FR 2685065 A1 19930618 FR 9115462 A 19911212 PROCEDE DE REGULATION DE LYOPHILISATION La présente invention concerne un nouveau procédé de régulation appliqué à la lyophilisation. La lyophilisation, d'une manière très générale et schématique, est un procédé de séchage par sublimation à très basse température et très faible pression. Les lyophilisateurs sont des appareils comportant une chambre dans laquelle sont disposés les produits à 11 ï-traiter, et à côté un ensemble d'appareils générateurs de vide, et de froid et des pompes de circulation des fluides caloporteurs La chambre comporte un organe, appelé piège; c'est un élément de surface destiné à recevoir l'eau provenant des produits Il est porté à très basse Ir, température par circulation d'un fluide frigorifique. Les produits sont posés sur des étagères régulièrement réparties dans tout le volume de la chambre, et chaque étagère est un plateau dans lequel passent des conduites à l'intérieur desquelles circule un fluide de 0 refroidissement de sorte que toutes les étagères soient à la même température. Le principe de la lyophilisation consiste à établir et maintenir, dans l'enceinte soumise à une pression prédéterminée, entre le piège et les étagères une différence de températures: il se produit un échange de chaleur entre les sources chaudes et froides qui se traduit par un transfert des particules d'eau sur la source froide. Lorsque les températures sont très basses, très inférieures au point de solidification (entre environ - 'C et 50 C), et à très faible pression (quelques pascals), l'eau gelée s'évapore sans passer par l'état liquide intermédiaire: c'est la sublimation, et se dépose sur la surface la plus froide sous forme de cristaux. Le choix des pressions et températures est déterminé de telle sorte que l'on se trouve toujours sous le point changement d'état de l'eau: le transfert se réalise par différence des tensions de vapeur. Le traitement consiste à placer les produits sur les étagères, à baisser à vitesse contrôlée la température des étagères afin de les congeler puis à refroidir le piège en faisant ensuite le vide dans la chambre Lorsque l'écart de température entre les étagères et le piège, pour une pression donnée, est suffisant la sublimation de l'eau contenue dans les produits commence. En outre et de manière connue il est nécessaire d'entretenir dans la chambre un débit de fuite d'air, réglable. Les courbes représentées en annexe montrent l'évolution des températures et de la pression dans la chambre en fonction du temps, dans le cas d'un exemple de lyophilisation réalisé sur des produits pharmaceutiques: la première étape est celle de la congélation des produits (a) et refroidissement du piège (d): afin d'assurer une bonne et complète congélation, c'est à dire dans toute la profondeur du produit on refroidit les étagères (b) à la température d'environ -450 C; la vitesse de ce refroidissement est contrôlée afin d'éviter l'apparition de tensions sur les parois des cellules de matières organiques vivantes, entre d'un côté l'eau et de l'autre la glace, tensions qui déchirent et détruisent lesdites cellules. On réchauffe ensuite les étagères pour les porter à une température légèrement inférieure au point eutectique l,75 du produit, soit généralement à environ -18 'C (cette température varie en fonction de la nature du produit et peut donc être assez différente selon les cas). Lorsque les étagères atteignent leur températures la plus basse on refroidit le piège. Pendant le chauffage des étagères on met en marche la pompe à vide (c). la seconde étape, c'est à dire la sublimation, commence pratiquement dès le début de la mise sous vide. Pendant toute la durée de la sublimation, la température du produit est sensiblement constante Dès que celle-ci est achevée, c'est à dire lorsque toute l'eau gelée contenue dans le produit a été transférée sur le piège, les températures des étagères et du produit montent. En pratique la fin de la sublimation est mesurée par l'évolution de la température des étagères et contrôlée par le temps: pendant toute la durée de la sublimation la température des étagères est maintenue constante par apport d'énergie: on chauffe les étagères à environ - 20 'C Cet apport d'énergie est consommé par le transfert de l'eau et lorsque le produit est vide d'eau cette énergie élève sa température. En réalité il reste une petite quantité d'eau, que l'on appelle "l'eau liée" Ce sont des particules d'eau qui reste comme accrochées aux éléments solides par des ponts ou champs électriques. cette "eau liée est éliminée dans la troisième phase dite de désorption. Pendant que l'on maintient la température du piège à environ -50 'C, les étagères sont chauffées jusqu'à la température d'environ + 30 O C pendant que le vide est poussé jusqu'à environ quelques Pascals (environ 10-2 millibar). Sous cette élévation de température conjuguée à la baisse de pression les liaisons des particules d'eau sont brisées et l'eau liée s'évapore et est transférée sur le piège. Une difficulté importante de la dessiccation par lyophilisation