FR 2706302 A1 19941223 FR 9307664 A 19930618 PRODUIT ALCALINISANT SOUS FORME GASTRO-RESISTANTE La présente invention se rapporte à un produit alcalinisant physiologiquement acceptable sous forme gastro- résistante, destiné & l'absorption par voie orale. Il s'agit d'une forme & libération retardée et prolongée. Les exercices physiques intenses (de puissance supérieure à 60 % environ de la puissance maximum aérobie du sujet) et prolongés (d'une durée supérieure à 30 secondes environ) continus ou intermittents, conduisent à une apparition progressive de protons dans les muscles participant au travail et, plus généralement, dans l'ensemble de l'organisme. Dans un premier temps, les protons sont neutralisés par le système acido-basique, en particulier par les bicarbonates plasmatiques et tissulaires nommés aussi "réserve alcaline". Le pH des muscles et des autres compartiments de l'organisme est ainsi maintenu dans des valeurs permettant la poursuite de l'activité physique au niveau de puissance initiale. Dans un deuxième temps, la baisse de la réserve alcaline diminue les possibilités de neutralisation des protons et leur accumulation conduit à un état d'acidose qui empêche progressivement la contraction musculaire et induit un état de fatigue qui oblige le sujet & baisser son niveau de puissance ou & arrêter son activité. Le maintien d'une concentration tissulaire et humorale du bicarbonate de sodium suffisante atténue la décompensation (baisse brutale) du pH et retarde l'apparition de la fatigue. On sait que le pH physiologique, remarquablement stable, se situe autour de 7,40 et que la "réserve alcaline", entre autres, empêche cette valeur de fluctuer trop fortement. L'alcalose apparaît quand le pH dépasse 7,50 environ, qui se traduit chez le sujet par un manque de coordination d'abord, puis par des vertiges et des pertes d'équilibre ensuite. Au dessous d'un pH de l'ordre de 7,30 apparaît l'acidose qui peut entraîner, si elle est trop accentuée, la perte de facultés mentales. On sait que l'absorption de substances alcalines, en particulier de bicarbonate de sodium, permet d'augmenter la réserve alcaline ou de maintenir celle-ci à un niveau acceptable lorsqu'elle est trop fortement sollicitée. Certains sportifs de haut niveau absorbent ainsi des quantités variables de bicarbonate de sodium avant l'effort, afin de porter leurs réserves alcalines autour de 32 à 33 millimoles de bicarbonate par litre, comparativement à une valeur normale au repos de 25 à 27 millimoles par litre. Après l'effort en compétition, de 10 à 15 millimoles environ par millilitres de bicarbonate sont perdues et sont reconstituées par un repos de 5 à 7 heures, alors que sans "absorption préventive" de bicarbonate, le niveau en réserve alcaline aurait trop baissé, entraînant une acidose. Une question est de savoir quand absorber le bicarbonate de sodium avant l'effort et, quoi qu'il en soit, l'ingestion de bicarbonate provoque habituellement des effets désagréables liés à la libération de gaz carbonique au contact de l'acidité gastrique (remontées de gaz, éructations, aérophagie, ballonnements, voire intolérance gastrique, diarrhées, colites). Ces effets ne manqueront pas de gêner l'effort et dissuadent l'utilisateur potentiel. L'invention vise à éliminer ces inconvénients liés et facilite grandement le choix du moment opportun de l'ingestion. Elle concerne un produit alcalinisant à absorber par voie orale permettant d'anticiper les besoins d'un organisme puisant dans la réserve alcaline. Le produit alcalinisant, destiné à l'absorption par voie orale, se présente sous une forme gastro-résistante. Il comprend comme noyau une substance alcaline en poudre ou en gel, entourée d'une première enveloppe ou enveloppe intérieure constituée d'une matière résistant au contact de la substance alcaline et inerte vis-à-vis de celle-ci, puis d'une deuxième enveloppe ou enveloppe extérieure qui résiste à l'acidité gastrique, les deux enveloppes se délitant au contact du milieu alcalin intestinal. Le délitement des enveloppes et, par voie de conséquence, la libération