FR 2695930 A1 19940325 FR 9211276 A 19920922 La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau dérivé du 2-éthyl-ben- zolblthiophène, à son procédé de préparation ainsi qu'à son utilisation comme intermédiaire de synthèse. Plus précisément, l'invention a pour objet le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène de formule: -CH-CH 3 Br Le composé de l'invention s'est révélé particulièrement utile comme produit intermédiaire, notamment pour la préparation de 2- ( 1-amino éthyl) benzolbl thiophènes N-substitués, notamment le 2-( 1-benzy- loxyamino éthyl) benzolblthiophène. Ce dernier composé peut être lui-même utilisé comme intermédiaire dans la préparation de différents produits notamment pour la synthèse finale de la N- hydroxy N-t 1-(benzolblthièn-2 yl) éthyl}urée de formule: CH-C Ha S H-CH 3 Ia HO-N-C-NH ôi 2 Ce dérivé d'urée, qui a été décrit dans la demande de brevet EP-0 279 263, s'est révélé particuliè- rement intéressant pour ses propriétés pharmacologiques, notamment ses propriétés inhibitrices des leukotriènes pouvant le rendre utile dans le domaine de l'asthme, de la polyarthrite rhumatoïde et des maladies inflammatoires du colon. On a décrit dans la demande de brevet EP- 0 279 263 citée précédemment, plusieurs voies de synthèse du composé de formule Ia. L'une d'entre elles fait appel à la suite de réactions suivantes: a) chauffage du 2-( 1-chloro éthyl) ben- zolblthiophène avec la O-benzyl-hydroxylamine, dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofu- ranne, pour donner le 2-( 1-benzyloxyamino éthyl) ben- zolblthiophène de formule: CH-CH 3 s' I HN-OCH 2 b) réaction du dérivé benzyloxy ainsi formé avec le triméthylsilylisocyanate pour former la N- benzyloxy N-f{ 1-(benzolblthièn-2 yl) éthyl}urée; c) hydrogénation catalytique sur charbon palladié, de ce dérivé d'urée, pour obtenir finalement le composé de formule Ia. Cependant, aucun exemple ne décrit la mise en oeuvre de ce procédé pour pouvoir juger de sa faisabilité sur le plan industriel. En outre, aucune méthode n'a été rapportée dans cette demande de brevet pour la préparation du composé de départ, à savoir le 2-( 1-chloro éthyl) benzolblthiophène. Ce dérivé chloré est toutefois un composé connu, ayant été décrit dans J Org Chem 1974 39 ( 18) pp 2823-2831, de même qu'un procédé pour sa préparation. Selon ce procédé, le 2-( 1-chloro éthyl) ben- zolblthiophène est obtenu avec un rendement de 80 % après traitement du 2-( 1-hydroxy éthyl) benzolblthiophène au moyen de chlorure de thionyle, cet alcool étant luimême préparé avec un rendement de 44 % à partir du benzo- lblthiophène En conséquence, le 2-( 1-chloro éthyl) benzolblthiophène a pu être obtenu par mise en oeuvre de ce procédé selon un rendement global de 35 % maximum. Dans le cadre de l'élaboration de l'inven- tion, on a tenté de préparer le 2-( 1-benzyloxyamino éthyl) benzolblthiophène par réaction du 2-( 1-chloro éthyl) benzolblthiophène et de l'O-benzylhydroxylamine selon le schéma réactionnel de la demande de brevet européen cité précédemment. Ce produit a pu être synthétisé avec toute- fois des rendements ne dépassant pas 57 %. La recherche d'un procédé industriel pour la préparation du 2-( 1-benzyloxyamino éthyl) benzolblthio- phène, mettant en oeuvre des intermédiaires de synthèse d'accès facile et peu onéreux ainsi qu'un rendement satisfaisant en produit final reste d'un intérêt incon- testable. Or, on a trouvé de manière tout à fait surprenante, selon l'invention, que le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène peut donner