FR 2719842 A1 19951117 FR 9405717 A 19940510 La présente invention a pour objet des sels quaternaires de dérivés de 1- azabicyclo[2.2.2]octane, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) o ci (CH2 N H2N c Y- dans laquelle X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome d'azote non substitué, n = 0 à 1, R représente soit un groupe (C,-C4)alkyle éventuellement rami- fié, cyclique et/ou substitué par trois atomes de fluor, soit un groupe phénylméthyle et Y représente soit un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou d'iode, soit un groupe 4-méthylphénylsulfonyle, soit un groupe méthylsulfonyle. Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme de mélanges racémiques ou optiquement purs. Des dérivés quaternisés d'amines bicycliques sont décrits par Baxter et coll. dans Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., (1993), 3, 633-634. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle X et n sont tels que définis précédemment avec un composé de for- mule R-Y dans laquelle R et Y sont tels que définis précédem- ment, dans un solvant tel que l'acétone & une température comprise entre 20 et 60 *C. Schéma 1 0 o ci N x2 2)D.s. R-Y ci. x)- (II) I) Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi le 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro- 2-méthoxybenzamide sous forme de racémate et ses énantiomères sont décrits dans le brevet européen EP-0099789. Le 4-amino-N-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)méthyl]-5-chloro- 2-méthoxybenzamide sous forme de racémate est décrit dans la demande de brevet européen EP-0221702. Des composés de formule (II) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et n = 0 sont décrits dans la demande de brevet allemand DE-3322574. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures et les propriétés chimiques de quelques composés selon l'invention. ExDemple (composé no 2) bromure de (S)-3-t(4-amino-5-chloro-2-méthoxvbenzovl)aminol- 1-butvl-l-azoniabicvclor2.2.21 octane Dans un ballon tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, on introduit 9,4 g (30 mmoles) de (S)-4-amino-N(1-azabicyclo (2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-méthoxybenzamide, 4,52 g (33 mmoles) de bromure de n-butyle et 50 ml d'acétone. On chauffe le milieu réactionnel & 60 OC pendant 2 heures et on le laisse sous agitation pendant 48 heures à la température ambiante. On obtient une huile qui cristallise dans le milieu réactionnel, on la filtre et on la recristallise dans l'iso- propanol. On obtient 9 g de produit. Point de fusion = 129,5 C (a]D = + 17,4 o; (c = 1, méthanol) Exemple 2 (composé no 3) bromure de (RI-3-r(4-amino-5-chloro-2-méthoxvbenzovl)aminol- 1-butvl-l-azoniabicyclo(2.2.21octane On obtient le composé, à partir du (R)-4-amino-N-(1-azabicy- clo(2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-méthoxybenzamide selon la méthode décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 130,7 C (a] = - 17,25; (c = 1, méthanol) Exemple 3 (composé no 7) bromure de (+)-3-r (4-amino-5-chloro-2-méthoxvbenzovlloxyl-1- butyl-1-azoniabicvclor 2.2.21 octane On obtient le composé, à partir du ( )-4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate de 1-azabicyclo[2.2.2]octane selon la méthode décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 212 C Exemple 4 (composé no 8) bromure de (+) -3-r r (4-amino-5-chloro-2-méthoxvbenzoyl)amino] méthyl-l--phénlméthyl-1azoniabicyclof2.2.21octane 4..1. chlorhvdrate de (+)-1-azabicvclor2.2. 2loctane-3- méthanamine (2:1) 4.1.1. 1-azabicvclofr2.2.21octane-3carbonitrile A 91 g (0,466 mole) de 1-[(isocyanométhyl)sulfonyl]-4- méthylbenzène, on ajoute 600 ml de diméthoxyéthane, 44,9 g (0,358 mole) de 1-azabicyclo[2.2.2Joctan-3-one et 28 g (0,609 mole) d'éthanol absolu. On refroidit le milieu réactionnel à 2 C puis on ajoute par petites quantités, ,6 g (0,896 mole) de tert-butylate de potassium en maintenant la température à 2 OC. Ensuite on laisse la température du milieu réactionnel revenir à 20 *C puis on le porte à 40 *C. On filtre le mélange, on le rince successive- ment par 300 ml de diméthoxyéthane et 500 ml d'acétate d'éthyle. On concentre le milieu réactionnel à sec, on reprend le résidu par 600 ml d'acétate d'éthyle, on filtre l'insoluble et on le rince de nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 36,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.1.2. 