FR 2673625 A1 19920911 FR 9102800 A 19910308 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acylaminophénol, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés d'acylaminophényl ont été décrits dans la littérature Certains d'entre eux présentent des propriétés inhibitrices de l'acyl Co A-cholestérol-acyltransférase ou ACAT. C'est le cas, plus particulièrement, des composés décrits dans les brevets EP 242 610, US 4 716 175, EP 344 425, EP 384 320 ou US 4 623 662. Les dérivés de la présente invention se différencient de ceux décrits dans l'art antérieur non seulement par le fait que ce sont des acylaminophénols comportant au moins trois autres substituants sur ce noyau mais encore par l'intensité et l'originalité de leurs propriétés pharmacologiques et thérapeutiques. En effet, pour ces dérivés, ont été mises en évidence d'une part leur activité inhibitrice de l'acyl Co A-cholestérol-acyltransférase (ACAT) et d'autre part leur capacité à protéger les lipoprotéines humaines de faible densité assurant le transport du cholestérol (LDL) vis-à-vis des modifications oxydatives induites par le cuivre. L'activité ACAT responsable de l'estérification intracellulaire du cholestérol libre est présente au niveau des cellules intestinales (entérocytes) et joue un rôle important dans l'absorption intestinale du cholestérol. Elle est également retrouvée au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires et des macrophages et est impliquée dans l'accumulation d'esters de cholestérol au niveau de ces cellules qui contribuent à la formation des lésions vasculaires athéroscléreuses. -2 2673625 Le pouvoir inhibiteur de l'activité ACAT des composés de l'invention leur confère la potentialité d'une part de diminuer les taux plasmatiques de cholestérol en réduisant son absorption intestinale, d'autre part de limiter la progression des lésions vasculaires athéroscléreuses en inhibant l'accumulation d'esters de cholestérol dans la paroi vasculaire. Les modifications oxydatives des LDL apparaissent par ailleurs constituer un mécanisme important de la formation et de l'extension des lésions vasculaires athéroscléreuses Aussi les propriétés inhibitrices de la modification oxydative des LDL constituent une deuxième activité thérapeutique tout à fait intéressante. Cette double activité, des composés de l'invention, qui n'a jamais été montrée pour des composés décrits dans l'art antérieur permet d'envisager leur utilisation comme médicament dans le traitement des différents types de dyslipidémies et de l'athérosclérose avec ses différentes localisations vasculaires périphériques, coronaires et cérébrales. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) R 2 Rl R 3 / NH CO-R () R 4 R 5 dans laquelle R représente un groupement alkyle (C 8-C 21) linéaire ou ramifié, un groupement 1-lalkyle(C 8-C 21)lcycloalk-1-yle(C 3- C 6)linéaire ou ramifié, ou un groupement alcényle (C 8-C 21) linéaire ou ramifié comportant de une à trois double liaisons, et soit R 3 représente un groupement hydroxy, Rl et R 2, différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, -3 2673625 R 4 et R 5 identiques ou différents représentent un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié ou un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, soit R 1 et R 4 représentent simultanément un groupement hydroxy, R 2, R 3 et R 5, identiques ou différents représentent un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs isomères cis/trans, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un composé de formule (II) OH (II) B C dans laquelle les substituants A, B ou C identiques ou différents représentent un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié que l'on fait réagir: 1 soit en présence de persulfate d'un métal alcalin en présence d'une base, pour conduire au diphénol de formule (II/a): -4- OH (II/a) C dans laquelle les substituants A, B et C ont la même signification que précédemment, qui est traité par de l'acide nitrique en milieu acétique, pour conduire à une p benzoquinone de formule (III): AB B C (III) dans laquelle les substituants signification que précédemment, A, B et C ont la même qui est ensuite traitée ou bien dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir possèdent un groupement R 3 =OH et dans ce cas A, B et C peuvent être respectivement remplacés par R 5, R 4 et R 2, en présence d'hydroxylamine en milieu chlorhydrique pour conduire au composé de formule (IV): N