FR 2720408 A1 19951201 FR 9406594 A 19940531 - 1 - 2720408 La présente invention a pour objet des polypeptides dérivés de la sousunité Tbp2 du récepteur transferrine de Neisseria meningitidis, leur utilisation à titre thérapeutique notamment vaccinal, ainsi que les fragments d'ADN codant pour ces polypeptides. D'une manière générale, les méningites sont soit d'origine virale, soit d'origine bactérienne. Les bactéries principalement responsables sont: N. meningitidis et Haemophilus influenzae, respectivement impliquées dans environ 40 et 50 % des cas de méningites bactériennes. On dénombre en France, environ 600 à 800 cas par an de méningites à N. meningitidis. Aux Etats-Unis, le nombre de cas s'élève à environ 2 500 à 3 000 par an. L'espèce N. meningitidis est subdivisée en sérogroupes selon la nature des polysaccharides capsulaires. Bien qu'il existe une douzaine de sérogroupes, 90 % des cas de méningites sont attribuables à 3 sérogroupes: A, B et C. Il existe des vaccins efficaces à base de polysaccharides capsulaires pour prévenir les méningites à N. meningitidis sérogroupes A et C. Ces polysaccharides tels quels ne sont que peu ou pas immunogéniques chez les enfants de moins de 2 ans et ninduisent pas de mémoire immunitaire. Toutefois, ces inconvénients peuvent être surmontés en conjuguant ces polysaccharides à une protéine porteuse. Par contre, le polysaccharide de N. meningitidis groupe B n'est pas ou peu immunogène chez l'homme, qu'il soit sous forme conjuguée ou non. Ainsi, il apparait hautement souhaitable de rechercher un vaccin à l'encontre des méningites induites par N. meningitidis notamment du sérogroupe B autre qu'un vaccin à base de polysaccharide. A cette fin, différentes protéines de la membrane externe de N. meningitidis ont déjà été proposées. Il s'agit en particulier du récepteur membranaire de la transferrine humaine. D'une manière générale, la grande majorité des bactéries ont besoin de fer pour leur croissance et elles ont développé des systèmes spécifiques d'acquisition de ce métal. En ce qui concerne notamment N. meningitidis qui est un pathogène strict de l'homme, le fer ne peut être prélevé qu'à partir de protéines humaines de transport du fer telles que la transferrine et la lactoferrine puisque la quantité de fer sous forme libre est négligeable chez -2- 2720408 l'homme (de rordre de 10-18 M), en tout cas insuffisante pour permettre la croissance bactérienne. Ainsi, N. meningitidis possède un récepteur de la transferrine humaine et un récepteur de la lactoferrine humaine qui lui permettent de fixer ces protéines chélatrices du fer et de capter par la suite le fer nécessaire à sa croissance. Le récepteur de la transferrine de la souche N. meningitidis B16B6 a été purifié par Schryvers et al (WO 90/12591) à partir d'un extrait membranaire. Cette protéine telle que purifiée apparait essentiellement constituée de 2 types de polypeptides: un polypeptide d'un poids moléculaire apparent élevé de 100 kD et un polypeptide d'un poids moléculaire apparent moindre d'environ 70 kD, telles que révélés après électrophorèse sur gel de de polyacrylamide en présence de SDS. Le produit de la purification notamment mise en oeuvre par Schryvers est par définition arbitraire et pour les besoins de la présente demande de brevet, appelé récepteur de la transferrine et les polypeptides le constituant, des sous-unités. Dans la suite du texte, les sous-unités de poids moléculaire élevé et de poids moléculaire moindre sont respectivement appelées Tbp 1 et Tbp2. D'autre part, depuis les travaux pionniers de Schryvers et aI, on a découvert qu'il existait en fait au moins 2 types de souches qui different par la constitution de leurs récepteurs de la transferrine respectifs. Ceci a été mis en évidence en étudiant des extraits membranaires de plusieurs dizaines de souches de N. meningitidis d'origines variées. Ces extraits membranaires ont tout d'abord été soumis à une électrophorèse sur gel de polyacrylamide en présence de SDS, puis électrotransférés sur feuilles de nitrocellulose. Ces feuilles de nitrocellulose ont été incubées: a) en présence d'un antisérum de lapin dirigé contre le récepteur de la transferrine purifié à partir de la souche N. meningitidis B16B6, aussi appelée IM2394; b) en présence d'un antisérum de lapin dirigé contre le récepteur de la transferrine purifié à partir de la souche N. meningitidis M982, aussi appelée IM2169; ou c) en présence de la transferrine humaine conjuguée à la peroxydase. -3 -2720408 En ce qui concerne a) et b), la reconnaissance des sous-unités du récepteur de la transferrine est révélée par addition d'un anticorps anti-immunoglobulines de lapin couplé à la peroxydase, puis par addition du substrat de cette enzyme. Les tableaux I et II ci-dessous indiquent le profil de certaines souches représentatives tel qu'il apparait sur gel de polyacrylamide à 7,5 % après électrophorèse en présence de SDS; les bandes sont caractérisées par leur poids moléculaires apparents exprimés en Idlodaltons (kD): Souches 2394 (B; 2a; PLI.2:L2,3) 2234 (Y; nd) Tableau I 2228 (B; nd) 2154 (C; nd) 550 (C; 2a:) 2170 (B; 2a:P.1:L3) 2448 (B; nd) 179 (C; 2a:PI.2) Détection avec 93 93 99 l'antisérum anti-récepteur 2394 68 69 69 Détection avec l'antisérum 93 93 99 anti-récepteur 2169 Détection avec la transferrine 68 69 69 peroxydase N.B.: Entre parenthèses sont indiqués dans l'ordre le sérogroupe, le sérotype, le sous-type et lrnimunotype. Co N d/ountunM.,l ao dc4-snos ol 'ad4oJPs À1 'odnoJoJsl ospJol sup s9nb!pu luos sasgqipuaed onug asepKxoJad S8 S8 L8 88 6L 18 ú8 S8 LS8 oU!mOJSUau v! OgAi UO.oaCj S8 ú8 Lú 88 6L 18 Eú8 8 Lú 691 z inmdai -puBte tulSIlUe,l t ú6 t6 t6 96 86 86 86 86 96 OaAB Uofl:alQ t,6túZ mandaoa? ú6 t,6 t'6 96 86 86 86 86 96 -BflUe ulJSpuS l AJa UOflM9Q (z'Il:qZ:R) (pu:g) (pu:v) (9'Id:61:g) (6'Id:t,: ) (9l'Id:SI:D) (pu:g) (pu:g) 6'Id:6:g) L98 6CtZ IS61 9L8 1001 Zú1 t,091 0001 691Z nlq saoplnoS Les résultats répertoriés dans les 2 premières lignes des tableaux montrent qu'il existe 2 types de souches: Le premier type (Tableau I) correspond à des souches qui possèdent un récepteur dont les 2 sous-unités dans les conditions expérimentales utilisées, sont reconnues par lantisérum anti-récepteur IM2394 tandis que seule la sous-unité de haut poids moléculaire est reconnue par rantisérum anti-récepteur IM2169. Le second type (Tableau H) correspond à des souches qui possèdent un récepteur dont les 2 sous-unités dans les conditions expérimentales utilisées, sont reconnues par l'rantisérum anti-récepteur IM2169 tandis que seule la sous-unité de haut poids moléculaire est reconnue par rantisérum anti-récepteur IM2394. En conséquence, il existe une diversité antigénique au niveau de la sousunité de moindre poids moléculaire. Cette diversité est toutefois restreinte puisqu'elle se résout en 2 grands types, contrairement à ce qui est suggéré par Griffiths et aI, FEMS Microbiol. Lett (1990) 69: 31. Conformément à cela, il sera fait référence dans la suite du texte à des souches de type IM2169 ou de type IM2394. Outre les souches cités dans le tableau IL des souches de type IM2169 sont par exemples les souches S3032 (12, P 1.12.16), 6940 (19, P 1.6), M978 (8, P 1.1, 7), 2223 (B : nd), 1610 (B: nd), C708 (A: 4, P 1.7), M981 (B: 4), aussi appelée 891, et 2996 (B: 2b, P 1.2). Le déposant a reçu, par envoi gracieux, les souches S3032, M978 et M981 du Dr. J. Poolmnan (RIVM, Bilthoven, Pays-Bas), et la souche C708 du Dr. Achtman (Max Plank Institute, Berlin, Allemagne). La souche IM2154 (sérogroupe C) est citée à titre d'exemple comme étant de type IM2394. En vertu des précédentes constatations, on pouvait supposer qu'un vaccin efficace à rencontre de toutes les infections à N. meningitidis pourrait être constitué de manière suffisante, de la sous-unité de haut poids moléculaire, quelle que soit la souche d'origine du récepteur, puisque cette dernière est reconnue par les 2 types d'antisérums. Toutefois, il semble que cela ne puisse être le cas dans la mesure o la sous-unité de haut poids - 6 - 2720408 moléculaire ne serait pas capable d'induire la production d'anticorps de type neutralisant. Seule la plus petite des 2 sous-unités du récepteur (Tbp2) serait capable de remplir cette fonction. Les séquences en acides aminés des sous-unités Tbp2 des souches IM2169 et 1M2394 ont été divulguées dans la demande de brevet EPA 586 266 (publiée le 9 Mars I 1994) ainsi que les fragments d'ADN correspondants. Ces séquences sont reprises dans les SEQ ID NO 1 à 4 de la présente demande. Dans les SEQ ID NO 5 à 10 sont présentées les séquences des sous-unités Tbp2 des souches de type IM2169, soient les souches M978, 6940 et S3032. On indique de plus que la séquence de la sous-unité Tbp2 IM2154 (type IM2394) différe par deux acides aminés de la séquence de la sous-unité Tbp2 IM2394, en positions 306et510. On a maintenant trouvé qu'une sous-unité Tbp2 quelque soit la souche d'origine, présentait en termes de structures, trois domaines principaux associés pour au moins run d'entre eux à des propriétés particulières. Par définition, les domaines de Tbp2 IM2169 et Tbp2 M2394 ont été fixés comme le montre le tableau ci-après, en indiquant la position des acides aminés, bornes incluses des différents domaines, et par référence à la numérotation apparaissant dans les SEQ ID NO I et 3. Tbp2 IM2169 Tbp2 IM2394 Domaine N-terminal ou premier domaine 1-345 1-325 Domaine charnière ou deuxième domaine 346-543 326-442 Domaine C- terminal ou troisième domaine 544-691 443-579 Cette définition s'applique de même à toutes les Tbp2 de type IM2169 ou IM2394, après alignement d'une séquence type IM2169 ou IM2394 sur la séquence de référence, au maximum d'homologie. Ainsi, à titre d'exemple et par référence à la Figure 1, on indique la position des domaines de la sous-unité Tbp2 de M978 comme suit: premier domaine (1 - 346), deuxième domaine (347 - 557) et troisième domaine (558 - 705). -7- 2720408 D'autre part, on a aussi trouvé que le domaine N-terminal ou premier domaine et/ou le domaine charnière ou deuxième domaine pourrait être nécessaire et suffisanmt, en vue d'induire un effet vaccinal chez les humains; en conséquence de quoi, il ne serait pas indispensable d'utiliser une Tbp2 sous une forme complète. On a en particulier trouvé que le premier domaine contenait dans sa quasi intégralité le site de liaison à la transfrrine, se trouvait donc très vraisemblablement exposé vers rextérieur et par conséquent constituait un élément de choix à des fins vaccinales. Enfin, on a trouvé que certaines régions du deuxième domaine des Tbp2 de type IM2169 étaient assez généralement variables et immunodominantes. Deux approches sont donc possibles, en vue d'un vaccin: soit on considère que les épitopes immunodominants peuvent masquer d'autres épitopes d'intérêt vaccinal et par conséquent, on les délète, soit on se sert de cette variabilité, pour ne conserver que ces régions dans un vaccin. C'est pourquoi rinvention fournit un polypeptide ayant une séquence en acides aminés qui dérive de celle d'une sous-unité Tbp2 du récepteur transferrine d'une souche de N. meningitidis de type IM2169 ou IM2394 dont le premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous- unité Tbp2 de la souche de référence respective, IM2169 ou IM2394; notamment par délétion totale ou partielle d'au moins un domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394 à condition que le premier et deuxième domaines ne soient pas simultanément et totalement délétés. Par 'séquence qui dérive d'une autre séquence' on entend bien évidemment une séquence issue par processus intellectuel de cette autre séquence. De manière plus particulière, un polypeptide selon l'invention possède une séquence d'acides aminés qui dérive d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou I1M2394: (i) notamment par délétion totale ou partielle d'au moins un domaine de ladite sous-unité Tbp2 sélectionné parmi les deuxième et troisième domaines; de préférence par délétion totale ou partielle du troisième domaine ou des deuxième et troisième domaines; (ii) notamment par délétion totale des premier et troisième domaines, ou - 8- '2720408 (iii) notamment par délétion intégrale du troisième domaine et par délétion partielle du premier domaine, optionellement par délétion partielle du deuxième domaine. D'une manière avantageuse, un polypeptide selon l'invention présente une délétion partielle, quasi totale ou totale du troisième domaine, de préférence totale. Dans ce cas lài, le premier ainsi que le deuxième domaine peuvent être maintenus dans leur intégralité, partiellement ou totalement délété; ceci indépandemment l'un de r'autre. Sont possibles les combinaisons suivantes (sachant que les premier, deuxième et troisième domaines dans leur intégralité sont respectivement représentés par 1, 2 et 3, et que O et A signifient de manière respective, partiellement et totalement délété): 1,2,A3; 1,02,A3;1,A2,A3; 01,2,A3; 01, 02,A3;01,A2,A3; Ai, 2, A3; Al, 02,A3; 1, 2, 03; 1, 02, 03; 1, A2, 03; 01,2,03;01,02,03;01,A2,03; AI, 2, 03; Al, 02, 03; Est aussi d'intérêt, un polypeptide selon l'invention dérivé d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169 par délétion partielle du deuxième domaine, qui comporte dans leur intégralité ou quasi intégralité le premier et troisième domaines; soit la combinaison 1, 02, 3. (Par domaine maintenu dans sa quasi-intégralité" on entend ici et dans la suite du texte, un domaine modifié en un très faible nombre de positions, environ 5 maximml.) Un polypeptide selon l'invention peut aussi répondre à la combinaison 01, 02, 3, la délétion partielle du premier domaine portant avantageusement sur la région homologue de celle de Tbp2 IM2169 allant de l'acide aminé en position 1 i rl'acide aminé approxmativement en position 40. Lorsqu'un polypeptide selon l'invention dérive notamment par délation partielle du deuxième domaine d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169, cette délétion partielle porte avantageusement sur une ou des régions du deuxième domaine qui est (sont) r(les) homologue(s) des régions de la séquence IM2169 allant: - 9- 2720408 (i) de l'acide aminé en position 362 à l'acide aminé en position 379; (ii) de racide aminé en position 418 à l'acide aminé en position 444; (iii) de l'acide aminé en position 465 à l'acide aminé en position 481; et (iiv) de l'acide aminé en position 46500 à r'acide aminé en position 524810.; et0. (iv) de l'acide aminé en position 500 t l'acide aminé en position 520. De préférence, la délétion partielle porte simultanément sur les quatre régions (i) à (iv) sus-décrites. Lorsqu'un polypeptide selon l'invention dérive notamment par délétion intégrale du troisième domaine et délétion quasi intégrale du deuxième domaine d'une sou t Tbp2 de type 1M2169 et comporte l'intégralité du premier domaine ou dérive en outre par délétion de la partie N-terminale du premier domaine, la délétion quasi intégrale du deuxième domaine s'étend sur la région qui: - dans le cas d'un polypeptide dérivé d'une sous-unité Tbp2 de type MI2169, est l'homologue de la région du deuxième domaine de la sous-unité Tbp2 !M2169 allant de l'acide aminé dans l'une des positions 346 à 361 ià racide aminé en position 543; - dans le cas d'un polypeptide dérivé d'une sous-unité Tbp2 de type I2394, est l'homologue de la région du deuxième domaine de la sous-unité Tbp2 IM2394 allant de l'acide aminé dans l'une des positions 326 ià 341 à racide aminé en position 442. Lorsqu'un polypeptide selon l'invention dérive notamment par délétion partielle du premier domaine d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394, cette délétion partielle porte avantageusement sur tout ou partie de la région: (i) qui est rhomologue de la région du premier domaine de ladite sousunité Tbp2 de type IM2169 allant de racide aminé en position 1 i racide aminé en position 281; ou - 10O- 2720408 (ii) qui est l'homologue de la région du premier domaine de ladite sousunité Tbp2 de type IM2394 allant de r'acide aminé en position 1 à l'acide aminé en position 266. A titre d'exemple de ce qui précède, on cite une délétion d'intérêt portant sur la région: (i) qui est lhomologue de la région du premier domaine de hladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 allant de r'acide aminé en position I à racide aminé approximativement en position 40; ou (ii) qui est l'homologue de la région du premier domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2394 allant de l'acide aminé en position 1 à r'acide aminé approximativement en position 45. La séquence de type IM2169 ou 1M2394 à partir de laquelle est dérivée celle d'un polypeptide selon rinvention présente un degré d'homologie avec la séquence de référence respective, IM2169 ou IM2394, avantageusement d'au moins 75%/, de préférence d'au moins 80%., de manière plus particulièrement préférée d'au moins 90 /.. Selon un mode de réalisation tout particulièrement préféré, un polypeptide selon rnvention possède une séquence dérivée de celle de la sous-unité Tbp2 M2169 ou M2394. Le degré d'homologie peut être aisément calculé en alignant les séquences de manière à obtenir le degré maximal d'homologie; pour ce faire, il peut être nécessaire d'introduire artificiellement des emplacements vacants, comme cela est illustré dans les Figures 1 à 4. Une fois que l'alignement optimal est réalisé, le degré d'homologie est établi en comptabilisant toutes les positions dans lesquelles les acides aminés des deux séquences se retrouvent à l'identique, par rapport au nombre total de positions. Il serait fastidieux de décrire des séquences homologues autrement que de manière générique, en raison du trop grand nombre de combinaisons. L'homme du métier connaît toutefois les règles générales qui permettent de remplacer un acide aminé par un autre sans abolir la fonction biologique ou immunologique d'une protéine. - 11 - 2720408 A titre d'exemple préféré, on cite un polypeptide selon l'invention dont la séquence possède au moins 75%, de manière avantageuse au moins 80%, de préférence au moins %!., de manière tout à fait préférée 100% d'homologie avec: (i) la séquence telle que montrée dans lID SEQ NO 1, de l'acide aminé en position I à l'acide aminé en position 345; (i) la séquence telle que montrée dans lID SEQ NO 3, de racide aminé en position 1 à l'acide aminé en position 325 ou 442; (iii) la séquence telle que montrée dans llD SEQ NO 1, de r'acide aminé en position 1 à racide aminé en position 691 ou 543, délétée des régions 362- 379, 418-444, 465-481 et 500-520; (iv) la séquence telle que montrée dans llD SEQ NO 1, de racide aminé en position 346 à racide aminé en position 543. Des polypeptides répondant à la définition donnée au paragraphe précédent sont illustrés comme suit: (i) Un polypeptide selon l'invention dont la séquence est substantiellement telle que montrée dans IID SEQ NO 1, 5, 7 ou 9, de racide aminé en position 1 à racide aminé en position 350, 351, 354 ou 358 respectivement; (ii) Un polypeptide selon rinvention dont la séquence est substantiellement telle que montrée dans l'ID SEQ NO 3 de racide aminé en position I à racide aminé en position 330; (iii) Un polypeptide selon l'invention dont la séquence est substantiellement telle que montrée dans: - llD SEQ NO 1, de l'acide aminé en position I à racide aminé en position 691, délétée des régions 362-379, 418-444, 465-481 et 500-520; - llD SEQ NO 5, de l'acide aminé en position I à l'acide aminé en position 705, délétée des régions 365-382, 421-453, 474-495 et 514-534; -12- 2720408 - I'D SEQ NO 7, de l'acide aminé en position I à l'acide aminé en position 693, délétée des régions 366-383, 422-448, 469-485 et 504-524; ou - lID SEQ NO 9, de l'acide aminé en position 1 à l'acide aminé en position 699, délétée des régions 372-389, 428454, 475- 491 et 510-529; et Qiv) Un polypeptide selon l'invention dont la séquence est substaniellement telle que montrée dans: - lilD SEQ NO 1, de l'acide aminé en position 346 à l'acide aminé men position 543, - lilD SEQ NO 5, de l'acide aminé en position 347 à l'acide aminé en position 557, - 'IlD SEQ NO 7, de l'acide aminé en position 350 à r'acide aminé en position 557, ou - I'ID SEQ NO 9, de l'acide aminé en position 354 à l'acide aminé en position 551, Des polypeptides particuliers répondant aux définitions données aux points (i) à i(vw) sont décrits dans les exemples qui suivent. Un polypeptide selon l'invention possède une séquence d'acide aminés qui comprend au moins 10, avantageusement au moins 20, de préférence au moins 50, de manière tout à fait préférée au moins 100 acides aminés. Bien évidemment, un polypeptide selon l'invention peut aussi comprendre de manière additionnelle, une séquence d'acides aminés qui ne présente pas d'homologie avec les séquences des sous-unités Tbp2 des souches IM2169 et IM2394; séquences qui sont montrées dans les ID SEQ NO 1 et 3 de l'acide aminé en position I à racide aminé en position C-terminale. -13- 2720408 D'une manière générale, une séquence additionnelle peut être celle de tout autre polypeptide à l'exclusion de Tbp2. Par exemple, une séquence additionnelle peut être celle d'un peptide signal localisée en position N-terminale d'un polypeptide selon l'invention. Des exemples de séquence signal sont montrés dans les ID SEQ NO 1 à 4. D'autre part, on indique qu'une séquence signal hétérologue appropriée peut être une séquence signal d'un gêne codant pour une lipoprotéine. L'invention a aussi pour objet: (i) un fragment d'ADN isolé codant pour un polypeptide selon linvention; ( i) une cassette d'expression qui comprend au moins un fragment d'ADN selon l'invention, placé sous le contrôle d'éléments capables d'assurer son expression dans une cellule-hôte appropriée; et (iii) un procédé de production d'un polypeptide selon l'invention, selon lequel on cultive une cellule-hôte comportant une cassette d'expression selon r'invention. Par 'fragment d'ADN isolé", on signifie qu'un fragment d'ADN selon lrinvention n'est pas intégré dans un fragment d'ADN codant pour une sous-unité Tbp2 complète. Dans la cassette d'expression, le fragment d'ADN selon l'invention peut être ou non associé à un bloc d'ADN codant pour un peptide signal hétérologue ou non, au polypeptide codé par ledit fragment d'ADN, selon que l'on recherche ou non la sécrétion du polypeptide. De préférence, cette sécrétion sera recherchée. Des éléments tels qu'un bloc d'ADN codant pour un peptide signal hétérologue (région signal) ou un promoteur existent déjà en assez grand nombre et sont connus de l'homme du métier. Ses compétences générales lui permettront de choisir une région signal ou un promoteur particulier qui seront adaptés à la cellule-hôte dans laquelle il envisage lexpression. -14- 2720408 Aux fins du procédé selon l'invention, la cellule-hôte peut être une cellule de mammifère, une bactérie ou une levure; ces deux dernières étant préférées. Là aussi, le choix d'une lignée particulière est à la portée de l'homme du métier. L'invention concerne également un anticorps monoclonal: (i) capable de reconnaître un épitope présent dans le premier domaine d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou XM2394; ledit épitope ayant une séquence homologue à celle présente dans le premier domaine de la sous- unité Tbp2 de la souche IM2394 et sélectionnée parmi YKGTW (SEQ ID NO 32), EFEVDFSDKTIKGTL (ID SEQ NO 33), EGGFYGPKGEEL (ID SEQ NO 34) et AVFGAK (ID SEQ NO 35); et de manière optionnelle, (ii) incapable de reconnaître l'épitope présent dans le troisième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type 1M2169 ou IM2394, dont la séquence est homologue à celle de l'épitope du premier domaine qui est reconnu. Afin d'illustrer le point (ii) précédent, on indique à titre d'exemple que les séquences du troisième domaine de la sous-unité Tbp2 IM2394 homologues deux à deux à celles du premier domaine se trouvent respectivement en position 443 - 447, 472 - 485, 537 - 548 et 568 - 573; De préférence, un monoclonal selon l'invention est: (i) capable de reconnaître la région présente dans le premier domaine d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394 dont la séquence est homologue à la séquence EGGFYGPKGEEL présente dans le premier domaine de la sous- unité Tbp2 de la souche IM2394; et de manière optionnelle, (ii) incapable de reconnaître l'épitope présent dans le troisième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394, épitope équivalent de celui qui est reconnu, dont la séquence est homologue à la séquence SGGFYGKNAIEM présente dans le troisième domaine de la sous-unité Tbp2 de la souche IM2394. -15- 2720408 Un monoclonal préféré est: (i) capable de reconnaître l'épitope GFYGPK, présent dans le premier domaine d'une sous-unité Tbp2 de la souche 1M2394; et (ii) incapable de reconnaître répitope équivalent présent dans le troisième domaine de ladite sous-unité Tbp2 IM2394. En effet, un tel monoclonal a été reconnu comme bactéricide et par conséquent on peut envisager de l'utiliser comme principe actif dans une composition pharmaceutique, en immunothérapie passive pour combattre une infection à N. meningitidis. Enfin, rinvention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif au moins un polypeptide selon rinvention. Une composition pharmaceutique selon l'invention est notamment utile pour induire une réponse immunitaire chez les humains à rencontre de N. meningitidis, entre autre un effet vaccinal de manière à protéger les humains contre des infections à N. meningitidis, en prévention ou en thérapie. Une composition selon l'invention comprend avantageusement, à titre de principe actif. au moins deux polypeptides selon l'invention; soit au moins un premier polypeptide dont la séquence dérive de celle d'une sousunité Tbp2 de type M2169 et au moins un deuxième polypeptide dont la séquence dérive de celle d'une sous-unité Tbp2 de type IM2394. De manière alternative, une composition selon l'invention peut aussi contenir au moins un polypeptide dont la séquence dérive de celle d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169 et au moins une sous-unité Tbp2 de type IM2394. Pour ce qui concerne le polypeptide de type IM2394, élément de la composition pharmaceutique, il est très préférable que celui-ci comporte tout ou partie de la séquence qui est homologue à celle du premier domaine de la sous-unité Tbp2 IM2394 dont il est dérivé. La partie de la séquence qui doit de préférence, être maintenue est l'homologue de la région de la sous-unité Tbp2 1M2394 allant de racide aminé en position 267 i racide aminé en position 325. La séquence d'un tel polypeptide peut dériver de celle dune sous-unité Tbp2 de type IM2394 notamment par délétion totale ou partielle de la région du deuxidmne ou troisième domaine de la sous-unité Tbp2 de type IM2394.-16- 2720408 Ainsi, en vue d'une composition pharmaceutique à deux types d'éléments (type IM2394 et type IM2169), sont plus particulierement préférés les polypeptides de type IM2394 suivants: 1,2,03;1,2,A3; 1,02,A3; 1,A2,A3 01, 2, 03; 01, 2, A3; 01, 02, A3; 01, A2, A3. Pour ce qui concerne le polypeptide de type IM2169, élément de la composition pharmaceutique, deux approches préférées sont possibles: (A) Soit associer au polypeptide de type IM2394, un polypeptide qui comporte tout ou partie de la séquence qui est homologue à celle du premier domaine de la sous-unié Tbp2 DM2169 dont il est dérivé. Dans ce cas là, la partie de la séquence qui doit de préférence, être maintenue est l'homologue de la région de la sous-unité Tbp2 IM2169 allant de racide aminé en position 282 à l'acide aminé en position 345. La séquence d'un tel polypeptide peut dériver de celle d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169 notamment par délétion totale ou partielle de la région du deuxième ou troisième domaine de la sous-unité Tbp2 de type IM2169. Ainsi, selon cette alternative et en vue d'une composition pharmaceutique à deux types d'éléments (type IM2394 et type IM2169), sont plus particulierement préférés les polypeptides de type IM2169 suivants: 1,2,03;1,2,A3;1,02,A3;1, A2,A3 01,2,03;01,2,A3;01, 02,A3;0 1,A2,A3. 1, 02, 3; 01, 02, 3. Pour ce qui concerne les deux dernières possibilités (1, 02, 3; 01, 02, 3), la délétion partielle du deuxième domaine peut très avantageusement porter sur une ou des régions du deuxième domaine qui est (sont) 1'(les) homologue(s) des régions de la séquence IM2169 allant: (i) de l'acide aminé en position 362 à l'acide aminé en position 379; -17- 2720408 (ii) de l'acide aminé en position 418 à l'acide aminé en position 444; (iii) de l'acide aminé en position 465 à l'acide aminé en position 481; et (iv) de l'acide aminé en position 500 à r'acide aminé en position 520. De préférence, la délétion partielle porte simultanément sur les quatre régions (i) à (iv) sus-décrites. (B) - Soit associer au polypeptide de type IM2394, un polypeptide dont la séquence dérive par délétion partielle du deuxième domaine et par délétion totale ou quasi totale du premier ou troisième domaine de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 et comporte le deuxième domaine dans son intégralité (AI, 2, A3). Dans cette alternative, la composition pharmaceutique à deux types d'éléments (type IM2394 et type IM2169), peut avantageusement contenir plusieurs polypeptides (Ai1, 2, A3) de type IM2169; par exemple deux ou plus des polypeptides sélectionnés parmi (AI, 2, A3) IM2169, M978, 6940 et 53032. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut être fabriquée de manière conventionnelle. En particulier on associe le ou les polypeptide(s) selon limvention avec un adjuvant, un diluant ou un support acceptable d'un point de vue pharmaceuique. Une composition selon l'invention peut être administrée par n'imnporte quelle voie conventionnelle en usage dans le domaine des vaccins, en particulier par voie sous-cutanée, par voie intra-musculaire ou par voie intra-veineuse, par exemple sous forme de suspension injectable. L'administration peut avoir lieu en dose unique ou répétée une ou plusieurs fois après un certain délai d'intervalle. Le dosage approprié varie en fonction de divers paramètres, par exemple, de l'individu traité ou du mode d'administration. Afin de déterminer l'objet de la présente invention, on précise que les souches de N. meningtidis IM2394 et IM2169 sont publiquement disponibles auprès de la Collection Nationale de Culture des Microorganismes (CNCM), Institut Pasteur, 25 rue du Dr Roux 75015 Paris sous les numéros d'enregistrement respectifs LNP N 1511 et LNP N 1520. L'invention est décrite plus en détails dans les exemples ci-après et par référence aux Figures 1 à 7. -18- 2720408 Les Figures I à 3 présentent respectivement les alignements des séquences Tbp2, M978, 6940 et S3032 avec la séquence Tbp2 IM2169, au maximum d'homologie. Les degrés d'homologies respectifs sont de 78.9, 81.2 et 79.6%. La Figure 4 présente les alignements au maximum d'homologie des séquences des domaines charnières (deuxième domaine) de Tbp2 IM2169 (1), 6940 (2), 2223 (3), C708 (4), M978 (5), 1610 (6), 867 (7), S3032 (8) et M981 (9). En italiques est donnée la numérotation de la séquence de Tbp2 IM2169, telle qu'elle apparaît dans ID SEQ NO 1. En gras apparaissent les séquences que l'on peut déléter selon un mode préféré. (C) indique la séquence consensus. Lea Figures 5 à 7 illustrent respectivement la construction des plasmides pTG5782, pTG5755 et pTG5783. EXEMPLE 1: Polypeptide T/2169 (1, 02, A3; 1-350) dont la séquence telle que montrée dans IHD SEQ NO I (IM2169), de racide aminé en position 1 i racide aminé en position 350. 1A- Préparation du fragment d'ADN codant pour T2169 (1-350): Construction du vecteur pTG 5782. A partir du plasmide pTG3721 décrit dans la demande EPA 586 266, on introduit, par mutagénèse dirigée, un site de restriction Hindif en aval de la séquence codant pour Tbp2, pour générer le plasmide pTG4704. A partir du plasmide pTG3721, on amplifie par PCR, à raide des amorces OTG4915 et OTG4651, un fragment comportant la séquence codant pour le signal de sécrétion de RIpB et du début de la séquence codant pour Tbp2 mature jusqu'au site HaeIl interne. OTG4915: AAACCCGGATCCGTTGCCAGCGCTGCCGT HaeII -19- 2720408 0TG4651: BspHI TTTTTTCATG AGA TAT CTG GCA ACA TTG TTG TTA TCT CTG Met Arg Tyr Leu Ala Thr Leu Leu Leu Ser Leu GCG GTG TTA ATC ACC GCC GGG TGC CTG GGT GGC Ala Val Leu Ile Thr Ala Gly Cys Leu Gly... _clivage du peptide signal GGC GGC AGT TTC Le fragment PCR est ensuite digéré par BspHI et HaeH et inséré simultant avec le fragment HaelI-HindII de pTG4704 qui comporte la partie 3' de la région codant pour Tbp2, dans le plasmide pTG3704 décrit dans la demande EPA 586 266, digéré par NcoI et HindII, pour générer le plasmide pTG5768. A partir de plasmide pTG3721, on amplifie par PCR, à l'aide des amorces OTG4928 et OTG5011, un fragment comportant la séquence codant pour la partie N- terminale de Tbp2. SphI OTG4928: GTG TTT TTG TTG AGT GCA TGC CTG GGT GGC Val Phe Leu Leu Ser Ala Cys Leu Gly Gly Clivage du peptide signal OTG5011: TGCGCAAGCTTACAGTTTGTCTTTGGTTTTCGCGCTGCCG HindI II Ce fragment PCR est digéré par SphI et Hindll, puis cloné dans le plasmide pTG4710 décrit dans la demande EPA 586 266; on génère ainsi le plasmide pTG5740. Le fragment HaeII-HindHI de pTG5740 comportant la partie 3' de la séquence codant pour le domaine de liaison à la transferrine humaine (hTf) ( 3' de la région codant pour le premier domaine) est inséré dans le plasmide pTG3704 digéré par -20- 2720408 BamHI et HindIIH simultanément avec le fragment BamHI-HaeIl de pTG5768 comportant le promoteur araB, la séquence signal rlpB et le début de la séquence codante de Tbp2; on génère ainsi le plasmide pTG5782. Ce vecteur comporte le promoteur araB, la séquence codant pour le signal de sécrétion de RIpB fusionnée i la séquence codant pour le domaine N-terminal de Tbp2 (1 - 350). lB - Production et purification de T/2169 (1-350) Une souche d'E coli (Xac-I) est transformée par pTG5782. Les transformants sont mis en culture à 37 C en milieu M9 + succinate 0,5% + arginine 50pg/ml + ampicilline100 pg/ml. En phase exponentielle, on ajoute 0,2% d'arabinose (inducteur). Après une heure d'induction, on prélève des cellules et des extraits sont préparés. Une analyse en Western Blot suivie d'une révélation par la hTF-peroxidase permet de détecter une bande majoritaire dont le P.M. correspond à celui attendu pour cette forme tronquée de Tbp2. Dans un test tel décrit dans l'exemple 4 de WO93/6861 (publié: 15. 04. 93) T/2169 purifié se révèle capable d'induire des anticorps bactéricides et par conséquent devrait être utile à des fins vaccinales. EXEMPLE 2: Polypeptide T/2394 (1, 02, A3; 1-340) dont la séquence telle que montrée dans lIlD SEQ NO 2 (IM394), de l'acide aminé en position 1 i l'acide aminé en position 340. 2A- Préparation du fragment d'ADN codant pour T/2394 (1-340): Construction du vecteur pTG 5755 A partir du plasmide pTG4710 décrit dans la demande EPA 586 266, on amplifie par PCR, à l'aide des amorces OTG4873 et OTG4877, un firagment comportant la région codant pour la partie C-terminale du domaine de liaison i la hTf Ce fragment est ensuite digéré par MluI et HindI1. OTG4873: AAAAAGCATGCATAAAAACTACGCGTTACACCATTCAAGC MluI -21- 2720408 OTG4877:TATATAAGCTTACGTTGCAGGCCCTGCCGCGTTTTCCCC HindIII Le plasmide pTG4710 est digéré par M/uI et HindII. Le fragment MluAI- HindIH comportant la partie 3' de la séquence codant pour Tbp2 est remplacé par le fragment PCR codant pour la partie C-terminale du domaine de liaison à la hTf On génère ainsi le plasmide pTG5707. On remplace ensuite dans le plasmide pTG5707, un fragment BamHI-MluI comportant le promoteur araB et le début de la séquence codant pour Tbp2, par un fragment BamHI-MluI de pTG4764 décrit dans la demande EPA 586 266 qui comporte le promoteur araB, la séquence codant pour le signal de sécrétion RlpB fusionnée à la séquence codant pour le domaine N-terminal de Tbp2. On génère ainsi le plasmide pTG5755. Ce vecteur comporte le promoteur araB, la séquence codant pour le signal de sécrétion de RIpB fusionnée à la séquence codant pour le domaine N-terminal de Tbp2 (1 - 340). 2B - Production et purification de T/2394 (1-340) T/2394 (1-340) est produit et purifié tel que décrit dans l'Exemple lB. Dans un test tel décrit dans l'exemple 4 de W093/6861 (publié: 15. 04. 93) T/2394 purifié se révèle capable d'induire des anticorps bactéricides et par conséquent devrait être utile à des fins vaccinales. EXEMPLE 3: Polypeptide D4/2169 (1, 02, 3) dont la séquence est identique i celle telle que montrée dans l'ID SEQ NO 1, de l'acide aminé en position 1 à l'acide aminé en position 691, délétée des régions 362-379, 418-444, 465- 481 et 500-520. 