FR 2710064 A1 19950324 FR 9310965 A 19930915 Procédé de préparation stéréospécifique de dérivés de 5-(1-hydroxy-2-uréthane-éthylidène)-2,2-diméthyl- 1,3-dioxane-4,6-diones précurseurs de dérivés d'acides tétramiques chiraux. L'invention concerne un procédé de préparation stéréospécifique de dérivés de 5-(1-hydroxy-2- uréthane-éthylidène)-2,2-diméthyl-l,3-dioxane-4,6- diones permettant d'obtenir des dérivés d'acides tétramiques chiraux. Ces dérivés d'acides tétramiques sont très utiles pour synthétiser des 3- hydroxy-4-amino-acides tels que la statine et ses analogues qui sont des amino-acides très importants en chimie thérapeutique. Les composés de cette famille sont notamment des constituants caractéristiques des inhibiteurs de protéases acides et également des depsipeptides. Plusieurs synthèses de statine et de ses analogues ont été décrites. Les plus communément utilisées sont basées sur la réaction de condensation aldolique d'énolates d'esters et d'a- acylamino-aldéhydes (P.G.M. Wuts, Synthesis, 1989, 951). Ces méthodes présentent un certain nombre d'inconvénients tels que la racémisation ou l'obtention de diastéréoisomères qu'il faut ensuite séparer ou bien des réactifs peu courants sont utilisés. Une autre voie a été proposée qui permet de préparer la statine et ses analogues au moyen d'intermédiaires qui sont des acides tétramiques chiraux (notamment P. Jouin et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1987, 1177-1182). Ceux-ci sont obtenus par condensation d'un acide aminé N- protégé chiral avec l'acide de Meldrum en présence de chloroformiate d'isopropényle et de 4-N,N- diméthylaminopyridine suivie d'une cyclisation du dérivé dioxane obtenu. Si cette solution permet de conserver la stéréospécificité, elle n'est cependant pas très économique ni très facile à mettre en oeuvre. Le chloroformiate d'isopropényle est un réactif cher et instable. Les conditions réactionnelles sont très rigoureuses. Le chloroformiate d'isopropényle doit être additionné lentement dans une solution des autres réactifs maintenue à une température très basse voisine de - 5 C. Tout changement dans le mode opératoire, par exemple de l'ordre d'introduction des réactifs, de la température, des quantités respectives des réactifs, conduit à une baisse des rendements. La présente invention a pour but de remédier à ces inconvénients et a pour objet un procédé de préparation des intermédiaires dioxanes qui est économique, simple, rapide et qui permet de conserver la chiralité du carbone asymétrique du dérivé d'amino-acide de départ. Selon l'invention, on prépare des dérivés de 5- (1-hydroxy-2-uréthane-éthylidène)-2,2-diméthyl-1,3- dioxane-4,6-diones précurseurs d'acides tétramiques chiraux N-protégés par réaction des N-carboxy- anhydrides d'a-amino-acides N-uréthane-protégés (UNCA) avec l'acide de Meldrum, dans un milieu solvant organique inerte, en présence d'une quantité supérieure à 2 équivalents par rapport au N-carboxy- anhydride d'au moins une amine tertiaire choisie parmi les amines tertiaires dont un radical au moins est aliphatique ou cycloaliphatique, les autres radicaux pouvant être des radicaux identiques ou différents, aliphatiques, cycloaliphatiques, araliphatiques, hydrocarbonés aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non. Le schéma réactionnel est le suivant: R R 0 I >-O X-NH OH o}-OS + C OO. O + C02 [l] [2] [3] R représentant le reste d'un a-amino-acide et X représentant le groupe protecteur formant la fonction uréthane. Ces dérivés dioxane-diones (3) peuvent ensuite être transformés de façon connue par exemple comme décrit dans les articles de P. Jouin et al précédemment cité ou de J. Poncet, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1990, 611, tout d'abord en dérivés d'acides tétramiques N-protégés (4) qui sont réduits pour donner des dérivés de 4-hydroxy-pyrrolidine-2- ones (5). Par hydrolyse régiosélective de ces derniers composés, on obtient des diastéréoisomères purs de 3-hydroxy-4-amino-acides (6), tels que la statine ou un analogue, N-protégés. Le schéma réactionnel de cette transformation est le suivant: R R N-- R NH-X OH OH [3]___.__ -X-N []X-N > X-N R COOH o O OH [4] [s51 [61 Les N-carboxy-anhydrides d'a-amino-acides N- uréthane-protégés (1) (UNCA) utilisés comme matières de départ sont des composés connus stables qui se trouvent dans le commerce ou qui peuvent se préparer comme décrit dans l'article du J. Am. chem. Soc., vol 112, No 20, 1990, 7414-7416. Lorsque les chaînes latérales des a-amino- acides qui forment les anhydrides portent des groupes fonctionnels, ceuxci sont généralement protégés par les groupes protecteurs habituels en synthèse peptidique. La fonction amine de l'anhydride est protégée par un des groupes protecteurs de cette fonction habituellement utilisés en synthèse peptidique et formant une fonction uréthane. Comme groupes préférés, on peut citer les groupes (9- fluorénylméthyl)oxycarbonyle (Fmoc), tert-butyloxy- carbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Z) et allyloxycarbonyle (Alloc). L'acide de Meldrum (malonate d'isopropylidène) est un composé connu qui se trouve dans le commerce. On a trouvé que l'on pouvait faire réagir très facilement les N-carboxyanhydrides d'a-amino-acides N-uréthane protégés avec l'acide de Meldrum, pour obtenir les dérivés dioxane-diones précurseurs des dérivés d'acides tétramiques, tout en conservant la chiralité du composé de départ. La présence d'au moins une amine tertiaire est nécessaire pour que la réaction ait lieu. Parmi les amines tertiaires particulièrement utiles, on peut citer celles dont la ou les partie(s) aliphatique(s) ont chacune de 1 à 8 atomes de carbone et/ou la ou les partie(s) cycloaliphatique(s) ont chacune de 6 à 8 atomes de carbone, ces parties pouvant être substituées par des radicaux aromatiques, telles que la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropyl éthylamine, la tricyclohexylamine, la N,N- (diphényléthyl)-méthylamine, les amines tertiaires dont un radical est constitué par un système cyclique aromatique telles que la N,N- diméthylou N,N-diéthylaniline, la 4,4'-bis(diméthylamino)benzo- phénone appelée aussi cétone de Mischler, la N,N- diméthylaminopyridine, celles dont l'atome d'azote fait partie d'un hétérocycle, telles que la N- méthylmorpholine, le N-méthylimidazole. On choisit généralement des amines tertiaires peu chères. La diisopropyléthylamine, la triéthylamine et la N-méthylmorpholine conviennent bien. L'anhydride et l'acide de Meldrum sont généralement utilisés en quantité stoechiométrique et l'amine tertiaire en quantité supérieure à 2 équivalents par rapport à l'anhydride, de préférence en quantité voisine de 3 équivalents. La réaction est effectuée dans un milieu solvant organique inerte. Comme solvants convenables, on peut citer les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, chlorés ou non, tels que le dichlorométhane, le dichloro-l,2-éthane, le toluène, le