FR 2688781 A1 19930924 FR 9203470 A 19920323 La présente invention concerne des dérivés imidazolines N-substitués par un groupement biphénylméthyle, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Les composés selon l'invention antagonisent l'action de l'angiotensine II qui est une hormone peptidique de formule: H-Asp-Arg-Val-TyrIle-His-Pro-Phe-OH L'angiotensine II est un puissant vasopresseur qui est le produit biologiquement actif du système rénine-angiotensine: la rénine agit sur l'angiotensinogène du plasma pour produire l'angiotensine I, celle-ci est convertie en angiotensine II par action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Les composés de la présente invention sont des composés non peptidiques, antagonistes de l'angiotensine II En inhibant l'action de l'angiotensine II sur ses récepteurs, les composés selon l'invention empêchent notamment l'augmentation de la pression sanguine produite par l'interaction hormone-récepteur; ils ont également d'autres actions physiologiques au niveau du système nerveux central. Ainsi les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement d'affections cardiovasculaires comme l'hypertension, la défaillance cardiaque ainsi que dans le traitement d'affections du système nerveux central et dans le traitement du glaucome et de la rétinopathie diabétique. La demande de brevet européenne EP 454 511 décrit des composés de formule: R'4 R 5 -(H H 2)t,, __LÈ, RI' N R" 1 R" 2 il -CH 2)3 1 2 X X I- CH 2 dans laquelle: R" 1, R" 2, R" 3, R" 4, R" 5, z" et t" ont différentes valeurs et X" représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre. Ces composés ont une activité antagoniste de l'angiotensine II. La présente invention a pour objet des composés de formule: R 4 R 5 N N N R 3 R 2 Ri CH 2 - dans laquelle: R 1 et R 2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C 1-C 6, un alcoxy en C 1-C 4, un amino, un aminométhyle, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C 1-C 4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino, un trifluorométhyl-sulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylaminométhyle, un N- cyano-acétamide, un N-hydroxy-acétamide, un N-((carboxy-4) thiazol-1,3yl- 2) acétamide, un uréido, un cyano-2 guanidinocarbonyle, un cyano-2 guanidinométhyle, un imidazol-1-yl-carbonyle, un cyano-3 méthyl-2 isothiouréidométhyle, à la condition qu'au moins l'un des substituants R 1 ou R 2 soit différent de l'hydrogène; R 3 représente un hydrogène, un alkyle en C 1-C 6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C 2-C 6, un cycloalkyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C 2-C 3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en Cl-C 4, un halogénoalkyle en C 1-C 4, un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4, un hydroxyle ou un alcoxy en Cl-C 4; R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C 1-C 6, un cycloalkyle en Co-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1- C 3, lesdits groupes alkyle, phényle ou phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroakyle en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4; ou R 4 et R 5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH 2)n, soit un groupe de formule (CH 2)p Y(CH 2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en Cl-C 4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, soit un groupe N-R 6 dans lequel R 6 représente un hydrogène, un alkyle en C 1-C 4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, un alkylcarbonyle en C 1-C 4, un halogéno-alkylcarbonyle en C 1-C 4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C 1-C 4, un benzoyle, un un oe-aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R 4 et R 5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane; p+q=m; N est un nombre entier compris entre 2 et 11; m est un nombre entier compris entre 2 et 5; X représente un groupe N-R 7 ou un groupe C(CN) R 8; R 7 représente un alkyle en C 1-C 4 ou un groupe cyano; R 8 représente l'hydrogène, un groupe cyano, un groupe tétrazolyle, un groupe tert-butyltétrazolyle, un groupe phénylsulfonyle ou un groupe COR 9; R 9 représente un thiényle, un furyle, un alcoxy en C 1-C 4, un phénoxy, un benzyloxy ou un phényle non substitué ou substitué par un halogène, un alkyle en C 1-C 4 ou un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4, et leurs sels éventuels. Les composés de formule (I) dans lesquels: R 1 est en position ortho et représente un carboxyle ou un tétrazolyle; R 2 est l'hydrogène; R 3 représente un alkyle en C 1-C 6; R 4 et R 5 liés ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupe de formule (CH 2)n; nestégalà 4 ou 5; X représente un groupe dicyanométhylène; et leurs sels, sont des composés préférés de l'invention. Les sels éventuels des composés de formule ( 1) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide trifluoroacétique, l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, Ie maléate, le fumarate, le 2naphtalènesulfonate. Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino- terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine pharmaceutiquement acceptable. Selon la présente description et dans les revendications qui vont suivre, par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou de fluor; par groupe N- protecteur (également désigné par Pr) on entend un groupe utilisé classiquement dans la chimie des peptides pour permettre une protection temporaire de la fonction amine, par exemple un groupe Boc, Z, Fmoc ou un groupe benzyle; par groupe carboxy estérifié on entend un ester labile dans des conditions appropriées, comme par exemple un ester méthylique, éthylique, benzylique ou tertiobutylique. Le groupe a-aminoacyle représente le résidu d'un aminoacide naturel. Les abréviations suivantes sont utilisées dans la description et dans les exemples: Et n Bu, t Bu DMF THF DCM DCC NBS DIPEA HOBT Me OH Ac OH Ac O Et Ether TFA Z Boc BOP Fmoc : Ethyl : n-butyl, tert-butyl : diméthylformamide : tétrahydrofurannrme : dichlorométhane : dicyclohexylcarbodiimide : Nbromosuccinimide : diisopropyléthylamine : hydroxybenzotriazole : méthanol : acide acétique : acétate d'éthyle : éther éthylique : acide trifluoroacétique : benzyloxycarbonyle : tert-butoxycarbonyle : hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdiméthylamino phosphonium : fluorénylméthyloxycarbonyle