FR 2683531 A1 19930514 FR 9113907 A 19911113 : ale;iu 95 e Inlzo; ep ie 3 ope= un azuasasdai u Sl : e T Tenbe T suep (I) e Tel Zgue e Tnuio; ap euedn T np sa 5,r:Tp sel enb e Anolq;ueu G;u Ter,31 e II xneqzueorzue sep au Tecop al suep sei:Tn;uos Se A Tiap Se D -a Tq U nu lou sea úu Da Zxo-Aoe no xoap Aq zuo S US ea L allanbe T suep úHD DúH % l EHD I 3 F : eyvipue 5 elnuiac ep au T Inz;q e I ep sga A Tiap sep s; Taoep aq 4 uo Zú 8 úEL l O f s T Puodec % 3 aezq 3 p apu Be Up el suec ueuua Tzuoz se Tnb s Bnr Tznae Buiad suo Tvsod'os sal; uo T;ell Edld Ineai 'sles s:ne úHD DúH -r (I) u-H NOD. HD H lu : aleaauab e Inumzo; ep 'euedn T np sear=ap xne Banou ap auazeouoo uo Tyuaeu T aeuasead e% INSN Nai JIOOD SZI ih o 50:lf t lçDe"med SNOIúi S Od WOD SS% ú 2 NO: 'dud a II 'SN Vdff fi SSAI Slq Xfi VA An ON 1. 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A titre d'exemple, les radicaux hydroxy peuvent être protégés à l'état d'ester (formyloxy, acétoxy, i butoxy, trichloracétyloxy, phénoxyacétyloxy, benzyloxy), à l'état de cétone, sous forme de carbonate par un radical -COO Ra dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle éventuellement substitués ou encore par un radical trialcoylsilyle; les radicaux protecteurs d'acide peuvent être choisis parmi les radicaux alcoyle (méthyle, éthyle, t butyle), alcoyle substitué (trichloréthyle, haloéthyle, p toluènesulfonyl- éthyle, benzyle, benzyle substitué par un radical nitro, benzhydryle, triphénylméthyle, benzyloxyméthyle), alcoyloxyalcoyle (méthoxy- méthyle), tétrahydropyranyle ou triméthylsilyle. Les dérivés du lupane de formule générale (I) dans lesquels le radical R possède un centre chiral, présentent des formes isomères. Il est entendu que ces formes isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention La préparation de l'une ou l'autre de ces formes dépend du choix de l'amino acide de départ. Selon l'invention le dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel R 4 et R 5 forment ensemble un radical hydroxyimlno ou alcoyloxyimino éventuellement substitué comme défini précédemment, et les autres radicaux sont définis comme précédemment peut également être obtenu par action de l'hydroxylamine ou un de ses dérivés de formule générale: R 8-O-NH 2 (V) dans laquelle R 8 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué (par un radical carboxy ou dialccylamnrc dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle), sur un dérivé du lupane de formule générale (I) dans laquelle R 4 et R 5 forment ensemble un radical oxo, puis le cas échéant libération des radicaux protecteurs. Il est entendu que si R 8 contient un radical carboxy ou si le dérivé du lupane de formule générale (I) contient des radicaux carboxy ou hydroxy, ces derniers sont préalablement protégés La protection et la libération des radicaux protecteurs s'effectuent selon les méthodes citées précédemment. La réaction s'effectue avantageusement à partir du chlorhydrate du dérivé de formule générale (V) dans la pyridine à la température de reflux du mélange réactionnel, ou dans un alcool en présence d'un carbonate alcalin à la température de reflux du mélange réactionnnel. Selon l'invention le dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel R 1 et R 2 sont des radicaux méthyle, R 3 est un atome d'hydrogène et les autres radicaux sont définis comme précédemment peut également être obtenu par réduction d'un dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel R 1 et R 3 forment ensemble un radical méthylène et R 2 est défini comme ci-dessus. La réduction s'effectue par toute méthode connue qui n'affecte pas le reste de la molécule Notamment on opère par hydrogénraton catalytique en présence de palladium sur charbon, sous pression atmosphérique, à une température comprise entre 15 et 250 C dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple). Le cas échéant les radicaux susceptibles d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés La protection et l'élim:nation des radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes citées précédemment. Selon l'invention le dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel R 2 est un radical hydroxy, R 1 est un radical méthyle, R 3 est un atome d'hydrogène et les autres radicaux sont définis comme précédemment peut également être obtenu par réduction d'un dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel R 2 et R 3 forment ensemble un radical oxo et R est un radical méthyle. La réduction s'effectue par toute méthode connue qui n'affecte pas le reste de la molécule Notamment la réduction s'effectue par un borohydrure alcalin (borchydrure de sodium par exemple) en présence de chlorure de tétrabutylammonium, ou de tétraéthylammonium, dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), à une température comprise entre 50 'C et la température de reflux du mélange réactionnel. Le cas échéant les radicaux susceptibles d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes citées précédemment. Selon l'invention le dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel R 1 et R 3 forment ensemble un radical oxo, R 2 est un radical hydroxy et les autres radicaux sont définis comme précédemment peut également être obtenu par oxydation d'un dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel R 1 et R 3 forment ensemble un radical oxo et R 2 est un radical méthyle. La réaction s'effectue généralement par action d'un hypochlorite ou d'un hypobromite Par exemple par action de l'hypobromite de sodium qui peut être préparé in situ, en milieu hydroorganique, notamment dans le dioxane, à une température comprise entre -10 et 20 C. Le cas échéant les radicaux susceptibles d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent selon les méthodes citées précédemment. Selon l'invention le dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel X (dans le radical R représente un radical et les autres radicaux sont définis comme précédemment, peut être également obtenu à partir d'un dérivé du lupane de formule générale: R R H R 7 e:CH 3C 3 H CONH R 9 R 6 (VI) CH 3 R 5 '' Il R 4 _ H 3 C CH 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 sont définis comme précédemment et R 9 représente un radical de formule générale: (CH)n-COOH (VII) R" dans laquelle N et R" sont définis comme précédemment, par action d'une amine de formule générale: H 2 N (CH 2)m- Y (C)p-COOR' (VIII) RO R dans laquelle R', R , R , m et p sont définis comme précédemment puis élimination le cas échéant des radicaux protecteurs. Il est entendu que les radicaux représentant ou contenant des radicaux pouvant interférer avec la réaction sont préalablement protégés La protection et la libération des radicaux protecteurs s'effectuent comme décrit précédemment. La condensation de l'amine de formule générale (VIII) s'effectue de préférence à partir du chlorhydrate de l'amine La réaction s'ef- fectue selon les méthodes habituelles de condensation d'une amine sur un acide Notamment, on opère en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialcoylamlne, pyrldine, N-méthyv- morpholine, diaza-1,8 bicyclol 5 4 O lundécène-7, dlaza-1,5 bicyclc l 4.3 0 lnonène-5 par exemple) dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) ou un amide (diméthylformamlde par exemple) Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, chlorhydrate de 1- éthyl 3-( 3-diméthylaminopropyl) carbodiîmide par exemple) et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que le N- hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide, à une température comprise entre -20 et 40 C. L'amino acide de formule générale (III) et le dérivé du lupane de formule générale (IV) peuvent être préparés comme décrit ci-après dans les exemples. Notamment, les dérivés du lupane de formule générale (IV) pour lesquels R 1 est un radical méthyle, R 2 est un radical hydroxy ou méthyle et R 3 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le procédé de réduction décrit précédemment pour la préparation des produits de formule générale (I) pour lesquels R 2 est un radical hydroxy. Les dérivés du lupane de formule générale (IV) pour lesquels R 1 est un radical méthyle et R 2 et R 3 forment ensemble un radical oxo peuvent être préparés selon la méthode décrite par A VISTRCIL et coll, Collect Czech Chem Comm, 35, 295 ( 1970). Les dérivés du lupane de formule générale (IV) pour lesquels R 2 est un radical hydroxy et R 1 et R 3 forment ensemble un radical oxo peuvent être préparés par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des produits correspondants de formule générale (I), par oxydation de la méthylcétone correspondante Il est entendu que la protection de l'acide en position -19 ainsi obtenu est indispensable pour la mise en oeuvre dans la réaction suivante. Les dérivés du lupane de formule générale (IV) pour lesquels Ri est un radical hydroxyméthyle peuvent être préparés par action de l'acétate d'argent sur le dérivé bromé correspondant pour lequel R 2 est bromométhyle et pour lequel, si nécessaire, le radical R 4 ou R 5 est préalablement protégé La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique comme par exemple le toluène, à une température comprise entre 200 C et la température de reflux du mélange réactionnel Le dérivé bromé de départ peut être obtenu par action d'un agent de bromation comme par exemple le tribromure de tétrabutylammonium ou le N-bromosuccinimide sur le dérivé correspondant de l'acide lup-20 ( 29)-èn-28-oïque La réaction s'effectue dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, ou le tétrachlorure de carbone à une température voisine de 250 C. Les dérivés du lupane de formule générale (IV) pour lesquels R 2 est un radical amino substitué et R 1 et R 3 forment ensemble un radical oxo peuvent être préparés par action de l'amine correspondante sur le dérivé du lupane de formule générale (IV) pour lequel R 2 est un radical hydroxy et R 1 et R 3 forment ensemble un radical oxo La réaction s'effectue par toute méthode connue pour obtenir un amide à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule On opère notamment par action de l'amine sur le chlorure de l'acide de formule générale (IV), dans un solvant chloré, à une température comprise entre -20 et 400 C Il est entendu que les fonctions pouvant interférer avec la réaction sont préalablement protégées, notamment lorsque le radical amino substitué est un radical carboxy hydroxy alcoyle, il est nécessaire de protéger le radical carboxy. L'acide 3 a-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oïque (acide 3 a-bétulinique) et ses dérivés substitués en position 20 ou 30 peuvent être obtenus selon ou par analogie avec la méthode décrite par W HERZ, Phytochemistry, 11, 3061 ( 1972). Les dérivés du lupane de formule générale (IV) pour lesquels R 4 et R 5 forment ensemble un radical oxo, peuvent être préparés par oxydatlon du dérivé du lupane de formule générale (IV) pour lequel R 4 et R 5 représentent respectivement un atome d'hydrogène et un radical hydroxy L'oxydation s'effectue avantageusement par un agent oxydant comme l'anhydride chromique. Les dérivés du lupane de formule générale (TV) pour lesquels R 4 et R 5, et R 6 et R 7 forment ensemble des radicaux oxo, peuvent être préparés par oxydation du dérivé du lupane de formule générale (IV, pour lequel R 4 et R 5 forment ensemble un radical oxo. Les dérivés du lupane de formule générale (IV) pour lesquels R 4 et R 5 forment ensemble un radical hydrcxyimino ou alcoyloxyimno éventuellement substitué (par un radical carboxy ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle) peuvent être préparés par analogie avec le procédé décrit précé- demment pour la préparation des dérivés du lupane de formule générale (I) pour lesquels R 4 et R 5 forment ensemble un radical =N-O-R 8. Le chlorure d'acide du dérivé du lupane de formule générale (IV) peut être préparé selon les méthodes connues A titre d'exemple, on opère par action du chlorure d'oxalyle ou du chlorure de thionyle, dans un solvant chloré comme le chloroforme, le dichloroéthane ou le dichlorométhane. Les dérivés du lupane de formule générale (VI) peuvent être préparés par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des produits de formule générale (I), à partir d'un produit de formule générale (IV). Les produits de formule générale (VIII) peuvent être préparés selon ou par analogie avec les méthodes décrites ci-après dans les exemples. Les nouveaux dérivés du lupane de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon l'invention peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée selon les méthodes connues en soi Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcailne ou alcallno terreuse), de l'ammoniaque ou d'une amine sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel que l'eau ou un alcool Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution; il est séparé par filtration. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcallnoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropyl- amine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-ben zylphénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, diben- zylamine). Les nouveaux dérivés du lupane selon la présente invention sont particulièrement utiles pour la prophylaxie et le traitement du SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) et de syndromes associés lARC (AIDS related complex)l Par prophylaxie nous sous-entendons le traitement des sujets qui ont été exposés aux virus HI Vs, en particulier les séropositifs asymptomatiques qui présentent le risque de développer la maladie dans les mois ou les années à venir après la primoinfection. Les produits selon l'invention, qui sont inhibiteurs de l'effet cytopathogène du HIV et inhibiteurs de la production de transcriptase inverse en culture cellulaire à des concentrations dépourvues d'effet cytotoxique ou cytostatique, sont particulièrement intéressants. Les activités ont été mises en évidence dans les tests suivants: Activité vis-à-vis de l'effet cytopathogène du virus HIV. Les produits en poudre ont été mis en solution à raison de 2 mg de -3 produit par 2 ml (environ 4 x 10 M) dans un mélange de diméthylformamide (DMF) et de L-lysine (base) à ( 1:19, vol:vol) On ajoute d'abord 1 volume de DMF et on solubilise le produit au mieux -3 puis on ajoute 9 volumes d'une solution de L-lysine base à 4 x 10 M dans de l'eau distillée De cette manière on obtient une solution stock de produit à 10 % de DMF et contenant un rapport molaire (produit/lysine) proche de 1 Le test est réalisé sur la lignée lymphoblastoïde CEM clone 13 Dans une mîcroplaque de 96 puits on dépose 25 ul/puits d'une solution de produit à tester dans du tampon phosphate isotonique (TPI) ou de T Pl seul dans le cas des contrôles. Les produits sont étudiés à différentes concentrations (souvent 8), à raison de 6 puits par concentration On ajoute alors 125 pl d'une suspension de cellules CEM ( 8 x 10 cellules par ml) dans le milieu RPMI contenant 10 % de sérum de veau foetal, 100 UI/ml de pénicll- line, 100 wg/ml de streptomycine et 2 umoles/ml de glutamine et les microplaques sont incubées une heure à 37 C, sous une atmosphère contenant 5 % de gaz carbonique Pour chaque concentration, l'essai est partagé en deux parties: une partie ( 3 puits) sur cellules infectées, pour la détermination de l'activité antivirale et l'autre partie ( 3 puits) sur cellules non infectées, pour déterminer la cytotoxicité des produits On infecte alors la première série avec HIV-1 ( 100 pl par puits d'une suspension de virus LAV-1-BRU contenant -300 TCID 50) tandis que l'autre série reçoit 100 il de milieu RPMI tel que défini précédemment Au bout de 7 jours d'incubation, 100 1 il de cellules sont prélevés pour mesurer la viabilité cellulaire ldéterminée selon une modification de la technique décrite par R. Pauwels et coll, J Virol Meth, 2, 309-321 ( 1988)l On ajoute à ce prélèvement 10 pl d'une solution contenant 7 mg de MTT lbromure de 3-( 4,5-diméthyl 2- thiazolyl)-2,5-diphényltétrazoliuml par ml de tampon