FR 2717473 A1 19950922 FR 9403073 A 19940316 DERIVES DE CYCLOPROPYLACETONITRILE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION COMME MEDICAMENTS La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de cyclopropylacétonitrile et leurs sels physiologiquement acceptables qui sont utiles comme médicaments. Les composés objets de l'invention peuvent être également utilisés dans l'industrie pharmaceu- tique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. Ces composés possèdent des activités pharma- cologiques intéressantes, et en particulier ils se sont révélés être des antagonistes des canaux de calcium et des antagonistes du récepteur de la sérotonine 5-HT2. Les bloqueurs des canaux de calcium sont un groupe de substances qui bloquent le flux des ions calcium vers l'intérieur de la cellule et peuvent en outre inhiber la mobilisation des ions calcium depuis les calciosomes, régulant ainsi la concentration des ions calcium à l'intérieur de la cellule. Le mouvement du calcium est important dans le processus de con- traction musculaire et dans la transmission de l'influx nerveux. Certains antagonistes du calcium (comme la nifédipine, le vérapamil, le diltiazem) sont des composés hydrophiles et ne sont pas utiles pour le traitement des atteintes cérébrales, mais ils ont montré leur efficacité dans le traitement des maladies cardio-vasculaires. En revanche, certains médicaments présentent des propriétés lipophiles (comme la nimo- dipine, l'émopamil, la flunaricine) et sont capables de traverser rapidement et en quantité suffisante la barrière hémato-encéphalique et d'atteindre ainsi des niveaux élevés de concentration dans le tissu cérébral et ainsi sont utiles dans le traitement des désordres cérébraux. Outre leur activité antagoniste du calcium à laquelle est associée une activité vasodilatatrice, les composés de l'invention présentent une activité comme antagonistes du récepteur de la sérotonine -HT2. Etant donné l'activité vasoconstrictrice connue de la sérotonine, on a proposé que la libération de sérotonine après l'ischémie peut aggraver l'épisode ischémique par constriction des artères corticales. Les antagonistes du récepteur de la sérotonine 5-HT2 se sont révélés avoir des effets positifs face à l'agression ischémique. Les dérivés de cyclopropylacétonitrile objets de l'invention sont des antagonistes des canaux de calcium et des antagonistes de 5-HT2 et manifestent des propriétés d'utilité thérapeutique comme neuro- protecteurs, anxiolytiques, tranquilisants, anti- psychotiques, anticonvulsifs, antimigraineux, anti- ischémiques, inhibiteurs du syndrome d'abstinence et sont utiles dans les dysfonctionnements dans le domaine de la connaissance comme la démence sénile, les dysfonctionnements de la mémoire, les pertes de conscience, etc, ainsi que dans le traitement des maladies cardio-vasculaires. Les composés objets de l'invention répondent à la formule générale (I) R1 N c R4 P-2 ?.4, P-3 ((C -NCF6)2-P5 (I) et leurs sels physiologiquement acceptables, formule dans laquelle Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical alcoxyle linéaire. R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire. R5 représente un radical phényle substitué représenté au moyen de la formule générale (II) ou un radical phénoxyle substitué représenté par la formule générale (III), formules dans lesquelles Ré ,- R8 (I II R6 R7 et R8, identiques ou différents, représentent R6 R7 8 chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical alcoxyle linéaire. En outre, deux radicaux en positions adjacentes peuvent former, réunis, un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy. Les atomes d'halogène préférés dans les radicaux R1, R2, R3, R6, R7 et R8 sont le fluor et le chlore. Les radicaux alkyle linéaire ou ramifié préférés dans Ri, R3 R6, R7 et R 8 sont méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle. Les radicaux alcoxyle préférés dans R1, R2 R3, R6, R7 et R8 sont méthoxyle et éthoxyle. Les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un atome de carbone asymétrique et donc peuvent être préparés comme isomères optiques ou comme racémates. Les racémates des composés (I) peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques par des procédés classiques, comme par exemple séparation par chroma- tographie