FR 2713951 A1 19950623 FR 9415340 A 19941220 i 2713951 La présente invention se rapporte à une membrane poreuse comprenant du fluorure de polyvinylidène, aussi bien qu'à des méthodes de préparation et d'utilisation d'une telle membrane. La présente membrane inventive a été trouvée être particulièrement utile dans la filtration de solutions pharmacologiques et autres, plus particulièrement dans l'élimination des virus de telles solutions. En préparant des solutions qui sont destinées à une administration à des hôtes animaux ou humains, telles que solutions pharmacologiques et de soutien de vie, il est important que de telles solutions soient aussi exemptes que possible de substances qui puissent causer des réactions négatives chez l'hôte. Un tel contaminant qui est particulièrement concerné sont les virus. Les virus sont la cause de beaucoup de maladies craintes dans le monde, telles que, par exemple, la polio, l'hépatite, et le sida. Beaucoup de procédés physiques et non physiques sont actuellement utilisés pour soit éliminer soit inactiver les virus. Les procédés non physiques utilisés pour inactiver les virus incluent, par exemple, la pasteurisation à la chaleur et un traitement chimique. Cependant, ces procédés n'affectent pas tous les virus également. De plus, si des agents biothérapeutiques sont présents, de tels agents peuvent également devenir inactivés. De plus, les produits chimiques utilisés dans les traitements chimiques peuvent avoir un effet néfaste sur un hôte. Une approche alternative implique un traitement de séparation physique. De tels procédés utilisent des membranes de filtration, par exemple, des membranes symétriques ou asymétriques microporeuses ou d'ultrafiltration, pour éliminer les virus d'une solution. De telles membranes éliminent les virus par soit adsorption, tamisage, ou une combinaison d'adsorption et de tamisage. Le tamisage est généralement préféré à l'adsorption en raison du contrôle plus grand qui peut être exercé sur le procédé de tamisage et parce que le tamisage est moins sujet à permettre au virus de passer accidentellement à travers la membrane de filtration. 2 2713951 Lors du filtrage des virus, on doit tenir compte de la taille des virus cibles de façon à sélectionner le milieu de filtration approprié. Alors que tous les virus ne sont pas de la même taille, les virus sont typiquement caractérisés en tant que soit virus "grands", soit virus "petits". Les grands virus incluent les virus d'environ 0,08 Mm de diamètre efficace et plus, par exemple, les adénovirus, les rhéovirus, et les virus de l'herpès. Les petits virus incluent les virus qui ont un diamètre efficace d'environ 0,025 à 0,028 Mm, par exemple, les virus de l'hépatite, les virus de la polio, et les parvovirus. Le tamisage efficace des virus est limité à présent par les membranes de filtration disponibles. Alors que des membranes à la fois microporeuses et d'ultrafiltration ont été proposées pour tamiser les virus, chacune de ces membranes sont inadéquates sous divers aspects. Les membranes microporeuses sont caractérisées comme étant isopropies et sans peau. En d'autres termes, elles ont une structure de pores consistants, et leur capacité à éliminer les particules, comme mesurés par, par exemple, la réduction du titre, dépend de la taille des pores et de l'épaisseur de la membrane. La plus petite taille de pores moyenne couramment disponible dans ce type de membrane, cependant, est seulement d'environ 0,04 pm, par exemple, Ultipor N66-NDP (Pall Corporation, Glen Cove, New York). Alors que de telles membranes sont capables d'éliminer les virus relativement grands en utilisant des membranes d'épaisseur raisonnable, elles ne peuvent généralement pas éliminer ceux qui tombent dans la catégorie de tailles plus petites. Les essais pour préparer une membrane microporeuse ayant des pores plus petits ont été sans succès jusqu'à ce jour. Les membranes d'ultrafiltration sont caractérisées comme étant asymétriques, c'est-à-dire qu'elles possèdent une taille de pores non uniforme au travers de leurs épaisseurs. Spécifiquement, de telles membranes consistent typiquement d'une bicouche intégrale, dans laquelle une couche est une 3 2713951 peau mince qui montre ce qui a été appelé des fissures analogues à des fentes, alors que l'autre couche est une sous-structure épaisse contenant une concentration élevée de macrovides ou d'intrusions analogues à des doigts. La couche fine a une taille de pores relativement petite, alors que la sous-structure épaisse a une taille de pores relativement plus grande. C'est la peau, qui est intégrale avec la balance de la membrane, qui fournit à la membrane sa graduation de filtration. Les membranes d'ultrafiltration sont généralement disponibles dans un intervalle de diamètre de pores de 0,001 à 0,02 pm. Idéalement, la peau intégrale couvre complètement les macrovides du substrat épais. En pratique, cependant, la peau au dessus des macrovides contient pratiquement toujours des défauts significatifs, tels que des craquelures, des trous d'épingle, et d'autres défauts et imperfections, qui soit ouvrent une brèche dans la couche de peau soit amènent à un échec lors de l'utilisation. Ainsi, il ne peut y avoir de certitude concernant l'intégrité de la membrane et de son taux d'élimination. Ainsi, bien que les membranes d'ultrafiltration soient utilisées en pratique, les membranes sont utilisées sur une base statistique au vu des défauts d'intégrité. C'est-à-dire que, puisque seulement une petite portion du liquide filtré passera à travers l'un des défauts, et comme seulement une portion de tout le liquide filtré contient le matériau indésirable que l'on cherche à éliminer, la probabilité est que seulement une petite quantité d'un tel matériau passera à travers la membrane. Alors que ceci peut être acceptable pour certaines applications, cela est inacceptable pour d'autres applications, particulièrement dans ces situations dans lesquelles le liquide filtré est destiné à être administré à un humain ou à un animal et que tout virus ou analogue qui a passé à travers la membrane peut créer un problème grave de santé pour le receveur. De plus, la fabrication de membranes d'ultrafiltration acceptables est difficile au vu de leur structure et des 4 2713951 défauts qui accompagnent invariablement cette structure. A ce jour, aucune membrane d'ultrafiltration n'a été fabriquée qui soit en fait exempte de défauts. De plus, en raison de la couche extrêmement fine (de l'ordre de quelques microns d'épaisseur), qui est responsable de toutes les caractéristiques de filtration d'une membrane d'ultra- filtration, il est tout à fait difficile de reproduire sur une base consistante des membranes d'ultrafiltration qui possedent le même niveau de défauts, de taille de pores et de distribution de taille de pores. En addition, l'intégrité et d'autres propriétés de telles membranes ne peuvent même pas être facilement testées après fabrication et avant utilisation réelle en raison des procédures de tests typiques, par exemple, les tests de "point de bulle" et de KL, qui requiéreraient des pressions de test si excessivement élevées qu'elles briseraient ou endommageraient autrement les membranes. Ainsi, un besoin important reste pour une membrane de filtration qui soit capable de fournir l'élimination efficace et prévisible de petites particules, telles que des virus, d'un fluide. Un telle membrane doit de préférence montrer des propriétés d'adsorption minimales de façon à prévenir le refoulement et d'autres effets de filtration indésirables. De plus, la membrane de filtration doit être facilement reproductible et testable quant à son intégrité avant une utilisation réelle. Une méthode commercialement adaptable pour préparer de telles membranes serait également désirable. La présente invention fournit une telle membrane de filtration, aussi bien que des méthodes reliées de préparation et d'utilisation d'une telle membrane. Ces objets et avantages et d'autres de la présente invention, aussi bien que des caractéristiques inventives additionnelles, seront apparents à partir de la description de l'invention donnée ici. La présente invention fournit une membrane en fluorure de polyvinylidène isotrope, sans peau, poreuse, ayant un KUF d'au moins environ 15 psi (103 kPa), et de préférence 2713951 inférieur à environ 50 psi (345 kPa), lorsque testée en utilisant des paires de liquides ayant une tension interfaciale d'environ 4 dynes/cm (4 mN/m). La présente membrane inventive a de préférence une réduction de titre d'au moins environ 108 contre un bactériophage T1, plus préférablement également contre un coliphage PR772, et même encore plus préférablement également contre un bactériophage PP7. La présente membrane inventive peut avoir une épaisseur d'environ 20 millièmes (500 mm) ou moins et même aussi peu qu'environ 5 millièmes (125 pm) ou moins. Ainsi, l'invention a pour objet une membrane en fluorure de polyvinylidène, isotrope, sans peau, poreuse, ayant (a) un KUF d'au moins environ 103 kPa lorsque testée en utilisant des paires de liquides ayant une tension interfaciale d'environ 4 mN/m et/ou (b) une réduction de titre d'au moins environ 108 contre un bactériophage T1. Selon une caractéristique de la membrane de l'invention, cette membrane a un KUF d'environ 103 kPa à environ 345 kPa. Selon une autre caractéristique de la membrane de l'invention, ladite membrane a une réduction de titre d'au moins environ 108 contre un bactériophage T1. Dans ce cas, ladite membrane a de plus une réduction de titre d'au moins environ 108 contre le coliphage PR772 et/ou le bactériophage PP7. Plus précisément, la membrane de l'invention a une réduction de titre d'environ 102 ou moins contre le bactériophage PP7. Une caractéristique supplémentaire de la membrane de l'invention est que ladite membrane a une épaisseur d'environ 500 pm ou moins. La membrane de l'invention peut de plus comprendre un revêtement de surface et d'un polymère rendant ladite membrane hydrophile et moins susceptible d'adsorption de protéines. 6 2713951 Dans ce cas, ledit polymère comprend un ou plus monomères acryliques ou méthacryliques ayant des groupes fonctionnels hydroxyles. Ledit polymère peut avoir été greffé par irradiation sur ladite membrane. L'irradiation préférée est l'irradiation par faisceaux électroniques. La présente invention fournit également une méthode de préparation d'une telle membrane en procurant une solution de moulage comprenant un fluorure de polyvinylidène et un solvant pour celui- ci, en chauffant la solution de moulage à une température uniforme d'environ 57 C à environ 60 C, en répartissant la solution de moulage sur un substrat pour former un film, en trempant le film dans un bain de trempe de façon à former une membrane poreuse, et en lavant et séchant la membrane poreuse. Ainsi, une méthode selon l'invention de préparation de membranes poreuses est caractérisée en ce qu'elle comprend le séchage d'une membrane moulée humide par exposition de ladite membrane à une irradiation de micro-ondes dans des conditions suffisantes pour effectuer l'élimination du liquide de ladite membrane. Selon une caractéristique de la méthode de l'invention, ladite membrane comprend du fluorure de polyvinylidène. Plus précisément, une méthode selon l'invention de préparation d'une membrane comprend la fourniture d'une solution de moulage comprenant du fluorure de polyvinylidène et un solvant pour celui-ci, le chauffage de ladite solution de moulage à une température uniforme d'environ 57 C à environ 60 C, la répartition de ladite solution de moulage sur un substrat pour former un film, la trempe dudit film dans un bain de trempe de façon à former une membrane poreuse, et le lavage et le séchage de ladite membrane poreuse. Selon une caractéristique de cette méthode, ladite membrane est au moins partiellement séchée par exposition de ladite membrane à une irradiation de micro-ondes. 7 2713951 Selon une caractéristique supplémentaire de la méthode de l'invention, ladite membrane est traitée pour munir ladite membrane d'un revêtement de surface d'un polymère rendant ladite membrane hydrophile et moins susceptible de l'adsorption de protéines. Dans ce cas, ledit traitement comprend la liaison à la surface de ladite membrane d'un polymère comprenant un ou plus monomères acryliques ou méthacryliques ayant des groupes fonctionnels hydroxyles. Ledit polymère est alors greffé par irradiation sur ladite membrane. Une irradiation préférée du polymère est une irradiation par faisceaux électroniques. La membrane préparée selon la méthode de l'invention est également un objet de la présente invention. L'invention concerne également une méthode de filtration d'un fluide comprenant le passage d'un fluide à travers la membrane selon l'invention ou obtenue par le procédé de fabrication selon l'invention. Cette méthode de filtration selon l'invention est de plus caractérisée en ce que ledit fluide comprend des virus avant d'être passé à travers de ladite membrane et contient moins de virus après avoir été passé à travers ladite membrane. L'invention a également pour objet un élément de filtre comprenant la membrane de l'invention ou obtenue par le procédé de fabrication de l'invention ayant des côtés qui ont été mis en chevauchement et scellés pour former une configuration tubulaire ayant une surface extérieure, un intérieur, et deux extrémités, et des chapeaux d'extrémité scellés aux extrémités du tube, o au moins l'un desdits chapeaux d'extrémités a une ouverture centrale procurant un accès à l'intérieur du tube et o tous lesdits scellements sont étanches au fluide. Selon une caractéristique de l'élément de filtre de l'invention, ladite membrane est striée. 8 2713951 Selon une autre caractéristique de l'élément de filtre de l'invention, au moins l'un des côtés de ladite membrane est adhéré à une couche de support poreuse. Dans ce cas, l'élément de filtre selon l'invention peut comprendre des membranes multiples adhérées ensemble. De plus, lesdites membranes peuvent être séparées par une couche de support poreuse à laquelle chaque membrane est adhérée. L'invention sera mieux comprise au cours de la description qui va suivre et qui est faite en référence aux figures d'accompagnement dans lesquelles: - les figures 1A et lB sont des micrographies électroniques à balayage d'une membrane en fluorure de polyvinylidène de la présente invention prises à un agrandissement de 500 (figure 1A) et à un agrandissement de ,0K (figure lB); - les figures 2A et 2B sont des micrographies électroniques à balayage du sommet (figure 2A) et du fond (figure 2B) d'une membrane de fluorure de polyvinylidène de la présente invention prises à un agrandissement de 10,1K; - la figure 3 est un graphe représentant une courbe montrant la relation entre la température de la solution de moulage ( C) et le KUF résultant de la membrane (psi et kPa) - la figure 4 est un graphe représentant une courbe montrant la relation entre la chute de pression (AP) au travers de la membrane divisée par l'épaisseur de la membrane (pouce de Hg/millième et cm de Hg/Mm; échelle logarithmique) et le KUF de la membrane (psi et kPa). La présente invention fournit une nouvelle membrane isotrope, sans peau, poreuse, ayant une graduation de pores qui est inférieure à ce qui a été antérieurement accompli avec de telles membranes. Les caractéristiques de tailles de pores de la présente membrane inventive peuvent être caractérisées en termes de KUF aussi bien que de réduction de titre. 9 2713951 Spécifiquement, la présente invention fournit une membrane en fluorure de polyvinylidène isotrope, sans peau, poreuse ayant un KUF d'au moins environ 15 psi (103 kPa), de préférence d'au moins environ 17 psi (117 kPa), et plus préférablement d'au moins environ 20 psi (138 kPa), lorsque testée en utilisant des paires de liquides ayant une tension interfaciale d'environ 4 dynes/cm (4 mM/m). La présente méthode inventive aura typiquement un KUF inférieur à environ psi (345 kPa), par exemple, d'environ 15 psi (103 kPa) à environ 50 psi (345 kPa), et plus généralement aura un KUF inférieur à 40 psi (276 kPa), lorsque testée en utilisant des paires de liquides ayant une tension interfaciale d'environ 4 dynes/cm (4 mM/m). Même plus généralement, la présente membrane inventive, aura un KUF inférieur à environ 30 psi (207 kPa), par exemple, d'environ 18 psi (124 kPa) à environ psi (207 kPa), lorsque testée en utilisant des paires de liquides ayant une tension interfaciale d'environ 4 dynes/cm (4 mN/m). La présente membrane inventive peut également être caractérisée par sa réduction de titre contre divers phages. La présente membrane inventive a de préférence une réduction de titre d'au moins environ 108 contre le bactériophage T1, plus préférablement également contre le coliphage PR772 plus petit, et le plus préférablement contre le bactériophage PP7 encore plus petit également. La réduction de titre d'une membrane particulière de la présente invention est tout à fait prévisible sur la base du KUF et de l'épaisseur de la membrane. De plus, la réduction de titre peut être travaillée pour être dans des limites plutôt strictes, mettant en évidence une étroite distribution de tailles de pore. Par exemple, la présente membrane inventive peut avoir une réduction de titre d'au moins environ 108 contre un bactériophage T1, ou même contre un coliphage PR772, tout en ayant une réduction de titre d'environ 102 au moins contre PP7. La présente membrane inventive peut être préparée de façon à être de toute épaisseur appropriée et peut être 2713951 formée en couches de façon à atteindre une épaisseur désirée. Généralement, la présente membrane inventive aura une épaisseur d'environ 20 millièmes (500 pm) ou moins, de préférence 10 millièmes (250 pm) ou moins, et plus préférablement d'environ 5 millièmes (125 pm) ou moins. Pour la plupart des applications, la présente membrane inventive peut avoir une épaisseur d'environ 3 millièmes (75 pm) à environ 5 millièmes (125 pm). La présente membrane inventive peut être de ces épaisseurs variées et sera encore caractérisée par les valeurs ci-dessus de KUF et/ou de réduction de titre. Ainsi, bien que la membrane de la présente invention soit préparée de façon à être tout à fait fine, par exemple, d'environ 1 à 5 millièmes (25 à 125 pm) d'épaisseur ou même aussi fine que de 1 à 3 millièmes (25 à 75 pm) d'épaisseur, la présente membrane inventive peut encore fournir une excellente réduction de titre contre les virus. Puisque la présente membrane inventive est isotrope, elle a une structure de pores substantiellement uniforme et symétrique. Les membranes représentatives de la présente invention sont montrées sur les micrographies électroniques à balayage des figures 1A (X 500) et lB (X5,00K), qui montrent la structure de pores fins et uniformes de la membrane, et dans les micrographies électroniques à balayage des figures 2A et 2B (toutes les deux X 10,1K), qui montrent les vues de dessous et de dessus de la même membrane. En addition, la nature isotrope du présent milieu inventif est illustrée par le tracé en ligne droite dans le graphe de la figure 4. Cette figure décrit un tracé de la chute de pression (AP) de la membrane indépendante de l'épaisseur de la membrane (pouce de Hg/millième et cm de Hg/mil) sur une échelle logarithmique en fonction du KUF de la membrane (psi et kPa). La courbe et ligne droite résultante est indicatrice d'une membrane isotrope. 