FR 2721020 A1 19951215 FR 9407222 A 19940614 L'invention concerne un nouveau procédé de préparation stéréospécifique d'a-amino-aldéhydes Na protégés. Elle concerne en particulier un procédé de préparation d'a-amino-aldéhydes protégés par un groupe uréthane. Les a-amino-aldéhydes N-protégés sont des intermédiaires de synthèse très utilisés en particulier dans la préparation de peptides et de pseudopeptides. La préparation des stéréoisomères de ces aldéhydes est délicate en raison de leur grande tendance à la racémisation et de leur instabilité dans la plupart des conditions réactionnelles. Les préparations les plus utilisées consistent à transformer par des procédés difficiles et/ou onéreux les a-amino-acides N-protégés soit en alcools soit en esters et à effectuer des oxydations ou des réductions de ces composés comme décrit notamment dans les publications Synthesis, 1983, 676-678, J. Org. Chem., 1993, 58, 2313-1216 et Helvetica Chimica Acta, 1994, Vol. 77, 150-154. Les aldéhydes obtenus sont souvent contaminés par les alcools ou les esters qui n'ont pas réagi. La présente invention a pour but de remédier à ces inconvénients et a pour objet la préparation des a- amino-aldéhydes N-uréthane protégés au moyen d'un nouveau procédé dans lequel sont utilisés des dérivés d'a-amino-acides qui se trouvent dans le commerce, qui est simple, rapide, économique et qui permet de conserver la chiralité du carbone asymétrique du composé de départ. Selon l'invention, on prépare les a-amino-aldéhydes N-uréthane protégés par réaction, dans un milieu solvant organique inerte, du N-carboxy-anhydride d'un a-amino- acide N-uréthane protégé avec au moins un hydrure choisi dans le groupe constitué par les hydruroaluminates de lithium et les hydruroborates alcalins. De préférence, l'alcalin est le sodium, le potassium ou le lithium. Le schéma réactionnel est le suivant: R O CH R 0 O + hydrure > X - NH - CH - CHO Xi R représentant le reste d'un a-amino-acide et X représentant le groupe protecteur formant la fonction uréthane. Les N-carboxy-anhydrides d'a-amino-acides N- uréthane protégés (UNCAs) utilisés comme matières de départ sont des produits connus, stables, qui se trouvent pour la plupart dans le commerce ou qui peuvent se préparer facilement comme décrit dans l'article du J. Am. Chem. Soc., vol 112,No 20, 1990, 7414-7416. Les groupes protecteurs de la fonction amine de ces anhydrides qui forment la fonction uréthane peuvent par exemple être les groupes habituellement utilisés en synthèse peptidique. Comme groupes préférés, on peut citer les groupes [(9- fluorénylméthyl)oxy]carbonyle (Fmoc), tert-butyloxy-carbonyle(Boc), benzyloxycarbonyle (Z) et allyloxy-carbonyle (Alloc). Lorsque les chaînes latérales constituant le reste des a-amino- acides qui forment les anhydrides, portent un ou des groupes fonctionnels, un ou plusieurs de ceux- ci peuvent être protégés par exemple sous forme d'éthers, de thioéthers, d'esters, de thioesters et d'uréthanes, par les groupes protecteurs habituels en synthèse peptidique tels que par exemple les groupes benzyle, tert-butyle, méthyloxybenzyle, tert-butyloxy- carbonyle, benzyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, formyle, triphénylméthyle, nitro, fluorénylméthyloxy- carbonyle. Les hydrures qui sont mis à réagir avec les Ncarboxy-anhydrides sont en particulier le tétrahydruroaluminate de lithium, le tétrahydruroborate de sodium, le tris(butyloxy)hydruroaluminate de lithium et le tris[(3-éthyl-3pentyl)oxy]hydruroaluminate de lithium. Les hydrures préférés sont le tris[(3-éthyl-3- pentyl)oxy]hydruroaluminate de lithium et le tris(butyloxy)hydruroaluminate de lithium. On utilise généralement au moins un équivalent de l'hydrure par rapport au N-carboxy-anhydride. La réaction a lieu dans un milieu solvant organique inerte, de préférence anhydre. Tous les solvants qui sont capables de dissoudre les UNCAs peuvent être utilisés. Le tétrahydrofuranne et l'éther éthylique sont les solvants préférés. La température de la réaction est généralement comprise entre - 80 C et + 20 C. De préférence, elle est comprise entre - 10 C et + 10 C. Les N-carboxy-anhydrides sont généralement transformés en quelques minutes. Pour récupérer les a-amino-aldéhydes N-protégés, on effectue généralement, lorsque la réaction est terminée, une hydrolyse du milieu réactionnel, par exemple avec une solution aqueuse de sulfate acide de potassium ou d'acide chlorhydrique et on reprend le milieu réactionnel avec un solvant organique. Après des traitements habituels de la phase organique tels que des lavages, avec par exemple une solution aqueuse de sulfate acide de potassium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, un séchage et l'évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient une huile qui contient l'a-amino-aldéhyde N- uréthane protégé. Les aldéhydes ainsi obtenus sous forme d'huile peuvent être utilisés directement sans inconvénient pour préparer d'autres composés tels que par exemple des pseudopeptides. On peut également purifier l'huile, par exemple en effectuant une chromatographie rapide ("flash") sur une colonne de gel de silice avec des éluants organiques contenant 0,1% en volume de pyridine. Après évaporation des éluants sous pression réduite, on récupère ainsi des aldéhydes très purs avec un excellent rendement et sans racémisation. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemples 1 à 18: Préparation de différents a-amino- aldéhydes N-protégés. Le mode opératoire général suivant est utilisé: On introduit 2 millimoles du N-carboxy-anhydride de l'a-amino-acide N-uréthane protégé dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydride, dans un ballon agité et refroidi à O C en le plaçant dans un bain de glace. On ajoute, goutte à goutte, assez rapidement, une solution de tris[(3-éthyl-3-pentyl)oxy]-hydruro- aluminate de lithium dans du THF, contenant 1 équivalent d'hydrure par rapport au N-carboxy-anhydride. Apres 10 à minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition de 2 ml d'une solution aqueuse à 5% de sulfate acide de potassium. Le milieu réactionnel est ensuite repris par 100 ml d'éther éthylique ou d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse à 5% de sulfate acide de potassium puis par une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient une huile qui contient l'aldéhyde souhaité. On effectue une purification de l'huile par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (50 g) conditionnée par un mélange acétate d'éthyle/hexane/pyridine: respectivement 5/5/0,1 (en volume) et en utilisant comme éluant un mélange identique. On évapore les éluants sous pression réduite et on récupère alors l'aldéhyde pur. Celui- ci est caractérisé par spectrométrie de masse, RMN du proton, son point de fusion, son pouvoir rotatoire et son temps de rétention par chromatographie liquide haute performance et chromatographie en couche mince. Les aldéhydes obtenus et leurs caractéristiques sont indiqués dans le tableau ci-après. Les abréviations suivantes ont été utilisées: C.C.M. pour chromatographie couche mince, AcOEt pour acétate d'éthyle, hex pour hexane, a pour CH3OH, b pour CHCl3, Bzl pour benzyl, tBu pour tertiobutyl. Des résultats similaires ont été obtenus en faisant réagir les Ncarboxy-anhydrides avec le tris(butyloxy)hydruroaluminate de lithium. RENDEMENT C.C.M. [a]20D POINT DE FUSION EX ALDEHYDE après Rf (c = 1) ( C, non corrigé) purification (AcOEt/hex: % 5/5, v/v) 1 Boc-L-Ala-H 70 0,50 -19a 84 2 Boc-L-Val-H 55 0,86 -18a huile 3 Boc-L-Ile-H 56 0,87 -20a huile 4 Boc-L-Leu-H 81 0,78 -35a huile Boc-L-Phe-H 60 0,70 -31a 76 6 Boc-L-(Bzl)Tyr-H 77 0,63 -5a 84 7 Boc-L-Met-H 66 0,60 -16a huile 8 Boc-D-Val-H 90 0,86 +20a huile 9 Z-L-Val-H 90 0,77 -6ahuile Z-L-Phe-H 72 0,63 +21a69-71 l11 Fmoc-L- Ala-H 81 0,55 +lob145 12 Fmoc-D-Ala-H 80 0,55 -1lb145 13 Fmoc-L-Leu-H 83 0,71 -25a 65 14 Fmoc-L-Ile-H 89 0, 80 +35b 85-88 Boc-L-Trp-H 78 0,64 -31 95-100 16 Boc-D-Trp-H 80 0,64 +26 95-100 17 Fmoc(Boc)-L-Lys-H 50 0,38 +2 60-67 18 Fmoc(tBu)-L-Thr-H 84 0,89 +36 huile Revendications 1. Procédé de préparation d'a-amino-aldéhydes N- urethane protégés, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un milieu solvant organique inerte, le N- carboxy-anhydride d'un a-amino- acide N-uréthane protégé avec au moins un hydrure choisi dans le groupe constitué par les hydruroaluminates de lithium et les hydruroborates alcalins. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrure est choisi dans le groupe constitué par le tétrahydruroaluminate de lithium, le tétrahydruroborate de sodium, le tris(butyloxy)hydruro- aluminate de lithium et le tris[(3-éthyl-3-pentyl)- oxy]hydruroaluminate de lithium. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le groupe protecteur de la fonction amine qui forme la fonction uréthane est un groupe [(9-fluorénylméthyl)oxy]carbonyle, benzyloxy- carbonyle, tert-butyloxycarbonyle ou allyloxycarbonyle. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que lorsque l'a-amino-acide N-uréthane protégé possède une chaîne latérale portant un ou des groupes fonctionnels, un ou plusieurs de ces groupes sont protégés. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le milieu solvant organique est anhydre. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant est l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la température de la réaction est comprise entre - 80 C et + 20 C et de préférence entre - 10 C et + 10 C. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on utilise au moins un équivalent de l'hydrure par rapport au N-carboxy-anhydride. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hydrure est le tris[(3-éthyl-3-pentyl)oxy]hydruro- aluminate de lithium ou le tris(butyloxy)hydruro- aluminate de lithium. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction terminée, on effectue une hydrolyse du milieu réactionnel pour récupérer l'aldéhyde. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on purifie l'aldéhyde obtenu au moyen d'une chromatographie rapide sur un gel de silice avec des éluants organiques contenant 0,1% en volume de pyridine.