5 % et on chauffe de nouveau le milieu réactionnel à 40 OC. Lorsque le milieu est homogène, on le filtre, on l'extrait deux fois par du chloroforme et on le concentre à sec sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par distil- lation au bain d'huile, à 110-130 OC sous une pression de 133 Pa. On obtient 21,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.1.3. (+1-1-azabicyclor2.2.21octane-3-méthanamine On dissout 31,1 g (0, 155 mole) d'acide (+)-camphorique dans 500 ml d'éthanol à 96 %, puis on ajoute 21,8 g (0,155 mole) de l-azabicyclo[2.2.2]octane-3-méthanamine en solution dans 500 ml d'éthanol & 96 %. On laisse le milieu réactionnel pendant une nuit à la température ambiante et on le filtre. Ensuite on rince le précipité, on l'essore et on le sèche sous vide à 50 OC. On obtient 31 g de produit que l'on recristallise deux fois dans l'éthanol à 96 %. On obtient 10,3 g de produit sous forme d'un sel d'addition de l'acide (+)-camphorique. [a]J - + 40,1 (c - 1; eau) Point de fusion 233-234 OC (fusion avec décomposition) Pour préparer la base, on place 10,05 g de sel dans 200 ml de méthanol et on ajoute 2,1 équivalents de soude en pastilles. Apres 30 minutes, on concentre le mélange à sec, on triture le résidu trois fois dans le chloroforme et on concentre de nouveau & sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par distil- lation au bain d'huile, à 88-95 OC sous une pression de 133 Pa. On obtient 3,85 g de produit sous forme d'un liquide incolore. [a]n = + 79,2 À (c = 1; méthanol) 4.1.4. chlorhvdrate de (+)-1-azabicyclor2.2.2loctane-3- méthanamine (2:1) On prépare le chlorhydrate en ajoutant la base en solution dans 5 volumes d'éthanol dans un mélange éthanol/acide chlor- hydrique. (a]2 = + 45,2 * (c = 1; méthanol) 4.2. (+)-4-amino-N-r(l-azabicvclor2.2.2loct-3-vllméthvl]-5- chloro-2-méthoxvbenzamide Dans un ballon on solubilise 4,78 g (23,7 mmoles) d'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque dans 30 ml de pyridine. Dans une fiole placée sous atmosphère d'azote, on solubilise 4,6 g (21, 58 mmoles) de chlorhydrate de (+)-l-azabicyclo (2.2.2]octane-3- méthanamine dans 10,8 ml d'une solution de soude 2 N et on transfert le mélange dans le ballon. On laisse le mélange à la température ambiante pendant 20 min, on ajoute 8 g (38,8 mmoles) de N,N'-méthanetétraylbis (cyclohexanamine) et on laisse le milieu réactionnel pendant heures à la température ambiante. On ajoute de l'eau, on filtre et on cncentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'eau, on concentre de nouveau aux 2/3 puis on filtre sur fibre de verre. On ajuste le pH du filtrat à 10 par une solution de soude 10 N et on le filtre. On essore le résidu, on le rince à l'eau et on le sèche sous vide à 50 OC. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient chloroforme:méthanol:ammoniaque (95:5:0,5 puis 90:10:1). On triture le produit au reflux dans 40 ml d'acétate d'éthyle puis on le sèche sous vide. On obtient 5,5 g de produit d'une pureté optique supérieure à 99 % (chromatographie liquide haute performance sur phase chirale). (]ej = + 43,8 À (c = 1; chloroforme) 4.3. bromure de (+ -3- r (4-amino-5chloro-2-méthoxybenzovl) aminolméthyll-1-Dhénylméthyl-1-azoniabicvclo r 2.2.21 octane On obtient le composé, à partir du (+)-4-amino-N-[(l-azabicy- clo[2.2.2]oct-3-yl)méthyl]-5-chloro-2-méthoxybenzamide selon la méthode décrite dans l'exemple 1. Point de fusion = 95 *C [a]" = + 39,2 À; (c = 1, méthanol) Tableau o ci - x(CH2)n H2N OCcj y_ No X n R Y F ( C) ( Forme chirale (c=1, m&thanol) 1 -NH- O -CH3 I 235 (-) 2 -NH- 0 -C4H9 Br 129,5 + 17,4 (S) _. i 3 -NH- 0 -C4H9 Br 130,7 - 17,25 (R) 4 -NH- O -CHIC6HS Br 211 + 25,1 (S) -NH- O - C3H4CF3 Br 132 + 14,2 (S) 6 -NH- O -CH2- cC3H5 Cl 184 + 19,3 (S) 7 -o- o -C4H, Br 212 - ( ) 8 -NH- I -CH2CsH5 Br 95 + 39,2 N.D. Dans la colonne "R", "cC3Hs" désigne un groupe cyclopropyle; "C4H," désigne un groupe n-butyle t Dans la colonne "Forme chirale", "N.D." signifie que la configuration absolue n'a pas ét6 déterminée Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont montré leur intérêt comme substances acti- ves en thérapeutique. Ainsi les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité vis & vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. Br. J. Pharmacol., (1993), 109, 618-624. On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève le cerveau. On excise les striata et on les congèle à - 80 OC. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à + 4 Oc dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50 mM (pH 7,4 a 20 OC) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron m. On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes a 48000 g, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle. On incube 100 Ml de la suspension membranaire à O *C pendant minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR118808 (activité spécifique 80-85 Ci/mmoles), dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH 7,4), en présence ou en absence de composés à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B, préalablement traités avec du polyé- thylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4 ml de tampon à 0 Oc et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de séro- tonine 30 MM. La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [(]GR18808 puis la concentration du composé testé qui inhibe % de la liaison spécifique (CI"). Les CI, des composés selon l'invention se situent entre 0,001 et 1 MM. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets agonistes vis à vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 343, 439, (1991). On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant entre 300 g et 450 g. On prélève rapidement un fragment de 1,5 cm environ de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire et on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne. On la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 320C oxygéné par un courant carbogène (95 % 02 - 5 % C02) et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. Apres un repos d'environ 30 minutes, on applique une solution 0,5 MM de carbachol pour obtenir une contraction tonique. On ajoute alors le produit A tester en doses croissantes cumu- latives et on obtient un plateau après 20 minutes. On mesure la concentration de composé a tester qui antagonise de 50 % la contraction induite par le carbachol. Les composés de l'invention se comportent comme des agonistes des dits récepteurs, certains d'entre eux étant actifs A des concentrations voisines de celles de la sérotonine. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs 5-HT4 sont impliqués, tels que la diarrhée, le colon irritable, le reflux gastrooesophagien, les troubles moteurs intestinaux, les troubles de la sécrétion intesti- nale, la fibrose kystique du pancréas, le syndrome carcinoide l'incontinence, les troubles de la fonction gastrointestinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, gastroparésie et flatulences, les nausées et les vomis- sements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement et la prévention des troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression, les troubles de la cognition tels que démence sénile ou présénile d'Alzheimer, la dyskinésie, les douleurs, les migraines et les maux de tête, les troubles de la dépendance ou du sevrage d'alcool ou de drogues et les troubles des systèmes cardio- vasculaire et respiratoire. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées a l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 a 50 mg, une a quatre fois par jour. 1l Revendications 1. Composés de formule (I) o H2N (CH2)() R dans laquelle X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome d'azote non substitué, n = 0 A 1, R représente soit un groupe (C-C.)alkyle éventuellement rami- fié, cyclique et/ou substitué par trois atomes de fluor, soit un groupe phénylméthyle et Y représente soit un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou d'iode, soit un groupe 4-méthylphénylsultonyle, soit un groupe méthylsulfonyle, sous forme de mélanges racémiques ou optiquement purs. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) ci X(CH2)n (II) OCH3 dans laquelle X et n sont tels que définis dans la revendi- cation 1 avec un composé de formule R-Y dans laquelle R et Y sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant & une température comprise entre 20 et 60 *C. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication i en association avec tout excipient approprié.