FR 2681325 A1 19930319 FR 9111382 A 19910916 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1: a 2) N %Y-Ar l dans laquelle: A et B représentent, indépendamment ltun de d'oxygène, un atome de soufre, ou un n R 1 y Ar l'autre, un atome radical méthylène; peut prendre les valeurs de O ou 1; représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C 4; représente un radical carbonyle ou un radical méthylène; représente un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4 ou un groupe trifluorométhyle. L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceuti- quement acceptables L'acide employé peut être, à titre d'exemple -2- non limitatif, l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique ou l'acide maléique. Quand les composés de formule générale 1 renferment un carbone asymétrique, la présente invention concerne aussi bien les mélanges racémiques que les différents énantiomères ou leurs mélanges en toutes proportions. Les composés de formule générale 1, o Y représente un radical carbonyle, peuvent être préparés selon le schéma de réaction X H 2) R 1 + R 'y u B'y Hn a 2 3 4 o A, B, n, R 1 et Ar sont définis comme ci-dessus. X représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. Les amines de départ 2 et les pipéridines de formule 3 peuvent être obtenues selon des méthodes classiques. La réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale 3 s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile de préférence à une température comprise entre 50 et &C, et éventuellement, en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque Y représente le radical carbonyle. -3- Les composés de formule générale 1, o Y représente un radical méthylène, peuvent être préparés selon le schéma de réaction N a N H 2) N R o Ar A Ar o A, B, n, R 1 et Ar sont définis comme ci-dessus. La réduction d'un composé de formule générale 4, obtenue selon les méthodes décrites ci-dessus, s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple, l'hydrure double de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, un complexe diborane/éther, ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane La réduction peut être effectuée à température ambiante ou accélérée par chauffage jusqu'à la température de reflux du solvant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. 4 - Exemple 1 (Méthyl-3 benzoyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine: composé N 12; A = O, B = O, N = 1, R 1 = H, Y = CO, Ar = 3- Me C 6 H 4 Un mélange de 7 g de (méthyl-3 benzoyl)-l (méthyl-4 benzènesulfonyloxyméthyl)-4 pipéridine et 3,2 g d'aminométhyl-2 1,4benzodioxane est maintenu à 150 C sous agitation pendant deux heures On laisse refroidir à température ambiante et on ajoute à la masse vitreuse du chloroforme et de l'ammoniaque à 10 % On sépare la phase chloroformique qui est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium Après filtration et évaporation du solvant, on purifie l'huile brute ainsi obtenue par chromatographie sur gel de silice en utilisant le chloroforme comme éluant On obtient 4 g du composé 12 que l'on reprend dans 50 ml d'éthanol et traite avec 1,21 g d'acide maléique On ajoute de l'éther éthylique à la solution et on obtient ainsi 3,82 g du maléate du composé 12 sous forme de cristaux blancs. PF: 138-140 C. Exemple 2 (Méthyl-3 benzyl)-I ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine: composé n'13; A = 0, B = 0, N = 1, R 1 = H, Y = CH 2, Ar 3-Me C 6 H 4. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,8 g de (méthyl-3 benzoyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 1 dans 15 ml de tétrahydrofurane à une suspension de 0,29 g de Li Al H 4 dans 10 ml de tétrahydrofurane en refroidissant à l'aide d'un bain de glace On laisse remonter à température ambiante et après 16 heures d'agitation, le mélange réactionnel est hydrolysé par addition de soude 2 N On filtre, évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavés à l'eau salée, séchés sur sulfate de sodium et filtrés L'huile obtenue par évaporation du solvant est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme/méthanol ( 95/5) comme éluant On obtient 1,1 g du composé 13 sous forme d'huile jaune pâle, que l'on reprend dans l'éthanol On ajoute une solution éthanolique de 0,69 g d'acide maléique et on obtient, par l'addition d'acétate d'éthyle, 1,0 g de dimaléate du composé 13 sous forme de cristaux blancs. PF: 195-1970 C. Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. -6- Tableau 1 I I I I I I I I I |Composé n i A | B l l l I | 1 |CH 2 CH 2 2 CH 2 CH 2 | 3 I O | CH 2 l l l I I 4 I S 1 CH 21 I 5 |CH 2 CH 2 6 CH 2 CH 2 7 O CH 2 8 O CH 2 9 O O O O l O O 11 10 101 12 O O i 13 O O 14 À o i o o 16 O O I I I I n R 1 Y Ar 0 H CO 3-Me C 6 H 4 0 H CH 2 3-Me C 6 H 4 0 | H | CO | 3-Me C 6 H 4 3-Me C 6 H 4 0 H CH 2 3-Me C 6 H 4 I I C O 1 | H | Co | 3-Me C 6 H 4 I H IH 3-Me C 6 H 4 1 H CO C 65 1 H CH 2 C 6 H 5 1 | H |C O I 3-Me C 6 H 4 1 H CO 3-e C 6 H 1 H CH 2 3-Me C 6 H 4 1H CO 113 6 1 | H | O 3-Me C 6 H 4 |H | 2 |-e C 6 H 5 1 | 1 H | 1 CH 21 | 3-Me C 6 H 4 1 | H |IC O | 3 e C 6 H 1 H Me CH 2 3-Me C 6 H 4 1 | H C O 4-Me C 6 H 4 ll l 6 sel PF C) Fumarate 144-1461 Difumarate 218-2201 11/2 Fumaratel 133-1351 Difumarate | 211- 2131 Maléate I 139-1411 Difumarate I 208-2101 Fumarate I 141-1431 Difumarate | 203-205 | Fumarate I 164-1661 Difumarate | 198-2001 Difumarate | 207-2091 Maléate I 138-1401 Dimaléate I 195-1971 Fumarate | 138-140 O Difumarate | 151-1531 Fumarate I 129-1311 I I I ***/-* -Tableau (suite- Tableau 1 (suite) I I I I I |Composé n I 17 f 18 I 19 I 20 j 21 1 22 j 23 I 24 I 25 I 26 I 27 j 28 I 29 A | B | N R 1 | O | O | 1 |-H | O | | 1 | H 0 1 | H 0 O 1 |H. 0 O 1 |H 0 O 1 |H. 0 O 1 |H 0 S 1 |H 0 S 1 |H I I I I | O l|O î| l| I I I I |IO I|O I| 1 I|H I O | S | 1 j H I I I | O O O | O H 1 CH 2 i i I I I L Y 1 Ar | sel PF( C) I I | CH 2 4-Me C 6 H 4 I I 1 CO 2-F C 6 H 4 I I CH 2 2-F C 6 H 4 I 2 | CH 2 | 3-Me O C 6 H 4 I I | CO | 3-C 1 C 6 H 4 I I | CH 2 13-Cl C 6 H 4 I I I CO I 3-CF 3 C 6 H 4 I I C H 2 | CH 2 3-CF 3 C 6 H 4 1 I | Difumarate | 178-1801 | Fumarate | 128-1301 | Difumarate I 189-1911 | Difumarate | 203-2051 | Fumarate | 140-1421 | Difumarate I 169-1711 | Fumarate | 138-1401 j Difumarate I 214-2161 I I I 3,4-(Me O)2 C 6 H 3 Difumar | 204-206 | I l I I 3-Me C 6 H 4 I Fumarate | 137-1391 3,4-C 12 C 6 H 3 Fumarate | 172-1741 3-Me C 6 H 4 | Maléate | 114-1161 3-Me C 64 Difumarate | 208-2101 3-Me C 6 H 4 | Difumarate | 195-1971 * 2681325 8 - Les composés de 1 ' invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances & activités thérapeutiques. Ainsi, ils ont fait l'objet d'une étude portant sur leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HTIA Les études de liaison sur les récepteurs 5-HT 1 A ont été réalisées selon la technique de Peroutka (cf Peroutka S 3, J Neurochem 47, p 529-40, 1986). Des rats m Ales Charles River sont assommés et décapités, le cerveau est prélevé et disséqué Les différentes aires cérébrales obtenues sont utilisées ou conservées & moins 20 'C. R I O L'hippocampe est broyé au Polytron ( 20 secondes & 7) dans 20 volumes de tampon Tris-H Cl 50 m M (pl 7,7 & 25 'C) et centrifugé & 45000 g, 10 man Le culot est séparé, repris dans le mîi volume de tampon Tris et incubé 10 an & 37 'C puis recentrifugé mn & 45000 g Le culot est enfin repris dans 100 volumes de tampon Tris-HC 1 renfermant 10 p U de Pargyline, 4 mn Ca C 12 et 0,1 % dtacide ascorbique Le mélange obtenu est homogénéisé au Dounce. La liaison sur les récepteurs est réalisée à partir de 0,8 ml de la suspension membranaire précédente à laquelle on ajoute 0, ml de ligand 3 ff-8-0 R- DPAT (à la concentration 1 n N) et soit 0 1 m L de tampon Tris (témoin), soit le composé de la présente invention. Aprés incubatio 30 mn à 25 C le mélange est filtré sur GF/B (Whatman> rincé avec 5 ml de tampon Tris-HCI glacé Le résidu et le filtre sont enfin introduits dans une fiole renfermant 3 ml de liquide scintillant Instagel (Packard) et la radioactivité est mesurée amu compteur Packard (Tri-Carbe) Les Cr 50 sont déterminées graphiquement pour une concentration de ligand de I nr. -9 - Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les CI 50 pour les récepteurs -HT 1 A pour certains dérivés de l'invention. Tableau 2 | Composé N 1 ci 50 I 3 1 7,5 1 I 5 1 12,5 l I 7 1 3,8 l I 9 1 3,0 l 1 17 1 4,4 1 22 1 2,1 l I Buspirone | 23 l I I I Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale 1 possèdent une grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT 1 A. Les composés de l'invention peuvent donc être utiles pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régulation de la prise de nourriture, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou locale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. I O - Revendications 1) Dérivés de l'aminométhyl-4 pipéridine correspondant à la formule générale 1 CH 2) N R N NsY-Ar dans laquelle: A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un radical méthylène; n peut prendre les valeurs de O ou 1; R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en c 1-C 4; Y représente un radical carbonyle ou un radical méthylène; Ar représente un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4 ou un groupe trifluorométhyle. ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables, et pour les molécules renfermant un carbone asymétrique les mélanges racémiques, les énantiomères ou leurs mélanges en toutes proportions. 11 - 2) Composés de formule générale 1 selon la revendication 1 caractérisés par le fait qu'il sont choisis parmi: (Méthyl-3 benzoyl)-1 (indan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-1 (indan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-1 l(dihydro-2,3 benzofuran-2 yl) méthylaminométhyll-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-1 l(dihydro-2,3 benzothiophen-2 yl) méthylaminométhyll- 4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-1 l(tétrahydro-1,2,3,4 naphtalen-2 yl) méthylaminométhyll-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-1 l(tétrahydro-1,2,3,4 naphtalen-2 yl) méthylaminométhyll-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l l(dihydro-3,4 2 lHl 1-benzopyran-2 yl) méthylaminométhyll-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l l(dihydro-3,4 2 lHl 1-benzopyran-2 yl) méthylaminométhyll-4 pipéridine Benzoyl-1 ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine Benzyl-1 ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-2 benzyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-1 ( 1,4- benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine 12 - (Méthyl-3 benzyl)- l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l lN-méthyl N-( 1,4-benzodioxan-2 yl méthyl) aminométhyll-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-1 lN-méthyl N-( 1,4-benzodioxan-2 yl méthyl) aminométhyll-4 pipéridine (Méthyl-4 benzoyl)-l ( 1,4-benzodioxan- 2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-4 benzyl)-l ( 1,4- benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-2 benzoyl)- l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Fluoro-2 benzyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthoxy-3 benzyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzoyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Chloro-3 benzyl)-l ( 1,4- benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Trifluorométhyl- 3 benzoyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Trifluorométhyl-3 benzyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine 13 - (Diméthoxy-3,4 benzyl)-l ( 1,4-benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l ( 1,3-benzodioxolan- 2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Dichloro-3,4 benzoyl)-l ( 1,4- benzodioxan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzoyl)-l ( 1,4-benzoxathian-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l ( 1,4-benzoxathian-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine (Méthyl-3 benzyl)-l ( 1,3-benzodioxolan-2 yl méthylaminométhyl)-4 pipéridine 3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale: X NHRI + A R IC) I CHA O LB'CH 2)n Ar O Ar Ar 2 3 4 o A, B, n R 1 et Ar sont définis comme ci-dessus. X représente un groupe nucléofuge tel que méthylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. les composés de formule générale 4 correspondent aux composés de formule générale 1 lorsque Y représente le radical carbonyle. 14 - 4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction d'une amine de formule générale 2 avec un composé de formule générale 3, s'effectue, soit en l'absence, soit en présence d'un solvant tel que le toluène, le xylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile de préférence à une température comprise entre 50 et 160 &C, et éventuellement en présence d'une base organique telle qu'une amine tertaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. ) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, o Y représente le radical méthylène, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale 4 selon le schéma N N u B-t 8 H 2)n R 1d o JAB,(CH 2)R 1 Ar Ar o A, B, n, R 1 et Ar sont définis comme ci-dessus. 6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5 caractérisé en ce que la réduction d'un composé de formule générale 4 s'effectue au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, un complexe diborane/éther, ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout autre moyen équivalent, au sein d'un solvant inerte tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre la température ambiante et celle de reflux du solvant. - 7) A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple, pour le traitement de l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil, pour la régulation de la prise de nourriture, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2. 8) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable.