FR 2716452 A1 19950825 FR 9406706 A 19940601 ANALOGUES DE LA 15-DEOXYSPERGUALINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE Domaine de l'invention La présente invention concerne des nouveaux composés de structure apparentée à la 1 5-déoxyspergualine. Elle concerne égale- ment leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, 1o notamment en tant qu'agents immunosuppresseurs. Art Antérieur On sait que la 1 5-déoxyspergualine, étudiée au départ pour son activité antitumorale, possède une bonne activité dans le domaine de l'immunosuppression. De nombreuses publications font état de cette activité, notamment: "Deoxyspergualin in lethal murine graft- versus-host disease", Transplantation Vol 51, 712-715, No. 3, (Mars 1991) et "15-deoxyspergualin: From Cytostasis to Immunosuppres- sion", Behring Inst. Mitt. No. 82, 231-239 (1988). Cependant, la 15-déoxyspergualine ne présente pas une stabilité chimique satisfaisante et on a cherché à obtenir des dérivés plus stables, par exemple en remplacçant le résidu cc-hydroxyglycine de la 1 5déoxyspergualine par divers c-ou -aminoacides ou en modifiant le chaînon porteur de la fonction guanidine. Pour des exemples de telles modifications, on peut se référer à EP-A-O 181 592 ou à EP-A-O 105 193. Objet de l'invention La présente invention propose de nouveaux produits, dont la structure générale reste apparentée à la 15-déoxyspergualine, qui sont chimiquement stables et qui présentent une activité immunosuppressive supérieure aux produits connus de l'art antérieur. Les produits selon l'invention se distinguent notamment des produits connus de l'art antérieur du fait, dans leur structure chimi- que, de l'inversion de la liaison amide liant le reste guanidino-hexyle au chaînon central de la molécule, de la nature du chaînon central, et de l'introduction d'une chaîne ramifiée comportant un centre chirai dans la partie spermidine de la molécule. ? 2716452 Les composés analogues de la 1 5-déoxyspergualine selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés de formule 0 O NH ll l NA -I- éCHj C j C -CCH 2)4\ (CH2) 2\ oNH2 H2N NH NH A NH NH *CH I CH3 (1) dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe -CH2-, un groupe -CH20-, un groupe -CH2NH-, un groupe -CH(OH)-, un groupe -CHF- ou un groupe -CH(OCH3)-, n est égal à 6 ou 8; et, (ii) leurs sels d'addition. Dans la formule I et les autres formules (i.e. Il, IV, Vl, Xl, XI' et XII) qui suivent *C représente un atome de carbone asymé- trique (autre nomenclature: "atome de carbone chiral"). Selon l'invention, on préconise également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition, ledit procédé comprenant la déprotection d'un composé de formule R 1, "'N R C Il IO NH NH 2 ri NH C ACNH (CH2)4 N/(CH2)2N -.NH N'NH'H N R N *CH R3 R2 2 CH3 (Id3 dans laquelle A et n sont définis comme indiqué ci-dessus, et R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur de la fonction amine, 3 /2716452 selon un ou plusieurs traitements réactionnels, connus de l'homme de l'art, pour obtenir le remplacement de tous les groupes R1, R2 et R3 par un atome d'hydrogène. On préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en théra- peutique vis-à-vis des désordres immunitaires, ou vis-à-vis du palu- disme, ou encore en tant que réactif pharmacologique. Description détaillée de l'invention Par sels d'addition, on entend les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'un acide minéral ou d'un acide organique avec un composé de formule I. Les acides minéraux préférés pour la salification sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique. Les acides organiques préférés pour la salification sont les acides fumarique, maléique, méthanesulfonique, oxalique, citrique et trifluoroacétique. Eu égard à la présence de l'atome de carbone asymétrique, noté *C ci-dessus, et à la nature du groupe A, les composés de for- mule I peuvent présenter un ou deux atomes de carbone chiraux. Quand A est -CH2-, -CH2O- ou -CH2NH-, la présente invention en- globe, parmi les composés de formule 1, les racémiques o *C est de configuration (R,S) et les énantiomères o *C est de configuration (R) ou (S). Quand A est -CH(OH)-, -CHF- ou -CH(OCH3)-, la présente invention englobe, parmi les composés de formule I qui présentent alors deux sites chiraux, le mélange sensiblement équimoléculaire des quatre diastéréoisomères, les "hémiracémiques" (R,S)-A-(R)- *C, (R,S)-A-(S)-*C, (R)-A-(S,R)-*C et (S)-A-(S,R)-*C, et chacun des quatre diastéréoisomères. De façon pratique, on préfère que l'atome de carbone asymétrique, noté *C, soit de configuration (R,S) ou (R). Les composés de formule I peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi, par application de mécanismes réactionnels classiques comme la formation d'une liaison amide, et notamment en appliquant les méthodes de la chimie des peptides. 4 2716452 Le procédé de préparation que l'on préconise suivant l'invention comprend, comme indiqué ci-dessus, la déprotection d'un composé de formule II. De façon pratique, les groupes protecteurs R1, R2, R3 que l'on va remplacer par un atome d'hydrogène seront des groupes amino-protecteurs de type connu dans le domaine de la chimie des peptides pour bloquer temporairement les fonctions "amine" non tota- lement substituées. Parmi les groupes qui conviennent à cet effet, on peut utiliser: (a) des groupes de type oxycarbonyle, comme par exemple les groupes alkoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle: Boc: t-butyloxycarbonyle [ou (1-1-diméthyléthoxy)- carbonyle], Fmoc: 9-fluorénylméthyloxycarbonyle, Foc: furfuryloxycarbonyle, Z: benzyloxycarbonyle, Z(p-CI): 4chlorobenzyloxycarbonyle, ou Z(p-OMe): 4-méthoxybenzyloxycarbonyle ( Parmi ces groupes amino-protecteurs, les groupes préférés sont les groupes Boc et Bn. De façon pratique, le procédé de préparation d'un composé o5 de formule I ou de l'un de ses sels d'addition est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à (i) déprotéger un composé de formule II R1 uN N R1,., z II I R I l OC1- O_ Cl i NH NH 2n NH - C.A/. C -. NH_(CH2)4X,'(CH2) 2X H NH Nil A*CH N R3 R2 I CH3 (I) 5, 2716452 dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe CH2, un groupe CHF, un groupe CH(OCH3), un groupe CH(OH), un groupe CH(OCH2C6H5), un groupe CH20 ou un groupe CH2NH, n est égal à 6 ou 8, et R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur de type alkyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle, selon un ou plusieurs traitements suivant la nature des groupes ami- no-protecteurs, par exemple, si l'un au moins des R1, R2 ou R3 repré- sente un groupe du type oxycarbonyle, par action d'un acide fort tel que notamment l'acide trifluoroacétique ou, si l'un au moins des R1, R2 ou R3 représente un groupe du type benzyle ou si A représente le groupe CH(OCH2C6H5), par hydrogénation catalytique en présence de s5 charbon palladié ou d'un sel de palladium, pour obtenir un composé de formule I sous forme de base libre ou de l'un de ses sels d'addition; et, (ii) si nécessaire, à partir d'un sel d'addition élaboré selon l'étape (i) , obtenir le composé de formule I sous forme de base libre par action d'une base forte, puis obtenir à partir de ladite base libre les autres sels d'addition. Pour la préparation d'un composé de formule II, on peut mettre en oeuvre l'une des variantes choisies parmi les suivantes (a) la variante A qui comprend l'étape consistant à condenser un composé de formule: R1NH 0 0 R1 N/NH /(CH2)n NHCAC.- oc N N H N H A OH1 (III) dans laquelle n est égal à 6 ou 8 A représente le groupe CH2, CH(OCH3), CH(OCH2C6H5), CHF, ou une simple liaison, 6 2716452 R1 représente un groupe amino-protecteur, tel que par exemple le groupe Boc, sur une amine de formule /(CH2)4 N CH2)2 *H NHR I.3 R CH3 (IV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur, tel que par exemple les groupes Boc ou benzyle, (Bn), par activation de l'acide - soit à l'aide d'un agent de couplage de type carbodiimide (notamment le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide) en présence d'un agent nucléophile (comme par exemple le 1-hydroxybenzotria- zole) dans un solvant organique, notamment un solvant chloré comme par exemple le chloroforme ou le dichlorométhane, et à une température comprise entre 0 C et 40 C, - soit par formation d'un anhydride mixte à l'aide par exemple du chloroformiate d'isobutyle en présence d'un agent basique tel que notamment la N-méthylmorpholine, dans un solvant organique notamment le tétrahydrofuranne et à une tempé- rature comprise entre -35 C et +20 C, à raison de 1 mole du composé III pour environ 1 mole du composé IV, pour obtenir un composé de formule: R1 EN N NHNN 2NH NH A NH (CH2)4 N (CH2)2 / NH-R NH/(CH2)4N *CH R3 R 2 2 CH3 (II) dans laquelle n, A, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées cidessus; 7 /2716452 (b) la variante B qui comprend les étapes consistant à (i) faire réagir un composé de formule: (CH 2)4 -N (CH 2)2 * NH H N CH R3 R2 CH3 (IV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle ou benzyle, avec un acide ou un chlorure d'acide de formule o o X A 'lOR4 (V) dans laquelle X représente un atome de chlore ou un groupe OH, A représente une simple liaison, un groupe CH2, un groupe CHF, un groupe CH(OCH3) ou un groupe CH(OCH2C6H5), R4 représente un groupe alkvle en C1-C3, linéaire ou ramifié, ou un groupe phénylméthyle, dans un solvant organique, notamment un solvant chloré comme par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence d'un activateur de groupe carboxylique comme par exemple un carbodi- imide, (notamment le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou le carbonyldi- imidazole) et d'un agent nucléophile (notamment le 1-hydroxybenzo- triazole) lorsque X représente le groupe OH, ou en présence d'une amine tertiaire (comme par exemple la triéthylamine) lorsque X repré- sente un atome de chlore, à une température comprise entre 0 C et 40 C, à raison de 1 mole de IV pour environ 1 mole de V, pour obtenir un composé de formule: s8 2716452 0 0 R4 A /C ' f (CH2)4 ' (CH2)2 N. 0O A NH N *CH R3 I I R2 CH3 (Vl) dans laquelle A, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus; (ii) saponifier le composé de formule VI ainsi obtenu, dans un solvant organique, en présence d'une base forte pour obtenir un composé de formule: 0 0 il Il /CC (CH2)4 J(H 2)2 *CH N R3 HO A NH N R 2 CH 2 (VI) dans laquelle A, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus; et, (iii) condenser le composé de formule VII ainsi obtenu, sur une amine de formule R N NH 1 7 R1 LCNH / (CH2)n N2 (VIII) dans laquelle n est égal à 6 ou 8, et R1 représente un groupe amino-protecteur comme par exemple un groupe Boc, dans des conditions identiques à celles de la variante A ci-dessus, pour obtenir un composé de formule: 9 2716452 R 1 N C A.-HCH2)4,N. CH2)2N -tH R Il O O NH NH 2 NH C A C N ( *CH)4 ( 122 R 1 3 R2 2 CH3 (mD dans laquelle A, n, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus; (c) la variante C qui comprend les étapes consistant à {i) acyler l'extrémité NH2 terminale d'une base de formule R1 2NHC n NH CH2 2 (IX) dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, notamment le groupe Boc, et n est égal à 6 ou 8, par un chloroformiate ou un carbonate symétrique [notamment le bis(4-nitrophényl)carbonatel dans un solvant inerte (comme par exemple le dichlorométhane), à température ambiante (15-25 C); et, (ii) aminolyser le composé ainsi obtenu par une amine de formule "(CH2)4 - -(CH2)2* CH NHR H2N N 1 R3 R2 CH3 v0 (IV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur notamment un groupe Boc ou phényl- méthyle, dans un solvant inerte notamment tel que le dichlorométhane, pour obtenir un composé de formule: R N N Il O O R1 C., (CH2)2 NR NH A NH 2 -N ( 2 2\*CH R R 3 2 CH3 (II) dans laquelle n, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus et A représente le groupe -CH2-NH-; et, (d) la variante D qui comprend les étapes consistant à (i) faire réagir une amine de formule: /(CH2)4 -.N -(CH2)2N*C. /Ni NN 22-.CH R3 H2N I 1 3 R2 CH3 (IV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun un groupe amino-protecteur, L5 avec un carbonate de formule oC O-CH2 0o (X) dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C1-C3 ou un groupe phénylméthyle, dans un solvant inerte (notamment un solvant aroma- tique comme par exemple le toluène) à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel, à raison de 1 mole de IV pour environ 1 mole de X, pour obtenir un composé de formule: tl Iz 2716452 0 0 Il i1 RS.o CcH2.0 C 2 4 (HCH2)2 l H....NHR 2 NH N3NH R2 CH3 (XI) dans laquelle R2, R3 et R5 ont la même signification que ci-dessus, ou un composé de formule o0 i (CH2)4 (CH2)2" - NH N 2 *CH R3 \ / II \\R CH3 on (XI') dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que ci- dessus (ii) saponifier le composé XI ou XI' ainsi obtenu dans un solvant orga- nique en présence d'une base forte pour obtenir un composé de formule: C o Il I1 jC /C1 v(CH2)4 N \ (CH2)2.*CH -NH.R HO CH2-O NH N R3 15R2 CH3 (XII) dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que ci- dessus; et, (iii) condenser le composé de formule XII ainsi obtenu, sur une amine de formule R1 R 1 CN H (CH2)n2 (Vlll) 12 '2716452 dans laquelle n est égal à 6 ou 8 et R1 représente un groupe amino- protecteur notamment le groupe Boc, dans des conditions identiques à celles décrites pour la variante A ci- dessus, pour obtenir un composé de formule R1 N o o RK.C.N. (CH2)n I IN Il O O NN s, N H-( C2)Ni\l A Nil H 2-N *CiH R R2 2 CH3 (I) dans laquelle n, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que o10 ci-dessus, et A représente un groupe CH20. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent et des résultats d'essais pharmacologiques obtenus avec les composés selon l'invention, comparativement aux résultats obte- nus avec des produits connus de l'art antérieur. La nomenclature utilisée pour les exemples est celle préconisée par les Chemical Abstracts; selon cette nomenclature un monoester d'un acide alcane- dioïque avec le t-butanol est dénommé ici "acide alcanedioïque, (1,1- diméthyléthyl) ester", et un diester du type alcanedioate de t-butyle et d'éthyle est dénommé ici "acide alcanedioïque, (1,1-diméthyléthyl) éthyl ester". Dans la partie expérimentale, les préparations sont relatives aux intermédiaires et les exemples sont relatifs aux produits selon l'invention. Lorsque les composés comportent dans leur structure un carbone asymétrique, I'absence d'indication particulière signifie qu'il s'agit d'un mélange sensiblement équimoléculaire des deux énantio- mères (racémique). Lorsque ces mêmes composés sont dénommés avec un signe (R) ou (S) à la suite immédiate de l'identification de la position d'un substituant, cela signifie que le carbone porteur de ce substituant est de configuration (R) ou (S), conformément aux règles de Cahn, Ingold et Prelog. 1 3 2716452 Lorsque les composés comportent dans leur structure deux centres d'asymétrie, I'absence d'indication particulière signifie qu'il s'agit du mélange des quatre diastéréoisomères. Les caractéristiques spectrales des signaux de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données pour le proton (1H) ou pour l'isotope 13 du carbone (13C): on indique le glissement chimique par rapport au signal du T.M.S., la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, si pour signal large) et le nombre de protons concernés par le signal. A titre indicatif, les spectres RMN 1H ont été réalisés à 300 MHz. PREPARATION 1 4-[N-(3-hydroxybutyl)-N-(phénylméthyl)-amino]-butanenitrile. On dissout 5 g (28.10-3 mole) de 3-[N-(phénylméthyl)amino]-1-méthylpropanol dans 60 ml de butanol et on ajoute 3,56 g (34.10-3 mole) de carbonate de sodium, 1,06 g (7.10-3 mole) d'iodure de potassium puis 7,4 g (70.10-3 mole) de 4-chlorobutyronitrile en solution dans 10 ml de butanol. On porte le mélange réactionnel sous agitation à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre et les matières insolubles sont rincées avec 60 ml d'éther éthylique. Les filtrats rassemblés sont concentrés sous pression réduite et le résidu résultant est repris par 100 ml de dichlorométhane. La solution obtenue est extraite par 50 ml d'acide chlorhy- drique 1 M; la phase aqueuse acide obtenue est lavée 2 fois par mi de dichlorométhane, puis rendue basique par addition lente de 50 ml d'une solution de soude 5N. Le produit est extrait de la phase aqueuse par 3 fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique obtenue est séchée sur carbonate de potassium puis concentrée sous pression réduite. Le liquide jaune obtenu (7 g) est ensuite distillé sous vide pour obtenir 6,02 g (Rendement = 87 %) du produit attendu. Eb = 160-170 C / 0,05 mm Hg. (0,05 mm Hg correspond à environ 0,066 Pa) PREPARATION 2 Acide méthanesulfonique, 3-[N-(3-cyanopropyl)-N-(phénylméthyl)amino]-1-méthylpropyl ester. On prépare une solution de 9,11 g (37.10-3 mole) du pro- duit obtenu selon la préparation 1 dans 150 ml d'éther éthylique 14 /2716452 anhydre et on refroidit à 0 C. On ajoute ensuite 11,23 g (111.10-3 mole) de triéthylamine puis, goutte à goutte, 4,66 g (40.10-3 mole) de chlorure de méthanesulfonyle. On agite à 0 C pendant 1 heure après la fin de l'addition, puis pendant 15 heures à température ambiante. On ajoute lentement 120 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on extrait le milieu réactionnel avec 3 fois 50 ml d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur carbonate de potassium puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 11,7 g (Rendement = 98 % en produit brut) du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Le produit est utilisé sans purification complémentaire pour l'étape suivante mais peut-être obtenu pur par chromatographie sur silice et élution avec un mélange n- heptane/éther éthylique (7/3) v/v. RMN 1H (CDCI3): 1,33 (d,3H) ; 1,76 (m,3H) ; 1,86 (m,1H); 2,37 (t, 2H); 2,53 (m,4H) ; 2,89 (s,3H) ; 3,48 (d,1H); 3,57 (d,1H); 4,84 (m, lH); 7,28 (m,5H). PREPARATION 3 3-[N-(3-cyanopropyl)-N-(phénylméthyl)-amino]-1 -méthyl-1 -azido- propane. On prépare une solution de 10,59 g (33.10-3 mole) du pro- duit de la préparation 2 dans 70 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 6,43 g (100.10-3 mole) d'azoture de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 45-50 C puis refroidi; on ajoute 100 ml d'eau puis on extrait avec 100 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse décantée est à nouveau extraite 3 fois avec 30 ml d'éther éthylique et les phases organiques rassemblées sont lavées avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant sous pression réduite, le liquide résiduel est purifié par chromatographie sur silice et élution avec un mélange n-heptane/éther éthylique (7/3) v/v. On obtient ainsi 7,8 g (Rendement = 78 %) du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. RMN 1H (CDCI3) : 1,22 (d,3H) ; 1,58 (m,2H) ; 1,77 (m,2H) ; 2,34 (t,2H); 2,52 (m,4H); 3,50 (m,3H); 7,26 (m,5H). I, 2716452 PREPARATION 4 Acide 9-cyano-3-méthyl-6-(phénylméthyl)-2,6-diazanonanoïque, 1,1- diméthyléthyl ester. On introduit dans un flacon à hydrogéner d'un volume de 250 ml, 3,00 g (11.10-3 mole) du produit obtenu selon la préparation 3 et 2,85 g (13.10-3 mole) de dicarbonate de di-tert.-butyle (produit de structure: O[C02C(CH3)31) en solution dans 30 ml d'acétate d'éthyle anhydre, et on ajoute 0,3 g de charbon palladié à 10 %. Le mélange est hydrogéné sous agitation, à température ambiante et io sous une pression de 2.105 Pa pendant 15 heures. On élimine ensuite le catalyseur par filtration puis on concentre sous pression réduite. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange n-heptane/éther éthylique (45/55) v/v. On obtient ainsi 3,47 g (Rendement = 91%) du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. RMN 1H (CDCI3) : 1,06 (d,3H) ; 1,44 (s,9H) ; 1,45-1,80 (m,4H) ; 2,33 (t,1H) ; 2,48 (m,3H) ; 3,50 (q,2H) ; 3,70 (sl,1H) ; 5,08 (sl,1H); 7,27 (m,5H). PREPARATION 5 Acide 10-amino-3-méthyl-6-(phénylméthyl)-2,6-diazadécanoique, 1,1- diméthyléthyl ester. On introduit dans un appareil à hydrogénation une sus- pension de 2 g de Nickel de Raney dans 180 ml d'éthanol anhydre. On sature cette suspension par barbottage d'ammoniac gazeux pen- dant 10 minutes puis on ajoute 2,95 g (8.10-3 mole) du produit obtenu à la préparation 4 en solution dans 20 ml d'éthanol anhydre. On soumet ensuite le mélange réactionnel à une hydrogénation sous une pression de 1 06 Pa pendant 15 heures à 40 C. Après refroidissement, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange méthanol/ammoniaque à 32 % (100/1) v/v. On obtient ainsi 2,7 g (Rendement = 91 %) du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. 16 -2716452 RMN 1H (CDC13) : 1,04 (d,3H) ; 1,31 (s,2H) ; 1,44 (s,9H) ; 1,30-1,75 (m,6H) ; 2,63 (t,2H) ; 2,25-2,70 (m,4H) ; 3,43 (d,1H); 3,60 (d,1H); 3,60-3,75 (m, 1lH); 5,74 (sl,1lH); 7,30 (m,5H). PREPARATION 6 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]aminol12-oxo-2,4,11-triaza- tétradéc-2-ènedioïque, 1 -(1,1 -diméthyléthyl) 14-éthyl ester. On dissout 1,05 g (8.10-3 mole) d'acide malonique, éthyl ester (monoester) dans 15 ml de chloroforme anhydre puis on refroidit à 0 C et on ajoute 1,65 g (8.10-3 mole) de 1,3-dicyclohexyl- carbodiimide et 0,108 g (0,8.10-3 mole) d'hydrate de 1-hydroxy- benzotriazole. Après avoir agité pendant 0,5 heure à 0 C, on ajoute une solution de 1,5 g (4,19.10-3 mole) d'acide [[(6-aminohexyl)- iminolméthylène]biscarbamique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester, en solu- tion dans 5 ml de chloroforme anhydre. On laisse ensuite sous agitation pendant 48 heures, à température ambiante, puis on con- centre le milieu réactionnel sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice à moyenne pression et élution à l'aide d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (1/1) v/v. On obtient ainsi 1,95 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme d'une huile jaune. RMN 1H (CDCI3): 1,30 (t,3H); 1,35-1,65 (m,26H) ; 3,2-3,35 (m,4H); 3,4 (td,2H) ; 4,2 (q,2H) ; 7,1-7,2 (sl,lH) ; 8,3 (t, 1H) 11,5 (s,1H). PREPARATION 7 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-12-oxo-2,4,11-triazatétradéc-2-ènedio'ique, 1 -(1,1 -diméthyléthyl) ester. On dissout 1,95 g (4,15.10-3 mole) du produit obtenu à la préparation 6 ci-dessus dans 15 ml de diméthoxyéthane et on ajoute 8,5 ml d'une solution aqueuse de NaOH 1N. On agite à température ambiante pendant 15 mn puis on ajoute 25 ml d'eau et 25 ml de chloroforme et on acidifie doucement jusqu'à pH=2 à l'aide d'une solution aqueuse d'HCI 1N. On extrait plusieurs fois au chloroforme, puis on sèche la phase organique et concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 1,8 g (Rendement = 100 %) du produit attendu sous forme d'une huile épaisse de couleur jaune. 