FR 2690443 A1 19931029 FR 9204411 A 19920410 La présente invention concerne de nouveaux complexes organo-métalliques d'hormones stéroïdes, en particulier des complexes d'oestrogènes La présente invention concerne également l'utilisation de la propriété de ligand spécifique de récepteur d'hormones stéroides, notamment d'oestrogène, des complexes selon l'invention, pour une application à titre d'agents d'imagerie lorsqu'ils comportent un isotope radioactif approprié pour métal ou une utilisation comme médicament, en particulier pour le traitement de cancers hormonaux dépendants Dans ce dernier cas, lorsque le métal est un isotope radioactif approprié, les complexes peuvent être utilisés dans le cadre du concept de radiothérapie ciblé in-situ. Les hormones stéroïdes se lient avec une haute affinité aux récepteurs protéiques situés, dans le cas des oestrogènes, dans le noyau des cellules cibles Après liaison de l'hormone, il se produit un phénomène d'activation qui les rend capables de se lier au DNA et déclenche l'activation de la transcription des portions du génome qui contrôlent l'activité physiologique propre à l'hormone Etant donné le passage du complexe stéroïde-récepteur à proximité du DNA, un isotope radioactif porté par le stéroïde pourra endommager gravement le DNA et avoir un effet léthal sur la cellule cible. Or un certain nombre de cancers présentent une concentration élevée en récepteurs spécifiques aux oestrogènes Il s'agit notamment des cancers du sein, de l'utérus, de l'ovaire et de la prostate Par exemple, 65 e, des cancers du sein présentent des niveaux détectables de récepteurs d'estrogènes (de 5000 à 50000 molécules de récepteurs par cellule). Un isotope radioactif approprié, attaché au stéroïde, permet la destruction spécifique des cellules cancéreuses En outre, un isotope radioactif approprié permet de visualiser la tumeur par radioimagerîe En fait, ces ligands constituent des agents de pilotage de l'élément actif proprement dit qui est le radionucléide. Pour des sites de fixation intracellulaire tels que les récepteurs hormonaux, des analogues d'hormones présentant une haute affinité pour le récepteur et une faible affinité pour les protéines de liaison plasmatiques seront les agents de pilotage les plus appropriés. Un but de la présente invention était en particulier de fournir des complexes du Rhénium et du Technétium présentant une affinité pour le récepteur oestrogène élevée et une bonne stabilité, notamment en vue du marquage de ces complexes par un isotope radioactif de ces métaux pour les applications mentionnées ci-dessus. La présente invention a en effet pour objet un complexe d'oestrogène organo-métallique répondant à la formule (I). OH ( I) é A-LM L'y H O @ dans laquelle A représente un radical alkyl en C 1 à C 7, ou un alcényl ou alcynyl en C 2 à C 7 Mx représente un ou plusieurs métaux de transition identiques ou différents L'y représente un ou plusieurs ligands identiques ou différents complexant le(s)dit(s) métal(aux) Mx L représente un ligand de Mx couplé de façon covalente à A, ou L représente "rien" et M est greffé directement sur un x carbone d'une triple liaison C C de A lequel représente un radical alcinyl, et R représente H ou un alkyl ou alcoxy en C 1 à C 7, éventuellement substitués notamment par un ou plusieurs halogène(s); en particulier, R peut représenter H, CH 2 CI, -OCH 3 ou -(CH)ACH 3 avec N = 1 à 