FR 2682040 A1 19930409 FR 9211167 A 19920918 Médicaments pour traiter les troubles gastrointestinaux La présente invention concerne le traitement de troubles gastrointestinaux De manière plus particu- lière, elle est relative à l'administration conjointe d'un sel formé entre la ranitidine et un complexe du bismuth avec un acide carboxylique, et d'antibiotiques. Dans le mémoire descriptif du brevet UK publié n 2220937 A, nous décrivons et revendiquons des sels formés entre la ranitidine et un complexe du bismuth avec un acide carboxylique, plus particulièrement l'acide tar- trique et, tout spécialement, l'acide citrique Un sel de ce genre est le complexe de bismuth ( 3 +) et du 2- hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate de N-f 2-llr_ 5-f( dimé- thylamino)méthyll-2-furanyl Jméthyllthio 7 éthy 17-N'-mé- thyl-2-nitro-1,1-éthènediamine, également connu sous le nom de citrate de ratinitine bismuth. Les sels décrits dans le mémoire descriptif du brevet UK n 2220937 A possèdent des propriétés antisé- crétrices H 2-antagonistes, associées à la ranitidine, alliée à une activité antibactérienne contre Helicobac- ter pylori (antérieurement Campylobacter pylori) En outre, ces sels possèdent des propriétés cytoprotectri- ces et manifestent une activité contre les pepsines gastriques humaines avec une inhibition préférentielle de la pepsine 1, une pepsine isozyme associée à l'ulcère peptique Les sels décrits dans le mémoire descriptif du brevet UK n 2220937 A possèdent une combinaison particu- lièrement avantageuse de propriétés pour le traitement de troubles gastrointestinaux, plus particulièrement des maladies à ulcères peptiques et d'autres états gastro- duodénaux, par exemple la gastrite et la dyspepsie non ulcéreuse. Nous avons montré que l'activité antibactérienne du citrate de ranitidine bismuth contre des organismes Helicobacter pouvait être notablement augmentée par l'administration conjointe du composé avec un ou plu- sieurs antibiotiques. Selon l'un de ses aspects, la présente invention a par conséquent pour objet (i) l'utilisation de citrate de ranitidine bismuth et (ii) d'un ou plusieurs antibio- tiques inhibiteurs de Helicobacter pylori pour la fabri- cation de médicaments pour l'usage simultané, séparé ou séquentiel, en vue du traitement ou de la prévention de troubles gastrointestinaux. L'expression "trouble gastrointestinal" telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire désigne une maladie ou tout autre trouble des voies gastrointestinales, y compris, par exemple, un trouble qui ne se manifeste pas par la présence d'ulcérations de la muqueuse gastrique (par exemple gastrite, dyspepsie non ulcéreuse, maladie du reflux oesophagien et troubles de la motilité gastri- que) une maladie peptique ulcéreuse (par exemple une maladie à ulcère gastrique et duodénal). On administre de préférence le citrate de raniti- dine conjointement avec un ou deux antibiotiques, mais, dans des cas particulièrement difficiles, trois antibio- tiques peuvent être nécessaires. On peut utiliser une large gamme d'antibiotiques conformément à la présente invention, y compris, par exemple, les antibiotiques du type des nitroimidazoles (par exemple tinidazole ou métronidazole), des tétracy- clines (par exemple tétracycline, doxycycline et minocy- cline), des pénicillines (par exemple amoxycilline, ampicilline et mezlocilline), des céphalosporines (par exemple céfachlor, céfadroxil, céphradine, céfuroxime, céfuroxime axétil, céphalexine, céfpodoxime proxétil, céftazidime et céftriaxone), des carbopénèmes (par exem- ple imipénème et méropénème), des aminoglycosides (par exemple parmonycine), des antibiotiques du type des macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine et azithromycine), des antiobiotiques du type des linco- samides (par exemple clindamycine), des 4-quinolones (par exemple ofloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine et norfloxacine), des rifamycines (par exemple la rifampi- cine), la nitrofurantoine et des dérivés de l'acide 10- ( 1-hydroxyéthyl)-ll-oxo-azatricyclo/7 2 0 O 3 8/undéc-2- ène-2-carboxylique décrits