FR 2700472 A1 19940722 FR 9300451 A 19930119 ASSOCIATION SYNERGISANTE AYANT UN EFFET ANTAGONISTE DES RECEPTEURS NK 1 ET NK 2 La présente invention concerne l'association synergisante constituée d'au moins un antagoniste des récepteurs NK 1 et d'au moins un antago- niste des récepteurs NK 2. La substance P et la neurokinine A sont des neuropeptides appartenant à la famille des tachykinines Les tachykinines sont des ligands en- dogènes connus pour leur capacité à stimuler 3 types de récepteurs appelés NK 1, NK 2 et NK 3. Les effets de la substance P sont médiés principalement par les ré- cepteurs NK 1 Les effets de la neurokinine A sont médiés principale- ment par les récepteurs NK 2. La substance P est un undécapeptide qui est impliqué dans de nom- breuses pathologies telles que par exemple la transmission de la dou- leur, les désordres du système nerveux central, des phénomènes in- flammatoires ou respiratoires La neurokinine A est également impliquée dans de nombreuses patholo- gies telles que la transmission de la douleur, l'arthrite, l'asthme, les phénomènes inflammatoires, les psychoses, les désordres tensionnels, les désordres vésicaux, les cystites Jusqu'à ces dernières années, malgré les recherches mises en oeuvre et malgré l'intérêt suscité lM R Hanley, TINS,( 5) 139 ( 1982)l, il n'avait pratiquement pas été découvert de produit agissant spécifi- quement sur la substance P ou sur la neurokinine A et ayant une structure non peptidique. Des antagonistes des récepteurs NK 1 (antagonistes des effets de la substance P) sont maintenant connus et décrits notamment dans les demandes de brevet EP 429 366, EP 514 273, EP 514 275, WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 91/09844, WO 92/01688, WO 92/06079, WO 92/15585, WO 92/12151, WO 92/20661, WO 92/20676, EP 499 313, EP 394 989, EP 443 132, EP 482 539 ou XIIè Int Symp on Med Chem, Bâle, 13-17 sept 1992. Des antagonistes des récepteurs NK 2 (antagonistes des effets de la neurokinine A) sont également connus et décrits notamment dans les demandes de brevet EP 428 434, EP 474 561, EP 512 901, EP 512 902, EP 515 240 ou WO 92/19254. Il a été également mis en évidence que certains produits sont doués de l'activité antagoniste des récepteurs NK 1 et de l'activité antago- niste des récepteurs NK 2: M Murai et coll, J Pharm Exp Ther, 262 ( 1), 403 ( 1992) Cependant aucun de ces produits n'a manifesté jusqu'à présent une activité très élevée. Jusqu'à présent il avait été supposé que les effets des antagonistes des récepteurs NK 1 et NK 2 pouvaient agir de façon similaire et additive sur certaines fonctions Il a été maintenant trouvé que les effets des antagonistes des récepteurs NK 1 associés à des antagonistes des récepteurs NK 2 se potentialisent, ce qui ouvre une voie particulièrement intéressante dans les domaines thérapeutiques o interviennent la substance P et/ou la neurokinine A. A titre non limitatif, des antagonistes des récepteurs NK 1 peuvent être notamment des dérivés de la classe des perhydroisoindoles, des dérivés de la classe des 3-amino-quinuclidines-2-substituées, des dérivés de la classe des amino-azabicycloalcanes, des dérivés de la classe des 3-aminopipéridines-2-substituées, des dérivés de la classe des 1-azabicyclol 3 2 2 lnonan-3-amine, des dérivés de la classe des sels de N-alcoylquinuclidinium, les dérivés de la classe des pseudopeptides, les dérivés de la classe des N,N-diacylpipérazines A titre d'exemple, des produits de la classe des dérivés de perhy- droisoindoles peuvent être de structure: x A B N-C-CH-R 1 (I) R 2 ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, dans laquelle: le symbole R 1 représente un radical phényle éventuellement substi- tué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, al- coyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halo- gène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués lpar des radi- caux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoyl- amino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant conte- nir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)l, ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci- dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé ( 5 à 9 atomes de carbone) et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'ha- logène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dial- coylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyl- oxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, le bicycle: A B N représente un cycle perhydroisoindole ou thiapyranopyrrole de formule générale: R R R R R" R" N (Ia) N (Ib) R' R"' O R 3 R 4 H 5 C 6 C 6 H 5 N (Ic) S l (O)n et le symbole X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un ra- dical NR 6 pour lequel R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué lpar un ou plusieurs radicaux carboxy, dialcoylamino, acylamino, alcoyl- oxycarbonyle, alcoyloxycarbonylamino, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (les portions alcoyle de ces substituants pouvant être elles même substituées par dialcoylamino ou phényle) ou substi- tué par des radicaux phényle, phényle substitué (par halogène, al- coyle, alcoyloxy, ou dialcoylamino), naphtyle, thiènyle, furyle, py- ridyle ou imidazolylel ou un radical dialcoylamino, ou bien si le cycle est de formule (Ib) ou (Ic) le symbole X représente un atome d'oxygène, ou un radical NH, ou bien le bicycle: A B N représente un cycle perhydroisoindole ou thiapyranopyrrole de formule générale: R R R R N (Id) N (le) R 5 R'3 R 4 R" 3 R" 4 et le symbole X représente un atome d'oxygène. Dans les formules générales (la) à (le): les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phé- nyle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un ra- dical méthyle en position 2 ou 3, les symboles R sont identiques et représentent des atomes d'hy- drogène ou forment ensemble une liaison, le symbole R 3 représente un atome d halogène ou un radical hydroxy et le symbole R 4 représente un atome d'hydrogène ou simultanément à R 3 représente un atome d'halogène. le symbole R'3 représente un radical phényle éventuellement subs- titué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy ( 1 ou 2 atomes de carbone), et le symbole Rt 4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R 5 représente un atome d'hydrogène ou bien les symboles R'4 et R 5 représentent des radicaux hydroxy, ou bien le symbole R'4 forme avec R 5 une liaison. le symbole R" 3 représente un atome d'hydrogène et le symbole R" 4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, ou bien le sym- bole R" 3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy ( 1 ou 2 atomes de carbone), et le symbole R" 4 est un radical hydroxy, ou bien les sym- boles R" 3 et R" 4 forment ensemble un radical oxo. le symbole N est un nombre entier de O à 2; étant entendu que les produits de formule générale (Ia), (Ib) et (Ic) peuvent présenter des formes stéréoisomères qui sont décrites plus en détail dans les demandes de brevet européen EP 429 366, EP 514 273 et EP 514 275; que les produits de formule générale (Id) se présentent sous la forme ( 3 a S, 4 S,7 a S) ou ( 3 a RS,4 RS,7 a RS) ou les mélanges de ces formes, si R 4 est hydroxy ou fluor et R 5 est hydrogène, ou se présen- tent sous la forme ( 3 a S,4 S,5 S,7 a S) ou ( 3 a RS,4 RS,5 RS,7 a RS) ou les mé- langes de ces formes, si R 4 et R 5 sont hydroxy, ou se présentent sous la forme ( 3 a S,7 a R) ou ( 3 a RS,7 a SR) ou les mélanges de ces formes, si R 4 forme avec R 5 une liaison; et que les produits de formule générale (Ie) se présentent sous la forme ( 3 a S,7 R,7 a R), ( 3 a R,7 S,7 a S) ou ( 3 a RS,7 SR,7 a SR), si R 4 est hydroxy et R 3 est un radical phényle, ou se présentent sous la forme ( 3 a R,7 S,7 a S),( 3 a S,7 R,7 a R)ou ( 3 a RS,7 SR,7 a SR) ou leurs mélanges, si R 3 est hydrogène et R 4 est hy- droxy, ou se présentent sous la forme ( 3 a R,7 R,7 a S), ( 3 a S,7 S, 7 a R) ou ( 3 a RS,7 RS,7 a SR) ou leurs mélanges, si R 3 est hydrogène et R 4 est fluor, ou se présentent sous la forme ( 3 a S,7 a R), ( 3 a R,7 a S) ou ( 3 a RS,7 a SR) ou leurs mélanges, si R 3 forme avec R 4 un radical oxo. A titre d'exemple des produits de la classe des 3-amino-quinucli- dines-2-substituées, des dérivés de la classe des amino-azabicycloal- canes, des dérivés de la classe des 3-amino-pipéridines-2-substi- tuées, des dérivés de la classe des 1-azabicyclol 3 2 2 lnonan-3-amine, des dérivés de la classe des sels de N-alcoyl-quinuclidinium peuvent être des produits de formule générale: R 1 (A' (II) R 2 sous leurs formes stéréoisomères ou leurs mélanges, dans laquelle le cycle: représente un hétérocycle azoté monocyclique ou un polycyclique condensé de structure: R 4 R 3 (I Ia) (I Ib) N R 6 IN NR R 3 R 5 R 4 (CH 2)x (CH 2) z R 6 (CH 2)y NN " R 3 R 5 (I Ie)| (I If) +_ N X R 3 R 3 Lorsque le cycle A' répond à la formule générale (I Ia): 1) R 4 est un atome d'hydrogène, a) R 1 est un radical -NH-CH 2-R, =N-CH 2-R, -N=CH- R, et R 2 est un radical Ar-CHR'-, pour lesquels R est cycloalcoyle ( 5 à 7 atomes de carbone), norbornyle, pyrrolyle, thiényle, pyridyle, indolyle, biphényle ou phényle pouvant être substitués par 1 ou 2 substituants choisis parmi fluor, chlore, brome, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 3 atomes de car- bone), carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle, et R' est un radical alcoyle ramifié ( 3 ou 4 atomes de carbone), un ra- dical alcoylène ramifié ( 5 ou 6 atomes de carbone), un radical cy- cloalcoyle ( 3 à 7 atomes de carbone), furyle, thiényle, pyridyle, indolyle, biphényle ou phényle pouvant être substitués par 1 ou 2 substituants choisis parmi fluor, chlore, brome, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 3 atomes de carbone), carboxy, alcoyloxy- carbonyle dont la partie alcoyle contient I à 3 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle, et R 3 est un atome d'hydrogène, ou bien b) R est défini comme ci-dessus ou représente 2,3-dihydrobenzofura- nyle, alcoyloxythiényle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, hydroxypyridyle, quinolyle, naphtyle, alcoyloxynaphtyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, 2,3-méthylè- nedioxyphényle, phényle substitué par 1 ou 2 radicaux choisis parmi les radicaux cités précedemment ou cyano, nitro, amino, N-mono- alkylamino ( 1 à 3 atomes de carbone), allyle, hydroxy, carboxybenzy- loxy, alcoyloxycarbonylbenzyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, carboxamido ou N,N-dialcoylcarboxamido dont les parties alcoyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone, et R' est défini comme ci-dessus ou représente phényle substitué par 1 ou 2 radicaux choisis parmi les radicaux cités précedemment ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de car- bone, allyloxy ou hydroxy et R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ( 1 à 4 atomes de carbone) situé en position 5, ou bien c) R 1 est un radical -NH-CH 2-R pour lequel R est phényle, thiényle, pyridyle ou furyle éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi fluor, chlore, brome, iode, tri- fluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), R 2 est un radical phényle, naphtyle, thiényle, pyridyle ou furyle éventuellement substitués comme défini ci-dessus pour R, et R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ( 1 à 6 atomes de carbone) situé en position 5 ou 6, ou bien d) R 1 est un radical -NH-CH 2-R pour lequel R est phényle éventuel- lement substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhoxy, méthylsulfonyle ou sulfonamido, R 2 est un radical benzhydryle et R 3 est un radical carboxy 2) R 3 en position 5 forme avec R 4 une chaine alcoylène contenant 3 à atomes de carbone si R 4 est en position 6, ou contenant 2 ou 3 atomes de carbone si R 4 est en position 7, ou contenant 2 à 4 atomes de carbone si R 4 est en position 8, ou bien lorsque R 3 est en posi- tion 5 et R 4 en position 6, R 3 et R 4 peuvent former une chaîne: (CH 2)2 (CX 22 (II' a) ou bien lorsque R 4 est en position 8 et R 3 en position 5, R 3 et R 4 peuvent former une chaîne: -CH 2-X-CH 2 dans laquelle X est O, S, NH ou >N(alcoylamino) dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, R 1 est défini comme en lc) et R est cycloalcoyle ( 5 à 7 atomes de carbone), pyrrolyle, thiényle, pyridyle, phényle pouvant être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi fluor, chlore, brome, trifluorométhyle, alcoyle ou al- coyloxy ( 1 à 3 atomes de carbone), carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone ou ben- zyloxycarbonyle, et R 2 est un radical -CHR'R" pour lequel: R' est un radical furyle, thiényle, pyridyle, indolyle, biphényle ou phényle pouvant être substitué par 1 ou 2 substituants choisis parmi fluor, chlore, brome, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 3 atomes de carbone), carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle, et R" est thiényle, phényle, fluorophényle, chlorophényle ou bromophényle. Lorsque le cycle A' répond à la formule générale (I Ib): 1) Y est (CH 2)n pour lequel N égale 2 à 4, R 1 est un radical -NR'-CH 2-R pour lequel: R est aryle choisi parmi phényle, naphtyle, indanyle, thiényle, pyri- dyle, furyle et quinolyle, éventuellement substitué par 1 ou plu- sieurs substituants choisis parmi halo, nitro, alcoyle, alcoyloxy, trifluorométhyle, amino, phényle, alcoylamino, formamido ou acyla- mido, ou R est cycloalcoyle ( 3 à 7 atomes de carbone) éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants tels que cités ci-dessus et dans lequel l'un des atomes de carbone peut être remplacé par N, O ou S, et R' est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R 2 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle droit ou ramifié, phénylalcoyle, benzhydryle ou un radical aryle ou cycloalcoyle tel que définis précédemment pour R, ces différents cycles pouvant être substitués par 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les substi- tuants cités précédemment pour R, ou choisis parmi dialcoylamino, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, acyloxy, acylalcoyloxy, acyle ou acylalcoyle, R 3 est un atome d'hydrogène, ou bien R 2 et R 3 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un carbocycle saturé de 3 à 7 chaînons dans lequel les atomes de carbone peuvent être éventuelle- ment remplacés par O, N ou S, R 5 est un radical -(CHR")m-R"' pour lequel m est un entier de O à 6, chacun des motifs CHR" pouvant former avec le motif adjacent une double liaison, et tous les R" n'étant pas nécessairement identiques, et R 4, R 6, R" et R"' peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux hydroxy, halo, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, acyloxy, acylalcoyl- oxy, acyle ou acylalcoyle ou des radicaux tels que cités précédemment pour la définition de R 2, sous réserve de ne pas pouvoir former de cycle avec R 5, ou bien 2) -Y-N est le résidu d'un système azabicyclique (par exemple qui- nuclidinyle, azabicycloheptanyle, azabicyclooctanyle), R 1 est un radical -X-CH 2-R pour lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre, et R est un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux identiques ou différents choisis parmi alcoyle, alcényle ou alcynyle ( 2 à 6 atomes de carbone), halogène, cyano, nitro, tri- fluorométhyle, triméthylsilyle, -OR', -SCH 3, -SOCH 3, -502 CH 3, -NR'R", -NR'COR", -NR'CO 2 R", -CO 2 R' ou -CONR'R" pour lesquels R' et R" identiques ou différents représentent hydrogène, alcoyle, phényle ou trifluorométhyle, R 2 représente un radical -CR 3 R 4 R 5 pour lequel R 3 et R 4 identiques ou différents représentent phényle ou thiényle éventuellement substitués par halo ou trifluorométhyle, et R 5 est hydrogène ou hydroxy, étant entendu que sauf mention spéciale, les radicaux et parties al- coyle cités ci-dessus en 1) et 2) contiennent de 1 à 6 atomes de carbone), Lorsque le cycle A' répond à la formule générale (I Ic) x et y sont des entiers de O à 4 et z est un entier de O à 6, étant entendu que le cycle contenant (CH 2)z peut contenir jusqu'à 3 doubles liaisons et l'un des (CH 2)z peut être remplacé par O, S ou N, R 1 est défini comme dans le cas o A' est de formule (I Ib), R est défini comme dans le cas o A' est de formule (I Ib) ou représente thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle ou té- trazolyle, éventuellement substitués par 1 ou plusieurs substituants, les substituants étant choisis parmi les radicaux cités précédemment pour la formule générale (I Ib) ou phényle, alcoylcarbamoyle ou alcoylcarbamoylalcoyle et R' est défini comme dans le cas o A' est de formule (I Ib) ou représente un radical alcoyle substitué par hydroxy, alcoyloxy ou fluoro, R 2 est défini comme pour (I Ib) à l'exception de porter un substituant phényle ou acyle, R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien R 2 et R 3 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés un carbo- cycle tel que défini précédemment pour la formule (I Ib), R 5 est un radical -(CHR")m-R"' pour lequel m est un entier de O à 12, chacun des motifs CHR" pouvant former avec le motif adjacent une double ou une triple liaison, et tous les R" n'étant pas nécessaire- ment identiques, et R 4, R 6, R" et R"' sont définis comme pour la formule (I Ib) ou peuvent être des radicaux carboxy, carboxyalcoyle, étant entendu que sauf mention spéciale, les radicaux et parties alcoyle cités ci-dessus contiennent de 1 à 6 atomes de carbone. Lorsque le cycle A' répond à la formule générale (I Id): R 1 est un radical -NH-CH 2-R pour lequel R est un radical phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome, ou les radi- caux trifluorométhyle, alcoyle, alcoyloxy, carboxy, alcoyloxycarbo- nyle ou benzoyloxy les radicaux et parties alcoyle ( 1 à 3 atomes de carbone); R 2 est un radical benzhydryle dont les noyaux phényle peuvent être substitués par 1 ou 2 radicaux tels que cités ci-dessus. Lorsque le cycle A' répond à la formule générale (I Ie): R 1 est défini comme ci-dessus lorsque le cycle A' répond à la formule générale (I Id) et R est phényle, thiényle, furyle ou pyridyle éven- tuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi cyano, ni- tro, amino, N-alcoylamino, fluor, chlore, brome, trifluorométhyle, alcoyle, alcoyloxy, allyloxy, alcoyloxycarbonyle, carboxamido, N, N-dialcoylcarboxamido, les radicaux et parties alcoyle ( 1 à 3 atomes de carbone); R 2 est un radical benzhydryle et R 3 est un radical alcoyle ( 1 à 4 atomes de carbone), allyle, phényl- alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone, car- boxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonylalcoyle dont lapartie alcoyloxy contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie alcoyle contient 1 à 10 atomes de car- bone et X est un contre-ion pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi chlo- rure, fluorure, bromure, iodure, mésylate, tosylate ou trifluoromé- thanesulfonate. Lorsque le cycle A' répond à la formule générale (I If): R 1 est un radical phénylalcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone, R 2 est un radical benzyle et R 3 est un radical benzoyle pouvant être substitué par exemple par des substituants alcoyle, ainsi que leurs formes stéréoisomères. A titre d'exemple, des produits de la classe des pseudopeptides peu- vent être notamment des produits de formule générale: y 3 R 2 CH 2 R 4 R 1 -Y-A 1 -A 2-N-CH-CON (I) R 5 dans laquelle 1) A 1 est un radical carbonyle, A 2 est le résidu d'un aminoacide, à l'exception de D-Trp, qui peut être substitué, R 1 est un radical alcoyle, aryle, arylamino, pyridyle, pyrrolyle, pyrazolopyridyle, quinolyle ou un radical de formule générale: Ik (III') /z/ dans laquelle Z est O, S ou NH et X est -CH ou N, pouvant être éven- tuellement substitués (notamment par alcoyle) et est une liaison simple ou double, Y est une liaison ou un radical alcoylène ou alcénylène, R 2 est H ou aicoyle, R 3 est un radical phényle éventuellement substitué par hydroxy en position 4 ou par 1 ou 2 substituants choisis parmi alcoyle, pouvant porter jusqu'à 3 halogènes, amino, acylamino, carboxyalcoyloxy éven- tuellement estérifié, halogène, alcoyloxy ou nitro, et R 4 est alcoyle éventuellement substitué, et R 5 est aralcoyle éventuellement substitué ou pyridylalcoyle, ou bien R 4 et R 5 sont liés ensemble pour former une chaîne alcoylène benzo condensée, étant entendu que la nature des substituants et des résidus d'amino acides et la longueur des chaînes carbonées sont tels que définis dans la demande de brevet européen EP 394 989 ou EP 482 539, ou bien 2) A 1 est un radical carbonyle ou sulfonyle, A 2 est un reste R Co (III") -N CO- pour lequel R est un radical hydroxy ou alcoyloxy, Y est une liaison ou un radical alcènylène, R 1 est un radical aryle, ou un radical de formule (III') pour lequel Z est O ou NR 6, R 6 étant H ou alcoyle, et est une double liaison, R 2 est un atome d'hydrogène, R 3 est un radical naphtyle, R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué, et R 5 est aralcoyle éventuellement substitué, étant entendu que la nature des substituants et la longueur des chaînes carbonées sont telles que définies dans la demande de brevet européen EP 443 132. A titre d'exemple, des produits de la classe des diacylpipérazines peuvent être notamment des produits de formule générale: R 5 RI\ r/ /R 3 /x CN N -C-X (IV) R 2 1 R 4 O R 4 dans laquelle X est -CH carboxy ou aminométhyle. A titre non limitatif, des antagonistes des récepteurs NK 2 peuvent être notamment des dérivés de