FR 2685918 A1 19930709 FR 9200138 A 19920108 Nouveaux dérivés de l'Adénosine leurs procédés de préparation compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés d'adénosine de formule générale (I) ci-dessous et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils agissent d'une part au niveau du système nerveux central, ils sont doués notamment et particulièrement de propriétés antalgiques mais aussi de propriétés anticonvulsivante, antiépileptique, anxiolytique, antidépressive et neuroprotectrice et d'autre part au niveau du système cardiovasculaire o ils agissent notamment par des propriétés antiarythmique, antihypertensive et antiagrégante plaquettaire. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits, les intermédiaires de synthèse et l'application de ces produits en thérapeutique. Ces dérivés de l'adénosine sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): RA 4 NH (CH 2)n 7 N) R, OH OH Formule ( 1) dans laquelle: R 1 peut représenter un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical O-alkyle inférieur, un radical S-alkyle inférieur, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle, et peut se trouver en position 2,4, 5,6 ou 7 de l'indole, N est un nombre entier de 0 à 4, R 2 peut représenter un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, un radical O-alkyle inférieur, un radical S-alkyle inférieur, un radical COOR 4, R 4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou naphtyle non substitué ou mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro, hydroxyle, thio, alkyle inférieur, O- alkyle inférieur, S alkyle inférieur, un groupe hétéroaromatique ayant de 5 à 7 atomes et comportant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, non substitué ou mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro, hydroxyle, thio, alkyle inférieur, O-alkyle inférieur, S-alkyle inférieur, ou encore quand N est égal à 2,3 ou 4 un groupement -N Rs R 6, R 5 et R 6 étant simultanément un radical alkyle inférieur ou pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle de 5 à 7 atomes pouvant contenir un à trois hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, R 3 peut représenter un groupement OR 7 ou NHR 7, R 7 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, une chaîne alkyle inférieur possédant une fonction alcool ou thiol ou encore un groupement -(CH 2)n-NR 5 R 6, n, R 5 et R 6 étant définis comme précédemment. Dans la description et les revendications on entend par radical alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée Un radical alkyle inférieur est par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. On entend par radical cycloalkyle en C 3-C 7 un radical cyclique saturé; il s'agit de préférence d'un radical cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On entend par chaîne alkyle inférieure possédant une fonction alcool ou thiol, une chaîne alkyle inférieure dont l'un des atomes d'hydrogène a été substitué par un groupement hydroxy ou thio Une telle chaîne est par exemple la chaîne 1hydroxy 2- méthyl propan-2-yl. Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée, dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène; N est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2; R 2 représente un radical alkyle inférieur, de préférence méthyle, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, de préférence cyclopentyle, un radical O-alkyl inférieur, de préférence méthoxy; un radical phényle non substitué ou mono ou poly- substitué par un atome d'halogène, de préférence le chlore, un groupement alkyle inférieur, de préférence méthyle; un radical naphtyle ou pyridyle; ou encore quand N est égal à 2, un groupement -N Rs R 6, R 5 et R 6 étant simultanément un radical alkyle inférieur, de préférence méthyle ou pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine; R 3 représente un groupement NHR 7, R 7 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, de préférence éthyle, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, de préférence cyclopropyle, ou une chaîne alkyle inférieure possédant une fonction alcool. Selon une variante de réalisation R 1 représente l'atome d'hydrogène. Selon une variante de réalisation, N est un nombre égal à 0. Selon une autre variante de réalisation, N est un nombre égal à 1. Selon une autre variante de réalisation, N est un nombre égal à 2. Selon une variante de réalisation, R 2 représente un para chlorophényl. Selon une autre variante de réalisation, R 2 représente un radical cyclopentane. Selon une autre variante de réalisation, R 2 représente un radical isopropyle. Selon une autre variante de réalisation, R 2 représente un 2,5-diméthyl phényl. Selon une autre variante de réalisation, R 2 représente un radical pipéridine. Selon une variante de réalisation, R 3 représente un radical Ncyclopropyl amine. Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les dérivés de formule: NH I IN N N ci NH S N OH OH K In OH OH NH N CHH O v o, OH OH OH OH Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés de la façon suivante: l'action d'une amine de formule (Il): R, NH 2 (CH 2)n R 2 Formule (Il) dans laquelle R 1, R 2 et N sont définis comme ci-dessus, sur les 6-halopurines ribosides de formule ( 111) O Rg O Ro Formule ( 111) dans laquelle X représente un atome d'halogène, chlore ou brome de préférence, R 8 peut représenter le groupement COR 3, R 3 étant défini comme précédemment ou le groupement CH 2 OH, R 9 et Ro 10 sont des groupements protecteurs de la fonction alcool comme un acétyl, un benzoyl ou un benzyl par exemple ou peuvent former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxolane par exemple, dans un solvant comme un alcool par exemple ou un solvant aprotique comme le diméthyle formamide, en présence d'une base, comme la triéthylamine, la pyridine ou d'un carbonate de sodium, potassium ou calcium ou encore en présence de deux équivalents d'amine de formule (Il) à une température comprise entre 20 et 140 C conduira aux composés de formule (IV) R, NH I IN (CH 2)n R 2 OR 90 Ro 10 Formule (IV) dans laquelle R 1, R 2, R 8, R 9, Ro 10 et N sont définis comme ci-dessus; dans le cas o le radical R 8 représente le groupement CH 2 OH, on pourra l'oxyder avec de l'anhydride chromique selon la méthode décrite par: R R SCHMID Tet H J FRITZ Chem Ber 1970, 103, 1867 ou par le permanganate de potassium en présence d'ammoniaque selon: P.J HARPER et A HAMPTON J Org Chem 1970, 35 n 5, 1688 l'acide ribouronique ainsi obtenu sera ensuite converti en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle, par exemple, puis par action d'une amine en amide selon les méthodes connues de l'homme de l'art; la déprotection des alcools secondaires OR 9, O Ro 10 pourra être effectuée selon différentes méthodes: en milieu basique comme l'alcool ammoniacal ou milieu acide comme une solution d'acide chlorhydrique normale ou d'acide formique à des températures variant de O à 70 C selon la nature des groupements protecteurs. Ces suites de réactions permettent de transformer les dérivés de formule (IV) en dérivés de formule (I). Les composés de formule (Il) pourront être obtenus: soit par alkylation directe de dérivés indole éthylamine de formule (V) qui sont commerciaux ou dont la synthèse est décrite dans la littérature P.L JULIAN, E W MEYER et H C PRINTY, Heterocyclic compounds John Wiley and Sons, Inc New York, 1952, Vol 3, chapitre 1, p 51-57 J HARLEY-MASON et A H JACKSON J Chem Soc 1954, 1165 R -j NH 2 R, I H Formule (V) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus par des dérivés de formule (VI) R 2 (CH 2)n-Y Formule (VI) dans laquelle R 2 et N sont définis comme ci-dessus, Y représentant un atome d'halogène de préférence chlore ou brome, en présence d'un agent métallant comme l'hydrure de sodium ou de lithium ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium dans un solvant organique comme un alcool ou comme le diméthyl formamide ou la N-méthyl pyrrolidone à des températures comprises entre O et 60 C. soit par alkylation de formyl-3 indole de formule (VII) R, CHO N H Formule (VII) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus, par des dérivés de formule (Vl) en présence d'un agent de métallation comme I'hydrure de sodium ou de lithium ou d'un alcoolate de sodium ou de potassium ou d'un carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant organique comme un alcool ou le diméthyl formamide pour conduire aux dérivés de formule (VIII) R, CHO I I (CH 2)n R 2 Forrmule (VIII) dans laquelle R 1, R 2 et N sont définis comme ci-dessus; Ces dérivés sont ensuite mis en réaction avec le nitrométhane en présence d'acétate d'ammonium pour conduire aux nitro vinyl indoles de formule (IX) R CH=CH-NO 2 I (CH 2)n 1 R 2 Formule (IX) dans laquelle R 1, R 2 et N sont définis comme cidessus, Ces dérivés seront réduits par hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney ou par l'hydrure double d'aluminium lithium en composés de formule (Il). D'autres voies de synthèse de dérivés indole éthylamines sont communément décrites dans la littérature et peuvent être utilisées On peut citer par exemple la voie de synthèse qui consiste à faire réagir le chlorure d'oxalyle sur l'indole approprié selon la référence M. E SPEETER et W C ANTHONY J Am Chem Soc 1954, 76, 6208 suivi d'une amidation et réduction de la fonction amide par l'hydrure double d'aluminium et de lithium. Les formyl-3 indoles de formule (VII) utilisés dans ces synthèses sont commerciaux ou sont connus de l'homme de l'art: Organic Syntheses Coll Vol IV 539 ou peuvent être obtenus par des méthodes décrites dans la littérature Organic Syntheses Coll Vol IV 542 réf citées Les 6halopurines de formule ( 111) sont préparés à partir de l'inosine selon des méthodes décrites dans la littérature: R.R SCHMIDT et H J FRITZ, Chem Ber 1970, 103, 1867 H.M KISSMAN et M J WEISS, J Org Chem 1956, 21, 1053 B.R BAKER; K HEWSON; H J THOMAS et J A JOHNSON JR J Org Chem. 1957, 2, 954 J ZEMLICKA et F SORM, Coll Czech Chem Commun 1965, 30, ( 6),1880. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont doués d'une bonne affinité pour les récepteurs à l'adénosine Cette affinité leur confère une bonne activité dans le système nerveux central avec des propriétés notamment et particulièrement antalgiques mais également anxiolytique, antidépressive et neuroprotectrice et dans le système cardiovasculaire avec des propriétés anti arythmique, antihypertensive et antiagrégante plaquettaire. L'adénosine et les analogues de l'adénosine ont des effets antinociceptifs après administration systémique; H.D VAPAATALO et ai Arzneimittelforsch 1975, 2, 407 M.T HOLMGREN et al J Pharm Pharmacol 1983, 35, 679 et centrale G.G YARBOROUGH et al Eur J Pharmacol 1981, 76,137 G E DELANDER et al Eur J Pharmacol 1987, 139, 215; Cette action est probablement médiée via les récepteurs à l'adénosine au niveau spinale (Cf YARBOROUGH et DELANDER, références précédemment citées). Ces propriétés justifient l'application des dérivés de formule (I) en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie occulaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres Elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci- dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi- synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antalgique, anxiolytique, antidépressive et neuroprotectrice permettant notamment de traiter favorablement la douleur et l'anxiété, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité cardiovasculaire permettant de traiter favorablement l'arythmie et l'hypertension et possédant des propriétés antiagrégrantes plaquettaires caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition 1 1 pharmaceutique caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antalgique et anxiolytique permettant notamment de traiter favorablement la douleur et l'anxiété, selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité cardiovasculaire permettant notamment de traiter favorablement l'arythmie et l'hypertension. Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 5 à 300 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 100 mg On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'additions pharmaceutiquement acceptable Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule ( 1), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 5 mg à 300 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 100 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. En thérapeutique humaine et animale, lés composés de formule ( 1) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans des indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 5 mg à 300 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 100 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 0,1 à 50 mg par kg par voie orale et de 0,01 à 1 mg par kg par voie intraveineuse. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: 3-D- Ribofuranuronamide, 1-( 6-chloro-9 H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1 -deoxy- 2,3-O-( 1 -methylethylidene) o Il Formule ( 111): X=CI, RP: C-NH SOCI 2 et 10 ml de DMF anhydre. Le SO C 12 en excès ainsi que les solvants sont distillés Le résidu est repris avec ml de chloroforme anhydre et rajouté goutte à goutte sous azote à un mélange de ml de CHC 13 et 41 ml de cyclopropylamine préalablement refroidit à 5 C La température du mélange réactionnel est maintenue inférieure à 1 O C lors de l'addition du chlorure d'acide. Laisser agir 30 mn supplémentaires puis laver 3 fois avec une solution de HCI dilué puis avec une solution de bicarbonate de sodium Un ultime lavage à l'eau permet après séchage et évaporation du solvant d'obtenir 26 3 g d'une huile brune. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CH 2 CI 2 90 % / Acétone %/) conduit à 15 7 g de 0-D-Ribofuranuronamide, 1-( 6chloro-9 H-purin-9-yl)-N-cyclo propyl-1-deoxy-2,3-O-( 1-methylethylidene) sous forme de solide amorphe. Selon le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant les amines appropriées les composés des exemples 2 à 4 ont été préparés: Exemple 2: -D-Ribofuranuronamide, 1-( 6-chloro-9 H-purin-9-yl)-1-deoxy- N-ethyl-2,3-O-( 1-methylethylidene) o Il Formule ( 111): X= Cl, R 8: CNH-CH CH 3, R-Ro: isopropylidene Huile jaunâtre purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme % / méthanol 5 %) pour donner un solide de point de fusion 91 C. Exemple 3: 0-D-Ribofuranuronamide, 1-( 6-ch loro-9 H-purin-9-yl)-1 deoxyN- ( 1-hydroxy-2-méthyl propan-2-yl)-2,3-O-( 1-methylethylidene) O CH, II I Formule ( 111): X=CI, R 8: C-NH-C-CH OH, R-R,o:isopropylidene CH 3 Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %). Exemple 4: P-D-Ribofuranuronamide, 1-( 6-chloro-9 H-purin-9-yl)-1 ldeoxy- N-isopropyl-2,3-O-( 1-methylethylidene) O II /CH 3 Formule ( 111): X=Cl, R,: C-NH-CH, R-R,o: isopropylidene CH 3 Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI 3 90 % /Acétonel O %). Exemple 5: 1-( 4-chlorobenzyl) 3-formyl indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4-chlorophényl 58 g de formyl-3 indole, 55 9 g de K 2 C 003 et 70 9 g de p-chloro chlorure de benzyle en solution dans 200 ml de DMF sont portés au reflux pendant 2 h Après refroidissement le mélange est coulé dans 2 I d'eau Triturer Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis repris à l'isopropanol, essoré, tassé, lavé au pentane pour donner 120 g d'un solide crème. Une purification par recristallisation dans l'éthanol fourni 84 4 g de 1( 4-chlorobenzyl) 3-formyl indole de point de fusion 122 C. Selon le procédé de l'exemple 5, les composés suivants des exemples 6 à 16 ont été réalisés. Exemple 6: 1-benzyl 3-formyl indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 1, R 2 = phényl Recristallisation dans de l'éthanol. Point de fusion: 111 C (littérature: 113-114 C A KALIR et S SZARA J Med. Chem ( 1966) Vol 9 p 793) Exemple 7: 1-( 2,6-dichloro benzyl) 3-formyl Indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 1, R 2 = ( 2,6dichlorophényl) Recristallisation dans le 2-méthoxy éthanol. Point de fusion: 160 C. Exemple 8: 1-( 1-naphtylméthyl) 3 formyl Indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 1, R 2 = naphtyl Solide brut utilisé tel quel à l'étape suivante. Exemple 9: 3-formyl 1-( 3-pyridyl) indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 1, R 2 = 3-pyridyl Purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI 3 95 % / Méthanol 5 %) Point de fusion: 88 C. Exemole 10: 1-( 4-méthyl benzyl) 3-formyl Indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4-méthyl phényl Solide brut utilisé tel quel à l'étape suivante. Point de fusion 1188 C. Exemple 11: 1-( 3,4-diméthyl benzyl) 3-formyl indole Formule (VIII): R 1 = H N = 1, R 2 = 3,4-diméthylphényl Huile brune utilisée telle quelle a l'étape suivante. Exemple 12: 1-( 2,5-diméthyl benzyl) 3-formyl Indole Formule (VIII): R 1 = H N = 1, R 2 = 2,5 diméthyl phényl Solide brut utilisé tel quel à l'étape suivante. Point de fusion:139 C. Exemple 13: 1-( 2-méthoxy éthyl) 3-formyl indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 2, R 2 = méthoxy Huile brune utilisée telle quelle à l'étape suivante. Exemple 14: 1-(cyclopentyl) 3-formyl Indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 0, R 2 = cyclopentyl Huile brune purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %). Exemple 15: 3-formyl 1-Isopropyl Indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 0, R 2 = isopropyl Huile brune utilisée telle quelle à l'étape suivante. Exem Dle 16: 3-formyl 1-( 2-morpholinoethyl) 3-formyl indole Formule (VIII): R 1 = H, N = 2, R 2 = morpholino Solide utilisé tel quel à l'étape suivante. Point de fusion: 80 C. Exemple 17: 1-( 4-chlorobenzyl) 3-( 2-nitrovinyl) indole Formule (IX): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4-chlorophényl On porte au reflux pendant 30 mn, 80 9 g de 1-( 4-chlorobenzyl) 3-formyl indole préparé à l'exemple 5, 18 g d'acétate d'ammonium et 300 ml de nitrométhane. Un précipité orange apparaît après refroidissement Filtrer, laver à l'eau puis à l'isopropanol et à l'hexane pour obtenir 81 1 g de cristaux oranges de 1( 4-chloro benzyl) 3- ( 2-nitrovinyl) indole. Point de fusion: 178 C. Selon le mode opératoire de l'exemple 17, les nitro vinyl indoles des exemples 18 à 28 ont été préparés. Exemple 18:1-benzyl 3-( 2-nitrovinyl) lndole Formule (IX): R 1 = H, N = 1, R 2 = phényl Point de fusion: 130 C. exemple 19:1-( 2,6-dichlorobenzyl) 3-( 2-nitrovinyl) Indole Formule (IX): R 1 = H, N = 1, R 2 = 2,6 dichlorophényl Point de fusion: 170 C. Exemple 20: 1-(naphtyl methyl) 3-( 2-nitrovinyl) indole Formule (IX): R 1 = H, N = 1, R 2 = naphtyl Point de fusion: 196 C. Exemple 21:1-( 3-pyridyl methyl) 3-( 2-nitrovinyl) Indole Formule (IX): R 1 = H, N = 1, R 2 = 3-pyridyl Point de fusion: 165-170 C. Exemple 22:1-( 4-methyl benzyl) 3-( 2-nitrovinyl) Indole Formule (IX): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4-methyl phenyl Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme % / isopropylamine 5 %). Exemple 23:1-( 3,4-dimethyl benzyl) 3-( 2-nitrovinyl) Indole Formule (IX): RI = H, N = 1, R 2 = 3,4-dimethyl phenyl Point de fusion: 135 C. Exemple 24:1-( 2,5-dimethyl benzyl) 3-nitrovinyl indole Formule (IX): R 1 = H, N = 1, R 2 = 2,5-dimethyl phenyl Point de fusion: 145 C. Exemple 25: 1-( 2-methoxy ethyl) 3-( 2-nitrovinyl) indole Formule (IX): R 1 = H, N = 2, R 2 = methoxy Point de fusion:132 C. Exemple 26: 1-cyclopentyl 3-( 2-nitrovinyl) indole Formule (IX): R 1 = H, N = 0, R 2 =cyclopentyl Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice Eluant dichlorométhane. Exemple 27: 1-Isopropyl 3-( 2-nitrovinyl) Indole Formule (IX): R 1 = H, N = 0, R 2 = isopropyl Huile orangée utilisée telle quelle à l'étape suivante. Exemple 28: 1-( 2-morpholino ethyl) 3-( 2-nitrovinyl) indole Formule (IX): R 1 = H, N = 2, R 2 = morpholino Point de fusion: 114 C. Exemple 29: 1-( 4-chlorobenzyl) 3-( 2-aminoethyl) indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4-chlorophenyl Dans 500 ml de THF anhydre, ajouter par petites portions 52 5 g de Li AIH 4 Laisser remonter la température jusqu'à 50 C Sans refroidir la solution, introduire goutte à goutte 78. 