FR 2673427 A1 19920904 FR 9102501 A 19910301 i La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques diazotés N- subtitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Les composés selon l'invention antagonisent l'action de l'angiotensine II qui est une hormone peptidique de formule: H-AspArg-Val-Tyr I le-His-Pro-Phe-OH L'angiotensine II est un puissant agent vasopresseur qui est le produit biologiquement actif du système rénineangiotensine: la rénine agit sur l'angiotensinogène du plasma pour produire l'angiotensine I, celle-ci est convertie en angiotensine II par action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Les composés de la présente invention sont des composés non peptidiques, antagonistes de l'angiotensine II En inhibant l'action de l'angiotensine II sur ses récepteurs, les composés selon l'invention empêchent notamment l'augmentation de la pression sanguine produite par l'intéraction hormone-récepteur, ils ont également d'autres actions physiologiques au niveau du système nerveux central. Ainsi les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement d'affections cardiovasculaires comme l'hypertension, la défaillance cardiaque ainsi que dans le traitement d'affections du système nerveux central et dans le traitement du glaucome et de la rétinopathie diabétique. La présente invention a pour objet des composés de formule: R 4 R 5-(x H) (CH 2)z N X R 3 R 2 R 1 CH 2 _ dans laquelle: Rl et R 2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi CO 2 N = C (NH 2)2, CONHNHCONH 2, CONHNHCSNH 2, À C (OC 2 H 5) = NCO 2 CH 3, COCH 2 CO 2 C 2 H 5, ou un hétérocycle azoté choisi parmi: 0 N, -N Nz OHN v N O __O O H N N N N NL\ O O O S N NH 2 NH 2 à la condition qu'au moins l'un des substituants R 1 ou R 2 soit différent de l'hydrogène; R 3 représente un hydrogène, un alkyle en C 1- C 6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C 2-C 6, un cycloalkyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en Ci-C 3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C 2-C 3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en Ci-C 4, un halogénoalkyle en C 1-C 4, un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4, un hydroxyle ou un alcoxy en Ci-C 4; R 4 et Rs représentent chacun indépendamment un alkyle en C 1-C 6, un cycloalkyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en Ci-C 3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en Ci-C 4; ou R 4 et R 5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH 2)n, soit un groupe de formule (CH 2)p Y(CH 2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C 1-C 4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en CI-C 3, soit un groupe N-R 6 dans lequel R 6 représente un hydrogène, un alkyle en Cl-C 4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3; un alkylcarbonyle en C l-C 4 un halogéno- alkylcarbonyle en C 1-C 4 un polyhalogénoalkylcarbonyle en C 1-C 4, un benzyole ou un groupe N-protecteur, ou R 4 et R 5 liés ensemble avec l'atom E de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane; p + q = m; N est un nombre entier compris entre 2 et 11; m est un nombre entier compris entre 2 et 5; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; z et t sont nuls simultanément ou l'un est nul et l'autre représente 1. et leurs sels. Les composés de formule I dans lesquels R 1 est en position ortho et représente un hétérocycle azoté choisi parmi: i' r N N N - N O HN N O -O H l 0, NH,) NN N N N 1 = O S N NH 2 NH 2 R 2 est l'hydrogène; R 3 représente un alkyle en Ci-C 6; R 4 et Rs, liés ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupe de formule (CH 2)n; nest égal à 4 ou 5; z et t sont nuls ou z représente 1 et t est nul; X représente un atome d'oxygène; et leurs sels, sont des composés préférés de l'invention. Les sels éventuels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement accep- tables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate. Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérales,par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine tertiaire, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine physiologiquement acceptable. Selon la présente description et dans les revendications qui vont suivre, par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou de fluor; par groupe N-protecteur (également désigné par Pr) on entend un groupe utilisé classiquement dans la chimie des peptides pour permettre une protection temporaire de la fonction amine, par exemple un groupe Boc, Z, Fmoc ou un groupe benzyle; par groupe carboxy estérifié on entend un ester labile dans des conditions appropriées, comme par exemple un ester méthylique, éthylique, benzylique ou tertiobutylique. Les hétérocycles azotés qui sont décrits dans la définition des substituants RI et R 2 peuvent également exister sous une forme tautomère, chacune des formes tautomères fait partie de l'invention. Les abréviations suivantes sont utilisées dans la description et dans les exemples: Et:Ethyl n Bu, t Bu: n-butyl, tert-butyl DMF:diméthylformamide THE: tétrahydrofuranne DCM:dichlorométhane DCC:dicyclohexylcarbodiimide DIPEA:diisopropyléthylamine HOBT:hydroxybenzotriazole Ether: éther éthylique TFA:acide trifluoroacétique Z:benzyloxycarbonyle Boc:tertbutoxycarbonyle BOP:hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdiméthylamino phosphonium Fmoc: fluorenylméthyloxycarbonyle La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I) Ledit procédé est caractérisé en -ce que: a) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule: R 4 R 5 A(CH 2)t (CH 2)z I H R 3 O-N H dans laquelle z, t, R 3, R 4 et R 5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle de formule: R'2 Hal-C Ha / R'l dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R 1 et R 2, soit un précurseur de R 1 et/ou R 