FR 2717688 A1 19950929 FR 9403598 A 19940328 SYSTEME MATRICIEL TRANSDERMIQUE D'ADMINISTRATION D'UN OESTROGENE ET/OU UN PROGESTATIF A BASE D'EVA Domaine de l'invention La présente invention a pour objet un nouveau système matriciel auto-adhésif pour l'administration d'un composant oestrogène et/ou d'un composant progestatif par voie percutanée à base de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA). Art antérieur On sait que de nombreux systèmes transdermiques d'administration d'un composant oestrogène seul ou en association avec un composant progestatif ont été étudiés durant la dernière décennie, en particulier pour le traitement des symptômes de la ménopause et de l'ostéoporose dans le cadre de traitements qualifiés de "thérapie de remplacement des hormones déficitaires". Des systèmes matriciels dont la matrice est à base de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) et o les principes actifs sont dispersés ou dissous sont notamment décrits dans la demande de brevet publiée FR-A- 2 612 785 et, dans le cas de l'administration d'une combinaison oestrogène-progestatif, dans les demandes de brevet publiées EP-A-0 279 982 et EP-A-0 555 360. Il est aussi connu de l'homme de l'art que, pour les EVAs comme en général pour tous les polymères utilisés dans les systèmes transdermiques, il est impos- sible, suivant la nature des composés associés à ces der- niers et le type du principe actif utilisé, de prévoir les quantités de principe actif libérées au cours du temps et les rendements de ces systèmes. Ceci est bien illustré par la lecture des exem- ples de la demande de brevet publiée FR-A-2 635 979 qui décrit des dispositifs à base d'EVA contenant différents 2 2717688 principes actifs et qui montre que les résultats obtenus sont en effet très variables. En pratique, on considère que seuls des principes actifs proches, c'est-à-dire appartenant à une même famille chimique, dissous dans des formulations identi- ques présentent généralement des propriétés comparables. On sait également que les oestrogènes et les pro- gestatifs sont des produits (i) qui sont peu solubles dans les polymères de type EVA, et (ii) qui passent10 difficilement la barrière cutanée. Ainsi les quantités libérées de ces principes actifs pour obtenir l'effet thérapeutique recherché sont en général faibles par rapport aux quantités initiales présentes dans les dispositifs transdermiques ce qui a pour conséquence l'obtention de rendements faibles. Buts de l'invention Selon l'invention on propose donc la réalisation de systèmes matriciels auto-adhésifs pour l'administra- tion d'oestrogènes et/ou de progestatifs qui n'ont pas les inconvénients précités et qui présentent en plus d'excellents rendements. Selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir un système matriciel transdermique à base d'EVA et d'un dérivé cellulosique pour l'adminis- tration d'un composant oestrogène et/ou d'un composant progestatif. Selon un second aspect de l'invention, on se propose de fournir un procédé de préparation d'un tel système matriciel. Objet de l'invention Les buts précités sont obtenus grâce à une nou- velle solution technique selon laquelle la matrice du système matriciel, qui contient un composant oestrogène et/ou un composant progestatif, est essentiellement cons- tituée d'EVA, d'un dérivé cellulosique et d'un troisième 3 2717688 produit choisi parmi le crotamiton, les N-alkyl-2-pyrro- lidones et les alcools aliphatiques supérieurs en C12- c20. Plus précisément, on préconise selon l'invention un système matriciel transdermique auto-adhésif pour l'administration par voie percutanée d'une hormone selon l'invention, ledit système, qui comprend un support et une matrice auto-adhésive étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend: (a) 40 à 60 parties en poids de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, (b) 5 à 15 parties en poids de dérivé de cellulose, (c) 35 à 55 parties en poids d'au moins un composé choisi parmi le crotamiton, les N-alkyl-2-pyrroli- dones et les alcools aliphatiques supérieurs en C12-C20, et (d) 0, 01 à 7 parties en poids d'une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oes- trogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges. Selon l'invention, on préconise également un procédé pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (a) mélanger