chirale ou par cristallisation fractionnée de leurs sels diastéréomériques. Ces sels peuvent être préparés par réaction des composés (I) avec des acides chiraux. On peut obtenir les isomères optiques par synthèse asymétrique dans le but d'obtenir des inter- médiaires optiquement actifs. L'invention concerne également les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I), en particulier les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoique, phénylacétique, cinnamique, et des acides alkyl-, cycloalkyl- ou aryl-sulfoniques. On peut préparer les nouveaux dérivés de formule générale (I) en suivant les procédés suivants: Procédé de préparation des nouveaux nitriles de formule générale (IV): On peut préparer les nouveaux dérivés de formule générale (IV), clef intermédiaire pour la préparation des composés de formule générale (I), en une seule fols par réaction des cétones de formule générale (V) N c R1 D R1 % R2 R2 R2 (IV) o Ri, R2 et R ont la signification indiquée ci- dessus, avec l'isocyanure de tosylméthyle (TosMIC) en présence d'une base. La réaction s'effectue par addition de tert- butoxyde de potassium à une solution d'ixocyanure de tosylméthyle dans le diméthylsulfoxyde refroidi dans un bain de glace et dans une atmosphère d'azote. Après avoir laissé reposer dans ces conditions pendant cinq minutes, on ajoute du méthanol, de l'éthanol ou du tert- butanol et les cétones de formule générale (V), en laissant reposer la solution à température ambiante pendant une nuit. Comme autres solvants irertes appropriés pour conduire la réaction, il faut mentionner le diméthoxy- éthane et l'HMPT. Les temps de réaction oscillent entre une heure et vingt-quatre heures. La température de la réaction, une fois additionné le tert-butoxyde de potassium, s'élève jusqu'à la température ambiante ou jusqu'à 45 C. La réaction peut également s'effectuer par addition de tert-butoxyde de potassium dans une solution, refroidie dans un bain de glace, de la cétone de formule générale (V), d'isocyanure de tosyl- méthyle et de méthanol, d'éthanol ou de tert-butanol dans un solvant inerte et sous une atmosphère d'azote. Références en relation avec le présent procédé: Otto H. Oldenzicl, Dann van Leusen and Albert M. van Leusen, J. Org. Chem., Vol 42. N 19, 3114-3118, (1977). Otto H. Oldenziel and Albert M.1 van Leusen. Tetrahedrori Lett.. 1357 (1973). Otto H. Oidenziel and Albert Ni. van Leusen, Synth. Cor imun.. 281 (1972). Procédés de préparation des nouveaux dérivés de formule générale (I): Procédé A: Par réaction d'un dérivé de cyclopropylacétonitrile de formule générale (IV) N C c RI ( R3 (IV) dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la signification indiquée cidessus, avec une amine de formule générale (VI) /% R'4 X.(CH^-N \(CH2 >2-R5 (VI) dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un groupe sortant, comme chloro, bromo, mésyloxy ou tosyloxy. La réaction s'effectue par métallation du carbone c du dérivé de cyclopropylacétonitrile de formule géénrale (IV) avec une base dans un solvant inerte puis en faisant réagir le produit avec un composé de formule générale (VI). Les bases appropriées pour effectuer la réaction sont les hydrures de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalins, les alcoolates de métaux alcalins, les amidures de métaux alcalins et les composés organo-métalliques. Les bases préférées sont l'amidure de sodium en poudre ou en suspension, l'hydroxyde de potassium en poudre, le butyl-lithium et le diisopropylamidure de lithium. Les solvants appropriés pour effectuer la réaction sont les hydrocarbures aromatiques et ali- phatiques, ainsi que les éthers et les solvants polaires aprotiques. Les solvants préférés sont le toluène et le tétrahydrofuranne. La réaction peut s'effectuer sous des condi- tions de catalyse de transfert de phase. Les cataly- seurs appropriés sont les sels d'ammonium quaternaire, les sels de phosphonium ainsi que les éthers-couronne. Les catalyseurs préférés sont l'iodure de tétra- butylammonium, le bromure de tétrabutylammonium, le sulfate acide de tétrabutylammonium, le bromure de tétraphénylphosphonium et l'éther dibenzo-18-couronne- 6. La température de réaction dépend de la base utilisée. Ainsi, lorsque la réaction se fait avec de l'hydroxyde de potassium en poudre et un catalyseur de transfert de phase, la température oscille entre 50 C et 90 C. Quand la réaction s'effectue avec du di- isopropylamidure de lithium, la température oscille entre -70 C et la température de reflux du tétra- hydrofuranne. Références en relation avec le présent procédé: Silvia Dei t al., J. Med. Chem., 34, 2219-2225 (1991). Manfred Raschack et al., brevet américain N 4 596 820; 24 juin 1986. Werner Seitz ez al., Brevet américain N 4 940 780; 10 juin 1990. Procédé d: On peut préparer les composés de formule générale (I) par réaction d'aldéhydes de formule générale (VII) R1 O (V\i) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec une amine de formule générale (VIII) /R4 H-N (ChS-R5 (VIII) 11 dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, dans des conditions d'amination réductrice. L'amination réductrice peut s'effectuer en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, ainsi qu'au moyen de l'utilisation d'agents réducteurs comme l'hydrure de bore et de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol ou le méthanol. La température de réaction varie entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. On peut préparer les composés de formule générale (VII) indiqués cidessus par réaction des nitriles de formule générale (IV), dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec de agents alkylants de formule générale (IX) (IX) (lx) dans laquelle Y représente un groupe sortant comme le brome et le chlore et R9 et R10 représentent un radical alkyle inférieur comme le méthyle et l'éthyle, et également R9 et Rio peuvent être réunis, formant un anneau à 5 ou 6 chaînons, dans les conditions décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule générale (X) R QR9 A Ri (X) dans laquelle R1, R2, R3, R9 et R10 ont la signi- fication indicuée ci-dessus au moyen d'une hydrolyse avec des acides dilués comme l'acide oxalique aqueux à reflux, le temps de réaction étant de une à trois heures. Références en relation avec le présent procédé: Kazuya Mitani et al., Chem. Pharmn. Bull., 36(1), 367-372, (1988). Kazuya Mitani et al., Chem. Pharm. Bull., 36(l), 373-385. (1988). Procédé C: On peut procéder à la préparation des composés de formule générale (I) par réaction dans des conditions d'alkylation des amines de formule générale (VIII) avec les dérivés bromés de formule générale (XI): (XI) dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un groupe sortant comme par exemple chloro, bromo, mésyloxy ou tosyl- oxy. Cette réaction peut s'effectuer dans une solution de (VIII) et (XI) dans un solvant inerte et en présence d'une base capable de capter l'acide qui se dégage dans la réaction. Les solvants appropriés peuvent être le toluène, l'étnanol ou le diméthylformamide. La tempé- rature de la réaction oscille entre 70 C et 130 C. Les temps de réaction varient entre 4 et 24 heures. On peut préparer le dérivé bromé par addition d'acide bromhydrique sous des conditions de radicaux libres sur la double liaison des composés de formule générale (XII) (XI) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification indiquée ci- dessus. L'addition d'acide bromhydrique se fait par introduction de ce corps dans une solution du dérivé insaturé (XII) dans un solvant apolaire comme le cyclohexane ou le toluène en présence d'un inducteur de radicaux comme le peroxyde de dibenzoyle ou l'azobisisobutyronitrile. La température de la réaction varie entre 10 C et 60 C. On peut préparer les composés de formule générale (XII) par réaction des nitriles de formule générale (IV) avec des halogénures d'allyle comme le chlorure d'allyle ou le bromure d'allyle sous les conditions indiquées ci-dessus pour l'alkylation des composés de formule générale (IV) pour obtenir les composés de formule générale (I). Ainsi par réaction des alcènes de formule générale (XII avec du dicyamylborane dans le tétra- hydrofuranne a 0 C puis traitement avec du peroxyde d'hydrogène, on obtient les alcools de formule générale (XIII) Ri X3 (XIII) dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus. Ces alcools de formule générale (XIII) se transforment en les composés de formule générale (XI) par traitement avec du chlorure de thionyle, du chlorure de mésyle ou du chlorure de tosyle en présence de triéthylamine ou de pyridine ou par traitement avec du tribromure de phosphore. De même, on peut préparer les composés de formule générale (XI) dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la signification indiquée ci-dessus, par réaction des nitriles de formule générale (IV) avec des composés de formule générale (XV), (XV) dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'halogène comme le chlore, le brome et l'iode, sous les conditions indiquées ci-dessus pour l'alkylation des composés de formule générale (IV) pour obtenir les composés de formule générale (I). De même, on peut obtenir les alcools de formule générale (XIII) par réaction des nitriles de formule générale (IV) avec des composés de formule générale (XIV) 0 (XIV) dans laquelle X représente un groupe sortant comme par exemple chlorc et bromo, dans les mêmes conditions que celles indiquées dans le procédé A, puis par hydrolyse de l'ester ainsi formé. De même on peut obtenir les alcools de formule générale (XIII) par réduction des aldéhydes de formule générale (VII) avec un agent réducteur comme par exemple l'hydrure de bore et de sodium. Références en relation avec le procédé mentionné: Chi-Dean Liang et al., WO 92/07821, 14 mai 1992. Gabriel Butora et ai., WO 92P1671, l0décembre 1992. Louis J.Theodore & Wendel L. Nelson. J. Org. Chewr.. 52, 1309-1315 (1987). Fulvo Gualtieri et a!., J. Med. Chem.. Vol 28, N 11, 1*i21-1628, (1985). L'invention est précisée par les exemples suivants, donnés à simple titre de modes de réalisation, étant entendu qu'elle ne se limite pas aux termes des conditions spécifiques du procédé ni à son étendue. EXEMPLE IV-a. 2-cyclopropyl-2-phénylacétonitrile. A une solution de 19,52 g (100 mmoles) d'isocyanure de tosylméthyle dans 100 ml de DMSO sec refroidi dans un bain de glace et sous une atmosphère de N2 on ajoute 33,66 g (300 mmoles) de t-BuOK. Après avoir maintenu cette solution dans un état d'agitation pendant 5 minutes, on ajoute 4,07 ml (100 mmoles) de méthanol et 7,30 g (50 mmoles) de cyclopropyl-phényl-cétone. On laisse la solution arriver à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. On dilue la solution dans l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 6 et on l'extrait avec de l'éther de pétrole. On lave les extraits organiques avec une solution saturée de NaCl, on sèche avec Na2SO4 et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 5,5 g (35 mmoles) de 2-cyclopropyl- 2-phénylacétonitrile. RMv1N 'H (CDCI3, 300 MHz) $: 0.51 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.30 (In, IH), 3.51 (d. J= 7.5 Hz. I H). 7.35 (s. 5H). IR (film): 2240. 1493, 1454, 1205, 698 cm'. On peut préparer les composés représentés par la formule générale (IV) en suivant les mêmes procédés, et ses caractéristiques spectroscopiques sont rassemblées au tableau 1. PROCEDE A: Exemple I-a. 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [ N-méthyl- N-(2-phényléthyl)aminojvaléronitrile. A une suspension de 1,51 g (38,72 mmoles) de NaNH2 et 6,01 g (28,42 mmoles) de N-(2-phényléthyl)- N-méthyl-3-chloropropylamine dans 25 ml de toluène maintenu à 50 C et sous une atmosphère de N2 on ajoute 4,05 g (25,84 mmoles) de 2-cycloproply-2-phényl- acétonitrile. On laisse le mélange au reflux et on le maintient dans ces conditions pendant 3 heures. Après avoir refroidi la solution, on y ajoute de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche avec Na2SO4 et on fait évaporer à pression réduite, obtenant un produit brut qu'on purifie par chromato- graphie sur gel de silice, ce qui donne 6,00 g (18,07 mmoles) de 2-cyclopropyl-2-phényl- L N-méthyl-N-(2- phényléthyl)aminojvaléronitrile. R\RMN H(CDCI3, 300 MHz) 8:0.46(m, 2H),0.71 (m 2H), 1.26(m, IH), 1.41 m. I-{). 1.69 (i. I H). 2.05 (m, 2H). 2.24 (s. 3H), 2.39 (t, J= 7.0 Hz, 2H). 2.55 (m. 2H). 2.73 (m. 2H). 7.1-7.43 (a.c., 10H). IR(ti[nl: 2950. 2792. 2237, 1600. 1494, 1449. 752. 