FR 2695122 A1 19940304 FR 9210346 A 19920828 Utilisation d'hydrates de carbone à l'état solide comme support chira L de réactions chimiques. La présente invention concerne l'utilisation d'hydrates de carbone à l'état solide comme support chiral de réactions chi- miques. IL existe actuellement un besoin industriel général de pouvoir modifier la sélectivité de réactions organiques, notamment la régiosélectivité, la stéréosélectivité, l'énantioséLectivité et la chimiosélectivité Diverses solutions ont été proposées à cet égard, en fonction du problème particulier à résoudre, parmi les- quelles on peut citer l'utilisation de solvants chiraux mais le coût de ces derniers est si élevé que des procédés mettant en jeu des réactions effectuées dans de tels solvants sont peu intéres- sants du point de vue économique. La demanderesse à décrit dans la demande de brevet PCT WO 90/12773 un milieu réactionnel pouvant notamment permettre d'augmenter sensiblement la vitesse de réactions organiques et de modifier le cas échéant leur sélectivité tout en paliant les dif- ficultés énoncées ci-dessus Ce milieu réactionnel pour des réactions organiques consiste en une solution aqueuse concentrée d'au moins un hydrate de carbone choisi parmi les mono-, di et trisaccharides et leurs alkyl-glycosides dont le groupement alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone. On assiste actuellement au développement d'une nouvelle catégorie de réactions chimiques dites réactions chimiques sup- portées dans lesquelles la présence d'un support solide favorise ladite réaction D'une façon générale, les supports solides uti- lisés sont des produits de type argile, silice, alumine, zéolite, montmorillonite Il ne s'agit donc nullement de supports chiraux. A titre d'exemples de document général concernant la chimie supportée, on citera l'ouvrage intitulé "Preparation chemis- try using supported reagents" édité par P LAZLO, Academic Press, Londres, 1987. Différentes études ont porté sur des réactions énantio- sélectives ou diastéréosélectives réalisées en présence d'un sup- port solide. A titre d'exemples de tels travaux on citera "cyclo- addition reactions of dimethyl maleate and fumarate with cyclo- pentadiene on y-alumina Competing mechanisms for epimerization of the DIELS-ADLER adducts" S BAINS et a I, Tetrahedron Letters, Vol 32, N 41, pp 5563-5666, 1991. On citera également l'utilisation de P-cyclodextrine comme complexe d'inclusion pour la réduction énantiosélective des cétones décrites dans Carbohydrate Research, 192, ( 1989), pp 363- 365. La demanderesse a maintenant découvert que l'utilisation de mono-, di et trisaccharides et de leurs alkyl-glucosides dont le groupement alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état solide, comme support de réactions chimiques permettait de réaliser des réactions stéréosélectives ou énantiosélectives. Ainsi selon une de ses caractéristiques essentielles, l'invention concerne l'utilisation des mono-, di-, et trisaccha- rides et de leurs alkyl-glucosides dont le groupement alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état solide, comme support chiral de réactions chimiques. A titre d'exemples non limitatifs d'hydrates de carbone utilisables dans la présente invention on peut citer le glucose, le fructose, le saccharose, le ribose, le galactose, le mannose, l'cx- méthyl glucoside. Le support selon l'invention sera avantageusement utilisé dans toutes réactions dont l'un au moins des réactifs est suscep- tible d'interagir, par exemple par une liaison de type hydrogène avec le support. Le support selon l'invention est utilisé dans des réactions dont on veut modifier la diastéréosélectivité ou l'énan- tiosélectivité. A titre d'exemples non limitatifs le support de l'inven- tion permet d'augmenter la diastéréosélectivité de produits de réaction de type DIELS-ADLER ou de créer la chiralité dans un pro- duit de réaction, par exemple la réduction d'une cétone prochirale en alcool. Selon un autre aspect de l'invention, elle concerne des procédés