3A - Préparation du fragment d'ADN codant pour D4/2169 1.1. Clonage du fragment d'ADN. Le fragment d'ADN codant pour la sous-unité Tbp2 de la souche de N. meningilidis 1M2169 est amplifié par PCR (Polymerase chain reaction) ià raide d'amorces spécifiques complémentaires des régions 5' et 3', (respectivement AS' -22- 2720408 et A3) sur 10 ng d'ADN génomique extrait d'une culture de bactéries de la souche M2169. A5': 5' CCCGAATTCTGCCGTCTGAAGCCTTATTC 3' * A3': 5' CCCGAATTCTGCTATGGTGCTGCCTGTG 3' Un fragment d'ADN est ainsi obtenu et après digestion par EcoRI, il compte 2150 nt. Ce fragment EcoRI est ensuite ligué aux extrémités EcoRI déphosphorylées du phagemide pBluescriptSK(-) (Stratagene) pour donner le phagemide recombinant pSK/2169tbp2. 1.2. Mise en oeuvre des délétions. Le clone pSK/2169tbp2 contenant les séquences tbp2 de la souche M982 est délété par la technique de Kunkel, PNAS (1985) 82: 448. En bref la forme phagique du phagemide recombinant pSK/2169tbp2 est obtenue après sauvetage par le phage "helper" VCS M13 selon la technique décrite par Stratagene, fournisseur du vecteur de base, et utilisée pour infecter la souche bactérienne CJ236. Les mutations dut et ung portées par la souche CJ236 ont pour conséquence la synthèse de molécules dADN ayant incorporé le précurseur nucléotidique dUTP. Les phages sont récoltés et r'ADN simple brin est extrait par un mnélange phénol/chloroforme. Cet ADN est hybridé dans les conditions classiques, aux oligonucléotides suivants: 2169dl: 5' CGCATCCAAAACCGTACCTGTGCTGCCTGA 3' 2169d2: 5' TTTATCACTTTCCGGGGGCAGGAGCGGAAT 3' 2169d3: 5' GTTGGAACAGCAGACAGCGGTTTGCGCCCC 3' 2169d4: 5' GAACATACTTTGTTCGTTTTTGCGCGTCAA 3' La réaction d'hybridation est poursuivie 30 min, en température décroissante à partir de 70 C jusqu'à 30 C. -23- 2720408 Le second brin complémentaire est ensuite achevé par synthèse complète en présence des quatre desoxynucléotides, de la T4 DNA polymirase et de la T4 DNA ligase, selon les conditions classiques. La souche E. col SURE (Stratagene) est transformée par r'ADN ainsi obtenu. Dans cette souche, les molécules porteuses de dUTP, c'est-à-dire non- mutées, sont détruites. Les phages obtenus sont analysés par les techniques classiques de préparation rapide d'ADN plasmidique et de digestion par les enzymes de restriction appropriées. La présence de la mutation recherchée est ensuite vérifiée par séquençage nucléotidique. Le clone pSK2169#7, porteur des quatre mutations A 1203-1256, A 1371-1451, A 1512-1562, et A 1617-1679 est sélectionné. 3B - Construction du vecteur d'expression pTG5783 Le plasmide pTG5768 décrit précédemment est digéré par HpaI et Xcml. On insère simultanément dans ce vecteur un fragment XcmI-XcmI de pTG5768 et le fragment HpaI-XcmI du plasmide pSK/2169ed#7, pour générer le plasmide pTG5783. Ce vecteur comporte le promoteur araB, la séquence codant pour le signal de sécrétion de RIpB fusionnée à la séquence tbp2 modifiée (délétions dl à d4). 3C - Préparation et purification de D4/2169. D4/2169 est produit et purifié selon lExemple lB. Dans un test tel décrit dans l'exemple 4 de WO93/6861 (publié: 15. 04. 93) D4/2169 purifié s'est révélé capable d'induire des anticorps bactéricides et par conséquent devrait être utile à des fins vaccinales. -24- 2720408 EXEMPLES 4 à 8: Polypeptides 4) C/2223 (1-340), 5) C/M981 (1-340), 6) C11610 (1- 340), 7) C/2996 (1-340) et 8) C/C708(1-340). Les fragments d'ADN codant pour les Tbp2 des souches de N. meningitdis 2223, M981, 1610, 2996 et C708 ont été clonés par amplification PCR comme décrit dans rexemple 3A, en utilisant les deux même amorces. De même, ces firagments ont été insérés aux sites EcoRI ou EcoRI/BamHI du phagemide pBluescriptSK(-). EXEMPLE 9: Composition vaccinale (T/2169 - T/2394) destinée à prévenir des infections à N. meningitidis Des solutions stériles de T/2169 et T/2394 tels que purifiés dans les exemples lB et 2B sont décongelées. Afin de préparer un litre de vaccin renfermant 100 pg/ml de chacun des principes actifs, on mélange stérilement les solutions suivantes: - Solution de T/2394 à 1 mg/ml dans du tampon C (tampon phosphate 500 mM, pH8, Sarkosyl 0,05 %/) 100 ml - Solution de T/2169 à lmg/ml dans du tampon C 100 ml Eau physiologique tamponnée (PBS)) pH 6.0 300 ml - Hydroxyde d'aluminium à 10 mg Al+++/ml 50 ml - Merthiolate à 1% (p/v) dans du PBS 10 ml - PBS qsp 1.000 ml EXEMPLE 10: Composition vaccinale (D4/2169 - Tbp2/2394) destinée à prévenir des infections à N. meningitidis Une solution stérile de D4/2169 tel que purifié dans rexemple 3C est décongelée. On fait de même avec une solution stérile de Tbp2/2394 tel que préparé et purifié dans -25- 2720408 rexemple 3 de EPA 586 266. Afin de préparer un litre de vaccin renfermant 100 pg/ml de chacun des principes actifs, on mélange stérilement les solutions suivantes: - Solution de Tbp2/2394 à 1 mg/ml dans du tampon C 100 mi - Solution de D4/2169 lmg/ml dans du tampon C 100 ml - Eau physiologique tamponnée (PBS)) pH 6.0 300 ml - Hydroxyde d'aluminium à 10 mg Al++ /ml 50 mi - Merthiolate à 1 % (p/v) dans du PBS 10 mi - PBS qsp 1.000 ml EXEMPLE 1 1: Obtention d'un anticorps capable de reconnaître répitope GFYGPKGE du premier domaine de Tbp2 IM2394. 11A -Immunisation des souris et production des hybridomes Des souris MRL/Lpr-Lpr connues pour produire plus d'IgG2a, IgG2b et IgG3 que les souris Balb/C (J. Immunol. Methods (1991) 144: 165) reçoivent une première injection intrapéritonéale de 50 pg de la fraction membranaire IM2394 en présence d'adjuvant complet de Freund. La fraction membranaire que ron utilise est préparée comme suit: La souche IM2394 conservée sous forme lyophilisée est reprise et cultivée sur gélose Mueller - Hinton pendant une nuit à 37 C dans une atmosphère contenant 20%/. de CO2 La nappe est reprise et sert à ensemenser un erlen-meyer contenant du bouillon Mueller - Hinton additionné de 30 plM EDDA (ethylene diamine di ortho- hydroxy acetic acid - Sigma). Après 5 heures d'incubation à 37 C sous agitation rotative, la culture est centrifugée. Le culot est repris par du tampon Tris-HCI pH 8 et la suspension est lysée dans un appareil à ultrasons fonctionnant à haute pression (Rannie, modèle 8.30H). La suspension obtenue est centrifugée à basse vitesse pour éliminer les débris cellulaires et les membranes sont recueillies par ultracentrifugation -26- 2720408 (140 000 xg, 75 min, 4 C). La fraction membranaire est finalement reprise en tampon Tris-HCI 50 mM pH 8 et sa concentration protéique déterminée. Cette première injection est suivie de deux injections de rappel 21 et 49 jours plus tard. Les doses de rappel contiennent 25 pg de la protéine Tbp2 telle que purifiée dans lExemple 3 de EPA 586 266, sous la forme d'une émulsion dans radjuvant incomplet de Freund. 56 jours après, la souris ayant développé le titre en anticorps le plus élevé (contrôle des immunsérums par ELISA) est sélectionnée pour la production d'anticorps monoclonaux spécifiques. Celle-ci reçoit une dernière injection de rappel (78 jours après rinjection initiale) en inoculant 25 pg de la protéine Tbp2 telle que purifiée dans l'Exemple 3 de EPA 586 266 à la fois par voie intraveineuse et par voie intrapéritonéale. 3 jours après, la rate de l'animal est prélevée et les splénocytes sont fusionnés avec les cellules myélomateuses murines P3 x 63 Ag 8653 dans un rapport d'une cellule myélomateuse pour 4 cellules spléniques. Le protocole de fusion utilisé est dérivé de celui décrit initialement par G. Kôhler et C. Milstein, Nature (1975) 256 : 495. Apres fusion, les cellules sont disposées dans des micropuits stériles (Nunc) recouverts d'un "feeder" nourricier à raison de 100 000 cellules par puits dans un volume de 200 pil de milieu sélectif [milieu D.M.E.M contenant 20% de SVF et un mélange hypoxanthine - azaserine - thymidine i 2% (V/V) (Gibco. Réf 04301060H)]. Le milieu sélectif est remplacé 6 jours après, par un milieu non sélectif [milieu D.ME.M contenant 20 /o de SVF et un mélange hypoxanthine thymidine à 2%/ (V/V) (Gibco. Réf 043-01065H)]. 11B -Criblage des hybridomes Les surnageants de culture des hybridomes sont testés par ELISA selon la méthode suivante: Dans des micropuits de plaque ELISA "sensibilisés pendant une nuit à +4 C par 100 pl d'une solution à 5 pg/nml de RT 2394 en tampon carbonate (50 mM pH 9,6), puis saturés pendant 1 heure à 37 C avec 200 pI d'un tampon phosphate 0,1 M contenant 1% de sérum albumine bovine (poids/volume) (PBS-AB), sont déposés 100 pl de surnageant de culture d'hybridomes (ou les dilutions d'immnsérmns effectuées en tampon PBS-AB contenant 0,05% de Tween 20) (PBS-T-AB). Après une nouvelle -27 - 2720408 incubation de lh30 à 37 C suivie de 5 lavages en PBS-Tween, les puits sont recouverts par 100 pl d'une solution mixte d'anticorps conjugués à la phosphaase alcaline (PA) spécifiques des isotypes IgG2a, IgG2b et IgG3 murins de façon à ne sélectionner que les hybridomes sécrétant des anticorps spécifiques et fonctionnels S dans le test de bactéricidie. La solution mixte d'anticorps conjugués est préparée en diluant les 3 immunsérums de chèvre suivants: chèvre anti IgG2a - PA (Caltag), chèvre anti IgG2b -PA (Caltag), chèvre anti IgG3-PA (Caltag) au 1/1500è en tampon PBS-T-AB. Après incubation de la solution d'anticorps conjugués lh30 à 37C, suivie de 5 lavages, la réaction enzymatique est révélée par 100 pl d'une solution de paranitrophényl phosphate à 5 mg/ml en tampon diéthanolamine 0,1 M, pH 9, 8. Le développement de la réaction est arrêté au bout de 30 min. en rajoutant 50 pi de soude IN avant analyse au spectrophotomètre à 405 nm. Les clones positifs après ce premier criblage sont analysés pour leur capacité ià reconnaître la sous-unité Tbp2 par Western blot. Pour ce faire, les récepteurs transferrine IM2394 (0,863 mg/ml) et IM2169 (0,782 mg/ml) tels que préparés dans les exemples 1 et 2 de W093/6861, sont dilués au 1/10 dans un tampon Tris 1 M pH 6,8, puis dénaturés en ajoutant 10 / (VV) dune solution de SDS à 25% dans un tampon TE (Tris/HCl 100 mM, EDTA 10 mM) pH 8,0 et 5% (V/V) de]- mercaptoéthanol. Après un traitement de 15 min i 56 C, un aliquot de 110 pl contenant le récepteur transferrine dénaturé IM2394 ou IM2169, est déposé sur un gel de polyacrylamide à 7,5%. Apres migration (1 heure sous 200 volts dans une cuve Biorad), les protéines sont électrotransfSérées sur une membrane de nitrocellulose (100 volts pendant 50 min.). La membrane est saturée pendant I nuit à température ambiante dans un tampon Tris 20 mM, NaCI 137 mM pH 7,6 (TBS) contenant 5% (P/V) de poudre de lait écrémé puis montée sur miniblotter. Les anticorps que r'on teste sont ajustés à la concentration de 25 pg/ml en tampon TBS contenant 1% (P/V) de poudre de lait avant d'être déposés à raison de 50 pl par canaL Après 45 min. d'incubation, suivies de rinçages en tampon TBS/lait 1%o, 50 pl d'un immunsérum de lapin anti IgG. AM de souris (Zymed) conjugué à la phosphatase alcaline préalablement dilué 1000 fois en tampon TBS/lait 1% sont déposés dans chaque canal. -28- 2720408 Après une nouvelle incubation de 45 min. suivie de rinçages, la réaction enzymatique est révélée à raide d'un substrat chromogénique (B.C.I.P/NBT (Sigma Fast R). La réaction est arrêtée au bout de 15 min. par trempage dans reau distillée. Les clones positifs sont caractérisés par leur capacité à révéler une bande correspondant à une protéine d'environ 69 kD (sous- unité Tbp2) après électrotransfert du récepteur transferrine IM2394 sur membrane de nitrocellulose. A l'issue de ce second criblage par Western blot, les clones sont analysés pour leur capacité à produire une immunoglobuline réagissant avec la séquence peptidique GFYGPKGE dans un système ELISA; la méthodologie est identique i celle décrite ci-dessus à rexception de la sensibilisation des plaques qui est réalisée par addition dans chaque puits de 100 pl d'une solution de peptide GFYGPKE i 2 pg/ml. Parmi les hybridomes que l'on teste, on en sélectionne un qui se révèle capable de réagir avec le peptide; puis on le stabilise par clonage successifs (au moins 2) i raison de 5 cellules/puits lors du premier dclonage, de une celule/puits lors des suivants. 