FR 2696094 A1 19940401 FR 9311377 A 19930922 La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une cyclosporine. Les cyclosporines représentent une classe d'undécapeptides cycliques poly-N-méthylés de structure caractéristique, exerçant en général une activité imnimunosuppressive, anti-inflammatoire, anti-virale et/ou antiparasitaire, chacune à un degré plus ou moins grand La première des cyclosporines à avoir été identifiée a été le métabolite fongique Cyclosporine A, ou Ciclosporine, dont la structure est donnée dans le Merck Index, 1 lème édition; Merck & Co, Inc; Rahway, New Jersey, USA ( 1989) sous le n' 2759 De nombreuses autres cyclosporines sont également connues et des exemples sont décrits dans la demande de brevet britannique N O 2 222 770 A. Les cyclosporines sont en général très insolubles en milieu aqueux Des difficultés sont donc apparues lors de la mise au point de formulations stables pharmaceutiquement acceptables qui permettent de libérer le médicament à des concentrations suffisament élevées pour une absorption efficace et suffisante du médicament par l'organisme Des problèmes sont également apparus en relation avec la biodisponibilité du médicament et avec la variation de la dose-réponse chez les patients Les cyclosporines peuvent également provoquer des effets secondaires aux doses plus élevées et leur concentration dans le sang doit donc être maintenue dans certaines limites thérapeutiques Par conséquent, il est souhaitable que la biodisponibilité de la cyclosporine soit aussi prévisible et constante que possible. Pour surmonter ces difficultés, la demande de brevet britannique 2 222 770 (dont la description est incorporée à la présente demande à titre de référence) décrit des formulations galéniques à base d'une cyclosporine qui se présentent sous forme de micro-émulsions ou de pré-concentrés de microémulsions Ces formulations comprennent une phase hydrophile, une phase lipophile et un agent tensio-actif Les composants suivants sont proposés pour la phase hydrophile: le Transcutol, le Glycofurol et le 1, 2-propylèneglycol Des triglycérides d'acides gras à chaîne moyenne sont décrits comme étant appropriés pour la phase lipophile. Les produits de réaction d'huiles végétales naturelles ou hydrogénées avec l'éthylèneglycol sont indiqués comme agents tensio-actifs. La demande de brevet britannique 2 228 198 propose une alternative pour surmonter les difficultées liées à l'administration des cyclosporines Elle décrit en particulier des formulations à base d'huile dans lesquelles le composant huileux est constitué par une association de triglycérides et (i) d'esters partiels du glycérol ou (à) d'esters totaux ou partiels du 1,2-propylèneglycol ou (iii) d'esters totaux ou partiels du sorbitol Les produits connus et commercialisés sous la marque Maisine sont proposés comme composants appropriés des triglycérides et des glycérides partiels Les compositions décrites comprennent également un agent tensio-actif, par exemple le Cremophor RH 40. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante qu'on peut obtenir des formulations simples et stables à base d'une cyclosporine qui présentent une biodisponibilité accrue et une variation réduite des paramètres de bio-disponibilité chez un même patient et entre patients. L'invention concerne donc une composition pharmaceutique sous forme d'un pré-concentré d'émulsion, caractérisée en ce qu'elle comprend une cyclosporine dans un véhicule comprenant: 1) un solvant organique hydrophile, 2) (a) un mélange de mono-, di-, et tri-glycérides ou (b) une huile végétale transestérifiée et polyéthoxylée, et 3) un agent tensio-actif qui est un ester d'acide gras d'un polyoxyéthylène- sorbitane. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont simples, stables et, de façon surprenante, fournissent des biodisponibilités élevées Par exemple, dans des essais cliniques dans lesquels des volontaires sains ont reçu chacun 3 fois 200 mg de cyclosporine A dans des capsules de gélatine molles avec ou sans prise de nourriture, les compositions pharmaceutiques de l'invention ont provoqué une augmentation d'au moins 150 % de la biodisponibilité par rapport à la forme commerciale de Ciclosporine qui est décrite dans le brevet américain 4388307 En outre, dans les mêmes essais, la biodisponibilité relative avec ou sans prise de nourriture a différé de moins de 5 % Cela indique une très faible variation chez un même patient De plus, la variation entre patients est réduite de plus de 2 fois Les compositions pharmaceutiques de l'invention ont donc des propriétés très surprenantes qui présentent de grands avantages par rapport à la forme commerciale de la Ciclosporine. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont des pré-concentrés d'émulsion, c'est-à-dire qu'elles ont les caractéristiques d'un système stable de pré-concentré d'émulsion et forment spontanément une émulsion dans un milieu aqueux, par exemple dans l'eau ou dans les sucs gastriques après administration par voie orale L'émulsion formée est opaque, thermodynamiquement stable et contient des gouttelettes dispersées d'une dimension supérieure à environ 100 nm, habituelle ment supérieure à environ 200 nm Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont de préférence des pré-concentrés d'émulsion du type fournissant des émulsions hie (huile-dans-l'eau). Par "composition pharmaceutique", on entend dans la présente demande une composition dont les composants ou les ingrédients individuels sont eux- mêmes pharmaceutiquement acceptables Par exemple, lorsqu'on envisage une administration par voie orale, les composants sont appropriés ou acceptables pour une administration par voie orale. La cyclosporine peut être n'importe quelle cyclosporine ayant une application thérapeutique, par exemple comme agent immunosuppresseur, agent anti-parasitaire ou agent destiné à lever le mécanisme de chimiorésistance En particulier, la cyclosporine peut être la Cyclosporine A (également connue comme Ciclosporine) et la Cyclosporine G. De façon appropriée, la composition pharmaceutique de l'invention comprend d'environ 1 ou 2 à 30 %, de préférence de 5 à 25 % (en particulier de 7, 5 à 15 %, par exemple environ 10 %) en poids de cyclosporine par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. Le solvant organique hydrophile est choisi de préférence parmi les solvants organiques hydrophiles pharmaceutiquement acceptables qui sont appropriés pour l'administration par voie orale Comme exemples de solvants, on peut citer le Transcutol, le Glycofurol, l'acétate d'éthyle, le propylèneglycol et les alcanols inférieurs, ou leurs mélanges Les solvants préférés sont le 1, 2-propylène- glycol et les mélanges de 1,2-propylèneglycol et d'éthanol Lorsque le composant ( 2) est un mélange de mono-, di et triglycérides, on préfère particulièrement le 1,2-propylèneglycol et les mélanges de 1,2-propylèneglycol et d'éthanol. Le solvant organique hydrophile est avantageusement présent en une quantité comprise entre 1,0 et 50 % (de préférence entre 5 et 40 %, en particulier entre 10 et 35 % et plus particulièrement entre environ 15 et environ 30 %) en poids par rapport au poids total du véhicule. Lorsque le solvant organique hydrophile est constitué par un mélange de 1,2-propylèneglycol et d'éthanol, le co-composant, c'est-à-dire l'éthanol, est avantageusement présent en une quantité de jusqu'à environ 20 % (de préférence jusqu'à environ 15 %, en particulier entre environ 5 et 15 % et plus particulièrement entre 5 et 10 %) en poids par rapport au poids total de la composition pharmaceutique Ainsi, le co- composant est avantageusement présent en une quantité d'environ 25 à 85 % en poids par rapport au poids total du solvant organique (par exemple le 1,2-propylèneglycol plus l'éthanol) Plus particulière- ment, le co-composant est présent en une quantité comprise entre 50 et 85 %, par exemple entre 70 et 80 % en poids par rapport au poids total du solvant organique hydrophile. Lorsque le composant ( 2) est un mélange de mono-, di et tri-glycérides, un tel mélange est constitué de préférence par un mélange de mono-, di et triglycérides d'acides gras en C,2-C 20 Les mono-, di et triglycérides d'acides gras en C 16-C 18 sont spécialement préférés Le composant acide gras desdits mélanges de mono-, di-, et triglycérides peut être constitué par des restes d'acides gras saturés et insaturés De préférence cependant, les glycérides comprennent de façon prédominante des restes d'acides gras insaturés, en particulier des restes d'acides gras insaturés en CI 8 tels que des restes d'acide linolénique, d'acide linoléique et d'acide oléique Les mélanges de glycérides comprennent avantageusement au moins 60 %, de préférence au moins 75 %, en particulier 85 % ou plus en poids de mono-, di et triglycérides d'acides gras insaturés en C 18 Avantageusement, les mélanges de glycérides comprennent moins de 20 %, par exemple environ 15 % ou % en poids de mono-, di et triglycérides d'acides gras saturés (par exemple des mono-, di et triglycérides de l'acide palmitique et de l'acide stéarique). Les mélanges de mono-, di et triglycérides sont de préférence constitués de façon prédominante de mono et diglycérides Ils comprennent par exemple au moins 50 %, en particulier au moins 70 % (par exemple 75 %, 80 % ou 85 %) en poids de mono et diglycérides par rapport au poids total du composant ( 2) (a). Les mélanges de mono-, di et triglycérides comprennent avantageusement d'environ 25 à environ 50 % (de préférence d'environ 30 à environ 40 % et plus particulièrement d'environ 35 à 40 %) en poids de monoglycérides par rapport au poids total du composant ( 2) (a). Les mélanges de mono-, di et triglycérides comprennent avantageusement d'environ 30 à environ 60 % (de préférence d'environ 40 à environ 55 % et plus particulièrement d'environ 45 à 50 %) en poids de diglycérides par rapport au poids total du composant ( 2) (a). Les mélanges de mono-, di et triglycérides comprennent au moins 5 % (de préférence d'environ 7,5 à environ 20 % et plus