FR 2694002 A1 19940128 FR 9208978 A 19920721 i PROCEDE DE FABRICATION DE 6 E-LEUCOTRIENE B 4 ET PRODUITS INTERMEDIAIRES DUDIT PROCEDE DE FABRICATION La présente invention concerne un procédé de fabrication s du leucotriène B 4, ci-après désigné par LTB 4, sous sa configuration 6- trans (dite aussi 6 E) et des produits intermédiaires obtenus au cours de cette fabrication. On sait que les leucotriènes sont des métabolites de l'acide arachidonique dans les leucocytes L'acide arachidonique est o 10 transformé en un composé époxyde instable dénommé leucotriène A 4, qui est lui-même transformé par voie enzymatique en leucotriène B 4 (LTB 4) Le LTB 4 provoque l'adhésion et le mouvement chemotactique des leucocytes et stimule l'aggrégation, la libération d'enzymes et la formation de superoxydes dans les neutrophiles Le LTB 4 est donc s 15 impliqué dans les processus inflammatoires. Le LTB 4 peut difficilement être préparé à partir de ses sources naturelles et il est, de plus en plus, demandé en pharmacie dans le cadre de recherches biologiques sur les processus inflammatoires. On a donc essayé de préparer le LTB 4 par synthèse, mais le problème est d'obtenir un produit avec une structure stéréochimique identique à celle du produit biologique, c'est-à-dire d'obtenir le LTB 4 sous sa forme 6-trans qui a pour formule: OH COZHI ( 1) OH On a proposé un grand nombre de procédés de synthèse des leucotriènes, par exemple dans J Amer Chem Soc ( 1980), 102, 7984; Tetrahedron letters ( 1987), 5849; J Org Chem ( 1990), 55, 5324; Tetrahedron letters ( 1983), 24, 409; Tetrahedron letters ( 1986), 5857; J Org Chem ( 1992), 651; Tetrahedron letters ( 1981), 1077; J Amer Chem Soc ( 1984), 106, 3548; Tetrahedron letters ( 1982), 2631; Tetrahedron letters ( 1982), 23, 739; Tetrahedron letters ( 1986), 27, 4161; J Org Chem ( 1989), 54, 2409; J Org Chem ( 1988), 53, 265; J Org Chem ( 1988), 53, 267 et J Org Chem ( 1986), 51, 1253. Dans tous les procédés décrits dans les documents ci- dessus, on obtient le LTB 4 sous forme de mélanges d'isomères, le 6 E- LTB 4 étant toujours présent dans de faibles proportions. L'article de Corey et collaborateurs publié dans Tetrahedron Letters ( 1981), vol 22, n 17 pages 1587-1590, décrit un procédé de synthèse du 6 E-LTB 4 par réaction d'un sel de phosphonium de formule: OH IOP Ph 3 avec le diène de formule: H 09 >\} v CO 2 Me s f OCO Ph dans le tétrahydrofuranne en présence de n-butyllithium et d'hexaméthyl phosphoretriamide, cette réaction étant suivie d'une saponification (dans ces formules, Me = méthyle et Ph = phényle). Pour la mise en oeuvre de ce procédé, le sel de phosphonium est obtenu à partir du (R,R) (+) diméthyltartrate par un procédé en 9 étapes et le diène est obtenu à partir du deoxyribose par un procédé en 8 étapes Le procédé de synthèse de Corey est donc un procédé long et coûteux, qui ne permet pas d'obtenir un rendement satisfaisant Bien que le produit obtenu ait une pureté stéréochimique en 6 E-LTB 4, qui est meilleure que dans les procédés cités ci-dessus, elle n' est pas encore entièrement satisfaisante. La présente invention a pour but de décrire un procédé de préparation de LTB 4 qui est plus rapide, donc moins coûteux, et qui a une plus grande stéréospécificité 6-trans et un meilleur rendement. La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation de leucotriène B 4 (LTB 4) sous forme 6-trans ( 6-E) ayant pour formule: OH l C 02 H ( 1) OH s dans lequel on prépare un butadiène diol de formule: OA OH ,/=>X=X_, OA ( 2) OH OA formule dans laquelle A est un groupe protecteur silylé,de préférence un groupe tert-butyl diméthylsilyle (ci-après indiqué TBDMS); on estérifie les groupes hydroxyle pour obtenir un groupe OCOB, B étant lo un radical phényle ou phényle substitué par un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 6, de préférence un radical phényle non substitué, pour obtenir le diester de formule: OA OCOB _\/%/t X SAMOA OCOB OA et on soumet le diester de formule ( 3) à une élimination réductrice à l'aide de titane basse valence lTi(O)l ou d'un amalgame alcalin pour obtenir le triéther 6-trans de formule: 0 A OA,( 4) I OA que l'on transforme ensuite par des procédés connus en LTB 4 6- trans par transformation des groupes -OA en positions 5 et 12 en groupes - OH et du groupe -CH 2 OA en position 1 en groupe -COOH. L'amalgame d'un métal alcalin utilisé est de préférence un amalgame de sodium. L'utilisation de titane basse valence "Ti( 0)" obtenu par mélange de trichlorure de titane et d'hydrure d'aluminium et de lithium (Ti C 13/Li Al H 4) est connue Ce titane basse valence est symbolisé dans la présente demande par "Ti( 0)" bien que la valence du titane ne soit pas toujours exactement 0 Il a été utilisé pour la première fois par Mc Murry lAcc Chem Res, Vol 7, n 9 ( 1974)l pour le couplage réductif de composés carbonylés en oléfines selon le schéma réactionnel: HO OH Ti C 13 j i_ >-O -II l Li AIR 4 H M Walborsky et Wist H H lJ Am Chem Soc. ( 1982), 104, 5807 l ont ensuite utilisé Ti( 0) pour préparer des diènes 1,3 à partir de diols allyliques. L'étude de la stéréochimie de cette réaction et son application à la synthèse de la vitamine A et du 13-cis rétinol ont été décrites par G Solladié et autres dans J Org Chem ( 1989), 54, 2620. On a constaté que, dans la synthèse de la vitamine A, le procédé d'élimination réductrice était stéréospécifique, c'est-à-dire que lorsqu'on part d'un diol 13-trans, on obtient un composé tout-trans De même, si on part d'un diol 13-cis, on obtient après réduction un composé 13-cis. Selon la présente demande, on a maintenant trouvé que l'on pouvait réduire de façon stéréospécifique un diol dérivé d'un diène, par réduction à l'aide de Ti( 0) pour obtenir un triène à condition que les groupes hydroxyle du diol ne soient pas libres mais soient 2 S bloqués sous forme d'ester En d'autres termes, selon la présente demande, on fait réagir un diène ayant deux doubles liaisons conjuguées, de formule: X OCOB / Y BOCO pour obtenir un triène ayant trois doubles liaisons conjuguées y On a constaté que cette réaction de réduction à l'aide de titane basse valence lTi( 0)l était stéréospécifique, c'est-à-dire qu'à partir d'un ester diénique 6-trans de formule ( 3), on obtenait le triéther triénique de formule ( 4) sous sa forme 6-trans, 8-trans, 10-trans, avec un rendement voisin de 99 %. On a également constaté que la réduction par un amalgame alcalin était stéréospécifique. Selon l'invention, l'élimination réductrice à l'aide de titane lo basse valence lTi( 0)l est, de préférence, effectuée dans un solvant, en particulier le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 50 et C. Selon l'invention le triéther triénique de formule ( 4) est de préférence, transformé en LTB 4 6-trans par le procédé suivant: 1) réaction du triéther de formule ( 4) avec une solution de fluorure de tétra-n-butylammonium dans un solvant, en particulier le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -10 à + 20 C pour obtenir le triol de formule: OH J ==_, v O H OH ( 5) OH 2) réaction du triol de formule ( 5) avec Ru C 12 (P Ph 3)2 (o Ph = phényle), sous argon, à une température comprise entre 10 et 30 C pour obtenir la lactone de formule: OH ( 6) et 3) traitement de la lactone de formule ( 6) par Li OH en solution dans un solvant, en particulier le tétrahydrofuranne, à une température inférieure à O C. Selon la présente invention, le butadiènediol de formule ( 2) est, de préférence, préparé par hydrogénation du composé diacétylénique de formule: OA OA :=ONA= ( 7) OH OH s (o A a la même signification que précédemment) sous argon, en présence de Zn activé en solution dans un mélange eau/méthanol, le composé diacétylénique de formule ( 7) étant lui-même préparé par réaction du composé diacétylénique de formule: Hs OA ( 8) OA OH 1 o (o A a la même signification que précédemment) avec Et Mg Br (o Et = éthyle)dans un solvant, en particulier le tétrahydrofuranne, sous argon, puis avec l'aldéhyde de formule ( 9) en solution dans un solvant: OA /'x/x/ A,, -l ( 9) CHO L'aldéhyde de formule ( 9) est connu et sa préparation est décrite dans l'article de G Solladié et collaborateurs, Tetrahedron Asymmetry ( 1991), Vol 2, N O 6, pages 457-469, le schéma de la réaction étant donné page 460. La préparation du composé diacétylénique de formule ( 8) se fait, avantageusement, de la façon suivante: 1) réaction de la valérolactone avec l'alcool méthylique en présence d'acide sulfurique pour obtenir le méthyl-5-hydroxypentanoate, 2) éthérification de la fonction alcool pour obtenir l'éther de formule: CH 302 C C 2 OA ( 10) 3) addition de méthyl p-tolylsulfoxyde sur l'éther de formule ( 10) pour obtenir le sulfoxyde de formule (avec tol = tolyle): 0 O ptol / j ' " Ot ( 11) en présence de lithium diisopropyl amidure en solution dans un solvant, en particulier le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 78 C et 20 C. 4) réduction du groupe carbonyle du composé de formule ( 11) par le diisobutyl aluminium hydrure à une température comprise entre -70 et -85 C pour obtenir le sulfoxyde de formule: O l OH Pj A t O( OA ( 12) ) éthérification de la fonction alcool du sulfoxyde de formule ( 12) par le dérivé chloré de formule AC 1, o A a la même signification que ci-dessus, en présence d'imidazole pour obtenir le sulfoxyde de formule: OA * I. p.tdo, o( 13) 6) réaction d'acétate de sodium et d'anhydride acétique sur le composé de formule ( 13) pour obtenir le dérivé acétoxylé de formule (avec Ac = acétyle) OA p.to$ SO OA ( 14) O Ac 7) réaction avec du lithium tri-(sec-butyl)-borohydrure pour obtenir l'alcool de formule: OA HO ( 15) OA 8) réaction avec du pyridinium chlorochromate pour obtenir l'aldéhyde de formule: OA HOC A," ( 16) OA 9) réaction avec le composé de formule: Br Mg H pour obtenir le composé diacétylénique de formule ( 8). s Selon l'invention, le radical A utilisé est, de préférence, le radical t-butyldiméthylsilyle (TBDMS). Plusieurs des composés préparés comme produits intermédiaires au cours du processus de préparation sont nouveaux. C'est le cas des composés de formule 2 à 4, 7, 8 et 11 à 16 dans io lesquels A est le radical t-butylméthylsilyle (TBDMS) et B est le radical phényle (Ph), du triol de formule ( 5) et de la lactone de formule ( 6). Par conséquent, la présente invention a également pour objet, à titre de composés chimiques nouveaux utiles comme produits intermédiaires, les produits suivants (tol = tolyle, Ac = acétyle et TBDMS = tbutyldiméthylsilyle, Ph = phényle): a) le sulfoxyde de formule: 0 O p. tol t OTBDMS ( 11) b) le sulfoxyde de formule: Il OH p-td e 7 OTBOMS ( 12) c) le sulfoxyde de formule: O OTBDMS P At" OTBOMS ( 13) d) le dérivé acétoxylé de formule: OTBOMS 01 S p.tot S,OTBOMS ( 14) O Ac e) l'alcool de formule: OTBDMS HO A ux O ( 15) OTBOMS f) l'aldéhyde de formule: OTBDMS HOC OTBOMS ( 16) s g) le composé diacétylénique de formule: H Eh OTB Dt IS H t OTBDMS OH h) le composé diacétylénique de formule: OTBDMS OTBDMS : ' '"OTBDMS ( 7) OH OH i) le dérivé de butadiène diol de formule: OTBOMS OH : x J =: ,,OTBDMS ( 2) OH OTBDMS j) le dibenzoate de formule: OTBDMS OCO Ph / l) OTBOMS ( 3) OCO Ph OTBDMS k) le triéther de formule: OTBDOMS are, OTBDMS ( 4) OTBDMS 1) le triol de formule: OH =OH ( 5) OH m) la lactone de formule: OH ( 6 ') Un exemple de préparation du 6 E-LTB 4 est donnée ci- après à titre purement illustratif et non limitatif. lère étape: Préparation du méthyl-5 hydroxypentanoate de formule: H 3 CO 2 C-(CH 2)3-CH 2 OH ( 17) On ajoute 10 gouttes d'H 2 SO 4 concentré à 10,8 g ( 0,108 mol) d'alpha- valérolactone dans 200 ml de méthanol sec et le mélange est chauffé pendant 6 heures à reflux On ajoute ensuite à 00 C, 1 g de Na HCO 3 sous agitation Après filtration et évaporation du méthanol sous vide à C, on obtient 14,2 g ( 0,108 mol) du composé de formule ( 17) sous forme d'une huile incolore On a vérifié que le produit obtenu a les caractéristiques spectrales décrites dans la littérature (Huckstep M. Taylor R J K; Synthesis, 1982, 881). 