La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I) Ledit procédé est caractérisé en ce que: a) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule: - 5 2688781 R 4 R 5 N N R 3 2 H dans lequelle, R 3, R 4, et R 5 ont les significations indiquées cidessus pour (I) et X' représente, soit un atome de soufre, soit X tel que défini pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle de formule: R' R' 1 211 Hal-CH 2 3 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R 1 et R 2, soit un précurseur de R 1 et/ou R 2 b) éventuellement, le composé, ainsi obtenu de formule: R 4 R 5 -N N LR 3 R'2 R'1 2 4 CH 2 est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement R 1 et/ou R 2 et du groupe X' en X. c) éventuellement à transformer le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels. Les composés 2 dans lesquels X' est X sont nouveaux et font partie de l'invention. Ainsi la présente invention a également pour objet les composés de formule: R 4 R 5 N x R N-LR 3 ( 2) X NH H dans laquelle R 3, R 4 R 5 et X ont les valeurs données ci-dessus pour (i). Les composés ( 2) sont préparés par des méthodes connues à partir des imidazoline-2 thione-5 correspondantes de formule: R 4 R 5 N N LR 3 2 ' I H dans laquelle R 3, R 4 et R 5 ont les valeurs données ci-dessus pour (I). La préparation des composés 2 ' peut être effectuée selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP 454 511: on peut utiliser la méthode décrite par Jacquier et al. (Bull Soc Chim France, 1971, ( 3), 1040- 1051) et faire agir un imidate d'alkyle 6 sur un acide aminé ou son ester (i); le composé 7 ainsi obtenu est alors traité par le réactif de Lawesson lbis (méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 disphosphétane-2,4 disulfure-2,4 l, selon le schéma réactionnrmel suivant: R 4 R 5 C 02 R' C / \ NH 2 HNH + R 3-C OR R 4 -R 3 S 2, dans lequel R représente un alkyle en C 1-C 4 et R' représente l'hydrogène ou un alkyle en C 1-C 4, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis précédemment. On peut également faire agir sur un composé 5, dans lequel R' est un groupe amino, un chlorure d'acide ( 6 ') R 3 COCI et préparer ainsi le compose 7. Lorsque R 4 et R 5 sont différents, les composés 2 ' peuvent être obtenus optiquement purs en utilisant des méthodes de synthèse asymétrique ou des méthodes de résolution du mélange racémique telles que décrites dans Synthesis of Optically Active, a-aminoacids, R M Williams, Pergamon Press 1989. Différents procédés utilisables pour la préparation d'un composé ( 2) à partir d'un composé 2 ' sont rapportés ci-après La préparation des composés de formule ( 2) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupement imine non substitué ou substitué par un alkyle en C 1-C 4 ou par un groupe cyano, est effectuée selon J Marchand-Brynaert dans J Chem. Soc Chem Commun, 1983, 818: on fait agir sur un composé de formule 2 ' par exemple, une amine primaire portant le substituant désiré par exemple en présence de diacétate de mercure. La préparation des composés de formule (I) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupe imine substitué par un alkyle en C 1-C 4 ou par un groupe cyano, est préférentiellement effectuée à partir de composés 4 dans lesquels X' représente un atome de soufre; la transformation d'un composé 4 en un composé (I) selon l'invention est effectuée selon la méthode de J Marchand Brynaert, décrite ci- dessus. La préparation des composés ( 2) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupe cyanométhylène substitué par un autre cyano ou par un groupe COR 9, est effectuée en utilisant le procédé décrit par Z T Huang et al, dans Chem Ber, 1968, 119, 2-2219: on fait agir un composé de formule CN-CH 2-CN ( 8) ou CN-CH 2- COR 9 ( 8 ') sur un dérivé méthythio de l'imidazole de formule R 4 R 5/ N 9 CH 3 S N 3 Selon les mêmes auteurs, la préparation des composés de formule ( 2) selon l'invention dans lesquels X représente un groupe cyanométhylène substitué par un phénylsulfonyle peut être effectuée par action d'un composé de formule CN-CH 2-SO 2-C 6 H 5 sur un composé de formule 9. Le composé de formule 9 est lui-même obtenu par action de l'iodure de méthyle sur l'imidazoline-2 thione-5 (À) correspondante. De plus, les composés (I), dans lesquels X représente un groupe dicyanométhylène, peuvent être préparés selon Y Tominaga et al, dans Heterocycles, 1987, 26 ( 3), 613: on fait agir l'oxyde de tétracyanoéthylène sur un groupement thione La réaction peut être effectuée, soit sur un composé (I), dans lequel X est remplacé par un groupement thione, soit sur un imidazoline-2 thione-5 ( 2 '). Les composés ( 2) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupe C(CN)R 8, R 8 étant un tétrazolyle ou un tert-butyltétrazolyle, sont préparés à partir des composés ( 2) correspondants, dans lesquels R 8 est un groupe cyano, par action d'un azide, par exemple l'azide de tributylétain. Les composés de formule ( 2) selon l'invention dans lesquels X représente un groupe -CH-CN sont préparés à partir des composés de formule ( 2) dans lesquels X représente -C(CN)CO 2 Alk, Alk représentant un alkyle en C 1-C 4, par action d'un acide fort, tel que l'acide trifluoracétique. Le dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle (@) est préparé par un procédé dérivé de celui décrit dans la demande de brevet européen 324 377. Ainsi la préparation d'un composé 3 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy ou carboxyester est décrite dans la demande de brevet citée ci- dessus. On utilise les méthodes connues de la littérature pour préparer des composés 3 dans lesquels R 1 et/ou R 2 ont l'une des valeurs décrites ci-dessus pour (I) Ces méthodes sont décrites dans la demande EP 454511 L'obtention du groupement R 1 et/ou R 2 souhaité peut également être effectuée à la dernière étape du procédé décrit ci-dessus à partir du composé 4 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy ou un dérivé d'un groupe carboxy Un tel composé est préparé à partir d'un composé 3 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un groupe permettant de préparer R 1 et/ou R 2. Dans le procédé selon l'invention, l'étape a) est réalisée dans un solvant inerte tel que le DMF, le DMSO ou le THF, en milieu basique, par exemple en présence de potasse, de soude, de carbonate de