FR 2701260 A1 19940812 FR 9301293 A 19930205 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 2-E 4-( 4- azolylbutyl)-l-pipérazinylj de formule générale I, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, ainsi que les compositions pharmaceutiques les comprenant, R 3 N -N o R 1 représente un radical hydroxyle, X 2 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 2, X 4 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 4, X 5 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 5, et R 2, R 3, R 4 et R 5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical carboxylique, un radical carboxamide, un radical carboxylate d'alcoyle, un radical aryle, un radical suifro- namido, un radical amino ou amino substitué. Les groupements alcoyle des radicaux ci-dessus, sont de préférence des groupements alcoyle inférieurs, linéaires ou ramifiés en C 1-C 6 Par aryle, on entendra de préférence un radical phényle, éventuellement substitué ou un hétérocycle aromatique comprenant 5 à 6 éléments et au moins un atome d'azote. Les composés objets de l'invention peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme produits intermédiaires de synthèse pour la préparation de méd 13 a- ments. Depuis quelques années on connaît diverses amides cycliques à activité anxiolytique dérivées d'arylpipérazines-de formule générale II N N R 2 \ / II comme: Buspirone (Drugs of the Future, 1976, 1, 409) Gepirone (Drugs of the Future, 1985, 10, 456); Ipsapirone (Drugs of the Future, 1986, 11, 565); et Tandospirone (Drugs of the Future, 1989, 14, 1148), dans lesquelles R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 est indiqué ci-dessous pour chacune d'entre elles o CH 3 Buspirone Gepirone 0 O 0//% o Ipsapirone Tandospirone Il a également été trouvé, dans notre laboratoire) une série d'aryl(o-hétéroaryl)-pipérazinyl- alcoyl-azoles utiles comme agents non benzodiazé- piniques pour le traitement de l'anxiété (brevets européens N EP 382637, 497659 et 502786) En outre ces composés sont également utiles pour le traitement d'autres désordres du comportement (brevets européens NI EP 429360 et 497658) Certains des composés les plus intéressants sor t des azoles substitués en position 1 par un groupe pyrimidinyl-pipérazinyl- butyle de formule I dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène et X 2, X 4 , X 5, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont les significations indiquées précédemment. Un composé qui convient particulièrement est le Lesopitron (E-4424), compoé de formule générale I dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, X 2 représente un groupement CR 2, X 4 représente un groupement CR 4, X 5 représente un atome d'azote, R 2 et R 4 représentent un hydrogène, et R 3 représente un chlore On a montré que le Lesopitron est un composé ayant un profil d'activité très intéressant et beaucoup plus puissant que la Buspirone ou l'Ipsapirone (cf B Costall et ai J Pharmacol Experimental Therapeutics, 1992, 262, 90) Il a été dit que les composés de formule générale II subiss;ent une biotransformation "in vivo" pour donner lie L fondamentalement à deux types de métabolites L'un des métabolites est la pyrimidyl- pipérazine de formule III N lI N N /_/ NN composé qui se révèle être actif tant d'un point de vue biochimique que pharmacologique, comme il a été décrit dans de nombreuses publications scientifiques dont on citera comme exemples les suivantes: E. Tatarczynska et al Pol J Pharmacol Pharm 1989, 41, 51; A Diaz-Marot et al J Chromatogr 1989, 490, 470; S Caccia et al Acta Pharm Jugosl 1990, 40, 441; H Nocon et al J Pharm Pharmacol 1990, 42, 642. Un autre métabolite des