FR 2681069 A1 19930312 FR 9111052 A 19910906 i La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de l'hydrocortisone et des nouveaux intermé- diaires. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de l'hydrocortisone de formule: O HO, OH OH (I) caractérisé en ce que ou bien l'on soumet une halohydrine de formule (II): (II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, à une réaction de réarrangement en présence d'un alcool, pour obtenir après traitement par un acide, le produit de formule (III): (III) O dont on protège sélectivement la fonction 3-oxo par action d'un thiol ou d'un dithiol de formule: HO-(CH 2)n-SH ou HS-(CH 2)n-SH dans laquelle N est égal à 2 ou 3, pour obtenir un composé de formule (IV): 0 o (IV) K dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical 3-oxo de formule (CH 2)n ou (CH 2)n dans laquelle N est défini comme précédemment, ou bien l'on traite un composé de formule (II) telle que définie précédemment par25 un agent de blocage sélectif de la fonction 3-oxo tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule (V): (V) dans laquelle X et K sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une réaction de réarrangement en présence d'un alcool, pour obtenir après traitement par un acide, un composé de formule (IV) telle que défini précédemment, puis traite ledit composé de formule (IV) par un trihaloacétate de formule Hal 3 C-CO 2 R dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 ou un reste silylé, en présence de zinc et d'un acide de Lewis, pour10 obtenir un composé de formule (VI): (VI) dans laquelle K, Hal et R sont définis comme précédemment, que l'on traite, en milieu basique, par un phénol de formule: a HO dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle35 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (VII): R % O i (VII) sI 0, (v I K dans laquelle K, R, Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (VIII): O Ba j CH Ob H (VIII) K dans laquelle K, Ra et Rb sont définis comme précédemment, dont on déprotège la fonction 3-oxo pour obtenir un composé de formule (IX): R H O O | I rs O (IX) CH OH dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir un composé de formule (X): (X) dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule ( 1) attendu. L'invention a donc notamment pour objet un procédé de préparation de l'hydrocortisone tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet une halohydrine de formule (II): (II) O' dans laquelle X est défini comme précédemment, à une réaction de réarrangement en présence d'un alcool pour obtenir après traitement par un acide, le composé de formule (III): (III) 0 n dont on protège sélectivement la fonction 3-oxo par action d'un thiol ou d'un dithiol de formule: HO-(CH 2)n-SH ou HS-(CH 2)n-SH dans laquelle N est défini comme ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (IV): (IV) K dans laquelle K est défini comme ci-dessus, que l'on traite par un réactif de formule Hal 3 C-C 02 R puis poursuit la synthèse comme décrit précédemment, ainsi qu'un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) telle que définie précédemment, par un agent de protection sélectif de la fonction 3-oxo tel que défini précédemment, pour obtenir un25 composé de formule (V): (V) dans laquelle X et K sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une réaction de réarrangement en présence d'un alcool supérieur, pour obtenir après traitement par un acide, un composé de formule (IV) telle que définie précédemment, puis traite ledit composé de formule (IV) par un réactif de formule Hal 3 C-C 02 R puis poursuit la synthèse comme décrit précédemment. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque R représente un reste silyle, il s'agit par exemple d'un reste trialkylsilyle tel que triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle, ou encore, par exemple, d'un reste triphénylsilyle ou diphényl tertbutylsilyle.15 Lorsque Ra et Rb représentent un radical alkyle, il s'agit d'un radical éthyle, propyle linéaire ou ramifié, butyle linéaire ou ramifié ou, de préférence, méthyle. Lorsque Ra et Rb représentent un radical alkoxy, il s'agit d'un radical éthoxy, propoxy linéaire ou ramifié, butoxy linéaire ou ramifié ou, de préférence, méthoxy. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que dans le composé de formule (II), X représente un atome de brome. La réaction de réarrangement de l'halohydrine est de préférence effectuée en présence d'un alcool supérieur ou d'un polyalcool, par exemple le glycérol ou un diol tel que le propylène glycol ou, de préférence l'éthylène glycol, utilisé en excès, par chauffage à une température inférieure à 1000 C. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'un cosolvant,30 de préférence de point d'ébullition inférieur à 1000 C, au reflux de celui-ci Le cosolvant est un solvant inerte dans les conditions de la réaction, par exemple l'acétate d'éthyle. Le traitement acide est réalisé par un acide aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. La protection de la fonction 3-oxo est réalisée par action du dithiol en milieu acide, notamment en présence d'acide chlorhydrique ou bromhydrique concentré, en quantité catalytique, ou encore en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane ou la trifluo- rure de Bore de préférence sous forme d'étherate. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, dans lequel on effectue le blocage de la fonction 3-oxo, puis le réarrangement de l'halohydrine, caractérisé en ce que l'on opère selon une méthode dite "one pot", c'est à dire sans isolement de l'intermédiaire de for- mule (V). Le réarrangement de l'halohydrine est facilité par les blocages des fonctions oxo en 3 ou en 3 et 17, ce qui autorise l'emploi de conditions opératoires très douces. On peut indiquer à titre indicatif, que la conséquence du blocage paraît être la labilisation de la liaison carbone- halogène en 9 qui facilite donc le réarrangement.15 L'acide de Lewis utilisé dans la réaction du composé de formule (IV) avec le trihaloacétate est, par exemple, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le chlorure de diéthylaluminium, ou, de préférence le tétrachlorure de titane.20 L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise un trihaloacétate d'alkyle et tout particulièrement un trichlo- roacétate de méthyle ou d'éthyle. On opère de préférence au sein d'un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'action du phénol sur le composé de formule (VI) est réalisée en présence d'une base qui peut être par exemple un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalino terreux, notam- ment de sodium, potassium, barium ou calcium, un hydrure, un30 alcoolate ou un amidure alcalin, notamment de sodium, potas- sium ou lithium ou encore un alkyl lithium, notamment le butyl lithium. On opère au sein d'un solvant organique, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthyl cétone, le cas échéant on mélange avec un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène ou avec un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que dans le phénol de R formule H O, R'Ra et Rb représentent un atome Rb d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle. L'agent réducteur peut être notamment un hydrure, de préférence d'aluminium, par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diéthyl sodium aluminium, l'hydrure de diisobutyl aluminium ou encore le dihydro bis( 2- méthoxyéthoxy) aluminate de sodium On opère par exemple dans le toluène ou le tétrahydrofuranne. L'agent réducteur peut encore notamment être un borohy- drure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, catalysé le cas échéant, par un sel de lithium, ou le borohydrure de lithium. La déprotection de la fonction 3-oxo est réalisée par action de l'iode en présence d'une base par exemple un bicar- bonate alcalin, ou par action de l'iode en quantité cataly- tique, en présence d'un agent oxydant, notamment l'eau oxygénée, par action de l'iodure de méthyle, de l'acide glyo- xylique, ou encore de sels de métaux, tels le mercure ou le cadmium On peut, en général, opérer dans un solvant tel qu'un25 alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, on mélange avec