phosphate isotonique Après 3 heures d'incubation à 37 C le surnageant est enlevé Le MTT est converti en un sel de formazan (bleu) uniquement à l'intérieur des cellules vivantes On ajoute alors 100 iil d'isopropanol (contenant 0,04 mole/1 d'acide chlorhydrique) et les microplaques sont agitées jusqu'à la solubilisation du bleu de formazan L'absorbance à 540 nm est lue avec un lecteur automatique de réactions ELISA en microplaques Cette absorbance est proportionnelle à la quantité de cellules vivantes. Le taux de protection (en %) d'un produit donné est déterminé à partir des densités optiques (DO) par la formule: DO(cell traitées et inf)-DO(cell non traitées et inf) DO(cell traitées et non inf)-DO(cell non traitées et inf) Le cas échéant la concentration inhibitrice 50 % est déterminée. Les résultats démontrent que pour des concentrations de produit testé comprises entre 0,5 et 30 ug/ml, on obtient une diminution signifi- cative de l'effet cytopathogène. Le taux de protection procuré par les produits selon l'invention est compris entre 20 et 100 %. La concentration inhibitrice 50 % des produits selon l'invention est comprise entre 0,30 et 100 ig/ml lorsqu'elle peut être déterminée. Détermination de la multiplication virale par dosage de la transcriptase inverse du viruz HIV. L'activité de la transcriptase inverse est mesurée directement sur 50 iul de surnageant de culture Selon la méthode décrite par O Schwartz et coll, AIDS Research and Human Retrovirus 4 ( 6), 441-448 ( 1988) 10 al de tampon contenant 0,5 M de KC 1, 5 m M de dithiothreitol (DTT) et 0, 5 % de triton X-100 sont ajoutés à tous les micropuits contenant les 50 iul de surnageant à tester 40 1 l de tampon contenant les 1,25 m M d'éthylène glycol-bis ( 2-aminoéthyl éther) (EGTA), 0,125 m M de Tris H Cl p H 7,8, 12,5 m M de Mg C 12, 3 p Ci de ( 3 H)thymidine triphosphate (TTP), 0,05 DO 260 d'acide polyadénylique acide thymidylique (poly r A-oligo d T) sont ajoutés ensuite La microplaque est couverte au moyen d'un film plastique et incubée 60 minutes à 37 C. On arrête la réaction en ajoutant 20 u 1 d'une solution glacée de 120 m M de Na 4 P 207 dans 60 % d'acide trichloracétique et les échantlllons sont placés 15 minutes sur le lit de glace. Les précipités sont filtrés sur fibres de verre en utilisant un laveur de cellules (Skatron) et les filtres sont lavés avec une solution de 12 m M de Na 4 P 207 dans 5 % d'acide trichloracétique. Les filtres sont séchés et la radioactivité est comptée après asout d'un liquide scirntllant. On observe des inhlbitions de la production de transcriptase inverse associée au virus, comprises entre 20 et 100 % aux concentrations testées ( 0,30 à 100 ug/ml). Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Exemole 1 On ajoute 650 mg de chlorhydrate de 5-aminopentanoate de méthyle puis 1,07 cm de triéthylamine à 50 cm d'une solution chloroformique de chlorure de 3 l-acétoxylup-20 ( 29)èn-28-oyle (préparée à partir de 1,7 g d'acide 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oïque) La solution est alors agitée 20 heures à une température voisine de 20 C Après addition de cm d'eau distillée la phase organique est décantée et la phase aqueuse est lavée par 40 cm au total de chloroforme Les phases organiques rassemblées sont lavées par 40 cm au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C On obtient 1,9 g d'une meringue jaune qui est chromatographiée sur une colonne de 2,2 cm de diamètre contenant 38 g de silice ( 0,02- 0,045 mm) éluée par de l'oxyde de diisopropyle en recueillant des fractions de 10 cm Après élimination des 23 premières fractions, les 17 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 1,1 g de N-l 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-5-aminopentanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,35; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: oxyde de diisopropyle). 18 cm de soude 4 N sont ajoutés à une solution de 1,1 g de N-l 33acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-5-aminopentanoate de méthyle dans 18 cm 3 de méthanol et 9 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C On dilue par 40 cm d'eau distillée et agite de nouveau pendant 15 minutes environ La suspension est alors acidifiée à un p H voisin de 2 à l'aide de 21 cm d'aclde chlorhydrique 4 N Après 1 heure d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé 5 fois par 100 cm au total d'eau distillée jusqu'à élimination des ions chlorures (test au nitrate d'argent) et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 20 C On obtient ainsi 820 mg d'acide N- l 33-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-5-aminopentanoïque sous la forme d'une meringue blanche fondant vers 160 C. Le chlorure de 3 f-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle est préparé d'après J. PROVITA et A VYSTRCIL, Ccllect Czech Chem Commun, 41, 1200 ( 1976). Exem Dle 2 On ajoute 0,53 cm de triéthylamine et 380 mg de chlorhydrate de 6- aminohexanoate de méthyle à une solution de 1 g de chlorure de 3 p- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle en solution dans 50 cm de chlorure de méthylène, on maintient l'agitation pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis on ajoute 100 cm d'eau distillée. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 75 cm au total de chlorure de méthylène, les extraits organiques sontrassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C Le résidu obtenu est purifié par HPLC par fractions de 250 mg, sur un colonne de 5 cm de diamètre contenant 200 g de silice greffée C 18 ( 0, 01 mm) éluée avec un mélange d'acétonitrile, d'eau et de tétrahydrofurane 75-10-15 en volumes en recueillant des fractions de cm Les 3 premières fractions sont éliminées; les 2 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 838 mg de N-l 3 l- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-6-aminohexanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,3; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle ( 80-20 en volumes),. Une solution de 800 mg de N-l 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-6-am-nc 3 3 hexanoate de méthyle dans 13 cm de méthanol, 6,5 cm de tétrahydrofurane et 1,6 cm de soude 4 N est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C Après addition de 2 cm d'acide chlorhydrique 5 N et de 20 cm d'eau distillée, l'agitation est maintenue pendant 30 minutes Le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché à l'air On obtient ainsi 750 mg d'acide N-l 3 p-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-6-aminn hexanoïque, sous la forme d'un solide blanc, fondant vers 135 C. Exemole 3 On ajoute 320 mg de chiorhydrate de 7-aminoheptanoate de méthyle puis 0,62 cm 3 de triéthylamine à une szlution de 1 g de chlorure de 3 p- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle dans 30 cm de dichlorométhane La solution est agitée 20 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Les 1,77 g de meringue beige obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm Les 23 premières fractions sont éliminées; les 8 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 930 mg de N-l 3 p- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-7-aminoheptanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,2; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes)). Un volume de 1,9 cm 3 de soude 7 N est ajouté en 5 minutes environ à une solution de 930 mg de l N-l 3 j-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl'l- ,- aminoheptanoate de méthyle dans 7 cm 3 de méthanol et 1 cm 3 de aminoheptanoate de méthyle dans 7 cm de méthanol et 10 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C Le résidu est dilué dans 40 cm d'eau distillée et acidifié à un p H voisin de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 5 N Après 20 minutes d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 100 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 20 C On obtient ainsi 740 mg d'acide N-l 33- hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-7-aminoheptanoïque fondant vers 134 C. Le 7-aminoheptanoate de méthyle est préparé d'après C F HORN, B T. FREURE, H VINEYARD, H J DECKER, Angew Chem, 74, 531 ( 1962). Exemple 4 On ajoute 0,53 cm de triéthylamine et 490 mg de chlorhydrate de 8- aminooctanoate de méthyle à une solution de 1 g de chlorure de 3 p- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle en solution dans 50 cm de chlorure de méthylène et maintient l'agitation pendant 20 heures à une température voisine de 20 C Après addition de 100 cm d'eau distillée, la phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 75 cm au total de chlorure de méthylène, les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésiumr anhydre et concentrés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu est purifié par HPLC, par fractions de 250 mg sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 300 g de silice greffée C 18 ( 0,015-0,020 r,i éluée avec un mélange d'acétonitrile, d'eau et de tétrahydrofurane 70-15-15 (en volumes), sous une pression de 370 Psi en recueillant des fractions de 75 cm Les 3 premières fractions sont éliminées; les 2 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 750 mg de N-l 3 f- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-8-aminooctanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,3; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane acétate d'éthyle 80-20 en (volumes)). Une solution de 750 mg de N-l 3 (-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-8-amino octanoate de méthyle dans 12 cm 3 de méthanol, 6 cm 3 de octanoate de méthyle dans 12 cm de méthanol, 6 cm de tétrahydrofurane et 1,5 cm de soude 4 N est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C Après addition de 10 cm de méthanol, de 2 cm d'acide chlorhydrique 5 N puis de 25 cm d'eau distillée, l'agitation est maintenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20 C Après addition de 10 cm 3 de méthanol, 2 cm 3 d'acide chlorhydrique 5 N puis de 25 cm 3 d'eau distillée, l'agitation est maintenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20 C et le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm 3 au total d'eau distillée, et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 710 mg d'acide N-l 3 l-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-8-aminooctanoïque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 140 C. Le chlorhydrate du 8-aminooctanoate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de I g d'acide 8-aminr ooctanoique dans 40 cm de méthanol, on ajoute 0,7 cm de chlorure de thionyle, à une température voisine de -20 C et maintient l'agitation pendant 12 heures à une température voisine de 20 C Le solvant est éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 1,48 g de chlcrhydrate de 8- aminooctanoate de méthyle, sous la forme d'un solide blanc. Exemmle 5 On ajoute 310 mg de chlorhydrate de 10-aminodécanoate de méthyle puis 0,35 cm de triéthylamine à 11 cm d'une solution chloroformique de chlorure de 31-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle (préparée à partir de 550 mg d'acide 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28- oïque) La solution est alors agitée 15 heures à une température voisine de 20 C Après addition de 15 cm d'eau distillée, le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure, la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 20 cm au total de chloroforme Les phases organiques rassemblées sont lavées par 20 cm au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient 730 mg d'une meringue jaune aqui est chromatographiée sur une colonne de 2,1 cm de diamètre contenant 35 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm Après élimination des 21 premières fractions, les 17 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 600 mg de N-l 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-10- aminodécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,72; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)). 8,7 cm de soude 4 N sont ajoutés à une solution de 600 mg de N-l 3 p- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-10-aminodécanoate de méthyle dans 9 cm de méthanol et 4,5 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C On 3 3 dilue par 40 cm d'eau distillée et acidifie à l'aide de 10 cm d'acide chlorhydrique 4 N Après 1 heure d'agitation, on ajoute 15 cm d'éther éthylique et isole la phase organique La phase aqueuse est extraite par 30 cm au total d'éther Les phases organiques rassemblées sont lavées par 30 cm au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 550 mg d'acide N-l 3 {-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl-10-aminodécanoïque fondant vers 100 C. Le chlorhydrate de 10-am Inodécanoate de méthyle peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet allemand 971 392. Exemule 6 On ajoute 580 mg de chlorhydrate de 11-aminoundécanoate de méthyle puis 0,62 cm de triéthylamine à une solution de 1,03 g de chlorure de 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle dans 30 cm 3 de dichlorométhane La solution est alors agitée 48 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 20 C On obtient 2 g d'une meringue jaune qui est chromatographiée sur une colonne de 2,7 cm de diamètre contenant g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec de l'oxyde de diisopropyle en recueillant des fractions de 20 cm Apres élimination des 10 premières fractions, les 6 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 300 C On obtient ainsi 1,29 g de N-E 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11- undécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche. 4,5 cm de soude 4 N sont ajoutés à une solution de 1,28 g de N-l 3 pacétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oylll-11-aminoundécanoate de méthyle dans 8 3, cm de méthanol et 13 cm de tétrahydrofurane, le mélange réactlonnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Le résidu est mis en suspension dans 6 C cm d'eau distillée On acidifie à un p H voisin de 2 à l'aide de 3,6 cm d'acide chlorhydrique 5 N Après 20 minutes d'ag:tation, le sclide est séparé par filtration, lavé à l'eau distillée jusqu'à un p H voisin de 7 et séché à l'alr à une température voisine de 20 a C On obtient ainsi 1,2 g d'acide N-l 3 p-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11- aminoundécanoique, sous la forme d'un solide blanc fondant vers C. Le 11-aminoundécanoate de méthyle est préparé d'après H ZAHN, J KUNDE, Chem Ber, 94, 2470 ( 1961). Exemole 7 On ajoute 243 mg de chlorhydrate de 11-amrnoundécanoate de méthyle 3 3 puis 0,27 cm de triéthylamlne dans 20 cm d'un mélange tétrahydrofurane/ chloroforme 50-50 (en volumes), contenant 453 mg de chlorure de 3 a-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle La solution est agitée 20 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C Le résidu est repris par 60 cm d'éther éthylique et 25 cm 3 d'eau distillée, la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 25 cm au total d'éther éthylique Les phases organiques rassemblées sont lavées par 45 cm au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C Les 600 mg de meringue jaune clair obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 2,5 cm de diamètre contenant 56 g de silice ( 0,063-0,200 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 85-15 (en volumes) en recueillant des fractions de 7 cm Les 10 premières fractions sont éliminées; les 17 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 810 mg de N-l 3 a- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche. ,8 cm de soude 4 N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 400 mg de N-l 3 a-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle dans 7 cm de méthanol et 3,5 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20 C On dilue par 35 cm d'eau distillée et évapore les solvants organiques sous pression réduite ( 4,05 k Pa) à une température voisine de 30 C La suspension aqueuse est alors acidifiée à un p H voisin de i à