FR 2683146 A1 19930507 FR 9212932 A 19921029 Compositions pharmaceutiques à libération réglée de la substance médicamenteuse La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour la libération réglée, soutenue, prolongée ou progressive d'un ou plusieurs ingrédients actifs De manière plus particulière, l'invention con- cerne des compositions pharmaceutiques destinées à la libération réglée d'antagonistes-H 2, ou d'antagonistes ou d'agonistes de la sérotonine. La cimétidine o N-cyano-N'-méthyl-N''-l 2-ll( 5- méthyl-l H-imidazole-4-yl)méthy 17thi/7 éthy 13 guanidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 1397436 Des formes d'administration dosée par la voie orale à libération retardée de la cimétidine et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont décrites dans la demande de brevet européen n 431877 La cimétidine est un antagoniste-H 2 d'histamine. La ranitidine o N-E 2-ECEL-(diméthylamino)méthyl-2- furanyljméthy 17/thioléthyll-N'-méthyl-2-nitro-l,1-éthène- diamine et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 1565966 et une forme cristalline particulière du chlorhydrate de ranitidine est décrite et revendiquée dans le brevet GB-B-2084580 Dans ces deux mémoires descriptifs, on fait référence à une série de composi- tions comprenant des préparations destinées à l'adminis- tration par la voie orale, topique, parentérale ou rec- tale Des préparations de ranitidine administrables par la voie orale sont en outre décrites dans les brevets qui suivent: GB-B-2142820, GB-B2198352, GB-B-2218336, GB-B-2219940, GB-B-2222772 et GB-B-2229094. La ranitidine est un puissant antagoniste-H 2 d'his- tamine qui, sous la forme de son chlorhydrate sel, est d'utilisation très répandue pour le traitement d'états dans lesquels l'abaissement de l'acidité gastrique pré- sente un avantage De tels états comprennent les ulcères duodénaux et gastriques, l'oesophagite à reflux et le syndrome de Zollinger- Ellison On peut aussi utiliser la ranitidine à titre prophylactique au cours d'interven- tions chirurgicales, ainsi que pour le traitement d'é- tats allergiques et inflammatoires o l'histamine cons- titue une substance médiatrice connue. L'agoniste-52 de la sérotonine qu'est le sumatrip- tan o 3-l 2-(diméthylamino)éthyl 7-N-méthyl-l H-indole-5- méthanesulfonamide, est décrit dans le mémoire descrip- tif du brevet britannique N O 2162522 et est un composé qui possède une combinaison de propriétés extrêmement avantageuses pour le traitement de la migraine Le suma- triptan s'administre de préférence sous la forme de son succinate. La préparation de formes d'administration à libéra- tion immédiate et soutenue ou progressive est bien con- nue On a déjà récemment décrit des formes d'administra- tion qui assurent une libération rapide d'un ingrédient actif après un délai initial Ces dernières ont acquis l'appellation de formes d'administration à libération pulsée. La demande de brevet du Royaume-Uni n' 2230185 A décrit un comprimé destiné à l'administration par la voie orale, qui est constitué de deux couches dont l'une contient un médicament destiné à la libération immédiate et l'autre contient un médicament destiné à la libéra- tion progressive Par conséquent, le comprimé se compose essentiellement de deux formes d'administration mutuel- lement liées Un problème qui se pose avec ce type de comprimé réside dans le fait qu'il n'est pas simple à confectionner de manière efficiente à l'aide de machines de fabrication de comprimés classiques. La demande de brevet européen n' 384514 a pour objet une composition pharmaceutique du type "comprimé- dans-un-comprimé" qui assure l'administration d'une dose soutenue ou progressive de l'ingrédient actif, suivie par une dose immédiate d'ingrédient actif. Des formes d'administration pour la délivrance pulsée sont décrites, par exemple, dans le mémoire des- criptif du brevet du Royaume-Uni N O 2230441 A La forme d'administration qui y est décrite comprend une gélule en deux parties, qui contient une matière gonflable à l'eau destinée à séparer les parties de la gélule par gonflement Des formes d'administration de ce type sont relativement coûteuses et d'une fabrication difficile. Un problème majeur résidait dans la réalisation d'une forme d'administration à libération pulsée qui utilisât des excipients classiques et qui pût être pré- parée de manière simple en se servant de machines de fabrication de comprimés classiques. Un autre problème se pose lorsque l'on tente de préparer des formes d'administration à libération pulsée du principe actif contenant des ingrédients actifs for- tement hydrosolubles, comme la ranitidine Certains dispositifs à libération pulsée reposent sur une couche externe constituée d'un polymère qui s'hydrate pour former une matrice de gel lors de son entrée en contact avec le liquide gastro-intestinal La demande de brevet européen N O 384514 décrit un dispositif de ce genre. Dans ce dispositif, une fois que la couche externe a été partiellement dissoute, laissant subsister un réseau de gel meuble, le liquide gastro-intestinal mouille le comprimé interne Si le comprimé interne contient un ingrédient actif fortement hydrosoluble, celui-ci va être lixivié à travers la couche de gel externe partiel- lement dissoute donnant lieu à une libération prématurée et imprévisible et à une impulsion non distincte, qui, à t son tour, peut entraîner une absorption réduite et des taux plasmatiques insuffisants. Il existe encore un problème de préparation de formes d'administration à libération pulsée o des doses relativement importantes d'ingrédient actif sont néces- saires, plus particulièrement dans le cas de formes d'administration par la voie orale Les noyaux de ces formes d'administration sont nécessairement de gros calibre qui, à son tour, limite l'épaisseur de la couche externe si les comprimés doivent demeurer d'une inges- tion facile Le problème se multiplie si l'ingrédient actif est hydrosoluble, étant donné que si la couche externe est mince, la substance médicamenteuse va être lixiviée à travers la mince couche externe provoquant à nouveau une libération imprévisible et prématurée. Nous avons découvert à présent qu'il était possi- ble, en utilisant des excipients habituels et des ma- chines de fabrication de comprimés classiques, de prépa- rer des formes d'administration permettant, par exemple: i) la libération pulsée d'un ingrédient actif, ii) la libération immédiate d'un premier ingrédient actif, suivie de la libération pulsée d'un second ingrédient actif, iii) la libération retardée et soutenue ou progressive d'un ingrédient actif, iv) la libération soutenue ou progressive d'un premier ingrédient actif et la libération retardée et sou- tenue ou progressive d'un second ingrédient actif, v) la libération immédiate d'un premier ingrédient actif, suivie de la libération soutenue ou progres- sive d'un second ingrédient actif, éventuellement suivie d'une libération pulsée d'un ingrédient actif. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention possèdent les avantages associés à la libération pulsée, à la libération soutenue ou progres- sive et/ou à la libération retardée de formes d'adminis- tration de médicaments Par conséquent, les compositions pharmaceutiques selon l'invention permettent une réduc- tion de la fréquence d'administration d'un ingrédient actif, augmentant ainsi son acceptation par le patient et lui permettant d'être libéré à un moment o il serait incommode d'administrer le médicament au patient, par exemple, pendant que le patient dort et permettant aussi l'administration du médicament avant l'amorce de symp- tomes En outre, lorsqu'on les administre par la voie orale, de telles formes de dosage permettent de régler l'endroit ou site de délivrance du médicament et permet- tent le maintien d'une concentration plasmatique opti- male en ingrédient actif. Les formes d'administration dosée du médicament conformes à la présente invention permettent de combiner les avantages de formes d'administration à libération pulsée, à libération soutenue ou progressive et/ou à libération retardée des principes actifs De manière plus particulière, les formes d'administration dosée conformes à la présente invention permettent l'applica- tion de régimes de dosage très complexes sans qu'il soit nécessaire d'administrer de nombreuses formes de dosage différentes Ceci est particulièrement intéressant lors- que les ingrédients actifs doivent être autoadministrés, étant donné que cela évite qu'il faille se reposer sur la mémoire d'un patient pour lui faire absorber un certain nombre de formes de dosage différentes à divers intervalles. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention permettent aussi une impulsion dis- tincte sans fuite prématurée de l'ingrédient actif du i. noyau, même lorsque l'on utilise des ingrédients actifs extrêmement hydrosolubles, comme la ranitidine. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être aisément adaptées pour assurer le "moment d'impulsion" spécifique nécessaire Des lots de compri- més de même composition auront un profil de libération prévisible avec peu de variations de lot à lot. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont susceptibles d'assurer une libération pulsée fia- ble, même lorsque l'épaisseur du revêtement externe est limitée, c'est-à-dire lorsque d'importantes doses d'in- grédient actif sont nécessaires et que l'ingrédient actif est fortement soluble dans l'eau. Par conséquent, la présente invention a plus parti- culièrement pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend: (a) une couche externe constituée d'un polymère hydro- phile indépendant du p H avec une ou plusieurs char- ges et (b) une ou plusieurs couches internes comprenant cha- cune un ingrédient actif, o la couche externe est graduellement éliminée par une combinaison de dissolution et d'érosion suivant l'admi- nistration et la couche ou les couches internes sont graduellement éliminées par une combinaison de dissolu- tion et d'érosion, ou se désintègrent rapidement une fois exposées. Selon un aspect préféré ou alternatif de l'inven- tion, la couche ou les couches internes se désintègrent rapidement une fois qu'elles sont exposées De préféren- ce, les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention possèdent une ou deux couches formant noyau internes, ou, plus avantageusement encore, une * seule couche formant noyau interne, comprenant un ingré- dient actif. Selon un aspect préféré ou alternatif de l'inven- tion, la composition pharmaceutique conforme à la pré- sente invention est en outre pourvue d'un revêtement externe se désintégrant rapidement, enveloppant la cou- che de polymère hydrophile indépendant du p H, comprenant un ingrédient actif. Selon un aspect préféré ou alternatif de l'inven- tion, lorsqu'une couche externe, supplémentaire, se désintégrant rapidement, comprenant un ingrédient actif, est présente, ou lorsque la couche ou les couches inter- nes sont graduellement éliminées par une combinaison de dissolution et d'érosion, une fois exposées, la ou les couches externes sont constituées par un polymère hydro- phile indépendant du p H ainsi que par une ou plusieurs charges et un ingrédient actif. Selon un aspect préféré ou alternatif de l'inven- tion, la couche externe est formée d'un polymère hydro- phile indépendant du p H, ainsi que d'une ou plusieurs charges et est sensiblement dépourvue de tout ingrédient actif. Selon un aspect préféré ou alternatif de l'inven- tion, la composition pharmaceutique conforme à la pré- sente invention est en outre pourvue d'un enrobage enté- rique entourant la couche de polymère hydrophile indé- pendant du p H. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être présentées sous n'importe quelle forme de dosage convenable, plus particulièrement des formes de dosage qui conviennent à l'administration par la voie orale, rectale, ou à l'administration par la voie vaginale, comme des comprimés, des suppositoires ou ovules et des pessaires. Des ingrédients actifs appropriés à utiliser dans À les compositions pharmaceutiques de l'invention compren- nent, par exemple, des analgésiques, des anti-inflamma- toires, des bronchodilatateurs, comme le salbutamol, des hypnotiques, des hypotenseurs, des stéroides, des compo- sés antimigraine, comme des agonistes de la sérotonine, par exemple le sumatriptan et des antagonistes-H 2. D'autres ingrédients actifs comprennent des agents pour le traitement de maladies du tractus gastro-intes- tinal inférieur, comme le syndrome des intestins irrita- bles, par exemple les composés antagonistes de la séro- tonine décrits dans EP-A-501322, plus particulièrement le ú 1-l 2-l(méthylsulfonyl)aminoéthy 12-4-pipéridinyl mé- thyl-5-fluoro-2-méthoxy-l H-indone-3-carboxylate et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. D'autres ingrédients actifs appropriés encore com- prennent des antagonistes de sérotonine 5 HT 3 que sont l'ondansetron et ses sels et solvates pharmaceutiquement accepatbles, par exemple le chorhydrate dihydraté, la 2,3,4,5-tétrahydro-5-méthyl-2-n 5-méthyl-l H-imidazole-4- yl)méthylj-1 H-pyrido E 4,3-b 7 indole-1-one et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, par exemple le chlorhydrate sel, la (+)-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3- L( 5-méthyl-l H-imidazole-4-yl)méthylj-4 H-carbazole-4-one et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, par exemple le chlorhydrate sel, la 6-fluoro-2,3,4,5- tétrahydro-5-méthyl-2-L( 5-méthyl-l H-imidazole-4-yl)-mé- thylj-1 H-pyrido/3,3-b 7 indole-1-one et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent contenir un antagoniste 5 HT 3, par exemple l'ondansetron, en combinaison avec un ou plusieurs autres composés antiémétiques, comme la dexaméthasone. De préférence, les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention comprennent du salbu- kt tamol, ou, plus avantageusement, un agoniste de la séro- tonine, par exemple le sumatriptan, un antagoniste de la sérotonine, par exemple le l 11-2-f(méthylsulfonyl)ami- noléthy L 7-4-pipéridinyl 7 méthyl-5-fluoro-2-méthoxy-l H- indole-3-carboxylate et ses sels et solvates pharmaceu- tiquement acceptables, ou un antagoniste-H 2, comme la sulfotidine ou la ranitidine, à titre d'ingrédient ac- tif. Par conséquent, selon un aspect préféré ou alterna- tif de l'invention, celle-ci a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par (a) une couche externe formée d'un polymère hydrophile indépendant du p H, ainsi que d'une ou plusieurs charges, (b) un noyau interne comprenant un antagoniste-H 2, o la couche externe est graduellement éliminée par une combinaison de dissolution et d'érosion, suivie d'admi- nistration et le noyau interne se désintègre rapidement une fois exposé. Selon un aspect préféré ou alternatif de l'inven- tion, les compositions pharmaceutiques contenant un antagoniste H 2 sont en outre pourvues d'un enrobage externe se désintégrant rapidement, enveloppant la cou- che de polymère hydrophile indépendant du p H, comprenant un antagoniste H 2 afin d'assurer une libération immé- diate de la substance active. Selon un aspect préféré de l'invention, l'antago- niste-H 2 est la ranitidine, la cimétidine, la sufoti- dine, la famotidine, la roxatidine ou la nizatidine, de préférence la cimétidine, ou plus avantageusement en- core, la ranitidine. Le terme "ranitidine" englobe également ses sels pharmaceutiques Ces sels comprennent des sels avec des I acides inorganiques, comme les chlorhydrates, bromhy- drates et sulfates et des acides organiques, comme les acétates, maléates, succinates, fumarates et ascorbates. Un sel tout particulièrement avantageux est le chlorhy- drate. Les compositions pharmaceutiques contenant des antagonistes- H 2 de l'invention peuvent être présentées sous n'importe quelle forme de dosage convenable, en particulier sous des formes de dosage convenant à l'ad- ministration orale, comme des comprimés. Selon un aspect préféré ou alternatif de l'inven- tion, cette dernière a aussi pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend: (a) une couche externe comprenant un polymère hydro- phile indépendant du p H, ainsi qu'une ou plusieurs char- ges, (b) un noyau interne comprenant du sumatriptan, o la couche externe est graduellement éliminée par une combinaison de dissolution et d'érosion, suivie d'admi- nistration et le noyau interne se désintègre rapidement une fois exposé. Selon un aspect préféré ou alternatif de l'inven- tion, les compositions pharmaceutiques contenant du sumatriptan selon la présente invention sont en outre pourvue d'un enrobage externe se désintégrant rapide- ment, enveloppant la couche de polymère hydrophile indé- pendant du p H, comprenant du sumatriptan, pour assurer une libération immédiate du principe actif. Les compositions pharmaceutiques contenant du suma- triptan conformes à la présente invention peuvent être présentées sous n'importe quelle forme de dosage appro- priée, plus particulièrement des formes de dosage qui il conviennent à l'administration par la voie orale ou rectale, comme des comprimés et des suppositoires. Lorsque, dans les compositions conformes à l'inven- tion, une ou plusieurs couches sont "graduellement" éliminées, cela signifie que la ou les couches sont éliminées en un espace de temps de, par exemple, 1 à 8 heures, comme 1-3,5 heures, 2-5 heures ou 4-6 heures, après l'administration. Lorsque, dans les compositions conformes à la pré- sente invention, une ou plusieurs couches se désintè- grent "rapidement", cela signifie que la ou les couches se désintègrent en une espace de temps de, par exemple, moins de 30 minutes, par exemple, moins de 10 minutes, une fois exposées. Il faut bien comprendre que la ou les couches internes à désintégration rapide dans les compositions conformes à l'invention ne commenceront seulement à se désintéger qu'une fois que la couche à base de polymère hydrophile indépendant du p H externe a été éliminée de manière à exposer une partie ou la totalité de la couche interne. L'expression "polymère hydrophile indépendant du p H" sera parfaitement comprise par les spécialistes de la technique Des polymères de ce genre se dissol- vent/s'érodent après administration à une vitesse qui ne dépend pas du p H du liquide environnant. De tels polymères comprennent, par exemple, des éthers cellulosiques, la polyvinylpyrrolidone, des mé- langes de gommes hydrophiles naturelles, par exemple la gomme guar, la gomme de karaya, la gomme adragante et la gomme de xanthane et leurs mélanges On utilisera de préférence des éthers cellulosiques et, plus avantageu- sement encore, l'hydroxypropylméthylcellulose. Des charges qui conviennent à l'utilisation dans les comprimés selon la présente invention sont les di- verses charges bien connues des spécialistes du métier. Des charges de ce genre peuvent être solubles ou insolubles et être gonflantes ou non gonflantes et com- prennent, par exemple, la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le carbonate de calcium, le sulfate de cal- cium, le dextrose, le kaolin, le lactose, la cellulose pulvérulente, l'amidon prégélatinisé, l'amidon, le sac- charose et leurs mélanges Les charges préférées com- prennent la cellulose microcristalline et le phosphate de calcium dibasique. D'autres excipients que l'on peut utiliser dans la couche de polymère comprennent des lubrifiants classi- ques, comme le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, le stéarylfumarate de sodium, des huiles végétales hydrogé- nées, le palmitostéarate de glycéryle, le béhénate de glycéryle, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le laurylsulfate de magnésium, l'huile minérale, * le talc et leurs mélanges, des agents de glisse classi- que bien connus des spécialistes, comme le dioxyde de silicium colloidal, des agents de désintégration classi- ques bien connus des spécialistes, comme la carboxymé- thylcellulose calcique, la carboxyméthylcellulose sodi- que, le silicate de magnésium et d'aluminium, la cellu- lose microcristalline, la polyacryline potassique, l'a- midon prégélatinisé, l'alginate de sodium, l'amidon glycolate de sodium et leurs mélanges, des surfactifs ou tensioactifs bien connus des spécialistes et classiques, comme des surfactifs anioniques (par exemple laurylsul- fate de sodium), cationiques ou neutres, des sels ioni- ques classiques en technique (par exemple chlorure de sodium) et des coloants et des pigments classiquement utilisés dans la technique pharmaceutique. Un lubrifiant préféré pour l'inclusion dans la couche polymérique est le stéarylfumarate de sodium. Un agent de glisse préféré pour l'inclusion dans la couche polymérique est le dioxyde de silicium colloidal. Selon un aspect préféré, la couche de polymère externe comprend un polymère hydrophile indépendant du p H (par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose), une ou plusieurs charges (par exemple la cellulose microcris- talline, le phosphate de calcium dibasique), un lubri- fiant (par exemple stéarylfumarate de sodium) et un agent de glisse (par exemple dioxyde de silicium col- loidal). De préférence, la couche externe comprend de 20 à % p/p d'un polymère hydrophile indépendant du p H, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose, par exemple à raison de 20 à 40 % p/p. La ou les couches internes à désintégration rapide et le revêtement externe à désintégration rapide égale- ment peuvent comprendre, outre l'ingrédient actif, des excipients tels que des charges, des liants, des agents de désintégration et des lubrifiants Des lubrifiants, des agents de désintégration et des charges convenables sont les produits mentionnés plus haut Des liants ap- propriés comprennent la méthylcellulose, la carboxymé- thylcellulose sodique, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, l'éthylcellulose, la gomme d'acacia, la gélatine, l'amidon prégélatinisé, le sirop de saccha- rose, la polyvinylpyrrolidone et la gomme guar. Selon un aspect préféré de l'invention, la ou les couches internes qui se désintègrent rapidement et la couche externe qui se désintègre rapidement comprennent, outre l'ingrédient actif, une ou plusieurs charges (par exemple cellulose microcristalline, lactose), des liants (par exemple polyvinylpyrrolidone, amidon prégélatini- sé), des agents de désintégration (par exemple cellu- lose microcristalline, amidon prégélatinisé) et des lubrifiants (par exemple stéarylfumarate de sodium, stéarate de magnésium). La ou les couches internes se désintégrant rapide- ment et le revêtement externe se désintégrant rapidement ont commodément la même composition. Lorsque les compositions pharmaceutiques de l'in- vention (c'est-à-dire des comprimés) sont pourvus d'un enrobage entérique, celui-ci va retarder l'amorce de l'érosion/désintégration de la couche de polymère hydro- phile indépendant du p H sous-jacente, jusqu'à ce que le comprimé atteigne une région du tractus gastro-intesti- nal o prévaut un p H spécifique. De tels comprimés à enrobage entérique permettent la délivrance ciblée des principes actifs dans le côlon pour y exercer une action locale directe ou pour assurer un site préféré de délivrance de la substance médicamen- teuse. Des enrobages entériques à utiliser dans les com- primés selon l'invention sont les enrobages bien connus des spécialistes de la technique De tels enrobages comprennent l'acétate-phtalate de cellulose, le poly- (acétate-phtalate de vinyle), le shellac, des copoly- mères du styrène et de l'acide maléique, des copolymères de l'acide méthacrylique et du phtalate d'hydroxypropyl- méthylcellulose. Lorsque les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont pourvues d'un enrobage entérique, elles conviennent tout particulièrement bien au traitement de maladies des voies gastro- intestinales inférieures, comme le syndrome des intestins irritables. Ainsi, lorsque les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent les composés décrits dans EP-A- 501322 à titre d'ingrédient actif, par exemple le El-f 2- l(méthylsulfonyl)amincÄ 7 éthy L 7-4-pipéridinyljméthyl S-5- fluoro-2-méthoxy-l H-indole-3-carboxylate et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, elles sont, de préférence, pourvues d'un enrobage entérique. Lorsque les compositions pharmaceutiques de l'in- vention contiennent du sumatriptan ou un antagoniste-H 2, elles ne comportent pas d'enrobage entérique. Lorsque la ou les couches internes se dissol- vent/s'érodent