FR 2692575 A1 19931224 FR 9207645 A 19920623 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyrazole, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. De nombreux dérivés du pyrazole ont été décrits dans la littérature; plus particulièrement EP-A-268554 et DE-A-3910248 revendiquent des pyrazoles possédant des propriétés herbicides, EP-A-430186 et JP-A- 03031840 revendiquent des composés utiles pour la photographie et EP-A- 418845 revendique des pyrazoles pourvus d'activité antiinflammatoire, analgésique et antithrombotique. On a maintenant trouvé que les pyrazoles objet de l'invention ont une bonne affinité pour le récepteur des cannabinoides et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques o le cannabis est connu pour intervenir. Le A 9-tétrahydrocannabinol ou A 9THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed Harvey, DY, IRL Press, Oxford). Les effets des cannabinoides sont dûs à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité présents au niveau central (Devane et al, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) et périphérique (Nye et al, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985,234,784-791). La caractérisation de ce récepteur a été rendue possible par la mise au point de ligands synthétiques spécifiques tels que le CP 55,940, agoniste analogue du A 9- THC. Les indications thérapeutiques des cannabinoides concernent des domaines variés tels que le système immunitaire, le système nerveux central, le système cardiovasculaire ou endocrinien (Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1- 20 et Renv and Sinha, Progress in Drug Research, 1991,36, 71-114). Plus particulièrement, les composés pourvus d'une affinité pour le récepteur des cannabinoides possèdent une utilité en tant qu'immunomodulateurs, psychotropes, dans les troubles thymiques, le vomissement, la myorelaxation, l'épilepsie, le glaucome ou encore dans la chimiothérapie anticancéreuse. Ainsi, la présente invention concerne selon un de ses aspects les composés de formule: o Il R 4 /X-C-R g 2 g I d 9.w 5 g W 4 ( 1) w 54 dans laquelle gl, g 2, g 3, g 4, g 5 et wl, W 2, W 3, W 4, W 5 sont identiques ou différents, et représentent indépendamment l'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un (C 1-C 3) alkyle, un (C 1-C 3) alcoxy, un trifluorométhyle, un groupe nitro et gl représente éventuellement un groupe 4-phényle; R 4 représente l'hydrogène ou un (C 1-C 3) alkyle; X représente soit une liaison directe soit un groupe -(CH 2)x-N(R 3) dans lequel R 3 représente rhydrogène ou un (C 1-C 3) alkyle et x représente zéro ou un; R représente un groupe -NR 1 R 2 lorsque X est tel que défini ci-dessus, dans lequel R 1 représente l'hydrogène et R 2 est tel que défini ci-dessous ou bien R 1 et R 2 représentent indépendamment un (C 1-C 6) alkyle; un radical carbocyclique non aromatique en (C 3-C 15) non substitué ou substitué; un groupe (C 1-C 4) aminoalkylidène dans lequel ramino est éventuellement disubstitué par un (C 1- C 3) alkyle; un cycloalkyl(C 1-C 3)alkyle dans lequel le cycloalkyle est en (C 3-C 12); un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, par un (C 1-C 3) alkyle ou par un (C 1-C 3) alcoxy; un (C 1-C 3) phénylalkyle; un naphtyle; un anthracényle; un hétérocycle saturé de 5 à 8 chamons non substitué ou substitué par un (C 1-C 3) alkyle ou par un hydroxyle; un (C 1-C 3) alkylidène substitué par un hétérocycle aromatique non substitué ou substitué ou bien R 1 et R 2 constituent un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés; un groupe R 2 tel que défini ci-dessus lorsque X représente -(CH 2)x N(R 3)-; un groupe R 5 lorsque X représente une liaison directe, R 5 étant représenté par un phényle non substitué ou substitué par un halogène ou un (C 1-C 3) alkyle; un (C 3-C 12) cycloalkyle non substitué ou substitué par un (C 1-C 3) alkyle; un (C 1-C 2) phénylalkyle non substitué ou substitué par un halogène ou par un (C 1-C 3) alkyle; un cycloalkyl(C 1-C 2)alkyle dans lequel le cycloalkyle est en C 3-C 12 et non substitué ou substitué par un (C 1-C 3) alkyle; ou un de ses sels éventuels. Les sels éventuels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, riséthionate. Par radical carbocyclique on entend un radical monocyclique contenant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical dicyclique ou tricyclique condensé ou ponté. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclododécyle non substitués ou substitués par un groupe (C 1-C 5) alkyle étant entendu que la somme des atomes de carbone est au plus égale à 15. Les radicaux di ou tricycliques condensés, pontés, ou spiraniques, incluent par exemple norbornyle, bomrnyle, isobomyle, noradamantyle, adamantyle, spirol 5,5 lundécanyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un (C 1- C 5) alkyle. Par hétérocycle saturé, on entend un radical hétérocyclique non aromatique mono, di ou tricyclique condensé ou ponté, rhétéroatome étant S, O ou N, lesdits radicaux étant par exemple tétrahydrofuranyle, morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, quinuclidinyle. Les hétérocycles aromatiques peuvent être mono ou di-cycliques comme par exemple le pyrolyle, le pyridyle, rindolyle, quinolinyle, thiazolyle, isoindazolyle, ces hétérocycles aromatiques étant non substitués ou substitués par exemple par des halogènes, des (C 1-C 5) alkyles, des (C 1-C 3) alcoxy. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés (I). Selon un mode opératoire préférentiel, les pyrazoles de formule (I) peuvent être synthétisés à partir des esters correspondants, par transformation de la fonction ester en amide, urée ou cétone, dans ce demrnier cas, via l'acide et le chlorure d'acide. Lesdits esters sont synthétisés en appliquant la méthode décrite selon Berichte, 1887,20, 2185. Les esters (la) pour lesquels Alk représente un (C 1-C 5) alkyle et les acides (Ib) sont des intermédiaires clés pour la préparation des composés (I) et représentent un aspect ultérieur de rinvention. Le schéma réactionnel de préparation des composés (I) via leur ester méthylique ou éthylique (Alk = CH 3 ou C 2 H 5) est représenté par le Schéma 1 cidessous. SCHEMA 1 O O& M - il C-CH 2 R 4 a) C=CH-R 4 g 4 g 32 (IV) 95 g 93 g 1 - i g 1 g 2 4 C 02 Et NH-NH 2 R 4 CO 2 A Ik WO (Sw S C = WC -C-CO 2 Alk g 4 wh 1 W 5 W 4 gî y g 3-g W 2 W 4 9 Z g 2R 4(Alk = CH 3, c) H 95 g 4 g 3 C 2 H 5) wW 4 (la) (; 3 d) R 4 CO 2 H La première étape a) consiste en la préparation d'un sel de métal alcalin d'un dérivé de racétophénone de formule (IV) dans laquelle R 4 et gl, g 2, g 3, g, g g 5 sont tels que définis ci-dessus pour (I) sur lequel est ensuite additionné une quantité équimolaire d'oxalate de diéthyle (étape b) pour obtenir le cétoester de formule (III). Dans le cas o R 4 = H, le métal alcalin sera préférentiellement le sodium, et le sel du cétoester (III) (Alk = CH 3) sera obtenu selon Bull Soc Chim Fr, 1947, 14, 1098 en utilisant le méthylate de sodium dans le méthanol pour effectuer rétape a). Dans le cas o R 4 = CH 3, le métal alcalin sera préférentiellement le lithium, et le sel du cétoester (III) (Alk = C 2 H 5) sera obtenu selon J Heterocyclic Chem 1989, 26, 1389 en utilisant le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans réther éthylique pour effectuer l'étape a). Les sels de métal alcalin (III) ainsi préparés et un excès de dérivé de rhydrazine sont alors chauffés au reflux de l'acide acétique (étape c) Par précipitation dans reau glacée on obtient ainsi les 3-pyrazole esters (Ia). Ces esters (l Ia) sont ensuite transformés en leurs acides (I Ib) par action d'un agent alcalin comme par exemple l'hydroxyde de potassium puis acidification (étape d). Lorsque X est représenté par une liaison directe, les amides de formule: O R 4 R R 1 4 C-N - g 35 R 2 94 N g; 3 Wi. g 1 -Iw 3 w 4 w 5 (La, avec X = liaison directe) dans lesquelles, wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et g 1, g 2, g 3, g 4, g 5, R 1, R 2 et R 4 sont tels que définis pour ( 1) sont préparés à partir des acides (I Ib) desquels on prépare un dérivé fonctionnel, préférentiellement un chlorure, selon les méthodes habituelles afin de les substituer par une amine de formule HNR 1 R 2, préparée selon les méthodes habituelles, pour obtenir les composés (Ia) selon l'invention. Lorsque X est représenté par un groupe -(CH 2)x-N(R 3) dans lequel x et R 3 sont tels que définis pour ( 1), les amides et les urées de formule: lnmnln=" R 4 R 3 CH 2-N-C-NH-R 2 il o J g 2 gl g 2 g 1 W 4 w 5 (Ib avec x = 1 et R = R 2) w 5 4 (Ic avec x = 1 et R 1 = H) dans lesquels wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et gl, g 2, g 3, g 4, g 5, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis pour (I) sont préparés à partir de l'ester (I Ia) décrit précédemment selon le Schéma 2 suivant: SCHEMA 2 R 4. w 5 4 (I Ia) R 2 COC 1 (Ib) - (Ic)R 2 N = C = O (Ic) w 5 W 4 CO-NHR 3 W 2 w 3 4 (V) CH 2 NHR 3 Y 2 y 3 (VI) Le passage de Pester (I Ia) à l'amide intermédiaire (V) peut