FR 2712886 A1 19950602 FR 9314151 A 19931126 1 2712886 L'invention a pour objet des dérivés de 1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-one, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) _NJR N- N- 0 ( R20 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl_4)alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe hydroxy, phénoxy, cyano, (Cl_4)alcoxy, (Cl_4)alkyl- thio, (Cl_4)alcoxy-(Cl_4)alcoxy, di(Cl_4)alkylamino ou N-(Cl_4)alkyl-Npropynylamino, soit un groupe (C3_4)alcynyle, et R2 représente soit un groupe (Cl_8)alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou un groupe hydroxy, cyano, (Cl_4)alcoxy- carbonyle, bicyclo[2,2,1]heptyle, 1-imidazolyle ou un groupe hétérocyclique oxygéné comportant 4 à 5 atomes de carbone, soit un groupe trifluoro(C3._5)alcényle. Les composés de formule (I) forment avec les acides pharmaceutiquement acceptables des sels d'addition qui font partie de l'invention. Certains composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères qui font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) sont préparés, soit par réaction d'un composé de formule (II) - HO dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, avec un composé de formule R2X, dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus et10 X représente un atome d'halogène, le groupe mésyloxy ou tosyloxy, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide, soit par réaction d'un composé de formule (III) N-NH R20 dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus, avec un composé de formule R1X, dans laquelle R1 et X sont définis comme ci- dessus, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le diméthylformamide. Les composés de formules (II) et (III) sont préparés selon des méthodes représentées en annexe, analogues à celles qui sont décrites dans la demande de brevet PCT/FR 90/00847. La méthode de préparation des composés de formule (II) consiste à protéger le groupe hydroxy d'un ester de l'acide p-hydroxybenzoïque par un groupe protecteur tel que le groupe benzyle, à faire réagir le composé de formule (VII) ainsi obtenu avec l'hydrazine pour obtenir l'hydrazide corres- pondant de formule (VI), qui est traité par un dérivé d'acide carbonique, tel que le phosgène, le carbonyldiimidazole ou le bis(trichlorométhyl)carbonate, pour donner un composé de bis(trichlorométhyl)carbonate, pour donner un composé de formule (V), puis par un composé de formule R1X, dans laquelle R1 et X sont définis comme précédemment, pour donner le composé de formule (IV), qui est ensuite déprotégé. Le composé de formule (V) dans laquelle le groupe protecteur est le groupe benzyle est un composé connu dont la préparation est décrite dans J. Med. Chem. 36, n 9, 1157-1167 (1993). La méthode de préparation des composés de formule (III) consiste à traiter un ester de l'acide p-hydroxybenzoique par un composé de formule R2X, dans laquelle R2 et X sont définis comme précédemment, à faire réagir le composé de formule (IX) ainsi obtenu avec l'hydrazine, puis à traiter l'hydrazide de formule (VIII) par un dérivé d'acide carbonique, tel que le phosgène, le carbonyldiimidazole ou le bis(trichlorométhyl)- carbonate. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les analyses confirment la structure des composés de l'invention. Exemple 1: 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. 1.1 Mésylate de 4.4.4-trifluoro-1-butanol Dans un tricol de 250 ml, on introduit 16,8 g de 4,4,4- trifluoro-1-butanol et 70 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 C puis on ajoute 14,6 g de triéthylamine et ,8 g de chlorure de mésyle. On agite le mélange pendant mn en laissant revenir à la température ambiante puis on ajoute 100 ml d'eau et on décante la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 2 fois 20 ml de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, on évapore sous vide à 400C et on distille au four à boules. On obtient 20,8 g de produit. Point d'ébullition: 155 C sous 133 Pa. 1.2 4-(4.4.4-Trifluorobutoxv)benzoate d'éthvle Dans un tricol de 50 ml, on introduit 0,77 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50% dans