graduellement, elle ou elles peuvent comprendre, en plus de l'ingrédient actif, un polymère hydrophile indépendant du p H, ainsi qu'une ou plusieurs charges, comme on les a précédemment définies et égale- ment d'autres excipients, comme des lubrifiants, des agents de désintégration, des surfactifs ou tensioac- tifs, des sels ioniques, tels que précédemment définis. La concentration en ingréidnet actif des couches internes ou externes ou de l'enrobage externe dépend de l'ingrédient actif employé et varie commodément de 30 à % p/p, eu égard aux autres excipients présents dans la couche Ainsi, par exemple, dans le cas du sumatrip- tan, la concentration convenable atteint 50 % p/p (sous forme de succinate) et, dans le cas de la ranitidine, cette concentration appropriée est de 95 % p/p (sous forme de chlorhydrate). Le rapport pondéral de la ou des couches internes à la couche comportant le polymère externe varie commodé- ment de 1:1 à 1:5, par exemple de 1:1,3 à 1:4,3 Le rapport pondéral de la ou des couches internes à la couche externe se désintégrant rapidement (lorsqu'elle est présente) est commodément de 1:1. Lorsque l'on réalise des formes d'administration à libération pulsée, l'ingrédient actif est contenu dans une couche interne qui se désintègre rapidement. C'est un avantage supplémentaire de la présente invention que des compositions pharmaceutiques (par exemple des compositions à libération pulsée) soient produites qui possèdent un profil de libération prévisi- ble et uniforme (c'est-à-dire que le moment de l'impul- sion est prévisible et ne varie pas entre des formes de dosage individuelles) Pour une composition fixée de couche externe et de couche interne suivant la présente invention, le profil de libération de la préparation dépend de l'épaisseur du revêtement de polymère hydro- phile externe Ainsi, s'il est nécessaire de produire des compositions pharmaceutiques qui possèdent un profil de libération uniforme, il est important que i) l'épaisseur du revêtement sur chaque préparation individuelle soit uniforme et effectivement constante comme entre des préparations individuelles et ii) le poids du revêtement à base de polymère sur chaque préparation soit effectivement constant comme entre des préparations individuelles. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être commodément revêtues d'un poids connu et précis de polymère en utilisant des procédés de fabrica- tion de comprimés classiques. Par conséquent, un aspect supplémentaire ou alter- natif de la présente invention réside dans une multipli- cité de préparations pharmaceutiques caractérisées en ce que la variation maximale du poids de la couche de polymère externe n'excède pas + 5 % (par exemple + 2 %) du poids moyen de la couche de polymère externe. Selon un apsect supplémentaire ou alternatif de la présente invention, celle-ci a pour objet une multipli- cité de préparations pharmaceutiques caractérisées en ce que la variation maximale de l'épaisseur de la couche de polymère externe n'excède pas + 5 % (par exemple + 2 %) de l'épaisseur moyenne de la couche de polymère externe. Une multiplicité de préparations pharmaceutiques désigne une production industrielle de ces préparations, ou une prescription magistrale prescrite par un médecin, ou une bouteille, un récipient, un emballage ou un lot de préparations de ce genre. En utilisant les procédés classiques de fabrication de comprimés, les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent être commodément réali- sées en une manière telle que la couche de polymère externe de chaque préparation pharmaceutique individuel- le soit uniformément répartie sur la surface de cette préparation. L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce que la différence d'épaisseur entre la partie la plus mince de la couche externe et la partie la plus épaisse de la couche exter- ne ne soit pas supérieure à 5 % (par exemple 2 %) de l'épaisseur moyenne de la couche externe. Il faut bien comprendre que l'on peut obtenir des profils de libération prévisibles et uniformes, même si la couche de polymère externe de la préparation pharma- ceutique n'est pas uniformément répartie sur la surface de la préparation, par exemple le noyau du dispositif peut être décalé par rapport au centre, auquel cas la durée jusqu'à l'impulsion dépendra de l'épaisseur de la couche de polymère externe en son point le plus mince. Par conséquent, l'invention a aussi pour objet une multiplicité de compositions pharmaceutiques, caractéri- sées en ce que la variation maximale de l'épaisseur de la partie la plus mince de la couche externe n'excède pas + 5 % (par exemple + 2 %) de l'épaisseur moyenne de la partie la plus mince de la couche externe. Selon encore un aspect supplémentaire ou alternatif de la présente invention, celle-ci a pour objet une multiplicité de formes de dosage à libération pulsée, caractérisées en ce que la variation maximale de la durée jusqu'à l'impulsion n'excède pas + 5 % (+ 2 %) de la durée jusqu'à l'impulsion moyenne. Selon un aspect préféré de l'invention, les compo- sitions pharmaceutiques à libération pulsée conformes à la présente invention assurent une impulsion distincte, c'est-à-dire que la libération de l'ingrédient actif à partir du noyau après une durée de délai initiale prédé- terminée s'opère en un espace de temps relativement court (c'est-à-dire moins de 30 minutes, par exemple moins de 10 minutes) et qu'il ne se produit aucune fuite prématurée d'ingrédient actif à partir du noyau. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent être adaptées à fournir toute une série de doses unitaires en fonction de l'ingrédient actif, du mode d'administration, de l'âge et de l'état du patient Les doses qui conviennent seront aisément appréciées par les spécialistes de la technique. Ainsi, dans le cas du sumatriptan, une dose unitai- re appropriée varie de 0,1 mg à 100 mg, par exemple de 2 mg à 40 mg, d'ingrédient actif par dose unitaire, par exemple 50 mg de sumatriptan, sous forme de son succi- nate De telles doses unitaires peuvent s'administrer de 1 à 4 fois par jour, de préférence 2 fois par jour. Lorsque les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention contiennent de la ranitidine, une dose unitaire commode de ranitidine varie de 50 à 800 mg, de préférence de 75 à 600 mg, par exemple cette dose est de 150 mg, lorsqu'on s'exprime sous forme du poids de la base libre De telles doses unitaires peuvent s'administrer de 1 à 4 fois par jour, de préférence deux fois par jour. Lorsque les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention contiennent de la cimétidine, une dose untaire commode de cimétidine est de 200 mg ou de 400 mg, exprimée sous forme du poids de la base libre. Lorsque les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention contiennent un composé tel que décrit dans la demande de brevet EP-A-501322, une dose unitaire commode de l'ingrédient actif varie de 1 mg à mg, exprimée sous forme du poids de la base libre, que l'on peut administrer, par exemple, de 1 à 4 fois par jour. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être conçues pour débiter de multiples doses unitaires, par exemple les compositions pharmaceu- tiques à libération pulsée de la présente invention peuvent fournir une dose immédiate d'ingrédient actif, puis une dose subséquente après un délai d'une durée prédéterminée, par conséquent, la fréquence d'adminis- tration du médicament est réduite. La durée jusqu'à impulsion dépend de l'ingrédient actif utilisé et des états à traiter. Ainsi, dans le cas du sumatriptan, les compositions pharmaceutiques de l'invention débitent commodément une dose immédiate de sumatriptan, puis une dose supplémen- taire de ce principe actif après un délai d'une durée de 1 à 6 heures (par exemple 1 à 3,5 heures) En alterna- tive, une forme de dosage de sumatriptan à libération pulsée peut être prise simultanément avec un comprimé de sumatriptan classique, pour obtenir un profil de libéra- tion immédiate/retardée. Les compositions à libération pulsée de sumatriptan conformes à la présente invention sont d'un intérêt tout particulier pour le traitement de céphalalgies ou de céphalées (cluster headaches) nocturnes et prévisibles o l'on peut administrer au patient des formes de dosage à libération pulsée, qui débitent une dose de sumatrip- tan à un moment approrié au cours de la nuit, par exem- ple 6 heures après l'administration. Lorsque les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention contiennent de la ranitidine, elles peuvent être conçues pour débiter immédiatement une dose unitaire appropriée (par exemple 150 mg) de ranitidine, suivie d'une dose unitaire convenable subsé- quente de ranitidine (par exemple une dose complémen- taire de 150 mg) après une période de délai prédétermi- née (par exemple 2 à 5 heures). Lorsque les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent de la cimétidine, elles peuvent fournir une dose immédiate de cimétidine (par exemple 200 ou 400 mg), suivie d'une autre dose de cimétidine (par exemple 200 ou 400 mg) après une période de délai prédéterminée. Les compositions pharmaceutiques contenant un anta- goniste-H 2 selon la présente invention sont d'un béné- fice tout particulier pour le traitement de l'oeso- phagite à reflux ou de maladies résultant d'une sécré- tion d'acide gastrique très élevée, par exemple le syn- drome de Zollinger-Ellison. Lorsque les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention contiennent des agents pour traiter des maladies des voies gastro-intestinales inférieures, par exemple les composés décrits dans la demande de brevet EP-A-501322, plus particulièrement le l 2-/2- l(méthylsulfonyl)amino 7 éthyll-4-pipéridinyl 7 méthyl-5- fluoro-2-méthoxy-IH-indole-3-carboxylate et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, on peut les concevoir de manière à les faire débiter une dose uni- taire convenable après une période de délai prédétermi- née de, par exemple, 6 à 8 heures, lorsque le dispositif est pourvu d'un enrobage entérique, ou 4 à 6 heures, lorsque le dispositif ne comporte de tel enrobage enté- rique. Pour la conception des formes de dosage conformes à l'invention, en vue d'agencer la vitesse et la manière de libération des ingrédients actifs, certains facteurs sont importants et ces facteurs comprennent les sui- vants. 1 Vitesses ou taux d'hydratation du polymère On choisira commodément un polymère indépendant du p H qui se mouille rapidement pour former une couche de gel, de manière suffisamment rapide pour protéger la forme de dosage d'une quelconque dissolution ou désintégration. Si le polymère est trop lent à s'hydrater, des fluides peuvent pénétrer dans le noyau, entraînant une libéra- tion prématurée du principe actif Un autre résultat d'une vitesse d'hydratation inadéquate du polymère peut être une dissolution accélérée d'excipients hydrosolu- bles dans la couche de polymère entraînant une désinté- gration prématurée de la forme de dosage. Les vitesses d'hydratation du polymère peuvent être réglées en modifiant les rapports entre radicaux méthoxy et hydroxypropyle du polymère. Par exemple, parmi la famille des hydroxypropylmé- thylcelluloses, il existe des différences notables entre les vitesses auxquelles les polymères vont s'hydrater. Ceci est dû aux diverses proportions des deux substi- tuants chimiques attachés à l'ossature cellulosique de la HPMC, à savoir la substitution hydroxypropylique et méthoxylique Le substituant du type méthoxy est un composant relativement hydrophobe et ne contribue pas très fortement à la nature hydrophile du polymère et à la vitesse à laquelle il va s'hydrater Au contraire, le radical hydroxypropyle apporte une forte contribution à la vitesse d'hydratation du polymère Par conséquent, en modifiant le rapport des radicaux méthoxy et hydroxypro- pyle du polymère, on peut faire varier les vitesses d'hydratation de ce polymère. 2 Calibres des particules La granulométrie du poly- mère peut fortement influencer la vitesse d'hydratation de celui-ci Dans l'ensemble, il est préférable d'utili- ser des polymères indépendants du p H (par exemple hydro- xypropylméthvlcellulose) de faible calibre afin de ga- rantir une rapide hydratation du polymère Le calibre des particules du polymère va également permettre une certaine maîtrise des caractéristiques de compression de la forme de dosage. Le calibre des particules de la ou des charges ou de n'importe quels excipients supplémentaires dans la couche de polymère peut également avoir un impact nota- ble sur les caractéristiques de libération En général, un fin calibre des particules des charges insolubles est préférable et contribue à une érosion plus uniforme de la couche de polymère. 3 Viscosité de la solution de polymère La vitesse à laquelle la couche de gel en surface pénètre à l'inté- rieur de la forme de dosage est gouvernée dans une certaine mesure par la viscosité du gel, comme aussi par son érosion La libération de l'ingrédient actif peut être réglée en choisissant des polymères hydrophiles indépendants du p H à différentes longueurs de chaînes et à différentes viscosités Des polymères de viscosité élevée entraînent une libération plus retardée de l'in- grédient actif Des polymères qui possèdent une viscosi- té normale d'environ O l Pa s à une concentration de 2 % dans l'eau sont préférables. 4 Concentration en polymère L'élévation de la con- centration en polymère hydrophile indépendant du p H par rapport aux autres constituants de la couche externe augmente la viscosité du gel qui se forme à la surface de la forme de dosage Par conséquent, une élévation de la proportion de polymère que l'on utilise conduit géné- rarement à un plus long délai de libération de l'ingré- dient actif. Un accroissement de la concentration en polymère tend également à diminuer la sensibilité de la compo- sition aux changements du calibre des particules ou des vitesses d'hydratation des polymères. Présence de charges solubles/insolubles et gonflan- tes/non gonflantes Des charges solubles dans la couche de polymère peuvent affecter la viscosité du gel à la surface de la forme de dosage Les matières solubles entrent en compétition avec le polymère pour l'eau dis- ponible. La libération de charges insolubles s'opère par un mécanisme d'érosion Lorsque le polymère se dissout en exposant de nouvelles couches, la charge insoluble sera libérée De préférence, la combinaison de charges gon- flantes et non gonflantes dans la couche de polymère externe sera réglée de manière à éviter l'apparition de fractures dues à l'effort ou à la contrainte dans la couche de polymère, conduisant à une désintégration prématurée du noyau En général, les charges insolubles doivent être utilisées en concentrations relativement faibles, par exemple inférieures à 15 % en poids de la forme de dosage. On utilise commodément une charge insoluble mais gonflante, comme la cellulose microcristalline, en sorte que les caractéristiques de libération sont modifiées en raison d'un changement du taux de gonflement, mais sans qu'apparaissent des fractures dues à une contrainte ou à un effort. 6 Présence de surfactifs et de sels ioniques Lorsque l'on utilise des sels ioniques dans la composition de la couche de polymère, ceux-ci peuvent entrer en compéti- tion avec le polymère pour l'eau disponible, modifiant alors la vitesse d'hydratation de ce polymère. L'incorporation de surfactifs, comme des surfactifs anioniques, par exemple le laurylsulfate de sodium, peut engendrer des viscosités plus élevées et une libération plus lente qu'on eût pu l'espérer autrement. 7 Epaisseur de la couche de polymère externe Lorsque l'épaisseur de la couche de polymère externe s'accroit, la durée du délai de libération de l'ingrédient actif dans le noyau interne augmente La modification du rap- port surface à volume de la forme de dosage peut égale- ment sensiblement modifier les caractéristiques de libé- ration. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent se préparer par mise en oeu- vre de procédés classiques, bien connus des spécialistes de la technique qui font usage de machines de fabrica- tion de comprimés classiques. * Ainsi, par exemple, on peut mélanger le polymère hydrophile indépendant du p H à une ou plusieurs charges et éventuellement d'autres excipients et comprimer le tout en un noyau constitué d'une ou plusieurs couches internes comprenant chacune un ingrédient actif. On peut préparer des noyaux de substance active, par exemple, par compression d'une matière produite par boudinage à sec, granulation à l'état humide ou mélange à sec. On peut préparer des revêtements ou enrobages ex- ternes à désintégration rapide de la même manière et les comprimer sur des noyaux enrobés de polymère hydrophile indépendant du p H. La présente invention sera à présent davantage illustrée à l'aide des exmples qui suivent mais qui ne sont nullement limitatifs Les exemples ci-dessous se rapportent, de manière spécifique, à des comprimés des- tinés à l'administration par la voie orale, mais il est cependant entendu qu'en modifiant la configuration des formes de dosage, on peut obtenir des suppositoires et des pessaires convenant à l'administration vaginale et rectale en utilisant les mêmes compositions des noyaux et des revêtements ou enrobages. Exemple 1 Comprimé pour libération pulsée Noyau du comprimé % pop Sufotidine 20 Cellulose microcristalline 59 Amidon prégélatinisé 15 Polyvinylpyrrolidone 5 Stéarylfumarate de sodium 1 On a mélangé à sec de la sufotidine à de la cellu- lose microcristalline, de l'amidon prégélatinisé et de la polyvinylpyrrolidone et on a granulé le mélange en utilisant de l'alcool isopropylique à titre de liquide de granulation On a séché le granulé à l'air, on l'a tamisé et mélangé à du stéarylfumarate de sodium avant compression sur une presse à comprimés convenable en vue de produire des comprimés formant noyau de 50 mg conte- nant 10 mg de sufotidine, qui possédaient un diamètre de 4,76 mm et une épaisseur de 3,0 mm. 26 8 2683146 Couches externes % p/p Hydroxypropylméthylcellulose* 35 Cellulose microcristalline 40 Phosphate de calcium dibasique 23 Dioxyde de silicium colloïdal i Stéarylfumarate de sodium 1 * viscosité normale à 2 % dans l'eau = O l Pa s. On a mélangé les ingrédients à sec et on a revêtu par compression le comprimé servant de noyau en utilisant le mélange obtenu pour produire des comprimés de 265 mg, d'un diamètre de 8,7 mm et d'une épaisseur de 4,0 mm. On a surveillé la libération du principe actif à partir des comprimés en utilisant un appareil d'essai de dissolution qui se conformait aux exigences de la pharmacopée des E U A, dans lequel 500 ml d'eau distil- lée ou de liquide gastrique simulé ou de liquide intes- tinal simulé furent maintenus à 37 *C et utilisés à titre de milieu de dissolution On a utilisé le procédé de dissolution de la pharmacopée des E U A 1 au régime de rotation de 250 tpm. On a obtenu une libération pulsée de la sufotidine après une période d'environ 3,5 heures dans chacun des milieux de dissolution précités. Dans les exemples qui suivent numérotés de 2 à 9, les dimensions des noyaux des comprimés et du revêtement polymérique sont identiques à celles de l'exemple 1. Exemple 2 Comprimé pour libération pulsée Noyau du comprimé % p/p Sufotidine 20 Cellulose microcristalline 59 Amidon prégélatinisé 15 Polyvinylpyrrolidone 5 Stéarylfumarate de sodium 1 Couche externe % p/p Hydroxypropylméthylcellulose* 77 Cellulose microcristalline 12 Phosphate de clacium dibasique 9 Dioxyde de silicium colloïdal 1 Stéarylfumarate de sodium 1 * Viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O 1 Pa s. On a préparé des comprimés à libération pulsée et on les a testés de la manière décrite dans l'exemple 1. On a obtenu une libération pulsée de l'ingrédient actif après une période d'environ 9,2 heures dans un liquide intestinal simulé et environ 6,2 heures dans de l'eau distillée, ou un liquide gastrique simulé. Exem Dle 3 Comprimé oour libération retardée et prolongée couche externe % p/p Hydroxypropylméthylcellulose* 35 Cellulose microcristalline 40 Phosphate de calcium dibasique 23 Dioxyde de silicium colloidal 1 Stéarylfumarate de sodium 1 28 2683146 * Viscosité normale à 2 % dans de l'eau = 4 Pa s. On a revêtu par compression les noyaux des compri- més préparés selon l'exemple 1 de la manière décrite dans l'exemple 1 et on les a testés également de la même manière que celle décrite dans cet exemple 1. On a obtenu une libération progressive et prolongée de l'ingrédient actif après une période de délai de 3 heures dans un liquide gastrique simulé. Exemple 4 Comprimé pour libération pulsée Noyau du comprimé % p/p Sulfate de salbutamol 19,28 Cellulose microcristalline 64,72 Amidon prégélatinisé 15,00 Stéarylfumarate de sodium 1,00 On a mélangé le sulfate de salbutamol aux exci- pients et on a comprimé -le mélange dans une presse de t O fabrication de comprimés convenable afin d'obtenir des noyaux de comprimés contenant 8 mg de salbutamol base. Couche externe % p/p Hydroxypropylméthy lcellulose* 30 Cellulose microcristalline 43 Phosphate de calcium dibasique 25 |t 30 Dioxyde de silicium colloidal 1 Stéarylfumarate de sodium 1 * Viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O 1 Pa s. On a obtenu la libération pulsée du salbutamol 29 2683146 après une période d'environ 3 heures dans chacun des milieux de dissolution. Exemple 5 Commrimé destiné à la libération soutenue et prolongée d'un premier principe actif et à la libération retardée et Prolongée ou soutenue d'un second principe actif On a dispersé un premier principe actif dans une matrice polymérique constituée d'hydroxypropylméthylcel- lulose (viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O 1 Pa s) ( 30 % p/p), de cellulose microcristalline ( 43 % p/p), de phosphate de calcium dibasique ( 25 % p/p), de dioxyde de silicium colloïdal ( 1 % p/p) et de stéarylfumarate de sodium ( 1 % p/p) On a utilisé ce mélange pour revêtir par compression un comprimés formant noyau, préparé de la manière décrite dans l'exemple 1, contenant un second principe actif. On a ainsi obtenu une libération soutenue et pro- longée du premier principe actif et une libération re- tardée et soutenue ou prolongée du second principe ac- tif. Exemple 6 Comorimé destiné à la libération pulsée d'un premier principe actif et à la libération prolongée ou soutenue d'un second orincioe actif On a dispersé un premier principe actif dans une matrice polymérique constituée d'hvdroxv Dropylméthylcel- lulose (viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O 1 Pa s) ( 70 % p/p), de cellulose microcristalline ( 17 % p/p) et de phosphate de calcium dibasique ( 13 % p/p). On a dispersé un second principe actif dans une base servant d'excipient constituée d'hydroxypropylmé- thycellulose (viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O 1 ' Pa s)( 77 % p/p), de cellulose microcristalline ( 12 % p/p), de phosphate calcique dibasique ( 9 % p/p), de dioxyde de silicium colloïdal ( 1 % p/p) et de stéarylfumarate de sodium ( 1 % p/p) On a comprimé ce mélange et on a davan- tage revêtu par compression les comprimés ainsi obtenus par le revêtement à matrice polymérique contenant le premier principe actif. On a obtenu une libération pulsée du premier prin- cipe actif et une libération soutenue ou prolongée du second principe actif. Exemple 7 Comprimé pour libération réglée de 3 principes actifs On a fabriqué un dispositif qui contenait un comprimé formant noyau, lui-même revêtu par compression d'une couche intermédiaire et enrobé finalement d'une couche externe. On a fabriqué le comprimé formant noyau de la manière décrite dans l'exemple 1, ce comprimé étant d'abord revêtu par compression de la base servant d'ex- cipient, puis davantage enrobé de la couche de matrice polymérique esquissée dans l'exemple 6. On a obtenu une libération immédiate du principe actif, suivie d'une libération soutenue ou progressive et finalement d'une libération pulsée. En choisissant un mélange convenable d'excipients, on peut également composer le comprimé formant le noyau en sorte qu'au lieu d'assister à une désintégration du noyau, celui-ci gonfle, entraînant une libération soute- nue ou progressive du principe actif final, au lieu de donner une libération pulsée. Exemple 8 On a revê-tupar compression des comprimés formant noyau de sufotidine (fabriqués de la manière décrite dans l'exemple 1), en utilisant