FR 2678273 A1 19921231 FR 9107785 A 19910625 La présente invention concerne de nouvelles céphalospo- rines comportant un noyau 2-thia céphème, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les composi- tions pharmaceutiques les renfermant et les nouveaux intermé- diaires obtenus. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale (I): S 0 Na il I C l A'-O/ CH Rc-0 il o X -CH 2 R 1 Isomère SYN isomère syn, sous forme R ou S ou d'un mélange R, S, formule dans laquelle:25 R 1 représente soit un radical choisi parmi les radicaux suivants: R' RUE'N 1 R' R' R -j ROC R' R' N R' R OR' (I) S R' R N.s R{ R R ' R'v R -ir R HE 3 f R' NI CH 3 C 3 R N 40 Va R Ré _ R ' R } R I NN R R UR' R' R Ac' R R' R Ql R' R p \ ou N X) , sous forme d'ammonium quaternaire, ou Po P' p, p S,- R é R' RI RN CH 3 RU R -E e N R N-N N-N -S N 7 As_- S R dans lesquels R et R' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical C 02-Q,10 Q Q Q CO-N, N, 502-N, -C-NH 2, NH-CO-Q, CN, Q' Q' Q' S CH 2-CN, CH 2-SQ dans lesquels Q et Q' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfer-15 mant de 1 à 4 atomes de carbone, P, P' et P" identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un des substi- tuants indiqués ci-dessus pour R et R', le symbole y indiquant que P et P' peuvent éventuellement former avec20 l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, soit R 1 représente un radical -S-Het dans lequel Het repré- sente un hétérocycle choisi parmi les radicaux thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazo-25 lyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazi- nyle, dihydrotriazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préfé-30 rence méthyle, amino, alkyl ou dialkylamino hydroxy, oxo, alkylthio, carboxy ou carboxyalkyle libres, estérifiés ou salifiés. X représente une simple liaison ou un radical _C = C_ sous forme E ou Z.35 Rb et Rc, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, A et A' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A et A' représentent le reste d'un groupement ester facilement clivable ou CO 2 A représente CO 2 e ainsi que les sels des pro- 5 duits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Lorsque Rb et/ou Rc représentent un radical acyle, il peut s'agir des radicaux acétyle, propionyle, benzoyle ou formyle La valeur acyle préférée est la valeur acétyle La valeur préférée pour Rb et Rc est la valeur hydrogène.10 Parmi les valeurs de A et de A' on peut citer un équiva- lent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium On peut citer, parmi les bases orga- niques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine,15 le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On peut citer entre autres restes de groupements ester facilement clivables que peuvent représenter A et A', les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxy- méthyle, alpha-méthoxy éthyle, alpha-éthoxy éthyle, méthyl- thiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyl- oxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxy-25 méthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryl- oxyméthyle, tertbutylcarbonyloxyméthyle, hexadécanoyloxy- méthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, l-acétyloxy- éthyle, 1-propionyloxyéthyle, 1-butyryloxyéthyle, 1-tert- butylcarbonyloxyéthyle, 1-acétyloxypropyle, 1-hexadécanoyl- oxyéthyle, 1-propionyloxypropyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-acétyloxybutyle, 1-acétyloxy- hexyle, 1-acétyloxyheptyle, phtalidyle, 5,6-diméthoxyphtali- dyle, tert-butylcarbonylméthyle, allyle, 2-chloroallyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle, tert-butyle, trityle, benzhydryle ou para-méthoxybenzyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters qui peuvent représenter A et A', les groupements métho- xyéthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tert- butoxycarbonylméthyle, 2,2-éthylènedioxyéthyle, cyanoéthyle, 2,2-diméthoxyéthyle; 2-chloroéthoxyméthyle, 2-hydroxyéthoxy- éthyle, 2,3-époxypropyle, 3-diméthylamino, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthylaminoéthoxyméthyle, 2-aminoéthoxy- méthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol-5-yle, 2-tétrahydropyran- nyle, 1méthoxy 1-méthyl éthyle, 2-hydroxy 1-méthyl éthyle, isopropyle; carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloroéthyle, acétylméthyle, 2méthylthioéthyle ou thiocyanatométhyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters que peuvent représenter A et A', les groupements 2- chloro 1-acétyloxyéthyle, 2-bromo 1- acétyloxyéthyle, 2-fluoro 1-acétyloxyéthyle, 2-méthoxy 1-acétyloxyéthyle, 2-méthyl 1acétyloxypropyle, 1-méthyl, 1-acétyloxyéthyle, 1-méthoxyacé- tyloxyéthyle, 1-acétylcarbonyloxyéthyle, 1-hydroxyacétyloxy-15 éthyle, 1formylcarbonyloxyéthyle, 1-( 2-thiényl) carbonyl- oxyéthyle, 1-( 2- furyl) carbonyloxyéthyle, 1-( 5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-( 2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1-(propionyloxycarbonyloxy) éthyle, 1-(propyloxycarbonyloxy) éthyle, 1(isopropyloxycarbonyloxy) éthyle, 1-(méthoxyéthoxycarbonyl- oxy) éthyle, 1-(allyloxycarbonyloxy) éthyle, isopropyloxy- carbonyl méthyle, 1-l( 2,3-époxy propyl) oxycarbonyloxyl éthyle, 1-l( 2-furyl) méthyloxycarbonyloxyl éthyle, 1-( 2-fluoro éthyl) oxycarbonyloxyéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) propyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 1-méthyl éthyle, (méthoxycarbonyloxy) chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 2-chloroéthyle, 1- (méthoxycarbonyloxy) 2-méthoxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) allyle, ou un reste: CH 20 o Par valeur alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les valeurs méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobu- tyle, sec-butyle et tert-butyle On préfère en général la35 valeur méthyle. Par alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les valeurs formées avec les radicaux alkyle indiqués ci- dessus par exemple, les valeurs méthoxy, éthoxy, propyloxy, butyloxy On préfère méthoxy en général, les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode On préfère les atomes de fluor, de chlore ou de brome. L'hétérocycle à 5 ou 6 chaînons que P et P' peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés peut être choisi parmi les radicaux pipéridine, morpholine, pyrrolidine. Parmi les valeurs alkylamino que peuvent porter les hétérocycles que représente Het, on peut citer les radicaux méthylamino, éthylamino, isopropylamino, butyl (linéaire ou10 ramifié) amino Le radical alkyle comporte donc de 1 à 4 atomes de carbone. I 1 en est de même des radicaux alkyle que peut porter le radical dialkylamino