FR 2678623 A1 19930108 FR 9113278 A 19911028 Sommaire de l'invention La présente invention concerne des composés de coordina- tion du platine à activité antitumorale représentés par la formule générale I suivante: o A i. \ O-C S Pt x o I (y dans laquelle A est choisi dans le groupe comprenant l'ammine et les alkyl et cycloalkylamines primaires monodentées ayant 1-3 atomes de carbone telles que méthyl-, éthyl-, n-propyl-, isopropyl et cyclopropylamines ou bien les deux groupes amines peuvent être combinés pour former une diamine bidentée de forme chélatée AA telle que l'éthylènediamine, le 1,2-diaminocyclohexane, et le 2-hydroxy-1,3diaminopropane, et X est soit le groupe vinylène (-CH=CH-), soit le groupe éthylène (-CH 2-CH 2-) lorsqu'il est lié à deux atomes de soufre dans une forme cyclique ou repré- sente deux groupes méthyle séparés liés à chaque atome de soufre. Arrière-plan technologique de l'invention Depuis la découverte de l'activité antitumorale du cis- diamminodichloroplatine (II) connu généralement sous le nom de cis-platine par B Rosenberg (nature 205, 698 ( 1965)), des études compréhensives incluant ses tests cliniques ont été faites con- duisant à l'acceptation par la FDA (Food and drug administration) du cisplatine comme agent antitumoral chimiothérapeutique De façon courante, le cis-platine est l'agent antitumoral le plus largement utilisé et en particulier est efficace vis-à-vis des cancers des testicules, de l'ovaire, de la vessie, de la tête et du cou, et des poumons, mais en raison de sa toxicité élevée (DL 50 = 13 mg/kg), son utilisation est limitée Par ailleurs, le carboplatine cis-(NH 3)2 Pt(CBDCA)(CBDCA = 1,1-dicyclobutanedicar- boxylate) qui a été approuvé par la FDA en 1989, a une toxicité beaucoup plus faible (DL 50 = 180 mg/kg) comparativement au cis- platine mais son activité antitumorale est inférieure et il est plus cher que le cis-platine Par conséquent, un grand nombre de recherches pour trouver de nouveaux agents antitumoraux ayant une activité supérieure et une toxicité inférieure au cis-platine ou au carboplatine est activement en cours. Les mécanismes exacts de l'activité antitumorale et de la toxicité du cis-platine sont encore à découvrir, mais les revues récentes (Pharmac Ther 25, 297-326 ( 1984); Chem Rev 87, 1153- 1181 ( 1987)) montrent que lorsque le cis-platine est injecté dans le plasma sanguin, il est seulement partiellement hydrolysé et en raison de la concentration éLevée d'ion chlorure ('100 m M) dans le plasma, une portion majeure pénètre dans la cellule sous la forme d'une mo Lécule neutre Toutefois, étant donné que la concentration d'ion chlorure dans la cellule est très basse (-4 m M), la plus grande partie des mo Lécules de cis-platine pénétré est soumise à l'hydrolyse avec le ligand chlorure dissocié, et par conséquent les cations de platine hydratés sont présumés se combiner avec l'ADN dans la cellule, qui empêche la réplication de l'ADN conduisant aux cellules tueuses Les ions complexes de platine ne distinguent pas les cellules normales des cellules tumorales à effets cyto- toxiques et, de plus, les espèces de platine dimères et autres oli- gomères résultant de l'hydrolyse du cis-platine sont connues comme provoquant des effets secondaires sévères tels que la néphrotoxi- cité. En dépit du grand nombre de recherches dans ce domaine pour développer de nouveaux composés ayant une activité antitumo- rale supérieure et une toxicité significativement inférieure, aucune n'a encore abouti à un succès Les présents inventeurs ont maintenant trouvé que certains nouveaux complexes du platine chéLatés par l'acide dicarboxylique dérivé de l'acide malonique comme montré dans la formule I précédente sont des candidats appropriés satisfaisant à ces critères. Description détai LLée de L'invention Les composés de la présente invention sont préparés par réaction d'un halogénure de diamineplatine avec l'un des ligands dicarboxylates suivants: 1,3-dithio-2-ylidènemalonate (I Ia), 1,3- dithio Lanne-2-ylidènemalonate (I Ib) et bis (méthylthio)méthy Lène- malonate (I Ic), qui sont représentés par Les formules: óS CO CO CH 3-S C Oo- S C Ou S CO CH -S C/O- (Hia) (Ib) (Ic) Les esters éthyliques ou isopropy Liques de ces Ligands dicarboxylates sont facilement préparés conformément au procédé de la littérature (Acta Chem Scand 22, 1107 ( 1968)) par la réaction du sel de cétène mercaptal (K S)2 CH=CH(COOR) avec le chlorure de 2 2 vinylidène, le dibromoéthane ou l'iodure de méthyle Ces esters sont facilement convertis en sels alcalins solubles dans l'eau par chauffage à reflux des esters en présence de l'hydroxyde de métal alcalin correspondant dans l'éthanol comme so Lvant Le sel de potassium des ligands dicarboxylates ainsi préparés peut être utilisé directement pour la synthèse des complexes de platine finaux, ou bien il peut être converti en sel de baryum par réaction avec le chlorure de baryum équivalent en solution aqueuse avant d'être uti Lisé pour la synthèse des complexes de platine Le se L de potassium ou de baryum des Ligands dicarboxy Lates est mis à réagir de préférence en quantité équimo Laire avec Le su Lfate ou Le nitrate de diaminep Latine pour obtenir Les complexes de platine finaux se Lon La so Lubi Lité du produit fina L dans Les solutions aqueuses Par exemple, lorsque le complexe de platine final est seulement légèrement soluble dans la solution aqueuse, le sel de potassium du ligand dicarboxylate est préféré car le nitrate ou le sulfate de potassium est soluble dans une solution aqueuse tandis que le complexe de p Latine peut précipiter D'autre part, lorsque le produit final est soluble dans la solution aqueuse, le sel de baryum du ligand dicarboxylate peut de meilleure façon réagir avec le sulfate de diamineplatine car le sulfate de baryum précipite quantitativement avec le complexe de platine dans la solution fraîche La solution fraîche peut être simplement concentrée par évaporation, ou bien des solvants orga- niques tels que l'acétone ou l'alcool peuvent être ajoutés pour obtenir le produit final comme précipité. Le sulfate et le nitrate diamineplatine sont préparés par réaction des iodures de diamineplatine avec le sulfate et le nitrate d'argent, respectivement, conformément au procédé de la littérature (R C Harrison, Inorg Chimica Acta, 46, L 15 ( 1980)), et les iodures de diamineplatine sont également faciles à préparer via le procédé de la littérature (M J Cleare, Biochimie, 60, 835 ( 1978)) par addition de deux équivalents d'amines par mol de tétra- iodure de platine résultant de la réaction du tétrachlorure de potassium avec un excès d'iodure de potassium en solution aqueuse. Les amines