FR 2687669 A1 19930827 FR 9202112 A 19920224 La présente invention concerne des composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. On utilise depuis longtemps comme produits de contraste des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode, en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'administration des composés chez l'homme et les animaux Ces substituants sont d'une manière générale choisis, d'une part, pour conférer aux composés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'administration de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part, pour conférer à ces composés une tolérance suffisante par l'organisme humain. A cet effet, on a proposé des structures non- ioniques, c'est-à-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-ioniques. La présente invention vise à fournir de nouveaux composés non- ioniques qui soient bien tolérés par l'organisme humain, stables en solution aqueuse, qui présentent une bonne solubilité dans l'eau et qui en solution aqueuse présentent une faible viscosité. A cet effet, la présente invention a pour objet des composés de formule générale I: COR 1 @ R 2 R 3 I dans laquelle: R 1 représente un groupe choisi parmi OH -N t OH R 4 R 4 représentant un groupe -CH 3, -CH 2-CH 20 H, -CH 2-CHOH-CH 20 H ou -CH-(CH 20 H) 2, N C(CH 20 H)3, R 4 étant tel que défini ci- dessus, R 4 N CH 2-C(CH 20 H)3, R 5 représentant -H ou R 4, R 5 N CH 2-(CHOH)2-CH 20 H, R 5 étant tel que défini ci-dessus R 5 OH -N H,OH R 4 étant tel que défini ci-dessus, R 4 OH N R 6, R 6 représentant un groupe alkylène en C 4-C 8 à chaîne linéaire ou ramifiée, hydroxy ou polyhydroxy- alkylène en C 4-C 8 à chaîne linéaire ou ramifiée, alkoxy (en C 1-C 4) alkylène en C 4-C 8 à chaîne linéaire ou ramifiée, hydroxy ou polyhydroxyalkoxy (en Cl-C 4) alkylène en C 4-C 8 à chaîne linéaire ou ramifiée, /R 7 R 2 représente un groupe choisi parmi -COR 1 et -CO-N R 8 R 1 étant tel que défini précédemment et R 7 et R 8 identiques ou différents représentant un groupe choisi parmi -H, alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, hydroxy ou polyhydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, un groupe alkoxy (en C 1-C 4) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, et un groupe hydroxy ou polyhydroxyalkoxy (en Cl-C 4), alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, R 3 représente le groupe N CO R 9 R 1 o R 9 et RI O représentant R 7 et R 8, CORI I un groupe de formule -N-CO-R,,-CO-N RIO Rio -_ R 2 I COR 1 un groupe de formule -N-Rll-N R CoCo I i I R Io Rio RI O étant tel que défini ci-dessus et R 11 ayant les mêmes significations que RI O sauf -H. Par groupe polyhydroxy, on entend un groupe comportant de 2 à 5 groupes -OH. Parmi les groupes -N R 6 préférés, on peut citer ceux possédant de 2 à 4 groupes hydroxy et comportant de 5 à 6 chaînons, notamment: OH les groupes -N OH OH -NC>-OH -N r OH -N C OH OH et OH OH OH Un premier groupe de composés préférés selon l'invention est celui répondant à la formule générale II suivante: H 3 C (II) Ir il R 4 N C OH IR O RIO O dans laquelle R 4 est choisi parmi les groupes -CH 2 CH 20 H et -CH 2-CHOH-CH 20 H et Rjo est choisi parmi -H et -CH 3. On préfère en particulier le composé de formule I Ia suivante: OH X-C -{OH IZZ> OH 1 ti CH 3 COHN (I Ia) I -OH Un second groupe de composés préférés selon l'invention est celui répondant à la formule générale III suivante: (III) H 3 C R 10 dans laquelle R 2 est choisi parmi les groupes -CO-NH-CH 3, -CO-NH-CH 2- CH 20 H et -CO-N-C(CH 20 H)3, l R 4 R 4 est tel que défini précédemment pour la formule I, et R 1 o représente -H ou -CH 3. On préfère en particulier les composés de formule II Ia, II Ib, II Ic, II Id et II Ie suivantes: o IT Ib II Ia o BN CH 3 i. 1 ' II Id II Ic HN X CH 3 o II Ie hileOl r. R i L 1 HO Un troisième groupe de composés préférés selon l'invention est celui répondant à la formule générale IV suivante: R 5,-OH ON XOHH o (IV) CH 3 k N R 2 I I R Io dans laquelle R 2 est choisi parmi les groupes CONHCH 3, -Co et -CONHCH 2 CH 20 H, R 5 OH R 5 est tel que défini précédemment pour la formule I et R 10 représente -H ou -CH 3. On préfère en particulier les composés de formule I Va, I Vb, I Vc, I Vd, I Ve et I Vf suivantes: CH 3 H OH 31 OH C /-OH OH o Ih, I ICH 3 - 113 C k N H 011 HO HO EO Hpn H O OH c 11 M 3 NHO t OH 4 _ H __'C I Vd O OH H vy N 4 O H l Xoo H OH Ha CNif Ni O ' NH 0 N-o 3 H 3 C, o OH 3 C 1 IVC CH 3 I Vd HO-' OH CH 17 JO Ti YOH N O OI Vd 'OH o O I O Na 41 N Hl /LNC 143 H- 3 C k NH N/'OH 1-13 Ct o I CH 3 I Vel I Vf Un quatrième groupe de composés préférés selon l'invention est celui répondant à la formule générale V suivante: 1 ? -A rabz 'jni 0 N I OH O, I J H 3 C A N R 2 (V) dans laquelle: R 2 est choisi parmi les groupes -CONHCH 3, OH OH _CON /Xx\OH et -CONH Rs OH R 5 est tel que défini précédemment pour la formule I et R 10 représente -H ou -CH 3. On préfère en particulier les composés de formules Va, Vb, Vc et Vd suivantes: HN' CH 3 I N 25 H 3 CH H 3 C -' - OH OH OH > OH" H 3 C le O Hc,NI CII 3 OH OH 1 ou OH Vb Va o O H O \ NH OH OH OH I I OH V: OH C 1 \ OH vd J HN j CH 3 J 1 Un cinquième groupe de composés préférés selon l'invention est celui répondant à la formule générale VI suivante: % OH R" COH O N À/ OH 0 Il(VI) Rg >\N OH 3 R 10 Rjo O dans laquelle R 4 est tel que défini précédemment pour la formule I, R 9 représente -CH 3 ou -CH 2 CH 2 OH et R 10 représente -H ou -CH 3 On préfère en particulier les composés de formules V Ia et V Ib suivantes: OH O 1 HN) CH 3 3 N ACH 3 CC O I H V Ia OH x a HN HO/ H i o O 01 01 Un sixième groupe de composés préférés selon l'invention est celui répondant à la formule VII ci- apres: O R 1 O-N R 9 VII Ho I, YOH Ho N OH HO e o H lb dans laquelle R 9 et R 10 sont tels que définis pour la formule I. Les composés de formule I dans laquelle le groupe R 2 est différent du groupe -COR 1 peuvent avanta- geusement être préparés par le procédé consistant en les étapes suivantes: a) réduction dans les conditions classiques d'un composé de formule VIII Co 021 11 (VIII) NO 2 dans laquelle R 2 représente le groupe -CO-N-R 7, I R 8 R 7 et R 8 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I pour obtenir un composé de formule IX CO 2 H (IX) NH 2 - R 2 étant tel que défini précédemment, b) iodation du composé de formule IX pour obtenir un composé de formule X: Co 2 H H 2 1 R H 2 -4 r R 2 z (X) dans laquelle R 2 est tel que défini précédemment, c) éventuellement, protection des groupes hydroxyle de R 2 & l'aide d'un groupe protecteur usuel; et, d 1) chloruration du composé de formule X dans les conditions classiques pour obtenir un composé de formule XI: COCI (XI) 1-12 N l dans laquelle R'2 représente le groupe R 2 éventuellement protégé, e 1) acylation du composé de formule XI dans les conditions classiques au moyen d'un composé de formule XII: R 9 COC Cl (XII) dans laquelle R'g représente Rg dont les groupes hydro- xyles sont protégés, pour obtenir un composé de formule XIII: CO Cl (XIII) P CONH dans laquelle R'9 et R'2 sont tels que définis précédemment, f 1) amidification du composé de formule XIII dans les il conditions classiques avec une amine alcool choisie parmi les composés de formule: OH HN H N C(CH 2 OH)3 I s I OH R' R 4 HN CH 2 C(CH 2 OH)3, H N CH 2 (CHOH)2 CH 2 OH I I R 5 Rs OH HN et HN R 6 I t-OH _,y R+ R 4, R 5 et R 6 étant tels que définis précédemment pour la formule I pour obtenir un composé de formule XIV: COR 1 I" i 4 l(XIV) R CONH R dans laquelle R' 2, R' 9 et R 1 sont tels que définis précédemment, g 1) éventuellement déprotection des groupes hydroxyle de R'2 et de R'9, et h 1) éventuellement alkylation dans les conditions classiques du composé de formule XIV avec un composé de formule XV: R.o X (XV) R 10 étant tel que défini précédemment et X étant un groupe labile, tel que Br, Cl ou I pour obtenir un composé de formule I. Les composés de formule I dans lesquels R 2 = -CORI, R 1 et R 3 étant tels que définis précédemment pour la formule I, peuvent être également préparés de la façon suivante: a) réduction dans les conditions classiques d'un composé de formule XVI: Co 021 i (XVI) NO 2 2 H pour obtenir un composé de formule XVII: C 02 H (XVII) NH 2 )2 H b) iodation du composé de-formule XVII pour obtenir le composé de formule XVIII: C 02 H (XVIII) H 2 N I T 2 I Co 02 I c) chloruration dans les conditions classiques du composé de formule XVIII pour obtenir le composé de formule XIX CO Cl (XIX) -I 1-2 N I d) acylation du composé de formule XIX dans les condi- tions classiques au moyen d'un composé de formule XII telle que définie précédemment pour obtenir un composé de formule XX: COCI IX I i (xx) Rg CONHI C O Cl R'g étant tel que défini précédemment, e) amidification du composé de formule XX dans les conditions classiques avec une amine alcool choisie parmi XN OH À HN-C(CH 2 OH)3, HN-CH 2-C(CH 20 H)3, i I I R 4 OH R 4 R 5 OH r OH - HN-CH 2-(CHOH)2 CH 2 OH, HN et H NR 6 1 R 5 R 4 R 4, R 5 et R 6 étant tels que définis précédemment pour la formule I de façon à obtenir un composé de formule XXI: CO.R, (XXI) RSCOH N OR 1 dans laquelle R 1 et R'9 sont tels que définis précédem- ment. f) éventuellement déprotection des groupes hydroxylesde R'9 g) éventuellement alkylation dans les conditions classiques du composé de formule XXI avec un composé de formule XV tel que décrit précédemment pour obtenir un composé de formule I. Le composé de formule VIII est obtenu suivant la méthode décrite dans le brevet spécial de médicament