FR 2692145 A1 19931217 FR 9206961 A 19920610 NOUVELLE COMPOSITION A USAGE TOPIOUE CONTENANT DE LA DIOSMINE La présente invention concerne une nouvelle composition destinée à une administration topique de la diosmine. La diosmine appartient à la classe des veinotropes vasculoprotecteurs et veinotoniques qui augmentent la résistance des vaisseaux, diminuent leur perméabilité et entraînent une vasoconstriction. Cependant les caractéristiques physico-chimiques peu favorables de la diosmine, comme notamment sa très faible solubilité et la dimension relativement importante de sa molécule (PM = 608,57), ont pour conséquence une grande difficulté d'administration transdermique. Il a maintenant été trouvé une composition à administration topique permettant d'obtenir la perméation cutanée de la diosmine avec un flux important. Selon l'invention la nouvelle composition est constituée par - une solution constituée d'une quantité prédéterminée de diosmine et d'une base forte, - un ou plusieurs acides gras choisis parmi les acides gras insatu rés ou les acides gras saturés contenant 10 à 14 atomes de carbone - un agent hydratant, - un agent de neutralisation, - un agent gélifiant destiné à assurer la texture de la composition, - éventuellement des agents stabilisants, ou d'autres additifs destinés à la conservation ou à améliorer la couleur ou l'odeur. La quantité de diosmine est telle que l'on obtienne une sursaturation dans la formulation du gel. Sa concentration est fixée de manière à obtenir des conditions thermodynamiques optimum. Le plus souvent on met en oeuvre des taux allant de 0,2 à 5 %, de préférence de 1 à 2 %, mais ces valeurs ne sont pas limitatives. La base forte est un hydroxyde alcalin, par exemple la soude ou la potasse D'une manière générale une solution aqueuse de la base forte est préalablement préparée. La concentration de cette solution est déterminée de manière à permettre la solubilisation de la diosmine dans les excipients, sans entraîner une dégradation trop rapide du produit avant sa mise en oeuvre dans la préparation de la composition selon l'invention. Le plus souvent, de manière à employer des quantités facilement manipulables, on utilise des solutions 0,1 à 5N, de préférence 1N, à raison de 5 à 10 % dans la composition. L'agent de neutralisation est choisi parmi es acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemple les acides organiques peuvent etre notamment l'acide citrique ou l'acide acétique, ou des hydroxyacides comme l'acide lactique; les acides minéraux peuvent être notamment l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Bien entendu la quantité d'agent de neutralisation sera fonction de la quantité d'hydroxyde alcalin introduit dans la composition. Dans certains cas l'agent de neutralisation et l'agent de gélification peuvent être un seul et même agent. L'agent gélifiant n'est pas indispensable; il est destiné à favoriser la structure de la composition attendue. Il est avantageusement choisi parmi les acides polyacryliques (carbopol), les acides polygalacturoniques, les dérivés de la pectine les acides alginiques et les dérivés carboxylés des cellulosiques ou des polysaccharides. Dans les cas où l'agent gélifiant est de nature acide, il est entendu que ce dernier peut être suffisant pour assurer en même temps la fonction de l'agent de neutralisation. La proportion d'agent gélifiant est fixée en fonction de la texture de la composition attendue. Dans les cas où l'on met en oeuvre un agent gélifiant acide, la quantité est fixée de manière à obtenir un pH neutre de la composition finale. A titre non limitatif, les proportions habituellement utilisées sont de 1 à 5 % dans la totalité de la composition et de préférence 1 %. Les acides gras peuvent être choisis parmi les acides gras insaturés comme par exemple l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique, ou les acides gras saturés à 10 à 14 atomes de carbone comme par exemple l'acide laurique ou l'acide myristique. Ces agents peuvent être utilisés seuls ou en association. L'agent hydratant peut être choisi parmi les glycols comme le propylèneglycol, l'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol, les polyéthylèneglycols, le glycérol, ou le sorbitol. La proportion globale d'acide gras et d'agent hydratant est fixée de manière à assurer une perméation cutanée convenable. Elle peut aller de 15 à 60 %, de préférence de 20 à 30 % ; la proportion relative agent hydratant / acide gras étant fixée de 0,5 à 5 et de préférence de 0,75 à 2. Les agents stabilisants peuvent appartenir à 2 catégories, celle des conservateurs et/ou celle des stabilisants destinés à assurer la miscibilité des constituants de la composition et à assurer la stabilité physique. Les conservateurs sont des anti-oxydants, des bactéricides et/ou des fongicides. Les anti-oxydants peuvent être choisis parmi les agents habituellement utilisés en pharmacie. A titre d'exemple peuvent être cités l' -tocophérol, l'acide ascorbique et ses sels, le palmitate et l'oléate d'ascorbyle, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène ainsi que des dérivés de l'acide gallique. Les agents bactéricides et fongicides peuvent être choisis parmi les agents habituellement utilisés en pharmacie. A titre d'exemple peuvent être cités l'acide parahydroxybenzoïque et ses dérivés, les acides benzoïque et sorbique et leurs sels, le phénol et le crésol ainsi que les ammoniums quaternaires. Les stabilisants destinés à assurer la miscibilité des constituants et la stabilité physique de la composition sont des agents favorisant la miscibilité des agents hydrophiles et hydrophobes. A titre d'exemple peuvent être utilisés des alcools (éthanol, propanol, i.propanol, alcool benzylique, ...), le dipélargonate de propylèneglycol. Néanmoins leur présence n'est pas indispensable. Pour des taux élevés de d'acide gras et d'agent humectant il est préférable d'abaisser voire de supprimer la présence de cet additif. D'une manière générale, la proportion dans la composition peut aller de O à 30 %. Il est entendu que les alcools utilisés peuvent également avoir un effet bactéricide et/ou fongicide. Parmi les agents stabilisants peuvent être cités également les agents tensio-actifs. Ces agents sont notamment choisis parmi les surfactifs anioniques tels que l'oléate de sodium ou bien parmi les esters d'acide gras et de polyéthylèneglycol, les esters d'acide gras et de glycérol comme par exemple le palmitostéarate de polyéthylèneglycol, le stéarate de glycérol. D'une manière générale, le taux de tensioactif variera entre 0 et 10 %. Il est néanmoins préférable d'éviter l'usage de cet additif. Les autres additifs sont des agents destinés à améliorer la couleur et/ou l'odeur. Ils peuvent être choisis parmi les agents pharmaceutiquement acceptables habituellement utilisés. Les substances destinées à améliorer l'odeur peuvent être par exemple l'essence de fleur d'oranger ou l'essence de lavande. Selon l'invention, la composition à administration topique peut être préparée de la manière suivante : - préparation d'une solution aqueuse de diosmine et d'hydroxyde alcalin, - préparation d'un mélange des autres excipients, - introduction de la solution de diosmine dans le mélange des excipients, - si nécessaire ajustement du pH à 7. La composition de diosmine ainsi obtenue est particulièrement intéressante puisqu'elle permet le passage du produit par la barrière cutanée avec des quantités élevées de produit libéré, qui sont suffisantes pour conduire à un effet thérapeutique amélioré. Les études de cinétique "ex-vivo" sur des prélèvements de peau de rat "hairless", donnant la quantité de produit libéré par cm2 de peau en fonction du temps, permettent de déterminer le flux. Il a été montré dans cette méthode que les compositions selon l'invention ont un flux allant de 30 à 200 ng/cm2/h. Dans un essai identique, les compositions de diosmine antérieurement connues manifestent une absence totale de perméation cutanée. La nouvelle composition selon l'invention est destinée à une administration par voie topique. Elle peut être avantageusement appliquée sur la peau, sur les muqueuses ou éventuellement par voie rectale. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent des compositions selon l'invention. Exemple La composition donnée ci-après est préparée en opérant de la manière suivante : Dans un mélangeur planétaire, le carbopol 940 est dispersé sous agitation et sous pression réduite, dans l'eau purifiée. Le propylène glycol, acide oléique, ltéthanol et l'essence de fleur d'oranger sont mélangés dans un autre récipient, sous agitation magnétique. Ce mélange est ensuite incorporé à la dispersion aqueuse de carbopol La diosmine est finalement introduite dans le mélangeur, sous forme d'une solution dans la soude. La crème est homogénéisée par un mélange prolongé ou un passage sur un homogénéisateur à filière. Diosmine 2 % NaOH 1N 8 % Ethanol 10 % Propylène glycol 10 % Acide oléique 10 % Carbopol 940i) 1 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H20 qsp 100 % Exemple2 La composition suivante est préparée en procédant selon l'exemple 1, le dipélargonate de propylène glycol est incorporé avec l'acide oléique. Diosmine 2 % NaOH 1N 8 % Ethanol 10 % Propylène glycol 20 % Acide oléique 15 % Dipélargonate de propylène gycol 5 % Carbopol 940i) 1 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H20 qsp 100 % Exemple 3 La composition suivante est préparée en procédant selon l'exemple 1 sans utiliser d'éthanol. Diosmine 2 % NaOH 1N 8 % Propylène glycol 40 % Acide oléique 20 % Carbopol 940# 1 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H20 qsp 100 % Exemple4 La composition suivante est préparée en procédant selon l'exemple 3, l'acide linoléique est utilisé à la place de l'acide oléique. Diosmine 2 % NaOH 1N 8 % Propylène glycol 40 % Acide linoléique 20 % Carbopol 940Q3 1 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H20 qsp 100 % Exemple 5 La composition suivante est préparée en procédant selon les exemples 3 e 4, et en utilisant un mélange d'acides oléique et linoléique. L' a-tocophérol est introduit avec les acides gras. Diosmine 1,5 % NaOH 1N 8 % Acide linoléique 11 % Acide oléique 7 % Propylène glycol 40 % Carbopol 940Q) 1 % a tocophérol 0,1 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H20 qsp 100 % Exemple 6 La composition suivante est préparée en procédant selon l'exemple 5, en ajoutant de l'éthanol aux acides gras comme dans l'exemple 1. Diosmine 1,5 % NaOH 1N 8 % Acide linoléique 11 % Acide oléique 7 % Ethanol 10 % Propylène glycol 20 % Carbopol 940 1 % a tocophérol 0,1 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H2O qsp 100 % ExemDle 7 La composition suivante est préparée en procédant selon l'exemple 5. Le dipélargonate de propylène glycol est introduit avec les acides gras. Diosmine 1,5 % NaOH 1N 8 % Acide linoléique 8,25 % Acide oléique 5,25 % Propylène glycol 15 % Dipélargonate de propylène glycol 5 % Carbopol 940Q) 1 % a tocophérol 0,1 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H20 qsp 100 % Exemple8 La composition suivante est préparée en procédant selon l'exemple 5. Le stéarate de glycérol est introduit avec les acides gras. Diosmine 1,5 % NaOH 1N 8 % Acide linoléique 11 % Acide oléique 7 % Propylène Glycol 40 % Carbopol 940 1 % Stéarate de glycérol 1 % a tocophérol 0,1 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H2O qsp 100 % Exemple 9 La composition selon l'exemple 5. Le dipélargonate de propylène glycol et l'éthanol sont introduits avec les acides gras. Diosmine 1,5 % NaOH 1N 8 % Acide linoléique 8,25 % Acide oléique 5,25 % Ethanol 10 % Propylène glycol 15 % Dipélargonate de propylène glycol 5 % Carbopol 940# 1 % a tocophérol 0,2 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H20 qsp 100 % Exemple 10 La composition selon l'exemple 9 en utilisant de l'acide laurique au lieu des acides oléique et linoléique. Diosmine 1,5 % NaOH 1N 8 % Acide laurique -10 % Ethanol 10 % Propylène glycol 15 % Dipélargonate de propylène glycol 5 % Carbopol 940 1 % a tocophérol 0,2 % Essence de fleur d'oranger 0,15 % H20 qsp 100 % REVENDICATIONS 1 - Nouvelle composition pharmaceutique de la diosmine caractérisée en ce qu'elle comprend : - une solution constituée d'une quantité prédéterminée de diosmine et d'une base forte, - un ou plusieurs acides gras choisis parmi les acides gras insatu rés ou les acides gras saturés contenant 10 à 14 atomes de carbone - un agent hydratant, - un agent de neutralisation, - un agent gélifiant destiné à assurer la texture de la composition, - éventuellement des agents stabilisants, ou d'autres additifs destinés à la conservation ou à améliorer la couleur ou l'odeur. 2 - Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on : - prépare une solution acqueuse de diosmine et d'hydroxyde alcalin, - prépare un mélange des autres excipients définis selon la revendication 1, - introduit la solution de diosmine dans le mélange des excipients, - si nécessaire ajuste le pH à 7.