4. Les fonctions hydroxyles en positions C 3 et C 17 confèrent à ces ligands une affinité élevée pour les récepteurs d'oestrogène. La fonction lîbêta-chlorométhyle, le cas échéant, accentue la stabilité du complexe récepteur-hormone, augmentant ainsi sa concen- tration à proximité du noyau cellulaire Cette fonction en position llbêta assure en fait une liaison quasi-irréversible avec le récepteur oestrogène. Ces complexes satisfont les conditions requises pour leur utilisation, à savoir la stabilité et la bonne reconnaissance par le récepteur de l'oestradiol. On observe une amélioration de l'affinité pour le récepteur oestrogène des complexes stéroïdes lorsqu'on éloigne le complexe métallique LM L' du cycle D par le linker A En particulier, il y a x y amélioration notoire de l'affinité pour le récepteur oestrogène des complexes stéroîdes cyclopentadiényle-Re(CO)3 en éloignant le cyclopen- tadiényle du cycle D par un linker, en particulier le groupe CH 2 ou le groupe Ethynyle L'affinité des dérivés stéroîdes cyclopentadiényle Re (CO)3 greffés directement sur le cycle D en 17-alpha est mauvaise. On peut citer parmi les métaux appropriés du composé organométallique, selon l'invention, les métaux choisis parmi les groupes VI, VII, VIII, et IX de la classification périodique des éléments. Parmi les ligands L'y de ces composés organométalliques, on peut citer à titre d'exemple CO, CS, C Se, CNRI, phényle, P(R 2,R 3, R,), cyclopentadiényle (Cp), R 1 étant notamment un radical alkyle ou -COR 5 et R 2, R 3, R 4 et R 5 étant notamment des radicaux phényle ou phénoxy substitué ou non, alkyle ou alcoxy en C 1 à C 7 substitué ou non ou bien un atome d'halogène, R 5 pouvant être -N(CH 2 CH 2 Ci)2. Les composés M L' peuvent comporter plusieurs métau x, x y notamment deux métaux, et jusqu'à 12 ligands, notamment 3 à 7 ligands. Comme on l'a vu, de préférence, le métal M représente un ou x plusieurs atome(s) d'un métal choisi parmi Re ou Tc. En particulier, dans les complexes selon l'invention, \ représente -(CH 2) ou -(C-C)- Dans ce cas, on pourra préparer les complexes par des procédés analogues à ceux décrits dans les exemples qui suivent. Dans les marqueurs d'affinités de formule I, L est choisi de préférence parmi les groupes phényle et cyclopentadiényle. On peut citer, en particulier, les complexes selon l'inentin dans lesquels: M XL'y est choisi parmi Re(CO)3, Re 2 (CO)7, Tc(CO)3, ou Tc 2 (C'), auquel cas, de préférence, L est couplé de façon covalente I \ *t de préférence encore L représente Cp ou C 6 H 5, ou M L' est choisi pour Tc(CO)5 ou Re (CO)5, auquel (- de A qui représente alors un radical alcynyl. Les composés, selon la présente invention, peuvent être préparés par des procédés connus, notamment par action sur le dérivé de composé oestrogène, d'un dérivé organo-métallique correspondant Bien entendu, lorsque cela sera nécessaire, certaines des fonctions du composé oestrogène pourront être protégées, en particulier l'hydroxyle en position 3, là encore grâce à des procédés connus. Ainsi, lorsque A représente -C C-, on peut utiliser les réactions suivantes: O R + Li-CC-L Mx L ' y 1 H C)H 1,1; 7 C C - L Mx L'y R- ou la réaction: R C C Sn Bu 3 + l L Mx L'y HO I(Móe CN)2 Pd CI 2 DMF CC Mx Ly -ç C _LC XL 'y HO' R Ce dernier procédé permet de gagner une étape par rapport à celle utilisée précédemment Ce gain de temps est très important dans le cas o le marqueur