potassium, d'un alcoolate métallique, d'un hydrure métallique ou de triéthylamine. Les composés de formule (I) selon l'invention, dans lesquels R 4 et R 5 liés ensemble représentent un groupe de formule (CH 2)p Y(CH 2)q dans lequel Y est un groupe NH, peuvent être préparés par hydrogénation catalytique d'un composé de formule (I) correspondant dans lequel Y est un groupe N-R 6, R 6 étant un benzyle. L'affinité des produits selon l'invention pour les récepteurs de l'angiotensine II a été étudiée sur un test de liaison de l'angiotensine II marquée à l'iode 125 à des récepteurs membranaires de foie de rats La méthode utilisée est celle décrite par S. Keppens et al dans Biochem J, 1982, 20 809-817. On mesure la CI 50: concentration qui donne 50 % de déplacement de l'angiotensine II marquée, liée spécifiquement au récepteur La CI 50 des composés selon l'invention est inférieure à 10-6 M. De plus l'effet antagoniste de l'angiotensine Il des produits selon l'invention a été constaté sur différentes espèces animales dans lesquelles le système rénine- angiotensine a été préalablement activé (C Lacour et al, J Hypertension, 1989, 7 (suppl 2), 533-535). Les composés selon l'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale. Aucun signe de toxicité n'est observé pour ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la défaillance cardiaque, les insuffisances veineuses, ainsi que dans le traitement du glaucome, des rétinopathies diabétiques et de différentes affections du système nerveux central, l'anxiété, la dépression, les déficits mnésiques ou la maladie d'Alzheimer par exemple. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres,les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule ( 1) ci-dessus ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres il principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention et le ou les autres peuvent être un composé béta-bloquant, un antagoniste calcique, un diurétique, un antiinflammatoire non stéroidien ou un tranquillisant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes: TA signifie température ambiante, KHSO 4-K 2 SO 4 signifie une solution aqueuse contenant 16,6 g de bisulfate de potassium et 33,3 g de sulfate de potassium pour 1 litre D'une façon générale, les solutions salines employées sont des solutions aqueuses. Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius; sauf indication contraire, ils sont mesurés sans recristallisation du produit. La pureté des produits est vérifiée en chromatographie sur couche mince (CCM) ou par CLHP (chromatographie liquide à haute performance) Les produits sont caractérisés par leur spectre RMN enregistré à 200 M Hz dans le DMSO deutérié, la référence interne étant le tétraméthylsilane, sauf indication contraire. Pour l'interprétation des spectres de RMN, on emploie: S pour singulet s.e pour singulet élargi d pour doublet t pour triplet q pour quadruplet quint pour quintuplet sext pour sextuplet m pour massif ou multiplet Les composés de formule (I) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupe C(CN) R 8, R 8 étant tel que défini ci-dessus pour (I), présentent, lorsque R 8 est autre que CN, une isomérie cis-trans autour de la liaison méthylène. On peut observer généralement la présence des 2 isomères en équilibre cependant, pour certaines valeurs de R 8, l'une des formes peut être prépondérante. L'étude des isomères peut être faite, soit par coalescence en RMN à haute température, soit par RMN 1 H N O E S Y (Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy) à 2 dimensions Un tel phénomène a été décrit pour les énaminocétones et énaminoacides par O Michinori, dans Methods in Stereochemical Analysis of Dynamic NMR Spectroscopy to Organic Chemistry. EXEMPLE 1 Trifluoroacétate de N-isopropyl n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 imine-5. (a, X = = NCH(CH 3)2) Ce composé est préparé à partir de la n-butyl-2 spirocyclopentane-4 l(tert- butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl méthyll-l imidazoline-2 thione-5 Cette imidazoline-2 thione-5, ci-après dénommée composé A, est décrite dans la demande de brevet EP 454511. La transformation de la thione en N-isopropyl imine est effectuée selon J. Marchand-Brynaert et a I dans J Chem Soc Chem Commun, 1983, 818. On traite 150 mg d'imidazoline-2 thione-5 (composé A) en solution dans 4 ml de DCM par 1 ml d'isopropylamine en présence de diacétate de mercure et on laisse sous agitation pendant 5 jours à TA Après filtration sur Célite (, le filtrat est concentré et le résidu est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle Après lavage par 20 mi d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchage sur sulfate de sodium et concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 3/1, v/v) L'huile obtenue ( 50 mg) est traitée par un mélange TFA/DCM ( 3 ml/3 ml) pendant 1 heure à TA pour donner le composé attendu sous forme d'une huile claire. Spectre de masse: MH+: 446 Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1 et 1,1 ppm: 2 d: 6 H: (CH 3)2 CHN= 1,2-2,2 ppm: m: 12 H: cyclopentane et CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 2,45 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 3,9 ppm: m: 1 H: (CH 3)2 CH-N= ,05 ppm: S: CH 2-C 6 H 4- 6,9-8, 1 ppm: m:8 H: aromatiques Le spectre RMN indique la présence d'un mélange d'isomères syn et anti du groupe N(isopropyl) imine. EXEMPLE 2 Trifluoroacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll- l dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. /CN) (I, X = = C CN) A) n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 l(tertbutoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2. On traite 518 mg de composé A en solution dans 17 m I de benzène anhydre par 156 mg d'oxyde de tétracyanatoéthylène, pendant 5 heures, à TA, sous argon Le milieu réactionnel est concentré et chromatographié sur silice en éluant par un mélange toluène-Ac O Et ( 97/3, v/v) On obtient 200 mg du produit attendu sous forme huileuse. Spectre RMN: 1,0 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,35 ppm s: 9 H: t Bu 1,5 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,9-2,25 ppm: m:8 H: cyclopentane 2,55 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ,4 ppm: s: 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,15-7,95 ppm: m: 8 H: aromatiques B) Trifluoroacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. mg de l'huile obtenue sont traités par un mélange DCM-TFA (l Oml/10 ml) pendant 1 heure à TA Après concentration, le résidu est trituré dans un mélange éther-hexane Le solide jaune obtenu est essoré et séché sous vide. m = 170 mg Spectre de masse MH+: 453 Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,25 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,5 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,5 ppm: m:10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ,3 ppm:s:2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,05-7,7 ppm: m: 8 H: aromatiques EXEMPLE 3 n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-4- yl) méthyll-l imidazoline-2. /CN) (I X = = C CN A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 thione-5. Ce composé est préparé à partir de la n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 décrit dans la demande EP 454511, par action du réactif de Laweson lbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4 l. 7,58 g d'imidazoline-2 one-5, sous forme de base, sont dissous dans 50 ml de toluène, sous azote On ajoute 7,90 g de réactif de Laweson et on porte à reflux pendant 2 heures On concentre à sec, le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-Ac O Et ( 9/1, v/v) On obtient 5,95 g du produit attendu. Fc = 96 'C Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2 ppm: sext 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,4-1,8 ppm: m:10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 2,35 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ,3 ppm: s: 1 H:NH B) n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 1 g du composé préparé à l'étape précédente est dissous dans 50 ml de benzène anhydre, sous azote On ajoute 686 mg d'oxyde de tétracyanoéthylène et laisse 1 heure sous agitation à TA Le précipité formé est essoré puis séché sous vide et purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane-acétate d'éthyle ( 2/8, v/v) Le produit obtenu est trituré dans l'éther puis filtré. i=lm m= 510 mg Fc = 145 ?C Spectre RMN: 1 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 2 C 2 C 2 1,7 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,4 ppm: m:8 H: cyclopentane 2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-C_ 2- 11,4 ppm: s: 1 H: NH C) n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane- 4 l(trityltétrazolyl-5)-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 imidazoline-2. On place sous azote un mélange contenant 70 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et 10 ml de DMF et l'on ajoute goutte à goutte 500 mg du composé préparé à l'étape B), dissous dans 10 ml de DMF anhydre Après 20 minutes d'agitation à TA, on ajoute 1,2 g de bromométhyl-4 (triphénylméthyltétrazolyl-5)-2 ' biphényle et on agite pendant 4 heures à 40 C sous azote Après concentration du milieu, on reprend le résidu par Ac O Et La phase organique est lavée par de l'eau, une solution saturée de CI Na, une solution KHSO 4-K 2504 à 5 %, puis une solution saturée de Cl Na On sèche et concentre puis on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane- acétate d'éthyle ( 7/3, v/v) Le produit obtenu cristallise dans l'acétate d'éthyle. m = 700 mg D) n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2. On place 700 mg de produit obtenu à l'étape précédence dans 10 ml d'acide acétique à 5 % dans le méthanol et on porte à reflux pendant 24 heures On concentre à sec puis le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/Ac O Et/Ac OH ( 90/10/10) Le produit obtenu est trituré dans l'éther; le précipité formé est filtré et séché sous vide. m = 180 mg Fc = 181 'C Spectre de masse MH+ = 477 Spectre RMN: 0, 8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,25 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,5 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,4 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ,3 ppm: s: 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,0-7,8 ppm: m: 8 H: aromatiques EXEMPLE 4 n-butyl-2 (cyano-1 éthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 l(carboxy-2 ' biphényl4-yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2. CN (I, X = = C COO Et A) n-butyl-2 méthylthio-5 spirocyclopentane-4 imidazole. On place 3 g de n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 thione-5, décrit à l'exemple 3, étape A), dans 50 ml de THF anhydre, sous azote et on ajoute par petites quantités, 470 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile Après 20 minutes d'agitation à TA, sous azote, on ajoute 900 /u 1 d'iodure de méthyle et on laisse l'agitation sous azote pendant 4 heures On ajoute 20 ml d'eau puis on concentre le milieu ractionnel L'huile obtenue est reprise par 100 ml d'acétate d'éthyle puis lavée par de l'eau, une solution saturée de Na CI, une solution saturée de Na HC 03, une solution saturée de Na CI; on sèche sur sulfate de sodium et concentre. m= 3,2 g Spectre RMN: 1 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-C_ 2-CH 2-CH 2- 1,6-2 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 2,65 ppm s: 3 H:SCH 3- B) n-buty I-2 (cyano-1 éthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 *imidazoline-2. On chauffe à 100 'C, pendant 6 heures, un mélange contenant 1 g du produit préparé à l'étape précédente et 476 yl de cyanoacétate d'éthyle L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM-acétone ( 100/1, v/v). m=lg Spectre RMN: 0,85 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,15-1,4 ppm: m: 5 H: CH 3 (Et) + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,45-2,3 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 2,45 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,2 ppm: q: 2 H: CH 2 (Et) 11,4 ppm: s: 1 H: NH C) n-butyl-2 (cyano-1 éthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 l(tert- butoxycarbonyl-2 biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2. On place sous argon 114 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, en suspension dans 5 mi de DMF anhydre On ajoute 1 g du composé préparé à l'étape B dans 5 ml de DMF anhydre et ron agite pendant 20 minutes, à TA, sous azote On ajoute 1,32 g de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 ' biphényle et l'on agite sous azote pendant 2 heures à TA et pendant 4 heures à 60 C On concentre, reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle, puis lave la phase organique par de l'eau, une solution KHSO 4 K 2 SO 4 à 5 %, une solution saturée de Na CI, une solution saturée de Na HCO 3, une solution saturée de Na Cl On sèche et concentre, puis on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane-Ac O Et ( 9/1, v/v). m= 860 mg D) n-butyl-2 (cyano-1 éthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 l(carboxy-2 ' biphényl-4- yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2. 