l'huile et 10 ml de diméthylformamide et on verse goutte à goutte, sur la suspension ainsi obtenue, une solution de 2,67 g de 4-hydroxybenzoate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide. A la fin du dégagement gazeux, on ajoute 3,32 g de mésylate de 4,4,4trifluoro-l-butanol en solution dans 10 ml de diméthylformamide, puis on agite le mélange pendant 24 h à la température ambiante et on le verse dans 300 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse par 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on les lave avec ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN puis avec 150 ml d'eau saturée en chlorure de sodium et on les évapore sous vide. On obtient 4,40 g de produit. Point de fusion: 60,7 C. 1.3 Hydrazide de l'acide 4-(4.4.4-trifluorobutoxv)benzoïaue Dans un tricol de 50 ml, on introduit sous argon, à la température ambiante, 4,40 g de 4-(4,4,4-trifluorobutoxy)- benzoate d'éthyle en solution dans 26 ml d'éthanol absolu. On ajoute 19, 3 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 20 h. On refroidit ensuite le mélange dans un bain de glace, on filtre le précipité formé et on le sèche sous vide. On obtient 4,09 g de produit. Point de fusion: 1300C. 1.4 5-[4-(4,4.4-Trifluorobutoxy)phénvyl]-1.3.4-oxadiazol- 2(3H)-one Dans un tricol de 100 ml, on introduit sous azote, à la température ambiante, 4,09 g d'hydrazide de l'acide 4-(4,4,4- trifluorobutoxy)benzoïque que l'on dissout à chaud dans 56 ml de toluène. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 12,1 ml de phosgène en solution (1, 93 M) dans du toluène. On chauffe le mélange à 100-1100C pendant 1 h 30 mn puis on entralne l'excès de phosgène par un courant d'azote. On refroidit le milieu réactionnel, on filtre le précipité formé et on le sèche sous vide. On obtient 4,4 g de produit. Point de fusion: 187 C. Exemple 2: 57[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]-3-méthoxy- éthyl-l,3,4oxadiazol-2(3H)-one Dans un tricol de 25 ml, on introduit 1,8 g de 5-[4-(4,4,4- trifluorobutoxy)phényl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, 0,77 g de10 2chloroéthylméthyléther et une solution de 2,15 g de carbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange à 100 C pendant 1 h 45 mn puis on le refroidit et on le verse dans 100 ml d'eau. On essore le précipité formé, on le lave avec 3 fois 50 ml d'eau puis on le dissout dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant. On obtient 1,8 g de produit qui est recristallisé dans 10 ml d'éthanol à 96 %. On obtient finalement 1,5 g de produit. Point de fusion: 105,6 C. Exemple 3: 5-(4-butoxyphényl)-3-méthoxyéthyl-l,3,4- oxadiazol-2(3H)-one. 3.1 5-(4-Benzyloxvyphényl)-3-méthoxvéthyl-1,3.4-oxadiazol- 2(3H)-one A une suspension de 15,2 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte a goutte une solution de 70,9 g de 5-(4-benzyloxyphényl)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-one dans 600 ml de diméthylformamide. La température croît jusqu'à 40 C. On agite le mélange pendant mn, puis on verse goutte à goutte une solution de 26,5 ml de 2-chloro-éthylméthyléther dans 60 ml de diméthylformamide. On chauffe à 100 C et on maintient à cette température pendant une nuit, puis on évapore une partie du diméthylformamide, on filtre, on verse le filtrat dans de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore ensuite la phase acétate d'éthyle et on reprend l'huile résiduelle dans du butanol à chaud. Après refroidissement, on récupère 71 g de produit. Point de fusion: 107 0C. 3.2 5-(4-Hydroxyphényll)-3-(méthoxyéthyl)-1.3.4-oxadiazol- 2(3H)-one On hydrogène sous pression réduite, en 4 heures, 71 g de 5- (4-benzyloxyphényl)-3-(méthoxyéthyl)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-one dans un mélange de 700 ml de tétrahydrofuranne et de 300 ml de méthanol, en présence de 8 g de charbon palladi6 à o10%, contenant 50% d'eau et de 5 ml d'éthanol chlorhydrique. On filtre ensuite le milieu réactionnel sur silice et on concentre le filtrat sous pression réduite. Au résidu, on ajoute du toluène, puis on évapore à nouveau. On triture le produit obtenu dans de l'éther, on le filtre et on le sèche. On obtient 50,7 g de produit. Point de fusion: 123 C. 3.3 5-(4-Butoxyphényl)-3-méthoxvéthyl-1.3.4-oxadiazol- 2(3H)-one Dans un tricol de 100 ml, on introduit une solution de 2 g de (4-hydroxyphényl)-3-méthoxyéthyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one dans 30 ml d'acétonitrile, 2,35 g de carbonate de potassium et 1,16 g de 1bromobutane et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 h. On laisse revenir à la température ambiante puis on filtre et on évapore le filtrat à sec. On dilue ensuite le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on la décante, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant. Après cristallisation du résidu dans du pentane, on obtient 2,1 g de produit. On recristallise 2 g de produit dans 30 ml d'éther diisopropylique. On obtient 1,75 g de produit. Point de fusion: 74,30C. Exemple 4: 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]-3-hydroxy- éthyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one A une solution de 0,70 g de 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)- phényl]-3-méthoxyéthyl-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 1,2 g de tribromure de bore. On laisse réagir le mélange pendant une5 nuit puis on le traite avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre. Le produit brut obtenu est purifié sur colonne de silice avec un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle10 et d'heptane. On obtient 200 mg de produit. Point de fusion: 118 C. Exemple 5: 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]-3- méthylthioéthyl-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one Dans un ballon tricol de 50 ml, on introduit 2 g de 5-[4- (4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, 1,14 g de 2chloroéthyl-méthylsulfure, 2,4 g de carbonate de potassium et 30 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange réactionnel à 90oC et on le maintient à cette température pendant une nuit, puis on le verse dans de l'eau. On collecte le précipité formé par filtration, on le lave à l'eau et on le reprend par de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,7 g de produit. Point de fusion: 104,7 C. Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. a8 2712886 TABLEAU N/R1-N R20 0 composé R1 R2 sel/base F ( C) 1 - CH2CH2OCH3 -(CH2)3CF3 base 105,6 2 -CH2CH2OH -(CH2)3CF3 base 118 3,H-CH2CH2OC4H9-(CH2)3CF3 base 91,8 4 (CH-)2-N CH3 -(CH2)3CF3 base 95,3 --- CH2C2- - CH H -(CH2)3CF3 base 186,9 6 -CH2CH2OC2H5 -(CH2)3CF3 base 111,1 CH3 7 (CH2)2-N cH3 - (CH2)3CF3 HC1 176 8 -CH2C-CH -(CH2)3CF3 base 125,1 9 -CH2CH2CN -(CH2)3CF3 base 115 - -(CH2)3CF3 base 118,1 11 (CH2)20(CH2)20CH3 -(CH2)3CF3 base 92,7 12 -CH2CH2SCH3 -(CH2)3CF3 base 104,7 OH 13 -CH2CH2OCH3 - base 125,6 14 -CH2CH2OCH3 -CH2CF3 base 115 -CH2CH2OCH3 -CH2CH=CHCF3 base 92,6 16 -CH2CH2OCH3 -(CH2)3CH3 base 74,3 composé R1 R2 sel/base F (OC) 17 -CH2CH20CH3 -(CH2)3CN base 106 18 -CH2CH20CH3 - (CH2)7CH3 base 65,5 19 -CH2CH2OCH3 base 59,3 -CH2CH20CH3 -CH2CO2c2H5 base 95,8 21 -CH2CH2OCH3 base 99 "- CF3 22 -CH2CH2OCH3 base 74,3 23 - CH2CH20CH3 -(CH2)6CF3 base 84,8 OH 24 -CH2CH20CH3 base 114,8 -CH2CH20CH3 - HC1 163 26 -CH2CH20CH3 base 77 HCl = chlorhydrate Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la monoamine oxydase. Ces essais consistent à mesurer l'activité in vitro de la5 monoamine oxydase-A (MAO-A) et de la monoamine oxydase-B (MAO-B). Les mesures des activités MA0-A et MAO-B ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat. La méthode utilisée, décrite par C. Fowler et M. Strolin-benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983), consiste à préincuber l'enzyme 20 minutes à 37 C en présence ou en l'absence des inhibiteurs étudiés. Au terme de cette période, la réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine (5-HT, 125 pM), pour la mesure de l'activité de la MAO- A ou de [14C]phényléthylamine (PEA, 8 MM), pour la mesure de l'activité de la MAO-B. Après 5 minutes d'incubation à 370C en présence de [14C]5- HT et 1 minute à 370C en présence de [14C]PEA, la réaction est arrêtée par addition d'acide chlorhydrique. Les métabolites des amines sont alors extraits et la radioactivité est quantifiée par comptage en scintillation liquide. L'activité inhibitrice vis à vis de la MAO-B est donnée par la constante d'inhibition Ki (MA0-B). Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-B) varient entre 10-6 et 10-9 M. D'autre part, le rapport Ki(MAO-A)/ Ki(MAO-B) a été calculé. Pour les composés de l'invention, ce rapport est compris entre 103 et 104. Il apparaît donc que les composés de l'invention ont une activité inhibitrice de la MA0-B puissante et sélective. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs de la monoamine oxydase B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles neurologiques liés au vieillissement pathologique, des troubles mnésiques, des troubles de l'humeur, de la schizophrénie, de la psychasthénie, du ralentissement psychique lié au vieillissement, de certaines formes de dépression et de la maladie de Parkinson. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires. Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 50 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Par voie parentérale, elle peut atteindre 5 mg/kg et par voie rectale 10 mg/kg. 12 2712886 Annexe O go N^ OR HO x O X 0 0 NO OR N^ OR GPO (VIE) 2() GP - groupement protecteur ex. benzyle j hydrazine O N-NH2 O GPO (VI) NHNH2 I (vin N- NH derive d'acide cpo () |carbonique óPO (V) R1X NNN N-N/R R20 (m) GPO/ (IV) R1X INaH / DMIU N-R' RI N- y, Ri I -0 RO HO (u) NoN / Déo R20 13 -2712886 Revendications 1. Dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, de formule générale (I) N-N- R2 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl_4)alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe hydroxy, phénoxy, cyano, (C1_4)alcoxy, (C1_4)alkyl- thio, (Cl_4)alcoxy-(Cl_4)alcoxy, di(Cl_4)alkylamino ou N-(Cl_4)alkyl-Npropynylamino, soit un groupe (C3_4)alcynyle, et R2 représente soit un groupe (Cl_8)alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou un groupe hydroxy, cyano, (C1_4)alcoxy- carbonyle, bicyclo[2,2,1]heptyle, 1-imidazolyle ou un groupe hétérocyclique oxygéné comportant 4 à 5 atomes de carbone, soit un groupe trifluoro(C3_5)alcényle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Le 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]-3-méthoxyéthyl- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. 3. Le 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]-3-hydroxyéthyl- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. 4. Le 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]-3-méthylthioéthyl- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. 5. Le 5-[4-(4,4,4-trifluoro-2-butènyloxy)phényl]-3- méthoxyéthyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. 14 2712886 6. Le 5-(4-butoxyphényl)-3-méthoxyéthyl-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-one. 7. Le 5-(4-isopentyloxyphényl)-3-méthoxyéthyl-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-one. 8. Le 5-[4-(4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutoxy)phényl]-3méthoxyéthyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, qui consiste a traiter un composé de formule (II) NN R1 I 0 (II) HO dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1, par un composé de formule R2X, dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication i et X représente un atome d'halogène, le groupe mésyloxy ou tosyloxy, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou l'hydrure de25 sodium, dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, qui consiste à traiter un composé de formule (III) N- NH N 4 0 (III) R20 dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1, par un composé de formule R1X, dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome 2712886 d'hydrogène, le groupe mésyloxy ou tosyloxy, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le diméthylformamide. 11. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon la revendication 1. 12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon la revendication 1, en association avec tout excipient approprié.