FR 2692812 A1 19931231 FR 9207992 A 19920624 MICROCAPSULES CONTENANT AUMOINS UN PRINCIPE ACTIF, LEURS APPLICATIONS ET PROCEDE DE PREPARATION DE MICROCAPSULES RENFERMANT AU MOINS UN PRINCIPE ACTIF La présente invention concerne des microcapsules contenant au moins un principe actif amphiphile et hydrosoluble, ainsi que leurs applications, en particulier dans le cadre d'un système de libération instantanée du principe actif, notamment par perforation, incision ou écrasement des microcapsules. La présente invention est également relative à un procédé de préparation de micro-capsules renfermant au moins un principe actif et constituées par un noyau interne, essentiellement non aqueux, contenant ledit principe actif et enrobé dans une paroi à base de polymère. Plus précisément, le procédé selon la présente invention relève des techniques d'encapsulation faisant appel au principe de la double émulsion, suivie d'une extraction du solvant du polymère à l'aide d'un autre solvant. Les microcapsules sont des particules de forme sensiblement sphérique, dont la taille s'échelonne entre 1 et 2 000 micromètres, comprenant un coeur ou noyau interne constitué par une solution ou une dispersion de principe actif et par une enveloppe externe, généralement à base de polymères De telles microcapsules sont de type réservoir. Il existe, par ailleurs, des microcapsules de type matriciel, plus communément dénommées microsphères, dans lesquelles le principe actif est dispersé dans l'ensemble de la particule, au sein d'une matrice constituée par un polymère jouant le rôle d'excipient. Le domaine de l'invention est celui des microcapsules de type réservoir. Une grande variété de principes actifs peuvent être inclus dans les microcapsules Il peut s'agir de médicaments, tels que les antibiotiques, les virucides ou les hormones, d'agents immunologiques, tels que les albumines, l'interféron, des antigènes ou des allergènes ou bien, encore, d'agents non biologiques, tels que des pesticides, des détergents, des pigments, des catalyseurs ou autres. Ces microcapsules peuvent donc être utilisées dans de nombreux domaines, tels que la pharmacie, la bio-industrie, la cosmétologie, l'agroalimentaire, l'agro-chimie, l'industrie papetière, etc Dans les applications thérapeutiques, il est possible d'envisager deux modes de mise en oeuvre des microcapsules. Le premier mode de mise en oeuvre est celui de la libération prolongée et contrôlée du principe actif dans le milieu extérieur aux microcapsules Outre les contraintes de biocompatibilité et d'atoxicité, ce mode de mise en oeuvre suppose que l'enveloppe extérieure polymérique soit perméable au principe actif et qu'elle permette l'élution de celui- ci vers l'extérieur, selon une cinétique donnée et constante, en général d'ordre zéro Il convient, également, que cette enveloppe extérieure conserve son intégrité structurelle face aux agressions chimiques, biochimiques ou mécaniques qu'elle est susceptible de subir dans son environnement d'utilisation. Dans le deuxième mode de mise en oeuvre des microcapsules, on exploite leur capacité à libérer massivement et instantanément le principe actif, suite à une contrainte mécanique, du type incision, perforation, écrasement, qui engendre la rupture, l'éclatement ou l'ouverture de leur enveloppe extérieure. Pour ce genre d'application, qui intéresse plus particulièrement la présente invention, il importe que les microcapsules aient un seuil de rupture précisément adapté aux facteurs devant déclencher la libération du principe actif. L'enveloppe polymérique doit donc être suffisamment résistante pour éviter les libérations intempestives et suffisamment fragiles pour se rompre dans les circonstances voulues. L'exemple de l'inclusion de microcapsules dans des gants chirurgicaux, susceptibles d'être accidentellement perforés par une aiguille, illustre ce deuxième mode de-mise en oeuvre des microcapsules-. On connaît divers procédés permettant la micro-encapsulation de principes actifs de tous genres. On a ainsi décrit, par exemple dans le brevet US 4 675 189 et dans la demande de brevet EP O 052 610, des techniques de séparation de phases ou coacervation, qui consistent à mettre en oeuvre un agent de coacervation, tel que les huiles minérales ou les huiles végétales. De telles techniques sont très délicates à mettre en oeuvre, en raison du fait qu'elles donnent souvent lieu à la formation d'agglutinats, qui perturbent l'obtention de microcapsules. Suivant d'autres techniques, dites de polymérisation ou de polycondensation interfaciale, on met en présence deux phases liquides non miscibles, dont l'une d'elles au moins contient un réactif polyfonctionnel apte à générer une polymérisation, comme par exemple un isocyanate Il se produit une polymérisation à l'interface des deux liquides dans un milieu réactionnel qui peut être une émulsion, et on aboutit alors à la formation de microcapsules dont la paroi est formée d'un polymère de type polyamide, polyuréthanne, polyurée ou polyester. Le brevet BE 796 746 décrit l'encapsulation de principes actifs lipophiles par polymérisation d'un isocyanate, dans une émulsion huile dans eau et permettant d'obtenir des microcapsules dont la paroi est formée de polyurée. Le brevet FR 2 548 046 concerne un procédé analogue, permettant l'encapsulation de substances hydrosolubles à partir d'une émulsion eau dans huile. La demande de brevet EP O 407 257 est relative à l'encapsulation de substances amphiphiles et hydrosolubles, telles que, par exemple, les ammoniums, mettant en oeuvre cette technique de polymérisation interfaciale. Pour ces derniers composés, la polymérisation interfaciale n'est pas des plus adaptée En effet, elle nécessite le recours à un noyau interne, support des substances amphiphiles qui est à base de composés hydrophobes et qui contient d'importantes quantités de tensio-actifs nécessaires à la stabilisation du milieu Or, ces derniers, ne sont pas sans perturber l'action et l'efficacité du principe actif En outre, ces tensio-actifs ne permettent pas réellement d'éviter les phénomènes d'agglutination constatés lors de la préparation. Il faut également signaler que, dans ces techniques, le noyau interne ne doit pas contenir de produits susceptibles de contrarier la polymérisation, par exemple en réagissant avec les agents de polymérisation, tels que les isocyanates On sait, notamment, que les polyols, du type polyéthylène glycol, propylène glycol ou glycérol, sont, à ce titre, inappropriés. Enfin, les microcapsules obtenues par ce procédé présentent une paroi mécaniquement inadaptée à une utilisation dans un système de libération massive et instantanée de principe actif. D'autres techniques d'obtention de microcapsules reposent sur la formation d'une simple émulsion huile dans eau ou d'une double émulsion eau dans huile dans eau et sur l'extraction du solvant du polymère, de manière à solidifier celui-ci Le polymère forme en fait la phase dite "huileuse" de ces émulsions. Dans ce type de techniques, le principe actif est, soit dispersé dans la phase lipophile contenant le polymère en solution dans un solvant organique (émulsion simple huile dans eau), soit contenu dans la phase aqueuse interne El d'une double émulsion eau dans huile dans eau (E 1/I/E 2). La demande de brevet international WO 90/13 361 décrit un procédé mettant en oeuvre une double émulsion, dans lequel une solution de polymère dans un solvant organique est mise en contact avec un principe actif non amphiphile, éventuellement en milieu aqueux, de manière à former une première émulsion eau dans huile, dite émulsion primaire (E 1 I/H) Cette dernière est ensuite introduite dans un milieu dispersant constitué, de préférence, essentiellement d'eau et dans lequel se forme une émulsion secondaire eau dans huile dans eau (E 11/H/E 2) Ce procédé s'opère sous agitation et/ou en présence d'un émulsifiant On procède ensuite à l'extraction du solvant du polymère, miscible à l'eau, dans un milieu d'extraction constitué d'eau. Le procédé décrit dans cette demande de brevet ne permet pas l'encapsulation de substances amphiphiles et hydrosolubles En outre, étant donné que l'extraction du solvant du polymère est effectuée à l'aide d'eau, il est nécessaire que ledit solvant du polymère soit un tant soit peu miscible à l'eau Or, il est clair que ceci peut avoir des répercutions négatives quant à la formation de l'émulsion primaire, notamment en provoquant un mélange de la phase interne aqueuse E 1 contenant le principe actif avec la phase lipophile H polymérique. Par ailleurs, ce procédé impose le recours à un milieu de dispersion aqueux pour la seconde émulsion et à un milieu d'extraction, également aqueux, pour la séparation du solvant du polymère De plus, il est clair que la miscibilité entre l'eau et un solvant organique, du type de celui employé pour dissoudre le polymère, est généralement limitée Il s'ensuit que de grandes quantités d'eau sont nécessaires pour l'extraction Cela multiplie les opérations et nuit fortement à l'économie et à la rentabilité du procédé. Enfin, on a vu, également, que l'eau est préférentiellement employée pour constituer la phase aqueuse interne de l'émulsion primaire E 1 L'eau présente l'avantage d'être une matière première économique, biocompatible, atoxique et idéale pour la formation d'émulsions De façon appréciable, elle est également, dans la plupart des cas, inerte et compatible vis-à-vis des principes actifs amphiphiles et hydrosolubles, plus particulièrement concernés par l'invention. Mais son utilisation n'est pourtant pas sans poser de problèmes au regard de l'application des microcapsules à des systèmes de libération massive et instantanée du principe actif, dans lesquels le principe actif doit être très rapidement disponible et efficace vis-à-vis de la cible. En effet, dans cette application, les microcapsules sont noyées à l'intérieur d'un élastomère qui forme la matière constitutive de l'article considéré, par exemple des gants chirurgicaux Or, la réticulation de l'élastomère, qui intervient lors de l'élaboration de tels articles, s'opère à haute température, de l'ordre de C Il s'ensuit que le noyau interne aqueux des microcapsules contenant le principe actif s'évapore ce qui enlève beaucoup de son efficacité au principe actif après rupture de la paroi. Dans cet état de fait, l'un des buts essentiels de la présente invention est de fournir des microcapsules renfermant au moins un principe actif et constituées par un noyau interne contenant ledit principe actif et enrobé dans une paroi à base de polymère, le principe actif encapsulé étant armphiphile et hydrosoluble. Un autre but de l'invention est de fournir des microcapsules qui soient aptes à être appliquées dans des systèmes à libération instantanée et massive de principes actifs et, en particulier, dans les gants chirurgicaux. Un autre but de l'invention est de fournir des microcapsules contenant un principe actif amphiphile, qui soient, notamment, de qualité constante, aisées à obtenir, faites de matériaux compatibles avec le principe actif et stables à la température. Ces buts et d'autres sont atteints par les microcapsules conformes à l'invention qui concernent, à titre de produit industriel nouveau, des microcapsules contenant au moins un principe actif, caractérisées en ce qu'elles sont constituées par: un noyau interne liquide, hydrophile et essentiellement non aqueux, formé d'une solution d'au moins un principe actif amphiphile et hydrosoluble dans au moins un solvant hydrophile non aqueux, et par une paroi, enrobant ledit noyau interne et à base d'au moins un polymère ou copolymère. La présence d'un noyau interne liquide hydrophile et non aqueux contenant au moins un principe actif amphiphile et hydrosoluble en solution dans au moins un solvant hydrophile non aqueux, constitue une disposition tout à fait originale de l'invention. Cela donne naissance à bon nombre d'avantages, inexistants pour les microcapsules de l'art antérieur. Ces microcapsules sont de dimensions homogènes et ont un diamètre moyen compris entre 50 et 2 000 gm, selon les conditions d'obtention Elles se prêtent très bien à des applications du type système à libération instantanée de principe actif Elles sont, en effet, suffisamment élastiques pour n'être écrasées et ne libérer le principe actif qu'elles contiennent qu'après l'exercice d'une pression importante, et non lors d'une simple manipulation Elles sont parfaitement stables au stockage à l'air On n'observe pas d'évaporation du solvant non aqueux du noyau interne Par ailleurs, on montre que ces microcapsules sont stables à haute température ( 100 C) L'évaporation du solvant non aqueux hydrophile se produit de manière limitée. De telles microcapsules sont particulièrement bien adaptées à un usage externe et peuvent être incorporées, de façon non limitative, à des papiers, des textiles (tissés ou non tissés), y compris des objets de pansement (pansements, compresses) et des champs opératoires, des éponges et des matériaux à base de polymères, en particulier d'élastomères (gants à usage médical ou chirurgical, préservatifs, etc), à des brosses à ongles (brosses chirurgicales, par exemple), à des poudres désinfectantes, etc Avantageusement, le solvant hydrophile non aqueux possède une température d'ébullition, à pression atmosphérique normale, supérieure à 100 ' C, de préférence à 1200 C et, plus préférentiellement encore, supérieure à 1500 C. Il s'agit, de préférence, d'un composé ou d'un mélange de composés choisis dans la famille des polyols et/ou des polyéthers hydroxylés, de préférence parmi la liste non limitative de produits suivants: 1-2 propanediol, polyéthylène glycol de masse moléculaire de préférence comprise entre 100 et 700, glycérol, ce dernier produit étant particulièrement préféré. Suivant un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, le principe actif amphiphile encapsulé est un ammonium quaternaire, de préférence le diméthyldidécylammonium. Avantageusement, ce principe actif est présent à une concentration comprise entre 0,01 et 50 % (poids/poids), de préférence entre 0,1 et 15 % (poids/poids) et, plus préférentiellement encore, de 0,5 à 5 %. Conformément à une autre modalité intéressante de l'invention, le polymère est à base de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) Le polymère est présent à raison de 20 à 90 % (poids/poids), de préférence de 40 à %. Le pourcentage en acétate de vinyle du copolymère est, de préférence, compris entre 25 et 50 % et, plus préférentiellement encore, entre 28 à 40 %. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de microcapsules renfermant au moins un principe actif et constituées par un noyau interne, essentiellement non aqueux, contenant ledit principe actif et enrobé dans une paroi à base de polymère et dans lequel on réalise une double émulsion E 1/II/E 2 et une extraction du solvant du polymère à l'aide d'un autre solvant, qui permette de s'affranchir de l'eau, à la fois pour la phase interne hydrophile El et pour l'extraction du solvant du polymère. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de préparation de microcapsules qui soit simple et rapide à mettre en oeuvre, qui soit rentable et qui permette d'obtenir des microcapsules de qualité constante et inertes vis-à-vis du principe actif qu'elles renferment entre autres. Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui propose un procédé de préparation de microcapsules enfermant au moins un principe actif et constituées par un noyau interne, essentiellement non aqueux, contenant ledit principe actif et enrobé dans une paroi à base de polymère, dans lequel: on réalise une émulsion primaire, du type émulsion eau dans huile (E 1/I), à l'aide d'une première phase E 1 hydrophile et d'une seconde phase H lipophile constituée par une solution du polymère dans au moins un solvant organique, on met cette émulsion primaire en présence d'une troisième phase E 2 hydrophile, de façon à former une émulsion secondaire du type émulsion eau dans huile dans eau (E 1 f 11/E 2), et on extrait le solvant du polymère, de manière à solidifier celui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à: effectuer l'émulsion primaire au moyen d'une solution ou d'une dispersion A du principe actif dans un solvant non aqueux et hydrophile et d'une composition B constituée par une solution d'au moins un polymère ou copolymère dans au moins un solvant organique, mettre cette émulsion primaire en présence d'une fraction Cl d'une composition hydrophile liquide C, dite de dispersion et d'extraction, et contenant au moins deux solvants Scl, Sc 2 miscibles entre eux, l'un des deux solvants, Scl, étant miscible avec le solvant du polymère, l'autre, Sc 2, étant non miscible avec ledit solvant et le polymère étant insoluble dans Sce et/ou Sc 2, de manière à former l'émulsion secondaire E,/H 1/E 2 et, sensiblement simultanément, à extraire au moins une partie du solvant du polymère, et ajouter une fraction C 2 de la composition C pour compléter l'extraction et pour entraîner la prise en masse dudit polymère et, par suite, la formation des microcapsules. Ce procédé permet d'obtenir, entre autres, les microcapsules conformes à l'invention décrites ci-avant. Par insoluble, on entend, au sens de la présente invention, une solubilité, de préférence inférieure à 1 g/i à une température de 250 C. Conformément à l'invention, deux liquides sont considérés comme miscibles si, et seulement si, ils forment, par mélange, une phase unique dans les proportions de l'utilisation. Il est préférable que le principe actif soit insoluble dans le solvant du polymère, de manière à éviter sa migration dans la phase lipophile. Avantageusement, le principe actif est un composé amphiphile et hydrosoluble formé, de préférence, par un ammonium quaternaire Plus préférentiellement encore, le composé amphiphile est le diméthyldidécylammonium. Au sens de la présente invention, on entend par diméthyldidécylammonium, aussi bien le produit de base que ses sels (halogénure, dihalogénure, sels organiques par exemple). On sait, en effet, que les ammoniums quaternaires, du type du diméthyldidécylammonium, présentent un intérêt particulier en applications locales comme bactéricide, fongicide et virucide A titre illustratif, on peut signaler que le diméthyldidécylammonium possède une activité efficace à l'encontre du virus 1 IIV. Contre toute attente, le procédé suivant l'invention permet de s'affranchir de l'utilisation de l'eau, tant pour le noyau interne des microcapsules que pour l'extraction du solvant du polymère, et ce, sans nuire au protocole de réalisation d'une double émulsion E 1/11/E 2 En d'autres termes, il permet d'aboutir à des microcapsules se prêtant bien, de par leur dureté, à des applications à titre de systèmes à libération instantanée et massive de principes actifs par perforation ou écrasement. Les produits mis en oeuvre n'altèrent pas l'activité du principe actif. Qui plus est, celui-ci peut être un composé amphiphile hydrosoluble, pourtant connu pour favoriser les émulsions huile dans eau, alors que la micro-encapsulation requiert des émulsions du type eau dans huile dans eau. Suivant une autre modalité avantageuse de l'invention, la concentration en principe actif dans les microcapsules est comprise entre 0,01 et 50 % (poids/poids), de préférence entre 0,1 et 15 % (poids/poids) et, plus préférentiellement encore entre 0,5 à 5 % (poids/poids). Conformément à une disposition essentielle de l'invention, le solvant non aqueux hydrophile n'est pas miscible avec le solvant du polymère et il est choisi de telle sorte que l'émulsion primaire El/HI puisse se former. Pour améliorer la stabilité thermique du noyau interne des microcapsules, il est avantageux que le solvant non aqueux hydrophile possède, à pression atmosphérique normale, une température d'ébullition supérieure à 100 C, de préférence à 1200 C et, plus particulièrement encore, à 150 C Il est présent dans les microcapsules à raison de 10 à 60 % (poids/poids) environ. Conformément à une disposition préférée de l'invention, le solvant non aqueux hydrophile est un composé ou un mélange de composés choisis dans la famille des polyols et/ou des polyéthers hydroxyles, de préférence parmi la liste non limitative de composés suivants: 1-2 propanediol, polyéthylèneglycol de masse moléculaire, de préférence, comprise entre 100 et 700, glycérol, ce dernier produit étant particulièrement préféré. S'agissant du polymère, on préfère utiliser, en pratique, un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) Dans ce cas, le solvant du polymère est, de préférence, le cyclohexane. Le pourcentage en acétate de vinyle du copolymère est, de préférence, compris entre 25 et 50 % et, plus préférentiellement encore, entre 28 à 40 %. La composition C dispersante et extractive contient au moins deux solvants Scl, Sc 2, dans lesquels le polymère est insoluble. Sc est apte à entraîner le solvant du polymère, alors que Sc 2 est non miscible avec ledit solvant du polymère. Le fait de prévoir deux solvants, dont un seulement est actif vis-à-vis du solvant à extraire, permet de maîtriser la vitesse d'extraction et de surmonter les il problèmes d'agglutination très fréquents dans cette technique délicate de la double émulsion. SC 1 et Sc 2 sont présents dans la composition C selon un ratio SC,/SC 2 choisi de telle sorte que la fraction du polymère, extraite par la composition C, soit comprise entre 75 et 100 %, de préférence supérieure à 95 % en poids par rapport à la quantité initiale totale en solvant du polymère. De préférence, le ratio SC,/Sc 2 est compris entre 10 et 40 % et, plus préférentiellement encore, entre 15 et 30 % (volume/volume). Les solvants Sce et Sc 2 sont des solvants organiques polaires. Sce peut être choisi dans les familles des alcools, polyols et polyéthers hydroxylés. Sc 2 peut, quant à lui, appartenir aux familles de composés chimiques suivantes: polyols, polyéthers hydroxylés. Pour prévenir mieux encore les problèmes d'agglutination, il est préférable d'ajouter à la composition C un agent dispersant et/ou un agent lubrifiant, tel que le talc. Selon une disposition avantageuse du procédé suivant l'invention, l'ajout de la composition C à l'émulsion primaire Ef/f I est effectué de manière fractionnée. En pratique, et sans que cela ne soit limitatif, la composition C est divisée en trois sous-compositions C 1, C 1 ' et C 2, incorporées successivement à l'émulsion primaire E 1/. A titre d'exemple, la composition C 1 représente environ 70 % en volume de la composition C, la sous-composition C 1 ' environ 10 % en volume, cette sous-composition C 1 ' comprenant, avantageusement, un agent lubrifiant, tel que le talc, et la composition C 2 environ 20 % en volume de la compositon C. De façon avantageuse et originale, l'extraction et la deuxième dispersion ou émulsion simultanées permettent d'obtenir des microcapsules ayant un noyau interne non aqueux contenant un principe actif qui peut être un composé amphiphile et hydrosoluble. L'agent lubrifiant, éventuellement introduit dans la composition C, est présent à une concentration de 1 à 7 % (poids/poids) environ par rapport aux microcapsules. L'invention sera mieux comprise et ses avantages, ainsi que ses variantes de mise en oeuvre, ressortiront bien des exemples qui suivent. EXEMPLE 1: A Matériaux: 1 Le principe actif: Le principe actif encapsulé est le chlorure de diméthyldidécylammonium ("BARDAC 22 " LONZA FRANCE) C'est un sel d'ammonium quaternaire, qui présente donc toute les propriétés de cette classe chimique: C'est un tensioactif cationique hydrosoluble, dont le pouvoir mouillant est important l est incompatible, notamment, avec les tensioactifs anioniques, tels que les savons, les cations divalents, les nucléinates d'argent et les proténates d'argentIl s'adsorbe sur les élastomères. C'est un antiseptique et un désinfectant: très actif sur les bactéries à Gram+, actif sur les bactéries à Gramn, les champignons et les virus (tétrovirus, en particulier l'HIV), inactif sur les mycobactéries et les spores. Il peut s'appliquer sur la peau (abord chirurgical, mains, plaies, brûilures) et sur la muqueuse conjonctivale La solution aqueuse commerciale est à 60 %. On mesure la viscosité de la solution de "BARDAC 22 " à l'aide d'un viscosimètre à capillaire à 20 C (tube Ubbelohde) On obtient, pour des solutions à 20 %, 30 % et 40 % des viscosités ayant pour valeurs respectives 28, 36, et 47 centipoises à 20 C. 2 Le polymère: La paroi des microcapsules est constituée d'EVA (éthylène/vinyleacétate copolymère) contenant 40 résidus vinyleacétate pour 100 résidus totaux ("ELVAX 4 OW"). 3 Les compositions A, B et C: Composition A: glycérol ( 99 % JANSSEN CTHIMICA) BARDAC 22 (LONZA) à 60 % dans l'eau Erythrosine B (JANSSEN CHIMICA) Composition B: cyclohexane (LAURYLAB) ELVAX 40 W (DUPONT DE NEMOURS) Composition C: Propane diol 1 2 ( 99 % JANSSEN CHIMICA) Butanol 1 (LAURYLAB) La composition C donne naissance à trois sous-compositions C 1 ou pied de cuve: C C' ou lubrifiante: C talc officinal 13,25 2,65 0,10 g g g 69 ml 12 g cc cc 350 cc cc 4 g C 2 ou ajout 185 cc B Protocole:- 1 Emulsion primaire: Dans un erlermeyer de 150 ml contenant la composition B, ajouter sous agitation la solution A Laisser agiter pendant 30 secondes à une vitesse de TRS/mn 800 L'émulsion obtenue a une taille de 5 à 100 /m. 2 Emulsion secondaire: Dans un réacteur à fond rond de un litre, équipé d'une agitation et d'une ampoule de coulée, verser rapidement l'émulsion primaire dans la sous- composition C 1 ou pied de cuve La vitesse d'agitation est de 500 tr/mn. Puis verser rapidement la sous-composition C 1 ' (ou lubrifiante). On commence l'ajout de la solution C 2 L'ajout dure de 20 à 30 mn. On laisse l'agitation pendant 15 minutes après la fin de coulée de la sous- composition C 2 pour compléter l'extraction du cyclohexane. 3 Traitement des microcapsules: filtration sur une toile de polyéthylène de 90 gm, lavage par deux fois avec 150 ml d'éthanol absolu, séchage sous courant d'air. C Résultats: On obtient des microcapsules contenant 53 % de liquide hydrophile, 1,8 % de BARDAC 22 par rapport au poids de microcapsules. Les microcapsules ne sèchent pas à l'air et ne se vident pas Pas d'exudation du liquide interne. Après 18 heures à 40 C, il reste 37 % de liquide. Après 56 heures à 40 C, il en reste encore 35 %. Après 2 heures à 100 C, il reste 23 % de liquide à l'intérieur des microcapsules. Taille moyenne des capsules: diamètre N 400 /rm. EXEMPLE 2: On prépare une composition A contenant 6,6 g de glycérol et 1,3 g de BARDAC 22. On prépare une compositon B contenant 6 g d'ELVAX 240 (DUPONT DE NEMOURS) et 53,6 g de cyclohexane. En appliquant la méthode décrite dans l'exemple 1, les microcapsules fabriquées présentent une taille légèrement inférieure, diamètre de l'ordre de N 300 gm, à celles obtenues avec l'exemple 1. Les microcapsules contiennent 39 % de liquide hydrophile. EXEMPLE 3: Le glycérol de la composition A est remplacé par 13,25 g de polyéthylène glycol 400 (JANSSEN). Par la méthode décrite dans l'exemple 1, on obtient des microcapsules similaires à celles fabriquées précédemment. EXEMPLE 4: Dans la composition C, on remplace le butanol 1 par 120 cc de propanol 2 (PROLABO). La