FR 2693723 A1 19940121 FR 9308452 A 19930709 I L'invention concerne des dérivés de la N-(phényléthyl-0-ol) amine et leur procédé de préparation Ces produits sont des agonistes de récepteurs l 3adrénergiques. L'invention concerne un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N-(tétrahydrofurylalkyle)-N-(phényléthyl-l 3-ol) amine, le radical furyl étant disubstitué en position 2,4 ou 2,5-, de formule générale I R 5 2 ' R-(CH 2)n NH-CH 2-CH OH 4 OH CH 20 H I dans laquelle R représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; un radical hétéroaryle, un radical phényl ou un radical phényl substitué de formule R 2 Ro Rs dans laquelle les radicaux R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkylsulfonyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone; N varie de 1 à 10; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier Ces sels sont formés à partir d'acides organiques ou minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fumarique ou maléique. -2- L'état de l'art peut être illustré par les demandes GB 2 230 775, GB 2 140 800 et EP 422 889: ces demandes font référence à des composés de type éther, avec une liaison éther à la place de la chaîne -(CH 2)n des composés de l'invention. Cette invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: condensation d'une benzylamine substituée de formule générale II R O R O R (CH 2)n-N-CH 2 -C Oz OH CH 2 Ph CO 2 CH 3 IV et, enfm, débenzylation du composé V de formule R R O (CH 2)n-N- CH 2-C H OH CH 2 Ph OH CH 2 OH V par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, sous une pression de 2 à ,5 bar, à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, pendant minutes à 5 heures. Selon l'invention, la réaction de condensation peut être conduite dans l'acétonitrile ou un solvant protique tel que, par exemple, le diméthyl sulfoxyde Lors de la réaction de réduction, les agents réducteurs utilisés sont, de préférence, des hydrures tel que Li AIHI 4; la réaction peut être conduite dans un solvant éthéré tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther Lors de la réaction de débenzylation, le catalyseur -3approprié peut être choisi parmi Pd/C et Pt O 2 Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque R représente un radical phényl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hétéroaryle, la débenzylation peut être conduite avec Pt O 2 comme catalyseur, à température ambiante, pendant 10 à 30 minutes, et sous une pression de 4 à 5,5 bar Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque R représente un radical alkyl ou un radical phényl optionellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy ou alkylsulphonyl, la débenzylation peut être conduite avec Pd/C ( 10 %) sous 2 à 3,5 bar. Le procédé de préparation ci-dessus peut être illustré par le schéma réactionnel 1 Les isomères cis et trans des composés de formule I peuvent être obtenus soit par chromatographie préparative des composés racémiques, soit en partant des isomères cis/trans de composés intermédiaires Ces composés peuvent être séparés à différents stades de la synthèse, en particulier lorsque R représente un radical aryle Chacun des composés cis et trans est un mélange de deux énantiomères qui peuvent être obtenus par synthèse asymétrique. La bromocétone III peut être obtenue par un réarrangement de Fries de l'ester phénolique du salicylate de méthyle, suivi d'une bromation de la méthyle cétone. Les composés de départ II sont de nouveaux composés et peuvent être obtenus de différentes façons selon les positions des substituants et le nombre d'atomes de carbone N de la chaîne alkyle La benzylamine peut être condensée avec un cyclopentyl- hétérocycle substitué avec un haloalkyle ou un mésylate de l'alcool correspondant. Les différents procédés de préparation du composé de départ II sont illustrés par les schémas réactionnels 2 à 6 inclus: les schémas réactionnels 2, 3, 4 et 5 illustrent la synthèse du composé de départ II avec une disubstitution en position 2,5 et dans lequel N = 1, 2, 3 et N > 3 respectivement; par ailleurs, le schéma réactionnel 6 décrit la synthèse du composé de départ II avec une disubstitution en position 2,4 et dans lequel R représente un radical phényl optionellement substitué et N = 1 Bien entendu, lorsque R représente un hétéroaryle ou un radical alkyl, les schémas réactionnels sont similaires aux schémas réactionnels 2 à 6 ci-dessus. -4- Dans la description du procédé de préparation d'un quelconque des composés de départ n, tel qu'illustré ci-dessous et, plus spécifiquement, lorsque R représente un radical phényl substitué, une lettre est ajoutée en indice, au numéro du composé pour simplifier et distinguer les différents substituants pour une valeur donnée de n Cette convention, suivie tout au long de ce texte, est la suivante: Substitution R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 N Indice 2,5 H H H H H 1 a 2,5 H CH 30 CH 30 CH 30 H 1 b 2,5 CH 30 CH 30 CH 30 H H 1 c 2,5 C 1 H H H H 1 d 2,5 H C 1 H H H 1 e 2,5 F H H H H 1 f 2,5 H CH 30 C 3 H 70 CH 3 SO 2 H 1 g 2,5 H H H H H 2 h 2,5 H CH 30 CH 30 CH 30 H 2 i 2,5 H CH 30 CH 30 CH 30 H 3 j 2,5 CI H H H H 3 k 2,5 H CH 30 CH 30 CH 30 H 7 1 2,4 H CH 30 CH 30 CH 30 H 1 m 2,4 C 1 H H H H 1 n -5- A) Procédé de préparation du composé de départ II disubstitué en position 2, 5 avec N = 1 A-1) Procédé, selon le schéma réactionnel 2 pour la préparation du composé de départ II dans lequel R = aryle 5-arvl-5- hvdroxv-pentène groupe des composés 1 Les aldéhydes utilisés sont en général commerciaux Pour la préparation du composé 1 g, l'aldéhyde est obtenu à partir de l'iodovaniline selon la méthode de A S Thomson (Tetrahedrom Letters, vol 31, p 6953, 1990). La réaction s'effectue sous argon L'organomagnésien est réalisé dans le tétrahydrofuranne (THF), à partir de 11 g ( 80 mmol) de 4-bromobutène et de 2 g ( 80 mmol) de magnésium On additionne ensuite, à température ambiante, 50 mmol de l'aldéhyde approprié dans 100 ml de THF et on laisse agiter 1 heure On ajoute alors une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et on extrait au chloroforme. Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80:20 puis 70:30), ce qui donne l'alcool 1 sous forme de produit visqueux. Composé la: Rf = 0,37 (EP/Ac O Et 80:20) Composé lb: Rf = 0,43 (EP/Ac O Et 50:50) Composé lc: Rf = 0,39 (EP/Ac O Et 50:50) Composé ld: Rf = 0,55 (EP/Ac O Et 95:5) Composé le: Rf = 0,35 (EP/Ac O Et 90:10) Composé if: Rf = 0,23 (EP/Ac O Et 90:10) Composé lg: Rf = 0, 27 (EP/Ac O Et 70:30) Les alcools présentent tous, en RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), les signaux suivants: ,8 (m, 1 H, CH=C); 5,0 (t, 2 H, C=CH 2); 4,6 (t, 1 H, CHOH); 2,1 ( 2 m, 4 H, CH 2-CH 2). 2-aryl-5-iodométhvl-tétrahydrofuranne groupe des composés 2 On refroidit à O C, sous agitation, une solution d'alcool 1 ( 71 mmol) dans 250 ml d'éther et 70 ml d'eau On ajoute, par portions, 8,9 g ( 1,5 équivalents) de bicarbonate -6- de sodium (Na HCO 3) puis, peu à peu, 27 g ( 1,5 équivalents) d'iode On laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on poursuit l'agitation une nuit On ajoute, ensuite, une solution de thiosulfate de sodium à 10 % Après décantation et lavage, la phase organique est séchée et concentrée Le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80:20 puis 30:70), ce qui donne le composé 2 sous forme d'un mélange (environ 80-85 %) Dans certains cas, les isomères cis et trans peuvent être isolés. Composé 2 a: Rf (cis) = 0,25 Rf (trans) = 0,31 (EP/Ac O Et 95:5) Composé 2 b: Rf (cis) = 0,29 Rf (trans) = 0,35 (EP/Ac O Et 70:30) Composé 2 c: Rf (rac) = 0,39 (EP/Ac O Et 80:20) Composé 2 d: Rf (rac) = 0,70 (EP/Ac O Et 95:5) Composé 2 e: Rf (cis) = 0,36 Rf (trans) = 0,45 (EP/Ac O Et 90:10) Composé 2 f: Rf (rac) = 0,48 (EP/Ac O Et 95:5) IR (cmq 1): vc-o-c = 1600; Vo CH 3 = 1120 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13 TMS, 6), signaux caractéristiques: Composé trans: 5,0 (m, 1 H, H 2); 4,3 (m, 1 H, H 5); 3,3 (m, 2 H CH 2 I); 2,5- 1,7 (m, 4 H, CH 2-CH 2) Composé cis: 4,9 (m, 1 H, H 2); 4,1 (m, 1 H, H 55). Lorsque le radical phényl est substitué par un alkylsulfonyle, la synthèse du composé II s'effectue en passant par les intermédiaires 3 et 4 comme le montre le schéma réactionnel 2. 2-( 3 '-méthoxy-4 '-propyloxy-5 '-méthvlsulfonyl-phényl)-5-hydroxvméthyl tétrahydrofuranne 3 Une solution d'acide m-chloroperbenzoïque anhydre (mCPBA) ( 14,7 g, 85,2 mmol), dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, est ajoutée lentement, à O C, à une solution de 6,3 g ( 21,3 mmol) d'alcool 1 g dans 200 ml de dichlorométhane anhydre On poursuit l'agitation à température ambiante pendant une nuit, puis on rajoute une solution saturée de thiosulfate de sodium Après décantation, la phase organique est lavée à la soude i N puis à l'eau On sèche et on élimine le solvant Le résidu ainsi obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CH 2 C 12/Me OH 98:2) et donne un produit visqueux ( 5,12 g, rendement 70 %). CCM: Rf = 0,43 (CH C 13/Me OH 95:5) IR (cmq 1): VOH = 3500; VCH 3 so 2 = 1310 -7- RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, È), signaux caractéristiques: (m, 1 H, H 2); 4,3 (m, 1 H, Hs); 3,8 (m, 2 H, CH 2 OH); 3,2 (s, 3 H, CH 35 02). Mésylate de 2-( 3 '-méthoxy-4 '-propyloxy-5 '-méthylsulfonvlphénvl)-5-hydroxyméthvl tétrahydrofuranne 4 Le mésylate 4 est obtenu par action du chlorure de mésyle (Me SO 2 Cl) sur le composé 3 et utilisé sans purification dans l'étape suivante. CCM: Rf = 0,54 (CH C 13/Me OH 95:5) RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, È): 4,3 (m, 3 H, H 5 and CH 2 O Mes). 