FR 2721933 A1 19960105 FR 9408314 A 19940630 DERIVES DU CHITOSANE, PROCEDE POUR SA PREPARATION ET COMPOSITION COSMETIQUE CONTENANT DE TELS DERIVES. L'invention concerne un nouveau type de polymère dérivé du chitosane, c'est-à-dire de la chitine désacétylée (soluble en milieu acide, présentant un degré d'acéthylation (DA) au plus égal à 40 %); elle se rapporte également à un procédé pour la préparation de ces dérivés; elle concerne également les bases pour compositions cosmétiques contenant de tels dérivés. Comme on le sait, la chitine ou poly-(N-acétyle-D-glucosamine) est le polysaccharide le plus abondant sur la terre avec la cellulose. Ce polymère, bien que largement répandu, présente l'inconvénient d'être insoluble dans l'eau. Le chitosane est le produit de la désacétylation de la chitine dont les groupes N-acétylés en C2 sont désacétylés par des réactifs alcalins. Du fait de la présence des groupes amines libres, le chitosane, polymère cationique (en milieu acide), est soluble dans l'eau à pH acide. Dans le but d'améliorer la solubilité du chitosane en milieu alcalin, on a proposé de modifier sa molécule (voir par exemple document FR-A-2 137 684). L'invention vise à obtenir des polymères dérivés du chitosane, constitués de différents motifs monomères répartis au hasard dans la molécule du polymère du chitosane, qui présentent un pouvoir émulsionnant, des propriétés gélifiantes améliorées et une très grande onctuosité, propriété de plus en plus recherchée dans le domaine de la cosmétologie. Ces polymères dérivés du chitosane, constitués de différents motifs monomères répartis au hasard dans la molécule du polymère, respectivement A - un motif glucosamine N-acétylé 0H20 H H H H NHCOCi-b B - un motif glucosamine CH20H H 0 0 H NH2 se caractérisent en ce qu'ils contiennent également deux autres motifs monomères, respectivement: C - en quantité majoritaire, un motif glucosamine-O-carboxyméthylé ou glucosamine N-acétylé O-carboxyméthylé de formule générale: CH2OR1 HX-O o ] H NHR3 et D - un motif glucosamine-O-carboxyméthylé N-alkylé de formule générale: CH20Rl O OR2 H H NHR4 dans lesquels: R1 et R2 désignent l'atome d'hydrogène ou le radical CH2COOX et X désigne H ou un cation monovalent; et R3 désigne H ou un radical -COCH3; et R4 désigne un radical alkyl en C2 à C18, linéaire ou branché, saturé ou non. En d'autres termes, l'invention vise des polymères dérivés du chitosane, dans lesquels les fonctions alcool primaire ou secondaire associées aux atomes de carbone no. 6 ou no. 3 du motif répétitif du chitosane subissent, majoritairement, une réaction d'O- carboxyméthylation, et en ce que le composé ainsi obtenu est greffé par un radical alkyle sur l'azote de la fonction amine primaire du motif glucosamine carboxyméthylé ou non. Comme on le sait, l'O-carboxyméthylation du chitosane est une opération qui consiste à fixer un radical carboxyméthyl (-CH2COOX) sur l'oxygène de la fonction alcool associée à l'atome de carbone 6 et/ou 3 du monomère du chitosane. Cette opération est décrite dans "Advances in chitin and chitosan, Ed Brine, Sanford and Zitakis, Elsevier (1992), 516- 525". Cette opération de O-carboxymétylation apporte l'hydrophilie à la molécule, donc favorise la solubilisation en milieu alcalin sous forme de sel sodique par exemple. La N-alkylation est comme on le sait une opération qui consiste à greffer une chaine alkyle sur l'azote de la fonction amine du motif répétitif du chitosane. De tels composés et le procédé de fabrication sont décrits par exemple dans le document US-A-4 424 346. On sait que le chitosane O-carboxyméthylé est soluble dans l'eau à pH neutre ou alcalin (pH > 7) ou à pH très acide (pH solutions gélifiées dans l'acide acétique dilué. On a constaté que, si l'on combine les opérations d'O- carboxyméthylation et