FR 2711137 A1 19950421 FR 9312301 A 19931015 -1- Allylaminoesters, leur procédé de préparation et leur application en théraneutique. Sommaire La présente invention concerne des esters dérivés du 2-allylamino-2-(3,4dichlorobenzyl) -n-propanol, leur procédé de préparation et leurs applications particulièrement en thérapeutique. Arrière-plan technologique de l'invention Le brevet britannique No. 1 434 826 décrit des esters et des carbamates d'amino alcools de formule générale: R1 R4 R2 (CH2) x- - (CH2) y -CH2-O -COR7 R (CH2) z I N / \ GB n. 1 434 826 R5 R6 dans laquelle R1, R2 et R3 sont l'hydrogène, alkyle, hydroxyalkyle, trifluorométhyle ou halogène, R4 est hydrogène, alkyle, cycloalkyle ou aryle, R5 et R6 sont l'hydrogène, alkyle, arylalkyle ou forment ensemble une structure hétérocyclique, et x, y, et z sont zéro ou un, R7 étant alkyle, arylalkyle, aryle, arylalkènyle, diarylalkyle, arylcycloalkylalkyle, hétéroaryle, amino ou aminosubstitué. Ces composés sont annoncés inhibiteurs des spasmes et du péristaltisme gastro-intestinal, certains d'entres eux ont des propriétés analgésiques, et ce en étant remarquablement inactifs sur le système nerveux central. A la demande de brevet FR n 92 05518 non encore publiée, la demanderesse décrit une invention qui a pour objet de nouveaux aminoesters de formule Cl CI / CH2\ /CH2-O-CO- R3 /C\NN_._R CH3 I R1 -2 - dans laquelle: R1 est H ou alkyle inférieur, R2 est alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur; ou encore R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé de cinq à sept chaînons pouvant comprendre un second hétéroatome comme l'oxygène non juxtaposé à l'azote, R3 est alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylcycloalkyle inférieur, pyridyle ou encore phényle, phénylalkyle inférieur, diphénylalkyle inférieur, éventuellement hydroxylé, phénylalkènyle inférieur, éventuellement mono, di ou trisubstitués par des atomes de chlore, des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou encore des radicaux trifluorométhyl, acétamido ou acétyloxy. Ces composés montrent des propriétés analgésiques associées à une activité sur le système nerveux central (SNC), tout en étant dépourvus d'effets sur le tractus gastro-intestinal. Sommaire détaillé de l'invention La présente invention a pour objet de nouveaux esters dérivés du 2allylamino-2-(3,4- dichlorobenzyl)-n-propanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, notamment pour leurs propriétés anti-allergiques. Les allylaminoesters de l'invention répondent à la formule (I): CI CI CH12 CHO2CH - OCO - R2 c CH CH /cX (2I) R1 --CH2 dans laquelle: R1 est H ou alkyle inférieur, R2 est alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylcycloalkyle inférieur, pyridyle ou encore phényle, phénylalkyle inférieur, diphénylalkyle inférieur, phénylalkènyle inférieur, dans lesquels le cycle phényl est éventuellement mono, di ou trisubstitué par des atomes de chlore, des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou encore des radicaux trifluorométhyl, acétamido ou acétyloxy. Dans l'ensemble des composés, les produits préférés sont ceux dans lesquels R1 est méthyle et R2 est méthyle, phényle ou pyridyle, et, par ailleurs, l'invention vise de façon préférée les énantiomères des composés (I) de configuration absolue (S), établie selon la règle de Cahn- Ingold-Prelog. Les sels d'addition des esters (I) avec les acides sont également inclus dans l'invention. Plus précisément en ce qui concerne les composés, par radicaux inférieurs on entend les radicaux -3- linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 5 atomes de carbone. Les radicaux alkoxy sont plus particulièrement des méthoxy. En ce qui concerne les acides, notamment ceux thérapeutiquement acceptables, qui sont engagés dans la préparation des sels d'addition, on cite, à titre d'exemples, des acides minéraux ou organiques, tels que les acides acétique, benzènesulfonique, camphosulfonique, citrique, éthane-sulfonique, fumarique, bromhydrique, chlorhydrique, lactique, maléique, malique, méthanesulfonique, nitrique, pamoique, phosphorique, salicylique, stéarique, succinique, sulfurique et