FR 2677019 A1 19921204 FR 9106327 A 19910527 i La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouvelles pipéridines disubstituées-1,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1: X Ar CH 2 R 1 dans laquelle: R 1 représente un groupe cycloalkyle en C 5-C 7, un groupe phényle, ou un radical phényle substitué par un groupe alkyle en C -C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un radical nitro ou un atome d'halogène; R 2 et R 3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène, un radical CH-N 02, ou un radical de formule générale N-R 4, o R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe cyano, ou un groupe alkylsulfonyle en C 1-C 4; Ar représente un groupe pyridyle ou un groupe phényle, substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe acyle en C 1-C, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy. L'invention couvre également les sels des composés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceuti- quement acceptables, à titre d'exemple non limitatif, l'acide employé peut être l'acide chlorhydrique ou l'acide fumarique. Les composés de formule générale 1 de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-dessous. Les composés de formule générale 1 o X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R 3 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par la réaction d'une amine de formule générale 2 avec un isocyanate ou isothiocyanate de formule générale 3 selon le schéma suivant: NHR 2 X NHR 2 R 2 N"k NH Ar + Ar-N=C=X > CH 2 R 1 CH 2 R 1 2 3 o R 1, R 2 et Ar sont définis comme ci-dessus, X représente un atome d'oxygène ou de soufre. Les amines de départ 2 et les composés de formule générale 3 peuvent être préparés selon des méthodes connues La réaction d'un composé de formule générale 2 avec un isocyanate de formule générale (X=O) peut être effectuée à une température comprise entre O *C et 35 *C au sein d'un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, le toluène, ou un éther tel que le tétrahydrofurane. La réaction d'un composé de formule générale 2 avec un isothio- cyanate de formule (X=S) s'effectue au sein d'un solvant tel qu'un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane ou le di- chloroéthane, un solvant cétonique, un ester, un éther, ou un alcool La réaction peut être effectuée & la température ambiante, ou accélérée par simple chauffage. Les composés de formule générale 1 o d'oxygène ou un atome de soufre et R 2 d'hydrogène peuvent être préparés par ou isothiocyanate de formule générale générale 5 selon le schéma suivant: + Ar NHR 3 > CH 2 R 1 X représente un atome représente un atome la réaction d'un isocyanate 4 avec une amine de formule X 2 Ar CH 2 R 1 o R 1, % et Ar sont définis come ci-dessus et X représente un atome d'oxygène ou de soufre. Les hétérocumulènes de formule générale 4 et les amines de formule générale 5 peuvent être préparés selon des méthodes connues. La réaction d'un isocyanate de formule générale 4 (X=O) avec une amine de formule générale 5 peut être effectuée à une température comprise entre OC et 35 'C au sein d'un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme le toluène. ou u éther tel u l ttrhydrofurane ou un éther tell que le tétrahlydrofurane. La réaction d'un isothiocyanate de formule générale 4 (X-S) avec une amine de formule générale 1 s'effectue au sein d'un solvant tel qu'un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane ou le di- chloroéthane, un solvant cétonique, un ester, un éther ou un alcool La réaction peut être effectuée & la température ambiante ou accélérée par simple chauffage. Les composés de formule générale 1 o X représente un radical NR 5 (R 5 étant un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe alkyle en Ci-C 4 ou un groupe alkylsulfonyle en C 1-C 4) peuvent être préparés par la réaction d'une thiourée de formule générale 6 avec un composé de formule générale 7 en présence d'oxyde mercurique ou d'oxyde de plomb (II) selon le