2 e étape: Préparation du méthyl-5-(t-butyldiméthylsilyloxy) pentanoate de formule: Me OZC OTBDMS ( 10) Me = méthyle TBDMS = t-butyldiméthylsilyle A une solution de 14,2 g ( 0,108 mol) de 5- hydroxypentanoate de méthyle de formule ( 17) dans 170 ml de diméthylformanide sec sous argon, sont ajoutés 17,8 g ( 0,269 mol, 2,5 équiv) d'imidazole et 24,4 g ( 0,161 mol, 1,5 équiv) de chlorure de t- butyldiméthylsilyle et le mélange est agité pendant 20 heures sous argon On ajoute ensuite, sous forte agitation 100 ml d'une solution saturée de NH 4 C 1 et on extrait le mélange deux fois avec un volume il équivalent d'éther Les phases organiques sont ensuite lavées avec des solutions saturées de NH 4 C 1 et Na CI puis séchées sur Mg SO 4, filtrées sur célite et concentrées sous vide L'huile obtenue est ensuite purifiée par chromatographie (hexane/acétate d'éthyle 95/5) pour donner 18,0 g s ( 0,073 mol, rendement 68 %) de composé de formule ( 10) sous forme d'huile. 3 e étape: Préparation de la l(S)Rl-6-t-Butyldimethylsilyloxy)-1-p- tolylsulfmyl-2-hexanone de formule: 0 O Jl Il p.toi ê 7 OTBDMS ( 11) lo TBDMS = t-butyldiméthylsilyle et tol = tolyle On ajoute goutte à goutte 7,20 g ( 0,047 mol, 2 équiv) de (+)(R)-méthyl p-tolylsulfoxyde dissous dans 35 ml de tétrahydro- furanne (THF) à une solution de lithium diisopropylamidure ( 0,049 mol, 2,1 équiv) dans 100 ml de THF sous argon, refroidie à -78 C. is La solution jaune résultante est agitée pendant 1 heure à -78 C, puis pendant 30 minutes à O C, et refroidie à nouveau à -78 C L'ester de formule ( 10) ( 5,8 g, 0,023 mol, 1 équiv), en solution dans 35 ml de THF, est alors ajouté en 30 minutes La solution résultante est réchauffée lentement et agitée pendant 2 heures à température ambiante Après hydrolyse avec 200 ml d'une solution saturée de NH 4 CI, le mélange est extrait deux fois par un volume égal d'éther et les phases organiques lavées avec des solutions saturées de NH 4 C 1 et Na Cl puis séchées sur Mg SO 4 et concentrées sous vide L'huile brute est chromatographiée (hexane/acétate d'éthyle: 50/50) pour obtenir 7,04 g, ( 0,019 mol) d'hexanone de formule ( 11) sous forme d'une huile légèrement jaune Le rendement est de 81 %. Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes a)Rf= 0,48 ( 50 % acétate d'éthyle dans l'hexane) b)l,l 24 D = + 137,7 (c= 1,6, CHC 13); c)IR(CH 2 C 12) 2850-2920,1700,1350,1090 cm-l; d)l H NMR (CD C 13): 7,52 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,31 (d,J= 8,4 Hz,2 H),3,84 (d,J = 13,5 Hz, 1 H); 3, 71 (d,J = 13,5 Hz, 1 H), 3,56 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 2,49 (m,2 H); 2,40 (s,3 H), 1,6-1,4 (m,4 H), 0,86 (S,9 H), 0,02 (s,6 H); e)13 C NMR (CDC 13) ': 142,13; 139,72; 130,14; 124,10; 68,12 62,62; 44,71; 31,83; 25,96; 21,42; 19,62; 18,38; -5,4. s 4 e étape: Préparation de l(S)Rl-2-(S)-6-(t-Butyldiméthylsilyloxy) -lp-tolylsulfinyl-2-hexanol de formule: l OH p.tot OTBDMS ( 12) p-tol = p-tolyle TBDMS = t-butyldiméthylsilyle On ajoute 50 ml de diisobutyl aluminium hydrure ( 0,05 mol, 2,7 équiv, solution 1 M dans le toluène) goutte à goutte, en 2 heures, à une solution de l'hexanone de formule ( 11) ( 6,85 g, 0,018 mol, 1 équiv) dans 170 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à -78 C, sous argon Le mélange est ensuite agité pendant 1,5 heure On ajoute ensuite à -78 C, 10 ml de méthanol et 300 ml d'acétate d'éthyle On ajoute ensuite 300 ml d'une solution saturée de tartrate de sodium à température ambiante et le mélange est agité pendant 30 minutes La phase organique est séparée, lavée avec des solutions saturées de NH 4 C 1 et Na Cl, séchée sur Mg SO 4 et concentrée sous vide Après purification par chromatographie (hexane/acétate d'éthyle: 50/50), on obtient le composé de formule ( 12) ( 5,5 g, 0,015 mol, rendement %) sous forme d'une huile jaunâtre Un rapport de diastéréoisomères égal à 98:2 a été déterminé par RMN du 1 H du produit brut Un rendement de 87 % a été calculé en tenant compte de la quantité ( 0,56 g, 1,5 mmol) d'hexanone de formule ( 11) qui n'a pas réagi et qui peut etre recyclée. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a)Rf= 0,48 ( 60 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)l"l 24 D = + 123,2 (c= 1,9 CHC 13); c)IR(CH 2 CI 2) 3650,3450-3300, 2850-2920, 1100 cm-l; d)l H NMR (CDC 13): diastéréoisomère principal ( 98 %): 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,65 (m,l H); 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 2,98 (dd, J = 13,4 et 9,8 Hz, 1 H); 2,66 (dd, J = 13,3 et 1,6 Hz, 1 H); 2,41 (s, 3 H), 1,44 (m, 6 H), 0,85 ( s, 9 H), 0 05 (s, 6 H); diastéréoisomère secondaire ( 2 %): 2,85 (dd), 2,71 (dd) et 0,86 (s), O; 018 (s); e)13 C NMR (CDC 13) : 141,4; 139,6; 130,0; 123,8; 66,4; 62,9; 61,7; 36,7; 32,4; 25,9; 21,4; 21,35; 18,3; 5,35; e étape: Préparation de l(S)Rl-2 (S)-2,6-Bis(t-butyldiméthyl- silyloxy)l-p-tolylsulfmyl hexane de formule: OT Bo H$ p Otdt OTBOMS ( 13) p-tol = p-tolyle TBDMS = t- butyldiméthylsilyle On ajoute 5,5 g ( 14,8 mmol, 1 équiv) du composé de formule ( 12) dans 60 ml de diméthylformamide sec sous argon à 2,5 g ( 37,9 mmol, 2,5 équiv) d'imidazole et 3,4 g ( 22,5 mmol, 1,5 équiv) de chlorure de t-butyldiméthylsilyle et le mélange est agité pendant 12 heures On ajoute ensuite 100 ml d'une solution saturée de NH 4 C 1 La phase aqueuse est extraite avec un volume égal d'éther et les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de Na CI, séchées sur Mg SO 4 et évaporées Après purification par chromatographie (hexane/acétate d'éthyle: 80/20), on isole l'hexane de formule ( 13) ( 7, 1 g, 14,6 mmol, rendement 98 %) sous forme d'une huile légèrement jaune. Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes a)Rf = 0,76 ( 50 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)lol 24 D = + 125,0 (c = 2,0, CHC 13); c)IR (CH 2 CL 2) 2850-2920, 1100 cm-l; d)l H NMR (CDC 13): 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 4,25 (m, 1 H); 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 2,81 (dd, J = 12,9 et 3,1 Hz, 1 H); 2,68 (dd, J = 12,9 et 9,3 Hz, 1 H); 2,39 (s, 3 H); 1,6 1,4 (m, 6 H); 0,92 0,85 (m, 18 H); 0,19 0,05 (m, 2 H); e)13 C NMR (CDC 13)k 141,6; 141,08; 129,9; 123,7; 66,9; 66,5; 62,5; 37,4; 32,8; 25,9; 29,85; 25,65; 20,65; 18,1; -3,59; -4,27; -4,72, 5,35; 6 e étape: Préparation de 2 (S)-1-Acétoxy-2,6-Bis(t-butyldiméthyl- silyloxy)-1-p-tolylsulfide-hexane de formule: OTBDMS p.tot S N> OT BD S ( 14) O Ac Ac = acétyle p- tol = p-tolyle TBDMS = t-butyldiméthylsilyle On ajoute 4, 7 g ( 57,3 mmol, 4 équiv) d'acétate de sodium à 7,0 g ( 14,4 mmol, 1 équiv) du composé de formule ( 13) dans ml d'acide acétique anhydre, sous argon, et on chauffe à 120 C durant 22 heures Un volume équivalent de toluène est alors ajouté et l'excès d'acide acétique anhydre est éliminé par distillation S azéotropique, l'opération étant répétée 3 fois avant d'ajouter 200 ml d'éther aux résidus On sèche sur Mg SO 4, on filtre sur célite et on évapore le solvant Après chromatographie (hexane/acétate d'éthyle: 91/9), on obtient 5,0 g ( 9,45 mmol, rendement 66 %) du composé de formule ( 14) sous forme d'une huile jaune On a isolé 1,2 g d'un produit secondaire et on l'a identifié comme étant le sulfure dans lequel le groupe TBDMS de l'hydroxyle en position 2 a été remplacé par un groupe acétate En tenant compte de ce produit secondaire qui peut être recyclé, le rendement de la réaction serait de 84 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a)Rf = 0,66 ( 20 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)lo(l 24 D = + 6,0 (c = 1,0, CH C 13); c)IR(CH 2 C 12): 2850-2950, 1730,1230,1260,1110 cm -1; d) 1 H NMR (CD C 13): 7,35 (dd, J = 8,2 et 6,5 Hz, 2 H); 7,09 (dd, J = 8,2 et 1,8 Hz, 2 H); 6,09 (d, J = 2,3 Hz, 0,5 H); 6,01 (d, J = 6,4 Hz, 0,5 H), 3, 91 (ddd, J = 7,2, 7,1 et 2,3 Hz, 0,5 H); 3,81 (dd, J = 11,5 et 6,2 Hz, 0, 5 H), 3,60 (m, 2 H); 2,18 (d, J = 3,6 Hz, 3 H); 2,1 (s, 3 H); 1,38 (m, 2 H); 1,25 (m 4 H), 0,89 (m, 18 H); 0,06 (m, 12 H); e)13 C NMR(CDC 13) t: mélange de diastéréoisomères 169,6; 169,2; 137,8; 137,95; 133,72; 132,89; 129,74; 129,72; 128,52; 129,3; 86,72; 84,05; 74,5; 72,76; 63,04; 62,99; 33,64; 33,11; 33,03; 32,84; 25,81; 25,97; 25,75; 22,06; 21,21; 21,15; 21,1; 20,99; 18,0; -4,5; -4,6; -5,3; 7 e étape: Préparation de 2 (S)-2,6-Bis(t-butyldiméthylsilyloxy)- hexan-1-ol de formule: OTBDMS H O > > -,( 15) T SOT BDMS TBDMS = t-butyldiméthylsilyle A une solution de 4,8 g ( 9,07 mml, 1 équiv) du composé de formule ( 14) dans 180 ml de tétrahydrofuranne (THF), refroidie à -78 C, on ajoute goutte à goutte 36 ml (solution 1 M/THF, 36,0 mmol, 4 équiv) de lithium-tri(sec-butyl)-borohydrure vendu sous la dénomination commerciale "L-SELECTRIDE" par la société "ALDRICH". A la fin de l'addition, le mélange est lentement réchauffé à température ambiante et agité pendant 1,5 heure On refroidit à nouveau à -78 C et on ajoute doucement 20 ml de méthanol On laisse revenir à température ambiante, on ajoute plusieurs spatules de Si O 2 et on agite encore pendant 1 heure, avant de filtrer sur célite On évapore le solvant et on purifie par chromatographie (hexane/acétate d'éthyle: 89/11) On recueille 2,44 g ( 6,70 mmol) d'alcool de formule ( 15) sous forme d'huile Le rendement est de 74 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes a)Rf = 0,35 ( 11 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b) IR (CH C 13): 3400, 2840-2905, 1450 cm -1; c)IH NMR (CDC 13); 3,73 (m, 1 H); 3,60 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,56 (dd, J = 7,9 et 3,9 Hz, 1 H); 3,43 (dd, J = 11,5 et 5,7 Hz, 1 H); 1,72 (large m, 1 H); 1,55-1,4 (m, 6 H); 0,89 (m, 18 H); 0,01 (m, 12 H); d)13 C NMR (CDC 13) : 72,89; 66,25; 62,98; 33,78; 32,97; 25,96, ,85; 21,69; 18,34; 17,60; -4,40; -4,56; -5,32; 8 e étape: Préparation de 2 (S)-2,6-Bis(t-butyldiméthylsilyloxy)- hexan-l-al de formule: OTBOMS HOC OBOTMS ( 16) TBDMS = t-butyldiméthylsilyle A une solution de 2,2 g ( 6, 04 mmol, 1 équiv) du composé de formule ( 15) dans 120 ml de CH 2 C 12 sec, sous argon, en présence de tamis moléculaires 4 , sont ajoutés 3,4 g ( 15,8 mmol, 2,6 équiv) de pyridinium chlorochromate(PCC) Après 4 heures, on ajoute ml d'éther et on filtre sur célite Après évaporation du solvant et 1 o chromatographie (hexane/acétate d'éthyle: 89/11), on isole 1,88 g ( 5,19 mmoles) d'aldéhyde de formule ( 16) sous forme d'une huile légèrement jaune; le rendement est de 86 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes a)Rf = 0,68 ( 11 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)l,l 24 D = 21,6 (c = 0,85, CHC 13); c)IR (CHC 13): 2840-2905, 1720, 1450, 1380, 1090 cm -1; d)l H NMR (CDC 13): 9,52 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 3,96 (dt, J = 5,7 et 1,6 Hz, 1 H), 3,60 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 1,6-1,4 (m, 6 H); 0,89 (m, 18 H); 0,02 (m, 12 H); e)13 C NMR (CDC 13) À 198,5; 77,7; 62,81; 32,64; 32,46; 25,92; ,73; 21,19; 18,17; -4,6; -4,9; -5,3. 9 e étape: Préparation de 6 (S)-6,10-Bis(t-butyldiméthylsilyloxy)-5- hydroxy-1,3-décadiyne de formule: H OTBOMS ( 8) Y'" / OTBDMS OH 2 S TBDMS = t-butyldiméthylsilyle A 1,0 g ( 20,0 mmol, 4 équiv) de diacétylène dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec refroidi à -78 C, sont ajoutés 10 ml d'une solution 1 M de bromure d'éthylmagnésium dans l'éther ( 10,0 mmol, 2 équiv) de façon à obtenir le composé de formule: Br Mq _ H La solution est ensuite agitée pendant 1,5 heure à température ambiante On refroidit à nouveau à -78 C et l'aldéhyde de formule ( 16) ( 1,8 g, 4,97 mmol, 1 équiv), en solution dans 15 ml d'éther, est s ajouté sur une période de 20 minutes On agite ensuite pendant 1 heure à O C, on hydrolyse avec 100 ml d'une solution saturée de NH 4 Cl et on extrait trois fois à l'éther Les phases organiques sont lavées avec des solutions saturées de NH 4 Cl et Na Cl, séchées sur Mg SO 4, concentrées sous vide et chromatographiées (hexane/acétate d'éthyle: o 10 89/11) On obtient 1,69 g ( 4,10 mmol) de dérivé diacétylénique de formule ( 8) sous forme d'une huile, qui noircit rapidement Le rendement est de 82 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a)Rf = 0,41 ( 11 %acétate d'éthyle dans l'hexane); b)lol 24 D = + 3,4 (c = 0,88, CH C 13); c)IR (CH C 13): 3500 (large), 3290 (étroite), 2840-2905, 1450, 1350, 1100 cm-1; d)l H NMR (CD C 13)l: 4,35 (d, J = 3,5 Hz, 0,6 H); 4,25 (d, J = 3,3 Hz, 0,4 H); 3,75 (m, 1 H); 3,60 (dt, J = 6,2 et 2,1 Hz, 2 H); 2,15 (m, 1 H); 1,6 1,3 (m, 6 H); 0,85 (m, 18 H); 0,2 -0,0 (m, 12 H). e)13 C NMR ((CD C 13) ': 75,1; 74,8; 67,95; 67,9; 66,3; 64,9; 62,85; 33,48; 32,8; 32,4; 25,96; 25,82; 25,8; 21,64; 21,48; 18,06. 2 S 10 e étape: Préparation de l 4 Z,2 (R)-2-(t-Butyldimétylsilyloxy)4- decen-l-al de formule: OTBDMS-' Co) CHO TBDMS = t-butyldiméthylsilyle L'aldéhyde de formule ( 9) est préparé par le procédé décrit aux pages 461 à 465 de la publication "Tetrahedron Asymmetry, Vol. 2, n 6, pages 457-468 ", selon le schéma: 0 Cs# S:"m- 2, : Et O 0,-60 'C,40 mi An. 1 '>) TIHSóI licdazole, O b 25,Is Ih. 12) e 20 Ac Oh A, 6 h. OOS& OTIBDKS OTBS -4 4 To I""o CHIC Lz * 1 formules dans lesquelles: Ar = p-tolyle Et = éthyle TBDMS = t-butyldiméthysilyle DMF = diméthylformamide Ac = acétyle PCC = pyridinium chlorochromate 11 e étape: Préparation de l 14 Z,5 (S),12 (R)l-1,5,12-tris(t- 1 o butyldiméthylsilyloxy)-6,11-bis-hydroxy-14-eicosene-7,9-diyne de formule: OTBDMS OTBDMS ===TBDMS ( 7) OH OH TBDMS = t-butyldiméthylsilyle Le composé diacétylénique de formule ( 8) ( 0,58 g, 1,41 mmol, 1 équiv) en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne (THF) est traité à O C par C 2 H 5 Mg Br ( 1 M dans l'éther, 3,0 ml, 2,1 équiv), puis est agité à température ambiante pendant 1,5 heure On refroidit à nouveau à O C et on ajoute goutte à goutte l'aldéhyde de formule ( 9) ( 0,4 g, 1,41 mmol, 1 équiv) dissous dans 2 ml de THF sur une période de 10 minutes Le mélange est alors agité à température ambiante pendant 3 heures, hydrolysé par 10 ml d'une solution saturée de NH 4 Cl et extrait trois fois à l'éther Les phases organiques sont enfin lavées par des solutions saturées de NH 4 Cl et Na Cl, séchées sur Mg SO 4, concentrées, et le résidu est purifié par chromatographie (hexane/acétate d'éthyle: 94/6) On recueille 0,63 g ( 0, 90 mmol) de composé diacétylénique de formule ( 7) sous forme d'huile jaune avec un rendement de 63 % Un rendement de 89 % peut être calculé, si on recycle le composé diacétylénique de formule ( 8) ( 0,16 g, 0,39 mmol) 1 o n'ayant pas réagi. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes a)Rf = 0,34 ( 11 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)l H NMR (CDC 13) È: 5,50 (m,l H, H 15); 5,45 (m, 1 H, H 14); 4,37 (t, J = 3,6 Hz, 1 H, H 12); 4,27 (t, J = 3,2 Hz, 1 H, H 5); 3,77 (m,2 H, H 6,11); 3,60 (dt, J = 6,1 et 1,3 Hz, 2 H, Hi); 2,38 (m,2 H,H 13); 2,03 (m,2 H, H 16); 1,60 1,45 (m, 611); 1, 30 (m, 6 H); 0,90 (m, H); 0,10 (m, 18 H); 12 e étape: Préparation de ( 7 Z, 9 Z, 14 Z, 5 (S), 12 (R)1-1,5,12- tris(t- butyldiméthylsilyloxy)-6,11-bis-hydroxy-7,9,14-eicosa-triene de for- mule: OTBOMS OH -_'≥N,gt O TB OMS ( 2) OH OTBOMS TBDMS = t-butyldiméthylsilyle On prépare tout d'abord du zinc activé selon la méthode décrite dans Bolland W et collaborateurs; Helv; Chim Acta, 1987, 70,1025 Du zinc en poudre ( 6,3 g, 96,9 mmol) dans 40 ml d'eau distillée est agité pendant 15 minutes sous argon On ajoute alors de l'acétate de cuivre Cu(O Ac)2 ( 0,57 g, 3,13 mmol) et on agite à nouveau pendant 15 minutes sous argon Ag NO 3 ( 0,63 g, 3,70 mmol) est ensuite ajouté et le mélange est agité pendant 30 minutes On filtre et on lave le zinc activé successivement par de l'eau distillée, du méthanol, de l'acétone et de l'éther Le zinc activé est ensuite transféré dans un ballon contenant 25 ml d'un mélange (méthanol/H 20:1/1) sous argon On ajoute le composé diacétylénique de formule ( 7) dissous dans 4 ml de méthanol La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince Après 32 heures sous agitation, on ajoute 50 ml de méthanol, on filtre et on lave soigneusement le zinc avec du méthanol. s Après évaporation du méthanol, le résidu est repris par de l'éther et séché sur Mg SO 4 Après évaporation du solvant, le produit est purifié par chromatographie (hexane/acétate d'éthyle: 91/9) Le triène de formule ( 2) obtenu ( 0,50 g, 0,72 mmol) se présente sous forme d'huile et est un mélange de deux diastéréoisomères correspondant aux deux lo OH en position 6 et 11 dans le rapport 1/1,3 Le rendement est de 79 %. Les diastéréoisomères obtenues ont les caractéristiques suivantes a)Rf = 0,50 (secondaire) et 0,26 (principal) ( 14 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)le"l 24 D = + 6,4 (c = 1,7, CH 3 C 13) 3550, 2860-2905, 1450, 1190 cm-1; c)IR (CH C 13): 3550, 2860 2905, 1450, 1190 cm-1; d)l H NMR (CD C 13) j: diastéréoisomère secondaire: 6,35 (m, 2 H, H 8,9, d avec J = 11,2 Hz après irradiation de m à 5,45 ppm); 5,60- 5,30 (m, 4 H, H 7,10,14,15); 4,56 (m, i H, Hll); 4,41 (dd, J = 3,7 et 8, 6 Hz, i H, H 6); 3,74 (m, 2 H, H 5,12); 3,58 (m, 2 H, H 1); 2,20 (m, 2 H, H 13); 2,00 (m, 2 H, H 16); 1,48 (m, 6 H), 1,26 (m, 6 H), 0,89 (m, 30 H), 0,05 (m, 18 H); diastéréoisomère principal: 6,35 (m, 2 H, H 8,9); 5, 60-5,30 (m, 4 H, H 7,10,14,15); 4,53 (dd, J = 8,9 et 3,2 Hz, 1 H, Hll); 4,42 (m, 1 H, H 6); 3,74 (m, 1 H H 12); 3,59 (m, 3 H, H 1,5); 2,50-2,20 (m, 2 H, H 13); 2,00 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, H 16), 1,50 1,25 (m, 12 H); 0,89 (m, 30 H); 0,05 (m, 18 H). 13 e étape: Préparation de l 7 Z,9 Z,14 Z,5 (S),12 (R)l-1,5,12-tris(t- butyldiméthylsilyloxy)-6,11-bis-benzoxy-7,9,14-eicosa-triene de formule: OTBDMS OCO Ph _ 1,_ _ _,9 OTBDMS ( 3) OCO Ph TBDMS = t-butyldiméthylsilyle Ph = phényle Au mélange des deux diastéréoisomères de formule ( 2) ( 0,502 g, 0,72 mmol, 1 équiv) en solution dans 12 ml de pyridine s anhydre et sous argon, sont ajoutés 0, 21 ml de chlorure de benzoyle ( 1,8 mmol, 2,25 équiv) Après 12 heures de réaction, on ajoute 100 ml d'éther, on lave deux fois avec un volume égal de (H 2504 5 %, Na HCO 3 saturé et Na Cl saturé) La phase organique est séchée sur Mg SO 4 et le solvant évaporé Après chromatographie (hexane/acétate 1 o d'éthyle: 94/6), on isole 0,56 g ( 0,62 mmol) de dibenzoate de formule ( 3) sous forme de deux diastéréoisomères dans le rapport 1/1,04 Le produit se présente sous forme d'huile Le rendement est de 86 % Les deux diastéréoisomères peuvent être séparés par chromatographie. Les diastéréoisomères obtenus ont les caractéristiques suivantes: a)Rf = 0,34 (secondaire) et 0,30 (principal) ( 6 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)lD(l 24 D =-22,2 (c = 1,2 CHC 13); c)IR (CH C 13): 28402900, 1700, 1450, 1250, 1100 cm -1; d) 11 H NMR (CDC 13)': distéréoisomère secondaire: 8,1 (m, 4 H); 7,5 (m, 6 H); 6,68 (m, 2 H); 6,0 5,60 (m, 41 H); 5,45 (m, 2 H); 4,00 (m, 2 H); 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 2,24 (m, 2 H); 1,90 (t, J = 6,5 Hz, 2 H); 1,50 (m, 6 H); 1,20 (m, 6 H); 0,89 (m,30 H); 0,05 (m, 18 H); diastéréoisomère principal: 8,1 (m, 4 H); 7,49 (m, 6 H); 6,86 (dd, J = 11,6 et 9,6 Hz, 1 H); 6,71 (m, 1 H); 5,95 (dd, J = 11,2 et 3,5 Hz, 2 H); 5,75 (m, 2 H); 5,45 (m, 2 H); 4,00 (m, 2 H); 3,58 (m, 2 H); 2,25 (m, 2 H); 2,00 (m, 2 H); 1,50 (m, 6 H); 1, 28 (m, 6 H); 0,92 (m, H); 0,05 (m, 18 H) 14 e étape: Préparation de l 6 E,8 E,10 E,14 Z,5 (S),12 (R)l-1,5,12-tris (t-butyldiméthylsilyloxy)-6,8, 10,14-eicosa-tetraène de formule: OTBOMS -f>,,OTBOMS ( 4) OTBOMS TBDMS = t-butyldiméthylsilyle Une suspension de "Ti( 0)" a été préparée selon le procédé décrit dans Walborsky et al, J Amer Chem Soc, 1982, 104, 5807. On ajoute lentement 15 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre à Ti C 13 ( 0,50 g, 3,2 mmol, 2 équiv) dans un ballon très sec, sous s argon Li Al H 4 ( 1,6 ml d'une solution 1 M dans l'éther, 1,6 mmol, 1 équiv) est alors ajouté doucement Le mélange devient rapidement noir La suite de la réaction, y compris la chromatographie du produit, est effectuée en absence de lumière UV dans un laboratoire à lumière jaune Après 30 minutes, 2,6 ml de cette suspension de "Ti( 0)" l O (approximativement 0,57 mmol, 6 équiv) sont transférés dans un ballon équipé d'un réfrigérant et sous argon Le dibenzoate de formule ( 3), sous forme de mélange de diastéréoisomères ( 0,087 g, 0,096 mmol, 1 équiv) dans 1 ml de THF, est ensuite ajouté à la seringue à la suspension de "Ti( 0)" Le mélange réactionnel est alors immergé dans un bain chauffé à 65 C Après 20 minutes, la chromatographie en couche mince montre que la réaction est terminée On refroidit alors à 0 C, on ajoute successivement H 20 (lml), HCI 0,75 % ( 10 ml) et on extrait trois fois avec 100 ml d'éther Les phases organiques sont successivement lavées avec HC 1 0,75 %, Na HCO 3 saturé, Na Cl saturé, puis séchée sur Mg SO 4 et évaporées La RMN du produit brut indique qu'il est pratiquement pur Après chromatographie (hexane/acétate d'éthyle: 96/4), on isole 0, 063 g ( 0,094 mmol) de triène de formule ( 4) sous forme d'huile Le rendement est de 99 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: 2 S a)Rf = 0,71 ( 6 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)lol 24 D = + 13,1 (c = 0,87, CHC 13); c)IR (CH C 13): 2840-2905, 1625 (w), 1430, 1380, 1275 cm-1; d)l H NMR (CD C 13)Yf: 6,15 (m, 4 H, H 7,8,9,10 après découplage de m à 5,69 ppm); 5,69 (m, 2 H, H 6,11, d avec J = 15,5 Hz après découplage de m à 4,15 ppm), 5,47 (m, 1 H, H 15, d avec J = 11 Hz après découplage de m à 2,0 ppm), 5,34 (m, 1 H, H 14, d avec J = 11 Hz après découplage de m à 2, 3 ppm), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2 H, H 5, 12),3,59 (t, J = 3,2 Hz, 2 H,H 1), 2,28 (m, 2 H, H 13), 2,00 (m, 2 H, H 16); 1,50 (m, 6 H); 1,30 (m, 6 H); 0,90 (m, 30 H); 0,06 (m, 18 H). e)13 C NMR (CDC 13) 129,26; 125,51; 125,12; 73,2; 63,14; 38,2; 36,4; 32,8; 31,55; 30,32; 29,31; 27,44; 25,97; 25,90; 22,59; 21,58; 18,36; 18,27; 18,24; 14,09; -4,28; -4,40; -4,75; 4,79; -5,28. 15 e étape: Préparation del 6 E,8 E,10 OE,14 Z,5 (S),12 (R)l-1,5,12-trishydroxy-6,8,10,14-eicosa-tetraène de formule: OH == OH ( 5) OH Une solution 1 M de fluorure de tétra-n-butylammonium dans le tétrahydrofuranne (TIHF) ( 0,56 ml, 6 équiv) est ajoutée à O C au triène de formule ( 4) ( 0,063 g, 0,094 mmol, 1 équiv) dans 5 ml de THF La solution est ensuite agitée pendant 3 heures à température ambiante puis diluée par 50 ml d'éther La phase organique est alors lavée avec une solution saturée de Na CI et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'éther Après séchage sur Mg SO 4 et évaporation des solvants, le produit est chromatographié (hexane/acétate d'éthyle: /75) On obtient 0,030 g ( 0,094 mmol) de triol de formule ( 5) soit un rendement de 99 % Le produit est sous forme d'huile. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a)Rf = 0,25 ( 75 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)l"l 24 D = + 12,4 (c = 0,95, CHC 13); c)l H NMR (CDC 13)Y: 6,19 (m, 4 H, H 7,8,9,10, S après découplage de m à 5,71 ppm); 5,71 (dd, J = 14,6 et 5,9 Hz, 2 H, H 6,11) 5,54 (m, 1 H, H 515, d avec J = 10,6 Hz après découplage de m à 2,1 ppm), ,37 (m, 1 H, H 14, d avec J = 10,6 Hz après découplage de m à 2,3 ppm), 4,17 (m, 2 H, H 5,12), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, Hl), 2,30 (m, 2 H, H 13), 2,15 (m, 2 H, H OH), 2,10 (m, 2 H, H 16) 1,55 (m, 4 H), 1,28 (m, 8 H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); d)13 C NMR (CDC 13) 131,05; 130,9; 124,8; 73,17; 72,6; 63,33; 37,5; 36,01; 32,12; 32,17; *29,95; 28,09; 23,23; 22,26; 14,74; 16 e étape: Préparation de la l 6 E,8 E,10 OE,14 Z,5 (S),12 (R)l-12- hydroxy-6,8,10,14-eicosa-tetraène-( 1-5)-lactone de formule: OH ( 6) 0 t Le triol de formule ( 5) ( 0,01 g, 0,03 mmol, 1,25 équiv) dans 1 ml de benzène est ajouté à Ru C 12 (P Ph 3)2 préparé selon Tomioka et al, Tetrahedron Letters, 1981, 22, 1605 ( 0,024 g, 0,025 mmol, 1 équiv) (avec Ph = phényle) sous argon Après 2 heures de réaction, on ajoute 25 ml d'éther et on filtre le mélange sur silice La purification par chromatographie en couche mince préparative lo (hexane/acétate d'éthyle: 50/50) conduit à 7,1 mg ( 0,020 mmol) de lactone de formule ( 6) Le produit est sous forme d'huile Le rendement est de 70 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes a)Rf = 0,34 ( 50 % acétate d'éthyle dans l'hexane); b)lol 24 D = + 8,03 (c = 0,85 CHC 13); c))IR (CHC 13): 3550, 2860-2910, 1715, 1450, 1100 cm-1; d)l H NMR (CDC 13)': 6,39 (m, 11 H, H 7), 6,25 (m, 3 H, H 8,9,10, s après découplage de m à 5,75 ppm); 5,80 (m, 0,1 H, Hll), 5,69 (dd, J = 15,0 et 6,2 Hz, 1 H, H 6); 5,55 (m, 1 H, H 515, d avec J = 11,0 Hz après découplage de m à 2,0 ppm); 5,40 (m, 1 H, H 14, d avec J = 11,0 Hz après découplage de m à 2,35 ppm); 4,88 (m, 1 H, H 5); 4,24 (q, J = 5,7 Hz, 1 H, H 12); 2,55 (m, 2 H, H 2); 2,32 (t, J = 6,8 Hz, 2 H, H 13); 2,05 (m, 2 H, H 16); 1,95 (m, 2 H, H 4); 1,55 (m, 2 H); 1,25 (m, 6 H); 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). 17 e étape: Préparation du leucotriène B 4 6-trans de formule: OH C 02 H ( 1) OH A une solution de la lactone de formule ( 6) ( 14,8 mg, 0,046 mmol, 1 équiv) dans 1 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée sous argon et à -10 C, une solution 0,35 M dans l'eau de Li OH ( 0,15 ml, 0,05 mmol, 1,1 équiv) La réaction est terminée en 20 minutes Après deux extractions avec CH 2 C 12, lavage avec une solution saturée en Na Cl, séchage sur Mg SO 4 et évaporation des solvants, le produit est s purifié par chromatographie en couche mince préparative (éthanol/acétate d'éthyle: 11/89) On obtient 7,0 mg ( 0,021 mmole) de LTB 4 6-trans, qui se présente sous forme d'un solide blanc Le rendement est de 45 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes 1 o a)Rf = 0,40 ( 11 % d'éthanol dans l'acétate d'éthyle); b)lol 24 D = + 11,2 (c = 2,0, CHC 13); c)IR (CH 2 C 12) 3600-3200 (large), 3024, 3014, 2860, 1710 (étroite), 1456, 1378, 1242, 1232, 1092 cml-; d)UV I max (méthanol): 256, 5, 266,0, 277,0, (abs 0,675, 0,896 et is 0,712 respectivement), (valeurs données dans COREY E J et al dans Tetrahedron Letters l 1981 l, 22, 1587)(méthanol) 258, 268, 280; e)l H NMR (CDC 13)1: 6, 27 (m, 1 H, H 7); 6,21 (m, 3 H, H 8,9,10); ,74 (m, 2 H, H 6,11, dd avec J = 14,6 et 7,7 Hz après découplage à 4,19 ppm); 5,58 (m, 1 H, Hs 15, d avec J = 11,0 Hz après découplage de m à 2,1 ppm); 5,34 (m, 1 H, H 14, dd avec J = 10,6 Hz après découplage de m à 2,35 ppm); 4,19 (m, 1 H, H 5,12); 2,35 (m, 4 H, H 2,13); 2,10 (m,2 H, H 16); 1,65 (m, 4 H); 1,36 (m, 6 H); 0,90 (t, J = 7 Hz, 3 H); REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de leucotriène B 4 (LTB 4) sous forme 6-trans ( 6 E) ayant pour formule: OH C 0/2 /v H '"' 02 H ( 1) OH s caractérisé par le fait qu'on prépare un butadiène diol de formule: OA OH -= OH OA dans lequel A est un groupe protecteur silylé; on estérifie les groupes hydroxyle pour obtenir un groupe OCOB, B étant un radical phényle ou phényle substitué par un radical alkyle ou alcoxy en C 1-C 6 pour lo obtenir le diester de formule: OA OCOB /I// __,, OA ( 3) OCOB OA et on soumet ce diester à une élimination réductrice à l'aide de titane basse valence lTi(O)l ou d'un amalgame de métal alcalin pour obtenir le triéther 6-trans de formule: 0 A _ OA ( 4) is OA dont on transforme ensuite, les groupes -OA en positions 5 et 12 en groupes -OH et le groupe -CH 2 OA en position i en groupe -COOH, pour obtenir le LTB 4 6-trans. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que A est un groupe t-butyldiméthylsilyle. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que B est un radical phényle. 4-Proc&édé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'élimination réductrice à l'aide de titane basse valence est effectuée dans un solvant, à une température comprise entre 50 et 70 C. s 5 Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le solvant est le tétrahydrofuranne. 6-Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait le triéther de formule ( 4) est transformé en 6 E- LTB 4 par les étapes suivantes: o O a) réaction du triéther 6-trans de formule ( 4) avec une solution de fluorure de tétra-n-butylammonium dans un solvant, à une température comprise entre -10 à + 20 C pour obtenir le triol de formule: OH > >OH ( 5) OH b) réaction du triol de formule ( 5) avec Ru C 12 (P Ph 3)2 (avec Ph = phényl), sous argon, à une température comprise entre 10 et C, pour obtenir la lactone de formule: OH - 5 -, ( 6) et c) traitement de la lactone de formule ( 6) par Li OH en solution dans un solvant à une température inférieure à O C. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le solvant utilisé aux étapes a et/ou c de la revendication 6 est le tétrahydrofuranne. 8 Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, 2 S caractérisé par le fait que le butadiène diol de formule ( 2) est préparé par hydrogénation du composé diacétylènique de formule: OA OA G--'""'O A ( 7) OH OH o A a la même signification que dans la revendication 1, sous argon, en présence de Zn activé en solution dans un mélange eau/méthanol, le composé diacétylènique de formule ( 7) étant lui-même préparé par réaction du composé diacétylénique de formule: ( 8) t OA OH o A a la même signification que dans la revendication 1, avec C 2 Hs Mg Br dans un solvant, sous argon, puis avec l'aldéhyde de formule ( 9) en solution dans un solvant: OA (HO( 9) CH O 9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le solvant est le tétrahydrofuranne. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé par le fait que le composé diacétylènique de formule ( 8) est préparé par les étapes suivantes: a) réaction de la valérolactone avec l'alcool méthylique en présence d'acide sulfurique pour obtenir le méthyl-5 hydroxypentanoate; b) éthérification de la fonction alcool pour obtenir l'éther de formule: CH 3 o 2 C OA ( 10) o A a la même signification qu'à la revendication 1; c) addition de méthyl p-tolylsulfoxyde sur l'éther de formule ( 10) pour obtenir le sulfoxyde de formule ( 11) (avec tol = tolyle) 0 O p I l p st OA( 1 en présence de lithium diisopropyl amidure en solution dans un solvant, à une température comprise entre -78 et 20 C; d) réduction du groupe carbonyle du composé de formule ( 11) par le diisobutyl aluminium hydrure à une température comprise entre -70 et -85 C pour obtenir le sulfoxyde de formule: Il OH p t O(d +,OA ( 12) e) éthérification de la fonction alcool du sulfoxyde de formule ( 12) par le dérivé chloré de formule ACI, o A a la même signification que dans la revendication 1, en présence d'imidazole pour obtenir le sulfoxyde de formule: 0 OA pot 5, 7;A ( 13) e O f) réaction d'acétate de sodium et d'anhydride acétique sur le sulfoxyde ( 13) pour obtenir le dérivé acétoxylé de formule (avec Ac= acétyle): OA p. tol S O OA ( 14) O Ac g) réaction avec du lithium tri-(sec-butyl)-borohydrure pour obtenir l'alcool de formule: OA ( 15) OA h) réaction avec le pyridinium chlorochromate pour obtenir l'aldéhyde de formule: OA HOC ( 16) OA i) réaction avec le composé de formule: Br Mqg H pour obtenir le composé diacétylénique de formule ( 8). 11 Sulfoxyde de formule: 0 O p.tol?, 7 OTBDMS ( 11) formule dans laquelle TBDMS représente le radical t-butyldiméthyl- s silyle et tol le radical tolyle. 12 Sulfoxyde de formule: Il OH p.to O' O T BOMS ( 12) formule dans laquelle tol et TBDMS ont les significations données à la revendication 11. l O 13 Sulfoxyde de formule: O OTBOMS p.tdot, OTBDMS ( 13) formule dans laquelle tol et TBDMS ont les significations données à la revendication 11. 14 Dérivé acétoxylé de formule: OTBOMS p.tot S Oyk 8 D MS ( 14) O Ac formule dans laquelle TBDMS et tol ont les significations données à la revendication 11 et Ac représente le radical acétyle. Alcool de formule: OTBDMS ( 15) OTBOMS formule dans laquelle TBDMS représente le radical t-butyldiméthyl- silyle. 16 Aldéhyde de formule: OT BOMS HOCOTBDMS ( 16) formule dans laquelle TBDMS représente le radical t-butyldiméthyl- silyle. 17 Composé diacétylénique de formule: H, ,,OTBDMS ( 8) "' OTBDMS OH formule dans laquelle TBDMS représente le radical t-butyldiméthyl- silyle. 18 Composé diacétylénique de formule: OTBDMS OTBOMS ( 7) i OTBDMS OH OH rmule dans laquelle TBDMS représente le radical t-butyldiméthyl- yle. 19 Butadiène diol de formule: OTBOMS OH / 'v::',=_ GIOTBDMS ( 2) OH OTBOMS rmule dans laquelle TBDMS représente le radical t-butyldiméthyl- yle. Dibenzoate de formule: OTBDMS OCO Ph ( 3) foi sil' foi sil OCO Ph OTBOMS formule dans laquelle TBDMS représente le radical t-butyldiméthyl- silyle et Ph représente un radical phényle. 21 Triéther de formule: OTBOMS E OTBOMS ( 4) OTBOMS formule dans laquelle TBDMS représente le radical t-butyldiméthyl- silyle. 22 Triol de formule: OH =OOHH( 5) O O H 23 Lactone de formule: OH 0 6