FR 2703354 A1 19941007 FR 9303783 A 19930331 i La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,2,5,6- tétrahydropyridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, notamment comme sédatifs. Dans EP-A-0 192 521, on a déjà décrit des composés de formule: dans laquelle R est un groupe alkyle en C 2-C 4 et, en particulier, la N-isopropyl-3-phényl-1,2,5,6-tétrahydro- pyridine possédant des activités sur la système nerveux central, et leur utilisation en thérapeutique comme agents sédatifs. On a par ailleurs décrit, dans FR-2 416 886, des dérivés de type 3 ( 3-trifluorométhyl phényl) -1,2,5,6- tétrahydropyridine comme ayant des propriétés anorexigè- nes. La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés de 3-phényl-1,2,5,6-tétrahydropyridine présentant des propriétés sédatives avec une affinité nettement améliorée pour les récepteurs a 2. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule: NH (I) R dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe 3-chloro, un groupe 3 ou 4-bromo, un groupe 4- fluoro, un groupe 4-trifluorométhyle, un groupe alkoxy en Cl-C 4 et un groupe alkyle en Cl-C 4, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutique- ment acceptables. Les "sels d'addition avec des acides pharma- ceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalli- ques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, 1 ' acide glycolique, 1 ' acide oxalique, 1 ' acide fumarique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide méthane sulfonique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par déshydratation d'un composé de formule NH (Il) R HO La déshydratation peut être réalisée notam- ment à l'aide d'acide paratoluène sulfonique. Le composé de formule II dans laquelle R = H a été décrit dans EP-A-0 192 521. Les autres composés peuvent être préparés comme décrit dans EP-A-0 192 521, c'est-à-dire selon le schéma réactionnel suivant: 6 R 5 g BN CH 2 C 6 H 5 g Br+O N-H R (TII) (IV) NCH 2 C 6 H 5 R HO (V) H N-H Pd/C R HO Les sels peuvent être obtenus de façon classique par réaction d'un composé de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. L'exemple suivant illustre la préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE i: Préparation du 3-phényl-1,2,5,6-tétrahydro pyridine, chlorhydrate (CRL 41711) Q, HC 1 On distille l'azéotrope C 6 H 6-H 20 d'un mélange de 8,3 g ( 0,047 M) de 3-phényl-3-hydroxypipéridine, 19,72 g ( 0,104 M) d'acide paratoluènesulfonique monohydrate et ml de C 6 H 6. On alcalinise par 30 ml H 20 + 10 ml de lessive de soude, décante le benzène, le lave à l'eau, le sèche sur Mg SO 4, filtre On évapore le benzène à sec, reprend à l'éther le résidu, acidifie par l'éthanol chlorhydrique, filtre les cristaux qu'on recristallise dans acétone + éthanol. On obtient 5 g de produit ayant un point de fusion de 214 C (Rendement = 54 %) EXEMPLE 2: Préparation de 3-( 4-fluoro phényl)-1,2,5,6- têtrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41701) a) Préparation de 1benzyl-3-( 4-fluoro phényl)-3-hydroxypipéridine, chlorhydrate En atmosphère d'azote sec, on fait réagir en chauffant à 450 C, 6,86 g ( 0,286 Atg) de magnésium, 10 ml d'éther, 1 cristal d'iode, 1 g de parabromofluoroben- zène. Quand la réaction a démarré, on coule une solution de 49 g de parabromofluorobenzène dans 250 ml d'éther sec On porte à reflux 1 heure après fin d'intro- duction On refroidit par un bain de glace + sel et coule une solution de 39,11 g ( 0,207 M) de 1-benzyl-3-pipéri- done dans 1000 ml d'éther On laisse la température revenir à l'ambiante, coule le mélange réactionnel dans 500 ml de glace, décante l'éther qu'on lave à l'eau et sèche sur Mg SO 4 On filtre, précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique et recristallise les cristaux dans acétone + méthanol On obtient 34,2 g de produit avec un rendement de 51,4 % Point de fusion instantanée > 260 C (d). b) Préparation de 3-( 4-fluoro phényl)-3- hydroxypyridine, chlorhydrate On dissout 28 g ( 0,087 M) de chlorhydrate de 1-benzyl-3-( 4-fluoro phényl)-3-hydroxypipéridine dans 300 ml de méthanol On ajoute 3 g de palladium sur charbon activé en suspension dans l'éthanol, met en contact avec l'hydrogène. Après fin d'absorption de l'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore à sec, recristallise le résidu dans acétone + éthanol. On obtient 18,7 g de produit avec un rende- ment de 93 % Point de fusion instantanée = 244 C. c) Préparation de 3-( 4-fluoro phényl)- 1,2,5,6-tétrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41701) On distille l'azéotrope C 6 H 6-H 20 d'une solution de 18,52 g ( 0,095 M) de 3-( 4-fluoro phényl)-3- hydroxypipéridine, 200 ml de benzène et 40 g d'acide paratoluène sulfonique, monohydrate On alcalinise par ml de soude concentrée + 60 ml H 20, décante le benzène, le lave à l'eau, le sèche sur Mg SO 4, filtre, évapore à sec. On reprend le résidu à l'éther, acidifie par l'éthanol chorhydrique, filtre les cristaux et les recristallise dans acétone + éthanol. On obtient 8,2 g de produit avec un rendement de 40 % Point de fusion = 170 C. EXEMPLE 3: Préparation de 3-( 4-trifluorométhyl phényl)- 1,2,5,6-tétrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41 740) a) Préparation du 1-benzyl-3-( 4-trifluoro- méthyl phényl)-3-hydroxypipéridine, chlorhydrate On dissout 75 g ( 0,332 M) de chlorhydrate de 1-benzyl-3-pipéridone dans l'eau, alcalinise par la lessive de soude, extrait au chloroforme qu'on lave àl'eau, sèche sur Mg SO 4, filtre, évapore à sec On reprend le résidu par 1500 ml d'éther. On fait réagir en atmosphère d'azote 11 g ( 0,453 Atg) de magnésium, 15 ml d'éther sec, un peu de parabromo trifluorométhylbenzène et un cristal d'iode. Quand la réaction a démarré, on coule, de manière à maintenir le reflux, une solution de 102 g ( 0,452 M) de parabromo trifluorométhylbenzène dans 250 ml d'éther sec On chauffe à reflux jusqu'à dissolution du magnésium, refroidit par un bain de glace + sel, coule la solution de la 1-benzyl-3-pipéridone dans l'éther On laisse la température remonter à l'ambiante, filtre l'insoluble, décante l'éther qu'on lave à l'eau, sèche sur Mg SO 4, acidifie par l'éthanol chlorhydrique On filtre les cristaux qu'on recristallise dans acétone + méthanol. On obtient 67,6 g de produit avec un rende- ment de 54,8 % Point de fusion > 260 C. b) Préparation de 3-( 4-trifluorométhyl phé- nyl)-3-hydroxypipéridine, chlorhydrate On dissout 24,88 g ( 0,067 M) de chlorhydrate de 1-benzyl-3-( 4-trifluorométhyl phényl)-3-hydroxypipéri- dine dans 300 ml de méthanol On ajoute 5 g de palladium sur charbon activé à 10 %, met en contact avec l'hydro- gène. Après fin d'absorption de l'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore le filtrat à sec et recristallise le résidu dans acétone + éthanol. On obtient 17 g de produit avec un rendement de 90 % Point de fusion = 118-120 C. c) Préparation de 3-( 4-trifluorométhyl phé- nyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41 740) On distille l'azéotrope C 6 H 6-H 20 d'un mélange de 13 g ( 0,053 M) de 3-( 4-trifluorométhyl phényl)-3- hydroxy pipéridine, 22,8 g ( 0,12 M) d'acide paratoluène sulfonique hydrate et 250 ml de benzène sec. On refroidit, alcalinise par 20 ml de soude concentrée + 100 ml H 20, décante le benzène, le lave à l'eau et le sèche sur Mg SO 4 On filtre, évapore à sec On reprend le résidu par l'éther, acidifie par l'éthanol chlorhydrique, filtre les cristaux et les recristallise dans acétone + éthanol. On obtient 2,4 g de produit avec un rendement de 17 % Point de fusion = 212 C. EXEMPLE 4: Préparation de 3-( 3-chloro phényl)-1,2,5,6- tétrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41 979) a) Préparation de 1benzyl-3-( 3-chloro phényl)-3-hydroxypipéridine, chlorhydrate En atmosphère d'azote, on fait réagir en chauffant à 45 C, 6,3 g ( 0,261 Atg) de magnésium, 10 ml d'éther anhydre, 1 g de métabromochlorobenzène, 1 cristal d'iode. On coule une solution de 50 g ( 0,261 M) de métabromochlorobenzène dans 300 ml d'éther anhydre et chauffe à reflux 1 heure après fin d'introduction On refroidit par un bain de glace + sel et coule une solution de 36,17 g ( 