un solvant halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'eau. L'agent d'époxydation peut être un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoique, l'acide perphtalique, l'acide pertungstique ou encore l'eau oxygénée utilisée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone. L'agent d'époxydation peut encore être un hydroperoxyde tel que l'hydroperoxyde de tertbutyle, utilisé en présence d'acétyl acétonate de vanadium ou autres métaux tel le moly-35 bdène, en quantité catalytique. On peut opérer au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloro- forme, le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène ou l'acétate d'éthyle, le cas échéant en présence d'eau On peut également opérer en milieu tamponné, par exemple par du phosphate disodique ou le mélange phosphate trisodique-acide phosphorique. 5 L'hydrolyse de l'époxyde en 17,20 est effectuée par action d'un acide aqueux, l'acide étant notamment un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique On peut également opérer en milieu tamponné, tel que ceux mentionnés ci-dessus.10 La nouvelle synthèse de l'hydrocortisone selon l'inven- tion présente un certain nombre d'avantages, résumés dans les points suivants: Le réarrangement conduisant du composé 1 l-OH au composé 11- céto via l'halohydrine intermédiaire, est effectué dans des conditions beaucoup plus douces que celles décrites dans le brevet européen 30368, ce qui représente à la fois un avantage au niveau du rendement de la réaction, car la formation de produits secondaires ou de dégradation est limitée, et un avantage au niveau industriel, dans la mesure o la synthèse20 est d'autant plus économique. Le blocage en position 3 est remarquablement sélectif, au contraire des blocages connus par des éthers d'énols et des cétals qui conduisent à des mélanges de produits bloqués en 3 et en 3,17.25 Le blocage en position 3 selon l'invention est en outre très stable dans les conditions réactionnelles utilisées, qu'elles soient acides ou basiques, et son élimination en cours de synthèse, notamment par action de l'iode en milieu basique ou de l'iode en quantité catalytique, en milieu oxydant doux, est30 très aisée. L'accès à l'hydrocortisone est possible sans passer par un stade d'hydroxylation en position 11, ce qui est le cas notam- ment dans les synthèses connues utilisant au départ l'androstène dione Ceci améliore d'autant le rendement global35 du procédé. L'invention a enfin pour objet, à titre de composés industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, 1 l les composés de formule (IV): (IV) dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical S S oxo de formule 0 S dans laquelle N est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2; les composés de formule (V): Hl (V) dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical s S oxo de formule (CH 2 >>ou( (CH,),, dans laquelle 0 S N est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2 et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et notamment un atome de brome; les composés de formule (VI): Hal > | 4 (VI) Co 2 R dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical S S oxo de formule (CH 2) ou de préférence 0 S dans laquelle N est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2, Hal représente un atome de chlore ou de brome et notamment un atome de chlore et R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de20 7 à 15 ou un reste silylé et notamment un radical méthyle ou éthyle; les composés de formule (VII): R K O 2 b (VII) K dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical s S oxo de formule O dans laquelle N est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2, Ra et Rb ont la signification indiquée précédemment et représentent notamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle et R a la signification indiquée précédemment et notamment méthyle ou éthyle; les composés de formule (XI): H O O (XI) Kf dans laquelle K' représente un atome d'oxygène ou un radical K, lequel représente un groupement protecteur du radical s sdoé oxo de formule (CH 2)n ou de préférence 0 dans laquelle Ra et Rb ont la signification indiquée précédem- ment et représentent notamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle. Les composés de formule (II) sont décrits notamment dans le brevet US 3 072 684. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. Exemple: Hydrocortisone Stade A: 3-l( 1,2-éthanediyl) mercaptolel cyclique d'Androst-4-ène 3, 11,17-trione. a) Androst-4-ène 3,11,17-trione. On mélange sous gaz inerte à température ambiante 1,05 g de 9 alpha-bromo llbéta-hydroxy androst-4- ène 3,17-dione, 7,5 cm 3 d'acétate d'éthyle et 2,5 cm 3 d'éthylène glycol On porte au reflux sous agitation pendant 10 heures, refroidit puis ajoute 10 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N et 10 cm 3 d'eau, agite pendant 20 heures puis élimine l'acétate d'éthyle sous pression réduite Après un relarguage par du chlorure de sodium on refroidit vers O C, essore les cristaux, les lave à l'eau et les sèche On les reprend au chlorure de méthylène,15 ajoute de l'acétate d'éthyle, évapore le chlorure de méthy- lène, glace la solution et essore les cristaux puis les sèche. On obtient 0,52 g de produit attendu F= 221 C Par extraction de la phase aqueuse au chlorure de méthylène et chromato- graphie sur silice du produit brut, en éluant au mélange20 chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 95-5) On obtient, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,097 g de produit attendu F= 2200 C. b) 3-l( 1,2-éthanediyl) mercaptolel cyclique d'androst-4- ène 3,11,17-trione. On mélange sous gaz inerte à température ambiante 100 cm 3 de méthanol, 5 g de produit obtenu comme décrit ci-dessus, 1,8 cm 3 d'éthane dithiol et 2,5 cm 3 d'éthérate de trifluorure de bore Après 1 h 30 sous agitation on évapore le méthanol, reprend au chlorure de méthylène, lave par une solution30 aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau et sèche puis amène à sec On cristallise le produit obtenu dans l'hexane et obtient 5,99 g de produit attendu F= 160 C. Spectre RMN (CD C 13 90 M Hz ppm) 18-CH 3: 0,85; 19-CH 3: 1,27; thiocétal: 3,17 à 3,47; H 4: 5,6 Spectre IR (CHC 13) Absence de delta 4 3-one; absorptions à 1645 cm-1 (C=C), 1709 cm-1 (C=O en 11), 1740 cm-1 (C=O en 17). Stade A': 3-l( 1,2-éthanediyl) mercaptolel cyclique d'Androst-4-ène 3, 11,17-trione. On mélange sous gaz inerte 4 g de 9 alpha-bromo 11 béta- hydroxy androst-4-ène 3,20-dione et 40 cm 3 d'acétate d'éthyle puis ajoute à température ambiante 0,9 cm 3 d'éthane dithiol. On ajoute ensuite lentement 0,09 cm 3 d'acide chlorhydrique à 22 Bé puis maintient sous agitation pendant 6 heures On introduit ensuite 9,3 cm 3 d'éthylène glycol, porte au reflux pendant 20 heures puis refroidit à 20 C et verse le mélange10 réactionnel dans un mélange de 40 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N et 40 cm 3 d'eau On agite pendant 16 heures puis élimine l'acétate d'éthyle sous pression réduite ( 20 mm/Hg) à 35 "C maximum On refroidit ensuite la suspension à 0, + 5 C, maintient sous agitation pendant 1 heure et essore les15 cristaux On les lave à l'eau puis on les sèche et les chroma- tographie sur silice en éluant au mélange hexane-dioxane ( 9- 1) On obtient 3,2 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13 300 M Hz ppm) 18-CH 3: 0,84 (s); 19-CH 3: 1,26 (s); thiocétal: 3,15 à 3,4 H 4: 5, 57; squelette: 1,1 à 2,61 (m) Spectre IR (CHC 13) Absorptions à 1741-1709 cm-1 (cétones); 1641 cm-1 (C=C) Stade B: 20-chloro-3,3-l 1,2-éthanediyl bis(thio)l-11- oxo-pregna-4,17 ( 20)dien-21-oate de méthyle. On mélange sous azote inerte 100 cm 3 de tétrahydrofuranne et 12,55 g de poudre de zinc On ajoute lentement, à -10, -15 C, 7,9 cm 3 de tétrachlorure de titane, puis un mélange de cm 3 de tétrahydrofuranne, 8,6 cm 3 de trichloracétate de méthyle et 18 g de produit obtenu comme décrit au stade A ou A' On laisse remonter la température puis maintient sous agitation à température ambiante pendant 1 h 30 On ajoute ensuite à + 10, + 15 C, 100 cm 3 de mélange eau-pyridine ( 4-1), agite le mélange pendant 1 heure en laissant remonter la température puis ajoute 