FR 2713639 A1 19950616 FR 9314814 A 19931209 NOUVEAUX DERIVES DE 2-ARYLALKENYL-AZACYCLOALKANES LIGANDS AUX RECEPTEURS SIGMA. LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. Domaine de l'invention. La présente invention a pour objet des nouveaux composés dérivés de 2arylalkényl- azacycloalkanes ligands "in vitro" aux récepteurs sigma (o) potentiellement utiles au traitement d'affections gastro-intestinales et au traitement d'états psychotiques. Arrière plan technologique de l'invention. Le brevet EP 0 362 001 décrit des N-cycloalkylalkylamines a,a disubstituées d'affinité spécifique aux récepteurs sigma (a) utiles au traitement des psychoses et des affections gastro- intestinales de formule R,,CH2\,C,\ C H R2 /CN\ R3 C CH2)m 94 (I) dans laquelle: R1 R5 sont phényle, R2 est alkyle, R3 est hydrogène ou alkyle inférieur, R4 est cycloalkyle, m est 1 ou 2, La demande EP 0 445 013 décrit des N-cycloalkylalkylamines d'affinité spécifique aux récepteurs a utiles aux traitements des psychoses et des affections gastro-intestinales de formule Rr,',CH2 /R5 P/C. N R, C Q \X R 2 /N\ R3 C CH2D) m 1 R4 (eId dans laquelle R1 est un radical furyle ou thiényle ou encore phényle sous réserve que Q soit cyclopropane 1,2 diyle, R2 est alkyle inférieur, R3 est hydrogène ou alkyle inférieur, m a pour valeur 1 ou 2, R4 est cycloalkyle -CH(CH2)n avec n de 2 à 5, R5 est phényle ou thiényle, Q est éthylène 1,2 diyle ou cyclopropane 1,2 diyle, -2- Bien que présentant une affinité aux récepteurs de même type que les composes ae la présente invention, ces deux documents présentent des amines différentes de par leur structure qui est celle d'amines dans lesquelles l'atome d'azote n'est pas inclus dans une séquence cycloalkane. A la demande WO 91/03243 il est décrit des l-cycloalkylpipéridines d'activité antagoniste spécifique aux récepteurs a utiles au traitement des psychoses et des dyskinésies de formule Rl1 R3 Ar-(C)m X -(C)nb N-(CH2)p-'" R5 R2 R4 (I) dans laquelle, de préférence X est C=O, CHOH ou O; et/ou m est 0; et/ou n et p sont 1; et/ou R3-R5 sont H; et/ou Ar est phényl optionnellement substitué avec des halogènes, OCH3, NH2, NO2 ou un autre groupe phényl, a et b représentant par ailleurs des liaisons simples ou, soit l'un soit l'autre, une liaison double. A la demande WO 93/09094 il est décrit des éthers dérivés d'alkyl pipéridines ou de pyrrolidines qui sont des agents antipsychotiques de formule Ar -X-CH2-O- (CH2) n N'N I (CH2)m (I) R dans laquelle, pour les composés préférés n et p sont 1; et/ou m est 1-3; et/ou R est phényl; et/ou X est trans -CH=CH-; et/ou Ar est phényl, p.Fphényl ou p.CF3-phényl; et/ou la chaîne latérale est située en position 4 du cycle pipéridine. Entre autres dissemblances, les composés des demandes WO 91/03243 et WO 93/09094 se différencient formellement des composés de la présente invention de par l'existence dans leur chaîne intermédiaire, d'une fonction oxygénée (C=O, CHOH) ou d'un atome d'oxygène -O-. Egalement il est notable que cette chaîne est située ou annoncée préférée liée à l'atome de carbone en position 4 (para) du cycle pipéridine, et, en aucun cas, sur l'atome de carbone en position 2 adjacent à l'atome d'azote. Ces demandes ne mentionnent pas d'application des composés au traitement des affections gastro-intestinales. -3- La demande WO 92/22527 décrit des composés antagonistes aux canaux calclques de formule ( CH2)nA CH2)mA r R (IA) dans laquelle, entre autres R est Cl_8 alkyl C3.8 cycloalkyl; p est 0 à 2; n est 0 à 6; A est -CH=CH; Ar est aryl. La demande WO 93/15052 décrit des composés antagonistes aux canaux calciques de formule N CH2) nA ( CH2)mAr ( dans laquelle, Ar étant aryl ou hétéroaryl optionnellement substitué, il est défini pour les composés préférés que: m a pour valeur 0 à 3, R est C1.8 alkyl(phényl)p dans lequel p est 0 ou 1, ou R est C2.8 alkènyl(phényl)p dans lequel p est 1, A est l'oxygène ou -CH=CH-, la longueur de la chaîne - (CH2)nA(CH2)m- étant de 2 à 6 atomes. Ces deux dernières demandes visent des composés antagonistes aux canaux calciques différents par cette application celle des composés de la présente invention. Par ailleurs, contrairement à ce que les significations annoncées pour R, A, Ar, n et m laissent supposer, aucun des composés dont il est fait mention dans ces documents ne porte atteinte à la nouveauté des 2-alkényl- azacycloalkanes (I) objets de cette invention. Sommaire de l'invention. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylalkénylazacycloalkanes de formule (I) )p Ar N ()m (CH2)n ( I) -4- dans laquelle: 2713639 Ar est aryl ou hétéroaryl optionnellement mono à tri substitué, m a pour valeur 1 ou 2, n a pour valeur 1 à 5, p a pour valeur 1 à 3, leurs isomères et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention montrent une affinité particulièrement intéressante "in vitro" aux récepteurs a qui est significative de leur utilité au traitement d'états psychotiques et, "in vivo", montrent une activité pharmacologique particulièrement significative de leur utilité au traitement d'affections gastro-intestinales. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels Ar est un radical phényl, m a pour valeur 1, n et p ont pour valeurs 1 ou 2. La présente invention rapporte également le procédé de préparation des azacycloalkanes (I) ainsi que des compositions pharmaceutiques comprenant un composé (I) associé a des excipients, diluants ou solvants pharmaceutiquement acceptables. Description détaillée de l'invention En ce qui concerne les composés (I) de la présente invention - par aryl il est entendu des radicaux carbonés insaturés mono ou bicycliques comme phényl, indényl, naphtyl pouvant être partiellement saturés comme indanyl ou tétrahydronaphtyl. Le radical phényl, optionnellement mono à trisubstitué est préféré. Dans ce cas les substituants, identiques ou différents en cas de plurisubstitution, sont choisis dans l'ensemble comprenant des halogènes, le groupe nitro, des radicaux alkyl inférieur, haloalkyl inférieur, alkoxy inférieur, haloalkoxy inférieur dans lesquels, par inférieur on entend des chaînes carbonées comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. On préfère particulièrement le radical phényl non substitué ou mono ou disubstitué par des atomes d'halogène et/ou des radicaux alkoxy inférieur, comme de préférence, méthoxy. - par hétéroaryl on entend des radicaux mono ou bicycliques insaturés comprenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote, le soufre. Les hétérocycles azotés et/ou soufrés sont préférés notamment les radicaux pyridinyl ou thiényl. En ce qui concerne les isomères, ceux-ci comprennent à la fois les isomères géométriques consécutifs à la liaison - de la séquence arylalkényl, les isomères optiques consécutifs à l'atome de carbone asymétrique en position 2 du cycle azacycloalkane, et leurs mélanges. En ce qui concerne les sels d'addition des composés (I), par acides pharmaceutiquement acceptables on entend des acides minéraux ou organiques démontrés atoxiques aux doses -5- thérapeutiques courantes. Ce sont, pour exemples non limitatifs, les acîues acétique, benzènesulfonique, camphosulfonique, citrique, éthanesulfonique, bromhydrique, lactique, maléique, malique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoique, phosphorique, salicylique, stéarique, succinique, sulfurique, tartrique et l'acide chlorhydrique qui est préféré. Par un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation des composés (I) montré au schéma 1, à partir d'un azacycloalkane (III) (.p Ar N (IlC (t,/ H dans lequel p et Ar sont tels que définis pour (I), qui consiste - soit à alkyler un intermédiaire (III) par un halogénure d'alkyle (IV') Y ( V) ( CH2) n dans lequel m et n sont tels que définis pour (I) et Y est un halogène de préférence le chlore ou le brome, - soit, de la façon préférée, à acyler l'intermédiaire (III) par un réactif (IV) O x ()m- 1 (CH2)n dans lequel m est tel que défini pour (I) et X est -OH ou un halogène comme le chlore ou le brome, - 6 - pour obtenir un dérivé carboxamide intermédiaire (II) 2713639 )P Ar N C=O ()m-1 (I) (CH2) n 0 que l'on réduit par un hydrure métallique ou organométallique dérivé du bore ou de préférence de l'aluminium. (I)U(2H3) oz un().Z N W() u ( ZH3) (II) 0=- H N Nq(11 8)(AI) (H c -li) ' + - 5 -8- De façon plus précise, la mise en oeuvre du procédé d'alkylation de l'intermeacaire (III) par l'halogénure (IV') qui, de préférence, est un chlorure ou un bromure d'alkyle, est réalisée dans un solvant inerte tel que le toluène ou l'acétonitrile. Eventuellement il est ajouté au milieu réactionnel un agent basique, minéral comme le carbonate de sodium, ou organique comme la triéthylamine, afin de favoriser la réaction. Pour une mole d'intermédiaire (III) engagé on peut utiliser de 0,5 à 1,5 mole d'halogénure d'alkyle, la réaction étant réalisée dans 2 à 3 litres du solvant choisi. Selon les réactifs on obtient un résultat satisfaisant après une durée de réaction comprise entre 1 à 24 heures pour des conditions de température comprises entre 20 et 1 10'C. En ce qui concerne le procédé de préparation préféré qui consiste dans une première étape à obtenir à partir de l'intermédiaire (III) un carboxamide (II) puis à le réduire par un hydrure métallique ou organométallique, lorsque dans le réactif (IV) X est un halogène comme le chlore ou le brome, la réaction est effectuée dans le toluène ou, de préférence, le dichlorométhane et consiste à ajouter dans une solution contenant une mole de (III) de 1,0 à 1,5 mole d'une amine organique comme la triéthylamine, puis le réactif (IV) en quantité équimoléculaire à l'amine. La solution est ensuite maintenue de 3 à 48 heures à une température comprise entre 0 et 30'C selon la nature des réactifs. Lorsque dans le réactif (IV) X est -OH, une méthode appropriée consiste à préparer in situ un anhydride de l'acide, éventuellement mixte, puis à pratiquer l'acylation de (III) par cet 2 0 anhydride. Favorablement on oplre dans des solvants apolaires anhydres de la classe des éthers- oxydes comme le tétrahydrofurane (THF) qui est préféré. Dans un premier temps l'anhydride mixte est préparé à une température comprise entre -40 et 0 C en ajoutant