chimiques mettant en oeuvre des supports décrits précédem- ment dans des réactions chimiques dites supportées. Selon une première variante de ces procédés le méLange du support solide avec le (ou les) réactif(s) solide(s) résulte d'une réaction de coévaporation après mise en solution dans un sol- vant commun. Selon port solide et lyophilisation commun. une autre variante du procédé, le mélange du sup- du ou des réactifs à l'état solide est réalisé par d'une solution des deux produits dans un solvant Selon encore une autre variante de l'invention, le mélange du support solide et du ou des réactifs solides est réalisé par cobroyage fin des deux produits. Les exemples suivants, sont donnés à titre purement il- lustratif de la mise en oeuvre des hydrates de carbone à l'état so- lide comme supports chiraux, de réactions chimiques supportées. Exemples Exemple 1 Réaction de type Diels-Adler entre le 1-p-D-glucosyl-1,3-butadiène et la méthyl vinyl cétone. Le 1-p-D-glucosyl-1,3-butadiène (ci-après dénommé pro- duit 1) a été préparé comme indiqué dans la publication de Lubineau A, Queneau Y, J Org chem 1987, 57, 1001. La réaction entre le diène ( 1) et la méthyl vinyl cétone (produit 2) se fait selon le schéma réactionnel suivant : OH -HO _-OH HO OH 0 + 1 j L Il OH O HO / \ \ 35 2 25 30 10 3 1 La réaction a été menée à 250 sous pression atmosphé- rique dans différents solvants ou sans solvant (exemples donnés - titre comparatif) ou sur support solide selon l'invention. 1 a) Réaction dans l'eau puis acétylation (comparatif) 200 mg du diène ( 1) ( 0,862 mmol) et 60,5 mg de méthyl vinyl cétone ( 8,62 mmol) dans 2 ml d'eau sont agités une nuit à tempé- rature ambiante. Après évaporation de l'eau, le mélange brut est acétylé (anhy- dride acétique, pyridine ) La flash chromatographie (éluant : acétate d'éthyle, hexane 1:1) permet d'isoler 300 mg de produit ( 74 %) qui est caractérisé par RMN 1 H. 1 b) Réaction dans une solution de glucose 4 M (comparatif) Le protocole suivi est le même que dans l'eau Les adduits for- més sont séparés du glucose par extraction continue à l'acétate d'éthyle ( 75 %) puis flash chromatographie (acétate d'éthyle/- méthanol 4:1). 1 c) Réaction dans une solution de saccharose 2 M (Comparatif) Le protocole suivi est le même que dans l'eau Les adduits for- més sont séparés du saccharose par extraction continue à l'acé- tate d'éthyle. 1 d) Réaction sans solvant : (comparatif) 300 mg de diène ( 1) ( 1,29 mmol) et 0,9 g ( 12,9 mmol) de méthyl vinyl cétone sont agités une nuit à température ambiante dans un ballon soigneusement bouché La méthyl vinyl cétone en excès est évaporée (évaporateur rotatif) On obtient 354 mg de produit ( 90 %) après flash chromatographie (acétate d'éthyle, méthanol 4:1). 1 e) Réaction sur sucre solide (selon l'invention) On à réalisé trois modes différents de dépôt du diène sur le sucre. coévaporation 150 mg de diène ( 1) ( 0,64 mmol) et 400 mg de saccharose sont dissous dans 10 ml d'eau La solution est évaporée puis le résidu est repris deux fois dans 10 ml d'eau que l'on éva- pore Les parois sont rincées avec un minimum d'éthanol et on évapore à nouveau Le ballon est placé au dessiccateur sur P 205, KOH et Ca Cl 2 pendant une nuit. lyophilisation : 150 mg de diène ( 1) ( 0,64 mmol) et 400 mg de saccharose sont dissous dans 20 ml d'eau Le mélange est lyophilisé (une nuit). broyage 150 mg de diène ( 1) ( 0,64 mmol) et 400 mg de saccharose sont broyés finement puis placés dans un ballon. Aux échantillons préparés comme décrit ci-dessus, on ajoute en très fines gouttes 224 mg de méthyl vinyl cétone ( 3,2 mmol). Le flacon est bouché soigneusement. Après une soixantaine d'heures à température ambiante, on évapore la méthyl vinyl cétone en excès En général les adduits n'ont pas été isolés (injection du mélange brut en HPLC) On peut cependant les séparer du sucre par extraction. Dans les différents exemples ci-dessus, on a déterminé les proportions entre les adduits obtenus par HPLC analytique ou par RMN 13 C du mélange brut Dans ce cas, on dose par intégration des carbones anomères dont les temps de relaxation peuvent êtres estimés semblables, car l'environnement chimique de ceux-ci dans les adduits est très voisin La hauteur respective de ces signaux donne alors une bonne représentation de leurs proportions. On a vérifié que les pourcentages donnés par l'une ou l'autre méthode étaient les mêmes. Le mélange des adduits a néanmoins été isolé (sous forme libre ou acétylée) afin d'en vérifier la structure. La RMN 1 H des adduits acétylés montre que les diastéréo- isomères endo sont obtenus très majoritairement (couplage cis entre les protons 1,2 du cycle formé ) L'attribution de la sélectivité faciale dans l'état de transition endo résulte de la comparaison des spectres RMN de nos produits avec les adduits suivants dont la configuration absolue a été déterminée grâce aux données spectrals et optiques. CHO R _ R 6 a 6 b R 7 a CHO R 1 a avec -O Ac R= O Ac O O Ac ACO O Acy H 1 7 b Après acétylation, R CCH 3 H 8 a les produits que nous obtenons sont : COCH 3 R 8 8 H 8 b pics H 1 15 6 a,b 4,68 (minoritaire) 4,63 (majoritaire) 7 a,b 4,68 (minoritaire) 4,59 (majoritaire) 8 a,b 4,68 (minoritaire) 4,63 (majoritaire). On se reportera pour ces données aux publications dans Tetrahedron Letters, 1985, 26, 2953, J Org Chem 1987, 52, 1001 Tetrahedron Letters, 1989, 45, 6697. Le spectre RMN du proton de 8 a et b montre comme dans le cas de 6 et 7, un déblindage plus faible du proton anomère de l'unité glucose et une plus faible séparation des protons o Léfi- niques pour l'isomère majoritaire La configuration endo Re ayant été attribuée aux isomères majoritaires 6 a et 7 a nous pouvons dé- duire que l'isomère majoritaire est 8 a de configuration endo Re. Les résu Ltats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1. Tableau 1 : résultats de la réaction entre le diène 1 et la méthyl vinyl cétone dans différentes conditions. So Lvant Mode de dépôt du Endo Re/Endo Si diène sur Le sucre H 20 60/40 Tableau 1 (suite) Les concentrations en diène par rapport au "sucre solvant" utilisées sont de 0,3 mg/mg de glucose et 0,375 mg/mg de saccharose Si on diminue la quantité de sucre jusqu'à 1 mg/mg de sucre, on retrouve le pourcentage de 70/30 obtenu sans solvant. D'une manière générale, il ressort que les sucres en solution (glucose ou saccharose) n'influent pas le déroulement sté- réochimique de la réaction puisque l'on retrouve les mêmes résultats que dans l'eau ( 60/40). La meilleure sélectivité a été obtenue sur saccharose solide laissant supposer que la matrice diène-saccharose est plus structurée que dans les autres cas. Avec le saccharose, on remarque également que le mode de dépôt influence la sélectivité de la réaction. So Lvant Mode de dépôt du Endo Re/Endo Si diène sur le sucre glucose 4 M 60/40 saccharose 2 M 60/40 70/30 coévaporation 88/12 saccharose solide lyophilisation 78/22 broyage 76/24 Exemple 2 : Réduction de l'acétophénone par Na BH On a réalisé cette réduction à titre comparatif dans dif- férents solvants dans Les conditions indiquées en (a) ci-dessous et sur support solide dans les conditions indiquées en (b) ci-dessous. a) en solution (comparatif). A une émulsion de 500 mg ( 4,1 mmol) d'acétophénone dans 20 ml de solvant (eau, saccharose 2 M, ou c-méthyl glucoside 2,5 M), on ajoute 1,2 équivalents de Na BH 4 ( 1,7 équivalents dans les solu- tions de sucre ) La réaction est suivie par chromatographie en couche mince. Après neutralisation par de l'acide acétique 10 %, l'alcool est extrait à l'éther et purifié par flash chromatographie (acétate d'éthyle/hexane 1:9). b) en phase solide (selon l'invention). Le sucre et la cétone ou le sucre et le borohydure de sodium sont mélangés par broyage dans un mortier On ajoute ensuite le boro- hydure de sodium ou la cétone Le milieu réactionnel est broyé puis placé dans un flacon sec. La poudre est diluée dans de l'eau, cette solution est neutralisée et extraite L'alcool est purifié par flash chromato- graphie comme en phase liquide. Dans les différents essais, on