l'aide de 6,8 cm d'acide chlorhydrique 4 N Après 1 heure d'agitation, on extrait la phase aqueuse avec 50 cm d'éther éthylique La phase organique est décantée et lavée par 45 cm au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, et concentrée à sec sous pression réduite ( 4,05 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 384 mg d'une meringue blanchâtre qui est mise en suspension dans 12 cm d'oxyde de diisopropyle, séparée par filtration et lavée par 8 cm au total d'oxyde de diisopropyle Le solide ( 320 mg) est remis en suspension dans 10 cm d'oxyde de diisopropyle, on ajoute 3 cm d'éther éthylique et on laisse sous agitation pendant 1 heure Le solide est séparé par filtration, lavé par 10 cm au total d'oxyde de diisopropyle et séché à pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 290 mg d'acide N-l 3 a-hydroxylup- ( 29)-èn-28-oyll-11-amlnoundécanoïque, sous la forme d'un solide blanc, fondant vers 2200 C. Le chlorure de 3 a-acétoxylup-20 ( 29)-èn- 28-oyle peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 267 mg de chlorure d'oxalyle et de 437 mg d'acide 3 a- acétylbétulinique dans 14 cm de chloroforme est maintenue sous agitation à une température voisine de 20 C pendant 18 heures et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Le résidu est repris dans 20 cm de cyclohexane et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite dans les mêmes conditions Cette opération est répétée 2 fois On obtient ainsi 453 mg de chlorure de 3 a-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle. L'acide 3 a-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oïque peut être obtenu de la manière suivante: Une solution de 490 mg d'anhydride ( 3 a- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28 o que) acétique 3 a-acétoxy-28-acétoxylup- 20 ( 29)-èn-28-oyle dans 49 cm d'éthanol à 70 % est chauffé 1 heures 30 minutes au reflux en présence de 4,9 cm d'ammoniaque 4 N La suspension est refroldie vers C, l'insoluble est séparé par filtration, lavé par 20 cm au total d'éthanol absolu, et les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient 452 mg d'acide 3 a-acétoxylup- 20 ( 29)-èn-28-oïque sous la forme d'un solide crème. L'anhydride ( 3 a-acétoxylup-20 29)-èn-28-oïque) acétique peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 445 mg d'acide 3 ahydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oïque (acide 3 a-bétulinique), de 1,14 g d'acétate de sodium et de 4,5 cm d'anhydride acétique est chauffé 1 heure 15 minutes au reflux La solution est ensuite refroidie vers 20 C, puis 15 cm d'eau distillée sont ajoutés goutte à goutte, et l'agitation est maintenue pendant 1 heure Le solide formé est séparé par filtration et lavé à l'aide de cm au total d'eau distillée Le résidu est alors dissous dans 50 3 3 cm d'éther éthylique, 10 cm 3 d'eau distillée sont ajoutés, la phase organique est décantée, lavée par 10 cm d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température vo'sine de 30 C On obtient ainsi 0500 mg d' anhydride ( 3 a-acétoxylup- 20 ( 29)-èn-28-oïque) acétique, sous la forme d'une meringue blanche. L'acide 3 a-bétulinique est obtenu selon W HERZ, Phytochemistry, v*, 3061 ( 1972). Exemle 8 On ajoute 610 mg de chlorhydrate de 11-aminoundécanoate de méthyle puis 0,68 cm de triéthylamine à 20 cm d'une solution chloroformique de chlorure de 3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyle (préparé à partir d'1 g d'acide 3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oïque) La solution est alors agitée 15 heures à une température voisine de 20 C Après addition de 40 cm d'eau distillée la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 30 cm au total de chloroforme Les phases organiques rassemblées sont lavées par 30 cm au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C On obtient 1,5 g d'une meringue jaune qui est chromatographiée sur une colonne de 3,5 cm de diamètre contenant 150 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 98-2 (en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm. Après élimination des 45 premières fractions, les 30 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C On obtient ainsi 1,1 g de N-l 3-oxolup- ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf = 0,5; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: dichlorométhane-méthanol 98-2 (en volumes)). 9 cm de soude 4 N sont ajoutés à une solution de 600 mg de N l 3- 3. oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle dans 9 cm de méthanol et 4,5 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20 C On dilue par 20 cm d'eau distillée et acidifie à l'aide de 12 cm 3 d'acide chlorhydrique 4 N Après 15 minutes d'agitation, la suspension est additionnée de 25 cm d'acétate d'éthyle et la phase organique est séparée La phase aqueuse est extraite par 30 cm au total d'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées par 30 cm au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 340 mg d'acide N-l 3-oxolup-20 i 29)- èn-28-oyll-11-aminoundécanoïque, sous la forme d'une poudre blanche fondant vers 90 C. Le chlorure de 3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 2 g d'acide 3-oxolup-20 ( 29)-èn-28oïque dans 44 cm de chloroforme, on ajoute sous agitation 0,76 cm de chlorure d'oxalyle et on maintient l'agitation à une température voisine de C pendant 20 heures Le solvant est alors évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pai à une température voisine de 35 C Les traces de chlorure d'oxalyle sont él Iminées en mettant le résidu en suspension dans 10 cm de cyclohexane et en évaporant à sec le solvant sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C On obtient 2,2 g de chlorure de 3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyle sous la forme d'une meringue jaune. L'acide 3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-cïque est préparé d'après R KAWAGUCHI, K W KIM, J Pharm Soc Jpn, ú, 595, 1940. Exemmle 9 On ajoute 380 mg de chlorhydrate de 11-amlnoundécanoate de méthyle puis 0,56 cm de triéthylamine à une solution de 800 mg de chlorure de 30-acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)èn-28-oyle dans 40 cm de dichlorométhane La solution est alors agitée 1 heure et 30 minutes à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre et contenant 125 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 6-4 (en volumes) en recueillant des fractions de 25 cm Les 9 premières fractions obtenues sont éliminées, les 6 suivantes sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 45 C On obtient ainsi 960 mg de N-l 30-acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundéca- noate de méthyle sous forme d'une laque incolore. On ajoute 1,6 cm de soude 4 N à une solution de 930 mg de N-l 30- * acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle dans 13 cm de méthanol et 6,5 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C On acidifie à l'aide de 1,3 cm d'acide chlorhydrique 5 N et on dilue par 100 cm d'eau distillée Après 1 heure d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 30 cm au total d'eau distillée On obtient ainsi 730 mg d'acide N-l 30-hydroxy-3-oxo lup- ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoïque fondant à une température voisine de 100 C. Le chlorure de 30-acétoxy 3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyle est préparé de la manière suivante: A une solution de 770 mg d'acide 30-acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)-èn-28- 3 3 oïque dans 38,5 cm de dichlorométhane, on ajoute 0,22 cm de chlorure d'oxalyle Après 15 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le solvant est évaporé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient 800 mg de chlorure de 30-acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyle sous la forme d'une meringue blanche qui est utilisée sans autre purification. L'acide 30-acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oïque est obtenu de la manière suivante: On ajoute, goutte à goutte, en 30 minutes environ, une solution de 3 3, 1,6 g d'anhydride chromique dans 1,6 cm d'eau distillée et 16 cm de pyridine refroidie à O C, à une solution de 2,34 g d'acide 30- acétoxy-3 (-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oïque dans 28 cm de O pyridlne à 0 C Le mélange réactionnel est agité 1 heure à O C, puis 12 heures à une température voisine de 20 C et diluée par 250 cm d'eau distillée On ajoute 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est décantée La phase aqueuse est extraite par 2 fois 100 cm d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont rassemblées, lavées par 200 cm au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, et évaporées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu obtenu ( 2,4 g) est chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 200 g de silice ( 0,020-0,045 mm), éluée par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 6-4 (en volumes) en recueillant des fractions de cm Les 9 premières fractions sont éliminées, les 8 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa; à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 1,55 g d'acide acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)-èn-28-oïque sous la forme d'une meringue blanche. L'acide 30-acétoxy-3 p-hydroxylup-23 ( 29)-èn-28-oïque peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 4,44 g d'acide 30-bromo-3 (-hydrcxylup-20 ( 29)-èn-28- oïque, 2,08 g d'acétate d'argent dans 250 cm de toluène est chauffé une demi-heure au reflux L'insoluble est filtré à chaud et rincé par 75 cm au total de toluène bouillant Les filtrats réunis sont ensuite évaporés sous pression réduite ( 2,7 k Pa) Le résidu ( 4,32 g) est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre et contenant 350 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 7-3 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm Les 14 premières fractions obtenues sont éliminées, les 11 suivantes sont concentrées sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 45 C On obtient ainsi 2,34 g d'acide 30- acétoxy-3 f-hydroxylup-20 ( 29,-èn-28-oïque sous forme d'une meringue blanche (Rf = 0,26; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes)l. L'acide 30-bromo 3 f-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oïque est obtenu de la manière suivante: Une solution de 4 g d'acide 3 j-hydroxylup-20 ( 29)-èn28-oïque et 4,32 g de tribromure de tétrabutylamironium dans 80 cm de chloroforme et cm de tétrahydrofurane est agitée 2 jours à une température voisine de 25 C Le mélange réactionnel est lavé successivement 2 fois par 50 cm d'eau distillée, 2 fois par 25 cm 3 d'une solution de thiosulfate de sodium 0,1 N et par 2 fois 25 cm d'eau distillée puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre La phase organique est évaporée sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et à une température voisine de 40 C On obtient un solide pâteux jaune ( 5,01 g) qui est chromatographié sur une colonne de 6 cm de diamètre, contenant 350 g de silice ( 0,02-0,045 mm) et éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle 90-10 (en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm Les 5 premières fractions obtenues sont éliminées, les 70 suivantes sont évaporées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 4,44 g d'acide 30-bromo 3 f-hydroxy-lup-20 ( 29)-èn-28- oïque sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,3; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes)). Exem Dle 10 On ajoute 580 mg de chlorhydrate de 11-aminoundécanoate de méthyle puis 0,65 cm 3 de triéthylamine à 20 cm 3 d'une solution chloroformique de chlorure de 2,3-dioxolup-20 C 29)-èn-28-oyle (préparée à partir de 1 g d'acide 2,3-dioxolup-20 ( 29)-èn-28-oïque) La solution est agitée 24 heures à une température voisine de 20 C On ajoute 40 cm d'eau distillée, l'agitation est maintenue pendant 15 minutes puis la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 30 cm au total de chloroforme Les phases organiques rassemblées sont lavées par 30 cm au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient 1,4 g d'une meringue jaune qui est chromatographiée une première fois sur une colonne de 2,7 cm de diamètre contenant 70 g de silice ( 0,02-0,045 mm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm Apres élimination des 33 premières fractions, les 12 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C. Les 700 mg d'huile jaune pâle obtenus sont chromatographiés une nouvelle fois sur une colonne de 2,8 cm de diamètre contenant 70 g de silice ( 0,020-0,045 mm) On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), en recueillant des fractions de 15 cm Les 14 premières fractions sont éliminées; les 7 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient 470 mg de N- ( 2,3-dioxolup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-ll-aminodécanoate de méthyle sous la forme d'une meringue jaune (Rf= 0,37; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chloroforme-méthanol 95-5 (en volumes)). 7 cm de soude 4 N sont ajoutés à une solution de 470 mg de N-l 2,3- dioxolup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle dans 7 cm de méthanol et 3,5 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C On dilue par 15 cm d'eau distillée, acidifie à un p H voisin de 3-4 à l'aide de 9 cm d'acide chlorhydrique 4 N, maintient l'agitat cn pendant 15 minutes et a Joute 30 cm, de chloroforme Après décantation de la phase organique, la phase aqueuse est extraite par 20 cm au total de chloroforme Les phasescrganiques rassemblées sont lavées par 20 cm au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodi'um anhydre et concentrées sous presslon réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C C Les sels minéraux sont éliminés en reprenant le résidu par 20 cm' d'acétate d'éthyle et 10 cm d'acide chlorhydrique 1 N La phase aqueuse est extraite par 20 cm au total d'acétate d'éthyle Les phases organiques rassemblées sont lavées par cm au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 420 mg d'une meringue blanche qui est chromatographiée sur une colonne de 2,2 cm de diamètre contenant 40 g de silice ( 0,060 mm) On élue avec un mélange de chloroforme et de méthanol 95-5 (en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm Les 16 pre:mières fractions sont éliminées; les 6 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 12,5 Pa) à une température voisine de 35 C On obtient 230 mg d'acide N-l 2,3- dioxolup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoïque, sous la forme d'une meringue blanche, fondant vers 90 C (collant). Le chlorure de 2,3-dioxclup-20 ( 29)-èn-28-oyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 1 g d'acide 2,3-dioxolup-20 ( 29)èn-28-oïque dans 21 cm de chloroforme, on ajoute sous agitation 0,72 cm 3 de chlorure d'oxalyle et on maintient sous agitation à une température voisine de C pendant 18 heures Le solvant est alors évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une temperature voisine de 40 C Le résidu est mis en suspension dans 10 cm de cyclohexane et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Cette opération est répétée 2 fois On obtient 940 mg de chlorure de 2,3-dioxolup-20 ( 29)-èn-28-oyle sous la forme d'une meringue jaune (Rf= 0,62; chromatographie sur couche mince; uan cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes)). L'acide 2,3-dioxolup-20 ( 29)-èn-28-oïque est préparé de la manlère suivante: On ajoute 3,48 g de terbutylate de potassium à une solution de 5,27 g d'acide 3-oxolup-20 ( 29-èn-28-oque dans 248 cm 3 de terbutanol puis on fait passer un courant d'oxygène pendant 23 heures à une température voisine de 250 C On ajoute alors 31 cm d'acide chlorhydrique 1 N Après 15 minutes sous agitation, l'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu est repris par 50 cm de cyclohexane et le solvant est évaporé à sec dans les mêmes conditions; cette opératlon est répétée 3 fois Les 7,7 g de meringue obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 4,5 cm de