FR 2692893 A1 19931231 FR 9207736 A 19920624 La présente invention concerne des dérivés aikylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plusieurs dérivés du 2-aminothiazole sont déjà connus La demande de brevet EP-0 462 264 décrit des dérivés du 2-aminothiazole, dont l'amine tertiaire en position 2, comporte deux substituants ayant chacun au moins un hétéroatome Ces substituants sont des dérivés d'amines aromatiques ou aliphatiques ou encore des dérivés d'acides, de cétones, d'amides ou de thiocétones Tous ces composés sont des antagonistes du PAF-acéther et trouvent leurs applications dans le traitement de l'asthme, de certains états allergiques ou inflammatoires, de maladies cardiovasculaires, de l'hypertension et de diverses pathologies rénales ou encore comme agents contraceptifs. Certains dérivés hétérocycliques de 2-acylamino thiazole ont été décrits dans la demande de brevet EP-0 432 040 Ces composés sont des antagonistes de la cholecystokinine et de la gastrine Des dérivés du 2-amino 4,5-diphénylthiazole ayant des propriétés antiinflammatoires sont aussi connus (demande de brevet JP-01 75 475) On connaît aussi des dérivés du 2-amino 4-( 4- hydroxyphényl) thiazole utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés du 2,2-diaryl chroméno thiazole (demande de brevet EP-0 205 069) Des dérivés du 2-(N-méthyl N-benzyl amino) thiazole sont aussi décrits dans J Chem Soc Perkin, ( 1984), 2, pp 147-153 et dans J. Chem Soc Perkin Tran ( 1983), 2, pp 341-347. La demande de brevet EP-0 283 390, décrit et revendique parmi d'autres dérivés du thiazole, des dérivés du 2-lN-alkyl N-pyridyl alkyl aminol thiazole de formule: R 3 Ri S N N | \ (CH 2)M N R 2 N Ces dérivés, dont l'amine en position 2 est substituée par un radical pyridyl alkyle non ramifié, sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes et possèdent notamment une activité stimulante de la transmission cholinergique centrale Ils peuvent donc être utilisés comme agonistes des récepteurs muscariniques et trouvent leurs applications dans le traitement des troubles de la mémoire et des démences séniles. Les composés de la présente invention se distinguent d'autres dérivés du 2-aminothiazole décrits dans la littérature, par leurs structures originales et par leurs propriétés pharmacologiques nouvelles. Il s'agit de dérivés du 2-aminothiazole dont l'amine en position 2 est une amine tertiaire ayant un substituant alkyle ou aralkyle ramifié. Cette structure particulière, confère aux produits de l'invention des propriétés pharmacologiques très intéressantes En effet, les composés de l'invention déplacent à de faibles concentrations inférieures à 10 y M -, la liaison du 1251-CRF aux récepteurs spécifiques présents sur membranes de cortex du rat Les composés de l'invention sont donc des modulateurs des effets du facteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF), neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysosurrénalien et trouvent leurs applications dans le traitement des maladies liées au stress, et plus généralement dans le traitement des pathologies impliquant le CRF, telles que par exemples, des désordres psychiatriques, anxiété, anorexie nerveuse ou autres. La présente invention a plus particulièrement pour objet, les dérivés alkylamino ramifiés du thiazole de formule 1: R 3 R 2 \ S,N R 4 (CH 2)m c (CH 2) -R 6 (|) N R 5 R 1 dans laquelle, R 1 représente un radical de formule A 1 ou un radical de formule A 2: X X y X (A 1) Y (A 2) z zx (dans lesquelles X, Y, Z, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical cyano, un radical nitro, un radical trifluorométhyle ou un radical aralkyle de 7 à 9 atomes de carbone), R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle ou un radical formyle, R 3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyl alkyle de 4 à 8 atomes de carbone, ou un radical phényle, R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyl aikyle de 4 à 8 atomes de carbone ayant une chaîne linéaire ou ramifiée, R 5 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyl aikyle de 4 à 8 atomes de carbone ayant une chaîne linéaire ou ramifiée, un radical alcényle de 2 à 6 atomes de carbone, ou un radical de formule B: I (CH 2)p I (B) (dans laquelle p est égal à O, 1, 2, ou 3), R 6 représente un radical phényle, un radical pyridyle, un radical imidazolyle, un radical pyrrolyle, un radical thiènyle ou un radical furyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, par des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, par des radicaux hydroxy, par des radicaux cyano, par des radicaux nitro ou par des radicaux trifluorométhyle ou par des radicaux de formule B), ou un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, m, n, identiques ou différents représentent chacun O ou 1, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique. Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule 1, dans laquelle, R 1 représente un radical de formule A 1, R 2 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, R 3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcényle de 2 à 6 atomes de carbone, R 5 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par des radicaux alkyle de i à 5 atomes de carbone, et, R 4, R 6, m et n, ont la même signification que pour la formule 1, leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique. Parmi eux, un groupe de composés particulièrement préféré, peut être représenté par la formule IA: C 3 H 7 H 30 S N CH-Re Cl N R 5 z À dans laquelle, Y et Z ont la même signification que pour la formule 1, R 5 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, R 6 représente un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux hydroxy, des radicaux cyano, des radicaux nitro ou des radicaux trifluorométhyle), un radical imidazolyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique. Par le terme radical alkyle ou radical alcényle, on entend des radicaux linéaires ou ramifiés. Le radical -C 3 H 7 de la formule IA, représente un radical n-propyle. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer les composés suivants: Le 4-( 4-chloro 2-méthoxy phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, le 4-( 4-chloro 2-méthyl phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, le 4-( 2chloro 4-méthyl phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, le 4-( 2-chloro 4-méthoxy phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, le 5-bromo 4-( 2,4-dichloro phényl) 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, le 4-( 2,4dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl-2-ène N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(o"- méthyl benzyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5- méthyl 2-lN-(cyclopropyl pyrid-4-yl méthyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-{N-l 1-( 3- méthyl pyrid-4-yl) éthyll N-propyl amino} thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-( 1-imidazol-2-yl éthyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl propyl) aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN- ( 2-méthyl 1-pyrid-4-yl propyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4- dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(ca-cyclopropyl benzyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(a-cyclopropyl 4- methoxy benzyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(cyclopropyl thièn-2-yl méthyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(dicyclopropyl méthyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5- méthyl 2-lN-(a-cyclopentyl benzyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4- dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(cyclopentyl pyrid-4-yl méthyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényi) 5-méthyl 2-lN-(ca- cyclopropyl 4-fluoro benzyl) N-propyl amino) thiazole, le 4-( 2,4- dichloro phényl) 5-méthyl 2-{N-l( 3-chloro pyrid-4-yl) cyclopropyl méthyll N-propyl amino}thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2- lN-propyl N-(a-pyrid-4-yl benzyl) aminol thiazole, le 4-( 2,4- dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(cyclopropyl imidazol-2-yl méthyl) N- propyl amino) thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(a- cyclopropyl 3-trifluorométhyl benzyl) N-propyl aminol thiazole, le 4-( 2, 4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(cyclopentyl cyclopropyl méthyl) N- propyl aminol thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-{N- lcyclopropyl ( 4-méthyl imidazol-4-yl) méthyll N-propyl amino} thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-{N-lcyclopropyl ( 4-méthyl imidazol-2-yl) méthyll N-propyl amino} thiazole, le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(cyclopropyl pyrid-2-yl méthyl) N-propyl aminol thiazole. Tous ces composés peuvent être soit sous forme de base libre, soit sous forme salifiée. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé alpha-bromé de formule Il: R'2 Br I (Il) R 1 O dans laquelle, R 1 a la même signification que pour la formule 1, et R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, soit avec une thiourée de formule 11: S\ /R 3 C -N R 4 H 2 N \(CH 2)m C-(CH 2)n-R 6 R 5 dans laquelle R 3, R 4, R 5, m et n, ont la même signification que pour la formule 1, et R'6 a la même signification que R 6 sauf dans le cas o R 6 contient des fonctions avec des atomes d'azote réactifs o R'6 désigne alors le radical correspondant à R 6 dans lequel un hydrogène de ladite fonction réactive a été remplacée par un groupe protecteur résistant à l'hydrolyse en milieu alcalin, pour former un composé de formule 1 ': /RS R'2 S N R 4 II 2 i \(CH 2)m C-(CH 2)n-R'6 ( 1 ') R 1 R 5 dans laquelle, R 1, R 3, R 4, R 5 m et N ont la même signification que pour la formule 1, R'2 a la signification donnée pour la formule Il, et, R'6 a la signification donnée pour la formule III, soit avec une thiourée de formule IIIA: S /H C-N C N R 4 H 2 N (CH 2) m (CH 2)n R 6 lA) R 5 dans laquelle R 4, R 5, m et N ont la même signification que pour la formule 1, et R'6 a la signification donnée pour la formule III, pour former les composés de formule IV: H n 2 S N R 1r N R 1 R (CH 2)m C (CH 2)nR 6 R 5 dans laquelle R 1, R 4, R 5, m et N ont la même signification que pour la formule 1, R'2 a la signification donnée pour la formule Il et R'6 a la signification donnée pour la formule 111, que l'on fait réagir avec un halogénure de formule V: Hal R 3 (M) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R 3 a la même signification que pour la formule 1, pour former le composé de formule 1 ', et ensuite, I'on soumet les composés de formule 1 ', dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène, * soit à l'action d'un halogène, pour former les composés de formule I dans laquelle R 2 représente un atome d'halogène, (IV) * soit à l'action de chlorure d'oxalyle pour préparer les composés de formule I dans laquelle R 2 représente un radical formyle, lesquels peuvent être ensuite soumis à une réduction, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R 2 représente un radical hydroxyméthyle, ou l'on soumet les composés de formule 1 ' dans laquelle R'6 représente un radical R 6 contenant des fonctions avec des atomes d'azote réactifs ayant un groupe protecteur, à une hydrolyse acide, pour obtenir les composés de formule 1, dans laquelle R 6 représente un radical contenant une amine primaire ou secondaire, et le cas échéant les composés de formule 1. sont ensuite séparés en leurs stéréoisomères et/ou salifiés par un acide organique ou minéral pour former les sels correspondants. Les composés de formule IV, intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule 1, font aussi partie de l'invention. Les dérivés de formule Il peuvent être obtenus à partir des cétones correspondantes non halogénées de formule R 1-CO-CH 2-R'2, soit par action du brome dans un solvant organique approprié, tel que l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone ou l'éther éthylique, soit par action des tribromures d'ammonium quaternaires selon la méthode décrite dans Bull Chem Soc. Japan ( 1987), 60, pp 1159-1160 et pp 2667- 2668, soit encore par action du bromure cuivrique dans un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle. Les cétones de formule R 1-CO-CH 2-R'2, sont en général des produits connus et disponibles dans le commerce Ces composés peuvent être préparés par la réaction de Friedel et Crafts, entre un composé de formule R 1 H et un halogénure d'acyle de formule R'2 CH 2 COCI, en présence d'un acide de Lewis. Les composés de formule 111 et IIIA, sont obtenus à partir des composés de formule VI: S R' O-N R 4 W C NH (CH 2)m C (CH 2) R'6 (VI) o R 5 dans laquelle R'3 a la même signification que R 3 selon la formule 1, ou représente un atome d'hydrogène, R'6 à la signification donnée pour la formule I 1 I et W représente un radical phényle ou un radical tert-butyle, 1 o soit par un traitement acide en utilisant de préférence l'acide chlorhydrique, soit par un traitement basique en utilisant de préférence l'hydroxyde de sodium. Quand W est un radical phényle, le traitement par un acide minéral est particulièrement utilisé lorsque R'6 représente un radical pyridyle On procède à un traitement basique lorsque R 5 est un groupement cycloalkyle, par exemple un cyclopropyle et lorsque R 6 est un radical imidazolyle, substitué au niveau de l'azote par un groupe protecteur, résistant à l'hydrolyse en milieu alcalin. Quand W représente un radical tert-butyle, les dérivés de thiourée de formule Ilii et IIIA, sont obtenus à partir des composés de formule VI par action d'un acide fort, par exemple de l'acide chlorhydrique concentré, à une température comprise entre 10 C et 100 C. Les composés de formule VI sont obtenus en faisant réagir l'isothiocyanate de benzoyle ou l'isothiocyanate de pivaloyle sur les amines de formule VII. R'3 HN j,4 (CH 2)m C (CH 2)n R'6 (VII) n R 5 dans laquelle, R 4, R 5, m et n, ont la même signification que pour la formule 1, R'3 a la signification donnée pour la formule VI, et R'6 a la signification donnée pour la formule Ill. Les amines de formule Vil, lorsqu'il s'agit d'amines secondaires, peuvent être préparées par des méthodes classiques. Selon une première méthode on procède à l'alcoylation de l'amine primaire correspondante VIIA: RF 4 H Nf(IA H 2 N- (CH 2 c-(c H 2)n R exemple le diméthylformamide. Selon une autre méthode d'alkylation les amines de formule VIIA sont soumises à l'action d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride d'acide dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures halogénés, tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un catalyseur basique de préférence la triéthylamine L'amide issue de cette réaction est ensuite réduite par des hydrures (Al Li H 4 ou autres) dans des solvants organiques de type éther. Les deux méthodes citées ci-dessus sont utilisées de manière préférentielle pour la préparation des composés de formule Vil, sous forme d'isomères purs. Une autre méthode de préparation des composés de formule Vil consiste à condenser une amine primaire de formule R 3 NH 2 avec une cétone en milieu déshydratant, pour former l'imine correspondante laquelle ensuite est réduite de façon classique par un hydrure métallique, de préférence le borohydrure de sodium, ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié. Les amines de formule Vil, dans laquelle m et N sont égal à zéro, sont préparées de manière préférentielle selon le schéma suivant: Etape A o H'C-R'6 +R'3-NH 2 t R'3-N= CH-R'6 Etape B R 5 Lj R'3 NCH-R'6 Composés de formule VII (m, N = O) La condensation de l'aldéhyde avec l'amine primaire à l'étape A est réalisée de préférence dans l'éthanol absolu à température ambiante, et la réaction de l'imine avec un dérivé d'alkyllithium à l'étape B, est réalisée dans l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre O C et 15 C. Comme il a déjà été mentionné ci-dessus, lorsque le substituant R 6 possède des fonctions réactives, ces fonctions doivent être protégées de façon classique Par exemple quand R 6 représente un radical imidazolyle, son groupement réactif (NH) peut être bloqué par un groupe trityle Après formation des dérivés de formule 1, on procède à l'élimination du groupe protecteur à l'aide d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique Si on le désire, il est ensuite possible de préparer des dérivés substitués au niveau du radical imidazole Pour ce faire, on fait réagir les composés de formule I dans laquelle R 6 représente un groupe imidazolyle avec par exemple un halogénure d'alkyle ou un halogénure d'aralkyle La réaction est effectuée en présence d'un sel alcalin dans un solvant organique polaire par exemple le diméthylformamide, de préférence à chaud On obtient ainsi des dérivés N-alkyl ou N-aralkyl imidazolyle. L'alkylation des composés de formule IV est effectuée en présence d'une base (hydrure de sodium, carbonate de césium, carbonate de potassium, etc) Lorsque la réaction est effectuée en présence de carbonates alcalins, on utilise comme solvant, des solvants polaires par exemple le diméthylformamide Quand l'alkylation est effectuée en présence d'hydrures on utilise de manière préférentielle des hydrocarbures aromatiques Lorsque la réaction est effectuée en présence d'amidure de lithium, on utilise comme solvant de préférence le tétrahydrofurane La réaction des composés de formule 11 avec les thiourées de formule 11 ou lila est effectuée en milieu organique anhydre en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine. Pour la préparation des dérivés du thiazole de formule 1, substitués en position 5 par un atome d'halogène, à partir des dérivés de formule I non substitués en position 5, on opère à température ambiante en utilisant comme solvant, un halogénure d'alkyle. Les dérivés du thiazole de formule I substitués en position 5 par un radical formyle sont obtenus à partir des dérivés correspondants non substitués en position 5 après réaction avec le chlorure d'oxalyle La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le diméthylformamide En soumettant les dérivés du thiazole de formule I substitués en position 5 par un radical formyle à l'action d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, on obtient les composés de formule I substitués en position 5 de l'hétérocycle thiazole avec un radical hydroxyméthyle La réaction est effectuée dans un solvant alcoolique à une température d'environ Q O C-35 C. Les composés de formule I dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 1 ou A 2 substitué par au moins un radical hydroxy, sont obtenus à partir des composés de formule I dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 1 ou de formule A 2 substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy. Pour ce faire, on soumet ces derniers produits à l'action d'un acide par exemple l'acide bromhydrique La réaction est effectuée à chaud. Les sels des composés de formule I avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables sont préférés, mais ceux qui peuvent permettre d'isoler les composés de formule 1, notamment de les purifier ou d'obtenir des isomères purs, sont aussi objets de l'invention. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule 1, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléique, mandélique, méthanesulfonique, etc Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes Les composés de l'invention déplacent notamment à des concentrations inférieures à 10 MM ( 0,01-10 MM) la liaison du 1251-CRF aux récepteurs spécifiques présents sur membranes de cortex de rat, selon la méthode décrite par De Souza E B (J Neurosci ( 1987), Z ( 1), pp. 88-100) Cela est étonnant et inattendu, puisque des composés de structure proche de celle des composés de l'invention, mais dont l'amine en position 2 du noyau thiazole ne comporte pas de substituant ramifié, ne déplacent pas de manière significative la liaison 1251-CRF. En effet, le 2-IN-méthyl N-(pyrid-3-yl méthyl) aminol 4-( 2,4,6- triméthylphényl) thiazole, composé décrit dans l'exemple 112 de la demande de brevet EP-0 283 390, ne provoque qu'un déplacement d'environ 8 %, à la concentration 10-5 M. Le facteur de libération de l'hormone corticotrope (C R F) est un neuropeptide qui contrôle l'activité de l'axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien Ce facteur est responsable des réponses endocrines et comportementales liées au stress. En effet, il a été démontré que le CRF peut moduler le comportement comme aussi certaines fonctions du système nerveux autonome (G F Koob, F E Bloom, Fed Proc ( 1985), 44, p 259; M R Brown, L A Fisher, Fed Proc. ( 1985), 44, p 243) Plus particulièrement, le CRF induit la sécrétion de la corticotropine (ACTH), de /l-endorphine et autres peptides dérivés de la pro- opiomélanocortine (A Tazi et ai, Régul Peptides ( 1987) 18, p 37; M R Brown et ai, Regul Peptides ( 1986) 16, p 321; C L Williams et al, Am J Physiol ( 1987), G 582, p 253). Les composés de l'invention peuvent être donc utiles à la régulation de la sécrétion de ces substances endogènes Ils trouvent plus spécialement leurs applications pour diminuer la réponse au stress (comportement, états émotionnels, troubles gastro-intestinaux et cardiovasculaires, désordres du système immunitaire) et plus généralement dans les pathologies impliquant le CRF, par exemple désordres psychiatriques, anxiété, anorexie nerveuse ou autres. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule générale 1, ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut largement varier en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 mg et 200 mg et la posologie journalière utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,5 mg et 800 mg. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro-Kôfler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-1 H) des composés de formule générale I ont été enregistrés selon le cas à 200 M Hz à 100 M Hz ou à 80 M Hz. PREPARATIONS PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE II PREPARATION I 2-bromo 1-( 24,6-triméthyl phényl) éthan-1-one (Composé 1) Dissoudre 0,3 mole de 1-( 2,4,6-triméthyl phényl) éthan-1-one dans 200 mi d'acide acétique glacial et ajouter goutte à goutte 31,8 g de brome, en maintenant le milieu réactionnel à une température inférieure à 10 C En fin d'addition, laisser revenir le milieu réactionnel à température ambiante et abandonner à cette température pendant 2 heures Verser ensuite le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et extraire la phase aqueuse avec de l'éther éthylique Laver les extraits organiques avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau salée et sécher sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, on obtient une huile qui peut être utilisée sans autre purification. Autres composés (Composés 2 à 9) Les composés suivants ont été obtenus selon la méthode décrite pour la préparation de 2-bromo-1 -( 2,4,6-triméthyl phényl) éthan-1 -one. Composé 2: Composé 3: Composé 4: Composé 5: Composé 6: Composé 7: Composé 8: Composé 9: 2-bromo 1-napht-2-yl propan-1-one 2-bromo 1-( 2,4-diméthyl phényl) propan-1 -one 2-bromo 1-( 4-chloro 2-méthyl phényl) propan-1 -one 2-bromo 1-( 2-chloro 4-méthyl phényl) propan-1 -one 2- bromo 1-( 2-chloro 4-méthoxy phényl) propan-1 -one 2-bromo 1-( 2,4- diméthoxy phényl) propan-1 -one 2-bromo 1-( 4-chloro phényl) propan-1 - one 2-bromo 1-napht-1 -yl propan-1 -one PREPARATION Il 2-bromo 1-( 2,46- triméthoxy phényl) propan-1-one (Composé 10) Porter au reflux une suspension de 45,3 g de bromure cuivrique dans mi d'acétate d'éthyle et ajouter rapidement à cette température 25,1 g de 1-( 2,4,6- triméthoxy phényl) propan-1-one en solution dans 150 mi de chloroforme Il apparaît un abondant précipité jaune verdâtre Porter le milieu réactionnel au reflux pendant 2 h 30. Laisser ensuite revenir à température ambiante, filtrer les sels insolubles et laver avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques sont traitées avec du noir animal Après élimination du solide par filtration, concentrer sous pression réduite pour obtenir une huile. Purifier par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 6: 4 V/V). Huile. Rendement: 60 % PREPARATION III 2-bromo 1-( 2,4-dichloro phényl) propan-1-one (Composé 11) A 7 g de 1-( 2,4-dichloro phényl) propan-1-one en solution dans un mélange de 420 mi dechlorure de méthylène et de 140 ml de méthanol, ajouter 17,4 g de tribromure de tétrabutyl ammonium à température ambiante. Après 24 heures, évaporer à sec le milieu réactionnel, sous vide. Reprendre à l'eau, extraire avec de l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique par du sulfate de sodium. Evaporer sous vide, puis purifier sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 20: 1 V/V). Huile. Rendement: 78 % PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE VII PREPARATION IV N-(a-cyclopropyl benzyl) N-propyl amine (Composé 12) A 10 g de cyclopropyl phényl cétone dans 60 mi de toluène anhydre, ajouter du tamis moléculaire 4 A et 100 mg d'acide paratoluène sulfonique, puis 6 g de propylamine La formation d'imine est suivie par dosage en chromatographie phase gazeuse. Au bout de six jours de chauffage à 55 C, refroidir le mélange réactionnel, filtrer le tamis moléculaire et évaporer à sec sous vide Reprendre le résidu dans 100 mi d'éthanol anhydre Refroidir à O O C, ajouter par petites portions, 2,65 g de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à température ambiante, évaporer à sec sous vide, reprendre dans de l'eau, hydrolyser avec l'acide chlorhydrique N pour amener le p H à 2, laver avec du chlorure de méthylène Amener à p H 9 par addition d'hydroxyde de sodium 2 N puis extraire à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle. La phase organique après séchage et évaporation donne une huile qui peut être utilisée directement. Rendement: 60 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI 3): 0,15-1,7 ppm, m, 11 H; 2,4 ppm, t+d, 2 H; 2,80 ppm, d, 1 H; 7,3-7,4 ppm, m, 5 H. Autres Composés (Composés 13 à 33) Les amines indiquées dans le tableau I sont obtenues selon le procédé décrit ci-dessus. 19 2692893 TABLEAU I /R 3 HN \CH -R 8 R 5 Composés R 3 R 5 R 6 Composés R 3 R 5 13 -C 3 H 7 24 -C 3 H 7 _ 14 -C 3 H 7 27 -C 3 H 7 A CF 3 -C 3 H 7 -CH 3 26 -C 3 H 7 -CH 3 16 -C 3 H 7 -CH 3 27 -C 3 H 7 CH 2 17 -C 3 H 7 -CH 3 OCH 3 28 -C 3 H 7 -CH 3 18 -C 3 H 7-C 2 H 5 29 -C 3 H 7 -CH 3 /CHS 19 -C 3 H 7 30COH 2 CH -CH 3 -C 3 H 7 3 C 3 -H 1 -o -CH' PREPARATION V N-(cyclopropyl pyrid-4-yl méthyl) propyl amine (Composé 34) Etape A Dissoudre 1,07 g de pyrid-4-yl carbaldéhyde dans 10 ml d'éthanol absolu et ajouter lentement 0,8 g de N-propylamine. Après 30 minutes d'agitation, évaporer à sec pour obtenir 1,48 g d'huile. Rendement: 99 % Etape B Dissoudre l'imine obtenue à l'étape précédente dans 10 mi d'éther isopropylique anhydre Ajouter cette solution sous agitation à O O C dans 30 ml d'une solution de cyclopropyl lithium ( 20 mmol) dans l'éther isopropylique. Après deux heures d'agitation à température ambiante refroidir à O OC et additionner goutte à goutte 3 mi de méthanol puis 10 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 30 % Extraire la phase éthérée par l'acide chlorhydrique N Neutraliser la phase aqueuse acide par du bicarbonate de sodium puis extraire par l'acétate d'éthyle. Sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec pour obtenir une huile incolore. Rendement: 80 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI 3): 0,28-1,76 ppm, m, 8 H; 0,88 ppm, t, 3 H; 1,48 ppm, mn, 2 H; 2,31-2,49 ppm, m. 2 H; 2,78 ppm, d, 1 H; 7,35 ppm, dd, 2 H; 8,54 ppm, dd, 2 H. Autres composés (Composés 35 à 40) Les amines indiquées dans le tableau Il, sont obtenues selon le procédé décrit ci-dessus. TABLEAU Il /R 3 HN \CH-R 6 l R 5 PREPARATION VI N-cyclopropyl méthyl 1-pyrid-4-yl éthylamine (Composé 41) Etape A Dissoudre sous argon dans un tricol de 250 ml, 3,2 ml d'acide cyclopropane carboxylique dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre. Composs R 3 R 5 R 6 -C 3 H 7 /\ i CH s 00 H 3 OCH 3 I 36 -C 3 H 7 b 37 -C 3 H 7 38 -C 3 H 7A O C Z N> EN 39 -C 3 H 7 _ _ 40 H Refroidir avec un bain de glace et ajouter 8,4 g de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre Agiter pendant 30 minutes et ajouter 5 g de 1-pyrid-4-yl éthylamine Après une nuit d'agitation à température ambiante, filtrer et éliminer les cristaux blancs Evaporer le filtrat et purifier sur colonne de silice le résidu obtenu, en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 1 9 V/V), pour obtenir une poudre blanche. Rendement:95 % Etape B Dans un tricol de 250 ml, muni d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, dissoudre 6 g d'amide obtenue à l'étape A dans 20 mi de tétrahydrofurane anhydre Chauffer à reflux pendant 3 heures Refroidir et ajouter goutte à goutte 20 mi d'une solution d'acide chlorhydrique 3 N. Chauffer à reflux pendant une heure Alcaliniser avec de la lessive de soude et extraire à l'acétate d'éthyle Sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Rendement: 88 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI 3): 0,02-0,07 ppm, rnm, 2 H; 0,37-0,50 ppm, m, 2 H; 0,87-0, 94 ppm, m, 1 H; 1,33 ppm, d, 3 H; 2,29 ppm, dd, 2 H; 3,77 ppm, q, 1 H; 7, 22-7,25 ppm, dd, 2 H; 8,53 ppm, d, 2 H. PREPARATION VII N-propyl e-méthylbenzylamine (Composé 42) Introduire 23 mi de propylamine dans 200 ml de diméthylformamide, ajouter 32 g de carbonate de césium et 9,25 g de bromure de a-méthyl benzyle Laisser 4 heures à température ambiante Evaporer à sec, et reprendre à l'eau Extraire par l'acétate d'éthyle, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec pour obtenir le produit attendu. Rendement: 95 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI 3): 0,86 ppm, t, 3 H; 1,34 ppm, d, 3 H; 1,17-1,64 ppm, m, 2 H; 2,19-2,54 ppm, m. 2 H; 3,75 ppm, g, 1 H; 7,19-7,29 ppm, m, 5 H. PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE II 1 PREPARATION VIII N-(cyclooropyl Dyrid-4-yl méthyl) N-propyl thiourée (Composé 43) Etape A N'-benzoyil N-(cyc/opropyipyrjd:4:yl méthyl) N:pro Qy thiourée Dissoudre 0,88 g de thiocyanate d'ammonium dans 6 mi d'acétone anhydre Refroidir à O o C et ajouter lentement 1,1 mi de chlorure de benzoyle dans 1 ml d'acétone Porter au reflux 10 minutes puis ajouter 2 g de N- (cyclopropyl pyrid-4-yl méthyl) propylamine (Composé 13) en solution dans mi d'acétone Après 1 heure de chauffage, évaporer le solvant Reprendre le résidu dans de l'eau pour obtenir le composé attendu sous forme de cristaux blancs. Rendement: 75 % Point de fusion: 171 C Etape B A 2,5 g du composé obtenu dans l'étape précédente en solution dans 50 ml d'éthanol, ajouter 18 ml d'hydroxyde de sodium 1 N Porter le milieu réactionnel pendant 48 heures à 80 C puis rajouter 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N et porter à nouveau 24 heures à 80 C Après évaporation de l'éthanol sous vide, extraire la phase aqueuse résultante par du chlorure de méthylène. Sécher la phase organique et évaporer sous vide Purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 98: 2 V/V). Rendement: 68 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI 3): 0,85 ppm, t, 3 H; 0,54-1,25 ppm, m, 8 H; 1,78 ppm, m, 2 H; 2,84-3,35 ppm, m, 2 H; 6,03 ppm, d, 1 H; 6,19 ppm, s, 2 H; 7,42 ppm, d, 2 H; 8,58 ppm, dd, 2 H. Autres composés(Composés 44 à 62) Les dérivés de thiourée indiqués dans le tableau 111 sont obtenus selon le procédé décrit pour la N-(cyclopropyl pyrid-4-yl méthyl) N-propyl thiourée en utilisant les amines adéquates, dont la préparation est indiquée ci-dessus (Préparation des composés de formule VII). s ' C H 2 N TABLEAU Ili R 3 -N H (CH 2)m C (CH 2)n_ R 6 R 5 o ( 111) PREPARATION IX N-propyl N-ll 1-( 2-chloro pyrid-4-yl) éthyll thiourée (Composé 62) Etape A N'-benzoyl N-l 1-( 2-chioro pyrid-4-yl)éthyll N-propyl thiourée Préparer ce composé selon le procédé indiqué à l'étape A de la préparation du composé 43 à partir de 1,14 g de thiocyanate d'ammonium, 1,74 mi de chlorure de benzoyle et 2,7 g de N-l 1-( 2-chloro pyrid-4-yl) éthyll propylamine. Etape B A 1,18 g du composé obtenu dans l'étape A, ajouter 6 mi d'acide chlorhydrique à 32 % Porter le milieu réactionnel pendant une heure à 80 C puis refroidir et rajouter de l'eau. Extraire au chlorure de méthylène et éliminer la phase organique. Alcaliniser la phase aqueuse avec du carbonate de sodium et extraire au chlorure de méthylène Sécher la phase organique et évaporer sous vide. Purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 98: 2 V/V) Rendement: 98 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI 3): 0,73 ppm, t, 3 H; 1,05-1,66 ppm, m, 2 H; 1,63 ppm, d, 3 H; 3,16 ppm, t, 2 H; ,87 ppm, s, 2 H; 6,77 ppm, _q, 1 H; 7,29 ppm, d, 1 H; 8,53 ppm, d, 1 H; 8,59 ppm, s, 1 H. Autres composés (Composés 63 à 67) Les dérivés de thiourée indiqués dans le tableau IV, sont obtenus selon le procédé décrit pour la N-l 1-( 2-chloro pyrid-4-yl) éthyll N-propyl thiourée. TABLEAU IV S\ / R 3 C-N H H 2 N \(CH 2)m C -(CH 2)n-R'6 R 5 ( 111) PREPARATION X N-cyclopropyl méthyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) thiourée (composé 68) 3 o Etape A N'-pivaloyl N-cyclopropyi méthyl N-( 1 -pyrid-4-yl thyl) thiourée Dans un tricol de 100 ml, dissoudre sous argon 2,9 g de thiocyanate de potassium dans 30 mi d'acétone. Refroidir à O C et ajouter goutte à goutte 3,4 mi de chlorure de pivaloyle. Agiter à O C pendant 5 heures puis ajouter 4,8 g de N(cyclopropyl méthyl) 1 -pyrid-4-yl éthylamine (Composé 41). Agiter à température ambiante pendant une nuit Evaporer à sec Le résidu est repris dans de l'eau et extrait dans du chlorure de méthylène. Sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. La poudre obtenue est lavée à l'hexane et filtrée. Rendement: 75 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDCI 3): 0,02-0,07 ppm, m, 2 H; 0,4-0,5 ppm, mn, 2 H; 0,96 ppm, rn, 1 H; 1,28 ppm, s 9 H; 1,77 ppm, d 3 H; 2,90 ppm, dd, 2 H; 3,4 ppm, m, 1 H; 6,5 ppm, s, 1 H; 7,4 ppm, m, 2 H; 8,61 ppm, d, 2 H. Etape B Dissoudre 2 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 15 mi * d'acide chlorhydrique à 32 % et chauffer à 70 C pendant une heure. Refroidir et alcaliniser avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée. Extraire à l'acétate d'éthyle, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Reprendre le résidu dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 8: 2 V/V). Filtrer pour isoler des cristaux blancs. Rendement: 87 % Autres composés (Composés 69 à 74) Les thiourées indiquées dans le tableau V ont été obtenues selon le procédé décrit dans la préparation X. TABLEAU V s C N/ 3 C N H 2 N H (CH 2)m C (CH 2) -R 6 R 5 ( 111) EXEMPLES Exemple 1 2-lN-(o-cyclopropyl benzyl) N-propyl aminol 4-( 2,4-dichloro phényl) 5méthyl thiazole A 1,35 g de N-(a-cyclopropyl benzyl) N-propyl thiourée (composé 44) dans 35 ml d'éthanol anhydre ajouter 546 mg de triéthylamine, puis lentement 1,52 g de 2-bromo 1-( 2,4-dichioro phényl) propan-1 -one (Composé 11) Après 3 heures de chauffage à 75 C éliminer par filtration le précipité formé La solution éthanolique est évaporée à sec Reprendre le résidu dans l'éther éthylique et laver par l'eau jusqu'à la disparition des ions brome Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre puis évaporer à sec Purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et de l'acétate d'éthyle ( 10: 1 V/V), pour obtenir le produit attendu Recristalliser dans l'acétonitrile (cristaux blancs). Rendement: 79 % Point de fusion: 78 C Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau VI. Exemple 2 2-lN-(cyclopropyl pyrid-4-yl méthyl) N-propyl aminol 4- ( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl thiazole Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 à partir de 1,2 g de N-(cyclopropyl pyrid-4-yl méthyl) N-propyl thiourée (composé 43) et de 1,52 g de 2-bromo 1-( 2,4 dichloro phényl) propan- 11one. Le composé a été purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ( 98: 2 V/V). Huile. Rendement: 78 % A partir de cette base, en utilisant les acides adéquates en solution dans l'éthanol, ont été obtenus les sels suivants: Hémifumarate; point de fusion: 98 C Chlorhydrate; point de fusion: 68 C Disulfate; point de fusion: 186 C Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton de ce produit est indiqué dans le tableau VI. Exemples 3 à 40 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1 ont été obtenus les composés des exemples 3-40 en utilisant les dérivés de bromocétone et des thiourées adéquats Leurs caractéristiques spectrales sont indiquées dans le tableau VI. Exemple 41 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(c-méthyl benzyl) N-cyclo propyl méthyl aminol thiazole A OC, additionner 0,5 g de 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-(N-a- méthyl benzyl amino) thiazole, préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en solution dans 5 mi de tétrahydrofurane anhydre, 66 mg d'hydrure de sodium Après 30 minutes d'agitation à température ordinaire, couler, goutte à goutte, 0,67 ml de bromure de cyclopropyl méthyle Laisser huit heures au reflux, refroidir et diluer le milieu réactionnel par du chlorure de méthylène puis le verser sur de la glace Sécher et évaporer la phase organique pour obtenir une huile qui est ensuite purifiée sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 40: 1 V/V). Rendement:57 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton du 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(a-méthyl benzyl) N-cyclopropyl méthyl aminol thiazole est indiqué dans le tableau VI. Exemple 42 2-lN-(cyclopropyl imidazol-4-yl méthyl) N-propyl aminol 4-( 2,4- dichloro phényl) 5-méthyl thiazole Stade A 2-;N:lcyclopropyl (_-_trltyl imidao-4 _-yl rnthyll N-hropyi ami_ N 4-( 2,4-dichloro phenyl) 5-r Méthyl thlazo e Ce composé a été préparé à partir de N-lcyclopropyl ( 1 -trityl imidazol- 4-yl) méthyll N-propyl thiourée et de 2-bromo 1-( 2,4-dichioro phényl) propan- 1-one selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Stade B A 3 g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 45 mi d'acétone, ajouter 45 ml d'acide chlorhydrique 2 N Après une nuit à température ambiante, évaporer l'acétone, laver à l'éther éthylique la phase aqueuse restante, puis additionner du bicarbonate de sodium Extraire le précipité formé par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis sécher sur sulfate de sodium anhydre Evaporer sous vide pour obtenir sous forme de poudre blanche le 2-lN-(cyclopropyl imidazol-4-yl méthyl) N-propyl aminol 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl thiazole. Rendement:90 % Point de fusion: 83 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton de ce produit est indiqué dans le tableau VI. Exemple 43 4-( 2,4-dichloro phényl) 2-lN-(méthyl imidazol-4-yl méthyl) N-propyl aminol 5-méthyl thiazole Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 42 et en utilisant au stade A comme dérivé de thiourée, la N-lméthyl ( 1-trityl imidazol-4-yl) méthyll N-propyl thiourée. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton de ce produit est indiqué dans le tableau VI. Exemple 44 2-{N-lcyclopropyl ( 1-benzyl imidazol-4-yl) méthyll N-propyl amino} 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl thiazole A 492 mg du composé de l'exemple 42, en solution dans 10 mi de diméthylformamide, ajouter 320 mg de carbonate de potassium, puis à O C, ajouter lentement 0,12 mi de chlorure de benzyle en solution dans 1 ml de diméthylformamide Laisser agir pendant 3 heures à 60 'C environ, puis 3 heures à 80 C Additionner de l'eau pour former un précipité Extraire par l'acétate d'éthyle Laver la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium Evaporer à sec et purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 2: 1 V/V). Rendement: 67 % Ajouter une quantité adéquate d'acide chlorhydrique 0,1 N en solution dans l'isopropanol pour former le dichlorhydrate correspondant. Point de fusion: 115 'C Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton 2-{N-lcyclopropyl ( 1-benzyl imidazol-4-yl) méthyll N-propyl amino} 4-( 2,4-dichloro phényl) 5- méthyl thiazole est indiqué dans le tableau VI. Exemple 45 2-{N-lcyclopropyl ( 1-méthyl imidazol-4-yl) méthyll N-propyl amino} 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl thiazole Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 44 mais en utilisant l'iodure de méthyle au lieu du chlorure de benzyle Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau VI. Exemple 46 -bromo 4-( 2,4-dichloro phényl) 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole Dissoudre 1 g de 4-( 2,4-dichloro phényl) 2-lN-propyl N- ( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, composé de l'exemple 25, dans 20 ml de chlorure de méthyle Ajouter 0,15 mi de brome Agiter pendant une nuit Evaporer à sec. Dissoudre le résidu dans un minimum d'isopropanol et précipiter à l'éther éthylique Filtrer et laver à l'éther éthylique puis dissoudre dans une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5 % Extraire à l'acétate d'éthyle, sécher sur sulfate de magnésium anhydre et évaporer à sec pour obtenir le produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 80 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton 4( 2,4-dichloro phényl) 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole est indiqué dans le tableau VI. Exemple 47 4-( 2,4-dichloro phényl) 2-lN-(dicyclopropyl méthyl) N-propyl aminol 5-méthyl thiazole A 1 g de N-(dicyclopropyl méthyl) N-propyl thiourée en solution dans ml d'éthanol anhydre, ajouter 0,54 ml de triéthylamine, puis lentement 1 g de 2-bromo 1-( 2,4-dichloro phényl) propan-1 -one. Apres deux heures de chauffage au reflux de I'éthanol, évaporer à sec Reprendre le résidu dans du chlorure de méthylène, et laver avec de l'eau jusqu'à élimination totale des ions brome Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre puis évaporer à sec Purifier le résidu sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 20: 1 V/V), pour obtenir le produit attendu, sous forme d'huile. Rendement: 88 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau VI. Pour obtenir le sulfate correspondant, ajouter à cette base une quantité adéquate d'acide sulfurique 1 M dans l'éthanol. Point de fusion: 140 C Exemple 48 2-lN-(cyclopentyl cyclopropyl) méthyl N-propyl aminol 4-( 2,4- dichloro phényl) 5-méthyl thiazole Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 47 mais en utilisant comme dérivé de thiourée la N-(cyclopentyl cyclopropyl méthyl) N-propyl thiourée Lors de la purification sur colonne de silice, utiliser comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 10: 1 V/V). Rendement: 95 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau VI. Exemple 49 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-formyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole Dans un ballon de 100 ml, introduire 3 ml de diméthylformamide. O 10 Refroidir à -30 C et ajouter goutte à goutte 0,45 mi de chlorure d'oxalyle. Agiter pendant 30 minutes à O C puis laisser augmenter la température. Ajouter alors 0,5 g du composé de l'exemple 25 Agiter pendant 6 heures. Laisser agir une nuit Ajouter de l'eau et alcaliniser avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N Filtrer le précipité formé pour obtenir une gomme. Dissoudre dans un minimum d'éther éthylique et ajouter de I'hexane jusqu'à obtention d'un léger trouble Laisser précipiter, filtrer et laver à l'hexane pour obtenir le produit attendu sous forme de cristaux orange. Rendement: 75 % Point de fusion: 1145 C Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-formyl 2-lN- propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole est indiqué dans le tableau VI. Exemple 50 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-hydroxyméthyl 2-lN-propyl N-( 1pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole Refroidir sur bain de glace une solution contenant 1,1 g du composé de l'exemple 49 dans 20 ml de méthanol anhydre et ajouter 0,2 g de borohydrure de sodium par petites quantités Laisser réagir à température ambiante puis évaporer le solvant Extraire le résidu à l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre Evaporer à sec et dissoudre le résidu dans l'éther éthylique. Précipiter à l'hexane pour obtenir le produit attendu sous forme de poudre orange. Rendement: 72 % Point de fusion 113 'C Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton de ce produit est indiqué dans le tableau VI. Exemple 51 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl-2-ène N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole Dans un tricol de 100 ml, dissoudre sous argon 2,0 g de 4-( 2,4- dichioro phényl) 5-méthyl 2-lN-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole (préparé à partir de N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) thiourée et de 2-bromo 1-( 2,4-dichloro phényl propan-1-one, selon le procédé décrit dans l'exernple 1), dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre Additionner 0,4 g d'amidure de lithium et agiter pendant 1 heure à 50 C Ajouter 0,43 g de bromure d'allyle et chauffer à 60 C pendant 48 heures Evaporer à sec, puis ajouter 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % Extraire à l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec Purifier le résidu en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 75: 25 V/V), pour obtenir le produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 20 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton est indiqué dans le tableau VI. Pour obtenir I'oxalate de 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl- 2-ène N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, dissoudre 0,4 g de base dans un minimum d'isopropanol et ajouter 0,18 g d'acide oxalique préalablement dissous dans l'isopropanol Evaporer à sec et recristalliser d'abord dans un mélange d'isopropanol et d'éther éthylique ( 50: 50 V/V) puis dans I'isopropanol. Point de fusion: 150 C Exemple 52 4-( 4-chloro 2-hydroxy phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole Porter à reflux pendant 24 heures 700 mg de 4-( 4chloro 2-méthoxy phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, composé de l'exemple 22, en solution dans 30 ml d'acide bromhydrique concentré. Evaporer à sec et reprendre le résidu dans de l'eau saturée en carbonate de potassium Extraire au chlorure de méthylène, puis évaporer le solvant organique Purifier le résidu par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol ( 9: 1 V/V), pour obtenir le produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 67 % Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton du composé de cet exemple, est indiqué dans le tableau VI. Exemple 53 4-( 2-chloro 4-hydroxy phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole Ce composé a été obtenu à partir du composé de l'exemple 27 selon le procédé décrit dans l'exemple 52. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton du 4-( 2-chloro 4- hydroxy phényl) 5-méthyl 2-lN-propyl N-( 1-pyrid-4-yl éthyl) aminol thiazole, est indiqué dans le tableau Vl. TABLEAU Vl r, m O on Co O N o R / R 3 N \ CH R 6 I 5 R 5 EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) ci (CDC 13) Base i I X 0,40 ppm, m, 1 H; 0,62 ppm, m, 2 H; 0,76 ppm, m, s, 3 H; 3,16 ppm, m, 2 H; 4,62 ppm, d, 1 H; 7,15- 7,30 ppm, m, 5 H; 7,37-7,44 ppm, m, 3 H. Cl Cl 1 (CDC 13) Sel disulfate CI#J"/i I +Y \ 0,4 '7-0,94 ppm, m, 4 H; 0,88 ppm, t, 3 H; 1,17 ppm, 2 l -CH 3 -C 3 H 7 m, 1 H; 1,76 ppm, m, 2 H; 2,16 ppm,, 3 H; 3,10- CI__ _ _ ci@ I (CDC 13) Base CI i X 0,40-1,10 ppm, m, 7 H; 1,5 ppm, m,1 H; 1,85 ppm, 3 I -CH 3 -C 3 H 7 m, 2 H; 2,20 ppm, s,3 H; 3,3 ppm, m, 2 H; 4, 97 LIN/ \ +>o CF 3 ppm, d, 1 H; 7,10-8,00 ppm, m, 7 H. (CDC 13) Base CI i 0,8 ppm, t,3 H; 1,26-1,74 ppm, m, 5 H; 2,15 ppm, s, 4 l -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 3 H; 3,17-3,33 ppm, m, 2 H; 5,51 ppm, g, 1 H; 7,25- Cl-\N 7,45 ppm, m, 4 H; 8,44-8,58 ppm, m, 2 H. _ _ _ _ _ _ _ _ _ C Il_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ r- O, TABLEAU Vl (Suite 1) EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDCI 3) Base CI ci/;/> 0,82 ppm, t, 3 H; 1,42-1,74 ppm, m, 5 H; 2,16 ppm, l-CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 s, 3 H; 2,54 ppm, _, 3 H; 2,98-3,15 ppm, m, 2 H CH 3 5,56 ppm, g, 1 H; 7,04-7,45 ppm, m 5 H; 8,43 ppm, C,1 H. (CDCI 3) Base CI OCH 3 0,79 ppm, t, 3 H; 1,18-1,78 ppm, m, 5 H; 2,14 ppm, 6 -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 s, 3 H; 3,16-3,32 ppm, m, 2 H; 3,90 ppm, s, 3 H ,44 ppm, g, 1 H; 7,16-7,45 ppm, m, 4 H; 8,21- 8,25 ppm, m, 2 H. CI CI (CDC 3) Base 0,80 ppm, t, 3 H; 1,04 ppm, t, 3 H; 1,48-1,57 ppm, 7 l -CH 3 -C 3 H 7 -C 2 H 5 nlm, 1 H; 1,92-2,17 ppm, m, 6 H; 2,95-3,11 ppm, m, NX 2 H; 5,40 ppm, t, 1 H; 7,27-7,48 ppm, m, 5 H 8,55 ppm, d, 2 H. Cl I. CI (CDCI 3) Base C Il f 0,81 ppm, t, 3 H; 0,88 ppm, d, 3 H; 1,04-1,47 ppm, 8 l-CH 3 -C 3 H 7 m, 3 H; 2,16 ppm, s, 3 H; 2,44-2,75 ppm, m, 1 H; /N' 2,98-3,17 ppm, m, 2 H; 5,04 ppm, d, 1 H; 7,32- 7,49 ppm, m, 5 H; 8,56, c, 2 H. (CDCI 3) Base ci If 0,3-1,0 ppm, m, 7 H; 1,40 ppm, m, 1 H; 1,70 ppm, -CH 3 -03 H 7 n J, 2 H; 2,15 ppm, i, 3 H; 3,15 ppm, m, 2 H afo O ppm, j H i 4,00 ppm, 9# 1 H I ?,t O oi O O m, 7 H, OCH 3 CI (O ro cq TABLEAU Vl (Suite 2) EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) m (CDC 13) Base Co S C 0,4-1,0 ppm, m, 7 H; 1,30 ppm, s, 9 H; 1,40 ppm, m, N 10 1 -CH 3-C 3 H 7 1 H; 1,75 ppm, m, 2 H; 2, 15 ppm, s, 3 H; 3,15 ppm, 03 -H -'H 7 Os Y / \ C I _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (CDCI 3) Base C Il - s, 3 H; 4,55 ppm, d, 1 H; 6,45 ppm, s, 1 H; 7,1- 7,60 ppm, m, 5 H. CI OCH 3 *CI O (CDC 13) Base J' 10,6-1,8 ppm, m 14 H; 2,15 ppm, s, 3 H; 3,05 ppm, 17 -CH 3 -C 3 H 7 m, 2 H; 5,05, di, 1 H; 7,1-7,5 ppm, m, 7 H. C 2 H 5 CI CI É 1 2 H 5 Cl ci Cl(CDC 13) Buse C Is Y X / 10,35-0,92 ppm, m, 4 H; 0,85 ppm, t, 3 H; 1,56- 18 -CH 3 -C 3 H 7 1,81 ppm, m, 3 H; 2,12 ppm, s, 3 H; 3,29-3,54 ppm, m, 2 H; 4,68 ppm d, 1 H; 7,10-7,68 ppm, m, 6 H 8,58 ppm, cd, 1 H. CI Cl Cl I I (CDC 13) Base ci / 0,62 ppm, 1, 3 H; 0,81-1,67 ppm, m, 2 H; 2,19 ppm, 19 I -CH 3 -C 3 H 7 s, 3 H; 6,75 ppm, s, 1 H; 7,13-7,43 ppm, m, 10 H M / 8,56 ppm, d, 2 H. - TABLEAU Vl (Suite 4) EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) rm 1 (CDC 13) Base on / Cc IH 2 0, 00-0,20 ppm, m, 2 H; 0,42-0,52 ppm, m, 2 H; 1,03- co C 2 N 20 -CH 3 -CH 3 1,10 ppm, m, 1 H; 1,67 ppm, d, 3 H; 3,10 ppm, dd, O e 9 EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDCI 3) Base CI 0,87 ppm, t, 3 H; 1,59-1,71 ppm, m, 3 H+ 2 H; 3,10- I IH -C 3 H 7 -CH 3 3,23 ppm, m, 2 H; 5,65 ppm, _, 1 H; 7,14 ppm, s, "NS J SN-V 1 H; 7,23-7,30 ppm, m, 3 H; 7,43 ppm, d, 1 H 7,88 ppm, d, 1 H; 8,57 ppm, d, 2 H. CI (CDCI 3) Base CI 0, 83 ppm, t, 3 H; 1,50-1,70 ppm, m, 3 H+ 2 H 26 -I CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 2,17 ppm, s, 3 H; 2,35 ppm, s, 3 H; 3,0-3,3 ppm, m, N 2 H; 5,7 ppm, 9, 1 H; 7,09 ppm, d, 1 H; 7,35- 7,40 ppm, m, 4 H; 8,55 ppm, d, 2 H. CH 3 (CDCI 3) Base CI 0,83 ppm, t, 3 H; 1,50-1,76 ppm, m, 3 H+ 2 H 27 -I CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 2,17 ppm, s, 3 H; 3,0-3,1 ppm, m, 2 H; 3,81 ppm, s, "-N y sN3 H; 5,68 ppm, _q, 1 H; 6,64 ppm, dd, 1 H; 6,98 ppm, d, 1 H; 7,20-7,30 ppm, m, 3 H; 8,57 ppm, m, 2 H. OCH 3 (CDCU 3) Base 0,91 ppm, t, 3 H; 1,61-1,67 ppm, m, 3 H+ 2 H; 28 -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 I 2,37 ppm, s, 3 H; 2,42 ppm, s, 3 H; 3,03-3,12 ppm, EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDC 13) Base 0,85 ppm, t, 3 H; 1,50-1,60 ppm, m, 5 H; 2,41 ppm, I -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 s, 3 H; 3,08 ppm, m, 2 H; 3, 83 ppm, s, 3 H; >N / 5,67 ppm, q, 1 H; 7,25 ppm, m, 4 H; 7,90 ppm, m, 4 H. OCH 3 (CDC 13) Base 0,85 ppm, t, 3 H; 1,56-1,66 ppm, m, 3 H+ 2 H; 31 -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 2,41 ppm, s, 3 H; 3,04-3,17 ppm, m, 2 H; 5,62 ppm, N.N%+v ++N q, 1 H; 7,27-7,38 ppm, m, 4 H; 7,55 ppm, d, 2 H; 8,56 ppm, d, 2 H. CI (CDC 13) Base Cl 0,77 ppm, t, 3 H; 1,22-1,66 ppm, m, 5 H; 2,16 ppm, 32 -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 s, 3 H; 2,90-3,14 ppm, m, 2 H; 5,57 ppm, g, 1 H 7,20-7,47 ppm, m, 8 H. CI (DMSO-d 6) Sel oxalate Cl 0,92 ppm, t, 3 H; 1,72 ppm, m, 2 H; 1,74 ppm, d, 33 -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 3 H; 2,16 ppm, s, 3 H; 3,22 ppm, j, 2 H; 5,68 ppm, g, N 1 H H; 7,23 ppm, m, 2 H; 7,41 ppm, s, 1 H; 7,77 ppm, d, 2 H; 8,79 ppm, d, 2 H. _ _C l_ _O' __ _ __ _ _ _ _ HI (DMSO-d 6) Sel fumarate H 3 CH 3 0,83 ppm, t, 3 H; 1,63 ppm, m, 5 H; 1,99 ppm, s, 34 I H -C 3 H 7 -CH 3 6 H; 2,24 ppm,s, 3 H; 3,25 ppm, J, 2 H; 5,36 ppm, g, N 1 H; 6,51 ppm,, 1 H; 6,64 ppm, s, 2 H; (acide CH 3 fumarique); 6,84 ppm, s, 2 H; 7,30 ppm, d, 2 H 8,52 ppm, d, 2 H. r, am at co on O TABLEAU VI (Suite 7) EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) 3 l IOH 3 (DMSO-d 6) Base H 39 \CH 3,1,0 ppm, t, 3 H; 1,6 ppm, mi 2 H; 1,8 ppm, d, 3 H; I H -C 3 H 7 -CH 3 2,2 ppm, s, 6 H; 2,4 ppm, s, 3 H; 3,4 ppm, m, 2 H; N /5,5 ppm, g, 1 H; 6,6 ppm,, 1 H; 7,0 ppm, s, 2 H; ______CH 3 _______ _______ 7,5 ppm, m 1 H; 7,9 ppm, mi 1 H; 8,65 ppm, m, 2 H. |I (DMSO-d 6) Sel oxalate CH>\ 0,84 ppm, m, 6 H; 1,64 ppm, d, 3 H; 2, 0 ppm, m, 36 l-CH 3 CH 2- s-N 6,65 ppm, s, 1 H; 7,0 ppm,;, 2 H; 7,4 ppm, m, 2 H; CH 3 __ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ 8,6 ppm, m, 2 H. (DMSO-d 6) Sel chlorhydrate H 3 2 CH 3 1,10 ppm, m, 4 H; 1,90 ppm, d, 3 H; 2,00 ppm, s, 39ls8 H)\ -CH 3 6 H; 2,3 ppm, s, 3 H; 3,0 ppm, m, 1 H; 5,6 ppm, I, 39 Y / N \ 1 H; 6,90 ppm, s, 1 H; 7,0 ppm, s, 2 H; 8,2 ppm, m, CH 3 _____ _ 1 H; 8,6 ppm, m, 1 H; 8,9 ppm, m, 2 H. I (CDCI 3) Base 0,88 ppm, l, 3 H; 1,50-1,75 ppm, m, 5 H; 2,19 ppm, -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 s, 3 H; 3,10-3,25 ppm, mi 2 H; 5,87 ppm, 5, 1 H; s Nw 7, 25-7,55 ppm, mi 6 H; 7,80-7,90 ppm, mi 3 H; 8,59 ppm, s, 2 H. r, am on co 0 q ON TABLEAU VI (Suite 8) EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) I I I (CDCI 3) Base CI CH 2 0,31-1,22 ppm, m, 5 H; 1,67 ppm, d, 3 H; 2,16 ppm, 41 -CH 3 - CH 3 l, 3 H; 2,84-3,28 ppm, m, 2 H; 5,47 ppm, q, 1 H; 7,21-7,49 ppm, m, 8 H. CI N (CDCI 3) Base ci 0,33-0,93 ppm, m, 7 H; 1,40-1,83 ppm, m, 3 H; 42 -I CH 3 -C 3 H 7 2,16 ppm, s, 3 H; 3,22-3,37 ppm, m, 2 H; 4,33 ppm, N H d, 1 H; 7,27-7,31 ppm, m, 4 H; 7,50 ppm, s, 1 H. CI N (CDCI 3) Base ci 0,84 ppm, t, 3 H; 1, 44-1,81 ppm, m, 5 H; 3,15 ppm, 43 CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 1, 2 H; 5,40 ppm, q, 1 H; 7,21-7,38 ppm, m, 4 H -CH 3 l -C 3 H 7 y -CH 3 N H 7,50 ppm, s, 1 H. ci (CDC 13) Base ci A / N \ 0,31-0,92 ppm, mi 7 H; 1,41-1,83 ppm, ml 3 H; 44 -CH 3 -C 3 H 7 2,10 ppm, s, 3 H; 3,22-3,50 ppm, m, 2 H; 4,50 ppm, / \N d, 1 H; 5,04 ppm, s, 2 H; 6,87 ppm, s, 1 H; 7,10- 7,46 ppm, m, 9 H. CI N CH 3 (CDCI 3) Base CI I 0,33-0,95 ppm, m, 7 H; 1,39 ppm, m, 3 H; 2,11 ppm, -I CH 3 -C 3 H 7 N _, 3 H; 3, 10-3,57 ppm, m, 2 H; 3,62 ppm, s, 3 H; 4,46 ppm, d, 1 H; 6,85 ppm, s, 1 H; 7,19-7,44 ppm, _ _ _ _ _ _ _ _ _ __T 3 z I> _ _ __ ___m, 9 H Cl N r P am on (O o t Ln TABLEAU Vl (Suite 9) EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDC 13) Base CI // 0,84 ppm, 1, 3 H; 1,54-1,66 ppm, m, 5 H; 3,03- 46 -Br -C 3 H 7 -CH 3 3,13 ppm, m, 2 H; 5,61 ppm, g, 1 H; 7,24-7,40 ppm, -Y ni, -C 3 H 7 Cc I 4 -CHO -C 3 H 7 - CI 49 I-CHO -C 3 H 7 -CH 3 -CH 2 OH -C 3 H 7 -CH 3 CI (CDCI 3) Base 0,30-0,72 ppm, mi 8 H; 0,89-1,26 ppm, m, 5 H; 1,84 ppm, mi 2 H; 2,12 ppm, s, 3 H; 3,11 ppm, j, 1 H; 3,38 ppm, t, 2 H; 7,28-7,45 ppm, mi 3 H. (CDC 13) Base 0,27-0,78 ppm, mi, 4 H; 0,93 ppm, J, 3 H; 1,29- 2,01 ppm, m, 12 H; 2,11 ppm, s, 3 H; 3,00- 3,47 ppm, m, 3 H; 7,18-7,43 ppm, m, 3 H. (CDC 13) Base 0,87 ppm, t, 3 H; 1,54-1,72 ppm, m, 5 H; 3,11- 3,26 ppm, m, 2 H; 5,82 ppm, i, 1 H; 7,24 ppm, d, 2 H; 7,32-7,42 ppm, m, 2 H; 7,52 ppm, dd, 1 H; 8,60 ppm, d, 2 H; 9,42 ppm, s, 1 H. (CDC 13) Base 0,84 ppm, t, 3 H; 1,55-1,75 ppm, m, 5 H; 2,26 ppm, s, 1 H; 3,05-3, 16 ppm, mi, 2 H; 4,33 ppm, s, 2 H; ,68 ppm, g, 1 H; 7,24-7,34 ppm, mi, 4 H; 7,45 ppm, 1 H; 8,52 ppm, d, 2 H. r, m O (o Co J CI CI -CH 3 L - - TABLEAU Vl (Suite 10) EXEMPLE R 1 R 2 R 3 R 5 R 6 SPECTRE RMN (SOLVANT) (CDC 13) Base CI CJ 1,52-1,56 ppm, d, 3 H; 2,07 ppm, s, 3 H; 3,69- 51 I -CH 3 CH 2 C CH 2 -CH 3 3,73 ppm, m, 2 H; 5,05-5,17 ppm, m, 2 H; 5,61- ,70 ppm, m, 2 H; 7,14-7,37 ppm, m, 5 H; 8,46- N 8,49 ppm, m, 2 H. Ci (CDC 13) Base OH 0,88 ppm, I, 3 H; 1,50-1,70 ppm, m, 5 H; 2,46 ppm, 52 -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 s, 3 H; 3,00-3,25 ppm, m, 2 H; 5,23 ppm, _q, 1 H; 6,83 ppm, dd, 1 H; 6,94 ppm, d, 1 H; 7,21 ppm, c, T N 2 H; 7,33 ppm, d, 1 H; 8,58 ppm, d, 2 H. CI (CDC 13) Base ci 0,87 ppm, t, 3 H; 1,65-1,68 ppm, m, 5 H; 2,14 ppm, 53 -CH 3 -C 3 H 7 -CH 3 s, 3 H; 3,16- 3,18 ppm, m, 2 H; 5,50 ppm, q, 1 H; 6,60 ppm, dd, 1 H; 6,75 ppm, s, 1 H; 7,07 ppm, d, NOH 2 H; 