Parmi les radicaux dialkylamino on peut citer les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthyl-15 amino par exemple. Parmi les valeurs alkylthio, on préfère les radicaux dans lesquels le radical alkyle comporte de 1 à 4 atomes de car- bone, tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle ou butyle ramifié On préfère le radical méthylthio Les radicaux carbo-20 xyalkyle peuvent être formés avec les mêmes radicaux alkyles que ceux indiqués ci- dessus On préfère le radical carboxy- méthyle Ces radicaux carboxy et carboxyalkyle peuvent être estérifiés ou salifiés comme indiqué ci-dessus. Parmi les radicaux hétérocycliques que peut représenter Het, on peut citer les radicaux 1,3,4, 1,2,4 ou 1,2,3 thia- diazolyle; thiazol-2-yle, imidazol-2-yle; 2-méthyl 1,3,4- thiadiazol-5-yle; 1-méthyl tétrazol-5-yle; les dihydro- triazinyles de formules suivantes: H H 3 C I H 3 C CH 3 N NOH 0 O N" O>ÉN o S CH 2 C 02 H le noyau isocéphème peut être sous forme racémique ou optique- ment active, on préfère les produits dans lesquels ce noyau est (S) cis c'est-à-dire (S);(S). Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléïque, 5 tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhy- drique, iodhydrique. Les produits peuvent également se présenter sous forme de sels internes. Dans un mode préféré de l'invention, A' représente un atome d'hydrogène ou de sodium, de préférence hydrogène et C 02 A représente C 02. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R 1 est choisi soit parmi les radicaux: N t S > @ l I -1 Cr N NH 2,N' t N CH 3 ( 1 N N.N N CH 3 N+ N -ei z "H H N CH 3 -N_-CH 3 C Hn 3 N " CHCH 3 N:Dbr ICH 2 3 -N D SCH 3 CH 3 N+ CH 2 CN CH 3 CH 3 1 s CH 3 X:;e 1N+S N±CH 2 CONH, CH 3 /N 1 N CH 3 H Ie N CH CH 3 N CH 3 \ 3 ?CH 3 SCH 2 CH, soit parmi les radicaux S-Het, dans lesquels Het représente les radicaux 1,2,4, 1,3,4 ou 1,2,3-thiadiazolyle; thiazole-2- yle; imidazol-2-yle; 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yle; 1-méthyl tétrazol-5-yle et les radicaux: %N O + 117- t _- z 13 S H H 3 Ci H 3 C C CH 3 N O NWN%* OH A C S CH CO H O K s c 2 co 2 L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R 1 est choisi10 soit parmi les radicaux: S X Ntt de préférence le radical: soit R 1 représente un radical 1,3,4- thiadiazolylthio ou méthyltétrazolylthio. L'invention a particulièrement pour objet les produits définis ci-après dans les exemples, et plus particulièrement le (S)(cis)(Z) 5-ll 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) llcarboxy-( 3,4- dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8- oxo 4-thia 1-azabicyclol 4,2, O loct-2-èn-3-yll méthyll thiénol 2,3blpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alca-35 lins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables. Il est entendu que les produits de formule (I) précités peuvent exister: soit sous la forme indiquée par ladite formule (I), soit sous la forme de produits de formule (I)z: S (I)z O N Il I A$-o /41 CH O Ol > -A Isomère SYN L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que soit l'on fait agir un produit de formule (II): HN -Ra o O Il (II) R'c-0 ' b isomère syn, racémique ou optiquement actif ou un dérivé fonctionnel du produit de formule (II), dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, R'b et R', identiques ou différents repré- 5 sentent un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, Rd représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, avec un produit de formule (III): (III) 0 O -A' dans laquelle Y représente un radical hydroxy ou un atome d'halogène, A" représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable pour obtenir un produit de formule (IV): HN -Ra N C NH- O N C S (IV) Rd-o H^ o N xCH 2-Y O-R'b que l'on fait réagir avec un réactif capable d'introduire le radical R 1 pour obtenir un produit de formule (V): HN -Ra S UN (V) i 0 -A" R'c O 0 -R'b soit l'on fait réagir un produit de formule (VI): H 2 Ns o X-CH 2- RS N. N \ 0-X-CH 2-R 1 0 o o 0-A " (VI) dans laquelle X, R 1 et A" ont la signification précédente avec un produit de formule (II) telle que définie ci-dessus ou un dérivé fonctionnel du produit de formule (II) pour obtenir un produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, produit de formule (V) que, si désiré, lorsque X représente un radical C = C Cl'on sépare en ses isomères E ou Z ou trans- forme les isomères Z en isomères E et produits de formule (V) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une ou plu- sieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout 5 ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino,10 d) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R ou S. En plus des groupements cités ci-dessus, les groupements ester facilement éliminable que peuvent représenter A" et Rd peuvent être par exemple l'ester formé avec les radicaux15 butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxy- méthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxy- éthyle, 2-butyryloxyéthyle. On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, 2,2,2- trichloro éthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, ben- zyle, 4méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. On peut également citer les radicaux phényle, 4-chloro phényle, tolyle, tert-butylphényle. On préfère le radical diphénylméthyle pour A" et Rd. Le groupement protecteur du radical amino que peut repré- senter Ra peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert-butyle ou tert- amyle Ra peut également représenter un groupement acyle,30 aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carba- moyle. On peut citer les groupements alcanoyles inférieurs tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobu- tyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle.35 Ra peut également représenter un groupe alkoxy ou cyclo- alkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbo- nyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxy- carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert- butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. 5 Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. Ra peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle ou benzhydryle. Ra peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. Ra peut également représenter un groupement chloroben- zoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phéno- xyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloro- éthoxycarbonyle. Ra peut également représenter un groupement méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. On préfère le groupement trityle. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent25 également être utilisés. Les groupements de protection des radicaux hydroxyles que peuvent représenter R'b et R'c, peuvent être choisis dans la liste ci-dessous: R'b et R'c peuvent représenter un groupe acyle tel que par30 exemple formyle, acétyle, propionyle, chloroacétyle, bromo- acétyle, dichloro- acétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p- nitrobenzoyle On peut citer également les groupements éthoxy carbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 2,2,2- trichloro-éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycar- bonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétradropyrannyle, trityle, benzyle, 4méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-éthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que buty- ryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. 5 On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert- butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba- moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. On peut également citer les radicaux alkoxy alkoxy méthyle tel que méthoxy éthoxy méthyle. Les radicaux OR'b et OR'c peuvent également former avec le radical phényle auquel ils sont liés, les valeurs sui- vantes: - o O Me O C 6 H 5 On préfère le groupement méthoxy éthoxy méthyle pour les substituants R'b et R' c. Dans un mode d'exécution du procédé, on fait agir un dérivé fonctionnel du produit de formule (II) Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, l'amide, l'azide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carbo- xylique-sulfonique formé par exemple avec le chlorure de para- toluène sulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxy- benzothiazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbo- diimide N,N'disubstitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcar- bodiidie, diisopropyl carbodiimide ou éthyl, diméthylamino propyl carbodiimide. 5 La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofu- ranne, le chloroforme, l'acétone, l'eau ou le diméthylfor- mamide.10 Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium,15 l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpho- line ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. On peut également faire agir directement un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) en présence d'un carbodiimide telle que le diisopropylcarbodiimide Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. Le réactif capable d'introduire le radical Ri est soit un des radicaux indiqués ci-dessus, qui se présentent ensuite, après introduction, sous forme d'une ammonium quater- naire, soit un réactif de formule Het-SH dans laquelle Het a la définition indiquée ci-dessus.30 L'addition de ces réactifs sur le produit de formule (IV) est effectuée dans les conditions suivantes: Lorsque Y représente par exemple un atome de chlore, on peut effectuer in situ ou séparément une substitution de l'atome de chlore par un atome d'iode en présence d'iodure de sodium puis ajoute ensuite le réactif désiré Un exemple d'une telle réaction est décrit ci-après dans la partie expéri- mentale. On peut également faire agir sur le produit de formule (IV) dans lequel Y représente un atome de chlore, le réactif désiré en présence de tétrafluoroborate d'argent. Lorsque Y représente un radical hydroxy, on peut égale- ment transformer ce produit en produit dans lequel Y repré- sente un atome d'iode par exemple par action d'iodure de tétrabutyl ammonium en présence de 2,6-lutidine et d'anhydride méthylsulfonique. On peut également faire agir l'un des réactifs indiqués ci-dessus sur un produit de formule (IV) dans lequel le radi- cal hydroxy a été transformé en radical réactif par exemple à l'aide d'un anhydride sulfonique tel que l'anhydride méthyl- sulfonique, paratoluène sulfonique ou de préférence, trifluo- rométhane sulfonique. L'action des produits de formule Het-SH est effectuée dans des conditions semblables à celles indiquées ci-dessus. On peut notamment tranformer les produits de formule (IV) dans laquelle Y représente un radical hydroxy en dérivé réactif à l'aide d'un dérivé d'acide sulfonique tel que l'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique.20 On opère de préférence en présence d'une base qui peut par exemple être choisie parmi 2,6-lutidine, 2,4,6- collidine, tétraméthylguanidine, diazabicyclononène, diazabicyclo undécène. On peut également opérer en présence d'un agent alkylant par exemple l'anhydride trifluorméthylsulfonique. L'action des produits de formule (II) sur les produits de formule (VI) est effectuée dans les mêmes conditions que l'action des produits de formule (II) sur les produits de formule (III).30 L'isomérie des produits de formule (V) peut être diffé- rente de celle des produits de formule (IV) utilisés au départ Dans le cas o l'on isole l'isomère Z, on peut transformer cet isomère en isomère E selon les méthodes usuelles, notamment par action dé l'iode.35 Selon les valeurs de Ra, R'b, R'c, Rd et A", les produits de formule (V) peuvent ou non constituer des produits de formule (I). Les produits de formule (V) constituent des produits de formule (I) lorsque Ra représente un atome d'hydrogène, lors- que R'b et R'c ne représentent pas un groupement protecteur du radical hydroxyle que l'on désire éliminer, c'est-à-dire lorsque R'b et/ou R'c représentent un radical acyle et lorsque 5 Rd et A" ne représentent pas, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un de ceux que l'on désirerait éliminer. Dans les autres cas, l'action sur le produit de formule (V) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical Ra lorsque celui- ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer les radicaux R'b et R'c lorsque ceux-ci représen- tent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle et/ou d'éliminer les radicaux Rd et A" lorsque ceux-ci représentent,15 parmi les groupements esters facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer. Cependant, il est bien entendu possible d'éliminer Rat R'b et R'c sans toucher aux substituants Rd et A" lorsque ceux-ci doivent être conservés Il en est ainsi par exemple20 lorsque A" représente un groupement ester que l'on souhaite conserver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle. La nature des réactifs à mettre en jeu dans un tel cas est bien connu de l'homme de métier Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.25 On trouvera par exemple une description des différentes méthodes d'élimination des différents groupements protecteurs dans la demande de brevet français B F 2 499 995. Etant donné les groupements protecteurs préférés que l'on utilise: trityle pour Ra, méthoxy éthoxy méthyle pour R'b et R'c, et diphénylacétyle pour Rd et A", on utilise de préfé- rence l'acide trifluoroacétique sans solvant ou dans un sol- vant tel que l'anisole ou un mélange de solvants tels que anisole, chlorure de méthylène On obtient alors un sel avec l'acide trifluoroacétique On peut alors revenir à la base35 libre par action d'une base telle que le carbonate de trié- thylamine. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple, le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de 5 potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium On peut également utiliser les sels d'acides miné- raux tels que le phosphate trisodique On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone Les chaînes aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou15 substituées par des radicaux aryle, comme, par exemple: phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydro- xyles ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plu- sieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs,20 de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxy- carbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques, des acides aromatiques suffisamment solubles comme, par exemple, des acides benzoïques substitués, de préférence par des radi- caux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique,30 isobutyrique, n-caproïque, isocaproique, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-thiényl- acétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester mono- éthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, hepta- noique, décanoique, oléïque, stéarique, palmitique, 3-hydroxy propionique, 3-méthoxy propionique, 3-méthylthio butyrique, 4-chloro butyrique, 4phénylbutyrique, 3-phénoxy butyrique, 4-éthyl benzoïque, 1-propyl benzoique. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol- amine, la tris (hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl amine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'argi- nine, de la lysine, de la proca ne, de l'histidine, de la N- méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préfé-20 rence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) ou un dérivé fonctionnel avec un dérivé de formule: Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine et/ou les groupements réactionnels présents sur l'oxyimino sont bloqués avant d'enlever le groupement protec- teur de l'amine et du groupement réactionnel présents sur l'oxyimino. Les produits de formule (I) comportent plusieurs carbones asymétriques Dans le noyau cephème, qui comporte deux car- bones asymétriques, les deux carbones sont de préférence dans la configuration S Par ailleurs le radical présent sur la fonction oxyimino comporte également un carbone asymétrique 5 OH LNOCH OH As qui peut être sous forme R ou S ou sous forme d'un mélange R,S La séparation des deux diastéréoisomères peut être effec- tuée par les moyens connus de l'homme du métier, par exemple par chromatographie. Cette séparation peut être effectuée ou bien sur les produits de formule (I) ou bien sur les produits de formule (II). Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino- résistants Leur efficacité sur les25 bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella, les proteus et les pseudomonas, est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococ-35 cies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médi- caments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibioti- ques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que décrite ci- dessus dans laquelle R 1 est choisi soit parmi les radicaux: * NNs o Ie St N 7 N'INH 2,N CH 3 N( C N" CH 2 CH 3 -N SCH 3 N+ Q.- CH 3 N±CH 3 CH 3 I I CH 1 t H N 1 >'-NCH 3 I CH 3 l, N+I-r*I_ I 3 N 4 i-l CH 2 CCNH 2 Q D: I-01 CH 3 l" %-CH 3 /NTCN CH 3 CH 3 N I 3 j-CH 3 -N' -SCH 2 CH 3 soit parmi les radicaux S-Het, dans lesquels Het représente les radicaux 1,2,4, 1,3,4 ou 1,2,3-thiadiazolyle; thiazole-2- yle; imidazol-2-yle; 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yle; 1-méthyl tétrazol5-yle et les radicaux: H H 3 C t \Nj N O H CH 3 i 2 CH 2 COH CH 3 N -CH, CN CH 3 %NZ+'l 7 t _-% QI S N D-17 e JS 1 + N. QV Nk, N N.N QO _J _ 7 N' H 3 C *N N -H et plus particulièrement ceux dans laquelle Ri est choisi soit parmi les radicaux: N O S X S N t S de préférence le radical: N+ soit R 1 représente un radical 1,3,4- thiadiazolylthio ou méthyltétrazolylthio. L'invention a spécialement pour objet, à titre de médica- ments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits décrits ci-après dans les exemples, et plus spécialement: le (S)(cis)(Z) 5-ll 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) llcarboxy ( 3,4- dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8- oxo 4- thia 1-azabicyclol 4,2,0 loct-2-èn-3-yll méthyll25 thiénol 2,3- blpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alca- lins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facilement clivables.30 L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Les produits de formule (I) et notamment ceux dans laquelle A représente un ester clivable peuvent être admi- nistrés par voie orale. Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, 5 les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granu- lés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi-15 fiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène.20 La dose administrée est variable selon l'affection trai- tée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g25 trois fois par jour par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) peuvent également être uti- lisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produits de for- mule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de for- mule (IV) et les produits de formule (V) dans laquelle Ra représente un groupement protecteur du radical amino, les formules (IV) et (V) étant telles que définies ci-dessus.35 Les produits de formule (II) sont connus dans la littéra- ture, notamment dans les demandes de brevets européens EP 0 238 061 ou EP 0 266 060 ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles. Les produits de formules (III) et (IV) sont également connus dans la littérature, notamment dans les demandes de brevets européens 153 229, 214 029, 282 365. Les exemples suivants illustrent l'invention sous toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: ( )(cis)(Z) iodure de 2-amino-5-ll 7-lll 2amino 4- thiazolyll llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyl aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,Oloct- 2-èn-3-yll méthyll thiazolol 4,5-clpyridinium bis (trifluoroacé- tate) STADE A: l 6 S-l 6 alpha,7 béta(Z)ll 7-llll( 3,4-dihydroxy