compositon C 2 (ajout) a un volume de 174 cc. La méthode est identique à l'exemple 1 et les microcapsules obtenues ont une taille légèrement supérieure à celles fabriquées dans l'exemple 1. EXEMPLE 5: La composition B contient 12 g d'ELVAX 46 L (DUPONT DE NEMOURS) et 53,6 g de cyclohexane. D'après la méthode décrite dans l'exemple 1, les microcapsules obtenues ont une forme plus allongée mais leur contenu est identique à celles fabriquées dans l'exemple 1 La stabilité des microcapsules à 100 C est meilleure que celle mesurée avec le copolymère ELVAX W 40. EXEMPLE 6: On procède comme dans l'exemple 1 Toutefois, les 12 g de ELVAX 40 W sont remplacés par 6 g d'ELVAX 170 et on utilise 53,6 g de cyclohexane On utilise, également, la moitié de la quantité de solution A. Les microcapsules obtenues ont une forme peu sphérique et une taille allant de gm à 2 000 /m. Leur contenu est similaire à celui décrit dans l'exemple 1. L'ELVAX 170 a une meilleure tenue en température que 1 'ELVAX 40 W On observe moins de fluage du polymère à 100 C. EXEMPLE 7: Les mêmes matériaux et le même protocole que ceux de l'exemple 1 sont mis en oeuvre, à la différence près que, dans la composition B, le cyclohexane est remplacé par un mélange 50/50 de cyclohexane et d'hexane. L'émulsion primaire obtenue est centrée autour de 10 um. Les microcapsules obtenues sont semblables à celles de l'exemple 1. EXEMPLE 8: Dans cet exemple, le procédé change légèrement. La composition Cl n'est maintenant constituée que par 400 cc de propylène glycol. Elle ne contient plus de butanol 1. La composition Cl': -propanediol 1-2 54 cc talc officinal 4 g La compositon C 2 est constituée de la totalité du butanol 1 mis en oeuvre, soit 131 cc. La seconde émulsion est faite dans la composition C 1 et l'extraction du cyclohexane ne commence qu'avec la coulée de la composition C 2 Cette coulée se fait en une heure et l'ajout de la composition Cl' s'opère au bout d'une demi-heure de coulée. Les microcapsules sont plus grosses que dans l'exemple 1 (de 600 /m à 2 000 /m) et contiennent autant de liquides hydrophiles ( 50 %) et de BARDAC ( 1 %). EXEMPLE 9: Le même protocole et les mêmes matériaux que ceux de l'exemple 1 sont mis en oeuvre, à la différence près que le glycérol de la compositon A est remplacé par du propanediol 1-2. Les microcapsules obtenues font de 500 /m à 800 /m, contiennent environ 50 % de liquides internes. Après 1 heure à 40 C, 47 % de propanediol 1-2 sont trouvés en phase interne. Après 16 heures à 40 C, on trouve encore 39 % de liquide interne. Ce pourcentage diminue très peu par la suite. REVENDICATIONS: 1 Microcapsules contenant au moins un principe actif, caractérisées en ce qu'elles sont constituées par: un noyau interne liquide, hydrophile et essentiellement non aqueux, formé d'une solution d'au moins un principe actif amphiphile et hydrosoluble dans au moins un solvant hydrophile non aqueux, et par une paroi, enrobant ledit noyau interne et à base d'au moins un polymère ou copolymère. 2 Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce que le solvant hydrophile non aqueux possède une température d'ébullition, à pression atmosphérique normale, supérieure à 100 C, de préférence à 120 C et, plus préférentiellement encore, supérieure à 150 C. 3 Microcapsules selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que le solvant hydrophile non aqueux est un composé ou un mélange de composés choisis dans la famille des polyols et/ou des polyéthers hydroxyles, de préférence parmi la liste non limitative de produits suivants: 1-2 propanediol, polyéthylène glycol de masse moléculaire de préférence comprise entre 100 et 700, glycérol, ce dernier produit étant particulièrement préféré. 4 Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que le principe actif amrphiphile est un ammonium quaternaire, de préférence, le diméthyldidécylammonium. 5 Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le principe actif est présent à une concentration comprise entre 0,01 et 50 % (poids/poids), de préférence entre 0,1 et 15 % (poids/poids) et, plus préférentiellement encore, de 0,5 à 5 % (poids/poids). 6 Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le polymère est à base de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA). 7 Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que le polymère est présent à raison de 20 à 90 % (poids/poids), de préférence de 40 à 70 % (poids/poids) et, plus préférentiellement encore, de 40 % (poids/poids) environ. 