de N-alkylation partielle du chitosane, le dérivé obtenu a des propriétés inattendues, telles que notamment: l'autoassociativité: les chaines hydrophobes greffées sur la chaine macromoléculaire peuvent s'associer lors de la mise en solution (dans l'eau par exemple) en mettant en jeu un phénomène thermodynamique appelé "interaction hydrophobe"; il est mis en évidence une augmentation notable de la viscosité de la solution dans l'eau lorsque la concentration en polymère devient supérieure à 0,3 à 0,4 % en poids; pour ces concentrations, la viscosité augmente avec la température; - une meilleure solubilité, puisque le composé obtenu est soluble dans l'eau pure, les solutions d'acide dilué et dans les mélanges eau/solvant organique tels que eau/DMSO, eau/dioxane..; - des propriétés émulsifiantes; en effet, lorsqu'une solution de ces polymères est ajoutée sous forte agitation à de l'huile de vaseline ou de l'isostéarate d'isostéaryle par exemple, une émulsion se forme et reste stable durant deux mois au moins à température ambiante; la concentration de polymère utilisée pour cette application peut être aussi faible que 0,5 % en poids par rapport à l'émulsion finale; cette stabilité n'est pas affectée par une augmentation de température jusqu'à au moins C. Ces propriétés dépendent du degré de Ocarboxyméthylation (D.S.) que l'on peut faire varier de 0,1 à 2, de la longueur de la chaine carbonée du groupement alkyle que l'on peut choisir entre C2 et C18 et du nombre de ces chaines réparties le long de la macromolécule; de la qualité du chitosane que l'on définit par son degré d'acétylation résiduelle D.A. et la viscosité de ses solutions à 1 % dans l'acide acétique à 1 %; D.A. est inférieur à 20 % et la viscosité est comprise entre 5 et 1500 m.Pa.s. Le radical alkyl linéaire R4 en C2 à C18, est de préférence C6 à C12. En effet, on a constaté que avec des radicaux alkyl présentant moins de six atomes de carbone, les propriétés de chitosane étaient peu améliorées. Les aldéhydes de faible poids moléculaire (jusqu'à Cio) sont fortement odorantes. C'est pourquoi, en pratique, on utilise avantageusement l'aldéhyde laurique (la lauraldéhyde). Dans une forme de réalisation avantageuse: - R1 et R2 est -CH2COOX à un pourcentage variant de 10 à 100 % (DS compris entre 0,2 et 2), et de préférence entre 25 et 65 % (DS compris entre 0,5 et 1,3); - R3 est le radical acétyle avec un pourcentage compris entre 0 et 20, de préférence 5 et 10 %; - R3 est H à au moins 50 %; - R4 est un radical alkyle à un pourcentage inférieur à 50 %, et de préférence compris entre 6 et 8 % lorsque ce radical est en C12. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces composés qui consiste: - dans un premier temps, à 0-carboxyméthyler le chitosane; - puis, à N-alkyler le composé obtenu. Dans une variante, on peut tout d'abord N-alkyler le chitosane, puis O-carboxyméthyler le composé obtenu. Les polymères obtenus de la sorte sont avantageux. Ils se présentent sous forme d'une poudre de couleur généralement crème, de poids moléculaire compris entre 20 et 800 000, de préférence voisin de 200 000, solubles dans l'eau à température ambiante à pH inférieur à 6 ou supérieur à 8,5, notamment sous agitation. Ces valeurs de pH dépendent du pourcentage d'alkylation et du degré de substitution (DS) de la réaction de carboxyméthylation. Les polymères se dissolvent à une concentration de 0,5 à deux pourcent (0,5 à 2 %) en poids pour conduire à des compositions ayant la consistance du miel. Ces polymères présentent de nombreux avantages par rapport à ceux connus à ce jour. On peut citer: - la possibilité, après incorporation dans une base de produits cosmétiques ou dans une émulsion, de conférer à celle-ci une stabilité recherchée, même à température élevée; - la formation de gels et d'émulsions. De la sorte, ces composés peuvent être utilisés avec succès dans la fabrication de produits cosmétiques. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent, ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent. Procédure générale Le chitosane est préalablement purifié par dissolution dans l'acide acétique dilué, filtration, précipitation à pH8 par neutralisation à l'aide de soude diluée et lavage du précipité par des solutions alcooliques de concentrations croissantes 70-80-95 % en volume. Réaction d'O-carboxyméthylation Cette méthode est décrite dans la référence M Rinaudo, P Le Dung, M. Milas "A new and simple method of synthesis of carboxyméthylchitosan", 5th conference on Chitin and Chitosan, Ed- Brine, Sandford and Zitakir, Elsevier (1992) 516-525. Un gramme (1 g) de chitosane est dissout dans 40 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 1 %. On additionne 40,3 g de solution aqueuse de NaOH à 50 % en poids sous forte agitation et une heure après 9 g de monochloracétate de Na. La réaction dure de deux à quatre heures (2 à 4 h) à une température comprise entre 20 et 50 C sous agitation. Le carboxyméthylchitosane dissout est précipité par l'éthanol (300 ml), centrifugé et lavé à l'alcool 70-80-95 % en volume, puis séché à température ambiante. Un séchage trop important nuit à la solubilité ultérieure du composé obtenu. On mesure le degré de substitution (D.S.) obtenu par dosage potentiométrique et RMN. On obtient 0,1 à 1,30 selon les conditions utilisées. Réaction de N-alkylation Le O-carboxyméthylchitosane sous forme de sel de Na+ (0,5 g, 2.10-3 monomole) est dissout dans un mélange d'eau distillée (40 ml) et d'éthanol (15 ml). L'aldéhyde en quantité voulue (x mole % par mole de chitosane) est ajoutée. La réaction a lieu (20h, 25 C) en présence de cyanoborohydrure de Na (0,4 g 6.10-3 monomole). cyanoborohydrure de Na (0,4 g, 6.10-3 monomole). Le composé recherché est précipité par l'éthanol (300 ml) purifié par deux étapes de précipitation, lavages successifs, puis séché à température ambiante. Un séchage trop important nuit à la solubilité ultérieure du composé obtenu. Exemple 1.: On utilise du chitosane de degré d'acétylation résiduel égal à 10 %. Sa viscosité à 1 % en poids dans une solution d'acide acétique à 1 % en poids, est de 500 mPa.s. La réaction a lieu à température ambiante entre 20 et 25 C pendant quatre heures. On otient un chitosane O-carboxyméthylé de DS = 0,5 soluble dans l'eau distillée. La réaction d'alkylation est faite avec un aldéhyde en C12 en proportion molaire par rapport à l'O-carboxyméthylchitosane de 0,08 ou 8% On obtient un composé se présentant sous forme d'une poudre beige soluble dans l'eau à pH 8,5 sous forte agitation, pour donner une solution aqueuse qui gélifie à 2 %. Ce composé répond à la formule générale: CH2ORi I H O H NHR3 (ou R4) dans laquelle: Rl et R2 = H ou -CH2COOX X = H ou Na selon pH 8,5 15. R1 + R2 = 25 % des motifs OH R3 = H ou - COCH3 R4 = C12 dans 8 % des motifs répétitifs. Propriétés Acidifiée à pH 5,5 avec l'acide lactique, une solution à 2 % se transforme en un gel translucide dont la viscosité mesurée au Rhéomat est trois fois plus importante à 44 C qu'à 4 C, et présente un hystérésis, lorsqu'on mesure la contrainte en fonction du gradient de cisaillement en montée puis en descente, symbole d'une structure associée. Une solution à 1 % ajustée à pH 5,5 par l'acide lactique est utilisée pour réaliser des émulsions à 5 % et 20 % d'huile de vaseline ou de trioctanoate de glycérol par agitation vigoureuse. Ces émulsions blanches ont l'aspect d'un gel sur lequel on n'observe pas de coalescence après deux semaines à température ambiante ou à 50 C. Elles ont un toucher particulièrement agréable propre à améliorer les émulsions cosmétiques (crèmes ou lait) avec