FR 2702477 A1 19940916 FR 9302659 A 19930308 La présente invention a pour objet des dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) I > / 2 N() x R 3 R 1 dans laquelle R 1 représente soit un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle et phényle, soit un groupe thièn-2- yle, R 2 représente un groupe méthyle, R 3 représente soit un groupe (ClC 4)alkyle, soit un groupe phényl(C 1-C 2)alkyle éventuellement substitué sur le noyau par 2 à 3 groupes méthoxy, soit un groupe 2éthyl(pyridin-2-yle), ou R 2 et R 3 forment, avec l'azote, soit un groupe 4-phényl(pipé- ridine-1-yle), soit un groupe 4-phénylméthyl(pipéridin-1- yle), soit un groupe 6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoqui- noléin-2-yle, soit un groupe 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahy- droisoquinoléin-2-yle, soit un groupe 7,8-diméthoxy-2,3,4,5- tétrahydro-l H-3-benzazépin-3-yle et X représente soit un groupe carbonyle, soit un groupe sulfo- nyle. Le composé préféré est celui répondant à la formule générale (I) dans laquelle R 1 représente un groupe phényle substitué en 3 par un groupe trifluorométhyle, R 2 et R 3 forment, avec l'azote, un groupe 6,7-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yle et X représente un groupe carbonyle. La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères Enfin, les composés de l'invention peuvent se5 présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés pour lesquels X représente un groupe carbonyle, selon le schéma 1 de la page suivante. On fait réagir le 2-aminophénol de formule (II) avec de l'anhydride trifluoracétique de formule (III), en présence d'une base telle que la pyridine La réaction est réalisée dans un solvant tel que l'éther. On obtient un amide de formule (IV) que l'on fait réagir avec du 4bromobut-2-énoate d'éthyle de formule (V) en présence d'une base telle que le méthanolate de sodium La réaction est réalisée dans un solvant tel que l'éthanol, à une température de 80 OC On réduit ensuite la fonction ester du 3,4-dihydro-2 H-1,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle de formule (VI) avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir le 3,4-dihydro-2 H-1,4-benzoxazine-3- éthanol de formule (VII) que l'on fait réagir, dans un solvant tel que le dichlorométhane, avec un chlorure d'acide de formule (VIII) dans laquelle R 1 est tel que défini ci- dessus, pour obtenir un alcool de formule (IX) que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule (X) Finalement, on fait réagir le composé de formule (X) avec une amine de formule (XI), dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I bis). Schéma 1 OR I (cc )2 NH (c F 3 (r) " Br ^^^^^O^^^^C^ (V) O ( O O o C Ha (Vl) I l ULMH 4 t IIIIIIIN OH (VU) C c I-CO-Rt (V Ul) D/I-O O H (lx) cri IS CI(X 0 R 1 |HN 1 (Xl) RA RN Ibs OARSlb* Lorsque X représente un groupe sulfonyle, on peut préparer les composés, conformément à l'invention, selon le schéma 2 de la page suivante. On fait réagir le 2-aminophénol de formule (II), avec du chlorure de tosyle de formule (III'), en présence d'une base telle que la pyridine On obtient un composé de formule (IV') que l'on fait réagir avec du 4bromobut-2-énoate d'éthyle de formule (V) en présence d'une base telle que le méthanolate de sodium La réaction est réalisée dans un solvant tel que l'éthanol, à une température de 80 OC On réduit ensuite la fonction ester du composé de formule (VI') avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir le composé de formule (VII') que l'on fait réagir, dans un solvant tel que le chloroforme, avec du chlorure de thionyle, pour obtenir le composé de formule (VIII') que l'on condense avec une amine de formule (XI) dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus pour obtenir un composé de formule (I ter). Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être synthétisés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Si on désire obtenir un composé de formule générale (I) optiquement pur, on peut mettre en oeuvre le procédé du schéma 1 avec un alcool de formule générale (IX) optiquement pur, que l'on aura isolé, par exemple, par une méthode enzymatique De la même façon, on pourra mettre en oeuvre le procédé du schéma 2 avec un alcool de formule générale (VII') optiquement pur. Le principe de base de cette méthode enzymatique consiste à séparer un alcool optiquement pur et l'acétate correspondant de configuration opposée, par exemple par chromatographie sur colonne de gel de silice. Selon une première variante, on soumet l'alcool de formule (IX) ou (VII') racémique à une acylation chimique, par g S> Schéma 2 c OH (l 1) IR-502-CI (,n') a H R 1 B'"'/Jocaa (vr) J ''C 3 Li H 4 (vlr) â>\O H (or) SOC 12 lNI>\^,c (vur) R HN (XI) o % alk KR 2 (I ter) o 2 S R 3 Ri exemple au moyen d'anhydride acétique, on hydrolyse de manière stéréospécifique, en présence d'une enzyme, l'un des deux énantiomères de l'acétate racémique et on sépare l'acétate qui n'a pas été hydrolysé On obtient un alcool optiquement pur et un acétate optiquement pur de confi- guration opposée, qui peut, si on le désire, être lui même hydrolysé par voie chimique ou enzymatique pour fournir le second énantiomère de l'alcool. Selon une seconde variante on soumet l'alcool de formule (IX) ou (VII') racémique à une acylation stéréospécifique en pré- sence d'une enzyme qui catalyse l'estérification d'un seul des énantiomères, par exemple au moyen d'acétate de vinyle. Comme précédemment on obtient un alcool optiquement pur et un acétate optiquement pur de configuration opposée, qui peut, si on le désire, être lui même hydrolysé par voie chimique ou enzymatique pour fournir le second énantiomère de l'alcool. Dans les deux variantes on peut, selon l'enzyme utilisée, obtenir l'énantiomère lévogyre ou dextrogyre de l'alcool (IX) ou (VII') et son acétate de configuration opposée. Les enzymes ut-ilisables sont par exemple les lipases de Mucor Miehei, de Pezïicillium cyclopium ou de germe de blé. Les composés intermédiaires sont nouveaux et font également partie de l'invention Ils répondent à la formule (XII) o (XII) N R$ R dans laquelle soit R représente un atome d'hydrogène et R' un groupe 2-hydroxyéthyle, soit R représente un groupe -COR, o R 1 est un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle et phényle, ou un groupe thièn-2-yle et R' représente un groupe 2-hydroxy- éthyle ou un groupe 2-chloroéthyle, soit R représente un groupe -502 Rl o Rl est un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle et phényle, ou un groupe thièn-2-yle et RI représente un groupe 2-hydroxy- éthyle ou un groupe 2-chloroéthyle ou un groupe éthoxycarbonylméthyle. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les struc- tures des produits obtenus. Exemple 1 ( ) 3-l 2-( 7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l H-3-benzazepin-3- yl)éthyll-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine, fumarate 1 1 N-( 2-hydroxyphényl)trifluoroacétamide Dans un réacteur de 4 litres, sous agitation magnétique, on met en suspension dans 1,5 litres d'éther, 104 g ( 0,95 mole) de 2-aminophénol lxcqciiles on ajoute 77 ml de pyridine On refroidit le milieu réactionnel par un mélange de glace et d'éthanol On ajoute goutte à goutte, en 1 heure, 200 g ( 0,95 mole) d'anhydride trifluoracétique On laisse revenir à la température ambiante puis on continue l'agitation pendant 1 heure On ajoute au milieu réactionnel de l'eau glacée, on décante, on lave la phase organique successivement par 1 litre d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique, par de l'eau, par une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 170 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2 ( )-3,4-dihydro-2 H-1,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle Dans un réacteur de 4 litres, sous agitation magnétique, on place 164 g ( 0,8 mole) du composé obtenu en 1 1 en solution dans 2 litres d'éthanol On ajoute successivement 151 ml d'une solution de méthanolate de sodium 5,3 N et 154,43 g ( 0,8 mole) de 4-bromobut-2-énoate d'éthyle On chauffe & C pendant i heure On évapore à sec, on reprend par 500 ml d'eau et 200 ml de soude 1 N puis on extrait par de l'éther On lave la phase organique par une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec On récupère 153 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par du dichlorométhane. On obtient 55 g de produit. 