800 g du produit obtenu à 'Pétape précédente sont dissous dans 10 ml de mélange TFA-DCM ( 5/5, v/v) et laissés sous agitation à TA, pendant 3 heures On concentre à sec puis on co-évapore l'huile obtenue 2 fois avec de l'éther L'huile est ensuite triturée dans de l'éther, on filtre le précipité formé et on le sèche sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCMAc O Et- Ac OH ( 90/10/2, v/v/v). m = 240 mg Fc= 102 'C Spectre de masse MH+: 500,2 Spectre RMN: 0, 9 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2-2,8 ppm: m: 17 H: cyclopentane + CH 3 (Et) + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,2 ppm: m: 2 H: -OCH 2-CH 3- 5,3 et 5,6 ppm: 2 s: 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7-7,9 ppm: m: 8 H: aromatiques Le spectre RMN indique que les formes cis et trans du méthylène sont en équilibre. EXEMPLES 5 et 6 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 tert-butoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. (I, X = = C CN CO Ot Bu n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 (cyano-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. (i, X = = CHCN). A) n-butyl-2 (cyano-1 tert-butoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4, étape B), en faisant agir le cyanoacétate de tert-butyle sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) Spectre RMN: 0,85 ppm: t 3 H: CH 3 (n Bu) 1,35 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,45-2,35 ppm: m: 19 H: t Bu + cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 2,5 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 11,4 ppm:s: 1 H:NH B) n-butyl-2 (cyano-1 tert-butoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 l(tert-butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4, étape C). Spectre RMN: 0,8 ppm: m: 3 H: CH 3 (n Bu) 1-2,6 ppm: m: 32 H: 2 t Bu + cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ,3 et 5,45 ppm: 2 S:2 H: CH 2-C 6 H 4- 6,95-7,7 ppm: m: 8 H: aromatiques C) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphény I-4-yl) méthyll-l (cyano-1 tert- butoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est obtenu par action du TFA sur le composé décrit à l'exemple 4, étape D) L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane/Ac O Et/Ac OH ( 60/40/1,5, v/v/v) On sépare 2 produits. ler produit: Spectre de masse: MH+ = 528 Spectre RMN: 0,8 ppm: m: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2-2,5 ppm: m: 14 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2 + cyclopentane ,3 et 5,4 ppm: 2 s: 2 H: CH 2-C 6 H 4- 6,9-7,8 ppm: m: 8 H: aromatiques Le spectre RMN ( 2 S à 5,3 et 5,4 ppm) indique la présence de 2 formes cis et trans du méthylène, en équilibre. 2 ème produit Spectre de masse: MH+ = 428 Spectre RMN: 0,8 ppm: m: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2-2,4 ppm: m: 14 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2 + cyclopentane 4,6 et 4,8 ppm: 2 S: 2 H: CH 2-C 6 H 4- 6,9-7,7 ppm: m: 9 H: aromatiques + = CHCN Le spectre RMN indique la présence des 2 formes cis et trans du méthylène. EXEMPLES 7 et 8 Hemiacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 tert- butyltétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. /= CN (I, x C= = Nec (C 3)3 N=N et n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl- 4-yl) méthyll-l (cyano-1 tétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane- 4 imidazoline-2 / CN (I, X = =C N-NH) -N N=N A) n-butyl-2 (cyano-1 tétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 l(tert- butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2 On place 740 mg du composé, préparé à l'exemple 2, étape A), dans 10 ml de xylène et on traite par 1,5 g d'azide de tributylétain, pendant 48 heures à reflux. Après concentration, le milieu est repris par un mélange éther-soude à 5 % ( 20/20, v/v) et on laisse sous agitation pendant 15 minutes à TA La phase aqueuse est décantée et la phase éthérée est extraite par 30 ml de soude à 5 % Les phases aqueuses sont lavées par de l'éther, puis acidifiées jusqu'à p H 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré La gomme marron obtenue est extraite par 100 ml d'Ac O Et. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium saturée, puis séchée sur sulfate de sodium Après filtration et concentration, la mousse marron obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane-acétone-Ac OH ( 80/20/1, v/v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile. m = 450 mg IR (DCM): 2200 cm-t (CN) Spectre RMN: 0,8 ppm: m: 3 H: CH 3 (n Bu) 1-2,4 ppm: m: 23 H: t Bu + cyclopentane-CH 2-CH 2-CH 2 CH 3 4,9 et 5,4 ppm: 2 s: CH 2-C 6 H 4- 6,4-7,6 ppm: m: 8 H: aromatiques B) Hémiacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 tert-butyltétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 400 mg du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous dans un mélange DCM-TFA ( 5/10, v/v) et laissés sous agitation pendant 3 heures à TA Après concentration à sec, le résidu est trituré dans un mélange éther-hexane ( 1/9, v/v), la phase solide obtenue est essorée et séchée sous vide On purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-Me OH-Ac OH ( 100/2/1, v/v/v) On isole un premier composé Celui-ci est trituré dans un mélange éther-hexane ( 1/9, v/v) puis essoré On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche. m = 160 mg Fc = 210-212 C Spectre RMN: 0,75 ppm t: 3 H CH 3 (n Bu) 1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,4-2,4 ppm: m: 21 H: t Bu + cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,8 et 5,3 ppm: 2 s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,4-7,6 ppm: m: 8 H: aromatiques C) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4yl) méthyll-l (cyano-1 tétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 La chromatographie effectuée à