FR 2688405 A1 19930917 FR 9205275 A 19920429 La présente invention est relative à un procédé de préparation de médicaments sous la forme de solutions très stables, destinées à être administrées par voie orale, contenant des polysaccharides assurant la libération contrôlée de l'ingrédient actif qui consiste en un agent de blocage des récepteurs béta-adrénergiques. Ces dernières années, l'emploi d'inhibiteurs des récepteurs bétaadrénergiques a résulté en un important succès thérapeutique dans le traitement de l'arythmie et des troubles circulatoires (hyperkinésie, angine de poitrine, hypertension, etc). Toutefois, le médecin a eu, jusqu'à maintenant, à sa disposition, seulement très peu de formes pharmaceutiques pour un tel traitement, en général seulement des comprimés et des compositions injectables Il est tout à fait évident que la solution pratique et appropriée consisterait à procéder à l'ajustement clinique d'une médication individuelle, en fonction des différences marquées du fonctionnement de l'organisme des divers patients (âge, sexe, poids corporel, vitesses de sécrétion et de résorption, problèmes de bio-disponibilité, etc); ceci étant en particulier le cas du traitement des maladies permanentes et prolongées qui peuvent durer jusqu'à la fin de la vie, notamment l'hypertonie et les troubles cardiaques A l'heure actuelle, les médicaments destinés à cette application sont seulement disponibles sous la forme de comprimés et de compositions injectables Parmi ces derniers, l'administration de comprimés qui représentent la majeure partie (de 80 à 90 %) des médicaments employés sur le terrain, n'est pas satisfaisante en raison des difficultés d'ajustement de la posologie appropriée (rupture ou division des comprimés en quarts, etc) nécessaire en fonction des diverses vitesses de résorption et de libération, ainsi que de la demi-vie biologique du médicament, eu égard aux facteurs individuels. L'aspect essentiel de ce problème est illustré sur la figure 1 d'après laquelle on peut tirer les conclusions suivantes. Si la forme classique du médicament (c'est-à- dire un comprimé) est administrée, et que le médicament est administré deux fois par jour comme d'habitude, la teneur sanguine à l'état stationnaire, qui est d'une importance déterminante dans la thérapie, est très fluctuante; des périodes de cinq à six heures pendant lesquelles la concentration en ingrédient actif dans le sérum, est inférieure à la teneur efficace, pouvant apparaître au cours d'une journée, ainsi que des périodes (de deux à trois heures) pendant lesquelles une teneur sérique trop élevée peut donner lieu à des effets secondaires nuisibles (par exemple une bradycardie) (O). Un progrès considérable est décrit dans le brevet EP-0271438 également relatif à un comprimé, mais il s'agit d'un système osmo-régulateur dans lequel la libération de l'agent actif à partir de la forme pharmaceutique solide, est contrôlée par diffusion (voir par exemple:,)> Les inconvénients de cette préparation comprennent le coût de production élevé, la difficulté de fabriquer les comprimés dans une usine pharmaceutique ayant une installation classique Enfin, le comprimé exerce son action pendant 24 heures après son ingestion, de sorte que le patient ne peut pas être protégé contre des effets secondaires épisodiques. Un procédé nettement meilleur consisterait à administrer simplement le médicament par voie orale sous la forme d'une solution (voir, O), pouvant également assurer la teneur sanguine optimale requise lorsque l'on modifie individuellement la posologie prescrite. Le brevet US-A-4 428 883 est évidemment basé sur cette considération, en suggérant la production de gouttes nasales contenant des agents béta-bloquants. Un important inconvénient de cette composition consiste en ce que le p H des solutions est ajusté à une valeur presque neutre (p H = 7, 4), ceci étant évidemment effectué dans la mesure o, pendant une période prolongée, la membrane muqueuse du nez peut tolérer sans lésion, seulement des solutions dont le p H est presque neutre Toutefois, la plupart des béta-bloquants subissent une décomposition hydrolytique à ce p H En conséquence, la stabilité de ce système, ne satisfait pas les exigences de la production pharmaceutique industrielle ainsi que les considérations sanitaires. Malheureusement, la plupart des brevets concernés sont seulement relatifs à la synthèse chimique ou à la modification structurelle des agents béta-bloquants (DE-C-3419067; US-A-3 341 584; DE-C- 3725273; DE-A-3725273; EP 0339006; US-A-4 198 526). On a effectué de vastes recherches pour étudier comment la présence de polysaccharides et de dérivés d'hydrate de carbone, peut modifier le passage à travers la membrane, de certains des agents béta- bloquants les plus fréquemment employés dans une thérapie, cet aspect étant l'une des caractéristiques de la capacité d'absorption Dans nos expériences, on a employé les types suivants de médicaments béta- bloquants ou leurs sels: l'oxprénolol, le pindolol, le sotalol, le métoprolol, l'alprénolol, l'acébutolol, l'aténolol, le bopindolol, le practolol, le nadolol et le propranolol. Parmi les polysaccharides, on a principalement employé ceux ayant un poids moléculaire variable (par exemple de 15 000 à 1 000 000). On sait que la vitesse de diffusion d'un agent actif à partir d'une solution, tend à diminuer lorsque la viscosité du système augmente, de sorte que le passage de l'agent à travers la membrane est ralenti. Au cours des mesures effectuées avec des solutions contenant de la gomme de xanthane (un polymère polysaccharidique à chaîne dérivée de béta- 1,4-glucanne), selon différentes concentrations, on a trouvé, de manière inattendue, qu'en accroissant la concentration en ingrédients auxiliaires (de 0,001 à 1,0 %) que lorsque l'on atteint la valeur de 0,1 %, le système est caractérisé par des propriétés particulières et non prévisibles De façon paradoxale, la diffusibilité du béta-bloquant avait par exemple une valeur maximum (voir la figure 2, * 0), et cette valeur correspondait à une vitesse de diffusion supérieure à celle mesurée dans le cas d'une solution ne contenant pas d'ingrédient stabilisant auxiliaire, augmentant la viscosité (O O). En augmentant encore la concentration en agent auxiliaire (gomme de xanthanne), la tendance théoriquement prévue a été restaurée, c'est-à-dire qu'une viscosité accrue était associée à une diffusibilité réduite (à N). Des expériences in vivo sur l'homme, basées sur des mesures comparatives des teneurs sériques, ont permis de tirer des conclusions analogues dans chaque cas (voir le tableau I), c'est-à-dire que les teneurs sériques les plus élevées ont été mesurées à la concentration de 0,1 % en l'agent auxiliaire. Une autre confirmation des études mentionnées ci-dessus provient du fait que lorsque l'on met en oeuvre le procédé d'administration habituel (des gouttes de solution), le nombre de gouttes (ou le poids des gouttes) doit être reproductible, ce qui est un facteur fondamental pour la commercialisation d'une composition, en particulier une composition très puissante. A cet égard, en faisant varier la concentration en gomme de xanthane dans la solution, la dispersion du nombre exact de gouttes était plus importante tant en-dessous qu'au-dessus de 0,1 %, par rapport à cette concentration particulière (voir le tableau II). Une autre observation pertinente résultant d'une série d'expériences mettant en oeuvre la présente invention, effectuée en partie pour étudier l'effet de la variation de la concentration de l'additif, et en partie celui du p H du système, a révélé que les agents actifs ainsi examinés, avaient une stabilité chimique et physique maximale à un p H d'environ 4, dans une solution ayant une concentration de 0,1 % en gomme de xanthane (voir la figure 3) On a également effectué des observations très analogues, dans le cas d'autres polymères polysaccharidiques à poids moléculaire élevé (par exemple le dextrane, 1 'amylodextrine, etc) Ceci a suggéré l'idée que dans un intervalle de concentrations donné, il y a une interaction inconnue jusqu'à maintenant entre certains dérivés polysaccharidiques et certains béta- bloquants, résultant en une meilleure diffusibilité, une stabilité plus élevée, et en la possibilité de déterminer plus précisément la dose de l'agent actif. La composition pharmaceutique (solutions et gouttes orales) élaborée d'après les principes et les observations mentionnés ci-dessus, présente les avantages thérapeutiques fondamentaux consistant en ce que l'administration peut être effectuée selon des posologies individuelles, le médicament pouvant être administré sous la forme de gouttes de façon appropriée et pratique, ce qui n'a pas été possible jusqu'à maintenant dans le cas d'une thérapie avec des béta-bloquants D'autres avantages consistent en ce que la durée de conservation de la composition est très longue, la date d'expiration pouvant être de plusieurs années; et en ce que le dérivé d'hydrate de carbone est présent selon une faible concentration, la digestibilité du dérivé glucidique étant seulement de 15 t dans le cas de la gomme de xanthane, ce qui est négligeable eu égard à l'absorption ou à la consommation calorique de sucre, de sorte que le médicament peut être également administré à des diabétiques. TABLEAU I Teneurs plasmatiques en métoprolol chez l'homme après administration par voie orale de 150 mg (n = 9; S = + 26,5) TABLEAU II Tailles de gouttes de différentes solutions de béta-bloquants et de gomme de xanthane en tant qu'agent auxiliaire (n = 10; S = écart-type) La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une solution médicinale stable destinée à être administrée par voie orale, contenant des agents contrôlant la libération du composant actif, Temps (heures) Composant 0,9 1,5 2,1 3,0 Teneur sérique (ng/ml) Métoprolol 7,1 420,5 482,3 350,7 Métoprolol + 0,1 % de xanthane 9,6 476,9 496,3 368,2 Métoprolol + 0,5 % de xanthane 3,6 389,3 429, 6 311,7 Concentration en gomme de xanthane (%) Composant 0,001 0,01 0,1 0,25 0,5 Masse moyenne de 10 gouttes (g) Métoprolol x= 0,3490 x= 0,3446 x= 0,3301 x= 0,3497 x= 0,3559 mg/ml s= 0,0159 s= 0,0120 s= 0,0080 s= 0,0109 s= 0,0155 Sotalol x= 0,3805 x= 0,4067 x= 0,4171 x= 0,4345 x= 0,4052 mg/ml s= 0,0158 s= 0,0180 s= 0,0173 s= 0,0220 s= 0,0086 Aténolol x= 0,4038 x= 0,4094 x= 0,4395 x= 0,4604 x= 0,4456 mg/ml s= 0, 0211 s= 0,0193 s= 0,0204 s= 0,0202 s= 0,0154 caractérisé en ce qu'on fait réagir de 1 à 20 parties (en poids) d'un béta-bloquant, de manière avantageuse du métoprolol, dans 100 parties d'eau avec de 0,001 à parties d'un polysaccharide, par exemple de la gomme de xanthane (un polymère d'hydrate de carbone à chaîne dérivée de béta-l,4-glucanne), la température de la solution étant maintenue à 80 C pendant 20 minutes; on ajuste ensuite le p H du mélange dans la plage allant de 2 à 4,5, à l'aide d'un système tampon, notamment un tampon de phosphate- citrate, Sôrensen, Walpoe, Clark-Lubs, Britton-Robinson, ou un tampon de Mac Ilvain, etc, puis on ajoute un antioxydant, de manière avantageuse du pyrosulfite de sodium, de l'hydrogénosulfite de sodium, etc, et un agent conservateur, par exemple l'acide sorbique, des esters d'acides phénylcarboxyliques (des parahydroxybenzoates), pour produire, en achevant la préparation avec de l'eau, une solution appropriée pour une administration par voie orale. Le composant polysaccharidique peut être du dextrane d'un poids moléculaire moyen d'environ 000 ou d'un poids moléculaire de 15 000, selon une proportion de 0,1 à 6,0 % en poids; de l'amylodextrine selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids; ou de la carboxyméthylamylose selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids. L'agent béta-bloquant est choisi parmi le chlorhydrate d'oxprénolol selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids, le chlorhydrate de pindolol selon une proportion de 0,5 à 1,5 % en poids, le chlorhydrate de sotalol selon une proportion de 1 à % en poids, le chlorhydrate d'acébutolol selon une proportion de 0,5 à 20 % en poids, le chlorhydrate d'aténolol selon une proportion de 1 à 10 % en poids, le chlorhydrate de bopindolol selon une proportion de 0,1 à 1 % en poids, le chlorhydrate de nadolol selon une proportion de 1 à 10 % en poids, le chlorhydrate d'alprénolol selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids ou le chlorhydrate de propranolol selon une proportion de 0, 1 à 10 % en poids. La présente invention a encore pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 30 % en poids d'un béta- bloquant, de 0,001 à 20 % en poids d'un polysaccharide ou d'un dérivé d'hydrate de carbone, ainsi que des véhicules et des additifs pharmaceutiquement acceptables, de préférence un conservateur, un antioxydant et un tampon. EXEMPLE 1 On a préparé une solution tampon à un p H de 4 avec de l'hydrogénophosphate disodique (phosphate disodique, Na 2 HPO 4) et de l'acide citrique (Ph Hg VII), et le p H a été contrôlé à l'aide d'un p H mètre On a ajouté de l'acide sorbique ( 0,1 g) dissous dans de l'éthanol à 95 % ( 2,0 ml), dans ,0 g de la solution tampon On a ensuite ajouté du métabisulfite de