FR 2698355 A1 19940527 FR 9214058 A 19921124 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1- phénylbicyclol 2 2 2 loctane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Ces composés, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés pharmacologiques qui les rendent utilisables dans le traitement de l'arthrite. Au cours de la réaction inflammatoire, d'importantes modifications se produisent dans la synthèse d'un groupe de protéines plasmatiques appelées les protéines de la phase aiguë Certaines de ces protéines dont le fibrinogène, la protéine C réactive, l'haptoglobine, le sérum amyloide A, l'a 2-macroglobuline sont augmentées au cours de la réaction de la phase aiguë, alors que d'autres comme l'albumine et la transférrine sont diminuées L'altération de ces protéines, en particulier du fibrinogène, est à l'origine des modifications de la viscosité plasmatique et de la vitesse de sédimentation observées dans l'inflammation En raison de leur corrélation avec les paramètres cliniques au cours de l'évolution et des rémissions thérapeutiques observées dans la polyarthrite rhumatoïde, certaines de ces protéines de la phase aiguë ont été utilisées comme critère d'évaluation de la maladie (Mallya RK & Coll, J Rheumatol, 1982, 9, 224-8; Thompson PW & Coll, Arthritis Rheum 1987, 30, 618-23). Elles sont sous la dépendance des cytokines (Sipe JD, Interleukin 1 as a key factor in the acute-phase response In: The acute-phase response to injury and infection Edited by Gordon/Koj Elsevier Science Publishers BV (Biomedical Division), 1985, p 23-35; Gauldie J & Coll, Cytokines and acute phase protein expression In: Cytokines and Inflammation Edited by ES Kimball CRC Press, 1991, p 275-305) reconnues pour jouer un rôle important dans la pathologie arthritique. En pharmacologie animale, les modifications des protéines de la phase aiguë ont été étudiées en particulier chez le rat au cours de la phase inflammatoire aiguë faisant suite à l'injection d'adjuvant complet (Lewis EJ & Coll, J Pharmacol Meth 1989, 21, 183-94). Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): R 3 ( R'2 R 4 R 2 R'2 dans laquelle: R 1 représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), cyano, amino (substitué ou non par un ou deux groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié), mercapto, alkylthio (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou phénoxy (substitué ou non par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, d'halogène, hydroxy, alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié), R 2 et R'2 représentent deux atomes d'hydrogène dans le cas o le cycle bicyclooctane est insaturé, ou bien R 2 ou R'2, dans le cas o le cycle bicyclooctane est saturé, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy, alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, cyano, amino (substitué ou non par un ou deux groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié) ou oxo, R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: -C 02 H (à la condition que dans ce cas, R 1 soit différent d'un atome d'halogène, d'un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire, ou amino), (CH 2)m CO 2 H (CH 2)m X (CH 2)n C CO R 7 R 5 R 6 dans lesquels: m représente 1, 2 ou 3, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement N-R (dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié), Il -3 - R 5 ou R 6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trifluorométhyle / R 5 ou C forme un radical cycloalkyle (C 3- C 6), R 6 N représente 0, 1 ou 2, R 7 représente un groupement hydroxy, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, amino (substitué ou non par un ou deux groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié), -0-CH 2-CO-NRR' (tels que R et R' représentent un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou forment avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons), ou l'un quelconque des hétérocycles suivants: C 02 H I I C 02 H, H 2 N F 0 -CH 3 t C 02 H dans lequel p est égal à O ou 1, 0 > "CH 3 C C 02 H p R 4 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1-C 6), les traits en pointillé sur les cycles indiquant la présence ou non d'une double liaison, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, méthane sulfonique, camphorique, etc Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tertbutylamine, la diéthylamine, l'éthylènediamine L'invention s'étend également au procédé 'de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): H 3 C. (II) R 4 dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec de l'acrylate de méthyle en présence d'une base pour donner le composé de formule (III): C 02 CH 3 H 3 C - NC R 4 (III) dans laquelle R 4 a que l'on soumet l'éthylène glycol, la même signification que dans la formule (I), à l'action de l'acide paratoluènesulfonique dans pour conduire au composé de formule (IV): H 3 C. (IV) R 4 dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I), qui subit l'action de l'iodure de méthyle magnésium, sous atmosphère inerte, pour conduire au composé de formule (V): H 3 C C=O R 4 l H 3 C (V) dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir, en milieu anhydre, avec un alcool en milieu acide, pour conduire au composé de formule (VI): H 3 C (VI) R 4 dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I) et R représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, composé de formule (VI) qui subit: soit une réduction totale en présence d'hydrate d'hydrazine et d'une base pour conduire au composé de formule (VI Ia): H 3 CG / (VI Ia) R 4 dans laquelle R 4 et R ont la même signification que précédemment, soit une réduction partielle en présence d'hydrure de lithium aluminium dans de l'éther suivie ou non d'une déshydratation pour conduire respectivement aux composés de formules (VI Ib) et (VI Ic): H 3 C. (VI Ib) R 4 HO (composé de formule (VI Ib) dont on transforme, si on le souhaite, le groupement hydroxy en atome d'halogène ou en groupement alkoxy, amino ou eyano, selon des techniques classiques de la chimie organique), - -6 - \ 4 un -/va (VI Ic) R 4 dans lesquelles R 4 et R ont la même signification que précédemment, soit l'action d'un ylure de phosphore suivie d'une réduction pour conduire au composé alkylé de formule (VI Id): 1 H 3 C - \ /H 3 CROR (VI Id) R 4 alk dans laquelle R 4 et R ont la même signification que précédemment et alk signifie alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, soit, après transformation en énolate de lithium, une oxydation à l'aide de Mo OPH (oxodiperoxymolybdenum-pyridine-hexaméthyl- phosphoramide) pour conduire au composé de formule (VI Ie) \ 3 C/9 R 4 OH dans laquelle R 4 et R ont la même signification que précédemment (composé de formule (VI Ie) dont on transforme, si on le souhaite, le groupement hydroxy en atome d'halogène ou en groupement alkoxy, amino ou cyano selon des techniques classiques de la chimie organique puis que l'on réduit éventuellement), composés de formule (VI Ia) à (VI Ie) (dont on transforme, si on le souhaite, le groupement OR en groupement hydroxy ou en atome d'halogène puis amino, cyano, phénoxy, alkyle, mercapto, alkylthio, selon des techniques classiques de la chimie organique), qui constitue l'ensemble des composés de formule (VII): H 3 C - \ 3 C Rl (VII) R 4 2 R'2 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en dérivé bromé correspondant de formule (VII Ia) par l'action du N-bromosuccinimide en milieu inerte: Br-CH 2 - \ /R (VII Ia) R 4 2 R'2 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII Ia), dont on transforme, éventuellement, le groupement -CH 2 Br en groupement -CH 2 CN correspondant puis en groupement -CH 2 CO 2 H, qui peut à nouveau subir des réactions classiques de la chimie organique conduisant: au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): H 02 C-(CH 2)m -\ / Rl (I/a) R 4 R 2 R'2 dans laquelle R 1, R 4, R 2, R'2 et m ont la même signification que dans la formule (I), 0 ou, au composé de formule (VII Ib): 7 - O 2698355 Br-(CH 2)m-1-(CH 2) - \ R 4 2 R'2 dans laquelle R 1, R 2, R'2, R 4 et m ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII Ia) ou (VII Ib) que l'on fait réagir: a avec un composé de formule (IX): M X' (CH 2)n C CO R 7 (IX) R 5 R 6 dans laquelle M représente un métal alcalin n, R 5, R 6 et R 7 sont tels que définis dans la formule (I) et X' représente un atome de soufre ou d'oxygène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): R 7-CO-C-(CH 2)n-X'-(CH 2)m R 5 AR 6 \ / Rl (I/b) R 5 R 6 R R 4 R 2 R'2 dans laquelle R 5, R 6, R 7, m, n, X', R 4, R 2, R'2 et R 1 ont la même signification que précédemment, dont on transforme, si on le souhaite, R 7 lorsqu'il représente un groupement hydroxy en groupement amino ou ester correspondant selon les techniques classiques de transformation de fonction acide en fonction amide, b avec de l'hexaméthylènetétramine en milieu chroroformique, puis en milieu acétique, pour conduire respectivement aux aldéhydes de formule (Xa) ou (Xb): -9- OHC - OC Rl (Xa) R 4 R 2 R'2 OHC-(CH 2)m -Xb) R 1 (Xb) Rl R 2 R'2 composé de formule (Xa) qui subit *soit l'action d'un oxydant comme le nitrate d'argent, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): H 02 C / \ / Ri (I/c) R 4 R 2 R'2 dans laquelle R 1, R 4, R 2 et R'2 ont la même signification que précédemment, que l'on peut faire éventuellement réagir après transformation en chlorure d'acide: sur l'ylure de phosphore de formule (XI): CH = P (C 6 H 5)3 H 3 C (XI) OH pour conduire au composé de formule (XII): H 3 C R l(XII) R 4 - dans laquelle R 1, R 4, R 2 et R'2 ont la même signification que précédemment, que l'on transforme en composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I), selon les mêmes réactions que celles décrites pour le passage du composé de formule (VII) en composé de formule (I/c) via les composés de formule (VII Ia) et (Xa): H 02 C Rl (I/d) I R 2 R'2 R 4 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que précédemment, sur le diazométhane pour conduire à la diazométhyl cétone correspondante que l'on transforme en bromométhylcétone puis en aminométhylcétone pour conduire, après réaction avec la 5-fluoroisatine, au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): H 02 C\ NH 2 F Rl (I/e) R 4 R 2 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), * soit l'action du magnésien C 6 H 5 CH 2 Mg Br suivie ou non d'une réaction d'oxydation puis de celle du pyruvate de méthyle en milieu acide, pour conduire après saponification au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I): 11 - riu 2 Cu Rl (I/f) R 4 R 2 R'2 dans laquelle Ri, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), * soit l'action du magnésien CH 2 =CH-Mg Br suivie ou non d'une réaction d'oxydation puis de celle du pyruvate de méthyle en milieu acide pour conduire après saponification au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I): H 3 C O H 02 C R 1 (I/g) R 4 R 2 R'2 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (Xa) ou (Xb), qui peuvent subir l'action d'un amino ester de formule (XIII): H 2 N (CH 2)n -A CO OR (XIII) R 5 R 6 dans laquelle R représente un groupement alkyle, n, R 5 et R 6 ont la même signification que précédemment, pour conduire au composé de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I): RO 2 C-C-(CH 2)n-NH-(CH 2)m (I/h) R 5 R 6 '( R 4 R 2 R'2 composé de formule (I/h) dont on transforme, si on le souhaite, la fonction acide ou fonction amide correspondante selon des techniques classiques de la chimie organique et la fonction amine secondaire en fonction amine tertiaire par alkylation, composés de formule (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f), (I/g) ou ( 1/h) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de séparation, et que l'on transforme éventuellement en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Ces nouveaux dérivés de 1-phénylbicyclol 2 2 2 loctane présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes Ils diminuent les effets d'une injection d'adjuvant de Freund chez le rat tant au niveau des protéines plasmatiques de la phase aiguë (albumine) que de l'oedème aigu lui-même, tout en s'opposant à un stade plus tardif à l'apparition de la polyarthrite Cet effet signale une activité antiinflammatoire des composés de l'invention. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou ses isomères optiques avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues pourront être présentées sous diverses formes, les plus avantageuses étant les comprimés, les dragées, les gélules, suppositoires, suspensions buvables, les formes transdermiques (gel, patch), etc La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient Cette posologie unitaire varie de 0,02 g à 2 g par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: Acide 2-méthyl-2-tl 3-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1yl)phényll méthoxyl propionique, sel de sodium 12 - STADE A: 2Méthoxycarbonyl-4-cyano-4-( 3-méthylphényl)cyclohexan-1-one Dans 64 ml d'une solution méthanolique contenant 198 mmoles de méthylate de sodium, sont ajoutées 190 mmoles de m-tolylacétonitrile puis goutte à goutte 380 mmoles d'acrylate de méthyle L'ensemble est porté à reflux 3 heures Après hydrolyse avec 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N, extraction à l'acétate d'éthyle puis lavage à l'eau et évaporation, le produit attendu est purifié par chromatographie sur colone de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5). STADE B: 8-( 3-Méthylphényl)-8-cyano-1,4-dioxy-spirol 4,5 ldécane Un mélange contenant 73 mmoles du produit obtenu au stade précédent, 1, 07 g d'acide paratoluènesulfonique, 11 ml d'eau et 110 ml d'éthylène glycol est porté à reflux pendant 4 heures Après retour à température ambiante, hydrolyse par 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extraction par de l'éther, lavage, le produit attendu est obtenu sous forme d'huile après purification sur colonne de silice en utilisant comme solvant un mélange pentane/acétate d'éthyle ( 8/2). STACE C: 4-Acétyl-4-( 3-méthylphényl)cyclohexan-1-one ml d'une solution 3 M d'iodure de méthyl magnésium dans de l'éther sont placés dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote. L'ensemble est chauffé à 50 C puis sont ajoutées lentement 144 mmoles du produit obtenu au stade précédent en solution dans 100 ml de THF. L'ensemble est porté 24 heures à reflux Après hydrolyse par 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et 150 ml d'eau, le milieu est porté 12 heures à reflux Après retour à température ambiante, extraction par de l'acétate d'éthyle, lavage et évaporation, le produit attendu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 97,5/2,5). STADE D: 2-Oxo-4-méthoxy-1-( 3-méthylphényl)bicyclol 2 2 2 loctane Sur une solution à O C contenant 112 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 150 ml de méthanol anhydre, on fait passer un courant 13 - 14 d'acide chlorhydrique pendant 3 heures L'ensemble est maintenu sous agitation, à température ambiante pendant 12 heures Après évaporation du solvant, l'ensemble est repris par de l'acétate d'éthyle, évaporé, séché et le produit attendu est obtenu après purification sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange pentane/acétate d'éthyle ( 9/1). STADE E: 1-( 3-Méthylphényl)-4-méthoxy bicyclol 2 2 2 loctane 29 mmoles du produit obtenu au stade précédent en solution dans 35 ml d'hydrate d'hydrazine sont chauffées 5 heures à 160 C Après addition de 8 g de potasse et de 50 ml d'éthylène glycol, l'ensemble est chauffé une heure à 160 C puis à 220 C jusqu'à la fin du dégagement d'azote Après retour à température ambiante, l'ensemble est versé sur 100 ml d'eau et extrait par de l'éther Après lavage, séchage et évaporation, on obtient le produit attendu. STADE F: 1-Méthoxy-4-( 3-bromométhylphényl)bicyclol 2 2 2 loctane 27 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont placées dans 130 ml de tétrachlorure de carbone anhydre Après addition d'un équivalent de N- bromosuccinimide puis de 0,1 équivalent de