FR 2721925 A1 19960105 FR 9408092 A 19940630 DERIVES HALOGENES DE 1-PHENOXY-3-N ALKYLAMINOPROPAN-2- OL UTILISABLES COMME MARQUEURS DES RECEPTEURS 1 ADRENERGIQUES MYOCARDIQUES ET COMME (^-BLOQUANT) DESCRIPTION La présente invention a pour objet des dérivés halogénés de l-phénoxy-3-N-alkylaminopropan-2- ol, utilisables comme marqueurs des récepteurs adrénergiques myocardiques et comme 1-bloquant. Parmi les différents récepteurs myocardiques, les plus intéressants, d'un point de vue physiologique et physiopathologique, sont les récepteurs 3 adrénergiques. Ce sont les récepteurs les plus étudiés in vitro, et pour lesquels il existe un grand nombre de données expérimentales. Ces récepteurs adrénergiques du myocarde sont impliqués dans la régulation et le contrôle des activités mécanique e: électrique du coeur, ainsi que dans la régulation du métabolisme cellulaire. Placés dans la membrane cytoplasmique des cellules cardiaques, ces récepteurs sont activés soit par la noradrénaline libérée in situ par les terminaisons nerveuses sympathiques du myocarde, soit par l'adrénaline circulante libérée par les glandes surrénales. Cette activation des récepteurs membranaires entraîne une réponse physiologique (augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de la contrac:Jieté) dont l'amplitude dépendra du nombre de récepteurs disponibles sur la membrane cellulaire. Des modifications dans le nombre et/ou dans l'affinité des récepteurs c adrénergiques myocardiques ont été décrites dans de nombreuses pathologies cardiaques telles cue l'ischémie et l'infarctus du myocarde, les cardiomyopathies hypertrophiques ou dilatées, le coeur transpianté, et lors d'affections telles que le diabète et l'hypo ou l'hyperthyroidie. Ces altérations du nombre des récepteurs adrénergiques cardiaques entrainent une perturbation du contrôle de l'activité cardiaque que les drogues administrées au patient essaient de compenser. Toutes ces altérations du nombre de récepteurs 3 adrénergiques myocardiques ont été mises en évidence in vitro sur des homogénats de tissus provenant d'animaux d'expérience ou sur des biopsies myocardiques réa!isées chez l'homme. Mais dans ces conditions, -es réceoteurs ne sont plus dans leur environnement naturel et n'ont donc plus leurs relations avec les autres composants tissulaires. I1l n'existe pas de modèle animal pour toutes les pathologies cardiaques humaines et la variabilité des résultats, mise en évidence selon les espèces animales étudiées, incite à la prudence dans l'extrapolation à l'homme. De plus, les conséquences physiologiques de ces modifications dans!e nombre des récepteurs adrénergiques ne peuvent être appréciées par cette technique. PouvoLr apprécier le nombre de ces récepteurs adr-énergoques chez l'homme in vivo permettrait donc: 1 - de su vre 'évolution de la densité des récepteurs adrénergiques au cours de la maladie, 2 - d'acopprécer le retentissement, sur cette densité des recepteurs, d'une thérapeutique administree au pat ens, et 3 - he comparer cette densité des recepteurs avec les conséquences physiologiques du traitement. P. Mer-et et a on. décrit dans "Circulation, vol. 3-, n 4, '993, pages 169-! L3, aYm-ua Tfnbe 'aAealas_ IDa uau-exaun,p Tlncz Bo-O a! 'uoTZDa.ep a- -lPdd,- e Za adozos!,7 arns caado nbrlmco uoee:o-su: -- az 'uo:;onpo.d ap 77eZedde,la? nGaauuo u a- G e? ZF',p 0ú XT_ sa sauuopauea A ' _^.y-' _ Codxa,pnaTl n? a,sozd sa- a.-io Zo ii 0 1 _- anD nao np uoaILnpod nlL ar:u" _ -)!T-auoqzcD np a-- n_^Sc7 e7-' - - l 'snldaa +_v. S:aoa, lCv_: v S7 _ L T a2FdddQe un,pçz OT d- a,' anbDTUO -sod Uc-ss-a.u uoE=;iD9ua'4a uol:zr.pczd es znod u o oD u, - - a, i alisesau TT-euD _: 1 ap uo. F S * |,_r.n '_ 7 - suaTueAuoDUi sap auesezd anb7ulsaD a-le;- '- _ 9gude GA: lul aelell_ e GezeioXolpes aun,p oz sznaelod sluaTr2d sel zaeD oairs. D esua eA ua esTm eee sFnaDdaDe2 saD ap;eLsua F- 2e uonUtl.p aun 4a 'sanbTpesDoX senbib2euepe s:rpldes ap azqwou el jTu7=laDgp znad uo ' anbTuusa e--_ De LLii * DDS H H 01 N : a in:o7 FI | Fuoda: v.b 'v T.|oqiPD ne i nb (LLIIi-dDD) auc-E-T0oZplTlzuec- (xodoad -Xx :PAul-E- ulmeIÀnq--ú)b-(SZ) jl nanb z T-wm aunooD uFsTT-ln ua oAI U. sm''oM,- za, anbTlpPDOmA sanbTlbauezp,d s:naadeD: sel zl:pnie inod suo;!sod ap uo-tSS-IP zed a- udFeL5ouo: e ap TolTdma, ú Des recherches ont donc été entreprises pour remplacer ce marqueur au carbone-Il par des traceurs radioac:ifs emetteurs y tels que ceux utilisés classiquement dans les services de médecine nucléaire équipés d'appareils de détection des rayonnements y routiniers. Les traceurs susceptibles d'ètre utilisés peuvent etre en par_.cu.ier des analogues iodés des P bloquants connus pour leur action pharmacologique. Parmi ces 5 bloquan:s, des tentatives on: été faites pour marquer à lcde le praczolol, l'alrénolol le cyanopiendolo e e dolol qui répondent aux formules suivantes 0 0 - N H OH OHO I OH HN Alprenolo[ Practo loi 0 N H OH NC N XC H cy anopindoloi Pindoloi $ Ainsi, dans J. Nucl. Med., 21, n 5, 1980, pages 436-442, Eckeiman et col ont décrit la synthèse de plusieurs dérivés iodés du prac:olol et de l'alprenolol dans lesquels!'iode est fixé sur un noyau benzénique (groupe (3-iodo-4- hydroxy) phénétyl) remplaçant le groupe isopropyle du practolol ou de l'alprénoiol. Cependant, des essais effectués avec ces dérivés iodés du prac:olol ou de i'alprénolol ont montré qu'ls ne présentaienc pas une affinité suffisante pour ocuvoir ére utilisés comme marqueurs des récepteurs P adrénergiques myocardiques. Fn revanc.e, Engel et col. ont décrit dans Naunyn-Scbnmiedeberg's Arch. Pharmacol., 317, 1981, pages 277-285, que le cyanopindolol marqué à l'iode 125 de formule: a ON COH N N H o docy ano pndo [oi pouvait étre util-sé _n vivo, ce qui n'est pas le cas de l'hydroxyaenzylpi-n--ol marque a l'icde 125 de formule: O -N N H H H OH Hydroxybezvlpindolot (HYP) Dans N_.c. Med. Biol. vol. 13, n 5, 1986, pages 331-535, K:zksa e: col. ont décrit des dérives iodés du pracIol' de fcrmules: 0 m," dans lesquels '' _e esc également fixé sur un cycle benzénique, e -s -n ndqu qu ue ce _els riands ne convenaient pas -__ nes érudes in vivo. Ses-- '-ésente inven.ion, on a reaiise d'autres dé r:vs halgzénés du practolol, soei des dérivés de!-chenx,-3-N-alkvl aminokropan- 2-ol, cu présentent,use-.enz -e meilleures procriétés ue les dérivés connus ur une u:llsation comr.e mar:ueurs des recepteurs 3 adrener;ques myocardiques Selon l'nvent:on, le deérivé halogé-é de -ohér.eoxv-3-N-aka -...ncpr__an-2-oiréeond la formule: R o NH 3oR6 (I) RR R(CH2)nR2 dans laquelle Rz est un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle éventuellement substitué sur sa partie aryle par des groupes alkyle ou alcoxy, ou un groupe -CH2- CH2-Y1-R8, avec YI représentant 0, S, NHCO, CONH ou NHCONH et R8 représentant un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué, - R2 représente un groupe répondant à l'une des formules suivantes: - CH=CHX - C-CX - OCH2CH=CHX - O(CH2)2X avec X représentant un atome d'halogène ou un atome d'un isotope radioactif d'un halogène, - R3, R4, R5 et R6 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydrocarboné saturé ou insaturé, un groupe aryle, OH, CN, NH2, ou un groupe de formule NHR, NR2, COR, CONHR ou COOR avec R représentant un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué, - R7 représente O ou NHCO, et - n et égal à 0,1 ou 2. Dans cette formule, lorsque R1, R3, R4,R5, R6, R8 et R sont des groupes alkyle, ils ont de préférence de 1 à 10 atomes de carbone et ils peuvent être linéaires ou ramifiés. Pour Ri, on utilise de préférence le groupe isopropyle. Les groupes aryle susceptibles d'être utilisés pour R1, R3, R4, R5, R6, R8 et R sont des groupes aromatiques tels que le groupe phényle. Lorsque les groupes alkyle ou aryle sont substitués, les substituants peuvent être des atomes d'halogène, des groupes OH, CONH2, CF3,... les -rouues hydrocarbones saturés ou insaturés utilisés pour R3, R4, R5 et R6 peuvent être des groupes alkyle, alcényle, alcynyle et ils peuvent comporter dans leur chalne des hétéro-atomes tels que O ou S. Les groupes aralkyle utilisés pour Ri peuvent être de differents types. A titre d'exemple, on peut citer les groupes benzyle et phénéthyle. Lorsqu'ils sont substitués sur leur partie aryle, les substituants peuven5 être des groupes alkyle ou alcoxy, par exemple des groupes méthoxy. A _tr-e d'exemple de groupe aralkyle substitué, on peut citer le groupe 3,4-diméthyloxy phénéthyle (hcmové-ra-ryle) de formule: CH3 CH, CH2 CH3 Les a-zmes d'halogène peuvent ptrepar exemple F', l _ ou i. De préférence, l'atome d'halogène de R2 es: *. Dans:e::e formule, l'atome d'halogène de R2 peut être en sartzculier I. Lorsqu'on utilise un isotope radioacti: de 'halogène, cet isotope peut être 123I, 125I, ou 131i- Des derives halogénés, de formule (I) dans lesquels l'halo gne est de l'iode radioactif peuvent être utilisés comme marqueurs ou comme agents thérapeutiques. Les dérivés halogénés de formule (1) dans laquelle X est un atome d'halogène non radioactif peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques, notamment comme g-bloquants. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, le dérivé répond à la formule: R R R 4D 4R (II) (Ca HR dans laquelle n, R-, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus e: R2 représente CH=CHI. A:L-re d'exemple de dérivés de ce type, on peut citer ceux zcur lesquels n=0 ou 1, RI est le groupe isoprop'e, 2 represente CH=CHI et R3, R4, R5 et R6 sont des a:es 'hydrogènes. Selc2 -n second mode de réalisation de l'invention, le -ert e rèpond à la formule: R o/Y NH R R \ / R (III) R R -2(CH)n 2 io dans laquelle n, R-, R3, R4, R5 et R6 sont tels que deéfinis ci-dessus et R2 représente O(CH2)2I, O(CH2)2C1 ou OCH2-CH=CHI. A titre d'exemples de déervés de ce type, on peut citer ceux pour lesquels n=2, R1 est le groupe isopropyle, R2 est le groupe O-(Ci2)2-I, O(CH2)2C1 ou OCH2CH=CHI, et R3, R4, R5 et R6 sont des atomes d'hyrogène. De nréférence, dans les deux modes de réalisarion de l' nventson, R2 est le groupe e..sn s egop --CH=C HX, - -CCX, - -O-C2CH=C:x, ou - -O-CHz-CH2X9 avec X représentant un at-me d'un isotope radioactif de l'iode. _es -ér-ves.alogénés de l'invention sont très intéressants, car ls possèdent l'affinité élevée du practolol tour es réceoteurs 1 adrénergiques, -out en ayant une Pcch:-e plusfaibleque celle des dérivés lodés u crac:zoloi connus et une meil eure stabilité in vivo._e ces derniers. Les _er-'-s -alogénés de formule dii -ans laquelle R2 repree-.e - C^=C..X ou -C-CX -euvenr _-re préparés par un r-zceeé comprenant: a) -a c-é _n du 4-amino.nénoi avec un acide de formule P2 - n- COCH pour obtenir un amide de formule: OH R3 RD R4X / R6 NH- CO-(CH2)n- R2 b) la lycidylation de l'amide ainsi obtenu par réaczion avec le rosylate de glycidyvle pour obtenir un epoxyde de formule: O-CH -CH-CiH, R3 i D 0 R4 R6 NH- CO -(CH2)n- R2 c) la réaction de l'époxyde avec une amine de formule R-NH2 pour obtenir le dérivé halogéné de formule (7.). Lorsqu'on veut obtenir un dérivé halcgéné marqué par un isotope radioactif, le procédé comprend de plus une étape complémentaire d'échange de -'atome d'halogène X par le méme halogène X radioactif. Les:ech-nicues utilisées pour réaliser cet échange sont des:echnivues classiques. Par exem.le, dans le cas de l'iode, on peut réaliser 'échange a chaud avec de l'iodure radicacaf, par exemple KI... peu- aussi obtenir une activlte spécifique plus élevée, en réalisant par exemple un échange étain-iode sur un organostannique. Les acites de formule R2-(CH2)nCOOH avec R2 représentant -CH=C-X, peuvent être préparés car réaction d'un esser:rehvyique de formule: CHmC-'CH2), -COOCH3 avec l'hydrure de:ri-butlétain pour former L''ester de formule: (nC4H, 3Sn-CH=CH-!CH2)n-COCCH3, suivie d'une halogénation par un agent halogénant approprié et d'.une hydrolyse de l'ester halogéné obtenu. Lorsque l'halogène est l'iode, on peut utiliser comme agent halogénant le monochlorure d'iode. Les acides de formule R2-(CH2)n-COOH avec R2 représentant -_CCX peuvent être préparés par reaction du complexe iode-morpholine sur l'ester de formule CK.C- (CH2)nCCOCH3 suivie d'une hydrolyse.10 Les dérivés halogénés de formule (I) avec R2 représentant C-(CH2)2X peuvent être préparés par un procédé comprenant les é:aoes suivanzes: C5 l-/-"'' "'"o(H-- CI OTP Hcxx: fv o 'n-- roocy 2HOC OT. -OCXC THP = tétrahydropyranne Les derz;es halogénés de formule (II) avec R2 représentan_ pCH-CH=CHX peuven_ être préparés à partir du composé de for_-rule: 0 OH dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et BOC représente le groupe butyloxycarbonyle, par réaction avec l'alcool de formule XCH=CHOH suivi d'une élimination du groupe protecteur BOC. Ceci correspond au schéma réactionnel suivant pour le composé 15. 0 N o i.. OHO BcB ICH = CHCOOH HOBT. DCC. DMF Nô HNH o I 2 C15 O (CHIsilI CHICN La O 1 2o O I HOBT = hydroxybenzotriazole composé 15 L'acide ICH=CHCOOH peut être obtenu directement par action de l'acide iodhydrique sur l'acide propiolique et conduit dans les conditions utilisées à l'isomère Z uniquement. Ces résultats sont en accord avec le mécanisme d'addition proposé par30 BOWDEN et PRICE. HI(57%) HC CHCOOH HI(5-> ICH = CHCOOH C, 2h 4'; Les dérivés halogénés de formule (III) avec R2 représentant C(CH2)2X peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule:35 "* -. 