FR 2720940 A1 19951215 FR 9407171 A 19940613 APPLICATION DU (+)-N-PROPYL (PYRROLIDINYL- 1)-i PROPYL-21-10 PHENOTHIAZINECARBOXAMIDE COMME ANTIDEPRESSEUR La présente invention concerne l'application du (+)-N-propyl [(pytrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé comme antidépresseur. Le (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé sont décrits comme analgésiques et diurétiques (EP 346238) et comme antiischémiques (WO93/19757). Il a maintenant été trouvé de façon inattendue que ce produit ou ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme antidépresseurs. L'activité de ce produit est mise en évidence dans le test du ptosis induit par la tétrabénazine chez la souris selon la technique décrite par A. BARNETT et coll., Int. J. Neuropharmacol., 8, 73-79 (1969). Dans ce test, le produit présente une DE50 égale à 0,25 mg/kg S.C.. L'activité de ce produit est également mise en évidence dans le test de recapture de la 3H-noradrénaline dans les synaptosomes de cortex cérébral de rat selon une technique adaptée de celle décrite par A. RANDRUP et coll., Psychopharmacology, 53, 309-314 (1977). Dans ce test, le produit présente une CI50 égale à 10 nM. Ce composé présente une toxicité faible. Sa DL50 est égale à 65 mg/kg par voie orale chez la souris. La préparation du (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé est décrite dans le brevet EP 346238 (exemples 5, 36, 39). Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés. Les médicaments sont constitués par au moins le (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,10 à 250 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-l)-l propyl-2] - 10 phénothiazinecarbo xamide... . .. 50mg -Mannitol.... . .. 64mg - Cellulose microcristalline... .. 50mg - Polyvidone excipient.... .. 12mg - Carboxyméthylamidon sodique... .. 16 mg - Talc... 4 mg - Stéarate de magnésium... 2 mg - Silice colloïdale anhydre.... 2 mg - Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarbo xamide ..... ..... 50mg -Cellulose ..... .....18mg -Lactose ........ ...55mg - Silice colloïdale .. . ...... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique.... .. 10 mg -Talc... . îOmg - Stéarate de magnésium.... 1 mg Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2] - 10 phénothiazinecarbo xamide... . .10 mg - Acide benzoïque... . . 80mg - Alcool benzylique.... .... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.... .. 80mg - Ethanol à 95 %... . .. 0,4cm3 - Hydroxyde de sodium... .. 24mg - Propylène glycol.... . . 1,6cm3 -Eau.... ....q.s.p. 4 cm3 L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles comme antidépresseur consistant à mélanger le (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2] -10 phénothiazinecarboxamide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATION 1 - Application du (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide ou ses sels pharmaceutiquement acceptables à la préparation d'un médicament antidépresseur.