de la substance alcaline, se produit essentiellement au niveau du duodénum. L'action du produit alcalinisant selon l'invention vise à augmenter les stocks plasmiques et tissulaires en bicarbonate de sodium dans la phase de repos précédant un exercice intense et prolongé, à recharger les stocks de bicarbonate de sodium tissulaires et plasmiques au fur et à mesure de leur utilisation comme agent de neutralisation des protons au cours de l'exercice et à augmenter la vitesse de restauration des stocks de bicarbonate de sodium après arrêt de l'exercice, diminuant ainsi les effets nocifs d'une acidose prolongée sur l'organisme. La substance alcaline est avantageusement choisie dans le groupe comprenant le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et leurs mélanges, en fonction des utilisations prévues. Par exemple, on utilisera du bicarbonate de sodium pur ou en quantités prépondérantes s'il s'agit d'une absorption avant l'effort. Le noyau solide ou pâteux comprenant la substance alcaline se présente en poudre, en pâte ou en gel, c'est-à- dire sous forme non liquide, de façon à ne pas attaquer l'enveloppe dans laquelle elle est enfermée, alors même que celle-ci va se déliter ultérieurement au contact du milieu alcalin rencontré une fois l'estomac franchi. La substance alcaline peut être sous la forme d'une poudre lâche ou tassée, plus ou moins compactée, en fonction des "effets retards" désirés, de façon à lui permettre de se dissoudre plus ou moins rapidement et d'avoir ainsi des effets se prolongeant plus ou moins longtemps. Elle peut aussi se présenter sous une forme déjà élaborée, en comprimés par exemple, ce qui permet une réduction du volume total et, éventuellement, du nombre de doses unitaires à absorber. L'enveloppe entourant la substance alcaline peut être une enveloppe de gélatine, substance ne réagissant pas au contact de la poudre ou du gel alcalin, du type gélule. Cette enveloppe peut être par exemple une enveloppe comme celles qui sont connues dans le domaine pharmaceutique, à base de gélatine, de glycérine et d'eau. La deuxième enveloppe ou enveloppe extérieure, est destinée à recouvrir la première enveloppe et à protéger celle-ci de l'attaque acido- gastrique de l'estomac. Là aussi, on peut utiliser comme enveloppe une gélule connue en pharmacie. De telles enveloppes sont généralement constituées d'une gélatine renforcée et rendue acido- résistante par des dérivés de cellulose, tels que la méthyl- cellulose, l'acétophtalate de cellulose et les phtalates d'hydroxy- propyl-méthyl-cellulose, l'acétophtalate de polyvinyle ou les résines acryliques et méthacryliques. De préférence, l'enveloppe extérieure au moins est étanche de façon & prévenir toute attaque acido-gastrique. Avantageusement, le produit alcalinisant se présente donc sous la forme d'une gélule double, c'est-à-dire de deux gélules emboîtées l'une dans l'autre, et renfermant la substance alcalinisante en poudre ou en gel. Si la gélule extérieure n'est pas étanche, on peut la rendre étanche à l'aide d'une colle gastro-résistante, par exemple une colle contenant des dérivés de cellulose comme ceux indiqués ci- dessus. Il va de soi que le système de doubles gélules emboîtées comme décrit ci-dessus peut être remplacé par tout autre moyen permettant d'isoler le coeur alcalin de l'enveloppe gastro-résistante par enrobage de la substance alcaline. Lorsqu'un sujet avale le produit alcalinisant selon l'invention, ce produit résiste au passage dans l'estomac au moyen de son enveloppe extérieure qui est gastro-résistante. Notons que la substance alcalinisante est protégée de tout contact vis-à-vis de l'enveloppe extérieure dont elle est isolée par la gélule intérieure. Une fois l'estomac franchi, on pénètre dans le domaine intestinal o le pH devient progressivement alcalin. La gélule double se délite sous l'action du milieu aqueux alcalin rencontré dès le duodénum et la substance alcalinisante se trouve ainsi libérée pour être absorbée dans la circulation sanguine sans libération de gaz carbonique. En d'autres termes, les gélules selon l'invention ne provoquent pas d'effet indésirable lors de leur séjour dans le tube digestif. En effet, elles ne sont pas attaquées en milieu acide. Etant gastrorésistantes, elles ne s'ouvrent pas au contact du suc gastrique, ce qui, du fait de la proportion d'acide chlorhydrique qu'il contient, entraînerait une réaction chimique immédiate s'accompagnant de la libération de gaz carbonique. Elles ne sont pas attaquées de l'intérieur par le bicarbonate de sodium, ce qui nuirait à la conservation de la gélule qui, en quelques heures ou quelques jours, serait auto-détruite par son propre contenu, surtout en présence d'humidité. En revanche, elles sont attaquables de l'extérieur lorsqu'elles sont placées en milieu alcalin. Cette propriété est à la base de l'activité attendue. Après franchissement du pylore, c'est-à-dire après l'estomac dans le sens du transit normal, le milieu digestif devient progressivement alcalin et les gélules libèrent leur contenu, qui est absorbé par la muqueuse intestinale et de là, gagne le sang pour être distribué aux divers tissus de l'organisme. On peut préparer des gélules doubles, c'est-à-dire placées l'une dans l'autre selon le principe des poupées russes, par exemple comme suit. Une première gélule ordinaire, en général fabriquée & base de gélatine et de taille relativement petite (taille no 1 du commerce à titre indicatif) est remplie avec de la poudre alcaline, par exemple du bicarbonate de sodium pur. Il est possible d'utiliser d'autres formes de bicarbonate de sodium, notamment du bicarbonate de sodium préalablement comprimé de façon à mettre dans la gélule une plus grande quantité de produit. Sous forme de poudre, une quantité de 380 à 400 mg est placée dans chaque gélule. La gélule est fermée par son couvercle puis dépoussiérée. L'objectif de ce premier conditionnement est d'éviter le contact direct entre le bicarbonate de sodium et la deuxième gélule dans laquelle la première gélule ainsi réalisée sera placée. Cette deuxième gélule de taille immédiatement supérieure à la première est gastro-résistante, soit par la nature de la matière qui la compose, soit par suite d'un traitement de surface qu'elle a subi, qui la rend inattaquable par les acides pendant un certain temps, généralement supérieur à 90 ou 120 minutes. Après fermeture, les deux parties de cette deuxième gélule sont collées l'une à l'autre par une colle elle-même gastro-résistante. L'absorption du produit alcalinisant selon l'invention doit être faite de préférence en respectant les règles physiologiques de l'isotonicité de façon à éviter les effets indésirables. Il faut entendre par là le respect d'une quantité déterminée d'eau afin d'obtenir une tonicité égale à celle du milieu intérieur de l'organisme, soit l'équivalent de 9 g de NaCl/l. La quantité de bicarbonate de sodium administrable par voie orale et sans artifice particulier à un sujet adulte en bonne santé est comprise entre 0,05 g et 0,4 g de bicarbonate de sodium pur par kg de masse corporelle, et ceci sans lui faire couvrir de risque particulier. Le produit ne pouvant être neutralisé et attaqué au niveau de l'estomac, la quasi-totalité du produit des gélules parviendra intacte dans l'intestin, comme l'ont montré des essais contrôlés qui ont été réalisés sur des sujets sains, volontaires et informés avec des posologies faibles (0,1 g de bicarbonate de sodium par kg de masse corporelle), puis à plusieurs jours d'écart avec des posologies plus fortes. Des dosages sanguins de bicarbonate et des mesures électrochimiques de pH ont été réalisés à intervalles de temps régulier (toutes les 30 minutes) et jusqu'à retour des paramètres à des valeurs proches des valeurs de départ (4 à 6 heures en moyenne). Ainsi il a été possible de déterminer que l'effet alcalinisant est observable à partir d'une posologie de 0,1 g/kg et que, par rapport à l'effet alcalinisant recherché chez le sportif, elle peut atteindre 0,4 g/kg pour certains sujets. La posologie standard de 0,2 g/kg conduit à une augmentation moyenne de 0,1 unité pH et de 7 moles/l de réserve alcaline. Le délai d'apparition de l'alcalinisation sanguine est très peu dépendant de la posologie utilisée et varie selon les individus, notamment selon leur temps de vidange gastrique, le degré de remplissage préalable de l'estomac et la durée écoulée depuis le dernier repas, l'état de stress du sujet, ainsi que la quantité et la température de liquide absorbé pour la prise des gélules ou des capsules et la prise simultanée éventuelle d'autres composés ou aliments. En règle générale, l'alcalinisation débute après environ 60 minutes, trouve son maximum entre 120 et 240 minutes. Si le sujet pratique des activités physiques telles que celles précédemment décrites, une consommation de bicarbonate de sodium se produira au prorata de l'intensité et de la durée de l'exercice et les cinétiques seront écourtées. L'intensité et la durée de l'alcalinité dépendent de l'individu et de la quantité de produit absorbée. Chez certains individus, une efficacité maximale est obtenue avec des doses relativement faibles. D'autres doivent ingérer des doses plus importantes ou répéter la prise du produit. Elles sont fonction aussi du résultat recherché. Des effets protecteurs musculaires, par exemple la diminution des courbatures, l'amélioration du confort pendant la pratique sportive, peuvent se manifester avec des quantités minimales. S'il s'agit d'améliorer les performances ou la tolérance à des efforts très intenses, on se situera plutôt dans le haut des fourchettes de posologie. Un effet sur la récupération qui fait suite à la réalisation d'exercices sollicitant l'équilibre acido-basique a été observé dans le sens d'un retour plus rapide du pH et de la réserve alcaline du sujet vers les valeurs normales de base. Bien entendu, il est possible d'adjoindre à la substance alcalinisante des substances destinées à couvrir d'autres besoins physiologiques de l'individu, par exemple des nutriments énergétiques tels que sucres lents, semi-lents ou rapides, des acides aminés, des lipides ou des nutriments non énergétiques tels que des vitamines, des sels minéraux ou des oligo- éléments. Si désiré, on peut y adjoindre aussi des principes pharmacologiquement actifs. S'il y a lieu, le bicarbonate de sodium ou de potassium peut être associé ou accompagné par d'autres substances énergétiques, non énergétiques ou pharmacologiquement actives, telles quelles ou sous forme de précurseurs. Le produit alcalinisant selon l'invention vise avant tout deux types d'individus. D'abord les sportifs, aussi bien les sportifs de loisir que les sportifs de compétition, pour les produits à base de bicarbonate de sodium, car il entraîne un effet protecteur du muscle contre l'acidose lactique avec diminution des douleurs musculaires à l'effort, diminution des courbatures et des contractures, une meilleure récupération après les efforts épuisants et un retour plus rapide au sentiment de pouvoir recommencer l'épreuve de compétition ou la séance d'entraînement intense, une amélioration de la performance pour les exercices continus et intenses de durée supérieure à quelques minutes ou pour les exercices intermittents alternant des phases de travail à puissance maximum et des phases de récupération. Ensuite les malades, pour les produits à base de bicarbonate de sodium ou de potassium selon les cas, en particulier pour les nourrissons, les insuffisants respiratoires, les comateux et tout malade présentant des déficits aigus ou chroniques en réserve alcaline, d'autant que, comme déjà indiqué plus haut, des produits & action pharmaceutique peuvent être incorporés dans le coeur alcalin. L'invention sera mieux comprise en référence aux exemples qui suivent, donnés à titre non limitatif. Les résultats donnés sont relatifs à des essais pratiqués avec la forme gélule gastro-résistante de bicarbonate de sodium. L'exemple 1 concerne des sujets au repos, tandis que les exemples suivants concernent des sportifs. Exemple 1: Etude de l'effet alcalinisant du produit proposé sur le sujet au repos (adultes sains volontaires). Quantité de produit administrée: 0,3 gramme de bicarbonate de sodium par kilogramme de masse corporelle totale. Conditions d'administration: Sujets à jeun depuis la veille au soir. Prise du produit vers 8h du matin avec 0,75 litre d'eau. Pas d'activité physique pendant toute la durée du test. Seuls les déplacements à pied sont autorisés. Sujets à jeun pendant toute la durée de l'étude (8h). Modalité d'évaluation de l'effet alcalinisant: Mise en place quelques minutes avant l'administration du produit d'un microcathéter dans une veine de l'avant-bras. Recueil toutes les 30 minutes d'un échantillon sanguin de 5 ml environ anticoagulé à l'héparine destiné & l'analyse de la gazométrie sanguine selon les procédés habituels utilisés en biologie clinique. Appareil utilisé: Blood Gas Analyzer Corning 178. Paramètres mesurés: pH, pression partielle en oxygène et en gaz carbonique. Paramètres calculés: taux de bicarbonate plasmatique, excès de bases plasmatiques. Les résultats obtenus sont regroupés sur le tableau 1 qui suit. Ils démontrent qu'à partir de la 120ème minute faisant suite à la prise d'une quantité de gélules de bicarbonate de sodium correspondant à une posologie de 0,3 g de bicarbonate par kg de masse corporelle, on observe une augmentation des paramètres sanguins témoignant d'un effet alcalinisant (pH, bicarbonates plasmiques, excès de bases) qui se poursuit jusqu'à la 8ème heure. Exemple 2: Essais au cours d'activités sportives (1) * Ski de fond de compétition. Il a été procédé à de nombreux essais sur des sujets inscrits sur la liste des athlètes de haut niveau national (liste annuelle émise par le Ministère Français de la Jeunesse et des Sports). Ces essais ont été réalisés soit & l'entraînement lors de séances comportant des phases répétitives de travail intense, soit à l'occasion de compétitions. Le protocole expérimental est similaire à celui décrit en a). La posologie a oscillé entre 0,15 et 0,30 g de bicarbonate de sodium pur par kg de masse corporelle. Dans la grande majorité des cas (environ 2 fois sur 3), il a été observé par le sujet: - une amélioration de la performance avec une sensation d'aisance au niveau musculaire, - une plus grande facilité à réaliser les phases difficiles telles que les montées très inclinées et très longues, - un retard dans l'apparition de la sensation de fatigue au cours de la séance ou de la compétition, - une amélioration de la récupération partielle qui intervient entre les phases d'exercices intenses, - une amélioration de la récupération après la fin des exercices, - une moindre sensation de fatigue dans les heures et les jours qui suivent, - douleurs musculaires, contractures, crampes et courbatures plus rares. Exemple 3: Essais au cours d'activités sportives (2) * Football (Soccer). Trois essais ont été réalisés au cours du match. Le but était d'éviter la sensation de fatigue qui intervient souvent dans le dernier tiers de chaque mi-temps. Un tiers des sujets ont constaté l'effet recherché, c'est-à-dire ont terminé chaque mi-temps en meilleur état physique ou ont conservé un haut pourcentage de leur aptitude physique jusqu'à la fin du match. La récupération consécutive aux matchs s'est avérée de meilleure qualité avec moins de problèmes musculaires et une diminution de la durée de ces problèmes. Exemple 4: Essais au cours d'activités sportives (3) * Cyclisme sur route: Un protocole expérimental a été réalisé sur un groupe de 4 cyclistes du niveau international (ci-après codés PE, DP, HD, JM) préparant une épreuve de plus haut niveau. Les conditions d'administration du produit ont été les mêmes que celle décrites en a). La posologie était de 0,25 g de bicarbonate de sodium pur par kilogramme de masse corporelle. A deux jours d'écart, chaque sujet a réalisé une épreuve comportant trois phases de 20 minutes environ réalisées à vitesse maximale sur une boucle étalonnée, séparées de phases de récupération relative de 30 minutes. Des analyses de sang ont été pratiquées à chaque transition de phase, c'est-à-dire: - au repos au temps 0, - au repos, 60 minutes après la prise des bicarbonates, - au repos, 120 minutes après la prise des bicarbonates, - à la fin de l'échauffement, - à la fin du 2ème créneau d'effort de 20 minutes, - à la fin de la 2ème récupération partielle, - à la fin du 3ème effort de 20 minutes, - à la 15ème minute de récupération finale. La première épreuve a été réalisée sans prise de bicarbonate de sodium. La deuxième épreuve a été réalisée avec prise de bicarbonate de sodium. Les résultats obtenus, qui sont résumés dans le tableau 2 qui suit, indiquent de façon probante pour l'ensemble des 4 coureurs: - une amélioration de la performance visible sur le temps total du test, - une acidité du sang plus faible malgré un exercice plus hautement énergétique, - une augmentation très importante du taux de lactates sanguins (La). Au niveau de leurs sensations, les coureurs ont rapporté après le test comportant la prise de bicarbonate de sodium: - moins de douleurs musculaires à l'effort mais sensation d'oedème musculaire, - sensation de facilité à réaliser l'exercice mais avec une relative sensation de difficulté à atteindre leur maximum, - amélioration de la récupération dans les heures suivant le test. Tableau 1 Idenfité Temps 0 120 mn 240 mn 360 mn 480 m du sujet _ pH Bicarb BE pH Bicarb BE pH Bicarb BE pH Bicarb BE pH Bicab BE mmol/l rnol/l 1 IM 7,350 27 3,0 7,389 36,1 9.1 7,397 33,8 7,5 7,399 35,7 9,0 7,418 35,4 9,4 AG 7,330 28 3,5 7,349 37,8 9,5 7,378 37,0 9,7 7,402 35,0 8,8 7,406 35,7 9,4 JD 7,355 29 3,1 7,401 33,3 7.5 7,408 30,2 5,0 7,412 32,9 7,2 7,444 30,3 6,2 PG 7,322 26,9 2,8 7,385 37,6 10,4 7,360 35,7 8,4 7,373 38,4 9,9 7,407 32,0 9,1 Tableau 2 S B P U I A J C R FIN FIN FIN FIN 15EME E A A T R M TO T60 mn T90 mn ECHAUF lE 1ERE 3EME MN B E O T FEMENT EFFORT RECUPE EFFORT RECUPE N R A E RATION RATION T E FINALE E H 7,514 7,316 7,323 7,271 7,378 Fat 2,2 8,4 8,5 6,6 4,6 PE Tps 2H13'50" 2H13'38" + c 7,385 7,389 7,503 7,469 7,309 7,358 7,306 7,432 Tps 1,5 1,1 1,2 1,5 10,1 9,7 14,1 8,3 _______ ______ _2H10'89" 2H08'47" H 7,390 7,237 7,228 7,205 7,343 Fat 1,7 12,2 8,2 9,6 9,0 DP Tps 2H17'03" 2H16'02" + 7,378 7,385 7,399 7,442 7,317 7,435 7,290 7,473 Tps 1,5 1,5 0,7 1,3 11,9 12,2 16,2 4,7 p2H16'16" 2H14'57" H 7,383 7,166 7,094 6,980 7,118 FPa 3,3 14,8 14,2 17,8 16,6 HD Tps 2H12'14" 2H15'12" + j 7,413 7,369 7,427 7,404 7,230 7,220 7,094 7,364 Tps 2,0 1,4 1,0 3,3 16,3 16,3 13,9 11,2 2H10'18" 2H13'12" H 7,404 7,213 7,182 7,146 7,340 Fa 3,3 13,5 16,2 16,3 9,5 JM Tps 2H15'47" 2H17'39" + 7,397 7,426 7,512 7,480 7,275 7,272 7,161 7,242 Tps 1,1 1,1 1,5 1,5 8,9 14,5 21,4 16,6 _______________ _____2H13'15" 2H14'52" REVENDICATIONS 1. Produit alcalinisant gastro-résistant destiné à l'absorption par voie orale, caractérisé en ce qu'il comprend comme noyau une substance alcaline en poudre ou en gel, entourée d'une première enveloppe ou enveloppe intérieure constituée d'une matière résistant au contact de la substance alcaline et inerte vis-à- vis de celle-ci, puis d'une deuxième enveloppe ou enveloppe extérieure qui résiste & l'acidité gastrique, les deux enveloppes se délitant au contact du milieu alcalin intestinal. 2. Produit alcalinisant selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance alcaline est choisie dans le groupe comprenant le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et leurs mélanges. 3. Produit alcalinisant selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance alcaline est sous forme de poudre lâche ou tassée. 4. Produit alcalinisant selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance alcaline est sous forme de comprimés. 5. Produit alcalinisant selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme d'une gélule double, une gélule intérieure renfermant la substance alcalinisante emboîtée dans une gélule extérieure gastro- résistante ou rendue gastro-résistante. 6. Produit alcalinisant selon la revendication 5, caractérisé en ce que la gélule extérieure est rendue étanche à l'aide d'une colle gastro-résistante. 7. Utilisation du produit alcalinisant selon l'une des revendications précédentes dans le domaine du sport. 8. Utilisation selon la revendication 7 à raison de 0,1 à 0,4 g de bicarbonate par kg de masse corporelle du sujet.