composés de formule générale II cités antérieurement est le dérivé 5- hydroxy correspondant, de formule générale II dans laquelle R 1 représente un radical hydroxyle et R 2 a les significations mentionnées plus haut Au contraire de ce qui se produit avec le composé III, il a été clairement démontré que les composés de formule générale II dans lesquels R 1 représente un radical hydroxyde sont biologiquement inactifs Ce comportement est celui que l'on observe habituellement quand on hydroxyle les composés aromatiques dans un processus métabolique (cf par exemple: "Drug Metabol- ism Chemical and Biochemical Aspects" B Testa et P. Jenner, Marcel Dekker Inc, New York 1976) Comme bibliographie relative à l'inactivité biologique des composés II dans lesquels R 1 représente un radical hydroxyle et R 2 a les significations indiquées plus haut, on signalera la suivante: R E Gammans, et al. The American Journal of Medicine, 1986, 80 ( 3 B), 41; C P Vander Maelen et al Eur J Pharmacol, 1986, 129, 123; K Ishizumi et al Chem Pharm Bull, 1991, 39, 228; H K Jajoo, Drug Metabolism & Disposition, 1989, 17, 625; H K Jajoo, Drug Metabolism & Disposition, 1989, 17, 634. On a maintenant découvert que les nouveaux dérivés de 2 L 4-( 4-azolylbutyl)-l-pipérazinylj - -hydroxypyrimidine de formule générale I dans laquelle R 1 représente un radical hydroxyle, et X 2, X 4, X 5, R 2,r R 3, R 4 et R 5 ont les significations indiquées précédemment, et qui font l'objet de l'invention, sont des métabolites des composés décrits dans les brevets antérieurs des demandeurs (EP 382 637 et EP 497 659) et, de façon surprenante, présentent une activité biologique sur le système nerveux central, en particulier anxiolytique et tranquillisante, permettant de les employer en thé- rapeutique pour le traitement des maladies qui affectent le système nerveux central des mammifères. Les nouveaux dérivés de formule générale I dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxyle et X 2, X 4, X 5, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont les significations indiquées précédemment, peuvent être préparés, selon l'invention, par le schéma de réactions suivant: Ph O Ph O -Ph Ph O PNhO h O, N t L z Oxydation iperazine N bromobut1 N . leazlne / ibombuane N 1 SCH 3N SO 2 CH 3 - IV V VI V/I l XR 2 R 3 Ph X X _/ réation NX- VIII Br- l Le produit de départ est la 5-benzyloxy- 2-méthylthiopyrimidine IV, que l'on peut préparer à partir du chlorure de benzyloxyacétyle, par une séquence de réactions décrites par J H Chesterfield et al J Chem Soc, 1960, 4590 et D T Hurst et al. J Chem Soc, 1965, 7116. Composé V Préparation de 5-benzyloxy-2-méthyl- sulfonylpyrimidine Dans une solution de 46,88 g ( 135,8 mmoles) d'acide m-chloroperbenzoique à 50 % dans l'eau on ajoute 15,76 g ( 67,9 mmoles) de 5-benzyloxy-2-thio- méthylpyrimidine dans 240 ml de chloroforme On fait refluer le mélange pendant 5 heures, on refroidit et on ajoute une solution saturée de carbonate acide de sodium On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium et on fait évaporer jusqu'à siccité en obtenant 17,9 g ( 100 %) de 5-benzyloxy-2-méthylsulfonylpyri- midine. -1 Données spectroscopiques IR (K Br): 1125, 1300 cm RMN-1 H ( ,CDC 13): 8,58 (s, 2 H); 7,41 (a c, 5 H); 5,27 (s, 2 H); 3,30 (s, 3 H). Composé VI Préparation de 5-benzyloxy-2-pipérazinyl- pyrimidine. On fait refluer pendant 3 heures une solution de 26,36 g ( 99,8 mmoles) et 85 g ( 99,8 mmoles) de pipérazine dans 185 ml de toluène On laisse refroidir, on filtre et on concentre A partir de la solution cristallisent 19,84 g ( 73 %) de 5-benzyloxy- 2-pipérazinylpyrimidine Un échantillon recristallisé dans l'hexane a un Pf de 86-91 C. -1 Données spectroscopiques IR (K Br): 1267, 144 cm RMN-1 H (&, CDC 13): 8,11 (s, 2 H); 7,36 (a c, 5 H); ,00 (s, 2 H); 3,67 (t, 4 H); 2,90 (t, 4 H). Composé VII Préparation de bromure de 8-( 5-benzyloxy- 2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro L 4,5 ldécane. On fait refluer pendant 8 heures une solution de 7,25 g ( 26,85 mmoles) de 5-benzyloxy-2-pipérazinyl- pyrimidine et 3,2 ml ( 26,85 mmoles) de 1,4-dibromo- butane dans 240 ml de chloroforme et 7,42 g ( 53,7 mmoles) de carbonate de potassium On fait refroidir, on filtre, on fait évaporer à siccité et on agite agvec de l'éther éthylique, d'o l'on obtient 16,0 g ( 91 %) de bromure de 8-( 5-benzyloxy-2-pyrimidinyl)- 8-aza-5-azoniaspirol 4,5 ldécane de Pf 128-133 C. -1 Données spectroscopiques IR (K Br): 1268, 1451 cm RMN-1 H (, CDC 13): 8,13 (s, 2 H), 7,38 (a c, 5 H); ,03 (s, 2 H); 4,01 (a c 8 H); 3,77 (t, 4 H); 2,35 (t, 4 H). Composés VIII Préparation de 2-{ 4-L 4-(azol-l-yl)- butyl -1-pipéraziny 13-5-benzyloxypyrimidine. Par réaction de bromure de 8-( 5-benzyloxy- 2-pyrimidinyl-8-aza-5-azoniaspiro 4,5 décane de formule VII avec un azole de formule générale IX R 3 x 2 IX H NXO X 5X 4 dans laquelle X 2 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 2, X 4 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 4, x 5 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 5 et R 2, R 3, R 4 et R 5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical carboxylique, un radical carboxamide, un radical carboxylate d'alcoyle, un radical aryle, un radical sulfonamide, un radical amino ou amino substitué, on obtient un composé de formule générale VIII dans laquelle X 2, X 4, X 5, R 2 R 3, R 4 et R 5 ont les significations mentionnées précédemment La réaction s'effectue dans un solvant à point d'ébullition élevé et en présence d'une base organique ou inorganique. Composés I Préparation de 2- 4-L 4-azol-l-yl)butyl 3- 1-pipéraziny 3 -5-hydroxypyrimidine. Par hydrogénation catalytique d'un composé de formule générale VIII on obtient un composé de formule générale I Dans les deux composés, X 2, X 4, X 5, R 2 , R 3, R 4 et R 5 ont les significations mentionnées précédemment La réaction s'effectue dans un solvant tel qu'un alcool, à des températures comprises entre et 60 C, à des pressions comprises entre 1 et 15 atmosphères. Dans les exemples suivants, on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention Les exemples qui sont présentés ci-dessous, donnés simplement à titre de précision, ne doivent cependant en aucune manière limiter la portée de l'invention. Exemple 1 Préparation de 2-t 4-r 4-( 4-chloro-pyrazol- l-yl)butylj-l-pipérazinyl}-5-hydroxypyrimidine. On maintient pendant 12 heures à reflux et on filtre à chaud un mélange de 12,55 g ( 30,94 mmoles) de bromure de 8-( 5-benzyloxy-2-pyrimidinyl)-8-aza- 5-azoniaspiro L 4,5 ldécane, 3,48 g ( 34,03 moles) de 4- chloropyrazole et 8,54 g ( 61,89 mmoles) de carbonate de potassium dans 250 ml de diméthylformamide On fait évaporer le diméthylformamide et on chromatographie avec du gel de silice, et on obtient 6,82 g ( 51,6 %) de 2-{ 4 L 4-( 4-chloropyrazol-l-yl)butylj -l-pipérazinyl - -benzyloxypyrimidine. Données spectroscopiques: IR (K Br): 1256, 1270, 1363, -1 1447, 1482 cm RMN-1 H (, CDC 13): 8,11 (s, H 2); 7,40 (s, 1 H); 7,38 (a.c, 5 H); 7,27 (s, 1 H); 5,02 (s, 2 H); 4,11 (t, 2 H); 3,73 (m, 4 H); 2,48 (m, 4 H); 2,38 (t, 2 H); 1,89 (quint. 2 H); 1,52 (quint, 2 H). On agite pendant 12 heures dans une atmos- phère d'hydrogène à la température ambiante ( 24 C) et à une pression de 2 atmosphères un mélange de 6,87 g ( 16,07 mmoles) de 2 ú 4 4-( 4-chloropyrazol-l-yl)- butyl 3-l-pipérazinyll-5-benzyloxypyrimidine et 0,63 g de palladium à 10 % sur charbon dans 160 ml d'éthanol. Après filtration, lavage à l'éthanol et évaporation jusqu'à siccité on chromatographie avec du gel de silice et l'on obtient 2,65 g ( 49 %) de 2-t 4-C 4-( 4- chloropyrazol-l-yl)butyll -1-pipérazinyl 3 -5-hydroxy- pyrimidine de Pf 131-2 C. Données spectroscopiques: IR (K Br): 1258, 1271, 1364, -1 1428 cm RMN-1 H ( , CDC 13): 7,99 (s, 2 H); 7,40 (s, 1 H); 7,36 (s, 1 H); 4,06 (t, 2 H); 3,66 (t, 4 H); 2,49 (t, 4 H); 2,37 (t, 2 H); 1,84 (quint, 2 H); 1,49 (quint, 2 H). Exemple 2 Préparation de 2-f 4 4-( 4,(-dichloro- -2-méthylimidazol-l-yl)butyl 3 -1-pipérazinyl 5 -5- hydroxypyrimidine. On maintient pendant 12 heures à reflux et on filtre à chaud un mélange de 3,59 g ( 8,85 mmoles) de bromure de 8-( 5-benzyloxy-2-pyrimidinyl)-8-aza- -azoniaspiro L 4,5 ldécane, 1,47 g ( 9,73 mmoles) de 4,5-dichloro-2méthylimidazole et 4,89 g ( 35,41 mmoles) de carbonate de potassium dans 72 ml de diméthyl- formamide On fait évaporer le diméthylformamide et on chromatographie avec du gel de silice, et l'on obtient 2,90 g ( 69 %) de 2-{ 4-L 4-( 4,5-dichloro-2-méthyl- imidazol-l-yl)butyl D -1-pipérazinyl} -(-benzyloxy- pyrimidine. Données spectroscopiques: IR (K Br): 1033, 1050, 1231, -1 1412, 1580 cm 1. RMN 1 H (,CDC 13): 8,11 (s, 2 H); 7,37 (a c, 5 H); 5,01 (s, 2 H); 3, 80 (t, 2 H); 3,72 (m, 4 H); 2,48 (m, 4 H); 2,36 (t, 2 H); 2,36 (s, 3 H); 1,65 (m, 4 H). On agite pendant 12 heures dans une atmos- phère d'hydrogène à température ambiante ( 24 C) et à une pression de 0, 28 M Pa un mélange de 2,90 g ( 6,10 mmoles) de 2 4 L 4-( 4,5-dichloro-2-méthylimidazol- l-yl)butyl 3-l-pipérazinyl 3 -5-benzyloxypyrimidine et 0,30 g de palladium à 10 % sur charbon dans 50 ml de méthanol Après filtration, lavage avec du méthanol et évaporation jusqu'à siccité on chromatographie avec du gel de silice et l'on obtient 1,39 g ( 59 %) de 2 4 L 4-( 4,5-dichloro-2-méthylimidazol-l-yl)butyll - l-pipéraziny 13-5-hydroxypyrimidine de Pf 154-6 C. Données spectroscopiques: IR (K Br): 1250, 1277, 1355, 1408, 1429, 1445, 1469 cm 1. RMN-1 H ( 1, CDC 13): 8,00 (s, 2 H); 3,84 (t, 2 H); 3,65 (m, 4 H); 2,49 (m, 4 H); 2,39 (t, 2 H); 2,32 (s, 3 H); 1,69 (quint, 2 H); 1,55 (quint, 2 H). Par traitement de 0,52 g ( 1,36 mmoles) du produit antérieur dissous dans 15 ml d'éthanol, avec de l'acide chlorhydrique à 37 %, on obtient 0,43 g ( 75 %) du monochlorhydrate de 2 f 4-C 4-( 4,5-dichloro- 2-méthylimidazol-1-yl)butyl-1-pipéraziny 13-5- hydroxypyrimidine de Pf 212-6 C. Données spectroscopiques: IR (K Br): 1244, 1269, 1363, -1 1441, 1474 cm 1. RMN-1 H (, CDC 3 l): 11,21 (a, 1 H); 9,63 (s, 1 H); 8,12 3. (s, 2 H); 4, 45 (m, 2 H); 3,94 (m, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,08 (m, 4 H); 2,34 (s, 3 H); 1,71 (m, 4 H). Activité biologique On met en évidence l'activité biologique chez la souris, dans un essai d'exploration en chambre claire/obscure décrit par B Costall et al, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 262, L'expérience s'effectue comme il est dit dans la publication mentionnée Pour un mode opératoire plus détaillé on peut également voir B Costall et al, Pharmacol Biochem Behav, 1989, 32, 777 On administre les composés par voie intrapéritonéale comme pré-traitement aigu et les résultats indiquent la dose minimale à laquelle on observe une activité significative. Composé Dose minimale (mg/kg i p) Diazépam 0,125 Ipsapirone 0,5 Buspirone 0,125 Lesopitron (E- 4424) 0,0001 Exemple 1 0,000001 En tenant compte de leur forte action quant à leurs propriétés pharmacologiques, les nouveaux composés objets de l'invention peuvent être utilisés de façon satisfaisante en thérapeutique humaine et animale, en particulier dans le traitement des désordres du système nerveux central, et plus parti- culièrement pour le traitement de l'anxiété ou comme tranquilisants. En thérapeutique humaine, la dose d'admi- nistration est bien entendu fonction de la gravité de la maladie Elle pourra être comprise entre 2 et environ 20 mg par jour Les composés objets de l'invention sont administrés sous forme de comprimés, de capsules, de solutions ou de suspensions On indique ci-dessous, à titre d'exemple, deux formes galéniques pour les composés de l'invention. Exemple de formule pour comprimé Composé de l'exemple 1 5 mg Lactose 60 mg Cellulose microcristalline 25 mg Povidone 5 mg Amidon prégélatinisé 3 mg Dioxyde de silicium colloïdal 1 mg Stéarate de magnésium 1 mg Poids d'un comprimé 100 mg Exemple de formule pour capsule Composé de l'exemple 1 10 mg Glycéride polyoxyéthylé- nique 135 mg Béhénate de glycérine 5 mg Excipient: gélatine mg REVENDICATIONS 1 Dérivés de 2-L 4-( 4-azolylbutyl)-1-pipérazinylj- pyrimidine,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formu- le générale I R 3 H NNN\ / HN X 5X 4 dans laquelle X 2 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 2, X 4 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 4, X 5 représente un atome d'azote ou un groupe C-R 5, et R 2, R 3, R 4 et R 5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical carboxylique, un radical carboxamide, un radical carboxylate d'alcoyle, un radical aryle, un radical sulfonamido, un radical amino ou amino substitué, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. 2 Composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, choisis parmi les suivants: * 2 { 4- * 2 { 4 l 4-( 4,5-dichloro-2-méthylimidazol-1-yl)- buty 11-l-pipérazinyl 3 -5-hydroxypyrimidine. * chlorhydrate de 2 { 4-L 4-( 4,5-dichloro-2-méthyl- imidazol-l-yl)butyll -1-pipérazinyl) -5-hydroxy- pyrimidine. 3 Procédé de préparation des composés de formule générale I, selon les revendications 1 et 2, caractéri- sé en ce qu'on effectue les opérations suivantes * oxydation de 5benzyloxy-2-thiométhylpyrimidine pour obtenir la sulfone correspondante de formule V, Ph ON v tl), SO 52 CH 3 V * remplacement du radical méthylsulfonyle par une pipérazine pour obtenir le composé de formule VI, Ph O rcn cp VI L>NH * réaction du composé VI avec le dibromobutane pour obtenir le spiro correspondant de formule VII, Ph O N N 1 Nn Blr Vil * réaction du bromure de 8-( 5-benzyloxy-2-pyrimidinyl)-8-aza-5- azoniaspiro l 4,5 l décane avec un azole de formule générale IX R 2 X 2 IX H Nx l- Xs X 4 dans laquelle X 2, X 4, X 5, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont les significations indiquées dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale VIII Ph O dans laquelle X 2, X 4, X 5, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont les significations mentionnées précédemment, * déprotection du composé de formule générale VIII par hydrogénation du groupe benzyle donnant lieu à la formation du composé de formule générale I dans laquelle X 2, X 4, X 5, R 2 R'3 R 4 et 5 ont les significations mentionnées précédemment. 4 A titre de médicament, le composé de formule générale I, selon l'une des revendications 1 et 2. Utilisation des composés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2, pour la préparation de médicaments destinés au traitement des maladies qui affectent le système nerveux central des mammifères. 6 Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, outre un support pharma- ceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2.