radioactif est impliqué. Lorsque A représente -(CH 2)h, on peut utiliser la réaction suivante Lx)L (CH)Lx L'y 2 N 2 n FO FO Comme on l'a indiqué, les complexes selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, notamment des cancers hormono-dépen- dants, les complexes selon l'invention pouvant être marqués ou non, ou en imagerie médicale lorsqu'ils comportent comme métal un isotope radioactif approprié. On peut citer en particulier les complexes dans lesquels le métal est 186 Re, 188 Re ou 99 m Tc en imagerie médicale et 186 Re ou 188 Re en radiothérapie ciblée in situ. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lumière des exemples qui vont suivre. EXEMPLE I: Dérivé 17 alpha éthynyl-cyclopentadiényl Rhénium Il s'agit du complexe d'hormone de rhénium de formule (I) OH R' Re(CO)3 Complexe d'hormone 1 R H R' H 2 R=Ph CH 2 R'= H 3 R = H R' = C 1 CH 2 I Voie de synthèse On a adopté la voie de synthèse suivante selon le schéma I suivant: SCHEMA 1 (Me CN)2 Pd C 12 H-C=C-Sn Bu 3 + (Me CN)2 Pd C 12 Re(Co DMF Re(CO)3 H-C"=C'IC Re(CO)3 + Li-C C ( 2) Re(CO)3 Re(CO)3 1,2,3 Les complexes d'hormones peuvent être obtenus par la réduction du dérivé de l'oestrone ( 1) par le lithien Li-C C-Cp Re(CO)3 ( 2). 1 Synthèse du composé H-C-C-Cp Re(CO)3 Le composé H-C-C-Cp Re(CO)3 a été préparé par Stille et il selon la méthode de couplage entre le dérivé d'étain H-C-C-Sn Bu 3 et l'iodure I Cp Re(CO)3 (C Lo Sterzo and J K Stille, Organometallics, 1990 9. 687-694) On a suivi la même méthode pour préparer ce réactif. H-C C-Sn Bu 3 est obtenu par la réaction entre l'acétylure I) H-C C-Li EDA et le chlorure Cl Sn Bu 3 Le couplage entre H-C C-Sn Bu 3 et I Cp Re(CO)3 est ensuite réalisé en présence du catalyseur (Me CN)2 Pd CI 2. 2 Synthèse du complexe d'hormone 2 Dans le but de tester la faisabilité de la méthode, on a d'abord utilisé l'estrone ( 1) protégé en position 3 par un groupe benzyle. Cette protection permet de supprimer la réaction parasite entre la fonction phénolique et le lithien. Le lithien Li-CEC-Cp Re(CO)3 est d'abord généré à -70 C par action de sec-Bu Li sur le composé H-CC-Cp Re(CO)3 L'oestrone protégé est ensuite ajouté à la solution du lithien maintenu à -70 C Après le traitement et la purification, on obtient le complexe 2 avec un rendement de 29 %. Il est évidemment possible de déprotéger le complexe d'hormone 2 pour obtenir le complexe d'hormone 1 mais il est plus pratique d'obtenir ce composé directement avec de l'oestrone. 3 Synthèse du complexe d'hormone 1 L'utilisation directe de l'oestrone dans ce type de réaction est pénalisée par la réactivité de la fonction phénolique et par sa faible solubilité à base température Toutefois, on a réussi à faire une réaction directe sur l'oestrone en transformant au préalable la fonction phénol en phénolate et en diluant le milieu réactionnel. Le complexe d'hormone 1 est finalement obtenu avec un rendement de 61 %. 