OH R 5 O Il Il (IV) dans laquelle: R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), ou bien dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir possèdent des groupements RI=R 4 =OH et dans ce cas A, B et C peuvent être respectivement remplacés par R 2, R 3 et R 5, en présence d'acide chlorhydrique en milieu aqueux puis d'acide nitrique pour conduire au composé de formule (V): o O R 2 ci Il I R 3 R (V) dans laquelle: R 2, R 3 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I) que l'on met ensuite en réaction en sodium, pour conduire au composé de formule (VI) o présence d'azidure de (VI) dans laquelle R 2, R 3 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), 2 soit en présence de nitrate de sodium et en utilisant le trinitrate de lanthane hexahydraté comme catalyseur en milieu chlorhydrique, pour conduire à un mélange des composés (VII) et (VIII), que l'on sépare par une technique classique de séparation, dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir possèdent: -5- a des groupements R 1 =R 4 =OH et dans ce cas A, B et C peuvent être respectivement remplacés par R 2, R 3 et R 5 ou b un groupement R 3 =OH et dans ce cas A, B et C peuvent être respectivement remplacés par R 4, R 5 et R 1 OH R 2 N 02 R 3 VIR 5 OH R 4 (VIII) R 5 Rl N 02 dans lesquelles: R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), dérivé de formule (VII) que l'on met en réaction avec une solution aqueuse de persulfate d'un métal alcalin en présence d'une base puis que l'on traite par de l'acide sulfurique concentré, pour conduire au composé de formule (IX): OH R 2 N 02 (IX) R 3 R 5 OH dans laquelle: R 2, R 3 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), dérivés de formules (IV), (VI), (VIII) et (IX) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique, pour conduire aux composés de formules (X), (XI) et (XII), que l'on conserve sous atmosphère inerte: -6NH 2 (X) R 54 R 4 R 2 OH OH (XI) R 3 R 5 OH OH R 4 (XII) R 5 R NH 2 dans lesquelles: R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), dérivés de formules (X), (XI) et (XII) que l'on fait réagir, sous atmosphère inerte: ou bien avec un composé de formule (XIII): R CO O CO O O CH 2 CH 3 (XIII) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), ou bien avec un composé de formule (XIV), en présence d'une base organique: R CO Cl (XIV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), -7- -8 2673625 pour conduire respectivement aux composés de formule (I/a), (I/b) et (I/c) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I): NH CO R R 5 > l I & X (I/a) RR 4 R 2 OH OH R 2 NH CO R ljl (I/b) R 3 R 5 OH OH R 4 (I/c) R 5 R 1 NH CO R composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) que l'on purifie par une technique classique de purification dont on sépare, le cas échéant, les isomères optiques ou cis/trans par des techniques classiques de séparation et que l'on peut transformer en leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer celles qui conviennent pour l'administration orale, rectale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés -9 2673625 sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 50 et 750 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. PREPARATION A: La préparation suivante conduit à des intermédiaires utiles dans le procédé de synthèse des composés de l'invention. 2,3 5-triméthvl-6-nitro Dhénol et 2 3 5-triméthvl-4-nitro Dhénol A une solution fortement agitée contenant 300 mmoles de nitrate de sodium et 3 mmoles de trinitrate de lanthane hexahydraté dans 300 ml d'eau et 180 ml d'acide chlorhydrique à 37 %, est ajoutée, goutte à goutte, une solution contenant 300 mmoles de 2,3,5-triméthylphénol dans 900 ml d'éther éthylique en maintenant la température vers 6 C Après cette addition, le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 4 heures, puis la phase aqueuse est éliminée après décantation. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée et évaporée Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (solvant d'élution: hexane/acétate d'éthyle: 85/15) et conduit aux deux produits attendus. 2.3 5-triméthyl-6-nitro Dhénol Rendement: 38 % Point de fusion: 77- 78 C Microanalvse élémentaire: C % H % N% calculé 59,66 6,12 7,73 trouvé 60,07 6,34 7,77 - io- 2673625 2.3 5-triméthvl-4-nitro Dhénol Rendement: 18 % Point de fusion: 80-81 C Microanalvse élémentaire: % C % H % N % calculé 59,66 6,12 7,73 trouvé 59,58 6,17 8,06 EXEMPLE 1: 4-( 9-Octadécènamido)-2,3,5-triméthylphénol, isomère cis STADE A: 2,3,5-triméthyl-4-aminophénol Le produit attendu est obtenu par hydrogénation catalytique de 8 moles de 2,3,5- triméthyl-4-nitrophénol obtenu dans la préparation A en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, à basse pression, en présence de 50 mg d'oxyde de platine, à 20 C. STADE B: 4-( 9-Octadécènamido)-2,3,5-triméthylphénol, isomère cis A la solution précédente est ajoutée, à 5 C, sous atmosphère d'azote, une suspension de carbethoxy oléate (préparée par réaction, à -10 C, en minutes, sous atmosphère d'azote, de 8 mmoles d'acide oléique avec 8 mmoles de chloroformiate d'éthyle en présence de 8 mmoles de triéthylamine dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre). Le mélange réactionnel est agité une heure à 20 C Le solvant est alors évaporé et le résidu est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par de l'eau, séchée et évaporée. Le produit attendu est obtenu par recristallisation dans de l'éther isopropylique. Rendement: 72 % Le stade B de cet exemple constitue la méthode A de notre procédé de synthèse. EXEMPLE 2: 2,3,6-Triméthyl-4nonanamidophénol -11 - STADE A: 2,3,5-Triméthylhydroquinone Une solution contenant 100 mmoles de persulfate de potassium dans un litre d'eau est additionnée goutte à goutte sous agitation, à 20 C, à une solution contenant 100 mmoles de 2,3,5-triméthylphénol dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % Après 20 heures d'agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par de l'acide sulfurique concentré et le solide formé est filtré La solution aqueuse restante est acidifiée par addition lente de 220 ml d'acide sulfurique concentrée et chauffée 30 minutes à 80 C L'huile formée est décantée et extraite par de l'éther éthylique. Le produit attendu est obtenu après séchage de la phase éthérée, évaporation et recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. Rendement: 93 % Point de fusion: 172-174 C STADE B: 2,3,5-Triméthyl- p benzoquinone mmoles du produit obtenu au stade précédent en solution dans 75 ml d'acide acétique sont traitées, à 16 C, par addition, goutte à goutte d'une solution contenant 3,8 ml d'acide nitrique dans 15 ml d'acide acétique. Après une heure d'agitation à 20 C, le milieu réactionnel est versé sur 350 ml d'eau glacée Le produit attendu est obtenu sous forme de précipité qui est filtré, lavé par de l'eau glacée et séché. Rendement: 95 % Point de fusion: 29-30 C Microanalyse élémentaire: C % H % calculée 71,98 6,71 trouvée 71,76 6,65 STADE C: 2,3,6Triméthyl-4-hydroxyimino-p benzoquinone 33 mmoles du produit obtenu au stade précédent et 33 mmoles de chlorhydrate d'hydroxylamine sont portées au reflux dans 340 ml d'acide chlorhydrique 2 N pendant 6 heures Le produit attendu est obtenu par filtration du précipité après refroidissement, lavage à l'eau puis au cyclohexane. Rendement: 85 % Point de fusion: 185-1860 C Microanalvse élémentaire: C % H % N% calculé 65,44 6,71 8,48 trouvé 65,56 6,78 8,66 STADE D: 2,3,6-Triméthyl-4-aminophénol STADE E: 2,3,6-Triméthyl-4- nonanamidophénol Les stades D et E sont identiques aux stades A et B de l'exemple 1. EXEMPLE 3: 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-4-nonanamidophénol STADE A: 2,3Diméthoxy-5-méthyl-p benzoquinone Le produit attendu est obtenu en utilisant le même mode opératoire que celui décrit aux stades A et B de l'exemple 2. STADE C: 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-4-hydroxyimino-p benzoquinone Un mélange contenant 88 mmoles du produit obtenu au stade précédent, 158 mmoles de chlorhydrate d'hydroxylamine et 11 mmoles d'acétate de sodium dans 160 ml de méthanol est porté au reflux pendant 3 heures Après évaporation du méthanol, le produit attendu est obtenu, à O C, par filtration du précipité formé. Rendement: 68 % Point de fusion: 141-1420 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % calculé 54,82 5,62 7,10 trouvé 54,45 5,57 7, 21 -12- -13 2673625 STADE D: 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-4-aminophénol STADE E: 2,6-Diméthoxy-6méthyl-4-nonanamidophénol Les stades D et E sont identiques aux stades A et B de l'exemple 1. EXEMPLE 4: 2,3,6-Triméthyl-4-( 2-méthylundécanamido)phénol STADES A, B et C: 2,3,6-Triméthyl-4-aminophénol Les stades A, B et C sont identiques aux stades A, B et C décrits dans l'exemple 3. STADE D: 2,3,6-Triméthyl-4-( 2-méthylundécanamido)phénol A la solution précédente sont ajoutées successivement 8 mmoles de triéthylamine et 8 mmoles de chlorure de l'acide 2-méthylundécanoique. Après agitation à 20 C pendant une nuit, le solvant est évaporé et le résidu huileux est dissous dans 75 ml d'éther éthylique La phase éthérée est lavée par de l'eau, séchée et concentrée sous vide Le produit attendu est obtenu par recristallisation du résidu dans l'éther isopropylique. Rendement: 64 % Le stade D de cet exemple constitue la méthode B de notre procédé de synthèse. Les exemples suivants ainsi que l'exemple 57 ont été préparés selon l'une des méthodes A ou B décrites dans les exemples 1 ou 4 et en utilisant des dérivés de 4-aminophénol préparés selon l'un quelconque des procédés décrits dans les exemples 1 ou 2. Les méthodes A ou B utilisées sont précisées dans le tableaux I, ainsi que les rendements, points de fusion et résultats de microanalyse élémentaire. EXEMPLE 5: 2,3,6-Triméthyl-4-décanamidophénol EXEMPLE 6: 2,3,6-Triméthyl-4-undécanamidophénol EXEMPLE 7: 2,3,6-Triméthyl-4dodécanamidophénol EXEMPLE 8: 2,3,6-Triméthyl-4-tridécanamidophénol EXEMPLE 9: 2,3,6-Triméthyl-4-tétradécanamidophénol EXEMPLE 10: 2,3,6Triméthyl-4-hexadécanamidophénol EXEMPLE 11: 2,3,6-Trim 6thyl-4octadécanamidophénol EXEMPLE 12: 2,3,6-Triméthyl-4-( 2méthyldécanamido)phénol EXEMPLE 13: 2,3,6-Triméthyl-4-( 2,2diméthyldécanamido)phénol EXEMPLE 14: 2,3,6-Triméthyl-4-( 2,2diméthylundécanamido)phénol EXEMPLE 15:2,3,6-Triméthyl-4-( 2,2diméthyldodécanamido)phénol EXEMPLE 16:2,3,6-Triméthyl-4-( 2,2diméthyltridécanamido)phénol EXEMPLE 17:2,3,6-Triméthyl-4-( 2,2diméthyloctadécanamido)phénol EXEMPLE 18: 2,3,6-Triméthyl-4-( 9octadécènamido)phénol, isomère ais EXEMPLE 19 2,3,6-Triuthyl-4-( 9octadécènamido)phénol, isomère trans EXEMPLE 20:2,3,6-Trimthyl-4-( 2méthyl-9-octadécènamido)phénol, isomère ais EXEMPLE 21:2,3,6-Triiéthyl-4( 9, 12-octadécadiènamido)phénol, isomère ois, ais EXEMPLE 22:2,3,6Triméthyl-4-( 9,12,15-octadécatriènamido)phénol EXEMPLE 23:2,3,6Triméthyl-4-( 6,9,12-octadécatriènamido)phénol -14- EXEMPLE 24 EXEMPLE 25 EXEMPLE 26 EXEMPLE 27 EXEMPLE 28 EXEMPLE 29 EXEMPLE 30 EXEMPLE 31 EXEMPLE 32 EXEMPLE 33 EXEMPLE 34 EXEMPLE 35 EXEMPLE 36 STADE : 2,3,5-Triméthyl-4-undécanamidophénol : 2,3,5-Triméthyl-4tétradécanamidophénol : 2,3,5-Triméthyl-4-octadécanamidophénol : 2,3,5Triméthyl-4-( 9,12-octadécadiénamido)phénol, isomère ois, ois : 2,3Diméthoxy-6-méthyl-4-décanamidophénol : 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-4undécanamidophénol : 2,3-Diméthoxy-6-mthyl-4-dodécanamidophénol : 2,3Diméthoxy-6-méthyl-4-tridécanamidophénol : 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-4tétradécanamidophénol : 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-4-hexadécanamidophénol : 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-4-octadécanamidophénol : 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-4( 9-octadécènamido)phénol, isomère ois : 3,5,6-Triméthyl-2nonanamidohydroquinone A: 3,5,6-Triméthyl-2-nitrohydroquinone Une solution contenant 97 mmoles de persulfate de potassium dans 1100 ml d'eau est additionnée goutte à goutte, sous agitation, à 20 C, à une suspension contenant 97 mmoles de 2,3,5-triméthyl-6-nitrophénol (obtenu dans la préparation A) dans 195 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %. Après 20 heures d'agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par de l'acide sulfurique concentré Le solide formé est filtré La solution aqueuse restante est acidifiée par addition de 200 ml d'acide sulfurique concentré et chauffée 30 minutes à 70 C L'huile formée est décantée et extraite par de l'éther éthylique. Le produit attendu est obtenu après séchage de la phase éthérée, évaporation et recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. Rendement: 85 % Point de fusion: 105-106 C Microanalvse élémentaire: C % H% N% calculé 54,82 5,62 7,10 trouvé 54,68 5,62 7,30 STADE B: 2-Amino-3,5,6-triméthylhydroquinone L'hydrogénation catalytique du produit obtenu au stade A est réalisée selon le même mode opératoire que celui décrit au stade A de l'exemple 1. STADE C: 3,5,6-Triméthyl-2-nonanamidohydroquinone Le mode opératoire utilisé est la méthode A décrite au stade B de l'exemple 1. Les exemples suivants ont été synthétisés en suivant le même mode opératoire que celui décrit aux deux premiers stades de l'exemple 36 et en utilisant au stade C l'une des méthodes A ou B comme il est précisé dans le tableau II Le tableau II contient les rendements, points de fusion et résultats de microanalyse élémentaire des produits obtenus. EXEMPLE 37: 3,5,6-Triméthyl-2-décanamidohydroquinone EXEMPLE 38: 3,5,6Triméthyl-2-undécanamidohydroquinone EXEMPLE 39: 3,5,6-Triméthyl-2dodécanamidohydroquinone EXEMPLE 40: 3,5,6-Triméthyl-2tridécanamidohydroquinone -16- EXEMPLE 41: 3,5,6-Triméthyl-2tétradécanamidohydroquinone EXEMPLE 42: 3,5,6-Triméthyl-2hexadécanamidohydroquinone EXEMPLE 43: 3,5,6-Triméthyl-2octadécanamidohydroquinone EXEMPLE 44:3,5,6-Triméthyl-2-( 2,2, diméthyloctadécananido)hydroquinone EXEPLE 45: 3,5,6-Triméthyl-2-( 9octadécènamido)hydroquinone, isomère cis EXEMPLE 46: 3,5,6-Triméthyl-2-( 9-octadécènamido)hydroquinone, isomère trans EXEMPLE 47: 3,5,6-Triméthyl2-( 9,12-octadécadiènamido)hydroquinone EXEMPLE 48: 3,5,6-Triméthyl-2- ( 9,12,15,octadécatriènamido)hydroquinone EXEMPLE 49: 5,6-Diméthoxy-3méthyl-2-dodécanamidohydroquinone STADE A: 2,3-Diméthoxy-6-méthyl-p benzoquinone Ce stade est identique au stade A de l'exemple 2. STADE B: 2,3-Diméthoxy-5-chloro-6-méthyl-p benzoquinone Une suspension contenant 270 mmoles du produit obtenu au stade A dans 300 ml d'acide chlorhydrique à 37 % et 100 ml d'eau est agitée, pendant trois heures à température ambiante. Cette suspension est ensuite versée sur un litre d'eau glacée et extraite par de l'éther éthylique Les phases éthérées sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium Jusqu'à neutralité, et évaporées Le résidu est repris par un litre d'éther refroidi à O C et traité par 35 ml d'acide nitrique pendant trois heures Après une heure d'agitation à 10 C, le mélange est versé sur un litre d'eau glacée et extrait par de l'éther éthylique La phase aqueuse est lavée par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée et concentrée. -17- Le produit attendu est obtenu après recristallisation du résidu dans le cyclohexane. Rendement: 70 % Point de fusion: 66-68 C Microanalvse élémentaire: C % H % N% calculée 49,90 4,19 16,37 trouvée 49,74 4,13 16,24 STADE C: 2,3-Diméthoxy-5-azido-6-méthyl-p benzoquinone Une solution contenant 37 mmoles d'azidure de sodium dans 30 ml d'eau est a Joutée à une solution contenant 18,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 80 ml d'éthanol à 95 % Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 300 ml d'eau glacée et extrait par de l'éther Les phases éthérées sont séchées et concentrées. Le produit attendu est obtenu par recristallisation du résidu dans du cyclohexane. Rendement: 87 % Point de fusion: 48-50 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % calculée 48,42 4,04 18,83 trouvée 48,31 4,10 18,64 STADE D: 5,6-Diméthoxy-3-méthyl-2-dodécanamidohydroquinone Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade B de l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide oléique par l'acide laurique. Rendement: 84 % Les exemples suivants ont été synthétisés en suivant le même mode opératoire que celui décrit aux trois premiers stades de l'exemple 48 et en utilisant au stade D l'une des méthodes A ou B comme il est précisé dans le tableau II Le tableau II contient également les rendements, -18- points de fusion et résultats de microanalyse élémentaire des produits obtenus. EXEMPLE 50: EXEMPLE 51: EXEMPLE 52: EXEMPLE 53: EXEMPLE 54: EXEMPLE 55: EXEMPLE 56: EXEMPLE 57: ,6-Diméthoxy-3-méthyl-2-décanamidohydroquinone ,6-Diméthoxy-3-méthyl-2undécanamidohydroquinone ,6-Diméthoxy-3-méthyl-2tridécanamidohydroquinone ,6-Diméthoxy-3-méthyl-2tétradécanamidohydroquinone ,6-Diméthoxy-3-méthyl-2hexadécanamidohydroquinone ,6-Diméthoxy-3-méthyl-2octadécanamidohydroquinone ,6-Diméthoxy-3-méthyl-2-( 9octadécènamido)hydroquinone, isomère ois 2,3,6-Triméthyl-4-l( 1-décylcyclopent-1-yl)carboxamidolphénol úE'# L 6 'o L SO'9 L ag Anoaq L 8 'úL 8 'OL O#'9 L a Ilnoleo##tl-#L LL V -z L(ZHD)-EHO EHO EHO úHO H 6 So' W 9 'OL '99 L ag Anoia ú O E'EL'OL EO'9 L a 9 TinoleoLIL-OL O 8 V -LL(HO)-EHD EHO EHD úHO H 8 EZ'f O 6 'OL L'5 L ag Anoaq O't 85 'OL E 9 'SL aolno IeoO#L-LEL 08 V -OL(ZHO)-EHO úHD úHO EH H L ú' úLE'OL 8 Z'5 L ag Anoaq 8 E'ú Wot' O61 '5 L alnole D t#L-Z# Z 8 V -6 (ZHD)-EH úHO úHO úHO H 9 6 L'L úL'OL Wh'h L ag Anoiq 69 '#Ee'Ot LL'#L a 9 lnoleo 8 EL-9 úEL LL v -8 (ZHO)-EHD úHO EHD úHO H #?'t IOL o 005 L ag Anoil OZ' 985 'OL E 9 'SL ao 9 lnolteoLSL-6 L 9 8 -EHDHO-8 (ZHO)-EHD g HO úHO úHO H O'ft L 6 '8 L 9 '99 ag Anoil E'h O O '6h 8 '99 aol Tnol ToZ 9-L 9 ú 9 v -L(ZH)-EH OEHO OEHD úHG H ú WL' úO'OL bs'úL ag Anoai L 8 'úEO'OL 9 L'#L aglnoleo Sfi L-út L 69 -L(ZHO)-úHO úHO úHO úHO H Z OW'ú LL'OL 66 'LL ag Anoil (S To) Lú'ú L 6 'ol ZO'8 L alnole O 8 01-LOL VZ -L(ZHO)-HD=HO-L(ZHO)-úHO úHO úHO H úHO I %N %H % 3 (Do) ajdmaxa uo TS nj, (%) spoq; 9 u S t Zr t La Equamlg as, eoo Op u quemopu a aa Tqu 8 m Up es Ai Ie U Oai Oîw op u Tod I fi V 3 'iv H H o D -HN H O SU HO Ln e.O N r P, N e.O o l) Or 1 ú'ú W 6 'OL 51 '8 Lag Anoil (sueil) LEú'úE L 6 'OLO '8 L alnoleo6 ZL-LL 65 v -L(ZH 3)-HO=H 3-L(ZHD)-EHDEHD úHO úHO H 6 L q 9 'E66 '0 L L 6 'LLag Anoaq (s To) L'ú 1 06 'otZO'9 L @atlnolvoLL-5 L LS v -L(ZH 3)H 3 =HO- L(ZHD)-EHDúHO EHO úHO H t ZO'ú z S'LL l#'g L ao Ano Ja t'ú úE'ill 9 L'g L aúTnole ToL 1-6 L #9 a -?(úHO)D-SL(ZHD)- EHD úHO úHO úHO H Ll 00 o' o O '11 55 '9 L ag Anoil úL'E Oo'ltt 5 L'9 L aolnoleo Z 9-08 89 -E(úH 3)D-OL(ZH 3)- EH úHO úHO úHO H 91 L LL'I LL'OL Oú'9 L a 8 Anoaq L 8 'úL 8 'OL O 1 '9 L a 9 lnoalo9 L-SL 09 a -Z(úHD)D-6 (ZHD)-úHD úHO úHH úHD H 5 0 M'# Wú'OI L 9 '5 L a 8 Ano Jq úO'I úL'OL EO'9 L aolnoleo 68-L 8 ú 9 -E(úHO)O-8 (ZHO)-úHO úHO úHD úHO Hl OE'# 61 'OL ú 9 '5 L 9 a Anoaq OZ't 85 'OL ú 9 'SL a 9 lno Teol L-99 89 -E(úHO)D-L(HOD)-úHO úHO úHO úHO H úl WL't O O '0 L 6 't L a 9 Anoaq 8 úE'Lî'OL 61 'i L aolnolueo i O L-gt 89 g -úHHO 3-L(EHO)-úHD úH EHO EHO H Z Eú'ú O '1 t L LE'LL ag An Oiq ú'ú Iú'LL #9 'LL aolnoleoO#L-g Eú O O v -9 L(ZHO)-úHD úH úH úHO H 1 L'ú L 6 'OL 8 '9 L a 9 Anoiq 69 'úZ L' ILLO'LL aolnotlo 8 úL-5 úL 6 L V -L(ZHO)-úHO úH 1 úHO úHO H 01 % N %H % D (ao) Hald Hxl uoTsnj umapuaapox a J Tequom 9 l Tas Kleueoaom -27 2673625 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION L'action inhibitrice des composés de la présente invention a été démontrée d'une part au niveau de l'acyl Co A-cholestérol- acyltransférase (ACAT) d'une lignée de macrophages et d'autre part vis-à- vis de la modification oxydative des LDL induite par le sulfate de cuivre in vitro. EXEMPLE 58: Mesure de 1 'ACAT L'action des composés de la présente invention au niveau de l'ACAT a été démontrée au moyen d'un test expérimental in vitro utilisant une lignée de macrophages J 774 selon la technique décrite par MAZIERE et col. (Atherosclerosis, 81, 151-160, 1990) Ce test consiste à évaluer l'efficacité d'un produit à inhiber l'estérification du cholestérol libre intracellulaire par l'acide oléique en mesurant la quantité d'oléate de cholestérol radiomarqué formé à la suite de l'incubation d'oléylcoenzyme A radioactif en présence d'un homogénat de macrophages J 774. Les produits à tester ou le placebo sont incubés en présence des macrophages pendant 24 heures à la concentration de 10-5 M. L'efficacité des composés est évaluée par le calcul de l'activité de l'ACAT des macrophages incubés en présence d'un produit par rapport à celle des macrophages incubés en présence du placebo et est donc exprimée en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les composés de l'invention ont présenté une activité inhibitrice de l'ACAT des macrophages pouvant aller Jusqu'à une inhibition supérieure à 90 %. C'est le cas, en particulier, des composés des exemples suivants exemple 4: 91 % d'inhibition exemple 14: 92 % d'inhibition exemple 20: 95 % d'inhibition exemple 21: 90 % d'inhibition exemple 23: 94 % d'inhibition -28- Cette activité est d'autant plus intéressante qu'elle est beaucoup plus puissante que celle mesurée pour un produit de référence: le 2,4,6triméthoxy- 9-(Z)-octadécènamidobenzène (Ref) qui dans les mêmes conditions ne présente que 75 % d'inhibition. L'IC 50 du composé décrit dans l'exemple 20 est égale à 2,5 10-7 M alors que celle du composé de référence est égale à 3 10-6 M comme il est indiqué dans le tableau ci-dessous: Pourcentage de 1 'ACAT (%) restant t * 8. B. x *,>,, X, À *m mamsmm X * * emmamem -7 2,5 10-75 10-7 7,5 10-7 -6 2,5 10-65 10-6 7,5 104 10-5 2,5 10-5 5 10-s Concentration (M) ex 20 a 6 Ref. X x -29 2673625 EXEMPLE 59: Modification des LDL par le sulfate de cuivre Les LDL humaines sont incubées 24 heures en présence de sulfate de cuivre ( 5 10- 6 M) avec ou sans les composés à tester (concentrations entre -7 M et 10-4 M). Après incubation, la peroxydation des LDL est évaluée par électrophorèse sur gel d'agar et par la formation de l'un des produits de la peroxydation lipidique: le malondialdehyde (MDA) selon la technique décrite par PARTHASARATHY et col (J Clin Invest 77, 641-644, 1986). L'activité des composés testés est évaluée par le calcul des concentrations réduisant de 50 % (IC 50) la production de MDA par rapport au contrôle. Les composés de l'invention présentent une activité antioxydante vis- à-vis des LDL humaines comparable à celle du probucol pris comme référence Les IC 50 se situent entre 3 10-6 et 5 10-6 pour les composés de l'invention alors que les produits de référence inhibiteurs d'ACAT comme le 2,4,6-triméthoxy-9-(Z)-octadécènamidobenzène (Ref) sont complètement dépourvus de cette activité. Les résultats obtenus pour le composé de l'exemple 20, le probucol et le composé de référence (Ref) sont illustrés dans le tableau ci-dessous. Pourcentage de peroxydation des LDL (%) 5.10 * 810-7 5 10-7 104 5 104 104 S 5 10-4 104 Concentration (M) ex 20 o o Probucol Ref Ref. c U sa EXEMPLE 60: Composition pharmaceutique Comprimé: formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg de principe actif. 2,3, 6-Triméthyl-4-( 2-méthyl-9-octadécénamido) phénol (isomère cis) 50 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g -30 - -31 2673625 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): R 2 R 1 \/ R 3 NH CO R (I) R 4 R 5 dans laquelle: R représente un groupement alkyle (C 8-C 21)linéaire ou ramifié, un groupement 1-lalkyle(C 8-C 21)lcycloalk-1-yle(C 3- C 6)linéaire ou ramifié, ou un groupement alcényle (C 8-C 21) linéaire ou ramifié comportant de une à trois double liaisons, et soit R 3 représente un groupement hydroxy, R 1 et R 2, différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 4 et R 5 identiques ou différents représentent un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, soit R 1 et R 4 représentent simultanément un groupement hydroxy, R 2, R 3 et R 5, identiques ou différents représentent un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs isomères cis/trans, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 tels que R 3 représente un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs isomères cis/trans ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés selon la revendication 1 tels que R 1 et R 4 représentent simultanément un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs isomères cis/trans ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés selon la revendication 1 tels que R 3 représente un groupement hydroxy et R 2, R 4, R 5 représentent simultanément un groupement méthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs isomères ais/trans ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 5/ Composés selon la revendication 1 tels que R 3 représente un groupement hydroxy et R 1, R 4, R 5 représentent simultanément un groupement méthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs isomères cis/trans ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composés selon la revendication 1 tels que R 3 représente un groupement hydroxy, R 2 représente un groupement méthyle, R 4 et R 5 représentent simultanément un groupement méthoxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs isomères cis/trans ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 7/ Composés selon la revendication 1 tels que R 1 et R 4 représentent simultanément un groupement hydroxy et R 2, R 3, R 5 représentent simultanément un groupement méthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères, leurs isomères cis/trans ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 8/ Composés selon la revendication 1 tels que R 1 et R 4 représentent simultanément un groupement hydroxy, R 2 et R 3 représentent simultanément un groupement méthoxy, R 5 représente un groupement méthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimières, leurs isomères eis/trans ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 9/ Composé selon l'une queleonque des revendications 1, 2 ou 4 qui est le 2,3,6-triméthyl-4-( 2-méthylundécanamido)phénol, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. -32 - / Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 4 qui est le 2,3,6-triméthyl-4-( 2,2-diméthylundécanamido)phénol ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 11/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 4 qui est le 2,3,6-triméthyl-4-( 2-méthyl-9-octadécènamido)phénol, ses énantiomères, isomères cis/trans ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 12/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 4 qui est le 2,3,6-triméthyl-4-( 9,12-octadécadiénamido)phénol, ses isomères cis/trans ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 13/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 4 qui est le 2,3,6-triméthyl-4-( 6,9,12-octadécatriènamido)phénol, ses isomères cis/ trans ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 14/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un composé de formule (II) OH A (II) B C dans laquelle les substituants A, B ou C identiques ou différents représentent un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié ou alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié que l'on fait réagir: 1 soit en présence de persulfate d'un métal alcalin en présence d'une base, pour conduire au diphénol de formule (II/a): -33 - -34 2673625 OH A A (II/a) B C OH dans laquelle les substituants A, B et C ont la même signification que précédemment, qui est traité par de l'acide nitrique en milieu acétique, pour conduire à une p benzoquinone de formule (III): B C dans laquelle les substituants A, B et C ont la même signification que précédemment, qui est ensuite traitée ou bien dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir possèdent un groupement R 3 =OH et dans ce cas A, B et C peuvent être respectivement remplacés par R 5, R 4 et R 2, en présence d'hydroxylamine en milieu chlorhydrique pour conduire au composé de formule (IV): N-OH R 5 I I (IV) R 2 dans laquelle: R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), -35 2673625 ou bien dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir possèdent des groupements R 1 =RU=OH et dans ce cas A, B et C peuvent être respectivement remplacés par R 2, R 3 et R 5, en présence d'acide chlorhydrique en milieu aqueux puis d'acide nitrique pour conduire au composé de formule (V): o O R 2 cl Il IT (V) R 3 O R 5 o dans laquelle: R 2, R 3 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I) o 10 que l'on met ensuite en réaction en présence d'azidure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI): o R 2 I N 3 I I (VI) R 3 R 5 dans laquelle R 2, R 3 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), 2 soit en présence de nitrate de sodium et en utilisant le trinitrate de lanthane hexahydraté comme catalyseur en milieu chlorhydrique, pour conduire à un mélange des composés (VII) et (VIII), que l'on sépare par une technique classique de séparation, dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir possèdent: -36 2673625 a des groupements R 1 =R 4 =OH et dans ce cas A, B et C peuvent être respectivement remplacés par R 2, R 3 et R 5 ou b un groupement R=OH et dans ce cas A, B et C peuvent être respectivement remplacés par R 4, R 5 et R 1 OH R 2 N 02 R 2,x N 02 (VII) R 3 R 5 OH R 4) (VIII) R 5 R 1 N 02 dans lesquelles: R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), dérivé de formule (VII) que l'on met en réaction avec une solution aqueuse de persulfate d'un métal alcalin en présence d'une base puis que l'on traite par de l'acide sulfurique concentré, pour conduire au composé de formule (IX): OH R 2 N 02 (IX) R 3 R 5 OH dans laquelle: R 2, R 3 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), dérivés de formules (IV), (VI), (VIII) et (IX) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique, pour conduire aux composés de formules (X), (XI) et (XII), que l'on conserve sous atmosphère inerte: (x) R 4 R 2 OH OH R 2 NH 2 l jl (XI) R 3 R 5 OH OH R 4 - IR 4 R 5 R 1 NH 2 dans lesquelles: R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans la formule (I), dérivés de formules (X), (XI) et (XII) que l'on fait réagir, sous atmosphère inerte: ou bien avec un composé de formule (XIII): R CO -O CO -O CH 2 CH 3 (XIII) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), ou bien avec un composé de formule (XIV), en présence d'une base organique: R CO Cl (XIV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), -37- pour conduire respectivement aux composés de formule (I/a), (I/b) et (I/c) qui constituent l'ensemble des composés de formule (I): NH CO R R 5 - R 54 (I/a) 114 R 2 OH OH R 2 NH CO -R l (I/b) R 3 R 5 OH OH R 5 NH CO R composés de formule (I/a), (I/b), (I/c) que l'on purifie par une technique classique de purification dont on sépare, le cas échéant, les isomères optiques ou cis/trans par des techniques classiques de séparation et que l'on peut transformer en leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. / Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptable. 16/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 utiles pour le traitement des dyslipidémies et de l'athérosclérose. -38-