FR 2681598 A1 19930326 FR 9111736 A 19910924 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la décahydroquinoléine, leur procédé de préparation, les intermé- diaires de préparation, leur application à titre de médica- ments et les compositions les renfermant. 5 L'invention a pour objet des produits de formule (I): R | R 1 (I) R 3 R 3 > R 5 2 R 4 N dans laquelle RI et R 2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué ou bien R 1 et R 2 forment20 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 5 atomes de25 carbone, les radicaux benzyle et phényle, tous ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxy ou alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et éven-30 tuellement substitués, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ren- fermant de 1 à 5 atomes de carbone et éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alcoxy, benzyle et phényle tels que définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical phényle, lesdits produits de formule (I) pouvant être sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou de sels d'ammonium quaternaire 5 desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: le terme radical alkyle linéaire ou ramifié, en particulier le terme alkyle inférieur, désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, mais peut également10 représenter un radical n-butyle, isobutyle, sec-butyle, t- butyle ou n-pentyle, le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire,15 secondaire ou tertiaire. le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, R 1 et R 2 peuvent ainsi former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical monoalkyl ou dialkylamino dans lesquels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 5 atomes de carbone et peuvent ainsi représenter par exemple des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle;25 on peut citer par exemple et de manière non exhaustive, les radicaux méthylamino, diméthylamino, éthylamino, éthylméthyl- amino, isopropylamino, isopropylméthylamino ou encore diisopropylamino. Lorsque R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipé- razinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. L'hétérocycle que peuvent former R 1 et R 2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peut être substitué sur un atome de carbone et sur le second atome d'azote que peut comporter l'hétérocycle formé par R 1 et R 2 de préférence par un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle et alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ces radicaux pouvant prendre par exemple les valeurs définies ci-dessus, ou encore par un radical phényle ou benzyle, tous ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement 5 substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus; lorsque le radical alkyl est substitué, on peut citer par exemple les radicaux trifluorométhyle et hydroxyméthyle. On peut citer, comme exemples de tels radicaux substitués formés par R 1 et R 2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés,10 les radicaux méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propyl- pipérazinyle, phénylpipérazinyle, chlorophénylpipérazinyle, trifluorométhylphénylpipérazinyle ou encore benzyl- pipérazinyle. Parmi les valeurs préférées des substituants des produits de formule (I), on peut citer pour R 3 l'atome d'hydrogène, pour R 4 un atome de chlore en position 7 ou un radical tri- fluorométhyle en position 8 et pour R 5 un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle. On peut citer tout particulièrement les produits de formule (I) dans lesquels R 3 représente un atome d'hydrogène, R 4 représente un atome de chlore en position 7 ou un radical trifluorométhyle en position 8 et R 5 représente un atome d'hy- drogène et les produits de formule (I) dans lesquels R 3 repré- sente un atome d'hydrogène, R 4 représente un radical trifluo-25 rométhyle en position 8 et R 5 représente un radical trifluoro- méthyle en position 1. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique,30 bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmono- sulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, beta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzène- sulfonique et les acides aryldisulfoniques. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont 5 liés un radical pyrrolidinyle, R 3, R 4 et R 5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluoro- méthyle, lesdits produits de formule (I) pouvant être sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et10 diastéréoisomères, possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou de sels d'ammonium quaternaire desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet les pro- duits de formule I telle que définie ci-dessus dont 4 noms suivent: le ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±) 1-( 7-chloro 4-quinoléinyl) décahydro 8-( 1-pyrrolidinyl) quinoléine le dichlorhydrate de ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±) 1- ( 7-chloro 4-quinoléinyl) décahydro 8-( 1-pyrrolidinyl) quino- léine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou leurs sels d'ammonium quaternaire. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): R Ri H (II) R' ' dans laquelle R'1 et R'2 ont la signification indiquée ci- dessus pour R 1 et R 2 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, soit l'un ou les deux de R'1 et R'2 représente(nt) un groupement protecteur du radi- cal amino ou monoalkylamino, avec un composé de formule (III): R 3 '(I) RI 3 R RI 4 dans laquelle R'3, R'4 et R'5 ont les significations ci-dessus respectivement pour R 3, R 4 et R 5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et X représente un atome d'halogène, ou un groupe portant, pour obtenir des produits de formule (IV):15 (IV) RI R' R'4 dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (IV) que l'on peut soumettre si nécessaire et si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque:30 une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, une réaction de dédoublement des formes racémiques en pro- duits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus peut être réalisé par chauffage au reflux des produits de formules (II) et (III) dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide ou encore le diméthylformamide avec du carbonate de sodium ou encore de 1 'éthoxyéthanol en présence de bicarbonate de sodium, la réaction étant réalisée de préférence en présence10 de sulfate de cuivre. Dans les produits de formule (III), X peut représenter un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome et de préférence un atome de chlore X peut également représenter un groupe portant tel que par exemple un radical mésyle ou15 tosyle. Les produits de formule (I) peuvent être représentés par les produits de formule (IV) ou être obtenus par élimination des groupements protecteurs des fonctions réactives que peuvent porter ces produits de formule (IV).20 Les diverses fonctions réactives qui peuvent, si nécessaire, être protégées par les groupements protecteurs appropriés, peuvent être, par exemple, des radicaux hydroxyle que peuvent porter les radicaux R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ou représenter R 3 et R 4; amino et monoalkylamino que peuvent25 représenter -N(Rl)(R 2). La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée: les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux triméthylsilyle, dihydropyranne, benzyle, méthoxy ou méthoxyméthyle, les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux trityle, benzyle, ter butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux comme dans la chimie des peptides, L'élimination de ces groupements protecteurs est effec- tuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. Le groupement phtalimido est éliminé par l'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réaction de salification pour donner des sels d'acide minéral ou organique ou encore des sels d'ammonium quaternaire par exemple par les méthodes usuelles connues de l'homme de métier. Les formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques Ils présentent en15 particulier une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs kappa et sont doués de propriétés analgésiques centrales. Ils sont doués également de propriétés diurétiques et certains d'entre eux possèdent des propriétés anti-arythmiques,20 anti-ischémiques et hypotensives. Les produits de formule (I) possèdent des propriétés anti-parasitaires et notamment anti-paludique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeuti- que et l'invention a également pour objet à titre de médica- ments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou de sels d'ammonium quater-30 naire pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome35 d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, R 3, R 4 et R 5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluoro- méthyle, lesdits produits de formule ( 1) pouvant être sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou de sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables desdits produits de 5 formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits de formule (I) suivants: le ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±) 1-( 7-chloro 4-quinoléinyl) décahydro 8-( 1-pyrrolidinyl) quinoléine le dichlorhydrate de ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±) 1- ( 7-chloro 4-quinoléinyl) décahydro 8-(l-pyrrolidinyl) quino- léine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou leurs sels d'ammonium quaternaire pharmaceu-15 tiquement acceptables desdits produits de formule ( 1). Les médicaments, objet de l'invention, permettent notam- ment de soulager une douleur quelle qu'en soit l'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse.20 Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des dou- leurs dentaires, des migraines, de zona, dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours du processus néoplasique, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou25 biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des insuffisances cérébrales d'origine ischémique dans les troubles de la mémoire et de l'attention.30 Les médicaments objet de l'invention peuvent notamment être utilisés dans le traitement de paludisme. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 et 1000 mg de principe actif par jour, par voie orale et entre 5 et 100 mg de principe actif par jour, par voie parentérale. Les médicaments, objet de l'invention, trouvent aussi leur emploi dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de mg à 1 g par jour. Par voie orale, le principe actif peut être administré à la dose quotidienne de 200 à 800 mg, par exemple, dans le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 et 12 mg par kilogramme de poids corporel. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent aussi être utilisés dans le traitement des syndromes oedémateux, de l'insuffisance cardiaque, de certaines obésités, des cyrrhoses, dans le traitement des oedèmes sévères et réfrac- taires, en particulier ceux de l'insuffisance cardiaque congestive et dans le traitement au long cours de l'hyper-15 tension artérielle. La dose quotidienne de principe actif est variable Elle peut être par exemple de 60 à 100 mg par jour par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis- trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.25 -Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné-35 sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffi- niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de départ de formule (II) peuvent être obtenus, par exemple, ainsi qu'il est indiqué dans le brevet français n 2592879. Certains produits de départ de formule (III) sont commer- ciaux tel que par exemple la 4,7-dichloroquinoléine. Les autres produits de départ de formule (III) peuvent être préparés par des méthodes comparables ou connues de l'homme de métier On peut citer par exemple le brevet alle- mand DE 28 06 909 (Méfloquine) ou le brevet français BF 1 58410 746 (Floctafénine). Les exemples donnés ci-aprés illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±) 1-( 7-chloro 4quinoléinyl) décahydro 8-( 1-pyrrolidinyl) quinoléine On introduit à 20 C, 7,13 grammes de 4,7-dichloroquino- léine et 6,25 grammes de l 4 a(RS) ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±)l décahydro 8-( 1 pyrrolidinyl) quinoléine (obtenu selon BF 2 592 879). dans 30 millilitres de diméthylformamide en présence de 20620 milligrammes de sulfate de cuivre anhydre. On porte la solution au reflux sous agitation et main- tient durant environ 2 heures On distille sous pression réduite, refroidit à la température ambiante et dilue par 100 millilitres d'eau puis alcalinise à environ p H 10 avec du25 carbonate de sodium On essore, rince par 3 x 50 millilitres d'eau et reprend l'insoluble par 100 millilitres de chlorure de méthylène On lave par 100 millilitres d'eau, sèche, fil- tre, rince et distille sous pression réduite. On reprend l'extrait sec dans 80 millilitres d'éther éthylique à la température ambiante, filtre et sèche sous pression réduite. L'extrait sec est empaté dans 10 millilitres d'éther isopropylique: on essore, rince à l'éther isopropylique, sèche sous vide à environ 50 C et obtient 1,66 grammes de produit35 attendu ( F= 136 C -138 C) sous forme de base. Exemple 2: dichlorhydrate de ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±) 1-( 7chloro 4-quinoléinyl) décahydro 8-( 1-pyrrolidinyl) quinoléine il On opère à chaud et dissout 1,66 grammes du produit obtenu à l'exemple 1 dans 8 millilitres d'isopropanol, filtre et rince avec 7 millilitres d'isopropanol On ajoute 2 milli- litres de solution de chlorure d'hydrogène dans l'éthanol 5 (environ 6,6 N). On amorce la cristallisation, essore à la tempétature ambiante, rince par 3 x 2 millilitres d'isopropanol et 3 x 5 millilitres d'éther éthylique, recristallise dans 30 milli- litres d'isopropanol à 1,5 % d'eau, puis à nouveau dans 710 millilitres d'éthanol 100. On sèche à la température ambiante et obtient 1,3 grammes de produit attendu (F = 220 C) RMN dans CDC 13 3,78 (m) C 6 H 5-N-CH 1 H 8,53 (d) H en 2 sur quinoléine 6,75 (d) H en 3 sur quinoléine 7, 32 (dd) H en 6 sur quinoléine 7,88 (dd) H en 5 sur quinoléine de 0,8 à 3,4 les autres protons Exemple 3 On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 2 200 mg _ excipient q s p 800 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) Exemple 4 On a préparé un soluté injectable (voie intra-musculaire) répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 2 50 mg solvant stérile q s p 10 ml Etude Dharmacoloqicue: l Liaison au récepteur opiacé kappa in vitro On utilise des culots membranaires conservés à 30 C pendant environ 30 jours et préparés à partir de cervelets de cobayes. Ces culots sont remis en suspension dans le tampon Tris p H 7,7 On répartit des fractions de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 93 H Ethylkétocyclazocine ln M et le produit à étudier (le produit est d'abord testé à 5 X 10-6 M (en triple) Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer10 la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur On détermine ainsi la concen- tration inhibitrice 50 %). La liaison non spécifique est déterminée par addition de produit connu sous le nom U-50488 H à 10 5 M (en triple) On incube à 25 C pendant 40 minutes, remet au bain- marie à o O C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris p H 7, 7 et compte la radioactivité en présence de scintillant Triton (R) Les résultats sont exprimés directement en concentration inhibitrice 50 % (CI 50), (c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en n M, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultats: | Produit de l CI 50 en | I l'exemple | n M l 1 2 1 30600 1 l I I 1 r | 2) Test de détermination in vitro de l'activité anti-paludicue La culture "in vitro" de Plasmodium falciparum est effec- tuée en cupules, sur plaques de polystyrène utilisées pour culture de tissus Elle-est réalisée à 37 C dans une étuve à C 02 selon les techniques de TRAGER et JENSEN ( 1976 1978) sur un milieu RPMI 1640 modifié (AZOULAY et al 1983) tamponné avec un mélange de tampon HEPES ( 40 m moles/1), de glucose ( 4 g/l) et 10 pour cent de sérum humain. L'activité antimalarique 'lin vitro" des différents pro- duits testés a été étudiée sur deux souches différentes de Plasmodium falciparum 5 une souche FCC 2 sensible à la chloroquine. une souche FZ résistance à la chloroquine (résistance de type R 3). Mesure de l'inhibition de la prolifération en culture continue (Trager Polonsky 1981) Ce test permet de mesurer l'action du produit à tester sur la maturation