1 2713951 Détermination de KUF Les méthodes de test connues comme méthodes de test de "point de bulle" (ASTM F316-86) et de KL ont été employées dans le passé pour évaluer les caractéristiques de tailles de pore des membranes microporeuses. Bien que ces méthodes de test, particulièrement la méthode de test de KL, puissent être utilisées pour évaluer la présente membrane inventive, de tels tests requièrent des pressions élevées en conjonction avec des membranes de très petits pores, qui peuvent provoquer des problèmes de fiabilité. Ainsi, la présente membrane inventive est de préférence caractérisée par l'utilisation de la méthode de test de KUF qui a été développée par Pall Corporation pour fournir un moyen pour évaluer de façon plus fiable la taille des pores et l'intégrité des membranes avec de très petites graduations de pores. La méthode de test de KUF est décrite dans la demande de brevet U.S. série No. 07/882 473 déposée le 13 Mai 1992. Selon la méthode de test de KUF, la membrane à tester est d'abord bien mouillée avec un liquide mouillant qui est capable de mouiller complètement la membrane. Un liquide de déplacement, qui est non miscible avec le liquide mouillant utilisé pour mouiller la membrane qui a une tension interfaciale faible, stable, est placé en contact avec le côté amont de la membrane mouillée. Une pression est ensuite appliquée par incrément au liquide de déplacement, et l'écoulement du liquide de déplacement à travers la membrane est mesuré comme une fonction de la pression appliquée. Le liquide de déplacement doit être stable mais non miscible avec le liquide mouillant, et la tension interfaciale entre les deux liquides doit être d'environ 10 dynes/cm (10 mN/m) ou moins. Contrôler la tension interfaciale à moins de dynes/cm (10 mN/m) permet au déplacement du fluide d'être atteint à des pressions beaucoup plus basses que dans un test similaire effectué normalement avec une interface eau/air (c'est-à-dire, dans les méthodes de test de point de bulle ou 12 2713951 de KL). En addition, il est important que la tension interfaciale entre les deux liquides reste constante pendant la procédure de test. Le tracé de la vitesse d'écoulement du liquide de déplacement, par unité de surface de la membrane, à travers la membrane comme une fonction de la pression appliquée peut être fait, et une ligne droite peut être tracée à travers la partie à forte pente de la courbe résultante, en utilisant une analyse de régression qui intersectera l'axe horizontal à une valeur de pression donnée. Ce point d'intersection est considéré être la valeur de KUF et est directement relié à la taille des pores de la membrane. Puisqu'il n'y a pas d'écoulement en diffusion à travers une membrane qui est exempte de défauts, la vitesse d'écoulement du liquide de déplacement à travers la membrane avant que la valeur de KUF soit zéro, c'est-à-dire, une ligne plate dans le tracé typique de la vitesse d'écoulement en fonction de la pression. Les valeurs KUF citées ici ont été déterminées en utilisant des paires de liquides ayant une tension interfaciale d'environ 4 dynes/cm (4 mN/m). En particulier, les valeurs KUF précitées ici ont été déterminées en utilisant du n-pentanol, saturé avec de l'eau, en tant que liquide mouillant, et de l'eau, saturée avec du n-pentanol, en tant que liquide de déplacement. Les phases non miscibles sont mutuellement saturées pour assurer que la tension interfaciale entre les liquides, qui est d'environ 4,4 dynes/vm (4,4 mN/m) à température ambiante, ne change pas en raison d'une dissolution d'une phase dans l'autre. D'autres facteurs tels que la température doivent également rester relativement constants pendant la procédure de test de façon à éviter des changements significatifs dans la tension interfaciale entre les liquides non miscibles durant le test. Alors que d'autres paires de liquides peuvent être utilisés pour déterminer KUF, tels que, par exemple, du n-butanol et de l'eau, du npentanol et de l'eau ont été utilisés ici parce que les valeurs de KUF ainsi obtenues étaient dans un intervalle pratique pour la mesure et parce que les 13 2713951 solubilités élevées mutuelles de n-pentanol et d'eau assuraient qu'il y avait une adsorption à tension sélective de l'un des composants par la membrane, qu'ensuite une telle adsorption aurait peu ou pas d'effet sur la valeur de KUF obtenue. D'autres systèmes alcool/eau, par exemple, noctanol/eau et n-hexanol/eau, et d'autres paires de liquides à base non alcooliques, pourraient, bien sûr, être utilisés de façon similaire dans la détermination de KUF. Les tensions interfaciales pour plusieurs liquides organiques qui forment une frontière de phase avec l'eau sont rapportées dans le livre Interfacial Phenomena, 2è ed., par J. T. Davies et E.K. Rideal (1963), sont décrits ci-après, avec les solubilités des divers composants dans l'eau comme reporté dans le Chemical Rubber Handbook (CRC), édition de 1970. 14 2713951 Composé Tension de surface Temp. Solubilité interfaciale ( C) (g/100 g H20) (dynes/Cm ou mN/m) éthyl éther 10,7 20 7,5 n-octanol 8,5 20 0,054 n-hexanol 6,8 25 0,6 aniline 5,85 20 n-pentanol 4, 4 25 22 2,7 éthyl acétate 2,9 30 8,5 isobutanol 2,1 20 10,0 n-butanol 1,8 25 1,6 20 9,0 Bien que seulement les liquides organiques et l'eau soient décrits dans le tableau immédiatement ci-dessus, la méthode de test de KUF, comme antérieurement indiqué, peut être effectuée en utilisant toute paire de liquides non miscibles. Selon la méthode de test de KUF, le liquide mouillant peut être un composé liquide unique, tel que du n- octanol, et le liquide de déplacement peut être également être un composé unique, tel que l'eau, s'il est substantiellement insoluble dans le n-octanol. Alternativement, le liquide mouillant peut être un mélange d'équilibre comprenant un premier composé liquide, tel que du n- pentanol, qui est saturé avec un second composé liquide, tel que l'eau. Le second composé liquide, saturé avec le premier est ensuite utilisé en tant que liquide de déplacement. En ce qui concerne les deux modes de réalisation, il est important que la tension interfaciale entre les deux liquides reste relativement constante pendant que l'on effectue le test. Il est ainsi recommandé que les phases soient stables en composition, c'est-à-dire, que 2713951 lorsque les phases sont en contact aucun flux net de fluide ne se produise au travers de l'interface. Ainsi, il n'y a pas de variation substantielle dans la solubilité du liquide de déplacement dans le liquide mouillant, qui, si présente, affecterait les résultats. En pratique le test de KUF est habituellement mis en oeuvre avec chacune des phases non miscibles saturées avec le fluide dans lequel elle est en contact intime. Par exemple, la solubilité du n-pentanol dans l'eau est de 2,7 g par 100 g d'eau à 22 C. Puisque le n-pentanol se dissoudra dans l'eau on préfère que la phase eau soit saturée avec du n-pentanol. De la même manière, avec la phase n-pentanol, on préfère qu'elle soit saturée avec de l'eau. Des phases mutuellement saturées sont facilement atteintes par secousse d'un mélange contenant des quantités suffisantes de chacun des fluides ensemble dans un conteneur ou un entonnoir de séparation. Dans les tests et exemples décrits ici, la phase organique était dans chaque cas utilisée pour mouiller la membrane. C'est une extension évidente de la méthode d'inverser les fluides, c'est-à-dire, de mouiller la membrane avec la phase aqueuse et de mettre sous pression le côté amont de la membrane avec la phase organique. Les valeurs de KUF absolues, bien sûr, varieront selon le système alcool/eau particulier, bien que les valeurs obtenues en utilisant d'autres systèmes alcool/eau puissent être généralement corrélés aux valeurs de KUF du système n-pentanol/eau par l'utilisation du rapport de leurs tensions interfaciales respectives. Par exemple, une valeur de KUF d'environ 45 psi (310 kPa) dans le système n-pentanol/eau est équivalent à une valeur de KUF d'environ 18 psi (124 kPa) dans le système n-butanol/eau (c'est-à-dire, 45 psi (ou 310 kPa) x 1,8/4,4). Réduction du titre La réduction du titre fait référence à la capacité d'une membrane particulière à éliminer une particule donnée 16 2713951 d'un fluide. En tant que telle, la réduction du titre est une mesure standard de la capacité de la membrane à éliminer des organismes biologiques, tels que des bactéries et des virus. Alors que toute particule appropriée peut être utilisée dans la détermination de la réduction du titre, la réduction du titre de la présente membrane inventive a été évaluée en mettant en compétition la membrane avec les bactériophages T1 et PP7 (généralement un mélange 50:50 des deux bactériophages à un niveau de 109 à 1010 bactériophages/ml) dans un tampon gel phosphate. Pour les buts des évaluations reportées ici, E. coli ATCC N 11303 était la source du phage