dans le mémoire descriptif du brevet européen publié n 0416953 et le mémoire descrip- tif de la demande de brevet internationale publiée n W 092/03437. On préfère dans l'ensemble des antibiotiques que l'on peut administrer par la voie orale A titre d'exemples d'antibiotiques de ce genre, on peut citer le métronidazole, la tétracycline (plus spécialement sous forme de chlorhydrate de tétracycline), l'amoxycilline, le céfuroxime axétil et la clarithromycine. Les combinaisons préférées comprennent le citrate de ranitidine bismuth et le métronidazole; le citrate de ranitidine bismuth et la tétracycline; le citrate de ranitidine bismuth et le céfuroxime axétil; le citrate de ranitidine bismuth et l'amoxycilline; le citrate de ranitidine bismuth et la clarithromycine; le citrate de ranitidine bismuth, le métronidazole et l'amoxycilline; le citrate de ranitidine bismuth, le métronidazole et la tétracycline; et le citrate de ranitidine bismuth, la tétracycline et la clarithromycine. Des combinaisons de citrate de ranitidine bismuth et de céfuroxime et de citrate de rantidine bismuth, de céfuroxime et de métronidazole, sont également préfé- rées. Des combinaisons tout particulièrement avantageuses comprennent le citrate de ranitidine bismuth administré conjointement avec du métronidazole, de la tétracycline, du métronidazole ou de amoxycilline, ou du métronidazole et de la tétracycline De telles combinaisons ont fait preuve d'un effet antibactêrien synergique contre Heli- cobacter pylori in vitro et contre Helicobacter mustelae in vivo dans des furets Ainsi, par exemple, au cours d'études de combinaison in vivo, on a constaté que l'administration conjointe de citrate de ranitidine bismuth avec un ou deux antibiotiques tels qu'énumérés plus haut, produisait un niveau d'activité antibacté- rienne contre Helicobacter mustelae qui était meilleur que celui manifesté par les ingrédients actifs indivi- duellement, ou, dans le cas de l'administration conjoin- te avec deux antibiotiques, celle montrée par les deux antibiotiques ensemble. On administre de préférence le citrate de raniti- dine bismuth et le ou les antibiotiques de préférence conjointement sous la forme de compositions pharmaceuti- ques séparées pour l'utilisation simultanée et/ou sé- quentielle En alternative, on peut administrer le ci- trate de ranitidine bismuth et le ou les antibiotiques sous forme d'une composition pharmaceutique unique à usage oral, comprenant des proportions efficaces des ingrédients actifs. Par conséquent, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un produit contenant (i) du citrate de ranitidine bismuth et (ii) deux ou plus de deux antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori, sous forme d'une préparation combinée destinée à l'uti- lisation simultanée, séparée ou séquentielle pour trai- ter ou prévenir des troubles gastrointestinaux. Lorsque l'on administre le citrate de ranitidine bismuth et le ou les multiples antibiotiques sous forme de préparations séparées, chacun des antibiotiques peut être commodément fourni de la manière connue des spécia- listes et/ou commercialement pour les composés concer- nés L'administration à la fois du citrate de ranitidine bismuth et du ou des antibiotiques par la voie orale est le mode d'administration préféré, bien que le ou les antibiotiques, lorsque cela se révèle approprié, peuvent également être donnés par une autre voie, par exemple parentérale (par exemple intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée). On peut commodément présenter le citrate de raniti- dine bismuth sous forme de comprimés (y compris des comprimés pouvant être mâchés), des gélules (que ce soit du type dur ou mou), ou sous forme d'une préparation liquide, comme on le décrit, par exemple, dans le mé- moire descriptif des brevets UK nos 2220937 A et 2248185 A Dans l'ensemble, on préfère des comprimés. Comme on l'a précédemment mentionné, on peut admi- nistrer le citrate de ranitidine bismuth et le ou les antibiotiques sous forme d'une composition pharmaceuti- que unique destinée à l'usage oral Ainsi, selon un autre aspect de la