particulièrement de 9 à 15 %) en poids de triglycérides par rapport au poids total du composant ( 2) (a). Les mélanges de mono-, di et triglycérides peuvent être préparés en mélangeant les mono-, di ou triglycérides individuels dans les proportions relatives appropriées Toutefois, les mélanges de glycérides sont avantageusement les produits de transestérification d'huiles végétales, par exemple l'huile d'amandes, l'huile d'arachides, l'huile d'olive, l'huile de pêche, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de maïs, l'huile de tournesol ou l'huile de carthame, avec le glycérol L'huile végétale est de préférence l'huile de maïs Des mélanges d'huiles peuvent également être transestérifiées avec le glycérol. Les produits de transestérification sont obtenus en général par chauffage de l'huile végétale choisie avec du glycérol pour effectuer la transestérification ou la glycérolyse Cette opération peut être effectuée à une température élevée en présence d'un catalyseur approprié, sous atmosphère inerte et sous agitation continue Outre les composants mono-, di et triglycérides, les produits de transestérification comprennent également en général de faibles quantités de glycérol libre Toutefois, la quantité de glycérol libre dans les mélanges de mono-, di et triglycérides est de préférence inférieure à 10 %, en particulier inférieure à %, spécialement d'environ 1 à 2 % en poids par rapport au poids total du composant ( 2) (a). De préférence, on élimine tout d'abord un peu de glycérol (par exemple par distillation), ce qui donne un "lot essentiellement exempt de glycérol", lorsqu'on doit préparer des capsules de gélatine molles. Les produits de transestérification de l'huile de mais et du glycérol fournissent des mélanges de mono-, di et triglycérides particulièrement appropriés Comme exemple de mélanges de glycérides appropriés, on peut citer le produit de transestérification commercialisé sous la marque Maisine Ce produit comprend essentiellement des mono-, di et triglycérides de l'acide linoléique et de l'acide oléique avec de faibles quantités de mono-, di et triglycérides de l'acide palmitique et de l'acide stéarique (l'huile de mais est elle-même constituée d'environ 56 % en poids d'acide linoléique, de 30 % en poids d'acide oléique, d'environ 10 % en poids d'acide palmitique et d'environ 3 % en poids d'acide stéarique) Les caractéristique de la Maisine ldisponible auprès des Etablissements Gattefossé, 36 chemin de Genas, B P 603, 69804 Saint-Priest Cedex, Francel sont les suivantes: Glycérol libre: jusqu'à 10 % (typiquement 3,9-4,9 % ou, dans des lots essentiellement exempts de glycérol, environ 0,2 %); Monoglycérides: environ % (typiquement 30-40 % ou, dans des lots essentiellement exempts de glycérol, environ 32-36 %, par exemple environ 36 %); Diglycérides: environ 50 % (ou, dans des lots essentiellement exempts de glycérol, environ 46-48 %); Triglycérides: environ 10 % (ou, dans des lorts essentiellement exempts de glycérol, environ 12- %); Acide oléique libre: environ 1 %. Les autres caractéristiques de la Maisine sont les suivantes: indice d'acide = au maximum environ 2; indice d'iode = environ 85-105; indice de saponification = environ 150-175 (voir Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe", 3 ème édition revue et complétée ( 1989) vol 2, page 768) La teneur en acides gras de la Maisine est la suivante: acide palmitique = environ 11 %; acide stéarique = environ 2,5 %; acide oléique = environ 29 %; acide linoléique = environ 56 %; autres acides = environ 1,5 %. On préfére en particulier que les mélanges de mono-, di et triglycérides soient limpides et restent limpides pendant plus de 20 jours après stockage à des températures de 20 C à 25 C Un échantillon d'un mélange de mono-, di et triglycérides qui a été conservé dans un réfrigérateur pendant 24 heures à 2-8 C doit également rester limpide à la température ambiante une heure après avoir été sorti du réfrigérateur. De préférence, les mono-, di et triglycérides ont une faible teneur en acides gras saturés Les mélanges de mono-, di et triglycérides qui répondent à ces critères peuvent être obtenus à partir de produits disponibles dans le commerce en utilisant les techniques connues de séparation (par exemple les procédés de congélation couplés à des techniques de séparation, comme la centrifugation), pour éliminer les acides gras saturés et augmenter la teneur en acides gras insaturés En général, la teneur totale en composants acides gras saturés est dans la demande internationale WO 93/09211. Les mélanges de mono-, di et triglycérides préférés sont donc ceux contenant des quantités inférieures d'acides gras saturés (par exemple l'acide palmitique et l'acide stéarique) et des quantités relativement plus importantes d'acides gras insaturés (par exemple l'acide oléique et l'acide linoléique) que le produit de départ. Un exemple d'un mélange approprié de mono-, di et triglycérides contenant des quantités inférieures d'acides gras saturés est celui ayant la composition