0,19 M) de 1-benzyl-3-pipéridone dans 1000 ml d'éther anhydre On laisse la température revenir à l'ambiante et coule le mélange réactionnel dans 500 ml de glace On décante l'éther qu'on lave à l'eau et sèche sur Mg SO 4 On filtre, précipite la chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique et recristallise les cristaux dans acétone + méthanol. On obtient 27 g de produit avec un rendement de 42 % Point de fusion = 2660 C. b) Préparation de 3-( 3-chloro phényl)-3- hydroxypipéridine, chlorhydrate On dissout 23,2 g ( 0,0686 M) de chlorhydrate de l-benzyl-3-( 3-chlorophényl)-3-hydroxypipéridine dans 300 ml de méthanol On ajoute 5 g de palladium sur charbon activé à 10 %, met en contact avec l'hydrogène. Après fin d'absorption de l'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore à sec, recristallise le résidu dans acétone + éthanol. On obtient 14,1 g de produit avec un rende- ment de 83 % Point de fusion = 212 C. c) Préparation du 3-( 3-chloro phényl)- 1,2,5,6-tétrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41 979) On distille l'azéotrope C 6 H 6-H 2 O d'un mélange de 55 g ( 0,26 M) de 3-( 3-chloro phényl)-3-hydroxypipéri- dine, 117,4 g ( 0,618 M) d'acide paratoluène sulfonique, 1 H 2 O et 772 ml de C 6 H 6. On refroidit, alcalinise par 57 ml de soude concentrée + 170 ml H 20, décante le benzène qu'on lave à l'eau, sèche sur Mg SO 4, filtre, évapore à sec; on reprend le résidu à l'éther, acidifie par l'éthanol chlorhydri- que, filtre les cristaux qu'on recristallise dans acétone + éthanol. On obtient 24 g de produit avec un rendement de 40 % Point de fusion = 196 C. EXEMPLE 5: Préparation de 3-( 2-méthoxy phényl)-1,2,5,6- tétrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41 947) a) Préparation de 1benzyle-3-( 2-méthoxy phényl)-3-hydroxypipéridine, chlorhydrate On fait réagir en chauffant à 45 C et en atmosphère d'azote, 10,93 g ( 0,455 Atg) de magnésium, 1 g d'orthobromoanisole, 10 ml d'éther anhydre, 1 cristal d'iode. On coule une solution de 85 g ( 0,535 M) d'orthobromoanisole dans 300 ml d'éther anhydre et porte à reflux 1 heure après fin d'introduction On refroidit par un bain de glace + sel et coule une solution de 63,2 g ( 0,334 M) de 1-benzyl-3-pipéridone dans 1000 ml d'éther. On laisse la température revenir à l'ambiante et coule le mélange réactionnel dans 500 ml de glace On décante l'éther qu'on lave à l'eau et sèche sur Mg SO 4 On filtre, précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique et recristallise les cristaux dans acétone + méthanol. On obtient 26 g de produit avec un rendement de 23 % Point de fusion = 218 C. b) Préparation de 3-( 2-méthoxy phényl)-3- hydroxypipéridine, chlorhydrate On dissout 24 g ( 0,072 M) de chlorhydrate de l-benzyl-3-( 2-méthoxy phényl)-3-hydroxypipéridine dans 300 ml de méthanol On ajoute 5 g de palladium sur charbon activé à 10 %, met en contact avec l'hydrogène. Après fin d'absorption de l'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore à sec et recristallise le résidu dans acétone + éthanol. On obtient 11 g de produit avec un rendement de 63 % Point de fusion = 178 C. c) Préparation du 3-( 2-méthoxy phényl)- 1,2,5,6-tétrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41 947) On distille l'azéotrope benzène-eau d'un mélange de 24,84 g ( 0,12 M) de 3-( 2-méthoxy phényl)-3- hydroxypipéridine, 54,18 g ( 0,285 M) d'acide paratoluène sulfonique, monohydrate et 360 ml de benzène anhydre. On refroidit, alcalinise par 30 ml de soude concentrée + 80 ml H 20, décante le benzène, le lave à l'eau, le sèche sur Mg SO 4, filtre On évapore le filtrat à sec, reprend le résidu à l'éther, acidifie par l'étha- nol chlorhydrique, filtre les cristaux qu'on recristal- lise dans acétone + éthanol. On obtient 12 g de produit avec un rendement de 44 % Point de fusion = 116-118 C. EXEMPLE 6: Préparation de 3-( 4-méthoxy phényl)-1,2,5,6- tétrahydropyridine, chlorhydrate (CRL 41 937) a) Préparation de 1-benzyl-3-( 4-méthoxyphé- nyl)-3-hydroxy pipéridine, chlorhydrate On fait réagir en chauffant à 45 C et en atmosphère d'azote 