FR 2700548 A1 19940722 FR 9300519 A 19930120 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 a-méthylés. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I): R 1 R OH -CH 3 (I) R 3 dans laquelle les cycles A et B représentent un reste: O dans lequel la fonction cétone en position 3 est éventuelle- ment protégée sous forme de cétal, de thiocétal, d'hémithio- cétal ou d'éther d'énol, ou un reste: o O R 3 R représente un radical méthyle ou un radical -CH 2-OR', dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un reste éther ou un reste ester, R 1 et R 2 forment ensemble une seconde liaison, ou R 1 et R 2 forment ensemble un époxyde en position B, ou R 1 représente un atome d'hydrogène, une fonction cétone ou une fonction hydroxy en position a ou B, libre ou protégée sous forme d'éther ou d'ester et R 2 représente un atome d'hydro- gène, ou R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente une fonction hydroxy en position a, ou R 1 représente une fonction hydroxy en position B, libre ou protégée sous forme 5 d'éther ou d'ester et R 2 représente un atome de fluor ou de brome en position a, et R 3 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un radical méthyle, en position a ou B, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II): R 15 R (II) R 3 dans laquelle A, B, R, R 1, R 2 et R 3 ont la signification déjà indiquée, par un agent de méthylation en présence d'un cataly- seur à base de cuivre, puis hydrolyse l'énolate 16 a-méthylé ainsi formé et fait agir sur le composé obtenu un agent d'oxydation, pour obtenir le composé attendu. Lorsque la fonction cétone en 3 est protégée sous forme de cétal, thiocétal ou hémithiocétal, il s'agit de préférence d'un groupement de formule: (C H 1 (o 2)n (CH 2)nOu (CH 2)n X O O S O dans lequel N est égal à 2 ou 3 et tout particulièrement d'un groupement éthylènedioxy ou éthylènedithio.35 Lorsque la fonction cétone en 3 est protégée sous forme d'éther d'énol, il s'agit de préférence d'un groupement alkoxy ou alkoxyalkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et plus particulièrement d'un groupement méthoxy, éthoxy, éthoxyéthoxy ou 1-éthoxyéthoxy, les cycles A et B comportant alors un système de doubles liaisons A 3,5. Lorsque R' représente un reste éther, il peut s'agir de tout reste connu de l'homme du métier et notamment d'un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle ou propyle, d'un radical tétrahydro- pyranyle, ou d'un reste d'éther silylé, par exemple trialkyl- silyle tel que triméthyl ou diméthylterbutylsilyle, triaryl- silyle tel que triphénylsilyle ou diarylalkylsilyle tel que10 diphénylterbutylsilyle. Lorsque R' représente un reste ester, il peut s'agir de tout reste connu de l'homme du métier et notamment d'un radi- cal acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple formyle, acétyle, propionyle, butynyle, valéryle ou benzoyle.15 Lorsque R 1 représente une fonction hydroxy protégée sous forme d'éther ou d'ester, il s'agit de l'un des restes éthers ou esters mentionnés plus haut pour R', étant entendu que ces restes ne sont pas nécessairement identiques. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle les cycles A et B représentent un reste o o R 3 R 3 dans lequel R 3 est défini comme précédemment et la fonction cétone en position 3 est libre, le dernier représenté étant plus particulièrement préféré. L'invention a aussi notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquele R 1 et R 2 for- ment ensemble une seconde liaison, ou R 1 et R 2 forment ensem- ble un époxyde en position B, ou R 1 représente une fonction hydroxy en position B, libre ou protégée sous forme d'éther ou d'ester et R 2 représente un atome de fluor en position a, et R 3 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle et, de préférence, un atome d'hydrogène. L'agent de méthylation utilisé peut être un dérivé méthylé du cuivre, par exemple CH 3 Cu, (CH 3)2 Cu Eg, (CH 3)2 Cu Li ou, de préférence, un chlorure, bromure ou iodure de méthyl- magnésium, utilisé en présence d'un catalyseur à base de cuivre Le catalyseur peut être un sel tel que l'acétate, le propionate ou le chlorure cuivrique, le chlorure, le bromure,10 l'iodure ou le cyanure cuivreux, ou encore un complexe, par exemple l'acétylacétonate de cuivre, le bromure diméthylsul- fure cuivreux ou encore le tri-nbutylphosphine chlorure cuivreux ou tout autre complexe du même type connu de l'homme du métier L'acétate et le proprionate cuivrique sont tout15 particulièrement préférés. On opère au sein d'un solvant qui est de préférence un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxane, le terbutyl- méthyléther, le diméthoxyéthane Le tétrahydrofuranne est plus particulièrement préféré. 20 On opère avantageusement à une température de O à -300 C et, de préférence, à -200 C. L'hydrolyse de l'énolate 16 a-méthylé est de préférence effectuée sous gaz inerte, en versant la solution réaction- nelle dans une solution aqueuse d'un phosphate monoalcalin,25 par exemple de sodium ou de potassium, ou dans un tampon de p H faiblement acide, notamment un tampon phosphate, ou, plus généralement dans un agent acide faible tel que l'acide acéti- que, propionique ou butyrique, ou encore dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium Un tampon phosphate est plus30 particulièrement préféré. D'une manière non limitative du procédé de l'invention on peut indiquer que très vraisemblablement, le composé issu de l'hydrolyse ci-dessus est essentiellement l'énol et que c'est donc cet énol qui est engagé dans le processus d'oxydation suivant, conduisant au composé de formule (I). L'hydrolyse est de préférence suivie d'un traitement oxydant, afin de transformer les ions cuivreux présents dans le mélange en ions cuivriques, dans le but d'en faciliter la précipitation Les réactifs oxydants classiques connus de l'homme du métier pour réaliser cette transformation, peuvent être utilisés A titre d'exemple, on peut indiquer que l'eau oxygénée convient particulièrement La précipitation est rendue plus aisée encore par addition d'un sel alcalin, par exemple le sulfate ou le chlorure de sodium, afin de saturer le milieu. L'oxydation du composé issu de l'hydrolyse de l'énolate peut être effectuée par un agent d'oxydation classique tel que l'eau oxygénée, utilisée seule ou associée soit à un métal de transition, notamment le titane, le manganèse ou le tungstène, soit à l'acétone ou un dérivé, notamment l'hexachloro ou l'hexafluoro acétone, ou tel que le permanganate de potassium, activé ou non par des métaux tels que le cuivre, ou par un15 agent plus particulièrement d'époxydation tel qu'un dioxirane, par exemple le diméthyldioxirane, un hydroperoxyde, par exem- ple l'hydroperoxyde de terbutyle, ou un peracide, par exemple l'acide perphtalique, l'acide perbenzoïque, l'acide n-chloro- perbenzoïque, l'acide peracétique, l'acide trifluoroperacéti-20 que ou l'acide permaléique L'oxydation par un peracide est particulièrement préférée. On opère de préférence sous gaz inerte, au sein d'un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le chloro- forme, le dichloroéthane, ou d'un éther tel que l'éther éthy-25 lique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le cas échéant en présence d'un cosolvant, par exemple un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou, de préférence, le terbutanol, à une température de préférence comprise entre -10 et + 10 'C. D'une manière plus particulièrement préférée, l'invention a pour objet un procédé tel que défini plus haut, caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation par l'acide perphtalique au sein du tétrahydrofuranne. Des procédés de préparation de composés de formule (I) ont déjà été décrits, par exemple dans la demande WO 87/07612. Le procédé de cette demande consiste à méthyler un dérivé 16 insaturé par un agent de méthylation en présence d'un cataly- seur à base de cuivre et d'un agent de silylation, dans le but d'isoler intermédiairement l'éther d'énol de formule: C H 20 R 21 O Si(R 20)3 C H 3 lequel est ensuite traité par un peracide pour former l'époxyde 17 a-20 de formule H 3 CH H 2 R 21 s.' 0-Si(R 20)3 v C H 3 qui est enfin hydrolysé par un acide ou une base Ce procédé requiert donc le passage par un époxyde issu d'un énol stabilisé, sous forme d'éther silylé, lequel doit ensuite être hydrolysé. Le procédé de la présente invention ne requiert l'isole- ment d'aucun intermédiaire, le produit issu de la réaction de méthylation étant directement hydrolysé puis oxydé dans des conditions jamais envisagées à ce jour et particulièrement intéressantes d'un point de vue industriel Ce procédé ne requiert donc pas le passage par une quelconque forme stabi- lisée de l'énol intermédiaire, ni d'hydrolyse finale pour35 isoler le produit C'est d'ailleurs la première fois, à la connaissance de la demanderesse, qu'est ainsi réalisée direc- tement l'oxydation d'un tel énol. On peut encore citer le brevet anglais 2 001 990 qui décrit également un procédé de préparation de composés de formule (I) qui consiste comme ci-dessus à méthyler un dérivé 16-insaturé, puis à préparer et isoler l'hydroperoxyde de formule: H 3 i > C -C H 20 Ac -0 H P "es C H 3 lequel est ensuite réduit par le zinc dans l'acide acétique ou par un iodure alcalin dans une cétone aliphatique. Il s'agit donc d'un procédé qui, dans son principe comme dans les intermédiaires qu'il met en oeuvre, est différent de celui de la présente invention.20 Les composés de formule (II) sont connus et décrits, par exemple, dans les brevets US 2 345 711, 2 883 400, 2 963 496, 2 966 504, 2 975 197, 3 029 233, 3 210 341, 3 377 343, 3 839 369, 3 976 638, 4 031 080, 4 277 409, 4 929 395, le brevet allemand 2 207 420, le brevet néerlandais 69 02 507 ou les brevets belges 539 498, 540 478, 711 016, ou peuvent être aisément préparés à partir des composés décrits dans ces brevets, par des procédés connus de l'homme du métier. Les composés 16 a-méthyl de formule (I) sont connus pour posséder une activité anti-inflammatoire et cette formule englobe notamment la dexaméthasone ses dérivés fluméthasone ( 6 a-fluoro), paraméthasone ( 6 a-fluoro 9 H) et des précurseurs possibles (A 9,11,9 a-OH ou 9,11-époxy). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: 9 B, 11 B-époxy 16 a-méthyl 17 a-hydroxy 21-acétyloxy pregna 1,4-diène 3,20-dione On mélange sous gaz inerte, 0,2 g d'acétate cuivrique monohydraté, 7,66 g de 9 p,11 p-époxy 21-acétyloxy pregna 1,4, 16 ( 17)-triène 3,20-dione et 100 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre Après 10 mn à 20 'C, on refroidit à -20 'C et ajoute en 2 h 8,8 cm 3 d'une solution 3 M de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne On poursuit l'agitation pendant 15 mn, puis refroidit à -30 'C On verse lentement le mélange, sous gaz inerte, sur 80 cm 3 d'un mélange à O 'C d'acide phosphorique ( 1 M) et de soude ( 1,35 M) On laisse le mélange se réchauffer sous agitation puis, après 40 mn, on ajoute à + 15 C, 1 cm 3 d'eau oxygénée ( 1 M) Après 1 h sous agitation à + 15, + 20 'C, on ajoute 8 g de chlorure de sodium et poursuit l'agitation pendant 10 mn On décante sous gaz inerte, extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuranne, puis lave la phase organique avec 10 cm 3 du mélange acide phosphorique-soude cidessus On ajoute 2 g de chlorure de sodium, agite le mélange15 pendant quelques minutes puis décante On ajoute 2 g de chlo- rure de sodium à la phase organique puis agite et décante à nouveau. On mélange par ailleurs, 8 g d'anhydride phtalique et cm 3 d'eau oxygénée 1 M On agite pendant 1 h à température ambiante puis ajoute 5 cm 3 de tétrahydrofuranne On agite pendant 1 h 15 mn puis rajoute 3 cm 3 de tétrahydrofuranne On agite pendant 1 h puis rajoute à nouveau 5 cm 3 de tétrahydro- furanne On maintient sous agitation pendant encore 1 heure. On ajoute 8 g de sulfate de sodium anhydre à la solution énolique préparée plus haut, à 0, + 3 C et sous gaz inerte On y ajoute la suspension de peracide préparée ci-dessus Après 2 h sous agitation à + 5 'C environ, on neutralise par addition de 9 g de bicarbonate de sodium dans 90 cm 3 d'eau On ajoute 8 g de chlorure de sodium, agite pendant 15 mn puis décante et réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle On lave les phases organiques réunies à l'eau salée puis sèche et concen- tre sous pression réduite à 30 'C environ On obtient 6,6 g de produit brut On chromatographie sur silice 1/5 du produit brut, en éluant au mélange chlorure de méthylène-éther35 éthylique ( 7-3) On obtient 1,321 g de produit attendu soit un rendement de 80 %. Spectre IR (CHC 1 13) Absorptions à 3610 cm-1 (OH); 1747-1728 cm 1 (C=O); 1663- 1625-1607 cm-1 (A 1,4 3 one). Spectre RMN (CD C 13-300 M Hz-ppm) 0,88 (d): CH 3 en 16; 0,93: CH 3 en 18; 1,44: CH 3 en 19; 2,16: CH 3 de -O Ac; 2,94: -OH; 3,21: H en 11; 4,69 (d) et ,04 (d): 2 H en 21; 6,14: H en 4; 6,20: H en 2; 6,62: H en 1. EXEMPLE 2: 16 a-méthyl 17 a-hydroxy 21-acêtyloxy pregna 1,4,9 ( 11)triène 3,20-dione On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, en utilisant 0,02 g d'acétate cuivrique monohydraté et 0, 733 g de 16 a-méthyl 21-acétyloxy pregna 1,4,9 ( 11)-16 ( 17)- tétraène 3,20-dione dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne, puis 1 cm 3 d'une solution 3 M dans le tétrahydrofuranne de chlorure de méthylmagnésium, 8 cm 3 de mélange acide phosphorique-soude et 0,1 cm 3 d'eau oxygénée. Le peracide est préparé comme à l'exemple 1, à partir de 0,59 g d'anhydride phtalique. On obtient après purification par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-éther éthylique ( 7-3), 0,4 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13-300 M Hz-ppm) 0,75: CH 3 en 18; 0,94 (d): CH 3 en 16; 1,40: CH 3 en 19; 2,17: CH 3 de -O Ac; 4,82 (d)-4,99 (d): 2 H en 21; 5,57: H en 11; 6, 05: H en 4; 6,28: H en 2; 7,19: H en 1. EXEMPLE 3: 9 a-fluoro 11 B-hydroxy 16 a-méthyl 17 a-hydroxy 21- acêtyloxy pregna 1,4-diène 3,20-dione On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, en utilisant 0,02 g d'acétate cuivrique monohydraté et 0,805 g de 9 a-fluoro 11 p-hydroxy 21-acétyloxy pregna 1, 4,9 ( 11)-diène 3,20-dione dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne, puis 2 cm 3 d'une solution 3 M de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne, 12 cm 3 de mélange acide phosphori- que-soude et 0,1 cm 3 d'eau oxygénée. Le peracide est préparé comme à l'exemple 1, à partir de 0,59 g d'anhydride phtalique. On obtient après purification par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 7-3), 0,25 g de produit attendu. Spectre RMN (CDC 13-300 M Hz-ppm) 0,93 (d): CH 3 en 16; 1,07: CH 3 en 18; 1,57: CH 3 en 19; 2,17: CH 3 de -O Ac; 3,39: OH en 11 P et 17 a; 4,38: H en 11; 4,92: 2 H en 21; 6,11: H en 4; 6,33: H en 2; 7,25: H en 1. EXEMPLE 4: 9 a-fluoro 11 B,21-diacétyloxy 16 a-méthyl 17 a- hydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, en utilisant 0,02 g d'acétate cuivrique monohydraté et 0,889 g de 9 a-fluro 11 P,21-diacétyloxy dans 10 cm 3 de tétra- hydrofuranne, puis 1 cm 3 d'une solution 3 M de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne, 8 cm 3 de mélange acide phosphorique-soude et 0,1 cm 3 d'eau oxygénée. Le peracide est préparé comme à l'exemple 1, à partir de 0,59 g d'anhydride phtalique. On obtient après purification par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-éther éthylique ( 7-3), 0,634 g de produit attendu. Spectre RMN (CDC 13-300 M Hz-ppm) 0,93 (d): CH 3 en 16; 0,93: CH 3 en 18; 1,58: CH 3 en 19; 2,13-2,15: CH 3 de -O Ac en 21 et 11 P; 2,74: OH; 4,71 (d)- 4,99 (d): 2 H en 21; 5,42 (m): H en 11 a; 6,11: H en 4; 6,33: H en 2; 6,82 H en 1. EXEMPLE 5: 9 P,11 B-époxy 16 a-méthyl 17 a-hydroxy pregna 1,4- diène 3,20-dione On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, en utilisant 0,02 g d'acétate cuivrique monohydraté et 0, 649 g de 9 p,11 p-époxy pregna 1,4,16 ( 17)-triène 3,20-dione dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne, puis 0,9 cm 3 d'une solution 3 M de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne, 8 cm 3 de mélange acide phosphorique-soude et 0,1 cm 3 d'eau oxygénée. Le peracide est préparé comme à l'exemple 1, à partir de 0,59 g d'anhydride phtalique. On obtient après purification par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-éther ( 7-3) 0,234 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13-300 M Hz-ppm) 0,88 (d): CH 3 en 16; 1,01: CH 3 en 18; 1,44: CH 3 en 19; 2,24: CH 3 en 21; 3,05: OH en 17; 3,21: H en 11 a; 6,15: H en 4; 6,18: H en 2; 6,60: H en 1. EXEMPLE 6: 9 B, 11 B-époxy 16 a-méthyl 17 a-hydroxy 21-acétyloxy pregna 1,4-diène 3,20-dione On mélange sous gaz inerte, 3,06 g de 9 p,11 p-époxy 21- acétyloxy pregna 1,4,16 ( 17)-triène 3,20-dione et 0,08 g d'acé- tate cuivrique monohydraté dans 33 cm 3 de tétrahydrofuranne.10 On refroidit et introduit à -20 'C en 1 h, 4 cm 3 d'une solution 3 M de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation pendant 1 h puis refroidit à -30 'C On verse lentement le mélange sur 30 cm 3 d'un mélange refroidi à 0 'C d'acide phosphorique et de soude ( 1 M/1,35 M) On laisse le mélange se réchauffer sous agitation, puis ajoute à + 15 'C, 0,4 cm 3 d'eau oxygénée 1 M Après 1 h à + 15, + 20 'C, on ajoute 4 g de chlorure de sodium On agite pendant 10 mn puis décante sous gaz inerte On extrait la phase aqueuse au tétrahydrofu- ranne puis lave la phase organique par 5 cm 3 du mélange acide20 phosphorique-soude ci-dessus, ajoute 1 g de chlorure de sodium puis décante l'eau et complète à 50 cm 3 On prélève sous gaz inerte 10 cm 3 de solution, concentre à sec puis reprend par du chlorure de méthylène On refroidit à O 'C, puis ajoute 0,1 cm 3 d'hexachloroacétone puis 0, 6 cm 3 d'eau oxygénée 1 M On agite à25 0, + 5 C pendant 15 h, puis ajoute un peu d'eau saturée de chlorure de sodium, décante la phase organique, la sèche et la concentre à sec On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-éther éthylique ( 7-3) et obtient 0,047 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13-300 M Hz-ppm) 0,88 (d): CH 3 en 16; 0,93: CH 3 en 18; 1,44: CH 3 en 19; 2,16: CH 3 de -O Ac; 2,94: OH; 3,21: H en 11 a; 4,69 (d)- ,04 (d): 2 H en 21; 6,14 H en 4; 6,20: H en 2; 6,62: H en 1. EXEMPLE 7: 9 B, 11 B-époxy 16 a-méthyl 17 a-hydroxy 21-acétyloxy pregna 1,4- diène 3,20-dione On opère de manière identique à celle décrite à l'exemple 6 jusqu'au prélèvement sous gaz inerte de 10 cm 3 de solution issue de l'hydrolyse On concentre à sec puis reprend au chlorure de méthylène On ajoute un mélange de 4 g de perman- ganate de potassium, 2 g de sulfate de cuivre ( 5 H 20) et 0,2 cm 3 d'eau puis 1 cm 3 d'alcool terbutylique On agite pendant 3 h à 20 'C, filtre, sèche et concentre à sec On chromatographie le résidu sur silice en éluant aux mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1-1) puis chlorure de méthylène- éther éthylique ( 7-3) On obtient 0,072 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13-300 M Hz-ppm) 0,88 (d): CH 3 en 16; 0,93: CH 3 en 18; 1,44: CH 3 en 19; 2,16: CH 3 de -O Ac; 2,94: OH; 3,21: H en 11 a; 4,69 (d)- ,04 (d): 2 H en 21; 6,14: H en 4; 6,20: H en 2; 6,62: H en 1. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation des composés de formule (I): R 1 A C H 3 (I) R 3 dans laquelle les cycles A et B représentent un reste: R 3 dans lequel la fonction cétone en position 3 est éventuelle- ment protégée sous forme de cétal, de thiocétal, d'hémithio- cétal ou d'éther d'énol, ou un reste R 3 R représente un radical méthyle ou un radical -CH 2-OR', dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un reste éther ou un reste ester, R 1 et R 2 forment ensemble une seconde liaison, ou R 1 et R 2 forment ensemble un époxyde en position B, ou R 135 représente un atome d'hydrogène, une fonction cétone ou une fonction hydroxy en position a ou B, libre ou protégée sous forme d'éther ou d'ester et R 2 représente un atome d'hydro- gène, ou R 1 représente un atome d'hydrogène et R 2 représente une fonction hydroxy en position a, ou R 1 représente une fonction hydroxy en position B, libre ou protégée sous forme d'éther ou d'ester et R 2 représente un atome de fluor ou de brome en position a, et R 3 représente un atome d'hydrogène ou 5 un atome de fluor ou un radical méthyle, en position a ou B, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II): R R 3 dans laquelle A, B, R, R 1, R 2 et R 3 ont la signification déjà indiquée, par un agent de méthylation en présence d'un cataly- seur à base de cuivre, puis hydrolyse l'énolate 16 a-méthylé20 ainsi formé et fait agir sur le composé obtenu un agent d'oxydation, pour obtenir le composé attendu. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle les cycles A et B représentent un reste:25 I I 0 O o o U 4 J R 3 R 3 dans lequel R 3 est défini comme à la revendication 1 et la fonction cétone en position 3 est libre. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquele Ri et R 2 forment ensemble une seconde liaison, ou Ri et R 2 forment ensemble un époxyde en position B, ou R 1 repré- sente une fonction hydroxy en position B, libre ou protégée sous forme d'éther ou d'ester et R 2 représente un atome de fluor en position a, et R 3 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle les cycles A et B représentent un reste: > 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent de méthylation est un dérivé méthylé du cuivre ou un chlorure, bromure ou iodure de méthyl magnésium, utilisé en présence d'un catalyseur à base de cuivre.20 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'agent de méthylation est le chlorure, bromure ou iodure de méthyl magnésium, utilisé en présence d'acétate ou propionate cuivrique. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse est choisi dans le groupe constitué par un phosphate monoalcalin, le chlorure d'ammonium, un acide faible et un tampon de p H faiblement acide. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'hydrolyse est suivie d'un traitement oxydant des ions cuivreux présents dans le mélange. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation du composé issu de l'hydrolyse est choisi dans le groupe constitué par les pera-35 cides, l'eau oxygénée, les dioxiranes, les hydroperoxydes et le permanganate de potassium. ) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est choisi dans le groupe constitué par les peracides. 11) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation au sein d'un solvant halogéné ou d'un éther, le cas échéant en présence d'un cosolvant. 12) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation par l'acide perphtalique, au sein du tétrahydrofuranne.