FR 2717799 A1 19950929 FR 9403356 A 19940322 La présente invention concerne des nouveaux composés polyiodés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés ainsi que les produits de contraste les contenant. L'invention a pour objet des composés benzéniques hexasubstitués tétraiodés ou pentaiodés comprenant au moins 10 groupes OH par molécule. L'invention a plus particulièrement pour objet des composés tétra- ou pentaiodés de formule générale I: R, R. R2 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont choisis parmi un atome d'iode et les groupes suivants: R7 -A -CON R 7x R8B R11% -Rll -A2-N-COR et -A3-SO2N 2 9 -3-SO2N ! /2 dans lesquels A,, A2, A3, identiques ou différents, représentent une liaison simple, un groupe C1-C4 alkylè- ne, ou un groupe (poly)hydroxy (C1-C4) alkylène, R7, R8, R9, R1o0, R. et R12, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, CQ-C6 alkyle, CQ-C6 hydroxyal- kyle, Cl-C30 polyhydroxyalkyle, (C1-C6 alkoxy)C1-C6 alkyle, un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy- ou polyhydroxy-(Cl-C10)alcoxy, et un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-(C1C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy- ou polyhydroxy-(C1- Cl,)alcoxy, ou R8 et Rs, Ret Rle et R12 forment ensemble un cycle C1-C14-(poly)hydroxyalkylène, sous réserve qu'au moins 4 groupes et au maximum 5 groupes parmi R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'iode et sous réserve qu'au moins 8 groupes OH soient présents par molécule de formule I. L'état de la technique décrit des dérivés tétraiodés ou pentaiodés en séries ioniques ou présentant des groupes amino basiques. De tels composés sont connus notamment de FR 828 486, US 3,042,715 et CH 615 344. Les inventeurs auteurs de la présente invention ont à présent découvert que les composés selon l'invention de formule générale I présentant au moins 8 groupes OH présentent une toxicité nettement inférieure aux composés de l'état de la technique, une solubilité substantiellement plus grande et une osmolalité du même ordre de grandeur ou inférieure. Selon la présente invention, les groupes alkyle, alkoxy ou alkylène sont linéaires ou ramifiés. Le nombre de groupes hydroxy par groupe alkyle ou alcoxy est de 1 à 10, de préférence 1 à 6. Les groupes alkyle ou (poly)hydroxyalkyle peuvent être substitués par 1 à 6 groupes (poly)hy- droxyalcoxy. De préférence, les groupes alkyle ou (poly)- hydroxyalkyle sont ramifiés et comportent 3 groupes (poly)hydroxyalcoxy ayant avantageusement de i à 6 atomes de carbone. Un exemple particulièrement préféré est le groupe néopentyle substitué par 3 groupes (C1-C6) alcoxy portant de i à 6 groupes OH. Le composé de formule générale peut compren- dre jusqu'à 5 groupes OH par atome d'iode présent, et de façon préférée 2 à 3 groupes OH par atome d'iode. Avantageusement, les composés selon l'inven- tion appartiennent à l'une des familles de composés de formules générales II à IV suivantes: R1 II I 1 I R1 III iI R2 RI 11IV I dans lesquelles Ri et R2 ont les significations données ci-dessus à l'exception de l'iode. Un premier groupe de composés préférés répond à la formule générale IIa) suivante: /R7--, CON I A \R8-> I IaR7-- a CON I \R8-_ dans laquelle les groupes R7, identiques ou différents entre eux, et les groupes R8, identiques ou différents entre eux, ont les significations données ci-dessus. Un second groupe de composés préférés répond à la formule générale IIIa) suivante: R7--, CO R7--\ \R8-_ dans laquelle R7 et R8 ont, indépendemment les uns des autres les significations indiquées précédemment. Un troisième groupe de composés préférés répond à la formule générale IIIb) suivante: R7-- cr Xf R8--, I I I [11 NCORg / dans laquelle R7, R8, R9 et R10 ont, indépendemment les uns des autres les significations indiquées précédemment. Un quatrième groupe de composés préférés répond à la formule générale IIIc) suivante: R7--, CH2CO N/ XR8-' I I IIIc R7-- CH2CO N \ R8-_' dans laquelle les groupes R7, identiques ou différents entre eux, et les groupes R8, identiques ou différents entre eux, ont les significations données ci-dessus. Un cinquième groupe de composés préférés répond à la formule générale IVa) suivante: CONIR7--i CON/ t _ J \R8- I' rIIVa I dans laquelle les groupes R7 et R8, identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus. Avantageusement, les groupes R7, R8, R, Ro10, Rnl et R12 sont choisis indépendemment les uns des autres parmi les groupes -CH3 -CH2CH2OHCH2H /CH2OH -CH2CHOHCH2OH! -CHc -CH2-(CHOH)n-CH2OH n =2 à 4 -CH2OCH3 -CH2-CHOH-CH2OCH3 -CH2-C-(CH2-O-CH2 -CH2-C-(CH2-O-CH2CHOHCH2OH)3 -(CHOH) -CH2OH n = 2 à 4 Des exemples de composés de l'invention sont reportés au tableau ci-après. 