FR 2714907 A1 19950713 FR 9400108 A 19940107 Nouveaux dérivés de l'adénosine. leurs orocédés de préparation. cornositions Dharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de l'adénosine de formule générale (1) ci-dessous et leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés antiprolifératives et peuvent être utilisés avec profit en thérapeutique, dans le traitement du cancer, du psoriasis, de l'athérosclérose, des phénomènes de resténose ou de toute autre pathologie due à une prolifération cellulaire chez les mammifères et en particulier chez l'homme. De plus, les composés en question sont également doués d'une part et particulièrement de propriétés antalgiques, d'autre part de propriétés antihypertensives. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits, les intermédiaires de synthèse et l'application de ces produits en thérapeutique. Ces dérivés de l'adénosine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (1): R, 6 N 3 N 72 N N R3 2 8 OH OH Formule (I) dans laquelle R, et R2 peuvent se trouver en position 2, 5, 6, 7 ou 8 de l'imidazopyridine et représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un atome d'halogène - un radical O- (CH2)n- R4 dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R4 représente rl'atomne d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényl non substitué ou substitué par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical pyridyl, - un radical phényl R3 représente: - un groupement -CO-NHR5, dans lequel R5 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical -(CH2)m-OR6 ou un radical -(CH2)m-NR7R8 dans lesquels, m est un nombre entier de 2 à 5, R6 est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et R7 et R8 représentent simultanément un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, - un groupement CH2OH Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle: R1 et R2 qui peuvent se trouver en position 2 ou 8 de l'imidazo pyridine représentent indépendamment l'atome d'hydrogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un atome d'halogène - un radical O-(CH2)n-R4, dans lequel n est un nombre entier de 0 à 2 et R4 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényl non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente: - un groupement -CO-NHR5, dans lequel R5 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical -CH2-CH2-O-R6 dans lequel R6 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical 2-morpholino éthyle, - un groupement -CH2OH 1 0 Dans la description et les revendications, on entend par radical alkyle inférieur une chaine hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. On entend par radical cycloalkyle en C3-C7 un radical cyclique saturé; il s'agit de 1 5 préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Etant donné le potentiel thérapeutique de l'adénosine elle-même, de nombreux dérivés de ce nucléoside ont été décrits dans la littérature. On peut, par exemple, citer les documents suivants: J. Med. Chem. 1982, 25, 197-207 Biochem. Pharm. 1986, 35, 2467-2481 J. Med. Chem. 1992, 35, 407-422 Current Cardiov. Patents 1989, 1, 560-576 Les effets les plus connus des dérivés de l'adénosine sont le plus souvent reliés au système cardiovasculaire. Ce n'est que très récemment que l'accent a été mis sur la possibilité d'agir sur la douleur au niveau spinal par l'intermédiaire d'un mécanisme adénosinergique avec la difficulté d'obtenir des produits non toxiques et actifs par voie orale. Or la demanderesse a découvert que d'une façon surprenante et inattendue, l'utilisation de substituants imidazo[1,2-a]pyridine en position N6 de l'adénosine combinée ou non avec la transformation de l'alcool primaire du sucre en fonction amide conférait aux produits un profil pharmacologique particulièrement intéressant non seulement dans le domaine antalgique mais également dans le domaine de l'inhibition de la prolifération cellulaire. Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, I'une au moins des conditions suivantes est réalisée: - R1 représente le groupement phénylméthoxy - R représente le groupement (2,5- diméthylphényl)méthoxy - R1 représente le groupement 2- méthoxyéthyloxy - R1 représente le groupement cyclopentyloxy - Ri représente le groupement isopropyloxy - R2 représente l'atome d'hydrogène - R2 représente un radical méthyl - R3 représente un radical N-cyclopropylcarboxamide Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les dérivés de formule: EJ N,PENH OH OH NH CH3,N N N- N [C; N OH OH CH3O N N o l OH OH NH OH OH N0 '-' " " N 1 5 I H CH3 OH OH NNH ONH N N5 OH OH LN N HN 0 r OH OH NH N '. N N OH H Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés de la faç,on suivante: l'action d'une amine de formule (I): R, NH, R2 Formule (Il) dans laquelle, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, sur les 6-halopurines ribosides de formule (111) X N i.N R,O OR,o Formule (111) dans laquelle X représente un atome d'halogène, chlore ou brome de préférence, R3 est tel que défini précédemment, R9 et Ro10 représentent des groupements protecteurs de la fonction alcool comme un acétyl, un benzoyl ou un benzyl par exemple ou peuvent former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxolane par exemple, dans un solvant comme un alcool par exemple ou un solvant aprotique comme le diméthyle formamide, en présence d'une base, comme la triéthylamine, la pyridine ou d'un carbonate de sodium, potassium ou calcium ou encore en présence de deux équivalents d'amine de formule (Il) à une température comprise entre 20 et 140 C conduira aux composés de formule (IV) R, NH R2 I N ? R3 R,O