FR 2718022 A1 19951006 FR 9403873 A 19940401 1 2718022 La présente invention concerne de nouvelles compositions cosmétiques ou dermatologiques qui contiennent au minimum trois principes actifs et leur préparation. L'utilisation d'alpha-hydroxy-acides à des doses de 30 à 70 % par les dermatologues est un usage très ancien pour réduire les cicatrices profondes. Par exemple on a proposé l'usage de l'acide lactique pour le traitement de certaines pathologies de la peau et pour le contrôle de la kératinisa- tion. Il est connu d'utiliser de nombreux types d'alpha-10 hydroxy-acides pour traiter les hyperkératinisations comme les cals, les pellicules, la peau craquelée, l'ichtyose, l'acné, la peau très sèche, les kératoses actiniques, les tâches de vieillesse. Par exemple, dans le brevet US 3 878 537, les acides glycolique, citrique, malique, tartronique, tartarique, glucuronique, pyruvique, 2-hydroxybutyrique, 3-hydroxybuty- rique et l'acide lactique sont décrits pour traiter l'ichtyose. Le pH préconisé des préparations est de 3,5 à 7,5. La teneur en acide va de 1 à 20 % et la composition peut être un mélange d'eau et d'alcool ou une pommade convenable. Le mode d'action des alpha-hydroxy-acides semble se situer au niveau des couches profondes du stratum Cornéum. Ce mécanisme n'est pas complètement élucidé mais il semble qu'il se passe en deux temps, d'abord le blocage des sites de liai-25 sons ioniques entre les cornéocyties et ensuite le blocage des systèmes enzymatiques du type sulfatases et phosphory- lases (voir Ichihara, Greenberg, J. Biol. Chem. 225, 945-958 (1957)). L'utilisation de l'acide salicylique est très connu en dermatologie pour son effet kératolytique. De plus, l'asso- ciation alpha-hydroxy-acides et acide salicylique est men- tionné dans le brevet DD 274357. L'acide salicylique est un kératolytique puissant par action directe (solubilisation) sur la kératine des couches les plus superficielles de la couche cornée. L'utilisation des rétinoïdes est bien connue en dermato- logie et en cosmétologie pour les traitements de l'acné, des kératoses actiniques, et des rides dues au vieillissement. Il 2 2718022 semblerait que les rétinoïdes détruisent les desmosomes des kératinocytes et provoquent donc une desquamation. Par ailleurs, les rétinoïdes sont reconnus par des récepteurs du noyau cellulaire et agissent sur la régulation de la différenciation des kératinocytes en la stimulant. L'association de vitamine A et d'alpha-hydroxy-acides est décrite par le brevet US 5153230. Ainsi, les utilisations d'alpha-hydroxy-acides associés à l'acide salicylique ou à la vitamine A sont connus dans le traitement des troubles de la kératinisation. Les pH utilisés dans ces diverses préparations sont de 3,5 à 7,5 plus rare- ment de 3,0 à 6,0. Pour les compositions cosmétiques connues, les effets secondaires comme le picotement, le rougissement ou les sen- sations de brûlures ne sont pas négligeables. Dès que les taux d'alpha-hydroxy-acides sont au-dessus de 20 %, il y a nécessité de rincer après un certain temps d'application ce qui rend ces compositions presque impropres à un usage cosmétique et les réservent à un usage sous contrôle médical. En poursuivant les études sur les produits précités, la demanderesse vient de trouver de façon tout à fait inattendue que l'utilisation d'une composition renfermant au minimum trois principes actifs, un ou plusieurs alpha-hydroxy-acides,25 de l'acide salicylique et au moins un rétinoïde permet de combiner les effets desquamants, hydratants des alpha- hydroxy-acides, l'effet kératolytique de l'acide salicylique et les effets desquamants et stimulateurs de différenciation kératinocitaire des rétinoïdes. L'application sur la peau30 d'une telle association permet de traiter les problèmes liés au vieillissement par effet desquamant doux et régénération de l'épiderme. D'autres applications de l'invention concer- nent les problèmes liés à une hyperkératinisation comme l'acné, les kératoses actiniques, les tâches de vieillesse,35 la peau sèche et très sèche. L'association précédemment décrite, en permettant des actions différentes et complémentaires, ne nécessite pas des concentrations aussi élevées que dans le cas de produit seul 3 2718022 ou en association à deux, et a donc une meilleure tolérance sur la peau. Les compositions cosmétiques ou dermatologiques contien- nent préférentiellement: 3 à 20 %, préférentiellement 4 à 15 %, d'un ou plusieurs alpha-hydroxy-acides, 0,1 à 5 %, préférentiellement 0,3 à 4 %, d'acide salicylique et 0,02 à 2 %, préférentiellement 0,04 a 1 %, de rétinoïde. Les pourcentages sont exprimés en % du poids total de la composition. Les alpha-hydroxy-acides sont préférentiellement pris parmi les acides lactiques, glycolique, malique, tartronique, tartarique, glucuronique, pyruvique, 2-hydroxyisobutyrique, 3-hydroxybutyrique, citrique, galacturonique, mandélique, mucique P-phényllactique, P-phénylpyruvique, saccharique, ahydroxybutyrique, a-hydroxyisobutyrique, a-hydroxyisoca- proïque, a-hydroxyisovalérique, atrolactique, galactanique, pantoïque, glycérique, isocitrique, dihydroxymaléïque, dihy- droxytartarique, dihydroxyfumarique, benzylformique. Les20 acides lactiques et glycoliques sont préférés. Préférentiel- lement, on utilise la combinaison des deux acides. Les rétinoïdes seront pris parmi le rétinol, l'acétate de rétinol, le palmitate de rétinol, l'acide rétinoique 13- cis, l'acide rétinoïque tout trans, les rétinoylphospholi-25 pides comme le rétinoyl 13-cis phosphatidyléthanol ou le rétinoyl tout trans phophatidyléthanol. Les rétinoïdes pourront se présenter sous forme pure ou en solution dans une huile ou un alcool. Ils pourront être sous la forme de liposomes ou de vésicules huileux entourés30 d'une couche de phospholipides, de cholestérol et d'acides gras (comme les LIPOMICRONS0 de la Société SEDERMA ou NANOFUTURE du Pr WEBER ou NANO-COS de la Société INDUCHEM). Ces différentes formes ont pour objet de protéger les réti- noïdes de l'oxydation et de la dégradation chimique pendant la fabrication du produit complet et pendant le stockage du produit complet avant utilisation. Elles ont également pour objet de faciliter la pénétration des rétinoïdes dans la peau. 4 2718022 Les rétinoïdes pourront également être associés à des cristaux liquides (comme les LICRITHERM de la Société MERCK ou les cristaux liquides de la Société HALLCREST). Ces cris- taux liquides ont également pour but de protéger les réti- 5 noïdes et de faciliter leur pénétration dans la peau. L'association décrite dans la présente invention se présente préférentiellement sous forme de gel aqueux, d'émul- sion simple ou d'émulsion multiple, mais d'autres formes sont possibles.10 Dans le cas d'une émulsion simple, on choisira préféren- tiellement le sens eau dans huile. On a trouvé que dans le choix d'une émulsion eau dans huile, le pH de la solution aqueuse contenant le ou les alpha-hydroxy-acides et l'acide salicylique, le pH de cette solution pouvait être très bas,15 spécialement entre 1,8 et 2,5, sans qu'il n'y ait d'effets désagréables après application sur la peau. Ce pH très bas permet encore de réduire en teneur en acides pour une effica- cité équivalente. Dans le cas d'une émulsion multiple, on choisira le sens eau dans huile dans eau. Le mélange du ou des acides alpha- hydroxy-acides et de l'acide salicylique sera dans la phase aqueuse interne avec un pH compris préférentiellement entre 1,8 et 2,5. L'invention a également pour objet le traitement des kératoses actiniques en ajoutant au mélange précédemment décrit de l'acide nordihydroguairétique (ou NDGA) ou un ester de NDGA comme le NDGA phosphatinyl éthanol (acide NDGA greffé en position 2 d'un phosphatinyl éthanol). La concentration en NDGA ou en ester de NDGA sera de 0,05 à 10 % par rapport à la30 composition totale, préférentiellement de 0,1 à 5 %. La composition cosmétique comprenant des acides alpha- hydroxylés, de l'acide salicylique, un rétinoïde et du NDGA, par ses effets desquamants, kératolytique et régénérant, prépare particulièrement bien la peau atteinte de kératose actinique. La présente invention a également pour objet le traite- ment des taches de vieillissement par ajout au mélange décrit d'un ou plusieurs agents connus pour leurs effets anti-taches et choisis par exemple parmi l'acide kojique (0,01 à 2 %), le LICORICE PT de la Société NIKKO (0,01 à 3 %), le calcium Panthotéine sulfonate (0,1 à 5 %), le méthiosilane C+ de la Société EXYMOL (de 1 à 10 %), 5 i'ARBUTINE (principe actif de la Bucerole) (de 0,1 à 5 %) ou sa forme liposomée (de 1 à 10 %), le MELAWHITE de la Société PENTAPHARM (de 0,5 à 5 %), i'UNIMONTANS de la Société INDUCHEM (de 1 à 10 %), le CELL SEED EXA de la Société SPCI (0,01 à 1%).10 La présente invention a également pour objet le traite- ment de l'acné. En effet, l'association précédemment décrite permet, par son action desquamante et kératolytique, de désobstruer les orifices sébacés dont la kératinisation excessive est la première étape dans l'étiologie des comé-15 dons, des micro-kystes puis des boutons d'acné. Une ou plu- sieurs substances actives adaptées au traitement de l'acné pourront être ajoutées au mélange, notamment des agents anti- bactériens, des agents régulateurs de sébum, des anti- inflammatoires, des anti-lipases, des absorbeurs de sébum ou20 d'acide gras, des astringents. Ces agents anti-acné seront plus particulièrement choisis parmi: l'acétate d'oléyle (0,5 à 5 %) anti-lipase, le Biolysat de Hafnia (0, 01 à 1 %) anti-inflammatoire, (comme25 décrit par FR-B 8406559) le CITRICINAL (0,01 à 1 %) bactéricide, la chlorhexidine hibitane (0,2 à 3 %) bactéricide, l'huile essentielle de genévrier (0,01 à 2 %) bactéricide, l'undécylénate de sodium (0,2 à 3 %) bactéricide,30 l'acétate de zinc (0,2 à 2 %) bactéricide, le trichlorocarban (0,05 à 2 %) bactéricide, l'ALCLOXA de la Société HOECHST (0,2 à 3 %) astringent, le MICROPEARL de la Société SEPPIC (1 à 10 %) absorbant de sébum,35 le TAKALOPHANE de la Société NIKKO (0,5 à 5 %) absorbant d'acide gras, le kaolin (1 à 10 %) absorbant de sébum, le stéarylglycyrrhétinate (0,2 à 2 %) anti-inflammatoire, l'acide glycyrrhétinique (0,1 à 2 %) anti-inflammatoire, le LIPACIDE PVS de la Société SEPPIC (0,5 à 5 %) anti- inflammatoire, l'extrait essentiel d'huile de sésame de la Société 5 EXPANSCIENCE (0,2 à 5 %) antiinflammatoire, l'huile de maïs peroxydée EPALINE 100e de la Société CARILENE (1 à 10 %) anti-inflammatoire, le DEFFATED RICE BRAN PF-600 de la Société TSUNO (0,5 à 10 %) absorbant de sédum,10 le SHISO extract (Jan Dekker, France)(0,2 à 3 %) bactéricide, le SUNPHENON (Jan Dekker, France)(0,2 à 2 %) bactéricide, la PHLOROGINE de la Société SECMA (0,2 à 5 %) régulateur de sébum. L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'une composition cosmétique caractérisé en ce que l'on prépare une émulsion de type eau dans huile (silicone), la phase aqueuse contenant les alpha-hydroxy-acides et que l'on ajoute à cette émulsion l'acide salicylique et au moins un rétinoïde.20 L'invention a également pour objet le traitement du vieillissement de la peau par ajout au mélange précité de molécules actives comme des produits anti-élastase (par exemple un extrait de Klebsiella pneumonia), des produits anti-radicalaires (par exemple les extraits de Sily marine25 mélangés ou non à du taccophérol), des céramides naturelles ou synthétiques (comme la céramide 2) ou des équivalents céramides (comme la céramide HO3 de la Société SEDERMA). EXEMPLE i: Préparation d'une crème de soin destinée & lutter contre le vieillissement par action desquamante et régénéra-30 trice On prépare la phase grasse suivante: - Stéarate d'isocétyle 3 g - Sorbitan sesquioléate 0,8 g - Huile de ricin hydrogénée 0,9 g - Huile de jojoba i g - PEG-45 (dodécyl glycolcopolymer) Elfacos ST 90 2 g de la Société AKZO Cyclométhicone/diméthicone copolyol 9 g - Silicone volatil 4 g Cette phase grasse est chauffée à 600C environ jusqu'à complète homogénéité. On prépare, par ailleurs, la phase aqueuse suivante: - Eau 45,98 g Solution d'acide lactique à 40 % obtenu par fermentation de jus de canne de pomme et de citron et additionné de 2 % d'extrait de thé vert 10 g Acide glycolique à 55 % i g - Chlorure de sodium 0,8 g - Tétrasodium EDTA 0,05 g - Polysaccharide obtenu par fermentation 0,6 g (sclérosium gum) Glycérine 3 g - Propylène glycol 3 g - PEG-400 1,5 g - Méthyl paraben 0, 25 g - Propyl paraben 0,15 g - O- Cymen-5-OL 0,1 g Ces produits sont mélangés jusqu'à dissolution complète. Le pH de la phase aqueuse est règlé à 2,3 à l'aide de 0,07 g environ de soude pure.25 La phase aqueuse est ensuite ajoutée sous agitation vigoureuse à la phase grasse à une température de 600C. L'émulsion eau/silicone se forme immédiatement. L'agitation est poursuivie pendant environ 1/2 heure en diminuant l'agitation et en laissant la température baisser jusqu'à la30 température ambiante. On ajoute ensuite, sous agitation réduite, l'acide salicylique préalablement dissout dans l'éthanol: - Acide salicylique 0,5 g - Ethanol à 95 3 g On ajoute ensuite une suspension de Lipomicron0 de palmitate de vitamine A (6 g) (correspondant à 0,1 g du rétinoïde), un parfum (0,3 g) et enfin 3 g de talc de 8 2718022 Luzenac, sous agitation modérée. Cette émulsion a une viscosité de 24 000 cP (prise au viscosimètre Brookfield RVT, 24 h après fabrication à la température d'environ 20 C). Elle est stable à la centrifu- 5 gation (15 min. à 5.000 tr/min.) et plus de 3 mois a la température de 42 C. Cette émulsion est appelée préparation I. EXEMPLE 2: Application de la composition cosmétique L'étude a pour but de montrer la supériorité de la composition selon l'invention (préparation I) par rapport aux autres mélanges (préparations II, III, IV, V et VI), sur la vitesse de desquamation de cellules du stratum corneum par la méthode de la dihydroxyacétone (DHA).15 A) Méthodoloqie L'étude a été menée chez 5 sujets sains, caucasiens, dont 4 femmes et 1 homme, âgés de 25 à 50 ans. Produits: 5 produits ont été testés: Préparation I Produit comme décrit dans l'exemple 1 Préparation II Placébo, Préparation III Préparation I, mais sans acide lactique, Préparation IV Préparation I, mais sans acide salicylique, Préparation V Préparation I, mais sans lipomicron de25 palmitate de vitamine A. Le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 2,2 pour tous les produits, sauf le placébo (pH = 5,7). Le produit placébo correspond à la préparation dans l'exemple 1, sans a-hydroxy acides, sans acide salicylique et sans rétinoïde.30 Mode et lieu d'application: Trois zones de 10 cm2 chacune ont été délimitées sur la face antérieure de chaque avant-bras. Deux applications d'une crème huile/eau contenant 10 % de la dihydroxyacétone ont été faites à 24 heures d'inter- valle, afin d'obtenir une coloration nette et uniforme. Une quantité définie (0,02 ml, soit 2 mg/cm2) des six produits a été appliquée uniformément en fine couche à l'aide d'un doigtier avec un massage de quelques secondes pendant 9 jours, à raison de deux applications/jour. Les produits ont été appliqués avec une seringue Terumo Ribbon Pack de 1 ml. Mesures: Les mesures ont été effectuées aux temps suivants: TO = avant application de la DHA, T1 = 48 heures après les deux application de la DHA, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 = après 1, 2, 3, 4, 7, 8 et 9 jours applications des produits à étudier. 10 Procédure technique: La détermination de la couleur de la peau est faite à l'aide d'un chromamètre (par exemple Chromamètre CR-200 MINOLTA) équipé d'une lampe à arc xénon pulsé.15 Le principe de l'appareil est basé sur la mesure de la lumière réfléchie par la surface cutanée. Les cellules du chromamètre convertissent la lumière reçue en courant dont l'intensité est proportionnelle à l'éclat de la lumière. Le courant est ensuite changé en signal digital lui-même traité par un microprocesseur qui détermine les valeurs tristimulus de la surface dans l'espace de couleur sélec- tionné (ici espace L* a* b*) (voir Minolta "Analyse de cou- leurs contrôle de couleurs: de la perception à l'instru- mentation" Janvier 1989).25 La couleur telle qu'on la perçoit a trois dimensions: teinte, saturation et clarté. La chromaticité inclut la teinte et la sutaration; elle est spécifiée par 2 coordonnées chromatique a* et b*. Chaque valeur correspond à la moyenne des 3 mesures. B) Résultats Ils sont consignés sur des feuilles d'observations, une par participant. Le paramètre étudié au cours de l'étude est la compo- sante jaune b*. Ce paramètre a été choisi en raison de sa décroissance linéaire au cours du temps, directement liée à une perte en intensité de la coloration obtenue après appli- cation de l'autobronzant (voir Pierard et Pierard - Franchi- mont, Dermatology, 1992, 663/348). 2718022 Le calcul du pourcentage de diminution du paramètre b* par rapport à T1 est fait selon la formule suivante: % Tx = (T1-Tx) / (T1-T0) x 100 o Tx représente consécutivement T2, T3, T4, T5, T6, T7 et T8. Les valeurs moyennes (sur 5 sujets) sont rassemblées dans le tableau suivant: % dim. b*/ Prép. Prép. Prép. Prép. Prép. temps I II III IV V % T2 il11 4 6 10 12 % T3 18 11 14 16 17 % T4 26 15 18 21 23 % T5 34 22 25 25 32 %T6 60 31 43 38 45 % T7 71 36 61 44 59 % T8 81 52 74 59 75 Analyse des résultats Après application de la crème contenant 10 % de la DHA (T1), on enregistre une augmentation des valeurs du paramètre b* par rapport au départ (TO). Ensuite les valeurs du b* suivent une décroissance progressive pendant les 9 jours d'application pour tous les produits testés. Cette décrois- sance est exprimée en pourcentage par rapport à T1 et elle est supérieure pour la préparation I (produit complet) par rapport aux autres préparations (II, III, IV et V) contenant30 le mélange de 2 des principes actifs seulement. L'avantage de la préparation selon l'invention devient plus fort après plusieurs semaines d'application. De plus, le produit a une très bonne innocuité. REVENDICATIONS 1) Composition cosmétique ou dermatologique renfermant un ou plusieurs alpha-hydroxy-acides, de l'acide salicylique et un rétinoïde. 5 2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme: 3 a 20 % en poids d'alpha-hydroxy-acides, 0,1 à 5 % en poids d'acide salicylique et 0,02 à 2 % en poids de rétinoïde. 3) Composition selon une des revendications 1 ou 2, carac- térisée en ce qu'elle renferme aussi de l'acide nordihydro- guairétique ou un ester de cet acide. 4) Composition selon une des revendications 1 à 3, caracté- risée en ce qu'elle renferme aussi un ou plusieurs agents anti-taches. ) Composition selon une des revendications 1 à 4, caracté- risée en ce qu'elle renferme aussi un composé anti- inflammatoire et/ou anti-bactérien et/ou anti-lipase et/ou absorbeur de sébum ou d'acide gras.20 6) Composition selon une des revendications 1 à 5, caracté- risée en ce qu'elle renferme 4 à 15 % en poids d'acide lactique, 0,3 à 4 % en poids d'acide salicylique et 0,04 à 1 % de palmitate de vitamine A. 7) Procédé de préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique telle que définie aux revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on prépare une émulsion de type eau dans silicone, la phase aqueuse contenant les alpha-hydroxy- acides, et que l'on ajoute à cette émulsion l'acide salicyli-30 que et au moins un rétinoïde. 8) Application à titre de produit cosmétique d'une composi- tion telle que définie aux revendications 1 à 6. 9) Méthode de traitement cosmétique, caractérisée en ce qu'on utilise une composition cosmétique telle que définie aux revendications 1 à 6.