7? 2717799 Formule X1 Composé N generale OH OH OH Co x1 OH 1I I OH Ccox1 2 OH OH OH OH 3 OH ' N Me glucamine 4 N bis 2,3-propanediol CO x OH N OH 3 0| IO H 6 I OH OH OH CO x OH 7 OH OH OH O 2 OH OH/OHO OH O \ 9 H6H6.6.6.6 OH ],,4-'OH 10 OH OH OH OH Formule Formule X1,X2 ComposéNe qegnérale X2 N H OH X N OH) 2 OH 1i X = N-C cox.2 I j| t OH 2 OH O OH OH OH1 XI =NH2OHOH 13 CH2COX1 = N OH OH N/IOH4O 1 / OH 1 N Me glucamine = x15 CH2CO X 1 Amino bis 2,3-propanediol = 16 OH 1 = 17 OH - Nf-1'f#yJ 1 1 17 OH coxi Xi iI i 19 I. I Les composés selon l'invention sont préparés à partir de composés de départ connus au moyen de réactions: - d'iodation de réduction - d'oxydation - d'amidification - d'alkylation - de chloruration - de protection/déprotection des groupes OH. Les composés tétraiodés de formule générale I selon l'invention, dans lesquels deux groupes parmi R1, R2, R3, R4, Rs et R6 représentent R7N -CO-N R8s R7 et R8 étant tels que définis précédemment sont obtenus à partir des acides tétra-iodo-isophtalique et tétra- iodotéréphtalique par chloruration ou bromuration des acides tétraiodoisophtaliques ou tétraiodotéréphtaliques pour obtenir le chlorure ou bromure d'acide correspon- dant, suivie d'une amidification à l'aide d'un composé de formule générale V: RR7, HN. V R8' pour obtenir le composé correspondant de formule généra- le I. Les acides tétra-iodoisophtalique et tétra- iodotéréphtaliques sont préparés comme décrit dans FR 828 486, FR 2 023 741 et JP 67 23333. Les amines de formule générale V sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées par l'homme du métier à l'aide de procédés de routine, ou peuvent être préparées comme décrits dans EP 558 395 et WO 94/04488. Les composés pentaiodés de formule générale I comprenant un groupe carbamoyle N-substitué sont obtenus à partir de l'acide pentaiodobenzoïque suivie d'une chloruration ou bromuration et d'une amidification comme décrit ci-dessus. L'acide pentaiodobenzoïque est obtenu par pentaiodation de l'acide benzoïque comme décrit dans J. Org. Chem. (1984) 49 (17) 3053. Les composés tétraiodés de formule I dans lesquels deux groupes parmi R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent R -A1-CO-N R8 Al représentant CH2 sont préparés par iodation de l'acide phénylènediacétique suivie d'une chloruration (bromura- tion) et amidification comme décrit ci-dessus. Les composés de formule générale IIIb suivan- te: R78- CON/ IIIb i 1 NCOR9 Rio Rio-' l1 peuvent être préparés a) par iodation d'un composé de formule CH3 os VI pour obtenir le composé de formule VII CH3 VII NO2 b) halogénation du composé obtenu pour obtenir un composé correspondant de formule VIII: CH2X VIII NO2 X étant un atome d'halogène (C1, Br), c) oxydation de la fonction CH2Br en fonction aldéhyde CHO, d) oxydation de la fonction aldéhyde en fonction acide carboxylique COOH, e) amidification à l'aide du composé de formule V, éventuellement après bromuration, chloruration ou estérification de la fonction COOH VHN R3 pour obtenir un composé de formule IX: \ CON I R8/ o IX I NH2 dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédem- ment; f) réduction du groupe nitro en groupe amino; g) iodation du composé amino obtenu à l'étape précédente pour obtenir le composé de formule X: R7 CON i I I- 8 " X' o X I I NH h) protection des groupes hydroxy de R7 et R8 à l'aide d'un groupe protecteur; i) acylation de la fonction NH2 à l'aide d'un réactif d'acylation de formule XI X'-CO-R'9 XI R' 9 correspondant à R9 dont les groupes OH sont protégés et X' étant un groupe partant (Cl, Br, ou le groupe OCOR'9); j) déprotection des fonctions OH des groupes R7, R8 et R9; k) Nalkylation du composé de l'étape j) à l'aide d'un composé de formule: R1o - X" XII R10 étant tel que défini précédemment, et X" étant un groupement partant (I, Cl, Br, OTs, OMs) pour obtenir le composé de formule générale I recherché. Pour l'ensemble des procédés décrits ci- dessus, l'iodation est effectuée dans les conditions classiques telles que par IC1 aqueux ou 12 en présence de KI/éthylamine ou KIC12 ou encore par H5sI06/I2 en présence de H2SO4 ou I2/oléum, à des températures variant de 0OC à C. La réaction d'iodation sur l'acide triiodoa- minoisophtalique est effectuée selon la réaction de