FR 2713635 A1 19950616 FR 9315067 A 19931215 NOUVEAUX COMPOSES PROPYNYL BI-AROMATIQUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES LES CONTENANT ET UTILISATIONS L'invention concemrne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés bi-aromatiques présentant un motif propynyl. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques. Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections demrmatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des coméopathies. On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante: R4 ... jxAr/Rr (I) dans laquelle: * Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(e) suivantes: (a) O (b) St(c I (d) (e) Ri R5 et R6 ayant la signification donnée ci-après, * R1 représente: (i) un atome d'hydrogène (ii) un radical-CH3 (iii) un radical -CH2-O-R6 (iv) un radical-O-R6 (v) un radical-CO- R7, (vi) un radical-S(O)tR9 R6, R7, Rg et t ayant la signification donnée ci-après, * X représente un radical de formule: ou FRo R11 Rro Ral R,0 Ras R10 et R11 ayant la signification donnée ci-après, * R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -OR6 ou un radical -SR6, R6 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que R2 et R3, pris ensemble, peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, * R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -OR6, R6 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que dans tout ce qui précède: - R5 a la même signification que R4, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -CO-R9, Rg ayant la signification donnée ci-après, - R7 représente: (a) un atome d'hydrogène (b) un radical alkyle inférieur (c) un radical de formule: R' R' et R' ayant la signification donnée ci-après, (d) un radical -OR8, R8 ayant la signification donnée ci-après, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, - Rg représente un radical alkyle inférieur, - R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -OR6, - R11 représente un radical -OR6, - R' et Ru représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle, -t est un nombre entier égal à 0,1 ou 2, - les radicaux R10 et R11 ci-dessus, pris ensemble, peuvent former un radical oxo unique de formule =O. L'invention vise également les sels des composés de formule (I) ci- dessus dans le cas o R1 représente une fonction acide carboxylique, ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de préférence de sels d'un métal alcalin ou alcalino- terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique. Selon la présente invention, on entend par radical alkyle inférieur un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, et hexyle. Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthylhexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl. Par radical monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on entend un radical contenant de préférence de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical alkényle, on entend un radical contenant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus particulièrement le radical allyle. Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique. Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés. Par hétérocycle enfin, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus. Lorsque R4 et R5 représente un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de chlore et de brome. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants: - 4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1 - propynyl]benzoate de méthyle, - 4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-l- propynyl]benzoate de méthyle, - Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)- 1 -propynyl]benzoique, - Acide 4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 1 - propynyl]benzoTque, - Acide 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)- 1 -propynyl]benzoique, - 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)- 1 -propynyl]benzoate de méthyle, - Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-1 -propynyl]benzoique, - Acide 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-1- propynyl]benzoTque, - Acide 4-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- propynyl]benzoîque, - Acide 4-[1-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-propynyl]benzoique. Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R5 représente -OH, R7 représente un radical OR8, et R11 représente un radical -OR6, R6 et R11 ayant la signification donnée ci-avant. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I) ci-dessus selon les schémas réactionnels donnés aux Figures 1, 2 et 3. Les dérivés de formule (la) peuvent être préparés par une suite de réactions comprenant l'action d'un chlorure de benzoyle de formule (1) avec un dérivé acétylénique de formule (2) en présence d'un acide de Lewis (par exemple AICI3) dans un solvant chloré, tel le dichlorométhane. La cétone (3) ainsi obtenue est réduite en alcool (4) par action d'un hydrure alcalin, tel le borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol). Puis saponification de la fonction ester en présence d'une base, telle l'hydroxyde de sodium ou de lithium dans un solvant alcoolique ou dans le THF. Les dérivés de formule (lb) sont obtenus par oxydation du dérivé (la) en présence de pyridinium dichromate ou d'oxyde de manganèse