2721925 off NH 6 R R Dl-t 0ei avec un composé de formule: Cl(CH2)nOCH2CH20H Ainsi, -e -(4-[2-(2-iodoéthoxy)ethoxy] phénoxy}-3-isopropyl- aminopropan-2-ol (chlorhydrate) peut être préparé à par:ir du prénaliérol ayant la structure suivante: O Nk O H OR R 7e H Il peut être facilement obtenu en grande quantité selon le schéma de synthèse qui suit à partir du 4- benzyloxyphénol commercialisé. Le rendement de chacune des trois étapes est excellent. I I' NaH. D.M (CH)CWH,2 oTI OCH2Ph OCH2Ph OH OH H2, Pd,'C 10,o ó01OH [ OH composé A 0 H CH OROl 0 composé 13 composé 16 On peut espérer que, lors de la tosylation de A pour obten r B, il n'y aura que peu de réaction sur l'azote. B:en zue les amines soient plus nucléoph les que les alcools, on a en effe:c ici concurrence entre une fonction alcool primaire ec une onction amine secndair-e déjà bien encombrée, _onc moins réactive. En fa!:, les résultats obtenus monrent Lo qu'il n'en est rien: en effectuant la réaction à température ambiante la tosylation sur l'azote s'avère prépondérante (60% environ) Le spectre de -%MN du proton permet de le montrer facilement: en effet, les signaux des mhes des groupes NSO2C6H4C'H3 et S0O2C6H4CH3 se si'uent à 2,40 et 2,16 ppm respectivement. re ccmposé 16 peut aussi étre préparé par le schéma qui sui, dans lequel on protège d'abord la fonction amine sous forme du carbamate. O N O N H I OH [(CH3)3COC0120 OH Boc I mmthamli OH OH 97% prénaltérol O NaDM OH Boc 10.Nail,DMF P5 r ij-OTs X r N O N 9 cOH Bo 16 composé 1 5 !7 HO ci N TsCI T ciTsQ Cl TsO N(CI,CH]) 63%o Les dérivés de formule (III) avec R2 représentant cCH2CH=CHX peuvent être préparés en suivant le schema réactionnel qui suit et qui correspond à la prépara:ion du composé 10, c'est-à-dire le 1-[4- (5--odo-2-oxapent-4-ényloxy) phénoxy]-3- isopropylamincorccjan-2-ol.I OH NH D + H 76% [ oH \nc4H.g)lSCtH + AIBN,toluene rcflux.4ah IE Z) 62% (non séparés), N 12,dichloromm uae - 3 5 43% (non sépar's) Une des meilleures méthodes d'obtention des iodures vinyliques consiste à passer par un dérivé stannique. Celui-ci subit facilement une destannylation en présence d'iode, de chlorure d'iode ou d'iodosuccinimide car exemple. La substitution électrophile qui se produit ne modifie pas la stéréochimie autour de la double liaison: l'halogène remplace gsipleme.n le groupe R3Sn. Cette méthode d'halogénation es. également applicable à la préparation de c=nposés radioiodés à haute activité spécifique; cec: s'avère particulièrement intéressant en permettant l'emucL de faibles doses lors des essais biologiques. Les:er-ves halogénés de l'invention sont plus intéressants _ue les dérivés halogénés décrits dans l'art antréter, car ils présentent une bonne affinité pour Les -ecerceurs f adrénergiques avec une spécificité ele:ee, uâne hydrophilie améliorée par rapport aux é er.es ' cdés du practolol comportanc un cycle aromatique s-r_ ecuel est fixé l'atome d'iode, et une bonne stabl '-e -;vo en raison de la f-xation de l'atome d'halogene _ _n carbone insaturé ou en P d'un atome d'oxygène. _n:: ce leur aff inité pour les recepteurs a^ e?.ues myocardiques,les dérevés halogénés de p'n.'en-zn neuvent être utilises cor.e bloquants lorsqu'''s c_.por.ent un atome d'halcgène non radioactif, ou _cr. e marqueurs, pour l'étude des recepteurs 4 adréner: uesn vivo, en vue par exemple de dérnombrer ces uececteurs, orsqu'ils compcrtent un isotope radoac- - 'un haalogène. Dans ce dernier cas, on peut par exemple administrer un dérive iodé conforme à l'invention, par injection intraveineuse, par exemple sous la forme de solution hydroalcoolique, puis réaliser l'examen au5 moyen d'une garmma camera, environ 30 minutes après l'injection. Pour ces applications en thérapeutique ou en diagnostic, on peut utiliser le dérivé halogéné de l'invention soit sous La forme de mélange racémique, soit sous la forme d'iscmère pur. Les procédés de synthèse conduisent généralement au meéange racémique et on peut séparer de ce meélange les iscmeres purs par des techniques classiques. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à la lecture des exemples suivants, ionnés bien entendu à i-_re illustratif et non imnatif. Les exem-pes 1 à 6 illustrent la synthèse du l-[4-(4-iodoout-3-enamido) phénoxy]-3-N-isopropyi- aminopropan-2-ol, ccn-formément au schéma réactionr.nel suivant: COOCHHSn.nC4 Hg)- [ 3 -3AIBN. toluene' (nC4H)93 Sno _ c icin /cOOCH3CHC COOCH3CHC, composé n& I N'aOHN I-h//"C COOC H. a'' Ethanol E COOCH compose n' 2 (EZ 80/20) composé n 3 OH OH S @ COOHN 1 NaH,DMF HOBT,DCC,DMF NH2 NH composé 4 O O N O H N OH (CH3)2CHNHO Isopropanol NH N J NH O O composé 5 composé 6 L'exemple 7 /llustre la préparation du dérivé halogéné 'composé n 6) marqué à l'iode 123r. Les exemples 8 à 12 illustrent les propriétés et les résultats obtenus avec le composé n 6 de l'exemple 6, marqué avec 1231. Exemple 1: Prcara:ion du 5-(tri-n-butyls:annyl) cent-4-énoate de méehvle { composé n 1) On intrduil dans un ballon de 250 mi sous atmosphère d'argon 120 ml de toluène, 2,24 g (2.10-2 mol) de zen:--4-ynoate de methyle, 6,1 g(2,1.10-2 mol) d'hydrlre de tributylétain et 300 mg d'azobis-isobutyron -ril e. Le mélange est por-é au reflux et l'évoludon de la réaction suivie nar infrarouge. Le:oluène es: éliminé à l'évaporateur rotatif au bout de 5 h. La résidu (9 g) est passe rapidement sur colznne de sIlice (200 g) à l'aide du mélange éluant hexane-aceéone (98/2). On obtient 7, 0 g 2' de composé n 1 sous forme d'une huile incolore (rendement de 92 o). On peut également purifier le composé par distillation. Les caracé-risticues de ce composé sont les suivantes: Eb0,002=98- 105 C. MNiH-6-CH3CH2C.H2CH2:0,70-1,05,m(15H); CH3CH2CH2CH2:l,20-1,70,2m (12H); CH2CH2CO:2,35-2,46, m(4H); CH30:3,67 e: 3,68 ppm, 2s (3H); SnCH=CH:5,77-6,54, m(2H). RMN13C-6-CH2Sn:9,31 e: 10,13; 0H3CH2-:13,60; CH3CH2CH2- et -COCH2CH2-: 27,20-27,73-29,15-29,24-32, 10-32,61-33,32-34,18; C-H30:51,26;=CHSn:128,69 et. 129,94; =CH-CH2-:146,39 et 146,66; C=0:173,32 e: 173,64. IR-v(C=O):1740 cm-; v(C=C):1605 c-1. Exemple 2: Précaratio n du 5-iodopent-4-énoate de methyle (composé n 2). On intrdu:: dans un ballon de 250 ml une solution de 8,31 g 2,36.10- 2 mol) du composé n 1 dans ml de CH2Ci2 e: on abaisse la température à 0 C. On ajoute alors par une ampoule isobare une solution de 3,35 g (2, 06.. 9-c;de monochlorure d'iode dans ml de CH2C2. lcrs de l'addition (goutte à goutte rapide) la sol cn e chlorure d'iode se décolore instantanément. -e:zhmatographle sur couche m:nce (CCM) de la sco.-..n]aune pâle obtenue, effectuée immédiatement acres a =in de l'addit ion, montre l'absence de c.-_cémc e déart (éluant: hexane-acetone 98/2; révéla^eur: JV, lode, réactif phosphomolybdioue; Rf:cczmose n 1 = 0,42 et ccmDeosé n 2 = 0,26). Le sozvan: est évaporé et le residu (11,9 g) est passeé rapzement sur une coonne de s lce (500 g en deux fs: à i 'aide du mélange él uanr. CH2Cl2-hexane (4/1). On obtient 4,10 g (83 % de compose n 2, liquide incolore (rendement de 83 %). En chromatographie gazeuse (CG) sur colonne carbowax 2CM (1,5 m; 10 %), on note la présence de deux pics dans le rapport 19/81. Après séparation, le composé prépondérant (isomère E) présente les caractéristiques spectrales qui suivent. IR - v(=C-H):3060 cm-; v(C=O):1740 cm-1; v (C=C):1610 cm-;È' (=CH):945 cm-1. RMN1'H-6-CH2CH2CO:2,30-2,51, m(4H); CH30-:3,68,s(3H); ICH=:6,08 et 6,15, d(1H)J=14,42Hz; CH2CH=:6,45-6,59, m(1H). R.MN13C-6-CH2C1H2:31 et 32,50; CH30:51,62; ICH=76,17; CH2CH=:143,99; C=O:172,56. Le composé minoritaire (isomère Z) présente en RMN du proton les signaux suivants: 6-CH2CH-i2CO:2,33-2,55, m(4H); CH30:3,69, s(3H); CH-2CH= et ICH=:6,20-6,31 m. et d(2H)J=7,56 Hz. Dans le spectre de RMN du proton du mélange injecté en CG, le rapport de l'intensité des signaux situés entre 6,20 et 6,31 ppm à celle des autres signaux situés entre o,45-6,59 et à 6,08 et 6, 5 ppm est 19/81. Le rapport des signaux situés à 3,69 et 3,68 ppm est de 25/75. Exemple 3: ?réparar-cn de i'acide 5-iodocent-4-énoique (composé no 3) On ag:te a temreérature ambiante un meélange de 700 mg (2,9.10-3 mol) du composé no 2, 15 ml d'éthanol et 7,5 mJ de soude N (7,5.10-3 mol). o Un prélèvement du milieu réactionnel effectué au bout de deux heures montre la disparition du composé n 2 et la formation d'un seul or!duit (CCM-éluant:choroor..e-. méthanol:9/1). On double alors Le volume par addi. -cn d'eau, ouls on abaisse le -H à 1-2 au moyen d'HC' 2N On extrait à l'éther 4x21 ml, on lave la phase organique obtenue à l'eau (10 ml) Après séchage et élimination du solvant, on obtient 0,643 g (97,5 %) de composé n 3 sous la forme d'un solide cireux. Le rendement est de 97,5 %. Les caracéeristiques de ce composé sont les suivantes: ?F=62-73 C. IR-v(OH):3600-2000 cm-; v(C=O):1705 cm-l;v(C=C):1605 cm-l; ' (=CH):940 cm-. RMN1 H-6-CH2-CH2:2,31-2,51,m(4H); ICH=(E):6,10 et 6,18, dt(0, SH)J=:4,45 et 1,25Hz; CH2CH=(E):6,47-6,60 dt partiellement superposés (0, 3SH) J=14,43 et 6,65Hz. ICH= et CH2CH=(Z)6,22-6,34, m e: d (0,4H) J =7, 43Hz. COOH: 10,00 s(H) MN13C-6-CH2CH2:29,7_ et 32,21 (Z) 30,70 et 32, 60 (E); !CH=:76, 58(E) e: 54,i9(Z); CH2CH=:138,71(Z) et 143,62(E); C=O:173,I90 E) e: 179,19(Z). Exemple 4: PréParation du 4-(4-iodobut- 3-éna._ -d.hénol (composé n0 4) On!-sso_: dans 20 ml de DMF anhydre 0,550 g ('2,33. -3 moi) de 4-aminophénol, 0,500 g(2,2.10-' r l de composé 3, 0,310 g (2,3.10-3 mol!) ' a- ae de!-hydroxybenzotriazole (HOBT) e: 3,474 g '2, 3.10-3 mol) de dicyclohexylcarccz ----e 'DCC). UJn précpiieé de dicyclohexylurée a----a_: au bout de quelques heures dans la solu-_c_ aissée à -emperature a=mbiante. L'évolution ^e a -éac-on est suivie parCCM (chloroforme- ac--_ie i':yle:3/7). Les composés de départ ont dis:aru acrès une vingtaine d'heures environ. On f:lre e précipi té puis on élimine le solvant à la pnce. Le résidu solide est repris par quelques m::--res 'acétate d'éthyle. A'rès fl t-raton du so xe non cossous, La phase organ-que est lavée à l'eau (4x20 mi) puis séchée et le solvant est éliminé. Une CPL sur silice permet d'obtenir 0,592 g du composé no 4 (rendement de 80 %) sous la forme de solide blanc Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: PF=146-147 C R^MN1H(DMSOd6)-6-CHi2CH2:2,20-2,40ppm,m (4H); IC=(E):6,21 et 6,28, d(0,8H)J=14,50Hz; iCH=(Z),CH=CH-CH2(E+Z):,41-6, 70,m et d(3,2H)J=8,79Hz; protons aromatiques: 7,29 et 7,34, d(2H)J=8, 71Hz; NH:9,12, s (1H); OH:9,62, s(1H) RN'3C(DMSO d6)-6-CCHz2:32,93 et 36, 28; ICH=:76,33; CH aromatique: 16,18 et 123,48; C-NH:131,55; ICH=CH:145,96; C-O:155,64; C=O;172,90. Anal.(CllHl2iNO2)C, H,, N, O Exemple 5: Préparation du 1[4-(4-iodobut-3-éna.mdo)(phénoxyl-2,3-époxyprooane (composé n 5) On n'rcdui:, sous atmosphère d'argon, dans un tricol de D5 0 ml équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée isobare 42 mg (3,30.10-3 mol) 'h-'drure de sodium en discersLon à % dans le pétrole. On lave deux fois (en agitant légèrement) avec ouesues millilires de pentane qu'on récupère à la serLngue. On ajoute alors 5 ml de DMF anhydre. Après zef - l ssement de la suspension à 0 C, on introduit gcu::-e a goutte une solution de 330 mg (1,04.10-3 mol) u cc-mcsé n 4 dans 10 ml de CM. Au bout de deux -eures envziron, le dégagement d'hydrcogène a cessé. On a-cu-e aiors en un quart d'heure une solution de 0,23-7 g 1,04. 0-3 mol) de tosylase de glycidyle dans quelques miiilitres de DMF. On laisse revenir le mieu -reac:icnne! à température ar-banze. La réaction est S3u Le par CCM (éeuant: acétate d'éthyle- chloroforme 2/8) en opérant de la façon suivante. On retire à la seringue entre 100 et 200 gl de solution au'on verse dans 1 ml d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et on chromatographie la phase organique. Après disparition des composés de départ (24 h environ), on eélimine le DMF à la pompe. Le résidu solide obtenu est repris par 50 ml d'eau et 50 mi d'acétate d'éehyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (2x20 mi). Après le traitement habituel, on obtien: 750 mg de produit brut qu'on purlfie par CL. On récucère finalement 310 mg de composé n: 5 sous La forme de solide blanc (rendement de 80 %). PF=133-135 C RMN1H-6-CH2CH2:2,35-2,51, m(4H); CH2épox.:2,73-2,77,dd(iH)J=4,89 et 2, 64Hz et 2,88-2,93, dd en partie superposé (lH)J=4,16Hz; CHépox.:3,31-3, 38, m(lH); ArOCH2:3,87-3,96,dd(H). J=11,05 et 5,69Hz et 4,17-4,24, dd (IH) J=11,C5 et 3,06Hz; ICH=(E):6,09 et 6,17, d(!H)J=14,33Hz; CH2CH=(E):6,49-6,59, m (IH); protons aromatiques:E,84-6,89-7,36 et 7,40 2d (2x2H)J=8,96Hz; NH:7,27, s(lH). N13C-6-CH2CH2:3!,85 et 35,80;:H2 épox.:44,69; CH Dox. _2_'-':3,5e 35,80; Ar0C2:6,.. épox.: 50,16; Ar CCH9: 9,04; -CCH=76,42; CH aromatique: 115,00 et 121, 7; C-NH:131,52; CH2CH=:144,32; C-O:156,00; C=O:!69,95. Anal.(C14H16INO3)^C, H, N, O. Exemple 6: Préparation du 1-[4-(4-iodobu:-3-%namido)phénoxy]-3-N-isopropyl aminopropan-2-ol com.