Sand- meyer par diazotation en présence de NaNO2, suivie d'une réaction avec KI. La réaction d'halogénation de l'étape b) est effectuée à l'aide d'un agent halogénant classique, par exemple le N-bromosuccinimide. Les réactions de chloruration et bromuration sont réalisées de manière usuelle, par exemple au moyen de chlorure ou du bromure de thionyle,du pentachlorure ou bromure de phosphore, de l'oxychlorure ou oxybromure de phosphore. On peut utiliser un solvant inerte, par exemple un éther cyclique, tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane, ou un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène ou le toluène, ou bien un excès du réactif pour servir de milieu réactionnel. Toutefois, lorsque l'acide de départ contient des groupes OH libres, ceux-ci peuvent réagir sur l'agent d'halogénation et, dans ce cas, il est préférable de les protéger. Les groupes protecteurs utilisés pour protéger les groupes OH sont les groupes usuels (esters, acétals, dérivés silyles, etc..). L'acylation est la forme de protection la plus appropriée, et peut être réalisée avec un halogénure ou un anhydride d'acide. Les agents acylants sont de préférence des composés acyles aliphatiques, par exemple un propionyle, ou, mieux, un acétyle. On peut permettre à ces groupes protecteurs de rester au cours de la formation de l'amide, mais ils peuvent être éliminés ensuite, par hydrolyse. Les réactions d'acylation sont réalisées avec un agent d'acylation, qui peut par exemple être un anhydride d'acide (qui peut également servir de solvant) associé à une quantité catalytique d'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou perchlorique, ou un halogénure d'acide, de préférence dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, les halogénures d'acide étant préférables en raison de la quantité plus faible de sous-produits formée. Les réactions d'amidification sont effectuées avantageusement en présence de triéthylamine, dans un solvant tel que le DMAC (éventuellement en présence de traces de DMAP), la N-méthylpyrrolidinone ou le CHzCl2. Les réactions de réduction, particulièrement des groupes NO2, sont réalisées par réduction catalytique par l'hydrogène sur du charbon palladié ou sur du Nickel de Ranney, le solvant étant par exemple l'éthanol ou le méthanol, ou par réduction chimique dans les conditions classiques. Les réactions d'alkylation sont effectuées avantageusement en milieu basique en présence de NaOH, KOH, MeONa dans le DMAC, le DMF ou le monoglyme. Il va de soi que l'invention englobe non seulement les composés de fourmule I sous forme de mélange racémique, mais également les stéréoisomères tels que énantiomères, diastéréoisomères, atropoisomères, isomères SYN-ANTI, ENDO-EXO, E-Z, liés à la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou aux empêchements de rotation dus à l'encombrement stérique apporté par les atomes d'iode et/ou par les autres substituants. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule I. Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. Les solutions aqueuses contiennent générale- ment un total de 5 à 100 g d'au moins un composé de formule I pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml. Ces solutions peuvent être conditionnées sous gaz inerte (N2 ou Ar), ou non. Les solutions aqueuses des composés de formule I peuvent également contenir certains additifs, notamment des tampons (amine TRIS, chlorhydrate d'amine TRIS, carbonate) et/ou des agents de chélation (calci EDTate de sodium), ainsi que: - du chlorure de sodium à des concentrations comprises entre 0,1 et 10 mM - de 1'EDTA disodique à des concentrations comprises entre 0,1 et 2 mM - du citrate de sodium à des concentrations comprises entre 0,1 et 10 mM - de l'héparine à des doses comprises entre et 100 unités pour 100 ml de solution. Ces compositions peuvent être administrées par toutes voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés. Ainsi, elles peuvent être administrées par voie entérale ou parenté- rale (voie intraveineuse, intraartérielle, opacification des cavités) et en particulier dans l'espace sous- arachnoïdien. On donnera ci-après un exemple de composition selon la présente invention. Composition Composé de l'exemple 1 65 g Eau pour préparation injectable QSP 100 ml Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des composés de formule I: EXEMPLE 1 Préparation du composé n 1 1) Préparation de l'acide tétraiodoisophtali- que 2,07 g (0,03 mole) de NaNo2 dissous