est la durée du traitement qui est de plusieurs heures On essaie donc de trouver des écarts de températures, c'est à dire des différences de tensions de vapeur entre le piège et le produit optimales pour une pression déterminée régnant dans la chambre et une température du piège fixée de manière à réduire le plus possible le temps de traitement. Il est très difficile de déterminer ces conditions optimales car elles dépendent en grande partie du produit que l'on traite Lorsqu'il s'agit de produits pharmaceutiques, leur coût est tel que l'on ne peut pas réaliser des études sur des échantillons Jusqu'à présent on palie cet inconvénient en réalisant des relevés de mesures statistiques qui sont reproductibles Il est en effet indispensable de pouvoir reproduire le même traitement à plusieurs lots successifs d'un même produit, de manière à obtenir exactement le même produit final. La durée du traitement peut être réduite en accélérant la sublimation par augmentation des différences de températures entre le piège et les étagères Cependant on se heurte à deux problèmes majeurs: il est plus facile et moins coûteux d'augmenter la température des étagères que d'abaisser celle du piège déjà très basse, mais on est limité par la température de fusion: au dessus de cette température seuil l'eau sublimée se liquéfie et il n'y a plus de transfert vers le piège. la sublimation est plus rapide au début du traitement car elle commence toujours par l'eau qui se trouve en surface puis elle descend progressivement dans la profondeur et le temps de parcours de l'eau contenue dans les couches inférieures jusqu'à la surface allonge la durée du transfert La durée du traitement dépend donc de la hauteur du produit contenu dans les récipients, et également par la surface d'échange supérieure. Lorsque la distance que la vapeur doit parcourir à travers le produit devient importante la sublimation se ralentit et on l'accélère en augmentant la température des étagères avec le risque exposé précédemment de se situer au delà de la température de fusion. En outre lorsque la sublimation est trop rapide il 2 ai peut se produire une dégradation du produit par érosion de la matière: les particules s'échappent trop rapidement et brisent les cellules constituant le produit Et les produits défectueux doivent être éliminés. Cette perte est d'autant plus coûteuse que les produits sont chers. En pratique la seule solution retenue jusqu'à maintenant est de conserver entre les étagères et le produit une différence de températures constante jusqu'à la fin de l'étape de sublimation (caractérisée par une augmentation de la température du produit) Mais cette solution ne permet pas de maîtriser réellement la vitesse de la sublimation, et elle ne permet pas de changer la nature du produit ou simplement la forme des récipients, c'est à dire la surface d'échange. L'invention a pour objectif de résoudre ces inconvénients. L'invention a pour objet un procédé de régulation de lyophilisation caractérisé en ce qu' en continu on t mesure le flux évaporatoire c'est à dire le débit d'eau évaporée transférée sur le piège et on agit sur la température des étagères afin de se rapprocher le plus possible d'un flux optimal prédéterminé. L'invention est encore remarquable par les caractéristiques suivantes: on établit en continu le bilan thermique des étagères vers le piège en mesurant: la différence de températures du fluide caloporteur entre l'entrée et la sortie des étagères, le débit du fluide circulant dans les étagères, le débit de fuite d'air et la température de l'air entrant dans l'enceinte o se trouve le produit, en convertissant ces données en quantités d'énergie par unité de temps, et en tenant compte de l'apport thermique des pompes de circulation du fluide caloporteur, puis on convertit ce bilan énergétique en poids d'eau ce qui donne la quantité d'eau transférée par unité de temps, soit le taux instantané de sublimation ou flux évaporatoire. En variante le flux évaporatoire est mesuré à partir du bilan thermique calculé en continu sur le piège en mesurant: * la différence de températures du fluide 2.0 caloporteur entre l'entrée et la sortie du piège, le débit du fluide circulant dans le piège, en convertissant ces données en quantités d'énergie par unité de temps, et en déduisant l'apport thermique des pompes de circulation du fluide caloporteur du piège, la valeur en eau du lyophilisateur et la valeur en eau de l'air entrant dans la chambre par l'orifice de fuite. Selon l'invention encore on compare les valeurs des flux thermiques des étagères, d'une part à celui du piège, d'autre part afin d'affiner les mesures. Comme on le voit ce procédé permet de connaître à tout moment le débit réel de l'eau reçue par le piège et donc la rapidité de la sublimation. Ce procédé apporte de nombreux et très importants S avantages: il permet d'indiquer dans quelle mesure il est possible d'augmenter la température des étagères par rapport au taux de sublimation maximal théorique, donné par le seuil de température de fusion il permet de déterminer le