FR 2710644 A1 19950407 FR 9311721 A 19931001 1 2710644 La présente invention concerne les dérivés d'indane cétoniques et de leurs analogues hétérocycliques et leur utilisation thérapeutique. Les dérivés d'indane cétoniques et de leurs analogues hétérocycliques selon l'invention répondent à la formule générale: o R3 --------tN-NH-C A- Ar R3.. ... I Y 0 B.' (I) dans laquelle X, Y, Z sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote, B est choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou un radical R1N o R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5, A est un atome d'azote ou un radical R2N o R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5. Ar est un cycle aromatique ou hétéroaromatique ayant un ou plusieurs hétéroatomes substitués ou non substitués, R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical NXR4R4, o x est un entier de 1 à 2, R4 et R4' sont des radicaux organiques monovalents en C1 à C5 hydrogénés ou oxygénés. Selon un mode de réalisation de la présente invention dans la formule (I) le radical Ar est relié au radical B par une liaison covalente. Selon un mode de réalisation de la présente 2 2710644 invention dans la formule (I) X, Y et Z sont analogues et représentent un atome de carbone, B est choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre, un radical R1N o R1 représente un atome d'hydrogène, A est un atome d'azote, Ar est un radical phényle et Ar est relié à B par une liaison covalente, R3 est un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention dans la formule (I) X, Y et Z sont analogues et représentent chacun un atome de carbone, B est un radical R1N o R1 est un atome d'hydrogène, A est un atome d'azote, Ar est la pyridine et Ar est relié à B par une liaison covalente et R3 est un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention dans la formule (I) l'un des substituants X, Y et Z est un atome d'azote tandis que les deux autres sont des atomes de carbone, B est un atome d'oxygène, A est un radical R2N o R2 représente un atome d'hydrogène, Ar est un radical phényle et R3 est un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention dans la formule (I) X et Z sont analogues et représentent un atome d'azote, Y est un atome de carbone, B est un atome d'oxygène, A est un radical R2N o R2 représente un atome d'hydrogène, Ar est un radical phényle et R3 est un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention dans la formule (I) X, Y et Z sont analogues et représentent un atome de carbone, B est un radical R1N o R1 est un atome d'hydrogène, A est un atome 3 2710644 d'azote, Ar est un radical phényle et Ar est relié à B par une liaison covalente, R3 est choisi parmi un atome d'halogène, un radical NxR4R4' o x vaut 1 et R4 et R4' sont analogues et représentent chacun un atome d'oxygène. La présente invention concerne également les sels des composés salifiables mentionnés plus haut. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide nitrique et les sels d'addition d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique et l'acide tartrique. Dans la présente invention, il est possible de produire soit un monosel, soit un bisel. Le bisel peut être de même nature que le monosel ou de nature différente de celui-ci. La présente invention vise également l'utilisation des dérivés précipités pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique, des pathologies hémorroïdaires, des inflammations ostéoarticulaires, dermatologiques et cardiovasculaires et des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants: exemple 1 2-(Benzothiazol-2-yl-hydrazono)-2.3-dihydro-l1.3- dioxo-lH-indene A 10.8g (60.6 mmoles) de 2.3-dihydro-2.2-dihydroxy- 1.3-dioxo-1H-indene en solution dans 25 ml 4 2710644 d'éthanol, on ajoute à 5 C 10g de 2- Hydrazinobenzothiazole. Le précipité qui se forme après 10 mn de réaction est filtré sur verre fritté rincé au pentane et purifié sur Flash chromatographie avec du dichlorométhane pour fournir 8g de 2-(benzothiazol-2-yl-hydrazono)-2.3- dihydro-1.3-dioxo-1H-indene sous forme de cristaux rouges. -Rdt: 43% -F: 286 C -Rf: 0.56 (CH2Cl2-MeOH, 99: 1) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 7. 89 (d, 1H, H-7', JH6'-J7'=8.5Hz) 7.80 (ls, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7. 67 (d, 1H, H-4', JH4'-5' =8.5Hz) 7.40 (t, 1H, H-7', JH6'-7'=8.5Hz, JH5'6'=7.6Hz) 7.28 (t, 1H, H-5', JH5'-6'=7.6Hz, JH4'-5'=8.5Hz) 3.55 (ls, 1H, NH) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.5 (C=O), 185.35 (C=O), 155.17 (C-2'), 152.60 (C- 7'a), 139.7 (C-2, C-3a, C-7a), 136.18 (C-5, C-6), 133.20 (C-3'a), 125.1 (C-5', C-6'), 123.2 (C-4, C-7), 122.70 (C-4', C-7') -IR (KBr) u NH: 3150 cm-1, C=O: 1687cm-1 -SM (I.E.): m/z 307 (M+') exemple 2 2-(Benzoxazol-2-yl-hydrazono) -2.3-dihydro-1.3- dioxo-1 H-indene A 5.15g (29 mmoles) de 2.3-Dihydro-2.2-dihydroxy- 1.3-dioxo-1H-indene en solution dans 150 ml d'éthanol on ajoute à 5 C 4.3g de 2- Hydrazinobenzoxazol. Le précipité qui se forme après 10 mn de réaction est filtré sur verre fritté rincé au pentane et purifié sur Flash 2710644 chromatographie avec un mélange CH2Cl2/Heptane, /10, pour fournir 4g de 2-(Benzoxazol-2-yl- hydrazono)-2.3-dihydro-1.3-dioxo-1H-indene sous forme de cristaux orange. -Rdt: 47% -F: >300'C -Rf: 0.68 (CH2Cl2-MeOH, 99: 1) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 7. 99 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.72 (d, 1H, H-4', JH4'-5' =7.48Hz) 7. 59 (d, 1H, H-7', JH6'-7'=7.02Hz) 7.35 (m, 2H, H-5', H-6') 3.55 (is, 1H, NH) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.5 (C=O), 185.35 (C=O), 148.17 (C-2'), 139.7 (C- 3'a, C-7'a, C-2, C-3a, C-7a), 136.18 (C-5, C-6), 124.0 (C-5', C-6', C-7'), 123.2 (C-4, C-7), 110.54 (C-4') -IR (KBr) u NH: 3150 cm-1, C=O: 1686 et 1633cm-1 -SM (I.E.): m/z 291 (M+') exemple 3 2-(Benzimidazol-2-yl-hydrazono) -2.3-dihydro-1.3- dioxo-1 H-indene A 6g (33.78 mmoles) de 2.3-dihydro-2.2-dihydroxy- 1.3-dioxo-1H-indene en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à 5' C 5g de 2- hydrazinobenzimidazole. Le précipité qui se forme après 15 minutes de réaction est filtré sur verre fritté rincé au pentane et purifié sur Flash chromatographie avec un mélange CH2Cl2/ Heptane/MeOH, 89.55/9.95/0.5, pour fournir 4g de 2- (benzimidazol-2-yl-hydrazono)-2.3-dihydro-1.3- dioxo-1H-indene sous forme de cristaux orange. -Rdt: 40% -F: >260'C (L-H '9-H '5-H ',-H 'H, 'Sl) S9'L Gú (ZHZ'9=,9-, H_ ',5-H 'HL 'P) OL'8 (HN 'HI. 'sl) 59'LL (Mdd) p: (9p oswaN 'ZHW OLZ) HL np NWH- (S: 56 'HOaW-ZIDZHD) 09'0: X- D,09z %59: ipH- aue1o xneqsaio ap aGuo; snos euepuT-HL-OXOTp-ú L-O PAqTP-ú- - (ouozeJpAq -IX- -pozePTmTzuaqeze-) -E aP ú f'g Tu/noj inod /56 'HOaw/ZEDZHD abueum un U aAf aMdeibodiemoqoi 5z TqseT ans TJgTjfnd a aue;uad ne aouTa Gq;TJ aJJGA ans 9ZîTJ; 4se uoTqOeI ep uuI L sI. ade eamwo es Tnb GTdTogad ai alozePTwTzuaqeze-- ouTze:pA-Z ap (saEoumw 808EZ) f8L ' D.5. e;lnoCe uo 'ioueq$9,p lui OS suep uoTfnlos ua auapuT-HL-OXOTp-ú ' OZ -pAxo'pAqTP-Z'-oJPATP-ú ' aP (saîoun 80 8Z) DS v euapuT-H l-oXOTp-ú L -oPqTp-ú 'Z-(ouozepAq- TA-z-lozepTmT zuaqez) -)-Z eldwuaxa (.-+) 06Z Z/u: (''I) NS- SI womoU 9L: 0=D '_DOL,ú qa 505ú: HN Q (.Js>) UI- (,9-D S-D) 8 [L'EL. '(L-D ',-O) 6'LZL '(,L-D ',Y-D) 6'úEZL (e,L- 'e,ú-D) 9ZE' LúL '(9-D 'S-D) Z''úL ' (eL-D 'eú-D OL Z-D) 8Z'6úL '(,Z-D) Zú 'SL '(O=D) Sú 'C8L '(O=D) S'99L (mdd) p: (9P OSwa 'ZHW OLZ) DúL np Nmm- (HN 'HL 'SI) SS'ú (,9-H ',S-H 'HZ 'u) 6Z'L (,L-H ',-H 'HZ 'w) úV'L S (L-H '9-H 'S-H 'v-H 'H 'SI) 08'L (HN 'HL 'ST) SZ'LL (mdd) p: (9p OSwa 'ZHW OLZ) HL np NWIH- (S: 96 'HO]N-ZEDZHD) D9'0: 9- PP90TZZ 9 7 2710644 7.38 (m, 1H, H-6') 7.13 (d, 1H, H-7', JH7'-8'=7.9Hz) 3.45 (ls, 1H, NH) RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 186.95 (C=O), 185.19 (C=O), 157.55 (C-2'), 153.65 (C- 7'a), 143.79 (C-5'), 139.25 (C-2, C-3a, C-7a), 133.49 (C-5, C-6), 131.40 (C-3'a), 120.72 (C-4, C-7), 120.45 (C-6'), 118.27 (C-7') -IR (KBr) u NH: 3255 cm-1, C=O: 1644cm1 -SM (I.E.): m/z 291 (M+') exemple 5 2-(5-Azabenzimidazol-2-yl-hydrazono)-2.3-dihydro- 1. 3-dioxo-1 H-indene A 5g (28.08 mmoles) de 2.3-dihydro-2.2-dihydroxy- 1.3-dioxo-1H-indene en solution dans 50 ml d'éthanol on ajoute à 5 C 4.18g (28.08 mmoles) de 2-hydrazino-5-azabenzimidazole. Le précipité qui se forme après 15 mn de réaction est filtré sur verre fritté rincé au pentane et purifié sur Flash chromatographie avec un mélange CH2Cl2/MeOH, 95/5, pour fournir 5.3g de 2-(5-azabenzimidazol-2-yl- hydrazono)-2.3-dihydro-1. 3-dioxo-1 H-indene sous forme de cristaux orange. -Rdt: 65% -F: >260 C -Rf: 0.54 (CH2Cl2-MeOH, 93: 7) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 11. 40 (ls, 1H, NH) 8.59 (ls, 1H, H-4') 8.35 (d, 1H, H-6', JH6'-7'=8.2Hz) 7.90 (s, 4H, H-4, H-5, H-6, H-7) 7.38 (d, 1H, H-7', JH6'-7'=8.2Hz) 3.60 (ls, 1H, NH) -RMN du 13C (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 8 2710644 186.35 (C=O), 185.65 (C=O), 159.43 (C-2'), 154.95 (C- 7'a), 144.85 (C-4'), 139.64 (C-2, C-3a, C-7a), 133.55 (C-5, C-6), 128.40 (C-3'a), 125.3 (C-6'), 120.72 (C-4, C-7), 120.34 (C-7') -IR (KBr) v NH: 3250 et 3410cm-1, C=O: 1665cm-1 -SM (I.E.): m/z 291 (M+ ') exemple 6 5.7-Dioxo-6-(phenylaminocarbonylhydrazono)cyclopenta [b]pyridine A une solution de lg (5.6mmoles) de 6.6-dihydroxy-5.7- dioxo-cyclopenta[b]pyridine dans 5ml d'éthanol, on ajoute à 50'C une solution fraîchement préparée contenant 0.84g (5.6mmoles) de phénylaminocarbonyl- hydrazine et 5ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit et le précipité marron formé est essoré puis purifié sur colonne.(éluant: CH2Cl2/Hep.: 98/2) Cristaux orange Rdt: 30% F: déc. 145'C SM: (I.E): m/z 282 (M+') RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 13.14 (ls, 1H, NH) 12.83 (ls, 1H, NH) 9.26 (d, 1H, H-2, J H2-3 = 6Hz) 9. 00 (d, 1H, H-4, J H2-3 = 6Hz) 8.80 (m, 1H, H-3) 7.65 (m, 2H, H-2', H- 6') 7.41 (m, 2H, H-3', H-5') 7.20 (m, 1H, H-4') -SM (I.E.): m/z 294 (M± ) IR (KBr) u NH: 3220 cm-1, C=O: 1748 et 1690 cm-1' 9 2710644 exemple 7 5.7-Dioxo-6-(phenylaminocarbonylhydrazono)cyclopenta [c] pyridine A une solution de lg (5.6mmoles) de 6.6-dihydroxy-3.5- dioxo-cyclopenta[c]pyridine dans 5ml d'éthanol, on ajoute à 50 C une solution fraichement préparée contenant 0.84g (5.6mmoles) de phénylaminocarbonyl- hydrazine, 5ml d'eau et 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit et le précipité marron formé est essoré puis purifié sur colonne d'aluminum. (éluant: CH2Cl2/Hep.: 98/2) Cristaux orange Rdt: 40% F: déc 140 C SM: (I.E): m/z 282 (M+') RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 12.85 (ls, 1H, NH) 11.42 (ls, 1H, NH) 9.26 (s, 1H, H-2) 8.56 (d, 1H, H-7, JH6-7=6Hz) 7.80 (d, 1H, H-6, JH6-7=6Hz) 7.71 (m, 2H, H-2', H-6') 7.36 (m, 2H, H- 3', H-5') 7.18 (m, 1H, H-4') -SM (I.E.): m/z 294 (M+') IR (KBr) v NH: 3220 cm-1, C=O: 1748 et 1690 cm-1 exemple 8 5.7-Dioxo-6-(phénylaminocarbonylhydrazono)cyclo- pentapyrazine