FR 2714382 A1 19950630 FR 9315683 A 19931227 1i 2714382 Les phospholipides sont très répandus dans la nature. Ils sont les constituants majeurs des parois des cellules animales et végétales. Leur propriété fondamentale est de pouvoir se constituer en "bi-couches", celles-ci constituant 5 la structure des parois de cellules. La constitution des phospholipides naturels est très variée, cette variété jouant des rôles importants dans les métabolismes cellulaires, rôles parfois non encore élucidés. La structure des phospholipides est la suivante: R1 C0'O 1 R 1-C -01 R2 fi 0 2 0 0 -,- 0 R3 Les glycérophospholipides naturels comportent quatre fonctions esters: les fonctions esters carboxyliques R1-C- et R2-C- respectivement en position i et 2 du I I O O glycérol d'une part et entre le phosphore et la "tête polaire" variable, d'autre part, que constitue R3-O-P02-O-. R1 et R2 identiques ou différents peuvent représenter notam- ment une chalne aliphatique de 14 à 24 atomes de carbone saturée ou avec 1 ou 2 insaturations, telle que par exemple la chaîne palmitique, oléique, linoléique, stéarique ou myristique, R3 peut représenter notamment un reste de choline, éthanol- amine, glycérol, sérine ou encore d'inositol. Ainsi notamment deux acides gras sont estérifiés sur les positions 1 et 2 du glycérol et le 3ème hydroxyle du glycérol est estérifié par un phosphatidyl ester. La position 2 du glycérophospholipide est particulière- ment importante. En effet de nombreuses phospholipases A2 existent dans les tissus et notamment dans la peau, de façon 2 2714382 à libérer l'acide gras correspondant, R2-C--=O lequel peut être I ensuite métabolisé dans l'organisme. Ces phospholipases A2 sont notamment décrites dans les publications suivantes: 5 Slotta, K. H. (1960) The Enzymes 4, 552 et Van Deenen, L. L. M. & de Haas, G. H. (1966) Ann. Rev. Biochem. 35 (1), 674. Par ailleurs, les phospholipides exogènes ont une affi- nité pour les tissus et particulièrement pour la peau, et sont capables de s'absorber dans les parois des cellules.10 L'objet de la présente invention est d'apporter aux cellules des éléments fonctionnels par l'intermédiaire de phospholipides semi-synthétiques: en incorporant des molé- cules fonctionnelles en position 2 d'un phospholipide, on les rend particulièrement bio-disponibles car elles vont pénétrer15 rapidement les tissus puis les cellules par l'affinité de leurs résidus phospholipides avec les phospholipides des membranes; et vont ensuite libérer la molécule fonctionnelle sous l'action des phospholipases A2. La présente invention a ainsi pour objet de nouvelles molécules que sont les phospholipides actifs de formule (I): R1-C-0 i Ri - C O 1 Y0 2 () O 00-il-0 R (I 3 f dans laquelle: R1 représente notamment une chaIne aliphatique de 14 à 24 atomes de carbone saturée ou avec 1 ou 2 insaturations, telle que définie ci-dessus, R3 représente notamment un reste de choline, éthanolamine, glycérol, sérine ou encore d'inositol, et Y est tel que Y-C- représente une molécule active en 9 e oposition 2 du glycrol destine tre libre sous l'action position 2 du glycérol destinée à être libérée sous l'action 3 2714382 de phospholipases. La présente invention a ainsi pour objet des phospholi- pides actifs caractérisés en ce que ces phospholipides sont sous forme de phosphatidyléthanol, vecteurs de molécules actives en position 2 du glycérol. La présente invention a particulièrement pour objet des phospholipides actifs caractérisés en ce que R3 représente un radical éthyle. La synthèse peut se faire à partir de phospholipides naturels, particulièrement d'oeuf à partir de jaune d'oeuf préparé industriellement ou du jaune d'oeuf de poule du commerce, ou de soja, lécithine de soja, en 3 étapes pour aboutir au phosphatidyléthanol actif de formule (I). La présente invention a précisément pour objet les phospholipides actifs tels que définis ci-dessus, caractéri- sés en ce que la molécule active à greffer en position 2 sera choisie parmi les molécules suivantes: la vitamine A acide, l'acide all-trans rétinoïque, l'acide 9-cis rétinoïque, l'acide 13-cis rétinoïque, les acides gras essentiels comme20 l'acide y linolénique, l'acide a linolénique, l'acide eicosa- pentaenoïque (EPA), l'acide docosahexaenoique (DHA), les acides a hydroxylés comme l'acide glycolique, l'acide lacti- que, l'acide tartrique, l'acide a méthyllactique, l'acide a hydroxybutyrique, l'acide gluconique, l'acide mandélique,25 l'acide mucique, l'acide malique, l'acide a phényllactique, l'acide saccharique, l'acide tartronique; les acides divers tels que l'acide kogique, l'acide asiaticoside, l'acide madé- cassique, l'acide benzoïque, l'acide glutamique, l'acide malonique, l'acide phytique, l'acide ascorbique, l'acide30 nordihydroguaiaretique, l'acide salicylique, l'acide 18P glycyrrhétinique; les acides aminés comme la tyrosine, l'hydroxyproline, la lysine, l'arginine, des petits peptides fonctionnels comme le pyroGlu-Glu-Asp-Ser-GlyoH ou le Gly- His-Lys ou le Arg-Gly-Asp-Ser.35 La présente invention a plus particulièrement pour objet des phospholipides actifs, tels que définis ci-dessus, carac- térisés en ce que la molécule active à greffer en position 2 sera choisie parmi les molécules suivantes: la vitamine A 4 2714382 acide, l'acide y linolénique, l'acide eicosapentaenoïque (EPA), l'acide docosahexaenoïque (DHA), l'acide kogique, l'acide asiaticoside, l'acide madécassique, l'acide glutami- que, l'acide phytique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide ascorbique, l'acide nordihydroguaiaretique, les acides aminés comme la tyrosine, des petits peptides fonc- tionnels comme le pyroGlu-Glu-Asp-Ser-GlyoH ou le Gly-His-Lys ou le Arg-Gly-Asp-Ser, l'acide 18P glycyrrhétinique. La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des phospholipides actifs tels que définis ci- dessus. D'une manière générale, la chimie des glycérophospholi- pides est une chimie généralement conduite dans des mélanges de solvants de façon à s'accommoder de la nature amphipatique de ces molécules. Les produits sont généralement obtenus très dilués d'o des coûts élevés. Il en découle qu'il