un mélange constitué de 31 2683146 74,4 % p/p d'HPMC (viscosité nominale à 2 % dans de l'eau = O 1 Pa s), de 11,6 % p/p de cellulose microcristalline, de 8,2 % p/p de phosphate de calcium dibasique, de 3,3 % p/p de piroxicam, de 0,97 % p/p de dioxyde de silicium colloidal et de 0,97 % p/p de stéarylfumarate de sodium. On a surveillé la libération du principe actif à partir de comprimés en utilisant un appareil d'essai de dissolution qui se conformait aux exigences de la phar- macopée des E U A, dans lequelle 500 ml d'eau distillée ou de liquide gastrique simulé ou de liquide intestinal simulé furent maintenus à 37 C et utilisés à titre de milieu de dissolution On a utilisé le procédé de disso- lution de la pharmacopée des E U A 1 au régime de rotation de 250 tpm. On a obtenu une libération soutenue ou prolongée de piroxicam et une libération pulsée de sufotidine. Exemple 9 On a préparé des comprimés à libération pulsée de sulfotidine de la manière décrite dans l'exemple 1 On a enrobé ces comprimés d'un enrobage entérique en pulvéri- sant sur les comprimés une solution contenant un copoly- mère de l'acide méthacrylique et de la triacétine ( 90:10) dans de l'alcool isopropylique Cet enrobage entérique était insoluble en-dessous d'un p H de 6,0, ainsi que dans un liquide gastrique naturel et simulé. Cependant, le revêtement était soluble dans la région des voies digestives o le p H était supérieur à 7,0. On a surveillé la libération du principe actif à partir des comprimés en utilisant un appareil d'essai de dissolution conforme aux exigences de la pharmacopée des E.U A, dans lequel on a maintenu un liquide intestinal (p H 7,2) simulé, ou un liquide gastrique (p H 1,2) simulé à 37 C On a utilisé le procédé de dissolution décrit dans la pharmacopée des E U A 1 au régime de rotation de 250 tpm. Lorsque l'on a réalisé l'essai dans du liquide gastrique simulé (p H 1, 2), la libération du principe actif à partir du dispositif fut empêchée pendant toute la période d'essai ( 6,5 heures) Lorsque l'on transféra le produit dans un liquide intestinal simulé (p H 7,2), on constata cependant une libération pulsée de sufoti- dine après 4,5 heures. Exemple 10 Comprimé pour libération immédiate et libération pulsée Noyau du comprimé % p/p Sumatriptan (sous forme de succinate) 50 Cellulose microcristalline 23 Lactose 23 Polyvinylpyrrolidone 2 Stéarylfumarate de sodium 2 * Alcool isopropylique qs * absent dans le produit final. On a mélangé du sumatriptan à sec avec de la cellulose microcristalline et du lactose et on a granulé le mélange en utilisant un liquide de granulation cons- titué de polyvinylpyrrolidone en solution dans de l'al- cool isopropylique On a séché le granulé dans un sé- choir à lit fluidisé, on l'a tamisé et mélangé à du stéarylfumarate de sodium avant compression dans une presse de fabrication de comprimés convenable, en vue de produire des comprimés servant de noyau de 100 mg conte- nant 50 mg de sumatriptan (sous forme de succinate), qui possédaient un diamètre de 5,5 mm et une épaisseur de 3,0 mm. Couche de polymère intermédiaire % p/p *Hydroxypro Dylméthylcellulose 35 Cellulose microcristalline 40 Phosphate de calcium dibasique 23 Dioxyde de silicium colloidal 1 Stéarylfumarate de sodium 1 * viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O l Pa s. On a mélangé les excipients de la couche intermé- diaire à sec et on a revêtu par compression le comprimé formant noyau en utilisant le mélange ainsi obtenu de manière à fabriquer des comprimés de 230 mg, possédant -' 15 un diamètre de 8,7 mm et une épaisseur de 4,0 mm. Couche de sumatriptan externe t La composition était identique que celle du compri- mé servant de noyau. On a davantage revêtu les comprimés revêtus par compression de 100 mg du mélange pour noyau de comprimé j par compression. On a surveillé la libération du principe actif en utilisant un équipement de dissolution se conformant aux exigences de la pharmacopée américaine, dans lequel on a maintenu 900 ml de liquide gastrique simulé à 37 *C et on a utilisé ce liquide comme milieu de dissolution On a utilisé le procédé de dissolution de la pharmacopée américaine 1 avec un régime de rotation de 250 tpm. On a obtenu une libération immédiate initiale de sumatriptan, suivie d'une libération pulsée de la sub- Cq stance médicamenteuse après une période d'environ 1, 5 heure. I On a également revêtu les comprimés servant de noyau décrits ci-dessus du mélange à base de polymère intermédiaire ci-dessus, de manière à obtenir des comprimés d'un diamètre de 11,0 mm que l'on a enrobés d'un mélange pour couche de sumatriptan externe ( 100 mg) Les comprimés ainsi obtenus ( 720 mg) ont assuré une libération immédiate initiale du sumatriptan, suivie d'une libération pulsée du principe actif après une période de 3 heures. Exemple 11 Comprimé pour libération pulsée Noyau du comprimé % p/p Sumatriptan (sous forme de succinate) 50 Cellulose microcristalline 23 Lactose 23 Polyvinylpyrrolidone 2 Stéarylfumarate de sodium 2 * Alcool isopropylique qs * absent dans le produit final. On a mélangé le sumatriptan à sec à de la cellulose microcristalline et du lactose et on a granulé le mélan- ge en utilisant un liquide de granulation constitué de polyvinylpyrrolidone en solution dans de l'alcool iso- propylique On a séché le granulé dans un séchoir à lit fluidisé, on l'a tamisé et mélangé à du stéarylfumarate de sodium avant compression dans une presse de fabrica- tion de comprimés convenable, pour obtenir des comprimés servant de noyau de 100 mg contenant 50 mg de sumatrip- tan (sous forme de succinate), qui possédaient une dia- mètre de 5,5 mm et une épaisseur de 3,0 mm. 2683146 Couche de polymère % p/p * Hydroxypropylméthylcellulose 35 Cellulose microcristalline 40 Phosphate de calcium dibasique 23 Dioxyde de silicium colloïdal 1 Stéarvifumarate de sodium 1 * viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O l Pa s. On a mélangé les excipients destinés à la couche de polymère à sec et on a revêtu par compression le comprimé formant noyau en utilisant le mélange ainsi obtenu de façon à former des comprimés de 340 mg, possédant un diamètre de 9,0 mm et une épaisseur de 4,1 mm. On a surveillé la libération du principe actif à partir de comprimés en utilisant un appareil d'essai de dissolution qui se conformait aux exigences de la phar- macopée des E U A, dans lequelle 500 ml d'eau distillée ou de liquide gastrique simulé ou de liquide intestinal simulé furent maintenus à 370 C et utilisés à titre de milieu de dissolution On a utilisé le procédé de disso- lution de la pharmacopée des E U A 1 au régime de rotation de 250 tpm. On a obtenu une libération pulsée du sumatriptan après une période d'environ 2,5 heures dans chacun des milieux de dissolution. On a également revêtu les comprimés formant noyau décrits ci-dessus à l'aide du mélange pour polymère susmentionné, de façon à obtenir des comprimés de 460 mg, possédant un diamètre de 11 mm et une épaisseur de 4,5 mm. On a obtenu une libération pulsée du sumatriptan après une période de 3,5 heures dans les milieux 36 2683146 susmentionnés. Exemple 12 Comprimé pour libération puisée Noyau du comprimé % p/p Chlorhydrate de ranitidine 95 Polyvinylpyrrolidone 4 Stéarate de magnésium 1 * Alcool isopropylique qs * absent dans le produit final On a granulé le chlorhydrate de ranitidine en uti- lisant un liquide de granulation composé de polyvinyl- pyrrolidone dissoute dans de l'alcool isopropylique On a séché le granulé dans un séchoir à lit fluidisé, on l'a tamisé et mélangé au stéarate de magnésium avant compression dans une presse de fabrication de comprimés convenable en vue de produire des comprimés servant de noyau de 177 mg contenant 150 mg de ranitidine (sous forme de base) possédant un diamètre de 7,5 mm et une épaisseur de 4,5 mm. Couche externe % p/p * Hydroxypropylméthylcellulose 23, 0 Cellulose microcristalline 40,6 Phosphate de calcium dibasique 35,0 Dioxyde de silicium colloidal 0,7 Stéarylfumarate de sodium 0,7 * viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O 1 Pa s. On a mélangé les excipients de la couche externe à sec et on a revêtu par compression le comprimé formant noyau en utilisant le mélange ainsi obtenu pour fabri- quer des comprimés de 730 mg, possédant un diamètre de 12 mm et une épaisseur de 5,6 mm. On a surveillé la libération du principe actif en utilisant un équipement de dissolution conforme aux exigences de la pharmacopée des E U A, dans lequel on a maintenu 900 ml d'un liquide gastrique simulé à 370 C et on l'a utilisé à titre de milieu de dissolution On a utilisé la méthode de dissolution de la pharmacopée des E.U A 1 à un régime de rotation de 250 tpm On a obtenu une libération pulsée du principe actif après une pé- riode d'environ 3 heures. Exemple 13 Comprimé pour libération immédiate et libération pulsée On a fabriqué des dispositifs débiteurs à pulsation contenant de la ranitidine, de la manière décrite dans l'exemple 1. On a ensuite revêtu par compression les comprimés obtenus de 177 mg du mélange pour noyau de comprimé à l'aide d'une presse de fabrication de comprimés convena- ble. On a surveillé la libération du principe actif en utilisant un équipement de dissolution conforme aux exigences de la pharmacopée des E U A, dans lequel on a maintenu 900 ml d'un liquide gastrique simulé à 370 C et on l'a utilisé à titre de milieu de dissolution On a utilisé la méthode de dissolution de la pharmacopée des E U A 1 à un régime de rotation de 250 tpm. On a obtenu une libération immédiate initiale de ranitidine, suivie d'une libération pulsée du principe actif après une période d'environ 3 heures. Exemple 14 Comprimé pour libération pulsée Noyau du comprimé % P/p Chlorhydrate de ranitidine 95 Polyvinylpyrrolidone 4,5 Stéarate de magnésium 0, 5 * Alcool isopropylique qs * absent dans le produit final. On a granulé le chlorhydrate de ranitidine en uti- lisant un liquide de granulation constitué de polyvinyl- pyrrolidone dissous dans de l'alcool isopropylique On a séché le granulé dans un séchoir à lit fluidisé, on l'a tamisé et mélangé à du stéarate de magnésium avant compression sur une presse de fabrication de comprimés appropriée, de manière à produire des comprimés servant de noyau de 177 mg contenant 150 mg de ranitidine (sous forme de base), qui possédaient un diamètre de 9,0 mm et une épaisseur de 3,4 mm. Couche externe % p/p * Hydroxypropylméthylcellulose 35,0 Cellulose microcristalline 40,0 Phosphate de calcium dibasique 23,0 Dioxyde de silicium colloidal 1,0 Stéarylfumarate de sodium 1,0 * viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O l Pa s. On a mélangé les excipients de la couche externe à sec et on a revêtu par compression le comprimé formant le noyau en utilisant le mélange ainsi obtenu de façon à produire des comprimés de 530 mg, d'un diamètre de 12 mm et d'une épaisseur de 5,1 mm. On a surveillé la libération du principe actif en utilisant un équipement de dissolution conforme aux exigences de la pharmacopée des E U A, dans lequel on a maintenu 900 ml d'un liquide gastrique simulé à 370 C et on l'a utilisé à titre de milieu de dissolution On a utilisé la méthode de dissolution de la pharmacopée des E.U A 1 à un régime de rotation de 250 tpm On a obtenu une libération pulsée du principe actif après une pé- riode d'environ 2 heures. Exemple 15 Comprimé pour libération pulsée Noyau du comprimé % p/p Hydrochlorure de ranitidine 95 Polyvinylpyrrolidone 4,5 Stéarate de magnésium 0,5 * Alcool isopropylique qs * absent dans le produit final. On a granulé le chlorhydrate de ranitidine en uti- lisant un liquide de granulation constitué de polyvinyl- pyrrolidone dissous dans de l'alcool isopropylique On a séché le granulé dans un séchoir à lit fluidisé, on l'a tamisé et mélangé à du stéarate de magnésium avant compression sur une presse de fabrication de comprimés appropriée, de manière à produire des comprimés servant de noyau de 177 mg contenant 150 mg de ranitidine (sous forme de base), qui possédaient un diamètre de 7,5 mm et une épaisseur de 4,5 mm. Couche externe % p/p * Hydroxypropylméthycellulose 33, 3 Cellulose microcristalline 38,1 Phosphate de calcium dibasique 26,7 Dioxyde de silicium colloidal 0,95 Stéarylfumarate de sodium 0,95 * viscosité normale à 2 % dans de l'eau = O 1 Pa s. On a mélangé les excipients de la couche externe à sec et on a revêtu par compression le comprimé formant le noyau en utilisant le mélange ainsi obtenu, de ma- nière à produire des comprimés de 500 mg, d'un diamètre de 12 mm et d'une épaisseur de 5,1 mm. On a surveillé la libération du principe actif en utilisant un équipement de dissolution conforme aux exigences de la pharmacopée des E U A, dans lequel on a maintenu 900 ml d'un liquide gastrique simulé à 37 C et on l'a utilisé à titre de milieu de dissolution On a utilisé la méthode de dissolution de la pharmacopée des E.U A 1 à un régime de rotation de 250 tpm On a obtenu une libération pulsée du principe actif après une pé- riode d'environ 3 heures. R e v e N d i c a t i o N s 1 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend (a) une couche externe constituée d'un polymère hydro- phile indépendant du p H avec une ou plusieurs char- ges et (b) une ou plusieurs couches internes comprenant cha- cune un ingrédient actif, o la couche externe est graduellement éliminée par une combinaison de dissolution et d'érosion suivant l'admi- nistration et la couche ou les couches internes sont graduellement éliminées par une combinaison de dissolu- tion et d'érosion, ou se désintègrent rapidement une fois exposées. 2 Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la ou les couches internes se désintègrent rapidement une fois exposées. 3 Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou la revendication 2, possédant une couche formant noyau interne unique comprenant un ingrédient actif. 4 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle possède un revêtement externe se désintégrant rapidement supplémentaire, enveloppant la couche de polymère hydro- phile indépendant du p H, comprenant un ingrédient actif. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque * des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'in- grédient actif est un antagoniste-H ou un agoniste ou antagoniste de la sérotonine. t 6 Composition suivant la revendication 5, caractéri- sée en ce que l'antagoniste-H 2 est la ranitidine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 7 Composition pharmaceutique suivant la revendication 5, caractérisée en ce que l'agoniste de la sérotonine est le sumatriptan ou un sel pharmaceutiquement accepta- ble de celui-ci et l'antagoniste de la sérotonine est l'un des composés qui suivent: l-LZ 2-l(méthylsufonyl)- amino 7 éthyl J-4-pipéridinyljméthylj-5-fluoro-2-méthoxy- 1 H-indole-3-carboxylate; ondansétron; 2,3,4,5-tétrahy- dro-5-méthyl-2-/ 5-méthyl-l H-imidazole-4-yl)méthyl -1 H- pyridole L 4,3-b 7 indole-1-one; (+)-1,2,3,9-tétrahydro-9- méthyl-3-C 5-méthyl-l H-imidazole-4-yl)méthyl 7-4 H-carba- zole-4-one; 6-fluoro-2,3,4,5-tétrahydro-5-méthyl-2-E( 5- méthyl-l H-imidazole-4-yl)-méthyll-1 H-pyridol 4,3-bjindo- le-l-one, ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 8 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le polymère hydrophile indépendant du p H possède une visco- sité normale de O 1 Pa s en concentration à 2 % dans l'eau. 9 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le polymère hydrophile indépendant du p H est un éther cellulosique, la polyvinylpyrrolidone, un mélange de gommes hydrophiles naturelles, ou leurs mélanges. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'éther cellulosique est l'hydroxypropylméthylcellulose. 11 Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la couche externe comprend, en outre, un lubrifiant et un agent de glisse. 12 Procédé de préparation d'une composition pharmaceu- tique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on revêt par compression un noyau d'une ou plusieurs couches internes comprenant chacune un ingrédient actif d'un mélange pour couche externe comprenant un polymère hydrophile indépendant du p H ainsi qu'une ou plusieurs charges. 13 Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est encore revêtue par compression d'un mélange comprenant un ingrédient actif.