699 cm'. EM mn/z (thermospray, M + 1): 333. Exemple I-b. 2-cyclopropyl-2-(4-chlorophényl)-5- -N-méthyl-N-(2-phényléthyl)aminolvaléronitrile. A une suspension de 0,90 g (4,70 mmoles) de 2- cyclopropyl-2-(4-chlorophényl)acétonitrile, 1,80 g d'hydroxyde de potassium en poudre et 50 mg de bromure de tétraphénylphosphonium dans 2,5 ml de toluène maintenu à 80 C, on ajoute une solution de 0, 99 g (4,70 mmoles) de N-(2-phényléthyl)-N-méthyl-3-chloro- propylamine dans 2,5 ml de toluène. On maintient le mélange résultant à 90 C pendant 4 heures. A la solution une fois refroidie on ajoute de l'eau et de l'acétate d'étayle. On lave la phase organique avec de l'eau, avec urne solution saturée de NaCl, on sèche 2717473 - avec Na2SO4 et on fait évaporer à pression réduite, et l'on obtient un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 1,15 g (3,13 mmoles) de 2-cyclopropyl-2-(4-chlorophényl)- 5-LN-méthyl-N-(2-phényléthyl)amino]valéronitrile. RMN 'H (CDCI3,300 MHz) 6:0.42(m, IH),0.50(m, IH),0.72(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.20 (m. lH) 1.39(m, lH) 1.65(m, 1H), 2.02(m, 2H), 2.23(s, 3H). 2.38(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.55 (m. 2H). 2.73 (m. 2H), 7.14-7.32 (a.c.. 5H), 7.36 (systmeAB. J= 10. 0 Hz, 4H). I[R (film): 2950, 2793, 2237, 1494, 1454, 1097, 1014 cn'. EM mn/z (thermospray, M + 1): 367-369. On peut préparer les composés représentés par la formule générale (I) d'une autre manière en suivant les procédés indiqués par les exemples I-a, I-b ou I- h, et leurs caractéristiques spectroscopiques sont rassemblées dans le tableau 2 et le tableau 3. Exemple 1-h. 2-cyclopropyl-2-(4-chlorophényl)-5- rN- E 2-(3,4-d méthoxyphényl)éthylj -N-méthylaminoj va- léronitrile. A une solution de 815 mg (8,07 mmoles) de diisopropylamine dans 25 ml de THF anhydre à -78 C et sous une atmosphère d'azote, on ajoute 5,04 ml (8, 07 mmoles) de BuLi 1,6 M. Au bout de 20 minutes on ajoute 1,03 g (5,38 mmoles) de 2-cyclopropyl-2-(4-chloro- phényl)acétonltrile dissous dans 5 ml de THF anhydre. On maintient la solution obtenue à -78 C pendant 1 heure, puis on ajoute 1,46 g (5,38 mmoles) de N- L 2-(3,4-dJméthoxyphényl)éthyl] N-méthyl-3-chloro- propylamine dissous dans 5 ml de THF anhydre. Une fois terminée l'addition, on laisse ld solution à la tempé- rature ambianze, puis on la laisse au reflux et on la malntient dans ces conditions pendant 24 heures. Ensuite on ajoute une solution de NaCl et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique avec Na2SO4, on fait évaporer à siccité, obtenant un produit brut que l'on purifie par chro- matographie sur gel de silice, donnant 1,7 g (3,98 mmoles) de 2-cyclopropyl-2-(4-chlorophényl)-5- 5 N- r2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylj -N-méthylaminoI valéro- nitrile. RMN 'H (CDCI3, 300 MHz) 6: 0.39 (m, IH), 0.51 (m, IH), 0.71 (m. 2H), 1.21 Mi. 1F). 1.39 (n. 1H), 1.67 (m. 1H), 2.03 (m,2H),2.23 (s, 3H),2.38(t,J=6.9 Hz,2H), 2.53 (m. 2H). 2.67 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.66-6.82 (a.c., 3H), 7.35 (systèerAB, J= ).O H7. 4.H) IR ilInm: 2951.,2237. 1590, 1515, 1263, 1029cm'. ENI rn/z(thermospray, M + 1):427-429. PROCEDE B: Exemple X-a. 2-cyclopropyl-2-phényl-4-(1,3-dioxolan- 2-yl)butyronitrile. A une solution de 2,21 g (21,97 mmoles) de diisopropylamine dans 25 ml de THF anhydre à -78 C et sous une atmosphère d'azote on ajoute 13,73 ml (21,97 mmoles) de BuLi 1,6 M. Au bout de 20 minutes on ajoute 2,3 g (14,65 mmoles) de 2-cyclopropyl-2-phényl- acétonitrile dissous dans 15 ml de THF anhydre. On maintient la solution résultante à -78 C pendant 1 heures, puis on ajoute 3,97 g (21,97 mmoles) de 2- (2-bromoéthyl)-l,3-dioxolane dissous dans 15 ml de THF anhydre. On maintient la solution pendant 2 heures à -78 C et on la laisse monter à la température ambiante. Ensuite on ajoute une solution aqueuse saturée de NaCl et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique avec Na2SO4, on fait évaporer jusqu'à siccité, et l'on obtient un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 3,4 g (13,22 mmoles) de 2- cyclopropyl-2-phényl-4-(1,3-dioxolan-2-yl)butyro- nitrile. RN H'F (CDCI3, 300 MHz) 6:0.37-0.58 (m, 2H), 0.73 (m. 2H), 1.28 (m, IH), 1.62 ti. I H. 1.90 rin, 1 H), 2.19 (m, 2H), 3.80-3.98 (a.c., 4H), 4.86 (t.J=4.4 Hz. 1H), 7.27-7.50 Ia.C.. 5H). IR (m): 2964, 2885. 2237. 1600.1494. 1449, 1141, 1206. 946, 757, 699 cm'. Exemple VII-a. 2-cyclopropyl-2-phényl-5-oxovaléro- nitrile. On maintient au reflux pendant une nuit une solution de 1,7 g (6,61 mmoles) de 2-cyclopropyl- 2-phényl-4-(l,3-dioxolan-2-yl)butyronitrile, 714 mg (7,93 mmoles) d'acide oxalique, 16 ml d'acétone et 7 mi d'eau. Ensuite on neutralise la solution avec K2CO3 on y ajoute une solution aqueuse saturée de NaCl et on lave à l'éther. On sèche la phase organique avec Na2SO4 et on fait évaporer à siccité, obtenant un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, donnant 1,3 g (6,10 mmoles)de 2- cyclopropyl-2-phényl-5-oxovaléronitrile. RMN v H (CDCI3, 300 MHz) 6: 0.40-0.60(m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.30 (in. IH). 2.34- 2.50 (a.c.. 3H). 2.74 (m, IH), 7.30-7.49 (a.c., 5H), 9.73 (s, IH). IR (film): 2237, 1724, 1494. 1449, 760, 699 cm". Exemple I-a. 2-cyclopropyl-2-phényl-5- L N-méthyl- N-(2-phényléthyl)amino3valéronitrile. On maintient au reflux pendant 1,5 heure une solution de 910 mg (4,27 mmoles) de 2-cyclopropyl- 2-phényl-5-oxovaléronitrile, 576 mg (4,27 mmoles) de Nméthylphénéthylamine et 5 ml d'EtOH. Ensuite on refroidit la solution dans un bain d'eau et de glace et on ajoute 161 mg (4,27 mmoles) de NaH4B et on laisse reposer à température ambiante pendant 1 heure. On refroidit le mélange dans un bain d'eau et de glace et on acidifie avec une solution d'HCl 2 N, on rend basique avec une solution de NaOH 2 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique avec Na2SO4 et on concentre à siccité, obtenant un produit brut que l'on purifie par chro- matographie sur gel de silice, donnant 550 mg (1,65 mmoles) de 2-cyclopropyl-2-phényl- [ N-méthyl-N-(2- *phényléthyl)amino]valéronitrile. TABLEAU I N C Ri R2 R Exemple RMN'H (CDCI3) (300 MHz) IR, (film) cm" N i i 0,51 (rn1.2H): 0,69 (m.2H); 1,30 IV-a I,_+,s7 (m, IH): 3,51 (d.J=7.5 Hz, IH); 2240, 1493. 1454, 1205, 698 7,35 (s,5 H) N 0,51 (m,2H); 0.72 (m,2H); 1,27 [V-b (m,IH); 3,49 (d. J=7.6 Hz, IH); 2241, 1493, 1093, 1018, 818 I: 7,45 (systèneB. J=8.8 Hz. 4H) 0,52 (m.2H); 0.69 (m,2H); 1,20- 1.40 (a.c., 10H (5=1.33. s, 9H)); 1i IV-c 3,47 (d,J=7.5Hz, 1IH); 7,36 (systè 2964, 2241, 1512, 1362, 1025, 825 a: IV-cAB, J=8.6 Hz. 4H) 0, 49 (m.2H); 0.69 (m.2H); 1.27 I | (m,lH); 3,46 (d,J=7.6 Hz, 1H); 1IV-d I..'3,82 (s.3H); 6.90 y 7.30 (système 2239, 1612, 1513, 1253. 1180 AB, J=8.5 Hz, 4H) TABLEAU I I R1 Exemple R, R5 RMN-'H (CDCI,) (300MHz) . 0,46(m,2H); 0,71 (m,2H); 1,26 (m, IH); 1,41 (m, 1H); 1,69 (m, lH); 2,05 (m,2H); 1-a CH3 2,24 (s, 3H); 2,39 (t,J=7.0Hz, 2H); 2,55 (m,2H); 2,73 (m,2H); 7,14-7,48 (a.c., 10H) 0,42 (m, lH); 0,50 (m, lH); 0,72 i -I o_- _ (q,J=7. 5Hz, 2H); 1,20 (m,l H); 1,39 [i -bI r- CH, (m,lH): 1,65 (m, lH); 2,02 (m,2H); 2,23 (s,3H): 2,38 (t.J=6.8Hz, 2H); 2, 55 (m,2H); 2,73 (m,2H); 7,14-7,32 (a.c., 5H); 7,36 -{ _______l (systneABJ=l1O,OHz, 4H) 0,46 (m,2H); 0,71 (m,2H); 1,27 (m,IH); 1,43 (m, lH); 1,69 (mIH); 2,09 (m,2H); /__ /N % R1 R Exemple R | R5 RMN-'H (CDC13) (300MHz) Rs I 0,47 (rl,2H); 0,69 (m,2H); 1,20-1,45 (a.c., t, I 1 H, (6=1.32. s,9H)); 1,68 (m, l H);' 2,02 I-e =CH3 / - - (m,2H); 2.24 (s,3H); 2.38 (t,J=7.0Hz, 2H); 2.55 (m,2H); 2,73 (m,2H); 7,15-7.30 (a.c., H): 7.36 (s,4H) i,I 0,46 (m.2H); 0,70 (m, 2H); 1,26 (m.IH); I0 ânc1,40 (m,IH); 1.69 (m.lH); 2.06 (m,2H); [-f 1 CH3 2,23 (s,3H); 2,38(t,J=7.4Hz, 2H); 2,53 \c xx__d (m,2H); 2,67 (m.2H); 3,84 (s,3H); 3,85 (s,3H): 6,71 (m. 2H); 6,78 (d,J=7.7Hz, 1H); ____I______ 7.25-7. 47 (a.c.. 5H) 0,41 (m, lH); 0,50 (m,IH); 0,72 (q,J=7.3Hz. 2H); 1.22 (m, IH); 1,41 (m,lH); 1,69 (m,IH); 2.08 (dd,J=9.3Hz, [- ' l'=7.5Hz, 2H); 2,25 (s,3H); 2,43 gfCr CH3 -(t,J=6.8Hz, 2H); 2,69 (t,J=5.7Hz, 2H); I} " "3,95 (t, J=5.7Hz, 2H); 5,90 (s,2H); 6,31 (dd,J=8.4Hz, J'=2.5Hzs, IH); 6,48 (d,J=2. 5 Hz, 1H); 6,69 (d,J=8.4Hz, 1H); 7,34-7,40 I_______ ___________ _ (sYstèmtAB, J=8.7Hz, 4H) 0,39 (m, lH); 0,51 (m. lH); 0,71 (m,2H); [-h\ c " CH31,21 (m,IlH); 1,39 (m,IH); 1,67 (m,IH); I-hc CH3 2,03 (m,2H); 2,23 (s,3H); 2,38 (t,J=6.9Hz, !C" "_ 2H); 2,53 (m.2H); 2,67 (m,2H); 3.85 (s,3H); 3,86 (s,3H); 6,66-6,82 (a.c., 3H); 7,35 (systèmEB,J=9.0Hz, 4H) TABLEAU III R c EM- Exemmy e I EemD R, R5 IR (cm-) (film) zEMm LxtlP t j LThermospray (M+1) 2950.2792,2237, I-a CH3 1600, 1494, 1449, 333 752,699 2950, 2793,2237, 1-b CH3 1494, 1454, 1097, 367,369 lO o2950, 2881, 2237, I-c CH3 o- 1488,1186,1038 393 I \r-E /= CH2950,2793.1599, I-d CH3 o-1496, 1245, 1037, 349 755, 698 TABLEAU III (suite) Exemple R I R |R (cm') (film) EM R2 z ________ ______________ Ii Thermospray (M+I) K I-e CH3 1462,699 389 2950, 2236, 1591. I - f 1516, 1463, 1449, I-f CH3 1263, 1237, 1030, 393 \c" 760,700 l - g_ \ _. o.. 2951,2877,2237, 427,429 1-g -CH3 1632, 1488, 1185, l- h c-'2951,2237, 1590, iI1-h CH3 1515,1263,1029 427,429 _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ -X \ //-- ESSSAIS BIOLOGIQUES ACTIVITE ANTAGONISTE DU CALCIUM On utilise la survie face à la mortalité induite par BaC12 sur la souris consciente (A.J. Farré et al., Gen. Pharmac., 22(1), 177-181 (1991)). Le chlorure de baryum induit des arythmies in vivo auxquelles s'opposent sélectivement les antagonistes du calcium, mais non les anti-arythmiques à autre mécanisme d'action. On administre les substances faisant l'objet de l'étude par voie i.p. à des souris. Au bout d'une heure on injecte BaCl2 (40 mg/kg, i.v.). On détermine la survie 10 minutes après l'administration de BaC12. Le tableau 4 résume les résultats obtenus avec certains des exemples. TABLEAU IV Valeurs de DE50 de la protection contre la mortalité induite par BaCl2 (BaCl2, DL50 = 40 mg/kg, i.v.) Exemple DE50 (mg/kg, i. p.) I-a 40 I-b >80 I-c 20 Flunaricine 50 Vérapamil 6 LIAISON AU RECEPTEUR DE SEROTONINE 55HT2). On utilise un homogénéisat de cortex cérébral de souris en suivant une modification du procédé de S.S. Nikam et al., J. Med. Chem., 31, 19651968 (1988). Comme radio-coordinat on utilise la [3HI cétanesérine et pour mesurer l'union non spécifique, on utilise le méthysergide. Le temps d'incubation est de 15 minutes à une température de 37 C. On sépare le radio-coordinat uni à la protéine par filtration sur filtres de fibre de verre et on détermine la radio- activité retenue sur le filtre par scintillement liquide. On calcule les constantes d'inhibition (Ki, nM) par analyse de régression non linéaire en utilisant le programme EBDA/LIGAND (Munson & Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220 (1980)). Le tableau 5 présente les Ki de quelques uns de ces produits. TABLEAU V LIAISON A 5-HT2 EXEMPLE Ki (nM) I-a 100 I-b 184 I-c 751 Flunaricine 665 Vérapamil 495 EFFET NEUROPROTECTEUR De nombreuses publications constatent que différents types de médicaments augmentent la survie des souris exposées à une hypoxie dans des situations expérimentales. Différents auteurs suggèrent que ces produits possèdent une activité pour protéger le cerveau contre un déficit en oxygène (G.A. King, Arch. Int. Pharmacodyn., 286, 282-298 (1987)). On administre les produits par voie i.p. aux souris. Au bout de 30 minutes, on soumet les souris à une atmosphère d'azote pendant une minute. On détermine la survie des différents groupes. Le tableau 6 résume les résultats obtenus avec certains des exemples. TABLEAU VI Valeurs de DE50 de la protection contre la mortalité induite par l'exposition de souris à une atmosphère d'azote pendant 1 minute. Exemple DE50 (mg/kg i.p.) I-a 27 I-b 25 I-c 22 Flunaricine 20 Vérapamil >30 * * Toxique à 30 mg/kg. On administre les produits de l'invention au moyen de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie quotidienne en médecine humaine est comprise entre 5 milligrammes et 500 milligrammes de produit qui peuvent être administrés en une ou plusieurs prises. On prépare les compositions sous des formes compatibles avec le mode d'administration utilisé, comme par exemple les comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions ou suspensions. Ces compositions sont préparées par des procédés connus et comprennent de 1 à 60% en poids de principe actif (composé de formule I) et de 40 à 99% en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composi- tion utilisée. A titre d'exemple on présente la formule d'un comprimé qui contient un produit de l'invention. Exemple de formule pour un comprimé Exemple I-a 5 mg Lactose 60 mg Cellulose microcristalline 25 mg Povidone K 90 5 mg Amidon prégélatinisé 3 mg Dioxyde de silice colloidal 1 mg Stéarate de magnésium 1 mg Poids total 100 mg 271747;3 REVENDICATIONS 1. Les nouveaux cyclopropylacétonitriles qui répondent à la formule générale (I) R1 N R-3 (-N (I) et leurs sels physiologiquement acceptables, formule dans laquelle RI, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro, un radical alkyle inférieur ou un radical alcoxyle linéaire, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Rs représente un radical phényle substitué représenté au moyen de la formule générale (II) ou un radical phénoxyle substitué représenté par la formule générale (III), formules dans lesquelles 25..V 3(Il) () _30 R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène,un radical alkyle inférieur, un radical alcoxyle linéaire, ou bien deux de ces radicaux en positions adjacentes forment, réunis, un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy, les atomes d'halogène préférés dans les radicaux dans R1, R2, R3, R6, R7 et R8 sont le fluor et le chlore, les radicaux alkyle inférieurs préférés dans Rj, R2, R3, R6, R7 et R8 sont méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle, et. les radicaux alcoxy préférés dans Rj, R2, R3, R6, R7 et R8 sont méthoxyle et éthoxyle. 