FR 2714058 A1 19950623 FR 9315424 A 19931222 La présente invention a pour objet des dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en théra- peutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) R1 > (CH2)n-R3 (I) dans laquelle R1 représente un groupe (CI- C4)alkyle, R2 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe naphtalén-l-yle,15 ou Rl et R2 forment ensemble soit un groupe L,soit un groupe t, soit un groupe, soit un groupe R3 représente soit un groupe -NHR4 o R4 est un atome d'hydro- gène ou un groupe choisi parmi les groupes (CI-C4)alkyle, (C1C4)alcanoyle de formule -COR' avec R' représentant un groupe (C,C4)alkyle droit ou ramifié, phényl(Ci-C4)alkyle quand n = O à 3, soit un groupe pyridin-4-yle quand n = 0, et n = 1 à 3. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans et aussi sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables; ces diverses formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon le procédé illustré dans le schéma 1. On fait réagir un diol de formule (II) dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis ci-dessus avec un acétal de formule Schéma 1 OH R2 OH RO - (CH2)n-R3 (111) RO R R 2 (CH2)n-R3 (1) R2 (III) dans laquelle n et R3 sont tels que définis précédemment et R représente un groupe (C,-C4)alkyle, dans un solvant tel que l'éther diéthylique, le benzène ou le toluène, à une tem- pérature comprise entre 20 et 100 C selon le solvant utili- sé, et en présence d'acide paratoluènesulfonique et/ou d'éther chlorhydrique comme catalyseur. Lorsque R3 représente un groupe pyridin-4-yle et n = 0, alors on fait réagir le composé (II) avec de la 4-pyridinecarboxal- déhyde dans les mêmes conditions que celles décrites précé- demment. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les acétals de formule (III) dans laquelle R3 est dif- férent de -NH2 peuvent être préparés à partir de l'amine de formule (III) correspondante selon toutes méthodes connues d'alkylation ou de préparation d'amides ou de carbamates. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé- mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 N-[spiro[cyclopenta[a]naphtalène-l,5'-(1,3)dioxan]-2'-ylmé- thyl]acétamide 1.1. 2-(2-bromoéthyl)naphtalène On dissout dans 175 ml de dichlorométhane 20 g (116 mmoles) de 2-(naphtalén-2-yl)éthanol et 48,1 g (145 mmoles) de tétrabromométhane. On refroidit le mélange à 0-5 OC et on ajoute en 30 minutes 45,5 g (174 mmoles) de triphénylphosphine. On10 laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 1,5 heu- res et on évapore le solvant à sec sous pression réduite. Ensuite on ajoute de l'éther diéthylique, on filtre le préci- pité et on recueille la phase organique. On la lave avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'hexane. Finalement on chauffe le produit obtenu à 200 C sous pression réduite. On obtient 23,4 g de produit que l'on utilisera tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 2-(2-naphtalén-2-yléthyl)propanedioate de diéthyle On ajoute une solution d'éthylate de sodium (2,8 g (122 mmo- les) de sodium dans 40 ml d'éthanol) à 32 g (200 mmoles) de malonate de diéthyle préalablement chauffés à 70 C. Après 30 minutes d'agitation, on ajoute 23,4 g (100 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente en 30 minutes et on chauffe à la température de reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir le milieu réactionnel, on ajoute de l'eau, on extrait par du dichlorométhane et on recueille la phase organique. On la lave, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu, par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mé- lange hexane/éther diéthylique (95/5). On obtient 21,7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. cyclopent[a]naphtnalène-l,l-dicarboxylate de diéthyle On introduit en 5 minutes, sous argon, 37 g (138 mmoles) de triacétate de manganèse dihydrate dans une solution contenant 21,7 g (69 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente et 11,4 g d'acétate de sodium dans 200 ml d'acide acétique. On porte le milieu réactionnel à 70-80 C pendant 6 heures, on évapore le solvant à sec et on ajoute du dichlorométhane et de l'eau. On recueille la phase organique, on la lave deux fois par une solution de soude à 10 % puis par de l'eau et on évapore le solvant & sec. On obtient 20,6 