-osé ns 6) On pcr:e au reflux une solution de 130 mg (3,5.10-4 moi) de ccmposé 5 et de 126 mg (2,1.10-3 mol) d'isopropylamine dans '5 mi d'isopropanol.La reaction - suivie sar CCP (éluant:choroforme-m......a.rol 1/9) - esT ? ermIée au bou: Je 6h. Après évapora-:-.c iu solvant, le résidu est passé sur colonne de silice. On obtient 128 mg de composé n 6 sous la forme de produit solide blanc (rendement de 85 %). PF=156-158 C RN1H (MeOD)-6-(CH3)2C:1,08-i,12,2d(6H)J=6,27Hz; CH2CH2:2,35-2,50,m(4H); CAHBNH:2,61-2,71,dd(1H)J=12,0 et 8,2Hz; CHNH-CHAHB:2,76-2,95, dd(1H)J=12,0 et 3,5Hz et sept (1H)J=6,3Hz; OCH2CHOH:3,86-4,1,m(3H);CH=CH(Z+E):6,19-6, 66,m(2H); protons arcmat:ques:6,88-6,92-7,39 et 7, 44,2d(4H) j=9, OHz. RNi3C(MeOD)-6-(CH3)2C:22,32 et 22,43; CH2=CH:32,90 et 36,31;CH2NHCH:49, 92 et -0,77; OCH2CHOH:69,71 et 72,16; ICH=:76,36;CH arcma-:que:115,68 et 123,10; CNH:132,95; ICH=CH:145,97; C-O:157,09; C=O:172,65. Anal. (C7H251N203; C, H,, N, O. Exemple 7: Marzuage du composé n 6 à l'iode 123. On r _alise l'échange sur 4 mg du composé n 6 en utilisant d 'acétone et 4 ug de K1231, à 170 C pendant 2 heures. On cienr ains i un composé radioactif stable qui or-sezne les coefficients de partage octanol-eau à a -e'a eraue ambiante donnés dans le tableau 1 qui su'-. A '-e -pmarati, on a donné également dans ce tableau les coefficients de partage cotenus dans les mèmes cc-^- _s avec des 5- bloquants connus: - 'e zrsrarnclol marqué au tritim, et - le i?1 3 7 marqué au:ritium. * TABLEAU 1: COEFFICIENT DE PARTAGE OCTANOL-EAU DH=4,2 pH=7,4 [!23I:]-composé 6 0,253 4,086 [3H]_- nroranolv 0,3 11,3 [3H]-CGP 12177 0,0088 0, 18 Le composé 6 est donc moins hydrophobe que le propranolol. Exemple 8 Dans cet exemple, on teste l'affinité du composé 6 marqué avec 123I vis-à-vis des récepteurs adrénergiques. On étudie sur cardiomyocytes de rats nouveau-nés la capacité du composé 6 à déplacer le [3H]CGP 12177 préalablement fixé sur les récepteurs. A la dose de 5.10-9M et après 30 minutes d'incubation, le [3HCGP 12177 occupe tous les récepteurs 0 adrénergiques des cardicmyocytes. La concentration du propranolol nécessaire pour inhiber 50 % Ci50) de cette fixation est de 1,9.10-7M. la C-50 de l'atenolol (y bloquant hydrophile) est de 1,9.10-5M. Le composé 6 a une CI50 de 2,0.10-6M. Ceci slgnifie qu'il est capable de déplacer le CGP 12177 préalabiement fixé sur les récepteurs avec une affinité comcrise entre celle du propranolol et celle de l'ateno!ol. Exemple 9: Dans ce: exemple, on teste la propreété pharmacologique antagoniste du composé 6 vis-à-vis des récepteurs 5 adrénergiues. L'expérLence est conduite sur coeur de rat isole et perfusé selon la technique de Langendorff. Après une préperfusion de 25 minutes avec une solution de KrebsHenselei:, _e coeur est cerfusé avec de l'isoprénaline a la concentration de 0-8M pendant 10 minuies; puis avec une solution d'iscprénaline à '$-3M associée à la molécule à rester à la concentratLon de 3-6M. A ces concentrations, la contractilité du coeur, appréciée par -a mesure de la dP/dt max, augmente sous!soprénaline seule de 254 % par rapport à La préepeffusion, puis revient à la valeur basale lorsque du propranolol est perfusé à 10- M. Si la molécule à tester diminue la dP/dt max en présence d'isoprénal!ne, on pourra affirmer que cette molécule se comporte comme un antagoniste de l'isoprénaline vis-à-vis des récepteurs lo adrénergiques. -es resutats obtenus avec le composé 6 sont donnés dans 'e:abeau 2 qui suit. z/ x / z,, / / TABLEAU 2 DP/dr max PrepDerfusion *soprénaline Isoprénaline (TnHg/min) (25e mrn) (10e min) + molécule (10e+8 min) soprenaline (10-M) 7'5+325 2535+1233 2398+1088 (n= 6) Isoprenaline (10-3M) '309+422 2973+867 814+240 +propranolol (!00-M) (n=6) Isoprenaline (10-M) 1256+206 2827+715 973+240 +composé 6(10-6M) (n=6) -p l'isoprénaline cr-.-e Le propranolol. Exemple 10 Dans -e- exemple, on teste chez L'a souris les propriétés du -13!] composé 6 comme:raceur radioactif pour d'e: Injection chez a scuris du composé 6 [ I23i et comparaison avec [3H -iSP 12177 Apcres 'n]e_:on de 500.10-12 col de [123I]-composé à, les an maux sont sacrfiées et: les organes d'intér e__-érés et comptés. Le:ableau 3 qui suit repoc re es va eurs de a radioacE-vité trouvée dans es:r- anes ou liquides b1ologIques exprimées en pcurd-ensa e e a dose injectée par zra=me d'organe. saeuUOT;DaO s;ueiT d o ?:a sauoz sap suz- OeA C e2lTAT OIIdeoTp 2l aT-D!:a-ce, -c l-.2O.ad aer- T ap nUaeD eInp anb-ir.azo;u-r a 0 sezl-Ul o 09 Ga7' ez- e7LlL7eS aun ep -uaoal np uo.-a rU-S aa a; 9 asodloD ap fbu EL L 'To_ '9 SOduCLOD-[iúz-i ap DU: z'z aesDeu uo 'inc e^ suce _l - ualtqel zauo odc-ú np a nbTps-e)oLm ucO:zideD lT Tprn;? uo 'laTdcu:xe fez sue0 I I)Idsurexz I 'gC6z 8 'S+L '6Z 8 '9 -9 '1ú I 'Zlú '9Z NOkqflOd z'o+Tú'5 8 '0+6 'o +ú' _ O+ Ts '9 U.3OD UTL 0 UTI. Z uu- çUi SZ (TOu Zi_01'6ZE) LLIZIdDD[Hú]: P nTziEr";, LLIEI =dD[HE] ap lo' ZiC!'6ZC asDa[u7 uocnbSol Snuezqo saeTns sL;l:;Ie0Ldu:o a euuop e uo 'zTns Tnb b neaTqe ea, sue C 'O+8 'úO+9z 'o +IO Z'0-+8'Z8 'Z+9'61Ti/EDNYS g 'O+ZI Z+EI S ''- ú+úZ NOfIOd S'o+ 9 'o0+T '9Z+ú ' ZL 'ú+ti l3OD UTL SI UTUI 0o UTU c uSUTs ga l sT xE (Tou Zi_01'005) 9 9sodwoD [úZI]: n[ Jvl. oCE La mesure de cette activité est exprimée en cpm/pixel.mCi. Les résulta:s obtenus sont donnés dans le tableau 5 qui suit. La radioactivité présence dans le sang est mesurée par prélevement et comptage d'échantillons. Les résultats sont donnes -ans le tableau 6 qui suit. Exemple 12 Dans ce: exempole, on étudie également la captation myocardicue du [1231j-composé 6 chez le chien en injectant snimutanement 2,3 mCi de [123I]-composé 6 (3 mg de composé 6) e: 30 mg de timolol par voie intraveineuse. On mesure ensuite l'activité comme dans l'exemple ii. Les résultats obtenus sont donnés dans les tableaux 7 et 3 zu: suivent. / // / / / // / /' TABLEAU 5 TEMPS EN MINUTES 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Activité coeur 70 67 64 62 60 58 56 56 52 51 48 49 (coup/pixel/mlnin/iC) __ Actlvité poulmlon 48 41 41 40 39 39 40 38 38 37 37 38 (cou[)/I> lxel/muri/!Ilc _ _/__reel Activité 34 33 33 34 34 34 34 35 34 36 35 35 Bruit de Fond to) (Cou)/plxel/rain/inC) Rapport coeur/poumon 1,46 1,63 1,56 1,55 1,53 1, 49 1,40 1,47 1,37 1,37 1,30 1,29 TABLEAU 6: ACTIVITE SANGUINE TEMPS EN MINUTES 2 4 8 15 30 45 60 Activité sanguine (% dose 11 4,7 2,8 2,4 2,5 2,7 3 n)./mlxlO-3)._ TABLEAU 7: [123I]-composé 6 (2,3mCi)+ Timolol (30 mg en I.V.) TEMPS EN MINUTES 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Activité coeur (coup/jixe /liIn/iiCli)50 45 40 38 34 34 32 30 30 29 29 28 Act lvi t L6 puuillul Ute(couqp/p xuJ/ nnî/]u)(. 2U; 2t 2 25 26 2b 2 26 25 25 25 Actlvit& Bruit de fond (Coup/pixel/min/rCi) 25 25 24 24 23 23 24 24 24 24 23 23 Rapport coeur/poumon 1,56 1,61 1,56 1,46 136 1,31 1,23 1,15 1,15 1,16 1,16 1,12 TABLEAU 8: Activité sanguine TEMPS EN MINUTES 2 4 8 15 30 45 60 Activité sanguine (' dose 5,2 3 3 2,5 2,1 2,4 2,5 in]./itlxlO 3) | Les résultats du tableau 7 montrent que le bruit de fond représente 49 % de la fixation totale cardiaque à 5 min et 71 % à la 60ème minute. Pour mémoire, le bruit de fond d'un thallium à l'effort est de 29 % par rappor: à la fixation cardiaque et après réinjection de 53. Dans le tableau 9 qui suit, on a recorté les résultats de fixation des tableaux 5 et 7 pour apprécier la fixation non spécifique cardiaque. TABLEAU 9: Fixation non spécifique cardiaque (Activité en coup/pixel/min/mCi) TEMPS EN MINUTES 5 10 20 30 45 60 Fixation totale 36 34 28 24 18 14 (Act.Coeur-BE) Fixation non 5 20 14 li 6 5 spécl fique (Act. Coeur-BF sous ti.molol i Fixat:on non spoéc:fizue 69 9 50 46% 33- 36 _es exem-Les 8 à 12 montrent que le cmposé 6 marqué par 3 e-s un marqueur des récepteurs adrénergiques dcn - '- ini-é est proche de celle du propranolol, mas --c.n i'hydrcphobie est moinr. e. Ce composé antagon se 'ef-fet de i'isoprénaline sur cceur isolé et cerfusé de rat de maniere ident ue au propranolol. Apres n.ecion du composé 6 in vivo, chez le chien, l'acvzée cardiaque est constante à -artzr de la 45 ème m -une. _' nection d'une faible _uar é de t zmool entraîne -une dim:nution de l'act:, e cardiaque détectée de 60 à 6? % à partir de la 45ème minute. Ceci témoigne d'une fixation cardiaque spécifique importante. Aussi, en augmentant la quantité de timolol injectée ainsi que l'activité spécifique de ce radioligand, on pourra diminuer l'importance de la fixation cardiaque non spécifique et ainsi apprécier la quantité de récepteurs 3 adrénergiques myocardiques, in vivo, par simple détection externe de la radioactivité cardiaque. Les composés de l'invention sont donc très intéressants comme marqueurs des récepteurs -adrénergiques. Exemple 13: Préparation du 3-(chlorométhoxy)-prop-1- yne (composé 7) On introduit dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une arrivée de gaz 56 g (1 mol) d'alcool propargylique et 30 g (0,33 mol) de trioxane. La température de l'ensemble est abaissée à -25 C par un bain acétone-neige carbonique. On place, par ailleurs, sur le plateau d'une balance une bouteille de HCl gazeux qu'on relie au ballon par l'intermédiaire d'une fiole de garde. On introduit alors bulle à bulle dans le tricol 50 g de chlorure d'hydrogène à raison d'un gramme par minute. Le mélange prend une teinte rosée et en fin d'addition on observe la présence de deux phases dans le ballon réactionnel. La phase supérieure est récupérée et séchée sur CaC12. L'excès de gaz est chassé sous pression réduite a température ambiante. Après distillation, on obtient 70 g (67%) de composé 7. Eb15=30 C. IR - u(=C-H): 3280 cm-1; u(CC): 2105 cm-i; u (C-O): 1050 cm-. RMN 1H (AC200) (CDC13)-6-=CH: 2,54, t (1H), J=2,4 Hz, OCH2C=CH; 4,38 et 4,40, d (2H), J=2,4 Hz, C1CH_2O: ,59, s (2H). RMN 13C (AC200) (CDC13)-6-CH2C=5,55,80; =CH: 75,96, CH2C=C; 76,99; C1CH2O: 79,80. Exemple 14: Préparation du 1-[4- (-oxapent-4- ynyloxy)phénoly]-3-isopropylaminopropan-2-ol: (composé 8) A partir de 4 g (1,78.10-2 mol) de prénaltérol, de formule: OlrN OH H ( OR 0,832 g (2,1.0-2 mol) de NaH à 60% et 1,86 g (1,79. 10-2 moi) de composé 7, on obtient, après CL, 3,96 g (76%) de composé 8 sous forme d'une poudre blanche. P.F: 53-54 C. RMN 1H (AC200) CDCl3)-6-(CH3)2C: centré sur 1,5, d(6H), J=6,5 Hz; NH et OH: 2,35, s(2H); C=C-H: 2,46, t-lH), j=2,4 Hz; CH2NHCH: 2, 65-2,91, m(3H); OCH2CHOH: 3,87-4,05, m(3H); C2C=CH: 4,33, d(2H), J=2,4 Hz; OCH2O: 5,24, s(2H); CH arom.: 6,80-7,02, 2d(4H), j=9,3 Hz. R5N 13C (AC200) 'CDCi3)-6-(CH3)2C: 23,06 et 23, 16; CH2NHCH: 48,86 et 49,26; CH2C=CH: 54,63; C-OH: 68,54; OCH2: 7i,13; C=C-H: 74,87; C-CH: 78, 77 OCH2O: 91,86; CH arom.: 115,42 et 117,47; CO: 151,36 et 153,99. Analyse C H N O calculée 65,50 7,90 4,77 21,82 trouvée 65,03 7,92 4,99 21,44 Exemple 15: Préparation de 1-[4-(5-tri-n-butylstannyl- 2-oxapent-4-ényloxy) phénoxy]-3-isopropyl-aminopropan-2- ol: (composé 9) On introduit dans un ballon, sous atmosphère d'argon, 1,63 g (5,57.10-3 mol) de composé 8, 3,2 g (1, 1.0-2 mol) d'hydrure de tributylétain, environ mg d'AIBN ert 10 m- l e toluène anhydre. On chauffe à reflux et suit l'évolution de la réaction par CCX (chloroforme-méthanol-a.mmoniaque à 28% 95/4,9/0,1). L'addition d'AiBN est répétée quand la réaction semble ne plus évoluer. Le toluène est éliminé à l'évaporateur rotatif au bout de 2 -ours et le résidu chromatographié sur silice. Une oremière élution réalisée à l'aide d'éther ou d'acetate d'éthyle en présence d'ammoniaque (0,1%) permet d'éliminer l'excès d'hydrure de tributylétain. L'eéuant utilisé en CCM permet alors de récupérer 1,99 g de composé 9 (62%) sous forme d'une huile jaune épaisse. 2'MN -H'AC200) (CDC13)-6-CH3CH2CH2CH2 0,70-0,95, m (15H); C3)2C et CH3CH2CH2: 1,05-1,70, m(18H); CH2NHC? 2, 80-3,20, m(3H); OCH2-CH= etCH2OCHOH: 3,85-4,40, m(5H); NH et OH 4,97, s(2H); OCH2O 5, 14 et 5,16, 2s(2H au total); Sn- CH=CH2 5,07-5, 16, m(0,4H environ); SnCH=CH (Z et E) ,85-6,30 et 6,5- o, o7, m(l, 6H au total); on peut distinguer entre 5,96 et 6,30 ppm un doublet de triolet et un doublet (iscrmere -1H environ) avec J=19,1 Hz et 4,9 Hz. Le signal s-itué entre 6,55 et 6,667 ppm permet de calculer deux des couplages du système éthylénique de l'isomère Z 2,9 Kz et 5,9 Hz; CH arom. o, 0- 7,04, 2d(4H), J=9,2 Hz. RMN -3C (AC200) (CDC13)-6-CH2Sn: 9,37 et 9,48; CH3CH2: 13,64; (CH3)2C: 20,96 et 21,06; CH3CH2CH2: 27,21-27,29-29,01-29,16; CH2NH: 48,75, CHNH: 50, 15; CHCH: 67,10; CH2CHOH: 70,61; OCH2CH =75, 17; OCH2O: 93,06; CH arom.: 115,33 et 117,41; SnH=: 13i,77; SnCH=CH: 143,41; CO: 151,50 et 153,42. Analyse C H N O Sn calculée 57,03 3,_7 2,40 10,97 20,36 trouvée 56,56 3,99 2,34 10,33 20,27 Exemple 16: Préparation du 1-[4-(5-iodo-2-oxapent-4- ényloxy) phénoxyl3-isopropylaminopropan-2-ol: (composé ) On a- cue n équivalent d'ilode à une solution d'un gra.e 2,02.10-3 mol) de composé 9 dans 5 ml de dichcrsé-- a- e. Le mélange réactionnel est agité à tempéra-_ure ambiante. L' évolution de la réaction est sua-_e car CCM (éluant: chloroforme- méthanol-ammonacue a 28%: 95/4,9/0,1). Une triple migration per.me- : e c^en séparer les composés de départ et d'arrivee. A--rs A imination du solvant, une première élut-ic. ' ade d'acétate d'éthyle permet d'éliminer les e-vé_és stanniques. L'éluant: u-c lisé pour la CCM per--e- te d'obtenir le composé '0. Un double passage f--n_- 3,36 g (43%) d'un -rodult huileux légèreme-- -_ane et de bonne puretée. MN -'. ^2^0) *CDC'3)-5-(CH3)2C: 1, 02 et , d(6H), =,3 H; NH e: OH: 2,47, s'2H); CH2NHCH 2, 1-2, -, m(3H); OCH2CH=. 