T1, et P. aeruginosa N ATCC 15612 était la source du phage PP7. En addition aux bactériophages T1 et PP7, la présente membrane inventive a également été testée contre le coliphage PR772. La source de phage PR772 pour les buts des évaluations reportées ici étaient le professeur H.W. Ackerman, Département de Microbiologie, Faculté de Médecine, Université de Laval, Québec, Canada. La réduction du titre d'une membrane est défini comme le rapport du phage contenu dans l'influent à celui obtenu dans l'effluent. Comme la taille du phage T1 est d'environ 0,078 pm, la taille du phage PR772 est d'environ 0,053 pm, et la taille du phage PP7 est d'environ 0,027 pm, ces phages fournissent d'excellents modèles pour attester de l'efficacité d'élimination d'une membrane en ce qui concerne des virus plus grands, de tailles intermédiaires, et plus petits. Une membrane est généralement considérée pour avoir une capacité "absolue" d'élimination par rapport à une particule particulière, par exemple, la phage T1 comme représentatif de virus plus larges, lorsqu'elle a au moins une réduction de titre de 108, et de préférence d'au moins 1010, contre cette particule. Bien sûr, une capacité d'élimination absolue d'une membrane par rapport aux phages PR772 ou PP7 confirmerait la capacité d'élimination absolue de cette membrane à des virus plus grands. Puisque ces organismes biologiques sont capables de réplication rapide, ils permettent une détection facile des 17 2713951 quantités les plus petites dans le filtrat d'une solution test. Ainsi, l'incapacité à détecter une quantité d'un élément particulier tel qu'un organisme biologique modèle dans le filtrat d'une solution test est une excellente confirmation du fait que la membrane particulière empêche réellement tous les organismes biologiques dans le liquide en compétition de passer à travers la membrane. De plus, puisque la quantité de virus trouvés en tant que contaminants dans la plupart des procédés commerciaux excède rarement environ 104/ml, la capacité de la présente membrane inventive a avoir une réduction en titre de 108 ou plus peut fournir l'assurance pratiquement absolue de l'élimination de tous les virus d'une large variété de liquides, particulièrement ceux impliqués dans le traitement commercial, par exemple, la production pharmaceutique. La réduction du titre est une fonction de la valeur KUF d'une membrane et de l'épaisseur de la membrane. Puisque la chute de pression à travers une membrane est affectée de façon exponentielle par le KUF d'une membrane, alors que la chute de pression à travers une membrane est seulement affectée linéairement par l'épaisseur de la membrane, de petites améliorations dans la réduction du titre d'une membrane particulière peuvent être généralement accomplies d'une manière plus économique en augmentant l'épaisseur de la membrane, par exemple, en fournissant des couches multiples de la même membrane. Chute de pression La chute de pression à travers une membrane est tout à fait importante dans l'utilisation de telles membranes pour des buts de filtration. La présente membrane inventive fournit avantageusement la réduction de titre désirée contre une certaine matière particulaire avec une chute de pression (AP) satisfaisante à travers la membrane. Les chutes de pression référencées ici ont été calculées en utilisant des techniques conventionnelles, telles que celles décrites dans 18 2713951 le brevet U.S. 4 340 479, et toutes les valeurs de chute de pression reportées ici (pouce de Hg (cm de Hg) ou psi (kPa)) ont été déterminées à une vitesse d'écoulement d'air constante de 2 pieds/mn (61 cm/mn). Méthode de préparation Les membranes de la présente invention sont préparées à partir de fluorure de polyvinylidène (PVDF) en utilisant la procédure de moulage mouillé décrite dans le brevet U.S. 4 340 479 en conjonction avec les contraintes particulières de température discutées ici. Le fluorure de polyvinylidène approprié peut être utilisé, tel que les résines Kynar 761 et PVDF 761. Le fluorure de polyvinylidène aura typiquement un poids moléculaire d'au moins environ 5 000 daltons, de préférence un poids moléculaire d'au moins environ 10 000 daltons. La présente méthode inventive de préparation des membranes décrites ici comprend la fourniture d'une solution de moulage comprenant du fluorure de polyvinylidène et un solvant pour celui-ci, le chauffage d'une solution de moulage à une température uniforme d'environ 57 C à environ 60 C, la répartition de la solution de moulage sur un substrat pour former un film, la trempe du film dans un bain de trempe de façon à former une membrane poreuse, et le lavage et le séchage de la membrane poreuse. La température de la solution de moulage est directement reliée au KUF de la membrane résultante, comme cela est illustré dans le graphe de la figure 3 qui contient une courbe tracée de la température de la solution de moulage (OC) en fonction du KUF de la membrane résultante (psi et kPa). Par exemple, une température de solution de moulage d'environ 58 C résultera et la formation d'une membrane ayant un KUF d'environ 31 psi (214 kPa), alors qu'une température de solution de moulage d'environ 60 C résultera en la formation d'une membrane ayant un KUF d'environ 17 psi (117 kPa). 19 2713951 On a découvert de façon surprenante que la température à laquelle la solution de moulage de fluorure de polyvinylidène est maintenue est tout à fait critique pour la préparation de la présente membrane inventive. Une grande attention doit être exercée pour assurer que la température de la solution de moulage est uniforme, c'est-à-dire, à une température particulière 0,01 C, de façon à assurer l'uniformité substantielle de la structure de pores dans la membrane. De plus, alors que ne voulant pas être liés à une théorie particulière sous jacente de la présente invention, il apparaît que la solution de moulage a au moins une mémoire à court terme, de sorte qu'il est difficile de préparer la présente membrane inventive d'une valeur de KUF désirée si la température de la solution de moulage a significativement excédé environ 60 C à un moment quelconque pendant le traitement de cette solution de moulage, même si la température est ensuite abaissée à en dessous d'environ 60 C. Une explication possible pour cet effet apparent est que, alors qu'une température unique peut être reportée pour la solution de moulage et que la température est réellement la moyenne d'un intervalle (ou distribution) de températures dans la solution de moulage de sorte qu'une portion significative de la solution de moulage peut réellement être bien au-dessus de la valeur de la température reportée. Ceci peut expliquer le succès particulier dans la préparation de membranes appropriées par l'utilisation des techniques préférées de la présente méthode inventive, qui impliquent d'approcher la température désirée de la solution de moulage avec les dispositifs de chauffage avec une précision qui va en augmentant (qui fournit non seulement efficacement une température uniforme pour la solution de moulage mais également réduit significativement la possibilité qu'une portion de la solution de moulage excédera significativement environ 60 C, et plus préférablement la température finale désirée de la solution de moulage, à une étape quelconque donnée du procédé de chauffage). 2713951 Alors que la présente méthode inventive peut être mise en oeuvre d'une variété de manières appropriées, un mode de réalisation préféré de la présente méthode inventive commence avec la formation d'une solution consistant de fluorure de polyvinylidène sous forme de poudre, d'un solvant pour la résine, avantageusement du diméthylacétamide, et un non- solvant, avantageusement de l'isopropanol. La solution comprend environ 10 à environ 20 % en poids, et avantageusement d'environ 15 à 17 % en poids de fluorure de polyvinylidène. La balance de la solution comprend les solvant et non-solvant dans un rapport en poids dans l'intervalle d'environ 90:10 à environ 70:30, de préférence environ 80:20. La température de la solution de polymère est ensuite augmentée à la température de la solution de moulage désirée. De petites quantitées de polymères peuvent être manipulées efficacement à des températures uniformes dans un procédé en une étape, par exemple quelques centaines de grammes de polymère dans un litre de solution peuvent être uniformément chauffés dans une bouilloire chemisée avec une agitation par pâles à rpm élevé. Avec de plus grandes quantités, particulièrement des quantités de production commerciale, il n'est pas pratique d'utiliser un procédé de chauffage en une étape tel qu'une bouilloire chemisée en raison des variations de températures significatives dans la solution de moulage qui doivent être évitées pour préparer de façon satisfaisante la présente membrane inventive. En ce qui concerne les quantités plus grandes, donc, la température de la solution de moulage est de préférence augmentée par étape de façon à contrôler précautionneusement l'uniformité de température tout en minimisant le temps requis pour augmenter la température. A chaque étape successive, la température est augmentée et amenée plus près de la température de moulage nécessaire pour préparer une membrane du KUF désiré, mais d'une manière qui assure une uniformité plus grande (c'està-dire, une distribution de 21 2713951 température plus étroite) de façon à assurer que la solution de moulage n'excède pas la température de moulage désirée. En particulier, une quantité plus grande de fluorure de polyvinylidène peut être placée dans un réservoir contrôlé thermostatiquement et dispersée dans un mélange approprié de solvant et de non-solvant. Pendant le mélange de la solution de moulage, la température du réservoir est maintenue à une température qui permet au contenu à l'intérieur d'atteindre une température d'environ 47 C à environ 51 C, qui est bien en dessous de la température de solution de moulage désirée. Cette température moyenne est choisie de façon à assurer qu'aucune portion significative de la solution n'excède la température de solution de moulage désirée entre environ 57 C et environ 60 C. Les composants doivent rester dans le réservoir jusqu'à ce que le fluorure de polyvinylidène ait été dissout, et la solution résultante chauffée uniformément avec cet équipement, par exemple, pendant 16 heures ou à peu près. La solution de moulage est ensuite de préférence transportée à travers un échangeur de chaleur pour augmenter sa température à environ 52 C et ensuite passée à travers un mélangeur en ligne (ou autre dispositif de chauffage à précision élevée approprié) qui augmente la température de la solution de moulage à la solution de moulage uniforme désirée entre environ 57 C et environ 60 C 0,01 C. L'uniformité de température est tout à fait importante pour l'uniformité de la structure de pores dans la membrane résultante. Après que la solution de moulage ait été chauffée dans le mélangeur en ligne, et avant que la solution de moulage soit répartie (c'est-à- dire, moulée) sur un substrat, la viscosité de la solution de moulage sera typiquement augmentée en passant la solution de moulage à travers un niveleur de viscosité, par exemple, un autre échangeur de chaleur qui abaisse la température de la solution de moulage à environ 35 C ou à peu près. La solution de moulage est ensuite répartie sur un substrat approprié, par exemple, du mylar, trempée par exposition à un bain de trempe approprié, 22 2713951 par exemple, une solution aqueuse de diméthylacétamide et d'isopropanol, et lavée, par exemple, avec de l'eau déionisée, par des techniques conventionneles de façon à former la présente membrane inventive. Apres que le lavage soit complété, la membrane mouillée est collectée et séchée. Alors que le séchage peut être entrepris par d'autres moyens appropriés, par exemple, par chauffage dans une étuve, on a découvert qu'un séchage par application directe de chaleur, comme dans une étuve, résulte en une augmentation indésirable de la taille des pores de la membrane résultante. Ceci a été surmonté, cependant, par l'application d'énergie de micro-ondes à la membrane de façon à effectuer le séchage de la membrane. Des micro-ondes ayant une fréquence d'environ 24 MHz sont de préférence utilisés, bien que toute fréquence puisse être utilisée tant que la taille des pores ou la valeur de KUF n'est pas indument affectée. Traitement thermique La membrane de fluorure de polyvinylidène résultante peut être traitée thermiquement ou cuite, si désirée, pour améliorer ses propriétés. En particulier, la présente membrane inventive peut être chauffée dans des conditons pour améliorer la résistance et l'hydrophilisation subséquente de la membrane. De préférence, la présente membrane inventive est chauffée à une température d'au moins environ 80 C pendant un temps suffisant pour atteindre un état de sorte que, lorsque subséquemment hydrophilisée, la membrane hydrophilisée résultante ait des propriétés hydrophiles substantiellement uniformes. Bien sûr, la présente membrane inventive ne doit pas être chauffée à une température si élevée que la membrane devienne molle et se déforme, soit sous son propre poids soit en raison de la tension provenant de tout moyen mécanique par lequel la membrane est supportée dans le procédé de chauffage. Typiquement, la limite supérieure de température 23 2713951 sera d'environ 160 C. La quantité de temps de chauffage variera avec la température de chauffage et la nature de la membrane chauffée. Par exemple, de petites pièces de membrane sous forme de feuille plate qui sont en contact direct avec une surface à température élevée peut requérir seulement une brève exposition, par exemple, moins d'une minute, pour chauffer, alors qu'une membrane roulée de plusieurs centaines de pieds linéaires peut requérir beaucoup d'heures de chauffage à basse température pour la membrane pour atteindre une température d'équilibre appropriée. Plus préférablement, la présente membrane inventive est chauffée à une température d'environ 120 C pendant environ 24-72 heures, spécialement pendant environ 48 heures. Le traitement thermique de la présente membrane inventive peut être effectué sans que la membrane soit restreinte; cependant, la membrane est de préférence restreinte dimensionnellement pendant le traitement thermique de façon à minimiser ou éviter les changements dimensionnels dans la membrane, par exemple, un rétrécissement. Tout moyen approprié peut être utilisé pour restreindre dimensionnellement la membrane. Par exemple, la membrane peut être placée dans un cadre ou peut être enroulée sur un noyau ou rouleau, de préférence avec un matériau en interfeuille, tel qu'un matériau non tissé fibreux, pour prévenir le contact couche-à-couche de la membrane. Plus préférablement, la présente membrane inventive est traitée thermiquement sous forme de rouleaux interfeuillés avec un matériau non tissé fibreux de polyester. Le traitement thermique des membranes de fluorure de polyvinylidène est plus complètement décrit dans les brevet U.S. 5 196 508 et 5 198 505. Ces brevets décrivent également les améliorations dans les modifications de surface qui peuvent être obtenues par traitement thermique des membranes de fluorure de polyvinylidène. Modification de surface 24 2713951 La membrane de fluorure de polyvinylidène résultante est hydrophobe et montre une tendance significative à adsorber les protéines et analogues, qui peuvent être présentes dans le liquide filtré. Ces caractéristiques sont indésirables en ce qu'elles contribuent à une chute de pression plus élevée à travers la membrane et peuvent de façon ultime résulter en le refoulement prématuré de la membrane et/ou, dans certains cas, la formation d'une couche de tamisage secondaire sur la surface de la membrane. Comme résultat, la présente membrane inventive est de préférence modifiée en surface pour la rendre hydrophile (c'est-à-dire, ayant une tension de surface de mouillage critique (CWST) d'au moins environ 72 dynes/cm (72 mN/m) comme déterminé par le test CWST décrit dans le brevet U.S. 4 880 548) et moins susceptible d'adsorption de protéines et de refoulement. Une telle modification de surface de la présente membrane inventive peut être mise en oeuvre de toute manière appropriée et est de préférence accomplie par polymérisation de greffe d'un monomère approprié sur la surface de la membrane. Des exemples préférés de tels monomères incluent les monomères acryliques ou méthacryliques ayant des groupes fonctionnels alcool, tels que, par exemple, l'hydroxy- éthylacrylate, l'hydroxyéthyl-méthacrylate, l'hydroxypropyl- acrylate, l'hydroxy-propyl-méthacrylate et les combinaisons de ceux-ci, particulièrement l'hydroxypropylacrylate et/ou l'hydroxyéthylméthacrylate. Ces monomères peuvent être combinés avec de petites quantités de monomères acryliques n'ayant pas de groupes fonctionnels alcool, tels que le méthyl méthacrylate, comme décrit dans le brevet U.S. 019 260. Tout moyen approprié peut être utilisé pour polymériser les monomères appropriés sur les membranes de la présente invention. Une greffe par irradiation est la technique préférée pour atteindre un tel résultat. La source d'irradiation peut provenir d'isotopes radio- actifs tels que le Cobalt 60, le Strontium 90, et le Césium 137, ou de 2713951 machines de type machines de rayons X, accélérateurs d'électrons, et équipement ultraviolet. De préférence, cependant, l'irradiation est sous la forme d'une irradiation par faisceaux électroniques. On a trouvé que, en utilisant cette forme d'irradiation, une distribution très uniforme d'irradiation peut être fournie. Ceci résulte à son tour en un produit final qui est greffé plus uniformément en comparaison à ces membranes qui sont greffées en utilisant d'autres sources d'irradiation, par exemple, le Cobalt 60. Le greffage sera typiquement atteint par soit l'irradiation de la membrane et ensuite son exposition à une solution appropriée du monomère soit par l'irradiation de la membrane alors qu'elle est exposée à une solution appropriée du monomère. Quelle que soit la procédure utilisée, le greffage doit être mené en l'absence d'oxygène, par exemple, sous une atmosphère d'azote, puisque l'oxygène réagira avec les sites créatifs créés par l'exposition par irradiation, abaissant par là le nombre de sites disponibles pour la liaison désirée du polymère. Si la membrane est irradiée avant immersion dans la solution de monomère, la membrane doit contacter la solution de monomère aussi rapidement que possible pour éviter les réactions indésirables résultant de la perte des sites réactifs pour la liaison du polymère à la surface de la membrane. La solution de monomère peut comprendre toute concentration appropriée du monomère à polymériser par greffe, typiquement 1 à 10 % en volume de monomère dans un système solvant, généralement l'eau en elle- même ou