100 cm 3 de mélange eau-acide chlorhy-35 drique concentré ( 6-4) On agite pendant 15 minutes, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant On dissout les cristaux dans du chlorure de méthylène, ajoute de l'éther isopropylique, éva- pore le chlorure de méthylène, refroidit et essore les cris- taux On chromatographie les liqueurs mères sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 8-2) On récupère au total 21,8 g de produit attendu Fz 175 C. Spectre IR (CHC 13) Absorptions à 1715 cm-1 et 1730 cm-1 (C=O) max 1705 cm-1 1643 cm-1 (C=C delta 4) et 1610 cm-1 (C=C) Spectre RMN (CD C 13 90 M Hz ppm) Mélange d'isomères 20 Cl10 18-CH 3: 1,02-0,98; 19-CH 3: 1,25; thiocétal: 3,33; CH 3-ester: 3,83-3,82; H 4: 5,58. Stade C: 20-phénoxy-3,3-l 1,2-éthanediyl bis(thio)l 11- oxo pregna-4, 17 ( 20)-dièn-21-oate de méthyle. On porte au reflux sous azote le mélange de 18 g de phénol, 150 cm 3 de butanone, 30 g de produit obtenu selon le procédé décrit au stade B et 17,7 g de carbonate de potassium. Après 16 heures on verse le mélange dans un mélange de 100 cm 3 d'eau, 90 g de glace et 10 cm 3 de soude i ON On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau et la20 concentre On reprend par du méthanol, laisse refroidir lente- ment et essore les cristaux puis les sèche On obtient en deux jets 27,4 g de produit attendu Fz 208- 210 C. Spectre IR (CHC 13) Absorption à 1592-1491 cm-1 (Aromatique type C 6 H 5-O-);25 1714-1705 cm-1 (C=O); 1646 cm-1 (C=C) Spectre RMN (CDC 13 90 M Hz ppm) 18-CH 3: 0,9; 19-CH 3: 1,21; thiocétal: 3,33; CH 3 ester: 3,63; H 4: 5,58; C 6 H 5: 6,81 à 7,39 Mélange d'isomères 20-0-C 6 H 530 Stade D: ( 11 béta) 3,3-l( 1,2éthanediyl) mercaptolel cyclique de 20-phénoxy 11,21-dihydroxy-pregna4,17 ( 20)-dièn-3- one. On mélange sous gaz inerte 20 g de produit obtenu au stade C et 200 cm 3 de toluène, refroidit à -25 C et introduit lentement 110 cm 3 d'une solution à 20 % de diisobutyl aluminium hydrure dans le toluène On laisse remonter la température à + 10 C, agite pendant 1 heure puis refroidit à nouveau à -15 C On ajoute lentement 10 cm 3 de méthanol, laisse remonter jusqu'à O C et ajoute lentement 200 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N On décante, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange toluène-acétate d'éthyle ( 9-1) On obtient 17,4 g de produit attendu. Spectre IR (CHC 13) Absorption à 1490-1596 cm-1 (C 6 H 5-0-C); 1644 cm-1 (C=C delta 4) et 1682 cm-1 (C=C); 3612 cm-' (OH libre) Spectre RMN (CDC 13-C 5 D 5 N) ( 90 M Hz ppm) 18-CH 3: 1,17; 19-CH 3: 1,29; thiocétal: 3,33; CH 2 OH: 4,15; HI: 4,32; H 4: 5,45 Stade E: ( 11 béta) 11,21-dihydroxy 20-phénoxy pregna- 4,17 ( 20) dièn-3-one. On dissout 5 g du produit obtenu ci-dessus dans 10 cm 3 de chlorure de méthylène et 30 cm 3 de méthanol, on ajoute 2,5 cm 3 d'eau déminéralisée puis 0,3 g d'iode On obtient un p H de 1,5 et on introduit en 15 minutes 1,4 cm 3 d'eau oxygénée à 50 %. On neutralise le pouvoir oxydant par ajout de 2 g de thiosulfate de sodium On ajoute ensuite 5 g de clarcel, filtre et concentre à sec sous pression réduite On dissout l'extrait sec dans le chlorure de méthylène, lave avec une solution de 1 g de thiosulfate de sodium dans 25 cm 3 d'eau, décante, sèche et concentre à sec sous pression réduite et recueille 4,8 g de produit brut attendu.25 On purifie 1,8 g de ce produit par chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-isopropanol ( 97,5-2,5)) et obtient 1,7 g de produit recherché F= 188 C. Spectre IR (CHC 13) Absorptions à 3613 cm-1 (OH); 1662, 1617 et 868 cm-130 (delta 4-3 oxo); 1597-1491 cm-1 (-O-C 6 H 5) Spectre RMN (CD C 13 C 5 D 5 N 90 M Hz ppm) 18-CH 3: 1,17; 19-CH 3: 1,42; Hll: 4,27; H 4: 5,67; CH 2 OH: 4,11; C 6 H 5: 6,87 à 7,37 Stade F: ( 11 béta) 11,21-dihydroxy 17,20-époxy 20-phénoxy pregna-4-en-3-one. On mélange sous gaz inerte 1,002 g de produit obtenu au stade E, 10 cm 3 d'acétate d'éthyle et 5 cm 3 d'eau On y ajoute 0,5 g de phosphate disodique, 0,65 g d'acide perphtalique et 0,75 cm 3 d'eau oxygénée à 50 %, agite pendant 3 h 15 minutes, rajoute 0,15 g de phosphate disodique et 0,20 