A une solution de 1g(5.6mmoles) de 6.6-dihydroxy-5.7- dioxo-cyclopentapyrazine dans 5ml d'éthanol,on ajoute à 50'C une solution fraichement préparée contenant 2710644 0.84g (5.6mmoles) de phénylaminocarbonylhydrazine, 5ml d'eau et 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit et le précipité marron formé est essoré puis purifié sur colonne d'alumine. (éluant: CH2Cl2/Hep.: 98/2) Cristaux orange Rdt: 30% F: déc. 145 C Rf: 0.54 (CH2Cl2-MeOH, 93: 7) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6): d (ppm) 13.14 (ls, 1H, NH) 12.83 (ls, 1H, NH) 8.55 (d, 2H, H-2, H-3, J H2-3 = 6Hz) 7.65 (m, 2H, H-2', H-6') 7.41 (m, 2H, H-3', H-5') 7.20 (m, 1H, H-4') SM (I.E): m/z 295 (M+') IR (KBr) u NH: 3220 cm-1, C=O: 1748 et 1690 cm-1 exemple 9 2-(Benzimidazol-2-yl-hydrazono)-2,3-dihydro-1, 3,dioxo- 4-fluoro-1 H-indene A 5g (25,51 mmoles) de 2,3-dihydro-2,2-dihydroxy-1,3- dioxo-4-fluoro-1H-indene en solution dans 50 ml d'éthanol, on ajoute à 5 C, 3,77 g (25,51 mmoles) de 2-hydrazinobenzimidazole. Le précipité qui se forme après 15 mn de réaction est filtré sur verre fritté rincé au pentane et purifié sur Flash chromatographie avec un mélange CH2Cl2/MeOH, 94/6, pour fournir 4,3 g de 2-Benzimidazol-2-yl- hydrazono) 2-3-dihydro-1, 3-dioxo-4-fluoro-1 H-indene sous forme de cristaux oranges. -Rdt: 55% -Rf: >260 C 11 2710644 -Rf: 0,55 (CH2Cl2-MeOH, 96:4) -RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6) 6 (ppm) 11, 78 (1s, 1H, NH) 8,04 (m, 1H, H-7) 7,80 (m, 2H, H-4, H-6) 7,53 (m, 2H, H-4', H-7') 7,31 (m, 2H, H-5', H-6') 4,65 (1s, 1H, NH) -IR (KRr) v NH: 3505 et 3410 cm-1, C=O: 1656 cm-1 -SM (I.E.): m/z 3,08 (M+.) exemple 10 2-(Benzimidazol-2-yl-hydrazono)-2,3-dihydro-1,3-dioxo- 4-nitro-1H-indene A une solution de 2,23 g (0,01 mole) de 2,3-dihydro- 2,2-dihydroxy-1, 3-dioxo-4-nitro-1H-indene dans 50 ml d'éthanol, on ajoute à 5 C, 1,48 g (0,01 mole) de 2- hydrazinobenzimidazole. Le précipité qui se forme après 15 minutes de réaction est filtré sur verre fritté, rincé au pentane et purifié sur Flash chromatographie avec un mélange CH2Cl2/MeOH, 99/1, pour fournir 2g de 2-(Benzimidazol- 2-yl-hydrazono)-2,3-dihydro-1, 3-dioxo-4-nitro-1H- indene sous forme de cristaux oranges. -Rdt: 61% -F: > 260 C -Rf: 055 (CH2Cl2-MeOH, 96:4) RMN du 1H (270 MHz, DMSO d6: 6 (ppm) 11,78 (ls, 1H, NH) 8,33 (d, 1H, H-5, J H5-6 = 7,32Hz) 8,22 (d, 1H, H-7, J H7- 6 = 7,32Hz) 8,05 (t, 1H, H-6, J H6-7 = 7,32Hz) 7,53 (m, 2H, H-4', H-7') 7,31 (m, 2H, H-5', H-6') 4,65 (ls, 1H, NH) 12 2710644 IR (KBr) v NH: 3505 et 3410 cm-1, C=O: 1656 cm-1 -SM (I.E.): m/z 335 (M+. ) L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels a montré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils sont veino- toniques et n'affectent pas dans la plupart des cas le système artériel; par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent l'hyperperméabilité vasculaire induite par certains agents inflammatoires et présentent des propriétés antilipoperoxydantes, antiradicalaires et antiinflammatoires, ainsi qu'une activité protectrice dans le choc septique. Ces propriétés sont démontrées chez les mammifères tels que les rats, cobayes et lapins, dans des conditions in vitro (vaisseaux ou réseaux vasculaires isolés) et in vivo. Pour l'étude in vitro, les composés sont solubilisés en solution aqueuse pure ou contenant du DMSO ou de l'alcool. Pour l'étude in vivo, ils sont administrés par voie intra-veineuse sous forme de solution aqueuse pure, par voie intrapéritonéale sous forme de solution aqueuse contenant ou non du DMSO ou par voie orale en solution ou en suspension dans la carboxyméthylcellulose