avec un alcool approprié tel que l'alcool t- butylique. La solution de monomère préférée dans le contexte de la présente invention est de 4 % en volume d'hydroxypropylacrylate, 25 % en volume d'alcool t-butylique, et 71 % en volume d'eau déionisée. Les détails et paramètres du greffage de polymères des membranes est bien connu dans l'art. Alors que la polymérisation par greffe peut être mis en oeuvre en l'absence d'agents de réticulation, on préfère que de tels agents de réticulation soient utilisés, 26 2713951 particulièrement lorsque les monomères acrylates ci-dessus mentionnés sont polymérisés par greffe sur la surface de la membrane. Tout agent de réticulation approprié peut être utilisé dans le contexte de la présente invention. Les agents de réticulation appropriés incluent lesdits groupes poly- acrylates et méthacrylates de diols et polyols, particulièrement les diols linéaires ou ramifiés aliphatiques tels que l'éthylène glycol, le 1,2-propylène glycol, le diéthylène glycol, le dipropylène glycol, le dipentylène glycol, le polyéthylène glycol, le polypropylène glycol, le polytétraméthylène-oxyde glycol, et poly(éthylène oxyde- copropylène-oxyde)glycol, aussi bien que des triols acrylates tels que le triméthylolpropane triacrylate. Des exemples d'autres monomères de réticulation qui peuvent être utilisés dans la présente invention incluent les allyles, les maléimides, les acides dicarboxyliques insaturés, les composés aromatiques vinyliques, les polybutadiènes, et les esters d'acide triméllitique. D'autres agents de réticulation appropriés sont décrits dans les brevet U.S. 4 440 896, 4 753 938, 4 788 055 et 4 801 766. Les polyéthylène glycol diméthacrylates dans lesquels le poids moléculaire du polyéthylène glycol est d'environ 200 à environ 600, sont des agents de réticulation préférés dans le contexte de la présente invention. Le polyéthylène glycol 600 diméthacrylate, spécialement en conjonction avec l'hydroxy-propylacrylate de greffage par irradiation sur la surface de la membrane, est l'agent de réticulation le plus préferé. L'agent de réticulation peut être utilisé en toute quantité appropriée. Typiquement, l'agent de réticulation sera ajouté à la solution de greffage en une quantité d'environ 0,025 % en poids à environ 5 % en poids, plus typiquement en une quantité d'environ 0,05 % en volume à environ 2 % en volume. Ainsi, par exemple, une solution de monomères contenant 4 % en volume d'hydroxypropylacrylate dans de l'eau et d'alcool t-butylique contient de préférence 27 2713951 environ 0,5 % en volume de polyéthylène glycol 600 diméthacrylate en tant qu'agent de réticulation. Utilisations illustratives La présente membrane inventive peut être utilisée dans toute application appropriée, incluant beaucoup d'applications dans lesquelles les membranes d'ultrafilation sont utilisées couramment. Au vu de l'excellente réduction de titre de la membrane contre les virus et les particules de tailles similaires, la présente membrane inventive a une utilité particulière dans la filtration des liquides pharmacologiques et analogues, bien que la présente membrane inventive puisse être utilisée pour filtrer tout fluide approprié. Par conséquent, la présente invention fournit une méthode de filtration d'un fluide comprenant le passage d'un fluide à travers la présente membrane inventive, particulièrement une membrane isotrope, sans peau, poreuse, de fluorure de polyvinylidène ayant un KUF d'au moins environ psi (103 kPa) lorsque testée en utilisant des paires de liquides ayant une tension interfaciale d'environ 4 dynes/cm (4 mN/m) et/ou ayant une réduction de titre d'au moins environ 108 contre un bactériophage T1. Le fluide à passer à travers la présente membrane inventive comprend des virus, par exemple, en excès de 102/ml ou même 104/ml, avant d'être passé à travers la membrane, lesquels virus peuvent être éliminés du fluide de sorte que le fluide comprenne moins de 102/ml ou même pas de virus après avoir été passé à travers la membrane. Ainsi, la présente membrane inventive peut être utilisée pour traiter des fluides pour réduire ou éliminer des virus de celui-ci et peut également être utilisée pour récupérer et concentrer les virus des fluides pour une identification virale, un test, et analogue. La capacité de la présente membrane inventive à être testée par rapport à son intégrité avec une facilité relative, et à être préparée de façon consistante sur une 28 2713951 base commerciale, permet à la présente membrane inventive de fournir un taux d'élimination prévisible pour des substances données. De plus, les excellentes caractéristiques d'élimination de la présente membrane inventive sont obtenues à une chute de pression raisonnable à travers la membrane. Ainsi, dans la mesure o la présente membrane inventive peut être utilisée dans des applications dans lesquelles des membranes d'ultrafiltration sont couramment utilisées, la présente membrane inventive s'avérera beaucoup plus désirable que, et avoir une performance meilleure, les membranes * d'ultrafiltation dans ces mêmes applications. La présente membrane inventive peut être utilisée seule ou peut être mise en nappe avec une structure de support appropriée. De façon similaire, la présente membrane inventive peut être utilisée dans des filtres appropriés, des cartouches de filtration, et analogues. Bien sûr, au vu de la nature hautement uniforme de la structure des pores dans la présente membrane inventive, aussi bien que de la faible susceptibilité d'adsorption de protéine des modes de réalisation greffés de la membrane, la présente membrane inventive peut être utilisée dans des applications de filtration en cul de sac, aussi bien que dans des applications de filtration tangentielles ou à flux croisés. La présente membrane inventive est attendue être spécialement utile dans des éléments de filtre, tels que des cartouches de filtre, qui sont généralement décrits dans le brevet U.S. 4 340 479. Les éléments de filtre préférés utilisant la présente membrane inventive comprennent la présente membrane inventive sous la forme de feuille, o les côtés de la membrane ont été chevauchés et scellés pour former une configuration tubulaire ayant une surface extérieure, un intérieur, et deux extrémités, et des chapeaux d'extrémité scellés aux extrémités du tube, o au moins l'un des chapeaux d'extrémité a une ouverture centrale procurant un accès à l'intérieur du tube, et o tous les scellements sont étanches au fluide. La présente membrane inventive est de préférence striée dans un tel élément de filtre de façon à 29 2713951 fournir une grande surface de membrane pour le volume de l'élément de filtre. Au moins l'un des côtés de la membrane sera typiquement collé àune couche de support poreuse, et, dans une telle situation, la membrane et la couche de support poreux seront généralement tous les deux striés. L'élément de filtre peut comprendre une membrane unique de la présente invention, ou, plus préférablement, comprend une multiplicité de telles membranes collées ensemble. Lorsqu'il y a des membranes multiples dans l'élément de filtre, les membranes sont de préférence séparées par une couche de support poreuse à laquelle chaque membrane est collée. Les autres aspects de l'élément de filtre peuvent être de toute autre construction appropriée et préparés à partir de tout matériau approprie. Par exemple, les chapeaux d'extrémité peuvent être préparés à partir d'un matériau polymérique appoprié, tel que du polyester, particulièrement, du polybutylène glycol téréphthalate ou du polyethylène glycol téréphthalate. L'élément de filtre peut être construit en utilisant les techniques qui sont bien connues dans l'art. Les exemples suivants illustrent plus avant la présente invention et, bien sûr ne doivent pas être considérés comme limitant d'une manière quelconque son étendue. Exemple 1 Cet exemple illustre la préparation de plusieurs membranes de filtrations selon la présente invention. Les diverses membranes de filtration ont été préparées en utilisant différentes températures de solution de moulage pour démontrer l'effet de la température de la solution de moulage sur le KUF de la membrane de filtration résultante. Une solution de moulage a été préparée à partir de 17,0 % en poids de résine de fluorure de polyvinylidène, 66,4 % en poids de diméthyl acétamide (solvant), et 16,6 % d'isopropanol (non-solvant). La solution de moulage a été agitée dans un récipient fermé pour dissoudre la résine de fluorure de polyvinylidène dans le mélange 80:20 p/p 2713951 solvant/non-solvant, et la température de la solution de moulage a été augmentée à 50,9 C et maintenue à cette température. Quatre échantillons de solutions de moulage ont ensuite été passés à travers un mélangeur en ligne, et chacun des échantillons de solutions de moulage a été porté à une température différente. Chacune des solutions a ensuite été refroidie pour augmenter la viscosité, moulée en tant que film sur un substrat, et soumise à un bain de trempe comprenant 42 % en poids d'eau, 51 % en poids de diméthyl acétamide, et 7 % en poids d'isopropanol. Le bain de trempe a été maintenu à 30 C. Le film de moulage restait généralement en contact avec le bain de trempe pendant moins d'une minute. La membrane résultante a ensuite été lavée avec de l'eau pour éliminer le solvant, et la membrane a été séchée par micro- ondes sous restriction pour empêcher le rétrécissement. Les membranes ont ainsi été préparées avec chacun des quatre échantillons de solutions de moulage. Les températures de chacun des échantillons de solution de moulage et les valeurs de KUF de chacune des membranes résultantes sont décrites ci-après. 