FR 2722196 A1 19960112 FR 9408419 A 19940707 La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés de 1,3-dihydro- 2H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones et oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés des pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones et oxazolo[4,5b]pyridin-2-ones sont décrits en thérapeutique comme possédant des activités telles que cardiotoniques, insecticides ou antiinflammatoires. * Pour ce qui est des pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones, le brevet EP 436 333 revendique notammant des 3-aminocarbonyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-ones décrits comme possédant d'intéressantes propriétés antiinflammatoires. Des 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones substituées en position 3 par des alkyles et des aryles sont également décrites comme antiinflammatoires dans un article du Journal of Medicinal Chemistry ((1990) 33 2697-2706). * Pour ce qui est des oxazolo-[4,5-b]-pyridin-2(3H)-ones et plus particulièrement des composés substitués au niveau du noyau pyridine, les brevets EP 357 675 et US 486 674 revendiquent un certain nombre de composés substitués en 6 par des pyridines et décrits comme étant cardiotoniques. NO2 HO CON'. N=O I c= CH3 Les composés de la présente invention présentent une haute originalité structurale de par la chaine latérale aminée qu'ils portent sur la partie pyridinique de I'hétérocycle. En effet: - les seules pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones substituées sur le noyau pyridine décrites dans la littérature ne le sont que par des radicaux halogène, alkyle ou nitrile et sont décrites comme étant essentiellement antiinflammatoires. - à l'exception du composé représenté ci-après et décrit dans le brevet US 4 866 074 comme intermédiaire de synthèse pour la préparation de substances à visées cardiotonique, aucune 3H-oxazolo-[4,5-b]pyridin-2(3H)-one décrite dans la littérature n'est porteuse d'une chaine latérale aminée sur le noyau pyridinique. O CH3\ CH3 C N-CH=C. O CH3, C=o N N CH3 Les nouveaux composés découverts par la demanderesse se différencient de la totalité des dérivés évoqués précédemment par leurs puissantes propriétés antalgiques associées à une absence de propriétés antiinflammatoires. La plupart des substances analgésiques non morphiniques connues à ce jour possèdent également une activité antiinflammatoire et interviennent donc sur les processus liés aux phénomènes d'inflammation (c'est le cas par exemple des dérivés salicylés comme l'aspirine, les pyrazolés comme la phénylbutazone, les acides arylacétiques ou hétéroarylacétiques comme l'indométhacine...). Etant antiinflammatoires, ces substances inhibent la cyclooxygénase ce qui provoque un bloquage de la biosynthèse de nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, prostacycline, thromboxane A2...). Il s'ensuit donc de multiples effets secondaires, parmi lesquels l'inhibition de l'agrégation plaquettaire associée à des troubles de la coagulation et une toxicité gastro intestinale avec possibilité d'ulcérations et d'hémorragie due à une diminution de la biosynthèse des prostaglandines PG E2 et PG F1 a qui sont cytoprotectrices de la muqueuse gastrique. Outre les désagréments qu'ils occasionnent, ces effets secondaires peuvent, chez de nombreux sujets qui y sont particulièrement sensibles, rendre impossible la prescription de substances antalgiques dotées de propriétés antiinflammatoires. Les composés de la présente invention n'intervenant pas sur les médiateurs de l'inflammation sont donc dépourvus des effets secondaires mentionnés précédemment. Cette caractéristique associée à leur absence de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend les composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésiques sans les restrictions d'usage habituellement en vigueur pour la majorité des produits de cette classe. Plus spécifiquement l'invention concerne les composés de formule générale (1): R2 N-(CH2)n-(A m y R3 A () N N 0 R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou benzyle, - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ou forment ensemble avec l'azote qui les porte un système hétérocyclique choisi parmi: -N (CH2)a /- (CH2)b -N Z \ / (CH2)c-CH -N fCH2)e CH2)f (CH2)d-CH/ -N/ CH2)g dans lesquels: - a représente un entier compris entre 0 et 4, - b représente 1 ou 2, - c, d, e, f, représentent des nombres entiers compris entre 0 et 4, - g représente 4 ou 5, - Z représente O, S ou N-R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, phényle, phényl-alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, benzhydryle, naphtyle, pyridyle, pyrimidyle, - n représente un entier de 1 à 4 inclus, - m représente 0 ou 1, O OH Il I - A est choisi parmi un groupement -C- ou CH- :R4 - Y représente un atome d'oxygène ou un groupe C dans lequel R4 et R5 R5 représentent indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, phényle ou benzyle, étant entendu que lors de la description de la formule (I): - les termes alkyle et alkoxy désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être non substitués ou substitués par un ou des radicaux alkoxy, - les groupements phényle, benzyle, phénylalkyle, naphtyle, pyridyle, pyrimidyle et benzhydryle peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxyle, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle ou nitro, - le terme cycloalkyle' désigne un système cyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone, - les termes cycloalkylalkyle et phénylalkyle" désignent un cycloalkyle, ou un phényle rattaché d'une chaine carbonée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone, le système hétérocyclique formé par R2 et R3 peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Des cas particuliers de la présente invention sont constitués par les oxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-ones de formule générale (IA) et le 1,3dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyddin-2-ones de formule générale (lB): R2 N(CH2)n-(A) R3 i (IA) N N O R1 R2 R4 N-(CH2)n-(A)m R 3 N N O R1 dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, A, m et n sont tels que définis précédemment, ainsi que leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule générale (Il) suivante: Z-(CH2)n-l( m. y I N N R1 dans laquelle Y, R1, n et m sont tels que définis pour la formule (I) et Z représente un groupement partant comme un atome d'halogène ou un tosylate, avec une amine de formule (111), /R2 HN (III) R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I), pour obtenir un composé de formule (IV): R2 /N-(CH2)nC m, y R3 I X OC O 3 iC=O N R1 dans laquelle n, m, Y, R1, R2 et R3 sont tels que défini précédemment, dont on peut éventuellement, dans le cas ou m = 1, réduire la fonction carbonyle avec un agent réducteur comme par exemple du borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool correspondant de formule (V): R2 OH' N-(CH2)nr CHi y I R3 I c=o N N R1 dans laquelle n, Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. L'étude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu'ils sont peu toxiques, doués d'une haute activité analgésique pure et donc dépourvus des inconvénients inhérents à la composante antiinflammatoire des composés non morphiniques présentant ce type d'activité (action ulcérigène, perturbation des processus de coagulation...). Cette activité