pour une mole d'acide (IV), de 1,0 à 1,5 mole d'une amine tertiaire comme la N-méthylmorpholine puis de 0,9 à 1,2 mole de chloroformiate d'isobutyle. On ajoute ensuite une mole de l'intermédiaire (III) et laisse la réaction se développer de 1 à 48 heures à une température comprise entre 0 et 60'C. Un résultat satisfaisant est généralement obtenu après une durée de 10 à 20 heures pour une température comprise entre 10 et 25'C. Des méthodes alternatives utilisent des agents de déshydratation. Elles sont entre autres énumérées dans "Advanced Organic Chemistry", J. March, Ed. Wiley 1985 p.349 parmi lesquelles celles qui consistent à utiliser le dicyclohexyl-carbodiimide ou le N-N'-carbonyl diimidazole sont particulièrement adaptées. La seconde étape qui consiste à réduire le carboxamide (II) fait intervenir des hydrures métalliques ou organométalliques dérivés du bore ou de l'aluminium. Parmi ceux-ci on peut utiliser le borane (BH3) sous forme de complexes et, de préférence, les hydrures dérivés de l'aluminium parmi lesquels on cite à titre d'exemples des hydrures simples comme AlH3 ou le Dibal [(CH3)2-CH-CH2]2AIH, des hydrures mixtes d'aluminium et de métaux alcalins comme -9- le sodium ou le lithium, l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4 ou LAIt) et l'hydrure d'aluminium AIH3 étant les agents réducteurs préférés. Les réactions sont effectuées dans des solvants de la classe des éthersoxydes comme l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxy éthane et plus particulièrement le tétrahydrofurane (THF) qui est préféré notamment pour les réductions par l'hydrure d'aluminium qui est la méthode favorablement pratiquée pour réduire les carboxamides (II). A cet effet l'hydrure est préparé in situ à partir d'halogénures d'aluminium et d'hydrures métalliques comme décrit par exemple dans "Reduction with complex metal hydrides" N.G.Gaylord 1956, Ed.Interscience - p.6 à 8, 51 à 53. 0lo Dans les conditions préférées, la réduction dans le THF d'une mole de carboxamide (II) consiste d'abord à générer in situ l'hydrure d'aluminium par réaction de 0,75 à 2 mole de A1Ci3 avec 2,2 à 6 mole de LAH dans un rapport stoéchiométrique de 1 pour 3 entre ces deux réactifs, puis à procéder à la réduction de (II) que l'on ajoute à une température comprise entre -10 et +30'C. La réaction est maintenue de 1 à 24 heures à la même température, puis on décompose les complexes obtenus et on isole les composés de l'invention (I) par les méthodes appropriées habituelles à l'homme de l'art. Des résultats satisfaisants sont habituellement obtenus pour ces réductions après 2 à 6 heures de réaction à une température comprise entre 10 et 20 C. Tel que décrit la préparation des composés (I) fait appel aux azacycloalkanes intermédiaires 2 o essentiels (III) qui sont préparés par des méthodes décrites ou adaptées de la littérature, à partir soit de 2-(2-hydroxyéthyl)-azacycloalkanes (VIII) soit de N- nitroso azacycloalkanes (X) tel qu'il est montré au schéma 2. - 10 - C >YgCH20H N (VIII) H C\CH20H (VII)(4(Vl IH)Ot (vi) CHO (VI ((X) NO I >gA r Ar (v) ' 04-0 (IX) NO (III) H SCHEMA 2 - il - Le procédé de préparation des azacycloalkanes (III) à partir des 2-(2hydroxyéthyl)- azacycloalkanes (VIII) qui sont accessibles dans le commerce ou préparés selon des procédés de l'état de la technique, consiste à préparer dans un premier temps un carbamate intermédiaire (VII) dans lequel Z est alkyl, aryl ou encore polyalkylaryl, le radical t.butyl étant toutefois préféré dans un groupement protecteur N-t-butyloxycarbonyl (N-Boc). La mise en oeuvre de ces préparations fait appel à des conditions largement décrites comme par exemple par Geiger R. et Koenig W. (1980) "The peptides" vol.3, p.3-136 (Gron E. - Meienhofer J., ed.) Academic Press, New-York. L'agent préféré est le di-tert-butyl dicarbonate que l'on fait réagir en léger excès sur le composé (VIII) en solution dans le chlorure de méthylène, une température comprise entre 0 et 30'C. On procède ensuite à l'oxydation ménagée du carbamate (VII). Le réactif utilisé à cet effet peut être choisi parmi ceux décrits par exemple dans "Advanced Organic Chemistry' M.March, 3fme ed. p. 1057-1060. Le réactif préféré est le chlorochromate de pyridinium que l'on utilise en milieu éthéré ou dans le nitrobenzène, la pyridine ou encore un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène qui est préféré. Couramment pour une mole de composé (VII) à oxyder on utilise de 1,5 à 4 mole de chlorochromate de pyridinium à une température comprise entre 0 et 40'C durant 8 à 30 heures pour obtenir l'aldéhyde intermédiaire (VI). Ce composé est alors engagé dans une réaction de Wittig avec un halogénure de triphénylphosphonium de formule Ar-CH2-P (C6H5)3 + Hal' dans lequel Ar est tel que défini 2 0 pour (I) et Hal représente un halogène comme le chlore, le brome ou l'iode. Différentes mises en oeuvre des réactifs sont décrites comme par exemple dans "Organic Reactions" vol. 14 p.270. Elles font appel à des réactifs basiques et peuvent être réalisées en milieux hétérogènes biphasiques. Le procédé utilisé consiste toutefois à réaliser la réaction dans un alcool comprenant jusqu'à 3 atomes de carbone et en présence d'alkoxyde de sodium qui est formé in situ. 2 5 L'éthanol est préféré, et on utilise des quantités voisines de la stoechiométrie pour le dérivé de triphénylphosphonium et pour l'agent alcalin, la réaction étant réalisée à une température comprise entre 10 et 50'C pour obtenir l'intermédiaire N-carbamyl-2-arylalkényl- azacycloalkane (V) qui est soumis à une réaction de N-déprotection, par l'acide trifluoroacétique par exemple, pour obtenir l'intermédiaire azacycloalkane essentiel (III). 