schéma suivant: S N-R 5 1 5 R R 2 %R" 3 Ar A + R 5 N 12 > ' I I CH 2 R 1 CH 2 R 1 6 I o R 1 R 2, R 3, R 5 et Ar sont définis conue ci-dessus. La thiourée de départ 6 est traitée avec l'oxyde mercurique au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane, et l'on ajoute ensuite le composé de formule générale 7, la réaction s'effectue à la température ambiante. Les composés de formule générale 1 o peuvent être préparés selon le schéma R 60) Ar-N=C=S + H 2 N-CN > X représente le radical N-CN suivant: N-CN Ar-N v H 9 + NHR 2 N I CH 2 R 1 N-CN carbodiimide > H o R 1, R 2 et Ar sont définis comme ci-dessus. R représente un groupe alkyle en C 1-C 4. représente Na P ou K. Le groupe R 6 est, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle et la réaction entre le cyanamide et l'isothiocyanate de formule générale 8 s'effectue à chaud dans le méthanol ou l'éthanol La réaction entre le composé de formule générale 9 ainsi obtenu et l'amine de formule générale 2 s'effectue en présence d'un carbodiimide à la température ambiante. Les composés de formule générale 1 o X représente un radical CH-NO 2 peuvent être préparés selon le schéma suivant NHR 2 CH-NO CH-NO 2 R 3 M Se N R 3 > Ar I Ar CH 2 R 1 2 10 CH 2 R 1 Les composés de formule générale 10 peuvent être obtenus par des méthodes connues Leur réaction avec une amine de formule générale 2 s'effectue au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool par exemple l'éthanol, de préférence à chaud. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 Phényl-1 l(benzyl-l pipéridinyl-4) éthyl-21-3 thiourde: composé n'L; R 1 Ph, R 2 a R 3 = H X * S, Ar a Ph. 2 3 On ajoute 3,O a 1 ( 25 amoles) d'isothiocyanate de phényle & une solution de 5 O g ( 22 9 mmoles) de (benzyl-1 pipéridinyl-4)-2 éthylamine dans 50 al de dichlorométhane sous agitation à la température ambiante Apres une heure le solvant est évaporé et le résidu huileux ambré repris par l'éther éthylique On obtient 7 3 g ( 90 %) du composé 1 sous forme de cristaux blancs. PF: 113-115 *C. Exemple 2 Phényl-l hydroxy-2 l(benzyl-1 pipéridinyl-4) éthyl-2 l-3 guanidine: composé n 2; R 1 = Ph, R 2 = R 3 = H, X = NOH, Ar = Ph. On ajoute 7,2 g ( 33,4 mmoles) d'oxyde mercurique à une solution de ,9 g ( 16,7 mmoles) de phényl-1 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée dans 50 ml de dichlorométhane La suspension orange initiale est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes. La bouillie noire obtenue est filtrée et le filtrat traité par une solution d'hydroxylamine ( 20,9 mmoles) dans 20 ml de méthanol. La solution est agitée & la température ambiante pendant 30 minutes On évapore le solvant et reprend le résidu gommeux vert par l'acide chlorhydrique dilué On extrait les impuretés neutres au dichlorométhane, on basifie la solution et on extrait au dichlorométhane. Les extraits sont séchés au Na 2 SO 4 puis évaporés pour-donner une huile qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice utilisant un mélange dichlorométhane/éthanol/ammoniaque ( 90/9/1) comme éluant On obtient une huile qui, reprise dans l'éther isopropylique, donne 1, 4 g ( 24 %) du composé 2 sous forme de cristaux blanc-crème. PF: 144-147 'C. Exemple 3 Phényl-1 cyano-2 l(benzyl-1 pipéridinyl-4) éthyl-2 l-3 guanidine: composé N 3; R 1 = Ph, R 2 = R 3 = H, X = N-CN, Ar = Ph. On ajoute 311 mg ( 7,4 mmoles) de cyanamide à une solution de 503 mg ( 7,4 mmoles) d'éthylate de sodium dans 10 ml d'éthanol absolu On laisse sous agitation pendant 1 heure, puis on ajoute 0,9 ml ( 7,4 mmoles) d'isothiocyanate de phényle et on chauffe à reflux pendant 2 heures On laisse refroidir et on a Joute à la solution 2 g ( 9,16 mmoles) de (benzyl-l pipéridinyl-4)-2 éthylamine et 1,76 g ( 9,18 mmoles) de chlorhydrate de N-éthyl N'-(diméthylamino-3) propyl carbodiimide dissout dans 20 ml de diméthylformamide On agite pendant 1 heure à la température ambiante et on évapore à sec Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol ( 90/10). On obtient 1,3 g ( 50 %) du composé sous forme de cristaux blancs. PF: 161-163 'C. Exemple 4 N-phényl N'-l(benzyl-1 pipéridinyl-4) éthyl-2 ldiamino-l,l-nitro-2 éthylène: composé n'4; R 1 = Ph R 2 = R 3 = H X = CHN 02, Ar = Ph On ajoute 1,5 g ( 7,13 mmoles) de phénylamino-1 méthylthio-1 nitro-2 éthylène à une solution de 3,1 g ( 14,2 mmoles) de (benzyl-1 pipéridinyl- 4)-2 éthylamine dans 30 ml de méthanol sous agitation à la température ambiante Le milieu est porté au reflux et après une heure on évapore le solvant On traite le résidu par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et on obtient 2,0 g du chlorhydrate du composé 4 sous forme de cristaux blancs. PF: 220-222 'C. Exemple 5 (Nitro-3)phényl-ll(benzyl-1 pipêridinyl-4) éthyl-2 l-3 urée: composé N 5; R 1 = Ph, R 2 = R 3 = H X = 0, Ar = 3-N 02 C 6 H 4. A une solution de 10 g ( 4,58 mmoles) de (benzyl-1 pipéridinyl-4)-2 éthylamine dans 10 ml de dichlorométhane refroidie dans un bain de glace, est ajoutée une solution de 0,8 g ( 4,87 mmoles) de nitro-3 phénylisocyanate dans 10 ml de dichlorométhane On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et le solvant est évaporé après 18 heures Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol ( 90/10). On obtient 1,6 g ( 91 %) du composé 5 sous forme d'une huile jaune clair qui, traitée par l'éther éthylique ( 50 ml), donne 1,2 g ( 69 %) du composé 4 sous forme de cristaux jaune pale. PF: 152-154 'C. Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Tableau i |Comp. N' Il 1 2 17 11 i 112 1 16 117 1 18 C 6 H 5 C 6 H 5 C 65 C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 CH 5 C 6 H 5 CH 5 C 6 H 5 C 6 H 5 CH 5 C 6 H 5 CH Icyclohexyl Icyclohexyl Icyclohexyl 3-NO 2 C 6 H 4 I |R 21 R 31 x I I I IH IH S IH IH S 1 H 1 H | NOH 1 H IH I N-CN 1 H IH ICH NO 2 IH |H i O 1 H I Mel O 1 H I Mel S I Me IH I S | H | H | S IH IH S IH IH S IH IH s IH IH s i H IH s IH IH S IH IH s IH l | S | H | H | S |H | H | S 1 H | H | S 1 H I s l I i Ar C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 | C 6 H 5 C 6 H 5 C 6 H 5 6 " 5 4-M| C 6 H 4 2 F C 6 H 4 3-CF C 6 H 4 C 6 F 5 | 3-NO 2 6 4 3.4-(Me O)2 C 6 H 3 1 4-CF 3 C 6 H 4 c 65 3,4-(Me O)2 C 6 H 3 I 4-e CO 3 C 6 H 4 I 2-e C 6 H 4 13,4-(Me O> 2 C 6 H 3 I I Sel base HC 1 base base H Cl base | HC 1 | base base Ifumaratel frumaratel frumaratel H Cl base base I base | ifumarate HC 1 base base |fumarate|I | HC 1 | base base | base | l base l PF( C) 113-5 174-5 144-7 161-3 220-2 152-4 Huile 62-3 147-8 163-4 158-60 -5 99-100 111-2 -5 235-40 169-70 -6 116-7 128-30 1 R 1 Tableau 1 contd. I I IIIII |Comp R 1 IR 2 IR 31X | Ar Sel PF( C) N 1 20 13- NO 2 C 6 H 41 H IH |S | 3-CN C 6 H 4fumarate 155-70 21 CH 5 IH 6 H 5 base C 6 H 5 Huile 22 | C 6 H 5IH IH NH | C 6 H 5 base 137-8 23 C 6 H 5IH H N Pr C 6 H 5 Ifumaratel 113-6 24 C 6 H 5|H |H INSO 2 Me C 6 H 5 | base Huile | 25 | C 6 H 5|H IH S | 2-pyridyl | base 1128-30 126 I C 6 H 5 H 26| C 6 H 5IH |H | S | 3-pyridyl | base 136-7 | 27 I C 6 H 5IH IH S | 4-pyridyl | base 1174-5 gig I; g I I i Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmaco- logiques qui ont montré leur intérêt en tant qu'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. A cet effet, les composés ont été étudiés selon la méthode décrite par G L Ellman et al, Biochem Pharmacol, 7, 88-95 ( 1961). Les résultats obtenus sur certains composés de l'invention sont reportés, à titre d'exemple, dans le tableau 2. Tableau 2 Inhibition de l'activité de l'acétylcholinestérase | Composé N 1 I 50 (M) I 1 1 0,32 4 1 o,08 9 1 0,15 j 25 1 0,02 Tacrine | 0,12 I I 1 Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de l'acétylcholi- nestérase; aussi, ils peuvent être utiles dans le traitement des maladies telles que la myasthénie, les troubles de la mémoire, les démences, telles que les démences séniles ou la maladie d'Alzheimer. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou locale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. Revendications 1) Nouvelles pipéridines disubstituées-1,4 correspondant à la formule générale 1: X R 2 l R 3 I Ar CH 2 R 11 dans laquelle R représente un groupe cycloalkyle en C 5-C 7, un groupe phényle, ou un radical phényle substitué par un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un radical nitro ou un atome d'halogène; R 2 et R 3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène, un radical CH-NO 2, ou un radical de formule N-R 4, o R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe cyano, ou un groupe alkylsulfonyle en C 1-C 4; Ar représente un groupe pyridyle ou un groupe phényle, substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe acyle en C 1-C 4, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy. ainsi que les sels organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables de ces molécules. 2) Composés de formule générale 1 selon la revendication 1 caracté- risés par le fait qu'ils sont choisis parmi: Phényl-1 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée Phényl-1 hydroxy-2 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 guanidine Phényl-1 cyano-2 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 guanidine N-Phényl-1 N'l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l diamino-1,1- nitro-2 éthylène (Nitro-3)phényl-1 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 urée Méthyl-1 phényl-l l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 urée Méthyl-1 phényl-1 l(benzyl-1 pipéridinyl4)éthyl-2 l-3 thiourée Phényl-1 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l- 3 méthyl-3 thiourée (Méthoxy-4 phényl)-i l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl- 2 l-3 thiourée (Nitro-3 phényl)-l l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée (Acétyl-4 phényl)-i l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée (Méthyl-2 phényl)-i l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée (Fluoro-2 phényl)-i l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée (Trifluorométhyl-3 phényl)-l l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l- 3 thiourée Pentafluorophényl-1 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée (Diméthoxy-3,4 phényl)-l l(cyclohexylméthyl-1 pipéridinyl-4) éthyl-2 l-3 thiourée (Trifluorométhoxy-4 phényl)-l l(cyclohexylméthyl- 1 pipéridinyl-4) éthyl-2 l-3 thiourée Phényl-1 l(cyclohexylméthyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée (Diméthoxy-3,4 phényl)-i l{(nitro-3 phénylméthyl)-i pipéridinyl-4}éthyl-2 l-3 thiourée (Cyano-3 phényl)- l l{(nitro-3 phénylméthyl)-l pipéridinyl-4} éthyl-2 l-3 thiourée Phényl- 1 méthoxy-2 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 guanidine Phényl-1 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 guanidine Phényl-1 propyl-2 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 guanidine Phényl-1 méthylsulfonyl-2 l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 guanidine (Pyridyl-2)-i l(benzyl-1 pipéridinyl-4)éthyl-2 l-3 thiourée (Pyridyl-3)-i l(benzyl-1 pipéridinyl4)éthyl-2 l-3 thiourée (Pyridyl-4)-i l(benzyl-1 pipéridinyl- 4)éthyl-2 l-3 thiourée 3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale 2 avec un isocyanate de formule générale 3: NHR 2 R 2 2 -N N Ar H + Ar-N=C=X > CH 2 R 1 I CH 2 R 1 o R 1, R 2 et Ar sont définis comme ci-dessus et X représente un atome d'oxygène. 4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction entre une amine de formule générale 2 avec un isocyanate de formule générale 3, o X repré- sente un atome d'oxygène, s'effectue en solution, de préférence à une température comprise entre O'C et 35 'C Le solvant employé peut être, à titre d'exemple, le toluène, ou un solvant chloré tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, ou un éther tel que le tétrahydrofurane. ) Procédé de préparation de 2 caractérisé en ce que l'on générale 4 avec une amine de N=C=X + Ar NHR CH 2 R 1 composés selon les revendications 1 et fait réagir un isocyanate de formule formule générale 5: X Hl R 3 l l Ar CH 2 R 1 o R 1, R 3 et Ar sont définis comme ci-dessus et X représente un atome d'oxygène. 