FR 2689126 A1 19931001 FR 9203797 A 19920330 2-(imino substitué)-thiazolidines, procédé pour les préparer et utilisation pour la préparation des compositions pharmaceutiques. La pnrésente invention est relative à de nouveaux dériv S de 2-limino substituel-thiazolidine, à un procédé pour ies pr parenr à des compositions pharmaceutiques les comprenant, a utilisation de ces dérivés de 2-timino substitu 61-thiazofidine pour le traitement de maladies et pour la préparation de compositions pharmaceutiques convenables pour le traitement de maladies. Selon un aspect de la présente invention, on fournit des nouveaux dérivés de 2-(imino substituél-thiazolidine ayant la formule générale l 11: R 2 R:' l ' s z R 3 R 4 dans laquelle pil et IP 2 sont chacun un atome d'hydnogène, d'halogène, un groupe nitro, alcoxy en C 1-4 ou alkyle en C 1-4, ces derniers pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, P 3 et S 4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alikyle en C 1-4, est un atome d'oxygène, de soufre ou un radical imino, ces derniers étant substitués par un groupe aikyle en Ci 1-6 ou alcényle en C 2-6, PZ 5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 -4, alkylthio en C 1 -4 ou un groupe de formule -NH-i P, dans laquelle PR est un groupe aikyle en C 1-6, aryle, aralkyle ou alcényle en C 2-6 portant éventueilement un atome d'halogène ou un groupe di- alkyl Ien C -4 l-amino comme substituant, ou 3.5 Z et RP 6 représentent ensemble un atome d'azote trivalent, d condition que si Z est un groupe imino substitué, P 5 soit un groupe al Nkithio en C 1-4, et que si P 5 est un groupe aliylthio en CI-4, Z représente un groupe imino substitué et de plus, que si Z est un atome de soufre, RP soit autre qu'un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle en C 1 -4, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés selon la presente invention possédent d'intéressants effets anti-angineux et analgésiques. Le terme "groupe alkyle" utilisé ici se rapporte à des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaîine droite ou saturée ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, les groupes méthyle, lthle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, etc Le terme "groupe alcoxy" se rapporte à des groupes alkyl éther comprenant 1 à 4 atomes de carbone par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, t-butoxy, etc Les '"groupes alcényles en C 2-6 " sont, par exemple, des groupes alcényles à chaîne droite ou ramifiée, tels que les groupes vinyle, allyle, 2-méthylallyle, 1- propényle, l-butényle, 2-butényle, 2-hexényle, etc Les "groupes dialkyl(en Ci -41-amino" comprennent par exemple des groupes alkyles agant le nombre donné d'atomes de carbone (par exemple, diméthylamino, diéthylamino, diisopropylamino, etc) Le terme "atome d'halogéne" englobe les quatre atomes d'halogéne (fluor, chlore, brome et iodel Le terme "groupe alkylthio" comprend, par exemple, les groupes méthylthio, éthylthio, n-propylthio Le terme "groupe aryle" se rapporte aux groupes aromatiques comme les groupes phényle ou naphtyle Les "groupes aralkyles" sont des groupes alkgles portant un substituant phényle ou naphtyle, par exemple, benzyle ou P-phényléthyle. Les composés de formule générale ( 1 l 1 dans laquelle RP est un groupe alkyle en C 1-4, alkylthio en C 1-4 ou un groupe de formule -NH-P, dans laquelle P est un groupe a Ikyle en C 1-6 aryle, aralkyle ou alcényle en C 2-6 substitué par un groupe di- alkyl(en C I -4-amino, ainsi que les composés de formule générale (I 1 dans laquelle Z et 15 représentent ensemble un atome d'azote 22 trivalent, peuvent former des sels d'addition d'acide par réaction avec des acides Les sels d'addition d'acide acceptables du point de ue pharmaceutique des composés de formule générale ( 1 l peuvent être form 6 S avec des acides inorganiques ou organiques Des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique sont par exemple, les chlorures, bromures, éthanesulfonates, tartrates, maleates et citrates. Des représentants préférés des composés de formule générale ( 1) sont les dérivés suivants 2-(tt-allylthiocarbamolimino)-( 5 '-chloro-2 'nitrophényl)-thiazolidine, 2-c 4 animido-( 5 '-chloro-2 '-nitrophén 11thiazolidine, 2-acétylimino-( 4-chloro-2 '-nitrophenyl)-thiazolidine,. et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation des dérivés de 2-limino Jsubstituél-thiazolidine de formule générale (l et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, qui comprend: ai pour la préparation des composés de formule générale (il, dans laquelle Z est un atome d'oxygène et P 5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-4, 1 a réaction d'une 2- iminothiazolidine de formule générale ( 11: R 2 R 1 _ NH N ( 11 l s R 3 R 4 dans laquelle R 1 P 2, P 3 et P 4 sont tels que définis plus haut, a O vec un agent acylant de formule générale (il I) P 5 x-C (illl dans laquelle X est un atome d'halogène ou un groupe acyloxyj, Z est un atome d'oxyene et P 5 est un atome d'hydrosne ou un groupe aikyle en CI -4, à condition que si X repré_ente un atome d'halogène, 5 soit un groupe alkytle en C 1- 4; ou bl pour la prnparation de composés de formule gnérale ( 1 II, dans _-; laquelle Z est un atome d'oxygè_ne ou de soufre et P 5 est un gnoupe -NH-R dans lequel P est tel que défini plus haut, la réaction d'une 2-imino-thiazolidine de formule gnérale l 11) dans laquellel 1, R 2, p 3 et P 4 sont tels que définis plus haut, avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale (IVl: Z = C = N-R P(V) dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre, et P est tel que défini plus haut; ou c) pour la préparation de composés de formule génrale l 1), dans laquelle Z est un groupe imino substitué et PB est un groupe alkylthio en C 1-4, la réaction d'un composé de formule générale l( 1), dans laquelle Z est un atome de soufre et R 5 est un groupe de formule -NH-R, dans laquelle P est un groupe alkyle en C 1 -6 ou alcényle en C 2-6, avec un halogénure d'alkyle de formule générale (VI: Alki X lVI dans laquelle Alk représente un groupe alkyle en CI -4 et X est un atome d'halogane; ou dil pour la préparation de composés de formule générale ( 1), dans laquelle Z et P 5 forment ensemble un atome d'azote trivalent, la réaction d'une 2-imino-thiazolidine de formule générale ( 111, dans laquelle PR 1 P 2, P 3 et R 4 sont tels que définis plus haut avec un halogénure de cyanoséne de formule générale (VI): X C =N (VI)l dans laquelle X est un atome d'halogène; et, si cela est possible ou désirée, la conversion d'un composé de formule générale ( 1) ainsi obtenu en un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ou la iibération d'une base de formule génénrale lIl à partir de son sel, ou la conversion d'un sel d'addition d'acide d'une base de formule énéeale ( 1) en un autre sel d'addition d'acide de celle-ci. Selon la variante ai J du procédé suivant la présente invention les composes de formule générale (i) dans laquelle Z est q un atome d'oxygéne et P 5 est un atome d'hydrogène ou un goupe alkyle en C 1 -4, sont prparées par acylation d'une 2-imino- thiazolidine de formule générale (ill L'agent acylant peut être un halogénure carboxgliqua, un anhydride carboxylique ou un anhydride mixte (par exemple, le chlorure d'acétyle, l'anhl=dride acétique ou l'anhydride mixte d'acide acétique et d'acide formiquel. Si un haiogénure carboxylique est utilisé comme agent acylant la réaction est conduite en présence d'un agent fixant l'acide A ce propos la triéthylamine ou la plridine sont utilisées de préférence. L'acylation est de préférence conduite dans un solvant protique ou aprotique comme le chloroforme ou l'acide acétique, a une température élevée, de préférence au point d'ébullition du solvent. La durée de réaction est genéralement de 0,5 à 2 heures Le produit ainsi obtenu est isolé à partir du mélange réactionnel par des méthodes connues en elles-mémes, par exemple, par évaporation et cristallisation à partir d'un solvant approprié. Selon la variante b) du procédé suivant la présente invention, les composés de formule générale (Il dans laquelle Z est un atome d'ox Ugène ou de soufre et R 5 est un groupe amino substitué, sont préparés par réaction d'un composé de formule générale ( 11) avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale (IV) La réaction est de préférence effectuée dans un solvant aprotique dipolaire, de préférence l'acétonitrile, à une température élevée Il est préférable de conduire la réaction au point d'ébullition du solvant La durée de réaction est en général de 0 2 à 10 heures Le composé de formule générale ( 10 obtenu dans la réaction est isolé soit sous forme de base, soit sous forme de sel d'addition d'acide après élimination du solvant par distillation, sous la forme de cristaux. Selon la variante c) du procédé suivant la présente invention, des composés de formule générale ( 1) dans laquelle Z est ? 1 un groupe imino substitué et P 5 est un groupe alikylthio en C 1-4, ont préparés On utilise comme substance de départ, un compose de formul générale (Il), dans laquelle Z est un atome de soufre et RP 5 est un groupe amino substitué par un groupe alkyle en C l ou alcénylie en C 2- 6, qui peut être produit selon la variante bl du procédé Cette substance de départ est S-aikylée avec un halogénure d'alkyle La réaction est de préférence conduite dans un solvant protique, de préférence dans un alcool inférieur à une température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel Le produit ainsi obtenu est séparé du mélange réactionnel par évaporation ou par addition d'un soivant (comme l'éther). Selon la variante dl du procédé suivant la présente invention, les composés de formule générale (I dans laquelle Z et PR 5 forment ensemble un atome d'azote trivalent, sont préparés A ce propos, une 2-imino-thiazolidine de formule générale ( 11) est traitée avec un halogenure de cyanoéne de formule énérale lVI, de préférence le bromure de cyanogène La réaction est de préférence effectuée dans un solvant aprotique dipolaire, de 2-0 préférence l'acétonitrile, à une température élevée, de préférence au point d'ébullition du solvant La durée de réaction est en général de 3 à 5 heures Le composé de formule générale (I 1) obtenu est cristallisé à partir du mélange réactionnel, soit sous forme d'une base libre, soit 5 sous forme d'un sel d'addition d'acide par refroidissement ou par addition d'un solvant comme l'éther. Les composés de formule générale (Il dans laquelle R 5 est un groupe alkylthio en C 1-4 ou un groupe de formule -NH-PR dans laquelle R représente un groupe alkyle en C 1-86, aryle, aralkyle ou alcényle en C_6 substitué par un groupe dialkyl-(en Ci 1-4-amino, ainsi que les composés de formule générale (I) dans laquelle Z et RP 5 forment ensemble un atome d'azote trivalent, peuvent être traités avec des acides organiques ou inorganiques pour former des sels d'addition d'acide D'un autre côté, les bases libres de formule générale ( 1 I peuvent être libérées à partir de leurs sels d'addition d'acide et les sels d'addition d'acide peuvent être convertis en d'autres sels d'addition d'acide Ces r Pactions peuvent être conduites par des méthodes connues en elles- memes. Les composés de formule généraie ill) utilis 5 S comme matinres de déparnts sont connus, le pnocédé poun leu P pnréparation étent fourni dans le brevet hongrois No 191 408 Les composés de formules generaies (I 1 t)l lIV), (VI et lVI l sont des pnoduits du commerce ou peuvent être pnréparnés par des méthodes connues en elles-mêmes. Les composés suivant la présente invention manifestent une excellente activité biologique; ils possèdent des propniétés anti-angineuse et analgesique. L'activité des composés de l'invention a été étudiée parn les tests suivants. 1 Effet anti-angineux Méthode le test est effectué sun des rats par la méthode de E Nieschuiz, K Popendikern et I Hoffmann (Anzneimittel Forschun, 5, 680 l 1955}). Des rats males de 180-220 g sont narcotisés avec du chlora 11 se- uréthane l 70-700 mg/mli ip} L'EC Ei est enregistré avec des électrodes aciculaires selon une procédure correspondant à la norme Il L'insuffisance coronarienne expérimentale est induite par de la vasopressine 1 ne/kg, iv} La hauteur de l'onde en T de l'ECE est mesunrée avant et après l'administration de vasopnessine aux groupes témoin et traités Les composées d'essai sont administrés par voie intraveineuse livl 2 minutes avant le traitement avec la vasopressine Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1. TABLEAU I Effet anti-angineux Composé d'essai Activité OES mg/kg Exemple No 2 mg/kg, iv iv 46 62 % 1 76 78 % 1,45 Prnnylamine 32 % 6,5 F Les données ci-dessus montrent que les composes les plus efficaces de la présente invention manifestent un effet anti-angineux notablement supérieur à celui de la Prenylamine. 2 "Test des contorsions" par l'acide acétique sur la souris ft iffet analgésique 1 Méthode: N-ewbould, Brit J Phanmacol, 35, 487 19691 Le test est conduit seion la méthode de Newbould sur des souris blanches sauf que la quantité d'acide acétique administrée par voie intrapéritonéale est modifiée Des réponses plus fiables sont obtenues avec une concentration de 0,75 %, une dose de 20 mg/'kg et un volume de 20 ml/kg Pendant la pnériode comprise entre les Séme etl Ome minutes aprés administration d'acide acétique, le nombre de réponses de "contorsions" caractéristiques est compté pour chaque animal et le "nombre total de contorsions" Ien 5 minutesl est expnimé en pourcentage de la valeur obtenue pour les animaux témoins, Les souris sont traitées avec le composé d'essai et le support, respectivement, par voie orale une heure avant l'administration d'acide acétique On utilise 12 animaux par dose Les résultats sont rassemblés dans le :20 tableau Il. TABLEAU 11 "Test des contorsions" par l'acide acétique chez les souiis Composé d'essai OL 60 0150 Indice No de l'exemple mg/kg mg/kg thérapeutique 2 à 5 26 2000 170 11,8 2000 180 11,1 24 700 37 10,9 Acide acétyl- salicylique 1350 280,8 5,2 Phényllanthasone 1000 100-200 5-10 Comme le montrent les données ci- dessus, les valeurs de toxicité des composés les plus efficaces sont beaucoup plus favorables que celles des substances de comparaison utilisées en Q thérapie. Selon un autre aspect de la prsente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif au moins un composé de formule générale ( 1 l ou un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique en mélange avec des supports pharmaceutiques inertes convenables solides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées selon des méthodes connues en elles-mêmes, par mélange du composant actif avec des supports inertes convenables solides ou liquides et mise du mélange sous forme galénique. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent convenir à l'administration orale lpar exemple, 1 '5 comprimé, pilule, pilule enrobée, dragée gélule en gélatine tendre ou dure, solution, émulsion ou suspension, parentérale lpar exemple, solution injectablel ou rectale (par exemple, suppositoire). Le support utilisé pour la préparation des comprimés, comprimés enrobés, dragées et gélules de gélatine solide, comprend, par ex graisses ou de polyols de consistance convenable. De plus, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre des adjuvants usuellement appliqués dans l'industrie pharmaceutique, par exemple des agents mouillants, des édulcorants, des arômes, des sels provoquant un changement de 4 b 2689126 pression osmotique des tampons, etc Les formulations pharmaceutiques peuvent de plus comprendre aussi d'autres composants actifs. Les composés de formule générale ( 1)l peuvent de préf 6 rence étre utilisés dans un traitement oral sous la forme de comprimés ou de gélules Les gélules ou les comprimés comprenant environ 50 mg de composant actif sont particulièrement préférés. La dose quotidienne des composés de formule générale lI 1 peut varier entre de larges gammes en fonction de plusieurs facteurs, par exemple, de l'activité du composant actif, de l'état et de l'âge du patient, de la gravité de la maladie, etc La dose orale est an général de 10 à 1000 mg/jour, de préférence de à 500 mg/jour Il faut souligner que ces valeurs de dose n'ont qu'un caractére d'information et que la dose administnrée doit toujours étre déterminée par le médecin traitant. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit l'utilisation des composes de formule générale l( 1) ou des sels de ceux-ci acceptabtles du point de vue pharmaceutique pour la préparation des compositions pharmaceutiques ayant an particulier des effets anti-angineux et/ou analgésiques. Selon encore un autre aspect de la pnésente invention, on fournit une méthode de traitement anti-angineux et/ou analgésique, qui comprend l'édministration au patient, d'une quantité efficace d'un composé de formule générale i I ou d'un sel 2 de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. L'invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 2-lEN-butylthiocarbamoyli-iminol-3-l 5 ('-chloro-2 '-nitrophényll- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmolesl de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '-nitro- phényli-thiazolidine et 2,1 g l 10 mmolesl d'isothiocyanate de butyle sont chauffés à ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 4 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide. L'huile résidueile est cristallisée à partir du méthanol. t À > 2689126 Rendement, 1 g l 59 %) de cristaux blanc jaunàtre P.f l J 50 l 5 1 Lt-1 e O Hii CC: Cqyclohe ane/arctate d'éthlyle = 1/2, Rf = 0,6 Arialyse pour la formule C 1 4 H 171 CIN 45202 l 372,9 l Valeurs calculées CI = 9,2 % S = 17-, 19 % V.aleurs trouves: Ci = 938 '% = 17 13 % II (K Br): NH 3380, N 02 1530, 1360 cm-1 Exemple 2 2-l(N-propglcarbamoyl)-iminol-3-( 4 '-bromo-2 '-nitrophényl)- thiazolidine 1 g ( 3 mmoles) de 2-imino-3-l 4 '-bromo-2 '-nitro- phényli-thiazolidine et 0,52 g ( 6 mmolesl d'isocganate de propyle sont chauflfés a ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 3 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide Le résidu cristallin est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Pendement: 0,8 g ( 68,9 %) de cristaux vert jaunâtre P.f: 136 138 'C lEt O Ac-hexanel CCM Cyclohexane/acétone = 25/4: Rf = 0,5 Analyse pour la formule C 1 3 H 1 SI Br N 4 SO 3 l 387,3) Valeurs calculées: Br = 20,64 % S = 8,28 % Valeurs trouvées: Br = 20,58 % S = 8,25 %. IR lKB Pr): v NH 3430, amide-I 1830, N 02 1350 cm 1. Exemple 3 2-l(N-allgylthiocarbamoyl)-iminol-3-( 4 '-bromo-2 '-nitrophényl)- thiazolidine 0,6 g ( 2 mmolesl de 2-imino-3-( 4 '-bromo-2 '-nitro- phényl)-thiazolidine et 0,3 g ( 3 mmoles} d'isothiocyanate d'allyle sont chauffés à ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 6 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide. L'huile jaune résiduelle est cristallisée dans du méthanol. R Pendement: 0,6 g ( 74,6 % de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 15 1 16 'C (Mle OH) CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; Rf = 0 5 Analyse pour la formule C l 3 H 1 SBPN 45202 ( 401,31 Valeurs calculées: Br = 19,91 % S = 15,98 % Valeurs trouvées: Br = 19,98 % S = 15,94 % I (K Br I: v NH 3365, N 02 1520, 1340 cm 1. Ex>emple 4 2-llN-éthylthiocarbamo yl-iminol-3-( 5 '-chloro-2 '-nitrophényll- thiazolidine 2,1 g ( 8 mmolesl de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '-nitro- phényl)-thiazolidine et 1,1 g ( 12 mmolesl d'isothiocyanate d'éthyle sont chauffés à ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 6 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide Le résidu cristallin est recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 1,8 g e 65,2 % 1 l de poudre cristalline blanc jaunâtre Pf.: 163 1 65 'C (lvle O Hi) CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/2; Rf = 05 Analyse pour la formule C 12 H 13 CIN 45202 l 344,81 Valeurs calculées: C Il = 10,29 % S = 18,59 % Valeurs trouv Qes: CI = 10, 37 % S = 18,54 % IP (K Br P: v NH 3395, N 02 1540, 1330 cm 1. Exemple 5 2-l(N-benzglthiocarbamoyl)-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophenull- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmolesl de 2-imino-3-l 4 '-ohloro-2 '-nifro- phényll-thiazolidine et 1,8 g ( 7 mmolesl d'isothiocyanate de benzyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 3 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide. L'huile jaune résiduelle est cristallisée à partir du méthanol. Pendement: 1,1 g ( 54 %) de cristaux aciculaires jaunes P.f: 179 180 "C (lMe OH) CCM: Chloroforme/acétate d'éthyle = 3/2; Pf = 0,8 Analyse pour la formule C 17 H 15 C 1 IN 45202 ( 406,9 l Valeurs calculées: Cl = 8,72 % N = 13,77 % S = 15,76 % Valeurs trouvées Cl = 871 % N = 13,92 % S = 15,85 % IP (KBlr: Y NH 3230, NO 2 1515, 1340 cm 1. Exemple 6 2-l(N-benzilthiocarbamoglj-imino I-3-(S'-chloro-2 '-ritnophenyt J- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmoles) de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '- n iltrophényl)l-thiazolidine et 1:8 17 mmoles_ d'isothiocyanate de benz Ile sont chauffés a ébullition dans 30 mi d'acétonitrile pendant 4 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide. Le résidu cristallin est recristallisé a partir du méthanol Rendement: 1 7 g ( 84 %) de poudre cristalline jaune P f: 175 'C (Me O Hi CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/2; Rf = 0,6 Analyse pour la formule C 17 H 15 C 1 l N 48202 ( 406,9) Valeurs calculées: CI = 8,72 %; S = 15, 76 >% Valeurs trouvées: C 1 = 8 72 % S = 15,88 % IR (K Br) v N Hi 3250, N 02 1530, 1350 cm-1. Exemple 7 2-l(N-butyicarbamoyll-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophényl)- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmoles) de 2-imino-3-( 4 '-chloro-2 '-nitro- phényli-thiazolidine et 2,0 g ( 10 mmoles) d'isocyanate de butyle sont chauff Es à ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 6 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide. L'huile jaune résiduelle est dissoute dans de l'acétate d'thyle, la solution est clarifiée et évaporée à nouveau et le résidu est cristallisé dans l'hexane. Rendement: 1,05 g ( 59 % de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 73 74 a O C (Et O Ac-hexane) CCM: Cyclohexane/ac O tate d'éthyle = 1/2; Rf = 0,6 Analyse pour la formule C 14 H 1 7 CIN 4503 ( 356,91 Valeurs calculées: Cil = 9,94 % S = 8,98 % Valeurs trouvées: Cl = 9,82 % S = 8,67 % IR (K Br): N Hi 341 0, amide-I 1640, N 02 1 530, 1370 cm 1. - E:: emple 8 2-l(N-butglcarbamoyl -iminol-3-( 5 '-chloro-2 '-nitrophngjl)- thiazolidine 1, 3 g ( 5 mmoles 15 de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '-nitro- phéntl)-thiazolidine et 2,0 g,10 mmoles) d'isocganate de butyle sont chauffés à _bullition dans 20 ml d'acétonitriile pendant 10 heures La solution est ensuite clapifiée et évaporée sous vide et lei résidu huileux est cristallisé dans une petite quantité de méthanol. Pendement: 0,86 g ( 486 %) de poudre cristalline jaune pile P f 122 123 C lMe OH) CCM: Cygclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; Rf = 0,5 Analyse pour la formule C 14 H 1 7 CIN 4 SO 3 1356,9) Valeurs calcules; Ci = 9, 94 % S = 8,98 % Valeurs trouvees: CI = 9,89 % S = 9,28 % IIP I(K Bprl: v NH 3410, amide-I 1640, N 02 1530, 1370 cm-1. Exemple 9 2-l(N-propylcarbamoyl-iminol-3-( 4-chloro-2 '-nitrophényl)- thiazolidine 1,3 g l 5 mmoles) de 2-imino-3-l 4 '-chloro-2 '-nitro- phénylil-thiazolidine et 0,85 g ( 10 mmolesl d'isocyanate de propyle sont chauffés à ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 6 heures La solution est ensuite clarnifiée et évaporée sous vide et le résidu est oristallisé dans une petite quantité d'éthanol. Pendement: 1,> 1 g l 64 % 1 de poudre cnistalline jaune pâle P f: 150 15 l C (Et OHl CCM: Cycliohexane/actate d'éthyle = 1/2: Rf = 0,6 Analyse pour la formule C 13 H 1 CIN 40 SO 3 l 342,9) Valeurs calculees: CI = 10,35 % S = 9,35 % Valeurs trouves: IJI = 10,56 % S = 9,34 % IR l KBlK Br i NH 3405, amide-i 1640, NO 2 1530, 1370 cm-1 Exemple 10 2-l(N-propltcarbamoyll-iminol-3-( 5 '-chloro-2 '-nitrophényl)- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmoles J de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '-nitro- ph-nyl)-thiazolidine et 0,85 1 l 10 mmoles i d'iîsocyanata de propyle sont chauffés à ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 10 heures La solution est ensuite ciarifi-e et -vaporer sous vide et le résidu est cristallisé dans un mlange d'acétate d'éthy Ie et d'hexane. R Pendement: 0,9 g ( 52 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 124 125 "C (Et O Ac-hexanei CCPM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; Pf = 0, 5 Analyse pour la formule C 1 3 H 1 5 CIN 4503 l 342,9 J Valeurs calcules: Ci = 10,35 % S = 9,35 % Valeurs trouvées: CI = 10,20 % S = 9,50 % IR l(KB Pr: v NH 3460, amide-I 1670, N 02 1530, 1370 cm 1. Exemple I 1 Chlorhydrate de 2-lN-( 3-diméthylaminoppopyl-thiocarbamoul)- iminol-3-( 2 '-nitrophényl)-thiazolidine 1 g l 5 mmolesl de 2-imino-3-( 2 '-nitrophénylli- thiazolidine et 1,2 g ( 8 mmoles 5 d'isothiocyanate de 3- diméthla minopropyl sont chauffàs à ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 8 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporàe sous vide L'huile rnsiduelle est agitée dans du méthanol et saturée avec du chlorure d'hydrogne gazeux pendant 1 heure. La solution est évaporée sous vide et le rpsidu est cristallisé dans un mélange d'éthanoi et d'éther. Pendement: 2,0 g l 98 %) de poudre cristalline jaune P f: 173 "C (lEt OH-éther) CCM: lHle OH; Pf = 0,3 Analyse pour la formule C 15 H 26 CINE 5202 ( 408) Valeurs calcules: Ci = 8,70 % N = 17,17 % S = 15,72 % Valeurs trouvees: Ci = 8,86 % N = 16,96 % S = 15,75 % 0 IlP (K Br::, NH 3270, 1340, N 02 1520, 1340 cm 1. Exemple 12 2-ll IN-allylthiocarbamoy Il)-iminol-3-l 2 '-nitrophényl)-thiazolidine 11 g l 5 mmoies) de 2-imino-3-l 2 '-nitrophényl)- thiazolidine et 0,75 g ( 7,5 mmoles 3 d'isothiocyanate d'allyle sont chauffés à ébullition dan-s 20 ml d'acétonitrile pendant 5 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporee sous vide et l'huile jaune résiduelle est cristallisée dans du méthanol. Rendement: 0,9 g l 56 %s de poudre cristalline jaune P.f: 102 103 C lle OHJI CCM: Cyclohex IP (RKB Pl NH 3460, N 02 1530, 1370, =CH 2 1630,950 cm-1. Exemple 13 2-l(N-allylthiocarbamoylil-iminol-3-5 ('-méthoxy-2 '-nitrophenyi - thiazolidine 1,7 g 15 mmolesl de bromhgdrate de -imino-3-l 5 '- méthoxy-2 '-nitrophényl)-thiazolidine sont mis en suspension dans mi d'éthanol sous agitation La base est libérée avec du diazométhane La solution est évaporée sous vide, le résidu est dissous dans 20 ml d'acétonitrile, 0,75 g l( 7,5 mmoles) d'isothiocganate d'allgle sont ajoutés et le mélange ast chauffé à ébullition pendant 4 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide et l'huile jaune résiduelle est cristallisée dans du n-propanol. Pendement: 1, 1 e l 62 %) de poudre cristalline jaune P.f: 114 115 'C ln-Pr OH) CCM Cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/2; Rf = 0,4 Analyse pour la formule C 14 H 1 6 N 45203 ( 352,4) V'aleurs calculées: N = 15, 90 % S = 18,20 % Valeurs trouvées: N = 16,15 % S = 18,03 % IP (K Br):v NH 3370, N 02 1520, 1350, =CH 2 1620, 910 cm-t. C Exemple 14 2-llN-allylthiocarbamoyli-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophényll- thiazolidine 1,3 g l 5 mmoles) de 2-imino-3-( 4-chloro-2 '-nitro- phényll-thiazolidina et 0,75 g ( 7,5 mmolesl d'isothiocyanate d'allyle sont chauffés &à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 5 heures La solution est ensuite clarifie et évaporée sous vide Le résidu solide est cristallisé dans du méthanol. Rendement:, 1 g ( 61 %) de poudre cristalline jaune P f: 111 1 i 3 'C (Me O Hl C Ci: Cyclohexanei/actate d'éthyle = 3/2; Pf = 0,5 analyse pour la formule C 13 H 3 CIN 45202 ( 356,9) Valeurs calculées: Cil = 9,94 % N = 15,70 % S = 17,96 % Valeurs trouvées: Ci = 10,26 % N = 15,40 % S = 18,20 % IR (K Br): v NH 3380, N 02 1540, 1370, =CH 2 1630, 950 cm-. Exemple 15 Chlorhydrate de 2-lN-( 3-diméthylaminopropyl-thiocarbamoyll- iminol-3-114 '-chloro-2 '-nitrophénylj-thiazolidine 2,6 g l 10 mmolesl de 2-imino-3-( 4 '-chloro-2 '-nitro- phen Ull-thiazolidine et 2,3 g 116 mmoles) d'isothiocyanate de 3- diméthylaminopropyle sont chauffés à ébullition dans 50 ml d'acétonitrile pendant 14 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide L'huile jaune résiduelle est chauffée à ébullition pendant 1 heure dans 20 mi de méthanol saturé avec du chlorure d'hydrogène gazeux La solution est évaporée sous vide et le résidu solide est recristallisé dans l'isopropanol. R Pendement: 3,9 g l 89 %) P.f 207-208 C 1 i-Pr OHI CCM -: Benzne/méthanol = 1/3; Pf = 0,4 Analyse pour la formule C 15 H 21 C 12 Ns 55202 Valeurs calculées: CI = 16,15 % S = 14,62 %. Valeurs trouvées: Cl = 15,98 % S = 1505 % IP (K Brl:,v NH 3260, 2620, N 02 1530, 1350 cm 1. Exemple 16 2-IlN-( 3-diméthylaminopropyl-thiocarbamoqll-iminol-3-( 5 '-chloro- 2 '-nitrophényll-thiazolidine 1,8 g ( 7 mmolesl de 2-imino-3-l 5 '-chloro-2 '-nitro- phényl)-thiazolidine et 1,6 g f 1 1 mmoles) d'isothiocyanate de 3- diméthylaminopropyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acetonitrile pendant 12 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporee sous vide et l'huile résiduelle est cristallisée dans 20 ml d'éthanol. Rendement: 2,0 g l 71 -%), poudre cristalline jaune P f: 135-136 C (Et OH) CCM: Cqclohexane/acétate d'éthyle = 3/2; Rf = 0,4 Analyse pour la formule C 15 H 20 CI Ns 5202 ( 402,0) Valeurs calculées: Ci = 8,83 % S = 15,96 %. Valeurs trouvées: Ci = 8,85 % S = 16,46 % IR P(K Brl: v NH 3450, 3101:, NO 2 1530, 1350 cm 1. Exemple 17 2-lllN-allylthiocarbamoylll-iminol-3-( 4 '-trifluorométhyl-2 '- nitrophényil-thiazolidine 2,9 g ( 10 mmoles) de 2-imino-3-( 14-trifluorométhyl-2 '- nitrophényll-thiazolidine et 2 ml l 2 g, 20 mmolesl d'isothiocyanate d'allyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 4 heures La solution est évaporée sous vide et le résidu est trituré avec de l'hexane. iendement: 2,3 g ( 59 %) de poudre cristalline jaune pâle P f: 140 141 "C (Me OHI Analyse pour la formule C 14 H 1 3 F 3 N 45202 ( 390,41 Valeurs calculées: N = 14,35 %ó S = 16,42 % Valeurs trouvées: N = 14, 35 % S = 16,695 % IR (KE Br): v NH 3370, C(l=SIN 1490, S =CH 2 910, 830 cm-l. Exemple 18 2-(N-méthylthiocarbamoyliminol-3-( 5 '-chloro-2 '-nitrophényll- thiazolidine 2,6 g ( 10 mmoles) de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '-nitro- phényl)-thiazolidine et 1,8 g ( 25 mmoles) d'isothiocyanate de méthyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant heures La solution est ensuite clarifiée filtrée et évaporée sous vide et l'huile résiduelle est cristallisée dans de l'isopropanol. * Rendement: 2,2 g ( 66,5 %l de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 158 159 C (i-Pr OHI Arlatyse pour la formule C 1 I H 1 1 CIN 452 ' ( 330, 9)J Valeurs calcuies: Ci = 10,72 % S = 1699 %.aleurs trouv 5 es: Cl = 10,63 % S = 16,96 % lr lK Bl v N -i H 3220, CI=SlN 1490 -cm 1. RMN de IH: S 3,05 dl 3 H); 3,35 m l 2 H): 4,05 m ( 2 H), l CDCC 13) 6,2 S l(NH, 7,2-8,0 r ( 3 H). Exemple 19 2-l(N-méthylcarbamoyll-iminol-3-( 5 '-chioro-2 '-nitrophényi)- thiazolidine 2,6 g ( 10 mmoles) de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '-nitro- phényl)-thiazolidine et 1,14 g ( 25 mmoles) d'isocyganate de méthyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 2 heures Le méIange est ensuire refroidi, les cristaux séparès sont filtrés et lavés de l'hexane. Rendement: 2,7 g ( 66 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 218 220 'C (i-Pr OH) CCM: Chloroforme/acétate d'éthyle = 1/2, Pf = 0,5 Analyse pour la formule C 1 1 H 1 i 1 CIN 4 SO 3 l 314,8) Valeurs calculées C 1 = 1 1,27 % S = 10,18 % Valeurs trouvées: CI = 11, 09 % S = 10,30 % ll (K Br P): v NH 3200 amide-I 1620, NO 02 1510, 1340 cm 1. Exemple 20 2-l(N-all Ulthiocarbamoyl)-iminol-3-( 5 '-chloro-2 '-nitrophényli- thiazolidine 2 S 2,6 g ( 10 mmoles) de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '-nitro- phényl)-thiazolidine et 1,5 ml ( 1,5 g, 1,5 mmoles) d'isothiocyanate d'allyle sont chauffés à ébullition dans 40 ml d'acétonitrile pendant 4 heures La solution est évaporée sous vide et l'huile résiduelle est cristallisée par trituration avec une petite quantité d'éther. Pendement: 2,4 g ( 67 %)1 de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 156 158 'C (i-Pr OH) Analyse pour la formule C 13 11 3 CIN 45202 l 356,91 Valeurs calculées: CI = 9,94 % S = 1796 %* Valeurs trouvées: CI = 10, 07 % S = 18,20 % I lK Bsr): v NHI 3300, Cl= 5)N 1490 cm- Exemple 21 2-l(N-méthulthiocar barmo'l)-iminol-3-14 '-trifluonomthyl-2 '- nitrophéngl l-thiazolidine 2,9 g ( 10 mmolesl de 2-irnino-3-( 4 '-trifluoromérth 4 yl-2 '- nitrophnyl)-thiazolidine et 1,2 g (i 16,5 mmoiesl d'isothiocyanate de méthyle sont chauffés à ébullition dans 30 mi d'acétonitrile pendant 4 heures La solution est évaporée sous vide et le résidu cristallin est cristallise dans du méthanol. Rendement: 1,8 g ( 53 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 169 171 'C (Me OH) Analyse pour la formule C 12 H 1 1 F 3 N 45202 ( 340,4) Valeurs calculées: N = 16,48 % S = 18,84 % Valeurs trouvées: N = 16, 18 % S = 18,38 % IP ( 1 K Bkr J NH 3170, C(=S)N 1500; C=S 1140 cm-1 RPIN de 1 H l(CDCI 3 l: 3,15 dl 3 H), 3,3 t l 2 Hl; 4,1 m ( 2 Hi); 6,6 S (NHJ; 7,25-8,1 m ( 3 HI. Exemple 22 2-lN-( 3-chlorophénylcarbamoytl-iminol-3-( 4 '-trifluoromthyl-,o'- nitrophéngl)-thiazolidine 2:9 g l 10 mmoles)l de 2-imrnino-3-t 4-_trifluorometh HI-2,- nitrophényl)-thiazolidine et 1,85 g f 12 mmolesl d'isocganate de 3- chlorophényle sont chauffes a ébullition dans 30 ml d'acetonitrile pendant 1 heure Le mélange est ensuite refroidi et les cristaux 2.5 séparés sont lavés à ll'ther. Pendement: 3,1 g t 70 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre pâle P.f: 198 200 "C (i-Pr O Hl CCM: C Gyclohexane/ac 6 tate d'éthyle = 1/2 Pf = 0,6 Analyse pour la formule C 17 H 1 2 C IF 3 N 4503 ( 444,8) Valeurs calculées: N = 12:60 % S = 7,20 %- Valeurs trouvees: N = 12,59 % S = 7,65 % IP (K Br): v NH 3210, amide-I 1630, N 02 1510, 1340 cm 1. Exemple 23 2-lt N-ph_én lthiocarbamogll-iminol -3 4 '-trifluorométh l-2 '- nitrophényll-thiazolidine 2,9 g l 10 mmoles) de 2-imino-3-l 4 '-trifluorométhyl-2 '- nitrophéngyl)-thiazolidine et 1,3 ml 1,5, I 1 mmolesl d'isothiocyanate de phényle sont chauffés à ébullition dans 30 mi d'acétonitrile pendant 4 heures Le mélange est ensuite refroidi et les cristaux séparés sont filtrés et lavés avec du pentane. Rendement 3,5 g l 895 óI) de poudre cristalline blanc jaunâtre pâle P f: 168 169 'C (i-Pr OH) CCM: Cyclohexanef/acétate d'éthyle = 3/2 Rf = 0, 7 Analyse pour la formule C 17 Hii 13 F 3 N 45202 l 394,4) Valeurs calculles N = 13,14 % S = 15,04 % O Valeurs trouvées: N = 13,04 % S = 15,36 % IP (K Br J: v NH 3160, N 02 1510, 1320 cm 1 Exemple 24 2-Acétylimino-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophényl)-thiazolidine a) 2,6 g ( 10 mmoles) de 2-imino-3-( 4 '-chloro-2 '-nitro- phényil-thiazolidine sont chauffés à ébullition dans un mélange de 5 ml d'acide acétique et de 5 ml d'anhydride acétique pendant une demie heure La solution est ensuite versée sur 30 mi d'eau glacée et extraite à trois reprises avec 20 ml de dichlorométhane à chaque fois Les phases organiques sont combinées et lavées à trois reprises avec 20 ml d'une solution de carbonate de sodium aqueuse à 5 % à chaque fois et avec de l'eau La solution est ensuite séchée et évaporée Le résidu huileux est cristallisé à partir de l'acétate d'éthyle. R Pendement: 2,3 g ( 77 %} de cristaux aciculaires blanc jaunâtre P.f: 127 128 'C (Et O Ac) CCM Cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/2 Rf = 0,3 Analyse pour la formule C 1 1 H 10 o CIN 3503 l 299,7) Valeurs calculées: Ci = 1,84 % N = 14,02 % S = 10,70 % Valeurs trouvées Cl = I 1,64 % N = 13,80 % S = 10,69 % IR (l K Br I: v amide 1630, N 02 1520, 1350 cm 1. b) 0,52 g ( 2 mmoles) de 2-imino-3-( 4 '-chloro-2 '-nitro- 1 ' i phrnyl)-thiazolidine est dissous dans 20 mi de chloroforme anhydre 0,24 g ( 0,21 ml, 3 mmolesl de chlorure d'acètqle et 0,4 ml fl 0,3, 3 mmolesl de triéthylamine sont ajoutés à la solution et le système est chauffé a ébullition pendant 30 minutes La solution est ensuite e vapore sous vide, ie résidu huileux est dissous dans ml de dichlorométhane et extrait a deux reprises avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium aqueuse à chaque fois La solution est séchée et évaporée, le résidu huileux est cristallise à partir d'acétate d'éthyle. Pendement: 0,4 g ( 67 */ol P.f: 127-128 'C O Caprés les analyses IR et CC 1, le produit ainsi obtenu est identique au composé préparé selon la variante a). Exemple 25 2-Acétylimino-3-l 2 '-nitrophényll-thiazolidine 7,5 g ( 33,6 mmolesl de 2-imino-3-( 2 '-nitrophényli- thiazolidine sont chauffés à ébullition dans un mélange de 20 ml d'acide acétique et de 15 mi d'anhydride acétique en presence de 0,2 g de poudre de zinc pendant 30 minutes Le mélange est ensuite évaporé sous vide, le résidu cristallin est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle chaud et filtré à chaud Ensuite, il est refroidi et les cristaux séparés sont filtrés à chaud et lavés deux fois avec 10 mi d'éther à chaque fois. Pendement: 6,8 g ( 76,3 %) P f: 173 174 "C lEt O Acrl Analyse pour la formule C 1 1 H 1 1 N 3 SO 3 ( 265,3) Valeurs calculées: N = 15,83 % S = 12,08 % Valeurs trouvées N = 15,47 % S = 12,58 % Exemple 26 2-Acétylmino-3-( 4 '-trifluorométhyl-2 '-nitrophényll J-thiazolidine 2,9 g ( 10 mmoles) de 2-imino-3-( 4 '-trifluorométhyl-2 '- nitrophényi)-thiazolidine sont chauffés à ébullition dans un mélange de 5 ml d'acide acétique et de 5 ml d'anhydride acétique pendant 1 heure, La solution est ensuite versée dans 30 ml d'eau glacée, les cristaux S 6 parés sont filtrés et lavés à lt'eau. Rendement: 2,9 g ( 87 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 144 145 'C (Et O Ac-hexanea CCM: C 4 clohexane/acàtate d'thyfl = 1/2 Rf = 0, 5 Analyse pour la formule C 12 H 101 F= 3 N 3 SO 3 l 333,3 l Valeurs calcules: N = 12,60 % 55 = 9,62 % Valeurs trouvés: N = 12,39 % S = 9,45 % IP (KBl 'B v amide-I 1620, N 02 1520, 1340 cm 1 Exemple 27 2-Formylmino-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophényl)-thiazolidine 0,52 g ( 2 mmoles) de 2-imino-3-4 '-chloro-2 '- nitrophényli-thiazolidine et 0,9 g ( 10 mmoles d'aitnhydride mixte acétique-formique sont chauffés à ébullition dans l O ml de chloroforme anhydre pendant 0,5 heure La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu huileux est cristallisé dans le méthanol. R Pendement: 0,45 g ( 79 %l de poudre cristalline blanc jaunatre P.f: 128 129 "C l 2 le Oi H) CCM: Cyclohexane/acétata d'éthyle = 3/2; Rf = 0,3 Analyse pour, la formule Ci O Hs OCIN 3 SO 3 l 235,8) Valeurs calculées: Ci = 12,42 % S = I 1,22 % Valeurs trouves: CI = 12,67 % S = 11,38 % 1 R (K Br: v NHI 2900, amide-I 1834, N 02 1530, 1355 cm 5. Exemple 28 2-l(N-allylthiocarbamoyl)-iminol-3-( 2 '-chloro-6 '-nitrophényli)- thiazolidine 1,04 g ( 4 mmoles) de 2-imino-3-( 2 '-chloro-6 '-nitro- phényl)-thiazolidine et 0,8 ml ( 0,Sl g, 8 mmolesl d'isothiocyanate d'allyie sont chauffés à ébullition dans 20 mi d'acetonitrile pendant o heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide. L'huile jaune résiduelle est cristallisée dans du méthanol. R Pandement: 0,8 g ( 56 %) de poudre cristalline blanc jaunatre P.f: 110 1 12 C (Me OH) Analyse pour la formule C 13 H 1 3 CIN 45202 ( 356,9) 1, Valeurs calcuiées: CI = q 9,955 = 17-97 " Valeurs trouves: Cli = 9 c 99 k S = 1 749 % IP (K Bnri, NH 3280, N O p 2 1520, 1340 crm 1. Exemp Le,29 2 -l,N-prop H Ilarbamo I-iminol 3-l 2 '-chioro-6 '-nitrophrn-i- thiazolidina 0,93 p l 3,6 mmolesl de 2-imino-3-l 2 '-chloro-6 '-nitro- phényll-thiazolidine et 0,6 mi l 0,5 g, 6 mmolesl d'isocyanate de propyle sont chauffés a ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 3 heures La solution est clarifiée et évaporée sous vide Le résidu cristallin est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. P Rendement: 0,9 g ( 72,9 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: 132 1 34 'C (Et O Ac-hexane) 1 i CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2 Rf = 0,6 Analyse pour la formule C 1 3 H 1 5 CTN 4 SO 3 ( 342,91 Valeurs calculées: Ci = 10,35 % S = 9, 35 % Valeurs touvées: Ci = 10,41 % S = 9,01 % IR lK Br): v NH 3420, amide-I 1620, N 02 1520, 1350 cmr 1. Exemple 30 2-l(N-propylcarbamoyi)-iminol-3-l 3 '-chioro-2 '-nitrophény 11)- thiazolidine 0,31 g ( 1,2 mmolel de 2-imino-3-( 3 '-chioro-2 '-nitro- phényl)-thiazolidine et 0,2 ml ( 0,17 g, 2 mmoles 3 d'isocyanate de propyle sont chauffés a ébullition dans 15 mi d'acétonitrile pendant 1,5 heure La solution est ensuite clarifiae et évaporée sous vide. L'huile résiduelle cristallise par trituration avec de l'éther. R Pendement: 0,24 g l 58 %' P.f: 94 "C lEt O Ac-hexanel CC Mlv Benzène/acétone = 1 /1; Pf = 0,8 Analyse pour la formule C 1 3 H 1 5 CIN 4 SO 3 ( 342,9) Valeurs calcules: Ci = 10,35 % S = 9,35 % Valeurs trouvées: C = 10,64 % S = 9,51 % IR (K Br I: Y NH 3380, amide-I 1620, N 02 1530, 1355 cm 1. Exempie 31 2-l(N-allilthiocarbamoyti-iminol-3-l 2 '-chloro-4 '-nitrophénill- thiazolidine 0,5 2 l 2 mmoles) de 2-imino-3-( 2 '-chloro-4 '- nitrophényi)-thiazolidine et 0,4 ml l 0,4, 4 mmoies) d'isothioc Lyanate d'alilyle sornt chauffés a ébullition dans 15 ml d'ac tonitrile pendant 6 heurnes La solution est ensuite clarifiée et évapore sous vide. Le résidu cristallin est recristailiisé dans du méthanol. Ptendement 0,6 g l 84 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P f: 154 155 C (Me OH) analyse pour la formule C 13 H 1 3 CIN 45202 ( 356,9) Valeurs calcuies: Ci = 9,95 % 6 S = 17,97 % Valeurs trouves: CI = 9, 48 % S = 17,82 % IP lK Brli v NH 3260, NO 2 1525, 1350 cm-1. Exemple 32 2-l(N-propylcarbamoyil-iminol-3-( 2 '-chioro-4 '-nitrophényll- thiazolidine 0,31 g ( 1,2 mmole) de 2-imino-3-l 2 '-chioo-4 '- nitrophényl)-thiazonidine et 0,2 ml l 0, 17, 2 mmolesl d'isocyanate de propyle sont chauffés à ébullition dans 15 ml d'acétonitrile pendant 2,5 heures La solution est ensuite évaporée sous vide Le résidu huileux est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Ilendement: 0,3 g ( 73 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre _ P f: 148 'C lEt O Ac-hexane) CCM Benzène/acétone = 1/1; Pf = 0,8 Analyse pour la formule C 1 3 H 1 55 CIN 4503 ( 342,91 Valeurs calculées: CI = 10, 35 % S = 9,35 % Valeurs trouvées: Ci = 10,38 % S = 9,20 % IRP t K Br Pl: v NH 3470, amide-i 1650, N 02 1510, 1340 cm-1. Exemple 33 R(P, S)-2-llN-propylcarbamoyli-iminol-3-l 4 '-chloro-2 '-nitrophényi)- -méthyl-thiazolidine 2,7 g (l 10 mmoles) de (P, Sl-2-imino-3-( 4 '-chloro-2 '- nitrophényll-5-méthyi-thiazolidine et 2 ml ( 1,7, 19 mmolesj d'isocyanate de propyle sont chauffes 3 ébullition dans 20 ml d'acétonitrile pendant 4 heures La solution est ensuite évaporée sous vide Le résidu cristallin est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. Pendement: 3, 1 g ( 87 % de poudre cristalline jaun e pâle P.f: 168- 17005 C (Et O Acl CCM 1: Benzèneiacétone = 1/1; Rlf = 0,8 Analyse pour la formule C 4 H 1 7 CIN 4503 1356,9) Valeurs calculées: CI = 9,94 % S = 8,98 % Valeurs trouvées: CI = 9,95 % S = 9,07 % IR (K Br): v N Hi 3460, amide-I 1640, NO O 1530, 1350 cm 1 Exemple 34 (R, S)-2-l(N-allylthiocarbamoy L)-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '- 1 5 nitrophényl)-4-éthyl-thiazolidine 0,57 g ( 2 mmoles) de (R, Si-2-imino-3-( 4 '-chloro-2 '- nitrophnyli)-4-éthyl-thiazolidine et 0,4 ml ( 0,4 g, 4 mmoles) d'isothiocyanate d'allyle sont chauffés à ébullition dans 10 ml d'acétonitrile pendant 6 heures La solution est ensuite évaporée sous vide L'huile jaune résiduelle cristallise par trituration avec de l'hexane. Rendement: 069 g ( 89 %) de poudre cristalline jaune pâle P.f: 140 "G (Me OHl CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; Rf = 0,8 Analyse pour la formule C 1 s H 1 7 C 1 N 45202 ( 384,91 Valeurs calculées: Ci = 9,22 % S = 16,66 % Valeurs trouvées: CI = 9,42 % S = 16,55 % IR (K Br P): v NH 3240, N 02 1530, 1350 cm-1 Exemple 35 (R, 51-2-l(N-allylthiocarbamogiyll-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '- nitrophényll-5-méthyl-thiazolidine 1,36 g ( 5 mmoles) de (R, S)-2-imino-3-( 4 '-chloro-2 '- nitrophényl)-5-méthyl-thiazolidine et I ml ( 1,02 g, 10 mmoles) d'isothiocyanate d'allyle sont chauffés à ébullition dans 15 ml d'acétonitrile pendant 3 heures La solution est ensuite évaporée sous vide L'huile jaune residueie cristallise par trituration avec de l'hexane. R Pendement: 1, 1 g ( 59,5 %) de poudre cristalline jaune pâle P f: 1 10 "C l(e OH) CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; Pf = 0,6 Analyse pour la formule C 4 H 1 5 CIN 45202 ( 370,9) Valeurs calculàes: Ci = 9,57 % S = 17,29 % Valeurs trouvées Ci = 9,54 % S = 17, 31 % IPRlK Br P: v NH 3410, NCO 2 1530, 1380 cm-1. Exemple 36 2-l(N-éthylcarbamoyll-iminol-3-( 5 '-chloro-2 '-nitrophényl)- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmoles) de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '- nitrophényl)-thiazolidine et i g ( 14 mmoles) d'isocyanate d'éthyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acâtonitrile pendant 3 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide Le résidu cristallin est recristallisé dans du méthanol. Pendement: 0,85 g ( 52 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P f: 162 164 C (MlFe OH CCM 1: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; Pf = 0,6 Analyse pour la formule C 12 H 13 CIN 4503 ( 328,8)1 Valeurs calculées: CI = 1 0,79 % S = 9,75 % Valeurs trouvées: C Il = 10,61 % S = 9,72 % IP (KB Pr:I NH 3370, amide-l 1620, N 02 1515, 1345 cm-1. Exemple 37 2-l(N-isopropylcarbamoyll-iminol-3-l 5 '-chloro-2 '-nitrophényll- thiazolidine 1,3 g l 5 mmoles) de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '- nitrophényll-thiazoiidine et 1 g ( 12 mmolesl d'isocyanate d'isopropyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 2 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide L'huile résiduelle cristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Rendement 0,9 g ( 53 %, de poudre cristalline jaune pâle P.f: 145 1460 C lEt EC Ac-he: IP (KBE: v NH 3450, amide-I 1640, N 02 1520, 1360 cm 1. Exemple 38 2-l(N-éthylcarbamoyl)-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophényl- thiazolidine 1,3 g l 5 mmoles) de 2-imino-3-t( 4 '-chloro-2 '- nitrophénylj-thiazolidine et I g ( 14 mmoles) d'isocyanate d'éthyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 4 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide Le résidu cristallin est recristallisé dans du méthanol. Pendement: 0,9 g ( 55 %l de poudre cristaliline blanc jaunâtre P.f: 174 175 "C lMe OH) CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2, Rf = 0,7 Analyse pour la formule C 12 H 1 3 CIN 4603 ( 328,8) Valeurs calculées: Ci = 10,79 % S = 9 75 % Valeurs trouvées: CI = 10,88 %/ S = 9,89 % IPR (K Br: v NH 3350, amide-I 1625, N 02 1535, 1365 cm 1. Exemple 39 2-l(N-isopropylcarbamoyl)-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophényl)- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmoles) de 2-imino-3-( 4 '-chloro-2 '- nitrophényli)-thiazolidine et 1 g ( 12 mmolesf d'isocyanate d'isopropyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 3 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide Le résidu cristallin est recristallisé dans du méthanol. Rendement: 1,2 g ( 70 % 2 de poudre cristalline blanc jaunâtre P.f: -158 159 "C l Me O Hi) CCM: Cgclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; Rf = 0,6 Analyse pour la formule C 13 H 1 5 CIN 403 ( 342,81 Valeurs calculées: CI = 10 34 % S; = 936-' \Valeurs trouvées: CI = 10,40 % S = 9,38 % IR lKB Br:) NH 3210, amide-I 1645, N 02 1530, 1360 cm-. Exemple 40 2-lf N-ethg 4thiocanbamo lt-iminol-3-l 4-chlopo-2 '-nitrophén glj- thiazolidine 1,3 5 l 5 mmolesll de 2-imino-3-l 4 '-chloro-2 '- nitnophényl J-thiazolidine et 1,65 g ( 20 mmolesl d'isothiocyanate d'éthyle sont chauffés à ébullition dans 30 mi d'acétonitrile pendant 8 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide. Le résidu cristallin est recristallisé dans l'acétonitrile. Pendement: 0,95 g ( 55 %) de poudre crnistalline jaune pâle P.f: 170 171 C l(Mle OHl CCP 1: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; P Rf = 0,8 Analyse poun la formule C 1 2 H 1 3 CIN 45202 ( 344,8) Valeurs calculées: CI = 10,29 % S = 18,39 % Valeurs trouvées: Cl = 1 0, 15 % S = 18,39 % I Pl (KB Pr): NH 3380, N 02 1530, 1365 cm-1. Exemple 41 2-l(N-butylthiocarnbamogll-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophényll- thiazolidine 1,3 g l 5 mmolesl de 2-imino-3-( 4 '-chlo Po-2 '- nitrophényl)-thiazolidine et 1,7 g ( 15 mmolesl d'isothiocyanate de butyle sont chauffés à ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 10 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide. Le résidu huileux vent jaunâtre est recristallisé dans le méthanol. Pendement: 1,2 g ( 66 %) de poudre crnistalline blanc jaunâtre P.f: 130 "C (Me OH) CCMl: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/2; Pf = 0,8 Analyse pour la formule C 14 H 17 C 1 N 45202 l 372,9) Valeurs calculées: Ci = 9,52 % S = 17,19 % Valeurs trouvées: CI = 9,93 % S = 16,88 % IP (K Br: vr NH 3380, N 02 1530, 1355 cm 1. t Exemple 42 2-l(N-t-butylthiocapbamoyli-iminol-3-( 4 '-chloro-2 '-nitrophéngl)- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmoles) de 2-imino-3-( 4-chloro-2 '- nitrophényl)-thiazolidine et 1,7 g ( 15 mmoies) d'isothiocyanate de tbutyle sont chauffes a ébullition dans 30 ml d'acétonitrile pendant 12 heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée Le résidu cristallin jaune est recristalliisé dans l'éthanol. Rendement: 0,7 g ( 38) de poudre cristalline blanc jaunâtre l O P f: 168170 'C (Et OH) CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 3,/2; Rf = 0,8 Analyse pour la formule C 14 H 17 CIN 45202 ( 372,9) Valeours calculées: Cl = 9,52 % 5 = 17 19 % Valeurs trouvées: Ci = 9,38 % S = 17,49 % IR (KE Bri: v Ni H 3220, N 02 1530, 1350 cm-I Exemple 43 2-l(N-t-butylthiocarbamogi)-iminol-3-( 55 '-chloro-2 '-nitrophénylj- thiazolidine 1,3 g ( 5 mmoles) de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '- nitrophénlyl-thiazolidine et 1,7 g ( 15 mmoles) d'isothiocyanate de t- butyle sont chauffés à ébullition dans 30 mi d'acétonitrile pendant heures La solution est ensuite clarifiée et évaporée Le résidu cristallin jaune est recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 0,9 g ( 48 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P f: 181182 'C (Me OH Il CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/2; Rf = 0,6 Analyse pour la formule C 14 Hi 1 7 Cl N 45202 ( 372,9) Valeurs calculées: Ci = 9,52 % S = 17,19 % Valeurs trouvées: Ci = 9,744 % S = 17,23 % IRP (K Br: v NH 3330, NO 2 1525, 1350 cm-l. Exemple 44 lodhydrate de 2-l(N-éthyl-S-méthyl-isothiocarbamolyl)-iminol-3- ( 5 '-chloro-2 '-nitrophényl)-thiazolidine 1,7 g ( 5 mmoles) de 2-l(N-éthylthiocarbamoyl)-iminol- 3-( 5 '-chloro-2 '-rnitrophnyil)-thiazo 11 idine et 1,5 ml ( 3,4 g 25 mmoles) d'iodure de méthyle sont chauffés à ébuiiition dans 20 ml de méthanol anhydre pendant 1,5 heure La solution est ensuite clarifiée et évaporée sous vide Le résidu cristallin est recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 1,8 g ( 74 %) de poudre cristalline jaune P.f: 194 196 'C CC Mi C Liclohexane/ac&tate d'éthle = 3/2; Ff = 0,5 Analyse pour la formule C 13 H 1 6 CIN 45202 ( 486,8) Valeurs calculées: CI= 11,51 % S = 13,17 % Valeurs trouvées: CI = 1 1,52 % S = 13,60 % IP (K Brl: vv NO 2 1530, 1350 cm-1. Exemple 45 Iodhydrate de 2-l(N-aligyl-S-méthyl-isothiocarbamo ll-iminol-3-( 5 '- chloro-2 '-nitrophényi)-thiazolidine 1,8 g ( 5 mmoles) de 2-l(N-aliylthiocarbamotll-iminol-3- ( 5 '-chloro-2 '-nitrophényll-thiazolidine et 1,5 ml l 3,4 g, 25 mmolesl d'iodure de méthgle sont chauffés à ébullition dans 40 ml de méthanol anhydre pendant 1,5 heure La solution est ensuite clarifiée et filtrée, puis évaporée et refroidie Les cristaux séparés sont filtrés et lavés avec de l'éther. Pendement: 2,2 g l 88 % 6 l% de poudre cristalline jaune P.f: 184 C (n- Pr OH) CCM: Cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/2; If = 0,6 Analyse pour la formule C 14 H 1 CIN 45202 ( 498,81 Valeurs calculées: CI = 1 1,23 % S = 12,8565 % Valeurs trouvées: Ci = 1 1,20 % S = 13,28 % IP (K Br I:v N 02 1530, 1350, =CH 2 920 cm-1. Exemple 46 2-Cyanimido-3-( 5 '-chloro-2 '-nitrophényll-thiazolidine 2,6 g ( 10 mmoles 3 de 2-imino-3-( 5 '-chloro-2 '-nitro- phényli)-thiazolidine et 1,5 g l 14 mmoles) de bromure de cyanogéne sont chauffés à ébullition dans 50 ml d'acétonitrile pendant 3 heures tandis que les cristaux à ébullition commencent a se_.- 2689126 séparer Le mnlange est refroidi, puis les cristaux separes sont filtrés et laves avec de l'éthnr. R Pendement: 2,6 g ( 92 %) de poudre cristalline blanc jaunâtre P,f: 202 'C (acetonitrile) A nalyse pour la formule C 1 IH 7 CIN 4 SO 2 ( 282,8) Vaieurs calculés: C Il = 12,55 % S = 1 1,34 % Valeurs trouves: Cl = 12,38 % S = I 1, 83 % Exemple 47 Bromhydnate de 2-cyanimido-3-l 4 '-trifluonométhyt-2 '- nitrophényl}-thiazolidine 2,9 g 110 mmolesi de 2-imino-3-l 4-trifluorométhyl-2 '- nitrophényl I-thiazolidine et 1,5 g 14 mrnmolesl de bromure de cyanogène sont chauffés à ébullition dans 50 mi d'acétonitrile pendant 3 heures La solution est refroidie, puis les cristaux séparés sont filtrés et lavés avec de l'éther. Peandement: 2,8 g l 71 %l de poudre cristallina blanc jaunâtre P.f 263264 "C lacide acétique glacial-éther) Analyse pour la formula C 1 1 Ha Br F 3 N 4 SO 2 ( 397,2) Valeurs calculéas: Br = 20,13 % S = 8,07 Z Valeurs trouveas: Br = 20,05 % S = 8,14 % IP (KB Pr: C=N inactif PMN da 1 H, l DMSO-d 6 3,7 t ( 2 H); 4,3 t l 2 H); 7,7-8,4 m ( 31 H); 9,8 S l(NH). PREVENDICATIONS 1 Dérivés de 2-(imino substituél-thiazolidine aygant la formule _n Srale ( 1):: R 2 R 1 N-C -R 5 R R XR dans laquelle RP 1 et R 2 sont chacun un atome d'hydroéne, d'halogne, un groupe nitro, alcoxy en C 1-4 ou alkyle en C 1-4, ces derniers pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R 3 et R 4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -4, Z est un atome d'oxygène, de soufre ou un radical imino, ces derniers étant substitués par un groupe alkyle en C 1-6 ou alcényle en C 2-6, R 5 est un atome d'hydrogène, un groupe aliyle en C 1-4, alkylthio en C 1-4 ou un groupe de formule -NH-P, dans laquelle PR est un groupe alkyle en C 1-6, aryle, aralkyle ou alcényle en C 2-6 portant éventuellement un atome d'halogène ou un groupe di- alkyl(en C -4 -amino comme substituant, ou 7 et PR représentent ensemble un atome d'azote trivalent, à condition que si Z est un groupe imino substitué, P 5 soit un groupe alkylthio en C 1-4, et que si P Rs est un groupe alkylthio en C 1-4, Z représente un groupe imino substitué et de plus, que si Z est un atome de soufre, RP 5 soit autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-4, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 2 Composés suivants de formule générale l(I 1 selon la revendication 1: 2-i N'-allylthiocarbamoylimino)-5 '-chloro-2 '-nitrophényl)- thiazolidine, 2-cyanimido-t 5 '-chloro-2 '-nitrophény I)-thiazolidine, 2- acatylimino-( 4 '-chloro-2 '-nitrophényl)-thiazolidine, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 3 Procédé pour la préparation des dérivés de 2- (imino substitué)thiazolidine de formule générale (il dans laquelle Rpl, Rp 2, R 3, p 4 P 5 et Z sont tels que définis dans la revendication 1, et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, qui comprend: a) pour la préparation des composés de formule générale (l), dans laquelle Z est un atome d'oxygène et RP 5 est un atome d'hydrogéne ou un groupe alkyle en C 1 -4, la réaction d'une 2- iminothiazolidine de formule générale ( 11 l: R 2 1 5 NH (i R 4 dans laquelle pzl, p 2, p et i 4 sont tels que définis plus haut, avec un agent acylant de formule générale ( 111): PB / X c ll \\ 7 x K-C l 111,1 dans laquelle X est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, Z est un atome d'oxygène et PR est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -4, a condition que si X neprésente un atome d'halogène, PR 5 soit,jn groupe alkyle en C 1-4; ou b) pour la préparation de composés de formule générale l I dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre et R 5 est un groupe -NH-P dans lequel P est tel que défini plus haut, la reaction d'une 2-"imfno-thiazolidine de formule générale ( 11 i, dans laquelle R I,R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut, avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule générale (IV): Z = C = N R (IV) dans laquelle Z est un atome d'oxy gène ou de soufre, et P est tel que défini plus haut; ou c I pour la préparation de composés de formule générale (I), dans laquelle Z est un groupe imino substitué et RP 5 est un groupe alkylthio en C 1-4, la réaction d'un composé de formule générale ( 1), dans laquelle Z est un atome de soufre et PR 5 est un groupe de formule -Ni H-P, dans laquelle P est un groupe allkyle en C 1 - 6 ou alcényle en C 2-6, aveo un halogénure d'alkyle de formule générale (V,) Ak X V) dans laquelle Aik représente un groupe alhkyle en C 1-4 et X est un atome d'halogène; ou dil pour la préparation de composés de formule générale (l), dans laquelle Z et PR 5 forment ensemble un atome d'azote trivalent, la réaction d'une 2-imino- thiazolidine de formule générale ( 11), dans laquelle Pl, P 2, R 3 et P 4 sont tels que définis plus haut, avec un halogénure de cyanogène de formule générale (V Iti: X C N (VI) dans laquelle X est un atome d'halogène; et, si cela est possible ou désiré, la conversinn d'un composé de formule générale ( 10 ainsi obtenu en un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ou la libération d'une base de formule générale (li à partir de son sel, ou la conversion d'un sel d'addition d'acide d'une base de formule générale ( 1) en un autre sel d'addition d'acide de celle-ci. 4 Procédé suivant la variante a) de la revendication 3, qui comprend la réalisation de l'acylation avec un halogénure d'acide carboxylique, de préférence le chlorure d'acétyle, en présence d'un agent basique fixant l'acide, de préférence la -ór tniéthylamine. P Pocédé suivant la variante a) de la revendication 3, qui comprend l'utilisation en tent qu'agent acylant, d'un anhydride carboxylique ou d'un anh Ldride mixte. Fji Procédé suivant l'une quelconque des variantes a) à dl de la revendication 3, qui comprend la réaiisation de la réaction à une température élevée, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. 7 Composition pharmaceutique comprenant en tant que composant actif, au moins un composé de formule générale ( 1) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique en mélange avec des supports pharmaceutiques convenables inertes solides ou liquides. 8 Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 7, qui comprend le mélange d'un composé de formule générale ( 1) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique avec des supports convenables inertes solides ou liquides. 9 Utilisation des composés de formule générale (il ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant en particulier des effets anti-angineux et/ou analgésiques.