3 0 Le procédé de préparation alternatif des composés (III) est à conduire avec prudence notamment pour des opérations de volume important car il fait appel à des réactifs et intermédiaires dangereux et/ou annoncés potentiellement carcinogènes. I1 consiste à pratiquer l'alkylation de N-nitroso-azacycloalkane (X), accessibles dans le commerce ou préparés par réaction de nitrosation d'azacycloalkane, avec un agent d'alkylation Ar-CH=CH-CH2Hal dans lequel l'halogène est le chlore ou le brome, pour obtenir un intermédiaire N-nitroso-2-arylalkényl-azacycloalkane (IX) que l'on soumet à une réaction de N- - 12 - dénitrosation pour obtenir l'intermédiaire essentiel (III). Dans le cadre ae la description expérimentale de l'invention ce procédé est pratiqué sur de faibles quantités selon le mode opératoire décrit par Seebach D. et Enders D. - Chem. Ber. 108, 1293- 1320 (1975). La présente invention est illustrée de façon non limitative par les exemples qui suivent. L'état de pureté, les caractéristiques physico chimiques et l'identité structurelle des produits sont déterminés et rapportés comme suit: - les produits sont purifiés par des techniques appropriées notamment par la chromatographie sur colonne pour laquelle on utilise favorablement la technique dite de "Chromatoflash" sur colonne de silice (marque "Merck", produit Kieselgel H 60, granulométrie 230 à 400 mesh). L'état de pureté des produits obtenus est déterminé par la méthode de chromatographie sur couche mince (CCM) de silice (plaques prêtes à l'emploi "Merck"); les Rf observés ainsi que les références des solvants d'élution utilisés sont indiqués dans les exemples. - les caractéristiques physico chimiques des produits, sont représentées: a) par le point de fusion, déterminé par la méthode du tube capillaire et dont la valeur indiquée n'est pas corrigée b) par la spectrographie infra rouge (IR) des composés en pastilles de KBr; les absorptions les plus intenses sont rapportées par la valeur de leur longueur d'onde en cm'1. - l'identité structurelle des produits est déterminée en accord avec: a) la résonance magnétique nucléaire du proton (RMN) étudiée à 90 MHz, les produits étant solubilisés dans le deutérochloroforme. L'aspect des signaux, leur déplacement chimique exprimé en p.p.m. par rapport au tétraméthylsilane utilisé comme référence interne sont indiqués. Les protons dits échangeables après addition d'oxyde de deutérium sont également signalés. b) l'analyse centésimale élémentaire dont les résultats, conformes aux normes admises ne sont pas reportés, mais sont signalés être effectuées par la représentation de l'élément dosé. Partie expérimentale chimique Préparation 1: 2-cinnamyl-pyrrolidine (f. III; Ar = C6H5, p = 1) - Stade a) Dans un réacteur d'un litre, protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on introduit 600ml de THF déshydraté sur tamis moléculaire et 25,3g (35,0ml - 0,25 mole) de diisopropylamine. La solution est refroidie à -70 C par un mélange de carboglace-acétone et on ajoute en maintenant à -60 / -50 C 100ml d'une solution 2,5 M (0,25mole) de n-butyl lithium dans l'hexane. Le mélange est maintenu 15 minutes sous agitation à - 70 C puis on ajoute en 5 minutes à cette même température une solution de 25,Og (0, 25mole) de N-nitrosopyrrolidine dans 25ml de THF - 13 - anhydre. La solution orangée est agitée 10 minutes puis on ajoute en 15 minutes a -70 C 49,3 g (0,25mole) de bromure de cinnamyle en solution dans 50ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est maintenu 2 heures à - 70 C, puis sous agitation 16 heures à -20 / -25 C après quoi il est introduit 15,0ml d'acide acétique pur ce qui provoque la formation d'un insoluble jaunâtre. La suspension est précipitée sous agitation dans 600 ml de solution saturée en NaCI et 600ml de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est séparée, extraite par ml de- chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont extraites par 200ml de solution saturée en NaCI puis déshydratées sur Na2SO4. Après évaporation sous vide et sur bain-marie du solvant l'huile marron résiduelle (60,0g) est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. L'élution par le chlorure de méthylène permet d'obtenir la 2cinnamyl-N-nitrosopyrrolidine purifiée sous forme d'une huile visqueuse jaunâtre. Poids = 24,9g Rdt = 46 % - CCM Rf = 0,75-0,85 (Hexane-Acétate d'éthyle 50/50 v/v) - RMN 1,80-2,40 (m,4H); 2,40-3,20(m,2H); 3,30-3,90(m,2H); 4,25-4,70(m, 1H); 6,00- 6,60(m,2H); 7,10-7,50(m,5H) - Stade b) Dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit en solution dans 1200 ml d'éther diéthylique anhydre 24,0g (0,111 mole) de dérivé N-nitroso obtenu au stade a) précédent. Sous agitation et en maintenant une température de 25 + 5 C la solution est saturée en lh30 minutes 2 o environ par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux. La solution est abandonnée 16 heures sous agitation à 15-20 C puis l'excès d'acide est éliminé par barbotage d'azote. La phase éthérée est extraite par 3 x 800ml d'eau. Les phases aqueuses acides réunies sont alcalinisées à t jaune pâle. Poids 9,0 g Rdt 43,3 % - CCM 0,35 - 0,45 (chlorure de méthylène - méthanol ammoniacal à 10 % 92-8 v/v) - RMN: 1,20-2, 10(m,4H); 2,35(t,2H); 2,70-3,20(m,3H); 3,3(s, 1H éch.D20); 6,00-6,60(m,2H); 7,00- 7,50(m,5H) Préparation 2: Z et E - cinnamyl-pipéridine (f. III; Ar = C6 H5, p = 2) Stade a) Dans un réacteur de 2 litres protégé de l'humidité on introduit 40,0g (0,309 mole) de - 14 - 2-pipéridine-éthanol dans 600ml de chlorure de méthylène déshydraté sur tamis moléculaire. A la solution jaune pâle obtenue on ajoute rapidement 80,0g (0,370mole) de di-tert-butyl dicarbonate. On laisse agiter une heure à 20-25 C puis abandonne 16 h à 20 C. Le solvant est éliminé par distillation sous vide et sur bain-marie. L'huile jaune résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. L'élution par le mélange chlorure de méthylène - méthanol 95-5 v/v permet d'obtenir le N-t.butyloxycarbonyl-2(2-hydroxyéthyl)- pipéridine (f. VII; Z = t.butyl, p = 2) Poids = 66,7g Rdt = 94 % - CCM Rf = 0,70 - 0,80 (Acétate d'éthyle - Hexane 90 - 10 v/v) - RMN: 1,20-2,20(m,18H); 2,50-3,00(m,1H); 3,20-3,80(m,2H); 3,80-4,50(m,2H) Stade b) Dans un réacteur de 3 litres protégé de l'humidité on dissout dans 2,4 litres de chlorure de méthylène anhydre 66,0g (0,287mole) de l'alcool N-protégé obtenu au stade a) précédent. On ajoute à la solution 125,0g (0,58mole) de chlorochromate de pyridinium. La suspension orangée qui devient rapidement noirâtre est maintenue 16 heures à 20 + 3 C sous agitation. Après quoi la phase organique est décantée, extraite par 1 litre de solution NaOH N. Le mélange émulsionné est filtré sur un Buchner garni de terre d'infusoires. Le filtrat est décanté, la phase aqueuse est écartée. La phase organique est déshydratée sur Na2SO4 puis le solvant éliminé par distillation. Le résidu noirâtre (35,0g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice. L'élution par l'acétate d'éthyle permet d'obtenir la N-t. butyloxycarbonyl-2-(2-acétaldéhyde)- pipéridine (f. VI; Z = t.butyl, p = 2) Poids = 16,2 g Rdt = 24,8 % - CCM: Rf = 0,50-0,60 (Chlorure de méthylène-éther diéthylique 50-50 v/v) - RMN:1,20-2,00(m,15H); 2,35-3,00(m,3H); 3,80-4,20(m,1H); 4,70-5,00(m, 1H); 9,70- 9,80(m,1H) - Stade c) Dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit 180ml d'éthanol absolu puis, sous agitation, 1,63g (0,071mole) de sodium décapé. Après dissolution, à 20-25 C, on ajoute 27,3g (0,071 mole) de chlorure de benzyl triphénylphosphonium. La suspension jaunâtre est maintenue sous agitation 30 minutes à 20-25 C puis on introduit en 2 minutes environ une solution de 16,0 g (0,070 mole) de l'acétaldéhyde obtenue au stade b) précédent dans 35 ml d'éthanol absolu. La solution blanche obtenue est maintenue 30 minutes à -20 -25 C, l'insoluble est filtré sur buchner et écarté. Le filtrat est évaporé sous vide et sur bain-marie. Le résidu huileux est concrétisé dans 500ml de n-pentane, ce nouvel insoluble est filtré et éliminé. Le filtrat est concentré. On obtient 19,0g de N-t.butyloxycarbonyl-2-cinnamyl- pipéridine brut (f. V; Z = t.butyl, Ar = C6H5, p = 2) (Rdt = 90%) qui est engagé tel quel au stade suivant. - Stade d) Dans un réacteur protégé de l'humidité on dissout dans 400ml de chlorure de - 15 - méthylène anhydre, 19,0 g (0,063mole) du composé (V) obtenu au stade preceaent. La solution est refroidie par un bain de glace et on ajoute sous agitation en 10 minutes, à t - RMN: 1,00-1,90(m,6H); 1,95(s,1H éch. D20); 2,10-2,40(m,2H); 2,40-2, 80(m,2H); 2,90- 2 o 3,20(m, 1H); 6,00-6,60(m,2H); 7,10-7,45(m,5H). Le filtrat isopropanolique obtenu précédemment est concentré par distillation. Le résidu (9,0g) est traité et extrait en milieu alcalin par l'éther. L'éther est éliminé et le résidu huileux (6,4g) purifié par chromatographie sur colonne de silice. L'élution par le mélange chlorure de méthylène-méthanol ammoniacal 10 % 95-5 v/v permet d'obtenir le Z-2cinnamyl-pipéridine (f. III - Cis; Ar = C6Hs, p = 2) pur sous forme d'une huile très visqueuse qui se solidifie lentement à froid. Poids = 3,0g Rdt = 23,7 % - CCM: Rf = 0,40-0,50 (chlorure de méthylène-méthanol ammoniacal 10 % 90-10 v/v) - RMN 1,00-1,90(m,6H); 2,20(s,1H éch. D20); 2,30-2,80(m,4H); 2,90-3, 20(m,1H); 5,50- 3 0 5,85(m, 1H); 6,40-6,60(m, 1H); 7,10-7,40(m,5H). Exemple 1: 2-cinnamvl-1-cvclopropvlméthvlpvrrolidine (f.I;Ar = C6H5, m = n = p = 1) - Stade a) Dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit 4,5g (0, 024mole) de 2-cinnamyl- pyrrolidine (préparation 1) en solution dans 100ml de chlorure de méthylène déshydraté