11C -Production et purification de l'anticorps monoclonal L'anticorps monoclonal est produit en ascite de souris Nude swiss males. jours après injection de 500 pl de pristane par voie intrapéritonéale, les souris nudes recçoivent une deuxième injection intrapéritonéale de 7 millions de cellules provenant de l'hybridome. Les liquides d'ascites sont prélevés stérilement puis purifiés par chromatographie d'affinité sur une colonne de protéine G. L'ascite diluée au 1/5è dans un tampon phosphate 0,1M pH 7,4 et filtrée sur filtre millipore 0,22 p est passée au travers d'une colonne de protéine G préalablement équilibrée dans le même tampon phosphate, à raison de 40 ml/heure. Les anticorps fixés sur la colonne sont élués à raide d'un tampon glycine O,IM pH 2,7. Les fractions éluées sont immédiatement neutralisées à raide d'un tampon Tris 1 M pH 8,0 (à raison de I volume de Tris pour 10 volumes d'éluat). -29- 2720408 L'éluat est ensuite dialysé une nuit à +4 C dans un tampon phosphate 0, IM pH 7,4, aliquoté et conservé congelé. La pureté de l'anticorps est contrôlée par électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 7,5% et par chromatographie de perméation sur Superose 12. Le taux de pureté généralement est supérieur à 95%. En appliquant le protocole décrit ci-dessus et en criblant environ 800 hybridomes, on a notamment sélectionné un monoclonal capable de réagir avec l'répitope GFYGPKGE du premier domaine de Tbp2 IM2394 et incapable de réagir avec répitope correspondant situé dans le troisième domaine (soit GFYGKNAI). Ce monoclonal (appelé 475E7) est une IgG2b, de point isoélectrique compris entre 7,8 et 8,1, et possède un titre bactéricide de 512. Ce titre a été déterminé comme suit: A partir d'une solution de Mab 475 E7, des dilutions de raison deux sont réalisées et incubées en présence de 50 pl d'une suspension de méningocoques à 1.104 CFU/ml et de 50 pI de complément de lapereau [la suspension bactérienne est obtenue par culture de la souche N. meningitidis B16B6 à 37 C pendant 5 heures dans le bouillon MuelHer-Hinton-Difco contenant 30 pM d'EDDA (éthylène diamine di ortho hydroxyphenyl acetic acid - Sigma)]. Après une heure d'incubation à 37 C, 25 pl de mélange sont prélevés et cultivés sur gélose Mueller-Hinton supplémentée. Les boîtes de gélose sont incubées une nuit à 37C sous une atmosphère contenant 10 % de C02. Les colonies sont numérées et le titre bactéricide est exprimé comme l'inverse de la dernière dilution en présence de laquelle on observe 50% ou plus de lyse des bactéries par rapport au contrôle. Dans ces conditions, il a été déterminé que le Mab 475 E7 possédait un titre bactéricide de 512. -30- 2720408 SEQ ID NO Nom du projet Séquence 1,2 IM2169-2 Tbp2 IM2169 complète 3,4 IM2394-2 Tbp2 IM2394 complète , 6 M978 Tbp2 M978 complète 7, 8 6940 Tbp2 6940 complète 9, 10 S3032 Tbp2 S3032 complète 11 2D IM2169 2ième domaine de Tbp2 IM2169 12 2D 6940 2ième domaine de Tbp2 6940 13 2D 2223 2ième domaine de Tbp2 2223 14 2D C708 2ième domaine de Tbp2 C708 2D M978 2ième domaine de Tbp2 M978 16 2D 1610 2ième domaine de Tbp2 1610 17 2D 867 2ième domaine de Tbp2 867 18 2D S3032 2ième domaine de Tbp2 S3032 19 2D 891 2ième domaine de Tbp2 M981 OTG 4915 OTG 4915 21 OTG 4651 OTG 4651 22 OTG 4928 OTG 4928 23 OTG 5011 OTG 5011 24 OTG 4873 OTG 4873 OTG 4877 OTG 4877 26 A 5' A 5' 27 A3' A3' 28 2169 D1 2169D1 29 2169 D2 2169D2 2169 D3 2169D3 31 2169 D4 2169D4 32 MAB1 lère boîte du 1er domaine de Tbp2 IM 2169 33 MAB2 2ième boîte du ler domaine de Tbp2 IM 2169 34 MAB3 3ième boîte du ler domaine de Tbp2 IM 2169 MAB4 4ième boîte du ler domaine de Tbp2 IM 2169 -31- 2720408 LISTE DE SEQUENCES (1) INFORMATION GENERALE: (i) DEPOSANT: (A) NOM: Pasteur Merieux serums et vaccins (B) RUE: 58, avenue leclerc (C) VILLE: Lyon (E) PAYS: France (F) CODE POSTAL: 69007 (A) NOM: Transgene (B) RUE: 11, rue de Molsheim (C) VILLE: Strasbourg (E) PAYS: France (F) CODE POSTAL: 67000 (ii) TITRE DE L' INVENTION: Fragments Tbp2 de N. meningitidis (iii) NOMBRE DE SEQUENCES: 35 (iv) FORME LISIBLE PAR ORDINATEUR: (A) TYPE DE SUPPORT: Tape (B) ORDINATEUR: IBM PC compatible (C) SYSTEME D' EXPLOITATION: PC-DOS/MS-DOS (D) LOGICIEL: PatentIn Release #1.0, Version #1.25 (OEB) (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 1: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 2230 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (vi) ORIGINE: (A)ORGANISME: Neisseria meningitidis (B) SOUCHE: IM2169 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: sigpeptide (B) EMPLACEMENT: 60..119 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: mat_peptide (B) EMPLACEMENT: 120..2192 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT: 60..2192 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: misc feature (B) EMPLACEMENT: 120..1154 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: misc feature (B) EMPLACEMENT: 1155..1748 -32- 2720408 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NON/CLE: miscfeature (B) EMPLACEMENT: 1749..2192 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: misc_binding (B) EMPLACEMENT: 237..1169 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 1: ATTTGTTAAA AATAAATAAA ATAATAATCC TTATCATTCT TTAATTGAAT TGGGTTTAT 59 ATG AAC AAT CCA TTG GTA AAT CAG GCT GCT ATG GTG CTG CCT GTG TTT 107 Met Asn Asn Pro Leu Val Asn Gln Ala Ala Met Val Leu Pro Val Phe -20 -15 -10 -5 TTG TTG AGT GCC TGT CTG GGC GGC GGC GGC AGT TTC GAT CTT GAT TCT 155 Leu Leu Ser Ala Cys Leu Gly Gly Gly Gly Ser Phe Asp Leu Asp Ser 1 5 10 GTC GAT ACC GAA GCC CCG CGT CCC GCG CCA AAG TAT CAA GAT GTT TCT 203 Val Asp Thr Glu Ala Pro Arg Pro Ala Pro Lys Tyr Gln Asp Val Ser 20 25 TCC GAA AAA CCG CAA GCC CAA AAA GAC CAA GGC GGA TAC GGT TTT GCG 251 Ser Glu Lys Pro Gln Ala Gln Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Gly Phe Ala 35 40 ATG AGG TTG AAA CGG AGG AAT TGG TAT CCG GGG GCA GAA GAA AGC GAG 299 Met Arg Leu Lys Arg Arg Asn Trp Tyr Pro Gly Ala Glu Glu Ser Glu 50 55 60 GTT AAA CTG AAC GAG AGT GAT TGG GAG GCG ACG GGA TTG CCG ACA AAA 347 Val Lys Leu Asn Glu Ser Asp Trp Glu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Lys 70 75 CCC AAG GAA CTT CCT AAA CGG CAA AAA TCG GTT ATT GAA AAA GTA GAA 395 Pro Lys Glu Leu Pro Lys Arg Gln Lys Ser Val Ile Glu Lys Val Glu 85 90 ACA GAC GGC GAC AGC GAT ATT TAT TCT TCC CCC TAT CTC ACA CCA TCA 443 Thr Asp Gly Asp Ser Asp Ile Tyr Ser Ser Pro Tyr Leu Thr Pro Ser 100 105 AAC CAT CAA AAC GGC AGC GCT GGC AAC GGT GTA AAT CAA CCT AAA AAT 491 Asn His Gln Asn Gly Ser Ala Gly Asn Gly Val Asn Gln Pro Lys Asn 115 120 CAG GCA ACA GGT CAC GAA AAT TTC CAA TAT GTT TAT TCC GGT TGG TTT 539 Gln Ala Thr Gly His Glu Asn Phe Gln Tyr Val Tyr Ser Gly Trp Phe 130 135 140 TAT AAA CAT GCA GCG AGT GAA AAA GAT TTC AGT AAC AAA AAA ATT AAG 587 Tyr Lys His Ala Ala Ser Glu Lys Asp Phe Ser Asn Lys Lys Ile Lys 150 155 TCA GGC GAC GAT GGT TAT ATC TTC TAT CAC GGT GAA AAA CCT TCC CGA 635 Ser Gly Asp Asp Gly Tyr Ile Phe Tyr His Gly Glu Lys Pro Ser Arg 165 170 CAA CTT CCT GCT TCT GGA AAA GTT ATC TAC AAA GGT GTG TGG CAT TTT 683 Gln Leu Pro Ala Ser Gly Lys Val Ile Tyr Lys Gly Val Trp His Phe 180 185 0>, f'f 0ú1 xqL sTH niD aqa A'I 6irv 2q aqa n'I xqiL A15 AIo usy sZi AID sAi IStI 9DY DYD WV 9 YW D9D DDY $.$ W9 VDV Y99D DDD DWV 1W MD YW SZ 0l' úT1, duy el'y uT qj,, usy ATD = s nTD zaS dcV sA o:za na1 nel oia 1IT :0o'T LY9 VDD DVD.DV DV, DDD D9YV VD DD$ LVYD D9 DDD 9DL D$D DDD LLY 011 ú01' 001 ION 'TI ATD dsy TeA TeA ni uTD eU'V ey usv ras aqa usy dvy no' SCI DVY ILYV DDD 9 VD Di!..LLD DiLD VD DDD DD lV DY Dv D DIV DVY DJD 56E 06E 58ú usv sv'q aI' skI si dsy usy nal Zq. na nT lTeA eT'y dsy nI lTeA LOCI LYVY 1W DL.W Y DIV DVY Dv YVLID YDY D.LL IVD IL DDD.V!)DLL LLD e08ú SLú OLú S9 zq.T.:q& nao sAI jas usv nTgD las aS Zq. ATD eTY e'" ATD AD jaS 6SZT DYV DDY DLD DIV IDV DIV IVD LDL.D. 9DY D99D YDD DDD 99DD D99DD DD 09ú SSE OSE wy 'wy el' AID 2qL las AID les 'TV 'v 'VT ATD usy nfI! naq skI IIZI VDD VDD DD L YD VDV DDV DDD VDL LD D DDD DD! DDD IV IV 9LD Yw S>ú OiE SEC dsy sAI zq.l sArAI eT s ATD TeA TeA el'Y lTeA sq UT dVy dVy zas ú911 DVY9 YW DDVY W DDD DDY D!)D DiL L.D DDD L, Y1W VD L.VT DVY DDY OCú SZú OZú nO, aqa 6x' Qqd ATD nel nTlD nlD ATD UTD o:a ATD aqa aqa A9D ATD 511 DLL. LL DDD DL$ LD D9.. IV D9VD L9D DVD DDD DDD DL. L DDD D99DD STú OTEú S0ú 1aS no zoaS aSg zaS dsy zas TeA aqa o:a sTH naqf ski rqL nT! usy L901 DDY D9.$ LD.L iDL DDl DVD DDI.LLD LL. DDD LVD VLD 1W DDY IV!) LIV 00ú S6Z 06Z 58Z nTD s"I si dsv iqL e'v qR. eTy Zq.. ATD usy aqa 6ZV us' AT9 rIML 6101 9YD 1W 1W DVYD DY VDD DDV YVDD DDY DDD DIV D.L. DD DW DDD YVDY 08Z SLZ OLZ TII UTD eTy dsV naq las zAl AL uT! xqIL iqL STH sA, dsy usy usy IL6 YVLV IVYD VDD LV!D DDV DVYL DYL IVD DDV DDY LVD 1W DVY9 LIV LIV S9Z 09Z SSZ lq. usy usy usy na' zaS el" us'y usy 6.V aTI naq sq ATD:1qL. nat úZ6 LDY L.W LW IVW VLD DDY DDD.IV LIV D9D VLv VL YW LD9 DDY 9D$ s'I s'i usy ATD aqa dsy TeA nTD naq usy 1aS qL a: qa D " A jl AITD SL8 YW WDW I.VW DDD DLL LYVD D9LD V VY..LL IVW!9DL DDV LL L. Y LVL 9DD SúZ OúZ SZ - LZ8 9Y9 DYDID LY9 vv9 YW 9D 9DY DDL W9D DYY WY DW DD J; LYL W9D W9I OZZ SIZ OIZ SOZ zaS ATID dsy ATD 1aS qa AI9D aSg zAL 6,V dsy AID UTD sAi s'I zas 6LL DD 9 DDD LV!D LDD LD... VDDDV LYL DDY DVD DDD VD W YD VDL. OOZ ú61 061 o0d UT! e1I aI nT! 6:yV aqc dsy UT! AID ski sAIq qL dsy q.L TeA TEL LDD DYD DLV.Y LV VYL9D LLL LYV ID LD DI V YD' V.LV.D DDY YVLD 9080ZZ/Z - - -34- 2720408 CCG GAA AGT GAT AAA AAA GAC GCC CAA GCA GGT ACG CAG ACG AAT GGG 1499 Pro Glu Ser Asp Lys Lys Asp Ala Gin Ala Gly Thr Gln Thr Asn Gly 445 450 455 460 GCG CAA ACC GCT TCA AAT ACG GCA GGT GAT ACC AAT GGC AAA ACA AAA 1547 Ala Gln Thr Ala Ser Asn Thr Ala Gly Asp Thr Asn Gly Lys Thr Lys 465 470 475 ACC TAT GAA GTC GAA GTC TGC TGT TCC AAC CTC AAT TAT CTG AAA TAC 1595 Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Ser Asn Leu Asn Tyr Leu Lys Tyr 480 485 490 GGA ATG TTG ACG CGC AAA AAC AGC AAG TCC GCG ATG CAG GCA GGA GGA 1643 Gly Met Leu Thr Arg Lys Asn Ser Lys Ser Ala Met Gln Ala Gly Gly 495 500 505 AAC AGT AGT CAA GCT GAT GCT AAA ACG GAA CAA GTT GAA CAA AGT ATG 1691 Asn Ser Ser Gln Ala Asp Ala Lys Thr Glu Gln Val Glu Gln Ser Met 510 515 520 TTC CTC CAA GGC GAG CGT ACC GAT GAA AAA GAG ATT CCA ACC GAC CAA 1739 Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile Pro Thr Asp Gln 525 530 535 540 AAC GTC GTT TAT CGG GGG TCT TGG TAC GGG CAT ATT GCC AAC GGC ACA 1787 Asn Val Val Tyr Arg Gly Ser Trp Tyr Gly His Ile Ala Asn Gly Thr 545 550 555 AGC TGG AGC GGC AAT GCT TCT GAT AAA GAG GGC GGC AAC AGG GCG GAA 1835 Ser Trp Ser Gly Asn Ala Ser Asp Lys Glu Gly Gly Asn Arg Ala Glu 560 565 570 TTT ACT GTG AAT TTT GCC GAT AAA AAA ATT ACC GGC AAG TTA ACC GCT 1883 Phe Thr Val Asn Phe Ala Asp Lys Lys Ile Thr Gly Lys Leu Thr Ala 575 580 585 GAA AAC AGG CAG GCG CAA ACC TTT ACC ATT GAG GGA ATG ATT CAG GGC 1931 Glu Asn Arg Gln Ala Gln Thr Phe Thr Ile Glu Gly Met Ile Gln Gly *590 595 600 AAC GGC TTT GAA GGT ACG GCG AAA ACT GCT GAG TCA GGT TTT GAT CTC 1979 Asn Gly Phe Glu Gly Thr Ala Lys Thr Ala Glu Ser Gly Phe Asp Leu 605 610 615 620 GAT CAA AAA AAT ACC ACC CGC ACG CCT AAG GCA TAT ATC ACA GAT GCC 2027 Asp Gln Lys Asn Thr Thr Arg Thr Pro Lys Ala Tyr Ile Thr Asp Ala 625 630 635 AAG GTA AAG GGC GGT TTT TAC GGG CCT AAA GCC GAA GAG TTG GGC GGA 2075 Lys Val Lys Gly Gly Phe Tyr Gly Pro Lys Ala Glu Glu Leu Gly Gly 640 645 650 TGG TTT GCC TAT CCG GGC GAT AAA CAA ACG GAA AAG GCA ACA GCT ACA 2123 Trp Phe Ala Tyr Pro Gly Asp Lys Gln Thr Glu Lys Ala Thr Ala Thr 655 660 665 TCC AGC GAT GGA AAT TCA GCA AGC AGC GCG ACC GTG GTA TTC GGT GCG 2171 Ser Ser Asp Gly Asn Ser Ala Ser Ser Ala Thr Val Val Phe Gly Ala 670 675 680 AAA CGC CAA CAG CCT GTG CAA TAAGCACGGT TGCCGAACAA TCAAGAATAA 2222 Lys Arg Gln Gln Pro Val Gln 685 690 -35- 2720408 GGCTTCAG 2230 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 2: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 711 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: protéine (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 2: Met Asn Asn Pro Leu Val Asn Gln Ala Ala Met Val Leu Pro Val Phe -20 -15 -10 -5 Leu Leu Ser Ala Cys Leu Gly Gly Gly Gly Ser Phe Asp Leu Asp Ser 1 5 10 Val Asp Thr Glu Ala Pro Arg Pro Ala Pro Lys Tyr Gln Asp Val Set 20 25 Ser Glu Lys Pro Gln Ala Gln Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Gly Phe Ala 35 40 Met Arg Leu Lys Arg Arg Asn Trp Tyr Pro Gly Ala Glu Glu Ser Glu 50 55 60 Val Lys Leu Asn Glu Ser Asp Trp Glu Ala Thr Gly Leu Pro Thr Lys 70 75 Pro Lys Glu Leu Pro Lys Arg Gln Lys Ser Val Ile Glu Lys Val Glu 85 90 Thr Asp Gly Asp Ser Asp Ile Tyr Ser Ser Pro Tyr Leu Thr Pro Ser 100 105 Asn His Gln Asn Gly Ser Ala Gly Asn Gly Val Asn Gln Pro Lys Asn 115 120 Gln Ala Thr Gly His Glu Asn Phe Gln Tyr Val Tyr Set Gly Trp Phe 130 135 140 Tyr Lys His Ala Ala Ser Glu Lys Asp Phe Ser Asn Lys Lys Ile Lys 150 155 Set Gly Asp Asp Gly Tyr Ile Phe Tyr His Gly Glu Lys Pro Ser Arg 165 170 Gln Leu Pro Ala Set Gly Lys Val Ile Tyr Lys Gly Val Trp His Phe 180 185 Val Thr Asp Thr Lys Lys Gly Gln Asp Phe Arg Glu Ile Ile Gln Pro 195 200 Ser Lys Lys Gln Gly Asp Arg Tyr Set Gly Phe Ser Gly Asp Gly Set 205 210 215 220 Glu Glu Tyr Set Asn Lys Asn Glu Set Thr Leu Lys Asp Asp His Glu 225 230 235 -36- 2720408 Gly Tyr Gly Phe Thr Ser Asn Leu Glu Val Asp Phe Gly Asn Lys Lys 240 245 250 Leu Thr Gly Lys Leu Ile Arg Asn Asn Ala Set Leu Asn Asn Asn Thr 255 260 265 Asn Asn Asp Lys His Thr Thr Gln Tyr Tyr Set Leu Asp Ala Gln Ile 270 275 280 Thr Gly Asn Arg Phe Asn Gly Thr Ala Thr Ala Thr Asp Lys Lys Glu 285 290 295 300 Asn Glu Thr Lys Leu His Pro Phe Val Ser Asp Set Set Set Leu Set 305 310 315 Gly Gly Phe Phe Gly Pro Gln Gly Glu Glu Leu Gly Phe Arg Phe Leu 320 325 330 Ser Asp Asp Gln Lys Val Ala Val Val Gly Set Ala Lys Thr Lys Asp 335 340 345 Lys Leu Glu Asn Gly Ala Ala Ala Set Gly Set Thr Gly Ala Ala Ala 350 355 360 Ser Gly Gly Ala Ala Gly Thr Set Set Glu Asn Set Lys Leu Thr Thr 365 370 375 380 Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Thr Leu Asn Asp Lys Lys Ile Lys Asn 385 390 395 Leu Asp Asn Phe Set Asn Ala Ala Gln Leu Val Val Asp Gly Ile Met 400 405 410 Ile Pro Leu Leu Pro Lys Asp Set Glu Set Gly Asn Thr Gln Ala Asp 415 420 425 Lys Gly Lys Asn Gly Gly Thr Glu Phe Thr Arg Lys Phe Glu His Thr 430 435 440 Pro Glu Set Asp Lys Lys Asp Ala Gin Ala Gly Thr Gln Thr Asn Gly 445 450 455 460 Ala Gln Thr Ala Ser Asn Thr Ala Gly Asp Thr Asn Gly Lys Thr Lys 465 470 475 Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Set Asn Leu Asn Tyr Leu Lys Tyr 480 485 490 Gly Met Leu Thr Arg Lys Asn Set Lys Set Ala Met Gln Ala Gly Gly 495 500 505 Asn Set Set Gln Ala Asp Ala Lys Thr Glu Gln Val Glu Gln Set Met 510 515 520 Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile Pro Thr Asp Gln 525 530 535 540 Asn Val Val Tyr Arg Gly Set Trp Tyr Gly His Ile Ala Asn Gly Thr 545 550 555 Set Trp Set Gly Asn Ala Set Asp Lys Glu Gly Gly Asn Arg Ala Glu 560 565 570 -37- 2720408 Phe Thr Val Asn Phe Ala Asp Lys Lys Ile Thr Gly Lys Leu Thr Ala 575 580 585 Glu Asn Arg Gln Ala Gln Thr Phe Thr Ile Glu Gly Met Ile Gln Gly 590 595 600 Asn Gly Phe Glu Gly Thr Ala Lys Thr Ala Glu Ser Gly Phe Asp Leu 605 610 615 620 Asp Gln Lys Asn Thr Thr Arg Thr Pro Lys Ala Tyr Ile Thr Asp Ala 625 630 635 Lys Val Lys Gly Gly Phe Tyr Gly Pro Lys Ala Glu Glu Leu Gly Gly 640 645 650 Trp Phe Ala Tyr Pro Gly Asp Lys Gin Thr Glu Lys Ala Thr Ala Thr 655 660 665 Set Set Asp Gly Asn Set Ala Ser Set Ala Thr Val Val Phe Gly Ala 670 675 680 Lys Arg Gln Gln Pro Val Gln 685 690 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 3: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 1808 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: IM2394 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: sig_peptide (B) EMPLACEMENT: 1..60 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: mat_peptide (B) EMPLACEMENT: 61..1797 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: CDS (B) EMPLACEMENT: 1..1797 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: misc feature (B) EMPLACEMENT: 61..1035 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: miscfeature (B) EMPLACEMENT: 1036..1386 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: (A) NOM/CLE: misc feature (B) EMPLACEMENT: 1387..1797 (ix) CARACTERISTIQUE ADDITIONELLE: -38- 2720408 (A) NOM/CLE: miscbinding (B) EMPLACEMENT: 46..1050 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 3: ATG AAC AAT CCA TTG GTA AAT CAG GCT GCT ATG GTG CTG CCT GTG TTT 48 Met Asn Asn Pro Leu Val Asn Gln Ala Ala Met Val Leu Pro Val Phe -20 -15 -10 -5 TTG TTG AGT. GCT TGT CTG GGT GGC GGC GGC AGT TTC GAT TTG GAC AGC 96 Leu Leu Ser Ala Cys Leu Gly Gly Gly Gly Ser Phe Asp Leu Asp Ser 1 5 10 GTG GAA ACC GTG CAA GAT ATG CAC TCC AAA CCT AAG TAT GAG GAT GAA 144 Val Glu Thr Val Gln Asp Met His Ser Lys Pro Lys Tyr Glu Asp Glu 20 25 AAA AGC CAG CCT GAA AGC CAA CAG GAT GTA TCG GAA AAC AGC GGC GCG 192 Lys Ser Gln Pro Glu Ser Gln Gln Asp Val Ser Glu Asn Ser Gly Ala 35 40 GCT TAT GGC TTT GCA GTA AAA CTA CCT CGC CGG AAT GCA CAT TTT AAT 240 Ala Tyr Gly Phe Ala Val Lys Leu Pro Arg Arg Asn Ala His Phe Asn 50 55 60 CCT AAA TAT AAG GAA AAG CAC AAA CCA TTG GGT TCA ATG GAT TGG AAA 288 Pro Lys Tyr Lys Glu Lys His Lys Pro Leu Gly Ser Met Asp Trp Lys 70 75 AAA CTG CAA AGA GGA GAA CCA AAT AGT TTT AGT GAG AGG GAT GAA TTG 336 Lys Leu Gln Arg Gly Glu Pro Asn Ser Phe Ser Glu Arg Asp Glu Leu 85 90 GAA AAA AAA CGG GGT AGT TCT GAA CTT ATT GAA TCA AAA TGG GAA GAT 384 Glu Lys Lys Arg Gly Ser Ser Glu Leu Ile Glu Ser Lys Trp Glu Asp 100 105 GGG CAA AGT CGT GTA GTT GGT TAT ACA AAT TTC ACT TAT GTC CGT TCG 432 Gly Gln Ser Arg Val Val Gly Tyr Thr Asn Phe Thr Tyr Val Arg Ser 115 120 GGA TAT GTT TAC CTT AAT AAA AAT AAT ATT GAT ATT AAG AAT AAT ATA 480 Gly Tyr Val Tyr Leu Asn Lys Asn Asn Ile Asp Ile Lys Asn Asn Ile 130 135 140 GTT CTT TTT GGA CCT GAC GGA TAT CTT TAC TAT AAA GGG AAA GAA CCT 528 Val Leu Phe Gly Pro Asp Gly Tyr Leu Tyr Tyr Lys Gly Lys Glu Pro 150 155 TCC AAG GAG CTG CCA TCG GAA AAG ATA ACT TAT AAA GGT ACT TGG GAT 576 Ser Lys Glu Leu Pro Ser Glu Lys Ile Thr Tyr Lys Gly Thr Trp Asp 165 170 TAT GTT ACT GAT GCT ATG GAA AAA CAA AGG TTT GAA GGA TTG GGT AGT 624 Tyr Val Thr Asp Ala Met Glu Lys Gin Arg Phe Glu Gly Leu Gly Ser 180 185 GCA GCA GGA GGA GAT AAA TCG GGG GCG TTG TCT GCA TTA GAA GAA GGG 672 Ala Ala Gly Gly Asp Lys Ser Gly Ala Leu Ser Ala Leu Glu Glu Gly 195 200 GTA TTG CGT AAT CAG GCA GAG GCA TCA TCC GGT CAT ACC GAT TTT GGT 720 Val Leu Arg Asn Gln Ala Glu Ala Ser Ser Gly His Thr Asp Phe Gly 205 210 215 220 -39- 2720408 ATG ACT AGT GAG TTT GAG GTT GAT TTT TCT GAT AAA ACA ATA AAG GGC 768 Met Thr Set Glu Phe Glu Val Asp Phe Ser Asp Lys Thr Ile Lys Gly 225 230 235 ACA CTT TAT CGT AAC AAC CGT ATT ACT CAA AAT AAT AGT GAA AAC AAA 816 Thr Leu Tyr Arg Asn Asn Arg Ile Thr Gln Asn Asn Set Glu Asn Lys 240 245 250 CAA ATA AAA ACT ACG CGT TAC ACC ATT CAA GCA ACT CTT CAC GGC AAC 864 Gln Ile Lys Thr Thr Arg Tyr Thr Ile Gln Ala Thr Leu His Gly Asn 255 260 265 CGT TTC AAA GGT AAG GCG TTG GCG GCA GAT AAA GGT GCA ACA AAT GGA 912 Arg Phe Lys Gly Lys Ala Leu Ala Ala Asp Lys Gly Ala Thr Asn Gly 270 275 280 AGT CAT CCC TTT ATT TCC GAC TCC GAC AGT TTG GAA GGC GGA TTT TAC 960 Set His Pro Phe Ile Set Asp Set Asp Ser Leu Glu Gly Gly Phe Tyr 285 290 295 300 GGG CCG AAA GGC GAG GAA CTT GCC GGT AAA TTC TTG AGC AAC GAC AAC 1008 Gly Pro Lys Gly Glu Glu Leu Ala Gly Lys Phe Leu Set Asn Asp Asn 305 310 315 AAA GTT GCA GCG GTG TTT GGT GCG AAG CAG AAA GAT AAG AAG GAT GGG 1056 Lys Val Ala Ala Val Phe Gly Ala Lys Gln Lys Asp Lys Lys Asp Gly 320 325 330 GAA AAC GCG GCA GGG 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Asn Gly Phe Set Gly Thr Ala Lys Thr Ala Glu Leu 610 615 620 Gly Phe Asp Leu Asp Gin Lys Asn Thr Thr Arg Thr Pro Lys Ala Tyr 625 630 635 640 Ile Thr Asp Ala Lys Val Lys Gly Gly Phe Tyr Gly Pro Lys Ala Glu 645 650 655 Glu Leu Gly Gly Trp Phe Ala Tyr Set Asp Asp Lys Gln Thr Lys Asn 660 665 670 Ala Thr Asp Ala Set Gly Asn Gly Asn Set Ala Set Set Ala Thr Val 675 680 685 Val Phe Gly Ala Lys Arg Gln Gln Pro Val Gln 690 695 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 11: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 198 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: IM2169 -59- 2720408 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 11: Thr Lys Asp Lys Leu Glu Asn Gly Ala Ala Ala Ser Gly Ser Thr Gly 1 5 10 15 Ala Ala Ala Ser Gly Gly Ala Ala Gly Thr Set Set Glu Asn Set Lys 25 30 Leu Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Thr Leu Asn Asp Lys Lys 40 45 Ile Lys Asn Leu Asp Asn Phe Ser Asn Ala Ala Gln Leu Val Val Asp 55 60 Gly Ile Met Ile Pro Leu Leu Pro Lys Asp Set Glu Set Gly Asn Thr 70 75 80 Gln Ala Asp Lys Gly Lys Asn Gly Gly Thr Glu Phe Thr Arg Lys Phe 90 95 Glu His Thr Pro Glu Set Asp Lys Lys Asp Ala Gln Ala Gly Thr Gln 105 110 Thr Asn Gly Ala Gln Thr Ala Set Asn Thr Ala Gly Asp Thr Asn Gly 120 125 Lys Thr Lys Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Set Asn Leu Asn Tyr 135 140 Leu Lys Tyr Gly Met Leu Thr Arg Lys Asn Set Lys Set Ala Met Gln 150 155 160 Ala Gly Gly Asn Set Set Gln Ala Asp Ala Lys Thr Glu Gln Val Glu 170 175 Gln Set Met Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile Pro 185 190 Thr Asp Gln Asn Val Val (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 198 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: 6940 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 12: Thr Lys Asp Lys Thr Glu Asn Gly Ala Val Ala Set Gly Gly Thr Asp 1 5 10 15 Ala Ala Ala Set Asn Gly Ala Ala Gly Thr Set Set Glu Asn Set Lys 25 30 -60- 2720408 Leu Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Lys Leu Gly Asp Lys Glu 40 45 Val Gln Lys Leu Asp Asn Phe Ser Asn Ala Ala Gln Leu Val Val Asp 55 60 Gly lie Met Ile Pro Leu Leu Pro Glu Ala Ser Glu Ser Gly Asn Asn 70 75 80 Gln Ala Asn Gln Gly Thr Asn Gly Gly Thr Ala Phe Thr Arg Lys Phe 90 95 Asp His Thr Pro Glu Ser Asp Lys Lys Asp Ala Gln Ala Gly Thr Gln 105 110 Thr Asn Gly Ala Gln Thr Ala Ser Asn Thr Ala Gly Asp Thr Asn Gly 120 125 Lys Thr Lys Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Ser Asn Leu Asn Tyr 135 140 Leu Lys Tyr Gly Met Leu Thr Arg Lys Asn Ser Lys Ser Ala Met Gln 150 155 160 Ala Gly Glu Ser Ser Ser Gln Ala Asp Ala Lys Thr Glu Gln Val Glu 170 175 Gln Ser Met Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile Pro 185 190 Ser Glu Gln Asn Ile Val (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 13: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 198 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: 2223 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 13: Thr Lys Asp Lys Thr Glu Asn Gly Ala Val Ala Ser Gly Gly Thr Asp 1 5 10 15 Ala Ala Ala Ser Asn Gly Ala Ala Gly Thr Ser Ser Glu Asn Ser Lys 25 30 Leu Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Lys Leu Gly Asp Lys Glu 40 45 Val Gln Lys Leu Asp Asn Phe Ser Asn Ala Ala Gln Leu Val Val Asp 55 60 Gly Ile Met Ile Pro Leu Leu Pro Glu Ala Ser Glu Ser Gly Asn Asn 70 75 80 -61- 2720408 Gln Ala Asn Gln Gly Thr Asn Gly Gly Thr Ala Phe Thr Arg Lys Phe 90 95 Asp His Thr Pro Glu Set Asp Lys Lys Asp Ala Gln Ala Gly Thr Gln 105 110 Ala Asn Gly Ala Gln Thr Ala Set Asn Thr Ala Gly Asp Thr Asn Gly 120 125 Lys Thr Lys Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Ser Asn Leu Asn Tyr 135 140 Leu Lys Tyr Gly Met Leu Thr Arg Lys Asn Set Lys Set Ala Met Gln 150 155 160 Ala Gly Glu Set Set Set Gln Ala Asp Ala Lys Thr Glu Gln Val Gly 170 175 Gln Set Met Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile Pro 185 190 Set Glu Gln Asn Ile Val (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 14: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 198 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: C708 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 14: Thr Gln Asp Lys Pro Arg Asn Gly Ala Val Ala Set Gly Gly Thr Gly 1 5 10 15 Ala Ala Arg Set Asn Gly Ala Ala Gly Gln Set Set Glu Asn Set Lys 25 30 Leu Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Thr Leu Asn Asp Lys Lys 40 45 Ile Lys Asn Leu Asp Asn Phe Set Asn Ala Ala Gln Leu Val Val Asp 55 60 Gly Ile Met Ile Pro Leu Leu Pro Glu Ala Set Glu Set Gly Lys Asn 70 75 80 Gln Ala Asn Gln Gly Thr Asn Gly Gly Thr Ala Phe Thr Arg Lys Phe 90 95 Asn His Thr Pro Lys Ser Asp Glu Lys Asp Thr Gln Ala Gly Thr Ala 105 110 Glu Asn Gly Asn Pro Ala Ala Set Asn Thr Ala Gly Asp Ala Asn Gly 120 125 -62- 2720408 Lys Thr Lys Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Ser Asn Leu Asn Tyr 135 140 Leu Lys Tyr Gly Met Leu Thr Arg Lys Asn Ser Lys Ser Ala Met Gln 150 155 160 Ala Gly Glu Ser Ser Ser Gin Ala Asp Ala Lys Thr Glu Gln Val Gly 170 175 Gln S.er Met Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile Pro 185 190 Asn Asp Gln Asn Val Val (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 15: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 211 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: M978 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 15: Thr Gln Asp Lys Ala a A Asn Gly Asn Thr Ala Ala Ala Ser Gly Gly 1 5 10 15 Thr Asp Ala Ala Ala Ser Asn Gly Ala Ala Gly Thr Ser Ser Glu Asn 25 30 Ser Lys Leu Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Thr Leu Asn Asp 40 45 Lys Lys Ile Lys Asn Leu Asp Asn Phe Ser Asn Ala Ala Gln Leu Val 55 60 Val Asp Gly