FR 2675800 A1 19921030 FR 9105169 A 19910426 i La présente invention concerne des composés de formule: Ri-(CH 2)n-Het leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), -R 1 représente un reste de formule: (A) Ro-N (B) (B) (C) -Het représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, un radical phényl-4 pipéridino dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, ( 1) -R 2 représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle, -n est égal à 1,2, 3 ou 4. L'invention concerne également les sels des composés de formule (t) avec les acides minéraux ou organiques. Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de fluor, de chlore ou de brome. Les composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: R 1 H (Il) dans laquelle R 1 a les mêmes significations que ci-dessus sur un dérivé halogéné de formule: Hal-(CH 2)n-Het (Ill) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, Het et N ont les mêmes significations que dans la formule ( 1). Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 'C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (Il) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par B L. HAWBECKER, J Chem Educ, 53 ( 6), 398 ( 1976) et dans le brevet US 3164602. Les dérivés halogénés de formule ( 111) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule: Het-H (IV) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé dihalogéné de formule: Hal-(CH 2)n-Hal' (V) dans laquelle Hal et Hal' représentent un atome d'halogène, les deux atomes d'halogène pouvant être identiques ou différents et N a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les amines de formule (IV) sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaption des méthodes décrites par D K YUNK et coll, J Med Chem, 21, 1301 ( 1978); L THUNUS et coil, Ann Pharm, 38, 353 ( 1980); L GOOTES et coll, Arzneim Forsch, 17, 1145 ( 1963) et dans le brevet EP 350403. Les composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule: R 1-(CH 2)n-Hal (VI) dans laquelle R 1 a les mêmes significations que ci-dessus, N a les mêmes significations que dans la formule ( 1) et Hal représente un atome d'halogène, sur une amine de formule (IV). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin ou une trialkylamine, à la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (Il) sur un dérivé dihalogéné de formule (V). Cette réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, au moyen d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 'C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule ( 1) pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule: o N N-(CH 2)n- Het (VII) dans laquelle Het et N ont les mêmes significations que dans la formule ( 1). Cette hydrolyse s'effectue en milieu acide (acide sulfurique, acide chlorhydrique par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 200 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (V Il) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans les exemples. Les composés de formule ( 1) pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) dans laquelle R 2 représente un radical alkyle peuvent être obtenus par alkylation des composés correspondants pour lesquels R 2 représente un atome d'hydrogène. Cette réaction s'effectue généralement au moyen d'un halogènure d'alkyle (iodure de méthyle, bromure d'éthyle par exemple), au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle que le triméthylsilanonate de potassium, à une température voisine de 200 C. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (extraction, évaporation, distillation, chromatographie) ou chimiques (formation de sels). Les composés de formule ( 1) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule ( 1) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5 HT 2) et sont donc utiles pour le traitement des affections o la sérotonine est impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux. Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire. L'affinité des composés de formule ( 1) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type 52) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J E LEYSEN et coll, Mol Pharmacol, 21, 301 ( 1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée Dans ce test, la C 150 des composés de formule ( 1) est généralement inférieure à 25 n M. Les composés de formule ( 1) présentent un toxicité faible Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule ( 1) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionate, théophillineacétates, phénolphtalinates, salicylates, méthylène-bis-B 13 oxynaphtoates ou des dérivés substitués de ces composés. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 1,69 g de 2 H-benzisothiazoline dioxyde-1,1, 2,56 g de (chloro-3 propyl)1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine et 0,84 g de bicarbonate de sodium dans cm 3 de N,N-diméthylformamide sec sont agités au reflux du solvant pendant 5 heures Le mélange réactionnel est refroidi et versé dans un mélange de 50 cm 3 d'eau et 50 cm 3 de dichlorométhane La phase organique est décantée, lavée à l'eau ( 4 fois 30 cm 3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,4 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice sous une pression de 0,7 bar par du dichlorométhane puis par de l'acétate d'éthyle Le solide obtenu est recristallisé dans 8 cm 3 d'acétonitrile bouillant On obtient 0,43 g de ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l- 3 propyll-2 2 H-benzisothiazoline dioxyde-1,1 fondant à 116 C. La (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine peut être préparée de la manière suivante: une solution de 68 cm 3 de bromo-1 chloro-3 propane et g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 400 cm 3 d'acétonitrile est agitée 20 heures à 25 C avec 97 g de carbonate de potassium Le mélange est filtré puis concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice ( 0,2-0,083 mm, diamètre 9 cm, hauteur 60 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 500 cm 3 Les fractions 5 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) pour donner 44,4 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine sous la forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le 2 H-benzisothiazoline dioxyde-1,1 peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 3164602. Exemple 2 On mélange 1,95 g de phénanthridone, 0,1 g de bromure de tétrabutyl ammonium, 4,5 g de carbonate de potassium, 2,6 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 70 cm 3 de diméthylformamide Le mélange est chauffé 5 heures à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C Le filtrat est évaporé à sec à 40 C sous pression réduite ( 10 mm de mercure; 1,35 k Pa) Le résidu est repris par 20 cm 3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm 3 d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) L'huile obtenue est purifiée par flash- chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression ( 0,1-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol ( 99-1 en volumes) comme éluant On obtient 1,7 g d' un solide jaune qui recristallisé dans 40 cm 3 d'éthanol chaud conduit à 1,3 g de {l(fluoro- 4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyl}-1 phénanthridone fondant à 140 O C. La phénanthridone peut être préparée selon la méthode décrite par B L. HAWBECKER, J Chem Educ, 53 ( 6), 398 ( 1976). EXEMPLE 3 A une solution de 2,1 g de ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyll-1 isopropényl-3 2 H-benzimidazolinone-2 dans 30 cm 3 d'éthanol, on coule 2,65 cm 3 d'acide chlorhydrique 6 N à une température voisine de 20 C La solution est chauffée 2 heures et 30 minutes à ébullition puis refroidie à une température proche de 20 C Le milieu réactionnel est repris par 30 cm 3 d'eau distillée, 30 cm 3 de dichlorométhane et alcalinisée à p H 9 par de la soude 5 N La phase organique est extraite par 4 fois 30 cm 3 de dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir végétal et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile bouillant On obtient ainsi 1 g de ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyll-1 2 H-benzimidazolinone-2 fondant à 145 C. La ll(ffluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 isopropényl-3 2 H- benzimi- dazolinone-2 peut être préparée de la manière suivante: 1,74 g d'iso- propényl-3 2 H-benzimidazolinone-2, 2,56 g de (chloro-3 propyl)-1 (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine et 0,84 g de bicarbonate de sodium dans 20 cm 3 de N,N-diméthylformamide sec sont agités au reflux du solvant pendant 6 heures Le mélange réactionnel est refroidi et versé dans un mélange de cm 3 d'eau et 30 cm 3 de dichlorométhane La phase organique est décantée, lavée à l'eau ( 3 fois 30 cm 3), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice sous une pression de 0,7 bar en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle ( 50-50 en volumes) On obtient ainsi 2,1 g de ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyll-1 isopropényl-3 2 H- benzimidazolinone-2 sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'isopropényl-3 2 H-benzimidazolinone-2 peut être préparée selon la méthode décrite par O METH-COHN, J Chem Soc, PT 1, 261 ( 1982). EXEMPLE 4 A une solution de 4,1 g de ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyll-1 2 H-benzimidazolinone-2 dans 100 cm 3 de tétrahydrofuranne on ajoute par portions 1,83 g de triméthylsilanonate de potassium, à une température proche de 20 C L'agitation est maintenue 30 minutes puis on coule goutte à goutte 0,81 cm 3 d'iodure de méthyle Le milieu réactionnel est agité 10 heures à une température proche de 20 C puis le précipité formé est filtré Le filtrat est concentré à sec à 40 C sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu est recristallisé dans 10 cm 3 d'acétonitrile bouillant et traité au noir végétal. On obtient ainsi 1,6 g de ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyll-1 méthyl-3 2 H-benzimidazolinone-2 fondant à 105 'C. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule ( 1) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des affections ou la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles intestinaux Ils sont en particulier utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l -3 propyll-1 2 H-benzimidazolinone-2 50 mg Cellulose 18 mg Lactose 55 mg Silice colloïdale 1 mg Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg EXEMELEB On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyll-2 2 H-benzisothiazoline dioxyde-l,1 50 mg -Lactose 104 mg Cellulose 40 mg Polyvidone 10 mg Carboxyméthylamidon sodique 22 mg Talc 10 mg Stéarate de magnésium 2 mg Silice colloïdale 2 mg Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane ( 72-3,5-24,5) q s p 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: ll(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 l-3 propyll-1 phénanthridone 10 mg Acide benzoïque 80 mg Alcool benzylique 0,06 cm 3 Benzoate de sodium 80 mg Ethanol à 95 % 0,4 cm 3 Hydroxyde de sodium 24 mg Propylène glycol 1,6 cm 3 Eau q s p 4 cm 3 REVENDICATIONS 1 Composés de formule: R 1-(CH 2)n-Het dans laquelle: -R 1 représente un reste de formule: (A) (B) (B) (C) Het représente: un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, un radical phényl-4 pipéridino dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le cycle phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou hydroxy, -R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -nest égal à 1, 2, 3 ou 4 (I) étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que les sels de ces composés avec un acide organique ou minéral. 2 Procédé de préparation des composés de formule ( 1) selon la revendication 1 à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 1 H (Il) dans laquelle R 1 a les mêmes significations que ci-dessus sur un dérivé halogéné de formule: Hal-(CH 2)n-Het ( 111) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, Het et N ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 Procédé de préparation des composés de formule ( 1) selon la revendication 1 à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 1-(CH 2)nHal (VI) dans laquelle R 1 et N ont les mêmes significations que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène sur une amine de formule: Het-H (IV) dans laquelle Het a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 4 Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule: o SN 1 N -(C H)n H 6 t V dans laquelle N et Het ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. Procédé de préparation des composés de formule ( 1) selon la revendication 1 pour lesquels R 1 représente un reste de formule (C) dans laquelle R 2 représente un radical alkyle caractérisé en ce que l'on alkyle un composé correspondant pour lequel R 2 représente un atome d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 6 Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme matière active au moins un composé de formule ( 1) selon la revendication 1. 7 Médicaments selon la revendication 6 pour le traitement des maladies o la sérotonine est impliquée.