FR-n 6777 M. La réaction de l'étape a) est réalisée avanta- geusement par réduction catalytique par l'hydrogène sur du charbon palladié ou sur du Nickel de Raney ou par réduction chimique dans les conditions classiques. L'étape d'iodation est effectuée dans les conditions classiques telles que par I Cl aqueux ou I 2 en présence de KI/éthylamine ou KIC 12, & des températures variant de O C à 100 C. Les réactions de chloruration sont réalisées de manière usuelle, par exemple au moyen de SOC 12 ou P C 15 à chaud. Les réactions d'acylation sont réalisées avan- tageusement dans un solvant tel que le DMAC. lue Les réactions d'amidification sont effectuées avantageusement en présence de triéthylamine. Les réactions de déprotection des groupes hydroxyle sont effectuées avantageusement en présence de K 2 CO 3 dans le méthanol ou de Na OH, H 2 SO 4 ou H Cl. La réaction d'alkylation du composé de formule IX est effectuée avantageusement en présence de Na OH, KOH, Me O Na dans le DMAC, le DMF ou le monoglyme. La réaction d'acétylation est effectuée de préférence avec l'anhydride acétique dans un solvant en présence de pyridine, de HC 104, H 2504, DMAP ou avec le chlorure d'acétyle à chaud. Les composés de formule VII sont préparés par le procédé décrit précédemment à partir du dichlorure de -acétamido 2,4,6triiodoisophtaloyle et de l'amine alcool de formule OH HN/ OH OH L'invention a également pour objet des amines- alcools nouvelles constituant des produits intermédiaires pour la préparation des composés de formule I. Un premier groupe d'amine-alcools nouvelles répond à la formule générale suivante: OH H-N OH (XXII) R 12 OH dans laquelle R 12 représente un groupe choisi parmi -CH 3, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2-CHOH-CH 2 OH et -CH ( CH 2 OH) 2. Un second groupe d'amine-alcools nouvelles répond à la formule générale XXIII suivante: OH H-N OH (XXIII) I R 13 OH dans laquelle R 13 est choisi parmi -CH 3, -CH 2 CH 2 OH, - CH 2 CHOH-CH 2 OH et -CH(CH 2 OH) 2- Un troisième groupe d'amine-alcools nouvelles répond à la formule générale XXIV suivante: OH H-N OH RI Lf OH (XXIV) OH dans laquelle R 14 représente un groupe choisi parmi -CH 3, -CH 2 CH 2 OH et -CH 2 CHOHCH 20 H. On décrira ci-après la préparation des amines- alcools suivantes: amine-alcool de formule générale XXII dans laquelle R 12 représente -CH 3 (composé n 1), amine-alcool de formule générale XXII dans laquelle R 12 représente le groupe -CH 2 CHOH-CH 20 H (composé n 2), amine-alcool de formule générale XXII dans laquelle R 12 représente le groupe CH 2 CHOH (composé n 3), amine-alcool de formule générale XXII dans CH 20 H laquelle R 12 représente le groupe -CH 12 CH 20 H (composé n 4), amine-alcool de formule générale XXIII dans laquelle R 13 représente OH (composé n 5), OH amine-alcool de formule générale XXIII dans laquelle R 13 représente -CH 3 (composé n 6), amine- alcool de formule générale XXIII dans laquelle R 13 représente -CH 2 CH 2 OH (composé n 7), amine-alcool de formule générale XXIII dans laquelle R 13 représente OH I OH (composé n 8), amine-alcool de formule générale XXIV dans laquelle R 14 représente le groupe -CH 3 (composé n 9), amine-alcool de formule générale XXIV dans laquelle R 14 représente le groupe -CH 2 CH 2 OH (composé n ). Préparation de l'amine-alcool n 1 OH z OH OH a) Préparation du composé de formule OH un rendement de 77 %. CCM (dioxanne/H 20/NH 3:8/3/2) Rf: 0,74 CCM (CH 2 C 12/Me OH 8/2) Rf: 0,17. RMN 13 C (DMSO) ( 6, ppm) 200 M Hz 98,2 (C-CH 3); 80,3 (CH-O); 70,5 (CH 2-0); 63,4 (CHOH); 53,1 (QH 2-N); 36,5 (NH-ZH 3); 20,7 (C-CH 3). b) Préparation du composé de formule: OH r"NHCH 3 OH OH 1,5 g ( 9,3 mmoles) du produit obtenu en a) sont dissous dans 20 cm 3 d'H Cl 2 N La solution est agitée à C pendant 5 h Après concentration, et purification par passage sur résine H+, la solution est évaporée à sec Le résidu est repris dans l'éther éthylique Après filtration et séchage on obtient 0,8 g du produit du titre (Rendement: 64 %). CCM (dioxanne/H 20/NH 3:8/3/2) Rf: 0,18 RMN 13 C (DMSO) ( 8,ppm) 200 M Hz 74,5 (CH-CH 20 H); 69,6 (CHOHCH 2); 63,3 (CH 2 OH); 54,7 ( H 2); 36,12 (NHCH 3) SM (DCI/NH 3) m/z; 153 (M+N+H 4); 136 (M+H+) pic de base Préparation de 1 r'amine-alcool n 2 OH OH NH OH OH OH OH a) Préparation du composé de formule: OH NH y OH OH Le composé est préparé selon la méthode décrite précédemment. L'amino-réduction de l'éthylidène-2,4-D-éryt- hrose ( 6 g, 41 mmoles) est effectuée en présence d'aminopropanediol ( 1,2 équiv) dans l'éthanol ( 40 cm 3). Après chromatographie sur colonne de silice, le produit du titre est obtenu avec un rendement de 73 %. CCM (dioxanne/H 2 O/NH 3: 8/3/2) Rf: 0,73 RMN 13 C (DMSO)( 6,ppm)( 200 M Hz) ( 98,C-CH 3); ( 80,2-80,5, CH-O); ( 70,2-70,4 f H 2-O); ( 70,3,QHOH); ( 64,5-64,6,ZH 20 H); ( 62,2-63,1, HOH); ( 52,9-53,QH 2); ( 50,8-51, H 2); ( 20,5, CH 3). b) Préparation du composé de formule: OH NH OH OH OH OH 6 g ( 29,8 mmoles) du produit obtenu à l'étape précédente sont déprotégés par traitement avec HC 1 5 N ( 50 cm 3) Le milieu réactionnel est agité pendant 4 h à 50 C Après évaporation, le résidu obtenu est purifié sur résine H+ Après concentration et concrétisation dans l'éther éthylique, 2,6 g du produit du titre sont obtenus (Rdt 54,7 %) CCM (dioxanne/H 20/NH 3:8/3/2) Rf: 0,39 RMN 13 C (DMSO) ( 86,ppm) 74,3 (CH-CH 2 OH chaîne butanetriol); 70,3 (CH-CH 2)x 2; 64,5-64,6 (CH 2 OH chaîne butanetriol); 63,3 (CH 20 H); 52,8 (CH 2 N)X 2 SM (DCI/NH 3) m/z 196 (M+H+)pic de base; 178 (M+H±H 2 O); (M+H±2 H 2 O) 136, 122, 109, 92. Préparation de l'amine-alcool n 3 HO OH HO NH OH OH De même que la méthylamine (pour la préparation de l'amine-alcool n 1) et l'aminopropanediol (pour la préparation de l'amine-alcool n 2) 1 'éthanolamine, dans les mêmes conditions d'amino-réduction conduit, en présence d'éthylidène-2,4 D-erythrose au produit du titre. a) Préparation du composé de formule HO NH -_ OH CCM(CH 2 C 12/Me OH/NH 3: 8/2/1) Rf: 0,56 RMN 13 C (DMSO) ( 8,ppm) 97,9 (C-CH 3); 80,5 (CH-O); 70,2 (CH 20 H); 62,9 (CHOH); 60,2 (CH 2-O); 51,6 (CH 2-N); 50,7 (CH 2-N); 20,4 (CH 3). b) Préparation du composé de formule HO OH \ O NH OH H CCM(CH 2 C 12/Me OH/NH 2 55/30/10) Rf: 0,25 CCM(dioxanne/H 20/NH 3:8/3/2) Rf: 0,48 RMN 13 C (DMSO) ( 8,ppm) 74,5 (CHOHCH 20 H); 70,2 (CHOH-CH 2); 63,5 (CHOHCH 20 H); 60,4 (CH 2-CH 20 H); 52,5 (QH 2-CHOH); 51,8 (CH 2 CH 20 H). En reprenant les modes opératoires décrits précédemment et en utilisant le sérinol avec l'éthylidène-2,4-D érythrose, on prépare de la même façon l'amine-alcool de formule: HO OH H Oj NHOH (amine-alcool n 4) Préparation de l'amine-alcool n 5 OH HO NH OH OH OH * 3 g ( 18 mmoles) du époxy-2,3 butyldiol-1,4 préparé selon la méthode décrite dans J Med Chem 1976, vol 19, N 1, 153-158 sont dissous dans 10 cm 3 de méthanol On ajoute goutte à goutte à température ambiante 0,9 équiv d'aminopropanediol dans 10 cm 3 de méthanol Le milieu réactionnel est porté à 45-50 C pendant 48 h après évaporation, le produit brut est purifié sur résine H+ et est concentré à sec Après reprise à l'éther et séchage, 4 g du produit du titre sont obtenus (Rdt 72,7 %). CCM(dioxanne/H 20/NH 3:8/3/2) Rf: 0,58 (CH 2 C 12/Me OH/NH 3: 6/3/1) Rf: 0,55 RMN 13 C (DMSO) ( 6,ppm) 71-71,2 (CHOH); 64,6 (-NH-CH-CH 20 H); 63,5 (CH 2 OH chaîne propanediol); 61,4 (-CH-); 61 (CH 2 OH); 51,3 (CH 2-N) L'ouverture de l'époxyde décrit précédemment peut s'effectuer également par la méthylamine, l'éthanolamine et le sérinol de façon à obtenir respec- tivement les composés: OH CH 3-NH OH OH amine-alcool n 6 OH HO NHOH OH amine-alcool n 7 HO OH NH OH HO\ OH amine-alcool n 8 Préparation de l'amine-alcool de formule: OH CH 3-N/ OH H OH (amine-alcool no 9) 18,1 g ( 0,1 mole) de 3-bromométhyl-3-hydroxy- méthyloxétane préparé selon la méthode décrite dans Propellants, Explos, Pyrotech, 16 ( 1) 40-42, 1991 sont agités dans 20 ml de méthanol et 76 ml ( 1 mole) de méthylamine aqueuse à 40 % à 500 C pendant 24 h Le mélange est évaporé à sec et le résidu est dissous dans 100 ml d'acide sulfurique 0,1 N. La solution est portée au reflux pendant 12 h puis traitée sur résine Le produit du titre est obtenu par évaporation de l'éluant. Préparation de l'amine-alcool de formule n 10: HO OR N H -OH 18,1 g ( 0,1 mole) de 3-bromométhyl-3-hydroxy- méthyloxétane obtenu tel que décrit précédemment sont agités dans 20 ml de méthanol et 60,5 ml ( 1 mole) d'éthanolamine à 50 C pendant 24 h Le mélange est évaporé à sec et le résidu est dissous dans 100 ml d'acide sulfurique 0,1 N La solution est portée à reflux pendant 12 h puis traitée sur résine Le composé du titre est obtenu par évaporation de l'éluant. De la même façon que pour les amines-alcools, n 9 et 10, on obtient à partir du 3-bromoéthyl-3-hydro- xy-méthyloxétane et du 1-amino-2,3 propanediol, l'amine alcool n 11 de formule: -OH HO//\ NH / OH OH _OH L'amine-alcool de formule OH OH NOHH OH OH H OH est préparée comme décrit dans Tetrahedron Letters, 31, 6777 ( 1990), J Org Chem, 50, 892 ( 1985) ou J Chem. Soc Chem Commun 262 ( 1987). L'amine-alcool de formule XXIII dans laquelle R 13 représente H est préparée comme décrit dans US 4 341 756 et US 4 439 613. L'amine-alcool de formule XXV OH H-N OH Rd 5 OH (XXV) dans laquelle R 15 représente -CH 3 est préparée comme décrit dans J org Khim, 22 ( 2), 298, 1986. L'amine-alcool de formule XXV dans laquelle R 15 représente -CH 2 CH 2 OH est commercialisée par Eastman Kodak. L'amine-alcool de formule XXV dans laquelle R 15 représente / \OH est préparée comme décrit OH dans J Am Chem Soc, 66, 881, 1944. L'amine-alcool de formule XXIV dans laquelle R 14 représente -H est préparée comme décrit dans Propellants, Explos, Pyrotech 16 ( 1), 40-42, 1991. Les amines alcools de formule générale: -OH H N- R 15 OH sont préparées de manière suivante: R 15 représente -CH 3 (EP 25083); R 15 représente -CH 2 CH 2 OH (EP 25083, J Med Chem 10 ( 3), 511, 1967), (EP 25083); R 15 représente " OH OH (EP 25083). L'amine alcool de formule: OH HN\ j OH est préparée comme décrit dans Angew Chem 6, 23 ( 1984), J Med Chem 7, 1962 ( 1990). L'amine alcool de formule: r-OH HNH est préparée comme décrit dnas Tetrahedron Letters, 8, 857 ( 1984). L'amine alcool de formule: OH HN OH est préparée comme décrit dans J Pharmacy and Pharmacology, 14, 306 ( 1962). L'amine alcool de formule OH HN OH est préparée comme décrit Chem Ber, 8, 2467 ( 1967), Tedrahedron Letters, 15, 2139 ( 1990). Il va de soi que l'invention englobe non seulement les composés de formule I sous forme de mélange racémique mais également les stéréoisomères tels que énantiomères, diastéréoisomères, atropoisomères, isomères SYN-ANTI, ENDO-EXO, E-Z, liés à la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou aux empêchements de rotation dus à l'encombrement stérique apporté par les atomes d' iode et/ou par les substituants Rj, R 2 et R 3 des composés de formule I. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule I. Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés. Les solutions aqueuses contiennent généralement un total de 5 à 100 g d'au moins un composé de formule I pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml. Les solutions aqueuses des composés de formule I peuvent également contenir certains additifs comme: du chlorure de sodium à des concentrations comprises entre 0,1 à 10 m M de l'EDTA disodique à des concentrations comprises entre 0,1 et 2 m M du citrate de sodium à des concentrations comprises entre 0,1 et 10 m M de l'héparine à des doses comprises entre 10 et 100 unités pour 100 ml de solution, et des solutions tampons telles que le chlorhydrate de tris(hydroxyméthyl)amino méthane. Ces compositions peuvent être administrées par toutes voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés Ainsi elles peuvent être administrées par voie entérale (orale, rectale) ou parentérale (voie intraveineuse, intra-artérielle, intra- articulaire, opacification des cavités) et en particulier dans l'espace sous-arachnoïdien, ainsi que par les voies bronchiques, lymphatique et intra-utérine. Dans certaines applications particulières, il peut être nécessaire, pour faire le diagnostic d'une pathologie donnée, notamment au niveau d'un organe spécifique, d'avoir recours à ce que l'on appelle une vectorisation de l'agent de contraste qui peut être obtenue par encapsulation dudit agent dans des liposomes, ou par la fixation d'une biomolécule, notamment des anticorps monoclonaux. On donnera ci-après un exemple de composition selon la présente invention. Composition Composition de l'exemple 1 65 g Eau pour préparation injectable OSP 100 g Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I. EXEMPLE 1 Préparation du 5-acétamido-N,N'-diméthyl-N,N' bis-l 2,2 bis (hydroxyméthyl)-3-hydroxypropyll-2,4,6- triiodoisophtalamide de formule: (composé I Va) CH t OH 0 I,"/ î 3 OH H 3 C A H OH OH I O 1 Préparation du composé de formule: H 3 3-hydroxyméthyl-3-méthylaminométhyl oxétane. 16 g ( 0,088 mole) de 3-bromométhyl-3-hydro- xyméthyl oxétane préparé selon M A Hiskey, Propellants, Explosives, Pyrotechnics, 16, 40-42 ( 1991) sont agités dans 50 ml d'éthanol en présence de 69 ml ( 0,88 mole) de méthylamine aqueuse à 40 %, à 800 C sous pression pendant heures Le mélange est évaporé à sec, puis le résidu est redissous dans 50 ml d'éthanol, et 4,9 g ( 0,088 mole) d'hydroxyde de potassium sont ajoutés Après 1 heure, la suspension est filtrée et le filtrat évaporé à sec Le résidu est repris par 50 ml de dichlorométhane La suspension est filtrée puis évaporée à sec Le résidu est distillé (Eb: 160 C sous 0,03 bars) et 10,2 g de 3- hydroxyméthyl-3-méthylaminométhyl oxétane sont obtenus (Rdt 88,7 %). Analyses: CCM: (Si O 2): CH 2 C 12 Me OH 8/2 Rf: 0,3 IR (K Br) 3380, 3300, 2940, 2870, 2800, 1450, 1070, 930 cm RMN: H (DMSO-d 6)6 4,27 (s, 4 H, CH 2 cycle),3,59 (s, 2 H, CH 2-O), 2,71 (s, 2 H, CH 2-N), 2,29 (s, 3 H, CH 3) 13 C (DMSO-d 6)6 76,27; 64,32; 55,51 (méthylènes) 44,17 (quaternaire), 37,06 (méthyle). 2 Préparation du composé de formule: OH HO NHCH HO 2,2-bis(hydroxyméthyl)-3-méthylamino-1-propanol (amine alcool n 9) g ( 0,08 mole) de 3-hydroxyméthyl-3- méthylaminométhyl oxétane sont dissous dans 30 ml d'eau avec 6,5 ml d'acide sulfurique 18 N La solution est portée au reflux pendant 16 heures puis refroidie et éluée sur résine anionique IRC 50 L'éluat est évaporé à sec et le résidu distillé. (Eb: 180-190 C sous 0,02 mbar) pour donner 6 g (Rdt: 50 %) de 2,2-bis(hydroxyméthyl)-3-méthyl- aminopropanol. Analyses: CCM (Si O 2): méthanol/ammoniaque: 8/2 Rf: 0,39 IR (K Br) 3290, 3250, 2960, 2940, 2880, 1450, 1020 cm-1 RMN: H (DMSO-d 6)8 4,10 (s, 3 H, OH), 3,35 (s, 6 H, CH 2 O), 2,49 (s, 2 H, CH 2 N), 2,27 (s, 3 H, CH 3) 13 C (DMSO-d 6)8 62,77; 54, 05 (méthylènes), 44,34 (quaternaire), 37,32 (méthyle). 3 Préparation du dichlorure de 5-acétamido- 2,4,6-triiodoisophtaloyle A un mélange de 16 ml d'anhydride acétique ( 0,18 mole) et de 2 ml d'acide sulfurique concentré sont ajoutés 5 g de chlorure de 5-amino-2,4,6-triiodo- isophtaloyle ( 0,008 mole) obtenu selon la méthode décrite dans FR 2 343718 L'agitation est maintenue pendant 1 heure à température ambiante 3,24 g de produit sont obtenus après filtration avec un rendement de 60,6 %. CCM (Si O 2), toluène-acétone: 80/20, Rf 0,37. 4 Préparation du 5-acétamido-N,N'-diméthyl- N,N'-bis-l 2,2-bis(hydroxyméthyl)-3-hydroxypropyll-2,4,6- triiodoisophtalamide g ( 0,0156 mole) de dichlorure de 5- acétamido-2,4,6-triiodoisophtaloyle obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 30 ml de diméthylacétamide contenant 6,5 ml ( 0,047 mole) de triéthylamine. 6,9 g ( 0,047 mole) de 2,2 bis (hydroxyméthyl)- 3-méthylamino-1-propanol obtenu à l'étape 2 ci-dessus sont ajoutés lentement à la solution à une température de 50 C L'agitation est maintenue pendant 6 heures à cette température, puis la solution est évaporée à sec. Le résidu est repris à l'eau et est élué sur résine IRN 77 et IRA 67 Après évaporation à sec, 9,5 g de poudre blanche sont obtenus (Rdt: 70 %). CCM (Si O 2) butanol H 20 CH 3 COOH 50/25/11 Rf: 0,49; 0,53 CH 2 C 12 méthanol 8/2 Rf: 0,82. EXEMPLE 2 Préparation du composé de formule: (composé Vc) -O HN CH 3 HT o OOH OH N OH O O I o H -acétamido-N,N' -diméthyl-N, N' -bis ( 2, 3,4-trihydroxy- butyl) 2,4,6-triiodoisophtalamide. 1,2 g ( 1,85 mmole) de dichlorure de 5- acétamido-2,4,6-triiodoisophtaloyle tel que décrit dans l'exemple 1-3) ci-dessus est additionné à une solution de 1 g ( 7,4 mmoles) de l'aminealcool n 1 préparée selon la méthode décrite précédemment, et de triéthylamine ( 7,4 mmoles) dans 7 ml de diméthylacétamide L'agitation est maintenue pendant 45 minutes à 40 C Le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec, repris à l'eau et élué sur résines IRN 77 et IRA 67 Après évaporation à sec, on recueille 1,32 g de poudre blanche (Rdt 84 %). Dosage d'iode: 99,5 % Pureté HPLC: 99 % Lichrosphère C 18 5 pm Na H 2 PO 4 0,01 M Me OH CCM Si O 2 CH 2 C 12/Me OH: 70/30, Rf: 0,33, 0,26, 0,58 dioxane/eau/NH 3: 80/30/20, Rf 0, 74 RMN 1 H (DMSO) 200 M Hz ( 6, ppm) ( 2,1, s, 3 H, NHCOCH 3); ( 2,85, s, 6 H, N-CH 3); ( 3,1-4, massifs, 12 H, CH et CH 2); ( 4,3- 4,9, massifs, 6 H, OH) ( 10, massifs, 1 H, NH) 13 C (ô, ppm) ( 22,28, NHCOCH 3); ( 37,76, N-CH 3); ( 50,58, N-CH 2); ( 62,35, CH 2 OH); ( 69,89 73,4, CHOH); ( 89,45-97,4-98,8, 2 C-I) ( 143,69, Cr-N); ( 148-148,6, r-CO) ( 171,9 172,1, C=O). EXEMPLE 3 Préparation du composé de formule: (composé Va) H 3 C 14 CH 3 OH 1 HO 3-lN' ( 2,3-dihydroxypropyl)-N-( 2,3,4-trihydroxybutyl)l-5- N" -méthylacétamido-2,4,6-triiodo N-méthyl-benzamide. 1 g ( 1,54 mmole) de chlorure de 5-N-méthyl- acétamido-2,4,6-triiodo N-méthylbenzamide préparé selon la méthode décrite dans FR 2 272 640 est additionné à une solution de 542 mg ( 3,09 mmoles) de l'amine-alcool n 2 obtenue selon la méthode décrite précédemment et de triéthylamine ( 3,09 mmoles) dans 7 ml de diméthyl- acétamide L'agitation est maintenue 4 heures à 600 C. La solution est ensuite concentrée par distillation Après purification sur résines IRN 77 et IRA 67 et évaporation à sec, 1 g de poudre blanche est obtenu (Rdt: 82 %). CCM Si O 2 CH 2 Cl 2/Me OH: 7/3: Rf 0,58 dioxane/H 20/NH 3: 80/30/20 Rf: 0,89 RMN 13 C 200 M Hz ( 6, ppm) ( 24,22, N-CH 3); ( 25,73, COCH 3); ( 33,65, NHCH 3); ( 49,63 - / CH 2 53,54, N); ( 61,8-63,3, CH 20 H); CH 2 ( 68,64 73,28, CHOH); ( 90,56-98,01, C-I); ( 147,9 - 148,1, C-CO); ( 150,33, C Qr-N); ( 171,6-172,9, C=O). EXEMPLE 4 Préparation du composé de formule: (composé I Ia) C^ OH I OR CC 00 M CON O -acétamido-N,N' -bis( 2-hydroxyméthyl) -N,N' -bisll-hydro- xyméthyl) ( 2-hydroxy)éthyll-2,4,6-triiodo isophtalimide A 4,17 g ( 6,94 mmoles) du dichlorure de 5- acétamido-2,4,6-triiodoisophtaloyle obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 1-3 ci-dessus, est ajoutée lentement une solution de 3,53 g ( 0,026 mmole) de l'amine-alcool OH HN \-OH obtenue selon la procédé décrit dans EP 25083 et J Med. Chem 10/3), 511, 1967 et de 2,63 g de triéthylamine dans ml de diméthylacétamide. L'agitation est maintenue pendant 48 heures à 50 C L'excès de triéthylamine et de N,N-diméthyl- acétamide est éliminé par distillation Le résidu est repris dans l'eau, passé sur résines échangeuses d'ions H+ et OH- Après évaporation et cristallisation, 3,5 g de produit sont obtenus (Rdt: 64 %). CCM (Si O 2) dioxane/H 20/NH 3: 80/30/20, Rf: 0,8 Pureté HPLC: 99 % Lichrosphère C 18 5 pm Tampon Me OH RMN 13 C (DMSO) ( 6,ppm) ( 23,02, OCH 3); ( 50,-N-ZH 2-CH 2 OH); ( 59,30, CH(CH 20 H)2); ( 62, CH(CH 2 HO)2); ( 92-100, 3 Z-I); ( 145-148, r-N et Cr-CO); ( 167-170, C = O). EXEMPLE 5 Préparation du composé de formule: (composé V Ib) O H 3 C,Nk CH 3 (O o 1n OH NH I N H 3 C > O o o O OH OH 1 g ( 1,54 mmole) de chlorure de 5 N-méthyl- acétamido-2,4,6-triiodo 3 N-méthylaminocarbonylbenzamide préparé selon la méthode décrite dans FR-2 272 640 est additionné à une solution de 542 mg ( 3,09 mmoles) de l'amine-alcool n 5 obtenue selon la méthode décrite précédemment et de triéthylamine ( 3,09 mmoles) dans 5 ml de diméthylacétamide L'agitation est maintenue pendant 48 h à 65 C. La solution est concentrée par distillation. Apres purification sur résines H+ IRN 77 et OH IRA 67 et évaporation à sec, le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. CCM (Si O 2) CH 2 Cl 2-Me OH 7/3, Rf: 0,49 dioxane/H 20/NH 3 80/30/20, Rf: 0,8. REVENDICATIONS 1 Composés non ioniques poly-iodés de formule générale: COR 1 I- R 3 R 2 I dans laquelle: R 1 représente un groupe choisi parmi OH N l OH R 4 R 4 représentant un groupe -CH 3, -CH 2-CH 20 H ou -CH 2-CHOH- CH 2 OH, -CH-(CH 2 OH)2, N C(CH 20 H)3, R 4 étant tel que défini ci-dessus, R 4 N CH 2-C(CH 2 OH)3, R 5 représentant -H ou R 4, R 5 N CH 2-(CHOH)2-CH 20 H, R 5 étant tel que défini ci-dessus R 5 OH N COH R 4 étant tel que défini ci-dessus, N OH R 4 N R 6, R 6 représentant un groupe alkylène en C 4-C 8 à chaîne linéaire ou ramifiée, hydroxy ou polyhydroxy- alkylène en C 4-C 8 à chaîne linéaire ou remifiée, alkoxy (en C 1-C 4) alkylène en C 4-C 8 à chaîne linéaire ou ramifiée, hydroxy ou polyhydroxyalkoxyl (en C 1-C 4) alkylène en C 4-C 8 à chaîne linéaire ou ramifiée, R 7 R 2 représente un groupe choisi parmi -COR 1 et -CO-N R R 8 R 1 étant te 1 que défini précédemment et R 7 et R 8 identiques ou différents représentant un groupe choisi parmi -H, alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxy ou polyhydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, un groupe alkoxy (en C 1-C 4) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, et un groupe hydroxy ou polyhydroxyalkoxy (en C 1-C 4), alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, R 3 représente le groupe N CO RF Rjo R 9 et R 10 représentant R 7 et R 8, COR 1 I - un groupe de formule -N-CO-R 11-CO-N R 2 l Rlo R 10 I COR 1 I un groupe de formule -N-R 11-N C COCO Rio Rio R 1 o étant tel que défini ci-dessus et R 1 l ayant les mêmes significations que R 1 o sauf -H. 2 Composés non ioniques poly-iodés selon la revendication 1, de formule générale: R 4 OZNC OH () 3 C XN C-N { I I II l OH R 1 o O dans laquella R 4 est choisi parmi les groupes -CH 2 CH 2 OH et -CH 2-CHOH-CH 2 OH et R 10 est choisi parmi -H et -CH 3. 3 Composés non ioniques poly-iodés selon la revendication 1, de formule générale: R 4 1 ', N -o H e o NsçOH i \ OH (III) H 3 C dans laquelle R 2 est choisi parmi les groupes -CO-NH-CH 3, -CO-NH-CH 2-CH 2 OH et -CHN-C(CH 2 OH)3, l R 4 R 4 est tel que défini à la revendication 1, et R 10 représente -H ou -CH 3. 4 Composés non ioniques poly-iodés selon la revendication 1 de formule générale * CH 3 R 2 (IV) dans laquelle R 2 est choisi parmi les groupes: -CONHCH 3, -CO '0 Rs OH et -CONHCH 2 CH 2 OH, R 5 est tel que défini à la revendication 1 et R 10 représente -H ou -CH 3. { Rro Composés non ioniques poly-iodés selon la revendication 1 de formule générale: R 5 OH o N O SN OH OH (V) H 3 CAN R 2 R dans laquelle: R 2 est choisi parmi les groupes -CONHCH 3 et OH -CON OH OH, et CONH OH OH R 5 est tel que défini à la revendication 1 et R 10 représente -H ou -CH 3. 6 Composés non ioniques poly-iodés selon la revendication 1 de formule générale: Rq OH R/ OH O o *\ ', OH IgN X NÉ CH(VI) Ry '1 N N Rf, H R 10 Rio O dans laquelle R 4 est tel que défini à la revendication 1, R 9 représente -CH 3 ou -CH 2 CH 2 OH et R 10 représente -H ou -CH 3. 7 Composés non ioniques poly-iodés selon la revendication 1, de formule générale: O Rlo-N/k R 9 o \ OH VII Ho N OH Ho v I O dans laquelle P et Rjo sont tels que définis à la revendication 1. 