AIBN, l'ensemble est porté 2 heures au reflux Après retour à température ambiante, puis refroidissement, l'ensemble est filtré et rincé Le filtrat est évaporé et conduit au produit attendu. STADE G: 2-Méthyl-2-{l 3-( 4-méthoxy bicyclol 2 2 2 loct-1yl)phényllméthoxyl propionate d'éthyle 37,6 mmoles d'hydrure de sodium sont placées dans 33 mmoles de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote On ajoute alors goutte à goutte 37,6 mmoles de 2-hydroxyisobutyrate d'éthyle dans 16 ml de DMF. L'ensemble est laissé une heure sous agitation puis refroidit à O C. 27 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 20 ml de DMF sont alors ajoutées et l'ensemble est abandonné 12 heures à température ambiante On ajoute alors à 5 C, 15 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium Après évaporation du DMF, reprise par 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, la phase organique est extraite, séchée et évaporée Le produit attendu est alors obtenu après purification sur - colonne de silice en utilisant comme solvant un mélange pentane/acétate d'éthyle ( 90/10). Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 73,30 8,95 trouvé 73,42 8,79 STADE H: Acide 2- méthyl-2-{l 3-( 4-méthoxy bicyclol 2 2 2 loct-1-yl) phényllméthoxy} propionique, sel de sodium A une solution contenant 8 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 8 mmoles de soude en pastilles puis 4 ml d'eau L'ensemble est porté 3 heures au reflux Après évaporation, reprise du résidu par de l'eau, extraction par de l'éther, acidification par de l'acide chlorhydrique 4 N, le produit attendu est obtenu après filtration et séchage et est transformé en sel de sodium correspondant. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 67,78 7,68 trouvé 68,06 7,38 Les composés des exemples 2 et 3 ont été synthétisés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants. EXEMPLE 2: Acide 2-méthyl-2-ll 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1yl)phényll méthoxy} propionique, sel de sodium Microanalvse élémentaire: C% H% calculé 67,78 7,68 trouvé 67,65 7,37 EXEMPLE 3: Acide 2- méthyl-2-tll 4-( 4-éthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll méthoxyl propionique, sel de sodium Microanalyse élémentaire: C% H% calculé 68,46 7,93 trouvé 68,47 7,50 EXEMPLE 4: 2- Méthyl-2-ll 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll méthoxy} propionate d'éthyle Ce composé a été obtenu par estérification en milieu éthanolique du composé décrit dans l'exemple 2. Point de fusion: 52 C Microanalvse élémentaire: C % H% calculé 73,30 8,95 trouvé 73,40 8,31 EXEMPLE 5: Acide 2- méthyl-2-{l 4-( 4-chlorobicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll méthoxy} propionique, sel de sodium Les stades A, B, C, D et E sont identiques aux stades A, B, C, D et E de l'exemple 2. STADE F: 1-( 4-Méthylphényl)-4-hydroxybicyclol 2 2 2 loctane mmoles du produit obtenu au stade précédent sont portées au reflux d'une solution contenant 16 ml de dioxane et 16 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 24 heures Après évaporation, le produit attendu est obtenu après lavage à l'eau, séchage. Point de fusion: 144 C 16 - 17 - STADE G: 1-( 4-Méthylphényl)-4chlorobicyclol 2 2 2 loctane 4,6 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont placées dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane en présence de 9,2 mmoles de chlorure de thionyle. L'ensemble est porté 4 heures à reflux, évaporé et repris par du bicarbonate de soude et de l'acétate d'éthyle Après extraction de la phase organique, lavage, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu sous forme de cristaux blancs. Point de fusion: 105 C STADES H I et J: Ces stades sont réalisés selon les procédés décrits dans les stades F, G et H de l'exemple 1 et conduisent au produit du titre. Microanalyse élémentaire: C % H % Cl% calculé 63,60 6,74 9,88 trouvé 63,41 6, 59 9,97 EXEMPLE 6: 2-ll 4-( 4-Chlorobicyclol 2 2 2 loct-1- yl)phényllméthoxyl} propionate d'éthyle Ce composé a été obtenu par estérification en milieu éthanolique du composé de l'exemple 5. Microanalyse élémentaire: C % H % C 1 % calculé 69,12 8,01 9,72 trouvé 68,84 7,91 9,73 EXEMPLE 7: 2-Méthyl-2-{l 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll méthoxy} propionamide STADE A: Chlorure de l'acide 2-méthyl-2-{l 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct- 1-yl)phényllméthoxy} propionique 18 - 4,7 mmoles de l'acide décrit dans l'exemple 2 sont placées dans 10 ml de dichlorométhane anhydre en présence de quelques gouttes de diméthyl formamide L'ensemble est refroidi à O C et 33 mmoles de chlorure d'oxalyle sont versées goutte à goutte sur ce mélange Après 10 heures d'agitation à température ambiante, le produit attendu est obtenu après évaporation. STADE B: 2- Méthyl-2-{l 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényllméthoxy} propionamide 4,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent sont dissoutes dans 4 ml de dichlorométhane et placées dans 15 ml d'une solution ammoniacale à 28 % et l'ensemble est agité 3 heures à température ambiante Le produit attendu est obtenu par filtration du précipité formé et séchage. Point de fusion: 186 C Microanalyse élémentaire: C % H% N calculé 72,47 8,82 4,23 trouvé 71,98 8,48 4,43 EXEMPLE 8: Acide l 4-( 4-hydroxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényllacétique, sel de sodium STADES A à F: Ces stades sont identiques aux stades A à F de l'exemple 2. STADE G: 1-Méthoxy-4-( 4-cyanométhylphényl)bicyclol 2 2 2 loctane A 5,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 130 ml d'acétonitrile sont ajoutées 6,8 mmoles de cyanure de sodium en solution dans 18 ml d'eau L'ensemble est porté 2 heures à reflux Le produit attendu est obtenu après évaporation de l'acétonitrile, repris par un mélange eau-éther, extraction séchage et évaporation. STADE H: Acide l 4-( 4-hydroxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényllacétique, sel de sodium A 5 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 18 ml de dioxane sont ajoutés, goutte à goutte, 18 ml d'acide chlorhydrique concentré. 