présente invention, cette dernière a pour objet une composition pharmaceutique, destinée à l'usage par la voie orale en médecine humaine ou vétéri- naire, qui comprend du citrate de ranitidine bismuth et un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobac- ter pylori On peut présenter ces compositions d'une manière classique en utilisant des excipients ou véhi- cules pharmaceutiquement acceptables, selon que les besoins l'exigent Ainsi, on peut préparer la composi- tion par des méthodes classiques avec des excipients ou véhicules supplémentaires, comme des liants (par exemple amidon de mais prégélatinisé, polyvinylpyrrolidone ou hydroxypropylméthylcellulose), les charges (par exemple lactose, cellulose microcristalline ou phosphate hydro- géné de calcium), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc ou silice), des agents de désintégra- tion (par exemple amidon ou amidon glycolate de sodium), ou des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium) On peut ajouter un sel alcalin du type décrit dans le mémoire descriptif du brevet UK N O 2248185 A ou améliorer la vitesse de désintégration et/ou de la dis- solution de la composition On peut enroiber les comprimés par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations peuvent aussi contenir des agents aromatisants, colorants et/ou édulcorants, selon les besoins. On peut préparer les compositions selon les techni- ques classiques bien connues de l'industrie pharmaceuti- que Ainsi, par exemple, on peut mutuellement mélanger le citrate de ranitidine bismuth et le ou les antibioti- ques, si on le souhaite, avec des excipients appropriés. On peut préparer des comprimés, par exemple, par com- pression directe d'un tel mélange On peut préparer des gélules en introduisant le mélange en même temps que les excipients convenables dans des gélules en gélatine, en utilisant une machine de remplissage convenable. Lorsque l'on administre le citrate de rantidine bismuth et le ou les antibiotiques sous forme de compo- sition pharmaceutique unique destinée à l'usage oral, on préfère que la composition se présente sous la forme d'une gélule ou, plus particulièrement, d'un comprimé. Des compositions pharmaceutiques orales à faible densité de tassement, comprenant un agent pharmaceutique contenant du bismuth soluble, y compris du citrate de ranitidine bismuth, comprenant éventuellement aussi un antibiotique inhibiteur de Helicobacter pylori, ont été récemment décrites dans le mémoire descriptif de la demande de brevet internationale no W 092/11849 Par conséquent, selon un autre de ses aspects, la présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceu- tique destinée à l'usage oral, qui comprend du citrate de ranitidine bismuth et un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori o la densité de tassement de la composition n'est pas inférieure à 1 g/ml. Les compositions à utiliser conformément à la pré- sente invention peuvent, si on le souhaite, être présen- tées sous forme d'un emballage ou d'un dispositif dis- tributeur qui contient une ou plusieurs doses unitaires contenant les ingrédients actifs L'emballage peut, par exemple, être constitué par une feuille de métal ou de matière plastique, comme un conditionnement du type blister Lorsque le citrate de ranitidine bismuth et le ou les multiples antibiotiques sont destinés à l'admi- nistration sous forme de compositions séparées, on peut les présenter sous la forme de, par exemple, un condi- tionnement multiple (par exemple double). Ainsi, conformément à un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet un condition- nement à récipients multiples à utiliser pour le traite- ment ou la prévention de troubles gastrointestinaux, l'un des récipients contenant du citrate de ranitidine bismuth et le ou les autres contenant un antibiotique inhibiteur de Helicobacter pylori. Les doses auxquelles on peut administrer le citrate de ranitidine bismuth et le ou les multiples antibioti- ques à l'homme (par exemple d'un poids corporel d'appro- ximativement 70 kg), dépendent du mode d'administration de l'antibiotique et de la nature et de la gravité de l'état à traiter Il faut comprendre qu'il peut être nécessaire de faire varier la dose de manière routinière en fonction de l'âge et du poids du patient. Une dose proposée de citrate de ranitidine bismuth à utiliser conformément à la présente invention varie de mg à 1,5 g, de préférence de 200 à 800 mg par dose unitaire On peut administrer la dose unitaire, par exemple, 1 à 4 fois par jour. On peut commodément administrer le ou les multiples antibiotiques à des doses qui varient dans la plage de dosage normale à laquelle le ou les composés sont thérapeutiquement efficaces, ou en doses supérieures si on le souhaite Le ou les antibiotiques peuvent être administrés une ou plusieurs fois par jour selon qu'il convient. Selon un autre de ses aspects, la présente inven- tion a pour objet un procédé de traitement ou de préven- tion de troubles gastrointestinaux chez un être humain ou un animal, caractérisé en ce que l'on administre au sujet concerné des proportions efficaces de citrate de ranitidine bismuth et d'un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori Les procédés conformes à la présente invention comprennent l'administration du ou des antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori et de citrate de ranitidine bismuth que ce soit concurremment ou non concurremment Comme on l'utilise dans le présent mé- moire, l'administration concourante signifie que les agents sont administrés dans les 24 heures les uns par rapport aux autres, tandis que l'administration non concourante signifie que les agents sont administrés les uns à part des autres en périodes séparées de plus de 24 heures Lorsque les agents sont administrés concurram- ment, il peut être préférable de les administrer en l'espace d'environ 1 heure les uns par rapport aux autres ou, plus avantageusement, en l'espace d'environ 5 minutes les uns par rapport aux autres. Pour les procédés selon la présente invention, la durée d'administration des agents au cours d'un dosage concourant ou non concourant variera en fonction du trouble gastrointestinal spécifique à traiter Cepen- dant, un régime typique consisterait à administrer le citrate de ranitidine bismuth pendant 4 à 8 semaines et d'administrer au cours de cette période un ou plusieurs antibiotiques pendant 1 à 2 semaines. Comme on l'a mentionné plus haut, certaines combi- naisons de citrate de ranitidine bismuth et d'antibioti- ques ont révélé l'existence d'un effet synergique in vitro contre Helicobacter pylori et in vivo contre Heli- cobacter mustelae. Méthodologie de synergie in vitro On a mesuré la synergie en fonction du taux de mortalité observé en concentrations bactéricides mini- males (MBC) en utilisant la méthode au panneau contrô- leur de microtitrage bidimensionnel 1 Le panneau con- trôleur est obtenu en diluant sériellement l'agent A avant l'addition aux plaques On dilue ensuite l'agent B dans les puits contenant A jusqu'à un volume final de 50 ul On inocule ensuite chaque puits de 50 ul de H. pylori cultivé dans un bouillon et on incube les plaques à 37 C On prélève ensuite des échantillons des plaques au bouts de 24, 48 et 72 heures pour déterminer la croissance de H pylori en utilisant une échelle quanti- tative 0-6 On a ensuite déterminé les concentrations inhibitrices fractionnaires (FIC) à partir d'isobolo- grammes bidimensionnels Un indice FIC moyen inférieur à 1 = synergie 2. Pour confirmer la synergie, des études temps mort utilisant les combinaisons apparemment efficaces ont ensuite été réalisées dans des bouillons de culture de 3 ml. Indice FIC =FICA+FICB o FICA = MBC An presence d a B MBCA et FICB=MBC en présence de, A MBCB Méthodologie de synergie in vivo On a traité des furets naturellement colonisés par H mustelae par soit du citrate de ranitidine ( 24 mg/kg), de l'amoxycilline et du métronidazole ( 10 mg/kg et 20 mg/kg respectivement), soit par la combinaison des 3 agents On a administré les composés par la voie orale trois fois par jour pendant 28 jours, à l'exception du métronidazole (jour 0-9 seulement) On a vérifié la fréquence de colonisation apparente à partir de biopsies antrales gastriques obtenues par endoscopie avant, pen- dant et après la phase thérapeutique Une biopsie de culture-positive signifie que le composé est toujours colonisé. Résultats In vitro, la combinaison du citrate de ranitidine bismuth et de tétracycline, de métronidazole, d'amoxy- cilline ou de céfuroxime a manifesté un effet synergi- que en effet, la combinaison du citrate de ranitidine bismuth et de tétracycline ou de métronidazole a donné un indice FIC moyen inférieur à 0,5. In vivo, la combinaison du citrate de ranitidine bismuth et du métronidazole et de l'amoxycilline s'est révélée être supérieure au citrate de ranitidine bismuth seul ou aux antibiotiques seuls et a conduit à l'éradi- cation de 2 infections sur 6 Les groupes traités par le citrate de rantidine seul ou les antibiotiques seuls n'ont pas donné d'éradication mais révélèrent une bonne suppression L'élimination du métronidazole du régime après 10 jours de dosage a donné une rechute subséquente d'infections le jour 28, particulièrement dans le cas du groupe traité au métronidazole/amoxycilline. Références 1 Berenbaum, M C, Applied Microbiology 16: 890-895, 1968. 2 McLaren, A and McDowell, S R, Irish Journal of Medical Science, 5th Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori, p 98 ( 1992). REVENDICATIONS 1 Utilisation de (i) citrate de ranitidine bismuth et (ii) de un ou plusieurs antibiotiques inhibiteurs de Helicobacter pylori pour la fabrication de médicaments5 destinés à l'utilisation séparée ou séquentielle pour traiter ou prévenir des troubles gastrointestinaux. 2 Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que (ii) est un ou plusieurs antibiotiques choisis parmi le métronidazole, la tétracycline,10 l'amoxycilline, le céfuroxime axétil et la clarithromycine. 3 Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que (ii) est choisi parmi le métronidazole, la tétracycline, le céfuroxime axétil, l'amoxycilline, la clarithromycine, le métronidazole et l'amoxycilline, le métrodazole et la tétracycline et la tétracycline et la clarithromycine. 4 Utilisation suivant la revendication 3, caractérisée en ce que (ii) est choisi parmi le métronidazole, la tétracycline, le métronidazole et l'amoxycilline, et le métronidazole et la tétracycline. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que (ii) est choisi parmi le céfuroxime et le céfuroxime et le métronidazole. 6 Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les composés (i) et (ii) sont sous des formes qui conviennent à l'administration orale. 7 Utilisation suivant une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé (i) est formulé en comprimé. 8 Produit contenant les composés (i) et (ii) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 sous la forme d'une préparation combinée, destiné à l'utilisation séparée ou séquentielle pour traiter ou prévenir des troubles gastrointestinaux. 9 Composition pharmaceutique destinée à l'usage orale, caractérisée en ce qu'elle comprend à la fois un- composé (i) et un composé (ii) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, en même temps qu'un excipient ou un véhicule pharmaceutique, la densité de tassement de la composition n'étant pas inférieure à lg/ml. 10 Conditionnement à récipient multiple à utiliser pour le traitement ou la prévention de troubles gastrointestinaux, l'un des récipients contenant (i) et l'autre récipient ou les autres récipients contenant (ii) tels que définis dans les revendications précédentes. 11 Composition suivant la revendication 9, caractérisée à ce qu'elle est associée à des instructions pour l'utilisation à la fois de (i) et de (ii) pour le traitement ou pour la prévention de troubles gastrointestinaux. 12 -Conditionnement à récipients multiples suivant la.revendication 10, caractérisé en ce qu'il est associé à des instructions pour l'utilisation à la fois de (i) et de (ii) pour le traitement ou pour la prévention de troubles gastrointestinaux. 13 Procédé de préparation d'une composition suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger (i) et (ii) ensemble, si on le souhaite, avec des excipients appropriés.