4 Synthèse du complexe d'hormone 3 Le llbêta-chlorométhyl-bêta- oestradiol présente un très grand avantage du point de vue de l'affinité vis-à-vis du récepteur de l'oestradiol. Sa valeur ARL est très élevée, de l'ordre de 1000 On peut donc espérer que le complexe du llbêta -chlorométhyl-bêta-oestradiol préserve encore une grande valeur d'ARL. Le complexe peut se faire selon la même procédure utilisée pour l'oestrone Etant donné l'accès difficile au 1 lbêta-chloro-méthylbêta- oestradiol et son prix très élevé, il paraît plus astucieux d'ajouter directement l'hormone sur un excès de lithien sans la transformation préalable en phénolate Dans cette situation, une partie du lithien Li-C-C-Cp Re(CO)3 réagit avec la fonction phénol mais cette transfor- mation ne présente pas une perte car H-C 'C-Cp Re(CO)3 régénéré est récupérable à la fin de la réaction. Le complexe d'hormone 3 est obtenu avec un très bon rendement de 78 %. Il est donc possible de préparer les complexes d'hormone de Re présentant une bonne stabilité Le groupe Cp Re(CO)3 remplit les conditions requises pour un marqueur. Cette méthode de marquage est applicable pour le marquage au technétium. D'une manière générale, les composés de rhénium et de technétium se comportent de la même manière vis-à-vis des réactions chimiques Cette analogie permet un transfert des réactions impliquant des composés de rhénium à la chimie du technétium. Il Partie expérimentale 1 H-C-C-Sn Bu 3 L'acétylure H-C=C-Li est commerçialement disponible sous la forme stabilisée H-C-C-Li EDA Nous avons donc choisi d'utiliser ce réactif pour la synthèse 3,5 g ( 0,038 mole) de H-C-C-Li EDA sont mis en suspension dans 40 m L de THF La solution de Cl Sn Bu 3 dans du THF ( 20 m L) est ajoutée goutte à goutte à la première solution On maintient l'agitation pendant une nuit Après filtration et évaporation du solvant, 'huile obtenue est soumise à une distillation sous vide On obtient finalement 4,3 g de H-C-C-Sn Bu 3 sous forme d'huile incolore qui se distille à 70 C sous 0,1 rnm Hg ( littérature 76 C/0,2 mm Hg: Nesmeyanov A N et al, Dokl Akad Nauk SSSR, 1976, 174, 96) Rendement: 36 % RMN 1 H ( 200 M Hz, CDC 13, ô en ppm) 2,21 (s, 1 H, CH), 0,92 (t, 9 H 1, Me). 2 H-CC-Cp Re (CO) 3 Il est préparé selon la méthode décrite par Stille ( C Lo Sterzo and J K Stille, Organometa Ullics, 1990, 9, 687-694). (r 15-IC 5 H 4)Re(CO)3 ( 0,69 g, 1,5 mmole), H-C-C-Sn Bu 3 ( 0,47 g, 1,5 mmole) et (Me CN)2 Pd C 12 ( 0,01 g, 0,02 mmole) sont dissous dans 15 m L de DMF Après une nuit d'agitation, on ajoute 20 m L d'éther et 10 m L d'une solution aqueuse de KF à 50 %. Le mélange est vigoureusement agité pendant 1 h en faisant passer en même temps un courant d'argon nl est ensuite versé dans une ampoule à décanter On extrait d'abord le produit par 50 m L d'éther On lave la solution éthérée par de l'eau ( deux fois) L'eau de lavage est réunie avec la phase aqueuse précédente, on extrait de nouveau le produit par de l'éther ( deux fois) Ensuite on réunie ensemble les fractions éthérées et on les lave par de l'eau Apres séchage sur Mg SO 4, filtration et évaporation, on obtient un solide que l'on chromatographie sur plaques de gel de silice avec comme eluant: CH 2 C 12/pentane: 1/10. On obtient finalement le composé H-C-C-Cp Re(CO)3 sous forme de solide beige, 0,40 1 O g, rdt 73 % RMN 1 H ( 200 M Hz, CD C 13, en ppm) 2,83 (s, 1 H, CH), 5,67 (t, 2 H, Cp, J = 2,3 Hz), 5,30 (t, 2 H, Cp, J = 2,3 Hz) IR (CH 2 C 12) v Co: 2028 F, 1932 F Ce composé est identifié par comparaison des données IR et RMN avec celles de la littérature (Stille). 3 Complexe d'hormone 2 0,216 g ( 0,6 mmole) de H-C-C-Cp Re(CO)3 sont dissous dans 4 m L de THF. Après avoir refroidi la solution à -70 C, 0,77 m L d'une solution de sec-Bu Li à 1,3 M ( 1 mmole) sont ajoutés à la solution précédente Le mélange est agité à -70 C pendant 20 min On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de Tl F ( 3 m L) de benzylloxy-3- oestrone ( 0,216 g, 0,6 mmole) L'addition dure 1/2 h L'agitation est maintenu pendant une nuit en laissant la température remonter lentement à la température ambiante ( 15 h). Après hydrolyse, extraction à l'éther et évaporation du solvant, le brut obtenu est chromatographié sur plaques de gel de silice, éluant: éther/pentane: 1/2 On récupère d'abord 0,070 g de H-C-C-Cp Re(CO)3 non réagi et ensuite 0,120 g de complexe d'hormone 2 sous forme d'huile beige se solidifant dans du pentane Le rendement est de 29 % ou 42 % en tenant compte du H-C-C-Cp Re(CO)3 récupéré RMN 1 H ( 200 M Hz, CD 3 COCD 3, 8 en ppm) 7,40 (m, 5 H, Ph), 7 19 (d, 1 H, H-1, J = 8,4 Hz), 6, 77 (dd, 1 H, H-2, J = 8,4 et 2,8 Hz), 6,71 (d, 1 H, H-4, J = 2,8 Hz), 5,90 (t, 2 H, Cp, J = 2,2 Hz), 5,59 (t, 2 H, Cp, J = 2,2 Hz), 5,07 (s, 2 H, CH 2-Ph), 4,49 (s, 1 H, OH-17), 2,80 (m, 2 H, H-6), 0,91 (s, 3 H, Me-13) IR (CH 2 C 12) v Co: 2025 F, 1930 F Masse (El 70 e V) m/z 720 lMl+, 692 lM-COl+, 636 lM-3 COl+. 4 Complexe d'hormone 1 0,216 g ( 0,6 mmole) de H-C-C-Cp Re(CO)3 sont dissous dans 4 m L de THF. Après avoir refroidi à -50 C, 0,77 m L d'une solution de sec-Bu Li à 1, 3 M ( 1 mmole) est ajoutée à la solution précédente L'agitation continue pendant 1 h Dans un autre tube de schlenk, 0,270 g ( 1 mmole) de l'oestrone sont dissous dans 10 m L de THF On refroidit la solution à -50 C et on ajoute 0,77 m L de sec-Bu Li ( 1 mmole) La solution reste limpide et incolore On ajoute ensuite lentement cette solution à la première solution maintenue à -50 C ( 1 h) La suite du procédure est identique à celui du complexe 2 Apres purification sur plaques, éluant: éther/pentane: 1/1, on obtient le complexe 1 sous forme de solide incolore, 0,225 g, rdt = 61 % F 161 C (éther/pentane) RMN 1 H ( 250 z, CD 2 CI 2, 3 en ppm) 7 14 (d, 1 H, H-1, J = 8,4 Hz), 6,61 (dd, 1 H, H-2, J = 8,4 et 2,1 Hz), 6,55 (d, 1 H, H 1-4, J = 2,1 Hz), 5, 71 (s, 1 H, OH-3), 5,63 (t, 2 H, Cp, J = 2,2 Hz), 5,32 (t, 2 H, Cp, J = 2,2 Hz), 2,78 (m, 2 H, H-6), 0,89 (s, 3 H, Me-13) RMN 13 C ( 62 89 M Hz, CD 2 C 12, 3 en ppm) 193,29 (CO), 153,23 (C 3), 137,92 (C 5), 132,07 (CI 0), 126,06 (C 1), 114,80 (C 4), 112,27 (C 2), 92,71 (C 17), 87,52 87,45 84,04 et 83,95 ( 4 C du Cp), 85,49 et 79,84 ( 1 C du Cp et C-), 76,54 (C-), 49,31 (C 14), 47,46 (C 13), 43,07 (C 9), 39,12 (C 8), 38,52 (C 16) 32,64 (C 12), 29,24 (C 6), 26,75 (C 7), 26,11 (C I 11), 22,42 (C 15), 12,31 (Me-13) IR (CH 2 C 12) v Co: 2025 F 1930 F Masse (EI 70 e V) m/z 630 lMl+, 612 lM-H 20 l+, 602 lM-COl+, 546 lM-3 COl+. Complexe d'hormone 3 Le mode opératoire est identique à celui du complexe 1. On utilise dans ce cas un excès de Li-C-C-Cp Re(CO)3 pour neutraliser in- situ la fonction phénolique 113-chlorométhyl-oestrone: 0,064 g, 0,2 mmole ( 10 nim L 1 FTH); H-C-C-Cp Re(CO)3: 0,216 g, 0,6 mmole ( 8 m L 1THF); sec-Bu Li: 0,54 m L, 0,7 mmole ( 1,3 M) La réaction est réalisée à -60 C. Après une nuit de réaction, on rajoute 20 m L de THF et 0,5 m L d'eau On filtre ensuite sur gel de silice et on évapore le solvant Etant donné la faible solubilité du produit formé dans de l'éther ou du dichlorométhane, ce procédé permet de supprimer le problème d'extraction du produit de la phase aqueuse Le brut obtenu est ensuite chromatographié sur plaques de gel de silice avec comme éluant T Hl F/pentane: 1/3 On isole finalement le complexe 3 sous forme de solide incolore, 0,105 g, rdt 78 % F 219. RMN H ( 250 M Hz, CD 3 COCD 3,8 en ppm) 8,17 (s, 1 H, OH-3), 7,06 (d, 1 H, H-1, J = 8,5 Hz), 6,67 (dd, 1 H H-2, J = 8,2 et 2,7 Hz), 6,14 (d, 1 H, H-4, J = 2,7 Hz), 5,94 (t 2 H, Cp, J = 2,2 Hz), 5,59 (t, 2 H, Cp, J = 2,2 Hz), 4,63 (s, 1 H, OH-17), 3,57 (m, 2 H, CH 2 C 1), 2,70 (m, 2 H, H-6), 1,08 (s, 3 H, Me-13), IR(CH 2 C 12)v Co:2025 F,1930 F Masse (El, 70 e V)m/z 678 (M), 650 (M-CO) On récupère également 0,145 g de H-CC-Cp Re (CO)3 et 0,007 g de 11 bêta-chlorométhyl oestrone. E X E M P L E 2 Ces complexes présentent un très grand intérêt du point de vue de marqueur, aussi bien pour le dosage des récepteurs que pour l'imagerie Toutefois, l'utilisation en imagerie nécessite un court délai de marquage La réaction ci-dessous est également réalisable par le procédé suivant: OH R C C C-C Sn Bu 3 + I HO Re(CO)3 (Me CN)2 Pd C 12 DMF OH R c C Re(CO)3 HO Ce procédure permet de gagner une étape par rapport à celui utilisé dans ce rapport Ce gain de temps est rès important dans le cas du marqueur radioactif. EXEMPLE 3: Méthodologie des tests biologiques effectués et résultats Les valeurs d'affinités relatives de liaison (ARL) ont été déterminées à températures ( 0 et 25 C) en suivant le protocole suivant Des fractions de cytosol (surnageant 105 000 g) d'utérus de brebis sont incubées ( 3 h à O C; 3 h 30 à 25 C) en présence de 2 n M d'oestradiol trittié ( 3 H-E 2 et de molarités croissantes du produit que l'on teste ( 9 molarités = comprises entre 10 -9 M et 10-8 M 1 A la fin de la période d'incubation, la 1 1 D: 12 2690443 séparation des fractions libres et liées d'hormone est réalisée par la technique de précipitation au sulfate de protamine comme décrit dans l'article A Vessières et al, Blochemistry 1988, 27, 6659 On détermine ensuite la valeur d'ARL qui est le rapport x 100 de la concentration d'oestradiol non radioactif déplaçant 50 % de la liaison spécifique de l'oestradiol à son récepteur sur la molarité d'hormone modifiée déplaçant % de cette liaison Plus la valeur de RBA est élevée, plus l'hormone à tester a de l'affinité pour le récepteur de l'oestradiol. Résultats Les trois complexes d'hormones ont été soumis à la mesure de la valeur d'ARL Les valeurs suivantes ont été trouvées: N du Complexe ARL (%) complexe (moyenne de 2 expériences) 0 C, 3 h 25 C, 3 h 30 2 17 alpha-l-C C-Cp Re(CO)3 l-3 benzyloxy- bêta-oestradiol 0 non déterminé 1 17 alpha-l-C=C-Cp Re(CO)3 l-bêta-oestradiol 21 15 3 17 alpha-l-C-C-Cp Re(CO) 3 l 1 I bêta- chlorométhyl-bêta-oestradiol 29 172 Le complexe 2 qui ne possède pas de groupement hydoroxyle et position 3 n'est pas reconnu par le récepteur Pour les complexes du Rhénium, il existe une grande différence de comportement selon la température à laquelle on travaille A O C, les valeurs d'ARL sont très comparables pour les complexes avec ou sans Ilbêtachlorométhyl (complexes 3 et I respectivement) Par contre, à 25 C, la valeur de ARL du complexe I diminue un peu alors que, pour le complexe 3, cette valeur monte à 172 % Cette valeur indique que le complexe est mieux reconnu par le récepteur que l'oestradiol lui-même C'est la valeur la plus élevée jamais trouvée pour un stéroïde organométallique. EXEMPLE 4 Dérivé 17 alpha-méthyl-cyclopentadiényl-Rhénium Une voie de synthèse se fait selon le schéma 2 ci-après SCHEMA 2 HD Cp Re (CO) 3 5 n Bu Li A une solution refroidie à -78 C de Cp Re(CO)3 ( 177 mg, 5,28 10-4 mole) dans le THF anhydre ( 5 ml) est additionné lentement le butyllitium ( 1,6 M dans l'hexane ( 0,33 mi) Après une heure d'agitation à -78 C est ajouté I'epoxyde 1 ( 50 mg, 1,76 10-4 mole) en solution dans le THF anhydre ( 2 ml) Apres 6 heures à temperature ambiante le milieu réactionnel est hydrolysé avec 10 mi d'eau, extrait avec l'éther ( 5 * 10 ml), séché sur Mg SO 4, puis concentré sous pression réduite Leproduit 2 est chromatographié sur plaque éluant éther:pentane 4:6, avec un rendement de 65 %. EXEMPLE 5: Synthèse de complexes dans le cas o L représente "rien" Dans le cas o L représente "rien", Mx L' peut être Re(CO)5 Le greffage de ces groupes sur l'hormone peut se faire selon la méthode adoptée pour le groupe Cp M(CO)3, c'est-à-dire la réduction de l'oestrone par -le carbanion -C-=C- M (CO)5 Ce dernier peut être obtenu selon les possibilités de synthèse suivantes connues de l'homme de l'art H-C-=C-I + Na M(CO)5 > H-C=C-M(CO)5 H-C-=C-M(CO)5 + n-Bu Ll Li-C-C-M(CO)5 Ou: Me 3 Si C:C Li+ CF 3 SO 3 Re(CO)5 > Me 3 Si C-C Re(CO)5 Me 3 Si CEC Re(CO)5 + Bu 4 NF > But N+C-C Re(CO) + Me Si F REVENDICATIONS 1 Complexe d'oestrogène organo-métallique répondant à la formule (I). (I) A-LM L' x y H dans laquelle A représente un radical alkyl en C 1 à C 7, alcényl ou alcynyl en C 2 à C 7 M représente un ou plusieurs métaux de transition x identiques ou différents, L' représente un ou plusieurs ligands identiques ou Y différents complexant le(s)dit(s) métal(aux) Mx, et L représente un ligand de Mx couplé de façon covalente à A, ou L représente "rien", auquel cas Mx est greffé directement sur un carbone d'une triple liaison C C de A qui représente un alcinyl, R représente H, un alkyl ou alcoxy en C 1 à C 7 éventuel- lement substitus notamment par un ou plusieurs halo- gène(s). 2 Complexe selon la revendication I caractérisé en ce que Mx xreprésente un ou plusieurs atome(s) d'un métal choisi parmi Re ou Tc. représente un ou plusieurs atome(s) d'un métal choisi parmi Re ou To. 3 Complexe selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que A représente -CH 2 ou -C-C-. 4 Complexe selon l'une des revendications 1 à 3, caractérise en ce que R représente H, CH 2 CI, -OCH 3 ou -(CH 2)n-CH 3 avec N = I à '. I O Complexe selon la revendication 4 caractérisé en ce que R est CH 2 C. en ce que en ce que Tc 2 (CO)7 en ce que "rien". 6 Complexe selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé L représente un groupe phényle ou cyclopentadiényle. 7 Complexe selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé M XL'y est choisi parmi Re(CO)3, Re 2 (CO)7 ou Tc(CO)3, ou et L représente Cp. 8 Complexe selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé M XL'y est choisi parmi Re(CO)5 et Tc(CO)5 et L représente 9 Agent d'imagerie consistant en un complexe selon l'une des revendications 1 à 8, dans lequel le métal est un isotope radioactif approprié pour l'imagerie. Agent d'imagerie selon la revendication 9, caractérisé en ce que le métal est choisi parmi 99 m Tc, 186 Re ou 188 Re. Il Médicament consistant en un composé selon l'une des revendications 1 à 8. 12 Médicament selon la revendication 10 consistant en un composé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel le métal est du Rhénium. 13 Médicament selon la revendication 11 ou 12 dans lequel le métal est un isotope radioactif notamment choisi parmi 186 Re ou 188 Re.