analgésique pure rend les composés de la présente invention très intéressants dans nombres d'indications telles que: algies rhumatismales, névralgies lombosciatiques, névralgies cervico- brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs postopératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgie faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant l'un des composés de formule (I) sous forme de base ou salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Sont également compris dans l'invention les compositions pharmaceutiques contenant l'un des composés de formule 1, sous forme de base ou salifié, associé à de la caféine et en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, gels dermiques etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et se situe entre 5 mg et 4 g par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune manière. PREPARATION 1: 6-BROMO OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Après dissolution de la oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one (5 g; 23,25 mmol) dans le N,N-diméthylformamide (100 ml), le brome (1,28 ml; 25,58 mmol) est ajouté lentement. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 2 heures. Puis on ajoute de l'eau (50 ml) au milieu réactionnel; le produit du titre est isolé après avoir été filtré, rincé avec un peu d'eau et séché sous vide le précipité formé. Le rendement obtenu est de 90 %. Br O o N N H F: 229-230 C IR (KBr): 1750 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3+D20), ( (ppm): 7,54 (d, H7, 1H, J5,7=2,4 Hz); 8,17 (d, H5, 1H, J5,7=2,4 Hz) PREPARATION 2: 6BROMO 3-METHYL OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE La 6-bromo oxazolo[4,5b]pyddin-2(3H)-one de la préparation 1 (530 mg; 2 mmol) est dissoute dans le N,N-diméthylformamide (10 ml), on ajoute alors l'hydrure de sodium (80 % dans l'huile) (66 mg; 2,20 mmol). L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 1 heure puis l'iodure de méthyle (426 mg; 3 mmol) dilué avec du N,N- diméthylformamide (0,5 ml) est additionné goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Lorsque la solution est refroidie et le solvant évaporé sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution CH2CI2). Le rendement obtenu est de 85 %. Br o _N N CH3 F: 125-127 C IR (KBr): 1770 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), ô (ppm): 3,47 (s, NCH3, 3H); 7,52 (d, H7, 1H, J5,7=2,2 Hz); 8,16 (d, H5, 1H, J5,7=2,2 Hz). PREPARATION 3: 6-BROMOMETHYL 3-METHYL OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)- ONE Stade 1: 3,6-diméthyloxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one * Méthode A: La 6-bromo 3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 2 (100 mg 0,45 mmol) est dissoute dans l'hexaméthylphosphoramide (15 ml). Le tétraméthylétain (0,6 ml; 4,5 mmol) et la tétrakis(triphénylphosphine)palladium (500 mg; 0,45 mmol) sont successivement ajoutés dans la solution. Le chauffage à reflux est maintenu pendant 4 heures. La solution est reprise avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. La 3,6-diméthyloxazolo[4,5-b]pyddin-2(3H)-one est purifiée par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement obtenu est de 75 %. * Méthode B: La 6-bromo 3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 2 (414 mg; 1,8 mmol) est dissoute dans le N,Ndiméthylformamide (5 ml). Le tétraméthylétain (0,3 ml; 2,2 mmol), le chlorure de lithium (229 mg; 5,4 ml) et le tetrakis(triphényl- phosphine)palladium (62 mg; 0,1 mmol) sont successivement ajoutés dans la solution. Le chauffage à reflux est maintenu pendant 8 heures. Lorsque la solution est refroidie et le solvant évaporé sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé. La 3,6- diméthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one est purifiée par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement obtenu est de 66 %. * Méthode C: La 6-bromo 3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 2 (414 mg 1,8 mmol) est dissoute dans le toluène (10 ml). Le tétraméthylétain (0,3 ml; 2,2 mmol), le bis(triphénylphosphine)dichlorure de palladium (70 mg; 0,1 mmol) sont successivement ajoutés dans la solution. Le chauffage à reflux est maintenu pendant 8 heures. Lorsque la solution est refroidie et le solvant évaporé sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé. La 3,6diméthyloxazolo[4,5- b]pyridin-2(3H)-one est purifiée par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement obtenu est de 72%. F: 114-116 C IR (KBr): 1780 cm'1 (CO carbamate) Stade 2: 6-bromométhyl 3-méthyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one La 3,6-diméthyloxazolo[4,5b]pyridin-2(3H)-one obtenue précédemment au 1er stade (0,50 g; 3,05 mmol) est dissoute dans du tétrachlorure de carbone distillé (50 ml), on ajoute alors le N-bromosuccinimide (597 mg; 3,35 mmol) ainsi qu'une quantité catalytique de peroxyde de benzoyle. le chauffage à reflux est maintenu pendant 3 heures. Après refroidissement de la solution puis filtration du succinimide formé, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement obtenu est de 83 %. Br -O\ N N CH3 F: 105-106 C IR (KBr): 1785 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 3,49 (s, NCH3, 3H); 4,53 (s, CH2, 2H); 7,46 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,13 (d, H5, 1H, J5,7=1,5 Hz) PREPARATION 4: 3-METHYL 6-[2-(p- TOLUENESULFONYLOXY)ETHYL] OXAZOLO [4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Stade 1: 3- méthyl 6-vinyloxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one On réalise le protocole de la méthode C du 1er stade de la préparation 3, mais en remplaçant le tétraméthylétain par du tributylvinylétain. Le rendement d'obtention de la 3- méthyl 6-vinyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one est de 86 % F: 123-125 C IR (KBr): 1790 cm'1 (CO carbamate) Stade 2: 6-(2-hydroxyéthyl) 3-méthyl oxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one Une solution de BH3.THF (1 M dans le tétrahydrofurane) (5 ml; 5 mmol) est refroidie à l'aide d'un bain glace-sel, puis on ajoute lentement du 2,3-diméthyl-1-butène (0,6 ml; 5 mmol). La température de la solution est amenée à 0 C, I'agitation est maintenue 2 heures supplémentaires à cette même température. La 3-méthyl-6-vinyloxazolo[4,5b]pyridin-2(3H)- one (1,14 mg; 5 mmol) dissoute dans du tétrahydrofurane (20 ml) est additionnée à la solution de théxylborane précédemment préparée. On laisse sous agitation pendant 2 heures à 0 C, puis une solution aqueuse de soude à 10 % (2,40 ml) ainsi que de l'eau oxygénée (2,00 ml) sont successivement ajoutés. Après une heure d'agitation à température ambiante et évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau. L'extraction est réalisée à l'aide de dichlorométhane; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (élution CH2CI2/CH3OH: 95/5), on obtient la 6-(2-hydroxyéthyl) 3-méthyloxazolo[4, 5-b]pyridin- 2(3H)-one avec un rendement de 78 %. F: 142-144 C IR (KBr): 3400-3100 cm-1 (OH), 1775 cm'1 (CO carbamate) Stade 3: 3- méthyl 6-[2-(p-toluènesulfonyloxy)éthyl] oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one La 6-(2-hydroxyéthyl) 3-méthyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one obtenue au stade 2 (194 mg; 1 mmol) est dissoute dans du dichlorométhane (5 ml). La solution est refroidie à 0 C à l'aide d'un bain glace-sel puis on ajoute le chlorure de tosyle (286 mg; 1,5 mmol) ainsi 1l que la triéthylamine (0,4 ml; 3 mmol). L'agitation est maintenue pendant 48 heures en laissant remonter à température ambiante. L'hydrolyse est effectuée en ajoutant de l'eau au milieu réactionnel, l'extraction est ensuite réalisée à l'aide de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement obtenu est de 81%. H 3C 02s 0 HO 02S0 x O≥ N N CH3 F: 140-143 C IR (KBr): 1790 cm'1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 8 (ppm): 2,42 (s, CH3, 3H); 2,97 (t, CH2, 2H, J=6,6 Hz); 3,46 (s, NCH3, 3H); 4,23 (t, CH2, 2H, J=6,6 Hz; 7,13 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 7,27 (d, Harom, 2H, J=8,1 Hz); 7,68 (d, Harom, 2H, J=8,1 Hz); 7,89 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz). PREPARATION 5: 3-METHYL 6-[3-(p-TOLUENESULFONYLOXY)PROPYL] OXAZOLO [4,5b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Stade 1: 3-methyl 6-(prop-2-ène-3-al-1-yl) oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one Le mode opératoire est le même que celui utilisé pour le stade 1 méthode B de la préparation 3, le 1tributylstannyl-3,3-diéthoxyprop-1-ène et le tétrahydrofurane étant respectivement employés à la place du tétraméthylétain et du toluène. Le milieu réactionnel est dissous dans de l'eau puis quelques gouttes d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 % sont ajoutées et la solution obtenue agitée pendant 1 heure à température ambiante. Après extraction au dichlorométhane, séchage sur sulfate de magnésium et mise à sec sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (Eluant CH2CI2/CH2OH: 98/2). Rendement: 72 % O Ha Il HC ?0O 0=0 Hb N C N N CH3 12 2722196 F: 210-212 C IR (KBr): 1790 cm-1 (CO carbamate), 1680 cm-1 (CO aldéhyde) RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 3,51 (s, NCH3, 3H) 6,68 (dd, Hb, 1H, Ja,b=15,4 Hz, J2=7,4 Hz; 7,49 (d, Ha, 1H, Jab=15,4 Hz); 7,60 (d, H7, 1H, J5,7=2,2 Hz); 8,29 (d, H5, 1H, J5,7-=2,2 Hz); 9,72 (d, CHO, 1H, J=7,4 Hz) Stade 2: 3-méthyl 6-(3-hydroxy prop-1-yl) oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one La 3méthyl 6-(prop-2-ène-3-al-1-yl)oxazolopyridine-2(3H)-one (500 mg) est dissoute dans 35 cm3 de méthanol puis hydrogénée en présence de 50 mg de Palladium sur charbon. Après filtration, le produit brut obtenu par mise à sec est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2/CH3OH: 95/5). Rendement: 92 % HO --O HO" C=O N N CH3 F: 148-149 C IR (KBr): 3400-3100 cm'1 (OH), 1770 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3 + D20), 8 (ppm): 1,84-1,94 (m, CH2, 2H); 2,77 (dd, CH2, 2H, J1=8,1 Hz, J2=7,0 Hz); 3,47 (s, NCH3, 3H); 3,70 (dd, CH2, 2H, J1=7,0 Hz, J2=5,9 Hz); 7,29 (d, H7, 1 H, J5,7=1,5 Hz); 7,98 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz). Stade 3: 3-mnethyl 6-[3-(p-toluènesulfonyloxy)propyl] oxazolof4,5blpyridin-2(3H)-one Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de la préparation 4. La 3-méthyl 6-(3-hydroxypropyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one étant employée à la place de la 6-(2-hydroxyéthyl)3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one. Le rendement obtenu est de 78 %. H3C- SO -O N \ CH3 F: 150-152 C IR (KBr): 1790 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 1,91-2,03 (m, CH2, 2H); 2,47 (s, CH3, 3H); 2,77 (t, CH2, 2H, J=7,4 Hz); 3,46 (s, NCH3, 3H); 4,05 (t, CH2, 2H, J=7,4 Hz); 7,11 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz) 7,36 (d, Harom, 2H, J=8,1 Hz) 7,79 (d, Harom, 2H, J=8,1 Hz); 7,88 (d, H5, 1H, J5, 7=1,5 Hz). PREPARATION 6: 3-METHYL 6-(BROMOACETYL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)- ONE Stade 1: 3-méthyl 6-acetyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one Méthode A: Couplage avec le butylvinyléther La 6-bromo 3-méthyloxazolo[4, 5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 2 (0,50 g 2,18 mmol) est dissoute dans 5 ml de N,N-diméthylformamide sous atmosphère d'azote. La triéthylamine (0,44 g; 4,36 mmol), le butylvinyléther (1,2 g; 12 mmol), le 1,2- bis(diphénylphosphino)éthane (24 mg; 0,06 mmol) et l'acétate de palladium (12 mg; 0,054 mmol) sont alors ajoutés dans l'ordre. La solution est portée à reflux pendant 8 heures, refroidie, hydrolysée à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, et maintenue sous agitation pendant 1 heure. Le N,N-diméthylformamide est éliminée sous pression réduite puis le résidu est repris avec de l'eau, extrait à l'aide de dichlorométhane; la phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par flash chromatographic sur gel de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt: 8/2). Le rendement obtenu est de 90 %. * Méthode B: Couplage avec le 1-éthoxy-1-(triméthylstannyl)éthylène La 6-bromo 3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 2 (700 mg 3,05 mmol) est dissoute dans le tétrahydrofurane (20 ml). Le tétrakis(triphénylphosphine) palladium (180 mg; 0,15 mmol), le chlorure de lithium (380 mg; 8,84 mmol) sont alors ajoutés dans l'ordre. La solution, sous atmosphère inerte, est portée à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement et hydrolyse à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, I'agitation est maintenue pendant 1 heure. Le tétrahydrofurane est éliminé sous pression réduite puis le résidu repris avec de l'eau et extrait à l'aide de dichlorométhane. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt: 8/2). Le rendement obtenu est de 60 %. Stade 2: 3-méthyl 6-(bromoacétyl) oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one * Méthode A: La 3-méthyl 6-acétyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one obtenue au ler stade (500 mg; 2,6 mmol) est dissoute dans le chloroforme (15 ml), puis le brome (0,2 ml; 2,6 mmol) est ajouté goutte-à-goutte. La solution est agitée à température ambiante pendant 5 heures. Après avoir évaporé le solvant sous pression réduite, le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement obtenu est de 73 %. * Méthode B: La 3-méthyl 6-acétyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one décrite (500 mg; 2,6 mmol) est dissoute dans un mélange acétate d'éthyle/chloroforme: 1/1 (15 ml), puis on additionne en plusieurs fois le bromure de cuivre (1,10 g; 4,9 mmol). Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 18 heures puis après refroidissement, filtration et mise à sec, le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement obtenu est de 70 %. o Br O N N CH3 F: 132-134 C IR (KBr): 1770 (CO carbamate), 1670 (CO cétone) cm-1 RMN 1H (CDCI3), 5 (ppm): 3,54 (s, NCH3, 3H); 4,41 (s, CH2, 2H); 7,97(d, H7, 1H, J5- 7=1,5 Hz); 8,81 (d, H5, J5_7=1,5 Hz) PREPARATION 7: 1-METHYL PYRROLO[2,3b]PYRIDINE La pyrrolo[2,3-b]pyridine (2,00 g, 16,93 mmol) est dissoute dans le DMF (15,0 ml), sous atmosphère d'argon. On additionne à 0 C sur une période de 30 minutes l'hydrure de sodium (60 % dans l'huile) (0,96 g, 40,0 mmol, 1,5 eq). Après 30 minutes d'agitation à 0 C, I'iodométhane (1,49 ml, 24,02 mmol, 1,5 eq) est additionné goutte à goutte. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 1 heure. Le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite, le produit est repris avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Une purification sur colonne de silice (EP/AcOEt 7:3) permet d'isoler le composé du titre avec un rendement de 99 %. Ce demrnier se présente sous la forme d'une huile orangée. N N H3 CH3 IR (film): v = 1597 cm'1 (C=C, Ar) RMN 1H (CDCI3), 5 (ppm): 3,85 (s, 3H, CH3), 6,40 (d, 1H, H-3, J3-2 = 3,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, H-5, J5-4 = 7,4 Hz, J5.6=5,2 Hz), 7,13 (d, 1H, H-2, J2-3=3,3 Hz), 7, 85 (d, 1H, H-4, J4- =7,4 Hz), 8,29 (d, 1H, H-6, J6-5 = 5,2 Hz) PREPARATION 8: 1,3- DIHYDRO 1-METHYL 5-BROMO-2H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN- 2-ONE Stade 1: 1,3- dihydro 3,3,5-tribromo 1-méthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one * Méthode A: A une solution du composé de la préparation 7 (5,59 g, 42,3 mmol) dans le tert- butanol (80 ml) est additionné le perbromate de pyridinium (40,58 g, 127, 0 mmol, 3,0 eq). Le milieu est agité à température ambiante pendant 2 heures. Les solvants sont concentrés par évaporation sous pression réduite, le produit brut est repris avec de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation on obtient la 1,3-dihydro 3,3dibromo 1-méthyl-2H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one sous forme d'un solide orangé avec un rendement de 93 %. Le composé obtenu (12,46 g, 40,7 mmol) est dissous dans le DMF (50 ml). Après addition goutte à goutte de brome (4,17 ml, 81,4 mmol, 2 eq), le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant sous pression réduite le produit est repris avec de l'eau puis extrait au dichlorométhane. Le solvant une fois évaporé, le solide orangé est lavé avec de l'éther de pétrole. Après séchage on obtient le composé du titre avec un rendement de 85 %. * Méthode B: La 1-méthyl pyrrolo[2,3-b]pyridine de la préparation 7 (2,00 g, 15,1 mmol) est dissoute dans le tert-butanol (132 ml). Une quantité équivalente d'eau (132 ml) est ajoutée lentement. Le brome (9, 28 ml, 128,2 mmol 12,0 eq) est additionné goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le tert-butanol est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le mélange est repris avec une solution de NaHCO3 jusqu'à pH neutre, puis filtré. Après séchage on obtient le composé du stade 1 avec un rendement de 91 %. Stade 2:1,3-dihydro 5-bromo 1-méthyl-2H-pyrrolof2,3-blpyridin-2-one Le composé obtenu au stade 1 (0,327 g, 0,85 mmol) est dissous dans l'acide acétique (8 ml). On additionne à température ambiante et sous argon du zinc (4,3 g, 8,5 mmol, 10 eq). Après 30 minutes d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est filtré puis évaporé sous pressionréduite. Le produit brut est extrait avec de l'acétate d'éthyle à pH neutre puis purifié sur colonne de silice (EP/AcOEt 7: 3). Le composé du titre est obtenu avec un rendement de 98 % sous forme d'un solide orangé. Br O CH3 F = 149 C IR (KBr): v = 1713 cm'1 (C=O) RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 3,28 (s, 3H, CH3), 3,55 (s, 2H, CH2), 7,59 (s, 1H, H-4), 8,25 (s, 1H, H-6) PREPARATION 9: 1,3-DIHYDRO 5-BROMOMETHYL 1-METHYL-2H-PYRROLO[2,3-b] PYRIDIN-2-ONE Stade 1: 1,3-dihydro 1,5-diméthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Le composé de la préparation 8 (0,5 g, 2,2 mmol), et le tétraméthylétain (0, 46 ml, 3,35 mmol, 1,5 eq) sont dissous dans le toluène (35 ml). Le tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,077 g, 0,066 mmol, 0,03 eq) et le chlorure de lithium (0,28 g 6,6 mmol, 3 eq) sont additionnés. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation, sous argon et à reflux pendant 24 heures. Après élimination du solvant sous pression réduite le milieu est hydrolysé avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La purification sur colonne de silice (EP/AcOEt 7: 3) permet l'obtention du composé du titre sous forme de cristaux rouges avec un rendement de 49 %. F = 98 C IR (KBr): v = 1718 cm'1 (C=O) Stade 2: 1,3-dihydro 5-bromométhyl 1méthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Sous atmosphère d'argon, la 1,3dihydro 1,5-diméthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one du stade 1 (0,1 g, 0,63 mmol) est dissoute dans le tétrachlorure de carbone distillé (12 ml). Le N-bromosuccinimide (0,12 g, 0,66 mmol, 1,05 eq) est additionné. Le milieu réactionnel est porté à relfux, pendant 4h30, puis, après mise à sec, le produit brut est purifié sur colonne de silice (EP/AcOEt 8:2). On obtient le composé du titre sous forme d'un solide cristallin avec un rendement de 84 %. Br - N CH3 F = 65 C IR (KBr) v = 1705 cm'1 (C=O) RMN 1H (CDCI3), 5 (ppm): 3,30 (s, 3H, CH3), 3,56 (s, 2H, CH2), 4,49 (s, 2H, CH2), 7,55 (s, 1H, H-4), 8,19 (s, 1H, H-6). PREPARATION 10: 1,3-DIHYDRO 5-BROMO 1,3,3-TRIMETHYL-2HPYRROLO[2,3-b] PYRIDIN-2-ONE Sous argon, dissoudre 3 g (13,21 mmol) du composé de la préparation 8 dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre. Refroidir dans un bain de glace et additionner 793 mg (33,03 mmol) d'hydrure de sodium. Après 30 mn sous agitation, ajouter lentement 2,06 ml (4,69 g, 33,03 mmol) d'iodométhane. Laisser revenir lentement à température ambiante pendant 1 heure. Evaporer le solvant. Reprendre le résidu à l'eau et extraire au CH2CI2. Sécher la phase organique sur MgSO4. Après purification sur colonne de silice, on obtient 2,09 g de produit du titre avec un rendement de 62%. CH3 N CH3 F: 93-94oC RMN 1 H (CDCI3), 6 (ppm): 1,41 (s, 6H, 2 x CH3, 3,27 (s, 3H, CH3), 7,50 (d, 1H, H-4), 8,23 (d, 1H, H-6). PREPARATION 11: 1,3-DIHYDRO 5-BROMOACETYL 1-METHYL-2H-PYRROLO[2,3-b] PYRIDIN-2-ONE Stade 1: 1,3-dihydro 1-méthyl 5-acétyl-2H-pyrrolo[2,3-blpyridin-2-one Ajouter une solution de 0,9 g (3,92 mmol) de 1,3-dihydro 1-méthyl 5bromo-2-/- pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-one et 1,46 g (4,04 mmol) de (1éthoxyvinyl)tributylétain dans 20 cm3 de toluène a une suspension sous argon de 482 mg (11,37 mmol) de chlorure de lithium et 90 mg (7,84 10-5 mmol) de tétrakis (triphénylphosphène)palladium dans 10 cm3 de toluène. Après 5 heures de chauffage à reflux, le milieu réactionnel est mis à sec et le résidu repris par 30 cm3 d'un mélange dioxane/HCI 10 % 1:1. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, élimination du dioxane et filtration sur célite, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et le produit brut obtenu par mise à sec est purifié sur colonne de silice, on obtient le composé du titre avec un rendement de 84 %. o CHl INC .N." N...O CH3 RMN 1 H (CDCI3), 6 (ppm): 2,58 (s, 3H, CH3C=O), 3,32 (s, 3H, CH3); 3,58 (s, 2H, CH2), 8,04 (s, 1 H, H4) 8,78 (s, 1H, H6) Stade 2: 1,3dihydro 1-méthyl 5-bromoacétyl-2H-pyrrolof2,3-b]pyridin-2-one Ajouter goutte à goutte 170 mg (1,05 mmole) de brome en solution dans 1 ml d'acide acétique à une solution de 200 mg (1,05 mmole) de 1,3-dihydro 1-méthyl 5acétyl-2H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one dans 4 ml d'acide acétique. Après 6 heures de chauffage à 80 C, I'acide acétique est éliminé sous pression réduite et le résidu repris à l'eau puis extrait au chlorure de méthylène. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluant (acétate d'éthyle/éther de pétrole dichlorométhane, 1/1/1). Rendement: 60 %. Br-CH2 N, C CH3 F: 174-175 C RMN 1H (CDCI3+D20): 6 (ppm): 3,36 (s, 3H, N-CH3); 3,62 (s, 2H, CH2-C=O); 4,38 (s, 2H, CH2Br), 8,07 (s, 1 H, H4); 8,88 (s, 1 H, H6); PREPARATION 12: 3-METHYL 6-(2-BROMO 1-HYDROXY ETHYL) OXAZOLO[4,5-b] PYRIDIN-2(3H)-ONE La 3-méthyl 6-bromoacétyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one (1 mmol) est dissoute dans 15 ml de méthanol anhydre, puis on additionne le borohydrure de sodium (42 mg; 1,1 mmol). Le milieu réactionnel est agité 5 heures à température ambiante puis hydrolysé. La 3-méthyl 6-(2-bromo 1-hydroxyéthyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one est isolé par filtration puis séchée sous vide. Rendement: 70 %. *OH Br-CH2 C=O N N CH3 F: 127-129 C IR (KBr): 3400-3100 (OH), 1770 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3+D20) 8 (ppm): 3,48 (s, NCH3, 3H); 3,54 (dd, CHBr, 1H, J1=10,5 Hz, J2=8,1 Hz); 3, 63 (dd, CHBr, 1H, J1=10,5 Hz, J2=3,7 Hz); 5,00 (dd, CHOH, 1H, J1=8,1 Hz J2=3,7 Hz); 7,51 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,16 (d, H5, 1H, J5,7=1, 5 Hz) PREPARATION 13: 3-BENZYL 6-BROMOACETYL OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)- ONE Stade 1: 3-benzyl 6-bromo oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one On additionne 215 mg (1,0 mmol) de 6-bromo oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 6 ml d'éthanol anhydre et 28 mg (1,2 mmol) de sodium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante puis mise à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans 6 ml de N, N-diméthyl formamide et le bromure de benzyle ajouté goutte à goutte. Après 2 heures de chauffage au reflux, refroidissement et mise à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane. Le produit brut obtenu par mise à sec est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant: CH2CI2). Rendement 68 %. Br 1 C=O WN N I CH2 F = 78-80 C IR (KBr): 1780 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3): 8 (ppm): 5,12 (s, NCH2, 2H); 7,27-7,39 (m, Harom, 3H) 7,47-7,51 (m, Harom, 2H) 7,54 (d, H7, 1 H, J5,7=2,2 Hz) 8,20 (d, H5, 1 H, J5,7=2,2 Hz) Stade 2: 3- benzyl 6-bromo acétyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one On procède comme pour la préparation 6 mais en remplaçant la 3-méthyl 6-bromo oxazol[4,5-b]pyridin-2(3H)-one par la 3-benzyl 6-bromo oxazolo[4,5b]pyridin-2(3H)-one. PREPARATION 14: 3-ETHYL 6-BROMOMETHYL OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE On procède comme pour les préparations 2 et 3 mais en remplac, çant dans l'étape d'alkylation l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle. PREPARATION 15: 1,3-DIHYDRO 5-BROMOACETYL 1,3,3-TRIMETHYL-2-PYRROLO [2,3-b]PYRIDIN-2-ONE En procédant comme pour la préparation 11 mais en remplaçant dans le premier stade la 1,3-dihydro 1-méthyl 5-bromo-2H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-one par la 1,3-dihydro 5- bromo 1,3,3-triméthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one de la préparation 10 on obtient la 1,3- dihydro 5-bromoacétyl 1,3,3-triméthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one avec un rendement de 59 %. O Il CH3 -C Br-CH2 CH3 CH N-C-- N N 0O CH3 F = 185-186 C RMN 1H (CDCI3): ô (ppm): 1,46 (s, 6H, 2 x CH3); 3,22 (s, 3H, N-CH3); 4, 38 (s, 2H, CH2-Br); 8,00 (s, 1H, H4); 8,85 (s, 1H, H6). EXEMPLE 1: 3-METHYL 6-[(4-PHENYLPIPERAZIN-1-YL)METHYL] OXAZOLO[4,5-b] PYRIDIN-2(3H)-ONE La 6-bromométhyl 3-méthyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 5 (1g; 4,1 mmol) est dissoute dans le 1,4-dioxane (25 ml). La N-phénylpipérazine (0,70 g; 4,3 mmol) et la triéthylamine (0, 62 g; 6,2 mmol) sont successivement ajoutées au milieu réactionnel. La solution est agitée pendant 5 heures à température ambiante et sous atmosphère inerte. Après avoir évaporé le solvant sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau puis extrait avec du dichlorométhane; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2/CH3OH: 98/2). Le rendement obtenu est de 96 %. NN N≥O N N N CH3 F = 130-132 C (i-PrOH) IR (KBr): 1775 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 8 (ppm): 2,61 (dd, 2xCH2pipér., 4H, J1=5,2 Hz J2=4,4 Hz); 3, 19 (dd, 2xCH2pipér., 4H, J1=5,2 Hz J2=4,4 Hz); 3,48 (s, NCH3, 3H); 3,58 (s, CH2, 2H); 6,86 (t, Harom, 1H, J=7,3 Hz); 6,92 (d, Harom, 2H, J=8,8, Hz); 7,24 (d, Harom, 2H, J=8,8 Hz); 7,51 (d, H7, 1 H, J5,7=1,8 Hz); 8,05 (d, H5, 1 H, J5,7=1,8 Hz); MS (JC/NH3): m/z: 325 (M+1) EXEMPLE 2: 3-METHYL 6-(MORPHOLINOMETHYL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)- ONE Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de l'exemple 1. La morpholine est employée à la place de la Nphénylpipérazine. Le rendement obtenu est de 90 % O N O N= N N CH3 F = 143-145 C (i-PrOH) IR (KBr): 1775 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 5 (ppm): 2,46 (dd, 2xCH2morph., 4H, J1=5,2 Hz J2=4,3 Hz); 3,49 (s, NCH3, 3H); 3,52 (s, CH2, 2H); 3,71 (dd, 2xCH2morph., 4H, J1=5,2 Hz J2=4,3 Hz); 7,50 (d, H7, 1 H, J5 7=1,8 Hz); 8,03 (d, H5, 1 H, J5,7=1,8 Hz) MS (IC/NH3): m/z = 250 (M+1) EXEMPLE 3: 3-METHYL 6-[2-(4-PHENYLPIPERAZIN-1-YL)ETH-1-YL] OXAZOLO[4,5- b] PYRIDIN-2(3H)-ONE La 3-méthyl 6-[2-(p-toluène sulfonyloxy)éthyl] oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 4 (210 mg; 1,2 mmol) est dissoute dans le 1,4-dioxane (8 ml), la N- phénylpipérazine (0,10 ml; 1,38 mmol) ainsi que la triéthylamine (0,18 ml; 1,3 mmol) sont successivement additionnées au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 24 heures. Après avoir évaporé le solvant sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau. L'extraction est réalisée à l'aide de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution CH2CI2/CH3OH: 95/5). Le rendement obtenu est de 91%. vNN-N 0 \> / N N N CH3 F = 80-82 C (lavage éther) IR (KBr): 1790 cm-1 (CO carbamate) RMN 1 H (CDCI3), ô (ppm): 2,64-2,72 (m, CH2+2xCH2pipér., 6H); 2,88 (dd, CH2, 2H, J1=8,0 Hz J2=7,1 Hz); 3,24 (dd, 2xCH2piper., 4H, J1=5, 6 Hz J2=4,8 Hz); 3,49 (s, NCH3, 3H); 6,88 (t, Harom, 1H, J=7,1 Hz); 6,95 (d, Harom, 2H, J=7,9 Hz); 7,24-7,32 (m, Harom, 2H); 7,35 (d, H7, 1 H, J5 7=1,6, Hz); 8,01 (d, H5, 1H, J5,7=1,6, Hz) EXEMPLE 4:3-METHYL 6-(2-MORPHOLINOETHYL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)- ONE En procédant comme pour l'exemple 3 mais en remplaçant la phénylpipérazine par la morpholine on obtient la 3-méthyl 6-(2-morpholinoéthyl) oxazolo[4,5b]pyridin-2(3H)-one. 0\ D 0 N N N CH3 Huile IR (KBr): 1790 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 5 (ppm): 2,50 (dd, 2xCH2morph., 4H, J1=5,2 Hz J2=4,4 Hz); 2,59 (t, CH2, 2H, J=7,3 Hz); 2,83 (t, CH2, 2H, J = 7,3 Hz); 3,46 (s, NCH3, 3H); 3,73 (dd, 2xCH2morph., 4H, J1=5,2 Hz, J2=4,4 Hz); 7,33 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 7, 97 (d, H5, J5,7=1,5 Hz). EXEMPLE 5: 3-METHYL 6-[3-(4PHENYLPIPERAZIN-1-YL)PROP-1-YL] OXAZOLO[4,5-b] PYRIDIN-2(3H)-ONE Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de l'exemple 3, la 3-méthyl 6-[3-(p-toluène sulfonyloxy)n-prop-1-yl] oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)- one de la préparation 5 étant employée à la place de la 3-méthyl 6-[2-(ptoluènesulfonyloxy) éthyl]oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one. v N N I N N CH3 F EXEMPLE 6: 3-METHYL 6-(3-MORPHOLINO N-PROP-1-YL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN- 2(3H)-ONE En procédant comme pour l'exemple 5 mais en remplaç,ant la phénylpipérazine par la morpholine on obtient la 3-méthyl 6-(3-morpholino n-prop-1-yl) oxazolo[4, 5-b]pyridin-2(3H)- one avec un rendement de 83 %. \ O N N CH3 F PYRIDIN-2(3H)-ONE Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de l'exemple 1, la 3-méthyl 6-(bromoacétyl)oxazolo[4,5-b]pyridin2(3H)-one de la préparation 6 étant employée à la place de la 3-méthyl 6-(bromométhyl) oxazolo[4,5b]pyridin-2(3H)-one. Le rendement obtenu est de 84 %. o v N N -NN o N N CH3 F: 201-203 C (lavage éther) IR (KBr): 1775 cm'1 (CO carbamate) RMN 1 H (CDCI3), 6 (ppm): 2,75 (dd, 2xCH2pipér., 4H, J1=5,1 Hz J2=4,4 Hz); 3,24 (dd, 2xCH2pipér., 4H, J1=5, 1 Hz