FR 2696453 A1 19940408 FR 9211671 A 19921002 La demande concerne de nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La demande EP 238 868 a déjà décrit des composés de structure phénylalkylamidique en les présentant comme inhibiteurs de tyrosine- kinase, antitumoral et antibactérien. De nombreuses études ont mis en évidence le rôle capital de la mélatonine ( 5-méthoxy N-acétyl tryptamine) dans le contrôle du rythme circadien et des fonctions endocrines, et les récepteurs de la mélatonine ont été caractérisés et localisés L'obtention de composés actifs sur le système mélatoninergique constitue donc un réel besoin pour le praticien. La demanderesse a découvert que de nouveaux composés de structure arylalkyl(thio)amides substitués sur leur noyau benzène par un radical hydroxyle ou alcoxy spécifiquement en position ortho de la chaîne alkyl(thio)amidique, possédaient une activité très importante sur le système mélatoninergique, alors qu'on ne retrouve pas ces propriétés avec les composés substitués en position méta ou para de la chaîne alkyl(thio)amidique. Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I): Rl R 1 I U R 5 R 2X CH 2 CH 2 N () i R 6 R 4 R 3 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un alkyle inférieur, R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi parmi: À hydrogène, halogène, alkyle inférieur, À cyano, À carboxyle, À nitro, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, -(CH 2)n-E 1 dans lequel N représente O ou un nombre entier de 1 à 4, et E 1 représente un cycloalkyle ou un cycloalcényle et contient de 3 à 8 atomes de carbone, E 1 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, et alkyle inférieur, -(CH 2)n,-E 2 dans lequel n' représente O ou un nombre entier de 1 à 4 et E 2 représente un radical choisi parmi: phényle, naphtyle, pyrrolyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, quinolyle, et isoquinolyle, E 2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: halogène, hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, et trifluorométhyle, ou R 3 et R 4 forment ensemble avec le noyau benzène qui les porte un système cyclique E 3 choisi parmi: indène, naphtalène, benzothiophène, benzofurane, indole, benzimidazoie, benzopyrane, benzothiopyrane, quinoléine, isoquinoléine, indazole, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzothiazole, benzisothiazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxazine, benzothiazine, benzodioxole, et benzodioxane, étant entendu que la partie du système cyclique E 3 formée par R 3 et R 4 et les 2 atomes de carbone du noyau benzène qui les portent est: non hydrogénée ou partiellement hydrogénée, et non substituée ou substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: halogène, hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, et trifluorométhyle, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, R 6 représente un groupement C R 7 dans lequel X représente un atome Il X de soufre ou d'oxygène et R 7 représente un radical choisi parmi: alkyle inférieur non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, et alcoxy inférieur, À alcène linéaire ou ramifié de 2 à 7 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, et alcoxy inférieur, et -(CH 2)m-E 4 dans lequel m représente O ou un nombre entier de 1 à 4 et E 4 représente un cycloalkyle, mono ou bicyclique, de 3 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, et alkyle inférieur, avec la réserve que R 7 ne peut pas représenter un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, et alcoxy inférieur, si R 3 et R 4 ne forment pas avec le noyau benzène qui les porte un système cyclique E 3 tel que défini précédemment, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 3 ou R 4 représente un groupement salifiable, étant entendu que les termes "alkyle inférieur" et "aleoxy inférieur" désignent des groupements linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone et que les termes "cycloalcène" et "alcène" désignent des groupements hydrocarbonés contenant une ou plusieurs double liaisons. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique, et citrique. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés utilisés selon l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, l'arginine, la lysine, et la diéthanolamine. L'invention s'étend de formule (I), caractérisé en ce que: on fait réagir un composé également au procédé de préparation des composés de formule (II): R 2 l R 5 l CH 2 CH 2 NH R 4 (II) R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis dans la formule (I), avec un composé de formule (III): Hal C R 7 Il (III) ou de formule (IV): R 7 C O C R 7 Il 11 O O (IV) dans lesquelles R 7 est tel que défini dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule (I/a): R 1 o R 2 R 5 I CH 2 CH 2 N C R? I (I/a) R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, et R 7 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est soumis au réactif de Lawesson afin d'obtenir le composé de formule (I/b): R 1 o I R 2 R 5 I CH 2 CH 2 N C R 7 I S (I/b) R 4 R 3 dans laquelle Ri, R 2, R 3, R 4, R 5, et R 7 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I), 1 S les composés de formule (I) pouvant être: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de départ utilisés dans le procédé de préparation des composés de formule (I) sont soit commerciaux, soit aisément accessibles à l'homme de l'art par des procédés contenus dans la littérature. Les composés de formule (II) sont également aisément accessibles à l'homme de l'art par réduction d'un composé de formule (II/a) Rl 0 CHO (II/a) R 4 R 3 dans laquelle Ri, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis dans la formule (I), pour obtenir un composé de formule (II/b): 0 CH 2 OH (II/b) R 2 R 4 R 3 dans laquelle Rj, R 2, R 3, et R 4 sont tels que définis précédemment, qui est ensuite soumis à un agent d'halogénation pour obtenir un composé de formule (II/c): Rl R 1 { CH 2 Hal' (II/c) R 2 R 4 R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, et R 4 sont tels que définis précédemment et Hal' représente un atome d'halogène, composé de formule (II/c) qui est mis en réaction avec du cyanure de potassium afin d'obtenir-le composé de formule (II/d): Rl R 1 I CH 2 C N (II/d) R 2 R 4 R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, qui donne, après hydrogénation, le composé de formule (II/e): Rl R 1 I CH 2 CH 2 NH 2 (II/e) R 2 R 4 R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, et R 4 sont tels que définis précédemment, composé de formule (II/e) qui peut être, le cas échéant, mis en réaction avec un composé de formule (V): l Hal" -R 5 (V) dans laquelle R 5 t représente un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone et Hal" représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule (II/e') Rl R 5 ' CH 2 CH 2 NH R 2 R 2 R R 4 R 3 dans laquelle Rj, R 2, R 3, R 4, et R 5 ' sont tels que définis précédemment, les composés de formule (II/e) et (II/e') formant l'ensemble des composés de formule (II), les composés de formule (II) pouvant être purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. La demanderesse a découvert que les composés de l'invention possédaient une remarquable activité sur le système mélatoninergique Ils présentent notamment une très haute affinité pour les récepteurs mélatoninergiques. Cette capacité de liaison très importante est mis en évidence dans l'exemple B (Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine) de la présente demande. 2696453. L'intensité de cette propriété pharmacologique des composés de l'invention s'est avérée surprenante puisqu'elle ne se retrouve pas pour les composés dans lesquels le groupement hydroxyle ou alcoxy substitue en position méta ou para le noyau benzène portant la chaîne alkylamidique. De par leur action sur les récepteurs mélatoninergiques, les composés de l'invention sont donc de nouveaux candidats pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. Les pathologies o intervient la mélatonine sont notamment les troubles du sommeil, la dépression, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, le cancer, les troubles dus aux décalage horaire, les troubles immunitaires, la migraine, le diabète, et le stress La mélatonine est également impliquée dans un mécanisme d'inhibition de l'ovulation. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des composés de formule (I) ou un de ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en association avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques. Parmi les compositions selon l'invention, on pourra citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, oculaire, per ou trans-cutanée, nasale, rectale, perlinguale, ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les tablettes, les glossettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, et les gels. Les préparations ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir selon les affections traitées, l'âge, et le sexe du malade, de 0,01 à 10 mg en prises de une à trois fois par jour. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. PREPARATION 1: 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)-ETHYLAMINE STADE A: 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)-METHANOL Dans un bicol de 250 cm 3, on place sous argon 40 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre On additionne 3,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium A ce mélange, sous agitation, est ajoutée une solution de 5 g de 2-( 2-méthoxy-napht-1-yl)-carbaldéhyde dans 30 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre On laisse ensuite évoluer à température ambiante pendant 16 h. L'hydrolyse est effectuée selon le procédé suivant: on additionne 3,1 cm 3 d'eau au mélange et on laisse 5 mn sous agitation, on ajoute alors 3,1 cm 3 de solution d'hydroxyde de sodium à 15 %, on laisse de nouveau 5 mn en agitation, puis, on additionne 9,3 cm 3 d'eau jusqu'à l'obtention d'un mélange pateux blanchâtre. Après incorporation de sulfate de sodium et une nouvelle agitation pendant quelques minutes, le mélange est filtré et le filtrat concentré au rotavapor. On obtient ainsi des cristaux blancs de l'alcool recherché représentant une masse de 4,87 g (Rendement: 96 %). Le composé est recristallisé à chaud dans un mélange éther isopropylique éthanol, pour donner 3,65 g de cristaux blancs de 2-( 2-méthoxy-napht-1- yl)-méthanol. Point de fusion: 100,9 C 0,2 RMN 1 H (CD C 13, 200 M Hz) 2,01 ppm ( 1 H (OH), s e) * 3,90 ppm ( 3 H (CH 30), s) * 5,10 ppm ( 2 H (CH 20), s) * 7,17 8,06 ppm ( 6 H (aromatique), m) STADE B: 1-CHLOROMETHYL-2-METHOXY-NAPHTALENE Dans un bicol de 100 cm 3, on place 2,21 g du composé obtenu au stade A Le ballon est mis sous argon On incorpore 17,6 cm 3 de toluène ( 1,5 équivalent) puis 0,94 cm 3 de pyridine ( 1 équivalent) Le ballon est plongé dans un bain de glace Par une ampoule à brome isobare, on additionne alors une solution de 2 cm 3 de chlorure de thionyle en solution dans 12 cm 3 de toluène Un précipité blanc se forme Après addition, le bain de glace est oté On laisse évoluer à température ambiante pendant 15 h. Ce mélange est versé dans de la glace; on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 45 mn Après séparation des phases aqueuse et organique, cette dernière est lavée une fois à l'eau, une fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis une fois par une solution saturée en chlorure de sodium Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration du filtrat, on isole un produit cristallin jaune d'une masse de 2,24 g, correspondant au 1-chlorométhyl-2-méthoxy- naphtalène (Rendement: 92,3 %) Ces cristaux peuvent être recristallisés à chaud dans l'éher éthylique; le 1-chlorométhyl-2-méthoxy-naphtalène est un solide blanc cristallin. Point de fusion: 122,7 C 0,2 RMN 1 H (CDC 13, 200 M Hz) À 3,92 ppm ( 3 H (OCH 3), s) ,10 ppm ( 2 H (CH 2 Cl), s) 7,18 ppm ( 1 H (arom), s J = 8,9 Hz) À 7,27 7,34 ppm ( 1 H (aromatique), m) À 7,45 7,53 ppm ( 1 H (aromatique), m) 7,73 ppm ( 1 H (aromatique), d J = 8,9 Hz) 7, 77 ppm ( 1 H (aromatique), d J = 8,9 Hz) 7,96 ppm ( 1 H (aromatique), d J = 8,9 Hz) STADE C: 1-CYANOMETHYL-2-METHOXY-NAPHTALENE La réaction met en jeu 1,14 g du composé obtenu au stade B, 0,718 g de cyanure de potassium ( 2 équivalents), et une petite spatule d'iodure de potassium, le tout dans 12 cm 3 de diméthylsulfoxyde anhydre ( 2 équivalents) Elle est réalisée sous argon, à 120-140 C, et dure 8 heures. Par traitement post-réactionnel on obtient des cristaux de couleur rouille qui sont recristallisés à chaud dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On isole ainsi 0,665 g de cristaux beiges de 1-cyanométhyl-2-méthoxy- naphtalène (Rendement: 61 %) Point de fusion: 95,4 C + 0,2 RMN 1 H (CDC 13, 200 M Hz) 3,94 ppm ( 3 H (CH 30), s) 4,05 ppm ( 2 H (CH 2 CN), s) 7,18 7,83 ppm ( 6 H (aromatique), m) STADE D: 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)-ETHYLAMINE La réaction est effectuée sur 0,6 g du composé obtenu au stade précédent ( 3 mmoles), dans 10 cm 3 d'éthanol absolu ( 3 équivalents) et 1 cm 3 d'hydroxyde d'ammonium. Le composé est hydrogéné à pression atmosphérique et à température ambiante sur du nickel de Raney On laisse évoluer 23 heures Le catalyseur est éliminé par filtration sur couche de célite et rincé par de l'éthanol absolu Le filtrat est concentré au rotavapor Puis on forme le chlorhydrate de l'amine: Le mélange est dilué dans du méthanol, on ajoute du méthanol chlorhydrique, et le chlorhydrate est précipité par addition d'éther isopropylique. On isole ainsi 0,468 g de cristaux jaunes de chlorhydrate de la 2-( 2- méthoxy-napht-1-yl)-éthylamine (Rendement: 64,5 %) Point de fusion: > 1800 C RMN 1 H (CD 30 D, 200 M Hz) 3,30 3,37 ppm ( 2 H (CH 2-), m) 3,62 3,69 ppm ( 2 H (CH 2 N), m) À 4,19 ppm ( 3 H (CH 30), s) 7,55 7, 76 ppm ( 3 H (aromatique), m) 8,01 8,20 ppm ( 3 H (aromatique), m) PREPARATIONS 2 A 7: En procédant comme dans la préparation 1 mais en remplaçant au stade A le ( 2-méthoxy-napht-1-yl)-carbaldéhyde par: le ( 2,5,6triméthoxy-napht-1-yl)-carbaldéhyde (Eur J Med Chem 1980, 19 ( 3) pp 249-253), on obtient: PREPARATION 2: LA 2-( 2,5,6-TRIMETHOXY-NAPHT-1-YL)-ETHYLAMINE le ( 6-hydroxy-2-méthoxy-napht-1-yl)-carbaldéhyde (Eur J Med Chem. 1983, 18 ( 2), pp 169-174), on obtient: PREPARATION 3: LA 2-( 6-HYDROXY2-METHOXY-NAPHT-1-Yi L)-ETHYLAMINE le ( 2,6-dipropoxy-napht-1-yl)carbaldéhyde (J Org Chem 1981, 46 ( 9), pp 1832-1835), on obtient: PREPARATION 4: LA 2-( 2,6-DIPROPOXY-NAPHT-1-YL)-ETHYLAMINE le ( 5,6,7,8-tétrahydro-4-méthyl-2-méthoxy-napht-1-yl)-carbaldéhyde (Aust J Chem 1981, 34 ( 2), pp 459-464), on obtient: PREPARATION 5: LA 2-( 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4-METHYL-2-METHOXY-NAPHT-1- YL)-ETHYLAMINE le 5-formyl-6-méthoxy-1,4-benzodioxane (J Heterocycl Chem 1989, 26 ( 1), pp 193-197), on obtient: PREPARATION 6: LA 2-( 6-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN-5-YL)-ETHYLAMINE le 7-formyl-6-méthoxy-3-méthyl-benzofurane (Bull Soc Chim Fr 1975, 11-12, Pt 2, pp 2763-2766), on obtient: PREPARATION 7: LA 2-( 6-METHOXY-3-METHYL-BENZOFURAN-7-YL)-ETHYLAMINE PREPARATION 8: 2-( 5-BROMO-2-METHOXY-PHENYL)-ETHYLAMINE STADE A: 2-( 5-BROMO-2-METHOXY-PHENYL)-METHANOL Dans un bicol de 250 cm 3, on place 30 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre Le ballon étant glacé, on additionne 2,66 g d'hydrure de lithium et d'aluminium Par une ampoule à brome isobare, on additionne 5, 014 g de -bromo-2-méthoxy-benzaldéhyde en solution dans 30 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre (le montage est sous atmosphère d'argon) L'ampoule à brome est ensuite rincée par 10 cm 3 de tétrahydrofurane anhydre et le mélange est laissé à température ambiante 5 h sous forte agitation L'hydrolyse est réalisée ainsi: addition de 2,7 cm 3 d'eau, agitation de ce mélange pendant 5 minutes, addition de 2,7 cm 3 de solution d'hydroxyde de sodium 15 %, agitation pendant 5 minutes, puis addition de 3 fois 2,7 cm 3 d'eau jusqu'à obtenir une masse blanche. On incorpore alors du sulfate de sodium afin de sécher l'ensemble. Après filtration et concentration du filtrat, on obtient un solide blanc de 4,4 g dont l'analyse indique qu'il s'agit de l'alcool désiré. RMN 1 H (CD C 13, 200 M Hz) * 2,38 ppm ( 1 H (OH), s e) * 3,75 ppm ( 3 H (CH 30), s) * 4,55 ppm ( 2 H (CH 20), s e) 6,66 ppm ( 1 H (aromatique), d J = 8,6 Hz) * 7,17 7,34 ppm ( 2 H (aromatique), m) STADE B: CHLORURE DE 5-BROMO-2-METHOXY-BENZYLE Dans un bicol de 100 cm 3, on place 4,023 g du composé obtenu au stade A Il est dissous dans 28 cm 3 de toluène anhydre Le tout est mis sous argon On introduit à la seringue 1,5 cm 3 de pyridine. A ce mélange sous agitation et glacé, on additionne par une ampoule à brome isobare 3,2 cm 3 de chlorure de thionyle dilué dans 18 cm 3 de toluène anhydre Après addition, on ôte le bain de glace On laisse la réaction évoluer à température ambiante pendant 18 heures Le mélange est hydrolysé en le versant dans de la glace On laisse le tout sous forte agitation pendant 45 minutes Les phases organique et aqueuse sont séparées La phase organique est lavée à l'eau, puis par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration du filtre on isole un liquide orange qui est chromatographié sur silice (éluant: éther/pentane: 20/80 40/60) On recueille ainsi un liquide incolore, qui cristallise à froid, de masse 4,17 g. RMNIH (CD C 13, 200 M Hz) 3,78 ppm ( 3 H (CH 30), s) 4,51 ppm ( 2 H (CH 2 Cl), s) 6,69 ppm ( 1 H (aromatique), d J = 8,6 Hz) 7,24 7,41 ppm ( 2 H (arom), m) STADE C: 5-BROMO-1-CYANOMETHYL-2-METHOXY-PHENYLE On ajoute, à 4,03 g du composé obtenu précédemment, 2,23 g de cyanure de potassium, une petite spatule d'iodure de potassium, dans 35 cm 3 de diméthylsulfoxide anhydre. Ce mélange sous argon est porté à 120-140 C pendant 5 heures. Après traitement post-réactionnel, on obtient un liquide de couleur rouille qui est chromatographié sur silice (éluant: éther/pentane: 30/70 /0). Afin d'obtenir le composé pur, on recristallise la première fraction à chaud dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On isole ainsi 1,35 g de cristaux jaunes de 5-bromo-1-cyanométhyl-2- méthoxy-phényle, dont l'analyse confirme la pureté. Point de fusion: 60,7 C 0,2 RMN 1 H (CD C 13, 200 M Hz) 3,58 ppm ( 2 H (CH 2 CN), s) * 3,78 ppm ( 3 H (CH 30), s) * 6,70 ppm ( 1 H (aromatique), d J = 8,7 Hz) * 7,34 ppm ( 1 H (aromatique), d d J = 2,3 Hz, J = 8,7 Hz) STADE D: 2-( 5-BROMO-2-METHOXY-PHENYL)-ETHYLAMINE En procédant comme dans le stade D de la préparation 1 mais en remplaçant le 1-cyanométhyl-2-méthoxy-naphtalène par le 5-bromo-1- cyanométhyl-2-méthoxy-phényle obtenu au stade précédent, on obtient la 2- ( 5-bromo-2-méthoxy-phényl)-éthylamine. EXEMPLE 1: N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-ACETAMIDE Dans un bicol de 50 cm 3, on place 0,3 g ( 1,2 mmoles) du chlorhydrate de 2-( 2-méthoxy-napht-1-yl)éthylamine (préparation 1). On ajoute 10 cm 3 d'eau distillée jusqu'à dissolution des cristaux, puis 0,1 g d'acétate de sodium ( 13 équivalents) A ce mélange sous agitation est additionné 3 cm 3 d'anhydride acétique ( 25 équivalents) La solution devient laiteuse, un léger échauffement se produit, puis elle redevient limpide Après 25 minutes de réaction, le mélange est extrait au dichlorométhane Les phases organiques, lavées par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau sont séchées sur sulfate de magnésium Le filtrat concentré donne des cristaux jaunes pâles qui sont directement recristallisés à chaud dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,235 g de cristaux blancs de ( 2-méthoxy-napht-1-yl)- éthylamine. Rendement: 76,8 % Point de fusion: 138,70 C RM N 11 H (CDC 13, 200 M Hz) * 3,22 3,29 ppm ( 2 H (CH 2 N), m) * 3,43 3,52 ppm ( 2 H (CH 20), m) * 3,90 ppm ( 3 H (CH 30), s) * 5,69 ppm ( 1 H (NH), s e) 7,19 7,31 ppm ( 2 H (aromatique), m) * 7,39 7,47 ppm ( 1 H (aromatique), m) * 7,68 7,74 ppm ( 2 H (aromatique), m) * 7,94 ppm ( 1 H (arom), d J = 8,6 Hz) EXEMPLE 2: N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl- PROPIONAMIDE Dans un bicol de 25 cm 3, on place 0,22 g de 2-( 2-méthoxy-napht-1- yl)-éthylamine Le composé est dilué par 5,3 cm 3 de dichlorométhane anhydre ( 3 équivalents) Après avoir mis le mélange sous argon et glacé le ballon, on additionne au mélange 250 X 10-3 cm 3 de triéthylamine, puis lentement 160 X 10-3 cm 3 de chlorure de propanoyle ( 1 équivalent chacun). Après 30 minutes de réaction à température ambiante, par traitement post- réactionnel, nous obtenons un liquide brun qui est chromatographié sur colonne de silice (éluant: CH 2 C 12-méthane: 0,2 %) Le produit isolé cristallise à température ambiante On le fait recristalliser par dissolution à chaud dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,193 g de cristaux beiges de N-l 2-( 2-méthoxy-napht-1- yl)-éthyll-propionamide. Point de fusion: 100,2 C + 0,2 RMN 1 H (CD C 13, 200 M Hz) 1,01 ppm ( 3 H (CH 3), t J = 7,6 Hz) 2,05 ppm ( 2 H (CH 2), q J = 7,6 Hz) 3,23 3,29 ppm ( 2 H (CH 2), m) 3,44 3,54 ppm ( 2 H (CH 2 N), m) À 3,90 ppm ( 3 H (CH 30), s) 5,70 ppm ( 1 H (NH), s e) À 7,24 7,47 ppm ( 3 H (aromatique), m) * 7,68 7,73 ppm ( 2 H (aromatique), m) * 7,95 ppm ( 1 H (arom), d J = 8,6 Hz) Analyse élémentaire (C 16 H 19 NO 2) l O calculé trouvé C 74,68 % 74,15 % H 7,44 % 7,38 % N 5,44 % 5,26 % EXEMPLE 3: N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant selon l'exemple 2, mais en utilisant le chlorure de l'acide cyclopropane-carboxylique au lieu du chlorure de propanoyle, on obtient le composé du titre: Point de fusion: 127,5 C 0,2 RMN 1 H (CD C 13, 200 M Hz) 0,56 0,65 ppm ( 2 H (CH 2 (cyclopropyl)), m) À 0,85 0,92 ppm ( 2 H (CH 2 (cyclopropyl)), m) 1,08 1,18 ppm ( 1 H (CH (cyclopropyl)), m) * 3,23 3,30 ppm ( 2 H (CH 2) m) * 3,44 3,54 ppm ( 2 H (CH 2 N) m) 3,90 ppm ( 3 H(CH 3-0), s) * 5,86 ppm ( 1 H(NH), s e) EXEMPLE 4: N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-TRIFLUOROACETAMIDE Dans un bicol de 25 cm 3, on place 0,338 g de 2-( 2-méthoxy-napht-1- yl)-éthylamine On dilue par 5 cm 3 de dichlorométhane anhydre ( 3 équivalents) Après avoir mis le ballon sous argon, on additionne 0,15 cm 3 de pyridine stockée sur potasse ( 1,1 équivalent) et lentement, le ballon étant glacé, 0,24 cm 3 d'anhydride trifluoroacétique ( 1 équivalent) La réaction dure 30 minutes à température ambiante Par traitement post- réactionnel, on obtient 0,220 g de liquide jaune visqueux qui cristallise à température ambiante Il est recristallisé par dissolution à chaud dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. On isole ainsi 52 mg de cristaux blancs correspondant au composé du titre: Point de fusion: 87,4 C + 0,2 RMN 1 H (CD C 13, 200 M Hz) 3,30 3,37 ppm ( 2 H (CH 2), m) 3,55 3,64 ppm ( 2 H (CH 2 N), m) À 3,91 ppm ( 3 H (CH 30), s) À 6,97 ppm ( 1 H (NH), s e) 7,18 7,49 ppm ( 3 H (arom), m) 7,72 7,87 ppm ( 3 H (arom), m) RMN 19 F (CD C 13, 188,3 M Hz) ,99 ppm (CF 3, s) EXEMPLES 5 A 9: En procédant selon l'exemple 2, mais en remplaçant le chlorure de propanoyle par le chlorure d'acide approprié, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 5: N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLlBUTYRAMIDE EXEMPLE 6: N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-PENTANAMIDE EXEMPLE 7: N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-HEXANAMIDE EXEMPLE 8: N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-HEPTANAMIDE EXEMPLE 9: N-l 2-( 2METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-CROTONAMIDE EXEMPLE 10: N-l 2-( 2-METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYLl-CYCLOBUTYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 11 EXEMPLE 12 EXEMPLE 13 : N-l 2-( 2-METHOXY-NAPHT 1 -YL)ETHYLl -4-CHLORO-BUTYRAMIDE : N-l 2-( 2METHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-CYCLOHEXYLCARBOXAMIDE : N-l 2-( 2,5,6TRIMETHOXY-NAPHT-1-YL)ETHYLl-ACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la 2-( 2- méthoxy-napht-1-yl)-éthylamine par la 2-( 2,5,6-triméthoxy-napht-1- yl)- éthylamine (préparation 2), on obtient le composé du titre. EXEMPLES 14 A 17: En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant successivement la 2-( 2-méthoxy-napht-1-yl)-éthylamine par les composés des préparations 3 à 7, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 14: N-l 2-( 6-HYDROXY-2-METHOXY-NAPHT-1-YL)-ETHYLl-ACETAMIDE EXEMPLE 15: N-l 2-( 2,6-DIPROPOXY-NAPHT-1-YL)-ETHYLl-ACETAMIDE EXEMPLE 16: N-l 2-( 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4-METHYL-2-METHOXY-NAPHT-1-YL)- ETHYLl-ACETAMIDE EXEMPLE 17: N-l 2-( 6-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN-5-YL)ETHYLl-ACETAMIDE EXEMPLE 18: N-l 2-( 6-METHOXY-3-METHYL-BENZOFURAN-7-YL)ETHYLl-ACETAMIDE EXEMPLE 19: N-l 2-( 5-METHOXY-INDOL-4-YL)-ETHYLlACETAMIDE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 2-( 2- méthoxy-napht-1-yl)-éthylamine par la 2-( 5-méthoxy-indol-4-yl)éthylamine (Bull Soc Chim Fr 1973, ( 6) (Pt 2), pp 2046- 2057), on obtient le composé du titre. EXEMPLES 20 A 22: LU En procédant comme dans les exemples 2 à 4, mais en remplaçant la 2- ( 2-méthoxy-napht-1-yl)-éthylamine par la 2-( 5-méthoxy-indol-4-yl)- éthylamine et en utilisant les chlorures ou anhydrides appropriés, on obtient successivement les composés des exemples suivants: EXEMPLE 20: N-l2-( 5-METHOXY-INDOL-4-YL)-ETHYLl-PROPIONAMIDE EXEMPLE 21: N-l 2- ( 5-METHOXY-INDOL-4-YL)-ETHYLl-CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE EXEMPLE 22: N-l 2- ( 5-METHOXY-INDOL-4-YL)-ETHYLl-TRIFLUOROACETAMIDE EXEMPLE 23 : N l 2 ( 2-HYDROXY-5-NITRO-PHENYL) -ETHYLl - CYCLOPROPYLCARBOXAMIDE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant la 2-( 2- méthoxy-napht-1-yl)-éthylamine par la 2-( 2-hydroxy-5-nitro-phényl)- éthylamine (Tetrahedron Letters 1990, vol 31, N 9, pp 1275-1278), on obtient le composé du titre. EXEMPLE 24 : N-l 2-( 5-BROMO-2-METHOXY-PHENYL)-ETHYLl-CYCLOPROPYL- CARBOXAMIDE En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant la 2-( 2- méthoxy-napht-1-yl)-éthylamine par la 2-( 5-bromo-2-méthoxy-phényl)- éthylamine (préparation 8), on obtient le composé du titre. EXEMPLES 25 A 27: En procédant comme dans l'exemple 24 mais en utilisant les chlorures d'acyle appropriés, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 25 : N-l 2-( 5-BROMO-2-METHOXY-PHENYL)-ETHYLl-CYCLOBUTYL- CARBOXAMIDE EXEMPLE 26: N-l 2-( 5-BROMO-2-METHOXY-PHENYL)-ETHYLl-CYCLOHEXYL- CARBOXAMIDE EXEMPLE 27: N-l 2-( 5-BROMO-2-METHOXY-PHENYL)-ETHYLl-CYCLOPENTYL- PROPIONAMIDE ETUDE PHARMACOLOGIQUE: EXEMPLE A: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris ( 26 2 grammes) Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. o 10 La DL 50 des produits testés est supérieure à 1000 mg kg-1 pour les composés de l'invention