FR 2701262 A1 19940812 FR 9301275 A 19930205 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 a,9 a-difluorés et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I): c -0, C O R OH (T) CH 3 F dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste ester, caractérisé en ce que l'on traite un composé de for- mule (II): IC _ /-0 H CH 2 OH (II) C H 3 par un agent de dégradation oxydant, pour obtenir un composé de formule (III): -0 H H (III) C H 3 dont on protège la fonction cétone en 3 sous forme d'éther ou d'ester d'énol et, le cas échéant, la fonction acide en 17 P sous forme d'ester, pour obtenir un composé de formule (IV): i C O R OH "''(IV) dans laquelle R est défini comme précédemment et R 1 représente un reste d'éther ou d'ester d'énol, sur lequel on fait agir un agent de fluoration électrophile, pour obtenir un composé de15 formule (V) (V) F que l'on traite par un agent de fluoration nucléophile, pour obtenir le composé de formule (I) attendu, que, le cas échéant, lorsque R représente un reste ester, l'on saponifie pour obtenir l'acide correspondant. Par reste ester on entend tout reste connu de l'homme du métier et notamment un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit par exemple d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. Lorsque R représente un radical aryle, il s'agit par exemple d'un radical phényle ou d'un radical phényl substitué, en particulier par un ou plusieurs radicaux alkyles. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit par exemple d'un radical benzyle ou phénéthyle. Par reste ester, on entend également un reste silylé, par exemple d'un reste trialkylsilyle, tel que triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle ou encore par exemple d'un reste triarylsilyle tel que triphénylsilyle ou diarylalkylsilyle tel que diphényl tert-butylsilyle. Par reste d'éther d'énol en position 3, on entend tout reste connu de l'homme du métier pour bloquer cette position 3 sous cette forme et notamment un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle ou propyle, un radical benzyle, un radical tétrahydropyranyle, ou un groupement silylé, par exemple l'un de ceux mentionnés plus15 haut. Par reste d'ester d'énol en position 3, on entend un reste de formule COR, R étant un radical alkyle, aryle ou aralkyle, tel que défini cidessus. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on protège d'abord la fonction acide du composé de formule (III), pour obtenir un composé de formule (III'): "ÉC H 3 (III') o dans laquelle R' représente un reste ester, dont on protège ensuite la fonction cétone en 3 sous forme d'éther ou d'ester d'énol, pour obtenir un composé de formule (IV) telle que35 définie précédemment, dans laquelle R a la définition de R' indiquée ci-dessus et poursuit la synthèse comme indiqué précédemment. La protection de la fonction acide en 17 peut être effectuée par l'un ou l'autre des restes esters mentionnés plus haut, un reste alkyle et notamment méthyle et éthyle étant plus particulièrement préféré. La protection de la fonction cétone en 3 peut être effec- tuée par l'un ou l'autre des restes éthers ou esters mention- nés plus haut, un reste ester étant plus particulièrement préféré On peut citer notamment un reste benzoyle, acétyle, propionyle, butyryle ou encore valéryle. L'invention a aussi notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on protège dans une même opération la fonction cétone en 3 et la fonction acide en 17 f respectivement sous forme d'éther d'énol et d'ester, pour obtenir un composé de formule (IV) telle que définie précédemment, dans laquelle R et R 1 représentent un15 même groupement protecteur et poursuit la synthèse comme indiqué précédemment. La protection en 3 et 17 est alors de préférence réalisée respectivement sous forme d'éther et d'ester silylés, tels que définis plus haut.20 L'invention a encore notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on protège seulement la fonction cétone en 3 sous forme d'éther ou d'ester d'énol, pour obtenir un composé de formule (IV) telle que définie précédemment, dans laquelle R représente un atome25 d'hydrogène, puis poursuit la synthèse comme indiqué précé- demment. La protection en 3 est alors de préférence réalisée sous forme d'ester d'énol, notamment l'un de ceux mentionnés plus haut.30 L'agent de dégradation oxydant utilisé dans le procédé selon l'invention peut être par exemple l'acide périodique, le tétracétate de plomb, le permanganate de potassium, l'eau oxygénée, l'acide périodique catalytique utilisé en présence d'eau oxygénée, les persulfates alcalins tels que l'oxone 35 (sel triple 2 KH 505-KHSO 4-K 2504) ou le monopersulfate de potas- sium L'acide périodique est plus particulièrement préféré. Les divers blocages en 3 et 17 évoqués plus haut, c'est- à-dire le choix des réactifs correspondants et leurs mises en oeuvre sont à la portée de l'homme du métier Le blocage sous forme d'ester en 17 pourra par exemple être effectué par action d'un alcool en milieu acide ou en présence de dicyclo- hexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine, ou encore, dans 5 le cas d'un ester méthylique, par action du diazométhane, du sulfate de méthyle ou du carbonate de méthyle. Il peut être avantageux d'opérer en phases hétérogènes en présence d'un catalyseur de transfert de phase, lequel peut être notamment un sel d'ammonium quaternaire, par exemple le bromure de tétrabutylammonium, le chlorure de triéthylbenzyl- ammonium ou le chlorure de tricaprylméthylammonium, ou un sel de phosphonium Le solvant organique utilisé peut être un solvant chloré, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou encore le dichlorométhane, un solvant aromatique,15 par exemple le toluène, le xylène ou le benzène, ou un solvant aliphatique ou cycloaliphatique, par exemple l'hexane ou le cyclohexane. Le blocage sous forme d'ester d'énol en 3 pourra par exemple être effectué par action d'un chlorure d'acide appro- prié, en opérant en présence d'une base azotée ou par transestérification à l'aide d'un ester d'énol, par exemple un acé- tate de type O Ac ou O Ac Le blocage sous forme d'éther d'énol pourra quant à lui être effectué par action d'un halogénure d'alkyle en milieu alcalin, ou encore par action du dihydropyranne, d'un ortho- formiate d'alkyle ou d'un alcool en milieu acide.30 Les blocages en 17 sous forme d'ester et en 3 sous forme d'éther d'énol peuvent encore être réalisés dans une même opération, tout particulièrement dans le cas d'un blocage sous forme d'ester et d'éther silylés, par action d'un halogénure approprié Il est à noter que dans un tel cas, le caractère35 particulièrement labile de l'ester silylé entraînera le retour à l'acide dès l'hydrolyse qui suit la fluoration en 6. L'agent de fluoration utilisé dans le procédé selon l'invention doit être, comme indiqué plus haut, un agent électrophile. On peut citer en particulier le fluorure de perchloryle, le fluorure de trifluorométhane sulfonyle et ses dérivés, le N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate, l'hypofluo- 5 rite d'acétyle ou de trifluoroacétyle, le N-fluoropyridinium, les N-fluoro sulfonamides ou N-fluoro sulfonimides, par exem- ple le N-fluorobenzène sulfonimide ou, de préférence, le Sélectfluor ou N-fluoro, N-chlorométhyl triéthylène diamine bis tétrafluoroborate On opère en milieu solvant, par exemple10 au sein du tétrahydrofuranne, de l'acétone, du chlorure de méthylène, du toluène, et, en particulier dans le cas de la fluoration par le Sélectfluor , au sein d'un solvant polaire protique ou non, par exemple le diméthylformamide, le méthanol ou, de préférence, l'acétonitrile et, de préférence également,15 en présence d'eau La température de la réaction est soit la température ambiante, soit une température inférieure On peut opérer en présence d'un catalyseur de transfert de phase, notamment l'un de ceux mentionnés plus haut, et, le cas échéant, d'un cosolvant, notamment un solvant chloré tel que ceux mentionnés plus haut. La fluoration électrophile en position 6 entraine après hydrolyse le déblocage de la cétone en 3 et le retour au système de doubles liaisons A 1,4. L'agent de fluoration nucléophile que l'on fait agir sur le composé de formule (V) peut notamment être l'acide fluorhy- drique, en particulier l'acide fluorhydrique aqueux, ou le complexe de l'acide fluorhydrique avec le tétrahydrofuranne, ou, de préférence, le diméthylformamide On opère par exemple à une température comprise entre -10 et + 25 C, avec ou de préférence sans la présence d'un cosolvant. La saponification finale éventuelle est effectuée selon des techniques connues de l'homme du métier On peut citer l'hydrolyse ou une alcoolyse en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux ou35 une base azotée appropriée. L'invention a aussi pour objet, à titre de composés industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, les composés de formule (VI): ôtons C-OR "" O H C H C 3 (VI) X dans laquelle R est défini comme précédemment, X représente un atome d'hydrogène ou de fluor et Y associé aux traits poin- tillés représente un système 3-céto A 4 ou X représente un atome d'hydrogène et Y associé aux traits pointillés repré-15 sente un système 3-OR 1 A 3, 5, R 1 étant défini comme précé- demment. Le composé de formule (II) est décrit dans le brevet US 3 947 409. Les composés de formule (I) sont décrits par exemple, dans le brevet français 2 026 919 Les esters possèdent en particulier des propriétés anti-inflammatoires. Les exemples suivantes illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE i: 6 a,9 a-difluoro 11 p,17 a-dihydroxy 16 a-méthyl 17 p-25 méthoxycarbonyl androsta 1,4-dièn-3-one STADE A: 9,11 p-époxy 16 a- méthyl 17 a-hydroxy 170-carboxy androsta 1,4-dièn-3-one On mélange 200 g de 9,11 P-époxy 16 a-méthyl 17 a,21-dihy- droxy 20-céto pregna 1,4-dièn-3-one et 800 cm 3 de méthanol, puis ajoute à 40 'C maximum sous agitation en 20 minutes, 128,5 g d'acide orthoperiodique On maintient la suspension sous agitation sous gaz inerte à 23,25 C, pendant 1 heure puis la verse dans un mélange de 1000 cm 3 d'eau, 2000 g de glace et 200 g de métabisulfite de sodium en 5 minutes On maintient ensuite sous agitation à 0, + 10 'C pendant 30 minutes, filtre et rince à l'eau On obtient après séchage 192 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (CHC 13), Absorptions à 3600 cm-1: OH; 1706 cm-1: C=O acide; 1662, 1623, 1607 cm-1: céto-3 A 1,4. Spectre RMN (CDC 13, 300 M Hz, ppm) 0,97 (d): 16-CH 3; 1,09 (s): 18-CH 3: 1,45 (s): 19-CH 3; 3,21 (s): Hll; 3,94: OH; 6,19 (s): H 4; 6,23 (dd): H 2; 6,64 (d): H 1. STADE B: 9,11 P-époxy 16 a-méthyl 17 a-hydroxy 17 pméthoxycarbo- nyl androsta 1,4-dièn-3-one10 On mélange 192 g de produit obtenu au stade A, 800 cm 3 de chlorure de méthylène et 4 g de bromure de tétrabutylammonium. On introduit sous gaz inerte en 5 minutes environ à + 18, + 22 'C, 400 cm 3 de soude 2 N, puis 45,8 cm 3 de sulfate diméthy- lique On maintient sous agitation pendant 1 heure 30 minutes, puis décante et réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène On lave les phases organiques réunies à l'eau, concentre à environ 400 cm 3, puis poursuit la distillation en remplaçant le chlorure de méthylène par de l'éther isopropyli- que On laisse en 1 heure refroidir à température ambiante en20 maintenant l'agitation, puis maintient à nouveau 1 heure dans ces conditions et essore puis rince les cristaux à l'éther isopropylique et les sèche On obtient 185,4 g de produit attendu. Spectre IR (CH C 13),25 Absorptions à 3600 et 3540 cm-1: OH; 1743, 1713 et 1438 cm-1: CO 2 Me; 1662, 1624 et 1608 cm-1: céto-3 A 1,4. Spectre RMN (CDC 13, 300 M Hz, ppm) 0,93 (d): 16-CH 3; 0,98 (s): 18-CH 3; 1,44 (s): 19-CH 3: 2,97 (s): OH; 3,21 (t): Hll; 3,77 (s): CO 2 CH 3; 6,15 (s) : H 4; 6,19 (dd): H 2; 6,61 (d): H 1. Analyse (C 22 H 2805: 372,5) C % H % Calculé 70,9 7,6 Trouvé 71,0 7,835 STADE C: 3-benzoyloxy 9,11 P-époxy 16 a- méthyl 17 a-hydroxy 17 p- méthoxycarbonyl androsta 1,3,5-triène On mélange à + 20, + 22 'C, sous gaz inerte, 30 g de produit obtenu au stade B, 75 mg d'hydroquinone et 42 cm 3 de pyridine, chauffe à 70 'C et ajoute 13 cm 3 de chlorure de benzoyle On maintient à 70 'C pendant 6 heures puis laisse revenir à 40 'C. On ajoute 30 cm 3 de méthanol, maintient sous agitation à 40 'C pendant 30 minutes puis laisse revenir à température ambiante. 5 On verse la solution dans un mélange de 300 cm 3 d'eau et 44 cm 3 d'acide chlorhydrique à 22 'Bé, rajoute 270 cm 3 de méthanol et maintient sous agitation pendant 1 heure On essore les cristaux, les lave à l'eau et les sèche On obtient 36,95 g de produit attendu que l'on peut purifier en le dissolvant dans 2 volumes de chlorure de méthylène, en y ajoutant 5 volumes de méthanol et en distillant le chlorure de méthylène Après retour à température ambiante sous agitation puis 1 heure à O 'C, on isole 24,97 g de produit attendu sec. Spectre IR (CH C 13),15 Absorptions à 3600 et 3540 cm-1: OH; 1730 cm-1: C=O; 1438 cm-1: OCH 3; 1657, 1620, 1603 et 1585 cm-1: C=C aroma- tiques. Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm) 0,94 (d, J = 7): 16-CH 3; 0,98 (s): 18-CH 3; 1,28 (s): 19- CH 3; 3,11 (s) H en 11; 3,78 (s): CO 2 CH 3; 5,49 (d, J = ) H en 1; 5,80 (dd): H en 2; 5,8: H en 6; 5,93 (s): H en 4; 7,48: H méta; 7,61 (tt): H para; 8,08: H ortho. Analyse (C 29 H 3206: 476,6) C % H % Calculé 73, 1 6,8 Trouvé 72,9 6,9 STADE D: 6 a-fluoro 9,11 p-époxy 16 a-méthyl 17 a-hydroxy 17 pméthoxycarbonyl androsta 1,4-dièn-3-one On mélange sous gaz inerte à 20 'C, 20 g de produit obtenu au stade C et 100 cm 3 d'acétonitrile puis ajoute 2 cm 3 d'eau. On refroidit la suspension à -1, + 1 C puis ajoute lentement 17,4 g de N-fluoro N-chlorométhyl triéthylène diamine bis tétrafluoroborate Après la fin de l'introduction, on main- tient sous agitation à -1, + 1 'C pendant 1 h puis verse la35 suspension sur une solution de 400 cm 3 d'eau et 10 cm 3 d'ammo- niaque à 20 % On introduit sous agitation 0,4 g de métabisul- fite de sodium puis poursuit l'agitation pendant 30 mn à tem- pérature ambiante On ajoute au besoin une quantité suffisante d'ammoniaque à 20 % pour ajuster le p H à 8 puis essore et lave les cristaux à l'eau puis les sèche On obtient 16,34 g de produit attendu. Spectre