phényl) l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(triphényl- méthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 3-(chlorométhyl) 8-oxo 4- thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle On agite pendant 18 heures un mélange de 600 mg d'acide ll 1-( 3,4-dihydroxy phényl) 2-(diphénylméthoxy) 2-oxo éthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol thiazol-4-yll acétique, avec 115 mg d'hydroxybenzotriazole à 13 % d'eau, 240 mg de20 3-chlorométhyl 7- amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2- èn-2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, avec 6 cm 3 de tétra- hydrofuranne et 560 microlitres de diisopropylcarbodiimide On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice, éluant chlorure de méthylène-méthanol ( 98-2) On obtient 513 mg du produit recherché. Spectre de RMN Ot Bu 1,57 (s) CH 2 C 1 4,38 (d) 4,53 (d) 4,68 (d) 4,72 (d) -S-CH 2 2,60 à 3,10 (m) -S-CH 2-CH 3,88 à 4,10 (m) N I -C-C-NH 8,35 (d) 8,01 (d) li- O H >C-NH 5,46 (d) 5,90 (d) les protons aromatiques 6,58 à 7,40 (m) STADE B: l 6 S-l 6 alpha,7 béta(Z)ll 7-llll( 3,4-dihydroxy phényl) l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(triphényl- méthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 3-(iodométhyl) 8-oxo 4-thia 1aza bicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On agite pendant 2 heures à 40 C, 247 mg du produit obtenu ci-dessus, 5 cm 3 d'acétonitrile et 54 mg d'iodure de sodium On refroidit, filtre le chlorure de sodium formé et évapore le solvant Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE C: iodure de (+) l 6 S-l 6 alpha,7 béta(Z)ll 2-amino 5-ll 7-10 llll( 3,4-dihydroxy phényl) l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 2-l( 11diméthyléthoxy) carbonyll 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-èn3-yll méthyll thiazolol 4,5-cl- pyridinium On agite 18 heures à 20 C un mélange composé du produit obtenu ci-dessus avec 55 mg d'aminothiazolopyridine et 1 cm 3 de diméthyl sulfoxyde On évapore en partie le solvant et chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène seul puis chlorure de méthylène-acétone ( 90-10) et enfin chlorure20 de méthylène- méthanol ( 95-5)) on obtient 124 mg de produit recherché. Spectre de RMN: DMSO 300 M Hz ppm Ot Bu 1,48 1, 49 (s) CH-NH 5,40 à 5,70 (m) Protons noyau pyridine 8,95 (s) 9,02 (s) 8,45 à 8,60 (m) -S-CH 2 2,40 à 3,10 (m) -S-CH 2-CH 3,95 à 4,05 (m) -C-NH-CH' 5,40 à 5,70 (m) S-CH 6,59 à 6,82 (m) STADE D: ( +)(cis)(Z) iodure de 2-amino-5-ll 7-lll 2-amino 4- thiazolyll llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyl aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct- 2-èn-3-yll méthyll thiazolol 4,5-clpyridinium bis(trifluoro- acétate) On agite pendant 2 heures à 20 C, 115 mg du produit obtenu au stade précédent avec 0,5 cm 3 d'acide trifluoro- acétique à 10 % d'anisole On ajoute 5 cm 3 d'éther, agite minutes, essore, lave à l'éther et sèche sous pression réduite On obtient 71 mg du produit recherché. Spectre de RMN (DMSO 300 M Hz) ppm S-CH 2 2,80 à 2, 40 5 S-CH 2-CH-CH 3,98 à 4,04 (m) -S-CH 2-CH-CH 5,64 (m) -O-CH-CO 2 H 5,23 (s) 5,31 (s) les aromatiques 6,6 à 6,8 -S-CH 6,6 à 6,8 NH 9,17 CH 2-N Oe 5,44 (d) 5, 78 (d) EXEMPLE 2: ( )(cis)(Z) acide 7-lll 2-amino 4-thiazolyll llcar- boxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyl aminol 8- oxo 3-l 3-l( 1,3,4-thiadiazol 2-yl) thiol 1-(E)-propényl 4-thia15 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2-carboxylique (trifluoroacétate) STADE A: l 6 S-l 3 (E)6 alpha,7 béta(Z)ll 7-llll( 3,4-dihydroxy phényl) l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 3-l 3-l( 1,3,4-20 thiadiazol-2-yl) thiol 1-propényll 8-oxo 4-thia 1-aza bicy- clol 4,2,0 loct-2-ène-2- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On agite 20 heures à 20 C, 260 mg de 3-l 3-l( 1,3,4-thia- diazol-2-yl) thiol 1-propényl 7-amino 8-oxo 4- thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle25 avec 480 mg d'acide ll 1-( 3,4-dihydroxy phényl) 2-(diphényl- méthoxy) 2-oxo éthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol thiazol-4-yll acétique et 120 mg d'hydrate de 1-hydroxy benzo- triazole, 5 cm 3 de tétrahydrofuranne et 441 ml de 1,3-diiso- propylcarbodiimide On évapore le solvant et chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 8- 2)) On obtient 231 mg du produit recherché. Spectre de RMN CD C 13 300 M Hz ppm t Bu 1,54 (s) 1,55 (s) H 6 et =CH- CH 2-S 3,80 à 4,2035 H 7 cis 5,34 (dd) 5,89 (dd) O-CH-C 6 H 3 2,60 6,24 (dd) 8,35 (m) H mobiles r CH=CH-CH 2 (delta E) 6,47 (m) Les aromatiques + =CH-CH=CH 2 6,60 à 7,35 + C-OCH-(C 6 H 5)2 O H 5 thiazole STADE B: (+)(cis)(Z) acide 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) llcar- boxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) iminol acétyll aminol 8-oxo 3-l 3-l( 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiol 1-(E)-propényl 4- thia 1-aza bicyclo l 4,2,0 loct-2-ène-2-carboxylate (trifluoro- acétate) On agite à 20 C pendant 2 h 30 un mélange de 215 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, avec 1 cm 3 d'acide tri- fluoroacétique à 10 % d'anisole On ajoute 10 cm 3 d'éther, agite 10 ', essore, lave à l'éther et sèche On obtient 120 mg15 du produit recherché. Spectre de RMN DMSO 300 M Hz ppm -S-CH 2-CH 2,30 à 3,08 NH-CH-CH 5, 57 NH-CH-CH 4,1220 S-CH 2-CH=CH 4,12 S- CH 2-CH=CH 6,20 S-CH 2-CH=CH 6,99 (dd J= 15,5 et 10) COOH -HC 5,27 et 5,33 O-N_ Aromatiques 6,71 à 7,50 i NH 9,28 N=CH 9,54 S EXEMPLE 3: (cis)(Z) tétrafluoroborate de 5-ll 7-lll 2-amino 4- thiazolyll lcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 l oct-2-èn-3-yll méthyll thiénol 2,3-blpyridinium (trifluoro- acétate)35 STADE A: tétrafluoroborate de l 6 S-l 6 alpha,7 béta(Z)ll 4-ll 7- llll( 3,4- dihydroxy phényl) l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2- l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 2-l( 1,1- diméthyléthoxy) carbonyll 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-èn-3-yll méthyll thiénol 2 3-blpyri- dinium. A un mélange de 57 mg de tétrafluoroborate d'argent, 53 mg de thiénol 2,3-blpyridine et 20 cm 3 de chlorure de méthy- lène, on ajoute 200 mg du produit obtenu au stade A de l'exem- ple 1 On agite 1 heure, puis ajoute à nouveau 57 mg de tétra- fluoroborate d'argent et 53 mg de thiénol 2,3-blpyridine On agite 1 heure et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol10 85/15) on obtient 123 mg du produit recherché. STADE B: (cis)(Z) tétrafluoroborate de 5-ll 7-lll 2- amino 4- thiazolyll lcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 l oct-2-èn-3-yll méthyll thiénol 2,3-blpyridinium (trifluoro-15 acétate) On agite pendant 2 heures, 123 mg du produit obtenu ci- dessus avec 