FR 2718963 A1 19951027 FR 9404951 A 19940425 NOUVELLE COMPOSITION PHARMACEUTIOUE A BASE DE TAXOIDES La présente invention concerne une composition pharmaceutique à usage injectable, comprenant un agent thérapeutique antitumoral appartenant à la classe des taxoïdes. Les principes actifs de la classe des taxoïdes sont des produits injectables, mais dont la solubilité dans l'eau est particulièrement faible et rend ainsi très difficile la constitution d'une préparation pour administration parentérale qui soit acceptable du point de vue thérapeutique. La classe des taxoïdes comprend le Taxol (paclitaxel), le Taxotère (docetaxel) ainsi que tous les dérivés de ces produits. Parmi les dérivés de ces produits peuvent être notamment cités les produits de formule générale: R6 R4 R7-CO\ H R 1 NO0 O H - HO'. OCOCH3 OCOC6H5 dans laquelle: - les symboles R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des radicaux R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy ou acylcarbonyloxy, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R1 forme avec l'atome de carbone du radical méthyle en a une liaison, de façon à former un cycle cyclopropane, - l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical oxo, - les symboles R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des symboles R5 ou R6 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy, acylcarbonyloxy ou alcoxyméthylcarbonyloxy, ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical oxo, - le symbole R7 représente un radical alcoxy, alcényloxy ou cycloalcoyloxy ou un radical phényle, et - Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle, ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux alcényles contiennent 2 à 8 atomes de carbone. Les taxoïdes qui peuvent être plus particulièrement utilisés dans le cadre de la présente invention sont les dérivés mentionnés ci-dessus pour lesquels R2 représentant un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, ou bien R1 forme avec l'atome de carbone du radical méthyle en a une simple liaison, R3 et R4 forment ensemble un radical oxo, R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, acétyloxy ou méthoxyacétyloxy ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical oxo, R7 représente un radical t-butoxy ou un radical phényle. Les dérivés de la classe des taxoïdes peuvent notamment être obtenus selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans les demandes WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 ou selon ou par analogie avec la méthode décrite dans les exemples. Jusqu'à présent différentes formulations avaient été mises au point comme notamment des compositions à base d'agent tensioactif et d'éthanol. L'éthanol, est le meilleur solvant pharmaceutique des agents de la classe des taxoïdes. A titre d'exemple, selon la publication de Rowinsky, Lorraine, Cazenave et Donehower, Journal of the National Cancer Institute, 82(15), 1247- 1259 (1990), on prépare une première solution, dite "solution mère", contenant environ 6 mg/ml de Taxol dans un mélange solvant composé de: 50 % en volume d'éthanol - 50 % en volume de Crémophor EL. Lors de l'injection, cette solution est mélangée avec un liquide de perfusion contenant du chlorure de sodium ou du dextrose. Pour obtenir un mélange stable, d'un point de vue physique comme d'un point de vue chimique. Selon cet article il faut limiter la concentration en principe actif dans le soluté de perfusion à des concentrations n'excédant pas 0,6 mg/ml (voir page 1251 colonne 1, 3è paragraphe). Il est néanmoins souhaitable de pouvoir injecter des doses suffisamment importantes de principe actif: généralement les cliniciens désirent pouvoir injecter des concentrations en principe actif comprises entre environ 0,3 et 1 mg/ml dans le liquide de perfusion. Malheureusement le facteur limitant est bien souvent lié à la teneur en excipients de la composition. En effet, au delà des doses mentionnées ci-dessus, des phénomènes de chocs anaphylactiques difficiles à maîtriser dûs pour l'essentiel au Crémophor peuvent apparaître (Rowinsky et al., J. Nat. Cancer Inst., 82(15), 1250 1990), 2è colonne, dernier paragraphe; Cancer Treat. Report., 71, 1171 - 1184 (1987)). Selon la publication précitée, pour obtenir de telles concentrations (allant jusqu'à 1 mg/ml) il est nécessaire d'injecter des solutions contenant en même temps que le principe actif des concentrations en chacun des composés suivants, éthanol et surtout Crémophor, d'environ 8 g pour 100 ml de solution de perfusion. Le traitement demandant souvent l'administration de doses élevées de principe actif et la concentration du principe actif dans la solution étant relativement faible, l'injection de volumes importants a pour effet de provoquer des manifestations d'éthylisme durant le traitement, en plus des manifestations anaphylactiques. Différentes recherches ont été effectuées dans le but de préparer des compositions pour administration parentérale de principes actifs insolubles dans l'eau, notamment à base de phospholipides (EP 118 316). Cependant, dans la mesure o il s'agissait de différents types de principes actifs, le problème à résoudre n'était pas de pouvoir accroître les concentrations en principe actif à des teneurs élevées dans les solutions destinées à l'injection. En conséquence, ces méthodes ne résolvaient pas le problème de la préparation d'une composition injectable améliorée, ayant un titre suffisant en principe actif pour un produit de la classe des taxoïdes. Il a maintenant été trouvé que les agents anticancéreux appartenant à la classe des taxoïdes pouvaient être formulés à des taux exceptionnellement élevés, à l'état de composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs phospholipides insaturés et éventuellement une faible quantité d'un ou plusieurs phospholipides négatifs. Les compositions selon l'invention sont congelées ou lyophilisées et permettent de reconstituer des solutions stables et limpides, de forte concentration en principe actif de la classe des taxoïdes. Les terme "solutions stables" signifie des solutions stables à température ambiante pendant un temps supérieur à 8 semaines. Les compositions lyophilisées selon l'invention présentent l'avantage d'une bonne stabilité physique et chimique et permettent surtout d'accroître la teneur en principe actif dans les compositions injectables, sans pour autant entraîner les problèmes d'intolérance précédemment observés. Il est ainsi possible, par application de la présente invention, d'accroître très fortement la solubilité de l'agent anticancéreux de la classe des taxoïdes et de constituer des compositions injectables dans lesquelles la proportion relative du principe actif par rapport aux excipients est fortement augmentée. De ce fait, il est maintenant possible de pallier les inconvénients liés à la présence d'excipients dont la toxicité n'est pas négligeable à des teneurs élevées. Selon l'invention les phospholipides insaturés sont choisis parmi les phospholipides naturels, synthétiques ou semi-synthétiques; notamment les phospholipides naturels comme les phospholipides d'origine animale (spéciallement lécithine d'oeuf) ou végétale (spéciallement lécithines de colza, de tournesol ou de soja et par exemple des lécithines compo- sées de différents phospholipides dans des proportions variées). A titre d'exemple peuvent être notamment citées les phosphatidylcholi- nes naturelles, comme notamment les phospholipons : Phospholipon \, Phospholipon 90 \, Phospholipon 100 , Phospholipon CC , Phos pholipon LC , Phospholipon MC , Phospholipon PC , Phospholipon SC , Phospholipon MG , Phospholipon PG , Phospholipon SG , Phos- pholipon G , GPC ; la phosphatidyléthanolamine; le phosphatidyl- inositol; la phosphatidylsérine; le phosphatidylglycérol; l'acide phosphatidique; les lysophospholipides; ou des mélanges de ces phos- pholipides. Il est entendu que les phospholipides préférés sont les phospholipides de bonne qualité de pureté, c'est à dire ayant une pureté supérieure à 90 %. Les phospholipides synthétiques insaturés peuvent être par exemple des phospholipides de structure: i l CH2 --CH-CH2-O-P-OR I I 0 0 O 1 I Ra Rb (I) dans laquelle R est un radical alcoyle, substitué par amino ou par trialcoylammonio, (les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) et Ra et Rb sont des atomes d'hydrogène ou des restes acyle saturés ou insaturés de chaînes grasses en C8 à C22 et sont identiques ou différents pourvu que l'un au moins soit un radical insaturé, ces phospholipides étant éventuellement en mélange avec un/des phospholipides saturés de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme ci-dessus et Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou les restes acyl de chaînes grasses saturées en C8 à C22. A titre d'exemple, plus particulièrement préférés sont les phospholipi- des insaturés pour lesquels R est aminoéthyle ou triméthylammonio- éthyle, les phospholipides pour lesquels Ra et/ou Rb sont palmitoyle, stéaroyle, myristoyle, oléoyle, linoléoyle, linolénoyle; et notamment les dérivés de phosphatidylcholine. Selon l'invention les phospholipides négatifs sont choisis parmi les substances anioniques naturelles ou synthétiques comme par exemple les sels alcalins ou sels d'ammonium quaternaire de phosphatidylglycérol, de phosphatidylsérine, de phosphatidylinositol de l'acide phosphatidi- que ou leurs dérivés. Les sels alcalins des phospholipides anioniques sont notamment les sels de sodium ou de potassium. Parmi ces substances anioniques plus particulièrement préférés sont les sels du dimyristoylphosphatidylglycérol, du dipalmitoylphosphatidyl- glycérol ou du phosphatidylglycérol de soja ou leurs dérivés. La préparation de la composition selon l'invention présente l'avantage considérable de ne pas faire intervenir de solvant organique toxique du point de vue pharmaceutique (comme par exemple les solvants chlorés) et dont l'élimination pourrait ne pas être totale dans la composition finale. Selon l'invention, une dispersion homogène est formée par dissolution d'un ou plusieurs phospholipides insaturés, d'une faible quantité d'un ou plusieurs phospholipides négatifs et d'un principe actif de la classe des taxoïdes, dans un alcool (de préférence l'éthanol), suivie de l'évaporation de tout ou partie de l'alcool jusqu'à obtention d'un gel ou d'un liquide visqueux qui est repris par addition d'eau sous agitation puis homogénéisation. La dispersion homogène ainsi obtenue peut être congelée ou lyophilisée. La dispersion homogène ainsi obtenue est stable et limpide. Il est entendu que cette dispersion homogène entre aussi dans le cadre de la présente invention. Les lyophilisats obtenus peuvent être solubilisés extemporanément dans un milieu injectable au moment de l'emploi. De préférence la dispersion homogène préparée est soumise préalablement à une filtration stérilisante. La filtration s'effectue plus particulièrement sur filtre de 0,22 pm. L'étape d'évaporation est mise en oeuvre de préférence sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou sous argon. Il n'est pas toujours indispensable d'éliminer totalement l'alcool avant l'addition d'eau, un résidu d'alcool pouvant être éliminé par la suite après la formation de la dispersion. La solution aqueuse peut éventuellement comprendre, en outre, des addi- tifs. Le milieu peut être notamment additionné de composés non ioniques comme par exemple un agent cryoprotecteur destiné à empêcher la repré- cipitation du principe actif ou un agent destiné à ajuster l'isotoni- cité de la solution finale à injecter. Ces agents peuvent être choisis parmi des sucres (glucose, maltose, lactose, mannitol, sorbitol par exemple), des polymères [par exemple dextran (dextran 1500, dextran 40000) polyvinylpyrrolidones injectables, polyéthylèneglycol...], des acides aminés (par exemple le glycocolle), ou tout autre agent pouvant exercer cette fonction. Elle peut également contenir un/(des) agent(s) conservateur(s). Les additifs peuvent être additionnés à différentes étapes de la préparation, cependant il est avantageux de les additionner dans la dispersion homogène. La congélation peut être effectuée selon les techniques habituelles, et éventuellement de façon accélérée. La lyophilisation est également effectuée selon les techniques habituelles. Le principe actif introduit dans la composition représente 4 à 15 % en poids par rapport à la somme des phospholipides introduits. De préférence le principe actif représente 4,5 à 10 % en poids par rapport à la somme des phospholipides. La concentration en principe actif dans la composition soumise à la congélation ou à la lyophilisation peut atteindre 5 mg/ml et même des valeurs supérieures à 10 mg/ml sans qu'aucune apparition de particule ne se produise. Le phospholipide négatif est introduit en