ou dans une solution aqueuse composée contenant du Tween(R) et dans certains cas du DMSO (diméthylsulfoxyde). Modèles d'études pharmacologiques L'effet contractile est mesuré in vitro: - par la force de contraction développée par des anneaux vasculaires quiescents ou stimulés (soit électriquement soit par des agents physiologiques) et maintenus dans des conditions isométriques, - par la pression développée par des réseaux 13 2710644 vasculaires perfusés à débit constant. In vivo, les pressions artérielles et veineuses sont mesurées dans des conditions normales et après arrêt cardiaque. Lors de l'arrêt cardiaque, le tonus veineux est calculé à partir des pressions veineuses et artérielles mesurées à l'équilibre et corrigées en fonction des différences relatives de compliance entre ces deux réseaux (Samar et Coleman, Am. J. Physiol., 1978, 234: H94-100; Yamamoto et col., Am. J; Physiol., 1980, 238: H823-828). L'augmentation de la résistance capillaire est appréciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation d'érythrocytes), mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot. La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo et in vitro par la mesure de l'extravasation d'albumine ou de colorant liant l'albumine (Bleu Evans). In vivo, l'hyperperméabilité est induite par l'injection d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan. Les modèles in vitro permettent de réaliser des hyperpressions (sur un territoire vasculaire isolé) et/ou des réactions vasculaires inflammatoires. L'activité antiinflammatoire est démontrée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleurésie chez le rat par injection de carragénine dans la cavité pleurale (Almeida et col., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, 214: 74). L'effet "piégeur de radicaux libres" global est étudié in vitro par un modèle utilisant le 1,1- diphényl-2-picrylhydrazyl (DPPH) comme radical libre stable, méthode dérivée de celle décrite par Lamaison et col., Plantes Médic. et Phytothérapie, XXII, 1988, 231-234. ap aIeTO uoT!ez;sTuTwpe saide uesouLz al zed a1jnpuT Sú aITelnoseA TlTIqeeawiadlaclqI;ueqTquT S 'ú 'Z L saldwaxa sap seasodwoo sal '; iewx;snIIT ai;r y e al zaTo0 fi/bw OZ-L ap aiejO uoT!eIsTuTuIpe seade sainaq x!s e alenb le,nbsnC qa dTf/b/bu oz-L ap uoTIeIsiuTwupe saide sainaq Oú xnap ailnaq aun aalinsaw;sa To-aiiao anbsiol '% OOL ? OL ap aseq ap aTeiTdeo aoueqsTsai eP quaquauz6ne 5 'E zL saldeaxa sap sesodwoo sal 'jTqeasnWII aeaIT V a.TleomoIom ú'0 auyleueppeaou eP e asuodeal ua udel ap saunqdes sauTaA sap uOTqe;PuoD Sz el % ooZ e 0ú ap aeUITexeI uoTqezuaouoD anal u Guaeuau5ne 9 qa 'L saTdwaxa sap sasodwoo saq (Nu 0o) 1TD al Ied sa4lTnpo2d uTdeI ap sauaMdes sauTaA sap suoTq;eIuoo sail (woDoTu ú'O + osza) % o0 ap snid ap quaquauine oz (14w O0 1 wu 0L) G 'ú 'E ' sadaxa sadax sp sesodwoo sal 'jTSealsnhIT aJ;Tq V 'saIITaIGIe saITqoeluoo sasuodae sal 'seo sap qT'oECew el suep 'ia;oaje sues (anbTsseqodiadMq uoTqnlos) uoTqesTaelodap el a auIIeuaipeliou el zed a;Tnpoid saîemITue sauGqdes sauTaA sap uoTqoeauoo el qua;uawbne slanquaAG sleas sinal qa (I) aînuwIo ap sesoduioo saq sanbTboIooeueqd sqajja,p saidweaxs 986t 'L9Z-LSZ '60L ''iOQeUwleMd r 'Ins 'îoo a e;Tqseal ied arTio;p aIIao oL ap auTsToA apoq4;aU '(bX/bm çL) anbTpTFeDooes ododI auTxo0opua aun ied uoTqDnpuT saide wea aI zaqp aaTpnqg qsa anbTqdas Doq aIl suep qTATqO;e,q LL-L 'tLZ Z96L ''s1Zdo T 'WaqDooT 'qoiv '' ToO qa pueliaqqns S jed aqTaoap aellao le oddei ied aGaGTpow apo1qqaw '.a; al 2ed anbTIaouTI apToe,p uoTslnw9 aun,p uoT; epAxoiad el ans aaseq anbipTdTI uoyqeppxoiad ap aiapow un ced O- 7;A