sur tamis moléculaire. Sous agitation on ajoute 2, 5g (3,5ml - 0,025mole) de triéthylamine puis à - 16 - t - 30ml de solution saturée en NaHCO3 puis 30ml d'eau. La phase organique est déshydratée sur Na2SO4 puis le solvant évaporé sous vide et sur bain- marie. Le résidu huileux (5,9g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice. L'élution par le mélange chlorure de méthylène-acétone 95-5 permet d'obtenir la 2cinnamyl-1- cyclopropanecarbonylpyrrolidine (f. II; Ar = C6H5, m = n = p = 1) pure sous forme d'une huile jaune. Poids = 4,2 g Rdt = 65,8 % - CCM: Rf = 0,35 - 0, 45 (Chlorure de méthylène-acétone 95-5 v/v) - RMN: 0,60-1,20(m,4H); 1,40-2,05(m,5H); 2,10-2,90(m,2H); 3,40-3,75(m, 2H); 4,00- 4,35(m, 1H); 5,85-6,60(m,2H); 7,10-7,50(m,5H) - Stade b) Sous atmosphère d'azote, à l'abri de l'humidité et sans dépasser 0'C on prépare, d'une part une suspension de 1,9g (0,049mole) d'hydrure de lithium aluminium (LAH) dans ml de THF déshydraté sur tamis moléculaire et, d'autre part, une solution de 2,15g (0,016mole) de chlorure d'aluminium dans 25ml d'éther diéthylique également déshydraté sur tamis. Après 30 minutes de contact pour chaque préparation, la suspension LAH/THF est introduite en 10 minutes à 0o C dans la solution éthérée de AlCl3, puis on introduit à cette température et en 10 minutes une solution de 4,0g (0,016mole) de l'amide obtenu au stade précédent dans 16ml de THF anhydre. Après 30 minutes à 0'C le mélange est porté 10 minutes au reflux puis refroidi rapidement à 0 C. On ajoute alors, goutte à goutte avec précautions, 2, 9ml de solution NaOH 15 % (p/v) puis 3,6ml d'eau. Après 30 minutes de contact le mélange est filtré sur buchner garni par un lit de terre d'infusoires. Le filtrat est concentré sous vide et sur bain-marie pour obtenir le 2cinnamyl-N- cyclopropylméthylpyrrolidine qui est constaté pur par CCM Poids = 3,2 g Rdt = 84,6% - CCM: Rf = 0,55-0,75 (Chlorure de méthylène - acétone 95-5 v/v) - RMN: 0,00-0,30(m,2H); 0,40-0,70(m,2H); 0,80-1,20(m,1H); 1,40-3,00(m, 10H); 3,20- 3,50(m, 1H); 6,00-6,60(m,2H); 7,10-7,55(m,5H). chlorhvdrate: la base est dissoute dans 50ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5ml d'éther - 17 - chlorhydrique 5 N puis élimine les solvants par distillation. Le résidu socie est cnrstallisé par dissolution dans 50ml d'acétate d'éthyle. L'insoluble blanc est filtré, séché sous vide jusqu'à poids constant. F = 163'C - Analyse (C17 H24 C1 N): % C, H, C1, N conformes - IR (KBr) 2950, 2500, 1460, 1440, 1050, 1020, 970, 940, 830, 740, 690 cm1l. Exemple 2: 2-cinnamyl-1-cyclobutylméthylpyvrrolidine (f.I;Ar = C6H5, m = p = 1, n = 2) - Stade a) Selon le mode opératoire de l'exemple 1 stade a) à partir de 2-cinnamyl pyrrolidine 0 et de chlorure d'acide cyclobutane carboxylique on obtient avec un rendement de 95 % la 2- cinnamyl-l-cyclobutanecarbonylpyrrolidine (f. II; Ar = C6H5; m = p = 1, n = 2) que l'on engage tel quel dans le stade suivant. - Stade b) La réduction pratiquée selon le mode opératoire de l'exemple 1 stade b) avec LAH - AIC13 conduit à la 2-cinnamyl-1 cyclobutylméthylpyrrolidine avec un rendement de 45 % - CCM: Rf= 0,50 - 0,60 (chlorure de méthylène-MeOH ammoniacal à 10 % 95-5 v/v) - RMN: 1,40-3,20(m,18H); 5,95-6,95(m,2H); 7,00-7,45(m,5H). chlorhydrate préparé tel que décrit à l'exemple 1 le produit est cristallisé dans le mélange chlorure de méthylène-éther éthylique. F = 170 - 171 ' C - Analyse (C18 H26 C1 N): % C, H, Cl, N conformes - IR (KBr) 2950, 2500, 1440, 1240, 1020, 970, 740, 680 cm". Exemple 3: E-2-cinnamvl-1-cyclopropylméthvlpipéridine (f. I; Ar = C6H5; m = n = 1, p = 2) - Stade a) On pratique comme à l'exemple 1 stade a) à partir de E-2-cinnamyl-pipéridine (préparation 2) et de chlorure d'acide cyclopropane carboxylique pour obtenir la E-2-cinnamyl-1cyclopropanecarbonyl-pipéridine. (f.II;Ar = C6H5; m=n = l,p = 2) Rdt: 95% - CCM: Rf = 0,80-0,90 (Acétate d'éthyle) - RMN: 0,50-1,10(m,5H); 1,30-1,90(m,8H); 4,00-5,00(m,lH); 5,90-6,60(m, 2H); 7,10- 7,40(m,5H). - Stade b) L'intermédiaire II du stade précédent est réduit dans les conditions décrites à l'exemple 1 stade b) pour obtenir la E-2-cinnamyl-1cyclopropranecarbonyl-pipéridine. Rdt = 86 % - CCM: Rf = 0,65-0,80 (Chlorure de méthylène-MeOH ammoniacal 10 % - 95-5 v/v) - RMN: 0,10-0,20(m,2H); 0,20-0,60(m,2H); 0,60-1,00(m,lH); 1,10-1,80(m, 6H); 2,10- 2,80(m,6H); 2,60-3,20(m, 1H); 5,95-6,55(m,2H); 7,1-7,40(m,5H). -18 - chlorhydrate Le produit est préparé dans les conditions décrites à l'exemple 1, la cnstallisation étant effectuée dans l'acétate d'éthyle à ébullition. F = 152 C - Analyse (C18 H26 Cl N): % C, H, CI, N conformes, IR (KBr):2950, 2680, 2500, 1440, 1360, 1260, 1200, 1120, 1020, 980, 950, 820, 800, 770, 740, 680 cm'1. Exemple 4: Z-2-cinnamvl-1cvclopropvlméthvlpipéridine (f.I; Ar = C6H5; m = n = 1, p = 2) Le composé est préparé tel que décrit à l'exemple 3 précédent à partir de Z-2-cinnamyl- pipéridine (préparation 2). - Stade a) Z-2-cinnamyl-l-cyclopropanecarbonyl-pipéridine (f. II; Ar = C6H5, m = n = 1,p = Z) Rdt = 96% - CCM: Rf = 0,75-0,80 (Acétate d'éthyle) - RMN:0,60-0,85(m,2H); 