étudiés ce qui indique la très faible toxicité des composés de l'invention EXEMPLE B: ETUDE DE LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE L'étude de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la mélatonine est réalisée sur des extraits membranaires de cerveaux de poulet selon la méthode décrite par Yuan H and Pang S F. (Journal of Endocrinology, ( 1991), 128, page 475-482). PROTOCOLE: Dissection des cerveaux de poulet. Les cerveaux sont disséqués rapidement à 4 C et les structures sont congelées à 80 C Les structures congelées sont ensuite homogénéisées au Polytron dans 10 volumes tampon (Tris: 50 m M, p H: 7,4, à 25 C). Après 2 centrifugations à 44 000 g pendant 25 mn et à 4 C, les culots sont resuspendus dans 10 volumes du même tampon La quantité de protéines est déterminée par la méthode Folin-Lowry en présence de sodium dodécyl sulfate (SDS) Les protéines sont ensuite fractionnées et congelées à -80 C. MESURE DE LA LIAISON AUX RECEPTEURS DE LA MELATONINE: Chaque essai est réalisé dans 0,25 cm 3 de tampon (Tris 50 n M, p H 7,4) et contient 0,15 mg de protéines préparées ci-dessus, 0,05 n M de 2- lI 125 l-iodomélatonine, et les composés à tester à des concentrations variables. L'incubation dure 60 mn à 25 C, puis on filtre le milieu d'incubation sur Brandel Cell Harvester avec des filtres GF/B (Whatman). Les filtres sont rincés 3 fois par 4 cm 3 de tampon (Tris 50 m M, p H 7, 4). La fixation non spécifique est déterminée en présence de mélatonine à 10-5 M. La radioactivité est compté avec un compteur p. Les essais sont réalisés en triplicate. RESULTATS: Les composés de l'invention possèdent une très haute affinité sélective pour les récepteurs à la mélatonine. Cette affinité remarquable n'est aucunement retrouvée pour des composés présentant dans leur structure un radical hydroxyle ou alcoxy en position méta ou para de la chaîne alkylamidique du noyau benzène, au lieu de la position ortho telle que revendiquée pour les composés de l'invention. EXEMPLE C: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 5 mg de N-l 2-( 2-méthoxy-napht-1-yl)-éthyll- trifluoroacétamide N-l 2-( 2-méthoxy-napht 1 -yl)-éthylltrifluoracétamide 5 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 15 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g REVENDICATIONS 1 Composés de formule (I): Rl R 1 0 R 5 I CH 2 CH 2 N R R 2 R 6 (I) R 4 R 3 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un alkyle inférieur, R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un radical choisi parmi: hydrogène, halogène, À alkyle inférieur, cyano, carboxyle, nitro, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, -(CH 2)n-E 1 dans lequel N représente O ou un nombre entier de 1 à 4, et E 1 représente un cycloalkyle ou un cycloalcényle et contient de 3 à 8 atomes de carbone, E 1 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, et alkyle inférieur, :' 2696453 -(CH 2)n,-E 2 dans lequel n' représente O ou un nombre entier de 1 à 4 et E 2 représente un radical choisi parmi: phényle, naphtyle, pyrrolyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, quinolyle, et isoquinolyle, E 2 étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: halogène, hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, et trifluorométhyle, ou R 3 et R 4 forment ensemble avec le noyau benzène qui les porte un système cyclique E 3 choisi parmi: indène, naphtalène, benzothiophène, benzofurane, indole, benzimidazole, benzopyrane, benzothiopyrane, quinoléine, isoquinoléine, indazole, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzothiazole, benzisothiazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxazine, benzothiazine, benzodioxole, et benzodioxane, étant entendu que la partie du système cyclique E 3 formée par R 3 et R 4 et les 2 atomes de carbone du noyau benzène qui les portent est: non hydrogénée ou partiellement hydrogénée, et non substituée ou substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: halogène, hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aleoxycarbonyle inférieur, et trifluorométhyle, Rs représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, R 6 représente un groupement C R 7 dans lequel X représente un atome II de soufre ou d'oxygène et R 7 représente un radical choisi parmi: alkyle inférieur non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, et alcoxy inférieur, alcène linéaire ou ramifié de 2 à 7 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, et alcoxy inférieur, et -(CH 2)m-E 4 dans lequel m représente O ou un nombre entier de 1 à 4 et E 4 représente un cycloalkyle, mono ou bicyclique, de 3 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, oxo, et alkyle inférieur, avec la réserve que R 7 ne peut pas représenter un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxy, et alcoxy inférieur, si R 3 et R 4 ne forment pas avec le noyau benzène qui les porte un système cyclique E 3 tel que défini précédemment, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable lorsque R 3 ou R 4 représente un groupement salifiable, étant entendu que les termes "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" désignent des groupements linéaires ou ramifiés de 1 à 6 atomes de carbone et que les termes "cycloalcène" et "alcène" désignent des groupements hydrocarbonés contenant une ou plusieurs double liaisons. 2 Composés selon la revendication 1 dans lesquels R 1 représente un radical méthyle. 3 Composés selon la revendication 1 dans lesquels R 3 et R 4 forment ensemble avec le noyau benzène qui les porte un système cyclique E 3 choisi parmi: indène, naphtalène, benzothiophène, benzofurane, indole, benzimidazole, benzopyrane, benzothiopyrane, quinoléine, isoquinoléine, indazole, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzothiazole, benzisothiazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxazine, benzothiazine, benzodioxole, et benzodioxane, étant entendu que la partie du système cyclique E 3 formée par R 3 et R 4 et les 2 atomes de carbone du noyau benzène qui les portent est: non hydrogénée ou partiellement hydrogénée, et non substituée ou substituée par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: halogène, hydroxyle, alkyle inférieur, aleoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, et trifluorométhyle. 4 Composés selon la revendication 1 dans lesquels R 3 et R 4 forment ensemble avec le noyau benzène qui les porte un naphtalène, étant entendu que le noyau benzène formé par R 3, R 4, et les 2 atomes de carbone qui les portent est non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi halogène, hydroxyle, alkyle inférieur, aleoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur et trifluorométhyle. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R 1 représente un radical méthyle, et R 3 et R 4 forment ensemble avec le noyau benzène qui les porte un naphtalène étant entendu que le noyau benzène formé par R 3 et R 4 et les 2 atomes de carbone qui les portent est non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi: halogène, hydroxyle, alkyle inférieur, aleoxy inférieur, aleoxycarbonyle inférieur, et trifluorométhyle. 6 Composé selon la revendication 1 yl)-éthyll-acétamide. 7 Composé selon la revendication 1 yl)-éthyll- propionamide. 8 Composé selon la revendication 1 yl)-éthyll- cyclopropylcarboxamide. 9 Composé selon la revendication 1 yl)-éthyll- trifluoroacétamide. qui est le N-l 2-( 2-méthoxy-napht-1- qui est le N-l 2-( 2-méthoxy-napht-1- qui est le N-l 2-( 2-méthoxy-napht-1- qui est le N-l 2-( 2-méthoxy-napht-1- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (II): R 1 o I R 5 v, CH 2 CH 2 NH I CH 2 CH 2 I I CH 2 CH 2 NH (II) R 4 R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (III): Hal C R 7 II o O (III) ou de formule (IV): R 7 C O C R 7 Il 11 0 O (IV) dans lesquelles R 7 est tel que défini dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule (I/a): R 1 o I R 2 R 5 I CH 2 CH 2 N C R 7 II O (I/a) R 4 R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, RS, et R 7 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) qui est soumis au réactif de Lawesson afin d'obtenir le composé de formule (I/b): R 1 o I R 5 - CH 2 CH 2 N C R 7 Il S (I/b) R 4 R 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, et R 7 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/a) et (I/b) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés de formule (I) selon la revendication 1 pouvant être: purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, séparés, le cas échéant, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques, ou salifiés par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 11 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 1, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques. 12 Composition pharmaceutique selon la revendication 11 utile dans la prévention ou le traitement des troubles du système mélatoninergique.