FR 2704149 A1 19941028 FR 9304836 A 19930423 -1 La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de la benzomorpholine ou 3,4 dihydro-2H-1,4 benzoxazine dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques par application topique dans le but de blanchir la peau ou de traiter les taches pigmentaires. On rappellera que le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation des mélanines est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes: Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanines l'enzyme intervenant dans cette suite de réactions étant essentiellement la tyrosinase. Les substances les plus utilisées à l'heure actuelle en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés en particulier ses éthers tels que le monométhyléther d'hydroquinone. Ces composés, s'ils ont une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires, ce qui peut rendre leur emploi délicat voir dangereux. Ainsi l'hydroquinone, dont l'emploi est d'ailleurs limité à une concentration de 2 %, est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel a été envisagé par de nombreux auteurs. Il a ainsi été proposé dans le brevet US n 4 526 179 certains esters gras d'hydroquinone ayant une bonne activité et étant moins irritants et plus stables que l'hydroquinone. De même on a proposé d'autres dérivés d'hydroquinone dans la demande japonaise n 27909/86 ne présentant pas les inconvénients de l'hydroquinone mais dont l'efficacité s'est révélée relativement médiocre. Il est bien établi qu'une substance exerce une action dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques o se déroule normalement la mélanogénèse, et/ou si elle interfere avec une des étapes de la biosynthèse des mélanines soit en inhibant un des enzymes impliqués soit en s'intercalant comme analogue structural dans la voie de synthèse qui peut ainsi être bloquée d'o l'effet dépigmentant. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques présentant une bonne efficacité et étant inoffensives, est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou secondaires à la contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles telles que la photosensibilisation et la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo o, à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. Après de nombreuses études sur différentes substances on a constaté de façon tout à fait surprenante que certaines hydroxybenzomorpholines avaient une action dépigmentante, qui 2- pour la plupart, s'est avérée être supérieure à celle de l'hydroquinone dans le test d'inhibition "in vitro" de l'activité de la tyrosinase comme ceci sera décrit ciaprès. La présente invention a donc pour objet l'utilisation, à titre de composés actifs, d'hydroxybenzomorpholines pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique ayant une action dépigmentante, lesdits composés répondant à la formule générale suivante: o R2 -I (I) N R1 H dans laquelle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un radical hydroxyle en position 6 ou 7. Parmi les composés de formule (I), on peut citer notamment les composés suivants: - la 6-hydroxybenzomorpholine, - la 7-hydroxybenzomorpholine, - la 3-méthyl 7-hydroxybenzomorpholine. Dans les compositions dépigmentantes selon l'invention, la concentration en composés de formule (I) est généralement comprise entre 0,01 % et 10 % et de préférence entre 0,5 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Le véhicule des compositions peut être notamment une solution aqueuse ou hydroalcoolique, une émulsion du type huile-dans-l'eau ou eau-dansl'huile, un gel émulsionné ou encore un système biphasé. De préférence les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'un masque, de microsphères ou nanosphères ou de dispersions vésiculaires. Dans le cas des dispersions vésiculaires, les lipides constitutifs des vésicules peuvent être du type ionique ou non ionique ou bien un mélange de ceux-ci. Ces compositions cosmétiques peuvent également contenir un humectant, un agent de surface, un kératolytique, un agent anti-inflammatoire, un agent complexant, un anti-oxydant, un conservateur, un parfum ou un filtre solaire. Ces compositions sont appliquées par voie topique en quantité correspondant aux doses d'application usuelles pour le type de composition considéré (gel, crème, lotion, etc...). Par exemple dans le cas d'une crème on utilise de 0,5 à 3 mg et notamment de 1 à 2 mg de crème par cm2 de peau et par application, à raison d'une ou deux applications par jour. Les composés de formule générale (I) sont connus et sont obtenus selon les méthodes de synthèse conventionnelles. -3- Etudes "in vitro" Certains des composés de formule générale (I) ont été étudiés comparativement à l'hydroquinone à quantité molaire équivalente dans le test d'inhibition in vitro de l'activité de la tyrosinase. Selon ce test on suit par spectrométrie visible à 475 nm la quantité de dopachrome formée au cours de la chaîne de réactions de transformation de la tyrosine en mélanines. Ces réactions sont catalysées in vitro par la tyrosinase de champignons, en présence d'un co-substrat réducteur (par exemple la L-dopa en petite quantité) pour initier la réaction d'hydroxylation de la L-tyrosine en L-dopa, laquelle est ensuite oxydée catalytiquement en dopaquinone puis en dopachrome, produit intermédiaire avant les réactions d'oxydation non enzymatiques aboutissant à la formation des mélanines. On mesure donc la concentration en dopachrome formé au cours du temps en présence et en absence de l'inhibiteur. Les concentrations en inhibiteurs sont fixées à 50 % molaire par rapport à la concentration en tyrosine dans le milieu réactionnel. On exprime l'effet d'inhibition par l'abaissement de la quantité maximale de dopachrome formée (valeur de densité optique à 475 nm lue au plateau de la courbe) par rapport à la quantité obtenue en l'absence d'inhibiteur. Protocole expérimental Réactifs: A - Tampon phosphate 0,1 M pH = 6,5 (Tween 20 à 1 %) B - Solution mère de L-tyrosine à 2.10-3 M dans A C Solution mère de L-dopa à 104 M dans A D - Solution mère de tyrosinase de champignons à 2.400 unités/ml dans A E - Solution mère de l'inhibiteur à 10-2 M dans A (les solutions C et D sont à préparer le jour même) Résultats: - cuve de référence: 3 ml de A - cuve d'essai: 1 ml de B 0,1 mldeC 1,85mlde A + E - homogénéiser et équilibrer à 25 C - ajouter 0,05 ml de D - mélanger rapidement et observer la cinétique par la mesure de l'absorbance à 475 nm en fonction du temps. -4- TABLEAU I Composés % d'inhibition OH I3 -33% OH (hydroquinone) -0% - 80 % HNN H H o u N -71 % H EXEMPLES DE COMPOSITIONS EXEMPLE 1: Crème dépigmentante - 6-hydroxybenzomorpholine 1,0 g - Alcool cétylstéarylique oxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène 1,0 g Monostéarate de glycol 3,0 g - Mélange de caprylate et caprate de coprah 5,0 g - Polymère d'acide acrylique réticulé vendu sous la dénomination Carbomer 934P par la Société Goodrich 0, 3 g - Triéthanolamine 0,9 g Ethanol 20 g - Glycérine 3,0 g - Parfum, conservateurs q.s. - Eau q.s.p. 100 g - EXEMPLE 2: Lotion dépigmentante 6-hydroxybenzomorpholine 2,7 g - Ethanol 50 g - Polyéthylèneglycol 400 30 g - Ethoxy diglycol 5,0 g - Glycérine 5,0 g - Eau q.s.p. 100 g EXEMPLE 3: Crème dépigmentante - 6- hydroxybenzomorpholine 0,5 g - Propylèneglycol 10 g - Diméthylpolysiloxane cyclique 20 g - Mélange de polycétyldiméthylsiloxane oxyéthyléné et oxypropyléné, d'isostéarate de polyglycéryle à 4 moles de glycérol et de laurate d'hexyle vendu sous la dénomination Abil W 09 par la Société Goldschmidt 3,0 g -Glycérine 5,0 g - Parfum, conservateurs q.s. -Eau q.s.p. 100 g Dans cet exemple, la 6-hydroxybenzomorpholine peut être remplacée par 1, 0 g de 7-hydroxybenzomorpholine. -6- REVENDICATIONS 1. Utilisation, à titre de composés actifs, de dérivés de la benzomorpholine pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique ayant une action dépigmentante, caractérisée par le fait que lesdits composés répondent à la formule suivante: O R2- II N R R1 H dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un radical hydroxyle en position 6 ou 7. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que lesdits composés de formule (I) sont choisis de préférence parmi: - la 6hydroxybenzomorpholine, - la 7-hydroxybenzomorpholine, - la 3-méthyl 7-hydroxybenzomorpholine. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la concentration en composés de formule (I) dans la composition est comprise entre 0,01 % et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la concentration en composés de formule (I) dans la composition est de préférence comprise entre 0,5 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée par le fait que la composition cosmétique ou dermatologique se présente sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'un masque, de microsphères ou nanosphères ou de dispersions vésiculaires. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la composition cosmétique ou dermatologique contient en outre un humectant, un agent de surface, un kératolytique, un agent antiinflammatoire, un agent complexant, un anti-oxydant, un conservateur, un parfum ou un filtre solaire.