accès au composé de formule II avec facilité et avec de très bons rendements, les rendements obtenus étant de l'ordre de 75 %. De plus, on a trouvé que le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène peut être lui-même obtenu de manière plus avantageuse que le dérivé 1-chloro correspondant, et avec des rendements supérieurs à ce dernier. Selon l'invention, on prépare le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène en faisant réagir, dans un solvant approprié, le 2-éthyl benzolblthiophène avec un agent bromant en présence d'un initiateur de radicaux libres. Généralement, on utilise comme agent bromant le N-bromosuccinimide ou la 1,3-dibromo 5,5-diméthyl hydantoïne, et comme initiateur de radicaux libres l'azobisisobutyronitrile. En outre, la réaction a lieu de préférence à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu. Comme solvant, on utilise en général un solvant apolaire tel que par exemple le tétrachlorure de carbone, le cyclohexane ou l'heptane. Quant au 2-éthyl benzolblthiophène de départ, il s'agit d'un produit connu, largement décrit dans la littérature chimique. Comme indiqué précédemment, on a trouvé que le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène de l'invention présente plusieurs avantages sur son homologue chloré, tant au niveau de sa préparation que de sa mise en oeuvre comme intermédiaire de synthèse pour la préparation du dérivé benzyloxy de formule II. Ces avantages ont pu être déduits de diffé- rents essais comparatifs effectués dans le cadre de l'élaboration de la présente invention. Par exemple, on a préparé le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène et son homologue 1-chloro selon un procédé strictement analogue consistant à faire réagir 1 milliéquivalent molaire de 2-éthyl benzolblthiophène dans 13 volumes d'heptane, avec 0,55 milliéquivalent molaire d'agent halogénant, c'est-à-dire de 1,3-dibromo ,5-diméthyl hydantoine ou de 1,3dichloro 5,5-diméthyl hydantoine, en présence de X% d'azobisisobutyronitrile (AIBN), à une température T et durant Y heures. Cette réaction, schématisée ci-dessous, a fourni un mélange de différents produits, à savoir les composés A à D ci-dessous: -CH 2-CH 3 B -CH-CH 3 Hal A + -Hal + -CH 2-CH 3 -Hal C D -CH-CH Ha 1 Hal Hal représentant un atome de chlore ou de brome. On a obtenu les résultats suivants: Hal:AIBN ( 7): T ( C): Y (h): :::: Br: 1: 60: 2 C 1 i 5 ( 60 2 :: puis :: 70 7 :::: % Composés A -7 -24 B C :: : 80-83 3-5 :37: 37-43 :: :: :: D :2-4,5 Ces résultats montrent que la sélectivité de la conversion du 2-éthyl benzolblthiophène en dérivé a- halogéné est supérieure dans le cas de la bromation. Cette sélectivité se traduit par des rendements supé- rieurs à 80 % en 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène, comparativement à des rendements inférieurs à 40 % en 2- ( 1-chloro éthyl) benzolblthiophène. En outre, l'utilisation d'une quantité supérieure d'AIBN se révèle nécessaire pour la chlora- tion. Comme indiqué précédemment, le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène peut donner accès au dérivé benzyloxy de formule II. En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à la préparation du 2-( 1 benzyloxyamino éthyl) benzolblthiophène par mise en oeuvre d'un procédé selon lequel on fait réagir le 2-( 1-bromo éthyl) benzo- lblthiophène avec l'0-benzylhydroxylamine. Généralement, cette réaction se déroule à la température ambiante et dans un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne, le N,Ndiméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Des