l'étape B) permet d'isoler un deuxième composé. Celui-ci est obtenu sous forme d'une poudre blanche après trituration dans un mélange éther-hexane ( 1/1, v/v) et essorage. m = 220 mg Fc = 217-219 C Spectre RMN: 0,85 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,3 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,6 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,6 ppm: m: 10 H cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,9 et 5,4 ppm: 2 s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,4-7,7 ppm: m: 8 H: aromatiques 12,7 ppm: s: 1 H: CO 2 H Les spectres RMN des exemples 7 et 8 montrent l'existence des formes cis et'trans du méthylène en équilibre Pour le composé de l'exemple 7, la position du groupe t-butyle sur le tétrazole n'est pas déterminée; la formule développée représentée ci- dessus est donc arbitraire. EXEMPLE 9 Trifluoroacétate de (benzoyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 l(carboxy- 2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2. (I, X = = C CN) COC 6 H 5 A) (benzoyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. On dissout dans le minimum de DCM 2 g du composé préparé à l'exemple 4, étape A) et 1,30 g de benzoylacétonitrile et l'on chauffe à 100 C, sous agitation, pendant 8 heures L'huile obtenue est chromatographiée sur silice en éluant par un mélange heptane-Ac O Et ( 8/2, v/v) On obtient 1,63 g du produit attendu. Spectre RMN: 0,95 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2 CH 2 H 2-CH 2- 1,65 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,7-2,7 ppm: m: 10 H cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 7,4-8,0 ppm: m: 5 H: aromatiques 12,4 ppm: s: 1 H:NH B) (benzoyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 l(tert- butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 imnidazoline-2. On dissout dans 20 ml de DMF anhydre sous azote, 800 mg de l'imidazoline préparée à l'étape précédente, 700 mg de carbonate de potassium et 1,8 g de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 ' biphényle On chauffe le milieu réactionnel à 70 C, sous agitation, pendant 5 heures On extrait par Ac O Et, lave la phase organique par de l'eau, puis par une solution saturée de chlorure de sodium Le produit obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange heptane- Ac O Et ( 8/2, v,v) On obtient 820 mg du produit attendu. C) Trifluoroacétate de (benzoyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. 720 mg du produit obtenu à l'étape précédente sont traités par 10 ml de TFA dans ml de DCM, pendant 4 heures, sous agitation à TA Après concentration à sec, le résidu est trituré dans l'éther, la solution obtenue est concentrée et l'on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse. Spectre RMN: 0,9 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,7 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,5 ppm: m: 8 H: cyclopentane 2,75 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,8 ppm et 5 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,6-7,8 ppm: m: 13 H: aromatiques Le spectre RMN indique la présence des 2 formes cis et trans du méthylène. EXEMPLE 10 Trifluoroacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 (cyano-1 méthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. C Na (I, X = = C) CO O CH 3 A) n-butyl-2 (cyano-1 méthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 Ce composé est préparé en faisant agir le cyanoacétate de méthyle sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) et en suivant le procédé décrit à l'exemple 9, étape A). Spectre RMN: 0,9 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,35 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,6 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,65-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane 2,55 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 3,8 ppm:s: 3 H:OCH 3 11,4 ppm: s: 1 H: NHI B) Trifluoroacétate de nbutyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 (cyano-1 méthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on prépare le composé attendu Ce composé cristallise dans l'hexane additionné d'un peu d'éther. Fc = 52-55 C Spectre RMN: 1,8 ppmn: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2-2,6 ppm: m: 14 H cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 3,6 ppm:d: 3 H:CH 30- ,2 et 5,4 ppm: 2 S:2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,8-7,7 ppm: m: 8 H: aromatiques Le spectre RMN indique la présence de 2 formes cis et trans du méthylène substitué en équilibre. EXEMPLE 11 (benzyloxycarbony I-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4- yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2. C,CN (I, X = = C H C) COO CH 2 C 6 H 5 A) (benzyloxycarbonyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 spirocyclopentane4 imidazoline-2. Ce composé est préparé en faisant agir le cyanoacétate de benzyle sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A, et en suivant le procédé décrit à l'exemple 9, étape A. Le composé obtenu cristallise dans un mélange éther-hexane. Fc = 91 'C Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,25 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,5 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,6-2,2 ppm: m: 8 H cyclopentane ,15 ppm: S 2 H: OCH 2-C 6 H 5 11,4 ppm: s: 1 H: NH B) (benzyloxycarbonyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl- 4-yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2. En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on obtient le composé attendu qui cristallise dans un mélange hexane-éther. Fc = 92 'C Spectre RMN: 0,75 ppm: q: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,1-2,4 ppm: m: 14 H cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ppm: S dédoublé: 2 H: OCH 2-C 6 H 5 ,2 et 5,4 ppm: 2 s: 2 H:-CH 2-C 6 H 46,8-7,65 ppm: m: 13 H: aromatiques Le spectre RMN indique que les formes cis ét trans du méthylène sont en équilibre. EXEMPLE 12 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l lcyano-1 (fur-2ylcarbonyl)-1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. CN CO o A) n-butyl-2 lcyano-1 (fur-2-ylcarbonyl)-1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé par addition du furoylacétonitrile sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) et selon le procédé décrit à l'exemple 9, étape