FR 2683526 A1 19930514 FR 9113776 A 19911108 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de la lactone de l'acide l R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-l-carboxylique et des intermédiaires halogénés. 5 L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I): HO /0 Q $-AS R 1 H H caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II): H 3 C CH 3 HC COOH 3 (II) 0 R de configuration l R,cis, par 2 équivalents au moins d'un halogène choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et l'iode, pour obtenir: soit un composé de formule (III): O .HH 3 'C CH- XH 2 C soit un composé de formule (III 2): X 2 HC (III 2) soit un composé de formule (III 3): o o X 3 C (III 3) D/\ dans lesquelles X représente un atome d'halogène tel que défini cidessus, le cas échéant en mélange avec le composé de20 formule (IV): O O HO -C_ 3 es. % H 3 C CH 3 ( (IV) poursuit, le cas échéant, l'halogénation du composé de formule (III 1) ou (III 2) par action d'un excès d'halogène tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (III 3) telle que définie ci-dessus, puis traite le composé de formule (III 3), le cas échéant sous la forme du mélange avec le composé de formule (IV), telle que définie ci- dessus, par un agent basique, pour obtenir le composé de formule (IV), exis- tant alors dans le milieu réactionnel sous la forme de son sel correspondant à l'agent basique utilisé, ou de celui de la forme ouverte (IV'): OH H 3 C CH 3 HOOC -O A t (IV') acidifie si désiré le milieu réactionnel, pour obtenir l'acide de formule (IV'), puis soumet ledit acide ou ledit sel à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir le composé de formule (I). L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II) telle que définie précédemment, de configuration l R,cis, par au moins 4 équivalents d'un halogène tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de for- mule (III 3), en mélange avec le composé de formule (IV), puis20 traite ledit mélange comme indiqué précédemment, pour obtenir le composé de formule ( 1). L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'halogène utilisé est choisi dans le groupe constitué par le chlore et25 le brome. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, on effectue l'halogénation à température ambiante, au sein d'un solvant organique halogéné, lequel peut être par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, ou un mélange de ces solvants, ou encore un ester organique tel que l'acétate d'éthyle; on traite le brut réactionnel issu de l'halogénation par un agent basique, par exemple un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalino-terreux, avant d'isoler le composé halogéné; l'agent basique avec lequel on traite le composé de formule (III 3) est choisi dans le groupe constitué par les hydroxydes et les carbonates alcalins, alcalino-terreux et de magnésium et est mis en oeuvre en présence d'eau Le sel du composé de formule (IV') se forme préférentiellement si l'agent basique est en excès. 5 L'acide que l'on utilise, le cas échéant, pour obtenir le composé de formule (IV') peut être un acide organique ou minéral usuel On peut citer par exemple l'acide chlorhy- drique, sulfurique. L'agent oxydant avec lequel l'on traite le composé de formule (IV') ou son sel peut notamment être choisi dans le groupe constitué par les acides hypohalogéneux, les hypohalo- génites alcalins, alcalino-terreux et de magnésium, le perman- ganate de potassium, l'acide chromique, l'acide périodique et les bismuthates alcalins Il peut encore être, par exemple le15 dioxyde de manganèse ou un perborate Un acide hypohalogéneux, notamment l'acide hypochloreux, est plus particulièrement préféré. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre du procédé, l'acide hypohalogéneux utilisé comme oxydant est obtenu in situ à partir d'un hypohalogénite alcalin, alcalino- terreux ou de magnésium placé en milieu acide L'acide hypo- chloreux est ainsi obtenu in situ à partir d'hypochlorite de sodium. L'acide utilisé pour libérer l'acide hypochloreux est de préférence choisi dans le groupe constitué par les acides alcanoïques inférieurs, tels que l'acide acétique ou propio- nique, ainsi que des solutions de phosphates, borates et acétates de p H approprié. Le composé de formule (II) utilisé au départ du procédé de l'invention est connu par exemple par la publication Agr. Biol Chem Vol 29 No 8 p 784 ( 1965). A titre purement indicatif, on peut préciser que l'action de l'halogène sur le composé de formule (II) conduit intermé- diairement à une forme ouverte de la lactone de formule35 (III 1), (I 112) ou (III 3), laquelle conduit à ladite lactone par l'action de l'agent basique en milieu aqueux Il est à noter qu'une certaine quantité de l'acide-lactone de formule (IV) peut également se former en même temps que la lactone et plus particulièrement que la lactone de formule (III 2) et (III 3). On peut ainsi schématiser la réaction dans son ensemble comme suit: I i )2 H I Xi I x ' I X 2 (-:92 6 q) I I I léq) 1 :IX I I I I I J base I > (II Ii) I x X u x 1 Co 2 H I I Xb I J Ibase : (III 2)+(IV) I I l (X J I I I ag/ :base (III)+(IV) i 3 i base (acide) li/ (IV) / (IV,) (ou sel) agent oxydant (I) H 3 C (II) (> 4 éq) N 1 l I I L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les composés de formule (III 1), (III 2) et (III 3) tels que définis 5 précédemment. Le composé de formule (IV) ainsi que sa forme ouverte (IV') et leurs sels avec les bases sont également des composés nouveaux et constituent l'un des objets d'une demande de brevet déposée le même jour que la présente demande par la10 demanderesse et également intitulée: "Nouveau procédé de préparation de la lactone de l'acide l R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-1-carboxylique et intermédiaires". Le composé de formule (I) est décrit dans le brevet français 1 580 474 Il s'agit d'un important intermédiaire dans la synthèse d'esters bien connus possédant notamment une activité insecticide, ainsi qu'il ressort du brevet français 2 396 006. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: (l R-(lalpha,4 béta,5 alpha))-6,6-diméthyl-4- (tribromo acétyl)-3-oxabicvclo l 3 1 O l hexan-2-one et acide ( 1 S-(Clalpha,2 béta,Salpha)-6,6-diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3.1 01 hexane-2-carboxylicue. On mélange sous gaz inerte 0,51 g d'acide l R,cis 2,2- diméthyl 3-( 2-oxo propyl) cyclopropane-1-carboxylique, 10 cm 3 de chloroforme et 10 cm 3 de tétrachlorure de carbone, refroi- dit à + 5 C et ajoute lentement 0,7 cm 3 (soit 4,5 équivalents) de brome On agite pendant 18 heures à température ambiante, introduit 15 cm 3 d'eau glacée, agite pendant 1 heure puis30 ajoute 2,12 g de carbonate de potassium et agite à nouveau pendant 1 heure On verse dans 15 cm 3 d'eau, extrait au chlo- rure de méthylène, sèche la phase organique et évapore à sec. On recristallise le produit brut dans un mélange chlorure de méthylène- éther isopropylique et obtient 0,222 g de dérivé35 tribromé attendu F= 188-190 C Une chromatographie sur couche mince du milieu réactionnel a révélé la présence, à côté du dérivé tribromé, du dérivé dibromé correspondant. On acidifie la phase aqueuse à p H 1 par addition d'acide chlorhydrique 2 N et extrait au mélange acétate d'éthyle- méthanol ( 9-1) On sèche la phase organique et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-méthanol ( 75/25) et obtient 0,2 g de 5 la lactone de l'acide 2, 2-diméthyl 3-hydroxy carboxy méthyl cyclopropane-1-carboxylique (ou acide l S(lalpha,2 béta, alpha))-6,6-diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexane-2-car- boxylique). Spectre RMN du dérivé tribromé (CD C 13 250 M Hz)10 1,24 et 1,30: CH 3 gem; 2,17 (d,J= 6) et 2,31 (d,J= 6): H 1 et H 3 ,56 (s)-O-CH-CO- Exemple 2: (l R-(C 1 al Dha,4 béta,5 alpha))-6,6-diméthvl-4- (dibromoacétyl)-3-oxabicyclo l 3 1 O l hexan-2-one et acide ( 15- (Calpha,2 béta,Salpha))-6,6-diméthyl-4-oxo-3-oxabicvclo l 3 1 O l hexane-2-carboxylique. On mélange sous gaz inerte 0,34 g d'acide l R,cis 2,2- diméthyl 3-( 2- oxo propyl) cyclopropane-1-carboxylique, 6 cm 3 de chloroforme et 6 cm 3 de tétrachlorure de carbone, refroidit à + 5 C et ajoute lentement 0, 4 cm 3 (soit 4 équivalents) de brome On agite pendant 6 heures à + 5 C puis pendant 16 heures à température ambiante. On refroidit à + 5 