FR 2702220 A1 19940909 FR 9302434 A 19930303 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de ( 2 R-trans)-4-alkyl-pipéridine-2-carboxylate d'alkyle de formule ( 1) HN R 3 ( 1) R dans laquelle R représente un groupe (Cl-C 4)alcoxycarbonyle et R 3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C 4)alkyle. Ces composés sont des intermédiaires importants de la syn- thèse de composés à activité antithrombotique. Le 4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle est décrit dans le brevet européen 0008746 sous forme de racémate et la préparation de la forme ( 2 R-trans) est réalisée par cristallisation préférentielle dans l'acide tartrique via l'acide correspondant (acide 4-méthylpipéridine). Le procédé selon l'invention consiste en une séparation des énantiomères au moyen d'une enzyme capable d'hydrolyser préférentiellement l'énantiomère ( 2 S-trans) en laissant intact l'énantiomère ( 2 R-trans) Le procédé selon l'invention permet d'obtenir l'énantiomère ( 2 R-trans) optiquement pur, avec un bon rendement et des excès énantiomériques compris entre 98 et 99 %. Le composé de départ, sous forme de racémate et de configuration trans, est dissous dans un solvant organique auquel on ajoute une solution aqueuse tamponnée par un mélange d'hydrogènophosphate de sodium et de dihydrogèno- phosphate de potassium 0,01 M à p H 7 On ajuste le p H du milieu réactionnel à 7,4 et on ajoute l'enzyme La réaction s'effectue en 4 à 4, 5 heures, à une température de 20 à 37 OC et à un p H de 7,4 maintenu constant par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 M à l'aide d'un p H-stat On contrôle l'avancement de la réaction par chromatographie liquide haute performance sur phase chirale A la fin de la réaction on ajuste le p H à 9, on filtre l'insoluble si nécessaire et on extrait par un solvant tel que l'éther diéthylique. Selon l'invention les enzymes à utiliser pour hydrolyser préférentiellement l'énantiomère ( 2 S-trans) sont la lipase AY, la lipase N, la lipase M Amano 10 (Mucor) ou le prozyme 6 Aspergillus de la société Amano Pharmaceutical Ltd, la protéase Aspergillus oryzae (Sigma), la cholestérol estérase (Boehringer), la poudre acétonique de pancréas de mouton (Sigma) ou la poudre acétonique de pancréas de porc type I (Sigma). Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 ( 2 R-trans)-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle Méthode 1 On dissout 10 g ( 58,5 mmoles) du racémate (trans)-4- méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml de ( 1,1diméthyléthyl)méthyléther et 150 ml de tampon phosphate (KH 2 PO 4 + Na 2 HPO 4) 0,01 M à p H 7 On ajuste le p H à 7,4 avec une solution 1 M d'acide chlorhydrique puis on ajoute 8 g de poudre acétonique de pancréas de porc type I (Sigma) On maintient le p H constant pendant les 4 heures 30 de réaction par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 M à l'aide d'un p H-stat et on suit l'évolution de la réaction par chromatographie liquide haute performance sur phase chirale Après addition de 31 ml d'hydroxyde de sodium, on ajoute ml d'éther diéthylique, on ajuste le p H à 9 et on filtre sur célite On renouvelle l'extraction 4 fois, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on évapore sous vide. On obtient 4,23 g du composé attendu, sous forme d'une huile, avec un excès énantiomérique de 98 %. Rendement = 42 % lal = 19 o (c = 2,66; éthanol) Méthode 2 On met en suspension 1,21 g ( 7,08 mmoles) du racémate (trans)-4méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans ml de tampon phosphate (KH 2 PO 4 + Na 2 HPO 4) 0,01 M à p H 7 On ajuste le p H à 7 avec une solution 1 M d'acide chlorhydrique puis on ajoute 1,5 g de Prozyme 6 (Amano). On maintient le p H constant pendant les 22 heures de réaction par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 M à l'aide d'un p H- stat et on suit l'évolution de la réaction par chromatographie liquide haute perfor- mance sur phase chirale Apres 22 heures, on ajuste le p H à 9 et on extrait l'ester chiral par 4 fois 40 ml d'éther éthylique On réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous vide. On obtient 430 mg du composé attendu, sous forme d'une huile, avec un excès énantiomérique