FR 2704226 A1 19941028 FR 9304769 A 19930422 La présente invention concerne des 3-désoxy oligosaccharides, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'héparine est un polysaccharide de la famille des glycosaminoglycanes, connu pour ses propriétés anticoagulantes. Il est connu (I. Bjôrk et U. Lindahl, "Molecular and Cellular Biochemistry", (1982), Dr. W. Junk Publishers - Pays-Bas) que la coagulation sanguine est un phénomène physiologique complexe. Certains stimuli, tels que l'activation de contact et les facteurs tissulaires, déclenchent l'activation successive d'une série de facteurs de coagulation présents dans le plasma sanguin. Quelle que soit la nature du stimulus, les étapes finales sont identiques: le facteur X activé (Xa) active le facteur 1l (également appelé prothrombine), lequel sous sa forme activée (facteur lia, également appelé thrombine) provoque la protéolyse partielle du fibrinogène soluble avec libération de la fibrine insoluble, constituant principal du caillot sanguin. Dans les conditions physiologiques normales, l'activité des facteurs de coagulation est régulée par des protéines telles que l'antithrombine III (AT!i1) et le cofacteur Il de l'héparine (HC Il), qui sont également présentes dans le plasma. L'AT II! exerce une activité inhibitrice sur un certain nombre de facteurs de coagulation et notamment sur les facteurs Xa et lia. L'inhibition du facteur Xa ou du facteur lia constitue donc un moyen privilégié pour obtenir une activité anticoagulante et antithrombotique puisque ces deux facteurs interviennent dans les deux dernières étapes de la coagulation, lesquelles sont indépendantes du stimulus déclencheur. Le pentasaccharide de formule: COO- O03 OS03 OS0 - O53 o os OHO OH 4 S O OH OHO - 0 OOH O0' HO NHR OH NHSO3- OSO3- NHSO3- (1) R =-COCH3 (2) R = -So3 représente la séquence minimale de l'héparine, requise pour la liaison à l'AT Ill. Ce composé (R = -SO3) a été obtenu il y a environ une dizaine d'années par synthèse chimique totale (P. Sinaï et ai, Carbohydrate Research (1984), 132 C5). -2- Depuis, un certain nombre d'oligosaccharides de synthèse, obtenus par synthèse chimique totale et ayant des activités antithrombotiques et anticoagulantes, ont été décrits dans la littérature. Le brevet EP-0 084 999 décrit des dérivés constitués d'unités monosaccharidiques acides uroniques (glucuronique ou iduronique) et glucosamine et possédant des propriétés antithrombotiques intéressantes. En dehors des substituants groupes hydroxy, ces composés contiennent des groupes N-sulfate, des groupes N-acétyle et dans certains cas, les groupes anomériques hydroxy sont remplacés par des groupes méthoxy. La demande EP-0 165 134 décrit aussi des oligosaccharides de synthèse ayant des activités antithrombotiques. Ces composés sont constitués d'unités monosaccharidiques acides uroniques et glucosamine et contiennent des groupes O-sulfate ou O-phosphate. Des dérivés d'acides uroniques et de glucosamine comportant en position 3 de l'unité glucosamine un groupe O-sulfate, sont aussi décrits dans la demande EP-0 301 618. Ces composés possèdent des propriétés antithrombotiques et anticoagulantes élevées. La demande de brevet EP-0 454 220 décrit des dérivés d'acides uroniques et de glucose possédant comme substituants des groupes O-alkyle ou O-sulfate. Ces derniers composés sont aussi doués de propriétés antithrombotiques et anticoagulantes. On a maintenant trouvé de manière surprenante qu'en remplaçcant un ou plusieurs radicaux hydroxy, ou des groupes O-alkyle, ou O-sulfate en position 3, d'une ou plusieurs unités saccharidiques, on obtient des oligosaccharides doués de propriétés biologiques intéressantes. En effet, les composés de la présente invention se distinguent des autres héparinoïdes de synthèse décrits dans la littérature, par leurs structures originales et par leurs propriétés biologiques puissantes et inattendues. Les composés de l'invention sont des 3- désoxy oligosaccharides possédant une très grande activité anti-facteur Xa, et une grande affinité pour l'AT II!. Par ailleurs, les composés de l'invention sont bien absorbés par le tractus digestif. Ce sont donc des produits qui peuvent être administrés par voie orale. La présente invention a plus particulièrement pour objet, les composés de formule 1: COQ- C OO - coo Oo3 xS-s AxJO3' C (t) x R2 0S03 OR R1 OSO3- R3 dans laquelle, - X représente un radical -OSO3, un radical de formule A, R-O (A) un radical de formule B, OSO3- R7 6 (B) R5 ou un radical de formule C, COO- OS03' R10 9 6 O (C) R8 R5 - Y représente un radical de formule D, R12 O0 R1 3 () OSO3- - R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, - R1, R3, R5, R7, R8, R10, R12 et R13 identiques ou différents, représentent chacun un radical hydroxy, un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical -OSO3, -4- R2, R4, R6, Rg et R11, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical -OSO3, à condition toutefois qu'au moins un des substituants présents R2 ou R4 ou R6 ou R9 ou Rl 1, représente un atome d'hydrogène, sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables et les acides correspondants. Par la suite, le terme "unité monosaccharidique", sera utilisé pour désigner l'unité osidique: o indépendamment des substituants qui seront liés à cette unité, en positions 2, 3 ou5. Concernant les radicaux B, C et D, la liaison $ signifie que dans certains cas, la configuration du carbone portant le substituant attaché par cette liaison, peut-être R et dans d'autres cas, S. Les composés de la présente invention sont des dérivés de 3- désoxysaccharides. Il faut donc qu'au moins une des unités monosaccharidiques à partir de laquelle les composés de l'invention sont formés, corresponde à la structure d'un 3-désoxymonosaccharide. Il en résulte que dans la formule 1, au moins un des substituants R2 ou R4 ou R6 ou R9 ou Rl1 représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène sont des produits préférés de l'invention. Les composés préférés de la présente invention sont aussi les composés de formule 1, dans laquelle, X représente un radical de formule (B) ou un radical de formule (C). -5- Ces composés répondent aux formules la et lb suivantes: COO R-- R6SO3 do r ^R12 (la R7- R5 R1 OS03- R3 OS03- COO- COO- : r-oOSO3' / r-- Ooso3 R12 Ro1 X0 OQ 0 - R R13 (lb) R8 R5 R1 OS03- R3 OS03- dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, Rjj, R12, et R13, ont la même signification que pour la formule I. On préfère plus particulièrement les composés de formule la. Les composés de formule I et plus particulièrement, ceux des formules la et lb, dans lesquelles: - R1, R3, R5, R7, R8, Rjo, et R13 identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical -OSO-, - R2, R4, R6 et Rg, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, - RIl représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -OSO- , à condition toutefois qu'au moins R2 ou R4 ou R6 ou R9 ou Rl1 représente un atome d'hydrogène, et, - R12 représente un radical hydroxy ou un radical -OSO-3 sont des composés préférés de l'invention. On préfère plus particulièrement les composés de formule I et notamment, ceux des formules la et lb dans lesquelles: - R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène, - R3, Rll et R12 représentent un radical -OSO3, et, R13 représente un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. -6- On préfère aussi plus particulièrement les composés de formule I et notamment, ceux des formules la et lb, dans lesquelles le radical alcoxy est un radical méthoxy. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Il: COOP4 C00p4 OP3 o o XI 2' P2 O. NH (11) I y CCi3 Ri' OPI dans laquelle, - X représente un radical chloroacétoxy, un radical lévulinyloxy, un radical de formule A, un radical de formule B1, OP5 R7F 'V R5' ou un radical de formule C1, COOP6 oP5 R10' R9' o (C1) R8' R5' - P1, P2, P3 et Ps, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur tel qu'un radical acyle acyclique de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical acétyle, un radical acyle aromatique, de préférence un radical benzoyle, un radical alcèn-2-yle de 2 à 7 atomes de carbone, de préférence un radical allyle, ou un radical benzyle, -7- - P4, P6, identiques ou différents représentent chacun un groupe protecteur tel qu'un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone de préférence un radical méthyle ou, un radical benzyle, - R1', R5', R8', identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical acyloxy acyclique de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical acétoxy, un radical acyloxy aromatique, de préférence un radical benzoyloxy, ou un radical alcèn-2-yloxy de 2 à 7 atomes de carbone, de préférence un radical allyloxy, - R7', Rio', identiques ou différents, ont les significations données pour RI' ou ils représentent un radical chloroacétoxy ou un radical lévulinyloxy, et, R2', R6' et Rg', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou ont les significations données pour Rî', avec un composé de formule III: R12' o c0RP7 RR13' (Il) HO R3 OP8 dans laquelle, - P7 a les significations données pour P4 dans la formule 11, - P8 a les significations données pour P1 dans la formule Il, - R4' et R1 ' identiques ou différents, ont les mêmes significations que R2' dans la formule 11, et, - R31, R12' et R13' identiques ou différents ont les significations données pour Ri' dans la formule Il, pour préparer les composés de formule IV: cOOP4 OP3 ) /- o o R3' R1 3 'P R3a dans laquelle, -8- - X', P1, P2, P3, P4, Rl' et R2' ont la même signification que pour la formule 11, - P7, R3' et R4' ont la même signification que pour la formule IIl, et, - Y représente un radical de formule D1: R1 2' 0 RR13' (D1) 0 OP8 dans laquelle, - P8, Rl1', R12' et R13' ont la même signification que pour la formule iili, que l'on soumet ensuite soit à une hydrogénation catalytique puis à une saponification et à une sulfatation, soit d'abord à une saponification, puis à une sulfatation et ensuite à une hydrogénation catalytique, soit d'abord à une hydrogénation catalytique, puis à une sulfatation et ensuite à une saponification pour obtenir les composés de formule 1. Le procédé décrit ci-dessus est le procédé préféré de l'invention. Toutefois, les composés de formule I peuvent être préparés par d'autres méthodes connues de la chimie des sucres, et notamment, en faisant réagir un monosaccharide comportant des groupes protecteurs tels que décrits par T.W. Green, dans Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) sur les radicaux hydroxy et éventuellement sur les radicaux carboxy s'il en dispose, avec un autre monosaccharide protégé, pour former un disaccharide sur lequel ensuite, on fait réagir un autre monosaccharide protégé, pour former un trisaccharide protégé à partir duquel, on peut obtenir un tetrasaccharide protégé puis un pentasaccharide protégé et ensuite, un hexasaccharide protégé (approche "pas à pas"). Les oligosaccharides protégés (tetra, penta et hexasaccharide) sont ensuite déprotégés et éventuellement sulfatés ou, d'abord partiellement déprotégés puis sulfatés et ensuite déprotégés, pour obtenir des composés de formule I. De tels procédés sont connus dans la chimie des glucides, et particulièrement décrits par G. Jaurand et ai dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 897- 900, par J. Basten et ai, dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 901-904, par J. Basten et ai, dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 905-910 et par M. Petitou et C.A.A. van Boeckel dans "Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues" pp. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992). Les composés de formule 11, lorsque X représente un radical de formule B1, peuvent être préparés en faisant réagir un monosaccharide activé sur son carbone anomère, comme par exemple un composé de formule V: OP5 o R7' ' SC2H5 (V) R5' dans laquelle, - Ps, R5', R6' et R7', ont la même signification que pour la formule B1, avec un composé de formule VI: c P4 0 HO 2' (VI) =2! R1' OP1 dans laquelle, - R1', R2', P1, P2 et P4 ont la même signification que pour la formule 11, pour obtenir ainsi un composé de formule VII: 0p5 C00p4 o R7' R6 o R' (Vil) R5' R1' OP1 dans laquelle, - Ps, Rs', R6' et R7', ont la même signification que pour la formule V, et, - RI', R2', P1, P2 et P4 ont la signification donnée pour la formule Il, -10- selon le procédé décrit par T. Peters et al dans Can. J. Chem., (1989), 67, pp. 491-496, et par G.H. Veeneman et J.H. van Boom dans Tetrahedron Letters (1990), 31, pp. 275-278. En traitant ce composé selon des procédés connus (R. Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed, England (1986), 25, (3), pp. 212-235), et notamment par acétolyse, traitement par la benzylamine puis par le trichloroacétonitrile, on obtient les composés de formule lI, dans laquelle X représente un radical de formule B1. La préparation de certains composés de formule VII, et notamment des composés pour lesquels R'2 et R'6 ont les significations données pour R'1 et ne représentent pas un atome d'hydrogène, est décrite par J. Basten et a/, (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 905910). Les composés de formule VIl peuvent être aussi préparés en faisant réagir les composés VI avec d'autres monosaccharides activés par exemple avec les composés de formule V\: --I 0p5 no R7' R6' Br (V') R5' dans laquelle, P5, R5', R6' et R7', ont la même signification que pour la formule V, Les composés de formule V pour lesquels R6' a les significations données pour Rj', et ne représente pas un atome d'hydrogène, sont des composés connus et décrits par M. Petitou et C.A.A. van Boeckel dans "Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues" pp. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992). Des composés de formule V dans laquelle R6' représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule VIII: OBz 0o BzO SC2H5 (VIII) OBz - 11 - dans laquelle Bz représente un radical benzoyle. Le composé de formule VIII est préparé à partir du 3-désoxy- 3 -D- ribo-hexopyranose (préparé selon la méthode de T.V. Rajanbabu décrite dans J. Org. Chem., (1988), 53, pp. 4522-4530), lequel est soumis à l'action de chlorure de benzoyle dans un solvant organique basique. Le composé ainsi obtenu est soumis à l'action d'éthanethiol, pour obtenir les composés de formule VIII. Les composés de formule Vl, quand R2' représente un atome d'hydrogène, peuvent aussi être obtenus à partir du composé de formule VIII, que l'on fait réagir avec du 1,6:2,3-di-anhydro- 3 -D-mannopyranose, pour obtenir un composé de formule IX: -OBz Bz0;t7 O (IX) BzO OBz dans laquelle Bz représente un radical benzoyle. Ce composé est ensuite soumis à l'action d'une base forte pour obtenir le 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy- f3 -D-ribo-hexopyranosyl)- P3 -D-man- nopyranose, composé de formule X: OH O OO-Es OS 3 (X) H O OH A partir du composé de formule X, et en utilisant des méthodes classiques [G. Jaurand et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 897-900; J. Basten et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 901-904; J. Basten et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 905-910; M. Petitou et C.A.A. van Boeckel "Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues" pp. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992)], on obtient les composés de formule Xl: -12- COOP4 o Oo P gO0 2 (Xl) R1 ja 1 Rj- Op1 dans laquelle, - R1', P1, P2 et P4 ont la même signification que pour la formule VII, et, - Pg représente un radical lévulinyle ou un radical chloroacétyle. Le composé de formule Xl est ensuite soumis à l'action de l'hydrazine pour obtenir les composés de formule VI dans laquelle R2' représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule IX, X et Xl sont des produits nouveaux, et font aussi partie de l'invention. Les composés de formule VIl pour lesquels R2' à les significations données pour Rl' et qui ne représente pas un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus de manière analogue en utilisant comme produits de départ, des dérivés protégés de glucose, activés au niveau de leur carbone anomère, au lieu des composés de formules VIII. La préparation de tels composés est décrite par M. Petitou et C.A.A. van Boeckel dans "Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues" pp. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992). Les mêmes auteurs décrivent aussi la préparation d'analogue des composés de formule IX contenant en position 3, un radical hydroxyle protégé. Les composés de formule Il, lorsque X' représente un radical de formule Cla: COOP6 oP R10' R9' /C R6' -O(c) R, O' 6 0 (Cla) R8' R5' dans laquelle, - R5', R6', Rs', R9', Rio', P5 et P6, ont la même signification que pour la formule C1, -13- peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule Vl avec un composé de formule Xlla: ó P6 oP5 cop 0p RRo R6'O XNH (Xi la) R8' R5' R5, dans laquelle Rs, R6', R8', R9', R10', P5 et P6, ont la même signification que pour la formule C1, pour obtenir un composé de formule Xlila: COOP6 OP5 C00P4 o oo 0 0 0 0 0 Ri 0 Ap 0 / g(XII Ia) R8' R5' RI' OP1 dans laquelle, - R5', R6', R8', R9', Rio', P5 et P6, ont la même signification que pour la formule C1 et, - RI', R2', P1, P2 et P4, ont les significations données pour la formule Il. Les composés de formule Xilla sont ensuite traités comme indiqué pour le composé VII, pour obtenir les composés de formule Il, dans laquelle X représente un radical de formule Cla. Les composés de formule Xlla quand Rg' représente un atome d'hydrogène, sont obtenus à partir des composés de formule XIV: COOP6 o00p6 R10'' (XIV) R8 R5' dans laquelle, - R5', R6', R8', R10o' et P6, ont la même signification que pour la formule C1, -14- lequel est soumis à une acétolyse, à une déprotection puis à l'action de trichloroacétonitrile. Les composés de formule XIV peuvent être obtenus à partir des composés de formule X, selon le procédé décrit pour les composés de formule Xl. Les composés de formule Xlla quand Rg' a les significations données pour RI' et ne représente pas un atome d'hydrogène, sont préparés à partir des dérivés du 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-D-glucopyranosyl)-f3-D- mannopyranose en appliquant le procédé décrit ci-dessus. Les dérivés du 1,6:2,3-dianhydro-4-O-(3- D-glucopyranosyl)-3-D-mannopyranose sont des produits connus et décrits par J. Basten et a! dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 905-910. Les composés de formule Il, lorsque X représente un radical de formule Clb: -OP5 O 0 R10 ' 0 R / Ob) R8' R5, dans laquelle, - R5', R6', R8', R9', Rio', P5 et P6, ont la même signification que pour la formule Cl, peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule Xllb: o- -OP5 OR COO R10 R9' NH (Xlb) R8' R5' CCI3 dans laquelle, - Rs', R6', R8', R9', R10', P5 et P6, ont les significations données pour la formule C1l, avec un composé de formule Vl, pour obtenir les composés de formule Xlllb: -15- 0-OP5 COOP4 R 1' OP6 o O o o R9L R O \2'O (XIIb) R8' R5' R1' OP1 dans laquelle, - Ri', R2', R5', R6', R8', R9', R10', P1, P2, P4, P5 et P6 ont les mêmes significations que pour la formule Xllla. Les composés de formule Xlllb sont ensuite traités comme indiqué pour les composés de formule Xllla pour obtenir les composés de formule 11, dans laquelle X représente un radical de formule Clb. Les composés de formule Xlib, quand Rg' représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés de formule X. Ce composé est transformé en un composé de formule XV: O O HO OU 3(XV) HO OH selon un procédé équivalent à celui décrit par Ichikawa et ai, dans Carbohydrate Research, (1988), 172, pp. 37-64. A partir de ce composé, et en utilisant des méthodes connues décrites par G. Jaurand et ai dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 897-900, par J. Basten et ai dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 901-904, par J. Basten et al dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 905-910 et par M. Petitou et C.A.A. van Boeckel "Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues" pp. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien - N.Y. (1992), on obtient les composés de formule XVI: -0 0 R O' OP O R10' COO ^ R8'o (XVI) R8' R5' dans laquelle, -16- - R5', R6', R8', R10' et P6, ont la même signification que pour la formule XlIb. Ces composés sont ensuite soumis à une acétolyse, puis traités par la benzylamine et le trichloroacétonitrile, pour obtenir les composés de formule XIIb. Les composés de formule Xlb pour lesquels Rg' ne représente pas un atome d'hydrogène mais a les significations données pour Ri', peuvent être obtenus de la même manière. Les différents intermédiaires permettant d'obtenir les composés de formule XlIb, dans laquelle, R5', R6', Rs', R10', P5 et P6, ont la même signification que pour la formule C1, et Rg' a les significations données pour Ri' et ne représente pas un atome d'hydrogène, sont des produits connus et leur préparation est décrite par G. Jaurand et al dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 897-900. Les composés de formule Il, lorsque X représente un radical de formule A et R2' représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir du composé de formule X, lequel est transformé en un composé de formule XVII: 0 H3C O H3 C > 4f( no L ^ (XV 11) H3C OH Le composé de formule XVII est par la suite, soit traité par le benzylate de sodium, puis acylé, soit traité par un halogénure d'aralkyle de préférence le bromure de benzyle, un halogénure d'alcèn-2- yle de préférence le bromure d'allyle puis traité par le benzylate de sodium et ensuite acylé, pour obtenir les composés de formule XVIII: H3C O \P C '(XVIII) H3C Rf Ris Op, dans laquelle Rl', P1 et P2 ont la même signification que pour la formule Il. -17- Les composés de formule XVIII sont traités ensuite en milieu acide pour obtenir les composés de formule XIX: OH O O HO ^^O/ (XIX) HO R1, Opi dans laquelle RI', P1 et P2, ont les significations données pour la formule Il. Les composés de formule XIX sont ensuite soumis à une silylation o10 sélective en position 6', traités pai l'anhydride lévulinique, oxydés selon les conditions de Jones, et estérifiés à l'aide d'un halogénure d'alkyle, soumis à une élimination du radical lévulinyle, et alkylés en milieu acide ou neutre, pour obtenir les composés de formule Il dans laquelle X représente un radical de formule A, et R2' représente un atome d'hydrogène. De la même manière, peuvent être obtenus les composés de formule Il, lorsque X représente un radical de formule A et R2' à les significations données pour Ri'. Les intermédiaires nécessaires pour la préparation de ces composés sont décrits dans la littérature et notamment par J. Basten et al, dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 905-910, et par C.A.A. van Boeckel et al dans J. Carbohydrate Chem. (1985), 4, p. 293. Les composés de formule III, quand R4' représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des composés de formule XX: 1 0 0 P 10 7 (XX) R3' OP8 dans laquelle, - R3', R1l', P7 et P8 ont les significations données pour la formule III, et - P10 représente un radical lévulinyle ou un radical chloroacétyle. -18- Les composés de formule XX sont soumis à une acétolyse, puis traités par la benzylamine, mis en réaction avec le réactif de Vilsmeïer, traités par un alcool en présence du carbonate d'argent et soumis ensuite à l'action de l'hydrazine, pour obtenir les composés de formule 111 attendus (R4' = H). Les composés de formule Ilii quand R4' à les mêmes significations que Rj', sont des composés connus. La préparation de tels composés est décrite dans la littérature par J. Basten et ai dans Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2 (n 9), pp. 905-910. Le procédé décrit ci-dessus permet d'obtenir les composés de l'invention sous forme de sels. Pour obtenir les acides correspondants, les composés de l'invention sous forme de sels, sont mis en contact avec une résine échangeuse de cations sous forme acide. Les composés de l'invention sous forme d'acides peuvent être ensuite neutralisés par une base pour obtenir un sel souhaité. Pour la préparation des sels des composés de formule 1, on peut utiliser toute base minérale ou organique, donnant avec les composés de formule 1I, des sels pharmaceutiquement acceptables. On utilise de manière préférentielle l'hydroxyde de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium. Les sels de sodium et de calcium des composés de formule 1, sont les sels préférés. Les composés de formule 1, objet de la présente invention, ont des propriétés pharmacologiques et biochimiques intéressantes. Ils possèdent plus particulièrement une grande activité anti-facteur Xa, et une grande affinité pour l'AT III. Comme cela a été mentionné précédemment, le facteur Xa active dans la cascade de coagulation la prothrombine en thrombine, qui protéolyse le fibrinogène soluble avec libération de la fibrine insoluble, constituant principal du caillot sanguin. L'inhibition du facteur Xa constitue donc un moyen privilégié pour obtenir une activité anticoagulante et antithrombotique. L'activité anti-facteur Xa (anti-Xa) des produits de l'invention a été évaluée à pH 8,4, selon la méthode décrite par Teien A.N. et Lie M., dans -19- Thrombosis Research (1977), 10, pp. 399-410, et il a été démontré que les produits de l'invention possèdent une activité anti-Xa égale ou supérieure à celle des héparinoïdes de synthèse déjà connus. L'affinité des composés de formule I pour l'AT III, a été déterminée parspectrofluorométrie, dans les conditions décrites par D. Atha et a/ dans Biochemistry (1987), 26, pp. 6454-6461. Les résultats des essais ont démontré que les composés de l'invention possèdent une très grande affinité pour l'AT III. Par ailleurs, I'activité antithrombotique globale des produits de formule I a été évaluée chez le rat, par un modèle de stase veineuse et induction par la thromboplastine, selon la méthode décrite par J. Reyers et ai dans Thrombosis Research (1980), 18, pp. 669-674. La DEso des composés de l'invention est au moins du même ordre ou inférieure à celle des autres héparinoides de synthèse déjà connus. Les composés de l'invention présentent donc une spécificité d'action et une activité anticoagulante et antithrombotique particulièrement intéressantes. Les résultats obtenus lors de différentes études pharmacocinétiques effectuées avec les produits de l'invention, ont démontré qu'ils sont très bien absorbés et que leur demi-vie est grande. Cela permet d'envisager lors de leurs utilisations en thérapeutique, la possibilité d'une administration unique journalière. Ces études ont aussi démontré que les produits de formule 1, objet de la présente invention, sont absorbés par le tractus digestif, sans que les quantités administrées ne soient prohibitives pour une utilisation en thérapeutique humaine. Les composés de l'invention sont donc utiles pour la préparation des compositions pharmaceutiques, administrables aussi bien par voie parentérale, que par voie orale. Les composés de formule I sont très peu toxiques; leur toxicité est parfaitement compatible avec leur utilisation comme médicaments. Les composés de l'invention peuvent aussi trouver leurs applications dans le traitement de la prolifération des cellules musculaires lisses, puisqu'il a été démontré qu'ils exercent un effet inhibiteur, sensiblement supérieur à celui de l'héparine, sur la croissance des cellules musculaires lisses. Les composés de l'invention sont aussi actifs sur l'angiogénèse et utiles pour le traitement de certaines infections dues aux rétrovirus. -20- Par ailleurs, les composés de l'invention exercent aussi une action protectrice et régénératrice sur les fibres nerveuses. Les composés de l'invention sont très stables et sont donc ainsi particulièrement appropriés pour constituer le principe actif de médicaments. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé de formule I ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses, telles que par exemple, des solutions injectables ou buvables, dragées, comprimés ou gélules. Les solutions injectables sont les formes pharmaceutiques préférées. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels, sont notamment utiles pour le traitement à titre préventif ou curatif, des troubles de la paroi vasculaire, tels que l'athérosclérose et l'artériosclérose, les états d'hypercoagulabilité observés par exemple à la suite d'opérations chirurgicales de développements tumoraux ou de dérèglements de la coagulation, induits par des activateurs bactériens viraux, ou enzymatiques. La posologie peut largement varier en fonction de l'âge, du poids et de l'état de santé du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection, ainsi que de la voie d'administration. Cette posologie comprend l'administration d'une ou plusieurs doses d'environ 0,5 mg à 1000 mg par jour, de préférence d'environ 1 à mg par jour par exemple de l'ordre de 20 mg par jour, par voie intramusculaire ou par voie sous cutanée, en administrations discontinues ou à intervalles réguliers, ou d'une dose journalière de l'ordre de 200 mg à 1000 mg par jour par voie orale. * Ces doses peuvent naturellement être ajustées pour chaque patient, en fonction des résultats observés et des analyses de sang préalablement effectuées. L'administration par voie sous-cutanée est la voie préférée. L'invention est illustrée par les exemples ci-après. -21 - PREPARATIONS PREPARATION I Ethvl 2,4,6-tri-O-benzovI-3-désoxv-1-thio-D-ribo-hexovpyranoside (Composé de formule VIII) STADE A 1,2,4,6-tétra-O-benzovl-3-désoxv- v -D-fibo-hexopyranose Chauffer à 600C pendant 4 heures, 66 mmole de 3-désoxy1,2:5,6-di- O-isopropylidène D-nbo-hexofuranose (T.V. Rajanbabu, J. Org. Chem. (1988), 53, pp. 4522-4530), en solution dans un mélange d'eau et d'éthanol et en présence d'une résine acide Dowex pour obtenir du 3-désoxy-D-dbo-hexopyranose. Evaporer à sec, puis, sécher en évaporant en présence de pyridine. Dissoudre le sirop ainsi obtenu dans 150 ml de pyridine et ajouter 356 mmole de chlorure de benzoyle. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Evaporer à sec, diluer dans du dichlorométhane, laver à l'eau et cristalliser dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 7,66 g de 1,2,4,6- tétra-O-benzoyl-3-désoxy- f -D-nbo-hexopyranose. Rendement: 30 % Point de fusion: 164 C [c]2 = + 1 (C = 1,33 dans CH2CI2) STADE B Dissoudre dans du toluène anhydre et sous atmosphère d'argon à C, 4,51 mmole du composé obtenu au stade précédent, puis ajouter 9,03 mmole d'éthanethiol. Ajouter 4,51 mmole de trifluorure de bore en solution dans l'éther éthylique et laisser sous agitation pendant 3 heures. Evaporer à sec après lavage à l'eau, et purifier le résidu obtenu sous forme de sirop sur colonne de silice. On obtient ainsi, 1,64 g d'un mélange d'anomères a. et f3 d'éthyl-2,4,6-triO-benzoyl-3- désoxy-1 -thio-D-ribo-hexopyranoside. Ce composé est utilisé sans procéder à une autre purification. Rendement: 70 % -22- PREPARATION Il Ethvl 2,4,6-tri-O-benzyl-3-désoxv-1thio-D-ribo-hexopyranoside (Composé de formule V) Dissoudre 5,82 mmole du composé obtenu à la Préparation I, dans un mélange de méthanol et de dichiorométhane (1:1 VN). Ajouter 0,90 mmole de méthanolate de sodium. Laisser le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures à 20 C puis neutraliser à l'aide d'une résine Dowex acide (AG 50 WX2). Filtrer et évaporer à sec. Dissoudre le résidu dans 18 ml de diméthylformamide anhydre, puis ajouter à 0 C, 19,7 mmole d'hydrure de sodium et 17,0 mmole de bromure de benzoyle. Laisser sous agitation pendant 2 heures puis, ajouter 34,1 mmole de méthanol. Evaporer les solvants réactionnels et purifier sur colonne de silice, pour obtenir 2,12 g du produit attendu sous forme de mélange d'anomères. Rendement: 76 % PREPARATION III 1.6:2.3 di-anhvdro-4-O-(2,4.6-tri-O-benzovIl-3-désoxv- B -D-ribohexopvrano- svyl)- 13 -D-mannopvranose (Composé de formule IX) Selon la méthode décrite par G.H. Veeneman et J.H. van Boom dans Tetrahedron Letters (1990), 31, pp. 275-278, dissoudre à -200C, 8,53 mmole du produit de la Préparation I et 7,25 mmole de 1,6:2,3-di-anhydro- 1 -D- mannopyranose dans 220 ml de toluène en présence d'un tamis moléculaire et de 21,3 mmole de N-iodosuccinimide, puis ajouter goutte à goutte 1,7 mmole d'une solution d'acide trifluorométhane sulfonique 0,04 M. Laisser le milieu réactionnel sous agitation pendant 2,5 heures, filtrer et purifier sur colonne de silice pour obtenir 3,07 g de 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(2,4,6-tri-O-benzoyl-3-désoxy-3 -D-ibo- hexopyranosyl)- 3 -D-mannopyranose. Cristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (90:10 VA/). Rendement: 65 % Point de fusion: 153 C [î]D = -12 (C = 1,10 dans CH2Cl2) -23- PREPARATION IV 1,6:2.3 di-anhydro-4-O-(3-désoxv- B -D-ribo-hexopyranosvl)- B -Dmannopyra- nose (Composé de formule X) Soumettre le 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(2,4,6tri-O-benzoyl-3-désoxy- 3 -D-nbo-hexopyranosyl)- 3 -D-mannopyranose à une débenzoylation à l'aide de méthanolate de sodium, pour obtenir le 1,6:2,3 di-anhydro-4-O-(3-désoxy- 3 -D- nbo-hexopyranosyl)-,3 -D-mannopyranose. Rendement: 95 % [C]D = -46 (C = 1,02 dans CH3OH) PREPARATION V 3-O-acétvl-1.6-anhvdro-2-O-benzvl-4-O-(benzvl-2-O-acétvl-3-désoxv- B -D- rbo-hexopyranosyluronate)- B -D-alucopvranose (Composé de formule Vl) Ce composé a été préparé à partir du 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3- désoxy- 3 -D-r/bo-hexopyranosyl)-,3 -D-mannopyranose, composé décrit dans la préparation IV, en utilisant des procédés analogues à ceux déjà décrits par M. Petitou et C.A.A. van Boeckel dans "Chemical Synthesis of heparin fragments and analogues" pp. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien - N. Y. (1992), et notamment: formation du 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy-4,6-di-O-isopropylidène-,3 -D-nrbohexopyrano- syl)- 3 -D-mannopyranose, réaction avec le benzylate de sodium, acétylation, élimination du radical isopropylidène à l'aide de l'acide acétique, silylation, réaction avec l'anhydride lévulinique, oxydation selon les conditions de Jones, estérification à l'aide de bromure de benzyle, et ensuite traitement par l'hydrazine. Les différents stades sont indiqués ci-après. STADE A OH o o o DMP, TsOH O O DMF OO H O OH OH -24- Ajouter dans une solution de 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy- 13 -D- r/bo-hexopyranosyl)- f -D-mannopyranose dans le diméthylformamide (5 mmole dans 35 ml) goutte à goutte et sous argon, 1,5 mmole d'acide p- toluène sulfonique (l'acide camphosulfonique peut aussi être utilisé) et 250 mmole de 2,2- diméthoxypropane. Laisser sous agitation pendant 2,5 heures puis ajouter 1,8 mmole de triéthylamine. Diluer avec du dichlorométhane, laver à l'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer à sec pour obtenir le 1, 6:2,3-di- anhydro-4-O-(3-désoxy-4,6-di-O-isopropylidène-f3-D-dbo-hexopyranosyl)- f3 -D- mannopyranose. Utiliser ce composé l'étape suivante sans procéder à une purification. Rendement: 81% STADE B O O BnONa BnOH oc, 81% OH H OBn I5 Ajouter à 5,0 mmole du composé obtenu au Stade A, 25 mmole de benzylate de sodium (solution 1 M dans l'alcool benzylique). Chauffer à 11 0 C pendant 30 mn. Refroidir, neutraliser à l'aide d'une résine Dowex acide (AG 50 WX2), filtrer et éliminer l'alcool benzylique en évaporant sous vide. Purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétone (3:1 VN). Le produit attendu est obtenu sous forme de sirop. Rendement: 81 % STADE C o -oo 0 (CH3C0)201 DMAP (C2H-5)3N. CH2CI2 'C, 85 % OH OBn OAc OBn Dissoudre 4, 90 mmole du composé obtenu au Stade B dans 22 ml de dichlorométhane, refroidir à 0 C et ajouter 19,6 mmole d'anhydride acétique, 1,96 mmole de 4-diméthylaminopyridine et 9,81 mmole de triéthylamine. Agiter à température ambiante pendant 45 mn. Ajouter du méthanol et maintenir sous -25 - agitation pendant encore 30 mm. Diluer ensuite le milieu réactionnel avec du dichlorométhane, laver avec une solution aqueuse de KHSO4, puis à l'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre, évaporer à sec pour obtenir le produit attendu sous forme de sirop. Purifier ensuite sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétone (9:1 VN) Rendement: 85 % STADE D O I I O OH O CH3COOH IH20 OAc 50C O Ac 'C, 90 9 / H - /W5.s) H OAc OBn OAc OBn Dissoudre 4,11 mmole du composé obtenu au stade précédent, dans 2,2 ml de 1,1-dichloroéthane et ajouter 123 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique (70 %). Laisser sous agitation pendant 35 mn à 50 C. Concentrer, ajouter du toluène et évaporer pour obtenir le produit attendu sous forme de sirop. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétone (1:1 VN). Rendement: 90 % STADE E OH 0- OtBDMS |O O Ac O 1) tBDMscI CH2CI2, DMAPLev( J H (C2H5)3N c OAc OBn OAc OBn OA OBn Dissoudre 3,61 mmole du composé obtenu au stade D dans 3,3 ml de dichlorométhane et ajouter 1,42 mmole de 4-diméthylaminopyridine, 10,82 mmole de triéthylamine et 5,41 mmole de chlorure de tertiobutyl diméthyl silyle. Laisser sous agitation pendant environ 1 heure à 20 C puis ajouter 43 ml de dichlorométhane anhydre et 10,8 mmole d'anhydride lévulinique. Laisser sous agitation pendant 2 heures, puis ajouter 150 ml de dichlorométhane, laver d'abord avec une solution aqueuse de KHS04, puis avec une solution aqueuse de -26- NaHS04, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer jusqu'à l'obtention d'un sirop brun. Utiliser le produit tel quel au stade suivant. STADE F COOH OtBDMS o 0 0 Cr03! H-2S04 O Acétone O'C Ac LevO LevO OAI OBn Ac OBn B OAc OBn Dissoudre 2,51 g du sirop obtenu au stade précédent dans 26 mi d'acétone, refroidir à 0 C puis ajouter 9,56 mmole de trioxyde de chrome et 4,2 ml d'une solution d'acide sulfurique 3,5 M. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Ajouter ensuite 250 mi de dichlorométhane, laver à l'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer jusqu'à l'obtention d'un sirop brun. STADE G Préparation du 3-O-acétyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-Oacétyl-3- désoxv-4-O-lévulinv1-B-D-ribo-hexopvranosvluronate)- B -D-alucopvranose (Composé de formule XI) CO OH OOB3n CO O O O O BnBr. KHCO3 DMF, 20'C o 1 heure à température ambiante. Diluer le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, laver à l'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer jusqu'à l'obtention d'un sirop brun. -27- Rendement global des stades E, F, G: 81 % STADE H COOBn OOBn Xo oX [ NH2- NH2, Pyr / CH3COOH O OAc 0 I HO Levo OAc OBn OAc OBn Dissoudre dans 13 ml de pyridine 3,61 mmole de 3,0-acétyl-1,6- anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy-4-O-levulinyl-J-D-dbo- hexopyranosyluronate)-f$-D-glucopyranose, composé obtenu au stade G. Refroidir à 0 C et ajouter 18,1 mmole d'hydrazine [solution 1 M dans un mélange de pyridine et d'acide acétique (3:2 VN)]. Laisser le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 mn à température ambiante. Concentrer, ajouter du dichlorométhane, laver avec une solution aqueuse de KHSO4, puis à l'eau et ensuite avec une solution aqueuse de NaHCO3 et à nouveau à l'eau. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec pour obtenir un sirop brun. Le 3-O- acétyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy-f3-D-rbo- hexopyronosyluronate)-13-D-glucopyranose est purifié sur colonne de silice en utilisant comme solvant un mélange de cyclohexane et d'acétone (2:1 VN). Rendement: 86 % [c]20 = -78 (C= 0,7 dans CH2CI2) PREPARATION Vl O-Ibenzvl-2-O-acétvl-3-désoxv-4-O-lévulinvl- B -D-ribohexopyranosvlurona- te)-(1 -> 4)-3,6-di-O-acétvl-2-O-benzvl-D-lucovpyranosvl) trichloroacétimida- te (Comnosé de formule Xlla) Ce composé a été préparé à partir du 3-O-acétyl-1,6-anhydro-2-O- benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy-4-O-lévulinyl- 13 -D-ribohexopyronosyl- uronate)-13-D-glucopyranose, composé décrit dans la Préparation V, selon des méthodes connues et notamment acétolyse, déprotection anomérique et formation de l'imidate. Les différents stades sont donnés ci-après. -28 - STADE A COOBn COOBn OAc oo o A S | (CH3CO)201TFA X ". Ac OAc -ooooo,: o 00o LevO Le v OAc OBn OAc OBn A 1,02 mmole de produit obtenu à la Préparation V, ajouter 102 mmole d'anhydride acétique et 10,2 mmole de trifluoroacétamide. Laisser le mélange pendant 2 heures sous agitation et sous argon. Evaporer ensuite jusqu'à l'obtention d'un sirop brun et purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (2:3 VN). STADE B COOBn OAc COOBnOAc 0 A it BnNH21CH2C[2 O O Oa OAa A OH LevO- Levo OAc OBn OAc OBn Dissoudre 1,52 mmole du composé obtenu au stade précédent dans le dichlorométhane et ajouter 57,9 mmole de benzylamine. Laisser sous agitation pendant 4 heures à température ambiante puis abandonner à - 20 C pendant une nuit. Ajouter de l'éther éthylique et laver avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Extraire avec du dichlorométhane, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer jusqu'à l'obtention d'un sirop brun. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétone (5:1 VN). STADE C COOBn OAc COOBn OAc o>0 o,4 CCI3CN I K2CO3 O O OH O NH LevO LevO OAc OBn OAc OBn -29- Utiliser 0,246 mmole du disaccharide obtenu au stade précédent en solution dans le dichlorométhane. Ajouter sous argon 0,39 mmole de carbonate de potassium et 1,23 mmole de trichloroacétonitrile. Laisser sous agitation pendant 16 heures, filtrer et évaporer à sec. Le O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy-4O- lévulinyl-J3-D-ribo-hexopyranosyluronate)-(1 -> 4)-3,6-di-O-acétyl-2-Obenzyl-D- glucopyranosyl) trichloroacétimidate est obtenu sous forme d'un mélange d'anomères. Rendement: 62 % (global) PREPARATION VII 1.6:2.3-di-anhvdro-4-O-(3-désoxy- a -D-ribo-hexovpyranosvl)- f -Dmannopv- ranose (Composé de formule XV - mélanae.luco et ido) STADE A 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxv-6-ido- 13 -D-ribo-hexopyranosvl)- B -Dmannopv- ranose A une solution de 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy- X -D-dbo- hexopyranosyl)- 3 -D-mannopyranose (22,81 mmole) dans 400 ml d'un mélange de dichlorométhane et d'acétonitrile, ajouter 68,43 mmole de triphénylphosphine, 68,43 mmole d'imidazole et 29,65 mmole d'iode. Laisser sous agitation à 70 C pendant 4 heures. Evaporer la solution et purifier le sirop ainsi obtenu sur colonne de silice, en utilisant comme solvant un mélange de dichlorométhane et d'acétone (10:1 VN). On obtient ainsi le 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy-6-ido- f3 -D-ribo- hexopyranosyl)- f3 -D-mannopyranose. Rendement: 72 % STADE B Dissoudre 23,4 mmole de 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy-6-ido- f3 -D- rbo-hexopyranosyl)- 3 -D-mannopyranose dans 150 ml de méthanol et ajouter 42 mmole de méthylate de sodium en solution dans du méthanol (1M). Chauffer le mélange pendant 9 heures à 800C, refroidir et purifier sur colonne Sephadex LH- , en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (1:1 VN). On obtient ainsi le 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy-5,6-exométhylène- 3 -Dnbo- hexopyranosyl)- f -D-mannopyranose. Dissoudre 13,3 mmole de ce composé dans 100 ml de tétrahydrofurane et ajouter goutte à goutte à 20 C, 54,4 mmole de diborane en solution dans le tétrahydrofurane. Laisser pendant deux heures sous agitation puis ajouter 65,28 mmole d'éthanol. Laisser sous agitation pendant une -30 - heure, puis ajouter 24 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3 M et 24 ml d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Chauffer à 50 C, neutraliser sur résine Dowex acide (AG 50WX4) et évaporer à sec pour obtenir du 1,6:2,3-dianhydro-4- O-(3-désoxy-a-D-ribo-hexopyranosyl)- 1 -D-mannopyranose sous forme d'un mélange de gluco et d'ido disaccharides (1:6,25). PREPARATION VIII 3-O-acétvyl-1.6-anhvdro-2-O-benzvl-4-O-(benzvl-2-O-acétvl-3-désoxy-4-Olévu- linyl- a -L-lyxo-hexopyranosvluronate)- B -D- estérification à l'aide de bromure de benzyle. Rendement: 45 % Les différents stades sont donnés ci-après. STADE A o o O O DMP.TsOH o OH DMF OO O-)\ 20-C O \v OH HO Dissoudre 3,6 mmole de 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy-(-D-rbo- hexopyranosyl)- f3 -D-mannopyranose dans 25 ml de diméthylformamide et ajouter 21,64 mmole de diméthoxypropane et 3,96 mmole d'acide ptoluènesulfonique (l'acide camphosulfonique peut aussi être utilisé). Laisser sous agitation pendant - 31 - 1 heure 30 mn et introduire 5,94 mmole de triéthylamine. Concentrer jusqu'à l'obtention d'un sirop et purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (2:3 VN). Rendement: 70 % STADE B 0 o Q BciONa O BnOHO 11 c0 o I HO OH OBn A 6,81 mmole du composé obtenu au stade A, ajouter 29,7 mmole de benzylate de sodium en solution dans l'alcool benzylique (1 M). Chauffer à 10 C sous agitation pendant 1 heure. Diluer ensuite avec 200 ml de dichlorométhane, puis neutraliser à l'aide d'une résine Dowex acide (AG 50 WX4), filtrer et évaporer sous vide pour obtenir un sirop brun. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'acétone (10:1 VN). Rendement: 85 % STADE C O o o o (CH3CO)20IDMAP O, O| O o OH (C2H5)3N' 0H2Ci2 Ac 'C o OH OBn OAC OBn Dissoudre 5,76 mmole du composé obtenu au stade B dans du dichlorométhane et ajouter 3,92 mmole de 4-diméthylaminopyridine, 72,27 mmole de triéthylamine et 65,7 mmole d'anhydride acétique. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 2 heures 30 mn puis ajouter 100 ml de dichlorométhane, laver avec une solution aqueuse de KHSO4 à 10 %, sécher sur sulfate de sodium anhydre, puis filtrer. Concentrer et purifier le sirop ainsi obtenu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'acétone (10:1 VN). []20 = -102 (C= 1,37 dans CH2Ci2) -32- STADE D o o O0 0 \ CH3COOH /H20 O O 0 60'C HO cc OAc OBn OAc OBn A 5,74 mmole du composé obtenu au stade C, ajouter 25 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 70 %. Chauffer à 80 C pendant 6 heures. Concentrer en évaporant en présence de toluène pour obtenir une poudre jaune. STADE E O o O O 1) CrO3I H2SO4 O H O 0 1) tBDMSCItBDMSO o(Vg Y Acétone OvC O H 2AcLevO2 2) BnBr. KHCO3 CH2CI2. DMAP LevO 2) BnBr. K03 HO (C2H5)3N DW. 20 OAC OBn 20 C OAc OBn OAc OBn o DMAP: 4-Diméthyl aminopyridine Bn: radical benzyle O O tBDMSCI Chlorure de tertiobutyl diméthyl silyleAc radical acélyle cOO o gOAc \BnBr:Bromure de benzyle Lev:radical lvuye LevO2: Anhydride lévulinique tBDMSi: radical terUtiobutyl LevO DMF Diméthyformamide dimryl silyle OAc OBn En utilisant le produit obtenu au stade précedent, procéder comme il est décrit dans la préparation V, stades E, F et G pour obtenir le 3-Oacétyl-1,6- anhydro-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy-4-O-lévulinyl--L-lyxohexo- pyranosyluronate)-,3-D-glucopyranose. Rendement global: 59 % PREPARATION IX Méthvl-3.6-di-O-acétvyl-2-O-benzvl-4-0-(benzvl-2-O-acétvl-3-désoxv- Lx L-I/xo- hexopyranosyluronate)- B -D-c.lucovpyranoside (Composé de formule III) Soumettre le disaccharide obtenu à la préparation VIII à une acétolyse, traiter avec de la benzylamine, faire réagir avec le réactif de VilsmeYer, puis, avec du méthanol en présence de carbonate d'argent. Ensuite, traiter le composé obtenu avec de l'hydrazine pour obtenir le méthyl-3,6-di-O-acétyl-2-Obenzyl-4-O- - 33- (benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy- a -L-Iyxo-hexopyranosyluronate)-,3 -Dglucopyrano- side. Les différents stades sont donnés ci-après: STADE A O O OAc 0 /- | (CH3CO)201 TFA CO OBn BSQTJ obtenir le produit attendu. Rendement: 92 % STADE B OO QAc OAc o o o o COOB OAa OAa BnNH2I(C2H5)20 OB O OH n( C OAc >_ OH LevO 20 Lev OAc OBn OAc OBn Dissoudre 1,52 mmole du composé obtenu au Stade A dans l'éther éthylique anhydre et ajouter 57,9 mmole de benzylamine. Procéder comme il est décrit dans le Stade B de la préparation VI pour obtenir le produit attendu. Rendement: 79 % STADE C O o O O OAc OAc COB Oa COH Br2 / D MFI Ph3 P Br 0oC / (CH2CI2) Lev Lev OAc OBn OAc OBn Préparer le réactif de Vilsmeier en mélangeant à 0 C, 2,15 mmole de brome et 2,15 mmole de triphényl phosphine dans 5 ml de diméthylformamide. -34- Filtrer le précipité blanc sous argon et ajouter en maintenant à la même température, 0,269 mmole du produit obtenu au Stade B, en solution dans 15 ml de dichlorométhane anhydre. Laisser le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 jours à température ambiante. Diluer ensuite avec du dichlorométhane, laver à l'eau refroidie à 0 C jusqu'à l'obtention d'un pH 6, sécher sur sulfate de sodium anhydre et concentrer jusqu'à l'obtention d'un sirop. Purifier sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique (5:1 VN). Rendement: 77 % STADE D OAc OAc COB CH3OH/AgCO3CF OAc Br _____ cOBi 0 A CH2C[2 O OAC LevO 20C LevO OAc OBn OAc OBn Mélanger 0,46 ml de méthanol, 0,34 mmole de carbonate d'argent et mg de sulfate de calcium dans 3 ml de dichlorométhane pendant une heure sous atmosphère d'argon à 0 C. Dissoudre 0,227 mmole du composé obtenu au Stade C dans 8 ml de dichlorométhane. Ajouter cette solution goutte à goutte au mélange réactionnel et laisser sous agitation à 200C pendant 20 heures. Protéger de la lumière. Diluer ensuite avec du dichlorométhane, filtrer et concentrer pour obtenir le méthyl-3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acétyl-3désoxy-4- O-lévulinyl-ac-L-lyxo-hexopyranosyluronate)-f3-D-glucopyranoside sous forme de sirop. Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique (5:1 VN). Rendement: 75 % [O]D = +27 (C= 1,18 dans CH2CI2) STADE E OAc OAc COdn AcH3 NH2-NH2 0CO O CH3 C Pyr/ CH3COOI'r LevO 0c HO OAc OBn OAc OBn Dissoudre 0,276 mmole du produit obtenu au stade précédent dans 2 ml de pyridine refroidie à 0 C et ajouter 1,38 ml d'une solution 1 M d'hydrate -35- d'hydrazine dans un mélange de pyridine et d'acide acétique(3:2 VN). Concentrer ensuite le mélange réactionnel, ajouter du chlorure de méthylène, laver avec une solution aqueuse de KHS04, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et concentrer jusqu'à l'obtention d'un sirop. Purifier sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique (3:1 VN) Rendement: 87 % [CC]D = +10 (C= 0,99 dans CH2CI2) PREPARATION X O-(2.4.6-tri-O-benzyl-3-désoxv- a -D-ribo-hexopyranosvl)-(1 --> 4)-O(benzvl -2-O-acétvl-3-désoxv- B -D-ribo-hexopyranosyluronate)-1 -> 4)-3-O-acétvl- * 1,6-anhvdro-2-O-benzyl- B -D-glucovpyranose (Composé de formule VII) Dissoudre 2,03 mmole d'éthyl-2,4,6-tri-0-benzyl-3-désoxy-1 -thio-D-ribo- hexopyranoside (Préparation II) et 1,69 mmole de 3-O-acétyl-1,6-anhydro2-O- benzyl-4-O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy- f3 -D-rbo-hexopyranosyluronate)- 3 -D- glucopyranose (Préparation V) dans du dichlorométhane, ajouter à 20 C du tamis moléculaire, puis, 5,07 mmole de trifluorométhane sulfonate d'argent et 1,52 mmole de brome. Laisser sous agitation pendant 45 minutes et ensuite, filtrer le mélange réactionnel, laver à l'eau, évaporer à sec. Purifier sur colonne de silice pour obtenir le produit attendu. Rendement: 35 % PREPARATION Xl O-(6-O-acétvl-2,4-di-O-benzyl-3-désoxy- a -D-ribo-hexopyranosyI)-(1 -> 4)1-0 -(benzvl-2-O-acétvl-3-désoxv-B-D-ribo-hexovpyranosvluronate)-(1 --> 4)34.6-di- O-acétvl-2-O-benzvyl- -D-glucovpyranosyl trichloroacétimidate (Composé de formule 11) Soumettre à une acétolyse, 0,51 mmole du composé obtenu à la Préparation X, en solution dans un mélange d'acide trifluoroacétique et d'anhydride acétique, traiter ensuite avec de la benzylamine dans l'éther éthylique puis, avec du trichloroacétonitrile dans le dichlorométhane en présence de carbonate de potassium, pour obtenir le produit attendu. Rendement: 50 % - 36 - EXEMPLE 1 Méthyl 0-(3-désoxy-2.4.6-tri-O-sulfo- a -D-r/bo-hexopyranosyI)4-(1 - 4)04-(3- désoxv-2-0-sulfo- B -D-ribo-hexovpyranosvluronate)-(1 -> 4)--0(2,3,6-triO- sulfo- a -D-.lucopyranosyl)-(1 -> 4)--043-désoxv-2-O-sulfo-0-L-Ivxohexopyv- ranosvluronate)-(1 -> 4)-2.3,6-tri-O-sulfo- 13 -D-. lucopyranoside tridecakis sel de sodium STADE A Méthyl O-(6-O-acétyl-2,4-O-benzvl-3-désoxv- a -D-nbo-hexovpyranosyl)-(1 -> 4)-O- (benzvli-2-O-acétvl-3-désoxv- B -D-nbo-hexovpyranosvluronate)-(1 -> 4)-O(3.6-di- O-acétyl-2-O-benzvl- a -D-glucovpyranosvyl)-(1 -> 4)-O-(benzvl-2-Oacétvl-3- désoxv- a -L-/yxo-hexopyranosyluronate)-(1 --> 4)-0-3,6-di-O-acétyl-2-Obenzyl- B -D-qlucopvranoside Dissoudre 0,121 mmole du composé décrit dans la Préparation Xl et 0,093 mmole du composé de la Préparation IX dans 3,2 ml de dichlorométhane. Refroidir à - 20 C en présence de tamis moléculaire et sous atmosphère d'argon, ajouter 0,470 ml d'une solution de trifluorométhane sulfonate de triméthylsilyle en solution dans le dichlorométhane. Laisser sous agitation à -20 C pendant 1 heure, puis, filtrer le milieu réactionnel, laver à l'eau, évaporer et purifier sur colonne Sephadex LH-20 en utilisant comme solvant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (1:1 VN), puis sur une colonne de silice en utilisant comme solvant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (3:2 VN), pour obtenir le produit attendu. Rendement: 62 % STADE B Dissoudre 0,052 mmole de produit obtenu au stade précédent, dans un mélange de dichlorométhane (0,43 ml) et de méthanol (1,7 ml). Ajouter ensuite 85 mg de palladium à 10 % sur charbon et laisser le mélange pendant 4 heures à C et sous légère pression d'hydrogène. Filtrer et évaporer à sec pour obtenir le méthyl O-(6-O-acétyl-3-désoxy- a -D-rbo-hexopyranosyl)-(1 -> 4)-O-(2-Oacétyl-3- désoxy- 3 -D-rbo-hexopyranosyl uronique acide)-(1 -> 4)-O-(3,6-di-Oacétyl- a -D- glucopyranosyl)-(1 -> 4)-O-(2-O-acétyl-3-désoxy- ca -L-lyxo- hexopyranosyl uroni- que acide)-(1 -> 4)-3,6-di-O-acétyl- 1 -D-glucopyranoside. Dissoudre ce composé dans 0,96 ml d'éthanol, refroidir à 0 C puis ajouter 0,30 ml d'hydroxyde de sodium - 37- M. Laisser sous agitation à 0 C pendant 5 heures, purifier sur colonne Sephadex G-25, en utilisant comme éluant de l'eau. Evaporer à sec pour obtenir le méthyl O-(3-désoxy- a -D-rbo-hexopyranosyl)-(1 -> 4)-O-(3-désoxy- f3 D-ribo- hexopyranosyl uronique acide)-(1 -4 4)-O-(a -D-glucopyranosyl)-(1 -> 4)O-(3- désoxy- a -L-lfyxo-hexopyranosyl uronique acide-(1 -> 4)- 13 - Dglucopyranoside. Dissoudre ce composé dans 5 ml de diméthylformamide, évaporer à sec, puis dissoudre à nouveau sous atmosphère d'argon dans 2, 6 ml de diméthylformamide anhydre. Ajouter 302 mg de complexe trioxyde de soufre triéthylamine et agiter pendant 20 heures à 55 C. Refroidir le milieu réactionnel, ajouter 491 mg de bicarbonate de sodium en solution dans l'eau et laisser sous agitation pendant 3 heures. Purifier sur colonne Sephadex G-25 en utilisant comme solvant de l'eau puis lyophiliser pour obtenir le méthyl O-(3-désoxy-2,4,6-tri-O-sulfo- a -D-nbo- hexopyranosyl-(1 --> 4)-O-(3-désoxy-2-O-sulfo- 13 -D-rbohexopyranosyluronate)- (1 --> 4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo- a -D-glucopyranosyl-(1 -> 4)-O-(3-désoxy2-O-sulfo- a -L-lyxo-hexopyranosyluronate-(1 -> 4)-2,3,6-tri-O-sulfo- 13 -Dglucopyranoside tridecakis sel de sodium. Rendement: 65 % [a]D = + 25 (C = 0,52 dans H20) Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (500 MHz, solvant DPO) H1: 4,78 ppm J1-2: 7,3 Hz; H'1: 5,22 ppm, J1'-2': 1,8 Hz; H"I: 5,26 ppm, J1"- 2": 3,5 Hz; H"'I: 4,78 ppm, J1"'-2"': 5,4 Hz; H"": 5,16 ppm, J1""-2"": 3, 3 Hz. EXEMPLE 2 Méthvl 04-(3-désoxv-2,4.6-tri-O-sulfo- a -D-ribo-hexopvranosvl)-(l1 -> 4)-043- désoxy-2-0-sulfo- B -D-ribo-hexopvranosvluronatel4-l -> 4)-O-(42.3.6-triO- sulfo- a -D-alucopyranosyl)-(41 -> 4)-O-(3-désoxv-2-0-méthvl- a -L-Ivxohexo- Pvranosvluronate)l41 -> 4)-2.3.6-tri-O-sulfo- B -D-lucovpyranoside dodecakis sel de sodium Ce composé a été préparé à partir du O-(6-O-acétyl-2,4-di-O-benzyl-3- désoxy- a -D-nbo-hexopyranosyl)-(1 --> 4)-O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy13 -D- nibo-hexopyranosyluronate)-(1 -> 4)-3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-Dglucopyranosyl trichloroacétamidate et du méthyl 3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-4-O-(benzyl2-O- méthyl 3-désoxy- a -L-lyxo-hexopyranosyluronate)- 13 -D-glucopyranoside selon le procédé décrit dans l'Exemple 1. Le méthyl 3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-4O- -38 - (benzyl-2-O-méthyl 3-désoxy-x -L-lyxo-hexopyranosyluronate)- 13 -Dglucopyrano- side a été préparé à partir du 1,6:2,3-di-anhydro-4-O-(3-désoxy- 13 -Dnbo- hexopyranosyl)- 3 -D-mannopyranose, selon un procédé similaire à ceux décrits dans les Préparations VII, VIII et IX. [a]2 = + 25 (C = 0,48 dans H20) Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (500 MHz, solvant D90) H1: 4,82 ppm J1-2: 4,2 Hz; H'1: 5,08 ppm, J1'-2': 1,0 Hz; H"1: 5,27 ppm, J1"- 2": 3,7 Hz; H"'I: 4,76 ppm, J1"'-2"': 7,7 Hz; H"": 5,15 ppm, J1""-2""': 3,5 Hz. EXEMPLE 3 Méthyl 04-(3-désoxv-2.4-di-O-méthvl-6-O-sulfo- a -D-ribo-hexopvranosvl)- 1 -> 4)-O-(3-désoxv-2-O-sulfo- B -D-ribo-hexopyranosvluronate)4-(1 -> 4)-O(42.3,.6- tri-O-sulfo- a -D-aclucopvranosyl)4-(1 -> 4)--043-désoxv-2-O-sulfo- oa L-Ivxo- hexopvranosvluronate)-(1 -> 4)-2,3,6-tri-O-sulfo- 13 -D-Alucovpyranoside unde- cakis sel de sodium Ce composé a été préparé à partir du O-(6-O-benzyl-2,4-di-O-méthyl-3- désoxy- a -D-ribo-hexopyranosyl)-(1 --> 4)-O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy3 -D- nfbo-hexopyranosyluronate)-(1 -> 4)-3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-Dglucopyranosyl trichloroacétamidate et du méthyl 3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-4-O-(benzyl2-O- acétyl 3-désoxy- ac -L-lyxo-hexopyranosyluronate)- f3 -D-glucopyranoside selon le procédé décrit dans l'Exemple 1. Le O-(6-O-benzyl-2,4-di-O-méthyl-3désoxy- a - D-rbo-hexopyranosyl)-(1 -> 4)-O-(benzyl-2-O-acétyl-3-désoxy- f3 -D-ibohexopy- ranosyluronate)-(1 --> 4)-3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-D-glucopyranosyl trichloroa- cétimidate a été préparé à partir de l'éthyl 6-O-benzyl-2,4-di-O-méthyl3-désoxy-1- thio- 3 -D-ribo-hexopyranoside et du 3-O-acétyl-1,6-anhydro-2-O-benzyl-4O- (benzyl 2-O-acétyl-3-désoxy- f3 -D-ribo-hexopyranosyluronate)- 13 -Dglucopyra- nose, selon le procédé décrit dans la préparation X. []DM = + 24 (C = 0,6 dans H20) Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton; (500 MHz, solvant DO) H1: 4,77 ppm J1-2: 5,0 Hz; H'1: 5,22 ppm, J1'-2': 2,2 Hz; H"1I: 5,24 ppm, J1"- 2": 3,7 Hz; H"'I: 4,76 ppm, Ji"'-2"': 7,5 Hz; H"": 5,10 ppm, J1""-2"": 3, 6 Hz. - 39 - EXEMPLE 4 MéthyI O-(3-désoxv-4-O-méthvl-2,6-di-O-sulfo- c -D-r/bo-hexopyranosvl)-1 - 4)-O-(3-désoxv-2-O-sulfo- B -D-ribo-hexopyranosvluronate)4-(1 - 4)-O-(2. 3.6- tri-0-sulfo- c -D-.lucopvranosvl)-(1 -> 4)--043-désoxv-2-0-sulfo- a -LIvxo- hexopyranosvluronate)-(1 -- 4)-2,3.6-tri-O-sulfo- B -D.-lucopyranoside dode- cakis sel de sodium Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à partir du composé décrit dans la Préparation IX, et du O-(2,6-di-Obenzyl-4-O- méthyl-3-désoxy- a -D-ribo-hexopyranosyl)-(1 -* 4)-O-(benzyl-2-O-acétyl3-désoxy -, -D-nribo-hexopyranosyluronate)-(l -* 4)-3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-Dglucopy- ranosyl trichloroacétimidate. Ce dernier dérivé trisaccharidique a été préparé à partir de l'éthyl-2,6-di-O-benzyl-4-O-méthyl-3-désoxy-1 -thio-D-nribohexopyrano- side, et du composé décrit dans la Préparation V, selon le procédé décrit dans les Préparations X et Xl. [O]2 = + 22 (C = 0,54 dans H20) Spectre de résonance ma.nétique nucléaire du proton (500 MHz solvant D?0) H1: 4,78 ppm J1-2: 5,1 Hz; H'1I: 5,22 ppm, J1'-2': 2,6 Hz; H"I: 5,27 ppm, J1"- 2": 3,9Hz; H"'1:4,75 ppm, J1"'-2"': 7,9Hz; H"": 5,11 ppm, J1"'-2"": 3,5 Hz. EXEMPLE 5 Méthyl 04-(3-désoxv-2.4.6-tri-0-sulfo- a -D-ribo-hexovpyranosvll-(1 -> 41-04-(3- désoxv-2-0-méthvl- B -D-ribo-hexopyranosyluronate)-(1 -> 4)-O-(2,3.6-triO- sulfo- a -D-qlucovpyranosvl)4-(1 -> 4)--043-désoxv-2-0-méthvl- a -L-Ivxohexo- Pvranosvluronate)-(1 -> 4)-2,3,6-tri-0-sulfo- B -D-,lucopyranoside undecakis sel de sodium Ce composé a été préparé à partir du méthyl 3,6-di-0-acétyl-2-O- benzyl-4-0-(benzyl-2-0-méthyl-3-désoxy- a -L-/yxo-hexopyranosyluronate)13 -D- glucopyranoside et du 0-(6-0-acétyl-2,4-di-0-benzyl-3-désoxy- a -D-r/bohexo- pyranosyl)-(1 --> 4)-0-(benzyl-2-0-méthyl-3-désoxy- f3 -D-dribohexopyranosyluro- nate)-(1 -> 4)-3,6-di-0-acétyl-2-0-benzyl-D-glucopyranosyl trichloroacétimidate, selon le procédé décrit dans l'Exemple 1. Le trisaccharide utilisé comme produit de départ a été préparé à partir du 3-0-acétyl-1,6-anhydro-2-0-benzyl-40- (benzyl-2-0-méthyl-3-désoxy-,B -D-fibo-hexopyranosyluronate- fi -Dglucopyrano- -40 - se et du composé décrit dans la Préparation II, selon le procédé décrit dans les Préparations X et Xl. [a]0 = + 20 (C = 0,39 dans H20) Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton: (500 MHz, solvant DsO) H1: 4,83 ppm J1-2: 3,0 Hz; H'1: 5,11 ppm, J1'-2': 2,0 Hz; H"1: 5,31 ppm, J1"- 2": 3,3 Hz; H"'I: 4,68 ppm, J1"'-2"': 7,7 Hz; H"": 5,18 ppm, J1""-2"": 3, 2 Hz. EXEMPLE 6 Méthyl O-(3-désoxv-2.4,6-tri-O-suifo- a -D-ribo-hexopyranosvl)-(l1 -> 4)043- désoxv-2-O-méthyl- 3 -D-ribo-hexopyranosyluronate)-(1 --> 4)-O-(42.3,.6tri-O- sulfo- a -D-alucopyranosyl)-(1 -> 4)-O-(3-désoxv-2-0-sulfo- a -L-Ivxohexo- Pyranosyluronate)-(1 -> 4)-2.3,6-tri-O-sulfo- 13 -D-glucopyranoside dodecakis sel de sodium Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, à partir du O-(6-O-acétyl-2,4-di-0-benzyl-3- désoxy- a( -D-dbo-hexopyranosyl)-(1 --> 4)-O-(benzyl-2-O-méthyl-3-désoxy- 3 -D-ribo-hexopyranosyluronate)-(1 --> 4)-3,6- di-O-acétyl-2-O-benzyl-D-glucopyranosyl trichloroacétimidate, et du composé décrit dans la Préparation IX. [a]20 = + 30 (C = 0,40 dans H20) Spectre de résonance magnétique nucléaire du oroton; (500 MHz. solvant DO) H1: 4,77 ppm J1-2: 5,0 Hz; H'1: 5,20 ppm, J1'-2': 2,5 Hz; H"1: 5,27 ppm, J1"- 2":4,0 Hz;H"'1:4,67 ppm, J1"'-2"': 8,0 Hz; H"": 5,14 ppm, J1""-2"": 3,5 Hz. EXEMPLE 7 Méthvl O-(3-désoxv-2.4.6-tri-O-sulfo- a -D-r/bo-hexopyDvranosyI)-.1 -4)-0-(3- désoxv-2-O-méthvyl- B -D-ribo-hexopynvranosyluronate)l-(1 -> 4)-04-(2.3. 6-tri-0- sulfo- a -D-.qlucovpyranosvl)4-(1 -> 4)-0-(3-0-méthyI-2-0-sulfo- a -Lidovpyra- nosvluronate)-(1 --> 4)-2.3,6-tri-O-sulfo- a -D-1lucopyranoside dodecakis sel de sodium Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, à partir du O-(6-O-acétyl-2,4-di-O- benzyl-3-désoxy- a -D-nbo-hexopyranosyl)-41 -> 4)-O-(benzyl-2-O-méthyl-3-désoxy-,3 -D-f/ibo-hexopyranosyluronate)-(1 -> 4)-3,6- di-O-acétyl-2-O-benzyl-D-glucopyranosyl trichloroacétimidate, et du méthyl-2,3,6- -41 - tri-O-benzyl-4-O-(benzyl-2-O-benzyl-O-3-méthyl- a -Lidopyranosyluronate)- a -D- glucopyranoside. Ce dernier composé a été préparé selon la méthode décrite par M. Petitou et C.A.A. van Boeckel dans "Chemical synthesis of heparin fragments and analogues" pp. 203-210 - Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Ed. Springer Verlag Wien - N.Y. 1992. [a]20= + 46 (C = 0,58 dans H20) Spectre de résonance magnétique nucléaire du Proton: (500 MHz, solvant DO) H1: 5,10 ppm J1-2: 3,0 Hz; H'1: 5,10 ppm, J1'-2' 5,0 Hz; H"1: 5,48 ppm, JI"- O10 2": 3,60 Hz; H"'1: 4,68 ppm, J1"'-2"': 7,5 Hz; H"": 5,16 ppm, J1""2"": 3,6 Hz. - 42- REVENDICATIONS 1- Composés de formule 1: coo- rOSO x ROSAo3 (I) x 2 O R1 OS03- R3 dans laquelle, - X représente un radical -OSO-3, un radical de formule A, R-O (A) un radical de formule B, OS03- \ (B) R R7 R6 '--O - [ R5 ou un radical de formule C, COo- OSO3- o O R10 R6 O (C) R8 R5 - Y représente un radical de formule D, R1 Ho (D) O ER R13 OSO3- - R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, -43 - - R1, R3, R5, R7, R8, Ro10, R12 et R13, identiques ou différents, représentent chacun un radical hydroxy, un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical -OSO, - R2, R4, R6, R9 et Rjj, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical -OSO-, à condition toutefois qu'au moins un des substituants présents R2 ou R4 ou R6 ou Rg ou R1l, représente un atome d'hydrogène, sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables et les acides l0 correspondants. 2- Composés de formule 1, selon la revendication 1, répondant à la formule la: coo- OO-/ OSOSO3 _so--R12 R7- oR\43 0 R11 R13 (la) R5 R1 OS03- R3 OS03- dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rjl, R12, et R13, ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1. 3- Composés de formule 1, selon la revendication 1, répondant à la formule lb: COO COO oso - R12 O o 0 O O 0 R4 Rio 4 0 > o R8 R5 R1 OS03- R3 OS03- dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Rg, Rio, R11, R12, et R13, ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1. 4- Composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle, - R1, R3, R5, R7, R8, Rio, et R13 identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical -OSO3, -oso-3 -R2, R4, R6 et R9, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, -44- - R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -OSO3, à condition toutefois qu'au moins un des substituants présents R2 ou R4 ou R6 ou R9 ou R 1 représente un atome d'hydrogène, et, - R12 représente un radical hydroxy ou un radical -OSO3 - Composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. 6- Composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle, - R2 et R6 représentent un atome d'hydrogène, - R3, Rl1 et R12 représentent un radical -OSO3, et, - R13 représente un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. 7- Le méthyl 0-(3-désoxy-2,4,6-tri-O-sulfo- oC -D-rfbo-hexopyranosyl)-(1 -> 4)-O- (3-désoxy-2-O-sulfo- 3 -D-rbo-hexopyranosyluronate)-(1 -> 4)-O-(2,3,6tri-O-sulfo -a -D-glucopyranosyl)-(1 -> 4)-O-(3-désoxy-2-O-sulfo- a -L-lyxohexopyranosyl- uronate)-(1 -> 4)-2,3,6-tri-O-sulfo- 3 -D-glucopyranoside, composé de formule 1, selon la revendication 1 et ses sels avec une base, pharmaceutiquement acceptables. 8- Le méthyl O-(3-désoxy-2,4-di-O-méthyl-6-O-sulfo- ( -D-ribohexopyranosyl)-(1 -> 4)-O-(3-désoxy-2-O-sulfo- 3 -D-dbohexopyranosyluronate)-(1 - 4)-O-(2,3,6-tri -0-sulfo- a -D-glucopyranosyl)-(1 --> 4)-O-(3-désoxy-2-O-sulfo- a -Llyxo-hexopy- ranosyluronate)-(1 -> 4)-2,3,6-tri-O-sulfo- 3 -D-glucopyranoside, composé de formule 1, selon la revendication 1 et ses sels avec une base, pharmaceutiquement acceptables. 9- Le méthyl O-(3-désoxy-4-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo- ( -D-ribohexopyranosyl)- (1 -> 4)-O-(3-désoxy-2-O-sulfo- 13 -D-rbo-hexopyranosyluronate)-(1 --> 4)-0-(2,3,6- tri-O-sulfo- cc -D-glucopyranosyl)-(1 -> 4)-O-(3-désoxy-2-O-suifo- a -Llyxo-hexo- pyranosyluronate)-(1 -> 4)-2,3,6-tri-O-sulfo- f3 -D-glucopyranoside, composé de formule 1, selon la revendication 1 et ses sels avec une base, pharmaceutiquement acceptables. -45 - - Procédé de préparation des composés de formule 1, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule Il: COOP4 OP3 o o RI OP CCl3 RX' CCIO dans laquelle, - X représente un radical chloroacétyloxy, un radical lévulinyloxy, un radical de formule A selon la formule 1, de la revendication 1, un radical de formule B1, OP5 O R7' 6 0 (B1) R5' ou un radical de formule C1, O O R10 R9' O 6 (C1) R8' R5 - P1, P2, P3 et Ps, identiques ou différents, représentent chacun un groupe protecteur tel qu'un radical acyle acyclique de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical acétyle, un radical acyle aromatique, de préférence un radical benzoyle, un radical alcèn-2-yle de 2 à 7 atomes de carbone, de préférence un radical allyle, ou un radical benzyle, - P4, P6, identiques ou différents représentent chacun un groupe protecteur tel qu'un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone de préférence un radical méthyle ou, un radical benzyle, - Rl', R5', R8', identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical acyloxy acyclique de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical acétoxy, un radical acyloxy -46 - aromatique, de préférence un radical benzoyloxy, ou un radical alcèn-2-yloxy de 2 à 7 atomes de carbone, de préférence un radical allyloxy, - R7', R10', identiques ou différents, ont les significations données pour RI' ou ils représentent un radical chloroacétoxy ou un radical lévulinyloxy, et, R2', R6' et R9', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou ont les significations données pour Rj', avec un composé de formule Iii: R12' R007 \ R11R13' (Il) HO R3' OP8 dans laquelle, - P7 a les significations données pour P4 dans la formule Il, - P8 a les significations données pour Pl dans la formule Il, - R4' et R 1' identiques ou différents, ont les mêmes significations que R2' dans la formule 11, et, - R3', R12' et R13' identiques ou différents ont les significations données pour RI' dans la formule 11, pour préparer les composés de formule IV: cOOP4 oP3 0 0 xi 2s 0 7R ' (IV) R1' OP, R3 dans laquelle, - X, P1, P2, P3, P4, Rl' et R2' ont la même signification que pour la formule Il, - P7, R3' et R4' ont la même signification que pour la formule III, et, - Y' représente un radical de formule D1: R1 2' o O R R13' (D1) -47- dans laquelle, - P8, R1l', R12' et R13' ont la même signification que pour la formule Ili, que l'on soumet ensuite soit à une hydrogénation catalytique puis à une saponification et à une sulfatation, soit d'abord à une saponification, puis à une sulfatation et ensuite à une hydrogénation catalytique, soit d'abord à une hydrogénation catalytique, puis à une sulfatation et ensuite à une saponification, pour obtenir les composés de formule I. 11- Procédé de préparation des composés de formule 1, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un monosaccharide comportant des groupes protecteurs sur les radicaux hydroxy et éventuellement sur les radicaux carboxy s'il en dispose, avec un autre monosaccharide protégé, pour former un disaccharide sur lequel ensuite, on fait réagir un autre monosaccharide protégé, pour former un trisaccharide protégé à partir duquel, on peut obtenir un tetrasaccharide protégé puis un pentasaccharide protégé et ensuite, un hexasaccharide protégé, lesquels tetra, penta ou hexasaccharides sont ensuite déprotégés et éventuellement sulfatés ou, d'abord partiellement déprotégés, puis sulfatés, et ensuite déprotégés. 12- Composés de formule I selon l'une quelconque des revendications I à 9 pour utilisation comme médicament. 13- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.