FR 2711920 A1 19950512 FR 9302966 A 19930315 La présente invention concerne des moyens pour le traitement de l'infection par le VIH et la prévention du SIDA. Elle concerne plus particulièrement une utilisation de moyens aux fins de traitement de l'infection par le VIH et/ou de prévention du SIDA, ainsi que les moyens y relatifs, dont la fonction principale est un rétablissement du taux de lymphocytes CD4, conjointement avec un maintien du nombre de lymphocytes CD8 chez les sujets séropositifs ou les patients traités, dont le rapport CD4/CD8 est ainsi nettement accru. Le SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) est un ensemble de manifestations cliniques, jusqu'à présent mortelles, témoignant de la dégradation extrême du système immunitaire sous l'influence du virus VIH. Le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH1) est un lentirétrovirus, qui infecte préférentiellement les lymphocytes CD4, ainsi que les macrophages, les cellules dendritiques ou d'autres cellules de lignée monocytaire. Les manifestations du SIDA sont de divers types: les infections de type opportuniste; le sarcome de Kaposi; les lymphomes; les troubles neurologiques et la baisse des CD4 du sang en dessous de 200/mm3. La contamination par ce virus fait d'abord apparaître dans le sérum de l'organisme infecté des anticorps dirigés contre ce virus. Le sujet est alors dit séropositif. Les manifestations cliniques accompagnant cette phase comprennent notamment des adénopathies. Les symptômes apparaissant dans une phase subséquente, souvent beaucoup plus tardive, sont regroupés sous l'acronyme d'ARC (abréviation pour "AIDS Related Complex"). Les manifestations d'ARC précèdent et annoncent la survenue du SIDA, qui les suit d'environ quelques mois à deux ans. Selon les connaissances actuelles, plus de 90% des personnes infectées évolueront, en l'absence de traitement, vers le SIDA, phase finale de l'infection par le VIH, dans les quinze années suivant la contamination. Une fois entré dans l'organisme du sujet le plus souvent par voie sexuelle ou sanguine, le virus VIH1 pénètre une catégorie de globules blancs appelés lymphocytes CD4 (ou T4), qui sont pour une grande part responsables des défenses de l'organisme. Le taux sanguin normal des CD4 est de 900 300 par mm3. La proportion de cellules CD4 infectées au cours des premières années qui suivent la contamination est très faible et souvent inférieure à 1/100 000. L'activation du lymphocyte CD4 initie le processus de multiplication du virus au sein de la cellule CD4 infectée. Il est possible que plus le système immunitaire est activé au moment de la contamination, mieux le virus pénètre dans la cellule CD4. Il en résulte d'abord l'apparition de virus à la surface de la cellule CD4, puis la mort de la cellule CD4 et la décharge dans le courant sanguin de nombreux virus infectieux nouvellement fabriqués. Cela aboutit à ce que, dans la dernière phase de l'infection, il ne subsiste que moins de 50 cellules CD4/mm3, dont près de 1/100 sont infectées. Dès lors la concentration des cellules CD4 et le pourcentage de cellules infectées sont tels que ces cellules ne peuvent plus jouer leur rôle dans les défenses de l'organisme et le SIDA apparaît. En l'absence de traitement ou même le plus souvent malgré lui, le décès du patient finit par survenir. Le VIH infecte également les monocytes du sang et les macrophages des tissus. On ne connaît pas actuellement les conséquences de l'infection de ces cellules sur le développement du SIDA. L'évolution de l'infection est lente et peut durer de trois à quinze ans ou plus après la contamination, selon les individus. Les mécanismes mis en oeuvre par l'organisme atteint pour ralentir l'évolution de l'infection vers le SIDA sont donc complexes. Comme dans toute infection virale, des anticorps spécifiques des différents constituants du virus sont produits par des cellules spécialisées (les plasmocytes) de la moelle osseuse. Ces anticorps sont produits dans les trois à douze semaines suivant la contamination, très exceptionnellement plus tard. Le sujet contaminé est alors déclaré séropositif. Parmi ces anticorps, certains, en s'attachant à diverses zones du virus, sont capables d'empêcher ce dernier de pénétrer de nouvelles cellules CD4; c'est la raison pour laquelle on les appelle anticorps neutralisants. Au cours du temps, le virus produit par les lymphocytes est malheureusement progressivement de moins en moins neutralisé, car la capacité de production des anticorps neutralisants par les plasmocytes est finalement dépassée par l'importance de la production virale. Il est aussi possible que le taux de mutations spontanées dont le génome du virus est l'objet entraîne des modifications même mineures des protéines de l'enveloppe du virus. Le système immunitaire pourrait alors ne plus être capable de mettre en oeuvre des anticorps neutralisants adaptés à ces virus modifiés. D'autres globules blancs, appelés lymphocytes CD8 (ou T8), jouent aussi un rôle important dans la lutte contre la production virale. Ces cellules CD8, dont le taux sanguin normal est de l'ordre de 500/mm3, augmentent rapidement dans les semaines suivant la contamination (au- delà de 1000/mm3). Le rôle d'une partie de ces CD8 est de détruire de façon spécifique toute cellule portant à sa surface des protéines étrangères (d'origine virale principalement). Il est ainsi possible que les cellules CD4 infectées soient détruites par les cellules CD8 dès l'apparition de virus à leur surface. Il existe très probablement d'autres mécanismes de destruction des cellules CD4. Il est en effet difficile, sinon, d'expli- quer pourquoi la quasi-totalité des cellules CD4 ont disparu du sang dans la phase finale de l'infection, alors que même dans cette phase les données les plus récentes indiquent qu'au maximum une cellule sur cinquante est infectée par le virus. Pendant une grande partie de l'évolution de l'infection par le VIH, les cellules CD4 détruites (par l'un des deux processus décrits ci-dessus ou par d'autres mécanismes encore non clairement identifiés) sont remplacées par de nouvelles cellules CD4 issues de cellules précurseuses. Ce remplacement, dont la physiologie est mal connue, est progressivement de plus en plus incomplet au fur et à mesure de l'évolution de l'infection. Ainsi, la disparition progressive des cellules CD4 est le résultat d'un processus complexe o le rôle de la multiplication virale et la mise en oeuvre des défenses de l'organisme contre le virus et contre les cellules qui le portent sont très intriqués. Exprimées en d'autres termes, les indications susdites peuvent se résumer comme suit: Le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (HIVI) est un lentirétrovirus infectant préférentiellement les lymphocytes CD4, ainsi que les macrophages, les cellules dendritiques et les autres cellules de la lignée monocytaire. Il provoque une atteinte à progression lente du système immunitaire, se manifestant principalement par une diminution graduelle et irréversible des cellules CD4 sanguines, une augmentation des lymphocytes CD8 et une augmentation de la concentration du sérum en immuno- globulines des diverses classes. On observe également un accroissement des marqueurs biologiques de l'activation immunitaire (microglobuline 92, néoptérine). Le syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA) se manifeste dans un délai variable (en moyenne 8-10 ans) après la contamination. Lors de la contamination par le virus du SIDA, le nombre de cellules CD4 décroît généralement de façon nette (en général jusqu'à ne plus valoir que moins de 100 cellules CD4/mm3). Dix ans après la découverte du virus VIH1, agent causal du SIDA, les mécanismes de la disparition de la quasi-totalité des cellules CD4 restent sans explication claire. En 1985 J.M. Andrieu et al. ont émis l'hypothèse que la destruction des cellules CD4 pourrait être amplifiée par un processus auto-immun conduisant à la destruction des cellules CD4 infectées, ainsi que de celles qui n'étaient pas infectées. Dans ce contexte, J.M. Andrieu et al. (voir brevet US 4814323, incorporé aux présentes par référence) ont proposé que la cyclosporine (CSA), puissante substance médicamenteuse immunosuppressive, soit utilisée dans la prévention de l'activation des cellules CD4 requise tant pour la réplication du VIH que pour le développement du processus auto-immun conduisant à la destruction des cellules CD4. Une étude pilote conduite avec de la cyclosporine pendant 3 à 24 mois chez 15 sujets séropositifs avec des cellules CD4 dénombrées entre 300 et 600/mm3 (moyenne à 420) a révélé que le décompte des cellules CD4 restait stable au 24ème mois (moyenne de 480 cellules/mm3). Cependant aucune augmentation du nombre de CD4 n'a été constatée, ni une diminution de la survenue du SIDA. Or on a maintenant trouvé de manière inattendue que les glucocorticoïdes (ou glucocorticostéroides, en abrégé ci-après "GCS"), qui représentent une famille non équivalente de substances médicamenteuses, ayant classiquement des propriétés immunosuppressives et anti- inflammatoires, sont un agent remarquablement et exceptionnellement efficace par son induction paradoxale d'un rétablissement du taux de CD4 et par là-même très vraisemblablement prévenant la survenue des infections opportunistes, de même que d'autres manifestations pathologiques associées à l'infection par le VIH. Les glucocorticoïdes, agents immunosuppresseurs, sont utilisés en médecine clinique depuis plus de 40 ans. L'homme du métier ne pouvait pas en déduire que les glucocorticoïdes eussent pu être utilisés à des fins préventives et/ou curatives dans la lutte contre le SIDA et cela sans effets secondaires dommageables. Shafer R.W. et al. ont décrit dans la revue The Lancet, pp. 934-935, (20. 04.1985) les risques auxquels peut donner lieu l'administration de stéroïdes chez des patients à risque vis-à-vis de l'infection par le SIDA. Les cas relatés font état d'une très brève amélioration, immédiatement suivie après quelques jours seulement d'une aggravation de l'état avec issue fatale dans tous les cas. La conclusion de ces auteurs était qu'il faudrait éviter de prescrire des stéroides, parmi lesquels la prednisone a été mentionnée et testée, chez les sujets à risque en ce qui concerne l'ARC et le SIDA. Markham P.D. et al. ont relaté dans Int. J. Cancer:37, pp.67-72 (1986) l'augmentation de l'expression du virus HTLV-III (ou VIH) par l'hydrocortisone et d'autres hormones. Au mieux un corticostéroïde, la dexaméthasone, était réputé sans effet significatif sur l'expression du virus. Ces auteurs également ont en conclusion alerté contre les risques qu'il y aurait à utiliser des hormones stéroïdes pour le traitement d'individus qui se révéleraient contaminés par le virus HTLV-III. Becker Y. a décrit dans Journal of Chemotherapy, vol. 2, No. 3, pp.152155, (1990), une approche de chimiothérapie anti-SIDA visant à la destruction sélective des cellules dendritiques infectées qui sont in vivo une cible pour le VIH1. L'approche de traitement proposée est assez complexe. Elle s'applique essentiellement au traitement des cellules de Langerhans de la peau et de l'épithélium, plus particulièrement de l'épithélium cervical et vaginal des femmes séropositives. Les moyens proposés comprennent un traitement local avec une