OR,o Formule (IV) dans laquelle R1, R2, R3, R9 et Ro10 sont définis comme ci-dessus. Dans le cas o le radical R3 représente le groupement CH2OH, on pourra l'oxyder en acide par exemple: 1 5 - avec de l'anhydride chromique selon la méthode décrite par: R.R. SCHMIDT et H.J. FRITZ Chem. Ber. 1970, 13, 1867 - ou par le permanganate de potassium en présence d'ammoniaque selon la méthode décrite par: P.J. HARPER et A. HAMPTON J. Org. Chem. 1970, 3 n 5, 1688 - ou par le système RuCI3/NalO4 selon la méthode décrite par: A.K. SINGH et R.S. VARMA Tet. Lett. 1992, 17, 2307. L'acide ribouronique ainsi obtenu est converti en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle, par exemple, puis en amide par action d'une amine selon les méthodes connues de l'homme de l'art. La déprotection des alcools secondaires OR9, ORo10 pourra être effectuée selon différentes méthodes, par exemple en milieu basique comme l'alcool ammoniacal ou en milieu acide comme une solution d'acide chlorhydrique normale ou d'acide formique, à des températures variant de 0 à 70 C selon la nature des groupements protecteurs. Ces suites de réactions permettent de transformer les dérivés de formule (IV) en dérivés de formule (I). Les composés de formule (Il) peuvent être obtenus à partir de composés imidazo [1,2-a]pyridine non substitués en position 3 de formule (V) R, QNN R2 Formule (V) dans laquelle Rjet R2 sont définis comme ci-dessus, - soit par réaction de Vilsmeier-Haack suivie d'une condensation avec le nitrométhane en présence d'acétate d'ammonium pour obtenir des dérivés de formule (Vl) R NO2 N R2 Formule (VI) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, ces dérivés étant alors réduits par hydrogénation catalytique en présence de Nickel de Raney ou par l'hydrure double d'aluminium et de lithium pour conduire aux composés de formule (Il). - soit par réaction de Mannich avec la diméthylamine, puis formation de sels de triméthylammonium quaternaires suivie d'une substitution par le groupement CN par action d'un cyanure pour obtenir les composés de formule (VII) R, CN R2 N Formule (VII) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, ces dérivés étant alors réduits par hydrogénation catalytique en présence de Nickel de Raney et d'ammoniac ou par I'hydrure double d'aluminium et de lithium pour donner les composés de formule (Il). Les composés imidazo[1,2-a]pyridine de formule (V) sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés par les méthodes classiques décrites notamment par: H.L. BLEWITT dans Special Topics in Heterocyclic Chemistry; A. WEISSBERGER, E.C. TAYLOR, Eds.; Wiley, New York, 1977 p. 117 et plus récemment par: J.A. KAMINSKI et al. J. Med. Chem. 1985, 2, 876-892. La méthode la plus courante consiste à faire réagir des dérivés de 2amino pyridine de formule (VIII) R2 UN R, _ N R. NH2 Formule (VIII) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, avec des composés a-halo carbonyl; Dans le cas o les composés carbonyl sont dissymétriques, deux imidazo [1,2-a]pyridines peuvent être obtenus dont la structure est déterminée par des méthodes classiques d'identification en chimie organique. Les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus selon diverses méthodes décrites dans la littérature en fonction de la nature des substituants R1 et R2 tel qu'ils ont été définis plus haut. On utilisera par exemple les procédés décrits dans la littérature aux références: J. Org. Chem. 1970, 3, 4254-4256 Synthesis 1981, 971-973 Les 6-halopurines de formule (111I) sont préparés à partir de rl'inosine selon des méthodes décrites dans la littérature: R.R. SCHMIDT et H. J. FRITZ, Chem. Ber. 1970, 103, 1867 H.M. KISSMAN et M.J. WEISS, J. Org. Chem. 1956, 21, 1053 B.R. BAKER; K. HEWSON; H.J. THOMAS et J. A. JOHNSON JR J. Org. Chem. 1957, 2Z 954 J. ZEMLICKA et F. SORM, Coll. Czech. Chem. Commun. 1965, 3Q, (6),1880. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels 1 0 d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont doués d'une bonne affinité pour les récepteurs à l'adénosine. Cette affinité leur confère une bonne activité antalgique mais également des propriétés antihypertensives. De plus, la demanderesse a démontré que ces composés de formule (I) possédaient une bonne activité antiproliférative. 1 5 Ces propriétés justifient l'application des dérivés de formule (I) en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie oculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antihypertensive permettant de traiter favorablement rl'hypertension caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (1) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antiproliférative permettant notamment de traiter favorablement toute pathologie due à une prolifération cellulaire caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitHée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antalgique permettant notamment de traiter favorablement la douleur; selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antihypertensive permettant notamment de traiter favorablement l'hypertension; selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antiproliférative permettant notamment de traiter favorablement le cancer, le psoriasis, I'athérosclérose, les phénomènes de resténose ou toute autre pathologie due à une prolifération cellulaire. Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 1000 rnmg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, de préparations en aérosols ou de collyres. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'additions pharmaceutiquement acceptables. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, de préparations en aérosols ou de collyres. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 et 100 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1:-D- Ribofuranuronamide, 1(6-chloro-9H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1 -deoxy- 2,3-O-(1 -methylethylidene) O Il Formule III: X = Cl, R = NH-, RR, = isopropylidene g de 2',3'-O- isopropylidène 6 chloro purine 5' uronic acide préparé selon SCHMIDT R.R. et FRITZ H.J. Chem. Ber. 1970,103(6) 1867-71 dans 500 ml de CHCI3 1 0 anhydre stabilisé à I'amylène sont portés au reflux pendant 5 h en présence de 86 ml de SOCI2 et 10 ml de DMF anhydre. Le SOCI2 en excès ainsi que les solvants sont distillés. Le résidu est repris avec ml de chloroforme anhydre et rajouté goutte à goutte sous azote à un mélange de ml de CHC13 et 41 ml de cyclopropylamine préalablement refroidi à 5 C. La température du mélange réactionnel est maintenue inférieure à 10 C lors de l'addition du chlorure d'acide. Laisser agir 30 mn supplémentaires puis laver 3 fois avec une solution de HCI dilué puis avec une solution de bicarbonate de sodium. Un ultime lavage à rl'eau permet après séchage et évaporation du solvant d'obtenir 26.3 g d'une huile brune. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 90 % / Acétone %) conduit à 15.7 g de P-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro9H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1-deoxy-2,3-O-(1-methylethylidene) sous forme de solide amorphe. Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant les amines appropriées les composés des exemples 2 à 6 ont été préparés: ExemDle 2: 1-D-Ribofuranuronamide,1 -(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1 -deoxy- N-ethyl-2,3-O-(1 -methylethylidene) o 3o II Formule III: X = CI, R= NH-CH CH3, RR,o = isopropylidene Huile jaunâtre purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme % / méthanol 5 %) pour donner un solide de point de fusion 91 C. Exemple 3_:5-D-Rlbofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purln-9-yl)-1-deoxy- N-(1 -hydroxy-2-méthylpropan-2-yl)-2,3-O-(1 -methyl ethylldene) O CH3 Il I Formule III: X = CI, R3 = -NH-C-CH2-OH, RR1, = isopropylidene I CH3 Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %). Exemple 4.: 3-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1 -deoxy- N-lsopropyl-2,3-O-(1 -methylethylidene) 0 |l CH CH, Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 90 % /Acétone10 %). Exemple 5: 5-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1-deoxy- N-(2-methoxyethyl)-2,3-O-(1 -methylethylidene) O Il Formule III: X=CI, R3= C-NH-CHi--CHF--OCH3, RR,o = isopropylidene Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %). ExemDle 6: 5-D-Ribofuranuronamide, 1-(6-chloro-9H-purin-9-yl)-1-deoxy- N-(2-morpholinoethyl)-2,3-O-(1 -methylethylidene) o Formule III: X=CI, R3= C-NH-CH2-CH2-N O, RR,o = isopropylidene Solide amorphe obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %). Exemple 7: 2-amino-3-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]pyrldine Formule VIII: R1 = 3-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy], R2 = H Un mélange de 22 g de 2-amino 3-hydroxy pyridine, 31 ml de chlorure de 2, 5- diméthyl benzyl et 1.1 g d'adogen 464 en solution dans 100 ml de NaOH aqueux (40 %) et 100 ml de dichiorométhane est agité 16 h à 25 C. Le dichlorométhane est séparé et la phase aqueuse diluée avec 200 ml d'eau. Extraire au dichlorométhane (2 x 100 mi). Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et concentrées pour donner 50.9 g d'un solide marron. La purification par recristallisation dans l'éthanol permet d'obtenir 28.5 g de 2-amino-3-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]pyridine. Point de fusion: 133 C. Exemple 8: 2-amino-3-(2-methoxyethyloxy) pyrIdine Formule VIII: R = 3[(2-methoxyethyl)oxy], R2 =H A une suspension de 8 g de NaOH broyé dans 200 ml de méthanol placée sous azote, on introduit par portions 22 g de 2-amino-3-hydroxypyridine. Au bout d'un quart d'heure, concentrer à sec et reprendre avec 280 ml de DMSO. Introduire goutte à goutte 20.8 ml de 2-bromoéthyl méthyl éther en évitant que la température du milieu réactionnel ne dépasse la température ambiante. Agiter 12 h à la température ambiante en maintenant l'atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est coulé dans 1600 ml d'eau et extrait au chloroforme (4 x 200 ml). Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et concentrées pour donner 23 g d'une huile. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 95 % / isopropylamine 5 %) permet d'obtenir 21.5 g de 2-amino-3-(2méthoxyethyloxy)pyridine sous forme d'huile. Selon l'un ou l'autre des modes opératoires des exemples 7 ou 8, les composés suivants des exemples 9 à 12 ont été préparés: Exemple 9: 2amino-3-(2-pyridylmethoxy)pyridine Formule VIII: R1 = 3-[(2-pyridyl)methoxy], R2 = H Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %). Point de fusion: 98 C. Exemple 10: 2-amino-3-(2-piperidinoethyloxy)pyridine Formule VIII: R1 = 3-[(2-piperidinoethyl)oxyl, R2 = H Point de fusion: 104 C. Exemple 1: 2-amino-3-(isopropyloxy)pyridine Formule VIII: R1 = 3isopropyloxy, R2 = H Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %). Exemple 12: 2-amino-3-(cyclopentyloxy)pyridine Formule VIII: R1 = 3cyclopentyloxy; R2 = H Huile verdatre qui cristallise lentement. Exemple 13: 8-(phenylmethoxy)lmldazo[1,2-a]pyridine Formule (V): R1 = 8(phenylmethoxy), R2 =H A une solution de 10 g de 2-amino-3(phénylméthoxy)pyridine dans 50 ml d'éthanol %, ajouter 9 mi de chloroacétaldéhyde (45 % dans l'eau) puis 8.4 g de NaHCO3. Le mélange est