FR 2698544 A1 19940603 FR 9313637 A 19931116 COMPOSITION PHARMACEUTIQUE TOPIQUE POUR ALLERGIES RESPIRATOIRES. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques destinées à une utilisation locale, qui contiennent des substances complexant le calcium et pouvant être utilisées dans le traitement des allergies respiratoires. On estime que 10 % de la population des pays industrialisés souffrent d'allergies respiratoires et que ce chiffre est en augmentation On entend globalement par "allergies respiratoires" les affections bien connues telles que la rhinite allergique, la conjonctivite allergique, l'asthme allergique et différentes formes d'allergie à la fourrure, aux poussières, etc. On dispose de nombreux médicaments pour traiter ces affections, tant en utilisation générale qu'en utilisation locale A l'heure actuelle, on préfère les traitements locaux, de façon à arriver à un effet thérapeutique maximal, tout en minimisant les risques d'effets secondaires. Ces traitements locaux sont généralement administrés par pulvérisation ou aérosols: les décongestionnants a- adrénergiques (pseudoéphédrine, phénylpropanolamine, oxyméthazoline, tramazoline), les bronchodilatateurs adrénergiques (épinéphrine, isoprotérénol et le procatérol P 2-sélectif, salbutamol, terbutaline, pirbutérol et métaprotérénol), les anti-histaminiques (azélastine, lévocabastine), les corticostéroides (dipropionate de béclométhasone, flunisolide), et les composés plus spécifiques chromoglycate de sodium et bromure d'ipatropium (E R McFadde, Jr, dans "Harrison Principi di medicina interna" 1988, llème édition, 1355-1361, McGraw Hill Italia; R M Naclerio, N Engl J Med, 19 septembre 1991, 325, 860-869). Le rôle fondamental joué par le calcium dans de nombreux processus pathophysiologiques est bien connu, de même qu'on le connaît dans les réactions allergiques Bien que les mécanismes soient différents dans chaque cas et ne soient pas toujours clairement compris, on sait qu'une variation de la disponibilité en ion calcium libre peut affecter la réponse patho-physiologique Ainsi, par exemple, une réduction de la concentration du calcium à l'aide de substances antagonistes va provoquer la réduction de la réaction d'asthme allergique (E Middleton Jr., J Pharm Sci, 1980, 60/2, 243- 250) Ces antagonistes provoquent une réduction indirecte de la concentration du calcium, en agissant essentiellement comme agents bloquant les canaux du calcium, ou comme agents bloquant la libération du calcium (P M Vanhoutte, Amer J Cardiol, 1987, 59:3 A-8 A). La présente invention propose, en se fondant sur ce qui précède, des compositions pharmaceutiques à base d'un complexant, pour utilisation locale, dans le traitement des allergies respiratoires Cette utilisation de substances complexant le calcium n'a jamais été décrite dans la littérature antérieure, et il en est de même pour les substances antagonistes du calcium mentionnées dans les documents ci-dessus, ainsi que des médicaments actuellement proposés pour le traitement de l'allergie, susceptibles de former des complexes avec le calcium dans les conditions physiologiques. Malheureusement, plusieurs des médicaments mentionnés ci-dessus, présentent l'inconvénient de conduire à des effets secondaires indésirables, même s'ils sont administrés localement Ce fait a créé une inquiétude, parmi les professionnels, en ce qui concerne ces patients utilisant des quantités excessives de médicaments, dans le but d'éliminer aussi rapidement les symptômes d'irritation, bien que ces derniers ne soient pas graves (E.D Meltzer, J Occup Med, avril 1990, 32/4, 327-334; E Vaugham, Occup Health Saf, avril 1991, 60/4, 28-30; F Asole, Corriere della Serra, Medicina Pratica, 12 octobre 1992, 5). Les effets secondaires sont particulièrement importants pendant les traitements à forte posologie, et on peut citer à titre d'exemples des plaintes aiguës ou pendant la grossesse, la lactation, lors du traitement des nourrissons (H F Krause dans: Otolaryngologic clinics of North America, 1992, 25/1, 135-149) et dans la réduction du bronchospasme, du fait que l'approche thérapeutique, dans le cas de l'asthme, se fonde habituellement sur l'administration de plusieurs médicaments (E R McFadden Jr dans: "Harrison Principi di medicina interna" 1988, XMème édition 1359, McGraw Hill Italia). La demanderesse a donc pensé que des recherches devraient être effectuées pour trouver des substances à faible toxicité. Elle a maintenant trouvé, et c'est là précisément l'objet de la présente invention, que certains composés capables de conduire à une réduction de la disponibilité locale des ions calcium, c'est-à-dire des composés qui forment des complexes du calcium solubles ou insolubles, permettent d'éliminer ou d'améliorer l'état des allergies respiratoires telles que la rhinite allergique, l'asthme bronchique allergique et d'autres états nasaux-bronchiques avec obstruction du passage de l'air, d'autres états d'hypersensibilité immédiate, tels que la conjonctivite allergique. Une forme de réalisation préférée de l'invention met en jeu l'utilisation, en tant que substances complexant le calcium, d'acides organiques et minéraux pharmacologiquement acceptables, de leurs analogues substitués, de leurs dérivés fonctionnels et de leurs sels On préfère, en particulier, les composés présentant un grand coefficient de partage octanol/eau et/ou une faible masse moléculaire, qui n'est jamais supérieure à 350 daltons Ces composés présentent l'avantage d'une grande absorption trans- dermique On préfère tout spécialement les composés, choisis parmi les constituants normaux de l'organisme humain, présentant une toxicité négligeable éprouvée Ils offrent l'avantage d'une meilleure acceptabilité. On peut citer, à titre d'exemples de composés utilisés, les acides suivants: acide carbonique, acide phosphorique, acide pyrophosphorique, acide DL-a- glycérophosphorique, acide phosphogluconique, acide phosphopiruvique, acide sulfurique, acide malonique, acide succinique, acide glutarique, acide fumarique, leurs analogues substitués, leurs dérivés fonctionnels et leurs sels pharmacologiquement acceptables On peut citer à titre d'exemples d'analogues substitués les acides contenant un ou plusieurs groupes supplémentaires des types alkyle, aryle, acyle, oxo, alcoxy, hydroxy, amino, etc, tels que l'acide malique, l'acide aspartique, l'acide N-acétylaspartique, l'acide acétylglycérophos- phorique, l'acide phosphohydroxypyruvique, l'acide citrique, l'acide 2-oxosuccinique, l'acide a-cétogluta- rique, l'acide glutamique, etc. On peut citer, à titre d'exemples de dérivés fonctionnels, les anhydrides, les lactones, les lactides, tels que l'anhydride carbonique, la phosphoglucolactone, le lactide de l'acide malique, etc On peut citer, à titre d'exemples de sels pharmacologiquement acceptables, les sels de lithium, de sodium, de potassium, de fer et d'autres métaux non toxiques, d'ammonium, les amines organiques telles que la méthylamine, la diéthylamine, la monoéthanolamine, la pipérazine, la glucosamine, la galactosamine, l'imidazole, etc. ESSAIS DE L'ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE On choisit trois groupes de volontaires, chacun de deux hommes et de deux femmes, choisis sur la base de leurs troubles médicaux et de la sensibilité de leur allergie respiratoire Le premier groupe présente des symptômes de rhinite allergique; le deuxième de rhino- conjonctivite; le troisième de rhinopharyngite associée à l'asthme. Après huit semaines sans traitement par des anti- histaminiques et deux semaines sans traitement par tout autre médicament, on les expose à un contact avec des allergènes, et on les soumet à des essais pendant une semaine pour chaque type de pulvérisation décrit dans les exemples ci-après Entre chaque essai de pulvérisation, tous les traitements sont interrompus pendant une semaine, de même qu'aucun autre médicament n'est administré. Le traitement consiste en deux pulvérisations orales d'environ 0,1 ml pour les volontaires présentant des symptômes de pharyngite et d'asthme, et en deux pulvérisations dans chaque narine, pour ceux présentant des symptômes de rhinite ou de rhino-conjonctivite Dans le cas d'une forte rhinorrhée, on obtient les résultats les meilleurs en augmentant le nombre de pulvérisations, de façon que le médicament puisse pénétrer dans la paroi muqueuse et entrer en contact direct avec l'épithélium nasal. On note la symptomatologie des trois groupes, en fonction des trois traitements pendant les différentes semaines, et on observe les faits suivants: il n'y a pas de différence significative au niveau des résultats entre les hommes et les femmes; ce sont les préparations des exemples 1 et 3 qui donnent les effets les meilleurs, avec une rémission totale des symptômes dans 42 % des cas et une atténuation dans 50/58 % des cas; la préparation de l'exemple 2 conduit à une rémission totale des symptômes dans 8 % des cas et à une atténuation dans 66 % des cas; dans tous les cas de rhinopharyngite traités avec les préparations des exemples 1 et 3, on observe au moins une atténuation même au niveau de la symptomatologie asthmatique; dans tous les cas de rhinoconjonctivite traitée, le prurit oculaire disparaît, en moyenne dans les six minutes après application; les effets vis-à-vis des autres symptômes (rhinorrhée, taux d'éternuement, prurit pharyngien, bronchospasme) sont observés toutes les 20 minutes après application, et on détermine les avantages thérapeutiques en moyenne sur les 120 minutes suivantes. Quand on a besoin d'une protection de plus longue durée, on peut prolonger la durée active des traitements en utilisant des prodrogues, telles que les dérivés fonctionnels mentionnés ci-dessus, ou des formulations qui retardent partiellement l'activité pharmacologique. Les compositions décrites dans l'invention peuvent être utilisées dans le traitement local des allergies respiratoires, et leur utilisation est recommandée dans le cas d'un traitement préventif et curatif, par exemple de la rhinite allergique, de l'asthme bronchique allergique et d'autres états nasaux-bronchiques à obstruction du passage de l'air, d'autres états d'hypersensibilité immédiate, tels que la conjontivite allergique Les composés discutés ici et utilisés pour le traitement des allergies respiratoires sont formulés dans des compositions pharmacologiques pour l'administration locale Les compositions entrant dans les limites de l'invention sont celles qui contiennent un ou plusieurs des composés chimiques ci- dessus et qui sont mélangées à des excipients pharmaceutiquement acceptables On peut préparer des compositions pharmaceutiques pour l'administration locale en utilisant des procédés classiques, tels que ceux qui sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mac Pub. Co., XVIIème édition, N Y, Etats-Unis On peut citer, à titre d'exemples de compositions pharmaceutiques selon l'invention, les solutions ou suspensions pour instillations, inhalations ou insufflations Le p H de ces compositions est neutre ou faiblement basique Le véhicule de la composition est essentiellement un solvant aqueux ou organique, ou encore un mélange des deux Outre les solvants, on peut utiliser d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des dispersants, des solubilisateurs, des aromatisants, des agents anti- microbiens, etc, ainsi que des huiles ou encore des excipients classiques utilisés pour formuler des particules à libération retard. Dans tous les cas, la proportion du principe actif dans la composition totale est suffisamment grande pour permettre l'activité voulue de chaque application. Les doses prescrites diffèrent selon le principe actif, la formulation choisie, le type de traitement choisi (préventif ou curatif) et la gravité des symptômes à traiter. Les effets secondaires prévisibles des doses thérapeutiques sont négligeables Les exemples ci-après illustrent l'invention plus en détail. EXEMPLE 1 Principe actif: citrate de sodium tribasique Excipients: Menthol Antimicrobiens Eau EXEMPLE 2 Principe actif: DL-a-glycérophosphate de sodium dibasique Excipients: Antimicrobiens Eau 1,3 g 0,005 g 0,01-0,20 g qsp 100 ml 1,1 g 0,01-0, 20 g qsp 100 ml EXEMPLE 3 Principe actif: bicarbonate de potassium Excipients: Antimicrobiens Sorbitol Eau 0,8 g 0,01-0,20 g 3 g qsp 100 ml REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique pour administration locale pouvant être utilisée dans le traitement des allergies respiratoires, qui contient comme principe actif au moins un composé organique ou minéral, ayant une masse moléculaire inférieure à 350 Daltons et pouvant former un complexe avec le calcium. 2 Composition pharmaceutique pour administration locale selon la revendication 1, qui contient un ou plusieurs des acides suivants, constituants normaux de l'organisme humains: acide carbonique, acide phosphorique, acide pyrophosphorique, acide DL-a- glycérophosphorique, acide phosphogluconique, acide phosphopyruvique, acide sulfurique, acide malonique, acide succinique, acide glutarique, acide fumarique, leurs analogues substitués contenant un ou plusieurs groupes ajoutés des groupes alkyle, aryle, acyle, oxo, alcoxy, hydroxy, amino, leurs dérivés fonctionnels du type anhydrides, lactones, lactides et leurs différents sels pharmaceutiquement acceptables. 3 Composition pharmaceutique pour administration locale selon les revendications 1 ou 2, sous forme d'une solution ou d'une suspension pour instillation, inhalation ou insufflation. 4 Composition pharmaceutique pour administration locale selon les revendications 1, 2 ou 3, avec une libération contrôlée du principe actif.