tartrique. L'invention vise également un procédé de préparation des aminoesters (I) à partir d'allylaminoalcools de formule (II) CI CI CH 2\ *;k/CH2OH CH CII)CH3 (11) R 1 --CH2 dans laquelle R1 est H ou alkyle inférieur, qui consiste à les engager dans des réactions d'alcoolyses selon le schéma: CI CI Cl C CI \H2 \*/CH2OH \ -H2\ *CH2- O-CO-R2 cC/ CH3 N CH \ 3 P /C- C II) Ra R CH2 + R3_COR2 I) R1 CH2 sur des substrats R3-CO-R2 (III) dans lesquels - R3 représente un atome d'halogène X qui est de préférence le chlore ou le brome, l'halogénure d'acyle R2-CO-X (IV) étant engagé selon un mode opératoire A, - R3 représente un radical labile -OR4 dans lequel R4 est alkyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone qui est de préférence méthyle ou éthyle, l'ester de formule R2-CO-OR4 (V) étant engagé selon un mode opératoire B, Pour la mise en oeuvre du procédé, les allylaminoalcools (II) racémiques peuvent être préparés tel que décrit aux exemples 7 et 13 (R1 =H, R1 =CH3) du brevet EP 237 366. Les énantiomères de configuration (S) correspondants étant préparés selon une méthode adaptée de celle décrite à ce même brevet ou selon celle de la demande française n' 92 05519 non encore publiée. Cette dernière préparation consiste soit à dédoubler leurs correspondants racémlques soit, de façon préférée, par réaction du (S)-(-)-2-amino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-npropanolpréparé à l'exemple 1C du brevet EP 237 366, avec un halogénure d'allyle dans un solvant inerte à obtenir l'allylaminoalcool (S) (I) dans lequel R1 est l'hydrogène; puis, par méthylation réductrice avec le formaldéhyde et l'acide formique selon le procédé de Eschweiler- Clarke, à obtenir l'allylaminoalcool (S) (II) dans lequel R1 est CH3. Tel que présenté précédemment, le mode opératoire A qui consiste à obtenir les allylaminoesters (I) par alcoolyse des halogénures d'acyle (IV) sous l'action des allylaminoalcools (II) est réalisé selon diverses techniques amplement décrites (Sonntag, Chem. Rev. 52, 237-416 (1953) pages 312 à 324). Les halogénures (IV) mis en jeu sont disponibles dans le commerce ou sont préparés par réaction d'halogénures d'acides minéraux comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore sur des acides R2-COOH correspondants. La réaction d'alcoolyse proprement dite consiste à faire réagir les composés (II) et (IV) dans un solvant anhydre aprotique tel que le benzène, le toluène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, l'acétonitrile, la pyridine, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou encore le chloroforme qui est le solvant préféré. Optionnellement, un agent accepteur d'acide est ajouté au milieu réactionnel. Cet agent peut être minéral ou organique. On utilise à cet effet les carbonates de sodium ou potassium, les bicarbonates correspondants, ou bien encore la triéthylamine ou la pyridine. Une méthode alternative consiste à préparer préalablement "in situ" les alcoolates métalliques des allylaminoalcools (II), qui sont ensuite soumis à la réaction avec les composés (IV). Les alcoolates métalliques sont préparés par action de métaux alcalins comme le sodium ou son hydrure ou encore son amidure, ou encore par réaction avec l'éthylate de sodium ou du tertiobutylate de potassium en présence d'un solvant compatible inerte. Par exemple, la réaction de métallation consiste à faire réagir 1 mole d'allylaminoalcool (II) en solution dans 5 à 20 parties de diméthylformamide avec de 0,9 à 1,1 mole d'hydrure de sodium, la réaction de formation de l'alcoolate étant généralement complète entre 1 à 3 heures et à une température comprise entre 0 et 30 C. Les N-allylaminoesters (I) sont obtenus par réaction d'une mole de (II) ou de son alcoolate en solution dans 5 à 20 parties de solvant approprié avec de 0,6 à 1,8 mole d'halogénure d'acyle (IV). Toutefois, les rapports préférés pour une mole de (II) ou de son alcoolate sont de 8 à 15 parties de solvant et de 0,8 à 1,3 mole d'halogénure (IV). La réaction est ensuite poursuivie à une température comprise entre 10 et 110 C durant une période comprise entre 1 et 24 heures. D'une façon préférée, la réaction, conduite entre 20 et 60 C durant 3 à 7 heures, permet d'obtenir l'ester (I) avec des rendements satisfaisants. Les composés (I) sont isolés du milieu réactionnel et purifiés par des méthodes conventionnelles telles que des extractions, cristallisations, chromatographies sur colonnes. Selon le mode opératoire B, l'alcoolyse des esters (V) précédemment définis par les allylaminoalcools (II) conduit aux produits de l'invention (I) par transestérification selon la réaction: (Il) + R2CO-OR4 (V) -, (I) + R4OH. qui s'effectue en solution dans des solvants aprotiques anhydres en présence de catalyseurs de nature acide ou basique. L'élimination au cours de la réaction de l'alcool R4OH formé est favorable, ce qui est réalisé en ajoutant dans le milieu des agents séquestrants de l'alcool comme des tamis moléculaires de porosité appropriée ou encore en éliminant l'alcool au fur et à mesure de sa formation par distillation. Cette dernière méthode est préférée et conduit d'une part à utiliser des esters (V) dans lesquels R4 est un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone pour obtenir des alcools R4OH de bas point d'ébullition comme les alcools méthylique, éthylique, propylique ou isopropylique et d'autre part à utiliser comme solvants réactionnels le benzène, le toluène ou les xylènes qui forment avec les alcools précédemment cités des azéotropes de bas point d'ébullition. Les catalyseurs acides ou basiques peuvent être de nature minérale et/ou organique. Les catalyseurs basiques sont toutefois préférés, comme les métaux alcalins ou non et leurs dérivés tels que par exemple le tertiobutylate de potassium, le triisopropylate d'aluminium, le méthylate de magnésium, le sodium, l'hydrure de sodium, l'éthylate et le méthylate de sodium, ces derniers alcoolates étant particulièrement préférés. Pratiquement la réaction consiste à dissoudre une mole d'allylaminoalcool (II) dans 10 à 50 parties en poids du solvant approprié, puis à ajouter à la solution de 1, 1 à 2,0 moles d'ester (V). Après addition de 0,025 à 0,05 mole de catalyseur, le mélange est chauffé à une température suffisante pour éliminer par distillation l'alcool formé ou son azéotrope avec le solvant. Cette température peut être comprise entre 50 et 130 C et être maintenue entre 1 à 6 heures pour obtenir un résultat satisfaisant. Une technique particulièrement appréciée consiste en l'addition du catalyseur par fractions ou encore en continu au cours de la réaction, et, également dans le cas d'une distillation azéotropique, d'ajouter durant la réaction du solvant pour compenser la perte causée par la distillation. Les conditions préférées consistent à dissoudre 1 mole d'alcool (I), 1, 25 à 1,75 mole d'ester (V) dans lequel R4 est méthyle dans 25 à 35 parties en poids de toluène par rapport à la quantité de (II) engagée. La solution est chauffée à 65-75 C, on ajoute de 0,025 à 0,05 mole de méthylate de sodium et distille lentement durant 1 à 2 heures l'azéotrope toluène-méthanol -6- formé. On ajoute à nouveau de 0,0125 à 0,025 mole de méthylate de sodium et distille durant minutes à 1 heure et renouvelle encore une fois cette dernière opération. Les produits de la réaction sont ensuite isolés et purifiés selon les techniques précédemment citées. L'invention est illustrée de façon non limitative par les exemples suivants qui font appel aux modes opératoires A et B précédemment décrits. La pureté, l'identité et les caractéristiques physico-chimiques des produits de l'invention sont déterminées, ainsi: - la pureté est vérifiée par chromatographies sur couches minces de gel de silice. Le Rf observé dans le solvant d'élution utilisé est rapporté dans les exemples. - l'identité des produits obtenus avec les structures proposées est vérifiée par leur spectre de résonance magnétique nucléaire du proton à 60 ou 90 MHz, les produits étant dissous dans le deutérochloroforme avec le tétraméthylsilane comme référence interne et, lorsqu'ils sont étudiés sous leur forme salifiée, en déplacant au préalable, in situ, la base de son sel. La nature des signaux, leurs déplacements chimiques en ppm ainsi que le nombre de protons qu'ils représentent sont notés. - pour les produits obtenus sous forme cristalline le solvant de cristallisation est indiqué, ainsi que la valeur du point de fusion, non corrigée, déterminée par la méthode du tube capillaire. EXEMPLE 1: (R.S)-1-acétvloxv-2- [(N-allvl)-méthvlaminol- 2-méthyl-3-(3.4-dichlorophényl)-n-propyle. (R, = R2 = CH3). Mode opératoire A. Dans un réacteur de 200 ml protégé de l'humidité, 6,0 g (20,8mmol) de (R, S)-2-[(N-allyl)- méthylamino]-2-(3,4-dichloro-benzyl)-n-propanol sont solubilisés dans 75ml de chloroforme anhydre. Sous agitation en 15 minutes environ et à 20'C, 2,0g (25,3 mmol) de chlorure d'acétyle sont introduits. La solution est chauffée 5 h au reflux. Après distillation sous vide et sur bain-marie le résidu est dissous à froid dans 75ml de solution d'acide chlorhydrique 2N. La solution est extraite à trois reprises successives par 25ml d'éther. Les phases éthérées sont écartées; la phase acide est alcalinisée jusqu'à pH 12 à 5 C avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33), puis extraite à trois reprises par 25ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées par extraction avec une solution saturée en chlorure de sodium puis desséchées sur SO4Na2. Après évaporation de l'éther, le produit huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne ( Kieselgel (R) 60, référence 9385, Merck). L'élution par un mélange chlorure de méthylène-acétone 95-5(v/v) permet d'obtenir le produit t - 7 - purifié sous forme d'huile visqueuse. Poids = 5,3g Rendement = 77,1% Equivalent molaire = 329,5 (théorie 330, 2) CCM: Rf = 0,40-0,50 (chlorure de méthylène-acétone 9/1 v/v) 1H-RMN 1,00 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,78 (d, 2H) 3,2 (d, 2H); 4,00 (s, 2H) ,00-5,30 (m, 2H); 5,60-6,00 (m, 1H); 7,00-7,40 (m, 3H). Chlorhvdrate Dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre, 5,1g (15, 4mmol) du produit précédent sont dissous. A une température inférieure à 10'C, 12ml de solution d'éther chlorhydrique 4N sont ajoutés. La solution est agitée 2 h à la température ambiante, puis les solvants évaporés sous vide et sur bain-marie. Le résidu repris par 75ml de chlorure de méthylène est traité à nouveau de façon identique par 10ml de solution d'éther chlorhydrique 4N. Le résidu brut amorphe est purifié dans 80ml d'éther de pétrole. Le produit est filtré, séché sous vide à 40'C. Poids = 5,0g F = 94 C Rendement = 98% EXEMPLE 2: (S) - l-acétvloxv-2-[ (N-aIlyl)-méthylaminol- 2-méthvl-3-(3.4-dichlorophényl)-n-propyle. (R1 = R2 = CH3). Mode opératoire A. Le produit est préparé selon le mode opératoire de l'exemple précédent à partir de (S)-2-[(N- allyl)-méthylamino]-2-(3,4-dichlorobenzyl)-n-propanol [Ca]D20 = + 13 (c = 1, HC1 N) et du chlorure d'acétyle. L'ester est obtenu avec un rendement de 44% après purification chromatographique. Equivalent molaire = 328,3 (théorie 330,2) CCM: Rf = 0,40-0,50 (chlorure de méthylène-acétone 9/1 v/v) 1H-RMN signaux et déplacements identiques à ceux du composé de l'exemple 1. EXEMPLE 3: (R.S)-l-benzoyloxy-2-[(N-allyl)-méthylaminol- 2-méthvl-3-(3.4-dichlorophénvl)-n-propvle. (R1 = CH3, R2 = C6H5). Mode opératoire A. Préparation selon l'exemple 1 à partir de (R,S)-2-[(N-allyl)méthylamino]-2-(dichloro-3,4- benzyl)-n-propanol et de chlorure de benzoyle. Rendement après purification = 45 %. Equivalent molaire = 390,5 (théorie 392,4) CCM: Rf = 0,60-0,65 (chlorure de méthylène-acétone 9/1 v/v) 1H-RMN 1,10 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,80 (s, 2H); 3,30 (d, 2H) 4,30 (s, 2H); 5,00-5,30 (m, 2H); 5,60-6,00 (m, 1H); 7,00-8,10 (m, 8H). Chlorhydrate Rendement = 86% F = 84'C (éthanol) t - 8 - EXEMPLE 4: (R.S)-l-acétyloxy-2-allylamino-2-méthyl-3-(3.4dichlorophénvl)-n- propyle. (R1 = H; R2 = CH3). Mode opératoire A "alternatif". Dans un réacteur de 250 ml protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote, 14,0g (51mmol) de (R,S)-2-allylamino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-npropanol sont ajoutés par portions en 20 minutes dans 1,25g (51mmol) d'hydrure de sodium en suspension dans 45ml de diméthylformamide anhydre. L'addition est faiblement exothermique. La suspension verdâtre obtenue est agitée une heure à -25 C puis on ajoute à 20'C et en 15 minutes environ, 3,3ml (46mmol) de chlorure d'acétyle pur. Au cours de l'addition un précipité beige se forme. Le mélange est agité une heure à la température ambiante puis précipité dans 500ml d'eau glacée. La suspension aqueuse est amenée à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis extraite à trois reprises successives par 125ml d'éther. Les phases éthérées sont écartées. La phase aqueuse acide est alcalinisée à froid jusqu'à pH 12 par addition de solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33), puis extraite à trois reprises par 100 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées par extraction avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur SO4Na2. Après évaporation de l'éther, le résidu d'un poids de 10,2g est purifié par chromatographie sur colonne (Kieselgel 60, référence 9385, Merck). L'élution par un mélange chlorure de méthylène-acétone 95-5 (v/v) permet d'obtenir le produit purifié sous forme d'huile visqueuse. Poids = 4,3g Rendement = 26,7% Equivalent molaire = 312,4 (théorie 316, 2) CCM: Rf = 0,60-0,65 (chlorure de méthylène-acétone 9/1 v/v) 1H-RMN 1,00 (s, 3H); 1,50 (s, large, 1H échangeable avec D20); 2,10 (s, 3H); 2, 70 (s, 2H); 3,25 (d, 2H); 3,90 (s, 2H) 5,00-5,40 (m, 2H); 5,70-6,20 (m, 1H); 6,90-7, 40 (m, 3H). Chlorhydrate Rendement = 78% F = 165 C (acétate d'éthyle) EXEMPLE 5: (R.S)-1-benzoyloxv-2-allvlamino-2-méthvl-3-(3.4dichlorophénvyl)-n- propyle. (R1 = H, R2 = C6H5). Mode opératoire B. Dans un réacteur protégé de l'humidité, on introduit successivement 280ml de toluène anhydre, 9,Og (32,8 mmol) de 2-allylamino-2-(3,4-dichlorobenzyl)-n- propanol et 6,7g (49,2mmol) de benzoate de méthyle. Le mélange est agité et après dissolution des réactifs porté à 65-70'C. Goutte à goutte, 1,6ml de solution méthanolique de méthylate de sodium 4,1 M sont ajoutés. Durant une heure, le nW - -9- mélange réactionnel est chauffé progressivement de façon à assurer une distillation lente. Le mélange est refroidi vers 60' C, 0,54 ml de solution de méthylate de sodium sont ajoutés et l'opération de distillation recommencée. Un troisième et dernier ajout de 0,54ml de solution de méthylate est effectué suivi d'une période de distillation lente durant 30 minutes. Après refroidissement à 200C, le mélange est extrait à trois reprises par une solution d'acide chlorhydrique 2N (100-75-75 ml). Les phases acides réunies sont alcalinisées à 10 C jusqu'à pH 12 par addition de solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33), puis extraites à trois reprises par 75ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées par extraction avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur SO4Na2. Après évaporation de l'éther, le produit brut (86,5 g) est purifié par chromatographie sur colonne (Kieselgel (R) 60 - référence 9385 - Merck). L'élution par le mélange chlorure de méthylène-acétone 90-10 (v/v) permet d'obtenir le produit pur sous forme d'huile. Poids = 10,0 g Rendement = 80,6% Equivalent molaire = 382,9 (théorie 378,31) CCM: Rf = 0,35-0,45 (chlorure de méthylène-acétone 9/1 v/v) 1HRMN 1,10 (s, 3H); 1,40 (s, 1H échangeable D20); 2,80 (s, 2H); 3,30 (d, 2H); 4,20 (s, 2H); 5,00-5,35 (m, 2H); 5,70-6,15 (m,lH); 6,90-8,10 (m, 8H). Hémimaléate On porte au reflux durant 5 minutes 9,2g (24,6mmol) de l'ester obtenu ci-dessus et 2,9g (24,6mmol) d'acide maléique dans 90ml d'éthanol. La solution est abandonnée à la température ambiante puis refroidie une heure à 0-5 'C. Le composé cristallin est filtré puis séché sous vide à 50'C. Poids = 9,8g (80,5%) F = 149'C EXEMPLE 6: (R.S)-1-(3-pyridyl)carbonyloxy-2-allvlamino-2- méthyl-3-(3.4-dichlorophényl)-n-propyle. (R1 = H, R2 = 3-pyridyl). Mode opératoire B. Le composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5 précédent à partir de (R,S)- 2-allylamino-2- (3,4-dichlorophényl)-n-propanol et de nicotinate de méthyle. Huile visqueuse Rendement = 50,5 % Equivalent molaire = 382,9 (théorie 379,3) CCM: Rf = 0,20-0,30 (chlorure de méthylène-acétone 75/25 v/v) 1H-RMN 1,00 (s, 3H); 1,20-1,30 (m, 1H échangeable D20); 2,65 (s, 2H); 3,30 (d, 2H) 4,15 (s, 2H); 5,00-5,30 (m, 2H); 5,70-6,20 (m, 1H); 6, 90-7,60 (m, 3H); 8,15-8,35 (m, 1H); 8,75-8,90 (m, 1H); 9,20-9,30 (m, 1H). - 10- Dichlorhydrate Rendement = 82,8 % F = 121'C (éthanol/éther). Toxicité et essais pharmacologiques. Chez l'animal, la toxicité aig e des produits s'avère être faible. Leur étude pharmacologique met en évidence leur activité antihistaminique aussi bien au niveau bronchique qu'au niveau vasculaire, les composés étant administrés par voie orale ou intra-veineuse, ce qui autorise leur utilisation au traitement de réactions allergiques diverses et plus particulièrement de celles provoquées par l'histamine. La toxicité aigue des composés a été étudiée par voie orale chez la souris mâle. Pour cela, les produits ont été administrés en solution aqueuse à raison de 2ml pour 100 g de poids corporel. Les animaux ont été observés durant les trois heures qui suivent l'administration puis quotidiennement durant 14 jours, après quoi ils ont été sacrifiés et autopsiés. Les DLs50 (doses léthales provoquant la mort de 50% des animaux) ont été calculées selon la méthode de Reed J.L. et Muench H. (Am. J. Hyg. 1939, 27, p.493) et ne sont pas inférieures à 1000 mg/kg pour les produits de l'invention. Les propriétés antihistamiques des allylaminoesters (I) ont été mises en évidence par leur aptitude à protéger le cobaye du bronchospasme induit par cet allergène, ainsi que leur aptitude à inhiber chez le rat l'augmentation de la perméabilité capillaire induite au point d'injection intra-dermique par une solution d'histamine. - Inhibition du bronchospasme induit par l'histamine L'étude est réalisée chez le cobaye par le test de bronchoconstriction pratiqué d'après la méthode de H. Konzett et R. Rossler (Arch. Exp. Path. Pharmak. - Naunym Schmiedeberg -195, 71-74, 1940), les produits de l'invention étant étudiés après administration par voie intraveineuse. La préparation des animaux engagés dans l'essai consiste à anesthésier des cobayes mâles d'un poids de 350 à 400 g par injection intrapéritonéale (i.p.) d'une solution stérile et isotonique à % (p/v) de carbamate d'éthyle à raison de 6,0 ml/kg, puis à appareiller les animaux par une canule trachéale pour permettre la mesure de la pression pulmonaire, une canule dans la veine jugulaire droite pour l'administration intraveineuse (i.v.) de solution et également une canule dans l'artère carotide gauche pour l'observation qualitative de la pression sanguine. Les animaux sont ensuite connectés à une pompe (Harvard, réf. 50-1718) afin de maintenir une ventilation artificielle à une fréquence de 60 insufflations par minute; la pression intratrachéale est enregistrée par un ensemble comprenant un transducteur, un amplificateur et un enregistreur (Gould, réf. respectives: PLOEZ, 13-4615-50 et 8188-G4400-06). Ainsi appareillés les animaux sont laissés au repos durant 10 minutes avant le début de l'expérimentation proprement dite. il - Le traitement des animaux consiste en une série d'administrations d'une solution isotonique de dichlorhydrate d'histamine à raison de 100 gmol/kg et ce avant et après le traitement par une solution isotonique de produit à l'essai, ce qui est réalisé selon la chronologie suivante: t = 20 minutes - histamine (100zmol/kg) t = - 10 minutes - id. contrôle t = 0 - injection du produit à l'essai t = + 10 minutes - histamine (100 fLmol/kg) t = +20minutes - id. t = + 30 minutes - id. t = + 40minutes - id. t= + 50minutes - id. t = + 60 minutes - id. Les résultats des essais sont présentés au tableau 1, l'activité des produits étant exprimée par le pourcentage de variation d'amplitude de bronchoconstriction calculé par rapport à celle provoquée par l'administration "contrôle" d'histamine qui précède l'administration du produit à l'essai. Le % de variation est calculé selon la formule: Bc(tx) - Bo(tx) % variation = 100- ( X 100) Bc(to) - Bo(to) dans laquelle: Bc(tx) représente en mm l'amplitude de la bronchoconstriction au temps x, Bo(tx) l'amplitude en mm de la respiration basale au temps x, Bc(to) et Bo(to) les amplitudes correspondantes en mm lors de l'administration "contrôle" de l'histamine qui précède celle du produit à l'essai. Les résultats sont exprimés en % de variation au temps considéré et pour une concentration donnée du produit à l'essai. Dans ces conditions, un pourcentage positif correspond à un effet potentialisateur de la bronchoconstriction, et, inversement, un pourcentage négatif à l'effet inhibiteur recherché. Les analyses statistiques des résultats ont été réalisées par le test t de Student. Une valeur de p - 12 - Composé Dose i.v % variation -mg b./kg -jÀmol/kg 1 mn 11 mn 21 mn 31 mn 41 mn 51 mn 61 mn Ex. 1 -1, 37mg -6,6 (ns) -83,1 -92,5 -94,0 - 87,3 -90,2 -86,3 -4,15/mol Ex.3 -1,37mg +0,5 (ns) -93,8 -95,0 -91,7 -92,7 -85,9 -84,6 -3,40/mol Ex.4 -1,37mg -15,7 (ns) -33,0 (ns) -53,6 -59,8 (ns) -57,1 -58,7 -59,6 -4, 33/xmol Ex.5 -1,37mg -14,6 (ns) -50,2 -66,4 -67,0 (ns) -54,0 (ns) -56,6 -56,3 -3,62itmol Ex.6 -1, 37mg +12,5 (ns) -29,1 (ns) -59,7 (ns) -68,3 (ns) -66, 9 -65,9 -63,8 -3,62/mol (ns): résultat non statistiquement significatif tableau 1: Inhibition du bronchospasme induit par l'histamine chez le cobave -13- -Inhibition de l'augmentation de la perméabilité capillaire L'étude consiste à déterminer chez le rat l'effet protecteur des composés de l'invention administrés par voie orale sur l'augmentation de la perméabilité capillaire provoquée par injection intra-dermique d'une solution d'histamine dans la région dorsale de l'animal. L'essai est réalisé sur des rats mâles Sprague Dawley de 180 à 200 grammes qui, le jour du test, sont randomisés à raison de 6 animaux par cage puis tondus sur toute leur région dorsale. Le test consiste, 45 minutes avant l'injection de l'histamine (t = -45), à administrer le produit à l'essaipar voie orale en solution aqueuse et à raison de lml de solution pour 10Og de poids corporel d'animal puis, 30 minutes après cette administration (t = -15) à injecter par voie intra- veineuse une solution de Bleu Evans à raison de 0,5ml pour 100g de poids corporel d'animal. Une solution d'histamine (1001g/ml) est alors injectée par voie intradermique à raison de 0, lml par injection et dans quatre zones distinctes dans le dos de chaque animal. Les animaux sont sacrifiés quinze minutes après ces injections, la peau dorsale est alors prélevée et on observe sur la face interne des papules bleues de forme ovale. Leur grand diamètre L et leur petit diamètre 1 sont mesurés et la surface de chaque papule est déterminée à l'aide de la formule: Surface (mm2) = L x 1 x X / 4 La surface moyenne des papules est calculée pour chaque lot d'animal. L'analyse statistique est réalisée à l'aide du test t de Student et on détermine pour chacun des lots traités un pourcentage de diminution par rapport au lot témoin. La DE50 (dose efficace de composé qui diminue de % la taille de papules par rapport à celle du lot témoin) est ensuite calculée. Les résultats de ces essais sont présentés au tableau 2. Composé DE5e mg/kg - voie orale Exemple 1 20,2 mg/kg Exemple 4 19,8 mg/kg Exemple 5 28,4 mg/kg Exemple 6 27,4 mg/kg tableau 2: Inhibition de l'augmentation de la perméabilité capillaire provoquée par l'histamine chez le rat. - 14- Les résultats de ces essais sont probants de l'activité inhibitrice vis-à-vis des ettets provoqués par l'histamine dans le test de bronchoconstriction chez le cobaye et celui de l'augmentation de la perméabilité capillaire chez le rat. Aussi, sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, les composés de l'invention de par leur activité sont utiles à la thérapeutique humaine ou vétérinaire visant aux traitements des états asthmatiques et notamment à inhiber les états de bronchoconstriction ou de bronchospasme de l'asthme allergique ou de ceux résultant de bronchites aigues ou chroniques. Egalement l'activité antihistaminique des composés justifie leur application aux symptomatologies provoquées par la libération d'histamine comme par exemple dans les allergies des muqueuses nasales et conjonctives, les rhinites allergiques, certaines formes d'oedèmes, de dermatoses, de prurits ou d'eczéma. La faible toxicité des produits autorise, pour obtenir les effets attendus, des posologies journalières pouvant atteindre jusqu'à 1000 mg par voie orale. Habituellement, elles sont toutefois de 50 à 500 mg par jour, par voie orale, pouvant être réparties si nécessaire en plusieurs prises. Les produits de l'invention ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont administrés sous forme de compositions appropriées et compatibles aux voies adaptées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. Ces compositions sont par exemples les comprimés, dragées, capsules, poudres, des suppositoires, des gels, des suspensions ou encore des solutions injectables, buvables ou encore pulvérisables. Elles sont préparées par des méthodes courantes à l'homme de l'art et comprennent de 1 à % en poids de principe actif constitué par un ou plusieurs composés de formule (I) ou de leurs sels et 99 à 50 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec les principes actifs et la forme physique de la composition envisagée. A titre d'exemples non limitatifs la préparation de comprimés et de solutés isotoniques injectables avec les composés de l'invention est présentée. Comprimés - Formule Substance active selon l'exemple 1 5 à 75 mg Polyvinylpyrrolidone 2 mg Carboxyméthylamidon 8 mg Stéarate de magnésium 3 mg Lactose 60 à 76 mg Cellulose monocristalline 122 à 76 mg - 15 - pour un comprimé de 200 mg. - Fabrication. Dissoudre la polyvinylpyrrolidone à raison de 0,1 à 1,0 % en poids dans l'eau, un alcool de bas poids moléculaire comme l'éthanol ou un mélange hydroalcoolique. Par ailleurs mélanger intimement la substance active, le lactose, la moitié de la quantité de cellulose et du carboxyméthylamidon et humidifier ce mélange avec la solution obtenue précéd&lemment. Granuler la pâte, sécher les granulés pour les calibrer sur tamis. Ajouter le reste des composants, mélanger intimement puis comprimer à raison de 200 mg par unité. Soluté isotonique - Formule Substance active de l'exemple 1 10 mg Chlorure de sodium 9 mg Eau distillée en quantité suffisante pour 1,0 ml Le soluté est réparti en ampoules qui peuvent être stérilisées après scellement par les moyens thermiques habituels. Toutefois, de préférence, le soluté est stérilisé par filtration, réparti en ampoules qui sont ensuite scellées, ces opérations étant effectuées en atmosphère stérile. A cs - 16- REVENDICATIONS 1) Allylaminoesters de formule (I): CI cI Iy H C I C CH2 /CH 2 -O - CO-R2 C CH C (I) R1 CH2 dans laquelle: R1 est H ou alkyle inférieur, R2 est alkyle inférieur, cycloalkyle ou phénylcycloalkyle inférieur, pyridyle ou encore phényle, phénylalkyle inférieur, diphénylalkyle inférieur, phénylalkènyle inférieur, dans lesquels le cycle phényl est éventuellement mono, di ou trisubstitué par des atomes de chlore, des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou encore des radicaux trifluorométhyl, acétamido ou acétyloxy, et leurs sels d'addition, 2) Allylaminoesters suivant la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est méthyle, 3) Allylaminoesters suivant la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R2 est méthyle, phényle ou pyridyle, 4) Allylaminoesters suivant la revendication 1, 2 ou 3 caractérisés en ce que leur configuration absolue est établie de forme (S), selon la règle de CahnIngold-Prelog. ) Procédé de préparation des allylaminoesters (I) suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste à engager dans des réactions d'alcoolyses des allylaminoalcools de formule (II) CI CH C3 ({II) R1 -CH2 - 17 - dans lesquels R1 est H ou alkyle inférieur, sur des substrats R3-CO-R2 (III) dans lesquels - R3 représente un atome d'halogène X qui est de préférence le chlore ou le brome, le substrat étant un halogénure d'acyle R2-CO-X (IV), - R3 représente un radical labile -OR4 dans lequel R4 est alkyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone qui est de préférence méthyle ou éthyle, le substrat étant un ester de formule R2-CO-OR4 (V), 6) Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les composés obtenus par ledit procédé avec des acides pour obtenir leurs sels d'addition, 7) Médicament antiallergique caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif un allylaminoester (I) suivant l'une des revendications 1 à 4.