0,85-1,10(m,2H); 1,10-1,90(m,9H); 2,40-3,00(m,2H); 3,80- 5,00(m,1H); 5,45-5,85(m, 1H); 6,40-6,70(m, 1H); 7,10-7,50(m,5H). - Stade b) Z-2-cinnamyl-1-cyclopropylméthylpipéridine- Rdt = 91,2 % - CCM: Rf = 0,50-0,70 (Chlorure de méthylène-MeOH ammoniacal 10 % 95-5 v/v) - RMN: 0,00-0,10(m,2H); 0,30-0,60(m,2H); 0,60-1,00(m,lH); 1,10-1,80(m, 6H); 2,00- 2,65(m,6H); 2,90-3,20(m, 1H); 5,45-5,90(m, 1H); 6,35-6,60(m, 1H); 7,10-7, 50(m,5H). chlorhydrate F = 112 C - Analyse (C18 H26 CI N) = % C, H, CI, N conformes - IR(KBr): 3400, 2800, 2600, 2500, 1440, 1200, 1020, 1000, 960, 800, 770, 680 cm'1. Etudes pharmacologiques Les composés de l'invention (I) et leurs sels montrent leur capacité d'interaction avec les récepteurs sigma dans les essais de screening biochimiques et pharmacologiques réalisés "in vitro" avec le ligand (+)[3H]SKF10,047, qui met en évidence l'affinité de liaison à ces récepteurs. Le test de binding aux récepteurs de la phénylcyclidine avec pour ligand le [3H]TCP a été réalisé pour étudier l'interaction éventuelle et indésirable des composés de l'invention avec ces récepteurs. Par ailleurs, "in vivo", la capacité des composés de l'invention (I) à inhiber les ulcères gastroduodénaux provoqués par administration de cystéamine a été mise en évidence et ce, de façon très favorable, par comparaison au composé dénommé "Igmésine" (DCI proposée) qui est lechlorhydratede( +)-N-(cyclopropylméthyl)- 1 -éthyl-N-méthyl- 1,4diphénylbut-3-en- 1-ylamine, composé préféré du brevet EP 0 362 001. - 19 - 1) Etude "in vitro" 2713639 Les expériences de binding sont réalisées avec les ligands (+ )[3H]SKF10,047 et [3H]TCP, selon la technique décrite par Largent B.L. et al. dans J.Pharmacol.Exp.Thér.238, 1986, p.739-748 dont le principe est de mettre en compétition les affinités respectives du produit à étudier et celle d'un ligand radioactif caractéristique des récepteurs sigma. La technique consiste à faire incuber des solutions de concentrations appropriées des produits à l'essai avec des prélèvements standards de membranes de cerveaux de rats chargées par le ligand marqué d'affinité spécifique aux récepteurs étudiés, puis à déterminer après filtration la radioactivité de la solution qui est représentative du déplacement du ligand marqué par le composé à l'essai. Les résultats sont traités de façon à calculer la CI50 du produit à l'étude, qui représente la concentration nanomolaire de solution capable de déplacer 50% des liaisons du ligand tritié aux récepteurs des membranes utilisées. Ils sont présentés au tableau 1 qui suit, l'Halopéridol (DCI) connu, entre autres propriétés pour son affinité aux récepteurs a, étant présenté au titre de référence. Tableau 1: TESTS DE BINDING IN VITRO Composés à l'essai SKF10,047 PCP CI50 nM CI50 nM Exemple 1 34,25 >10.000 Exemple 2 4,52 > 10.000 Exemple 4 34,3 > 10.000 Halopéridol 8,95 1.268 Ces résultats montrent que les produits de l'invention (I) ont une forte affinité pour les récepteurs sigma notamment en ce qui concerne le composé de l'exemple 2. De plus, en comparaison avec l'Halopéridol (DCI), les composés de l'invention (I) montrent une affinité que l'on peut considérer nulle pour les récepteurs PCP. 2) Etude "in vivo": ulcère gastroduodénal provoqué par la cystéamine 3 o L'activité des composés de l'invention sur le tractus gastro- intestinal a été montré chez le rat par leur aptitude à inhiber les ulcères gastroduodénaux provoqués par administration de cystéamine. (Robert et coll.,Digestion, 1974, 11, 199-211). Pratiquement, l'étude est réalisée d'après la méthode décrite par Selye, H. and Szabo,S., - 20 - Nature, 1973, 244:458-459 sur des lots de rats mâles Sprague Dawley a un poids moyen de 200 g auxquels on administre par injection sous-cutanée une solution de chlorhydrate de cystéamine à raison de 400 mg/Kg. Les produits à tester étant administrés aux animaux avant l'agent ulcérogène respectivement 1 heure ou 30 minutes selon la voie d'administration du produit à l'essai, orale ou intrapéritonéale. Dix huit heures après, les rats sont sacrifiés par élongation, leur estomac et duodénum sont prélevés, rincés avec du * soluté physiologique et épinglés sur un carton. La présence d'ulcères de la zone antro- pyloro-duodénale est recherchée et leur surface, exprimée en mm2, est évaluée en multipliant les deux axes perpendiculaires principaux de la lésion. L'analyse statistique des 1 o résultats est réalisée à partir du test de Student pour les surfaces ulcérées comparativement à un lot témoin. Les résultat sont présentés au tableau 2 et exprimés en DEO50 de scores d'ulcération qui sont les doses efficaces (mg/Kg) de produit pour inhiber 50% des ulcères provoqués par la cystéamine les composés étant administrés par voie intrapéritonéale, le composé dénommé "Igmésine" (DCI prop.) étant présenté à titre comparatif. De façon probantes les composés de l'invention se montrent environ 30 à 40 fois plus actifs que ce composé de l'art antérieur auquel il est comparé. Tableau 2: TEST IN VIVO 2 o Produits testés Ulcère cystéamine DE50mg/Kg voie i.p. Exemple 1 0,185 Exemple 2 0,137 "Igmésine" 5,950 