combinaison de stéroïdes et d'AZT (azidothymidine), avant l'apparition d'ARC ou du SIDA chez les sujets infectés traités et ensuite la restauration des cellules dendritiques au moyen de rétinoides administrés oralement en combinaison avec un médicament antiviral. Furth P.A. et al. ont décrit dans AIDS Research And Human Retroviruses, vol. 6, No. 4, pp. 553-558 (1990), des expériences établissant que les glucocorticoïdes et l'état de grossesse stimulent l'expression du VIHLTR. Le VIH Long Terminal Repeat (LTR) voit son action augmentée par les glucocorticoïdes dans des cellules de culture de tissus et par l'état de grossesse dans les tissus placentaires et utérins chez la souris transgénique. Il est suggéré par ces auteurs que la stimulation hormonale puisse influencer l'activation provirale et que l'expression placentaire du VIH-LTR puisse contribuer à la forte transmission périnatale du VIH. Saulsbury F.T. et al. ont décrit dans Southern Medical Journal, vol. 84, No. 4, pp. 431-435 (1991), les effets de la prednisone sur l'infection par le VIH. En cherchant à sonder les conséquences immunologiques d'une telle thérapie appliquée au traitement d'un certain nombre de complications de l'infection par VIH, ils notent un certain nombre d'effets cliniques positifs, mais soulignent l'absence de changements significatifs dans les concentrations en IgA ou IgM, ainsi que dans le nombre ou le pourcentage de lymphocytes CD3, CD4, CD8 ou CD19, chez tous les patients. Poli G. et Fauci A.S. ont étudié dans AIDS Research And Human Retroviruses, vol. 8, No. 2, pp. 191- 197 (1992), l'effet des cytokines et d'agents pharmacologiques sur l'infection chronique par VIH. Ils concluent que les cytokines immunorégulatrices constituent un réseau complexe qui régule l'expression du VIH, au même titre que les protéines régulatrices endogènes de celui- ci, et qu'un certain nombre d'agents physiologiques et pharmacologiques différents aptes à interférer avec des événements à médiation par la cytokine, notamment des glucocorticoïdes, des antioxydants et de l'acide rétinoïque, se sont avérés, en ce qui concerne les glucocorticoldes, augmenter profondément la réplication du VIH in vitro. Il est précisé que le traitement avec des glucocorticoïdes seuls de cellules U1 infectées de façon chronique n'entraînait pas d'induction directe de l'expression du VIH, et que dans les systèmes de transfection transitoires les glucocorticoïdes se sont avérés aussi bien induire que supprimer l'expression du VIH-LTR. Kolesnitchenko V. et al. ont enfin décrit dans AIDS Research And Human Retroviruses, vol. 8, No. 12, pp. 1977-1980 (1992) l'effet d'activation d'un stéroïde (glucocorticoïde) sur un plasmide de (VIH1)LTR- chloramphénicol acétyl transférase (CAT). Ils en ont conclu que des traitements antistéroidiques seraient très efficaces dans la lutte contre des tumeurs dépendantes des stéroides et tumeurs apparentées. Ils suggèrent alors que l'administration de glucocorticoïdes chez un sujet entraîne l'augmentation de la réplication virale et qu'un traitement antistéroidique approprié devrait pouvoir être développé pour lutter contre l'infection par le SIDA/VIH1. Laurence J. et al. rapportent dans Blood, vol. 74, No. i (juillet), pp. 291-297 (1989), les effets in vitro de la dexaméthasone sur un plasmide de VIH1(LTR)- chloramphénicol acétyl transférase (CAT). Selon eux la dexaméthasone n'entraîne pas d'augmentation de l'action du VIH-LTR. Par ailleurs, en étudiant les effets de la dexaméthasone sur des lignées cellulaires de CD4 infectées par le VIH, ils ne trouvent pas d'augmentation induite par la dexaméthasone de l'expression du VIH. Dans un contexte d'activation des cellules la dexaméthasone semble pouvoir empêcher l'augmentation de la réplication du VIH dû à la stimulation. Leur conclusion est que, in vitro, les corticostéroides ne semblent pas favoriser l'expression du virus et qu'une administration aiguë in vivo de ces composés ne devrait pas avoir les effets néfastes jusqu'alors rapportés par d'autres auteurs. Rien de ce qui a ainsi été porté à la connaissance de l'homme du métier n'antériorisait, ou même ne rendait évident un traitement et des moyens pour la lutte préventive ou curative contre des atteintes par le virus VIH1 selon les caractéristiques de la présente invention. Celle-ci recouvre en effet l'administration desdits glucocorticoides pour la prévention du SIDA chez des patients infectés par le virus VIH1 avant l'apparition des symptômes du SIDA, c'est-à-dire chez des patients sans de tels symptômes ou manifestant un ARC. Elle englobe également l'administration des glucocorticoides pour la prévention de l'ARC chez des patients infectés par le virus VIH1, avant apparition de l'ARC, ainsi que pour le traitement du SIDA chez les patients atteints de celui-ci. L'invention est ainsi fondée sur un nouveau concept inventif général du ressort de la thérapeutique, à savoir l'utilisation dans l'application considérée de glucocorticoides par ailleurs connus comme agents immuno- suppresseurs de spectre large et comme agents anti- inflammatoires. La présente invention a ainsi pour premier objet l'utilisation d'au moins un glucocorticoide pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'infection par le VIH et la prévention du SIDA, notamment chez un patient infecté par le virus VIH1. L'invention a également pour objet des moyens d'obtention d'un médicament pour le traitement de l'infection par le VIH, et en particulier la prévention et/ou le traitement du SIDA, notamment chez un patient infecté par le virus VIH1, caractérisés en ce qu'ils comprennent une quantité efficace dans l'application considérée d'au moins un glucocorticoide. Ces moyens sont en particulier une composition pharmaceutique comprenant au moins un glucocorticoïde en tant que principe actif et présentée et/ou conditionnée pour le traitement de l'infection par le VIH, en particulier la prévention et/ou le traitement du SIDA. La présente invention a ainsi également pour objet une composition pharmaceutique présentée et/ou conditionnée pour le traitement de l'infection par VIH, en particulier pour la prévention et/ou le traitement du SIDA, comprenant comme principe actif au moins un glucocorticoïde et/ou un sel ou autre dérivé pharmacologi- quement acceptable de celui-ci. Ladite composition est avantageusement sous forme de comprimés, tablettes ou pastilles, éventuellement effervescents, ou encore de solutions ou suspensions pour injections intramusculaires ou intraveineuses. Par ailleurs, au stade de la prévention de l'infection, on peut même préconiser l'emploi d'une forme topique locale de glucocorticoïde. Les formes galéniques de cette composition comportent en pratique par dose unitaire d'environ 1 mg à 1 g de prednisolone (ou A1- déhydro-cortisol) ou un équivalent pondéral, sur la base de l'effet pharmacologique anti-inflammatoire, de tout autre glucocorticoïde naturel ou synthétique ou de leurs différents sels. L'homme du métier est à même de déterminer un tel équivalent pondéral en s'appuyant sur le tableau d'équivalence publié par Goodman et Gilman dans "The Pharmacologic Basis of Therapeutics", 8ème édition, p. 1447, Pergamon Press Publisher, New York, 1990. Des exemples non limitatifs de ces composés sont notamment: l'acétate de fludrocortisone, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, le cypionate de cortisone, le sel de sodium du phosphate d'hydrocortisone, le sel de sodium du succinate d'hydrocortisone, le dipropionate de béclométhasone, la bêtaméthasone, le sel de sodium du phosphate de bêtaméthasone, le valérate de bêtaméthasone, l'acétate de cortisone, la dexaméthasone, l'acétate de dexaméthasone, le sel de sodium du phosphate de dexaméthasone, le Flunisolide, la méthylprednisolone, l'acétate de méthylprednisolone, le sel de sodium du succinate de méthylprednisolone, l'acétate de paraméthasone, la prednisolone, l'acétate de prednisolone, le sel de sodium du phosphate de prednisolone, le tébutate de prednisolone, la triamcinolone, l'acétonide de triamcinolone, le diacétate de triamcinolone, l'hexacétonide de triamcinolone. Selon une forme de mise en oeuvre préférée, la présente invention comprend l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi dans le groupe des glucocorticoides. Plus généralement les glucocorticoïdes, encore dénommés gluco-corticostéroïdes, stéroïdes adrénocorticaux ou 11-oxy-corticostéroïdes, sont des stéroides sécrétés par la zone fasciculée de la corticosurrénale et comportent dans leur molécule un radical cétone ou alcool fixé sur l'atome de carbone en position 11. Ils constituent un groupe chimique comprenant notamment: la corticostérone, la 11-déhydrocorticostérone, la 17- hydroxycorticostérone ou cortisol ou encore hydrocortisone, et la 17-hydroxy-11-déhydrocorticostérone ou cortisone. On connaît également des stéroïdes de synthèse comme la prednisone et la prednisolone, qui appartiennent à ce même groupe. La prednisone (ou Al-cortisone) est obtenue par déshydrogénation en positions 1 et 2 de la cortisone, tandis que la prednisolone (ou deltahydroxycortisone) est obtenue par déshydrogénation en positions 1 et 2 de l'hydroxycortisone. Selon une forme de mise en oeuvre préférée, la présente invention comprend l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi dans le groupe des glucocorticoides. Plus avantageusement ladite quantité efficace consiste en des doses journalières d'environ 1 mg à 1 g de prednisolone ou d'une dose d'effet anti-inflammatoire pharmacologiquement équivalent d'un quelconque autre glucocorticoïde naturel ou synthétique. Ces doses peuvent selon la voie employée, l'état du patient et le produit utilisé varier dans le temps et être admministrées suivant une posologie comprenant une administration en une seule ou plusieurs fois par jour, par semaine ou par mois, de préférence le matin. Ainsi une dose quotidienne telle que mentionnée ci-dessus peut être elle-même remplacée par toute autre chronologie et/ou dose d'administration du composé actif (administration hebdomadaire, mensuelle, trimestrielle) dans la mesure o la galénique du principe actif ainsi administré procure un effet pharmacologique sensiblement similaire à celui obtenu avec une administration quotidienne. Les glucocorticoïdes peuvent être administrés par les voies orales, parentérales, par exemple intraveineuse, la préférence allant à la voie orale. Les glucocorticoides peuvent être administrés conjointement avec un support ou vecteur ou un diluant physiologiquement acceptable pour former ainsi une composition pharmaceutique. De telles compositions contiennent avantageusement plus de 0,1% en poids d'au moins un glucocorticoide et peuvent être préparées par des techniques classiques permettant leur formulation dans des formes galéniques classiques, par exemples des comprimés, des capsules, des dragées, des poudres dispersables, des sirops, des élixirs, des suspensions ou des solutions, des gouttes, des nébulisations, des suppositoires. Des diluants ou des charges pharmaceutiques appropriés comprennent par exemple l'eau, des alcools, des huiles ou cires naturelles ou durcies, des carbonates de calcium ou de sodium, du phosphate de calcium, du kaolin, du talc et du lactose, ainsi que des agents conservateurs appropriés, tels que par exemple de l'hydroybenzoate de méthyle, des agents de mise en suspension, comme la méthyl cellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants, tels que la lécithine, le polyoxyéthylène stéarate et le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitan, des agents de granulation et/ou de désintégration tels que l'amidon et l'acide alginique, des agents de cohésion, tels que l'amidon, la gélatine et la gomme arabique, et des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. Les compositions sous forme de comprimé peuvent être revêtues par des techniques connues, afin que soient différées la désintégration du comprimé et l'absorption du principe actif dans le tractus gastro-intestinal et que soit ainsi procurée une action prolongée sur une longue période. Les formes intramusculaires peuvent être conçues par les techniques habituelles, connues de l'homme du métier, de façon à libérer le principe actif sur un temps prolongé. Une forme préférée est représentée par les formes pour administration per os que sont les gouttes et les comprimés. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples illustratifs ci-après, qui ne la limitent aucunement et dans lesquels, sauf mention contraire, les posologies du principe actif sont rapportées au poids corporel. ExemDle 1. Interventions théraDeutiques PATIENTS ET METHODES Patients: Vingt-sept individus répondant aux critères suivants ont été enrôlés dans l'étude: séropositivité par VIH1 déterminée par méthodes immuno-enzymatiques ELISA et Western Blot; âge entre 20 et 60 ans; classe II (asymptomatique) ou classe III (lymphadénopathique) selon les Centres de contrôle et de prévention des maladies (Centers of disease control and prevention, CDC); numération des lymphocytes CD4 sanguins entre 200 et 600/cm3; absence d'état de grossesse en cours; absence de contre-indications à une thérapie par glucocortico- stéroïdes (diabètes, ulcères gastrique ou duodénal, affection psychiatrique sévère, hypertension artérielle: tension diastolique > 90 mm de Hg, tension systolique > 150 mm de Hg, infection par mycobacterium présente ou passée), absence de thérapie antérieure par glucocortico- stéroïdes. Un traitement par la Zidovudine (ZDV) n'était pas un critère d'exclusion pour la participation au traitement, s'il avait été effectué plus de six mois avant l'inclusion dans le test. Le présent traitement était en accord avec les exigences du Comité national d'éthique français. Tous les patients ont été complètement informés sur les glucocorticostéroïdes utilisés, en pratique la prednisolone, y compris quant aux effets secondaires possibles et au déroulement du traitementtest. Tous ont donné leur propre accord par écrit. Les patients avaient le choix de stopper le traitement à tout moment, mais ils ont été avisés de ce que dans un tel cas ils devraient encore prendre de la prednisolone à un taux décroissant pendant trois semaines. Traitement: On a administré par voie orale à chacun des patients susdits de la prednisolone (ci-après en abrégé PDN) (commercialisée sous la dénomination Solupred par la société Laboratoire Houdé, Puteaux, France) à la dose journalière de 0,5 mg/kg (c'est-à-dire plus précisément dans ce cas: 25 mg pour des individus pesant de 46 à 55 kg, 30 mg pour ceux pesant entre 56 et 65 kg, 35 mg pour ceux pesant 66 à 75 kg, et 40 mg pour ceux pesant entre 76 et 85 kg), en une prise avant le petit- déjeuner. A titre de préccaution, des traitements y ont été associés, sous la forme d'un apport complémentaire de potassium, à raison de 200 mg par jour (produit commercialisé sous la dénomination Diffu K, par le Laboratoire Delagrange, Chilly Mazarin, France) et d'une prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis carinii par les produits de dénominations Sulfaméthoxazole (800 mg) et Triméthoprime (160 mg) (associés dans la préparation commercialisée sous la dénomination Bactrim forte par Laboratoire Roche, Neuilly-sur-Seine, France), per os trois fois par semaine. En cas de douleurs gastriques, il a été prescrit aux patients du produit de DCI Sulcrafate (commercialisé sous la dénomination Ulcar par Laboratoire Houdé, Puteaux, France), excepté pendant les trois heures suivant la prise de prednisolone. Les patients traités par ZDV ont été maintenus à leur dosage précédent pour ce produit. Il n'a pas été prescrit ou toléré d'autre médication. Le traitement par PDN a été prévu initialement pour durer 3 mois à la dose maximale. Au soixante-dixième jour de traitement en fonction de l'évolution de la numération cellulaireen CD4 et en l'absence d'effets secondaires, il a été décidé en accord avec les patients de poursuivre le traitement pour une autre période, de six mois cette fois. Evaluation du traitement: L'évaluation initiale a été effectuée dans les deux semaines précédant le début de la thérapie par PDN (jour 0). Les évaluations ont ensuite été planifiées pour être réalisées aux jours 15 et 70. Dans le cas de la modification de la longueur du test, l'évaluation du traitement a également été effectuée aux jours 125 et 170. A chacun de ces intervalles de temps on a procédé & l'évaluation comprenant les points suivants: examen clinique complet, incluant la mesure des ganglions (ou noeuds) lymphatiques, mesures de poids et de pression sanguine, chimies rénale et hépatique usuelles, numération sanguine avec phénotypes des lymphocytes CD4 et CD8 (pourcentage de lymphocytes totaux et valeurs absolues). Pour 8 patients une caractérisation plus complète des phénotypes de lymphocytes de sang périphérique (CD19, CD4+/DR+, CD4+/CD45RO+, CD4+ /CD25+, CD8/DR+, CD8+/CD57+) a été effectuée avec des anticorps appropriés par immunofluorescence