chlorobenzène, les éthers cycliques ou non et les cétones. On emploie souvent le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane. De grandes quantités de solvants ne sont généralement pas nécessaires. On opère souvent dans un milieu réactionnel concentré. Il est préférable que les constituants soient anhydres. Contrairement à d'autres procédés, il n'est absolument pas nécessaire de refroidir le milieu réactionnel. La température ambiante, voisine de C, convient bien pour réaliser le procédé. Les dérivés dioxane-diones souhaités sont obtenus généralement en quelques minutes. Ils sont très facilement récupérés sous forme brute au moyen des traitements habituels tels que par lavages et évaporation des solvants. Ils peuvent ensuite être aisément transformés de façon connue en dérivés d'acides tétramiques. Si on le souhaite, on peut les purifier par des méthodes classiques. Le procédé selon l'invention permet notamment de simplifier la synthèse des 4-amino-3-hydroxy- acides et de leurs dérivés par la voie des acides tétramiques, grâce à l'étape de préparation des dérivés dioxanes-diones qui s'effectue à partir de composés stables, qui ne nécessite pas l'emploi de réactifs chers ou difficiles à manipuler ni des conditions réactionnelles particulières et qui est rapide. Les acides tétramiques qui en dérivent sont obtenus avec de bons rendements et sont optiquement purs. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans tous les exemples, les dérivés de départ sont sous la forme (L). Il est bien évident que le procédé s'applique également à la préparation des composés avec la configuration opposée. Exemples 1 à 12 Les dérivés 5-(1-hydroxy-2-uréthane- éthylidène)-2,2-diméthyl-l,3-dioxane-4,6-diones (3) sont préparés selon le mode opératoire général suivant: Un équivalent de UNCA (1) et un équivalent d'acide de Meldrum (2) sont mis à réagir dans du dichlorométhane (DCM) ou du tétrahydrofurane (THF) (2ml/mmol) à la température ambiante (voisine de C) en présence de 3 équivalents de triéthylamine, de diisopropyléthylamine ou de N- méthylmorpholine. La réaction est suivie en chromatographie couche mince (C.C.M.) avec le système éluant suivant: acétate d'éthyle (AcOEt)/méthanol (MeOH)/acide acétique (AcOH): /3/2 (les rapports des éluants sont dans tout le texte exprimés en volume). Elle est généralement terminée au bout de quelques minutes. Le milieu réactionnel est repris par du DCM, lavé avec une solution aqueuse de KHSO4 à 5% puis avec de l'eau. Il est ensuite séché sur sulfate de sodium et la phase organique est concentrée sous pression réduite pour obtenir le composé (3) désiré. Afin de vérifier que les dérivés dioxane-diones obtenus conservent la configuration du produit de départ, on les transforme en dérivés d'acides tétramiques (4) puis ceux-ci en dérivés de 4- hydroxypyrrolidine-2-ones (5) de la façon suivante: Le dérivé (3) brut précédemment obtenu est dissout dans du méthanol ou de l'acétate d'éthyle et la solution est placée à la température de reflux. La réaction est suivie par C.C.M. (AcOEt/MeOH/AcOH: /3/2 ou AcOEt/hexane/AcOH: 7/3/1). Elle est terminée en 1 à 2 heures. Après évaporation, le mélange réactionnel est repris par AcOEt et lavé par des solutions aqueuses de KHS04 à 5%, de bicarbonate de sodium saturée et de NaCl saturée. Après séchage et évaporation, on obtient le composé (4). Pour le transformer en composé (5), il est repris dans un mélange DCM/AcOH (10/1) et refroidi dans un bain de glace. On additionne ensuite petit à petit 2 équivalents molaires (8 équivalents hydrures) de NaBH4 en 1 heure environ dans le milieu réactionnel agité vigoureusement et on le maintient quelques heures à la même température. La réaction est suivie en C.C.M. (AcOEt/MeOH/AcOH: 95/3/2 ou DCM/AcOEt: 7/3). Si nécessaire, on rajoute de l'hydrure. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé par addition d'un mélange eau- glace. Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le mélange résiduel est chromatographié sur silice avec le système solvant AcOEt/hexane: 5/5 ou DCM/AcOEt: 7/3 et on obtient le dérivé de 4-hydroxypyrrolidine-2-one (5) pur. Les résultats obtenus à partir des N-carboxy- anhydrides de différents amino-acides N-protégés sont rassemblés dans les tableaux I à III suivants. Les rendements en composés isolés sont calculés dans tous les exemples à partir des UNCA de départ, par rapport aux composés bruts obtenus dans les exemples 1 à 12 et par rapport aux composés purifiés obtenus dans les exemples 13 à 15. Dans les exemples 4 à 12, les dérivés d'acides tétramiques (4) ont été préparés. Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés sur les produits bruts. Les spectres de masse sont conformes aux structures attendues. Les spectres RMN 1H (250MHz) confirment la structure des composés. Dans les exemples 13 à 15, les dérivés de 4- hydroxypyrrolidine-2-ones (5) ont été préparés et purifiés. Les mesures effectuées montrent que la chiralité du composé de départ a été conservée. Selon le même mode opératoire général, on a également préparé les dérivés de 4- hydroxypyrrolidine-2-ones (5) à partir des UNCA de Fmoc-L-Ala, Fmoc-LIle, Fmoc-L-Thr(OBut), Boc-L-Val, Boc-L-Ala, Z-L-Ala, Fmoc-L-Lys(Alloc) (Rendement: 72 %), Fmoc-L-Met(Rendement: 80 %). TABLEAU I Ex. UNCA de Rendement Rf Rf Point de fusion l'amino-acide en composé (éluant A) (éluant B) O C suivant: (3) % 1 Fmoc-L- Lys(Boc) 82 0,6 0,5 121- 123 2 Fmoc-L-Lys(Alloc) 86 0,6 0,6 93-95 3 Fmoc-L-Thr(OBu) 85 0,655 0,75 98-102 Eluant A: CHC13/Me0H/AcOH: 180/10/5; Eluant B: AcOEt/Me0H/AcOH: 95/3/2. TABLEAU II Ex. UNCA de Rendement Rf Rf [a]20 Spectre l'amino-acide en composé (éluant A) (éluant B) D de masse, suivant: (4) % (c 1,MeOH) FAB+ 4 Fmoc-L-Phe 84 0,45 0,57 +104 412 Boc-L-Phe 80 0,37 0,49 +205 290 6 Z-L-Phe 82 0,35 0,55 +150 324 7 Fmoc-L-Leu 79 0,54 +66 8 Z-L-Leu 76 0,51 +44 9 Fmoc-L-Val 63 0,61 0,68 +44 364 Z-L-Val 80 0,75 0,57 +54 276 11 Boc-L-Trp(For) 60 0,37 0,35 +113 357 12 Fmoc-L-Lys(Boc) 75 0,52 0,80 +46 493 Eluant A: CHC13/Me0H/Ac0H: 180/10/5; Eluant B: AcOEt/hexane/AcOH: 7/3/1. For = formyl. TABLEAU III Ex. UNCA de Rendement Rf Rf [a]20 Spectre l'amino-acide en composé (éluant A) (éluant B) D de masse, suivant: (5) % (c 1,Me0H) FAB+ 13 Boc-L-Leu 65 0,50 +55 258 14 Fmoc-L-Leu 60 0,65 + 42 379 Z-L-Leu 60 0,46 +58 292 Eluant A: CHC13/MeOH/AcOH: 180/10/5; Eluant B: DCM/AcOEt: 7/3. Exemple 16: Préparation de l'acide (3S,4S)-6- méthyl-4-t-butoxycarbonylamino-3-hydroxy- heptanoïque(Boc-statine). Afin de s'assurer que le procédé de l'invention permet d'obtenir la statine et ses analogues avec la configuration souhaitée, on prépare la Boc-statine à partir de 2,49 g de l'UNCA de la Boc-L-Leucine, en utilisant le mode opératoire général décrit dans les exemples précédents. On obtient 1,62 g (Rendement: %) de (4S,5S)-4-hydroxy-5-isobutyl-l-t- butoxycarbonylpyrrolidine-2-one dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion (F) = 92-93 C; Rf = 0,58 (éluant: AcOEt/Hexane 75/25), (a)20 = +55(cl,MeOH); RMN 1H(CDCl3) 6 ppm: 0,90(6H, dd, Me); 1,48(9H, s, Boc); 1,72(3H, m, CH et CH2); 2, 60(2H, qd, 3-H); 4,15(1H, m, 5-H); 4,50(1H, m, 4-H). 1 g de cette 4-hydroxypyrrolidine-2-one est dissout dans 5 ml d'acétone. On additionne goutte à goutte 2 ml de soude 1M. Après 2 heures, le mélange réactionnel est acidifié avec précaution avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'au pH 3-4. La Boc- statine obtenue est précipitée par addition d'eau, essorée, lavée avec de l'eau, puis avec de l'hexane et séchée sous vide en présence de pastilles de potasse. On obtient ainsi 810 mg de cette statine, sous forme d'un solide blanc, ayant les caractéristiques suivantes: F = 120-120 C; Rf = 0,52 (éluant CHCl3/MeOH/AcOH: 180/10/5); (a)2 D = 41,9(cl,MeOH); RMN 1H(DMSO d6) 6 ppm: 0, 85(6H,dd,CH3); 1,26(2H,m,CH2); 1,37(9H,s,Boc); 1,55(1H,m,CH); 2,21(2H,m, 2H); 3,51(1H,m,4-H); 3,80(1H,m,3-H); 6,31(1H,d,NH); SM-FAB+: 276. Revendications 1) Procédé de préparation de dérivés de 5-(1- hydroxy-2-uréthane-éthylidène)-2,2-diméthyl-1,3- dioxane-4,6-diones, caractérisé en ce qu'on fait réagir un N-carboxy-anhydride d'a-amino-acide N- uréthane protégé avec l'acide de Meldrum, dans un milieu solvant organique inerte, en présence d'une quantité supérieure à 2 équivalents par rapport au N-carboxy-anhydride d'au moins une amine tertiaire choisie parmi les amines tertiaires dont un radical au moins est aliphatique ou cycloaliphatique, les autres radicaux pouvant être des radicaux identiques ou différents, aliphatiques, cycloaliphatiques, araliphatiques, hydrocarbonés aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la ou les partie(s) aliphatique(s) de l'amine ont chacune de 1 à 8 atomes de carbone et la/ou les partie(s) cycloaliphatiques ont chacune de 6 à 8 atomes de carbone. 3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est choisie parmi la diisopropyléthylamine, la triéthylamine et la N- méthylmorpholine. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'amine tertiaire est ajoutée en quantité voisine de 3 équivalents par rapport au N-carboxy-anhydride. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'anhydride et l'acide de Meldrum sont mis à réagir en quantité stoechiométrique. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe protecteur de la fonction amine de l'anhydride est choisi parmi les groupes (9- fluorénylméthyl)oxycarbonyle, tert-butyloxycarbo- nyle, benzyloxycarbonyle et allyloxycarbonyle. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le milieu solvant est choisi parmi les hydrocarbures chlorés ou non, aliphatiques ou aromatiques, les éthers cycliques ou non et les cétones. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les dérivés de 5-(1-hydroxy-2-uréthane-éthylidène)- 2,2-diméthyl-l,3-dioxane-4,6-diones sont récupérés sous forme brute. 9) Utilisation des dérivés de 5-(1-hydroxy-2- uréthane-éthylidène)-2,2-diméthyl-l,3-dioxane-4,6- diones obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour préparer les dérivés de 3-hydroxy-4-amino-acides. ) Utilisation des dérivés de 5-(1-hydroxy-2- uréthane-éthylidène)-2,2-diméthyl-l,3-dioxane-4,6- diones selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'on les transforme en dérivés d'acides tétramiques N-protégés qui sont ensuite réduits pour former les dérivés de 4-hydroxy-pyrrolidine-2-ones et on hydrolyse ces derniers dérivés pour obtenir les dérivés de 3-hydroxy-4-amino-acides.