FR 2703050 A1 19940930 FR 9303363 A 19930324 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Le vieillissement de la population par allongement de la durée de vie rend de plus en plus important le problème du vieillissement cérébral et des démences séniles liées à l'âge C'est pourquoi, la recherche de nouveaux composés thérapeutiques pouvant s'opposer aux déficits de la mémoire et aux troubles neuropsychocomportementaux de la sénescence est devenue prioritaire. A côté des neurotransmetteurs classiques (acétylcholine, norepinephrine) impliqués dans les fonctions de mémoire, il y a des neuropeptides tels que la vasopressine (AVP) ou la thyrotropin releasing hormone (TRH) qui exercent également des effets facilitateurs mnésiques en jouant un rôle de neuromodulation en plus de leur rôle périphérique ou endocrinien (Science, 211, 601, 1981). Récemment, des études ont montré que les taux cérébraux de ces peptides diminuent significativement chez les patients atteints de démence sénile (Neurobiology, 36, 1133, 1986). Encore plus récemment, il a été observé que l'activité de la prolyl- endopeptidase, enzyme-clé du catabolisme de ces peptides, augmente considérablement ( 100 %) dans le cerveau des malades d'Alzheimer (Experientia, 46, 94, 1990) C'est pourquoi, il a été suggéré et démontré que des inhibiteurs de la prolyl-endopeptidase peuvent s'opposer aux déficits de la mémoire en favorisant l'effet promnésique de certains neuropeptides et notamment de la vasopressine Ces résultats ont été observés notamment lors d'amnésie expérimentale à la scopolamine Pour les composés inhibiteurs étudiés, une excellente corrélation entre l'effet inhibiteur de la prolyl-endopeptidase et l'effet facilitateur de l'apprentissage a été rapportée (EP 321 956). -2- Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux composés possédant une activité inhibitrice de la prolylendopeptidase (ou post-prolyl cleaving enzyme: PPCE). Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont montrés particulièrement intéressants par l'intensité et la durée de leurs propriétés à inhiber la prolyl-endopeptidase donc à éviter la dégradation des neuropeptides naturels impliqués dans les fonctions mnésiques Leur activité est supérieure tant in vitro qu'in vivo à celle de composés décrits dans l'art antérieur comme par exemple les composés décrits dans les brevets EP 321 956 et EP 345 428 en tant qu'inhibiteurs de PPCE Elle est également nettement supérieure à celle de nootropes de référence connus également pour inhiber l'activité de la PPCE comme par exemple les composés décrits dans le brevet EP 288 685. Les composés de l'invention sont donc utiles pour la prévention et le traitement d'une part des troubles comportementaux, notamment de la mémoire, associés au vieillissement et aux maladies dégénératives neuronales aig es ou chroniques et d'autre part des troubles psychiques associés à l'anxiété et la dépression. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale (I) CO-N B CH A} (I) N CO-CH -CH R ((CH 2)n dans laquelle A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché l'un quelconque des hétérocycles suivants: -3 - N B représente avec l'atome d'azote auquel il quelconque des hétérocycles suivants: N R'1 ' -N R 1, 1 R'y N I est attaché l'un -0 t Rl o NX \ 1 _ 1 R' /1 = -N -N X R'1 -N/ -1 'I -4 - dans lesquels R 1 ou R'I 1, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou oxo, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, R représente: un groupement phényle substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trifluorométhyle, nitro, amino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement benzyle, un groupement thiényle, ou, un groupement pyridyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, méthane sulfonique, camphorique, etc L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: Il," C 02 H CH 2 A A I (II) \N 1 COR 2 dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I) et R 2 représente un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou benzyloxy, sur une amine de formule (III) (dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation) selon une technique de couplage peptidique comme celle décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber, 103, 788, 1970): H N B (III) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV): / CO-N B CH l I (IV) N COR 1 dans laquelle A, B et R 1 ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège par une technique classique de déprotection, pour conduire à l'amine de formule (V): / c y CO-N B CH I (V) N-H dans laquelle A et B ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un acide de formule (VI), dont on a éventuellement séparé les isomères selon une technique classique de séparation, en présence d'un agent de couplage classique de la synthèse peptidique: HO 2 C-CH-CH-R (VI) (CH 2)n R et N ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, par une technique classique de purification, dont on sépare, si on le - 6souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. La séparation des isomères des composés de formule (VI) peut être réalisée selon la technique décrite dans "Optical resolution for Chemical compounds" (vol 2, part I/Optical Resolution information center, Manhattan College, Riverdale N Y 10471, USA). Les composés de formule (VI), pour lesquels N = 1, sont obtenus sous forme d'énantiomères purs, par synthèse stéréoselective, selon la technique décrite par J Vallgârda et Coll (Tet Lett, 32 ( 40), 5625-5628, 1991). La configuration préférée des composés de formule (VI) est (R,R). Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes Ils inhibent fortement l'activité de la prolyl- endopeptidase ce qui les rend utiles pour le traitement des désordres mnésiques et cognitifs et des troubles neurocomportementaux associés au vieillissement et aux maladies dégénératives du système nerveux, aig Ues ou chroniques comme la maladie d'Alzheimer, de Pick, de Korsakoff, l'accident vasculaire cérébral, le traumatisme spinal ou la sclérose amyotrophique latérale Ils sont de la même manière utiles dans le traitement des désordres psychiques associés à l'anxiété et à la dépression. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmacologiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. -7- Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,5 et 100 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations A à F ne conduisent pas aux composés de l'invention mais à des produits de départ utiles dans la préparation des dérivés de formule (I). Les composés des préparations A à E ont été synthétisés selon la technique décrite par J VALLGARDA et coll (Tet Lett, 32 ( 40), 5625-5628, 1991). Préparation A: Acide ( 1 R,2 R)-2-( 4fluorophényl)cyclopropanecarboxylique Pouvoir rotatoire: lal D 2 =-292,5 o (C = 1 %, CH 2 C 12) Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 66,66 5,03 trouvé 66,57 5,02 Préparation B: Acide ( 1 R,2 R)-2-( 2-thiényl)cyclopropanecarboxylique Préparation C: Acide ( 1 R,2 R)-2-( 3-trifluorométhylphényl)cyclopropane carboxylique Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 57,40 3,94 trouvé 57,21 4,49 Préparation D: Acide ( 1 R,2 R)-2-( 4- méthylphényl)cyclopropanecarboxylique Préparation E: Acide ( 1 R,2 R)-2- ( 4-méthoxyphényl)cyclopropanecarboxylique Préparation F: Acide (cis)-( 2-benzyl)cyclopropanecarboxylique et acide (trans)-( 2benzyl)cyclopropanecarboxylique -8- Les isomères cis et trans de l'acide ( 2-benzyl)cyclopropanecarboxylique ont été préparés par séparation chromatographique sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange toluène/cyclohexane ( 90/10), du ( 2- benzyl)cyclopropanecarboxylate d'éthyle Cette séparation est suivie d'une saponification par de la soude en milieu éthanolique. Exemple 1: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-{( 1 R,2 R)-l 2-( 4- Fluorophényl)cycloprop-1-yl J carbonyl}-2-l(pyrrolidin-1- yl)carbonyllperhydroindole Stade A: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1- Tertbutyloxycarbonyl-2-l(pyrrolidin-1-yl) carbonyllperhydroindole En utilisant la technique de couplage peptidique (dicyclohexyl- carbodiimide/hydroxybenzotriazole-DCC/HOBT) décrite par W KONIG et R GEIGER (Ber, 103, 788, 1970) et le diméthylformamide comme solvant, on prépare à partir de pyrrolidine et d'acide ( 2 S,3 a S,7 a S)-1- tertbutyloxycarbonylperhydroindole-2-carboxylique, le produit attendu qui est purifié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion: 149 C Stade B: ( 2 S,3 a S,7 a S)-2-l(Pyrrolidin-1yl)carbonyllperhydroindole mmoles du composé décrit au stade A sont dissoutes dans 100 ml d'acétate d'éthyle En maintenant la température à 20 C, on fait passer un courant d'acide chlorhydrique et l'agitation est maintenue 18 heures à température ambiante Le solvant est évaporé et le résidu repris par ml d'eau L'insoluble est filtré et le filtrat, après alcalinisation par addition de bicarbonate de sodium, est amené à sec Le résidu est enfin repris successivement par 100 ml d'éthanol, 100 ml de dichlorométhane puis 100 ml d'éther éthylique Le produit attendu est obtenu après filtration des sels et évaporation. Point de fusion: 83 C Stade C: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-{( 1 R,2 R)-l 2-( 4Fluorophényl)cycloprop-1-yll carbonyl}-2-l(pyrrolidin-1yl)carbonyllperhydroindole -9- Le produit attendu est obtenu selon le même procédé que celui décrit au stade A en utilisant le composé décrit au stade B et l'acide décrit dans la préparation A. Il est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 97/3). Point de fusion: 154 C Pouvoir rotatoire: lalD 22 =-127,5 (C = 1 %, CH 2 C 12) Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 71,85 7,60 7,29 trouvé 71,58 7,82 7,47 Les exemples 2 à 8 ont été synthétisés selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants. Exemple 2: ( 3 S)-2-l( 1 R,2 R)-l 2-( 4-Fluorophényl)cycloprop-lyllearbonyl}-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll-2-azabicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 195 C Pouvoir rotatoire: lalD 22 = -132,5 o (C = 1 %, CH 2 C 12) Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 71,33 7,35 7,56 trouvé 70,45 7,31 7,75 Exemple 3: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-{( 1 R,2 R)-l 2-( 2- Thiényl)cycloprop-1-yll carbonyl}-2-l(pyrrolidin-1- yl)carbonyllperhydroindole Point de fusion: 157 C Pouvoir rotatoire: lalD 23 = -125,3 (C = 1 %, CH 2 C 12) Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 67,71 7,58 7,52 8,61 trouvé 67,26 7,61 7,72 8,47 - Exemple 4: ( 3 S)-2 ( 1 R,2 R)-l 2-( 2-Thiényl)cycloprop-1-yllcarbonyl}3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll-2-azabicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 158 C Pouvoir rotatoire: lald 22 = -130,5 (C = Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 67,01 7,31 7,81 trouvé 66,34 7,39 7,85 1 %, CH 2 C 12) S % 8,94 8,70 Exemple 5: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-{( 1 R,2 R)-l 2-( 3Trifluorométhylphényl)cycloprop- 1-yllcarbonyl}-2-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole Point de fusion: 208 C Pouvoir rotatoire: lalD 22 = -130,6 (C = 1 %, CH 2 C 12) Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 66,34 6,73 6,45 trouvé 66,37 6,85 6,83 Exemple 6: ( 3 S)-2-{( 1 R,2 R)-l 2-( 3- Trifluorométhylphényl)cycloprop-1-yll carbonyl}-3-l(pyrrolidin-1- yl)carbonyl -2-azabicyclo l 2.2 2 loctane Point de fusion: 154 C Pouvoir rotatoire: lal 22 = -129,5 (C = 1 %, CH 2 C 12) Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 65,70 6,47 6,66 trouvé 65,52 6,25 6,74 Exemple 7: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-l( 1 R,2 R)-l 2-( 4-Méthylphényl)cycloprop-1-yll carbonyl}-2-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole Point de fusion: 142 C 1 il - Microanalyse élémentaire: C % H% calculé 75,75 8,48 trouvé 74,42 8,62 N % 7,36 7, 36 Exemple 8: ( 3 S)-2-{ ( 1 R,2 R)-l 2-( 4-Méthoxyphényl)cycloprop-1-yl 3 carbonyll}- 3-l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll-2-azabicyclol 2 2 2 loctane Point de fusion: 212 C Microanalyse élémentaire: C % H calculé 72,22 7 trouvé 71,60 7 % N % 7,32 7,21 Exemple 9: ( 3 S)-2-l(trans)-( 2-Benzylcycloprop-1-yl)carbonyll-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll-2-azabicyclol 2 2 2 loctane, isomère a et Exemple 10: ( 3 S)-2-l(trans)-( 2-Benzylcycloprop-1-yl)carbonyll-3- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyll-2-azabicyclol 22 22 loctane, isomère P Les isomères a et f ont été séparés par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 50/50). Exemple 9: Pouvoir rotatoire: la ID 22 Microanalyse élémentaire C% calculé 75,38 trouvé 75,45 = + 27,9 (C = 1 %, CH 2 C 12) H % 8,25 8,61 N % 7,64 7,31 Exemple 10: Pouvoir rotatoire: lalD 22 = -28,20 (C = 1 %, CH 2 C 12) 12 - Microanalvse élémentaire: C % H % calculé 75,38 8,25 trouvé 75,41 8,44 N 71 7,64 7, 52 Exemple 11: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-l(cis)-( 2-Benzylcycloprop-1yl)carbonyll -2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole, isomère a et Exemple 12: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-l (cis)-( 2-Benzyleycloprop_-1yl)carbonyll -2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyl lperhydroindole, isomère Les isomères a et l ont été séparés par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5). Exem Dle 11: Point de fusion: 145 C Pouvoir rotatoire: lal 2 " = -47,30 Microanalyse élémentaire: C% H % calculé 75,75 8,48 trouvé 75,95 8,24 Exemple 12: Huile Pouvoir rotatoire: lal''2 = -21,60 Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 75,75 8,48 trouvé 75,14 8,18 (C = 1 %, CH 2 Cl 2) N % 7,36 6,98 (C = 1 %, CH 2 C 12) N % 7,36 7,20 Exemple 13: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-l(trans)( 2-Benzylcycloprop-1yl)carbonyll-2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole, isomère a 13 - et Exemple 14: ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-l(trans)( 2-Benzylcycloprop-1yl)carbonyll-2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole, isomère j Les isomères a et f ont été séparés par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 50/50). Exem Dle 13: Huile Pouvoir rotatoire: lal 22 = + 37,5 Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 75,75 8,48 trouvé 75,37 8,94 Exemple 14: Huile Pouvoir rotatoire: lail 22 = -14,2 Microanalvse élémentaire: C % H % caleulé 75,75 8,48 trouvé 75,28 8,46 (C = 1 %, CH 2,C 12) NI % 7,36 6,93 (C = 1 %, CH 2,C 12) N % 7,36 7,34 Etude pharmacologique des dérivés de l'invention Exemple 15: Mesure de l'activité anti-prolyl-endopeptidase La méthode de YOSHIMOTO et TSURU (Agr Biol Chem, 42, 2417, 1978) a été utilisée La prolyl-endopeptidase est isolée de Flavobacterium meningosepticum Le substrat enzymatique est la Z-Gly-Pro-p Nitroaniline. 14 - Un mélange de tampon phosphate 0,1 M (p H 7; 0,99 ml), de substrat 2 M ( 0,25 ml) et d'une solution du composé inhibiteur à tester ( 0,01 ml) est incubé à 37 C durant 5 minutes Puis 0,1 mi d'une solution de prolyl- endopeptidase ( 0,5 U/ml) est ajouté et le mélange est laissé 10 minutes à 37 C La réaction enzymatique est stoppée par addition de 2 ml d'une solution de Triton X-100-Tampon acétate 1 M (p H 4) Après repos à température ambiante, l'absorbance est mesurée à 410 nm. Une mesure témoin est réalisée en remplaçant la solution du composé à tester par le même volume de tampon phosphate Le pourcentage d'inhibition de l'enzyme est calculé à partir de cette mesure témoin Pour chaque composé testé, la concentration inhibant de 50 % la prolyi-endopeptidase (IC 50) est déterminée. Les composés de l'invention ont été comparés aux deux composés de référence connus pour leur forte activité inhibitrice de la prolyl- endopeptidase et décrits initialement dans ce but: (S)-1-lN-4- chlorobenzylsuccinamoyllpyrrolidine-2-carbaldéhyde (EP 345 428) appelé ci- dessous ONO et N-( 4-phénylbutanoyl)-L-thiaprolylpyrrolidineimide (exemple 3: EP 321 956) appelé ci-dessous ZERIA). Les dérivés de l'invention exercent une forte activité inhibitrice de la prolyl-endopeptidase, supérieure aux composés de référence comme l'indique le tableau des IC 50: ZERIA 5,4 10-7 M ONO 5,7 10-7 M Exemple 1 1,4 10-8 M Exemple 2 4 10-8 M Exemple 3 1,4 10-8 M Exemple 6 3,0 10-9 M Exemple 16: Inhibition de la prolyl- endopeptidase La mesure de l'inhibition de la prolyl-endopeptidase a été réalisée in vitro et in vivo dans le cortex cérébral du Rat, grâce à un substrat proche d'un peptide naturellement clivé par la prolyl-endopeptidase, la Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH). Un extrait de cortex cérébral est préparé en broyant le tissu dans un tampon phosphate (Na H 2 PO 4 25 m M; DTT 2 m M; EDTA-2 K 0,5 m M) à raison de ml/g. Après centrifugation, 200 gl de surnageant sont incubés 15 minutes à 37 C dans un volume final de 2,1 ml auquel sont ajoutés 250 pl de substrat (TRH-p Nitroaniline) pour une nouvelle incubation de 20 minutes suivie d'une lecture immédiate d'absorbance à 410 nm. Le produit testé est soit ajouté à l'extrait de cortex avant la première incubation (détermination de l'IC 50 in vitro) soit administré par voie IP 30 minutes avant la préparation de l'extrait tissulaire. Dans les conditions du test, les composés de l'invention inhibent fortement la prolyl-endopeptidase du cortex cérébral de Rat tant in vitro qu'après administration in vivo Cette activité est là encore très supérieure à celle des composés de référence. IC 50 in vitro Inhibition in dose (mg/kg) ZERIA ONO Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 14 ,4 10-8 M ,7 10-8 M 1,1 10-9 M 4.10-9 M 1,4 10-9 M 4,8 10-9 M 1.10-9 M 3,2 10-9 M 2,5 10-9 M Exemple 17: Durée d'action La durée d'action des composés vis-à-vis de l'inhibition in vivo de la prolyl-endopeptidase dans le cortex cérébral du Rat a été estimée selon la vivo -16 - même méthodologie que dans l'exemple 16, en administrant par voie IP les composés étudiés à divers temps avant la préparation de l'extrait tissulaire Le temps pour lequel l'effet inhibiteur est égal à 50 % de l'effet maximum (mesuré à 30 minutes) a été calculé (t 1/2). De même, la biodisponibilité orale des composés de l'invention a été estimée en les administrant par voie IP ou orale 30 minutes ou 60 minutes avant la mesure de l'effet inhibiteur L'index de biodisponibilité orale (IBO) a été déterminé en divisant l'effet inhibiteur (%) mesuré après administration orale par celui mesuré après administration IP Les composés les plus actifs de l'invention exercent leurs effet selon une durée d'action cérébrale bien plus longue que celle des composés de référence et avec une biodisponibilité orale bien plus importante, ce qui leur confère un intérêt thérapeutique prépondérant. dose (mg/kg) t 1/2 IBO ZERIA 30 1 heure 0,30 ONO 30 1 heure REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): /_-_c H / CO N B /1 C-CH A t CO-CH -CH R "(CH 2)n (I) dans laquelle: A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché l'un quelconque des hétérocycles suivants: N s N 18 - & B représente avec l'atome d'azote auquel il quelconque des hétérocycles suivants: -\ R'l, - N R, -N i N Q -N R'I -N -N est attaché l'un -O R 1 \ R'I -N N -N dans lesquels R 1 groupement alkyle ou R'1, identiques ou différents, représentent un (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou oxo, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, R représente: un groupement phényle substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trifluorométhyle, nitro, amino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement benzyle, un groupement thiényle, ou, un groupement pyridyle, 19 - leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché un cycle 2- azabicyclol 2 2 2 loctane, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que A représente avec les atomes de carbone et d'azote auquel il est attaché un cycle perhydroindole, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que B représente avec l'atome d'azote auquel il est attaché un cycle pyrrolidine, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement phényl substitué au moins un atome d'halogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trifluorométhyle, nitro, amino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement benzyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement thiényle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8/ Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le ( 2 S,3 a S,7 a S)-1-{( 1 R,2 R)-l 2-( 4-fluorophényl)cycloprop-1yllcarbonyl}-2- l(pyrrolidin-1-yl)carbonyllperhydroindole. -20 - 2703050 9/ Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le ( 35)-2- {( 1 R,2 R)-l 2-( 4-fluorophényl)cycloprop-1-yllcarbonyll-3-l(pyrrolidin1-yl) carbonyll-2-azabicyclol 2 2 2 loctane. / Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le ( 35)-2- l ( 1 R,2 R)-l 2-( 3-Trifluorométhylphényl)cycloprop-1-yllcarbonyl}-3l(pyrro- lidin-1-yl)carbonyll-2-azabicyclol 2 2 2 loctane. 11/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule (II), dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation: C 02 H CH AI I (II) COR 2 dans laquelle A a la même signification que dans la formule (I) et R 2 représente un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou benzyloxy, sur une amine de formule (III) (dont on a éventuellement séparé les isomères par une technique classique de séparation) selon une technique de couplage peptidique: H N B (III) dans laquelle B a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV): c H'/ CO N B CH C J A { (IV) N COR 1 dans laquelle A, B et R 1 ont la même signification que précédemment, que l'on déprotège par une technique classique de déprotection, pour conduire à l'amine de formule (V): 21 2703050 CO-N B CH A ('1) N'-H dans laquelle A et B ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un acide de formule (VI), dont on a éventuellement séparé les isomères selon une technique classique de séparation, en présence d'un agent de couplage classique de la synthèse peptidique H 02 C -CH -CH -R (VI) (CH 2)n R et N ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, par une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 12/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 13/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 10 utiles en tant qu'inhibiteurs de prolyl-endopeptidase pour le traitement des désordres mnésiques et cognitifs et des troubles neurocomportementaux associés à la dépression, à l'anxiété, au vieillissement et aux maladies dégénératives du système nerveux, aigiies ou chroniques comme la maladie d'Alzheimer, de Pick, de Korsakoff, l'accident vasculaire cérébral, le traumatisme spinal ou la sclérose amyotrophique latérale.