dans 30 ml d'eau sont additionnés goutte à goutte à 5 C sur 11,2 g (0,02 mole) d'acide 5-amino, 2,4,6-triiodo-1,3,benzène dicarboxylique dissous dans 60 ml de soude 1N. Le pH de la solution est ensuite ajusté à 2 par de l'acide sulfurique et l'agitation est maintenue 3 heures à 5 C. 9,6 g (0,06 mole) de KI sont alors additionnés goutte à goutte au milieu réactionnel ramené à pH 5 par de la soude. Après addition, la solution est chauffée progres- sivement à 40-45'C avant d'être portée 2 heures à 45 0C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi, puis versé sur un mélange HCl-glace. Le précipité formé lavé au bisulfite est repris dans 150 ml de CH2C12 pour donner 11 g de cristaux beiges avec un rendement de 82% (Pureté en iode = 97,5%) CCM (S1, UV) Rf = 0,7 Si = HCO2H/méthyléthylcétone/toluène: 25/25/6 RMN 13C (DMSO): ôppm: 168 (CO2H); 148 (C - CO) 127 (C-I); 105 2(C-I); 89 (C-I) 2) Préparation du dichlorure de l'acide tétraiodoisophtalique ,4 g (0, 015 mole) du composé obtenu en 1) sont portés 8 heures au reflux dans 150 ml de SOCl2 contenant 0,2 ml de DMF. Le chlorure de thionyle est ensuite éliminé par distillation et le résidu concrétisé dans 100 ml d'éther de pétrole. On obtient 11 g de cristaux beiges avec un rendement de 92%. (Pureté en iode = 98 %) (Pureté en chlore = 101 %). CCM (S,; UV) Rf = 0,095. 3) Préparation du N,N'-bis r (2-hydroxyéthyl) (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)1-2,4,5,6-tétraiodo-1,3- isophtalamide 11 g (0,015 mole) du composé obtenu en 2) sont ajoutés par portion à une solution de 10,5 g (0,0465 mole) de 1-déoxy-1-(2-hydroéthylamino)-D-glucitol commercial dissous dans 120 ml de DMAC et 6,4 ml de triéthylamine. Après 24 heures d'agitation à 60 C, les sels de triéthylamine sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré sous vide. L'huile obtenue est passée sur résine H' et purifiée sur silice (éluant CH2Cl2/MeOH; 35/65). On obtient 4,2 g de cristaux avec un rende- ment de 25% (Pureté en iode = 98%). CCM (CH2Cl2/MeOH: 40/60; UV) Rf = 0,2 *RMN 13C DMSO) ôppm 170 (C = O); 148 (C cycle - CO) 128 (C - I); 108:2 (C - I) 92 (C - I) 69 à 73 (CH2-CHOH) 57 à 62 (CH2 - OH) 48 et 52 (N CH2- \'CH2-) EXEMPLE 2 Préparation du composé n 17 1) Préparation de l'acide 2,3,5,6-tétraiodo- phénylènediacétique g (51,5 mmoles) d'acide phénylènediacéti- que commercial sont additionnés lentement à 0OC sur une solution contenant 9,2 g (40,5 mmoles) d'acide périodique dissous dans 200 ml d'acide sulfurique concentré, à laquelle 30,9 g (121,5 mmoles) d'iode ont été rajoutés. L'agitation est alors maintenue 1 heure à 0OC puis 48 heures à 35 C. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur un mélange AcOEt-glace et le précipité formé est lavé au chloroforme et à l'acétate d'éthyle. On obtient 29,4 g de poudre beige avec un rendement de 82%. (Pureté en iode = 96%) CCM (S1; UV) Rf = 0,63 RMN 13C (DMSO) 8ppm 169 (CO2H) 143 (C cycle - CH2) 116 (C - I) 62 (CH2) 2) Préparation du dichlorure d'acide 2,3,5,6- tétraiodophénylène diacétique 24,5 g (0,035 mole) d'acide 2,3,5,6-tétraio- dophénylène diacétique obtenu à l'étape précédente sont portés pendant 8 heures au reflux dans 590 ml de SOClz contenant 1,5 ml de DMF. Le chlorure de thionyle est ensuite éliminé par distillation et le résidu concrétisé au dichloromé- thane et lavé à l'éther de pétrole. On obtient 10,7 g de produit avec un rendement de 42%. (Pureté en iode = 98,5%: Pureté en chlore = 101,4%). CCM (Si; UV) Rf = 0,67 3) Préparation du N,N'-bis[(2-hydroxyéthyl) (2.3, 4,5,6-pentahydroxyhexyl)-2,3,5,6-tétraiodo-l,4- phénylène diacétamide (composé 17) ,5 g (14 mmoles) du composé obtenu en 2) dissous dans 90 ml de DMAC sont ajoutés goutte à goutte à 50 C à une solution contenant 11 g (49 mmoles) de 1- deoxy-1-(2-hydroxyéthylamino)-D-glucitol commercial dissous dans 90 ml de DMAC et 4,9 g (49 mmoles) de triéthylamine. L'agitation est maintenue deux jours à 50 C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré, repris à l'eau, et le précipité formé est isolé par filtration et lavé abondamment à l'eau. On obtient 14,8 g de poudre blanche avec un rendement de 93% (Pureté en iode = 93,6%) CCM (CH2Cl2/MeOH: 40/60; UV) Rf = 0,2 RMN 13C (DMSO) ôppm 168 (C=O); 145 (C cycle - CH2) 118 (Cycle - I); 69 à 74 (CHOH) 63 (CH2OH); 62 (CH2CO) 59 (CH2OH); 51 (NCH2) 49 (NCH2) EXEMPLE 3 Préparation du composé ne 7 1) Préparation de l'acide 2,3,5,6-tétraiodo- téréphtalique Préparé selon le mode opératoire décrit dans US 2,247,880. 