la classe des arylalkylamines ou de la classe des polypeptides a-substitués A titre d'exemple des antagonistes des récepteurs NK 2 de la classe des arylalkylamines peuvent être des produits de formule générale: R' R / % I I Y Y' (CH 2) m-C (CH 2) p-N-T (CH 2)qZ (V) Ar dans laquelle: 1) Y est un groupe >N-CXX'-Ar', >CH-CXX'-Ar' ou >C=CX-Ar' pour le- quel X est H et X' est H ou OH ou X et X' forment ensemble un radical oxo, dialcoylaminoalcoyloxyimino pour lequel les parties alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone et la partie alcoyloxy contient 2 ou 3 atomes de carbone, Y' est un groupe >N-, Ar et Ar' sont indépendemment thiényle, phényle éventuellement mono ou poly substitué (par halogène, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 3 atomes de carbone), trifluorométhyle, hydroxy ou méthylènedioxy) ou imidazo- lyle, ou bien Ar peut être benzothiényle ou naphtyle éventuellement substitués par halogène, biphényle, ou indolyle pouvant porter un groupe benzyle sur l'atome d'azote, R' est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ( 1 à 4 atomes de car- bone), un radical alcoyle ( 2 ou 3 atomes de carbone) substitué (par pipéridino, benzyl-4 pipéridino ou dialcoylamino dont les parties alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ( 1 à 6 atomes de carbone), ou aminoalcoyle de structure -(CH 2)n-NH 2 pour lequel n égale 2 à 6, T est un groupe -CO-, -CO-O-, -CO-NH ou -CS-NH et Z est H, alcoyle droit ou ramifié ( 1 à 6 atomes de carbone), phényl- alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement mono ou poly substitué sur le phényle par halogène, OH, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), pyridylalcoyle ou naphtylalcoyle ou pyridylthioalcoyle ou (méthyl-1)imidazolyl- 2 thioalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, styryle, oxo-1 phénylindan-3 yle-2, ou un groupe aromatique ou hétéroaromatique non substitué, mono ou polysubstitué, et m est un nombre entier de 1 à 3, p égale 1 et q égale 0, ou bien 2) Y est un groupe >N-Ar' pour lequel Ar' est un radical phényle pouvant être substitué 1 ou plusieurs fois (par halogène, OH, alcoy- loxy ou alcoyle ( 1 à 4 atomes de carbone) ou trifluorométhyle), pyri- midinyle ou pyridyle, un groupe >N-cycloalcoyle ( 3 à 7 atomes de carbone), ou bien un groupe >CX-(CH 2)x-Ar' pour lequel Ar' est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter pyrimidinyle, ou représente thiényle, X est OH, alcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), hydroxyalcoyle ou acy- loxy dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone, phéna- cyloxy, carboxy, carbalcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), cyano, ami- noalcoylène ( 1 à 3 atomes de carbone), amino, alcoylamino ou di- alcoylamino dont les parties alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de car- bone, acylamino ( 2 à 7 atomes de carbone), acylaminoalcoyle dont les parties alcoyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone, acyle, -SH, al- coylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et x est O ou 1, ou bien un groupe =C-(CH 2)x-Ar' dans lequel Ar' est défini comme ci-dessus, Y' et T sont définis comme en 1), et Z est défini comme en 1) à l'ex- ception de représenter (méthyl-1)imidazolyl-2 thioalcoyle ou oxo- 1 phénylindan-3 yle-2, ou représente phénylalcoyl substitué par tri- fluorométhyle ou naphtylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué sur le cycle naphtyle par un atome d'halogène ou par un radical trifluorométhyle, OH, al- coyle ou alcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), Ar est thiényle, phényle éventuellement mono ou poly substitué (par halogène, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), trifluorométhyle) ou benzothiényle, naphtyleou indolyle pouvant porter un groupe alcoyle ( 1 à 3 atomes de carbone) sur l'atome d'azote, R' est un atome d'hydrogène, R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ( 1 à 6 atomes de carbone), et m est un nombre entier égal à 2 ou 3, p égale 1 et q égale 0, ou bien 3) Y est un groupe >N-Ar' ou >N-CH 2-Ar' pour lequel Ar' est défini comme ci-dessus en 2), ou bien un groupe >CX-(CH 2)x-Ar' tel que défini ci-dessus, X étant OH, alcoy- loxy, acyloxy ou carbalcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), carboxy, cyano, amino éventuellement mono ou di substitué (par alcoyle, hy- droxyalcoyle ou acyle ( 1 à 4 atomes de carbone)), pyrrolidino, pipé- ridino, ou morpholino, -SH ou alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et x est O ou 1,ou bien un groupe =C-(CH 2)x- Ar' dans lequel Ar' est défini comme ci-dessus, Y' est défini comme précédemment en 1), Ar est défini comme ci-dessus en 2) à l'exception de représenter un radical indolyle substitué, Q Il R et R' forment ensemble une chaîne (CH 2)n-C dans laquelle Q est un atome d'oxygène ou 2 atomes d'hydrogène, T est -CO ou -CH 2 et Z est phényle ou naphtyle éventuellement mono ou polysubstitués par halogène, trifluorométhyle, OH ou alcoyle ( 1 à 4 atomes de carbone), ou par alcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone) lorsque Z est phényle, pyridyle, thiényle, indolyle, quinoléyle, benzothiényle ou imidazo- lyle, ou un groupe aromatique ou hétéroaromatique non substitué, mono ou polysubstitué, ou lorsque T est CO, -(CH 2)q-Z peut être benzyle dont le radical méthyle est substitué par OH, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), ou substitué sur le cycle par halogène, trifluorométhyle, OH, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 4 atomes de carbone), et m est un nombre entier égal à 2 ou 3, p égale 1 ou 2, N égale O à 3 et q égale O à 3, étant entendu que si p= 2: n= 1 et Q représente 2 H; ou bien 4) Y est un groupe >N-T'-Z', Y' est un radical >CH-, R' est un atome d'hydrogène, Ar est phényle éventuellement mono ou poly substitué (par halogène, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 3 atomes de carbone), OH ou trifluoromé- thyle) ou thiényle, pyridyle ou naphtyle pouvant être substitués par halogène, ou benzothiényle ou indolyle, et R est défini comme précédemment en 1), T est défini comme précédemment en 1) et T' est une liaison sauf si Z' est un atome d'hydrogène, ou représente un radical -CH 2-, -CO-, -CH 2-O ou -CO-O-, Z et Z' identiques ou différents sont définis comme Z précédemment en 1) ou représentent a-hydroxybenzyle ou a-alcoylbenzyle dont la par- tie alcoyle contient 1 à 3 atomes de carbone m égale 2, p égale 1 et q égale O; ) Y est un groupe Ar'-X pour lequel Ar' représente thiényle, phényle éventuellement mono ou poly substitué (par halogène, alcoyle ou alcoyloxy ( 1 à 3 atomes de carbone), trifluorométhyle, hydroxy ou méthylènedioxy) pyridyle ou imidazolyle éventuellement substitué par un radical alcoyle, et X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical sulfonyle, sulfinyle, -NH-, >N-CO-Alk, >N-Alk, >N-Alk-NX 1 X 2 pour lesquels Alk est alcoyle ou alcoylène contenant 1 à 3 atomes de carbone et X 1 et X 2 sont H, alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote un cycle pipéridine, pyrrolidine ou morpholine, Y' est un atome d'azote, R' est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle en chaîne droite contient 2 ou 3 atomes de carbone et le groupe amino peut être dialcoylamino dont les parties alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, ou benzyl-4 pipéridino, Ar, R et T sont définis comme en 1), Z est défini comme précédemment en 4), et m, p et q sont définis comme précédemment en 2); et parmi ces produits, le produit de l'exemple 2 mentionné ci-après, qui est un antagoniste spécifique des récepteurs NK 2 est décrit plus particulièrement par X Emonds-Alt et Coll, Life Science, 50, PL 100 à PL 106 ( 1992). A titre d'exemple des antagonistes des récepteurs NK 2 de la classe des polypeptides a-substitués peuvent être des produits de formule générale: R 2 R 1 -NH-C-COR 3 (VI) R 4 dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe N- terminal constitué de O à 4 amino-acides, R 2 est une chaine latérale d'amino-acide excepté la glycine, R 3 est un groupe C-terminal constitué de O à 4 amino-acides, un radical OH ou OR dans laquelle R est un radical alcoyle drdit ou ramifié ou cycloalcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, R 4 est une chaine latérale d'amino-acide excepté la glycine, ou un radical -CH=CH 2, -CHCH, -CH 2-CH=CH 2, -CH 2-CH_=CH, -CH 2-Ar, -CH 2-OR, -CH 2-O Ar, -(CH 2)n CO 2 R ou -CH 2-NR 5 R 6, N étant un entier de O à 3, R étant H ou un radical alcoyle inférieur et Ar étant un carbocycle ou un hétérocycle aromatique ou hydroaromatique mono ou polycyclique non substitué ou substitué, étant entendu que R 1 et R 3 ne peuvent pas comprendre plus de 4 résidus d'amino-acides en tout. Les produits de formules générales (I) à (V) peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans les demandes de brevet EP 429 366, EP 514 273, EP 514 275, WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 91/09844, WO 92/01688, WO 92/06079, WO 92/15585, WO 92/12151, WO 92/20661, WO 92/20676, EP 499 313, EP 394 989, EP 443 132, EP 482 539, WO 91/18878, WO 92/17449, EP 428 434, EP 474 561, EP 512 901, EP 512 902, EP 515 240 ou WO 92/19254 ou par analogie avec ces méthodes. * Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale: R R R 5 \ NH (I'd) R 5 R'3 R 4 dans laquelle les radicaux R, R'3, R'4 et R 5 sont définis comme pré- cédemment, utilisé comme matière de départ pour la préparation des produits dont le bicycle A-B répond à la formule générale (Id) peut être préparé selon les méthodes suivantes: lorsque R'4 et R 5 forment ensemble une liaison le produit de for- mule générale (I'd) peut être obtenu par deshydratation du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R'4 est un radical hydroxy et R 5 est un atome d'hydrogène On opère par toute méthode connue de deshydratation des alcools qui n'altère pas le reste de la molécule Notamment on effectue la deshydratation en milieu acide par exemple par action d'un acide sulfonique (acide p toluènesulfo- nique), de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, du pen- taoxyde de phosphore ou de l'oxyde d'aluminium ou par action d'un mélange acide chlorhydrique-acide acétique ou acide bromhydrique- acide acétique, à une température comprise entre 25 C et la tempéra- ture de reflux du mélange réactionnel. lorsque R'4 est un atome de fluor et R 5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par fluoration du dérivé correspondant de l'isoin- dole de formule (I'd) préalablement protégé sur l'atome d'azote et dont R'4 est un radical hydroxy et R 5 est un atome d'hydrogène, sui- vie de l'élimination du radical protecteur. Le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle. La réaction s'effectue avantageusement au moyen d'un agent de fluora- tion comme un fluorure de soufre ltrifluorure de morpholino soufre, tétrafluorure de soufre (J Org Chem, 40 3808 ( 1975)), trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 44, 2875 ( 1988)), trifluorure de phényl soufre (J Am Chem Soc, 84, 3058 ( 1962)l, comme le tétra- fluorure de sélenium (J Am Chem Soc, 96,925 ( 1974) ou comme le tétrafluorophénylphosphorane (Tet Let, 907 ( 1973), en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, di- chloréthane par exemple) à une température comprise entre -30 et C L'élimination subséquente du radical protecteur s'effectue se- lon les méthodes habituelles Notamment selon les méthodes décrites par T W Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley - Interscience Publication ( 1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press ( 1973). Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I'd) protégé ou non sur l'azote, pour lequel R'4 est un radical hydroxy et R 5 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale: R'3-M (I"'d) dans laquelle R'3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, le cérium ou un radical Mg X pour lequel X est un atome d'ha- logène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale: R R R 5 N R 6 (I"d) dans laquelle R est défini comme précédemment, R 5 est un atome d'hy- drogène ou un radical hydroxy éventuellement protégé et R 6 est le radical protecteur défini précédemment, suivie de la libération du radical protecteur de R 5 et éventuellement de l'élimination du radi- cal protecteur R 6 La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule Notamment dans un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une tempé- rature comprise entre -78 et 30 C Selon la nature du radical protecteur du radical R 5, ce dernier peut être éliminé simultanément à la réaction. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (I"d) peut être préparé par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366. Le dérivé de thiapyranopyrrole de formule générale R R S NH (I'e) R"/3 R. dans laquelle les radicaux R, R" 3 et R" 4 sont définis comme précédem- ment, utilisé comme matière de départ pour la préparation des pro- duits dont le bicycle A-B répond à la formule générale (Ie) peut être préparé selon les méthodes suivantes: -lorsque R" 4 est un atome de fluor le produit de formule générale (I'e) peut être préparé par fluoration d'un dérivé de thiapyranopyr- role de formule générale R R S N-R 6 (I"e) H OH dans laquelle R est défini comme précédemment et R 6 est un radical protecteur tel que défini précédemment, puis élimination du radical protecteur R 6 La fluoration s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la fluoration d'un dérivé de formule générale (I'd) L'élimination subséquente du radical protecteur R 6 s'effectue comme cité précédemment. lorsque R" 3 est un radical phényle éventuellement substitué en po- sition -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy et R" 4 est un radical hydroxy le produit de formule générale (I'e) peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale: (I" 'e) dans laquelle R" 3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, le cérium ou un radical Mg X pour lequel X est un atome d'halogène, sur le dérivé correspondant de thiapyranopyrrolone de formule générale: R R s R (IIV I N R (II Ve) o dans laquelle R et R 6 sont définis comme précédemment, lement élimination du radical protecteur R 6. La réaction s'effectue comme décrit précédemment pour des produits (I'd) par action d'un dérivé (I"'d). puis éventuel- la préparation Les dérivés de thiapyranopyrrole de formule générale (I'e) ou (I"e) pour lequel R" 3 est un atome d'hydrogène et R" 4 est un radical hy- droxy, peuvent être obtenus par réduction respectivement du dérivé de formule générale (II Ve) ou du dérivé correspondant de thiapyranopyr- rolone de formule générale (I'e) pour lequel R 3 et R 4 forment en- semble un radical oxo La réduction s'effectue avantageusement au moyen d'un borohydrure alcalin (borohydrure de sodium, tri- s.butylborohydrure de lithium) dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un éther (tétrahydrofuranne) en milieu basique, à une température comprise entre -20 et 50 C. Le dérivé de la thiapyranopyrrolone de formule générale (III) pour laquelle R" 3 et R" 4 forment ensemble un radical oxo, ou le dérivé de la thiapyranopyrrolone de formule générale (II Ve) peuvent être pré- parés à partir de la thiapyranone de formule générale: R R L 00 3 (I Ve) o dans laquelle R est défini comme précédemment, puis mise en place du radical protecteur R 6 si l'on veut obtenir un produit de formule gé- nérale (Ilve). La potentialisation des associations d'antagonistes des récepteurs NK 1 et d'antagonistes des récepteurs NK 2 a été mise en évidence de la manière suivante: La capsaïcine, administrée à faible dose, provoque au niveau des fibres afférentes primaires de différents tissus périphériques la libération de divers neuropeptides, notamment la substance P et la neurokinine A. Les antagonistes de la substance P sont connus pour bloquer les ef- fets d'un agoniste des récepteurs NK 1 et les antagonistes de la neu- rokinine A sont connus pour bloquer les effets d'un agoniste des ré- cepteurs NK 2 Cependant lorsque ces agonistes sont remplacés par la capsaïcine l'action habituellement observée avec les agonistes de- vient extrêmement faible ou disparaît complètement. Il a été montré, dans un test identique, que l'administration d'une association de produits antagonistes de la substance P et antago- nistes de la neurokinine A bloque les effets de la capsaïcine, ou en d'autres termes fait réapparaître l'action habituellement observée avec les agonistes NK 1 et NK 2. METHODES: I/ INHIBITION DE LA CONTRACTION DE LA VESSIE DE RAT, IN VIVO, DUE A UNE ADMI- NISTRATION TOPIQUE DE CAPSAICINE PRINCIPE L'application locale de capsaicine sur la vessie de rat, in vivo, déclenche une contraction dose-dépendante due principalement à une libération de substance P et de neurokinine A agissant respectivement sur les récepteurs NK 1 et NK 2 Un prétraitement par un antagoniste NK 1 ou NK 2, ou leur association, devrait donc inhiber la contraction submaximale provoquée par la capsaïcine. TECHNIQUE Les animaux utilisés sont des rats femelles Sprague-Dawley pesant de 210 à 260 g qui sont anesthésiés par du carbamate d'éthyle et dont la température rectale est maintenue à 3800 C On effectue un prétrai- tement par la chlorisondamine (Ecolid ) 0,5 mg/kg i v pour supprimer toute contraction vésicale spontanée ou réflexe La pression intravésicale est mesurée en continu grâce à un cathéter introduit par voie uréthrale et relié à un capteur de pression à jauge de contrainte lui-même connecté à un amplificateur et à un enregistreur graphique Cette pression est ajustée à une valeur de 3 mm de mercure en début d'expérience par remplissage avec du soluté de Na Cl à 0,9 % On effectue une laparotomie basse pour accéder à la vessie. Chaque antagoniste (NK 1 ou NK 2) ou leur association est injectée dans une veine jugulaire 40 minutes après l'administration de chlorisondamine. Cinq minutes après le traitement par le ou les antagonistes, une solution de capsaïcine ( 250 ng dans 10 ml) est appliquée sur le dôme de la vessie pendant 3 minutes, grâce à son dépôt sur un petit morceau de papier filtre préalablement placé sur cette région Le % d'inhibition, par le ou les antagonistes, de la contraction due à la capsaïcine est calculé en comparant l'élévation de la pression intravésicale observée chez les lots traités par rapport au lot témoin capsaicine. RESULTATS: Les produits étudiés sont désignés comme défini ci-après: Antagoniste des récepteurs NK 1: Produit 1 limino-1 (méthoxy-2 phényl)-2 éthyll-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a R,7 a R): /C 6 H 5 H H NH Antagoniste des récepteurs NK 2: Produit 2: N-méthyl l(phényl-4 acétamido-4 pipéridinyl)-4 (di- chloro-3,4 phényl)-2 butyll benzamide: Cl Cl Tableau I Le produit 1 et le produit 2 administrés seuls à la dose de 0,5 mg/kg par voie intra-veineuse n'ont pas inhibé la contraction provoquée par la capsaïcine Par contre leur association a nettement diminué ( 74 %) l'action de la capsaïcine et ce de façon tout à fait significative (P II/ INHIBITION DU BRONCHOSPASME PROVOQUE PAR LA CAPSAICINE ADMINISTREE PAR VOIE INTRA-VEINEUSE CHEZ LE COBAYE PRINCIPE L'injection i v de capsaïcine chez le cobaye déclenche un broncho- spasme du principalement à une libération de substance P et de neurokinine A agissant respectivement sur les récepteurs NK 1 et NK 2. Un prétraitement par un antagoniste NK 1 ou NK 2, ou leur association, devrait donc inhiber ce bronchospasme. TECHNIQUE Les animaux utilisés sont des cobayes femelles Hartley pesant de 330 à 480 g anesthésiés par du carbamate d'éthyle et dont la température A pression intravésicale Inhibition par rapport au lot Traitement Traitement (nmm de Hg) témoin Témoins capsaïcine 250 ng par voie topique 5,5 + 0,9 Produit 1 5,3 + 1,1 (non significatif) 4 % Produit 2 5,0 + 0,6 (non significatif) 9 % Produit 1 + Produit 2 1,4 + 0,2 (P artificielle ( 0,1 ml d'air/100 g de poids corporel, 50 insuffla- tions/min), les animaux reçoivent un curarisant (bromure de pancuronium 0,8 mg/kg i v) pour obtenir une meilleure ventilation, puis de la chlorisondamine (Ecolid ) 0,5 mg/kg i v pour bloquer les réflexes du système nerveux autonome La pression d'insufflation est mesurée en continu dans une tubulure latérale placée sur la canule trachiale grâce à un capteur de pression à jauge de contrainte connecté à un amplificateur et à un enregistreur graphique. La capsaicine ( 2,5 mg/kg i v bolus) est injectée 25 minutes avant, puis 5 minutes après le traitement i v par l'antagoniste (NK 1 ou NK 2) ou leur association Toutes ces injections sont effectuées dans une veine jugulaire. Le % d'inhibition, par le ou les antagonistes, du bronchospasme dû à la capsaïcine est calculé en comparant l'augmentation de la pression maximale d'insufflation intrachiale observée à la deuxième injection de capsaïcine par rapport à la première. RESULTATS Les produits étudiés sont désignés comme défini ci-après: Antagoniste des récepteurs NK 1: Produit 3: diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 l(méthoxy-2 phényl)- 2 propionyl-(S)l-2 perhydroisoindolol-4-( 3 a S,45,7 a S) C H C H CH 3 O H HCH 3 N H OCH 3 Produit 4: l(méthoxy-2 phényl) méthylaminol-3 phényl-2 pipéridine Antagoniste des récepteurs NK 2: Produit 2: N-méthyl l(phényl-4 acétamido-4 pipéridinyl)-4 (di- chloro-3,4 phényl)-2 butyll benzamide. A pression d'insufflation dû à la capsaicine Traitement Variation en % de la Traitement (mmn de Hg) réponse à la capsaicine Après/avant traitement Avant traitement Après traitement Témoins capsaïcine 250 ng par voie i v 26 + 5 27 + 4 (non significatif) + 4 % Produit 3 26 + 3 25 + 2 (non significatif) 4 % Produit 2 27 + 3 26 + 5 (non significatif) 4 % Produits 2 + 3 34 + 3 11 + 2 (P Tableau II Les produits 3 et 4 administrés seuls à la dose de 1 mg/kg par voie intra-veineuse n'ont pas inhibé le bronchospasme provoqué par la cap- saïcine Il en est de même pour le produit 2 (antagoniste NK 2) à la même dose Par contre l'association des produits 2 et 3 a diminué le bronchospasme de 68 % et l'association des produits 2 et 4 a diminué le bronchospasme de 98 %. Ainsi comme l'indiquent les tableaux I et II, aucun des antagonistes administré seul n'est capable d'inhiber les effets de la capsaïcine. Au contraire l'association d'antagoniste des récepteurs NK 1 et NK 2 antagonise puissamment les effets spasmogènes de la capsalcine sur la vessie et les bronches. L'exemple suivant illustre la préparation de produits pouvant être utilisés dans l'association. Préparation du produit 1 A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-( 3 a S,4 S,7 a S) dans 60 cm de dichloro- méthane sec on ajoute 0,025 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,38 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), 0,32 cm de diiso- propyléthylamine, puis on refroidit cette solution à + 5 C et on ajoute rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 10 cm de di- chlorométhane sec Le mélange réactionnel est agité 2 heures à + 5 C, 2 heures à température ambiante, lavé par 20 cm d'eau, puis lavé par 20 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pres- sion réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm 3 Les fractions 9 à 15 sont recueillant des fractions de 25 cm Les fractions 9 à 15 sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de diisopropyle On obtient 0,17 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 l(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)l-2 perhydroisoindolol-4- ( 3 a S,4 S,7 a S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 244 C. Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindo- lol-4-( 3 a S,4 S,7 a S) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 7,63 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert- butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-( 3 a S,4 S,7 a S) dans 66 cm de dioxanne on ajoute à température ambiante une solution de 100 cm de dioxanne chlorhydrique 5,2 N Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est lavé par de l'acétonitrile, essoré puis séché On obtient 4,88 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)- 4 perhydroisoindolol-4-( 3 a S,4 S,7 a S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 271 C (bloc Maquenne). Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroi- soindolol-4-( 3 a S,4 S,7 a S) peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 20 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhy- droisoindolone-4-( 3 a S,7 a S) et de 31,6 g de chlorure de cérium anhydre dans 250 cm de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparée à partir de 75,3 g de bromo-2 anisole et de 9,8 g de magnésium) dans 100 cm de tétrahydrofuranne sec Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, traité par 400 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, lavé par 300 cm d'eau (deux fois), puis par 300 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0, 06 mm, diamètre 5,8 cm, hauteur 26,5 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm Les fractions 9 à 29 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 17,82 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro-isoindolol-4- ( 3 a S,4 S,7 a S) sous forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d 6): 1,36 (s, 9 H, -C(CH 3)3); 1,54 (dmt, J= 14, 1 H, H équatorial du -CH 2 en 5); 2,3 (dmt, J= 14, 1 H, H équato- rial du -CH 2 en 6); 2,34 (td, J= 14 et 2,5, 1 H, H axial du -CH 2 en ); 3,07 (td, J= 14 et 2,5, H axial du -CH 2-en 6); 3,49 (s, 3 H, -OCH 3); 2,6 à 3,6 (mt, autre -CH 2 et -CH); 6,85 à 7,7 (mt, 14 H, aromatiques). La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a S,7 a S) peut être obtenue de la manière suivante: A une suspension de 80 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a S,7 a S) dans 400 cm de dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante sous agitation 34,3 cm de triéthylamine, 58,6 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 2,98 g de diméthylamino-4 pyridine Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, lavé par 100 cm d'une solution aqueuse d'acide citrique, puis par 100 cm d'une solution aqueuse d'hydrogénocar- bonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 106,5 g de diphényl- 7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-( 3 a S,7 a S) sous la forme d'une meringue orange. Spectre RMN du proton (DMSO d 6): 1,4 (s, 9 H, -C(CH 3)3); 2,11 (td, J= 15 et 7,5, 1 H, H axial du -CH 2-en 5); 2,3 (dt, J= 15 et 3,5, 1 H, H équato- rial du -CH 2 en 5); 2,75 à 2,9 (mt, 4 H, -CH 2 en 6 et -CH 2 en 1); 3,26 (dd, J= 7,5 et 7, 1 H, -CH en 3 a); 3,35 (dd, J= 11 et 7, 1 H, 1 H du -CH 2 en 3); 3,97 (mt, 1 H, -CH en 7 a); 4,1 (d, J= 11, 1 H, l'autre H du -CH 2 en 3); 7,1 à 7,7 (mt, 10 H, aromatiques). Le chlorhyrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-( 3 a S,7 a S) peut être obtenu de la manière suivante: A une suspension de 20 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydro- isoindolone-4-( 3 a RS,7 a RS) dans 250 cm d'acétate d'éthyle, on ajoute lentement, sous agitation, 50 cm de soude aqueuse 4 N; l'agitation est poursuivie jusqu'à disparition du produit de départ La solution organique est lavée par 100 cm d'eau distillée, par 100 cm d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magné- sium et filtrée A la solution ainsi obtenue, on ajoute sous agita- tion une solution de 9,3 g d'acide D-(-) mandélique dans 50 cm d'acétate d'éthyle Les cristaux formés sont filtrés essorés, lavés par 50 cm d'acétate d'éthyle (deux fois) et séchés Les cristaux sont repris par une solution de 220 cm d'acétonitrile et de 60 cm 3 d'eau distillée, le mélange est porté au reflux sous agitation pen- dant 15 minutes; les cristaux formés sont filtrés, et à nouveau 3,3 cristallisés dans un mélange de 100 cm d'acétonitrile et de 35 cm d'eau distillée On obtient 6,4 g de D-mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolo-ne-4-( 3 a S,7 a S). A 6,4 g de D-mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a S,7 a S) en solution dans 100 cm d'acétate d'éthyle on ajoute cm desoude aqueuse 1 N; le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ; la solution organique est lavée par 50 cm d'eau distillée, par 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée; elle est acidifiée sous agitation par addition de 2 cm d'une solution 9 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par de l'acétate d'éthyle, puis par de l'oxyde d'isopropyle et séchés On obtient 4,24 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4- ( 3 a S,7 a S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 270 C avec décomposition. L'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) peut être préparé, par analogie avec les méthodes décrites par D A Evans et coll, Tetrahe- dron, 44, 5525, ( 1988), selon le mode opératoire suivant: A une solution refroidie à + 5 C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5 l(méthoxy-2 phényl)-2-(S)-propionyll-3 oxazolidinone-2-( 4 S,5 S) dans cm de tétrahydrofuranne et 30 cm d'eau, on ajoute 1,52 g d'hy- droxyde de lithium Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, extraite par de l'acé- tate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magné- sium, et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane, essoré et séché On obtient 0,4 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 102 C lal = + 84,6 (c= 1; CH C 13). D La méthyl-4 phényl-5 l(méthoxy-2 phényl)-2-(S)-propionyll-3 oxazoli- dinone-2-( 4 S,5 S)peut être obtenue de la manière suivante: A une solution refroidie à -50 C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 l(méthoxy-2 phényl)-acétyll-3 oxazolidinone-2-( 4 S,5 S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilaza- nate de sodium, on agite 45 minutes à cette température, puis on ajoute 7,72 cm d'iodure de méthyle Le mélange réactionnel est en- suite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le ré- sidu obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle, essoré et sé- ché On obtient 4,2 g de méthyl-4 phényl-5 l(méthoxy-2 phényl)-2-(S)- propionyll-3 oxazolidinone-2 ( 4 S,5 S) sous la forme d'un solide blanc. La méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2- ( 4 S,5 S) peut être obtenue de la manière suivante: A une suspension de 1,89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute à tempé- rature ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique On refroidit cette suspension à -30 C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de piva- loyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -78 C obtenue en additionnant une solution de 35,27 cm de butyllithium 1,6 M dans l'hexane à une solution refroidie à -78 C de 10 g de méthyl-4 phényl- oxazolidinone-2-( 4 S,5 S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -30 C, puis après retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution aqueuse satu- rée de chlorure d'ammonium, puis 500 cm d'acétate d'éthyle; après décantation la phase organique est lavée deux fois par 100 cm d'eau, puis deux fois par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium; séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hau- teur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 85/15 puis 80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm Les fractions 14 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) On obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacé- tyl)-3 oxazolidinone-2-( 4 S,5 S) sous la forme d'une huile jaune. Les associations selon l'invention sont particulièrement intéres- santes dans les domaines o interviennent la substance P, la neuroki- nine A et les récepteurs NK 1 et NK 2 La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant l'association synergisante constituée d'au moins un antagoniste des récepteurs NK 1 et d'au moins un antagoniste des récepteurs NK 2 à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et/ou éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, rectale ou topique. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émul- sions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylè- neglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peu- vent également être préparées sous forme de compositions solides sté- riles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des gélules, des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention * (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compa- tible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon Ces compositions peuvent éga- lement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utili- ser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent éga- lement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. En thérapeutique humaine, les associations selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la maladie de Parkinson, de la schizophrénie, de la maladie d'Alzeimer, dans les traitements myorelaxants, dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflammatoires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (cystites) et des voies respiratoires (bronchite chronique, asthme, rhinites) ou en gynécologie et dans les traitements des migraines Les nouvelles associations sont également utiles dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système immunitaire, dans les traitements des inflammations en dermatologie tels que le psoriasis, l'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses et dans les troubles inflammatoires oculaires ou dentaires. Les associations selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels que l'hypotension, ou dans le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypotrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes). Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traite- ment Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg de l'association par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il es- time la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composi- tion selon l'invention. On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante: diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 l(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)l-2 perhydroisoindolol-4-( 3 a S, 4 S,7 a S) 12,5 mg N-méthyl l(phényl-4 acétamido-4 pipéridinyl)-4 (dichloro-3,4 phényl)-2 butyll benzamide 12,5 mg amidon 83 mg silice 30 mg stéarate de magnésium 3 mg REVENDICATIONS 1 Une association synergisante caractérisée en ce qu'elle est constituée d'au moins un produit doué d'une activité antagoniste des récepteurs NK 1 et d'au moins un produit doué d'une activité antago- niste des récepteurs NK 2. 2 Utilisation d'un produit doué d'une activité antagoniste des récepteurs NK 1 pour la préparation d'une association synergisante selon la revendication 1. 3 Utilisation d'un produit doué d'une activité antagoniste des récepteurs NK 2 pour la préparation d'une association synergisante selon la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une association selon la revendication 1 à l'état pur ou en présence de tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable. Une association selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un antagoniste des récepteurs NK 1 choisi parmi les dérivés de la classe des perhydroisoindoles, les dérivés de la classe des 3-amino-quinuclidines-2-substituées, les dérivés de la classe des amino-azabicycloalcanes, les dérivés de la classe des 3- amino-pipéridines-2-substituées, les dérivés de la classe des 1- azabicyclol 3 2 2 lnonan-3-amine, les dérivés de la classe des sels de Nalcoyl-quinuclidinium, les dérivés de la classe des pseudopeptides ou les dérivés de la classe des diacylpipérazines. 6 Une association selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un antagoniste des récepteurs NK 2 choisi parmi les produits de la famille des arylalkylamines.