diamètre contenant 385 g de silice ( 0,020-0,045 mm), éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm Les 23 premières fractions sont éliminées, les 9 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 3,3 g d'acide 2,3-dioxolup-20 ( 29)-èn-28-oïque, sous la forme d'une meringue jaune (Rf= 0,2; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes)). Exem Dle 11 On ajoute 280 mg de chlorhydrate de 11-aminoundécanoate de méthyle et 3 3 0,28 cm de triéthylamine à 25 cm d'une solution dans le dichlorométhane de chlorure de 3 t,30-diacétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle (préparée à partir de 560 mg d'acide 3 f,30-diacétoxylup-20 ( 29)-en- 28-oique) La solution est alors agitée 12 heures à une température voisine de 20 C On ajoute 10 cm d'eau distillée La phase organique est séparée puis lavée avec 20 cm au total d'eau distillée Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C L'huile incolore obtenue ( 750 mg) est chromatographiée sur une colonne de 1,7 cm de diamètre et contenant 15 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) en recueillant des fractions de 15 cm Les 2 premières fractions obtenues sont éliminées, les 5 suivantes sont concentrées à sec sous pression réduite ( 22 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 650 mg de N-l 33,30-dacétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-amlnoundéca- noate de méthyle sous forme d'une laque blanche (Rf = 0,28; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane acétate d'éthyle 80-20;en volumes)). cm de soude 4 N sont ajoutés à une solution de 650 mg de N-l 3 p,30- diacétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle 10 cm de méthanol et 5 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 20 C On acidifie à un p H voisin de 1-2 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 5 N Après 1 heure d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 30 cm au total d'eau distillée Le solide obtenu est mis en solution dans un mélange de dlchlorométhane et d'éthanol 90-10 (en volumes) L'insoluble est filtré et les filtrats sont concentrés sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi une huile qui est agitée ave 20 cm d'éther éthylique Après 12 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le solide formé est filtré puis rincé par 10 cm au total d'éther éthylique et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) On obtient ainsi 400 mg d'acide N-l 33,30-dîhydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll- 11-aminoundécanoique fondant à une température voisine de 174 C. Le chlorure de 3 (,30-diacétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle est préparé de la manière suivante: A une solution de 560 mg d'acide 35,30-diacétoxylup-20 ( 29)-èn-28- oïque dans 25 cm de dichlorométhane, on ajoute 0,22 cm de chlorure d'oxalyle Après 15 heures d'agitation à une température voisine de C, le solvant est évaporé sous pression réduite ( 22 k Pa) et à une température voisine de 40 C On obtient 600 mg d'une meringue blanche qui est utilisée sans autre purification. L'acide 3 (,30-diacétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oïque est obtenu de la manière suivante: Une suspension de 1,8 g d'acide 3 (-acétoxy-30-bromolup-20 ( 29)-èn 28- olque et 800 mg d'acétate d'argent dans 50 cm de toluène est agitée 48 heures à une température voisine de 20 C puis filtrée La solution obtenue est ensuite concentrée à sec sous pression réduite ( 2 k Pai. Le résidu est mis en solution dans 50 cm d'acétate d'éthyle La phase organique est décantée et lavée par 60 cm au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température vosine de 40 C Le solide blanc obtenu ( 1,7 g) est chromatographié sur une colonne de 1,7 cm de diamètre et contenant 35 g de silice ( 0,02- 0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), en recueillant des fractions de 15 cm Les 4 premières fractions obtenues sont éliminées, les 10 suivantes sont concentrées à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 1,1 g d'acide 33,30-diacétoxylup- ( 29)-èn-28-oïque sous forme d'une meringue blanche suffisamment pure pour les transformations ultérieures. L'acide 3 f-acétoxy-30-bromo-lup-20 ( 29)-èn-28-oïque est obtenu de la manière suivante: Une solution de 2,5 g d'acide 3 p-acétoxy-lup-20 ( 29)èn-28-oïque et 2,41 g de tribromure de tétrabutylammonium dans 50 cm 3 de chloroforme est agitée 5 jours à une température voisine de 250 C Le mélange réactionnel est lavé successivement 2 fois par 25 cm d'eau distillée, 2 fois par 25 cm 3 d'une solution de thiosulfate de sodium 3 ' 0,1 N et par 2 fois 25 cm d'eau distillée puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) et à une température voisine de 40 C On obtient un solide pâteux jaune ( 4 g) qui est chromatographié sur une colonne de 3,2 cm de diamètre contenant 100 g de silice ( 0,02-0,045 mm) et éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 85- 15 (en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm Les 5 premières fractions obtenues sont éliminées, les 10 suivantes sont évaporées sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 2,7 g d'acide 3 f-acétoxy-30-bromolup- ( 29)-èn-28-oïque sous forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 190 C. L'acide 33-acétoxylup-20 ( 295-èn-28-oyque peut être préparé selon Bruckner, Kovacs et Koczka, J Chem Soc, 948 ( 1948,. Exemole 12 Après avoir chauffé au reflux pendant 3 heures un mélange de 190 mg d'acide 11-amlnoundécanoique et 308 mg de chlorotrlméthylsilane dans cm de dichlorométhane, la solution est refroidie vers 20 C et on ajoute 750 mg de chlorure de 30-acétoxy-3- oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyle puis 0,72 cm de triéthylamlne L'agitation est maintenue pendant 48 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C Le résidu est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 125 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée en présence du mélange chlorure de méthylène méthanol 80-20 (en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les 20 premières fractions sont éliminées, les 20 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 330 mg d'acide N-l 30-acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)-èn-28- oyll-11-aminoundécanoïque sous la forme d'une meringue blanche. A une solution de 330 mg d'acide N-l 30-acétoxy-3-oxolup-20 ( 29)-èn-28- oyll-11-aminoundécanoïque dans 13 cm de méthanol, on ajoute 90 mg de cyanoborohydrure de sodium puis goutte à goutte, en 5 minutes environ, 1, 46 cm 3 d'une solution aqueuse à 15 % de chlorure de titane III La solution est maintenue sous agitation pendant 15 heures à une température voisine de 20 C et on ajoute 75 cm d'eau distillée, 50 cm d'acétate d'éthyle et 10 cm d'acide chlorhydrique 1 N La phase organique est séparée, la phase aqueuse est extraite par 30 cm au total d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu obtenu ( 370 mg) est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 125 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm Les 10 premières fractions sont éliminées; les 7 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Le solide blanc obtenu est dissous dans 0,5 cm d'éthanol et on dilue avec 22 cm d'eau distillée Après 10 minutes d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 20 cm au total d'eau distillée et séché à l'air On obtient 260 mg de N-l 3 p,30-dihydroxylup-20 ( 29)-èn-28- oyll- 11-aminoundécanoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, fondant vers 80 C. Exem Dle 13 A une solution de 150 mg d'acide 20,29,30-trinor 3 p-acétoxy-19-l( 2- acétoxyéthyl)carbamoylllupan-28-oïque dans 10 cm 3 de chloroforme, on ajoute une solution de 0,03 cm de chlorure d'oxalyle dans 5 cm de chloroforme Le mélange réact:onnel est agité 12 heures à une température voisine de 20 C puis concentré sous pression réduite ( 15 k Pa) Le résidu est repris par 5 cm de chloroforme A la solution obtenue, on ajoute 80 mg de chlorhydrate de 11-amino undécanoate de méthyle et 0,09 cm 3 de triéthylamine La solution est alors agitée 12 heures à une température voisine de 20 C On ajoute 10 cm d'eau distillée puis on amène le mélange réactionnel à un p H voisin de 2 au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite 2 fois 15 cm de chloroforme Les phases organiques réunies sont lavées par 60 cm au total d'eau distillée puis séchées 3 heures sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrées La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 10 k Pa) à une température voisine de 40 C. Les 200 mg de meringue jaune pâle obtenus sont filtrés sur une colonne de 2,7 cm de diamètre, contenant 50 g de silice, ( 0,02-0,045 mm) éluée par un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 28 % 24-6- 1 (en volumes) On concentre à sec le filtrat sous pression réduite ( 13,5 Pa) On obtient ainsi 120 mg de N-{ 20,29,30- trinor 33-acétoxy-19-l( 2-acétoxyéthyl)carbamoylllupan-28-oyl}-11aminoundécanoate de méthyle sous forme d'une laque blanche (Rf= 0,90 chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chloroforme, méthanol, ammoniaque à 28 % 24-6-1 (en volumes)). cm de soude 4 N sont ajoutés à une solution de 200 mg de N- { 20,29,30-trinor 33-acétoxy-19-l( 2-acétoxyéthyl)carbamoylllupan-28- oyll-11-aminoundécanoate de méthyle dans 10 cm de méthanol et 5 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température volsine de 20 C Le mélange réactionnel est ensuite acidifié à un p H voisin de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N et dilué par 50 cm d'eau distillée Après 2 heures sous agitation à une température voisine de 20 C, le solide est séparé par filtration, lavé par 20 cm au total d'eau distillée puis mis en solution dans 10 cm d'éthancl La solution obtenue est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 20 C Le solide est repris trois fois par 15 cm d'éthanol et la solution est concentrée à sec sous pression réduite Le résidu solide est mis en suspension dans 50 cm de chloroforme La suspension est portée à une température voisine de 40 C et filtrée à chaud Le filtrat est concentré sous pression réduite ( 20 k Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu est trituré avec 5 cm d'oxyde de diisopropyle, filtré puis rincé avec 6 cm d'oxyde de diisopropyle Le solide est séché sous pression réduite ( 1 k Pa) à une température voisine de 40 'C On obtient ainsi 90 mg d'acide N- { 20,29,30-trinor 3 f-hydroxy-19-l( 2-hydroxyéthyl)car-bamoylllupan-28- oyll-11-aminoundécanoïque sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 1 '0 C. L'acide 20,29,30-trinor 3 (-acétoxy-19-l 2-acétoxyéthyl)carbamoylllupan 28-oïque peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 450 mg d'acide 20,29,30-trinor 35-acétoxy-19-l( 2- hydroxyéthyl)carbamoylllupan-28-oïque de chloroforme on ajoute 30 mg 3 3 de 4-diméthylaminopyridine, 0,35 cm de triéthylamine et 0,1 cm d'anhydride acétique Le mélange réactionnel est agité 72 heures à une température voisine de 20 C puis amené à un p H voisin de 1-2 au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N La phase organique est décantée puis lavée par 30 cm au total d'eau distillée, séchée 1 heure sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite ( 40,5 k Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu solide est trituré avec 5 cm d'oxyde de diisopropyle, filtré, rincé par 4 cm au total d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite ( 100 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient a:nsi 350 mg d'acide 20,29,30-trinor 3 l-acétcxy-19-l( 2-acétoxyéthyljcar- bamoylllupan-28-olcue sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 190 C. L'acide 20,29,30-trinor 33-acétcxy-19-l( 2-hydroxyéthyl)carbamoylllu- pan-28-oïque peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 500 mg d'acide 29,30-dinor 3 p-acétoxylupan-20,28- dioïque dans 50 cm 3 de chloroforme on ajoute 0,11 cm de chlorure d'oxalyle Le mélange est agité durant 12 heures à une température voisine de 20 C, puis il est concentré sous pression réduite ( 20 k Pa; à une température voisine de 40 C Le solide résiduel est mis en solution dans 15 cm de chloroforme et on ajoute, en 10 minutes, une solution de 0,18 cm d'éthanolamine dans 5 cm de chloroforme Après 3 jours d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 20 cm d'eau distillée puis on amène à un p H voisin de 1-2 au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N La phase organique est décantée, lavée par 80 cm au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée sous pression réduite ( 20 k Pa) à une température voisine de 40 C Les 600 mg de meringue jaune pâle obtenue sont chromatographiés sur une colonne de 1,8 cm de diamètre, contenant 20 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95-5 (en volumes). Les 7 premières fractions sont éliminées, les 12 suivantes sont concentrées à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa) On obtient ainsi 230 mg d'acide 20,29,30-trinor 3 p-acétoxy-19-l( 2-hydroxyéthyl)car- bamoylllupan-28-oïque sous forme d'une meringue blanche (Rf = 0,30 chromatographie sur couche mince de silice; éluant: dichlorométhane méthanol 95-5 (en volumes)). L'acide 29,30-dinor 3 l-acétoxylupan-20,28-dioïque peut être obtenu selon la méthode décrite par J M GUIDER et coll, J Chem Soc, 3024 ( 1953). Exem Dle 14 A une solution de 300 mg d'acide 20,29,30-trinor 3 p-acétoxy-19-( 2- acétoxy-1-méthoxycarbonyiéthyicarbamoyl) lupan-28-oïque dans 20 cm de chloroforme, on ajoute en 1 mlnute une solution de 0,05 cm de chlorure d'oxalyle dans 5 cm de chloroforme Le mélange réactlonnel est agité 12 heures à une température voisine de 20 C puis concentré sous pression réduite ( 25 k Pa) Le résidu est repris par 15 cm de chloroforme A la solution obtenue, on ajoute 140 mg de chlorhydrate de 11-amino-undécanoate de méthyle et 0,15 cm de triéthylamine La solution est alors agitée 12 heures à une température voisine de C On ajoute 10 cm d'eau distillée puis on amène le mélange réactionnel à un p H volsn de I au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N La phase organ:que est séparée et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 10 cm de chloroforme Les phases organiques réunies sont lavées par 30 cm au total d'eau distillée puis séchées 3 heures sur du sulfate de magnésium et filtrées La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 25 k Pa) à une température voisine de 40 C Les 450 mg de laque jaune pâle obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 1,7 cm de diamètre, contenant 20 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée au moyen d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol 97,5-2,5 (en volumes) On récolte des fractions de 10 cm Les 10 premières fractions sont éliminées, les 15 suivantes sont concentrées à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa). Les 300 mg de solide obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 2, 8 cm de diamètre, contenant 50 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée au moyen d'un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 28 24- 12-1 (en volumes) On rcolte des fractions de 10 cm Les 7 28 % 24-12-1 (en volumes) on récolte des fractions de 10 cm _ Les premières fractions sont éliminées, les 10 suivantes sont concentrées à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa) On obtient ainsi 200 mg de N- l 20,29,30-trinor 3 f-acétoxy-19-( 2-acétoxy-1-éthoxycarbonyléthylcar- bamoyl)lupan-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle sous la forme d'une laque blanche (Rf = 0,80 chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chloroforme, méthanol, ammoniaque à 28 % 24-6-i 'en volumes)). cm de soude 4 N sont ajoutés à une solution de 200 mg de l- l 20,29,30-trinor 33-acétoxy-19-( 2-acétoxy-1-méthoxycarbonyléthylcar- bamoyl)lupan-28-oyll-11-aminoundécanoate) de méthyle dans 10 cm de méthanol et 5 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est ensuite acid-fié à un p H voisin de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N On