uF aUapn49 4sa a;uepXxoque 9 TATqDOeq 2710644 1-20 mg/kg. Le composé des exemples 31, 3, 5 administrés deux fois en i.p. à la dose de 5 mg/kg inhibent l'oedème et la migration leucocytaire dans la cavité pleurale, 6 heures après injection de carragénine dans le modèle de la pleurésie chez le rat. A titre illustratif, les composés des exemples 2, 6 présentent un effet antiradicalaire dans le modèle utilisant le DPPH. Toxicité Par ailleurs, les composés de formule (I) et leurs sels éventuels sont très peu toxiques. Par exemple, après administration unique per os chez la souris, aucune mortalité n'est observée à la dose de 1 g/kg pour la majorité des composés. Les seuls effets observés sont dans certains cas des diarrhées colorées et des urines colorées, ces dernières étant le témoin d'une résorption du produit. Ce qui précède montre que les composés de formule (I) et leurs sels éventuels peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale. Ils sont en particulier indiqués dans l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique et les pathologies hémorrol- daires par leurs composantes vasculaires et antiinflammatoires, ainsi que dans les affections typiquement inflammatoires (ostéoarticulaires, derma- tologiques ou cardiovasculaires) et dans les états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle, en particulier dans les états de chocs septiques (endotoxiques). L'insuffisance veineuse fonctionnelle se caractérise par une dilatation et une hyperdistensibilité des veines superficielles des membres inférieurs, oedèmes, paresthésies à type d'impatince, de jambe sans repos. Ce type de pathologie peut évoluer vers l'insuffisance 16 2710644 veineuse organique (varices, incontinence valvulaire profonde...) voire vers la phlébothrombose et les lésions ulcéreuses. Dans cette pathologie veineuse, une composante inflammatoire s'installe dans les premiers stades et se manifeste plus clairement dans les stades avancés. La présente invention comprend donc l'utilisation des composés de formule (I) ci-dessus décrits et de leurs sels éventuels, comme substances actives pour la préparation de médicaments et compositions pharmaceutiques, à usage humain et vétérinaire, comprenant au moins un desdits composés et sels en association avec un support ou diluant physio- logiquement acceptable. La forme de ces médicaments et compositions pharmaceutiques dépendra bien évidemment de la voie d'administration souhaitée notamment orale, parentérale et rectale et ils peuvent être formulés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre des supports et véhicules usuels. Ainsi, dans le cas d'une administration par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de comprimés, tablettes, gélules, solutions, sirops et suspensions. Les comprimés, tablettes et gélules contiennent la substance active conjointement avec un diluant (par exemple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol ou cellulose), un lubrifiant (par exemple silice, talc ou stéarate comme le stéarate de magnésium), un liant (par exemple amidon, méthylcellulose ou gomme arabique), un agent de désintégration (alginate par exemple) et ils sont fabriqués par des techniques connues par exemple de mélange, de granulation, de pastillage, d'enrobage, etc... Les sirops peuvent contenir, à titre de support, 17 2710644 glycérol, mannitol et/ou sorbitol. Les solutions et suspensions peuvent comprendre de l'eau et un support tel qu'une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium ou de l'alcool polyvinylique. Pour l'administration par voie parentérale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de