1 cm 3 d'acide trifluoroacétique à 10 % d'anisole. On ajoute 10 cm 3 d'un mélange 1-1 d'éther éthylique et isopro- pylique et agite pendant 30 minutes On essore, lave et sèche.20 On obtient 81 mg du produit recherché. Spectre de RMN DMSO 300 M Hz ppm - S-CH 2 2,8 à 3,4 (m) -S-CH 2-CH 3,89 (m) NH-CH_ 5,59 (dd) O-N= 5, 25 (s) ( 70 % S) -HC COOH 5,32 (s) ( 30 % R) les H du phényl 6,6 à 6,8 (m) -S-CH=CH 7,91 (d,j = 6 Hz) -S-CH=CH 8,29 (d) N=CH-CH=CH 9,24 (m) =N=CH-CH=CH 8,19 (m) N=CH-CH=CH 9,14 (m) H mobiles 7,28 (m) 9,00 (m) PREPARATION DE L'EXEMPLE 4: l 6 S-l 3 (E)6 alpha,7 béta(Z)ll 7- lllll 3,4-bisl( 2-méthoxyéthoxy) méthoxyl phényll l(diphényl- méthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4thiazolyll acétyll aminol 3-l 3-iodo 1-propényll 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2-carboxylate de 1,1- -diméthyléthyle STADE A: l 6 S-l 3 (E)6 alpha,7 béta(Z)ll 7-lllll 3,4bisl( 2- méthoxyéthoxy) méthoxyl phényll l(diphénylméthoxy) carbonyll 5 méthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 3-l 3hydroxy 1-propényll 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,01 loct-2-ène-2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle A une solution de 1 g d'acide ll 1-( 3,4-bisl( 2-méthoxy- éthoxy) méthoxyl phényll 2-(diphénylméthoxy) 2-oxo éthoxyl iminol l 2l(triphénylméthyl) aminol thiazol-4-yll acétique et 366 mg de 3-hydroxy 1-propényl 7-amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2carboxylate de 1-1-diméthyl éthyle dans 10 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -10 C, une solution de 0,324 cm 3 de N,Ndiisopropylcarbodiimide dans15 1 cm 3 de chlorure de méthylène, on agite à -20 C pendant minutes, on chromatographie le milieu sur silice (éluant acétate d'éthyle) et obtient 0,756 g du produit recherché. Spectre IR (CHC 13) OH à 3610 cm-120 =C-NH 3440-3402 cm-1 _C=O 1777-17301700-1662 cm-1 Aromatique + C=C + 1596-1565-1526- 1497 cm-1 Amide II25 STADE B: l 6 S-l 3 (E)6 alpha,7 béta(Z)ll 7-lllll 3,4-bisl( 2méthoxyéthoxy) méthoxyl phényll l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 3-l 3-iodo 1-propényll 8-oxo 4-thia 1-aza bicy- clol 4, 2,0 loct-2-ène-2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle30 A un mélange de 0,250 g du produit obtenu au stade A ci- dessus, 5 cm 3 de chlorure de méthylène et 49 mg de iodure de tétrabutyl ammonium, on ajoute 0,047 cm 3 de 2,6 lutidine puis refroidit la solution à -70 C et on ajoute une solution de 1,44 cm 3 d'anhydride trifluorométhane sulfonique dans 0,5 cm 3 de chlorure de méthylène, agite 5 minutes à -70 C On ajoute ensuite 10 cm 3 d'une solution aqueuse 0,2 N de thiasulfate de sodium, on agite 5 minutes puis extrait avec du chlorure de méthylène On lave, sèche et évapore le solvant On chromato- graphie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène- acétate d'éthyle ( 8-2)) On obtient 177 mg du produit recherché. Spectre de RMN CD C 13 ( 300 M Hz) ppm CO 2 t Bu 1,54 (s) 1,56 (s) CH 2 en 1 2,30 à 2,90 (m) 2 OCH 3 3,24 (s) 3,33 (s) 3,37 (s) 3,38 (s) les 2 O-CH 2-CH 2-O f 3,42 (m) à 3,60 (m) 4 H 3,70 (m) à 3,90 (m) 4 H H 6 3,97 (m) CH-CH 2-X 4,06 (dd) les 2-C 6 H 5-O- CH 2-O 5,25 à 5,35 (m) H 7 5,61 (m) C 6 H 5-CH-O 5,96 (s) 6,06 (s)15 =CH-CH 2-(delta E) 6,35 (dt dédoublé) 33 à 34 H H arome, C 02-CH-(C 6 H 5)2 6,58 à 7, 35 (m) les autres CH=H 5 thiazole CO-NH-CH 7,87 (d) 8,07 (d)20 EXEMPLE 4: ( )(cis)(Z) sel interne de 5-l 3-l 7-ll( 2-amino 4- thiazolyl) llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct2-èn-3-yll 2- propényll thiazolol 4,5-clpyridinium -STADE A: iodure de l 6 S-l 3 (E)6 alpha,7 béta(Z)ll 5-l 3-l 7- lllll 3,4-bisl( 2-méthoxyéthoxy) méthoxyl phényll l(diphényl- méthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 2-l( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyl J 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-èn-3-yll 2- propényll thiazolol 4,5-clpyridinium30 On agite 24 heures un mélange de 107 mg de l 6 S-l 3 (E)- 6 alpha,7 béta(Z)ll 7-lllll 3,4-bisl( 2-méthoxyéthoxy) méthoxyl phényll l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(tri- phénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 3-l 3-iodo 1- propényll 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-ène-2-carbo-35 xylate de 1,1-diméthyléthyle, produit obtenu au stade B de la préparation de l'exemple 4 et 11,4 mg de thiazolol 4,5-clpyri- dine avec 0,4 cm 3 de diméthyl sulfoxyde On évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylèneméthanol ( 92-8)) on obtient 82 mg de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE B: ( )(cis)(Z) sel interne de 5- l 3-l 7-ll( 2-amino 4- thiazolyl) llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol 5 acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4, 2,0 loct- 2-èn-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-clpyridinium A une solution de 107 mg de produit obtenu comme au stade A, 2,2 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,45 cm 3 d'anisole, on ajoute à O C, une solution refroidie à O C de 4,3 cm 3 d'acide10 trifluoroacétique dans 2,2 cm 3 de chlorure de méthylène On agite 1 heure à O C, concentre sous pression réduite, reprend le résidu à l'éther et essore On obtient 45 mg de produit que l'on agite pendant 1 heure à O C avec 1,6 cm 3 d'une solution d'acide trifluoroacétique à 10 % d'anisole, on traite comme15 ci-dessus et obtient 37,2 mg du produit attendu. Spectre de RMN DMSO 400 M Hz S-CH 2-CH 2,71 2,89 3,06 3,21 (m) H 6 3,91 3,98 (m) N-O CH-C 6 H 5 5,26 5,32 (s)20 e N-CH 2-C 5,53 (m) H 7 5,57 (m) CH= 6,38 (m) delta E Aromatique + Thiazole + 6,7 à 7,35 (m)25 Autres éthyléniques H 6 ' et H 7 8,93 _ 8,85 (dd) H 4 ' et H 2 ' 9,93 10,05 (s,d) Proton mobile 7,30 9,10; 9,28 et 12,95 EXEMPLE 5: ( )(cis)(Z) sel interne de 4- l 3-l 7-ll( 2-amino 4-30 thiazolyl) llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acetyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4, 2,Oloct- 2-èn-3-yll 2-propényll thiénol 3,2-blpyridinium STADE A: trifluorométhanesulfonate de l 65 l 3 (E)- 6 alpha,7 béta(Z)ll 4-l 3-l 7-lllll 3,4-bisl( 2-méthoxyéthoxy) méthoxyl phényll l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 2- l(l,l-diméthyléthoxy) carbonyll 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo- l 4,2,0 loct-2-èn-3-yll 2-propényll thiénol 3,2-blpyridinium A une solution de 240 mg de produit obtenu au stade A de la préparation de l'exemple 4 et 104,8 mg de thiénopyridine II thiénol 3,2-blpyridine, avec 8 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -60 C, 0,079 cm 3 d'anhydridre trifluorométhane sul- 5 fonique, on agite 5 minutes à -60 C, puis laisse revenir à O OC en 30 minutes On ajoute 1 cm 3 d'eau, décante et après séchage évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu ( 423 mg) sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol ( 95-5)) On obtient 210 mg de produit recherché que l'on utilise tel que pour le stade suivant. STADE B: ( )(cis)(Z) sel interne de 4-l 3-l 7-ll( 2-amino 4- thiazolyl) llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-15 2-èn-3-yll 2- propényll thiénol 3,2-blpyridinium A une solution de 210 mg du produit obtenu au stade A, cm 3 de chlorure de méthylène et 1 cm 3 d'anisole, on ajoute à 0 C une solution de 10 cm 3 d'acide trifluoroacétique dans cm 3 de chlorure de méthylène refroidie à O C On agite pendant 1 heure à O C On évapore les solvants et reprend le résidu avec 10 cm 3 d'éther On essore lave et sèche On obtient 68 mg du produit attendu. Spectre de RMN DMSO 250 M Hz H 6 3,96 (m) C 6 H 5-CH-O 5,25 5,32 H 7 5,56 (d dédoublé après échange) %N-CH 2 5,74 (raie large) 1 H éthylénique DELTA E 6,33 (d dédoublé) H 6 ' et H 3 ' ou H 2 ' 8,05 à 8,15 (m) ( 2 H) H 3 ' ou H 2 ' 8,86 (d) H 51 ou H 7 ' 9,18 (d,l) et 9,37 (d) Protons mobiles 7, 31 Aromatiques, H 5 du thiazole et l'autre éthylénique 6,7 à 7,4 (m) S-CH 2 (en partie masqué par le diméthyle sulfoxyde) 2,4 à 2,5 EXEMPLE 6: ( )(cis)(Z) sel interne de 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4- thiazolyl) llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,Oloct- 2-èn-3-yll 2-propényll thiénol 3,2-blpyridinium STADE A: trifluorométhanesulfonate de l 65 l 3 (E)- 6 alpha,7 béta(Z)ll 7-l 3-l 7-lllll 3,4-bisl( 2-méthoxyéthoxy) méthoxyl phényll l(diphénylméthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acétyll aminol 2- l(l,ldiméthyléthoxy) carbonyll 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo- l 4,2,0 loct-2èn-3-yll 2-propényll thiénol 3,2-blpyridinium A un mélange de 86 mg de thiénol 2,3-blpyridine, 6 cm 3 de chlorure de méthylène et 200 mg du produit obtenu au stade A de la préparation de l'exemple 4, on ajoute à -70 C, 0,3 cm 3 d'une solution constituée de 1 cm 3 d'anhydride trifluoro- méthane sulfonique dans 4 cm 3 de chlorure de méthylène On agite 10 minutes à -70 C puis laisse la température revenir à15 200 C en 1 heure On ajoute 2 cm 3 d'eau, décante, sèche et concentre sous pression réduite On chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol ( 92-8)) On obtient 123 mg du produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.20 STADE B: ( )(cis)(Z) sel interne de 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4- thiazolyl) llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct- 2-èn-3-yll 2- propényll thiénol 3,2-blpyridinium A une solution de 139 mg du produit obtenu au stade A dans 3,5 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,69 cm 3 d'anisole, on ajoute à O C, 6,95 cm 3 d'acide trifluoroacétique en solu- tion dans 3,5 cm 3 de chlorure de méthylène On agite 1 h 15 mn à O C, on concentre à sec sous pression réduite, on reprend l'extrait sec avec de l'éther, essore, lave et sèche et obtient 70 mg de produit que l'on reprend à nouveau dans 1,75 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,34 cm 3 d'anisole On ajoute à 20 C, 3,48 cm 3 d'acide trifluoroacétique dans 1,75 cm 3 de chlorure de méthylène, on agite 10 minutes à 200 C puis évapore à sec sous pression réduite, reprend l'extrait sec à l'éther, puis essore, lave et sèche On obtient 43 mg de produit recherché. Spectre de RMN DMSO 300 M Hz ppm CH 2 S 2,70 à 3,10 H 6 OCH 20 des MEM J C 6 H 5-CH O 1 Co H 7 (cis/H 6) =C-CH 2 N I H 5 thiazole CH=CH +10 Aromatique + NH 2 CH=CH-CH 2 H 21 et H 3 H 5 '15 H 4 ' H 6 ' Les C-NH-CH Il o 3,93 ,0 à 5,10 ,25 (s) 5,32 (s) ,58 ,59 ,70 6,69 (d après échange) (d après échange) ou 6,80 (s) 6,68 à 7,31 6,19 7,89 8,15 9,09 9,20 9,29 (dt) (d) et 8,28 (d) (t) (d) (d) (m) EXEMPLE 7: ( )(cis)(Z) sel interne de 7-l 3-l 7-ll( 2-amino 4- thiazolyl) llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct- 2-èn-3-yll 2-propényll thiénol 2,3-blpyridinium A une solution de 123 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 6, dans 2,8 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,6 cm 3 d'anisole on ajoute à O C, 6,15 cm 3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 ' à 00 C, puis 5 heures à 20 C On concentre à sec sous pression réduite, reprend à l'éther, essore, lave et sèche On obtient 57 mg de produit que l'on dissout dans un mélange 50-50 d'acétonitrile et d'eau avec 50 microlitres de30 triéthylamine Cette solution est chromatographiée sur support Bondapack C 18 (éluant: acétonitrile-eau ( 50-50)) on évapore à faible volume sous pression réduite puis lyophilise On obtient 45 mg de produit recherché auquel on ajoute 15 mg provenant d'une première opération et effectue une nouvelle35 chromatographie sur support RP 18 en éluant acétonitrile-eau ( 50-50) On concentre à volume réduit sous pression réduite, ajoute un peu d'eau et lyophilise, on obtient 33 mg de produit recherché. Spectre de RMN DMSO 300 M Hz ppm CH 2 S 3,75 (m) H 6 3,96 (m) C 6 H 5-CH-CO 5,23 (s) 5,36 (s) H 7 5,42 (dd, d après échange) =CH-CH 2-ND 5,57 (m) =CH-CH 2 5,90 (m) H aromatique + H 5 thiazole + 6,60 à 7,40 (m) H éthylénique J H 5 y 8,12 (m) H 2 ' et H 3 ' 7,87 (d) 8,26 (d) H 4 ' 9,05 H 6 ' 9,2015 EXEMPLE 8: ( )(cis)(Z) sel interne de 2-amino 5-l 3-l 7-ll( 2- amino 4-thiazolyl)llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo- l 4,2,Oloct-2-èn-3-yll 2-propényll thiazolol 4,5-clpyridinium STADE A: iodure de l 6 Sl 3 (E)6 alpha,7 béta(Z)ll 2-amino 5-l 3-l 7-20 lllll 3,4- bisl( 2-méthoxyéthoxy) méthoxyl phényll l(diphényl- méthoxy) carbonyll méthoxyl iminol l 2-l(triphénylméthyl) aminol 4-thiazolyll acetyll aminol 2-l( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyll 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2,0 loct-2-èn-3-yll 2- propényll thiazolol 4,5-clpyridinium25 On agite 7 heures un mélange constitué par 200 mg du produit obtenu au stade B de la préparation de l'exemple 4 avec 36,2 mg d'aminothiazolophyridine et 3 cm 3 de diméthyl sulfoxyde Après évaporation du solvant sous pression réduite on chromatographie le résidu sur silice (en éluant par chlo-30 rure de méthylène-méthanol ( 9-1)), on obtient 156 mg de pro- duit recherché. STADE B: ( )(cis)(Z) sel interne de 2-amino 5-l 3-l 7-ll( 2- amino 4thiazolyl) llcarboxy ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo-35 l 4,2,0 loct-2-èn-3-yll 2propényll thiazolol 4,5-clpyridinium A une solution de 155,6 mg du produit obtenu au stade A dans 4 cm 3 de chlorure de méthylène et 0,75 cm 3 d'anisole, on ajoute à O C une solution refroidie à O 'C de 4 cm 3 de chlorure de méthylène et 7,4 cm 3 d'acide trifluoroacétique On agite 1 heure à O C, évapore, ensuite, à sec sous pression réduite et cristallise le résidu dans l'éther On obtient 57 mg de produit que l'on traite à O C pendant 1 heure avec 2 cm 3 d'une 5 solution d'acide trifluoroacétique à 10 % d'anisole, on traite comme ci-dessus et répète encore une fois cette opération, on obtient ainsi 31,5 mg de produit recherché. Spectre de RMN DMSO 400 M Hz ppm H 7 dédoublé 5,54 (dd) 5,59 (dd)10 1-CH delta E 6,33 (m) C 6 H 5-CH-O 5,26 (s) 5,33 (s) N'-CH 2 5,30 (m) Aromatique + H 5 thiazole + 6,7 à 7,3 (m)15 H éthylénique J S-CH 2-CH 2,3 (m) 2,69 (m) 2,89 (m) 3, 06 (m) H 6 ' et H 7 ' 8,43 (m) 8,49 (m) H 4 ' 9,02 (d) NH-CH 9,26 et 9,30 (d)20 Protons mobiles 12,9 et 13,5 EXEMPLE 9: On a réalisé des préparations pour injections de formule: Produit de l'exemple 3 500 mg Excipient aqueux stérile q s p 5 cm 3 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bacté- rienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumina- tion, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C M I exprimées en pg/cm 3). Les résultats suivants ont été obtenus: SOUCHES Produits de l'ex 1 Pseudomonas aeruginosa 1,25 1771 Pseudomonas aeruginosa 0,6 1771 m Pseudomonas aeruginosa 1,25 ATCC 9027 Produit de l'ex 3 0,6 0,15 0,6 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): S Il Il A' 0-.,-- 0 sore T SYN I somère SYN O -Rb isomère syn, sous forme R ou S ou d'un mélange dans laquelle: R 1 représente soit suivants: RUER' (I) X -CH 2 Rl R, S, formule un radical choisi parmi les radicaux R' R' N R' R' Ri_ Ri GO R' _g NyR' N R 9 &i' Ri' R' R R' R' R s N\ /1 N-N I N.',N'y s Ns N -N SE CI lia no ' Sa T:eulaqr L um Tuoume, p eauoj snos ' t -N no "a 1-I E NE à_, 00 I E N N Q E+S w NE au% E a E I l 1 D IM 1 N A > Id i d,%j N t E j IE 6 E 0 E I,1 IEA ERD -p g 1 ID g s E 1 E lu c. E N 1 1 SE -N N à dans lesquels R et R' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical C 02-Q, 5 Q Q Q / / Q / CO-N, N, 502-N, -C-NH 2, NH-CO-Q, CN, Q' QI Q' S CH 2-CN, CH 2-SQ dans lesquels Q et Q' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfer-10 mant de 1 à 4 atomes de carbone, P, P' et P" identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un des substi- tuants indiqués ci-dessus pour R et R', le symbole, indiquant que P et P' peuvent éventuellement former avec15 l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, soit R 1 représente un radical -S-Het dans lequel Het repré- sente un hétérocycle choisi parmi les radicaux thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazo-20 lyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazi- nyle, dihydrotriazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préfé-25 rence méthyle, amino, alkyl ou dialkylamino hydroxy, oxo, alkylthio, carboxy ou carboxyalkyle libres, estérifiés ou salifiés. X représente une simple liaison ou un radical C = C_ sous forme E ou Z.30 Rb et Rc, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement acyle, A et A' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A35 et A' représentent le reste d'un groupement ester facilement clivable ou C 02 A représente C 2 O ainsi que les sels des pro- duits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R 1 est choisi soit parmi les radicaux: w Ns %N - ___s 7 p -N.N N>N NNH 2,Nti NCH 3 ' r N CH 2 CH 3 CH 3 -N±CH 3 CH 3 CH 15\ de û H H N l CN -N O \/SCH 3 CH 3 NCH 2 CN IC 3 CH 3 1 CH 3 -N _-CH 2 CONHI. CH 3 CH 3 -N SCHCH 3 - CN CH 3 soit parmi les radicaux S-Het, dans lesquels Het représente les radicaux 1,2,4, 1,3,4 ou 1,2,3-thiadiazolyle; thiazole-2- yle; imidazol-2-yle; 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yle; 1-méthyl tétrazol5-yle et les radicaux: CH 3 t II I c H 2 c C 02 H H H 3 C I s N *N f l%N SO M 3 NN 4 3) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle R 1 est choisi soit parmi les radicaux suivants: S @ -* 1 %N+ N j" %% N' 5 C)I 7 _ Di 1 N+O ee N 1 + N I N+ (, 1 s I 2 t N O de préférence le radical: S soit R 1 représente un radical 1,3,4-thiadiazolylthio ou méthyltétrazolylthio. 4) Le (S)(cis)(Z) 5-ll 7-ll( 2-amino 4-thiazolyl) llcarboxy- ( 3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl iminol acétyll aminol 2- carboxy 8- oxo 4-thia 1-aza bicyclol 4,2, O loct-2-èn-3-yll méthyll thiénol 2,3blpyridinium sous forme R ou S ou d'un mélange R,S et sous forme de sel interne ou de sel avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées, les acides et ses esters facile- ment clivables.20 5) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que soit l'on fait agir un produit de formule (II): HN- Ra S IZ N l Cs de OH 0 N C Il I Il Rd-O' (II) Rlo Cc H O c'O O-R'b isomère syn, racémique ou optiquement actif ou un dérivé fonctionnel du produit de formule (II), dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, R'b et R'c identiques ou différents repré- 5 sentent un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, Rd représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, avec un produit de formule (III): H 2 N S 0 N X-CH 2 Y (III) c O -A dans laquelle Y représente un radical hydroxy ou un atome d'halogène, A" représente un atome d'hydrogène ou le reste20 d'un groupement ester facilement éliminable pour obtenir un produit de formule (IV): HN -Ra N C 1 NH 0 N C /X C r O Y) N (IV) Rd-O CH X-CH -y N O 0-A" A CH y O R'c-o -Ri'b que l'on fait réagir avec un réactif capable d'introduire le radical R 1 pour obtenir un produit de formule (V): -Ra (V) 0 N il I Rd-O CH S R'c o' b soit l'on fait réagir un produit de formule (VI): H 2 N S R X c H 2 R (VI) o,%c O ' -A" dans laquelle X, R 1 et A" ont la signification précédente avec un produit de formule (II) telle que définie ci-dessus ou un dérivé fonctionnel du produit de formule (II) pour obtenir un produit de formule (V) telle que définie ci-dessus, produit de formule (V) que, si désiré, lorsque X représente un radical %C = C l'on sépare en ses isomères E ou Z ou trans- forme les isomères Z en isomères E et produits de formule (V) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque 5 a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques,10 c) salification par un acide du radical amino, d) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R ou S. 6) A titre de médicaments, les produits répondant à la for- mule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 7) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 4 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 8) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 6 ou 7. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (IV) et les produits de formule (V) dans laquelle Ra représente un groupement protecteur du radical amino, les25 formules (IV) et (V) étant telles que définies à la revendica- tion 5.