dilue par 50 cm d'eau distillée On agate pendant 2 heures à une température voisine de 20 C Le solide est séparé par filtration, lavé par 25 cm au total d'eau distillée puis séché à l'air Les 160 mg de solide sont chromatographiés sur une colonne de 1,2 cm de diamètre, contenant 5 g de silice ( 0,02-0,045 mm) au moyen d'un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 28 % 12-6-1 (en volumes), en recueillant des fractions de 10 cm 3. Les 9 premières fractions sont éliminées, les 13 suivantes sont concentrées à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu est trituré avec 5 cm d'oxyde de diéthyle, filtré, rincé par 6 cm au total d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite ( 10 k Pa) Les 80 mg de solide obtenus sont mis en solution dans 2 cm de dloxane puis on ajoute 0,5 cm d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4 N et 15 cm d'eau distillée Le solide est filtré, lavé 4 fois par 2 cm d'eau distillée puis mis en solution dans 10 cm d'éthanol La solution obtenue est filtrée puis évaporée sous pression réduite ( 8 k Pa) à une température voisine de 35 C L'addition d'éthanol et l'évaporat:on est répétée 3 fois Le résidu est mis en solution dans un mélange de cm de chloroforme et de 3 cm 3 de tétrahydrofurane La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite ( 8 k Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu est trituré avec 5 cm 3 d'oxyde de diisopropyle, filtré, rincé 3 fos par 2 cm 3 d'oxyde de de diisopropyle, filtré, rincé 3 fois par 2 cm d'oxyde de diisopropyle, puis séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) On obtient ainsi 50 mg d'acide N-l 20,29,30-trinor 19-( 1-carboxy-2-hydroxyéthyl- carbamoyl)-3 p-hydroxylupan-28-oyll-11-aminoundécanoïque sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 208 C. L'acide 20,29,30-trinor 3 p-acétoxy-1-( 2-acétoxy-1-méthoxycarbony'éthylcarbamoyl)lupan-28-oïque peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 300 mg d'acide 20,29,30-trinor 3 f-acétoxy-19-( 2- hydroxy-1-méthoxycarbonyléthylcarbamoyl)lupan-28-oïque dans 25 cm de chloroforme on ajoute 30 mg de 4-dlméthylamlnopyridine et 0,35 cm de triéthylamine et 0,21 cm d'anhydride acétique Le mélange réactionnel est agité 12 heures à une température voisine de 20 C On ajoute 20 cm d'eau distillée puis on amène à un p H voisin de 2- 3 au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N La phase organique est décantée puis lavée par 60 cm au total d'eau distillée, séchée 1 heure sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite ( 15 k Pa) à une température voisine de 40 C A l'huile incolore obtenue, on ajoute 2 cm de dioxane et 20 cm 3 d'eau On triture et on refroidit à une température voisine de O C Le solide est filtré, lavé au moyen de 3 fois 5 cm 3 d'eau distillée puis séché sous pression réduite ( 100 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 300 mg d'acide 20,29,30-trinor 3 p-acétoxy-1-( 2-acétoxy- 1-méthoxycarbonyléthylcarbamoyl)lupan-28-oïque sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 180 C. L'acide 20,29,30-trlnor 3 p-acétoxy-19-( 2-hydroxy-1-méthoxycarbonyl- éthylcarbamoyl)lupan-28-oïque peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 1,8 g d'acide 29,30-dinor 35-acétoxylupan-20,28- dioïque dans 150 cm 3 de chloroforme on ajoute 0,38 cm 3 de chlorure d'oxalyle Le mélange est agité durant 12 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite ( 20 k Pa) à une température voisine de 40 C Le solide résiduel est mis en solution dans 40 cm de chloroforme et on ajoute en 10 minutes une solution de 3700 mg de chlorhydrate de L-sérinate de méthyle et 1,5 cm 3 de 700 mg de chlorhydrate de L-sérinate de méthyle et 1,5 cm de triéthylamine Après 12 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 50 cm d'eau distillée puis on amène à un p H voisin de 1-2 au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N La phase organique est décantée, lavée par 30 cm d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à une température voisine de 40 C Les 600 mg de meringue jaune pâle obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 2,4 cm de diamètre, contenant 50 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée au moyen d'un mélange acétate d'éthyle/dichlorométhane 1-1 (en volumes) Les 14 premières fractions sont éliminées, les 9 suivantes sont concentrée à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa) On obtient ainsi 800 mg d'un solide qui est trituré avec 10 cm d'acétonitrile, filtré, lavé avec 2 fois 2 cm d'acétonitrile et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) On obtient ainsi 800 mg d'acide 20,29,30-trinor 3 p-acétoxy-19-( 2-hydroxy-1-méthoxycarbonyl- éthylcarbamoyl)lupan-28-oïque sous forme d'une meringue blanche fondant à une température voisine de 230 C. Exem Dle 15 2,2 cm de triéthylamine et 1,94 g de chlorhydrate de 11-am Inc undécanoate de méthyle sont ajoutés à 195 cm d'une solution chlorométhylénique de chlorure de 30-nor 33-acétoxy-20-oxolupan-28- oyle La solution est alors agitée 72 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm de dichlorométhane, la phase organique est lavée par 3 fois 150 cm d'eau distillée Les phases organiques rassemblées sont séchées 3 heures sur du sulfate de magnésium et filtrées Les phases organiques sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C L'huile jaune pâle obtenue ( 5,7 g) est chromatographiée sur une colonne de 4 cm de diamètre, 60 cm de haut et contenant de la silice ( 0,02-0,045 mm) éluée successivement avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 (en volumes, pour les fractions 1 à 50 et un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) pour les fractions suivantes On recueille des fractions de 100 cm Les 30 premières fractions sont éliminées; les 32 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient a:nsî g d'une meringue blanche qui est triturée avec 2 fois 100 cm d'oxyde de diisopropyle puis séchée sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 4,75 g de N-( 30- nor 3 J-acétoxy-20-oxolupan-28-oyl)-11-aminoundécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf = 0,23; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane acétate d'éthyle 8-2 (en volumes)). cm de soude 5 N sont ajoutés à une solution de 700 mg de N-( 30-nor 3 g-acétoxy-20-oxolupan-28-oyl,-11-aminoundécanoate de méthyle dans 15 3 3 cm de méthanol et 15 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de C On ajoute successivement à trois reprises et à 24 heures 3 3 d'intervalle un mélange de 10 cm de méthanol et de 10 cm de tétrahydrofurane en laissant agiter le mélange réactionnel à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est ensuite acidifié àun p H voisin de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N On ajoute 150 cm 3 d'eau distillée Après 2 heures sous agitation à une température voisine de 20 C, le solide est séparé par filtration, lavé par 180 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 20 C On obtient ainsi 500 mg d'un solide blanc La phase aqueuse est extraite par 200 cm au total de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre puis évaporées sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 20 C On obtient ainsi mg d'une huile jaune pâle Le solide et l'huile sont réunis et chromatographiés sur une colonne de 2 cm de diamètre, 40 cm de haut, contenant de la silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), en recueillant des fractions de 10 cm 3 Les 15 premières fractions sont éliminées; les 10 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 400 mg d'une huile jaune pâle Cette huile est dissoute dans 1,5 cm de tétrahydrofurane Après 20 minutes sous agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute à 20 minutes d'intervalle 1,5 cm et 10 cm 3 doxyde de diisopropyle Le solide est séparé par filtration et cm d'oxyde de diisopropyle Le solide est séparé par filtration et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de C On obtient ainsi 200 mg d'acide N-( 30-nor 33-acétoxy-20- oxolupane-28-oyl)-11-aminoundécanoque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 150 C. Le chlorure de 30-nor 3 p-acétoxy-20-oxolupan 28-oyle est obtenu de la manière suivante: 1,5 cm de chlorure d'oxalyle est ajouté en 5 minutes à 150 cm d'une solution, dans le dichlorométhane, d'acide 30-nor 33-acétoxy-20- oxolupanoique La solution est alors agitée 20 heures à une température voisine de 200 C Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 400 C La meringue blanche obtenue est triturée avec 2 fois 200 cm de cyclohexane Le solide est filtré et séché sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 WC On obtient ainsi 3,7 g de chlorure de 30-nor 33-acétoxy-20-cxolupan-28-oyle sous la forme d'une meringue blanche. L'acide 30-nor 3 p-acétoxy-20-oxolupan-28-oïque est préparé d'après A. VYSTRCIL et M BUDESINSY, Collect Czech Chem Commun, 35, 295 ( 1970). Exem Dle 16 On ajoute 370 mg de chlorhydrate de 12-aminododécanoate de méthyle puis 0,4 cm de triéthylamine à une solution de 660 mg de chlorure de 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle dans 13,2 cm 3 de chloroforme et 13 cm de tétrahydrofurane La solution est agitée 20 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu est additionné de 60 cm d'éther éthylique et 25 cm d'eau distillée La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 40 cm au total d'éther éthyllque Les phases organiques rassemblées sont lavées par 60 cm au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Les 860 mg de meringue de couleur crème obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 52 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) en recueillant des fractions de 7 cm Les 7 premières fractions sont éliminées; les 7 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 650 mg de N-l 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-12-aminododécanoate de méthyle, sous la forme d'une meringue blanche. 8,1 cm de soude 4 N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 570 mg de N-l 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-12-aminododécanoate de méthyle dans 9 cm de méthanol et 4,5 cm de tétrahydrofurane Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé sous pression réduite; 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On dilue par 40 cm d'eau distillée et acidifie à un p H voisin de 1 à l'aide de 9,5 cm d'acide chlorhydrique 4 N Après 15 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, 120 cm d'éther éthylique sont ajoutés et la phase organique est décantée La phase aqueuse est extraite de nouveau par cm d'éther éthylique, les phases organiques rassemblées sont lavées par 75 cm au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Le résidu est mis en suspension dans 9 cm d'oxyde de diisopropyle, le solide est séparé par filtration, lavé par 4 cm au total d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 470 mg d'acide N-l 3 (-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-12- aminododécanoïque fondant vers 182 C. Le 12-aminododécanoate de méthyle est préparé d'après H ZAHN, H D. STOPER, Chem Ber, 9 _( 10), 3251 ( 1965). Exem Dle 17 On ajoute 0,24 cm 3 de triéthylamine et 500 mg de chlorhydrate de 16- aminohexadécanoate de méthyle à une solution de 820 mg de chlorure de 3 f-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle en solution dans un mélange composé de 20 cm 3 de chloroforme et de 20 cm de tétrahydrofurane Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 40 cm d'eau distillée et décante la phase organique La phase aqueuse est extraite par 75 cm au total de chloroforme, les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu est chromatographié une première fois sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 150 g de silice ( 0,02-0, 045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm Les 80 premières fractions sont éliminées; les 23 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 568 mg d'une meringue beige qui est chromatographiée une deuxième fois (colonne de 4 cm de diamètre; 150 g de silice ( 0,02-0,045 mm), fractions de 30 cm) Le système éluant est composé d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 99-1 (en volumes) Les 30 premières fractions sont éliminées, les 6 suivantes sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Les 363 mg obtenus sont chromatographiées une troisième fois sur une colonne de 1,7 cm de diamètre, contenant 20 g de silice ( 0,02-0,045 mmr) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 en volumes) On recueille des fractions de 3 cm Les 13 premières fractions sont éliminées les 17 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 380 mg de N-l 3 p-acétoxylup-20 ( 29)- èn-28-oyll-16-aminohexadécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf = 0,3; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chlorure de méthylène acétate d'éthyle 97-3 (en volumes)). Une solution de 380 mg de N-l 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-16- amino hexadécanoate de méthyle dans un mélange de 5 cm de méthanol, 2,5 cm de tétrahydrofurane et 0,62 cm de soude 4 N est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C Le solvant est ensuite évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Le résidu blanc est mis en suspension dans 25 cm d'eau distillée On ajoute 1 cm d'acide chlorhydrique 5 N et on maintient l'agitation pendant 20 minutes Le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm 3 au total d'eau distillée et séché sous filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 20 C Le solide obtenu est mis en suspension dans 20 cm d'eau distillée et filtré On obtient ainsi 292 mg d'acide qui est purifié par chromatographie sur une colonne de 1,7 cm de diamètre contenant 20 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée par un mélange de cyclohexane, d'acétate d'éthyle, et de chlorure de méthylène 50-40-10 (en volumes; en recueillant des fractions de 2 cm Les 10 premières fractions sont éliminées, les 9 suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 280 mg d'acide N-l 3 p-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-16- aminohexadécanoïque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers C. Le 16-aminohexadécanoate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 1,3 g de 16-phtalimldohexadécanoate de méthyle dans cm de méthanol est agitée pendant 3 heures, à une température voisine de 80 C, en présence de 170 mg d'hydrate d'hydrazine La solution est refroidie vers 20 C et on ajoute 2 cm d'éther chlorhydrique 5 N Le solvant est évaporé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu est repris dans 50 cm d'eau distillée Le solide est séparé par filtration Les filtrats sont concentrés à sec sous pression réduite à une température voisine de 35 C On obtient 320 mg d'un solide blanc Le solide séparé par filtration est lavé par 25 cm au total d'eau distillée, mis en suspension dans 20 cm d'eau distillée et on ajoute 1 cm d'acide chlorhydrique 5 N Après 15 minutes sous agitation, les cristaux sont séparés par filtration, lavés par 20 cm 3 d'acide chlorhydrique 1 N et 20 cm 3 d'eau distillée Ce lot ( 1,2 g) additionné des 320 mg obtenus après évaporation des filtrats est chromatographié sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 30 g de silice ( 0,020- 0,045 mm), éluée par un mélange de chloroforme et de méthanol 90-10 (en volumes) en recueillant des fractions de 20 cm 3 Les 3 premières fractions sont éliminées, les 6 suivantes sont rassemblées et évaporées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu est mis en suspension dans 20 cm 3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et agité 15 minutes Le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de C On obtient ainsi 500 mg de 16-phtalimidohexadécanoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc. Le 16-phtalimidohexadécanoate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: A un mélange de 1,36 g de 16- hydroxyhexadécanoate de méthyle, 847 mg de phtalimide, 1,49 g de triphénylphosphlne, dans 2,6 cm de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,89 cm d'azidodicarboxylate d'éthyle dans 2,6 cm de tétrahydrofurane. L'agitation est maintenue 15 heures à une température voisine de 200 C et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Les 5,4 g de rés-du obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 100 g de silice ( 0,020-0,045 mm) éluée avec du chlorure de méthylène Les 18 premières fractions sont éliminées, les 36 suivantes sont rassemblées et évaporées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient ainsi 1,5 g de 16- phtalimidohexadécanoate de méthyle, sous la forme d'un solide blanc. Exemnle 18 On ajoute 0,31 cm de triéthylamlne et 660 mg de chlorhydrate de 17- aminoheptadécanoate de méthyle à une solution de 1 g de chlorure de 3 facétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle dans un mélange de 20 cm de chloroforme et de 20 cm de tétrahydrofurane Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 205 C, on ajoute 40 cm 3 d'eau distillée La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 100 cm au total de chloroforme Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et Le solvant est éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Le résidu obtenu est chromatographié une premiere fois sur un colonne de 4 cm de diamètre contenant 100 g de silice ( 0,02-0, 045 mm) Le mélange éluant est composé de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle 95-5 (en volumes), les fractions sont de 30 cm Après élimination des 5 premières fractions, les 19 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 750 mg d'une meringue blanche qui est chromatographiée une deuxième fois: colonne de 2,2 cm de diamètre, 40 g de silice ( 0,02-0,045 mm), en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle 98-2 en volumes et en recueillant des fractions de 10 cm Les 16 premières fractions sont éliminées, les 17 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Les 540 mg obtenus sont chromatographliés une troisième fois sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 40 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) en recueillant des fractions de cm Après élimination des 4 premières fractions, les 10 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 30 c ( 2,7 k Pa) Les 443 mg obtenus sont chromatographiés une dernière fois sur une colonne de 1,4 cm de diamètre contenant 20 g de silice ( 0,020-0, 045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), en recueillant des fractions de 5 cm Après élimination des 2 premières fractions, les 7 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C On obtient 210 mg de N-l 3 (-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-17-aminohepta- décanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,4; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane, acétate d'éthyle 80-20 (en volumes). Une solution de 210 mg de N-l 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-17- amino 3 3 heptadécanoate de méthyle dans 2,7 cm de méthanol, 1,3 cm de tétrahydrofurane et 0,34 cm 3 de soude 4 N est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C Le solvant est alors éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 30 C Le résidu est mis en solution dans 12,5 cm 3 d'eau distillée et on ajoute 0, 5 cm d'acide chlorhydrique 5 N Après 20 minutes d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 20 C On obtient ainsi 194 mg d'acide qui est chromatographié sur une colonne de 1,7 cm de diamètre contenant 20 g de silice ( 0,020-0,045 mm), éluée avec un mélange de cyclohexane, d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène 50-40-10 (en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm Les 10 premières fractions sont éliminées, les 9 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 350 C Le solide obtenu est mis en suspension dans 20 cm d'eau distillée et séparé par filtration On obtient ainsi 220 mg d'acide l N-l 33- hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-17-aminoheptadécanoïque, sous la forme d'un solide blanc, fondant vers 82 C. Le 17-aminoheptadécanoate de méthyle est préparé de la man:ère suivante: On ajoute 0,37 cm de chlorure de thlonyie dans 23 cm de méthanol refroidi à -20 C et on ajoute 980 mg d'acide 17-aminoheptadécanoique. La solution est agitée pendant 12 heures à une température voisine de C et le solvant est éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 1,08 g de chlorhydrate de 17-aminoheptadécanoate de méthyle, sous la forme d'un solide blanc. L'acide 17-aminoheptadécanc Ique peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 3,4 g de l'acide 17-phtalimidoheptadécanoïque dans 60 cm de méthanol est agitée pendant 1 heure, à une température volsine de 80 C, en présence de 1,67 g d'hydrate d'hydrazine La solution est refroidie vers 20 C et le solide est séparé par filtration et séché à l'air Le résidu ( 1,92 g) est repris dans 180 cm d'eau distillée. Le solide est séparé par f:ltration, lavé par 45 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient 980 mg de l'acide 17-aminoheptadécanoïque sous la forme d'un solide blanc. L'acide 17-phtalimidoheptadécanoïque peut être préparé de la manière suivante: A 2,14 g de phtalimide potassé dans 40 cm de N,Ndiméthylformamide, on ajoute 2 g d'acide 17-bromoheptadécanoique et on chauffe 6 heures à une température voisine de 80 C La solution est refroidie vers C, on la verse dans 100 cm d'eau distillée et on ajoute goutte à goutte 10 cm d'acide chlorhydrique 2 N Le solide formé est séparé par filtration On obtient 5,13 g d'un résidu qui est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 250 g de silice ( 0,020- 0,045 mm) éluée avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol 95-5 (en volumes) Les 4 premières fractions sont éliminées, les 3 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsl 3,39 g d'acide 17-phtalimldoheptadécanoïque, sous la forme d'un solide blanc. Exem Dle 19 A une solution de 0,54 g de 11-amino-2,2- diméthylundécanoate de méthyle et 0,28 cm de triéthylamine dans 50 cm de dichlorométhane on ajoute une solution de 1,1 g de chlorure de 33-acétoxylup-20 ( 29)- èn-28-oyle (préparé à partir de 1 g d'acide 3 P-acétoxylup-20 ( 29)-èn- 28-oyle) dans 50 cm 3 de dichlorométhane La solution est agitée 15 heures à une température voislne de 20 C On ajoute 100 cm de dichlorométhane La phase organique est lavée par 300 cm au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C Les 2 g d'huile obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 3 cm de diamètre est 50 cm de haut de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 95-5 (en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm Les 12 premières fractions sont éliminées, les 4 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 60 C. L'huile jaune obtenue est mise en solution dans 100 cm de dichlorométhane La phase organlque est lavée par 150 cm au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C. Les 1,1 g d'huile jaune obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 2 cm de diamètre et 40 cm de haut contenant de la silice ( 0,02- 0,045 mm), éluée avec du dichlorométhane, en recueillant des fractions de 50 cm; Les 25 premières fractions sont éliminées Les 21 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient 0,80 g de N-l 3 p- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-amino-2,2-diméthylundécanoate de méthyle sous la forme d'une laque blanche (Rf= 0,12; chromatographle sur couche mince de silice; éluant dichlorométhane). 19 cm de soude 4 N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 1, 4 g de N-l 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-amino-2,2-diméthyl ndécanoate de méthyle dans 40 cm 3 de méthanol et 40 cm de tétra- hydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20 c C Le mélange réactionnel est acidifié à un p H voisin de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N puis on ajoute cm d'eau distillée Après 30 m:nutes d'agitation, la phase aqueuse est décantée, le solide est séparé par filtration et rincé par 90 cm au total d'eau distillée Le filtrat est repris par 100 cm d'acétate d'éthyle La phase organique est séchée 2 heures sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Les 1,4 g de meringue blanche obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 2,7 cm de diamètre et 36 cm de haut contenant de la silice ( 0,02-0,045 min, éluée successivement par du dichlorométhane (fractions 1 à 25), un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 95-5 (en volumes) (fractions 26 à 80) et un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 9:1 (en volumes) (fractions 81 à 120) en recueillant des fractions de 50 cm Les 95 premières fractions sont éliminées, les suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 1 g d'une meringue blanche qui est trituré avec 15 cm de n-heptane, filtré, lavé avec 20 cm au total de n-heptane puis séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient * ainsi 750 mg d'acide N-l 33-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-amino-2,2- diméthyl undécanoïque fondant à une température voisine de 120 C. Le 11-amino-2,2-diméthylundécanoate de méthyle est préparé de la manière suivante: Une solution de 15,4 g de 11-phtalimido-2,2- diméhylundécanoate de méthyle et 2,33 cm d'hydrate d'hydrazine à 98 %, dans 500 cm de méthanol est agitée 12 heures à une température voisine de 20 C On ajoute 32 cm de méthanol chlorhydrique 5 N Le solvant est évaporé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu est repris par 150 cm d'eau distillée Après 20 minutes d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 90 cm au total d'eau distillée La phase aqueuse est amenée à un p H voisin de 9-10 au moyen d'une solution de carbonate de sodium à 10 %, extraite par 500 cm au total d'oxyde de diisopropyle, séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Le résidu est repris par un mélange de cm de méthanol et 50 cm d'oxyde de diéthyle On ajoute 10 cm de méthanol chlorhydrique 5 N puis on évapore à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C L'huile jaune obtenue 3 d 3 est reprise par 100 cm d'eau distillée On ajoute 2 cm d'acide chlorhydrique 4 N puis amène à un p H voisin de 9-10 au moyen d'une solution de carbonate de sodium à 10 % On extrait par 450 cm au total d'acétate d'éthyle La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 6,8 g de 11-amino-2,2diméthylundécanoate de méthyle sous la forme d'une huile visqueuse jaune (Rf= 0,54; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chloroforme, méthanol, ammoniaque à 28 % 24-6-1 (en volumes)). Le 11-phtalimido-2,2-diméhylundécanoate de méthyle est obtenu de la manière suivante: A 8,2 g de phtalimide potassée dans 70 cm de N,Ndiméthylformamide, on ajoute 12,3 g de 11-bromo-2,2-diméthylundécanoate de méthyle en solution dans 70 cm 3 de N,N-diméthylformamide et on chauffe 3 heures à une température voisine de 80 C La solution est refroidie à une température voisine de 20 C puis versée dans 1400 cm d'eau distillée On acidifie à un p H voisin de 2 au moyen d'acide chlorhydrique 4 N puis on extrait par 1000 cm au total d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 450 cm 3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 60 C On obtient ainsi 15,4 g de 11-phtalimido-2,2diméthylundécanoate de méthyle sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle (Rf= 0,38; chromatographie sur couche mince de silice éluant: cyclohexane acétate d'éthyle 8-2 (en volumes)). Le 11-bromo-2,2-diméthylundécanoate de méthyle a été obtenu de la manière suivante: 3 3 A une solution de 25 cm de diisopropylamine dans 90 cm de tétrahydrofurane refroidie à une température voisine de -78 C, on ajoute en 25 minutes 110 cm d'une solution 1,6 M de n-butylith:umn dans l'hexane On laisse 1 heure à une température voisine de -780 C. On ajoute 18,5 cm d'isobutyrate de méthyle en 25 minutes On agite 1 heure à une température voisine de -70 C avant d'ajouter en 15 minutes une solution de 70,4 g de 1,9-dibromononane dans 45 cm de tétrahydrofurane On laisse agiter 2 heures à une température voisine de -70 C puis 12 heures à une température voisine de 20 C On concentre sous pression rédulte ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On ajoute 200 cm d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait au moyen de 250 cm de dichlorométhane La phase organique est lavée 3 3 successivement par 160 cm au total d'acide chlorhydrique 1 N, 160 cm au total d'eau distillée, 30 cm d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et enfin 80 cm au total d'eau distillée La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C Les 74 g d'une huile orange obtenue sont distillés sous pression réduite ( 20 Pa) en recueillant la fraction qui distille entre 120 et 130 C On obtient ainsi 33,2 g d'une huile qui est redistillée sous pression réduite ( 10 Pa) On recueille la fraction qui distille entre 114 C et 122 C On obtient ainsi 25 g de 11-bromo- 2,2-diméthylundécanoate de méthyle. Exemole 20 On chauffe au reflux pendant 3 heures, une solution de 1 g de N-l 3- oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyll-ll-aminoundécanoate de méthyle, 440 mg de chlorhydrate d'aminoxyacétate de méthyle dans 20 cm de pyrid;ne, puis la solution est refroidie à une température voisine de 20 C et 3 3 additionnée de 100 cm d'eau distillée et de 50 cm d'acétate d'éthyle La phase organique est décantée, la phase aqueuse extraite par 100 cm au total d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sent rassemblés, lavés par 50 cm au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu est chromatographié sur un colonne de 5 cm de diamètre contenant 200 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), en recueillant des fractions de 30 cm Les 11 premières fractions sont éliminées; les 16 suivantes sont réunies et cc ncer,:res sous pression réduite ( 2,7 k Pa, à une température vo:sine de 35 C On obtient ainsi 940 mg d'une huile qui est purifiée par HPLC en 2 fois, sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 300 g de sil:ce greffée en C 18 ( 0,015-0,025 nm), éluée avec un mélange d'acétonitrile, d'eau, de tétrahydrofurane 50- -15 puis 65-20-15 (en volumes) Les 18 premières fractions sont éliminées, les 2 suivantes sent rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 13,5 Pa, à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 450 mg de N-l 3-(méthoxycarbonylméthoxyiminollup-20 C 29 J- èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle sous la forme d'une d'une laque incolore (Rf= 0,4; acétate d'éthyle ( 75-25 en volumes)). Une solution de 454 mg de N-C 3-(méthoxycarbonylméthoxyimino)lup- 20 ( 29) èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle dans 6 cm de 3 3 méthanol, 3 cm de tétrahydrofurane et 0,77 cm de soude 4 N est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C et acidifiée avec 1 cm d'acide chlorhydrique 5 N Après 2 heures d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 30 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 320 mg d'acide N-l 3- (carboxyméthoxyimino)lup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoïque, (mé- lange des isomères Z et E), sous la forme d'un solide blanc fondant vers 100 C. Exemvle 21 On chauffe au reflux pendant 1 heure, une solution de 1,35 g de N-l 3- oxolup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle, 210 mg de chlorhydrate de 2-( 4-méthyl-1-pipérazinyl)éthoxyamine dans 25 cm de pyridine, puis la solution est refroidie à une température voisine de C 200 cm d'eau distillée sont ajoutés, puis 11 cm de soude IN et 100 cm d'acétate d'éthyle La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 200 cm au total d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont rassemblés, lavés par 60 cm au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés sous pression réduite ( 13,5 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu ( 1,65 g) est chromatographié sur un colonne de 5 cm de diamètre contenant 200 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 50-50 (en volumes), en recueillant des fractions de 30 cm Les 17 premières fractions sont éliminées; les 18 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 1,34 g de N-{ 3-l 2-( 4-méthyl-1-pipérazi- nyl)éthoxyiminollup-20 ( 29)-èn-28-oy 11-11-aminoundécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche C Rf= 0,3; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: acétate d'éthyle méthanol 50-50 (en volumes)). Une solution de 1,34 g de N-{ 3-l 2-( 4- méthyl-1-pipérazinyl) éthoxyiminollup-20 ( 29)-èn-28-oyll-11- aminoundécanoate de méthyle dans 20 cm 3 de méthanol, 10 cm 3 de tétrahydrofurane et 1,05 cm 3 de soude 4 N est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est éliminé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 400 C On ajoute alors 25 cm d'acétate d'éthyle, le solide est séparé par filtration et lavé avec 15 cm au total d'acétate d'éthyle On obtient ainsi 760 mg d'acide N-{ 3-l 2-; 4- méthyl-1-pipérazinyl)éthoxyiminollup-20 ( 29)-èn-28-oyl}-11- aminoundécanoïque, (mélange des isomères Z et E), sous la forme d'un solide beige fondant vers 97 C. Exemnle 22 Une solution de 1 g de N-l 3 j-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll11-amino undécanoate de méthyle dans 50 cm d'éthanol est hydrogénée, sous pression atmosphérique et à une température voisine de 20 C, en présence de 0,1 g de palladium sur charbon à 5 % (en poids), pendant 4 heures Le catalyseur est filtré, lavé par 30 cm au total d'éthanol absolu et les filtrats sont évaporés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient 810 mg d'une huile incolore qui est chromatographiée sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 100 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane, de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle 80-10-10 (en volumes), en recueillant des fractions de 30 cm Après élimination des 17 premières fractions, les 6 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient 600 mg d'un mélange 50-50 de N-l 3 g- acétoxylupan-28-oyll-11-amincundécanoate de méthyle et d'éthyle sous la forme d'une huile incolore (Rf = 0,5; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane, acétate d'éthyle 80-20 (en volumes)). Une solution de 600 mg de N-l 33-acétoxylupan-28-oyll-11-amino 3 3 undécanoate de méthyle dans 4,3 cm de méthanol et 8,5 cm de tétrahydrofurane est additionnée d'1 cm 3 de soude 4 N, agitée pendant heures à une température voisine de 20 C, acidifiée à un p H V Olisin de 3-4 à l'aide de 0,9 cm d'acide chlorhydrique 4 N et diluée avec 25 cm d'eau distillée Après 15 heures sous agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché sous pression atmosphérique à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 410 mg d'acide N-l 3 p-hydroxylupan-28-oyll-11-amino undécanoïque, fondant vers 110-115 C. Exemnle 23 Une solution de 1,4 g de N-( 30-nor 3 (-acétoxy-20-oxolupan-28-oyl)- 11-aminoundécanoate de méthyle, 100 mg de borohydrure de sodium et 700 mg de chlorure de tétrabutylammonium, dans 120 cm 3 de toluène, est chauffée à une température voisine du reflux Après 9 heures, on ajoute 100 mg de borohydrure de sodium et 700 mg de chlorure de tétraéthylammonium et on porte 9 heures à une température voisine du reflux Apres avoir ajouté une fois de plus 100 mg de borohydrure de sodium et 700 mg de chlorure de tétrabutylammonium, le mélange réactionnel est chauffé 24 heures à une température voisine du reflux On ajoute 1 cm d'eau distillée et on maintient la température Apres 8 heures, on ajoute successivement 3 fois à 8 heures d'intervalle, 100 mg de borohydrure de sodium et 700 mg de chlorure de tétrabutylammonium La solution est alors agitée 48 heures à une température voisine de 20 C On ajoute alors 50 cm d'eau distillée en 1 heure La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 80 cm au total d'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées par 90 cm au total d'eau distillée, séchées 2 heures sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 45 C Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 80 g de silice ( 0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 6-4 (en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm Les 12 premières fractions sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 800 mg d'un solide qui est mis en solution dans 25 cm d'éther diéthylîque La solution éthérée est lavée successivement par 10 cm d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N puis par 4 fois 10 cm d'eau distillée La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 500 mg de N-( 30-nor 35-acétoxy-20- hydroxylupan-28-oyl)-11-aminoundécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche. Une solution de 500 mg de N-( 30-nor 33-acétoxy-20-hydroxylupan-28- oyl-ll-aminoundécanoate de méthyle dans 10 cm 3 de méthanol, 5 cm 3 de tétrahydrofurane et 5 cm de soude 4 N est agitée pendant 12 heures à une température voisine de 20 C La suspension est alors acidifiée à un p H voisin de 1-2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N puis diluée au moyen de 20 cm 3 d'eau distillée Apres 30 minutes d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé successivement par 5 fois 10 3 3 cm d'eau distillée et 3 fois 5 cm d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 400 mg d'un solide qui est mis en solution dans 5 cm de dioxane A la solution obtenue, on ajoute 15 cm d'eau distillée. Le solide blanc obtenu est filtré, lavé par 2 fois 3 cm d'un mélange dioxane-eau distillée 1-3 (en volumes) puis séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 250 mg d'acide N-( 30-nor 33,20-dihydroxylupan-28-oyl)-11- aminoundécanoïque, fondant vers 170 C. Exemmle 24 A une solution de 2,6 g de soude dans 18 cm d'eau distillée, refroidie à -5 C, on ajoute 0,7 cm de brome Le mélange réactionnel est agité 15 minutes à -5 C puis on ajoute 12 cm de dioxane La solution obtenue est ajoutée en 10 minutes environ à une solution de 2,3 g de N-( 30-nor 35-acétoxy-20-oxolupan-28-oyl)-11- aminoundécanoate de méthyle dans 50 cm de dioxane La solution est agitée à une température voisine de 10 C pendant 15 heures puis on ajoute une solution de 0,5 g de sulf:te de sodium dans 5 cm d'eau distillée et on acidifie à un p H voisin de 1 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N. Après 30 minutes, on dilue par 50 cm d'eau distillée et le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché à l'air sous pression atmosphérique à une température voisine de 20 C On obtient ainsi 2 g d'un solide blanc qui est mis en solution dans un mélange de 10 cm de dioxane et 5 cm d'eau distillée Le mélange est abandonné 48 heures à une température voisine de 20 C Le solide est filtré, rincé successivement par 2 3 3 cm de dioxane et 2 fois 5 cm d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 800 mg d'acide N-( 30-nor 3 p-hydroxy-20-oxolupan-28- oyl)-11-aminoundécanoïque, fondant vers 160 C. Le N-l 30-nor 31-acétoxy-20-oxolupane-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: 2,2 cm de triéthylamine et 1,94 g de chlorhydrate de 11- 3 aminoundécanoate de méthyle sont ajoutés à 195 cm 3 d'une solution aminoundécanoate de méthyle sont ajoutés à 195 cm d'une solut Ion dans le dichlorométhane de chlorure de 30 nor 33-acétoxy-20-oxolupan- 28-oyle La solution est alors agitée 72 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm d'eau distillée La phase organique est extraite par 3 fois 150 cm de dichlorométhane Les phases organiques rassemblées sont séchées 3 heures sur du sulfate de magnésium, le desséchant est filtré, rincé par 90 cm au total de dichlorométhane Les phases organiques, réunies sont concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 50 C Les 5,7 g d'huile jaune pâle obtenus sont chromatographiés sur une colonne de 4 cm de diamètre, 60 cm de haut et contenant de la silice ( 0,02-0,045 mm) éluée successivement avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) pour les fractions 1 à 50 et un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), pour les fractions suivantes. On recueille des fractions de 100 cm Les 30 premières fractions sont éliminées; les 32 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 5 g d'une meringue blanche qui est triturée avec 2 fois cm d'oxyde de diisopropyle puis séchée sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 4,75 g de N-( 30-nor 3 p-acétoxy-20-oxolupan-28-oyll-11-aminoundécanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,23; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane acetate d'éthyle 8-2 (en volumes)). Le chlorure de 30-nor 3 p-acétoxy-20-oxolupan-28-oyle est obtenu de la manière suivante: 3 3 1,5 cm de chlorure d'oxalyle sont ajoutés en 5 minutes à 150 cm d'une solution dans le dichlorométhane de d'acide 30-nor 3 f-acétoxy- -oxolupan-28-oïque La solution est alors agitée 20 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de C La meringue blanche obtenue est triturée avec 2 fois 200 cm 3 de cyclohexane puis le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2, 7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 3,7 g de chlorure de 30-nor 3 p-acétoxy-20-oxolupan-28-oyle sous la forme d'une meringue blanche. L'acide 30-nor 33-acétoxy-20-oxolupan-28-oïque est préparé d'après A. VYSTRCIL et M BUDESINSY, Collect Czech Chem Commun, 35, 295 ( 1970). Exemole 25 A une solution de 1 g de N-l 3 f-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28oyll-(-alanine dans 100 cm de dichlorométhane, on ajoute 420 mg de chlorhydrate de 8-aminooctanoate de méthyle, 240 mg d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole, 760 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-( 3- diméthylaminopropyl)carbodiimide et 1 cm de triéthylamine La solution est agitée pendant 12 heures à une température voisine de C puis on ajoute 100 cm d'eau distillée La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 150 cm au total de chlorure de méthylène Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu ( 1,4 g) est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 125 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 60-40 (en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les 36 premières fractions sont éliminées; les 15 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 1,1 g de N-lN-( 3 f-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-3-aminopropionoyll-8- aminooctanoate de méthyle sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,5; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chlorure de méthylène méthanol 90-10 (en volumes)). Une solution de 1,1 g de N-lN-( 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-3- aminopropionoyll-8-aminooctanoate de méthyle dans 15 cm 3 de méthanol, 7,5 cm de tétrahydrofurane et 1,9 cm de soude 4 N est agitée pendant heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 20 cm de méthanol, 3 cm 3 d'acide chlorhydrique 5 N et 50 cm 3 d'eau distillée. Après 30 minutes d'agitation, le solide formé est séparé par f 3 iltration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché sous filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 845 mg d'acide N-lN-( 33-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-3- aminopropionoyll-8-aminooctanoïque, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 115 C. L'acide N-l 3 P-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-3-aminopropionique peut être préparée de la manière suivante: Après avoir chauffé au reflux pendant 3 heures un mélange de 190 mg d'acide 3-aminopropionique et 410 mg de chlorotriméthylsilane dans 50 cm de dichlorométhane, la solution est refroidie vers 20 C et on ajoute 1 g de chlorure de 3-acétoxylup- 20 ( 29)-èn-28-oyle en solution dans 30 cm de dichlorométhane puis 0, 81 cm de triéthylamine en solution dans 15 cm de dichlorométhane L'agitation est maintenue pendant 15 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu est chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 250 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée en présence du mélange chlorure de méthylène méthanol 90-10 (en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm Les 9 premières fractions sont éliminées, les 15 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 1,04 g d'acide N-( 3 p-acétoxylup- ( 29)-èn-28-oyl)-3-aminopropionique sous la forme d'un meringue blanche (Rf= 0,3; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chlorure de méthylèneméthanol 90-10 (en volumes)). Exem Dle 26 A une solution de 1 g de N-( 3 f-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28oyl)glycine dans 100 cm de dichlorométhane, on ajoute 410 mg de chlorhydrate de 8-aminooctanoate de méthyle, 243 mg d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole, 690 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-( 3- diméthylaminopropyl)carbodiimide et 0,5 cm de triéthylamine La solution est agitée pendant 12 heures à une température voisine de C puis on ajoute 100 cm d'eau distillée La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 150 cm au total de chlorure de méthylène Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu ( 1,26 g) est chromatographié sur un colonne de 5 cm de diamètre contenant 200 grammmes de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm Les 17 premières fractions sont éliminées; les 27 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 1,2 g de N-lN-( 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)glycyll-8-aminoocta- noate de méthyle sous la forme d'une meringue blanche (Rf= 0,2; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)). Une solution de 1,2 g de N-lN-( 3 (-acétoxylup-20 ( 29)-èn- 28- oyl)glycyll-8-aminooctanoate de méthyle dans 17 cm de méthanol, 8,5 cm de tétrahydrofurane et 2,1 cm 3 de soude 4 N est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 20 cm de méthanol, 4 cm d'acide chlorhydrique 5 N et 50 cm d'eau distillée et cm d'acétate d'éthyle La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 200 cm au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu est dissous dans 4 cm d'éthanol et 40 cm d'eau distillée sont additionnés Après 30 minutes d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 883 mg d'acide N- lN-( 3 -hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-glycyll-8-aminooctanoïque, sous la forme d'un solide blanc, fondant vers 130 C. La N-( 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)glycine peut être préparée de la manière suivante: Après avoir chauffé au reflux pendant 6 heures 30 minutes un mélange de 830 mg de glycine et 2,28 g de chlorotriméthylsilane dans 300 cm de dichlorométhane, la solution est refroidie vers 20 C et on ajoute ,17 g de chlorure de 3-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle puis 3,54 cm de triéthylamine L'agitation est maintenue pendant 48 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu est chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 250 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange chlorure de méthylène méthanol 90-10 (en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm Les 10 premières fractions sont éliminées, les suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 1,04 g de N-l 3 (-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28- oyllglycine sous la forme d'une meringue blanche (Rf= 0,3; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: chlorure de méthylène méthanol ( 90-10 en volumes)). Exem Dle 27 A une solution de 1,13 g d'acide N-( 3 f-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)- 7-aminoheptanoïque, dans 100 cm de dichlorométhane, on ajoute 250 mg de chlorhydrate de glycinate de méthyle, 240 mg d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole, 690 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-( 3- diméthylaminopropyl)carbodiimide et 0,5 cm de triéthylamine La solution est agitée pendant 12 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 100 cm 3 d'eau distillée La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 150 cm au