n'existe pratiquement aucune utilisation de ces produits en tant que molécules parfaitement définies. Le procédé de préparation des phospholipides actifs, objet de l'invention, consiste, à partir de phospholipides naturels, à intervenir successivement sur deux des liaisons esters des glycérophospholipides par hydrolyse enzymatique sélective de la position 2 et par remplacement de la tête polaire R3-O-.25 L'originalité de l'approche de cette synthèse réside dans l'étroite implication entre des étapes de chimie tradi- tionnelle et l'utilisation de la spécificité de plusieurs enzymes lipolytiques. La principale innovation réside principalement dans l'utilisation de l'intermédiaire PET dans lequel R3 repré- sente un radical éthyl qui intervient pour faciliter toutes les étapes de la synthèse. Les bonnes activités enzymatiques de la phospholipase A2 et de la lipase pancréatique sur les phospholipides de ce type permettent d'utiliser des enzymes35 brutes provenant d'une même source: la poudre pancréatique. Les étapes chimiques d'acylation sont de même grandement facilitées par l'utilisation du PET sous forme acide. Un tel procédé de synthèse peut ainsi se décomposer en 2714382 3 étapes: 1 - Obtention d'un phospholipide unique à partir d'un mélange extrait de sources naturelles par transphosphatidylation enzymatique. 5 2 - Hydrolyse par voie enzymatique de la fonction ester en position 2 du glycérol. 3 - Acylation par voie chimique de l'hydroxyle libéré par un acide gras déterminé ou par la molécule biologiquement active à transporter dans les membranes sous forme d'anhydride simple ou mixte. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de phospholipides actifs de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on extrait par transphos- phatidylation enzymatique, un phospholipide de sources natu-15 relles de formule (II): fi R! C-0 1 R1C0 i R. z (II) 0 0- 0 R 3 1 R 3 dans laquelle Ri et R2 ont la signification indiquée ci- dessus, et R3 représenite notamment un reste de choline, éthanolamine, glycérol, sérine ou encore d'inositol. que l'on soumet à une réaction de substitution de R3 pour obtenir le produit de formule (III): R1---C--0 o Rz fi 2 R 0 I 0 - i 0 E O Ofn R dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci- dessus, et R3 représente notamment un reste de choline, éthanolamine, glycérol, sérine ou encore d'inositol. que l'on soumet à une réaction de substitution de R3 pour obtenir le produit de formule (III): R1 C O i (III) R 2z 2l - O O fi0 -Et 3 Ilo dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus et Et représente un radical éthyle, que l'on soumet & une hydrolyse par voie enzymatique de la fonction ester en position 2 du glycérol, pour obtenir un produit de formule 5 (IV): R1-C-0 1 (IV) H 0 2 p 0 0-Et o dans laquelle R1 et Et ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'acylation par voie chimique de l'hydroxyle libéré par un composé de for- mule (V): (Y-C) 20 i (V) o dans laquelle Y-C- représente une molécule active telle que I O définie ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet le pro- cédé de préparation de phospholipides actifs tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que les sources naturelles30 d'extraction de phospholipides sont d'origine animale ou végétale tels que notamment le jaune d'oeuf, la lécithine végétale, le soja et particulièrement les phosphatidylcholine et phosphatidyléthanolanine. La première étape du procédé tel que défini ci-dessus, de préparation du composé de formule (III) & partir du J composé de formule (II), peut donc être notamment la trans- formation des phosphatidylcholine et phosphatidyléthanolanine dans lesquels R3-O- représente respectivement un reste de 7 2714382 choline 0 N et un reste d'éthanolamine NH3 en phosphatidyléthanol dans lequel R3 représente un radical éthyl par transphosphatidylation enzymatique. Cette étape peut être réalisée, par exemple, sous l'action de la phospholipase D dans l'éthanol (référence ENZYME HANDBOOK, THOMAS E. BARMAN p. 545). La seconde étape de préparation du composé de formule (IV) ou lypophosphatidyléthanol, à partir du composé de for- mule (III) peut être réalisée sous l'action de la phospholi- pase A2 telle que définie ci-dessus, en milieu Ca++20 La troisième étape d'introduction de la molécule active Y-C-O- en position 2 du glycérol est réalisée en faisant Il O réagir le composé de formule (V) avec le composé de formule (IV) en solution dans un solvant tel que par exemple le diéthyléther. La présente invention a ainsi pour objet, notamment un procédé de préparation de phospholipides actifs tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend l'une ou30 plusieurs des caractéristiques suivantes: - les sources naturelles d'extraction de phospholipides sont le jaune d'oeuf, la lécithine végétale, le soja et particu- lièrement les phosphatidylcholine et phosphatidyléthanola- nine,35 - l'on utilise la phospholipase D en milieu éthanolique pour transformer les phospholipides naturels en phosphatidylétha- nol par transphosphatidylation, - l'on utilise la phospholipase A2, telle que définie ci- 8 2714382 dessus, pour transformer le phosphatidyléthanol de formule (III) en lysophosphatidyléthanol de formule (IV), - l'on acidifie le lysophosphatidyléthanol de formule (IV), puis acyle ce composé à l'aide d'un anhydride simple ou mixte de formule (V), préparé avec la substance active Y-C- n o & incorporer au phospholipide en position 2. La présente invention a tout particulièrement pour objet un procédé de préparation de phospholipides actifs tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que la substance active à incorporer au phospholipide en position 2 est choisie parmi les substances suivantes: la vitamine A acide, l'acide all-trans rétinoïque, l'acide 9-15 cis rétinoïque, l'acide 13-cis rétinoXque, les acides gras essentiels comme l'acide y linolénique, l'acide a linolé- nique, l'acide eicosapentaenoïque (EPA), l'acide docosahe- xaenoïque (DHA), les acides a hydroxylés comme l'acide glyco- lique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide a méthyl-20 lactique, l'acide a hydroxybutyrique, l'acide gluconique, l'acide mandélique, l'acide mucique, l'acide malique, l'acide a phényllactique, l'acide saccharique, l'acide tartronique; les acides divers tels que l'acide kogique, l'acide asiaticoside, l'acide madécassique, l'acide benzoïque, l'acide gluta-25 mique, l'acide malonique, l'acide phytique, l'acide ascorbi- que, l'acide nordihydroguaiaretique, l'acide salicylique, l'acide 18P glycyrrhétinique; les acides aminés comme la tyrosine, l'hydroxyproline, la lysine, l'arginine, des petits peptides fonctionnels comme le pyroGlu-Glu-Asp-Ser-GlyoH ou30 le Gly-His-Lys ou le Arg-Gly-Asp-Ser. La présente invention a également pour objet des compo- sitions cosmétiques ou dermatologiques destinées au soin et traitement de la peau et plus particulièrement aux peaux acnéiques, aux peaux déshydratées, aux peaux lésées, aux35 peaux ridées, caractérisées en ce qu'elles renferment des phospholipides actifs tels que définis ci-dessus et des exci- pients usuels. Parmi les produits de formule (I) tels que définis ci- 9 2714382 dessus, on peut citer de façon non limitative à titre d'exem- ple, les produits suivants dont peuvent être vecteurs les phospholipides actifs tels que définis ci-dessus, destinés à des applications particulières. 5 On peut ainsi, par exemple inclure un phospholipide actif vecteur d'un ester de rétinol tel que la vitamine A acide ou l'un de ses isomères tels que par exemple l'acide all-trans rétinoique, l'acide 9-cis rétinoïque ou l'acide 13- cis rétinoïque, dans un excipient approprié en vue d'obtenir10 une activité anti-acné ou une activité anti-rides. Un phospholipide actif vecteur d'acide y linolénique sera utilisé pour la restauration de la fluidité des parois membranaires et pour l'amélioration de l'état des peaux de personnes atopiques pour lesquelles le manque d'acide y lino-15 lénique provoque des perturbations importantes au niveau de la peau. Des phospholipides actifs vecteur d'acide eicosapen- taenoique (EPA) et/ou d'acide docosahexenoique (DHA) seront utilisés dans un excipient approprié pour le traitement du20 psoriasis car il a été montré qu'un apport exogène en acides gras améliore fortement l'état de la peau psoriasique. Les phospholipides actifs vecteur d'un a hydroxy acide comme par exemple l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide a méthyl lactique, l'acide gluco-25 nique, l'acide mandelique, l'acide mucique, l'acide malique, seront utilisés pour le traitement des hyperkératoses, de l'acné, du vieillissement, notamment du vieillissement acti- nique. Les acides asiaticoside et madécassique, extraits de la plante Centella Asiatica, sont connus pour avoir des pro- priétés cicatrisantes et anti-cellulitique. Ils incitent les fibrasblastes à produire du collagène d'excellente qualité. Greffés et transportés par un phospholipide actif, leur activité est décuplée. L'acide phytique est un excellent chelateur de métaux. Par ce fait, il possède des propriétés anti-oxydantes, anti- radicalaires et anti-métallo-enzymes, notamment anti- proteases. On peut incorporer l'acide phytique en position 2 d'un phospholipide actif et ainsi le rendre plus biodis- ponible. L'acide ascorbique ou vitamine C est aussi un excellent antiradicalaire et anti-oxydant. Il participe à toutes sortes de cycles biochimiques notamment dans la peau. Incor- poré à un phospholipide actif, il va être beaucoup plus stable et plus biodisponible, très utile par exemple dans le cas des irradiations solaires, o il capte le fer et limite les effets néfastes de l'inflammation.10 L'acide nordihydroguaiaretique est également un excel- lent anti-oxydant et il est utilisé pour le traitement des kératoses solaires; greffé en position 2 d'un phospholipide actif, sa biodisponibilité sera considérablement augmentée ce qui permet d'utiliser des doses plus faibles pour la même15 activité et donc de diminuer les effets secondaires néfastes. Un phospholipide actif porteur de tyrosine en position 2 sera facilement absorbé par la peau et permettra un bronzage plus intense car la synthèse de la mélanine est basée sur l'utilisation de la tyrosine.20 L'acide 18P glycyrrhétinique est un très bon antiinflammatoire mais assez peu soluble et qui pénètre diffici- lement dans la peau. Greffé en position 2 d'un phospholipide actif, sa pénétration dans la peau sera fortement augmentée ainsi que son efficacité.25 On utilisera des excipients appropriés pour apporter ces différents phospholipides actifs à la peau. Parmi les excipients, on utilise fréquemment des agents tensio-actifs comme des esters de sorbitan tel le stéarate de sorbitan, des esters de sorbitan oxyéthylénés comme le palmi-30 tate de sorbitan POE, des esters de sucrose comme le sucrose cocoate, des esters de glucose ou de méthylglucose oxyéthy- lénés ou non, comme le méthylglucéth-20 ou le méthylglucose sesquistéarate, des acyl phosphates neutralisés comme le potassium cétylphosphate, des acides gras éthoxylés comme35 l'acide stéarique éthoxylé, les alcools gras éthoxylés comme l'alcool stéarylique éthoxylé, les lécithines plus ou moins déhuilées, d'oeuf ou de soja, hydrogénées ou non, des stérols végétaux éthoxylés. 1l Les excipients peuvent également contenir des mouil- lants, des conservateurs tels le méthylparaben, le biosol, le bronopol, des parfums, des colorants, des charges comme le talc ou le polyméthacrylate. 