par exemple être effectué, via le chlorure d'acide correspondant, par réaction de celui-ci avec une amine R 3 NH 2, dans un alcanol comme par exemple l'éthanol. et La réduction de l'amide (V) en amine (VI) est ensuite effectuée par un hydrure métallique, tel l'hydrure de lithium et d'aluminium ou préférentiellement le borohydrure de sodium en solution dans le THF chauffé au reflux L'amine (VI) est alors transformée en amide (Ib) ou en urée (Ic) selon l'invention par les méthodes conventionnelles, par exemple respectivement par réaction avec un chlorure d'acide R 2 CO Cl ou avec un isocyanate R 2-N = C = O. Les amides et les urées de formule: R 3 R 3 R 4 N -C R R 4 N j N-C-R 2 R 4 HR g 5 1 N-C-NHR 2 O g 5 O 1 94:, N j O N 9 93 1 etg W g 2 g 1 g 3 w 3 g 1 w 5 W 4 W 3 w 5 W 4 (Id, avec X = -N(R 3)-) (le, avec X = - N(R 3)et R 1 =H) dans laquelle gl, g 2, g 3, g 4, g 5, et wl, W 2, W 3, W 4, W 5, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis pour (I) sont préparés à partir des acides 3-pyrazolecarboxyliques obtenus précédemment selon le Schéma 3 suivant: SCHEMA 3 R 2 COC 1 R 4 NH 2 (Id, R 3 = H) (l Ib) N g 2 N W 5 (le, R 3 = H) 3 g 4 g 5 2 o R 2 N= C = O ) 3 w 54 (VI) R 4 /NH-C-R'3 R 4 NH R'3 R 2 COCI g 5 gl * (Id, R 3 ó H) 94 9 N 44 N N_ _ I -_ I 93 1 93 921, W 2 g 1 W 2 (Ie, R 3 H) W 3 -' W 3 R 2 N = C =O w 5 W 45 4 (V Ila) (VI Ib) Les acides (lib) sont transformnnés en amine correspondante (VII) par réaction de Curtius, en utilisant par exemple l'azidure de diphénylphosphoryle en milieu basique suivi d'un traitement par l'acide chlorhydrique en milieu alcoolique comme il est décrit dans Synthesis, 1990, 295 Les amines (VII) sont alors transformées en amides (Id) ou en urée (le) selon I'invention par les méthodes habituelles, telle que par exemple par réaction avec un chlorure d'acide R 2 COCI dans le cas de (Id) avec R 3 = H ou avec un isocyanate R 2-N = C = O dans le cas de (Ie) avec R 3 = H. Pour préparer les composés (Id) et (Ie) pour lesquels R 3 est différent de l'hydrogène, les amines primaires (VI) sont préalablement transformées en amines secondaires (VI Ib) par une séquence réactionnelle telle que la réaction avec un chlorure d'acide R'3 COC 1 (avec R'3 = R 3 diminué d'un atome de carbone), suivi d'une réduction de l'amide (Vlla) obtenue, par exemple par réaction avec BH 3 dans le THF Dans le cas o R'3 représente un méthyle, on utilise préférentiellement la réaction des amines (VII) avec le dicarbonate de tertiobutyle, (BOC)20, qui conduit dans ce cas au carbamate (VI Ia) (R'3 = Ot Bu), que l'on réduit ensuite, par exemple par Li Al H 4. Les amines secondaires (VI Ib) sont ensuite transformées en amides (Id) ou en urées (le) selon l'invention comme décrit ci-dessus. Les dérivés cétoniques de formule: R 4 CO-R 5 gi 9 N 93 W 1 g 2 g 1 G Elàw 3 w 5 W 4 (If, X = liaison directe et R = R 5) dans laquelle gl, g 2, g 3, 9, g g 5, et wl, W 2, W 3, W 4, W 5, R 4 et R 5 sont tels que définis pour (a) sont préparés préférentiellement à partir des acides 3- pyrazolecarboxyliques (I Ib) décrits précédemment selon le Schéma 4 suivant: SCHEMA 4 (I Ib) g 3 g 2 w 5 W 4 Les acides (Ilb) sont transformés en chlorure d'acides selon les méthodes classiques; ces derniers sont ensuite transformés en dérivé cétoniques (If) selon l'invention par réaction avec un réactif organomanganeux approprié, Rs Mn X 1 dans lequel R 5 est tel que défini pour (I) et X 1 représente un halogène, de préférence un atome de chlore, en utilisant par exemple la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1989, 30, 7369. Les composés de formule ( 1) ainsi obtenus sont isolés, sous forme de base libre ou éventuellement de sel, selon les techniques classiques. Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que risopropanol, avec une solution de racide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le 2- naphtalènesulfonate. A la fin de la réaction, les composés de formule (I) peuvent éventuellement être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou roxalate; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Les composés selon l'invention on fait robjet d'essais biochimiques. Les composés ( 1) et leurs sels éventuels ont montré une bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoides dans des essais réalisés selon les conditions expérimentales décrites par Devane et al, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605- 613. Les composés selon l'invention possèdent également une affinité pour les