FR 2693105 A1 19940107 FR 9208091 A 19920701 1- La présente demande a pour objet une composition cosmétique ou dermatologique à action dépigmentante contenant en tant que principe actif au moins un acide di ou tri-caféoylquinique La composition selon l'invention est destinée à blanchir la peau ou à traiter les tâches pigmentaires. On rappellera que le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation des mélanines est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes: Tyrosine > Dopa > Dopaquinone > Dopachrome > Mélanines l'enzyme intervenant dans cette suite de réactions étant essentiellement la tyrosinase. Les substances les plus utilisées à l'heure actuelle en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther d'hydroquinone. Ces composés, s'ils ont une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires, ce qui peut rendre leur emploi délicat, voire dangereux. Ainsi, l'hydroquinone dont l'emploi est d'ailleurs limité à une concentration de 2 %, est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte dont le remplacement, total ou partiel, a été envisagé par de nombreux auteurs. Il a été ainsi proposé l'emploi de diverses autres substances notamment l'acide caféïque et/ou ses esters ou amides Ces compositions à base d'acide caf 6 ique ou dérivés font l'objet de la demande de brevet français n 89 13774 ( 2 653 336). Des substances naturelles ont aussi été proposées dont l'arbutoside et le méthylarbutoside Ces compositions font l'objet du brevet français n 85 04288 ( 2 577 805). Il est bien établi qu'une substance exerce une action dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques o se déroule normalement la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse des mélanines, soit en inhibant un des enzymes impliqués, soit en s'intercalant comme analogue structural dans la voie de synthèse qui peut ainsi être bloquée, d'o l'effet dépigmentant. L'utilisation de substances dépigmentantes par voie topique présentant une bonne efficacité et étant inoffensive est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse (masque de grossesse ou chloasma) ou secondaires à la contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne telles que les taches pigmentaires séniles dites lintigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles telles que la photosensibilisation et la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo ou, à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normales résiduelles pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. Après de nombreux travaux sur diverses substances naturelles, on a constaté que certains acides caféoylquiniques avaient une action dépigmentante particulièrement prononcée -2- et bien supérieure à celle de l'acide cafélique ou ses alkyl esters et à celle d'autres substances dépigmentantes connues telles que l'hydroquinone. Ces propriétés dépigmentantes ont pu être mises en évidence par le test d'inhibition "in vitro" de l'activité de la tyrosinase. La présente invention a donc pour objet une composition cosmétique ou dermatologique à action dépigmentante contenant, en tant que principe actif, au moins un acide di ou tri-caféoylquinique correspondant à la formule générale (I): 2 3 R 2 4 OR 3 HOC OC/ OR 1 OR 4 dans laquelle: Rj, R 2, R 3 et R 4 représentent un atome d'hydrogène ou le radical CAF de formule: OH ' 6 ' 2 O " 2 v ' OH (I 2 ' 9 ' 8 sous réserve que deux au moins et trois au plus des radicaux R 1, R 2, R 3 ou R 4 représentent le radical CAF mais à l'exclusion de R 1 et R 4 représentant le radical CAF et R 2 et R 3 représentant un atome d'hydrogène, rers ou un mélange desdits acides caféoylquiniques. Parmi les composés selon l'invention de formule (I), on peut citer: l'acide 4,5-di-caféoylquinique, l'acide 3,5-di-caféoylquinique, l'acide 1,3-di-caféoylquinique, l'acide 3,4-di-caféoylquinique, l'acide 3,4,5-tri-caféoylquinique, et leurs mélanges. La plupart des composés couverts par la formule générale ( 1), des compositions selon l'invention ont été décrits dans la littérature, notamment en tant que constituants de Chrysothamnus Paniculatus par Timmermann et al dans J NAT PROD, 83, Vol 46 ( 3), pp.365-368. Les propriétés bénéfiques de certains de ces composés les ont fait utiliser en médecine populaire (extraits des espèces Argentine de Compositae, réf: Acta Farm. Bonaerensa, 89, Vol 8 ( 1), pp 3-9). -3- Ils ont également été décrits en tant qu'agents antiallergiques dans la demande de brevet japonais JP 88-218619 et en tant qu'agents antigrippe dans la demande