solutions, d'émulsions ou de suspensions comprenant la substance active et un support approprié tel que l'eau stérile ou des solutions salines isotoniques aqueuses stériles. Pour l'administration par voie rectale, ils peuvent prendre la forme de suppositoires comprenant la substance active et un support approprié tel que le beurre de cacao ou du polyéthylène glycol. La dose thérapeutique des substances actives pourra atteindre 2000 mg/jour suivant la voie d'administration, l'âge, le poids et l'état du sujet à traiter et la puissance thérapeutique de la substance active mise en oeuvre. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'indane cétoniques et de leurs analogues hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: lo R3......... . N-NH-C --.A-Ar dans laquelle X, Y, Z sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote, B est choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou un radical R1N o R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5, A est un atome d'azote ou un radical R2N o R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5, Ar est un cycle aromatique ou hétéroaromatique ayant un ou plusieurs hétéroatomes substitués ou non substitués, R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical NxR4R4, o x est un entier de 1 à 2 et R4 et R4, sont des radicaux organiques monovalents en C1 à C5. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical Ar est relié au radical B par une liaison covalente. 3. Dérivés selon l'une des revendications 1 ou 2, 19 2710644 caractérisés en ce que X, Y et Z sont analogues et représentent un atome de carbone, B est choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre, un radical R1N o R1 représente un atome d'hydrogène, A est un atome d'azote, Ar est un radical phényle et Ar est relié à B par une liaison covalente, et R3 est un atome d'hydrogène. 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X, Y et Z sont analogues et représentent chacun un atome de carbone, B est un radical R1N o R1 est un atome d'hydrogène, A est un atome d'azote, Ar est la pyridine et Ar est relié à B par une liaison covalente et R3 est un atome d'hydrogène. 5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un des substituants X, Y et Z est un atome d'azote tandis que les deux autres sont des atomes de carbone, B est un atome d'oxygène A est un radical R2N o R2 représente un atome d'hydrogène, Ar est un radical phényle et R3 est un atome d'hydrogène. 6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X et Z sont analogues et représentent un atome d'azote, Y est un atome de carbone, B est un atome d'oxygène, A est un radical R2N o R2 représente un atome d'hydrogène, Ar est un radical phényle et R3 est un atome d'hydrogène. 7. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X, Y et Z sont analogues et représentent un atome de carbone, B est un radical R1N o R1 est un atome d'hydrogène, A est un atome d'azote, Ar est un radical phényle et relié à B par une liaison covalente et R3 est choisi parmi un atome d'halogène ou un radical nitro. 8. Les sels d'addition d'acides minéraux choisis parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide nitrique et les sels d'addition d'acides organiques choisis parmi l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique et l'acide tartrique des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique. 10. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des pathologies hémorroidaires. 11. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovas- culaires. 12. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques.