FR 2682384 A1 19930416 FR 9112479 A 19911010 PROCEDE DE PREPARATION DE BENZ Orb 1 NAPHTYRIDINES La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de benzolblnaphtyridines de formule générale: o O F COOR (T) Hal N N I R dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R' est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle (contenant 3 à 6 atomes de carbone), fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et Hal est un atome d'halogène, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent. Les benzolblnaphtyridines de formule générale (I) ainsi que leur préparation et leur utilisation pour la préparation d'agents antibactériens ont été décrites dans les brevets US 4 970 213 et US 4 990 515. Il a été trouvé que les dérivés de la benzolblnaphtyridine de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé de la quinoléine de formule générale: F COOR 1 o o C 00 R 1 (Il) Hal N Cl dans laquelle Hal est défini comme ci-dessus et R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, en effectuant les opérations suivantes: 1) condensation d'un P-amino ester de formule générale: R -NH-CH 2-CH 2-COOR" (Iii) dans laquelle R' est défini comme précédemment et R" est un radical alcoyle sur une chloro fluoro quinoléine de formule générale (II) dans laquelle R 1 est un radical alcoyle, 2) cyclisation de la fluoroquinoléine, ainsi obtenue, de formule gé- nérale Fal COOR dans laquelle R', R et Hal sont déf inis comme précédemment et R, est défini comme ci-dessus en 1), 3) oxydation de la tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale: ooo (IV) Hal N ( 1, R dans laquelle Hal, R' et R" sont définis comme précédemment, puis éventuellement transformation de l'ester de formule générale (I), ainsi obtenu, en un acide pour lequel R est un atome d'hydrogène et éventuellement transformation de l'acide obtenu en un sel. Le nouveau procédé selon la présente invention est particulièrement intéressant du fait qu'il permet d'obtenir des rendements améliorés et aussi du fait qu'il évite de passer intermédiairement par des produits instables. Dans les formules générales citées ci-dessus ou qui seront citées ci- après, il est entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone Par ailleurs le symbole Hal est avantageusement choisi parmi le chlore ou le fluor. La condensation du P-amino ester de formule générale (III) s'effectue sur le dérivé de la quinoléine de formule générale (II) dont le cas échéant la fonction acide est protégée à l'état d'ester On opère en milieu basique dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), un amide (diméthylformamide, N- méthyl pyrrolidone par exemple), un éther (tétrahydrofuranne par exemple), un sulfoxyde (diméthylsulfoxyde par exemple), un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chlorobenzène par exemple) ou un alcool à une température comprise entre -10 et 1200 C. A titre d'exemple les bases utilisées peuvent être choisies parmi les carbonates alcalins (carbonate de sodium ou de potassium), les alcoolates ou un hydrure alcalin (hydrure de sodium). Il est entendu que dans l'alternative o le symbole R' représente un radical carboxyalcoyle, ce dernier est protégé préalablement à la réaction L'élimination du radical protecteur est effectuée de préférence après l'étape 3) d'oxydation La protection et la libération de la fonction acide s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule Notamment selon les méthodes qui sont citées dans les références ci-après. La réaction de cyclisation du produit de formule générale (IV) s'effectue en milieu basique On opère avantageusement à une température comprise entre O et 1200 C en présence d'une base comme un alcoolate (éthylate de sodium, méthylate de sodium par exemple), un hydrure alcalin (hydrure de sodium par exemple), ou encore un hydroxyde alcalin en opérant par transfert de phase On opère avantageusement dans un solvant aprotique polaire (par exemple diméthylformamide, tétrahydrofuranne) ou dans un alcool (éthanol, méthanol par exemple) Lorsque l'on effectue la réaction par transfert de phase, on opère avantageusement dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, la base étant en solution dans la phase aqueuse. L'oxydation s'effectue par l'eau oxygénée, éventuellement en présence d'iodure de potassium, dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol par exemple), à une température comprise entre O et 1200 C. Il est également possible d'opérer en milieu biphasique dans un mélange eau/solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane). Le dérivé de la quinoléine de formule générale (II) peut être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet US 4 970 213 suivie éventuellement de l'estérification du produit obtenu selon les méthodes habituelles. Le dérivé de la quinoléine de formule générale (II) peut également