FR 2706454 A1 19941223 FR 9307310 A 19930617 L'invention a pour objet les composés de formule (I): R / 502 N (CE2 n R, (1> R(17 X 2S An I R30 dans laquelle R17 et R'17 sont tels que: - soit R17 et R'17 forment ensemble une cétone - soit R17 représente un radical hydroxyle, ou un radical acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, et dans laquelle, R1 et R2 identiques ou différents représen-35 tent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, rami- fié ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éven- tuellement substitué, un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical mono ou polycyclique pouvant renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 5 les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, - ou R1 représente un radical carbamoyle monosubstitué par un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou par un radi- cal aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux étant éventuel-10 lement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical mono ou polycyclique pouvant renfermer un ou plu- sieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et R2 représente un atome d'hydrogène,15 ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté saturé à 5 ou 6 chainons renfermant éventuellement un second hétéroatome, choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, éventuellement substitué par un radical alkyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un groupe20 carbonyle - ou R1 et R2 forment un radical dialkylaminométhylène, chaque alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, n est un entier égal au plus à 18, ainsi que les sels d'addition de ceux-ci.25 Par radical acyloxy, il peut s'agir notamment du radical correspondant à un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment d'un acide alcanoïque tel que par exemple l'acide acéti- que, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, d'un acide hydroxyalcanoïque tel que par exemple l'acide hydroxyacétique, d'un acide cycloalkylcarboxylique ou cycloalkylalcanoïque tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique, d'un acide benzoïque, d'un acide salicylique ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phényle acéti- que ou phényle propionique, d'un aminoacide tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique, de l'acide formique ou d'un diacide éventuellement salifié, tel que par exemple l'acide butanedioïque ou le sel monosodique de celui-ci. Il s'agit de préférence du dérivé de l'acide acétique, propioni- 5 que ou butyrique. Par radical acyle, on entend les radicaux correspondants aux radicaux acyloxy précédents. Par radical alkyle, il peut s'agir d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2- méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3diméthylhexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle. Il s'agit de préfé- rence du radical méthyle, éthyle, propyle, butyle.15 Par radical cycloalkyle il peut s'agir d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Il s'agit de préférence du radical cyclopentyle. Lorsque R'17 représente un radical alcényle, il peut s'agir d'un radical vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle, butényle ou isobutényle. Il s'agit de préfé- rence du radical vinyle ou propényle. Lorsque R'17 représente un radical alcynyle, il peut s'agir du radical éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle. Il s'agit de préférence du radical éthynyle25 ou propynyle. Par radical aryle mono ou polycyclique, qui peut être compris dans un radical aralkyle, on entend: - un radical monocyclique carbocyclique, par exemple le radical phényle, - un radical monocyclique hétérocyclique, par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazoliny- le, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, 35 ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer, - un radical constitué de cycles condensés carbocycliques, par exemple le radical naphtyle ou le radical phénanthrényle, 4 2706454 - un radical constitué de cycles condensés hétérocycliques, par exemple le benzofurannyle, le benzothiényle, le benzimi- dazolyle, le benzothiazolyle, le naphto[2,3-b]thiényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthé- 5 nyle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoïndolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quino- lizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinno- linyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle,10 l'acridinyle,le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxa- zinyle, l'indolinyle, l'isoïndolinyle, l'imidazopyridyle, l'imidazopyrimidinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le15 furo[2, 3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3-b]furanne, et plus particulièrement, les radicaux phényle, furyle tel que 2-furyle, imidazolyle tel que 2-imidazolyle, pyridyle tel que 2- pyridyle, 3pyridyle, 4-pyridyle, pyrimidinyle tel que pyri- mid-2-yle, thiazolyle tel que thiazol-2-yle, thiazolinyle tel20 que thiazolin-2-yle, triazolyle tel que triazol-2-yle, tétra- zolyle tel que tétrazol-2-yle, benzimidazolyle tel que benzi- midazol-2-yle, benzothiazolyle tel que benzothiazol-2-yle, purinyle tel que purin-7-yle ou quinolyle tel que 4-quino- lyle, et comme exemple de radicaux aralkyle, on peut citer en25 particulier les radicaux méthyle ou éthyle substitués par l'un des radicaux aryles ci- dessus. Par hétérocycle azoté saturé à 5 ou 6 chainons, renfer- mant éventuellement un second hétéroatome, choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène et éventuellement substitué par30 un radical alkyle ou par un groupe carbonyle, il s'agit de préférence de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la pipéra- zine, de la morpholine ou de l'imidazolidinone. Les substituants des différents radicaux énoncés plus haut sont choisis de préférence dans le groupe constitué par: - halogène: fluor, chlore, brome, iode, - amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dial- kylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthyl- amino, chacun de ces radicaux dialkylamino étant éventuelle- ment sous forme oxydée, - aminoalkyle tel que aminométhyle ou aminoéthyle, - dialkylaminoalkyle tel que diméthylamino méthyle ou éthyle, dialkylaminoalkyloxy tel que diméthylamino éthyloxy, - hydroxyle, carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, ou salifié par exemple par un atome de sodium ou de potassium,10 - alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halo- gène, par exemple le fluor tel que le trifluorométhyle, - oxo, cyano, nitro, formyl, - acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, - acyloxy tel que acétoxy ou un radical de formule: - O-CO-(CH2)nCO2H dans lequel n = 1 à 5, - alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, iso- propylthio, butylthio, - carbamoyle, - alcényle tel que vinyle, propényle, - alcynyle tel que éthynyle, propynyle et - aryle tel que phényle, furyle, thiènyle. Comme exemple de tels radicaux substitués, on peut citer par exemple un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple le fluor, tel que le radical trifluorométhyle, trifluorobutyle, pentafluoropropyle, penta-30 fluorobutyle, pentafluoropentyle, heptafluorobutyle ou nona- fluorobutyle, ou par exemple le chlore tel que le 2-chloro- éthyle. On peut également citer par exemple un radical aryle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple le chlore, tel que le 4-chlorophényle. L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I), comme par exemple aux sels formés, lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction amino, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfu- rique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoï- que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfonique tels que 5 les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfonique, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfonique et arylcarboxylique, ou lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, avec les sels des métaux alcalins ou alcalinoterreux ou d'ammonium éventuellement10 substitué. L'invention a notamment pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment répondant à la formule générale (I'): 0 C H (T') H HO dans laquelle, R1 et R2 identiques ou différents représen- tent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, rami- fié ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éven- tuellement substitué, un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement35 substitué, - ou R1 représente un radical carbamoyle monosubstitué par un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone éventuellement substitué, ou par un radical phényle éventuellement substitué, et R2 représente un atome d'hydrogène, - ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, une urée cyclique du type 0 -N NH n' étant égal à 2 ou à 3, \ / - ou R1 et R2 forment un radical 2n diméthylaminométhylène, n est égal au plus à 7, ainsi que les sels d'addition de ceux-ci. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R17 est un radical hydroxyle et R'17 représente un atome d'hydrogène. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle n est égal à 5 ou 6.20 L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone éven- tuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R1 représente un radical carbamoyle monosubstitué par un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone, ou par un radical phényle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par des atomes d'halogènes et R2 représente un atome d'hydrogène. L'invention a tout spécialement pour objet les produits, de formule générale (I) telle que définie précédemment, dont les noms suivent: 5 Le N-butyl-5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-lp- yl)phénoxy]pentanesulfonamide, Le N-butyl 5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-11pyl)phénoxy)-N-méthyl-pentanesulfonamide, Le 5-[4-(3,17p-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llp-yl)phé-10 noxy]-N-(2,2,3,3,4,4,4heptafluorobutyl)-N-méthyl-pentanesul- fonamide. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):15 HO (II) dans laquelle la fonction phénol est, le cas échéant, proté- gée, A) Soit à l'action d'un dérivé halogéné de formule (III) X-(CH2)nSO2-NRAR'A (III) dans laquelle X est un atome d'halogène, n a la signification indiquée précédemment, RA et R'A identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle éven- tuellement substitué, un radical acyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, étant entendu que l'un au35 moins des substituants RA et R'A n'est pas un atome d'hydro- gène, ou forment avec l'azote auquel ils sont liés un hétéro- cycle azoté saturé à 5 ou 6 chaînons renfermant éventuelle- ment un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et 9 2706454 d'oxygène et éventuellement substitué par un groupement alkyle, pour obtenir un produit de formule (IV): 0 _ I 2 (CH2).L- A !2i (IV) dans laquelle n, RA et R'A ont la même signification que précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'aroma-20 tisation du cycle A, et éventuellement d'acylation du radical hydroxyle en position 3, pour obtenir un produit de formule (IA), correspondant au produit de formule (I), dans laquelle Rî=RA et R2=R'A, /-A O >'Jt / (IA) R30 2706454 et dans laquelle n, RA et R'A ont la même signification que précédemment, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, produit de formule (IA) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions 5 suivantes, dans un ordre approprié: - réduction de la fonction cétone en 17 - addition sur la fonction cétone en 17 d'un complexe métal- lique de formule (X): M-R'17a (X) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17a a la même signification que R'17 à l'exception d'un atome d'hydro- gène,15 - acylation sélective en position 17 lorsque R17 est un hydroxyle, - alkylation ou acylation du radical hydroxyle en position 3, - saponification lorsque R3 représente une fonction acyle, - salification éventuelle par un acide ou une base, B) Soit à l'action d'un agent d'aromatisation du cycle A et à une réaction de protection du radical hydroxyle en position 3, puis à une réaction sélective d'élimination du groupement protecteur du phénol en position 11, pour obtenir un produit de formule (V):25 (V) dans laquelle Rp représente un groupement protecteur, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (III'): il 2706454 X (CH2)n-SO2-N=CH-N(Alkl)(Alk2) (III') X étant un atome d'halogène, (Alk1) et (Alk2) étant des groupements alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone et n est 5 égal au plus à 18, puis à une réaction d'hydrolyse de l'imine formée, pour obtenir un composé de formule (VI): S O 2Il H (C) in (VI) R0 et dans laquelle n et Rp ont la même signification que précé- demment, pouvant le cas échéant, selon la nature du groupe-25 ment Rp correspondre à un produit de formule (I), produit de formule (VI) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre approprié: - réaction d'élimination du groupement protecteur Rp - réduction de la fonction cétone en 17 - addition sur la fonction cétone en 17 d'un complexe métal- lique de formule (X): M-R'17a (X) telle que définie précédemment, - acylation sélective en position 17 lorsque R17 est un hydroxyle. - alkylation ou acylation du radical hydroxyle en position 3 12 2706454 - action d'un halogénure de formule (VII) RB-X (VII) dans laquelle RB est un radical alkyle éventuellement substi- tué, ou un radical acyle et X représente un atome d' halogène afin d'obtenir le composé de formule (IB) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle Ri= H et R2=RB, O2il H R - 0CH?) r I u L (IB) R30 et dans laquelle n, R17, R'17 et R3 ont les significations indiquées précédemment, - action d'un isocyanate de formule (VIII): Rc-NCO (VIII) dans laquelle RC représente un radical alkyle, aryle ou aralkyle chacun des radicaux étant éventuellement substitués afin d'obtenir le composé de formule (Ic), correspondant au produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical35 carbamoyle monosubstitué et R2 un atome d'hydrogène, 1 7 Pl30 et dans laquelle n, R17, R'17 et R3 ont les significations indiquées précédemment, - action d'un composé de formule (IX) (Alk30)(Alk4O) CH-N(Alk1) (Alk2) (IX) dans laquelle Alk1, Alk2, Alk3 et Alk4 sont des radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, afin d'obtenir le composé de formule (ID), correspondant au produit de formule (I) dans laquelle R1 et R2 forment un groupement dialkylami- nométhylène, Alk 1ki O - =IC H -N (0CH- Alk9 S ' t 117 P O et dans laquelle n, R17, R'17 et R3 ont les significations indiquées précédemment, - alkylation ou acylation du produit de formule (IB), par action d'un halogénure de formule (VII), afin d'obtenir une sulfonamide dialkylée, diacylée ou alkylacylée correspondante, - réaction de cyclisation du produit de formule (Ic), lorsque Rc est un radical -(CH2)n,-Hal, n' étant égal à 2 ou 3 et Hal représente un atome d'halogène, afin d'obtenir le produit de10 formule (I'c) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle R1 et R2 forment ensemble avec l'azote auquel il sont liés une urée cyclique du type NH \ I (C}2) n, - salification éventuelle par un acide ou une base. Les composés de formule (IA), correspondant aux composés de formule (I) dans laquelle Rî=RA et R2=R'A, sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (II) avec successivement a) un composé de formule (III) en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant dipolaire25 aprotique tel que le diméthylformamide, en opérant, par exemple à température ambiante, afin d'obtenir le composé intermédiaire de formule (IV) b) un agent d'aromatisation tel que le mélange bromure d'acétyle-anhydride acétique, suivie d'une réaction de saponi-30 fication ménagée en présence par exemple de potasse dans le méthanol ou de soude dans le méthanol. Les composés de formule (VI) sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (II) dans laquelle le phénol en position 11 est éventuellement protégé avec successivement35 a) un agent d'aromatisation tel que l'hydroxyde de palladium sur magnésie au sein du méthanol, suivie d'une réaction de protection de la fonction hydroxy en position 3 par action par exemple du chlorure de benzyle en présence de carbonate de potassium dans l'acétone, en opérant au reflux pendant 7 heures, et suivie d'une réaction de déprotection sélective de la fonction phénol en position 11 par, par exemple, une saponification ménagée en présence par exemple de potasse 5 dans le méthanol ou de soude dans le méthanol afin d'obtenir le composé intermédiaire de formule (V), b) un composé de formule (III') en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide,10 c) un agent d'hydrolyse acide de l'imine formée au stade précédent, tel que par exemple de l'acide chlorhydrique dans le mélange méthanol-tetrahydrofuranne. Les composés de formule (IB), correspondant aux composés de formule (I) dans laquelle Ri= H et R2 = RB, sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (VI), dans lequel ORp est un hydroxyle protégé par, par exemple un radical aral- kyle, avec un composé de formule (VII), la réaction étant effectuée par exemple en présence de soude dans l'acétone au reflux ou en présence d'hydrure de sodium dans le diméthyl-20 formamide à température ambiante. Une seconde alkylation ou acylation peut être effectuée dans les mêmes conditions opératoire. Les composés de formule (Ic), correspondant aux composés de formule (I) dans laquelle Ri= H et R2 = CONH-RC, sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (VI), dans lequel ORp est un hydroxyle avec un composé de formule (VIII) en opérant en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylformamide, en opérant, par exemple à température30 ambiante. Lorsque Rc est du type (CH2)n-X, n étant égal à 2 ou 3, il se produit in situ une réaction de cyclisation, le milieu étant très basique, pour former les composés de formule I'c- Les composés de formule (ID) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R1 et R2 forment un groupement dialkylaminométhylène, sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (VI), dans lequel ORp est un hydroxyle avec un composé de formule (IX), en opérant par exemple dans le diméthylformamide à température ambiante. Lorsque le composé de formule (I) comporte une fonction cétone en 17, on obtient: - le composé 17 béta hydroxylé correspondant, par exemple par action d'un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvant neutre tel que le méthanol, - le composé correspondant comportant un radical R'17 repré- sentant un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, éventuelle- ment substitué est obtenu, par addition d'un composé (X) tel10 que par exemple un complexe du lithium, selon le procédé décrit dans le brevet européen EP 57115, Il est bien entendu, que si R'17 représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, éventuellement substitué par une fonction réactive, celle-ci peut-être provisoirement15 protégée par les méthodes usuelles. Lorsque (I) possède un groupe hydroxylé en position 3, on obtient le stéroïde alkylé correspondant par action d'un réactif d'alkylation tel qu'un iodure d'alkyle ou un sulfate d'alkyle par exemple le sulfate de méthyle ou le stéroïde20 acylé correspondant par action d'un réactif d'acylation usuel tel qu'un halogénure d'acyle par exemple le chlorure d'acétyle. Lorsque (I) possède une fonction hydroxyle en position 17béta, on obtient le stéroïde 17béta acyloxylé correspondant par action d'un agent d'acylation sélective par exemple l'anhydride acétique dans la pyridine en présence éventuelle- ment de 4-diméthylaminopyridine, ou tout autre moyen connu de l'homme du métier. Les groupements protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger les fonctions réactives, telles que par exemple la fonction hydroxyle, sont choisis parmi les groupements usuels de la chimie organique et plus particulièrement de la chimie des peptides. On trouvera une liste non exhaustive de ces groupements ainsi que les méthodes d'élimination correspon-35 dantes, dans le brevet français FR 2 499 995 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence, ainsi que dans l'ouvrage suivant: Protective group in organic synthesis (GREENE et WUTS (1991) Ed. WILEY). On peut citer par exemple, les radicaux acétyle, ben- zoyle ou terbutyldiméthylsilyle pour la protection du phénol en position 11 du composé de formule (II). On peut citer par exemple, les radicaux acétyle, benzoyle ou benzyle pour la protection de l'hydroxyle en position 3 des composés de formules (V) et (VI). Par exemple, la réaction de protection de l'hydroxyle en position 3 avec un groupement benzyle peut s'effectuer par action du chlorure de benzyle en présence d'une base forte10 telle que l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylformamide à température ambiante, ou bien par action du bromure de benzyle en pré- sence d'une base moins forte telle que le carbonate de potas- sium dans l'acétone au reflux. Cette protection présente15 l'intérêt de résister aux réactions d'hydrolyse ou de saponi- fication. Lorsque les composés intermédiaires comportent des fonctions réactives protégées, on obtient le composé dépro- tégé correspondant par action d'agents usuels. On trouvera20 une liste non exhaustive de ces groupements ainsi que les méthodes d'élimination correspondantes, dans le brevet français FR 2 499 995 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence, ainsi que dans l'ouvrage suivant: Protective group in organic synthesis25 (GREENE et WUTS (1991) Ed. WILEY). A titre purement indicatif, lorsque le phénol est pro- tégé par un groupement acétyle, la réaction d'élimination de ce groupement protecteur pourra s'effectuer à l'aide d'un agent de saponification tel que la potasse en milieu30 alcoolique, lorsque le phénol est protégé par un groupement terbu- tyldiméthylsilyle, la réaction d'élimination de ce groupement protecteur pourra s'effectuer à l'aide d'un agent d'hydrolyse tel que l'acide chlorhydrique,35 lorsque le groupement hydroxy en position 3 est protégé par un groupement benzyle, la réaction d'élimination de ce groupement protecteur pourra s'effectuer de préférence par hydrogénolyse par action, par exemple, d'hydrogène en pré- sence de catalyseur palladium sur charbon actif dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol/acide acétique. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention: - on utilise les composés de formule (III) dans laquelle X est de préférence un atome d'iode, - on utilise les composés de formule (III') dans laquelle X est de préférence un atome d'iode, - on utilise les composés de formule (VII) dans laquelle X est de préférence un atome d'iode dans le cas o RB est un radical alkyle, et un atome de chlore dans le cas o RB est un radical acyle. L'invention s'étend également à un procédé tel que défini plus haut, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule correspondant à un composé de15 formule (II) comportant en position 17 les substituants R17 et R'17 tels que définis plus haut. Il va de soi que dans la mise en oeuvre d'un tel procédé et ainsi qu'il a déjà été dit pour le radical R'17, des protections intermédiaires des radicaux R17 et R'17 peuvent20 être nécessaires. Ces protections sont définies plus haut. Les produits de départ ci-dessus sont connus, par exemple, par la demande européenne publiée nO 0384482, ou préparables par les procédés décrits dans la présente demande, au départ des produits 17oxo.25 Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence que: - les composés de formule (I) possèdent des activités gluco- corticoïdes ou antiglucocorticoïdes, progestomimétiques ou antiprogestomimétiques, androgènes ou anti-androgènes, anti- minéralocorticoïdes, oestrogènes ou anti-oestrogènes. Les composés de formule (I) possèdent en particulier une remarquable activité anti-oestrogène et des propriétés anti- prolifératives comme le montrent les résultats des tests donnés plus loin. Ces propriétés rendent les composés de formule (I) utilisables pour lutter contre les effets secondaires des glucocorticoïdes: ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocoriticoïdes et notamment contre le vieillisement en général et plus particu- lièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéopo- 5 rose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Ces produits peuvent également présenter un intérêt dans le traitement de certaines tumeurs, qui expriment les récep- teurs hormonaux, pour lesquels les produits de formule (I)10 présentent une affinité. Les composés de formule (I) qui possèdent les propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux, comme agents d'interruption de grossesse ou comme agent d'induction du travail.15 Ces produits peuvent ainsi être utilisés comme induc- teurs de règles chez la femme et plus généralement chez les animaux femelles à sang chaud. Les produits sont alors administrés pendant les périodes o la progestérone joue un rôle physiologique essentiel, c'est-à-dire notamment pendant la phase lutéale du cycle, au moment de la nidation (ou implantation de l'embryon) et pendant la grossesse. Une méthode de contraception selon l'invention consiste à administrer à la femme un au moins des produits de formule (I) pendant 1 à 5 jours se situant pré-25 férentiellement à la fin du cycle. Ce produit est administré alors préférentiellement par la voie orale ou in vagino mais il peut également être utilisé par la voie parentérale. Les produits peuvent également être utilisés par la voie endonasale.30 Les produits de formule (I) possédant des propriétés anti-progestomimétiques peuvent également être utilisés contres