FR 2706897 A1 19941230 FR 9407523 A 19940620 La présente invention concerne certains dérivés d'acides ais- et trans-2-[[[2-(hydroxyamino)-2-oxoéthyl] - alkylamino] carbonyl] cyclohexanecarboxyliques et leurs énantiomères qui sont doués d'activité antihypertensive, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques. Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale 1: R3O\ R1 NH T O COOR2 ! dans laquelle R' est un groupe alkyle en CQ-C4; R2 est H, un groupe alkyle en Cl-Cl2, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle, un groupe (alcoxy en Cl-C4)méthyle, un groupe 2- tétrahydrofurylméthyle, un groupe 2-di(alkyle en Cl-C4)aminoéthyle, -CH(R4) OCOR5, -CH(R4) COR6 ou un groupe N-méthylbenzamidylméthyle; R3 est l'hydrogène, un groupe (alcoxy en Cl-C6)- carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe (alkyle en C,-Ci2)carbonyle, un groupe adamantylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 320 substituants choisis parmi Cl, NO2 et OCH3, ou un groupe 3- pyridyl-carbonyle; R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6; Rs est un groupe alkyle en Cl-C12, un groupe adamantyle, un groupe -(CH2) 0-2- (cycloalkyle en C4-C,), un groupe (alkyle en Cl-C) - COOH, un groupe (alkyle en Cl-C6)-CONR4,un groupe 2-, 3- ou 4- pipéridinyle, un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridine-1-benzoyle, un groupe phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH, OCOO(alkyle en C,-C4) et Cl, un groupe30 ais- ou trans-2- [[[2-(hydroxyamino)-2-oxoéthyl] (alkyle en Cl-C4)amino] carbonyl] cyclohexyle, un groupe alcoxy en CQ-C6, un groupe cycloalcoxy en C4-C6 facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi R4, ou un groupe diphényl- yle; R6 est -NR7R8, un groupe 1-pipéridinyle ou un groupe 1- morpholinyle; R7 et R8, qui sont identiques ou différents, sont chacun H, un groupe alkyle en C,-C6, un groupe phényle, un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, CH2CON(R4)2, CH(COOH)CH2Ph ou OH, et leurs combinaisons; avec les conditions suivantes: - R2 et R3 ne sont pas simultanément H; - si R' est un groupe méthyle et R3 est l'hydrogène, alors R2 est autre chose qu'un groupe méthyle ou qu'un groupe acétyloxyméthyle; - si RI est un groupe éthyle et R2 est l'hydrogène, alors R3 est autre chose qu'un groupe acétyle; - si RI est un groupe méthyle, alors R2 et R3 ne sont pas simultanément CH3. L'invention inclut également les sels non toxiques, les énantiomères ou diastéréoisomères isolés et les mélanges de composés 1 entre eux. Les composés exclus par les conditions précédentes sont connus d'après le brevet des E.U.A. N 5 095 137 o leurs propriétés pharmaceutiques favorables n'ont cependant pas été décrites ni reconnues. Dans les composés de Formule 1, R' est de préférence un groupe méthyle ou éthyle; R2 est de préférence l'hydrogène, un groupe alkyle en C3-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle, un groupe (alcoxy30 en C,-C4)méthyle, un groupe 2-tétrahydrofurylméthyle, un groupe 2-di(alkyle en C,-C4)aminoéthyle, CH(R4) OCOR5 ou CH(R4) COR6; R3 est de préférence l'hydrogène, un groupe (alcoxy en ClC6)carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe (alkyle en CIC12)carbonyle, un groupe adamantyl- carbonyle ou un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi Cl, NO2 et OCH3; R4 est de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle; Rs est de préférence un groupe alkyle en C4-C12, un groupe -(CH2)12-cycloalkyle en C4-C6, un groupe (alkyle en C1-C6) -COOH, un groupe (alkyle en Cl-C6) -CONR42, un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridinyle, un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridine-1- benzoyle, un groupe phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH, OCOO(alkyle en C1-C_) et Cl, un groupe cis- ou trans-2- [ [ [2-(hydroxyamino)- 2-oxoéthyl] -(alkyle en Cl-C4) amino] carbonyl] cyclohexyle, un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe cycloalcoxy en C4-Ce facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi R4; Re est tel que défini ci-dessus; avec la condition que R2 et R3 ne soient pas simultanément de 1 'hydrogène. Des classes préférées des composés de Formule 1 sont celles o: A) R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe alkyle en C3-C12, de préférence alkyle en C6-C12; un groupe 2-tétrahydrofuryl- méthyle, un groupe méthoxyméthyle, un groupe 2- diéthylaminoéthyle ou un groupe de formule CH(R4)OCOR5 o R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 est un groupe alkyle en