A). Spectre RMN: 0,95 ppm: t 3 H: CH 3 (n Bu) 1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,65 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,7-2,5 ppm: m: 8 H: cyclopentane 2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 6,8 ppm: q: 1 H: furyl 7,6 ppm: d: 1 H: furyl 8,1 ppm: d: 1 H: furyl 12, 4 ppm: s: 1 H: NH B) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l lcyano-1 (fur-2ylcarbonyl)- 1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on obtient le composé attendu Ce composé cristallise dans un mélange éther-hexane. Fc = 159 'C spectre de masse MH+ = 522 Spectre RMN 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,3 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,6 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,7-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane 2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,9 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,4-7,8 ppm: m: 11 H: aromatiques + furyl Le spectre RMN indique la présence d'une seule forme (cis ou trans) du méthylène substitué. EXEMPLE 13 EXEMPTLE 13 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l lcyano-1 (thien-2ylcarbonyl)- 1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. (I, x = = C ' CN S CO A) n-butyl-2 lcyano-1 (thien-2-ylcarbonyl)-1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé par action du thiénoylacétonitrile sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) et selon le procédé décrit à l'exemple 9, étape A) Le produit obtenu cristallise dans un mélange éther-hexane. Fc = 86-89 C Spectre RMN: 0,85 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,3 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,55 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 7,2 ppm: q: 1 H: thienyl 7,95 ppm: q:1 H: thienyl 8,15 ppm: d:1 H: thienyl 12,3 ppm: S 1 H: NH B) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l lcyano-1 (thien- 2- ylcarbonyl)-l méthylènel-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2. En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on prépare le composé attendu Ce composé cristallise dans un mélange éther-hexane. Fc = 162 C Spectre RMN: 0,9 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,65 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane 2,7 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,6-8,0 ppm: m: 11 H: aromatiques + thienyl Le spectre RMN indique la présence d'une seule forme (cis ou trans) du méthylène substitué. EXEMPLE 14 n-butyl-2 l(cyano-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l ldicyano-1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. et n-butyl-2 lcyano-1 (tétrazol-5-yl)-l méthylènel-5 spirocyclopentane-4 l(tétrazol-5-yl)-2 ' biphényl-4-yl méthyll-l imidazoline-2. CN (I, X = C N-NH N-N A) n-butyl-2 (dicyano-1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est celui préparé à l'exemple 4, étape B) Il peut également être préparé en faisant agir le malonitrile sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A et en suivant le procédé décrit à l'exemple 9, étape A) Le produit obtenu cristallise dans l'éther. Fc = 145 C B) n-butyl-2 l(cyano-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l ldicyano-1 méthylènel- 5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Dans 10 ml de DMF anhydre, on mélange 1,05 g du composé de l'étape A), 1, 2 g de carbonate de potassium et 2,3 g de bromométhyl-4 cyano-2 ' biphényle (préparé selon la demande de brevet européen EP 324377) On chauffe à 70 C pendant 24 heures, sous agitation On concentre à sec puis le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium Le produit est purifié par chromatographie sur silice, en éluant par un mélange heptane-Ac O Et ( 7/3, v/v). Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,5 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,5 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 5,35 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 7,2-8,0 ppm: m: 8 H: aromatiques C) n-butyl-2 lcyano-1 (tétrazol-5-yl)-l méthylènel-5 spirocyclopentane-4 l(tétrazol-5-yl)-2 ' biphényl-4-yl méthyll-l imidazoline-2. On prépare un mélange contenant 1,58 g du composé préparé à l'étape précédente, 3 ml de chlorure de tributylétain et 760 mg d'azidure de sodium dans 15 ml de xylène et l'on chauffe à reflux pendant 60 heures Le milieu réactionnel est repris par un mélange éther-soude à 5 % ( 50/50, v/v) et laissé 15 minutes sous agitation à TA. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à p Hl par addition d'acide chlorhydrique On extrait la gomme formée par addition d'Ac O Et On concentre la phase organique, on reprend le résidu par de l'éther et on effectue une chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/Me OH/ammoniaque à % d'eau ( 85/15/1,6, v/v/v) On obtient 1 g du produit attendu. Spectre de masse: MH+: 520 Spectre RMN: 0,75 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,45 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,8-2,4 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,6 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,4-7,8 ppm: m: 8 H: aromatiques Le spectre RMN indique la présence d'une forme (cis ou trans) du méthylène substitué. EXEMPLE 15 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 phénylsulfonyl1 méthylène)-5 imidazoline-2. (,= C /CN 502-C 6 H 5 A) n-butyl-2 (cyano-1 phénylsulfonyl-1 méthylènel-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé par action du phénylsulfonylacétonitrile sur le composé préparé à rexemple 4, étape A), en suivant le procédé décrit à l'exemple 9, étape A). Spectre RMN: 0,85 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,6 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,7-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane 2,5 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 7,5-8 ppm: m: 5 H: aromatiques ppm:s: 1 H:NH B) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 phénylsulfonyl-1 méthylène)-5 imidazoline-2. En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B et C, on prépare le composé attendu Celui-ci cristallise dans un mélange éther-hexane. Fc = 172 'C Spectre de masse: MH+: 568 Spectre RMN: 0,7 ppm: quint: 3 H: CH 3 (n Bu) 1-1,4 ppm: m 4 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,6-2,6 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ,25 