7,30 ppm, d, 1 H; 8,54 ppm, dd, 2 H. _OH r, am on = O (O r- Ot PREPARATION PHARMACEUTIQUE Exemple 54 Gélules dosées à 20 mg de sulfate de 4-( 2,4-dichloro phényl) 2-lN-(dicyclopropyl méthyl) N-propyl aminol 5-méthyl thiazole. Sulfate de 4-( 2,4-dichloro phényl) 2-lN-(dicyclopropyl méthyl) N-propyl aminol 5-méthyl thiazole Amidon de mais Lactose Talc Pour une gélule N 3 mg mg mg mg REVENDICATIONS 1 Composes de formule I: R 3 R 2 S N R (CH 2)m C-(CH 2)n-R 6 ( 1) M 1 I N R 5 R 5 R 1/ dans laquelle, R 1 représente un radical de formule A 1 ou un radical de formule A 2: X X y XY (A) (A 2) zx zx (dans lesquelles X, Y, Z, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aikyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical cyano, un radical nitro, un radical trifluorométhyle ou un radical aralkyle de 7 à 9 atomes de carbone), R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical aikyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle ou un radical formyle, R 3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyl alkyle de 4 à 8 atomes de carbone, ou un radical phényle, R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle alkyle de 4 à 8 atomes de carbone ayant une chaîne linéaire ou ramifiée, R 5 représente un radical aikyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyl aikyle de 4 à 8 atomes de carbone ayant une chaîne linéaire ou ramifiée, un radical alcényle de 2 à 6 atomes de carbone, ou un radical de formule B: I (CH 2)p (B) (dans laquelle p est égal à O, 1, 2, ou 3), -R 6 représente un radical phényle, un radical pyridyle, un radical imidazolyle, un radical pyrrolyle, un radical thiènyle ou un radical furyle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, par des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, par des radicaux hydroxy, par des radicaux cyano, par des radicaux nitro ou par des radicaux trifluorométhyle ou par des radicaux de formule B), ou un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, m, n, identiques ou différents représentent chacun O ou 1, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique. 2 Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle, R 1 représente un radical de formule A 1, R 2 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, R 3 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcényle de 2 à 6 atomes de carbone, R 5 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par des radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et, R 4, R 6, m et n, ont la même signification que dans la formule 1, selon la revendication 1, leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique. 3 Composés de formule I selon la revendication 1, répondant à la formule IA: C 3 H 7 (IA)Hc CH-R 6 Cl S N R 5 Y ar Z au\ dans laquelle, - Y et Z ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, R 5 représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, R 6 représente un radical phényle ou un radical pyridyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des radicaux alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, des radicaux hydroxy, des radicaux cyano, des radicaux nitro ou des radicaux trifluorométhyle), un radical imidazolyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique. 4 Le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(cyclopropyl pyrid-4-yl méthyl) N-propyl aminol thiazole, composé répondant à la formule 1, selon la revendication 1, et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique. 5 Le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(a-cyclopropyl benzyl) Npropyl aminol thiazole, composé répondant à la formule 1, selon la revendication 1, et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique. 6 Le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-dicyclopropyl méthyl) Npropyl aminol thiazole, composé répondant à la formule 1, selon la revendication 1, et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique. 7 Le 4-( 2,4-dichloro phényl) 5-méthyl 2-lN-(cyclopentyl cyclopropyl méthyl) N-propyl aminol thiazole, composé répondant à la formule 1, selon la revendication 1, et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique. 8 Procédé de préparation des composés de formule 1, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé alpha-bromé de formule I 11: R'2 Br (Il) R 1 O dans laquelle, R 1 a la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1 et R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, soit avec une thiourée de formule Iil: S R 3 C -N R,4 H 2 N \(CH 2)rll C -(CH 2)n-R 6 R 5 dans laquelle R 3, R 4, R 5, m et n, ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, et R'6 a la signification donnée pour R 6 dans la formule 1 I, selon la revendication 1, sauf dans le cas o R 6 contient des fonctions avec des atomes d'azote réactifs o R'6 désigne alors le radical correspondant à R 6 dans lequel un hydrogène de ladite fonction réactive a été remplacée par un groupe protecteur résistant à l'hydrolyse en milieu alcalin, pour former un composé de formule l': R 3 R'2 (CH 2)m - R 1 R 4 O C-(CH 2)n-R '6 R 5 (I ') dans laquelle, R 1, R 3, R 4, R 5 m et N ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, R'2 a la signification donnée pour la formule Il, et, R'6 a la signification donnée pour la formule I 11 soit avec une thiourée de formule IIIA: S H 2 N H C -N R 4 m(CH 2 m C (CH 2)n-R'6 (IIIA) R 5 dans laquelle R 4, R 5, m et N ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, et R'6 a la signification donnée pour la formule 111, pour former les composés de formule IV: H -N \(OH 2)m R'2 R 4 C (CH 2)n -R'6 R 5 (Iv) R 1 dans laquelle R 1, R 4, R 5, m et N ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, R'2 a la signification donnée pour la formule Il et R'6 a la signification donnée pour la formule III, que l'on fait réagir avec un halogénure de formule V: Hal-R 3 (M) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R 3 a la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, pour former le composé de formule 1 ', et ensuite, l'on soumet les composés de formule 1 ', dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène, * soit à l'action d'un halogène, pour former les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R 2 représente un atome d'halogène, * soit à l'action de chlorure d'oxalyle pour préparer les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R 2 représente un radical formyle, lesquels peuvent être soumis à une réduction pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R 2 représente un radical hydroxyméthyle, ou l'on soumet les composés de formule 1 ' dans laquelle R'6 représente un radical R 6 contenant des fonctions avec des atomes d'azote réactifs ayant un groupe protecteur, à une hydrolyse acide, pour obtenir les composés de formule 1, selon la revendication 1, dans laquelle R 6 représente un radical contenant une amine primaire ou secondaire, et le cas échéant les composés de formule 1 selon la revendication 1. sont ensuite séparés en leurs stéréoisomères et/ou salifiés par un acide organique ou minéral pour former les sels correspondants. 9 Utilisation des composés de formule 1, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement des maladies nécessitant une modulation de l'action du facteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF). Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base ou sous forme de sel avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, en association ou en mélange avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 11 Composés de formule IV: H N R 4 (CH 2)m C C-(CH 2 R'6 R 5 dans laquelle, R 1, R 4, R 5, m et N ont la même signification que pour la formule 1, selon la revendication 1, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, et R'6 a la signification donnée pour R 6 dans la formule 1, selon la revendication 1, sauf dans le cas o R 6 contient des fonctions avec des atomes d'azote réactifs o R'6 désigne alors le radical correspondant à R 6 dans lequel un hydrogène de ladite fonction réactive a été remplacée par un groupe protecteur résistant à l'hydrolyse en milieu alcalin. R'2 R 1 (IV)