FR 2722500 A1 19960119 FR 9408712 A 19940713 La présente invention a pour objet des dérivés d'acide 2- thiénylimidazo[l,2-a]benzimidazole-3-acétique, leur prépara- tion et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) H3 C N N y \ / > (I) R! dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1C4 ou un groupe amino de formule générale -NR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène un groupe alkyle en Cl-C4, et Y représente un groupe thiényle de formule A ou B 2 0 a in R4 R4 (A) (B) dans lesquelles R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en CI-C4 droit ou ramifié. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon un premier procédé illustré par le schéma 1 qui suit. On fait réagir un dérivé de 9-méthyl-9H-imidazo[1,2-a]benz- imidazole de formule générale (II) (dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus) avec un glyoxylate d'alkyle de formule générale (III) (dans laquelle R'I, représente un groupe alkyle en Ci-C4, et que l'on prépare in situ au moyen de 2,2- diéthoxyacétate d'éthyle, comme décrit dans la demande de brevet EP251859) dans un solvant protique tel que l'acide N S (DI)e À- N- N HDOH NH ZE 0ú HO -=o N À 2a H 0 NN I N HO (AI) - -oN I 1-- N N -OT HO O O N N N DCH T6 01tz' 9zt,-O acétique à une température de 20 à 80 C. On traite ensuite l'a-hydroxyester de formule générale (IV) avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, par exemple le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de à 80 C, pour former le dérivé de a-halogénoacétate d'éthyle correspondant, puis on fait réagir ce dernier soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potas- sium, dans un solvant protique, par exemple un alcool ali- phatique tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un sol- vant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 40 C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de so- dium, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalite ), dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré tel que le dichlorométhane, éventuellement en pré- sence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,Ndiméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 40 C. On obtient ainsi un ester de formule générale (Ia) (laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque Rl est un groupe alcoxy en Cl-C4), que l'on peut, si on le désire, hydrolyser en acide de formule générale (Ib) (laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque Rl est un groupe hydroxy) au moyen d'une base forte, par exemple la soude ou la potasse, dans un solvant protique, par exemple l'éthanol ou le 2-méthoxyéthanol, en présence d'eau. Finalement, si on le désire, on peut faire réagir l'acide de formule générale (Ib) avec le N,N'-carbonyldiimidazole, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 50 C, pour obtenir l'imidazolide corres- pondant, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3 (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus) à une température de O à 25 C, ou bien encore on fait réagir directement l'ester de formule générale (Ia) avec un excès d'amine de formule générale HNR2R3 dans un solvant protique tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température de O à 70 C, pour obtenir un amide de formule générale (Ic) (laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque Rl est un groupe de formule générale -NR2R3). Les composés de l'invention peuvent aussi être préparés selon un second procédé illustré par le schéma 2 qui suit. On fait réagir un dérivé de 9-méthyl-9H-imidazo[1,2-a]benz- imidazole de formule générale (II) (dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus) avec le N,N-diméthylglyoxamide (que l'on prépare in situ au moyen de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthyl- acétamide, comme décrit dans la demande de brevet EP-251859) dans un solvant protique tel que l'acide acétique à une température de 20 à 80 C. On traite ensuite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (V) comme indiqué ci-dessus à propos de l'a-hydroxyester de formule générale (IV). On obtient ainsi un dérivé de N,N-diméthylacétamide de for- mule générale (Id) (laquelle correspond à la formule géné- rale (I) lorsque R, et R3 représentent chacun un groupe méthyle). Si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 ne représentent pas chacun un groupe méthyle, on peut transformer le composé de formule générale (Id) en acide de formule générale (Ib) puis en amide de formule générale (Ic), comme indiqué plus haut à propos du procédé du schéma 1. Les composés de départ de formule générale (II) peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans Khim. Geterosikl. Soedin. 11 1496-1502 (1987). Schéma 2 H3C N N N (I) o o H N-CH3 H3C H3C N N y\ N o OH (V) N_ CH H3C, H3C l N N y "' N (Id) N- CH3 H3C H2C, "-Y X M,' V (Ib) OH Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les struc- tures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N 1) N,9-diméthyl-2-(5-méthylthién-2-yl)-9H-imidazo[1,2-a] benzi- midazole-3-acétamide. 1.1 a-Hydroxy-9-méthyl-2-(5-méthylthién-2-yl)9H-imida- zo[1,2-a]benzimidazole-3-acétate d'éthyle. On agite à 60 C pendant lh une solution de 17 g (96 mmoles) de 2,2'-diéthoxyacétate d'éthyle dans 200 ml d'acide acé- tique en présence de 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 6,5 g (79 mmoles) d'acétate de sodium et on agite min supplémentaires. On refroidit le milieu réactionnel à C et on ajoute 9,4 g (35 mmoles) de 2-(5-méthylthién-2- yl)-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole. On évapore à sec à température ambiante, on ajoute du dichlorométhane que l'on lave par de la soude diluée. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 8,8 g (24 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2 9-Méthyl-2-(5-méthylthién-2-yl)-9H-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acétate d'éthyle. On ajoute à froid une solution de 6,3 ml de chlorure de thionyle dans 50 ml de dichlorométhane dans une solution de 9,7 g (26 mmoles) de a-hydroxy-9-méthyl-2-(5-méthylthién-2- yl)-9H-imidazo[i,2-a]benzimidazole-3-acétate d'éthyle dans ml de dichlorométhane. On agite à température ambiante pendant 15h et on évapore à sec. On ajoute de l'éther dié- thylique et on filtre le précipité formé. On le rince avec de l'éther diéthylique. On dissout le précipité dans 300 ml de dichlorométhane et on joute 15 g de Rongalite@. On agite pendant 20h à température ambiante. On ajoute une solution de soude 1N. On lave la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 4,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3 Acide 9-méthyl-2-(5-méthylthién-2-yl)-9H-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acétique. On agite pendant 2h à température ambiante une solution de 4,6 g (13 mmoles) 9-méthyl-2-(5-méthylthién-2-yl)-9H-imi- dazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétate d'éthyle dans 100 ml de méthanol et 40 ml de soude iN. On concentre sous pression réduite et on ajoute de l'eau, on acidifie par quelques ml d'acide acétique, on filtre le précipité que l'on lave à l'eau, on le sèche sous pression réduite et on obtient 3,8 g (12 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.4 N,9-diméthyl-2-(5-méthylthién-2-yl)-9H-imidazo[1,2-a] benzimidazole3-acétamide On agite pendant 2h à température ambiante une solution de 1,8 g (5 mmoles) d'acide 9-méthyl-2-(5-méthylthién-2-yl)-9H- imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétique et 1,4 g de N,N'-car- bonyldiimidazole dans 100 ml de tétrahydrofurane. On refroi- dit le milieu réactionnel et on additionne de la méthylamine liquéfiée en large excès en solution dans 5 ml de tétra- hydrofurane. On agite pendant 20h à température ambiante et on évapore à sec. On ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on lave la phase organique, on la sèche et on l'évapore à sec. On recristallise le résidu dans le méthanol et on obtient 1,05 g (3 mmoles) de composé. Point de fusion: 248-249 C (décomposition). Exemple 2 (composé N 4) 2-(2,5-Diméthylthién-3-yl)-N,N,9-triméthyl-9Himidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acétamide. 2.1. 2-(2,5-Diméthylthién-3-yl)-a-hydroxy-N,N,9-triméthyl- 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide. On agite à 50 C, pendant lh30, une solution de 28,1 g (160 mmoles) de 2,2'-diéthoxy-N,Ndiméthylacétamide dans 300 ml d'acide acétique en présence de 3,6 ml d'acide chlorhydrique. On ajoute 13,1 g (160 mmoles) d'acétate de sodium et on agite min supplémentaires. On refroidit le milieu réactionnel à C, on ajoute 15 g (53 mmoles) de 2-(5-méthylthién-2-yl)- 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole et on agite le mélange pendant 2h à température ambiante. On évapore à sec à température ambiante. On ajoute du dichlorométhane que l'on lave par de la soude diluée. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 17,5 g (46 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. 2-(2,5-Diméthylthién--yl)-N,N,9-triméthyl-9H-imida- zo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide On ajoute à froid une solution de 12, 5 ml de chlorure de thionyle dans 50 ml de dichlorométhane à une solution de 18,7 g (49 mmoles) de 2-(2,5-diméthylthién-3-yl)-a-hydroxy- N,N,9-triméthyl-9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide dans 200 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 15h. On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'éther diéthylique au résidu et on recueille le précipité formé. On le rince par de l'éther diéthylique, on le dissout dans 300 ml de dichlorométhane, on ajoute 30 g de Rongalite et on agite le mélange pendant 20h à température ambiante. On ajoute une solution de soude iN, on lave la phase orga- nique plusieurs fois et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On recristallise le pro- duit dans l'acétate d'éthyle et on obtient 4,3 g (12 mmoles) de composé. Point de fusion: 184-185 C Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. *asq ap I asoduOoo un aubTsap "- ',,Ilas auuoloo e supp: aON 81- t8a - HD ') HD ('HD) N b LOZ-9OZ - HD 'HD g 'HDHN ú LOZ-g0Z - HD Vf ('HD) N g 6tZ-8tZ - - úHD V 'HDHN I (Da) l eIS À u oN (g) (V) (I) N' N DBH nealqpI 9caz77 X Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs xl (benzodiazépiniques de type 1) et w2 (benzodiazépiniques de tvype 2). L'affinité des composés pour les récepteurs w, du cervelet et W2 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moëlle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 41. Après 30 minutes d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H- flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 gM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI^, concen- tration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil. Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 25 et 1000 nM. Etude de l'activité hypnotique. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été détermi- née par l'observation de leur action sur l'électrocortico- gramme du rat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, -265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapé- ritonéale à doses croissantes. Ils induisent des tracés de sommeil à des doses allant de 0,3 à 30 mg/kg. Etude de l'activité anxiolytique. L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Après une diète hydrique de 48h, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins. Les DEM des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 3 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc ou par injection de pentétrazol. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convul- sions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de penté- trazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DAm, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris par l'isoniazide. L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simul- tanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapé- ritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault, E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses adminis- trées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 5 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 300%. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'in- vention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3H-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moëlle épinière; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites w et w2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites w-canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes vis-à-vis de ces récep- teurs. Ils possèdent des propriétés hypnotiques, anxiolytiques et anticonvulsivantes et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures muscu- laires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage vis- à-vis de l'alcoolisme, etc. Enfin, ils peuvent être utilisés dans la prémédication et comme anesthésiques généraux pour l'induction et/ou le maintien de l'anesthésie, ou comme anes- thésiques locaux, éventuellement associés à d'autres anesthé- siques et/ou des myorelaxants et/ou des analgésiques. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'ad- ministration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou sus-5 pensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) H3C N N -; l"/ e Y (I) RI dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci-C4 ou un groupe amino de formule générale -NR2R3 dans laquelle R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène un groupe alkyle en C,-C4, et Y représente un groupe thiényle de formule A ou B RR r (A) s- R4 R4 dans lesquelles R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C,-C4 droit ou ramifié, à l'état de base libre ou de sel d'addition. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que ou bien on fait réagir un dérivé de 9-méthyl-9H-imidazo[1,2-a]benz- imidazole de formule générale (II) H3 C N N Y N (II) (dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1) avec un glyoxylate d'alkyle de formule générale (III) / \Ro H O-R'(III) H O-R'1 (dans laquelle R' représente un groupe alkyle en C,-C4), puis on traite l'a-hydroxyester ainsi obtenu, de formule générale (IV) H3C /N N y- (IV) "OH 0-R'I avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, pour former le dérivé de a-halogénoacétate d'éthyle corres- pondant, puis on fait réagir ce dernier avec un agent réduc- teur pour obtenir un ester de formule générale (Ia) H3C N _,, (Ia) ORil (laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque Ri est un groupe alcoxy en Có-C4), puis, si on le désire, on hydro- lyse ledit ester en acide de formule générale (Ib) H3C N N / -Y " '/N-i' (Ib) OH (laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque Ri est un groupe hydroxy) et finalement, si on le désire, on fait réagir ledit acide avec le N,N'-carbonyldiimidazole pour obtenir l'imidazolide correspondant, et on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3 (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis cidessus), ou bien encore on fait réagir l'ester de formule générale (Ia) directement avec un excès d'amine de formule générale HNR2R3 pour obtenir un amide de formule générale (Ic) H3C N/( N (Ic) N_ R3 R2 (laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque RI est un groupe de formule générale -NR,R3), ou bien on fait réagir un dérivé de 9-méthyl-9H-imidazo[1,2-a]benz- imidazole de formule générale (II) tel que défini ci-dessus avec le N,Ndiméthylglyoxamide, puis on traite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (V) H3C N N (V) ___ o OH N.-- CH3 H3C comme indiqué ci-dessus à propos de l'a-hydroxyester de formule générale (IV), pour obtenir un dérivé de N,N-dimé- thylacétamide de formule générale (Id) HC N vN (Id) 0-on N- CH H3C (laquelle correspond à la formule générale (I) lorsque R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle), puis, si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et R3 ne représentent pas chacun un groupe méthyle, on trans- forme le composé de formule générale (Id) en acide de formule générale (Ib) puis en amide de formule générale (Ic), comme indiqué plus haut à propos de la première variante du procédé. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé selon la revendication 1, associé à un exci- pient.