2. Les composés inclus dans la formule générale (I) selon la revendication 1, sélectionnés dans le groupe suivant: 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N-(2-phényléthyl)-Nméthylamino]valéroni- trile, 15.2-cyclopropyl-2-(4-chlorophényl)-5-[ N-(2-phényléthyl)-Nméthylamino] valéronitrile, 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [N-méthyl-N- [ 2- [ 3,4(méthylènedioxy)phé- noxy]éthyl]amino]valéronitrile, 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [ N-(2-phénoxyéthyl)N-méthyl-amino]valéroni- trile, 2-(4-t-b utylphényl)-2 -cyclopropyl-5 -[N-(2-phényléthyl)-N-m éthyl- amino]valéronitrile, 2-cyclopropyl-2-phényl-5- [ N- [ 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-N- méthylamino]valéronitrile, 25. 2-cyclopropyl-2-(4-chlorophényl)-5- [ N-méthyl- N [2- [3,4(méthylène- dioxy)phénoxy] éthyl] amino] valéro-nitrile, 2-cyclopropyl-2-(4-chlorophényl)-5- [ N- [ 2-(3,4diméthoxyphényl)éthyl]- N-méthylamino]valéronitrile. 3. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de cyclopropylacétonitrile de formule générale (IV) N t' (IV) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification indiquée cidessus, avec une amine de formule générale (VI) X(CHI)-N (Vl) dans laquelle R4 et R% ont la signification indiquée ci-dessus et X repré- sente un groupe sortant, comme chloro, bromo, mésyloxy ou tosyloxy; la réaction s'effectuant par métallation avec une base appropriée comme l'amidure de sodium, l'hydroxyde de potassium, le butyl-lithium et le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant aprotique comme le toluène ou le tétrahydrofuranne. 4. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un aldéhyde de formule générale (VII) N R0 o1 0 H (Vil) dans laquelle RI, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec une amine de formule générale (VIII) H-N (VIII) dans laquelle R4 et Rs ont la signification indiquée ci-dessus. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule générale (VII) indiqué ci-dessus par réaction d'un nitrile de formule générale (IV), dans laquelle Rl, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec un agent alkylant de formule générale (IX) 0/R, 1 (Ix) dans laquelle Y représente un groupe sortant comme brome et chlore et R9 et Rio représentent un radical alkyle inférieur comme méthyle et éthyle, R9 et Ro10 pouvant être réunis, formant un noyau à 5 ou 6 chaî- nons, puis par déprotection des composés de formule générale ( X) R9 (X) dans laquelle RI,, R R3, R9 et Rio ont la signification indiquée cidessus. 6. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans des conditions d'alkylation, les amines de formule générale (VIII) telle que définie dans la revendication 4, avec les dérivés bromés de formule générale (Xl) R, dans laquelle Rl, R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un groupe sortant comme par exemple chloro, bromo, mésyloxy ou tosyloxy. 7. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, en particulier comme médicaments à activité thérapeutique comme neuroprotecteurs, anxiolytiques, tranquillisants, antipsychotiques, anticonvulsifs, antimigraineux, anti-ischémiques, inhibiteur du syndrome d'abstinence et utiles dans les dysfonctionnements en rapport avec la connaissance comme la démence sénile, les dys- fonctionnements de la mémoire, la détérioration de la conscience, ainsi que dans le traitement des maladies cardiovasculaire. 8. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) ou l'un de ses sels physiologique- ment acceptables, selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 9. A titre de produits intermédiaires, les composés représentés par la formule générale (IV) N (9 (IV) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification indiquée dans la revendication 1.