FR 2710532 A1 19950407 FR 9411531 A 19940927 1 2710532 La présente invention concerne des capsules de géla- tine molle ayant une enveloppe constituée de gélatine, de plastifiants, notamment de 1,2-propylèneglycol, et éventuellement d'autres substances auxiliaires, et dont le contenu contient un solvant, des adjuvants et un ou plusieurs principes pharmacologiquement actifs. L'inven- tion concerne en outre un procédé pour préparer ces cap- sules de gélatine molle. Certains principes physiologiquement actifs peuvent avoir des propriétés biopharmaceutiques et/ou physico- chimiques qui les rend difficiles à formuler en des for- mulations commercialement acceptables. Cependant, ces substances peuvent être commodément administrées sous forme liquide, par exemple dans un milieu support complexe constitué de plusieurs constituants. Les solvants, tels que le 1,2-propylèneglycol et le diméthylisosorbide, présentent un grand potentiel dans ces milieux supports. Le milieu support peut être conçu de façon à former une émulsion dans l'estomac, en facilitant l'absorption du principe pharmacologiquement actif. Le milieu support peut devoir être préparé avec précision, et même de fai- bles variations de la composition ne peuvent être tolé- rées sans un bouleversement irréversible du système et une destruction de ses propriétés avantageuses. Ainsi, les propriétés de solubilisation du contenu de la cap- sule peuvent être modifiées, et le principe actif préci- pite. Cette opération de précipitation peut être irréver- sible, et la dose absorbée par le patient est alors trop faible. Les propriétés émulsifiantes du contenu de la capsule peuvent être changées et, après administration, il se peut qu'aucune émulsion ne se forme dans l'estomac, et que le principe pharmacologiquement actif ne soit pas absorbé d'une manière correcte ou reproductible. L'encapsulation de ces formulations liquides dans 2 2710532 des capsules de gélatine molle représente potentiellement un moyen très commode d'administrer ces principes phar- macologiquement actifs. Cependant, la fabrication de cap- sules de gélatine molle acceptables d'un point de vue commercial et remplies d'un liquide est grevée de diffi- cultés, qui restreignent les possibilités d'utilisation de cette technique. Ainsi, pendant la fabrication, l'enve- loppe de la capsule est formée à partir de bandes ou feuil- les de gélatine mouillées, puis on sèche les capsules mouillées obtenues. Pendant cette phase, et même ensuite, la demanderesse de la présente invention a trouvé que des constituants du contenu (le liquide médicamenteux) de la capsule peuvent migrer dans l'enveloppe de la capsule, et inversement, ce qui modifie la composition du contenu de la capsule au moins dans la région limite voisine de l'interface entre le liquide médicamenteux de la capsule et son enveloppe, avec comme conséquence une perte des propriétés avantageuses du liquide contenu de la capsule. Ces dernières années ont vu la mise au point de préconcentrés en micro-émulsion, servant de milieux sup- ports pour principes actifs, présentant une faible solu- bilité dans l'eau, ces préconcentrés en micro-émulsion ayant une biodisponibilité nettement améliorée. Des exem- ples de tels préconcentrés en micro-émulsion sont décrits par exemple dans la demande de brevet britannique No 2 222 770 A (équivalente à DE-A-39 30 928) pour le prin- cipe actif cyclosporine. Les préconcentrés en micro- émulsion sont constitués d'une phase hydrophile, d'une phase lipophile et d'un agent tensioactif. En tant que phase hydrophile, le propylèneglycol, et plus particuliè- rement le 1,2-propylèneglycol, y sont expressément men- tionnés, et de même utilisés dans les Exemples. La demande de brevet britannique N 2 222 770 A mentionne, en tant que forme d'utilisation des préconcentrés en micro-émulsion, en plus des gélules de gélatine dure, des capsules de 3 2710532 gélatine molle, ainsi que d'autres formes pouvant être administrées par voie parentérale ou locale; voir page 13, lignes 16-25. La demanderesse de la présente inven- tion a trouvé que les préconcentrés en micro-émulsion comprenant du 1,2propylèneglycol en tant que phase hydrophile dans des capsules de gélatine molle tendent à subir une migration du 1,2-propylèneglycol dans l'enve- loppe de la capsule, à partir du contenu (liquide médi- camenteux) de la capsule. Non seulement on a alors un ramollissement de l'enveloppe de la capsule, mais encore une destruction des préconcentrés en micro-émulsion, car le constituant hydrophile en est retiré. Comme le propylèneglycol, et plus particulièrement le 1,2propylèneglycol, est un bon solvant hydrophile, il serait souhaitable d'utiliser aussi ce solvant pour préparer des contenus de capsule. Certes, il est possi- ble de produire facilement de telles capsules en gélatine dans lesquelles on utilise par exemple du glycérol ou du sorbitol en tant que plastifiant pour l'enveloppe de la capsule. Cependant, ces capsules de gélatine molle ne sont pas stables, car, avec le temps, le propylène- glycol s'échappe du contenu de la capsule par migration pour arriver dans l'enveloppe de la capsule, et les cap- sules s'affaiblissent. En outre, ces capsules ramollies vont subir une déformation. En effet, en raison de la migration d'une partie du solvant dans l'enveloppe de la capsule, en provenance de son contenu, on va avoir une diminution du volume et une réduction de la pression à l'intérieur de la capsule. La demanderesse de la présente invention a main- tenant trouvé que l'on peut empêcher la migration par exemple du 1,2-propylèneglycol en utilisant ce consti- tuant dans la composition de gélatine en feuille, avec comme conséquence qu'il se retrouve dans l'enveloppe de 4 2710532 la capsule. Cependant, elle a aussi été confrontée à des