a déterminé l'excès énantiométrique (ee) par mesure du pouvoir rotatoire du mélange obtenu apres extraction et purification par flash chromatographie La pureté des échantillons a été vérifiée par RMN 1 H. Les conditions expérimentales et les résultats sont con- signés dans le tableau 2 ci-dessous : Tableau 2 Codt, (c) (d) (e) Agent de Solvant Conditions Rdt e e con- réduction (eq)(b) figuration) (eq) (a) Na BH 4 ( 1,2) H 20 40 min TA 99 % 0 Na BH 4 ( 10)a Meglc S ( 8) I 70 h TA 80 % 2,8 (S) Na BH 4 ( 10)sac S ( 8) I 70 h TA 84 % 2,4 (R) Na BH 4 ( 10)sac S ( 15) I 70 h TA 84 % 1,65 (R) Na BH 4 ( 10)x Meglc S ( 15) I 70 h TA 78 % 1,9 (S) Na BH 4 ( 10)sac S ( 8) II 46 h TA 80 % 1,27 (R) Na BH 4 ( 10)sac S ( 10) II 70 h TA 75 % 1,4 (R) Na BH 4 ( 10)o Meglc S ( 8)III 46 h TA 78 % 2,6 (S) 4 Na BH 4 ( 1,7)sac 2 M 60 min TA 80 % 2,1 (S) Na BH 4 ( 1,7)a Meglc 2,5 M 60 min TA 68 % 2,2 (R) 4 ~~~~~~~ (a) eq désigne le nombre d'équivalents par rapport à la cétone (b) Meglc S désigne l' -méthyl glucoside solide sac S désigne le saccharose solide (eq) désigne le nombre d'équivalents par rapport à la cétone 05 (c) I broyage du sucre avec Na BH 4 puis ajout de la cétone II dépôt de la cétone sur le sucre par évaporation du solvant III broyage du sucre et de la cétone avant ajout de Na BH 4 TA température ambiante (d) rendement en produit isolé (e) e e désigne l'excès énantiométrique en pourcentage. Exemple 3 Réduction de la trans-4-phényl 3 butène-2 one. a) en solution (comparatif). 1 g ( 6,8 mmol) de cétone est mis en suspension dans 15 ml de solvant Le milieu est chauffé jusqu'à ce que la cétone fonde. La suspension est refroidie à température ambiante avec une agita- tion vigoureuse Il se forme alors une pâte à laquelle on ajoute 1,2 équivalents de Na BH 4. La réaction est suivie par chromatographie en couche mince. Après neutralisation par CH 3 C 02 H à 10 %, l'alcool est extrait à l'éther et purifié par flash chromatographie (acétate d'éthyle/hexane 1:9). b) en phase solide (selon l'invention) Le protocole est le même que pour la réduction de l'acé- tophénone de l'exemple 2. La détermination des excès énantiométriques a été faite par RMN du proton en présence de 15 % de tris ( 3-heptafluoropropyl- hydroxyméthylène) d camphorato europium III. Les conditions et les résultats sont donnés dans le tab- leau 3 ci-dessous o les abréviations et annotations ont la même signification que dans le tableau 2. Tableau 3 : réduction de (E) Ph CH = CHCOCH 3 Agent de Solvant Conditions (c) Rdt(d) ee % réduction (eq)(b) (eq)(a) Na BH 4 ( 1,2) H 20 9 h TA 79 % O Na BH 4 ( 10) Meglc S ( 20 III 70 h TA 72 % 3 Na BH 4 ( 5) sac S ( 100) III 70 h TA 60 % O Na BH 4 ( 5) sac S ( 100) I 70 h TA 63 % 5 * ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~isomèê~re majoritaire différent ~~l * isomère majoritaire différent. REVENDICATIONS 1 Utilisation des mono-, di et trisaccharides et de leurs alkylglucosides dont le groupement alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état solide, comme support chiral de réactions chi- miques. 2 Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que la réaction chimique est une réaction de type Diels-Adler. 3 Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que la réaction chimique est une réduction de cétone prochirale en alcool. 4 Procédé chimique caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un support solide constitué de mono-, di ou trisaccharides ou de leurs alkylglucosides dont le groupement alkyle à de 1 à 4 atomes de carbone. 5 Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le support solide est mélangé avec le (ou les) réactif(s) solide(s) par coévaporation après mise en solution dans un solvant commun. 6 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le support solide est mélangé au(x) réactif(s) à l'état solide par lyophilisation d'une solution de ces produits dans un solvant commun. 7 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le support solide et les réactifs à l'état solide sont mélan- gés par co-broyage.