FR 2704224 A1 19941028 FR 9304606 A 19930420 I La présente invention a pour objet les nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne plus particulièrement les acides et esters phénoxy isobutyriques substitués de formule générale I: R4 R70 R3 { R5 o1 CH3 X-C -A R5 I 0- c-COOR (1) R2 { R6 R2 CH3 dans laquelle: - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou une liaison simple; - A représente une liaison simple ou un radical hydrocarboné contenant de 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement une double liaison, un radical hydroxy, un radical carbonyl, un atome d'oxygène ou un cycle cyclopropane; - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un ou deux radicaux hydroxy; - R1 et R3: représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, ou forment ensemble un pont (CH2)n dans lequel n prend les valeurs 1 ou 2, ou R1 représente un radical méthyle et simultanément R3 représente un atome d'hydrogène; - - R2 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; - R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur labile tel que par exemple un radical CH3CO-, C2H50-CH2- ou benzyle; et - Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Certains des composés de formule I comportent un atome chiral et peuvent ainsi exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères qui font également partie de la présente invention. De même, les composés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables, sels qui sont, à ce titre, inclus dans la présente invention. L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré par le brevet US 4,752,616 qui a pour objet, entre autres, des acides et esters thioalkylphényl alcanoïques de formule: Ar (2S(CH2)q--A (CH2)r - COOR Ar - (CH2)m - S - (CH2)p dans laquelle: - Ar représente, entre autres, un radical phényle éventuellement substitué; - A est un groupe de formule: Tl Tl Tl Tl T2 T1 T1 T1 1 1T C, -C C ou C C I I I T2 T2 T2 (T1 et T2 étant hydrogène ou alkyle inférieur); - m est zéro, 1, 2 ou 3; p est un nombre entier de 1 à 5; - q est zéro, 1, 2 ou 3; - r est zéro, 1 ou 2, et - R est hydrogène, alkyle inférieur ou un métal alcalin. Ces dits composés sont des agents anti-thrombotiques, anti-asthmatiques et vasodilatateurs. Les composés de la présente invention diffèrent des composés antérieurement connus ci-dessus définis, à la fois par leur structure chimique et par leur activité pharmacologique et thérapeutique découlant de leur effet anti-oxydant mis en évidence vis à vis des LDL humaines (lipoprotéines de faible densité), et de leur effet hypolipémiant potentiel. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on fait réagir: a). soit un composé de formule IIa: R4 R70 I R'3 (IIa) A>JSH R5 R6 dans laquelle: - R4, R5, R6 et R7 ont les significations précédemment définies, - R'3 représente un atome d'hydrogène avec un composé de formule IIIa z R'i CH3 1 1 (IIIa) Y-C - A O C - COOAlk I - I R2 CH3 dans laquelle: - R2, A et Z ont les significations précédemment définies; - R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; - Alk représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et - Y représente un atome de chlore ou de brome; pour obtenir un composé de formule Ial: R4 R70O R'3 Z R'l CH3 i I S C - A O C -COOAlk (Ial) R5 I I R6 R2 CH3 dans laquelle R'I, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z et Alk ont les significations précédemment définies, lequel composé Ial est, selon la nature de R7, transformé, par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse, en un composé de formule Ia2: R4 R70 I R'3 Z Ri CH3 RS C -A 0O C - COOR (Ia2) R5 I - R6 R2 CH3 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z et R ont les significations précédemment définies, b) soit un composé de formule IIb R4 R'70 I R'3 (IIb) OH R5 R6 dans laquelle: - R'3, R4, R5 et R6 ont les significations précédemment définies et - R'7 représente un groupement protecteur labile tel que: CH3CO-, C2H5s-O-CH2_ ou benzyle; avec un composé de formule IIIb: Z RI IH3 (IIIb) HO-- C A O- C - COOAlk R2 CH3 dans laquelle R'1, R2, A, Z et Alk ont les significations précédemment définies, pour obtenir un composé de formule Ibl: R4 R'70 IR'3 ZR' Rti CH3 i I R' - C -$ A X O -C- COOAlk R5I R6 R2 CH3 (Ibl) dans laquelle R'I, R2, R'3, R4, R5, R6, R'7, A, Z et Alk ont les significations précédemment définies, lequel composé de formule Ibl est, selon la nature de R'7, transformé par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse en un composé de formule Ib2: R4 R70 R'3 Z RI1 CH3 0IO-C-A O C- COOR R5 I I R6 R2 CH3 (Ib2) dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z et R ont les significations précédemment définies; c). soit un composé de formule IIc: R4 R'70 [ R"3 R"I1 I XC- (CH2)m - CHO (Ic) R5 R2 R6 dans laquelle: - R2, R4, R5, R6 et R'7 ont les significations précédemment définies, - R"1 et R"3 représentent ensemble un pont (CH2)n dans lequel n prend la signification précédemment définie, et - m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 5; avec un composé de formule IIIc: 0 zCH3 P A' 0 C COOAlk (IIIc) Y'O I CH3 dans laquelle: - Alk et Z ont les significations précédemment définies, - A' représente une liaison simple o un radical hydrocarboné contenant de 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, renfermant éventuellement un radical hydroxy, un atome d'oxygène ou un cycle cyclopropane, et - Y'représente un atome de chlore ou de brome; 15. pour obtenir un composé de formule Ic1: R4 R'7 R"3 RZ CH3 RI' 1 R5I u C -(cH2)-CH c= CH A" A O- C COOAlk Rs I I R6 R2 CH3 (Icl) dans laquelle: - R"1, R2, R"3, R4, R5, R6, R'7, m, Z et Alk ont les significations précédemment définies, et - A" représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 7 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement un radical hydroxy, un atome d'oxygène ou un radical cyclopropane; lequel composé de formule Icl est réduit pour obtenir le composé de formule Ic2: R4 R'70 I R13 z R"i 1CH3 O -A 0 C COOAlk R5 I t R6 R2 CH3 (Ic2) dans laquelle R"I, R2, R"3, R4, R5, R6, R'7, A, Z et Alk ont les significations précédemment définies; lequel composé de formule Ic2 est, selon la nature de R7, transformé par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse en un composé de formule Ic3: R4 R70 | R"3 z R" 1 CH3 XC A - c - COOR R5 I R6 R2 CH3 (Ic3) dans laquelle R"I, R2, R"3, R4, R5, R6, R7, A, Z et R ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés de formule Ial, Ia2, Ibl, Ib2, Icl, Ic2 et Ic3 forme l'ensemble des composés de formule I. Il est particulièrement avantageux de faire réagir les composés de formules respectives IIa et IIIa en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, dans un solvant tel que par exemple l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 50 et 120 C. Comme accepteur, on peut utiliser par exemple un carbonate alcalin en présence d'un iodure alcalin, la diméthylaminopyridine ou la triéthylamine. La réaction des composés de formules respectives IIb et IIIb s'effectue selon la technique de 0. Mitsunobu, Synthesis (1981),1-28, en utilisant comme réactifs l'azodicarboxylate d'éthyle et la triphénylphosphine et en opérant dans un solvant aprotique tel que par exemple le tetrahydrofurane ou l'éther à une température comprise entre 20 et 25 C. La réaction des composés de formules respectives IIc et IIIc s'effectue O10 avantageusement selon la technique de Wittig. G, Ann (1953), 580, 44 et Bruce et coll., Chem. Rev.(1989), 863-927, en utilisant le butyl lithium comme réactif et en opérant en milieu tétrahydrofurane, à une température comprise entre 20 et 25 C. Une variante de cette technique, qui conduit à des rendements supérieurs, s'effectue selon Buddrus, Chem. Ber. (1974), 107, 2050-61. On opère dans ce cas en présence de 1,2-époxybutane en excès qui sert à la fois de réactif et de solvant, à la température de reflux (63 C). L'hydrogénation catalytique du composé Icl s'effectue au moyen de charbon palladié sous une pression de 5.105 Pa, en opérant dans l'éthanol a une température comprise entre 20 et 50 C. Les matières premières de formules IIa et IIb sont des produits commerciaux déjà décrits dans la littérature. Les matières premières de formule IIIb sont obtenues, sous forme huileuse, selon le procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule: HO - A OH dans laquelle A a la signification précédemment définie, avec un excès d'un composé de formule: CH3 Cl- C - COOAlk CH3 dans laquelle Alk a la signification précédemment définie; la réaction s'effectuant dans un solvant approprié comme, par exemple, la 3- méthylpentanone, à une température voisine de 118 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction, tel que par exemple le carbonate de potassium en présence d'iodure de potassium. Les matières premières de formule IIIa sont obtenues sous forme huileuse, en faisant réagir les composés de formule IIIb avec la triphénylphosphine en présence de CCl4 ou de brome dans l'acétonitrile, selon la méthode de J. HOOZ et coll., Can. J. Chem. 46, 86-7 (1968) ou de J. Schaefer et coll., Org. Synth. coll. Vol V, 249. Les matières premières de formule IIc sont décrites dans la littérature et préparées selon N. Cohen et coll., J. Am. Chem. Soc. 101i, 6710-15 (1979) ou selon Takeda, E.P. 345 593. Les matières premières de formule IIIc sont préparées sous forme non cristallisée, amorphe, selon le procédé classique qui consiste à faire réagir un composé de formule IIIa telle que précédemment définie, avec la triphénylphosphine, dans l'acétonitrile à reflux pendant 20 heures. Les dérivés de formule I ainsi obtenus peuvent être purifiés par chromatoflash sur silice (35-70p) en utilisant comme éluant H3C-COOC2H5 ou CH2Cl2/CH30H par exemple, ou par formation de sels et cristallisation de ceux-ci. Certains dérivés de formule I donnent des sels avec des bases physiologiquement tolérables -sels qui sont à ce titre, inclus dans la présente invention. Les dérivés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En particulier, pour ces dérivés, a été mise en évidence in vitro et ex- vivo leur capacité à protéger les LDL humaines (lipoprotéines de faible densité, assurant le transport du cholestérol) vis à vis des modifications oxydatives induites par le cuivre et par les cellules endothéliales. Les modifications oxydatives des LDL apparaissent actuellement constituer un mécanisme important de la formation et de l'extension des lésions vasculaires athéromateuses. Aussi les propriétés anti-oxydantes, notamment au niveau des LDL, des dérivés de la présente invention permettent leur utilisation comme médicament dans le traitement: - des hypercholestérolémies, - des hypertriglycéridémies, - des dyslipémies et du diabète, pour prévenir les complications notamment vasculaires, - de l'athérosclérose avec ses différentes localisations: vasculaires, périphériques, coronaires ou cérébrales, - mais aussi dans les pathologies dans lesquelles une peroxydation lipidique membranaire joue un rôle initiateur et/ou aggravant telles les cardiopathies ischémiques, la reperfusion d'organes, y compris transplantés, les pathologies ischémiques traumatiques ou dégénératives du système nerveux central ou périphérique, les maladies inflammatoires aig es ou chroniques et les maladies auto-immunes. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié comme, par exemple, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthylcellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Ces compositions pharmaceutiques se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 5 à 250 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, et être selon les cas, administrées par voie orale, rectale ou parentérale à dose de 5 à 500 mg en 1 ou 2 prises quotidiennes. Les exemples suivants illustrent la présente invention, les points de fusion étant déterminés à la platine chauffante de Kofler (K) ou au tube capillaire (cap). Exemple 1 Acide 2-{4-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphénylthio)éthyl]phénoxy} isobutyrique H3C H3C | c - CH3 CH3 HO -S - CH2- - O - C - COOH H3C - C CH3 ô CH3 CH3 Dans un tricol muni d'une agitation, d'un réfrigérant et placé sous atmosphère d'azote, on introduit 5,55 g (0,0176 mole) de 2-[4-(2- bromoéthyl)phénoxy]isobutyrate d'éthyle, 4,25 g (0,025 mole) de 4- hydroxy-3,5-ditert-butyl phénylthiol, 2,43 g de carbonate disodique, ml d'acétone et 1 g d'iodure de potassium. On porte l'ensemble au reflux que l'on maintient pendant 20 heures. On concentre à sec et reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et l'eau. Après décantation, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et concentre à sec, puis on chromatographie sur 700 cm3 de silice Amicon (0, 035-0,070 mm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et de chlorure de méthylène (70-30). On concentre les phases intéressantes et obtient 7,8 g de l'ester attendu sous forme huileuse. Rendement 94 %. 12 2704224 Dans un tricol, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et sous atmosphère d'azote, on introduit 7,6 g (0,016 mole) de l'ester ci-dessus obtenu, 300 ml d'éthanol et 18 ml de solution normale d'hydroxyde de sodium. L'ensemble est porté à reflux pendant 12 heures, puis concentré à sec. Le résidu est repris dans un mélange d'éther éthylique et d'eau. On extrait plusieurs fois la phase aqueuse à l'éther éthylique. Les phases éthérées jointes sont séchées sur sulfate de sodium. On observe une cristallisation. On essore et reprend les cristaux dans 100 ml d'acide chlorhydrique normal et 200 ml d'éther éthylique. On agite vivement, décante, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. Le résidu gommeux est repris par 30 ml de cyclohexane à reflux. On refroidit et observe une cristallisation. On essore, lave au cyclohexane froid, sèche à 60 C sous 67 Pa et obtient 5,4 g d'acide 2-{4-[2-(3,5-di- tert-butyl-4-hydroxyphénylthio)éthyl]phénoxy}isobutyrique sous forme de cristaux blancs fondant (K) à 100 C. Rendement 76 %. Exemples 2-6 En opérant comme décrit dans l'exemple 1 ont été préparés les composés objet des exemples suivants: 2) le 2-{4-[2-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénylthio)éthyl]phénoxy} isobutytrate d'éthyle (gomme). 3) l'acide 2-{4-[2-(4-hydroxy-2,3,5-triméthylphénylthio)éthyl]phénoxy} isobutyrique, P.F. (K): 70 C (acétate d'éthyle). 4) l'acide 2-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphénylthiométhyl)phénoxy] isobutyrique, P.F. (K): 134 C (CH2Cl2/acétone). ) le sel de tert-butylamine de l'acide 2-[4-[3-(3,5-ditert-butyl-4hydroxyphénylthio)propyllphénoxy}isobutyrique, P.F. (K): 124 C (éther de pétrole). 13 2704224 6) le sel de tert-butylamine de l'acide 2-{4-[5-(3,5-di-tert-butyl- 4- hydroxyphénylthio)pentyl]phénoxy}isobutyrique, P.F. (cap): 106-110 C (Pentane). Exemple 7 Acide 2-[4-[2-(4-hydroxy-2,3,5triméthylphénoxy)éthyl]phénoxy}isobutyrique CH3 CH3 HO - CH2- CH2 O - C - -COOH CH3 CH3 Dans un tricol muni d'une agitation, d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, sous atmosphère d'azote, on introduit 11 g (0, 0567 mole) de 4-acétoxy-2,3,5-triméthylphénol, fondant (K) à 108 C, 16,3 g de triphénylphosphine et 300 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à 5 C et coule, en 15 minutes sous agitation en maintenant la température inférieure à 10 C, 10,65 g d'azodicarboxylate d'éthyle en solution dans ml de tétrahydrofurane. On agite pendant 30 minutes à 5 C et coule ,5 g de 2-[4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy]isobutyrate d'éthyle en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane, sans dépasser 5 C. On agite pendant 1 heure à 5 C puis 20 heures à température ambiante. On concentre à sec, triture le résidu dans le cyclohexane, filtre et concentre à sec le filtrat. On chromatographie le concentrat sur 2,7 1 de silice Amicon (0,035-0,070 mm) en éluant avec du chlorure de méthylène. On concentre les fractions intéressantes et obtient 10,7 g de l'ester attendu sous forme d'un produit gommeux. Rendement: 44 %. ,5 g (0,0245 mole) du 2-{4-[2-(4-acetoxy-2,3,5-triméthylphénoxy)éthyl] phénoxy}isobutyrate d'éthyle ainsi obtenu sont introduits avec 500 ml d'éthanol et 50 ml de solution normale de soude dans un tricol muni d'une agitation, d'un réfrigérant et placé sous atmosphère d'azote. L'ensemble est porté à reflux pendant 3 heures. Puis on concentre à sec, reprend le résidu dans l'eau et extrait plusieurs fois à l'éther. La phase aqueuse 14 2704224 est acidifiée par 55 cm3 d'acide chorhydrique normal puis extraite plusieurs fois à l'éther. Les phases éthérées jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de soude et concentrées à sec. Le résidu est chromatographié sur 1,4 1 de silice Amicon (0,035-0,070 mm) en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (70-30). Les fractions intéressantes sont concentrées à sec. Le résidu est dissous dans ml d'éther. On dilue à l'éther de pétrole et refroidit. On observe une cristallisation. On essore les cristaux et les sèche à 45 C sous 133 Pa. On obtient 6 g d'acide 2-{4-[2-(4-hydroxy-2,3,5- triméthylphénoxy)éthyl]phénoxy}isobutyrique, sous forme de cristaux blancs, fondant (K) à 69 C. Rendement: 68 %. Exemples 8 - 10 En opérant comme décrit dans l'exemple 7, ont été préparés les composés objet des exemples suivants: 8) l'acide 2[4-[2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphénoxy)éthyl]phénoxy} isobutyrique, P.F (cap): 119-120 C. (CH2Cl2/acétone). 9) le sel de tert-butylamine de l'acide 2-{4-[5-(3,5-di-tert-butyl- 4- hydroxyphénoxy)pentyl]phénoxy}isobutyrique, P.F -(cap): 132-133 OC (pentane). 10) le 2-{4-[2-(4-acétoxy-2,3,5triméthylphénoxy)éthyl]phénoxy} isobutyrate d'éthyle (gomme). Exemple 11 (Z),(R,S)-2-{4-[3-(6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-yl) prop-2-én- 1 - yl] phénoxy}lisobutyrate de tert-butylamine. CH3 HO 1 CH3 CH3 CH3 H O U oC-C-CH2-7 ô I 3 I H3C 0 C = C - CH2 0- C -COOH H2N -C -CH3 CH3 H H CH3 CH3 Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant on introduit 30 g (0,052 mole) de bromure de 2-{4-[2-(éthoxycarbonyl)propan-2-yl oxy] phénylléthyl triphényl phosphonium, 15,2 g (0,052 mole) de 6- éthoxyméthoxy-2-formyl-2,5,7,8-tétraméthyl chromane, fondant (K) à 66 C, et 1,8 1 de 1,2-époxybutane. On porte au reflux pendant 48 heures. On concentre à sec, reprend le résidu dans le toluène et concentre à nouveau. On chromatographie