FR 2679133 A1 19930122 FR 9109029 A 19910717 La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques par application topique dans le but de blanchir la peau ou de traiter les taches pigmentaires ainsi que de nouveaux homologues d'acides ( 2,5- dihydroxyphényl)carboxyliques. On rappellera que le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation des mélanines est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes: Tyrosine > Dopa > Dopaquinone > Dopachrome > Mélanines l'enzyme intervenant dans cette suite de réactions étant essentiellement la tyrosinase. Les substances les plus utilisées à l'heure actuelle en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés en particulier ses éthers tels que le monométhyléther d'hydroquinone. Ces composés, s'ils ont une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires, ce qui peut rendre leur emploi délicat voir dangereux. Ainsi l'hydroquinone, dont l'emploi est d'ailleurs limité à une concentration de 2 %, est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel a été envisagé par de nombreux auteurs. Il a ainsi été proposé dans le brevet US N O 4 526 179 certains esters gras d'hydroquinone ayant une bonne activité et étant moins irritants et plus stables que l'hydroquinone. De même on a proposé d'autres dérivés d'hydroquinone dans la demande japonaise N O 27909/86 ne présentant pas les inconvénients de l'hydroquinone mais dont l'efficacité s'est révélée relativement médiocre. Il est bien établi qu'une substance exerce une action dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques o se déroule normalement la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse des mélanines soit en inhibant un des enzymes impliqués soit en s'intercalant comme analogue structural dans la voie de synthèse qui peut ainsi être bloquée d'o l'effet35 dépigmentant. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques présentant une bonne efficacité et étant inoffensive, est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la40 grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou secondaire à la -1- -2 2679133 contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles telles que la photosensibilisation et la cicatrisation5 post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo o, à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. Après de nombreuses études sur différentes substances on a constaté de façon tout à fait surprenante que certains dérivés d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels avaient une action dépigmentante particulièrement prononcée nettement supérieure à celle de l'hydroquinone dans le test d'inhibition "in vitro" de l'activité de la tyrosinase comme ceci sera décrit ci-après. La présente invention a donc pour objet l'utilisation de dérivés d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique ayant une action dépigmentante, lesdits dérivés répondant à la formule générale suivante: OH (C 2)n COR 1 R 3 R 2 OH dans laquelle: r' I R 1 représente OR 4, OH ou N r" R 4 représente un radical alkyle en C 1 C 20, linéaire ou ramifié, un radical alcényle en C 2-C 20 linéaire ou ramifié, un radical alkyle en C 1 C 20 substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou alcoxy,35 r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 C 20, un radical hydroxyalkyle en C 2 C 6 ou un radical polyhydroxyalkyle en C C ou r' et r" pris ensemble, 3 6 avec l'atome d'azote, forment un hétérocycle, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 C 440 linéaire ou ramifié ou un alcoxy en C 1 C 4, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 C 4 linéaire ou ramifié, et n est O à 20, le nombre d'atomes de carbone de la chaine - (CH 2)n-COR 1 étant inférieur ou égal à 21. Par radical alkyle en C 1 C 20, on doit entendre de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isoamyle, octyle, éthyl-2 hexyle, dodécyle, tétradécyle, hexadécyle ou octadécyle. Par radical alcényle en C 2-C 20, on doit entendre de préférence le radical oléyle. Par radical alkyle en C 1-C 20 substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou alcoxy, on doit entendre notamment un radical hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 154-hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle, 6-hydroxyhexyle, méthoxyéthyle, ou éthoxyméthyle. Par radical hydroxyalkyle en C 2-C 6, on doit notamment entendre un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Par radical polyhydroxyalkyle en C 3 C 6, on doit notamment entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tel que le radical 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4- trihydroxybutyle ou 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle. Par radical alcoxy en C 1 C 4, on doit notamment entendre un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy ou butoxy. Lorsque r' et r" pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle, celui-ci peut être un-cycle