dans un solvant organique tel le dichlorométhane. Les dérivés de formule (Ic) peuvent être obtenus par couplage d'un dérivé halogéné (4), de préférence iodé ou bromé, avec un dérivé a- hydroxy acétylénique (3) en présence d'un catalyseur au Palladium [par exemple le chlorure de Bis-(triphénylphosphine)-palladium(ll)] dans un solvant, tel la triéthylamine. Le dérivé a-hydroxy acétylénique (3) est obtenu par action d'un chlorure de benzoyle de formule (1) avec le triméthylsilylacétylène en présence d'un acide de Lewis (par exemple AICI3) dans un solvant chloré, puis réduction de la cétone obtenu (2) avec un hydrure alcalin (par exemple le borohydrure de sodium) dans un solvant alcoolique. Les dérivés de formule (Ic) peuvent être aussi obtenus lorsque R1 est différent de -COOR8 par action d'un phényl acétylénure de lithium de formule (6) avec un dérivé benzaldéhyde de formule (5) dans un solvant organique, tel l'éther éthylique ou le THF. Les dérivés de formule (Id) peuvent être préparés par action d'un acétylénure de bore (3) (préparé in situ à partir de phényl acétylénure de lithuim et de trifluorure de bore à -78 C dans le THF) avec un benzamide tertiaire de formule (4) dans un solvant organique, tel le THF. Par réduction du composé précédent avec un hydrure alcalin on obtient les composés de formule (le). Lorsque R1 représente un radical -COOH et R10, R11 pris ensemble forment un radical oxo, les composés sont préférentiellement préparés en protégeant R1 sous forme d'ester.méthylique, éthylique ou allylique, le passage à la forme libre étant éffectué en présence d'hydroxyde de lithium dans leTHF. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. Ces composés présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43., p. 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'omithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p. 793-801, 1978). Ces tests montrent les activités des composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnée solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra- violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène, 6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les coméopathies, 7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo- induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acnée ou la séborrhée simple, 11) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, 12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie, ) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, 16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que I'artériosclérose. Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoîde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroides, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Par anti- radicaux libres, on entend par exemple l'a-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, I'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéddino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés. La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels. La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette demière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels. L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose joumrnalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crêmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoîde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des ahydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant. La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing. La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, I'acide azélaique, l'acide caféîque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones- 3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2, 4- diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7chloro 3- méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoin (5,4-diphényl- imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires non stéroidiens; des caroténoîdes et, notamment, le 5-carotène; des agents antipsoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoique et eicosa-5,8,1 1-trynoique, leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoique, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. EXEMPLE 1 4-[3-oxo-3-(5.6. 7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméothyl-2-naphtyl)- 1propynyllbenzoate de méthyle. (a) 4-triméthylsilyléthynylbenzoate de méthyle. Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 21,5 g (0,1 mole) de 4- bromobenzoate de méthyle, 300 ml de triéthylamine et un mélange de 200 mg d'acétate de palladium et de 400 mg de triphénylphosphine. On ajoute ensuite 20 g (0,204 mole)de triméthylsilylacétylène, chauffe progressivement à 90 C durant 1 heure et laisse à cette température pendant 5 heures. On refroidit le milieu réactionnel, filtre le sel.et évapore.On reprend le résidu avec 200 ml d'acide chlorhydrique (5%) et 400 ml d'éther éthylique. On décante la phase éthérée, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 23 g (100%) du dérivé attendu sous forme d'une huile incolore. (b) 4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 1- propynyl]benzoate de méthyle. Dans un ballon, on introduit 8,4 g (36 mmoles) de chlorure de 5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle 6,9 g (29,7 mmoles) du dérivé précédent et 100 ml de dichlorométhane. On ajoute à 0 C par petites quantités 16 8 g (125 mmoles) d'AICI3 et agite à température ambiante pendant 8 heures. On verse le milieu réactionnel dans la glace, extrait avec du dichlorométhane, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (50-50). On recueille 6,8 g (61%) de produit attendu, de point de fusion 1 1 3-4 C. EXEMPLE 2 4-[3-hvdroxy-3-(5. 