8 Procédé de préparation de microcapsules renfermant au moins un principe actif et constituées par un noyau interne, essentiellement non aqueux, contenant ledit principe actif et enrobé dans une paroi à base de polymère, dans lequel: on réalise une émulsion primaire du type émulsion eau dans huile ( 1 E 1/-I) à l'aide d'une première phase (El) hydrophile et d'une seconde phase (H) lipophile constituée par une solution du polymère dans au moins un solvant organique, on met cette émulsion primaire en présence d'une troisième phase (E,) hydrophile de façon à former une émulsion secondaire du type émulsion eau dans huile dans eau (E 1 E/H/2), et on extrait le solvant du polymère de manière à solidifier celui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à: effectuer l'émulsion primaire au moyen d'une solution ou d'une dispersion (A) de principe actif dans un solvant non aqueux et hydrophile et d'une composition (B) constituée par une solution d'au moins un polymère ou copolymère dans au moins un solvant organique, mettre cette émulsion primaire en présence d'une fraction (Cl) d'une composition hydrophile liquide (C) de dispersion et d'extraction contenant au moins deux solvants (Sc,, Sc 2) miscibles entre eux, le polymère étant insoluble dans (Sce et/ou Sc 2), l'un des deux solvants (Sel) étant miscible avec le solvant du polymère et l'autre (Se,) étant non miscible avec ledit solvant, de manière à former l'émulsion secondaire et, sensiblement simultanément, à extraire au moins une partie du solvant du polymère, et ajouter une fraction (C 2) de la composition (C) pour compléter l'extraction et pour entraîner la prise en masse dudit polymère et, par suite, la formation des microcapsules. 9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le principe actif est un composé hydrosoluble et amphiphile, de préférence, un ammonium quaternaire et, plus préférentiellement encore, le diméthyldidécylammonium. 10 Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le principe actif est présent dans les microcapsules à une concentration comprise entre 0,01 et 50 % (poids/poids), de préférence entre 0,1 et 15 % (poids/poids). 11 Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le solvant non aqueux possède, à pression atmosphérique normale, une température d'ébullition supérieure à 100 ' C, de préférence à 1200 C et, plus préférentiellement encore, à 1500 C. 12 Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que le solvant non aqueux, hydrosoluble, est un composé ou un mélange de composés choisis dans la famille des polyols et/ou des alcools et/ou des polyéthers hydroxylés, de préférence parmi la liste non limitative de composés suivants: 1-2 propanediol, polyéthylène glycol de masse moléculaire de préférence comprise entre 100 et 700, glycérol, ce dernier produit étant particulièrement préféré. 13 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le polymère est à base de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) et en ce que le solvant dudit polymère est, de préférence, le cyclohexane. 14 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les deux solvants (Scl, Sc 2) de la composition (C) sont présents dans un ratio (Scl/Sc 2) choisi de telle sorte que la fraction du solvant du polymère extraite par la composition C soit comprise entre 75 et 100 %, de préférence supérieure à %, en poids par rapport à la quantité totale initiale en solvant du polymère. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'ajout de la composition (C) à l'émulsion primaire (Eî 1 H) est effectué de manière fractionnée. 16 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la composition (C) comprend un agent dispersant et/ou un agent lubrifiant, tel que le talc. 17 Papiers ou textiles, caractérisés en ce qu'il contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 16. 18 Objets de pansements, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 16. 19 Produits à base de polymères, en particulier délastomères, caractérisés en ce qu'il contiennent des microcapsules selon l'une des revendications 1 à 7. Gants à usage médical ou chirurgical, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 16. 21 Préservatifs, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 16. 22 Poudres désinfectantes, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 16. 23 Eponges, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules elon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 16. 24 Brosses à ongles, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenues par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 16.