2; b) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule: R 4 R 5; (C\H 2)t (CH 2)z N >\ >LR 3R'2 R'1 O N 4 I CH 2 est traité par le réactif de Lawesson v bis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithial,3 diphosphétane-2,4 disulfure 2,4 _ 7; c) le composé obtenu en a) ou en b), de formule: R 4 R 5 X (C\H 2)t z(CH 2) N Xk NLR 3 R'2 X\ N 5 CH 2 dans laquelle X représente un atome d oxygène ou un atome de soufre, est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement, les groupes RI et/ou R 2. Le composé 2 est connu ou préparé par des méthodes connues ' Par exemple, on peut utiliser la méthode décrite par Jacquier et al (Bull Soc. Chim France, 1971, ( 3), 1040-1051) et faire agir un imidate d'alkyle 6 sur un acide aminé ou son ester 5 ', selon le schéma réactionnel suivant: R 4 /(CH 2)z-CO 2 R' NH \C + R 3 -C R 5 (CH 2)t-NH 2 OR ' 6 R 4 R 5,-(CH 2)t z(CH 2) N Ok N R 3 O N 2 H dans lequel R représente un alkyle en CI-C 4 et R' représente l'hydrogène ou un alkyle en CI-C 4, z, t, R 3, R 4 et Rs sont tels que définis précédemment. Cette réaction est effectuée en milieu acide, par chauffage dans un solvant inerte tel que le xylène ou le toluène. Le dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle ( 3) est préparé selon un procédé adapté de celui décrit dans la demande de brevet européen 324 377. Ainsi la préparation d'un composé 3 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy ou carboxyester est décrite dans la demande de brevet citée ci-dessus. On utilise les méthodes connues de la littérature pour préparer des composés 3 dans lesquels R 1 et/ou R 2 ont l'une des valeurs décrites cidessus pour (I) L'obtention du groupement R 1 et/ou R 2 souhaité peut également être effectuée à la dernière étape du procédé décrit ci-dessus à partir d'un composé 5 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy ou un groupe dérivé d'un carboxy Un tel composé 5 est préparé à partir d'un composé 3 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un groupe permettant de preparer R 1 et/ou R 2. On peut citer les références de la littérature ci-dessous pour la préparation des substituants R 1 et/ou R 2 des composés 3 ou 5: oxo-5 oxadiazol-1,2,4-yle-3: M.A Perez et al, Synthesis, 1983,483. A.R Katritzky et al, Tetrahedron, 1965, 21, 1681-1692. K.R Rao et al, Heterocycles, 1988, 27 ( 3), 683-685. G.Babu et al, J Org Chem, 1976, 41 ( 20), 3233-3237. Ce substituant est obtenu à partir du groupe C(OC 2 H 5) = NC 02 CH 3 qui lui-même est obtenu à partir d'un groupe carboxy transformé en groupe carboxamido R J Bergeron et al, J Org Chem, 1985, 50 ( 15) 2781 _ 7. oxo-3 oxadiazol-1,2,4-yle-5: A.R Katritzky et al, Tetrahedron, 1965, 21, 1681-1692. Brevets allemands DE 2 312 500 et DE 2 212 797. O Tsuge et al, J Org Chem, 1980, 45, 5130. Ce substituant est obtenu à partir d'un carboxy, transformé en groupe carboxamido, puis en groupe isocynatoester. oxo-5 isoxazolyle-3: F De Sarlo et al, Tetrahedron, 1966, 22, 2989-2994. Ce substituant est obtenu à partir du groupe COCH 2 CO 2 C 2 H 5 lequel est préparé à partir d'un carboxy EW Wierenga et al, J Org. Chem, 1979, 44, 310-3117. triazol-1,2,4-yle-3: H.Y Yale et al, J Med Chem, 1966, 9, 42. Ce substituant est obtenu à partir du carbonylthiosemicarbazide lequel est préparé à partir d'un groupe carboxy C J Sandstrom dans Advances in Heterocyclic Chemistry (A R Katrizky et A J. Boulton ed) Academic Press, 1968, 9, 175 _. amino-2 thiadiazol-1,3,4-yle-2: ce substituant est également obtenu à partir du carbonylthiosemicarbazide ci-dessus. amino-3 oxadiazol-1,2,4-yle-5: J Saunders et al, J Chem Soc Chem, 1988, 1618. Ce substituant est obtenu à partir du (O-guanidino) carboxylate, préparé par action d'hydroxy-2 guanidine sur un acide carboxylique en présence de BOP et de DIPEA. Dans le procédé selon l'invention, l'étape a) est réalisée dans un solvant inerte tel que le DMF, le DMSO ou le THF, en milieu basique, par exemple en présence de potasse, de carbonate de potassium, d'un alcoolate métallique, d'un hydrure métallique ou de triéthylamine. L'étape b) est réalisée par chauffage sous azote dans un solvant tel que le toluène, selon la méthode décrite par M P Cava et al, Tetrahedon, 1985, 41, 22, 5061. Les composés (M) selon l'invention, dans lesquels R 4 et R 5 liés ensemble représentent un groupe de formule (CH 2)p Y(CH 2)q dans lequel Y est un groupe NH, peuvent être préparés par hydrogénation catalytique d'un composé (I) correspondant dans lequel Y est un groupe N-R 6, R 6 étant un benzyle. L'affinité des produits selon l'invention pour les récepteurs de l'angiotensine II a été étudiée sur un test de liaison de l'angiotensine II marquée à l'iode 125 à des récepteurs membranaires de foie de rats La méthode utilisée est celle décrite par S Keppens et al dans Biochem J, 1982, 208, 809-817. On mesure la CISO: concentration qui donne 50 % de déplacement de l'angiotensine II marquée, liée spécifiquement au récepteur La CI 50 des composés selon l'invention est inférieure à 10-6 M. De plus l'effet antagoniste de l'angiotensine II des produits selon l'invention a été constaté sur différentes espèces animales dans lesquelles le système rénine-angiotensine a été préalablement activé (C Lacour et al., J Hypertension, 1989, 7 (suppl 2), 533-535). Les composés selon l'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la défaillance cardiaque, les insuffisances veineuses, ainsi que dans le traitement du glaucome, des rétinopathies diabétiques, et de différentes affections du système nerveux central, l'anxiété, la dépression, les déficits mnésiques ou la maladie d'Alzheimer par exemple. La présente invention a également pour objet des compositions pharma- ceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'adminis- tration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharma- ceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'adminis- tration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjoin- tement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents il mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tran- quillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceu- tiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention et le ou les autres peuvent être un composé béta-bloquant, un antagoniste calcique, un diurétique, un antiinflamma- toire non stéroïdien ou un tranquilisant. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes TA signifie température ambiante, KH 504-K 2 SO 4 signifie une solution aqueuse contenant 16,6 g de bisulfate de potassium et 33,3 g de sulfate de potassium pour 1 litre D'une façon générale, les solutions salines employées sont des solutions aqueuses. Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius; sauf indi- cation contraire, ils ont été mesurés sans recristallisation du produit. La pureté des produits est vérifiée en chromatographie sur couche mince (CCH) ou par CLHP (chromatographie liquide à haute performance) Les produits sont caractérisés par leur spectre RMN enregistré à 200 M Hz dans le DMSO deutérié, la référence interne étant le tétraméthylsilane, sauf indication contraire. Pour l'interprétation des spectres de RMN, on emploie: s pour singulet s e pour singulet élargi d pour doublet t pour triplet q pour quadruplet quint pour quintuplet sext pour sextuplet m pour massif ou multiplet. Par ailleurs, im signifie imidazole. De façon classique, pour les composés exemplifiés ci-après, les atomes d'hydrogène sont numérotés sur le biphénylyl comme représenté dans la formule suivante: R 4 RS> -(CH 2)t (CH 2)z N I IR 3 X N R 2 R 1 (I) x 6 CH 2 4 ' 2 3 6 ' 5 ' Dans les exemples ci-dessous, z et t sont nuls. EXEMPLE 1 ET 2 n-butyl-2 C((oxo-5 oxadiazol-l,2,4-yl-3)-2 ' biphényl-4-yl) méthylz-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. NO (I: R 2 = H, R 1 = t, R 3 = n-C 4 H 9, CR 4 R 5 = cyclopentane, X=O). N_ O H (n-butyl-2 oxo-5 spirocyclopentane-4) imidazolin-2-yl- 13 méthyl-4 ' biphényl-2 (N-méthoxycarbonyl) carboximidate d'éthyle. OC 2 H 5 (I: R 2 = H, R 1 = -C=N-C 02 CH 3, R 3 = n-C 4 H 9, CR 4 R 5 = cyclopentane, X = O). A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. L'ester éthylique de l'acide amino-1 cyclopentane carboxylique est préparé selon Adkins et Billica (J Amer Chem Soc, 1948, 70, 3121). Le valérimidate d'éthyle est préparé selon Mac Elvain (J Amer Chem. Soc, 1942, 64, 1825-1827) puis libéré de son chlorhydrate par action du carbonate de potassium et extraction par le DCM. L'ester éthylique de l'acide amino-l cyclopentane carboxylique ( 1,57 g) et la valérimidate d'éthyle ( 1,56 g) sont dissous dans 12 ml de xylène contenant 6 gouttes d'acide acétique Après 6 heures et demie de chauffage à reflux, le milieu réactionnol est concentré sous vide puis le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/acide acétique ( 94/4/2; v/v/v) La fraction contenant le produit attendu est évaporée plusieurs fois en présence de xylène puis de benzène pour éliminer l'acide acétique On obtient 1,91 g de produit sous forme d'une huile épaisse. IR (CHC 13): 1720 cm-1: C = O 1635 cm-1: C = N Remarque: le fait de ne pas voir de bande entre 1500 et 1600 cm I indique que, dans la solution de chloroforme, le produit est une imidazolinone-5. Spectre RMN: 0,92 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,35 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2- 1,50-1,93 ppm: m: 10 H: CH 3-CH-CH 2 et cyclopentane 2,33 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- ,7 ppm: m: NH spectre de masse: MH+ = 195. B) méthyl-4 biphényle-2 ' (N-méthoxycarbonyl) carboximidate d'éthyle. /-C 02 CH 3 C-OC 2 H 5 H 3 C / La préparation de ce composé est réalisée selon R J Bergeron et al, J Org Chem, 1985, 50 ( 15), 2781 (préparation de l'imidate) puis M A. Perez, Synthesis, 1983, 483. Le méthyl-4 ' biphényl-2 carboxamide est préparé selon la demande de brevet européen 253 310. 3,09 g de ce composé sont mis en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène et traités par 4,43 g d'hexafluorophosphate de triéthyloxonium à 90 % dans l'éther éthylique, pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute 50 ml d'un mélange eau-glace et on extrait la phase organique puis on la lave par 50 ml de carbonate de sodium 1 M puis 20 ml d'eau Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est filtrée et concentrée On obtient une huile qui cristallise à froid On reprend par 50 ml d'hexane et on traite par 1,36 ml de chloroformiate de méthyle et 2,06 ml de triméthyl-2, 4, 6 pyridine à reflux pendant 24 heures Le solide obtenu est essoré et rincé par de l'hexane Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle ( 6/4, v/v) L'huile obtenue cristallise lentement au froid On obtient 3,53 g du composé attendu. Fc = 54-57 C. Spectre RMN 0,9 ppm: t, 3 H: CH 2-CH 3 2,3 ppm: s, 3 H: C 6 H 4-CH 3 3,5 ppm: s, 3 H: C 02-CH 3 3,9 ppm: q, 2 H: CH 2-CH 3 C) bromométhyl-4 biphényl-2 ' (N-méthoxycarbonyl) carboximidate d'éthyle. N C 02 CH 3 / 4- C-OC 2 H 5 Br-CH 2 /\ 1,008 g du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 40 ml de tétrachlorocarbone puis traité par 610 mg de Nbromosuccinimide et 15 mg d'azobisisobutyronitrile pendant 3 heures au reflux Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est concentré Le composé attendu est obtenu sous forme d'une huile dont la pureté est 70 %. Spectre RMN 0,9 ppm: t, 3 H: CH 2-CH 3 3,55 ppm: s, 3 H: C 02 CH 3 3,9 ppm: q 2 H: CH 2-CH 3 4,8 ppm: s, 2 H: CH 2-Br D) C(n-butyl-2 oxo-5 spirocyclopentane-4) imidazolin-2-yl-17 méthyl-4 ' biphényl-2 (N-méthoxycarbonyl) carboximidate d'éthyle. 781 mg d'imidazolinone préparée à l'étape A sont utilisés sous forme de chlorhydrate, en solution dans 20 ml de diméthylformamide et traités sous azote par 223 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile Après 15 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute par fractions le dérivé bromé obtenu à l'étape C ( 1,3 g) en solution dans 10 ml de diméthylformamide et on laisse 2 heures sous agitation Après concentration du milieu réactionnel, l'huile obtenue est reprise dans 100 ml d'acétate d'éthyle et lavée 2 fois par 30 ml d'une solution de KHSO 4-K 2504, 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 30 ml d'une solution saturée de hydrogénocarbonate de sodium et à nouveau 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est concentrée et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane-acétate d'éthyle ( 8/2 puis 7/3, v/v) Les fractions pures sont concentrées et l'on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune: m = 1,1 g. Spectre RMN 0,9: quint, 6 H: CH 2-CH 3 (O Et), CH 3 (n Bu) 1,3 ppm: sext, 2 H: CH 2-CH 3 (n Bu) 1,55 ppm: quint, 2 H: CH 2-CH 2-CH 3 (n Bu) 1,75-2 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,40 ppm: t, 2 H: CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 3,55 ppm: s, 3 H: C 02-CH 3 3,95 ppm: q, 2 H: CH 2-CH 13 (O Et) 4,8 ppm: s, 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,2-7,7 ppm: m, 8 H: aromatiques E) Cette étape est réalisée selon M A Perez, Synthesis, 1983, 483. n-butyl-2 C((oxo-5 oxadiazol-l,2,4-yl-3)-2 ' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. On traite 76 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 5 ml de méthanol à température ambiante pendant 15 minutes par 62 mg de méthylate de sodium à 95 % On ajoute 490 mg du composé obtenu à l'étape D dans 5 ml de méthanol Après une nuit de chauffage au reflux, le milieu réactionnel est concentré et repris par du dichlorométhane Un insoluble est éliminé et le fitrat est concentré puis chromatographié sur silice en éluant par un mélange heptane-acétate d'éthyle ( 4/6 puis 3/7, v/v) Les fractions pures sont réunies et concentrées pour donner un solide blanc qui est repris par de l'hexane, essoré et séché. m = 340 mg. Fc = 157-160 C Spectre RMN 0,9 ppm: t, 3 H: CH 3 (n Bu) 1,3 ppm: sext, 2 H; CH 2-CH 3 (n Bu) 1,5 ppm: quint, 2 H: CH 2-CH 2-CH 3 (n Bu) 1,7-1,95 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,35 ppm: t, 2 H: CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 (n Bu) 4,75 ppm: s, 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,2-7,8 ppm: nm, 8 H: aromatiques 12,4 ppm: s, i H: NH EXEMPLE 3 ET 4 "((dihydro-4,5 oxo-5 isoxazol-3-yl)-2 ' biphényl-4-yl) méthyl_ 7-1 n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5. NO (I: R 2 = H, R 1 =, R 3 = n-C 3 H 7, CR 4 R 5 = cyclohexane, X = O) et t((n-propyl-2 oxo-5 spirocyclohexane-4) imidazolin-2-yl-1) méthyl-4 ' biphényl-2-yl_ 7-3 oxo-3 propionate d'éthyle. (I: R 2 = H, RI = -COCH 2 CO 2 C 2 H 5, R 3 = n-C 3 H 7, CR 4 R 5 = cyclohexane, X = O). A) Chlorhydrate de butyrimidate d'éthyle NH *CH 3 CH 2 CH 2 \,HC 1 OC 2 H 5 Ce composé est préparé selon Mc Elvain (J Amer Chem Soc, 1942, 64, 1825-1827). A une solution de 10,6 g de gaz chlorhydrique dans 20 ml d'éthanol anhydre, on ajoute à O C 23 ml de butyronitrile puis après abandon du milieu réactionnel 4 jours à O C, on le verse, sous agitation, sur 200 ml d'éther anhydre à O C; le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide On obtient 25,8 g du produit attendu. B) Butyrimidate d'éthyle. 16 g d'imidate obtenu à l'étape A sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau et on ajoute 15 g de carbonate de potassium. Après décantation, le dichlorométhane est séché sur carbonate de potassium puis évaporé à sec sans chauffer. C) Ester éthylique de l'acide amino-1 cyclohexane. L'acide amino-1 cyclohexane carboxylique est commercial 15 g de cetaminoacide sont ajoutés à O OC à une solution de 23 g de gaz chlorhydrique dans 150 ml d'éthanol anhydre On chauffe au reflux pendant 5 heures, puis on concentre à sec le milieu réactionnel et on le reprend par de l'éther. Le solide blanc obtenu est filtré, lavé à l'éther puis dissous dans un mélange de 300 ml d'éther et 100 ml d'eau On amène à p H 9 par addition d'une solution de carbonate de potassium La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec On obtient 14 g du produit attendu sous forme d'une huile. D) n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5. 14 g du produit obtenu à l'étape C sont dissous dans 200 ml de xylène contenant 0,6 ml d'acide acétique On ajoute la moitié de l'imidate obtenu à l'étape B et on chauffe à reflux Après 1 heure et demie, on ajoute la moitié de l'imidate restant puis le dernier quart après 4 heures Après 7 heures de reflux au total, le milieu est évaporé à sec Le solide obtenu est repris dans de l'hexane, filtré, lavé à l'éther puis séché. On obtient 10,3 g de l'imidazolinone attendue. Fc = 124-125 C. IR (CHC 13) 1715 cm-1: C = O 1635 cm-1: C = N Note: Le composé présent dans la solution est bien une imidazolinone-5, d'après les valeurs des bandes IR. E) n-propyl-2 spirocyclohexane-4 t( tert-butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4yl) méthyl 7-1 imidazoline-2 one-5. A 0,24 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, en suspension dans ml de diméthylformamide, on ajoute 970 mg d'imidazolinone obtenue à l'étape D Après 20 minutes d'agitation sous azote, on ajoute en 5 minutes 1,91 g de bromométhyl-4 tertbutoxycarbonyl-2 ' biphényle, préparé selon la demande de brevet européen 324 377 Après 1 heure d'agitation, le milieu est concentré sous vide de moitié et repris par 100 ml d'acétate d'éthyle puis par 20 ml d'eau La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle- toluène On obtient 2,10 g du produit attendu sous forme de cire. IR (CH C 13) 1705-1715 cm-1: C = O 1635 cm 3: C = N L'analyse du spectre RMN confirme la structure. F) ((carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyl 7-l n-propyl-2 spirocyclohexane- 4 imidazoline-2 one-5. 1,25 g de l'ester tertiobutylique obtenu à l'étape E sont agités 45 minutes dans un mélange de 11 ml de dichlorométhane et 15 ml d'acide trifluoroacétique Après concentration sous vide, le résidu est repris dans de l'éther Le solide formé est filtré, lavé à l'éther puis séché On obtient 1,04 g de solide blanc. Fc = 170-172 C Spectre RMN 7,10-7,80 ppm: m, 8 H: aromatiques 4,90 ppm: s, 2 H: N-CH 2-C 6 H 4- 2,45 ppm: t, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2- 1,40-1,80 ppm: m, 12 H: spirocyclohexane + CH 3-CH 2-CH 2- 0,90 ppm: t, 3 H: CH 3-CH 2-CH 2- 1,60 g du trifluoroacétate obtenu précédemment sont dissous dans ml d'acétate d'éthyle plus 20 ml d'eau On ajoute de la soude 1 N pour obtenir p H 5,0 La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec Le résidu solide est repris dans de l'éther éthylique filtré et séché. m = 1,14 g Fc = 208-210 C. G) t((n-propyl-2 oxo-5 spirocyclohexane-4) imidazolin-2-yl-1) méthyl-4 ' biphényl-2-yl 7-3 oxo-3 propionate d'éthyle. (I: R 2 = H, Rl = -COCH 2 CO 2 C 2 Hs, R 3 = n-C 3 H 7, CR 4 R 5 = cyclohexane, X = O). Ce composé est préparé à partir de l'acide obtenu à l'étape F selon la méthode décrite par W Wierenga et H I Skulnick dans J Org Chem, 1979, 44, 310-311. A 500 mg de l'acide obtenu à l'étape précédente, en suspension dans 7 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,9 ml de chlorure de thionyle Après 1 heure 20 minutes, la solution obtenue est concentrée sous vide puis évaporée 2 fois avec du benzène On obtient le chlorure d'acide sous forme d'une mousse blanche A 402 mg de monomalonate d'éthyle dans 6 ml de THF, on ajoute à -700 C en 5 minutes, 3,75 ml de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane, on laisse remonter la température à -5 C, puis on refroidit de nouveau à -65 C et on ajoute en 10 minutes le chlorure d'acide dissous dans ml de THF On laisse la température remonter en 1 heure à O C et on agite pendant 20 heures à O C Le milieu réactionnel est versé sur 100 ml d'acétate d'éthyle contenant 9 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on agite 10 minutes puis on amène à p H 8,0 par addition de soude 1 N La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide Le résidu est chromatographié sur silice, en éluant par un mélange acétate d'éthyle- toluène On obtient 300 mg du produit attendu sous forme d'une huile. IR (CHC 13) 1710-1730 cm-1: 3 carbonyles sous forme d'une bande large. 1630 cm-1: C = N de l'imidazolinone. Spectre RMN 7,10-7,70 ppm: m, 8 H: aromatiques 4,65 ppm: s, 2 H: N-CH 2-C 6 H 4- 3,95 ppm: q, 2 H: CH 2 de l'ester éthylique 3,60 ppm: s, 2 H: CH 2 du 5cétoester 2,25 ppm: t, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2 1,20-1,70 ppm:m, 12 H: 10 H du cyclohexane + 2 H (CH 3-CH 2-CH 2-) 1,05 ppm: t, 3 H: CH 3 de l'ester éthylique 0,80 ppm: t, 3 H: CH 3-CH 2-CH 2 Note: D'après les observations suivantes, une partie du produit (environ 15 %) est sous forme énolique: 3,60 ppm, le singulet a une intégration inférieure à 2 H. 7,20 ppm: S: H éthylénique de la forme énolique. les signaux de l'éthyle de l'ester éthylique sont légèrement déformés. H) L((dihydro-4,5 oxo-5 isoxazol-3-yl)-2 ' biphényl-4-yl) méthylj-1 n-propyl-2 spirocyclohexane-4 imidazoline-2 one-5. Ce composé est préparé selon la méthode décrite par F De Sarlo et al, Tetrahedron, 1966, 22, 2989-2994. 300 mg du produit obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 3 ml de pyridine, on additionne 52 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et chauffe à 100 C pendant 2 heures 45 minutes Le milieu réactionnel est repris par ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'eau; la phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de solium puis concentrée sous vide, le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/méthanol/acide acétique ( 99,25/0,5/0,25; v/v/v) Après cristallisation par un mélange éther- hexane, on obtient 100 mg de produit. Fc = 165-170 C avec décomposition. Le produit est identifié par ses spectres. IR (K Br) 1805 cm-1: C = O: isoxazolone. Spectre RMN (CDC 13): 7,20-7,90 ppm: m, 8 H: aromatiques 4 80 ppm: s, 2 H: -N-CH 2-C 6 H 4- 3,05 ppm: s, 2 H: CH 2 de l'isoxazolone 2,40 ppm: t, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2- 1,40-2,00 ppm:m, 12 H: 10 H du spirocyclohexane et CH 3-CH 2-CH 2- 1,00 ppm: t, 3 H: CH 3 (n-propyl) Spectre de masse: MH+: 444. EXEMPLE 5 t (n-butyl-2 oxo-5 spirocyclopentane-4) imidazolin-2-yl- 17 méthyl-4 ' biphénylcarbonyle-2 thiosemicarbazide. I: R 2 = H, Rl = -CONH-NH-CS-NH 2, R 3 = n-C 4 H 9, CR 4 R 5 = cyclopentane, X = O). Le n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 est décrit dans l'exemple 1 et 2, étape A. A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 ( tertbutoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyl_ 7-1 imidazoline-2 one-5. 970 mg du produit obtenu à l'étape A sont dissous dans 10 ml de diméthylformamide On ajoute 270 ml de méthylate de sodium et laisse sous agitation pendant 15 minutes à température ambiante On additionne 2,08 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2 ') biphényle à la suspension puis, après 30 minutes, on chauffe à 40 C sous azote pendant 3 heures et demie. Le milieu réactionnel est repris par un mélange contenant 100 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène ( 1/2; v/v) On obtient 1,25 g du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-66 C. B) trifluoroacétate de n-butyl-2 C(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. 1,22 g de produit obtenu à l'étape précédente est agité pendant 40 minutes dans une solution contenant 6 ml de dichlorométhane et 8 ml de TFA. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans de l'éther éthylique; le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther, puis séché sous vide On obtient 1,15 g du produit attendu. Fc = 176-178 C. Spectre RMN 0,78 ppm: t, 3 H: CH 3 (n Bu) 1,25 ppm: sext, 2 H CH 3-CH 2 1,50 ppm: quint, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2 1,75-2,00 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,65 ppm: t, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,83 ppm: s, 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,20-7,75 ppm: m, 8 H: aromatiques Spectre de masse: MH+: 405 C) t(nbutyl-2 oxo-5 spirocyclopentane-4) imidazolin-2-yl-1 i 7 méthyl-4 ' biphénylcarbonyle-2 thiosemicarbazide. On mélange 101 mg de l'acide préparé à l'étape précédente, 25 mg de thiosemicarbazide, 5 ml de diméthylformamide, 111 mg de BOP et du DIPEA en quantité suffisante pour maintenir à p H 8 Après 3 heures sous agitation à température ambiante, on évapore, reprend par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, au carbonate de sodium, à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium Le solide obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane- méthanol ( 100/3; v/v) Le produit obtenu concrétise dans l'éther isopropylique. Fc = 124-126 C. Spectre RMN 0,75 ppm: t, 3 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,25 ppm: sext, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,45 ppm: quint,2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,55-1,9 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,3 ppm: t: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2 4,7 ppm: s, 2 H: N-CH 2-C 6 Hff 4- 6,7 et 7,85 ppm: 2 s e, 2 fois H: -CS-NH 2 7,15-7,8 ppm: m, 8 H: H aromatiques 9,3 et 10,0 ppm: 2 s, 2 fois H: NH-NH EXEMPLE 6 -((Amino-2 thiadiazol-1,3,4-5-yl)-2 ' biphényl-4-yl) méthyl-7-1 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. N-N (I: R 2 = H, R 1 = -/ ', R 3 = n-C 4 H 9, CR 4 R 5 = cyclopentane, X = O) S NH 2 Ce composé est préparé en utilisant la méthode décrite par J Sandstrom dans Advances in Heterocyclic Chemistry, (ed A R Katritzky et A J. Boulton, Academic Press, 1968, 9, 175). Dans 50 ml de toluène on mélange 350 mg du composé préparé à l'exemple précédent et 10 gouttes d'acide méthanesulfonique et on porte le mélange à reflux pendant 18 heures dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau. On ajoute une solution de carbonate de sodium à 10 % puis on extrait par un mélange acétate d'éthyle-toluène et l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane-méthanol- acide acétique ( 98/1/1, v/v/v) Le produit obtenu est dissous dans de l'éther éthylique, lavé par une solution de carbonate de sodium à 10 %, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium. On recueille 140 mg du produit attendu qui fond entre 90 et 100 C. Spectre RMN 0,9 ppm: t, 3 H: -CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 1,3 ppm: sext, 2 H: - CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 1,55 ppm: quint, 2 H: -CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 1,7-2 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,4 ppm: t, 2 H: -CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 4,8 ppm: s, 2 H: N-CH 2-C 6 H 4- 7,2 ppm: s, 2 H: NH 2 7,2-7,9 ppm: 8 H: aromatiques EXEMPLE 7 t(n-butyl-2 oxo-5 spirocyclopentane-4) imidazolin-2-yl-17 méthyl-4 ' biphénylcarbonyloxy-2 guanidine. (I: R 1 = COON=C (NH 2)2, R 2 = H, R 3 = n-C 4 H 9, CR 4 R 5 = cyclopentane, X = O). L'hémisulfate d'hydroxyguanidine est préparé selon J Biol Chem, 1959, 1481 On agite à température ambiante 18 heures un mélange contenant 1,036 g de trifluoroacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2-one-5 préparé à l'exemple 5, étapes A et B, 496 mg d'hémisulfate d'hydroxy-2 guanidine, 50 ml de diméthylformamide, 888 mg de BOP et une quantité suffisante de DIPEA pour maintenir à p H 9-10 On évapore les solvants, reprend par de l'acétate d'éthyle, lave par de l'eau, une solution de carbonate de sodium, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange dichlorométhane- méthanol ( 100/2,5; v/v) On obtient 285 mg du produit attendu sous forme de poudre amorphe qui fond entre 85 C et 95 C. Spectre RMN 0,9 ppm: t, 3 H:CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,35 ppm: sext, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2 CH 2- 1,6 ppm: quint, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,7-2 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,4 ppm: t, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,8 ppm: s, 2 H: N-CH 2-C 6 H 4 4,9 ppm: s, 2 H: NH 2 ,1 ppm: s, 2 H:NH 2 7,2-7,4 ppm: système AA', BB' (J = 8,5 Hz) 4 H: N-CH 2-C 6 H 4 7,4-7,9 ppm: m, 4 H: N-CH 2-C 6 H 4-C 6 H 4 EXEMPLE 8 t(amino-3 oxadiazol-l,2,4-yl-5)-2 ' biphényl-4-yl méthylj-1 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. O-N (I: R 2 = H, R 1 = N > NH 2, R 3 = n-C 4 H 9, N CR 4 R 5 = cyclopentane, X = O) Ce composé est préparé en utilisant une méthode modifiée à partir de celle décrite par J Saunders et al, J Chem Soc, Chem Commun, 1988, 1618. On place 340 mg du composé préparé à l'exemple précédent dans un tube à essai et on chauffe par un bain d'huile à 150 C pendant 1 heure Après refroidissement, on reprend par du dichlorométhane et sèche sur sulfate de sodium puis on filtre et évapore Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange dichlorométhane-méthanol ( 98/2; v/v). On récupère 148 mg du produit attendu. Fc = 156-1580 C Spectre RMN 0,9 ppm: t, 3 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,3 ppm: sext, 2 H CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,5 ppm: quint, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,7-2,0 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,4 ppm: t: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,8 ppm: s, 2 H: N-CH 2-C 6 H 4- 6,3 ppm: s, 2 H: NH 2 7,2-7,35 ppm: système AA', BB', 4 H: N-CH 2-C 6 H 4- 7,5-8 ppm: m, 4 H: N-CH 2-C 6 H 4-C 6 H 4- EXEMPLE 9 n-butyl-2 spirocyclopentane-5 -t((triazol-1,2,4-yl-3)-2 ' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 imidazoline-2 one-5. N-_N (I: R 2 = H, R 1 = N R 3 = n-C 4 H 9, CR 4 R 5 = cyclopentane, X = O) H A) Préparation du bromométhyl-4 ' (trityl-triazol-1,2,4-yl-3)-2 biphényle. a) méthyl-4 ' biphénylcarbonyle-2 thiosemicarbazide Ce composé est préparé selon la méthode décrite par H L Yale et al, J Med Chem, 1966, 9, 42. CONH-NH-CS-NH 2 CH 3 On place sous agitation pendant 1 journée à température ambiante un mélange contenant 6,4 g d'acide méthyl-4 ' biphényl-2 carboxylique, 3,0 g de thiosemicarbazide, 30 ml de diméthylformamide et 13,3 g de BOP et du DIPEA pour maintenir un p H basique (p H 8-9) On concentre, lave à l'eau, extrait par de l'acétate d'éthyle et isole 7,2 g du produit attendu. b) méthyl-4 ' t (mercapto-5) triazol-l,2,4-yl-3 _ 7-2 biphényle. CH 3 HN N LSH Dans 38 ml d'eau, on mélange 6,3 g du produit obtenu à l'étape Aa) et 1, 16 g de soude et on chauffe à reflux pendant 1 heure Après extraction à l'éther, on acidifie la phase aqueuse par de l'acide acétique, après essorage, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc. m = 5,4 g. Fc = 250 C c) méthyl-4 ' Etriazol-l,2,4-yl-3 7-2 biphényle. 4,7 g du composé obtenu à l'étape précédente sont placés dans 100 ml d'éthanol en présence de Nickel de Raney et chauffés à reflux pendant 48 heures On essore le milieu réactionnel puis on le concentre pour obtenir 4 g du produit attendu. F = 146 C d) méthyl-4 ' C-trityl-triazol-1,2,4-yl-3 7-2 biphényle. 3,8 g du produit obtenu à l'étape précédente sont chauffés à reflux pendant 8 heures dans 100 ml de dichlorométhane en présence de 7,8 g de chlorure de trityle et 4,8 ml de triéthylamine. Après concentration du milieu réactionnel, on lave à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle Le brut isolé est recristallisé dans l'hexane On isole 7,7 g du produit attendu. Fc = 120-122 C e) bromométhyl-4 ' t trityl-triazol-1,2,4-yl-3 J-2 biphényle. On chauffe à reflux pendant 3 heures 150 ml de tétrachlorure de carbone contenant 7,45 g du produit obtenu à l'étape précédente, 2,85 g de Nbromosuccinimide et 300 mg de péroxyde de benzoyle On essore puis on concentre le milieu réactionnel pour obtenir 11,25 g du produit attendu. Remarque: La position de substitution du trityle n'a pas été déterminée. B) Préparation du produit final protégé a) n-butyl-2 spirocyclopentane-5 D((trityl triazol-l,2,4-yl-3) biphényl-4-yl) méthy 17-1 imidazoline-2 one-5. On agite à température ambiante pendant 30 minutes un mélange contenant 500 mg de l'imidazolinone préparée à l'exemple 1, étape A, 129 mg d'hydrure de sodium à 80 %, 10 ml de diméthylformamide puis on ajoute 1, 7 g du composé préparé à l'étape A du présent exemple et 10 ml de diméthylformamide Après 5 heures sous agitation à température ambiante, on concentre puis on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre puis concentre sous pression réduite On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle ( 9/1; v/v) On obtient 700 mg du produit attendu. b) Produit final On laisse sous agitation à température ambiante pendant 6 heures, 700 mg du produit obtenu à l'étape B a) dans 8 ml de méthanol et 0,6 ml d'acide chlorhydrique 4 N On concentre le milieu réactionnel puis reprend le résidu par de la soude 2 N et extrait à l'éther On acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait par de l'acétate d'éthyle. Enfin on chromatographie sur silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol ( 97/3; v/v) On obtient 290 mg du pro duit attendu. Fc = 87 C Spectre RMN 0,7 ppm: t, 3 H: CR 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,2 ppm: sext, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,4 ppm: quint, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 1,5-1,9 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,2 ppm: t, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2 4,6 ppm: s, 2 H: N-CH 2-C 6 H 4- 6,9-7,1 ppm: système AA', BB' 4 H: N-CH 2-C 6 H 4- 7,3-7,6 ppm: m, 4 H: N-CH 2-C 6 H 4-C 6 H 4- 8,1 ppm: s, 1 H: H (triazole). EXEMPLE 10 E (n-butyl-2 oxo-5 spirocyclopentane)-4 imidazolin-2-yl-17 méthyl-4 ' biphénylcarbonyle-2 semicarbazide. (I: R 1 = -CONH-NH-CO-NH 2, R 2 = H, R 3 = n-C 4 Hg, CR 4 R 5 = cyclopentane, X = O). L'imidazoline-2 one-5 préparée à l'exemple 5, étape B est utilisée sous forme de base libre 320 mg de ce composé sont mis en solution dans 7 ml de DMF et traités par 390 mg de BOP, 90 mg de chlorhydrate de semicarbazide et 272 1 pl de DIPEA La réaction est agitée pendant 1 heure à température ambiante en maintenant à p H 7 par addition de DIPEA On concentre le milieu réactionnel, l'huile obtenue est reprise par 100 ml d'acétate d'éthyle, lavée par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, 2 fois par ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium On sèche sur sulfate de sodium puis filtre et concentre Après recristallisation dans un mélange éther éthylique-hexane, on obtient 330 mg du produit attendu. Spectre RMN 0,9 ppm: t, 3 H: CH 3 (n-Bu) 1,4 ppm: sext, 2 H: CH 2-CH 3 1,6 ppm: quint, 2 H: CH 2-CH 2-CH 3 1,7-2 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,45 ppm: t, 2 H: CH 2-CH 2-CH 2-CH 3 4,8 ppm: s, 2 H: CH 2-C 6 H 4- 5,95 ppm: s, 2 H: CONH 2 8,0 ppm: s, 1 H: CQNH ,0 ppm: s, 1 H: CONH EXEMPLE 11 n-butyl-2 -((oxo-3 oxadiazol-1,2,4-yl-5)-2 ' biphényl-4-yl) méthy 17-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. (I: R 1 = N R 2 = H, R 3 = n-C 4 H 9, CR 4 R 5 = cyclopentane, O N H X = O) A) C (carbamoyl-2 ' biphényl-4-yl) méthy 11-1 n-butyl spirocyclopentane- 4 imidazoline-2 one-5. L'imidazoline-2 one-5 préparée à l'exemple 5, étape B est utilisée sous forme de base libre On dissout 2,65 g de ce composé dans 30 ml de dioxanne et 10 ml de DMF et l'on traite par 3,19 g de BOP et 1,24 ml de DIPEA pendant 1 heure à température ambiante On ajoute à O C cette solution par portions, à une solution contenant 10 ml de dioxanne et 20 ml d'ammoniaque à 20 % dans l'eau On laisse 1 heure à O C, puis 2 heures à température ambiante On concentre à sec, reprend par de l'acétate d'éthyle, un précipité de HOBT est éliminé Le filtrat est lavé par de l'eau, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, une solution KHSO 4 K 2504, une solution de chlorure de sodium saturée La phase organique est concentrée, reprise par un mélange éther éthylique-hexane Le solide blanc obtenu est essoré et séché. m = 2,55 g Fc = 115-120 C B) n-butyl-2 L-(isocyanatocarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyl l-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. Ce composé est préparé selon A J Speziale, J Org Chem, 1965, 30, 4306. (I: R 1 = -CON=C=O, R 2 = H, R 3 = n-C 4 H 9, CR 4 R 5 = cyclopentane, X = O) 1 g de l'amide préparé à l'étape précédente est placée dans 15 ml de dichloro-l,2 éthane On ajoute 300 p 1 de chlorure d'oxalyle à O C, puis on laisse revenir à température ambiante et on chauffe à reflux pendant 6 heures Après concentration à sec, la mousse noire obtenue est utilisée telle quelle à l'étape suivante. C) SR 48611 Le produit obtenu précédemment est traité par 1 ml d'azidure de triméthylsilyle dans 10 ml de xylène pendant 4 heures à 120 C et on concentre à sec On ajoute 10 ml d'éthanol, concentre à sec après 30 minutes d'agitation, puis le résidu est trituré dans du méthanol Le solide marron obtenu est essoré puis rincé par du méthanol, de l'éther éthylique et séché. m = 170 mg Fc = 192-195 C Spectre RMN 0,85 ppm: t, 3 H: CH 3 (n-Bu) 1,25 ppm: sext, 2 H: CH 3-CH- 1,6 ppm: quint, 2 H: CH 3-CH 2-CH 2- 1,7-2,0 ppm: m, 8 H: cyclopentane 2,4 ppm: t, 2 H:CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 4,8 ppm: s, 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,2-8,0 ppm: m, 8 H: aromatiques. REVENDICATIONS 1 Composé de formule: R 1 (I) dans laquelle: R 1 et R 2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi CO 2 N = C (NH 2)2, CONHNHCONH 2, À CONHNHCSNH 2, C ( O C 2 H 5) = NCO 2 CH 3, COCH 2 CO 2 C 2 IIH 5, ou un hétérocycle azoté choisi parmi: O N O 1 H 2 y NH 2 -=N 1 N or-NH N l N 1/-= S N NH 2 à la condition qu'au moins l'un des substituants Rl ou R 2 soit différent de l'hydrogène; R 3 représente un hydrogène, un alkyle en C 1- C 6, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; un alcényle en C 2-C 6; un cycloalkyle en C 3-C 7; un phényle un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en CI-C 3; un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C 2-C 3; lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C 1-C 4, un halogénoalkyle en Ci-C 4, un polyhalogénoalkyle en CI-C 4, un hydroxyle ou un alcoxy en Ci-C 4; R 4 et Rs représentent chacun indépendamment un alkyle en C 1-C 6, un cycloalkyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroalkyle en CI- C 4, un hydroxyle, un alcoxy en CI-C 4; ou R 4 et R 5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH 2)n, soit un groupe de formule (CH 2)p Y(CH 2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en CI-C 4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, soit un groupe N-R 6 dans lequel R 6 représente un hydrogène, un alkyle en Ci-C 4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C -C 3, un alkyl- carbonyle en C 1-C 4, un halogénoalkylcarbonyle en C 1-C 4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C 1-C 4, un benzoyle ou un groupe Nprotecteur, ou R 4 et R 5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane; P + q = m; N est un nombre entier compris entre 2 et 11; m est un nombre entier compris entre 2 et 5; X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre; z et t sont nuls simultanément ou l'un est nul et l'autre représente 1. et ses sels. 2 Composé selon la revendication 1 dans lequel: R 1 est en position 2 ' et représente un hétérocycle azoté choisi parmi: _ |, _ I-, N _ N o ', '0" Nv N O N H A,NH S i N N N N\ 0/jo+ S Y N; NH 2 NH 2 R 2 est l'hydrogène; R 3 représente un alkyle en CI-C 6; R 4 et Rs, liés ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupe de formule (CH 2)n; nest égal à 4 ou 5; z et t sont nuls ou z représente 1 et t est nul; X représente un atome d'oxygène; et ses sels. 3 Procédé pour la préparation d'un composé (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que: a) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule: R 4 R 5;+(Cx H 2)t (CH 2)z N l t R 3 O N 2 H dans laquelle z, t, R 3, R 4 et R 5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle de formule R'2 R'l os 3 Hal-CH dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R 1 et R 2, soit un précurseur des groupes R 1 et/ou R 2; b) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule: R 4 R 55;(CH 2)t (CH 2)z N XR 2 '1 O/ N 4 CH 2 \ est traité par le réactif de Lawesson rbis(môthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-l,3 diphosphétane-2,4 disulfure 2,42; c) le composé obtenu en a) ou en b), de formule: R 4 R 5 (CH 2)t z(CH 2) N R 3 R'2 Ri X 1 \N 5 CH 2 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement, les groupes RI et/ou R 2. 4 Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un composé bêtabloquant. 6 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un diurétique. 7 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un antiinflammatoire non stéroïdien. 8 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un antagoniste calcique. 9 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec un tranquillisant.