7,2 g( 0,3 Atg) de magnésium, 10 ml d'éther anhydre, un cristal d'iode, 2 g de parabromoani- sole. On coule de manière à maintenir le reflux une solution de 56,1 g ( 0,3 M) de para bromo anisole dans 200 ml d'éther anhydre On porte à reflux 1 heure après fin d'introduction On refroidit par un bain de glace + sel et coule une solution de 41,58 g ( 0,22 M) de 1-benzyle-3- pipéridinone dans 1000 ml d'éther On laisse la tempéra- ture revenir à l'ambiante et coule le mélange réactionnel dans 500 ml de glace On décante l'éther qu'on lave à l'eau et sèche sur Mg SO 4 On filtre, précipite le chlorhydrate par l'éthanol chlorhydrique et recristallise les cristaux dans le méthanol. On obtient 11 g de produit avec un rendement de 15 % Point de fusion instantanée = 242 C. b) Préparation de 3-( 4-méthoxy phényl)-3- hydroxypipéridine, chlorhydrate On dissout 25 g ( 0,0749 M) du chlorhydrate de 1-benzyl-3-( 4-méthoxy phényl)-3-hydroxy pipéridine dans 300 ml de méthanol On ajoute 5 g de palladium sur charbon activé à 10 %, met en contact avec l'hydrogène. Quand l'hydrogène est absorbé, on filtre le catalyseur, évapore à sec et recristallise le résidu dans acétone + éthanol. On obtient 17,33 g de produit avec un rendement de 95 % Point de fusion 214-218 C. c) Preparation de 3-( 4-méthoxy phényl)- 1,2,5,6-pyridine, chlorhydrate On distille l'azéotrope benzène-eau d'une solution de 23,8 g ( 0,115 M) de 3-( 4-méthoxy phényl)-3- hydroxy pipéridine, 51,9 de ( 0,273 M) d'acide para toluène sulfonique, 1 H 20, 340 ml de benzène anhydre. On refroidit, alcalinise par 25 ml de soude concentrée + 75 ml H 2 O, décante le benzène, le lave à l'eau, le sèche sur Mg SO 4, filtre, évapore à sec le filtrat On reprend le résidu à l'éther, acidifie par l'éthanol chlorhydrique, décante l'éther, reprend le précipité à l'acétone, filtre les cristaux qu'on recris- tallise dans acétone + éthanol. On obtient 11,3 g de produit avec un rende- ment de 44 % Point de fusion = 176 C. On donnera ci-après des résultats pharmacolo- giques et toxicologiques mettant en évidence les pro- priétés intéressantes des composés de formule I: I Prétoxicité: Des études de prétoxicité ont été effectuées chez la souris NMRI ( 3 animaux par dose) avec des doses croissantes de 16, 32, 64, 128, 256 et 512 mg/kg, de produits administrés par voie intrapéritonéale On donnera la dose provoquant la mort des trois animaux testés. Composé mg/kg IP Exemple 1 128 Exemple 2 256 Exemple 3 256 II Effet sédatif a) Action sur la motilité spontanée chez la souris Une demi- heure après avoir reçu le composé à tester par voie intrapéritonéale, les souris sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. Avec le composé de l'exemple 1, on observe une diminution significative de la locomotion dès la dose de 0,032 mg/kg. b) Action sur l'agressivité intergroupes Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le composé à tester Une demiheure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. Dès la dose de 0,032 mg/kg, mais surtout à la dose de 0,125 mg/kg, le composé de l'exemple 1 diminue le nombre de combats. c) Affinité pour les récepteurs a 2 du cortex cérébral du rat Méthode: Les rats (mâles, CD 1, Sprague Dawley, 200-250 g) sont sacrifiés par décapitation Le cortex cérébral est immédiatement prélevé Les cortex cérébraux de 4 rats sont homogénéisés dans 40 ml de tampon Les homogénats sont centrifugés à 20 000 tours/minute pendant 15 minutes Le culot remis en suspension dans 40 ml de tampon est soumis à une deuxième centrifugation ( 20 000 tours/minute pendant 15 minutes) Le culot ainsi obtenu est mis en suspension dans 8 ml de tampon, puis conservé à -80 C jusqu'à utilisation Le jour de l'essai, une suspension membranaire est préparée à partir de la suspension congelée Des aliquots de cette suspension membranaire sont mélangés aux ligands radioactifs (utilisés comme marqueur de chaque type de récepteur) et à des concentrations croissantes du composé à tester, puis mis à incuber (volume final: 1 ml) L'arrêt de la réaction se fait par filtration sur un système HARVESTER 