FR 2715654 A1 19950804 FR 9401199 A 19940203 La présente invention a pour objet des dérivés de N-[3- (1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-N-phényl5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale M (I) RR R'1 N R3 (I) R2 O dans laquelle RI représente un atome d'halogène et R'I représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy en C,-C6, ou bien R, représente un groupe méthyle et R'I, représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe 5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2- yle, et R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. Ils peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir une benzènamine de formule générale (II), dans laquelle R, et R'I sont tels que définis ci-dessus, avec le 5,6,7,8tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle, de formule (III), par exemple en présence d'hydrure de sodium et dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde, à tempéra- ture ambiante. On obtient un amide de formule générale (IV), qu'on fait réagir ensuite avec le l-bromo-3-chloropropane, de formule (V), par exemple en présence d'hydrure de sodium et dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, à une température de 0 à 30 C. Schéma R1 R' 1- L é\l (II) -NH X CH3 R 0 C X'- (III) 2 R2 O R1 R' - R'[ NH (IV) R2 -,O Br - CI (V) R1 R'l -i, (VI) N - 'Ci 2 0 R2 o R3 HN- R4 (VII) R1 Râl- R3 NN N -N, R (I) R2 0 - On obtient un dérivé chloré, de formule générale (VI), qu'on fait finalement réagir avec une 1,2,3,4-tétrahydroisoquino- léine de formule générale (VII), dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, par exemple en présence d'iodure de potassium et d'une base telle que le carbonate de potas- sium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, à une température de 50 à 100 C, de préférence à 80 C. Les benzènamines de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce, décrites dans la littérature, par exemple dans les demandes de brevets EP-0144730 et EP-0300865, ou accessibles par des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Le 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle est décrit dans J. Am. Chem. Soc. (1943) 65 1097. Les 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines de formule générale (VII) sont disponibles dans le commerce ou décrites dans la littérature. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation des composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N 7) Ethanedioate de N-(4-chlorophényl)-N-[3-(6,7-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide. 1.1. N-(4-Chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-car- boxamide. A une suspension de 0,912 g (0,019 mole) d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) dans 7 ml de diméthylsulfoxyde, sous atmosphère d'argon, on ajoute une goutte de méthanol, on laisse agiter le mélange pendant 10 min, et on ajoute 1,40 g (0,011 mole) de 4-chlorobenzènamine. On agite le mélange pendant 15 min, on ajoute, goutte à goutte, 1,8 g (0,0095 mole) de 5,6,7,8- tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle en solution dans 7 ml de diméthylsulfoxyde, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant 3h. On ajoute lentement 150 ml d'eau, 50 ml d'éther diéthylique et 50 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant. On fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, et on obtient 1, 96 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. N-(4-Chlorophényl)-N-(3-chloropropyl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide. A une solution de 1,92 g (0,0067 mole) de N-(4-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide dans 11l ml de N,Ndiméthylformamide, sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement, par petites portions, 0,384 g (0,0080 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, on re- froidit le mélange à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 1,325 g (0,0084 mole) de 1-bromo-3-chloropropane, on laisse revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 4h. On refroidit le mélange, on ajoute lentement 50 ml d'eau et ml d'éther diéthylique, on sépare les phases, et on extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'éther diéthylique. On réunit les phases organiques pour les laver successivement avec deux fois 50 ml d'eau, une fois 50 ml d'acide chlorhydrique 1N, deux fois 50 ml d'eau et une fois 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant. On obtient 2,29 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. Ethanedioate de N-(4-chlorophényl)-N-[3-(6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide. A une solution de 2,29 g (0,0063 mole) de N-(4-chlorophényl)-N-(3-chloropropyl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-car- boxamide dans 9 ml de N,N-diméthylformamide, sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,738 g (0,0126 mole) de carbonate de potassium et 1,04 g (0,0063 mole) d'iodure de potassium puis, après 5 min, 1,45 g (0,0063 mole) de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, et on chauffe le mélange à 85 C pendant 