C, ajoute 10 cm 3 d'eau glacée, agite pendant 1 heure puis ajoute 1,5 g de carbonate de potassium et agite pendant 1 heure On verse le mélange dans 15 cm 3 d'eau25 et extrait au chlorure de méthylène On sèche la phase orga- nique et évapore le solvant On obtient 0,22 g de produit attendu renfermant des traces de dérivé tribromé corres- pondant. On acidifie la phase aqueuse à p H 1 par addition d'acide chlorhydrique 2 N et extrait à l'acétate d'éthyle On sèche la phase organique et l'évapore à sec On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène- acide acétique ( 9/1) et obtient 0,1 g de lactone de l'acide 2,2-diméthyl 3-hydroxy carboxy méthyl cyclopropane-1-carboxy- lique (ou acide ( 1 S-(lalpha,2 béta,Salpha))-6,6-diméthyl-4-oxo- 3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexane-2-carboxylique. Spectre RMN du dérivé dibromé (CDC 13 250 M Hz) 1,24 et 1,25: CH 3 gem; 2,07 (d,J= 6) et 2,41 (d,J= 6): H 1 et H 3; 4,90 (s): -CO-CH-O; 6,38 (s): =C-CHX 2 Exemple 3: (l R-(lalpha,4 béta,5 alpha))-4-(bromoacétyl)- 6,6-diméthyl-3-oxabic clo l 3 1 O l hexan-2-one. On mélange sous gaz inerte 0,54 g d'acide l R,cis 2,2- diméthyl 3-( 2-oxo propyl) cyclopropane-1-carboxylique, 5 cm 3 de tétrachlorure de carbone et 10 cm 3 de chlorure de méthy- lène On refroidit à + 2, + 5 C et ajoute lentement 0,32 cm 3 (soit 2 équivalents) de brome. On agite à température ambiante pendant 1 h 30, puis ajoute 10 cm 3 d'eau et poursuit l'agitation pendant 15 minutes On refroidit à + 5 C, ajoute 1,32 g de carbonate de potassium et poursuit l'agitation pendant 1 h à + 5 C On verse le mélange dans 20 cm 3 d'eau et extrait au chlorure de méthylène On sèche la phase organique et évapore le solvant,15 puis chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-cyclohexane ( 7/3) On obtient 0,51 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13 250 M Hz) 1,23 (s): CH 3 gem; 2,05 (d,J= 6) et 2,34 (d,J= 6): H 1 et H 3 (cyclopropyles cis; 4, 09 (d,JAB= 12,5) et 4,23 (d,JAB= 12,5): -CO-CH 2 X; 4,68 (s) -CO-CH-O-CO- Exemple 4: (IR-( 1 alpha,4 béta,5 alpha))-4-(dibromoacétyl)- 6,6-diméthyl-3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexan-2-one. On mélange sous gaz inerte 0,125 g de ( 1 R- (lalpha,4 béta,5 alpha))-4-(bromoacétyl)-6,6-diméthyl-3-oxabi- cyclo l 3 1 0 l hexan-2-one obtenu selon le procédé de l'exemple 3 avec 1 cm 3 de chlorure de méthylène et 1 cm 3 de chloroforme. On ajoute lentement à + 25, + 30 C, 50 pl de brome puis laisse sous agitation pendant 48 heures à température ambiante On30 ajoute de l'eau, décante, extrait au chlorure de méthylène et sèche la phase organique On évapore le solvant sous pression réduite et obtient 0,199 g de produit attendu brut, sous forme d'une huile. Spectre RMN (CD C 13 250 M Hz)35 1,24 (s): CH 3 gem; 2,08 (d) et 2,41 (d): H 1 et H 3; 4,90 (s): -CO-CH-O; 6,38 (s): -CO-CHX 2. Exemple 5: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthvl 3- hydroxy carbonyl méthyl cyclopropane-l-carboxylique ou acide On dissout sous gaz inerte 0,5 g de produit tribromé obtenu comme décrit à l'exemple 1, dans 5 cm 3 environ de chlorure de méthylène et ajoute 20 cm 3 d'eau, puis 3,4 g de carbonate de potassium On maintient sous agitation à tempé- rature ambiante pendant 18 heures puis acidifie à p H 1 par addition d'acide chlorhydrique 2 N On extrait au mélange acétate d'éthyle, méthanol ( 9/1), sèche la phase organique et10 évapore le solvant On obtient 0,2 g de produit attendu brut, que l'on lave par de l'acétate d'éthyle froid F= 177 C al- pha 20 = -100 (c= 1 % DMF). Spectre RMN (CD Cl 3 250 M Hz) 1,20 (s) et 1,26 (s): CH 3 gem; 2,09 (d,J= 6) et 2,38 (m): H 1 et H 3/cyclopropyles cis; 5,12 (d,J= 6): -CH-O- Exemple 6: Lactone de l'acide 1 R,cis 2,2-diméthyl 3- formyl cyclopropane-1-carboxylique ou ( 15- (lalpha,2 béta,5 al Dha))-6,6-diméthyl-4-oxo-3-oxabicyclo l 3 1 0 l hexan-2-ol. On mélange 0,8 g d'acide obtenu comme décrit à l'exemple avec 16 cm 3 d'eau et 6,3 cm 3 de soude 2 N On ajoute à tempé- rature ambiante 2,4 cm 3 d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium puis quelques gouttes d'acide acétique et maintient sous agitation pendant 1 heure On ajoute ensuite une solution25 aqueuse de thiosulfate de sodium jusqu'à disparition du pou- voir oxydant, puis de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H 2,5 environ et enfin 10 g de sulfate d'ammonium On extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique et évapore à sec On cristallise le résidu dans du toluène et obtient 0,2 g de produit attendu F= 114,5 C alpha 20 = -101 (c=l % DMF). REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation du composé de formule (I) HO% O *, o (I) caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II): H 3 C CH 3 H 3 COOH 0 R (II) de configuration l R,cis, par 2 équivalents au moins d'un halogène choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et l'iode, pour obtenir: soit un composé de formule (III 1): (III) soit un composé de formule (III 2): (III 2) soit un composé de formule (III 3): D û O O X 3 C (III 3) dans lesquelles X représente un atome d'halogène tel que défini cidessus, le cas échéant en mélange avec le composé de formule (IV): D HO C : @ (IV) poursuit, le cas échéant, l'halogénation du composé de formule (III 1) ou (III 2) par action d'un excès d'halogène tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (III 3), puis traite le composé de formule (III 3), le cas échéant sous25 la forme du mélange avec le composé de formule (IV), par un agent basique, pour obtenir le composé de formule (IV), existant alors dans le milieu réactionnel sous la forme de son sel correspondant à l'agent basique utilisé, ou de celui de la forme ouverte (IV'):30 OH H 3 C CH 3 Àx\ /I COOH HOOC (IV') acidifie si désiré le milieu réactionnel, pour obtenir l'acide de formule (IV'), puis soumet ledit acide ou ledit sel à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir le composé de formule (I). 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II) telle que définie à la revendication 1, de configuration l R,cis, par au moins 4 équivalents d'un halogène, pour obtenir le composé de formule (III 3), en mélange avec le composé de formule (IV), puis traite ledit mélange comme indiqué à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I). 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'halogène utilisé est choisi dans le groupe constitué par le chlore et le brome. 4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on opère au sein d'un solvant organique halogéné ou d'un ester organique. ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on traite le brut réactionnel issu de l'halogénation par un agent basique choisi dans le groupe20 constitué par les hydroxydes et les carbonates alcalins et alcalino-terreux, avant d'isoler le composé halogéné. 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent basique est choisi dans le groupe constitué par les hydroxydes et les carbonates alcalins, alcalino-terreux et de25 magnésium et est mis en oeuvre en présence d'eau. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent oxydant est choisi dans le groupe constitué par les acides hypohalogéneux, les hypohalogénites alcalins, alcalino- terreux et de magnésium, le permanganate de potassium, l'anhy-30 dride chromique, l'acide périodique et les bismuthates alcalins. 8) Procédé selon la revendication 1 ou 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est un acide hypohalogéneux. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide hypohalogéneux est obtenu in situ à partir d'un hypo- halogénite alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium placé en milieu acide. ) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'acide hypochloreux. 11) Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'acide hypochloreux est obtenu in situ à partir d'hypo- chlorite de sodium placé en milieu acide. 5 12) Procédé selon la revendication 9 ou 11, caractérisé en ce que l'acide est choisi dans le groupe constitué par les acides alcanoïques inférieurs et les solutions de phosphates, borates et acétates de p H approprié. 13) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide est l'acide acétique ou propionique. 14) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (III,), (III 2) et (III 3) tels que définis à la reven- dication 1.