J2=4,4 Hz); 3,52 (s, NCH3, 3H); 3,78 (s, CH2, 2H); 6,85 (t, Harom, 1 H, J=7,4 Hz); 6,92 (d, Harom, 2H, J=8,1 Hz); 7,21-7,30 (m, Harom, 2H); 8,05 (d, H7, 1 H, J5,7=1,5 Hz); 8,99 (d, H5, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 8: 3-METHYL 6-(2-MORPHOLINOACETYL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN- 2(3H)-ONE En procédant comme pour l'exemple 7 mais en remplaçant la phénylpipérazine par la morpholine on obtient la 3-méthyl 6-(2morpholinoacétyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one avec un rendement de 86 %. o O N-- 0i > N CH3 F: 185-187 C (lavage éther) IR (KBr):1775 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 8 (ppm): 2,57 (dd, 2xCH2morph., 4H, J1=5,2 Hz J2=4,4 Hz); 3,51 (s, NCH3, 3H); 3,71 (s, CH2, 2H); 3,73 (dd, 2xCH2morph., 4H, J1=5,2 Hz J2=4,4 Hz); 8,01 (d, H7, 1 H, J5,7=1,5 Hz); 8,93 (d, H5, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 9: 3-METHYL 6-[2-(4-PHENYLPIPERAZIN-1-YL)1-HYDROXYETHYL] OXA- ZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE * Méthode A: A partir de la 3-méthyl 6-[2-(4-phénylpipérazin-1yl)acétyl]oxazolo - [4,5-b]pyridin-2(3H)-one La 3-méthyl 6-[2-(4-phénylpipérazin-1yl)acétyl]oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de lI'exemple 7 (352 mg; 1 mmol) est dissoute dans du méthanol anhydre (15 ml), puis on ajoute le borohydrure de sodium (42 mg; 1,1 mmol) à la solution. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 5 heures. Après avoir ajouté de l'eau au milieu réactionnel, le produit du titre formé est filtré puis séché sous vide. Le rendement obtenu est de 95 %. * Méthode B: A partir de la 3-méthyl 6-(2-bromo 1-hydroxy éthyl) oxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one On procède comme pour l'exemple 7 mais en remplaçant la 3-méthyl 6- (bromoacétyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one par la 3-méthyl 6-(2-bromo 1-hydroxy éthyl) oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 12. Le rendement obtenu est de 90 %. /- \ H OH N\N N ≥O N CH3 F: 182-184 C (lavage éther) IR (KBr): 3400-3100 (OH), 1775 (CO carbamate) cm-1 RMN 1H (CDCI3+D20), 8 (ppm): 2,47-2,60 (m, NCH2, 2H)); 2,60-2,70 (m, CH2pipér., 2H); 2,88-2,98 (m, CH2pipér., 2H); 3,18- 3,33 (m, 2xCH2pipér., 4H); 3,48 (s, NCH3, 3H); 4,83 (dd, CH, 1H, J=10,3- 4,4 Hz); 6,88 (t, Harom, 1H, J=7,4 Hz); 6,94 (d, Harom, 2H, J= 8,1 Hz); 7,29 (m, Harom, 2H, J=8,1 Hz); 7,53 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,10 (d, H5, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 10: 3-METHYL 6-[2-MORPHOLINO 1- HYDROXYETHYL] OXAZOLO [4,5-b] PYRIDIN-2(3H)-ONE * Méthode A: A partir de l'aminocétone de l'exemple 8 Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de l'exemple 9, méthode A. Le rendement obtenu est de 98 %. * Méthode B: A partir du bromoalcool Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de l'exemple 9, méthode B. Le rendement obtenu est de 93 %. H OH O OtS N)%=o N CH3 F: 145-147 C (lavage éther) IR (KBr): 3400-3100 cm-1 (OH), 1775 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3+D20), 6 (ppm): 2,36-2,56 (m, NCH2+CH2morph., 4H)); 2,68-2,78 (m, CH2morph, 2H); 3,48 (s, NCH3, 3H); 3,66-3,80 (m, 2xCH2morph., 4H); 4,76 (dd, CH, 1H, J1=10,4 Hz J2 =3,9 Hz); 7,47 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,04 (d, H5, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 11: 3-METHYL 6-[(4-(PYRIMID-2-YL-)PIPERAZIN-1-YL)METHYL] OXAZOLO [4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 1, mais en remplaçant la 4- phénylpipérazine par la 4-(pyrimid-2-yl-)pipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 12: 3-METHYL 6-[(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)METHYL] OXAZOLO[4,5-b] PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 1, mais en remplaçant la 4- phénylpipérazine par la 4-méthylpipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 13: 3-METHYL 6-[2-(4-BENZYLPIPERAZIN-1-YL)ACETYL] OXAZOLO[4,5-b] PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 7, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 4-benzylpipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 14: 3-METHYL 6-{2-[4-(4-FLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1- YL]ACETYL} OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 7, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 4-(4-fluorophényl)pipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 15: 3-METHYL 6-{2-[4-(3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1- YL] ACETYL} OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 7, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 16: 3-METHYL 6-[2-(4-BENZHYDRYLPIPERAZIN-1-YL) 1-HYDROXYETHYL OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 9, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 4-benzhydrylpipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 17: 3-METHYL 6-{2-[4-(4,4'-DIFLUOROBENZHYDRYL)PIPERAZIN-1-YL] 1- HYDROXYETHYL} OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 9, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 4-(4,4'-difluorobenzhydryl)pipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 18: 3-METHYL 6-[2-(3-AZASPIRO[5,5]UNDECAN-3-YL)ETH-1-YL] OXA- ZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 1, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 3-azaspiro[5,5]undecane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 19: 3-METHYL 6-[2-(3-AZABICYCLO[3,2,2]NONAN-3-YL)ETH-1-YL] OXA- ZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 1, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 3-azabicyclo[3,2,2]nonane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 20: 3-METHYL 6-{2-[4-(PYRID-2-YL)PIPERAZIN-1-YL]ACETYL} OXAZOLO [4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 7, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 4-(pyrid-2-yl-)pipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 21: 3-METHYL 6-(2-THIOMORPHOLINOACETYL) OXAZOLO[4,5- b] PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 7, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la thiomorpholine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 22: 3-METHYL 6-[2-(N,N-DIPROPYLAMINO)ACETYL] OXAZOLO[4,5- b] PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 7, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la N,N-dipropylamine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 23: 3-METHYL 6-(2-ANILINO ACETYL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)- ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 7, mais en remplaçant la phénylpipérazine par l'aniline, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 24: 3-METHYL 6-[2-(N-BENZYLAMINO)1-HYDROXY ETHYL) OXAZOLO [4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 9, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la N-benzylamine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 25: 3-METHYL 6-[2-(4-NAPHT-1-YL)PIPERAZIN-1-YL 1-HYDROXY ETHYL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 9, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la 4-(napht-1-yl)pipérazine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 26: 3-METHYL 6-(2-PYRROLIDINO ETHYL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN- 2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 3, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la pyrrolidine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 27: 3-METHYL 6-(3-PIPERIDINO nPROP-1-YL) OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN- 