4h. On le laisse refroidir, on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml d'éther diéthylique, on sépare les phases, et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 50 ml d'éther diéthylique. On réunit les phases organiques pour les laver avec 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant. On obtient 3,1 g de produit huileux qu'on purifie par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 1,33 g de base pure sous forme d'huile. On prépare l'oxalate dans le propan-2-ol en ajoutant 0,230 g (0,0025 mole) d'acide oxalique à 1,32 g (0,0025 mole) de base, on l'isole et on le recristallise dans le propan-2-ol. On obtient finalement 1,0 g d'oxalate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion: 162-163 C. Exemple 2 (Composé N 11) Ethanedioate de N-[3-(6,7-diméthoxy-l, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-N-(4-méthylphényl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide. 2.1. N-(4-méthylphényl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-car- boxamide. A une suspension de 0,912 g (0,019 mole) d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) dans 7 ml de diméthylsulfoxyde, sous atmosphère d'argon, on ajoute une goutte de méthanol, on laisse agiter le mélange pendant 10 min, et on ajoute 1,177 g (0,011 mole) de 4-méthylbenzènamine. On agite le mélange pendant 15 min, on ajoute, goutte à goutte, 1,8 g (0,0095 mole) de 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle en solution dans 7 ml de diméthylsulfoxyde, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant 3h. On ajoute lentement 150 ml d'eau, 50 ml d'éther diéthylique et 50 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant. On fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, et on obtient 1, 43 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. N-(3-chloropropyl)-N-(4-méthylphényl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide. A une solution de 1,4 g (0,0053 mole) de N-(4-méthylphényl)5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide dans 9 ml de N,Ndiméthylformamide, sous atmosphère d'azote, on ajoute lente- ment, par petites portions, 0,307 g (0,0064 mole) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, on re- froidit le mélange à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 1,048 g (0,0066 mole) de 1-bromo-3-chloropropane, on laisse revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 4h. On refroidit le mélange, on ajoute lentement 50 ml d'eau et ml d'éther diéthylique, on sépare les phases, et on extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'éther diéthylique. On réunit les phases organiques pour les laver successivement avec deux fois 50 ml d'eau, une fois 50 ml d'acide chlorhydrique iN, deux fois 50 ml d'eau et une fois 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant. On obtient 1,55 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3. Ethanedioate de N-[3-(6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)propyl]-N-(4-méthylphényl)5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide. A une solution de 1,55 g (0,0045 mole) de N-(3-chloropropyl)-N-(4-méthylphényl)-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-car- boxamide dans 7 ml de N,N-diméthylformamide, sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,24 g (0,009 mole) de carbonate de potassium et 0,747 g (0,0045 mole) d'iodure de potassium puis, après 5 min, 1,03 g (0,0045 mole) de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, et on chauffe le mélange à 85 C pendant 4h. On le laisse refroidir, on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml d'éther diéthylique, on sépare les phases, et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 50 ml d'éther diéthylique. On réunit les phases organiques pour les laver avec 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant. On obtient 2,07 g de produit huileux qu'on purifie par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 0,920 g de base pure sous forme d'huile. On prépare l'oxalate dans le propan-2-ol en ajoutant 0,162 g (0,0018 mole) d'acide oxalique à 0,9 g (0,0018 mole) de base, on l'isole et on le recristallise dans le propan-2-ol. On obtient finalement 0,797 g d'oxalate sous forme de cris- taux blancs. Point de fusion: 159-160 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "ox." désigne un oxalate, ou éthanedioate, et "fum." désigne un fumarate, ou (E) -2-butènedioate; le rapport indiqué entre parenthèses est le rapport molaire acide:base. Tableau R R'1 R3 N N NO RI R', R3 R4 Sel F ( C) 1 2-C1 H H H ox. (1:1) 185-186 2 2-Cl H 6-OCH3 7-OCH3 fum. (1:1) 149-150 3 3-Cl H H H fum. (1:1) 159-160 4 3-Cl H 6-OCH3 7-OCH3 fum. (1:1) 181-182 4-Cl H H H fum. (1:1) 154-155 6 4-Cl H 5-OCH3 8-OCH3 fum. (1:1) 196-197 7 4-Cl H 6-OCH3 7-OCH3 ox. (1,15:1) 162-163 8 4-F H 6-OCH3 7-OCH3 ox. (1,15:1) 104-105 ui ('4 ui 091-6 I (1:50'I) XO úHDO- L 'HDO-9 H _ HD-t, TI 161-061 (I:I) xo H H (cHD))HD'HDO- Z J- 01 9bl-gvT (1:9SI'lI) XO 'HDO-L úHDO-9 ID-I ID-ú 6 (Do) OI IeS fu lu oN Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Ainsi ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt car- diaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouve- ment est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Swiss OF1 IFFA CREDO) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secon- des" (DE3.), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3. des composés de l'invention vont de 0,1 à 30 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'une étude des courants du baryum potentiel-dépendants ("voltage- dépendent") par la technique dite du "patch-clamp". La mesure des courants du baryum passant par les canaux calciques potentiel-dépendants est effectuée sur une prépa- ration de cellules de cortex de rat nouveau-né (Sprague- Dawley) en culture (6 à 10 jours de culture) ; il s'agit, dans le cas de ces cellules, de courants composites mettant en jeu les canaux L, N et P, comme décrit dans Soc. Neurosci. Abstr. (1989) 15 823. Les chambres de mesure, d'un volume de 800 pl, contenant les cellules de cortex, sont placées sur la platine d'un micro- scope inversé Olympus IMT-2T et observées au grossissement 400x. Les chambres sont continuellement perfusées (4 à ml/min) à l'aide d'un dispositif distributeur de solutions acceptant 9 entrées (volume mort La méthode de patch-clamp utilisée est décrite dans Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Un amplificateur Axopatch-lDT associé à un ordinateur de type AT 386-33MHz, utilisant les logiciels PCLAMPM de Axon InstrumentsM est employé pour la stimulation des cellules, l'acquisition des données et l'analyse des résultats. Pour la réalisation des enregistrements des courants du baryum, des pipettes en verre borosilicaté sont approchées des cellules grâce à un micromanipulateur hydraulique Narishige WR 60T. La pointe des pipettes est remplie de la solution intracellulaire de référence dont la composition (en mM) est la suivante: CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11; pCa=8), Hepes (10), Tris-OH (pH=7, 2). Une fois la configuration de la cellule entière obtenue, la cellule est perfusée avec une solution dite TEA-Baryum dont la composition (en mM) est la suivante: TEA-Cl (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsCl (3), glucose (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4) Cette solution permet la mesure du courant calcique (assi- milé au courant du baryum passant par les canaux calciques potentiel- dépendants) tout en s'affranchissant des courants sodiques et potassiques. Le courant du baryum potentiel-dépendant global est obtenu par l'application d'un saut dépolarisant de potentiel d'une durée de 250 ms, portant le potentiel de membrane de -80 mV à -16 mV. La fréquence de stimulation est de 0,25 Hz. Les composés de l'invention sont mis en solution dans le milieu TEAbaryum et appliqués une fois l'amplitude du courant du baryum stabilisée. Après obtention d'un effet inhibiteur stable, la cellule est de nouveau perfusée avec la solution TEA-baryum de contrôle afin d'observer la réversion de l'effet. La puissance de l'effet obtenu est comparée à celle d'une solution de cadmium à 100 gM. Les effets bloquants des canaux calciques potentieldépendants varient en fonction des doses de composés étudiés et, pour les composés les plus actifs, sont de l'ordre de 49% à la concentration de 1 gM et de 88% à la concentration de 10 gM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils ont des propriétés antagonistes calciques neuronales et, in vivo, ils ont des propriétés neuroprotectrices et antiischémiques. Ils suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque isché- mique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-pontocérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux faisant suite à des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers, pour le traitement des altérations neurologiques dues au SIDA, et pour la prévention et le traitement des rétinopathies diabétiques, de la dégénérescence du nerf optique et des rétinopathies associées au glaucome. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications. 1. Composé répondant à la formule générale (I) R R4 Rz o NtSR4 (I) R2 0 dans laquelle Rl représente un atome d'halogène et R'I représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy en C,-C6, ou bien Rl représente un groupe méthyle et R'l représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe 5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yle, et R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzènamine de formule générale (II) Rl 4 (II) R R'1 NH2 dans laquelle RI et R'I sont tels que définis dans la reven- dication 1, avec le 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxy- late de méthyle, pour obtenir un amide de formule générale (IV) R R'1 t NH (IV) R2 0 qu'on fait réagir ensuite avec le l-bromo-3chloropropane, pour obtenir un dérivé chloré de formule générale (VI) R Ri t No-\-/-\ Cl (VI) 1 R2 O qu'on fait finalement réagir avec une amine de formule géné- rale (VII) R3 HN R4 (VII) R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendi- cation 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.