difficultés au niveau de la fabrication industrielle de capsules de gélatine molle contenant du 1,2-propylène- glycol. La publication EP-B-0 121 321 décrit des capsules de gélatine molle dans lesquelles au moins un principe pharmacologiquement actif a été dissous ou mis en suspen- sion dans un polyéthylèneglycol liquide, la capsule com- prenant de la gélatine, un plastifiant pour cette der- nière et un composé pour empêcher la fragilisation, ce composé étant un mélange comprenant du sorbitol et au moins un sorbitan. Si on le souhaite, on ajoute à l'enve- loppe de la capsule, en tant que composé anti-fragilisa- tion, des alcools contenant plusieurs groupes hydroxyle. En tant que polyalcools pouvant être utilisés dans ce but, on peut citer le glycérol, le sorbitol et le propy- lèneglycol. En outre, cette publication dit que le liquide médicamenteux placé dans la capsule peut aussi contenir des alcools comprenant plusieurs groupes hydroxyle. Ici aussi, la description cite le glycérol, le sorbitol et le propylèneglycol. Cependant, il est manifeste que, dans les Exemples, le glycérol est exclusivement utilisé pour le liquide médicamenteux de la capsule et pour son enve- loppe. La raison peut en être que les tentatives de rem- placer le glycérol par du propylèneglycol dans l'enveloppe de la capsule ont échoué. Bien que le propylèneglycol puisse fondamentalement être utilisé comme plastifiant de la gélatine, les feuilles de gélatine, lors de la fabrication industrielle à grande échelle de ces capsu- les de gélatine molle par le procédé aux matrices rota- tives, une fois versées sur les tambours de refroidisse- ment, ne peuvent être enlevées qu'avec difficulté des tambours de refroidissement, et être envoyées aux cylin- dres de moulage o a lieu l'encapsulation. La raison en est que les feuilles de gélatine contenant du propylène- 2710532 glycol en tant que plastifiant sont nettement plus pois- seuses que celles dont le plastifiant est le glycérol ou le sorbitol. C'est la raison pour laquelle les capsules de gélatine molle ayant une enveloppe de capsule qui com- prend de la gélatine et du propylèneglycol en tant que plastifiant n'ont jamais été utilisées dans la pratique. La publication EP-B-0 257 386 décrit des capsules en gélatine qui, dans leur liquide médicamenteux, con- tiennent un mélange de solvants lequel contient au moins 5 % en poids d'éthanol et au moins 20 % en poids d'un ou plusieurs glycérides partiels d'acides gras ayant de 6 à 18 atomes de carbone. Dans la description, il y est men- tionné que l'enveloppe de la capsule peut contenir du glycérol, du propylèneglycol, du sorbitol et des sorbi- tans en tant que plastifiant. Cependant, ici aussi, on utilise juste du glycérol, du sorbitol et des sorbitans dans l'enveloppe de la capsule, car le propylèneglycol conduit au poisseux indésirable décrit ci-dessus. Comme l'utilisation, en tant que plastifiant, de propylèneglycol dans l'enveloppe de la capsule conduit à des difficultés lors de la fabrication de capsules de gélatine molle dans le procédé aux matrices rotatives, il existe un besoin supplémentaire portant sur la mise au point d'un procédé dans lequel il soit possible de fabriquer des capsules de gélatine molle par le procédé aux matrices rotatives, même quand l'enveloppe de la capsule contient un constituant conduisant à un poisseux, par exemple le 1,2-propylèneglycol. La demanderesse de la présente invention a d'une manière surprenante trouvé qu'il est possible, si l'on refroidit le tambour de refroidissement à l'aide d'un réfrigérant liquide, d'éliminer, ou du moins de suppri- mer, le désagréable poisseux observé, et qu'il est possi- ble de fabriquer à l'échelle industrielle de telles cap- sules de gélatine molle. 6 2710532 La présente invention met donc à disposition des capsules de gélatine molle comprenant une enveloppe de capsule, laquelle comprend de la gélatine, des plasti- fiants et, si on le souhaite ou si cela s'avère nécessaire, d'autres matières auxiliaires, et un contenu (liquide médicamenteux), lequel contient un solvant, des adju- vants et un ou plusieurs principes pharmacologiquement actifs, o le solvant du liquide médicamenteux de la capsule, au moins en partie, est un constituant suscep- tible de migrer, et qui, néanmoins, sont stables. A l'aide du procédé selon l'invention, il est aussi possible de produire des capsules de gélatine molle selon la publication EP-B-0 121 321, dont le liquide médicamen- teux contient du polyéthylèneglycol liquide et dont l'enveloppe contient du 1,2-propylèneglycol. L'invention met à disposition une capsule de géla- tine molle, remplie de liquide, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule contient un constituant suscep- tible de migrer (autre que le glycérol), et qui se trouve aussi dans le liquide médicamenteux de la capsule. La présente invention met aussi à disposition un procédé pour encapsuler un mélange liquide dans de la gélatine pour former des capsules de gélatine molle, procédé dans lequel un constituant du mélange a tendance à migrer dans la gélatine, caractérisé en ce que la com- position de gélatine utilisée dans l'opération d'encap- sulation contient aussi le constituant susceptible de migrer, et que ce constituant susceptible de migrer est différent du glycérol. La présente invention met aussi à disposition un procédé pour fabriquer des capsules de gélatine molle comportant une enveloppe de capsule qui comprend de la gélatine et un constituant conduisant au poisseux, carac- térisé en ce que le refroidissement des feuilles de gélatine pour former l'enveloppe de la capsule est réa- 7 2710532 lisé à l'aide d'un réfrigérant liquide. De préférence, mais sans que cela soit nécessaire, le constituant qui conduit au poisseux est un constituant susceptible