FR 2720396 A1 19951201 FR 9406412 A 19940527 - 1l -1- 2720396 La présente invention concerne de nouveaux N-pyridylcarboxamides et leurs dérivés, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De très nombreux N-pyridylcarboxamides sont déjà décrits. Ainsi la demande de brevet PCT 9304580 décrit des N-(4- pyridyl)arylacétamides comme pesticides. La demanderesse a présentement découvert que certains hétéroarylalkyl ainsi que des hétéroaryl (N-pyridylcarboxamides) étaient des dérivés totalement atoxiques doués de propriétés antiinflammatoires et/ou diurétiques de haut niveau. L'activité antiinflanatoire des dérivés de l'invention présente la caractéristique particulièrement avantageuse de se manifester après administration par voie systémique, mais également par voie topique ce qui rend, outre les indications classiques des antiinflammatoires, les composés de l'invention particulièrement intéressants dans des maladies cutanées comme le psoriasis. En outre la composante diurétique de certains produits de l'invention les rend très intéressants dans certaines maladies inflnamtoires rénales. Plus spécifiquement l'invention concerne les dérivés de formule générale (I): R1 R2 Het (CH2)n - C N R2 () IlI R3 X R m vaut 0 ou 1 R4 2- le symbole (O)m représentant lorsque m vaut O, le noyau pyridine, ou, lorsque m vaut 1, le N oxyde de la pyridine et indiquant que ce système peut être fixé à l'atome d'azote qui le porte soit en position 2, soit en position 3, de la pyridine, R1, R2, R3, R4, identiques ou différents étant choisis parmi hydrogène, amino, alkyle inférieur, halogène ou trifluorométhyle, deux au moins parmi R1, R2, R3 et R4 étant différents de l'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alkoxyle inférieur, hydroxyle, ou amino, n représente zéro dans ce cas Het représente un noyau pyrazine ou un noyau pyrazine substitué, un groupement benzothiophène, benzothiophène substitué, 4- oxo[4H]benzopyranne ou 4-oxo[4H]benzopyranne substitué, ou n représente un entier compris inclusivement entre 1 et 6 et dans ce cas Het représente un système aromatique choisi parmi thiophène, pyrazine benzothiophène, 4-oxo [4H] benzopyranne, thiophène substitué, pyrazine substituée benzothiophène substitué, 4-oxo [4H] benzopyranne substitué, le terme substitué affectant les systèmes thiophène, benzothiophène, pyrazine, et 4-oxo [4H] benzopyranne signifiant que ces systèmes sont substitués par un ou deux groupements alkyle inférieurs, alkoxyle inférieurs, trifluorométhyle, hydroxyle ou atomes d'halogène; leurs isomères, isolés ou en mélange, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par alkyle inférieur et alkoxyle inférieur on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. T 3- Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour obtenir un sel, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés de l'invention on peut citer à titre d'exemples non exhaustifs la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine ou la diéthanolamine, l'arginine, la lysine... Des cas particuliers de l'invention concernent: les composés ayant la formule générale (IA): Het- (CH2)n - C -NH O N il i X/ (O)m et m représente O ou 1, Het représente le groupement thiophène et n représente 1 ou Het représente le groupement pyrazine, ou le groupement pyrazine substitué par un groupement alkyle inférieur et n représente O, et X représente un atome d'oxygène, ou un atome de soufre ou un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement hydroxyle, un groupement méthoxyle, un groupement méthyle ou un groupement amino, leurs isomères isolés ou en mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par alkyle inférieur et alkoxyle inférieur on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, le composé qui est le N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-2- thiophène carboxamide, son N oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide ou T une base pharmaceutiquement acceptable, le composé qui est le N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-3-thiophène carboxamide, son N oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, le composé qui est la N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)2-pyrazine carbamidoxime de formule N OM1N -OH À NH son N oxyde, ses isomères isolés ou en mélange ainsi que sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, le composé qui est la N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-O-méthyl-2-pyrazine carbamidoxime de formule 00 1 N - OCH3 NN (O N OCH3 CNH son N oxyde, ses isomères isolés ou en mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, le composé qui est le N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-5-méthyl-pyrazine-2thtocarboxamide son N oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, le composé qui est le N-(4,6diméthyl-2-pyridyl)-2-pyrazine amidine, son N oxyde ses isomères isolés ou en mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, T-5 le composé qui est le N1-(4,6diméthyl-2-pyridyl)N2-méthyl-2-pyrazine amidine son N oxyde, ses isomères isolés ou en mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé à en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule II: N R2 R R3 R1 R3 \R4 o R1, R2, R3, R4 et le cycle 'ont la même définition que précédemment, que l'on condense avec un dérivé de formule III Het - (CH2)n - COOH (III) o Het et n ont la même définition que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (IV) Rl R2 Het - (CH2)n - - CN (IV) Il I R3 O R Rh ou Het, n, R, R1, R2, R3 et R4 et le cycle N ont la même définition que précédemment -6- T -6- 2720396 dérivé de formule (IV), qui lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X représente un atome de soufre, est soumis à un agent de thionation pour conduire à un dérivé de formule (V): R1 o u R2 (V) Het (CH2)n - C -N N-x il I R3 S R R4 ou Het, n, R, R1, R2, R3 et R4 et le cycle ON ont lamême signification que précédemment, dérivé de formule (V), qui lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, X représente un groupement imino ou encore un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alkoxyle inférieur ou hydroxy est condensé avec un dérivé de formule (VI) NH2 - Z (VI) o Z représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, alkyle inférieur o alkoxyle inférieur pour conduire à un dérivé de formule (VII): R1 R2 Het- (CH2)n - C N- N (VII) il -ZR3 N--Z R Ri ou Het, n, R, R1, R2, R3, R4, Z et le cycle - ont la même définition que précédemment dérivés de formule (IV), (V), et (VII) que l'on peut transformer, si on le désire en dérivés N oxyde de la pyridine par action d'eau oxygénée, les dérivés de formule (IV), (V), (VII) ainsi que leurs N oxydes formant ensemble la totalité des dérivés de formule (I), dérivés de formule (I) dont on sépare le cas échéant et lorsqu'on le désire les isomères et que l'on salifie si on le souhaite par un acide ou une base pharmaceuticalement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'étude de ces propriétés a en effet montré que les dérivés de formule (I) n'étaient pas toxiques, doués d'activité antiinflammatoire, qui se manifeste aussi bien par voie topique que systémique ainsi que d'activité diurétique. Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telles que rhumatismes inflammatoires, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, arthroses, rhumathismes articulaires, lombalgies, et de par leur activité par voie topique certains troubles cutanés comme le psoriasis. En outre, de par leur activité diurétique, les composés de l'invention sont utiles dans le traitement des maladies inflammatoires rénales, néphrites, glomérulonéphrites, pyélonéphrites etc... La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I), ou un de ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmacologiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, -r8 -8- 2720396 rectale, perlinguale, oculaire, cutanée, transcutanée, percutanée ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oeulaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, et gels dermiques. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 mg et 5 grammes par 24 heures. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres infrarouge sont réalisés en pastille de bromure de potassium renfermant environ 1% du produit à analyser. PRbPARATION: 5-BRONM-2,3-DIANINO 4,6-DIMNÉTHYLPYRIDINE La préparation ne fait pas partie de l'invention mais est utile pour préparer certains produits de l'invention. STADE A: 2-AMINO-5-BROMO-4,6-DIMITHYLPYRIDINE Dissoudre 6,1 g (50 mmol) de 2-amino-4,6-diméthylpyridine dans 50 ml d'acide acétique. AJouter goutte à goutte à l'aide d'une ampoule de coulée une solution de 8 g (50 mmol) de brome dans 50 ml d'acide acétique. Laisser revenir le milieu réactionnel à température ambiante et poursuivre l'agitation pendant 3 heures. Refroidir dans un bain de glace puis ajouter de la soude à 40 % Jusqu'à pH basique. Filtrer, sécher. Reprendre par un peu d'éther isopropylique puis chromatographier sur gel de silice en éluant par ce même solvant. Recueillir le produit attendu sous forme de cristaux blancs. Recristalliser dans l'éthanol absolu. Rendement: 69 % -9- STADEB: 2-AMINO-5-BROMO-4,6-DIMETHYL-3-NITROPYRIDINE Dans 16 ml d'acide sulfurique concentré placé sous agitation et refroidi dans de la glace, dissoudre 4g (20 mmol) du produit obtenu au stade A. Porter la solution à 55 C et ajouter goutte à goutte 1,3 ml d'acide nitrique concentré en veillant à