récepteurs aux cannabinoides présents sur des préparations d'organes isolés stimulés électriquement Ces essais ont été réalisés sur riléon de cobaye et sur le vas deferens de souris selon Roselt et al, Acta Physiological, Scandinavia, 1975, 94, 142-144 et selon Nicolau et al, Arch Int Pharmacodyn, 1978, 236, 131-136. Les composés selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg Chez rêtre humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs pouvant être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, lamidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules despersibles dans leau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants il pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion ou de décomposition des produits, F, ont été mesurés en tube capillaire avec un appareil de Tottoli. EXEMPLE 1 N-( 2-adamantyl)-1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3-pyrazole carboxamide ( 1): wl, W 2 = 2,4-di Cl; gl = 4-Cl; R 4 = H; -X-CO-R = -CO-NH A) Sel de sodium du 4-chlorobenzoylpymruvate de méthyle. 12 g de sodium sont dissous dans 250 ml de méthanol anhydre On ajoute ensuite un mélange de 64,6 ml de 4-chloroacétophénone et 67,1 ml d'oxalate de diéthyle dans 600 ml de méthanol en maintenant la température inférieure à 10 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures puis on ajoute 1 1 d'éther sec On agite encore pendant 20 minutes, filtre, lave le précipité à l'éther et le sèche sous vide pour obtenir 74,6 g du sel de sodium attendu. B) Ester méthylique de racide 1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4chlorophényl)-3- pyrazole-carboxylique. Une suspension de 26,3 g du sel de sodium obtenu précédemment et 23,5 g de chlorhydrate de 2,4-dichlorophénylhydrazine dans 250 ml d'acide acétique est chauffée à reflux pendant 4 heures Après refroidissement, le mélange est versé sur JJ 250 g de glace, les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau et séchés sous vide pour fournir 26,3 g d'ester. F = 167 C. C) Acide 1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3pyrazolecarboxylique. Une solution de 3,70 g de KOH dans 35 ml d'eau est ajoutée à une solution de ,0 g d'ester obtenu précédemment dans 35 ml de méthanol Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à température ambiante et versé dans 100 ml d'eau puis neutralisé par une solution d'H Cl à 5 % Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau puis au pentane et séchés sous vide On obtient 9,50 g d'acide. D) Chlorure de l'acide 1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3pyrazole- carboxylique. ,8 ml de chlorure de thionyle sont ajoutés à une suspension de 9,50 g de l'acide obtenu précédemment dans 100 ml de toluène et le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures Le solvant est ensuite évaporé puis le résidu est repris dans 50 ml de toluène et le solvant est reévaporé (processus répété deux fois) On obtient 8, 28 g de chlorure d'acide. E) N-( 2-adamantyl)-1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3pyrazole carboxamide Une solution de 0,50 g du chlorure d'acide obtenu précédemment dans 10 ml de CH 2 C 12 est ajouté goutte à goutte à une solution de 0,30 g de chlorhydrate de 2- adamantaneamine et de 0,41 ml de triéthylamine dans 10 ml de CH 2 CI 2 refroidie à 0 C Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 heures puis versé dans 30 ml d'eau glacée Le mélange est extrait au CH 2 CI 2 et la phase organique est lavée successivement avec une solution d'H Cl à 5 %, à leau, par une solution de Na 2 CO 3 à 5 % puis par une solution de Na Cl saturée Après séchage sur Mg SO 4 et évaporation du solvant, le produit brut est cristallisé dans le benzène à chaud pour donner 0,32 g de cristaux blancs. F = 203 C. EXEMPLE 2 N-(trans-4-cyclohexanol)-1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3- pyrazolecarboxamide (I): wl, W 2 = 2,4-di Cl; gl = 4-Cl; R 4 =H; -X-CO-R = -CO-NH OH trans. A) trans-4-triméthylsilyloxycyclohexylamine. Une solution de 1,85 ml de chlorotriméthylsilane dans 10 ml de CH 2 CI 2 est ajoutée goutte à goutte à une solution de 2,0 g de chlorhydrate de trans-4-cyclo- hexanolamine et de 4,05 ml de triéthylamine dans 20 ml de CH 2 CI 2 refroidie à O 'C Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est hydrolysé à l'eau et extrait La phase organique est lavée successivement à l'eau, par une solution de Na 2 CO 3 à 5 % et de Na CL saturée Après séchage sur Mg SO 4 et évaporation des solvants, on obtient 1,43 g d'amine (liquide incolore). B) N-(trans-4-cyclohexanol)-1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4chlorophényl)-3- pyrazolecarboxamide Une solution de 0,60 g de chlorure d'acide préparé précédemment selon l'exemple 1 D) dans 10 ml de CH 2 C 12 est ajoutée goutte à goutte à une solution de 0,35 g de trans- 4-triméthylsilyloxycyclohexylamine et 0,32 ml de triéthylamine dans 10 ml de CH 2 CI 2 refroidie à O C Après 16 heures d'agitation à température ambiante le mélange est versé dans 30 ml d'eau glacée, et extrait au CH 2 CI 2 La phase organique est lavée successivement par HCI à 5 % et par une solution de Na Cl saturée puis séchée sur Mg SO 4 et évaporée Le produit brut est dissous dans 15 ml de THF; on ajoute à la solution 15 ml d'H Cl à 5 % et agite pendant 1 heure Le mélange est alors extrait à l'éther et lavé à l'eau puis séché sur Mg SO 4 et évaporé pour donner après cristallisation dans CH 3 OH, 0,20 g du pyrazole attendu. F = 209 C. En procédant selon l'exemple 1 ci-dessus, on prépare les composés décrits dans les Tableaux I, II, met IV ci-après. 2692575 TABLEAU I o Ilz Ri C-N : VN Ci (La) N Ri Exemple n F;*C R 2 2 O 3 -NH-(CH 2)2-CH 3 100 4 -NH-(CH 2)4-CH 3 97 CH 3 5 -NH CH 152 CH 3 C 5 Hll 6 -N'1 huile CJH 11 TABLEAU I (suite) Exemplen N F; C Sel R 2 N Hi 148 9 -NH 162 -NH 83 11 -N Hi 132 NH CH 3 186 trans NH C CH 3165 cis 14 -NH 174 CH 3 cis + trans TABLEAU I (suite) Exemple n' N F; C Sel R 2 CH 3 -NH C-CH 3 CH 3 trans cis CH 3 -No TABLEAU I (suite) Exemple -N F;C Sel R 1 R 2 endo (R,S) exo (R,S) TABLEAU I (suite) TABLEAU I (suite) Exemple n' N F;C Sel R 2 Cl -NHQ NH Q CH 3 -NH-CH 2 o -NH-(CH 2)2 Q -NH-CH 2- TABLEAU I (suite) Exemple N NR F; C Sel -NH-(CH 2)2 CH 3 -NH-(CH 2)2-N -NH-CH 2 N H CH 3 I -N-CH 2 -N H NH-(CH 2)2 c N H HCI TABLEAU I (suite) TABLEAU H CH 3 R 2 (Fa) -N F; C Exemple N R 2 F;C 46 -NH-(CH 2)2-CH 3 95 CH 3 47 NH-CH 114 e H 2u / 174 CH 3 -I'C 5 Hll 48 N C 59 C 5 Hl 49 -NH-CH 175 N H TABLEAU HII (suite) -N Exemple N -N R 2 F;C R 2 NH-(CH 2)2 -N{ 178 H N -(CH 2)2 51 C 175 CH-3 N H 52 N 147 TABLEAU HI O II /R i I 1/C-'N R 2 OCH 3 (a) l N X | F i *C l 1-l R Exemple n" NR 1 F; C R 2 53 -NH-(CH 2)2-CH 3 144 CH 3 54 -NH-CH 115 *CH 3 -N 152 56 -N H 123 TABLEAU m I (suite) j Ri Exemple N -'N F;C "Il N 57 -H 182 -NH 58 N 108 CH 3 TABLEAU IV o Cl g 1 C 1 (Ia) Exemple N R 1 g W F; C R 2 59 -NH{ ci ci 224 1 C 1 ci 245 -NH 61 ci Ci 231 NH exo TABLEAU IV (suite) EXEMPLE 64 N-( 2-adamantyl)-1-( 2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-5-( 4-chlorophényl)-3- pyrazolecarboxamide (I):; gl = 4-Cl; Wl, W 2 = 2,4-di Ci; R 4 = CH 3; -X-CO-R = -C-NH o il O A) Sel de lithium du 2,4-dioxo-( 4-chlorophényl)butanoate d'éthyle. ml de solution du sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane 1,0 M dans le THF sont introduits dans 240 ml d'éther anhydre Le mélange est refroidi à -78 C et une solution de 10,12 g de 4-chloropropiophénone dans 50 ml d'éther est introduite goutte à goutte Après 30 minutes d'agitation à -78 'C, on introduit rapidement une j Ri Exemple N N g 9 Wj F; C R 2 62 XH 165 N _ exo 63 H 204 -NH solution de 9,16 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml d'éther puis on laisse remonter la température et on agite pendant 5 heures à température ambiante Le précipité jaune pâle formé est filtré, lavé à réther et séché sous vide On obtient 6,32 g du sel attendu. B) Ester éthylique de l'acide 1-( 2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-5-( 4chlorophényl)-3-pyrazolecarboxylique. Cet ester est obtenu de la même façon que dans l'exemple l B) à partir du sel de lithium obtenu précédemment, et purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique. F = 105 C. C) Composé 64 Cet amide est obtenu à partir de l'ester précédent de lamême façon que dans l'exemple 1 C), 1 D) et 1 E), par transformation de rester en chlorure d'acide et réaction de celui-ci avec la 2adamantaneamine et purification par recristallisation dans l'éther isopropylique. F = 190 C. En procédant selon l'exemple 64 ci-dessus on prépare les amides décrites dans le Tableau V ci-après. TABLEAU V O Il H 3 C C-NH-R 2 C 1 ",N Ci (a) Exemple | NH-R 2 F; 'C -NH 78 66 85 -HN exo EXEMPLE 67 N-l 1-(para-tolyl)-5-( 4-chlorophényl)-3-pyrazolylméthyll-N-méthylcyclo- hexylcarboxamide. (I):gl = 4-C 1;w 1 = 4-CH 3;R 4 =H; CH 3 X-CO-R = -CH 2 C Il O A) N-méthyl- 11-(p-tolyl)-5-( 4-chlorophényl)-3-pyrazolecarboxamide. Cet amide est obtenu de la même façon que l'exemple 64 A) par réaction du chlorure d'acide 1-(p-tolyl)-5-( 4-chlorophényl)-3- pyrazolecarboxylique avec une solution de méthylamine dans l'éthanol. F = 138 C. B) 1-(p-tolyl)-3-(méthylaminométhyl)-5-( 4-chlorophényl)pyrazole. Cet amine est obtenue de la même façon que l'exemple 64 B) par réduction de l'amide précédemment obtenu avec BH 3 dans le THF. F = 85 'C. C) Composé 67 A une solution de 0,46 g d'amine précédente dans 10 ml de CH 2 C 12 on ajoute successivement 0,62 ml de triéthylamine puis une solution de 0,23 g de chlorure d'acide cyclohexanoique dans 5 ml de CH 2 C 12 Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est repris par 30 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée successivement par Na 2 CO 3 5 %, à l'eau puis avec une solution saturée de Na CI, séchée sur Mg SO 4 puis les solvants sont évaporés. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice ( 25 g), éluant: toluène/Ac O Et 70/30 (v/v) Les fractions de produit pur sont concentrées sous vide et le résidu est recristallisé de l'éther isopropylique. On obtient 0,38 g d'amide. F = 124 C. En procédant selon lexemple 67 ci-dessus, on prépare les amides décrits dans les tableaux VI et VII ci-dessous. TABLEAU VI CH 2 -N-C-R 2 X O,ON R 3 N 3 ci ci (Ib) -N-C-R 2 Exemple N R F;o C 68 NH-C 178 69 -N-C 123 I i CH 30 225 -NH-C 1 o I H 71 155 -N-C CH 30 H 3 H TABLEAU VI (suite) -N-C-R 2 Exemple N Ro ' F; C R 3 72 175 -NH-C Q TABLEAU VII CH 2-N-C R 2 N R 30 ON c O CH 3 (b) -N-C-R 2 il Exemplen d O R" F; C R 3 73 -Ni-C 103 O TABLEAU VII (suite) EXEMPLE 76 N-l 1-( 2,4-Dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-pyrazolyl-3-méthyll-N'-( 4- chloro-phényl)urée. (I): gl = 4-Cl; W 1, W 2 = 2,4-di Ci; R 4 =H; -X-CO- R = -CH 2-NH-C-NH ci oi A) 1-( 2,4-Dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3-pyrazolecarboxamide. 0,50 g de chlorure d'acide obtenu selon rl'exemple 1 D) en solution dans 5 ml de CH 2 C 12 sont ajoutés goutte à goutte à 100 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol Après 2 heures d'agitation à température ambiante on concentre sous vide, reprend le résidu à l'aide d'un mélange Na 2 CO 3 5 % + Ac O Et, décante, lave la phase organique avec une solution saturée de Na Ci, sèche sur Mg SO 4 et évapore les solvants Le résidu est repris dans l'éther isopropylique, les cristaux obtenus sont filtrés et séchés sous vide. -N-C-R 2 Exemple N l 30 F;o C R 3 74 -NH 166 I N o O H 165 -N-C Nl __CH 30 1 Ut'3 H On obtient 0,44 g de l'amide attendu. F = 178 C. B) 1-( 2,4-Dichlorophényl)-3-aminométhyl-5-( 4-chlorophényl)pyrazole. 8,76 g d'amide obtenu précédemment dissous dans 25 ml de THF anhydre sont ajoutés goutte à goutte à une température comprise entre O et 5 C à 75 ml d'une solution 1,0 M de BH 3 dans le THF Après retour à température ambiante, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 16 heures puis on ajoute en refroidissant au bain de glace 18 ml d'H Cl 6 N On agite pendant 1 heure et demie à température ambiante puis distille le THF et concentre sous vide Le mélange réactionnel est alors alcalinisé par Na OH en pastille jusqu'à p H = 9-10; on extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur Mg SO 4, évapore les solvants et purifie le brut obtenu par chromatographie sur gel de silice ( 300 g), éluant: CH 2 CI 2/CH 3 OH 97/3 (v/v). On obtient 6,0 g d'amine. C) Composé 76 0,20 g de 4-chlorophénylisocyanate sont additionnés à 0,45 g d'amine précédente en solution dans 10 ml de toluène et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans 20 ml d'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis séché sur Mg SO 4 et les solvants sont évaporés Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ( 20 g), éluant: toluène/Ac O Et 60/40 (v/v) La concentration des fractions de produit pur fournit un résidu qui est recristallisé dans un mélange isopropanol/éther isopropylique. On obtient 0,18 g d'urée attendue. F = 172 C. En procédant selon l'exemple 76 ci-dessus, on prépare les urées décrites dans le Tableau VIII ci-après. TABLEAU VIII R 3 CH 2-N-C-NH-R 2 NN QW) W 2 (lc) R 3 Exemple NH 2 wl, W 2 F; C lI O 77 -NH-C-NH X 2,4-di Ci 122 78 NC H 2,4-di Ci 88 79 NH-C -NH CH 3 2, 4-di CI 120 -N-C-NH ( CI 2,4-di C 1157 CH 3 TABLEAU VIII (suite) EXEMPLE 85 N-l 1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3-pyrazolyllcyclohexyl- carboxamide. (I) gl = 4-Cl; Wl, W 2 = 2,4-di Ci; R 4 = H; -X-CO-R = -NH-CO{ R 3 Exemple -N 2 wl, W 2 F; 'C _NC_%-NHR 2 1 1 81 NH-C -NH Cl 2,4-di Ci 157 82 Nl-C-N OCH 3 2,4-di Ci 138 