ppm: d: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 5,6-7,7 ppm: m: 13 H: aromatiques 12,7 ppm: s: 1 H: CO 2 H Le spectre RMN indique la présence d'un mélange des formes cis et trans du méthylène en équilibre. EXEMPLE 16 Trifluoroacétate de n-butyl-2 lcyano-1 (trifluorométhyl-3 benzoyl)-l méthylènel-5 spirocyclopentane-4 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2. CN (I, X = = C *CO I CF 3 A) n-butyl-2 lcyano-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-l méthylènel-5 spirocyclopen- tane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé par action du (trifluorométhyl-3 phényl) acétonitrile sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) et selon le procédé décrit à l'exemple 9, étape A) Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane-acétone ( 9/1, v/v). Fc = 72-75 C Spectre RMN (CN) 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,25 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,55 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,6-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane 2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 29 2688781 7,6-8 ppm: m: 4 H: aromatiques IR (K Br): 2200 cm-1 B) Trifluoroacétate de n-butyl-2 lcyano-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-l méthy- lènel-5 spirocyclopentane-4 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazo- line-2. En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on a préparé le composé attendu Ce composé cristallise dans un mélange éther-hexane. Fc = 62-67 C Spectre RMN: 0,8 ppm:t: 3 H:CH 3 (n Bu) 1,35 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,60 ppm: quint: 2 H:CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- -2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane 2,65 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 5 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,8-7,8 ppm: m: 12 H: aromatiques REVENDICATIONS 1 Un composé de formule: R 4 R 5 N xv N o NLR 3 R 2 R 1 CH 2 () dans laquelle: R 1 et R 2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C 1-C 6, un alcoxy en C 1-C 4, un amino, un aminométhyle, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C 1-C 4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino, un trifluoromé- thyl-sulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylaminométhyle, un N-cyanoacé- tamide, un N-hydroxy-acétamide, un N-((carboxy-4) thiazol-1,3-yl-2) acéta- mide, un ureido, un cyano-2 guanidinocarbonyle, un cyano-2 guanidinométhyle, un imidazol-l-yl-carbonyle, un cyano-3 méthyl- 2 isothioureidométhyle, à la condition qu'au moins l'un des substituants R 1 ou R 2 soit différent de l'hydrogène; R 3 représente un hydrogène, un alkyle en C 1-C 6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C 2-C 6, un cycloalkyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C 2-C 3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C 1-C 4, un halogénoalkyle en Cl-C 4, un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4, un hydroxyle ou un alcoxy en C 1-C 4; R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C 1-C 6, un cycloal- kyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, lesdits groupes alkyle, phényle ou phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluo- roakyle en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4; ou R 4 et R 5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH 2)n, soit un 3 group e e d e f ormule (CH 2)p Y(CH 2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C 1-C 4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, soit un groupe N-R 6 dans lequel R 6 représente un hydrogène, un alkyle en C 1-C 4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, un alkylcarbonyle en C 1-C 4, un halogéno-alkylcarbonyle en C 1-C 4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C 1-C 4, un benzoyle, un un act- aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R 4 et R 5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane; p+q=m; N est un nombre entier compris entre 2 et 11; m est un nombre entier compris entre 2 et 5; X représente un groupe N-R 7 ou un groupe C(CN) R 8; R 7 représente un alkyle en C 1-C 4 ou un groupe cyano; R 8 représente l'hydrogène, un groupe cyano, un groupe tétrazolyle, un groupe tert-butyltétrazolyle, un groupe phénylsulfonyle ou un groupe COR 9; R 9 représente un thiényle, un furyle, un alcoxy en C 1-C 4, un phénoxy, un benzy- loxy ou un phényle non substitué ou substitué par un halogène, un alkyle en C 1- C 4 ou un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4, et ses sels éventuels. 2 Un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel: R 1 est en position ortho et représente un carboxyle ou un tétrazolyle; R 2 est l'hydrogène; R 3 représente un alkyle en C 1-C 6; R 4 et R 5 liés ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupe de formule (CH 2)n; nestégalà 4 ou 5; X représente un groupe dicyanométhylène; et ses sels. 3 Un procédé pour la préparation d'un composé (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: a) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule: R 4 R 5 l N X R 2 32 2688781 dans lequelle, R 3, R 4, et R 5 ont les significations indiquées cidessus pour (I) et X' représente, soit un atome de soufre, soit X tel que défini dans la revendication 1, sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle de formule: R'2 R'1 1 1 Hal-CH 2 3 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respecti- vement soit R 1 et R 2, soit un précurseur de R 1 et/ou R 2 b) éventuellement, le composé, ainsi obtenu de formule: R 4 R 5 l N X,N R 3 R'2 R'1 4 CH 2 est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement R 1 et/ou R 2 et du groupe X' en X. 4 Un composés de formule: R 4 R 5 N L R ( 2) X N 3 ( 2) H dans laquelle R 3, R 4, R 5 et X ont les valeurs données ci-dessus pour (J), dans la re- vendication 1. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 6 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un composé bêtabloquant. 7 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un diurétique. 8 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un antiinflammatoire non stéroidien. 33 2688781 9 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un antagoniste calcique. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un tranquillisant.