de migrer. Parmi les constituants représentatifs susceptibles de migrer, on peut citer les solvants non volatils, phar- maceutiquement acceptables, qui sont à même de se mélan- ger avec la gélatine ou de former une solution solide avec cette dernière. Comme on l'a dit ci-dessus, le gly- cérol est mentionné dans la publication EP-B-0 121 321 ci-dessus. Cependant, le glycérol n'est pas un solvant particulièrement bon, et il ne conduit généralement pas au poisseux. Le glycérol peut bien évidemment être aussi présent, comme on va le dire ci-après. Parmi les solvants représentatifs susceptibles de migrer, on peut citer les éthers de l'alcool tétrahydro- furylique, par exemple l'éther monoéthylique du glycofu- roldiéthylèneglycol, par exemple le transcutol, la 1,3- diméthyl-2-imidazolidinone, le diméthylisosorbide, le polyéthylèneglycol (ayant par exemple une masse molécu- laire de 200 à 600), et de préférence le propylèneglycol ou les solvants ayant une aptitude analogue à la migra- tion. De préférence, la concentration du constituant susceptible de migrer dans l'enveloppe de la capsule est choisie à une valeur suffisamment grande pour établir rapidement après l'encapsulation un équilibre approxima- tivement stable des concentrations entre l'enveloppe de la capsule et le contenu de la capsule. Pendant la phase de mise en équilibre, le constituant susceptible de migrer peut migrer de l'enveloppe de la capsule au liquide médicamenteux (en augmentant de ce fait sa con- centration dans le liquide médicamenteux et en diminuant sa concentration dans l'enveloppe de gélatine), mais on a une réduction importante de la migration du constituant susceptible de migrer, du liquide médicamenteux contenu 8 2710532 dans la capsule à l'enveloppe de cette dernière. Dans une forme de réalisation de l'invention, le support, dans le contenu, est au moins partiellement le 1,2-propylèneglycol, mais n'est pas de façon prédominan- te constitué de polyéthylèneglycol. Selon un autre aspect de la présente invention, il est mis à disposi- tion une capsule de gélatine molle ayant une enveloppe de capsule qui comprend de la gélatine, des plastifiants et, si on le souhaite ou si cela est nécessaire, d'au- tres agents auxiliaires, et un remplissage de liquide médicamenteux contenant un solvant, le solvant, au moins partiellement, étant le 1,2propylèneglycol mais pas de façon prédominante le polyéthylèneglycol, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule contient du 1,2- propylèneglycol. Le terme "gélatine", tel qu'utilisé ici, englobe non seulement la gélatine non modifiée, comme dans la pharmacopée européenne et dans le NF, mais aussi la gélatine modifiée, telle que la gélatine succinée. Parmi les principes pharmacologiquement actifs représentatifs, on peut citer les substances difficile- ment solubles dans l'eau, qui ont une solubilité dans l'eau inférieure à 1 % (m/v), telles que les cyclospori- nes et les macrolides. Les cyclosporines comprennent une classe de undécapeptides poly-N-méthylés, cycliques, ayant des structures distinctes, possédant d'une manière générale des propriétés d'immunosuppression, anti- inflammatoires, antivirales, avec une multirésistance aux médicaments et/ou une activité antiparasitaire, cha- cun selon un degré plus ou moins grand. La première des cyclosporines à être identifiée a été le métabolite fon- gique Cyclosporine A, ou Ciclosporine, et sa structure est donnée dans le Merck Index, 11ème édition; Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, Etats-Unis (1989) sous le numéro 2759. On connaît aussi un grand nombre d'autres 9 2710532 cyclosporines, et des exemples en sont donnés dans la demande de brevet britannique N 2 222 770 A. Ils com- prennent par exemple les cyclosporines naturelles, par exemple la cyclosporine A ou G ou ses dérivés synthéti- ques, par exemple la ([3'-désoxy-3'-oxo-MeBmt]l-[Val]2- ciclosporine) ou encore la [O-(2-hydroxyéthyl)-(D)Ser]8- ciclosporine. Ou bien encore, le principe pharmacologi- quement actif peut être un macrolide tel que la rapamy- cine, y compris ses dérivés. De nombreux dérivés de la rapamycine ont été synthétisés, notamment par exemple ceux qui sont décrits dans les brevets US N 5 221 670 et 5 221 740, certaines acyl- et aminoacyl- rapamycines (voir par exemple les brevets US N 4 316 885, 4 650 803 et 5 151 413) et les carbonates et esters d'amides (voir par exemple les brevets EP 509 795 et 515 140), la 27- desméthyl-rapamycine (voir par exemple le brevet WO 92/ 14737), la 26dihydro-rapamycine (voir par exemple le brevet US No 5 138 051), les dérivés alcoxyesters (voir par exemple le brevet US N 5 233 036), et certains dérivés du pyrazole (brevet US N 5 164 399). Une rapa- mycine préférée est représentée par la 40-0-(2-hydroxy)- éthyl-rapamycine, décrite dans PCT/EP/93/02604. Le FK 506 est un immunosuppresseur macrolide pro- duit par Streptomyces tsukubaensis N 9993. La structure du FK 506 est donnée en annexe au Merck Index, sous le numéro A5. On connaît aussi un grand nombre de composés apparentés, qui conserve la structure de base et les propriétés immunologiques du FK 506. Ces composés sont décrits dans de nombreuses publications, par exemple dans les brevets EP 184 162, EP 315 973, EP 323 042, EP 423 714, EP 427 680, EP 465 426, EP 474 126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484 936, EP 532 088, EP 532 089, WO 93/5059 et analogues. Ces composés sont appelés globalement, dans la présente description, des "composés de type FK 506". On peut citer à titre d'exemples de composés de ce 2710532 type le FK 506, l'ascomycine et ceux qui sont décrits dans le brevet EP 427 680, par exemple dans l'Exemple 66a. D'autres composés préférés sont décrits dans le brevet EP 465 426. On peut utiliser dans les capsules selon l'inven- tion, par exemple dans les exemples mentionnés ci-après, tous les principes pharmacologiquement actifs mentionnés dans les brevets auxquels il est fait référence ci-dessus. Le milieu support peut contenir une large gamme de constituants, outre le constituant susceptible de migrer, par exemple tels que décrits ci- après. Il peut contenir par exemple un constituant qui est volatile dans une certaine mesure à la température de production ou de stockage des capsules, tel que l'éthanol, qui dans une certaine mesure va traverser l'enveloppe de la capsule jusqu'à ce que l'équilibre soit atteint. La présente invention a une importance particulière pour la fabrication de capsules de gélatine molle, dans lesquelles le liquide médicamenteux peut former une émulsion après mélange à l'eau, voir par exemple WO 94/ 5312. Ainsi, le liquide médicamenteux peut être un pré- concentré en micro-émulsion contenant par exemple du 1,2-propylèneglycol en tant que constituant hydrophile, par exemple ceux qui sont décrits dans les demandes de brevets britanniques N 2 222 770 A et 2 257 359 A. Parmi les autres constituants, on peut citer un constituant hydrophile, un constituant lipophile, des tensioactifs et des co-tensioactifs mélangés les uns aux autres pour donner un mélange uniforme. Le liquide médicamenteux peut contenir un mélange de mono-, de di- et/ou de triglycérides d'acides gras en C12-20, provenant par exemple de l'huile de maïs. De préférence, les mono-, di- et triglycérides ont une fai- ble teneur en acides gras saturés, qui proviennent de préférence de produits du commerce de trans-estérifica- Il 2710532 tion du glycérol, par des techniques de séparation bien connues (par exemple une purification pour éliminer le glycérol par des techniques de lavage et de congélation, couplées à des techniques de séparation telles qu'une centrifugation), pour éliminer les constituants acides gras saturés et augmenter la teneur en le constituant acide gras insaturé. Habituellement, la teneur totale en constituants acides gras insaturés est inférieure à 15 % en poids (par exemple au poids total du constituant. On peut observer une réduc- tion de la teneur en le constituant acide gras saturé de la fraction monoglycéride, après l'opération de sépara- tion. Un procédé approprié est décrit dans WO 93/09211. Comme on a une réduction de la migration, indésira- ble, entre le liquide médicamenteux contenu dans la cap- sule et l'enveloppe de cette dernière, la quantité du constituant susceptible de migrer, qu'il convient d'uti- liser dans l'enveloppe de la capsule, dépend de la con- centration initiale et de la concentration finale souhai- tées, dans le liquide médicamenteux, du constituant sus- ceptible de migrer. Ainsi, la teneur en le constituant susceptible de migrer peut être choisie de façon que la concentration résultante du constituant susceptible de migrer dans l'enveloppe de la capsule soit, après séchage, comprise entre 2 et 40 % en poids, par exemple entre 5 et 40 % en poids. On peut y arriver en ajoutant à la composition de gélatine de 1 à 35 % en poids d'un solvant susceptible de migrer. La composition de géla- tine contient au départ de l'eau, qui pour sa part est éliminée au cours de l'opération ultérieure de séchage. La proportion pondérale représentative entre le constituant susceptible de migrer et la gélatine est de 1:1 à 1:4. L'intervalle préféré, pour la teneur de l'enveloppe de capsule séchée en le constituant susceptible de migrer, 12 2710532 est comprise entre 10 et 32 %. Pour y arriver, on ajoute à la composition de gélatine aqueuse de 4 à 30 % du constituant susceptible de migrer. On obtient des résul- tats particulièrement bons avec des préconcentrés en micro-émulsion contenant du 1,2-propylèneglycol en tant que constituant hydrophile, si l'on ajoute à la composition de gélatine aqueuse une quantité de 8 à 25 % du constituant susceptible de migrer. Un autre avantage surprenant de l'invention réside dans le fait que, quand on utilise en tant que plastifiant dans l'enveloppe de la capsule un constituant susceptible de migrer, tel que le 1,2-propylèneglycol, on peut ré- duire la quantité d'eau nécessaire à la dissolution et à la fusion de la gélatine. Bien que le glycérol soit très visqueux ou sirupeux, et que le sorbitol proprement dit soit même solide, le constituant susceptible de migrer, tel que le 1,2-propylèneglycol, peut être un liquide à faible viscosité. La réduction de la teneur en eau de la solution de gélatine, pour produire l'enveloppe de géla- * tine, est un avantage important, en ce sens que, pendant l'opération de séchage des capsules mouillées, une quan- tité plus faible d'eau va pénétrer dans le liquide médi- camenteux en provenance de l'enveloppe initialement humi- de. En conséquence, avec des médicaments peu solubles dans l'eau, on peut dans de nombreux cas empêcher une précipitation par cristallisation du principe actif dans le liquide médicamenteux. En outre, on obtient une cap- sule plus stable, du fait que l'eau se trouvant dans l'enveloppe de la capsule diffuse moins dans le liquide médicamenteux se trouvant dans la capsule. L'enveloppe de la capsule peut bien évidemment con- tenir en outre, en tant que plastifiant, et en plus du constituant susceptible de migrer, certaines quantités de glycérol, ainsi que des additifs classiques tels que des colorants, des pigments colorants, des aromatisants, 13 2710532 du sucre, des oligosaccharides ou des polysaccharides. Cependant, on préfère que l'enveloppe de la capsule à l'état mouillé, et donc au moment de l'encapsulation, contienne une quantité du constituant susceptible de migrer suffisante pour réduire ou empêcher toute migration du constituant susceptible de migrer, entre le liquide médicamenteux contenu dans la