FR 2710268 A1 19950331 FR 9311258 A 19930922 La présente invention concerne l'utilisation de 5-cyclodextrines partiellement méthylées comme promoteurs d'absorption dans la préparation de compositions pharmaceutiques pour l'administration transcutanée de principes actifs. Les cyclodextrines sont en général connues pour leurs propriétés solubilisantes de nombreuses substances qui permettent d'obtenir des complexes d'insertion solubles dans l'eau. C'est le cas, en particulier, des compositions pharmaceutiques décrites dans le brevet DE 3118218. Il a été montré, d'autre part, que les cyclodextrines, et plus particulièrement la diméthyl-,-cyclodextrine, étaient capables d'augmenter la blodisponibilité d'hormones sexuelles ou de l'insuline lors d'une administration par vole nasale (EP 349091; Pharnm. Res., 7, 500-503, 1990; Pharm. Res., 8, 588-592, 1991). Il a été présentement montré que les [-cyclodextrines partiellement méthylées permettaient d'augmenter, de façon surprenante, le passage transdermique de principes actifs. Ces [-cyclodextrines partiellement méthylées peuvent ainsi être avantageusement utilisées comme promoteurs d'absorption dans des compositions pharmaceutiques pour la libération immédiate ou prolongée de principes actifs par vole transcutanée comme les pommades, les crèmes, les gels, les lotions ou les dispositifs transdermiques. Parmi les 5-cyclodextrines partiellement méthylées, on peut citer les diméthyl-5- cyclodextrines ou de degré de substitution voisin (comme le RAMEB de WACKER, le PMCD de RINGDEX ou les diméthyl-[-cyclodextrines commercialisées par CHINOIN ou NIHON CHEMICS), les triméthyl-5-cyclodextrlnes ou les méthyl-5cyclodextrines. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également renfermer un ou plusieurs excipients, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces excipients, on peut citer les solvants comme l'éthanol, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, le diméthylisosorbide, les tensloactifs comme les Tweens , les copolymères éthylène/vinylacétate (Elwax ...), les adhésifs comme les adhésifs acryliques, les acides gras saturés ou insaturés, ou leurs dérivés, les polymères, les huiles, les dérivés silicones, les conservateurs, les antioxydants... Dans ces compositions pharmaceutiques, les quantités de 5-cyclodextrines partiellement méthylées seront comprises entre 0,1 et 50 % de la masse totale de la composition, préférentiellement entre 0,5 et 10 %. 2 2710268 Parmi les principes actifs entrant dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer les estrogènes comme l'estradiol, les progestatifs, les médicaments à visée cardiovasculaire, les 5-bloquants, les antagonistes calciques, et d'autres agents hypotenseurs, les vasodilatateurs coronariens, les cardiotoniques, les vasodilatateurs périphériques, les vasodilatateurs cérébraux, les antipyrétiques, les analgésiques, les bronchodilatateurs, les antispasmodiques, les antiarthrltiques, les antitumoraux, les vitamines, les corticostéroides, les hormones polypeptidiques... Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Mise en évidence de l'augmentation du passage transcutané de l'estradiol en présence de B- cyclodextrines partiellement méthylées. Un test in vitro de perméabilité cutanée est réalisé à l'aide d'une cellule de diffusion appelée cellule de Frans (Frans, T.J., 1975, J. Invest. Dermatol. 64, 190-195), dans laquelle un fragment de peau dermatomée à 500 glm de rat "hairless" de 8 semaines sépare le compartiment extérieur et le compartiment récepteur. La cellule est maintenue à 32 C, le milieu récepteur est constitué d'un mélange alcool-eau (70-30 v/v). Des prélèvements sont effectués en continu durant 24 heures à un débit de 0,2 ml/min. Les prélèvements correspondant à 1 heure sont regroupés et dosés. ExemDle 1: Composition pharmaceutique sous forme d'une lotion Estradiol.. .................................................................... 5 g RAMEB 3.............................................................. DTD: ...........48,875 g Solution aqueuse d'hydroxyde de sodium N............. DTD: .........q.s.p. pH 7,4 Eau pour préparation injectable................... DTD: ....................q.s.p. 1000 ml..DTD: 3..2710268 Exemple la: Lotion témoin sans RAMEB Exemple 2: Composition pharmaceutique sous forme d'un dispositif transdermlque Estradiol................................................................ ....... 0,5 g Elwax 40W .............................................DTD: .......................45,6 g Acide oléique.............................. DTD: ....................................20,0 g Adhésif acrylique............. DTD: ................................................29,0 g RAMEB ............ DTD: ............................................................. 4,9 g Exemple 2a: Dispositif témoin sans RAMEB Les résultats obtenus dans le test de perméabilité cutanée sont regroupés ci-dessous: Exemple Flux (gg/cm2/h) i 2,4 la 1,2..DTD: 2 3,5 2a 1,0 Ces résultats montrent que l'utilisation du RAMEB permet d'obtenir un flux d'estradiol 2 fois plus important pour la lotion et 3,5 fois plus important pour le dispositif transdermique. 4 2710268 REVENDICATIONS 1/ Utilisation de P-cyclodextrines partiellement méthylées comme promoteurs d'absorption dans la préparation de compositions pharmaceutiques pour l'administration transcutanée de principes actifs. 2/ Utilisation de g-cyclodextrines partiellement méthylées selon la revendication 1 caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est un dispositif transdermique. 3/ Utilisation de P-cyclodextrines partiellement méthylées selon la revendication 1 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont des pommades, des crèmes, des lotions ou des gels. 4/ Utilisation de P-cyclodextrines partiellement méthylées selon la revendication 1 caractérisée en ce que la quantité de P-cyclodextrine partiellement méthylée est comprise entre 0.,1 et 50 % de la masse totale de la composition.