suivante: 32-36 % de monoglycérides, 45-55 % de diglycérides et 12- % de triglycérides en poids par rapport au poids total de la phase liphophile. Les autres caractéristiques sont les suivantes: Teneur en acides gras Linoléate de méthyle 53-63 % (sous forme d'esters méthyliques) Oléate de méthyle 24-34 % déterminée par chromatographie Linolénate de méthyle 0-3 % Arachidate de méthyle 0-3 % Palmitate de méthyle 6-12 % Stéarate de méthyle 1-3 % Densité relative 0,94-0,96 Indice d'hydroxyle 140-210 Indice d'iode 110-120 Indice de peroxyde Lorsque le composant ( 2) est une huile végétale transestérifiée et poly- éthoxylée, il s'agit de préférence des produits de transestérification qui sont formés par transestérification de triglycérides d'huiles végétales avec du polyéthylèneglycol Les huiles végétales transestérifiées et polyéthoxylées préférées peuvent être obtenues par transestérification de triglycérides à partir d'huile de noyau, d'huile d'amandes, d'huile d'arachides, d'huile d'olive, d'huile de soja, d'huile de mais, d'huile de tournesol, d'huile de carthame et/ou d'huile de palme, avec une équivalent molaire du polyéthylèneglycol ayant un poids molaire compris entre 200 et 800 Ces huiles végétales transestérifiées et polyéthoxylées sont disponibles auprès de la firme Gattefossé, Saint-Priest Cedex, France, sous la marque Labrafil (Fiedler loc cit, vol 2 page 707) Une huile végétale trans- estérifiée et polyéthoxylée préférée est le Labrafil 2125 CS (glycéride de l'acide oléique et de l'acide linoléique de l'huile de maïs) ayant un indice d'acide de 2, un indice de saponification de 155-175 et un indice d'iode de 90-110 Un autre exemple est le Labrafil M 1944 CS (obtenu à partir de l'huile de noyau et ayant un indice d'acide d'environ 2, un indice de saponification de 145-175 et un indice d'iode de 60-90) On peut également utiliser le Labrafil M 2130 CS qui est un produit de transestérification d'un glycéride en C 12-C 18 et du polyéthylèneglycol et qui a un point de fusion d'environ 35-40 C, un indice d'acide inférieur à environ 2, un indice de saponification de 185-200 et un indice d'iode inférieur à environ 3. L'huile végétale transestérifiée et éthoxylée préférée est le Labrafil M 2125 CS. Les produits de transestérification sont en général obtenus par chauffage de l'huile végétale choisie avec du polyéthylèneglycol pour effectuer la transestérification Cela est effectué à une température élevée en présence d'un catalyseur approprié, sous atmosphère inerte et sous agitation continue Ce procédé est décrit dans le brevet américain 3288824. L'huile végétale transestérifiée et polyéthoxylée peut également comprendre des esters d'acides gras saturés ou insaturés en C 12-C 20 avec du glycérol ou du propylèneglycol, par exemple le monooléate de glycérol Les produits de ce type sont connus et commercialement disponibles. Avantageusement, le composant ( 2) est présent dans les compositions pharmaceutiques de l'invention en une quantité comprise entre 5 et 65 %, de préférence entre 15 et 45 %, en particulier entre 20 et 40 % et plus particulièrement entre environ 25 et environ 40 % en poids par rapport au poids total du véhicule. L'agent tensio-actif, l'ester d'acide gras d'un polyoxyéthylènesorbitane, a de préférence une valeur HLB d'au moins 10 Comme exemples d'esters d'acides gras d'un polyoxyéthylène-sorbitane, utilisés comme agents tensio-actifs, on peut citer les mono et tri-esters de l'acide laurique, palmitique, stéarique et oléique comme ceux connus et commercialisés sous la marque Tween (voir Fiedler, pages 1300-1304), comprenant par exemple les produits Tween monolaurate de polyoxyéthylène( 20)sorbitane, 21 monolaurate de polyoxyéthylène( 4)sorbitane, monopalmitate de polyoxyéthylène( 20)sorbitane, monostéarate de polyoxyéthylène( 20)sorbitane, tristéarate de polyoxyéthylène( 20)sorbitane, monooléate de polyoxyéthylène( 20)sorbitane, trioléate de polyoxyéthylène( 20)sorbitane. Les agents tensio-actifs spécialement préférés sont le Tween 20 et le Tween 80. Avantageusement, l'ester d'acide gras d'un polyoxyéthylène-sorbitane est présent dans les compositions pharmaceutiques de l'invention en une quantité comprise entre 25 et 75 % (de préférence entre 30 et 60 %, en particulier entre environ 30 et 40 %) en poids par rapport au poids total du véhicule. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également comprendre ( 4) de l'eau, auquel cas, la composition pharmaceutique se présente sous forme d'une émulsion stable. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également comprendre d'autres additifs ou ingrédients, par exemple des agents antioxydants ltels que le palmitate d'ascorbyle, le butyl-hydroxy-anisole (BHA), le butyl- hydroxy-toluène (BHT) et les tocophérolsl et/ou des agents de conservation Ces additifs ou ingrédients peuvent représenter entre environ 0,05 et 1 % en poids du poids total de la composition pharmaceutique Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également comprendre des agents édulcorants ou des aromatisants en une quantité maximale d'environ 2,5 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition pharmaceutique L'agent anti-oxydant est de préférence l'a-tocophérol (vitamine E). On a trouvé que les compositions pharmaceutiques de l'invention présentent des propriétés spécialement avantageuses lorsqu'elles sont administrées par voie orale, comme indiqué par la consistance et le niveau élevé de bio- disponibilité mis en évidence dans des essais de biodisponibilité et des essais cliniques classiques Ainsi, les compositions pharmaceutiques de l'invention fournissent une forme améliorée d'administration par voie orale des cyclosporines (par exemple la Ciclosporine) comme il ressort de l'absence d'interaction significative avec les aliments, spécialement avec les aliments riches en graisses. En outre, la variation chez un même patient et entre patients des paramètres pharmacocinétiques est inférieure de façon significative à celle de la forme orale de Ciclosporine disponible dans le commerce Ainsi, les paramètres pharma- cocinétiques, par exemple l'absorption et les taux sanguins, deviennent de façon surprenante plus prévisibles permettant ainsi de réduire les problèmes qui ont surgi antérieurement avec l'absorption irrégulière de Ciclosporine. En outre, les compositions pharmaceutiques de l'invention présentent une biodisponibilité améliorée chez les patients souffrant d'une malabsorption, par exemple les patients ayant subi une greffe du foie ou les jeunes patients Les il compositions pharmaceutiques de l'invention sont également compatibles avec des tensio-actifs, par exemple avec les sels biliaires présents dans le tractus gastro- intestinal Elles sont complètement dispersables dans des systèmes aqueux comprenant de tels tensio-actifs naturels et sont donc capables de fournir des systèmes d'émulsion in situ qui sont stables et ne provoquent pas la précipitation de la substance active ou toute autre rupture de la structure des fines particules La fonction des compositions pharmaceutiques de l'invention lors de l'administration par voie orale demeure essentiellement indépendante et/ou intacte par la présence relative ou l'absence de sels biliaires à n'importe quel moment particulier ou pour tout individu donné. Les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, par exemple sous forme de capsules pour l'administration par voie orale (par exemple des capsules de gélatine molles ou dures), mais peuvent, si on le désire, se présenter également sous forme d'une solubion buvable Lorsque la composition pharmaceutique se présente sous forme de doses unitaires, chacune d'elles contient avantageusement entre 10 et 200 mg de cyclosporine, de préférence entre 10 et 150 mg, par exemple 15, 20, 25, 50 ou mg de cyclosporine De telles doses unitaires sont appropriées pour une administration 1, 2, 3 et jusqu'à 5 fois par jour (par exemple en fonction de l'objectif particulier de la thérapie, de la phase de la thérapie, etc). L'utilité des compositions pharmaceutiques de l'invention peut être observée dans des essais cliniques, par exemple dans les indications connues des cyclosporines aux doses donnant des taux équivalents de cyclosporine dans le sang, par exemple à des doses de l'ordre de 25 mg à 1000 mg de cyclosporine par jour pour un adulte de 75 kg, et dans les essais classiques sur animaux La biodisponibilité accrue de la substance active fournie par les compositions de l'invention peut être observée dans les essais classiques sur animaux, par exemple comme indiqué aux exemples 4 et 5. La dose optimale de cyclosporine devant être administrée à un patient particulier doit être envisagée avec soin par le médecin traitant, étant donné que la réponse individuelle à la cyclosporine et le métabolisme de la cyclosporine peuvent varier Il est conseillé de contrôler les taux de cyclosporine dans le sang selon la méthode de dosage radio- immunologique, par des tests aux anticorps monoclonaux ou selon tout autre moyen approprié Les doses de cyclosporine seront en général comprises entre 25 mg et 1000 mg par jour pour un adulte de 75 kg, de préférence entre 50 et 500 mg On obtient des résultats satisfaisants en administrant des capsules contenant 50 ou 100 mg de cyclosporine en fonction des besoins. Selon un autre aspect, l'invention concerne également un procédé de préparation d 'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, procédé selon lequel on mélange une cyclosporine, un solvant organique, un mélange de mono-, di et triglycérides ou une huile végétale transestérifiée et polyéthoxylée, et un ester d'acide gras d'un polyoxyéthylène-sorbitane Si on le désire, la composition pharmaceutique obtenue peut être mise sous forme de doses unitaires. Selon un mode de réalisation particulier, on mélange les composants pour obtenir des pré-concentrés d'émulsion et, si nécessaire, on combine la composition pharmaceutique obtenue avec suffisamment d'eau ou d'un milieu solvant aqueux pour obtenir une émulsion. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée Dans ces exemples, les compositions sont admi ni strées sous forme de doses unitaires appropriées pour une utilisation dans la prévention des rejets de greffes ou pour le traitement de maladies autoimmunes, à raison de 1 à 5 doses unitaires par jour Les exemples décrits ci-après se rapportent à la Ciclosporine et à la l 0-( 2-hydroxyéthyl)-(D)-SerlV-Ciclosporine (désignée ci-après composé Z). Toutefois, on peut obtenir des compositions pharmaceutiques équivalentes en utilisant n'importe quelle autre cyclosporine. Exemple 1: Préparation "d'huile de maïs transestérifiée avec du glycérol et raffinée" On refroidit lentement à 20 'C de l'huile de maïs transestérifiée avec du glycérol et essentiellement exempte de glycérol (chauffée, si nécessaire, pour obtenir un mélange limpide) et on la maintient à cette température pendant une nuit On centrifuge l'huile de maïs à une accélération de 12 000 g et à un taux d'écoulement de 103 kg/h dans une centrifugeuse à écoulement continu, ce qui donne une phase liquide ( 62 kg/h) et une phase contenant un sédiment ( 41 kg/h). On refroidit lentement la phase liquide à 8 C et on la maintient à cette température pendant une nuit On centrifuge ensuite la phase liquide à une accélération de 12 000 g et à un taux d'écoulement de 112 kg/h, ce qui donne une phase liquide ( 76,2 kg/h) et une phase contenant un sédiment ( 35,8 kg/h) La phase liquide est de "l'huile de maïs transestérifiée avec du glycérol et raffinée". On peut également obtenir un produit amélioré en effectuant la centrifugation en trois étapes, par exemple à 20 C, 10 C et 5 C. Le procédé se caractérise par une légère réduction des monoglycérides dans l'huile de maïs transestérifiée avec du glycérol et raffinée, par rapport au produit de départ (par exemple 35,6 % contre 38,3 %). Une comparaison analytique entre le sédiment et la solution limpide donne les résultats suivants: Composés Sédiment Solution limpide (%) (%) Mono-palmitate 19,1 3,4 Mono- linoléate + mono-oléate 23,4 27,0 Mono-stéarate 5,7 raffinée" en chauffant le produit de départ à + 80 C pendant 1 heure sous azote. Sous agitation légère, on refroidit ensuite à + 16 C le produit chauffé en utilisant 1 C de différence entre la température du produit et la température du fluide de refroidissement On maintient le produit refroidi à + 16 C pendant environ 12 heures et sous agitation légère et on le refroidit à environ + 8 C On élimine ensuite le précipité à l'aide d'un filtre-presse à membrane et sous vide. Selon une autre variante, on peut obtenir des compositions similaires "d'huile de maïs transestérifiée avec du glycérol et raffinée" en chauffant le produit de départ à + 750 C sous azote et ensuite en le refroidissant à + 80 C en l'espace de 5 à 6 heures. Selon une autre variante, on peut obtenir des compositions similaires "d'huile de maïs transestérifiée avec du glycérol et raffinée" en chauffant le produit de départ à + 80 'C pendant 1 heure et ensuite en le refroidissant à + 8 'C en utilisant un procédé de refroidissement par étapes Ce procédé de refroidissement comprend: le refroidissement à + 250 C en l'espace d'une heure, le maintien à + 25 'C pendant 8 heures, le refroidissement à + 20 'C en l'espace d'une demi-heure, le maintien à + 20 'C pendant une heure, le refroidissement à + 15 'C en l'espace d'une demi-heure, le maintien à + 15 'C pendant une heure, le refroidissement à + 100 C en l'espace d'une demi-heure, le maintien à + 10 'C pendant une heure, le refroidissement à + 80 C en l'espace d'une demi-heure, le maintien à 80 C pendant 2 heures, et la filtration du lot à travers un tamis ayant des mailles de 0,5 Plm, sous une pression de 0,5 bar. Un produit raffiné typique obtenu selon ces procédés contient les ingrédients suivants: Composants Glycérides: Monoglycérides: 33,3 Diglycérides: 52,1 Triglycérides: 14,6 Acides gras: Acide palmitique (C 16) 7,8 Acide stéarique (C 18) 1,7 Acide oléique (C 18:1) 31,6 Acide linoléique (C 18:2) 57,7 Teneur en glycérol: 1,2-propylène- glycol 37 38 80 19 160 Ethanol 75 135 50 67,5 100 Maisine 113 Labrafil 2125 CS 344 40 172 80 Tween 80 225 383 280 191,5 560 Total par capsule 500 1000 500 500 1000 Sous agitation et à la température ambiante, on dissout la cyclosporine dans du 1,2- propylèneglycol et de l'éthanol A la solution obtenue, on ajoute sous agitation de la Maisine ou du Labrafil 2125 CS et du Tween 80 On remplit des capsules de gélatine molles ou dures avec le mélange obtenu On peut sceller les capsules de gélatine dures, par exemple en utilisant la technique QualiSeal. Au lieu de formuler le mélange sous forme de doses unitaires (c'est-àdire d'introduire le mélange dans des capsules de gélatine dures ou molles), on peut combiner les composants ci-dessus dans les proportions indiquées et conserver le mélange comme mélange de conservation On peut utiliser ce mélange de conservation pour administrer la dose requise à un patient nécessitant une dose autre qu'un simple multiple de la dose unitaire. Exemple 3: Préparation de doses unitaires pour le composé Z COMPOSANTS Ex 3 (a) Ex 3 (b) Ex 3 (c) /mg /mg /mg Composé Z 50 50 50 1,2propylèneglycol 100 112,5 115 Maisine 175 Labrafil 2125 CS 90 115 Tween 80 175 247,5 345 Total par capsule 500 500 625 Sous agitation et à la température ambiante, on dissout la cyclosporine dans du 1,2-propylèneglycol A la solution obtenue, on ajoute sous agitation de la Maisine ou du Labrafil 2125 CS et du Tween 80 On remplit des capsules de gélatine dures ou molles avec le mélange obtenu On peut sceller les capsules de gélatine dures, par exemple selon la technique Quali-Seal. Au lieu de formuler le mélange sous forme de doses unitaires (c'est-àdire de l'introduire dans des capsules de gélatine dures ou molles), on peut combiner lesdits composants dans les rapports indiqués et conserver le mélange en tant que mélange de conservation De tels mélanges de conservation peuvent servir pour administrer la dose exacte requise à un patient nécessitant une telle dose autre qu'un simple multiple de la dose unitaire. Exemple 4: Biodisponibilité chez le chien On a examiné les propriétés biopharmaceutiques des compositions de l'invention sous forme de doses unitaires (capsules de gélatine contenant de la Ciclosporine ou le composé Z) Les compositions ont été administrées par voie orale à 8 chiens Beagle males dans un essai croisé On a déterminé le profil pharmacocinétique de la Ciclosporine ou du composé Z dans le sang entier pendant 24 heures On a déterminé également l'aire sous la courbe des concentrations sanguines en fonction du temps (AUC) et les valeurs Cm, et Tma - Formes: doses de 50 mg de Ciclosporine/chien en utilisants les formes des exemples 2 (a), 2 (c), 2 (d), 3 (a), 3 (b) et 3 (c). Administration du médicament: 8 chiens Beagle mâles pesant environ 12 kg ont été soumis à l'essai 20 heures avant l'administration du médicament, on retire toute nourriture, mais on laisse aux animaux un libre accès à de l'eau jusqu'au début de l'expérience On administre les doses par gavage des animaux, tôt le matin (vers 8 heures) et ensuite 20 ml de Na CI en solution à 0,9 % 3 heures après l'administration, on laisse aux animaux l'accès libre à de l'eau et à de la nourriture Une semaine de sevrage thérapeutique est nécessaire entre 2 administrations au même animal. Echantillons de sang: On prélève des échantillons de sang de 2 ml (ou de 5 ml pour l'échantillon témoin) à partir de la veine saphène (patte antérieure) avec une aiguille aseptique (d'un diamètre d'environ 1,2 mm) et on les recueille dans des tubes en plastique de 5 ml contenant de l'EDTA à -15 min, 30 min, lh, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 heures après l'administration par voie orale du médicament On stocke les échantillons de sang à environ -18 'C jusqu'à ce qu'on effectue l'analyse des échantillons selon la méthode de dosage radio- immunologique On trace une courbe avec les concentrations moyennes de Ciclosporine ou du composé Z obtenues Les surfaces sous les courbes de la concentration de médicament dans le sang en fonction du temps (AUC) sont calculées selon la régie des trapèzes On effectue une analyse de variabilité (CV) et on compare statistiquement les valeurs moyennes des AUC, Cm" et Tma selon l'essai de Tukey On obtient les résultats indiqués dans le tableau suivant: Composition AUC O-24 h Cmax Tm. Moyenne CV Moyenne CV Moyenne CV lng h/mll l%l lng/mlll l%l lhl l%l Ex 2 (a) 4220 13 814 15 0,9 26 Ex 3 (a) 9857 25 1545 14 1,3 61 Ex 2 (c) 3459 23 806 15 0,8 36 Ex 2 (d) 4065 21 884 31 0,9 40 Ex 3 (b) 8767 29 1146 23 1,3 30 Ex 3 (c) 11558 23 1729 18 1,1 21 Pendant l'essai, on contrôle le comportement et le poids des animaux On ne décèle aucune perte de poids ou aucun comportement anormal. Les compositions de l'invention présentent une biodisponibilité efficace d'un point de vue thérapeutique. Exemple 5: Essai clinique Dans cet essai, on a comparé les propriétés pharmaceutiques des compositions de l'invention à celles de la forme commerciale de Ciclosporine Les compositions ont été administrées par voie orale à 18 volontaires sains selon un essai croisé, avec ou sans prise de nourriture On a déterminé le profil pharmaco- cinétique de la Ciclosporine dans le sang entier pendant 24 heures en utilisant des anti-corps monoclonaux spécifiques On a déterminé l'aire sous la courbe des concentrations sanguines en fonction du temps (AUC) et les valeurs Cm", et Tmi. mg de Ciclosporine sous une forme correspondant à la forme de l'exemple 2 a ont été administrés 3 fois par voie orale avec ou sans prise de nourriture A titre de comparaison, 200 mg de Ciclosporine sous la forme disponible dans le commerce ont été administrés 3 fois par voie orale, sans prise de nourriture On prélève des échantillons de sang de 2 ml( ou de 5 n Il pour l'échantillon témoin) avec une aiguille aseptique et on les recueille dans des tubes en plastique de 5 ml contenant de l'EDTA à -15 min, 30 min, lh, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 heures après l'administration par voie orale du