FR 2717803 A1 19950929 FR 9403562 A 19940325 1 2717803 Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères. actifs sur le système nerveux central. procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués d'hétérocycles azotés, leur préparation et leurs applications biologiques et pharmaceutiques. L'invention vise plus particulièrement des dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères ayant une activité thérapeutique en particulier une activité psychotrope et plus spécialement antidépressive. Les aryl 1,4-dialk(èn)yl pipérazines (Eur. J. Med. Chem 15, 363-370, 1980) sont des inhibiteurs sélectifs et puissants de la recapture de la dopamine, elles présentent une affinité nanomolaire pour ce site de recapture et se lient également au transporteur de cette amine, (Neurochem. int. 15, 3, 325-332, 1989; Eur. J. Pharmacol. 177, 91-94, 1990) et sont des antidépresseurs potentiels. La (1- [2- (diphénylméthoxy) -éthyl] -4- (3-phényl- propényl) pipérazine, (Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990) diminue le sommeil induit par le phénobarbital, augmente l'activité motrice des animaux, induit des stéréotypies et diminue le temps d'immobilité de la souris dans le test du désespoir comportemental de Porsolt (Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 225, 327, 1977) mais n'antagonise ni la ptôse et l'hypothermie induites par la réserpine, ni l'hypothermie induite par l'apomorphine. Le test du désespoir comportemental est le seul test prédictif d'une activité antidépressive sur lequel ce produit est actif; mais l'effet sur le temps d'immobilité intervient à des doses qui provoquent une augmentation de la motilité spontanée des animaux, ceci est considéré comme un biais et ne permet pas de conclure irréfutablement à une activité de type antidépressive. Les inhibiteurs sélectifs ou non de la recapture de la dopamine sont également actifs sur certains tests prédictifs d'une activité dans le traitement de la maladie de Parkinson (Psychopharmacol. Berl tel: 153-164- 195; Psychopharmacol. 101, 344-195; Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990). La 1-[1-(2-benzo(b)thiophényl)cyclohexyl]pipéridine et la 1,2,3,4tétrahydro- 2-méthyl-4-phényl-8-isoquinolinamine inhibent la recapture de la dopamine et de la noradrénaline (Drugs 18, 1-24, 1979; Psychopharmacol. 101, 344-353, 1990). Ces deux produits diminuent le temps d'immobilité de la souris dans le test du désespoir comportemental; ils antagonisent aussi la ptôse et l'hypothermie induites 2 2717803 par la réserpine ainsi que l'hypothermie provoquée par l'apomorphine. Les réponses observées sur ces tests pharmacologiques sont prédictives d'une activité antidépressive, cet effet est du reste démontré en clinique humaine pour la 1,2,3,4- tétrahydro-2-méthyl-4-phényl-8-isoquinolinamine. Les travaux effectués ont permis de développer une famille de dérivés substitués d'hétérocycles azotés dotés de propriétés inhibitrices de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, présentant à faibles doses les propriétés recherchées sur des tests pharmacologiques prédictifs d'une activité antidépressive. La présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I), qui sont des dérivés substitués d'hétérocycles azotés pour la préparation de médicaments à activité psychotrope, en particulier antidépressive. R8 R5R CH-O-A 6 AI -1>7 (I) dans laquelle: - R et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcoxy en Cl-C6 ou un groupement trifluorométhyle. - m est un entier compris entre 0 et 2, - A est une chaîne alkylène en C2-C8, ou une chaîne alkénylène C2-C8 Dans la formule I, le motif hétérocyclique Q a la formule générale PR8 R6 0 R5>t Y "5 R9 R7 R3 dans laquelle - R9 représente - un motif-OZ1 dans lequel Z1 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées, un alkyle en C1-C12 substitué par 3 2717803 un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et Rb, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome. - un motif-OM dans lequel M est un cation alcalin, alcalino-terreux ou un ammonium. - un motif -N(Z2 Z3) dans lequel Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en Cl1-C12 substitué par un groupe - N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus; un alkyle en Cl-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées ou bien Z2 et Z3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome. Q est défini selon la nature des substituants R3 à R8 qu'il porte, à savoir - Q1 pour les cycles saturés, c'est à dire lorsque R7 et R8 sont des atomes d'hydrogène, R5 R6 %,,. CH,O ( M,) Q1= I R9 j.....R R4 R3 dans lesquels: - R3,R4,R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, ou un alkyle en C 1-C8, de préférence le méthyle ou l'éthyle. - m et R9sont définis tels que précédemment; - Q2 pour des motifs hétérocycliques insaturés dont la double liaison est extra- cyclique, (c'est à dire, lorsque R7 et R8 forment une double liaison) R5 R6 Q2 = R9 R4 R3 et, dans lesquels: - R3, R4, R5, R6, R9, m sont définis tels que précédemment; - Q3 pour des motifs hétérocycliques insaturés dont la double liaison est intra- cyclique, (c'est à dire, lorsque R7 et R6 forment une double liaison) 4 2717803 R5 03= = I - m 9 R4 R3 et, dans lesquels: - R3, R4, R5, R9, m sont définis tels que précédemment - R8 représente un atome d'hydrogène; et, Q4 pour des motifs hétérocycliques insaturés dans lesquels la double liaison intra-cycliquc est formée par R7 et R4- R5 R6 o4= IIC X Rt9 / \ Ps Rt3 dans ce motif, - R3, R5, R6, R9, m sont définis tels que précédemment - R8 représente un atome d'hydrogène; De plus les couples de radicaux R3- R4 d' une part, RS-R6, et R3-R5 d'autre part peuvent également représenter un cycle ou un hétérocycle de 5 à 7 chaînons. Les composés de l'invention sont soit sous forme racémique, soit sous forme énantiomériquement pure. Certains d'entre eux possèdent également une isomérie de type Cis/Trans. La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I). Les composés de formule (I) ci-dessus sont des composés nouveaux à l'exception des composés de formule (I) dans laquelle soit R1 et R2 sont l'hydrogène ou le groupe méthyle, soit R1 est le groupe méthyle ou un atome de chlore et R2 est l'hydrogène, A est le groupe (CH2)2, Q est Q1 ou Q2 dans lesquels R3, R4, R5, R6,sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1 et R9 est un groupe éthoxy ou hydroxy. Ces composés sont décrits dans la demande EP-A1-259227 à titre de composés ayant des propriétés antihistaminiques et antispasmodiques. L'invention a donc également pour objet les composés nouveaux ci-dessus. Dans la présente description le terme alkyle en C1-C6, C1-C4 ou C1-C8 désigne un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé à chaîne droite ou ramifiée, comportant 1 à 2717803 6, 1 à 4 ou respectivement 1 à 8 atomes de carbone. Les alkyles préférés aux fins de l'invention sont les groupes méthyle ou éthyle. Les chaînes alkylène ou alkénylène en C2-C8 sont des chaînes aliphatiques saturées ou insaturées, linéaires ou ramifiées ayant 2 à 8 atomes de carbone. Par "halogène" on désigne l'un des quatre halogènes: F, CI, Br et I. De préférence Rl et R2 lorsqu'ils représentent un halogène sont F ou CI. Les cations M sont des cations d'alcalins ou d'alcalino-terreux, tels que par exemple Na, K, Ca, Mg, ou des ammoniums tels que diéthyl ou cyclohexylammonium Par "hétérocycle à 5 ou 7 chaînons" on désigne les cycles ci-après: pyrolidine, pipéridine, ou perhydroazépine. A titre d'hétérocycle à 5 ou 7 chaînons comportant un second hétéroatome on désigne les groupes morpholino, oxazolidino, pipérazino, perhydrodiazépino, diazolidino. Par "cycle de 5 à 7 chaînons", on désigne les motifs cycloalkyl ci- après: cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. Un groupe préféré des composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle - Q est Q1 ou Q2, - m est égal à 1, - A est le groupe (CH2)2 et l'un au moins des radicaux R3, R4, R5 et R6 est différent de l'hydrogène Des composés avantageux de formule générale (I) sont ceux qui répondent aux conditions suivantes: - R1 et R2 identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou d'halogène, de préférence le fluor - A est une chaîne alkylène (CH2)n dans laquelle n est un nombre entier compris entre 3 et 6 le motif hétérocyclique Q préféré est Q1, avec -mégalàOou 1 - R3, R4, R5 et R6, représentant un atome d'hydrogène ou un méthyle 6 2717803 D'autres composés avantageux sont les composés de formule (I) dans laquelle - R1 et R2 représentent un atome de fluor, en position 2 ou 4 - A est une chaîne alkylène ayant 3 à 5 atomes de carbone - m estégalà 1 - Q est Q1, Q2, Q3 ou Q4 de préférence Q1 - R4, R5, R6 représentent un atome d'hydrogène - R3 est un hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle - R9 est un motif éthoxy Les composés particulièrement préférés de l'invention sont les composés ci-après, sous la forme d'isomères cis/trans racémiques et optiquement purs: { 1-[1-((4,4'difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyllpipéridino-4-acétate d'éthyle (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2)4-; R3 = CH3) { 1-[ 1-((4,2'difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyllpipéridino-4-acétate d'éthyle (R1 = 4-F; R2 = 2-F; A = -(CH2)4-; R3 = CH3) { 1-[ 1-((4,4'difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthyle (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2)3-; R3 = CH3) { 1-[ 1-((4,2'difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyllpipéridino-4-acétate d'éthyle (R1 = 4-F; R2 = 2-F; A = -(CH2)3-; R3 = CH3) { 1-[ 1(diphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthyle (R1 = R2 = H; A = -(CH2)5-; R3 = CH3) { 1-[1-(4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4acétate d'éthyle (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2)5-; R3 = CH3) { 1-[1-((4fluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl)pipéridino-4-acétate d'éthyle (R1 = 4-F; R2 = H; A = -(CH2)3-; R3 = CH3) { -1-[1-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4acétate d'éthyle (R1 = 4-F; R2 = H; A = -(CH2)4-; R3 = CH3) { 1-[ 1-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyllpipéridino-4acétate d'éthyle (R1 = H; R2 = 4-F; A = -(CH2)5-; R3 = CH3) 7 2717803 Les dérivés de formule (I) dans laquelle - R9 est un motif -OZ1 dans lequel Z1, tel que défini ci-dessus à l'exception de l'hydrogène - A, m, R1, R2, R3 sont définis tels que précédemment; - Q est indifféremment Q1, Q2, Q3, Q4 peuvent être préparés selon le procédé A par condensation des hétérocycles azotés II dans lesquels, - m, R4, R5, R3, R6 et R9 sont définis plus haut sur les intermédiaires chlorés (III) pour lesquels - A, R1 et R2 répondent à la définition précédente, en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou de sodium dans un solvant aromatique tel le benzène ou le toluène, dans le diméthylformamide, dans l'acétonitrile ou dans la 2butanone. :8R R8 Procédé A R6 R / 7 R1 KCO, Nid Re I 7 O + 04-0O--A---CI- IF9 :9-R3 Ré/ ',CHCN R3 R4 (-u) (tn) q Les dérivés de formule (I) dans laquelle - R9 représente un motif-OZ1 avec Z1, = H - A, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 répondent à la définition générale, sont préparés selon le procédé B par hydrolyse des esters correspondants dans lesquels R9 est un alcoxy en C1- C8, par la potasse à 10% dans un milieu hydroalcoolique, à température ambiante ou à 40 C. 8 2717803 R8 Procédé B R6 0 P Hte' Ri (cH)m OR --(C \ CH--O-A R7 KOi- VE[OH -c H0 R2 R3 R H] ZR3 R = akyle en C1-C8 Les composés obtenus peuvent être isolés sous forme acide ou sous forme de sels d'alcalino- terreux ou d'amines primaires, secondaires ou tertiaires, linéaires ou cycliques. Les dérivés de formule (I) dans laquelle - R9 représente un motif-N(Z2 Z3) - A, m, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z2 et Z3, sont tels que définis précédemment; sont synthétisés de façon classique par amidification des acides correspondants I précédemment décrits par des amines mono ou disubstituées, linéaires ou cycliques de formule générale (IV) z2 IH N IV z3 dans laquelle, Z2 et Z3, sont tels que définis précédemment; en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et de l-hydroxybenzotriazole dans des solvants tels le tétrahydrofurane, l'acétonitrile ou dans des solvants chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, selon le procédé C: R8 R5 R6] 1S z 3CH-0-A-N NsX OH HNR+ R3 FR2- R3 Q,, X NC CTHF Procédé C HONN' THF R8 R5 R6 | Ri Q3\ (Cl,) CH-O-A R4 Nz R3 z3 R2-- 9 2717803 Les dérivés de formule générale (Ia) dans lesquels - R9 représente un motif -OZ1 ou -OM avec Z1 et M définis tels que précédemment - Q représente QI, - A est une chaîne alkylène (CH2)n - n, m, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont définis tels que précédemment; sont obtenus selon le procédé D, par hydrogénation des composés éthyléniques Ib, Ic, Id, en présence d'un catalyseur tel le platine ou le nickel de Raney dans un alcool inférieur tel le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. La réaction est menée à 50 C environ et sous 60 à 100 bar de pression. RS R6 R141s (c",+/CHt Procédé D R1 sC --O- - R4 Et b R R3 R2Ra+ |R CH--O-Giàn-R4 R9 Pl, AoH-R R4 0óc) R3 OI1(a>) R5 R6 H 1 CH2O R9 Les dérivés de formule (I) de l'invention dans laquelle - R9 est un motif-OZl, Z] est un groupe alkyle en Ci-C 12,ou un groupe cycloalkyle en C3- C7, -Q représente Q2, -A, m, RI, R2, R4, R5, R6 répondent à la définition générale, -R3 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en CI-C6, de préférence méthyle ou éthyle, peuvent aisément être obtenus par le procédé E qui comprend la réaction de WITTIG HORNER entre les phosphonoacétates d'alkyles V et les dérivés cétoniques VI dans lesquels 2717803 - A, m, RI, R2, R4, R5, R6 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aromatique, de préférence le toluène, à température ambiante et, en présence de deux équivalents d'hydrure de sodium comme agent basique. Le procédé E se résume de la façon suivante: R5 C2H5- 0 0 Ri C N0-A N + C2H5-O O-Z R2' c3+ --- (VI) (V) NaH (2 qivaients) Tduène Procédé E R5 O lO O- Ri O, CH--O--A R2-ECyR R3 (I) Les dérivés halogénés (III) sont classiquement préparés par condensation des benzhydrols correspondants (VII) avec les tohalogénoalcools (VIII), dans un solvant aromatique (ArH) tel le benzène ou le toluène, en présence d'une quantité catalytique d'acide p- toluène sulfonique (APTS) et en distillant l'eau au fur et à mesure de sa formation. Ri Ri APTS, ArH CH-OH + HOA-X - OH-- X R2_ | -I "Ol (Vn) (VIII) (11) Les benzhydrols (VII) utilisés sont soit disponibles commercialement soit obtenus par des méthodes décrites dans la littérature, à savoir par, il 2717803 réduction des benzophénones (IX) correspondantes par le borohydrure de sodium dans l'éthanol ou le méthanol, ou réaction de GRIGNARD entre les benzaldéhydes substitués (X) et les phénylmagnésiens (XI) dans l'éther éthylique anhydre. CH== R1 -41: (X) \ îD (lx) Mg, Et2 NaBH4 ROH { CH-OH (VII) Les hétérocycles de formule générale (II), correspondant aux motifs Q-H, R8 RSR6 (CH,)m9l C R9 m=Q-H H ' \ R3 R4 - Q étant indifféremment Qi, Q2, Q3 ou Q4 peuvent être obtenus par hydrogénolyse des composés benzyliques (XII) correspondants en présence de palladium dans l'éthanol, à pression et température ambiantes. R6R R8 III R75R6O I R oH2, Pd/C (Xl)EtOH HF CH2 R3 R4 R4 (Xll) (11) 12 2717803 Les composés saturés (II) pour lesquels - Q est le radical Q1 -m, R3, R4, R5, R6,R9,répondent à la définition générale peuvent être préparés par débenzylation et hydrogénation catalytique des hétérocycles éthyléniques (XIIa), (XIIb), (XIIc), R5 R6 [à R9 (Xlia) R3 R5 F Fm CH2 O 0 C _ym2, Pd/C, R-OH 1 (XIIb) (Xib 50C, 60-100 bar R3 R3 (N) R5 R6 N e R9 (XlIc) sous 60 à 100 bar de pression à 50 C, en présence de palladium/C, dans un alcool tel le méthanol ou l'éthanol. Les dérivés benzyliques (XIIa), (XIIb), (XIIc) pour lesquels, - R9 est un motif -OZ1 dans lequel Z1 est un alkyle en C1-C12, ou un cycloalkyle en C3-C7 - m, R3, R4, R5, R6 répondent à la définition générale peuvent être obtenus en mélange ou purs par réaction de WITTIG HORNER entre les phosphonoacétates d'alkyles (V) précédemment décrits et les cétones (XIII). 