capsule et l'enve- loppe de cette dernière. La concentration à l'équilibre est définie essentiellement par la concentration, dans le liquide médicamenteux, du constituant susceptible de migrer, par exemple le propylèneglycol. Cependant, elle peut aussi être affectée par la composition qualitative et quantitative du constituant lipophile, des tensio- actifs et des co-tensioactifs, ainsi que par la quantité des autres constituants de l'enveloppe de la capsule et du liquide médicamenteux. Ainsi, la quantité optimale, dans la composition de gélatine aqueuse, du constituant susceptible de migrer, pour un remplissage de la capsule voulu, peut être déterminée à l'aide de quelques essais préliminaires, simples et classiques. Si l'on utilise du glycérol en tant que plastifiant supplémentaire dans l'enveloppe de la capsule, en combi- naison avec le constituant susceptible de migrer, la concentration du glycérol peut être inférieure à 18, et même inférieure à 12 % en poids par rapport au poids de l'enveloppe de capsule humide. Le rapport pondéral typi- que du constituant susceptible de migrer au glycérol est de 1:1 à 1:0,2. Le procédé selon l'invention est fondamentalement mis en oeuvre de la même manière que ce qui est d'usage selon le procédé aux matrices rotatives, tel que décrit plus en détail entre autres dans Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2ème édi- tion, pages 404-419. Il ressort de la figure 13-9 et de sa description page 414, colonne de droite, dernier 14 2710532 paragraphe, que la feuille de gélatine passe sur un tambour rotatif séché à l'air. La température de l'air froid est dite être de 56 à 58 F, ce qui correspond à 13,3 à 14,4 C, mais cette température ne refroidit la gélatine que d'une manière inefficace. Sur la Figure 1 ci-jointe: A représente un appareil destiné à refroidir le fluide de refroidissement, B représente l'écoulement d'alimentation du fluide de refroidissement, C représente la gélatine, D représente le distributeur, E représente le tambour de refroidissement, F représente la feuille de gélatine, G indique le sens de rotation du tambour de refroi- dissement, H représente l'enlèvement de la feuille de gélatine, et I indique le sens de retour du fluide de refroidis- sement usé. Selon un autre aspect, l'invention met à disposi- tion un tambour de refroidissement destiné à refroidir des feuilles de gélatine pour former des enveloppes de capsules de gélatine molle, o le tambour est muni de moyens destinés à refroidir la surface du tambour à l'aide d'un réfrigérant liquide, par exemple l'eau. Le tambour de refroidissement peut être associé à une machine de fabrication de capsules de gélatine molle. Selon l'invention, le tambour de refroidissement, comme le montre la figure schématique ci-jointe, est refroidi avec un réfrigérant liquide, le réfrigérant particulièrement préféré étant l'eau, qui est amené à un débittel qu'il puisse rapidement éliminer de grandes quantités de chaleur, pour réaliser un refroidissement rapide et complet des feuilles de gélatine. 2710532 Les feuilles de gélatine ont avantageusement une température d'environ 65 C lors de leur contact avec le tambour de refroidissement. Avec le tambour de refroidis- sement selon l'invention, les feuilles peuvent être mieux refroidies, et d'une manière plus régulière, qu'avec un tambour de refroidissement à l'air. Les feuilles de gélatine collent moins fortement au tambour de refroidissement selon l'invention et, après refroidissement des feuilles à environ 20 C, elles peu- vent être facilement enlevées du tambour de refroidisse- ment. Il en résulte un refroidissement non seulement meilleur, mais aussi plus uniforme des feuilles de géla- tine. La température préférée de l'eau de refroidisse- ment peut être d'environ 15 à 20 C, ce que l'on peut comparer à une température de 20 à 220C pour les feuil- les de gélatine en l'absence de 1,2-propylèneglycol. Par exemple, pour des feuilles de gélatine comprenant 10 % d'un tel constituant, par exemple le 1,2-propylèneglycol (ce qui correspond aux Exemples 1 et 3 ci-après), les températures préférées sont de 18 à 20C, et, pour des feuilles de gélatine contenant 21 % d'un tel constituant (ce qui correspond à l'Exemple 2), elles sont encore plus basses, c'est-à-dire de 16 à 18 C. La température du fluide de refroidissement peut être régulée avec précision par un procédé thermostati- que, par exemple à l'aide d'un cryostat. Le débit du fluide de refroidissement, par exemple l'eau, est avantageusement d'environ 300 à 500 1/h. On peut commodément ajuster ce débit à l'aide d'un débitmè- tre. Le débit peut naturellement être augmenté ou dimi- nué, par exemple avec des feuilles de gélatine particu- lièrement épaisses ou minces, ou encore par une augmen- tation ou une diminution de la vitesse de rotation du tambour de refroidissement. Habituellement, la vitesse 16 2710532 de rotation d'un tambour de refroidissement ayant un diamètre d'environ 50 cm est d'environ 0,5 t/min. Le fluide de refroidissement, par exemple l'eau, peut être pompé dans un circuit unique, ou de préférence dans un double circuit, comme le montre la figure ci- jointe, en passant par le tambour de refroidissement. On peut obtenir un refroidissement particulièrement bon et uniforme de la feuille de gélatine si l'on subdivise le fluide de refroidissement en un circuit supérieur et un circuit inférieur. Le tambour de refroidissement peut être réalisé en un métal ou un alliage métallique bons conducteurs, par exemple l'aluminium ou l'acier. La description de toutes les références mentionnées ci-dessus est incorporée ici à titre de référence. Dans les exemples ci-après, le Labrafil M 2125 CS est une huile végétale éthoxylée trans-estérifiée, con- nue et commercialisée sous la marque Labrafil, que l'on obtient à partir d'huile de maïs et qui a un indice d'acide inférieur à environ 2, un indice de saponifica- tion de 155 à 175, un indice HLB (rapport hydro-lipo- phile) de 3 à 4 et un indice d'iode de 90 à 110. Le Cremophor RH 40 est une huile de ricin hydrogé- née polyoxyéthylénée commercialisée sous la marque Cre- mophor RH 40, qui a un indice de saponification d'envi- ron 50 à 60, un indice d'acide inférieur à environ 1, une teneur en eau par la méthode de Fischer inférieure à environ 2 %, un indice nD60 d'environ 1,453 à 1,457 et un indice HLB d'environ 14 à 16. D'autres détails sur les excipients pourront être trouvés dans la littérature, par exemple dans H. Fied- ler, Lexikon der Hilfsstoffe, 3ème édition, volume 2, page 707, ainsi que dans les brochures des fabricants. Les capsules de gélatine molle selon l'invention, et le procédé pour les préparer, sont illustrés plus en 17 2710532 détail dans les Exemples ci-après. Exemple 1 On encapsule avec la composition de gélatine ci- après 500 mg d'une solution d'un phospholipide contenant 12 % de 1,2propylèneglycol servant de solvant et de diluant: Constituant Gélatine 47,5 % 1,2-propylèneglycol 10,0 % Glycérol 6,0 % Eau 36,5 % ,0 % Après encapsulation et séchage, les capsules sont conditionnées dans des flacons de verre. Les capsules ainsi fabriquées ont une bonne forme de capsule et peu- vent être stockées pendant plusieurs années. Exemple Comparatif 1 On encapsule avec la composition de gélatine ci- après 500 mg d'une solution d'un phospholipide contenant 12 % de 1,2propylèneglycol servant de solvant et de diluant: Constituant Gélatine 49,0 % Glycérol 11, 9 % Eau 39,1 % ,0 % Après encapsulation et séchage, les capsules présentent une déformation de l'enveloppe, de sorte qu'elles ne peuvent être commercialisées. Exemple 2 a) Préconcentré en micro-émulsion comprenant du 1,2-propylèneglycol en tant que constituant hydrophile, pour encapsulation dans des capsules de gélatine molle: 18 2710532 Constituant Ouantité (mg/capsule) 1,2- propylèneglycol 100,0 Mono-, di- et triglycérides de l'huile de maïs 160,0 Cremophor RH 40 (1) 190,0 Cyclosporine A 50,0 Quantité totale 500,0 (1) Le Cremophor RH 40 est une huile de ricin hydrogé- née polyéthoxylée, et c'est une marque déposée de la société BASF Ludwigshafen, Allemagne. b) Composition de gélatine contenant du 1,2-propy- lèneglycol en tant que plastifiant pour l'encapsulation du préconcentré en micro-émulsion: Constituant Gélatine 47, 5 % 1,2-propylèneglycol 21,0 % Eau 31,5 % 100,0 % Après encapsulation du préconcentré en micro- émulsion, on sèche les capsules. Après le séchage, les capsules sont conditionnées dans des flacons de verre étanches à l'humidité. Les capsules de gélatine molle ainsi préparées sont stables pendant plus de deux ans, par exemple pendant plus de trois ans, et ont un aspect qui n'est pas désagréable, c'est-à-dire que la dureté de la capsule et sa forme sont satisfaisantes. L'analyse de la teneur du préconcentré en micro- émulsion et de l'enveloppe de la capsule en 1,2-propy- lèneglycol donne les valeurs suivantes 2, 7, 18 et 35 jours après l'encapsulation: 19 2710532 Temps Contenu de la capsule Enveloppe de la capsule (jours) (mg) (mg) (%) 2 104,8 70,6 24,6 7 107,3 72,0 25,8 18 104,1 69,0 25,1 101,5 70,7 25,7 La teneur en 1,2-propylèneglycol du contenu de la capsule et de l'enveloppe de la capsule reste approxima- tivement constante pendant toute la période d'essai, c'est-à-dire que la composition du préconcentré en micro- émulsion ne change pas. Exemple 3 a) Préconcentré en micro-émulsion, comprenant du 1,2-propylèneglycol en tant que constituant hydrophile et de l'éthanol en tant que co-solvant dans le consti- tuant hydrophile, pour encapsulation dans des capsules de gélatine molle: Constituant Quantité (mg/capsule) 1,2- propylèneglycol 150,0 Ethanol 150,0 Mono-, di- et triglycérides de l'huile de maïs 320,0 Cremophor RH 40 (1) 380,0 Cyclosporine A 100,0 1100,0 (1) Le Cremophor RH 40 est une huile de ricin hydrogé- née polyéthoxylée, et c'est une marque déposée de la société BASF Ludwigshafen, Allemagne. b) Composition de gélatine contenant du 1,2-propy- lèneglycol et du glycérol servant de plastifiants pour l'encapsulation du préconcentré en micro-émulsion. 2710532 Constituant Gélatine 47,5 % 1,2- propylèneglycol 10,0 % Glycérol 6,0 % Eau 36,5 % ,0 % Après encapsulation du préconcentré en micro-émul- sion, les capsules sont séchées comme dans l'Exemple 2, puis sont conditionnées en flacons de verre. Les capsu- les ainsi préparées sont stables pendant plus de deux ans et ont un aspect non désagréable, c'est-à-dire que la dureté et la forme des capsules sont satisfaisantes. L'analyse de la teneur du préconcentré en micro- émulsion et de l'enveloppe de la capsule en 1,2-propylène- glycol ressort du tableau ci-après, au bout de 18 et 42 jours:[ jours Temps Contenu de la capsule Enveloppe de la capsule (jours) (mg) (mg) (%) 18 156.0 61,6 15,6 42 152,4 60,8 15,4 Exemple Comparatif 2 a) Préconcentré en micro-émulsion comprenant du 1, 2-propylèneglycol servant de constituant hydrophile pour encapsulation dans des capsules de gélatine molle: Constituant Ouantité (mg/capsule) 1,2-propylèneglycol 180,0 Mono-, di- et triglycérides de l'huile de maïs 360,0 CremophorWRH 40 (1) 360,0 Cyclosporine A 100,0 1000,0 (1) Le Cremopho]SRH 40 est une huile de ricin hydrogé- née polyéthoxylée, et c'est une marque déposée de la société BASF Ludwigshafen, Allemagne. b) Composition de gélatine contenant du glycérol 21 2710532 servant de plastifiant, pour encapsulation du préconcen- tré en micro-émulsion. Constituant Gélatine 49,0 % Glycérol 11,9 % Eau 39,1 % , 0 % Après encapsulation du préconcentré en micro-émul- 0lo sion, les capsules sont séchées comme dans les Exemples 2 et 3, puis conditionnées dans des flacons de verre. Les capsules ainsi préparées sont instables. Elles ont une enveloppe déformée, qui se ramollit et devient plus pois- seuse quand augmente la durée du stockage, de sorte que les capsules ne sont plus utilisables à l'échelle indus- trielle. L'analyse de la teneur du préconcentré en micro- émulsion et de l'enveloppe de la capsule en 1,2-propylè- neglycol donne les valeurs ci-après au bout de 2, 7, 18 et 56 jours: Temps Contenu de la capsule Enveloppe de la capsule (jours) (mg) (mg) (%) 2 128,3 42.0 9,4 7 120,5 50,7 11,8 18 106,8 59,4 13,2 56 100.2 74,2 16.3 La teneur du contenu de la capsule en 1,2-propy- lèneglycol diminue avec le temps, car le 1,2-propylène- glycol diffuse dans l'enveloppe de la capsule. Le chan- gement du constituant hydrophile conduit à des problèmes de stabilité dans le préconcentré en micro-émulsion. Exemple 4 a) Préconcentré en micro-émulsion, comprenant du 1,2-propylèneglycol en tant que constituant hydrophile et de l'éthanol en tant que co-solvant dans le consti- tuant hydrophile, pour encapsulation dans des capsules de gélatine molle: 22 2710532 Constituant Ouantité (mg/capsule) 1,2- propylèneglycol 35,0 Ethanol 75,0 Mono-, di- et triglycérides de l'huile de maïs 172,0 Cremopho4RH 40 (1) 202,5 DL-alpha-tocophérol 0,5 Cyclosporine A 50,0 535,0 (1) Le Cremophoi kRH 40 est une huile de ricin hydrogé- née polyéthoxylée, et c'est une marque déposée de la société BASF Ludwigshafen, Allemagne. b) Composition de gélatine contenant du 1,2-propy- lèneglycol et du glycérol servant de plastifiants pour l'encapsulation du préconcentré en micro-émulsion. Constituant Ouantité Gélatine 46,6 % 1,2-propylèneglycol 12,0 % Glycérol 5,1 % Eau 35,3 % Dioxyde de titane 1,0 % ,0 % Après encapsulation du préconcentré en micro-émul- sion, les capsules sont séchées, puis sont conditionnées en flacons de verre. Les capsules ainsi préparées sont stables pendant plus de trois ans et ont un aspect non désagréable, c'est-à-dire que la dureté et la forme des capsules sont satisfaisantes. L'analyse de la teneur du préconcentré en micro- émulsion et de l'enveloppe de la capsule en 1,2-propylène- glycol donne les résultats suivants au bout de 7, 18 et jours. 23 2710532 Temps Contenu de la capsule Enveloppe de la capsule (jours) (mg) (mg) (%) 7 50.8 36,o 12,2 18 51,5 33,4 11,6 53,2 32,4 11.3 La teneur du contenu de la capsule en 1,2-propylène- glycol augmente après l'encapsulation, en particulier au cours des sept premiers jours. Cependant, la teneur plus grande en propylèneglycol n'a aucun effet négatif sur la stabilité du préconcentré en micro-émulsion. Exemple 5 a) Préconcentré en micro-émulsion, comprenant du 1,2-propylèneglycol en tant que constituant hydrophile et de l'éthanol en tant que co-solvant dans le consti- tuant hydrophile, pour encapsulation dans des capsules de gélatine molle: Constituant Ouantité (mg/capsule) 1,2- propylèneglycol 37,5 Ethanol 75,0 Labrafil M 2125 CS 75,0 Cremophog RH 40 (1) 262,0 DL-alpha- tocophérol 0,5 [3'-désoxy-3'-oxo-MeBmt)l- [Val]2 cyclosporine 50,0 500,0 (1) Le CremophoeRH 40 est une huile de ricin hydrogé- née polyéthoxylée, et c'est une marque déposée de la société BASF Ludwigshafen, Allemagne. b) Composition de gélatine contenant du 1,2-propy- lèneglycol et du glycérol servant de plastifiants pour l'encapsulation du préconcentré en micro-émulsion. 24 2710532 Constituant Ouantité Gélatine 46,0 % 1,2-propylèneglycol 10,0 % Glycérol 8,5 % Eau 35,5 % ,0 % Après encapsulation du préconcentré en micro-émul- sion, les capsules sont séchées, puis elles sont condi- l0 tionnées dans des flacons de verre. Les capsules ainsi préparées sont stables pendant plusieurs années et ont un aspect non désagréable. L'analyse de la teneur du préconcentré en micro- émulsion et de l'enveloppe de la capsule en 1,2-propylène- glycol donne les valeurs suivantes au bout de 2, 7, 18 et 56 jours. Temps Contenu de la capsule Enveloppe de la capsule (jours) (mg) (mg) (%) 2 48,5 31,6 11,1 7 49,5 28,6 10.6 18 49,4 26,6 10,4 56 49.1 26,4 10,4 La teneur du contenu de la capsule en 1,2-propylène- glycol augmente après l'encapsulation, notamment au cours des deux premiers jours. Cependant, le préconcentré en micro-émulsion reste stable après mélange à l'eau. Exemple 6 a) Préconcentré en micro-émulsion, comprenant du 1,2-propylèneglycol en tant que constituant hydrophile et de l'éthanol en tant que co-solvant dans le consti- tuant hydrophile, pour encapsulation dans des capsules de gélatine molle: Constituant Quantité (mg/capsule) 1,2- propylèneglycol 150,0 Ethanol 140,0 Mono-, di- et triglycérides de l'huile de maïs 374,0 2710532 Cremophor RH 40 (1) 225,0 DL-alpha-tocophérol 1,0 Cyclosporine G 100,0 ()LCrm5 p990,0 (1) Le Cremophor RH 40 est une huile de ricin hydrogé- née polyéthoxylée, et c'est une marque déposée de la société BASF Ludwigshafen, Allemagne. b) Composition de gélatine contenant du 1,2-propy- lèneglycol en tant que plastifiant pour l'encapsulation du préconcentré en micro-émulsion. Constituant Quantité Gélatine 47,0 % 1,2-propylèneglycol 21,0 % Eau 32,0 % ,0 % Après encapsulation du préconcentré en micro-émul- sion, les capsules sont séchées, puis conditionnées dans des flacons de verre. Les capsules ainsi préparées sont stables pendant plusieurs années et ont un aspect non désagréable. L'analyse de la teneur du préconcentré en micro- émulsion et de l'enveloppe de la capsule en 1,2-propylène- glycol donne les valeurs suivantes au bout de 7, 18 et jours. Temps Contenu de la capsule Enveloppe de la capsule (jours) (mg) (mg) (%) 7 178,0 84,4 20,2 *18 171,7 91,2 21,2 169,1 96,4 21,9 La teneur du contenu de la capsule en 1,2-propylène- glycol augmente après l'encapsulation au cours des sept premiers jours. Ensuite, la teneur du contenu de la capsule en 1,2-propylèneglycol diminue lentement. Cependant, le préconcentré en micro-émulsion reste suffisamment stable. 