essais comparatifs ont permis de mettre en évidence la supériorité du dérivé 1-bromo de formule I sur son homologue 1-chloro dans la préparation du 2-( 1- benzyloxyamino éthyl) benzolblthiophène. A cet effet, on a fait réagir 1 équivalent de 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène ou de 2-( 1-chloro é- thyl) benzolblthiophène avec Z équivalents d'0-benzylhy- droxylamine dans le tétrahydrofuranne, à une température T 1 et durant Y 1 heures. Cette réaction, schématisée ci-dessous, a permis d'obtenir le composé E ou composé désiré: HN-OCH 2 B E Hal désignant un atome de chlore ou de brome. On a-enregistré les résultats suivants Hal Z T 1 (OC) Y 1 (h) Composé E : *:: % * %* Br 2,2 30 à 40 7 à 10 73 à 78 70 à 76 ci ' 3 20 puis 12 * 60 à 65 55 à 58 12 (*) estimation par chromatographie en phase liquide (**) après isolation par chromatographie sur silice Ces résultats montrent que la mise en oeuvre du composé chloré B pour accéder au composé E désiré nécessite des conditions de réaction plus dures se traduisant par un chauffage prolongé à 60 'C au lieu de à 400 C dans le cas du composé bromé B correspondant. En outre, comparativement au composé B bromé, le composé B chloré conduit à un rendement moindre en composé E, avec augmentation du taux de produits secon- daires. Comme mentionné précédemment, le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène peut être utilisé également pour la préparation de la N-hydroxy N-t 1-benzolblthièn-2 yl)éthyl}urée de formule Ia. En conséquence, l'invention se rapporte au 2- ( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène en tant qu'intermé- diaire pour la synthèse finale du dérivé d'urée de formule Ia. Par exemple, on peut préparer ce dérivé d'urée de formule Ia au départ du dérivé benzyloxy de formule II, obtenu lui-même selon l'invention à partir du 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène, par mise en oeuvre d'un procédé comportant les étapes suivantes: a) on traite le dérivé benzyloxy de formule II d'abord avec le triméthylsilylisocyanate dans un solvant approprié tel qu'un solvant polaire, par exemple un éther, et à la température de reflux du milieu, ensuite avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium pour obtenir la N-benzyloxy N-fl- benzolblthièn-2 yl) éthyl}urée; b) on hydrogène ce dérivé d'urée en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, éventuelle- ment en présence de formiate d'ammonium, dans un solvant approprié tel que l'acide acétique, et à une température de 20 à 50 C, pour obtenir finalement le composé désiré de formule I. Les Exemples non limitatifs suivants illus- trent l'invention: Exemple 1 Préparation du 2-( 1-bromo éthyl) ben- zolblthiophène: A un mélange de 9,43 g ( 33 mmoles de 1,3- dibromo 5,5-diméthyl hydantoïne, 0,49 g ( 3 mmoles) d'azobisisobutyronitrile dans 117,5 ml d'heptane pré- chauffé à 60 C, on ajoute, en 10 minutes, une solution de 9,78 g ( 60 mmoles) de 2-éthyl benzolblthiophène dans ml d'heptane On maintient le mélange durant 1 heure supplémentaire à cette température Après refroidissement à 20 C, on poursuit l'agitation pendant 1 heure, puis on essore et lave avec 10 ml d'heptane la 5,5-diméthyl hydantoïne qui a précipité On lave le filtrat avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium ( 3 g/100 ml), puis avec 3 fois 100 ml d'eau Après séchage sur sulfate de sodium, on concentre la phase heptanique jusqu'à environ 40 ml, puis on refroidit à -10 C pendant une heure et demie On essore le précipité formé et on le sèche sous vide partiel à 20 C pour fournir 9,05 g du composé souhaité sous la forme d'une poudre beige, ce qui représente un rendement de 57 % (P F: 53 C, titre par chromatographie en phase liquide: 92 %) Un second jet moins pur est obtenu par concentration des eaux-mères ( 16 %). De cette manière, on obtient le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène avec un rendement de 73 %. Spectre R M N 1 H (CDC 13, 300 M Hz): 2,18 (d,J = 6,7 Hz, 3 H, CH 3) ,57 (q, J = 6,7 Hz, 1 H, CH Br) 7,25 7,45 (m, 3 H aromatiques) 7,65 7,85 (m, 2 H aromatiques) Spectre R M N 13 C (CDC 13, 75 M Hz): 27,65 (CH 3); 43,69 (CH Br); 121, 74; 122, 54; 123, 99; 124, 68; 125, 02 ( 5 CH aromatiques); 139, 01; 139, 73; 148, 02 ( 3 C aromatiques quaternaires). Exemple 2 Préparation de la N-hydroxy N-{ 1-(ben- zolblthièn-2 yl) éthyllurée a) 2-( 1-benzyloxyamino éthyl) benzolblthio- phène: Sous atmosphère d'azote, on met en solution 1 g ( 4 mmoles) de 2- ( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène (titre: 97 %) et 1,48 g ( 12 mmoles) d'0-benzyl-hydroxyla- mine dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre On agite le mélange pendant 5,5 heures à 20 C Après ajout de 15 ml d'eau, on acidifie le milieu réactionnel à p H = 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait avec 4 fois ml d'éther diéthylique On sèche la phase aqueuse éthérée sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 1,44 g d'une huile brune. On filtre ensuite sur colonne de silice (éluant: gradient de dichlorométhane dans l'hexane 1/99 à 30/70). De cette manière, on obtient 0,89 g de 2-( 1- benzyloxyamino éthyl) benzolblthiophène sous la forme d'un solide beige rosé. P.F: 55-56 C Rendement: 76 % Spectre R M N 'H (CD C 13, 300 M Hz): 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 3 H, CH 3 CH) 4,58 (q, J = 6,6 Hz, 1 H CH CH 3) 4,83 (s, 2 H, CH 2, phényle) ,75 (large s, 1 H, NH) 7,26 7,50 (m, 8 H aromatiques) 7,78 7,92 (m, 2 H aromatiques) Spectre R M N 13 C (CD C 13, 75 M Hz): , 31 (CH 3); 56,78 (CHN); 76,87 (CH 2 phényle); 120,89; 122,36; 123,25; 123,94; 124,08; 127,80 ( 6 CH aromatiques); 128,32 et 128,52 ( 2 C ortho + 2 C méta de CH 2 phényle); 137,69; 139,36; 139,51; 147,77 ( 4 C aromatiques quaternaires). b) N-benzyloxy N- 11-(benzolblthièn-2 yl) éthyl}urée Dans 25 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 10,1 g ( 33,6 mmoles) de 2-( 1benzyloxyamino éthyl) benzolblthiophène (titre environ 94 %) et 12,5 g ( 3,3 équ mol) de trimé- thylsilylisocyanate On chauffe le mélange à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement à 25 C, on ajoute 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure il d'ammonium, on poursuit l'agitation pendant 1 heure et on extrait le mélange avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle On rassemble les phases organiques et on lave avec deux fois 25 ml d'eau On sèche sur sulfate de sodium, on évapore à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur silice. De cette manière, on obtient 5,9 g de N- benzyloxy N{ 1-(benzolblthièn-2 yl) éthyllurée sous forme d'une poudre crème. P F: 126 C Rendement: 54 % Spectre I R (K Br): 3420 (NH 2), 1661 (C=O) Spectre R M N 1 H ( 300 M Hz, DMSOD 6): 1,6 (d, J = 7 Hz, 3 H, CH 3) 4,65 4,85 (m, 2 H, Q CH 2) ,55 (q, J = 7 Hz, 1 H, CH CH 3) 6,7 (large s, 2 H, NH 2) 7,2 7,5 (m, 8 H aromatiques) 7,70 7,95 ( 2 m, 2 H aromatiques) Spectre R M N 13 C ( 75 M Hz, DMSOD 6): 17,68 (CH 3); 53,91 (CHN); 78,03 (OCH 2); 121,95; 122,25; 123,41; 124,21; 124,25; 128,22; 128,30 (X 2); 129,15 (X 2); ( 10 CH aromatiques) 135,47; 138,92; 138,96; 145,28 ( 4 C aromatiques quaternaires). c) N-hydroxy N-{ 1-(benzolblthièn-2 yl) éthyl}urée Dans un réacteur, on introduit 2,08 g ( 6 mmoles) de N-benzyloxy N-{ 1-(benzolblthièn- 2 yl) éthyl}urée (titre environ 94 %), 1 g de charbon palladié à 10 %, 62,5 ml d'acide acétique glacial et 6 gouttes d'acide chlorhydrique 12 N. On maintient le mélange pendant 24 heures à C sous une pression d'hydrogène de 5 bars Après refroidissement, essorage du catalyseur sur terres de diatomées, neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium, extraction avec de l'acétate d'éthyle et évaporation du solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant: gradient d'acétate d'éthyle dans l'hexane 50/50 à 100/0). De cette manière, on obtient 0,16 g de N- hydroxy N-f 1-(benzolblthièn-2 yl) éthyllurée sous forme d'un solide beige. P.F: 154 C Rendement: 11 % Spectre I R (K Br): 3475 (NH 2), 1666 (C= 0) Spectre R M N 1 H ( 300 M Hz, DMSOD 6): 1,51 (d, j = 7,1 Hz, 3 H, CH 3); 5,56 (q, J = 7,1 Hz, 1 H CH-CH 3); 6,45 (larges s, 2 H, NH 2); 7,25-7, 45 (m, 3 H aromatiques); 7,70-7,95 (m, 2 H aromatiques); 9,27 (s, 1 H, OH) Spectre de masse (CI-CH 4): 237 (MH)+, 251 (MCH 3)+, 265 (MC 2 H 5)+ REVENDICATIONS 1 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène de formule: I J -CH-CH 3 Br 2 Procédé de préparation du 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant, le 2-éthyl benzolblthiophène avec un agent bromant, en présence d'un initiateur de radicaux libres, ce qui fournit le composé désiré. 3 Procédé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que le solvant est un solvant apolaire. 4 Procédé selon la revendication 3, caracté- risé en ce que le solvant apolaire est le tétrachlorure de carbone, le cyclohexane ou l'heptane. Procédé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'initiateur de radicaux libres est l'azabisisobutyronitrile. 6 Procédé selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que l'agent bromant est le N- bromosuccinimide ou la 1,3-dibromo 5,5-diméthyl hydantoï- ne. 7 Procédé selon l'une des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu. 8 Procédé de préparation du 2-( 1-benzyloxya- mino éthyl) benzolblthiophène, caractérisé en ce que l'on fait réagir à température ambiante et dans un solvant, le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène avec l'0-benzylhy- droxylamine, ce qui fournit le composé désiré. 9 Procédé selon la revendication 8, caracté- risé en ce que le solvant est un solvant polaire. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant polaire est le tétrahy- drofuranne, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsul- foxyde ou l'acétonitrile. 11 Procédé de préparation de la N-hydroxy N- { 1-(benzolblthièn-2 yl) éthyl}urée, caractérisé en ce que: a) on fait réagir, à température ambiante et dans un solvant, le 2-( 1-bromo éthyl) benzolblthiophène avec l'0-benzylhydroxylamine, pour obtenir le 2-( 1- benzyloxyamino éthyl) benzolblthiophène; b) on traite le dérivé benzyloxyamino ainsi obtenu, d'abord avec le triméthylsilylisocyanate dans un solvant et à la température de reflux du milieu, ensuite avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, ce qui fournit la N-benzyloxy N-1 l-(benzolblthièn-2 yl) éthyl}u- rée; c) on hydrogène le dérivé d'urée ainsi obtenu en présence d'un catalyseur dans un solvant et à une température de 20 à 50 C, ce qui fournit le composé désiré. 12 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le catalyseur est le charbon palladié, éventuellement en présence de formiate d'ammo- nium.