les formulations ci-dessous Lait épais agent émulsifiant à base d'alcools gras éthoxylés, commercialisé par le Demandeur sous la dénomination "Tefose 2000" 7 % Alcool cetylique 1% huile de vaseline 5 % polymère dérivé de l'exemple 1 0,8 % acide lactique quantité suffisante pour obtenir un pH de 5,5 Eau distillée quantité suffisante pour ajuster à 100 % (QSP) Le polymère de l'exemple 1 est solubilisé dans l'eau distillée acidifiée à pH 5,5 par de l'acide lactique (par exemple), puis réchauffé à 70 C. L'ensemble des composés huileux chauffés à 70 C est additionné à la phase aqueuse sous agitation. L'émulsion est maintenue sous agitation pendant le refroidissement. On obtient un lait épais, blanc brillant, onctueux au toucher, stable à C pendant au moins cinq jours. En l'absence du composé no. 1, le toucher est moins agréable d'une part, et cette formule est instable après vingt-quatre heures à température ambiante d'autre part, ce qui démontre bien les effets du composé no. 1. Lait fluide Isostéarate de polyéthylène glycol de poids moléculaire 300 5 % huile d'amande douce 15 % polymère dérivé de l'exemple 1 0,4 % acide lactique QSP pH 5,5 eau distillée QSP 100 Le polymère de l'exemple 1 est solubilisé dans l'eau distillée, acidifiée à pH 5,5. La phase huileuse est incorporée à la phase aqueuse sous agitation à température ambiante. On obtient un lait fluide, brillant, stable à 50 C pendant au moins cinq jours. En l'absence du composé no. 1, cette formule est instable à température ambiante et à chaud après vingt-quatre heures, ce qui montre bien l'effet du polymère dérivé de l'exemple 1 conforme à l'invention. Microémulsion (selon procédé décrit dans le document du Demandeur EP- B-0334 777) isostéarate de polyglycérol 13,2 % émulsifiant à base d'ester de polyéthylène glycol 32,9 isostéarate d'isostéaryl 12,0 eau 21,8 polymère dérivé de l'exemple 1 0,1 eau 20,0 Le polymère dérivé de l'exemple 1 est solubilisé dans la deuxème fraction d'eau distillée pour faire une solution à 0,5 %. Cette solution est incorporée au mélange des constituants précédents sous agitation, pour former une microémulsion translucide. Une deuxième microémulsion est faite avec les mêmes constituants sans contenir toutefois le polymère dérivé caractéristique de l'invention. La comparaison des microémulsions obtenues en application cutanée, fait ressortir une sensation de glissement améliorée en présence du polymère dérivé de l'exemple 1. Exemple 2: On utilise les mêmes matières premières et mêmes conditions que dans l'exemple 1, sauf la proportion d'aldéhyde C12 qui devient 0,06 molaire. Le composé no. 2 obtenu est une poudre beige soluble dans l'eau à pH 8,5, sous forte agitation, qui gélifie à 2 %. Acidifié à pH 5,5 par l'acide lactique une solution à 2 % devient un gel translucide. Une solution à 1 % à pH 5,5, permet de réaliser des émulsions gélifiées avec 5 et 20 % d'huile de vaseline ou de trioctanoate de glycerol. Après une semaine à température ambiante ou à 50 C, on n'observe pas de coalescence. Exemples 3 à 8: Les résultats de tous les essais 1 à 8 sont rassemblés dans le tableau ci- annexé. W W t sH L.n o in o O TA1_LEAU N Chilosane Ré ctcion CM Récltion d' alkyvlalion essai D.A. Viscosité Temp Durée DS Aldehyde rapport molaire dans une en cri( en h obtenu aldéhyde/ I'ropriétés solution chitosane d'acidc acétique à 1 %en poids 1 10 5(I) 2(}25 4 015 (12 (lÀl pl 18,5 - forme un gel à 2% pl 15,5 - forme un gel à 0,5% interactionhydrophobes, à 2% Emulsions slables à parlir de 0.5 % 2 51) " C12 ()k) plI 1 8,5 - forme un gel à 2% p)1 I 5,5 - forme un gel à 1 % r IEmtlsion stable à partir de 17, 3 50) (12 11,1)8 pl i 8,5 soluble ___________ _________________ ______ p 1 I5,5 - fo)rme un gel à 4 %X 4 954),. ( C12 (A1 pl I 4 soluble à 0,2 % 50 C12 11,2 pl 1 4: soluble à 0,2 % 6 50 C12 0,5 pH 4: soluble à 0,2 % 7 15 50).... (,8 C6 1,2 soluble dans l'eau pure _à 0,5 % 8 10 5(X) 3(-35 3 1,3 C12 11,t pi 8,5: forme un sel à 2% _1 _1 1 1 pll 5,5: forme un sel à 1% De ces exemples, on peut déduire que la combinaison des réactions d'O- carboxyméthylation et N-alkylation appliquées au chitosane de degré d'acétylation inférieur à 20 % et de viscosité supérieure ou égale à 50 mPa.s (en solution à 1 %), confère à ce polymère des propriétés particulièrement avantageuses. Les composés selon l'invention sont solubles en milieu alcalin (pH > 8,5) ou acide (pH Les solutions plus concentrées se gélifient d'autant mieux que la température est plus élevée, en particulier à pH 5,5 ou inférieur. On peut obtenir des émulsions stables pendant plusieurs jours, simplement en émulsifiant une huile dans une solution à 0,5 % ou plus de composé selon l'invention, pour obtenir une émulsion gélifiée, agréable à l'étalement cutané. On peut également incorporer le composé selon l'invention dans des émulsions à usage cosmétique ou pharmaceutiques. A des concentrations de 0,5 % et 1 %, on obtient une amélioration considérable du toucher et de la consistance à température élevée (50 C). On peut également incorporer le composé selon l'invention dans des microémulsions à usage cosmétique ou pharmaceutique. A la concentration de 0,5 %, on obtient une amélioration de la sensation de glissement à l'application. REVENDICATIONS 1/ Polymères dérivés du chitosane, constitués de différents motifs monomères répartis au hasard dans la molécule du polymère, respectivement: A - un motif glucosamine N-acétylé CH2 OH H O 0 H H NHCOC-b B - un motif glucosamine CH2H H O \ o H NH2 se caractérisent en ce qu'ils contiennent également deux autres motifs monomères, respectivement: C - en quantité majoritaire, un motif glucosamine-O-carboxyméthylé ou glucosamine N-acétylé O-carboxyméthylé de formule générale: CH2OR1 H O 0 Ht O w o H NHR3 et D - un motif glucosamine-O-carboxyméthylé N-alkylé de formule générale CH2OR1 H NHR4 dans lesquels: À Ri et R2 désignent l'atome d'hydrogène ou le radical CH2COOX et X désigne H ou un cation monovalent; R3 désigne H ou un radical -COCH3 et R4 désigne un radical alkyl linéaire ou branché, saturé ou non, en C2àC18. 2/ Polymères dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 désigne le radical laurique en C12. 3/ Polymères dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que 5. R1 est -CH2COONa R2 est H R3 est H R4 est le radical laurique. 4/ Polymères dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: Ri et R2 est -CH2COOX pour un pourcentage variant entre 10 et %, avec X = H ou un cation monovalent; - R3 est au minimum de 50 % lorsque R3 est H et au maximum 20 % lorsque R3 est un groupement acétyle; - R4 est un radical alkyle à un pourcentage inférieur à 50 %, et de préférence compris entre 6 et 8 %é lorsque R4 est le radical lauryle. / Polymères dérivés selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisés en ce que: - R1 et R2 sont -CH2COONa à raison de 25 à 65 %; R3 est un radical acétyle pour un maximum de 10 % - R4 est le radical lauryle pour un pourcentage compris entre 6 et 8%. 6/ Procédé pour la préparation d'un polymère dérivé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste - à O-carboxyméthyler le chitosane; - puis, à N-alkyler le composé obtenu. 7/ Procédé pour la préparation d'un polymère dérivé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste: - à N-alkyler le chitosane, puis à O-carboxyméthyler le composé obtenu. 8/ Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elle contient un polymère dérivé selon l'une des revendications 1 à 4. 9/ Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elle contient de 0,1 à 5 %, de préférence de 0,5 à 1 % de polymères dérivés.