FR 2678834 A1 19930115 FR 9108601 A 19910709 La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique du (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-cl thiazole car- xamide-7 de formule: CONH 2 N S N O sous ses formes stéréoisomères ou leur mélange ainsi que ses sels. Le produit de formule (I) a été précédemment décrit, ainsi que sa préparation, dans les brevets européen EP 115 979 et américain US 4 906 757, pour son utilité dans le traitement des allergies, de l'inflammation et de l'inhibition de l'agrégation des plaquettes saguines, ainsi que dans le traitement des affections dans lesquelles est impliqué le rôle physiologiques du PAF-acéter. Le dérivé de pyrrolothiazole carboxamide de formule (I) ainsi que ses sels et ses isomères est utile pour l'obtention d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement thérapeutique des infections à retrovirus, et plus particulièrement du SIDA (syndrome d'immuno-déficience acquise) et de syndromes associés lARC (AIDS related complex)l. Par prophylaxie nous sous entendons le traitement des sujets qui ont été exposés aux virus HI Vs (human immunodeficiency virus), en particulier les séropositifs asymptomatiques, qui présentent le risque de développer la maladie dans les mois et les années à venir après la primo-infection. L'activité du produit de formule (I) a été mise en évidence de la manière suivante: Le Tumour Necrosis Factor (TNF) est responsable de l'activation du virus HIV notamment dans les cellules chroniquement infectées. Les effets du (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H- pyrrolol 1,2-cl thiazolecarboxamide-7 sur l'induction du virus HIV-1 ont été étudiés sur des lignées cellulaires chroniquement infectées. On utilise des lignées cellulaires U 1 obtenues après infection de la lignée promonocytaire, U 937, par le virus HIV-1 et sélectionnée le selon la capacité à augmenter la production virale en réponse au Phorbol Myristate Acétate (PMA), au TNF et à d'autres médiateurs lFolks et al, Science, 238, 800 ( 1987)l L'activité de la reverse transcriptase est utilisée comme un indicateur de la production virale On analyse ainsi l'effet de concentrations croissantes du produit à étudier sur des lignées cellulaires stimulées. Etude expérimentale Les cultures cellulaires sont prélevées en phase de croissance exponantielle et remises en culture à raison d'une concentration finale de 2 x 105 cellules/ml, en présence de différentes concentrations du produit à étudier 30 minutes après, l'ensemble des cultures est additionné de TN Fa ou de GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor) plus Il-6 (Interleukine-6). Chaque essai est fait en double, excepté les contrôles qui sont faits en quadruple Chaque jour suivant, une fraction de surnageant des cultures est prélevée, et congelée en vue de la mesure de la reverse transcriptase Les cellules sont nourries si nécessaire, avec du milieu frais ne contenant ni produit à étudier, ni activateur. La mesure de l'activité de la reverse trancriptase est faite par les techniques connues, en double exemplaire lStrebel et al., Nature, 328, 728 ( 1987)l. Le (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-clthiazole car- boxamide-7 est étudié aux concentrations de 100, 10, 1 et 0,1 IM. Le TN Fa est additionné à raison de 100, 10 ou 1 Unités/ml Le GM-CSF + I 1-6 est additionné à raison de 100 U/ml. Certains contrôles ne recoivent pas l'activateur D'autres contrôles ne reçoivent pas le produit à étudier D'autres ne reçoivent ni le produit ni l'activateur. Résultats: La diminution de la production virale par le (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2- clthiazole carboxamide-7 est significative et dose-dépendante dans le cas de cellules U 1 traitées par le TN Fa Le jour 3, on observe une diminution de 50 % de l'activité de la reverse transcriptase pour les cellules U 1 traitées par 100 Unités/ml de TN Fa et additionnées d'une concentration de 10-5 M du produit ci-desus et une diminution de 84 % dans le cas d'une -4 concentration de 10 M. La diminution de la production virale augmente jusqu'à devenir évidente au jour 7. L'action inhibitrice du HIV-1 dans les cellules U 1, stimulée par le GM-CSF + I 1-6 est également significative. Par ailleurs le (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-cl thiazolecarboxamide-7 est sans effet sur la viabilité des cellules quelque soit la concentration utilisée. Dans une seconde série d'essais, la durée d'action du (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-clthiazolecarboxamide-7 a été testée Il a ainsi été démontré que des prétraitements pendant des durées allant de 30 minutes à 24 heures avant la stimulation par le TNF, le