l'EVA et le dérivé de cellulose sous agitation et à une température supérieure à 110 C; (p) incorporer dans le mélange homogène résultant l'hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges, avec le crotamiton et/ou l'alcool aliphatique quand l'un au moins de ces produits intervient, sous agitation et à une température supérieure à 110 C, et homogénéiser; (y) incorporer dans le mélange homogène résultant le composé N-alkyl-2-pyrrolidone, s'il intervient, sous 4 2717688 agitation et à une température inférieure à 110 C, et homogénéiser; (6) enduire le mélange homogène résultant de l'étape (3) ou (y) sur un support temporaire antiadhérent, à une température comprise entre 100 et 140 C, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2 sur ledit support; et, (-) transférer la matrice ainsi obtenue sur un support final. DESSINS Les figures 1-4 annexées illustrent la quantité d'hormone libérée en fonction du temps pour les produits selon l'invention par rapport à un système transdermique antérieurement connu et commercialisé sous la marque ESTRAGEST par la société CIBA-GEIGY (référencée ici E), o: - la fiqure 1: représente la quantité libérée (Q) de 17- 3-oestradiol en gg/cm2 en fonction du temps (t) en heures dans le cas de systèmes combinés du type oestrogène- progestatif, les courbes 10, 11, 12 et El représentant respectivement les produits des exemples 10, 11, 12 selon l'invention et le dispositif ESTRAGESTO; - la figure 2: représente la quantité libérée (Q) de NETA en gg/cm2 en fonction du temps (t) en heures dans le cas de systèmes combinés du type oestrogène-progestatifs, les courbes 11, 12 et E2 représentant respectivement les produits des exemples 11 et 12 selon l'invention et le dispositif ESTRAGEST ; - la figure 3: représente la quantité libérée (Q) de NETA en lg/cm2 en fonction du temps (t) en heures dans le cas de dispositifs selon l'invention contenant comme seule hormone le NETA, les courbes 1, 2, 3 et E3 représentant respectivement les produits des exemples 1, 2 et 3 selon l'invention et le dispositif ESTRAGEST ; et, 2717688 - la Fiqure 4: représente la quantité libérée (Q) de 17- P-oestradiol en gg/cm2 en fonction du temps (t) en heure dans le cas de dispositifs selon l'invention contenant comme seule hormone le 17-3oestradiol, les courbes 4, 5, 6, 7 et E4 représentant respectivement les produits des exemples 4, 5, 6 et 7 selon l'invention et le dispositif ESTRAGEST - Description détaillée de l'invention De préférence, on utilisera un copolymère d'éthy- lène et d'acétate de vinyle ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 35 et 55 % en poids, en parti- culier de l'ordre de 45 % en poids, par rapport au poids du copolymère d'éthylène/acétate de vinyle. De façon avantageuse on utilisera de plus un mélange de tels EVAs présentant des poids moléculaires différents. Parmi les alcools aliphatiques supérieurs, qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner les monoalcools saturés ou insaturés ayant de 12 à 20 atomes de carbone, en particulier les 2-octyl-l1-dodécanol, 1- hexadécanol, 1-octadécanol et 1-tétradécanol. Par dérivé de cellulose, on entend ici les alkyl- celluloses, comme par exemple la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la propylcellulose ou la méthylpropyl- cellulose et les hydroxyalkylcelluloses comme par exemple l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose. Les N-alkyl-2-pyrrolidones comprennent ici les substances dans lesquelles le groupe alkyle peut contenir de 1 à 15 atomes de carbone, comme par exemple la N- dodécyl-2-pyrrolidone ou la N-octyl-2-pyrrolidone. Parmi les composants oestrogènes qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier le 17-0- oestradiol, et les dérivés de l'oestradiol, notamment les mono- et diesters de l'oestradiol, comme par exemple le 17-acétate oestradiol, le 3,17-diacétate oestradiol, le 6 2717688 3-benzoate oestradiol, le 17-undecanoate oestradiol, les dérivés alkylés en position 17 de l'oestradiol tels que l'éthinyloestradiol, le 3-isopropylsulfonate éthinyloes- tradiol, le méthyloestradiol, le quinestrol, le mestranol5 et, le cas échéant, leurs mélanges. Parmi les composants progestatifs qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier la proges- térone, la medrogestérone et leurs dérivés (notamment l'acétate de 17-hydroxyprogestérone, l'acétate de medro- xyprogestérone), la norethistérone et ses dérivés (notamment l'acétate de 17-norethistérone). Selon l'invention, on utilisera de préférence comme composant oestrogène le 17-3-oestradiol et comme composant progestatif l'acétate de 17norethistérone (NETA). Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes trans- dermiques occlusifs ou non, et imperméable aux consti- tuants de la matrice. On préférera par exemple un support sous forme de film en polyéthylène, polypropylène, poly- ester, un complexe ou composite constitué de polyéthylène et d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène ou des mousses. De façon pratique, la surface de la matrice, qui n'est pas liée au support, pourra être recouverte d'une couche ou pellicule de protection pelable avant utili- sation du dispositif; ledit dispositif pourra être lui- même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium. Grâce aux excellents rendements de libération hormonale qu'il procure, le système matriciel selon l'invention présente de nombreux avantages que l'on va maintenant exposer. Un avantage est celui du prix de revient, très nettement abaissé par rapport aux dispositifs connus de l'art antérieur, grâce à l'utilisation d'une plus faible quantité d'hormone(s) dont le prix est élevé. De plus la possibilité d'utiliser moins d'oestro- gènes et/ou de progestatifs tout en obtenant des quan- tités administrées plus importantes simplifie la mise au point et la réalisation des formulations formant la matrice des dispositifs. On minimise ou supprime ainsi les problèmes de solubilité des hormones dans les EVAs ainsi que les risques d'incompatibilité chimique ou physique avec les autres constituants de la matrice. Il en est de même des problèmes de cristallisation des hormones et de l'insta- bilité des dispositifs au cours du temps, ces derniers phénomènes étant inacceptables pour la validation et la commercialisation de produits à visée thérapeutique tels des systèmes transdermiques. Enfin un aspect important de l'invention est que ces résultats sont obtenus sans altérer les propriétés adhésives et cohésives de la matrice malgré l'utilisation en quantité importante de produits tels que les N-alkyl- 2-pyrrolidones et les alcools aliphatiques supérieurs. Ceci est possible grâce à la présence du dérivé de cellulose qui joue le rôle d'agent de cohésion et contrebalance les effets négatifs de ces derniers. La cohésion ainsi que l'adhésion, si nécessaire, peuvent aussi être optimisés par l'utilisation de mélange d'EVAs de poids moléculaires différents. Les systèmes transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généralement employées par l'homme de l'art: l'enduction en phase solvant ou selon la technique dite "hot-melt", c'est-à- dire en l'absence de solvant. Dans les deux cas, dans le cadre d'une production industrielle, on enduit de grandes surfaces qui sont ensuite découpées pour donner des dispositifs aux dimen- 8 2717688 sions adaptées, à la dose de principe actif à administrer pendant un temps déterminé. Dans le cadre de la technique dite "hot-melt", on préconise un procédé qui comprend les étapes suivantes: (1) dans un malaxeur, on incorpore l'EVA sous agitation à une température supérieure à 110 C, de préférence à la température de 130 C, puis on ajoute le dérivé de cellulose; (2) on incorpore ensuite progressivement et toujours sous agitation le principe actif puis l'alcool aliphatique supérieur et/ou le crotamiton (si l'un ou les deux sont présents) dans la formulation et on agite jusqu'à homogénéisation totale du mélange; (3) la N-alkyl-2- pyrrolidone qui est plus sensible à la chaleur est ajoutée à une température généralement infé- rieure à la température du stade (1), ladite température étant déterminée selon la stabilité thermique de ces produits, soit en général aux environ de 100-110 C, on maintient l'agitation jusqu'à obtention d'un mélange parfaitement homogène; (4) on enduit le mélange obtenu à une température com- prise entre 100 et 140 C sur un support intermédiaire provisoire antiadhérent, notamment une pellicule de polyester siliconé, à raison de 50 à 300 g/m2; et, (5) on transfère ensuite la matrice obtenue à l'étape (4) sur le support final choisi. Le nouveau dispositif matriciel auto-adhésif selon l'invention est en particulier utile pour le traitement