le résidu sur 2 1 de silice Amicon (0,035-0,070 mm) en éluant avec un mélange de chloroforme (stabilisé à l'amylène) et d'acétate d'éthyle (96-4). Les fractions intéressantes sont concentrées à sec. On obtient 21,2 g de (Z),(R,S)-2-{4-[3-(6- éthoxyméthoxy-2,5,7,8-tétra méthylchroman-2-yl)prop-2-én-1- yl]phénoxy}isobutyrate d'éthyle, sous forme de gomme. Rendement 80 %. Le 6-éthoxyméthoxy-2-formyl-2,5,7,8-tétraméthyl chromane de départ a été préparé par réduction, à l'hydrure de diisobutyl aluminium, de l'ester méthylique correspondant (huile nD20 C: 1,5207) lui-même préparé à partir de l'ester méthylique du Trolox et du chlorométhyl éthyléther dans le diméthylformamide en présence de HNa. Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit 5, 1 g (0,01 mole) de (Z),(R,S)-2-14-[3-(6-éthoxyméthoxy-2,5,7,8- tétraméthyl chroman-2-yl)prop-2-én-1-yl]phénoxy}isobutyrate d'éthyle ci-dessus préparé, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique normal. On porte au reflux pendant 3 heures et abandonne une nuit à température ambiante. On concentre à sec, reprend le résidu dans l'éther éthylique, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. Le résidu est repris dans 200 ml d'éthanol auquel on ajoute 20 ml de soude N. On abandonne 20 heures à température ambiante et concentre à sec. Le résidu est repris par 21 ml d'HCl/N. On extrait à l'éther éthylique plusieurs fois. Les phases éthérées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium. On concentre à sec. Le résidu est chromatographié sur 500 ml de silice Amicon (0,035-0,070 mm) en éluant avec un mélange de CH2C12 et d'acétone (90-10). Les fractions intéressantes sont concentrées à sec. Le résidu est dissous dans 20 ml d'éther éthylique. On ajoute 0,5 g de tert-butylamine. On concentre à sec et triture dans l'éther de pétrole. On observe une cristallisation. On essore, lave à l'éther de pétrole, séche à 50 C sous 133 Pa. On obtient 2,7 g de (Z),(R,S)-2-{4-[3-(6-hydroxy-2,5,7,8- tétraméthylchroman-2-yl)prop-2-én-1-yl]phénoxy}isobutyrate de tert- butylamine, P.F (cap): 125-128 C Rendement: 63 %. Exemples 12-13 En opérant comme décrit dans l'exemple 11, ont été préparés les composés objet des exemples suivants: - 12) l'acide (Z)-2-{4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)prop-2-èn-1- yl]phénoxy}isobutyrique, P.F. (cap): 111-114 C (éther de pétrole). 13) le (Z),(R,S)-2-{4-[6-(6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-yl)hex5- èn-1-yl]phénoxy} isobutyrate de sodium, (lyophilisat). Exemple 14 (R,S)-2-{4-[3-(6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-yl)propyl]phénoxy} isobutyrate de tert-butylamine CH3 HO I CH3 CH3 CH-3 H3C C H2 - CH2 - CH2 -OOH H2 C CH3 CH3 CH3 CH3 Dans un appareil à hydrogéner de Parr, on introduit 4,05 g (0,079 mole) de (Z),(R,S)-2-t4-[3-(6-éthoxyméthoxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-yl)prop2- èn-1-yl]phénoxy}isobutyrate d'éthyle, 80 ml d'éthanol et 0,45 g de charbon palladié à 5 %. On hydrogène sous une pression de 5.105 Pa, à 50 OC pendant 20 heures. On filtre et concentre à sec. Le résidu est chromatographié sur 170 cm3 de silice Amicon (0,035-0,070 mm) en éluant avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (96-4). Les fractions intéressantes sont concentrées à sec. On obtient 2,7 g de (R,S)-2-[4-[3- (6-éthoxyméthoxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-yl)-propyllphénoxyl isobutyrate d'éthyle, sous forme de produit gommeux. Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit 6, 0 g (0,012 mole) de (R,S)-2-[4-[3-(6-éthoxyméthoxy-2,5,7,8-tétra méthylchroman -2-yl)propyl]phénoxy} isobutyrate d'éthyle, précédemment obtenu, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'HCl/N. On porte au reflux pendant 3 heures. On concentre à sec. On reprend le résidu dans l'éther éthylique, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. Le résidu est repris dans 250 ml d'éthanol. On ajoute 25 ml de soude N et abandonne une nuit à température ambiante. On neutralise par 25 ml d'HCl/N et concentre à sec. Le résidu est repris dans iO l'éther éthylique, lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur 450 cm3 de silice Amicon (0,035- 0,070 mm) en éluant avec un mélange de toluène et d'acétone (95-5). Les fractions intéressantes sont concentrées à une température inférieure à 45 C. Le résidu est dissous dans 20 mi d'éther. On ajoute 0,35 g de tert-butylamine. On dilue progressivement avec 80 ml d'éther de pétrole. On abandonne une nuit au réfrigérateur, essore les cristaux, lave à l'éther de pétrole et sèche à 40 C sous 133 Pa. On obtient 1,4 g de (R,S)-2-{4-[3-(6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman- 2- yl)propyllphénoxy} isobutyrate de tert-butylamine, P.-F (cap): 115-118 C. Rendement: 23 %. Exemples 15-16 En opérant comme décrit dans l'exemple 14, ont été préparés les composés objet des exemples suivants: 15) le (R,S)-2-{4-[6-(6-hydroxy-2, 5,7,8-tétraméthylchroman-2-yl)hexyl] phénoxy}-2-méthylpropionate de sodium, (lyophilisat). 16) l'acide 2-{4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)propyl]phénoxy} isobutyrique, P.F (cap): 82-83 C (éther éthylique). Exemple 17 ETUDE PHARMACOLOGIQUE 18 2704224 L'action des dérivés de la présente invention a été démontrée sur des LDL humaines et animales. L'activité inhibitrice des composés vis à vis de la modification oxydative des LDL, induite par le sulfate de cuivre et par des cellules endothéliales d'aorte de lapin, a été demontrée tant in vitro (sur les LDL humaines) qu'après administration par voie orale chez le lapin Watanabe. L'activité des composés a été testée de façon comparative au probucol et à la vitamine E pris comme produits de référence. 1. ETUDE IN VITRO 1.1 Matériel et méthodes 1.1.1 Modification des LDL par le sulfate de cuivre Les LDL humaines sont incubées 24 heures en présence de sulfate de cuivre (5.10-6 M) et en absence ou en présence des composés testés (10-9 M à 10-4 M). Après incubation, la peroxydation des LDL est évaluée par électrophorèse sur gel d'agar et par la formation de l'un des produits de la peroxydation lipidique: le malondialdéhyde (MDA) (Parthasarathy S., Young S.G., Witztum J.L., Pittman R.C., et Steinberg D.; J. Clin. Invest. 77; 641- 644, 1986). L'activité des composés testés est évaluée par le calcul des concentrations réduisant de 50 % (IC50) la production de MDA par rapport aux expériences contrôles en absence de produit. 1.1.2 Modification des LDL par les cellules endothéliales Les LDL humaines sont incubées 24 heures en présence de cellules endothéliales d'aorte de lapin (lignée RECL B4 fournie par le Professeur Steinberg, USA), et en absence ou en présence des composés testés (10-9 M à 10-4 M). Après incubation, la peroxydation des LDL est évaluée par électrophorèsesur gel d'agar et par la formation de l'un des produits de la peroxydation lipidique: le malondialdéhyde (MDA) (Steinbrecher U.P., Parthasarathy S, Leake D.S., Witztum J.L., et Steinberg D.; Proc. Nat. Acad. Sci. USA 81. 3883-3887, 1984). L'activité des composés testés est évaluée par le calcul des concentrations réduisant de 50 % (IC50) la production de MDA par rapport aux expériences contrôles en absence de produit. 1.2 Résultats 1.2.1 Effet sur la modification des LDL Le tableau A rassemble les IC50, appréciant le pouvoir inhibiteur de la peroxydation lipidique des LDL humaines, obtenues avec un échantillon des composés de l'invention et les produits de référence: probucol et vitamine E, sur les deux tests d'incubation d'oxydation des LDL: par le sulfate de cuivre (Cu2+) ou par les cellules endothéliales (EC). TABLEAU A IC50 (M) *COMPOSES Cu2+ EC Exemple 1 5.10-8 3.10-9 Exemple 3 9. 10-8 Exemple 4 3.10-8 Exemple 5 4.10-8 Exemple 7 5. 10-7 Exemple 8 2.10-8 7.10-9 Exemple 11 4.10-8 Exemple 14 6.10-8 PROBUCOL 3.10-6 4.10-6 VITAMINE E >10-4 4.10-6 Ces résultats indiquent clairement la plus grande puissance notamment des composés des exemples 1, 3, 4 et 5 par rapport au probucol ou à la vitamine E à protéger les LDL humaines vis à vis des modifications induites par le sulfate de cuivre et les cellules endothéliales. Ces composés, dont les IC50 vis à vis de la peroxydation induite par le sulfate de cuivre (5.10-6 M) se situent entre 2.10-8 et 5.10-7, sont 100 fois plus puissants que le probucol sur ce test; concernant le test utilisant les cellules endothéliales, le dérivé concernant l'exemple 1, avec une IC50 de 3.10-9 M, s'avère 1000 fois plus puissant que le probucol. A titre d'exemple, les effets du composé de l'exemple 1 ont été illustré par les figures 1 et 2 ci-après: Figure 1 Peroxydation des LDL par le CuS04 5.10-6 M Comparaison des effets du probucol et du composé de l'exemple 1 % Peroxydation Iprobucol............... i00 ____________________ c... omposé de l'exemple 1i --- 1 b _ % I ' / , 0 5.10-9 5.10-8 5.10-7 510-6 5.10-5 Concentration en moles Figure 2 Peroxydation des LDL par les cellules endothéliales Comparaison des effets du probucol et du composé de l'exemple 1 % Peroxydation -.... probucol................ composé de l'exemple 1 --------..DTD: I I: I: : I e. I: 60510-9 5.10-8 5.10-7 5.10-6 5.10-5 Concentration en moles 2. ETIJDE EX VIVO 2.1 iMatériels et méthodes Des lapins Watanabe (lapins génétiquement hyperlipidémiques), de poids variant de 3 kg à 5 kg, sont utilisés. Les animaux sont traités par voie _ '- _ ' _. 5.0_51 - 5.0 5.106 1- 2 X. ETD.EX.V 2.1 Matériels et méthodes Des lapins Watanabe (lapins génétiquement hyperlipidémiques), de poids variant de 3 kg à 5 kg, sont utilisés. Les animaux sont traités par voie orale soit par le véhicule des composés testés (groupe contrôle) soit par les produits testés à la dose de 50 mg/kg/jour pendant 3 jours. En fin de traitement, les LDL de ces animaux sont préparées par ultracentrifugation et soumises à une oxydation par le sulfate de cuivre (5.10-6 M). La peroxydation lipidique des LDL est appréciée, après différents temps d'incubation avec le sulfate de cuivre (de 2 à 24 heures) par la mesure de la formation de MDA. 2.2 Résultats Le tableau B rassemble les valeurs de production de MDA selon le temps d'incubation avec le sulfate de cuivre des LDL provenant des animaux contrôles et traités par le composé de l'exemple 1 à différentes doses ou le probucol. TABLEAU B Production de MDA (nmol/mg protéines) Temps d'incubation des LDL avec le sulfate de OMPES NOMBRE cuivre (heures) CO S D'ANIMAUX 2 4 6 8 24 Contrôle 6 3,31 4,84 13,41 26,04 28,06 0,41 0,59 2,29 +2,82 2,87 Exemple 1 0,66 0,35 0,31 0,26 0,86 4 0,31 0,35 0,18 0,26 0,32 mg/kg/j Probucol 1,85 3,50 4,90 12,26 23,81 250 5 0,27 +0,27 +0,89 2,45 0,37 mg/kg/j D'après ces résultats, également illustrés par la figure 3, la peroxydation des LDL des lapins Watanabe traités par le probucol à la dose de 250 mg/kg/j est retardée d'environ 2 heures par rapport à celle des animaux contrôles. Le composé de l'exemple 1, dans les mêmes conditions expérimentales, inhibe complètement la peroxydation des LDL induite par le sulfate de cuivre dès la dose de 50 mg/kg/jour. Figure 3 Comparaison des effets du probucol et du composé de l'exemple 1 administrés per os sur la modification des LDL de lapins Watanabe PEROXYDATION LIPIDIQUE Contrôle.............. nmol MDA/mg protéines Composé de l'exemple Compose de l'exemple 1 ___ Probucol - - o I--s---±-----F---X---r --- --------I - 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Incubation (h) 3. CONCLUSION Les résultats rapportés démontrent d'une part que les composés de l'invention protègent les LDL humaines in vitro vis à vis des modifications oxydatives de manière beaucoup plus puissante que le probucol et la vitamine E, d'autre part qu'après administration chez l'animal, par voie orale, ces composés provoquent une protection des LDL très nettement supérieure et de plus longue durée d'action par rapport au probucol. REVENDICATIONS 1. Les acides et esters phénoxy isobutyrique substitués de formule I: R4 R70 I R3 Rl Z CH3 R5 0i C - COOR () R2 1 R6 CH3 dans laquelle: - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou une liaison simple; - A représente une liaison simple ou un radical hydrocarboné contenant de 1 à 9 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement une double liaison, un radical hydroxy, un radical carbonyl, un atome d'oxygène ou un cycle cyclopropane; - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un ou deux radicaux hydroxy; - R1 et R3: représentent chacun simultanément un atome d'hydrogène, ou forment ensemble un pont (CH2)n dans lequel n prend les valeurs 1 ou 2, ou R1 représente un radical méthyle et simultanément R3 représente un atome d'hydrogène; - R2 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; - R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur labile tel que par exemple un radical CH3CO-, C2HO50-CH2- ou benzyle; et - Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alkoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; et, quand ils existent, les énantiomères et diastéréoisomères correspondants. 2) Les sels physiologiquement tolérables des composés de la revendication 1 avec des bases appropriées. 3) L'acide 2-{4-[2-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxyphénylthio)éthyl]phénoxy} isobutyrique. 4) L'acide 2-[4[2-(4-hydroxy-2,3,5-triméthylphénylthio)éthyl]phénoxy} isobutyrique. ) L'acide 2-[4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphénylthiométhyl)phénoxy] isobutyrique. 6) Le sel de tert-butylamine de l'acide 2-{4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxyphénylthio)propyl]phénoxy}isobutyrique. 7) L'acide 2-[4-[2-(4-hydroxy-2,3,5-triméthylphénoxy)éthyl]phénoxy} isobutyrique. 8) L'acide 2-{4-[2-(3,5-di-tert-butyl-4hydroxyphénoxy)éthyllphénoxy} isobutyrique. 9) Le (Z),(R,S)-2-{4-[3-(6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-yl)prop2- én-1-yl]phénoxy}isobutyrate de tert-butylamine. ) Le (R,S)-2-{4-[3-(6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthylchroman-2-yl)propyl] phénoxy}isobutyrate de tert-butylamine. 11) Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir: a). soit un composé de formule IIa: R4 R70 R'3 (IIa) /J+ SH R5 R6 dans laquelle: - R4, R5, R6 et R7 ont les significations précédemment définies, - R'3 représente un atome d'hydrogène avec un composé de formule IIIa z R1 H3 (IIIa) Y - C - A O-- C - COOAlk 1 R2 CH3 dans laquelle: - R2, A et Z ont les significations précédemment définies; - R'l représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; - Alk représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaine i0 droite ou ramifiée, et - Y représente un atome de chlore ou de brome; pour obtenir un eomposé de formule Ial: R4 R70 R'3 Z CH3 i 1 R5' S C - A o - COOAlk (Ial) R5 I - R6 R2 CH3 dans laquelle R'I, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z et Alk ont les significations précédemment définies, lequel composé Ial est, selon la nature de R7, transformé, par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse, en un composé de formule Ia2: R4 R70 R'3 Z Ri CR3 55- C -A O- C - COOR (Ia2) R5 I -H R6 R2 CH3 dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z et R ont les significations précédemment définies, b). soit un composé de formule IIb R4 R'70 R'3 (IIb) OH R5 R6 dans laquelle: - R'3, R4, R5 et R6 ont les significations précédemment définies et - R'7 représente un groupement protecteur labile tel que: CH3CO-, C2H5-OCH2_ ou benzyle; avec un composé de formule IIIb: Z R'I CH3 C - A I IH (IIIb) HO-C- A\- O c- COOAlk l l R2 CH3 dans laquelle R'1, R2, A, Z et Alk ont les significations précedemment définies, pour obtenir un composé de formule Ibl: R4 R'70 R'3 Z CH3 OU C- A O - C - COOAlk R5 I - I R6 R2 CH3 (Ibl) dans laquelle R'I1, R2, R'3, R4, R5, R6, R'7, A, Z et Alk ont les significations précédemment définies, lequel composé de formule Ibl est, selon la nature de R'7, transformé par des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse en un composé de formule Ib2: R4 R70 i R'3 Z R'1 CH3 i / O-C-A 0 -C-C0OR R5 X 0 R6 R2 CH3 (Ib2) dans laquelle R'1, R2, R'3, R4, R5, R6, R7, A, Z et R ont les significations précédemment définies; c). soit un composé de formule IIc: R4 R'70 I R"3 R"t1 R5 R2 R6 dans laquelle: - R2, R4, R5, R6 et R'7 ont les significations précédemment définies, - R"1 et R"3 représentent ensemble un pont (CH2)n dans lequel n prend la signification précédemment définie, et - m représente zéro ou un nombre entier de 1 à 5; avec un composé de formule IIIc: Z ZD CH3 P-A' 0 -C --COOAlk (IIIc) CH3 dans laquelle: - Alk et Z ont les significations précédemment définies, - A' représente une liaison simple o un radical hydrocarboné contenant de 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, renfermant éventuellement un radical hydroxy, un atome d'oxygène ou un cycle cyclopropane, et - Y'représente un atome de chlore ou de brome; pour obtenir un composé de formule Icl: R4 R' 70 R"3 R Z CH3 -C - (CH2)--CH=CH-A" - - C - COOAlk R5 I - R6 R2 CH3 (Icl) dans laquelle: - R"I', R2, R"3, R4, R5, R6, R'7, m, Z et Alk ont les significations précédemment définies, et - A" représente un radical hydrocarboné contenant de 1 à 7 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement un radical hydroxy, un atome d'oxygène ou un radical cyclopropane; lequel composé de formule Icl est réduit pour obtenir le composé de formule Ic2: R4 R'70 R"S3 Z R"t 1CH3 o -, -A o- C - COOAlk R6 R2 CH3 (Ic2) dans laquelle R"I, R2, R"3, R4, R5, R6, R'7, A, Z et Alk ont les significations précédemment définies; lequel composé de formule Ic2 est, selon la nature de R7, transformé par-des méthodes séquentielles de saponification, hydrolyse ou hydrogénolyse en un composé de formule Ic3: R4 R70 | R"3 z R" i CH3 1 I 0,- C A -\ 0C - COOR R5 I I- R6 R2 CH3 (IC3) dans laquelle R"I1, R2, R"3, R4, R5, R6, R7, A, Z et R ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés de formule Ial, Ia2, Ibl, Ib2, Icl, Ic2 et Ic3 forme l'ensemble des composés de formule I. 12) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1 à 10 avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 13) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 présentées sous une forme convenant pour le traitement des hypercholestérolémies, des hypertriglycéridémies, des dyslipémies et du diabète, de l'athérosclérose et des pathologies dans lesquelles une peroxydation lipidique membranaire joue un rôle initiateur et/ou aggravant.