1 7 2716452 RMN 1H (CDCI3) : 1,35-1,65 (m,26H) ; 3,3-3,45 (m,6H) ; 7,05 (sl,1H); 8,3 (t,1H); 9-11,5 (sl,2H). PREPARATION 8 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-23-méthyl-12,14dioxo-20-(phénylméthyl)-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2- ènedioique, bis(1,1 -diméthyléthyl) ester. En opérant de facon analogue à la préparation 6, mais au départ de 6,21 g (14.10-3 mole) du produit obtenu à la préparation 7 et de 4,7 g (13,5.10-3 mole) d'acide 10-amino-3-méthyl-6-(phényl- méthyl)-2,6-diazadécanoïque, 1,1-diméthyléthyl ester, et après purifi- cation par chromatographie sur silice et élution avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol (9/1) v/v, on obtient 8,5 g (Rendement = 81 %) du produit attendu sous forme d'huile orangée. RMN 1H (CDCI3) : 1,01-1,03 (d,3H) ; 1,23-1,70 (m,41H) ; îS 2,4-2,7 (m,4H) ; 3,05-3,3 (m,6H) ; 3,35-3,45 (td,2H) ; 3,6-3,8 (m,3H) ; 5,1-5,4 (sl,1H) ; 7,1-7,4 (m,5H) ; 7,55 (sl,1H) 7,75 (sl,1H); 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION 9 Chlorhydrate de l'acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-23- méthyl12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-ènedioique, bis(1,1diméthyléthyl) ester. On dissout 8,5 g (10,9.10-3 mole) du produit obtenu selon la préparation 8 dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 0,57 g de chlo- rure de palladium et 0,7 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est ensuite hydrogéné à pression atmosphérique pendant 8 heures. On filtre le catalyseur, rince le catalyseur avec un peu d'étha- nol, puis on concentre le filtrat résultant sous pression réduite. On obtient ainsi 7,8 g (Rendement = 98 %) du produit attendu sous forme d'une huile incolore. RMN 1H (CDCI3) : 1,20 (d,3H) ; 1,25-1,9 (m,41H) ; 2,55-2,80 (m,2H); 2,80-3,55 (m,10H); 3,75 (sl,1H); 4,9 (d,1H); 7,9 (m,1H) 8,23 (sl,1H); 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). Exemple 1 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]propanediamide, tris(trifluoroacétate). 1 8 2716452 On dissout 7,8 g (10,8.10-3 mole) du produit obtenu sui- vant la préparation 9 précédente, dans 40 mi de dichlorométhane et on ajoute 40 ml d'acide trifluoroacétique. On agite le mélange réac- tionnel pendant 5 heures à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromato- graphie sur silice greffée RP18 (granulométrie 5-20 micromètres) à moyenne pression, et élution par un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (8/1/1) v/v. Les fractions pures ainsi obtenues sont rassemblées et lyophilisées. On reprend ensuite le lyophilisat avec 100 ml d'eau et on lave la solution avec deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase aqueuse est à nouveau lyophilisée. On recom- mence deux fois cette opération pour éliminer l'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 4,5 g (Rendement = 57 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe. RMN 1H (DMSO d6): 1,15-1,20 (d,3H) ; 1,25-1,5 (m,8H) ; 1,5-1,85 (m,4H) ; 1,85-2,0 (m,2H) ; 2,85-3,2 (m,12H) ; 3,25-3,35 (m,1lH); 6,8-7,55 (sl,3H); 7,6 (t,1H); 7,9-8,1 (m,5H); 8,5-8,75 (sl,3H). RMN 13C (D20) 18,01; 23,71; 26,21; 26,24; 26,35; 28,56; 28,84; 31,22; 39,51; 40,31; 41,88; 44,30; 44,60; 46,10; 48,14; 157,55; 170,01; 170,34. PREPARATION 10 Acide 3-méthyl-10-[2,4-dioxo-oxazolidine-3-yl]-6-(phénylméthyl)-2,6diazadécanoique, 1,1-diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 3 g (8,6.10-3 mole) d'acide 10amino-3-méthyl-6-phénylméthyl-2,6-diazadécanoïque, 1,1 -diméthyl- éthyl ester dans 50 ml de toluène anhydre et on ajoute une solution de 1, 8 g (8,6.10-3 mole) d'acide phénoxycarbonyloxyacétique, méthyl ester dans 10 ml de toluene anhydre, puis 1,08 g (10,7.10-3 mole) de triéthylamine. On porte à 60 C et on maintient à cette température sous agitation pendant 48 heures. On concentre ensuite le milieu réactionnel sous pression réduite et on purifie le résidu, ainsi obtenu par chromatographie sur silice etélution avec un mélange méthyl- cyclohexane/acétate d'éthyle (1/1) v/v. On obtient ainsi 3,1 g (Rende- ment = 82 %) de produit sous forme d'huile jaune visqueuse. 1 9 2716452 RMN 1H (CDCI3) : 1,0-1,1 (d,3H) ; 1,4-1,7 (m,15H) ; 2,35-2,50 (m,3H) ; 2,50-2,65 (m,1H) ; 3,40-3,60 (m,4H) ; 3,60-3,75 (m,1H) 4,65 (s,2H); 5,35 (sl,1H); 7,2-7,3 (m,5H). PREPARATION 1 1 Acide 3-méthyl-6-(phénylméthyl)- 1 3-oxa- 1 2-oxo-2,6,1 1 -triazapenta- décanediolique, 1 -(1,1 -diméthyléthyl) ester. On dissout 3,1 g (7,1.10-3 mole) du produit obtenu selon la préparation 10 ci-dessus dans 20 ml de diméthoxyéthane puis on ajoute 21 ml d'une solution aqueuse de 1N de NaOH. On agite à température ambiante pendant 4 heures puis on ajoute 75 ml d'eau et ml de dichlorométhane. On acidifie jusqu'à pH= 2 à l'aide d'une solution 1N d'acide chlorhydrique et on extrait par du dichloromé- thane. Les phases organiques sont lavées une fois avec une solution de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 3 g (Rendement = 93 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune épaisse. RMN 1H (CDCI3): 1,15 (d,3H); 1,2-2,2 (m,15H) ; 2,35-2,55 (t,2H) 2,7-2,9 (t,2H) ; 2,9-3,3 (m,4H) ; 3,5-3,75 (m,lH) ; 4,0-4,3 (m,2H) 4,9 (d,1H); 5,1 (d,1H); 7,4-7,8 (m,5H); 12,3 (sl,lH). PREPARATION 12 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24-méthyl-21-(phénylméthyl)-14-oxa-12,1 5-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexacos-2-ène- diolque, bis(1,1 -diméthyléthyl) ester. En opérant de facon analogue à la préparation 6, mais en utilisant le dichlorométhane comme solvant et au départ de 3 g (6,65.10-3 mole) de l'acide obtenu selon la préparation 11 et de 2,61 g (6,65.10-3 mole) d'acide [[(6-aminohexyl)imino]méthylène]- biscarbamique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester, on obtient, après purifi- cation par chromatographie sur silice et élution avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (3/7) v/v, 4 g (Rendement = 76 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3) : 0,9-1,1 (d,3H) ; 1,25-1,75 (m,41H) ; 2,3-2,5 (m,3H) ; 2,6 (m, 1lH) ; 3,1-3,2 (sl,2H) ; 3,2-3,35 (q,2H) ; 3,35-3,45 (t,2H); 3,5 (q,2H) ; 3,7 (m,1H); 4,5 (s,2H); 5,3-5,6 (sl,2H); 6,3 (sl,1H) ; 7,2-7,3 (m,5H); 8,3 (t,1H) 11,5 (s, 1H). 2716452 PREPARATION 13 2-[[[4-[N'-[3-(amino)butyl]-N ' -[phénylméthyl]-amino]butyl]amino]carbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]-acétamide, tris(trifluoroacétate). 5s En opérant de façon analogue à l'exemple 1 mais au départ de 4 g du produit obtenu selon la préparation 12 ci-dessus, et après purification par chromatographie sur colonne de silice greffée RP18 et élution avec un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (7,5/2/0,5) v/v, on obtient 4,2 g (Rendement = 99 %) du produit 0o attendu sous forme d'huile épaisse. RMN 1H (CDCI3): 1,1-1,2 (d,3H) ; 1,2-1,6 (m,1OH) ; 1,65- 2,2 (m,4H) ; 2,9-3,2 (m,12H) ; 3,2-3,35 (m,1H) ; 4,35 (s,2H) 6,8-7,3 (sl,1H) ; 7,35 (t,lH) ; 7,45-7,65 (m,5H) ; 7,85-8,1 (m,3H); 9,8 (s,1H). Exemple 2 2-[[[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]amino]carbonyloxy]-N-[6-[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]-acétamide, tris(trifluoroacétate). On dissout 4,2 g (5,05.10-3 mole) du produit obtenu à la préparation 13 ci-dessus dans 275 ml de méthanol, puis on ajoute 0,25 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis 0,25 g de chlorure de palladium. Le mélange est ensuite hydrogéné à pression atmosphé- rique et à température ambiante pendant 14 heures. Le milieu réac- tionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par 100 ml d'eau et 1 ml d'acide trifluoroacétique, puis la solution est lavée avec 3 fois 75 ml d'acétate d'éthyle et lyophilisée. On obtient ainsi 3,9 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe. RMN 1H (DMSO d6) 1,2 (d,3H); 1,25-1,70 (m,12H); 1,70-1,9 (m, 1H); 1,9-2,05 (m, lH); 2,85-3,15 (m,11H); 4,3 (s,2H) 6,8-7,5 (m,5H) ; 7,6-7,75 (t,1H) ; 7,85-7,95 (t,1H) ; 7,95-8,20 (sl,3H); 8,70-8,90 (sl,2H). RMN 13C (D20): 18,02; 23,65; 26,19; 26,28; 26,76; 28,56 28,93; 31,22; 39,77; 40,59; 41,88; 44,61; 46,11; 48,22 63,76; 157,54; 158,21; 171,45. I t 2716452 PREPARATION 14 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-25-méthyl-22-phénylméthyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptacos-2-ènedioYque, bis(1,1diméthyléthyl) ester. En procédant de façon identique à la préparation 6 mais au départ de 2,1g (4,45.10-3 mole) d'acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-14-oxo-2,4,13-triazahexadéc-2-ènedioïque, 1 -(1,1 -diméthyléthyl) ester et de 1,55 g (4,45.10-3 mole) du composé obtenu à la préparation 5, on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange acétate d'éthyle/étha- nol/ammoniaque (7/3/0,1) v/v, 3,26 g (Rendement = 93 %) du pro- duit attendu sous forme de solide jaune amorphe. RMN 1H (CDCI3): 1,02 (d,3H) 1,2-1,8 (m,45H); 2,55-2,8 (m,4H) 3,1-3,3 (m,6H); 3,38 (td,2H); 3,5-3,7 (m,1H); 3,7-3,9 (m,2H); 5-5,3 (sl,1H) ; 7,1-7,45 (m,5H) ; 7,5-7,6 (sl,1H); 7,7-7,8 (sl,1H) 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION 15 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-25-méthyl-14,16dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptacos-2-ènedioique, bis-( 1,1 -diméthyléthyl) ester. On dissout 3,2 g (4,06.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 14 dans 75 ml d'éthanol et on ajoute 0,25 g de charbon palladié à 5 %. On soumet le mélange à l'hydrogénation à température ambiante et à pression atmosphérique pendant 12 heures. On filtre le catalyseur et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 2,15 g (Rendement = 74 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe. RMN 1H (CDCI3): 1,15 (d,3H); 1,25-1,8 (m,45H); 2,55-2,7 (m,4H); 3,11 (s,2H) ; 3,2-3,3 (m,4H) ; 3,39 (td,4H) ; 3,65-3,8 (m,1H) ; 4,8-4,9 (m,1H); 7,05 (sl,1H); 7,55 (sl,1H); 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). Exemple 3 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N ' -[8-[(aminoiminométhyl)amino]octyl]-propanediamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de facon analogue à l'exemple 1 mais au départ de 2,15 g (3,01. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 15, et après purification sur gel de silice RP18 et élution avec un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (7,5/2/0,5) v/v, on ob- tient 2,05 g (Rendement = 90 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe. RMN 1H (DMSO d6) : 1,18 (d,3H) ; 1,2-1,65 (m,16H) ; 1,65- 1,8 (m,1 H) ; 1,8-2 (m,1H) ; 2,8-3,1 (m,12H) ; 3,25-3,3 (m,1 H) ; 6,8-7,5 (sl,3H); 7,55 (t,1H); 7,85-8,1 (m,5H); 8,45-8,65 (m,3H). RMN 13C (D20): 18,01; 23,69; 26,24; 26,51; 26,69; 28,60; 28,92; 28,96; 32,21; 39,49; 40,46; 41,97; 44,31; 44,59; 46,10; 48,14; 157,89; 169,96; 170,34. io PREPARATION 16 Acide 3-[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]l-23-méthyl-20-(phénylméthyl)-13-(phénylméthoxy)-12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-ènedioïque, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. On dissout 2,78 g (5,05.10-3 mole) d'acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]aminol- 13-(phénylméthoxy)-12-oxo-2,4,11 -triazatétradèc-2-ènedioïque, 1-(1,1-diméthyléthyl) ester dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On refroidit la solution à -25 C et on ajoute 1,02 g (10,1.10-3 mole) de N-méthylmorpholine et 0,69 g (5,05.10-3 mole) de chloroformiate d'isobutyle. Il se forme immédia- tement un précipité blanc. On agite pendant 0,5 heure, puis on ajoute 1,76 g (5,05.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 5, en solution dans 10 ml de THF. On agite pendant 1 heure puis on concentre sous pression réduite. Le produit est purifié par chroma- tographie sur gel de silice et élution avec un mélange méthylcyclo- hexane/acétate d'éthyle (7,5/2,5) v/v. On obtient ainsi 3,76 g (Rende- ment = 86 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3): 1,04 (dd,3H); 1,2-1,8 (m,41H) ; 2,3-2,7 (m,4H); 3,1-3,3 (m,4H); 3,3-3,5 (m,3H); 3,5-3,75 (m,2H) ; 4,28 (s,1H); 4,79 (s,2H) ; 5,3-5,5 (sI,1H) ; 6,95 (sl,1H) ; 7,2-7,4 (m,10H) 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION 17 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-13-hydroxy-23-méthyl12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-ènedioïque, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façcon analogue à la préparation 15, mais au départ de 3,76 g (4,35.10-3 mole) de produit obtenu selon la pré- 23 2716452 paration 16, on obtient 3,05 g (Rendement quantitatif) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3): 1,15 (d,3H) ; 1,25-1,75 (m,42H) ; 2,55-2,7 (m,4H) ; 3,1-3,35 (m,4H) ; 3,35-3,45 (td,2H) ; 3,6-3,8 (m,1H); 4,42 (s,1H1-1) ; 4,75-4,85 (m,1H) ; 7,2-7,45 (m,3H) ; 8,3 (t,1H); 11,5 (s,lH). Exemple 4 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl] -N'-[6-[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]-2-hydroxy-propanediamide, tris(trifluoroacétate). En procédant de façcon analogue à l'exemple 1, au départ de 3,03 g (4,32.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 17, et après purification par chromatographie sur gel de silice RP18 et élution avec un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (8/1/1) v/v, on obtient 1,89 g (Rendement = 60 %) de solide amorphe blanc. RMN 1H (DMSO d6) : 1,18 (d,3H) ; 1,2-1,65 (m,12H) ; 1,65- 1,85 (m,lH); 1,85-2 (m,1H) ; 2,8-3,15 (m,10H) ; 3,2-3,35 (m,lH) ; 4,31 (s,1lH); 6,7-7,4 (m,3H) ; 7,6 (t,1H) ; 7,85-8,05 (m,5H); 8,45-8,65 (m,3H). RMN 13C (D20) : 18,01; 23,66; 26,19; 26,28; 26,31; 2o 28,55; 28,94; 31,21; 39,22; 40,00; 41,87; 44,59; 46,09; 48,12; 73,13; 157,23; 171,20; 171,53. PREPARATION 18 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyllamino]-1 5-phénylméthoxy-14- oxo-2,4,13-triazahexadèc-2-ènedioYque, 1 -(1,1 -diméthyléthyl) 16-éthyl ester. On dissout 2,6 g (10,9.10-3 mole) d'acide 2-phénylmétho- xypropanedioïque, éthyl ester, dans 50 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange à 0 C. On ajoute 4,34 g (22.10-3 mole) de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide et 0,57 g (4.10-3 mole) de 1-hydroxybenzo- triazole et on maintient sous agitation pendant 0,5 heure, puis on ajoute 4,21 g (10,9.10-3 mole) d'acide [[(8-amino-octyl)imino]méthy- lène]biscarbamique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester en solution dans ml de dichlorométhane et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite puis on purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant par un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (7/3). 24 2716452 On obtient ainsi 2,7 g (Rendement = 40,8 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune pâle. RMN 1H (CDCI3) : 1,25-1,6 (m,33H) ; 3,25 (td,2H) ; 3,39 (td,2H); 4,25 (q,2H); 4,44 (s,1H) ; 4,54 (d,1H) ; 4,70 (d,1H); 6,62 (t,lH); 7,3-7,45 (m,5H); 8,28 (t,1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION 19 Acide 3-[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]lamino]15-phénylméthoxy-14- oxo-2,4,13-triazahexadèc-2-ènedioYque, 1 -(1,1 -diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 7 au départ de 2,7 g (4,45. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 18, on obtient 2,55 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3) : 1,2-1,7 (m,30H) 3,2-3,4 (m,4H) ; 4,41 (s,1H); 4,71 (d,lH) ; 5,11 (d,1H) ; 6,99 (t,1H) ; 7,35-7,5 (m,5H) ; i5 8,3 (t,1 H) ; 11,3-11,8 (sl,1 H). PREPARATION 20 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyllamino]-15-phénylméthoxy-25méthyl-22-phénylméthyl- 14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptacos-2-ènedio-que, bis-(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 16, au départ de 2,55 g (4, 4.10-3 mole) de produit obtenu selon la préparation 19 et de 1,54 g (4,4. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 5, on obtient 3,5 g (Rendement = 89 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3) : 1,04 (dd,3H) ; 1,2-1,7 (m,45H) ; 2,3-2,65 (m,4H) ; 3,1-3,3 (m,4H); 3,39 (td,2H) ; 3,44 (d,1H) ; 3,57 (d,1H) ; 3,6-3,75 (m,1 H); 4,28 (s,1H); 4,79 (s,2H) ; 5,35-5,5 (sl,1H) ; 6,85- 7,1 (sl,2H); 7,2-7,4 (m,10H); 8,3 (t,1 H); 11,5 (s,1lH). PREPARATION 21 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-15-hydroxy-25-méthyl14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptacos-2-ènedioYque, bis(1,1 diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 15, au départ de 3,5 g (3, 92.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 20, on obtient 2,4 g (Rendement = 85 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3): 1,15 (d,3H); 1,2-1,8 (m,46H) ; 2,55-2,75 (m,4H) 3,2-3,45 (m,6H) ; 3,65-3,8 (m,1H); 4,42 (s,1H) ; 4,75-4,9 (d,1H); 7,2 (t,1H); 7,4 (t,1H); 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). Exemple 5 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-hydroxy-N'-[8-[(aminoiminométhyl)amino]octyl]-propanediamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façcon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 2,4 g (3,29.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 21, on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice RP18 en éluant avec un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (8/1,5/0,5), 2,27 g (Rendement = 89,5 %) du pro- duit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc. RMN 1H (DMSO d6) : 1,15-1,65 (m,19H) ; 1,65-1,85 (m,1H); 1,85-2 (m,1 H); 2,85-3,2 (m,10H) ; 3,2-3,35 (m,1H) ; 4,31 (s,1H); i5 6,7- 7,5 (sl,3H); 7,59 (t,1H); 7,8-8,05 (m,6H); 8,45-8,7 (m,2H). RMN 13C (D20) : 18,01; 23,65; 26,32; 26,49; 26,61; 28,60; 28,95; 29,04 31,21; 39,20; 40,15; 41,97; 44,59; 46,09; 48,12; 73,14; 157,56 171,15; 171,53. PREPARATION 22 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-13-méthoxy-23méthyl-20-phénylméthyl-1 2,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-ènedio'que, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue au procédé de la préparation 16, au départ de 3 g t6,3.10-3 mole) d'acide 3-[[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]amino]13-méthoxy- 12-oxo-2,4,11-triazatétradèc-2- ènedioïque, 1-(1,1-diméthyléthyl) ester, et de 2,2 g.(6,3.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 5, on obtient 3,6 g (Rendement = 68 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3) : 1,05 (dd,3H) ; 1,2-1,8 (m,41H); 2,3-2,7 (m,4H); 3,1-3,8 (m,12H) ; 4,1 (s,1 H) ; 5,5 (m,1H); 6,9 (m,2H) 7,29 (m,5H); 8,29 (t,1 H); 11,5 (s,1 H). PREPARATION 23 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-13-méthoxy-23- méthyl12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-ènedio'ique, bis(1, 1-diméthyléthyl) ester, chlorhydrate. 2 6 /2716452 On prépare une solution de 3,3 g (4,1.10-3 mole) du com- posé obtenu selon la préparation 22 dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 0, 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 300 mg de charbon palladié à 10 %. On soumet le mélange à l'hydrogénation à tempé- rature ambiante et à pression atmosphérique pendant 2 heures. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi 2,92 g (Rendement = 94,8 %) du produit attendu sous forme de solide blanc. RMN 1H (CDCI3) : 1,1-2,3 (m,44H) ; 2,8-3,6 (m,11H) ; 3,4- 0 3,6 (s,3H); 4,4 (s,1H); 4,9 (m,1H) 7,6 (m,1H) ; 7,9 (t,1H) 9,3 (m,1H); 9,9 (m,1H) 11,4 (s,1H). Exemple 6 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-N'-[6-[(aminoiminométhyl)aminolhexyl]-2-méthoxy-propanediamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 2,7 g (3,6.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 23, et après purification par chromatographie sur gel de silice RP18 et élution avec un mélange eau/acétonitrile/acide trifluo- roacétique (8/1,5/0,5) v/v, on obtient 2,11 g (Rendement = 78 %) du 2o produit attendu sous forme de solide amorphe. RMN 1H (DMSO d6) : 1,2 (d,3H) ; 1,4 (m,12H) ; 1,75-1,95 (2m,1H) ; 3,0 (m,11H) ; 3,3 (s,3H) ; 4,1 (s,1H) ; 7,1 (sl,3H); 7,6 (t,1 H); 8,0 (m,4H); 8,6 (m,2H). RMN 13C (D2O): 18,01; 23,68; 26,18; 26,29; 26,32; 28,55; 28,92; 31,21; 39,21; 39,99; 41,87; 44,60; 46,10; 48,11; 58,65; 82,43; 157,54; 165,65; 169,96. PREPARATION 24 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-15-méthoxy-14-oxo2,4,13-triazahexadèc-2-ènedio'que, 1-(1,1 -diméthyléthyl) 16-méthyl ester. En opérant de façon analogue au procédé de la préparation 18, au départ de 3,5 g (23,65.10-3 mole) d'acide 2-méthoxy-pro- panedioïque, méthyl ester, et de 7 g (18,1.10-3 mole) d'acide [[(8aminooctyl)imino]méthylène]biscarbamique, bis(1,1-diméthyléthyl) es- ter, on obtient 8,6 g (Rendement = 95 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. 27 /2716452 RMN 1H (CDCI3) 1,2-1,65 (m,30H); 3,2-3,35 (m,2H); 3,38 (td,2H) ; 3,47 (s,3H) ; 3,82 (s,3H) ; 4,30 (s,1H) ; 6,6 (t,1H) ; 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION 25 Acide 3-[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-15-méthoxy-14-oxo2,4,13-triazahexadèc-2-ènedio'ique, 1 -(1,1 -diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 7, au départ de 8,6 g (16,7. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 24, on obtient 8,2 g (Rendement = 98 %) du produit attendu sous forme de solide amorphe jaune. RMN 1H (CDCI3) : 1,25-1,7 (m,30H); 3,2-3,45 (m,4H); 3,69 (s,3H) ; 4,26 (s,1H) ; 6,9-7,1 (sl,1H); 8,25-8,45 (sl,1H); 11,3-11,9 (sl,1H). PREPARATION 26 S5 Acide 3-[[( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllamino]-1 5-méthoxy-25- méthyl-22-phénylméthyl- 14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptacos-2-ènedioïque, bis(1,1 -diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 16, au départ de 4 g (8.103 mole) du composé obtenu selon la préparation 25, on obtient 4,8 g (Rendement = 72 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune clair. RMN 1H (CDCI3): 1,05 (dd,3H); 1,2-1,8 (m,45H) ; 2,3-2,7 (m,4H); 3,1-3,3 (m,4H); 3,3-3,6 (m,7H) ; 3,6-3,75 (m,1H) ; 4,09 (s,1H) 5,35-5,55 (sl,1H) ; 6,75-7 (m,2H) ; 7,2-7,35 (m,5H) ; 8,3 (t,1H) 11,5 (s,1H). PREPARATION 27 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]15-méthoxy-25méthyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptacos-2-ènedioïque, bis(1,1diméthyléthyl) ester. En procédant de façon analogue à la préparation 23, au départ de 4,8 g (5,76.10-3 mole) du composé obtenu selon la pré- paration 26, on obtient 4,15 g (Rendement = 97 %) du produit attendu sous forme d'huile. RMN 1H (CDCI3) 1,15 (d,3H) ; 1,25-1,8 (m,45H) ; 1,9-2,1 (sl,lH); 2,6-2,75 (m,4H); 3,2-3,35 (m,4H); 3,35-3,45 (m,2H); 3,57 (s,3H); 3,65-3,8 (m,1H) ; 4,12 (s,1H) 4,8-4,9 (sl,1H) ; 6,85 (t,1H) 7,2-7,35 (m,1H) ; 8,3 (t, lH) ; 11,5 (s,1H). Exemple 7 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl] -2-methoxy-N ' -[8-[(aminoiminométhyl)amino]octyl]-propanediamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 4,15 g (5,58.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 27, on obtient 3,8 g (Rendement = 86,5 %) du produit attendu sous forme de solide blanc amorphe. RMN 1H (DMSO d6) : 1,18 (d,3H) ; 1,2-1,35 (m,8H) 1,35-1,65 (m,8H) ; 1,65-1,85 (m,1H) ; 1,85-2 (m,1H) ; 2,8-3,2 (m,10H) ; 3,25-3,4 (m,4H) ; 4,08 (s,1H) ; 6,6-7,5 (sl,3H) 7,62 (t,1H); 7,9-8,1 (m,6H); 8,5-8,7 (sl,2H). RMN13C (D20) : 18,01; 23,67; 26,33; 26,50; 26,63; 28,60; 28,94; 28,93; 29,01; 31,21; 39,18; 40,14; 41,97; 44,59; 46,09; 48,11; 58,68; 82,44; 157,54; 169,60; 169,97. PREPARATION 28 Acide 13-fluoro-6-phénylméthyl- 12-oxo-2,6,11 -triazatétradécane- dioïque, 1-(1,1-diméthyléthyl) 14-éthyl ester. On prépare une solution de 1,3 g (8,7.10-3 mole) d'acide 2-fluoropropanediolque, éthyl ester, dans 30 ml de dichlorométhane et 3 ml de diméthylformamide et on ajoute 2,2 g (13,5.10-3 mole) de 1,1-carbonyldiimidazole. On agite pendant 3 heures à température ambiante puis on ajoute 3 g (8,7.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 5, en solution dans 10 ml de dichlorométhane. On main- tient sous agitation pendant 48 heures à température ambiante. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et purifie par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (6/4) v/v. On obtient ainsi 2,3 g (Rendement = 55,6 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3): 1,04 (d,3H) ; 1,2-1,7 (m,18H) ; 2,3-2,5 (m,2H) 2,5-2,65 (m,2H); 3,4-3,8 (m,5H) ; 4,25-4,4 (m,2H) ; 5,25 (d,2H) 6,7 (sl,1H) ; 7,3 (m,5H). PREPARATION 29 Acide 13-fluoro-6-phénylméthyl-12-oxo-2,6,11-triazatétradécane- diolque, 1-(1,1-diméthyléthyl) ester. 9 2716452 En opérant de façon analogue à la préparation 7, au départ de 2, 25 g (4,7.10-3 mole) du produit obtenu selon la préparation 28, on obtient 1,44 g (Rendement = 68 %) du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. s F = 500 C RMN 1H (CDCI3) 1,1 (d,3H) ; 1,4-2,1 (m,15H) ; 2,7-3,5 (m,7H) ; 4,0-4,3 (m,2H) ; 4,8 (m,1 H) ; 5,4 (m,1 H) ; 6,3-6,8 (m,1 H) ; 7,4 (m,5H). PREPARATION 30 io Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-13-fluoro-23-méthyl20-phénylméthyl-1 2,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2ènediolque, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue au procédé de la préparation 16, au départ de 670 mg (1,5.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 29 et de 530 mg (1,5.10-3 mole) d'acide [[6-amino- hexyl)imino]méthylène]biscarbamique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester, on obtient 570 mg (Rendement = 49 %) du produit attendu sous forme d'une huile jaune clair. RMN 1H (CDCI3) : 1,0-1,1 (d,3H) ; 1,2-1,7 (m,41H) ; 2,3-2,7 (m,4H); 3,2-3,8 (m,9H); 5,07-5,2 (dd,1H); 6,8-7,1 (m,2H) 7,2-7,4 (m,5H); 8,29 (t,1 H); 11,5 (s,1 H). PREPARATION 31 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-13-fluoro-23-méthyl12,14-dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-énedioique, bis(1,1 diméthyléthyl) ester, chlorhydrate. En opérant de façon analogue au procédé de la préparation 23, au départ de 560 mg (0,7.10-3 mole) du produit obtenu selon la préparation 30, on obtient 484 mg (Rendement = 93 %) du produit attendu sous forme de solide blanc. RMN 1H (CDCI3) : 1,1-2,1 (m,44H) ; 3,0-3,8 (m,11H); 4,8 (m, 1H); 5,4-5,6 (d,1H) ; 8 (m,1H) ; 8,5 (m,1H) ; 9,7 (m,1H); 10,7 (m,1H); 11,3 (s,1H). Exemple 8 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl] -2-fluoro-N ' -[6-[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]-propanediamide, tris(trifluoroacétate). /2716452 En procédant de facçon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 460 mg (0,62.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 31, on obtient 350 mg (Rendement = 67 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc. RMN 1H (DMSO d6) : 1,1 (d,3H) ; 1,2-1,6 (m,12H) ; 1,7-1,9 (2m,2H) ; 2,8-3,2 (m,10H) ; 3,27 (m,1H) ; 5,1-5,28 (d,1H); 7,1 (m,4H); 7,6 (t,1H); 7,95 (s,3H); 8,35-8,65 (m,4H). RMN 13C (DMSO d6) : 17,89; 22,83; 25,67; 25,81; 25,86; 28,34; 28,68; 30,40; 37,87; 38,45; 40,64; 43,17; 44,38; 46,43; 86,46; 156,51; 170,12; 170,14. PREPARATION 32 Acide 3-[[(1,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]15-fluoro-25-méthyl22-phénylméthyl-14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptacos-2- énediolque, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue a la préparation 16, au départ de 670 mg (1, 5.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 29 et de 571 mg (1,5.10-3 mole) d'acide [[(8-aminooctyl)- imino]méthylène]biscarbamique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester, on ob- tient 1 g (Rendement = 83,3 %) du produit attendu sous forme 2o d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3) 1,06 (d,3H); 1,2-1,8 (m,45H); 2,5 (m,4H); 3,2-3,8 (m,9H); 5,1-5,2 (d,1H); 5,2 (m,1H); 6,9 (m,2H); 7,3 (m,5H); 8,23 (t,1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION 33 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]15-fluoro-25-méthyl14,16-dioxo-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptacos-2-ènedioïque, bis(1,1-diméthyléthyl) ester, chlorhydrate. En opérant de facon analogue à la préparation 23, au départ de 1 g (1,2. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 32 on obtient 746 mg (Rendement = 81 %) du produit attendu sous forme de solide blanc hygroscopique. RMN 1H (CDCI3) : 1,1-2,1 (m,48H) ; 2,8-3,5 (m,9H) ; 3,6-3,8 (m,2H) ; 4,9 (sl,1H) ; 5,6 (d,2H) ; 7,9 (sl,1H) ; 8,5 (m,1H) 11,4 (m,1H). 31w 2716452 Exemple 9 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl]-2-fluoro-N' [8-[(aminoiminométhyl)amino]octyl]-propanediamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 740 mg (0,96.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 33, on obtient 400 mg (Rendement = 54 %) du produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe. RMN 1H (DMSO d6) 1,1-1,6 (m,19H) ; 1,75-1,95 (2m,2H); 2,8-3,2 (m,10H) ; 3,3 (m,lH) ; 5,12-5,28 (d,1H) ; 7,1 (sl,1H) ; io 7,6 (t, 1H); 7,94 (s,3H); 8,3-8,6 (m,4H). RMN 13C (D20) 18,01; 23,65; 26,19; 26,48; 26,57; 28,59; 28,88; 28,91; 28,94 31,21; 39,30; 40,22; 41,97; 44,59; 46,10; 48,09; 87,27; 89,87; 156,81; 170,12; 170,14. PREPARATION 34 Acide 3-méthyl-6-phénylméthyl-12-oxo-2,6,11triazatridécanediolque, 1-(1,1-diméthyléthyl) 13-éthyl ester. On dissout 7 g (20.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 5 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre et on ajoute 5,25 g (52.10-3 mole) de triéthylamine, puis lentement 3,56 g (26.10-3 mole) de chlorure d'éthoxalyle en refroidissant au bain d'eau à 10 C. On agite 15 mn après la fin de l'addition puis on concentre sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (4/6 puis 1/9) v/v. On obtient ainsi 6,8 g (Rendement = 75,7 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3) 1,0 (d,3H) ; 1,3-1,8 (m,18H); 2,3-2,65 (m,4H); 3,2-3,35 (m,2H) 3,4 (d,1H) ; 3,58 (d,lH); 3,6-3,8 (m,1lH) ; 4,3 (q,2H); 5,2-5,4 (sl,1H) ; 7,2-7,5 (m,6H). PREPARATION 35 Acide 3-méthyl-6-phénylméthyl-12-oxo-2,6,11triazatridécanediolque, 1-(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 7, au départ de 6,8 g (15, 14.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 34, on obtient 6,4 g (Rendement quantitatif) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc. 3-2 2716452 RMN 1H (CDCI3): 1,1 (d,3H) ; 1,3-1,9 (m,15H) ; 2,5-3,45 (m,8H) 3,5-3,7 (m,1 H); 5,3-5,6 (sl, 1lH); 7,25-7,6 (m,5H); 7,7-8 (sl, 1lH). PREPARATION 36 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-22-méthyl-19-phényl- s méthyl12,13-dioxo-2,4,11,14,19,23-hexaazatétracos-2-énedioique, bis(1, 1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 18, au départ de 4 g (9,5. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 35 et de 3,4 g (9,5.10-3 mole) d'acide [[(6-aminohexyl)iminolméthylène]bis- carbamique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester, on obtient 1,46 g (Rende- ment = 20 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3) 1,05 (d,3H) ; 1,3-1,8 (m,41H) ; 2,3-2,6 (m,4H); 3,1-3,35 (m,4H) ; 3,40 (td,1H) ; 3,45 (d,1H) ; 3,6 (d,lH); 3,6-3,8 (m,1H); 5,3-5,5 (sl,1H); 7,2-7,35 (m,5H) ; 7,4-7,6 (m,2H) 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION 37 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-22-méthyl-12,13dioxo-2,4,11,14,19,23-hexaazatétracos-2-énedioique, bis( 1,1 diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 15, au départ de 1,46 g du composé obtenu selon la préparation 36, on obtient 1,25 g (Rendement = 97,5 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3): 1,2 (d,3H) ; 1,3-1,8 (m,41H) ; 2,6-2,8 (m,4H); 3,25-3,85 (m,8H) ; 4,85 (d,1H) ; 7,45 (t,1H) ; 7,85 (t,1H) ; 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H>. Exemple 10 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyll-N'-[6-[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]-éthanediamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façcon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 1, 25 g du composé obtenu selon la préparation 37, on obtient 580 mg (Rendement = 43 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc. RMN 1H (DMSO d6): 1,2 (d,3H); 1,25-1,65 (m,12H) 1,65-1,85 (m,1H) ; 1,85-2,0 (m,1H) ; 2,8-3,2 (m,10H) ; 33 2716452 3,2-3,4 (m,1H) ; 6,8-7,5 (sl,3H) ; 7,65 (t,1H); 7,9-8,1 (sl,4H) 8,5-8,7 (sl,2H); 8,71 (t,1H); 8,77 (t,1H). RMN 13C (D20): 18,00; 23,77; 26,13; 26,23; 26,41; 28,54 28,82; 31,21;39,54; 40,31; 41,88; 44,61; 46,09; 48,12 s 157,55; 161,65; 161,98. PREPARATION 38 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-24-méthyl-21-phénylméthyl-14,15-dioxo-2,4,13,16,21,25-hexaazahexacos-2-énedioYque, bis(1,1diméthyléthyl) ester. En opérant de facon analogue à la préparation 18, au départ de 2,73 g (6, 47.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation et de 2,5 g (6,47.10-3 mole) d'acide [[(8-aminooctyl)imino]- méthylène]biscarbamique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester, on obtient 2 g (Rendement = 39 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune. RMN 1H (CDCI3): 1,05 (d,3H) ; 1,1-1,8 (m,45H) ; 2,3-2,7 (m,4H); 3,15-3,30 (m,4H); 3,4 (td,2H) ; 3,45 (d,1H) ; 3,6 (d,1H) 3,6-3,75 (m,1H); 5,3-5,5 (sl,1H) ; 7,2-7,35 (m,5H) ; 7,35-7,6 (m,2H); 8,3 (t,1 H); 11,5 (s,1 H). PREPARATION 39 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24-méthyl-14,15dioxo-2,4,13,16,21,25-hexaazahexacos-2-énedioique, bis(1,1 diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 15, au départ de 2 g (2,53. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 38, on obtient 1,75 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme d'huile incolore. RMN 1H (CDCI3) : 1,2 (dd,3H); 1,2-1,8 (m,45H); 2,45-2,9 (m,4H); 3,1-3,8 (m,8H); 4,7-4,85 (sl,1H); 7,4-7,5 (sl,1H); 7,7-7,85 (sl,1H); 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). Exemple 11 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl] -N'-[8-[(aminoiminométhyl)amino]octylI]-éthanediamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façcon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 1, 75 g (2,5.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 39, on obtient 250 mg (Rendement = 13,5 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc. 34 2716452 RMN 1H (DMSO d6): 1,2 (d,3H) ; 1,2-1,6 (m,16H) ; 1,6-1,8 (m,1 H) ; 1,8-2,0 (m,1 H) ; 2,8-3,2 (m,10H) ; 3,2-3,35 (m,1 H) ; 6,7-7,4 (sl,3H) ; 7,55 (t,1 H) ; 7,85-8,05 (sl,4H); 8,4-8,6 (sl,2H) 8,7 (t,1H); 8,77 (t,1H). RMN 13C (D20): 15,00; 20,77; 23,12; 23,51; 23,74; 25,60; 25,91; 25,94; 25,98; 28,20; 36,53; 37,45; 38,97; 41,60; 43,09; 45,11; 157,45 161,55; 161,88. PREPARATION 40 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24-méthyl-21-phényl- io méthyl-1 2,15-dioxo-2,4,11,14,16,21,25-heptaazahexacos-2-éne- diolique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. On dissout 2 g (4,8.10-3 mole) d'acide 13-amino-3[[(1,1diméthylethoxy)carbonyl]aminol- 1 2-oxo-2,4,11 -triazatridéc-2-énoïque, 1,1-diméthyléthyl ester dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute par fractions, à température ambiante, 1,6 g (5,3.10-3 mole) de bis(4nitrophényl)carbonate. On maintient sous agitation pendant 5 heures à température ambiante, puis on ajoute 1,68 g (4,8.10-3 mole) du com- posé obtenu selon la préparation 5, en solution dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 16 heures, puis on concentre sous pression réduite. On puri- fie par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (4/6) v/v puis acétate d'éthyle/éthanol (9/1) v/v. On obtient ainsi 2,59 g (Rendement = 68 %) du produit attendu sous forme d'un solide jaune. RMN 1H (CDCI3) : 1,0-1,1 (d,3H) ; 1,2-1,8 (m,41H) ; 2,3-2,7 (2m,4H) ; 3,1-3,4 (m,8H) ; 3,5-3,6 (m,1H); 3,9 (m,2H); 5,2 (m,1H) ; 5,7 (m,1H) ; 6,4 (m,1H) ; 6,8 (m,1H); 7,3 (m,5H) 8,3 (t,1H); 11,45 (s,1H). PREPARATION 41 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24-méthyl-1 2,15- dioxo-2,4,11,14,16,21, 25-heptaazahexacos-2-énedioique, bis( 1,1 diméthyléthyl) ester, chlorhydrate. * On soumet à l'hydrogénation sous pression atmosphérique, une solution de 2,52 g (3,2.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 40, dans 40 ml d'éthanol en présence de 200 mg de char- bon palladié à 10 % et 0,1 ml d'acide chlorhydrique. Après 5 heures 2716452 de réaction, le catalyseur est éliminé par filtration et la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'eau et du dichlorométhane et acidifié jusqu'à pH2. Après deux extractions à l'eau, les phases aqueuses rassemblées sont lyophilisées. Le solide amorphe (2,2 g) obtenu est traité sans autre purification dans la préparation suivante. RMN 1H (CDCI3) : 1,0-1,1 (d,3H) ; 1,15-1,7 (m,39H) ; 1,8 (m,1 H) ; 2,1 (m,1 H) ; 2,8-3,1 (m,9H) ; 3,2-3,4 (2m,2H) ; 3,6 (s,2H); 7,3 (m,2H); 8,2 (t,2H) ; 7,8 (t,1H) ; 9 (m,1H); 1o 11 (s,1 H). Exemple 12 N-[4-[[3-(amino)butyl]amino]butyl] -N'-[[[[6-[(aminoiminométhyl)aminolhexyl]amino]carbonyl]méthyl]-urée, tris(trifluoroacétate). En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 2,2 g du composé obtenu selon la préparation 41, on obtient 1 g (Rendement = 43 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe blanc. RMN 1H (DMSO d6) : 1,1-1,65 (m,15H); 1,7 (m,1H) ; 1,9 (m,1H) 3,0 (m,10H); 3,3 (m,1H); 3,6 (s,2H) ; 4,5-5,5 (sl,3H) 6,0-6,4 (m,2H); 6,9-7,5 (m,2H); 7,6 (t,1 H) ; 7,8 (t,1H) ; 8 (s,2H) 8,6 (m,2H). RMN 13C (D20): 18,01; 23,69; 26,20; 26,31; 27,20; 28,56 29,02; 31,22; 39,85; 39,95; 41,87; 43,98; 44,59; 46,10 48,26; 157,90; 161,07 173,72. PREPARATION 42 Acide (2-hydroxy-1 (R)-méthyl-éthyl)carbamique, 1,1diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 24,3 g (0,323 mole) de 2(R)- amino-propanol dans 450 ml de tetrahydrofuranne et 8 ml d'eau. On ajoute 32,6 g (0,323 mole) de triéthylamine, puis lentement une solution de 70,5 g (0,323 mole) de dicarbonate de di-tert.-butyle (i.e. O[C02C(CH3)3]) dans 150 ml de tétrahydrofurane. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 1 heure à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu huileux avec 400 ml d'éther éthylique et lave avec 2 fois 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N chargée en chlorure de 36 2716452 sodium, puis par une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris avec 200 ml de cyclohexane et cristallisé. Le produit brut est enfin recristallisé dans 350 ml de cyclohexane et on obtient 49,3 g (Rendement = 87 %) du produit attendu sous forme de cristaux blancs. F = 60 C [(]22D = + 12,1 (c = 1,00; CHCI3) PREPARATION 43 io Acide [2-(méthylsulfonyloxy)-1 (R)-méthyl-éthyl]carbamique, 1,1- diméthyléthyl ester. On dissout 55 g (0,314 mole) du produit obtenu selon la préparation 42 dans 600 ml de dichlorométhane et on ajoute 90 g (0,89 mole) de triéthylamine. On refroidit le mélange à -5 C et on S5 ajoute lentement une solution de 51 g (0,445 mole) de chlorure de méthanesulfonyle dans 100 ml de dichlorométhane. On laisse ensuite revenir à température ambiante et on maintient sous agitation pendant heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans 200 ml d'eau glacée. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 79 g (Rendement quantitatif) du produit attendu brut sous forme de cristaux orangés qui sont utilisés ainsi pour l'opération suivante. Le produit peut être purifé par recristallisation dans l'heptane. n5 F = 76 C [cx]23D = + 29,7 (c = 1,02; CHCI3) PREPARATION 44 Acide (2-cyano-1 (R)- méthyl-éthyl)carbamique, 1,1-diméthyléthyl ester. On dissout 79 g (0,31 mole) du composé obtenu selon la préparation 43 dans 600 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 40,5 g (0,62 mole) de cyanure de potassium. On maintient ensuite le milieu réactionnel sous agitation à 50 C pendant 15 heures. On refroidit et on hydrolyse sur 600 ml d'eau glacée. On extrait par 4 fois 500 ml d'éther éthylique et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite, on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice et élution avec un -7 2716452 mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (8/2) v/v. On obtient ainsi 42 g d'huile qui cristallise. Après recristallisation dans un mélange de méthylcyclohexane et d'éther isopropylique, on obtient 33 g (Rendement = 57 %) du produit attendu sous forme de cristaux blancs. F = 70o C [a]23D = + 93,2 (c = 1,00; CHCI3) PREPARATION 45 Acide (3-amino-1 (R)- méthyl-propyl)carbamique, 1,1-diméthyléthyl 1o ester. On prépare une solution de 23,64 g (0,128 mole) du composé obtenu selon la préparation 44 dans 500 ml d'éthanol, et on ajoute 10 ml d'une solution de NaOH 1N et 7 g de Nickel de Raney. Le mélange est agité sous une pression d'hydrogène de 20.105 pascals, pendant 48 heures. Après filtration du catalyseur, le filtrat est neutralisé par addition d'acide chlorhydrique 1N et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle/ammoniaque (7,5/2/0,5) v/v. On obtient ainsi 22,1 g (Rende- ment = 91,5 %) du produit pur attendu qui cristallise. F = 73 C [or]23,5D = + 12,0 (c = 1,00; CHCI3) PREPARATION 46 Acide [3-(phénylméthylamino)-1 (R)-méthyl-propyl]carbamique, 1,1 - diméthyléthyl ester. On prépare une solution de 22,1 g (0,117 mole) du com- posé obtenu selon la préparation 45 dans 300 ml d'éther éthylique et on ajoute 20 g de tamis moléculaire 3 A puis 12,47 g (0,117 mole) de benzaldéhyde. On maintient le mélange sous agitation pendant 15 heures à température ambiante puis on élimine le tamis moléculaire par filtration et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 32,6 g de l'imine intermédiaire que l'on dissout dans 350 ml d'éthanol. On ajoute à la solution 6,7 g (0,177 mole) de borohydrure de sodium par fractions, en maintenant la température à environ 10 C. On maintient ensuite 3 heures sous agitation puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans 500 ml d'éther 38 2716452 éthylique et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans du cyclohexane on obtient 32,5 g (Rendement = 98 %) du produit attendu sous forme de cristaux jaunes. F= 79 C [o]23D = - 5,2 (c = 2,00; CHCI3) PREPARATION 47 Acide 9-cyano-3(R)-méthyl-6-phénylméthyl-2,6-diazanonanoique, 1,1- diméthyléthyl ester. 1o On prépare une solution de 32 g (0,115 mole) du composé obtenu selon la préparation 46 et 18,2 g (0,175 mole) de 4-chloro- butyronitrile dans 300 ml de butanol. On ajoute 14,6 g (0,138 mole) de carbonate de sodium et 4,8 g d'iodure de potassium et on porte à reflux sous agitation pendant 15 heures. On concentre sous pression réduite et purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice et élution avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 puis 1/1) v/v. On obtient ainsi 39 g (Rendement = 98 %) du produit attendu sous forme d'une huile jaune très visqueuse. [aI23D = - 6,9 (c = 2,00; CHCI3) o20 PREPARATION 48 Acide 10-amino-3(R)méthyl-6-phénylméthyl-2,6-diazadécanoique, 1,1-diméthyléthyl ester. En opérant de façon analogue à la préparation 45, en travaillant sous une pression d'hydrogène de 3,5.105 pascals, au départ de 32,8 g (95.10-3 mole) du composé obtenu selon la pré- paration 45, on obtient 33 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse incolore. [c]23D = - 1,9 (c = 1,00; CHCI3) RMN 1H (CDCI3) : 1,04 (d,3H); 1,35-1,8 (m,17H) ; 2,3-2,5 (m,4H); 2,64 (t,2H) ; 3,44 (d,1H) ; 3,61 (d,1H) ; 3,62-3,8 (m,1lH); 5,6-5,8 (sl,1H); 7,2-7,35 (m,5H). PREPARATION 49 Acide 10-amino-3(S)-méthyl-6-phénylméthyl-2,6diazadécanoique, 1,1-diméthyléthyl ester. 39 2716452 Par une suite de réactions analogues aux préparations 42 à 48, au départ de 2(S)-amino-propanol, on obtient le dérivé chiral de configuration S attendu. [0a]23D = + 1,60 (c = 1,20; CHCI3) s PREPARATION 50 Acide 3(R)-méthyl-10-[2,4-dioxo-oxazolidine-3-yl]-6-phénylméthyl-2,6diazadécanolque, 1,1-diméthyléthyl ester. En opérant de façon analogue à la préparation 10, au départ de 1,8 g (5, 15.