porté 15 h au reflux. Filtrer l'insoluble et laver à l'éthanol 95 %. Les eaux mères sont concentrées, reprises à l'eau et alcalinisées avec une solution de NaOH à 5 %. Extraire au chloroforme et laver les phases organiques à l'eau puis sécher et concentrer. L'huile obtenue est triturée dans l'éther pour donner 9.4 g de 8-(phénylméthoxy)imidazo[1,2-a]pyridine sous forme de solide marron. Point de fusion: 11 0 C. Selon le mode opératoire précédent de l'exemple 13 en utilisant les a halogéno cétones appropriés, les composés suivants des exemples 14 à 20 ont été préparés. Exemple 14: 8-[(2,5-dlmethylphenyl)methoxy]imldazo [1,2-a]pyrldine Formule V: R1 = 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy], R2 = H Point de fusion: 143 C. Exemple 15: 2-methyl-8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]lmidazo [1,2-a]pyridine Formule V: R1 = 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy], R2 = 2-CH3 Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %) cristallisant lentement. Exemple 16: 8-(2-methoxyethyloxy)imidazo[1,2-a]pyridine Formule V: R1 = 8-[(2-methoxyethyl)oxy], R2 = H Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %) cristallise lentement. Point de fusion: 80 C. Exemple 17: 8-(2-pyridylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine Formule V: R1 = 8[(2-pyridyl)methoxy], R2 = H Huile utilisée telle quelle sans purification. Exemple 18: 8-(2-piperidinoethyloxy)imidazo [1,2-a]pyridine Formule V: R1 = 8-[(2-piperidinoethyl)oxy], R2 =H Huile jaunâtre purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme % / isopropylamine 5 %) cristallise lentement. Exemple 19: 8-(ilsopropyloxy)imidazo[1,2-a]pyridine Formule V: R1 = 8-isopropyloxy, R2 = H Huile brune utilisée telle quelle sans purification. Exemple 20: 8-(cyclopentyloxy)imidazo[1,2-a]pyridine Formule V: R1 = 8cyclopentyloxy, R2 = H Point de fusion: 94 C. Exemple 21: 3.(2-aminoethyl)-8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imidazo [1,2a]pyridine, chlorhydrate Formule Il: R1 = 8-[(2,5dimethylphenyl)methoxy], R2 = H a) Préparation de 3[(dimethylamino)methylq-8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy] imidazo[1,2-a]pyridine chlorhydrate. On porte au reflux pendant 2 h un mélange de 26.6 g de [(2,5dimethylphenyl) methoxy]imidazo[1,2-a]pyridine préparé à l'exemple 14, 9.1 g de chlorhydrate de diméthylamine, 3.4 g de paraformaldéhyde et 100 ml de méthanol. Concentrer la solution au 2/3. Rajouter à température ambiante 10 ml de HCI concentré et agiter plusieurs heures. Un précipité apparait progressivement. Filtrer, laver à l'éther pour obtenir 37.9 g de 3-[(dimethylamino)methyl]-8-[(2,5dimethylphenyl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridine, chlorhydrate. Point de fusion: 220 C. b) Préparation de l'iodure de 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]3[(trimethylammonio) methyl]imidazo[1,2-a]pyridine. Dissoudre 37.9 g du chlorhydrate préparé comme ci-dessus dans 300 ml d'eau (chauffer légèrement si nécessaire). Ramener le pH à 11-12 par addition d'une solution de NaOH à 50 %. Refroidir à 0 C et extraire au dichlorométhane. Laver les phases organiques réunies avec une solution de H20/NaCI, sécher et concentrer pour obtenir 32.3 g d'une huile brune. Dissoudre l'huile précédemment obtenue dans 150 ml d'éthanol. Refroidir à 0 C et ajouter goutte à goutte 6.8 ml de ICH3. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Le solide obtenu est filtré, rincé à l'éthanol puis à l'éther pour donner 38.4 g d'iodure de 8-[(2,5dimethylphenyl)methoxy]-3- [(trimethylammonio)methyl]imidazo[1,2-a]pyridine. Point de fusion: 227 C. c) Préparation de 3-(cyanométhyl)-8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imidazo [1,2-a]pyridine. Un mélange de 204.5 g d'ammonium quaternaire préparé à l'exemple 21b, 1200 ml de DMF et 34 g de NaCN sous agitation est chauffé au bain-marie pendant 6 h. Refroidir à température ambiante puis couler dans 3 I de mélange eau/glace. Extraire au chloroforme. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et concentrées pour donner 112.9 g d'un solide marron. Point de fusion:164 C. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %) permet d'obtenir 73.7 g de 3(cyanomethyl)-8-[(2,5-dimethylphenyl) methoxy]imidazo[1,2- a]pyridine sous forme d'un solide crème. Point de fusion: 168 C. d) Préparation de 3-(2-aminoethyl)-8-[(2,5dimethylphenyl)methoxy]imidazo[1,2-a] pyridine. Formule Il: R1 = 8-[(2,5dimethylphenyl)methoxy], R2 = H On réduit catalytiquement, en présence de Ni Raney, pendant 8 h, à l'autoclave sous 90 kg de pression d'hydrogène et à 100 C, un mélange de 40 g de dérivé 1 5 cyanométhyl obtenu selon la préparation 21c) précédente, dans 500 ml de méthanol ammoniacal. Le mélange réactionnel est filtré sur célite. Concentrer la phase organique puis reprendre au chloroforme. L'insoluble est éliminé et la phase organique concentrée pour donner 51.2 g d'une huile. Reprendre l'huile dans 150 ml d'isopropanol. Acidifier avec 26 ml d'une solution isopropanol / HCI (5.6 N). Le solide obtenu est filtré, rincé à l'isopropanol puis à l'éther pour donner 33.8 g de 3-(2aminoethyl)-8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridine chlorhydrate. Point de fusion: 229 C. ExemDle 22: 3-(2-aminoethyl)-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyrldine Formule Il: R1 = 8-(phenylmethoxy), R2 = H a) Préparation de 3-formyl-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine. Un mélange de 10 g de 8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine préparé à l'exemple 13 et 31 ml de DMF est refroidi à 10 C. Ajouter goutte à goutte 4.7 ml de POCI3. Laisser revenir à température ambiante puis chauffer 30 mn à 100 C. Refroidir et additionner 85 ml de H20 et 16 ml de NaOH (50 %). Chauffer 1 h à 90 C puis laisser refroidir. Le solide obtenu est filtré puis lavé à l'eau jusqu'à ce que le pH des eaux mères soit neutre. On obtient ainsi 8.8 g de 3-formyl-8(phenylmethoxy)imidazo[1,2-alpyridine. Point de fusion: 1 67 C b) Préparation de 3-(2-nitroethenyl)-8(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine L'aldéhyde préparé ci-dessus (5 g) est mis en réaction avec 40 ml de nitrométhane et 1 g d'acétate d'ammonium. Porter le mélange 1 h au reflux. Le solide obtenu est lavé à l'eau puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane 95 % / acétone 5 %) pour donner 1 g de 3-(2-nitroethenyl)-8(phenylmethoxy)imidazo[1,2- a]pyridine attendu (point de fusion 204 C) et 1.5 g d'aldéhyde de départ que l'on peut recycler. c) Préparation de 3-(2-aminoethyl)-8(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine Formule Il: R1 = 8- (phenylmethoxy), R2 = H Le composé obtenu à l'exemple 22b) est dissout (3 g) dans 200 ml de THF chaud. Ce mélange est alors introduit goutte à goutte dans une suspension de 3 g de LiAIH4 dans ml de THF. A la fin de l'introduction le mélange est porté au reflux pendant 1 h 30. L'excès de LiAIH4 est détruit à 0 C par une solution aqueuse de Na2SO4. Filtrer sur célite. Rincer avec de l'acétate d'éthyle. La concentration des phases organiques permet d'obtenir le 3-(2-aminoethyl)-8(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine sous forme d'huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 95 % isopropylamine %). Selon les modes opératoires des exemples 21 ou 22, les composés des exemples 23 à 26 ont été préparés: Exemple 23: 3-(2-aminoethyl)-2-methyl8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy] imidazo[1,2- a]pyridine Formule Il: R1 = 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy], R2 = 2-CH3 Huile brune purifiée après traitement avec l'isopropanol chlorhydrique (6N). Point de fusion du chlorhydrate: 272 C. Exemple_24: 3-(2-aminoethyl)-8-(2-methoxyethyloxy)imidazo [1,2- a]pyridine Formule Il: R1 = 8-[(2-methoxyethyl)oxy], R2 = H Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / isopropylamine 10 %). ExemDle 25: 3-(2-aminoethyl)-8-(cyclopentyloxy)imidazo[1,2- a]pyridine Formule Il: R1 = 8-cyclopentyloxy, R2 =H Huile brune utilisée telle quelle sans purification. Exemple 26: 3-(2-aminoethyl)-8-(isopropyloxy)lmidazo[1,2-a]pyrldine Formule Il: R1 = 8-isopropyloxy, R2 = H Huile brune utilisée telle quelle sans purification. Exemple 27: 13-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2- [8-(phenylmethoxy)lmidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethyl]amino] -9H-purin-9yl]-2,3-O-(1 -methylethylidene) Formule IV: R1 = 8-phenylmethoxy, R2 = H, O I1 \c/CH3 R3= C-NH---- R,9Ro = / CH3 Un mélange de 7.3 g de 3-(2-aminoethyl) 8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2- a]pyridine préparé à l'exemple 22, 7.9 g de P-D-ribofuranuronamide, 1-(6chloro-9H-purin-9-yl), N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-O-(1-methylethylidene) préparé à l'exemple 1,100 ml d'éthanol et 9.6 ml de triéthylamine est chauffé au reflux pendant 7 h sous atmosphère d'azote. Concentrer puis reprendre au chloroforme, laver avec de l'eau et avec une solution d'eau et de NaCI. Sécher, concentrer pour obtenir 14 g d'un solide amorphe. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %) conduit à 12.8 g de 5-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl1-deoxy-1-[6- [[2-[8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethyqamino] -9H-purin-9yl]-2,3-O-( 1 - methylethylidene) sous forme de solide blanc amorphe. Selon le mode opératoire de l'exemple 27, les composés des exemples 28 à 32 ont été préparés par réaction des 3-(2-aminoethyl)imidazo[1,2-a]pyridine différemment substitutés sur les 6-chloro purines appropriés. Exemple 28: -D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2- [8-(2,5-dimethylphenyl)methoxylimidazo[1,2-a]pyridin- 3-yl]ethyl]amino]-9H-purln-9-yl]-2,3-O-(1 -methylethylidene) Formule IV: R1 = 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy], R2 =H, o Il \,CH3 R3= C NH- Exemple 29: 53-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2- [8-(2-methoxyethyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin9-yl]-2,3-O-(1 -methylethylidene) Formule IV: R1 = 8-[(2methoxyethyl)oxy], R2 = H, o II CcH R3 = C-NHKjR R.I, =/ \CH, Exemple 30: 5-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1l-[6-[[2- [8-(2,5-dimethylphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a] pyridin-3-yl]ethyl]amino]-9H-purln-9-yl]-2,3,0-(1 - methylethylidene) Formule IV: R1 = 8-[(2,5- dimethylphenyl)methoxy], R2 = 2-CH3, o R3,= C NH- */ H Exemple 31: 53-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2- [8-(cyclopentyloxy)imldazo[1,2-a]pyrldln-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9yl]-2,3,O-(1 -methylethylidene) Formule IV: R1 = 8-cyclopentyloxy, R2 = H. o IlI /CH3 R3= C-NH -], RRo = CH - CH3 Exemple 32: 5-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2- [8-(isopropyloxy)imidazo[1,2-a]pyridln-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin-9-yl]2,3-O(1-methylethylidene) Formule IV: R1 = isopropyloxy, R2 =H, o Il \ CH3 R3= C NH Exemple 33: 5-D-ribofuranuronamlde, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6-[[2- [8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] am ino]-9H-purin-9yl] Formule 1: R1 = 8-phenylmethoxy, R2 = H, o Il R3 = C NH'- Un mélange de 13 g de -D-ribofuranuronamide de l'exemple 27 et 378 ml d'acide formique à 50 % est chauffé à 70 C pendant 1 h 15 min. Eliminer l'acide formique par évaporation. Reprendre à l'eau et concentrer. Cette opération est répétée une nouvelle fois puis le résidu repris au méthanol et concentré à nouveau. Reprendre dans l'eau, triturer pour obtenir 9.6 g d'un solide blanc. Point de fusion:191 C. Une recristallisation dans le méthoxyéthanol permet d'obtenir 7.4 g de 5D- ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 -[6-[[2-[8(phenylmethoxy)imidazo[1,2- a]pyridin-3-yl]ethyl]amino]-9H-pu rin-9-yl]. Formule brute: C29 H3O N805; 0.3 H20 Point de fusion: 177 C. Selon le mode opératoire de l'exemple 33, les composés des exemples 34 à 38 ont été préparés. Exemple 34:,-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6- [[2-[8-(2,5-dimethylphenyl)methoxy]lmidazo [1,2-a]pyridin-3yl]ethyl]amino]-9H-purin-9-yl] Formule I: R1 = 8-[(2,5dimethylphenyl)methoxy], R2 = H, O Il R3,= C NH-- Purifié par deux chromatographies successives sur gel de silice [éluant (chloroforme 90 /o/ méthanol 10 %) et (chloroforme 80 % / méthanol 20 %) respectivement]. Formule brute: C31 H34 N805, 0.3 H20 Point de fusion: 147 C. Exemple 35: J3-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6- [[2-[8-(2-methoxyethyloxy)lmidazo[1,2-a]pyridin-3yl] ethyll]am i no]-9Hpurli n-9-yl] Formule I: R1 = 8-[(2-methoxyethyl)oxy], R2 = H, o Il R3 = C-NH- Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol %). Formule brute: C25 H30N806; 0.2 H20 Point de fusion:174 C. Exemple 36: 5-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6- [[2-[[8-(2,5-dimethylphenyl)methoxy]-2-methyl Imidazo [1,2-a]pyridin-3yl]ethyl]amino].9H-purin-9-yl] Formule I: R1 = 8-[(2,5dimethylphenyl)methoxy], R2 = 2-CH3, O Il R3= C NH N. Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %) suivie d'une recristallisation dans l'isopropanol. Formule brute: C32 H3sN805; 0.4 H20 Point de fusion:162 C. Exemple 37: 3-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6- [[2-[8-(cyclopentyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethyl] amino]-9H-purin9-yl] Formule I: R1 = 8-cyclopentyloxy, R2 = H, O R3= C-NH- Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10%). Formule brute: C27 H32 N805; 0.9 H20 Point de fusion: 162 C. Exemple 38: 3-D-ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-[6- [[2-[8(lsopropyloxy)lmidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethyl]amino] -9H-purin-9-yl] Formule I: R1 = 8-isopropyloxy, R2 = H, Il R3 = C-NH- Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / méthanol 20 %) et recristallisé dans l'acétonitrile. Formule brute: C2sH3oN805 Point de fusion: 151 C Exemple 39 N6 2-[[8(2,5-dimethylphenyl)methoxy]imldazo[1,2a] pyridin-3- yl]ethyl adenosine Formule I: R1 = 8-[(2,5-dimethylphenyl)methoxy, R2 = H, R3 = CH2OH Un mélange de 4.8 g de chlorhydrate préparé à l'exemple 21d), 4.5 g de 6- chloroadénosine, 5.3 ml de triéthylamine et 100 ml d'éthanol est porté 7 h au reflux. Concentrer la solution obtenue. Reprendre au CHCI3 et laver à l'eau et avec une solution saturée de H20/NaCI. Sécher la phase organique et concentrer. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI3 90 % / méthanol 10 %/). La recristallisation dans le méthanol conduit à 4.3 g de N6 2-[[8-(2,5-dimethylphenyl)methoxyj imidazo[1,2a]pyridin-3-yl]ethyl adenosine analytiquement pur. Formule brute: C28 H31 N7 05; 0.3 H20 Point de fusion: 141 C. PHARMACOLOGIE L'activité pharmacologique des produits des exemples a été évaluée selon trois approches distinctes: fixation sur les récepteurs à l'adénosine, mise en évidence d'une activité analgésique par le test à la phénylbenzoquinone, mise en évidence d'une activité inhibitrice de la prolifération cellulaire induite par un facteur de croissance dans les fibroblastes Balbc 3T3. I Mode opératoire 1i Fixation sur les récepteurs à l'adénosine Principe L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs adénosinergiques A1 et A2 centraux de rat est déterminée par la technique de compétition à l'aide d'un ligand radioactif fixé spécifiquement, soit sur les récepteurs A1 ([3H] PIA), soit sur les récepteurs A2 ([3H] NECA) Méthode Méthode d'étude des récepteurs A 1 - Préparation membranaire Après sacrifice de l'animal par décapitation, le cerveau est rapidement prélevé et lavé dans du sérum physiologique froid. Les deux hémisphères sont séparés, pesés et chacun d'eux est introduit dans un tube polyallomer contenant 25 volumes de tampon d'homogénéisation froid. L'homogénéisation est réalisée à rl'aide d'un Ultra-Turrax durant secondes. Le broyat obtenu est centrifugé à 1000 g pendant 10 minutes à 4 C. Le surnageant est centrifugé à nouveau à 48000 g durant 20 minutes à 4 C. Au terme de cette étape, le culot est repris par 4 volumes de tampon d'homogénéisation, remis en suspension à l'aide d'un vortex et homogénéisé avec I'Ultra-Turrax. L'adénosine déaminase est alors ajoutée à raison de 1 U/ml d'homogénat. Ainsi traité, l'homogénat est agité pendant 30 minutes à température ambiante; puis il est centrifugé à 48000 g durant 30 minutes à 4 C. Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogénéisation et passé à l'Ultra-Turrax pendant 20 secondes. L'homogénat ainsi préparé est utilisé pour les essais de compétition. Il est conservé 1 0 à 4 C si les études ont lieu dans la journée, ou stocké à -20 C. - Essai de compétition Après avoir décongelé l'homogénat à température ambiante, celui-ci est passé au 1 5 Potter (6 allers-retours manuels, vitesse 6) dilué au 2/5 dans le tampon d'incubation et placé dans le bain marie thermostaté à 4 C sous agitation jusqu'à la fin de rl'expérimentation. I. de [3H] PIA à 100 nM, soit 2.5 nM, dans le milieu réactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50 ml de produit de rl'exemple aux concentrations envisagées (10-5 M et 10-7 M) sont introduits dans les tubes réactionnels. La réaction est déclenchée par l'ajout de 1 ml d'homogénat et 900!l de tampon d'incubation. Les tubes sont agités et incubés au bain-marie à 20 C pendant 30 minutes. Au terme de l'incubation, les tubes sont filtrés sur du papier Whatman GF/B. Chaque tube est lavé deux fois avec 2 ml de tampon de rinçage, puis les filtres eux-mêmes sont rincés avec 3 ml de ce même tampon. Les filtres sont alors transférés dans des fioles de comptage et 10 ml de liquide scintillant (Ready Solv HP/b, Beckman) sont ajoutés. Les fioles sont stockées au réfrigérateur durant une nuit après les avoir agitées, puis la radioactivité est déterminée dans un compteur à scintillation liquide. Pour chaque concentration étudiée, 3 essais sont effectués. La fixation non spécifique du [3H] PIA est appréciée en mesurant la quantité de radioactivité retenue sur le filtre en présence de 10-5 M de phénylisopropyladénosine (PIA). La valeur de la fixation non spécifique est systématiquement soustraite à celle des essais. Méthode d'étude des récepteurs A2 - Préparation membranaire Après décapitation de l'animal, le cerveau est rapidement prélevé et lavé dans du sérum physiologique froid. Les deux hémisphères sont séparés et sur chacun d'eux, le striatum est prélevé (Bruns et al., 1986), pesé et introduit dans un tube polyallomer contenant 10 volumes de tampon d'homogénéisation froid. Le tissu est homogénéise avec un Ultra-Turrax durant 30 secondes. Le broyat est centrifugé à 50000 g durant minutes à 4 C. Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogénéisation à l'aide d'un vortex et homogénéisé avec l'UltraTurrax. L'adénosine déaminase est alors ajoutée à raison de 1 U/ml d'homogénat. L'homogénat ainsi traité est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Au terme de l'incubation, celui-ci est centrifugé à 50000 g durant 10 minutes à 4 C. Le culot est repris par 5 volumes de tampon d'homogénéisation froid, passé à l'Ultra-Turrax et l'homogénat ainsi préparé est finalement congelé à 70 C. - Essai de compétition Après avoir décongélé l'homogénat à température ambiante, 15 volumes de tampon d'incubation sont ajoutés. L'homogénat est agité au vortex, passé au Potter (6 allers-retours, vitesse 6), dilué au 1/10 dans le tampon d'incubation et finalement placé dans le bain-marie thermostaté à 4 C sous agitation jusqu'à la fin de l'expérimentation. i.d de [3H] NECA à 160nM, soit 4 nM, dans le milieu réactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50!I de produit de rexemple aux concentrations envisagées (10-5 M et 10-7 M) sont introduits dans les tubes réactionnels. La réaction est déclenchée par l'ajout de 1 ml d'homogénat et 900 pI de tampon d'incubation. Pour tous les composés étudiés, la procédure est similaire. Les tubes sont agités et incubés au bain-marie à 25 C pendant 60 minutes. Au terme de l'incubation, les tubes sont filtrés sur du papier Whatman GF/B. Chaque tube est lavé deux fois avec 2 ml de tampon de rincçage, puis les filtres eux-mêmes sont rincés avec 3 ml de ce même tampon avant d'être transférés dans des fioles de comptage. ml de liquide scintillant (Ready Solv HP/b, Beckman) sont ajoutés dans toutes les 1 0 fioles. Celles-ci sont agitées et stockées au réfrigérateur durant une nuit. La radioactivité est déterminée dans un compteur à scintillation liquide. Pour chaque concentration étudiée, 3 essais sont effectués. La fixation non spécifique du [3H] NECA est déterminée en mesurant la quantité de radioactivité retenue sur le filtre en présence de 5.iM de Néthylcarboxamido-adénosine (NECA). La valeur de la fixation non spécifique est systématiquement déduite de celle des essais. - Traitement des données Les résultats sont exprimés par produit sous forme de pourcentage (n = 3) de déplacement du radioligand marqué aux concentrations de 10-5 M et 10-7 M. 2. Test à la phénylbenzoquinone Méthode L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'étirement. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrôme qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. La solution de phénylbenzoquinone à 0.02 % dans l'eau est administrée sous un volume de 1 ml/100 g. Les produits des exemples sont administrés par voie orale une heure avant l'injection de phénylbenzoquinone. Les étirements et torsions sont comptés pour chaque souris durant une période d'observation de 5 minutes. I Résultats Les résultats des expériences mettant en évidence rl'affinité des produits des exemples pour les récepteurs à l'adénosine et leurs propriétés antalgiques sont respectivement présentées dans les tableaux 1 et 2. Tableau 1 % de déplacement du radioligand Produit de l'exemple A1 A2 1 E-5M 1 E-7M 1 E-5M 1E-7M Exemple 33 94 45 89 1 3 Exemple 34 90 4 1 86 1 5 Exemple 35 1 0 0 98 80 1 Exemple 36 93 29 84 1 2 Exemple 37 96 44 8 0 6 Tableau 2 Test à la phénylbenzoquinone % Inhibition Produits de l'exemple à 30 mg/kg V.O. Exemple 33 39 Exemple 34 57 Exemple 35 25 Exemple 36 63 Exemple 37 57 Mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire Induite par un facteur de croissance dans les fibroblastes Balbc lisses 3T3 I. Principe L'inhibition de la prolifération cellulaire induite par un facteur de croissance (exemple: le PDGF) est évaluée par mesure de l'incorporation de 3H-thymidine dans les fibroblastes Balbc 3T3. Il. Mode opératoire Les fibroblastes Balbc 3T3 sont cultivés à 37 C, en 5 % CO2, jusqu'à la sous-confluence puis placés pendant 18 heures en quiescence dans un milieu pauvre en sérum. Ils sont ensuite prétraités pendant une heure par la molécule à tester (10-SM et/ou 10- 6M) puis stimulés pendant 22 heures par un facteur de croissance (exemple: le PDGF). L'incorporation de 3H-thymidine est effectuée pendant les 2 dernières heures. Toutes ces étapes sont effectuées à 37'C, en 5 % CO2. La réaction est terminée par aspiration du milieu réactionnel, détachement des cellules, puis filtration des cellules lysées à travers des filtres en fibres de verre. III. Expression des résultats Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la stimulation de l'incorporation de 3H-thymidine induite par le facteur de croissance. Les résultats obtenus, présentés dans le tableau 3 montrent que les composés de formule (I) inhibent de façon puissante la prolifération des fibroblastes Balbc 3T3 stimulés par le PDGF. Tableau 3 % inhibition de l'incorporation de 3H-thymidine stimulée Produit de l'exemple par le PDGF 1E - 5 M 1E - 6 M Exemple 34 72 Exemple 36 8 0 Exemple 37 63 III Toxicoloagle La tolérance des produits des exemples décrits a été appréciée chez la souris après administration par voie orale. Celle-ci s'est révélée bonne jusqu'à la dose de 300 mg/kg. IV Conclusion Les produits des exemples décrits dans la présente invention possèdent des propriétés analgésiques particulièrement intéressantes. De plus ces mêmes composés inhibent de façon puissante la prolifération cellulaire des cellules musculaires lisses. REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'adénosine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): OH OH R N R2 8 i 1 0 R, OH OH Formule (I) R1 et R2qui peuvent se trouver en position 2, 5, 6, 7 ou 8 de l'imidazopyridine, représentent indépendamment I'atome d'hydrogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un atome d'halogène - un radical O-(CH2)n- R4 dans lequel n est un nombre entier de 0 à 5 et R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényl non substitué ou substitué par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical pyridyl, - un radical phényl R3 représente: - un groupement -CO-NHR5, dans lequel R5 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical -(CH2)m-OR6 ou un radical -(CH2)m-NR7R8 dans lesquels, m est un nombre entier de 2 à 5, R6 est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et R7 et R8 représentent simultanément un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, - un groupement CH2OH ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 et R2 qui peuvent se trouver en position 2 ou 8 de l'imidazo pyridine représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un atome d'halogène - un radical O-(CH2)n-R4, dans lequel n est un nombre entier de 0 à 2 et R4 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényl non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente - un groupement -CO-NHR5, dans lequel R5 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical -CH2-CH2-O-R6 dans lequel R6 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical 2-morpholinoethyle, un groupement -CH2OH ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 est choisi parmi un groupement phénylméthoxy, un groupement (2,5diméthylphényl)méthoxy, un groupement 2-méthoxyéthyloxy, un groupement cyclopentyloxy ou un groupement isopropyloxy. 4. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 5. Dérivés selon la revendicatioon 1 ou 2, caractérisés en ce que R3 représente un radical N-cyclopropyl carboxamide. 6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule: NH -" N N. N N. o N KI OH OH OH OH OH OH 3520 CH, N. o NKI> CH, OH OH NH CH'O N - ' o >N H OHOH CH,!oNH IN%N HNr4 CNH, o N0 CH, ONNH OHH oN N OH OH NNH NNN N 7. Procédé de préparation des composés de formlH1eonH'n ulcnu e revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une amine de formule RiNH, N R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I) sur les 6-halopurines ribosides de formule X N N 'O N N RO OR, dans laquelle, X représente un atome d'halogène, R3 est tel que défini dans la formule (I), R9 et Ro10 représentent des groupements protecteurs de la fonction alcool 1 5 comme un acétyl, un benzoyl ou un benzyl par exemple, ou peuvent former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxalane par exemple, dans un solvant, comme un alcool par exemple un solvant aprotique comme le diméthyl formamide, en présence d'une base, comme la triéthylamine, la pyridine ou un carbonate de sodium ou de potassium ou encore en présence de deux équivalents de I'amine à une température comprise entre 20 et 140 C; et dans le cas o le radical R3 représente le groupement CH2OH, son oxydation par action de l'anhydride chromique, du permanganate de potassium ou par le système RuCI3 / NalO4, l'acide ribouronique ainsi obtenu étant converti en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle par exemple puis en amide par action d'une amine; puis la déprotection des alcools secondaires OR9 et OR10 par exemple en milieu basique comme dans l'alcool ammoniacal ou en milieu acide comme dans une solution d'acide chlorhydrique normale ou d'acide formique à une température variant de 0 à 70 C selon la nature des groupements protecteurs; et éventuellement la transformation du composé ainsi obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique à activité antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique à activité antihypertensive, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique à activité antiproliférative, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 500 mg.