19 - L'ensemble est porté 3 heures à reflux Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché et est transformé en sel de sodium correspondant. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 68,07 6,78 trouvé 68,33 6,63 EXEMPLE 9: Acide 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)benzoique, sel de sodium STADES A à F: ces stades sont identiques aux stades A à F de l'exemple 2. STADE G: Bromure de N-l 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)benzyll hexaméthylènetétramonium 68 mmoles d'hexaméthylènetétramine sont dissoutes à reflux dans 100 ml de chloroforme 68 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 30 ml de chloroforme sont alors ajoutées L'ensemble est maintenu 4 heures à reflux et le produit attendu est obtenu sous forme de précipité qui est filtré et séché. STADE H: 4-( 4-Méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)benzaldéhyde mmoles du composé obtenu au stade précédent sont placées dans 44 ml d'une solution acide acétique/eau ( 1/1) L'ensemble est chauffé 3 heures à 100 C 10 ml d'acide chlorhydrique 6 N sont alors ajoutés et l'agitation est maintenu 30 minutes Après retour à température ambiante, le produit attendu est obtenu après extraction par de l'éther et purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange pentane/acétate d'éthyle ( 9/1). Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 78,65 8,25 trouvé 78,87 8,40 - STADE I: Acide 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)benzoïque, sel de sodium A l'abri de la lumière, 46 mmoles de soude dans 5 ml d'eau sont refroidies à O C, puis on ajoute une solution contenant 21 mmoles de nitrate d'argent dans 5 ml d'eau 8,2 mmoles du produit obtenu au stade précédent sont alors ajoutées lentement L'ensemble est maintenu 10 heures sous agitation Après filtration, rinçage à l'eau chaude, refroidissement du filtrat, le produit attendu sous forme d'acide libre est obtenu par précipitation à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N et filtration et est transformé en sel de sodium correspondant. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 68,07 6,78 trouvé 67,67 6,39 EXEMPLE 10: Acide 2-méthyl-2-{l 4-( 2-hydroxy-4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1- yl)phényllméthoxyl} propionique, sel de sodium STADES A à D: ces stades sont identiques aux stades A à D de l'exemple 2. STADE E: 1-Méthoxy-3-hydroxy-4-( 4-méthylphényl)bicyclol 2 2 2 loctane 8, 2 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutées goutte à goutte à une suspension à C contenant 10,6 mmoles de Li Al H 4 dans 20 ml de THF anhydre Après une heure à 5 C puis 2 heures à température ambiante, l'ensemble est à nouveau refroidi à 5 C puis hydrolysé Après filtration, évaporation du filtrat, le résidu est repris par de l'éther et de l'eau et extrait à l'éther et conduit au produit attendu. Microanalvse élémentaire: C % H % calculé 78,01 9,00 trouvé 78,05 8,8521 2698355 STADE F: 1-Méthoxy-2-acétyloxy-4-( 4-méthylphényl)bicyclol 2 2 2 loctane 7,5 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 20 ml de chloroforme sont acétylées en présence de 1,1 équivalent de chlorure d'acétyle et de 1,1 équivalent de pyridine Le produit attendu est alors obtenu après évaporation et extraction à l'éther. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 74,97 8,39 trouvé 75,19 8,18 STADES G à I: ces stades sont identiques aux stades F à H de l'exemple 2. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 64,85 7,35 trouvé 64,55 6,94 Les exemples 11 et 12 ont été synthétisés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 1 en utilisant les produits de départ correspondants. EXEMPLE 11: l 2-Méthyl-2-ll 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-l-yl)phényll méthoxylpropionyloxy}-N,N-diéthylacétamide Point de fusion: 94 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 70,08 8,82 3,14 trouvé 70,22 8,78 3,51 EXEMPLE 12: l 2-Méthyl-2-ll 3-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1- yl)phényll méthoxylpropionyloxyl-N,N-diéthylacétamide Point de fusion: 84 C 22 Microanalyse élémentaire: C % H % N calculé 70,08 8,82 3,14 trouvé 69,53 8,71 3,31 EXEMPLE 13: Acide 2-méthyl-2-ll 4-(-4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1- yl) phényllméthylamino} propionique, sel de sodium Les stades A à H sont identiques aux stades A à H de l'exemple 9. STADE I: 2-Méthyl-2-{l 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll méthylamino} propionate d'éthyle A 7 mmoles de 2-amino-2-méthyl propionate d'éthyle en solution dans 30 ml d'éthanol sont ajoutées 22 g de tamis moléculaire ( 3 ), 8,6 mmoles de triéthylamine puis 7,8 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 30 ml d'éthanol L'ensemble est maintenu sous agitation minutes, puis on ajoute 1,3 ml d'acide acétique et 1 équivalent de cyanoborohydrure de sodium et l'agitation est maintenue 17 heures Le tamis moléculaire est filtré, rincé à l'éther et le filtrat évaporé Le résidu est repris par de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 70/30). Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 69,55 7,30 trouvé 69,82 7,25 STADE J: Acide 2-méthyl-2-{l 4-(-4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll méthylaminol propionique, sel de sodium L'ester obtenu au stade précédent est saponifié en milieu éthanolique puis transformé en sel de sodium correspondant. 23 2698355 Microanalyse élémentaire: C % H% N% calculé 67,97 7,99 3,96 trouvé 67,93 7,48 3,97 EXEMPLE 14: Acide 2-l 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll benzofurane-7-carboxylique, sel de sodium STADE A: 6-Méthyl-2- hydroxyméthylphénol 4,9 mmoles d'hydrure de lithium aluminium sont placées sous atmosphère d'azote dans 50 ml d'éther 3,3 mmoles d'acide 2- hydroxy-3-méthyl benzoïque en solution dans 40 ml d'éther sont ajoutées goutte à goutte en maintenant un reflux pendant 4 heures L'ensemble est alors refroidi dans de la glace et 12,5 ml d'isopropanol puis 7,5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium sont ajoutés Après 10 heures à température ambiante, l'ensemble est filtré, rincé à l'acide chlorhydrique 1 N et extrait à l'éther Le produit est alors obtenu après purification sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange pentane/acétate d'éthyle ( 7/3). Microanalyse élémentaire: C % H% calculé 69,55 7,30 trouvé 69,82 7,25 STADE B: Bromure de 3méthyl-2-hydroxy benzyl phosphonium mmoles du produit obtenu au stade précédent et 10 mmoles de bromure de triphénylphosphonium dans 10 ml d'acétonitrile sont portées à 100 C pendant 2 heures Le produit attendu précipite, est filtré, rincé à l'acétate d'éthyle et séché. Microanalyse élémentaire: C % H% Br% calculé 67,40 5, 22 17,24 trouvé 67,58 5,14 17,70 24 2698355 STADE C: 7-Méthyl-2-l 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll benzofurane A 37 mmoles de chlorure de l'acide décrit dans l'exemple 9 (obtenu par réaction du pentachlorure de phosphore sur le composé de l'exemple 9) en solution dans 120 ml de toluène, sont ajoutées 31,4 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 13,2 ml de triéthylamine L'ensemble est porté à reflux pendant 8 heures Après filtration, le filtrat est évaporé, repris à l'éthanol et conduit au produit attendu par évaporation. Les stades D à G sont réalisés en utilisant les mêmes procédés que ceux décrits dans les stades F à I de l'exemple 9. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 72,35 5,82 trouvé 71,62 5,55 EXEMPLE 15: Acide 1-ll 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl)phényll méthylamino} cyclopropane carboxylique Ce composé a été obtenu selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 13. Microanalvse élémentaire: C C % H % N % calculé 68,36 7,46 3,99 trouvé 68,20 6,96 4,20 EXEMPLE 16: Acide 2-méthyl-2-{l 4-( 4-méthoxybicyclol 2 2 2 loct-1-yl) phényllméthoxy} butanoique, sel de sodium Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 68,46 7,93 trouvé 68,95 7,64 - Etude pharmacologique des dérivés de l'invention EXEMPLE 17: Activité in vivo sur les protéines de la phase aiguë L'activité biologique des composés de l'invention a été déterminée en particulier sur l'albumine plasmatique du rat 6 jours après injection sous-cutanée d'adjuvant complet de Freund Protéine négative de la phase aiguë de l'inflammation, l'albumine, fortement diminuée par l'état inflammatoire qui fait suite à l'adjuvant, est rétablie en tout ou partie par les composés administrés à la dose orale quotidienne de 100 mg/kg. Protocole expérimental L'arthrite à l'adjuvant chez le rat, pour la première fois décrite par Pearson (Pearson CM, Proc Soc Exp Biol Med, 1956, 91, 95-101) a été provoquée par injection de 0,1 ml d'adjuvant complet de Freund ( 4 ml de mycobacterium butyricum en suspension dans 1 ml d'huile de paraffine/eau/tween 80) dans la région sous-plantaire de la patte postérieure du rat femelle Lewis (âgé de 62 jours) Les produits ont été administrés quotidiennement sous forme de solution aqueuse ou de suspension dans l'hydroxypropylcellulose à 0,2 % selon leur solubilité. Leur activité sur les protéines de la phase aiguë a été évaluée par détermination des taux plasmatiques d'albumine 7 jours après l'induction de l'arthrite (méthode de dosage calorimétrique décrite par Lewis (Lewis EJ & Coll, J Pharmacol Meth 1989, 21, 183-94), l'adjuvant lui-même provoquant une chute de 31 % du taux d'albumine basai L'atteinte clinique a été appréciée par mesure pléthysmométrique du volume des pattes postérieures et à 14 jours par cotation de l'ensemble des atteintes de la polyarthrite (rougeur et enflure de chaque articulation, nodules au niveau de la queue et des oreilles). 