FR 2706459 A1 19941223 FR 9307293 A 19930617 - 1- aE NOUVEAUX DERIVES QUINOLONIQUES, LEUR PROCEDE D'OBTENTION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI EN CONTIENNENT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle concerne plus particulièrement de nouvelles quinolones fluorées portant un substituant azoté en position 7. Elle se rapporte spécifiquement à de nouveaux acides 7-hexahydro diazépinyl fluoroquinolone 3-carboxyliques de formule générale I o !F [ A.[COOH( (I) R dans laquelle R représente un hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué, un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou alcoyl carbonique ou aryl sulfonique ou un radical amino carbonyle de la forme Z -NH - C - (II) il o0 dans laquelle Z représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aralcoyle inférieur aryle mono- ou bicyclique éventuellement substitué lorsque R1 représente un radical alcoxy inférieur ou un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle éventuellement substitué, un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou alcoyl carbonique ou aryl sulfonique ou un radical amino carbonyle de la forme 2 - Z -NH - C- (II) Il dans laquelle Z représente un radical aleoyle inférieur, alcenyle inférieur, araleoyle inférieur, aryle mono- ou bicyclique éventuellement substitué lorsque R1 représente de l'hydrogène. Les composés de formule générale I peuvent être salifiés par un acide minéral ou organique comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide 5sethionique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide itaconique, l'acide ascorbique, l'acide gluconique, l'acide glucarique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide benzène sulfonique, l'acide p. toluêne sultonique, l'acide m.carboxybenzène sulfonique, l'acide salicyclique, l'acide 4-dipropylamino sulfonyl benzoïque ou l'acide m. sulfobenzoïque. Ces sels sont en règle générale assez solubles dans l'eau, surtout les sels d'acides mono-hydroxylés ou polyhydroxylés. Le carboxyle en position 3 peut aussi être salifié dans l'optique d'obtenir également des molécules solubles dans l'eau. Les sels d'amino acides basiques comme la lysine ou les sels d'amino sucres comme la N-methyl glucamine ou la glucosamine en sont des exemples. Dans ce qui précède, un radical alcoyle inférieur est défini comme une chaine hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. Le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle ou le terbutyle sont des exemples d'une telle substitution. Le radical alcoyle inférieur peut également être substitué notamment par un halogène, un alcoxy inférieur, un dialeoylamino alcoyle ou bien encore par un groupement (2,2-dialcoyl 1,3-dioxacyclopentyl-5) méthyle de formule CH 2 0 0 X R' R" dans laquelle R' et R" sont des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents, ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement dioxolénylméthyle de formule Ris OIs! oYo dans laquelle 0 R"' est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Lorsque R est un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, il comporte de 1 à 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ou cyclique, saturée ou non saturée. Les exemples de radicaux acyle sont notamment le formyle, l'acétyle, le propionyle, l'isobutyryle, le senecioyle, le lauroyle, le crotonoyle, le cyclopentyl carbonyle, le cyclohexyl carbonyle, le benzoyle, le dichlorobenzoyle, le trimethoxybenzoyle, le naphtoyle a et le naphtoyle a. I1 est également possible d'acyler l'azote par des dérivés d'acides sulfoniques comme l'acide. p.toluène sulfonique, l'acide para-aminobenzêne sulfonique ou l'acide diméthylamino naphtalène sulfonique. Un acide alcoylcarbonique comporte une chaine hydrocarbonée ayant de 1 & 4 atomes de carbone comme le méthyle, l'éthyle oul'isopropyle. Le reste aminocarbonyle dérive d'un isocyanate aliphatique, saturé ou insaturé, aralcoylé ou aromatique. Z est en particulier un radical 4- l alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical aralcoyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone au total, ou un radical aromatique mono- ou bicyclique homo- ou hétéro aromatique de formule générale yR2) p P / in A A dans laquelle Y est un groupe > CH ou > N A est de l'hydrogène ou le reste cyclique d'un homocycle à 6 maillons R2 est de l'hydrogène, un atome d'halogène, un alcoxy inférieur ou un radical trifluorométhyle et p est un nombre variant de 1 à 3 Des composés de structure proche ont été décrits dans la demande de brevet européen 0.493.608 (SS Pharmaceutical Co). Cependant, dans le cas de dérivés substitués par un radical hexahydrodiazépinyl, les produits préparés sont tous porteur d'un groupe carbonyle en position 5. En outre, lorsqu'ils sont substitués en position 8 par un atome d'halogène, l'exemple fourni est un atome de chlore. Les résultats des essais bactériologiques fournis pour un tel type de composés montrent que la présence d'un carbonyle entraine une diminution très nette de l'activité anti-bactérienne "in vitro" vis-à-vis des germes Gram négatif ce qui évidemment est très préjudiciable à l'utilisation thérapeutique. Des résultats du même genre ont été décrits dans la publication C.B ZIEGLER et Coll. J. Org. Chem. 33 (1990) 142-146 dans laquelle on compare les propriété antibactériennes de 7-hexahydro diazépinyl 6-fluoro quinolones. La présence d'un substituant sur l'un des carbones du cycle hexahydrodiazépinyle, comme un hydroxy ou un fluor, entraine une baisse d'activité par rapport au composé cyclique non substitué. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement: a) l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-(hexahydro 1,4-diazépinyl-1) quinolone 3-carboxylique et ses sels b) l'acide 6,8difluoro 1-cyclopropyl 7-(4-méthyl hexahydro 1,4-dia- zépinyl-1) quinolone 3-carboxylique et ses sels e) l'acide 6,8-difluoro 1- cyclopropyl 7-[(4-fluorophényl amino carbo- nyl)hexahydro l,4- diazépinyl-11 quinolone 3-carboxylique Les composés de la présente invention répondant à la formule générale I manifestent un spectre d'activité anti-bactérienne très étendu et sont particulièrement actifs sur les modèles animaux d'infection microbienne (E.Coli, Shigella ou Staphylocoques). Ils manifestent une bonne activité et surtout une grande diffusibilité dans les différents tissus. En raison de leur faible toxicité, ils conviennent donc pour une application thérapeutique en tant qu'agents anti-bactériens, notamment contre les infections microbiennes àa Gram positif ou à Gram négatif. Aux fins thérapeutiques, ils seront administrés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à la voie parentérale, digestive, rectale, topique ou permuqueuse. Parmi les formes pharmaceutiques appropriées, on pourra citer les solutés ou suspensions injectables réparties en ampoules, en flacons multi-doses ou en seringues auto-injectables, les comprimés nus ou enrobés ou pêllicules, les dragées> les gélules, les pilules, les solutés ou les suspensions buvables, les suppositoires, les collyres, les gouttes auriculaires, - 6 - les solutés ou suspensions nasaux, les crèmes, les pommades, les gels ou les solutions dans un solvant pénétrant pour l'application pereutanée. Ces formulations pharmaceutiques selon l'invention comprennent au moins un composé de formule générale I en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement- acceptable. Parmi les excipients inertes appropriés, on pourra citer: la cellulose et ses dérivés, les amidons et leur dérivés, le carbonate de Calcium, le phosphate tricalcique, le phosphate de magnesium, le beurre de cacao et les stéarates synthétiques, l'eau ou le sérum physiologique, les matières grasses naturelles ou synthétiques, les carbomères ou bien encore l'alcool benzylique ou le diméthyl sulfoxyde comme solvant pénétrant. La posologie unitaire en composé de formule I s'échelonne de 0,05 g & 0, 5 g par prise unitaire et de préférence de 0,1 g à 0,25 g. La posologie journalière pourra varier selon l'âge et le poids du sujet, la gravité de l'infection ou la nature de l'agent infectieux et de sa sensibilité aux composés de formule générale I, de la voie d'administration et de la durée du traitement, et notamment de 0,1 g à 1 g par jour. L'invention a encore pour objet, un procédé d'obtention des composés de formule générale I pour lesquels RI est différent d'un halogène qui consiste A faire réagir un acide 6,7-difluoro 1-cyclopropyl quinolone 3carboxylique avec une hexahydro 1,4-diazépine puis à soumettre, le cas échéant, le dérivé hexahydrodiazépinyl-1 formé à l'action d'un agent d'alcoylation, d'un agent d'acylation ou d'un agent d'aminocarbonylation. Selon un mode d'exécution préférée, la réaction d'amination a lieu dans un solvant polaire comme l'acétonitrile, en présence d'une base organique comme la pyridine, la triethylamine ou le 1,4-diazabicyclo [2,2,2]octane. Cette réaction a lieu en chauffant de préférence entre Q et la température d'ébullition et en particulier entre 60 et 120 0C - 7 -2706459 selon le solvant et l'agent basique. L'invention concerne également un procédé de preparation des composés de formule générale I pour lesquels R1 est un atome d'halogène qui consiste à soumettre un ester d'alcoyle d'acide 6,7-difluoro 8-halogeno 1-eyclopropyl quinolone 3-carboxylique a l'amination par l'".exahydro 1, 4-diazépine dans un solvant polaire en présence d'une base organique puis à alcoyler l'ester 7-aminé formé par action d'un agent alcoylant en présence d'un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux pour former le dérivé (4-aleoyl hexahydrodiazépinyl) de formule générale IlI o CO OR3 dans laquelle R et R3, identiques ou différents, sont chacun un radical aleoyle inférieur et R1 est un atome d'halogène que l'on saponifie en milieu alcalin pour former l'acide 7-amlno quinolone 3-carboxylique de formule I Il est également possible de former les composés de formule générale I au départ d'un ester d'alcoyle d'acide 6,7-difluoro 1cyclopropyl quinolone 3-carboxylique de formule générale IV F X I OOR I -8 dans laquelle X est de l'hydrogène ou un halogène que l'on hydrolyse en milieu acide pour former un acide 6,7-difluoro 1- cyclopropyl quinolone 3-carboxylique de formule générale V o E (V) N F dans laquelle X a les significations fournies ci-dessus condense celui-ci avec une hexahydrodiazépine de formule R4* H dans laquelle R4 est un groupe protecteur labile ou un radical alcoyle inférieur pour former un dérivé 7-hexahydrodiazépinique de formule générale o0 F COOH R-N R4- N i que l'on peut hydrolyser lorsque R4 est un radical protecteur labile pour former un dérivé o R4 est de l'hydrogène puis acyler à nouveau ou estérifier le carboxylpar action d'un diazoalcane en solution dans un solvant halogéno carbone. -9- Les composés de formule générale I peuvent être salifiés par addition d'un acide minéral ou organique en solution dans l'eau en tiédissant le mélange réactionnel pour faciliter la réaction. Par refroidissement le sel formé qui est peu soluble à basse température, cristallise et est séparé par filtration ou par aspiration. Les composés de formule générale I dans laquelle R est de l'hydrogène peuvent être acylés par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique comme un halogénure d'acide sulfonique, un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique ou bien un halogéno chloroformiate d'alcoyle en présence d'un accepteur de protons. On forme ainsi un composé de formule générale I F COOH R- R1 - dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R5 est le reste acyle d'un acide carboxylique, alcoylcarbonique ou d'un acide aryl sulfonique. Les composés de formule générale I peuvent également être acylés par un isocyanate d'alcoyle, d'alcényle, d'aralcoyle ou d'aryle pour former l'urée correspondante de formule générale - 10 - F OOH CN 1 R_ NH-Z dans laquelle Z est un radical alcoyle satueé ou non, aralcoyle ou un radical aromatique mono- ou bicyclique, homo- ou hetéro aromatique et R1 est de l'hydrogène, un alcoxy inférieur ou un halogène. L'invention concerne également un procédé d'obtention des dérivés (alcoyl complexe) hexahydro azépinyle dans lesquels le groupe hexahydro diazépinyle est substitué en position 4' par un radical dialcoyl dioxolanyl méthyle H2- I 0 R' R" dans lequel R' et R"' sont définis comme précédemment ou un radical dioxolenyl méthyle de formule o - ll - dans laquelle R"' est défini comme précédemment dans lequel on fait réagir un ester d'alcoyle d'acide quinolone 3-carboxylique de formule F COOR4 HN N dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R4 est un radical alcoyle inférieur avec un halogénure de 2,2-dialcoyl 1,3-dioxolanyl méthyle ou avec un halogénure de 4-alcoyl 1,3-dioxolenyl méthyle en présence d'un accepteur d'hydracide et d'un sel d'ammonium quaternaire. Par chauffage, la condensation puis la saponification de la fonction carboxylique se produisent. Par addition d'un acide organique comme l'acide acétique, on fait précipiter l'acide quinolone 3- carboxylique convenablement substitué. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE I Acide 6,8-difluoro 7-(hexahydro 1,4-diazépinyl-1) 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique On met en suspension 4,75 g d'acide 6,7,8- trifluoro 1-cyclopropyl quinolone-4 3-carboxylique dans 40 ml de pyridine et on tiédit jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite 3,6 g d'homopipérazine anhydre et on porte le chauffage à 80 C. On maintient 4 heures à cette température. Après refroidissement, on distille sous vide la pyridine. Le résidu est repris par 20 ml d'éthanol et laissé pendant 12 heures au - 12 - réfrigérateur. On sépare les cristaux formés, on lave à l'eau, puis à l'éthanol froid et on sèche. On recueille ainsi 2,17 g d'acide 6,8difluoro 7-(hexahydro 1,4-diazépinyl-1) 1-cyclopropyl quinolone 3carboxylique fondant à 238 . Le chlorhydrate a été obtenu par réaction dans l'acide chlorhydrique 5N en tiédissant à 100 environ pour dissoudre la quinolone. Par refroidissement, le chlorhydrate précipite sousforme cristalline. On sépare les cristaux par filtration sous vide, on les lave à l'eau puis à l'éthanol. On obtient ainsi des cristaux jaunes fondant au bloc Kofler au-dessus de 260 C. Préparation du lactate A la suspension de 5 g d'acide 6,8-difluoro 7-[hexahydro 1,4-diazé- pinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique dans 100 cm3 d'eau à C, on ajoute 4 g d'acide lactique. On obtient une solution limpide que l'on concentre sous vide. Le résidu est redissout dans l'éthanol bouillant. Par refroidissement, le lactate cristallise. Les cristaux sont séparés par filtration sous vide, on les lave à l'éthanol et on les sèche. On obtient ainsi 4,7 g de cristaux incolores (FK = 220-225 C (dec)) très solubles dans l'eau (Composé I). De la même façon, on a préparé au départ de l'acide 6,7-difluoro 1cyclopropyl quinolone 3-carboxylique, l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7(hexahydro 1,4-diazépinyl-l1)quinolone 3-carboxylique Composé IX (FK = 229 C) On en a