83 NH-C -NH Ci 4-CH 3,H 183 84 C-Nil 9 Ci 4-CH 3,H CH 3 A) N-(Tertiobutoxycarbonyl)-l 1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4chlorophényl)-3- pyrazolyll-amine. A une solution de 2,05 ml d'azidure de diphénylphosphoryle dans 40 ml de t- butanol anhydre, on ajoute 3,25 g de l'acide 1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4- chlorophényl)-3-pyrazolecarboxylique obtenu selon l'exemple 1 C) puis 1,32 ml de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel à reflux sous azote pendant 12 heures Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité par une solution saturée de Na HCO 3 et extrait à l'acétate d'éthyle Après lavage à reau puis par une solution de Na Cl saturée, séchage sur Mg SO 4 et évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 70-230 mesh, éluant: CH 3 OH/CH 2 CI 2 1/99 (v/v). On obtient 1,09 g du produit attendu. B) Chlorhydrate de 1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3pyrazolyl- ammonium. 1,09 g du produit précédent sont dissous dans 20 ml d'une solution saturée d'H Cl dans Et OH diluée à 50 % et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est trituré dans l'acétate d'éthyle à reflux puis filtré et séché sous vide. On obtient 0,55 g du chlorhydrate. C) Composé 85 Une solution de 0,11 ml de chlorure de racide cyclohexanecarboxylique dans 2 ml de CH 2 C 12 est ajoutée goutte à goutte à une solution de 0,20 g du chlorhydrate obtenu dans l'exemple précédent et 0,19 ml de triéthylamine dans 5 ml de CH 2 C 12. Après 24 heures d'agitation à température ambiante le mélange est lavé successivement avec une solution H Cl 5 %, à reau, avec une solution de Na 2 CO 3 5 % puis avec une solution de Na Cl saturée, séché sur Mg SO 4, puis les solvants sont évaporés Le produit brut est cristallisé dans i Pr 20. On obtient 0,12 g de l'amide attendu. F = 213 C. EXEMPLE 86 1-cyclohexylméthyl-l 1-( 2,4-dichlorophényl)-5-( 4-chlorophényl)-3- pyrazolyllcétone. (I): gl = 4-Cl; W 1, W 2 = 2,4-di Ci; R 4 = H -X-CO-R = -CO-CH 2 2,5 ml d'une solution 0,625 M de Mn Li 2 C 14 dans le THF (Tetrahedron 1989, 45, 4163) sont refroidis à O OC et on y ajoute goutte à goutte 3, 12 ml d'une solution 0,50 M de bromure de méthylcyclohexylmagnésium dans le THF puis le mélange réactionnel est agité à O C pendant 2 heures Le mélange réactionnel est alors refroidi à -10 C et une solution de 0, 50 g du chlorure d'acide préparé selon l'exemple 1 D), dans 8 m I de THF, est ajoutée goutte à goutte Le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures puis hydrolysé par une solution saturée de NH 4 CI, extrait à l'éther, lavé à l'eau puis par une solution saturée de Na Ci Après séchage sur Mg SO 4 et évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 230-400 mesh, éluant: Ac O Et/hexane 5/95 (v/v). On obtient ainsi 0,90 g de cétone attendue. F = 118 C. REVENDICATIONS 1 Composé de formule: O Il R 4 X-C-R g 5 I g 3 L gg 1 W 2 -Jw 3 w 4 gol tt X 23 (I) w 5 dans laquelle gl, g 2, g 3, g 4, g 5 et wl, W 2, W 3, W 4, W 5 sont identiques ou différents, et représentent indépendamment l'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un (C 1-C 3) alkyle, un (C 1-C 3) alcoxy, un trifluorométhyle, un groupe nitro et gl représente éventuellement un groupe 4-phényle; R 4 représente l'hydrogène ou un (C 1-C 3) alkyle; X représente soit une liaison directe soit un groupe -(CH 2)x- N(R 3) dans lequel R 3 représente l'hydrogène ou un (C 1-C 3) alkyle et x représente zéro ou un; R représente un groupe -NR 1 R 2 lorsque X est tel que défini ci-dessus, dans lequel R 1 représente l'hydrogène et R 2 est tel que défini ci-dessous ou bien R 1 et R 2 représentent indépendamment un (C 1-C 6) alkyle; un radical carbocyclique non aromatique en (C 3-C 15) non substitué ou substitué; un groupe (C 1-C 4) aminoalkylidène dans lequel l'amino est éventuellement disubstitué par un (C 1- C 3) alkyle; un cycloalkyl(C 1-C 3)alkyle dans lequel le cycloalkyle est en (C 3- C 12); un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, par un (C 1-C 3) alkyle ou par un (C 1-C 3) alcoxy; un (C 1- C 3) phénylalkyle; un naphtyle; un anthracényle; un hétérocycle saturé de 5 à 8 chaînons non substitué ou substitué par un (C 1-C 3) alkyle ou par un hydroxyle; un (C 1-C 3) alkylidène substitué par un hétérocycle aromatique non substitué ou substitué ou bien R 1 et R 2 constituent un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés; un groupe R 2 tel que défini ci-dessus lorsque X représente -(CH 2)x N(R 