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 48, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 90 %. F = 62 C [o"]22D = - 1 (c = 1,00; CHC13) PREPARATION 51 Acide 3(S)-méthyl-10-[2,4-dioxo-oxazolidine-3-yl]-6-phénylméthyl-2,6diazadécanoîque, 1,1-diméthyléthyl ester. Selon un procédé identique à la préparation 50, au départ du composé de la préparation 49, on obtient le produit attendu sous forme d'huile incolore. [cz]22D = + 0,5 (c = 1,00; CHCI3) RMN 1H (CDCI3) : 1,05 (d,3H) ; 1,35-1, 65 (m,15H) ; 2,35-2,65 (m,4H) ; 3,4-3,75 (m,5H) ; 4,67 (s,2H) ; 5,2-5,4 (sl,1H); 7,2-7,4 (m,5H). PREPARATION 52 Acide 3(R)-méthyl-6-phénylméthyl- 1 3-oxa- 1 2-oxo-2,6,1 1 -triaza- pentanediolique, 1-(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 11, au départ de 2 g (4,6. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 50, on obtient 2,1 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme de cristaux blancs amorphes. [(]X22D = - 3,9 (c = 1,00; CHCI3) RMN 1H (CDCI3): 1,17 (d,3H); 1,25-2,1 (m,15H); 2,35-3,3 (m,8H); 3,45-3,7 (m,1H); 4-4,35 (m,2H) ; 4,8-5,2 (m,1H) ; 7,15-7,8 (m,6H); 12,1-12,7 (sl,1H). PREPARATION 53 Acide 3(S)-méthyl-6-phénylméthyl- 1 3-oxa- 1 2-oxo-2,6,1 1 -triaza- 2716452 pentanediolique, 1-(1,1 -diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 52, au départ du composé obtenu selon la préparation 51, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc amorphe. [o]22D = + 6,0 (c = 0,41; CHCI3) PREPARATION 54 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24(R)-méthyl-21phénylméthyl-14-oxa-l12,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexacos2-ènedioique, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. I0 En opérant de façon analogue au procédé de la préparation 16, au départ de 2,08 g (4,61.10-3 mole) du composé obtenu à la préparation 52, on obtient 3,6 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme d'huile incolore. [OE]22D = - 2,3 (c = 1,00; CHCI3) RMN 1H (CDCI3): 1,01 (d,3H) ; 1,3-1,8 (m,41H) ; 2,3-2,5 (m,3H) 2,5-2,65 (m,1 H) ; 3,05-3,2 (m,2H) ; 3,2-3,3 (m,2H) ; 3,35-3,5 (m,3H) ; 3,6 (d,1H) ; 3,65-3,8 (m,1H) ; 4,5 (s,2H) 5,35-5,6 (m,2H) ; 6,25-6,4 (sl,1H) ; 7,2-7,35 (m,5H) ; 8,3 (t,1H); 11,5 (s,1H). PREPARATION 55 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24(S)-méthyl-21phénylméthyl-14-oxa- 12,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexacos2-ènedio-que, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 54, au départ de 1,56 g du composé obtenu selon la préparation 53, on obtient le produit attendu 2, 02 g (Rendement = 74 %) sous forme d'une huile incolore. [a]22D = + 1,8 (c = 1,00; CHCI3) PREPARATION 56 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24(R)-méthyl-14-oxa12,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexacos-2-ènedioique, bis(1,1diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 15, au départ de 3,6 g (4,5. 10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 54, on obtient 3,2 g du produit attendu (Rendement = 99 %) sous forme d'une huile jaune clair. 4 1 22716452 [(]22D = - 4,4 (c = 1,00; CHCI3) RMN 1H (CDCI3) 1,18 (d,3H); 1,25-1,95 (m,42H); 2,6-2,8 (m,4H); 3,1-3,45 (m,6H) ; 3,7-3,9 (m,1H) ; 4,54 (s,2H) ; 4,65-4,8 (sl,1H); 5,8-6,1 (sI,1H); 6,4-6,6 (sl,1H); 8,3 (t,lH); 11,5 (s,1H). PREPARATION 57 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-24(S)-méthyl-14-oxa12,15-dioxo-2,4,11,16,21,25-hexaazahexacos-2-ènedioïque, bis(1,1diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 56, au départ de 2,0 g (2,5. 10-3 mole) du composé obtenu à la préparation 55, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune. [(z]22D = + 5,8 (c = 1,00; CHCI3) Exemple 13 2-[[[4-[[3(R)-(amino)butyl]amino]butyl]amino]carbonyloxy]-N-[6[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]acétamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de facon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 3,2 g (4,56.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 56, on obtient 2,48 g (Rendement = 73 %) du produit attendu sous forme de solide blanc amorphe. [a]22D = + 1,1 (c = 2,00; CH3OH) RMN 1H (DMSO d6) : 1,18 (d,3H); 1,25-1, 65 (m,12H); 1,65-1,85 (m,1 H) ; 1,85-2,0 (m,1 H) ; 2,85-3,15 (m,10H); 3,2-3,35 (m,1 H) ; 4,33 (s,2H) ; 6,8-7,3 (sl,3H) ; 7,32 (t,1 H) ; 7,62 (t,1H); 7,86 (t,1H); 7,9-8,05 (sl,4H); 8,5-8,7 (sl,2H). RMN13C (D20) 18,01; 23,64; 26,19; 26,28; 26,76; 28,56; 28,93; 31,21; 39,77; 40,58; 41,87; 44,60; 46,10; 48,21; 63,75; 157,55; 157,89; 171,44. Exemple 14 2-[[[4-[[3(S)-(amino)butyl]amino]butyl]amino]carbonyloxy]-N-[6[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]acétamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de 1,75 g (2,5.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 57, on obtient 1,5 g (Rendement = 82 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe. [(z]22D = -0,95 (c = 2,00 CH3OH) 4/ 2716452. PREPARATION 58 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]aminol-23(R)-méthyl-12,14dioxo-20-phénylméthyl-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2- ènedio-que, bis(1,1-diméthyléthyl) ester. s En opérant de façon analogue à la préparation 18, au départ de 4,88 g (11.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 7 et de 2,75 g (7, 88.10-3 mole) du composé obtenu à la préparation 48, on obtient 4,9 g (Rendement = 80 %) du produit attendu sous forme d'une huile visqueuse. [o]23D = - 4,1 o (c = 1,00; CHCI3) RMN 1H (CDCI3): 1,02 (d,3H); 1,25-1,85 (m,41H); 2,25-2,7 (m,4H) 3,05-3,8 (m,11H) ; 5,2-5,4 (sl,1H) ; 7-7,15 (sl,1H) ; 7,15-7,4 (m,6H); 8,3 (t,lH); 11,5 (s,lH). PREPARATION 59 Acide 3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyllamino]-23(R)-méthyl-12,14dioxo-2,4,11,15,20,24-hexaazapentacos-2-ènedioïque, bis( 1,1 diméthyléthyl) ester. En opérant de façon analogue à la préparation 15, au départ de 4,9 g (6, 32.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 58, on obtient 4,32 g (Rendement = 99 %) du produit attendu sous forme huileuse. [(]23D = - 2,8 (c = 1,00; CHCI3) RMN 1H (CDC13) : 1,2 (d,3H) ; 1,25-2,0 (m,42H) ; 2,6-2,8 (m,4H) 3,16 (s,2H); 3,2-3,55 (m,6H); 3,6-3,85 (m,1H) ; 4,75-4,95 (sl,1H) 7,1-7,35 (sl,1H); 7,65-7,8 (sl,1H); 8,3 (t, 1lH); 11,5 (s,1 H). Exemple 15 N-[4-[[3(R)-(amino)butyl]amino]butyl] -N ' -[6-[(aminoiminométhyl)amino]hexyl]-propanediamide, tris(trifluoroacétate). En opérant de façon analogue au procédé de l'exemple 1, au départ de 4,3 g (6,27.10-3 mole) du composé obtenu selon la préparation 59, on obtient après purification par chromatographie sur gel de silice RP18 et élution avec un mélange eau/acétonitrile/acide trifluoroacétique (8/1/1) v/v, 2,1 g (rendement = 46 %) du produit attendu sous forme d'un solide amorphe transparent. [cc]23D = + 1,1 (c = 1,00; CH30H) 43 2716452 RMN 1H (DMSO d6) : 1,2 (d,3H) ; 1,2-1,65 (m,12H) ; 1,65-1,85 (m,1H) ; 1,85-2 (m,lH) ; 2,8-3,15 (m,12H) ; 3,2-3,35 (m,1H) 6,7-7,5 (sl,3H); 7,62 (t,1H); 7,7-8,2 (m,6H); 8,3-8,8 (sl,2H) . RMN13C (D20): 18,02; 23,71; 26,23; 26,35; 28,56; 28,74 28,84; 31,23; 39,50; 40,31; 41,88; 44,30; 44,61; 46,10 48,15; 115,25; 119,11; 158,30; 170,02; 170,34. L'activité immunosuppressive des produits selon l'invention a été mise en évidence à l'aide d'un test de réaction du greffon contre l'hôte. Des souris mâles B6D2F1 (hybrides de première génération 0o C57B1/6 x DBA/2) sont immunodéprimées par une injection intra- péritonéale (i.p.) de cyclophosphamide. Trois jours après (jour 0 de l'expérience: J0), elles reçoivent, par voie intraveineuse, 4 x 107 splénocytes de souris C57B1/6. Les animaux sont ensuite répartis par lot de 8 au minimum et reçoivent un traitement journalier de J1 à J5 et de J7 à J10 par voie i.p. Le groupe contrôle reçoit le véhicule seul. La mortalité est suivie jusqu'à J60. Les résultats, exprimés par la valeur moyenne de la survie en jours à la dose indiquée, sont regroupés dans le tableau I o les valeurs données sont significatives selon le test de Logrank (probabilité inférieure ou égale à 5 %). A fin de comparaison, on a également indiqué dans le tableau! les valeurs obtenues avec les produits connus de l'art antérieur: la 15-déoxy- spergualine (15-DSG), la cyclosporine A qui est actuellement l'immu- nosuppresseur de référence utilisé en thérapeutique, et le produit de l'exemple 1 décrit dans EP-A-0 105 193. Il ressort de cette compa- raison que les produits selon l'invention sont jusqu'à 100 fois plus actifs que les produits connus de l'art antérieur. Notamment, les produits selon l'invention présentent une activité significative dès 0,3 mg/kg (plus faible dose testée) alors que le produit de comparaison de l'exemple 1 de EP-A-0 105 193 ne présente une activité significative qu'à partir de 1 mg/kg, et la cyclosporine A qu'à partir de 25 mg/kg. De plus, les composés selon l'invention présentent une stabilité en solution nettement plus grande que les produits connus de l'art antérieur, notamment la 15-déoxyspergualine. Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents immunosuppresseurs curatifs ou préventifs, notam- ment dans la prévention du rejet d'organes allogéniques ou xénogé- 44 2716452 niques vascularisés ou non, de la réaction du greffon contre l'hôte suite à une greffe vascularisée ou non, dans le traitement des mala- dies auto-immunes génétiquement définies ou acquises (comme par exemple le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde), des maladies inflammatoires chroniques telles que par exemple les rhumatismes articulaires ainsi que dans toutes les pathologies o un désordre immunitaire apparaît être la cause ou le facteur responsable du maintien d'un état clinique dégradé. Les produits selon l'invention peuvent également être admi- nistrés en complément de drogues anticancéreuses cytotoxiques afin d'en limiter les effets secondaires et en complément de l'adminis- tration de produits issus des biotechnologies, notamment les cyto- kines recombinantes, les anticorps mono- et polyclonaux afin de diminuer l'apparition des anticorps protecteurs produits par le patient. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement curatif de parasitoses, en particulier dans le cas du paludisme. Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, par voie injectable (notamment intramusculaire ou intra- veineuse), par voie topique (notamment sous forme de crème pour application locale, de gouttes occulaires), par voie transdermique, par voie rectable sous forme de suppositoire ou par inhalation. Les produits selon l'invention trouvent également leur utilité en tant que réactifs pharmacologiques, notamment dans l'étude des maladies autoimmunes. Dans le tableau 1, tous les produits cités des exemples selon l'invention sont sous forme de tris(trifluoroacétate). 2716452 TABLEAU I NH o NH NH "" >s(CH2)nuoCo zC /(CH2)4\ (CH2)2\ NH2 H2N NH NH A NH NH *CH CH3 (1) Exemple A n Chiralité Activités Dose Survie l ___________ l ______ ______ ____(m g/kg) (jours) 1 -CH2- 6 racémique 3 60 2 -CH2-O- 6 racémique 0,3 53 3 -CH2- 8 racémique 3 57 mélange de 4 -CH(OH)- 6 diastéréoisomères 3 60 mélange de -CH(OH)- 8 diastéréoisomères 3 60 mélange de 6 -CH(OCH3)6 diastéréoisomères 3 58 mélange de 7 -CH(OCH3)- 8 diastéréoisomères - mélange de 8 -CHF- 6 diastéréoisomères - - mélange de 9 -CHF- 8 diastéréoisomêres 3 60 simple liaison 6 racémique 0,3 38 11 simple liaison 8 racémique 3 60 Tableau I (fin) Exemple A n Chiralité Activités Dose Survie (mg/kg) (jours) 12 -CH2-NH- 6 racémique 1 56 13 -CH2-O 6 chiral (forme R) 0,3 60 -CH2- 6 chiral (forme R) - 15-DSG 1 43 cyclosporine A 25 36 Ex 1 de EP- A-0105193 1 32 47 2716452 REVENDICATIONS 1. Composé appartenant à la famille des analogues de 15-déoxyspergualine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les composés de formule 0 0 H Nil N__(H fi,,.-(CH2)4' (CH2)2 N. H2N NH NH A NH NH *CH CH3 (I) dans laquelle A représente une liaison simple, un groupe -CH2-, un groupe -CH2O-, un groupe-CH2NH-, un groupe -CH(OH)-, un groupe - CHF- ou un groupe -CH(OCH3)-, n est égal à 6 ou 8; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel A représente un groupe CH2 ou un groupe CH2O, et ses sels d'addition. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel *C repré- sente un carbone de configuration (R) ou (R,S), et ses sels d'addition. 4. 2-[[[4-[[3-(amino)butyllamino]butyl]amino]carbonyloxy]-N[6-[(amino-iminométhyl)aminolhexyllacétamide, tris(trifluoroacétate). 5. 2-[[[4-[[3(R)-(amino)butyl]amino]butyl]amino]carbonyloxy]N-[6-[(aminoiminométhyl)aminojhexyl]acétamide, tris(trifluoroacétate). 6. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition selon la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déprotection d'un composé de formule: 48 2716452 RI.N R1 N R1-. *CNN-n_--(CH NH NHNN 2 n NH C.. AC N H (CH 2)4 (CH2)2'...N.--N- NN NH*CH ANR3 2 CH3 (II) dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe CH2, un groupe CHF, un groupe CH(OCH3), un groupe CH(OH), un groupe CH(OCH2C6H5), un groupe CH2O ou un groupe CH2NH, n est égal à 6 ou 8, et R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur de type alkyloxycarbonyle, benzyloxy- carbonyle ou benzyle, ladite déprotection comportant notamment (") le traitement dudit composé de formule Il avec un acide fort quand l'un au moins des R1, R2 ou R3 représente un groupe du type oxycarbonyle, et/ou (J) I'hydrogénation catalytique dudit composé de formule Il quand l'un au moins des Rj, R2 ou R3 représente un groupe du type benzyle ou quand A représente le groupe CH(OCH2C6H5), pour obtenir le composé de formule I correspondant sous forme de base libre ou de l'un de ses sels d'addition. 7. Procédé selon la revendication 6, ledit procédé qui met en oeuvre l'obtention dudit composé de formule Il, étant caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (a) la variante A qui comprend les étapes consistant à (i) condenser un composé de formule: R1 1NH 0 0 NH 1 1 ' 1 1'ACO R N N H/ 2n -NHC 'A OH (Ill) dans laquelle n est égal à 6 ou 8, 49 2716452 A représente le groupe CH2, CH(OCH3), CH(OCH2-C6H5), CHF, ou une simple liaison, R1 représente un groupe amino-protecteur, sur une amine de formule /(CH2)4 N (CH2)2 *CH /l RNH H2N H2N 1 R3 R2 CH3 (IV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino- protecteur, par activation de l'acide: - soit à l'aide d'un agent de couplage de type carbodiimide en présence d'un agent nucléophile dans un solvant organique, et à une température comprise entre 0 C et 40 C, soit par formation d'un anhydride mixte, notamment au moyen de chloroformiate d'isobutyle en présence d'un agent basique, dans un solvant organique, et à une tempé- rature comprise entre -35 C et +20 C, o20 à raison de 1 mole du composé Ill pour environ 1 mole du composé IV, pour obtenir un composé de formule: R1 N Il o o R1Ni __N C NN)N il ilN R-NH CNHH 2 n NH C A/CNH (CH 2)4 (N C 22 (CH2 /NH NH A N *CH R3 R2I 2 CH3 (II) dans laquelle n, A, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus; (ii) déprotéger le composé de formule Il obtenu à l'étape (i) au moyen de un ou de plusieurs traitements à l'aide d'un acide fort et/ou d'une hydrogénation catalytique, pour le remplacement de R1, R2 et R3 par 2716452 un atome d'hydrogène et obtenir un composé de formule I dans laquelle: A représente une simple liaison, CH2, CHF, CHOCH3 ou CH(OH), n est égal à 6 ou 8; et, (iii) si nécessaire obtenir le composé de formule I sous forme de base libre par action d'une base forte, puis obtenir à partir de ladite base libre les autres sels d'addition; (b) la variante B qui comprend les étapes consistant à (i) faire réagir un composé de formule: j(CH2)4 (CH2)2.N NH I R3 R2 CH3 (IV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur de type oxycarbonyle ou benzyle, avec un acide ou un chlorure d'acide de formule o o X AA O (V) dans laquelle X représente un atome de chlore ou un groupe OH, A représente une simple liaison, un groupe CH2, un groupe CHF, un groupe CH(OCH3) ou un groupe CH(OCH2C6H5), R4 représente un groupe alkyle en C1C3, linéaire ou ramifié, ou un groupe phénylméthyle, dans un solvant organique, en présence d'un activateur de groupe carboxylique et d'un agent nucléophile, lorsque X représente le groupe OH, ou en présence d'une amine tertiaire, lorsque X représente un atome de chlore, à une température comprise entre 0 C 1 2716452 et 40 C, à raison de 1 mole de IV pour environ 1 mole de V, pour obtenir un composé de formule 0 0 Il il R4 j(CH2)4 (CH2)2 2* H R4"OCA NH N *CH R3 NR3 2 CH3 (VI) dans laquelle A, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus; (ii) saponifier le composé de formule VI ainsi obtenu, dans un solvant 1o organique, en présence d'une base forte pour obtenir un composé de formule o o 1-1C "Il sCX (CH2(CH2)2 \*CH - -R HO A NH N (VII) R2 CH3 /Vil) dans laquelle A, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus; (iii) condenser le composé de formule VIl ainsi obtenu, sur une amine de formule RI,. NH (VIII) dans laquelle n est égal à 6 ou 8, et R1 représente un groupe amino-protecteur, dans des conditions identiques à celles de la variante A ci-dessus, pour obtenir un composé de formule: 59 2716452 RI4 N Il o o R 1 II I Ri. 1-1_-(CH2n". il -.,l -(CH2NH 1'INH J NH 2 nn ' NH C 'A C NH (CH2)4 - N (C2)2 AN*CH R3 R 2 CH3 (Il) dans laquelle A, n, R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus; (iv) déprotéger le composé de formule Il obtenu à l'étape (iii) au moyen de un ou de plusieurs traitements à l'aide d'un acide fort et/ou d'une hydrogénation catalytique, pour le remplacement de R1, R2 et R3 par un atome d'hydrogène et obtenir un composé de formule I dans laquelle: A représente une simple liaison, CH2, CHF, CHOCH3 ou CH(OH), et n est égal à 6 ou 8; et, R I R1 (CH) N o N CH2 n N H /C N - CH NH2 (IX) dans laquelle R1 représente un groupe amino-protecteur, et n est égal à 6 ou 8, par un chloroformiate ou un carbonate symétrique dans un solvant inerte, à température ambiante (1 5-25 C), (ii) aminolyser le composé ainsi obtenu par une amine de formule 53 2716452 / (CH2)4 -N -(CH2)2 /NH H2N C I CH R2 CH3 (IV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur, dans un solvant inerte, pour obtenir un composé de formule RIN Il 0o o R1 _,N--C 2.. I (C HCH)4CCH)'. NU 1NH NHi ( 2 n \ NH N C - A NH (CH 2 4 - N (CH 2 2 *CH R R1 3 2 CH3 (II) dans laquelle n, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci- dessus et A représente le groupe -CH2NH-; (iii) déprotéger le composé de formule 1! obtenu à l'étape (ii) au moyen de un ou de plusieurs traitements à l'aide d'un acide fort et/ou d'une hydrogénation catalytique, pour le remplacement de R1, R2 et R3 par un atome d'hydrogène et obtenir un composé de formule I dans laquelle: A représente le groupe CH2NH, et n est égal à 6 ou 8; et, (iv) si nécessaire, obtenir le composé de formule I sous forme de base libre par action d'une base forte, puis obtenir à partir de ladite base libre les autres sels d'addition; et, (d) la variante D qui comprend les étapes consistant à (i) faire réagir une amine de formule: /(CH2)4 -(CH2)2. NH H N *CH R3 H2N R3 R2 CH3 (IV) 54 2716452 dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur, avec un carbonate de formule Iil i 5s o/C 0-CH2 0 (X) dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C1-C3 ou un groupe phénylméthyle, dans un solvant inerte, à une température comprise io entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel, à raison de 1 mole de IV pour environ 1 mole de X, pour obtenir un composé de formule Il 11 R50o/ CH2_0 /C /(CH (CH2)2CHNH 2- NH N R2 CH3 (XI) dans laquelle R2, R3 et R5 ont la même signification que ci-dessus, ou un composé de formule / (CH2)4 N (CH2)2CH / NR3 R CH \ 0 R2 CH3 (Xl') dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que cidessus (ii) saponifier le composé Xl ou XI' ainsi obtenu dans un solvant organique en présence d'une base forte, pour obtenir un composé de formule: 2716452 0 o Il I1 C.C CH2)4- N,/ (CH2)2 2. *CH NHR HO CH2-O N N 1 R3 R2 CH3 (XII) s dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus; (iii) condenser le composé de formule XII ainsi obtenu, sur une amine de formule R1 N NH N2 I 1 N XNH / 2nNH2 (VIII) dans laquelle n est égal à 6 ou 8 et R1 représente un groupe amino- protecteur, dans des conditions identiques à celles décrites pour la variante A ci- dessus, pour obtenir un composé de formule R1% N H o a R NI2\ NH C XA N C (CH 2) 4H2 I (CCH)N I4 N"CNNil A N 24 N *C H R 1R3 R I 2 CH3 (II) dans laquelle n, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus et A représente un groupe CH2O; (iv) déprotéger le composé de formule II obtenu à l'étape (iii) au moyen de un ou de plusieurs traitements à l'aide d'un acide fort et/ou d'une hydrogénation catalytique, pour le remplacement de R1, R2 et R3 par un atome d'hydrogène et obtenir un composé de formule I dans laquelle: A représente un groupe CH2O, et n est égal à 6 ou 8; et, 56 2716452 (v) si nécessaire, obtenir le composé de formule I sous forme de base libre par action d'une base forte, puis obtenir à partir de ladite base libre les autres sels d'addition. 8. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renfer- me, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les com- posés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1. 9. Composé intermédiaire, utile pour la synthèse d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule R1 EN N Il o o R 1,C (CH) lll NH A NH NHRN NH NH 2 n NH C'A1 NN (C 2 (CH 2)2 '-- H 1 R'I (II) dans laquelle A représente une simple liaison, un groupe CH2, un groupe CHF, un groupe CH(OCH3), un groupe CH(OH), un groupe CH(OCH2C6H5), un groupe CH2O ou un groupe CH2NH, nest égal à 6 ou 8, et R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un groupe amino-protecteur du type alkyloxycarbonyle, benzyloxy- carbonyle ou benzyle. 10. Utilisation d'une substance immuno-suppressive, choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leur sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis des désordres immunitaires. 11. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble cons- titué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis du paludisme. -57 2716452 12. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques selon la revendication 1, en tant que réactif pharma- cologique.