FR 2718448 A3 19951013 FR 9404287 A 19940412 La présente invention a pour objet des dérivés d'acides aminoboroniques, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) OR3 H2N,, s/B OR4 (I) R2 dans laquelle R2 représente un groupe imidazol-4-(5)-yle éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et R4 soit représentent chacun un atome d'hydrogène soit représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que par exemple le butane-2,3-diol, le 2,3-diméthylbutane- 2,3-diol ou le (la, 3a, 5a)-2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1]hep- tane-2,3-diol [(+)-a-pinanediol]. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'iso- mères optiques ou géométriques, purs ou sous forme de mélan- ges. Ils peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels. Les composés de l'invention peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir le pinanediyl-3-bromo-l-propylboronate de formule (IV) avec de l'iodure de sodium dans un solvant tel que par exemple l'acétone pour obtenir le pinanediyl-3-iodo- 1-propylboronate de formule (V) que l'on condense avec du 2-[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-N,N-diméthyl-lH-imi- dazole-l-sulfonamide de formule (VI) éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane pour obtenir le composé de formule (VII); la réaction est réalisée dans un solvant tel que le tétrahy- drofurane, en présence de n-butyllithium, à une température Schéma 1 5.B/0 ' " (IV) CH3 Br Nal lO /0,,,,, I [I CH3 (CH3)3C (CH)S N\ S02N(CH3)2 \-i (Vl) (CH3)2No2s \ " (V) (CH3)3C N CH3 N 1) CHC12Li 2) ZnC12 ci,,,, CH3 / Si(CH3)2 C(CH3)3 ) LiN[Si(CH3)3]2 2) HCI Schéma 1 (suite) H2N.",,f CH3 (I) SO2N(CH3)2 ("; HCI I OH H2N.,," - B 2HCI ú OH C (la) -H R30H (a) R40H 2 0 H2b,,. R, OR4 (lb) ejsH 2HCI comprise entre -78 et +20 C. Ensuite, on fait réagir le com- posé de formule (VII) avec du dichlorométhyllithium, en présence de chlorure de zinc, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre -100 et +20 OC, pour obtenir le composé de formule (VIII) que l'on fait réagir avec du 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane préala- blement traité par du n-butyllithium; la réaction est réali- sée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une tempé- rature comprise entre -78 et +20 C. Ensuite, on traite le composé de formule (VIII) avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxane et on obtient le chlorhydrate de formule (IX) que l'on hydrolyse pour former le dichlorhy- drate de l'acide (R)-a-amino-lH-imidazole-4(5)-butaneboroni- que de formule (Ia) qui correspond à la formule (I) quand R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène puis, si on le désire, on peut faire réagir l'acide ainsi obtenu avec un diol de formule (XI) dans laquelle R3 et R4 représentent5 ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que défini précédemment pour obtenir le chlorhydrate de formule (Ib) qui correspond à la formule (I) quand R3 et R4 représentent ensem- ble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que défini précédemment.10 Le schéma 1 s'applique aux composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe imidazol-4-(5)-yle substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi, le pinanediyl-3-bromo-1-propylboronate est décrit dans le brevet européen no 0293881. Le 2-[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-N,N-diméthyl-1H- imidazole-1-sulfonamide est décrit par Ngochindo dans J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1990), 1, 1645. L'exemple suivant illustre la préparation d'un composé conformément à l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4B, 6B, 7aa]]-a-(3a,5,5- triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl)- 1H-imidazole-4(5)-butanamine (2:1) 1.1. [3aS-(3aa, 4B, 6B, 7aa)]-2-(3-iodopropyl)-3a,5,5-tri- méthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborole On porte à la température de reflux pendant 24 heures, une solution de 37 g (122 mmoles) de [3aS-(3aa, 48, 6B, 7aa)]-2- (3-bromopropyl)-3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2- benzodioxaborole et de 72,7 g (488 mmoles) d'iodure de sodium dans 500 ml d'acétone. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans un mélange de 500 ml d'éther et de 100 ml d'eau contenant 1 g de sulfite de sodium. On sèche la phase organi- que sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On obtient 40 g de produit que l'on utilise directement dans l'étape suivante. Rendement = 95 % 1.2. [3aS-(3aa, 4B, 6B, 7aa)]-2-[(1,1-diméthyléthyl)dimé- thylsilyl]-N,N-diméthyl-4(5)-[3-(3a,5,5-triméthylhexa- hydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl)propyl]-lH- imidazole-l-sulfonamide On dissout 70,5 g (244 mmoles) de 2-[(1,1-diméthyléthyl)dimé- thylsilyl]-N,N-diméthyl-lH-imidazole-l-sulfonamide dans 250 ml de tétrahydrofurane. On refroidit le milieu réaction- nel à -78 C et on ajoute 152 ml (244 mmoles) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. On laisse sous agita- tion pendant 1 heure à -78 C puis on ajoute 40 g (115 mmo- les) de [3aS-(3aa, 4B, 68, 7aa)]-2-(3-iodopropyl)-3a,5,5-tri- méthylhexahydro-4,6-méthano-l,3,2-benzodioxaborole en solu- tion dans 100 ml de tétrahydrofurane. On agite le milieu réactionnel entre -78 C et +20 C pendant 1 heure puis à 20 C pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur 350 ml d'un mélange glace-eau contenant 14,5 g (121 mmoles) d'hydrogénosulfate de sodium. On extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 ml d'éther, on réunit les phases éthérées, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par une solution d'acétate d'éthyle à 20 % dans l'hexane. On obtient 45 g de produit. Rendement = 73 % [a] 2 = +12,5 o (c = 1,9; chloroforme) 1.3. [3aS-[2(S), 3aa, 4B, 6B, 7aa]]-4(5)-[4-chloro-4-(3a,5,5- triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborol-2- yl)butyl]-2-[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-N,N-dimé- thyl-lH-imidazole-1-sulfonamide On refroidit une solution de 8,3 g (98 mmoles) de dichloromé- thane dans 100 ml de tétrahydrofurane à -100 OC. On ajoute 39,1 ml (98 mmoles) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans l'hexane. On laisse pendant 15 minutes à cette tempé- rature puis on ajoute 45 g (89 mmoles) de [3aS-(3aa, 48, 6B,10 7aa)]-2[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-N,N-diméthyl-4(5)- [3-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxa- borol-2-yl)propyl]-lH-imidazole-l-sulfonamide, en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange réac- tionnel pendant 15 minutes à -100 OC et on ajoute 9,8 g (70 mmoles) d'une solution de chlorure de zinc dans 50 ml de tétrahydrofurane. On laisse revenir à +20 OC pendant 16 heu- res. On évapore sous vide et on reprend le résidu dans un mélange de 200 ml de dichlorométhane et de 50 ml d'eau. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on évapore. On purifie le résidu coloré obtenu, par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acetate d'éthyle:hexane (20:80). On obtient 40 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 80 % [a]2 = +15,9 (c = 2,65; chloroforme) 1.4. chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 48, 6B, 7aa]]-4(5)-[4- amino-4-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2- benzodioxaborol-2-yl)butyl]-N,N-diméthyl-lH-imidazole-1- sulfonamide (1:1) On met en solution 12,6 g (78 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexamé- thyldisilazane, dans 80 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 31 ml (78 mmoles) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans l'hexane. On laisse pendant 1 heure à -78 OC et on ajoute g (71 mmoles) de [3aS-[2(S), 3aa, 4B, 6B, 7aa]]-4(5)-[4- chloro-4-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-ben- zodioxaborol-2-yl)butyl]-2-[(1,1-diméthyléthyl)diméthylsil- yl]-N,N-diméthyl-lH-imidazole-1-sulfonamide, en solution dans ml de tétrahydrofurane. On laisse sous agitation pendant 1 heure à -78 OC et pendant 16 heures à +20 C. On refroidit le milieu réactionnel à -78 C, on ajoute 78 ml (312 mmoles) d'une solution 4 N d'acide chlorhydrique dans le dioxane et on laisse sous agitation, pendant 1 heure à -78 OC et pendant 2 heures à +20 C. On évapore sous vide et on reprend le résidu dans 200 ml de chloroforme. On filtre et on évapore. On obtient 32 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 89 % 1.5. chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4B, 68, 7aal]]-a- (3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzo- dioxaborol-2-yl)-lH-imidazole-4(5)-butanamine (2:1) On porte au reflux pendant 3 heures, 32 g (70 mmoles) de chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4B, 6B, 7aa]]-4(5)-[4-amino- 4-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxabo- rol-2-yl)butyl]-N,N-diméthyl-lH-imidazole-1-sulfonamide, en solution dans 200 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On extrait la solution par 4 fois 100 ml d'éther et on évapore à sec. On reprend le résidu par 100 ml de méthanol et on ajoute 11,9 g (70 mmoles) de [lR-(la, 2a, 3a, 5a)]-2,6,6-triméthylbicyclo- [3.1.1]heptane-2,3-diol. On laisse sous agitation pendant 16 heures à 20 C et on évapore à sec. On obtient 27 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 100 % Les composés selon l'invention sont utiles comme intermé- diaires pour la synthèse de composés de formule (1) RH RJ 35 R1 (1 -OR4 dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle, -COR' o R' est un groupe (C,-C4)alkyle et -(CH2),CO2R" o R" est un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle droit ou ramifié ou un groupe phényl- méthyle et n = 0 à 2, Rl représente soit un groupe phényle, soit un groupe naphta- lén-l-yle, soit un groupe naphtalén-2-yle, soit un groupe cyclohexyle,10 R2 représente un groupe imidazol-4(5)-yle éventuellement substitué par un groupe (CI-C4)alkyle et R3 et R4 soit représentent chacun un atome d'hydrogène soit représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que par exemple le butane-2,3-diol, le 2,3-diméthylbutane- 2,3-diol ou le (la, 3a, 5a)-2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1]hep- tane-2,3-diol [(+)-a-pinanediol]. L'exemple 2 qui suit illustre cette synthèse. Exemple 2 chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4B, 6B, 7aa]]-N-acétyl- D-phénylalanyl-N-[4-(lH-imidazol-4(5)-yl)-1-(3a,5,5-tri- méthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl)bu- tyl]-L-prolinamide (1:1) 2.1. ester de la N-acétyl-D-phénylalanyl-Lproline avec la 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione On suspend 6 g (20 mmoles) de N-acétyl-D-phénylalanyl-L-pro- line dans un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de diméthylformamide. On ajoute 2,53 g (22 mmoles) de l-hydroxy- pyrrolidine-2,5-dione et on refroidit à 0 C. On ajoute ensuite, par petites portions, 4,53 g (22 mmoles) de 1,3-di- cyclohexylcarbodiimide sous forme solide. On agite pendant heures à 20 C et on filtre la suspension. On lave succes- sivement le filtrat avec 20 ml d'une solution d'hydrogénocar- bonate de sodium à 5 % puis avec une solution saturée en chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On triture le résidu obtenu dans l'éther. On obtient 8 g de produit sous forme d'un solide. Rendement = 100 % 2.2. chlorhydrate de [3aS-[2(R), 3aa, 4B, 6B, 7aa]]-N-acé- tyl-D-phénylalanyl-N-[4-(lH-imidazol-4(5)-yl)-1-(3a,5,5- triméthylhexahydro-4,6-méthano-1,3,2-benzodioxaborol-2- yl)butyl]-Lprolinamide (1:1) On solubilise 2,4 g (6,4 mmoles) de chlorhydrate de [3aS- [2(R), 3aa, 48, 6B, 7aa]]-a-(3a,5,5-triméthylhexahydro-4,6- méthano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl)-lH-imidazole-4(5)-buta- namine dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,5 g (6,4 mmoles) de l'ester de la N-acétyl-D-phénylalanyl-L-pro- line avec la 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione et on refroidit le mélange à -30 C. On ajoute, goutte à goutte, 3,6 ml (25,6 mmoles) de triéthylamine et on agite pendant 2 heures entre -30 C et +20 C puis pendant 2 heures à +20 C. On ajoute ensuite 20 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocar- bonate de sodium à 5 % puis on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 20 ml de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on évapore. On reprend le résidu dans 10 ml d'isopropanol et on le traite à0 C par 64 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Après évaporation, on décolore le résidu avec du noir animal dans l'acétate d'éthyle et on le purifie sur colonne de Sephadexe LH-20 en éluant par du méthanol. On évapore et on triture le résidu dans l'éther. On obtient 2 g de produit sous forme d'un solide incolore. Point de fusion = 130-135 C Rendement = 51 % [a] = -112,1 o (c = 1; chloroforme) Revendications 1. Composés de formule (I) 0o H2N",, B dû OR4 (I R2 dans laquelle R2 représente un groupe imidazol-4-(5)- yle éventuellement substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle et R3 et R4 soit représentent chacun un atome d'hydrogène soit représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que par exemple le butane-2,3-diol, le 2,3-diméthylbutane- 2,3-diol ou le (la, 3a, 5a)-2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1]hep- tane-2,3-diol [(+)-a-pinanediol], sous forme d'isomères optiques ou géométriques, purs ou sous forme de mélanges, ainsi que leurs sels. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le pinanediyl- 3-bromo-l-propylboronate de formule (IV) /",,,, B IK X \O'@,i (IV) CH3 Br CH3 avec de l'iodure de sodium dans un solvant aprotique, puis on condense le pinanediyl-3-iodo-1-propylboronate de formule (V) ainsi obtenu /'ol- (V) CH3' CH3 avec du 2-[ (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-N,N-diméthyl-lH- imidazole-l-sulfonamide de formule (VI) C(CH3)3 Si(CH)o NkO 6z 2N(CH3)2 (VI) éventuellement substitué par un groupe (C,C4)alkyle, dans un solvant aprotique, en présence de n-butyllithium, à une température comprise entre -78 et +20 OC, pour former le composé de formule (VII) B\ (CH3)2NO2S ' (VII) (CH3)3c I CH3 (CH3)2si puis on fait réagir ce composé avec du dichlorométhyllithium, en présence de chlorure de zinc, dans un solvant aprotique, à une température comprise entre -100 et +20 OC, pour obtenir le composé de formule (VIII) BI X0 / CH3 NSO2N(CH3)2 (VIII) tA Si(CH3)2 C(CH3)3 que l'on fait réagir avec du 1,1,1,3,3,3-hexaméthyldisilazane préalablement traité par du n-butyllithium dans un solvant à une température comprise entre -78 et +20 C et on obtient un composé que l'on traite avec de l'acide chlorhydrique, puis on hydrolyse le chlorhydrate de formule (IX) ainsi obtenu 2 B" 0 S02N{CH3)2 (IX) NIO2N(CH3)2 HCI pour former le dichlorhydrate de l'acide (R)-a-amino-lH-imi- dazole-4(5)-butaneboronique de formule (Ia) OH 2N,",,,B 2HCB OH (Ia) H qui correspond à la formule (I) quand R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène puis, si on le désire, on peut faire réagir l'acide ainsi obtenu avec un diol de formule (XI) R30H (XI) R40H dans laquelle R3 et R4 représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que défini dans la revendication 1 pour obtenir le chlorhydrate de formule (Ib) qui correspond à la formule (I) quand R3 et R4 représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que défini dans la revendication 1. 3. Utilisation des composés selon la revendication i pour la synthèse de composés de formule (1) RH NH o (Cl-C4)alkyle et -(CH2)aCO2R" o R" est un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié ou un groupe phényl- méthyle et n = 0 à 2,20 R1 représente soit un groupe phényle, soit un groupe naphta- lén-1-yle, soit un groupe naphtalén-2-yle, soit un groupe cyclohexyle, R2 représente un groupe imidazol-4(5)-yle éventuellement substitué par un groupe (Cl-C4)alkyle et R3 et R4 soit représentent chacun un atome d'hydrogène soit représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé tel que par exemple le butane-2,3-diol, le 2,3-diméthylbutane- 2,3-diol ou le (la, 3a, 5a)-2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1]hep- tane-2,3-diol [(+)-a-pinanediol].