1.3 ( )-3,4-dihydro-2 H-1,4-benzoxazine-3-éthanol Dans un réacteur de 2 litres, on place 300 ml de tétrahydro- furane et on refroidit par un mélange glace + sel Sous cou- rant d'argon, on ajoute 15 g d'hydrure de lithium et d'alumi- nium, puis goutte à goutte, 55 g ( 0,25 mole) du composé obte- nu en 1 2 en solution dans 300 ml de tétrahydrofurane On laisse agiter pendant 2 heures On refroidit le réacteur par un mélange neige carbonique/acétone, puis on ajoute goutte à goutte 50 ml d'eau et 20 ml d'une solution de soude 1 N On laisse sous agitation pendant 2 heures et une nuit au repos. On filtre le précipité sur célite, on le rince successivement avec du tétrahydrofurane et de l'acétate d'éthyle et on con- centre à sec On isole 40 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 50/50). On obtient 35 g de produit. 1 4 ( )-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine-3-éthanol Dans un ballon de 100 ml, on place 25 ml de dichlorométhane, 8,96 g ( 0,08 mole) du composé obtenu en 1 3, 7,6 g ( 0, 055 mole) de carbonate de potassium et on ajoute goutte à goutte 8,3 ml ( 0,055 mole) de chlorure de 3-(trifluoromé- thyl)benzoyle en solution dans 25 ml de dichlorométhane On laisse à la température ambiante, sous agitation magnétique, pendant 2 heures On récupère la phase organique, on la lave successivement par une solution de soude 1 N, par de l'eau puis par une solution saturée en chlorure de sodium On la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre & sec. On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthy- le ( 50/50) On isole 11 g d'huile jaune qui cristallise après une nuit au repos On purifie 2 g de cette huile par chroma- tographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 3/2). On obtient 1,3 g de produit. 1.5 ( )-3-( 2-chloroéthyl)-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll- 3,4-dihydro-2 H-1,4-benzoxazine A 3,51 g ( 0,01 mole) du composé obtenu en 1 4 en solution dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,9 ml de chlorure de thionyle et on laisse, sous agitation, à la température ambiante, pendant 3 heures On ajoute de nouveau 2,9 ml de chlorure de thionyle et on laisse, sous agitation, à la température ambiante, pendant 2 heures On concentre à sec, on reprend par du toluène et on concentre de nouveau à sec. On obtient 3,2 g de produit. 1.6 chlorure de 3,4-diméthoxybenzènacétyle A 95 g ( 0,48 mole) d'acide 3,4-diméthoxybenzènacétique en solution dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute 103,7 ml ( 1,42 moles) de chlorure de thionyle On laisse, sous agita- tion, à la température ambiante, pendant 18 heures On éva- pore les solvants. On isole 1,4 g de produit brut sous forme d'une huile brunâtre. 1.7 N-( 2,2-diméthoxyéthyl)-3,4-diméthoxybenzènacétamide A une solution de 52,7 ml ( 0,48 mole) de 2,2-diméthoxyétha- namine, refroidie à 10 C, et contenant 67,5 ml de triéthyl- amine dans 500 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte 104 g ( 0,48 mole) du composé obtenu en 1 6 en solution dans 250 ml de dichlorométhane Lorsque l'addition est termi- née, on laisse revenir à la température ambiante et on laisse sous agitation pendant 1 heure On ajoute 500 ml d'eau glacée et on décante la phase organique On la récupère, on la lave par une solution saturée en sulfate de magnésium et on la concentre à sec. On obtient 128 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. 1 8 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazépin-2-one On laisse, sous agitation, pendant 8 heures, à la température ambiante, 128 g ( 0,45 mole) du composé obtenu en 1 7 en solu- tion dans un mélange de 640 ml d'acide chlorhydrique concen- tré et de 640 ml d'acide acétique On laisse, sous agitation, pendant 3 jours à la température ambiante On ajoute 2 kg de glace et on isole, par filtration, le produit obtenu qui a précipité dans le milieu, on le rince par un mélange eau/mé- thanol et on le sèche à l'étuve. On obtient 42 g de produit. Point de fusion = 240 244 C 1.9 7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2 H3-benzazépin-2-one On réalise l'hydrogénation du composé obtenu en 1 8, sous une pression de 60 psi à 50 %, en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10 %, pendant 3 heures On concentre à sec, on filtre sur célite et on rince avec de l'acide acétique On reprend le résidu par du dichlorométhane et on le lave suc- cessivement par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis par de l'eau On le sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre à sec. On obtient 13,2 g de produit. Point de fusion = 186-190 C 1.10 7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2 H3-benzazépine, chlorhydrate A une suspension de 2,2 g ( 0,01 mole) du composé obtenu en 1.9, en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane sec, sous argon, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, ml d'une solution 1 M de diborane dans du tétrahydrofu- rane On chauffe à la température de reflux pendant 2 heures. On refroidit par un mélange glace + alcool et on ajoute goutte à goutte 30 ml d'acide chlorhydrique 6 N On chauffe, pendant 1 heure, à 80 C On alcalinise par une solution de soude 4 N et on extrait par de l'acétate d'éthyle On recueille la phase organique, on la lave par une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre à sec On reprend le résidu dans ml d'isopropanol chlorhydrique 0,1 N et on isole le précipité formé par filtration On le sèche. On obtient 1 g de produit. Point de fusion = 236 C 1.11 ( )-3-l 2-( 7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-l H-3- benzazepin-3-yl)éthyll-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4- dihydro-2 H-1,4-benzoxazine, fumarate On mélange 3 g ( 0,015 mole) du composé obtenu en 1 5, 3,56 g ( 0,0096 mole) du composé obtenu en 1 10, 2,66 g de carbonate de potassium, 100 mg de iodure de potassium et 50 ml de dimé- thylformamide On chauffe le mélange à 80 C pendant 4 heures puis on le jette sur un mélange glace + eau On extrait à l'éther, on lave la phase organique par une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre à sec On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol ( 99/1), puis par un mélange dichlorométhane/méthanol ( 98/2) On obtient 1,8 g de base. On prépare le fumarate en ajoutant un équivalent d'acide fumarique On l'isole et on le recristallise dans l'isopro- panol. Point de fusion = 182-184 C Exemple 2 ( )-3-l 2-( 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2- yl)éthyll-4-l( 4-méthylphényl)sulfonyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine, oxalate 2.1 N-( 2-hydroxyphényl)-4- méthylbenzènesulfonamide A 20 g ( 0,18 mole) de 2-aminophénol, on ajoute 35 g ( 0,18 mole) de chlorure de tosyle et 60 ml de pyridine On laisse, sous agitation, à la température ambiante pendant une nuit On ajoute de l'eau et on extrait 2 fois par de l'éther. On lave les phases organiques successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N et de nouveau 2 fois avec de l'eau On sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre & sec. On obtient 44 g de produit. 2 2 ( )-4-l( 4-méthylphényl)sulfonyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine3-acétate d'éthyle A 5,3 g ( 0,02 mole) du composé obtenu en 2 1, on ajoute 5,1 g ( 0,03 mole) de 4-bromobut-2-énoate d'éthyle, 3,8 ml d'une solution de méthanolate de sodium 5,3 N et 25 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant une nuit On évapore à sec, on reprend le résidu successivement par de l'acétate d'éthyle, par de l'eau et finalement par une solution de soude 1 N On recueille la phase organique, on l'extrait et on la lave avec de l'eau puis avec une solution saturée en chlorure de sodium On la sèche sur du sulfate de magnésium puis on évapore à sec. On obtient 8 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2 3 ( )-4-l( 4-méthylphényl)sulfonyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine-3-éthanol On met en solution, sous argon, 0,23 g ( 0,006 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofurane On ajoute goutte à goutte 1,5 g ( 0,004 mole) du composé obtenu en 2 2 en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane Lorsque la réaction est terminée, on ajoute successivement 0,7 g d'eau, 0,3 g d'une solution de soude 1 N et de nouveau 0,7 g d'eau. On filtre le mélange sur célite, on lave avec du tétrahydro- furane et on évapore On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec de l'eau On sèche et on évapore à sec. On obtient 1,4 g de produit. 2.4 ( )-3-( 2-chloroéthyl)-4-l( 4-méthylphényl)sulfonyll-3,4- dihydro-2 H-1,4-benzoxazine On solubilise 2 g ( 0,006 mole) de l'alcool obtenu en 2 3 dans ml de chloroforme On ajoute goutte à goutte 2,2 g ( 0,018 mole) de chlorure de thionyle et une goutte de dimé- thylformamide On chauffe à la température de reflux, pendant heures On évapore A sec, on reprend le résidu par un volume minimum de toluène et on évapore de nouveau à sec. On obtient 2,1 g de produit. 2 5 ( )-3-l 2-( 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)éthyll-4-l( 4-méthylphényl)sulfonyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine, oxalate A 1,2 g ( 0,0034 mole) du composé obtenu en 2 4, on ajoute 0,65 g ( 0,0034 mole) de 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine et 6 ml de 3-méthylbutanol On chauffe le mélange à 80 C, pendant une nuit et on évapore à sec On reprend le résidu par de l'ammoniaque dilué et on extrait deux fois avec de l'éther On lave les phases éthérées par de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec On purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane/mé- thanol à 1 %. On obtient 0,8 g de produit. On prépare l'oxalate en ajoutant un équivalent d'acide oxali- que On le recristallise dans un mélange acétate d'éthyle et éthanol. On obtient 0,6 g d'oxalate. Point de fusion = 126-128 C Exemple 3 ( )-3-l 2-( 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2- yl)éthyll-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine, oxalate 3 1 ( )-3-l 2-( 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)éthyll-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H- 1,4-benzoxazine, oxalate A une solution de 2,0 g ( 0,005 mole) du composé obtenu en 1.5, en solution dans 10 ml de diméthylformamide, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,24 g ( 0,005 mole) de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine, 4 g de carbonate de potassium et 0,9 g d'iodure de potassium On chauffe le mélange à 80 C pendant 4 heures On le refroidit et on ajoute 40 ml d'eau et 100 ml d'éther On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml d'éther On rassemble les phases organiques, on les lave par ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec On obtient 3 g de produit sous forme d'une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane ( 1/9). On obtient 1,89 g de base sous la forme d'une huile jaune. On prépare l'oxalate en ajoutant un équivalent d'acide oxali- que On l'isole et on le recristallise sous forme de cristaux blancs, dans un mélange isopropanol/éther isopropylique. Point de fusion = 126-128 C Exemple 4 (+)-3-l 2-( 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2- yl)éthyll-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine, oxalate 4.1 (+)-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine-3-éthanol On met en suspension, 8,7 g ( 0,025 mole) d'alcool racémique obtenu en 1 4 dans 1,09 litres d'hexane On ajoute 7,6 ml ( 0, 082 mole) d'acétate de vinyle et 4,35 g de lipase de Mucor Miehei On laisse pendant 15 heures à la température ambiante et on filtre le mélange sous vide On obtient 10,7 g d'huile jaune qui contient un mélange d'alcool dextrogyre et d'acé- tate lévogyre On les sépare par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthy- le/cyclohexane ( 1/1). On obtient 3,62 g d'alcool dextrogyre chimiquement pur. Pouvoir rotatoire: lalD = + 62 (c = 0,99; dichloro- méthane) Excès énantiomérique: 99,7 % (CLHP chirale) 4.2 (+)-3-( 2-chloroéthyl)-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll- 3,4-dihydro-2 H-1,4-benzoxazine A une solution de 4 g ( 0,011 mole) de l'alcool obtenu en 4.1, dans 20 ml de dichlorométhane, & la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 3 ml ( 0, 041 mole) de chlorure de thionyle On continue l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures On évapore à sec et on utilise le produit obtenu tel quel dans l'étape suivante. On obtient 4,46 g de produit. 4.3 (+)-3-l 2-( 6,7-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)éthyll-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H- 1,4-benzoxazine, oxalate A une solution de 4,46 g ( 0,012 mole) du composé obtenu en 4.2 dans 40 ml de diméthylformamide, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,31 g ( 0,012 mole) de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 3,31 g ( 0,024 mole) de carbonate de potassium On chauffe le mélange pendant 4 heu- res à 80 C puis on le refroidit On ajoute successivement ml d'eau et 100 ml d'éther, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther On rassemble les phases organiques et on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On les sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 7 g de produit que l'on purifie par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane ( 1/9). On obtient 1,17 g de base sous la forme d'une huile. On prépare l'oxalate en ajoutant un équivalent d'acide oxalique On l'isole et on le recristallise, sous forme de cristaux blancs, dans un mélange d'acétate d'éthyle, d'éther isopropylique et d'acétone. Point de fusion = 128-129 C Pouvoir rotatoire: lal 20 = + 69 o (c = 0, 976; méthanol) Exemple 5 (-)-3-l 2-( 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2- yl)éthyll- 4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine, oxalate5 5.1 (-)-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H-1,4- benzoxazine-3-éthanol On met en suspension, 8,7 g ( 0,025 mole) d'alcool racémique obtenu en 1 4 dans 1,09 litres d'hexane On ajoute 7,6 ml ( 0, 082 mole) d'acétate de vinyle et 4,35 g de lipase de Mucor Miehei On laisse pendant 15 heures à la température ambiante et on filtre le mélange sous vide On obtient 10,7 g d'huile jaune qui contient un mélange d'alcool dextrogyre et d'acé- tate lévogyre On les sépare par chromatographie sur colonne15 de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane ( 1/1). On obtient 6,14 g d'acétate lévogyre (ee = 70 %) sous forme d'huile que l'on triture dans 200 ml d'hexane On obtient un précipité correspondant à l'acétate racémique que l'on filtre On évapore le filtrat à sec. On obtient 3,94 g d'acétate lévogyre chimiquement pur. Pouvoir rotatoire: lal 20 = 43 o (c = 1,2; dichlorométhane) Excès énantiomérique: 99,5 % (CLHP chirale) On solubilise 3,94 g d'acétate lévogyre dans 40 ml de toluène On ajoute 200 ml de tampon phosphate (KH 2 PO 4/Na 2 PO 4) 0,01 M à p H 7,2 et 1,2 g de lipase de Mucor Miehei On agite le mélange une nuit à la température ambiante en maintenant le p H constant par addition d'une solution aqueuse de soude 0,5 M à l'aide d'un p H stat On ajoute 100 ml d'éther éthyli- que, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par deux fois 100 ml d'éther On rassemble les phases organiques et on les lave avec une solution saturée en chlorure de sodium On les sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec On obtient 2,8 g d'alcool *lévogyre chimiquement pur. Pouvoir rotatoire: lal = 59,8 o (c = 1,32; dichloro- méthane) Excès énantiomérique: 96,5 % (CLHP chirale) 5.2 (-)-3-( 2-chloroéthyl)-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll- 3,4-dihydro-2 H-1,4-benzoxazine A une solution de 2,8 g ( 0,080 mole) de l'alcool obtenu en 5.1, dans 20 ml de dichlorométhane, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 3 ml ( 0, 041 mole) de chlorure de thionyle On continue l'agitation à la température ambiante pendant 18 heures On évapore à sec et on utilise le produit obtenu tel quel dans l'étape suivante. On obtient 3,04 g de produit. 5.3 (-)-3-l 2-( 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)éthyll-4-l 3-(trifluorométhyl)benzoyll-3,4-dihydro-2 H- 1,4-benzoxazine, oxalate A une solution de 3,04 g ( 0,008 mole) du composé obtenu en 5.2 dans 40 ml de diméthylformamide, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 3,17 g ( 0,016 mole) de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et 2,26 g ( 0,016 mole) de carbonate de potassium On chauffe le mélange pendant 4 heures à 80 C puis on le refroidit On ajoute successivement ml d'eau et 100 ml d'éther, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther On rassemble les phases organiques et on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On les sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 5 g de produit que l'on purifie par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane ( 1/9). On obtient 1,30 g de base sous la forme d'une huile. On prépare l'oxalate en ajoutant un équivalent d'acide oxalique On l'isole et on le recristallise, sous forme de cristaux blancs, dans un mélange d'isopropanol, d'éther isopropylique et d'acétone. Point de fusion = 129-130 C Pouvoir rotatoire: lal = 71 o (c = 1,03; méthanol) Le tableau de la page suivante illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Légende du tableau dans la colonne "Rl". "n-A-C 6 H 4 " représente un groupe phényle, substitué en position N du cycle, par un groupe A. dans la colonne "(F C)" "dec" signifie décomposition (Dep) 011-801 |eqvlxo-OD| C| ú |t Zs"-TI 1T e Iexo-OD e H Df (úHD)(HD)N(H-D 1 C| 18-6 L almxo -eo S | H Do (Ho)(úHD) N H 9 D-HD- 991-t V 91aexo -OD CHD I e Ho) / IX Za la I /-(l x N m Za X l'' O (I) N 04- 0 % f-I ne Ilqe l (Dep) 56aqe Texo XOD H IVD-JD- EO I T->OT_X _/ Hz N H 9 D-HDv 6 N. 901-E Iff| S 4 eexo T,o S s-s D_ o l ffl-Et IT|qrvxo| -C D CH S a c |, t D -D- N 9 z O I-I 9 1| W Iexo _Z-Osc D-HD9 9 H De 9 LI-LIaq Ie;wxo- OD 5 D 5 (DO) aTessa N a u O O N Cq P Cq o cq Z 6 T-06 Te 4 vlvxo_ Z _H 9 DH Dl O 9 81- '81Xo -o OD I H 9 D-CHDT 9 9 LI-PLTeqlexo-o D CHD Ns O @|-/ N ' CHDOH OI -8 'T a, el XOOS i H 9 D-H;'Zl 9 H? T-SOTa:el Ixo-OD Hg H 90-c DE I (Do) a -lS X ' lu o N N-, lN e 4 l, e 4 N 1 z 9 T-T 91 _ | -C er'/, H 9 DN 9 D-:V X CHD/O 91 '| OD t H 9 D-0 HDO-DO | e HDI-' HO o ', N, S i-z O; | o=l lu | -OD ||Hg D t D-t61: (-) O O T-6 ZT 'x ('ouet su 01 = o) oo L = all (+) 6 ZT-8 ZTI l:Te XO (y O Uuq Tî:l 86#0 = O) o 69 + = O lvl 8 lz"-9 zi ":lexo -OD 1 HD' > |H 9 D-'TD-E si 8999 T 91 eeu -OD ú L I (Do) a -es x úH Zl IN o ON lN, lN e 4 l, e 4 cg c" No RI NR 2 R 3 X Sel F (OC) 22 thièn-2-yle -CO fumarate 178-180 o/ CH 3 23 4-CH 3-C 6 H 4 -SO 2 oxalate 235-237 24 4-CH 3-C 6 H 4 -CO oxalate 186-188 4-CH 3-Cr H 4 -SO 2 oxalate 209-211 26 3-CF 3-C 6 H 4 -CO oxalate 182-183 27 4-C 6 Hs-C 6 H 4 -CO fumarate 220-223 28 3-CF 3- C 6 H 4 -CO -O fumarate 182-184 t K w A Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Inhibition de l'entrée du calcium induite par K Cl dans des coupes de cortex de rat immature On utilise des rats Sprague-Dawley, mâle ou femelle, âgés de 8 jours Après dislocation cervicale, on excise le cerveau et on prépare des coupes de cortex pariétal. La concentration intracellulaire en calcium (lCa 2 +li) est mesurée selon la technique décrite dans J Pharm Exp Ther, 261, ( 1992), page 324-330 On incube les tranches ainsi prélevées, pendant 75 minutes, à 24 OC, dans du tampon Krebs saturé en 02/CO 2 ( 95 %/5 %) et contenant du Fura-2 AM à la concentration de 7 g M Après incubation, on rince les coupes plusieurs fois avec ce même tampon et on les laisse dans ce tampon jusqu'à leur utilisation Pour mesurer la lCa 2 +li, on place les coupes, à 30 OC, dans la cuve d'un spectrofluo- rimètre que l'on perfuse avec du tampon Krebs par l'intermé- diaire d'une pompe On réalise la dépolarisation des tranches en perfusant, pendant 3 minutes, du tampon Krebs contenant du KC 1 à 50 m M On introduit le composé à tester dans le liquide de perfusion, 7 minutes après cette première dépolarisation et on réalise une seconde dépolarisation 7 minutes après l'introduction du composé à tester On suit la fluorescence à deux longueurs d'onde d'excitation, 340 nm (forme liée au calcium) et 380 nm (forme libre), la longueur d'onde d'émission étant 510 nm On calcule la lCa 2 Jli selon la méthode décrite dans J Biol Chem, 260, ( 1985), 3440-3450 On calcule l'effet inhibiteur des composés à tester par rapport à l'augmentation de la lCa 2 +li induite par du K Cl 50 m M prise comme 100 %. Le pourcentage d'inhibition de l'entrée du Ca 2 l, induit par les composés de l'invention, est dose-dépendant et se situe entre 10 et 65 % por des concentrations comprises entre 10 et g M. Ischémie cérébrale complète chez la souris Les composés de l'invention ont été soumis au test de l'is- chémie cérébrale complète chez la souris L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris Ce der- nier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (SWISS OF, IFFA CREDO) sont étudiées par groupes de 10 Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secon- des" (DE 3), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE 3 des composés de l'invention vont de 0,2 à 60 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils ont des propriétés neuroprotec- trices. Ils suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque isché- mique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cé- rébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie de Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto- cérébellaire et d'autres maladies neurodégéné-5 ratives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (TINS, 1993, 16 ( 1), 3), pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux faisant suite à des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers et pour le traitement des altérations neurologiques dues au SIDA. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés,15 par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, cap- sules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre l'administration journa- lière de 0,1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1 Composés, sous la forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule générale (I) N ( x % 3 I R 1 dans laquelle R 1 représente soit un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle et phényle, soit un groupe thièn-2- yle, R 2 représente un groupe méthyle, R 3 représente soit un groupe (CIC 4)alkyle, soit un groupe phényl(Cl-C 2)alkyle éventuellement substitué sur le noyau par 2 à 3 groupes méthoxy, soit un groupe 2-éthyl(pyridin2-yle), ou R 2 et R 3 forment, avec l'azote, soit un groupe 4-phényl(pipé- ridine-l-yle), soit un groupe 4-phénylméthyl(pipéridin-1- yle), soit un groupe 6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoqui- noléin-2-yle, soit un groupe 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahy- droisoquinoléin-2-yle, soit un groupe 7,8-diméthoxy-2,3,4,5- tétrahydro-l H-3-benzazépin-3-yle et, X représente soit un groupe carbonyle, soit un groupe sulfonyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 pour lesquels X représente un groupe carbonyle, caractérisé en ce que l'on réduit le composé de formule (VI) (VI) H O 28 en présence d'un agent réducteur pour obtenir le composé de formule (VII) I OH (VII) NHO OH que l'on fait réagir, dans un solvant aprotique avec un chlorure d'acide de formule (VIII)10 Cl-CO-R, (VIII) dans laquelle RI est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un alcool de formule (IX)15 O R 1 que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule (X)25 O c Ci (X) R 1 que l'on condense avec une amine de formule (XI) R 2 HN (XI) R 3 dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1 29 pour obtenir un composé de formule (I bis) (I bis) 0 RR 3 Procédé de préparation des composés selon la revendication i pour lesquels X représente un groupe sulfonyle, caractérisé en ce que l'on réduit le composé de formule (VI') o i 1111111c 1 (VI') I OCH 3 dans laquelle RI est tel que défini dans la revendication 1, en présence d'un agent réducteur pour obtenir le composé de formule (VII') O N OH (VII') R que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle pour obtenir le composé de formule (VIII') o i ci (VIII') R, que l'on condense avec une amine de formule (XI) R 2 HN (XI) R 3 dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (I ter) I N OZS RR 3 Ri 4 Procédé de préparation des énantiomères des composés de formule (I), procédé caractérisé en ce que dans les procédés des revendications 2 et 3, on isole les énantiomères dextro- gyre et lévogyre des alcools de formules (IX) et (VII') par voie enzymatique (acylation chimique puis hydrolyse enzy- matique stéréospécifique ou acylation enzymatique stéréo- spécifique puis hydrolyse par voie chimique ou enzymatique) et on poursuit la synthèse. 5 i Cédicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié. 7 Composés répondant à la formule générale (XII) (XII) N R' R dans laquelle soit R représente un atome d'hydrogène et R' un groupe 2hydroxyéthyle, soit R représente un groupe -COR 1 o R 1 est un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle et phényle, ou un groupe thièn-2-yle et R' représente un groupe 2-hydroxy- éthyle ou un groupe 2chloroéthyle, soit R représente un groupe -502 R 1 o R 1 est un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle et phényle, ou un groupe thièn-2-yle et R' représente un groupe 2-hydroxy- éthyle ou un groupe 2-chloroéthyle ou un groupe éthoxycarbo- nylméthyle, utiles pour la synthèse des composés selon la revendication 1.