2-aryl-5-benzylaminométhyl-tétrahvdrofuranne groupe des composés II On chauffe à reflux, pendant 5 heures, une solution de benzylamine ( 4 équivalents) et soit d'iodure 2 ( 42 mmol) soit de mésylate 4 dans 200 ml d'acétonitrile anhydre On évapore à sec et on reprend dans 250 ml de chloroforme Après lavage à l'eau et séchage, le solvant est éliminé Le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (éluant CH C 13 puis CH C 13/Me OH 95:5) L'amine est obtenue avec un rendement d'environ 70-75 %. Composé I Ia: Rf (cis) = 0,16 Rf (trans) = 0,22 (Ac O Et) Composé I Ib: Rf (cis) = 0,15 Rf (trans) = 0,24 (CH C 13/Me OH 95:5) Composé I Ic: Rf (rac) = 0,28 (CH C 13/Me OH 95:5) Composé I Id: Rf (rac) = 0,42 (CH C 13/M\e OH 90:10) Composé I Ie: Rf (cis) = 0,26 Rf (trans) = 0, 25 (CH C 13/Me OH 96:4) Composé I If: Rf (rac)= 0,25 (Ac O Et) Composé I Ig: Rf (rac) = 0,25 (CH C 13/Me OH 95:5) IR (cm-1): v NH = 3300 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, 6), signaux caractéristiques: Composé trans: 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,3 (m, 1 H, H 5); 3,8 (d, 2 H, NCH 20) 2,7 (d, 2 H, CH 2 N). Composé cis: 4,1 (m, 1 H, H 5); 2,8 (d, 2 H, CH 2 N). Les énantiomères du composé II(cis) et du composé II(trans) peuvent être obtenus séparément à partir des énantiomères correspondants 2 (cis) et 2 (trans) respectivement, selon le procédé décrit ci-dessus (cf A-1: Préparation du composé II). -8- Lesdits énantiomères du composé 2 ou 3 peuvent être obtenus par oxydation de l'alcool 1 correspondant, suivie d'une réduction asymétrique et d'une cyclisation La synthèse de ces énantiomères est illustrée ci-dessous pour le composé I Ib selon les étapes 1 ' et 2 ' successives, suivantes. Etape 1 ': 4-( 3 ', 4 ', 5 '-triméthoxybenzoyl)-butène On ajoute, goutte à goutte, une solution de l'alcool lb ( 4 mmole) dans CH 2 C 12 ( 3 ml), à un mélange de chlorochromate de pyridinium ( 1,5 éq), d'acétate de sodium ( 0,04 éq) et de célite ( 1,5 éq) dans CH 2 C 12 anhydre ( 8 ml), à O C sous atmosphère d'azote On laisse remonter le mélange réactionnel à température ambiante et on agite pendant environ 4 heures (réaction suivie par CCM) Les matières insolubles sont filtrées Le filtrat est évaporé et le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash chromatographie (EP/Ac O Et :30), ce qui donne la cétone sous forme d'un solide blanc (rendement 81 %). Point de fusion: pf = 64 C; CCM: Rf = 0,60 (EP/Ac O Et 1:1) IR (cm 1) V Co = 1680; V O = 1590 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô): 7,3 (s, 2 H, 0); 5,9 (m, 1 H, HC=C); 5,1 (m, 2 H, =CH 2); 3,9 (s, 9 H, OCH 3) 3, 1 (m, 2 H, -C(O)-CH 2); 2,5 (q, 2 H, CH 2-C=) Etape 2 ': 5-( 3 '4 '5 'triméthoxyphényl)-5-(-)-hydroxypentène Cette étape s'effectue selon Brown H C, J Org Chem 50, 5446 ( 1985). On ajoute, goutte à goutte, une solution de chlorure de DIP (-) (Pchlorodiisopinocamphocyl borane) ( 1,4 éq), à une solution de cétone ( 31,8 m M) dans du THF anhydre ( 45 ml), à O C sous agitation On laisse remonter le mélange à température ambiante, puis on agite pendant une nuit Le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu repris dans du diéthyléther Puis, on ajoute de la diéthyléthanolamine ( 2,2 éq) Au bout de 30 minutes, les matières insolubles sont filtrées et lavées avec du pentane L'élimination du filtrat donne un produit visqueux qui est purifié par une flash chromatographie (EP/Ac O Et 3:1), ce qui donne l'alcool (-) (rendement 65 %). CCM: Rf = 0,34 (EP/Ac O Et 2:1) lCtlD 23 = -32,6 (CHC 13, 0 82 g/100 ml) L'alcool (+) peut être obtenu selon le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant du DIP Cl (+) au lieu de DIP Cl (-). lclD 23 = + 30 49 (CH C 13, 0 9 g/100 ml) -9- Les composés 2 b(+) trans et 2 b(-) trans peuvent être obtenus selon le procédé tel que décrit cidessus (A-1: Préparation du composé II), à partir des alcools appropriés lb(+) trans et lb(-) trans respectivement. Composé 2 b(+) trans: lLlD 23 = + 47,05 (CH C 13, 1,27 g/100 ml) Composé 2 b(-) trans: laclD 23 = 46 (CH C 13, 1,8 g/100 ml) Les composés I Ib(+) trans et I Ib(-) trans peuvent être obtenus selon le procédé tel que décrit ci-dessus (A-1: Préparation du composé II), à partir des composés appropriés 2 b(+) trans et 2 b(-) trans respectivement. Composé I Ib(+) trans: lLclD 23 = + 34,545 (CH C 13, 2,2 g/100 ml) Compound I Ib(-) trans: lClD 23 = 35,1 (CH C 13, 2 g/100 ml) A-2) Procédé de préparation du composé II dans lequel R = hétéroaryle 2 ( 4 '-pyridyl)-5-hydroxy-pentène 1 Ce composé 1 est obtenu comme décrit cidessus et purifié par une flash chromatographie (éluant: Ac O Et), ce qui donne une huile marron ( 60 %). CCM: Rf = 0,19 (Ac O Et) IR (cm-l): Vpyridine = 1620 et 1590. RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô): 8,5 (m, 2 H, HEN); 7,3 (m, 2 H, H aromatique); 5,8 (m, 1 H, HC=); 5 (m, 2 H, C=CH 2); 4,7 (t, 1 H, CHOH) 1,9-2,2 (m, 5 H, OH et 2 CH 2). 2-( 4 '-pyridyl)-5-iodométhvl-tétrahydrofuranne 2 Ce composé est obtenu à partir de l'alcool 1 correspondant, tel que décrit ci-dessus, et purifié par une flash chromatographie (éluant EP/Ac O Et 30:70 puis 20:80) ( 70 %). CCM: Rf = 0,22 (EP/Ac O Et 30:70) IR (cm-1): Vpyridine = 1600 et 1560; VCO-C = 1050 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô): 8,5 (m, 2 H, Ha N); 7,3 (m, 2 H, 2 H aromatique); 5 (m, 1 H, H 2); 4,3 (m, 1 H, Hs); 3,4 (m, 2 H, CH 2 I); 2,5-1,7 (m, 4 H, CH 2-CH 2). -10- 2-( 4 'pyridyl)-5-benzylaminométhyl-tétrahydrofuranne Il Cette amine est obtenue à partir du composé 2 correspondant, tel que décrit cidessus, et purifiée par une flash chromatographie (éluant CH C 13/Me OH 90:10 puis 80:20 et 70:30). CCM: Rf = 0,40 (CH C 13/Me OH 70:30). A-3) Procédé de préparation du composé de départ Il avec R = alkvle Les étapes successives pour l'obtention des composés L 2 et II, respectivement, sont effectuées dans les conditions telles que décrites ci-dessus (cf A-1). B) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 25 avec N = 2 B-1) Procédé selon le schéma réactionnel 3, pour la préparation du composé II dans lequel R = aryl 2-arvl-5cyanométhyl-tétrahvdrofuranne groupe des composés 5 On chauffe à 80 C, pendant 3 heures, un mélange de 2-aryl-5-iodométhyl- tétrahydrofuranne 2 et de cyanure de potassium ( 1,5 équivalents) dans 50 ml de diméthylsulfoxyde Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'éther L'élimination du solvant laisse un résidu qui cristallise ou qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant/Ac O Et 50:50 puis 40:60) Les composés 5 sont obtenus avec un rendement de l'ordre de 70-75 %. Composé 5 h: Rf (cis) = 0,32 Rf (trans) = 0,38 (EP/Ac O Et 70:30) Composé Si: Rf (cis) = 0,34 Rf (trans) = 0,41 (EP/Ac O Et 40:60) Les composés 5 h cis et Si cis sont des composés visqueux Composé Si trans mp: 98-100 C. IR (cm-1): v C-N = 2240 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 5,1 (m, 1 H, H 2); 4,5 (m, 1 H, Hs); 2,7 (m, 2 H, CH 2 CN). Composé cis: 4,9 (m, 1 H, H 2); 4,3 (m, 1 H, HS). il - 2-aryl-5-(O-amino-éthyl)-tétrahydrofuranne groupe des composés 6 La réduction du nitrile 5 s'effectue par Li Al H 4 ( 3 équivalents) dans le THF, à température ambiante Après hydrolyse en milieu basique, on extrait au chloroforme, on sèche et on élimine le solvant L'huile visqueuse 6 ainsi obtenue est utilisée sans purification Rendement brut 80 %. Composé 6 h: Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,35 (CH C 13/Me OH/NH 3 80:19:1) Composé 6 i: Rf (cis) = 0,25 Rf(trans) = 0,31 (CHCI 3/Me OH/NH 3 80:19:1) IR (cm-1) v NH 2 = 3350 3300 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, È), signaux principaux: Composé trans: 4,8 (m, 1 H, H 12); 4,3 (m, 1 H, 115 H); 2,9 (m, 2 H, CH 2 N). Composé cis: 4,7 (m, 1 H, H 2); 4,2 (m, 1 H, H 5). 2-aryl-5-(f 3-benzoylamino-éthyl)-tétrahvdrofuranne groupe des composés 7 On additionne lentement, à O C, une solution de chlorure de benzoyle ( 1 équivalent) dans du dichlorométhane à un mélange d'amine 6 et de triéthylamine ( 1,1 équivalents), dans du dichlorométhane L'agitation est maintenue pendant 1 heure Après filtration, le solvant est éliminé et le produit purifié sur colonne de gel de silice (éluant CH C 13/Me OH 98:2 puis 97:3) (rendement 90 %). Composé 7 h: Rf (cis) = 0,52 Rf (trans) = 0,60 (CH C 13/Me OH 97:3) Composé 7 i: Rf (cis) = 0,50 Rf (trans) = 0,57 (CH C 13/Me OH 97:3) IR (cm-1): v NH = 3300; Vc O = 1710 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux principaux: Composé trans: 7,7 (m, 2 H, H en cc à CO); 4,9 (m, 1 H, H 2); 4,4 (m, 1 H, H); 3,4 (m, 2 H, CH 2 NCO). Composé cis: 4,8 (m, 1 H, H 2); 4,2 (m, 1 H, H 1). 2-aryl-5-(f-benzylamino-éthyl)-tétrahvdrofuranne groupe des composés II Les composés II sont obtenus par réduction de l'amide 7 avec Li Al H 4 à reflux dans du THF Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHC 13 puis CHC 13/Me OH 95:5) (rendement d'environ 70 %). Composé I Ih: Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,30 (CH C 13/Me OH 90:10) Composé I Ii: Rf (cis) = 0,24 Rf (trans) = 0,29 (CH C 13/Me OH 90:10) 12IR (cm-1): VNH = 3300 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux principaux: Composé trans: 4,9 (m, 1 H, H 2); 4,3 (m, 1 H, HS); 3,7 (s, 2 H, NCH 20); 2,8 (m, 2 H, CH 2 N) Composé cis: 4,8 (m, 1 H, H 2); 4,1 (m, 1 H, Hi). B-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkyl ou hétéroarvle Les étapes successives pour la préparation des composés 5, 6, 7 et Il, respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf B-1). C) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 25 avec N = 3 C-1) Procédé selon le schéma réactionnel 4, pour la préparation du composé II dans lequel R = aryle 2-aryl-5-(Pdicarboxvéthyl-éthyl)-tétrahydrofuranne groupe des composés 8 On ajoute, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium ( 1,1 équivalents) dans 50 ml de THF anhydre, une solution de malonate d'éthyle ( 1 équivalent) L'agitation est poursuivie 1 heure à température ambiante On ajoute ensuite, à O C, du 2-aryl- -iodométhyl-tétrahydrofuranne 2 ( 1 équivalent) dissous dans du THF, puis on chauffe à reflux pendant 30 heures Après refroidissement, on filtre l'iodure de sodium formé. On évapore le solvant; le résidu est repris à l'éther et lavé Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éluant EP/Ac O Et 90:10 puis 80:20) On obtient une huile visqueuse, incolore, avec un rendement d'environ %. Composé 8 j: Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,31 (EP/Ac O Et 70:30) Composé 8 k: Rf (rac) = 0,51 (EP/Ac O Et 70:30) IR(cm-1): VCO = 1740 et 1730. RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux principaux: Composé trans: 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,2 (m, 5 H, H 5 et 2 OCH 2 CH 3); 3,65 lt, 1 H, CH(CO 2 Et)2 l; 1,2 (m, 6 H, 2 CH 3) Composé cis: 4,8 (t, 1 H, H 2). 13 - 2-aryl-5-( 3-carboxy-éthyl)-tétrahydrofuranne groupe des composés 9 On ajoute lentement une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium ( 2,05 équivalents) à une solution du diester 8 dans l'éthanol Au bout de 1,5 heures (monosaponification suivie par CCM), on chauffe le mélange à reflux une nuit On évapore à sec puis on reprend par de l'eau La phase aqueuse est d'abord extraite au chloroforme, puis acidifiée et à nouveau extraite au chloroforme L'élimination du solvant donne le diacide (rendement 98 %) La décarboxylation est obtenue en chauffant le diacide au bain d'huile à 120 C, jusqu'à ce que le dégagement de dioxyde de carbone ait cessé (environ 1 heure) Après refroidissement, l'acide 9 est obtenu avec un rendement quantitatif. IR (cm-1): VOH chelate = 3400-3300; VCO = 1730 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux principaux: Composé trans: 5,7 ( 1 H, OH); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,2 (q, 1 H, H 5); 2,6 (m, 2 H, CH 2 CO) Composé cis: 7,3 ( 1 H, OH); 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,1 (m, 1 H, Hs). 2-aryl-5-( hydroxy)-propyl-tétrahydrofuranne groupe des composés 10 La réduction de l'acide 9 par Li AIH 4 ( 2,5 équivalents), à température ambiante, conduit à l'alcool 10 La purification se fait sur colonne de gel de silice (éluant Ac O Et/EP 90:10 puis Ac O Et pur) Rendement: 79 %. Composé 10 j: Rf (cis) = 0,28 Rf (trans) = 0,32 (Ac O Et/EP 90:10) Composé 10 k: Rf (rac) = 0,40 (Ac O Et) IR (cm-1): VOH = 3400 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux principaux: Composé trans: 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,2 (m, 1 H, H 5); 4,1 (m, 2 H, CH 2 OH); 2,8 ( 1 H, OH). Composé cis: 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,1 (m, 3 H, H 5 et CH 2 OH); 2,6 ( 1 H, OH). Mésylate de 2-aryl-5-(y-hvdroxvy-propvl)-tétrahvdrofuranne groupe des composés 11 Le mésylate est obtenu par l'action du chlorure de mésyle dans le dichlorométhane, en présence de triéthylamine, à température ambiante Le produit est utilisé dans l'étape suivante sans purification. Composé 11 j: Rf (cis) = 0,52 Rf (trans) = 0,49 (Ac O Et) 14- Composé 11 k: Rf (rac) = 0,60 (Ac O Et) IR (cm-1): VSO 2 = 1360 et 1180 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux principaux: Composé trans: 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,2 (m, 3 H, H 5 et CH 2 O Ms); 2,9 (s, 3 H, SO 2 Me). Composé cis: 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,2 (t, 2 H, CH 2 O Mes); 4 (m, 1 H, HS'). Signaux spécifiques pour le composé 11 k: 5,3 (m, 1 H, H 2) 2-arl5-lN-benzvl ô-amino propyll tétrahydrofuranne groupe des composés II La condensation du mésylate 11 et de la benzylamine s'effectue dans de l'acétonitrile à ébullition, selon le procédé déjà décrit (cf A-1: Procédé selon le schéma 2, étape 3). Une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH C 13/Me OH :5 puis 90:10) donne le composé II (rendement approximatif 60 %). Composé I Ij: Rf (cis) = 0,48 Rf (trans) = 0,55 (CH C 13/Me OH 80:20) Composé I Ik: Rf (rac) = 0,51 (CH C 13/Me OH 80:20) C-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkyle ou hétéroaryle Les étapes successives pour la préparation des composés 8, 9, 1 1 et II, respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf C- 1). D) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 25 avec N = 7 D-1) Procédé selon le schéma réactionnel 5, pour la préparation du composé II dans lequel R = alle 2-(bromohexyloxv)tetrahydropyranne 13 Ce composé est obtenu par la bromation du 2(hydroxyhexyl-oxy)tetrahydropyranne, qui peut être préparé à partir du 1-6 hexanediol et du dihydropyranne. RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux principaux: 4,6 (m, 1 H, O-CH-O); 3,7 (m, 2 H, 2 He O); 3,3 (t, 4 H, OCH 2 et CH 2 Br); 1,9- 1,3 (m, 14 H, 7 CH 2). - 2-( 3 ' 4 ', 5 '-trimethoxyphényl)-5-ltétrahydropyranne-2-oxyhéxyll tétrahydrofuranne 14 On refroidit à -40 C un mélange de Cu( 1)I ( 0,7 mmoles) et de composé 2 b (trans) dans ml de THF anhydre, sous atmosphère d'azote On ajoute, goutte à goutte, le réactif de Grignard préparé à partir du 1-bromo-6-0-tétrahydropyranyl hexane dans le THF On agite le mélange à cette température pendant 30 minutes, puis on laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on porte au reflux pendant 6 heures. Après les traitements habituels, le produit est chromatographié (éluant Ac O Et) On obtient le composé 141 trans ( 60 %) Rf (trans) = 0,51 (Ac O Et) RMN-1 H ( 100 M Hz, CDC 13, TMS, 8), signaux principaux: 6,8 (s, 2 H, 0); 5 (m, 2 H, H 2); 4,6 (m, 1 H, O-CH-O); 4,2 (m, 1 H, H 5); 3,9 (d, 9 H, 3 CH 30); 3,3 (t, 2 H, CH 2 O); 2,6-1,7 (m, 16 H, 2 H 3, 2 H 4, 6 CH 2). Les étapes suivantes successives pour la préparation des composés 15 et II peuvent être réalisées tel que cela a été décrit ci-dessus (cf schéma réactionnel 4). D-2) Procédé pour la préparation du composé Il dans lequel R = alkyle ou hétéroaryle Les étapes suivantes successives pour la préparation des composés 12, 13, 14, 15 et II peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf D-1). E) Procédé pour la préparation du composé de départ Il disubstitué en position 2,4 avec N = 1 E-1) Procédé selon le schéma réactionnel 6 pour la préparation du composé II dans lequel R = aryle 4-aryl-4-oxo-2cyano-butyrate d'éthyl groupe des composés 16 On ajoute, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium ( 1,1 équivalents) dans du THF anhydre, 5,8 g ( 52 mmol) de cyanoacétate d'éthyle dissous dans 100 ml de THF Après 30 minutes d'agitation, on refroidit à O C et on ajoute lentement une solution de 52 mmol de bromoacétyl-aryle dans 150 ml de THF On laisse remonter le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on chauffe 1 heure à reflux Une hydrolyse suivie d'une extraction au chloroforme conduit, après les traitements habituels, à un produit qui estpurifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant EP/Ac O Et 60:40). -16- Composé 16 m: Rf = 0,5 (EP/Ac O Et 50:50) Composé 16 n: Rf = 0,62 (EP/Ac O Et 50:50) IR (cm-1): VCN = 2240; VCO 2 Et = 1730; Vco = 1680. RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux principaux: 4,3 (q, 2 H, OCH 2 CH 3); 4,1 (t, 1 H, CH); 3,6 (m, 2 H, COCH 2); 1,3 (t, 3 H, CH 3). 4-aryl-2-cyano-14-dihvdroxy-butane groupe des composés 17 Le composé 17 est obtenu en réduisant les fonctions cétone et ester du composé 16 avec Li BH 4 ( 2,2 équivalents) dans le THF à température ambiante Après les traitements habituels, une purification sur colonne de gel de silice (éluant Ac O Et/EP 80:20 puis 90:10 puis Ac O Et) fournit le diol 17 (rendement 75 %). Composé 17 m: Rf (rac) = 0,31 (Ac O Et) Composé 17 n: Rf (rac) = 0,39 (Ac O Et) IR (cm-1): VOH = 3400; VCN = 2240 RMN-1 H ( 100 M Hz, CDC 13, TMS, ô), signaux principaux: 5,35 (t, 2 H, CHOH); 3,8 (m, 2 H, CH 2 OH); 3,15 (m, 1 H, CHCN); 2,7 ( 2 H, H échangeables avec D 20); 1,9 (m, 2 H, CH 2 CHCN) 4-arvl-2-cyano-tétrahvdrofuranne groupe des composés 18 On chauffe à reflux un mélange de diol 17 ( 28 mmol) et de 0,2 g d'acide p-toluène- sulfonique dans 100 ml de benzène anhydre, dans un appareil équipé d'un Dean Stark, pendant 5 heures Après élimination du solvant, le résidu est purifié par une flash chromatographie (éluant EP/Ac O Et 60:0), ce qui permet d'obtenir le composé 18 sous forme d'isomères cis, trans (rendement 75-78 %). Composé 18 m: Rf (cis) = 0,36 Rf (trans)= 0,41 (EP/Ac O Et 50:50) Composé 18 n: Rf (cis) = 0,46 Rf (trans)= 0,58 (EP/Ac O Et 50:50) IR (cm-1) v CN = 2240; v C-o-C = 1010 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) Composé trans: 5 (t, 1 H, H 2); 4,4 et 4,1 ( 2 m, 2 H, 2 H 5); 3,3 (m, 1 H, H 4); 2,6 et 2,2 ( 2 m, 2 H, H 3) Composé cis: 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,3 et 4,1 ( 2 m, 2 H, 2 H 5); 2,7 et 2, 1 ( 2 m, 2 H, H 3). 