Ile Met Ile Pro Leu Leu Pro Glu Thr Ser Glu Ser Gly 70 75 80 Ser Asn Gln Ala Asp Lys Gly Lys Lys Gly Lys Asn Gly Lys Asn Gly 90 95 Gly Thr Asp Phe Thr Tyr Lys Thr Thr Tyr Thr Pro Lys Asn Asp Asp 105 110 Lys Asp Thr Lys Ala Gln Thr Gly Ala Ala Gly Ser Ser Gly Ala Gln 120 125 Thr Asp Leu Gly Lys Ala Asp Val Asn Gly Gly Lys Ala Glu Thr Lys 135 140 Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Ser Asn Leu Asn Tyr Leu Lys Tyr 150 155 160 Gly Met Leu Thr Arg Lys Asn Ser Lys Ser Ala Met Gln Ala Gly Gly 170 175 -63- 2720408 Asn Ser Set Gln Ala Asp Ala Lys Thr Glu Gln Val Glu Gln Set Met 185 190 Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile Pro Asn Asp Gln 200 205 Asn Val Val (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 16: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 200 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: 1610 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 16: Lys Arg Asp Lys Ala Glu Set Gly Gly Gly Asn Gly Ala Set Gly Gly i 5 10 15 Thr Asp Ala Ala Ala Set Asn Gly Ala Ala Gly Thr Ser Set Glu Asn 25 30 Ser Lys Leu Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Lys Set Gly Gly 40 45 Lys Glu Val Lys Asn Leu Asp Asn Phe Set Asn Ala Ala Gln Leu Val 55 60 Val Asp Gly Ile Met Ile Pro Leu Leu Pro Lys Asp Set Glu Set Gly 70 75 80 Asn Thr Gln Ala Asp Lys Gly Lys Asn Gly Gly Thr Lys Phe Thr Arg 90 95 Lys Phe Glu His Thr Pro Glu Set Asp Lys Lys Asp Ala Gln Ala Gly 105 110 Thr Gln Thr Asn Gly Ala Gln Thr Ala Set Asn Thr Ala Gly Asp Thr 120 125 Asn Gly Lys Thr Lys Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Set Asn Leu 135 140 Asn Tyr Leu Lys Tyr Gly Leu Leu Thr Arg Lys Thr Ala Gly Asn Thr 150 155 160 Gly Glu Gly Gly Asn Gly Set Gln Thr Ala Ala Ala Gln Thr Ala Gln 170 175 Gly Ala Gln Set Met Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu 185 190 Ile Pro Set Glu Gln Asn Val Val 200 -64- 2720408 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 17: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 200 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: 867 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 17: * Thr Lys Asp Lys Pro Arg Asn Gly Ala Val Ala Ser Gly Gly Thr Asp 1 5 10 15 Ala Ala Ala Set Asn Gly Ala Ala Gly Thr Ser Set Glu Asn Gly Lys 25 30 Leu Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Thr Leu Asn Asp Lys Lys 40 45 Ile Lys Asn Leu Asp Asn Phe Set Asn Ala Ala Gln Leu Val Val Ser 55 60 Gly Ile Met Ile Pro Leu Met Pro Glu Thr Set Glu Ser Gly Asn Asn 70 75 80 Gin Ala Asp Lys Gly Lys Asn Gly Gly Thr Ala Phe Thr Arg Lys Phe 90 95 Asp His Thr Pro Lys Ser Asp Glu Lys Asp Thr Gln Ala Gly Thr Pro 105 110 Thr Asn Gly Ala Gln Thr Ala Ser Gly Thr Ala Gly Val Thr Gly Gly 120 125 Gln Ala Gly Lys Thr Tyr Ala Val Glu Val Cys Cys Ser Asn Leu Asn 135 140 Tyr Leu Lys Tyr Gly Leu Leu Thr Arg Lys Thr Ala Asp Asn Thr Val 150 155 160 Gly Ser Gly Asn Gly Ser Ser Thr Ala Ala Ala Gln Thr Ala Gln Gly 170 175 Ala Gln Ser Met Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile 185 190 Pro Lys Glu Gln Gln Asp Ile Val 200 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 18: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 198 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide -65- 2720408 (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: S3032 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 18: Thr Lys Asp Lys Pro Ala Asn Gly Asn Thr Ala Glu Ala Set Gly Gly i 5 10 15 Thr Asp Ala Ala Ala Ser Gly Gly Ala Ala Gly Thr Set Set Glu Asn 25 30 Set Lys Leu Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Thr His Gly Gly 40 45 Thr Ala Ile Lys Asn Leu Asp Asn Phe Set Asn Ala Ala Gln Leu Val 55 60 Val Asp Gly Ile Met Ile Pro Leu Leu Pro Gln Asn Set Thr Gly Lys 70 75 80 Asn Asn Gln Pro Asp Gln Gly Lys Asn Gly Gly Thr Ala Phe Ile Tyr 90 95 Lys Thr Thr Tyr Thr Pro Lys Asn Asp Asp Lys Asp Thr Lys Ala Gln 105 110 Thr Val Thr Gly Gly Thr Gln Thr Ala Set Asn Thr Ala Gly Asp Ala 120 125 Asn Gly Lys Thr Lys Thr Tyr Glu Val Glu Val Cys Cys Set Asn Leu 135 140 Asn Tyr Leu Lys Tyr Gly Leu Leu Thr Arg Lys Thr Ala Gly Asn Thr 150 155 160 Val Gly Set Gly Asn Set Set Pro Thr Ala Ala Ala Gln Thr Asp Ala 170 175 Gln Set Met Phe Leu Gin Gly Glu Arg Thr Asp Glu Asn Lys Ile Pro 185 190 Set Glu Gln Asn Val Val (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 19: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 195 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: 891 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 19: Thr Lys Asp Lys Pro Gly Asn Gly Ala Arg Leu Gln Ala Ala Arg Cys 1 5 10 15 -66- 2720408 Gly Thr Ser Asn Gly Ala Ala Gly Gln Ser Set Glu Asn Ser Lys Leu 25 30 Thr Thr Val Leu Asp Ala Val Glu Leu Lys Leu Gly Asp Lys Glu Val 40 45 Gin Lys Leu Asp Asn Phe Ser Asn Ala Ala Gin Leu Val Val Asp Gly 55 60 Ile Met Ile Pro Leu Leu Pro Lys Asp Ser Glu Ser Gly Lys Asn Gin 70 75 80 Ala Asp Lys Gly Lys Asn Gly Glu Thr Glu Phe Thr Arg Lys Phe Glu 90 95 His Thr Pro Glu Set Asp Glu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Thr Pro Set 105 110 Asn Gly Ala Gln Thr Ala Set Asn Thr Ala Gly Asp Thr Asn Gly Lys 120 125 Thr Lys Thr Tyr Glu Val Asn Leu Cys Set Asn Leu Asn Tyr Leu Lys 135 140 Tyr Gly Leu Leu Thr Arg Lys Thr Ala Gly Asn Thr Gly Glu Gly Gly 150 155 160 Asn Set Set Pro Thr Ala Ala Gln Thr Ala Gln Gly Ala Gln Set Met 170 175 Phe Leu Gln Gly Glu Arg Thr Asp Glu Lys Glu Ile Pro Asn Asp Gln 185 190 Asn Val Val (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 20: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 29 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 20: AAACCCGGAT CCGTTGCCAG CGCTGCCGT 29 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 21: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 85 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 21: -67- 2720408 TTTTTTCATG AGATATCTGG CAACATTGTT GTTATCTCTG GCGGTGTTAA TCACCGCCGG 60 GTGCCTGGGT GGCGGCGGCA GTTTC 85 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 22: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 30 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 22: GTGTTTTTGT TGAGTGCATG CCTGGGTGGC 30 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 23: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 40 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire {ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 23: TGCGCAAGCT TACAGTTTGT CTTTGGTTTT CGCGCTGCCG 40 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 24: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 40 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 24: AAAAAGCATG CATAAAAACT ACGCGTTACA CCATTCAAGC 40 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 25: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 39 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 25: TATATAAGCT TACGTTGCAG GCCCTGCCGC GTTTTCCCC 39 -68- 2720408 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 26: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 29 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 26: CCCGAATTCT GCCGTCTGAA GCCTTATTC 29 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 27: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 28 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 27: CCCGAATTCT GCTATGGTGC TGCCTGTG 28 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 28: (i> CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 30 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 28: CGCATCCAAA ACCGTACCTG TGCTGCCTGA 30 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 29: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 30 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 29: TTTATCACTT TCCGGGGGCA GGAGCGGAAT 30 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 30: -69- 2720408 (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 30 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 30: GTTGGAACAG CAGACAGCGG TTTGCGCCCC 30 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 31: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 30 paires de bases (B) TYPE: acide nucléique (C) NOMBRE DE BRINS: simple (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: ADN (génomique) (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 31: GAACATACTT TGTTCGTTTT TGCGCGTCAA 30 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 32: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 5 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: IM2394 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 32: Tyr Lys Gly Thr Trp 1 5 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 33: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 15 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: IM2394 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 33: Glu Phe Glu Val Asp Phe Ser Asp Lys Thr Ile Lys Gly Thr Leu i 5 10 15 -70- 2720408 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 34: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 12 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: IM2394 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 34: Glu Gly Gly Phe Tyr Gly Pro Lys Gly Glu Glu Leu 1 5 10 (2) INFORMATION POUR LA SEQ ID NO: 35: (i) CARACTERISTIQUES DE LA SEQUENCE: (A) LONGUEUR: 6 acides aminés (B) TYPE: acide aminé (D) CONFIGURATION: linéaire (ii) TYPE DE MOLECULE: peptide (vi) ORIGINE: (A) ORGANISME: N. meningitidis (B) SOUCHE: IM2394 (xi) DESCRIPTION DE LA SEQUENCE: SEQ ID NO: 35: Ala Val Phe Gly Ala Lys 1 5 -71- 2720408 Revendications 1. Un polypeptide ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous unité Tbp2 du récepteur transferrine d'une souche de Neisseria meningilidis de type IM2169 ou IM2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-uni Tbp2 de la souche de référence respective, IM2169 ou 1M2394, telle que montrée dans lID SEQ NO 1 ou 3, notamment par délétion totale ou partielle d'au moins un domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394, à condition que le premier et deuxième domaine ne soient pas simultanément et totalement délétés. 2. Un polypeptide selon la revendication 1, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement an muxiu d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence respective, IM2169 ou IM2394; notamment par délétion partielle du troisième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394. 3. Un polypeptide selon la revendication 1, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence respective, IM2169 ou IM2394; notamment par délétion totale du troisième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394. 4. Un polypeptide selon la revendication 2 ou 3, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maxim d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence respective, IM2169 ou IM2394; et qui comporte dans son intégralité, le deuxième domaine de la séquence dont elle est dérivée. 5. Un polypeptide selon la revendication 2 ou 3, ayant une séquence d'acides aminés qui en outre dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximm -72- 2720408 d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence respective, IM2169 ou IM2394; notamment par délétion partielle du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394. 6. Un polypeptide selon la revendication 2 ou 3, ayant une séquence d'acides aminés qui en outre dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou M2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence respective, IM2169 ou IM2394; notamment par délétion totale du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394. 7. Un polypeptide selon la revendication 4, 5 ou 6, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de ceile de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou 1M2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence respective, IM2169 ou IM2394; et qui comporte dans son intégralité, le premier domaine de la séquence dont elle est dérivée. 8. Un polypeptide selon la revendication 4, 5 ou 6, ayant une séquence d'acides aminés qui en outre dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence respective, iM2169 ou IM2394; par délétion partielle du premier domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394. 9. Un polypeptide selon la revendication 4 ou 5, ayant une séquence d'acides aminés qui en outre dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou I1M2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de réference respective, IM2169 ou IM2394; par délétion totale du premier domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou 1M2394. 10. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 4 et 7, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type I1M2169. - 73 - 2720408 11. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 4 et 7, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394. 12. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 4 et 8, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169. 13. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 4 et 8, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394. 14. Un polypeptide selon les revendication 12, ayant une séquence d'acides aminés qui en outre dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum dhomologie, sur la séquence de la sous- unité Tbp2 de la souche de référence IM2169 par délétion de tout ou partie de la région qui est l'homologue de la région du premier domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 allant de l'acide aminé en position 1 à l'acide aminé en position 281. 15. Un polypeptide selon la revendication 13, ayant une séquence d'acides aminés qui en outre dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maxinum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence IM2394 par délétion de tout ou partie de la région qui est l'homologue de la région du premier domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2394 allant de l'acide aminé en position 1 à l'acide aminé en position 266. 16. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 4 et 9, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169. 17. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 4 et 9, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394. 18. Un polypeptide selon la revendications 2 ou 3, 5 et 7, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169. 19. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 5 et 7, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394. -74 - 20. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 5 et 8, ayant une séquence d'acides -aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type M2169.. 21. Un polypeptide selon les revendications 2 ou 3, 5 et 8, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394. 22. Un polypeptide selon la revendication i8 ou 20, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement, au maximum d'homologie, sur ia séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence IM2169, par délétion de la région du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type M2169 qui est l'homologue de la région du deuxième domaine de la sous-unité Tbp2 IM2169 allant de l'acide aminé dans l'une des positions 346 à 361 à l'acide aminé en position 543. 23. Un polypeptide selon la revendication 19 ou 21, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement, au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche-de référence 1N2394, par délétion de la région du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2394 qui est I'homologue de la région du deuxième domaine de la sous-unité Tbp2 M2394 allant de l'acide aminé dans l'une des positions 326 à 341 à l'acide aminé en position 442. 24. Un polypeptide selon la revendication 18 ou 20, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type 1M2169 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence dç la sous-unité Tbp2 IM2169, par délétion d'au moins une des régions du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type 1I2169 qui sont les homologues des régions de la sous-unité Tbp2 1M2169 allant: (i) de l'acide aminé en position 362 à l'acide aminé en position 379; (hii) de l'acide aminé en position 418 à l'acide aminé en position 444; (iii) de l'acide aminé en position 465 à l'acide aminé en position 481; et -75- 2720408 (iv) de racide aminé en position 500 à racide aminé en position 520. 25..Un polypeptide selon la revendication 24, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 dont les premier, deuxnième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 IM2169, par délétion des régions du deuxième domaine de ladite sous- unité Tbp2 de type IM2169 qui sont les homologues desdites régions (i) à (iv) de la sous-unité Tbp2 IM2169. 26. Un polypeptide selon les revendications 20 et 24 ou 25, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 IM2169, par délétion de tout ou partie de la région qui est l'homologue de la région du premier domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 allant de racide aminé en position 1 à racide aminé en position 281. 27. Un polypeptide selon les revendications 3, 6 et 7, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169. 28. Un polypeptide selon les revendications 3, 6 et 7, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394. 29. Un polypeptide selon les revendications 3, 6 et 8, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169. 30. Un polypeptide selon les revendications 3, 6 et 8, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2394. 31. Un polypeptide selon la revendication 1, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence IM2169; par délétion partielle du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169, notamment par délétion d'au moins une des régions du deuxième domaine de ladite sous-unité -76- 2720408 Tbp2 de type IM2169 qui sont les homologues des régions de la sous-unité Tbp2 IM2169 allant: (i) de l'acide aminé en position 362 à l'acide aminé en position 379, (ii) de l'acide aminé en position 418 à l'acide aminé en position 444, ('ii) de r'acide aminé en position 465 à l'acide aminé en position 481, et (iv) de l'acide aminé en position 500 à l'acide aminé en position 520; et qui comporte dans leur intégralité, le premier et troisième domaine de la séquence dont elle est dérivée. 32. Un polypeptide selon la revendication 1, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 dont les premier, deuxitme et troisième domaines sont définis par alignement au maximum d'homologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 de la souche de référence IM2169; par délétion partielle du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169, notamment par délétion partielle du premier domaine et par délétion d'au moins une des régions du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 qui sont les homologues des régions de la sous-unité Tbp2 IM2169 allant: (i) de l'acide aminé en position 362 à l'acide aminé en position 379, (ii) de l'acide aminé en position 418 à l'acide aminé en position 444, (iii) de l'acide aminé en position 465 à racide aminé en position 481, et (iv) de l'acide aminé en position 500 i I'acide aminé en position 520; et qui comporte dans son intégralité, le troisième domaine de la séquence dont elle est dérivée. 33. Un polypeptide selon la revendication 32, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 dont les premier, deuxième et -77- 2720408 troisième domaines sont définis par alignement au maximum dUomologie, sur la séquence de la sous-unité Tbp2 IM2169, par délétion de tout ou partie de la région qui est l'homologue de la région du premier domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 allant de l'acide aminé en position I à l'acide aminé en position 281. 34. Un polypeptide selon l'une des revendication 31 à 33, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 de type IM2169 dont les premier, deuxième et troisième domaines sont définis par alignement au maxiu d'homologie, sur la séquence de la sous- unité Tbp2 IM2169, telle que montrée dans lID SEQ NO 1, par délétion des régions du deuxième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 qui sont les homologues desdites régions (i) à (iv) de la sous- unité Tbp2 IM2169. 35. Un polypeptide selon l'une des revendications 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 ià 27, 29, et 31 à 33, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 IM2169. 36. Un polypeptide selon l'une des revendications 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 28 et 30, ayant une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 IM2394. 37. Un polypeptide selon l'une des revendications I à 36, ayant une séquence qui comprend au moins 50 acides aminés. 38. Un fragment d'ADN isolé codant pour un polypeptide selon l'une des revendications I à 37. 39. Une composition pharmaceutique pour induire une réponse immunitaire à rencontre de N. meningitidis, comprenant à titre de principe actif; au moins un polypeptide selon l'une des revendications 1 à 37. 40. Une composition pharmaceutique selon la revendication 39, qui comprend à titre de principe actif; au moins un premier et au moins un deuxième polypeptides selon l'une des revendications I à 37; ledit premier polypeptide ayant une séquence qui dérive de celle d'une sous-unité Tbp2 de type IM2169 et ledit deuxième polypeptide ayant une séquence qui dérive de celle d'une sous-unité Tbp2 de type IM2394. - 78 - 2720408 41. Une composition pharmaceutique selon la revendication 40, dans laquelle ledit au moins un deuxième polypeptide est selon l'une des revendications 11, 13, 15, 19, 21, 23, 28 et 30. 42. Une composition pharmaceutique selon la revendication 41, dans laquelle ledit au moins un deuxième polypeptide est selon l'une des revendications 11, 19, 23 et 28. 43. Une composition pharmaceutique selon la revendication 40, 41 ou 42, dans laqudelle ledit au moins un deuxième polypeptide a une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 1M2394. 44. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 40 à 43, dans laqudelle ledit au moins un premier polypeptide est selon l'une des revendications 10, 12, 14, 18, 20, 22, 27 et 29. 45. Une composition pharmaceutique selon la revendication 44, dans laquelle ledit au moins un premier polypeptide est selon l'une des revendications 10, 18, 22 et 27. 46. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 40 à 43, dans laquelle ledit au moins un premier polypeptide est selon l'une des revendications 31 à 34. 47. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 40 à 43, dans laquelle ledit au moins un un premier polypeptide est selon la revendication 16. 48. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 44 à 47, dans laqudelle ledit au moins un premier polypeptide a une séquence d'acides aminés qui dérive de celle de la sous-unité Tbp2 IM2169. 49. Une composition pharmaceutique selon la revendication 47, qui comprend au moins un troisième polypeptide qui est selon la revendication 16. 50. Un anticorps monoclonal: (i) capable de reconnaître un épitope présent dans le premier domaine d'une sous- unité Tbp2 de type 1M2169 ou IM2394; ledit épitope ayant une séquence homologue à celle présente dans le premier domaine de la sous-unité Tbp2 de -79- 2720408 la souche IM2394 et sélectionnée parmi YKGTW, EFEVDFSDKTIKGTL, EGGFYGPKGEEL et AVFGAK; et de manière optionnelle, (ii) incapable de reconnaître l'épitope présent dans le troisième domaine de ladite sousunité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394, dont la séquence est homologue à celle de l'épitope du premier domaine qui est reconnu. 51. Un anticorps monoclonal selon la revendication 50, (i) capable de reconnaître la région présente dans le premier domaine dune sous- unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394 dont la séquence est homologue i la séquence EGGFYGPKGEEL présente dans le premier domaine de la sous- unité Tbp2 de la souche IM2394; et de manière optionnelle, (ii) incapable de reconnaître l'épitope présent dans le troisième domaine de ladite sous-unité Tbp2 de type IM2169 ou IM2394, épitope équivalent de celui qui est reconnu, dont la séquence est homologue à la séquence SGGFYGKNAJEM présente dans le troisième domaine de la sous-unité Tbp2 de la souche IM2394. 52. Un anticorps monoclonal selon la revendication 51, (i) capable de reconnaître l'épitope GFYGPK, présent dans le premier domaine d'une sousunité Tbp2 de la souche IM2394; et (ii) incapable de reconnaître l'épitope équivalent présent dans le troisième domaine de ladite sous-unité Tbp2 IM2394. 53. Une composition pharmaceutique pour traiter par immunothérapie passive une infection à N. meningitidis, qui comprend à titre de principe actif un anticorps monoclonal selon l'une des revendications 50 à 52.