faible quantité. D'une manière générale, il est avantageux de l'introduire dans une proportion de 0, 25 à 1 %, de préférence de 0,5 à 0,8 % et plus particulièrement d'environ 0,5 % en poids par rapport à la totalité du/des phospholipide(s) insaturé(s). Lorsque la composition obtenue est lyophilisée celle-ci peut être remise en solution au moment de l'emploi dans tout milieu injectable compatible et pharmaceutiquement acceptable. Le lyophilisat peut être avantageusement repris par de l'eau bidistillée de qualité injectable en volume équivalent au volume initial de la solution à lyophiliser. Lorsque la solution a été congelée (poche congelée par exemple), elle peut être décongelée au moment de l'emploi. Les solutions ainsi obtenues présentent l'avantage d'être stables et de contenir une forte teneur en principe actif sans qu'aucune précipitation ou cristallisation ne se produise. Dans une autre alternative le lyophilisat peut être aussi remis en solution préalablement et la solution conservée jusqu'au moment de l'emploi. Le volume de milieu injectable additionné à ladite composition est de préférence identique au volume initial de la composition préalablement soumise à la lyophilisation. Lorsque la solution a été congelée elle peut être aussi stockée, après décongélation jusqu'à son utilisation. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif illustrent des compositions selon l'invention. Exemple 1 1,0 g de docétaxel (Taxotère â), 10,0 g de Phospholipon 90 et 0,05 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol sont mis en solution dans 90 ml d'éthanol puis agités jusqu'à dissolution complète. L'éthanol est évaporé sous atmosphère inerte (azote) et sous pression réduite 0,5 kPa à une température inférieure à 30 C, jusqu'à obtenir un solid pâteux exempt d'éthanol. Après addition d'eau jusqu'à un volume de 50,0 ml et dispersion du mélange par agitation, on obtient tout d'abord une dispersion d'aspect laiteux qui est homogénéisée jusqu'à obtention d'une dispersion fine et limpide et additionnée sous agitation de 50 ml d'une solution aqueuse contenant 30,0 g de maltose. La dispersion ainsi obtenue est soumise à une filtration stérilisante sur filtre de 0,22 pm. La dispersion stérile est divisée en fractions de 10 ml dans des flacons de 20 ml puis lyophilisée. Après reprise du lyophilisat par 10 ml d'eau bidistillée pour préparation injectable, on obtient immédiatement une solution stable et limpide (80 % de transparence mesurée sur photomètre à 660 nm). Exemle 2 On opère comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 0,1 g de docétaxel, de 2,0 g de Phospholipon 90 et 0,01 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol. Après addition d'eau jusqu'à un volume de 16,7 ml, dispersion du mélange par agitation et homogénéisation, on obtient une dispersion limpide qui est additionnée de 3,3 ml d'une solution aqueuse contenant 2,0 g de maltose puis soumise à une filtration stérile. La dispersion limpide est divisée en fractions de 4 ml dans des flacons de 10 ml puis lyophilisée. On obtient un lyophilisat à partir duquel il est possible de reconstituer une solution parfaitement limpide et stable après addition de 4 ml d'eau contenant 0,9 % de chlorure de sodium. Les mesures de stabilité montrent que la solution est toujours limpide après plus de 8 semaines à une température de 20 C. Le diamètre de particules est d'environ 47 nm. Exemple 3 En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 0,1 g de docétaxel, de 1,5 g de Phospholipon 90 et 0,075 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol. Après addition d'eau jusqu'à un volume de 12,5 ml, dispersion du mélange par agitation et homogénéisation, on obtient une dispersion limpide qui est additionnée de 2,5 ml d'une solution aqueuse contenant 1,5 g de maltose puis soumise à une filtration stérile. La dispersion limpide est divisée en fractions de 1,5 ml dans des flacons de 5 ml puis lyophilisée. On obtient un lyophilisat à partir duquel il est possible de reconstituer une solution parfaitement limpide et stable après addition de 1,5 ml d'eau contenant 0,9 % de chlorure de sodium. Les mesures de stabilité montrent que la solution est toujours limpide après plus de 8 semaines à une température de 20 C. Le diamètre de