sodium (pyrosulfite de sodium, Na 25205) et la solution a été chauffée à 80 C En agitant vigoureusement, on a dissous 1,0 g de gomme de xanthane (NF XVII) dans le mélange et après dissolution, l'agitation a été poursuivie pendant encore 20 minutes On a laissé la solution refroidir jusqu'à environ 40 C, et on y a ensuite dissous du tartrate de métoprolol ( 20, 0 g) en agitant On a ajouté de l'eau distillée juste pour compléter la solution jusqu'à 100,00 g La composition contenait mg/g de tartrate de métoprolol dans une solution stable susceptible d'être administrée de manière appropriée et ayant une capacité de libération améliorée de l'agent actif. On a répété la préparation pour obtenir une solution dans laquelle la quantité de gomme de xanthane était de 0,01 % (p/p). EXEMPLE 2 Le procédé de préparation a été le même que celui décrit dans l'exemple 1, mais on a employé du chlorhydrate d'aténolol ( 5 g/100 g) au lieu du tartrate de métoprolol La solution ainsi préparée contenait 50 mg/g de chlorhydrate d'aténolol formant une composition stable administrable par voie orale sous la forme de gouttes, permettant une administration équilibrée. La préparation a été répétée pour préparer une solution contenant 0,01 % (p/p) de gomme de xanthane. EXEMPLE 3 On a employé de l'hydrogénophosphate disodique et de l'acide citrique pour préparer une solution tampon ayant un p H de 2,2, et cette valeur a été contrôlée à l'aide d'un p H mètre On a dissous du métabisulfite de sodium ( 0,05 g) dans 20,0 g de la solution tampon, et on l'a chauffée à 80 C On a dissous de la gomme de xanthane ( 0,01 g) dans le mélange en agitant vigoureusement pendant 20 minutes après dissolution complète On a laissé refroidir la solution jusqu'à 40 C, et on y a dissous du pindolol ( 1,0 g) en agitant, et on a ajouté 80,0 g de propylène glycol après dissolution La solution résultante contenait 0,01 % (p/p) de gomme de xanthane et 10 mg/g de pindolol, sous une forme stable, administrable de manière appropriée. EXEMPLE 4 Le procédé de préparation de la solution était le même que celui décrit dans l'exemple 1, mais on a employé du chlorhydrate de sotalol ( 16,0 g/100 g) à la place du tartrate de métoprolol La solution résultante contenait 160 mg/g de chlorhydrate de sotalol sous forme stable pouvant être administrée de façon reproductible. Le procédé a été répété pour préparer une solution ayant une concentration de 0,01 % (p/p) en gomme de xanthane. EXEMPLE 5 On a préparé une solution tampon ayant un p H de 4, avec du dihydrogénophosphate de sodium et de l'acide citrique; et on a employé un p H mètre pour contrôler la valeur correcte On a ajouté de l'acide sorbique ( 0,1 g) dissous dans de l'éthanol à 95 % ( 2,0 ml), dans 70,0 g du tampon et on y a ensuite dissous 0,05 g de métabisulfite de sodium On a dissous du dextrane (poids moléculaire moyen: environ 60 000) ( 1,0 g) dans la solution en agitant, on a ajouté du tartrate de métoprolol ( 20,0 g) et le mélange a été agité jusqu'à dissolution complète. Enfin, le poids de la solution a été complété jusqu'à 100,0 g Au cours de la dissolution des composants, on a chauffé jusqu'à pas plus de 40 C La solution résultante contenait 200 mg/g de tartrate de métoprolol sous la forme d'une composition stable destinée par voie orale. On a répété le procédé pour préparer une solution contenant 0,1 % (p/p) de dextrane. EXEMPLE 6 La solution a été préparée de la même façon que la solution décrite dans l'exemple 5, mais on a employé du chlorhydrate d'aténolol ( 5 g/100 g) au lieu du tartrate de métoprolol La solution stable pour administration par voie orale contenait ainsi mg/g de chlorhydrate d'aténolol. Le procédé a été répété pour préparer une solution contenant 0,1 % (p/p) de dextrane. EXEMPLE 7 La solution a été préparée de la même façon que cela est décrit dans l'exemple 1, à la différence du fait que la concentration en gomme de xanthane devait être de 0,5 % (p/p). EXEMPLE 8 Le procédé de préparation de la solution était le même que celui décrit dans l'exemple 5, mais la quantité de dextrane devait alors être de 6,0 g/100 g et on a employé du chlorhydrate de pindolol ( 1,0 g/100 ml) à la place du tartrate de métoprolol. La solution résultante contenait 10 mg/g de chlorhydrate de pindolol. EXEMPLE 9 La solution a été préparée que cela est décrit dans l'exemple 1, à la différence du fait que la concentration en gomme de xanthane devait être de 0,1 % (p/p). EXEMPLE 10 On a préparé une solution tampon ayant un p H de 4 avec de l'hydrogénophosphate disodique et de l'acide citrique, et la valeur correcte du p H a été contrôlée à l'aide d'un p H mètre On a ajouté de l'acide sorbique ( 0,1 g) dissous dans de l'éthanol à 95 % ( 2,0 ml), dans 70,0 g du tampon On y a ensuite dissous du métabisulfite de sodium ( 0,1 g) et la solution a été chauffée jusqu'à 60 C En agitant vigoureusement, on a dissous 2,0 g d'amylodextrine dans le mélange, et après refroidissement jusqu'à 40 C, on a ajouté du tartrate de métoprolol ( 20,0 g) L'ingrédient actif a été dissous en agitant encore, et la solution a été finalement complétée avec de l'eau distillée jusqu'à 100,0 g. Le procédé de préparation a été répété de façon à ce que la solution contienne 0,1 % (p/p) d'amylodextrine. La solution contenait 200,0 mg/g de tartrate de métoprolol. EXEMPLE 11 Le procédé était le même que celui décrit dans l'exemple 10, mais on a employé une quantité identique de carboxyméthylamylose au lieu d'amylodextrine. En employant un compte-gouttes médical standard, gouttes des solutions médicinales préparées selon les exemples 1 à 11, contenaient une dose habituelle du béta-bloquant sous forme stable, assurant une posologie reproductible avec la précision requise, la différence d'une goutte correspondant à une variation de moins de 10 %. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'une solution médicinale stable destinée à être administrée par voie orale, contenant des agents contrôlant la libération du composant actif, caractérisé en ce qu'on fait réagir de 1 à 20 parties (en poids) d'un béta-bloquant, de manière avantageuse du métoprolol, dans 100 parties d'eau avec de 0,001 à 10 parties d'un polysaccharide, par exemple de la gomme de xanthane (un polymère d'hydrate de carbone à chaîne dérivée de béta-l,4- glucanne), la température de la solution étant maintenue à 80 C pendant 20 minutes; on ajuste ensuite le p H du mélange dans la plage allant de 2 à 4,5, à l'aide d'un système tampon, notamment un tampon de phosphate-citrate, Sôrensen, Walpoe, Clark-Lubs, Britton-Robinson, ou un tampon de Mac Ilvain, etc, puis on ajoute un antioxydant, de manière avantageuse du pyrosulfite de sodium, de l'hydrogénosulfite de sodium, etc, et un agent conservateur, par exemple l'acide sorbique, des esters d'acides phénylcarboxyliques (des parahydroxybenzoates), pour produire, en achevant la préparation avec de l'eau, une solution appropriée pour une administration par voie orale. 2 procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composant polysaccharide est du dextrane (poids moléculaire moyen, environ 60 000) selon une proportion de 0,1 à 6,0 % en poids. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composant polysaccharidique est du dextrane d'un poids moléculaire de 15 000, selon une proportion de 0,1 à 6,0 % en poids. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composant polysaccharidique est de l'amylodextrine ou de la carboxyméthylamylose selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate d'oxprénolol selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate de pindolol selon une proportion de 0,5 à 1,5 % en poids. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate de sotalol selon une proportion de 1 à 20 % en poids. 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate d'acébutolol selon une proportion de 0,5 à 20 % en poids. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate d'aténolol selon une proportion de 1 à 10 % en poids. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate de bopindolol selon une proportion de 0,1 à 1 % en poids. 11 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate de nadolol selon une proportion de 1 à 10 % en poids. 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate d'alprénolol selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids. 13 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'agent béta-bloquant est du chlorhydrate de propranolol selon une proportion de 0,1 à 10 % en poids. 14 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 30 % en poids d'un béta- bloquant, de 0,001 à 20 % en poids d'un polysaccharide ou d'un dérivé d'hydrate de carbone ainsi que des véhicules et des additifs pharmaceutiquement acceptables, de préférence un conservateur, un antioxydant et un tampon.