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.4. cyclopent[a]naphtalène-l,l-diméthanol On ajoute 20,6 g (66 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane, à une suspension de 5 g (132 mmoles) d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 200 ml de tétrahydrofurane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 20 heures à la température ambiante puis on ajoute successivement 5 g d'eau, 15 g d'une solution de soude à 10 % et 5 g d'eau. On concentre le milieu réactionnel, on l'extrait par du chloroforme et on recueille la phase organique. On la lave successivement par une solu- tion de soude à 10 % puis par de l'eau, on la sèche sur sul- fate de sodium et on évapore le solvant sous pression rédui- te. On purifie le résidu obtenu, par chromatographie sur co- lonne de gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/ éthanol (99/1). On obtient 9,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.5. N-[spiro[cyclopenta[a]naphtalène-l,5'-(1,3)dioxan]-2'-yl méthyl]acétamide On porte à la température de reflux, pendant 1,5 heures, 4 g (18 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 2,84 g (20 mmoles) de N-(2,2-diméthoxyéthyl)acétamide et 0,35 g d'a- cide paratoluènesulfonique dans 200 ml de toluène. On évapore le solvant, on ajoute du dichlorométhane et on lave par une solution de soude à 10 % puis par de l'eau. On sèche sur sul- fate de sodium et on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu obtenu, par chromatographie sur colonne de gel de si- lice en éluant par de l'éther diéthylique et on recristalli- se le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,45 g de produit. Point de fusion = 164-166 C Exemple 2 chlorhydrate de 5,5-diéthyl-1,3-dioxane-2-propanamine On chauffe à la température de reflux, pendant 3 heures, une solution de 15 g (114 mmoles) de 2,2-diéthylpropane-1,3-diol, 18,4 g (114 mmoles) de 4,4diéthoxybutanamine dans 100 ml d'éther chlorhydrique et 500 ml de benzène. On évapore les solvants à sec et on ajoute de l'éther diéthylique. On fil- tre, on recueille le précipité, on le lave plusieurs fois à l'éther diéthylique et on le sèche. On reprend le résidu ainsi obtenu par de l'éther chlorhydri- que, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 20,2 g de produit sous forme de chlorhydrate que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 108-109 C Exemple 3 chlorhydrate de 5,5-diéthyl-N-(phénylméthyl)-1,3-dioxane- 2-propanamine On porte à la température de reflux, pendant 3 heures, une solution de 5 g (21 mmoles) du chlorhydrate obtenu dans l'exemple 2, 2, 9 g (21 mmoles) de carbonate de potassium et 2,3 g (21 mmoles) de benzaldéhyde dans 150 ml de toluène. On élimine l'eau au cours de la réaction, on recueille la phase organique et on la lave à l'eau. On évapore le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml de mé- thanol. On ajoute 1,6 g (42 mmoles) de borohydrure de sodium, on agite pendant 1 heure à la température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'eau et du chloroforme, on recueille la phase organique, on la lave avec une solution de soude diluée, on la sèche sur sul- fate de sodium et on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (50/50) et on le traite par de l'éther chlorhydrique. On filtre le précipi- té ainsi obtenu, on le lave plusieurs fois avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On obtient 3,3 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion = 149-150 C5 Exemple 4 N-[3-[5-(naphtalén-l-ylméthylène)-1,3-dioxan-2-yl]propyl]acê- tamide 4.1. 2-(naphtalén-1-ylméthylène)propanedioate de diéthyle On porte à la température de reflux, pendant 7 heures, une solution de 25 g (160 mmoles) de napthalène-l-carboxaldéhyde, ,6 g (160 mmoles) de malonate de diéthyle et 3 ml de pipé- ridine dans 200 ml de benzène. On élimine l'eau au cours de la réaction, on recueille la phase organique, on la lave suc- cessivement par une solution d'acide chlorhydrique dilué, par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec. On obtient 48 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.2. 2-(naphtalén-l-ylméthylène)propane-l,3-diol On ajoute 11,7 g (39 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, en solution dans 60 ml de toluène, à -60 C, dans ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium à 25 % dans le toluène. On laisse le milieu réactionnel à -60 OC pendant 3 heures puis on le jette sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. On ajoute une solution de soude à 10 % et de l'acétate d'éthyle, puis on sépare les phases. On recueille la phase organique, on la lave avec une solution d'acide chlorhydrique dilué, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 3,75 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4.3. N-[3-[5-(naphtalén-1-ylméthylène)-1,3-dioxan-2-yl]pro- pyl]acétamide On évapore en chauffant à 50 C, sous pression réduite, une solution contenant 2,65 g (12 mmoles) du composé obtenu dans5 l'étape précédente, 2,55 g (12 mmoles) de N-(4,4-diéthoxybu- tyl)acétamide et 0,85 g d'acide paratoluènesulfonique dans ml d'éther diéthylique. On recommence l'opération deux fois après addition d'éther diéthylique puis finalement on reprend le dernier résidu obtenu par du dichlorométhane et de10 l'eau. On recueille la phase organique, on la lave par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sul- fate de sodium et on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,2 g de produit. Point de fusion = 100-102 C Exemple 5 N-[5-méthyl-5-(naphtalén-l-yl)-1,3-dioxan-2-yl]méthyl]acéta- mide 5.1. 2-(naphtalén-1-yl)propanedioate de diéthyle On agite à 105 C un mélange de 103,9 g (485 mmoles) de naph- taléne-l-acétate d'éthyle et de 430 ml de carbonate d'éthyle, puis on ajoute une solution d'éthylate de sodium (11 g (478 mmoles) de sodium dans 255 ml d'éthanol absolu) de façon à distiller l'éthanol au cours de l'introduction. On chauffe de nouveau pendant 15 minutes pour distiller le maximum d'é- thanol, on refroidit rapidement le ballon et on verse le mé- lange sur 300 g de glace pilée et 20 ml d'une solution d'aci- de chlorhydrique concentré. On extrait le mélange à l'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pres- sion réduite. On obtient une huile qui cristallise à froid dans le pentane. On sépare les cristaux par filtration, on les traite au charbon végétal dans l'éther diéthylique, on filtre, on évapore le filtrat et on recristallise le résidu dans un mélange éther diéthylique/pentane (25/75). On obtient 97 g de produit sous forme de cristaux. Point de fusion = 57-59 OC 5.2. 2-méthyl-2-(naphtalén-l-yl)propanedioate de diéthyle On chauffe à 60 C, 25 g (87 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente en solution dans 200 ml de tétrahydro- furane anhydre. On ajoute une solution d'éthylate de sodium (2,2 g (95 mmoles) de sodium dans 50 ml d'éthanol) puis on ajoute goutte à goutte 20 g (141 mmoles) d'iodure de méthyle. On laisse le mélange sous agitation pendant 30 minutes puis on hydrolyse par une solution d'acide chlorhydrique dilué. Ensuite on concentre le milieu réactionnel, on l'extrait par de l'éther diéthylique, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec. On obtient 25,7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.3. 2-méthyl-2-(naphtalén-l-yl)propane-1,3-diol On ajoute 25 g (84 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane, à une suspension de 6,4 g (168 mmoles) d'hydrure de lithium et d'a- luminium. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 4 heures puis on hydrolyse à froid successivement par 6,4 g d'eau, 19,2 g d'une solution de soude à 10 % et 6,4 g d'eau. On concentre le milieu réactionnel, on ajoute du chlo- roforme puis de l'eau et on sépare les phases. On recueille la phase organique, on la lave successivement par une solu- tion de bicarbonate de sodium puis par de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 5,8 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.4. N-[5-méthyl-5-(naphtalén-l-yl)-l,3-dioxan-2-yl]méthyl] acétamide On évapore en chauffant à 50 C, sous pression réduite, une solution contenant 3 g (14 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 2,1 g (14 mmoles) de N-(2,2-diméthoxy- éthyl)acétamide et 0,1 g d'acide paratoluènesulfonique dans 300 ml d'éther diéthylique. On recommence l'opération cinq fois après addition d'éther diéthylique puis finalement on reprend le dernier résidu obtenu par du dichlorométhane et de5 l'eau. On recueille la phase organique, on la lave par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sul- fate de sodium et on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'éther diéthylique. On recristallise le pro- duit dans un mélange acétate d'éthyle/hexane (50/50). On obtient 3,6 g de produit. Point de fusion = 143-144 C Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Légende du tableau: nT représente l'indice de réfraction à une température donnée. dans la colonne "Sel ou base", HCl désigne un chlor- hydrate co ui 8L0-LLT IDH 0NO | H'D - L 051-6t11 IDH E HZD- H- 9 HN - o o4 S9-t9 seq ú (úHO) DOOHNH- S ZIL"'1 = uoswq úH0O0HN- ú HtD- Ht;0- úcl-zúc1 IDH 'HD (H) N-C HtD- s HD- ú ili-OI 011IDH HD (H) N-1 H- s HZD- 601-801 IDH tHN- ú IHD-I H- au no (D0o) àaseq no IleS u z ON (I) a- U(H:)) A i ne0lqe nueaqe.T Co ZOT-00I eseq 'HDOD(H)N-E c i G ZTl-011 |Hseq |HDOD(H)N- | I | f-I 99-9 aseq HDOD(H)N- I X T ('q -ú 5 aseq ú(H)DO)HN- c 01 068It' nu aseq 'HDOD (H)N-c 6 9ItT-úT 9 aseq EHDOD (H)N-T HD- nu no (o.) àaseq no Tes H U oN Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeu- tiques. Ainsi leur activité anticonvulsivante potentielle a été tes- tée dans différents modèles expérimentaux chez la souris (convulsions provoquées par électrochoc maximal et mortalité induite soit par la bicuculline, soit par la strychnine), selon les protocoles décrits par E. A. Swinyard et J. H.10 Woodhead dans "Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants", in Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury, J. K. Penry and C. E. Pippenger (Eds), Raven Press, New York, pp. 111-125 (1982). Dans ces modèles, les composés les plus actifs ont une DA50 (dose active qui inhibe de 50 % les convulsions ou la morta- lité induites par les différents agents convulsivants) de l'ordre de 20 mg/kg par la voie intrapéritonéale, et de l'or- dre de 40 mg/kg par la voie orale. Les composés ont également fait l'objet d'un autre essai, décrit par C. Fleury dans "Nouvelle technique pour mesurer l'effort musculaire de la souris, dite test de l'agrippe- ment", in Arch. Sci. (Geneva), 10, 107-113 (1957). Les composés les plus actifs sont, dans cet essai, sans ef- fets à la dose maximale testée de 600 mg/kg par voie orale. Enfin un autre essai, dit test du rotarod, décrit par N. W. Dunham et T. S. Miya dans "A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice", in J. Am. Pharm. Assoc., 46, 208-209 (1957), a montré que les composés de l'invention ne présentent pas de signes neuroto- xiques à la dose maximale testée de 400 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais montrent que les composés de l'in- vention, par leurs propriétés anticonvulsivantes, peuvent être utilisés pour le traitement de l'épilepsie. Le traite- ment d'autres affections, telles que la spasticité, les dyskinésies, la dépression, peut également être envisagé. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques permettant leur administration entérale ou paren- térale, en association avec des excipients appropriés, telles que comprimés, dragées, capsules, gélules, suppositoires, solutions et suspensions buvables ou injectables, dosées pour permettre une posologie de 5 à 15 mg/kg de substance active par jour. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) 0 R (CH2)n-R3 (I) R2 o R 0 dans laquelle Rl représente un groupe (CI-C4) alkyle, R2 représente soit un groupe (C,- C4)alkyle, soit un groupe naphtalén-l-yle, ou Rl et R2 forment ensemble soit un groupe, soit un groupe, soit un groupe, soit un groupe R3 représente soit un groupe -NHR4 o R4 est un atome d'hydro- gène ou un groupe choisi parmi les groupes (Cl-C4)alkyle, (C1C4)alcanoyle de formule -COR' avec R' représentant un groupe (ClC4)alkyle droit ou ramifié, phényl(Cl-C4)alkyle quand n = 0 à 3, soit un groupe pyridin-4-yle quand n = 0, et n = 1 à 3, sous forme de stéréoisomères cis ou trans, et sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceuti- quement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un diol de formule (II) OH R1) (II) OH dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la revendi- cation 1 avec un acétal de formule (III) RO >_ (CHZ)n-R (III) RO dans laquelle n et R3 sont tels que définis dans la reven- dication 1 et R représente un groupe (Cl-C4)alkyle,. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un diol de formule (II) OH R1 (II) R i OH dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la revendi- cation 1 avec la 4-pyridinecarboxaldéhyde. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à tout excipient pharmaceutiquement acceptable.