particules est d'environ 71 nm. Exemple 4 En opérant comme précédemment à l'exemple 1, mais à partir de 0,1 g de docétaxel, de 2,0 g de Phospholipon 90 et 0,01 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol. L'éthanol est évaporé sous atmosphère inerte et sous pression réduite 0,15 kPa à une température inférieure à 30 C, jusqu'à obtenir un liquide visqueux. Après addition d'eau jusqu'à un volume de 20,0 ml, dispersion du mélange par agitation et évaporation de l'éthanol sous atmosphère inerte et sous pression réduite 0,4 kPa à une température inférieure à 30 C, on complète le volume à 20,0 ml par une nouvelle addition d'eau. On obtient ainsi une dispersion laiteuse qui est homogénéisée jusqu'à obtention d'une dispersion limpide. La dispersion est soumise à une filtration stérilisante puis répartie dans des ampoules de 2 ml. La composition ainsi obtenue, exempte de particules, est congelée. Après décongélation, on obtient immédiatement une dispersion limpide. Exemple En opérant comme précédemment à l'exemple 4, à partir de 0,1 g de docétaxel, de 1,5 g de Phospholipon 90 et 0,075 g de sel de sodium de phosphatidyl glycérol. Après addition d'eau jusqu'à un volume de 15,0 ml, dispersion du mélange par agitation et évaporation de l'éthanol, on complète le volume à 16,7 ml par une nouvelle addition d'eau. Après homogénéisation, on ajoute 3,3 ml d'une solution aqueuse contenant 2,0 g de maltose. La dispersion obtenue est soumise à une filtration stérilisante puis répartie en flacons de 2 ml et lyophilisée. A partir du lyophilisat obtenu, il est possible de reconstituer une solution parfaitement limpide et stable après addition de 2,0 ml d'eau contenant 0,9 % de chlorure de sodium. Les mesures de stabilité montrent que la solution est toujours limpide après 8 semaines à une température de 20 C. Exemples 6 à 26 En opérant comme décrit dans les exemples ci-dessus on prépare des compositions analogues à partir des dérivés de la classe des taxoïdes mentionnés ci-après: - benzoylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) de diacétoxy- 4a,10P benzoyloxy-2a époxy-5p,20 dihydroxy-1lp,7g oxo-9 taxène-11 yl-13a (paclitaxel); - t-butoxycarbonylamino-3' (fluoro-2 phényl)-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5g,20 trihydroxy-1l,7p,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' (chloro-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1l,7g,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' (méthoxy-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1p,7p,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' (fluoro-4 phényl)-3' hydroxy-2' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5g,20 trihydroxy-1lp,7,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - adamantyloxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1p,7p,10A oxo-9 taxène- 11 yl-13a; - tert-pentyloxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1P,7g,10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - (méthyl-1 cyclohexyl)oxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' pro- pionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy- 13,7g,101 oxo-9 taxène-11 yl-13a; - (méthyl-1 cyclopropyl)oxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' pro- pionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5f,20 trihydroxy- 1i,71,101 oxo-9 taxène-11 yl-13a; - (méthyl-1 cyclopentyl)oxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' pro- pionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy- 11,7p,101 oxo-9 taxène-11 yl-13a; - (diméthyl-1,1 propyne2)yloxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy- 11,7p,101 oxo-9 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5g,20 tétrahydroxy-1p,7p,9p,101 taxène- 11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5g,20 dihydroxy-1l,7p oxo-9 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' (thiényl2)-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1lp,7g,10P oxo-9 taxène- 11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino- 3' (furyl-2)-3' hydroxy-2' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 trihydroxy-1p,7g,103 oxo-9 taxène- 11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' (thiényl-3)-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5g,20 trihydroxy-1,7p,10P oxo-9 