4-arvl-2-aminométhvl-tétrahvdrofuranne groupe des composés 19 La réduction du nitrile 18 avec Li A 1 H 4 conduit à l'amine 19 (rendement 89 %). 17 - Composé 19 m: Rf (rac) = 0,49 (CH C 13/Me OH/NH 3, 80:19:1) Composé 19 n: Rf (rac) = 0,51 (CH C 13/Me OH/NH 3, 80:19:1) IR (cm-1) v NH 2 = 3400 et 3350 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) (mélange): 4,85 (m, 1 H, H 112); 4,3-3,6 (m, 4 H, 2 H 5, CH 2 N); 2,7 (m, 1 H, H 4); 2,4 et 2 ( 2 m, 2 H, H 3); 1,5 ( 2 H, NH 2 échangeables avec D 20). 4-aryl-2-(N-benzvl-aminométhyl)-tétrahydrofuranne groupe des composés II L'amine 19 est condensée avec le chlorure de benzoyle et l'amide ainsi obtenue est réduite par Li Al H 4 Le produit II ainsi obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CHC 13/Me OH 98:2 puis 95:5). Composé I Im: Rf (rac) = 0,38 (CH C 13/Me OH 98:2) Composé I In: Rf (rac) = 0,40 (CH C 13/Me OH 98:2) IR (cm-1): v NH = 3300 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, 6): 7,3 (m, 5 H, 0); 4,8 (m, 1 H, H 2); 4,3-3,5 (m, 6 H, 2 H 5, CH 2 NCH 2); 2,6 ( 111 H, NH); 2,5-2 ( 2 m, 2 H, H 3). E-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkvle ou hétéroaryle Les étapes successives pour la préparation des composés 16, 17 18, 19 et II, respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf E- 1). Les exemples ci-après illustrent l'invention. Exemple 1 2-phényl-5-lN-ll 5-( 3 '-hvdroxyméthvl-4 '-hvdroxv-phenvl)-l-hydroxyéthyll- aminométhyll-tétrahydrofuranne Composé I avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = phényl. -18- Etape 1: 2-phénvl-5-lN-benzyl-N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hvdroxy-phénacvl)laminométhyl- tétrahydrofuranne IV On ajoute, goutte à goutte, une solution de 5bromoacétyle salicylate de méthyle III ( 1,05 équivalents) dans 100 ml d'acétonitrile anhydre, à une solution de l'amine appropriée II ( 28 mmol) et de triéthylamine ( 1,1 équivalents) dans 120 ml d'acétonitrile On poursuit l'agitation à température ambiante pendant encore 2 heures et demie On concentre à sec et on reprend au chloroforme Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash chromatographie (EP/Ac O Et 90:10 à 70:30), ce qui donne le composé IV ( 71 %) M = 473 g. CCM: Rf (rac) = 0,47 (EP/Ac O Et 60:40) IR (cm-1): VOH = 3100; Vco 2 Me = 1690; vco = 1670 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8, 1 ( 2 d, 1 H, H 6); 7,3 (m, 5 H, 0); 6,9 (d, 1 H, H'); 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,4 (m, 1 H, H 5); 3,85 (m, 7 H, CO 2 Me, NCH 2 CO, NCH 20); 2,8 (d, 2 H, CH 2 N). Composé cis: 4,2 (m, 1 H, HS); 2,9 (d, 2 H, CH 2 N). Etape 2: 2-phényl-5-llN-benzyl-N-lf 3-hvdroxv-l 3-( 3 '-hvdroxvméthvl-4 '-hydroxyphényl)-éthvll- aminométhvll-tétrahydrofuranne V On ajoute, goutte à goutte, à une suspension de Li AIH 4 ( 3 équivalents) dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre et refroidie à O C sous atmosphère d'azote, une solution du composé IV obtenu ci-dessus ( 16 mmol) dans 100 ml de THF On laisse remonter le mélange jusqu'à température ambiante et on agite pendant encore 1 heure et demie On hydrolyse en milieu basique Après extraction au chloroforme et les traitements habituels, le résidu est purifié par chromatographie (Ac O Et/EP 80:20 puis Ac O Et), ce qui permet d'obtenir V ( 77 %) M = 447 g. CCM: Rf (rac) = 0,24 (CH 2 C 12/Me OH 95:5) RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, 6), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,1 ( 1 H, OH); 4, 9 (t, 1 H, H 2); 4,5 (m, 3 H, Hs et CH 2 OH) 2,8-2,7 (m, 4 H, CH 2 NCH 2). Composé cis: 4,8-4,5 (m, 4 H, H 2, H 5 et CH 2 OH). 19- Etape 3: 2-phényl-5-lN-l( 3-( 3 '-hvdroxyméthyl-4 '-hvdroxy-phénvl)-3-hydroxyéthvll- aminométhvll-tétrahydrofuranne I Le composé I est obtenu par hydrogénolyse du composé V, obtenu ci-dessus, dans le méthanol en présence de Pd/C 10 % sous une pression de 2,7 bar, pendant 2-4 heures. Après filtration du catalyseur et élimination du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH C 13/Me OH 95:5 puis 90:10), ce qui donne le composé I ( 73 %) La pureté est contrôlée par chromatographie en couche mince CCM et CLHP M = 343 g. CCM: Rf (rac) = 0,16 (CH C 13/Me OH 80:20). CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 t, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin = 12,5 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0 5 %o Débit 1 ml/min) IR (cm-1), bandes d'absorption générales: VOH et VNH = 3400-3300; v O = 1590; Vc OH = 1220; Vc-o-c = 1040 RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en chauffant à reflux pendant 5 minutes un mélange équimolaire du composé I obtenu ci-dessus et de l'acide fumarique dans de l'éthanol absolu Point de fusion ( C): pf (rac) = 98. Exemple 2 2-( 3 ',4 ' 5 '-triméthoxyphénvl)-5-lN-ll-( 3 '-hydroxyméthyl-4 'hydroxy-phénvl)- :-hydroxy-éthyll-aminométhyll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 3,4,5-triméthoxyphényl. Etape 1: 2-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxvphényl)-5-lN-benzvl-N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hydroxv- phénacyl)l-aminométhyl tétrahydrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II ( 71 %) M = 549 g CCM: Rf (cis) = 0, 42 Rf (trans) = 0,38 (EP/Ac O Et 60:40) IR (cm-l): VOH = 3100; VCO 2 Me = 1690; Vco = 1670 - RMN-1 H ( 100 M Hz, CDC 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8, 1 ( 2 d, 1 H, H 6); 7,3 (m, 5 H, 0); 6,9 (d, 1 H, Hs'); 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,4 (m, 1 H, Hs); 3,85 (m, 7 H, CO 2 Me, NCH 2 CO, NCH 20); 2,8 (d, 2 H, CH 2 N). Composé cis: 4,2 (m, 1 H, HS); 2,9 (d, 2 H, CH 2 N). Etape 2: 2-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxyphényl)-5-llN-benzvl-N-li-hydroxy-0-( 3 'hydroxyméthyvl- 4 '-hvdroxy-phénvl)-éthvll-aminométhvll-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus ( 77 %) M = 523 g. CCM: Rf (cis) = 0,41 Rf (trans) = 0,43 (Ac O Et) RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,1 ( 1 H, OH); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,5 (m, 3 H, H 5 et CH 2 OH) 2,8-2,7 (m, 4 H, CH 2 NCH 2). Composé cis: 4,8-4,5 (m, 4 H, H 2, H 5 et CH 2 OH). Etape 3: 2-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxyphénvl)-5-lN-lf P-( 3 '-hydroxyméthyl-4 'hydroxy-phényl)- l hydroxy-éthyll-aminométhyll-tétrahydrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3) en partant du composé V obtenu ci-dessus ( 71 %) M = 433 g. CCM: Rf (cis)= 0,25 Rf (trans)= 0,21 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 t, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4, 6 mm: T Rmin (cis) = 12,4; T Rmin (trans) = 7,2 (éluant Me OH/H 2 O/TFA :50:0 5 %o Débit 0,5 ml/min) IR (cm-1), bandes d'absorption générales: VOH et VNH = 3400-3300; v O = 1590; VC OH = 1220; VC-O-C = 1040; VOCH 3 = 1130 RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Composé I trans(+) lalD 23 = + 32,147 (CH C 13, 0,871 g/100 ml) Composé I trans(-) lalD 23 = -34,2 (CH C 13, 0,92 g/100 ml) -21 - Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 111-113 pf (trans) = 124 Exemple 3 2-( 2 ',3 ' 4 '-triméthoxyphényl)-5-lN-lfl-( 3 '-hydroxyméthyl-4 'hydroxv-phényl)- fl-hydroxy-éthyll-aminométhyll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 2,3,4-triméthoxyphényl. Etape 1: 2-( 2 ',3 ',4 '-triméthoxyphényl)-5-lN-benzvl-N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hydroxyv- phénacyl)l-aminométhyvl-tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II ( 76 %) M = 549 g. CCM: Rf (rac) = 0,25 (EP/Ac O Et 70:30) IR (cm-l): VOH = 3100; VCO 2 Me = 1690; v CO = 1670 RMN-1 H ( 100 M Hz, CDC 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8, 1 ( 2 d, 1 H, H 6); 7,3 (m, 5 H, 0); 6,9 (d, 1 H, HS'); 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,4 (m, 1 H, HS); 3,85 (m, 7 H, CO 2 Me, NCH 2 CO, NCH 20); 2,8 (d, 2 H, CH 2 N). Composé cis: 4,2 (m, 1 H, Hs); 2,9 (d, 2 H, CH 2 N). Etape 2: 2-( 2 ',3 ',4 '-triméthoxvphényl)-5 lN-benzvl-N-ll-hvdroxy l-( 3 'hvdroxyméthyl- 4 '-hydroxy-phényl)-éthyll-aminométhvll-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus ( 80 %) M = 523 g. CCM: Rf (rac) = 0,40 (CH 2 C 12/Me OH 10:90) RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,1 ( 1 H, OH); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,5 (m, 3 H, H 5 et CH 2 OH) 2,8-2,7 (m, 4 H, CH 2 NCH 2). Composé cis: 4,8-4,5 (m, 4 H, H 2, H 5 et CH 2 OH). -22 - Etape 3: 2-( 2 ' 3 ' 4 '-triméthoxvphényl-5-lN-l 0-( 3 '-hvdroxyméthyl-4 'hydroxv-phényl)- 0-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus Les isomères cis et trans sont séparés