La toxicité aiguë des produits de l'invention a été recherchée après administration par voie orale chez le rat ce qui a permis de déterminer une valeur approchée de leur DL50, qui est la dose létale provoquant la mort de 50% des animaux dans les conditions de l'expérience. A des doses plus de cent fois supérieures à leur dose physiologiquement active, cette toxicité a été considérée comme négligeable. Telles que décrites, ces propriétés pharmacologiques associées à la faible toxicité des composés de l'invention permettent d'envisager leur utilité sous forme de médicaments pour des traitements préventifs et curatifs d'affections entraînant certains désordres psychiques, notamment les états psychotiques comme les états dépressifs, les troubles de - 21 - 2713639, la mémoire et du comportement, le stress et l'anxiété, ainsi quc UM3 le cas de dysfonctionnements du tractus gastro-intestinal comme par exemple certaines formes d'ulcères gastroduodénaux. De façon courante les posologies sont comprises de 0,1 à 1000lmg et plus particulièrement de 1 à 500mg de produit selon la nature et la gravité de l'affection à traiter. Ces doses thérapeutiques journalières peuvent être réparties en plusieurs prises. De façon générale une posologie journalière de 5 mg à 250 mg de produit répartis en deux à quatre prises conduit à un résultat thérapeutique satisfaisant. L'administration des produits de l'invention aux patients à traiter est réalisée sous la forme de médicaments de nature adaptée à l'affection à soigner. Selon les cas, les préparations médicamenteuses seront, comme exemples non limitatifs, des comprimés, dragées, capsules, poudres, solutions, suspensions, gels ou suppositoires. Ces diverses formes pharmaceutiques sont préparées à partir des produits sous forme de base ou de leurs sels et selon des méthodes couramment mises en oeuvres dans la pratique pharmaceutique. Généralement dans les formes médicamenteuses de nature "solide", le principe actif représente de 2 à 50 % en poids du total de la forme terminée alors que les excipients représentent de 98 à 50 %. Pour les formes "liquides", ou pouvant être considérées comme telles, la quantité de principe actif est comprise entre 0,1 et 10 % en poids de la forme terminée alors que les excipients peuvent représenter de 99,9 à 90 % en poids de cette forme. A titre d'illustration il est décrit la formule et la préparation de comprimés et de soluté isotonique avec le composé de l'exemple 2. Comprimés 2 5 Formule: - principe actif (composé de l'exemple 2) 5,0 à 25,0 mg - polyvinylpyrrolidone 20,0 mg - carboxyméthylamidon 8,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg - silice colloïdale 0,4 mg - lactose en quantité suffisante pour 200,0 mg Préparation: Le principe actif en solution hydroalcoolique est mélangé au lactose puis granulé avec la polyvinylpyrrolidone également en solution. Les grains sont séchés et tamisés sur une grille d'ouverture de 1 mm. Le carboxyméthylamidon est mélangé à la silice colloïdale - 22 - puis ajouté aux granulés. On mélange ensuite intimement avec le stearadte uc magnésium puis comprime à raison de 200,0 mg par comprimés. Soluté isotonique injectable Formule: - substance active (I), chlorhydrate de l'exemple 2 10,0 mg - chlorure de sodium 9,0 mg - eau distillée en quantité suffisante pour 1,0 ml Préparation: Le soluté isotonique est réparti en ampoules de volume approprié qui sont, après scellement, stérilisées par des moyens thermiques habituels ou bien le soluté est stérilisé par filtration, réparti en ampoules qui sont ensuite scellées, l'ensemble de ces opérations étant réalisé sous atmosphère stérile. - 23 - REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma de formule (I) ) (,p _Ar N N()M (CH2)n ( I) dans laquelle Ar est aryl ou hétéroaryl optionnellement mono à tri substitué, m a pour valeur 1 ou 2, n a pour valeur 1 à 5, 2 o p a pour valeur 1 à 3, leurs isomères et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ar représente un radical phényl. 3) Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que m a pour valeur 1, 4) Composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que n et p ont pour valeur 1 ou 2. ) Procédé de préparation d'un 2-arylalkényl-azacycloalkane (I) défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste: - à acyler un intermédiaire azacycloalkane (III) ()p Ar N (35II) H H - 24 - dans lequel p et Ar sont tels que définis pour (I), par un réactif (IV) O8,(iv ()m- i 1IV) ( CH2) n dans lequel m est tel que défini pour (I) et X est -OH ou un halogène comme le chlore ou le brome, pour obtenir un dérivé carboxamide intermédiaire (II) Ar N C:O (CH2)n - puis à réduire le carboxamide (II) par un hydrure métallique ou organométallique dérivé de préférence de l'aluminium. 6) Médicament antipsychotique caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé de 2- arylalkényl-azacycloalkane (I) suivant l'une des revendication 1 à 4. 7) Médicament utile en gastro-entérologie caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé de 2-arylalkényl-azacycloalkane (I) suivant l'une des revendications 1 à 4.