2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 5, mais en remplaçant la phénylpipérazine par la pipéridine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 28: 3-METHYL 6-[3-(3-AZABICYCLO[3,3,0]OCT-3-YL)nPROP-1-YL] OXA- ZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 5, mais en remplaçant la phénylpipérazine par le 3-azabicyclo[3,3,O]octane, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 29: 3-BENZYL 6-[2-(4-PHENYL PIPERAZIN-1-YL)ACETYL] OXAZOLO[4,5- b] PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant comme pour l'exemple 7 mais en remplaçant la 3-méthyl 6bromoacétyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one par la 3-benzyl 6-bromoacétyl oxazolo[4, 5-b]pyridin-2(3H)- one de la préparation 13, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 30: 3-ETHYL 6-[(4-PHENYL PIPERAZIN-1-YL)METHYL] OXAZOLO[4,5-b] PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant comme pour l'exemple 1 mais en remplaçant la 3-méthyl 6- bromométhyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one par la 3-éthyl 6-bromoéthyl oxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one de la préparation 14, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 31: 1,3-DIHYDRO-5-(4-PHENYLPIPERAZIN-1-YL METHYL) 1-METHYL- 2H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN-2-ONE La 1,3-dihydro 5-bromométhyl 1-méthyl-2Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one de la préparation 9 (0,14 g, 0,6 mmol) est dissoute dans le dioxane (20 ml) à température ambiante et sous argon. On additionne successivement, à la même température, la phénylpipérazine (0,1 min 0,66 mmol, 1,1 eq) et la triéthylamine (0,1 ml, 0,72 mmol, 1,2 eq). Après 1h30 de réaction, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit est purifié sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 97:3). On obtient le composé du titre sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 65 %. N N N N NN;; Me IR (film): v = 1719 cm'1 (C=O) RMN 1H (CDCI3), 5 (ppm): 2,57 (t, 4H, 2-CH2 pipér, J=5,2 Hz), 3,16 (t, 4H, 2 x CH2 pipér, J= 5,2 Hz), 3,27 (s, 3H, CH3), 3,48 (s, 2H, CH2); 3,50 (s, 2H, CH2), 6, 85-6,94 (m, 3H, H- Ar), 7,22-7,30 (m, 2H, H-Ar); 7,52 (s, 1 H, H-4); 8,06 (s, 1H, H-6). EXEMPLE 32: 1,3-DIHYDRO 5-[2-(4-PHENYLPIPERAZIN-1-YL) ACETYL] 1- METHYL-2H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN-2-ONE Ajouter successivement 63 mg (3,9. 10-4 moles) de N-phénylpipérazine puis très lentement 0,08 ml (5,57.10-4 moles) de triéthylamine à une solution préalablement préparée de 100 mg (3,72.10-4 moles) de 1,3-dihydro 5-bromoacétyl 1-méthyl-2Hpyrrolo[2,3- b]pyddin-2-one (préparation 11) dans 3 ml de dioxane. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le précipité formé est éliminé par filtration et le filtrat concentré sous pression réduite de manière à obtenir le produit du titre avec un rendement de 78 %. N\N NNO CH3 F: 136-137 C RMN 1 H (CDCI3), 8 (ppm): 2,77-2,81 (m, H, CH2 pipér.), 3,24-3,28 (m, 4H, CH2 pipér.); 3,36 (s, 3H, N-CH3) 3,59 (s, 2H, CH2-C=O); 3,79 (s, 2H, CH2-N); 6,86-6,99 (m, 3H, Harom.); 7,25-7,34 (m, 2H, Harom.); 8,12 (s, 1H, H4); 9,05 (s, 1H, H6) EXEMPLE33: 1,3-DIHYDRO 5-[2-(4-PHENYLPIPERAZIN-1-YL) ACETYL] 1,3, 3- TRIM ETHYL-2H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN-2-ONE En procédant comme pour l'exemple 32 mais en remplaç,ant la 1,3-dihydro 5- bromoacétyl 1-méthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one par la 1,3-dihydro 5bromoacétyl 1,3,3- triméthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one (préparation 15) on obtient le composé du titre. O o v N N J CH3 CH3 RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 1,45 (s, 6H, 2-CH3); 2,75-2,80 (m, 4H, 2-CH2 pipér.); 3,25- 3,30 (m, 4H, 2-CH2 pipér.); 3,35 (s, 3H, N-CH3); 3,80 (s, 2H, CH2-C=O) 6, 85-6,95 (m, 3H, H arom.); 7,25-7,30 (m, 2H, H arom.); 8,06 (s, 1H, H4); 9,05 (s, 1H, H6) EXEMPLE 34: 1,3-DIHYDRO 5-[2-(4-PHENYLPIPERAZIN-1-YL) 1- HYDROXYETHYL] 1-METHYL-2H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN-2-ONE Ajouter 8 mg (2 10-4 mole) de borohydrure de sodium à une solution préalablement préparée de 50 mg (1,43 10-4 moles) 1,3-dihydro 5-[2-(4-phénylpipérazin1-yl)acétyl] 1- méthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one à 0 C. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, ajouter 1 ml d'acide acétique et mettre à sec le milieu réactionnel sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluant (méthanol, dichlorométhane, 5/95). Le produit du titre est obtenu sous forme d'huile avec un rendement de 40 %. OH vN\N NN CH3 RMN 1H (CDCI3), 8 (ppm): 2,57-2,62 (m, 4H, CH2 pipér., CH2N), 2,63-2,72 (m, 2H, CH2 pipér.); 2,91-3,02 (m, 2H, CH2 pipér.) 3,243,29 (m, 5H, N-CH3, CH2 pipér.) 3,53 (s, 2H, CH2-C=O); 4,79-4,84 (m, 1H, CH-OH), 6,86-6,94 (m, 3H, H arom.); 7,25-7,30 (m, 2H, H aromatiques), 7, 59 (s, 1H, H4); 8,14 (s, 1H, H6) ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION A) RECHERCHE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE 1) Crampes induites à l'acide acétique Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test de KOSTER qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez le rat par injection intrapéritonéale d'acide acétique (Koster R. Anderson M., et De Beer E.J. Fed. Proc. (1959) 18 412). Des rats mâles Wistar randomisés en lot de 5 (poids 150 + 10 g) reçoivent les produits à tester per os 30 mn avant l'injection intrapéritonéale de 1 cm3 d'acide acétique à 1 %. Le nombre de crampes est compté durant les 25 minutes qui suivent l'injection. Le pourcentage d'activité a été évalué pour chaque composé (% de diminution du nombre de crampes chez les traités par rapport aux témoins). 2) Crampes induites à la phényl benzoquinone Le potentiel analgésique de ces produits a également été recherché selon le test de SIEGMUND qui est basé sur le comptage des crampes induites chez la souris par injection intrapéritonéale de phényl benzoquinone. (Siegmund E., Cadmus R., et L. G. Proc. Sol. Exp. Biol. Med. (1957) 95 729). Des souris mâles CD-1 randomisées en lot de 5 reçoivent les produits à tester per os mn avec l'injection intrapéritonéale de 0,25 cm3 d'une solution à 0,01 % de phényl benzoquinone dans un mélange eau-éthanol 95-5. Le nombre de crampes est compté entre la 5ème et la 15ème minute après l'injection de phényl benzoquinone. Le pourcentage d'activité a été évalué pour chaque composé (% de diminution du nombre de crampes chez les traités par rapport aux témoins). Acetic Acid PBQ PRODUIT DOSE Writhing % Whrithing % d'inhibition d'inhibition Aspirine 50 mg/kg 56 % 62% 3-méthyl 6-[3-(4-phénylpipérazin-1- yl)-n-prop-1 -yl) oxazolo[4,5- b]pyridin-2(3H)-one 50 mg/kg 100 % 3-méthyl 6-[2-(4-phénylpipérazin-1- yl) 1-hydroxyéthyl] oxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one 50 mg/kg 86 % 97 % 3-méthyl 6-[2-(4-phénylpipérazin-1- yl)acétyl]oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)- one 50mg/kg 97% 53% 3-méthyl 6-(4-phénylpipérazin-1-yl- méthyl) oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)- one 50 mg/kg 98 % 57% 1 -méthyl 5-(4-phénylpipérazin-1 -yl méthyl) 1,3-dihydro-2H-pyrrolo [2,3- b] pyridine 50 mg/kg 67% Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une activité antalgique très intéressante, très significativement supérieure à celle de l'aspirine. B) ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée par administration orale de doses croissantes des composés à tester à des lots de 3 souris NMRI mâles. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers durant les 24 heures suivant l'administration de produit. Il apparaît que les composés de l'invention semble particulièrement atoxiques, aucun décès n'étant observé jusqu'à une dose de 1024 mg/kg avec les composés testés. * EXEMPLE C: COMPRIMES DOSES A 20 MG DE 3-METHYL 6-[3-(4-PHENYL PIPERAZIN-1-YL)PROP-1-YL] OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Formule de préparation pour 1000 comprimés: 3-méthyl 6-[3-(4-phényl pipérazin-1-yl)prop-1-yl) oxazolo[4,5-b]pyridin- 2(3H)-one................................................................ ........................................ 20 g Amidon demaïs............................................................. .DTD: .................................... 30 g Lactose................................................................... .DTD: ...........................................65 g Stéaratede magnésium................................................................. .DTD: ...................... 1 g Silice........................................ DTD: ......................................................................... DTD: .... 1 g Hydroxypropyl cellulose.................DTD: ...................................................................... 2 g..DTD: EXEMPLE D: COMPRIMES DOSES A 10 MG DE 3-METHYL 6-[3-(4-PHENYL PIPERAZIN-1-YL)PROP-1-YL] OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE 10.....ET 120 MG DE CAFEINE Formule de préparation pour 1000 comprimés: 3-méthyl 6-[3-(4-phényl pipérazin-1 -yl)prop-1-yl] oxazolo[4,5-b]pyridin- 2(3H)-one....... ........................................................ ......................................... 10 lo g Caféine................ DTD: ......................................................................... DTD: .....................120 g Amidon de maïs...................................................................... .DTD: ........................... 66 g Lactose...........DTD: ......................................................................... DTD: ......................... 300 g Stéaratedem agnésium...................................................... .DTD: .................................1 g Silice............................. DTD: ......................................................................... DTD: ............... 1 g Hydroxypropyl cellulose......DTD: ......................................................................... DTD: ........2 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I): R2 N-(CH2)n-(A m Y R3 (1) N R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou benzyle, - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ou forment ensemble avec l'azote qui les porte un système hétérocyclique choisi parmi: -N A\ (CH2)a r (CH2)b -N Z \-J (CH2)c- CH -N CH CH2)f (CH2)d -CH -N CH2)9 dans lesquels: - a représente un entier compris entre 0 et 4, - b représente 1 ou 2, - c, d, e, f, représentent des nombres entiers compris entre 0 et 4, - g représente 4 ou 5, - Z représente O, S ou N-R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, phényle, phényl-alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, benzhydryle, naphtyle, pyridyle, pyrimidyle, n représente un entier de 1 à 4 inclus, - m représente 0 ou 1, O OH Il I A est choisi parmi un groupement -C- ou -CH-, R4 Y représente un atome d'oxygène ou un groupe C dans lequel R4 et R5 R5 représentent indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, phényle ou benzyle, étant entendu que lors de la description de la formule (I): - les termes "alkyle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être non substitués ou substitués par un ou des radicaux alkoxy, - les groupements phényle, benzyle, phénylalkyle, naphtyle, pyridyle, pyrimidyle et benzhydryle peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxyle, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle ou nitro, - le terme "cycloalkyle" désigne un système cyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone, - les termes 'cycloalkylalkyle et "phénylalkyle" désignent un cycloalkyle, ou un phényle rattaché d'une chaine carbonée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone, - le système hétérocyclique formé par R2 et R3 peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères isolés ou sous forme de mélange, et leurs sels d'addition à un acide mineral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels Y représente un atome d'oxygène, composés qui correspondent aux oxazolo[4,5-b]pyridin- 2(3H)-one de formule générale (IA): R2 N-(CH2)n-(A m R3 I (IA) N N O R1 dans laquelle R1, R2, R3, n, m et A sont tels que définis dans la revendication 1, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels Y ne représente pas un atome d'oxygène, composés qui correspondent aux 1,3-dihydro-2Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones de formule générale (lB): R2 R4 N-(CH2)n-(A m R5 (lB) R3 N N 0 R1 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, n, m et A, m et n sont tels que définis dans la revendication 1, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 4. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[(4phénylpipérazin-1- yl)méthyl] oxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one, ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 5. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[3-(4phénylpipérazin-1-yl) prop-1-yl] oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one, ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 6. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[2-(4phénylpipérazin-1- yl)acétyl] oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-[2-(4phénylpipérazin-1-yl)1- hydroxyéthyl]oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Composé selon la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro 1-méthyl 5-(4- phénylpipérazin-1-yl méthyl)-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one, ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 9. Composé selon la revendication 1 qui est la 1,3-dihydro 1-méthyl 5[2-(4- phénylpipérazin-1-yl) 1-hydroxy éthyl]-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one, ainsi que ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Il): Z-(CH2) n 21 3,C =y (l I,= N N R1 dans laquelle Y, R1, n et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Z représente un groupement partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosylate, avec une amine de formule (111), /R2 HN (111) R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (IV): R2 N-(CH2)n- - m y R3 i (IV) N N R1 dans laquelle n, m, Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, dont on peut éventuellement, dans le cas ou m = 1, réduire la fonction carbonyle avec un agent réducteur comme par exemple du borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool correspondant de formule (V): R2 H N-(CH2)n CHr y R3 I c=o N N R1 dans laquelle n, Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. 11. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 1, sous forme de base ou salifié, et en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisé en ce que le principe actif est associé à de la caféine en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 13. Composition pharmaceutique selon les revendications 11 et 12 utilisable dans le traitement d'algies.