C4-C12; (CH2)0_-cyclohexyle, (alkyle en C3-C4)-COOH, (alkyle en C3-C4)-CONEt2; pipéridinyle; pipéridine-l-benzoyle; adamantyle; N-méthylbenzamidyl- méthyle; phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH, OCOO(alkyle en C1-C4) et Cl; ou diphényle; B) R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe de formule CH(R4)COR6 o R4 est l'hydrogène et Re est -NR7R8 o R7 et R8, qui sont identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C6; phényle, diphényle; hydroxyalkyle en Cl-C4; CH2CONH2; CH (COOH) CH2Ph; ou OH; ou bien R7 et R8, considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes, forment un cycle 1-pipéridinyle ou 1-morpholinyle; C) R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe de formule CH (R4) OCORs o R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 est un groupe alcoxy en C1-C6; un groupe cycloalcoxy en C4-C6 facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi R4; D) R2 est l'hydrogène et R3 est un groupe (alcoxy en CI-C4)carbonyle; un groupe benzyloxycarbonyle; un groupe (alkyle en C1-CI2) carbonyle; un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi Cl, NO2 et OCH3; un groupe adamantylcarbonyle; un groupe 3-pyridylcarbonyle. Les composés de départ, à savoir l'acide cis-2-[[[2- (hydroxyamino)-2-oxoéthyllméthylamino] carbonyl]- cyclohexanecarboxylique I et l'acide trans-2-[[[2- (hydroxyamino)-2-oxoéthyl]éthylamino] carbonyl]- cyclohexanecarboxylique II, et en particulier leurs stéréoisomères biologiquement actifs, respectivement (1S,2R)- du composé I et (1R,2R)- du composé II, connus d'après le brevet italien N 1 224 627 et le brevet des E.U.A. N 5 095 137, exercent une remarquable activité inhibitrice de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine) et représentent une nouvelle structure d'inhibiteurs d'ECA qui n'est pas une structure d'acide aminé, en apparaissant donc comme de nouveaux agents25 thérapeutiques potentiels pour le traitement de l'hypertension. Les composés de Formule 1 ont des propriétés améliorées qui les rendent particulièrement utiles pour le traitement des troubles dus à l'hypertension et de30 l'insuffisance cardiaque, des néphropathies diabétiques, de l'infarctus du myocarde, de l'hypertrophie cardiaque, de la prolifération vasculaire et des maladies du système nerveux central. Pour les applications thérapeutiques envisagées, les composés de l'invention sont formulés en préparations pharmaceutiques classiques convenant à l'administration orale, parentérale ou transdermique, en utilisant des procédés et excipients connus, décrits par exemple dans "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Pub. Co., NY, E.U.A., XVIIème éd. La dose journalière dépend du plusieurs facteurs tels que la nature et la gravité de la maladie à traiter, l'état du malade (poids, sexe, âge), mais se situe en général entre 1 et 500 mg, éventuellement répartis en plusieurs administrations. Les procédés, qui sont un autre objet de l'invention, pour la préparation des composés de Formule 1 comprennent la conversion, selon le Schéma I, du produit benzylé 2 en l'ester dérivé correspondant 3, par réaction avec un composé halogéné approprié (chlore, brome ou iode, de préférence le chlore) en présence d'une base organique, de préférence la triéthylamine ou DBU, dans un solvant organique tel que THF, DMF ou l'acétonitrile, de préférence DMF, à une température de 0 à 100 C, de préférence à la température ambiante. Le produit de départ 2 est déjà connu (brevet des E.U.A. N 5 095 137) et les composés halogénés représentés par R2Hal sont des produits du commerce ou peuvent être préparés par des procédés connus. Le produit 3 ainsi obtenu, convenablement purifié, soumis à une hydrogénolyse du groupe benzyle protecteur par réaction avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, en solution dans un solvant organique tel que THF ou l'acétate d'éthyle, donne les composés 1 de l'invention dans lesquels R3= H. 6 2706897 SCHEMA I OCH2Ph OPR2Halh B CH \NHux R o \NCH2 R 00 O COOR2 2 3 H2, Pd/C HO\ NX TO 1 i SCHEMA II mpo Pl dlo composé 4, déjàHco,avcBs c RI \ N I I IOO C2 N approprié tel qu'une solution aqueuse de NaOH, Na0 ou DBU, à une température de 0 à 500C, de préférence de 0 à 300C. Les composés R3Hal susmentionnés, c'est-à-dire des halogénures d'acyle ou des halogénoformiates, sont des pUnroduits du commerce IIou sont préparés par des procédés connus. cLes composés de ls'invention ont évalués parction des compotests in vivodj conçus pour détecterompos Ha, chez Hal est des animaux, prfence l'activité inhibitrice d'ECA qui exprime leurs de proiétés antihypertensives poi tel qntielles, ainsi que NaOH, NaH ou DBUcomparer 25 une température de 0 à 50 C, de préférence de 0 à 300C. Les composés R3Hal susmentionnés, c'est-à-dire des halogénures d'acyle ou des halogénoformiates, sont des produits du commerce ou sont préparés par des procédés connus. 