morpholino, pyrrolidino, pipéridino ou pipérazino éventuellement substitué. Parmi les composés de formule générale (I), on peut citer les composés suivants: l'acide 2,5-dihydroxyphényl propionique et ses esters éthylique et laurique, l'acide 2,5-dihydroxy 3,4-diméthylphényl acétique et son ester éthylique, le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétique, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl propionique et son ester éthylique, l'acide 2,5-dihydroxy-4-méthyl benzoique et son ester méthylique ou éthylique, l'acide 2,5-dihydroxy-4-éthyl benzoïque, -3- l'acide 2,5-dihydroxy-4-méthoxy benzoïque et son ester méthylique, l'acide 2,5-dihydroxy-4-éthoxy benzolque, le 3-( 2,5-dihydroxy 4 '- méthyl phényl)-l-N(t-carboxydécyl) propylamide, l'acide 2, 5-dihydroxy 4-méthyl phényl butanoique, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl hexanolque, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthoxy phényl acétique et son ester méthylique, le 2,5-dihydroxy 4-méthoxy benzylamide, l'ester méthylique de l'acide 2,5-dihydroxy 3-méthoxy phényl acétique, l'acide 2,5-dihydroxy 3-méthoxy phényl pentadécylique, et son ester méthylique, l'acide 2,5-dihydroxy benzoique ou acide gentisique, et ses esters méthylique, éthylique et isopropylique, l'acide 2,5-dihydroxy phényl butanoique et son ester méthylique, le 2,5- dihydroxy phényl butylamide, l'acide 2,5-dihydroxy phényl pentanoique, le 2,5-dihydroxy phényl pentylamide, l'acide 2,5-dihydroxy phényl hexano O que, l'acide 2,5-dihydroxy phényl octanoique, l'acide 2, 5-dihydroxy phényl décylique et son ester éthylique, l'acide 2,5- dihydroxy phényl undécylique et son ester méthylique, l'acide 2,5-dihydroxy-3,4-diméthyl phényl butanoique, l'acide 2,5- dihydroxy-3,4-diméthoxy phényl acétique, et l'ester éthylique de l'acide 2,5-dihydroxy 4,6-diméthyl phényl acétique. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, les dérivés d'acides ( 2,5dihydroxyphényl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels répondent à la formule générale (II) suivante: OH R' (ii) lorsque m est 2, R'2 et R'3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 C 4 linéaire ou ramifié. Parmi les composés particulièrement préférés on peut notamment citer: l'acide 2,5-dihydroxyphényl propionique, l'acide 2,5-dihydroxy 3,4diméthylphényl acétique, le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétique, et l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl propionique. Dans les compositions dépigmentantes selon l'invention la concentration en dérivés d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels de formule (I) est généralement comprise entre 0,01 et 10 % et de préférence entre 0,5 et 5 % en poids par rapport au poids 0 total de la composition. Le véhicule des compositions peut être notamment une solution aqueuse ou hydroalcoolique, une émulsion du type huile-dans-l'eau ou eau-dansl'huile, un gel émulsionné ou encore un système biphasé. De préférence les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'un masque, de microsphères ou nanosphères ou de dispersions vésiculaires Dans le cas des dispersions vésiculaires, les lipides constitutifs des vésicules peuvent être du type ionique ou non ionique ou bien un mélange de ceux-ci. Ces compositions cosmétiques peuvent également contenir un humectant, un agent de surface, un kératolytique, un agent anti-inflammatoire, un agent complexant, un anti-oxydant, un conservateur, un parfum ou un filtre solaire. Ces compositions sont appliquées par voie topique en quantité correspondant aux doses d'application usuelles pour le type de composition considéré (gel, crème, lotion, etc) Par exemple dans le cas d'une crème on utilise de 0,5 à 3 mg et notamment de 1 à 2 mg de crème par cm 2 de peau et par application, à raison d'une ou deux applications par jour. Les dérivés d'acides ( 2,5- dihydroxyphényl)carboxyliques de formule générale (I) sont pour la plupart connus et ont été décrits notamment dans les brevets français N O 7824174 ( 2 400 358) et n 7824175 ( 2 400 359). La présente invention a également pour objet à titre de composés nouveaux les homologues d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques répondant à la formule générale (III) suivante: OH CH 2 COOR H 3 C OH dans laquelle: R représente un radical alkyl inférieur en C 1-C 6, linéaire ou ramifié. 