RMN (CDC 13, 300 M Hz, ppm) 5 0,93 (d): CH 3-CH; 0,99 (s): 18- CH 3; 1,41 (s): 19-CH 3; 3,33 (d): H époxyde; 3,78 (s): -CO 2 CH 3; 5,43 (dddd, J HF = 49): H en 6 P; 6,25 (dd) H en 2; 6,44 (t): H en 4; 6, 52 (dd): H en 1. Analyse (C 22 H 27 FO 5: 390,45) C% H% F% Calculé 67,67 6,97 4,87 Trouvé 67,9 6,9 4,7 STADE E: 6 a,9 a-difluoro 11 p,17 a-dihydroxy 16 a- méthyl 17 p- méthoxycarbonyl androsta 1,4-dièn-3-one15 On mélange sous gaz inerte 180 cm 3 de complexe acide fluorhydrique- diméthylformamide et 18 g de produit obtenu comme décrit au stade D On agite à 22 'C 3 'C pendant 3 heures, puis coule la solution dans un mélange à 0, + 2 C de 1,8 1 d'eau et 9 cm 3 d'ammoniaque à 22 'Bé En maintenant la température inférieure à 10 'C, on ajoute en 30 minutes 290 cm 3 d'ammoniaque à 22 'Bé, soit la quantité nécessaire pour mainte- nir le p H à 4,5 0,5. On agite ensuite pendant 1 heure en laissant remonter la température, puis laisse au repos pendant 1 heure On essore les cristaux, les lave à l'eau à p H neutre et les sèche On obtient 18,86 g de produit attendu brut que l'on reprend par environ 7 volumes de chloroforme On porte au reflux et dis- tille environ les 2/3 du chloroforme puis refroidit lentement jusqu'à 0, + 5 'C et maintient 1 heure à cette température On30 essore et sèche les cristaux On obtient 18,3 g de produit attendu qu'il est nécessaire de désolvater On introduit pour cela les cristaux dans 10 volumes d'eau et porte sous agita- tion à 90, 95 'C pendant 30 minutes en distillant le chloro- forme On refroidit, essore les cristaux, les lave à l'eau et35 les sèche On obtient 15,8 g de produit F = 227 'C. a D O = + 60 1 ' (c = 1 % DMF) % F Calculé: 9,25, Trouvé: 9 à 9,2. Le complexe acide fluorhydrique-diméthylformamide utilisé au départ a été préparé comme suit: On agite pendant 10 mn sous gaz inerte à + 19, + 21 'C, 210 cm 3 de diméthylformamide On y introduit lentement de l'acide fluorhydrique condensé refroidi à -15, -20 'C, en laissant remonter la température jusqu'à 45 'C environ, puis on limite cette remontée de température à + 50, + 60 'C, par un bain extérieur à -15, -20 'C On ajoute ainsi au total 250 g d'acide fluorhydrique en 1 h 15 mn On maintient ensuite la solution pendant quelques minutes sous agitation et gaz inerte, avant10 l'introduction du stéroïde dans les conditions indiquées plus haut. EXEMPLE 2: 6 a,9 a-difluoro 11 p,17 a-dihydroxy 16 a-méthyl 17 p- carboxy androsta 1,4-dièn-3-one On mélange sous gaz inerte, 7,9 g de produit obtenu à l'exemple 1, 75 cm 3 de méthanol et 4 cm 3 d'eau, puis maintient sous agitation à température ambiante pendant 10 mn On ajoute en 5 mn, 2,5 g de potasse dans 20 cm 3 d'eau puis porte au reflux lentement Après 3 h 30 mn au reflux, on refroidit à + 50 'C et ajoute de l'acide acétique jusqu'à p H = 6, soit environ 3 cm 3 On concentre la solution à 40 cm 3 environ et refroidit à 20 'C puis ajoute de l'eau On essore les cristaux et les lave au mélange méthanol- eau puis à l'eau et les sèche. On obtient 7,3 g de produit attendu que l'on purifie par empâtage à chaud dans le méthanol et recristallisation dans l'acétone avec traitement au charbon actif. a 20 = + 65 '5 (c = 1 % DMF). D Analyse (C 21 H 26 F 205) C %t H% F% Calculé 63,79 6,63 9,61 Trouvé 63,7 6,6 9, 3 Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm) 1,02 (d): CH 3; 1,26 (s): 18-CH 3; 1,58 (s): 19-CH 3; 4,40 (d,m): H en 11; 5,40 (d,m): H en 6; 6,33 (d): H en 2; 7,18 (d): H en 1; 6,43 (s): H en 4. Spectre IR (Nujol), Absorptions à 3559-3541 cm-1: OH; 1698-1661 cm-1: C=O et C=O conjuguée; 1615-1603 cm-1: C=C. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation des composés de formule (I): C-O R lC R OH (I) H 3 F dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste ester, caractérisé en ce que l'on traite un composé de for- mule (II): Y, CH 2 H C Hz 2 0 H (II) C H 3 par un agent de dégradation oxydant, pour obtenir un composé de formule (III): Il C -0 H OH (III) C 3 H 3 O dont on protège la fonction cétone en 3 sous forme d'éther ou d'ester d'énol et, le cas échéant, la fonction acide en 17 f sous forme d'ester, pour obtenir un composé de formule (IV): YC-0 R IC-0 R OH (IV) CH 3 R 1 i dans laquelle R est défini comme précédemment et R 1 représente un reste d'éther ou d'ester d'énol, sur lequel on fait agir un agent de fluoration électrophile, pour obtenir un composé de formule (V): IC-0 R H CH 3 (V) o O F que l'on traite par un agent de fluoration nucléophile, pour obtenir le composé de formule (I) attendu, que, le cas25 échéant, lorsque R représente un reste ester, l'on saponifie pour obtenir l'acide correspondant. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on protège d'abord la fonction acide du composé de for- mule (III), pour obtenir un composé de formule (III'):30 Y, FC -0 R' OH (III') CH 3 dans laquelle R' représente un reste ester, dont on protège ensuite la fonction cétone en 3 sous forme d'éther ou d'ester d'énol, pour obtenir un composé de formule (IV) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R a la définition 5 de R' indiquée ci- dessus et poursuit la synthèse comme indiqué à la revendication 1. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on protège dans une même opération la fonction cétone en 3 et la fonction acide en 17 P respectivement sous forme d'éther10 d'énol et d'ester, pour obtenir un composé de formule (IV) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R et Ri représentent un même groupement protecteur et poursuit la synthèse comme indiqué à la revendication 1. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on protège seulement la fonction cétone en 3 sous forme d'éther ou d'ester d'énol, pour obtenir un composé de for- mule (IV) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, puis poursuit la synthèse comme indiqué à la revendication 1.20 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, ou 4, caractérisé en ce que l'on protège la cétone en position 3 sous forme d'ester d'énol. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou , caractérisé en ce que l'on protège la fonction acide en position 17 P sous forme d'ester d'alkyle. 7) Procédé selon la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que l'on protège les fonctions cétone en position 3 et acide en position 17 P respectivement sous forme d'éther et d'ester silylés. 30 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'agent de dégradation oxydant est l'acide périodique. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'agent de fluoration électrophile est le Sélectfluor ou N-fluoro N-chlorométhyl triéthylène diamine bis tétrafluoroborate. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'agent de fluoration nucléophile est le complexe acide fluorhydrique diméthylformamide. 11) Les composés de formule (VI): Y, OR H H 3 (VI) Y X dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, X représente un atome d'hydrogène ou de fluor et Y associé aux traits pointillés représente un système 3- céto A 4 ou X repré-15 sente un atome d'hydrogène et Y associé aux traits pointillés représente un système 3-OR 1 A 3,5, R 1 étant défini comme à la revendication 1.