FR 2691149 A1 19931119 FR 9205960 A 19920518 La présente invention concerne de thiochromaniques, leur procédé de préparation, pharmaceutiques qui les contiennent. nouveaux composés et les compositions Certains dérivés thiochromaniques de formule (a): A R 1 (a), O CH 2 1 H CH 2 NH R 2 OH ont déjà été décrits en tant qu'antagonistes des récepteurs D adrénergiques (FR 209 20 04) et se sont révélés très utiles dans le traitement de l'hypertension artérielle. D'autres dérivés thiochromaniques de formule (b): IR CH J O CH 2 / CH 2 N \ / Ar 1 N CH (b), Ar 2 sont décrits dans la demande de brevet EP 458 459 et sont revendiqués pour leur activité cardiotonique. Z 2691149 La demanderesse a découvert de nouveaux composés thiochromaniques qui présentent de façon surprenante une très forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques. Ils possèdent notamment un intense pouvoir antagoniste des récepteurs 5 HT 1 A. D'autre part, ils se révèlent étonnamment peu affins pour les récepteurs 1 P et f 2. Ces caractéristiques les rendent utilisables en thérapie, dans les troubles du système nerveux central (anxiété, dépression, stress, psychoses, schizophrénie, douleur et troubles du comportement alimentaire et sexuel), avec une absence d'effets secondaires au niveau du système cardiovasculaire, puisque les composés de l'invention n'ont qu'une faible affinité pour les récepteurs A, contrairement aux composés les plus proches de l'art antérieur. Les indications des composés de l'invention diffèrent donc totalement de celles cardiovasculaires des dérivés thiochromaniques de l'art antérieur. Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I) : OR 1 (I), dans laquelle Rl représente * un groupement de formule (A) -(CH 2)p l l O N_Ra (A), O 3 2691149 dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et p est égal à 1, 2 ou 3, * ou un groupement de formule (B): /R 2 R 3 (B), R 2 N/ R 4 dans laquelle -+ R 2 est un groupement choisi parmi: (R'2) o R'2 représente un groupement (CH 2)n ou (CH 2)n C -, avec N représentant un nombre entier de o 1 à 6, R'2 étant non substitué ou substitué sur la partie alkylène par un radical alkyle inférieur, aryle, ou arylalkyle inférieur, et (CH 2)p CH CH 2, Rb o p est égal à 1, 2 ou 3 et o Rb représente un radical hydroxyle, alkoxy inférieur, alkylcarbonyloxy inférieur, aryloxy, ou (arylalkyl inférieur)oxy, - R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxyle et alcoxy inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, un radical acyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, un radical aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, un radical arylalkyle inférieur, substitué sur le noyau aryle par radicaux choisis parmi halogène, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, un radical (CH 2)q C N Z R 6 non substitué ou un ou plusieurs alkyle inférieur, dans lequel q représente O ou un nombre entier de 1 à 4 et Z représente un atome d'oxygène ou 2 atomes d'hydrogène, et dans lesquels R 5 et R 6 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un acyle inférieur, un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou un arylakyle non substitué ou substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou R 5 et R 6 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, ou un groupement (azaspiroalkyl)alkyle inférieur, le système azaspiroalkyle comprenant de 6 à 12 chaînons carbonés, et étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, et alkyle inférieur,avec la réserve que lorsque R 2 représente un groupement CH 2 CH CH 2 et R 3 est un atome I OH d'hydrogène, alors R 4 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical cycloalkyle inférieur, -> ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte: un hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, avec la réserve que si R 2 représente un groupement -(CH 2)n avec N tel que défini précédemment alors R 3 et R 4 ne peuvent pas former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pipéridino non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs, ou un groupement azaspiroalkyle de 6 à 12 chaînons carbonés, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur, et alkoxy inférieur, étant entendu que lorsque R 2 représente un groupement CH 2 CH CH 2 -, R 3 et R 4 ne peuvent pas former avec I Rb l'atome d'azote qui les porte une pipérazine substituée en position 4 par un radical di(phényl)méthyle non substitué ou substitué sur les noyaux phényles par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, étant entendu que, sauf précisions contraires: l'expression "hétérocycloalkyle non substitué ou substitué" désigne un groupement cyclique de 5 à 12 chaînons, saturé ou insaturé, mono ou bi- cyclique, comprenant dans son squelette un atome d'azote et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi soufre, azote, et oxygène, ce groupement cyclique étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: halogène, hydroxyle, oxo, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, et un groupement -(CH 2)n,-E ou -C-(CH 2)n'-E avec n' i O représentant O ou un nombre entier de 1 à 4 et E représentant un radical choisi parmi aryle, benzhydryle, thiényle, pyrrolyle, furyle, pyrimidinyle, pyridyle, et cycloalkyle, le groupement E pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, et trifluorométhyle, le terme "cycloalkyle inférieur" représente un groupement cyclique de 3 à 8 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle (C 1-C 4) et alkoxy (C 1-C 4), le terme "acyle" représente un groupement alkylcarbonyle, arylcarbonyle, et arylalkylcarbonyle, le terme "aryle" représente un groupement choisi parmi phényle et naphtyle, et les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" signifient des groupements, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides utilisés pour la formation des sels d'additions des composés de formule (I), on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, dans la série minérale, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque et méthanesulfonique. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un thiochromanol de formule-(II): S OH 0 l >OH (II), que l'on fait réagir: soit avec un composé di-halogéné de formule (I Ia): X 1-R'2-X'1 (I Ia), dans laquelle R'2 est tel que défini dans la formule (I) et X 1 et X'I représentent chacun un atome d'halogène, pour donner un produit de formule (I Ib) s SI > O R'2 Xl (I Ib), dans laquelle R'2 et X 1 sont tels que définis précédemment, que l'on fait réagir avec une amine de formule (I Ic): R 3 (I Ie), HN R 4 dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis dans la formule (I), pour donner un composé de formule (I 1): s R 3 0 R'2 N(I 1), R 4 dans laquelle R'2, R 3, et R 4 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) o R 1 représente un R 3 groupement R'2 N, o R'2, R 3 et R 4 sont tels que définis R 4 précédemment, soit avec un composé halogéné de formule (I Id) O X 2 (CH 2)pp (Id), o X 2 représente un atome d'halogène, et o p est tel que défini dans la formule (I) pour donner un composé de formule (I Ie) 0 O (CH 2)p K O CH N I R 4 OH dans laquelle, p, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I), dans lequel R 1 représente un groupement: R 3 -(CH 2)p CH CH 2 N i R 4 OH o p, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I 2) que l'on substitue, éventuellement, sur le groupement hydroxyle situé en P de l'atome d'azote porteur des radicaux R 3 et R 4, par réaction avec un composé de formule (I If): X 3 Rg (I If) dans lesquelles X 3 représente un atome d'halogène et Rp est un radical alkyle inférieur, acyle inférieur, aryle, ou arylalkyle inférieur avec les termes "alkyle inférieur", "acyle inférieur", et "aryle" tels que définis dans la formule (I), pour donner un produit de formule (I 3): S (CH 2)p CH 2 R 3 O CH ' R N 4 (I 3), 1 R 4 O Rp o p, R 3, R 4 et Rp sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule générale (I), o Rl représente un groupement: R 3 (CH 2)p CH CH 2 N È 1 R 4 0 - R 5 o p, R 3, R 4 et Rg sont tels que définis précédemment, * ou bien avec de l'azidure de sodium, pour donner un composé de formule (I Ig): s (CH 2)p CH 2 O O CH N 3 (I Ig), OH o p est tel que défini précédemment, que l'on fait ensuite réagir avec de l'éthanol et un catalyseur de Lindlar, afin d'obtenir une amine primaire de formule (I 4): (CHS) CH 2 "l(CH 2)p le H XO CH NH 2 (I 4), I OH o p est tel que défini précédemment, cas particulier des composés de formule générale (I 2), o R 1 représente un groupement: (CH 2)p CH CH 2 NH 2, I OH o p est tel que défini précédemment, composé de formule (I 4) que l'on fait réagir avec du N,N'- carbonyldiimidazole, pour obtenir un composé de formule (I 5): s (CH 2)p o/ ( 15), 0. O NH IN C II O dans laquelle p est tel que défini précédemment, cas particulier des composés de formule (I) o R 1 représente un groupement de formule: F% - (CH 2)P l l NH l l c dans lequel p est tel que défini précédemment, que l'on alkyle, le cas échéant, par l'intermédiaire d'un halogénoalkyle inférieur de formule (I Ih) Ra' X 4 (I Ih), o Ra' est un radical alkyle inférieur et o X 4 est un atome d'halogène, pour donner un composé de formule (I 6) s X o, N o dans laquelle p et Ra' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) o Ri représente un groupement de formule (CH 2)P 0 S N Ra' l l o dans laquelle p et Ra' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (Il), (I 2), (I 3), ( 14), (I 5) et (I 6) constituent l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, par un acide pharmaceutiquement acceptable. Un cas particulier des procédés selon la présente invention concerne la synthèse des composés de formule (I 7) S R 7 0 R 2 N (I 7), dans laquelle R 2 est tel que défini dans la formule (I) et R 7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxyle et alcoxy inférieur, 1 o un radical cycloalkyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, un radical acyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, un radical aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, un radical arylalkyle inférieur, non substitué ou substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, R 5 un radical (CH 2)q C N dans lequel q représente O ou un il R 6 nombre entier de l à 4, R 5 ou un radical (CH 2)q I N, dans laquelle q' représente un R 6 nombre entier de 1 à 4, et dans lesquels R 5 et R 6 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un acyle inférieur, un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou un arylakyle non substitué ou substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou R 5 et R 6 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, ou un groupement (aza-1-spiroalkyl)alkyle inférieur, le système azaspiroalkyle comprenant de 6 à 11 chaînons, et étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur, et alcoxy inférieur, les termes "alkyle inférieur", "alcoxy inférieur", "cycloalkyle", "acyle", "aryle", et "hétérocycloalkyle non substitué ou substitué" étant tels que définis dans la formule (I), cas particulier des composés de formule (I) dans lesquels R 1 représente un groupement de formule R 3 R 2 N R 4 dans laquelle R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis dans la formule (I), o R 3 et R 4 sont identiques et ont chacun simultanément une des significations de R 7 tel que définies précédemment, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I 8), S Y j O R 2 NH 2 (I 8), o R 2 est tel que défini précédemment, avec un composé halogéné de formule (I Ii): X 5 R 7 (I Ii), dans laquelle R 7 est tel que défini précédemment et X 5 représente un atome d'halogène, pour donner un composé de formule (I 7) tel que défini précédemment, composés de formule (I 7) qui peuvent être, si on le désire, li 3 2691149 purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, par un acide pharmaceutiquement acceptable. Un cas particulier des procédés de la présente invention concerne la synthèse des composés de formule (I 1): S R'2 R 3 N (I 1), NR 4 dans lequel R'2, R 3 et R 4 sont tels que définis dans la formule (I), cas particulier des composés de formule (I), o R 1 représente un groupement de formule: R 3 R'2 N R 4 dans laquelle R'2, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que: on fait réagir un thiochromanol de formule (II): S OH (II), avec une halogénoalkylamine de formule (I Ij): R 3 X 6 R'2 N (II) R 4 o R'2, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment et o X 6 représente un atome d'halogène, pour donner un composé de formule (I 1) tel que défini précédemment, composés de formule (I 1) qui peuvent être, si on le désire, 1 o 14 2691149 purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, par un acide pharmaceutiquement acceptable. Un cas particulier des procédés de la présente invention concerne la synthèse des composés de formule (I 6), S o (CH 2)p l l ON -N Ra' C (I 6), l o p est tel que défini dans la formule (I) et Ra' représente un radical alkyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I Ik): (CH 2)p 0 1-CH OH CH 2 1 N H Rat (I Ik), dans laquelle p et Ra' sont tels des composés de formule (I) groupement (CH 2)p îH CH 2 - OH définis précédemment, avec du composé de formule (I 6), tel que cas particulier des composés groupement de formule: que définis précédemment, cas particulier dans lesquels R 1 représente un que NH Ra' dans lequel R'a et p sont tels N,N' -carbonyldiimidazole pour obtenir un défini précédemment, de formule (I), o R 1 représente un (CH 2)p I l 0 O N Ra' C Il dans laquelle Rat et p sont tels que définis précédemment, composés de formule (I 6) qui peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs isomères optiques, et/ou salifiés, par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les matières premières utilisées lors des procédés précédemment décrits sont soit comprises dans la littérature, soit aisément accessibles à l'homme de l'art. La demanderesse a découvert que les composés de l'invention possédaient des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Les composés de l'invention présentent de façon surprenante une très forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques et certains composés de l'invention possèdent notamment un intense pouvoir antagoniste des récepteurs 5 HT 1 A. Des essais de liaison aux récepteurs 5 HT 1 A ont en effet montré que les composés de l'invention se comportent comme de très puissants ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-H Tl A. L'activité antagoniste des composés de l'invention a été mise en évidence in-vitro et se traduit in-vivo par une très forte activité anxiolytique (test dit des cages claires/obscures chez la souris, exemple F de la présente demande) associée à une remarquable activité antidépressive (test sur les échecs d' échappement chez le rat, exemple E de la présente demande). De ce fait, les composés de formule générale (I) et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés anxiolytiques et antidépressives. Par ailleurs, les composés de l'invention présentent une bonne sélectivité vis-à-vis des récepteurs 5 H Tl A, par rapport aux récepteurs P et P 2, ce qui est tout à fait surprenant au vue des composés les plus proches de l'état de l'art. Cette sélectivité leur confère de remarquables propriétés anxiolytiques et antidépressives pures, dépourvues d'effets indésirables au niveau cardio-vasculaire. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans le traitement et la prévention du stress, de l'anxiété, de la dépression, des psychoses, de la schizophrénie, de la douleur et des troubles du comportement alimentaire et sexuel. D'autre part, les composés de l'invention potentialisent de façon surprenante les effets des anti-dépresseurs connus et permettent leur efficacité immédiate (disparition de la latence d'une quinzaine de jour généralement observée). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de formule générale (I), ou un de ses sels physiologiquement tolérables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent à une administration par voie orale, rectale, nasale ou parentérale et notamment les comprimés, les dragées, les gélules, les paquets, les sachets, les granules, les pilules, les granulés, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les aérosols, les capsules, les gels dermiques et les solutions injectables ou buvables. La posologie varie d'un individu à l'autre, selon l'âge, le poids, et le sexe du malade, la voie d'administration choisie, la nature et l'intensité de l'affection Les doses utilisées s'échelonnent entre 0,1 et mg pour un traitement, divisibles en 1 à 3 prises par 24 h. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: 8-l 13-l 4-( 2-METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl 2-HYDROXY PROPYL}OXY}THIOCHROMANE STADE A: 8-( 2,3-EPOXYPROPANOXY)THIOCHROMANE On dissout sous argon 5 g ( 30,08 mmoles) de 8-thiochromanol dans 30 cm 3 de N,N-diméthylformamide On ajoute 800 mg ( 33,09 mmoles) d'hydrure de sodium et on porte à 60 C sous agitation. Après 15 mn, on ajoute 18,8 cm 3 ( 240,61 mmoles) d'épichlorhydrine. On laisse 1 heure à 60 C. On évapore le N,N-diméthylformamide On reprend lentement le résidu par de l'eau et on l'extrait au dichlorométhane On purifie sur colonne de silice pour obtenir le 8-( 2, 3-époxypropanoxy)thiochromane (éluant: dichlorométhane pur). On récupère le 8-( 2,3-époxypropanoxy)thiochromane sous forme d'une huile incolore. Rendement: 65 % STADE B: 8-l{ 3-l 4-( 2METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl 2-HYDROXY PROPYL}OXY}THIOCHROMANE On dissout 140 mg ( 0,63 mmoles) du composé obtenu au stade A dans 1,5 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre On ajoute 600 mg ( 3,15 mmoles) de 1- ( 2-méthoxyphényl)pipérazine, diluée dans 1,5 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre. On porte au reflux sous argon et sous agitation pendant 15 heures. On évapore le tétrahydrofurane, on reprend le résidu par de l'eau, on l'extrait par du dichlorométhane et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On purifie le produit sur une colonne de silice (éluant: méthanol / dichlorométhane; 5: 95). On récupère 255 mg de 8-{{ 3-l 4-( 2-méthoxyphényl)pipérazin-1-ylj 2- hydroxy propyl}oxy}thiochromane, que l'on lave à l'éther. Rendement: 98 % Point de fusion: 134-135 C Résonance magnétique nui CH? CH 2 S C Hp N CH? N; CH? aromati C Hp S (J = 5,8 Hz) CH 2 N aromatique CH? O C Hp O CH OH aromatique (J = 7,9 Hz) aromatique EXEMPLE 2 cléaire (CDC 13 + D 20): : 2,01 à 2,11 ppm ( 2 H, m) : 2,69 à 2,72 ppm ( 4 H, m) que: 2,83 à 2,92 ppm ( 4 H, m) : 3,00 ppm ( 2 H, t) : 3,13 à 3, 17 ppm ( 4 H, m) : 3,87 ppm ( 3 H, s) : 4,09 ppm ( 2 H, m) : 4,19 ppm ( 1 H, m) : 6,72 ppm ( 2 H, d) : 6,84 à 7,06 ppm ( 5 H, m) : 8 { 4 l 4-( 2-METHOXYPHENYL) P I PERAZ I N-1 - YLIBUTYLI}OXY}THIOCHROMANE STADE A: 8-( 4-BROMOBUTANOXY)THIOCHROMANE On dissout 300 mg de 8-thiochromanol dans 3 cm 3 de N,N- diméthylformamide sous argon On ajoute 430 mg ( 1,985 mmoles) de 1,4- dibromobutane dilués dans 3 cm 3 de N,N-diméthylformamide. On ajoute ensuite 750 mg de carbonate de potassium à la spatule. On porte à 65 C sous argon et sous agitation pendant 3 h et 30 mn. On évapore le N,N-diméthylformamide On reprend le résidu par de l'eau et on l'extrait au dichlorométhane, avant de le purifier sur une colonne de silice (éluant: éther / éther de pétrole; 15: 85). On récupère 240 mg de cristaux blancs de 8-( 4-bromobutanoxy) thiochromane. STADE B: 8-f l 4-l 4-( 2-M ETHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1- YLlBUTYL}OXY}THIOCHROMANE On dissout 1,5 g ( 4,98 mmoles) du composé obtenu au stade A cm 3 d'acétonitrile sous argon On ajoute 0,94 g ( 7, 47 mmoles) diisopropyléthylamine, diluée dans 11 cm 3 d'acétonitrile puis ( 0,747 mmoles) de 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine dissoute dans d'acétonitrile. dans 15 de N,N- 1,44 g: 11 cm 3- que: 2,83 à 2,92 ppm ( 4 H, m) : 3,00 ppm ( 2 H, t) : 3,13 à 3,17 ppm ( 4 H, m) On porte au reflux pendant 15 heures, puis on évapore l'acétonitrile, on reprend le résidu par de l'eau, on l'extrait au dichlorométhane et on le sèche sur sulfate de magnésium avant de le purifier sur colonne de silice (éluant: méthanol / dichlorométhane; 5: 95). On récupère 1,98 g de 8-ll 4-l 4-( 2-méthoxyphényl)pipérazin-1- yllbutyl}oxy}thiochromane. Rendement: 97 % Point de fusion: 61 C Résonance magnétique nucléaire (CD C 13 + D 20): C Hp CH 2 N: 1,75 à 1, 77 ppm ( 2 H, m) C Hp CH 2 O: 1,87 à 1,89 ppm ( 2 H, m) C Hp CH 2 S: 2, 00 à 2,10 ppm ( 2 H, m) CH? N (J = 7,2 Hz): 2,50 ppm ( 2 H, t) C Hp N (J = 5,5 Hz): 2,68 ppm ( 4 H, t) C Hp Ar (J = 6,2 Hz): 2,83 ppm ( 2 H, t) CH? S (J = 5,8 Hz): 3,00 ppm ( 2 H, t) C Hp N Ar (J = 5,5 Hz): 3, 10 ppm ( 4 H, t) CH 3 O: 3,89 ppm ( 3 H, s) CH? O (J = 6,3 Hz): 4, 03 ppm ( 2 H, t) aromatique: 6,65 à 7,05 ppm ( 7 H, m) EXEMPLE 3: 8-ll 4-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1- YLlBUTYL}OXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la 1-( 3-trifluoro- méthylphényl)pipérazine, on obtient le composé du titre. Rendement: 90 % Point de fusion (oxalate): 105 C Résonance magnétique nueléaire (CD C 13 + D 20): CHP CH 2 O, CHP CH 2 N: 1,72 à 1,90 ppm ( 4 H, m) C Hp CH 2 S: 2,00 à 2,10 ppm ( 2 H, m) C Hp N (J = 7 Hz): 2,50 ( 2 H, t) CH 2 N (J = 5,5 Hz) C Hp Ar (J = 6,2 Hz) CH? S (J = 5,8 Hz) CH 2 N Ar (J = 5,5 Hz) CH? O (J = 6,3 Hz) aromatique (J = 7,9 Hz) aromatique (J = 7,9 Hz) aromatique aromatique (J = 8,3 Hz) : 2,65 ( 4 H, : 2,81 ( 2 H, : 3,00 ( 2 H, : 3,24 ( 4 H, : 4,05 ( 2 H, : 6,65 ppm : 6,93 ppm : 7 à 7,12 : 7,32 ppm t) t) t) t) t) ( 2 H, ( 1 H, ppm ( 1 H, EXEMPLES 4 ET 5: En procédant comme dans les exemples 2 et 3 mais en remplaçant le 8thiochromanol par le 7-thiochromanol, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 4 EXEMPLE 5 EXEMPLE 6 : 7 l 4-l 4-( 2-METHOXYPHENYL) P IPERAZIN 1 - YLlBUTYL}OXY}THIOCHROMANE : 7 l 4-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1- YLlBUTYL}OXY}THIOCHROMANE : 8-tll 4-( 4,4 '-DIFLUOROBENZHYDRYL)PIPERAZIN1-YLl BUTYLlOXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant -dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la 1-( 4,4 '-difluoro- benzhydryl)pipérazine, on obtient le composé du titre. Rendement: 96 % Point de fusion (oxalate): 194 C Résona CH? - CH 3 - CHP - CH? - CHP - C Hp - mnce magnétique nueléaire (CD C 13): CH 2 N: 1,69 à CH 2 O: 1,80 à CH 2 S: 2,00 à N: 2,29 à aromatique (J = 6,2 Hz): 2,81 pp S (J = 5,8 Hz): 2,98 pp 1,72 ppm 1,84 ppm 2,10 ppm 2,58 ppm m ( 2 H, t) m ( 2 H, t) t) t) ( 3 H, m) t) ( 2 H, m) ( 2 H, m) ( 2 H, m) ( 10 H, m) CH? O (J = 6,3 Hz) CH aromatique aromatique (J= 7,9 Hz) aromatique (J = 7,9 Hz) aromatique (J = 8,3 Hz) aromatique (J = 8,3 Hz) EXEMPLE 7 : 4,00 : 4,21 : 6,64 : 6,91 : 6,96 : 7,34 ppm ( 2 H, t) ppm ( 1 H, s) ppm ( 2 H, t) ppm ( 1 H, t) ppm ( 4 H, t) et 7,36 ppm ( 4 H, 2 d) : 8-ll 3-(MORPHOLIN-4-YL)2HYDROXYPROPYLlOXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la morpholine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 8: 8-l 6-PERHYDROAZEPINYL HEXYL)OXYlTHIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2méthoxyphényl)pipérazine par la perhydroazépine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 9 : 8-{l 4-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 lDECAN-8-YL) BUTYLlOXY}THIOCHROMANE A ig ( 6,015 mmoles) de 8-thiochromanol en solution dans 10 cm 3 de N, N-diméthylformamide, sont ajoutés sous agitation, 2 g ( 6,62 mmoles) de 8- ( 4-bromobutyl)-8-azaspirol 4,5 ldécane 7,9-dione, 2,5 g ( 18,04 mmoles) de carbonate de potassium et une quantité catalytique d'iodure de potassium. Le mélange est porté à 60 C sous agitation pendant 20 heures, puis refroidi et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu est repris par 10 cm 3 d'eau et le produit est extrait au dichlorométhane. Après sèchage sur sulfate de magnésium, et évaporation du solvant, on obtient 2,29 g de 8-l( 4-( 7,9-dioxo-8-azaspirol 4,5 l décan- 8- yl)butyl)oxylthiochromane, après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant: diéthyl éther / éther de pétrole; 1: 1) Rendement: 98 % Point de fusion: 69 C Résonance magnétique nueléaire (CD C 13 + D 20): CH? CH? CH 2 S CH? C o CH? aromatique (J = 6,3 Hz) CH? S (J = 5,8 Hz) CH? N CO (J = 7 Hz) CH? O (J = 6,3 Hz) aromatique (J = 7,9 Hz) aromatique (J = 7,9 Hz) EXEMPLES 10 A 22: : 1,44 à 1,83 ppm ( 12 H, m) : 2,00 à 2,10 ppm ( 2 H, m) : 2,57 ppm ( 4 H, s) : 2,77 ppm ( 2 H, t) :2,95 ppm ( 2 H, t) :3,82 ppm ( 2 H, t) :3,98 ppm ( 2 H, t) :6,62 ppm ( 2 H, t) :6,89 ppm ( 1 H, t) En procédant comme dans l'exemple 9 mais en remplaçant la 8-( 4- bromobutyl)-8-azaspirol 4,5 ldécane 7,9-dione par les composés halogénés appropriés, on obtient de la même façon: EXEMPLE 10 EXEMPLE 11 EXEMPLE 12 EXEMPLE 13 EXEMPLE 14 EXEMPLE 15 EXEMPLE 16 EXEMPLE 17 EXEMPLE 18 : 8 ll 4-( 4-HYDROXYPIPERIDIN-1-YL)BUTYLlOXY}THIOCHROMANE : 8-f 4-l 4(ETHOXYCARBONYL)PIPERIDIN-1-YLlBUTYL}OXY} THIOCHROMANE : 8-l l 2-(DIETHYLAMINO)ETHYLlOXY}THIOCHROMANE : 8 l(TERTIOBUTYLAMINO)METHYLlOXY}THIOCHROMANE : 8-fl 3(CYCLOHEXYLAMINO)PROPYLlOXY}THIOCHROMANE : 8-ll 4-(N-ETHYL NCYCLOPENTYLAMINO)BUTYLlOXY}THIOCHROMANE : 8-ll 2-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 lDECAN-8-YL)ETHYLlOXY} THIOCHROMANE * : 8-ff 2-fl 4-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 lDECAN-8-YL)BUTYLl AMINO}ETHYL}OXY}THIOCHROMANE : 8 l 13 l 14-( 2-METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YLlCARBONYLI}PROPYLI} OXY}THIOCHROMANE EXEMPLE 19: 8-ll 4-( 1-AZASPIROl 5,5 lUNDECAN-1- YL)BUTYLlOXY}THIOCHROMANE EXEMPLE 20: 8-{ 2-l 4 l 2-(METHOXY)PHENYL l PIPERIDIN 1 - YL}ETHYL}OXY}THIOCHROMANE EXEMPLE 21: 8 ll 2-{ l 2-(PHTALIMIDO)ETHYLl AMINO}ETHYL}OXY}THIOCHROMANE EXEMPLE 22: 8-ll 2-ll 2- (PHTALIMIDOCARBONYL)ETHYLlAMINOIETHYL} OXY}THIOCHROMANE EXEMPLE 23: 8-{ l 3-( 3-METHYLCYCLOHEXYLAMINO)2-HYDROXYPROPYLlOXYI} THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la 3-méthyleyclohexylamine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 24: 8-tt 3-l 4-(PYRIMIDIN-2-YL)PIPERAZIN-1-YLl 2-HYDROXYPROPYL} OXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la 1-(pyrimidin-2-yl)pipérazine, on obtient le composé du titre. Rendement: 88 % Point de fusion (oxalate): 200 C Résonance magnétique nucléaire (CD C 13 + D 20) C Hp CH 2 S: 2,00 à 2,10 ppm ( 2 H, m) CH? N: 2,50 à 2,77 ppm ( 6 H, m) C Hp aromatique (J = 6,3 Hz):2,81 ppm ( 2 H, t) CHP S (J = 5,8 Hz): 3,00 ppm ( 2 H, t) CH? N (J = 6,2 Hz): 3,88 ppm ( 4 H, t) CHP O (J = 6,5 Hz): 4,08 ppm ( 2 H, d) CH OH: 4,16 à 4,20 ppm ( 1 H, m) aromatique (J = 5 Hz): 6,50 ppm ( 1 H, t) aromatique (J = 7,9 Hz):6,71 ppm ( 2 H, d) aromatique (J = 7,9 Hz):6, 95 ppm ( 1 H, t) aromatique (J = 5 Hz):8,31 ppm ( 2 H, d) EXEMPLE 25 : 8-ll 3-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl 2- HYDROXYPROPYL}OXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la 1-( 3-trifluoro- méthylphényl)pipérazine, on obtient le composé du titre. Rendement: 90 % Point de fusion (oxalate): 2260 C Résonance magnétique nucléaire (CD C 13 + CH? CH 2 S: 2,00 CH? N: 2,67 C Hp aromatique, CH 2 N: 2,81 CH? S (J = 5,9 Hz): 3,00 CHP N aromatique (J = 5,1 Hz): 3,27 CH O: 4,04 CH OH: 4,17 aromatique (J = 7,9 Hz): 6,69 aromatique (J = 7,9 Hz): 6,94 aromatique: 7,06 aromatique (J = 7,9 Hz): 7,35 D 20): à 2,10 ppm ( 2 H, m) à 2,70 ppm ( 4 H, m) à 2,84 ppm ( 4 H, m) ppm ( 2 H, t) ppm ( 4 H, t) à 4,06 ppm ( 2 H, m) ppm ( 1 H, m) ppm ( 2 H, d) ppm ( 1 H, t) à 7,08 ppm ( 3 H, m) ppm ( 1 H, t) EXEMPLES 26 ET 27: En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par les amines appropriées, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 26 EXEMPLE 27 : 8-{l 3-( 4-BENZYLPIPERAZIN-1-YL) 2-HYDROXYPROPYLl OXY}THIOCHROMANE : 8-l 3-l 4-l 2-( 2-METHYLPHENYL)ETHYLlPIPERAZIN-1-YL} 2- HYDROXYPROPYLIOXY}THIOCHROMANE EXEMPLE 28: 8-ll 3-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 lDECAN-8-YL) 2HYDROXYPROPYLl OXY}THIOCHROMANE 2691149 En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la 8-azaspirol 4,5 ldécane 7,9- dione, on obtient le composé du titre (huile). Résonance magnétique nucléaire (CD C 13 + C Hp: 1,51 CH 2: 1,68 CH? CH 2 S: 2,00 CH? CO: 2,65 C Hp aromatique (J = 6,2 Hz): 2,81 CHP S (J = 5,8 Hz): 3,00 CH 2 CO, CH O-aromatique: 3,96 CH OH: 4,13 CH O aromatique (J = 8,5 Hz): 4,29 aromatique (J = 7,9 Hz): 6,65 aromatique (J = 7,9 Hz): 6,92 EXEMPLE 29 D 20): à 1,55 ppm ( 4 H, m) à 1,72 ppm ( 4 H, m) à 2,12 ppm ( 2 H, m) ppm ( 4 H, s) ppm ( 2 H, t) ppm ( 2 H, t) à 4,10 ppm ( 3 H, m) à 4,17 ppm ( 1 H, m) ppm ( 1 H, dd) et 6,69 ppm ( 2 H, 2 d) ppm ( 1 H, t) : 8 l 3-( 4AZASPIROl 5,5 lUNDECAN-4-YL) 2-HYDROXYPROPYLl OXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par le 1-azaspirol 5,5 lundécane, on obtient le composé du titre. EXEMPLES 30 A 32: En procédant comme dans les exemples 1, 25 et 28 mais en remplaçant le 8thiochromanol par du 6-thiochromanol, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 30: 6-113-l 4-( 2-METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl 2- HYDROXYPROPYL} OXY}THIOCHROMANE EXEMPLE 31: 6-ll 3-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl 2- HYDROXYPROPYL}OXY}THIOCHROMANE EXEMPLE 32 EXEMPLE 33 : 6-l 3-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 lDECAN-8-YL)2- HYDROXYPROPYL}OXY}THIOCHROMANE : 8-t l 5-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 JDECAN-8-YL) 4-HYDROXYPENTYLl OXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A l'épichlorhydrine par le 5-chloro 1,2-époxypentane, et au stade B la -1 ( 2- méthoxyphényl)pipérazine par la 8-azaspirol 4,5 l décane 7,9-dione, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 34 : 8-lf 3-IN,N-DIl 4-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 lDECAN-8-YL)BUT-1- YL l AMINO} 2-HYDROXYPROPYL}OXY}THIOCHROMANE STADE A: 8-( 2,3-EPOXYPROPANOXY)THIOCHROMANE On opère comme dans le stade A de l'exemple 1, en partant ( 10,34 mmoles) de thiochromanol et de 7,653 g ( 82,72 d'épichlorhydrine On obtient 1,5 g ( 6,721 mmoles) de 2,3-époxy thiochromane. Rendement: 65 % de 1,72 g mmoles) propanoxy STADE B: 8-l( 3-AMINO 2HYDROXYPROPYL)OXYlTHIOCHROMANE On fait réagir 1,494 g ( 6,72 mmoles) du composé obtenu au stade A, en solution dans un mélange dioxane-eau, avec 0,612 g ( 9,41 mmoles) d'azidure de sodium Le mélange est chauffé à reflux pendant 8 heures puis refroidi, et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est repris dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée, et on obtient, après purification sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole diéthyléther), 1,23 g d'azoture de 2-hydroxy 3-l(thiochromane-8-yl)oxylpropane, (rendement: 69 %), qui est placé, en présence d'éthanol et de catalyseur de Lindlar dans un hydrogénateur à 25 C pendant 8 heures pour donner du 8-l( 3-amino 2- hydroxypropyl)oxyllthiochromane. Rendement: 97 % 27 2691149 STADE C: 8-ll 3-lN,N-DI( 4-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 lDECAN-8-YL)BUT- 1-YL)AMINOl 2-HYDROXYPROPYLlOXY}THIOCHROMANE On dissout 1,36 g ( 4,498 mmoles) de 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspirol 4,5 l décane 7,9-dione dans 11 cm 3 d'acétonitrile sous argon On ajoute 1,077 g ( 4,498 mmoles) de composé obtenu au stade B puis 1,21 g de diisopropyléthylamine dilués dans 14,5 cm 3 d'acétonitrile. On porte au reflux sous argon et sous agitation pendant 15 heures. On évapore l'acétonitrile, on reprend le résidu dans de l'eau avant de l'extraire au dichlorométhane Après séchage sur sulfate de magnésium on purifie alors le 8-{( 3-lN,N-di( 4-( 7,9-dioxo-8-azaspirol 4,5 ldécan-8- yl)but-1-yl)aminol 2-hydroxypropyl)oxy}thiochromane obtenu sur une colonne de silice (éluant: méthanol-dichlorométhane; 5: 95) Point de fusion (oxalate): 72-73 C EXEMPLE 35: 8-ll 3-l 2,2- DI(PHENYLETHYL)AMINOl 2-HYDROXYPROPYL} OXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 34 mais en remplaçant dans le stade C la 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspirol 4,5 ldécane 7,9-dione par le 1-bromo 2-phényléthyl, on obtient le composé de titre. EXEMPLE 36: 8-lll 3-(N-TERTIOBUTYL N-BENZYL)3-AMINO 2- HYDROXYlPROPYL}OXYITHIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la Ntertiobutylbenzylamine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 37: 8-ff 3-lN-SEC-BUTYL N-( 2,6-DIHYDROXYBENZYL)AMINOl 2- HYDROXY)PROPYLlOXY}THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la N-sec-butyl 2,6- dihydroxybenzylamine, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 38: 8-{l 3-l 4-( 2-METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl 2-METHOXY- O PROPYLlOXYlTHIOCHROMMN On dissout sous argon et sous agitation 100 mg ( 2,41 10-4 mol) du composé de l'exemple 1 dans 2 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre. On ajoute 9 mg ( 3,62 10-4 mol) d'hydrure de sodium par petites portions On ajoute ensuite 171 mg ( 1,20 mmol) de iodure de méthyle goutte à goutte. On laisse 30 minutes à température ambiante On évapore le solvant puis on reprend par de l'eau On extrait au dichlorométhane On sèche sur du sulfate de magnésium. On purifie sur une colonne de silice (éluant: éther / éther de pétrole; 1: 1 puis éther 100 %). On recueille 90 mg de 8-{{ 3-l 4-( 2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yll 2- méthoxypropyl}oxy}thiochromane. Rendement: 87 % Point de fusion: 123 C EXEMPLE 39: 8-l( 3-TERTIOBUTYLAMINO 2-METHOXY PROP-1- YL)OXYlTHIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par la N- tertiobutylamine, puis en procédant, avec le composé obtenu, comme pour l'exemple 38, on obtient le produit du titre. Rendement: 83 % Point de fusion (oxalate): 185 C Résonance magnétique nueléaire (CD C 13): C C: 1,13 ppm ( 9 H, s) NH: 1,66 ppm ( 1 H, massif) C Hp CH 2 S: 2,00 à 2,10 ppm ( 2 H, m) CH? aromatique, CHP N: 2,78 à 2,82 ppm ( 4 H, m) C Hp S (J = 5,8 Hz): 3, 00 ppm ( 2 H, t) C H 3O: 3,54 ppm ( 3 H, s) CH O: 3,71 à 3,75 ppm ( 1 H, m) C Hp O: 4,06 à 4,10 ppm ( 2 H, m) aromatique (J = 7,9 Hz): 6, 66 ppm ( 2 H, d) aromatique (J = 7,9 Hz) EXEMPLE 40 : 6,94 ppm ( 1 H, t) : 8-ll 3-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl 2- METHOXYPROPYL}OXY}THIOCHROMANE En procédant comme pour l'exemple 38, mais en partant du composé de l'exemple 18, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 41 : 8-ll 3-l 4-( 2-METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YLl 2-(METHYLCARBONYL- OXY)PROPYL}OXY}THIOCHROMANE De façon analogue à l'exemple 38, mais en utilisant le chlorure d'acétyle à la place de l'iodure de méthyle, on obtient le 8-l{ 3-l 4-( 2- méthoxyphényl)pipérazin-1-yll 2-(méthyloxycarbonyloxy) propyl} oxy} thiochromane. EXEMPLE 42: 8-l l 3-( 7,9-DIOXO-8-AZASPIROl 4,5 lDECAN-8-YL) PROPYLlOXY} THIOCHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant dans le stade A le 1,4-dibromobutane par le 1,3-dibromopropane et en remplaçant dans le stade B la 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine par les amines appropriées, on obtient le composé du titre. Point de fusion: inférieur à 50 C EXEMPLES 43 ET 44: En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant au stade A le 1,4dibromobutane par le 1,3-dibromopropane puis par le 1,2-dibromoéthane, on obtient successivement: EXEMPLE 43 : 8-l 13-l 4-( 2-METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YLlPROPYL}OXY} THIOCHROMANE Point de fusion (oxalate): 115 C EXEMPLE 44: 8-ll 2-l 4-( 2METHOXYPHENYL)PIPERAZIN-1-YLlETHYL}OXY} THIOCHROMANE EXEMPLE 45: 8-ll( 2-OX O 3-TERTIOBUTYL OXAZOLIDIN-5-YL)METHYLlOXY} THIOCHROMANE A 0,2 g ( 0,677 mmoles) de 8-{l 3 (tertiobutylamino) 2hydroxypropylloxy}thiochromane en solution dans 10 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 1,63 g ( 10,08 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole. Le mélange est chauffé à reflux sous agitation pendant 2 heures, puis refroidi et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant: dichloro méthane). On obtient 0,21 g de 8-{l( 2-oxo 3-tertiobutyl oxazolidin-5- yl)méthyloxyl}thiochromane. Rendement: 95 % Point de fusion: 90 C EXEMPLE 46: 8-l ( 2-OXO OXAZOLIDINE-5-YL)METHYLlOXY}THIOCHROMANE A 1,7 g ( 7,1 mmoles) de 8-l( 3-amino-2-hydroxypropyl)oxylthiochromane obtenu au stade B de l'exemple 34, en solution dans 10 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 17,22 g de N,N'-carbonyldiimidazole. Le mélange est chauffé à reflux sous agitation pendant 2 heures, puis refroidi et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane). On obtient 0,86 g de 8-{l( 2-oxooxazolidine-5- yl)méthyl l oxy}thiochromane. Rendement: 51 % Point de fusion: 152-153 C ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été effectuée après administration orale à des lots de cinq souris ( 20 2 grammes) de doses croissantes ( 0,1 0,25 - 0,50 0,75 lg/kg-1) des produits de l'invention. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques Aucun décès n'est observé après administration d'une dose de 1 g.kg-1 On ne constate pas de troubles après administration de cette dose. EXEMPLE B: MESURE DE L'AFFINITE DES COMPOSES DE L'INVENTION POUR LES RECEPTEURS 5 HT 1 A. PROTOCOLE: L'affinité in-vitro des composés de l'invention, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 1 A, a été déterminée par la mesure du déplacement de la ( 3 H) 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tétraline lou ( 3 H) 8-OH-DPATl, agoniste sélectif de ce récepteur, sur des préparations d'hippocampe de rat. RESULTATS: Les composés de formule générale (I) se révèlent être de très puissants ligands des récepteurs 5 HT 1 A, avec des constantes d'affinité de l'ordre du nanomolaire. EXEMPLE C: MESURE DE L'AFFINITE DES COMPOSES DE L'INVENTION POUR LES RECEPTEURS PI, 12, D 1, D 2, 5 HT 1 C, 5 HT 1 D, 5 HT 2 ET 5 HT 3. PROTOCOLE: L'affinité in-vitro des composés de l'invention a été déterminée: pour les récepteurs adrénergiques P 1, par la mesure du déplacement du dihydroalprénolol, sur des préparations de cortex frontal de rat, pour les récepteurs adrénergiques P 2, par la mesure du déplacement du dihydroalprénolol, sur des préparations de parenchyme pulmonaire de rat, 32 2691149 pour les récepteurs dopaminergiques D 1, par la mesure du déplacement du SCH 23390, sur des préparations de striatum de rat, pour les récepteurs dopaminergiques D 2, par la mesure du déplacement du Raclopride, sur des préparations de striatum de rat, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 1 C, par la mesure du déplacement du N- méthylmésulergine, sur des préparations de cortex frontal et d'hippocampe de rat, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 1 D, par la mesure du déplacement de la 5-OH-tryptamine, sur des préparations de cortex, striatum et globus pallidus de rat, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 2, par la mesure du déplacement de l'amino-iodo- kétansérine, sur des préparations de cortex frontal de rat, pour les récepteurs sérotoninergiques 5 HT 3, par la mesure du déplacement du BRL 43694, sur des préparations d'aéra postréma de rat. RESULTATS: Certains composés de l'invention présentent une affinité pour les récepteurs P 1, P 2, D 1, D 2, 5 HT 1 c, 5 HT 1 D, 5 HT 2 et 5 HT 3 nettement plus faible que pour les récepteurs 5 HT 1 A. EXEMPLE D: EVALUATION DE L'ACTIVITE ANTAGONISTE DES RECEPTEURS 5 HT 1 A DES COMPOSES DE L'INVENTION PROTOCOLE: L'évaluation de l'activité antagoniste des récepteurs 5 HT 1 A, des composés de l'invention, a été faite en stimulant, en présence du composé à tester, l'adénylate cyclase par 10 p M de forskoline, en absence ou en présence de 0,1 p M de l 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tétralinel ( 8-OH- DPAT). Les produits de l'invention ont été testés pour des gammes de concentrations allant de 10 n M à 10 p M. RESULTATS: 33 2691149 Certains composés de formule générale (I) s'opposent de façon compétitive (IC 5 o EXEMPLE E ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDEPRESSIVE DES COMPOSES DE L'INVENTION PRINCIPE: L'étude des produits est réalisée sur le modèle du "renoncement appris" qui consiste à induire chez l'animal, par une série d'évènements aversifs incontrôlables, un déficit lors des tâches d'évitement ultérieures. PROTOCOLE Nous utilisons des rats mâles Wistar d'un poids compris entre 180 et grammes Les animaux sont maintenus à l'animalerie une semaine avant le test, dans des boîtes en plastique, par groupes de 10, à une température ambiante de 210 C F 1 C, avec libre accès à l'eau et à la nourriture. Les animaux sont ensuite isolés dans des boîtes de petites dimensions et sont soumis à 60 chocs électriques inévitables ( 0, 8 m A toutes les minutes + 15 secondes) Un groupe de rats témoins ne reçoit pas de chocs électriques. La capacité des animaux à réaliser un apprentissage d'évitement (passage d'un compartiment à l'autre, afin d'éviter les chocs électriques) est appréciée 48 heures après et pendant 3 jours consécutifs Lors des séances d'apprentissage, les animaux subissent 2 essais par minute pendant 15 minutes Le nombre d'échecs d'échappement est noté pour chaque rat Les animaux sont traités (i p; 0 5 cm 3/100 g) 6 heures après les chocs inévitables et 4 jours de suite, le matin 30 minutes avant la séance d'apprentissage et le soir entre 18 et 19 h. Les produits étudiés sont mis en solution dans de l'eau distillée. Les produits étudiés sont administrés aux doses 0 25 mg kg/jour. RESULTATS 34 2691149 Le test prouve que certains produits de l'invention diminuent significativement le nombre d'échecs d'échappement ce qui traduit, pour les produits de l'invention, une forte activité de type antidépressive. EXEMPLE F ETUDE DE L'ACTIVITE ANXIOLYTIQUE TEST DIT DES CAGES CLAIRE/OBSCURE CHEZ LA SOURIS PRINCIPE Nous nous proposons d'étudier les effets anxiolytiques des composés de l'invention, au moyen du test dit des cages claires/obscures chez la souris. PROTOCOLE Ce test a été mis au point par Crawley et al ( 1981, Pharmacol. Biochem Behav), puis modifié et comportementalement validé. Il s'agit de deux cages de taille égale ( 20 X 20 X 14 cm) en PVC L'une est fortement éclairée par une lampe de 100 W(lumière "froide"), l'autre est obscurcie Les deux cages sont séparées l'une de l'autre au moyen d'un petit tunnel opaque ( 5 X 7 cm) Les souris sont individuellement introduites dans la cage éclairée et dès qu'elles ont pénétré pour la première fois dans la cage obscure, on enregistre, au moyen de claviers reliés à un ordinateur, durant 5 minutes, le temps passé par les animaux dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. Chaque groupe expérimental comprend au minimum 15 animaux. RESULTATS L'administration, par voie intrapéritonéale de certains produits de l'invention entraine une augmentation simultanée du temps passé par les souris dans la cage éclairée et du nombre des transitions entre la cage obscure et la cage éclairée. 2691149 Cette augmentation significative des deux paramètres étudiés montrent la remarquable activité anxiolytique de certains composés de l'invention. EXEMPLE G: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimés dosés à 5 mg de 8-{l 3-l 4-( 2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yll 2hydroxypropyl}oxy}thiochromane Formule pour 10 000 comprimés: 8-ll 3-l 4( 2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yll 2-hydroxypropyl}oxy}thiochromane 50 g Amidon de blé 75 g Amidon de maïs 75 g Lactose 325 g Stéarate de magnésium 10 g Silice 5 g Hydroxypropyl cellulose 10 g REVENDICATIONS 1) Composé de formule (I): OR 1 dans laquelle: R 1 représente: * un groupement de formule (A): (CH 2)p I I 0 N Ra (A), o dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et p est égal à 1, 2 ou 3, * ou un groupement de formule (B): R 3 R 2 N R 4 (B), dans laquelle -> R 2 est un groupement choisi parmi: (R'2) o R'2 représente un groupement (CH 2)n ou (CH 2)n C -, avec N représentant un nombre entier de Il 1 à 6, R'2 étant non substitué ou substitué sur la partie alkylène par un radical alkyle inférieur, aryle, ou arylalkyle inférieur, (I), o 10 37 2691149 et (CH 2)p CH CH 2- Rb o p est égal à 1, 2 ou 3 et o Rb représente un radical hydroxyle, alkoxy inférieur, alkylcarbonyloxy inférieur, aryloxy, ou (arylalkyl inférieur)oxy, R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxyle et alcoxy inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, un radical acyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, un radical aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, un radical arylalkyle inférieur, non substitué ou substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, R 5 un radical (CH 2)q C N dans lequel q représente Il R 6 O ou un nombre entier de 1 à 4 et Z représente un atome d'oxygène ou 2 atomes d'hydrogène, et dans lesquels R 5 et R 6 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un acyle inférieur, un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou un arylalkyle non substitué ou substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle 38 2691149 inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou R 5 et R 6 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, ou un groupement (azaspiroalkyl)alkyle inférieur, le système azaspiroalkyle comprenant de 6 à 12 chaînons carbonés, et étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, et alkyle inférieur, avec la réserve que lorsque R 2 représente un groupement CH 2 CH CH 2 et R 3 est un atome I OH d'hydrogène, alors R 4 ne peut pas représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical cycloalkyle inférieur, ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte: un hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, avec la réserve que si R 2 représente un groupement -(CH 2)n avec N tel que défini précédemment alors R 3 et R 4 ne peuvent pas former avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pipéridino non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs, ou un groupement azaspiroalkyle de 6 à 12 chaînons carbonés, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur, et alkoxy inférieur,- étant entendu que lorsque R 2 représente un groupement CH 2 CH CH 2 -, R 3 et R 4 ne peuvent pas former avec I Rb l'atome d'azote qui les porte une pipérazine substituée en position 4 par un radical di(phényl)méthyle non substitué ou substitué sur les noyaux phényles par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, étant entendu que, sauf précisions contraires: 39 2691149 l'expression "hétérocycloalkyle non substitué ou substitué" désigne un groupement cyclique de 5 à 12 chaînons, saturé ou insaturé, mono ou bi- cyclique, comprenant dans son squelette un atome d'azote et éventuellement 1 ou 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi soufre, azote, et oxygène, ce groupement cyclique étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: halogène, hydroxyle, oxo, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, et un groupement -(CH 2)n,-E ou -i C-(CH 2)n- E avec n' o représentant O ou un nombre entier de 1 à 4 et E représentant un radical choisi parmi aryle, benzhydryle, thiényle, pyrrolyle, furyle, pyrimidinyle, pyridyle, et cycloalkyle, le groupement E pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, et trifluorométhyle, À le terme "cycloalkyle inférieur" représente un groupement cyclique de 3 à 8 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle (C 1-C 4) et alkoxy (Cl-C 4), À le terme "acyle" représente un groupement alkylcarbonyle, arylcarbonyle, et arylalkylcarbonyle, le terme "aryle" représente un groupement choisi parmi phényle et naphtyle, À et les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" signifient des groupements, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2) Composés selon la revendication 1 pour lesquels R 3 et R 4 forment avec l'atome d'azote qui les porte une pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un radical choisi parmi: 2691149 halogène, hydroxyle, oxo, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkoxycarbonyle inférieur et un groupement -(CH 2)n,-E ou -i Cl-(CH 2)n'E avec n' représentant O ou un nombre entier de 1 à 4 et E représentant un radical choisi parmi aryle, benzhydrile, thiényle, pyrrolyle, furyle, pyrimidinyle, pyridyle, et cycloalkyle, le groupement E pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, et trifluorométhyle, leurs isomères optiques, et leur sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3) Composés selon la revendication 1 pour lesquels R 2 représente un groupement -(CH 2)n ou -(CH 2)n-C-, avec N représentant un nombre entier il o de 1 à 6, les groupements -(CH 2)n et -(CH 2)n-C pouvant être substitués il sur leur partie alkylène par un radical alkyle inférieur, aryle, ou arylalkyle inférieur, leurs isomères optiques, et leur sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4) Composés selon la revendication 1 pour lesquels R 2 représente un groupement -CH 2-1 H-CH 2-, OH leurs isomères optiques, ainsi que leur sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. ) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-{{ 3-l 4- ( 2méthoxyphényl)pipérazin-1-yll 2-hydroxypropyl}oxy}thiochromane, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. A 1 I ' 2691149 6) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-{{ 4-l 4- ( 2- méthoxyphényl)pipérazin-l-yllbutylloxy}thiochromane ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-{{ 4-l 4- ( 3- trifluorométhylphényl)pipérazin-l-yllbutyl}oxy}thiochromane ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-{{ 3-lN,N-dil 4-( 7,9- dioxo-8-azaspirol 4,5 ldécan-8-yl)but-1-yllamino} 2-hydroxypropyl}oxy} thiochromane, ses isomères optiques ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-{l( 2-oxo 3- tertiobutyl oxazolidin-5-yl)méthylloxy}thiochromane ainsi que ses isomères optiques et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. ) Composé selon la revendication 1 qui est le 8-{l 4-( 7,9-dioxo-8- azaspirol 4,5 ldécan-8-yl)butylloxy} thiochromane ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 11) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un thiochromanol de formule (II): S OHI), que l'on fait réagir: soit avec un composé di-halogéné de formule (I Ia): X 1-R'2-X'i (I Ia), dans laquelle R'2 est tel que défini dans la formule (I) et X 1 et X'I 1 représentent chacun un atome d'halogène, pour donner un produit de formule (I Ib) I I O O R'2 X 1 dans laquelle R'2 et Xl sont tels que définis p réagir avec une amine de formule (I Ic): X R 3 (I Ie), HN 0 R'2 N (I 1), R 4 dans laquelle R'2, R 3, et R 4 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) o R 1 représente un R 3 groupement R'2 N 43 2691149 XR 3 (Ile), R 4 dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, pour donner un composé de formule (I 2): s (CH 2)P CH 2 \ R 3 ( 12), 0 CH N (I 2), o CH I R 4 OH dans laquelle, p, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I), dans lequel R 1 représente un groupement: R 3 -(CH 2)p CH CH 2 N 1 R 4 OH o p, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I 2) que l'on substitue, éventuellement, sur le groupement hydroxyle situé en f de l'atome d'azote porteur des radicaux R 3 et R 4, par réaction avec un composé de formule (I If): X 3 Rp (I If) dans lesquelles X 3 représente un atome d'halogène et Rgest un radical alkyle inférieur, acyle inférieur, aryle, ou arylalkyle inférieur avec les termes "alkyle inférieur", "acyle inférieur", et "aryle" tels que définis dans la formule (I), pour donner un produit de formule (I 3): S (CH 2)p CH 2 R 3 O 0/ RD o p, R 3, R 4 et Rp sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule générale (I), o R 1 représente un groupement: (CH 2)p CH CH 2 N _ R 3 R 4 o p, R 3, R 4 et RD sont tels que définis précédemment, * ou bien avec de l'azidure de sodium, pour donner un composé de formule (I Ig): O (CH 2)p N CH j IOH OH CH 2 (I Ig), o p est tel que défini précédemment, que l'on fait ensuite réagir avec de l'éthanol et un catalyseur de Lindlar, afin d'obtenir une amine primaire de formule (I 4): S O (CH 2)p CH 2 P ', CH 1-NH 2 I ('4), OH o p est tel que défini précédemment, cas particulier des composés de formule générale (I 2), o Ri représente un groupement: (CH 2)p CH CH 2 NH 2, OH o p est tel que défini précédemment, composé de formule (I 4) que l'on fait réagir avec du N,N'- carbonyldiimidazole, pour obtenir un composé de formule (I 5): S 0 x 1 (CH 2)P i | O NH C II (I 5), 2691149 dans laquelle p est tel que défini précédemment, cas particulier des composés de formule (I) o Ri représente un groupement de formule: (CH 2)p l l 0 NH C N - Il dans lequel p est tel que défini précédemment, que l'on alkyle, le cas échéant, par l'intermédiaire d'un halogénoalkyle inférieur de formule (I Ih): Ra' X 4 (I Ih), o Ra' est un d'halogène, pour donner un radical alkyle inférieur et o X 4 est un atome composé de formule (I 6): / O (I 6), (CH 2)p l l O >, N_ Ra' C O dans laquelle p et Ra' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) o -R 1 représente un groupement de formule: (CH 2)p l I 0, N -Ra' C Il O dans laquelle p et Ra' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (Il), (I 2), (I 3), (I 4), ( 15) et ( 16) constituent l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, f A'; -W 2691149 purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, par un acide pharmaceutiquement acceptable. 12) Procédé de préparation des composés de formule (I 7) s 0 R 2 N R (I 7), dans laquelle R 2 est tel que défini dans la formule (I) selon la revendication 1 et R 7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxyle et alcoxy inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, un radical acyle inférieur, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur et alkoxy inférieur, un radical aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, un radical arylalkyle inférieur, non substitué ou substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, 1 R 5 un radical (CH 2)q C N R dans lequel q représente O ou un Il R 6 nombre entier de 1 à 4, R 5 ou un radical (CH 2)q I N dans laquelle q' représente un R 6 A 7 v, ' 2691149 nombre entier de 1 à 4, et dans lesquels R 5 et R 6 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un acyle inférieur, un aryle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou un arylakyle non substitué ou substitué sur le noyau aryle par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur et trifluorométhyle, ou R 5 et R 6 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle non substitué ou substitué, ou un groupement (aza-l- spiroalkyl)alkyle inférieur, le système azaspiroalkyle comprenant de 6 à 11 chaînons, et étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, alkyle inférieur, et aleoxy inférieur, les termes "alkyle inférieur", "aleoxy inférieur", "cycloalkyle", "acyle", "aryle", et "hétérocycloalkyle non substitué ou substitué" étant tels que définis dans la revendication 1, cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lesquels R 1 représente un groupement de formule R 3 R 2 N R 4 dans laquelle R 2, R 3, et R 4 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, o R 3 et R 4 sont identiques et ont chacun simultanément une des significations de R 7 tel que définies précédemment, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I 8), S 0 R 2 NH 2 (I 8), o R 2 est tel que défini précédemment, avec un composé halogéné de formule (I Ii) X 5 R 7 (I Ii), A O o+ O 2691149 dans laquelle R 7 est tel que défini précédemment et X 5 représente un atome d'halogène, pour donner un composé de formule (I 7) tel que défini précédemment, composés de formule (I 7) qui peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, par un acide pharmaceutiquement acceptable. 13) Procédé de préparation des composés de formule (I 1), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication I: S R'2 R 3 (I) 0 N R 4 dans lequel R'2, R 3 et R 4 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1, o R 1 représente un groupement de formule: R 3 R'2 N/ R 4 dans laquelle R'2, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, caractérisé en ce que: on fait réagir un thiochromanol de formule (II): s OH (II), avec une halogénoalkylamine de formule (I Ij): R 3 X 6 R'2 N(I), R 4 o R'2, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment et o X 6 représente un atome d'halogène, pour donner un composé de formule (Il) tel que défini précédemment, composés de formule (Il) qui peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, et/ou salifiés, par un acide pharmaceutiquement acceptable. 14) Procédé de préparation des composés de formule (M 6), cas particulier des composés de formule (I) selon la revendication 1 S o CH 2 l (p 6,) N -Rat C Il O o p est tel que défini dans la formule (I) selon la revendication 1 et Ra' représente un radical alkyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I Ik) S tCH 2) CH 2 H 0 O / CH N Ra (I Ik), OH dans laquelle p et Ra' sont tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I), selon la revendication 1, dans lesquels Ri représente un groupement _ (CH 2)p CH CH 2 NH Ra' dans lequel OH R'a et p sont tels que définis précédemment, avec du N,N'- carbonyldiimidazole pour obtenir un composé de formule (I 6), tel que défini précédemment, cas particulier des composés de formule (I), o Rl représente un groupement de formule: 2691149 -(CH 2)P l l 0 N Rat l l dans laquelle Rai et p sont tels que définis précédemment, composés de formule (I 6) qui peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies s parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon et/ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs isomères optiques, et/ou salifiés, par un acide pharmaceutiquement acceptable. te 15) Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 16) Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1, associé à au moins un principe actif antidépresseur connu, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 17) Composition pharmaceutique selon la revendication 15 utile dans le traitement et la prévention du stress, de l'anxiété, de la dépression, des psychoses, de la schizophrénie, de la douleur et des troubles du comportement alimentaire et sexuel. 18) Composition pharmaceutique selon les revendications 15 ou 16 utile dans le traitement de la dépression.