médicament. On stocke les échantillons de sang à environ -18 'C jusqu'à ce qu'on effectue l'analyse des échantillons selon la méthode de dosage radioimmunologique spécifique aux anti-corps monoclonaux On trace une courbe avec les concentrations moyennes de Ciclosporine dans le sang obtenues Les surfaces sous les courbes de la concentration de médicament dans le sang en fonction du temps (AUC) sont calculées selon la régle des trapèzes On effectue une analyse de la variabilité (CV) et on compare statistiquement les valeurs moyennes des AUC, Cmax et Tmax selon l'essai de Tukey Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant: Composition AUC 0-24 h Cmax Tmax Moyenne CV Moyenne CV Moyenne CV lng h/mll l%l lng/mll l%l lhl l%l Ex 2 a 4013 16 964 20 1,5 24 (sans prise de nourriture) Ex 2 a (avec 4066 18 918 33 1,7 37 prise de nourriture) Forme commer- ciale 2958 35 637 41 2,3 52 (sans prise de nourriture) Les biodisponibilités relatives sont les suivantes: Exemple 2 a (sans prise de nourriture): 151 Exemple 2 a (avec prise de nourriture): 159 Forme commerciale (sans prise de nourriture): 100 Les résultats indiquent que la variation de la concentration dans le sang entre patients est réduite de plus de 2 fois avec la formulation de l'exemple 2 a L'effet de prise de nourriture sur la biodisponibilité est faible En outre, le rapport Cm,/AUC (qui donne une indication du taux d'absorption) est jusqu'à 30 % supérieur avec la formulation de l'exemple 2 a Le degré d'absorption est jusqu'à 2 fois supérieur (bien qu'étant en moyenne d'environ 1,5 fois supérieur) avec la formulation de l'exemple 2 a Les compositions pharmaceutiques de l'invention ont donc des propriétés pharmacocinétiques bien meilleures que celles de la forme disponible dans le commerce. REVENDICATIONS 1 Une composition pharmaceutique sous forme d'un pré-concentré d'émulsion, caractérisée en ce qu'elle comprend une cyclosporine dans un véhicule comprenant: 1) un solvant organique hydrophile, 2) (a) un mélange de mono-, di-, et tri-glycérides ou (b) une huile végétale transestérifiée et polyéthoxylée, et 3) un agent tensio-actif qui est un ester d'acide gras d'un polyoxyéthylène- sorbitane. 2 Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le solvant organique hydrophile est un mélange de 1,2- propylèneglycol et d'éthanol, l'éthanol représentant de 25 à 85 % en poids du solvant organique. 3 Une composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composant ( 2) est un mélange de mono-, di-, et tri-glycérides comprenant un produit de transestérification d'une huile végétale avec le glycérol, ledit mélange comprenant au moins 60 % en poids de mono-, di-, et tri-glycérides d'un acide gras insaturé en CI 8 et moins de 20 % en poids de mono-, di-, et tri- glycérides d'un acide gras saturé. 4 Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le mélange de mono-, di-, et tri-glycérides comprend d'environ 30 à environ 40 % en poids de monoglycérides, d'environ 40 à environ 55 % en poids de diglycérides, d'environ 7,5 à environ 20 % en poids de triglycérides et moins d'environ 10 % en poids de glycérol libre, par rapport au poids total du composant ( 2)(a). Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composant ( 3) est le monooléate de polyoxy- éthylène( 20)sorbitane. 6 Une composition pharmaceutique sous forme d'un pré-concentré d'émulsion et comprenant d'environ 7,5 à environ 15 % en poids d'une cyclosporine dans un véhicule comprenant: 1) d'environ 15 à environ 30 % en poids, par rapport au poids total du véhicule, d'un mélange de 1,2- propylèneglycol et d'éthanol, 2) d'environ 20 à 35 % en poids, par rapport au poids total du véhicule, d'un mélange de mono-, di-, et triglycérides comprenant environ 0,2 % de glycérol libre, environ de 32 à 36 % de monoglycérides, environ de 46 à 48 % de diglycérides, environ de 12 à 15 % de triglycérides et environ 1 % d'acide oléique libre, par rapport au poids total du composant ( 2) et 3) d'environ 30 à environ 60 % en poids, par rapport au poids total du véhicule, d'un agent tensio-actif qui est un ester d'acide gras d'un polyoxyéthylène- sorbitane. 7 Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires. 8 Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également une phase aqueuse pour former une émulsion. 9 Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la cyclosporine est la Ciclosporine. Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange d'une cyclosporine, d'un solvant organique, d'un mélange de mono-, di-, et triglycérides ou d'une huile végétale transestérifiée et polyéthoxylée, et d'un ester d'acide gras d'un polyoxyéthylène-sorbitane. 11 L'utilisation d'un mélange comprenant: 1) un solvant organique hydrophile, 2) (a) un mélange de mono-, di-, et tri-glycérides ou (b) une huile végétale transestérifiée et polyéthoxylée, et 3) un agent tensio-actif qui est un ester d'acide gras d'un polyoxyéthylènesorbitane, comme véhicule pour une cyclosporine dans un pré-concentré d'émulsion pharmaceutiquement acceptable.