2 g de 1-( 4-chlorobenzyl) 3-( 2-nitrovinyl) indole préparé à l'exemple 17 en solution dans 1000 ml de THF anhydre. Chauffer 1 h 30 au reflux Refroidir Introduire goutte à goutte une solution aqueuse saturée de Na 2 SO 4 Filtrer sur célite 545 Décanter, concentrer la phase organique pour obtenir une huile orangée. Le composé est purifié d'abord par distillation (température d'ébullition 180-188 C sous 0,1 mm de mercure) puis par recristallisation du chlorhydrate dans I'éthanol pour obtenir 38 1 g de chlorhydrate de 1-( 4-chlorobenzyl) 3-( 2-aminoethyl) indole. Point de fusion de la base: 87 C. Point de fusion du chlorhydrate: 212 C. Exemple 30: 1-( 4-chlorobenzyl) 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4-chlorophenyl On dissout 10 g de 3-aminoethyl indole dans 50 cm 3 de DMF On introduit alors 5.6 g de Na H ( 60 %). Agiter 30 mn à température ambiante. Une solution de 11 2 g de p-chloro chlorure de benzyle dans 10 ml de DMF est introduite goutte à goutte Chauffer à 55 C pendant 2 h Refroidir Filtrer l'insoluble. Concentrer sous vide, reprendre au chlorure de méthylène et laver à l'eau Sécher, concentrer la phase organique pour obtenir 20 4 g d'une huile brune. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI 3 95 % / isopropylamine 5 %) conduit à 9 7 g de 1-( 4-chlorobenzyl) 3-( 2aminoethyl) indole. Point de fusion du chlorhydrate: 214 C. Selon l'un des modes opératoires des exemples 29 ou 30 les composés suivants des exemples 31 à 45 ont été préparés. Exemple 31:1-benzyl 3-( 2-amino ethyl) indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = phenyl Chlorhydrate, purifié par recristallisation dans l'isopropanol. Point de fusion: 176-178 C. Exemple 32: 1-( 2,6-dichlorobenzyl) 3-( 2-aminoéthyl) indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = 2,6-dichlorophényl Point de fusion: 68 C. Exemple 33: 1-(naphtyl methyl) 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = naphtyl Huile orangée, purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 %/ isopropylamine 5 %). Exemple 34: 1-( 3-pyridyl methyl) 3-( 2-aminoethyl) indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = 3-pyridyl Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (Eluant chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 35: 1-( 4-methyl benzyl) 3-( 2-aminoethyl) indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4-methylphenyl Huile orangée, purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 36: 1-( 3,4 dimethylbenzyl) 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = 3,4 dimethylphenyl Huile incolore purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichloro methane 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 37: 1-( 2,5 dimethylbenzyl) 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = HN = 1, R 2 = 2,5 dimethyl phenyl Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichloro methane 95 % / isopropylamine 5 %/). Exem Dle 38: 1-( 2-methoxyethyl) 3-( 2-aminoethyl) indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = methoxy Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme 90 % / isopropylamine 10 %). Exemple 39: 1-cyclopentyl 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = H, N = 0, R 2 = cyclopentyl Huile jaunâtre purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme % / isopropylamine 5 %). Exemple 40: 1-1 sopropyl 3-( 2-aminoethyl) indole Formule (Il): R 1 = H, N = 0, R 2 = isopropyl Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme % / isopropylamine 5 %). Exemple 41: 1-( 2-N,N-dimethylaminoethyl) 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = H, N = 2, R 2 = N,N dimethyl amino Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme % / isopropylamine 5 %). Exemple 42: 1-( 2-morpholinoethyl) 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = HN = 2, R 2 = morpholino Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme % / isopropylamine 5 %). Exemple 43: 1-( 2-piperidinoethyl) 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = H, N = 2, R 2 = piperidino Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichloromethane 95 % / isopropylamine 5 %). Exemple 44: 1-(pyrrolidinoethyl) 3-( 2-aminoethyl) Indole Formule (Il): R 1 = H N = 2, R 2 = pyrrolidino Huile orangée purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichloromethane 95 % / isopropylamine 6 %). Exemple 45: 1-( 3,4 dichloro benzyl) 3-( 2-aminoethyl) indole Formule (Il): R 1 = H, N = 1, R 2 = 3,4-dichlorophenyl Point de fusion: 196 C. Exemple 46: j 3-D-Ribofuranuronamide, 1-l 6-ll 2-l 1-( 4-chlorobenzyl) indol-3- yllethyll aminol-9 H-purin-9-yll-N-cyclopropyl 1-deoxy-2,3-O- ( 1 methyl ethylidene) Formule (IV): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4chlorophenyl, O CH 1 R C-NH L/\ RR 10 o = C H, / O Hs Sous un courant d'azote, on met en suspension dans 100 ml d'éthanol, 49 g de chlorhydrate de 1-( 4chlorobenzyl) 3-( 2-aminoethyl) indole préparés selon l'une des procédures des exemples 29 ou 30 Neutraliser avec 5 1 ml de triéthylamine puis rajouter 4.1 g de P-D-Ribofuranuronamide, 1-( 6-chloro-9 H-purin-9-yl) Ncyclopropyl-1-deoxy-2,3-O- ( 1-methylethylidene) préparé à l'exemple 1. L'ensemble est porté au reflux pendant 7 h Laisser reposer une nuit Evaporer le solvant Reprendre au chloroforme et laver à l'eau, sécher et concentrer Le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % I méthanol 10 %) pour donner 7 2 g d'un solide amorphe. Selon le mode opératoire de l'exemple 46 et en utilisant l'uronamide de l'exemple 1 les dérivés des exemples 47 à 59 ont été préparés