g d'acide perphtalique et agite pendant 1 h 15 minutes On ajoute ensuite 20 cm 3 d'acétate d'éthyle et 9 cm 3 de soude i N, agite 5 5 minutes, décante, lave la phase organique à l'eau et à l'eau additionnée de bisulfite de sodium et d'acide sulfurique 1 N, sèche et évapore à sec On obtient 1,05 g de produit attendu brut et instable, utilisé tel quel pour le stade suivant. rf: 0,28 (silice CH 2 C 12/Dioxanne 90/10)10 Spectre IR (CHC 13) Absorption à 3613 cm-1 (OH); 1662 et 1616 cm-1 (delta 4-3 one); 1600, 1590 et 1494 cm-' (aromatique) Spectre RMN (CD C 13 300 M Hz ppm) 18-CH 3: 1,29 (s); 19-CH 3: 1,43 (s); -C-CH 2-O: 3,49 (dd) et 4,20 (dd); Hll éq: 4,32; H 4: 5,68; H de O- C 6 H 5: para 7,06 (t), ortho 7,13 (d) et méta 7,29 (t) Stade G: Hydrocortisone. On mélange sous gaz inerte 5 cm 3 de méthanol, 3 cm 3 d'eau et 0,08 cm 3 d'acide sulfurique i N (p H 2) On ajoute à tempé- rature ambiante 0,525 g de produit obtenu au stade F et main- tient sous agitation pendant 16 heures On neutralise par addition de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène On sèche la phase organique et l'évapore à sec On reprend le résidu par du chlorure de méthylène à 5 % de25 méthanol à chaud puis concentre jusqu'à début de cristal- lisation On laisse refroidir, essore les cristaux et les sèche On concentre les liqueurs mères et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène- méthanol ( 95-5) On obtient au total 0,318 g d'hydrocortisone30 attendue F= 224 C Alpha 20 = + 164 2 5 (C= 1 % éthanol). Spectre IR (nujol) Absorption à 3430 cm-1 (OH), 1710 cm-1 (C=O), 1642, 1630 et 1610 cm-1 (delta 4 3-one). REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de l'hydrocortisone de formule: O HO, OH OH (I) caractérisé en ce que ou bien l'on soumet une halohydrine de formule (II): (II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, à une réaction de réarrangement en présence d'un25 alcool, pour obtenir après traitement par un acide, le produit de formule (III): (III) O dont on protège sélectivement la fonction 3-oxo par action d'un thiol ou d'un dithiol de formule: HO-(CH 2)n-SH ou HS-(CH 2)n-SH dans laquelle N est égal à 2 ou 3, pour obtenir un composé de formule (IV): 0 O (IV) K dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical S S 3-oxo de formule K(CH 2)n ou 0 S laquelle N est défini comme précédemment, ou bien l'on traite un composé de formule (II) telle que définie précédemment par un agent de blocage sélectif de la fonction 3-oxo tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule (V): (V) dans laquelle X et K sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une réaction de réarrangement en présence d'un alcool, pour obtenir après traitement par un acide, un composé de formule (IV) telle que défini précédemment, puis traite ledit composé de formule (IV) par un trihaloacétate de formule Ha 13 C-C 02 R dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 ou un reste silylé, en présence de zinc et d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé de formule (VI): (VI) dans laquelle K, Hal et R sont définis comme précédemment, que l'on traite, en milieu basique, par un phénol de formule: a HO dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (VII): R a b 0 R 2 R (VII) K dans laquelle K, R, Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (VIII): a HO CH OH K 2 (VIII) dans laquelle K, Ra et Rb sont définis comme précédemment, dont on déprotège la fonction 3-oxo pour obtenir un composé de formule (IX): a (IX) dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir un30 composé de formule (X): R )Hb (X) dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule (I) attendu. 2) Procédé de préparation de l'hydrocortisone selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que l'on soumet une halohydrine de formule (II): (II) o dans laquelle X est défini comme à la revendication 1, à une réaction de réarrangement en présence d'un alcool pour obtenir20 après traitement par un acide, le composé de formule (III): (III) o dont on protège sélectivement la fonction 3-oxo par action d'un thiol ou d'un dithiol de formule: HO-(CH 2)n-SH ou HS-(CH 2) -SH dans laquelle N est défini comme à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (IV): (IV) dans laquelle K est défini comme à la revendication 1, que l'on traite par un réactif de formule Hal 3 C-CO 2 R puis poursuit la synthèse comme décrit à la revendication 1. 