maintenir la température entre 55 et 600C. Poursuivre l'agitation pendant 20 minutes puis verser le mélange sur de la glace pilée. Faire précipiter le produit par addition de soude à %. Filtrer, laver à l'eau puis sécher. Recristalliser ainsi 3,7 g de produit. Recristalliser dans de l'éthanol à 95 . Rendement: 75 % Point de fusion: 169 C STADE C: -BROHO-2,3-DIAMINO-4,6-DIMETHYLPYRIDINE Refroidir dans un bain de glace une solution de 4,1 g (21,6 mrol) de SnC12 dans 20 ml d'HCl concentré. Additioner progressivement 1,32 g (5,4 nmol) de produit obtenu au stade B. Chauffer à 80 C pendant 30 minutes. Laisser refroidir puis verser sur de la glace pilée. Alcaliniser par addition de soude. Filtrer le précipité formé, le laver à l'eau puis le sécher. Recueillir ainsi 1,06 g de poudre blanche. Recristalliser dans le toluène. Rendement: 90 % Point de fusion: 1830C EXEPLE 1: N-(4,6-DIIETH.PYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-2-ACETAMIDE Dans 120 ml de tétrahydrofuranne, dissoudre 9,22 g de triphényl phosphine, 6,93 ml de trichlorobrométhane, 5 g d'acide thiophène-2- acétique et 8,50 g de 2-amino -4,6-diméthylpyridine. Porter au reflux, filtrer et concentrer le filtrat; chromatographier sur gel de silice en éluant au dichlorométhane et recristalliser le produit obtenu dans l'éther isopropylique. Rendement: 78 % Point de fusion: 124 - 125 C ComDosition centésimale Calculée: C 63.33 H 5.68 N 11.36 Trouvée: C 63.26 H 5.69 N 11.34 Caractéristiques spectrales Infrarouge: 2365 cm-1 ONH Résonance Magnétique Nucléaire (solvant CDC13) Noyau pyridinique: 4-CH3: 2.29 ppm singulet 6-CH3: 2.36 ppm singulet H3: 7.88 ppm singulet H5: 6.72 ppm singulet CH2-CO: 3.91 ppm singulet EmEPLE 2: m-ETHYL-N(4,6-DIIETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-2-ACETANIDE Dissoudre 3, 4 g d'iodure de 2-chloro-1-méthyl pyridinium dans du chlorure de méthylène puis ajouter: * 1,89 g d'acide thiophène-2 acétique * 2 g de 2- éthylamino 4,6-diméthylpyridine À 4,6 ml de triéthylamine Porter au reflux. La réaction terminée, filtrer, évaporer à sec; extraire le résidu; réunir les phases organiques et les sécher. Evaporer et chromatographier le résidu sur un mélange dichlorométhane éthanol. On obtient un produit huileux. Rendement: 88 % Indice de réfraction: 0.1561 Caractéristiques spectrales Résonance Magnétique Nucléaire (solvant CDCl3) CH2-CH_3: triplet, CH3, 3H, 81: 1.12 ppm CH?-CH3: quadruplet, CH2, 2H, 8: 3.80 ppm T EXEMPLE 3: 1-HEIYL N-(4,6-DINETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHBE-2-ACETAMIDE En procédant conmme dans l'exemple 2 mais en remplaçant la 2-éthylamino 4,6-diméthylpyridine par la 2-hexylamino 4,6-diméthylpyridine. On obtient le produit du titre. Rendement: 60 % Indice de réfraction: 0.1547 Caractéristiques spectrales Résonance Magnétique Nucléaire 1H (solvant CDCl3) CH3-CH2: triplet 3H: 0. 83 ppm CH3-CH2-CH2-CHp-CH?-CH2-N: multiplet 6H: 1.26 ppm CH3-CH2-CH2-CH2CH2-CH2-N: quadruplet 2H: 1.51 ppm CH-N: triplet 2H: 3.78 ppm. EXEMPLE 4: N-(5-BRONO 4,6-DINETHYFLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-2-ACETANIDE En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant la 2-éthylamino 4, 6-diméthylpyridine par la 2-amino-5-bromo-4,6-diméthylpyridine obtenue au stade A de la préparation, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: acétone Rendement: 86 % Point de fusion: 192 C Caractéristiques spectrales Résonance Magnétique Nucléaire 1H/(Solvant CDCl3) CH2: singulet, 2H: 3.94 ppm EXEMPLE 5: E-(3,5-DICHLORiOPYRIDIN-2-YL)THIOPHEME-2-ACETA!IDE En procédant coune dans l'exemple 1 mais en remplaçant la 2-amino 4,6- diméthylpyridine par la 2-amino 3,5-dichloropyridine on obtient le produit du titre. Recristallisation: éther isopropylique Rendement: 33 % Point de fusion: 144 - 145 C -12- Caractéristiques sDectrales Infra-rouge 3240 m-1, vNH 1680 m-1, VCO Résonance Magnétique Nucléaire 1H(solvant CDC13) CH2: singulet 2H: 4.17 ppm EXEqPLE 6: -(2-ANIUO-5-BRO!-4,6-DIMETHYLPYRIDIN-3-YL)THIOPHENE-2-ACET*HIDE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant la 2-amino 4,6- diméthylpyridine par la 5-bromo 2,3-diamino 4,6-diméthylpyridine, (préparation) on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: acétone Rendement: 49 % Point de fusion: 202 C Caractéristiques spectrales Résonance Magnétique Nucléaire 1H (solvant CDCl3) CH2: singulet 2H; 4.01 ppm ExExPLE 7: N-(4,6-DIETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-3-ACETANIDE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide 2thiophène acétique par l'acide 3-thiophène acétique, on détient le produit du titre. Recristallisation: éther isopropylique Rendement: 65 % Caractéristiques spectrales Infra-rouge 1660 cm-1: v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1H (CDCl3) CH2-CO singulet 2H; 3.74 ppm. EXEWPLE 8: N-(5-BBONO 4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-3-ACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide thiophène -13- -2-acétique par l'acide thiophène-3-acétique, on obtient le produit du titre. Recristallisation: acétone Rendement: 55 % Point de fusion: 211 C Caractéristiques spectrales: Infra-rouge 1650cm-1: v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1H (CDC13) CHP CO singulet 2H; 3.76 ppm. EXIDPLE 9: E-(5-BEMYRIDIE-2-YL)THIOPHEUE-3-ACETAMIDE En procédant cornmme dans 1'exemple 7 mais en remplaçant la 2-amino 4,6 diméthyl pyridine par la 2-amino 5-bromo pyridine, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: éther isopropylique Rendement: 50% Point de fusion: 117 C Caractéristiques spectrales Infra-rouge 1665 cm-1; v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1H (solvant CDCl3) CH2: singulet 2H; 3.72 ppm E]DPLE 10: E-(3,5-DICHLOROPYRIDIN-2-YL)THIOPHEE-3-ACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant la 2-amino 4,6- diméthyl pyridine par la 2-amino 3,5-dichloro pyridine, on obtient le produit du titre. Recristallisation: éther isopropylique Rendement: 30 % Point de fusion: 159 - 160 C Caractéristiques spectrales Infra-rouge 1680 cm-1: v CO -14Résonance Magnétique Nueléaire 1H Solvant CDCl3 CHb: singulet; 2H; 3.97 ppm. EUEDPLE 11: I-ETHYL i-(4,6-DINETrHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-3-ACETAMIlDE En procédant commne dans l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide thiophène - 2-acétique par l'acide thiophène-3-acétique, on obtient le produit du titre, huileux. Rendement: 75 % Indice de réfraction: 1,1571 Caractéristioues sDectrales Infra-rouge 1650 em-1 v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1H (solvant CDC13) CH3-CH2: triplet 3H; 8: 1.12 ppm CH3-CHP: quadruplet 2H; 8: 3.33 ppm CHb-CO: singulet 2H; 8: 3.55 ppm EXEMPLE 12: E-(2-AMINO-5-BROMD-4,6-DIMETHYLPYRIDIN-3-YL) THIOPHENmE-3-ACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 6 mais en remplaçant l'acide 2-thiophène acétique par l'acide 3-thiophène acétique, on obtient le produit du titre. Recristallisation: acétone Rendement: 50 % Point de fusion: 1940 C Caractéristiques spectrales Infra-rouge 1635 em-1 v CO Résonance Magnétique Nueléaire 1H (solvant CDC13) CH2: singulet 2H; 3.84 ppm. EIEMPLE 13: i-HEIYL-,i(4,6-DIMETHYL PYRIDIN-2-YL) THIOPHEME-3-ACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 3 mais en remplaçant l'acide thiophène- 2- acétique par l'acide thiophène-3-acétique, on obtient le produit du titre. EXIDPLE: I-(4,6-DINMETHYLPYRIDIN-2-YL) 2-CHLOROBENZ0[ b]THIOPHENE-3-CARBOIANIDE En procédant conmme dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide thiophène- 2-acétique par l'acide 2-chlorobenzo[b]thiophène-3-acétique, on obtient le produit du titre. Recristallisation: éther isopropylique Rendement: 55 % Point de fusion: 123 - 124 C Caractéristiques spectrales Infra-rouge 1660 cm-i v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1H CH2: singulet; 2H; 3.91 ppm 4-CH3: singulet; 3H; 2.22 ppm 6-CH3: singulet; 3H; 3.30 ppm. IEDiPLE 15: -(4q, 6-DIDETHYLPYRIDIN-2-YL)4-01OXO[4H] 1-BENZOPYRAME-2CARBOIAMIDE o I O C -NH- ( H il N o En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide 2-thiophène acétique par l'acide 4-oxo[4H]-l-benzopyranne-2- carboxylique, on obtient le produit du titre. Recristrallisation: éther isopropylique Rendement: 60 % Point de fusion: 195 C Caractéristiques spectrales Résonance Magnétique Nucléaire 1H (solvant CDC13) -16 - HB': singulet 1H; 6.85 ppm HB: singulet 1H; 8.02 ppm EIEMDPLE 16: I-(4,6-DINETHYL PYRIDIN-2-YL)PYRAZINE-2-CARBOIANIDE Dissoudre 3 g d'acide pyrazine-2-carboxylique dans 20 ml de chlorure de thionyle. Laisser en contact 30 minutes à environ 60 C. Evaporer l'excés de chlorure de thionyle et laver plusieurs fois le chlorure d'acide obtenu. Ce chlorure d'acide ainsi obtenu est repris dans 20 ml de dichloroéthane. Parallèlement dissoudre dans 30 ml de dichloroéthane, 3 g de 2-amino-4,6- diméthylpyridine. AJouter 3 ml de triéthylamine puis la solution du chlorure d'acide précédemment préparé. Laisser en contact pendant 60 minutes. Filtrer puis évaporer le résidu. Chromatographier sur colonne de silice en éluant par du dichlorométhane. Recristallisation: éther isopropylique Rendement: 75 % Point de fusion: 123 - 125 C Caractéristiques spectrales Infra-rouge 1690 cm-1: v CO Résonance Magnétique Nucléaire 1H (CDC13) CH3(4): singulet 3H; 2.37 ppm CH3(6): singulet 3H; 2.46 ppm. EXEMPLE 17: E-(5-BROaM-4,6-D1ETHYLPYRIDIN-2-YL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE En procédant commne dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide thiophène -2-acétique par l'acide pyrazine-2-carboxylique, on obtient le produit du titre. Recristallisation: acétone Rendement: 60 % Point de fusion: 2060C Caractéristaues spectrales Infra-rouge -17- 1680 cm-1: v CO Résonance Magnétique Nueléaire 1H (CDCl3) H (pyridine): singulet; 8.17 ppm H6 (pyrazine): doublet dédoublé: 1H; 8.62 ppm H5 (pyrazine): doublet: 1H; 8.83 ppm, J5.6; 2.40 Hz EXEPLE 18: I-(4,6-DIETHNYLPYRIDIN-2-YL)PYRAZINE-2-THIOCARBOMIDE Dissoudre 2,5 g de produit obtenu dans l'exemple 16 et 5, 31 g de réactif de Lauwesson dans 50 ml de toluène, porter au reflux pendant 4 h. Filtrer, évaporer le solvant. Purifier par chromatographie sur gel de silice en éluant au dichlorométhane. Recueillir et recristalliser dans l'éther isopropylique Rendement: 45 % Point de fusion 123 C Caractéristiques sDectrales Infra-rouge 1665 cm- 1: v C = S Résonance Magnétique Nucléaire 1H (solvant DMSOD6) CH3(4): singulet 3H; 2.43 ppm CH3(6): singulet 3H; 2.52 ppm EIPLE 19: :-(4,6-DI14lHYLIP DIN-2-YL)PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE HYDRAZME N 0 C - NH- N N/ \ NH2 A 1 g de dérivé de l'exemple 18 en solution dans 30 ml d'éthanol, aJouter 0,6 ml de monohydrate d'hydrazine et laisser agir 30 minutes à température ambiante, sous agitation. Verser alors le milieu réactionnel dans de l'eau glacée. Agiter vigoureusement pendant 20 minutes. Filtrer, sécher et recristalliser le résidu dans l'éther isopropylique. Rendement: 73 % -18- -18- 2720396 Point de fusion: 156 C Caractéristiques sDectrales Infra-rouge 3350 cm-1 v C = S Résonance Magnétique Nueléaire 1H (CDC13) CH3(4): singulet 3H; 2. 25 ppm CH3(6): singulet 4H; 2.40 ppm EtIEPLE 20: i-(4, 6-DI!ETHYLPYRIDIN2-YL)PYRAZINE-2-CARBAMIDOXIME N C - NH - N N s OH Dans un ballon, introduire 1, 65 g de dérivé obtenu dans l'exemple 18 et ml d'éthanol. Dissoudre à chaud, aJouter 2,34 g de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 1, 79 g de carbonate de sodium dissous dans 20 ml d'eau. Porter aux reflux 30 minutes. Diluer le milieu réactionnel à l'eau, filtrer, sécher. Recueillir le produit et recristalliser dans un mélange méthanol/chloroforme. Rendement: 80 % Point de fusion: 191 C Caractéristiques spectrales Infra-rouge 3270 cm-1 v (HN) 2500 - 2900 v (OH) Résonance Magnétique Nucléaire 1H (DMSOD6) CH3(4): singulet 3H; 1.80 ppm CH3(6): singulet 3H; 2.17 ppm EXKUPLE 21: N-(4,6-DINETHYLPYRIDIN-2-YL)O-METHYLPYRAZINE-2-CARBAKIDOXIME -19- N JC --NH- N OCH3 En procédant comme dans l'exemple 20 mais en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate de méthoxylamine, on obtient le produit du titre. Recristallisation: méthanol Rendement: 88 % Point de fusion 133 C Caractéristiques sDectrales Infra-rouge 1610 - 1560 cm -1:v CN Résonance Magnétique Nueléaire 1H (DMSOD6) CH3(4): singulet 3H; 2.10 ppm CH3(6): singulet 3H; 2.15 ppm OCH3: singulet 3H; 4.02 ppm EXEMPLE 22: 1l-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)N2-METHYL-2-PYRAZINE-2-CARBOXAMIDIiE / CH3 N N C -NH- Q N Dans un ballon contenant de l'éthanol, ajouter 1,23 g de dérivé obtenu dans l'exemple 18 et 1,95 g d'une solution aqueuse à 40 % de méthylamine. Laisser agir à température ambiante; filtrer et évaporer. Cristalliser l'huile obtenue dans l'éther diéthylique et recristalliser dans l'éther isopropylique. Rendement: 64 % Point de fusion: 103 - 104 C Caractéristiques spectrales -20- Infra-rouge 1625, 1610 cm -1 Résonance Magnétique Nueléaire 1H (solvant DMSO D6) CH3(4): singulet 3H; 2.03 ppm CH3(6): singulet 3H; 2.18 ppm N-CH3: singulet 3H; 2.91 ppm EXEPLE 23: -(4II, 6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)PYRAZINE-2-CARBOXAMIDINE NH I CNil Q N C -NNH Dans un ballon dicol, 1,2 g (4,91 mmol) de produit obtenu dans l'exemple 18 et 40 ml d'éthanol sont introduits. Faire barboter un courant d'ammoniac. Filtrer l'insoluble puis évaporer. Recristalliser le résidu dans l'éther isopropylique. Rendement: 95 % Point de fusion: 148 C Caractéristiques sDectrales Infrarouge vCN 1625, 1600ecm-1 Résonance Magnétique Nueléaire 1H CH3(4) singulet 3H: 2.31 ppm CH3(6) singulet 3H: 2.49 ppm EXEPLE 24: N-(4II, 6-DIDETHYLPYRIDIN-2-YL)5-METHYLPYRAZINE-2-CARBOXAMIDE En procédant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant l'acide thiophène -2-acétique par l'acide 5-méthylpyrazine-2-carboxylique et la 2éthylamino 4,6-diméthylpyridine par la 2-amino 4,6-diméthylpyridine on obtient le produit du titre sous forme d'une poudre blanche que l'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle chloroforme (7: 3). -21 - EXIPLE 25: M-(4,6-DIETHYLPYRIDIN-2-YL)5-NETHYLPYRAZINE-2-THIOCARfOXAMIDE En procédant conmme dans l'exemple 18 mais en remplaçant le produit obtenu dans l'exemple 16 par le produit obtenu dans l'exemple 24 on obtient le produit du titre. Recristallisation: éther isopropylique / éther de pétrole 9/1 Rendement: 43 % Point de fusion: 129 C Caractéristiques spectrales Infra- rouge 3260 em-1: v NH Résonance Magnétique Nueléaire 1H (CDl3) CH3(5 de la pyrazine): singulet, 3H, 2,67 ppm EXEIMPLE 26: N.-(2-AMINO-5-BROMD-4,6-DIETHIYLPYRIDIN-3-YL)PYRAZINE-2-CARBOIANIDE H2N N o N oC-NH Br En procédant comme dans l'exemple 6 mais en remplaçant l'acide 2-thiophène acétique par l'acide pyrazine-2- carboxylique, on obtient le produit du titre. Rendement: 52 % Point de fusion: 2240C Caractéristiques spectrales Résonance Magnétique Nucléaire 1H (CDCl3) CH3(4): singulet (3H); 2.35 ppm CH3(6): singulet (3H); 2.56 ppm -22 - -22 - 2720396 EXIMPLE 27: N OXYDIE DU N(4,6-DIMEnlHYLPYRIDIN-2-YL)PYRAZINE-2-YL-CARBOIAMIDE N 0 lC NH X Ajouter sous agitation à 1 g de composé obtenu dans l'exemple 16 une solution de 10 ml d'acide acétique glacial et 0,7 m d'eau oxygénée (35 %). Chauffer le milieu réactionnel à 70 C pendant 7 h puis concentrer sous pression réduite et à basse température. Refroidir la solution résiduelle. Filtrer le solide blanc obtenu. Laver à l'eau glacée, sécher, purifier par chromatographie sur gel de silice. Recristalliser le résidu dans un mélange chlorure de méthylène / éther isopropylique. Rendement: 66 % Point de fusion: 210 C Caractéristiques spectrales Infra-rouge 1225 cm-1: v NO Résonance Magnétique Nueléaire 1H (CDl3) H6: doublet dédoublé 1H H6 En procédant comme dans les exemples 18 à 23 mais en utilisant au départ le N-(4,6-Diméthylpyridin-2yl)thiophène-2-acétamide, on obtient respectivement N-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-2-THIOACETAMIDE N-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-2-ACETAMIDE HYDRAZONE S CH2- C NH Il N NH2 -23 - -23 - 2720396 À N-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-2-ACETAMIDOXIME T CH2 - C - NH N OH N N-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-2-O-METHYLACETAMIDOXIME ST CH2- C - NH N- OCH3 N N1-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)-N2-METHYL-2-THIOPHENEACETAMIDINE S CH2 - C - NH N CH3 N À N1-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)2-THIOPHENEACETAMIDINE s CH2- C - NH i-H N N--H En procédant comme dans les exemples 18 à 23 mais en utilisant au départ le N-(4,6-diméthylpyridin2-yl)thiophène-3-acétamide on obtient respectivement: -24- À N-(411,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-3-THIOACETAMIDE N- (4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-3-ACETAMIDEHYDRAZONE S - CH2 C NH II N NH2 À N-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-3-ACETAMIDOXIME S? CH2- C - NH N-O N N OH N-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)THIOPHENE-3-O METHYLACETAMIDOXIME T CH2 C -NNH N OCH3 Ni-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)N2 METHYL-3-THIOPHENEACETAMIDINE *S CH2 C - NH N -CH3 N 1-(4,6-DIMETHYLPYRIDIN-2-YL)-3-THIOPHENEACETAMIDINE s CH2- C- NH N-H N -25- ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION KlEPLE A: ETUDE DE LA TOIICITE AIGUE La toxicité aig e a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes) d'une dose de 650 mg.kg-1. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Aucun décès n'est observé après administration d'une dose de 650 mg.kg-1. On ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EiEPLE B: ETUDE DE L'ACTIVITE AJTIINFLAM!ATOIRE La méthode retenue est celle de l'oedème plantaire à la carraghénine. Le protocole utilisé est le suivant: on administre à des souris mâle CF1 de poids moyen 25 g, les composés de l'invention à une dose de 100 mg.kg-1 en suspension à 0,05 % dans le mélange de Tween 80-Eau par voie intrapéritonéale. Cette administration est réalisée dans la plante du pied droit durant 3 heures puis à nouveau 30 minutes avant l'injection de 0,2 ml d'une solution saline à 9 % de carraghénine à 1 %. Cette solution saline est également injectée dans la plante du pied gauche qui sert de témoin. Trois heures plus tard on mesure la différence de volume des deux pieds par mesure phéthysmométrique. Le pied gauche voit son volume augmenter. Le volume du pied droit n'augmente pas grâce à l'efficacité totale des produits de l'invention. ggC: ETIPE C: ETUDE DE L'ACTIVITE DIURETIQUE On utilise des groupes de 3 rats à jeun. Chaque groupe reçoit 25 ml/kg p. o. d'eau distillé administrée avec les produits de l'invention -26 - -26- 2720396 (30 mg/kg). Le volume urinaire est mesuré pendant les 6 heures suivant l'administration. Le pouvoir diurétique des produits de l'invention est comparable à celui du furosémide pris comme référence. EXKIEMPLE D: MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITE ANTI-INFLA&HATOIRE CUTAKEE (TOPIQUE) EN AIGU L'ester de phorbol (Phorbol 12-myristate 13-acetate) (5 pg) est appliqué en topique sur les surfaces antérieures et postérieures de l'oreille droite de la souris 30 minutes après application du véhicule ou de l'agent (2 fois 20 pl à 5 minutes d'intervalles dans l'éthanol 95 %). La différence d'épaisseur entre l'oreille droite et l'oreille gauche (oedème) est mesurée 6 heures après application. Références: - comparaison à un groupe de souris recevant de l'éthanol 95 % (topique) - comparaison à un groupe de souris recevant de l'indométhacine 2,5 mg/oreille. Les produits de l'invention en préventif et en administration unique, inhibent en totalité l'inflammation aigue de l'oreille droite (mesurée par la différence d'épaisseur entre l'oreille droite et l'oreille gauche) induite par une application unique d'ester de phorbol chez la souris. EXEMPLE E: ACTIVITE ENi CURATIF ET APRES APPLICATION TOPIQUE REPETEE DANS LE IODELE ETABLI D'INFLANKATION CHRONIQUE DE L'OREILLE SOUMISE A UNE APPLICATION REPETEE D'ESTER DE PHORBOL (PHA) PENDANT 10 JOURS (ODELE PERTINEITe DU PSORIASIS) L'ester de phorbol (1 pg) est appliqué en topique sur les surfaces antérieures et postérieures de l'oreille droite de la souris aux Jours 0, 2, 4, 7 et 9. Le véhicule ou l'agent est appliqué en topique 2 fois par Jour, aux Jours 7, 8 et 9 et une seule fois le 10ème Jour. Les Jours 7 et 9, le véhicule ou l'agent est appliqué 30 minutes avant et après l'ester de phorbol. Deux paramètres sont mesurés: -27 - -27- 2720396 1. Différence d'épaisseur entre les oreilles droite et gauche tous les jours et les Jours 0, 2, 4, 7 et 9, 6 heures après application répétée de l'ester de phorbol. Après application répétée d'ester de phorbol et après 7 jours, l'épaisseur traduit non seulement la présence d'un oedème et d'une infiltration de cellules type neutrophiles monocytes-macrophages et lymphocytes dans le tissu cutané (inflammation) mais aussi une augmentation de l'épaisseur de l'épiderme (hyperplasie épidermique secondaire à une prolifération de kératinocytes). Ces deux processus constituent les bases physiopathologiques du psoriasis. 2. Différence de poids ("ear punches") entre les oreilles droite et gauche au 10ème jour. Dans ce modèle chronique, 7 jours après application répétée d'ester de phorbol, les agents antiinflanmmatoires classiques inhibiteurs de la cycloxygénase (indométhacine, piroxicam) sont inactifs en topique mais par contre des médicaments actuellement utilisés dans le traitement du psoriasis (ciclosporine A, corticoïdes) sont actifs en topique. Aussi, la ciclosporine A et l'hydrocortisone ont été utilisées comme subtances de référence. Un groupe recevant de l'éthanol sert de témoin. Les produits de l'invention en topique, curatif et réitéré, inhibent entre les 8ème et 10ème Jours de façon significative (p=O,01) l'inflammation chronique de l'oreille droite (mesurée d'une part, par la différence d'épaisseur entre l'oreille droite et l'oreille gauche d'autre part, par la différence de poids entre les deux oreilles après sacrifice de l'animal au 10ème jour) induite par une application répétée d'ester de phorbol chez la souris. -28 - s-28- 2720396 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EaMqPLE A: OCONPRIMES POUR LE TRAITEENT DES MALADIES INFLAMIATOIRES ET MALADIES Composés dosés à 10 mg de N-(4,6-diméthylpyridin-2-yl)-3-thiophène acétamide Formule de préparation pour 1000 comprimés N-(4,6diméthylpyridin-2-yl)3-thiophène acétamide 10 g Amidon de blé 35 g Amidon de mais 65 g Lactose 65 g Stéarate de Magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g XEMPLE B: POMMADE DESTINEE AU TRAITEMIENT DU PSORIASIS ET D06EE A 1 S DE [[4,6- DDIETHYLPYRIDIN-2-YL)2-THIOPHENE ACETAMIDE]} Formule de préparation pour 100 kg N-(4,6-diméthylpyridin-2-yl)2thiophène acétamide 1000 g Excipient QS 100 kg (Alcools cetylique, stéarylique, isopropylique; lanoline, monostéréate de polyéthylène glycol, eau distillée de laurier cerise). -29 - 29- 2720396 REVEIDICATIONS 1. Dérivés de formule générale (I): Rl R2() Het - (CH2)n- C -N Il I R X R R3 R4 le symbole (O)m représentant lorsque m vaut O le noyau pyridine, ou, lorsque m vaut 1, le N oxyde de la pyridine et indiquant que ce système peut-être fixé à l'atome d'azote qui le porte soit en position 2, soit en position 3, de la pyridine, R1, R2, R3, R4, identiques ou différents étant choisis parmi hydrogène, amino, alkyle inférieur, halogène ou trifluorométhyle, deux au moins parmi R1, R2, R3 et R4 étant différents de l'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, ou amino, n représente O dans ce cas Het représente un noyau pyrazine ou un noyau pyrazine substitué par un groupement benzothiophène, benzothiophène substitué, 4- oxo [4H] benzopyranne, 4-oxo [4H] benzopyranne substitué