FR 2719585 A1 19951110 FR 9405548 A 19940505 La présente invention concerne un procédé d'obtention de 1,4-dihydropyridines optiquement pures. On sait que les 1,4-dihydropyridines de formule: X1 X2 RIO H N H dans laquelle R1 est un groupe alkyle en Cx-C4, et l'un des groupes Xl et X2 représente un groupe nitro, fluoro, chloro ou trifluorométhyle et l'autre un atome d'hydrogène ou à la fois X1 et X2 représentent un groupe chioro, constituent une classe de composés ayant un grand intérêt pour la synthèse de dérivés utiles en thérapeutique. Comme exemples de tels dérivés on peut citer la nicardi- pine et la nifedipidine. Or tous ces composés présentent un centre d'asymétrie et sont sous forme d'isomères. Il est déterminant de pouvoir séparer les isomères ou de les préparer sous une forme pratiquement optiquement pure. Or il n'existe pas à l'heure actuelle de méthode de préparation simple et économique des énantio- mères des dihydropyridines de formule I. Les méthodes actuellement connues sont basées sur la séparation de diastéréoisomères par différentes voies: - utilisation de la chromatographie prépara- tive sur colonne chirale, technique ne pouvant pas être encore industrialisée, et faisant appel à des phases stationnaires extrêmement coûteuses (M. Kaj ino et al., Chem. Pharm. Bull. 37(8) 2225-2228 (1989). - blocage de l'azote de la dihydropyridine par des groupements éthoxyméthyle ou benzyle, et salifi- cation de la fonction acide de la dihydropyridine par des bases chirales du type cinchonine ou cinchonidine. Les sels des deux diastéréoisomères ainsi obtenus sont séparés par cristallisation fractionnée. Le retour à l'acide dédoublé (R ou S) se fait par acidification du sel, suivi de l'hydrolyse du groupe éthoxyméthyle, ou de l'hydrogénation catalytique du groupe benzyle. Ce procédé fait appel à des bases organiques extrêmement coûteuses et particulièrement toxiques. Il faut donc être certain de les avoir totalement éliminées pour la suite des opérations. Par ailleurs, le procédé est long et utilise des méthodes (par exemple l'hydrogénation), qui s'ajou- tant au reste ne peuvent qu'aggraver le prix de revient de telles molécules (T. Shibanuma et al., Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 (1980) - K. Muto et al., Arzneim. Forsch/Drug Res. 38 (II), lla (1988). - hydrolyse enzymatique sélective d'ester carbamoylméthyle de la dihydropyridine, d'accès difficile et coûteux. De plus, les enzymes utilisables sont des protéases et notamment une SEAPROSE-S, de coût exorbitant (Y. Hirose et al., Tetrahedron Letters, 34, 37, 5915- 5918, 1993). La présente invention est basée sur la constatation que les sels de calcium de l'acide lactique chiral (R ou S) estérifié par une dihydropyridine racémique formaient deux diastéréoisomères dont les vitesses de cristallisation dans l'eau sont extrêmement différentes. Cette propriété remarquable a été mise à profit pour mettre au point une méthode de résolution des énantiomères de dihydropyridine ayant un centre d'asymé- trie. La présente invention a ainsi pour objet un procédé d'obtention d'une 1,4-dihydropyridine de formule Ia ou lb: xi X2 2 O 0 2 RIO OH RIO OH H H3 NH3 t H (Ia) (Ib) dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1-C4, et l'un des groupes X1 et X2 représente un groupe nitro, fluoro, chloro ou trifluorométhyle et l'autre un atome d'hydrogène ou à la fois X1 et X2 représentent un groupe chloro, qui comprend la cristallisation d'un sel de calcium d'un acide lactique estérifié par une 1,4-dihydropyridine racémique de formule xi c N.2-'H 0 Ca RIOO - O * ( I ) N HC CH3 H de façon à séparer des cristaux de sel de calcium de formule: R10 X HO0 I IIa ou x rX2 H 0RiO e O. R0 y0 O Ca RIO TY H3 H IIIb et l'hydrolyse du sel cristallisé IIIa ou IIIb pour obtenir respectivement une 1,4-dihydropyridine de formule Ia ou Ib. La préparation des sels de calcium de formule II peut être réalisée par: a) la réaction d'un acétoacétate de (R) ou (S) lactate d'alkyle de formule O OR2 ( IV) 0 0 w1 dans laquelle R2 est un groupe alkyle en C1 à C6, d'un aminocrotonate d'alkyle de formule ORI N2 (V) dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendi- cation 1, et d'un aldéhyde aromatique de formule: (VI) Lx2 rX2 CHO dans laquelle X1 et X2 ont la signification donnée ci- dessus, pour obtenir un ester d'acide lactique de formule: xi 2 2 (VII) RX0 H RIO 0 OR2 N H3C CH H 3 b) la saponification du composé de formule VII dans des conditions douces pour obtenir un composé de formule: xi x52 (VIII) H RIO - OH H3 CH H- 3 c) la transformation du composé de formule VIII en sel de calcium de formule II. Ainsi, la dihydropyridine peut être synthé- tisée & partir d'un acétoacétate d'ester lactique R ou S, d'aminocrotonate d'alkyle et de 3-nitro-benzaldéhyde. L'ester lactique est saponifié de façon douce puis, par exemple, par l'intermédiaire d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de calcium, il est transformé en sel de calcium. L'un des deux diastéréoisomères cristal- lise au bout de quelques minutes. Il est séparé par filtration, lavé puis hydrolysé afin de retourner à l'acide. L'autre diastéréoisomère cristallise après plusieurs jours, mais il est très impur. Il suffit de choisir l'ester lactique adéquat pour obtenir le composé de formule Ia ou Ib désiré. Ainsi, le (R)-(+)-lactate d'alkyle (par exemple le (R)- (+)-lactate d'isobutyle) conduit à une (R)-(-)-dihydropy- ridine de formule Ia, et le S-(-)-lactate d'alkyle (par exemple le (S)-()-lactate d'éthyle) conduit à l'acide (S)-(+)-dihydropyridine de formule Ib. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du monométhylester de l'acide (S)-(+)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-1,4-dihydro- pyridine-3.5-dicarboxylique A 202 grammes (1 mole) d'acétoacétate de (S)(-)-lactate d'éthyle on ajoute 115 grammes (1 mole) d'aminocrotonate de méthyle et 151 grammes (1 mole) de 3- nitrobenzaldéhyde. On chauffe entre 110 et 120 C pendant 4 heures. On refroidit et dilue dans 1 litre de méthanol. On alcalinise sans dépasser 20 C par une mole de lessive de soude (d=1,33). On agite 10 minutes en maintenant la température au-dessous de 20 C. On dilue à l'eau, acidifie et extrait au dichorométhane. On lave la solution organique par un litre d'une solution aqueuse molaire d'hydrogénocarbonate de sodium. Sous vive agitation, on déplace le sel de sodium formé précédemment par 111 grammes (1 mole) de chlorure de calcium dissous dans 100 ml d'eau. Le sel de calcium précipite. On filtre et écarte les eaux mères qui renferment préférentiellement le diastéréoisomère oppose. Les cristaux sont lavés à l'eau bouillante puis séchés. On obtient 120 grammes de sel de calcium (0,27 mole, 54 % du diastéréoisomère attendu). Après saponification en milieu anhydre, on isole 85 grammes de produit brut, qui purifié conduit à grammes de produit (0,18 mole, 36 % de l'énantiomère attendu). [a]D = + 19,4 (c 1,0, acétone), (% ee) = 98,0 EXEMPLE 2 Préparation du monométhylester de l'acide (R)-(-)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique A 230 grammes (1 mole) d'acétoacétate de (R)- (+)-lactate d'isobutyle on ajoute 115 grammes (1 mole) d'aminocrotonate de méthyle et 151 grammes (1 mole) de 3-nitrobenzaldéhyde. On chauffe entre 110 C et 1200 C pendant 4 heures. On refroidit et dilue dans 1 litre de méthanol. On alcalinise sans dépasser 200 C par une mole de lessive de soude (d=1,33). On agite 10 minutes en maintenant la température au-dessous de 20 C. On dilue à l'eau, acidifie et extrait au dichlorométhane. On lave la solution organique par un litre d'une solution aqueuse molaire d'hydrogénocarbonate de sodium. Sous vive agitation on déplace le sel de sodium formé précédemment par 111 grammes (1 mole) de chlorure de calcium dissous dans 100 ml d'eau. Le sel de calcium précipite. On filtre et écarte les eaux mères qui renferment essentiellement le diastéréoisomère opposé. Les cristaux sont lavés à l'eau bouillante puis séchés. On obtient 140 grammes de sel de calcium (0,315 mole, 63 % du diastéréoisomère attendu). Après saponification en milieu anhydre, on isole 102 grammes de produit brut, qui purifié conduit & 82 grammes (0,247 mole, 49,4 % de l'énantiomère attendu). [a]D = -20 (c 1,0, acétone), (% ee) = 96,8. REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention d'une 1,4-dihydropyri- dine de formule Ia ou Ib xl oxl X2 2 - 2 O O RO Oe RIO 1 O H C N HH 3 1 H3 33 "3ó' H (Ia) (Ib) dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1-C4, et l'un des groupes X1 et X2 représente un groupe nitro, fluoro, chloro ou trifluorométhyle et l'autre un atome d'hydrogène ou à la fois X1 et X2 représentent un groupe chloro, qui comprend la cristallisation d'un sel de calcium d'un acide lactique estérifié par une 1,4-dihydropyridine racémique de formule: H - e a*s RIO Ca (II) O0 N H3C CH3 H de façon à séparer des cristaux de sel de calcium de formule: x2 H HQ HA N IIIa ou x X2 H R!0 Ca RIO -Y e O R10 H3C' [ CH H IIIb et l'hydrolyse du sel cristallisé IIIa ou IIIb pour obtenir respectivement une 1,4-dihydropyridine de formule Ia ou Ib. 2. Procédé selon la revendication 1, qui comprend, pour la préparation du sel de calcium de formule II: a) la réaction d'un acétoacétate de (R) ou (S) lactate d'alkyle de formule O (Iv) o o il dans laquelle R2 est un groupe alkyle en C1 à C6, d'un aminocrotonate d'alkyle de formule ROR, N 1 NH2 0 (V) dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendi- cation 1, et d'un aldéhyde aromatique de formule: x2 (VI) HO dans laquelle X1 et X2 ont la signification donnée à la revendication 1, pour obtenir un ester d'acide lactique de formule: xl X 2 _ AI(VII) RIO' OR2 O 3 CH H 3 b) la saponification du composé de formule VII dans des conditions douces pour obtenir un composé de formule: xi 0 x2 (VIII) o RiO "3c' N CH H 3 RIO a OH- c) la transformation du composé de formule VIII en sel de calcium de formule II. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on utilise comme composé de formule IV un acétoa- cétate de (R)-(+)-lactate d'alkyle et l'on obtient une (R)-(-)-1,4-dihydropyridine de formule Ia. 4. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on utilise comme composé de formule IV un acétoa- cétate de (S)-(-)-lactate d'alkyle et l'on obtient une (S)-(+)-1,4-dihydropyridine de formule Ib.