3) Procédé de préparation de l'hydrocortisone selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) telle que définie à la revendication 1, par un agent de protection sélectif de la fonction 3- oxo tel que défini à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (V): HO ( (y) dans laquelle X et K sont définis comme à la revendication 1, que l'on soumet à une réaction de réarrangement en présence30 d'un alcool supérieur, pour obtenir après traitement par un acide, un composé de formule (IV) telle que définie à la revendication 1, puis traite ledit composé de formule (IV) par un réactif de formule: Hal 3 C-CO 2 R puis poursuit la synthèse comme décrit à la revendication 1. 4) Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que dans le composé de formule (II), X représente un atome de brome. 5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le réarrangement de l'halohydrine est effectué en présence d'un alcool supérieur ou d'un polyalcool. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le réarrangement de l'halohydrine est effectué en présence d'éthylène glycol, utilisée en excès. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le réarrangement est effectué en présence d'un cosolvant de point d'ébullition inférieur à C, au reflux de celui-ci. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le cosolvant est l'acétate d'éthyle. 9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on effectue le blocage sélectif de la fonction 3-oxo par l'éthane dithiol, en présence d'acide chlorhydrique ou bromhydrique concentré, en quantité cataly- tique, ou d'étherate de trifluorure de bore.20 10) Procédé selon la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que l'on effectue le blocage de la fonction 3-oxo puis le réarrangement de l'halohydrine sans isolement de l'intermé- diaire de formule (V). 11) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le trihaloacétate est un trichloro- acétate de méthyle ou d'éthyle. 12) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 11, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le tétra- chlorure de titane. 13) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, R a caractérisé en ce que dans le phénol de formule HO Rb Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle. 14) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure d'alu- minium ou un borohydrure alcalin. 15) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 9, caractérisé en ce que la déprotection de la fonction 3-oxo est réalisée par action soit de l'iode en présence d'une base, soit de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant. 16) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent d'époxydation est un peracide et l'agent d'hydrolyse est un acide minéral aqueux. 17) Les composés de formule (IV): O O (IV) K dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical 51 _s S oxo de formule (CH 2)>, dans laquelle o S n est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2. 18) Les composés de formule (V): HO O (y) l K V K' dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical s s (Cz ou /S- (CH oxo de formule S S oxo de formule signification indiquée à la revendication 1 et représentent notamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle et R a la signification indiquée à la reven-20 dication 1 et notamment méthyle ou éthyle. 21) Les composés de formule (XI): R 4 a 0 a CH 20 RH C b CH 2 H K' dans laquelle K' représente un atome d'oxygène ou un radical K, lequel représente un groupement protecteur du radical (XI) S S oxo de formule (CH 2)n ou radical méthyle. 22) Les composés de formule (X): R O. a HOU (X) dans laquelle Ra et Rb ont la signification indiquée à la revendication 1 et représentent notamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle.