FR 2699921 A1 19940701 FR 9215889 A 19921230 La présente invention a pour objet des dérivés d'acide 2-(thién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) s-C N CH 3 (t R dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en CI-C 4 ou un groupe amino de formule générale -NR 1 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 4 droit ou ramifié ou un groupe allyle, ou bien encore -NRIR 2 représente un hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré dans le schéma ci-après. On fait réagir le 2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzo- thiazole de formule (II) avec le N,N-diméthylglyoxamide (que l'on prépare in situ au moyen de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthyl- acétamide, comme décrit dans la demande de brevet EP-251859) dans un solvant protique tel que l'acide acétique à une température de 20 à 80 C. On traite ensuite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule (III) avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phospho- rique, par exemple le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de à 80 C, pour former le dérivé de a-halogénoacétamide Schéma o o H N-CH 3 H 3 C (I, R = OH) ( 1, R =-O-alkyle) (I R = -NR 1 R 2) correspondant, puis on fait réagir ce dernier soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique, par exemple un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 400 C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalite ), dans un (Il) ( 111) (IV) I solvant inerte, par exemple un solvant chloré tel que le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 40 C. On obtient ainsi le N,N-diméthyl-2-( 5-méthylthién-2-yl)imida- zol 2,1-blbenzothiazole-3-acétamide de formule (IV), qui cor- respond à la formule générale (I) lorsque R représente un groupe de formule -N(CH 3)2. Si on le désire, on transforme ce composé en l'acide de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe hydroxy, par hydrolyse au moyen d'une base forte, par exemple la soude, dans un solvant protique, par exemple le 2-méthoxy- éthanol, en présence d'eau. Si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -NRIR 2 autre qu'un groupe de formule -N(CH 3)2, on fait réagir l'acide de formule générale (I, R = OH) avec le N,N'-carbonyldiimida- zole, dans un solvant inerte, par exemple un solvant chloré ou éthéré tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 50 C, pour obtenir l'imidazolide correspondant, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNRR 2 (dans laquelle R 1 et/ou R 2 sont tels que définis ci-dessus) à une température de O à C. Enfin, si on le désire, on peut transformer l'acide de for- mule générale (I, R = OH) en ester (I, R = -O-alkyle) selon des méthodes connues. Le 2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole de départ, de formule (II), peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans Khim Geterotsikl Soedin, 9, 1271-1274 ( 1972). Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention Les microanalyses élémen- taires, et les spectres I R et R M N confirment les struc- tures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N 5) N,N-Diméthyl-2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothia- zole-3-acétamide. 1.1 a-Hydroxy-N,N-diméthyl-2-( 5-méthylthién-2-yl)imida- zol 2,1-blbenzothiazole-3-acétamide. Dans un ballon de 1000 ml on mélange 30 g ( 0,171 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 460 ml d'acide acé- tique, on chauffe la solution à 45-500 C et on ajoute, goutte à goutte, 4,6 ml d'acide chlorhydrique à 36 % (soit 1,65 g ou 0,045 équivalent). On agite le mélange pendant lh à 45-50 C. On ajoute ensuite 14 g ( 0,171 mole) d'acétate de sodium, on agite pendant 15 minutes à 45-50 C puis, en une seule fois, on ajoute 15,4 g ( 0,057 mole) de 2-( 5-méthylthién-2-yl)imida- zol 2,1-blbenzothiazole, et on chauffe le mélange en l'agitant à 50-550 C pendant 3 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le solide avec de l'eau et du dichlorométhane, on élimine un résidu par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau bicarbonatée et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 15,6 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2 Chlorhydrate de a-chloro-N,N-diméthyl-2-( 5-méthylthién- 2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole-3-acétamide. On traite 15,6 g ( 0,0474 mole) de a-hydroxy-N,N-diméthyl-2- ( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole-3-acétamide avec 34,8 ml (ou 57,1 g, soit 0,48 mole) de chlorure de thionyle dans 200 ml de dichlorométhane. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 h, on évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, et on fait deux entrainements au toluène sous pres- sion réduite On isole le solide obtenu que l'on sèche sous vide en présence de potasse en pastilles. On obtient 17,8 g d'un solide marron qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3 N,N-Diméthyl-2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzo- thiazole-3-acétamide. On traite 40 g ( 0,0938 mole) de chlorhydrate de a-chloro- N,N-diméthyl-2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothia- zole-3-acétamide en solution dans 1200 ml de dichlorométhane par 43,6 g ( 0,283 mole) de Rongalite@, en agitant le mélange à la température ambiante pendant 6 h. On filtre la suspension, on rince avec du dichlorométhane et on lave la phase organique (p H = 1) avec 500 ml de soude 0,5 N jusqu'à p H > 10, puis à la neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un solide de couleur beige qu'on purifie par chro- matographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 23,9 g d'un solide blanc. Point de fusion: 216-218 C Exemple 2 (Composé N 11) Acide 2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole-3- acétique. Dans un ballon de 1 litre on introduit 23,8 g ( 0,067 mole) de N,N-diméthyl-2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothia- zole-3-acétamide et 450 ml de 2-méthoxyéthanol, on agite le mélange et on le chauffe au bain d'huile vers 130 C jusqu'à dissolution du solide. On ajoute à chaud, avec précautions, une solution de 13,4 g ( 0,335 mole) de soude en pastilles dans 70 ml d'eau puis, après 30 minutes, de nouveau 13,4 g ( 0,335 mole) de soude en pastilles dans 70 ml d'eau, et on maintient le chauffage pendant 7 h 30, en suivant l'avancement de la réaction par chromatographie sur couche mince. On refroidit le mélange vers 20 C, on évapore le solvant sous pression réduite, sans dépasser 60 C. On ajoute au résidu 1200 ml d'eau, on élimine un insoluble par filtration, on ajoute au filtrat 150 ml d'acide acétique jusqu'à un p H = 4 On obtient un précipité de couleur jaune que l'on agite pendant 30 minutes en refroidissant vers 5 C. On sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther diéthylique, et on le sèche sous vide vers 60 C. On obtient 17,5 g de composé dont on purifie 1,65 g ( 0,005 mole) par recristallisation dans 250 ml de méthanol à ébullition. On isole 1,1 g d'un solide de couleur jaune clair. Point de fusion: 255-259 C Exemple 3 (Composé N 01) 2-( 5-Méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole-3-acéta- mide. On traite à la température ambiante 1,6 g ( 0,005 mole) d'acide 2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole-3- acétique avec 0,85 g ( 0,005 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre pendant 3 h 30. On refroidit le mélange par un bain de glace, on ajoute un excès d'ammoniaque dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidi à -10 C, et on agite le mélange pendant 4 h à la température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis à l'éthanol, et enfin à l'éther éthylique. On purifie le composé par recristallisation dans le méthanol. On obtient 1 g de composé beige. Point de fusion: 243-245 C. Exemple 4 (Composé N 4) 2-( 5-Méthylthién-2-yl)-N-propylimidazol 2,1-blbenzothiazole-3- acétamide. On traite à la température ambiante 1,6 g ( 0,005 mole) d'acide 2-( 5-méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole-3- acétique avec 0,85 g ( 0,005 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre pendant 3 h 30. On ajoute une solution composée de 3 g ( 0,05 mole) de propyl- amine dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, et on agite le mélange pendant 4 h à la température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, on collecte le composé par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à neutra- lité, puis à l'éthanol et enfin à l'éther éthylique, et on le purifie par recristallisation dans le méthanol. On obtient 1,1 g de solide jaune clair. Point de fusion: 204-206 C. Exemple 5 (Composé N 12) 2-( 5-Méthylthién-2-yl)imidazol 2,1blbenzothiazole-3-acétate d'éthyle. A partir de 1,65 g ( 0,005 mole) d'acide 2-( 5-méthylthién- 2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole-3-acétique on prépare l'ester éthylique par reflux pendant 6 h dans l'éthanol en présence d'acide sulfurique. Après chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol, et après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient un solide de couleur beige. Point de fusion: 124-126 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tous les composés sont à l'état de bases. Tableau CH 3 NO R F ( C) -NH 2 -NH-CH 3 -NH-CH 2 CH 3 -NH-CH 2 CH 2 CH 3 -N (CH 3)2 -N (CH 3) -CH 2 CH 2 CH 3 -N (CH 3) -CH 2 CH=CH 2 -N (CH 2 CH 3) -CH 2 CH 2 CH 3 -N (CH 2 CH 3) 2 -NI -OH -O-CH 2 CH 3 243-245 271-273 246-248 204-206 216-218 154-156 146-148 -127 153-155 262-264 255-259 124-126 (I) Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs xl (benzodiazépiniques de type 1) et wf, (benzodiazépiniques de type 2). L'affinité des composés pour les récepteurs e I du cervelet et e 2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S Z Langer et S Arbilla dans Fund Clin Pharmacol, 2, 159-170 ( 1988), avec utilisation de 3 H-flumazenil au lieu de 3 H- diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 S dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de15 tampon glacé ( 50 m M Tris/H Cl, p H 7,4, 120 m M Na Cl, 5 m M KC 1) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3 H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 n M et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un5 volume final de 525 pl Apres 30 minutes d'incubation à O C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/B et on les lave immédiatement avec du tampon glacé La liaison spécifique du 3 H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 p M non marqué On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI", concen- tration qui inhibe de 50 % la liaison du 3 H-flumazenil. Les CI 50 des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre L et 1000 n M. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc ou par injection de pentétrazol. Le protocole de cet essai est décrit par E A Swinyard et20 J H Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 ( 1982). minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convul- sions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique ( 0,4 s, 60 m A, Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de penté- trazol ( 125 mg/kg) Les résultats sont exprimés par la DA", dose qui protège 50 % des animaux, calculée selon la méthode de J T Lichtfield et F Wilcoxon (J Pharm Exp Ther, 96, 99-113 ( 1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA 50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris par l'isoniazide. L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide ( 800 mg/kg) simul- tanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapé- ritonéale, selon le protocole décrit par G Perrault, E Morel, D Sanger et B Zivkovic dans Eur J Pharmacol, 156, 189-196 ( 1988) Les résultats sont exprimés par la DA", dose qui produit 50 % de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses adminis- trées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA 5 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350 %. Etude de l'activité anxiolytique. L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J R Vogel, B Beer et D E Clody dans Psychopharmacologia (Berl), 21, 1-7 ( 1971). Après une diète hydrique de 48 h, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés Les résultats il sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins. Les DEM des composés del'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'in- vention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3 H-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites xl et > 2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites -canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes vis-à-vis de ces récep- teurs. Ils possèdent des propriétés anticonvulsivantes et anxioly- tiques et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmis- sion GAB Aergique, tels que l'anxiété, les troubles du som- meil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures muscu- laires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage vis- à-vis de l'alcoolisme, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'ad- ministration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou sus- pensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1 Composé répondant à la formule générale (I) N s CH 3 (I) dans laquelle R R représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Cl-C 4 ou un groupe amino de formule générale -N Ri R 2 dans laquelle Ri et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 4 droit ou ramifié ou un groupe allyle, ou bien encore -N Ri R 2 représente un hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-( 5-méthylthién- 2-yl)imidazol 2,1-blbenzothiazole de formule (II) S N CH 3 (II) avec le N,N-diméthylglyoxamide, dans un solvant protique à une température de 20 à 80 C, puis on traite le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule (III) ainsi obtenu S-N r ONH CH 3 OH(III) H 3 C avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, dans un solvant inerte à une température de 20 à 80 C, pour former le dérivé de a-halogénoacétamide correspondant, puis on fait réagir ce dernier soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, dans un solvant protique, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, à une température de -40 à 40 C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium, dans un solvant inerte, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, à une température de 20 à 40 C, obtenant ainsi le N,N-diméthyl-2-( 5méthylthién-2-yl)imidazol 2,1-blbenzothia- zole-3-acétamide de formule (IV) (IV) He /N CH H 3 C qui correspond à la formule générale (I) lorsque R représente un groupe de formule -N(CH 3)2, puis, si on le désire, on transforme ce composé en l'acide de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe hydroxy, par hydrolyse au moyen d'une base forte, et, a) si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -N Rl R 2 autre qu'un groupe de formule -N(CH 3)2, on fait réagir l'acide de formule générale (I, R = OH) avec le N,N'-carbo- nyldiimidazole, dans un solvant inerte, à une température de 20 à 50 C, pour obtenir l'imidazolide correspondant, et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNRIR 2 (dans laquelle RI et/ou R 2 sont tels que défi- nis dans la revendication 1) à une température de O à 25 C, ou bien b) si on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe alcoxy, on estérifie l'acide de formule générale (I, R = OH). 3 Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé selon la revendication 1 associé à un exci- pient.