2) Préparation du dichlorure de l'acide 2,3,5.6-tétraiodo téréphtalique g (0,149 mole) du composé préparé en 1) sont portés 15 heures au reflux dans 1700 ml de SOC12 contenant 13 ml de DMF. Le chlorure de thionyle est ensuite éliminé par distillation et le résidu concrétisé dans de l'éther de pétrole. On obtient 103,4 g de produit avec un rendement de 98%. (Pureté en iode = 97,6 %; Pureté en chlore = 97,8%) CCM (S1; UV) Rf = 0, 88 3) Préparation du N,N'-bis r (2-hydroxyéthyl) (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) 1-2,3,5,6-tétraiodo-téréph- talamide 94,2 g (0,42 mole) de 1-deoxy-l-(2(hydroxyé- thylamino)-D-glucitol commercial dissous dans 850 ml de DMAC sont ajoutés goutte à goutte à 50 C sur une solution contenant 98,5 g (0,14 mole) du composé obtenu en 2) dissous dans 850 ml de DMAC et 42,3 g (0,42 mole) de triéthylamine. L'agitation est maintenue 2 jours à 60 C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré et l'huile obtenue est passée sur résines H' et OH- avant d'être purifiée par HPLC préparative. (Pureté en iode > 99%). CCM (CH2Cl2/MeOH: 4/6; UV) Rf = 0,2 RMN 13C (DMSO) ôppm 171 (C=0); 148 (Ccycle C - 0) (Ccycle - I); 69 à 72 (CHOH) 63 (CH20H); 58 (CH2OH) EXEMPLE 4 Préparation du composé n 8 N,N'-tetrakis(2,3,4-trihydroxybutyl)-2,3,5,6- tetraiodo-téréphtalamide Même mode opératoire que le produit obtenu à l'exemple précédent à partir de la N-bis(2,3,4-trihy- droxybutyl)amino (Ref.: Brevet GUERBET El' 558 395) CCM (CH2Cl2/MeOH: 60/40; UV) Rf = 0,2 RMN 13C (DMSO) &ppm 171 (C=0); 148 (Ccycle - CO) (C - I); 66 à 73 (CHOH) 62 (CH20H); 49 à 54 (NCH2) EXEMPLE 5 Préparation du composé n 6 Préparation du N,N'-bis[ (2,3dihydroxypropyl) (2,3,4-trihydroxybutyl)1-2,3,5,6-tetraiodotéréphtalamide ,85 g (0,03 mole) de N-(2,3 dihydroxypropyl) (2,3,4trihydroxybutyl)amine (Ref.: Brevet EP 558 395) dissous dans 75 ml de DMAC sont ajoutés goutte à goutte à 60 C sur une solution contenant 7, 07 g (0,01 mole) du composé 8 dissous dans 75 ml de DMAC et 4,17 ml (0, 03 mole) de triéthylamine. L'agitation est maintenue une nuit à 60 C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré et l'huile obtenue est reprise au dichlorométhane et à l'éther diéthylique avant d'être purifiée sur résines H et OH- et sur silice (Eluant CH2Cl2/MeOH). On obtient 2,5 g de poudre blanche avec un rendement de 25%. (Pureté en iode = 97,2%). CCM (CH2Cl2/MeOH: 60/40; UV) Rf = 0,2 RMN 13C (DMSO) ôppm 174 (C=0); 150 (Ccycle - CO) 112 (C - I); 70 à 76 (CHOH) 63 à 65 (CH20H) 51 à 55 (CH2N) EXEMPLE 6 Préparation du composé n 19 1) Préparation de l'acide 2,3.4,5,6-pentaio- dobenzoïque Selon le mode opératoire décrit dans J. Org. Chem. (1984) 49 (17) 3051 RMN 13C (DMSO) ôppm 170 (C02H) 149 (C cycle - C02H) 124 (C - I position para) 123 (C - I position meta) (C - I position ortho) 2) Préparation du N,bis(2,3,4,5,6-pentahy- droxyhexyl)-2,3,4,5,6-penta iodo benzamide Le composé du titre est préparé par réaction du chlorure d'acide 2,3,4,5,6-pentaiodobenzoïque sur l'amine bis-(1-deoxy D-sorbit-lyl) selon le procédé décrit dans l'exemple 1 c). EXEMPLE 7 Préparation du composé n 11il 1) Préparation du 2,6- diiodo-4-nitrotoluène g d'iode pulvérisé sont dissous dans 380 ml d'oléum commercial à 20% à température ambiante. On additionne par portion 36 g (0,262 mole) de p-nitrotoluè- ne. Après 18 heures à température ambiante sous forte agitation, le milieu est hydrolysé par de la glace, le précipité obtenu est essoré, lavé par H20 puis repris par Et2O et séché sur MgSO4. Après évaporation de l'éther, lavage dans l'éthanol, on obtient 61,2 g de cristaux beige avec un rendement de 60 %. Dosage d'iode 98 % Point de fusion: 117'C CCM SiO2 Rf = 0,9 (Sl) RMN DMSO 'H 200 MHz 8,35 ppm (singulet) 2H aromatiques; 2,75 ppm (singu- let); CH3(3H) 2) Préparation du bromure de 2,6-diiodo-4- nitro benzyle A 60 g (0,154 mole) de 2,6-diiodo-4-nitroto- luène dissous dans 700 ml de CCl4, on rajoute 30 g (0,168 mole) de Nbromosuccinimide et 1,2 g de AIBN. L'ensemble est porté au reflux pendant 5 jours sous irradiation avec un rajout intermédiaire de 3 g de NBS (0,0168 mole) et mg de AIBN après 48 heures de reflux. La solution est ensuite filtrée à chaud. Le précipité obtenu dans CCl4 à température ambiante est essoré puis solubilisé dans CH2C12. La phase organique est lavée par une solution bisulfitique puis séchée sur MgSO. Après évaporation, on obtient 20,3 g (Rendement 75%) de poudre blanche. Dosage d'iode 96% Dosage de brome 105% CCM SiO2 Rf = 0,6 éther de pétrole-toluène 70/30 Point de fusion 123 'C RMN DMSO 1H 200 MHz: 4, 95 ppm (singulet) CH (2H); 8,35 ppm (singulet) 2H aromatiques. 3) Préparation du 2,6 diiodo-4-nitrobenzaldé- hyde 39 g (0,083 mole) de 2,6-diiodo-4-nitro bromure de benzyle sont dissous dans 280 ml de 1,2 dichloroéthane. Après chauffage de la solution à 50 C, on additionne 22 ml d'une solution de triéthylamine N- oxyde (0,1 mole). Le milieu réactionnel est agité 5 heures au reflux. Après retour à température ambiante et décantation, la phase organique est lavée par H20 puis séchée sur MgSO4. Après évaporation, la poudre jaune est recristallisée dans l'acétate d'éthyle. On obtient le composé avec un rendement de 80% (26,7 g). Dosage d'iode 101 % Point de fusion 108 % CCM SiO2 Rf = 0,6 toluène- éther de pétrole 50/50 RMN DMSO 1H 200 MHz 8,7 ppm (singulet) 2H aromatiques; 9,7 ppm (singulet) CHO( 1H). 4) Préparation de l'acide 2,6-diiodo-4-nitro benzoïque 24 g (0,059 mole) de 2,6-diiodo-4-nitroben- zaldéhyde sont dissous dans 530 ml d'acétone puis la solution est portée à 60' et on additionne une solution aqueuse de KMnO4 (14,4 g dans 300 ml d'H20). Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. Le mélange obtenu est ensuite filtré sur célite et la solution acidifiée par HC1. Après extraction par l'éther, lavage, séchage de la phase éthérée, on obtient 20,5 g de cristaux bleus (Rendement 83%). Dosage d'iode 100 % Point de fusion 225'C CCM SiO2 Rf = 0,3 CH2C12-MeOH 80/20 RMN DMS0 1H 200 MHz 3,35 ppm (massif échangeable) COOH (1H); 8,35 ppm (singulet) 2H aromatiques. ) Préparation du 4-nitro-N(bis-2,3,dihy- droxypropyl)-2,6-diiodo benzamide a) obtention du chlorure de 2,6-diiodo-4- nitro benzoyle ,9 g (0,05 mole) du composé obtenu à l'étape 4) sont dissous dans 400 ml de SOC12 puis chauffés au reflux. Après distillation du SOC12, le résidu est repris dans CH2C12 puis évaporé. Les cristaux blancs obtenus (21,8 g Rendement 100% CCM SiO2 Rf = 0,95; CH2C12 MeOH 85/15) sont ensuite engagés dans l'étape suivante. b) A 21 g ((0,05 mole) du composé obtenu en a) dissous dans 100 ml de DMAC, on rajoute 10,3 ml (0,075 mole) de triéthyl-amine à 10 C. On rajoute ensuite goutte à goutte la N-bis-2,3-dihydroxypropylamine (12,3 g (0,07 mole)) dissoute dans 75 ml de DMAC. Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé 1 heure à température ambiante. Après filtration des sels de triéthylamine, évaporation du DMAC, le résidu est cristallisé dans CH2C12. Après lavage des cristaux à l'éthanol, on obtient le composé du titre (19,8 g) avec un rendement de 70 %. Dosage d'iode 96,4% CCM SiO2 Rf = 0,5 CH2C12 - MeOH 85/15 RMN DMSO 1H 200 MHz 2,7 à 5,1 ppm (massif très large partiellement échangea- ble) CHOH (16H); 8,55 ppm (singulet) 2H aromatiques. 6) Préparation du 4-amino N-bis 2,3-dihy- droxypropyl 2,3,5,6-tétraiodo benzamide 18,4 g (0,0325 mole) du composé obtenu en 5) dissous dans 500 ml de MeOH en présence de 1,84 g de Pt/C sont mis sous pression d'hydrogène 8 bars, 45 minutes à C. Après filtration du catalyseur, la solution est évaporée au 3/4. Puis, on additionne goutte à goutte 11,5 ml d'une solution de IC1 à 70%. Le mélange réac- tionnel est porté à 70 C pendant 3 heures puis une nuit à température ambiante. Après filtration du précipité, lavage au bisulfite puis à l'éthanol, on obtient 18 g (70%) du composé du titre. Dosage d'iode 98 % CCM SiO2 Rf = 0,8 CH2C12 - MeOH 80/20 RMN DMSO 'H 200 MHz 2,7 - 4,1 ppm (massif) CH (10H); 4,2-5,2 ppm (massif échangeable) OH (4H); 5,75 ppm (massif échangeable) NH2 (2H). RMN 13C DMSO 200 MHz 172 ppm (C - N); 149 ppm (C - C); 138 ppm (C - NH2) 109 ppm (C - I); 97 ppm (C I); 69 ppm (CH - OH) 64 ppm (CH20H); 54 ppm (CH2 - N); 50 ppm (CH2 - N) 7) Préparation du 4-amino N-bis-(2,3-diacé- toxy propyl) 2,3,5,6-tétraiodo benzamide 13,5 g (0,0171 mole) du composé obtenu en 6) dissous dans 200 ml de pyridine et 24,5 ml d'anhydride acétique sont agités 18 heures à température ambiante puis versés dans une solution acide glacée. Après filtration puis lavage à l'eau du précipité obtenu, celui-ci est dissous dans CH2C12. La solution chloromé- thylénique est lavée, séchée, évaporée. On obtient 13 g (80%) du composé du titre. Dosage d'iode 95 % CCM SiO2 Rf = 0,9 CH2C12 - MeOH 90/10 RMN DMSO 1H 200 MHz 1,08 et 2,05 ppm (2 singulets) CH3 (12H) 3,3-4,4 ppm (massif) CH2 (8H) 5,1 et 5,35 ppm (2 singulets) CH(2H) ,8 ppm (massif échangeable) NH2 (2H) RMN 13C DMSO 200 MHz O O O 172 ppm (C - CH3); 169 ppm (C - N'); 150 ppm (C - C) 136 ppm (C - NH); 97 et 110 ppm (C - I) 69 ppm (CH - OH); 64 ppm (CH20H); 54 ppm (CH2 - NW) 21 ppm (CH3) 8) Préparation du 4-[2-isoDropyl-1,3 dioxan- ne-5-carboxamido] N-(bis 2,3-diacétoxy proDyl)-2.3.5.6 tétraiodo benzamide On additionne 14,3 g (0,015 mole) du composé obtenu en 7) dissous dans 10 ml de DMAC à une solution fraîchement préparée de chlorure de l'acide 2-isopropyl- 1,3 dioxanne 5-carboxylique (10,3 g 0,06 mole) dans 35 ml de DMAC. La solution est chauffée 18 heures à 50 C puis versée sur un mélange H20-glace. Le précipité formé est repris dans CH2C12 puis traité jusqu'à l'obtention de cristaux crèmes 14 g (Rendement 80%) Dosage d'iode 95% CCM SiO2 Rf = 0,9 CH2C12 - MeOH 90/10 RMN DMSO 1H 200 MHz 0,9 ppm (doublet) CH3 (6H)V1,65 ppm (singulet) CH(1H) 1,8 et 2,05 ppm (2 singulets) COCH3 (12H) 2,9 à 4,5 ppm CH2, CH (14H)j5,1 et 5,35 ppm (2 singulets) CH (2H) 10,5 ppm (massifs échangeables) NH (1H) 9) Préparation du 4-[3-hydroxy-2-hydroxy méthyl)propionamido-N(bis 2,3-dihydroxypropyl) 2,3,5.6- tétraiodo benzamide 13,5 g (0,0121 mole) du composé obtenu en 8) sont mis en suspension dans 300 ml de MeOH en présence de 1,3 g de K2CO3. Après 12 heures à température ambian- te, la solution est filtrée sur célite puis évaporée, les cristaux obtenus (CCM SiO2 Rf = 0,6 CH2C12 - MeOH 85/10) sont ensuite mis en suspension dans 180 ml d'HCl 5N sous forte agitation à température ambiante pendant 8 heures. Après filtration et évaporation, on obtient 9,6 g (90%) de cristaux beiges Dosage d'iode 95% CCM SiO2 Rf = 0,3 CH2C12 - MeOH 80/20 Pureté HP1C = 98% RMN DMSO 1H 200 MHz 2,85 - 3,9 ppm (massif) CH2 (12H). 4,1 ppm (singulet) CH(1H) RMN 13C DMSO 200 MHz 0 0 173 ppm (C); 149 ppm (C - C); 144 ppm (C - NH) 118 et 110 ppm (C - I); 70 ppm (CHOH) ppm (CH-OH-CHOH); 60 ppm (CH2OH-CH); 55 ppm (CH2-N) 52 ppm (CH-CH20H); 51 ppm (CH2 - N-) ) Préparation du composé du titre A 8,2 g (0,0092 mole) du composé obtenu en 9) en suspension dans 100 ml de monoglyme, on verse goutte à goutte 7 ml de MeONa (0,0368 mole). Après 1 heure à C, on additionne 3,1 ml de chloropropanediol-2,3 (0,037 mole). Après agitation 2 jours à 50 C, on rajoute 2,3 ml de MeONa (0,012 mole) et 1,03 ml ((0,012 mole) de chloropropanediol. La réaction est à nouveau chauffée à 500C pendant deux jours. Après filtration à chaud, le précipité blanc est lavé à l'éther puis séché. On obtient 6,7 g (76%) du composé du titre brut. Après passage sur résine H et OH- puis purification par HPIC préparative, on obtient 4,7 g (70%) de produit pur. Dosage d'iode 97% Pureté HPlC 96% en 12 pics isomères CCM SiO2 Rf = 0,3 CH2C12 - MeOH 70/3 RMN 13C DMSO 200 MHz 2,2 - 4,1 ppm (massif) CH, CH2 (20H); 4,2 -5,2 ppm (massif échangeable) OH (8H) RMN 13C DMSO 200 MHz O O IlI 174 ppm (C); 150 ppm (C -); 115 et 110 ppm (C - I) 70 ppm (CHOH); 63 ppm (CH20H - CHOH); 60 ppm (CH20H-CH) 53 ppm (CH2-N-); 48 ppm (CH2- N REVENDICATIONS 1. Composés benzéniques hexasubstitués tétraiodés ou pentaiodés comprenant au moins 10 groupes OH. 2. Composés de formule générale I: RI R R2 R5 R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont choisis parmi un atome d'iode et les groupes suivants: -A1 -CON \R8! /R11\ -A2-N-COR9 et -A3-SO2N I ? R2 I R12/ Rio-, dans lesquels A1, A2, A3, identiques ou différents, représentent une liaison simple, un groupe C1-C4 alkylè- ne, ou un groupe (poly)hydroxy (C1-C4) alkylène, R7, R8, Rg, R1o0, R1l et R12, identiques ou différents, sont choisis parmi hydrogène, C1-C6 alkyle, C1-C6 hydroxyal- kyle, C1-C30 polyhydroxyalkyle, (C1-C6 alkoxy)Cl-C6 alkyle, un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy- ou polyhydroxy-(C1-C10)alcoxy, et un groupe hydroxy- ou polyhydroxy-(ClC6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy- ou polyhydroxy-(C1- C10)alcoxy, ou R., et R8, R9 et Rj0, et R11 et R12 forment ensemble un cycle C1-C14-(poly)hydroxyalkylène, sous réserve qu'au moins 4 groupes et au maximum 5 groupes parmi R1, R2, R3, R4, R. et R6 représentent un atome d'iode et sous réserve qu'au moins 8 groupes OH soient présents par molécule de formule I. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les familles de composés répondant aux formules générales II, III et IV suivantes: Rl I I I R2 RI Ri I A II X III R2 RI I I I dans lesquelles R1 et R2 ont les significations données à la revendication 2, à l'exception de l'iode. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule généra- le: CONR7-, /R7--. II \II - ' ,/-CON I \ R8-- dans laquelle R7 et R8 ont, indépendemment l'un de l'autre, les significations données à la revendication 2. 5. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule généra- le: K7--. CON/,' I I R8-- I1 IIIa /R7--, C R8- dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis à la reven- dication 2. 6. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R7-- CON XR8-_' I l ll IIIb NCORg I Rio_-' dans laquelle R7, R8, R9 et Ri0 sont tels que définis à la revendication 2. 7. Composés selon la revendication 3, répon- dant à la formule générale: 0R7--, CH2CO N, 1 \R8-2 IIIC I.JIR7--, CH2CO bR8--" dans laquelle R7 et R8 ont, indépendemment l'un de l'autre, les significations données à la revendication 2. 8. Composés selon la revendication 3, répon- dant à la formule générale: R7--, CON/ t \R8Ig-" IV dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis à la reven- dication 2. 9. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R7, R8, R9, R10, R1l et R12 sont choisis parmi les groupes -CH3 -CH2CH2OH CH2OH -CH2CHOHCH2OH -C -CH2-(CHOH)n-CH2OH n =2 à 4 -CH2OCH3 -CH2-CHOH-CH2OCH3 -CH2-C-(CH2-O-CH2(CHOH)4-CH2OH)3 -CH2-C- (CH2-O-CH2CHOHCH2OH)3 -(CHOH),-CH20H n = 2 à 4 10. Composés selon la revendication 1 ou 2, choisis parmi les composés suivants: OH {H OH Co x COl X1 I Et NoXl Xl- Off 2 5 COxJ OHX I OH OH OH 2 OH Xf 1 N OH)2 OH X2 = N-CO OH OH X N x - = NHOH OH x OH I i \jOHOH OHO x2 X N2gucm CO OH OH 2 OH OH CH2COx = N/-- OHI O I 1 XI1 OH 3 /o ! I " N Mgluamin -.x N Me glucamine N bis propanediol OH N OH OH OH OH OH oH CO X1 OH t OH I CO X N OH O. OHOHOHOHOH OH N OH OH OHOH OH 11. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 2, caractérisé par les étapes suivantes: - lorsque 4 groupes parmi R1, R2, R3, R4, Rs et R6 représentent un atome d'iode et deux groupes repré- sentent R7\ -CO-N R7 et R8 étant tels que définis à la revendication 2, par chloruration ou bromuration des acides tetra-iodoisophta- lique et tetraiodotéréphtalique et amidification à l'aide d'un composé de formule générale V: R7N% HN /R R' pour obtenir le composé correspondant de formule générale I; -lorsque 5 groupes parmi R1, R2, R3, R, R5 et R6 représentent un atome d'iode et un groupe représente -CO-N/ \ par chloruration ou bromuration de l'acide penta-iodo- benzoïque et amidification à l'aide d'un composé de formule générale V: R7, HNI \I V \ 8 pour obtenir le composé correspondant de formule générale I; - lorsque deux groupes parmi R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent R7-. -A1-CO-N R A1 représentant CH2, par iodation de l'acide phénylène- diacétique et chloruration ou bromuration de l'acide correspondant et amidification à l'aide d'un composé de formule générale V: HN/? R8' pour obtenir le composé correspondant de formule générale I. 12. Procédé de préparation des composés de formule générale IIIb selon la revendication 6, caracté- risé en ce qu'ils sont obtenus: a) par iodation d'un composé de formule CH3 O VI VI pour obtenir le composé de formule VII CH3 I I VII NO2 b) halogénation du composé obtenu pour obtenir un composé correspondant de formule VIII: CH2X I I Q VIII N02 x étant un atome d'halogène, c) oxydation de la fonction CH2Br en fonction aldéhyde CHO, d) oxydation de la fonction aldéhyde en fonction acide carboxylique COOH, e) amidification à l'aide du composé de formule V, éventuellement après bromuration, chloruration ou estérification de la fonction COOH HN ' I V R3j pour obtenir un composé de formule IX: N/ R7> CON R8 I o IX NO2 dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis précédem- ment; f) réduction du groupe nitro en groupe amino; g) iodation du composé amino obtenu à l'étape précédente pour obtenir le composé de formule X: R 7 CON II x NH h) protection des groupes hydroxy de R7 et R8 à l'aide d'un groupe protecteur; i) acylation de la fonction NH2 à l'aide d'un réactif d'acylation de formule XI X'-CO-R'9 XI R'9 correspondant à R9 dont les groupes OH sont protégés et X' étant un groupe partant; j) déprotection des fonctions OH des groupes R7, R et R9; k) N-alkylation du composé de l'étape j) à l'aide d'un composé de formule: R10 - X" XII Rj0 étant tel que défini précédemment, et X" étant un groupement partant pour obtenir le composé de formule générale I recherché. 13. Produit de contraste, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 14. Produit de contraste selon la revendica- tion 13 caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du ou des composés.