par CLHP préparative ( 70 %) M = 433 g. CCM: Rf (cis) = 0,37 Rf (trans) = 0,32 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 x, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4, 6 mm: T Rmin (cis)= 47; T Rmin (trans) = 45 (éluant Me OH/H 2 O/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min). IR (cm-1), bandes d'absorption générales: VOH et VNH = 3400-3300; v O = 1590; VCOH = 1220; Vc-o-c = 1040 Vc OCH 3 = 1130 RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (trans) = 145 *Exemple 4 2-( 2 '-chlorophényl)-5-lN-lf-( 3 '-hydroxyméthyl-4 '-hydroxy-phénvl)-fhydroxy-éthyll - aminométhvll-tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 2-chlorophényl. Etape 1: 2-( 2 '-chlorophényl)-5-lN-benzvl-N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hydroxyphénacvl)l- aminométhyl-tétrahydrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II ( 69 %) M = 493,5 g. CCM: Rf (cis) = 0,26 Rf (trans) = 0,21 (EP/Ac O Et 80:20) IR (cm-1): VOH = 3100; VCO 2 Me = 1690; vco = 1670 -23 - RMN-1 H ( 100 M Hz, CDC 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8,1 ( 2 d, 1 H, H 6); 7,3 (m, 5 H, 0); 6,9 (d, 1 H, Hs 5 '); 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,4 (m, 1 H, H 5); 3,85 (m, 7 H, CO 2 Me, NCH 2 CO, NCH 20); 2,8 (d, 2 H, CH 2 N). Composé cis: 4,2 (m, 1 H, Hs); 2,9 (d, 2 H, CH 2 N). Etape 2: 2-( 2 '-chlorophénvl)-5-llN-benzyl-N lf-hydroxy-fl-( 3 '-hydroxyméthvl- 4 '-hydroxv- phényl)-éthvll-aminométhvll-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus ( 75 %) M = 467,5 g. CCM: Rf (cis) = 0,41 Rf (trans) = 0,44 (EP/Ac O Et 10:90) RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,1 ( 1 H, OH); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,5 (m, 3 H, H 5 et CH 2 OH) 2,8-2,7 (m, 4 H, CH 2 NCH 2). Composé cis: 4,8-4,5 (m, 4 H, H 2, H 5 et CH 2 OH). Etape 3: 2-( 2 '-chlorophénvl)-5 lN ll-( 3 '-hydroxvméthvl-4 '-hydroxy-phényl) f-hvdroxy-éthvll- aminométhyll-tétrahydrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt O 2 au lieu de Pt/C ( 73 %). M = 377,5 g. CCM: Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,15 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 lt, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4, 6 mm: T Rmin (cis) = 38; T Rmin (trans) = 35 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min). IR (cm-1), bandes d'absorption générales: VOH et VNH = 3400-3300; v O = 1590; Vc OH = 1220; VC-O-C = 1040 RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 90 pf (trans) = 80 -24- Exemple 5 2-( 3 '-chlorophényl)-5-lN-lP-( 3 '-hydroxyméthyl-4 '-hydroxv-ph Lényl)1-hydroxy-éthyll - aminométhyll -tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 3-chlorophényl. Etape 1: 2-( 3 '-chlorophényl-5-lN-benzyl-N-( 3 '-méthoxcarbonyl-4 '-hydroxyphénacyl)l- aminométhyl-tétrahydrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II ( 79 %) M = 493,5 g CCM: Rf (cis) = 0,23 Rf (trans) = 0,29 (EP/Ac O Et 80:20) IR (cm-1): VOH = 3100; VCO 2 Me = 1690; vco = 1670 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,2 ( 1 H 11, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8,1 ( 2 d, 1 H, H 6); 7,3 (m, 5 H, 0); 6,9 (d, 1 H 11, Hs'); 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,4 (m, 1 H, H 5); 3,85 (m, 7 H, CO 2 Me, NCH 2 CO, NCH 20); 2,8 (d, 2 H, CH 2 N). Composé cis: 4,2 (m, 1 H, Hs 5); 2,9 (d, 2 H, CH 2 N). Etape 2: 2-( 3 '-chlorophénvl)-5 llN-benzvl-N-ll 3-hydroxy-O-( 3 '-hvdroxyméthyl- 4 '-hydroxy- phényl)-éthyll-aminométhyll-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus M = 467,5 g CCM: Rf (cis) = 0,35 Rf (trans) = 0,33 (EP/Ac O Et 20:80) RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,1 ( 1 H, OH); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,5 (m, 3 H, H 5 et CH 2 OH) 2,8-2,7 (m, 4 H, CH 2 NCH 2). Composé cis: 4,8-4,5 (m, 4 H, H 2, H 5 et CH 2 OH). -25 - Etape 3: 2-( 3 '-chlorophénvl)-5-lN-lf P-( 3 '-hvdroxyméthyl-4 '-hvdroxy-phénvl)0-hydroxv-éthyll- aminométhyll-tétrahydrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt O 2 au lieu de Pd/C ( 73 %). M = 377,5 g CCM: Rf (cis) = 0,17 Rf (trans) = 0,14 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-51 t, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin (cis) = 35; T Rmin (trans) = 32 5 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min). IR (cmu-), bandes d'absorption générales: VOH et VNH = 3400-3300; v O = 1590; Vc OH = 1220; Vc-o-c = 1040 RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 72 pf (trans) = 84 Exemple 6 2-( 2 '-fluorophényl)-5-lN-lf 3-( 3 '-hydroxyméthvl-4 '-hydroxy-phényl)- 1 l-hydroxy-éthyll- aminométhyll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 2-fluorophényl. Etape 1: 2-( 2 '-fluorophénvl)-5-lN-benzyl-N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hydroxyphénacyl)l- aminométhyl-tétrahydrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II ( 78 %) M = 477,5 g CCM: Rf (rac) = 0,34 (EP/Ac O Et 80:20) IR (cm-1): VÀOH = 3100; VCO 2 Me = 1690; Vco = 1670 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8,1 ( 2 d, 1 H, H 6); 7,3 (m, 5 H, 0); 6,9 (d, 1 H, H 5); 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,4 (m, 1 H, Hs 5); 3,85 (m, 7 H, CO 2 Me, NCH 2 CO, NCH 20); 2,8 (d, 2 H, CH 2 N). 26 - Composé cis: 4,2 (m, 1 H, H 5); 2,9 (d, 2 H, CH 2 N). Etape 2: 2-( 2 '-fluorophényl)-5 llN-benzvl-N lf 3-hvdroxv ( 3 '- hydroxvméthvl-4 '-hydroxy- phényl)-éthyll-aminométhyll-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus ( 78 %) M = 451 g CCM: Rf (rac) = 0,46 (EP/Ac O Et 10:90) RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,1 ( 1 H, OH); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,5 (m, 3 H, H 5 et CH 2 OH) 2,8-2,7 (m, 4 H, CH 2 NCH 2). Composé cis: 4,8-4,5 (m, 4 H, H 2, H 5 et CH 2 OH). Etape 3: 2-( 2 '-fluorophényl)-5-lN-lf-( 3 '-hydroxyméthyl-4 '-hydroxy-phényl) ihvdroxy-éthyll- aminométhyll-tétrahvdrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt O 2 au lieu de Pd/C ( 75 %). M= 361 g CCM: Rf (rac) = 0,16 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 t, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; 150 x 4,6 mm: T Rmin (rac) = 16,5 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min). IR (cm-1), bandes d'absorption générales: VOH et VNH = 3400-3300; v O = 1590; VC OH = 1220; Vc-o-c = 1040; VC-F = 1230 RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (rac) = 170 -27 - Exemple 7 2-( 3 '-méthoxy-4 '-propvloxy-5 '-méthylsulfonyl-phényl)-5-lN-l l-( 3 'hydroxyméthyl- 4 '-hydroxy-phényl)-fl-hvdroxv-éthyll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 3-méthoxy- 4-propyloxy-5-méthylsulfonyl phényl. Etape 1: 2-( 3 '-méthoxy-4 '-propvloxy-5 '-méthylsulfonyl-phényl)-5-lN-benzyl- N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hydroxy-phénacyl)l-aminométhyltétrahydrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit cidessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié II ( 74 %) M = 625 g CCM: Rf (rac) = 0,33 (CH 2 C 12) IR (cm- 1): VOH = 3100; VCO 2 Me = 1690; v CO = 1670 RMN-1 H ( 100 M Hz, CDCI 3, TMS, 6), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8,1 ( 2 d, 1 H, H 6); 7,3 (m, 5 H, 0); 6,9 (d, 1 H, Hs 5 '); 4,8 (t, 1 H, H 2); 4,4 (m, 1 H, Hs 5); 3,85 (m, 7 H, CO 2 Me, NCH 2 CO, NCH 20); 2,8 (d, 2 H, CH 2 N). Composé cis: 4,2 (m, 1 H, H 5); 2,9 (d, 2 H, CH 2 N). Etape 2: 2-( 3 '-méthoxy-4 '-propyloxy-5 '-méthylsulfonvl-phénvl)-5-llN-benzyl-Nlfl-hydroxy- l-( 3 '-hvdroxvméthyl-4 '-hydroxy-phénvyl)-éthvyll-aminométhylltétrahvdrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit cidessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci- dessus ( 76 %) M = 599 g CCM: Rf (rac) = 0,37 (CH 2 C 12/Me OH 95:5) RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô), signaux caractéristiques: Composé trans: 11,1 ( 1 H, OH); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,5 (m, 3 H, H 5 et CH 2 OH); 2,8-2,7 (m, 4 H, CH 2 NCH 2). Composé cis: 4,8-4,5 (m, 4 H, H 2, Hs et CH 2 OH). -28 - Etape 3: 2-( 3 '-méthox-4 '-propylox-5 '-méthylsulfonyl-phényl)-5-lN-l 3-( 3 'hydroxyméthyl- 4 '-hvdroxv-phényl)-J 3-hvdroxy-éthvl l-aminométhvll-tétrahydrofuranne I Le composé 1 est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus ( 75 %) Les isomères cis et trans sont séparés par CLHP préparative M = 509 g CCM: Rf (cis) = 0,23 Rf (trans) = 0,19 (CHC 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 t, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin(cis)= 23; T Rmin (trans) = 19 (éluant H 20/Me OH/TFA 60:40:0,5 %o Débit 0,6 ml/min). IR (cmn 1), bandes d'absorption générales: VOH et VNH = 3400-3300; v O = 1590; Vc OH = 1220; VC-O-C = 1040; VSO 2 Me = 1305; VOCH 3 = 1140 RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 156 pf (trans) = 126 Exemple 8 2-( 3 ',4 '-diméthoxyphényl)-5-lN-l,-( 3 '-hydroxyméthyl-4 '-hydroxyphényl)-fi-hydroxy- éthyll-aminométhvll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 3,4-diméthoxyphényl. Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché M = 403 g CCM: Rf (cis) = 0,27; Rf (trans) = 0,22 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 lt, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin (cis) = 13,6; T Rmin (trans) = 6,5 (éluant Me OH/H 20/TFA :50:0,5 %o Débit 0,5 ml/min) RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 118 pf (trans) = 129 29 - Exemple 9 2-( 4 '-méthoxyphényl)5-lN-l(-( 3 '-hydroxyméthvl-4 '-hvdroxv-phénvl)-0hydroxy- éthvll -aminométhyll-tétrahvdrofuranne Composé 1 avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 4-méthoxyphényl. Les étapes 1 à 3 sont réalisées comme décrit ci-dessus (cf exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché M = 373 g CCM: Rf (cis) = 0,22; Rf (trans) = 0,19 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 jt, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; 150 x 4,6 mm: T Rmin (cis) = 45; T Rmin (trans) = 41 (éluant Me OH/H 20/TFA :75:0,5 %o Débit 1 ml/min). RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 101 pf (trans) = 112 Exemple 10 2-( 2 ',6 '-dichlorophényl)-5-lN ll-( 3 '-hydroxvméthyl-4 '-hydroxyphényl)-f 3-hvdroxy- éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 2,6-dichlorophényl. Les étapes 1 à 3 sont effectuées comme décrit ci-dessus (cf exemple 4, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché M = 412 g CCM: Rf (rac) = 0,19 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHIP: colonne en phase inversée C 18-51 t, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin = 39 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min) RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci- dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (rac)= 92 -30 - Exemple 11 2-propyl-5-lN-lf-( 3 '-hvdroxyméthyl-4 '-hvdroxy-phénvl)-f-hydroxy- éthyll - aminométhyll-tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = propyl. Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché M = 309 g CCM: Rf (rac) = 0,12 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHIP colonne en phase inversée C 18-51 x, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin = 8,3 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min) RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci- dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (rac) = 127 Exemple 12 2-( 4 '-pvridyl)-5-lN-l 13-( 3 '-hydroxyméthyl-4 '-hydroxy-phénvl) fhvdroxv-éthyll- aminométhyll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 1 et R = 4 '-pyridyl. Etape 1: 2-( 4 '-pyridyl)-5-lN-benzyl-N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hvdroxyphénacyl)l- aminométhyl-tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ II correspondant ( 69 %) M = 474 g CCM: Rf (rac) = 0,25 (CH C 13/Me OH 90:10). Etape 2: 2-( 4 '-pvridvl)-5-llN-benzvl-N-l 0-hydroxy-0-( 3 '-hydroxyméthvl-4 'hvdroxy-phényvl)- éthyll-aminométhyll-tétrahvdrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV correspondant ( 78 %) M = 448 g -31 - CCM: Rf (rac) = 0,20 (CH C 13/Me OH 80:20) Etape 3: 2-( 4 '-pyridvl)-5-lN-lP-( 3 '-hvdroxyméthyl-4 '-hvdroxy-phényl)-ihvdroxv-éthvll - aminométhyll-tétrahydrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V correspondant, en présence de Pt O 2 au lieu de Pd/C ( 72 %). M= 344 g CCM: Rf (rac) = 0,18 (CH C 13/Me OH 60:40) CLIHP: colonne en phase inversée C 18-5 t, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; 150 x 4,6 mm: T Rmin (rac) = 12 (éluant Me OH/H 20/TFA 15:85:0,5 %o Débit 0,6 ml/min) IR (cm-1), bandes d'absorption générales: VOH et VNH = 3400-3300; v O = 1590; VC-OH = 1220; v C-O-c = 1040; Vpyridine = 1600 et 1560 RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 1) Exemple 13 2-phényl-5-lN-l -( 3 '-hvdroxyméthvl-4 '-hvdroxv-phénvyl) hydroxy- éthvll- aminoéthyll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 2 et R = phényl Etape 1: 2-phényl-5-llN-benzyl-N-( 3 '-méthoxvcarbonyl-4 '-hydroxy-phénacyl)laminoéthyl- tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit cidessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié ( 73 %). CCM: Rf (cis) = 0,47 Rf (trans) = 0,43 (EP/Ac O Et 60:40) IR (cm-1): VCO 2 Me = 1690; VCO = 1675 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux principaux: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2); 8,1 ( 2 d, 1 H, H 6); 7,3 (s, 5 H, 0 CH 2); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,2 (m, 1 H, H 5); 4,1 (s, 5 H, NCH 2 CO et CO 2 Me); -32 - 3,8 ( 2 H, NCH 20); 2,7 (t, 2 H, CH 2 N); 2,4-1,5 (m, 8 H, H 3, H 4, 2 CH 2 de la chaîne) Composé cis: 4,8 (t, 1 H, H 2). Etape 2: 2-phénvl-5-llN-benzvl-N-lli-hydroxy-p-( 3 '-hydroxyméthvl-4'-hydroxv-phényl) éthvll- aminoéthyll-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus ( 70 %) M = 445 g CCM: Rf (cis) = 0,24 Rf (trans) = 0,28 (CH C 13/Me OH 95:5) IR (cm-1): VOH = 3400 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, 6) signaux principaux: Composé trans: 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,7 (s, 2 H, CH 2 OH); 4,6 (m, 1 H, H 5); 4,15 (m, 1 H, CHOH); 3,9 et 3,5 ( 2 d, 2 H, NCH 20) Composé cis: 4,7 (m, 4 H, Hs 5, H 2 et CH 2 OH). Etape 3: 2-phénvl-5 lN-ll-( 3 '-hvdroxvméthvl-4 '-hvdroxy-phényl)-3-hvdroxy- éthvll - aminoéthyll-tétrahydrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus ( 71 %) M = 355 g CCM: Rf (cis) = 0,48 Rf (trans) = 0,40 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 t, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin(cis) = 52; T Rmin(trans) = 48 (éluant: Me OH/H 20/TFA :75:0,5 %o Débit 1 ml/min). RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 2) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 145 pf (trans) = 130 33 - Exemple 14 2-( 3 ' 4 ' 5 '-triméthoxvphényl) -5-lN lP-( 3 '-hvdroxvméthyvl-4 'hvdroxy-phényl- -hvdroxv-éthyll-aminoéthyll -tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 2 et R = 3,4,5triméthoxyphényl. Etape 1: 2-( 3 ' 4 ' 5 '-triméthoxyphényl)-5-llN-benzyl-N-( 3 '-méthoxycarbonvl-4 '-hydroxy- phénacvl)l-aminoéthyl-tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié. CCM: Rf (cis) = 0,40 Rf (trans) = 0,28 (EP/Ac O Et 50:50) IR (cm-1): VCO 2 Me = 1690; V Co = 1675 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux principaux: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8,1 ( 2 d, 1 H, H 6 '); 7,3 (s, 5 H, O CH 2); 4,9 (t, 1 H, H 112); 4, 2 (m, 1 H, Hs); 4,1 (s, 5 H, NCH 2 CO et CO 2 Me); 3,8 ( 2 H, NCH 20); 2, 7 (t, 2 H, CH 2 N); 2,4-1,5 (m, 8 H, H 3, H 4, 2 CH 2 de la chaîne) Composé cis: 4,8 (t, 1 H, H 2). Etape 2: 2-( 3 ',4 ' 5 '-triméthoxyphényl)-5-llN-benzyl-N-l 4 '-hydroxy-phényl) éthyll-aminoéthyll-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus ( 72 %) M = 535 g CCM: Rf (cis) = 0,60 Rf (trans) = 0,65 (CH C 13/Me OH 80:20) IR (cm-l): VOH = 3400 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, 6) signaux principaux: Composé trans: 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,7 (s, 2 H, CH 2 OH); 4,6 (m, 1 H, 115 H); 4, 15 (m, 1 H, CHOH); 3,9 et 3,5 ( 2 d, 2 H, NCH 20) Composé cis: 4,7 (m, 4 H, 115 H, H 2 et CH 2 OH) -34- Etape 3: 2-( 3 ' 4 ',5 '-triméthoxyphénvl)-5-lN-lfl-( 3 '-hydroxvméthyl-4 'hvdroxy-phényl)- hvdroxv-éthvll-aminoéthvll-tétrahydrofuranne I Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus ( 74 %) M = 455 g CCM: Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,13 (CHC 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 p, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin(cis) = 24; T Rmin(trans) = 19,5 (éluant: Me OH/H 20/TFA :75:0,5 %o Débit 1 ml/min) RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 2) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 180 pf (trans) = 220 Exemple 15 2-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxvphénvl)-5-l-N-lO-( 3 '-hydroxvméthyl-4 'hydroxv-phénvl)- l 5-hvdroxy-éthyll-aminopropyll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 3 et R = 3,4,5,-triméthoxyphényl. Etape 1: 2-( 3 ' 4 ' 5 '-triméthoxyphénvl)-5-lN-benzyl-N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hvdroxv- phénacyl)-aminopropvll-tétrahvdrofuranne IV Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié ( 75 %). CCM: Rf (cis) = 0,38 Rf (trans) = 0,26 (EP/Ac O Et 50:50) IR (cm-1): VCO 2 Me = 1690; v CO = 1675 RMN-1 H ( 100 M Hz, CDC 13, TMS, 6) signaux principaux: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8,1 ( 2 d, 1 H, H 6 '); 7,3 (s, 5 H, 0 CH 2); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,2 (m, 1 H, Hs 5); 4,1 (s, 5 H, NCH 2 CO et CO 2 Me); 3,8 ( 2 H, NCH 20); 2,7 (t, 2 H, CH 2 N); 2,4-1,5 (m, 8 H, H 3, H 4, 2 CH 2 de la chaîne) Composé cis: 4,8 (t, 1 H, H 2). - Etape 2: 2-( 3 ',4 ' 5 '-triméthoxyphényl)-5-llN-benzvl-N lO-hydroxy-O-( 3 'hvdroxvméthvl- 4 '-hydroxy-phényl) éthyll-aminopropvll-tétrahvdrofuranne V Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus ( 78 %) M = 547 g CCM: Rf (cis) = 0,36 Rf (trans) = 0,38 (CHC 13/Me OH 90:10) IR (cm-1): VOH = 3400 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux principaux: Composé trans: 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,7 (s, 2 H, CH 2 OH); 4,6 (m, 1 H, Hs 5); 4, 15 (m, 1 H, CHOH); 3,9 et 3,5 ( 2 d, 2 H, NCH 20) Composé cis: 4,7 (m, 4 H, H 5, H 2 et CH 2 OH). Etape 3: 2-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxvphénvl)-5-l-N-ll-( 3 '-hvdroxyméthyl-4 'hydroxy-phénvl) - l 3-hvdroxy-éthyll-aminopropvll-tétrahvdrofuranne I Le composé I est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus ( 72 %) M = 457 g CCM: Rf (cis) = 0,18 Rf (trans) = 