FR 2697249 A1 19940429 FR 9312614 A 19931022 La présente invention concerne un procédé de préparation d'un produit intermédiaire de la synthèse organique et, plus précisément, un procédé de préparation du composé bis-( 1,3- dihydroxypropylamide) d'acide L-5-( 2-acétoxypropionylamino)-2, 4,6-triiodo- isophtalique (désigné ci-après par "composé A"). Le composé A, décrit pour la première lois par la société suisse Savac AG, par exemple dans le brevet britannique n 1 472 050, peut être utilisé comme produit intermédiaire de la synthèse organique, par le fait que, par désacétylation, il donne le composé bis- ( 1,3-dihydroxypropylamide) d'acide L-5-( 2- hydroxypropionylamino)-2,4, 6-triiodo-isophtalique, lequel est également décrit dans le brevet britannique précité et peut être utilisé à son tour dans le diagnostic comme substance non ionique de contraste aux rayons X. A notre connaissance, la synthèse industrielle du composé A reste celle qui est décrite dans le brevet britannique précité et comprend les étapes suivantes: 1 préparation de la substance de départ, à savoir l'acide 5-amino-2,4,6-triiodo-isophtalique (composé B), par iodation d'acide 5-amino-isophtalique; 2 préparation de chlorure d'acide 5-amino-2,4,6- triiodo-isophtalique (composé C); 3 mise en réaction du composé C avec du chlorure d'acide L-2-acétoxypropionique (acide acétyllactique pour donner le dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique (composé D); 4 mise en réaction du composé D avec du 2-amino-l, 3- propanediol dans du diméthylacétamide et en présence d'une base, pour donner le composé A. D'autres procédés de synthèse ont également été proposes, tels par exemple qu'une variante qui consiste à inverser l'ordre des étapes 3 et 4, c'est-à-dire à faire réagir le composé C avec du 2-amino-1,3- propanediol pour obtenir le composé bis-( 1,3- dihydroxypropylamide) d'acide 5-amino-2,4,6-triiodo- isophtalique ou une forme protégée de celui-ci (composé E) et à faire réagir ce dernier avec du chlorure d'acide L-2-acétoxypropionique pour obtenir le composé A; mais, à notre connaissance, ces synthèses n'ont pas été appliquées à l'échelle industrielle. La réaction de l'étape 4 est décrite dans l'exemple 1, section A du brevet britannique précité. Cette réaction est conduite par l'addition d'une solution de 2-amino-1,3-propanediol dans du diméthylacétamide à une solution de dichlorure d'acide L-5-( 2-acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodoisophtalique et de tributylamine dans du diméthylacétamide. Le rapport entre le dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino>-2,4,6-triiodo-isophtalique (composé D), le 2amino-1,3-propanediol et la base (tributylamine) est, en équivalents, de 1:2,5:2. La réaction est menée à 50 'C et donne, au bout de quelques heures, le produit désiré avec un rendement de 92 %, Le traitement ultérieur du mélange réactionnel, décrit dans l'exemple 1-A du brevet britannique n' 1 472 050, comprend l'évaporation du diméthylacétamide (désigné ci- après par DMA), la mise en suspension, sous agitation vigoureuse, du résidu huileux dans du chlorure de méthylène et la récupération du précipité avec du chlorure de méthylène chaud en plusieurs fois. En répétant la préparation décrite ci-dessus, nous avons noté divers inconvénients qui rendent difficile une telle synthèse à l'échelle industrielle. La distillation sous vide du solvant à la fin de la réaction est une opération qui se révèle très difficile à l'échelle industrielle, par le fait que le DXA est un solvant de point d'ébullition élevé (l C 5 'C). La purification du produit, précipité par du chlorure de méthylène à partir du résidu de la distillation du DNA, fait intervenir plusieurs traitements par le chlorure de méthylène chaud; outre qu'une telle opération est longue et laborieuse, elle ne débarrasse pas le produit du 2-amino-1,3-propanediol résiduel, car celui-ci est également insoluble dans le chlorure de méthylène. Même si le produit brut est obtenu à la suite desdites opérations avec un rendement qui correspond à ce qui est rapporté dans le brevet, il a une pureté tout a fait médiocre (titre de 80 % 5, car il contient des quantités importantes de chlorhydrate de butylamine et de 2-amino-1,3-propanediol ou de son chlorhydrate. L'utilisation de DNA dans la réaction de l'étape 4 facilite certainement la réaction elle-même, mais elle s'accompagne néanmoins des inconvénients susmentionnés, à savoir l'élimination pénible du DNA, le traitement ultérieur compliqué du mélange et la faible pureté du produit désiré. En dépit de cela, le DNA est, à notre connaissance, le solvant utilisé dans l'industrie dans la réaction de l'étape 4 On pourrait donc en conclure que l'utilisation de DKA ou d'un solvant équivalent tel que le diméthylformamide est absolument nécessaire dans l'exécution d'une telle réaction. Or il a été découvert avec surprise que si l'on conduit la réaction dans de l'acétone ou dans un alcool inférieur, on obtient le produit A désiré avec des rendements comparables à ceux de l'état de la technique, mais qu'en même temps, tous les inconvénients relatifs au traitement ultérieur du mélange réactionnel et à la pureté du produit désiré sont éliminés. La présente invention a donc pour objet, dans un procédé de préparation de bis( 1,3-dihydroxypropylamide) d'acide L-5-( 2-acêtoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo- isophtalique par réaction de dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique avec du 2-amino-1, 3-propanediol en présence d'une base, l'amélioration consistant à utiliser de l'acétone ou un alcol inférieur comme solvant de la réaction. Par le terme "alcool inférieur", on entend un alcool en C 1-C normalement utilisé comme solvant industriel. Parmi eux, les alcools en C 3-C sont préférés, et en particulier l'isopropanol, le sec -butanol et le t - butanol. De l'utilisation d'acétone ou d'un alcool inférieur comme solvant, on tire les avantages pratiques suivants, dont l'importance industrielle est évidente par elle- même: es i 4 eqlfii,A à,ve=:A')rv,:inis 4 rt r 4 +:A-ra séparé par filtration, plutôt que par distillation du solvant comme dans le cas du DMA; le composé A est purifié par lavage à froid à l'alcool ou à l'acétone, car la base organique et le 2-amino-l,3-propanediol peuvent être éliminés avec du solvant froid Il convient de souligner à quel point l'élimination du 2-amino-l,3-propanediol est l'un des problèmes majeurs dans la synthèse selon le brevet britannique précité; le produit désiré est obtenu avec des rendements comparables à ceux que l'on obtient en utilisant du î 10 DNA comme solvant, mais la pureté du produit est nettement plus élevée (titre supérieur à 95 % et même égal à 99 %); l'utilisation d'un alcool inférieur ou d'acétone comme solvant convient également dans la variante du procédé décrite ci-dessus, à savoir la réaction entre le composé C, éventuellement protégé, et le 2-amino- 1,53-propanediol. D'un point de vue pratique, la réaction selon la présente invention peut être conduite par l'addition de 2-amino-l,3propanediol à une solution contenant à la fois le composé D et la base, de préférence la tributylamine, dans un alcool (de préférence l'isopropanol ou le sec -butanol) ou dans l'acétone, maintenue sous agitation à des températures comprises entre 20 et 100 C, de préférence entre 40 et 60 'C. A la fin de la réaction, le mélange est refroidi à -15 C, le composé A qui précipite est séparé par filtration et lavé à froid à l'alcool et/ou à l'acétone. Le rendement est élevé et le produit est d'une grande pureté. Les exemples qui suivent sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention, sans la limiter. Exemp 11 e 1- Du 2-amina-1,3-propanediol ( 0,451 g; 4,96 mmoles) a été ajouté à une solution de dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique ( 1,6 g; 2,25 mmoles) et de tributylamine ( 0,92 g; 4,96 mmoles) dans de l'alcool isopropylique ( 8 ml), maintenue sous agitation à 50 C et sous atmosphère d'azote. Le mélange a été maintenu sous agitation à 50 'C pendant 16-18 h et la réaction a été surveillée par chromatographie sur couche mince éluant, chlorure de méthylène:méthanol = 10:3). A la fin de la réaction, il a été refroidi à 15 C' et maintenu sous agitation pendant 1 h Le produit a été filtré sous atmosphère d'azote, lavé à l'alcool isopropylique à 15 C ( 2 x 2 ml) et séché sous vide ( 50 C, 25 mm Hg). On a obtenu 1,5 g de bis(l,3-dihydroxy- isopropylamide) d'acide L-5 ( 2-acétoxypropionylamino)- 2,4,6-triiodoisophtalique (titre de HPLC 99 %; rendement 81 %), p f = 187-190 C. Les liqueurs-mères contenaient encore 0,15 g du produit (pour un rendement total de 89,6 %) récupérable par évaporation du solvant et traitement ultérieur classique, tel que le traitement par des solvants ou des mélanges de solvants et des procédés chromatographiques tenant compte de la solubilité plus élevée du composé A dans l'eau. Exemle 2 Du 2-amino-1,3-propanediol ( 0,28 g; 3,07 mmoles) a été ajouté à une solution de dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique ( 1,6 g; 2,25 mmoles) et de tributylamine ( 1 g; 1,4 mmole) dans du sec -butanol ( 4 ml), maintenue sous agitation à 'C et sous atmosphère d'azote. Le mélange a été maintenu sous agitation à 50 C pendant 18 h et la réaction a été surveillée par chromatographie en couche mince (CCM) (gel de silice; éluant, chlorure de méthylène:méthanol = 10:3). A la fin de la réaction, il a été refroidi à 15 C et maintenu sous agitation pendant 1 h Le produit a été filtré sous atmosphère d'azote, lavé au sec -butanol ( 2 ml) et séché sous vide ( 50 'C, 25 mm Hg). On a obtenu 0,99 g de bis( 1,3-dihydroxy- isopropylamide) d'acide L-5 ( 2-acêtoxyprbpionylamino>- 2,4,6-triiodo-isophtalique (titre par HPLC 99 %; rendement 84,1 %). Les liqueurs-mères contenaient encore 0,069 g du produit, pour un rendement total de 90,1 %. Du 2-amino-1,3-propanediol ( 0,28 g; 3,07 mmoles) a été ajouté à une solution de dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique ( 1 g; 1,4 mmole) et de tributylamine ( 0,57 g; 3,07 mmoles) dans de l'acétone ( 4 ml), maintenue sous agitation à 'C et sous atmosphère d'azote. Le mélange a été maintenu sous agitation à 50 'C pendant 18 h et la réaction a été surveillée par chromatographie sur couche mince (CCX) (gel de silice; éluant, chlorure de méthylène:méthanol = 10:3). A la fin de la réaction, il a été refroidi à 15 C et maintenu sous agitation pendant 1 h Le produit a été filtré sous atmosphère d'azote, lavé à l'acétone ( 2 x 2 ml) et séché sous vide ( 50 'C, 25 mm Hg). On a obtenu 0,76 g de bis( 1,3-dihydroxy- isopropylamide) d'acide L-5-( 2-acétoxypropionylamino)- 2,4,6-triiodo-isophtalique (titre par HPLC 98 %; rendement 64,6 %). Les liqueurs-mères contenaient encore 0,31 g du produit, pour un rendement total de 91,4 %. Exemple 4 Du 2-amino-1,3-propanediol ( 0,28 g; 3,07 mmoles) a été ajouté à une solution de dichlorure d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique ( 1 g; 1,4 mmole) et de diazabicyclooctane ( 0,172 g; 1,53 mmole) dans de l'alcool isopropylique ( 4 ml), maintenue sous agitation à 50 C et sous atmosphère d'azote. Le mélange a été maintenu sous agitation à 50 'C pendant 18 h et la réaction a été surveillée par chromatographie sur couche mince (CCX) (gel de silice; éluant, chlorure de méthylène:méthanol = 10:3). A la fin de la réaction, il a été refroidi à 15 'C et maintenu sous agitation pendant 1 h Le produit a été filtré sous atmosphère d'azote, lavé à l'alcool isopropylique ( 2 x 2 ml) et séché sous vide ( 50 C, 25 mm Hg). On a obtenu 0,85 g de bis( 1,3- dihydroxyisopropylamide) d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique (titre par HPLC 95 %; rendement 70 %). Les liqueurs-mères contenaient encore 0,184 g du produit, pour un rendement total de 86 %. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de bisl( 1,3- dihydroxypropylamide) d'acide L-5-( 2- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique par réaction de dichlorure d'acide L-5- acétoxypropionylamino)-2,4,6-triiodo-isophtalique avec du 2-amino-1,3propanediol en présence d'une base et dans un solvant inerte, caractérisé en ce que de l'acétone ou un alcool inférieur est utilisé comme solvant de la réaction. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant alcoolique est choisi entre l'isopropanol, le sec -butanol et le t -butanol.