double simultanée si nécessaire. Les immunoglobulines sériques (Ig)G, A et M, ainsi que les teneurs en microglobuline P2 et en néoptérine ont également été mesurées. Aux jours 0, 15, 70 et 170 les concentrations en récepteurs de TNF-a, IL4, IL6 et IL2 soluble ont été déterminées, lorsqu'on disposait d'une quantité suffisante de sérum. Pour les six premiers patients, la concentration sérique en particules virales et la concentration sanguine en cellules infectieuses ont été déterminées aux jours 0, et 125. RESULTATS Douze patients asymptomatiques remplissant les critères d'inclusion ont été soumis à l'expérience. Leurs caractéristiques initiales étaient les suivantes: ils se composaient de 9 hommes et 3 femmes, avec une moyenne d'âge de 34 ans (minimum: 25, maximum: 51); la voie de contamination par le virus VIH déclarée par les patients était: contacts homosexuels pour 5 patients, rapports hétérosexuels pour 4 d'entre eux (3 femmes), usage de drogues par voie intraveineuse pour 3. Sept patients appartenaient à la classe II CDC et 5 à la classe III CDC. Quatre patients avaient une antigénémie à la P24 détectable (No. 4: 200 pg/ml; No. 7: 160 pg/ml; No. 9: 100 pg/ml et No. 10: 350 pg/ml). Deux de ces patients (Nos. 7 et 11) ont reçu de la ZDV (à raison de 500 mg par jour) pendant plus de 12 mois. Une numération des cellules CD4 effectuée dans l'unité de recherche des demandeurs était disponible 36 3, 24 3, 12 2 et 4 1 mois avant le début du traitement par PDN chez les patients Nos. 6, 8, 9 et 11 respectivement. La numération moyenne en cellules CD4 ( écart-type) était en ces moments-là de 812 424, 821 392, 616 228 et 552 258. L'évaluation au jour 0 a été effectuée 0 à 17 jours (moyenne 4) avant l'administration de PDN. La numération moyenne des cellules CD4 au jour 0 était de 395 42. Les patients ont débuté la thérapie par PDN entre le 01.07.1992 et le 17.11.1992. Evolution cliniaue et bioloaiaue sous Drednisolone: L'évaluation au jour 15 a été effectuée après 13 à 21 jours d'administration de PDN (moyenne 15), puis le jour 70 après 63 à 78 jours (moyenne 72), au jour 125 après 122 à 130 jours (moyenne 126) et au jour 170 après à 196 jours d'administration de PDN (moyenne 170). Tous les patients ont reçu la dose totale du traitement planifié. Aucune autre médication n'a été prise. Deux patients ont décidé de stopper la prise de PDN sans raisons médicales (patient No.1 au jour 161 et patient No. 6 au jour 145). Les sept patients de classe II CDC sont restés asymptomatiques; parmi les 5 patients de classe III CDC, la tuméfaction ganglionnaire a diminué ou a disparu chez deux d'entre eux. Le poids moyen ( écart-type) des patients n'a pas significativement changé (jour 0 = 66 + 7 kg, jour 80: 66 2 kg, jour 120: 67 3 kg (P = 0,3). Quatre patients ont développé une légère hypertension (tensions diastolique et systolique respectivement entre -100 mm de Hg et 150-160 mm de Hg). Un patient s'est plaint de douleurs gastriques à partir du jour 120 et a pris du Sulcrafate. Le visage d'un patient est devenu érythroïde à partir du jour 120. Les concentrations en glycémie et en potassium plasmatique sont restées normales durant tout le traitement. On n'a noté aucun autre effet secondaire. Dans le tableau I ci-après sont résumées les évolutions de l'hémoglobine, des hématocrites, des plaquettes, des globules blancs (WBC), des neutrophiles et des lymphocytes totaux. Le taux d'hémoglobine s'est significativement accru à partir du jour 70, tandis que l'hématocrite est resté constant; la numération des plaquettes est demeurée stable. La numération de WBC s'est significativement accrue à partir du jour 15 et est ensuite restée stable. Une augmentation significative de la numération des éléments neutrophiles a été observée dès les jours 15 et 70; celle-ci a ensuite décru jusqu'à un niveau non significativement différent (bien que supérieur) de celui observé au jour 0. Une augmentation significative de la numération des lymphocytes est apparue sous administration de PDN à partir du jour 15. Le tableau ci-dessous montre l'évolution individuelle et l'évolution moyenne des sous-populations de lymphocytes CD4 et CD8. Une très nette augmentation des cellules CD4 (valeurs absolues, ainsi que pourcentages des lymphocytes totaux) est apparue à partir du jour 15. Au contraire, la valeur absolue de la numération des celules CD8 est restée stable, tandis que leur pourcentage diminuait significativement. Cela provenait d'une augmentation significative du rapport CD4/CD8 à partir du jour 15. Le tableau 3 ci-dessous illustre l'évolution des autres phénotypes de lymphocytes réalisés chez 8 patients. Le pourcentage de cellule CD4 DR/celules CD4 a significativement diminué, tout comme celui de la sous- population CD8 DR. Le tableau 4 résume l'évolution des paramètres sérologiques testés. L'IgG a significativement diminué à partir du jour 70, tandis que l'IgA a commencé à décroître à partir du jour 125. L'IgM est resté stable. La teneur en antigénémie p24 (pg/ml) des 4 patients positifs n'a pas changé durant tout le traitement (jour 0: 202, jour 70: 187, jour 170 (1 patient): 180; les huit patients sans antigénémie p24 sont restés négatifs. L'évolution de la concentration sérique en particules virales, ainsi que celle de la concentration sanguine en cellules infectieuses, sont indiquées dans le tableau 4. Les deux paramètres sont restés stables pendant le traitement à la PDN. Le tableau 5 ci-dessous illustre l'évolution des paramètres biologiques des deux patients qui ont stoppé le traitement par la PDN. De ces résultats l'on peut déduire que: Sur les vingt-sept patients séropositifs asymptomatiques ayant reçu de la prednisolone (à raison de 0,5 mg/kg par jour) pendant 70 à 196 jours (médiane 91 jours), on n'a pas décelé d'effet secondaire notable ou d'événement de classe IV CDC. L'observation biologique majeure a été une augmentation très nette de la numération des lymphocytes CD4 (en valeur absolue et en pourcentage des lymphocytes totaux) et une augmentation du rapport CD4/CD8 (provenant de la stabilité de la numération des lymphocytes CD8); on a également observé un abaissement concomitant de tous les marqueurs testés d'activation immune (CD4 DR, IgG, IgA, microglobuline P2, néoptérine. Dans le même temps, le degré d'infection virale est resté stable. Les glucocorticostéroides ont été utilisés depuis des décennies pour une multitude d'états pathologiques, y compris des infections virales. Leurs effets ont été également testés chez des sujets sains. Dans ces études les glucocorticostéroides ont usuellement entraîné une diminution très nette de la numération des lymphocytes principalement en ce qui concernait la sous-population de lymphocytes CD4, ce qui entraînait une diminution très marquée du rapport CD4/CD8 (0,57 0,07 (P résultat la stabilité du rapport CD4/CD8. Le profil d'évolution des cellules CD4 et CD8 observé dans les présentes expériences apparaît donc original. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, on peut raisonnablement penser que les mécanismes de l'accroissement constaté de la numération des cellules CD4, sans modification notable de celle des lymphocytes CD8 et sans modification des paramètres de charge virale, seraient comme suit: l'explication de ce renversement de la numération des lymphocytes périphériques peut tenir à ce que l'action immunosuppressive des glucocorticostéroides interrompt les voies auto- immunes qui provoquent d'ordinaire la mort des cellules CD4. L'activation de tous les compartiments du système auto-immun et en particulier des lymphocytes pivots CD4 sont l'indice de l'infection par VIH et l'activation des cellules CD4 peut être la cause de leur déplétion. On peut ainsi penser que l'amélioration de la numération des cellules CD4 sanguines, associée à la normalisation de marqueurs de l'activation immune (y compris les cytokines), aurait un lien, bien qu'a priori plutôt paradoxal, avec le traitement de l'infection par VIH au moyen d'un médicament ayant un large spectre immunosuppresseur. Les mécanismes par lesquels l'activation immune induite par VIH provoque la déplétion des cellules CD4 ne sont pas encore élucidés; ils sont probablement multiples et pourraient comporter en chevauchement: a) des processus auto-immuns impliquant toutes les cellules immunes et déclenchés par l'infection au VIH; b) l'activité des cellules dendritiques folliculaires, probablement nécessaire à la destruction des cellules CD4; c) la mort par apoptose des cellules CD4 inappropriées. Tableau 1. Paramètres hématologiques sous prednisolone. Jours de traitement par prednisolone O 15 80 125 170 Nombre de patients: 27 27 27 11 6 Hémoglobine (g/dL) Moyenne SEt: 13,9 0,3 14,2 0, 2 14,3 0,3 15 0,3 15 0,6 Probabilité* 0,164 0,035 0,059 0,083 Plaquettes (/gL) Moyenne SE: 215 11 237 11 234 12 221+922 244 39 Probabilité* 0,002 0,02 0,722 0,753 Globules blancs (/pL) Moyenne SE: 5378 276 7111 408 6607 423 6709 738 6350 490 Probabilité* déterminée par le test dénommé Wilcoxon matched pair singled rank. t SE = erreur type. Tableau 2. Lymphocytes de CD4 et CD8 de sang périphérique sous prednisolone. Nbre de Lymphocytes de CD4/iL % de lymphocytes de CD4 Lymphocytes de CD8 /IL % de lymphocytes de CD8 patients JourO 15 80 125 170 0 15 80 125 170 0 15 80 125 170 0 15 80 125' 170 1 591 1151 991 1373 907 28 26 34 37 32 1265 2790 1458 1929 1531 60 63 50 52 54 2 469 906 810 587 1192 33 50 44 45 51 739 616 718 561 795 52 34 39 43 34 3 405 781 1175 832 1144 20 42 41 44 43 1255 818 1204 812 1091 62 44 42 43 41 4t 580 968 1107 1347 1299 29 42 37 49 51 980 945 1317 1045 943 49 41 46 38 37 286 336 580 459 449 26 25 29 28 34 495 551 920 639 660 45 41 56 39 50 6 473 761 749 558 757 23 27 32 25 32 1194 1241 890 1272 1253 58 44 38 57 53 7t* 242 464 446 390 19 25 25 27 631 756 812 607 49 41 46 42 8t 448 447 307 474 31 26 24 28 809 998 768 1067 56 58 60 63 9 618 373 1107 1219 45 45 51 48 453 215 738 990 33 26 34 39 o lot 255 357 320 380 12 12 12 20 1487 2143 1893 1275 70 72 71 67 lit 337 636 502 505 20 31 29 32 1094 1089 958 853 65 54 56 54 12t 209 506 476 19 32 33 809 998 768 1067 73 60 57 13 295 726 393 19 28 26 1072 1348 907 69 52 60 14t 207 615 560 9 18 20 1814 2460 1932 79 72 69 440 482 451 14 15 15 2199 2121 2017 70 66 67 16 451 478 410 16 18 19 1999 1886 1359 71 71 63 17 413 504 422 15 16 17 1874 2017 1614 68 64 65 18 421 553 610 26 44 33 826 528 1054 51 42 57 19 567 767 474 30 30 21 1002 1176 1512 53 46 67 406 650 348 25 32 21 974 1096 1127 60 54 68 21 616 630 700 40 27 38 801 1446 976 52 62 53 22t 582 888 757 27 29 26 1358 1838 1950 63 60 67 23t 452 727 660 41 43 46 463 507 545 42 30 38 Tableau 2. (Suite) 24$ 274 478 394 9 14 14 2036 2186 1717 67 64 61 tt 361 817 346 30 42 24 566 739 895 47 38 62 26tt 266 323 88 30 33 12 478 518 456 54 53 62 27* 459 700 751 28 32 48 738 744 579 45 34 37 Moyenne 413 632 574 740 963 25 30 28 34 40 1092 1252 1160 1006 1050 58 51 55 49 45 Erreurtype 25 41 49 118 130 2 2 2 3 4 100 134 88 118 127 2 3 2 3 4 Probabilité * Les données ont ete comparées entre le début et le cours du traitement. La probabilité a été déterminée par le test dénommé Wilcoxon matched pair singled rank. t Patients initialement positifs pour l'antigène p24 dans le serum (ELISA). t patients sous zidovudine. Tableau 3. Phénotypes de lymphocytes de sang peériphérique (PBL) sous prednisolone. Jours sous prednisolone 0 80 % de CD19+ cellules dans PBL Moyenne SE: 7 1 7 1 Nombre de patients: 8 8 Probabilité* 0,889 % de cellules CD3+ damPBL Moyenne SE: 81+3 85 2 Nombre de patients: 8 8 Probabilité* 0,049 % de cellules CD4+/DR+ dans PBL Moyenne SE: 13 2 5 l Nombre de patients: 8 8 Probabilité* 0,012 % de cellules CD8+/CD57+ dans PBL Moyenne SE: 54 5 34 4 Nombre de patients: 5 5 Probabilité* 0,041 % de cellules CD4+/CD25+ dans PBL Moyenne SE: 8 1 9 2 Nombre de patients: 8 8 Probabilité* 0,944 * Les données ont été comparées entre le début et le cours du traitement. La probabilité a été détérminée par le test dénommé Wilcoxon matched pair singled rank. Tableau 4. Marqueurs sérologiques de l'activation immunitaire sous prednisolone. Jours sous prednisolone 0 15 80 125 170 IG (g/L) Moyenne SE: 24,2 1,3 23,9 1,6 17,9 1,1 17,1 1,4 15,9 1,3 Nombre de patients: 27 27 27 11 6 Probabilité* 0,728 déterminée par le test dénommé Wilcoxon matched pair singled rank. t Seule la concentration > 2.4 mg/L a éti prise en compte. t Seule la concentration > 20 pg/mL a &été prise en compte. tt Seule la concentration > 10 nM/L a été prise en compte. Tableau 5. Antigénémie de p24 du serum, Particules virales libres et les cellules portant le virus infectieux sous prednisolone. Jours sous prednisolone 0 80 Antigene P24 de VIH (pg/mL) Moyenne SE: 346 132 224- 113 Minimum: 100 It Maximum: 1350 1100 Nombre de patients: 9 9 Probabilité*: 0,011 Virions de VIH hors de cellules (/pL) Moyenne SE: 424 147 808+323 Moyenne géométrique: 115 122 Minimum: 1 1 Maximum: 3678 2459 Nombre de patients: 27 27 Probabilit'*: 0,882 Cellules positives au VIH (/mL) MoyenneiSE: 30 14 36 20 Moyenne géométrique: 20 21 Minimum: 7 6 Maximum: 79 112 Nombre de patients: 5 5 Probabilité*: 0,715 * Les données ont été comparées entre le début et le cours du traitement. La probabilité a cté déterminée par le test dénommé Wilcoxon matched pair singled rank. t On a donné aux resultats négatifs la valeur 1 (sensibilité du test ELISA pour p24: 50 pg/mL). REVENDICATIONS 1. Utilisation d'au moins un glucocorticoide pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'infection par le VIH et la prévention du SIDA, notamment chez un patient infecté par le virus VIH1. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le glucocorticoïde est choisi parmi l'acétate de fluorocortisone, l'acétate de déhydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, le cyprinate de cortisone, le sel de sodium du phosphate d'hydro- cortisone, le sel de sodium du succinate d'hydrocortisone, le dipropionate de bêtaméthasone, la bêtaméthasone, le sel de sodium du phosphate de bêtaméthasone, le valérate de bêtaméthasone, l'acétate de cortisone, la dexaméthasone, l'acétate de dexaméthasone, le sel de sodium du phosphate de dexaméthasone, le Flunisolide, la méthylprednisolone, l'acétate de méthylprednisolone, le sel de sodium du succinate de méthylprednisolone, l'acétate de paraméthasone, la prednisolone, l'acétate de prednisolone, le sel de sodium du phosphate de prednisolone, le tébutate de prednisolone, la triamcinolone, l'acétonide de triamcinolone, le diacétate de triamcinolone, l'hexacétonide de triamcinolone, ou des mélanges de ces composés. 3. Moyens pour l'obtention d'un médicament pour le traitement de l'infection par le VIH, et en particulier la prévention et/ou le traitement du SIDA, notamment chez un patient infecté par le virus VIH1, caractérisés en ce qu'ils comprennent une quantité efficace dans l'application considérée d'au moins un glucocorticoide. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un glucocorticoide en tant que principe actif et présentée et/ou conditionnée pour le traitement de l'infection par le VIH, en particulier la prévention et/ou le traitement du SIDA. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif au moins un glucocorticoide et/ou un sel ou autre dérivé pharmacologiquement acceptable de celui-ci. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés, tablettes ou pastilles, éventuellement effervescents, ou encore de solutions ou suspensions pour injections intramusculaires ou intraveineuses. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce qu'elle comporte d'environ 1 mg à 1 g de prednisolone (ou A1-déhydrocortisol) ou un équivalent pondéral, sur la base de l'effet pharmacologique anti-inflammatoire, de tout autre glucocorticoide naturel ou synthétique ou de leurs différents sels. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un glucocorticoide choisi parmi l'acétate de fluorocortisone, l'acétate de déhydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, le cyprinate de cortisone, le sel de sodium du phosphate d'hydro-cortisone, le sel de sodium du succinate d'hydrocortisone, le dipropionate de bêtaméthasone, la bêtaméthasone, le sel de sodium du phosphate de bêtaméthasone, le valérate de bêtaméthasone, l'acétate de cortisone, la dexaméthasone, l'acétate de dexaméthasone, le sel de sodium du phosphate de dexaméthasone, le Flunisolide, la méthylprednisolone, l'acétate de méthylprednisolone, le sel de sodium du succinate de méthylprednisolone, l'acétate de paraméthasone, la prednisolone, l'acétate de prednisolone, le sel de sodium du phosphate de prednisolone, le tébutate de prednisolone, la triamcinolone, l'acétonide de triamcinolone, le diacétate de triamcinolone, l'hexacétonide de triamcinolone. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée en ce qu'elle comporte lesdits glucocorticoides, à raison de plus de 0,1% en poids d'au moins un glucocorticoide, en mélange avec un5 support ou vecteur ou un diluant physiologiquement acceptable.