8 Composés non ioniques poly-iodés selon la revendication 1 ou la revendication 2, de formule: OH III c-OH X*C-N{O I>I O (l Ia) I OH CH 3 COHN CON {-OH 9 Composé non ionique poly-iodé selon la revendication 1 ou la revendication 3, choisi parmi les composés suivants: l I 3 C,, cit 3 H O II Ia o 1 Äc 3 II Ic O H 3 C I, 1 /I OH II Ib HN CH 3 HO I I OH HO NN N OH I Oy &CH 30 I O c H 3 OH i T Id HN y 4 l CH 3 0 It -OH -OH II Ie il r L i i i 1 ^ Composé non ionique poly-iodé selon la revendication i ou la revendication 4, choisi parmi les composés suivants: CH 1 IO 3 O IV OH_ O ORZ OR O I Vor o I Vb H 3 C CH 3-N H I Vd HC Ive OH Ivf 11 Composé non ionique poly-iodé selon la revendication 1 ou la revendication 5, choisi parmi les composés suivants: O l3 C N-Jk CH 3 1 H 1 ca 3 EN jIH I HIN CH 3 L I O Vc I O I OH OH _ OH OH OR l O Hi Va Vb OH l 1 Composé non ionique poly-iodé selon la revendication 1 ou la revendication 6, choisi parmi les composés suivants: H O o H 3 CN CH 3 V Ia OH OH NNH H 3 C) 13 Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1, dans laquelle le groupe R 2 est différent du groupe -CO Rx, caractérisé par les étapes de: a) réduction dans les conditions classiques d'un composé de formule VIII co 21 i NO 2 RR 2 (VIII) dans laquelle R 2 représente le groupe -CO-N-R 7, R 8 R 7 et R 8 sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule I pour obtenir un composé de formule IX -CO 2 H (IX) R 2 étant tel que défini précédemment, b) iodation du composé de formule IX pour obtenir un composé de formule X: OMH i. I (X) dans laquelle R 2 est tel que défini à la revendication 1, c) éventuellement, protection des groupes hydroxyle de R 2 à l'aide d'un groupe protecteur usuel; et, dl) chloruration du composé de formule X dans les con- ditions classiques pour obtenir un composé de formule XI: co I I 1 { 2 NI 2 (XI) dans laquelle R'2 représente le groupe R 2 éventuellement - protégé, NH 2: el) acylation du composé de formule XI dans les conditions classiques au moyen d'un composé de formule XII R'g CO Cl (XII) dans laquelle R'g représente le groupe R 9 tel que défini à la revendication 1 dont les groupes hydroxyles sont protégés pour obtenir un composé de formule XIII: COCI l,01 RPCONH (XIII) dans laquelle R'9 et R'2 sont tels que définis précédemment, fl) amidification du composé de formule XIII dans les conditions classiques avec une amine alcool choisie parmi les composés de formule: OH HN, I _O H R 4 HN CH 2 C(CH 20 H)3, R 5 Rs OH ONH HN 1 I OH Ri, et HN C(CH 2 OH)3 R 4 HN CH 2 (CHOH)2 CH 2 OH Rs HN R 6 \XJ R 4, R 5 et R 6 Etant tels que définis à la revendication 1 pour la formule I pour obtenir un composé de formule XIV: COR 1 A i (XIV) R;CONH dans laquelle R'2, R'9 et R 1 sont tels que définis précédemment, gl) éventuellement déprotection des groupes hydroxyle de R'2 et de R'9, et h 1) éventuellement alkylation dans les conditions classiques du composé de formule XIV avec un composé de formule XV: Rjo X (XV) Rj O étant tel que défini à la revendication 1 et X étant un groupe labile, pour obtenir un composé de formule I. 14 Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1, dans laquelle le groupe R 2 est identique au groupe -COR 1, caractérisé par les étapes de: a) réduction dans les conditions classiques d'un composé de formule XVI C 021 oi (XVI) N (xv 2 H NO 2 02 El pour obtenir un composé de formule XVII: CO 2 H (XVII) NH 2 b) iodation du composé de formule XVII pour obtenir le composé de formule XVIII: C 02 H *I (XVIII) I c) chloruration dans les conditions classiques du composé de formule XVIII pour obtenir le composé de-formule XIX CO Ci I/+cocl H 2 N J (XIX) d) acylation du composé de formule XIX dans les conditions classiques au moyen d'un composé de formule XII telle que définie précédemment pour obtenir un composé de formule XX: COCI (XX) Ra CONH I j COC 1 R'9 étant tel que défini à la revendication 1, e) amidification du composé de formule XX dans les conditions classiques avec une amine alcool choisie parmi / OH HN -, HN-C(CH 2 OH)3, HN-CH 2-C(CH 20 H) 3, i 1 R 4 OH R 4 R 5 OH HN-CH 2-(CHOH)2 CH 20 H, HN et H NR 6 OH e R 5 4 R 4, R 5 et R 6 étant tels que définis à la revendication 1 pour la formule I de façon à obtenir un composé de formule XXI: co R, CO R 1 2 g O H O{N OH H-N (XXII) R 42 OH dans laquelle R 12 représente un groupe choisi parmi -CH 3, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2-CHOH-CH 2 OH et -CH-(CH 2 OH) 2 ' 16 Amine-alcool de formule générale OH H-N OH |HOH ou(XXIII) R 13 OH dans laquelle R 13 est choisi parmi -CH 3, -CH 2 CH 2 OH, - CH 2 CHOH-CH 2 OH et -CH(CH 20 H) 2. 17 Amine-alcool de formule générale: OH H-N OH (XXIV) R 114 OH dans laquelle R 14 représente un groupe choisi parmi -CH 3, -CH 2 CH 2 OH et -CH 2 CHOHCH 2 OH. 18 Produit de contraste, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 19 Produit de contraste selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du ou des composés.