de 96 %. Rendement = 95 % Exemple 2 ( 2 R-trans)-4-éthyl-2-pipéridine-carboxylate d'éthyle On solubilise 1 g ( 5,4 mmoles) du racémate (trans)-4-éthyl-2- pipéridine-carboxylate d'éthyle dans 58 ml de toluene On ajoute 58 ml de tampon phosphate (KH 2 PO 4 + Na 2 HPO 4) 0,01 M à p H 7 et 1,3 g de poudre acétonique de pancréas de porc type I (Sigma) On suit l'évolution de la réaction par chromatogra- phie liquide haute performance sur colonne chirale et au bout de 4 heures, on ajoute 50 ml d'éther diéthylique, on ajuste le p H à 9 et on filtre sur célite On renouvelle l'extraction 4 fois, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on évapore sous vide. On obtient 0,5 g de produit, sous forme d'une huile, avec un excès énantiomérique de 99 %. Rendement = 50 % lal 20 = 13,45 o (c = 1,13; chloroforme) Les dérivés de formule ( 1) obtenus selon le procédé de l'invention, sont utiles pour la synthèse de composés de formule ( 2) HNI R 3 ( 2) R 2 dans laquelle R 2 est un groupe carboxylique, un groupe carboxylate de sodium, un groupe amide de formule -CONR 4 Rs 5, un groupe -CH 2 OR 4 ou un groupe -CN 4 R 4, R 4 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C 4)alkyle et Rs étant un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C 4)alkyle, un groupe hydroxy ou un groupe (C 0-C 4)alcoxy et R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C 4)alkyle. Ainsi les composés de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CONR 4 Rs o R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C 4)alkyle et Rs est un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C 4)alkyle, un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C 4)alcoxy peuvent être préparés de la manière suivante: on traite un composé de formule ( 1) par du dicarbonate de bis( 1,1-dimé- thyléthyle), dans un solvant tel que le dichlorométhane, dans des conditions classiques On obtient un composé que l'on saponifie par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis on fait réagir une amine de formule HNR 4 R 5 dans laquelle R 4 et R 5 sont tels que définis précédemment pour obtenir un amide; la réaction est réalisée en présence d'une base comme la 4-méthylmorpholine ou la N,N-diisopropyléthylamine (base de "Hunig") et d'un agent couplant tel que l'hexafluorophosphate de l(benzotriazol-1-yl)oxyltris(diméthylamino)phosphonium ou l'isobutylchloroformiate On déprotège le groupe amine par action de l'acide trifluoracétique dans le dichlorométhane, éventuellement en présence de méthoxybenzène et on obtient les composés sous forme de sels de trifluoroacétate qui sont utilisables directement. Ainsi les composés de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CH 20 R 4 o R 4 est un atome d'hydrogène peuvent être synthètisés de la manière suivante: on traite un composé de formule ( 1) par du dicarbonate de bis( 1,l-diméthyléthyle) dans un solvant tel que le dichlorométhane dans des conditions classiques On obtient un composé dont on réduit la fonction carboxyle, soit par la méthode à l'anhydride mixte décrite par Valerio R M et coll dans Synthesis, 1988, 786, soit par l'action du diméthylsulfure de borane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane Ensuite, on déprotège directement l'amine par action de l'acide trifluoracétique et on obtient un composé de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CH 2 OR 4 o R 4 est un atome d'hydrogène, sous forme de sel directement utilisable. Les composés de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CH 2 OR 4 o R 4 est un groupe (Cl-C 4)alkyle peuvent être synthètisés de la manière suivante: on fait réagir un composé de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CH 20 R 4 o R 4 est un atome d'hydrogène, en présence d'une base tel que l'hydrure de sodium avec un halogènure d'alkyle de formule R 4-X dans laquelle R 4 est un un groupe (Cl-C 4)alkyle et X est un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, avant de réaliser la déprotection par action de l'acide trifluoracétique dans le dichlorométhane et on obtient un composé de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CH 2 OR 4 o R 4 est un groupe (Cl-C 4)alkyle. Les composés de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CN 4 R 4 dans lequel R 4 est un atome d'hydrogène peuvent être synthètisés de la manière suivante: on traite un composé de formule ( 1) par du dicarbonate de bis( 1,1-dimé- thyléthyle) dans un solvant tel que le dichlorométhane dans des conditions classiques On obtient un composé que l'on condense avec de l'ammoniaque; la réaction est réalisée en présence d'une base comme la 4-méthylmorpholine et d'un agent5 couplant tel que l'isobutylchloroformiate dans un solvant tel que le tétrahydrofurane On obtient ainsi un carboxamide que l'on déshydrate par de l'oxytrichlorure de phosphore pour obtenir un nitrile que l'on chauffe en présence d'azoture de sodium et de chlorure d'ammonium dans un solvant tel que le10 diméthylformamide On obtient un dérivé tétrazolyle que l'on traite par l'acide trifluoracétique et on obtient un composé de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CN 4 R 4 o R 4 est un atome d'hydrogène. Les composés de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un15 groupe -CN 4 R 4 dans lequel R 4 est un groupe (Cl- C 4)alkyle peuvent être synthètisés de la manière suivante: on condense un composé de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CN 4 R 4 o R 4 est un atome d'hydrogène avec un halogènure d'alkyle de formule R 4-X dans laquelle R 4 est un un groupe (Cl-C 4)alkyle et X est un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, avant de réaliser la déprotection par action de l'acide trifluoracétique dans le dichlorométhane et on obtient les composés de formule ( 2) dans laquelle R 2 représente un groupe -CN 4 R 4 o R 4 est un groupe (Cl-C 4)alkyle. Les exemples suivants illustrent l'utilisation des composés de formule ( 1) pour la synthèse de composés de formule ( 2). A trifluoroacétate de ( 2 R-trans)-N-éthyl-4-méthylpi- péridine-2-carboxamide A.1 ( 2 R-trans)-2-l(éthylamino)carbonyll-4-méthylpipéri- dine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On dissout 1 g ( 4,11 mmoles) de ( 2 R-trans)-4-méthylpipéridi- ne-1,2-dicarboxylate de 1-( 1,1-diméthyléthyle) dans 15 ml de tétrahydrofurane Sous argon et à la température ambiante, on ajoute 0,45 ml ( 4 mmoles) de 4-méthylmorpholine puis on re- froidit à -10 C -15 C On ajoute ensuite 0,53 ml ( 4 mmoles) de chloroformate de 2-méthylpropyle puis 0,278 g ( 6 mmoles) d'éthanamine en solution dans 3 ml de têtrahydrofurane On laisse remonter le milieu à la température ambiante puis on évapore le tétrahydrofurane On reprend le résidu par 100 ml d'éther et on le lave successivement avec 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'eau et finalement 50 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium On sèche sur du sulfate de magnésium. On obtient 1,06 g de produit. Rendement = 95 % A.2 trifluoroacétate de ( 2 R-trans)-N-éthyl-4-méthylpi- péridine-2-carboxamide On met en solution dans 5,4 ml de dichlorométhane, 0,352 g ( 1,3 mmoles) du composé obtenu précédemment en A 1 Sous argon et à O o C, on ajoute 5,4 ml d'acide trifluoroacétique. On laisse le milieu remonter à la température ambiante puis on évapore On reprend le résidu dans 50 ml de dichloromé- thane et on évapore de nouveau. On obtient 0,686 g de produit brut. B trifluoroacétate de ( 2 R-trans)-4-méthyl-N-(phénylmé- thoxy)pipéridine-2-carboxamide B.1 acide ( 2 R-trans)-1-( 2,2-diméthyl-1-oxopropyl)-4- méthylpipéridine-2-carboxylique On place 0,51 g ( 3 mmoles) de ( 2 R-trans)-4-méthylpipéridine- 2-carboxylate d'éthyle dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute, sous azote, à O C, 654 mg ( 3 mmoles) de dicarbonate de bis( 1,1-diméthyléthyle) On laisse remonter à la tempéra- ture ambiante pendant une nuit On évapore et on reprend le résidu dans 4 ml d'éthanol et 3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N On laisse une nuit à la température ambiante puis on ajoute de nouveau 3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N Ensuite, on évapore, on reprend le résidu par de l'eau et on lave avec de l'éther On acidifie le milieu avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait deux fois par de l'éther On rince les phases organiques par 10 ml d'une solu- tion saturée en chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium. On obtient 0,68 g de produit. On obtient 0,68 g de produit. Point de fusion = 87-90 C Rendement = 97 % B.2 ( 2 R-trans)-1-( 2, 2-diméthyl-l-oxopropyl)-4-méthyl-N- (phénylméthoxy)pipéridine-2-carboxamide Sous azote, on place 1 g ( 4,03 mmoles) du composé précé- demment obtenu en B 1, dans 15 ml de tétrahydrofurane On refroidit à -15 C et on ajoute 0,47 ml ( 4 mmoles) de 4-mé- thylmorpholine et 0,56 ml ( 4 mmoles) de chloroformate de 2- méthylpropyle On agite pendant 5 minutes et on ajoute 0,755 g ( 4,7 mmoles) de chlorhydrate de O-(phénylméthyl)hy- droxylamine, en solution dans un mélange de 5 ml de tétra- hydrofurane et de 0,52 ml de 4-méthylmorpholine On agite pendant une nuit à la température ambiante puis on verse le milieu réactionnel sur 3 volumes d'acétate d'éthyle On lave successivement par 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 ml d'eau, 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'eau et finalement par 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On sèche sur du sulfate de magnésium et on recris- tallise le résidu par trituration dans l'éther. On obtient 0,95 g de produit. Point de fusion = 107-108 C B.3 trifluoroacétate de ( 2 R-trans)-4-méthyl-N-(phénylmé- thoxy)pipéridine-2-carboxamide On agite pendant 15 minutes, à O C, une solution de 450 mg ( 1,4 mmoles) du composé précédemment obtenu en B 2, dans un mélange de 5 ml d'acide trifluoroacétique et de 5 ml de dichlorométhane On évapore, on reprend le résidu par 10 ml de benzène et on évapore de nouveau. On obtient 700 mg de produit sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante. C trifluoroacétate de ( 2 R-trans)-4-méthyl-2-(l H-tétrazol-4- yl)pipéridine C.1 ( 2 R-trans)-1-( 2,2-diméthyl-1-oxopropyl)-4-méthylpi- péridine-2-carboxamide Sous azote, on place 1 g ( 4,03 mmoles) du composé précé- demment obtenu en B 1, dans 15 ml de tétrahydrofurane On refroidit le milieu réactionnel & -15 C et on ajoute 0,47 ml ( 4 mmoles) de 4méthylmorpholine puis 0,56 ml ( 4 mmoles) de chloroformate de 2méthylpropyle On agite pendant 5 minutes puis on ajoute en excès de l'ammoniac On laisse remonter &5 la température ambiante puis on agite pendant i heure On verse le milieu réactionnel sur 3 volumes d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'eau et finalement par 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 1 g de produit sous forme d'une huile opaque que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. C 2 ( 2 R-trans) -1-( 2,2-diméthyl-1-oxopropyl)-4-méthylpi- péridine-2-carbonitrile On reprend 1 g ( 4 mmoles) du composé précédemment obtenu en C.1 dans 5 ml de pyridine, on refroidit à -5 C et on ajoute goutte à goutte, 0,52 ml de chlorure de phosphoryle dans 1 ml de dichlorométhane On agite pendant 1 heure puis on verse le milieu réactionnel sur de la glace et on extrait par 100 ml d'éther diéthylique On évapore et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane.25 On obtient 0,7 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. C.3 ( 2 R-trans)-4-méthyl-2-( 1 H-tétrazol-4-yl)pipéridine Dans un tube scellé, on place 0,7 g ( 3,1 mmoles) du composé précédemment obtenu en C 2 et on ajoute 1,5 ml de diméthyl- formamide, 212 mg ( 3 mmoles) d'azoture de sodium et 180 mg ( 4 mmoles) de chlorure d'ammonium On chauffe à 100 C pen- dant 24 heures puis on évapore On reprend le résidu dans un mélange de carbonate de sodium et d'éther diéthylique, on recueille la phase organique, on ajuste le p H à 2 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on extrait par de l'éther diéthylique On récupère la phase organique, on la sèche sur du sulfate de magnéste um et on évapore. On obtient 0,3 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. C.4 trifluoroacétatte de ( 2 R-trans)-4-méthyl-2 ( 1 H-tétrazol- 4-yl) pipéridine On dissout, sous azote, 242 mg ( 0,9 mmole) du composé précé- demment obtenu en C 1 3, dans 2 ml de dichlorométhane et on ajoute 2 ml d'acide trifluoroacétique On agite pendant 1 heure à la température ambiante, on évapore et on reprend le résidu par du dichlorométhane On évapore à nouveau. On obtient 355 mg de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle. Les composé de formule ( 1) et ( 2) sont utiles pour la synthèse de composés de formule (I) Ar SO 2 HN N X(CH 2)n R) Xi R 2 R 3 M 1 R 1 HN v I N N N dans laquelle R 1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C 4) alkyle, X représente soit un atome de soufre, soit un atome d'oxygène, soit un groupe méthylène, n = 1 ou 2 et Ar représente soit un groupe naphtalén-l-yle substitué par un groupe di(C,-C 4)alkylamino, soit un groupe 6,7-di(Cl-C 4)alcoxy naphtalén- 11-yle, soit un groupe quinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (C 1-C 4)alkyle, soit un groupe 1,2,3,4-tétra- hydroquinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (Cl-C 4)al- kyle, soit un groupe 1 H-indazol-7-yle, R 2 est un groupe (Cl-C 4)alcoxycarbonyle, un groupe carboxylique, un groupe carboxylate de sodium, un groupe amide de formule -CONR 4 R 5, un groupe -CH 20 R 4 ou un groupe -CN 4 R 4, R 4 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C 4)alkyle et Rs étant un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C 4)alkyle, un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C 4)alcoxy et R 3 est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C 4)alkyle. Les composés de formule (I) dans laquelle R 3 est un groupe (Cl-C 4)alkyle sont décrits dans la demande française FR 9203828 de la demanderesse Les composés de formule (I) sont utiles comme composés à activité antithrombotique. Revendications 1 Procédé de préparation de dérivés de ( 2 R-trans)-4-alkyl-2- pipéridine-carboxylate d'alkyle de formule ( 1) HNI R 3 ( 1) R dans laquelle R représente un groupe (CI-C 4)alcoxycarbonyle et R 3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C 4) alkyle, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un racémate (trans)-4alkylpipéridine-2-carboxylate d'alkyle avec une enzyme qui dégrade spécifiquement l'énantiomère ( 2 S-trans) en laissant sensiblement intact l'énantiomère ( 2 R-trans). 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'enzyme est la poudre acétonique de pancréas de porc type I (Sigma). 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'enzyme est le prozyme 6 Aspergillus (Amano). 4 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'enzyme est la protéase Aspergillus Oryzae (Sigma). 5 Dérivés de ( 2 R-trans)-4-alkyl-2-pipéridine-carboxylate d'alkyle de formule ( 1) obtenus par le procédé selon la revendication 1. 6 Utilisation des dérivés selon la revendication 5 pour la préparation des composés de formule ( 2) HNI R 3 ( 2) R 2 dans laquelle R 2 est un groupe carboxylique, un groupe carboxylate de sodium, un groupe amide de formule -CONR 4 R 5, un groupe -CH 2 OR 4 ou un groupe -CN 4 R 4, R 4 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C 4)alkyle et R 5 étant un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C 4)alkyle, un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C 4)alcoxy et R 3 est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C 4)alkyle, sous la forme ( 2 R-trans). 7 Composés de formule ( 2) obtenus par l'utilisation de composés selon la revendication 6. 8 Utilisation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 5 et 7 pour la préparation de composés de formule (I) o Ar SO 2 H (CH) 2 N RR 3 () R 1 H Nv N dans laquelle R 1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C-C 4) alkyle, X représente soit un atome de soufre, soit un atome d'oxygène, soit un groupe méthylène, n = 1 ou 2 et Ar représente soit un groupe naphtalén-l-yle substitué par un groupe di(Cl-C 4)alkylamino, soit un groupe 6,7-di(CI-C 4)alcoxy naphtalén-l-yle, soit un groupe quinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (Cl-C 4)alkyle, soit un groupe 1,2,3,4-tétra- hydroquinoléin-8-yle substitué en 3 par un groupe (Cl-C 4)al- kyle, soit un groupe 1 H-indazol-7-yle, R 2 est un groupe (Cl-C 4)alcoxycarbonyle, un groupe carboxylique, un groupe carboxylate de sodium, un groupe amide de formule -CONR 4 R 5, un groupe -CH 20 R 4 ou un groupe -CN 4 R 4, R 4 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C 4)alkyle et R 5 étant un atome d'hydrogène, un groupe (C 1-C 4)alkyle, un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-C 4)alcoxy et R 3 est soit un5 atome d'hydrogène, soit un groupe (C-C 4)alkyle.