FR 2699534 A1 19940624 FR 9215370 A 19921221 La présente invention a pour objet des dérivées de a-thiényl pipéridine-l-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle X représente un groupe de formule -CH2-, -O-, -CH2O-, -OCH2- ou -CH2CH2-, R1 représente un ou deux atomes de chlore, et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluoromethyle ou alkyle en C1-C4. Ils peuvent exister à l'étant de bases ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs leur molécule contient un atome de carbone asymétrique, de sorte qu'ils peuvent aussi exister sous forme d'énantiomères purs, de racémates ou d'autres mélanges d'énantiomères. Conformément à l'invention, on peut les préparer par un procédé illustré par le schéma ci-dessous. Il consiste à faire réagir d'abord un thiophène de formule générale (II), dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, avec le chlorure d'acide chloroacétique en présence de chlorure d'aluminium. On obtient un dérivé de formule générale (III), qu'on fait réagir avec une pipéridine substituée de formule générale (IV), dans laquelle X et R2 sont tels que définis ci-dessus, et finalement on réduit la cétone inter médiaire ainsi obtenue au moyen d'un agent tel que le borohydrure de sodium ou de potassium. Les thiophènes de départ de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce, et les composés de départ de formule générale (IV) sont décrits dans les demandes de brevets EP-0351282 et FR-9107934. Schéma Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits. Les numéros de composés donnés entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N"3) (+) a- (3-chlorothién-2-yl) -4-( (4-f luorophényl)méthyl]pipé- ridine-l-éthanol. 1.1 2-chloro-l-(3-chlorothién-2-yl)éthanone. On agite à température ambiante, pendant 3Omn, un mélange de 40 g (0,3 mole) de chlorure d'aluminium et 16 ml (0,2 mole) de chlorure d'acide chloroacétique dans 30 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute, goutte à goutte, 11,8 g, soit 9,15 ml (0,1 mole) de 3-chlorothiophène, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange dans 500 ml d'eau glacée, on ajoute 100 ml d'hexane, on agite le mélange, on sépare le précipité rouge par filtration, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 8,46 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2 (t) a-(3-chlorothién-2-yl)-4-[ (4-fluorophényl)méthyl)pi- péridine-1 -éthanol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,9 g (0,02 mole) de 2-chloro-1-(3-chlorothién-2-yl)éthanone, 4,6 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1h. On le refroidit dans un bain d'eau froide, on ajoute 8,5 g de borohydrure de potassium, et on l'agite à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 200 ml d'eau, on sépare le précipité marron par filtration, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,9 g de produit. Après recristallisation dans 20 ml de propan-2-ol on obtient finalement 2,18 g de composé. Point de fusion : 125-1260C. Exemple 2 (Composé N06) (+) a-(5-chlorothién-2-yl)-4-phénoxypipéridine-1 -éthanol, chlorhydrate. 2.1 2-chloro-l-(5-chlorothién-2-yl)éthanone. On introduit dans un ballon 11,8 g (0,1 mole) de 2-chloro thiophène et 150 ml de dichlorométhane, on refroidit le mélange dans un bain de glace, on ajoute 16 g (0,12 mole) de chlorure d'aluminium puis, goutte à goutte, 9,6 ml (0,12 mole) de chlorure d'acide chloroacétique. On maintient l'agitation à OOC pendant 15mn, puis à tempéra ture ambiante pendant une nuit. On verse le mélange dans 400 ml d'eau glacée, on l'agite et on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore trois fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique quatre fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 20,1 g de produit huileux qu'on triture avec 20 ml d'hexane pour le faire cristalliser. On sépare les cristaux par filtration et on les sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 17,5 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2 (+) a-(5-chlorothién-2-yl)-4-phénoxypipéridine-1-étha nol, chlorhydrate. On introduit dans un ballon 3,9 g (0,02 mole) de 2-chloro1-(5-chlorothién-2-yl)éthanone, 4,27 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-phénoxypipéridine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange d'abord à 800C pendant 30mn, puis à 1100C (température du bain) pendant 30mn. On le laisse revenir à température ambiante, on ajoute 8,17 g de borohydrure de potassium, et on l'agite à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 200 ml d'eau, on agite pendant 30mn, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther de pétrole, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 4,28 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,89 g de composé. On reprend ce dernier avec 400 ml d'éther diéthylique, on filtre, on ajoute 4 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique, on agite, on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore et on le recristallise dans 50 ml de propan-2-ol. Après séchage on obtient finalement 2,22 g de chlorhydrate. Point de fusion : 174-1750C. ExemPle 3 (Composé N09) (t) a- (2, 5-dichlorothién-3-yl)-4-( (4-fluorophénoxy)méthyl]pi- péridine-1-éthanol. 3.1 2-chloro-1-(2,5-dichlorothién-3-yl)éthanone. On agite à température ambiante, pendant 30 mn, un mélange de 40 g (0,3 mole) de chlorure d'aluminium et 16 ml (0,2 mole) de chlorure d'acide chloroacétique dans 30 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute lentement 10,6 ml (0,1 mole) de 2,5-dichlorothiophène. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe à 800C pendant 30mn. On le verse dans 500 ml d'eau glacée, on agite le mélange, on l'extrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et évapore le solvant sous pression réduite avec entraînement azéotropique au toluène. On obtient 24,4 g de produit huileux marron qui cristallise au réfrigérateur et qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.2 (t) a-(2,5-dichlorothién-3-yl)-4-[(4-fluorophénoxy)mé- thyl ]pipéridine-1 -éthanol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 4,6 g (0,02 mole) de 2-chloro-1 -(2, 5-dichlorothién-3-yl)éthanone, 4,9 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-[(4-fluorophénoxy)méthyl]pipéri- dine, 4,24 g (0,02 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange pendant 30mn à 800C. On le refroidit dans un bain de glace, on ajoute 9,5 g de borohydrure de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 200 ml d'eau, on agite le mélange, on sépare le précipité par filtration, on le lave quatre fois avec 100 ml d'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 6,49 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans 40 ml de propan-2-ol on obtient finalement 2,41 g de composé. Point de fusion : 112-1130C. Exemple 4 (Composé N012) (s) a- (5-chlorothién-2-yl)-4- E (4-chlorophényl)méthoxylpipéri- dine-1-éthanol, chlorhydrate. Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,9 g (0,02 mole) de 2-chloro-1 -(5-chlorothién-2-yl)éthanone, 6,31 g (0,02 mole) d'oxalate de 4-E (4-chlorophényl)méthoxypipéridine, 6,36 g (0,06 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange à 800C pendant 1h puis à 1200C (température du bain) pendant 1h15. On le refroidit dans un bain d'eau glacée, on ajoute 10,2 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 200 ml d'eau, on agite, et on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther de pétrole, et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 5,05 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,17 g de composé. On reprend ce dernier avec 250 ml d'éther diéthylique, on filtre, on ajoute 5 ml d'une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique, on agite, on sépare le précipité par filtration, on le recristallise dans 100 ml de propan-2-ol, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient finalement 2,72 g de chlorhydrate. Point de fusion : 185-1860C. ExemPle 5 (Composé N021) (t) a- (5-chlorothién-2-yl)-4-E2-E4-(trifluorométhyl)phényl]- éthyl ] pipéridine- 1 -éthanol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 3,9 g (0,02 mole) de 2-chloro-1 -(5-chlorothién-2-yl)éthanone, 5,87 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-t2-[4-(trifluorométhyl)phényl]éthyl]pi- péridine, 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange à 1200C (température du bain) pendant 1h. On le laisse revenir à température ambiante, on ajoute 9,77 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On le verse dans 200 ml d'eau, on agite, et on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 6,88 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol, ce qui donne 5,55 g de produit encore impur. On le soumet à une seconde purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4,17 g de composé qu'on recristallise dans 85 ml d'éthanol, on filtre les cristaux et on les sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient finalement 3,66 g de composé. Point de fusion : 132-1330C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques des composés selon l'invention. Tous les composés sont sous forme de racémates (+). Le numéro indiqué dans la colonne "p" est celui de la position de la liaison du groupe thiényle avec le reste de la molécule. Dans la colonne "Sel", un tiret indique que le composé est à l'état de base, et "HCl" indique qu'il est à l'état de chlorhydrate. Tableau N X R1 p R2 Sel F ( C) 1 -CH2- 5-Cl 2 H - 141-142 2 -CH2- 5-Cl 2 4-F - 132-133 3 -CH2- 3-Cl 2 4-F - 125-126 4 -CH2- 2,5-Cl2 3 H - 123-124 5 -CH2- 2,5-C12 3 4-F - 127,5-128,5 6 -O- 5-Cl 2 H HCl 174-175 7 -O- 2,5-Cl2 3 H HCl 168-169 8 -CH2O- 5-Cl 2 4-F HCl 165-166 9 -CH2O- 2,5-C12 3 4-F - 112-113 10 -OCH2- 5-Cl 2 H HCl 158-159 11 -OCH2- 5-Cl 2 4-F HCl 164-165 12 -OCH2- 5-Cl 2 4-C1 HCl 185-186 13 -OCH2- 5-Cl 2 4-CH3 HCl 167-168 14 -OCH2- 3-Cl 2 H - 81-82 15 -OCH2- 2,5-C12 3 H - 56,5-57,5 16 -OCH2- 2,5-Cl2 3 4-F - 65,5-66,5 17 -OCH2- 2,5-Cl2 3 4-C1 - 88-89 18 -OCH2- 2,5-C12 3 4-CH3 HCl 153-154 19 -CH2CH2- 5-Cl 2 H - 129-130 20 -CH2CH2- 5-Cl 2 4-F - 132-133 21 -CH2CH2- 5-C1 2 4-CF3 - 132-133 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc supramaximal. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes. Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAw des composés de l'invention, dans cet essai, sont de l'ordre de 20 à 40 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Inhibition de la liaison du E3H3ifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat. Le protocole de cet essai est décrit par Schoemaker et coll., dans Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-TurraxTM (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10mn à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 jil avec 1 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120mn à OOC, en pre- sence de 3 pM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc., Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 0 C) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bt prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du []ifenprodil. Les CIw des composés les plus actifs, dans cet essai, sont de l'ordre de 0,1 yM. Inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat. Le protocole de cet essai est décrit par Schoemaker et coll., dans Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-TurraxTM (Ikawerk) ou PolytronTM (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 1OWM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du E 3Hiifenprodil. Les CI des composés de l'invention, dans cet essai, vont de 0,001 à 0,1 pM. Les résultats des essais effectués sur les composés de 1 'in- vention montrent qu'ils ont des propriétés anticonvulsivantes, neuroprotectrices et antipsychotiques. Ils suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers, pour le traitement du SIDA, et comme antiémétique, par exemple lors de traitements de cancers par le cisplatine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composés sous forme d'énantiomères purs, de racémates ou d'autres mélanges d'énantiomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe de formule -CH2-, -O-, -CH2O-, -OCH2- ou -CH2CH2-, R1 représente un ou deux atomes de chlore et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ou alkyle en C1-C4, à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un groupe -CH2CH2-. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir d'abord un thiophène de formule générale (II) dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, avec le chlorure d'acide chloroacétique en présence de chlorure d'aluminium, pour obtenir un dérivé de formule générale (III) qu'on fait réagir avec une pipéridine substituée de formule générale (IV) dans laquelle X et R2 sont tels que définis ci-dessus, et finalement on réduit la cétone intermédiaire ainsi obtenue au moyen d'un agent tel que le borohydrure de sodium ou de potassium. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendications 1, associé à un excipient.