débit optimal, pour un produit prédéterminé, au delà duquel des dégradations par érosion apparaissent; il permet de maîtriser les paramètres de fonctionnement et alors d'assurer la reproductibilité des cycles de traitement; il est applicable sur tous les lyophilisateurs, quelle que soit leur taille, aux constantes près des appareils (valeur en eau de l'appareil, débit d'air), et en rapportant le taux de sublimation par unité de surface; en outre il permet de connaître avec une meilleure précision le début et la fin de l'étape de sublimation. L'invention sera mieux comprise à l'aide de l'exemple de réalisation suivant accompagné d'un schéma d'une installation illustrée au dessin sur lequel: la figure 1 représente les courbes de fonctionnement; la figure 2 est le schéma selon l'invention. Sur ce schéma l'installation comporte une première enceinte 1 dans laquelle les produits sont disposés Cette enceinte comporte une pluralité d'étagères métalliques 2 traversées par des conduites de circulation de fluides caloporteurs; la première enceinte 1 communique avec une seconde 3 dans laquelle se trouve le piège 4 Celui-ci est essentiellement constitué d'au moins un élément de surface de grande taille, métallique, traversé aussi par des conduites de circulation de fluides caloporteurs La communication entre les deux enceintes se fait par une conduite 6 dont l'ouverture est contrôlée par une vanne 7. Deux circuits de circulation de fluide caloporteur sont prévus: S un premier circuit 8 de production de froid qui alimente en parallèle et indépendamment le piège 4, et les étagères 2; il comporte une pompe de circulation 9 et une ou plusieurs (deux dans le schéma) unités 10 de production de froid disposées en parallèle, ce qui permet d'adapter la production de froid à la demande et surtout d'intervenir immédiatement en cas de panne d'une unité; ce circuit permet d'obtenir des température de -50 'C à -70 'C. un deuxième circuit 11 de production de froid et de chaleur qui alimente, également en parallèle et 1 indépendamment, les étagères et le piège Il comporte une pompe de circulation 12 et un échangeur de chaleur 13 pour la production de froid et un réchauffeur 14; ce circuit permet d'obtenir des températures allant de -30 'C à + 40 'C. Le dispositif comporte en outre une pompe à vide :0 non représentée sur le schéma. L'installation fonctionne de la manière suivante: I La congélation Les produits sont préalablement posés sur les étagères à température de 20 'C environ Leur congélation rapide est réalisée avec le circuit primaire. En fin de congélation on coupe l'alimentation des étagères en fluide primaire et on les alimente avec le fluide secondaire; on alimente le piège en fluide primaire et on fait le vide et on ouvre la communication entre les enceintes. II La sublimation On mesure en continu, d'une part les températures d'entrée 15 et sortie 16 du piège et le débit 17 du fluide qui le traverse, d'autre part les températures 18 d'entrée et 19 de sortie du fluide secondaire traversant les étagères ainsi que son débit 20. Ces données introduites en continu dans un calculateur donne le flux évaporatoire et permettent à l'opérateur d'agir sur les températures par comparaison à un flux optimal prédéterminé. III Désorption En fin de sublimation on inverse le fonctionnement du circuit secondaire qui réchauffe rapidement les étagères et les porte à la température d'environ 30 'C. Q REVENDICATIONS 1 Procédé de régularisation de lyophilisation caractérisé en ce qu'en continu on mesure le flux évaporatoire c'est à dire le débit d'eau évaporée transférée sur le piège ( 4) et on agit sur la température des étagères ( 2) afin de se rapprocher le plus possible d'un flux optimal prédéterminé. 2 Procédé de régulation selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'on établit en continu le bilan thermique des étagères vers le piège en mesurant: * la différence de températures du fluide caloporteur entre l'entrée et la sortie des étagères, le débit du fluide circulant dans les étagères, le débit de fuite d'air et la température de l'air entrant dans l'enceinte o se trouvent les produits, en convertissant ces données en quantités d'énergie par unité de temps, et en tenant compte de l'apport thermique des pompes de circulation du fluide caloporteur, puis on convertit ce bilan énergétique en poids d'eau ce qui donne la quantité d'eau transférée par unité de temps, soit le taux instantané de sublimation ou flux évaporatoire. 3 Procédé de régulation selon la revendication 1 t caractérisé par le fait que le flux évaporatoire est mesuré à partir du bilan thermique calculé en continu sur le piège en mesurant: * la différence de températures du fluide caloporteur entre l'entrée et la sortie du piège, le débit du fluide circulant dans le piège, en convertissant ces données en quantités d'énergie par unité de temps, et en déduisant l'apport thermique des pompes de circulation du fluide caloporteur du piège, la valeur en eau du lyophilisateur et la valeur en eau de l'air entrant dans la chambre par l'orifice de fuite.