6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5 caractérisé en ce que la réaction entre un isocyanate de formule générale 4, o X représente un atome d'oxygène, et une amine de formule générale 5, s'effectue en solution, de préférence à une température comprise entre O OC et 35 C Le solvant employé peut être, à titre d'exemple, le toluène, ou un solvant chloré tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, ou un éther tel que le tétrahydrofurane. 7) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale 2 avec un isothiocyanate de formule générale: HR X NH R 2 _-N A Q + Ar-N=C=X -> 2 R 1 CH 2 R 1 2 3 o R 1, R 2 et Ar sont définis comme ci-dessus et X représente un atome de soufre. 8) Procédé de préparation de composés selon la revendication 7 caractérisé en ce que la réaction entre une amine de formule générale 2 et un isothiocyanate de formule générale 3, o X représente un atome de soufre, s'effectue en solution, dans un solvant tel qu'un solvant chloré par exemple le dichlorométhane, ou le dichloroéthane, un solvant cétonique, un ester, un éther, ou un alcool. 9) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un isothiocyanate de formule générale 4 avec une amine de formule générale 5: N=C=X X HNANX 3 t Ar + Ar NHR 3 > l CH 2 R 1 i 4 5 CH 2 R 1 o R 1, R 3 et Ar sont définis comme ci-dessus et X représente un atome de soufre. 10) Procédé de préparation de composés selon la revendication 9 caractérisé en ce que la réaction entre un isothiocyanate de formule générale 4, o X représente un atome de soufre et une amine de formule générale 5 s'effectue en solution Le solvant employé peut être, à titre d'exemple, un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane, un solvant cétonique, un ester, un éther, ou un alcool. 11) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une thiourée de formule générale 6 avec un composé de formule générale I en présence d'oxydemercurique ou d'oxyde de plomb (II) R S R R 2 " 5 R 3 2 3 R 2 Ar Ar + R 5 NH 2 O I l CH 2 R 1 CH 2 R 1 6 o R 1, R 2, R 3 et Ar sont définis comme ci-dessus. R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe alkyle en Cl-C 4 ou un groupe alkylsul- fonyle en C 1-C 4. 12) Procédé de préparation de composés selon la revendication 11 caractérisé en ce que la réaction entre un composé de formule générale 6 et un composé de formule générale 7 s'effectue au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. 13) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un isothiocyanate de formule générale 8, avec le cyanamide en présence d'un alcoolate pour obtenir un dérivé de formule générale 2 que l'on traite avec une amine de formule générale 2 en présence d'un carbodiimide selon le schéma: R 600 + H 2 N-CN > N-CN Ar-N e H NHR 2 CH 2 R 1 carbodiimide N-CN 2, Ar CH 2 R 1 H 1 HR o R 1, R 2 et Ar sont définis comme ci-dessus. R représente un groupe alkyle en C 1-C 4. > représente Naà ou Ke. Ar-N=C=S 14) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale 2, avec un composé de formule générale 10 NHR 2 CH-NO 2 ÈR 2 > 43 R 3 N + mes Agi N; 3 Ar Ar Nl CH 2 R 1 l 2 10 CH 2 R 1 o Ri, R 2, R et Ar sont définis comme ci-dessus. 15) Procédé de préparation de composés selon la revendication 14 caractérisé en ce que la réaction entre un composé de formule générale 2 et un composé de formule générale 10 s'effectue en solution, de préférence à chaud, dans un alcool tel que l'éthanol. 16) A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple, dans le traitement de la myasthénie, les troubles de la mémoire, les démences, telles que les démences séniles ou la maladie d'Alzheimer, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2. 17) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de l'une des revendications 1 et 2. 18) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de l'une des revendications 1 et 2 en association avec tout excipient approprié.