du trophozoïte en schizonte, mais également la possibilité de repénétration des mérozoïtes, libérés par15 éclatement des corps en rosace, dans les globules rouges sains, et leur transformation en trophozoïtes. Les souches de Plasmodium falciparum utilisées, effectuent un cycle complet en 48 heures. Le milieu RPS, renfermant 40 m M de tampon H E P E S et enrichi par 2 g de glucose permet un bon développement de la culture, sans renouvellement de milieu durant deux jours. Les hématies parasitées sont mises en suspension dans le milieu RPS 10 contenant le produit à tester à la concentration choisie. La parasitémie de départ se situe entre 0,2 et 0,3 t. 0,7 ml de la suspension globulaire sont déposés dans chaque cupule. chaque concentration du produit choisi est testée sur 3 cupules. Dans chaque multiplaque utilisée, trois cupules témoins renfermant la suspension globulaire dans le milieu RPS 10 sans produit, permettent d'obtenir le taux maximum de prolifération de la culture en 48 heures.. Après un temps d'-incubation de 48 heures, sans renou- vellement du milieu, en étuve humide avec un taux de C 02 de %, le taux de parasitémie pour chaque cupule est évalué. Pour cela, les boîtes, retirées de l'étuve, sont laissées minutes au repos sous la hotte à flux laminaire. Le liquide surnageant est prélevé et un frottis est effectué après avoir homogénéisé le tapis d'hématies restant au fond de la cupule Sur ces frottis, fixés et colorés, les différentes formes du parasite sont comptées pour 2000 à 3000 5 hématies par lame. Les résultats sont exprimés en pourcentage de proli- fération par rapport aux témoins. La relation graphique effectuée entre le pourcentage de parasitémie par rapport aux témoins et les différentes concen- trations de produits utilisés, permet de calculer la DE 50 (Dose Efficace 50 %). Résultats: l I Souche FCC 2 | Souche FZ I Produit | sensible à la | résistante à lai | de l'exemple I chloroquine | chloroquine l I l DE 50 (gg/ml) | DE 50 ( 9 g/ml) I 1 2 1 0,35 1 0,34 1 1I l REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I): I Rl (I) R RR 3 R 5 N dans laquelle R 1 et R 2 identiques ou différents représentent un atome d'hy-15 drogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué ou bien R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et éventuellement subs-20 titué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, les radicaux benzyle et phényle, tous ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxy ou alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et éventuelle- ment substitués, R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ren- fermant de 1 à 5 atomes de carbone et éventuellement substi-30 tué, tous les radicaux alkyle, alcoxy, benzyle et phényle tels que définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical phényle, lesdits produits de formule (I) pouvant être sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou de sels d'ammonium quaternaire desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendica- tion 1 dans laquelle R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, R 3, R 4 et R 5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluoro- méthyle, lesdits produits de formule (I) pouvant être sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et10 diastéréoisomères, possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou de sels d'ammonium quaternaire desdits produits de formule (I). 3) le ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±) 1-( 7-chloro 4-quinoléinyl) décahydro 8- ( 1-pyrrolidinyl) quinoléine le dichlorhydrate de ( 4 a alpha, 8 alpha, 8 a alpha) (±) 1-( 7-chloro 4-quinoléinyl) décahydro 8-( 1- pyrrolidinyl) quino- léine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou leurs sels d'ammonium quaternaire.20 4) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): N R' Rt,i R' 2 dans laquelle R'1 et R'2 ont la signification indiquée à la revendication 1 pour R 1 et R 2 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, soit l'un ou les deux de R'1 et R'2 représente(nt) un groupement protec- teur du radical amino ou monoalkylamino, avec un composé de formule (III):35 R'3 j R'5 (III) dans laquelle R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées à la revendication l respectivement pour R 3, R 4 et R 5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuel- lement protégées et X représente un atome d'halogène ou un 5 groupe portant, pour obtenir des produits de formule (IV): (IV) R', N R' R 2 R'4 dans laquelle R'I, R'2, R'3, R'4 et R'5 ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (IV) que l'on peut soumettre si nécessaire et si désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes,20 dans un ordre quelconque: une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, une réaction de dédoublement des formes racémiques en pro- duits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, possibles et sous forme de sels d'addition avec30 les acides minéraux ou organiques ou de ses sels d'ammonium quaternaire desdits produits de formule ( 1). ) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et dias- téréoisomères, possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables ou de sels d'ammonium quaternaire desdits produits de formule (I). 6) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 2 et 3, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous 5 toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables ou de sels d'ammonium quaternaire desdits produits de formule (I).10 7) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3.