être obtenu par chloration d'un dérivé de la quinoléine de formule générale F COOR 1 Q (VI) H-al N H dans laquelle R 1 et Hal sont définis comme précédemment. La chloration s'effectue au moyen des agents de chloration connus qui n'altèrent pas le reste de la molécule Notamment on opère par action du chlorure de phosphoryle, du chlorure de sulfuryle ou du pentachlorure de phosphore à une température comprise entre O et 1500 C Il est entendu que lorsque l'on opère à partir d'un dérivé de la quinoléine de formule générale (VI) pour lequel R 1 est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger préalablement la fonction acide Lorsque l'on veut obtenir l'acide de formule générale (II) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène, on effectue l'hydrolyse de l'ester obtenu par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule La protection de la fonction acide et l'élimination du radical protecteur peuvent être réalisées par tout groupement et toute méthode compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T W GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley Interscience Publication ( 1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press ( 1973). Le dérivé de la quinoléine de formule générale (VI) peut être préparé par cyclisation en milieu acide d'un dérivé nitré de formule générale F COOR 1 Qa l R(VII) Hai NO 2 dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R'1 est défini comme R 1 à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, et R 2 est défini comme R', ou représente un radical carbamoyle ou cyano, suivie éventuellement de la libération de la fonction acide si l'on veut obtenir un dérivé de la quinoléine pour lequel R 1 est un atome d'hydrogène. Le traitement en milieu acide s'effectue en présence de fer, à une température comprise entre O et 1300 C, au moyen de tout acide organique ou minéral qui n'altère pas le reste de la molécule A titre d'exemple on opère au moyen de l'acide acétique ou de l'acide formique, il est également possible d'opérer au moyen d'acide chlorhydrique dilué ou d'acide sulfurique dilué en milieu hydro- alcoolique Il est bien entendu que le choix de l'acide est fonction du produit attendu Dans le cas o l'on veut obtenir l'acide de formule générale (VI), il est avantageux d'opérer dans un acide plus fort, dans des conditions o l'hydrolyse de l'ester s'effectue simultanément; il peut également être avantageux d'opérer à partir du produit de formule générale (VII) pour lequel R 2 est cyano Il est bien entendu que dans les cas o l'on a obtenu l'ester et o l'on veut obtenir l'acide de formule générale (VI) pour lequel R 1 est un atome d'hydrogène, l'hydrolyse de l'ester peut être également mise en oeuvre après la réaction de cyclisation, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. Le cas échéant l'hydrolyse de l'ester s'effectue en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou méthanesulfonique Elle peut aussi être effectuée en milieu hydroalcoolique basique (soude, potasse par exemple). Le dérivé nitré de formule générale (VII) peut être préparé par action d'un dérivé de l'acide malonique de formule générale: R 2-CH-COOR'1 (VIII) dans laquelle R'1 et R 2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé du nitrobenzaldéhyde de formule générale: F H (IX) Hal NO 2 dans laquelle Hal est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement en milieu basique lpar exemple en présence d'un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium), d'un hydrure (hydrure de sodium) ou d'un alcoolate à une température comprise entre O et 150 C, dans un solvant organique tel qu'un anhydride (anhydride acétique par exemple) ou tel qu'un amide (diméthylformamide, Nméthylpyrrolidone par exemple) en opérant en présence de tamis moléculaires ou de tout autre agent desséchant ou encore dans un mélange de solvants comme un mélange solvant aprotique polaire/anhydride acétique (diméthylformamide/anhydride acétique, N- méthyl pyrrolidone/anhydride acétique par exemple) Il est également possible d'opérer en milieu biphasique Il n'est pas indispensable d'isoler le produit de formule générale (VII) pour le mettre en oeuvre dans la réaction suivante. Le fluoronitrobenzaldéhyde de formule générale (IX) est obtenu par nitration du fluorobenzaldéhyde de formule générale: F H Hal dans laquelle Hal est défini comme précédemment. la réaction s'effectue avantageusement par l'acide nitrique concentré sous forme d'un mélange sulfonitrique, ou d'un mélange acide nitrique/acide acétique, à une température comprise entre O et 90 C. Le chloro-4 fluoro-3 benzaldéhyde peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande européenne EP 289 942. Les dérivés de la benzolblnaphtyridine de formule générale (I) obtenus selon le procédé de la présente invention sont spécialement intéressants du fait qu'ils conduisent à une famille d'agents antibactériens particulièrement actifs, définis par la formule générale: o O F COOH Q Q (XI) Het N N R' dans laquelle soit R' (qui représente un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino) et Het (qui est un radical hétérocyclyle azoté), sont tels que définis pour les substituants en position -1 et -8, dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745, soit R' est défini comme précédemment pour la formule générale (I) et Het est un radical azétidinyle-1 substitué len position -3 par un radical R 2 qui peut être un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoyl phénylamino, et substitué en positions -2 et -3 par des radicaux R 3 et R 4 identiques ou différents qui représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien substitué en position -2 par des radicaux R 3 et R 4 qui représentent des radicaux alcoylel, les radicaux alcoyle et alcanoyle étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone. Les dérivés de la benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale (XI) sont obtenus par condensation de l'hétérocycle Het sur la benzolblnaphtyridine de formule générale (I) en opérant selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745 Les activités des dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (XI) ont été décrites dans la demande européenne et le brevet américain cités ci-dessus Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (XI) pour lesquels Het est un radical azétidinyle présentent également des propriétés antibactériennes Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram positifs et aussi sur les germes gram négatifs In vitro, ils sont actifs à une concentration comprise entre 0, 06 et 4 pg/cm 3 sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,25 et 20 pg/cm 3 sur Escherichia coli souche NIHJ JC 2 In vivo, ils sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg par voie orale. Les dérivés de la benzolblnaphtyridine de formule générale (I) obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Lorsque le radical R est un atome d'hydrogène, les dérivés de la benzolblnaphtyridine de formule générale (I) peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino- terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino- terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl phénéthylamine, NN'-diben- zyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, brom- hydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, p toluènesulfonates, iséthio- nates). Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Exemple 1 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-P éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine: A une solution de 72 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine et 45,1 g de N- méthyl, N-P éthoxycarbonyléthyl amine dans 750 cm 3 de toluène, on ajoute 56,2 g de carbonate de sodium La suspension obtenue est chauffée à environ 90 C puis agitée 4 heures à cette température Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20 C puis lavé par 3 fois 400 cm 3 d'eau La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On obtient 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-P éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une solution de 26,6 g d'éthylate de sodium portée à reflux dans 900 cm d'éthanol absolu on ajoute en 80 minutes, une solution de 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro6,7 (N-méthyl N-péthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 300 cm 3 d'éthanol absolu La suspension obtenue, toujours à reflux, est agitée 15 minutes supplémentaires On verse ensuite, en 30 minutes, 38 cm d'acide acétique glacial Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 500 cm d'eau La suspension obtenue est refroidie à 20 C environ Le précipité est essoré à 20 C environ et lavé par 2 fois 300 cm d'eau Le produit humide est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C On isole 71,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 188 C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une suspension de 71 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 dans 1000 cm d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20 C une solution de 3,78 g d'iodure de potassium dans 20 cm d'eau La suspension est chauffée à 77 C et on ajoute à cette température, en 60 minutes, 30 cm d'eau oxygénée à 33 % en poids Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20 C A cette température on verse, en 5 minutes, une solution de 11,4 g de thiosulfate de sodium dans 50 cm 3 d'eau Le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par 2 fois 300 cm 3 d'eau Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C On isole 73 g d'éthoxy-3 difluoro-7,8 méthyl- 1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 270 C. La chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine peut être préparée de la manière suivante: A 200 cm 3 de chlorure de phosphoryle, on ajoute en 10 minutes, sous agitation, à 20 C, 50 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile. la suspension est chauffée à une température voisine de 70 C et maintenue à cette température pendant 3 heures Après refroidissement à environ 10 C, la solution obtenue est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 000 cm 3 d'eau et 1 000 g de glace pilée On laisse la température remonter à environ 20 C et extrait par 2 fois 500 cm 3 de dichlorométhane Les extraits organiques réunis sont lavés par 1 000 cm 3 d'eau, 1 000 cm 3 d'eau additionnés de bicarbonate de sodium jusqu'à p H= 7, séchés sur sulfate de sodium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 40 C On obtient 45,6 g de chloro- 2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine sous forme d'un solide beige fondant à 108 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 56,5 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde dans 92 cm 3 d'anhydride acétique, on ajoute, sous agitation, en dix minutes, 62,8 g de malonate d'éthyle et 51 g de bicarbonate de sodium La suspension est maintenue 1 heure à environ 20 C puis chauffée 3 heures à une température d'environ 75 C A cette température on verse, en 30 minutes, 400 cm 3 d'acide acétique glacial puis 65 cm 3 d'eau On laisse la température se stabiliser à 50 C environ et l'on agite encore 30 minutes à cette température On ajoute 39 g de fer en poudre, par fractions, en 2 heures, au mélange réactionnel La température s'élève à environ 85 C et la suspension est maintenue 1 heure supplémentaire à cette température Les sels de fer formés sont essorés à 80 C environ, puis lavés par 2 fois 150 cm 3 d'acide acétique glacial Le filtrat et les phases acides de lavage sont réunis et additionnés à 700 cm 3 d'eau le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par 3 fois 500 cm 3 d'eau Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à 50 C environ On obtient 53,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 carbostyrile sous forme d'un solide crème fondant à 242 C. Le difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde est préparé de la manière suivante: A 520 cm 3 d'acide sulfurique, sous agitation, refroidi, à O C, on ajoute, en 30 minutes, 60 cm 3 d'acide nitrique fumant A la solution obtenue, on ajoute, en 30 minutes, à environ O C, 100 g de difluoro- 3,4 benzaldéhyde On laisse remonter la température à environ 20 C et agite encore 3 heures à cette température Après refroidissement à environ 5 C, le mélange réactionnel est versé, en 30 minutes, sous forte agitation, dans 1200 g de glace pilée On laisse la température remonter à environ 20 C et extrait par 2 fois 600 cm 3 de toluène Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 1 000 cm 3 d'eau, et concentrées sous pression réduite ( 20 k Pa) à 50 C On obtient 113 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde sous forme d'une huile brune qui est utilisée telle quelle dans la synthèse ultérieure. Exemple 2 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-péthoxy- carbonyléthyl) amino-2 quinoléine: A une solution de 10 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine et 9,7 g de N-éthyl, N-P éthoxycarbonyléthyl amine dans cm 3 de toluène, on ajoute 7,8 g de carbonate de sodium La suspension obtenue est chauffée à environ 90 C puis agitée 4 heures à cette température Le mélange ractionnel est ensuite refroidi à environ 20 C puis lavé par 3 fois 100 cm 3 La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On obtient 13 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-péthoxy- carbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour 1 ' étape ultérieure. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétra- hydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une solution de 16,1 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 600 cm 3 d'éthanol absolu on verse, en 60 minutes, une solution de 68 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro6,7 (N-éthyl N péthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 200 cm 3 d'éthanol absolu La suspension obtenue, toujours, à reflux, est agitée 60 minutes supplémentaires. On verse, ensuite, en 30 minutes, 20 cm 3 d'acide acétique glacial Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 400 cm 3 d'eau La suspension obtenue est refroidie à 20 C environ Le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par deux fois 200 cm 3 d'eau Le produit humide est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On isole 52,4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 152 C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une suspension de 33 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo- 4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 dans 1000 cm 3 d'étha- nol, on ajoute sous agitation à environ 20 C une solution de 1,7 g d'iodure de potassium dans 10 cm 3 d'eau La suspension est chauffée à 77 C et on verse à cette température, en 30 minutes, 12,7 cm 3 d'eau oxygénée à 33 % en poids Le mélange réactionnel est maintenu à reflux minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20 C A cette température on verse en 5 minutes une solution de 6 g de thiosulfate de sodium dans 20 cm 3 d'eau Le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par deux fois 150 cm 3 d'eau Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On isole 28, 7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 sous forme d'une solide jaune clair fondant à 270 C. Exemple 3 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N- 1 éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine: A une solution de 3,48 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine et 3 g de N- cyclopropyl N-P éthoxycarbonyléthyl amine dans cm 3 de toluène, on ajoute 3 g de carbonate de sodium La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 15 heures à cette temprérature Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20 C puis on ajoute 30 cm 3 d'eau et 4,5 cm 3 d'acide acétique. Après décantation, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm 3 d'eau La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 50 C On obtient 3,3 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro- 6,7 (N-cyclopropyl N-péthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine brute sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour l'étape ultérieure. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une solution de 1,6 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 40 cm 3 d'éthanol absolu on ajoute, en 60 minutes, une solution d'éthoxy- carbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N péthoxycarbonyléthyl) amino -2 quinoléïne dans 20 cm 3 d'éthanol absolu La solution obtenue est agitée 60 minutes supplémentaires, à reflux On verse ensuite, en 10 minutes, 2,6 cm 3 d'acide acétique glacial Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 5 minutes, toujours à reflux, 26 cm 3 d'eau La suspension obtenue est refroidie à 20 C environ Le précipité est essoré à 20 C environ et lavé par deux fois cm 3 d'eau Le produit humide est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C on isole 1,25 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 brute sous forme d'un solide jaune fondant à 172 C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8: A une suspension de 1 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 dans 14 cm 3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20 C une solution de 0,053 g d'iodure de potassium dans 0,5 cm 3 d'eau La suspension est chauffée à 77 C et on verse à cette température, en 5 minutes, 0,5 cm 3 d'eau oxygénée à 33 % en poids Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 60 minutes supplémentaires puis refroidi à environ C A cette température on verse en 5 minutes, 1,06 cm 3 d'une solution 1 N de thiosulfate de sodium Le précipité obtenu est essoré à 20 C environ et lavé par 2 fois 10 cm 3 d'eau Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite ( 20 k Pa) à environ 60 C On isole 0,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 brute sous forme d'un solide blanc ocre fondant à 210 C. REVENDICATION Un nouveau procédé de préparation de benzolblnaphtyridines de formule générale: O Ha F COOR Hal N N R dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R' est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle (contenant 3 à 6 atomes de carbone), fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et Hal est un atome d'halogène, ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, caractérisé en ce que l'on effectue les opérations suivantes: 1) condensation d'un P-amino ester de formule générale: I R -NH-CH 2-CH 2-COOR" dans laquelle R' est défini comme précédemment et R" est un radical alcoyle sur une chloro fluoro quinoléine de formule générale: F COOR 1 Hal N Cl dans laquelle Hal est défini comme ci-dessus et R 1 est un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci- dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, 2) cyclisation de la fluoroquinoléine, ainsi obtenue, de formule générale: Fa OCOOR Hal// N COR R' dans laquelle R', R" et Hal sont définis comme précé-demment et R 1 est défini comme ci-dessus en 1), 3) oxydation de la tétrahydro-1,2,3,4 benzolblnaphtyridine-1,8 de formule générale: 0 o F COOR Hal N N R dans laquelle Hal, R' et R" sont définis comme précédemment, puis éventuellement transformation de l'ester obtenu pour lequel R est alcoyle, en un acide pour lequel R est un atome d'hydrogène et éventuellement transformation de l'acide obtenu en un sel.