5 Eventuellement, les compositions selon l'invention peuvent également contenir des additifs, des filtres notam- ment solaires, des écrans aux radiations solaires, des extraits vitaminés, des parfums, des conservateurs, des anti- oxydants, des colorants.10 Parmi ces additifs, on peut citer de façon non exhaus- tive, des filtres solaires et des réflecteurs solaires qui peuvent être ajoutés à ces compositions cosmétiques pour leur conférer un pouvoir protecteur vis à vis des rayonnements solaires. Lorsque des additifs sont insolubles dans les15 phases huiles et aqueuses, ils constituent donc une phase supplémentaire. Ils seront choisis par exemple parmi les produits suivants: - les perfluoroéthers comme les FOMBLIN (R) de la Société MONTECATINI, - les pigments insolubles comme: les oxydes de titane, oxyde de titane rutile, oxyde de titane anatase, oxyde de titane pyrogéné comme le P 25 (R) de Degussa, 25. oxyde de titane micronisé dans le SUN VEIL (R) d'Ikeda, oxyde de titane traité en surface par des silicones ou par des acides aminés, ou par de la lécithine, ou par des stéarates métalliques, 30. oxyde de fer, oxyde de fer traité en surface par des silicones, ou par des acides aminés, ou par de la lécithine, ou par des stéarates métalliques, oxyde de zinc, 35. oxyde de zinc micronisé comme l'UFZO (R) de Cosmo Trends Corporation, mica recouvert d'oxyde de titane. La présente invention a ainsi également pour objet des 12 2714382 compositions dermatologiques ou cosmétiques, telles que définies cidessus, caractérisées en ce qu'elles renferment des principes actifs liposolubles complémentaires choisis notamment parmi le palmitate de vitamine A, des filtres 5 solaires liposolubles, des insaponifiables d'origine végé- tale, de l'acétate de tocophérols, des tocophérols naturels, du farnesol. La présente invention a ainsi pour objet une préparation dermatologique ou cosmétique telle que décrite ci- dessus, caractérisée en ce que un ou plusieurs principes actifs complémentaires hydrosolubles sont incorporés dans la phase aqueuse de l'émulsion. Ces principes actifs hydrosolubles peuvent notamment être choisis parmi le lactate de sodium, des extraits de biolysat hafnia, des extraits de biolysat de15 Klebsellia pneumoniae et des filtres solaires hydrosolubles. De façon préférentielle mais sans toutefois limiter l'invention, les filtres solaires hydrosolubles et les prin- cipes actifs complémentaires (quand il ne sont pas greffés sur le phospholipide actif), peuvent être choisis parmi:20 - l'acide 2-phényl benzimidazol 5-sulfonique neutralisé, - l'acide 2-hydroxy 4méthoxybenzophénone 5-sulfonique neu- tralisé, - l'acide ascorbique, le benzoate de caféine, l'acide phyti- que, l'acide mucique, les hydrolysats de protéines végétales, le polyglucan, - l'extrait de mimosa du Mexique, le chitosan, le sérum d'animaux marins, - l'extrait d'hirudine, l'extrait de méristem, les oligomères procyanodoliques, les extraits de levures, le panthénol, l'extrait de centella asiatica et l'acide glycyrrhétinique. A titre d'illustration d'une telle utilisation de tels principes actifs hydrosolubles complémentaires, mais sans toutefois limiter les quantités utilisables de ces principes actifs complémentaires, les exemples suivants peuvent être donnés dans lesquels les pourcentages préférés sont exprimés par rapport à la formule complète finale: - Acide 2-phényl benzimidazol 5-sulfonique neutralisé: 0,5 à 8% - Acide 2-hydroxy 4- méthoxybenzophénone 5-sulfonique neutra- lisé: 0,5 à 5 % - Acide ascorbique: 0,5 à 10 %, benzoate de caféine: 0,1 à %, acide phytique: 0, 1 à 5 %, acide mucique: 0,1 à 5 %, hydrolysats de protéines végétales: 0,1 à 10 %, polyglucan: 0,1 à 5 % - Extrait de mimosa du Mexique: 0,5 à 20 %, chitosan: 0,5 à %, sérum d'animaux marins: 0,1 à 3 % - Extrait d'hirudine: 0,5 à 10 %, extrait de méristem: 0,1 à 5 %, oligomères procyanodoliques: 0,05 à 3 %, extraits de levures: 0,05 à 3 %, panthénol: 0,05 à 5 %, extrait de centella asiatica: 0,05 à 3 %, l'acide glycyrrhétinique: 0,05 à 2 %. La présente invention a également pour objet une prépa- ration dermatologique ou cosmétique telle que décrite ci- dessus, caractérisée en ce que un ou plusieurs principes actifs complémentaires liposolubles et l'acide linoléique sont incorporés dans la phase grasse. De façon préférentielle mais sans toutefois limiter l'invention, on peut indiquer que: - les filtres solaires liposolubles peuvent être choisis parmi l'octyl méthoxycinnamate, l'isoamyl méthoxycinnamate, 1'octyl diméthyl paba, l'octyl salicylate, le butyl méthoxy- dibenzoyl méthane, le benzophénone 3, l'octyl triazone, le 4- polyéthoxy 5-aminobenzoate d'éthyle, l'isopropyle 4-dibenzoyl méthane - les insaponifiables de végétaux peuvent être choisis parmi des insaponifiables de maïs, de karité, de soja et d'avocat. Le mélange huileux contenant de l'acide xyménique peut être du Xyménoil (R) qui renferme 50 % de cet acide. A titre d'illustration d'une telle utilisation de tels principes actifs liposolubles, mais sans toutefois limiter les quantités utilisables de ces principes actifs, les exem- ples suivants peuvent être donnés dans lesquels les pourcen-35 tages préférés sont exprimés par rapport à la formule complète finale. - Le palmitate de vitamine A: de 500 à 10 000 UI/g. - Filtres solaires liposolubles: octyl méthoxycinnamate: 0,5 à 10 %, isoamyl éthoxycinnamate: 0,5 à 10 %, octyl diméthyl 25 paba: 0,5 à 8 %, octyl salicylate: 0,5 à 5 %, butyl méthoxy-dibenzoyl méthane: 0,5 à 5 %, benzophénone 3: 0,5 à 10 %, octyl triazone: 0,5 à 5 %, 4-polyéthoxy amino- benzoate d'éthyle: 0,5 à 10 %, isopropyle 4-dibenzoyl méthane: 0,5 à 5 %. - Des insaponifiables de maïs, de karité, de soja ou d'avocat: 0,1 à 3 %. - Du Ximénoil (R): 0,1 à 5 %, de l'extrait essentiel d'huile de sésame: 0,1 à 4 %, de l'huile de maïs péroxydée: 0,1 à %, l'acétate de tocophérols: 0,05 à 7 %, des tocophérols naturels: 0, 05 à 5 %, du farnesol: 0,05 à 5 %. Les différentes formes cosmétiques mentionnées ci-dessus peuvent être obtenues selon les méthodes usuelles utilisées dans ce domaine. Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes utilisées en cosmétolo- gie: crème ou gel en pots ou en tubes, lait, en flacons de verre ou de matière plastique et éventuellement en flacon-20 doseur, ampoule. L'invention a particulièrement pour objet les composi- tions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus, caraté- risées en ce qu'elles se présentent sous forme de prépara- tions liquides ou solides à usage topique et notamment les25 compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce qu'elles se présentent préférentiellement sous une des formes suivantes: - des gels gras, - des émulsions simples, eau dans huile, - des émulsions simples, huile dans eau, - des émulsions multiples, par exemple: - eau dans huile dans eau ou huile dans eau dans huile - une émulsion triple eau dans huile dans eau, une émulsion triple huile dans eau dans huile, - une émulsion huile dans eau contenant des cristaux liqui- des, - des émulsions complexes contenant des cristaux liquides formant des bicouches lipidiques entourant des phases 2714382 grasses, - des peudo-émulsions (dispersion d'une phase huileuse ou d'une émulsion eau dans huile dans une phase aqueuse géli- fiée, sans tensio-actifs traditionnels), 5 - des micro-émulsions huile dans eau ou eau dans huile, - des émulsions contenant des phases huiles dispersées, différentes et insolubles entre elles, - une pseudo- émulsion ou dispersion d'une phase grasse dispersée dans une phase aqueuse et stabilisée avec du Lubragel (R), du Pemulen (R), de l'Hypan (R), de la gomme Xanthane,de la CMC, de l'hydroxyéthyl cellulose, de l'Amigel (R), de la Polyvinylpyrrolidone, de l'Amercell HM1500 (R), ou un mélange de deux ou plusieurs de ces gélifiants. La présente invention a ainsi pour objet l'application des phospholipides actifs tels que définis ci-dessus et notamment sous forme de phosphatidyléthanol, à la préparation de compositions cosmétiques ou dermatologiques destinées à être administrés sur la peau ou par voie interne. L'utilisation de ces phospholipides actifs dans des préparations à usage cosmétologique ou pharmaceutique a pour but l'apport sur la peau d'organismes vivants des substances actives par l'intermédiaire des phospholipides actifs dont la préparation vient d'être décrite. La présente invention a aussi pour objet une méthode de traitement cosmétique de la peau sèche ou desséchée caracté- risée en ce que l'on applique sur la peau une quantité suffi- sante d'une composition cosmétique telle que définie ci- dessus. La présente invention a particulièrement pour objet des compositions cosmétiques destinées notamment au soin des comédons, caractérisées en ce qu'elles renferment un phospho- lipe actif vecteur d'un ester de rétinol tel que la vitamine A acide ou l'un de ses isomères tels que l'acide all-trans rétinoïque, l'acide 9-cisrétinoïque.35 La présente invention a notamment pour objet une méthode de traitement cosmétique des comédons caractérisée en ce que l'on utilise les compositions cosmétiques telles que définies ci-dessus. 16 2714382 PREPARATION D'UN PHOSPHOLIPIDE VECTEUR DE VITAMINE A ACIDE La transformation d'un mélange de phospholipides de source naturelle en composé vecteur de vitamine A acide est réalisée par un procédé en trois étapes: 1 - Extraction des phospholipides naturels et leur transformation en un composé unique, 2 - Hydrolyse sélective en position 2, 3 - Réacylation du lyso-phospholipide. On utilisera les abréviations suivantes: PC: phosphatidylcholine: OCOR1 R20CO I0. 0 -- --0 o PE: phosphatidyléthanolamine 0C0R R20COfi f | NH3 o - -o on PET: phosphatidyléthanol: OCOR1 R20CO o X o ou dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci- dessus. 1 - Extraction des phospholipides naturels et leur transfor- mation en un composé unique. a) Extraction des phospholipides naturels 17 2714382 La source de phospholipides utilisée est le jaune d'oeuf de poule. On a utilisé des oeufs du commerce ou du jaune d'oeuf préparé industriellement. A partir des oeufs du commerce, l'étape préalable est leur durcissement réalisé & environ 5 1000C, pendant environ 10 mn. Les jaunes sont ensuite récupé- rés et extraits soit directement soit après séchage. L'extration est réalisée en premier lieu par de l'acétone (2 x 500 ml pour 400 g de jaunes humides) par simple agitation de la poudre dans le solvant. La suspension10 est filtrée et le solide retraité par l'acétone. Le solide résiduel, blanc crème, est séché puis dispersé dans 500 ml d'éthanol. Après filtration, la phase éthanolique est évapo- rée sous vide. Le résidu est dilué dans un minimum de dichlo- rométhane (DCM) et on ajoute 500 ml d'acétone. Les phospholi-15 pides précipitent. On garde la suspension & 40C pendant une nuit puis on filtre et sèche. Le bilan de l'extraction est le suivant: on obtient en moyenne 1 g de phospholipides par jaune d'oeuf et 150 g par kilo de produit sec. Le mélange obtenu est20 constitué très majoritairement de PC et de PE dans les pro- portions de 4 pour 1. b) Transformation du mélange PC/PE en PET O O C Rt 00CR1 R2CGo À P03(CH2)zN (CH3)3 OOCR PLD *úzCO0 À Et OH OOCR O OPO 3CH2 CH3 R 2C0 0 - OP03( CH2) 2NH2 dans lesquels R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus.25 Cette transformation est effectuée en utilisant la propriété de la phospholipase D (PLD) de catalyser les réac- tions de transphosphatidylation qui permettent de modifier la 18 2714382 tête polaire des phospholipides. La PLD est extraite de feuilles de chou: les feuilles blanches (1 kg) sont hachées à l'aide d'un "blender" avec 1 1 d'eau distillée. Le broyat est filtré et le filtrat (1,1 & 5 1,2 1) est utilisé tel quel après addition de chlorure de calcium et d'acétate de sodium (concentrations finales 40 et mM). Le pH est de 5,6. On ajoute à l'extrait enzymatique une solution de 20 g du mélange PC/PE dans 400 ml d'éthanol et on agite vigoureu- sement. L'avancement de la réaction est suivi par CCM. Après un temps variant de 2 à 6 h, on observe la disparition du PC et du PE. L'extraction est réalisée selon le protocole suivant: on ajoute de l'EDTA (2,5 équivalents par rapport au chlorure de calcium) en ajustant le pH entre 7,5 et 8. On extrait ensuite en continu avec du DCM pendant 24 h. L'extrait est filtré et évaporé. On obtient 17 g de produit brut. Le produit brut est dissous dans le minimum de DCM. On ajoute 400 ml d'acétone et, après agitation on laisse décan- ter une nuit à 40C. On filtre et sèche en présence de 200 ml de toluène sec. On obtient 15 g d'un produit blanc-crème qui est un sel de calcium et de sodium (micro-analyse: P: 1; Ca: 0,64; Na: 0,04). 