de l'ostéoporose, des symptômes de la méno- pause et des risques cardio-vasculaires qui en découlent, dans le cadre d'une thérapie dite "de remplacement des hormones déficitaires" ainsi que pour tout traitement reposant sur l'administration d'oestrogènes et/ou de progestatifs par voie transdermique.35 Meilleur mode 9 2717688 Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à un système matriciel trans- dermique dont la matrice contient pour un total de 100 parties en poids: (a) 46 parties en poids d'EVA, (b) 10 parties en poids d'éthylcellulose, (cl) 31,5 parties en poids de 2-octyl-l-dodécanol, (c2) 10,5 parties en poids de N-dodécyl-2-pyrrolidone, et (d) 2 parties en poids de 17-3-oestradiol, d'une part, ou (a) 45 parties en poids d'EVA, (b) 10 parties en poids d'éthylcellulose, (cl) 30,75 parties en poids de 2-octyl-l-dodécanol, (c2) 10,25 parties en poids de N-dodécyl-2-pyrro lidone, et (d) 4 parties en poids d'acétate de norethistérone, d'autre part. Dans ces formulations l'EVA utilisé présente une teneur en acétate de vinyle de 35 à 55 % en poids par rapport au poids dudit EVA. D'autres avantages et caractéristiques de l'in- vention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illus- tration. Par commodité, dans ce qui suit les abréviations suivantes ont été utilisées: EVA: copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle Es: 17-P-oestradiol NETA: acétate de Norethistérone Exemple 1 2717688 Dans un bécher de 250 ml contenant 40 g d'acétate d'éthyle on introduit par fractions, sous agitation et en chauffant à 60 C, 3 g d'ETHOCEL (éthylcellulose commer- cialisée par la société DOW CHEMICAL), puis 6,75 g 5 d'ELVAX 46L et 6, 75 g d'ELVAX 46 (EVAs commercialisés par la société DU PONT). On agite ainsi pendant au moins minutes. On introduit alors toujours à 60 C 12,3 g d'EUTANOL G (2-octyl-dodécanol commercialisé par la société HENKEL) et 1,2 g de NETA préalablement dissous10 dans 5 g de tétrahydrofuranne. On agite environ 30 minu- tes à 60 C puis on laisse dégazer le mélange obtenu. On enduit ce dernier à 60 C de façon à former un dépôt de (100 10) g/m2 sur un support temporaire en polyester siliconé. On laisse alors le produit enduit, ainsi obtenu, à température ambiante (15-20 C) pendant au minimum 15 heures pour que le solvant s'évapore. On transfère alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyéthylène. On découpe à la taille désirée et conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets20 thermosoudables. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en NETA est de 400,3 gg/cm2. Exemple 2 On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant ici 3 g d'ETHOCEL , 6,75 g d'ELVAX 46L, 6,75 g d'ELVAX L, 40 g d'acétate d'éthyle, 10,8 g d'EUTANOL G, 1,5 g de SURFADONE LP300 (N-dodécyl-2- pyrrolidone commercialisée par la société GAF CORPO- RATION) et 1,2 g de NETA dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en NETA est de 400,3 gg/cm2. Exemple 3 11 2717688 On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant ici 2, 96 g d'ETHOCEL , 6,75 g d'ELVAX 46L, 6,75 g d'ELVAX 46, 6,17 g d'EUTANOL G, 40 g d'acétate d'éthyle, 6,17 g de crotamiton [(N-éthyl-N(2-méthyl- phényl)-2-buténamide, produit commercialisé par la société BOEHRINGER INGELHEIM)] et 1,2 g de NETA dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2 On obtient un système dans lequel la quantité initiale en NETA est de 408,8 gg/cm2. Exemple 4 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant ici 3 g d'ETHOCEL , 6,87 g d'ELVAX 46L, 6,87 g d'ELVAX 46, 12,66 g d'EUTANOL G, 40 g d'acétate d'éthyle et 0,6 g de 17-9-oestradiol dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en 17-0-oestradiol est de 200 gg/cm2. Exempl1e 5 On procède de façon analogue à l'exemple 4, mais on remplace ici 1iEUTANOL G par la même quantité de SURFADONE LP300. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en 17-p-oestradiol est de 200 gg/cm2. Exemple 6 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant 3 g d'ETHOCEL , 6,87 g d'ELVAX 46L, 6,87 g d'ELVAX 46, 40 g d'acétate d'éthyle, 11,16 g d'EUTANOL G, 1,5 g de SURFADONE LP300 et 0,6 g de 17P-oestradiol dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. 12 2717688 On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de(100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en 17-p-oestradiol est de 205,4 gg/cm2. Exemple 7 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant 3 g d'ETHOCEL , 6,87 g d'ELVAX 46L, 6,87 g d'ELVAX 46, 40 g d'acétate d'éthyle, 6,33 g d'EUTANOL G, 6,33 g de crotamiton et 0,6 g de 17-Poestradiol dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en 17-0-oestradiol est de 200,2 gg/cm2. Exemple 8 On procède de façon analogue à l'exemple 7, mais ici on remplace le crotamiton par une même quantité de SURFADONE LP300. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en 17-0- oestradiol est de 200 pg/cm2 Exemple 9 On procède de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant 2,91 g d'ETHOCEL , 6,60 g d'ELVAX 46L, 6,60 g d'ELVAX 46, 12,9 g d'EUTANOL G, 40 g d'acétate d'éthyle, 1,2 g de NETA et 0,6 g de 17-0- oestradiol dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en NETA est de 400 gg/cm2 et celle de 17-0- oestradiol de 200 gg/cm2. Exemple 10 13 2717688 On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant 2,9 g d'ETHOCEL , 6,60 g d'ELVAX 46L, 6,60 g d'ELVAX 46, 2,42 g d'EUTANOL G, 40 g d'acétate d'éthyle, 9,68 g de SURFADONE LP300, et une solution de 1,2 g de NETA plus 0,6 g de 17-0-oestradiol dissous dans g de tétrahydrofuranne. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en NETA est de 399,6 pg/cm2 et celle de 17-3- oestradiol de 200 tg/cm2. Exemple 11 On procède de façon analogue à l'exemple 10, mais ici on utilise respectivement 6,05 g d'EUTANOL G, et 6,05 g de SURFADONE LP300. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en NETA est de 400 gg/cm2 et celle de 17-3- oestradiol de 200 gg/cm2. Exemple 12 On procède de façon analogue à l'exemple 10, mais ici on utilise respectivement 9,68 g dIEUTANOL G, et 2,42 g de SURFADONE LP300. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en NETA est de 400 Ig/cm2 et celle de 17-0- oestradiol de 200 gg/cm2. Exemple 13 On procède de façon analogue à l'exemple 6, mais en utilisant 10,35 g dIELVAX 46L, 3,45 g d'ELVAX 46, 3 g d'ETHOCEL , 40 g d'acétate d'éthyle, 9,45 g dIEUTANOL 14 2717688 G, 3,15 g de SURFADONE LP300, et 0,6 g de 17-3- oestradiol dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (100 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en 17-3-oestradiol est de 190,3 gg/cm2. Exemple 14 On procède de façon analogue à l'exemple 2, mais en utilisant 10,13 g dIELVAX 46L, 3,38 g d'ELVAX 46, 3 g d'ETHOCEL , 40 g d'acétate d'éthyle, 9,23 g d'EUTANOL G, 3,07 g de SURFADONE LP300, et 1,2 g de NETA dissous dans 5 g de tétrahydrofuranne. On enduit de façon à obtenir un dépôt matriciel de (110 10) g/m2. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en NETA est de 466,7 gg/cm2. Exemple comparatif CP1 On prépare un dispositif du type de ceux décrits dans la demande de brevet publiée FR-A-2 612 785. On introduit dans un malaxeur de 5 litres 1610 g de LEVAPREN 450 (EVA ayant une teneur en motifs acétate de vinyle de 45 % commercialisé par la société BAYER) et 1070 g d'EUTANOL G (2-octyldodécanol commercialisé par la société HENKEL). On chauffe à 140 C et on additionne au mélange, par petites fractions, 262,5 g d'ETHOCEL 20 (éthylcellulose de viscosité égale à 2x10-2 Pa.s.). Après homogénéisation du milieu, on ajoute 540 g d'EUTANOL G. On homogénéise l'ensemble pendant 0,5 heure et on laisse reposer pendant 24 heures. On porte ensuite la masse à 60 C pendant 0,5 heure et on additionne une solution de 17,5 g de dipropylèneglycol (DPG) et 175 g de 17-p- oestradiol dans 875 g d'éthanol anhydre. On homogénéise l'ensemble pendant 1 heure sans chauffage. On enduit cette masse sur papier siliconé de 105 mm de large à une température de 60 C à raison de (120 10) g/m2. Après *2717688 passage du papier siliconé enduit à 80 C pour évaporer l'éthanol, on transfère la matrice sur un support final en polyéthylène. On découpe des formes aux dimensions désirées et conditionne en sachets aluminium/polyéthylène thermosoudés. On obtient un système dans lequel la quantité initiale en 17-0-oestradiol est de 565 gg/cm2. Les rendements des dispositifs selon l'invention sont déterminés à partir des mesures de quantités d'hormone(s) libérées en 24 heures sur un modèle de peau ex - vivo. Pour cela on a réalisé des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâle suivant le protocole suivant. La mesure des quantités d'hormone(s) libérées par un dispositif transdermique d'une surface de 2,54 cm2, préalablement découpé à l'emporte pièce et déposé sur un disque de 3,14 cm2 de peau abdominale de souris "nude" mâle, est effectuée dans une cellule statique en verre thermostatée à 37 C et ayant un compartiment récepteur d'un volume de 11,5 ml, ce compartiment récepteur conte- nant comme phase réceptrice un mélange sérum physio- logique/PEG400 (75/25). On effectue des prélèvements dans les solutions réceptrices à 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 et 24 heures, et les doses par chromatographie liquide. Compte tenu de la variabilité des résultats liés à la perméabilité intrinsèque des échantillons de peau, chaque essai de perméation pour un échantillon de dispo- sitif transdermique est réalisé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau. Le résultat, qui est donné, est la moyenne obtenue pour chaque dispositif à partir de ces essais. Le rapport entre cette valeur moyenne des quantités d'hormone(s) libérées en fin de cinétique à 24 heures et 16 2717688 la quantité initiale d'hormone(s) contenue dans le dispositif permet d'évaluer le rendement à 24 heures des systèmes transdermiques selon l'invention. Dans un but comparatif on a déterminé de la même façon les quantités d'hormones libérées à 24 heures du seul produit aujourd'hui disponible comprenant à la fois un oestrogène et un progestatif, à savoir le dispositif commercialisé sous la marque ESTRAGEST par la société CIBAGEIGY. C'est d'ailleurs le seul système transdermique commercial qui contienne un composant progestatif. Le dispositif ESTRAGEST est formé de deux réservoirs accolés contenant au total 10 mg de 17-0-oes- tradiol et 30 mg de NETA, chaque réservoir contenant un mélange de 5 mg de 17-3-oestradiol et 15 mg de NETA. Les mesures de perméation cutanée sont effectuées suivant le même protocole sur un seul des deux réservoirs placé sur un échantillon de peau de 3,14 cm2. Les quan- tités initiales d'hormone(s) contenues dans ce réservoir sont ramenées à la quantité initiale d'hormone(s) par unité de surface exprimée en lg/cm2. Le rapport de la valeur moyenne des quantités de 17-3-oestradiol ou de NETA libérées en 24 heures à la quantité initiale contenue dans le réservoir permet d'obtenir les rendements à 24 heures en 17-0- oestradiol ou de NETA. Les résultats obtenus ont été consignés dans les tableaux I et II ci-après. On a aussi réalisé des tests comparatifs de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâle vis à vis des systèmes matriciels antérieurement connus, en particulier ceux décrits dans la demande de brevet FR-A-2 612 785 précitée. Dans ce cas les mesures sont effectuées d'après le protocole décrit ci-dessus mais ici pour se conformer 17 2717688 aux conditions opératoires décrites dans ladite demande de brevet, on applique un dispositif transdermique selon l'invention d'une surface de 2 cm2 et on utilise comme phase réceptrice un mélange sérumphysiologique/5 éthanol/PEG400 (60/20/20) (V/V). De plus dans ce cas, on a effectué des prélè- vements réguliers jusqu'à 48 heures. On a ainsi toujours calculé les rendements à 24 et 48 heures comme étant le rapport entre la valeur moyenne de la quantité de 17-0-10 oestradiol libéré et la quantité initiale 17-P-oestradiol contenue dans le dispositif de cette demande de brevet. C'est l'exemple comparatif 1 (CP1). L'ensemble des résultats, qui ont été obtenus ont été consignés dans le tableau III ci-après. Dans le cas d'une matrice contenant à la fois du 17-3-oestradiol et du NETA, le tableau I illustre les avantages des systèmes selon l'invention vis à vis du produit ESTRAGEST précité. On constate dans ce cas que, comme le montrent les courbes (10-11), (1112) et (1-2) les figures 1 à 3, on a toujours des quantités libérées d'hormones par les dispositifs selon l'invention pour le 17-0-oestradiol comme pour le NETA qui sont significativement supérieures à celles du système ESTRAGEST , ceci avec des quantités initiales moindres, respectivement 8 et 12 fois inférieures. De plus comme le montre le tableau I on a dans le cas du 17-4-oestradiol des rendements en moyenne 30 fois supérieurs à celui d'ESTRAGEST , et dans le cas du NETA des rendements 14 à 33 fois supérieurs à ceux d'ESTRAGEST Ces différences importantes démontrent à nouveau les avantages de l'invention qui permet de réaliser des gains de coûts importants en utilisant moins de produits dans un but thérapeutique recherché, d'éviter les pro- 18 2717688 blêmes éventuels de cristallisation dans la matrice, de simplifier la mise au point et de fabriquer des systèmes de tailles plus réduites. De même on a des résultats du même type dans le cas de systèmes contenant le 17-3-oestradiol seul ou le NETA seul comme cela est illustré par les figures 3 et 4, d'une part, et le tableau II, d'autre part. Ainsi la figure 4 montre que pour les produits des exemples 4, 5, 6 et 7 selon l'invention les quantités de 17-P-oestradiol libérées lors de tests de perméation cutanée ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" sont toujours supérieures à celles libérées par ESTRAGEST . De même la figure 3 montre que, dans le cas du NETA utilisé seul dans la matrice (exemples 1, 2 et 3), par comparaison avec la libération de NETA dans ESTRAGEST , les dispositifs selon l'invention ont toujours des quantités libérées supérieures, en particulier dans le cas du produit de l'exemple 1, et ceci malgré des concentrations 12 fois inférieures. Les résultats du tableau II montrent que l'on a toujours des quantités libérées de 17-1-oestradiol et de NETA supérieures à celle du dispositif ESTRAGEST . L'analyse des rendements du tableau II montre que par rapport au dispositif ESTRAGEST on a respectivement des rendements pour le 17-9oestradiol 33 fois supérieurs pour les produits des exemples 4 et 5, 34 fois supérieurs pour le produit de l'exemple 6 et 21 fois supérieurs pour le produit de l'exemple 7. De même pour le NETA on a respectivement des rendements 17 fois, 16 fois et même 42 fois supérieurs pour les produits des exemples 2, 3 et 1. On retrouve, en comparant le produit ESTRAGEST avec les produits des autres exemples selon l'invention, des résultats identiques à ceux du tableau I. 19 2717688 Les résultats du tableau III mettent également en évidence les avantages des dispositifs selon l'invention par rapport aux systèmes décrits dans la demande de brevet FR-A-2 612 785 illustrés ici par l'exemple comparatif CP1. On constate à nouveau que les rendements obtenus avec les produits selon l'invention sont toujours supérieurs. Ils sont environ 2 fois supérieurs à 24 heures et 1,7 fois supérieurs à 48 heures. Compte tenu des incertitudes de mesure on a donc des résultats comparables. On a enfin réalisé toujours sur peau abdominale de souris "nude" en utilisant le même protocole avec comme phase réceptrice le mélange sérum physiologique/ PEG400 (75/25) (V/V) des mesures de quantités libérées et de rendements à 24 heures avec des dispositifs suivant l'invention (produits des exemples 13 et 14) o le rapport pondéral entre les deux copolymères d'EVAs de la matrice est différent du rapport des exemples précédents qui était toujours de 1. Les résultats obtenus avec les produits des exemples 13 et 14 o on a 3 fois plus d'ELVAX 46L que d'ELVAX 46, ont été donnés ci-après. Résultats concernant le 17-3-oestradiol de l'exemple 13 Q = 190,3 Jg/cm2 Q24 = quantité libérée à 24 heures de 17-3-oestradiol: Q24 = 11,04 1,7 pg/cm2 Rendement exprimé en pourcentage R = Q0/Q24 x 100 = 5, 8 Résultats concernant le NETA de l'exemple 14 Qo = 466,7 gg/cm2 Q24 = quantité libérée à 24 heures de NETA: Q24 = 16,8 2,6 gg/cm2 Rendement exprimé en pourcentage R = 3,6 On constate à nouveau que, aussi bien avec le 17- 3-oestradiol qu'avec le NETA, on trouve toujours des quantités libérées en 24 heures et des rendements à 24 2717688 heures du même ordre que précédemment et toujours très supérieurs à ceux d'ESTRAGEST . Tableau I Comparaison sur peau abdominale de souris "nude" mâle. Ex 9 Ex 10 Ex 11 Ex 12 ESTRAGET Es NETA Es NETA Es NETA Es NETA Es NETA Qo 200 399,6 200 400 200,2 400 200 400,6 1604 4740 Q24 13,24 8,99 1,2 12,73 2,6 21,58 4,7 12,41 0,6 15,29 2,6 13,48 1,5 11,86 1,6 3,37 0,97 7,58 1,5 2,2 R 6,62* 2,25 6,36 5,4 6,2 3,82 6,74 2, 96 0,21 0,16 Q24: Quantité de 17-p-oestradiol ou de NETA libérée en 24 heures exprimée en tg/cm2 QO: Quantité initiale de 17-0-oestradiol ou de NETA exprimée en pg/cm2 R: Rendement exprimé en pourcentage (R = Q24/Q0 x 100). Tableau II Comparaison entre ESTRAGEST et des dispositifs selon l'invention contenant soit du 17-9-oestradiol soit du NETA. Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4 NETA NETA NETA Es Qn 400,3 400,4 400,8 200 Q24 27,34 5,1 11,05 2 10,26 2,5 13,88 2,7 R 6,83 2,76 2,56 6,94 TABLEAU II (fin) Ex 5 EX 6 Ex 7 ESTRAGEST Es Es Es ES NETA Qn 200 205,4 200, 2 1604 4740 Q24 13,91 1,1 14,95 2,6 8,73 0,6 337 0,97 7,58 1,5 R 6,96 7,28 4,36 0,21 0,7 Q24: Quantité de 17-9-oestradiol ou de NETA libérée en 24 heures exprimée en Mg/cm2 Q0: Quantité initiale de 17-9-oestradiol ou de NETA exprimée en gg/cm2 R: Rendement exprimé en pourcentage (Q24/Q0 x 100) 23 2717688 Tableau III Comparaison entre les dispositifs selon l'invention et le dispositif décrit dans la demande de brevet FR-A-2-612 785. CPi Ex 5 Ex 6 Ex 8 Qo 565 200 205,4 200 Q24 64,34 20,8 43,65 4,7 48,15 2,6 41,8 5,5 R 24 11,4 21,8 24,1 20,9 Q48 137,4 31,5 76,38 7,5 89,52 5,2 81,15 9,8 R48 24,2 38,2 44,8 40,6 Qo = quantité initiale de 17-P-oestradiol exprimée en gg/cm2 Q24 = quantité de 17-P-oestradiol libérée en 24 heures, exprimée en gg/cm2 Q48 = quantité de 17-P-oestradiol libérée en 48 heures, exprimée en gg/cm2 R24 = rendement en pourcentage à 24 heures R48 = rendement en pourcentage à 48 heures REVENDICATIONS 1. Système matriciel transdermique auto-adhésif pour l'administration par voie percutanée d'une hormone, ledit système, qui comprend un support et une matrice auto- adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend: (a) 40 à 60 parties en poids de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, (b) 5 à 15 parties en poids de dérivé de cellulose, (c) 35 à 55 parties en poids d'au moins un composé choisi parmi le crotamiton, les N-alkyl-2-pyrroli- dones, o le groupe alkyle est en C1-C15, et les alcools aliphatiques supérieurs en C12-C20, et (d) 0,01 à 7 parties en poids d'une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oes- trogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges. 2. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'alcool aliphatique supérieur est le 2-octyl-1- dodécanol. 3. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que la N-alkyl-2-pyrrolidone est la N-dodécyl-2- pyrrolidone. 4. Système selon les revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le copolymère d'éthylène et d'acé- tate de vinyle a une teneur en acétate de vinyle comprise entre 35 et 55 % en poids par rapport au poids dudit copolymère. 5. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'hormone est un composant oestrogène, de préférence le 17-0-oestradiol. 2717688 6. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'hormone est un composant progestatif, de préférence l'acétate de norethistérone. 7. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hormone est un mélange constitué d'un composant oestrogène et d'un composant progestatif. 8. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que sa matrice comprend, pour un total de 100 parties en poids: (a) 46 parties en poids d'EVA, (b) 10 parties en poids d'éthylcellulose, (cl) 31,5 parties en poids de 2-octyl-l- dodécanol, (c2) 10,5 parties en poids de N-dodécyl-2-pyrrolidone, et (d) 2 parties en poids de 17-1-oestradiol. 9. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que sa matrice comprend, pour un total de 100 parties en poids: (a) 45 parties en poids d'EVA, (b) 10 parties en poids d'éthylcellulose, (cl) 30,75 parties en poids de 2-octyl-1- dodécanol, (c2) 10,25 parties en poids de N-dodécyl-2-pyrro- lidone, et (d) 4 parties en poids d'acétate de norethistérone. 10. Procédé pour la préparation d'un système matriciel transdermique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: (a) mélanger l'EVA et le dérivé de cellulose sous agita- tion et à une température supérieure à 110 C; (P) incorporer dans le mélange homogène résultant l'hor- mone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges, avec le crotamiton et/ou l'alcool aliphatique quand l'un au moins de ces produits 26 2717688 intervient, sous agitation et à une température supérieure à 110 C, et homogénéiser; (y) incorporer dans le mélange homogène résultant le composé N-alkyl-2-pyrrolidone, s'il intervient, sous agitation et à une température inférieure à 110 C, et homogénéiser; (6) enduire le mélange homogène résultant de l'étape (f) ou (y) sur un support temporaire antiadhérent, à une température comprise entre 100 et 140 C, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2 sur ledit support; et, (O) transférer la matrice ainsi obtenue sur un support final.