FR 2673537 A1 19920911 FR 9102838 A 19910308 UTILISATION D'AGENTS DE PÉNÉTRATION HYDROPHILES DANS LES COMPOSITIONS DERMATOLOGIQUES POUR LE TRAITEMENT DES f ONYCHOMYCOSES, ET COMPOSITIONS CORRESPONDANTES. La présente invention porte sur l'utilisation d'agents de pénétration hydrophiles dans des compositions dermatologiques pour le traitement, chez l'homme et l'animal, des onychomycoses notamment à dermatophytes ou à Candida, ainsi que sur des compositions dermatologiques renfermant de tels agents de pénétration - Zalas et col,Clinical Experimental Dermatology 1989, 14, 120-123 'ont décrit le traitement des onychomycoses à Tricho Dhyton rubrum par l'ad Ainistration de terbinafine par voie orale. Cet agent antifongique, original par sa structure et par son activité sur les champignons dermatophytes, présente une faible toxicité par-voie orale et permet -de -mettre - en oeuvre -avec succès des -traitements à long terme des onycho- mycoses Il est apparu ainsi que le traitement le plus efficace consiste en l'administration de 250 mg/jour de terbinafine par voie orale pendant 6 mois Ceci représente un progrès par rapport aux médica- ments connus antérieurement, à savoir le kétoconazole et la griséofulvine Toutefois, l'administration de la terbina- fine présente des inconvénients, à savoir que, d'une part, la durée du traitement reste très longue, avec un risque élevé de non-observance, et, d'autre part, le coût du traitement est extrêmement élevé, car il est lié à sa durée et à la prise quotidienne de 250 mg de terbinafine. C'est pourquoi on cherche depuis longtemps à traiter les onychomycoses par voie transunguéale Le problème, qui se pose alors,est celui d'assurer la pénétra- tion des agents antifongiques dans l'ongle et sous l'ongle; de tels agents antifongiques pourraient alors avantageuse- ment être ceux de la famille des allylamines à laquelle appartient la terbinafine, celle-ci étant à ce jour le' seul composé de la famille utilisable par voie orale. A cet égard, il est proposé, par le brevet européen EP-A-0 064 830, l'administration, par voie trans- unguéale, de solutions concentrées dans des acides gras en C 8-C 20 dont l'acide undécylénique, d'agents antifongiques liposolubles appartenant à la famille des imidazoles, ces solutions pouvant encore être solubilisées dans un milieu 5 solvant choisi parmi les alcanols inférieurs, tels que l'éthanol et l'isopropanol, les esters comme l'acétate d'éthyle, et les cétones, comme l'acétone et la butanone-2. Les acides gras en C 8-C 20 mentionnés jouent le rôle d'agent de pénétration transunguéale, l'acide undécylénique servant aussi à renforcer les propriétés antifongiques des imida- zoles Une composition de ce type est commercialisée sous la dénomination "TROSYD solution", à 28 % de tioconazole, pour compléter les traitements oraux par la griséofulvine. On connaît également, par le brevet français FR-B-2 523 447, des préparations thérapeutiques anti- mycotiques à base de crème ou d'onguent, contenant une ou plusieurs matières actives antimycotiques, ainsi que de l'urée à raison de 5-20 % en poids par rapport au poids total de la préparation.20 L'état de la technique montre aussi que,tout en cherchant à augmenter la pénétration d'agents anti- fongiques, par eux-mêmes peu diffusibles dans l'ongle, on propose des compositions de type "vernis à ongles", comportant à- cet'effet un composant polymérique et devant permettre une libération programmée de l'agent actif. Ainsi, le brevet japonais JP-01-110 620 décrit une composition antifongique destinée à être utilisée pour les ongles, et comprenant du poly(acétate de vinyle), un agent antifongique, de préférence un imidazole, des esters d'acides gras à longue chaîne en C 8C 20 et/ou des alcools supérieurs, ainsi qu'un solvant volatil. On connaît aussi, par le brevet européen EP-A-319 964, des préparations antifongiques du type filmogène pour l'application externe, qui comprennent environ 0,1-1,5 % de tolnaphtate, environ 10-20 % d'un copolymère méthacrylate de diméthylaminoéthyle-ester d'acide méthacrylique, et environ 0,5-10 % d'un ester d'acide gras à chaîne moyennedans un solvant alcoolique, mais ne