FR 2710337 A1 19950331 FR 9311354 A 19930923 PROCEDE DE DEDOUBLEMENT DE DEUX ANTIPODES OPTIQUES PAR ENTRAINEMENT POLYTHERMIQUE PROGRAMME ET AUTO- ENSEMENCE La présente invention concerne le domaine de la séparation de deux antipodes optiques d'une espèce chimique par cristallisation préférentielle. Cette méthode repose sur la cristallisation alternée de deux composés chiraux dénommés R et S, réalisant un conglomérat dans un solvant A et pour une gamme donnée de température AT. Ceci signifie que dans cette gamme de température, tout mélange, en équilibre thermodynamique des deux antipodes avec la solution, est constitué de deux types de cristaux ne contenant chacun que des molécules de même configuration, incorporant ou non, des molécules de solvant (solvates). L'existence d'un tel conglomérat, sans miscibilité à l'état solide, sera implicitement admise dans ce qui suit, au moins dans l'intervalle de température AT et pour le solvant A. La technique de cristallisation préférentielle est largement mise en oeuvre dans les laboratoires et dans l'industrie grâce aux principaux avantages qu'elle apporte: - elle évite l'utilisation d'un agent chiral intermédiaire, onéreux, dont la récupération ultérieure implique des pertes rarement inférieures à 10 % (De Min, M., Levy, G., et Micheau, J. C. (1988) J. Chim. Phys. 85, 603- 19); - les deux antipodes sont obtenus directement, contrairement à la méthode mettant en oeuvre le dédoublement classique par formation de sels diastéréoisomères; - le rendement est théoriquement quantitatif par suite de recyclages successifs; - la purification des cristaux d'énantiomères bruts obtenus est aisée. Deux classes de facteurs influencent la cristallisation des antipodes optiques, d'une part, les paramètres liés aux équilibres hétérogènes ternaires et d'autre part, les facteurs intervenant sur la cinétique de cristallisation. Les paramètres liés aux équilibres hétérogènes ternaires comprennent: - les positions des nappes de cristallisation des espèces solides qui se déposent à chaque température, et plus particulièrement, les valeurs des solubilités des phases stables et métastables, du mélange racémique s( ) et des antipodes s(+) = s(-), en fonction de la température, et le rapport des solubilités X= s( ) / s(+); - l'étendue des domaines stables et métastables de solutions solides, de racémate, de solvate racémique, de solvates actifs et des variétés polymorphiques des solides cristallisés. Les facteurs intervenant sur la cinétique de cristallisation comprennent: - des facteurs internes aux cristaux, en relation avec les liaisons entre les molécules, qui sont non modifiables par l'expérimenteur; - des facteurs externes qui sont modifiables par l'expérimentateur; il s'agit de la nature du solvant, de la nature et de la concentration des impuretés, de la sursaturation acquise en fonction du temps, de l'intervalle de température AT, de la vitesse et du mode d'agitation, de la masse et de la granulométrie des germes, de l'effet de paroi, etc.... Ces deux classes de facteurs influencent directement le rendement, la pureté des phases obtenues et le déroulement des opérations de séparation. La faisabilité de la filtration sera ainsi dépendante du spectre granulométrique et de l'habitus des cristaux, de la viscosité de la suspension, de la tension de vapeur du solvant, des sursaturations acquises par chacun des antipodes et de la présence éventuelle d'un racémate vrai à caractère métastable. Ces choix pourront également intervenir sur la cinétique de racémisation des antipodes ou de dégradation de la molécule. Pour chaque ensemble constitué du couple d'antipodes (R et S) et du solvant (A), les facteurs intervenant sur la cinétique sont un cas d'espèce. La présente invention vise à améliorer les procédés de cristallisation préférentielle de l'Art antérieur à partir d'une meilleure connaissance des équilibres hétérogènes ternaires réalisés à partir du solvant A et des antipodes optiques R et S. En effet, la connaissance des équilibres hétérogènes fournit des données mises à profit dans le procédé de l'invention pour réaliser un dédoublement plus efficace et rationnel des deux antipodes optiques par cristallisation préférentielle (ou balancement). La procédé de l'invention repose sur une modification de portée générale des procédés classiques désignés ci-après SIPC pour "Seeded isothermal preferential crystallization" et des variantes polythermiques, grâce à l'exploitation d'informations contenues dans la représentation des équilibres ternaires: antipode R - antipode S - solvant A. Le procédé de l'invention consiste: a) à réaliser un ensemble composé du mélange racémique de cristaux sous forme de conglomérat, du premier énantiomère et de solvant, dont le point figuratif E, défini par les variables concentration et température TE, se situe dans le domaine biphasé du premier énantiomère en excès, et en équilibre avec sa solution saturée; b) à appliquer une loi de programmation du refroidissement de la température au mélange biphasé préparé à l'étape précédente, telle que les liqueurs- mères gardent une faible sursaturation qui privilégie la croissance de l'énantiomère présent sous forme de cristaux, tout en interdisant la nucléation spontanée du second énantiomère présent dans la solution; c) à adapter pendant toute la durée de la croissance cristalline de l'étape précédente une vitesse d'agitation légèrement croissante en fonction du temps de façon à ce que celle-ci soit à tout moment, suffisamment lente pour favoriser une croissance du premier énantiomère en évitant de générer des forces de striction trop importantes provoquant une nucléation non maîtrisée, et suffisamment rapide pour réaliser une suspension homogène et un renouvellement rapide de la liqueur-mère autour de chaque cristallite du premier énantiomère; d) à récolter les cristaux du premier énantiomère; e) à additionner aux liqueurs-mères résultant de la récolte réalisée à l'étape précédente, le mélange racémique de cristaux sous forme de conglomérat, et à porter le nouvel ensemble à la température TE' = TE de sorte que le point figuratif E' soit symétrique de E par rapport au plan des mélanges racémiques du système solvant, antipode (-), antipode (+), ledit point E' se situant dans le domaine biphasé du second énantiomère en excès, en équilibre avec sa solution saturée; f) à appliquer la même loi de programmation du refroidissement qu'à l'étape b) au mélange biphasé préparé à l'étape précédente contenant le second énantiomère, de sorte que les liqueurs-mères gardent une faible sursaturation pendant la cristallisation afin de privilégier la croissance de l'énantiomère présent sous forme de cristaux tout en interdisant la nucléation spontanée du premier énantiomère présent dans la solution; g) à adapter pendant toute la durée de la croissance cristalline de l'étape précédente, une vitesse d'agitation légèrement croissante en fonction du temps de façon à ce que celle-ci soit, à tout moment, suffisamment lente pour favoriser la croissance du second énantiomère en évitant de générer des forces de striction trop importantes provoquant une nucléation non maîtrisée, et suffisamment rapide pour obtenir une suspension homogène et un renouvellement rapide de la liqueur-mère autour de chaque cristallite; h) à récolter les cristaux du second énantiomère; i) à additionner aux liqueurs-mères résultant de la récolte cristalline réalisée à l'étape précédente, le mélange racémique de cristaux sous forme de conglomérat, pour obtenir un ensemble dont la composition est identique à celle de l'ensemble E initial; j) à répéter les étapes (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) et (i) pour obtenir successivement l'un puis l'autre des deux énantiomères. Le procédé de l'invention présente d'autres caractéristiques avantageuses, seules ou en combinaison, telles que: - aux étapes (a) et (i), la masse de fins cristaux du premier énantiomère en équilibre avec sa solution saturée représente entre, environ, 25 et 40 % de la récolte attendue, 50 % représentant une limite maximale; - à l'étape (e), la masse de fins cristaux du second énantiomère en équilibre avec sa solution saturée représente entre, environ, 25 et 40 % de la récolte attendue, % représentant une limite maximale; - aux étapes (b) et (f), la thermicité accompagnant le dépôt du premier énantiomère et du second énantiomère est intégrée dans la loi de programmation en température; - aux étapes (e) et (i), on effectue des compensations en solvant; - aux étapes (a), (e) et (i), les fins cristaux du mélange racémique sous forme de conglomérat qui sont ajoutés, ont subi avant d'être introduits un traitement préalable accélérant l'étape de dissolution, tel que un broyage et un tamisage, un traitement par des ondes ultra- sonores, une lyophilisation partielle; ces traitements ayant également pour but de fournir de fins cristaux propres à générer une surface de croissance cristalline élevée; - aux étapes (a), (e) et (i) comportant une dissolution, la vitesse d'agitation est élevée par rapport aux étapes (c) et (g). Outre les données des équilibres hétérogènes requises pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention, les opérations restent également soumises à des contraintes cinétiques ajustables, notamment la loi de refroidissement, qui sont, pour chaque ensemble solvant, énantiomères, un cas d'espèce. Le procédé de l'invention présente plusieurs avantages par rapport aux méthodes de l'Art antérieur: - absence d'introduction de germes, - obtention d'une meilleure récolte en cristaux, - obtention d'une meilleure pureté des cristaux, - obtention d'une meilleure reproductibilité des opérations, - possibilité d'entreprendre le dédoublement sans avoir recours au préalable, à la séparation et à la purification des deux énantiomères, - gain de temps à chaque cycle d'opération. Les avantages cités ci-dessus permettent également d'envisager une plus grande facilité d'automatisation du procédé de l'invention par rapport aux méthodes de l'Art antérieur. Une description du système ternaire A (solvant), R et S (antipodes optiques), à l'équilibre est nécessaire avant de comparer le procédé classique SIPC, d'une part avec ses variantes, et d'autre part avec le procédé de l'invention, désignée ci- après AS3PC, pour "Auto-seeded programmed polythermic preferential crystallization". Cette description fera appel aux dessins annexés sur lesquels: - La figure 1 est une représentation en perspective du système ternaire solvant A - antipode R - antipode S, en fonction de la température ainsi que des nappes de cristallisation de chaque constituant et des compositions des solutions doublement saturées (courbes monovariantes); sur cette figure sont également représentées les isothermes aux températures TD et à TF et le plan d'eutexie ternaire à la température Tú et renfermant quatre phases. La figure 2 est une projection, sur le plan des concentrations, des équilibres à TD et TF; ainsi qu'une représentation de la trace de la coupe isoplèthe RY, sur laquelle le point E matérialise la composition du mélange initial légèrement enrichi en antipode R et devant déposer ce même antipode. - La figure 3 est la coupe verticale isoplèthe RY de la figure 2 contenant les points composition de l'antipode en excès et celui de la solution initiale E, sur laquelle est représenté le cheminement, à l'équilibre et au refroidissement, du point-solution pour un mélange de composition XE (en trait gras). Pour T solution n'appartient plus à cette coupe. - La figure 4 est une projection sur le plan des concentrations du cheminement du point-solution (en trait gras) lors du dédoublement alterné par entraînement isotherme à la température TF et ensemencé, selon la méthode SIPC. - La figure 5 est la coupe verticale isoplèthe contenant la droite RY de la figure 4 et illustrant le cheminement du point-solution (en trait gras) de E à F lors de l'entraînement isotherme (à TF) et ensemencé, selon la méthode SIPC. - La figure 6 est une projection sur le plan des concentrations du cheminement du point-solution (en trait gras) lors du dédoublement par le procédé de l'invention polythermique programmé et auto-ensemencé (AS3PC). - La figure 7 est la coupe verticale isoplèthe contenant la droite RY de la figure 6 et illustrant le cheminement du point-solution (en trait gras) de SE à F lors du dédoublement par le procédé de l'invention polythermique programmé et auto-ensemencé (AS3PC). - La figure 8 est une projection sur le plan des concentrations du cheminement du point-solution (en trait gras) lors du dédoublement par le procédé de l'invention polythermique programmé et auto-ensemencé (AS3PC) et vérifiant la relation s( ) Toutes les coupes isothermes et isoplèthes représentées dans ces figures possèdent des variables compositions exprimées en fractions massiques. I - LES EQUILIBRES HETEROGENES TERNAIRES ANTIPODES R ET S, ET SOLVANT A. Par exemple, l'ouvrage de J. E. Ricci (Ed. Dover Publication Inc. New York (1966) "The Phase Rule and Heterogeneous Equilibrium") traite du cas général des équilibres hétérogènes dans les systèmes ternaires. La description ci-après sera limitée aux aspects particuliers du système ternaire: A (solvant achiral), R et S (énantiomères non racémisables dans le domaine de température exploité), nécessaires à la compréhension des différents procédés de cristallisation préférentielle. Afin de mettre en évidence le rôle particulier du solvant, ce système ternaire sera représenté à partir d'un prisme droit à section triangle rectangle isocèle, sur lequel la température est portée sur un axe perpendiculaire au plan des concentrations. L'identité des variables thermodynamiques des deux énantiomères: Tf, AHf, solubilité dans un solvant achiral, etc..., fait que la représentation des domaines est symétrique par rapport au plan vertical A-RS-T, rassemblant les mélanges optiquement inactifs, de la figure 1. Afin de faciliter une première description de ce système, les simplificaions suivantes ont été adoptées: - les seules phases qui cristallisent sont les constituants purs dans un arrangement donné (absence de racémate, de solvate et de polymorphisme pour les antipodes); - la miscibilité entre les constituants indépendants est nulle à l'état solide; - le solvant possède un point de fusion nettement inférieur à celui des antipodes; - dans le domaine de température exploité, la solubilité d'un antipode n'est pas influencée par la présence du second dans la solution (loi de Meyerhoffer respectée), ce qui se traduit par une valeur du rapport 2). 1 - Représentation des équilibres ternaires en fonction de la température. La figure 1 permet de visualiser les domaines de phases suivants: - le domaine monophasé de la solution diluée ( = 1); - les trois nappes de cristallisation des constituants délimitant les domaines biphasés (≤ 2). La surface de dépôt du solvant est confinée au voisinage de A, car le point de fusion de ce constituant est nettement plus bas que celui des autres constituants, conformément aux conditions mentionnées précédemment; - les trois courbes monovariantes (4= 3) ou vallées eutectiques issues des points eutectiques binaires; - l'invariant eutectique ternaire à Tú (à = 4), au- dessous duquel les trois constituants sont cristallisés. La figure 2 représente de façon superposée deux coupes isothermes à TD et TF du ternaire visualisé à la figure 1. A chaque température la coupe est composée de quatre domaines comme il est détaillé dans le tableau ci- dessous. Température Limite du Nature des phases à Nombre de domaine l'équilibre phase à l'équilibre TD A-SD- ID-S'D solution diluée 1 TD R-SD-ID solution 2 + cristaux de R TD S-S'D-ID solution 2 + cristaux de S TD ID-R-S solution 3 i__ _ + cristaux de R et S TF A-SF- IF-S'F solution diluée 1 TF R-SF-IF solution 2 + cristaux de R TF S-S'F-IF solution 2 + cristaux de S TF IF-R-S solution 3 + cristaux de R et S 2 - Coupe isoplèthe RYT. La figure 3 représente la coupe isoplèthe R- Y-T qui est fondamentale dans la compréhension de la cristallisation conduite par refroidissement de solutions ternaires, en quasi équilibre thermodynamique. Cette même coupe est également nécessaire pour le suivi des procédés hors équilibre, SIPC, variantes et AS3P3. Ce plan est le lieu géométrique des points vérifiant la relation XA / XS = (1-Y) / Y = constante, avec XA et Xs donnant les fractions massiques en solvant et en antipodes S. A partir de la figure 3, on distingue: - Le domaine monophasé de la solution ternaire. - Le liquidus de l'antipode R, cette courbe représente l'intersection du plan R-Y de la figure 2 avec la nappe de cristallisation de ce constituant. Cette courbe d'équilibre stable prend naissance à la fusion de l'antipode R (non représentée) et se trouve limitée vers les basses températures par le point L, appartenant à la vallée eutectique ternaire des mélanges racémiques. Cette dernière courbe et la trace du conoïde à TL (segment horizontal à TL) délimitent le domaine biphasé: solution saturée plus cristaux de R; elle se prolonge dans le domaine triphasé sous-jacent, par une courbe de solubilité à caractère métastable du même antipode R (en traits discontinus). - Le domaine triphasé: cristaux de R et de S, plus solution saturée. Ce domaine est limité en haut par la trace horizontale du conoïde de R, vers le bas par la trace du plan invariant eutectique ternaire, à gauche par la trace Lm de l'un des conoides relatif à l'antipode S. - La trace KL de la nappe de cristallisation de l'antipode S qui limite dans la partie supérieure le domaine biphasé: solution saturée plus cristaux de S. Ce domaine est limité dans sa partie inférieure par les traces des deux conoides de S: gm et Lm. La localisation de cette seconde trace Lm du conoïde de S par rapport à la courbe de solubilité métastable de R prolongement de EL sera discutée plus loin à propos de la position relative de F1 et F en fonction du rapport des solubilités a - L'invariant ternaire à. la température Tú au-dessous duquel se trouvent les trois constituants cristallisés A, R et S. II - EVOLUTION AU REFROIDISSEMENT ET EN OUASI EOUILIBRE THERMODYNAMIOUE DE SOLUTIONS TERNAIRES PRESENTANT UN FAIBLE EXCES ENANTIOMERIOUE. Il est considéré dans ce qui suit que le point ensemble du système (i.e. le point représentatif de la composition globale du mélange) se situe sur la verticale passant par le point E des figures 2 et 3, sa position précise est définie par sa température (ou cote) T. Seul l'intervalle de température suivant est envisagé: - TD: température pour laquelle le mélange de départ est une solution homogène, et, - TF: température de fin de cristallisation et filtration, située dans le domaine triphasé. Cette composition globale E correspond à une solution racémique légèrement enrichie par une masse M d'antipode R et réalisant une masse totale Mt (l'excès énantiomérique R-S / R+S est généralement compris entre 4 et 9 %). Les conditions d'équilibre sont obtenues par un refroidissement très lent et par un ensemencement en phase(s) solide(s) dès que le point ensemble E figuratif du mélange parvient dans un domaine o cette (ces) phase(s) est (sont) présente(s) à l'équilibre. A la température de départ TD, la solution est homogène. Au refroidissement on observe successivement: - La cristallisation de l'antipode R seul, de THOMO jusqu'à TL, simultanément le point solution se déplace sur la courbe de solubilité de l'antipode R à savoir du point E à la cote THOMO, au point L à l'intérieur de la coupe isoplèthe R-Y. Au point L, la masse M de cristaux R en équilibre avec la solution saturée est donnée par Mt (XE-XL / 1-XL) = M et correspond à l'excès énantiomérique présent dans la solution initiale (figure 3); les abscisses des points L, E et R correspondent aux compositions XL, XE et 1 (figure 3) - A partir de TL, le point solution évolue de L vers IF sur la courbe monovariante contenant les solutions de composition racémique, représentée à la figure 2, sortant ainsi de la coupe isoplèthe R-Y de la figure 3; les cristaux de R et de S se déposent alors simultanément et en égale quantité. Le dédoublement ne peut pas être réalisé dans des conditions d'équilibre pour des températures inférieures à TL. III - EVOLUTION DU POINT SOLUTION LORS DU DEDOUBLEMENT PAR ENTRAINEMENT CONVENTIONNEL, CONFORMEMENT AU PROCEDE SIPC, 1 - Cristallisation du premier antipode en excès. La solution E précédente est homogénéisée à la température TD (figures 4 et 5). Afin de la rendre sursaturée, elle est refroidie rapidement à la température TF sans qu'aucune cristallisation n'apparaisse. Cette solution, hors équilibre thermodynamique, est ensuite ensemencée par des germes d'antipode R très purs de même chiralité que celle de l'antipode en excès. La cristallisation isotherme de l'antipode R s'établit et le point représentatif de la solution évolue à l'intérieur de la coupe R-Y- T de E à la cote TF avec lequel il est d'abord confondu, jusqu'en F o l'on procède rapidement à une filtration. La masse d'antipode R récupérée est de 2M ou encore égale à Mt(XE-XF / 1-XF). 2 - Cristallisation du second antipode cyclicité des opérations. L'opération fondamentale précédente a donc créé une solution F enrichie en antipode S. En ajoutant une masse 2M de mélange racémique (égale à celle de l'antipode récupéré) et en chauffant ce mélange à la température TD, on obtient une solution homogène E' symétrique de E par rapport au plan vertical A-(RS)-T. Le processus permettant d'obtenir une masse 2M d'antipode S sera lui aussi représenté par un cheminement symétrique du précédent par rapport à ce plan médian. On procède donc en séquence aux opérations suivantes: - la solution E' homogène à la température TD est d'abord refroidie à TF, puis, - ensemencée en germes très purs d'antipode S; la croissance de cet antipode déplace le point représentatif de la solution sur le segment horizontal E'F' (à la cote TF); - quand le point solution est confondu avec F', la solution est filtrée et fournit une masse 2M d'antipode S; - après un nouvel ajout d'une masse 2M de mélange racémique et un nouveau chauffage à TD, on obtient à nouveau une solution homogène dont le point représentatif est confondu avec le point initial E à la cote TD; - la suite du processus revient simplement à reproduire ce cycle d'opérations. 3 - Variantes du procédé SIPC. La littérature (Amiard, G. (1956) Bull. Soc. Chim. Fr. 447; Collet, A., Brienne, M. J., Jacques, J. (1980) Chemical reviews 80, 3, 215-30; Noguchi Institute (1968) brevet GB 1 197 809) repose sur le schéma général précédent; les principales modifications apparues dans la littérature sont classées de la façon suivante: a) Nucléation primaire spontanée de l'antipode en excès. Lors du dédoublement de la ( ) thréonine (Amiard, G. (1956) Bull. Soc. Chim. Fr. 447), la nucléation primaire de l'antipode en excès intervient spontanément au sein de la solution homogène sursaturée. Cette nucléation primaire se produit alors que le point E figurant la composition de l'ensemble se situe dans le domaine triphasé et que la solution n'est pas agitée (Collet, A., Brienne, M. J., Jacques, J. (1980) Chemical reviews 80, 3, 215-30). Les résultats irréguliers auxquels conduit cette méthode seront analysés en comparaison avec ceux du procédé AS3PC. b) Ensemencement pendant le refroidissement. Ce protocole est le plus fréquemment rencontré dans la littérature (Noguchi Institute (1968) brevet GB 1 197 809) quand le procédé diffère de SIPC. Parmi les procédures citées des différences apparaissent; toutefois on peut dégager les grandes lignes communes suivantes: - refroidissement de la solution homogène de TD à une température inférieure à TL mais supérieure à TF; - ensemencement, par des germes de même chiralité que celle de l'antipode en excès, de la solution homogène sursaturée située dans le domaine triphasé; - refroidissement jusqu'à TF. Dans certains cas, cette dernière étape est contrôlée par une programmation précise de la température (Noguchi Institute (1968) brevet GB 1 197 809). On regroupera ces protocoles sous le même terme S3PC pour "Seeded polythermic programmed preferential crystallization" bien que la programmation de la température soit inexistante ou limitée à la deuxième phase du refroidissement. Les résultats obtenus lors du dédoublement du ( ) chlorhydrate de l'acide glutamique par la méthode S3PC (Noguchi Institute (1968) brevet GB 1 197 809) et AS3PC seront compares. IV - EVOLUTION DU POINT SOLUTION LORS DU DEDOUBLEMENT PAR ENTRAINEMENT PROGRAMME ET AUTO-ENSEMENCE SELON LE PROCEDE DE L'INVENTION AS3PC. Afin de mieux comparer les procédés classiques et le procédé de l'invention AS3PC, le point initial E est choisi arbitrairement sur les figures 6 et 7, identique au cas précédent; toutefois, comme cela apparaîtra dans les exemples qui suivront, le procédé de l'invention permet de prendre un point E plus écarté du plan A-(RS)-T et donc avec un excès énantiomérique plus important et ainsi d'améliorer la récolte en cristaux de chaque opération. i - Cristallisation du premier antipode en excès. Au début du processus, et contrairement aux protocoles classiques, l'ensemble, cristaux plus solution, n'est plus homogénéisé mais est porté à la température TB. La solution initiale est alors en équilibre avec les cristaux d'énantiomères en excès (par exemple R sur la figure 7). Les points figuratifs de la solution (SE) et de l'ensemble (E) ne sont donc pas confondus dès le début du processus. Ce mélange biphasé est soumis à une loi programmée de descente en température sans ajout de germes cristallins. Le point représentatif de la solution décrit une courbe SEF, contenue dans le plan R-Y-T, dépendante de la cinétique de refroidissement (figure 7). Avec une cinétique correctement ajustée, on obtient au début une croissance des cristaux d'énantiomère en excès, la cristallisation évolue ensuite vers un régime simultané de croissance plus nucléation secondaire. Quand le point représentatif de la solution atteint le point F, on procède à la filtration pour récupérer une masse 2M de cristaux d'antipode R. 2 - Cristallisation du second antipode, cyclicité des opérations. A partir du point F, qui correspond à la solution-mère précédente, on passe au point E', symétrique de E par rapport au plan vertical A-(RS)- T, par ajout d'une masse 2M de mélange racémique et chauffage à la température TB. L'excès énantiomérique est mis à profit pour se placer dans le domaine biphasé contenant la solution saturée et les cristaux de l'antipode en excès. Au préalable, le mélange racémique ajouté lors du passage de F à E' (comme de F' à E) sera broyé et tamisé afin d'accélérer l'étape de dissolution des deux antipode et plus particulièrement de l'antipode en défaut, et de permettre ainsi la formation d'un nombre important de cristaux de l'antipode en excès jouant le rôle des semences intoduites lors des procédés classiques. La solution saturée S'E, symétrique de SE par rapport au plan A-(RS)-T, est soumise à la même loide refroidissement. Les cristaux présents dès le début du refroidissement croissent et participent ensuite à un double mécanisme de croissance + nucléation secondaire. Comme dans le cas de la première cristallisation, aucun ensemencement n'est donc nécessaire. Pendant ce temps, le point représentatif de la solution se déplace sur une courbe SEF' contenue dans le plan de la coupe isoplèthe S-Y'-T symétrique par rapport au plan bisecteur A-(RS)-T. Au moment o la solution acquiert le point représentatif situé en F', on procède à la filtration pour récolter une masse 2M de cristaux d'antipode S. Une nouvelle addition d'une masse 2M de mélange racémique broyé et tamisé suivie d'une élévation de température à TB redonne le mélange biphasé à l'équilibre de départ. La continuation du processus revient alors à répéter ce cycle d'opérations donnant alternativement les cristaux d'antipodes R et S. 3 - Conditions nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé AS3PC. a) Le mélange équimolaire des antipodes optiques réalise, dans le solvant utilisé et pour l'intervalle de température TB-TF, un conglomérat (antipodes purs ou solvates); toutefois l'existence d'un racémate métastable n'est pas un handicap (cas du tartrate de sodium ammonium tétrahydraté). b) Les molécules à dédoubler sont stables dans ce solvant et dans la gamme de températures utilisées entre TB et TF. c) Les exemples ci-après montrent qu'une détermination des températures d'équilibre ternaire TL et THOMO est nécessaire. La température TL est la température de dissolution du mélange racémique en l'absence de tout excès énantiomérique dans la solution. TL étant déterminée, la température THOMO correspond à la température d'homogénéisation de la solution. Elle dépend de l'excès énantiomèrique de départ et du rapport c des solubilités du mélange racémique et de l'antipode à TL. La connaissance des capacités de sursaturation des solutions entre TL et TF est également nécessaire, suivant la cinétique de refroidissement, le mode d'agitation, la nature du récipient et la granulométrie des cristaux de l'antipode en excès. En première approximation, le temps d'apparition des cristaux par nucléation primaire dans la solution racémique L homogène, refroidie à partir d'une température légèrement supérieure à TL avec la même cinétique, donne une indication sur la capacité de sursaturation tolérée par le conglomérat dans ces conditions expérimentales. Cette façon d'opérer a été prise en compte dans les exemples. d) La connaissance de la cinétique de dissolution d'une masse connue de mélange racémique (de granulométrie donnée) dispersée dans la solution à la température TB. Quelques essais suffisent pour connaître cette durée. 4 - Intérêts du procédé de l'invention AS3PC par rapport aux procédés SIPC, S3PC ou leurs variantes. Les exemples ci-après montrent que le procédé AS3PC est bien adapté aux différentes classes d'énantiomères susceptibles d'être dédoublés: composés covalents ou à caractère ionique, solvatés ou non. Les résultats obtenus illustrent les avantages de ce procédé par rapport aux procédés SIPC, S3PC et à toutes les variantes, en particulier: - levée de la contrainte de l'ensemencement, - amélioration du rendement et de la pureté optique, - meilleure reproductibilité de chaque cristallisation, - diminution de la durée de chaque cycle. Une discussion systématique de ces avantages est détaillée ci-dessous. a) Levée de la contrainte de l'ensemencement. - Les germes nécessaires à chaque cristallisation sont ici constitués par les cristaux en équilibre dans le domaine biphasé: solution saturée + cristaux de l'antipode en excès. Cette phase cristalline possède donc, a priori, une pureté optique maximale. Dans le cas de solution solide limitée, l'atteinte de l'équilibre permet d'avoir la pureté optique maximale des germes dans la solution à cette température. - Le procédé AS3PC ne nécessitant pas d'introduction de germes, moins de poussières ou d'impuretés solides sont introduites dans le milieu (il n'y aura en fait que celles introduites avec le mélange racémique broyé et tamisé). - Les cristaux formés, in situ, sont d'emblée bien dispersés dans la solution soumise à une agitation. - Lors de la mise en oeuvre du procédé AS3PC, seul un mélange partiellement enrichi est nécessaire; par exemple la forme chirale naturelle (cas du tartrate) ou celle obtenue par diastéréoisomère avec un agent de dédoublement naturel, tel qu'un alcaloïde naturel. Dès la deuxième manipulation et pour toutes les suivantes, l'absence d'introduction de germes rend caduque la nécessité d'isoler et purifier le second antipode. Le principe de l'auto-ensemencement selon le procédé de l'invention AS3PC peut être étendu à la séparation de sels diastéréoisomères, énantiomères l'un de l'autre et réalisant, pour l'intervalle de température défini, la paire stable dans le système quaternaire réciproque des deux paires de sels diastéréoisomères en présence du solvant. b) Amélioration de la pureté et du rendement. - La température TB, choisie en première approximation comme étant égale à la moyenne des valeurs THOMO et TL, on peut (en supposant une variation linéaire de la solubilité dans cet étroit intervalle de température) considérer que la masse de germes à l'état initial représente le quart de la masse de cristaux obtenue à chaque récolte. Dans la plupart des cas, on peut, en ajustant TB plus près de TL, avoir jusqu'à 40% de la masse de la récolte finale présente sous forme de fins cristaux. Ceci est aisé à réaliser quand la variation de THOMO en fonction de l'excès énantiomérique présente une pente suffisante et que l'excès énantiomérique issu de chaque filtration est important (comme cela est montré dans les exemples 1, 3 et 4). En tout état de cause 50% représente la limite que l'on peut atteindre à l'équilibre; dans ce cas la température TB serait égale à la température TL. Cette masse importante de fins cristaux permet, quand la température diminue, d'obtenir une large surface équivalente de cristaux et donc de privilégier le processus de croissance plutôt que d'induire directement une nucléation à forte sursaturation comme dans le procédé SIPC et dans une moindre mesure, dans les procédés regroupés sous le sigle S3PC. - La loi de programmation de descente en température permet de maîtriser le processus de croissance d'une part, et de nucléation + croissance d'autre part, afin de l'adapter à chaque cas d'espèce. Une cinétique lente de refroidissement permettra au point représentatif du point- solution de se déplacer le plus près possible de la courbe de solubilité à caractère stable puis métastable de l'antipode (Mullin, J. W. (1972) Ed. Butterworth). Dans le cas o la nucléation secondaire de l'antipode en excès est difficile (cas du dédoublement du ( ) chlorhydrate de l'acide glutamique) (Noguchi Institute (1968) brevet du Royaume- Uni n0 1 197 809), cet avantage est déterminant. - Pour un même point ensemble de départ, le procédé AS3PC permet ainsi, au point figuratif de la solution, de rester plus éloigné de la zone dite labile de métastabilité d'Ostwald (zone hachurée de nucléation spontanée des énantiomères et/ou de racémate métastable éventuel, des figures 5 et 7) que le procédé SIPC et ses variantes. Le procédé AS3PC sera donc le mieux adapté dans les cas difficiles à mettre en oeuvre o apparaissent des contraintes supplémentaires comme: les capacités de sursaturation des solutions quasi-racémique sont faibles, le rapport a est défavorable, 30. l'existence d'un racémate métastable mais possédant une forte vitesse de nucléation primaire dans la gamme de température utilisée. Cela signifie encore que pour un couple d'énantiomères donné, c'est à dire une même capacité de sursaturation et un même rapport de solubilité a, le procédé AS3PC permet d'obtenir un meilleur rendement. La cristallisation de chaque antipode pourra être poursuivie plus longtemps sans que le point solution atteigne la composition définie par la limite d'Ostwald. Le procédé AS3PC permet donc d'affecter aux mélanges E, F, E', F', de début et de fin de cristallisation, un excès énantiomérique plus important que dans le procédé SIPC ou ses variantes. Une cristallisation plus lente permet également d'obtenir des solides présentant moins de défauts de structure et notamment des inclusions de solutions-mères, dans les cristaux. Tous les exemples montrent ainsi une amélioration de la pureté optique des cristaux. Pour un rapport a tel que S( ) pratiquement représentera la composition finale des liqueurs- mères soumises à la filtration (figure 8). c) Meilleure reproductibilité. - Les paramètres: temps de maintien à la température TB, valeur de l'excès énantiomérique, granulométrie des cristaux à TB, vitesse et mode d'agitation, loi de programmation de descente en température étant définis, le procédé AS3PC montre une bonne reproductibilité; la taille des cristaux peut être ajustée et l'on peut notamment moduler les paramètres afin d'éviter l'existence de cristaux de taille réduite (fines) gênant la filtration. - L'utilisation d'une tempéraure maximale plus basse pendant un temps limité, TB les solutions-mères sont recyclées en permanence. d) Durée de chaque cycle. - L'étape d'homogénéisation de la solution- mère (à T > THOMO) étant inexistante, le procédé AS3PC contribue directement à un gain d'énergie et à des durées de chaque cycle plus courtes, car la croissance s'établit à partir d'une masse importante de cristaux et ceci dès le début du refroidissement. Ce gain est appréciable si le mélange racémique introduit après chaque filtration est finement broyé et tamisé (de préférence peu de temps avant l'addition). - L'étape de dissolution du mélange racémique (en fait de l'antipode en défaut plus que de l'antipode en excès dans la solution issue de la filtration), peut être encore accélérée par un chauffage pendant une durée limitée à une température T > TB, suivi d'un retour rapide à TB. La durée est ajustée afin que tout l'antipode en excès soit dissous en un temps minimun. Cette durée dépend de la cinétique de dissolution avec, pour paramètres: la masse et la granulométrie du mélange racémique, 25. la loi de programmation de la température, le type et la vitesse d'agitation, tous les autres paramètres étant fixés. Cette opération a pour effet (comme d'ailleurs l'attente de l'établissement de l'équilibre à TB, mais pour cette dernière de façon moins prononcée) de dissoudre les cristaux les plus fins, ce qui présente l'inconvénient de diminuer la surface disponible pour la croissance. Cet effet sera fortement limité par un broyage et un tamissage du mélange racémique ajouté à chaque étape, et une vitesse d'agitation importante. Si nécessaire, on utilise les ultra-sons (en tenant compte de leur effet thermique) afin d'obtenir un spectre granulométrique plus fin, plus homogène et reproductible. On peut également utiliser un mélange racémique obtenu par lyophilisation partielle afin d'accélérer l'étape de dissolution et disposer d'un spectre de granulométrie fin des cristaux de départ. La maîtrise des paramètres améliore la reproductibilité de la cristallisation et facilite donc une étude d'automatisation du procédé. V - EXEMPLES. 1 - Dispositif expérimental. Les opérations sont effectuées alternativement dans deux tubes d'environ 12 cm de hauteur et de 29 mm de diamètre à col rodé (29/32 n 4). Ces tubes sont munis, dans leur partie supérieure, d'un tube latéral pour établir une dépression nécessaire lors de la filtration. Les cristaux sont récupérés sur verre fritté n 2 ou 3, adaptable sur chaque tube par l'intermédiaire d'un anneau de caoutchouc. L'agitation est assurée par un barreau magnétique. Les liqueurs passent successivement d'un tube à l'autre. Ces transferts, réduits au maximun, n'empêchent pas des pertes entre chaque opération. Plus les quantités de produit utilisé seront faibles, plus les pertes seront proportionnellement grandes. On peut les répertorier en deux catégories: - Pertes, au niveau du verre fritté et dans le tube initial, de liqueur-mère contenant l'excès énantiomérique de fin de cristallisation. La compensation se fait par ajout de cristaux racémiques et de solvant, de telle sorte que cette addition corresponde au mélange L, comme indiqué dans les tableaux de résultats au niveau de la colonne "compensation". - Pertes en solvant principalement dues à la filtration créée par dépression. La compensation se fait par ajout à chaque opération de solvant supplémentaire. Dans certains cas, par exemple lorsque l'on utilise un solvant très volatil, le procédé de compensation doit être plus précis. Une petite quantité de la solution est prélevée, afin d'en déterminer la composition, permettant ensuite une compensation rigoureuse. Afin d'accéder à une bonne reproductibilité des résultats, le liquide caloporteur circulant dans la double enveloppe de la chambre de cristallisation est régulé en température avec une précision de 0,1 C. L'appareillage mis en oeuvre permet de fixer une loi de refroidissement reproductible. Les exemples ci-après traités par cristallisation discontinue (ou en batch), pourraient l'être, sur le même principe, de façon continue ou semi-continue. 2 - Dédoublement du 3-5-dinitrobenzoate-1- pényléthanol. Cet ester, dérivé cristallisé du 1-phényéthanol (Synthon chiral courant), a fait l'objet d'une séparation par la méthode classique (Brienne, M. J., Collet, A. et Jacques, J. (1983) Synthesis 9, 704-5). Le dédoublement de ce dérivé covalent a été repris en comparant les méthodes SIPC et AS3PC. a) Caractéristiques du produit. Température de fusion de l'antipode: 123 C. Température de fusion du mélange racémique: 95 C. Pouvoir rotatoire spécifique à 20 C, c = lg/100ml, toluène. (nm) 4 436 I 589 9 [a]20 (o) 93, 9 39,0 b) Dédoublement par la méthode AS3PC. - Conditions liées aux équilibres. Solubilité dans le toluène des mélanges racémiques: T ( C) 20 27,9 Solubilité (% massique) 27, 4 34, 6 Solubilité de l'antipode pur (-): 13,2 % à C; rapport x = 2,07. Coordonnées du point L: Concentration = 34,6 % massique; température = 27,9 C. Evolution de THOMO avec l'excès énantiomérique: (mélange racémique / (solvant + mélange racémique)) = 34,6% = constante. %Antipode(-) 0 5 7 THOMO (OC) 27,9 30 31, 2 32,3 33, 6 - Conditions liées à la cinétique. Température TB: 29,5 C. Température TF: 19,5 C. Loi de refroidissement: T = f(t). T (o) 29,5 28,1 25,1 22,1 19,5 t (mn) 0 10 20 30 40 Durée de l'état de sursaturation de la solution L soumise à cette loi de refroidissement: environ minutes pour une vitesse d'agitation de 250 tours/mn. Durée de cristallisation: 42 minutes. - Conditions initiales. Excès énantiomérique initial: 9%. masse solvant (g) masse (+) (g) masse (-) (g) , 05 13, 25 1, 31 Durée du palier à TB: 60 minutes. 5. Vitesse d'agitation: 125 tours/mn à 29,5 C; 225 tours /mn à 19,5 C. - Résultats. Grâce à une taille importante des cristaux, la filtration, effectuée sur fritté n 2, est aisée. N masse antipode % pureté optique Compensation sol. pur (g) (+) 34,6 % 1 2,46 (-) 88,8 1,86 2 2,40 (+) 94,3 1,01 3 2,36 (-) 94,4 1,86 4 2,55 (+) 85,9 1,96 2,48 (-) 87,0 1,26 6 2,38 (+) 94,3 1,46 7 2,61 (-) 90,6 1,50 8 2,68 (+) 94,2 1,09 9 2,36 (-) 88,6 1,66 2,28 (+) 92,0 ____ Après chaque entraînement, en plus de la compensation en solution racémique, indiquée dans le tableau ci-dessus, il a été ajouté en moyenne, 0,7 g de toluène. 15. Masse moyenne de critaux d'antipode pur: 2,55 g. Excès énantiomérique moyen: 1,23 g soit * 8,5% soit encore 9% sans perte de solution-mère. Pureté optique moyenne: 91 %. c) Dédoublement par la méthode SIPC. - Conditions initiales. Le premier entraînement par la méthode SIPC est effectué sur une solution présentant un excès énantiomérique de 8,87%. Température TD: 35 C. Température TF: 20 C. Temps à TF avant l'introduction des germes: 5 mn. 10. Masse de germes : 20 mg. Temps de cristallisation: 15 mn. - Résultats. Filtration sur fritté N 2, moins aisée que par le procédé de l'invention, en raison de la finesse des cristaux. Au-delà de 10 minutes de cristallisation, l'ensemble solution plus cristaux, prend l'apparence de gel, l'agitation n'est plus homogène sur toute la hauteur du tube, malgré une augmentation de la vitesse d'agitation. No masse antipode % pureté optique Compensation sol. pur (g) (+) 34,6 % 1 1,76 (-) 75,8 2,11 2 1,28 (+) 64,1 1,99 3 1,63 (-) 69,9 2,54 4 1,65 (+) 74,0 ____ Masse moyenne d'antipode pur: 1,58 g. Excès énantiomérique moyen: 0,79 g soit ,63 %. Pureté optique moyenne: 70,9%. d) Résultats obtenus par Brienne, J. M. et al. (Synthesis 9 (1983) 704-5). - Conditions initales. masse solvant (g) masse ( ) (g) masse (-) (g) ,4 66,2 4,4 Concentration en mélange racémique: 34,6%. Excès énantiomérique initial: 6%. Température TB: 60 C. Température TF: 20 C. 10. Masse de germes 100 mg. Temps de cristallisation: 60 mn. Vitesse d'agitation: 150 tours/mn. - Résultats. 15. Masse moyenne d'antipode pur: 8,3 g soit, en ramenant à la même masse de solution racémique que celle utilisée pour les essais, 1,66g. Excès énantiomérique moyen: 4,15 g, soit ,89%. 20. Pureté optique moyenne: 83%. Les résultats obtenus avec la méthode SIPC sont moins bons que ceux observés avec le même procédé SIPC par Brienne et al. (Synthesis 9 (1983) 704-5) pour les raisons suivantes: 25. La méthode a été mise en oeuvre avec des masses cinq fois plus faibles, ce qui implique un rapport surface / volume moins favorable. Les pertes dues à la filtration restent équivalentes en masse quelle que soit la masse totale mise en jeu, elles sont donc proportionnellement plus élevées dans ce cas. L'agitation utilisée par Brienne, M. J. et al. est une hélice, ne provoquant donc pas de frottements sur les parois du récipient de verre. En effet, les frottements induisent une forte nucléation, c'est pourquoi le temps de cristallisation dans le cas du présent exemple (15 mn), pour une solution initiale identique, est nettement inférieur aux mn indiqués par les auteurs. Il convient de noter que ces conditions défavorables sont également présentes lors de la mise en oeuvre de la méthode AS3PC. Les résultats nettement meilleurs obtenus avec la méthode de l'invention montrent qu'elle offre, par rapport aux résultats obtenus avec la méthode SIPC dans des conditions plus favorables, des avantages significatifs qui compensent très largement ces handicaps. 3 - Dédoublement du tartrate de sodium ammonium tétrahydraté. a) Caractéristique du produit. Il s'agit du sel de Pasteur dont les équilibres du système ternaire RS-H20 montrent l'existence d'un racémate stable de formule ( )NaNH4(CHOHCOO)2, 2H20 (sel de Sacchi), dès 27 C. Ce composé intermédiaire est à caractère métastable dans la gamme de température comprise entre 12 et 18 C. - Pouvoir rotatoire spécifique, 20 C, c = lg/10Oml, eau. X (nm) 365 I 589 [X]20 (o) +60, 4 +23, 3 b) Dédoublement par la méthode AS3PC. - Conditions liés aux équilibres. Solubilités dans l'eau des mélanges racémiques: T ( C) 12 16,0 16,3 17r,3 Solubilité (% massique) 42, 5 45, 0 46,0 46,5 Solubilité de l'antipode R: 32% à 12 C; rapport a= 1,33 à 12 C. Coordonnées du point L: 46% massique, température 16,3 C. 5. Evolution de THOMO avec l'excès énantiomérique: (mélange racémique / (solvant + mélange racémique)) = 46% = constante. % antipode 0 3 5 THOMO ( C) 16,3 17,4 18,3 - Conditions liées à la cinétique. Température TB: 17,3 C. Température TF: 12 C. Loi de refroidissement: T = f(t). T ( C) 17,3 17, 0 16,5 15,4 14,0 13,0 12, 1 12,0 12,0 temps (mn) 0 3 5 8 12 5 16 20 25 30 15.La durée de l'état de sursaturation de la solution homogène L soumise à cette cinétique est supérieure à 40 minutes pour une vitesse d'agitation de 150 tours/mn. Durée de la cristallisation: 20 mn, sauf dans le cas des opérations 14 à 16 pour lesquelles la durée est de 21,5 mn. - Conditions initiales. Excès énantiomérique initial: 4,5%. masse solvant (q) I masse (+) (q) masse (+) () I ,67 4, 83 0,23 Durée du palier à la température TB: 40 mn pour un mélange racémique broyé sur tamis de 250 g quelques minutes avant son introduction dans le tube de cristallisation. 5. Vitesse d'agitation: 150 tours/mn. - Résultats. No masse antipode % pureté optique Compensation sol. pur (q) ( ) 46% 1 0,47 (+) 94,7 0,50 2 0,52 (-) 94,4 0,85 3 0,53 (+) 96,1 0,70 4 0,56 (-) 92,5 0,88 0,55 (+) 95,5 0,64 6 0,56 (-) 91,1 0,66 (i) 7 0,59 (+) 97,2 0,62 8 0,59 (-) 97,5 0,79 9 0,52 (+) 97,1 0,60 0,53 (-) 96,0 0,72 11 0,56 (+) 96,1 0,64 12 0,53 (-) 94,4 0,58 13 0,52 (+) 96,0 0,70 (i) 14 0,61 (-) 97,0 0,64 0,62 (+) 96,7 0,56 16 0,61 (-) 95,4 Les cristaux obtenus à chaque fin de processus sont facilement filtrables sur fritté n 2; ils retiennent fort peu de solution-mère, comme le montrent les puretés optiques, malgré la concentration élevée des liqueurs. En plus des pertes habituelles, on observe, pour ce composé des pertes en ammoniac dues également à la filtration par dépression. La compensation est effectuée par ajout de 40 mg environ d'une solution d'ammoniaque concentrée qui conduit à un léger excès en cation ammonium; celle-ci est notée (i) dans la colonne compensation du tableau ci-dessus. Cet excès d'ammoniaque améliore légèrement la pureté des cristaux récupérés. En cas de défaut d'ammoniaque, un trouble très fin, persistant même à 20 C, se manifeste dans les liqueurs. Masse moyenne de cristaux d'antipode pur (manipulations 2 à 13): 0,55 g. 10. Excès énantiomérique moyen: 0,27 g soit ,3%. Pureté optique moyenne: 95,5%. Malgré l'existence d'un racémate métastable et les faibles quantités de solution racémique mises en jeu (10,5 g), la méthode AS3PC donne donc de bons résultats avec cet hydrate b) Dédoublement par la méthode SIPC. - Conditions initiales. masse solvant (g) masse ( ) (g) masse (+) (g) ,67 4,83 0,23 Concentration de la solution racémique: 46%. Excès énantiomérique initial: 4,5 % Température TD: 18,6 C. Température TF: 12 C. Temps à TF avant l'introduction des germes : 10 à 12 mn. Masse de germes: 5 mg. Temps de cristallisation: 10 mn. - Résultats. Filtration sur fritté n 2. N masse antipode % pureté optique Compensation sol. pur (g) ( ) 46% 1 0,38 (+) 92 0,51 2 0,42 (-) 88 0,55 3 0,39 (+) 92 0,57 4 0,39 (-) 94 ____ Masse moyenne d'antipode pur: 0,40 g. Excès énantiomérique moyen: 0,20 g soit 4%. Pureté optique moyenne: 91,5%. La méthode AS3PC fournit de meilleurs résultats notamment pour les masses en cristaux d'antipode pur. 4 - Dédoublement du chlorhydrate de l'acide clutamique, Le brevet anglais n 1 197 809 au nom de Noguchi Institute décrit le dédoublement de ce sel de l'acide glutamique en utilisant un procédé polythermique avec ensemencement de la solution homogène (S3PC). a) Caractéristiques du produit. k (nm) 365 589 [] 20( ) H2j 74,7 20,6 [(]20( ) HCl, IN 94,5 26,3 b) Dédoublement par la méthode AS3PC. - Conditions liées aux équilibres. Solubilité du mélange racémique dans l'eau: Température ( C) 30 42,8 Solubilité (% massique) 37,5 49 Coordonnées du point L: 49% massique; température: 42,8 C. Evolution de THOMO avec l'excès énantiomérique: (mélange racémique / (solvant mélange racémique)) = 49% = constante. % antipode(+) 0 3 4,5 6 9 THOMO ( C) 42, 8 45, 0 46, 8 48, 1 51, 1 - Conditions liées à la cinétique. Température TB: 44,4 C. 10. Température TF : 30 C. Cinétique de refroidissement: T = f(t). t (mn) 0 15 45 55 T (OC) 44 4 37, 0 32, 0 30 0 Durée de l'état de sursaturation de la solution L soumise à cette cinétique: 120 mn pour une vitesse d'agitation de 150 tours/ mn. Durée de cristallisation: 55 mn. - Conditions initiales Excès énantiomérique initial: 9,24%. masse solvant (g) masse (+) (g) masse (+) (g) f50 19f50 1 99 Durée du palier à TB: 30 mn. Vitesse d'agitation: 150 tours/mn au début de la cristallisation, puis 250 tours/mn à la fin. - Résultats. Filtration sur fritté n 3. No masse antipode % pureté optique Compensation sol. pur (q) ( ) 49% 1 3,88 (+) 93,6 2,26 2 3,97 (-) 95,6 2,86 3 4,40 (+) 94,8 2,01 4 4,27 (-) 94,9 1,36 4,43 (+) 94,9 1,77 6 4,52 (-) 94,5 1,34 7 4,73 (+) 96,0 1,60 8 4,53 (-) 91,8 1,30 9 4,43 (+) 97,1 1,35 4,72 (-) 96,2 ____ Masse moyenne d'antipode pur: 4,50 g à partir de la manipulation N 3. Excès énantiomérique moyen: 2,25 g soit 10,34%. Pureté optique moyenne: 95%. c) Résultats obtenus par la méthode S3PC décrite dans le brevet anglais n 1 197 809, par la méthode S3PC. - Conditions initiales. masse solvant (g) masse ( ) (g) masse (+) (g) 26 10 25f 18 2r75 Concentration du mélange racémique: 51,7% massique. 15. Excès énantiomérique initial: 9,8%. Température TD: 56 C (solution homogène) Température TF: 32 C. Masse de germes introduits: 1 g. Vitesse de refroidissement: 5 à 8 C /heure. 20. Durée de cristallisation: 150 mn. - Résultats. Masse d'antipode pur: 5,73 moins 1,00 g de germes égal 4,73 g, soit, en ramenant à la même masse de solution racémique que celle utilisée pour les essais: 3,70 g. Excès énantiomérique: 2,37 g soit 8,6%. Pureté optique: 72,6%. La masse d'antipode obtenue et la pureté optique sont supérieures par la méthode AS3PC. - Dédoublement de la thréonine. Cet exemple permet de comparer les résultats obtenus par la méthode AS3PC avec les résultats des travaux de Amiard, G. (Bull. Soc. Chim. (1956) 447) effectués par cristallisation préférentielle avec nucléation spontannée. a) Caractéristiques du produit Pouvoir rotatoire spécifique, 20 C, c = 1 g/100ml, eau: t x (nm) 365 | 589 l |[I]20( ) |- 81,0 - 28,1 b) Dédoublement par la méthode AS3PC. - Conditions liées aux équilibres. Solubilités dans l'eau des mélanges racémiques: T C 30,0 54,5 solubilité (% massique) 14,5 23,1 Solubilité de l'antipode: 9,1% à 30 C, rapport a= 1,59. Coordonnées du point L: 23,08% massique, température TL: 54,5 C. Evolution de THOMO avec l'excès énantiomérique (mélange racémique / (solvant + mélange racémique)) = 23,08% = constante. % antipode(-) 0 2 4 6 8 THOMO (OC) 54, 5 56 61, 5 65 68, 5 - Conditions liées à la cinétique. Température TB: 58 C. Température TF: 31 C. Cinétique de refroidissement: T = f(t). T ( C) 58 55 51 47 43 39 34 31 t (mn) 0 12 22 30 38 46 54 60 Durée de l'état de sursaturation de la solution L soumise à cette cinétique: 80 mn. Durée de cristallisation: 60 mn. - Conditions initiales. Excès énantiomérique initial: 5%. masse solvant (g) masse ( +) (g) masse (+) (g) r 00 9f 00 O 47 - Résultats. No masse antipode % pureté optique Compensation sol. pur (q) ( ) 23,1 % 1 1,02 (+) 97,5 1,432 2 1,20 (-) 94,0 1,769 3 1,46 (+) 93,0 1,663 4 1,65 (-) 97,5 1,443 1,60 (+) 98,3 0,552 6 1,64 (-) 98,5 1,687 7 1,72 (+) 99,1 1,650 8 1,70 (-) 92,4 1,800 9 1,66 (+) 91,8 1,842 1,69 (-) 97,8 ____ Masse moyenne de cristaux d'antipode pur (à partir de la manipulation N 4): 1,665 g. 5. Excès énantiomérique moyen 0,833 g, soit 8,47%. Pureté optique moyenne: 96,5%. c) Résultats obtenus par Amiard. - Conditions initiales. masse solvant ( 45 5 Concentration du mélange racémique: 23, 08%. 15. Excès énantiomérique: 10%. Température TD: 80 C. Température TF: 20 C. Masse de germes: nucléation spontanée à C sans agitation, après une durée non précisée par l'auteur. Temps de cristallisation: 60 mn (en agitant de temps en temps) - Résultats. 5. Masse moyenne d'antipode pur: 7,80g soit, en ramenant à la masse de solution racémique utilisée dans les essais: 1,55 g. Excès énantiomérique moyen: 3,9 g soit 8%. Pureté optique moyenne: 84,2%. L'utilisation de la méthode AS3PC a permis l'obtention d'une récolte d'antipode supérieure avec beaucoup plus de régularité et surtout avec une pureté optique nettement améliorée. REVENDICATIONS 1 - Procédé de dédoublement de deux énantiomères optiques par cristallisation préférentielle, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes suivantes: a) on réalise un ensemble composé du mélange racémique de cristaux sous forme de conglomérat, du premier énantiomère et de solvant, dont le point figuratif E, défini par les variables concentration et température TE, se situe dans le domaine biphasé du premier énantiomère en excès, et en équilibre avec sa solution saturée; b) on applique une loi de programmation du refroidissement de la température au mélange biphasé préparé à l'étape (a), ladite loi de programmation étant telle que les liqueurs-mères gardent une faible sursaturation qui privilégie la croissance de l'énantiomère présent sous forme de cristaux, tout en interdisant la nucléation spontanée du second énantiomère présent dans la solution; c) on adapte pendant toute la durée de la croissance cristalline de l'étape (b) une vitesse d'agitation légèrement croissante en fonction du temps de façon à ce que celle-ci soit à tout moment, suffisamment lente pour favoriser une croissance du premier énantiomère en évitant de générer des forces de striction trop importantes provoquant une nucléation non maîtrisée, et suffisamment rapide pour réaliser une suspension homogène et un renouvellement rapide de la liqueur-mère autour de chaque cristallite du premier énantiomère; d) on récolte les cristaux du premier énantiomère; e) on additionne aux liqueurs-mères résultant de la récolte réalisée à l'étape (d), le mélange racémique de cristaux sous forme de conglomérat, et on porte le nouvel ensemble à la température TE' = TE de sorte que le point figuratif E' soit symétrique de E par rapport au plan des mélanges racémiques du système solvant, antipode (-), antipode (+), ledit point E' se situant dans le domaine biphasé du second énantiomère en excès et en équilibre avec sa solution saturée; f) on applique la même loi de programmation du refroidissement qu'à l'étape (b), au mélange biphasé préparé à l'étape (e) contenant le second énantiomère, de sorte que les liqueurs-mères gardent une faible sursaturation pendant la cristallisation afin de privilégier la croissance de l'énantiomère présent sous forme de cristaux tout en interdisant la nucléation spontanée du premier énantiomère présent dans la solution; g) on adapte pendant toute la durée de la croissance cristalline de l'étape f), une vitesse d'agitation légèrement croissante en fonction du temps de façon à ce que celle-ci soit, à tout moment, suffisamment lente pour favoriser la croissance du second énantiomère en évitant de générer des forces de striction trop importantes provoquant une nucléation non maîtrisée, et suffisamment rapide pour obtenir une suspension homogène et un renouvellement rapide de la liqueur-mère autour de chaque cristallite du second énantiomère; h) on récolte les cristaux du second énantiomère; i) on additionne aux liqueurs-mères résultant de la récolte cristalline réalisée à l'étape (h), le mélange racémique de cristaux sous forme de conglomérat, pour obtenir un ensemble dont la composition est identique à celle de l'ensemble E initial; j) on répète les étapes (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) et (i) pour obtenir successivement le premier puis le second des deux énantiomères. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'aux (a) et (i), la masse de fins cristaux du premier énantiomère en équilibre avec sa solution saturée représente au maximun 50 % et de préférence entre, environ, 25 et 40 % de la récolte attendue. 3 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce qu'à l'étape (e), la masse de fins cristaux du second énantiomère en équilibre avec sa solution saturée représente au maximun 50 % et de préférence entre, environ, 25 et 40 % de la récolte attendue. 4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'aux étapes (b) et (f), la thermicité accompagnant le dépôt du premier énantiomère et du second énantiomère est intégrée dans la loi de programmation en température. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'aux étapes (e) et (i), on effectue des compensations en solvant. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'aux étapes (a), (e) et (i), les fins cristaux du mélange racémique sous forme de conglomérat qui sont ajoutés, ont subi avant d'être introduits, un traitement préalable accélérant l'étape de dissolution, tel que un broyage et un tamisage, un traitement par des ondes ultra-sonores, une lyophilisation partielle. 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'aux étapes (a), (e) et (i), on élève la vitesse d'agitation.