sous forme de solides amorphes. Exem Dle 47: P-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-(methoxy ethyl) lndol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll- * 2,3-O-( 1-methylethylidene) Formule (IV): R 1 = H n= 2, R 2 = methoxy, 0 CH il A,R-, R 8 = C-NH RR 1 o = C / CH 3 Exemple 48: 3-D-Rlbofuranuronamide,1 l-l 6-ll 2-l 1-cyclopentyl lndol-3yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll-N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-O-( 1- methylethylidene) Formule (IV): R 1 = Hn= 0, R 2 = cyclopentyl, 0 CH il A,R-, R 8 = C-NH-A R 9-R o C" CH. Exemple 49: 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-isopropyl indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll-2,3-O- ( 1-methylethylidene) Formule (IV): R 1 = H, n= 0, R 2 = isopropyl O H / A /CH 3 R = C-NH, P-R,R O = C / "CH 3 Exemple 50: 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 l-l 6-ll 2- l 1-( 4 methylbenzyl) Indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll -2,3-O-( 1 -methylethylidene) Formule (IV): R 1 = H, n= 1, R 2 = 4-methyl phenyl O 3 I, /CH 3 R -Rjo=C, R.= C NH, R 9 R 10 / CH, Exemple 51: P 3-D-Rlbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 3,4 dimethyl benzyl) lndol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin- 9-yll-2,3-O-( 1-methylethylidene) Formule (IV): R 1 = H n= 1, R 2 = 3,4dimethylphenyl 0 CH R= C-NH L, R'R,o= C / CH, Exemple 52: l 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 2,5-dimethylbenzyl) Indol-3-yll ethyll amlnol-9 H-purin- 9-yll-2,3-O-( 1 -methylethylidene) Formule (IV): R 1 = Hn= 1, R 2 = 2,5-dimethylphenyl 0 C o / CH 3 R = C-NH A, Ri R,0 C / CH 3 Exemple 53: P-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 2-N-morpholinoethyl) indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin- 9-yll-2,3-O-( 1 -methylethylidene) Formule (IV): R 1 = H n= 2, R 2 = morpholino A R = C-NH A, R'R 1 o= C / CH. Exemple 54: P 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 2-N,N-dimethyl amino ethyl) lndol-3-yll ethyll aminol-9 H -purln-9yll-2,3-O-( 1 -methylethylidene) Formule (IV): R 1 = H n= 2, R 2 = N,N dimethylamino 0 C II, CH 3 R = C-NH A R,-R 1 o =C / CH 3 Exemple 55: P-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-O- ( 1-methylethylidene)l-l 6-ll 2-l 1-( 2 N-piperidinoethyl) lndol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll Formule (IV): R 1 = H, n= 2, R 2 = piperidino il A / CH 3 R 8 = C-NH R,-Ro =C, / CH 3 Exemple 56: P 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-O- ( 1-methylethylidene)1 l-l 6-ll 2-l 1-( 2 N-pyrrolidinoethyl) indol-3- yll ethyll amlnol-9 H-purin-9-yll Formule (IV): R 1 = H, n= 2, R 2 = pyrrolidino 0 CH R 8 il C-NH, Ri Ro C / OCH Exemple 57:,3-D-Rlbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 3,4-dichloro benzyl) indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9- yll-2,3-O-( 1 -methylethylidene) Formule (IV): R 1 = H, n= 1, R 2 = 3,4-dichlorophenyl 0 CH, Il A:R, R 8 = CNH R Ro= C / CH 3 Exemple 58:,3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-0- ( 1-methylethylidene) 1-l 6-ll 2-l 1-( 3-pyridyl methyl) lndol-3-yll ethyll aminol-9 H purin-9-yll Formule (IV): R 1 = H, n= 1, R 2 = 3pyridyl 0,CH Rs= C-NH R,-R 1 o /CH 3 F 35 Ro C / CH, Exemple 59: l 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-2,3-O- ( 1-methylethylidene) 1-l 6-ll 2-l 1-( 1-naphtylmethyl) Indol-3 -yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll Formule (IV): R 1 = H, n= 1, R 2 = 1-naphtyl o /CH 3 R 8 = CNH RR,O C / CH Selon le mode opératoire de l'exemple 46 mais en utilisant l'uronamide préparé à l'exemple 3, le composé de l'exemple 60 a été préparé. Exemple 60: P-D-Ribofuranuronamide, 1-l 6-ll 2-l 1-( 4-chlorobenzyl) indol-3- yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll-1 -deoxy-N-( 1,1-dimethyl 2-hydroxy ethyl)-2,3-O-( 1-methylethylidene) Formule (IV): R 1 = H, n= 1, R 2 = 4-chlorophenyl O CH 3 Il I \ /CH 3 R = C-NH-C-CH 2 OH, R 9-R,o= C CH 3 / CH 3 Exemple 61: P-D-Ribofuranuronamide, 1-l 6-ll 2-l 1-( 4-chlorobenzyl) Indol-3- yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll-N-cyclopropyl-1-deoxy Formule (I): R 1 = H, n= 1, R 2 = 4-chlorophenyl O R il A R 3 = C-NH Placer 7 2 g de purine obtenus à l'exemple 46 dans 135 ml de HCI 1 N Chauffer à C pendant 3 h Refroidir Décanter la solution pour séparer la phase aqueuse de la gomme plus ou moins visqueuse formée Neutraliser la phase aqueuse avec une solution de bicarbonate de sodium Extraire au chloroforme Regrouper les phases organiques avec la gomme précédemment obtenue Laver à l'eau, sécher, concentrer pour obtenir 7 g d'un solide crème. Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme % / méthanol 5 %) pour donner 3 7 g de P-D-Ribofuranuronamide, 1-l 6-ll 2-l 1-( 4- chlorobenzyl) indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll-N-cyclopropyl-1deoxy. Formule brute: C 30 H 30 CI N 704 Point de fusion: 225 C. Le même composé 61 peut être obtenu par hydrolyse en milieu acide formique ( 212 ml d'une solution à 50 %) en chauffant à 70 C pendant 75 mn. Selon l'exemple 61, les composés des exemples 62 à 75 ont été préparés. Exemple 62: 5-D-Ribofuranuronamide, 1-l 6-ll 2-l 1-( 4-chlorobenzyl) indol-3- yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll-1 l-deoxy-N-( 1,1 dimethyl 2-hydroxy ethyl) Formule (I): R 1 = H, n= 1, R 2 = 4- chlorophenyl, O CH 3 Il I R 3 = C-NH-C CH 2 OH CH,, Purifié par deux chromatographies successives sur gel de silice (éluant chloroforme % / methanol 10 %). Formule brute: C 31 H 34 Cl N 705 Point de fusion: 189 C. Exemple 63: 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2-l 1- ( 2-methoxyethyl) Indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll Formule (I): R 1 = H, n= 2, R 2 = methoxy O R 3 il A R 3 = C-NH- Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %). Formule brute C 26 H 31 N 705. Point de fusion: 132 C. Exemple 64: 3-D-Ribofuranuronamide,1-l 6-ll 2-l 1-cyclopentyl indol-3- yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll-N-cyclopropyl-1-deoxy Formule (I): R 1 = H, n= 0, R 2 = cyclopentyl o ul A R 3 = C-NH Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %). Formule brute C 28 H 33 N 704. Point de fusion: 141 C. Exemple 65: P-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 l-l 6-ll 2- l 1-1 sopropyl lndol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll Formule (I): R 1 = H, n= 0, R 2 = isopropyl o Il A R 3 = C-NH Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %/). Formule brute C 26 H 31 N 704. Point de fusion:135 C. Exemple 66: P 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 l-l 6-ll 2- l 1-( 4-methylbenzyl) indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll Formule (I): R 1 = H, n= 1, R 2 = 4-methyl phenyl o R 3 = C=-NH Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 90 % / méthanol 10 %). Formule brute: C 31 H 33 N 704, H 20 Point de fusion: 144 C. Exemple 67: P 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 3,4-dimethyl benzyl) indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9- yll Formule (I): R 1 = H, n= 1, R 2 = 3,4- dimethylphenyl o Il A R 3 = C-NH Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %). Formule brute: C 32 H 35 N 704, H 20 Point de fusion: 134 C. Exemple 68: f 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 2,5-dimethyl benzyl) indol-3yll ethyll aminol-9 H-purin-9- yll Formule (I): R 1 = H, n= 1, R 2 = 2,5-dimethylphenyl o il A R, = C-NH A Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %). Formule brute: C 32 H 35 N 704, 0 5 H 20 Point de fusion: 130 C. Exem Dle 69: 5-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 2-N-morpholinoethyl) indol-3 yll ethyll aminol-9 H- purin-9-yll Formule (I): R 1 = H, n= 2, R 2 = morpholino o R 3 =C-NH A Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 10 %). Formulebrute:C 29 H 36 N 8 05, O 5 H 20 Point de fusion: 109-110 C Exemple 70:,B-D-Rlbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 2-N,N-dimethyl amino ethyl) indol-3-yll ethyll aminol-91 H purin-9yll Formule (I): R 1 = H, n= 2, R 2 = N,N dimethylamino O R 3 = C-NH A Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / isopropylamine 20 % Formule brute: C 27 H 34 N 804, O 5 H 20 Point de fusion: 11 2 O C. Exemole 71: 5-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 2-N-piperidinoethyl) lndol-3-yll ethyll aminol-9 H- purin-9-yll Formule (I): R 1 = H, n= 2, R 2 = piperidino o il A R 3 = C-NH Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / methanol 20 %). Formule brute: C 3 o H 3 N 804 Point de fusion: 109 C. Exemple 72: 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-l -l 6-ll 2- l 1-( 2-N-pyrrolidinoethyl) indol-3-yll ethyll aminol-9 H- purin-9-yll Formule (I): R, = H, n= 2, R 2 = pyrrolidino o R = C-NH Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / methanol 20 %). Formule brute C 29 H 36 N 804 0 5 H 20 Point de fusion: 126 C. Exemple 73: P-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy 1-l 6-ll 2- l 1-( 3,4-dichlorobenzyl) indol-3-yll ethyll aminol-9 H- purin-9-yll Formule (I): R 1 = H, n= 1, R 2 = 3,4-dichlorophenyl O o Il A R 3 = CNH A Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 95 % / méthanol 5 %). Formule brute: C 3 o H 29 C 12 N 704, 0 8 H 20 Point de fusion: 141 C. Exemple 74: 1-D-Rlbofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1 -l 6-ll 2- l 1-( 3-pyridylmethyl) lndol-3 yll ethyll aminol-9 H- purin-9-yll Formule (I): R 1 = H, n= 1, R 2 = 3-pyridyl o R A R 3 = Cm NH Purifié par recristallisation dans le 2-methoxy ethanol. Formule brute: C 29 H 30 o N 804, 0 5 CH 30 CHCH 2 CH 2 H Point de fusion: 239 C. Exemple 75: 3-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2- l 1-( 1-naphtylmethyl) Indol-3yll ethyll aminol-9 H- purin-9-yll Formule (I): R 1 = H, n= 1, R 2 = 1-naphtyl Q il A R 3 = C-NH Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme 95 % / méthanol 5 %) puis recristallisation dans l'isopropanol. Formule brute: C 34 H 33 N 704 Point de fusion: 168 C. Exemple 76: N 6-l 2-l 1-( 4-chlorobenzyl) indol-3-yll ethyll adenosine Formule (IV): R 1 = H, N = 1, R 2 = 4-chlorophenyl, R 8 = CH 2 OH, R 9 = R 10 = H On place dans 100 ml d'éthanol 4 5 g de chlorhydrate de 1-( 4chlorobenzyl) 3-( 2- aminoethyl) indole préparés à l'exemple 29 ou 30 Rajouter 2 1 g de triéthylamine puis 2 g de 6-chloro adenosine. Porter l'ensemble au reflux pendant 6 h Refroidir, le précipité obtenu est filtré, lavé à I'éthanol puis à l'éther. Une recristallisation dans l'éthanol conduit à 2 5 g de N 6-l 2-l 1-( 4chlorobenzyl) indol- 3-yll ethyll adenosine. Point de fusion: 181 C. Selon l'exemple 76, les composés des exemples 77 et 78 ont été préparés: Exemple 77: N 6-l 2-l 1-benzyl Indol-3-yll ethyll adenosine Formule (IV): R 1 = H, N = 1, R 2 = phenyl, R 8 = CH 2 OH, Rg = Rio = H Purifié par recristallisation dans l'éthanol. Point de fusion: 158 C. Exemple 78: N 6-l 2-l 1-( 2,5-dichlorobenzyl) lndol-3-yll ethyll adenosine Formule (IV): R 1 = H, N = 1, R 2 = 2,6-dichlorophenyl, R 8 = CH 2 OH, RP = R 1 o = H Purifié par recristallisation dans l'éthanol. Point de fusion: 192 C. Les alcools des exemples 76, 77 et 78 pourront être oxydés en acide par action d'un agent oxydant tel que l'anhydride chromique dans l'acétone en présence d'acide sulfurique ou le permanganate de potassium dans l'eau en présence d'ammoniaque Ils conduiront ensuite aux chlorures d'acides correspondants après réaction avec le chlorure de thionyle et puis par réaction avec des amines appropriées aux dérivés ribofuranuronamides du même type que ceux des exemples 61, 62, 73 ou 75. PHARMACOLOGIE L'activité pharmacologique des produits des exemples a été évaluée selon deux approches distinctes: fixation sur les récepteurs à l'adénosine et/ou mise en évidence d'une activité analgésique par le test à la phénylbenzoquinone. I Mode opératoire 1 Fixation sur les récepteurs à l'adénosine L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs adénosinergiques A 1 et A 2 centraux de rat est déterminée par la technique de compétition à l'aide d'un ligand radioactif fixé spécifiquement, soit sur les récepteurs A 1 (l 3 Hl PIA), soit sur les récepteurs A 2 (l 3 PHl NECA) Méthode * Méthode d'étude des récepteurs A 1 Préparation membranaire Après sacrifice de l'animal par décapitation, le cerveau est rapidement prélevé et lavé dans du sérum physiologique froid Les deux hémisphères sont séparés, pesés et chacun d'eux est introduit dans un tube polyallomer contenant 25 volumes de tampon d'homogénéisation froid L'homogénéisation est réalisée à l'aide d'un Ultra-Turrax durant secondes ( 3 fois 10 secondes espacées de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale) Le broyat obtenu est centrifugé à 1000 g (= 3000 rpm) pendant 10 minutes à 4 o C. Le surnageant est centrifugé à nouveau à 48000 g (= 20000 rpm) durant 20 minutes à 4 C. Au terme de cette étape, le culot est repris par 4 volumes de tampon d'homogénéisation, remis en suspension à l'aide d'un vortex et homogénéisé avec l'Ultra- Turrax L'adénosine déaminase est alors ajoutée à raison de 1 U/ml, soit 1 l/Vml d'homogénat, en utilisant une seringue Hamilton de 10 gl. Ainsi traité, I'homogénat est agité pendant 30 minutes à température ambiante; puis il est centrifugé à 80000 g (= 20000 rpm) durant 30 minutes à 4 C. Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogénéisation et passé à l'Ultra-Turrax pendant 20 secondes ( 2 fois 10 secondes espacées de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale). L'homogénat ainsi préparé est utilisé pour les essais de compétition Il est conservé à 4 C si les études ont lieu dans la joumée, ou stocké à 20 C sous forme d'aliquotes de 10 m I. Essai de compétition Après avoir décongelé l'homogénat à température ambiante, celui-ci est passé au Potter ( 6 allers-retours manuels, vitesse 6) dilué au 2/5 dans le tampon d'incubation et placé dans le bain marie thermostaté à 4 C sous agitation jusqu'à la fin de l'expérimentation. ll de l 3 Hl PIA à 100 n M, soit 2 5 n M, dans le milieu réactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50 p I de produit de l'exemple aux concentrations envisagées ( 10-5 M et 10-7 M) sont introduits dans les tubes réactionnels La réaction est déclenchée par l'ajout de 1 ml d'homogénat et 900 Il de tampon d'incubation Pour tous les bêta-bloqueurs étudiés, la procédure est identique. Les tubes sont agités et incubés au bain-marie à 20 C pendant 30 minutes Au terme de l'incubation, les tubes sont filtrés sur du papier Whatman GF/B Chaque tube est lavé deux fois avec 2 ml de tampon de rinçage, puis les filtres eux-mêmes sont rincés avec 3 ml de ce même tampon. Les filtres sont alors transférés dans des fioles de comptage et 10 ml de liquide scintillant (Ready Solv HP/b, Beckman) sont ajoutés. Les fioles sont stockées au réfrigérateur durant une nuit après les avoir agitées, puis la radioactivité est déterminée dans un compteur à scintillation liquide. Pour chaque concentration étudiée, 3 essais sont effectués La fixation non spécifique du l 3 Hl PIA est appréciée en mesurant la quantité de radioactivité retenue sur le filtre en présence de 10-5 M de phénylisopropyladénosine (PIA) La valeur de la fixation non spécifique est systématiquement soustraite à celle des essais. Méthode d'étude des récepteurs A 2 Préparation membranaire Après décapitation de l'animal, le cerveau est rapidement prélevé et lavé dans du sérum physiologique froid Les deux hémisphères sont séparés et sur chacun d'eux, le striatum est prélevé (Bruns et al, 1986), pesé et introduit dans un tube polyallomer contenant 10 volumes de tampon d'homogénéisation froid Le tissu est homogénéisé avec un Ultra-Turrax durant 30 secondes ( 3 fois 10 secondes espacées de 10 secondes, % de la vitesse maximale) Le broyat est centrifugé à 50000 g (= 20500 rpm) durant 10 minutes à 4 C. Le culot obtenu est remis en suspension dans 10 volumes de tampon d'homogénéisation à l'aide d'un vortex et homogénéisé avec l'Ultra- Turrax ( 5 à 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale). L'adénosine déaminase est alors ajoutée à raison de I U/ml, soit p 111/ml d'homogénat, en utilisant une seringue Hamilton 10 RI L'homogénat ainsi traité est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Au terme de l'incubation, celui-ci est centrifugé à 50000 g ( 20500 rpm) durant 10 minutes à 4 o C. Le culot est repris par 5 volumes de tampon d'homogénéisation froid, passé à l'Ultra- Turrax ( 2 fois 10 secondes espacées de 10 secondes, 70 % de la vitesse maximale) et l'homogénat ainsi préparé est finalement congelé à -70 C. Essai de compétition Après avoir décongélé l'homogénat à température ambiante, 15 volumes de tampon d'incubation sont ajoutés L'homogénat est agité au vortex, passé au Potter ( 6 allers-retours, vitesse 6), dilué au 1/10 dans le tampon d'incubation et finalement placé dans le bain-marie thermostaté à 40 C sous agitation jusqu'à la fin de l'expérimentation. gi de l 3 Hl NECA à 16 On M, soit 4 n M, dans le milieu réactionnel final en tenant compte de la dilution au 1/40, et 50 ffl de produit de l'exemple aux concentrations envisagées ( 10-5 M et 10-7 M) sont introduits dans les tubes réactionnels La réaction est déclenchée par l'ajout de 1 ml d'homogénat et 900 gl de tampon d'incubation Pour tous les composés étudiés, la procédure est similaire. Les tubes sont agités et incubés au bain-marie à 250 C pendant 60 minutes Au terme de l'incubation, les tubes sont filtrés sur du papier Whatman GF/B Chaque tube est lavé deux fois avec 2 ml de tampon de rinçage, puis les filtres eux-mêmes sont rincés avec 3 mi de ce même tampon avant d'être transférés dans des fioles de comptage. mi de liquide scintillant (Ready Solv HP/b, Beckman) sont ajoutés dans toutes les fioles Celles-ci sont agitées et stockées au réfrigérateur durant une nuit La radioactivité est déterminée dans un compteur à scintillation liquide. Pour chaque concentration étudiée, 3 essais sont effectués La fixation non spécifique du l 3 11 l NECA est déterminée en mesurant la quantité de radioactivité retenue sur le filtre en présence de 5 g M de Néthylcarboxamido-adénosine (NECA) La valeur de la * fixation non spécifique est systématiquement déduite de celle des essais. * Traitement des données Les résultats sont exprimés par produit sous forme de pourcentage (n = 3) de déplacement du radioligand marqué aux concentrations de 10-5 M et 10-7 M. 2 * Test à la phénylbenzoquinone L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone provoque chez la souris des mouvements de torsion et d'étirement Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrôme qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. La solution de phénylbenzoquinone à 0 02 % dans l'eau est administrée sous un volume de l m Vl O 00 g. Les produits des exemples sont administrés par voie orale une heure avant l'injection de phénylbenzoquinone. Les étirements et torsions sont comptés pour chaque souris durant une période d'observation de 5 minutes. Il Résultats Les résultats des expériences mettent en évidence l'affinité des produits des exemples pour les récepteurs à l'adénosine et leurs propriétés antalgiques sont respectivement présentées dans les tableaux 1 et 2. tableau 1 % de déplacement du ligand marqué Produit de l'exemple Ai A 2 1 E-5 