31 2713951 Echantillon Température KUF ( C 0,01 C) (psi) [kPa] 1A 58,22 30 [207] lB 58,97 23 [159] 1C 59,77 18 [124] 1D 60,17 17 [117] Les données résultantes sont tracées sous la forme de la température de la solution de moulage ( C) en fonction de KUF (psi et kPa) en tant que graphe de la figure 3. Comme cela est apparent à partir des données, une augmentation de la température de la solution de moulage dans l'intervalle d'environ 57 C à environ 60 C résulte en une diminution correspondante dans le KUF de la membrane de filtration préparée à partir de la solution de moulage. Exemple 2 Cet exemple illustre la préparation des membranes de fluorure de polyvinylidène de la présente invention qui ont été munies d'un revêtement polymérisé par greffe de façon à rendre la membrane hydrophile et moins susceptible de liaison de protéines. Les propriétés de telles membranes à la fois avant et après greffage ont été évaluées pour démontrer que le procédé de greffage n'affecte pas de façon négative la graduation des pores de la membrane et contribue à seulement une modeste augmentation dans la chute de pression à travers la membrane de filtration. Plusieurs membranes de valeurs KUF différentes ont été préparées selon la procédure décrite dans l'Exemple 1. Une portion de chaque membrane a été greffée en utilisant une procédure de greffe à faisceaux d'électrons. En particulier, les membranes ont été passées sous un générateur de faisceaux d'électrons (avec des réglages à 175 kV et 3 mA) à une vitesse de 20 pieds/mn de façon à atteindre le taux d'irradiation total de 2,4 Mrad. Les membranes ont ensuite 32 2713951 été passées dans une solution de greffage de 4 % en volume d'hydroxypropyl-acrylate, 25 % en volume d'alcool t- butylique, et 71 % en volume d'eau déionisée, roulées sous une atmosphère d'azote (c'est-à-dire, protégées de l'oxygène, et stockées pendant plusieurs heures avant de laver les exemples de monomère non greffé. Les membranes greffées ont été séchées sur cadre à 100 C pendant 10 minutes. Le KUF, l'épaisseur, et la chute de pression (AP) à travers chaque membrane, sous forme non greffée, ont été déterminés, les résultats sont décrits ici après. Echantillon Membrane non greffée Membrane greffée épaisseur KUF Ap KUF Ap mouillable (millième (psi) (pouce Hg) (psi) (pouce Hg) par l'eau 0,2 mil) [kPa] [cm Hg] [kPa] [cm Hg] (um 5pm) 2A 1,6 17 5,5 18 5,7 oui [41] [117] [14,0] [124] [14,5] 2B 1,6 24 10,2 25 13,8 oui [41] [165] [25,9] [172] [35,1] 2C 1,9 21 16,7 24 28,7 oui [48] [145] [42,4] [165] [72,9] 2D 2,0 24 16,6 25 28,7 oui [51] [165] [42,2] [172] [72,9] 2E 1,9 17 8,0 16 6,8 oui [48] [117] [20,3] [110] [17,3] Comme cela est apparent à partir des données résultantes, le greffage des présentes membranes inventives rend ses membranes hydrophiles de façon souhaitable, c'est-à- dire, mouillable par l'eau, tout en affectant de façon contraire les caractéristiques de KUF et de chute de pression de la membrane seulement d'une manière modeste. 33 2713951 Exemple 3 Cet exemple illustre les excellentes réductions de titre contre divers virus qui sont caractéristiques de la présente membrane inventive. Diverses membranes (disques de 142 mm d'environ 1,5-2,0 millième (38,50 pm) d'épaisseur) ont été préparées selon la procédure décrite dans l'Exemple 1 et ont été greffées selon la procédure décrite à l'Exemple 2. Les membranes greffées ont été mises en compétition avec un mélange 50:50 de bactériophages T1 et PP7 (à un niveau d'environ 1010 bactériophages/ml) dans un tampon phosphate gel. Comme antérieurement discuté, la taille du phage T1 est d'environ 0,078 Mm, alors que la taille du phage PP7 est d'environ 0,027 pm. Ainsi, ces bactériophages sont tout à fait représentatifs de virus plus grands ou plus petits, respectivement. Les réductions de titre de chaque membrane, seules ou en couches multiples ont été déterminées comme le rapport du phage particulier contenu dans l'influent à celui présent dans l'effluent. Le KUF de la membrane non greffée, le nombre de couches de membranes testées, et la réduction du titre (TR) pour chaque phage sont donnés ci-après. Echantillon KUF Nombre de TR (T1 TR (PP7 (psi) [kPa] couches phage) phage) 3A 23 [159] 3 >1,3x1010 >4,4x109 3B 21 [145] 3 >1,3x1010 8,0x106 3C 24 [165] 1 >9,lx109 5, 0x101l 3D 24 [165] 2 >9,lxlO9 4,0x102 3E 24 [165] 3 >1,0x109 5,0x104 3F 24 [165] 3 >l,0x1010 1,0x105 3G 23 [159] 3 >l,0x1010 9,0x105 3H 17 [117] 3 >l,0x1010 5,7 Les données résultantes montrent que la membrane de filtration de la présente invention peut avoir une très haute réduction de titre et peut être capable de l'élimination 34 2713951 "absolue" des virus, comme cela est particulièrement apparent avec l'échantillon 3A. De plus, cette capacité de réduction de titre peut être accomplie avec des membranes remarquablement fines, comme exemplifié par l'exemple 3C. En addition, les données résultantes démontrent que la membrane de filtration de la présente invention a une structure de pores très uniforme. Par exemple l'échantillon 3H, est capable d'éliminer tous les bactériophages T1 tout en laissant essentiellement tous les bactériophages PP7 passer. Ainsi, la membrane échantillon 3H a une taille de pores entre environ 0, 078 pm et environ 0,027 pm, ce qui est une distribution de pores tout à fait étroite. Exemple 4 Cet exemple illustre de plus l'excellente réduction de titre de virus qui caractérisent de la présente membrane inventive. La membrane de filtration greffée de l'Exemple 3 qui a été désignée échantillon 3F a été mise en compétition avec un mélange de coliphages PR772 (à un niveau de 5,2x108 phages/ml) et de bactériophages PP7 (à un niveau de 1,7x109 phages/ml) dans un tampon phosphate gel. Comme antérieurement décrit, la taille du phage PR772 est d'environ 0,053 Mm, alors que la taille du phage PP7 est d'environ 0,027 pm. Ainsi, ces phages sont tout à fait représentatifs des virus de taille intermédiaire et plus petits, respectivement. Les réductions de titre de chaque membrane de virus en couches multiples a été déterminée comme le rapport du phage particulier contenu dans l'influent à celui présent dans l'effluent. Le KUF de la membrane non greffée, le nombre de couches de membranes testées et la réduction de titre (TR) pour chaque phage sont décrits ci-après. Echantillon KUF Nombre de TR PR772 TR (PP7 (psi) [kPa] couches phage) phage) 3G 23 [159] 3 >5,2x108 2,2x106 2713951 Les résultats déterminés confirment l'excellente réduction de titre de la présente membrane inventive contre les virus de taille intermédiaire. De plus, au vu de l'efficacité modérée d'élimination de cet échantillon particulier de membranes contre le phage PP7 beaucoup plus petit, la taille de pores de l'échantillon de membrane particulier est montrée pour être tout à fait petite, c'est- à-dire, en dessous d'environ 0,053 pm, alors que la distribution de tailles de pores de l'échantillon est également montrée pour être tout à fait étroite, c'est-à-dire quelque peu inférieure à environ 0,027 pm à en dessous d'environ 0,053 Mm. Exemple 5 Cet exemple illustre la limite de fonctionnement inférieure approximative en termes de tailles de pores de la présente membrane inventive en ce qui concerne une réduction de titre satisfaisante contre des virus plus grands. Une membrane de 1,8 millième (46 pm) d'épaisseur a été préparée selon la procédure décrite à l'Exemple 1 et évaluée en ce qui concerne KUF, la chute de pression (AP), et la réduction du titre (TR) contre des bactériophage T1 et PP7 comme décrit à l'Exemple 3. Les données résultantes sont décrites ci-après. Echantillon KUF AP Nombre de TR (T1 TR (PP7 (psi) (pouce Hg)couches phage) phage) [kPa] [cm Hg] A 17 [117] 6,8 [17,3] 1 7x106 9x108 36 2713951 virus plus grands. Le fait que la présente membrane inventive de cet exemple avait une capacité "absolue" d'élimination par rapport au plus grand phage T1 alors que n'ayant essentiellement pas de capacité d'élimination par rapport au phage PP7 plus petit démontre que le présent milieu inventif non seulement a une taille de pore d'entre environ 0,078 pm et environ 0,027 pm, mais que la distribution de tailles de pores est tout à fait étroite, c'est-à-dire, d'en dessous de 0,078 Mm à au-dessus d'environ 0,027 pm. Exemple 6 Cet exemple illustre les caractéristiques d'adsoprtion faible de protéines de la membrane de filtration greffée de la présente invention. Un test de liaison de charge d'immersion a été effectué sur des échantillons de membranes de filtration greffées préparées selon la procédure de l'Exemple 2 (échantillons 6A- 6D), aussi bien que sur des contrôles non greffés (6E et 6F). Chaque membrane a été immergée dans une solution de IgG contenant du IgG de chèvre de 125I et de 200 pg/ml d'IgG de chèvre non marqué pendant 60 minutes. Chaque membrane a été lavée avec une solution saline tamponnée phosphate (PBS) et évaluée quant à l'IgG adsorbé. Les membranes ont ensuite été lavées avec une solution aqueuse de SDS à 1 % dans de l'urée 2M et évaluées quant au composant IgG adsorbé. Les membranes ont ensuite été lavées avec une solution aqueuse de SDS 1 % dans de l'urée 2M et évaluées à nouveau quant à l'IgG adsorbé. Les résultats de ces évaluations sont décrits ci- après. Echantillon Substrat Solution de Epaisseur Adsorption Adsorption greffe (mil) Post-PBS Post-SDS [um] (uig/cm2) (mg/cm2 6A PVDF 12 % HEMA 1,9 [48] 25,9 19,5 6B PVDF 9 % HEMA 1,8 [46] 28,8 23,9 6C PVDF 9 % HEMA 1,7 [43] 22,4 19,6 37 2713951 6D PVDF 4 % HPA 1,7 [43] 12,4 8,8 6E PVDF aucune 1,6 [41] - 86,6 6F PVDF aucune 1,5 [38] - 82,6 Les données résultantes démontrent qu'une membrane de filtration de la présente invention qui a été polymérisée par greffe de façon appropriée aura un faible niveau d'adsorption de protéines. Les présentes membranes inventives greffées avec l'hydroxyéthylméthacrylate (HEMA) montraient un niveau beaucoup plus réduit d'adsorption de protéines en comparaison au contrôle non greffé. De plus, la présente membrane inventive greffée avec de l'hydroxypropylacrylate (HPA) adsorbait seulement environ la moitié de protéines par rapport aux membranes greffées HEMA de la présente invention. Exemple 7 Cet exemple illustre que le séchage par micro-ondes de la présente membrane inventive n'a pas d'effet significatif contraire sur les caractéristiques de filtration de la membrane. Deux échantillons de membranes ont été préparés selon la procédure décrite à l'Exemple 1. Une des membranes a été séchée avec un sécheur micro-ondes (désigné 7A), alors que l'autre membrane a été séchée sur un séchoir à tambour à vapeur (désigné 7B). Les valeurs KUF des deux membranes ont été déterminées à la fois avant et après séchage, les résultats sont décrits ci-après. Echantillon KUF (comme moulé) KUF (séché) (psi) [kPa] (psi) [kPa] 7A 22 [152] 21 [145] 7B 22 [152] 17 [117] Ces résultats démontrent que le séchage par micro-ondes des membranes, en contraste au séchage conventionnel, 38 2713951 n'affecte pas substantiellement la taille des pores de la présente membrane inventive. Exemple 8 Cet exemple illustre la nature isotrope, c'est-à-dire, la structure de pore symétrique, de la présente membrane inventive. Plusieurs membranes de différentes valeurs KUF ont été préparées selon la procédure décrite à l'Exemple 1. Le KUF et la chute de pression (AP) divisée par l'épaisseur (pouces de Hg/mil et cm de Hg/Mm) de chaque membrane ont été déterminés, et les résultats sont décrits ci-après. 39 2713951 Echantillon K[IF (psi) [kPa] AP/mil (pouce Hg/mil) [cm Hg/Mm] 8A 12 [83] 1,50 [0,15] 8B 12 [83] 1,32 [0,13] 8C 13 [90] 1,50 [0,15] 8D 16 [110] 3,27 [0,33] 8E 17 [117] 2,84 [0,28] 8F 17 [117] 2,93 [0,29] 8G 17 [117] 2,63 [0,26] 8H 17 [117] 4,27 [0,43] 8I 18 [124] 2,65 [0,27] 8J 18 [124] 4,06 [0,41] 8K 19 [131] 3,90 [0,39] 8L 21 [145] 11,20 [1,12] 8M 21 [145] 5,33 [0,53] 8N 22 [152] 20,75 [2,08] 22 [152] 7,85 [0,79] 8P 23 [159] 8,00 [0,80] 8Q 23 [159] 14,40 [1,44] 8R 23 [159] 11,00 [1,10] 8S 24 [165] 12,08 [1,21] 8T 24 [165] 14,96 [1,50] 8U 24 [165] 14,07 [1,41] 8V 24 [165] 11,93 [1,19] 8W 24 [165] 14,52 [1,45] 8X 24 [165] 9,70 [0,97] 8Y 25 [172] 22,27 [2,23] 2713951 Les données résultantes sont tracées sous la forme de la chute de pression (AP) à travers la membrane divisée par l'épaisseur de la membrane (pouce Hg/millième et cm Hg/lm) sur une échelle logarithmique en fonction du KUF de la membrane (psi et kPa) en tant que graphe de la figure 4. La courbe tracée est le résultat d'un ajustement par les moindres carrés et à un facteur de corrélation de 0,87. Comme cela est apparent à partir des données, une augmentation dans le KUF résulte en une augmentation logarithmique de la chute de pression comme une fonction de l'épaisseur de la membrane de l'épaisseur. Cette relation est caractéristique d'une membrane de filtration isotrope, et confirme que le présent milieu de filtration inventif est isotrope de nature. Toutes les références citées sont ici incorporées dans leur entier par référence. Alors que cette invention a été décrite avec une emphase sur les modes de réalisation préférés, il sera évident à ceux de spécialisation ordinaire dans l'art que des variations des produits préférés et des méthodes préférées peuvent être utilisées et qu'il est entendu que l'invention peut être pratiquée autrement que spécifiquement décrit ici. Par conséquent, cette invention inclut toutes les modifications englobées dans l'esprit et l'étendue de l'invention telles que définies par les revendications suivantes. 41 2713951 REVENDICATIONS 1. Membrane de fluorure de polyvinylidène, isotrope, sans peau, poreuse, ayant (a) un KUF d'au moins environ 103 kPa lorsque testée en utilisant des paires de liquides ayant une tension interfaciale d'environ 4 mM/M et/ou (b) une réduction du titre d'au moins environ 108 contre un bactériophage T1. 2. Membrane selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite membrane a un KUF d'environ 103 kPa à environ 345 kPa. 3. Membrane selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ladite membrane a une réduction du titre d'au moins environ 108 contre un bactériophage T1. 4. Membrane selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite membrane a une réduction du titre d'au moins environ 108 contre un coliphage PR772 et/ou un bactériophage PP7. 5. Membrane selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ladite membrane a une réduction du titre d'environ 102 ou moins contre un bactériophage PP7. 6. Membrane selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladite membrane a une épaisseur d'environ 500 Mm ou moins. 7. Membrane selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite membrane comprend un revêtement de surface d'un polymère rendant ladite membrane hydrophile et moins susceptible d'adsorption des protéines. 8. Membrane selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit polymère comprend un ou plus monomères acrylique et méthacryliques ayant des groupes fonctionnels hydroxyles. 9. Membrane selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que ledit polymère a été greffé par irradiation sur ladite membrane. 42 2713951 10. Membrane selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite irradiation est une irradiation par faisceaux électroniques. 11. Méthode de préparation d'une membrane poreuse, caractérisée en ce qu'elle comprend le séchage d'une membrane moulée humide par exposition de ladite membrane à une irradiation de micro-ondes dans des conditions suffisantes pour effectuer l'élimination du liquide de ladite membrane. 12. Méthode selon la revendication 11, caractérisée en ce que ladite membrane contient du fluorure de polyvinylidène. 13. Méthode de préparation d'une membrane caractérisée en ce qu'elle comprend la fourniture d'une solution de moulage comprenant du fluorure de polyvinylidène et d'un solvant pour celui-ci, le chauffage de ladite solution de moulage a une température uniforme d'environ 57 C à environ C, la répartition de ladite solution de moulage sur un substrat pour former un film, la trempe dudit film dans un bain de trempe de façon à former une membrane poreuse, et le lavage et le séchage de ladite membrane poreuse. 14. Méthode selon la revendication 13, caractérisée en ce que ladite membrane est au moins partiellement séchée par exposition de ladite membrane à une irradiation de micro- ondes. 15. Méthode selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que ladite membrane est traitée pour munir ladite membrane d'un revêtement de surface d'un polymère rendant ladite membrane hydrophile et moins susceptible d'adsorption de protéines. 16. Méthode selon la revendication 15, caractérisée en ce que ledit traitement comprend la liaison à la surface de ladite membrane d'un polymère comprenant un ou plus monomères acryliques ou méthacrylatiques ayant des groupes fonctionnels hydroxyles. 17. Méthode selon la revendication 15 ou 16, caractérisée en ce que ledit polymère est greffé par irradiation sur ladite membrane. 43 2713951 18. Méthode selon la revendication 17, caractérisée en ce que ladite irradiation est une irradiation par faisceaux électroniques. 19. Membrane préparée selon la méthode selon l'une quelconque des revendications 11 à 18. 20. Méthode de filtration d'un fluide, caractérisée en ce qu'elle comprend le passage d'un fluide à travers la membrane selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou 19. 21. Méthode selon la revendication 20, caractérisée en ce que ledit fluide comprend des virus avant d'être passé à travers ladite membrane et contient moins de virus après être passé à travers ladite membrane. 22. Elément de filtre caractérisé en ce qu'il comprend la membrane selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou 19 ayant des côtés qui ont été chevauchés et scellés pour former une configuration tubulaire pour former une surface extérieure, un intérieur, et deux extrémités, et des chapeaux d'extrémité scellés aux extrémités du tube, o au moins l'un desdits chapeaux d'extrémité a une ouverture centrale procurant un accès à l'intérieur du tube, et tous lesdits scellements sont étanches aux fluides. 23. Elément de filtre selon la revendication 22, caractérisé en ce que ladite membrane est striée. 24. Elément de filtre selon la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce qu'au moins un des côtés de ladite membrane est adhéré à une couche de support poreuse. 25. Elément de filtre selon la revendication 24, caractérisé en ce que ledit élément de filtre comprend des membranes multiples adhérées ensemble. 26. Elément de filtre selon la revendication 25, caractérisé en ce que lesdites membranes sont séparées par une couche de support poreuse à laquelle chaque membrane est adhérée.