13 2717803 (xata) (X11b) R5 O Q/ / C2H5O. sur gel de silice. Alkyl o o 0eHs-Ox I //(! g,4 (XlIa)+ PC (V) Aikyl = Methyl ou Ethyl 2 éqvalens NaH /er éq*valet NaH / / 2 écitvaients a\\ Temperature ambiante (mélange des 3 comrosés) A@il Alkyl Aïili CHy H -. o- (XIIb) (XIIC) (XmI) L'utilisation d'un seul équivalent d'hydrure de sodium dans le toluène à 70 C conduit au seul éthylénique (XIIa). Lorsque la réaction est menée à 70 C avec 2 équivalents de NaH, l'éthylénique (XIIb) pur est obtenu. 14 2717803 Les intermédiaires (XIIIa) définis dans le paragraphe précédent sont préparés par la méthode décrite dans J. Org. Chem. 57, 10, 1992, par alkylation par l'iodure d' alkyle dans le diméthoxyéthane, puis décarboxylation en milieu chlorhydrique des benzylpipéridones de formule (XIV) dans laquelle R représente le groupement éthyle ou méthyle. 0 z0-R A -z > 1) AJkylI-I, NaH, DME 2) HCI (XIV) R = Méthyl ou Ethyl (XUla) Les composés de l'invention de formule générale (I) et, les intermédiaires de synthèse dans lesquels le motif hétérocyclique Q est Q! ou Q2 dans lesquels au moins l'un des substituants R3, R4, R5, R6 est différent des autres, possèdent une isomérie de type cis/trans. Les dérivés cis et les dérivés trans ont été isolés par chromatographie sur gel de silice et, caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire. Outre cette isomérie ces mêmes composés ont au moins deux carbones asymétriques. Les énantiomères sont isolés par cristallisation fractionnée de leurs sels optiquement actifs. Les sels d'addition d'acides des dérivés de formule I selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels les acides chlorhydrique, bromhydrique, oxalique, maléique, fumarique, succinique, méthane sulfonique. Les sels préférés aux fins de l'invention sont les chlorhydrates, les oxalates ou les maléates. L'étude pharmacologique des dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention a mis en évidence une activité psychotrope importante. Cette activité a été révélée en particulier dans les tests pharmacologiques et biochimiques suivants: étude de la motilité spontanée, de la température rectale, de l'antagonisme du 2717803 sommeil induit par le barbital, de la potentialisation de la toxicité de la yohimbine, de l'antagonisme de l'hypothermie et de la ptôse palpébrale induite par la réserpine, de l'antagonisme de l'hypothermie induite par l'apomorphine administrée à forte dose, de la potentialisation des effets de la L-Dopa, du test de suspension caudale, du test de la nage, de l'inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline. Les composés de l'invention sont actifs sur ces tests ou certains de ces tests à doses faibles après administration par voie intra- péritonéale et après administration par voie orale. En outre les propriétés avantageuses des composés de l'invention s'accompagnent d'une grande innocuité. En effet la recherche de la dose létale 50 approchée réalisée selon la méthode de Lorke montre que les produits de l'invention n'entraînent pas de mort après administration par voie orale à des doses supérieures à 500 mg.Kg-1. Ces produits sont donc particulièrement appropriés pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un dérivé substitué d'hétérocycle azoté tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutique inerte. Des compositions pharmaceutiques avantageuses renferment ces dérivés seuls ou en association avec des médicaments psychotropes antidépresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques ou la L-Dopa. Compte tenu de leur activité antidépressive, ces compositions pharmaceutiques sont utilisables dans les indications thérapeutiques suivantes: états dépressifs, troubles obsessionnels compulsifs, attaque de panique, troubles de la mémoire, schizophrénie, maladie de Parkinson et état de dépendance. 16 2717803 Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous différentes formes, à savoir par voie injectable, nasale, transdermique, rectale, orale. Pour l'administration par voie orale, on a recours en particulier à des comprimés, pilules, tablettes, gélules, capsules molles, gouttes ou encore à des liposomes. Ces compositions renferment avantageusement de 1 à 100 mg par unité de prise. D'autres formes d'administration comprennent des solutions injectables par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, dans des solutions stériles ou stérilisables. Ces solutions renferment par unité de prise 1 à 50 mg. A titre indicatif, la posologie utilisable chez l'homme correspond aux doses suivantes: ainsi on administre par exemple au patient 5 à 500 mg/jour en une ou plusieurs prises. L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les dérivés substitués d'hétérocycles azotés définis plus haut. Ces réactifs peuvent être utiles comme référence ou étalons dans des études d'éventuelles activités psychotropes. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples suivants relatifs à la préparation de dérivés substitués d'hétérocycles azotés et à l'étude de leur activité psychotrope. Dans les exemples illustratifs 1 à 66, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés grâce à l'étude de leurs spectres de Résonance Magnétique Nucléaire, de masse ainsi qu'à leur analyse élémentaire. Les structures de ces composés selon l'invention sont indiquées dans les tableaux 1 et 2. 17 2717803 I Tableau 1: Dérivés de formule générale I (Q = Q1) I RS FIS I n RS tR7,i Q1 = C H±.O_(C Nv R4 R9 R4 F R3 R ">' Composés (I) Exemple CIs/trans m n R1 R2 R3 R4 R5 R6 R9 1 Cis 1 2 H H H H H CH3 0C2H5 2 Cis 1 2 4-F 4-F H H H CH3 0C2H5 3 Cis 1 2 4-CH3 H H H H CH3 0C2H5 4 Trans 1 2 4-CH3 H H H H CH3 0C2H5 Cis 1 2 4-CI 4-CI H H H CH3 OC2H5 6 Trans 1 2 4-CI 4-CI H H H CH3 0C2H5 7 Cis 1 2 4-F 2-F H H H CH3 0C2H5 8 Cis 1 2 4-CI H H H H CH3 0C2H5 9 Trans 1 2 4-CI H H H H CH3 0C2H5 Cis 1 2 H H H H H C2H5 0C2H5 1l 1 Trans 1 2 H H H H H C2H5 0C2H5 12 Cis 1 2 4-F 4-F H H H C2H5 0C2H5 13 Trans 1 2 4-F 4-F H H H C2H5 0C2H5 14 1 3 H H H H H H OC2H5 Cis 1 3 H H H H H CH3 0C2H5 16 Cis 1 3 4-CI H H H H CH3 OC2H5 17 Cis 1 3 4-F 4-F H H H CH3 OC2H5 18 Cis 1 3 4-CI 4-CI H H H CH3 0C2H5 19 Trans I1 3 H H H H H CH3 0C2H5 18 2717803 Tableau 1(sui_ Exemple Cis/Trans m n R1 R2 R3 R4 R5 R6 R9 17 Cis 1 3 4-F 4-F H H H CH3 OC2H5 18 Cis 1 3 4-CI 4-CI H H H CH3 OC2H5 19 Trans 1 3 H H H H H CH3 0C2H5 Trans 1 3 4-F 4-F H H H CH3 0C2H5 21 Trans 1 3 4-CI H H H H CH3 OC2H5 22 Trans 1 3 4-CI 4-CI H H H CH3 0C2H5 23 Cis 1 3 4- F 2-F H H H CH3 0C2H5 24 Trans 1 3 4-F 2-F H H H CH3 OC2H5 Trans 1 3 4-CH3 H H H H CH3 0C2H5 26 Cis 1 3 4-CH3 H H H H CH3 0C2H5 27 Cis 1 3 H H H H H C2H5 0C2H5 28 Trans 1 3 H H H H H C2H5 0C2H5 29 Cis 1 3 4-CI 3-CI H H H C2H5 0C2H5 Trans 1 3 4-CI 3-CI H H H C2H5 0C2H5 31 cis 1 3 4-F 4-F H H H C2H5 OC2H5 32 Trans 1 3 4-F 4-F H H H C2H5 0C2H5 33 Cis 1 4 4-F 4-F H H H CH3 OC2H5 34 Trans 1 4 4-F 4-F H H H CH3 OC2H5 Trans 1 4 4-F 2-F H H H CH3 0C2H5 36 Cis 1 4 4-F 2-F H H H CH3 0C2H5 37 Cis 1 4 4-F 4-F H H H CH3 OH 38 Trans 1 4 4-F 4-F H H H C2H5 0C2H5 39 Cis 1 4 4-F 4-F H H H C2H5 OC2H5 Cis 1 4 4-F 2-F H H H C2H5 OC2H5 19 2717803 Tableau 1 (suite Exemple Cis/Transm n R1 R2 R3 R4 R5s R6 R9 41 Trans 1 4 4-F 2-F H H H C2H5 0C2H5 42 Cis 1 3 4-F 4-CF3 H H H CH3 0C2H5 43 Trans 1 3 4-F 4-CF3 H H H CH3 0C2H5 44 Cis 1 3 4-F 3-CF3 H H H CH3 OC2H5 Trans 1 3 4-F 3-CF3 H H H CH3 0C2H5 46 Cis 1 3 4-F 3-F H H H CH3 OC2H5 47 Trans 1 3 4-F 3-F H H H CH3 0C2H5 48 Cis 1 3 4-F H H H H CH3 0C2H5 49 Trans 1 3 4-F H H H H CH3 OC2H5 Trans 1 3 4-CF3 H H H H CH3 OC2H5 51 Cis 1 3 4-CF3 H H H H CH3 OC2H5 52 Cis 1 3 4-F 2-F H H H CH3 OH 53 Trans 1 3 4-F 4-F H H H CH3 OH 54 1 4 4-F 4-F H H H H OC2H5 1 3 4-F 4-F H H H H 0C2H5 56 Cis 1 4 4-F H H H H CH3 0C2H5 57 Trarns 1 4 4-F H H H H CH3 0C2H5 58 1 2 H H H H H H NH(CH2)2N(Et)2 59 Cis 1 5 4-F 4-F H H H CH3 OC2H5 Trans 1 5 4-F 4-F H H H CH3 0C2H5 61 Cis 1 4 H H H H H CH3 OC2H5 61 Cis 1 4 H H H H H CH3 0C2H5 62 Trans 1 4 H H H H H CH3 OC2H5 2717803 | Tableau 2: Dérivés de formule générale I (Q = Q2) ne R6 [ Ri R9 02RSR R7 - I R4 ReS R4 R2 4/ 1"#l 4 R R3 Composés {I) Exemple Cis/rans m n R1 R2 R3 R4 R5 R6 R9 63 Cis 1 3 4-F 4-F H H H CH3 0C2H5 64 Trans 1 3 4-F 4-F H H H CH3 0C2H5 Cis 1 2 H H H H H CH3 0C2H5 66 Trans 1 2 H H H H H CH3 0C2H5 Les procédés A à D de synthèse des dérivés de formule I ainsi que les voies d'accès aux intermédiaires de synthèse sont illustrés ci-après pour quelques composés. Procédé A: Exemples 33 et 34: Préparation des dérivés cis et trans du 1- r 1-(4.4'-difluorodiphénvlméthoxv)lbutyll-3-methvlpipéridino-4-acétate d'éthvle {RIR2 = 4-F, m = 1, A = (CH2)n, n = 4, Q = Qj, R3,R4,R5=H, R6 = CH3, R9 = O-C2H5). Le mélange de 1-[1-(4,4'-difluorodiphényl)méthoxy]-4-chlorobutane (9.16 g-0,029 M) de 3-methylpipéridin-4-acétate d'éthyle (5.42 g-0,029 M), de K2CO3 (6,51 g-0,044 M), de NaI (1 g-0,006 M) et d'acétonitrile (150 ml), est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement etfiltration, le solvant est évaporé et le résidu est repris avec de l'eau et du CH2Cl2. La phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant: AcOEt / cyclohexane: 20/80). On obtient deux produits: * Cis (6,2 g-Rdt = 46 %) et Trans (3 g-Rdt = 22%). Oxalate La base est dissoute dans de l'alcool éthylique ou de l'isopropanol. On ajoute un équivalent d'acide oxalique dissout dans l'alcool, le sel cristallise. Cis F = 132 C Trans F = 127 C Procédé B: Exemple 37: Préparation de l'acide Cis 1-rl-(4.4'difluorodiphénvlméthoxy)butyll-3-méthvlnipéridine-4 acétique {R1,R2 = 4F, m = 1, A = (CH2)n, n =4, Q = Q1, R3, R4,R5 =H,R6 = CH3, R9 = OH} L'ester (1.30 g-0,003 M) dans 30 ml de potasse alcoolique à 10% est laissé sous agitation magnétique à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM. L'alcool est évaporé, on ajoute 30 ml d'eau et on acidifie à pH = 5,4. Le produit est extrait au CH2Cl2. On obtient 1.1 g de produit (Rdt = 90%). RMN1H: 0.95 (d,3H); 1.5-3 (m,16H); 3.41 (t,2H); 5.27(s,1H); 6.8-7.5 (m, 8H); 11.2 (s, 1H). Oxalate: 1,1 g du produit précédent est dissout dans la 2-butanone (10 ml), on ajoute 0,23 g d'acide oxalique dans la 2-butanone, le sel cristallisé est essoré et séché à l'étuve sous vide. F = 98 C Procédé C: Exemple 58: Préparation de la. r 1-(diphénvlméthoxv-2-éthvl)pipéridino]-4-( 1.1-diéthvlamino-2éthvl)acétamide {R1,R2 = H, m = 1, A =(CH2)n, n = 2, Q = Ql, R3,R4,R5,R6 = H, R9 = NH-(CH2)2-N(C2H5)2} Dans un réacteur, on place (3,53 g-0,01 M) d'acide [1- (1,1- diphénylméthoxy)éthyl)pipéridine-4-acétique (R1 R2 = H, m = 1, A = (CH2)n, n = 2, Q = Q1, R3,R4,R5,R6 =H, R9 = OH), (1,16 g-0,01 M) de diéthylaminoéthylamine et (1,35 g60,01 M) de 1-hydroxytétrazole en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute lentement, sous 22 2717803 agitation, (2,17 g-0,0105 M) de dicyclohexylcarbodiimide (DCC). En fin d'addition le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. Après filtration la solution est lavée à l'eau et le produit attendu est extrait au chlorure de méthylène. On obtient 2,9 g d'huile brute qui est isolée sous forme de chlorhydrate. Après libération par du carbonate de sodium, en présence de benzène. le produit est chromatographié sur alumine neutre (chlorure de méthylène) Après purification on isole 1,3g (Rendement = 35%) de composé pur qui est identifié par RMN. Le chlorhydrate est préparé par addition de 0,29ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10N dans l'éthanol. Procédé D: Exemples 15 et 19: Préparation des isomères cis et trans du r1-(3-(diphénvlméthoxvy)oropyl)-3-méthvllpipéridine-4- acétate d'éthvle {Rl,R2 = H, m = 1, A = (CH2)n, n = 3, Q = Q1, R3,R4,R5 = H, R6 =CH3, R9 = 0-C2H5} Dans un autoclave on place 3,52 g de nickel de Raney en suspension dans 80 ml d'éthanol absolu et 7,9 g de [1-(3-(diphénylméthoxy)propyl)-3méthyl]pipérid-4- ylidène acétate d'éthyle. L'éthylénique est hydrogéné sous 100 bar de pression à température ambiante pendant 24 heures. Après filtration du catalyseur on évapore le solvant. On a obtient 9,3 g de mélange de composés Cis et Trans. Les isomères Cis et Trans purs sont isolés par chromatographie sur Silice dans les conditions décrites dans le procédé A. Procédé E: Exemples 63 et 64: Préparation des isomères cis et trans du 1-[ 1-(4.4'-difluorodiphénvylméthoxv)propvll-3-méthvlpipérid-4- vlidène acétate d'éthyle {R1R2 = 4-F, m = 1, A = (CH2)n, n = 3, Q=Q2,R3,R4,R5 = H,R6 = CH3, R9 = 0-C2H5} Dans un tricol de 100 ml, le phosphonoacétate de triéthyle (3,6 g-0,016 M) est ajouté goutte à goutte sur une suspension d'hydrure de sodium (0, 67 g-0,028 M) 23 2717803 dans 10 ml de toluène refroidi à 16 C. Tout au long de l'addition la température est maintenue à une température comprise entre 16 et 20 C. Le milieu réactionnel est laissé à la température ambiante pendant une heure; puis la 1-[1-(4,4'-difluorodiphénylméthoxy)propyl]-3méthylpipéridine-4-one (5 g- 0,013 M) dans 10 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte en maintenant la température à comprise entre 16 et 20 C. Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à la température ambiante. La réaction est suivie par CCM, on ajoute de l'eau, on extrait avec du toluène. La phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant: AcOEt/Cyclohexane: 20/80). On obtient deux produits Cis (1,1 g; Rdt = 18 %) et Trans (3 g; Rdt = 51%). RMN1H: Cis (Composé 63): 1,2 (d,3H); 1.25 (t,3H); 1.6-3.1 (m,11H); 3.5 (t,2H); 4.15 (q,2H); 5.3 (s,1H); 5.55 (s,1H); 6.80-7.50 (m,8H). Trans (Composé 64): 1,05 (d,3H); 1.27 (t,3H); 1.60-3 (m,11H); 3.48 (t, 2H); 4.15 (q,2H); 5.3 (s,1H); 5.61 (s,1H); 6.80-7.50 (m,8H). Préparation des intermédiaires de syvnthèse Préparation de la 1-r1-(4.4'-difluorodiphénvlméthoxv)propyll-3méthvlpipéridine-4- one Composé VI: {R1,R2 - 4-F, m = 1, A = (CH2)n, n = 3, R3,R4,R5 = H, R6 = CH3). Le mélange de 1-[4,4'-difluorodiphénylméthoxy]-3-chloropropane (12 g- 0, 04 M), du chlorhydrate de la 3-méthylpipéridine-4-one (6.05 g-0,04 M), du carbonate de potassium (14 g- 0,10 M), de l'iodure de sodium (1 g-0, 006 M) et de l'acétonitrile (200 ml) est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement et filtration, le solvant est évaporé et le résidu est repris avec de l'eau et du CH2Cl2; la phase organique est séchée, concentrée et chromatographiée sur Silice (éluant: AcOEt / Cyclohexane: 30/70). On obtient 10 g d'huile. Rdt = 66 %. RMN1H: 1,1 (d,2H); 1.6-3.2 (m,llH); 3.50 (t,2H); 5.3 (s,lH); 6.80-7.45 (m,8H). 24 2717803 Préparation du 3-méthvlpipéridin-4-acétate d'éthyle Composé II.{ m = 1,Q = Q1, R3,R4,R5 = H, R6 = CH3 R9 = OC2H51}. Dans un autoclave, les chlorhydrates du XIIa (Q = Q2), XIIb (Q = Q3), ou/et XIIc (Q = Q3); (m = 1, R3,R4,R5 = H, R6 = CH3, R9 = 0C2H5) (30,1 g0,1M), 2 g de Pd/C à % et 150 ml d'éthanol absolu, sont soumis à une pression d'hydrogène de 70 bar et chauffés à 60 C. La réaction est suivie par CCM et CG-MS. Le catalyseur est filtré, le solvant est évaporé, le solide obtenu est neutralisé par Na2CO3 et le produit est extrait au CH2Cl2 puis distillé. Eb 9 mmHg = 112-114 C. RMN1H: 0.9 (d,3H); 1.15 (t,3H); 4.56- (s,NH); 1.3-3.2 (m,9H); 4.15 (q, 2H). Réaction de Wittig-Horner entre la 1-benzvl-3-méthvl-4-pipéridone et le phosphonoacétate de triéthvle: Préparation des éthvléniques XIIa. XIIb. XIIc: a) 2 équivalents de NaH à température ambiante Dans un tricol de 100 ml, le phosphonoacétate de triéthyle (7.95 g- 0,035 M) est ajouté goutte à goutte sur une suspension d'hydrure de sodium (1.47 g- 0,60 M) dans 20 ml de toluène refroidi à 16 C. Tout au long de l'addition la température est maintenue à ambiante. La réaction est suivie par CCM jusqu'à disparition du produit de départ. On refroidit et on neutralise avec de la glace. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. L'huile obtenue est chromatographiée sur Silice (éluant AcOEt / Cyclohexane / Et3N: 5 /95 / 0.2). b) 2 équivalents de NaH à 70 C On procède de la même façon qu'en a), mais après la fin de l'addition de la 1-benzyl- 3-méthyl-4-pipéridone, on chauffe à 70 C. c) 1 équivalent de NaH à 70 C 2717803 On procède de la même façon qu'en b). Conditions Produit Rendement a XIIa+ XIIb+XIIc 75 % b XIIb 65 % c XIIa 70 % RMN 1H: XIIaCis: 1.12 (t,2H); 1.16 (d,3H);1.5-3.2 (m,7H); 3.45 (s,2H); 4.10(q, 2H); 5.57 (s,1H); 7.30 (m,5H). XIIa Trans: 1.05 (d,3H); 1.25 (t,2H); 1.8-2.85 (m,7H); 3.48 (s,2H); 4.10 (q,2H); 5.61 (s,1H); 7.30 (m,5H). XIIb: 1,23 (t,3H); 1.61 (s,3H); 2.2 (m,CH2); 2.51 (m,2H); 2.88 (s, CH2); 3.02 (s,CH2CO); 3.56 (s,CH2Ar); 4.10 (q,2H); 7.30 (m,5H). XIIc: 1(d,3H);1,23(t,3H);2.1-2.7 (m,3H); 3 (m,4H); 3.55 (s,2H); 4.12 (q,2H); 5.51 (t,lH); 7.30 (m,5H). Préparation du 3-trifluorométhvl-4-fluorodiphénvlméthanol Composé VII.{R1 = 4-F, R2 = 3-CF3}. Le magnésium (3.2 g-0,133 M) est couvert avec de l'éther anhydre, on ajoute quelques gouttes du 3-trifluorométhylbromobenzène et on initie la réaction avec un cristal d'iode, puis on ajoute goutte à goutte la solution du fluorobenzaldéhyde (30 g- 0,133 M) dans 60 ml d'éther, la température monte jusqu'au reflux de l'éther. Après la fin d'addition, on laisse 3 heures au reflux. On refroidit, on neutralise avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'éther. On obtient 24.25 g d'huile brute qui sera utilisée telle quelle. Rdt (99%). RMN1H: 2.57 (s, OH); 5.80 (s, 1H); 6.85-7.75 (n, 8H). 26 2717803 Préparation du 1-[4,4'-difluorodiphénvlméthoxvl-4-chlorobutane Composé II.{R1 = R2 = 4-F, A = (CH2)n, n = 4}. Dans un ballon surmonté d'un Dean Stark, le mélange de 4,4'- difluorodiphénylméthanol (22 g-0,1 M), de chlorobutanol (11.9 g- 0,11 M), de APTS (1 g) et 150 ml de benzène, est porté au reflux. Une fois le volume d'eau (1.8 ml) isolé, on refroidit, on ajoute de l'eau et on extrait. On obtient 30 g d'huile. Rdt = 96 % RMN1H: 1.70-1.95 (m,4H); 3.30-3.60 (m,4H); 5.28 (s, 1H); 6.807.40 (m, 8H) Sont résumés dans le tableau 3 les voies d'accès, la nature des sels ainsi que les points de fusion des composés 1 à 66 préparés selon l'invention. Tableau 3 Caractéristiaues phvsico-chimiques et méthodes de préparation des composés I Exemples N Procédé Sel Formule Brute 1 A. D Oxalate C25H33N03. C2H204 149 C 2 AD Oxalate C25H31F2N03. C2H204 152 C 3 AD Oxalate C26H35N03. C2H204 105 C 4 AD Base C26H35N03 hile AD Oxalate C25H31C12N03. C2H204 137 C 6 A.D Base C25H31C12N03 Hie 7 AD Oxalate C25H31F2N03. C2H204 152 C 8 AD Oxalate C25H32CIN03. C2H204 122 C 9 AD Base C25H32C1N03 hIle AD Oxalate C26H35N03. C2H204 146 C 11 A.D Oxalate C26H35NO3. C2H204 121.1 C 12 A.D Oxalate C26H33F2N03. C2H204 144 C 13 A.D Oxalate C26H33F2N03, C2H204 120 C 27 2717803 Tableau 3 (Suite) Exemples N Procédé Sel Formule Brute Fc 14 AD Méthane Sulfonate C25H33N03, CH403S 80 c (pâte) AD Oxalate C26H35N03, C2H204 158 C 16 AD Oxalate C26H34CIN03, C2H204 145 C 17 AD Oxalate C26H33F2N03. C2H204 152 C 18 AD Oxalate C26H33CI2N03 C2H204 142 C 19 A,D Oxalate C26H35N03, C2H204 166 C AD Oxalate C26H33F2N03. C2H204 153 C 21 A,D Oxalate C26H34CIN03, C2H204 147 C 22 AD Oxalate C26H33CIN03, C2H204 161 C 23 A,D Oxalate C26H33F2N03, C2H204 168 C 24 A,D Oxalate C26H33F2N03 C2H204 169 C A. D Oxalate C27H37N03 C2H204 140 C 26 A. D Oxalate C27H37N03 À C2H204 132 C 27 AD Oxalate C27H37N03, C2H204 146 C 28 AD Oxalate C27H37N03, C2H204 101.1 C 29 AD Oxalate C27H35C12N03, C2H204 148 C AD Oxalate C27H35C12N03 - C2H204 127 C 31 A,D Oxalate C27H35F2N03, C2H204 162 C 32 AD Oxalate C27H35F2N03, C2H204 144 C 33 A.D Oxalate C27H35F2N03, C2H204 132 C 34 A.D Oxalate C27H35F2N03, C2H204 127 C AD Oxalate C27H35F2N03, C2H204 122 C 36 AD Oxalate C27H35F2N03, C2H204 109 C 37 B Oxalate C24H29F2N03. C2H204 98 C 28 2717803 Tableau 3 (Suite) Exemples N Procédé Sel Formule Brute Fc 38 AD Oxalate C28H37F2N03, C2H204 133 C 39 AD Oxalate C28H37F2N03, C2H204 146,6 C A, D Oxalate C27H37F2N03, C2H204 125-6 C 41 A. D Oxalate C27H37F2N03, C2H204 126,8 OC 42 A, D Oxalate C27H33F4N03, C2H204 141 C 43 A. D Oxcalate C27H33F4N03 C2H204 122 C 44 A, D Oxalate C27H33F4N03 C2H204 165-166 C A, D Oxalate C27H33F4NO3, C2H204 157-158 C 46 A. D Oxalate C26H33F2N03, C2H204 154-6 C 47 A, D Oxalate C26H33F2N03, C2H204 149,1 C 48 A, D Oxalate C26H34FN03. C2H204 130 OC 49 A. D Oxalate C26H34FN03, C2H204 150.2 C A. D Oxalate C26H34F3N03, C2H204 120 C 51 A, D Oxalate C26H34F3N03, C2H204 122 C 52 B Oxalate C24H29F2N03 C2H204 168 C 53 B Oxalate C24H29F2N03 C2H204 158 C 54 A. D Oxalate C26H33F2N03, C2H204 143-4 C A, D Oxalate C25H31F2NO3, C2H204 163-4 C 56 A, D Oxalate C27H36FN03, C2H204 107 C 57 A. D Oxalate C27H36FN03, C2H204 104 C 58 C Chlorhydrate C28H41F2N03, HCI Hule 59 A, D Oxalate C28H37F2N03. C2H204 101,3 C A, D Oxalate C28H37F2N03, C2H204 93,8 C 61 A, D Oxalate C27H37N03, C2H204 104 C 29 2717803 Tableau 3 (Suite) Exemples N Procédé Sel Fonnrmule Brute FPc 62 A, D Oxalate C27H37N03. C2H204 99,5 C 63 A, E Oxalate C26H31F2N03, C2H204 174 C 64 A, E Oxalate C26H31F2N03, C2H204 195 C A, E Oxalate C25H31N03, C2H204 159 C 66 A, E Oxdalte C25H31N03, C2H204 164 C Les structures des exemples 1 à 66 selon l'invention (voir tableau 4) et des intermédiaires de synthèse ont été confirmées grâce à l'étude de leurs spectres de RMN effectués sur un spectromètre à transformée de Fourrier Hitachi 1500 FT. Les déplacements chimiques sont mesurés en ppm. Tableau 4: Spectres de RMN 1H Exemple (Déplacements ppm, CDCI3, ref TMS) 1 0.95(d,3H);1.25(t,3H); 1.4-2.8(m,12H);3.6(t, 2H);4.15(q,2H);5.4(s,1 H);7.3(m,1 OH) 2 0.95(d,3H);1.25(t,3H);1.4-2. 8(m,12H);3.55(t,2H);4.15(q,2H);5.38(s,1 H);6.85-7.5(m,8H) 3 0.95(d, 3H);1.25(t,3H);1.4-2.8(m,15H);3.55(t,2H);4.15(q,2H);5.35(s,1 H);7.1-7. 35(m,9H) 4 0.85(d,3H);1.25(t,3H);1.4-3(m, 1 5H);3.58(t,2H);4.15(q, 2H);5.33(s,1 H);7.1-7.35(m.9H) 0.95(d,3H);1.25(t,3H);1.4-2.8(m,12H); 3.55(t,2H);4.15(q,2H);5.33(s,1 H);7.27(m,8H) 6 0.88(d,3H); 1.25(t, 3H); 1.4-3.1 (m,1 2H);3.56(t,2H);4.13(q,2H);5.3(s,1 H);7.27(m,8H) 7 0.95(d,3H);1.25(t,3H); 1.4-2.8(m,12H);3.57(t,2H);4.15(q,2H);5.72(s,1H);6. 8-7.6(m,8H) 8 0.95(d,3H); 1.25(t,3H); 1.4-2.8(m,l 2H);3.55(t,2H);4. 15(q,2H);5.36(s,1 H);7.28(m,9H) 9 0.87(d,3H);1.24(t,3H);1.4-3.1 (M, 12H);3.57(t,2H);4.15(q,2H);5.34(s,1 H);7.28(m,9H) 0.9(t,3H);1.23(t, 3H);1.4-2.8(m,14H);3.57(t,2H);4.15(q,2H);5.37(s,1 H);7.3(m,1 OH) 11 0.92(t,3H);1.21(t,3H);1.4-3.1(m,14H);3.6(t,2H);4.12(q,2H);5.36(s,1H);7. 3(m,10H) 12 0.9(t,3H);1.17(t,3H);1.4-2.75(m,14H);3.55(t,2H);4.13(q, 2H);5.35(s,1 H);6.8-7.4(Mn,8H) 13 0.96(t,3H);1.24(t,3H);1.4-3.1 (lM, 14H);3.62(t,2H);4.12(q,2H);5.35(s,1 H);6.8-7.4(m,8H) 14 1,2(t,3H);1, 3-3,0(m,17H);3,6(t,1 H);4,1 (q,2H);7,2(m,1 OH) 2717803 Exemple Tableau 4 (suite): Spectres de RMN 1H (ppm, CDC13, ref TMS) O.9(d,3H); 1.24(t,3H);1.4-2.7(m,14H);3.5(t,2H);4.13(q,2H);3. 33(s,1H);7.3(m,10 OH) 16 0.87(d,3H); 1.24(t,3H); 1.4-2.7(m,14H);3. 48(t,2H);4.13(q,2H);5.29(s,1 H);7.28(m,g9H) 17 0.88(d,3H); 1.24(t,3H); 1.4-2.7/m,14H);3.46(t,2H);4.12(q,2H);5.27(s,1 H);6.8-7.4(m,8H) 18 0. 88(d,3H);1.25(t,3H); 1.4-2.7(rn,14H);3.47(t,2H);4.13(q,2H);5.27(s,1 H);7. 27(m,8H) 19 0.88(d,3H);1.23(t,3H); 1.4-3.1 (n,14H);3.46(t,2H);4.13(q, 2H);5.28(s,1 H);7.27(mn,9H) O.9(d,3H); 1.25(t,3H);1.4-3(m,14H);3. 46(t,2H);4.13(q,2H);5.28(s,1H);6.8-7.5(m,9H) 21 0.88(d,3H);1.23(t, 3H);1.4-3(m,14H);3.47(t,2H);4.12(q,2H);5.28(s,1 H);7.27(m,9H) 22 O. 9(d,3H);1.24(t,3H);1.4-3.1 (m,14H);3.46(t,2H);4.13(q,2H);5.26(s,1 H);7. 26(m,8H) 23 0.88(d,3H);1.22(t,3H); 1.4-2.7(m,14H);3.51(t,2H);4.12(q, 2H);5.66(s,1H);6.8-7.5(m,8H) 24 0.89(d,3H); 1.24(t,3H);1.4-3(m,1 4H); 3.5(t,2H);4.13(q,2H);5.66(s, H);6.8-7.6(m,8H) 0.89(d,3H); 1.24(t, 3H); 1.4-2.7(m, 1 7H);3.48(t,2H);4. 1 3(q,2H);5.29(s, 1H);7. 1-7.3(m,9H) 26 0.88(d,3H); 1.24(t,3H);1.4-2.7(m,17H);3.48(t,2H);4.13(q,2H);5. 29(s,1 H);7.1-7.3(m,9H) 27 O.9(t,3H);1.23(t,3H);1.4-2.6(m,16H);3. 49(t,2H);4.12(q,2H);5.32(s,1 H);7.3(m,1 OH) 28 0.93(t,3H); 1.23(t, 3H);1.4-3.1 (m,16H);3.51 (t,2H);4.11(q,2H);5.33(s,1 H);7.3(m,1 OH) 29 0.89(t,3H); 1.24(t,3H);1.4-2.6(m,16H);3.46(t,2H);4.12(q,2H);5.25(s,1 H); 7.26(m,8H) 0.91 (t,3H); 1.25(t,3H); 1.4-3.1(m,16H);3.48(t,2H);4. 13(q,2H);5.27(s,1 H);7.27(m,8H) 31 0.92(t,3H);1.24(t,3H);1.4-3.1(m, 16H);3.45(t,2H);4.13(q,2H);5.29(s,1 H);6.8-7.4(m,8H) 32 0.93(t,3H);1. 24(t,3H);1.4-3.1 (m,16H);3.45(t,2H);4.13(q,2H);5.29(s,1 H);6.8-7.4(m,8H) 33 0.92(d,3H); 1.25(t,3H); 1.4-2.7(m,16H);3.43(t,2H);4.13(q,2H);5. 28(s,1 H);6.8-7.4(m,8H) 34 0.89(d,3H);1.25(t,3H);1.4-3(m,16H);3.43(t, 2H);4.,2H);.2 H);5.28(s,1 H);6.8-7.4(m,8H) 0.87(d,3H); 1.25(t,3H);1. 4-3(ml, 16H);3.47(t,2H);4.13(q,2H);5.66(s,1 H);6.8-7.5(m,8H) 36 9. 15(d,3H);1.24(t,3H);1.4-2.6(M,16H);3.46(t,2H);4.12(q,2H);5.65(s,1 H);6.87.5(m,8He 37 0.95(d,3H);1.5-3(m,16H);3.41 (t,2H);5.27(s,1 H);6.8-7. 4(m,8H);11.19(s,1 H) 38 0.94(t,3H);1.25(t,3H);1.3-3(m,18H);3.42(t, 2H);4.13(q,2H);5.28(s,1 H);6.8-7.4(M,8H) 39 0.93(t,3H);1.25(t,3H);1. 3-2.6(M,18H);3.43(t,2H);4.13(q,2H);5.28(s,1H);6.8-7.4(M,8H) 0.93(t, 3H);1.25(t,3H);1.3-2.6(m,18H);3.47(t,2H);4.13(q,2H);5.66(s,1 H);6.8-7. 5(m,8H) 41 0.94(t,3H);1.25(t,3H);1.3-3(m,18H);3.48(t,2H);4.13(q,2H); 5.66(s, 1H);6.8-7.5(m,8H) 42 0.88(d,3H);1.25(t,3H);1.3-2.7(m,14H);3. 48(t,2H);4.13(q,2H);5.35(s,1H);6.8-7.6(m,8H) 31 2717803 Exemple Tableau 4 (suite): Spectres de RMN 1H (ppm, CDCl3, ref TMS) 43 0.9(d,3H); 1.25(t,3H);1.3-3.1 (m,14H);3.48(t,2H);4.13(q,2H); 5.35(s,1 H);6.8-7.6(m,8H) 44 0.87(d,3H);1.25(t,3H);1.3-2.7(m,14H);3. 48(t,2H);4.13(q,2H);5.35(s,1 H);6.8-7.6(m,8H) 0.84(d,3H);1.22(t,3H); 1.3-3(m,14H);3.44(t,2H);4.12(q,2H);5.28(s,l H);6.8-7.6(m,8H) 46 0. 88(d,3H);1.25(t,3H); 1.3-2.7(m,14H);3.48(t,2H);4.12(q,2H);5.29(s,1 H);6. 8-7.4(m,8H) 47 0.94(d,3H);1.24(t,3H);1.3-3(j,14H);3.48(t,2H);4.13(q, 2H);5.28(s,1H);6.8-7.4(m,8H) 48 0.88(d,3H); 1.25(t,3H);1.3-2.6(m, 14H);3.47(t,2H);4.12(q,2H);5.27(s, 1H);6.8-7.4(m,9H) 49 0.88(d,3H);1. 23(t,3H);1.3-3(m,14H);3.47(t,2H);4.11(q,2H);5.29(s,1 H);6.8-7.4(m,9H) O.9(d,3H);1.25(t,3H);1.3-3.1 (m,l 4H);3.51 (t,2H);4.13(q,2H);5.37(s, 1H);7.2-7.6(m,9H) 51 0.87(d,3H);1.25(t,3H);1.3-2.6(,_,14H);3.51(t,2H); 4.13(q,2H);5.37(s,1H);7.2-7.6(m,9H) 52 0.98(d,3H);1.4-2.8(m,14H);3. 5(t,2H);5.65(s, 1H);6.9-7.5(m,8H);10.8(s,1H) 53 0.97(d,3H);1.4-3(M, 14H);3.5(t,2H);5.27(s,1H);6.9-7.3(m,8H);9.8(s,1 H) 54 1.24(t,3H);1.33( 32 2717803 Etudes Pharmacologiques 1) Animaux utilisés: Les animaux utilisés sont des souris de souche NMRI et des rats Wistar d'origine IFA-CREDO (Les Oncins France). Les conditions d'hébergement sont les suivantes: lumière artificielle 12/12 en cycle non inversé, température des animaleries 22 C - 2, hygrométrie 55 15%. Les animaux recoivent de l'aliment UAR A 04C10, de l'eau du robinet "ad libitum" et subissent une période d'acclimatation de 6 jours avant les études. 2/ Dose létale 50 approchée selon la méthode de Lorke (Archives of Toxicology 54: 275-287 1983) Le produit testé est administré à 3 groupes de trois souris aux doses de 5, 50 et 500 mg.Kg 1 par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Le nombre d'animaux morts est relevé 24 heures après administration. Une méthode de calcul informatisée permet de déterminer 4 nouvelles doses administrées à 4 groupes de 1 souris. Le nombre d'animaux morts est également relevé après ce dernier traitement et permet le calcul de la DL50 approchée. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention présentent des DL50 de à 300 mg.Kg' 1 après administration intrapéritonéale et des DL50 supérieures à 500 mg.Kg'1 après administration orale. 3/ Motilité spontanée (Arch. int. Pharmacodyn. 158: 212-221, 1965) Les animaux sont placés dans des boîtes en plexiglas transparentes qui sont introduites dans l'actimétre 30 minutes après traitement par voie intra-péritonéale, minutes après administration par voie orale. L'activité des animaux est objectivée par le nombre de passage à travers deux faisceaux lumineux placés perpendiculairement. Ces passages sont enregistrés par des compteurs et le nombre des passages est noté 30 minutes et 60 minutes après l'introduction des boîtes en plexiglas dans l'actimètre. L'activité des animaux traités est comparée à celle d'un groupe témoin. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention ont une activité modérée sur la motilité spontanée de la souris. Toutefois les produits des exemples 33 à 41 33 2717803 augmentent significativement cette motilité à partir de la dose de 4 mg. Kg'1 I.P. ou P.O. Cet effet est dose dépendant. 4/ Sommeil Barbital (J. Pharmacol. (Paris) 13: 241-252, 1982) Les animaux sont traités puis selon la voie utilisée reçoivent 30 ou 60 minutes plus tard une dose de 200 mg.Kg-1 I.P. de barbital, le groupe témoin reçoit de l'eau distillée, un groupe contrôle reçoit de la caféine 8 mg.Kg-1 IP, un autre groupe témoin du diazépamin 1 mg.Kg-1. Le temps d'endormissement et la durée du sommeil de chaque souris sont relevés individuellement. Les animaux traités sont comparés au groupe témoin. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention sont peu ou pas actifs sur le sommeil induit par le barbital chez la souris, toutefois les produits des exemples 33 à 41 diminuent le sommeil barbital à partir de la dose de 4 mg.Kg'1 IP ou PO et ceci de façon dose dépendante. / Potentialisation de la toxicité de la yohimbine (Brit. J. Pharmacol. 21: 51-66, 1963) Les animaux sont traités par le produit à tester administré par voie intra- péritonéale ou par voie orale et reçoivent 30 ou 45 minutes plus tard une dose de yohimbine de 25 mg.Kg1 I.P. Le nombre d'animaux morts est relevé 24 h après dans chaque groupe traité et comparé à la mortalité d'un groupe témoin traité à l'eau distillée. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention augmentent la toxicité de la yohimbine dès la dose de 4 mg.Kg'1 administrée par voie intra-péritonéale ou par voie orale. 6/ Antagonisme de l'hypothermie et de la ptôse palpébrale induite par la réserpine (J. Pharmacol. 8: 333-350, 1977) Les animaux sont traités par les produits à tester 60 minutes avant l'administration d'une dose de 2 mg.Kg-1 de réserpine. Aux temps 4, 4.5, 5, 5.5 et 6 heures après administration de la réserpine, la ptôse palpébrale est cotée de 0 à 4 pour chaque oeil et la température rectale est relevée. Un groupe témoin traité à l'eau distillée et un groupe contrôle traité avec 20 mg.Kg'1 de Désipramine sont utilisés à chaque étude. 34 2717803 Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention diminuent l'hypothermie induite par la réserpine dès la dose de 4 mg.Kg-1 et diminuent la ptôse palpébrale dès la dose de 8 mg.Kg'1. 7/ Antagonisme de l'hypothermie induite par l'apomorphine 16 mg.Kg1 (J. Pharmacol. 14: 93-97, 1983) Le produit étudié est administré par voie intra-péritonéale ou par voie orale 30 minutes ou 60 minutes avant l'injection intra-péritonéale d'une dose de 16 mg.Kg-1 d'apomorphine, 20 minutes après cette administration les stéréotypies sont cotées de 0 à 3 et les redressements de 0 à 1, 10 minutes après cette cotation les températures rectales sont relevées. Les résultats des groupes traités sont comparés à un groupe témoin recevant de l'eau distillée. La Désipramine 20 mg.Kg'1 I.P. est utilisée comme standard de référence. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention antagonisent l'hypothermie induite par l'apomorphine dès la dose de 4 mg.Kg-1 administrée par voie intra-péritonéale ou par voie orale. 8/ Potentialisation des effets de la L-Dopa (N.Y. Acad. Sciences 107: 1068 1963) Les animaux sont traités avec le produit étudié administré par voie orale, 30 minutes plus tard, ils reçoivent 150 mg.Kg-1 I.P. de la L-Dopa. 30 minutes après cette injection, salivation, agitation et agressivité sont cotées de 1 à 3. Les résultats obtenus chez les animaux traités sont alors comparés à ceux observés chez les animaux témoins qui ont reçu de l'eau distillée. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention potentialisent les effets de la L-Dopa dès la dose de 8 mg.Kg'1. 9/ Stéréotypies (J. Pharmacol, 3: 235-238, 1972) Les animaux sont traités par voie intra-péritonéale ou par voie orale puis 30 ou 60 minutes après ce traitement, les stéréotypies sont cotées de 0 à 3, toutes les minutes pendant 2h30, par l'étude de l'intensité des reniflements, des mâchonnements, des léchages etc.... Les résultats sont comparés à ceux d'un groupe témoin recevant de l'eau distillée. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention induisent des stéréotypies à partir de la dose de 30 mg.Kg'1 administrée par voie intra- péritonéale ou par voie orale. / Toxicité de groupe (J. Pharmacol. 87: 214-217) Les animaux sont traités par le produit à tester puis placés par 10 dans une petite cage en plexiglas. La mortalité est relevée 24 heures après traitement. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention ne provoquent pas de toxicité de groupe même lorsque administrés à une dose correspondant au 1/3 de la DL 50 approchée. 11/ Test de la nage forcée (Nature 266: 730-732, 1977) Les animaux sont traités par voie intra-péritonéale ou par voie orale 30 ou 60 minutes avant le test. Les animaux sont placés dans un cristallisoir rempli d'eau et le temps pendant lequel ils restent immobiles est chronométré. Le temps d'immobilité est ensuite comparé à celui du groupe témoin traité avec de l'eau distillée, l'Imipramine 25 mg.Kg1 I.P. est utilisée comme produit de référence. Les produits potentiellement antidépresseurs diminuent le temps d'immobilité des souris ainsi immergées. Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention diminuent le temps d'immobilité des animaux dès la dose de 4 mg.Kg-1 administrée par voie intra- péritonéale ou par voie orale. 12/ Test de suspension caudale de la souris (Psychopharmacology 85: 367370 1985) Les animaux sont traités par le produit étudié par voie intra- péritonéale ou par voie orale 30 ou 60 minutes avant le test. Les animaux sont ensuite suspendus par la queue et leur temps d'immobilité est enregistré automatiquement par un système informatique. Les temps d'immobilité sont ensuite comparés à ceux d'un groupe témoin traité à l'eau distillée. L'Imipramine 25 mg.Kg-1 est utilisée comme produit de référence. Les produits potentiellement antidépresseurs diminuent le temps d'immobilité des souris. 36 2717803 Les dérivés substitués d'hétérocycles azotés de l'invention diminuent defaçon dose dépendante le temps d'immobilité dès la dose de 0,5 mg.Kg'1 administrée par voie intra-péritonéale. 13/ Inhibition de la recapture de la dopamine Préparation membranaire 13 à 15 g de striatum de porc frais sont homogénéisés dans 200 ml de tampon Tris 50 mM, et 120 mM de NaCI à pH = 7,4. Le mélange est centrifugé et, le culot est recueilli et congelé 24 heures à -80 C. Après décongélation, le culot est repris dans le même tampon puis centrifugé. Les protéines sont dosées. Mesures et détermination du Ki Le produit à essayer est dissout dans le DMSO. Les membranes (0,8 mg/ml) sont mises à incuber à 4 C, 90 mn en présence et en l'absence de produit et des substances de référence. Après filtration et lavage les filtres sont mis en contact avec un scintillant et, la radioactivité est mesurée. Le Ki est déterminé grâce au programme INPLMOT4 de graphpad. Le non spécifique est déterminé avec 10-5 M de GBR 12909. 14/ Inhibition de la recapture de la noradrénaline Préparation membranaire Les membranes sont préparées comme précédemment. Le tampon Tris 5OmM, 300 mM NaCl, 5 nM KCl, pH = 7,4 est utilisé dans ce cas. Mesures et détermination du Ki Le mode opératoire suivi est identique à celui utilisé pour les sites de recapture de la dopamine. Deux incubations sont réalisées en présence d'antiprotéases, l'une pendant 360mn à 4 C, l'autre pendant 90mn à 4 C. La fixation non spécifique est déterminée avec 37 2717803 -5 M de Désipramine. Les IC50 obtenues dans ces deux conditions sont identiques. Les résultats sont traités comme dans l'essai précédent. Les radio-ligands spécifiques, les produits de référence et les conditions opératoires utilisés sont résumés dans le tableau 5 Tableau 5: Réceptorologie CONCENTRA RADIO- NON PRODUITS TION. TEMPS ET SITE LIGANDS SPECIFIQUE STRUCTURE DE PROTEIQUF TEIPERATURI L :_______________ ______ REFERENCE ml D'INCUBATION Recapture de [3H]-GBR 10-5M GBR Striatum GBR 12909 0,8 mg 90 minutes à 4 C la Dopamine 12935 12909 porc GBR 12935 Recapture de [3HI- 10-5M Cerveau Rat Maprotiline 0,8 mg 90 minutes & 0 C la NisoxétineDésipramine Désipramine Noradrénaline _0,8 nM Résultats Les composés préférés de l'invention ont une affinité nanomolaire sur les sites de recapture de la noradrénaline et de la dopamine. 38 2717803 Revendications 1. Dérivés d'hétérocycles azotés substitués et leurs sels, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I Rl FQ dans laquelle: - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cl-C6, un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupement trifluorométhyle. - m est un entier compris entre 0 et 2, - A est une chaîne alkylène en C2-C8, ou une chaîne alkénylène C2-C8 - le motif hétérocyclique Q de formule générale: Fll R7 N -lu dans laquelle - R9 représente un motif -OZ1 dans lequel Z1 représente l'hydrogène, un alkyle en Cl-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées, un alkyle en Cl- C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et Rb, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome; un motif -OM dans lequel M est un cation alcalin, alcalino-terreux ou un ammonium; un motif -N(Z2 Z3) dans lequel Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un alkyle en Cl-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en C1-C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus; un alkyle en Cl-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées ou bien Z2 et Z3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de S à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome; représente l'un des groupes Q1 à Q4 définis ci-après: 39 2717803 Q1 lorsque R7 et R8 sont des atomes d'hydrogène: R5 R6 01 = | R R3 Q2 lorsque R7 et R8 forment une double liaison: R5 Rfi o 404,. Z' 02= R9 R4 R3 Q3 lorsque R7 et R6 forment une double liaison et R8 représente l'hydrogène: R5 R3 et, Q4 lorsque R7 et R4 forment une double liaison intra-cyclique et R8 représente l'hydrogène: R5 R6 04 = I9 R3 dans chacun des groupes Q1 à Q4, les radicaux R3, R4, R5 et R6 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C8 ou bien l'un au moins des couples de radicaux R3-R4, R5-R6, et R3-R5 forme un cycle de 5 à 7 chaînons, à la condition que lorsque R1 et R2 sont l'hydrogène ou le groupe méthyle, ou bien lorsque R1 est le groupe méthyle ou un atome de chlore et R2 est l'hydrogène, A est le groupe (CH2)2, Q est Q1 ou Q2 dans lesquels R3, R4, R5 et R6 sont chacun l'hydrogène, m est égal à 1 alors R9 n'est pas le groupe éthoxy ou hydroxy. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: - Rl et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, 2717803 - A est une chaîne alkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone, - m est un entier égal à 0 ou 1, - Q représente Qj tel que défini dans la revendication 1 dans lequel R3, R4, R5, R6 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'au moins l'un des substituants R3, R4, R5, R6 de l'hétérocycle Ql est différent des trois autres, les dits dérivés étant sous la forme d'isomères cis ou trans 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: - A est une chaîne alkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, - m est un entier égal à 0 ou 1, - Q représente Q2, tel que défini dans la revendication 1 dans lequel au moins l'un des substituants R3, R4, R5, R6 est différent des trois autres, les dits dérivés étant sous la forme d'isomères cis ou trans. 5. Dérivés, selon la revendication 2, caractérisés en ce que: - R' et R2, indépendamment l'un de l'autre représentent un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4, - nest compris entre 3 et 5, - m est égal à 1, - Q représente Q1, - R4, R5, R6 représentent un atome d'hydrogène, - R3 est un hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle, - R9 est un motif -OZ1, Z1 étant un groupement éthyle. 6. Dérivés, selon la revendication 5, caractérisés en ce que: - R' et R2, indépendamment l'un de l'autre représentent un hydrogène ou un atome de fluor, en position 2 ou 4, -nestégalà3,à4 ouà 5, - m est égal à 1, l'hétérocycle Q représente Q1, - R3, R4, R5, R6 représentent un atome d'hydrogène, - R9 est un motif éthoxy. 7. Dérivés selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont l'un des composés ci-après: { 1-[1-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthyle (Ri = R2 = 4-F; A = -(CH2)4-; R3 = CH3) 41 2717803 {1-[1-((4,2'-difluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4acétate d'éthyle (R1 = 4-F; R2 = 2-F; A = -(CH2)4-; R3 = CH3) { 1- [1-((4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4acétate d'éthyle (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2)3-; R3 = CH3) { 1-[1-((4,2'-difluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4acétate d'éthyle (R1 = 4-F; R2 = 2-F; A = -(CH2)3-; R3 = CH3) { 1-[1-(diphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthyle (R1 = R2 = H; A = -(CH2)5-; R3 = CH3) { 1-[1-(4,4'-difluorodiphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4acétate d'éthyle (R1 = R2 = 4-F; A = -(CH2)5-; R3 = CH3) { 1-[1-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-3-propyl]-3-méthyl}pipéridino-4acétate d'éthyle (Ri = 4-F; R2 = H; A = -(CH2)3-; R3 = CH3) { 1- [1-((4fluorodiphényl)méthoxy)-4-butyl]-3-méthyl}pipéridino-4-acétate d'éthylc (R1 = 4-F; R2 = H; A = -(CH2)4-; R3 = CH3) { 1-[1-((4-fluorodiphényl)méthoxy)-5-pentyl]-3-méthyl}pipéridino-4acétate d'éthyle (R1 = H; R2 = 4-F; A = -(CH2)s-; R3 = CH3) sous la forme d'isomères cis/trans racémiques et optiquement purs. 8. Utilisation des dérivés d'hétérocycles azotés, substitués de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables: Fa R1 _ ICH-O'-A F R2 un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupement trifluorométhyle. - m est un entier compris entre 0 et 2, - A est une chaîne alkylène en C2-C8, ou une chaîne alkénylène C2-C8 42 2717803 - le motif hétérocyclique Q de formule générale m RS>t oz RS -R F R7 0= N Fia dans laquelle - R9 représente un motif -OZ1 dans lequel Z1 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en Cl-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées, un alkyle en Cl-C12 substitué par un groupe - N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou bien Ra et Rb, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome; un motif -OM dans lequel M est un cation alcalin, alcalino- terreux ou un ammonium; un motif -N(Z2 Z3) dans lequel Z2 et Z3, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-C7, un alkyle en Cl-C12 substitué par un groupe -N(Ra Rb) dans lequel Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus; un alkyle en C1-C12, substitué par une ou plusieurs fonctions alcool éventuellement estérifiées ou bien Z2 et Z3 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome représente l'un des groupes Q1 à Q4 définis ci-après: Q1 lorsque R7 et R8 sont des atomes d'hydrogène: R5 R6 01 = I l RO R9 R4 Q2 lorsque R7 et R8 forment une double liaison: R5 R6 0 02= R4 R9 FB 43 2717803 Q3 lorsque R7 et R6 forment une double liaison et R8 représente l'hydrogène: R5 03= 1 4,>m R3 et, Q4 lorsque R7 et R4 forment une double liaison intra-cyclique et R8 représente l'hydrogène: R5 R6 04 IP / P BP dans chacun des groupes Q1 à Q4, les radicaux R3, R4, R5 et R6 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C8 ou bien l'un au moins des couples de radicaux R3-R4, R5- R6, et R3-R5 forme un cycle de 5 à 7 chaînons pour la préparation de médicaments à activité psychotrope, en particulier antidépressive. 9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace d'au moins un des dérivés substitués d'hétérocycles azotés, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association avec un véhicule pharmaceutique. 10. Compositions selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles sont sous une forme appropriée pour administration par voie orale, rectale, nasale, transdermique, injectable. 11. Compositions selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de tablettes, comprimés, gélules, capsules, gouttes, pilules, liposomes et qu'elles renferment de 1 à mg de principe actif par unité de prise. 12. Compositions selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de solutions injectables, ces solutions contenant avantageusement, par unité de prise, de 1 à 50 mg d'un dérivé substitué d'hétérocycle azoté selon l'une quelconque des revendications de 1 à 7. 13. Réactif biologique, caractérisé en ce qu'il est élaboré à partir d'un dérivé substitué d'hétérocycle azoté selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.