total de chlorure de méthylène Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu ( 1,3 g) est chromatographié sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 125 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 30-70 (en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm Les 15 premières fractions sont éliminées; les 17 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 1,2 g de N-l 3 p-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-7-aminoheptanoylglycinate de méthyle, sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,3; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane acétate d'éthyle ( 50-50 en volumes)). Une solution de 1,2 g de N-lN-( 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-7- aminoheptanoyllglycinate de méthyle dans 17 cm de méthanol, 8,5 cm de tétrahydrofurane et 2,1 cm de soude 4 N est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 10 cm 3 de méthanol, 2,5 cm d'acide chlorhydrique 5 N et 40 cm d'eau distillée. Après 30 minutes d'agitation, le solide est séparé par filtration, lavé par 50 cm au total d'eau distillée et séché à l'air à une température voisine de 20 C On obtient ainsi 1,03 g d'acide N-lN- ( 3 f-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptanoyllglycine, sous la forme d'un solide blanc, fondant vers 132 C. L'acide N-l 3 f-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-7-aminoheptanoïque peut être préparé de la manière suivante: Apres avoir chauffé au reflux pendant 3 heures un mélange de 330 mg d'acide 7-aminoheptanoique et 410 mg de chlorotriméthylsilane dans 50 cm de dichlorométhane, la solution est refroidie vers 20 C et on ajoute 1 g de chlorure de 33- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle puis 0,81 cm de triéthylamine L'agitation est maintenue pendant 15 heures à une température voisine de 20 C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu est chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 200 g de silice ( 0,02-0,045 mm), éluée en présence du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60- 40 (en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm Les 18 premières fractions sont éliminées, les 31 suivantes sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 1,1 g d'acide N-l 3 f-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-7- aminoheptanoïque sous la forme d'un meringue blanche (Rf= 0,4; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: cyclohexane acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)). Exemole 28 A une solution de 1,05 g d'acide N-l 3 (-acétoxylup-20 ( 29)èn-28-oyll 4-aminobutanoique dans 60 cm 3 de tétrahydrofurane, on ajoute 0,4 g de 4-aminophénylacétate de méthyle puis 0,31 g de 1- hydroxybenzotriazole Apres 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,84 g de chlorhydrate de 1-( 3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide puis 1 cm de triéthylamine. La solution est agitée 240 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Au solide pâteux résiduel,on ajoute cm de dichlorométhane La phase organique est lavée par 150 cm au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Le solide crème obtenu ( 1,4 g) est chromatographié sur une colonne de 2 cm de diamètre et 40 cm de haut de silice ( 0,02- 0,045 mm) éluée par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 1-1 (en volumes), en recueillant des fractions de 70 cm Les 8 premières fractions sont éliminées, les 2 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient 750 mg de N-lN-( 3 j-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28- oyl)-4 aminobutanoyll-4-aminophénylacétate de méthyle sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse (Rf = 0,69; chromatographie sur couche mince de silice: éluant: cyclohexane/ acétate d'éthyle 1-1 (en volumes). 10 cm de soude 4 N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 1,1 g de N-lN-( 33-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-4 aminobutanoyll-4- aminophénylacétate de méthyle dans 20 cm de méthanol et 20 cm de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est acidifié à un p H voisin de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 5 N puis on ajoute 100 cm d'eau distillée Après 3 heures d'agitation,le solide est séparé par filtration et rincé par 100 cm au total d'eau distillée Le solide est trituré avec 30 cm d'oxyde de diisopropyle, filtré, rincé par 30 cm au total d'oxyde de diisopropyle, puis séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 500 mg d'acide d'acide N-lN-( 3 p-hydroxylup-20 ( 29)- èn-28-oyl)-4-aminobutanoyl-4-aminophénylacétique fondant à une température voisine de 190 C (pâteux). L'acide N-( 3 j-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-4-aminobutanoïque peut être obtenu de la manière suivante: Après avoir chauffé 4 heures au reflux un mélange de 0,7 g d'acide 4- aminobutyrique et 1,68 cm de chlorotriméthysilane dans 180 cm de chloroforme, la solution est refroidie vers 20 C et on ajoute une solution de 3,3 g de chlorure de 3-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyle dans 90 cm de chloroforme, puis 3 cm de triéthylamine L'agitation est maintenue pendant 30 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est lavé par 450 cm au total d'eau distillée La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis évaporée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C Le résidu obtenu ( 4,3 g) est chromatographié sur une colonne de 3 cm de diamètre et 40 cm de haut contenant de la silice ( 0, 02-0,045 mm), éluée avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95-5 (en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm. Les 6 premières fractions sont éliminées; les 44 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 35 C On obtient ainsi 2,3 g d'acide N-l 31- acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll 4-aminobutanoïque sous forme d'une meringue blanche (Rf= 0,51; chromatographie sur couche mince de silice; éluant: dichlorométhane-méthanol 9-1 (en volumes)). Le 4-aminophénylacétate de méthyle peut être obtenu selon H. Salkowski Chem Ber, 28 1917, ( 1895). Exem Dle 29 A une solution de 1,05 g d'acide N-( 3 p-acétoxylup-20 ( 29)èn-28-oyl) 4-aminobutanoïque dans 100 cm de tétrahydrofurane, on ajoute 0,4 g de 4-aminométhylbenzoate de méthyle puis 0,31 g de 1- hydroxybenzotriazole Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 0,84 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-( 3- diméthylaminopropyl)carbodiimide puis 1 cm de triéthylamine La solution est agitée 72 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Au solide pâteux résiduel, on ajoute 100 cm de dichlorométhane La phase organique est lavée par cm au total d'eaudistillée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C Le solide crème obtenu ( 1,4 g) et chromatographié sur une colonne de 2 cm de diamètre et 40 cm de haut de silice ( 0,02- 0,045 mm) éluée par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 1-1 (en volumes), en recueillant des fractions de 70 cm Les 15 premières fractions sont éliminées, les 24 suivantes sont réunies et concentrées sous pression réduite ( 2,7 k Pa) à une température voisine de 40 C On obtient 1,15 g de N-lN-( 3 g-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)- 4-aminobutanoyll-4-aminométhylbenzoate de méthyle sous la forme d'une meringue blanche (Rf= 0,15; chromatographie sur couche mince de silice; éluant cyclo-hexane-acétate d'éthyle 1:1 en volumes). cm de soude 4 N sont ajoutés en 5 minutes environ à une solution de 1,1 g de N-lN-( 3 (-acétoxylup-20 ( 29)-èn-28-oyl)-4-aminobutanoyll-4- amino méthylbenzoate de méthyle dans 30 cm de méthanol et 30 cm de tétra-hydrofurane et le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est acidifié à un p H voisin de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 5 N puis on ajoute 150 cm d'eau distillée Après 3 heures d'agitation,le solide est separé par filtration et rincé par 150 cm au total d'eau distillée Le solide est trituré avec 30 cm d'oxyde de diisopropyle, filtré, rincé par 75 cm au total d'oxyde de diisopropyle, puis séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 40 C On obtient ainsi 900 mg d'acide N-lN-( 3 f-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-4- aminobutanoyll-4-aminométhylbenzoïque fondant à une température voisine de 180-190 C (pâteux). Le 4-aminométhylbenzoate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante: A 30 cm de méthanol refroidis à une température voisine de C, on ajoute en 10 minutes, 3,3 cm de chlorure de thionyle L'agitation est maintenue 30 minutes à une température voisine de -23 C puis on ajoute 4,7 g d'acide 4-aminométhylbenzoïque On laisse revenir à une température voisine de 20 C en 1 heure Le mélange est additionné de cm de méthanol et l'agitation est maintenue 15 heures à une température voisine de 20 C Le solide est séparé par filtration, rincé par 90 cm 3 au total de méthanol puis 150 cm 3 au total d'oxyde rincé par 90 cm au total de méthanol puis 150 cm au total d'oxyde de diéthyle Le solide est séché sous pression réduite ( 13,5 Pa) à une température voisine de 200 C On obtient ainsi 3,2 g de chlorhydrate de 4-aminométhylbenzoate de méthyle sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 270 'C. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un produit de formule générale (I) éventuellement sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, ou avec un autre agent destiné au traitement du SIDA, un agent antiviral, immunomodulateur ou antimicrobien. La composition selon l'invention est capable de maintenir en vie les cellules infectées par un virus HIV et donc de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets déjà infectés en réduisant la mortalité des cellules infectées Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions peuvent être utilisées à titre curatif ou à titre préventif chez des su 3 ets présentant une immunodéficience et/ou infectés par un virus HIV Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des immunodéprimés. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspen- sions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isctonisants, émulslfiants, dispersants et stabillsants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions par adminustration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi- synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction d'un traitement préventif ou curatif, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autre facteurs propres au sujet à traiter Généralement, les doses sont comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie intra veineuse pour un adulte. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. Exemp)le On prépare des ampoules contenant une solution dosée à 10 mg d'acide N-l 3 f-hydroxylup-20 ( 29)-èn-28-oyll-aminoundécanoique en ajoutant 2 % de glycine et 0,1 % de cystéine à 500 cm 3 d'une solution à 0,2 % d'acide N-l 33-hydroxylup-20 ( 29)èn-oyl)-11-aminoundécanoique dans du tampon phosphate isotonique La solution est divisée et répartie aseptiquement dans des ampoules Chaque ampoule contient 10 mg de produit actif. REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé du lupane de formule générale: R_R 3 R 1 -_. H R 7 R 6- CONH-R CH 3 R 4 H 3 C CH 3 J- H 3 C CH 3 dans laquelle: R représente un radical de formule générale: (CH)n -X (CH 2) m-Y (C)p COOR' I / R" Ro Ro O dans laquelle R', R", R et R identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle (étant entendu que R et R ne sont pas nécessairement identiques sur chaque motif -CR R -), X est une liaison ou représente un radical carbamoyle, Y est une liaison ou représente un radical p phénylène et, n, m et p sont des nombres entiers de O à 16 tels que m + N + p soit compris entre 4 et 16, R 1 est un radical méthyle, R 2 est un radical hydroxy, méthyle, hydroxyméthyle ou amino substitué par un radical hydroxyalcoyle ou carboxy hydroxy alcoyle, R 3 est un atome d'hydrogène ou forme avec R 1 ou R 2 un radical méthylène ou un radical oxo, R 4 et R 5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, ou forment ensemble un radical oxo, hydroxyimino ou alcoyloxyimino éventuellement substitué (par un radical carboxy ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle) et R 6 et R 7 sont des atomes d'hydrogène, ou bien R 4 et R 5, et R 6 et R 7 forment ensemble des radicaux oxo, étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent. 2 Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du lupane selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un amino acide de formule générale: H 2 N R dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, et dont le cas échéant, la fonction acide a été préalablement protégée, sur le chlorure de l'acide de formule générale: R 1 R 7 CH 3 COOH CH 3 R 5 '' l R 4 H 3 C CH 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et R 7 sont définis comme dans la revendication 1, étant entendu que les fonctions hydroxy ou acides représentées ou contenues dans ces radicaux sont préalablement protégées, puis élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 3 Procédé de préparation d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, pour lequel R 4 et R 5 forment ensemble un radical hydroxyimino ou alcoyloxyimino éventuellement substitué comme défini dans la revendication 1, et les autres radicaux sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir l'hydroxylamine ou un de ses dérivés de formule générale R 8-0-NH 2 dans laquelle R 8 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué (par un radical carboxy ou dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle), sur un dérivé du lupane selon la revendication 1 pour lequel R 4 et R 5 forment ensemble un radical oxo, puis le cas échéant, élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 4 Procédé de préparation d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, pour lequel R 1 et R 2 sont des radicaux méthyle, R 3 est un atome d'hydrogène et les autres radicaux sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé du lupane selon la revendication 1 pour lequel R 1 et R 3 forment ensemble un radical méthylène et R 2 est un radical méthyle, puis le cas échéant, élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. Procédé de préparation d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, pour lequel R 2 est un radical hydroxy, R 1 est un radical méthyle, R 3 est un atome d'hydrogène et les autres radicaux sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, pour lequel R 2 et R 3 forment ensemble un radical oxo et R 1 est un radical méthyle, puis le cas échéant, élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 6 Procédé de préparation d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, pour lequel R 1 et R 3 forment ensemble un radical oxo, R 2 est un radical hydroxy et les autres radicaux sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un dérivé du lupane selon la revendication 1, pour lequel R 1 et R 3 forment ensemble un radical oxo et R 2 est un radical méthyle, puis le cas échéant, élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 7 Procédé de préparation d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, pour lequel X (dans le radical R) représente un radical carbamoyle et les autres radicaux sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale: H 2 N (CH 2)m-Y (C)p COOR' Ro Ro dans laquelle R', R , R , m et p sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé du lupane de formule générale: R 2 R 3 R 1 H R i CH H 3 H CONH-R 9 R- 6 CH 3 H 3 C CH 3 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4,t R 5, R 6 et R 7 sont définis comme dans la revendication 1 et R 9 représente un radical de formule générale: (CH)n-COOH R" dans laquelle N et R" sont définis comme dans la revendication 1, puis élimine le cas échéant des radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharma- ceutiquement acceptable et/ou en association avec un autre principe actif antiviral, immunomodulateur ou antimicrobien.