4, 4-4,34, m(2H); OCH20 5,09-5,12 et 5,13, 3s(2H); C---=CH2: 5,92, m(0,4H environ); !CH=CH (Z et: 6,3-6,47 e 6,54-6, 68, m ',,6; au total); CH arom.: f,75-f6,96, m(4H/. RMN 13C (AC200) (CDCl3)-6-(CH3)2C: 22,64 et 22,96; CHNH: 49,01; CH2NH: 49,19; CHOH: 68,42; CH2CHOH: 71,09; OCH2=CH: 75,10; ICH=: 79,31; nCH7O: 92,61;C'- a9m.: _15,47 et 117, 51; ICH=CH: 141,49; C-O: 151,42 et 153,94. Analyse C H N calculée 45,34 5,70 3,32 trouvée 45,67 5,78 3,11 Exemple 17: Préparation de 1-[4-(amino)phénoxy]-3-N- isopropylaminopropan-2-ol: (composé 11) 9,4 g (3,53.10-2 mol) de oractolol sont dissous dans 200 ml de HCI 2N. On por.e au reflux et suit l'hydrolyse par CCM (élulanr: ammoniaque à 28% - méthanol: 4/100). Lorsque la réaction est terminée, on ajuste le pH à 8 en ajoutant avec précaution HNaCO3 solide. On évapore à sec sous pression réduite et extrait par l'acétate d'éthyle le résidu solide placé dans un soxhlet. On récupère 7,75 g de produit brut. Ce dernier est purifié par CPL rapide sur silice (éluant: ammoniaque à 28% - méthanol: 1/100). On obtient 6,68 g (84%) de solide qui brunit rapidement. P.F=115-118 C. RMN 1H (AC200) (CDCl3)-6-(CH3)2C: 1,06 et 1,09, d(6H), J=6,2 Hz; CH2NHCH (CH3) 2, CHOH, NH2 2,50-3,20, m et s (très large)(7H); OCH2CHOH: 3,86- 4,05, m(3H); CH arom.: 6,59-6,64-6,72 et 6,77, d(4H), J=9,7 Hz. RMN 13C (AC28C) (CDC13)-6-(CH3)2C: 22,94; CH2NHCH: 48,81 et 49,37; CH2CHOH: 68,56 et 71,34; CH arom.: 115,66 e 11 6,31; CNH: 140,18; CO: 151,81. 4o Exemple 18: Préparation du 1-[4-(amino)phénoxy]-3-N- isopropyl-N-tertbutoxycarbonylaminopropan-2-ol: (composé 12) On porte à ébui!:iton dans un ballon muni d'un appareil de Dean et Stark une solution de 673 mg (3.10-3 mol) de composé 11, 323 mg (3,04.10-3 mol) de benzaldéhyde (conservé sous atmosphère d'argon) dans ml de benzène anhydre. Un dépôt solide translucide apparalt assez rapidement. On suit l'évolution de la réaction par CCM (éluant: ammoniaque à 28% - met.nanol: 4/100). Un orélèvement effectué au bout de 3 heures montre oar ?N la présence du proton de l'imine à 8,5 ppm et la disparition de celui de l'aldéhyde à ppm. Après refroidissement, on ajoute 660 mg (3,02.10-3 mol) de dicarbonate de tertiobutyle et agite pendant 24h. La phase liquide est alors évaporée sous pression réduite et on obtient 1,i g (89%) de résidu très visqueux. Ce dernier présente un Rf de 0,42 dans le système étant chloroforme-méthanol (97,5/2,5). La tache correspondant à ce produit peut être mise en évidence à l'aide d'une solution d'acide phosphomolybdique dans l'éthanol (coloration grise d'intensité moyenne). Après passage sur une colonne de silice (80 g) avec une vitesse d'élution ente (1 ml/5 min), on obi:ent 690 mg d'un produit -res visqueux possédant un Rf de 0,25 et qui donne par révélation avec le méme réactif une tache noire --res intense. L'analyse spectrale permet de conclure qu'il s'agit du composé 12 qui est donc obtenu avec un rendement de 75%. RSN -.,AC200) (CDCl3)-8-(C3)2Ci: centre sur 1,14, 2d en partie superposés (6H), J=6,4 Hz (CH3)3C 1,47, s 4,20, m (9 H); -CH arm.: 6,61-6,64-6,72 et 6,75, 2d (4H), J=9,0 Hz. %!N 13C 'AC200) (CDCl3)-5-(Cz3)2CH: 20,46 et 20, 73; (C3) 3C: 28,39; (CH3) 2C: 46,8r5; CH2N:48,62; CHOH: 70,2?; (CH3) 3C: 71,75; OCH2: ,44; Cr arom.: 115,41 et 116,36; CNH2: 140,11; CO: 151,68; =0: 1o,30. An.alyse C N calculée 62, 96 8,64, 64 trouvée 61,95 8, 69 8,39 Exemple 19: Préparation de l'acide-3-iodoacrylique- (Z): (composé 13) On pDrtare une solution de 12,5 g (0,208 mol) d'acide prociloiique dans 200 ml d'eau. Après avoir porte la emnéerature à 75 C, on ajoute en 30 minutes envlrcn 27,5 ml d'acide iodhydrique à 57% (d=1,70) (0,209 -c l). On maLntient la température pendant 2 heures, Duis refroidit et extrait à l'éther (4x50 ml). Après séchage et évaporation du solvant, on obtient 25, 6o g de rocuit brut qui cristallise en partie au bout de uelques heures. Après récupération du solide (8,3 g) le liquide restant est chauffé à 75 C. Sous cress-zn recuite (4-5 mmHg) et après passage d'une fraction de àéte à 22 C on arrête le chauffage. Le culot cris'a-_e spontanement par refroidissement (11 g). On oobzen- cnc au:oai 19,3 g (47%) de composé 13. P.F -65-66 C. NI AC2 00) (CDCl3)-6-=CHCOOH: 6,90 et o,94, d(1H), _=9, -z; CH=: 7, 60 et 7,64, d(lH), j=9,1 Hz; CCO.: 3, '4, s (nH). Exemple 20: Préparation du 1-[4-(2- iodoéthylènamido)phénoxy]-3-N-isopropyl-N-tert- butoxycarbonylaminopropan-2-ol: (composé 14) A carzLr de 53 mg (0, 47.10-3 mcl) du composé 12 en sc _-s n dans 10 mi de DMF anhyd-e, de 97, 5 mg (0,47.10-3 mol) de DCC, de 63,5 mg (0,47.10-3 mol) de HOBT et de 93, 5 mg (0,47.10-3 mol) de composé 13. On obtient après purification sur gel de silice (éluant: chloroforme-acétate d'éthyle: 9/1). 115 mg (49%) de composé 14 sous forme d'une huile. RMN H (AC200) (CDC13)-6-CH(CH3)2: 1,12- 1,28, 2d (6H), J=6,5 Hz; C(CH3)3: 1,48, s(9H); OCH2CHOHCH2NCH: 3,37- 4,31, m (7H); NH: 4,95, s (1H); CH arom.: 6,85-6,90, d (2H), J=8,98 Hz; =CHI: 6,95-7,00, d(1H), J=8,9 Hz; CH=CHI: 7,16-7,21, d(1H), J=8,9 Hz; CH arom.: 7,49-7,53, d(2H); NH: 7,93, s large. RMN 13C (AC200) (CDC13)-È-CH(CH3)2: 20,49- ,79; C(CH3)3: 28,42; CH2N: 46,74; CH(CH3)2: 48,64; CHOH: 69,91; OCH2: 71,87; C(CH3)3: 80,66; =CHI: 89,22; CH arom.: 114,71 et 121,76; CN: ,64; CH=CHI: 132,87; CO: 155,65; COO: 157,52; CO: 162,22. SM/IC: (NH- isobutane): 522 (MH+NH3); 505 (MH); 449 (MH-C(CH3)3; 377 (M-I); 323 (M- COCH=CHI). Exemple 21: Préparation du 1-[4 - (2- iodoéthylènamido)phénoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol: (composé 15) On place sous argon une solution de 30 mg (0,6.10-4 mol) de compose 14 dans 1 ml d'acétonitrile anhydre. Après addition de 1041 (0,7. 10-4 mol) d'iodure de triméthysilane, on laisse agiter à température ambiante. La CCM *éluant: chloroforme-méthanol) montre la disparition du produit de départ au bout de deux heures. On ajoute alors 4 équivalents de méthanol, agite cinq minutes puis évapore les solvants. On obtient 19,9 mg de produit après purification sur colonne sous forme de cristaux blancs. (Rdt: 80%). P.F = dégradation à partir de 170 . MN 1H (AC200) (C3OD)-6-CH(CH3)2 1,25- 1,34, 2d (6H), J=6,4 Hz; CH2NCH(CH3)2: 3,14-3,29, m(3H); OCH2CHOH: 3, 87-4,00, m(2H); CHOH: 4,07-4,23, m(1H); CH arom.: 6,81-6,94, d(2H), J=8, 9 Hz; CH=CHI : 6,97-7,06, d(lH), J-9,6 Hz; CH=CHI: 7,22-7,31, d (1H), J=9,6 Hz; CH arom. et NHCO: 7,41-7,52, m (3H). RMN 13C (AC200) (CD30D)-6-CH(CH3)2: 18,93- 19,23; CH2N: 46,52; CH(CH3)2: 48,44; CHOH: 69,85; OCH: 71,81; CH=CHI: 88,97; CH arom.: 114,60 et 121,66; CN: 130, 23; CH=CHI: 132,31; CO: ,21; C=O: 161,90. SM/IC: NH3 isobutane): 405 (MH); 225 (M-COCH=CHI); 209 (M-NH-COCH=CHI) Dans le tableau 10 qui suit, on a donné les coefficients de partage octanol-eau des composés 10, 15 et du comose 16:(1-{4-[2- (2-iodoéthoxy) éthoxy] phénoxy}-3-isopropyl-aminopropan-2-ol) Tableau 10 Composé Coefficient de partage octanol-eau à pH 7 13,2 2,91 16 6,7 propranol 11,3 Exemple 20: étude de biodistribution chez la souris L'é rue de la biodistribution des radioligands chez la souris, permet d'apprécier l'intensité relative de la fixation cardiaque de la molécule et son évolution dans le temps. Après m.arquage à l'iode 123 et purification par CLHP 204Ci env-ron de produit sont mls en solution dans 5 ml i'une solution: ethanol 20%-sérum physiologique 80%. Après injection intraveineuse de 25 1l de cette solution dans la queue de souris vigiles (souris swiss femelles de 20 à 25 g), celles-ci (5 à chaque fois) sont sacrifiées à différents temps après l'injection. On mesure pour chaque souris les activités cardiaques, hépatique, rénale et pulmonaire. Les résultats sont exprimés en pourcentage de la dose injectée par gramme d'organe. Le CGP12177 étant la référence, un lot de souris a été étudié après injection de CGP 12177 marqué au tritium. Résultats Tableau 11: Blodistribution du [3H]CGP12177 (référence) | Temps | 1 mr.. |2 min. |5 min. 10 min. Coeur 9 -:,4 7, 2 + 0,9 7,0 + 1 6,7 + 1,3 Poumon 66,3 - 3,2 44,3 + 8,6 37,9 + 9,3 42 + 8,5 Les;aeurs données (tableau 11) mLcnzrent que dans ie mycarre, l'activité du 3H CGP 12177 atteint un pa:eaudès la 2ème minute après l'injection, e: _ue cette activité représente environ 7% de la dose pyec:ee car gramme d'organe. Tableau 12: Biodistribution du composé 16 Temps Cce Poumon Foie Re n " 20,4 -,31,5 + 0,8 112 + 37 4 + 2,6 2' 13 _,3 3,6 t 0,5 73,3 + 10 16,4 + 3,6 ' 7 - ?,7 7,2 + 1,6 52,7 + 4 19,5 5 ' 4,1 - ?,4 7,8 + 1,6 38,9 + 5,3 15,4 - 2 ' 3,6 - 9,4 7,9 + 0,5 29,6 + 4 4 + 2,6 Cette molécule a une fixation cardiaque intéressante puisqu'il reste un pourcentage de radioactivité dans le coeur jusqu'à 15 minutes. Tableau 13: Biodistribution du composé 10 Temps Coeur Poumon Foie Rein " 28,4 + 3,6 144,52 1,7 + 0,8 11,4 + 5,1 2' 15 + 1,5 60 + 10 7,2 + 1,1 14,8 + 1 ' 9,5 + 2,3 58 + 4 10,2 + 1,1 14 + 1,1 ' 5,3 + 0,15 33 + 14 6,3 + 3,3 10,7 + 1,1 ' 3,9 + 0,2 2,3 + 7 9 + 0,2 9,1 + 0,4 ' 3,1 + 0,15 22 + 4 7,2 + 0,8 7,6 + 0,2 Ce composé présente une bonne fixation cardiaque: (3,1% après 30 minutes); la lipophilie de la molécule est confirmée, puisqu'on trouve un pourcentage de 22% après 30 minutes dans les poumons. Tableau 14: Biodistribution du composé 15 Temps Coeur Poumon Foie Rein " 16,2 + 2,1 55 + 12 4,8 + 0,2 17,1 + 1,2 2' 14,4 + 0,9 34 4+ 6 6 + 0,75 20,9 + 2,5 ' 8,4 + 0,3 25 + 6 3,6 + 0,4 13,3 + 0,6 ' 3,6 + 0,7 13,2 + 3,1 2,6 + 0,2 7,2 + 0,4 ' 3,2 + 0,2 11,2 + 2,2 2,6 + 0,2 6,3 + 1 ' 2,2 + 0,15 8,4 + 0,8 2,1 + 0,1 4,8 - 0,6 Ainsi, les composés de l'invention, notamment le composé 6, répondent à tous les critères que doit présenter une molécule pour être un marqueur des récepteurs m adrénergiques. En effet, on a mcntré que le composé possède: - une lipophilie inférieure à celle du propranolol, - une affinité vis-à-vis des récepteurs (CI50=2,04.10-6) voisine de celle du propranolol (CI50=1,9310-7), - un effet antagoniste pur (pourcentage d'inhibition = 116%) vis-à-vis de celui de l'isoprénaline, - une très bonne fixation cardiaque. 4 7 REVENDICATIONS 1. Dérivé halogéné de 1-phénoxy-3-N-alkyl aminopropan-2-ol répondant à la formule: NH 3 06 R Rs(I) R(CH2)nR2 dans laquelle R1 est un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle éventuellement substitué sur sa partie aryle par des groupes alkyle ou alcoxy, ou un groupe -CH2-CH2-Y1-R8 avec yl représentant O, S, NHCO, CONH ou NHCONH et R8 représentant un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué, - R2 représente un groupe répondant à l'une des formules suivantes: - CH CHX - C_ CMX - O-(CH2) X - CCrH2C = CHX avec X représenta..: un atome d'halogène ou un atome d'un isotope radlcactLf d'un halogène, - R3, R4, R5 et R6 qui peuvent être identiques ou i éfrents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydrocarboné saturé Ju insaturé, un groupe aryle, OH, CN, NH2, ou un ^rcue de formule NHR, NR2, COR, CCNHR ou COOR avec R re-resentant un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué, - R7 représente O ou NHCO, et - n est égal à 0,1 ou 2. 2. Dér-vé selon la revendicatin- 1, caractérisé en ce que le dérivé répond à la formule: o RNH R3 p II R R1 R (CU SR2 ] dans laquelle n, R1, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans la rever.dication 1 et R2 représente CH=CHI. -3. Dér D vé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: /R O H R R (1H) R R 2 - (CH2)nR dans laquelle., R-,. R3, R4, R5 et R6 sont cels que définis dans 'a even.icat1on 1 et R2 est le groupe O-(CH2)2-I, O(C? -',u OCH2Ci=CHI. 4. Cer '.e selon l'une quelconque des revendications: a, caractérisé en ce que RI est le groupe isoprop7le. 5. e.é selon l'une quelconque des revendications c 4,caractériséen ce que X représente I cu C. 6. ér;é selon l'une quelconque des revendicactions a 4, caractérisé en ce _ue X représente 123!, '12:- u 131I 7. 1-[4-(4-iodobut-3-énamido)phénoxy]-3-N- isopropylaminopropan-2-ol. 8. 1-[4-(5-iodo-2-oxapent-4-ényloxy)phénoxy] 3-isopropylaminopropan-2-ol. 9. 1-[4-(2- iodoéthylènamido)phénoxy]-3isopropylaminopropan-2-ol. 10. 1-{4-[2-(2-iodoéthoxy)éthoxy]phénoxy}-3- isopropyl-aminopropan-2-ol. 11. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que l'iode est 123I,125I ou 131I. 12. Procédé de préparation d'un dérivé halogéné de formule R o NH 3 OV0 " (II) R R R RR6 \ /(Ch uR PJ dans laquelle R1 a la signification donnée dans la revendication 1, R2 représente -CH=CHX ou -C-CX, avec X étant un atome d'halogène non radioacif, et n est égal à 0,1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend: a) la réaction d'un 4-aminophénol avec un acide de formule R2-(CH2)n-COOH pour obtenir un amide de formule: OH R3 O/ /R5 R4 R6 NH-CO-(CH2)n-R2 b) la glycidylation de l'amide ainsi obtenu par réaction avec le tosylate de glycidyle pour obtenir un époxyde de formule: 0 - CH2 - CH -C H2 R 3 2-R \O R R6 NI - CO -(CH2)n- R2 c) la réaction de l'époxyde avec une amine de formule R1NH2 pour obtenir le dérivé halogéné de formule (II). 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend une étape complémentaire d'échange de l'atome d'halogène X par le même halogène X radioactif. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide de formule R2-(CH2)nCOOH avec R2 représentant CH=CHI par reaction d'un ester méthylique de formule: CH=C- (CH2) n -COOCH3 avec l'hydrure de rl-butylétain pour former l'ester de formule: (nC4H9)35n-CH=CH-(CH2)n-COOCH3, suivie d'une haliceénation par un agent halogénant approprié et d'une hydrolyse de l'ester halogéné obtenu. i5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé halceéne de 1-phénoxy-3-N- alkylamino-propan-2-ol selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 7 à 10. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle le dérivé halogéné est un D-bloquant. 17. Composition radiopharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé halogéné de 1-phénoxy-3-N-alkylamino-propan-2-ol selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 6 et 11 dans lequel l'atome d'halogène est un atome d'halogène radioactif. 18. Composition selon la revendication 17 destinée à l'imagerie médicale. 19. Composition selon la revendication 17 destinée à la visualisation des récepteurs f -adrenergiques.