taxène- 11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 dihydroxy-1p, 10P oxo-9 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 dihydroxy-1p,71 dioxo-9,10 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino- 3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 hydroxy-1 oxo-9 taxène-11 yl- 13a; - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy-2' phényl-3' propionate-(2R, 3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 dihydroxy-1l,10P méthylène-7p, 8p oxo-9 nor-19 taxène-11 yl-13a; - t-butoxycarbonylamino-3' hydroxy- 2' phényl-3' propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,101 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 hydroxy-11 méthylène-7g,8g oxo-9 nor-19 taxène-11 yl-13a. Exemple de préparation d'un dérivé de formule générale (I) A une solution de 550 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R,3S) de diacétoxy-4a,10P benzoyloxy-2a époxy-5p,20 hydroxy-le méthylène-7p,8p oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a dans 1 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 76 mg d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20 C, une solution de 197 mg de dicarbonate de di-tert- butyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C puis additionnée d'un mélange de 5 cm3 d'eau distillée et de 10 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite par 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 780 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 50 g de silice (0, 063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (1-99 puis 2,5-97,5 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 660 mg d'une meringue blanche. Un échantillon de 300 mg est purifié par chromatographie préparative sur 12 plaques de silice en couche mince (Kieselgel 60F254, Merck; épaisseur 0, 25 mm) en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (4-96 en volumes). Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes) puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C, on obtient 159,7 mg de tert- butoxycarbonyl-amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,10P benzoyloxy-2a époxy-5p,20 hydroxy-l1 méthylène-7g, 8g oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -34 (c = 0,564; méthanol) - spectre de R.M.N. du proton: (400 MHz; CDCl3; 6 en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,28 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,30 [s, 9H: -C(CIt3)3]; 1,38 (mt, 1H: -It 7); 1,60 (s, 3H: - Cil3 16 ou 17); 1,68 et 2,25 (t et m, 1H chacun: CI2 du cyclopropane); 1, 85 (s, 3H: -CU3 18); 2,10 et 2,45 (d et td, 1H chacun: -CE2- en 6); 2, 23 (s, 3H: -COCIH3 en 10); 2,22 et 2,40 (m, 1H chacun: -Ci 2- en 14); 2, 40 (s, 3H: -COCIl3 en 4); 3,28 (d, 1H: -01o1 en 2'); 4,05 et 4,22 (d, 1H chacun: -CIE2- en 20); 4,10 (d, 1H: - 3); 4,62 (s large, 1H : -H 2'); 4, 73 (d, 1H: -Ji 5); 5,29 (d large, 1H: -11 3'); 5,37 (d, 1H: -CONI-); 5,67 (d, 1H: -i en 2); 6,28 (t large, 1H: - 13); 6,33 (s, 1H: -H 10); de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: -C6H5 en 3'); 7,51 [t, 2H: -OCOC 6H5 (-i 3 et -i 5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-i 4)]; 8,17 [d, 2H: -OCOC6H5 (-I 2 et -J 6)], A partir de 1,6 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4a,10P benzoyloxy- 2a époxy-5f,20 hydroxy-1 méthylène-7p,8p oxo-9 nor-19 taxène-11 yle- 13a, on obtient 1,14 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) de diacétoxy-4a,101 benzoyloxy-2a époxy-5p,20 hydroxy-13 méthylène-7f, 8p oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche. A partir de 2,2 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl- 4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4a,10P benzoyloxy- 2a époxy-5p,20 hydroxy-lf oxo-9 trifluorométhanesulfonate-7p taxène-11 yle- 13a, on obtient 1,62 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4a,10P benzoyloxy-2a époxy-5g,20 hydroxy-1l méthylène-7f,8p oxo-9 nor-19 taxène-11 yle- 13 sous forme d'une meringue blanche. A partir de 2,4 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) de diacétoxy-4a,10P benzoyloxy-2a époxy-5f,20 dihydroxy-1lp,7p oxo-9 taxène-11 yle-13a, on obtient 2,46 g de tert-butoxy-carbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate- -(4S,5R) de diacétoxy-4a,10P benzoyloxy-2a époxy-5p,20 hydroxy-1l oxo- 9 trifluorométhanesulfonate-7p taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche. Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate- -(4S,5R) de diacétoxy-4a,10P benzoyloxy-2a époxy-5p,20 dihydroxy-1lp,7p oxo-9 taxène-11 yle-13a est obtenu dans les conditions décrites dans la demande internationale WO 92/09589. REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique congelée ou lyophilisée capable de donner une solution stable et fortement concentrée en principe actif de la classe des taxoïdes, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent thérapeutique de la classe des taxoïdes, un ou plusieurs phospholipides insaturés et éventuellement une faible quantité d'un ou plusieurs phospholipides négatifs. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique de la classe des taxoïdes est choisi parmi les produits de formule générale: R65 R4 N -O X / 1. N HO COCH3 OH OCOC6H5 dans laquelle: - les symboles R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des radicaux R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy ou acylcarbonyloxy, - l'un des symboles R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, et l'autre représente un radical hydroxy, ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical oxo, - les symboles R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien un des symboles R5 ou R6 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, acyloxy, acylcarbonyloxy ou alcoxyméthylcarbonyloxy, ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical oxo, - le symbole R7 représente un radical alcoxy, alcényloxy ou cycloalcoyloxy ou un radical phényle, et - Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle, ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux alcényles contiennent 2 à 8 atomes de carbone. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique de la classe des taxoïdes est choisi parmi les produits définis dans la revendication 2 pour lesquels R2 représentant un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, R3 et R4 forment ensemble un radical oxo, R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, acétyloxy ou méthoxyacétyloxy ou bien R5 et R6 forment ensemble un radical oxo, R7 représente un radical t-butoxy ou un radical phényle. 4 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique de la classe des taxoïdes est le docétaxel. - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le/les phospholipide(s) insaturé(s) sont choisis parmi les phospholipides naturels, synthétiques ou semi-synthétiques. 6 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le/les phospholipides négatifs sont choisis parmi les sels alcalins ou sels d'ammonium quaternaire de phosphatidylglycérol, de phosphatidylsérine, de phosphatidylinositol de l'acide phosphatidique ou leurs dérivés. 7 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le/les phospholipides négatifs sont introduit à raison d'environ 0,25 à 1 % en poids par rapport à la totalité du/des phospholipides insaturés. 8 - Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le/les phospholipides négatifs sont introduit à raison d'environ 0,5 % en poids par rapport à la totalité du/des phospholipides insaturés. 9 - Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on forme une dispersion homogène par dissolution dans un alcool, d'un ou plusieurs phospholipides insaturés, d'une faible quantité d'un ou plusieurs phospholipides négatifs et d'un principe actif de la classe des taxoïdes, évaporation de tout ou partie de l'alcool jusqu'à obtention d'un gel ou d'un liquide visqueux qui est repris par addition d'eau sous agitation puis homogénéisation, puis congèle ou lyophilise la dispersion obtenue. - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'alcool est l'éthanol. 11 - Une dispersion homogène stable et fortement concentrée en principe actif de la classe des taxoides, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent thérapeutique de la classe des taxoïdes, un ou plusieurs phospholipides insaturés et éventuellement une faible quantité d'un ou plusieurs phospholipides négatifs. 12- Utilisation d'une solution congelée ou lyophilisée selon la revendication 1 pour la préparation de solutions injectables stabilisées, prêtes à l'emploi.