du rétinal caractérisé en ce qu'on traite le dérivé de formule (I) dans lequel R1 représente le groupe A, R2 et R6 un groupe méthyle, R3, R4, R5, R6 et R7 l'hydrogène par l'acide bromhydrique. - Procédé de préparation du déhydrocitral caractérisé en ce qu'on traite le dérivé de formule (I) dans lequel R1, R2, R6 représentent un groupe méthyle, R3, R4, R5 et R7 l'hydrogène par la carbonate de potassium. 11 - Procédé de préparation du déhydrofernesal caractérisé en ce qu'on traite le dérivé de formule (I) dans lequel R1 représente le motif A, R2 et R6 représentent un groupe méthyle, R3, R4, R5 et R7 représentent l'hydrogène par l'acide bromhydrique.