0,15 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 lt, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin(cis) = 38; T Rmin(trans) = 30 (éluant: Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min) RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 3) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (cis) = 205 pf (trans) = 162 Exemple 16 2-( 2 '-chlorophényl)-5-lN-lfl-( 3 '-hydroxyméthyl-4 '-hydroxv-phényl)fl-hydroxv-éthyll- aminopropyll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 3 et R = 2-chlorophényl -36 - Etape 1: 2-( 2 '-chlorophénvl)-5-lN-benzyl-N-( 3 '-méthoxycarbonvl-4 '-hvdroxyphénacvl)- aminopropyll-tétrahydrofuranne IV Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié ( 75 %). CCM: Rf (rac) = 0,40 (EP/Ac O Et 70:30) IR (cm 41): VCO 2 Me = 1690; VCO = 1675 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, 6) signaux principaux: Composé trans: 11,2 ( 1 H, OH); 8,5 (d, 1 H, H 2 '); 8,1 ( 2 d, 1 H, H 6 '); 7,3 (s, 5 H, O CH 2); 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,2 (m, 1 H, H 5); 4,1 (s, 5 H, NCH 2 CO et CO 2 Me); 3,8 ( 2 H, NCH 20); 2,7 (t, 2 H, CH 2 N); 2,4-1,5 (m, 8 H, H 3, H 4, 2 CH 2 de la chaîne) Composé cis: 4,8 (t, 1 H, H 2). Etape 2: 2-( 2 '-chlorophényl)-5-llN-benzvl-N-lO 3-hvdroxv-P-( 3 '-hvdroxyméthyl- 4 '-hydroxv- phényl) éthyll-aminopropyll-tétrahydrofuranne V Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus ( 79 %) M = 491,5 g CCM: Rf (rac) = 0,42 (CH C 13/Me OH 95:5) IR (cm-1): VOH = 3400 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux principaux: Composé trans: 4,9 (t, 1 H, H 2); 4,7 (s, 2 H, CH 2 OH); 4,6 (m, 1 H, Hs); 4,15 (m, 1 H, CHOH); 3,9 et 3,5 ( 2 d, 2 H, NCH 20) Composé cis: 4,7 (m, 4 H, H 5, H 2 et CH 2 OH). Etape 3: 2-( 2 '-chlorophénvl)-5-lN-ll 3-( 3 '-hyvdroxvméthyl-4 '-hydroxy-phényl)l 3-hvdrox-éLthyvll- aminopropyll-tétrahydrofuranne I Le composé I est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 4, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt O 2 à la place de Pd/C ( 73 %). M= 401,5 g CCM: Rf (rac) = 0,14 (CH C 13/Me OH 80:20) 37 - CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 j, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4, 6 mm: T Rmin(rac) = 19,4 (éluant: Me OH/H 120/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min) RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 3) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (rac) = 210 Exemple 17 2-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxyphénvl)-5-lN-lf-( 3 '-hydroxyméthyl-4 'hydroxy-phényl)- l-hydroxy-éthyll-aminoheptyl-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel N = 7 et R = 3,4,5-triméthoxyphényl. Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché M = 513 g CCM: Rf (trans) = 0,19 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 lt, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: T Rmin(trans) = 35 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min) RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 4) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique Point de fusion ( C): pf (rac) = 156 Exemple 18 2-( 3 ' 4 ' 5 '-triméthoxyphénvl)-4-lN-f 3-( 3 '-hvdroxyméthvl-4 'hvdroxy-phényl)- l 3-hvdroxy-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,4-, dans lequel N = 1 et R = 3,4,5-triméthoxyphényl. -38 - Etape 1: 2-( 3 ' 4 ',5 '-triméthoxvphényl)-4-lN-benzvl-N-( 3 '-méthoxycarbonyl-4 '-hydroxy- phénacvl)-aminométhyll-tétrahydrofuranne IV Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant de l'amine II appropriée (rendement 69 %). CCM: Rf (rac) = 0,42 (EP/Ac O Et 50:50) IR (cm-1): vco (ester et cétone) = 1690 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux caractéristiques: 4,7 (m, 1 H, H 2); 4,2-3,5 (m, 16 H, 4 CH 30, NCH 2 CO, NCH 20); 2,7-1,7 (m, 5 H, 2 H 3, 1 H 4 et CH 2 N). Etape 2: 2-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxvphényl)-4-l-N-benzyl-N-lf 3-( 3 'hvdroxvméthyl-4 '-hvdroxv- phénvl)-f-hyvdroxy-éthyvll-aminométhyll-tétrahydrofuranne V Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (rendement 70 %). CCM: Rf (rac) = 0,27 (CHC 13/Me OH 85:15) IR (cm-l): VOH = 3450-3300 RMN1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, 6), signaux caractéristiques: 11 (OH phénolique); 7,3-6,8 (m, 8 H, 0 et Hg, H 1 o, Hll); 6,5 (d, 2 H, 0); 4,8 (m, 3 H, OH, H 2 et H 12); 3,8 (m, 14 H, 3 CH 30, 2 H 5, NCH 20 et H 8); 2,6- 1,9 (m, 8 H, 3 OH, H 6, H 7 et H 4). Etape 3: 2-( 3 ',4 ',5 '-triméthoxyphényl)-4-lN ( 3 '-hydroxyméthyl-4 '-hydroxyphnyl)- O-hydroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahydrofuranne I Après hydrogénolyse du composé V, le composé I ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH C 13/Me OH 95:5, 90:10 puis :30) ( 74 %) M = 433 g CCM: Rf (rac) = 0,23 (CH C 13/Me OH 80: 20) RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 5) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 Rt, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: TR min = 7,5 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min). -39 - Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu cidessus et l'acide fumarique M = 549 g; Point de fusion ( C): 118 Exemple 19 2-( 2 '-chlorophényl)-4-lN-lP-( 3 '-hydroxyméthvl-4 '-hydroxy-phényl) lhydroxy-éthyll- aminométhyll-tétrahydrofuranne Composé I, avec une disubstitution en position 2,4-, dans lequel N = 1 et R = 2-chlorophényl. Etape 1: 2-( 2 '-chlorophényl)-4-lN-benzyl-N-( 3 '-méthoxvcarbonyl-4 '-hydroxvphénacvl)l- aminométhyll-tétrahydrofuranne IV Le composé IV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié (rendement 67 %). CCM: Rf (rac) = 0,46 (EP/Ac O Et 50:50) IR (cm-l): v CO (ester et cétone) = 1690 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux caractéristiques: 4,7 (m, 1 H, H 2); 4,2-3,5 (m, 7 H, CH 30, NCH 2 CO, NCH 20); 2,7-1,7 (m, 5 H, 2 H 3, 1 H 4 et CH 2 N). Etape 2: 2-( 2 '-chlorophényl)-4-lN-benzyl-N-lf 3-( 3 '-hydroxyméthyl-4 'hvdroxyv-phényl)- f 3-hyvdroxy-éthyvll-aminométhvll-tétrahyvdrofuranne V Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (rendement 71 %). CCM: Rf (rac) = 0,29 (CH C 13/Me OH 85:15) IR (cm-1): VOH = 3450-3300 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD C 13, TMS, ô) signaux caractéristiques: 11 (OH phénolique); 7,3-6,8 (m, 8 H, 0 et H 9, Hl O, Hll); 4,8 (m, 3 H, OH, H 2 et H 12); 3,8 (m, 5 H, 2 H 5, NCH 20 et H 8); 2,6-1,9 (m, 8 H, 3 OH, H 6, H 7 et H 4). -40 - Etape 3: 2-( 2 '-chlorophénvly-4-lN-li-( 3 '-hvdroxvméthvl-4 '-hvdroxv-phényl)-fhvdroxv-éthyll- aminométhyll -tétrahydrofuranne I Le composé I est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt O 2 à la place de Pd/C. CCM: Rf (rac) = 0,19 (CH C 13/Me OH 80:20) CLHP: colonne en phase inversée C 18-5 l, Nucléosil 125, CFCC 3 F 10386; x 4,6 mm: TR min = 38 (éluant Me OH/H 20/TFA 25:75:0,5 %o Débit 1 ml/min). RMN-1 H: ô (ppm) (cf tableau 5) Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique M = 493,5 g; Point de fusion ( C): 79 Tableau 1 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD 3 OD, TMS,): les protons échangeables ne sont pas visibles. 6 (ppm) selon la formule suivante: ilf i OH R O 6 12 2 C N 1 NH K 5 OH O 3 4 Exemple 1: Exemple 2: Racémique: 7,3 (s, 5 H); 7,1-6,6 (m, 3 H, H 9, H 10, H 11); 4,9 (m, 1 H, H 2); 4,6 (s, 2 H, H 12); 4,4 (m, 2 H, H 5 et H 8); 2,8 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,3-1,7 (m, 4 H, H 3 et H 4) Trans: 7,4-6,9 (m, 3 H, Hg, H 1 o, Hll); 6,8 (s, 2 H, 0); 5,2 (m, 3 H, H 2 et H 12); 4,7 (m, 2 H, H 5 et H 8); 3,9 (d, 9 H, 3 CH 30); 3,15 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,5-1,9 (m, 4 H, H 3 et H 4) Cis: 5 (m, 3 H, H 2 et H 12); 4,5 (m, 1 H, Hs 5) 41 - Trans: 7, 2-6,9 ( 2 m, 5 H, H 9, Hlo, Hl X et 0); 5,3 (m, 1 H, H 2); ,1 (s, 2 H, H 12); 4,9 (m, 1 H, Hs); 4,7 (m, 1 H, H 8); 3,9 (d, 9 H, 3 CH 30); 3,15 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,5-1,9 (m, 4 H, H 3 et H 4) Cis: 4,5 (m, 1 H, Hs 5) Trans: 7,6-7,3 (m, 6 H, Hg, Hll et 0); 6,9 (d, 1 H, Hlo); 5,5 (t, 1 H, H 2); 4,9 (m, 3 H, H 12 et H 8); 4,7 (m, 1 H, Hs 5); 3,2 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,6-1,9 (m, 4 H, H 3 et H 4) Cis: 5,4 (t, 1 H, H 2); 4,5 (m, 1 H, Hs 5); 3,3 (m, 4 H, H 6 et H 7) Trans: 7,6-7,3 (m, 6 H, Hg, Hll et 0); 6,9 (d, 1 H, Hl); 5,3 (t, 1 H, H 2); 4,8 (m, 4 H, H 12, H 8 et Hs); 3,1 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,6-1,7 (m, 4 H, H 3 et H 4) Cis: 4,4 (m, 1 H, Hs 5); 3,3 (m, 4 H, H 6 et H 7) Racémique: 7,5-7 (m, 6 H, Hg, Hll et 0); 6,9 ,4 (m, 1 H, H 2); 4,7 (m, 3 H, H 18 et H 12); 4,6 3,1 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,6-1,7 (m, 4 H, H 3 et H 4) (d, 1 H, Hlo); (m, 1 H, H 5); Trans: 7,6-7 (m, 4 H, H 9, Hll et 0); 6,9 (d, 1 H, Hl o); 4,9 (m, 1 H, H 2); 4,7 (m, 3 H, H 12 et H 8); 4,5 (m, 1 H, Hs); 4 (t, 2 H, OCH 2); 3,8 (s, 3 H, OCH 3); 3,2 ( 1, 3 H, SO 2 CH 3); 3 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,6-1,6 (m, 6 H, CH 2, H 3 et H 4); 0,9 (t, 3 H, CH 3) Cis: 4,7 (m, 1 H, H 2); 4,3 (m, 1 H, H 5); 3,2 (m, 7 H, 502 CH 3, H 6 et H 7) Trans: 7,4-7 (m, 3 H, Hg, H 10, Hll); 6,8 (m, 3 H, 0); 5,2 (m, 3 H, H 2 et H 12); 4,7 (m, 2 H, H 5 et H 8); 3,8 (s, 6 H, 2 CH 30); 3,2 (m, 4 H, H 6 et H 8); 2,5-1,9 (m, 4 H, H 3 et H 4) Cis: 5 (m, 3 H, H 2 et H 12); 4,5 (m, 1 H, HS) Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Exemple 8 -42- Exemple 9 Exemple 10 Exemple 11 *Exemple 12 Trans 7,4-7 (m, 5 H, H 9, Hlo, Hll, 0); 6,8 (d, 2 H, H en a de O Me); 5, 2 (m, 3 H, H 2 et H 12); 4,7 (m, 2 H, H 5 et H 8); 3,8 (s, 3 H, OCH 3); 3,15 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,15-1,9 (m, 4 H, H 3 et H 4) Cis: 5 (m, 3 H, H 2 et H 12); 4,5 (m, 1 H, H 15) Racémique: 7,5-6,9 (m, 6 H, Hg, Ho 10, Hll, 0); 5,5 (t, 1 H 1, H 12); 4,9 (m, 3 H, H 12 et H 8); 4,6 (m, 1 H, Hs 5); 3,2 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,6-1,9 (m, 4 H, H 13 et H 4) Racémique: 7-6,6 (m, 3 H, Hg, Ho 10, Hll); 5 (s, 2 H, H 12); 4,8 (m, 1 H, H 8); 4,1-3,9 (m, 2 H, H 2 et H 5); 3,2 (m, 4 H, H 6 et H 17); 2,3-1,4 (m, 8 H 1, 4 CH 2); 0,9 (t, 3 H, CH 3) Racémique: 8,5 (m, 2 H, 2 H 1 e N); 7,4-6,9 (m, 5 H, 2 H pyridine, Hg 9, H 10, Hll); 5 (m, 1 H, H 2); 4, 8-4,5 (m, 4 H, Hs 5, H 8 et 2 H 12); 3,1 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,6-1,9 (m, 4 H, H 13 et H 4) Tableau 2 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD 3 OD, TMS, 5), signaux caractéristiques: 8 (ppm) selon la formule suivante: Exemple 13 :Trans: 7,3 (s, 5 H); 7,1-6,6 (m, 3 H, Ho 10, H 11 ll, H 12); 5,1 (s, 2 H, H 13); 5 (m, 2 H, H 2 et H 119); 4,1 (m, 1 H, Hs); 3,2 (m, 2 H, H 8); 2,75 (m, 2 H, H 7); 2-1,4 (m, 6 H, H 3, 1 H 14 et H 6) Cis: 4,9 (m, 2 H, H 2 et Hg); 3,9 (m, 1 H, H 5) 43 - Exemple 14 :Trans: 7,4-6,9 (m, 3 H, Hlo, Hll, H 12); 6,8 (s, 2 H, 0); 5,2 (s, 2 H, H 13); 5 (m, 1 H, H 2); 4,8 (m, 1 H, Hg 9); 4,6 (m, 1 H, Hs); 3,9 (d, 9 H, 3 CH 30); 3,2 (m, 2 H, H 8); 2,5 (m, 2 H, H 7); 2,2-1,7 (m, 6 H, H 3, H 4, H 6) Cis: 4,8 (m, 1 H, H 8); 4,3 (m, 1 H, Hs) Tableau 3 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD 3 OD, TMS, ô), signaux caractéristiques: ô (ppm) selon la formule suivante: 13 f 1 O R o 6 8 9 3 7 i 4 OH OH 3 4 Exemple 15 Exemple 16 Trans: 7,5-6,9 (m, 3 H, Hll, H 12, H 13); 6,7 (s, 2 H, 0); 5,1 (m, 2 H, H 2 et Hlo); 4,9 (s, 2 H, H 14); 4,3 (m, 1 H, H 5); 3,9 (d, 9 H, 3 CH 30); 3,2 (m, 4 H, H 8 et Hg); 2,6-1,7 (m, 8 H, H 6, H 7, H 3 et H 4) Cis: 5 (m, 4 H, H 2, Hlo et H 14); 4,1 (m, 1 H, Hs) Racémique: 7,7-6,8 (m, 7 H, Hll, H 12, H 113 et 0); 5,4 (m, 1 H, H 2); 5,1 (s, 2 H, H 14); 4,9 (m, 1 H, Hlo); 4,3 (m, 1 H, H 5); 3,2 (m, 4 H, H 8 et Hg 9); 2,2-1,3 (m, 8 H, H 6, H 7, H 3 et H 4) 44 - Tableau 4 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD 30 D, TMS, ô), signaux caractéristiques: 6 (ppm) selon la formule suivante: Exemple 17 :Trans: 7,4-6,9 (m, 3 H, Hlo, H 1 l, H 12); 6,7 (s, 2 H, 0); 5,1 (m, 2 H, H 2 et H 9); 4,3 (m, 1 H, Hs); 3,9 (d, 9 H, 3 CH 30); 3,2 (m, 4 H, H 7 et H 8); 2,6-1,7 (m, 16 H, H 3, H 4 et 6 CH 2) Tableau 5 RMN-1 H ( 100 M Hz, CD 3 OD, TMS, ô) signaux caractéristiques: ô (ppm) selon la formule suivante: 3 4 8 12 il O OH Exemple 18: Exemple 19: 7,5-6,8 (m, 3 H, Hg, Hlo, Hll); 6,7 (d, 2 H, 0); 4,8 (m, 3 H, H 2 et H 12); 4,3 (m, 1 H, H 8); 3,8 (m, 11 H, 3 CH 30 et 2 H 5); 2,8 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,3 (m, 3 H, H 3 et H 4) 7,5-6,8 (m, 6 H, Hg, H 1 l et 0); 6, 9 (d, 1 H, H 1 o); 5 (m, 3 H, H 2 et H 12); 4,4 (m, 1 H, Hs 8); 3,8 (m, 2 H, 2 H 5); 2,8 (m, 4 H, H 6 et H 7); 2,3 (m, 3 H, 2 H 3 et H 4) -45 Toxicologie Aucune toxicité n'a été relevée pour chacun des composés selon l'invention, lorsqu'ils ont été administrés per se, à des doses jusqu'à 50 mg/kg, sur des rats et des souris Par voie IP, aucune mort n'a été constatée à 30 mg/kg pour les mêmes animaux. Pharmacologie Les composés de l'invention sont des agonistes P 2 adrénorécepteurs puissants, exerçant une action de longue durée sur les muscles lisses des voies respiratoires et jouant le rôle de broncho-dilatateurs in vivo. Les études in vitro de test de liaison spécifique dans la membrane pulmonaire ont montré que plusieurs d'entre eux présentaient une meilleure affinité pour les 13 adréno-récepteurs que le Salbutamol, utilisé comme substance de référence Les résultats sont résumés dans le Tableau A En général, l'activité est meilleure pour l'isomère trans que pour l'isomère cis. In vivo Les différents composés ont présenté un effet broncho-dilatateur avec une durée d'action meilleure que celle du Salbutamol, dans son aptitude à inhiber la broncho-constriction induite par l'acétylcholine. Méthode Des cobayes Hartley mâles ( 450-500 g) ont été anesthésiés avec du carbamate d'éthyle et préparés pour l'enregistrement de la bronchoconstriction selon la méthode de Konzett et Rossler (Naunym Schmiedebergers Arch Exp Path Pharmakol ( 1940) 195, 71) Pour abolir la respiration spontanée, une injection IV de bromure de vécuronium ( 2 mg/kg) a été effectuée La broncho-constriction a été induite par injection IV d'acétylcholine et les animaux ont reçu une dose de composé P 2 agoniste (IV), 5 minutes plus tard Les résultats sont indiqués avec ceux du Salbutamol comme référence et sont résumés dans le Tableau B. En outre, l'exemple 2 (cis) a fait apparaître une activité a-antagoniste (liaison ca, récepteur Ki = 61 n M) et cette substance a été un inhibiteur de la contraction de l'aorte isolée, induite par la phényléphrine (p A 2: 7 75). -46 - En comparaison avec le Salbutamol, les composés de l'invention ne sont pas plus actifs, mais leurs activités font perdre moins de temps, ce qui est un avantage majeur. Présentation Posologie Dans le domaine de la thérapie humaine, une dose quotidienne est de 0,01 à 50 mg; pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut être, par exemple, sous forme de comprimés ou d'ampoules; par cette voie, les doses souhaitables se situent entre 0,01 mg et 50 mg Par voie IP, les doses quotidiennes correspondantes sont de 0,01 mg à 20 mg. Tableau A AFFINITE DE LIAISON (Ki, n M) Salbutamol 2500 Exemple 1 410 Exemple 2 (trans) 80 Exemple 2 (cis) 410 Exemple 2 (trans) (+) 50 Exemple 2 (trans) (-) 350 Exemple 3 (trans) 1600 Exemple 4 (trans) 400 Exemple 4 (cis) 347 Exemple 5 (trans) 750 Exemple 5 (cis)760 Exemple 6 1800 Exemple 8 (trans) 1050 Exemple 8 (cis) 1100 Exemple 9 (trans) 590 Exemple 9 (cis) 810 Exemple 11 520 Exemple 12 350 Exemple 14 (cis) 1900 Exemple 15 (trans) 760 Exemple 15 (cis) 1900 Exemple 16 570 Exemple 18 1600 r - -47- Tableau B PROTECTION CONTRE LA BRONCHOCONSTRICTION COMPOSES DOSE DUREE RESULTAT _Lmol/kg, IV D'ACTION (mn) 5 mn 15 mn 30 mn Salbutamol 0, 13 10 +++ O O 0,42 30 +++ +++ O Exemple 1 4,8 O O O O Exemple 2 (trans) 0,13 30 + ++ + 0,42 > 50 +++ +++ +++ Exemple 2 (cis) 4,6 5 + O O Exemple 3 (trans) 1,53 5 + O O 3,6 30 ++ + + Exemple 4 (trans) 0,46 10 +++ O O 1,48 > 25 +++ ++ ++ Exemple 4 (cis) 0,46 10 ++ O O 1,5 Exemple 5 (trans) 0,46 > 20 ++ + + Exemple 5 (cis)0,47 0,46 > 30 ++ ++ + Exemple 8 (cis) 0,48 30 +++ ++ + Exemple 9 (cis) 0,46 20 ++ + O Exemple 12 0,13 > 30 ++ + + 0,42 > 30 ++ ++ + Exemple 14 (cis) 1,50 30 +++ + + Exemple 15 (trans) 0,42 20 +++ ++ O 4,18 > 50 +++ +++ ++ Exemple 16 1,6 > 15 + + O Exemple 18 1,6 30 + + + Les légendes des résultats sont les suivantes: Résultat O: inhibition 75 % 48 - REVENDICATIONS 1 Un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N(tétrahydrofurylalkyle)- N-(phényléthyl-j}-ol) amine, le radical furyl étant disubstitué en position 2,4 ou 2,5-, de formule générale I R O 5 R 2 _ (CH 2)n-NH-CH 2 _CH OH S 4 OH CH 2 OH I dans laquelle R représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; un radical hétéroaryle, un radical phényl ou un radical phényl substitué de formule R 2 R 4 Rs dans laquelle les radicaux R 1, R 2, R 3 et R 4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkylsulfonyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone; N varie de 1 à 10; et des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier. 2 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: condensation d'une benzylamine substituée de formule générale II R O (CH 2)n-NH-CH 2 Ph I avec du 5-bromoacétyle salicylate de méthyle III, dans un solvant protique ou de l'acétonitrile, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 2 à 18 heures; -49 ensuite, réduction, sous atmosphère inerte, avec un hydrure comme agent réducteur, dans un solvant éthéré, pendant 2 à 8 heures, à une température comprise entre O ' C et la température ambiante, du composé IV ainsi obtenu de formule R O R c (CH 2)n-N- CH 2-CO) OH CH 2 Ph 'CO 2 CH 3 IV et, enfin, débenzylation du composé V de formule R O -R (CH 2)-N-CH 2-C HC OH CH 2 Ph OH CH 20 H V par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, sous une pression de 2 à ,5 bar, à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, pendant minutes à 5 heures. 3 Procédé selon la revendication 2, dans lequel le catalyseur de l'étape finale est choisi parmi Pd/C et Pt O 2. 4 Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la débenzylation est conduite avec Pt O 2, à température ambiante, pendant 10 à 30 minutes, et sous une pression de 4 à ,5 bar, lorsque R représente un radical hétéroaryle ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la débenzylation est conduite avec Pd/C sous une pression de 2 à 3,5 bar, lorsque R représente un radical alkyl ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy ou alkylsulphonyl.