FR 2689400 A1 19931008 FR 9204096 A 19920403 1 - La présente invention a pour objet un matériau pour prothèse osseuse biorésorbable contenant des particules de carbonate de calcium dispersées au sein d'une matrice polymère biorésorbable. On sait que certains polymères tels que les polyesters aliphatiques, et en particulier ceux qui sont dérivés des acides lactique et glycolique, ont été préconisés comme matériaux biorésorbables, par exemple en chirurgie, pour la réalisation de fils de suture ou de pièces d'ostéosynthèse (voir par exemple les brevets US 3 739 773 et 3 867 190, et les brevets FR 2.364 644 et 2 439 003), ou encore en pharmacologie pour la réalisation de système de libération contrôlée de principes actifs (voir par exemple le brevet FR-2 070 153) Ce sont des polymères synthétiques biorésorbables, c'est-à-dire qu'ils sont progressivement dégradés dans l'organisme et éliminés par les voies naturelles Leurs produits de dégradation, par exemple les acides lactique et glycolique, sont des métabolites normaux et sont donc parfaitement tolérés par le milieu vivant. Dans le brevet FR 2 460 657, on a décrit l'utilisation de carbonate de calcium, notamment sous la forme de pièces massives, dans la réalisation d'implants biodégradables utilisables comme pièces de prothèse osseuse De tels implants, réalisés par exemple à partir de squelettes de corail naturel, sont bien tolérés et leur dégradation progressive s'effectue au profit d'une repousse du tissu osseux. L'un des inconvénients des pièces de prothèse à base de carbonate de calcium est leur difficulté de mise en forme qui peut nécessiter des usinages délicats dans le cas de formes complexes. Par ailleurs, un inconvénient des polyesters d'hydroxyacides mentionnés ci-dessus est que leur vitesse de dégradation est difficile à contrôler Cette vitesse de dégradation est généralement trop lente dans le cas o les polymères sont à l'état cristallin, et est souvent trop rapide lorsque les polymères sont à l'état amorphe. En outre, on a découvert que la dégradation est plus rapide à l'intérieur du matériau polymère qu'en surface, ce qui peut fragiliser dangereusement la pièce de prothèse implantée. Dans le brevet FR 2 364 644, on avait décrit plus particulièrement l'utilisation de polymères cristallins avec introduction, dans le matériau polymère, d'une charge (phosphate de calcium) présente à raison de 0,5 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 5 % en poids, de façon à faciliter la résorption du polymère Le mécanisme suggéré était que la présence de la charge crée dans la masse polymère des microhétérogénéités facilitant l'attaque en certains points du matériau polymère et modifiant donc sa capacité de résorption Autrement dit, on considérait que les particules de la charge constituaient des points d'attaque préférentiels de la surface du polymère, avec constitution de microcavités favorables au développement de tissu osseux néoformé. On a maintenant découvert que, de façon surprenante, l'association de particules de carbonate de calcium aux polymères biodégradables mentionnés ci-dessus permet de diminuer la vitesse de résorption du polymère, contrairement à ce qui était observé, dans le cas d'une -2- charge à base de phosphate de calcium, dans le brevet FR 2 364 644. En outre, les propriétés de l'implant polymère, grâce à l'incorporation de particules de carbonate de calcium, sont notablement améliorées, comme cela est précisé dans la partie expérimentale ci-après. On a également découvert qu'il est généralement préférable d'utiliser, dans la réalisation de pièces de prothèse osseuse, des polymères amorphes. Le carbonate de calcium améliore les propriétés de l'implant, même lorsque le matériau polymère est un matériau cristallin. Grâce à l'association de quantités importantes de carbonate de calcium particulaire avec une matrice polymère, il est possible d'obtenir un matériau composite qui présente les mêmes avantages que les matériaux à base de carbonate de calcium, sans en présenter les inconvénients, c'est-à-dire la difficulté de réaliser des pièces de forme quelconque. La présente invention a donc pour objet un matériau pour prothèse osseuse biorésorbable, contenant des particules de carbonate de calcium dispersées au sein d'une matrice polymère, lesdites particules ayant des dimensions inférieures à 1 mm et représentant de 40 à 70 % du poids total, et ledit polymère étant un polymère biorésorbable. Les polymères utilisables selon l'invention sont bien entendu des polymères biocompatibles, c'est-à-dire implantables chez l'homme ou chez les animaux vertébrés sans provoquer sur l'organisme des effets secondaires inacceptables De tels polymères sont bien connus, de nombreux représentants ayant été décrits dans la littérature. Parmi les polymères utilisables, on citera en particulier les polymères dont les motifs sont dérivés d'hydroxyacides carboxyliques Ces polymères sont donc des polyesters, mais sont parfois désignés dans la présente demande par la dénomination "polymères d'hydroxyacides". Ces polymères peuvent être des homopolymères ou des copolymères. De préférence, on utilise des polymères amorphes. Parmi les polymères utilisables dans la réalisation du matériau selon l'invention, on citera plus particulièrement les poly(acides lactiques) provenant de la polymérisation de mélanges de L et de D-lactides en proportions telles que lesdits poly(acides lactiques) soient amorphes Ces polymères sont constitués d'un mélange de motifs dérivés des acides D et L-lactiques On peut utiliser notamment un poly(acide lactique) contenant de 20 à 80 %, et en particulier de 30 à 70 %, en motifs, de motifs D-lactiques On peut utiliser à particulier un poly(acide lactique) contenant en proportions égales des motifs dérivés des acides D et L-lactiques. Parmi les copolymères utilisables, on peut citer en particulier les copolymères constitués de motifs dérivés d'acides lactique et glycolique, et par exemple un copolymère contenant jusqu'à 50 %, en motifs, de motifs dérivés d'acide glycolique Avec plus de 50 % de motifs glycoliques, les copolymères sont difficiles à purifier car ils deviennent insolubles dans les solvants usuels. 3 - Lorsque la pièce de prothèse est destinée à remplacer des parties d'os subissant des contraintes relativement importantes, elle doit avoir des propriétés mécaniques suffisantes Il convient en général que le polymère ait une masse moléculaire moyenne suffisamment élevée, par exemple une masse moléculaire en poids au moins égale à 40000 environ, pour que le matériau de l'invention soit capable de supporter les contraintes mécaniques auxquelles il doit être soumis après implantation Le choix de la masse moléculaire peut donc être déterminé dans chaque cas par des expériences de routine. Lorsque la pièce de prothèse est une pièce de comblement ne subissant pas de contraintes mécaniques importantes, il est possible d'utiliser le matériau polymère sous la forme d'un produit pâteux qui peut être facilement mis en place en raison de son caractère modelable Le matériau pâteux peut être obtenu en utilisant des polymères amorphes de faible masse moléculaire moyenne, ou en utilisant un mélange de polymères amorphes de haute et faible masses moléculaires moyennes Par exemple, il est possible d'obtenir des polymères ou copolymères pâteux, notamment en mélangeant un poly(acide lactique) amorphe, de masse moléculaire moyenne élevée, par exemple supérieure à 20000, avec un poly(acide lactique) amorphe de masse moléculaire moyenne faible (en particulier inférieure à 10000, ou inférieure à 5000), ce dernier jouant le rôle de plastifiant La proportion de poly(acide lactique) de faible masse moléculaire pourra être en particulier une proportion suffisante pour que la température de transition vitreuse du mélange de polymères soit inférieure à une température prédéterminée, en particulier inférieure à 500 C, par exemple à 370 C En effet, la température de transition vitreuse diminue lorsque la proportion de polymère de faible masse moléculaire augmente. On peut régler la souplesse de la pâte, qui augmente avec la teneur en poly(acide lactique) de faible masse moléculaire Ici encore, la composition du mélange polymère peut donc être déterminée par de simples expériences de routine. Les polymères mentionnés ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues Certains d'entre-eux sont d'ailleurs des produits commerciaux Par exemple, pour préparer un poly(acide lactique) de masse moléculaire moyenne élevée, ou un copolymère lactique- glycolique, on peut opérer par ouverture de cycle du diester cyclique (lactide, glycolide) selon les méthodes usuelles Pour préparer un poly(acide lactique) de faible masse moléculaire, on peut opérer notamment par polycondensation de mélanges d'acides L- et D-lactiques, par exemple d'acide DL-lactique Des copolymères correspondants sont préparés de façon analogue. Les masses moléculaires des polymères utilisés selon l'invention peuvent être déterminées par exemple en solution, par chromatographie par perméation de gel, par comparaison avec des polymères étalons (par exemple polystyrène). Le matériau de l'invention peut contenir le carbonate de calcium sous forme cristalline (aragonite et/ou calcite) Le carbonate de calcium peut être obtenu à partir de tout matériau, naturel ou synthétique, poreux ou non poreux, contenant de la calcite ou de -4- l'aragonite. Parmi les matériaux à base d'aragonite, on citera notamment ceux constitués par du squelette de corail On peut utiliser par exemple du squelette de corail madréporaire tel que le Porites, le Pocillopora ou le Favites. On peut également utiliser les coquilles de certains mollusques ou bivalves, par exemple Pinctada margaritifera. Les matériaux à base de calcite peuvent être constitués notamment par des squelettes d'échinodermes, en particulier des squelettes d'oursins ou encore des épines d'oursins. Les squelettes de corail ou d'échinodermes peuvent être débités en tronçons puis soumis à un broyage et éventuellement à un tamisage pour obtenir des particules ayant les dimensions souhaitées Les particules peuvent ensuite être soumises à un traitement permettant d'éliminer les résidus organiques, par exemple par immersion dans une solution d'hypochlorite de sodium pendant 48 h et ensuite rincés à l'eau courante puis stérilisés, par exemple à la chaleur humide ( 120 'C, 30 min). Pour préparer le matériau de l'invention on peut opérer par mélange du polymère constituant la matrice, sous forme de poudre ou de pâte, avec la poudre de carbonate de calcium. On peut également opérer en ajoutant la poudre de carbonate de calcium dans une solution du polymère dans un solvant organique, après quoi on évapore le solvant sous agitation Le solvant (par exemple l'acétone) est ensuite évaporé progressivement sous agitation On peut ensuite éliminer le solvant résiduel dans une étuve à vide Le mélange solide obtenu peut être ensuite moulé par compression à une température au moins égale à la température de ramollissement du polymère. On peut également soumettre le mélange solide obtenu à un broyage, de façon à obtenir le matériau de l'invention sous forme de poudre La poudre obtenue, qui a par exemple des dimensions de particules de 50-500, m, peut ensuite être mise sous la forme désirée par moulage. Les pièces massives moulées peuvent en outre être usinées pour leur donner sensiblement la forme du fragment osseux qu'elles sont destinées à remplacer. Le matériau de l'invention peut être utilisé en chirurgie osseuse, y compris en chirurgie dentaire (par exemple pour la réalisation de racines dentaires artificielles). Le matériau de l'invention sous forme de poudre peut également être utilisé pour revêtir, par moulage, des pièces massives en matériau inerte, telles que la queue fémorale d'une prothèse de hanche, ce qui permet la fixation temporaire, par emmanchement à force, dans la cavité médullaire, puis favorise la fixation définitive par stimulation de la repousse osseuse au contact de l'implant Ce revêtement de prothèse permet de remplacer l'interface de ciment acrylique généralement utilisé, qui constitue la source majeure des descellements observés dans ce genre d'opération. -5- L'invention a également pour objet les pièces de prothèse osseuse constituées, totalement ou partiellement, à base du matériau de l'invention. L'invention a également pour objet l'utilisation de particules de carbonate de calcium dispersées au sein d'une matrice polymère, dans la préparation d'une pièce de prothèse osseuse, lesdites particules ayant des dimensions inférieures à 1 mm et ledit polymère étant un polymère biorésorbable, tel que défini ci-dessus. L'invention a en outre pour objet un procédé pour améliorer les propriétés des prothèses osseuses contenant un polymère biodégradable, par incorporation de carbonate de calcium dans une matrice dudit polymère, comme décrit ci-dessus. On peut bien entendu incorporer dans la matrice polymère d'autres ingrédients actifs usuels sous forme particulaire, par exemple des antibiotiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: Synthèse, purification et caractérisation de polymère Les poly(acides lactiques) sont désignés par la dénomination PLA X (X représentant le pourcentage des motifs dérivés de l'acide L-lactique). Les copolymères acide lactique/acide glycolique sont désignés par la dénomination PLA X GA Y, X représentant comme précédemment le pourcentage de motifs dérivés d'acide L-lactique et Y représentant le pourcentage des motifs dérivés d'acide glycolique, dans le mélange de monomères de départ La teneur de ces polymères en motifs dérivés d'acide D-lactique est donc ( 100-X-Y) Les pourcentages sont ici des pourcentages en motifs. Les polymères N O 1 et 2 sont commercialisés par la Société Phusis. On a préparé le polymère N 03 par ouverture de cycle du D,L-lactide ( 100 g) recristallisé dans l'acétone puis séché sous vide ( 450 C; 3 jours) La polymérisation est effectuée à 140 'C pendant 8 jours, en présence de 0,05 % en poids de poudre de zinc Le polymère brut obtenu est purifié par dissolution dans 500 ml d'acétone, puis précipitation par addition progressive d'éthanol Le polymère précipité est séché sous vide ( 40 'C; 8 jours). Les polymères commerciaux ont été soumis à une purification analogue. La caractérisation des polymères a été effectuée par chromatographie par perméation de gel (GPC) par comparaison avec des étalons de polystyrène, la phase mobile étant le dioxanne. On donne dans le tableau ( 1) les masses moléculaires des polymères préparés. 6- TABLEAU I Polymère no 1 2 3 Composition PLA 37,5 GA 25 PLA 50 PLA 50 Mp(x 10-3) 63 136 228 EXEMPLE 2: Elaboration de mélanges corail/polymère Le corail, sous forme de poudre, est celui commercialisé par la Société Inoteb sous la dénomination Biocoral (granulométrie: 300-450 gim). a) Mélange à l'air Dans 18 ml d'acétone, on ajoute 4 g du polymère N O l et on agite jusqu'à dissolution. On ajoute ensuite 6 g de poudre de corail En maintenant l'agitation, on évapore progressivement le solvant Le mélange est ensuite séché dans une étuve à vide à 40 'C pour éliminer le solvant résiduel. Le mélange a été moulé par compression de la manière suivante le moule est posé sur le plateau chauffant ( 150 'C) d'une presse Après 30 minutes, le moule, ayant atteint une température d'équilibre de 1320 C environ, on introduit le mélange dans le moule et chauffe pendant 10 minutes On applique ensuite une pression de 100 bars ( 107 Pa) puis on refroidit rapidement le moule par circulation d'eau froide pendant 10 minutes Après ouverture du moule froid, on obtient une plaque de 75 mm de diamètre et 1,2 mm d'épaisseur. De la même façon, on a préparé un cylindre ayant un diamètre de 14 mm et une hauteur de 9 mm. De façon analogue, on a préparé des plaques et cylindres avec les polymères N 02 et N 03 et une proportion de corail égale, comme précédemment, à 60 %. b) Mélange sous vide On mélange 2 g du polymère N 02 et 10 ml d'acétone dans un ballon relié à un évaporateur rotatif Lorsque le vide est établi, on verse 3 g de corail dans la solution Le ballon est laissé en rotation lente pour obtenir un mélange homogène tandis que le solvant est évaporé progressivement Le mélange est ensuite séché dans une étuve à vide à 400 C pendant 24 h. Avec ce mélange, on a préparé par moulage une plaque et un cylindre, comme précédemment. -7 - On constate que pour une même masse de polymère et de corail, le mélange préparé sous vide a un volume moindre que le mélange préparé à l'air L'explication de ce phénomère est que le corail utilisé ici comme source de carbonate de calcium est poreux. Dégradation in vitro Les plaques obtenues précédemment ont été découpées en petites éprouvettes de 12 mm x 12 mm environ Chaque éprouvette a été introduite dans un flacon rempli de 30 ml de tampon phosphate (p H = 7, 4) Les flacons sont placés dans une étuve à 370 C A chaque intervalle de temps, des éprouvettes sont prélevées, rincées, séchées et analysées. On a procédé notamment à la comparaison d'éprouvettes provenant d'une plaque réalisée comme précédemment avec le polymère N 03 seul (sans corail), et avec le polymère N 03 et le corail (mélange à 60 % en poids de corail) On a comparé des éprouvettes de même poids. Tout d'abord, il a été constaté par l'examen visuel que les éprouvettes de PLA 50 ont beaucoup gonflé et se sont déformées en cours de dégradation, alors que celles du mélange corail/PLA 50 ont conservé la même forme et les mêmes dimensions. Pour le PLA 50, le taux d'eau absorbée a augmenté très rapidement et a atteint une valeur de 176 % au bout de 10 semaines (gonflement des éprouvettes) Dans le cas du mélange corail IPLA 50, le taux de l'eau absorbée était plus important (environ 40 %) que pour le PLA 50 après une semaine de dégradation, mais ensuite le taux de l'eau absorbée n'a plus augmenté: il avait même tendance à décroître, pour atteindre moins de 30 % après 25 semaines. Pour le PLA 50, il n'y a pas eu de perte de masse détectable avant 10 semaines. Entre 10 et 17 semaines, une forte perte ( 73 %) a été observée Au-delà, les éprouvettes ont continué à perdre de la masse mais plus lentement Par contre, le cas du mélange corail/PLA 50 est très différent Après une semaine, une faible perte de 2 % est détectée Par la suite, la perte de masse n'a augmenté que très légèrement pour atteindre 3 ou 4 % au bout de 25 semaines. On a également étudié l'évolution de la concentration en acide L- lactique détecté dans le milieu de dégradation Cette évolution coïncide parfaitement avec celle de la perte de masse Avec le PLA 50, il N 'y a pas d'acide L-lactique détecté jusqu'à 10 semaines Entre 10 et 17 semaines, une forte augmentation de la concentration en acide Llactique a été observée. Au delà, cette augmentation de la concentration en acide lactique a été observée Au-delà cette augmentation s'est ralentie Pour le mélange PLA 50/corail, la concentration en acide lactique est environ 5 fois plus faible ( 17 semaines) et 10 fois plus faible ( 25 semaines) que dans le cas du PLA 50 seul. En conclusion, l'incorporation de corail ralentit la dégradation du polymère, et modifie les caractéristiques de cette dégradation. 8 - REVENDICATIONS 1 Matériau pour prothèse osseuse biorésorbable, contenant des particules de carbonate de calcium dispersées au sein d'une matrice polymère, lesdites particules ayant des dimensions inférieures à 1 mm et représentant de 40 à 70 % du poids total, et ledit polymère étant un polymère biorésorbable. 2 Matériau selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ladite matrice est en polymère amorphe. 3 Matériau selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que ladite matrice est réalisée en polymère d'hydroxyacide. 4 Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait que ledit polymère est un polymère d'acide lactique. Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait que ledit polymère est un poly(acide lactique) constitué d'un mélange de motifs dérivés des acides D et L-lactiques, les proportions de chacun des motifs D et L étant suffisantes pour que ledit poly(acide lactique) soit amorphe. 6 Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait que ledit poly(acide lactique) contient de 30 à 70 % de motifs D-lactiques. 7 Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait que ledit poly(acide lactique) contient en proportions égales des motifs dérivés des acides D et L-lactiques. 8 Matériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que ledit polymère est un copolymère. 9 Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait que ledit copolymère est un copolymère constitué de motifs dérivés d'acides lactiques et d'acide glycolique. Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait que ledit copolymère contient jusqu'à 50 %, en motifs, de motifs dérivés d'acide glycolique. 11 Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit polymère a une masse moléculaire moyenne suffisamment élevée pour que le matériau soit capable de supporter les contraintes mécaniques auxquelles il doit être soumis après implantation. 12 Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait que ledit polymère a une masse moléculaire moyenne en poids au moins égale à 40000 environ. 13 Matériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que ledit polymère a une masse moléculaire moyenne suffisamment faible pour que le matériau se présente sous la forme d'un solide pâteux à température inférieure à 500 C, et en particulier à 370 C. -9 - 14 Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait qu'il est constitué au moins en partie d'un polymère ayant une masse moléculaire moyenne en poids inférieure à 10000, et en particulier inférieure à 5000. Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il contient de 50 à 70 % en poids de carbonate de calcium. 16 Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit carbonate de calcium est sous forme de calcite ou d'aragonite. 17 Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que ledit carbonate de calcium est obtenu à partir de squelettes d'organisme marin à base de carbonate de calcium, ou de coquilles de mollusques ou de bivalves. 18 Matériau selon la revendication précédente, caractérisé par le fait que ledit carbonate de calcium est obtenu à partir de squelettes de corail, de squelettes ou épines d'oursins, ou de coquilles de Pinctada margaritifera. 19 Matériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme d'une poudre moulable ou sous la forme d'une pièce massive moulée. Utilisation de particules de carbonate de calcium dispersées au sein d'une matrice polymère, dans la préparation d'une pièce de prothèse osseuse, lesdites particules ayant des dimensions inférieures à 1 mm, et ledit polymère étant un polymère biorésorbable. 21 Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée par le fait que ledit matériau est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 2 à 19.