FR 2697520 A1 19940506 FR 9312928 A 19931029 DERIVES DE BENZlElINDENE La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés pharmaceutiquement actifs de benzlelindène, un procédé pour la préparation de ces dérivés, des compositions pharmaceuti- ques les comprenant ainsi que l'utilisation desdits dérivés de benzlelindène pour le traitement de certaines maladies et notamment pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de telles maladies. Selon un mode de réalisation de la présente invention, celle-ci a pour objet de nouveaux dérivés de benzlelindène présentant la formule: O o NN0-A (), R dans laquelle: A représente un groupe de formule alk-NR 1 R 2 avec alk repré- sentant un groupe alkylène en C 2 à C 7, portant éventuelle- ment un substituant hydroxy; R 1 et R 2 sont indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle en C 1-C 7, alkényle en C 2-C 7, alkynyle en C 2-C 7, mono(C 1-C 7)alkylamino(C 1 C 7)- alkyle, di(C 1 C 7)alkylamino(Cl C 7)alkyle ou cycloalkyle en o e 30C 3Cl; ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un cycle comprenant de 4 à 7 atomes, dont éventuellement un atome d'oxygène ou un atome d'azote supplémentaire, ce dernier pouvant porter un substituant phényle, benzyle, pyridyle, pyrimidinyle ou aikyle en C 1 à C 3, lesquels substituants peuvent, à leur tour, porter un substituant hydroxy, méthoxy, halogène, ou halophényle, ou R 1 et R ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe phtalimido; ou encore A représente un groupe pyrimidino, 2,3- époxypropyle ou un groupe de formule -C(O)NHR, dans laquelle: R 3 est un radical alkyle en C 1 à C 7, alkényle en C 2 à 1 7,2 C 7 ou cycloalkyle en C 3 à C 8; et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C à C 7; ainsi que les stéréoisomères et les isomères optiquement actifs et leurs possibles mélanges, les sels d'addition d'a- cide et les dérivés d'ammonium quaternaires de ces composés. Selon un mode de réalisation la présente invention a notamment pour objet le 3-l 3-(cyclopropylamino)-2-hydroxy- propoxyiminol-2,3-dihydro-l H-benzlelindène, les sels d'ad- dition d'acide et dérivés d'ammonium quaternaire en dérivant. Les composés conformes à la présente invention possedent des effets tranquillo-sédatifs, anticonvulsifs, analgésiques, anti-angine, anesthésiques locaux et anti-inflammatoires. Par le terme "radical alkyle" utilisé dans cette descrip- tion, on entend tous les radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaînes linéaires ou ramifiés, portant le nombre donné d'atomes de carbone, par exemple radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, nbutyle, tertiobutyle, etc. Par le terme "radical alkényle", on entend des radicaux alkényles à chaîne linéaire ou ramifiée, comportant un même nombre d'atomes de carbone, c'est-à-dire les radicaux vinyle, allyle, 2méthylallyle, 1-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 2-hexenyle, etc. Par le terme "radical alkynyle", on entend des radicaux hydrocarbonés aliphatiques à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant au moins une triple liaison (par exemple propargy- le, etc). Par le terme "cycloalkyle en C 3 à C 7 ",' on entend les radicaux cycloalkyles tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. En tant que "cycle comprenant de 4 à 7 atomes", on en- tend les cycles hétérocycliques totalement ou partiellement saturés ou aromatiques qui contiennent en tant qu'hétéroato- mes un atome d'azote et éventuellement un atome d'oxygène ou encore un atome d'azote supplémentaire, par exemple pipéridy- le, morpholinyle, pipérazinyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, imidazolinyle, pyrrolidinyle, etc) et ces der- niers hétéroatomes pouvant porter un substituant phényle, benzyle, pyridyle, pyrimidinyle ou un radical alkyle en C 1 à C 3, lesquels substituants peuvent, à leur tour, porter un groupe hydroxy ou méthoxy ou un atome d'halogène. Par le terme "atome d'halogène", on entend bien entendu les quatre atomes d'halogène (fluor, chlore, brome et iode). Les composés de l'état de la technique les plus proches structurellement présentent des effets antiviraux ou anti- inflammatoires lI 1 Farmaco -Ed Sc 30, 568-580 ( 1975); Arch Pharm (Weinheim) 316, 309-315 ( 1983)l. Selon un autre mode de réalisation de la présente inven- tion, celle-ci a pour objet un procédé de préparation de dérivés de benzlelindène de formule: Oo RN-O-A R), de ses stéréoisomères et isomères optiquement actifs ainsi que leurs mélanges et les sels d'addition d'acide et dérivés d'ammonium quaternaire de ces composés, lequel procédé com- prend: a) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule: ooG II), dans laquelle: Q représente un groupe de formule =N-OH; et R est tel que décrit ci-dessus; avec un composé halo de formule: L-CH 2-CH-CH 2-R (IV) 2 4 2 R dans laquelle: L est un atome d'halogène; et R 4 et R 5 ensemble forment un atome d'oxygène, en présence d'un agent de condensation basique, afin d'obtenir un composé de formule (I), dans laquelle A est un radical 2,3-époxypropyle; ou b) pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe de formule alk- NR 1 R, o alk, R 1 et R sont tels que mentionnés ci-dessus, b 1) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un radical de formule =N-OH; et R est tel qu'indiqué ci- dessus, ou des sels d'addition d'acide de ce dérivé avec un composé halo de formule: R 1 L-alk-N (III) R 2 dans laquelle: alk, R 1 et R 2 sont tels qu'indiqués ci-dessus; et L est un atome d'halogène, ou avec un sel d'addition d'acide en dérivant en pré- sence d'un agent de condensation basique; ou b 2) la réaction d'un composé de formule (I) dans la- quelle A est un radical 2,3-époxypropyle, avec une amine de formule: Ri R 6 -N (V) R 2 dans laquelle: R 1 et R sont tels qu'indiqués ci- dessus; et R 6 est un atome d'hydrogène; ou b 3) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un atome d'oxygène ou de soufre; et R est tel qu'indiqué ci- dessus, avec un composé de formule (III) dans laquelle alk, R et R sont tels qu'indiqués ci-dessus, et L un radical de formule H 2 N-O- ou avec un sel d'addition d'acide en dérivant, en présence d'un agent de condensation basique; ou c) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q représente un radical de formule =N-OH; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, avec une halopy- rimidine de formule: H Ig NON (VII), dans laquelle: Hlg représente un halogène en présence d'un agent de condensation basique afin d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est un radical pyrimidino; ou d) la réaction de dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un radical de formule =N-OH; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, avec un isocyanate de formule: R NCO (VI) dans laquelle R 3 est tel qu'indiqué ci-dessus; afin d'obtenir un composé de formule (I) dans la- quelle A est un radical de formule -C(O)NHR 3, et, le cas échéant, la conversion d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutique- ment acceptable ou encore la libération d'une base' libre de formule (I) d'un sel de ce composé et/ou la séparation des stéréoisomères et/ou isomères optiquement actifs. Selon une variante a) du procédé de l'invention, les composés de formule (I) contenant un radical 2,3-époxypropyle à la place de A sont préparés par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle Q est un radical de formule =N-OH avec un composé de formule (IV) dans laquelle R représente un atome d'halogène, et R 4 et R 5 forment ensemble un atome d'oxy- gène La réaction est mise en oeuvre en présence d'un agent de condensation basique A cette fin, on utilisera de préfé- rence un hydrure d'un métal alcalin ou un amide d'un métal alcalin Il est préférable d'employer des composés de sodium convenables, mais l'hydrure de potassium ou l'amide de potas- sium peuvent également être utilisés La réaction est mise en oeuvre dans un solvant aprotique inerte et de préférence dans un solvant aprotique dipolaire ou aprotique apolaire tel que diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, acétonitrile, acétone, benzène ou leurs homologues, ou des mélanges de tels sol- vants La température de réaction peut varier entre OC et 'C, mais il est préférable de mettre en oeuvre la réaction à une température comprise entre 40 'C et 50 'C. Selon une variante bl) du procédé de l'invention, les composés de formule (I) contenant un groupe de formule alk- NR R à la place de A peuvent être préparés A ce titre, conformément à la variante b 1), un dérivé benzlelindène de formule (II), dans laquelle Q représente un groupe de formule =N-OH réagit avec un composé halo de formule (III) ou avec un sel d'addition d'acide en dérivant, en présence d'un agent de condensation basique En tant qu'agents de condensation ba- sique, peuvent être employés l'hydrure de métal alcalin, l'amide de métal alcalin, l'hydroxyde de métal alcalin ou leurs mélanges Si un hydrure de métal alcalin ou une amide de métal alcalin sont employés, la réaction est réalisée dans un solvant aprotique, de préférence un solvant aprotique apolaire ou aprotique bipolaire (par exemple diméthylformami- de, diméthylsulfoxyde, acétonitrile, acétone, benzène ou leurs homologues, ou le mélange de tels solvants) Si on utilise en tant qu'agent de condensation basique, un hydro-5 xyde de métal alcalin, la réaction est effectuée dans un solvant aprotique dipolaire ou protique, de préférence dans l'eau, un alcool