M 1 E-7 M 1 E-5 M 1 E-7 M Exemple 61 98 47 91 30 Exemple 63 90 19 Exemple 64 96 21 90 28 Exemple 65 87 4 Exemple 66 97 37 89 21 Exemple 67 96 29 83 13 Exemple 68 93 26 84 9 Exemple 69 93 68 90 12 Exemple 70 100 91 94 44 Exemple 71 99 94 91 46 Exemple 76 100 71 97 59 Exemple 77 100 67 95 30 tableau 2 Produits de l'exemple Exemple 61 Exemple 63 Exemple 64 Exemple 65 Exemple 66 Exemple 67 Exemple 68 Exemple 76 Exemple 77 Test à la phénylbenzoquinone Dose inhibitrice 50 mg/kg V O. 0.90 0.3 0.3 2.4 -100 Iil Toxicologie La tolérance des produits des exemples a été appréciée chez le rat après administration par voie orale Celle-ci s'est révélée bonne jusqu'à la dose de 100 mg/kg. IV Conclusion Les produits des exemples décrits dans la présente invention possèdent des propriétés analgésiques particulièrement intéressantes dont le mécanisme d'action original résulte d'une interaction avec les récepteurs à l'adénosine. REVENDICATIONS 1 Dérivés d'adénosine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Ri 4 NH 2);N (CH 2)n R 3 N R, / R 2 OH OH Formule (I) dans laquelle: R 1 peut représenter un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur, un radical O-alkyle inférieur, un radical S- alkyle inférieur, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle et peut se trouver en position 2,4,5,6 ou 7 de l'indole, N est un nombre entier de O à 4, R 2 peut représenter un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, un radical O- alkyle inférieur, un radical S-alkyle inférieur, un radical COOR 4, R 4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou naphtyle non substitué ou mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro, hydroxyle, thio, alkyle inférieur, O- alkyle inférieur, S-alkyle inférieur, un groupe hétéroaromatique ayant de 5 à 7 atomes et comportant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, I'oxygène et le soufre, non subsituté ou mono ou polysubstitué par un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyle, nitro, hydroxyle, thio, alkyle inférieur, O-alkyle inférieur, S-alkyle inférieur, ou encore quand N est égal à 2,3 ou 4 un groupement -NR 5 R 6, Rs et R 6 étant simultanément un radical alkyle inférieur ou pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle de 5 à 7 atomes pouvant contenir un à trois hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, R 3 peut représenter un groupement OR 7 ou NHR 7, R 7 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, une chaîne alkyle inférieur possédant une fonction alcool ou thiol ou encore un groupement -(CH 2)n-N Rs R 6, n, R 5 et R 6 étant défini comme précédemment. 2 Dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R 1 représente un atome d'hydrogène; N est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2; R 2 représente un radical alkyle inférieur, de préférence méthyle, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, de préférence cyclopentyle, un radical O-alkyl inférieur, de préférence méthoxy; un radical phényle non substitué ou mono ou poly substitué par un atome d'halogène, de préférence le chlore, un groupement alkyle inférieur, de préférence méthyle; un radical naphtyle ou pyridyle; ou encore quand N est égal à 2, un groupement -N Rs R 6, R 5 et R 6 étant simultanément un radical alkyle inférieur, de préférence méthyle ou pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine; R 3 représente un groupement NHR 7, R 7 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, de préférence éthyle, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, de préférence cyclopropyle, ou une chaîne alkyle inférieure possédant une fonction alcool. 3 Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R 1 représente l'atome d'hydrogène. 4 Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que N représente un nombre choisi parmi 0,1 ou 2. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R 2 représente un radical choisi parmi para chlorophényl, cyclopentane, isopropyle, 2,5 diméthylphényl, pipéridine. 6 Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R 3 représente un radical N- cyclopropyl amine. 7 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés suivants: P-D-Ribofuranuronamide, 1-l 6-ll 2-l 1-( 4-chlorobenzyl) indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9- yll-N-cyclopropyl-1 -deoxy -D-Ribofuranuronamide,1-l 6-ll 2-l 1-cyclopentyl indol-3-yll ethyll aminol-9 H-purin-9-yll-N- cyclopropyl-1 -deoxy P-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6ll 2 l 1-isopropyl indol-3-yll ethyll aminol-9 H-pudin-9-yll P-D-Ribofuranuronamide, N-cyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2 l 1-( 2,5dimethyl benzyl) indol-3- yll ethyll aminol-9 H-purin-9 yll P 3-D-Ribofuranuronamide, Ncyclopropyl-1-deoxy-1-l 6-ll 2 l 1-( 2-N,N-dimethyl amino ethyl) indol3-yll ethyll aminol-9 H purin-9-yll 8 Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'on fait réagir une amine de formule R, NH 2 (CH 2)n I R 2 dans laquelle R 1, R 2 et N sont définis comme ci-dessus sur les 6-halopurines ribosides de formule X N; N R 3 to N O ORO Rlo dans laquelle R 3 est défini comme ci-dessus, X représente un atome d'halogène et R 9 et R Io sont des groupements protecteurs comme acétyl, benzoyl ou benzyl par exemple ou pouvant former ensemble un autre groupement protecteur de structure dioxolane par exemple, dans un solvant comme un alcool ou le diméthylformamide en présence d'une base comme la triéthylamine, la pyridine ou un carbonate de sodium, potassium ou calcium ou encore en présence de deux équivalents de l'amine à une température comprise entre 200 et 140 C, la déprotection des alcools sera effectuée ensuite selon diverses méthodes connues de l'homme de l'art: en milieu basique avec une solution d'alcool ammoniacal ou en milieu acide avec une solution d'acide chlorhydrique normale ou d'acide formique à une température variant de 0 à 70 C selon la nature des groupements protecteurs. 9 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Composition pharmaceutique à activité antalgique, anxiolytique, antidépressive et neuroprotectrice, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11 Composition pharmaceutique à activité antiarythmique, antihypertensive et anti agrégante plaquettaire, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications I à 7 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 5 à 300 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 à 100 mg.