FR 2697751 A1 19940513 FR 9312927 A 19931029 UNE COMPOSITION VETERINAIRE SOLUBLE DANS L'EAU ET STABLE ET UN PROCEDE POUR SA PREPARATION La présente invention a pour objet une composition vétérinaire solide et stable, soluble dans l'eau, dans la- quelle la substance active est constituée du sel de sodium de N-( 6-chloro-3-pyridazinyl)-sulfanilamide(sulfachlorpyri- dazine-sodium) et de 2,4-diamino-5-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxyben- zyl)-pyrimidine(triméthoprime), selon un rapport pondéral de à 1 et un procédé pour la préparation de la composition. Il est bien connu que l'action des sulfonamides est potentialisée par la triméthoprime (brevet britannique n'l 176 395) Des sulfonamides, dont la sulfachlorpyri- dazine-sodium, et de la triméthoprime sont associées dans un rapport pondérai de 5/1 en général Ces associations exercent une puissante activité antimicrobienne et elles sont large- ment employées, à la fois en médecine humaine et dans l'art vétérinaire. Dans l'art vétérinaire, il faut satisfaire à des exigences particulières lorsque l'on utilise l'association de substances actives indiquées cidessus En fait, dans le cas d'infections bactériennes affectant des groupes importants d'animaux, la façon la plus commode d'administrer les sub- stances actives consiste à les ajouter à l'alimentation. Cependant, étant donné l'absorption réduite d'alimentation, une médicamentation suffisante des animaux malades n'est pas assurée par cette dernière méthode En principe, il est pos- sible d'administrer les substances actives sous la forme de compositions vétérinaires solides telles que cachets ou compri- més, ou des compositions vétérinaires sous forme injectables mais cette méthode de traitement est plutôt fastidieuse En fait, dans le cas de petits animaux tels que de la volaille, un tel traitement d'une durée de 3 à 5 jours est pratiquement impossible. Au vu des difficultés décrites ci-dessus, dans le cas d'infections bactériennes influençant d'importants grou- pes d'animaux, le mode de traitement le plus pratique et le plus économique consiste à dissoudre les substances actives dans l'eau que boivent les animaux En fait, au stade aigu de la maladie, l'absorption d'eau par les animaux est augmentée, par contraste avec la réduction de l'absorption de nourritu- re. Cependant, cette dernière méthode d'administration ne peut être mise en oeuvre si les substances actives sont dissoutes dans l'eau de boisson en quantité suffisante et en un temps suffisamment court, par exemple de quelques minutes. Dans le cas des sulfonamides et de la triméthoprime, ceci pose un problème car ces substances actives sont pratiquement insolubles dans l'eau On peut augmenter la solubilité des sulfonamides en utilisant le sel de sodium et, en général, la triméthoprime est traitée par des agents tensioactifs pour améliorer sa solubilité Dans la pratique la plus habituelle, les substances actives sont dissoutes dans des solvants or- ganiques pour obtenir une solution que l'on peut mélanger à l'eau. Les compositions vétérinaires comprenant de la tri- méthoprime et des sulfonamides sont bien connues dans la littérature. Une composition, sous la forme de poudre, est dé- crite dans le brevet hongrois N 0191 890 dans lequel les sub- stances actives sont constituées de triméthoprime, de sulfa- chlorpyridazine-sodium, et 4-amino-N-( 5-méthyl-3-isoxazo- lyl)-benzènesulfonamide (sulfaméthoxazole) Les glucose, chlorure de sodium, chlorure de potassium, bicarbonate de sodium, citrate de sodium, bicarbonate de calcium constituent les diluants Selon la description, une dose par voie orale de 25 g du mélange de poudre peut être employée pour le trai- tement efficace d'un veau souffrant d'une infection causée par l'Escherichia coli Cependant, la composition connue ne peut pas être dissoute complètement dans l'eau de boisson à cause de l'insolubilité du sulfaméthoxazole et du carbonate de calcium. Une autre association synergique est décrite dans le brevet US n 4 470 978, dans lequel les substances actives sont constituées de sulfachloropyridazine-sodium, trimétho- prime et phénoxyéthanol En plus des substances actives, l'association ne contient que du saccharose La composition connue est mélangée avec l'eau de boisson des poulets pour en vérifier l'efficacité En accord avec les tests de la deman- deresse, plusieurs heures sont nécessaires pour dissoudre dans l'eau cette composition connue. Une solution aqueuse convenant à l'injection intra- veineuse est décrite dans le brevet allemand n 3 017 032 La solution comprend du 3-méthoxy-4-( 4 '-aminobenzènesulfonami- do)-l,2,5-thiadazole (sulfamétrole) et de la triméthoprime comme substances actives, et en outre, des sucres et des alcools-sucres respectivement, comme agents de solubilisa- tion Cependant, la concentration en triméthoprime de la composition aqueuse est faible et n'atteint que 0,6 mg/ml et par conséquent, une dilution d'environ seulement 10 fois est nécessaire pour obtenir une eau de boisson convenable Ainsi, une quantité énorme de solution doit être transportée dans les fermes. La demande de brevet européen n 22 343 décrit des solutions convenant à l'administration par voie parentérale. Les solutions connues comprennent la triméthoprime et le sulfaméthoxazole ou le 4-amino-N-( 5,6-diméthoxy-4-pyridinyl)- benzenesulfonamide (sulfadoxine) comme substances actives dissoutes dans 60 à 80 % en poids de 2-pyrrolidone, et en outre, de 1 à 5 % en poids d'alcool d'alcool benzyle et d'eau. D'autres solutions injectables sont encore connues d'après le brevet allemand n 2 445 400 selon lequel la trimé- thoprime, le 4-amino-N-( 4,6-diméthyl-2-pyrimidinyl)-benzène- sulfonamide (sulfadimidine) et le 4-amino-N-( 2-thiazolyl)-ben- zènesulfonamide (sulfathiazole) sont dissout dans du dimé- thylacétamide contenant 20 % d'eau. Le brevet allemand n 2 704 708 décrit lui aussi des solutions injectables dans lesquelles le sel de diéthylamine d'un sulfonamide et du lactate de 2,4-diamino-5-vératryl- pyrimidine (lactate de diavéridine-)-sont dissous dans un mélange de 10 à 50 parties d'eau, 15 à 30 parties de propy- lèneglycol et 20 à 40 parties de N-méthyl-pyrrolidone. Selon le brevet allemand n 2 538 678, on prépare une solution injectable par lyophilisation d'une solution de triméthoprime dans l'éthanol comprenant un tampon actif et par dissolution du produit lyophilisé directement avant l'utilisation dans une solution de sulfaméthoxazole dans du propylèneglycol, de l'éthanol et de l'eau. La demande de brevet européen n 7 591 se réfère à des compositions liquides que l'on peut ajouter à l'eau bue par les animaux Les composants actifs de la composition connue sont constitués de triméthoprime et de sulfachloro- pyridazine ou de N-pyrazinyl-sulfanilamide (sulfapyrazine) ou des sels des sulfonamides Les composants actifs sont dissous dans la N-méthylpyrrolidone ou dans un mélange de N-méthyl- pyrrolidone et de glycol-monométhyléther en présence d'agents tensioactifs et la dissolution est favorisée par addition d'hydroxyéthylthéophylline, d'amide nicotinique ou de ben- zoate de sodium Il a été prouvé que l'éthanolamine était la plus favorable pour la formation d'un sel de sulfonamides. Bien qu'il soit revendiqué par la description que les vec- teurs utilisés soient physiologiquement neutres, il est évident pour un expert que les solvants utilisés, par exemple N-méthylpyrrolidone et glycolmonométhyléther ne sont pas moins nuisibles que le propylèneglycol, le glycérolformal, le diméthylacétamie, -etc, indiqués dans l'état de la technique. En résumé, les compositions vétérinaires connues convenant à l'incorporation dans l'eau de boisson des ani- maux, soit comprennent les substances actives en faibles concentrations (brevet allemand n 3 017 032), soit contien- nent des solvants organique également (brevets européens EP n 22 342, brevet allemand n 2 445 400, 2 704 708 et brevet européen EP 7 591), ou bien les substances actives sont dis- soutes séparément puis combinées (brevet allemand n 2 538 678), ou la dissolution des substances actives dans l'eau prend un temps plutôt long (brevet US n 4 470 978). Le but de la présente invention est de procurer une composition vétérinaire solide et stable que l'on puisse ajouter à l'eau de boisson des animaux, qui se dissolve dans l'eau en un temps court, qui comprenne les deux substances actives à la concentration requise et ne contienne aucun solvant organique qui puisse nuire aux animaux. A cet effet, la présente invention a pour objet une composition vétérinaire solide et stable, soluble dans l'eau dans laquelle la substance active est constituée de sulfa- chlorpyridazine-sodium et de triméthoprime dans un rapport pondéral de 5/1, comprenant un mélange de: (a) 1,6 à 3,3 % en poids de citrate de triméthoprime appliqué à la surface des particules d'un support solide, soluble dans l'eau, (b) 8,4 à 16,7 % en poids de sulfaméthoxazole-sodium, et, éventuellement, (c) des additifs pharmaceutiquement acceptables consti- tués de poly(vinylpyrrolidone) et/ou de silice. Le monosaccharide peut être le D-glucose; la disac- charide peut être le lactose l 4-béta-D-galactosyl-( 1,5)-D-glu- cose-( 1,5)l; le sucre alcool peut être le mannitol. Selon un mode de réalisation, le monosaccharide est le D-glucose. L'invention est basée sur le fait que le citrate de triméthoprime se dissout relativement bien dans l'eau et, si l'on applique le citrate de triméthoprime à un support conve- nable soluble dans l'eau, on obtient un produit granulé qui est compatible avec le sulfachlorpyridazine-sodium, c'est-à- dire que les substances actives du mélange ne se décomposent pas pendant le stockage D'autre part, le mélange du support revêtu par la triméthoprime et du sulfachlorpyridazine-sodium se dissout facilement dans l'eau et apporte les deux sub- stances actives à la concentration requise. On a essayé d'appliquer d'autres sels d'addition acide de la triméthoprime au support solide soluble dans l'eau pour obtenir un produit granulé contenant la trimé- thoprime à une concentration requise et pouvant se dissoudre dans l'eau en un temps court Les sels d'addition acide de la triméthoprime formés avec les acides tartrique, fumarique, maléinique, acétique ou chlorhydrique ne parviennent pas à offrir la solubilité dont on a besoin pour former un produit granulé renfermant la teneur requise en triméthoprime Du point de vue de la solubilité, les sels d'addition d'acide de la triméthoprime formés avec les acides lactique, sulfurique ou citrique s'avèrent être également satisfaisant, cependant des compositions contenant du lactacte ou du sulfate de tri- méthoprime n'offrent pas la stabilité nécessaire pendant le stockage Il est suprenant que des acides carboxyliques ayant une structure chimique très semblable, c'est-à-dire l'acide tartrique (acide 2,3dihydroxybutanedicarboxylique), l'acide lactique (acide 2hydroxypropionique) et l'acide citrique (acide 2-hydroxy-1,2,3propanetricarboxylique) forment des sels d'addition d'acide dont les caractéristiques sont tout à fait différentes Ainsi, le spécialiste ne pouvait pas prévoir qu'une composition vétérinaire convenable pouvait être obtenue en utilisant la triméthoprime sous la forme de sel citrate. La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparatin de la présente composition. Ainsi, la présente invention fournit un procédé de préparation d'une composition vétérinaire solide et stable, soluble dans l'eau, dans laquelle la substance actie est constituée de sulfachlorpyridazine- sodium et de triméthoprime dans un rapport pondéral de 5/1, caractérisé en ce que l'on fait réagir de 1,6 à 3,3 % en poids de triméthoprime avec de l'aicde citrique en présence d'eau, la solution de citrate de triméthoprime est appliquée à la surface des particules d'un support soluble dans l'eau, les particules sont séchées puis mélangées avec du sulfachlorpyridazine-sodium. La composition vétérinaire selon l'invention peut donc être préparée en faisant réagir de 1,6 à 3,3 % en poids de triméthoprime avec de l'acide citrique en présence d'eau, application de la solution de citrate de triméthoprime ainsi obtenue à la surface des particules d'un support soluble dans -7 l'eau, séchage des particules et mélange de celles-ci avec le sulfachlorpyridazine-sodium. Ainsi, selon un mode de réalisation, l'on fait réa- gir une partie en poids de triméthoprime avec 0,5 à 2,5 % en poids d'acide citrique dans 10 à 50 parties en poids d'eau à une température de 40 'C à 80 'C. Si on le souhaite, le support soluble dans l'eau est prétraité à l'aide de poly(vinylpyrrolidone). Les particules séchées du support soluble dans l'eau revêtues de citrate de triméthoprime peuvent également être mélangées avec de la silice pour éviter que les particules de produit final ne collent les unes sur les autres Ainsi, selon un mode de réalisation, le support soluble dans l'eau revêtu de citrate de triméthoprime est mélangé avec de la sulfachlorpyridazine et de la silice. Selon une variante du procédé selon l'invention, le support soluble dans l'eau est un mono ou disaccharide ou un sucre alcool, ou leurs mélanges. On préfère utiliser le support soluble dans l'eau en présence d'une quantité d'eau très faible ou plutôt sous forme anhydre. Selon une méthode que l'on préfère, la composition vétérinaire selon l'invention se prépare de la façon suivante: 1 partie en poids de triméthoprime est dissoute dans 10 à 50 parties en poids d'eau en présence de 0,5 à 2,5 par- ties en poids d'acide citrique à une température de 40 à 800 C Puisque l'on prépare une solution aqueuse, l'acide citrique peut être utilisé aussi bien sous sa forme anhydre que sous sa forme monohydratée La solution obtenue est ap- pliquée à des particules de 25 à 100 parties en poids de support solide soluble dans l'eau, de préférence un mono ou un disaccharide ou un sucré, alcool ou leur mélange Si on le souhaite, le support est prétraité par 0,5 à 5 parties en poids de poly(vinylpyrrolidone), calculé par rapport à la quantité de triméthoprime De préférence, le support solide est pétri en présence de la solution aqueuse de citrate de triméthoprime, la masse humide obtenue est granulée par pres- sage à travers un tamis Les particules humides sont séchées pour réduire la teneur en eau au-dessous de 1 % en poids, puis tamisées et/ou broyées pour obtenir une poudre ayant des particules inférieures à 0,5 mm La poudre obtenue est mé- langée avec du sulfachlorpyrazine-sodium constitué de par- ticules inférieures à 0,5 mm et, si on le souhaite, avec de la silice Le mélange pulvérulent obtenu peut être broyé à nouveau. Pour le traitement des animaux, la composition vé- térinaire selon l'invention est ajoutée à de l'eau de boisson dont la quantité atteint au moins 100 fois, généralement 1000 fois, la masse de la composition La composition se dissout en un temps très court, généralement en une ou deux minutes, et l'on obtient une solution claire ou quelque peu opales- cente suivant la teneur en silice de la composition L'eau de boisson contenant de puissants agents anti-bactériens convient au traitement d'un grand nombre d'animaux souffrant d'infection bactérienne; ce type de traitement étant très simple, économique et efficace Etant donné le taux élevé de dilution, on n'a besoin de transporter qu'une quantité rela- tivement faible de la composition vétérinaire sur le site de traitement. La stabilité de la composition vétérinaire selon l'invention est influencée de façon significative par la teneur en eau Dans ses expériences, la demanderesse a ob- servé que la stabilité du sulfachlorpyridazine-sodium était conservée si la teneur en eau de la composition n'était pas supérieure à 1 % en poids Pour cette raison, les particules de support granulé revêtues de citrate de triméthoprime sont de préférence séchées jusqu'à ce que leur teneur en eau soit inférieure à 1 % en poids Etant donné que l'ajustement de la teneur en eau des particules du support granulé revêtues de citrate de triméthoprime est une obligation, il n'est pas essentiel d'employer l'acide citrique et/ou le support so- luble dans l'eau sous forme anhydre. La composition vétérinaire selon l'invention ren- fermant une teneur en eau ne dépassant pas 1 % en poids est très stable: On peut la stocker à 400 C pendant 90 jours sans constater aucune dégradation ni décoloration. La composition vétérinaire selon l'invention a été comparée avec la composition connue d'après le brevet US n 04 470 978 quant à sa solubilité On a reproduit l'exemple 1 du brevet US N 04 470 978, à la différence que l'on n'a pas ajouté de phénoxyéthanol Ainsi, la composition du mélange en poudre utilisé à titre de comparaison est la suivante: Sulfachlorpyridazine-sodium 39,4 g Triméthoprime 7,8 g Saccharose 13,14 g Un échantillon du mélange en poudre obtenu est dis- sout dans de l'eau comme décrit dans l'exemple 6 de la des- cription du brevet ci-dessus (voir exemple 6, traitement 3), pour obtenir une solution à une concentration de 0,5 g/litre. Ainsi, 0,5 g du mélange en poudre ci-dessus est ajouté à 1 litre d'eau courante à 20 à 220 C dans un bécher d'une ca- pacité de l litre, puis le liquide est agité toutes les 5 ou 10 minutes à l'aide d'un agitateur en verre et l'on détermine le temps nécessaire pour une dissolution complète. Simultanément, on teste également la composition vétérinaire selon l'invention Ainsi, 3,0 g de la composition préparée comme indiqué dans l'exemple 3 selon l'invention sont ajoutés à 1 litre-d'eau du robinet à 20 à 220 C dans un bécher de 1 litre de capacité Puis on agite l'eau à l'aide d'un agitateur en verre et on détermine le temps nécessaire pour la dissolution complète. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1. Tableau 1 |Préparation Temps de l | dissolution I |Exemple 6 du brevet US 4 470 978 90 minutes l |Exemple 3 selon l'invention 1,5 minute l I I D'après le tableau 1, on peut voir que la composition vétérinaire selon l'invention se dissout dans l'eau 60 fois plus rapidement que la composition connue utilisée à titre de comparaison. L'invention sera expliquée plus en détail à l'aide des exemples suivants. EXEMPLE 1 1,5 g d'acide citrique, 2,0 g de triméthoprime et 8,0 ml d'eau déminéralisée sont transférés dans un bécher d'une capacité de 100 ml et le contenu du bécher est agité à 750 C jusqu'à dissolution 81 g de glucose anhydre sont pétris en présence de la solution aqueuse de citrate de triméthoprime et la masse acide est passée à travers un tamis de 1,0 mm de maille Les granulés humides obtenus sont séchés sur un pla- teau à 600 C jusqu'à ce que l'on atteigne une teneur en eau de 1 % en poids Les granulés secs sont passés à travers un tamis d'une dimension de 0,5 mm de maille, puis mélangés avec 10 g de sulfachlorpyridazine- sodium et le mélange obtenu est passé à nouveau à travers le même tamis. Si 1 g de la composition est ajouté à 1 litre d'eau, il se dissout en 1 minute et donne une solution claire. Le produit est stocké à 40 QC pendant 90 jours: on ne peut détecter aucun changement d'apparence, de solubilité et de teneur en substance réactive. EXEMPLE 2 240 g de glucose anhydre et 270 g de mannitol sont trans- férés dans un mélangeur (type M 5 fabriqué par Lôdige) et homogénéisés pendant 5 minutes Au mélange de poudre homogè- ne, on ajoute une solution de 12,0 g de triméthoprime et 9,0 g d'acide citrique dans 50 ml d'eau distillée à 70 à 750 C en plusieurs portions sous agitation On poursuit le pétris- sage du mélange pendant encore 10 minutes puis les granulés sont séchés dans un dispositif de séchage par fluidisation (fabriqué par Uniglatt) en introduisant de l'air à 700 C On continue le séchage pendant environ 30 minutes jusqu'à ce que la teneur en eau des granulés soit inférieure à 1,0 % en poids Les granulés secs sont tamisés dans un dispositif de granulation oscillant (fabriqué par Erweka) en utilisant un tamis résistant aux acides d'une dimension de mailles de 0,5 mm. 57,5 g de sulfachlorpyridazine-sodium et 3,0 g de silice colloïdale sont mélangés aux 510 g de granulés obtenus ci- il dessus et contenant 11,5 g de triméthoprime Le mélange en poudre est broyé dans un broyeur type LU 100 en utilisant un tamis d'une dimension de maille de 2 mm. Le produit obtenu présente la même stabilité et solubi- lité que le produit de l'exemple 1. EXEMPLE 3 830 g de mannitol et 30 g de poly(vinylpyrrolidone) (type K-30) sont transférés dans un mélangeur de laboratoire (type M 5 fabriqué par Lôdige) et homogénéisés pendant 3 mi- nutes Au mélange homogène, on ajoute une solution de 20 g de triméthoprime et de 15 g d'acide citrique monohydraté dans ml d'eau à une température de 65 à 700 C sous agitation constante On poursuit l'agitation pendant encore 5 minutes et on fait passer la masse dans une machine de granulation (fabriquée par Erweka) à travers un tamis d'une dimension de mailles de 1,0 mm Les granulés humides sont séchés sur le plateau d'un sécheur chauffé à la vapeur On met le séchage en oeuvre à 600 C jusqu'à ce que la teneur en eau des granulés devienne inférieure à 1 % en poids Ensuite, on fait passer les granulés secs à travers un tamis d'une dimension de mail- les de 0,6 mm Aux granulés obtenus, on mélange 100 g de sulfachlorpyridazine et 5 g de silice colloïdale et l'on homogénéise le mélange dans un mélangeur (fabriqué par Lôdige) pendant 5 minutes, puis on le broie dans un broyeur (fabriqué par Alpin) en utilisant un tamis d'une dimension de mailles de 3 mm. Le produit est stocké à 40 'C pendant 90 jours: on ne peut détecter aucun changement d'apparence, de solubilité et de teneur en substance active. REVENDICATIONS 1. Une composition vétérinaire solide et stable, so- luble dans l'eau, dans laquelle la substance active est cons- tituée de sulfachlorpyridazine-sodium et de triméthoprime dans un rapport pondéral de 5/1, comprenant un mélange de: (a) 1,6 à 3,3 % en poids de citrate de triméthoprime appliqué à la surface des particules d'un support solide soluble dans l'eau, (b) 8,4 à 16,7 % en poids de sulfaméthoxazole-sodium, et, éventuellement, (c) des additifs pharmaceutiquement acceptables constitués de poly(vinylpyrrolidone) et/ou de silice. 2. Une composition vétérinaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que le support soluble dans l'eau est un mono ou un disaccharide ou un sucre alcool ou leur mé- lange. 3. Une composition vétérinaire selon la revendication 2, caractérisée en ce que le monosaccharide est le D-glucose. 4. Une composition vétérinaire selon la revendication 2, caractérisée en ce que le disaccharide est le lactose. 5. Une composition vétérinaire selon la revendication 2, caractérisée en ce que le sucre alcool est le mannitol. 6. Une composition vétérinaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral du support soluble dans l'eau au citrate de trimé- thoprime est équivalent à ( 25-50)/1. 7. Un procédé de préparation d'une composition vété- rinaire solide et stable, soluble dans l'eau, dans laquelle la substance active est constituée de sulfachlorpyridazine- sodium et de triméthoprime dans un rapport pondéral de 5/1, caractérisé en ce que l'on fait réagir de 1,6 à 3,3 % en poids de triméthoprime avec de l'acide citrique en présence d'eau, la solution de citrate de triméthoprime est appliquée à la surface des particules d'un support soluble dans l'eau, les particules sont séchées puis mélangées avec du sulfachlor- pyridazine-sodium. 8. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir une partie en poids de triméthoprime avec 0,5 à 2,5 % en poids d'acide citrique dans 10 à 50 parties en poids d'eau à une température de 40 C à 80 C. 9. Un procédé selon la revendication 7 ou 8, caracté- risé en ce que le support soluble dans l'eau est prétraité à l'aide de poly(vinylpyrrolidone). 10. Un procédé selon la revendication 7, 8 ou 9, carac- térisé en ce que le support soluble dans l'eau est un mono- ou un disaccharide ou un sucre alcool, ou leurs mélanges. 11. Un procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 7 à 10, caractérisé en ce que le support soluble dans l'eau revêtu de citrate de triméthoprime est mélangé avec de la sulfachlorpyridazine et de la silice.