3)- ; un groupe R 5 lorsque X représente une liaison directe, R 5 étant représenté par un phényle non substitué ou substitué par un halogène ou un (C 1-C 3) alkyle; un (C 3-C 12) cycloalkyle non substitué ou substitué par un (C 1-C 3) alkyle; un (C 1-C 2) phénylalkyle non substitué ou substitué par un halogène ou par un (C 1- C 3) alkyle; un cycloalkyl(C 1-C 2)alkyle dans lequel le cycloalkyle est en C 3- C 12 et non substitué ou substitué par un (C 1-C 3) alkyle; ou un de ses sels. 2 Composé selon la revendication 1 de formule: R 4 X-C-R o 1 CI Cl dans laquelle R 4, X et R sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ou un de ses sels. 3 Procédé pour la préparation des composés de formule ( 1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que on traite un dérivé de l'acide 3pyrazolecarboxylique de formule: R 4 CCOOH g 2 g 1 w 5 W 4 (H Ia) dans laquelle wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et gl, g 2, g 3, g 4, g 5, R 4 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 ou une de ses formes activées, un de ses esters ou chlorures d'acides avec Cl soit avec une amine de formule HNR 1 R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 pour obtenir les amides de formule: Icl N/R C-N\ R 2 \ W 4 w 5 (Ia) dans laquelle wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et gl, g 2, g 3, g 4, gs, R 4, R 1 et R 2 sont tels que définis pour ( 1), soit éventuellement avec une amine primaire R 3 NH 2 dans laquelle R 3 est tel que défini pour ( 1) dans la revendication 1 pour obtenir les amides intermédiaires (V) de formule: R 4 CO-NHR 3 g 4 g 3 g 2 w 5 W 4 (V) dans laquelle wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et gl, g 2, g 3, g 4, g, R 4 et R 3 sont tels que définis pour (I) pour obtenir par réduction par un hydrure métallique les amines intermédiaires de formule: w 5 W 4 CH 2 NHR 3 v 3 (V) dans laquelle wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et g 1, g 2, g 3, g 4, g 5, R 4 et R 3 sont tels que définis pour ( 1), qui sont transformées en amide ou en urée de formule: R 3 l 2-N-'-R 2 I 12 o et R 4 R 3 CH 2 N-C-NH-R 2 Ol o w 5 W 4 (Ic) dans lesquelles wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et g 1, g 23, g 4, g 5, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis pour ( 1) par réaction avec respectivement un chlorure d'acide de formule R 2 COCI ou un isocyanate de formule R 2-N=C=O dans lesquels R 2 est tel que défini pour (I), soit avec un dérivé de l'azidure de diphénylphosphoryle en milieu basique suivi d'un traitement acide en milieu alcoolique pour obtenir l'amine intermédiaire de formule: g 3 A' g 2 g 9 g; v W 4 w 5 (Ib) R 4. NH 2 g 2- g 3 w 5 (V Il) dans laquelle wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et g 1, g 2, g 3, g 4, g 5, R 4 sont tels que définis pour ( 1), qui est soumis à l'action d'un chlorure d'acide R 2 COC 1 ou d'un isocyanate R 2- N=C=O pour obtenir respectivement des amides et les urées de formule: R 3 N-'-NHR 2 Il o :w 2 w 3 w 5 W 4 et g 4- gi w 5 W 4 (Id) (le) dans lesquelles wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et gl, g 2, g 3, g 4, g 5, R 4 sont tels que définis pour (I) et R 3 représente l'hydrogène, les mêmes composés pour lesquels R 3 est différent de l'hydrogène étant préparés à partir de l'amine primaire (VII) ci- dessus transformée en amine secondaire de formule: R 4 g 2 g 4- g 5 -w 2 w 3 (V Ib) dans laquelle wl, W 2, W 3, W 4, W 5 et gl, g 2, g 3, g 4, g 5, R 4 sont tels que définis pour (I) et R'3 représente R 3 diminué d'un atome de carbone, qui sont ensuite soumises à l'actiori d'un chlorure d'acide R 2 COC 1 ou d'un isocyanate R 2-N=C=O pour obtenir les amides et les urées de formule (Id) et (Ie) telles que définies ci-dessus dans lesquelles R 3 est différent de l'hydrogène, soit avec un réactif organomanganeux R 5 Mn X 1 dans lequel R 5 est tel que défini pour (I) dans la revendication 1 et X 1 représente un halogène pour obtenir les dérivés cétoniques de formule: o II R 4 C-R 5 g II II g'i C NI w 2 g 2 g 1 3 w 5 W 4 (f Les composés ainsi obtenus sont ensuite éventuellement transformés en l'un de leurs sels. g 2 4 Composés de formule: R 4 À C 02 Alk Ci R 4. CO 02 H ou (I La) (lb) dans laquelle R 4 est tel que défini dans la revendication 1 et Alk représente un (C 1-C 5) alkyle. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 5, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.7 Composition selon la revendication 6 contenant de 2,5 à 1000 mg de principe actif.