contenant pratiquement pas d'eau Le tolnaphtate est relargué progressivement à partir de la matrice polymérique et la pénétration est favorisée par l'ester d'acide gras, en milieu anhydre. Par le brevet allemand DE-A-3 544 983, on connaît également des vernis antimycotiques pour les ongles, renfermant un agent filmogène insoluble dans l'eau, un agent antifongique de la série de l'hydroxy-1 pyridone-2, tel que le cyclopirox ou l'octopirox, et un solvant exclusivement anhydre. Par la demande internationale WO 87/02580, on connaît un véhicule pharmaceutique capable de délivrer à l'ongle un principe actif, formé d'un polymère hydrophile et d'un solvant pharmaceutiquement acceptable de ce polymère hydrophile L'exemple 2 mentionne l'association d'un agent antifongique avec un polymère hydrophile dans un véhicule à base d'éthanol et d'eau L'agent antifongique doit avoir, de préférence, un poids moléculaire inférieur à 300 et une solubilité dans l'eau au moins égale à 0,01 % en poids. On connaît également, par la demande de brevet allemand DE-A-3 720 147, des vernis pour le traitement des onychomycoses, contenant un polymère filmogène insoluble dans l'eau, une substance antifongique de type imidazole, tolnaphtate, chlorhydrate de naftifine, et un solvant du polymère filmogène choisi parmi les solvants organiques habituellement utilisés dans le domaine cosmétique pour réaliser les vernis à ongles, avec un point d'ébullition bas, inférieur à 100 C L'exemple 8 de cette demande de brevet concerne un vernis renfermant un agent antifongique de la famille des allylamines (chlorhydrate de naftifine),-de l'eau à raison de 4 %, de poly(butyrate de vinyle) comme polymère filmogène, de la nitrocellulose et de l'acétate d'éthyle. Ainsi, l'état de la technique présente des compositions à base d'un agent antifongique de bas poids moléculaire, dans un mélange hydro-alcoolique per- mettant de solubiliser ledit agent antifongique, avec ajout d'un polymère hydrophile, comme dans le-,cas de la deman- de internationale WO 87/02580, ou d'un polymère in- soluble dans l'eau, comme c'est le cas dans la demande de brevet DE-A-3 720 147 Toutefois, - au- cune de ces compositions ne donne réellement de bons10 résultats Ainsi les formulations, telles que celles décrites dans l'exemple 8 de la demande de brevet allemand DE-A-3 720 147 présentent de nombreux inconvénients qui ne permettent pas, dans le traitement des onychomycoses, d'atteindre les buts souhaités: en premier lieu, les polymères utilisés empêchent le relargage du principe actif: après évaporation des solvants, le réseau polynérique retient la naftifine et empêche sa pénétration dans la couche cornée; lors d'une deuxième application, il se produit une accumulation du couple polymère + principe actif à la surface de la première couche, d'o la nonpénétration du principe actif; la nitrocellulose est un puissant oxydant et la nafti- fine est instable chimiquement dans ce milieu et donc inactivée; et l'acétate d'éthyle est bien connu pour déshydrater l'ongle et donc ralentir la pénétration de l'anti- fongique; c'est en effet un solvant lipophile qui va à l'encontre de l'effet désiré. Cherchant une solution au problème posé, la Société déposante a constaté que les agents de pénétration hydrophiles utilisés pour favoriser la pénétration trans- cutanée d'agents actifs ont la propriété d'augmenter de façon considérable la teneur en agent antifongique dans l'ongle et sous l'ongle. Ce résultat est tout à fait inattendu, car de nombreuses études scientifiques ont mis en évidence que l'ongle est de nature hydrophile, c'est-à-dire qu'il se comporte comme un hydrogel contrairement au stratum corneum de la peau,qui est de nature lipophile et qui se comporte comme une barrière à l'eau De ce fait, il est surprenant que les agents de pénétration couramment utilisés pour traverser le stratum corneum favorisent la pénétration d'agents antifongiques dans l'ongle, comme cela est mis en évidence dans l'exemple 10 ci-après. La présente invention a donc d'abord pour objet l'utilisation d'agents -de pénétration hydrophiles habituellement utilisés pour la pénétration transcutanée d'agents actifs, pour améliorer la pénétration d'agents antifongiques à travers l'ongle dans des compositions dermatologiques destinées au traitement des onychomycoses. La présente invention porte également sur une composition dermatologique destinée au traitement des onychomycoses, comprenant une quantité efficace d'au moins un agent antifongique ( 1) et une quantité efficace d'au moins un agent ( 2) favorisant la pénétration par ledit (ou lesdits) agent(s) ( 1) de la tablette unguéale kératinisée de l'ongle, et un milieu solvant ( 3) dudit (ou desdits) agent(s) ( 1), caractérisée par le fait que ledit (ou lesdits) agent(s) antifongique(s) est (ou sont) au moins partiellement soluble(s) dans l'eau, que ledit milieu solvant est un milieu comportant de l'eau et que ledit (ou lesdits) agent(s) de pénétration est (ou sont) hydrophile(s) et au moins partiellement miscible(s) audit milieu solvant. Les agents antifongiques préférés sont ceux pris dans la famille des allylamines On peut citer, en particulier, le chlorhydrate de terbinafine et le chlorhydrate de naftifine, dônt les formules respectives sont les suivantes H 3 CH 3 HCI (chlorhydrate de terbinafine) et HC 1 (chlorhydrate de naftifine) La concentration en agent(s) antifongique(s) est notamment d'environ 2 à 30 % en poids et de préférence 5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les agents de pénétration hydrophiles sont avantageusement choisis parmi: les glycols, comme, par exemple, le propylène glycol, le butylène glycol, l'hexylène glycol, l'éthylène glycol et les polyéthylènes glycols; les monoéthers de glycols comme, par exemple, les monoéthers de l'éthylène glycol commercialisés sous les dénominations "DOWANOL EE, EM, EB, DE, DM, DB", et les monoéthers du propylène glycol commercialisés sous les dénominations "DOWANOL PM, DPM, TPM, Pn B, PPH, D Pn B, T Pn B, PMA"; les diéthers de glycols, comme par exemple ceux commercialisés sous la dénomination de "PROGLYDES ", en particulier l'éther diméthylique du propylène glycol et l'éther diméthylique du dipropylène glycol; le diméthylsulfoxyde, le caprolactame, le diméthyl- isosorbide, 1 'isopropylidène glycérol, la diméthyl- imidazolidinone, le N-methyl-pyrrolidone-2, la pyrrolidone-2, le lactate d'éthyle, les glycérides en C 8-C 1 o polyoxyéthylénés, notamment ceux commercialisés sous la dénomination "LABRASOL " le polyéthylène glycol 20 glycéryl larate et le diméthylacétamide. La concentration en agent(s) de pénétration va avantageusement d'environ 1 à 60 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Le milieu solvant est avantageusement constitué par de l'eau en mélange avec au moins un tiers solvant pris dans le groupe formé par les alcanols en C 2-C 8, à chaîne droite ou ramifiés Comme tiers solvant, on peut citer, de préférence, l'éthanol, l'isopropanol et le n-butanol. L'eau est présente notamment à raison d'environ 5 à 30 % poids par rapport au poids total; quant à la concentration en tiers solvant(s), elle va notamment d'environ 10 à 90 % en poids, par rap- port au poids total de ladite composition. La composition selon l'invention peut renfermer au moins un additif pris dans le grou- pe formé par les agents conservateurs, tels que l'alcool phényléthylique, l'alcool benzylique et le phénoxyéthanol; les antioxydants, tels que le_ butylhydroxyanisole (BHA), le butylhydroxytoluène (BHT), l'ascorbate de palmityle, l'OC - tocophérol et/ou ses esters; les colorants, charges ou pigments, tels que les micatitanes couramment utilisés35 dans le domaine cosmétique pour réaliser des vernis à ongles; et les polymères capables d'empêcher l'écoulement de la composition avant pénétration, comme, par exemple, les dérivés alkylcellulosiques totalement solubles dans le milieu solvant utilisé et choisis, en particulier, parmi les méthylcelluloses, les éthylcelluloses et les hydroxy- 5 alkylcelluloses, telles que celles commercialisées sous la dénomination "KLUCEL". La composition selon l'invention se présente avantageusement sous la forme d'une lotion ou d'un gel fluide. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'inven- tion, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs modes-de mise en oeuvre: EXEMPLE 1: On réalise la formulation suivante: Terbinafine-H Cl 10 % poids Ethanol 30 % Eau purifiée 30 % Ether monoéthylique du diéthylène glycol 30 % On solubilise la terbinafine-H Cl dans le mélange eau-éthanol, à 30 C, sous agitation, puis on ajoute progressivement l'éther monoéthylique du diéthylène glycol jusqu'à solubilisation complète On applique la lotion ainsi obtenue sur les ongles malades, en vue du traitement d'une onychomycose, soit à l'aide d'un pinceau, soit à l'aide d'un pulvérisateur à pompe. L'amélioration de l'état de l'ongle est visible dès le deuxième mois de traitement et se traduit par la repousse d'ongle sain, qui élimine progressivement l'ongle30 malade. Dans chacun des exemples 2 à 8 suivants, on procède comme à l'exemple 1 et l'on obtient une lotion que l'on applique comme à l'exemple 1; dans l'exemple 9, on obtient un gel mais le mode d'application reste le même On constate une amélio- ration significative de l'onychomycose dès le deuxième mois de traite- ment Toutes les proportions sont données en poids par rapport au5 poids total de la composition. EXEMPLE 2: On prépare la composition suivante: Terbinafine-H Cl 15 % Isopropanol 40 %10 Eau purifiée 20 % Ether monométhylique du propylène glycol 25 % EXEMPLE 3: On prépare la composition suivante: Terbinafine-H Cl 5 % n-Butanol 75 % Ether monométhylique du tripropylène glycol 5 % Eau purifiée 15 % EXEMPLE 4: On prépare la composition suivante: Naftifine-H Cl 10 % Ethanol 64 % Eau purifiée 14 %25 Diméthylisosorbide 12 % e lee eeele EXEMPLE 5: On prépare la composition suivante: Naftifine-H Cl 10 % Isopropanol 30 % Eau purifiée 30 % Isopropylidène glycérol commercialisé sous la dénomination "SOLKETAL" 30 % EXEMPLE 6: On prépare la composition suivante: Naftifine-H Cl 5 % Isopropanol 45 % Eau purifiée 30 % Caprolactame 30 % EXEMPLE 7: On prépare la composition suivante: Terbinafine-H Cl Eau purifiée Ethanol Diméthylsulfoxyde Polyéthylène glycol 20 glycéryl laurate % % 56,8 % % 8 % Butylhydroxytoluène 0, 1 % Butylhydroxyanisole 0,1 % EXEMPLE 8: On prépare la composition suivante: Terbinafine-H Cl 20 % Eau purifiée 5 % Ethanol 40 % Ether mono-n-butylique du tripropylène glycol 5 % Diméthylsulfoxyde 25 % Diméthyl imidazolidinone 5 % EXEMPLE 9: On prépare la composition suivante: Terbinafine-H Cl 8 % Eau purifiée 25 % Ether monométhylique du propylène glycol 30 % Ethanol 63,25 % Butylhydroxytoluène 0,05 Hydroxypropyl cellulose 0,2 % EXEMPLE 10: Mise en évidence du phénomène de pénétration dans l'ongle d'un agent antifongique, grâce à un agent de pénétration hydrophile. On a mis en évidence le phénomène de pénétration susindiqué grâce à un modèle in vitro qui reproduit de façon remarquable l'ongle humain. A cet effet, on place, à la surface de cellules de Franz (type statique), de fines rondelles de corne de sabot de boeuf, d'épaisseur constante de 200 gm à 400 gm. La couche cornée reçoit la composition antifongique, et le30 liquide de "survie", à la face inférieure, est utilisé pour effectuer le dosage de l'agent antifongique après un temps T donné. Apres application de la composition antifon- gique à étudier à la surface de la rondelle de corne, il est ainsi possible de doser, au bout du temps T, l'agent antifongique resté en surface, l'agent anti- fongique ayant pénétré dans la corne, et l'agent anti- fongique se trouvant dans le liquide de "survie", et de réaliser ainsi des bilans de pénétration. Selon l'ivention, on a préparé une lotion, dont la composition (en % en poids) est indiquée ci- après: Terbinafine-HC 1 10 * Eau purifiée 30 Ethanol 30 * Ether monoéthylique du dipropylène glycol 30 On a appliqué cette lotion, à raison de p 1/cm 2 de corne, lcm 2 de corne correspondant à 100 mg de corne Au bout de 72 heures de traitement, 0, 122 + 0,02 % (pour N = 11 essais) de la quantité de terbinafine-HC 1 appliquée est stocké dans la corne, soit environ 610 ng, à savoir environ 6,10 ng de terbinafine-H Cl/mg de corne. D'après Finlay et Coll, British Journal of Dermatology, 1990, 123, 481 à 486, les taux de terbinafine-H Cl dans l'ongle après un traitement oral pendant 8 semaines à raison de 250 mg/jour -traitement réputé efficace-, ne sont que de 0,4 0,15 ng de terbinafine-HC 1 par mg d'ongle Il en résulte qu'un traitement topique unique pendant 72 heures de la lotion selon l'invention à 10 % de terbinafine-H Cl délivre environ 10 à 25 fois plus d'agent actif qu'un traitement oral pendant 8 semaines à raison de 250 mg/jour. REVENDICATIONS 1 Utilisation des agents de pénétration hydrophiles habituellement utilisés pour la pénétration transcutanée d'agents actifs, pour améliorer la pénétration d'agents antifongiques à travers l'ongle dans des compositions dermatologiques destinées au traitement des onychomycoses. 2 Composition dermatologique destinée au traitement des onychomycoses, comprenant une quantité efficace d'au moins un agent antifongique ( 1) et une quantité efficace d'au moins un agent ( 2) favorisant la pénétration par ledit (ou lesdits) agent(s) ( 1) de la tablette unguéale kératinisée de l'ongle, et un milieu solvant ( 3) dudit (ou desdits) agent(s) ( 1), caractérisée par le fait que ledit (ou lesdits) agent(s) antifongique(s) est (ou sont) au moins par- tiellement soluble(s) dans l'eau, que ledit milieu solvant est un milieu comportant de l'eau et que ledit (ou lesdits) agent(s) de pénétration est (ou sont) hydrophile(s) et au moins partiellement miscible(s) audit milieu solvant. 3 Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait que le (ou les) agent(s) antifongique(s) est (ou sont) choisi(s) dans la famille des allylamines. 4 Composition selon la revendication 3, caractérisée par le fait que les allylamines sont prises dans le groupe formé par le chlorhydrate de terbinafine et le chlorhydrate de naftifine. 5 Composition selon l'une des revendica- tions 2 à 4, caractérisée par le fait que la concen- tration en agent(s) antifongique(s) est de 2 à 30 % en poids par rapport au poids total de ladite composi- tion. 6 Composition selon l'une des revendica- tions 2 à 5, caractérisée par le fait que le (ou les) agent(s) de pénétration est (ou sont) pris dans le groupe formé par les glycols, les monoéthers de glycols, les diéthers de glycols, le diméthylsulfoxyde, le caprolactame, le diméthylisosorbide, l'isopropylidène glycérol, la diméthylimidazolidinone, la N-méthyl-pyrrolidone-2, la pyrrolidone-2, le lactate d'éthyle, les glycérides en C 8-C 10 polyoxyéthylénés, le polyéthylène glycol 20 glycéryl laurate et le diméthylacétamide. 7 Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que les glycols sont pris dans le groupe formé par le propylène glycol, le butylène glycol, l'hexylène glycol, l'éthylène glycol et les polyéthylène glycols; les monoéthers de glycols sont pris dans le groupe formé par les monoéthers de l'éthylène glycol et les monoéthers du propylène glycol; et les diéthers de glycols sont pris dans le groupe formé par l'éther diméthylique du propylène glycol et l'éther diméthylique du dipropylène glycol. 8 Composition selon la revendication 6 caractérisée par le fait que l'agent de pénétration est l'éther diméthylique du dipropylène glycol. 9 Composition selon l'une des revendica- tions 2 à 8, caractérisée par le fait que la concen- tration en agent(s) de pénétration est de 1 à 60 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Composition selon l'une des revendica- tions 2 à 9, caractérisée par le fait que le milieu solvant est constitué par de l'eau en mélange avec au moins un tiers solvant pris dans le groupe formé par les alcanols en C 2-C 8, à chaîne droite ou ramifiés. 11 Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que l'eau et le (ou les) tiers solvant(s) sont présents à raison respectivement de 5 à 30 % en poids et 10 à 90 % en poids, par rapport au poids total de la composition. 12 Composition selon l'une des revendica- tions 2 à 11, caractérisée par le fait qu'elle comprend au moins un additif pris dans le groupe formé par les agents conservateurs, les antioxy- dants, les colorants, les charges, les pigments et les polymères destinés à empocher l'écoulement de la com- position avant pénétration. 13 Composition selon l'une des revendica- tions 2 à 12, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une lotion ou d'un gel fluide.