ou n représente un entier compris inclusivement entre 1 et 6 et dans ce cas Het représente un système aromatique choisi parmi thiophène; pyrazine benzothiophène; ou 4-oxo [4H] benzopyranne; thiophène substitué; pyrazine substituée, benzothiophène substitué; 4-oxo [4H] benzopyranne -30- substitué; le terme substitué affectant les systèmes thiophène, benzothiophène, pyrazine, et 4-oxo [4H] benzopyranne signifiant que ces systèmes sont substitués par un ou deux groupements alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, hydroxy ou atomes d'halogène; leurs isomères, isolés ou en mélange, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par alkyle inférieur et alkoxy inférieur on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. 2. Composés selon la revendication 1 ayant la formule générale (IA): Het (CH2)n - C -NH C (IA) il X (O)m et m représente O et 1, Het représente le groupement thiophène et n représente 1 ou Het représente le groupement pyrazine, ou le groupement pyrazine substitué par un groupement alkyle inférieur et n représente 0, et X représente un atome d'oxygène, ou un atome de soufre ou un groupement imino, ou un groupement imino substitué par un groupement hydroxyle, un groupement méthoxy, un groupement méthyle ou un groupement amino, leurs isomères isolés ou en mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par alkyle inférieur et alkoxy inférieur on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le N(4,6-diméthyl-2-pyridyl)- 2-thiophène carboxamide, son N oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. -31- 4. Composé selon la revendication 1 qui est le N(4,6-diméthyl-2-pyridyl)- 3-thiophène carboxamide, son N oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé selon la revendication 1 qui est la N-(4,6-diméthyl-2- pyridyl)2-pyrazine carbamidoxime son N oxyde de formule N N - OH \ NH N ses isomères isolés ou en mélange ainsi que sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Composé selon la revendication 1 qui est la N-(4,6-diméthyl-2pyridyl)- O-méthyl-2-pyrazine carbamidoxime son N oxyde de formule C - 1CHC \ NHQ NN N OCH3 ses isomères isolés ou en mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Composé selon la revendication 1 qui est le N-(4,6-diméthyl-2pyridyl)- -méthyl-pyrazine-2-thiocarboxamide son N oxyde ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Composé selon la revendication 1 qui est le N-(4,6-diméthyl-2- pyridyl)2-pyrazine amidine, son N oxyde, ses isomères isolés ou en mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. À* -32- 9. Composé selon la revendication 1 qui est le N1(4,6-diméthyl-2- pyridyl)N2méthyl-2-pyrazine amidine son N oxyde, ses isomères isolés ou en mélange ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé à en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule II: R1 N_, R2 (II) R R3 RR R4 o R1, R2, R3, R4 et le cycle N ont la même définition que précédemment, que l'on condense avec un dérivé de formule III Het - (CH2)n - COOH III o Het et n ont la même définition que précédemment, pour conduire i un dérivé de formule (IV) R1 R2 Het- (CH2)n ---- CN (Iv) Il I R3 0 R R4 ou Het, n, R, R1, R2, R3 et R4 et le cycle / ont la même définition que précédemment ' -33- dérivé de formule (IV), qui lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir X représente un atome de soufre, est soumis à un agent de thionation pour conduire à un dérivé de formule (V): R1 Het - (CH2)n -CCN R2 il I R3 S R R4 ou Het, n, R, R1, R2, R3 et R4 et le cycle /N ont la même signification que précédemment, dérivé de formule (V), qui lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, X représente un groupement imino ou encore un groupement imino substitué par un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy est condensé avec un dérivé de formule (VI) NH2- Z (VI) o Z représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, alkyle inférieur o alkoxy inférieur pour conduire à un dérivé de formule (VII): R1 R2 Het- (CH2)n - C- N - (VII) II I 1 11 R3 N- Z R \ R4 ou Het, n, R, R1, R2, R3, R4, Z et le cycle ont la même définition que précédemment -34- dérivés de formule (IV), (V), et (VII) que l'on peut transformer, si on le désire en dérivé N oxyde de la pyridine par action d'eau oxygénée, les dérivés de formule (IV), (V), (VI) et leur N oxyde formant ensemble la totalité des dérivés de formule (I), dérivé de formule (I) dont on sépare le cas échéant et lorsqu'on le désire les isomères et que l'on salifie si on le souhaite par un acide pharmaceuticalement acceptable. 11. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 10 utilisable dans le traitement des troubles inflammatoires, dans les maladies inflammatoires rénales, ainsi que dans le psoriasis.