de brevet japonais JP 85-243016, lorsqu'ils sont obtenus par extraction méthanolique de graines de Annus Helianthus. Les compositions selon l'invention contiennent en général une concentration en principe actif de formule (I) comprise entre 0,01 et 15 % en poids et de préférence entre 0,1 et 8 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous diverses formes, notamment de solutions aqueuses ou hydroalcooliques, d'émulsions du type huile-dans-l'eau (H/E) ou eau-dans-l'huile (E/HI) ou encore sous forme de gels émulsionnés. De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'un masque, ou de dispersions vésiculaires, ces vésicules pouvant être constituées de lipides ioniques (liposomes) et/ou de lipides non-ioniques. Dans les émulsions, la phase grasse peut être constituée d'une huile végétale ou animale, d'une huile minérale ou encore d'une huile synthétique. Parmi les huiles végétales ou animales modifiées ou non, on peut citer notamment l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de jojoba, le perhydrosqualène, l'huile de calophyllum, la lanoline et ses dérivés, l'huile de tournesol, l'huile de germe de blé, l'huile de sésame, l'huile d'arachide, l'huile de pépins de résin, l'huile de soja, l'huile de colza, l'huile de carthame, l'huile de coco, l'huile de mais, l'huile de noisette, le beurre de karité, la graisse de shorea robusta, l'huile de palme et l'huile de noyau d'abricot. Parmi les huiles minérales, on peut citer par exemple l'huile de vaseline et parmi les huiles synthétiques, les palmitates d'éthyle et d'isopropyle, les myristates d'alkyle tels que le myristate d'isopropyle, de butyle, de cétyle, le stéarate d'hexyle, les triglycérides des acides octanoïque et décanoique (par exemple le produit vendu sous la dénomination de "Miglyol " par la Société Dynamit Nobel), le ricinoléate de cétyle, l'octanoate de stéaryle (huile de purcellin) et le polyisobutène hydrogéné ainsi que des cires telles que l'ozokérite. L'excipient gras peut également contenir certains composés considérés comme des produits gras à savoir des alcools à longues chaînes tels que l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, l'alcool myristique, l'alcool hydrostéarylique, l'alcool oléique ou l'alcool isostéarylique. Comme huile synthétique, on peut notamment citer les huiles de silicone Parmi celles-ci, on utilise de préférence le cyclopentadiméthylsiloxane et notamment le produit vendu sous la dénomination de "Volatil Silicone 7158 " par la Société Union Carbide, ainsi que l'alkyldiméthicone copolyol, en particulier le produit vendu sous la dénomination de "Abil WE 09 " par la Société Goldschmidt. Les compositions cosmétiques ou dermatologiques selon l'invention peuvent bien -4- entendu contenir d'autres ingrédients conventionnels tels que des agents humectants, des conservateurs, des colorants, des parfums, des agents de pénétration tels que le monoéthyléther de diéthylèneglycol. Ces compositions sont appliquées par voie topique en quantité correspondant aux doses d'application usuelles pour le type de composition considérée (gels, crèmes, lotions). Par exemple, dans le cas d'une crème, on utilise de 0,5 à 3 mg et notamment de 1 à 2 mg de crème par cm 2 de peau et par application à raison d'une ou deux applications par jour. Préparation des composés selon l'invention par extraction à partir d'écorce sèche de Scaevola koenigii, Goodemiaceae, plante de Malaisie g d'écorce sèche de Scaevola koenigii, Goodeniaceae récoltée en Malaisie sont extraits par du méthanol (température à 50-60 C) à quatre reprises Les filtrats méthanoliques réunis sont évaporés à sec A partir de 100 g d'écorce sèche, on obtient 18,5 g d'un extrait (soit un rendement de 18,5 %) qui est soumis à différents traitements comme indiqué ci-après dans le Tableau I pour obtenir un mélange d'acides di et tri- caféoylquiniques. Des dérivés d'acide caféoylquinique, actifs sur la tyrosinase, sont séparés avec les autres composés en réglant le p H En raison de l'existence d'une fonction acide carboxylique dans ces composés, leur solubilité dans l'eau ou le butanol dépend du p H du milieu Quand le p H est supérieur à 7, l'acide est sous forme de sel (RCOO-) qui se dissout dans l'eau Par contre, il est soluble dans le butanol quand le p H est inférieur à 6 Pour cette raison, il peut être transféré de l'eau vers le butanol en réglant le p H du milieu. Extrait ( 18,5 g) dissolution dans 200 ml H 20 extraction avec n-butanol ( 400 ml, 200 ml, 100 ml) phase aqueuse phase organique évaporation à sec dissolution dans 200 ml 5 % Na 2 CO 3 lavage avec éther ( 100 ml, 50 ml) extraction avec butanol ( 200 mlx 2) phase aqueusealcaline phase organique neutralisation avec 10 % H Cl à p H 6 extraction avec butanol ( 200 mlx 3) II phase aqueuse phase organique évaporation à sec Mélange des acides di ou tri-caféoylquiniques ( 2,22 g) TABLEAU 1 -5- 18,5 g de l'extrait brut sont dissous dans 200 ml d'eau On extrait 3 fois avec du n-butanol ( 400, 200, 100 ml) Les phases butanoliques réunies sont évaporées à sec et reprises dans 200 ml d'une solution de Na 2 CO 3 à 5 % La phase alcaline est lavée avec de l'éther ( 100, 50 ml) puis extraite avec 2 fois 200 ml de butanol Puis la phase alcaline est neutralisée jusqu'à p H 6 avec 10 % HC 1, réextraite avec le butanol Les phases butanoliques réunies sont évaporées à sec On obtient 2,22 g d'un mélange d'acides di et tri-caféoylquiniques sous forme d'une poudre jaune. A partir du mélange, on isole par CLHP préparative différentes fractions dont les composés ont été identifiés quant à leur structure par RMN 1 H dans le chloroforme deutérié et par spectre de masse. Ces composés ainsi isolés sont essentiellement ceux précédemment énumérés et sont obtenus avec des rendements variables en fonction de leur structure. Les conditions de la CLHP préparative ont été les suivantes: Prep Pak x 300 mm, delta Pak C 1815 glm Débit 80 ml/min Solvant d'élution A: 25 % Me OH, 1 % d'acide acétique Solvant d'élution B: 40 % Me OH, 1 % d'acide acétique Gradient linéraire du solvant A à B pendant 30 minutes Ensuite élution avec 100 % de solvant B pendant 50 minutes. Etude "in vitro" Les acides di et tri-caféoylquiniques de formule générale (J) ont été étudiés comparativement à l'acide caféique à quantité molaire équivalente dans le test d'inhibition in vitro de l'activité de la tyrosinase. Selon ce test, on suit par spectrométrie visible à 475 nm la quantité de dopachrome formée au cours de la chaîne de réactions de transformation de la tyrosine en mélanines Ces réactions sont catalysées in vitro par la tyrosinase de champignons, en présence d'un co-substrat réducteur (par exemple la L-dopa en petite quantité) pour initier la réaction d'hydroxylation de la L-tyrosine en L-dopa, laquelle est ensuite oxydée catalytiquement en dopaquinone puis en dopachrome, produit intermédiaire avant les réactions d'oxyation non enzymatiques aboutissant à la formation des mélanines. On mesure donc la concentration en dopachrome formée au cours du temps en présence et en absence de l'inhibiteur. On exprime l'effet d'inhibition par l'abaissement de la quantité maximale de dopachrome formée (valeur de densité optique à 475 nm lue au plateau de la courbe) par rapport à la quantité obtenue en l'absence d'inhibiteur. Pour chaque composé, on mesure sa teneur en micromoles par litre conduisant à % d'inhibition de la tyrosinase (IC 50). -6- Protocole expérimental: Réactifs: A Tampon, phosphate 0,1 M p H = 6, 5 (composition pour 200 ml de tampon: 68,5 ml de Na H 2 PO 4 0,2 M + 31,5 ml de Na 2 HPO 4 0,2 M + 100 ml d'eau) B Solution mère de L- tyrosine à 2 10-3 M dans A C Solution mère de L-dopa à 104 M dans A D Solution mère de tyrosinase de champignons à 2 400 unités/ml dans A E Solution mère de l'inhibiteur à 10-2 M dans l'éthanol (les solutions C et D sont à préparer le jour même). Résultats: cuve de référence: cuve d'essai: 3 ml de A 1,75 ml de A + 1 mlde B 0,1 ml de C 0,1 mlde E homogénéiser et équilibrer à 25 C, ajouter 0,05 ml de D dans la cuve d'essai, mélanger rapidement et observer la cinétique par la mesure de l'absorbance à 475 nm en fonction du temps. Composés IC 50 Acide caféique (référence) 530 Acide 4,5-di-caféoylquinique 45 Acide 3,5-di- caféoylquinique 52 Acide 1,3-di-caféoylquinique 47 Acide 3,4-di-caféoylquinique 85 Acide 3,4,5-tri- caféoylquinique 29 TABLEAU II Comme on peut le constater les acides di et tri-caféoylquiniques des compositions selon l'invention ont une activité inhibitrice de la mélanogénèse nettement supérieure à celle de l'acide caféïque. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de compositions cosmétiques et dermatologiques selon l'invention. -7- COMPOSITIONS COSMETIQUES OU DERMATOLOGIQUES EXEMPLE 1: Lotion Alcool 50 % Polyoxyéthylèneglycol (PEG 8) 30 % Ethoxydiglycol 5 % Glycérine 5 % -Eau 2 % Acide 1,3-di-caféoylquinique 8 % EXEMPLE 2: Emulsion eau-dans-l'huile Propylèneglycol 10 % Acide 3,4,5-tri-caféoylquinique 4 % Huile de vaseline 20 % Alkyldiméthicone copolyol vendu sous la dénomination de "Abil WE 09 " par la Société Goldschmidt 3 % Conservateur 0,2 % Parfum 0,1 % Eau qsp 100 % EXEMPLE 3: Emulsion huile-dans-l'eau Propylèneglycol 10 % Acide 4,5-di-caféoylquinique 4 % Huile de vaseline 20,5 % Sorbitan isostéarate 5 % Stéaryldiméthylbenzylammonium hectorite vendu sous la dénomination de "Miglyol Gel " par la Société Huls 5 % Triglycérides des acides caprique et caprylique 1 % Conservateur 0,2 % Parfum 0,1 % Eau qsp 100 % -8EXEMPLE 4: Préparation de liposomes en formulation sérum Dans un ballon rond de 1 litre, on pèse les produits suivants: Lécithine de soja vendue sous la dénomination de "Lipofd 575 " par la Société Lipoids 3,0 g Acide 3,4-di-caféoylquinique 0,3 g que l'on dissout dans 100 ml d'un mélange de solvants chloroforme- méthanol dans le rapport 2/1. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 heure On met en contact l'assocation de lipides obtenue avec 60 g d'eau déminéralisée contenant 1 g de glycérine, et on homogénéise le mélange à 40 C, à l'aide d'un homogénéisateur Virtis. On termine la formule en ajoutant les produits suivants: Parahydroxybenzoate de méthyle 0,2 g Polymère d'acide carboxyvinylique vendu sous la dénomination de "Carbopol 940 " par la Société Goodrich 0,1 g Triéthanolamine qs p H = 6 Eau qsp 100 g On obtient ainsi un sérum opalescent fluide mais ne s'écoulant pas. EXEMPLE 5: Préparation de vésicules non ioniques en formulation crème Dans un ballon rond de 100 ml, on pèse les produits suivants: Lipide non-ionique de formule: C 12 H 25-lOC 2 H 3 (R)l-O-lC 3 H 5 (OH)- Oln-H o -OC 2 H 3 (R) est constitué par un mélange des radicaux: -O-CH-CH 2 et -O-CH 2-CH- I I R R o -C 3 Hs(OH)-O est constitué par un mélange des radicaux: -CH 2-CI-O et -CH-CH 2-O- I I CH 2 OH CH 2 OH on= 6; -9- et o R est un mélange des radicaux C 14 H 29 et C 16 H 33 0,9 g Acylglutamate de sodium H 521 (vendu par la Société Ajinomoto) 0,1 g Acide 3,4,5-tri-caféoylquinique 0,1 g que l'on dissout dans 30 ml d'un mélange de solvants chloroforme-méthanol dans le rapport 2/1. On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 heure. On met au contact l'association de lipides obtenue avec 40 g d'eau déminéralisée contenant 3 g de glycérine, et on homogénéise le mélange à 40 C, à l'aide d'un homogénéisateur Virtis. On ajoute ensuite 10 g de perhydrosqualène et on homogénéise le mélange à la température ambiante à l'aide du Virtis. On finit la formule en ajoutant les produits suivants: Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Polymère d'acide carboxyvinylique vendu sous la dénomination de "Carbopol 940 " par la Société Goodrich 0,4 g Triéthanolamine qs p H = 6 Eau qsp 100 g On obtient ainsi une crème blanche, épaisse. - REVENDICATIONS 1 Composition cosmétique ou dermatologique à action dépigmentante, caractérisée par le fait qu'elle contient en tant que principe actif, au moins un acide di ou tri-caféoylquinique correspondant à la formule générale (I) 23 OR 4 R 3 HO O O, H (I 1 OR 1 OR 4 dans laquelle: R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent un atome d'hydrogène ou le radical CAF de formule: OH ' 6 ' O O H (II) 2 ' 9 8 ' sous réserve que deux au moins et trois au plus des radicaux R 1, R 2, R 3 ou R 4 représentent le radical CAF mais à l'exclusion de R 1 et R 4 représentant le radical CAF et R 2 et R 3 représentant un atome d'hydrogène, ou un mélange desdits acides caféoylquiniques. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'acide di ou tri-caféoylquinique est choisi parmi: l'acide 4,5-dicaféoylquinique, l'acide 3,5-di-caféoylquinique, l'acide 1,3-dicaféoylquinique, l'acide 3,4-di-caféoylquinique, l'acide 3, 4,5-tri-caféoylquinique, et leurs mélanges. 3 Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que l'acide di- ou tri-caféoylquinique est présent en une concentration comprise entre 0, 01 et 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. 4 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'acide di ou tri-caféoylquinique est présent en une concentration comprise entre 0,1 et 8 % en poids par rapport au poids total de la composition. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée fm par le fait qu'elle se présente sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'un -ru il - masque, ou de dispersions vésiculaires constituées de lipides ioniques (liposomes) et/ou de lipides non-ioniques. 6 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un ingrédient cosmétique ou dermatologique choisi parmi les agents humectants, les agents conservateurs, les colorants, les parfums et les agents de pénétration.