15 Parmi les composés répondant à la formule (III), on peut citer les composés suivants: le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle, le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate d'éthyle, le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de propyle, le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate d'isopropyle, le 2,5-dihydroxy 4- méthyl phényl acétate de butyle, et le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de but'isoamyle, et le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate d'i soamyle, Etudes "in vitro" Certains des dérivés d'acides ( 2, 5-dihydroxyphényl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels de formule générale (I) ont été étudiés comparativement à l'hydroquinone à quantité molaire équivalente dans le test d'inhibition in vitro de l'activité de la tyrosinase. Selon ce test on suit par spectrométrie visible à 475 nm la quantité de dopachrome formée au cours de la chaîne de réactions de transformation de la tyrosine en mélanines Ces réactions sont catalysées in vitro par la tyrosinase de champignons, en présence d'un co-substrat réducteur (par exemple la L- dopa en petite quantité) pour initier la réaction d'hydroxylation de la L-tyrosine en L-dopa, laquelle est ensuite35 oxydée catalytiquement en dopaquinone puis en dopachrome, produit intermédiaire avant les réactions d'oxydation non enzymatiques aboutissant à la formation des mélanines. On mesure donc la concentration en dopachrome formé au cours du temps en présence et en absence de l'inhibiteur. -6- Les concentrations en inhibiteurs sont fixées à 50 % molaire par rapport à la concentration en tyrosine dans le milieu réactionnel. On exprime l'effet d'inhibition par l'abaissement de la quantité maximale de dopachrome formée (valeur de densité optique à 475 nm lue au plateau de la courbe) par rapport à la quantité obtenue en l'absence d'inhibiteur. Protocole expérimental Réactifs: A Tampon phosphate 0,1 M p H = 6,5 (Tween 20 à 1 %) -3- B Solution mère de L-tyrosine à 2 10 M dans A C Solution mère de L-dopa à 10-4 M dans A D Solution mère de tyrosinase de champignons à 2 400 unités/ml dans A E Solution mère de l'inhibiteur à 102 M dans A (les solutions C et D sont à préparer le jour même) Résultats cuve de référence: 3 ml de A cuve d'essai: 1 ml de B 0,1 ml de C 1,85 ml de A + E homogénéiser et équilibrer à 25 C ajouter 0,05 ml de D mélanger rapidement et observer la cinétique par la mesure de l'absorbance à 475 nm en fonction du temps. -7- TABLEAU I % inhibition 87 % 66 % CH 3 CH 2 COORH 59 Z CH 2-CH 2 COOH CH 2-CR 2 COOH (hy droquinone) Composés CH 2 COOCH 3 CH 3 OH OH CH 2 C 00 H OR OR 64 % 42 % O O OH 33 %. -8- -9 2679133 Comme on peut le constater les dérivés d'acides ( 2,5dihydroxyphényl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels des compositions selon l'invention ont une activité inhibitrice de la mélanogénèse nettement supérieure à celle de l'hydroquinone. EXEMPLE DE PREPARATION Préparation du 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle On chauffe à reflux pendant sept heures un mélange de 145,6 g d'acide 2,5- dihydroxy 4-méthyl phényl acétique et 45 g de résine sulfonique R acide sèche (IRN-77) dans 4,38 litres de méthanol absolu On filtre et le filtrat est évaporé Le solide blanc est recristallisé d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane ( 50/50) pour conduire à des cristaux blancs ayant les caractéristiques suivantes: Point de fusion = 138, 5 C Analyse élémentaire: Calculée C% 61,22 Trouvée C% 61,23 R% 6,16 H% 6,14 0 % 32,62 0 % 32,40 EXEMPLES DE COMPOSITIONS EXEMPLE 1: Emulsion eau-dans-huile r.-, Glycérine Propylène glycol 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle Cyclométhicone (cyclopentadiméthylsiloxane) Abil W 09 (Mélange de polycétyldiméthylsiloxane oxyéthyléné oxypropyléné/isostérate de polyglycéryle à 4 moles de glycérol/laurate d'hexyle) Parfum -Conservateurs Eau g g 0,5 g g 3 g 0,1 g 0,2 g qsp 100 g EXEMPLE 2: Emulsion eau-dans-huile Propylène glycol 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle Huile minérale (vaseline) 1 l g 0,5 g ,5 g Sorbitan Isostéarate (esters d'acides gras et de sorbitol) Miglyol Gel B (hectorite modifiée par chlorure de stéaryl diméthylbenzylammonium dans le dicaprylate/dicaprate de glycéryle) 5 Coco-caprylate/caprate (Esters d'acides en C 8-C 10 et d'alcool gras de C 12-C 18) Parfum; Conservateurs Eau g g lg 0,1 g 0,2 g qsp 100 g EXEMPLE 3: Emulsion huile-dans-eau Ceteareth 20 (alcool cétylstéarylique oxyéthyléné 20 fois) Glycol stéarate (palmitostéarate d'éthylène glycol) Coco-caprylate/caprate (esters d'acides en C 8-C 10 et d'alcool gras de C 12-C 18) Carbomer 934 (Polymère carboxyvinylique) Triéthanolamine Alcool éthylique à 96 Z% 2, 5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle Glycérine Parfum Conservateurs Eau lg 3 g g 0,3 g 0,9 g g 1,5 g 3 g 0,1 g 0,2 g qsp 100 g EXEMPLE 4: Lotion Alcool éthylique à 96 % PEG ( 8 moles) (Polyéthylène glycol n 8) Ethoxydiglycol Glycérine 2,5-dihydroxy 4- méthyl phényl acétate de méthyle Eau g g g g 3,6 g qsp 100 g -10- REVENDICATIONS 1 Utilisation de dérivés d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl) carboxyliques, leurs homologues et leurs sels pour la préparation d'une composition cosmétique ou dermatologique ayant une action dépigmentante 5 caractérisée par le fait que lesdits dérivés répondent à la formule suivante: OH / (CH 2) COR 3 I (I) R 2 OH dans laquelle: r' l R 1 représente OR 4, OH ou N r" R 4 représente un radical alkyle en C 1 C 20, linéaire ou ramifié, un radical alcényle en C 2-C 20 linéaire ou ramifié, un radical alkyle en C 1 C 20 substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou alcoxy, r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 C 20, un radical hydroxyalkyle en C 2 C 6 ou un radical polyhydroxyalkyle en C C 6 ou r' et r" pris ensemble, 3 avec l'atome d'azote, forment un hétérocycle, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1 C 4 linéaire ou ramifié ou un alcoxy en C 1 C 4, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C C 4 linéaire ou ramifié, et N est O à 20, le nombre d'atomes de carbone de la chatne -(CH 2) -COR 1 étant - inférieur ou égal à 21. 2 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les dérivés d'acides ( 2, 5-dihydroxyphényl)carboxyliques répondent de préférence à la formule suivante: OH R' / (CH 2)m COR'1 3 2 -1 i- dans laquelle: R'1 a la même signification que donnée à la revendication 1 pour R 1, m est 1 ou 2, (i) lorsque m est 1, l'un au moins des radicaux R'2 et R 3 représente un radical alkyle en C 1 C 4 linéaire ou ramifié, l'autre représentant éventuellement un atome d'hydrogène, (ii) lorsque m est 2, R' et R'3, identiques ou différents, représentent 2 3 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 C 4 linéaire ou ramifié. 3 Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que les dérivés d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels sont pris dans le groupe constitué par: l'acide 2,5-dihydroxyphényl propionique et ses esters éthylique et laurique, l'acide 2,5-dihydroxy 3,4-diméthylphényl acétique et son ester éthylique, le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétique, l'acide 2,5-dihydroxy 4- méthyl phényl propionique et son ester éthylique, l'acide 2, 5-dihydroxy-4-méthyl benzoique et son ester méthylique Z O ou éthylique, l'acide 2,5-dihydroxy-4-éthyl benzoique, l'acide 2,5-dihydroxy-4-méthoxy benzoique et son ester méthylique, l'acide 2,5-dihydroxy-4- éthoxy benzoique, le 3-( 2,5-dihydroxy 4 '-méthyl phényl)-l-N(w- carboxydécyl) propylamide, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl butanoique, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl hexanoique, l'acide 2,5-dihydroxy 4-méthoxy phényl acétique et son ester méthylique, le 2,5-dihydroxy 4-méthoxy benzylamide, l'ester méthylique de l'acide 2, 5-dihydroxy 3-méthoxy phényl acétique, l'acide 2,5- dihydroxy 3-méthoxy phényl pentadécylique, et son ester méthylique, l'acide 2,5-hydroxy benzoique ou acide gentisique et ses esters méthylique, éthylique et isopropylique, l'acide 2,5-dihydroxy phényl butanoique et son ester méthylique, le 2,5-dihydroxy phényl butylamide, -12- -13- l'acide 2,5-dihydroxy phényl butanoique et son ester méthylique, le 2,5-dihydroxy phényl butylamide, l'acide 2,5- dihydroxy phényl pentanoique, le 2,5-dihydroxy phényl pentylamide, l'acide 2,5-dihydroxy phényl hexanoique, l'acide 2,5- dihydroxy phényl octanoique, l'acide 2,5-dihydroxy phényl décylique et son ester éthylique, l'acide 2,5-dihydroxy phényl undécylique et son ester méthylique, l'acide 2,5-dihydroxy-3,4-diméthyl phényl butanoique, l'acide 2,5-dihydroxy-3,4-diméthoxy phényl acétique, et l'ester éthylique de l'acide 2,5-dihydroxy 4,6-diméthyl phényl acétique. 4 Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée par le fait que la concentration en dérivés d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques dans la composition est comprise15 entre 0,01 et 10 Z en poids. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la concentration en dérivés d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques dans la composition est comprise entre 0,5 et 5 % en poids.20 6 Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée par le fait que la composition cosmétique ou dermatologique se présente sous forme d'une lotion, d'une crème, d'un lait, d'un gel, d'un masque, de microsphères ou nanosphères ou de dispersions vésiculaires.25 7 Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait que la composition cosmétique ou dermatologique contient en outre un humectant, un agent de surface, un kératolytique, un agent anti-inflammatoire, un agent complexant, un anti-oxydant, un conservateur, un parfum ou un filtre solaire.30 8 Composés homologues d'acides ( 2,5-dihydroxyphényl)carboxyliques caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: OH CH 2 COOR | (III) H 3 C OH -14 2679133 dans laquelle: R représente un radical alkyl inférieur en C 1-C 6, linéaire ou ramifié. 9 Composés selon la revendications 8, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de méthyle, le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate d'éthyle, le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate de propyle, le 2,5- dihydroxy 4-méthyl-phényl acétate d'isopropyle, le 2,5-dihydroxy 4- méthyl phényl acétate de butyle, et le 2,5-dihydroxy 4-méthyl phényl acétate d'isoamyle.