6. 7.8-tétrahydro-5.5. 8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 1- QDroynyllbenzoate de méthyle. Dans un ballon, on introduit 4,7 g (125 mmoles) du produit obtenu à l'exemple 1 (b) et 100 ml de méthanol. Tout en refroidissant à 0 C, on ajoute successivement 5,7 g (150 mmoles) de CeCI3,7H2O et 530 mg (125 mmoles) de borohydrure de sodium et agite à température ambiante pendant 4 heures. On verse le milieu réactionnel dans un mélage eau- éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans 100 ml d'hexane, filtré et séché. On recueille 4 g (85%) du produit attendu de point de fusion 142-3 C EXEMPLE 3 Acide 4-13-hydroxy-3-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl- 1- propyvnvllbenzotaue. Dans un ballon, on introduit 3,5 g (93 mmoles) de 4-[3-hydroxy-3-(5,6,7, 8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-l1-propynyl]benzoate de méthyle, 200 ml de méthanol et 20 ml d'une solution de soude méthanolique (2N). On agite à température ambiante pendant 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange cyclohexane-éther isopropylique, on recueille 1,7 g (50%) de l'acide attendu de point de fusion 134- C. EXEMPLE 4 Acide 4-[3-oxo-3-(5. 6. 7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 1- propynyl]benzoîgue. On introduit 500 mg (1,38 mmoles) d'acide 4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-l1-propynyl]benzoique, 50 ml de dichlorométhane et 2,4 g (27,6 mmoles) d'oxyde de manganèse dans un ballon que l'on place dans un bain à ultra-son pendant 4 heures.On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat et purifie le résidu par simple filtration sur silice dans l'éther éthylique. On recueille 90 mg (18%) du produit attendu de point de fusion 208-2090C. EXEMPLE 5 Acide 2-hvdroxy-4-[3-oxo-3-(5. 6.7.8-tétrahydro-5.5. 8.8-tétraméthyl-2naphtyl)- 1- propynylLbenzoîgue. (a) 2-hydroxy-4-triméthylsilyléthynylbenzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1 (a) par réaction de 34 g (122 mmoles) de 2-hydroxy-4-iodobenzoate de méthyle avec 34 ml (244 mmoles) de triméthylsilylacétylène, on obtient 25,9 g (85%) de produit attendu sous forme d'une huile marron. (b) 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-1- propynyl]benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 1 (b), par réaction de 2,4 g ((0,01 mole)de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle avec 2,5 g (0,01 mole) de 2-hydroxy-4-triméthylsilyléthynylbenzoate de méthyle, on obtient 2,9 g (74%) de l'ester attendu de point de fusion 189-9 C. (c) Acide 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)- 1 -propynyl]benzoique. Dans un ballon, on introduit 1,5 g (3,8 mmoles) de l'ester précédent, 100 ml de THF et 485 mg (11,4 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydrate. On chauffe à reflux pendant 8 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique, filtre et sèche. On recueille 700 mg (48%) d'acide attendu de point de fusion 183-4 C. EXEMPLE 6 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5.6. 7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2napDhtyl)-1- propynyllbenzoate de méthvle. Dans un ballon, on introduit 2,9 g (7,4 mmoles) de 2-hydroxy-4-[3-oxo-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-l-propynyl]benzoate de méthyle, 100 ml d'un mélange méthanol-THF (50-50) et ajoute par petites quantités 140 mg (3,7 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite àtempérature ambiante pendant 2 heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore.Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (50-50) On recueille après évaporation des solvants 1,6 g (55%) de produit attendu de point de fusion 92-3 C.. EXEMPLE 7 Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5. 6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl2-naphtyl)- 1-propynvl]benzoîque. De manière analogue à l'exemple 6 à partir de 1 g (2,7 mmoles) de l'acide 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 1 - propynyl]benzoique, on obtient 915 mg (91%) de l'acide attendu de point de fusion 203-4 C. EXEMPLE 8 Acide 2-hydroxy-4-3-oxo-3-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)- 1proovnyllbenzoTlue (a) 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert-butyl-4méthoxyphényl)-l-propynyl]benzoate de méthyle. De manière analogue à l'exemple 1 (b) par réaction de 4,2 g (0,02 mole) de chlorure de 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyle avec 5 g (0,02 mole) de 2hydroxy-4- triméthylsilyléthynylbenzoate de méthyle, on obtient après purification par chromatographie sur colonne de silice élué avec du dichlorométhane 6 g (81%) de produit attendu sous forme d'une huile marron. (b) Acide 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-l- propynyl]benzoTique. De manière analogue à l'exemple 5(c) à partir de 6 g (16,4 mmoles) du produit précédent, on obtient 4,2 g (73%) de l'acide attendu de point de fusion 204-5 C. EXEMPLE 9 Acide 4-11 -oxo-3-(5. 6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthyl-2-naphtvyl)-2- pDropynvlbenzoTgue (a) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2triméthylsilylethynylnaphtalène De manière analogue à l'exemple 1(a) par réaction de 26,7 g (0,1 mole) de 2- bromo-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalène avec 20 g (0,204 mole) de triméthylsilylacétylène, on obtient 18,8 g(66%) de produit attendu sous forme d'une huile incolore. (b) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalène Dans un ballon, on introduit 5,7 g (0,02 mole) du produit précédent, 75 ml de méthanol et ajoute 100 mg de carbonate de potassium. On agite à température ambiante pendant 3 heures, évapore à sec, reprend le résidu par l'eau et l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore.On recueille 4,1 g (100%) d'acétylènique attendu sous forme d'une huile jaune. (c) 4-N, N'diméthylcarbamoylbenzoate d'allyle Dans un ballon, on introduit 20 ml de diméthylamine (40% dans l'eau) et ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g (11,6 mmoles) de chlorure de 4- (allyloxycarbonyl)benzoyle dans 50 ml de THF.et agite à température ambiante pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 2,7 g (100%) de l'amide attendu sous forme d'une huile légèrement jaune. (d) 4-[1 -oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétrarnéthyl-2-naphtyl)-2- propynyl]benzoate d'allyle Dans un tricol, on introduit,sous courant d'azote, 4,3 g (20 mmoles) de ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6ethynylnaphtalène et 20 ml de THF. A - 78 C, on ajoute goutte à goutte 12,5 ml (20 mmoles) d'une solution de n- butyllithium (1,6M dans l'hexane) et agite pendant 10 minutes. A cette même température, on ajoute ensuite 2,7 ml de BF3-Et2O et agite pendant 30 minutes. A cette solution, toujours à -78 C, on ajoute une solution de 2,5 g (10 mmoles) de 4-N,N'diméthylcarbamoylbenzoate d'allyle dans 10 ml de THF.et agite pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (10-90). Après évaporation des solvants, on recueille 4,2 g (52%) de l'ester attendu sous forme d'une huile. (e) Acide 4-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2- propynyl]benzoique De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de 1,4 g (3,5 mmoles) de l'ester précédent, on obtient 940 mg (75%) de l'acide attendu de point de fusion 191-2 C. EXEMPLE 10 Acide 4-[1-hydroxy-3-(5.6.7.8-tétrahydro-5.5.8.8-tétraméthvl-2-naphtyl)2- propyn l]benzoîgue (a) 4-[1-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- propynyl]benzoate d'allyle De manière analogue à l'exemple 6, à partir de 1,7 g (4,2 mmoles) de 4[1- oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2propynyl]benzoate d'allyle, on obtient 1,6 g (94%) de l'ester attendu sous forme d'une huile incolore. (b) Acide 4-[1-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)-2- propynyl]benzoique Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 950 mg (2,4 mmoles) de l'ester précédent, 50 ml de THF et 75 mg de tétrakis(tdphénylphosphine)palladium(0). A 0 C, on ajoute goutte à goutte 2,1 ml (24 mmoles)de morpholine et agite à température ambiante pendant 1 heure. On évapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore.Le résidu obtenu est trituré dans un mélange hexane- éther éthylique (80-20), filtré et séché. On recueille 530 mg (62%) d'acide attendu de point de fusion 161-2 C. EXEMPLE 11 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. A- VOIE ORALE (a) Comprimé de 0,2 g - Composé préparé à l'exemple 7 0, 001 g - Amidon 0,114 g - Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g -Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé préparé à l'exemple 3 0,001 g - Glycérine 0, 500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g - Composé de l'exemple 6 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g - Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0, 075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 2 0,200 g - Glycérine 1, 000g - Sorbitol à 70% 1,000g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE TOPIQUE (a) Onguent - Composé de l'exemple 9 0,020 g - Myristate d'isopropyle 81,700 g - Huile de vaseline fluide 9,100 g - Silice (Aérosil 200' vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent - Composé de l'exemple 10 0,300 g Vaseline blanche codex 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-tert-butyl-4- hydroxyphényl)]-1-propynylbenzoique 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion - Composé de l'exemple 8 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 7 0,300 g Mirystate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ('Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst' vendu par GOLDSCHMIDT) 100g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé de l'exemple 3 1,000 g - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2, 000 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile 100 g REVENDICATIONS 1- Composés propynyl bi-aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante: R4 I - m-Ar/ (1) dans laquelle: * Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(e) suivantes: R, (a) O (b) S (c> (d) (e) R5 et R6 ayant la signification donnée ci-après, * R1 représente: (i) un atome d'hydrogène (ii) un radical-CH3 (iii) un radical-CH2-O-R6 (iv) un radical-O- R6 (v) un radical -CO-R7, (vi) un radical-S(O)tR9 R6, R7, Rg et t ayant la signification donnée ci-après, * X représente un radical de formule: ou Rio Ril RFo Rl R1 O et R11 ayant la signification donnée ci-après, * R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -OR6 ou un radical -SR6, R6 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que R2 et R3, pris ensemble, peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, * R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -OR6, R6 ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que dans tout ce qui précède: - R5 a la même signification que R4, - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -CO-R9, Rg ayant la signification donnée ci-après, - R7 représente: (a) un atome d'hydrogène (b) un radical alkyle inférieur (c) un radical de formule: N.Fr R' R' et R" ayant la signification donnée ci-après, (d) un radical -OR8, R8 ayant la signification donnée ci-après, - R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide, Rg représente un radical alkyle inférieur, - R10 représente un atome crhydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical-OR6, - R11 représente un radical-OR6, - R' et Ru représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle, - t est un nombre entier égal à 0,1 ou 2, - les radicaux R10 et R11 cidessus, pris ensemble, peuvent former un radical oxo unique de formule =O, ainsi que leurs sels, et leurs isomères optiques et géométriques. 2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique. 3- Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles inférieurs sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle. 4- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 15 atomes de carbone sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl. - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux monohydroxyalkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3- hydroxypropyle. 6- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux polyhydroxyalkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. 7- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux aralkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicauxl benzyle ou phénéthyle éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. 9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkényles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux contenant de 1 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, en particulier le radical allyle. - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de sucre sont choisis dans le groupe constitué par les restes de glucose, de galactose, de mannose ou d'acide glucuronique. 11- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes d'aminoacide sont choisis dans le groupe constitué par les restes dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique. 12- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de peptides sont choisis dans le groupe constitué par les restes de dipeptides ou de tripeptides. 13- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitués en position 4 par un radical alkyle en C1-C6 ou mono ou polyhydroxyalkyle. 14- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les atomes d'halogènes sont choisis dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome. - Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - 4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1- propynyl]benzoate de méthyle, - 4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1- propynyl]benzoate de méthyle, - Acide 4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)- 1 -propynyl]benzoique, - Acide 4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)- 1 - propynyl]benzoique, - Acide 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-1l-propynyl]benzoique, - 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)- 1 -propynyl]benzoate de méthyle, - Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyl)-1 -propynyl]benzoique, - Acide 2-hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-l- propynyl]benzoique, - Acide 4-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2- propynyl]benzoique, - Acide 4-[1-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-propynyl]benzoique. 16- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 représente le groupement -OH, R7 représente un radical OR8, et R11 représente un radical -OR6, R6 et R11 ayant la signification donnée ci-dessus. 17- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament. 18- Composés selon la revendication 17 pour une utilisation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculires et ophtalmologiques. 19- Utilisation de l'un au moins des composés définis aux revendications 1 à 16 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculires et ophtalmologiques. - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16. 21- Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendication 1 à 16 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition. 22- Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16. 23- Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 16 est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition. 24- Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 22 ou 23 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.