FR 2721514 A1 19951229 FR 9407737 A 19940623 La présente invention concerne des compositions thérapeutiques comprenant des 3-phényl-3-hydroxy pipéridines ayant notamment un effet sédatif. La présente invention a ainsi pour objet une composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe 3-chloro, un groupe 4-chloro, un groupe 3fluoro, un groupe 4-fluoro, un groupe 3-trifluorométhyle, un groupe 3-méthoxy, un groupe 3-méthyle et un groupe 4méthyle, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Par l'expression "sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable" on désigne les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide méthane sulfonique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique. Un certain nombre de composés de formule II ont déjà été décrits comme produits intermédiaires (EP-A0192 522, EP-A-O 304 330, FR-A-2 518 093, DE-2 904 826 et EP-A-O 156 433). D'autres composés ont été décrits également comme produits intermédiaires dans la demande PCT/FR/94/00362. D'une manière générale, les composés de formule II peuvent être préparés comme décrit dans EP-A-0 192 521, c'est-à-dire selon le schéma réactionnel suivant: Les sels peuvent être obtenus de façon classique par réaction d'un composé de formule Il avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule II. EXEMPLE 1 Préparation de 3-(4-fluoro phényl)-3-hydroxypipéridine, chlorhydrate (CRL 41 488) a) Préparation de l-benzyl-3-(4-fluoro phényl)-3-hydroxypipéridine, chlorhydrate En atmosphère d'azote sec, on fait réagir en chauffant à 45 C, 6,86 g (0,286 Atg) de magnésium, 10 ml d'éther, 1 cristal d'iode, 1 g de parabromofluorobenzène. Quand la réaction a démarré, on coule une solution de 49 g de parabromofluorobenzène dans 250 ml d'éther sec. On porte à reflux 1 heure après fin d'introduction. On refroidit par un bain de glace + sel et coule une solution de 39,11 g (0,207 M) de l-benzyl-3-pipéridone dans 1000 ml d'éther. On laisse la température revenir à l'ambiante, coule le mélange réactionnel dans 500 ml de glace, décante l'éther qu'on lave à l'eau et sèche sur MgSO4. On filtre, précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique et recristallise les cristaux dans acétone + méthanol. On obtient 34,2 g de produit avec un rendement de 51,4 %. Point de fusion instantanée 260 260 C (d). b) Préparation de 3-(4-fluoro phényl)-3hydroxypipéridine, chlorhydrate On dissout 28g (0,087 M) de chlorhydrate de l-benzyl-3-(4-fluoro phényl)-3-hydroxypipéridine dans 300 ml de méthanol. On ajoute 3 g de palladium sur charbon activé en suspension dans l'éthanol, met en contact avec 1 'hydrogène. Après fin d'absorption de l'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore à sec, recristallise le résidu dans acétone + méthanol On obtient 18,7 g de produit avec un rendement de 93 t. Point de fusion instantanée = 244 C. EXEMPLE 2 Préparation du 3- (4-méthylphényl) -3-hydroxy- pipéridine, chlorhydrate (CRL 41 470) a) Préparation du l-benzyl-3-(4-méthyl phé nyl)-3-hydroxypipéridine, chlorhydrate Dans un ballon sec de 2 litres, muni de réfrigérant, agitation mécanique, ampoule de coulée et en atmosphère d'azote, on introduit 7,29 g (0,30 Atg) de magnésium, 10 ml d'éther, 1,3 g de parabromo toluène (0,0076 M), 1 cristal d'iode. On chauffe à 45 C jusqu'à disparition de la coloration de l'iode et on coule, goutte à goutte, une solution de 50 g (0,292 M) de parabromo toluène dans 160 ml d'éther anhydre. On porte à reflux pendant 1 heure, refroidit par un bain de glace + sel et coule, goutte à goutte, une solution de 41,58 g (0,22 M) de l-benzyl-3 piperidone dans 1000 ml d'éther anhydre. On laisse la température revenir à l'ambiante, coule le melange réactionnel dans 500 ml de glace, décante l'éther, lave à l'eau, sèche sur MgSO4, filtre. On précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique, filtre les cristaux et les recristallise dans acétone + méthanol. On obtient 35 g de produit avec un rendement de 50 %. Point de fusion instantané = 260"C (d). Point de fusion lente = 140 C. b) Préparation du 3-(4-méthyl phenyl)-3- hydroxypipéridine, chlorhydrate On dissout 30,3 g (0,0954 M) de chlorhydrate de l-benzyl-3-( 4-méthyl phényl )-3-hydroxypipéridine dans 300 ml de méthanol. On ajoute 2 g de palladium sur charbon activé à 10 %, et met en contact avec l'hydrogène. Après absorption de l'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore à sec, recristallise le résidu dans l'acétone + éthanol. On obtient 21 g de produit avec un rendement de 97 %. Point de fusion instantanée = 299 C. Point de fusion lente = 206 C. On donnera ci-après des résultats pharmacologiques et toxicologiques mettant en évidence les pro proétés intéressantes des composés de formule I. Dans les essais, les composés suivants sous forme de chlorhydrate ont été testés. Composés de formule Il n 1 CRL 41 100 R = H n 2 CRL 41 511 R = 3-Cl n 3 CRL 41 507 R = 4-Cl n 4 CRL 41 501 R = 3-OCH3 n 5 CRL 41 497 R = 3-F n 6 CRL 41 719 R = 3-CF3 n 7 CRL 41 476 R = 3-CH3 n 8 CRL 41 485 R = 4-F n 9 CRL 41 470 R = 4-CH3 I - Prétoxicité Des études de prétoxicité ont été effectuées chez la souris NMRI (3 animaux par dose) avec des doses croissantes de 16, 32, 64, 128, 256 et 512 mg/kg, de produits administrés par voie intrapéritonéale. On donnera la dose provoquant la mort des trois animaux testés. Composés de formule Il mq/kq IP 1 512 2 256 3 256 4 256 5 256 6 256 7 256 8 512 9 256 II - Effet sédatif a) Action sur la motilité spontanée chez la souris Une demi-heure après avoir reçu le composé à tester par voie intrapéritonéale, les souris sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On observe une diminution significative de la locomotion des la dose de 1 mg/kg avec le composé 1 (CRL 41 100, R = H) et dès la dose de 2 mg/kg avec le composé 8 (CRL 41 485, R = 4-F). b) Affinité pour les récepteurs a2 du cortex cérébral du rat - Méthode Les rats (mâles, CD1, Sprague Dawley, 200-250 g) sont sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est immédiatement prélevé. Les cortex cérébraux de 4 rats sont homogénéisés dans 40 ml de tampon. Les homogénats sont centrifugés à 20.000 tours/minute pendant 15 minutes. Le culot remis en suspension dans 40 ml de tampon est soumis à une deuxième centrifugation (20.000 tours/minute pendant 15 minutes). Le culot ainsi obtenu est mis en suspension dans 8 ml de tampon, puis conservé à -80" C jusqu'à utilisation. Le jour de l'essai, une suspension membranaire est préparée à partir de la suspension congelée.Des aliquots de cette suspension membranaire sont mélangés aux ligands radioactifs (utilisés comme marqueur de chaque type de récepteur) et à des concentrations croissantes du composé à tester, puis mis à incuber (volume final : 1 ml). L'arrêt de la réaction se fait par filtration sur un système HARVESTER 48 trous (bande filtre GF/B WHATMAN). La bande filtre est ensuite lavée 3 fois par 5 ml de tampon puis placée dans un système automatique (BRANDEL) de découpe. Les filtres coupés tombent dans des fioles de comptage et 4 ml de liquide scintillant (Aquasafe 300, ZINSSER) sont distribués automatiquement par le même système (BRANDEL). Chaque échantillon est soumis au comptage de la radioactivité à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (KONTRON). Trois séries d'essai sont réalisées avec le composé à tester, chaque essai étant réalisé en double. La liaison spécifique est définie comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique (déplacée par un excès de ligand non radioactif). Les valeurs obtenues en coups par minute (c.p.m.) sont ensuite transformées en désintégrations par minute (d.p.m.) en fonction du rendement du compteur. Le CIso est défini comme la concentration de la substance étudiée, nécessaire pour déplacer 50 % du marqueur radioactif lié spécifiquement. Les données expérimentales sont analysées au moyen du logiciel LIGAND* qui calcule la concentration inhibitrice 50 % (CI0). On donnera ci-après les résultats obtenus en utilisant comme marqueur [3H]clonidine. 1 II Composé testé CI50 (mole/l) Composé 8 (CRL 41 485, R = 4-F) 8.10-8 Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées chez l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libération lente. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. Les composés de formule II peuvent être utilisés pour le traitement de l'anxiété, en particulier des états d'anxiété généralisée et des troubles de panique (tels que définis dans DSM III-R) chez l'homme. Dans ces indications, ils peuvent être administrés à des doses journalières de 1 à 100 mg. REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe 3-chloro, un groupe 4-chloro, un groupe 3fluoro, un groupe 4-fluoro, un groupe 3-trifluorométhyle, un groupe 3-méthoxy, un groupe 3-méthyle et un groupe 4méthyle, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Utilisation d'un composé de formule dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe 3-chloro, un groupe 4-chloro, un groupe 3fluoro, un groupe 4-fluoro, un groupe 3-trifluorométhyle, un groupe 3-méthoxy, un groupe 3-méthyle et un groupe 4méthyle, ou d'un de ses sels d'addition avec una cide pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament à effet sédatif.