FR 2678272 A1 19921231 FR 9107939 A 19910627 1 La présente invention a pour objet des dérivés de 2-aminopy- rimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) du schéma donné en annexe dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3, X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants: hydrogène, méthoxy, chlore, fluor, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 1 et R 2 soit représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène (à l'exception de R 1 = R 2 = H), un radi- cal (C 1 _ 3)alkyle, un radical hydroxy-(C 23)alkyle, un radical 2- aminosulfonyl-éthyle, un radical de formule Ar-(CH 2)2 dans lequel Ar est un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou aminosulfonyle, ou un radical de formule 0 OH r HN j 2 ou un tautomère de formule N 2 -(CH 2)ncl I /(CH 2)i N/Z 1 H H dans laquelle m = 2 ou 3 et soit Z 1 = N et Z 2 = CH, soit Z 1 = CH et Z 2 = N, soit peuvent former ensemble un hétérocycle de formule -N z dans laquelle Z 3 peut être un atome de soufre ou d'oxygène ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical méthyle, acétyle ou tertiobutyloxycarbonyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceuti- quement acceptables. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma donné en annexe. On transforme l'amide de formule (II) (dans laquelle n, X et R sont tels que définis ci-dessus) en ester (III), dans lequel R' est un radical (C 1 _)alkyle, par réaction avec un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique gazeux, à une tempé-10 rature de O à 60 C, puis on fait réagir l'ester obtenu (III) avec une amine de formule (IV) dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus. Lorsque le composé (IV) est une amine primaire (R 1 =H, R 2 4 H) la réaction est effectuée dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de O à 60 C. Lorsque le composé (IV) est une amine secondaire (R 1 et R 2#H), on prépare intermédiairement l'amidure de diméthylaluminium, au moyen de triméthylaluminium et de l'amine dans un solvant inerte tel que l'hexane, le toluène ou le CH 2 C 12 qui, par réaction avec l'ester (III), dans le dichlorométhane, à une température de O à 40 C, conduit au dérivé de 2-aminopyri- midine-4-carboxamide de formule générale (I). Les dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide (II) peuvent être obtenus par des méthodes analogues à celles qui sont décrites dans le brevet FR 89 17304. Les amines (IV), dérivés de 2-aminopyrimidin-4-one et de 4- aminopyrimidin-2-one, peuvent être obtenues par des méthodes analogues à celles décrites dans Biochem Biophys Res. Commun ( 1990), 170 ( 1), 243 et dans le brevet EP 373891. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les micronalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1. 2-ll 3-l 4-( 3-Chlorophényl)pipérazin-1-yllpropyllaminol-N- méthylpyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. 1 1 2-ll 3-l 4-( 3-Chlorophényl)pipérazin-1-yllpropyllaminolpy- rimidine-4-carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 1 1, on introduit 20,76 g ( 55,4 m M) de 2- ll 3-l 4-( 3-chlorophényl)pipérazin-1-yllpropyllaminolpyrimi- dine-4-carboxamide dans 600 ml de méthanol puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant quel- ques minutes et on chauffe, à la température du reflux du méthanol, pendant 1 h 30 On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml de CH 2 C 12 et on refroidit à O C On alcalinise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée en Na HCO 3 On décante et sèche la phase organique sur Na 2 SO 4, filtre puis évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange Ac O Et/Me OH 100/0 à 95/5) puis recristallisation dans du cyclohexane, on isole 16,16 g ( 41,5 m M) de composé. F: 100,5 101 C Rendement 74,9 %. 1.2 2-ll 3-l 4-( 3-Chlorophényl)pipérazin-1-yllpropyllaminol-N- méthylpyrimidine-4-carboxamide et son chlorhydrate. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 4,5 g ( 11,5 m M) du composé 1 1 dans 200 ml de méthanol puis on sature la solu- tion de méthylamine gazeuse On agite le mélange réactionnel à la température ambiante en saturant plusieurs fois en méthylamine gazeuse On évapore le solvant sous pression réduite, on obtient 4,05 g ( 10,4 m M) de base à laquelle on ajoute 104 ml d'H Cl 0,1 N dans de l'isopropanol On évapore le solvant et on fait recristalliser le produit dans de la butan-2-one On obtient 3,8 g( 8,94 m M) de composé. F: 166-168 C Rendement: 77, 7 %. Exemple 2. 2-ll 3-l 4-( 3-Chlorophényl)pipérazin-1-yllpropyllaminol-N,N- diméthylpyrimidine-4-carboxamide. 4 Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 4 g ( 10,2 m M) d'ester 1.1 dans 200 ml de méthanol puis on sature la solution de diméthylamine gazeuse On agite le mélange réactionnel 3 jours à la température ambiante en saturant plusieurs fois en5 diméthylamine gazeuse On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient, après chromatographie sur silice (éluant: mélange Ac O Et/Me OH 100/0 à 90/10), 2,24 g ( 5,55 m M) du composé sous forme de base A 1,69 g de base, on ajoute 80 ml d'H Cl 0,1 N dans de l'isopropanol On évapore le solvant10 et on fait recristalliser le produit dans de l'acétone On obtient 1,94 g ( 4,08 m M) de produit F = 194-198 C. Rendement 40 %. Exemple 3 1-l 2-ll 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yllpropyl- laminolpyrimidin-4-ylcarbonyll-4-méthylpipérazine et son chlorhydrate. 3.1 2-ll 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yllpro- pyllaminolpyrimidine-4-carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 7,8 g ( 19,2 m M) de 2- ll 3-l 4-( 2-méthoxy-5-chlorophényl)pipérazin-1-yllpropyllami- nolpyrimidine-4-carboxamide dans 300 ml de méthanol, puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant quelques minutes et on chauffe le mélange à la température du reflux du méthanol pendant 1 h 45 On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml de CH 2 C 12 puis on refroidit à O C On alcalinise le mélange avec une solution aqueuse saturée en Na HCO 3 On sèche la phase organique sur Na 2 SO 4, filtre puis évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange CH 2 C 12/Me OH 100/0 à 90/10) puis recristallisation dans du cyclohexane, on isole 5,84 g ( 13,9 m M) d'ester. F: 118,5 119 C Rendement: 72,4 %. 3.2 1-l 2-ll 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yll- propyllaminolpyrimidin-4-ylcarbonyll-4-méthylpipérazine et son chlorhydrate. Dans un ballon de 0,25 1, on introduit successivement 80 ml de CH 2 C 12, 6,8 g d'une solution à 25 % d'Al Me 3 dans de l'hexane ( 23,6 m M) puis 2,96 g ( 29,5 m M) de N-méthylpipéra- zine dans 10 ml de CH 2 C 12 On agite le mélange réactionnel 30 mn à la température ambiante, on ajoute alors lentement 1,84 g ( 4,72 m M) d'ester 3 1 dans 10 ml de CH 2 C 12 On agite le mélange réactionnel 30 mn à la température ambiante, 3 h à la température de reflux du CH 2 C 12 puis on refroidit le mélange réactionnel à O C avec un mélange eau/sel/glace On hydrolyse par quelques ml d'eau, on laisse agiter 1 h à la10 température ambiante, on filtre, ajoute de l'eau et extrait au CH 2 C 12 ( 3 x 150 ml) On évapore le solvant sous pression réduite On chromatographie l'huile obtenue sur silice (è- luant: mélange CH 2 C 12/Me OH 100/0 à 80/20) pour obtenir 1,29 g de base.15 A la base en solution dans 10 ml de CH 2 C 12, on ajoute 56 ml d'H Cl 0,1 N dans de l'isopropanol, on évapore sous pression réduite et fait cristalliser le produit dans de l'acétone On obtient 1 g ( 1,88 m M) de chlorhydrate du composé. F = 162-165 C Rendement: 40 %.20 Exemple 4. 2-l( 3-l 4-( 5-Fluoro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yllpropyllami- nol-N- l 3-l( 2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)aminolpropyllpyri- midine-4-carboxamide.25 4.1 2-ll 3-l 4-( 5-Fluoro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yllpro- pyllaminolpyrimidine-4-carboxylate de méthyle. Dans un ballon de 0,5 1, on introduit 3,0 g ( 7,72 m M) de 2- ll 3-l 4-( 2-méthoxy-5-fluorophényl)pipérazin-1-yllpropyllami- nol-pyrimidine-4-carboxamide dans 250 ml de méthanol puis on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant quelques minutes et on chauffe le mélange à la température du reflux du méthanol pendant 1 h 30 On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu 150 ml de CH 2 C 12 puis on refroidit à O C On alcalinise le mélange avec une solution aqueuse saturée en Na HCO 3, on décante la phase organique puis on la sèche sur Na 2 SO 4, filtre puis évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange CH 2 C 12/Me OH 99/1 à 95/5), puis recristallisation dans du cyclohexane, on isole 2,6 g ( 6,44 m M) d'ester F = 102-103 C. Rendement: 83,5 %. 4 2 2-l( 3-l 4-( 5-Fluoro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yllpro- pyllaminol-N-l 3-l( 2-oxo-1,2 dihydropyrimidin-4-yl)aminolpro- pyllpyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 0,1 1, on introduit 1 g ( 2,48 m M) d'ester 4.1 et 0,55 g ( 3,27 m M) de 4-l( 3-aminopropyl)aminolpyrimi- din-2 ( 1 H)-one dans 15 ml de propan-2-ol Le mélange réaction- nel est chauffé à la température de reflux du solvant pendant 14 h Le produit précipite dans le milieu réactionnel Il est collecté par filtration puis recristallisé dans un mélange CH 2 C 12/Me OH On obtient 0,74 g ( 1,37 m M) de solide blanc. F = 219-221 C Rendement: 55 %. Exemple 5. 2-ll 3-l 4-( 5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yllpropyllami- nol-N-l 2-l( 4-oxo-1,4 dihydropyrimidin-2-ylaminoléthyllpyrimi- dine-4-carboxamide. Dans un ballon de 25 ml, on introduit 1,89 g ( 4,5 m M) d'ester 3.1 et 0,77 g ( 5 m M) de 2-l( 2-aminoéthyl)aminolpyrimidin- 4 ( 1 H)-one dans 5 ml de n-butanol Le mélange réactionnel est chauffé à la température du reflux du solvant pendant 15 h puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur colonne de silice (éluant: mélange CH 2 C 12/Me OH 95/5 à 80/20), puis on recris- tallise le produit obtenu dans un mélange CH 2 C 12-Ac O Et pour obtenir 1,04 g ( 1,92 m M) de solide blanc. F = 116-120 C Rendement 43 %. 9 LL-S'ZLL ú 6 L-L 6 L alqdzouoe a PT Tos L-LS L 9 ú L-SE L eqdaouu ep TIOS S'LLL-S'SLL 89 L-99 l IDOHZ IDHE asq TDH TDH B Do HDO ZHIOS-Z (e HD) HO (CHD) HO-e (ZHD) HO-E ('HO) H H H H H H H H HO-Z (?HD) EHD EHD E E: E: E: E E E H H H H H H H H ID-ú ID-ú -lD-S'THDO-Z TO)-S '9 HOO-Z ID-ú IDO-S 'HDO-Z ID-ú D-S' s H;DO-EZ ID:-ú (Do)j) aeqasg/a | tu H X |sodwo D () o n Laoqv: L cq l"x cq (O Co L S, E ú L ZI LO L-ú O L SPE-Zt E ZZ L-OZ L go L-Po L LZZ-6 LC S'6 LZ-8 LE 86-96 úOL-LOL l ZZ-S '8 l Z O O Z-9 ZZ LOL-66 OZL-9 LL ú O L-OO L 98 L-Z 8 L es-eq es-eq es D Hq H H H H H H Hl H H H H O ON Ns Ez N E H H H H H H H H H H H H H H ú ú ú ú ú ú ú ú ú ú H H H H H H H H H H H H H H ID-ú IO-ú ID-S I;HDO-Z ID-ú T-59 'HDO-Z TO-S '9 HDO-Z T-s 'HDO-Z ID- 'úHDO-Z T-s 'HDO-Z TD-S I'úHDO-Z A-S 'HDO-Z ID-S 'HDO-Z ID-S úHDO-z ID-S úHDO-Z (Do)| suq/IS |LU u X soduo D z X 9 sodmo D N e 4 *N r( e 4 LZ OZ 6 L 8 L LL 9 L SL P L ú L E L LL OL S 'LOZ '90 Z aqdzome ap T Tos L 9 L-6 LL Z-ESZ 59 L-Z 9 L L 6 L-689 L OLL-89 L 96 L-Z 6 L L 6 IL-I 6 L 96 L-I 6 L elqdouwe ap TT Ios 86 L-P 6 L OOZ-L 6 L ZO L-OOL 0 DH esuq IDH Og HS'0 'TOHE Og H' DHZ IDHZ IDHZ IDOHZ TDHE IDHZ s-eq TDHZ os-eq os-eq (ZHD) ( ngoo D) N-H (e HD) z H (HD) (úHDOD) N-Z (HD) ( ZHD) (CHDOD) N-Z (OHD) Z (ZHO) (HO)N-z (ZHO) Z (H Do) (EHO)N-Z (ZHD) (ZHD) -HN ( ZHD) Z (e HD) -S-7 (ZHD) Z (ZHD) S-Z (ZHD) ( ZHD) -O-Z (ZH) e(ZHD) -O-z( HD) EHD EHD úHD e HD H Ho)j:f Ms O 1 YN 6 (D> H ú E E E ú E ú E ú E E E H H H H H H H H H H H H H H D-5 'e HDO-Z D-S 'e HDO-Z ID-E 1 D-5 'ZHZDO-Z ID-ú TD-S 'HDO-Z TD-S 'çHZ)O-Z ID-ú ID-S'e HDO-Z ID-ú t D-S'e HDO-Z ID-ú ID-E ID-S 'HOO-E (o)j e| suq/les | L É|u | 2 |X |sodwo D N Co :0 e N 9 ú SE L E LE Lú 0 ú 6 Z /Z L Z 9 Z úZ ú Z Composé X R N R 1 R 2 Sel/base F( C) 37 3-Cl CH 3 3 CH 3 CH 3 HC 1 163-166 Note: H Cl désigne un chlorhydrate 2 HC 1 désigne un dichlorhydrate C 2 H 204 désigne un oxalate. 2 HC 1 H 20 désigne un dichlorhydate hydraté 2 HC 1 0,5 H 20 désigne un dichlorhydrate hémihydraté base 0,5 H 20 désigne une base hémihydratée. o, Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'es- sais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. L'activité antihypertensive des composés de l'invention a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. Des SHR mâles, de 10 mois environ et porteurs d'un cathéter mis à demeure dans l'artère caudale, sont placés dans des cages individuelles Les cathéters, connectés à des cellules de pression, permettent l'enregistrement continu de la pres- sion artérielle et de la fréquence cardiaque. Après une période de stabilisation de 2 heures environ, les animaux reçoivent par voie intra-artérielle les composés de l'invention à doses comprises entre 0,03 et 30 mg/kg, ou leur solvant. Les doses minimales abaissant la pression artérielle se situent entre 0,1 et 30 mg/kg. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'étu- des quant à leur activité antagoniste des récepteurs adréner- giques du type a 1 au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al, Eur J Pharmacol, ( 1984), 103, 249- 254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme a 1-adrénergique de chaque composé par calcul du p A 2, antilogarithme de la con- centration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les p A 2 des composés sont de l'ordre de 5,5 à 9. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital so- dique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton Pharmac, ( 1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique5 avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 kg/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme ai-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI 50, dose qui inhibe de 50 % l'hypertonie urétrale.10 Les DI 50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 3 mg/kg. Les résultats des essais montrent que certains composés de l'invention possèdent une activité antihypertensive Par ailleurs ils montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a 1 adrénergiques des muscles lisses du bas appa- reil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a 1-adrénergi- que (phényléphrine) In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement d'affections cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle Ils peuvent aussi être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traite- ment de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Annexe 1 R N H N. "lcz 2). R N. N-, Rl H-N R 2 R N( -l N (CH 2) y N NY- R 2 (O) O l (il) (HI) OR' (lV) O Revendications 1 Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide répondant à la formule générale (I) o N N N RI (CH 2)n tz O _ N R 2 (a) dans laquelle n représente le nombre 2 ou 3, X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants: hydrogène, méthoxy, chlore, fluor, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R 1 et R 2 soit représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène (à l'exception de R 1 = R 2 = H), un radi- cal (Cl_ 3)alkyle, un radical hydroxy-(C 23)alkyle, un radical 2- aminosulfonyl-éthyle, un radical de formule Ar-(CH 2)2 dans lequel Ar est un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou aminosulfonyle, ou un radical de formule O OH NHN Z 2 ou un tautomère de formule N -Z 2 H H dans laquelle m = 2 ou 3 et soit Z 1 = N et Z 2 = CH, soit Z 1 = CH et Z 2 = N. soit peuvent former ensemble un hétérocycle de formule N Z dans laquelle Z 3 peut être un atome de soufre ou d'oxygène ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical méthyle, acétyle ou tertiobutyloxycarbonyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables et leurs sels alcalins. 2 Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on transforme un amide de formule (I), x R o qx N 2 n N N ACH 2 N dans laquelle n, X et R sont tels que définis/par réaction avec un alcool aliphatique, en présence d'un acide, en ester15 (III), puis on fait réagir l'ester (III) M/N N 2 10 ( 11) x X CN 9 R O N ACH 2) N X avec une amine de formule (IV) Ri H-N (lV) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1, soit, lorsque R 1 = H, R 2 4 H, dans un alcool aliphatiq température de O à 40 C. 3 Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.