26 2698355 Exemples Correction de l'hypoalbuminémie Exemple 1 64 % Exemple 2 100 % Exemple 3 25 % Exemple 13 12 % L'activité du composé de l'exemple 2 sur ce paramètre est comparable à celle de la dexaméthasone ( 0,25 mg/kg/j) Parallèlement, les produits tendent à diminuer l'intensité de l'oedème aigu au 6 ème jour et s'opposent à la sévérité de la poylyarthrite observée 14 jours après l'injection d'adjuvant C'est ainsi que le composé de l'exemple 2 comme la dexaméthasone, inhibe totalement ( 100 %) l'apparition de la polyarthrite à 14 jours. EXEMPLE 18: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 20 mg Composé de l'exemple 1 20 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Stéarate de magnésium 100 g Talc 3 g sf 2698355 REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (I): R 3 - R 4 R'2 dans laquelle: R 1 représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), cyano, amino (substitué ou non par un ou deux groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié), mercapto, alkylthio (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou phénoxy (substitué ou non par un ou plusieurs atomes ou groupements, identiques ou différents, d'halogène, hydroxy, alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié), R 2 et R'2 représentent deux atomes d'hydrogène dans le cas o le cycle bicyclooctane est insaturé, ou bien R 2 ou R'2, dans le cas o le cycle bicyclooctane est saturé, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy, alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, cyano, amino (substitué ou non par un ou deux groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié) ou oxo, R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: -C 02 H (à la condition que dans ce cas, R 1 soit différent d'un atome d'halogène, d'un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire, ou amino), (CH 2)m C 02 H (CH 2)m X (CH 2)n C CO R 7 R 5 R 6 dans lesquels: orr 28 - m représente 1, 2 ou 3, X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement N-R (dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié), R 5 ou R 6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trifluorométhyle / RS ou C forme un radical cycloalkyle (C 3-C 6), R 6 n représente 0, 1 ou 2, R 7 représente un groupement hydroxy, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, amino (substitué ou non par un ou deux groupements alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié), -0-CH 2-CO-NRR' (tels que R et R' représentent un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, ou forment avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons), ou l'un quelconque des hétérocycles suivants: C 02 H i I C 02 H, H 2 N F N 0 o CH 3 V C 02 H dans lequel p est égal à O ou 1, " CH 3 C 02 H R 4 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C 1-C 6), les traits en pointillé sur les cycles indiquant la présence ou non d'une double liaison, 29 - leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1 bicyclooctane est saturé, leurs énantiomères, épimères ainsi que leurs sels d'addition à un pharmaceutiquement acceptable. 3 Composés de formule (I) selon la revendication R'2 représentent deux atomes d'hydrogène, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels ou à une base pharmaceutiquement acceptable. dans laquelle le cycle diastéréoisomères et acide ou à une base 1 dans laquelle R 2 et leurs énantiomères, d'addition à un acide 4 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II): H 3 C (II) R 4 dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec de l'acrylate de méthyle en présence d'une base pour donner le composé de formule (III): C 02 CH 3 H 3 C - R 4 (III) dans laquelle R 4 a que l'on soumet l'éthylène glycol, la même signification que dans la formule (I), à l'action de l'acide paratoluènesulfonique dans pour conduire au composé de formule (IV): H 3 C (IV) R 4 dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I), 2698355 qui subit l'action de l'iodure de méthyle magnésium, sous atmosphère inerte, pour conduire au composé de formule (V): o (V) H 3 C dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir, en milieu anhydre, avec un alcool en milieu acide, pour conduire au composé de formule (VI): H 3 C (VI) R 4 dans laquelle R 4 a la même signification que dans la formule (I) et R représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, composé de formule (VI) qui subit: soit une réduction totale en présence d'hydrate d'hydrazine et d'une base pour conduire au composé de formule (VI Ia): H 3 C. OR (VI Ia) R 4 dans laquelle R 4 et R ont la même signification que précédemment, soit une réduction partielle en présence d'hydrure de lithium aluminium dans de l'éther suivie ou non d'une déshydratation pour conduire respectivement aux composés de formules (VI Ib) et (VI Ic): H 3 C (VI Ib) R 4 HO (composé de formule (VI Ib) dont on transforme, si on le souhaite, le groupement hydroxy en atome d'halogène ou en groupement alkoxy, amino ou cyano, selon des techniques classiques de la chimie organique), 31 - H 3 C - \ 3 C/ OR (VI Ic) R 4 dans lesquelles R 4 et R ont la même signification que précédemment, soit l'action d'un ylure de phosphore suivie d'une réduction pour conduire au composé alkylé de formule (VI Id): H 3 C - \ H 3 C OR (VI Id) R 4 alk dans laquelle R 4 et R ont la même signification que précédemment et alk signifie alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, soit, après transformation en énolate de lithium, une oxydation à l'aide de Mo OPH (oxodiperoxymolybdenum-pyridine-hexaméthyl- phosphoramide) pour conduire au composé de formule (VI Ie) H 3 C - \ / O OR (VI Ie) R 4 OH dans laquelle R 4 et R ont la même signification que précédemment (composé de formule (VI Ie) dont on transforme, si on le souhaite, le groupement hydroxy en atome d'halogène ou en groupement alkoxy, amino ou cyano selon des techniques classiques de la chimie organique puis que l'on réduit éventuellement), composés de formule (VI Ia) à (VI Ie) (dont on transforme, si on le souhaite, le groupement OR en groupement hydroxy ou en atome d'halogène puis amino, cyano, phénoxy, alkyle, mercapto, alkylthio, selon des 32 2698355 techniques classiques de la chimie organique), qui constitue l'ensemble des composés de formule (VII): H 3 C -R 1 (VII) R 4 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en dérivé bromé correspondant de formule (VII Ia) par l'action du N-bromosuccinimide en milieu inerte: -R 1 (VII Ia) R 4 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII Ia), dont on transforme, éventuellement, le groupement -CH 2 Br en groupement -CH 2 CN correspondant puis en groupement -CH 2 CO 2 H, qui peut à nouveau subir des réactions classiques de la chimie organique conduisant: au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I): HO 2 C-(CH 2)m. (I/a) R 4 R 2 R'2 dans laquelle R 1, R 4, R 2, R'2 et m ont la même signification que dans la formule (I), 2 ou, au composé de formule (VII Ib): 2698355 Br-(CH 2)m-1-(CH 2) - \v / R 4 2 R'2 dans laquelle R 1, R 2, R'2, R 4 et m ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII Ia) ou (VII Ib) que l'on fait réagir: a avec un composé de formule (IX): M X' (CH 2)n C CO R 7 (IX) R 5 R 6 dans laquelle M représente un métal alcalin n, R 5, R 6 et R 7 sont tels que définis dans la formule (I) et X' représente un atome de soufre ou d'oxygène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): R 7-CO-C-(CH 2)n-X'-(CH 2)m R 1 (I/b) R 5 RA Rl (I/b) R 4R 2 R'2 dans laquelle R 5, R 6, R 7, m, n, X', R 4, R 2, R'2 et R 1 ont la même signification que précédemment, dont on transforme, si on le souhaite, R 7 lorsqu'il représente un groupement hydroxy en groupement amino ou ester correspondant selon les techniques classiques de transformation de fonction acide en fonction amide, b avec de l'hexaméthylènetétramine en milieu chroroformique, puis en milieu acétique, pour conduire respectivement aux aldéhydes de formule (Xa) ou (Xb): no - 34 - OHC'= / R 1 Rd R 2 R'2 OHC-(CH 2 R 1 (Xa) (Xb) R 4 composé de formule (Xa) qui subit: * soit l'action d'un oxydant comme le nitrate d'argent, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): HO 2 C / R 4 R 2 (I/c) R'2 dans laquelle R 1, R 4, R 2 et R'2 ont la même signification que précédemment, que l'on peut faire éventuellement réagir après transformation en chlorure d'acide: sur l'ylure de phosphore de formule (XI): / CH=P-(C 6 Hs)3 (XI) pour conduire au composé de formule (XII): I t I Rl (XII) R 4 37 2698355 dans laquelle Rj, R 4, R 2 et R'2 ont la même signification que précédemment, que l'on transforme en composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I), selon les mêmes réactions que celles décrites pour le passage du composé de formule (VII) en composé de formule (I/c) via les composés de formule (VII Ia) et (Xa): H 02 C Rl (I/d) R 4 R 2 R'2 R 4 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que précédemment, sur le diazométhane pour conduire à la diazométhyl cétone correspondante que l'on transforme en bromométhylcétone puis en aminométhylcétone pour conduire, après réaction avec la 5-fluoroisatine, au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I): H 02 C NH 2 F Rl (I/e) R 4 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), * soit l'action du magnésien C 6 H 5 CH 2 Mg Br suivie ou non d'une réaction d'oxydation puis de celle du pyruvate de méthyle en milieu acide, pour conduire après saponification au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I): %F' 36 - niv; / Rl (I/f) R 4 R 2 R'2 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), * soit l'action du magnésien CH 2 =CH-Mg Br suivie ou non d'une réaction d'oxydation puis de celle du pyruvate de méthyle en milieu acide pour conduire après saponification au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I): H 3 C O Ho 2 c \O C /Rl (I/g) R 4 R 2 R'2 dans laquelle R 1, R 2, R'2 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (Xa) ou (Xb), qui peuvent subir l'action d'un amino ester de formule (XIII): H 2 N(CH 2)n CO OR (XIII) R 5 R 6 dans laquelle R représente un groupement alkyle, n, R 5 et R 6 ont la même signification que précédemment, pour conduire au composé de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I): RO 2 C-C-(CH 2)n-NH-(CH 2)m RR 5 R 6 R 2 R( 1 R 4 R 2 R'2 37 - composé de formule (I/h) que dont on transforme, si on le souhaite, la fonction acide ou fonction amide correspondante selon des techniques classiques de la chimie organique et la fonction amine secondaire en fonction amine tertiaire par alkylation, composés de formule (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f), (I/g) ou (I/h) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de séparation, et que l'on transforme éventuellement en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 utiles dans le traitement de l'arthrite et des phénomènes inflammatoires dans lesquels les protéines de la phase aiguë se trouvent modifiées.