30 Les composés de l'invention ont évalués par des tests in vivo conçus pour détecter, chez des animaux, l'activité inhibitrice d'ECA qui exprime leurs propriétés antihypertensives potentielles, ainsi que pour comparer leurs propriétés biologiques avec celles des composés révélés dans le brevet des E.U.A. N 5 095 137. Comme on le sait déjà, les inhibiteurs d'ECA exercent leur activité antihypertensive en inhibant la biosynthèse, catalysée par l'ECA, de l'angiotensine II, qui est un puissant vasoconstricteur endogène, à partir de son précurseur, l'angiotensine I. L'action inhibitrice est due à la capacité qu'ont ces molécules de se lier, par des groupes fonctionnels spécifiques, au site actif de l'enzyme en compétition avec l'angiotensine I. L'activité enzymatique des inhibiteurs d'ECA est déterminée directement sur l'enzyme par des tests in vitro, tandis que l'action inhibitrice d'ECA est évaluée in vivo en mesurant la diminution de l'élévation de pression induite chez les animaux par des administrations répétées d'angiotensine I. Les composés de l'invention étudiés sur les animaux expérimentaux ont fait montre d'activité inhibitrice d'ECA aussi bien après administration intraveineuse qu'après administration orale. Le Tableau I reproduit les résultats pharmacologiques obtenus pour une large sélection des composés les plus remarquables. D'après les valeurs données dans le Tableau, il apparaît que les composés de l'invention ont également une très bonne biodisponibilité après administration orale, comme en témoignent les basses valeurs de DE50 p.o. et DE50 i.v. Les composés de l'invention se sont montrés inactifs dans le test d'inhibition d'ECA in vitro, sans doute à cause des transformations chimiques affectant leurs groupes "liants" Dans le brevet des E.U.A. précité, il est également décrit certains composés modifiés au niveau du fragment carboxyle ou hydroxamique (à savoir les composés des35 Exemples 10, 12 à 16, 42 et 43 dudit brevet des E.U.A.). Ces composés n'ont été étudiés que dans la mesure o étaient concernés les effets des transformations chimiques sur l'affinité pour l'ECA, mais l'activité inhibitrice d'ECA in vivo par voie orale n'a pas été déterminée. Ces composés ont maintenant été étudiés également après administration orale 5 et comparés aux composés de la présente invention; les résultats montrent que les composés "modifiés" antérieurement décrits n'ont pas une meilleure biodisponibilité que leurs précurseurs après administration orale et ne peuvent être comparés à cet égard avec les10 composés de la présente invention. TABLEAU I - Effet sur la réponse de pression induite par l'angiotensine I chez le rat: (DE50), délai pour l'effet maximal (Tmax) et durée (T1/2) des composés administrés par les voies intraveineuse (i.v.), intraduodénale (i.d.) et orale (p.o.) i.v. i.d. p.o. Exemple N DEs0a) Tmaxc T1/2d DE50 Tmax T1/2 DE50b) Tmax T1/2 jmol/kg min min umol/kg min min mol/kg min min 13 0,96 1-6 47 3,2 6 27 8,5 20-30 110 68 2,7 1-6 25 1,9 16-21 45 3,2 20 80 39 0,35 1 20 3,1 30 60 8,1 20-30 80 0,21 1 15 3 11 60 9,3 30 70 38 0,57 1 22 3 6-11 55 7,1 20-30 80 69 1,3 1-6 60 2,4 6-11 50 4,6 20-30 70 0,57 1 60 1,2 16-21 60 1,5 30- 12 0,83 1-6 60 2,3 6-21 60 2,1 10-20 0,51 1 36 3,6 16 60 7,4 73 1,9 1 60 2,2 6 60 3,9 20-30 90 2,4 6 60 3,7 11 60 6,5 20- 30 80 24 1,2 4,6 13 7,4 1,9 5,3 49 8 8 1 10 10 14 9,4 20-30 100 TABLEAU I (suite) i.v. i.d. p.o. Exemple 1 N DE50a) Tmaxc T1/2d DE50 Tmax T1/2 DE50b) Tmax T1/2 mol/kg min min imol/kg min min imol/kg min min 72 3,9 6 40 2,1 11 60 8,8 30 90 74 4 1 20 7 9,1 16 0,59 1 20 6 1,1 3,4 20 34 4,4 C il 2,2 il 33 4,8 36 6,4 20 37 2,1 10 66 3,8 20 67 2,8 20 77 3,8 20 1,2 3,6 43 0,62 3,4 1,6 8,6 47 0,24 3,3 19 0,38 2,7 44 0,38 1,4 48 0,95 2,2 TABLEAU I (suite) i.v. i.d. p.o. Exemple N DE50a) Tmaxc) T1/2 DE50 Tmax T1/2 DE50b) Tmax T1/2 Jmol/kg min min gmol/kg min min Àmol/kg min min 46 0,22 2,5 41 0,10 1 15 2,6 10 42 0,12 1 15 0,93 10-20 58 0,76 6-11 40-60 6 30 59 8,3 30 4,5 10 17 2 20 18 1,2 20 Composés de référence Ex. 12* >37 >11 Ex. 14* 4,4 6 35 30 20- 40 >60 > 8,8 Ex. 15* 1 50 16 6-11 >60 >10,3 20 70 * Composés décrits dans les exemples cités du brevet des E.U.A. N 5 095 137 a) Méthode pharmacologique: administration i.v. et i.d. Les animaux sont anesthésiés à l'éthyluréthanne (1,5 g/kg par voie intramusculaire). La veine fémorale droite et la veine jugulaire gauche sont munies de canules pour l'administration de tartrate de pentolinium (0,1 mg/kg/min), d'angiotensine I et du composé à examiner. Un cathéter est introduit dans l'artère carotide gauche et relié à un transducteur de pression Benthley Trantec 800 (U. Basile). Après 30 minutes, l'équilibre étant atteint, l'angiotensine I (310 mg/kg) est injectée à intervalles de 5 minutes jusqu'à ce que trois réponses reproductibles aient été obtenues. Une minute avant l'administration suivante d'angiotensine I, les composés à examiner sont administrés par voie intraveineuse ou intraduodénale. Les injections d'angiotensine I sont répétées jusqu'à ce que la réponse de pression revienne à la valeur basale. Un animal est utilisé pour tester chaque dose de chaque composé. Les valeurs de DE50 sont calculées d'après le pic d'activité inhibitrice. b) Méthode pharmacologique: administration p.o. Les animaux soumis au jeûne depuis 16 heures sont modérément anesthésiés à l'éther d'éthyle pour introduire des canules dans la veine jugulaire gauche et l'artère carotide gauche. Les autres extrémités des canules sont acheminées sous la peau et extériorisées du côté de la nuque. Les rats sont placés dans des cages individuelles et la pression sanguine moyenne est mesurée comme décrit précédemment. Après une heure, l'équilibre étant atteint, de l'angiotensine I (310 mg/kg) est injectée à intervalles de 10 minutes jusqu'à ce que trois réponses reproductibles aient été obtenues. Dix minutes avant l'administration suivante d'angiotensine I, les composés à examiner sont administrés oralement par une sonde gastrique. Les injections d'angiotensine I sont répétées toutes les 10 minutes pendant 2 heures après l'administration du médicament. c) Délai d'apparition de l'effet maximal, en minutes après administration (1-6 signifie l'intervalle entre la première et la sixième minute). La présente invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Mode opératoire général pour la préparation de composés de Formule 1 selon le Schéma I. lère étape: On ajoute 8,6 mmol de composé halogéné (R2-Hal) dans 10 ml de solvant à un mélange de 8,6 mmol du composé de départ 2, ayant la stéréoisomérie appropriée, 8,6 mmol de base, facultativement en présence de 1,72 mmol de NaI comme catalyseur. Le mélange réactionnel est agité pendant la durée et à la température indiquées au Tableau 2. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec et le résidu est additionné d'acétate d'éthyle et d'une solution saturée de NaCl. Après séparation des phases, la phase organique est lavée avec HCl aqueux à 5 %, une solution aqueuse saturée de NaHCO3, une solution à 5 W de Na2S203 (au cas o NaI est utilisé comme catalyseur), de l'eau et finalement séchée sur25 MgSO4. Après élimination du solvant par évaporation sous vide, le produit brut 3 est utilisé tel quel dans l'étape suivante, sinon il est purifié par chromatographie instantanée sur une colonne de gel de silice.30 2ème étape: Une solution de 2,1 mmol de produit 3 dans 30 ml du solvant approprié est hydrogénée à la pression ambiante et à la température ambiante en présence de 10 W en poids de catalyseur à 10 W de Pd/C. Après l'absorption théorique d'hydrogène, la suspension est filtrée, concentrée35 et évaporée à sec sous vide. Les produits énumérés dans le Tableau 2 ci-dessous, obtenus selon le mode opératoire décrit ci-dessus, se sont montrés purs à l'analyse par CLHP et CCM; de plus, l'analyse par RMN de 'H a confirmé la structure attendue et l'analyse élémentaire (C, H, N) était en accord avec les valeurs théoriques. EXEMPLE 2 Mode opératoire général pour la préparation de composés de Formule 1 selon le Schéma II. Méthode A (Composés 24, 26, 28, 58 à 65 et 76) On ajoute 22,5 mmol de NaOH 1M à une solution aqueuse, refroidie à 0 C, de 10,7 mmol du composé de départ 4 et l'on ajoute goutte à goutte à la solution résultante ml d'une solution du composé halogéné R3-Hal dans THF. Le mélange est maintenu sous agitation à 0 C pendant la durée indiquée au Tableau 3 ci- dessous, puis il est acidifié, en maintenant la même température, avec HCl à 2 % et extrait au chlorure de méthylène (4 x 40 ml). Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau (10 ml), séchées sur MgSO4 et évaporées sous pression réduite. Méthode B (Composé 25) On ajoute 14,2 mmol de DBU à une solution de ,7 mmol de composé 4 dans 20 ml de DMF et l'on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 5,7 mmol de composé halogéné (voir Tableau 3) dans 10 ml de DMF. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures, après quoi le solvant est éliminé par évaporation et le résidu, additionné de chlorure de méthylène, est lavé avec HCl à 5 % et de l'eau, séché sur MgSO4 et évaporé à sec. Méthode C (Composé 27) On ajoute par portions 16,8 mmol de NaH (suspension à 60 % dans la paraffine) à une solution de 8,0 mmol de composé 4 dans 30 ml de DMF, puis on ajoute goutte à goutte une suspension de 8,0 mmol de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle dans 20 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à la température ambiante, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCl et de l'eau, séché sur MgSO4 et évaporé à 5 sec. Les produits bruts obtenus selon les méthodes A, B ou C, se révèlent déjà purs dans certains cas, comme montré par CLHP et CCM; dans d'autres cas, ils sont purifiés par cristallisation dans des solvants ou mélanges de solvants10 appropriés. Pour tous les produits énumérés au Tableau 3, l'analyse par RMN de 'H a confirme la structure attendue et l'analyse élémentaire était en accord ( 0,4 %). TABLEAU 2 Préparation de composés de formule 1 selon le schéma I (R3 = H) Stéréoisomérie Composé Composé 2 R1 R2 R2Hal N Composé 1 1 Cis-RAC CH3 CH20CH3 CCH OCH -CH20 Cî3CCH2OCH3 2 Cis-(lS,2R) CH3 -CH2CH2NEt2 C1CH2CH2NEt2 3 Cis-RAC CH3 2-têtrahydrofurylmethyle. bromofurfurol 4 Cis-RAC CH3 -CH20COCH3 I-CH2OCOCH3 Cis-(IS1j2R) CH3 -CH2OCOC(CH3)3 C1-CH2OCOC(CH3)3 6 Ci-s-RAC CH3 - CH2OCO(CH2)3COOH Cli-CH2OCQO(CH 2)3COOCH2Ph 7 Cis-(1S,2R) CH3 C1-CH2OCO(CH 2)3CONEt2 C1-CH2OCO(CH2)3CONEt2 8 Cis-RAC CH3 piperidine4-carbonyloxymethyle- N- benzoyloxycarbonyl- pipéridine-4-carboxylate de chlorométhyle 9 Cis-(1S,2R) CH3 N-benzoylpiperidint3-carbonyl- N- benzoylpipéridine-3- ox/yméthyle- carboxylate de chlorométhyle Cis-(1S,2R) CH3 3,4,5-trimethoxybenzoyloxyméthylt chlorure de 3,4,5triméthoxy- benzoyloxyméthyle il Cis-(lS,2R) CH adamantoyloxymethyle- chlorure d'adamantoyloxy- 3À ' méthyle 12 Cis-(lS,2R) CH - CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 C1-CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 3 3 2 3 2 3 TABLEAU 2 (suite) Stéréoisomérie Composé Composé % R1 R2 R2Hal N Composé 1 13 Cis-RAC CH3 -CH(CH3)OCOC(CH3)3 I-CH Trans-RAC CH2CH3 1-(cyclohexylacétyloxy)éthyl acétate de 1- iodoéthyl- cyclohexyle 16 Cis-RAC CH3 1 avec R = CH-, R = CH3 3 avec R = CH3, R = CH2C1 17 Cis-(LS,2R) CH3 - CH20COOCH3 CICH2OCOOCH3 18 Cis-(IS,2R) CH3 CH20COOCH2C(CH3)3 C1CH2OCOOCH2C(CH3>3 19 Cis-(1S,2R) CH3 -CH(CH3)OCOOCH2CH3 C1CH(CH3)OCOOCH2CH3 Trans-(1S, 2R) CH2CH3 -CH(CH3)OCOOCH(CH3)2 C1-CH(CH3IOCOOCH(CH3)2 21 Cis-RAC CH3 -CH2CON{CH3)2 CI- CH2CON{CH3)2 22 Cis-RAC CH3 -CH2COOH Br-CH2COOCH2Ph 23 Cis-RAC CH3 -CH2CONHCH(CH2Ph)COOH Br-CH2CONHCH(CH2Ph)COOCH2Ph 29 Cis-(LS,2R) CH3 (CH2)11-CH3 Br-(CH2)ll-CH3 Cis-(IS,2R) CH3 -CH2OCO(CH23CH3 chlorure de 10- undécénoyloxy- méthyle 31 Cis-RAC CH -CH2OCO(CH2) 4COOH Ci- CH2OCO(CH2)4COOCH2Ph 3 2 24, 24 TABLEAU 2 (suite) Stéréoisomérie Composé Composé 2 R1 R2 R2Hal N Composé 1 32 Cis-RAC CH3 pipéridint3-carbonyloxy- N- benzoyloxycarbonylpipéridine- methyle 3-carboxylate de chlorométhyle 33 Cis- RAC CH3 -CH2OCOPh Cl-CH20COPh 34 Cis-'lS,2R) CH3 3,5-ditert-butyl-4-hydroxy- chlorure de 3, 5-ditert-butyl-4- benzoyloxy me thyl- hydroxybenzoyloxyméthyle Cis-(lS,2R) CH 3,5-dimethoxy-4-éthoxycar- chlorure de 3,5-diméthoxy-4- HO bonyloxy methyle éthoxycarbonyloxyméthyle 36 Cis-(lS,2R) CH 2,6-dimethylbenzoyloxy chlorure de 2,6- diméthyl- m3thyl. benzoyloxyméthyle 37 Cis-{(1S,2R)CH3 2,6-dichlorobenzoyloxy chlorure de 2,6- dichloro- m4thyl benzoyloxyméthyle 38 Cis-RAC CH3 -CH(CH3)OCOC6Hl I-CH(CH3)0COC6Hll 39 Cis-RAC CH3 -CH(CH3)OCOCH2C6H1l I-CH(CH3)OCOCH2C6Hll Trans-RAC CH2CH3 -CH(CH3)OCOC6H!! I-CH(CH3>0COC6Hl1 41 Cis-(!S,2R) CH3 -CH2OCOOCH2CH3 Cl-CH2QCoOCE2CH3 42 Cis-(IS,2R) CH3 - CH2-OCOOCH(CH3}2 C1-CH2OCOOCH(CH3)2 43 Cis-(1S,2R) CH3 - C(CH)OCOCCH C-CH(CH3))OCOOCH(CH32 C-HC3)OOCHC3)23 2 TABLEAU 2 (suite) Stéréoisomérie Composé Composé Z R1 R2 R2Hal N Composé 1 44 Cis-(LS,2R] CH3 -CH(CH3)OCO(CH2)3CH3 C1-CH(CH3)OCOO(CH2>3CH3 Cis{!St2R) CH3 -CH(CH3)OCOOC(CH3)3 Cl-CH(CH3)OCOOC(CH3)3 46 Cis-(lS,2R) CH3 -CH(CH3)O0COOCH2C(Ct3)3 C1- CH(CH3)OCOOCH2C{CH3>3 47 Cis-(1S,2R) CH3 -CH(CH3)OCOOC6Hl CI-CE(CH3)OCOOC6 Hl1 48 Cis-(1S,2R) CH 1-(2,6-dimethylcyclahexyl- 3 2,6-diméthylcyclohexyl- oxycarbonyloxy)éthyle- carbonate de l-chloroéthyle 49 Cis-RAC CH3 -CH2CONEt2 C1-CH2CONEt2 Cis-RAC CH3 -CR2CONPh2 1-CH2CONPh2 51 Cis-RAC CH3 -CH2CON[CH(CH 3)22 C1-CH2CON[CH(CH3)2]2 52 Cis- RAC CH3 -CH2CONECH(CH3)2 CL-CH2CONHCH(CH3)2 53 Cis-RAC CH3 -CH 2CON(CH3)C2CH 2OH CI-CH2CON(CH3)CH2CH2 OH 54 Cis-RAC CH3 -CH2 CON(CH3)CH2CONH2 C1CH2CON(CH3)CH2CONH2 Cis-RAC CH3 -CH2CONnBu 2 C1-CH2CONnBu2 56 Cis-RAC CH3 -CH2CO-(l-piperidy1 C1-CH2CO-(1-piperidylt 57 Cis-RAC CH -CH2CO-l-rorpholin C-C-(1-morpholin CH3 2 {1-rnorphoiin4Cl-ORCDC- (1muorpholinê 3 22 66 Cis-RAC CH3 4-mdthoxyphênylcarbonyloxy chlorure de 4- méthoxyphényl- mdthylt carbonyloxyméthyle TABLEAU 2 (suite) Stéréoisomérie Composé Composé Z R' R2 R2Hal N Composé 1 67 Cis-RAC CH3 3-méthoxyphenylcarbonyloxy- chlorure de 3-méthoxyphényl- m thylt carbonyloxyméthyle 68 Cis-RAC CH3 -CH(CH3)OCOCH(CH2CH3>2 Ci-CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 69 Cis-RAC CH3 -CH20COC(CH3)3 Ci-CH2OCOC(CH3)3 Cis-RAC CH2CH3 -CH20COCH(CH2CH 3)2 C1- CH20COCH(CH2CH32 o 71 Trans-RAC CH3 - CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 Cl-CH(CH3)OCOCH(CH2CH3)2 72 Cis-RAC CH2CH3 -CH2OCOCH{CEH2CH3)2 Cl-CH2OCOCH{CH2CH3)2 73 Cis-RAC CH3 -CH20COCH(CH2CH3)2 Cl-CH2OCOCH(CH2CH3)2 74 Cis-RAC CH3 -CH2N(CH3)COPh C1- CH2N(CH3)COPh Cis-RAC CH3 -CH(CH3>OCOOCH(CH3)2 C!-CH(CH3)OCOOCH 77 Cis-RAC CH3 2-phénylbenzoyloxym4thylt chlorure de 2-phénylbenzoyl- oxyméthyle TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [a]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique No ( C) (oC) 1 NEt3 NaI DMF ambiante 20 h THF résine 2 DBU - DMF ambiante 7 THF - - résine- 3 DBU - DMF 55 6 THF - - résine 4 NEt3 - THF ambiante 2 h THF - - résine DBU - DMF ambiante 4 EtOAc +200 - rsine (C=1%,ETOH) - résine 6 DBU - DMF ambiante 3 ' EtOAc - - résine. 7 DBU - DMF ambiante 3 EtOAc - - résine 8 NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF 132-135 cristaux incolores 9 NEt3 NaI DMF ambiante 4 THF - 65-67 solide blanc DBU - DMF ambiante 4 EtOAc +7 44 58- 63 solide blanc (C=I%,ETOH) - resine. il11 DBU - DMF ambiante 24 h CH30OH - resine- 12 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - rési ne 13 NEt3 - THF ambiante 12 h TEF - résine TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [a]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique N (OC) ( C) 14 NEt3 - THF ambiante 12 h THF - - résine NEt3 - THF ambiante 12 h THF - - resine- 16 KOH - DMF ambiante 24 h THF 102-109 solide blanchâtre 17 DBU - DMF ambiante 5 EtOAc - - résine 18 NEtiPr2 - DMF ambiante 4 EtOAc +147 0 resine (C=1%tETOH) 19 NEt3 NaI DMF ambiante 3* THF -11Z0 - résine NEt3 NaI DMF ambiante 6 THF - - resine 21 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF - 98-101 solide blanc 22 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF 123-126 solide blanc 23 NEt3 NaI DMF ambiante 20 h THF 103-111 solide jaune pâle 29 NEt NaI DMF ambiante 2 THF liquide incolore TABLEAU 2 (suite) Composé Base CataSolvant Température Durée de Solvant [],D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique NO (OC) (oc) DBU - DMF ambiante 3 EtOAc +14,9 79-81 solide {C=1%eETOH) blanc {ClX"To) blanc 31 DBU - DMF ambiante 7 EtOAc - - resine 32 NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF 128-132 cristaux incolores 33 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc - 49-50 solide blanc 34 DBU - DMF ambiante 20 h THF - - resine DBU - DMF ambiante 20 h THF - 78- 84 solide 36 DBU - DMF ambiante 18 h EtOAc +24,5 55-56 solide (C=0O5%,ETOH) blanc 37 DBU - DMF ambiante 18 h EtOAc +22;3 75-78 solide (C=l105%,ETOH) blanc 38 NEt - THF ambiante 12 h THF - - résine 39 NEt THF ambiante 12 h THF - résine NEt3.. - THF ambiante 12h THF - - rsine 41 DBU - DMF ambiante 2 EtOAc +14 i - résine {C=l%,ETOH) TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [a]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique NO (Oc) (oc) lu J 42 DBU - DMF ambiante 2 EtOAc +161 - résine- (C=17 ETOH) 43 DBU - DMF ambiante 3 EtOAc +1073" - résine (C=1%,ETOH) 44 NEt NaI DMF ambiante 3 THF +11;9 - resine (C=1%,ETOH) DBU - DMF ambiante 3 THF +8,8 - rsine- (C=1%,ETOH) 46 NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF +9 - resine- (C=17%tETOH) 47 NEt3 NaI DMF ambiante 3j THF +77 - r-sine (C=1%,ETOH) 48 NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF +7 6a 45-53 solide (C=I,ETOH) blanc 49 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF 123-124 solide blanc ambiante NEt3 NaI DMF 24 h THF - 133-135 solide blanc TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [a]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique N (OC) (OC) 51 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h TBF - 58-59 solide blanc 52 NEt NaI DMF ambiante 24 h THF - 76 solide 3 blanc 53 NEt NaI DMF ambiante 24 h THF - cireux 54 NEt NaI DMF ambiante 24 h THF - 84-85 solide blanc NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF - - cireux 56 NEt3 NaI DMF ambiante 24 THF - 49 solide blanc 57 NEt3 NaI DMF ambiante 24 h THF - 41-45 solide blanc 66 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc - 62-64 solide blanc 67 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc 49-51 solide blanc 68 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - reésine- TABLEAU 2 (suite) Composé Base Cata- Solvant Température Durée de Solvant [O]D 20 P.F. Etat lyseur lère étape de réaction réaction 2ème étape (1%,EtOH) physique No (OC) (oC) 69 DBU - DMF ambiante 4 THF - - résine DBU - DMF ambiante 4 THF - - resine- 71 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - resine 72 DBU - CH3CN 80 6 h THF - - liquide 73DBU -_ DM ambiante 4. EtOAc - - résine. 73 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc - - resine- 74 DBU - DMF ambiante 3 EtOAc - - resin'- NEt3 NaI DMF ambiante 3 THF - - resine- 77 DBU - DMF ambiante 4 EtOAc - 60-64 solide blanc TABLEAU 3 Préparation de composés de formule 1 selon le schéma II (R2 = H) Stéréoisomérie Composé Composé 4 R' R2 R2Hal N Composé 1 24 Cis-1S,2R) CH23 - COC(CH3)3 CICOC(CH3)3 Cis-(1S,2R) CH3 -CO-adamantyle chlorure de 1-adamantancarbonyle 26 Cis-(1S,2R) CH 3,4,5-trimethoxybenzoyle chlorure de 3,4,5-triméthoxy- benzoyle 27 Cis-(1S,2R) CHR pyridint-3-carbonyle. chlorure de nicotinoyle 28 Cis-(lS,2R) CH3 - COO(CH2)3CH3 CICOO(CH2)3CH3 58 Cis-(1S,2R) CH3 -COCH3 C1COOCH3 59 Cis-(l1S,2R) CH3 -COCH(CH2CH3)2 C1COCH(CH2CH3)2 Cis- (lS,2R) CH3 -CO(CH2)10CH3 Cl- CO(CH2)10CH3 61 Cis-(1S,2R) CH3 -COPh Ci-COPh 62 Cis-(lS,2R) CH3 2-chlorobenzoyle chlorure de 2-chlorobenzoyle 63 Cis-(1S,2R) CH3 2- nitrobenzoyle chlorure de 2-nitrobenzoyle 64 Cis-(1S,2R) CH3 -COOCHCH3 C-COOCH2CH Cis-(1S, 2R) CH3 -COOCH2Ph CI-COOCH2Ph 76 Trans-RAC CH2CH3 -COPh C1-COPh Ns aqdowome @ aPTIOSo99-Z9 _.0ú O âanao H HOsSN 2 aqdxoule N appTTiosoO-9OL - 0E 0 aHi/O H HOEN 19 XN xneIsTa.D oZS'-ETI o1'+ DVOIS,05 0 aHI/OQH HOEN 09 xne;sT.DOEú-8ZI o' z3V0O3, 0E 0 aHl/OEH HOrN 69 XflESTFD fT-Z-EToE'0- o'o4 OE O SHOZH 0O11N H2 @qiDuIq auTs9X - +0I q E O &W/O H HOeN 8Z eun-eC e pfIsQ IO-tSEo9gZE+ J;a/oo DO q IZT GlUeTqc I HRK LZ DU-Efl 6' 9- JAI O t &HLI/OZHHOPN 9? ouelq apTIoS99- S 6Cz- aHj- o 0 úH/Our HOeN 9a SDUE Tq GPTIos5 SI-E So6(OZ q E aqueTqwu aNG flG SZ souPeq xneqsTFa 01-[IO X o 0 E6T+DVO I3,0ú0 HHW/O3HHOrNt' (Do) (Do) oN @nbTsLd UOTIeSTIITeST.XDUOT1DE9a apuoTqDEaJ ap UOTq E9a ap 2;q *a * od 0 v Z[D]ap qUeAloSep eana axn;eadmeL IUEATOSeseesodmoD (aTFns) E flfTSvL 8Z Co s xqsTueO 0-9 N ah', XflEIuSTD OSL-B- q Eú o a/OH HON 9L Gqdaowe ' GPTIos 9- 08 O- q Cú O HMH0 S9 auneC eptlos_ Gilt q O JHL/O0H HfON 9 aqdowme apTIos o0-Z9,0ú[ 0 AHA/O H HOeN ú9 (Do) (Do) oN enbFs d UQUoTTeSTIITeSTaD UOT;DEJa ep uoTDEaI9a p UOTDe9a Gp Ieq ' a 0 dO [D] ep;uelIos ep ee9ne eanEcqtduaew ueAIoS ses sS sodwoD REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la Formule 1 RO\NH Il' I I 0 COOR dans laquelle R' est un groupe alkyle en Cl-C4; R2 est H. un groupe alkyle en Cl-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle, un groupe (alcoxy en Cl-C4)méthyle, un groupe 2- tétrahydrofurylméthyle, un groupe 2-di(alkyle en Cl-C4)aminoéthyle, -CH(R4) OCOR5, -CH(R4) COR6 ou un groupe N-méthylbenzamidylméthyle; R3 est l'hydrogène, un groupe (alcoxy en C-C6)- carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe (alkyle en CI-C, 2)carbonyle, un groupe adamantylcarbonyle, un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi Cl, NO2 et OCH3, ou un groupe 3- pyridyl-carbonyle; R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C6; R5 est un- groupe alkyle en CI-CI2, un groupe adamantyle, un groupe -(CH2) 0-2- (cycloalkyle en C4-C6), un groupe (alkyle en CI-C6)-COOH, un groupe (alkyle en Cl-C6)- CONR4, un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridinyle, un groupe 2-, 3- ou 4- pipéridine-1-benzoyle, un groupe phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH, OCOO(alkyle en CI-C4) et Cl, un groupe25 cis- ou trans-2- [ [ [2-(hydroxyamino)-2-oxoéthyl] (alkyle en Cl-C4)aminolcarbonyl]lcyclohexyle, un groupe alcoxy en Cl- C6, un groupe cycloalcoxy en C4-C6 facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi R4, ou un groupe diphényl- yle; R6 est - NR7R8, un groupe 1-pipéridinyle ou un groupe 1-morpholinyle; R7 et R8, qui sont identiques ou différents, sont chacun H, un groupe alkyle en Cl- C6, un groupe phényle, un groupe hydroxyalkyle en Cl-C4, CH2CON(R4)2, CH(COOH)CH2Ph ou OH, et leurs combinaisons; avec les conditions suivantes: - R2 et R3 ne sont pas simultanément H; - si R' est un groupe méthyle et R3 est l'hydrogène, alors R2 est autre chose qu'un groupe méthyle ou qu'un groupe acétyloxyméthyle; - si R' est un groupe éthyle et R2 est l'hydrogène, alors R3 est autre chose qu'un groupe acétyle; - si RI est un groupe méthyle, alors R2 et R3 ne sont pas simultanément CH3, leurs sels non toxiques, leurs énantiomères ou diastéréoisomères isolés et leurs mélanges relatifs. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R, est un groupe méthyle ou éthyle; R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C3-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe phényle, un groupe (alcoxy en Cl-C4)méthyle, un groupe 2-tétrahydrofurylméthyle, un groupe 2-di(alkyle en CI-C4)aminoéthyle, un groupe N-méthyl- benzamidylméthyle, CH(R4) OCOR5 ou CH(R4) COR6; R3 est l'hydrogène, un groupe (alcoxy en C,-C6)carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe (alkyle en C,-C12)carbonyle, un groupe adamantylcarbonyle ou un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi C1, NO2 et OCH3; R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle; R5 est un groupe alkyle en C4-C12, un groupe -(CH2) 0-30 2-cycloalkyle en C4-C6, un groupe (alkyle en CI-C6)-COOH, un groupe (alkyle en CI-C6)-CONR42, un groupe 2-, 3- ou 4- pipéridinyle, un groupe 2-, 3- ou 4-pipéridine-l-benzoyle, un groupe diphénylyle, un groupe phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH,35 OCOO(alkyle en CI-C4) et Cl, un groupe cis- ou trans-2-[[[2- (hydroxyamino) -2-oxoéthyl] - (alkyle en C-C4) amino] carbonyl] - cyclohexyle, un groupe alcoxy en Cl-C6 ou un groupe cycloalcoxy en C4-C6 facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi R4; R6 est tel que défini ci- dessus; avec la condition que R2 et R3 ne soient pas simultanément de l'hydrogène. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe alkyle en C3-C12, de préférence alkyle en C6-CI2, un groupe 2- tétrahydrofurylméthyle, un groupe méthoxyméthyle, un groupe 2diéthylaminoéthyle ou un groupe de formule CH(R4)OCOR5 o R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 est un groupe alkyle en C4-C12, (CH2)01_-cyclohexyle, (alkyle en C3 - C4) -COOH, (alkyle en C3- C4) -CONEt2, pipéridinyle, pipéridine-1-benzoyle, adamantyle, N-méthylbenzamidyl- méthyle, phényle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi R4, OCH3, OH, OCOO(alkyle en C1-C4) et Cl, ou diphénylyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe de formule CH(R4-)COR6 o R4 est l'hydrogène et R6 est -NR7R8 o R7 et R8, qui sont identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, hydroxyalkyle en C1-C4, CH2CONH2, CH(COOH) CH2Ph ou OH, ou bien R7 et R8, considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un cycle 1-25 pipéridinyle ou 1-morpholinyle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 est l'hydrogène et R2 est un groupe de formule CH(R4)OCOR5 o R4 est l'hydrogène ou un groupe méthyle et R5 est un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe cycloalcoxy en30 C4-C6 facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi R4. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 est l'hydrogène et R3 est un groupe (alcoxy en C1-C4) carbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe35 (alkyle en C1-C12)carbonyle, un groupe phénylcarbonyle facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi Cl, NO2 et OCH3, un groupe adamantylcarbonyle ou un groupe 3-pyridylcarbonyle. 7. Procédé pour la préparation de composés des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de Formule 2 OCH2Ph o1 dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus avec un composé halogéné de formule R2Hal, o Hal est le chlore, le brome ou l'iode et R2 est tel que défini ci-dessus, puis l'élimination du groupe benzyle.10 8. Procédé pour la préparation de composés des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de Formule 4 HO\ NH RI \oI co3- O COOH dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule R3Hal, o Hal est le chlore, le brome ou15 l'iode et R3 est tel que défini ci-dessus. 9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé des revendications 1 à 6 comme ingrédient actif.