48 trous (bande filtre GF/B WHATMAN) La bande filtre est ensuite lavée 3 fois par 5 ml de tampon puis placée dans un système automatique (BRANDEL) de découpe Les filtres coupés tombent dans des fioles de comptage et 4 ml de liquide scintillant (Aquasafe 300, ZINSSER) sont distri- bués automatiquement par le même système (BRANDEL). Chaque échantillon est soumis au comptage de la radioac- tivité à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (KONTRON) Trois séries d'essai sont réalisées avec le composé à tester, chaque essai étant réalisé en double. La liaison spécifique est définie comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique (déplacée par un excès de ligand non radioac- tif) Les valeurs obtenues en coups par minute (c p m) sont ensuite transformées en désintégrations par minute (d.p m) en fonction du rendement du compteur. Le CI 50 est défini comme la concentration de la substance étudiée, nécessaire pour déplacer 50 % du marqueur radioactif lié spécifiquement. Les données expérimentales sont analysées au moyen du logiciel LIGAND* qui calcule la concentration inhibitrice 50 % (CI 50). On donnera ci-après les résultats obtenus en utilisant comme marqueur l 3 Hlclonidine. d) Interaction avec la yohimbine chez la souris La yohimbine administrée par voie intrapéri- tonéale à la dose de 1 mg/kg diminue l'hypomotilité induite par le composé de l'Exemple 1, administré par voie i p aux doses de 0,5 et 2 mg/kg. De même, la yohimbine administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 0,5 mg/kg diminue l'hypo- thermie induite par le composé de l'exemple 1 par voie intrapéritonéale aux doses de 0,125 et 0,5 mg/kg. La yohimbine étant connue comme un bloqueur des récepteurs a 2 noradrénergiques, ces résultats confirment l'action du composé de l'exemple 1 sur les récepteurs a 2. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de Composé testé CI 50 (mole/l) Composé de l'exemple 1 2 6 10-8 (CRL 41 711) Composé de l'exemple 1 70 10-8 de EP-A-O 192 521 (CRL 41 244) 1. principe actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées chez l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de prépara- tions solides, semi-solides ou liquides Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les supposi- toires, les solutions ou suspensions injectables, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libéra- tion lente. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. REVENDICATIONS 1 Composés de formule: NH _/ R dans laquelle R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe 3chloro, un groupe 3 ou 4-bromo, un groupe 4-fluoro, un groupe 4trifluorométhyle, un groupe alkoxy en C 1-C 4 et un groupe alkyle en C 1C 4 et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement accepta- bles. 2 Composés selon la revendication 1 dans lesquels R est un atome d'hydrogène. 3 Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon la revendica- tion 1 ou la revendication 2. 4 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 comprenant la déshydratation d'un composé de formule: N If L (II) R HO dans laquelle R a la signification donnée à la revendica- tion 1. Procédé selon la revendication 4, compre- nant la réaction d'un composé de formule: Mg Br II R dans laquelle R a la signification donnée à la revendica- tion 1, avec la l-benzyl-3-pipéridone pour obtenir un composé de formule: N-CH 2 C 6 H 5 (V) R OH puis la réduction de ce composé en composé de formule II. 6 Composés de formule: N Il (I') R' HO dans laquelle R' est choisi parmi un groupe 3-chloro, un groupe 3 ou 4-bromo, un groupe 4-fluoro, un groupe 4- trifluorométhyle, un groupe alkoxy en C 1-C 4 et un groupe alkyle en C 1C 4, destiné à la mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 4. 7 Composés de formule: /\ N- CH 2 C 6 H 5 (VI) R' HO dans laquelle R' est choisi parmi un groupe 3-chloro, un groupe 3 ou 4-bromo, un groupe 4-fluoro, un groupe 4- trifluorométhyle, un groupe alkoxy en Cl-C 4 et un groupe alkyle en C 1- C 4, destiné à la mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 5.