aliphatique, du diméthylformamide, du dimé- thylsulfoxyde ou leurs mélanges La température de réaction peut être comprise entre 00 C et 1200 C et il est préférable que la réaction soit mise en oeuvre entre 400 C et 500 C. Selon la variante b 2) du procédé de l'invention, un composé (I) contenant un radical 2,3-époxypropyle à la place de A réagit avec une amine de formule (V) La réaction est en général mise en oeuvre dans un solvant protique, de préfé-15 rence un alcool aliphatique, à une température comprise entre OC et 1200 C, mais elle peut être réalisée sans emploi de solvant Dans ce dernier cas, la réaction est mise en oeuvre dans un récipient clos, à température élevée, de préférence de l'ordre de 50 C à 1000 C Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être isolés du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi, c'est-à-dire que le solvant peut être éliminé par distillation et le résidu cristallisé est soumis à une distillation fractionnée sous vide. Selon une variante b 3) du procédé de l'invention, un composé de formule (II) contenant de l'oxygène ou du soufre à la place de Q est mis à réagir avec le composé de formule (III) dans laquelle L représente un groupe de formule H 2 N-0 ou avec un sel d'addition d'acide en dérivant, en présence d'un agent de condensation basique En tant qu'agent de con- densation basique, peut être employée une base organique (par exemple pyridine, pipéridine ou morpholine) La réaction est mise en oeuvre dans un solvant aprotique dipolaire ou pro- tique En tant que solvant protique, on utilisera de préfé- rence des alcools aliphatiques, tels que du solvant aprotique dipolaire, de préférence diméthylformamide ou diméthylacéta- mide La réaction est mise en oeuvre à une température com- prise entre 00 C et 1200 C, de préférence entre 700 C et 1000 C. Le composé ainsi obtenu de formule (I) est isolé du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi, c'est-à-dire par évaporation du solvant. Selon la variante c) du procédé de l'invention, les composés de formule (I) contenant un groupe pyramidino à la place de A sont préparés par réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle Q est un radical de formule =N-OH avec une halopyrimidine de formule (VII) La réaction est mise en oeuvre en présence d'un agent de condensation basique A cette fin, on utilisera de préférence un amide-de métal alca- lin ou un hydrure de métal alcalin La réaction est effectuée dans un solvant inerte, par exemple dans l'éther, (tel que tétrahydrofurane ou dibutyléther), le benzène ou un de ses homologues La température de réaction peut varier entre 30 OC et 1400 C, mais il est préférable de mettre en oeuvre la-réac- tion entre 500 C et 1000 C. Selon une variante d) du procédé de l'invention, les composés de formule (I) contenant un groupe de formule C(O)NHR à la place de A sont préparés par réaction d'un dérivé de benzlelindène de formule (II), dans laquelle Q représente un groupe de formule =N-OH avec un isocyanate de formule (VI) La réaction est effectuée dans un solvant apro- tique apolaire, de préférence dans le benzène ou un de ses homologues, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme ou un de ses mélanges La température réaction- nelle peut varier entre O C et 800 C, mais il est préférable de mettre en oeuvre la réaction entre 150 C et 300 C Les com- posés ainsi obtenus de formule ( 1) peuvent être isolés du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi, c'est-à- dire par évaporation du solvant. Selon un autre mode de réalisation la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant en tant que substance active, au moins un composé de formule (I), dans laquelle A et R sont tels que définis dans la reven- dication 1, ou un sel d'addition d'acide et/ou dérivé d'ammo- nium quaternaire pharmaceutiquement acceptable en dérivant, en association avec des supports pharmaceutiques liquides ou solides inertes convenables. Selon un autre mode de réalisation la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'une telle composition pharmaceutique, qui consiste à additionner un composé de formule (I), ou un sel d'addition d'acide et/ou dérivé d'ammonium quaternaire en dérivant, avec des supports liquides ou solides inertes. Selon un autre mode de réalisation la présente invention a pour objet l'utilisation de compositions de formule (I) ou de sels et/ou dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable en dérivant pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant une activité tranquillo-sédative, anticonvulsive et anti-angine. Les dérivés benzlelindène de formule (II) contenant un radical de formule =N-OH à la place de Q utilisés en tant que substances de départ pour le procédé selon la présente inven- tion peuvent être préparés par des méthodes décrites dans J. Chem Soc 1952, 3605-3607 ou ibid 1958, 2437-2440 Les dérivés benzlelindène de formule (II) contenant de l'oxygène ou du soufre à la place de Q peuvent être préparés comme cela est décrit dans J Chem Soc 1958, 10800-4. Les composés de formule (III) peuvent être préparés par exemple selon la méthode décrite dans la demande de brevet hongroise N 0201 324 ou dans J Pharm Sci 58, 138-141 ( 1969. Les amines de formule (V), les isocyanates de formule (VI) et les halopyrimidines de formule (VII) sont des pro- duits du commerce qui peuvent être préparés par des méthodes connues en soi. Les composés de formule (I) selon la présente invention présentent des effets tranquillo-sédatifs, anticonvulsifs, analgésiques, anti-angine, anesthésiques locaux et anti- inflammatoires intéressants En même temps, ils ne sont que faiblement toxiques. L'activité biologique des nouveaux composés selon la présente invention est montrée par les tests suivants: I Toxicité aiguë Des souris appartenant à la souche NMRI (poids corporel -25 g, tant mâles que femelles) sont utilisées à raison de 6 à 10 animaux pour chaque dose Le composé testé est admi- nistré par voie orale dans une proportion de 20 ml/kg La dose maximum appliquée est de 1000 mg/kg Après le traite- ment, on observe les animaux pendant une période dé 7 jours. Les souris sont maintenues dans une cage de plastique à tem- pérature ambiante Les animaux reçoivent de l'eau du robinet et de la nourriture classique pour souris ad libitum Les données relatives à la toxicité sont déterminées à l'aide de la méthode de Litchfield et Wilcoxon lLitchfield J T, Wilcoxon F W: J Pharmacol Exp Ther, 96, 99 ( 1949)l Les résultats sont résumés dans le tableau 1 suivant. Tableau 1 Toxicité aiguë chez la souris Exemple LD 50 Exemple LD 50 n (mg/kg) n (mg/kg) 4 600 8 > 1000 7 700 22 > 1000 3 640 9 320 11 > 1000 18 > 1000 1 820 19 > 1000 12 > 1000 17 660 Chlorpromazine 315 Thioridazine entre 360 et 685 * Chlordiazepoxyde 650 Meprobamate 1350 * données indiquées dans la littérature. II Effet tranquillo-sédatif L'effet potentiateur de la narcose due à l'hexobarbital est examiné sur la souris Des groupes consistant en six animaux sont utilisés pour chaque dose Les animaux sont traités par voie orale avec le composé testé, après quoi, on35 les fait dormir pendant 1 heure par administration de mg/kg par voie intraveineuse d'hexobarbital tant pour les animaux du test que les animaux témoins Les animaux qui présentent une durée de sommeil supérieure à 2,5 fois celle du groupe témoin sont considérés comme présentant une réac- tion positive Les valeurs ED 50 sont calculées à partir des données ainsi transformées lKaergaard Nielsen C et al, Arch Int Pharmacodyn 2, 170 ( 1967)l Les résultats sont5 présentés dans le tableau 2. Tableau 2 Narcose due à l'hexobarbital chez les souris L'activité inhibitrice de la motilité spontanée est examinée selon la méthode de Borsy et al Les groupes consis- tant en trois souris chacun sont traités par voie orale à20 différentes doses de composés à tester, puis les animaux d'essai sont placés dans un appareillage de Dews Dans cet appareillage, le nombre d'interruption du rayonnement infra- rouge en 30 minutes est compté A partir de ces données, les doses d'inhibition à 50 % (ID 50) sont déterminées à l'aide25 d'une ligne de régression lBorsy J, Csànyi, E, Làzà, I: Arch Int Pharmacodyn 124, 1 ( 1960)l Les données sont consignées dans le tableau 3. Tableau 3 Activité inhibitrice de la motilité Composé testé ID 50 (exemple n ) (mg/kg) 12 environ 100 19 43 17 6 Meprobamate 232 Le composé de l'exemple 17, le composé le plus actif du groupe structurel, est examiné-en détail pour ce qui concerne Composé testé ED 50 (mg/kg) (exemple n ) (effet observé à la dose donnée) 1 200 ( 100 %) 12 200 ( 83 %) 8 100 ( 67 %) 19 67 17 11 Meprobamate 260 les effets tranquillisants et sédatifs afin d'établir si une activité thérapeutique humaine éventuelle du composé sera du type anxiolytique ou antipsychotique. II A Effets antipsychotiques - L'effet antipsychotique (neuroleptique) est déterminé par inhibition du réflexe d'évitement conditionné appris Des rats Wistar mâles ont été utilisés pour cette étude, pesant de 120 à 150 g au commencement de l'enseignement Une cage navette est utilisée en tant qu'appareillage expérimental. Elle est formée de deux parties de 24 x 24,5 x 23 cm chacune, séparées par une paroi et comportant une ouverture de 6 x 9 cm En réponse à un stimulus d'avertissement convenable afin d'éviter le stimulus de punition (inconditionné), les animaux contenus dans la boîte passent par la porte pour passer d'une des parties à l'autre des parties L'avertisse- ment, c'est-à-dire le stimulus conditionné (CS), une lumière blanche ( 1 Hz) s'allumant pendant 5 secondes est appliquée à la place o se trouve l'animal Le stimulus non conditionné (US) sous forme d'un choc électrique d'une intensité de 0,6 m A est appliqué de-façon statistique aux pattes durant les dernières 5 secondes du stimulus conditionné Le mouve- ment des animaux durant le stimulus conditionné (CS) et le stimulus non conditionné (US) pour passer d'une partie de la boîte à l'autre est défini en tant que réponse d'échappement et d'évitement, respectivement Les deux réponses interrompent le stimulus réel et stoppent l'essai Le temps qui se passe jusqu'au prochain essai (intervalle intéressé ITI) est de 15 secondes Quoique l'on mette en oeuvre qu'un essai quotidien- nement, les test ont consisté en 80 essais L'efficacement de l'enseignement est exprimée en tant que pourcentage de succès de l'évitement total L'effet des médicaments neuroleptiques est examiné chez les animaux qui ont des réflexes condition- nés stabilisés et dont l'efficacité d'apprentissage est d'en- viron 75 % La dose est déterminée une fois par semaine, une heure avant la mesure effectuée dans la boîte navette Pour calculer l'effet neuroleptique (dose d'inhibition de 50 %, ID 50), les résultats obtenus après le traitement sont com- parés avec ceux obtenus les jours précédents (témoins). Le syndrome extrapyramidal, l'effet secondaire le plus important limitant l'utilisation de médicament neuroleptique chez l'homme peut être produit chez les animaux testés sous la forme de catalepsie D'autres expériences menées sur des5 rats Wistar de 150 à 160 g ont été mises en oeuvre selon la méthode Morpurgo La catalepsie, apparaissant 60 minutes après l'administration de la dose, est réalisée de la façon suivante Les deux pattes de chaque animal sont mises pendant 10 secondes sur un bouchon de caoutchouc ayant une hauteur de 3 cm, puis pendant 10 secondes supplémentaires sur un même bouchon de 9 cm de hauteur Des scores de 0,5 et 1 par patte (au total un maximum de 3 scores) sont donnés si les animaux manquent de retourner leurs pattes dans les dix secondes des bouchons supérieur et inférieur respectivement Le procédé15 est répété toute les 30 minutes durant 4 heures, ce qui con- duit à des scores proportionnels au degré de la catalepsie. Les résultats sont utilisés pour calculer la dose efficace minimum lMED, la dose inférieure étant une opération statis- tiquement significative, cf Morpurgo, C: Arch Int.20 Pharmacodyn, 137, 87 ( 1962)l Les données ainsi obtenues sont résumées dans le tableau 4. Tableau 4 Effet antipsvchotiaue chez le rat * MED Catalepsie Réflexe conditionné ID 50: A partir des données du tableau précité, on peut voir que le composé de l'exemple 17 a une action supérieure à celle de la thioridazine et inférieure à la chlorpromazine sous l'angle de l'effet antipsychotique et qu'il est supé- rieur aux deux substances de référence relativement à la dose Composé testé Réflexe Catalepsie Indice de (ex N 0) conditionné lMED (mg/kg)l thérapie* ID 50 (mg/kg) 17 26,3 100 3,8 Chlorpromazine 13,2 20 1,5 Thioridazine 108 80 0,7 requise pour ce qui concerne les effets principaux et secon- daires correspondants Par conséquent, une sécurité plus grande peut être obtenue pour des patients traités à l'aide du composé de l'exemple 17. II B Effet anxiolytique L'effet anxiolytique est testé par emploi de la méthode de Vogel et al Des rats Wistar mâles pesant de 160 à 180 g sont maintenus sans alimentation ni boisson durant 24 heures et 48 heures respectivement Les substances de test et de support sont administrées par voie intrapéritonéale deux heures avant le test On fournit aux animaux se trouvant dans la chambre expérimentale de l'eau à l'aide d'un tube qui leur a été introduit Après chaque vingtième lapement des animaux consommant de l'eau, le dispositif émet un choc électrique ayant une intensité de 2 m A par le tube d'alimentation en eau Durant 5 minutes, les chocs tolérés par les animaux afin d'étancher leur soif sont comptés L'effet du traitement est exprimé en tant que pourcentage d'augmentation des chocs tolérés La dose efficace minimum (MED) est déterminée pour chaque composé testé lVogel J R, Beer, B Clody, D E: Psychopharmacologie (Berl) 21, 1 ( 1971)l Les données ainsi obtenues sont résumées dans le tableau 5. Tableau 5 Effet anxiolytique sur le rat Composé testé MED (exemple n') (mg/kg) 17 0,1 Chlordiazepoxyde 2,5 Meprobamate 25 A partir des résultats donnés dans le tableau ci-dessus, on constate que le composé de l'exemple 17 a une action supé- rieure à celle des substances de référence en ce qui concerne l'ordre de grandeur. Ainsi, on peut constater que le composé de l'exemple 17 présente, lorsqu'il est administré en doses plus élevées, une action neuroleptique alors que l'emploi de plus faibles doses donne lieu à un caractère anxiolytique. III Effets anticonvulsifs Le test d'inhibition du spasme dû au penétrazole est effectué selon la méthode modifiée de Benziger et Hane. Des groupes de souris, formés chacun de six animaux, appartenant à la souche NMRI (poids 20 à 25 g) sont traités par voie orale à l'aide du composé à tester et du véhicule sans agent actif respectivement Une heure après le traite- ment, on administre par voie intrapéritonéale une dose de mg/kg de pentétrazole à chaque animal et le spasme to- nique de l'extenseur du poumon inférieur est consigné lBenziger R, Hane D: Arch Int Pharmacodyn, 167, 245 ( 1967)l. L'inhibition du spasme à la nicotine et la létalité sont examinés sur les souris selon la méthode de Stone Une heure après le traitement oral, une dose de 1,4 mg/kg de nicotine est injectée par voie intraveineuse et le spasme développé ainsi que la létalité obtenus en une heure sont consignés tant pour les groupes témoins que pour les groupes testés. lStone, C C, Mecklengurg, K L, Torchiana M L: Arch Int. Pharmacodyn, 117, 419 ( 1958)l - Les valeurs ED 50 sont déterminées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon Les résultats sont consignés dans le tableau 6. Tableau 6 Activité anticonvulsive chez la souris Composé testé Inhibition du Inhibition du (exemple n ) spasme spasme de de pentétrazole, nicotine ED 50 ED 50 (mg/kg) (mg/kg) 4 4 3 96 29 il 84 - 12 30 Triméthadione 400 - Trihexylphénidyle 20 IV Effets analgésiques Le test est effectué sur des souris dont le poids est de à 25 g, appartenant à la souche NMRI, selon la méthode Newbould 0,75 % d'acide acétique sont administrés aux animaux selon un volume de 20 ml/kg une heure après le traitement à l'aide du composé testé et des véhicules respectivement Les réactions de "tremblements caractéristiques" sont comptées pendant une période de 5 minutes en partant de la cinquième minute après le challenge Le nombre de frémissements est observé tant pour les animaux traités que pour les animaux du groupe témoin Chaque groupe d'animaux est formé d'au moins souris Les doses d'inhibition à 50 % (ID 50) sont détermi- nées à l'aide d'une ligne de régression lNewbould, B B: Brit J Pharmacol, 35, 487 ( 1969)l Les résultats sont consignés dans le tableau 7. Tableau 7 Effet analgésique sur les souris V Effets anti-angine Le test est effectuésur des rats mâles pesant de 180 à 220 g Les animaux sont narcotisés à l'aide de chloralose- uréthane L'ECG est enregistré à l'aide d'électrodes aiguilles selon le fonctionnement standard II L'effet antianginal est testé selon la méthode de Nieschultz. L'insuffisance coronarienne expérimentale est induite par l'administration de glanduitrine ( 4 NE/kg i v) L'importance de l'onde T avant et après l'administration de glanduitrine35 est mesurée dans le groupe traité et dans le groupe témoin lNieschultz, E, Poepndiker, K, Hoffmann, I: Arzneime -Forsch, 5, 680 ( 1955)l Les résultats sont consignés dans le tableau 8. Composé testé ID 50 (exemple n ) (mg/kg) 19 65 17 14 Acide acétylsalicylique 261 Paracétamol '421 Tableau 8 Effet anti-angine chez le rat Composé testé Inhibition pour une ED 50 (exemple n ) dose de 2 mg/kg (mg/kg) 4 100 % 0,19 1 il 54 % *12 56 % 8 56 % 22 59 % 18 59 % 17 50 % Prénylamine 41 % 6,6 VI Effets analgésiques locaux Le test est effectué selon la méthode de Truant d'Amato. 0,2 ml du matériau testé sont injectés autour du nerf scia- tique au milieu du fémur à l'aide d'une aiguille de 1 cm de long Le critère de l'effet analgésique est le manque de20 contrôle moteur des muscles du pied La durée de l'effet consigné est la concentration efficace à 50 % (EC 50) calculée sur la base de la courbe dose-effet La lidocaïne est uti- lisée en tant que substance standard lTruant d'Amato, A P, Wielding, S: Acta Chir Scand, 116, 351 ( 1958)l Les ré-25 sultats sont consignés dans le tableau 9. Tableau 9 Effet d'analgésie locale Composé testé EC 50 (exemple n ) (%) 4 0,18 7 0,20 9 0,20 Lidocaïne 0,19 VII Effets anti-inflammatoires L'effet anti-inflammatoire est déterminé sur des rats Wistar pesant 150 à 180 g selon la méthode de Winter et al. On injecte par voie sous- cutanée dans la région plantaire de l'une des pattes arrière 0,1 ml d'une suspension à 1 % carra- gène Les animaux sont amenés à jeûner pendant 12 heures puis reçoivent de l'eau ad libitum Une heure avant le traitement à l'aide du composé testé, les rats sont hydratés par voie orale par 30 ml/kg d'eau du robinet Les composés testés et le véhicule sont administrés per os en un volume de 10 ml/kg, puis une heure après, on applique le carragène Le volume de la patte traitée est mesurée par pletysmomètre au mercure avant l'injection puis 3 heures après l'injection, de façon que le déplacement du liquide provenant de l'altération du volume soit indiqué sur une échelle millimètrée Une dose conduisant à une inhibition de 30 % (ID 30) est déterminée à l'aide d'une ligne de régression lWinter, C A, Risley, E A, Nuss, G W: Proc Soc Exp Biol Med, 111, 544 ( 1962)l Les résultats sont résumés dans le tableau 10. Tableau 10 Effet anti-inflammatoire chez le rat Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant en tant qu'ingrédient actif au moins un composé de formule (I) ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et/ou d'ammonium quaternaire en dérivant, en association avec un support pharmaceutique liquide ou solide inerte convena-35 ble. Les compositions pharmaceutiques de la présente inven- tion peuvent être préparées par des méthodes connues en soi Composé testé ID 30 (exemple N 0) (mg/kg) 17 40 Acide acétylsalicylique 62 Paracétamol 195 par mélange de l'ingrédient actif avec des diluants ou sup- ports liquides ou solides, inertes convenables et mise sous forme galénique. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet l'utilisation des composés de formule (I), de sels pharmaceutiquement acceptables et/ou de dérivés d'ammo- nium quaternaire en dérivant pour la préparation de composi- tions pharmaceutiques présentant des effets tranquillo- sédatifs, anticonsulvifs et anti-angine particuliers. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de traitement tranquillo-sédatif, anticonvulsif ou anti-angine qui consiste à administrer au patient une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et/ou d'un dérivé d'ammonium quaternaire en dérivant. D'autres buts et avantages de la présente invention sont donnés à partir des exemples suivants à titre non limitatif. EXEMPLE 1 3-l 2-(N,N-diméthylamino)-éthoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène Une 2,3-dihydro-l H-benzlelindèn-3-one oxime ( 19,72 g, 0, 1 mole) est convertie en un sel dans une solution aqueuse saturée ( 30 à 40 %) d'un hydroxyde alcalin (hydroxyde de so- dium et/ou hydroxyde de potassium) en présence de sulfoxyde de diméthyle, et le sel ainsi obtenu est amené à réagir avec du chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyléthylamine ( 15,85 g, 0,11 mole) à une température de 40 à 50 C L'agitation se poursuit jusqu'à ce que l'oxime de départ ne puisse être détectée dans le mélange réactionnel par chromatographie en couche mince (Kieselgel 60 F 254, éluant éthanol/hydroxyde d'ammonium = 9 1) Le mélange réactionnel est alors versé dans 600 g d'eau et de glace et le produit subit une extrac- tion avec 400 cm de benzène; la phase organique recueillie est lavée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le produit ainsi obtenu est purifié par extraction à l'aide de n-hexane. Rendement: 19,3 g ( 70,9 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 237-241 C. Analyse du produit présentant la formule C 17 H 21 Cl N 2 O ( 304,83): calculée: C% = 66,98, H% = 6,94, C% = 11,63, N% = 9,19; trouvée: C% = 66,81, H% = 6,92, C% = 11,56, N% = 9,20. UV: X = 242 nm (E = 33922) max 250 nm (E = 44506) 260 nm (E = 39153) EXEMPLE 2 3-l 3-(N,N-diméthylamino)-propoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine,,on utilise le chlorhydrate de 3-chloro-N,N-di- méthylpropylamine ( 17,4 g, 0,11 mole). Rendement: 22,42 g ( 74,9 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 226-228 C. Analyse du produit présentant la formule C 18 H 23 Cl N 20 ( 318,84): calculée: C% = 67,80, H% = 7,27, C% = 11,12, N% = 8,78; trouvée: C% = 67,69, H% = 7,14, C% = 11,15, N% = 8,73. UV: X = 253 nm (E = 43799) max 262 nm (E = 38229) EXEMPLE 3 3-l 2-(N,N-diméthylamino)-éthoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le chlorhydrate de 2-chloro-N,N-di- éthyléthylamine ( 18,93 g, 0,11 mole). Rendement: 23,21 g ( 78,3 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 207-211 C. Analyse du produit présentant la formule C 19 H 25 Cl N 2 O ( 332,87): calculée: C% = 68,55, H% = 7,57, C% = 10,65, N% = 8,42; trouvée: C% = 68,43, H% = 7,65, C% = 10,73, N% = 8,35. UV: k =ax 242 nm (E = 33124) max 254 nm (E = 48731) 262 nm (E = 38844) EXEMPLE 4 3-l 2-(N-l-méthyléthyl-2-propylamino)-éthoxyiminol-2,3-dihydro- l H-benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le chlorhydrate de N-( 2-chloroéthyl)- N-( 1-méthyléthyl)-2-propaneamine ( 22,02 g, 0,11 mole). Rendement: 24,82 g ( 76,5 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 190-197 C. Analyse du produit présentant la formule C 21 H 29 Cl N 20 ( 360,92): calculée: C% = 69,88, H% = 8,10, C% = 9,82, N% = 7,76; trouvée: C% = 69,72, H% = 8,24, C% = 10,06, N% = 7,61. UV: k Ma = 242 nm (E = 32826) max 253 nm (E = 45125) 261 nm (E = 40103) EXEMPLE 5 (+/-)-3-l 1-(N,N-diméthylamino-2-méthyl)-éthoxyiminol-2,3-dih- ydro-l H-benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le 1-chloro-N,N-diéthyl-2-propaneamine ( 13,38 g, 0,11 mole). Rendement: 24,15 g ( 84,9 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 234-236 C. Analyse du produit présentant la formule C 18 H 23 Cl N 20 ( 318,84): calculée: C% = 67,80, H% = 7,23, C% = 11,12, N% = 8,79; trouvée: C% = 67,74, H% = 7,18, C% = 11,23, N% = 8,67. UV: k Max = 243 nm (E = 35307) max 252 nm (E = 45796) 260 nm (E = 40066) EXEMPLE 6 3-l 3-( 2-N,N-triméthylamino)-propoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le 3-chloro-2-N,N-triméthylpropylamine ( 14,92 g, 0,11 mole). Rendement: 27,57 g ( 93,0 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 194-196 C (isopropanol). Analyse du produit présentant la formule C 19 H 25 Cl N 20 ( 332,822): calculée: C% = 68,56, H% = 7,57, C% = 10,65, N% = 8,41;5 trouvée: C% = 68,41, H% = 7,45, C% = 10,68, N% = 8,36. UV: X =ax 243 nm (E = 33070) max 253 nm (E = 42544) 262 nm (E = 36457) EXEMPLE 7 3-l 2-(N-pyrrolidinyl)-éthoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, -on utilise le chlorhydrate de N-( 2-chloroéthyl)- pyrrolidine ( 18,71 g, 0,11 mole). Rendement: 20,95 g ( 71,2 %) point de fusion: 89-92 C (pétrole) chlorhydrate/éthanol ( 1/1/1), point de fusion: 219-227 C (éthanol).20 Analyse du produit présentant la formule C 21 H 29 Cl N 202 ( 376,94): calculée: C% = 66,92, H% = 7,76, C% = 9,41, N% = 7,43; trouvée: C% = 66,90, H% = 7,56, C% = 9,37, N% = 7,40. UV: X =ax 252 nm (E = 47042) max 260 nm (E = 41210) EXEMPLE 8 3-l 2-(N-pipéridinyl)-éthoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le chlorhydrate de N-( 2-chloroéthyl)- piperidine ( 20,25 g, 0,11 mole). Rendement: 27,14 g ( 88,0 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 209-214 C (isopropanol).35 Analyse du produit présentant la formule C 2 H 25 Cl N O ( 344,89): Anaysedu rodit reentnt a frmue 20 H 25 C 120 38) calculée: C% = 69,65, H% = 7,31, C% = 10,28, N% = 8,12; trouvée: C% = 69,70, H% = 7,28, C% = 10,22, N% = 8,02. UV: X = 244 nm (E = 34500) max 252 nm (E = 43988) 260 nm (E = 37981) EXEMPLE 9 3-l 3-(N-piperidinyl)-propoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le chlorhydrate de N-( 3-chloropropyl)- pipéridine ( 21,8 g, 0,11 mole). Rendement: 26,28 g ( 81,5 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 205-208 C. Analyse du produit présentant la formule C 21 H 27 Cl N 20 ( 359,93): calculée: C% = 70,27, H% = 7,58, C% = 9,89, N% = 7,80; trouvée: C% = 70,30, H% = 7,55, C% = 9,90, N% = 7,74. UV: X =ax 253 nm (E = 37950) max 262 nm (E = 38284) 280 nm (E = 12820) EXEMPLE 10 3-l 2-(hexahydro-l H-azepinyl)-éthoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le chlorhydrate de l-( 2-chloro-éthyl)- hexahydro-l H-azepine ( 21,8 g, 0,11 mole). Rendement: 26,42 g ( 81,3 %), point de fusion: 46-47 C Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 208-219 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 21 H 27 Cl N 20 ( 358,920): calculée: C% = 70,27, H% = 7,58, C% = 9,88, N% = 7,81; trouvée: C% = 70,30, H% = 7,64, C% = 9,76, N% = 7,80. UV: k = 243 nm (E = 34766) max 253 nm (E = 46986) 261 nm (E = 41378) EXEMPLE 11 3-l 2-(N-morpholinoéthoxyimino)l-2,3-dihydro-l H-benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le chlorhydrate de 4-( 2-chloroéthyl)- morpholine ( 20,47 g, 0,11 mole). Rendement: 24,77 g ( 79,8 %) d'huile Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 197-216 C. Analyse du produit présentant la formule C 19 H 23 Cl N 202 ( 346,87): calculée: C% = 65,79, H% = 6,68, C% = 10,22, N% = 8,08; trouvée: C% = 65,65, H% = 6,68, C% = 10,25, N% = 8,15. UV: kmax = 242 nm (E = 33503) 254 nm (E = 43875) 262 nm (E = 38288) EXEMPLE 12 3-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyll-propoxyimino}-2,3- dihydro-l H-benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 1, si ce n'est qu'au lieu de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyl- éthylamine, on utilise le chlorhydrate de 1-( 3-chloropropyl)- 4-( 3-chlorophényl)-pipérazine ( 34,06 g, 0,11 mole). Rendement: 34,46 g ( 79,4 %), point de fusion 165-168 C (acétone). Chlorhydrate ( 1/1), point de fusion: 198-203 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 26 H 29 C 12 N 30 ( 470,45): calculée: C% = 66,38, H% = 6,22, C% = 15,07, N% = 8,93; trouvée: C% = 66,42, H% = 6,18, C% = 15,11, N% = 8,90. UV: X = 250 nm (E = 69748) max 260 nm (E = 41948) EXEMPLE 13 3-l 3-(N-phtalimido)-propoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène Une 2,3-dihydro-l H-benzlelindène-3-one oxime ( 19, 72 g, 0,1 mole) est convertie en un sel par action d'hydrure de sodium ( 4,8 g, 0,1 mole) dans du diméthylformamide (disper- sion huileuse à 50 %) et le sel ainsi obtenu est mis à réagir avec du N- ( 3-bromopropyl)-phtalimide ( 29,49 g, 0,11 mole) à une température de 40 à 50 C L'agitation se poursuit jusqu'à ce que l'oxime de départ ne puisse plus être détectée dans le mélange réactionnel par chromatographie en couche mince (Kieselgel 60 F 254, éluant éthanol/hydroxyde d'ammonium = 9/1) L'éthanol est alors ajouté au mélange, on le dilue par addition d'eau et le produit séparé est recueilli par fil- tration. Rendement: 30,29 g ( 78,8 %), point de fusion 161-163 C (méthyléthylcétone). Analyse du produit présentant la formule C 24 H 20 N 203 ( 384,44): calculée: C% = 74,98, H% = 5,24, N% = 7,29; trouvée: C% = 74,81, H% = 5,24, N% = 7,44. UV: X =ax 219 nm (E = 51786) max 232 nm (E = 39809) 240 nm (E = 37521) EXEMPLE 14 3-( 2-pyrimidinyloxyimino)-2,3-dihydro-l H-benzlelindène On opère ainsi qu'indiqué dans l'exemple 13, si ce n'est qu'au lieu de N-( 3-bromopropyl)-phtalimide, on utilise la 2- chloropyrimidine ( 12,60 g, 0,11 mole). Rendement: 21,97 g ( 79,8 %), point de fusion 176-178 C (isopropanol). (E)-2-butanedioate ( 2/1), point de fusion: 190-195 C (étha- nol). Analyse du produit présentant la formule C 38 H 30 N 606 ( 666,67): calculée: C% = 68,45, H% = 12,61, N% = 4,53; trouvée: C% = 68,47, H% = 12,58, N% = 4,47. UV: X = 252 nm (E = 100438) max 262 nm (E = 93834) EXEMPLE 15 3-l 1-( 2,3-époxy)-propoxyiminol-2,3-dihydro-l H-benzlelindène Une 2,3dihydro-l H-benzlelindène oxime ( 19,72 g, 0,1 mole) est convertie en un sel par action d'hydrure de sodium ( 4,8 g, 0,1 mole) dans du diméthylformamide (dispersion hui- leuse à 50 %) et le sel ainsi obtenu est mis à réagir avec du 1,2-époxy-3-chloroproapne ( 10,17 g, 0,11 mole) à une tempéra- ture de 40 à 50 C L'agitation se poursuit jusqu'à ce que l'oxime de départ ne puisse plus être détectée dans le mé- lange réactionnel par chromatographie en couche mince (Kieselgel 60 F 254, éluant éthanol/hydroxyde d'ammonium = 9/1) L'éthanol est alors ajouté au mélange, on le dilue par addition d'eau et le produit obtenu est extrait à l'aide de benzène Le solvant est éliminé par distillation Le produit ainsi recueilli ne nécessite pas de filtration. Rendement: 21,61 g ( 85,3 %), point de fusion 74-76 C (n-hexane). Analyse du produit présentant la formule C 16 H 15 NO 2 ( 253,29): calculée: C% = 75,87, H% = 5,97, N% = 5,53; trouvée: C% = 75,79, H% = 5,97, N% = 5,51. UV: k Max 244 nm (E = 32619) max 253 nm (E = 41745) 262 nm (E = 35645) EXEMPLE 16 3-ú 3-lN-( 1-méthyléthyl)-2-propaneaminol-2-hydroxypropoxyimi- no}-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) le produit obtenu selon l'exemple 15 est amené à réagir avec N-( 1-méthyléthyl)-2-propaneamine ( 9,51 g, 0, 094 mole) dans de l'éthanol ( 21,65 g, 0,085 mole) à la température d'ébullition du mélange L'ébullition est poursuivie jusqu'à15 ce que la substance de départ ne puisse plus être détectée dans le mélange réactionnel par chromatographie en couche mince (Kieselgel 60 F 254, éluant éthanol/hydroxyde d'ammonium = 9/1) Le solvant est séparé par distillation et le produit est purifié par précipitation acido-alcaline. Rendement: 26,82 g ( 89 %) Chlorhydrate/eau ( 1/1/1), point de fusion 179-186 C (méthyléthylcétone). Analyse du produit présentant la formule C 22 H 33 Cl N 203 ( 408,98): calculée: C% = 64,61, H% = 8,13, Cl% = 8,67; N% = 6,85; trouvée: C% = 64,57, H% = 8,11, Cl% = 8,69, N% = 6,94. UV: X = 242 nm (E = 33743) max 253 nm (E = 42625) 262 nm (E = 36938) EXEMPLE 17 3-l 3-(cyclopropylamino)-2-hydroxypropoxyiminol-2,3-dihydro- l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-( 1-méthyléthyl)-2-propaneamine, on utilise de la cyclopropylamine ( 5,37 g, 0,094 mole). Rendement: 21,37 g ( 81 %), point de fusion: 86-87 C (n-hexane/acétate d'éthyle = 9/1). Chlorhydrate/eau ( 1/1), point de fusion 167-176 C (isopropanol). Analyse du produit présentant la formule C 19 H 23 Cl N 202 ( 346,87): calculée: C% = 65,79, H% = 6,68, Cl% = 10,22; N% = 8,08; trouvée: C% = 65,71, H% = 6,65, Cl% = 10,22, N% = 8,00. UV: X Max 241 nm (E = 30179) max 252 nm (E = 37285) 261 nm (E = 33263) EXEMPLE 18 3-{ 3-l 4-( 2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyll-2-hydroxypropoxy- imino}-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-( 1-méthyléthyl)-2- propaneamine, on utilise de la 1-( 2-hydroxyéthyl)-piperazine ( 12,24 g, 0,094 mole). Rendement: 24,71 g ( 75,8 %), point de fusion: 104-107 C (Z)-2-butanedioate ( 1/2), point de fusion: 183-187 C. Analyse du produit présentant la formule C 30 H 37 N 3011 ( 615,65): calculée: C% = 58,53, H% = 6,06, N% = 6,83; trouvée: C% = 58,47, H% = 6,10, N% = 6,76. UV: X = 214 nm (E = 30800) max 254 nm (E = 39011) 263 nm (E = 33671) EXEMPLE 19 3-{ 3-l 4-( 2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyll-2-hydroxypropoxy- imino}-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-( 1-méthyléthyl)-2- propaneamine, on utilise de la 1-( 2-méthoxyphényl)-piperazine ( 21,15 g, 0,11 mole). Rendement: 37,31 g ( 83,7 %), chlorhydrure ( 1/1) point de fusion: 187190 C Analyse du produit présentant la formule C 27 H 32 Cl N 303 ( 482,03): calculée: C% = 67,27, H% = 6,69, C 1 % = 7,36; N% = 8,72; trouvée: C% = 67,21, H% = 6,63, Cl% = 7,37; N% = 8,68. UV: Max 242 nm (E = 37553) max 252 nm (E = 43057) 260 nm (E = 36165) EXEMPLE 20 3-{ 3-l 4-( 3-chlorophényl)-1-pipérazinyll-2-hydroxypropoxyimi- no}-2,3dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-( 1-méthyléthyl)-2-propaneamine, on utilise de la 1-( 3-chlorophényl)-piperazine. Rendement: 41,63 g ( 92,5 %), point de fusion: 153-156 C (Z)-2-butanedioate ( 1/1), point de fusion: 153-156 C. Analyse du produit présentant la formule C 30 H 32 Cl N 306 ( 566,07): calculée: C% = 63,65, H% = 5,70, Cl% = 6,26; N% = 7,43; trouvée: C% = 63,69, H% = 5,76, Cl% = 6,27; N% = 7,50. UV: X =max 244 nm (E = 45139) max 252 nm (E = 52298) 262 nm (E = 40837) EXEMPLE 21 3-(O-allylacarbamoyl)-oxime-2,3-dihydro-l H-benzlelindène Du 2,3-dihydrol H-benzlelindène-3-one oxime ( 19,72 g, 0,1 mole) est mis à réagir avec de l'allylisocyanate ( 9,14 g, 0,11 mole) dans du dichlorométhane à une température comprise entre 16 C et 28 C L'agitation se poursuit jusqu'à ce que l'oxime de départ ne puisse être détectée dans le mélange réactionnel par chromatographie en couche mince. Rendement: 27,67 g ( 98,7 %), point de fusion: 161-166 C (isopropanol). Analyse du produit présentant la formule C 17 H 16 N 202 ( 280,33): calculée: C% = 72,84, H% = 5,75, N% = 10,00; trouvée: C% = 72,82, H% = 5,72, N% = 9,66. UV: Max 243 nm (E = 36067) max 250 nm (E = 54527) 260 nm (E = 55017) EXEMPLE 22 3-(O-cyclohexylcarbamoyl)-oxime-2,3-dihydro-l H-benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 21, si ce n'est que l'on utilise au lieu d'allylisocyanate du cyclo- hexyle isocyanate ( 13,77 g, 0,11 mole). Rendement: 31,91 g ( 83,7 %), point de fusion: 176-184 C (isopropanol). Analyse du produit présentant la formule C 20 H 22 N 20 O ( 322,4):5 calculée: C% = 74,51, H% = 6,88, N% = 8,69; trouvée: C% = 74,57, H% = 6,92, N% = 8,67. UV: max = 244 nm (E = 35713) max 252 nm (E = 54914) 260 nm (E = 54564) EXEMPLE 23 3-l 3-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-(l-méthyléthyl)-2-propaneamine, on utilise de la cyclohexylamine ( 9,32 g, 0,094 mole). Rendement: 23,97 g ( 80 %), point de fusion: 131-132 C (éthanol) Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 204-211 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 22 H 29 Cl N 202 Analse u podut pesenantla ormle 22 H 29 C 1202: calculée: C% = 67,94, H% = 7,52, Cl% = 9,12; N% = 7,20; trouvée: C% = 67,75, H% = 7,49, C 1 % = 9,29; N% = 7,23. UV: k =ax 244 nm (E = 31696) max 253 nm (E = 40483) 262 nm (E = 44115) 282 nm (E = 13685) 301 nm (E = 11670) *EXEMPLE 24 3-13,l 4-( 4-chlorophényl)-1-pipérazinyll-2-hydroxypropoxy- iminol-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-(l-méthyléthyl)-2- propaneamine, on utilise de la l-( 4-chlorophényl)-pipérazine ( 18,49 g, 0,094 mole). Rendement: 32,5 g ( 85,0 %), point de fusion: 155-159 C (toluène) Chlorhydrure ( 1/1) point de fusion: 199-211 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 26 H 29 C 2 N 302: ( 486,46): calculée: C% = 64,19, H% = 6,01, C 1 % = 14,58; N% = 8,64 trouvée: C% = 67,23, H% = 6,13, C 1 % = 14,41; N% =,8,995 UV: X = 253 nm (E = 55614) max 262 nm 280 nm 290 nm 302 m (E = (E = (E = (E = 44063) 15401) 18310) 14460) EXEMPLE 25 3-{ 3-l 4-( 4-fluorophényl-méthyl)-1-pipérazinyll-2-hydroxypro- poxyiminol-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-( 1-méthyléthyl)-2propaneamine, on utilise de la 1-l 4-(fluorophényl)-méthyll-pipérazine ( 18,26 g, 0,094 mole). Rendement: 34,58 g ( 91,0 %), point de fusion: 114-116 C (éthanol) Chlorhydrate ( 1/2); point de fusion: 207-213 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 27 H 32 FC 12 N 302: ( 520,49): calculée: C% = 62,31, H% = 6,19, F% = 3,54; Cl% = 13,62; N% = 8,07; trouvée: C% = 61,89, H% = 6,42, F% = 3,53; C 1 % = 13,62; N% = 8,12. UV: X = 242 nm (E = 31569) max 253 nm (E = 35082) 262 nm (E = 35370) 290 nm (E = 15891) 302 nm (E = 12381) EXEMPLE 26 3-ú 3-l 4-( 4-chlorophényl-méthyl)-1 l-pipérazinyll-2-hydroxypro- poxyiminol-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-( 1-méthyléthyl)-2propaneamine, 3. on utilise de la 1-l 4-( 4-chlorophényl)-méthyllpipérazine ( 19,81 g, 0,094 mole). Rendement: 36,48 g ( 85,0 %), point de fusion: 138-140 C (éthanol) - Analyse du produit présentant la formule C 27 H 32 Ci 3 N 302: ( 536,95): calculée: C% = 60,39, H% = 6,01, Cl% = 19,81; N% = 7,83; trouvée: C% = 60,33, H% = 6,01, Cl% = 19,57; N% = 7,83. UV: X =ax 244 nm (E = 31425) max 263 nm (E = 35082) 281 nm (E = 13726) 292 nm (E = 15911) 304 nm (E = 12727) EXEMPLE 27 3-( 3-l 4-(pyrid-2-yl)-1-pipérazinyll-2-hydroxypropoxy- iminol-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-( 1-méthyléthyl)-2- propaneamine, on utilise de la 1-( 2-pyridyl)-pipérazine ( 15,34 g, 0,094 mo- le). Rendement: 30,80 g ( 87 %), point de fusion: 138-140 C (éthanol) Chlorhydrate ( 1/2); point de fusion: 172-175 C (méthanol). Analyse du produit présentant la formule C 25 H 30 C 12 N 402: ( 489,46): calculée: C% = 61,35, H% = 6,18, C 1 % = 14,49; N% = 11,45; trouvée: C% = 59,58, H% = 6,09, Cl% = 14,14; N% = 11,00. UV: ka = 242 nm (E = 44245) max 262 nm (E = 36093) 282 nm (E = 17853) 290 nm (E = 19404) 300 nm (E = 15677) EXEMPLE 28 3-l( 3-allylamino)-2-hydroxypropoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 16, si ce n'est que au lieu de N-( 1-méthyléthyl)-2-propaneamine, on utilise de l'allylamine ( 6,28 g, 0,11 mole). Rendement: 20,84 g ( 79 %), point de fusion: 74-76 C (n-hexane) Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 168-197 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 19 H 23 N 2 C 102: ( 346,87): calculée: C% = 65,79, H% = 6,68, Cl% = 10,22; N% = 8,08; trouvée: C% = 65,30, H% = 6,73, Cl% = 10,30; N% = 8,37. UV: X =max 243 nm (E = 30817) max 253 nm (E = 38826) 262 nm (E = 33850) 281 nm (E = 13200) 290 nm (E = 15532) 302 nm (E = 12690) EXEMPLE 29 (+/-)-3-( 3-propylamino-2-hydroxypropoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) le produit obtenu correspond à celui de l'exemple 15 ( 21,61 g, 0,085 mole) et est mis à réagir avec de la propyla- mine ( 60,31 g; 1,02 mole) dans un ballon étanche résistant à la pression et clos à une température de 90 à 100 C (sur un bain d'huile) pendant 12 heures L'excès d'amine est distillé et le produit est produit par précipitation acido-alcaline. Rendement: 22,04 g ( 83 %), point de fusion: 80-81 C (n-hexane/acétate d'éthyle= 1/1) Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 217-220 C (acétate d'éthyle). Analyse du produit présentant la formule C 1 H 25 N 2 C 103: calculée: C% = 65,42, H% = 7,22, Cl% = 10,16; N% = 8,03; trouvée: C% = 65,61, H% = 7,13, C 1 % = 10,18; N% = 8,01. UV: X =ax 143 nm (E = 31155) max 253 nm (E = 38479) 262 nm (E = 34045) 280 nm (E = 13477) 290 nm (E = 15919) 302 nm (E = 12735) EXEMPLE 30 3-l 3-( 1-méthyléthylamino)-2-hydroxypropoxyiminol-2,3-dihydro- 1 H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 29, si ce n'est que au lieu de la propylamine, on utilise de l'isopropylamine ( 60,31 g, 1,02 mole). Rendement: 22,3 g ( 84 %), point de fusion: 107-108 C (cyclohexane) Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 210-216 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 19 H 25 Cl N 202 ( 348,88): calculée: C% = 65,41, H% = 7,22, Cl% = 10,16; N% = 8,03; trouvée: C% = 65,73, H% = 6,98, Cl% = 9,92; N% = 8,18. UV: X =M 244 nm (E = 3400) max 252 nm (E = 41405) 263 nm (E = 37856) 282 nm (E = 14375) 291 nm (E = 16564) 303 nm (E = 1775) EXEMPLE 31 3-l 3-( 1,1 (diméthyléthylamino)-2-hydroxypropoxyiminol-2,3- dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 29, si ce n'est que au lieu de la propylamine, on utilise de la tert-butylamine ( 74,60 g, 1,02 mole). Rendement: 23,72 g ( 85,5 %), point de fusion: 128-129 C (isopropanol) Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 226-227 C (isopropanol). Analyse du produit présentant la formule C 20 H 27 Cl N 202: ( 362,92): calculée: C% = 66,19, H% = 7,50, Cl% = 9,77; N% = 7,72; trouvée: C% = 66,57, H% = 7,68, Cl% = 9,82; N% = 7,82. UV: X =ax 244 nm (E = 31879) max 254 nm (E = 40024) 263 nm (E = 35600) 281 nm (E = 16520) 291 nm (E = 16520) 300 nm (E = 13264) EXEMPLE 32 3-{ 3-l( 1,1 (diméthylpropyn-2-yl)-aminol-2-hydroxypropoxy- imino}-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 29, si ce n'est que au lieu de la propylamine, on utilise de la 1,1-diméthylpropyn-2-yl-amine ( 84,8 g, 1,02 mole). Rendement: 23,67 g ( 82,8 %), point de fusion: 113-114 C (isopropanol) Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 220-224 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 21 H 25 C 1 N 202: ( 372,90): calculée: C% = 67,64, H% = 6,76, Cl% = 9,51; N% = 7,51; trouvée: C% = 67,88, H% = 6,67, Cl% = 9,42; N% = 7,40. UV: X = 245 nm (E = 30978) max 252 nm (E = 39669) 263 nm (E = 34338) 282 nm (E = 13204) 291 nm (E = 15094) 303 nm (E = 12137) EXEMPLE 33 7-méthyl-3-l 1-( 2,3-époxy)-propoxyiminol-2,3-dihydro-l H- benzlelindène On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 15, si ce n'est que au lieu du 2,3-dihydro-l H-benzlelindène-3-one oxime, on utilise de la 7-méthyl-( 2,3-dihydro-l H-benzlelin- den-3-one-oxime ( 21,12 g, 0,1 mole). Rendement: 22,75 g ( 85 %), point de fusion: 147-148 C (dioxane). EXEMPLE 34 3-( 3-propylamino-2-hydroxypropoxyiminol-7-méthyl-2,3-dihydro- l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 33; b) le produit obtenu selon le point a) ( 22,75 g, 0,085 mole) est amené à réagir avec la propylamine ( 60,31 g, 1,02 mole) dans un récipient clos, résistant à la pression, à une température de 90 à 100 C (sur un bain d'huile) durant 12 heures L'excès d'amine est séparé par distillation et le produit est recueilli et purifié par précipitation acido- alcaline. Rendement: 23,15 g ( 83,5 %), point de fusion: 98-99 C. Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 212-215 C -5 Analyse du produit présentant la formule C 20 H 27 N 2 C 102: ( 362,91) calculée: C% = 66,19, H% = 7,50, Cl% = 9,77; N% = 7,72; trouvée: C% = 66,55, H% = 7,56, C 1 % = 9,85; N% = 7,85. UV: k ax 246 nm (E = 33579) max 253 nm 260 nm 283 nm 292 nm 303 nm (E (E (E (E (E = 41425) = 36971) = 14124) = 16196) = 14193) EXEMPLE 35 3-l 3-( 1-méthyléthylamino)-2-hydroxypropoxyiminol-7-méthyl- 2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 33; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 34, si ce n'est que au lieu de la propylamine on utilise de l'isopropylamine ( 60,31 g, 1,02 mole). Rendement: 23,44 g ( 84,5 %), point de fusion: 121-122 C (isopropanol) Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 208-212 C (eau). Analyse du produit présentant la formule C 20 H 27 Cl N 202: Analse u podut pesenantla ormle 20 H 27 C 1202: ( 362,91): calculée: C% = 66,19, H% = 7,50, Cl% = 9,77; N% = 7,7 trouvée: C% = 65, 74, H% = 7,81, Cl% = 9,70; N% = 7,5 UV: =ax 246 nm (E = 34801) max 252 nm 260 nm 283 nm 292 nm 302 nm (E (E (E (E (E = 43800) = 37498) = 15602) = 17101) = 14161) 2; 0. EXEMPLE 36 3-l 3-(cyclopropylamino)-2-hydroxypropoxyiminol-7-méthyl-2,3- dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 33; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 34, si ce n'est que au lieu de la propylamine, on utilise de la cyclopropylamine ( 58,24 g, 1,02 mole). Rendement: 23,44 g ( 85 %), point de fusion: 118-1199 C (isopropanol) Chlorhydrate ( 1/1); point de fusion: 178-181 C (isopropanol). Analyse du produit présentant la formule C 20 H 25 Cl N 202: ( 360,89): calculée: C% = 66,56, H% = 6,98, Cl% = 9,83; N% = 7,76; trouvée: C% = 66,04, H% = 6,99, Cl% = 9,82; N% = 7,60. UV: kmax = 246 nm (E = 40046) 252 nm (E = 44110) 262 nm (E = 38849) 292 nm (E = 17392) 304 nm (E = 14685) EXEMPLE 37 3-{ 3-lN-( 2 '-diméthylaminoéthyl)-aminol-2-hydroxypropoxy- imino}-7-méthyl-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 33; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 34, si ce n'est que au lieu de la propylamine, on utilise de la 2-diméthylaminoéthylamine ( 89,91 g, 1,02 mole) et la réaction est mise en oeuvre à une température de 140 C. Rendement: 26,36 g ( 87 %), point de fusion: 123-124 C (isopropanol) Chlorhydrate ( 1/2); point de fusion: 209-213 C (isopropanol). Analyse du produit présentant la formule C 21 H 32 C 12 N 302: ( 429,43): calculée: C% = 58,74, H% = 7,51, Cl% = 16,51; N% = 9,79; trouvée: C% = 58,97, H% = 7,36, Cl% = 16,30; N% = 9,30. UV: max = 254 nm (E = 42210) max 261 nm (E = 36088) 293 nm (E = 13708) 303 nm (E = 12646) EXEMPLE 38 3-{ 3-lN-( 3 '-diméthylaminopropyl)-aminol-2-hydroxypropoxy- imino}-7-méthyl-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 33; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 34, si ce n'est que au lieu de la propylamine on utilise de la 3- diméthylamino-1-propylamine ( 104,22 g, 1,02 mole) et la réac- tion est mise en oeuvre à 150 C - Rendement: 26,92 g ( 85,5 %), point de fusion: 123-124 C (isopropanol) Chlorhydrate ( 1/2); point de fusion: 209-213 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 22 H 34 C 12 N 302: ( 443,45): calculée: C% = 58,74, H% = 7,51, Cl% = 16,51; N% = 9,79; trouvée: C% = 58,97, H% = 7,36, Cl% = 16,30; N% = 9,30. UV: X =ax 253 nm (E = 43466) max 260 nm (E = 34894) 291 nm (E = 15187) 302 nm (E = 12672) EXEMPLE 39 3-f 3-lN-( 2-pyridyl)-pipérazin-1-yll-2-hydroxypropoxyimino}-7- méthyl-2,3-dihydro-l H-benzlelindène a) On opère ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 33; b) on opère selon la méthode du point b) de l'exemple 27, sauf que le dérivé obtenu selon l'exemple 33 réagit pendant un temps plus long. Rendement: 31,1 g ( 84,9 %), point de fusion: 149-150 C (acétonitrile) Chlorhydrate ( 1/2); point de fusion: 177- 182 C (éthanol). Analyse du produit présentant la formule C 26 H 32 C 12 N 402: ( 503,49): calculée: C% = 62,02, H% = 6,41, C 1 % = 14,08; N% = 11,13; trouvée: C% = 64,10, H% = 6,69, Cl% = 13,63; N% = 10,89. UV: X = 242 nm (E = 44821) max 252 nm (E = 45555) 260 nm (E = 38740) 283 nm (E = 17037) 291 nm (E = 20182) 301 nm (E = 16513) EXEMPLE 40 Comprimé comprenant 25 mg de substance active La composition de chaque comprimé est la suivante: substance active 25,0 mg amidon de maïs 97,0 mg polyvinylpyrrolidone 175,0 mg stéarate de magnésium, 3,0 mg 300,0 mg Le comprimé est préparé de la façon suivante: La substance active et l'amidon de maïs sont mélangés puis humidifiés à l'aide d'une solution aqueuse de polyvinyl- pyrrolidone à 10 à 15 % en poids et le mélange est mis sous forme de granules puis séché à une température de 40 à 50 'C. Les granules secs sont passés à travers un tamis, mélangés à du talc et du stéarate de magnésium et, à partir du mélange ainsi obtenu, on prépare les comprimés. Le poids de chaque comprimé est de 300,0 mg. EXEMPLE 41 Comprimé comprenant 250 mg de substance active La composition de chaque comprimé est la suivante: substance active 250,0 mg lactose 270,0 mg amidon de maïs 75,0 mg stéarate de magnésium 5,0 mg 600,0 mg La substance active, le lactose et l'amidon de maïs sont humidifiés et mélangés, granulés et séchés à une température de 40 à 500 C Les granules secs sont passés à travers un tamis ainsi qu'il a été décrit ci-dessus, mélangés à du sté- arate de magnésium et du talc, puis on utilise le mélange pour préparer les comprimés. Le poids de chaque comprimé est de 600,0 mg. EXEMPLE 42 Dragées comprenant 25 mg de substance active La composition de noyau de chaque dragée est la suivan- te: substance active 25,0 mg amidon de maïs 245,0 mg talc 18,0 mg gélatine 8,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 300, 0 mg Le comprimé est préparé de la façon suivante: La substance active et l'amidon de maïs sont mélangés puis humidifiés par addition d'une solution aqueuse de géla- tine à 10 % en poids; on forme à partir du mélange humide ainsi obtenu des granules puis on sèche à une température de 40 à 500 C Les granules secs sont passés à travers un tamis, homogénéisés par addition de talc et de stéarate de magnésium et on forme des noyaux de dragées de 300 mg par compression du mélange. EXEMPLE 43 Dragées comprenant 50,0 mg de substance active La composition de chaque noyau de dragée est la suivante: substance active 50,0 mg lactose 97,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg Les granules sont préparés selon la méthode décrite ci- dessus Le poids de chaque noyau de dragée est de 150,0 mg. Les noyaux de dragées sont revêtus d'une couche conte- nant du sucre et du talc de façon connue en soi Les dragées ainsi obtenus sont peints à l'aide d'une peinture alimentaire non toxique de la couleur souhaitée et polis à l'aide de cire d'abeille. EXEMPLE 44 Capsule de gélatine comprenant 5,0 mg de substance active La composition d'une capsule de gélatine est la suivan- te: substance active 5,0 mg amidon de maïs 40,0 mg aérosil 3,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg ,0 mg Les ingrédients sont homogénéisés et introduits dans des capsules de gélatine ayant une dimension convenable. EXEMPLE 45 Capsule de gélatine comprenant 25,0 mg de substance active La composition d'une capsule de gélatine est la suivan- te: substance active 25,0 mg amidon de maïs 265,0 mg aérosil 6,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 300,0 mg Les ingrédients sont homogénéisés et introduits dans des capsules de' gélatine ayant une dimension convenable. EXEMPLE 46 Capsule de gélatine comprenant 50,0 mg de substance active La composition d'une capsule de gélatine est la suivan- te: substance active 50,0 mg lactose 90,0 mg aérosil 6,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg ,0 mg Les ingrédients sont homogénéisés et introduits dans des capsules de gélatine ayant une dimension convenable. EXEMPLE 47 Capsule de gélatine comprenant 250,0 mg de substance active La composition d'une capsule de gélatine est la suivan- te: substance active 250,0 mg lactose 148,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 400,0 mg Les ingrédients sont homogénéisés et introduits dans des capsules de gélatine ayant une dimension convenable. EXEMPLE 48 Injection comprenant 25,0 mg de substance active La composition d'une ampoule est la suivante: substance active - 25,0 mg chlorure de sodium 5,0 mg dissout dans 5 cm 3 d'une eau bidistillée. La substance active et le chlorure de sodium sont dissout dans la quantité nécessaire d'eau bidistillée convenant à des injections La solution est filtrée, introduite dans des ampoules et stérilisée. EXEMPLE 49 Injection comprenant 50,0 mg de substance active La composition d'une ampoule est la suivante: substance active 50,0 mg chlorure de sodium 10,0 mg La substance active et le chlorure de sodium sont dissout dans la quantité nécessaire d'eau bidistillée puis introduits dans des ampoules dans des conditions stériles. EXEMPLE 50 Suppositoire comprenant 250 mg de substance active La composition d'un suppositoire est la suivante: substance active 250,0 mg glycéride d'acide gras 750,0 mg Le glycéride d'acide gras est fondu, la substance active est homogénéisée dans cette masse puis l'ensemble est versé dans un moule Le poids de chaque suppositoire est de 1000,0 mg et il comprend 250,0 mg de substance active. EXEMPLE 51 Gouttes comprenant 5 % en poids de substance active substance active 25,0 mg sorbitol 340,0 mg polyéthylèneglycol 100,0 mg acide citrique 1,0 mg citrate de sodium 3,0 mg eau exempte d'ion 30,0 cm 3 parfum 1,0 mg 505,0 mg Le sorbitol, la substance active, l'acide citrique et le citrate de sodium sont dissout dans une solution aqueuse de polyéthylèneglycol puis, après dissolution des matières so- lides, on ajoute le parfum La solution est filtrée et in- troduite dans des récipients pourvus d'un compte-goutte. La présente invention a en fait pour objet à titre de produits industriels nouveaux: 1) les nouveaux dérivés de benzlelindène de formule générale: i Q 5 RN-O-A (), ' R dans laquelle: A représente un groupe de formule alk-NR R avec alk représentant un groupe alkylène en C 2 à C 7, portant éventuellement un substituant hydroxy; R 1 et R 2 sont indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle en Cl-C 7, alkényle en C 2-C 7, alkynyle en C 2-C 7, mono(C 1-C 7)alkylamino(Cl C 7)alkyle, di(C 1 C 7)- alkylamino(C 1 C 7)alkyle ou cycloalkyle en C 3- C 7; ou R 1 et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un cycle comprenant de 4 à 7 atomes, dont éventuellement un atome d'oxy- gène ou un atome d'azote supplémentaire, ce dernier pouvant porter un substituant phényle, benzyle, pyridyle, pyrimidinyle ou alkyle en C 1 à C 3, lesquels substituants peuvent, à leur tour, porter un substituant hydroxy, méthoxy, halogène, ou halophényle, ou Ri et R 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe phtalimido; ou encore A représente un groupe pyrimidino, 2,3-époxy- propyle ou un groupe de formule -C(O)NHR 3, dans laquelle: R 3 est un radical alkyle en C 1 à C 7, alkényle en C 2 à C 7 ou cycloalkyle en C 3 à C 8; et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 à C 7; ainsi que les stéréoisomères et les isomères opti- quement actifs et leurs possibles mélanges, les sels d'addition d'acide et les dérivés d'ammonium quaternaires de ces composés. 2) Le 3-l 3-(cyclopropylamino)-2-hydroxypropoxyiminol- 2,3-dihydro-l H-benzlelindène, les sels d'addition d'acide et dérivés d'ammonium quaternaire en déri- vant. Elle se rapporte en outre à: 1) Un procédé de préparation de dérivés de benzlelin- dène de formule (I), dans laquelle A et R sont tels que définis cidessus, de leurs stéréoisomères et isomères optiquement actifs ainsi que de leurs possibles mélanges, et en outre, des sels d'addi- tion d'acide dérivés d'ammonium quaternaire en dérivant, lequel procédé consiste: a) la réaction d'un dérivé benzlelindène de for- mule: C O Q (II), RO dans laquelle: Q représente un groupe de formule =N-OH; et R est tel que décrit ci-dessus; avec un composé halo de formule: L-CH 2-CH-CH 2-R 5 (IV) R 4 dans laquelle: *L est un atome d'halogène; et - 4 5 R et R ensemble forment un atome d'oxygène, en présence d'un agent de condensation basique, afin d'obtenir un composé de formule (I), dans laquelle A est un radical 2,3-époxypropyle; ou b) pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe de formule alk- 12 1 2 NR 1 R 2, o alk, R et R sont tels que mention- nés ci-dessus, bl) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un radical de formule =N- OH; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, ou des sels d'additions d'acide de ce dérivé avec un composé halo de formule: R 1 L-alk-N (III) R 2 dans laquelle: alk, R et R sont tels qu'indiqués ci-dessus; et L est un atome d'halogène, avec un sel d'addition d'acide en dérivant en présence d'un agent de condensation basique; ou b 2) la réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle A est un radical 2,3-époxy- propyle, avec une amine de formule: R 1 R 6-N (V) R 2 dans laquelle: R 1 et R 2 sont tels qu'indiqués ci- dessus; et R 6 est un atome d'hydrogène; ou b 3) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un atome d'oxygène ou de soufre; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, avec un composé de formule (III) dans laquelle alk, R et R sont tels qu'indiqués ci-dessus, et L un radical de formule H 2 N-O- ou avec un sel d'addition d'acide en dérivant, en présence d'un agent de con- densation basique; ou c) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q représente un radical de formule =N-OH; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, avec une halopyrimidine de formule: Hlg éN (VII), dans laquelle Hlg représente un halogène en présence d'un agent de condensation basique afin d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est un radical pyrimidino; ou d) la réaction de dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un radical de formule =N-OH; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, avec un isocyanate de formule: R 3 NCO (VI) dans laquelle: R 3 est tel qu'indiqué ci-dessus; afin d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est un radical de formule - C(O)NHR 3 et, le cas échéant, la conversion d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable ou dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutique- ment acceptable ou encore la libération d'une base libre de formule (I) d'un sel de ce com- posé et/ou la séparation des stéréoisomères et/ou isomères optiquement actifs. 2) Un procédé selon la variante a) ci-dessus, qui comprend l'emploi en tant qu'agent de condensation basique d'un hydrure alcalin ou d'un amide alcalin. 3) Un procédé selon la variante a) ci-dessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction dans un solvant aprotique inerte, de préférence diméthyl- formamide, diméthylsulfoxyde, acétonitrile, acé- tone, benzène ou un de leurs homologues ou des mélanges de tels solvants. 4) Un procédé selon la variante b 1) ci-dessus, qui comprend l'emploi en tant qu'agent de condensation basique d'un hydrure de métal alcalin, d'un amide de métal alcalin ou d'hydroxyde de métal alcalin ou encore d'un de leurs mélanges. 5) Un procédé selon la variante b 1) ci-dessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction dans un solvant protique ou aprotique, de préférence dans alcool aliphatique, eau, diméthylformamide, dimé- thylsulfoxyde, de l'acétonitrile, de l'acétone, benzène ou un de leurs homologues ou les mélanges de tels solvants. 6) Un procédé selon les variantes a) ou b 1) ci-dessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction à une température comprise entre 00 C et 1200 C, de préfé- rence entre 40 C et 500 C. 7) Un procédé selon la variante b 2) cidessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction dans un solvant protique, de préférence dans un alcool aliphatique. 8) Un procédé selon la variante b 3) ci-dessus, qui consiste à employer en tant qu'agent de condensa- tion basique une base organique, de préférence pyridine, pipéridine ou morpholine. 9) Un procédé selon la variante b 2) ou b 3) ci-dessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction à une température comprise entre 00 C et 1200 C, de pré- férence comprise entre 700 C et 1000 C. ) Un procédé selon la variante c) ci-dessus, qui consiste à utiliser en tant qu'agent de condensa- tion basique un amide de métal alcalin ou un hy- drure de métal alcalin. 11) Un procédé selon la variante c) ci-dessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction dans un solvant inerte, de préférence formé d'éther, de benzène ou d'un de leurs homologues. 12) Un procédé selon la variante c) ci-dessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction à une tem- pérature comprise entre 30 C et 1400 C, de préfé- rence comprise entre 500 C et 1000 C. 13) Un procédé selon la variante d) ci-dessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction dans un solvant aprotique apolaire, de préférence formé de benzène ou d'un de ses homologues, de dichloro- méthane, de 1,2-dichloroéthane, de chloroforme ou le mélange de tels solvants. 14) Un procédé selon la variante d) ci-dessus, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction à une tem- pérature comprise entre 00 C et 800 C, de préférence comprise entre 150 C et 30 C. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivés de benzlelindène de formule générale: QQ N-O-A (>), R dans laquelle: A représente un groupe de formule alk-NR R avec alk repré- sentant un groupe alkylène en C 2 à C 7, portant éventuel- lement un substituant hydroxy; R 1 et R 2 sont indépendamment l'un de l'autre des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle en C 1-C 7, alkényle en C 2-C 7, alkynyle en C 2-C 7, mono(C 1-C 7)alkylamino(Cl C 7)- alkyle, di(C 1 C 7)alkylamino(Cl C 7)alkyle ou cycloalkyle en C 3-C 7; ou R 1 32 T et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un cycle comprenant de 4 à 7 atomes, dont éventuellement un atome d'oxygène ou un atome d'azote supplémentaire, ce dernier pouvant porter un substituant phényle, benzyle, pyridyle, pyrimidinyle ou alkyle en C 1 à C 3, lesquels substituants peuvent, à leur tour, porter un substituant hydroxy, méthoxy, halogène, ou halophé- nyle, ou R 1 et R 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe phtalimido; ou encore A représente un groupe pyrimidino, 2,3-époxypropyle ou un groupe de formule -C(O)NHR, dans laquelle: R 3 est un radical alkyle en C 1 à C 7, alkényle en C 2 à C 7 ou cycloalkyle en C 3 à C 8; et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 à C 7; ainsi que les stéréoisomères et les isomères optiquement actifs et leurs possibles mélanges, les sels d'addition d'a- cide et les dérivés d'ammonium quaternaires de ces composés. 2. 3-l 3-(cyclopropylamino)-2-hydroxypropoxyiminol-2,3- dihydro-l H-benzlelindène, les sels d'addition d'acide et dérivés d'ammonium quaternaire en dérivant. 3. Un procédé de préparation de dérivés de benzlelin- dène de formule (I), dans laquelle A et R sont tels que défi- nis dans la revendication 1, de leurs stéréoisomères et iso- mères optiquement actifs ainsi que de leurs possibles mé- langes, et en outre, des sels d'addition d'acide dérivés d'ammonium quaternaire en dérivant, lequel procédé consiste: a) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule: O o Qo (II), R dans laquelle: Q représente un groupe de formule =N-OH; et R est tel que décrit ci-dessus; avec un composé halo de formule: L-CH 2-CH-CH 2-R 5 (IV) 2 4 2 R 4 dans laquelle: L est un atome d'halogène; et R et R 5 ensemble forment un atome d'oxygène, en présence d'un agent de condensation basique, afin d'obtenir un composé de formule (I), dans laquelle A est un radical 2,3-époxypropyle; ou b) pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe de formule alk- NR 1 R 2 o alk, Ri et R 2 sont tels que mentionnés ci-dessus, b 1) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un radical de formule =N-OH; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, ou des sels d'additions d'acide de ce dérivé avec un composé halo de formule: R 1 L-alk- avec un sel d'addition d'acide en dérivant en pré- sence d'un agent de condensation basique; ou b 2) la réaction d'un composé de formule (I) dans la- quelle A est un radical 2,3-époxypropyle, avec une amine de formule: R 1 R 6-N (V) R 2 dans laquelle: R 1 et R 2 sont tels qu'indiqués ci- dessus; et R 6 est un atome d'hydrogène; ou b 3) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un atome d'oxygène ou de soufre; et R est tel qu'indiqué ci- dessus, avec un composé de formule (III) dans laquelle alk, R et R 2 sont tels qu'in- diqués ci-dessus, et L un radical de formule H 2 N-O- ou avec un sel d'addition d'acide en dérivant, en présence d'un agent de condensation basique; ou c) la réaction d'un dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q représente un radical de formule =N-OH; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, avec une halo- pyrimidine de formule: Hlg (VII) NWN dans laquelle Hlg représente un halogène en présence d'un agent de-condensation basique afin d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est un radical pyrimidino; ou d) la réaction de dérivé benzlelindène de formule (II) dans laquelle: Q est un radical de formule =N-OH; et R est tel qu'indiqué ci-dessus, avec un iso- cyanate de formule: R 3 NCO (VI) dans laquelle: R 3 est tel qu'indiqué ci-dessus; afin d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est un radical de formule - C(O)NHR et, le cas échéant, la conversion d'un composé de formule (I) ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutique- ment acceptable ou encore la libération d'une base libre de formule (I) d'un sel de ce composé et/ou la séparation des stéréoisomères et/ou isomères optiquement actifs. 4. Une composition pharmaceutique comprenant en tant que substance active, au moins un composé de formule (I), dans laquelle A et R sont tels que définis dans la revendica- tion 1, ou un sel d'addition d'acide et/ou dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable en dérivant, en association avec des supports pharmaceutiques liquides ou solides inertes convenables 5. Un procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 4, qui consiste à addi- tionner un composé de formule (I), ou un sel d'addition d'a- cide et/ou dérivé d'ammonium quaternaire en dérivant, avec des supports liquides ou solides inertes. 6. Utilisation des dérivés de formule (I) ou de sels et/ou dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement ac- ceptable en dérivant pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant un effet tranquillo-sédatif, anti- convulsif et anti-angineux.