les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des tumeurs hormono- dépendantes.35 Leurs actions sur les sécrétions hypophysaires rendent les produits utilisables dans la ménopause. Ces produits peuvent également être utilisés dans la synchronisation de l'oestrus et la synchronisation de la mise bas chez les animaux d'élevage, en particulier les bovins et les ovins. Les produits peuvent également être utilisés pour contrôler la fertilité des animaux familiers tels que chiens ou chats. Les composés de formule (I) peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysmé- norrhées et des insuffisances luteales.10 Les composés de formule (I) qui possèdent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandro- génie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. Ils peuvent également être utilisés pour la contraception chez l'homme. Les composés de formule (I) qui possèdent des propriétés oestrogènes les rendent utilisables également dans le trai- tement des troubles liés à une hypofolliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels ainsi que le traitement de la20 ménopause et de l'ostéoporose. Les proprités anti-oestrogènes et anti-prolifératives des composés de formule (I) les rendent utilisables dans le traitement des carcinomes hormono-dépendants, comme par exemple les carcinomes mammaires et ses métastases et dans le25 traitement des tumeurs bénignes du sein. L'invention a donc pour objet les composés de formules (I) ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement accep- tables, à titre de médicaments. Parmi les médicaments de l'invention on peut citer particulièrement les composés décrits dans la partie expéri- mentale et tout particulièrement les produits des exemples 2, 7 et 8. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration: elle peut varier par exemple de 1 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percu- tanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de supposi- 5 toires, d'ovules, de préparation injectables, de pommades, de crèmes, de gels de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants,15 les conservateurs. Les composés de formule (IV), (V) et (VI) sont des produits intermédiaires nouveaux et l'invention a donc égale- ment pour objet les composés de formule (IV), (V) et (VI) à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre20 d'intermédiaires pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Parmi les produits intermédiaires nouveaux de l'invention, on peut citer ceux dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale:25 Le N-butyl 5-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dièn-llpyl)phenoxy]-N- méthyl-pentanesulfonamide, Le 5-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dièn-llp-yl)phénoxy]-N- (2,2,3,3,4,4,4heptafluorobutyl)-N-méthyl-pentanesulfonamide, Le 11p-(4hydroxyphényl)-3-[(phénylméthyl)oxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one, -[4-[17-oxo-3-[(phénylméthyl)oxy]-estra-l,3, 5(10)-trien-lp- yl]phénoxy]-pentanesulfonamide. Le composé de formule (II) nécessaire à la mise en oeuvre du procédé est décrit notamment dans la demande de brevet européen EP 0 384 842 (préparation de l'exemple 43). Des exemples de préparation des produits de formules (III) et (III') figurent ci-après dans la partie expérimen- tale. Ces composés sont en général connus, et sont préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation 1: N-[(diméthylamino)méthylène]-5-iodo-pentane- sulfonamide STADE A: 5-chloropentane sulfonamide A une solution, sous gaz inerte, de 2,5 g de chlorure de -chloropentane sulfonyle (préparation décrite dans: Bull. Soc. Chim. Belg. (1965) 74 21) dans 30 ml de tetrahydrofu- ranne (THF), on ajoute goutte à goutte à 0/+5 C, 2, 5 ml d'une solution aqueuse à 28 % d'ammoniaque. On laisse la tempéra- ture évoluer de 3 C à 16 C, et agite à température ambiante pendant 2 heures. On évapore ensuite le tétrahydrofuranne15 sous pression réduite, reprend par de l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène (CH2C12), lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 2,01 g du produit attendu. (F=62 C). Spectre I.R.: Trichlorométhane (CHCl3) -NH2 3448 cm-1 3352 cm-1 -SO2- 1344 cm-1 1150 cm-1 -NH2 1545 cm-1 STADE B: 5-chloro-N[(diméthylamino)méthylène]-pentanesulfo- namide A une solution, sous gaz inerte, de 1,5 g du produit obtenu au stade précédent, dans 8 ml de diméthylformamide (DMF), on ajoute goutte à goutte à température ambiante 1,29 ml de N,N- diméthylformamide-diméthyl acétal. On agite la solution à température ambiante pendant 3 heures, puis on coule dans une solution aqueuse à 1 % d'hydrogéno sulfate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis35 avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,809 g du produit attendu sous la forme d'un liquide de couleur jaune d'or. Spectre I.R.: (CHCl3) -N=CH-N précédent, dans 4,5 ml de M.E.C., on ajoute 526 mg de iodure de sodium et agite au reflux pendant 4 heures. Après refroi- dissement et évaporation sous pression réduite de la M.E.C., on ajoute de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 572 mg du produit attendu sous la forme d'une huile jaune. 5 Spectre I.R.: (CHC13) -SO2 N méthyl-pentanesulfonamide STADE A: 5-chloro-N-(2,2,3,3,4,4,4heptafluorobutyl)-N-10 méthyl-pentanesulfonamide A une solution de 200 mg de chlorure de 5-chloropentane sulfonyle, dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, 500 mg de chlorhydrate de N-(2,2,3,3,4,4,4heptafluorobutyl)- N-méthylamine, obtenu selon le brevet européen 384842 exemple 75, puis, à 0/+5 C, 0,55 ml de triéthylamine, et agite à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute de l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 378 mg du produit attendu sous la forme d'une huile incolore. Spectre I.R.: (CHC13) -SO2-N sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 425 mg du produit attendu sous la forme d'une huile incolore qui cristallise lentement. Spectre I.R.: (CHCl3) N-SO2- 1354 cm-1, 1341 cm-1, 1148 cm-1 PREPARATION DE L'EXEMPLE 1: 11p-(4-hydroxyphényl)-3-[(phô- nylméthyl)oxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-17-one STADE A: 11p-[4 -(benzoyloxy)phényl]-estra-4,9-diène-3,17- dione. A une solution, sous gaz inerte, de 8,758 g de 11p-(4hydroxyphényl)-estra-4,9-diène-3,17-dione (préparation selon l'exemple 43 du brevet EP 384842) dans 92 ml d'acétone et 27 ml de soude aqueuse 1M on ajoute goutte à goutte à 0 /+5 C 3 ml de chlorure de benzoyle. En fin d'introduction du chlo- rure de benzoyle, on observe la précipitation du benzoate, on agite la suspension 10 minutes au bain de glace, puis 3010 minutes à température ambiante, on coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 12,98 g du produit brut que l'on cristallise dans le15 mélange CH2C12/Ether isopropylique. On obtient 9,93 g du produit recherché. F = 196 C. Spectre I.R.: (CHC13) >C=O en 17 + cétone de Ar-O-CO-Ph: 1736 cm-1 (F) Cétone conjuguée: 1659 cm-1 1602 cm-1 C=C aromatiques: 1505 cm- 1 1490 cm-1 STADE B: 11-[4-(benzoyloxy)phényl]-3-hydroxy-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one. A une solution de 10,072 g du produit obtenu au stade précédent, dans 104 ml de méthanol, on ajoute 10,1 g d'hydro- xyde de palladium à 20 % sur oxyde de magnésium. On chauffe au reflux pendant 1 heure et 30 minutes. Après refroidisse- ment, on filtre la suspension, lave le catalyseur insoluble30 avec un mélange CH2C12/Méthanol 50/50 et évapore à sec sous pression réduite le filtrat. Le résidu (10,72 g) est chroma- tographié sur silice (éluant: acetate d'éthyle/cyclohexane 40/60). On obtient 7,72 g de produit recherché. F=265 C Spectre I.R.: (CHC13) - OH: 3599 cm-1 >C=O: 1733 cm-1 (F) 1611 cm-1 1602 cm-1 C=C aromatiques: 1585 cm-1 1508 cm-1 STADE C: 11p-[4-(benzoyloxy)phényl]-3-[(phénylméthyl)oxy]- estra-1,3,5(10)-trièn-17-one. 5 A une solution de 6,462 g du produit obtenu au stade précédent, dans 110 ml d'acétone, on ajoute 3, 82 g de carbo- nate de potassium et 4,9 ml de bromure de benzyle (Fluka A007832). On chauffe au reflux pendant 7 heures puis après refroidissement, on évapore à sec sous pression réduite. On10 reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5M. On réextrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu (12,2 g) est chromatographié15 sur silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 25/75). On obtient 6,68 g de produit recherché. Spectre I.R.: (CHCl3) >C=O: 1734 cm-1 complexe 1604-1608 cm-1 1586 cm-1 C=C aromatiques: 1576 cm1 1508 cm-1 1501 cm-1 STADE D: 11p-(4-hydroxyphényl)-3-[(phénylméthyl)oxy]-estra- 1,3,5(10)-trièn-17-one. A une solution de 6,64 g du produit obtenu au stade précédent, dans 87, 5 ml de méthanol et 87,5 ml de tetrahydro- furanne, on ajoute 12 ml d'une solution aqueuse de soude 2M. On agite pendant 1 heure à température ambiante puis on coule30 dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5M. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 6,52 g du produit brut attendu que l'on cristallise dans le chlorure de méthylène. On obtient 4,62 g du produit recherché. F = 240 C. Spectre I.R.: (CHC13) -OH: 3600 cm-1 27 2706454 >C=O: 1733 cm-1 1613 cm-1 1594 cm-1 C=C aromatiques: 1574 cm-1 1513 cm-1 1500 cm-1 EXEMPLE i: 5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-11p- yl)phénoxy]-pentanesulfonamide. STADE A: N-[(diméthylamino)méthylène]5-[4-[17-oxo-3-[(phé-10 nylméthyl)oxy]-estra-1,3,5(10)-trien-llpyl]phénoxy]-pentane- sulfonamide. A une suspension, sous gaz inerte, de 2,92 g du produit obtenu au stade D de la préparation de l'exemple 1, dans 69 ml de diméthylformamide (DMF) et de 403 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, après agitation 25 minutes, on ajoute une solution de 2,67 g du produit obtenu dans la préparation 1 (stade C), dans 25 ml de diméthylformamide. On chauffe la suspension à 50 C et obtient au bout de 10 minutes une solution que l'on maintient sous agitation à cette tempé-20 rature pendant 1 heure et 15 minutes. On refroidit à tempéra- ture ambiante et coule dans une solution aqueuse à 1 % d'hydrogénosulfate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis avec une solution saturée de thiosulfate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de25 sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu (6,75 g) est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle). On obtient 3,82 g de produit recherché. Spectre I.R.: (CHCl3) >C=O en position 17: 1733 cm-1 -N=CH-: 1629 cm-1 1611 cm-1 (épaulement) 1575 cm-1 C=C aromatiques: 1512 cm-1 1500 cm-1 -SO2-: 1349 cm-1 STADE B: 5-[4-[17-oxo-3[(phénylméthyl)oxy]-estra-l,3,5(10)- trien-llg-yl] phénoxy]-pentanesulfonamide. A une suspension, sous gaz inerte, de 3,818 g du produit obtenu au stade précédent, dans 59 ml de methanol et de 28 ml de THF, on-ajoute 17,7 ml d'acide chlorhydrique concentré pur 22 Be. On chauffe à 800C pendant 1 heure et 30 minutes, puis, après avoir refroidit, on coule dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on extrait à l'acétate d'éthyle et lave avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu (4,15 g) est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 60/40). On obtient 2,891 g de10 produit recherché. Spectre I.R.: (CHC1l3) -NH2 3444 cm-1 3350 cm-1 >C=O en position 17: 1733 cm-1 1610 cm-1 C=C aromatiques: 1580 cm-1 + -NH2: 1545 cm-1 STADE C: 5-[4-[17p- hydroxy-3-[(phénylméthyl)oxy]-estra- 1,3,5(10)-trien-llp-yl]phénoxy]-pentanesulfonamide. A une solution, sous gaz inerte, de 1,36 g du produit obtenu au stade précédent, dans 6 ml de méthanol et de 6 ml de THF, on ajoute à 0 /+5 C 169 mg d'hydrure de bore et de sodium. Après agitation toujours à 0 /+ 5 C pendant 1 heure,25 on coule dans une solution aqueuse d'acide chlorydrique 1M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,299 g du produit brut attendu que l'on cristallise dans le mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. On obtient 1,295 g du produit recherché. F = 146 C Spectre I.R.: (CHCl3) -OH: 3609 cm-1 - NH2: 3444 cm-1 3353 cm-1 1609 cm-1 C=C aromatiques: 1580 cm-1 1512 cm-1, 1500 cm-1 -NH2: 1544 cm-1 STADE D: 5-[4-(3,17p- dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-llp- yl)phénoxy]-pentanesulfonamide. A une solution de 1,295 g du produit obtenu au stade précédent, dans 50 ml d'éthanol 99,9 et 5 ml d'acide acéti- que, on ajoute 161 mg de palladium 10 % sur charbon actif (type E iON, Degussa), puis on agite sous une pression de 1640 mbar d'hydrogène pendant 2 heures. On filtre, lave avec un mélange méthanol/chlorure de méthylène 1/1, évapore à sec sous pression réduite et on chasse l'acide acétique par entraînement avec du toluène. On obtient 1,04 g du produit brut attendu que l'on cristallise dans l'éthanol. On obtient 736 mg du produit recherché. F = 175 C Spectre I.R.: (Nujol) Absorption complexe région OH/NH 1616 cm-1 C=C aromatiques: 1580 cm-1 + -NH2 1511 cm-1 -SO2 1333 cm-1 1153 cm=1 EXEMPLE 2: N-butyl-5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trien-11p-yl)phénoxy]-pentanesulfonamide. STADE A: N-butyl-5-[4-[17oxo-3-[(phénylméthyl)oxy]-estra- 1,3,5(10)-trien-llO-yl]phénoxy]pentanesulfonamide. A une solution, sous gaz inerte, de 500 mg du produit obtenu au stade B de l'exemple 1, dans 6,5 ml d'acétone et 0,96 ml d'une solution aqueuse de soude lM, on ajoute 0,188 ml de 1-iodobutane. On agite au reflux pendant 52 heures puis on refroidit avant d'évaporer sous pression réduite l'acétone. On reprend ensuite avec de l'acétate d'éthyle et coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhy- drique 0,5M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec de l'eau puis successivement avec une solution saturée de thio- sulfate de sodium et une soluton aqueuse saturée de chlorure35 de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 612 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50). On recueille ainsi 68 mg du produit recherché. (Rf = 0,40 Acetate d'éthyle/Cyclohexane 50/50) Spectre I.R.: (CHCl3) -NH-: -3400 cm-1 >C=O: 1733 cm-1 1610 cm-1 C=C aromatiques: 1579 cm-1 1511 cm-1 1510 cm-1 -SO2- 1327 cm-1 + 1141 cm-1 STADE B: Nbutyl-5-[4-[17p-hydroxy-3-[(phénylméthyl)oxy]- estra-1,3,5(10)-trien-llp-yl]phénoxy]-pentanesulfonamide. A une solution, sous gaz inerte, refroidit à 0/+5 C comprenant 294 mg du produit, obtenu au stade précédent, dans 1,3 ml de THF et 1,3 ml de méthanol, on ajoute 33 mg d'hydrure de bore et de sodium. On agite 1 heure à 0/+5 C, coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une soluton aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec20 sous pression réduite. On recueille 300 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50). On recueille ainsi 194 mg du produit recherché. (Rf = 0,25 Acétate d'éthyle/Cyclohexane 50/50). STADE C: N-butyl-5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)- trien-llpyl)phénoxy]-pentanesulfonamide. A une solution comprenant 194 mg du produit, obtenu au stade précédent, dans 5 ml d'acétate d'éthyle, 5 ml d'éthanol et 5 ml d'acide acétique, on ajoute 44 mg du catalyseur30 palladium à 10 % sur charbon actif, puis on agite sous une pression de 1700 mbar d'hydrogène pendant 15 minutes. On filtre la suspension, lave avec un mélange méthanol/chlorure de méthylène 1/1, évapore le filtrat à sec sous pression réduite, entraîne l'acide acétique avec du toluène et sèche sous pression réduite. On obtient 172 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène/iso- propanol 96/4). On recueille ainsi 142 mg du produit recherché. 31 2706454 Spectre I.R.: (CHCl3) -OH: 3601 cm-1 - NH-: 3400 cm-1 1610 cm-1 C=C aromatiques: 1581 cm-1 1512 cm-1 -SO2- 1327 cm-1 1140 cm-1 EXEMPLE 3: 5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-11p- yl)phénoxy]-N-[(diméthylamino)méthylène]-pentanesulfonamide. A une solution de 200 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 1, dans 1,5 ml de DMF, on ajoute 0,062 ml de N,N- diméthylformamide-diméthylacétal et agite pendant 1 heure et 30 minutes à température ambiante. On coule dans une solution aqueuse à 1 % d'hydrogénosulfate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 227 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthy-20 lène/isopropanol 95/5). On recueille ainsi 168 mg du produit recherché. Spectre I.R.: (CHCl3) -OH: 3602 cm=1 - N=CH-: 1629 cm 1 1611 cm1 C=C aromatiques: 1580 cm-1 1512 cm-1 EXEMPLE 4: N-butyl-N'-[5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-11p-yl)phénoxy]pentylsulfonyl]-urée A une solution, sous gaz inerte, de 200 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 1, dans 2 ml de DMF, on ajoute mg d'hydrure de sodium et, après 10 minutes d'agitation à température ambiante, 0,046 ml d'isocyanate de butyle. Apres 1 heure d'agitation à température ambiante, on coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 317 mg de produit que l'on chromatogra- 32 2706454 phie sur silice (éluant chlorure de méthylène/isopropanol /5). On recueille ainsi 146 mg du produit recherché. Spectre I.R.: (nujol) OH/NH: -3360 cm-1 5 + absorption générale >C=O: 1675 cm-1 1610 cm-1 C=C aromatiques: 1577 cm-1 + amide -----------------> 1540 cm-1 1510 cm-1 -SO2- 1340 cm-1 * 1146 cm-1 EXEMPLE 5: N-(4-chlorophényl)-N'-[5-[4-(3,17p-dihydroxy- estra-1,3,5(10)-trien-llp-yl)phénoxy]pentylsulfonyl]-urée15 A une solution, sous gaz inerte, de 183 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 1, dans 2 ml de DMF, on ajoute 22 mg d'hydrure de sodium à 50 % et, après 10 minutes d'agi- tation à température ambiante, 73 mg de 4-chloro-phényl iso- cyanate. Après 5 heures d'agitation à température ambiante,20 on coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 289 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène/iso-25 propanol 92,5/7,5). On recueille ainsi 86 mg du produit recherché. Spectre I.R.: (nujol) Absorption complexe OH/NH: >C=O: -1698 cm-1 1607 cm-1 C=C aromatiques: 1540 cm-1 + amide 1511 cm-1 1494 cm-1 EXEMPLE 6: 1-[5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 11p-yl)phénoxy]-pentylsulfonyl]-2-imidazolidinone A une solution, sous gaz inerte, de 200 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 1, dans 2 ml de DMF, on ajoute mg d'hydrure de sodium à 50 % et, après 10 minutes d'agi- 33 2706454 tation à température ambiante, 0,035 ml de 2-chloroéthyl isocyanate. Après 1 heure et 30 minutes d'agitation à tempé- rature ambiante, on coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave 5 avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 278 mg de produit que l'on chromatogra- phie sur silice (éluant acétate d'éthyle puis chlorure de méthylène/isopropanol 92,5/7,5). On recueille ainsi 102 mg du10 produit recherché. Spectre I.R.: (nujol) Absorption générale région OH/NH: > C=O: 1726 cm-1 1612 cm-1 C=C aromatiques: 1580 cm-1 1510 cm-1 1505 cm-1 (épaulement) -SO2-:1155 cm-1 EXEMPLE 7: N-butyl-5-[4-(3,17O-dihydroxy-estra-1,3, 5(10)- trien-11-yl)phénoxy]-N-méthyl-pentanesulfonamide. STADE A: N-butyl-5[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dièn-llp-yl)phé- noxy]-N-méthyl-pentanesulfonamide. A une suspension, sous gaz inerte, de 58 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 6 ml de DMF, on ajoute 362,5 mg de 11p-(4-hydroxyphényl)-estra-4,9-diène-3,17- dione (préparation de l'exemple 43 du brevet EP 384842), après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute une solution de 417 mg du produit obtenu dans la préparation 2 (stade B), dans 1,5 ml de DMF. On laisse la température évoluer de 23 C à 27 C au cours de l'introduction puis on agite pendant 45 minutes. On coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis successivement avec une solution saturée de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse saturée de35 chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu (883 mg) est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 60/40). On obtient 433 mg du produit recherché. 34 2706454 Spectre I.R.: (CHC13) >C=O en position 17: 1735 cm-1 diènone 1658 cm-1 1609 cm-1 C=C + 1600 cm-1 (épaulement) C=C aromatiques: 1580 cm-1 1509 cm-1 (Fort) 1333 cm-1 -SO2N STADE B: N-butyl-5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trien-llpyl)phénoxy]-N-méthyl-pentanesulfonamide. 1) Aromatisation A une solution, sous gaz inerte, de 404,5 mg du produit obtenu au stade précédent, dans 4 ml de chlorure de méthylè- ne, on ajoute à 0/+5 C 0,32 ml d'anhydride acétique et 0,16 ml de bromure d'acétyle. On agite 15 minutes à cette température puis 1 heure 15 minutes à température ambiante. 2) Saponification de l'acétate On ajoute au mélange réactionnel refroidit à 0/+5 C, 0,3 ml de méthanol et après avoir agité pendant 10 minutes, on évapore à sec sous pression réduite à température ambiante. On reprend avec 2,4 ml de méthanol et 2,4 ml de THF et on ajoute 0,47 ml de lessive de soude. On agite à tempéra- ture ambiante pendant 45 minutes.25 3) Réduction de la cétone en 17 On ajoute au mélange réactionnel refroidit à 0/+5 C, 131 mg d'hydrure de bore et de sodium. Après agitation à température ambiante pendant 45 minutes, on coule dans une solution aqueuse d'acide chlorydrique 1M, puis on extrait30 avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu (393 mg) est chromato- graphié sur silice (éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50). On obtient 193 mg du produit recherché. Spectre I.R.: (CHCl3) -OH: 3600 cm-1 1610 cm-1 C=C aromatiques: 1581 cm-1 2706454 1512 cm-1 -SO2N 1138 cm-1 EXEMPLE 8: 5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-11p- yl)phénoxy]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl)-N-méthylpentanesulfonamide. STADE A: 5-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dièn-llp-yl)phénoxy]-N- (2,2,3,3,4, 4,4-heptafluorobutyl)-N-méthyl-pentanesulfonamide. A une solution de 255 mg de 11p-(4-hydroxyphényl)-estra- 4,9-diène-3,17-dione (préparation de l'exemple 43 du brevet EP 384842), dans 4,5 ml de DMF, on ajoute 40 ml d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute 400 mg du produit obtenu dans la préparation 3 (STADE B) et on agite à température ambiante15 pendant 45 minutes. On coule dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave successivement avec une solution saturée de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le20 résidu (600 mg) est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle/Essence G 55/45). On obtient 335 mg du pro- duit recherché. Spectre I.R.: (CHCl3) >C=O en position 17: 1735 cm-1 diènone 1658 cm-1 1609 cm-1 C=C + 1580 cm-1 C=C aromatiques: 1509 cm-1 1342 cm-1 -SO2N yl)phénoxy]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl)-N-méthylpentanesulfonamide 1) Aromatisation A une solution de 430 mg du produit obtenu au stade précédent, dans 3,5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0 /+5 C 0,35 ml d'anhydride acétique et 0,20 ml de bromure d'acétyle. On agite 40 minutes à température ambiante. 36 2706454 2) Saponification de l'acétate On ajoute au mélange réactionnel refroidit à 0 /+50C, 0,5 ml de méthanol et on évapore à sec sous pression réduite. On reprend avec 3,5 ml de méthanol et on ajoute 0,6 ml de lessive de soude. 3) Réduction de la cétone en 17 On ajoute au mélange réactionnel, 228 mg d'hydrure de bore et de sodium. Apres agitation à température ambiante pendant 20 minutes, on acidifie à pH=2 avec de l'acide chlo-10 rydrique 2N, puis on extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu (429 mg) est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle/essence G 40/60). On obtient 266 mg du produit recherché. (F=136 C-138 C)15 Spectre I.R.: (CHC13) -OH: 3615 cm-1 1610 cm-1 C=C aromatiques: 1581 cm-1 1512 cm-1 1491 cm-1 -SO2N On a préparé des comprimés répondant à la formule sui- vante: - Produit de l'exemple 7........................... 50 mg Excipient (talc, amidon, stearate de magnésium) Q.S. pour un comprimé terminé à.................. 120 mg On a préparé des suspensions injectables répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple 7.. ....................... 25 mg - Excipient (solution aqueuse dispersive): alcool benzylique, polysorbate 80, carboxyméthylcellulose (sel de sodium), chlorure de sodium, eau pour préparation injectable pour flacon de............ 1 ml Etude pharmacologique des produits de l'invention..DTD: 37 2706454 1 - Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux. On utilise soit le récepteur hormonal naturel de rat (AR), soit le récepteur humain recombinant (PR, GR et ER). Récepteur androgène de la prostate de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogénéisées à 0 C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une10 solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4) (1 g de tissu pour 5 ml de TS). L'homogénat est ensuite centrifugé (105 000 g pendant 60 minutes) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0 C pendant un temps E d'incubation avec une concentration cons-15 tante (T) de testostérone tritiée en présence de concentra- tions croissantes (0-1000.10-9 M), soit de testostérone froide, soit du produit à tester. La concentration de tes- tostérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran.20 Récepteur progestérone humain: Le récepteur progestérone humain recombinant est obtenu par surexpression dans un système cellules d'insectes-Baculo- virus, selon la méthodologie générale décrite par N.R. WEBB et al. (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology,25 (1990) Vol 2 n 4, 173-188) et dont l'application est décrite à l'expression des récepteurs hormonaux humains, par exemple le récepteur glucocorticoïde humain (G. SRINIVASAN et al. Molecular Endocrinology (1990) vol 4 n 2 209-216). On utilise le kit BaculoGold Transfection Kit (PharMingen, référence 21000K) pour insérer le fragment d'ADNc décrit par P. KASTNER et al. (The EMBO Journal (1990) vol 9 n 5, 1603-1614), comprenant la région codante pour le récepteur progestérone humain et pour préparer le virus recombinant correspondant.35 Le virus recombinant ainsi obtenu est utilisé pour exprimer le récepteur progestérone dans les cellules d'insectes SF9 (ATCC CRL1711), selon la méthodologie connue citée précédemment. 38 2706454 2 x 107 cellules SF9 sont cultivées dans un flacon "Falcon" de 175 cm2 dans le milieu TNM-FH "SIGMA" supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal (SVF) et avec 50 micro- gramme/ml de gentamycine. Après infection puis incubation à 5 27 C pendant 40 à 42 heures, les cellules sont lysées dans 1 ml de tampon de lyse (1) par un cycle de congélation-décon- gélation que l'on répète encore deux fois. Le surnageant, contenant le récepteur progestérone humain recombinant est conservé dans l'azote liquide par dose de 1 ml. 10 Le surnageant est dilué au moment de l'emploi selon une gamme de dilution variant de 1/10e au 1/100e avec du tampon Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HCl à pH 7,4 contenant 0,1 % de gélatine, puis incubés à 0OC pendant 24 heures avec une concentration constante (T) de 17,21-diméthyl 19-nor-4,9-15 pregnane-3,20-dione tritié en présence de concentrations croissantes (O - 2500.10-9M) soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de 17,21- diméthyl 19-nor-4,9-pregnane-3,20-dione tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique20 d'adsorption au charbon dextran. Récepteur qlucocorticoïde humain: Un surnageant de cellules SF9 contenant le récepteur glucocorticoïdes humain recombinant est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus pour le récepteur progestérone en25 utilisant le fragment d'ADNc décrit par S.M. HOLLENBERG et al. (Nature (1985) vol. 318 n 19/26 635) comprenant la région codante pour le récepteur glucocorticoïde humain. Les cellules obtenues sont lysées dans le tampon de lyse (2). Le surnageant est incubé à 0 C pendant 24 heures avec une concentration constante (T) de 11p,17p- dihydroxy-6,21- diméthyl pregna 1,4,6-trièn-20-yn-3-one tritié en présence de concentrations croissantes (0 - 2500.10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de 11p,17p-dihydroxy-6,21-diméthyl pregna35 1,4,6-trièn-20-yn-3-one tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur oestrogène humain: Un surnageant de cellules SF9 contenant le récepteur oestrogène humain recombinant est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus pour le récepteur progestérone en utilisant le fragment d'ADNc décrit dans le vecteur d'expression HEGO 5 par L. TORA et al. (The EMBO Journal (1989) vol. 8 n 7 1981- 1986), comprenant la région codante pour le récepteur oestro- gène humain de "type sauvage" avec une glycine en position 400. Les cellules obtenues sont lysées dans le tampon de lyse (1). Le surnageant est incubé à 0 C pendant 24 heures avec une concentration constante (T) d'oestradiol tritié en pré- sence de concentrations croissantes (0 - 1000.10-9M) soit d'oestradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'oestradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée15 dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Expression des résultats et méthodes de calcul - Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL). On trace les 2 courbes suivantes: pourcentage de l'hormone tritiée liée B/BO en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence froide ou en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation suivante: I50 = 100 (BO/BO+Bmin/BO)/2 doit I50 = 100 (l+Bmin/BO)/2 = 50 (l+ Bmin/BO) BO = % de liaison de l'hormone tritiée liée en l'absence de tout produit froid,30 B = % de l'hormone tritiée liée en présence d'une concentra- tion X de produit froid, B min = % de l'hormone tritiée liée en présence d'un grand excès de l'hormone froide de référence (500 nM). Les intersections de la droit I50 et des courbes, per- mettent d'évaluer les concentraticns de l'hormone de réfé- rence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison spécifique de l'hormone tritiée sur le 2706454 récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminé par l'équation: AARL = 100 (CH)/(CX) Les ARL des produits de référence Estradiol, Progesté- rone, Déxaméthasone et Testostérone sont prises arbitraire- ment égales à 100.10 Les résultats des ARL obtenus sont les suivants Produits des REH RGH RPH RA exemples 2 21 82 37 3 7 4 152 111 2,5 8 19 114 55 1,4 Conclusion: Les produits étudiés, en particulier les produits des exemples 2 et 8 ont une affinité marquée pour le récepteur oestrogène. Les produits des exemples 2,7 et 8 ont une affinité marquée pour les récepteurs glucocorticoïdes et progestérone. (1) Tris-HC1 pH 8: 20mM, EDTA: 0,5mM, DTT: 2mM, glycérol: 20 %, KCl: 400mM, PIC. (2) Phosphate de potassium pH 7,0: 50mM, DTT: 5mM, glycérol: 20 %, Molybdate de sodium: 2OmM, PIC. PIC: leupeptine, pepsatine A, Aprotinine, Antipaïne, Chymos- tatine. Concentration finale de chacun: 2,5 gg/ml30 2 - Activité antiproliférative des produits de l'invention sur la croissance de cellules tumorales mammaires humaines MCF-7 Description du test35 a) Culture cellulaire Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu de base (d'après 1) contenant 5 % de sérum de veau foetal, à 37 C en atmosphère humide contenant 5 % CO2. Les cellules à subconfluence sont récoltées par trypsination (trypsine 0,05 %, EDTA 0,02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un échantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez. b) Etude de la croissance: Les cellules sont resuspendues dans un milieu de base sans rouge de phénol, en présence de 5 % de SVF déstéroïdé, et stimulées soit par 0,1 nM d'estradiol, soit par 10 ng/ml d'EGF + 1 ng/ml de PDGF. Les cellules sont ensuite ensemen- cées à raison de 50 000 cellules par puits dans des plaques multipuits (24 puits de 2,5 cm2). Vingt quatre heures apres l'ensemencement (JO), le produit à tester est ajouté au15 milieu en solution éthanolique (concentration finale en éthanol: 0,1 %), à la concentration de 10 -11 à 10-6M, les puits contrôlés recevant la même concentration en éthanol. Les milieux contenant les produits sont renouvelés toutes les 48 heures. En fin d'expérience (J7 à J9), le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150 microlitres de méthanol afin de doser l'ADN. L'activité anti-proliférative des produits est évaluée par leur capacité à inhiber l'augmentation d'ADN relativement au contrôle.25 c) Dosage de l'ADN: L'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant le DABA (Acide 3,5 diaminobenzoïque) (d'après 2): 150 micro- litres de DABA sont ajoutés dans chaque puits; les plaques sont alors incubées 45 mn à 56 C, puis 2 ml d'HCL iN sont30 ajoutés. La fluorescence est mesurée à l'aide d'un fluori- mètre (longueur d'onde excitatrice: 408 nm, longueur d'onde d'émission: 510 nm). La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme étalon obtenue en traitant dans les mêmes condi- tions un standard d'ADN de thymus de veau. Résultats: La concentration en nM qui inhibe de 50 % la croissance des cellules MCF-7 stimulée par EGF + PDGF (CI50) a été déterminée de la manière indiquée ci-dessus. Résultats: Produit de l'exemple 2: CI50 = 0,016 nM Produit de l'exemple 7: CI50 = 0,015 nM Produit de l'exemple 8: CI50 = 0, 026 nM (1) Un milieu de base est préparé comme suit: Milieu MEM (Minimal Essential Medium) auquel sont ajoutés: - acides aminés non essentiels (GIBCO) 1 %, - péni-strepto (pénicilline 100 U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml), - fungizone 0,1%, glutamine 2 mM, - bicarbonate de sodium 2,25 mg/ml. (2) Puzas et Goodman, Analytical Biochemistry, Vol 86, p. 50, 1978. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): "D / L. 1 n o (Iz 1) R30 dans laquelle R17 et R'17 sont tels que: - soit R17 et R'17 forment ensemble une cétone - soit R17 représente un radical hydroxyle, ou un radical acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, chacun de ces radicaux25 étant éventuellement substitué, - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone,30 et dans laquelle, R1 et R2 identiques ou différents repré- sentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical mono ou polycyclique pouvant renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, ou R1 représente un radical carbamoyle monosubstitué par un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou par un radi- 5 cal aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux étant éventuel- lement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical mono ou polycyclique pouvant renfermer un ou plu- sieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène,10 d'azote et de soufre et R2 représente un atome d'hydrogène, - ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté saturé à 5 ou 6 chainons renfermant éventuellement un second hétéroatome, choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène, éventuellement substitué par un radical alkyle, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un groupe carbonyle, - ou R1 et R2 forment un radical dialkylaminométhylène, chaque alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, n est un entier égal au plus à 18,20 ainsi que les sels d'addition de ceux-ci. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, répondant à la formule géné- rale (I'): I \ - (I io dans laquelle, R1 et R2 identiques ou différents, représen- tent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuelle- 5 ment substitué, un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué, ou R1 représente un radical carbamoyle monosubstitué par un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone éventuellement substitué, ou par un radical10 phényle éventuellement substitué, et R2 représente un atome d'hydrogène, - ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, une urée cyclique du type dN NH \ I (CH2)n' n' étant égal à 2 ou à 3, - ou R1 et R2 forment un radical diméthylaminométhylène, n est égal au plus à 7, ainsi que les sels d'addition de ceux-ci. 3) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 ou 2, dans laquelle R17 est un radical hydroxyle et R'17 représente un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1,2 ou 3 dans laquelle n est égal à 5 ou 6 ) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. 6) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone éventuellement substitués35 par 1 ou plusieurs atomes d'halogènes. 7) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R1 repré- sente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone. 8) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R1 repré- sente un radical carbamoyle monosubstitué par un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou par un radical phényle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par des atomes d'halogènes et R2 représente un atome d'hydrogène.10 9) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 dont les noms suivent: Le N-butyl-5-[4-(3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-11pyl)phénoxy]-pentanesulfonamide, Le N-butyl-5-[4-(3,17p-dihydroxy-estral,3,5(10)-trien-11 -15 yl)phénoxy]-N-méthyl-pentanesulfonamide, Le 5[4-(3,17p-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trien-lp- yl)phénoxy]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl)-N-méthylpentanesulfonamide. 10) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): HO0 ('T) dans laquelle la fonction phénol est, le cas échéant, protégée, A) Soit à l'action d'un dérivé halogéné de formule (III) X-(CH2)n-SO2-NRAR'A (III) dans laquelle X est un atome d'halogène, n a la signification indiquée dans la revendication 1, RA et R'A identiques ou 5 différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué, un radical acyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, étant entendu que l'un au moins des substituants RA et R'A n'est pas un atome d'hydrogène, ou forment avec l'azote auquel ils sont liés un10 hétérocycle azoté saturé à 5 ou 6 chaînons renfermant éven- tuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote et d'oxygène et éventuellement substitué par un groupement alkyle, pour obtenir un produit de formule (IV): D J A I n \ A (IV) o dans laquelle n, RA et R'A ont la même signification que précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'aroma- tisation du cycle A, et éventuellement d'acylation du radical35 hydroxyle en position 3, pour obtenir un produit de formule (IA), correspondant au produit de formule (I), dans laquelle Ri=RA et R2=R'A, $ 0 -- I I (CKQ,.^^ Rl i RA o (IA) R30 et dans laquelle n, RA et R'A ont la même signification que précédemment, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, produit de formule (IA) que l'on soumet, si20 désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre approprié: - réduction de la fonction cétone en 17 - addition sur la fonction cétone en 17 d'un complexe métallique de formule (X): M-R'17a (X) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17a a la même signification que R'17 à l'exception d'un atome30 d'hydrogène, - acylation sélective en position 17 lorsque R17 est un hydroxyle. - alkylation ou acylation du radical hydroxyle en position 3 saponification lorsque R3 représente une fonction acyle - salification éventuelle par un acide ou une base B) Soit à l'action d'un agent d'aromatisation du cycle A et à une réaction de protection du radical hydroxyle en position 3, puis à une réaction sélective d'élimination du groupement 49 2706454 protecteur du phénol en position 11, pour obtenir un produit de formule (V): HO (V) p dans laquelle Rp représente un groupement protecteur, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (III'), X (CH2)n-SO2-N=CHN(Alkl)(Alk2) (III') X étant un atome d'halogène, (Alkl) et (Alk2) étant des groupements alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal au plus à 18, puis à une réaction d'hydrolyse de l'imine formée, pour obtenir un composé de formule (VI): {Clio ' (VI) et dans laquelle n et R ont la même signification que p 2706454 précédemment, pouvant le cas échant, selon la nature du groupement Rp correspondre à un produit de formule (I), produit de formule (VI) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, 5 dans un ordre approprié: - réaction d'élimination du groupement protecteur Rp - réduction de la fonction cétone en 17 addition sur la fonction cétone en 17 d'un complexe métallique de formule (X): M-R'17a (X) telle que définie précédemment, - acylation sélective en position 17 lorsque R17 est un hydroxyle. - alkylation ou acylation du radical hydroxyle en position 3 - action d'un halogénure de formule (VII) RB-X (VII) dans laquelle RB est un radical alkyle éventuellementsubs- titué, ou un radical acyle et X représente un atome d'halo- gène afin d'obtenir le composé de formule (IB) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle R1=H et R2=RB,25 ,11HP- I 5 3O es 9 C v à(IB) / "% 17 51 2706454 et dans laquelle n, R17, R'17 et R3 ont les significations indiquées dans la revendication 1, - action d'un isocyanate de formule (VIII) Rc-NCO (VIII) dans laquelle Rc représente un radical alkyle, aryle ou aralkyle chacun des radicaux étant éventuellement substitués afin d'obtenir le composé de formule (Ic), correspondant au10 produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical carbamoyle monosubstitué et R2 un atome d'hydrogène, !1 O il - C - NEi - R (C^,) (Ic) 17 o.,f R30 et dans laquelle n, R17, R'17 et R3 ont les significations indiquées dans la revendication 1, - action d'un composé de formule (IX) (Alk30)(Alk40)CH-N(Alkl)(Alk2) (IX) Dans laquelle Alkl, Alk2, Alk3 et Alk4 sont des radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, afin d'obtenir le composé de formule (ID), correspondant au produit de formule (I) dans laquelle R1 et R2 forment un groupement dialkylami- nométhylène, Al k, 0 2 - C T (CH) Alk2 17 (ID) R 17 R 0 et dans laquelle n, R17, R'17 et R3 ont les significations indiquées dans la revendication 1, - alkylation ou acylation du produit de formule (IB), par action d'un halogénure de formule (VII), afin d'obtenir une sulfonamide dialkylée, diacylée ou alkylacylée correspon- dante, - réaction de cyclisation du produit de formule (Ic), lorsque Rc est un radical -(CH2)n,-Hal, n' étant égal à 2 ou 3 et Hal représente un atome d'halogène, afin d'obtenir le produit de formule (I'c) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle R1 et R2 forment ensemble avec l'azote auquel il sont liés une urée cyclique du type \ / C - salification éventuelle par un acide ou une base. 11) Procédé selon la revendication 10 de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé correspondant au composé de formule (II) telle que définie à la revendication 10 comportant en position 17 les substi- tuants R17 et R'17 tels que définis à la revendication 1. 12) A titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8, ainsi que les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 13) A titre de médicament, les composés de formule (I) défi- nis à la revendication 9. 14) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins l'un des médicaments définis à la reven- dication 12 ou 13. ) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composés de formules générales (IV),(V) et (VI) telles que définies à la revendication 10.