FR 2687146 A1 19930813 FR 9201523 A 19920212 1 2687146 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrrolidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus particulièrement, les composés décrits dans la présente invention possèdent des propriétés antithromboxane A 2 aussi bien en tant qu'antagonistes des récepteurs au thromboxane A 2 (TXA 2) qu'en tant qu'inhibiteurs de l'activité de l'enzyme responsable de la synthèse du thromboxane A 2: la thromboxane A 2-synthase. Le thromboxane A 2 est un métabolite de l'acide arachidonique produit par les plaquettes sanguines qui provoque une constriction importante des vaisseaux sanguins et induit l'agrégation des plaquettes La production du thromboxane A 2 est augmentée dans des maladies comme l'angine de poitrine ou l'accident vasculaire cérébral et il joue un rôle très important dans tous les processus conduisant aux maladies thrombotiques. Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser des substances susceptibles d'inhiber les activités proagrégantes et vasoconstrictives du thromboxane A 2 soit en tant qu'antagonistes des récepteurs au thromboxane A 2, soit en tant qu'inhibiteur de la thromboxane A 2-synthase. Des dérivés de pyrrolidine possédant des propriétés antithrombotiques ont été décrits dans la littérature C'est le cas, en particulier, des composés décrits dans les brevets EP 289 911 et EP 367 130. Les composés décrits dans la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent des propriétés pharmacologiques nettement plus intenses que celles des autres composés décrits dans l'Art Antérieur. Ils sont donc utiles en tant qu'antagonistes au thromboxane A 2 et en tant qu'inhibiteurs de la thromboxane A 2-synthase dans le traitement ou la prévention des maladies thrombotiques comme l'accident vasculaire 2 2687146 cérébral, l'angine de poitrine, l'infaretus du myocarde, l'insuffisance circulatoire périphérique, les maladies liées à la formation de thrombus Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): (I) R 2 " R 3 R 1 dans laquelle: R 1 représente: un groupement alkyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un groupement pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, phényl (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle), un groupement phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou groupements alkyle (C 1- C 6)linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement pyridyle, un groupement phénylsulfonyl substitué ou non sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement acyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement benzoyle ou pyridylcarbonyl, substitué ou non sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6)linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement alkylaminocarbonyle ou phénylaminocarbonyle, un groupement acylamino ou benzoylamino, R 2 représente: un groupement phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénométhyle, un groupement pyridin-3-yle ou pyridin-2-y Le, substitué ou non sur le noyau pyridine par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: ==\\(C H 2)m-CO 2 R /__/(CH 2)m-CO 2 R -(CH 2)n-C 02 R dans lesquels m est égal à 2, 3 ou 4, n est égal à 4, 5, 6 ou 7, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, méthane sulfonique, camphorique, etc Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tertbutylamine, la diéthylamine, l'éthylènediamine 3 - L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une pyrrolidine de formule (II): R 2 CO 2 R' (II) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, composé de formule (II), sous forme racémique ou isomérique, qui, lorsqu'il est sous forme d'un couple d'énantiomères, peut être transformé, en son autre couple d'énantiomères, par épimérisation dans un alcoolate de sodium, que l'on fait réagir: 1 soit avec de l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant inerte, pour conduire à la pyrrolidine de formule (III) (III) R 2 CH 20 H I R 1 dans laquelle Rl et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on met en réaction: ou bien avec de l'acide chlorhydrique gazeux en présence de chlorure de thionyle en milieu chloroformique, pour conduire à la pyrrolidine de formule (IV): CH 2 C 1 (IV) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en pyrrolidine de formule (V) en présence de cyanure de terbutylammonium, dans du diméthylformamide: 4 - 2687146 R 2 CH 2 CN N (V) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), ou bien avec du chlorure de paratoluène sulfonyle dans de la pyridine pour conduire à la pyrrolidine de formule (VI): a R 2 CH 2-0-502 CH 3 (VI) dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en pyrrolidine de formule (V) décrite précédemment, en présence de cyanure de potassium dans du diméthylsulfoxyde, dérivé de formule (V) que l'on réduit à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, pour conduire à l'aldéhyde de formule (VII): CH 2-CHO (VII) R 1 dans lequel R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), 2 soit avec de l'hydrure de diisobutylaluminium, pour conduire à l'aldéhyde de formule (VIII): R 2 x CHO (VIII) R 1 dans lequel R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) qui est, si on le désire, mis en réaction avec l'ylure de phosphore de formule (IX), préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, (C 6 H 5)3 P=CH 20 CH 3 (IX) pour conduire au composé de formule (X) (X) R 1 dans lequel R 1 et R 2 ont la que l'on traite par de l'aldéhyde de formule (VII) même signification que dans la formule (I), l'acide trifluoroacétique pour conduire décrit précédemment, composés de formule (VII) ou (VIII) que l'on fait réagir avec un ylure de phosphore de formule (XI), préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant, en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, (C 6 H 5)3 P=CH (CH 2)m C 02 H (XI) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formule (I/a) ou (I/b), cas particulier des composés de formule (I): R 2 CH 2 CH CH (CH 2)m C 02 H C (I/a) R 1 Ri R 2 \ H CH (CH 2)m C 02 H (I/b) a 6 - R 1 -7- dans lesquelles R 1, R 2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a) ou (I/b) que l'on estérifie, si on le souhaite, pour conduire aux composés de formule (I/a 1) et (I/b 1) correspondants: R 2. CH 2-CH-CH (CH 2)m C 02 R' (I/ai) R 2 C 02 R' (I/b 1) dans lesquelles R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, dont on réduit éventuellement la double liaison par hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I), R 2 (CH 2)n-C 02 H R 1 (I/c) dans laquelle R 1, R 2 et N ont la même signification que dans la formule (I) et que l'on transforme, si on le souhaite, en ester correspondant de formule (I/cl): R 2 > _(CH 2)n-CO 2 R' (I/ci) dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, composés de formule (I/a), (I/a 1), (I/b), (I/b 1), constituent l'ensemble des composés de formule (I), (I/c), (I/c 1) qui qui, lorsque R 2 représente un noyau phényle substitué par un groupement alkoxy (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, peuvent être transformés, si on le désire, en composés de formule (I) dans lesquels R 2 représente un noyau phényle substitué par un groupement hydroxy, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. De plus, les composés répondant plus spécifiquement à la particulier des composés de formule (I): -OH R' formule (I'), cas R 3 (I') dans laquelle Ri et R 3 ont la même signification que dans la formule (I), R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C 1C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C 6) linéaire ou ramifié ou trihalogéno-méthyle, sont également obtenus en utilisant le procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (XII): R '_ 2 (XII) 8 - dans laquelle R'2 a la même signification que dans la formule (I'), que l'on réduit à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, pour conduire au composé de formule (XIII): R' (XIII) CH 2-C 6 H 5 dans laquelle R'2 a la même signification que précédemment, qui est: a soit: ou bien transformé en composé de catalytique (Pd/c) dans du dioxane formule (XIV), par hydrogénation OH (XIV) N H que l'on traite par un dérivé halogéné de formule R 1 X dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, dans du chloroforme en présence de triéthylamine, pour conduire au composé de formule (XV): -O _OH R' (XV) dans laquelle R'2 et R 1 ont la même signification que précédemment, ou bien transformé en composé de formule (XVI), par hydrogénation catalytique (Pd/c) dans un milieu acide chlorhydrique/éthanol: 9 - -0 OH - OC 2 H 5 R'2- (XVI) N H H dans laquelle R'2 a la même que l'on traite par un précédemment, pour conduire signification que précédemment, dérivé halogéné de formule R 1 X, décrit au composé de formule (XVII): R' (XVII) dans laquelle R'2 et R 1 ont la même signification que précédemment, qui est traité par de l'acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (XV) décrit précédemment, dérivé de formule (XV) qui est alors mis en réaction avec l'ylure de phosphore de formule (IX) préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant, en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, (C 6 H 5)3 P =CH 20 CH 3 pour conduire au composé de formule (XVIII): C - O OH R'24 1 I CH=CHOCH 3 (IX) (XVIII) dans laquelle R 1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, que l'on traite par de l'acide trifluoroacétique pour conduire à l'aldéhyde de formule (XIX): O -, OC 2 H 5 11 2687146 =. > OH R'2 I ll CH 2-CHO (XIX) R 1 dans laquelle Ri et R'2 ont la même signification que précédemment, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, b soit mis en réaction avec l'ylure de phosphore de formule (IX) décrit précédemment, pour conduire au composé de formule (XX): R,2 _ OH CH=CHOCH 3 (XX) CH 2-C 6 H 5 dans laquelle R'2 a la même signification que précédemment, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, que l'on traite par de l'acide trifluoroacétique, pour conduire à l'aldéhyde de formule (XIX/a), cas particulier des composés de formule (XIX): R,2 __/ OH R 2 CH 2-CHO (XIX/a) CH 2-C 6 H 5 dans laquelle R'2 a la même signification que précédemment, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, composés de formule (XIII) ou (XIX), que l'on fait réagir avec un ylure de phosphore de formule (X) préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, 12 - (C 6 H 5)3 P- CH-(CH 2)m-CO 2 H (X) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formules (I/d) et (I/e), cas particulier des composés de formule (I) C- -/OH CH 2-CH=CH-(CH 2)m-CO 2 H N (I/d) R 1 0- OH CH CH- (CH 2)m-CO 2 H N (I/e) Rl dans lesquelles Rl et R'2 ont la même signification que précédemment, que l'on estérifie, si on le souhaite, pour conduire aux composés de formules (I/d 1) et (I/el) correspondants R'2 /OH RI 2 CH 2-CH=CH-(CH 2)m-CO 2 R' (I/di) Rl /1 OH R'2 I CH-CH-(CH 2)m-CO 2 R' (I/el) R 1 dans lesquelles R 1 et R'2 ont la même signification que précédemment et R' représente un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, 13 - dont on réduit éventuellement la double liaison par hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I): ç=='f> OH R',2 (CH 2)n-CO 2 H \ N (I/f) R 1 dans laquelle R 1 et R'2 ont la même signification que précédemment, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ester correspondant de formule (I/f 1): ç=ç OH R'2 + ll (CH 2)n-CO 2 R' (I/fl) R 1 dans laquelle Ri, R'2 et R' ont la même signification que précédemment, composés de formule (I/d), (I/dl), (I/e), (I/el), (I/f) et (I/fl) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I'), qui, lorsque R'2 représente un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, peuvent être transformés, si on le désire, en composés de formule (I') dans lesquels R'2 représente un groupement hydroxy, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II), utilisés comme produits de départ sont préparés selon le procédé décrit dans J Chem Soc, Chem Comm, 1566, 1985 ou selon le procédé décrit dans Chem Pharm Bull, 33, 2762, 1985 et Organic Synthesis, 67, 133, 1988. Les composés de formule (XII), utilisés comme produit de départ sont préparés en utilisant le procédé décrit dans Chem Pharm Bull, 33, 2762, 1985 et Organic Synthesis, 67, 133, 1988. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes En particulier, ils sont capables d'inhiber l'agrégation plaquétaire induite par le U 46619 ( 9,11-didéoxy-lla,9 a-époxyméthano- prostaglandine F 2), agoniste des récepteurs TXA 2, d'inhiber les contractions provoquées par le U 46619 sur la trachée de cobaye et de prévenir in vivo les bronchoconstrictions induites par le U 46619 chez le cobaye En plus, les composés inhibent la synthèse de TXA 2 dans le sang du lapin. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 10 et 200 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. 14 - - Les lettres a et 3 signifient que les hydrogènes de la pyrrolidine sont en cis l'un par rapport à l'autre dans le cas de ( 3 a, 4 a) et en trans l'un par rapport à l'autre dans le cas de ( 3 a,4 f). EXEMPLE 1: Acide ( 4 Z)-5-l( 3 a,4 f)-l-Méthyl-4-( 2méthoxyphényl)pyrrolidin- 3-yllpent-4-ènoique, sel de sodium Stade A: l( 3 a,4)-1 l-Méthyl-4-( 2méthoxyphényl)pyrrolidin-3-yll formaldéhyde A 20,8 mmoles de l( 3 a, 43)-1-méthyl-4-( 2-méthoxyphényl)pyrrolidin-3-yll carboxylate de méthyle (préparé selon le procédé décrit dans J Chem. Soc, Chem Comm, 1566, 1985) dans 160 ml de toluène et 40 ml de pentane, sont ajoutés à -78 C, 41,6 ml d'une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans l'hexane Le milieu réactionnel est agité une heure à -78 C, puis traité par un mélange méthanol/eau ( 1/1) Après évaporation, les sels sont filtrés et lavés par de l'acétonitrile Les filtrats sont alors évaporés Le produit attendu est obtenu après purification sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/ méthanol ( 90/10). Rendement: 61 % Microanalvse élémentaire: C% H% N % calculé 71,21 7,81 6,39 trouvé 70,94 7,60 6, 22 Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 3 a et 4 p de la pyrrolidine est égale à 7,4 Hz. Stade B: Acide ( 4 Z)-5-l( 3 a,4 f)-1-Méthyl-4-( 2méthoxyphényl)pyrrolidin- 3-yllpent-4-ènoïque, sel de sodium A 5,5 mmoles de bromure de 3carboxypropyltriphényl phosphonium dans 15 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés lentement à température ambiante 11 ml d'une solution 1 M de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofurane Le milieu réactionnel est agité 1 heure 5,5 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans 30 ml de THF sont alors ajoutées et 16 - l'ensemble est agité 2 heures Le milieu réactionnel est alors traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium Après évaporation, une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium est ajoutée au résidu Cette phase aqueuse est lavée par de l'éther et acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N Après extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation, le produit attendu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/méthanol ( 95/5) L'acide est alors transformé en sel de sodium correspondant. Microanalvse élémentaire: C % H% N % calculé 65,58 7,12 4,50 trouvé 65,27 6,77 4, 50 Les exemples 2 à 5 ont été obtenus en utilisant le même procédé que celui décrit pour l'exemple 1, en utilisant les produits de départ appropriés. EXEMPLE 2: Acide ( 4 Z)-5-l( 3 a,4 p)-1-Méthyl-4-( 4fluorophényl)pyrrolidin-3- yllpent-4-ènoique, sel de sodium Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 64,20 6,40 4,68 trouvé 64,29 6,16 4, 52 EXEMPLE 3: Acide ( 4 Z)-5-l( 3 a,4 p)-1-Méthyl-4-phényl-pyrrolidin-3yllpent- 4-ènoïque, sel de sodium Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 68,31 7,17 4,98 trouvé 68,02 6,84 5, 09 17 2687146 EXEMPLE 4: Acide ( 5 Z)-6-l( 3 a,4 f)-1-Méthyl-4-( 4fluorophényl)pyrrolidin-3- yllhex-5-ènoïque, sel de sodium Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 65,16 6,76 4,47 trouvé 65,29 6,90 4, 09 EXEMPLE 5: Acide ( 5 Z)-6-l( 3 a,4)-1-Méthyl-4-phényl-pyrrolidin-3yllhex-5- ènoique, sel de sodium Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 69,13 7,51 4,74 trouvé 68,74 7,10 4, 97 EXEMPLE 6: Acide ( 5 Z)-7-l( 3 a,4 a)-l-Méthyl-4-( 4fluorophényl)pyrrolidin-3- yllhept-5-ènoîque, sel de sodium Stade A: ( 3 a,4 a)-1-Méthyl-3hydroxyméthyl-4-( 4-fluorophényl) pyrrolidine A une suspension contenant 300 mmoles d'hydrure de lithium aluminium dans 800 ml de tétrahydrofurane et 200 ml d'éther éthylique sont ajoutées, à C, 200 mmoles de l( 3 a,4 a)-1-méthyl-4-( 4-fluorophényl)pyrrolidin-3-yll carboxylate d'éthyle (préparé selon le procédé décrit dans J Chem Soc, Chem Comm, 1566, 1985) dans 100 ml de THF L'ensemble est maintenu 30 minutes à 10 C puis traité successivement par 100 ml d'acétate d'éthyle puis 1 litre d'eau. Après extraction par de l'éther, séchage et évaporation, le produit attendu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 80/20). Rendement: 90 % 18 -2687146 Microanalyse élémentaire: C % H% N% calculé 68,87 7,70 6,69 trouvé 68,61 7,63 6, 56 Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 3 a et 4 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Stade B: ( 3 a,4 a)-1-Méthyl-3-chlorométhyl-4-( 4fluorophényl)pyrrolidine Une solution contenant 95 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 300 ml de chloroforme est saturée par de l'acide chlorhydrique gazeux et portée 30 minutes à reflux Après refroidissement à 30 C, une solution contenant 191 mmoles de chlorure de thionyle dans 90 ml de chloroforme est ajoutée lentement L'ensemble est porté 3 heures à reflux Le solvant est alors évaporé et le produit cristallise sous forme de chlorhydrate et est déplacé de son sel par de la soude et extrait au dichlorométhane. Rendement: 95 % en chlorhydrate Microanalvse élémentaire (chlorhydrate): C % H% N % C 1 % calculé 54,56 6,10 5,30 26,84 trouvé 54,34 5,91 5,27 26,60 Stade C: ( 3 a,4 a)-1 l-Méthyl-3- cyanométhyl-4-( 4-fluorophényl)pyrrolidine A 85 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 400 ml de diméthylformamide sont ajoutées 153 mmoles de cyanure de tétrabutyl- ammonium L'ensemble est porté 8 heures à 75 C puis hydrolysé Après extraction au dichlorométhane, le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 95/5). Rendement: 80 % Microanalyse élémentaire: C % H% N % calculé 71,47 6,87 12,83 trouvé 71,09 6,82 12, 70 19 - Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 3 a et 4 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Stade D: l( 3 a,4 a)-1-méthyl-4-( 4-fluorophényl)pyrrolidin-3yllacétaldéhyde Le produit attendu est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit au stade A de l'exemple 1. Rendement: 60 % Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 70,57 7,29 6,33 trouvé 70,64 7,48 6, 20 Résonance magnétique nucléaire du proton (CD C 13/TMS): La constante de couplage J entre les deux protons géminés 3 a et 4 a de la pyrrolidine est égale à 7,5 Hz. Stade E: Acide ( 5 Z)-7-l( 3 a,4 a)-1-méthyl-4-( 4fluorophényl)pyrrolidin-3- yllhept-5-ènoïque Le produit attendu est obtenu selon le même procédé que celui décrit au stade B de l'exemple 1 en utilisant les produits correspondants. Microanalvse élémentaire: C% H% N% caleulé 70,79 7,92 4,59 trouvé 70,40 7,88 4, 29 EXEMPLE 6 BIS: Acide ( 5 Z)-7-l( 3 a,4 a)-1-Méthyl-4-( 4- fluorophényl) pyrrolidin-3-yllhept-5-ènoïque, sel de sodium L'exemple 6 bis est le même que l'exemple 6 mais il est obtenu en utilisant un mode opératoire différent. 2687146 Stade A: ( 3 a,4 a)-1-Méthyl-3-hydroxyméthyl-4-( 4fluorophényl)pyrrolidine Ce stade est identique au stade A de l'exemple 6. Stade B: ( 3 a,4 a)-1-Méthyl-3-(paratoluène-sulfonyloxy)méthyl-4-( 4- fluorophényl)pyrrolidine A 95 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 300 ml de pyridine sont ajoutées à + 10 C 104 mmoles de chlorure de paratoluène-sulfonyle. L'ensemble est agité une nuit à température ambiante puis hydrolysé par 1,2 1 d'eau glacée Après extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation, le produit attendu est recristallisé dans un mélange éther isopropylique/éther éthylique. Rendement: 75 % Microanalvse élémentaire: C % H % N % caleulé 62,74 6,05 3,85 trouvé 62,41 5,97 3,72 Stade C: ( 3 a,4 a)-1-Méthyl-3-cyanométhyl-4-( 4- fluorophényl)pyrrolidine Dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde sont ajoutées 13 mmoles du produit obtenu au stade précédent et 13 mmoles de cyanure de potassium L'ensemble est chauffé à 110 C pendant 15 heures Après évaporation, le résidu est repris par de l'eau et extrait au dichlorométhane Le produit attendu est alors purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 95/5). Stades D et E: Ces stades sont identiques aux stades D et E de l'exemple 6 et conduisent aux mêmes composés. Les exemples 7 à 12 ont été obtenus selon le procédé décrit dans les exemples 6 ou 6 bis en utilisant les produits de départ correspondants. 21 - EXEMPLE 7: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 a)-l-Méthyl-4-( 4fluorophényl)pyrrolidin-3- yllhex-4-ènoique Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 70,08 7,61 trouvé 69,87 8,12 EXEMPLE 8: N % 4,81 ,03 Acide ( 4 Z)-6-l ( 3 a,4 a) 1 -Méthyl-4-( 2-méthoxyphényl)pyrrolidin- 3-yl lhex-4-ènoîque EXEMPLE 9: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 a)-l-Benzyl-4-( 2méthoxyphényl)pyrrolidin- 3-yllhex-4-ènoique EXEMPLE 10: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4})-l-Méthyl-4-phényl-pyrrolidin-3yllhex- 4-ènoîque, sel de sodium Microanalvse élémentaire: C % H % calculé 67,02 7,56 trouvé 66,88 6,88 4,59 4,50 EXEMPLE 11 : Acide ( 5 Z)-7-l( 3 a,4 p)- 11-Méthyl-4-( 4-fluorophényl)pyrrolidin- 3-yllhept-5-ènoïque Microanalyse élémentaire: C % H% calculé 70,79 7,92 trouvé 70,40 7,88 N % 4,59 4,29 22 - EXEMPLE 12: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 I)-1-Méthyl-4-( 2méthoxyphényl)pyrrolidin- 3-yllhex-4-ènoique EXEMPLE 13: Acide ( 5 Z)-6-l( 3 a,4 a)-1-Benzyl-4-( 2hydroxyphényl)pyrrolidin- 3-yllhex-5-ènoique Ce composé est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit pour l'exemple 1. Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculé 75,59 7,45 3,83 trouvé 75,22 7,19 3,72 EXEMPLE 14: Acide ( 5 Z)-7-l( 3 a,4 a)-l-Benzyl-4-( 2hydroxyphényl)pyrrolidin- 3-yllhept-5-ènoique Stade A: ( 3 aa,9 ba)-2-Benzyl-4-hydroxy-1,2,3,3 a,4,9 b-hexahydro- benzopyranol 3,4-clpyrrole A une solution contenant 100 mmoles de 2-benzyl-4-oxoperhydro- benzopyranol 3,4-clpyrrolidine (préparé selon le procédé décrit dans Chem. Pharm Bull, 33, 2762, 1985 et Organic Synthesis, 67, 133, 1988) dans 800ml de toluène sont ajoutées, à -75 C, 200 mmoles d'hydrure de diisobutylaluminium L'ensemble est maintenu 45 minutes à -750 C puis traité pendant 30 minutes par une solution contenant 75 ml d'isopropanol et 225 ml de toluène On ajoute alors 300 ml d'eau et l'agitation est maintenue 15 heures Le milieu biphasique est décanté et filtré Le produit attendu est extrait du brut par cristallisation dans de l'éther éthylique. Rendement: 65 % Point de fusion: 138 C 23 - Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 76,84 6,81 4,98 trouvé 76,78 6,95 5, 06 Stade B: ( 3 a,4 a)-1 l-Benzyl-3-méthoxyvinyl-4-( 2- hydroxyphényl) pyrrolidine A 49,6 mmoles de chlorure de méthoxyméthyltriphényl phosphonium dans ml de tétrahydrofurane sont additionnées lentement 49,6 ml d'une solution 1 M de tertiobutylate de potassium Après 1 heure d'agitation à température ambiante, 16,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent sont ajoutées L'ensemble est abandonné 2 heures à température ambiante et 2 heures à + 40 C puis traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium Après extraction à l'éther, séchage et évaporation, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution le dichlorométhane. Rendement: 62 % Stade C: l( 3 a,4 a)-1-Benzyl-4-( 2hydroxyphényl)pyrrolidin-3-yll acétaldéhyde A 20,4 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont ajoutés 6 ml d'eau, 12 ml d'acétonitrile et 6 ml d'acide trifluoroacétique Après un reflux de 2 heures, les solvants sont évaporés On additionne 5 ml d'eau au résidu puis de la soude jusqu'à p H 10 et l'ensemble est maintenu minutes sous agitation Après extraction au dichlorométhane, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/méthanol ( 98/2). Rendement: 62 % Stade D: Acide ( 5 Z)-7-l( 3 a,4 a)-1-Benzyl-4-( 2hydroxyphényl)pyrrolidin- 3-yllhept-5-ènoïque Le produit attendu est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit au stade B de l'exemple 1. Microanalvse élémentaire: C % H % calculé 75,96 7,70 trouvé 75,49 7,54 N % 3,69 3,49 EXEMPLE 15: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 a)-1-Benzyl-4-( 2hydroxyphényl)pyrrolidin- 3-yllhex-4-ènoïque Ce composé est obtenu selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 14. Microanalvse élémentaire: c % H % calculé 75,59 7,45 trouvé 75,24 7,43 N % 3,83 4,02 EXEMPLE 16: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 a)-1-nicotinoyl-4-( 2-hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yllhex-4-ènoique Stade A: ( 3 aa,9 ba)-2-Benzyl-4-hydroxy-1,2,3,3 a,4,9 b-hexahydro- benzyopyranol 3,4-clpyrrole Ce stade est identique au stade A de l'exemple 14. Stade B: ( 3 aa,9 ba)-4-hydroxy-1,2,3,3 a,4,9 b-hexahydro-benzopyrano l 3,4-clpyrrole, chlorhydrate La débenzylation du composé obtenu au stade précédent est réalisée dans le dioxane, à 600 C et pression atmosphérique, en présence d'acide chlorhydrique gazeux et de 10 % en masse de palladium sur charbon à 10 %. Le catalyseur est alors filtré et lavé par du diméthylformamide Le 24 - filtrat est évaporé Le produit attendu est obtenu par transformation de l'huile ainsi obtenue en chlorhydrate dans du dioxane. Rendement: 90 % Point de fusion: 168 C Stade C: ( 3 aa,g 9 ba)-2-Nicotinoyl-4-hydroxy-1,2,3,3 a,4,9 b-hexahydro- benzopyranol 3,4-clpyrrole A 176 mmoles de chlorure de l'acide nicotinique en solution dans le chloroforme à O C, on ajoute 176 mmoles du composé obtenu au stade précédent en solution dans le chloroforme en présence de 352 mmoles de triéthylamine Apres 3 heures d'agitation à température ambiante, 200 ml d'eau sont ajoutés La phase chloroformique est décantée, lavée à l'eau acidulée, séchée et évaporée Le produit attendu est obtenu après purification de l'huile par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant l'éther éthylique. Rendement: 85 % Stade D: ( 3 a,4 a) 1 -Nicotinoyl-3-méthoxyvinyl-4 ( 2-hydroxyphényl) pyrrolidine Le produit attendu est obtenu selon le même procédé que celui décrit au stade B de l'exemple 14. Rendement: 65 % Stade E: l( 3 a,4 a)-1-Nicotinoyl-4-( 2-hydroxyphényl)pyrrolidinyl-3- yllacétaldéhyde Le produit attendu est obtenu selon le même procédé que celui décrit au stade C de l'exemple 14. * Rendement: 80 % 26 - Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 a)-1-nicotinoyl-4-( 2hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yllhex-4-ènoïque Le produit attendu est obtenu stade B de l'exemple 1. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 69,47 6,31 trouvé 69,64 6,46 selon le même procédé que celui décrit au N % 7,37 7,15 EXEMPLES 17 ET 18: EXEMPLE 17: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 a)-1-( 4-chlorophénylsulfonyl)-4-( 2- hydroxyphényl)pyrrolidin-3-yllhex-4-ènoïque Stade A: ( 3 aa,9 ba)-2-Benzyl-4-hydroxy-1,2,3,3 a,4,9 b-hexahydro- benzopyranol 3,4-clpyrrole Ce stade est identique au stade A de l'exemple 14. Stade B: ( 3 aa,9 ba)-4-Ethoxy-1,2,3,3 a,4,9 b-hexahydro-benzopyrano l 3, 4-clpyrrole, chlorhydrate Ce stade est identique au stade B de l'exemple 16 mais est effectué dans l'éthanol et la précipitation du chlorhydrate est réalisée en milieu dioxane/éther éthylique. Rendement: 95 % Stade C: ( 3 aa,9 ba)-4-Chlorophénylsulfonyl-4-éthoxy-1,2,3,3 a,4,9 b- benzopyranol 3,4-clpyrrole Le produit attendu est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit au stade C de l'exemple 16. Rendement: 85 % Stade D: ( 3 aa,9 ba)-2-( 4-Chlorophénylsulfonyl)-4-hydroxy-1,2,3,3 a,4,9 b- benzopyranol 3,4-clpyrrole Stade F: mmoles du produit obtenu au stade précédent sont hydrolysées dans 40 ml d'eau en présence de 40 ml d'acide trifluoroacétique et 70 ml d'acétonitrile au reflux pendant 5 heures. Rendement: 90 % Point de fusion: 156-158 C Stade E: ( 3 a,4 a)-1-( 4-Chlorophénylsulfonyl)-3-méthoxyvinyl-4-( 2- hydroxyphényl)pyrrolidine et ( 3 a,4 pf)-1-( 4-chlorophényl- sulfonyl)-3-méthoxyvinyl-4-( 2-hydroxyphényl)pyrrolidine Les produits attendus sont obtenus sous forme de mélange de diastéréoisomères en utilisant le même procédé que celui décrit au stade B de l'exemple 14. Rendement: 90 % Stade F: l( 3 a,4 a) ( 4-Chlorophénylsulfonyl)-4 ( 2-hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yllacétaldéhyde et l( 3 a,4 p) 1 -( 4-chlorophényl- sulfonyl)-4-( 2-hydroxyphényl) pyrrolidin-3-yllacétaldéhyde Les produits attendus sont obtenus en utilisant le même procédé que celui décrit au stade C de l'exemple 14, en partant du mélange précédent. Rendement: 90 % Stade G: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 a)-1-( 4-chlorophénylsulfonyl)-4-( 2- hydroxyphényl)pyrrolidin-3-yllhex-4-ènoïque Le produit attendu est obtenu en utilisant le même procédé que celui décrit au stade B de l'exemple 1, suivi d'une séparation HPLC dans les conditions suivantes: colonne: Lichrosorb RP 18; éluant d'élution: méthanol/eau/acide perchlorique: 55/45/0,05. Rendement: 35 % Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 58,73 5,38 trouvé 58,62 5,82 N % 3,11 3,16 Cl % 7, 88 8,11 s % 7,13 6,85 27 - 28 2687146 EXEMPLE 18: Acide ( 4 Z)-6-l( 3 a,4 p)-1-( 4-chlorophénylsulfonyl)-4-( 2- hydroxyphényl)pyrrolidine-3-yllhex-4-ènoique Le produit attendu est obtenu lors de la séparation par HPLC décrite au stade G de l'exemple 17. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 19: Agrégation plaquettaire Les lapins ( 2-3 kg) sont anesthésiés avec du sodium pentobarbital ( 30 mg/kg i v) Après cannulation de l'artère carotide gauche, le sang est prélevé sur citrate de sodium ( 0 109 M) ( 1 vol de citrate pour 9 vol de sang). Le plasma riche en plaquettes (PRP) est obtenu par centrifugation ( 20 C) à 250 g pendant 20 minutes et le plasma pauvre en plaquettes (PPP) par centrifugation à 1000 g ( 10 min) Le nombre des plaquettes (PL) dans le PRP est ajusté entre 300-350000 pl/mm 3 par dilution avec du PPP autologue. Le PRP est conservé à la température de la pièce jusqu'au moment du test et est utilisé dans les 4 heures qui suivent le prélèvement. L'agrégation plaquettaire est réalisée à 37 C dans des tubes en verre silicones à l'aide d'un agrégomètre Le PRP et les PL sont agités à 1000 rpm (révolution par minute) Afin d'étudier l'activité des antagonistes du thromboxane, le PRP est incubé 1 min à 37 C, puis l'antagoniste est ajouté pour une durée de 3 min avant l'addition de l'agoniste U 46619 ( 1 2 p M) Le volume final de la cuve est alors de 250 pl L'intensité de l'agrégation plaquettaire est établie en prenant l'amplitude maximale de tracés agrégants et est exprimée en pourcentage de transmission lumineuse (% T) L'activité des antagonistes est exprimée en I Co 50, c'est-à-dire la concentration de la substance qui induit 50 % d'inhibition de la réponse agrégante induite par le U 46619. 29 - Lors de ce test, l'IC 50 du composé de l'exemple 18 est égale à 5,4 10-6 M. EXEMPLE 20: Détermination des valeurs des p A 2 sur la trachée de cobaye Des cobayes mâles albinos de 400-500 grammes ont été sacrifiés par un coup sur la nuque et par élongation cervicale La gorge est ouverte et la trachée est rapidement prélevée et puis découpée en anneaux de deux cartilages Ces anneaux sont montés entre deux crochets dans des cuves thermostatées à 371 C contenant du liquide physiologique (composition en m M:Na Cl 118; Na HCO 3 25; Glucose 10; K Cl 4 7; Ca C 12 1 25; Mg SO 4 1 19; KH 2 PO 4 1 14). La solution physiologique est bullée par un mélange de 95 % 02 5 % C 02. Le crochet inférieur constitue le point fixe tandis que le crochet supérieur est relié à un capteur de force isométrique Les tissus sont mis sous une tension de base de 3,5 grammes Les substances pharmacologiques étudiées sont préparées immédiatement avant l'usage Les drogues sont solubilisées dans l'eau ou dans le diméthylsulfoxyde. Après le montage, les préparations sont laissées en repos pendant 90 minutes, des rinçages étant effectués toutes les 30 minutes Après réajustement de la tension de base, une contraction provoquée par une dose unique d'agoniste (U 46619; 10-5 M) est provoquée afin de régulariser les contractions suivantes Après lavage et retour à la ligne de base, une première courbe effet/concentration est réalisé par adjonction de doses cumulatives d'U 46619 ( 10-9 M à 10-5 M; l'espacement entre les doses est d'un demi-log) Cette première expérience permet de calculer la concentration efficace 50 % (EC 50) "témoin". Cette EC 50 est calculée en routine de la manière suivante: les valeurs de tension sont d'abord converties en pourcentages par rapport à l'effet maximum, ces pourcentages sont ensuite reportés sur un graphique avec les pourcentages en ordonnée et les log (concentration) en abscisse Une régression linéaire est alors effectuée sur les points compris entre 10 % et 90 % (ce qui correspond à la partie linéaire de la courbe sigmoïde) La concentration correspondant au demi effet maximum ( 50 %) peut être facilement calculée à l'aide des paramètres de la droite. - Après lavage et retour à la ligne de base, l'organe est mis en contact avec l'antagoniste ( 8 concentrations différentes pour chaque organe) pendant 20 minutes Une deuxième courbe effet/concentration est alors réalisée en présence de l'antagoniste et l'EC 5 Q "traité" peut alors être calculée On dispose ainsi de tous les éléments permettant le calcul du p A 2 (antagonisme compétitif) ou p D 2 (antagonisme non compétitif). Le p A 2 (qui représente le logarithme négatif de la concentration d'antagoniste en présence de laquelle il faut 2 fois plus d'agoniste pour obtenir le même effet) est déterminé en reportant sur un graphe les valeurs de log ((L/1)-1) par rapport à log (concentration d'antagoniste) avec L = effet en présence d'antagoniste et 1 = effet témoin. Lors de ce test, les valeurs des p A 2 des composés des exemples 14 et 18 sont les suivantes Exemple 14: 6,55 Exemple 18: 8,10 EXEMPLE 21: IC 5 o sur la pression trachéale chez le cobaye Des cobayes albinos mâles ( 350-400 g) soumis à une diète hydrique de 18 heures sont anesthésiés au carbamate d'éthyle ( 1 25 g/kg i p) Un cathéter est introduit dans l'artère carotide afin de mesurer la pression artérielle au moyen d'une cellule de pression Un deuxième cathéter est introduit dans la veine jugulaire et sert à injecter les substances pharmacologiques La trachée est cannulée et le cobaye est mis en respiration assitée au moyen d'un respirateur La température de l'animal est maintenue à 370 C à l'aide d'une couverture thermostatée Une aiguille piquée dans la cannule trachéale est reliée à une cellule de pression et permet d'enregistrer la pression trachéale. Les cobayes sont prétraités par la d-tubocurarine ( 1 mg/kg i v) et par l'indométhacine ( 10 mg/kg i v) Injectée à la dose de 2 pg/kg i v, le U 46619 provoque une bronchoconstriction qui entraine une augmentation de la pression trachéale et induit une augmentation de la pression 31 2687146 artérielle Les réponses au U 46619 sont réversibles et reproductibles si les injections sont effectuées toutes les 10 minutes. Les antagonistes des récepteurs au thromboxane sont injectés 5 minutes avant les injections d'U 46619 La dose d'antagoniste inhibant de 50 % l'augmentation de la pression trachéale causée par le U 46619 est recherchée (IC 50). Exemple 13: 2,28 mg/kg Exemple 14: 1,02 mg/kg Exemple 15: 0,177 mg/kg Exemple 18: 0,030 mg/kg EXEMPLE 22: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): R 3 (I) R 1 dans laquelle: RI représente: un groupement alkyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un groupement pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, phényl (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle), un groupement phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement pyridyle, un groupement phénylsulfonyl substitué ou non sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement acyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement benzoyle ou pyridylcarbonyl, noyau aromatique par un ou plusieurs groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, substitué ou non sur le atomes d'halogène ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) un groupement alkylaminocarbonyle ou phénylaminocarbonyle, un groupement acylamino ou benzoylamino, R 2 représente: 32 - un groupement phényle substitué ou non par d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, hydroxy, un ou plusieurs atomes linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, un groupement pyridin-3-yle ou pyridin-2- yle, substitué ou non sur le noyau pyridine par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: /= (CH 2)m-C 02 R //X(CH 2)m-CO 2 R -(CH 2)n-CO 2 R dans lesquels m est égal à 2, 3 ou 4, n est égal à 4, 5, 6 ou 7,et R représente un atome d'hydrogène ou linéaire ou ramifié, un groupement alkyle leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R 1 représente un groupement phénylsulfonyl substitué ou non, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R 2 représente un groupement hydroxyphényle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une pyrrolidine de formule (II): (C 1-C 6) 33 - 34 - ÀC 02 R' (II) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, composé de formule (II), sous forme racémique ou isomérique, qui, lorsqu'il est sous forme d'un couple d'énantiomères, peut être, transformé, en son autre couple d'énantiomères, par épimérisation dans un alcoolate de sodium, que l'on fait réagir: 1 soit avec de l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant inerte, pour conduire à la pyrrolidine de formule (III) R 2. CH 20 H (III) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on met en réaction: ou bien avec de l'acide chlorhydrique gazeux en présence de chlorure de thionyle en milieu chloroformique, pour conduire à la pyrrolidine de formule (IV): R 2 CH 2 C 1 N (IV) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on transforme en pyrrolidine de formule (V) en présence de cyanure de terbutylammonium, dans du diméthylformamide: 2687146 R 2 CH 2 CN (V) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), ou bien avec du chlorure de paratoluène sulfonyle pyridine pour conduire à la pyrrolidine de formule (VI) R 2,,, CH 2-0-502 dans de la l (VI) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 que l'on transforme en présence de cyanure de dérivé de formule diisobutylaluminium, pour conduire à l'aldél ont la même signification que dans la formule (I), pyrrolidine de formule (V) décrite précédemment, potassium dans du diméthylsulfoxyde, (V) que l'on réduit à l'aide d'hydrure lyde de formule (VII): R 2 CH 2-CHO (VII) en de dans lequel R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I), 2 soit avec de l'hydrure de diisobutylaluminium, pour conduire à l'aldéhyde de formule (VIII): R 2 ", CHO R 2 J (VIII) R 1 36 - dans lequel R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) qui est, si on le désire, mis en réaction avec l'ylure de phosphore de formule (IX), préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, (C 6 H 5)3 P =CH 20 CH 3 (IX) pour conduire au composé de formule (X) (X) dans lequel R 1 et R 2 ont la que l'on traite par de l'aldéhyde de formule (VII) même signification que dans la formule (I), l'acide trifluoroacétique pour conduire à décrit précédemment, composés de formule (VII) ou (VIII) que l'on fait réagir avec un ylure de phosphore de formule (XI), préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant, en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, (C 6 H 5)3 P CH (CH 2)m C 02 H (XI) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formule (I/a) ou (I/b), cas particulier des composés de formule (I): R 2 CH 2 C Hm CH (CH 2)m C 02 H (I/a (I/a) CH CH (CH 2)m C 02 H (I/b) R 1 37 2687146 dans lesquelles R 1, R 2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a) ou (I/b) que l'on estérifie, si on le souhaite, pour conduire aux composés de formule (I/a 1) et (I/b 1) correspondants: R 2 CH 2-CH CH (CH 2)m C 02 R' R 1 (I/a 1) R 2 CH=CH-(CH 2)m C 02 R' N;g S (I/bl) R 1 dans lesquelles R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, dont on réduit éventuellement la double liaison par hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I), R 2 (CH 2)n-CO 2 H C (I/c) I R 1 dans laquelle R 1, R 2 et N ont la même signification que dans la formule (I) et que l'on transforme, si on le souhaite, en ester correspondant de formule (I/c 1): R 2 (CH 2)n -C 02 R (I/ci) R 1 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même signification que dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, 38 2687146 composés de formule (I/a), (I/a 1), (I/b), (I/b 1), (I/c), (I/el) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I), qui, lorsque R 2 représente un noyau phényle substitué par un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, peuvent être transformés, si on le désire, en composés de formule (I) dans lesquels R 2 représente un noyau phényle substitué par un groupement hydroxy, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. / Procédé de préparation des composés de formule (I'), cas particulier des composés de formule (I): f OH R'2 R 3 (I') R 1 dans laquelle R 1 et R 3 ont la même signification que dans la formule (I), R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou trihalogéno-méthyle, sont également obtenus en utilisant le procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (XII): R,_ -O '0 (XII) 39 - dans laquelle R'2 a la même signification que dans la formule (I'), que l'on réduit à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, pour conduire au composé de formule (XIII): OH R': (XIII) dans laquelle R'2 a la même signification que précédemment, qui est: a soit: ou bien transformé en composé de formule (XIV), par hydrogénation catalytique (Pd/c) dans du dioxane: R' (XIV) que l'on traite par un dérivé halogéné de formule R 1 X dans laquelle R 1 a la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, dans du chloroforme en présence de triéthylamine, pour conduire au composé de formule (XV): OH R' (XV) dans laquelle R'2 et R 1 ont la même signification que précédemment, ou bien transformé en composé de formule (XVI), par hydrogénation catalytique (Pd/c) dans un milieu acide chlorhydrique/éthanol: - 0 OC 2 H 5 R'2. (XVI) N H dans laquelle R'2 a la même que l'on traite par un précédemment, pour conduire R'P signification que précédemment, dérivé halogéné de formule R 1 X, décrit au composé de formule (XVII): _ -0 OC 2 H 5 - (XVII) N R 1 dans laquelle R'2 et R 1 ont la même signification que précédemment, qui est traité par de l'acide trifluoroacétique, pour conduire au composé de formule (XV) décrit précédemment, dérivé de formule (XV) qui est alors mis en réaction avec l'ylure de phosphore de formule (IX) préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant, en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, (C 6 H 5)3 P =CH 2 OCH 3 (IX) pour conduire au composé de formule (XVIII): (XVIII) dans laquelle R 1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, que l'on traite par de l'acide trifluoroacétique pour conduire à l'aldéhyde de formule (XIX): Rl 41 2687146 , OH R'2 CH 2-CHO (XIX) R 1 dans laquelle R 1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, b soit mis en réaction avec l'ylure de phosphore de formule (IX) décrit précédemment, pour conduire au composé de formule (XX): :ç=: >>-OH R 2 CH=CHOCH 3 (XX) 1 I CH 2-C 6 H 5 dans laquelle R'2 a la même signification que précédemment, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, que l'on traite par de l'acide trifluoroacétique, pour conduire à l'aldéhyde de formule (XIX/a), cas particulier des composés de formule (XIX): = 5 ç>>,-OH CH 2-CHO (XIX/a) 1 I CH 2-C 6 H 5 dans laquelle R'2 a la même signification que précédemment, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères selon une technique classique de séparation, composés de formule (XIII) ou (XIX), que l'on fait réagir avec un ylure de phosphore de formule (X) préparé par réaction du sel de phosphonium correspondant en présence de terbutanolate de potassium dans du tétrahydrofurane, 42 - (C 6 H 5)3 P= CH-(CH 2)m-CO 2 H (X) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire respectivement aux composés de formules (I/d) et (I/e), cas particulier des composés de formule (I): R't 2- CH 2-CH=-CH-(CH 2)m-C 02 H (I/d) R 1 R'i (I/e) dans lesquelles R 1 et R'2 ont la même signification que précédemment, que l'on stérifie, si on le souhaite, pour conduire aux composés de formules (I/d 1) et (I/el) correspondants: R' R' (I/d 1) R 1 (I/e l) R 1 dans lesquelles R 1 et R'2 ont la même signification que précédemment et R' représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 1 43 - dont on réduit éventuellement la double liaison par hydrogénation catalytique pour conduire au composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I): OH RI 2 (I/f) dans laquelle Rl et R'2 ont la même signification que précédemment, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ester correspondant de formule (I/fl): OH R' (CH 2)n-CO 2 R' (I/f 1) dans laquelle Rj, R'2 et R' ont la même signification que précédemment, composés de formule (I/d), (I/di), (I/e), (I/el), (I/f) et (I/fi) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I'), qui, lorsque R'2 représente un groupement alkoxy (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, peuvent être transformés, si on le désire, en composés de formule (I') dans lesquels R'2 représente un groupement hydroxy, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de purification, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 seul ou en R 1 44 2687146 combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 7/ Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 3 utiles en tant qu'antagonistes des récepteurs au thromboxane A 2 ou en tant qu'inhibiteurs de la thromboxane A 2-synthase.