FR 2692267 A1 19931217 FR 9207047 A 19920611 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés stéroïdes 20-céto 21 a-hydroxy et des intermédiaires. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I): RX (I) 0- dans laquelle: R 1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R 2 un radical alkyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R 3 un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II): RX (II) OR 4 K dans laquelle R 4 représente un reste d'éther facilement cliva- ble, K représente une fonction cétone protégée sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte et R 1 est défini comme précédemment, par un réactif organomagnésien de formule (A): Hal Mg-CH 2-R 2 (A) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R 2 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de for- mule (III): o O (III) OH dans laquelle R 1, R 2 et K sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'acylation pour obtenir un composé15 de formule (IV): R.1 O O -C - il o K (IV) dans laquelle R 5 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone et R 1, R 2 et K sont définis comme précédem- ment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'alkylation approprié, pour obtenir un composé de formule (V):30 Ri il 1 * s C CH 2-R 2 (V) R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et K sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une réaction d'autoxydation, pour obtenir un composé de formule (VI): 0 O / ó S - CC R R 2 (VI) dans laquelle R 1, R 2, R 3 et K sont définis comme précédemment que l'on traite par un acide pour obtenir le composé 3-céto reconjugué de formule (VII): 0 O RR C C R 2 (VII) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction régio et énantiosélectif pour obtenir le composé de formule (I) attendu. R 1 peut représenter un radical méthyle, éthyle ou pro- pyle, méthyle étant préféré. R 2 peut notamment représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 2,3-diméthylbutyle, n-octyle ou 2,2-diméthyl- hexyle. R 3 peut notamment représenter un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. K peut notamment représenter un groupement de formule: 0 S S alk O (CH 2), (CH 2), (CH 2)n ou O O S alk O/ n étant égal à 2 ou 3 et alk représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. R 4 peut notamment représenter un radical alkyle renfer- mant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle ou propyle, un radical tétrahydropyranyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, par exemple un radical phényle éventuellement substitué par 1 ou plusieurs radicaux méthyle, ou encore un radical silylé, par exemple trialkylsi-15 lyle tel que triméthyle ou diméthyl terbutylsilyle, triarylsi- lyle tel triphénylsilyle, ou diarylalkylsilyle tel que diphé- nylterbutylsilyle La valeur trialkylsilyle et notamment triméthylsilyle est tout particulièrement préférée. La réaction du composé de formule (II) avec le réactif magnésien de formule (A) est réalisée de préférence au sein d'un éther, par exemple l'éther éthylique, le tétrahydro- furanne, le dioxanne, ou au sein d'un solvant aromatique, par exemple le benzène ou le toluène, ou encore au sein d'un mélange de ces solvants Dans la formule (A), Hal représente25 un atome de brome, de chlore ou d'iode. L'hydrolyse conduisant au composé 17 alpha-OH peut être effectuée par exemple par le chlorure d'ammonium, par un phosphate monoalcalin ou encore par un acide faible tel que l'acide acétique.30 L'agent d'acylation que l'on fait agir sur le composé de formule (III) est de préférence un anhydride ou un halogénure d'acyle approprié R 5 peut notamment représenter un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle. L'agent d'acylation est préférentiellement l'anhydride acéti- que ou le chlorure d'acétyle On opère en présence d'une base qui peut être, par exemple, une base azotée telle que la pyridine, la diméthylaminopyridine ou encore la triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le cyclohexane ou en l'absence de solvant. L'agent d'alkylation peut être un halogénure ou un sul- fate d'alkyle, l'iodure étant plus particulièrement préféré. On effectue la réaction en présence d'un agent basique fort qui peut notamment être un amidure ou un alcoolate alcalin, à basse température au sein d'un solvant approprié anhydre, notamment un éther tel que le tétrahydrofuranne. La réaction d'autoxydation consiste à faire réagir l'oxy- gène moléculaire sur un composé préalablement soumis à l'action d'une base forte qui transforme la fonction 20-céto en l'énolate correspondant La base forte peut être notamment un alcoolate alcalin tel que le méthylate, l'éthylate ou le terbutylate de sodium ou de potassium ou le teramylate de15 sodium, un hydrure alcalin ou un amidure alcalin, par exemple de lithium, de sodium ou de potassium L'oxygène est introduit de préférence par barbotage dans le milieu On peut également opérer par barbotage d'air On opère au sein d'un solvant organique qui peut être par exemple le diméthylformamide, le20 diméthylsulfoxyde, le diméthoxyéthane Le déblocage de la cétone en position 3 peut selon la valeur de K, être effectué de différentes façons On utilise un agent acide en milieu aqueux, dans le cas o K représente un cétal Il s'agit par exemple d'un acide minéral ou organi-25 que tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique, nitrique, paratoluène sulfonique, acétique, formique, oxalique ou d'un mélange d'acides, ou encore d'une résine acide, par exemple une résine sulfonique Dans le cas o K représente un thiocétal ou un cétal mixte, la dépro-30 tection de la fonction 3-oxo est réalisée par action de l'iode en présence d'une base par exemple un bicarbonate alcalin, ou par action de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant, notamment l'eau oxygénée, par action de l'iodure de méthyle, de l'acide glyoxylique, ou encore de sels35 de métaux, tels le mercure ou le cadmium On peut, en général, opérer dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, on mélange avec un solvant halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'eau On obtient intermédiairement dans le cas d'un déblocage de thiocétal ou de cétal mixte, un produit de type 3-céto déconjugué de formule (VII'): O O o CC R 2 (VII' R 3 à partir duquel on obtient le dérivé de formule (VII) par traitement acide, dans les conditions indiquées ci-dessus. La réduction régio et énantiosélective du composé de formule (VII) peut notamment être réalisée par voie enzyma- tique Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de ce procédé, la réduction est réalisée par l'action d'une20 levure, et notamment d'une levure choisie dans le groupe constitué par les germes Saccharomyces, Kluyveromyces et Schi- zosaccharomyces La levure Saccharomyces cerevisiae est tout particulièrement préférée La réaction peut être conduite au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants Parmi ceux-ci,25 on peut citer notamment l'hexane, le toluène, les alcanols de 1 à 12 carbones, par exemple l'éthanol, l'isopropanol ou le dodécanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne On opère en présence d'un substrat carboné qui peut être notamment le glucose, le glycérol ou l'éthanol.30 On peut aussi opérer en présence d'un agent séquestrant du type cyclodextrine Enfin, on opère à un p H qui est de préfé- rence compris entre 3 et 7 et à une température qui peut se situer entre 25 et 50 C. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que décrit précédemment, caractérisé en ce que: l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R 4 représente un radical trialkylsilyle et notamment triméthylsilyle et K représente un groupement cétal et notamment éthylène cétal; l'agent d'acylation que l'on fait agir sur le composé de formule (III) est l'anhydride acétique ou le chlorure ou le bromure d'acétyle; 5 l'agent d'alkylation est un halogénure ou un sulfate d'alkyle et l'on opère en présence d'un amidure ou d'un alcoo- late alcalin; la réaction d'autoxydation est effectuée par barbotage d'oxygène ou d'air sur un énolate en position 20 obtenu par action d'une base forte notamment un alcoolate ou un amidure alcalin, sur le composé de formule (V); le traitement acide du composé de formule (VI) dans laquelle K représente un groupement cétal est effectué par un mélange acide acétique-acide perchlorique ou chlorhydrique aqueux;15 la réduction est effectuée par action d'une levure choisie dans le groupe cité plus haut et notamment de Saccharomyces cerevisiae. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que décrit précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle Ri représente un radical méthyle, un réactif de formule (A) dans laquelle R 2 représente un radical méthyle et, à titre d'agent d'alkylation, un agent de méthylation. Une variante évidente du procédé, objet de la présente invention consiste à utiliser au départ un composé de formule (II') r C NC OR 4 Kl I' dans laquelle Ri et R 4 sont définis comme précédemment et K' représente une fonction cétone protégée sous forme de thiocétal On obtient ainsi les autres intermédiaires correspondants comportant un système de doubles liaisons identique à ci-dessus, puis après déblocage, le composé de formule (VII) puis le composé de formule (I). L'invention a encore pour objet, à titre de composés industriels nouveaux les composés de formule (VIII): Ri 1 O (VIII) C dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus et ou bien C représente K, K étant défini comme ci-dessus et soit A repré- sente -CH 2-R 2 et B représente -OH ou -O-CO-R 5, R 2 et R 5 étant définis comme précédemment, soit A représente -CO-R 2 et B représente R 3, R 2 et R 3 étant définis comme précédemment, ou20 bien C représente un atome d'oxygène, A représente -CO-R 2 et B représente R 3, R 2 et R 3 étant définis comme ci-dessus, ou bien C représente K, A représente - CH 2-R 2 et B représente R 3, K, R 2 et R 3 étant définis comme ci- dessus, à l'exception du composé dans lequel C représente éthylènedioxy, R 1 et B représente25 méthyle et A représente -CH 2-CH 3; les composés de formule (VII) telle que définie précédemment. En dehors de leur intérêt comme intermédiaires dans le cadre du procédé objet de la présente invention, les composés de formule (V) peuvent encore par déblocage de la fonction cétone en position 3, selon les méthodes décrites plus haut, conduire à certains composés du type de ceux décrits dans le brevet français 2 149 302 ou à des analogues, et notamment à la 17 a-méthyl 17 B-( 1-oxopropyl) estra 4,9- dièn-3-one.35 Les composés de formule (I) sont doués d'activités progestomimétique et anti-estrogène et sont décrits dans le brevet européen n 7823. Les composés de départ de formule (II) sont décrits dans le brevet francais 2 082 129, ou peuvent être préparés par des procédés connus de l'homme du métier à partir de composés décrits dans ce brevet ou connus par ailleurs. Les composés de formule (II') peuvent être obtenus par des procédés connus de l'homme du métier, à partir des composés 3-céto correspondants. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE: 17 a-méthyl 17 B-( 2 S-hydroxy 1-oxopropyl) estra 4,9-10 dièn-3one STADE A: 3-( 1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 17 a-hydroxy 17 B- ( 1-oxopropyl) estra 5 ( 10), 9 ( 11)-dièn-3-one On mélange sous gaz inerte 30 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et 20 cm 3 d'une solution 3 M de bromure d'éthyl- magnésium dans l'éther éthylique On ajoute lentement, à température ambiante 3,63 g de 3-( 1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 17 atriméthylsilyloxy 17 B-cyano estra 5 ( 10), 9 ( 11) dièn-3-one en solution dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne On chauffe légèrement le milieu réactionnel pour éliminer l'éther20 éthylique et atteindre une concentration d'environt 2 M du magnésien, puis on maintient le milieu réactionnel à + 64, + 65 C pendant 16 heures On refroidit à + 15, + 20 C et verse dans le milieu 25 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium en contrôlant la température par un bain d'eau et25 de glace, puis à nouveau 40 cm 3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium On maintient sous agitation pendant 1 heure à 25 C puis extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange30 toluene-acétate d'éthyle ( 85-15) On obtient 2,7 g de produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique F = 159 o C. Spectre IR (CH C 13) Absorptions à 3618 et 3513 cm-1 (OH), 1706 et 1691 cm-1 (C=O), 1640 et 1617 cm-1 (C=C). Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm) 0,23 (s), 0,66 (s): 18-CH 3; 1,07 (t): CH 3 du propyl; 2,45-2,80: -CH 2 du propyl; 3,99: cétal; 5,57: Hil. STADE B: 3-( 1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 17 a-acétoxy 17 B-( 1oxopropyl) estra-5 ( 10),9 (ll)-dièn-3-one On mélange sous gaz inerte 1,7 g de produit obtenu au stade A, 17 cm 3 de toluène et 0,34 g de diméthylaminopyridine. On introduit lentement sous agitation 0,9 cm 3 d'anhydride acétique et porte au reflux pendant 40 heures environ On refroidit à 0,+ 5 C et ajoute 10 cm 3 d'acétate d'éthyle puis 34 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On agite pendant 1 heure à 0, + 5 C, décante et extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle On lave les phases organi- ques réunies à l'eau, sèche et évapore le solvant On reprend le résidu à l'éther isopropylique, essore les cristaux et les sèche On obtient 1,98 g de produit attendu F = 195 C. Spectre IR (CHC 13)15 Absorptions à 1729-1715 cm-1 (C=O), présence de cétal, absence d'OH. Spectre RMN (CDC 13, 300 M Hz, ppm) 0,53 (s): 18 CH 3; 1,05 (t): CH 3 du propyl; 2,07 (s): O-AC; 3,99 (cétal); 5,58: Hill STADE C: 3-( 1,2éthanediyl) acétal cyclique de 17 a-acétoxy 17 B-( 1-oxopropyl) estra-5 ( 10),9 ( 11)-dièn-3-one On mélange sous gaz inerte à -70 C, 8 cm 3 d'ammoniac liquéfié et 33 mg de lithium et agite pendant 15 minutes On introduit lentement 10 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre puis25 agite à -75 C pendant 30 minutes et introduit 0,5 g de produit obtenu au stade B On agite pendant 1 heure, puis ajoute lentement 0,375 cm 3 d'iodure de méthyle et maintient sous agitation pendant 1 h 30 minutes On laisse ensuite remonter la température et élimine l'ammoniac, puis, vers 0, + 5 C,30 ajoute 25 cm 3 d'eau et agite à + 20, + 25 C pendant 30 mn On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau et sèche puis élimine le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 91-9) et obtient après recristallisation dans l'éther isopro- pylique 0,34 g du produit attendu F = 107 C. Spectre IR (CHC 13) Absence d'acétate Absorption à 1698 cm-1 (cétone non conjuguée). Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm) 0,60 (s): 18-CH 3; 1,04 (t): CH 3 du propyl; 1,12 (s): CH 3 en 17; 3, 98: cétal; 5,58: H 1. STADE D: 3-( 1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 17 î-méthyl 5 17 B-( 1,2dioxo propyl) estra-5 ( 10), 9 ( 11)-dièn-3-one On mélange sous gaz inerte, 1,5 g de produit obtenu comme décrit au stade C et 15 cm 3 de diméthylformamide On agite à C pendant 10 minutes puis refroidit à 0, + 5 C et ajoute 1 g de terbutylate de potassium On agite la suspension à 0, + 5 C pendant 5 minutes puis refroidit à -25 C et introduit par barbotage 0, 27 1 d'oxygène On maintient ensuite sous agita- tion en laissant remonter la temperature jusqu'à O C On coule le mélange à O C, sous atmosphère inerte, sur 30 cm 3 d'un tampon phosphate 0,2 M et agite pendant 30 minutes On extrait15 à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange toluène- chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 90-7-3) et obtient, après recristallisation dans l'éther isopropylique, 1,07 g de produit attendu F 100 C.20 Spectre IR (CHC 13) Absorptions à 1725-1694 cm- 1 (C=O) Spectre RMN (CD C 13, 300 M Hz, ppm) 0,66 (s): 18-CH 3; 1,26 (s): CH 3 en 17; 2,32 (s): CH 3 du propyl; 3,99: cétal; 5,59: H 1 l. STADE E: 17 a-méthyl 17 B-( 1,2-dioxo propyl) estra-4,9-dièn- 3-one On mélange sous gaz inerte 0,2 g de produit obtenu au stade D et 1,5 cm 3 d'acide acétique à 99,5 % puis ajoute à température ambiante 0, 075 cm 3 d'acide perchlorique à 65 %,30 puis 0,075 cm 3 d'eau On agite pendant 2 heures puis ajoute un mélange de 5,2 cm 3 d'eau et 2,8 g de glace On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, la sèche et la concentre à sec On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange toluène-dioxane ( 95-5) et obtient 0,142 g de produit attendu. Spectre IR: (CHC 13) Absorptions à 1716-1694 cm-1 (C=O), 1653 cm-1 (C=O conjuguée), 1607 cm- 1 (C=C). Spectre RMN: (CD C 13 -300 M Hz, ppm) 0,86: 18-CH 3; 1,26: CH 3 en 17; 2, 33: CH 3 du propyl; ,68: C=C. STADE F: 17 a-méthyl 17 B-( 2 S-hydroxy 1-oxo propyl) estra-4,9- dièn-3-one On mélange à 30 C 10 C, 500 cm 3 de tampon acétate de sodium et 20 g de levure Saccharomyces cerevisiae On agite pendant 20 minutes à 30 C puis ajoute 6,6 g de glucose Tout en maintenant la température à 30 C, et le p H à 5,4 par addi-10 tion de soude 2 N ou d'acide acétique 2 M, on introduit 0,1 g de produit obtenu au stade E en solution dans le diméthylsul- foxyde, puis maintient sous agitation pendant 22 heures Apres centrifugation du milieu pendant 45 minutes à 20 000 G et à 20 C maximum, on extrait le surnageant à l'acétate d'éthyle, sature à 50 % la phase aqueuse par addition de chlorure de sodium, puis extrait de nouveau à l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et concentrées à sec On obtient 100,3 mg de produit attendu brut, dont une analyse par HPLC montre qu'il renferme 99,75 %20 d'isomère 21-OH(S). On chromatographie 0,090 g du produit brut sur silice en éluant au mélange toluene-acetate d'éthyle-isopropanol ( 90-6-4) et obtient 0,043 g de produit attendu F = 115 C. Spectre RMN (CD Cl 3 300 M Hz, ppm). 0,83 (s): 18-CH 3; 1,18 (s): CH 3 en 17; 1,32 (d): CH 3-CH- STADE F': 17 a-méthyl 17 B-( 2 S-hydroxy 1-oxo propyl) estra- 4,9-dièn-3-one Des essais ont été réalisés avec les levures figurant sur le tableau ci-dessous, dans les conditions suivantes: a) La croissance de la levure a été effectuée sur un milieu de type synthétique (tampon phosphate + source d'azote minéral) complété en oligoéléments et vitamines, la source du carbone étant le glucose On obtient un milieu de p H 6,4 L'incubation est faite à 30 C, sur agitateur orbital à 150 t/m pendant 24 heures. b) Pour effectuer la bioconversion, on dilue au préalable 1 volume de bouillon de croissance dans 1 volume de milieu neuf contenant une nouvelle source de carbone constituée par du glycérol, à raison de 40 g/l et une concentration en subs- trat dicétone de 1 g/l Aucun tiers solvant n'est ajouté On obtient un p H d'environ 5,5. Le traitement des essais est effectué après des durées variables d'incubation, sous agitation magnétique et barbotage d'air, à 30 C environ Pour cela on prélève 100 p 1 de mélange que l'on glace dans un tube contenant des billes de verre, ajoute 5 ml de chlorobutane et agite pendant 1 mn On récupère la phase supérieure et détermine par HPLC la quantité de pro-10 duit attendu présent, que l'on rapporte au volume total de l'essai. Les résultats figurent sur le tableau ci-après: * Souches de levures commercialisées sous ce n de la Mycothèque de l'université Catholique de Louvain. ** Il s'agit ici du produit estimé au niveau du bouillon, que l'on peut purifier comme décrit au stade F. Nom de la souche N MUCL Durée Produit * culture obtenu en h mg ** Saccharomyces chevalieri 27815 24 62 Saccharomyces hienipiensis 27820 24 82,5 Saccharomyces italicus 27822 24 75 Saccharomyces uvarum 27835 144 60 Octosporomyces japonicus 27840 24 65 Octosporomyces octosporus 27842 24 85 Saccharomyces carlsbergensis 28756 48 30 Saccharomyces pastorianus 29299 23 57 Kluyveromyces thermotolerans 28822 23 92,5 Kluyveromyces marxianus 27725 23 59 Schizosaccharomyces pombe 28824 23 100,5 Saccharomyces cerevisiae 23 54,5 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation des composés de formule (I): Il CC -C,-R 2 H OH R 3 (I) dans laquelle: R 1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R 2 un radical alkyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R 3 un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II): R 1 "OR 4 (II) dans laquelle R 4 représente un reste d'éther facilement cliva- ble, K représente une fonction cétone protégée sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte et R 1 est défini comme précédemment, par un réactif organomagnésien de formule (A): Hal Mg-CH 2-R 2 (A) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R 2 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de for- mule (III): -CH 2 R 2 (III) OH dans laquelle R 1, R 2 et K sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'acylation pour obtenir un composé de formule (IV): R Il _ I &C CH 2 R 2 0-C-Rs Il o (IV) dans laquelle R 5 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 10 atomes de carbone et R 1, R 2 et K sont définis comme précédem- ment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'alkylation approprié, pour obtenir un composé de formule (V): -CH 2 R 2 (V) R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et K sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une réaction d'autoxydation, pour obtenir un composé de formule (VI): 0 O c R c R 2 (VI) K dans laquelle R 1, R 2, R 3 et K sont définis comme précédemment que l'on traite par un acide pour obtenir le composé 3-céto reconjugué de formule (VII):15 0 O CC R 2 (VII) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction régio et énantiosélectif pour obtenir le composé de formule (I) attendu. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R 4 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone ou un radical silylé. 3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R 4 représente un radical trialkylsilyle et notamment triméthylsilyle et K représente un groupement cétal et notamment éthylène cétal. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est l'anhydride acétique ou le chlorure ou le bromure d'acétyle. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est un halogénure ou un sulfate d'alkyle. 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction d'autoxydation est réalisée par barbotage d'oxygène ou d'air sur un énolate en position 2010 obtenu par action d'une base forte sur le composé de formule (V). 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la réduction est réalisée par voie enzymatique.15 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réduction est réalisée à l'aide d'une levure choisie dans le groupe constitué par les levures des germes Saccharomyces, Kluyveromyces et Schizosaccharomyces. 10) Procédé selon la revendication 7, 8 ou 9, caractérisé en ce que la réduction est réalisée à l'aide de Saccharomyces cerevisiae. 11) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R 1 représente un radical méthyle,25 un réactif de formule (A) dans laquelle R 2 représente un radical méthyle et, à titre d'agent d'alkylation, un agent de méthylation. 12) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (VIII) l (VIII) I C' dans laquelle R 1 est défini comme à la revendication 1 et ou bien C représente K, K étant défini comme à la revendication 1 et soit A représente -CH 2-R 2 et B représente -OH ou -O-CO-R 5, R 2 et R 5 étant définis comme à la revendication 1, soit A 5 représente -CO-R 2 et B représente R 3, R 2 et R 3 étant définis comme à la revendication 1, ou bien C représente un atome d'oxygène, A représente -CO-R 2 et B représente R 3, R 2 et R 3 étant définis comme à la revendication 1, ou bien C représente K, A représente -CH 2-R 2 et B représente R 3, K, R 2 et R 3 étant définis comme à la revendication 1, à l'exception du composé dans lequel C représente éthylènedioxy, R 1 et B représente méthyle et A représente -CH 2-CH 3. 13) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (VII) tels que définis à la revendication 1.