préparé le chlorhydrate FK = 260 C Composé VIII et le lactate (Fk = 240 C) Composé VII EXEMPLE II Acide 6,8-difluoro 7-(hexahydro 1,4-diazépinyl-1) quinolone 3-carboxylique (Composé II) On prépare aussi le composé de l'exemple I par le procédé suivant: - 13 - On porte au reflux pendant cinq heures, un mélange de 16 g d'acide 1cyclopropyl 6,7,8-trifluoro quinolone 3-carboxylique, 17 g d'(hexahydro 1,4-diazépine), 160 ml d'acétonitrile et 80 ml de pyridine. Après refroidissement, on sépare le précipité formé et on l'essore, on le lave avec un mélange acétonitrile/pyridine (2:1) puis à l'eau et à l'éthanol. Après séchage, on obtient 15,9 g d'acide 7-substitué sous forme de cristaux blanc-crème (FK = 239-240 C). Composé II EXEMPLE III Acide 1-cyclopropyl 6,8-difluoro 7-[4-méthylhexahydro 1,4-diazépinyl-1] quinolone 3-carboxylique (Composé III) Stade A: On porte 16 heures à 70 C sous bonne agitation un mélange de 0,5 g de 1-cyclopropyl 6,7,8-trifluoro quinolone 3-carboxylate d'éthyle, de 20 ml d'acétonitrile, 10 ml de pyridine, puis 0,5 g d'(hexahydro 1,4- diazépine) et 0,5 g de 1,4-diazabicyclo [2,2,2]octane. Après refroidissement, on concentre sous vide, on reprend le résidu à l'eau, on épuise au chloroforme, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide. Stade B: Le résidu sec obtenu à l'étape précédente est placé dans un ballon et additionné avec 20 ml de toluène. On ajoute 1 g de carbonate de potassium, 1 ml d'iodométhane et 0,1 g de bromure de tétrabutyl ammonium. On chauffe le mélange 12 heures à 70 C. On élimine ensuite le toluène par distillation sous vide, on reprend le résidu par ml de soude N, 5 ml d'éthanol et on porte pendant 90 mn au reflux. Après refroidissement, on acidifie avec de l'acide acétique, on essore le précipité, on le lave à l'eau, à l'éthanol et on le sèche. On isole ainsi 0,22 g de dérivé N-méthylé sous forme de cristaux blanc-crème FK > 260 C. - 14 - Chlorhydrate Le produit obtenu au stade B est mis en solution dans 10 ml d'acide chlorhydrique 1N à 95 C. Par refroidissement, le chlorhydrate cristallise. On le sépare, on l'essore, on le lave à l'eau et à l'éthanol. On isole ainsi 0,11 g de cristaux jaunes FK > 260 C (composé III) PE 803 Lactate A la suspension de 0,3 g d'acide obtenu au stade B dans 10 ml d'eau chauffée à 90 C, on ajoute 0,5 g d'acide lactique. La solution ainsi formée cristallise par refroidissement. On sépare les cristaux, on les essore, on les lave à l'eau et à l'éthanol. On les sèche et on isole 0,20 g de cristaux incolores FK > 260 C De la même manière, on a préparé: l'acide 1- cyclopropyl 6-fluoro 7-(4'-méthyl hexahydro 1,4-diazépinyl-l') quinolone- 3 carboxylique................... FK > 260 C chlorhydrate...... ........... FK > 260 C lactate........................ FK > 260 C..DTD: EXEMPLE IV 4-[(dipropylamino sulfonyl) phényl] carboxylate de 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-(hexahydro 1,4-diazépinyl-1) quinolone 3-carboxylique Le point de fusion de ce sel est de 222 C. EXEMPLE V Acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[4'-aminophényl sulfonyl hexahydro 1, 4-diazépinyl-1] quinolone 3-carboxylique Ce sulfamide fond au-dessus de 260 C - 15 - EXEMPLE VI Acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-j4'-(aminophényl sulfonyl) hexahydro 1,4-diazépinyl-11 quinolone 3-carboxylique Ce sulfamide fond au-dessus de 260C G REXEMPLE VII Acide 4-[(3-hydroxycarbonylphényl sulfonyl) hexahydro 1,4-diazépinyl-1] 6,8-difluoro 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxyltque Ce composé est préparé à partir de chlorure d'acide m,.sulfobenzoique et d'acide 7- (hexahydro 1,4-diazépinyl-1) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl quinolone 3- carboxylique. Ce sulfamide est soluble dans l'eau en milieu alcalin (Composé V) (FK = 260 C). EXEMPLE VIII Acide 7-[4-(2-sulfonylphényl carbonyl) hexahydro 1,4-diazépinyl-l1 6,8-difluoro 1-cyclopropyl quinolone 3-caboxylique Composé VI Ce composé est préparé par action de l'anhydride o.sulfobenzoique sur l'acide 7-(hexahydro 1,4-diazépinyl-1) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl- quiinolone 3-carboxylique. Cet amide est soluble dans l'eau. (PK 205 C) XERMPLEIX Acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(p.méthylphényl sulfonyl) hexahydro 1, 4-diazépinyl-l] quinolone 3-carboxylique Ce produit a été préparé par réaction du chlorure de p.toluène sulfonyle sur l'acide 6-fluoro 1cyclopropyl hexahydro 1,4-diazépinyl-1 quinolone 3-carboxylique dans la soude aqueuse N- XEMPLE X Acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(4-fluorophénylamino carbonyl) hexahydro l,4-diazépinyl-1- quinolone 3-carboxylique - 16 - Au départ de l'isocyanate de 4-fluorophényle et de l'acide 7-hexahydro 1, 4-diazépinyl-11 6,8-difluoro quinolone 3-carboxylique on obtient la 4-fluorophénylurée dont le point de fusion est de 2140c Composé IV. De la même façon, on a préparé: - "'acide 6-fluoro 7-[(2-sulfonyl benzoyl) hexahydro 1,4-diazépinyl] 1-cyclopropyl quinolone 3- carboxylique FK 198 C et - l'acide 6-fluoro 7-(4-fluorophenyl aminocarbonyl hexahydro 1,4-diazépinyl) 1-cyclopropyl quinolone 3- carboxylique FK = 250 C MPn z nX Exemple de comprimés & 0,200 g de principe actif: acide 6,8-difluoro 7-(hexahydro 1,4-diazépinyl-1) quinolone 3-carboxylique.......................... 200 g amidon de blé................................. 60 g amidon de mais............ ..................... 10 g carboxyméthyl cellulose sel de sodium............. 25 g éthyl cellulose............*................DTD: . 15 g stéarate de Calc ium.................... 12,5 g * talc. .................................. 12,5 g pour 1000 comprimés finis au poids mOyen de 0,335 g..DTD: EPLE XII Etude bactériologique des composés selon l'invention Matériel et méthodes: Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence: * 4 espèces à gram positif: - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 Streptococcus faecalis ATCC 8043 - Staphylococcus aureus CB 951 - 17 - *3 espèces à gram négatif: - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 pl et pour une gamme de concentrations allant de 128 à 0,06 mg/l préparée à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/l. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité. L'inoculation se fait en ajoutant, dans chaque cupule, 10 pl d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18 h en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contienne environ 106 bactéries/ml. La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18h d'incubation à 37 . (*) microplaques et inoculateur Dynatech - 18 - Une première série d'essais à été effectuée en utilisant la Ciprofloxacine comme substance de référence. CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES (CMI) et BACTERICIDES (CMB) (en mg/l) j | S.AUREUS S.AUREUSIE.DECALISIA.BAUMANIIP.AERUGINOSAI E. COLI i Espèce ATCC 25923 CB 951 JATCC 80431ATCC 17904j ATCC 22853 |ATCC259221 Bactérienne T|,, C , Composés CMI CMB |CMIM jC MB C MI CMB CMICMB CMI CMBCM I CB CIPROFLOXACINE 0,5 >8 | 1 0,251 > 2 0,12 ! I, I 1- Composé I 10,5 8 1 0,06 1 2 0,061 Composé II 1 2 0,12 I8 0,121 I Composé III I 2 |8 >8 2 >8 2 1 Composé IV 10,251 0,5j 4 0,12 1> 8 0,5 1 - l i J cComposé V I1 18 8 > 2 1 j>8 j 1> 2 I Composé VI > 2> 2 __ j>8 j__ j > 2 j_2j_8 2 - 19 - Une deuxième série d'expériences a été effectuée en comparaison également avec la Ciprofloxacine. CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES (CMI) et BACTERICIDES (CMB) (en mg/l) Espèce S.AUREUS IS.AUREUSIE.DECALISJA.BAUMANIIP.AERUGINOSAI E. COLI [ Bactérienne JATCC 259231 CB 951 IATCC 80431ATCC 179041 ATCC 22853 jATCC259221 j, I , I, I T i T I 1 |Composés ICMI CMB |CMIJCMB ICMI ICMB CMI I CMB j CMI j CMB |CMI ICMB | I I I I I I 4 j j j j t i j t I i Composé VIII 0,5 10,5 I> 41> 4 1 1 2 10,1210,12 I 0,5 j 0,5 10,0610,251 I _ 1 __ I I I1 I I- I ' I I I I Composé II0,0610,12 IS 1,, t0,5 0,0310,03 0,5 1 I0,030,031 Composé IX,5 1,5 > 4 4 1 10,120,12 0,5 I0,5 0,120,5 CIPROFLOXACINE 0,12os4040,5 0,5 10,031 0,030,5,5 10,0310,01| ______0,61,1 I jj j j j j j j I 1-i 1-i,I I I I i I J 1 t 4 1 4 I 1, CIPROFLOXACINE I,202 [>4>4 0, 0,1 00j03 j, ,,,j 0,120,25I >4>4 05 j, 5 j,03 I00 j 0,5 j 0,5 jo,oio,oxlj I __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ { __ _ _ {_ _I __ __j__ _ _ _ i _ _ _ _ j _ _ __ __ _ _ i _ _ _ - 20 - EXEMNPLE XIII Etude bactériologique des composés selon l'invention vis-à-vis de souches cliniques Les composés de l'invention ont été testés comparativement à la Ciprofloxacine, sur une collection de souches bactériennes cliniques prélevées sur des malades dans les hôpitaux. Les souches essayées se sont avérées être, dans certains cas, résistantes aux antibiotiques et même, dans certains cas, résistantes aux quinolones (Branhamella). La sévérité des essais montre l'efficacité des composés essayés. - 21 - ESSAI DES COHPOSES SELON L'INVENTION SUR DES SOUCHES CLINIQUES COMPOSE COMPOSE CIPROFLOXACINE I II Souches E. COLI cef + 1 0,25 0,125 0,06 2 2 1 0,5 3 2 1 0,5 4 8 4 1 0,25 0,5 0,06 T | 0,25 0,25 0,06 SATLMONELLERT 1 0,25 0,5 0,125 2 0,25 0,25 0,125 3 0,25 0,25 0,03 4 0,25 0,25 0,06 0,5 0,5 0,125 I __ _ T 0,25 0,25 0,06 ENTEROBACTER 1 0,25 0,25 0,06 2 4 2 2 3 0,5 0,25 0,06 4 0,25 0,25 0,125 4 2 2 T 0,25 0,25 0,06 SER1RATIA I I I 1 I 32 32 j 32 21 2 1 2 1 3 2 2 2 0,5 T 0,25 0,25 0,06 PROTEUS MIRABILIS 1 1 1 0,125 2 0,125 0,125 0,06 3 32 32 8 4 1 1 0,25 1 1 0,125 I IIi PROTEUS MORGANII 1 I 0,25 0,025 0,06 2 j 0,125 0,25 0,06 I E0,25 0,25 0,25 T | 0,25 | 0,25 | 0,25 i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I _ __ _ _ I _ _ __ _ _ -22 - COMPOSE COMPOSE CIPROFLOXACINE I II Souches PSEUDOHONAS 1 2 4 1 2 4 4 1 3 2 2 0,5 4 8 8 4 2 2 0,5 T | 0,5 0,5 0,25 STAPHYLOCOQUE I I I I P PeflorMeti 1 0,5 0,5 0,5 2 0,5 0,5 0,5 3 1 0,5 0,5 4 1 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 PI PefloR Meti ' 1 32 32 32 2 64 64 64 3 32 32 32 4 32 32 32 64 32 32 T 0,5 0,5 0,5 STREPTOCOQUE A 1 j 1 j 1 j 1 2 1 1 1 3 1 1 1 4 1 0,25 0,5 1 0,25 0,5 STREPTOCOQUE B 1 64 32 32 *2 1 0,5 0,5 3 1 1 1 4 1 0,25 I 0,5 1 0,25 0,25 I II STREPTOCOQUE G 1 32 32 32 2 0,5 0,25 0,25 3 0,5 0,5 0,5 4 1 0,5 0,5 1 0,5 0,5 lj T 0,5 0,25 0,25 - 23 - COMPOSE COMPOSE CIPROFLOXACINE I II Souches I i I HAEM. INFL. B. LACT + 1 0,5 0,5 0,5 2 0,5 0,5 0,5 3 0,5 0,5 0,5 4 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 |T 0,5 0,25 0,25 HARM. INFL. B. LACT - 1 0,125 0,06 0,03 2 0,06 0,06 0,03 3 0,06 0,125 0,06 4 0,125 0,06 0,03 0,06 0,06 0,03 T 0,5 0,25 0,25 - 24- REVE N D I CATIONS 1 - De nouveaux acides 7-(hexahydro diazépinyl) fluoroquinolone 3carboxyliques de formule générale I sX COQU (3:) k-R dans laquelle R représente un hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué, un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, alcoyl carbonique ou aryl sulfonique ou un radical amino carbonyle de la forme Z- NH - C- (II) dans laquelle Z représente un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, aralcoyle inférieur, aryle mono- ou bicyclique éventuellementsubstitué lorsque R1 représente un radical alcoxy inférieur ou un atome d'halogène et R représente un radical alcoyle éventuellement substitué, un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, (alcoyl carbonique) ou aryl sulfonique ou un radical amino carbonyle de la forme - 25 - z- NH - C - (II) Il dans laquelle Z représente un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, aralcoyle inférieur, aryle mono- ou bicyclique éventuellement substitué lorsque R1 représente de l'hydrogène 2 - Les sels des composés de formule générale I selon la revendication 1 avec un acide minéral ou organique. 3 - Les sels des composés de formule générale I selon la revendication 1 avec une base minérale ou organique comme un amino sucre ou un amino acide basique. 4 - Un composé selon la revendication 1 dans lequel R est un radical alcoyle inférieur substitué par un halogène, un alcoxy inférieur, un dialcoylamino alcoyle, un (2,2-dialcoyl-1, 3-dioxacyclopent-5yl) méthyle de formule 0 O i' R" dans laquelle R' et R" sont des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents, ayant de 1 à 5 atomes-de carbone ou un groupement dioxolénylméthyle de formule - 26 - R"' CH 1- 1 o dans laquelle R"' est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone. - Un composé de formule générale I selon la revendication 1 dans lequel R est un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. 6 - Un composé de formule générale I selon la revendication 1 dans lequel R est un reste (amino carbonyle) de formule ZNICO dans laquelle Z représente un radical alcoyle, alcényle, aralcoyle ou aromatique mono- ou bicyclique homo- ou hétéro aromatique de formule générale tR2)P- A dans laquelle Y est un groupe > CH ou > N A est de l'hydrogène ou le reste cyclique d'un homocycle à 6 maillons R2 est de l'hydrogène, un atome d'halogène, un alcoxy inférieur ou un radical trifluorométhyle et p est un nombre variant de 1 à 3. - 27 - 7- Un composé selon la revendication 1 choisi dans le groupe constitué par l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-(hexahydro 1,4-diazépinyl-1) quinolone 3-carboxylique et ses sels. 8 - Un composé selon la revendication 1 choisi dans le groupe constitué par l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-(4-méthyl hexahydro 1,4-diazépinyl-1) quinolone 3-carboxylique et ses sels. 9- Un composé selon la revendication 1 à savoir l'acide 6,8-difluoro 1cyclopropyl 7-[(4-fluoro phénylamino carbonyl) hexahydro 1,4-diazépinyl-1] quinolone 3-carboxylique. - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I selon une des revendications 1 à 9 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement- acceptable. 11 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, topique ou permuqueuse. 12 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 10 et 11 dans laquelle la teneur en principe actif de formule générale I s'échelonne de 0,05 à 0,5 g par prise unitaire. 13 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 9 qui consiste à faire réagir un acide 6,7-difluoro 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique avec une hexahydro 1,4-diazépine puis à soumettre le dérivé hexahydro- diazépinique formé à l'action d'un agent d'alcoylation, d'un agent d'acylation ou d'un agent d'aminocarbonylation. 14 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 9 qui consiste à faire réagir un - 28 - ester d'alcoyle d'un acide 6,7-difluoro 8-halogéno 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique avec une hexahydro 1,4-diazépine dans un solvant polaire en présence d'une base organique, puis à alcoyler l'ester 7-aminé formé par action d'un agent alcoylant en présence d'un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux pour former un dérivé (4- alcoylhexahydro 1,4-diazépinyl) de formule générale III o F f COOR3 R - R1 dans laquelle R et R3, identiques ou différents, sont chacun un radical alcoyle inférieur et R1 est un atome d'halogène que l'on saponifie en milieu alcalin pour former l'acide 7-amino quinolone 3-carboxylique de formule générale I.