2 - Hydrolyse en position 2 du PET pour obtenir le lyso-PET. roCR _._0oci PAZ RzCOO O * 32COOX OP03CH z-C3 LOP03C0 -Cl3 dans lesquels R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus. Cette hydrolyse sélective est catalysée par la phospho- lipase A2 (PA2) plus active sur les phospholipides acides que sur les phospholipides neutres. * La source utilisée de PA2 est la poudre pancréatique 19 2714382 (Fluka). On dissout 2 g de poudre enzymatique dans 150 ml d'une solution d'acide borique (30 mM) et de chlorure de calcium (30 mM). On amène le pH entre 2 et 3 pendant 20 mn puis ramène le pH entre 7 et 8 avec de la soude 1N. On ajoute 5 alors une solution de 10 g de PET (16 mmol) dans 150 ml d'éther et on maintient le mélange sous une vigoureuse agita- tion. L'avancement de la réaction est suivie par CCM. On observe une disparition régulière du PET au profit du lyso- PET et des acides gras libérés par l'hydrolyse. En fin de10 réaction, on acidifie à pH 2-3 par de l'acide phosphorique. On récupère la phase éthérée et extrait la phase aqueuse avec du DCM. Ces extractions s'accompagnent parfois de formation d'émulsions tenaces que l'on peut détruire par addition de méthanol. Les extraits combinés sont évaporés à sec en pré-15 sence de toluène. Les acides gras libérés et le lyso-PET sont séparés par filtration sur silice. Une élution avec de l'éther permet de récupérer les acides gras libres. Le lyso-PET est élué avec un mélange DCM/MeOH/H20 (50/40/10).20 3 - Réacylation de la position 2. Cette étape est divisée en trois sous-étapes: - Acidification du lysoPET, - Préparation d'un anhydride de la vitamine A acide, soit la molécule active que l'on veut incorporer au lyso-PET en position 2, - Acylation proprement dite. a) Acidification du lyso-PET Le lyso-PET précédemment obtenu contient des formes salines. L'obtention de la forme acide est réalisée par dissolution du produit (5 g) dans un mélange CHCl3 (10 ml), MeOH (12 ml et lavage par de l'acide phosphorique 1N (3 x 10 ml). La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée et évaporée sous vide en présence de toluène. Le produit brut est séché sous vide dans un dessicateur. b) Préparation d'un anhydride de la vitamine A acide 2714382 L'acylation du lyso-PET, forme acide, est réalisée en utilisant l'anhydride de l'acide que l'on veut introduire. Pour les acides de hautes valeurs tels que l'acide rétinoïque ou des acides polyinsaturés, on prépare un anhydride mixte avec l'acide pivalique. Avec ce type d'anhydride mixte, c'est le groupe acyle le moins encombré stériquement qui se trans- fère sur l'alcool accepteur. 20 On ajoute à une solution de vitamine A acide (500 mg, 1,66 mmol) dans 10 ml d'éther sec contenant i ml de triéthyl- amine, du chlorure de pivaloyle (0,2 ml, 1,6 mmol). La réac- tion est effectuée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte. Le contrôle par CCM indique la disparition de l'acide25 en quelques minutes. c) Acylation proprement dite. OOcRI 0 OPa Et t00Z opoai 21 2714382 dans lesquels R1 a la signification indiquée ci-dessus. On ajoute alors le lyso-PET (600 mg, 1,3 mmol) dissous dans 5 ml d'éther sec et de la 4-diméthylaminopyridine (12 mg, 0,13 mmom) dans 1 ml d'éther sec. L'évolution de la réaction est suivie par CCM. La réaction est terminée (dispa- rition du lyso-PET) au bout de 6 à 10 h. On ajoute de l'acide phosphorique 1 M (10 ml) et récupère la phase organique qu'on lave avec de l'eau. On évapore en présence de toluène. Le mélange brut est fractionné par chromatographie sur silice10 dans les mêmes conditions que précédemment. On obtient ainsi 600 mg de PET- vitamine A. A titre d'exemples, les préparations suivantes peuvent être préparées et contenir un phospholipide actif tel que défini précédemment. EXEMPLE 1: Crème ANTI-ACNE On chauffe à 70 C la phase grasse suivante: Stéaramidopropyl PG-dimonium chloride Phosphate (nom CTFA) 3,0 g Cocamidopropyl PG-dimonium chloride Phosphate (nom CTFA) 1,0 g - Alcool cétylique 3,0 g - Myristyl myristate 5,0 g - Polyisobutene hydrogéné 2,0 g - Beurre de karité 2,0 g - Stéarate de Propylene glycol 3,0 g - Huile de silicone 2,0 g - Huile végétale 5,0 g - Anti- oxydant 0,2 g - Acétate d'oléyle 1,0 g On prépare par ailleurs la phase aqueuse suivante et on la chauffe à 70 C: - Eau déminéralisée QSP 100,0 g - Glycérine 10,0 g Hydroxy éthylcellulose modifiée 0,5 g - PVP 1,0 g - Conservateurs 0,52 g 22 2714382 On réalise l'émulsion H/E en mélangeant vivement les deux phases à 90 C pendant 10 minutes. On refroidit ensuite lentement sous agitation modérée. A 45 C, on ajoute 0,5 % de parfum, puis 0,5 % de all-trans Rétinoyl-2 Phosphatidyl 5 Ethanol. On continue ensuite à refroidir jusqu'à 25oC. Cette émulsion H/E cationique sera utilisée dans le traitement de l'acné. EXEMPLE 2: Crème pour le traitement des peaux atopiques10 - y linolényl Phosphatidyl Ethanol 5,0 g - Alcoyle phosphate de potassium 2,0 g Palmitate d'éthyl hexyle 8,0 g - Lanoline hydrogénée 5,0 g - Triglycérides d'acides gras 4,0 g - Stearate de sorbitan 1,0 g - Polymère carboxyvinylique neutralisé 0,4 g - Conservateurs 0,4 g - Eau purifiée QSP 100,0 g EXEMPLE 3: Crème pour le traitement du psoriasis - EPA-2 Phosphatidyl Ethanol 1,0 g - DHA-2 Phosphatidyl Ethanol 1,0 g - Stearate de glycérol 4,0 g - Palmitate de sorbitan 6,0 g - Perhydrosqualène 5,0 g Diisopropyl-cyclohexane 7,0 g - Triglycérides capriques/capryliques 9,0 g - Glycérine 5,0 g - Conservateurs 0,35 g - Eau purifiée QSP 100,0 g EXEMPLE 4: Lait solaire - Ascorbyl-2 Phosphatidyl éthanol 3,0 g - Filtres solaires 5,0 g - Huile de vaseline 10,0 g - Cétéaryl octanoate 4,0 g Phospholipides de soja déhuilé 5,0 g - Huile de silicone 2,5 g - Ether cétylique P.O.E. 2,0 g - Stearate de sorbitan 1, 0 g 23 2714382 - Conservateurs 0,35 g - Composition aromatique 0,5 g - Eau purifiée QSP 100,0 g EXEMPLE 5: Emulsion multiple pour le traitement du vieil- lissement actinique On chauffe à 80 C la phase aqueuse suivante, dite phase aqueuse interne: - Eau déminéralisée 26,52 g - Méthylparaben 0,1 g Sulfate de magnésium 0,28 g - Glycérine 30' B 0,8 g - O-cymen-5-ol 0,04 g On chauffe séparément la phase grasse suivante: - Glycéryl isostéarate 2,0 g - Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (7 moles) 0,2 g - Huile de soja 8,2 g - Propylparaben 0,06 g - Huile de silicone volatile 1,6 g Lactyl-2 Phosphatidyl éthanol 5,0 g On disperse la phase aqueuse dans la phase grasse à 80 C en agitant vigoureusement 5 minutes. Puis on refroidit lentement jusqu'à 25 C.25 On disperse ensuite cette émulsion primaire eau/huile dans la phase aqueuse suivante, dite phase aqueuse externe, en mélan- geant doucement à température ambiante: - Eau déminéralisée QSP 100,0 g Lubragel MS (R) 15, 0 g - Carbopol 980 (R) 0,03 g - Tétrasodium EDTA 0,054 g - Méthylparaben 0,216 g - Imidazolidinyl urée 0,216 g - Hydroxyde de sodium pur 0, 125 g EXEMPLE 6: Emulsion à phases gémellaires cicatrisante On fait chauffer la phase grasse suivante à 80OC: - Alcool stéarylique 1,0 g - Alcool cétylique 2,0 g 24 2714382 - Cétéaryl octanoate 4,0 g - Polysorbate 60 4,0 g - Sorbitan stéarate 4,0 g - Huile de carthame 6,0 g - Beurre de karité 3,0 g - Huile de silicone 0,5 g - Tocophérols 0,05 g - Asiaticosyl-2 Phosphatidyl Ethanol 0,5 g Madecassyl-2 Phosphatidyl Ethanol 0,5 g On fait chauffer la phase aqueuse suivante à 80 C: - Eau déminéralisée QSP 100,0 g - Polymère carboxy vinylique 0,3 g - Conservateur 0,7 g - Lubragel MS (R) 5,0 g - Hydroxyde de sodium pur 0,3 g On disperse la phase grasse dans la phase aqueuse et on agite vigoureusement pendant 10 minutes. On refroidit ensuite lentement l'émulsion ainsi formée jusqu'à 250C.20 Exemple 7: Emulsion eau/silicone pour le traitement des kératoses solaires On chauffe à 60 C la phase grasse suivante: - Eau déminéralisée QSP 100,0 g - Chlorure de sodium 0,8 g - Acide citrique pur 0,01 g - Méthylparaben 0,25 g - Propylène glycol 2,0 g - O-cymen-5-ol 0,1 g On chauffe à 60 C la phase silicone suivante: Stéarate d'isocétyle 3,0 g - Arlacel 83 (R) 0,8 g - Huile de ricin hydrogénée 0,3 g - Elfacos ST9 (R) 2,0 g - NDGA-2 Phosphatidyl Ethanol 2,0 g - Silicone DC 3225 (R) (DOW CORNING) 9,0 g - Silicone volatile 4,0 g On disperse la phase aqueuse dans la phase silicone sous 2714382 agitation moyenne pendant 10 minutes. On refroidit ensuite l'émulsion ainsi formée jusqu'à 25 C. EXEMPLE 8: Emulsion sans émulsionnant précurseur de bronzage On chauffe à 80 C la phase grasse suivante: - Huile de germe de blé 4,0 g Polyisobutène 4,0 g - Octyl stéarate 4,0 g - Céramide HO3 2,0 g Tyrosinyl-2 Phosphatidyl éthanol 2,0 g On chauffe à 80 C la phase aqueuse suivante: - Glycérine 30' codex 3,0 g - Polymère carboxyvinylique 0,45 g Lubragel MS (R) 4,0 g - Hydroxyde de sodium pur 0,055 g - Conservateurs 0,55 g - Parfum 0,20 g - Eau déminéralisée 60,0 g On disperse la phase grasse dans la phase aqueuse sous une très faible agitation et cisaillement élevé pendant 1/2 heure. On refroidit ensuite lentement l'émulsion ainsi formée jusqu'à 45 C, on ajoute alors sous bonne agitation: -Talc 3,0 g Quand la dispersion du talc est bien terminée, on continue à refroidir sous agitation lente. Quand la température est de C, on ajoute sous agitation modérée: - Parfum 0,2 g EXEMPLE 9: Emulsion anti-inflammatoire On prépare une émulsion huile dans eau de la manière suivante. On chauffe à 80 C les composants de la phase grasse suivante: - Stéarate de glycérol autoémulsionnable 6,0 g (arlacel 165 (R) de la Sté ICI) Alcool cétylique 1,0 g - Stérol de soja éthoxylé 2,0 g 26 2714382 (générol 122 E 10 (R) de la Sté Henkel) - Mélange d'huile de vaseline et d'alcool de 3,0 g lanoline (amerchol L101 (R) de la Sté Amerchol) Pétrolatum et alcool de lanoline 1,0 g (amerchol CAB (R) de la Sté Amerchol) - Huile d'olive 6,0 g - Beurre de karité 3,0 g - Propyl paraben 0,05 g - Glycyrrhétinyl-2 Phosphatidyl Ethanol 1,0 g Par ailleurs on prépare la phase aqueuse suivante que l'on porte également à 80 C: - Eau déminéralisée 60,0 g - Sorbitol à 70 % 3,0 g - Gomme xanthane 0,3 g Méthylparaben 0,1 g Quand la gomme xanthane est bien dispersée, on ajoute la phase grasse à la phase aqueuse à 80 C, et on agite vivement pendant 20 minutes. L'émulsion se forme. Ensuite on réduit l'agitation et on refroidit lentement l'émulsion jusqu'à 40 C. On y ajoute alors 2 g d'eau contenant 0,15 g d'imidazo- lidinyl urée, puis 0,3 g de parfum. TEST D'ACTIVITE D'UN PHOSPHOLIPIDE ACTIF A titre d'exemple, on a testé le pouvoir comédolytique du all-trans rétinoyl-2 phosphatidinyl éthanol suivant le protocole ci-après: L'animal choisi pour le test d'activité comédolytique est la souris Hairless Rhino (hr rh), de sexe femelle, ce choix étant dû au fait que la peau d'un tel animal présente une grande densité de comédons de large diamètre et d'orifice étroit. L'application d'agents comédolytiques sur la peau de l'animal provoque l'ouverture de l'orifice du comédon, la libération du matériel corné et du sébum qu'il contient. Deux lots sont constitués, chacun des lots comportant 6 souris âgées de 6 semaines au début de l'essai et pesant en 27 2714382 moyenne 18 grammes chacune. Le premier lot est constitué de souris traitées avec de l'eau distillée (lot témoin négatif), le second lot est constitué de souris traitées avec le produit à étudier, un 5 tel traitement consistant en une application topique du produit étudié sur la zone interscapsulaire à la dose de 0,02 ml, 5 jours sur 7 pendant 21 jours. Les animaux sont sacrifiés à l'issue des trois semaines de traitement, 24 heures après la dernière application. Des biopsies de la peau sont alors prélevées au niveau des zones traitées des animaux et à partir de ces biopsies, des coupes sont préparées, en vue d'une étude morphométrique classique réalisée selon les méthodes connues de l'homme de métier. Les paramètres suivants sont mesurés: diamètre de l'ouverture de comédon à la surface soit d diamètre du comédon soit D profil comédonien soit R = d/D Le rapport R = d/D permet de quantifier l'action des agents comédolytiques. Le pourcentage d'inhibition des comédons est calculé pour le produit à étudier par rapport au témoin négatif, soit le rapport suivant: (R produit - R témoin négatif) x 100 % inhibition -------------------------------------- R témoin négatif L'activité comédolytique du rétinoyl-2 phosphatidinyl éthanol à 0,1 % en solution dans l'éthyldiglycol a été mesu- rée suivant cette méthode et a donné les résultats suivants: - R Produit = 0,89 - R Témoin négatif = 0,78 - % inhibition = 14,1% On voit donc que le all-trans rétinoyl-2 Phosphatidinyl éthanol à la dose de 0,1 % a une bonne activité comédoly- tique. REVENDICATIONS 1) Phospholipides actifs de formule (I): EsI ' C- YR1 0 3 --0--R3 0 dans laquelle: R1 représente notamment une chaîne aliphatique de 14 à 24 atomes de carbone saturée ou avec 1 ou 2 insaturations,15 R3 représente notamment un reste de choline, éthanolamine,eiAyLe, glycérol, sérine ou encore d'inositol. et Y est tel que Y-C- représente une molécule active en Il o position 2 du glycérol destinée à être libérée sous l'action de phospholipases. 2) Phospholipides actifs, tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un radical éthyle. 3) Phospholipides actifs, tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que la molécule active Y-C- I O en position 2 est choisie parmi les molécules suivantes: la vitamine A acide, l'acide all-trans rétinoïque, l'acide 9-cis30 rétinoïque, l'acide 13-cis rétinoïque, les acides gras essen- tiels comme l'acide y linolénique, l'acide a linolénique, l'acide eicosapentaenoïque (EPA), l'acide docosahexaenoique (DHA), les acides a hydroxylés comme l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide a méthyllacti- que, l'acide a hydroxybutyrique, l'acide gluconique, l'acide mandélique, l'acide mucique, l'acide malique, l'acide a phényllactique, l'acide saccharique, l'acide tartronique; les acides divers tels que l'acide kogique, l'acide asiatico- side, l'acide madécassique, l'acide benzoique, l'acide gluta- mique, l'acide malonique, l'acide phytique, l'acide ascorbi- que, l'acide nordihydroguaiaretique, l'acide salicylique, l'acide '18p glycyrrhétinique; les acides aminés comme la tyrosine, l'hydroxyproline, la lysine,.l'arginine, des petits peptides fonctionnels comme le pyroGlu-Glu-Asp-Ser-GlyoH ou le Gly-His-Lys ou le Arg-Gly-Asp-Ser. 4) Phospholipides actifs, tels que définis aux revendica- tions i à 3, caractérisés en ce que la molécule active Y-C- o en position 2 est choisie parmi les molécules suivantes: la vitamine A acide, l'acide y linolénique, l'acide eicosapen- taenoique (EPA), l'acide docosahexaenoïque (DHA), l'acide kogique, l'acide asiaticoside, l'acide madécassique, l'acide glutamique, l'acide phytique, l'acide ascorbique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide nordihydroguaiaretique, les acides aminés comme la tyrosine, des petits peptides fonctionnels comme le pyroGlu-Glu-Asp-Ser-GlyoH ou le Gly- His-Lys ou le Arg-Gly-Asp-Ser, l'acide 18p glycyrrhétinique. ) Procédé de préparation de phospholipides actifs de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on extrait par transphosphatidylation enzymati- que, un phospholipide de sources naturelles de formule (II): R1-C 0 1 (II) R f 221 0 0- -0-R3 3 3 O dans laquelle R1 et R3 ont les significations indiquées & la revendication 1 et R2 représente une chaIne aliphatique de 14 & 24 atomes de carbone saturée ou avec 1 ou 2 insaturations, que l'on soumet à une réaction de substitution de R3 pour obtenir le produit de formule (III): R1 C-- R 2_ F 0 2 (III) 0 0 - pO -Et lO 3 i o0 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus et Et repréente un radical éthyl, que l'on soumet à une hydrolyse par voie enzymatique de la fonction ester en position 2 du glycérol, pour obtenir un produit de formule (IV): R1C 0 H-0- 2 (IV) 0 - -0-Et 3 1 0 dans laquelle R1 et Et ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'acylation par voie chimique de l'hydroxyle libéré par un composé de for- mule (V): (Y-C)20 f (V) o dans laquelle Y-C- représente une molécule active, telle que U dofinie aux revendications 4. définie aux revendications 1 à 4. 6) Procédé de préparation de phospholipides actifs tel que défini à la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: - les sources naturelles d'extraction de phospholipides sont le jaune d'oeuf, la lécithine végétale) le soja et particu- lièrement les phosphatidylcholine et phosphatidyléthanola- nine, - l'on utilise la phospholipase D en milieu éthanolique pour transformer les phospholipides naturels en phosphatidylétha- nol par transphosphatidylation, - l'on utilise la phospholipase A2 pour transformer le phos- phatidyléthanol en lysophosphatidyléthanol, l'on acidifie le lyso-phosphatidyléthanol puis acyle ce composé à l'aide d'un anhydride simple ou mixte préparé avec15 la substance active à incorporer au phospholipide en position 2. 7) Procédé de préparation de phospholipides actifs tel que défini aux revendications 5 et 6, caractérisé en ce que la substance active à incorporer au phospholipide en position 220 est choisie parmi les substances définies à la revendication 3et de préférence celles définies à la revendication. 8) Compositions cosmétiques ou dermatologiques destinées au soin et traitement de la peau et plus particulièrement aux peaux acnéiques, aux peaux déshydratées, aux peaux lésées,25 aux peaux ridées, caractérisées en ce qu'elles renferment des phospholipides actifs tels que définis aux revendications 1 à 4 et des excipients usuels. 9) Compositions dermatologiques ou cosmétiques, telles que définies à la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles renferment des principes actifs liposolubles complémentaires choisis notamment parmi le palmitate de vitamine A, des filtres solaires liposolubles, des insaponifiables d'origine végétale, de l'acétate de tocophérols, des tocophérols natu- rels, du farnesol. 10) Application des phospholipides actifs tels que définis aux revendications i à 4, à la préparation de compositions cosmétiques telle que définie aux revendications 8 et 9. 11) Méthode de traitement cosmétique de la peau sèche ou desséchée caractérisée en ce que l'on applique sur la peau une quantité suffisante d'une composition cosmétique telle que définie aux revendications 8 et 9. 12) Compositions cosmétiques destinées notamment au soin des comédons, caractérisées en ce qu'elles renferment un phospho- lipe actif vecteur d'un ester de rétinol tel que la vitamine A acide ou l'un de ses isomères. 13) Méthode de traitement cosmétique des comédons caractéri- sée en ce que l'on utilise les compositions cosmétiques telles que définies à la revendication 12.