26 2710532 Revendications 1. Capsule de gélatine molle, remplie d'un liquide, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule contient un constituant susceptible de migrer (autre que le gly- cérol), et qui est aussi présent dans le liquide médica- menteux (contenu de la capsule). 2. Capsule de gélatine molle selon la revendication 1, caractérisée en ce que le constituant susceptible de migrer est un solvant non volatil, pharmaceutiquement acceptable, à même de se mélanger avec la gélatine ou de former une solution solide avec cette dernière. 3. Capsule de gélatine molle selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le constituant suscepti- ble de migrer est un éther de l'alcool tétrahydrofuryli- que, l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol, la 1,3- diméthyl-2-imidazolidinone, le diméthylisosorbide, le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol. 4. Capsule de gélatine molle selon la revendication 3, caractérisée en ce que le constituant susceptible de migrer est le 1,2-propylèneglycol. 5. Capsule de gélatine molle selon la revendication 1, ayant une enveloppe de capsule qui comprend de la gélatine, des plastifiants et, si on le souhaite ou si cela se révèle nécessaire, d'autres agents auxiliaires, et un liquide médicamenteux contenant un solvant, le solvant étant au moins partiellement le 1,2-propylène- glycol, mais n'étant pas de façon prédominante le polyéthylèneglycol, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule contient du 1,2-propylèneglycol. 6. Capsule de gélatine molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le liquide médicamenteux contient un constituant lipophile. 7. Capsule de gélatine molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le liquide médicamenteux contient un tensioactif. 27 2710532 8. Capsule de gélatine molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le liquide médicamenteux est à même de former une émulsion après mélange à l'eau. 9. Capsule de gélatine molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le liquide médicamenteux se présente sous la forme d'un préconcentré en micro-émulsion qui contient du 1,2-pro- pylèneglycol en tant que constituant hydrophile et sus- ceptible de migrer. 10. Capsule de gélatine molle selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule contient au moins 5 % d'un constituant susceptible de migrer. 11. Capsule de gélatine molle selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule contient de 5 à 40 % d'un constituant susceptible de migrer. 12. Capsule de gélatine molle selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le liquide médicamenteux de la capsule séchée contient de l'éthanol. 13. Capsule de gélatine molle selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule séchée contient jusqu'à 32 % du constituant susceptible de migrer. 14. Capsule de gélatine molle selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule séchée contient de 10 à 32 % du constituant susceptible de migrer. 15. Capsule de gélatine molle selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que l'enveloppe de la capsule contient aussi du glycérol. 16. Capsule de gélatine molle selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle contient un principe pharmacologiquement actif ayant dans l'eau une solubilité inférieure à 1%. 17. Capsule de gélatine molle selon la revendication 16, caractérisée en ce que le principe pharmacologiquement actif est une cyclosporine ou un macrolide. 18. Capsule de gélatine molle selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe pharmacologiquement actif est la cyclosporine A ou G. 19. Procédé pour encapsuler un mélange liquide dans de la gélatine pour former des capsules de gélatine molle, o un constituant du mélange a tendance à migrer dans la gélatine, caractérisé en ce que la composition de gélatine utilisée dans l'opération d'encapsulation contient aussi le constituant susceptible de migrer et ce constituant susceptible de migrer est différent du glycérol. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que les capsules de gélatine molle à obtenir sont conformes à l'une ou l'autre des revendications 1 à 18. 21. Procédé pour fabriquer des capsules de gélatine molle ayant une enveloppe de capsule comprenant de la gélatine et un constituant conduisant à un poisseux, caractérisé en ce que le refroidissement des feuilles de gélatine pour former l'enveloppe de la capsule est réalisé à l'aide d'un réfrigérant liquide. 22. Procédé selon la revendication 21, pour fabriquer des capsules de gélatine molle ayant une enveloppe comprenant de la gélatine, des plastifiants et, si on le souhaite ou si cela s'avère nécessaire, d'autres agents auxiliaires, et un liquide médicamenteux contenant un solvant, le solvant étant au moins en partie le 1,2-propylèneglycol et l'enveloppe de la capsule contenant du 1,2-propylèneglycol, caractérisé en ce que le tambour de refroidissement destiné à refroidir les feuilles de 29 2710532 gélatine contient un réfrigérant liquide. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que le réfrigérant utilisé est l'eau. 24. Capsules produites par un procédé selon l'une quelconque des revendications 19 à 23. 25. Tambour de refroidissement pour refroidir les feuilles de gélatine dans le but de former des enveloppes de capsules de gélatine molle, caractérisé en ce que le tambour est muni de moyens destinés à refroidir la sur- face du tambour à l'aide d'un réfrigérant liquide, par exemple l'eau. 26. Tambour selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est utilisé en association avec une machine destinée à produire des capsules de gélatine molle.