PMA ou le GM-CSF + I 1-6 n'affecte pas l'effet inhibiteur de la réplication du HIV-1. Les résultats figurent dans les tableaux I, II et III et sont illustrés par les figures 1, 2 et 3. Tableau I Production de Reverse Transcriptase Coups par minute (cpm) Temps de contact avec le produit Conditions de culture avant la stimulation avant la stimulation 0,5 2 7 10 Contrôle (cellules U 1) Tableau II Production de Reverse Transcriptase Coups par minute (cpm) Temps de contact avec le produit Conditions de culture avant la stimulation 0,5 2 7 10 Contrôle (cellules U 1) env 100 env 100 + PMA ( 10-7) Tableau III Production de Reverse Transcriptase Coups par minute (cpm) Temps de contact avec le produit Conditions de culture avant la stimulation 0,5 2 7 10 Contrôle (cellules Ul) 160 180 150 160 Cellules U 1 + produit ( 1001 i M)180 150 180 160 Cellules U 1 + GM-CSF( 100 U) +1200 650 500 1000 IL 6 ( 100 oo U) 180 Cell U 1 + produit ( 100 lp M)200 180 170 180 GM-CSF ( 100 U) + IL 6 ( 1 00 U) La présente invention concerne l'obtention d'une composition pharmaceutique contenant le dérivé de pyrrolothiazole carboxamide de formule (I) sous ses formes stéréoisomères ou leur mélanges, éventuellement sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont capables d'inhiber la réplication des rétrovirus et donc de réduire la progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés. Notamment dans le cas des infections par le HIV, en inhibant la réplication de ce virus, elles sont capables de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont susceptibles d'empecher ou de ralentir l'évolution des sujets infectés par rétrovirus vers un stade aggravé de la maladie. Elles peuvent être utilisées à titre préventif ou curatif Par "préventif" on entend le fait de prévenir l'évolution chez des sujets présentant une immunodéficience et/ou infectés par rétrovirus. Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des immunodéprimés. Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Comme compositions solides pour l'administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon Ces compositions peuvent également comprendre des subs- tances autres que des diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des facteurs propres au produit et au sujet à traiter. Généralement chez l'adulte les doses sont comprises entre 25 et 500 mg par jour. L' exemple suivant donné à titre non limitatif illustre une composition selon l'invention. Exemple (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-clthiazole carboxamide-7 5 mg Stéarate de magnésium: 1 % 2 mg ACDISOL: 1 % 2 mg Silice colloïdale: 0,5 % 1 mg Lactose 190 mg Le (+)(pyridyl)-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-clthiazole carboxamide-7 peut être obtenu de la manière suivante: L'acide (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2-clthiazole carboxy- lique-7 ( 26,11 kg 110 moles) est mis en suspension, sous azote dans 116 litres de dichlorométhane, puis porté à reflux Une solution de chlorure de thionyle ( 19,506 kg 159 moles) dans 23 litres de dichlorométhane est additionnée en 2 heures 10 minutes, en maintenant le mélange au reflux jusqu'à 3 heures après la fin de l'addition. Le mélange est refroidi à 20 C, puis additionné en 1 heure 10 minutes, à 90 litres ( 1060 moles) d'ammoniaque à 20 %, en rinçant le réacteur précédent par 20 litres de dichlorométhane Le mélange est agité pendant une nuit à environ 20 C, puis additionné de 46 litres d'eau et 40 litres de dichlorométhane et refroidi à 3 C pendant 2 heures Le précipité est filtré puis lavé à l'eau et essoré Le filtrat est décanté Après séparation de la phase aqueuse et extraction par 2 fois 40 litres de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies. Après purification, on obtient 19,6 kg de (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H- pyrrolol 1,2-clthiazole carboxylique-7. L'acide (+) (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolo l 1,2-cl thiazole carboxy- lique-7 peut être préparé comme décrit dans le brevet US 4 906 757. Revendications 1 Application du (pyridyl-3)-3 1 H,3 H-pyrrolol 1,2 cl thiazole carboxamide-7 de formule: CONH 2 N N sous ses formes stéréisomères ou leurs mélanges, ainsi que ses sels, pour l'obtention d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement thérapeutique des infections à rétrovirus. 2 Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est destiné à la prophylaxie et/ou au traitement du SIDA. 3 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement préventif et/ou curatif des infections à rétrovirus caractérisé en ce que l'on mélange un produit selon la revendication 1 avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.