appropriées pour la synthèse des complexes du platine dans la présente invention incluent l'ammoniaque et les alkyl et cycloalkylamines primaires monodentées ayant 1-3 atomes de carbone telles que méthyl-, éthyl-, n-propyl-, isopropyl et cyclopropyl- amine, ou bien les deux groupes amines peuvent être combinés en une diamine bidentée telles qu'éthylènediamine, 1,2-diaminocyclohexane, et 2-hydroxy-1,3-diaminopropane. Le procédé mentionné ci-dessus pour la préparation des complexes du platine conformément à la présente invention peut être résumé comme dans le schéma réactionnel suivant: COO KOH S COOK Ba CI 2 X COOR C 2 H 5 OH H 20 KH 20 B/ Ill-SCOOR OQ (Ii) (il D (iv) K 2 t Ll __ 4 ___ 2 A Ag NO 3 K 2 ?Pt CI 4 l4 KI K 2 EP 4 l2 A lA 2 Pt I 2 A 2 Pt(NO 3)2 O(V;) Ag 2 SO (V 2 O) A 2 It(SC 4) (V Io( (III) ou (IV)(VI)u OUVII) ( Exemple 1 Préparation du diammino-( 1,3-dithiol-2-ylidènemalonato) platine (II) , 0 g de tétrachloroplatinate de potassium et 35 g d'iodure de potassium sont dissous dans 50 m L d'eau distillée déso- xygénée puis 1,6 ml d'ammoniaque aqueuse à 28 % est ajouté et ensuite le mélange réactionnel est agité pendant des heures pour obtenir un précipité jaune Le précipité filtré est lavé à deux reprises chaque fois par de l'eau distillée et par de l'éthanol et ensuite séché sous vide à la température ambiante pour donner 5,2 g de (NH 3)2 Pt I 2, qui est utilisé comme produit intermédiaire pour les réactions ultérieures. 2,11 g de (NH 3)2 Pt I 2 en suspension dans 20 ml d'eau distillée sont mélangés avec 10 ml de solution aqueuse contenant 1, 49 g de nitrate d'argent et le mélange réactionnel est agité pendant 2 h Le précipité résultant d'iodure d'argent est séparé par filtration et le filtrat contenant le nitrate de diammine- platine (II) est utilisé pour la réaction avec le 1,3-dithiol-2- ylidènemalonate de potassium obtenu comme dans le procédé suivant: 6, 0 g de 1,3-dithiol-2-ylidènemalonate de diéthyle ou 6,7 g de malotilate, c'est-à-dire, 1,3-dithiol-2-ylidènemalonate de diiso- propyle sont chauffés à reflux pendant environ 5 h en présence de 3,3 g d'hydroxyde de potassium dans 400 ml d'éthanol Le produit solide blanc résultant est filtré, lavé à trois reprises chaque fois par de l'éthanol et par de l'éther éthylique, et ensuite séché sous vide à la température ambiante pour donner 4,3 g de monoéthanolate de 1,3-dithiol2-ylidènemalonate de potassium 1,44 g de ce sel de potassium dissous dans 20 ml d'eau distillée est ajouté lentement à la solution précédente de nitrate de diammineplatine (II) et agité pendant environ 2 h pour donner un précipité jaune clair Le préci- pité est filtré, lavé à deux reprises chaque fois par de l'eau et par de l'éthanol et ensuite séché sous vide donnant 1,02 g (rendement 54 %) du complexe de platine ayant les propriétés suivantes: F: environ 140 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 15,9; H, 2,25; N, 5,45; S, 15,0. Calcu Lé pour (C 6 H 8 N 20452)Pt( 2 H 20): C, 15,4; H, 2,59; N, 5,99 S, 13,7. -1 Bandes IR (cm): 673 (m), 779 (sh), 812 (s), 911 (m), 1270 (sh), 1336 (s), 1417 (s), 1505 (s), 1545 (s), 3274 (s). Exemple 2 Préparation du bis(cyclopropylamine)( 1,3-dithiol-2-yli- dènemalonato)platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant le même équivalent de cyclopropylamine à la place de l'ammoniaque, on a obtenu le composé mentionné dans le titre avec un rendement de %. F: environ 1300 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 26,3; H, 3,58; N, 4,82; S, 12,3; Pt, 33,8. Calcu Lé pour (C 12 H 16 N 20452)Pt( 2 H 20): C,26,3; H, 3,68; N, 5,12; S, 11,7; Pt, 35,6. Bandes IR (cm-1): 676 (m), 778 (m), 817 (s), 911 (m), 1022 (m), 1267 (sh), 1336 (s), 1410 (s), 1457 (s), 1548 (s), 3094 (m), 3198 (s). Exemple 3 Préparation du trans(+)-( 1,2-diaminocyclohexane) ( 1,3- dithiol-2-ylidène-malonato)p Latine (II) En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant le même équivalent de trans(+)1,2-diaminocyclohexane à la place de l'ammoniaque, on a obtenu le composé mentionné dans le titre avec un rendement de 58 %. F: environ 180 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 25,8; H, 3,22; N, 4,98; S, 12,5; Pt, 32,9 Calcu Lé pour (C 12 H 16 N 20452)Pt( 3 H 20): C, 25,5; H, 3,92; N, 4,95; S, 11,3; Pt, 34,5. -1 Bandes IR (cm-1): 781 (m), 817 (m), 1267 (m), 1333 (s), 1418 (s), 1484 (s), 1561 (s), 2861 (m), 2937 (m), 3064 (s), 3212 (s). Exemple 4 Préparation du trans( 1 R,2 R)-( 1,2-diaminocyclohexane)( 1,3- dithiol-2-ylidènemalonato)platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant le même équivalent de trans( 1 R,2 R)-1, 2-diaminocyclohexane à la place de l'ammoniaque, on a obtenu le composé mentionné dans le titre avec un rendement de 55 %. F: environ 197 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 26,0; H, 3,42; N, 5,17; S, 11,6; Pt, 35,2. Calcu Lé pour (C 12 H 16 N 20452)Pt( 2 H 20): C, 26,3; H, 3,66; N, 5,12; S, 11,7; Pt, 35,6. -1 Bandes IR (cm): 676 (m), 815 (m), 1030 (m), 1066 (m), 1174 (m), 1267 (m), 1333 (s), 1418 (s), 1508 (s), 1556 (s), 2861 (m), 2939 (m), 3064 (s), 3212 (s). Exemple 5 Préparation du bis(isopropylamine)( 1,3-dithiol-2-ylidène- malonato)platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant le même équivalent d'isopropylamine à la place de l'ammoniaque, on a obtenu le composé mentionné dans le titre avec un rendement de 46 %. F: environ 135 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 28,2; H, 3,13; N, 5,48. Calcu Lé pour (C 12 H 20 20452)Pt: C, 28,0; H, 3,91; N, 5,43. Bandes IR (cm): 663 (m), 784 (m), 816 (m), 1116 (m), 1158 (m), 1269 (m), 1329 (s), 1422 (s), 1459 (sh), 1502 (sh), 1545 (sh), 2973 (m), 3114 (m), 3214 (m). Exemple 6 Préparation de l'éthy Lènediamine( 1,3-dithiol-2-ylidène- malonato)platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant le même équivalent d'éthy Lènediamine à la place de l'ammoniaque, on a obtenu le composé mentionné dans le titre avec un rendement de 64 %. F: environ 1930 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 19,6; H, 2,73; N, 5,46; S, 13,3; Pt 38,5. Calculé pour (C 8 H 10 N 20452)Pt( 2 H 20) C, 19,5; H, 2,83; N, 5, 67; S, 13,0; Pt, 39,5. -1 Bandes IR(cm): 673 (m), 767 (m), 916 (m), 1057 (m), 1198 (m), 1139 (s), 1412 (s), 1539 (s), 1605 (m), 3133 (m), 3240 (m). Exemple 7 Préparation du ( 2-hydroxy-1,3-diaminopropane)( 1,3 di- thiol-2-ylidènemalonato)platine (II) 2,4 g de 1,3-dithiol-2-ylidènemalonate de potassium pré- paré dans l'exemple 1 sont dissous dans 300 ml d'eau distillée et mélangés avec 200 ml de solution aqueuse contenant 1,95 g de Ba C 12, 2 H 20 Le précipité blanc résultant est filtré, lavé à deux reprises chaque fois par de l'eau et par de l'éthanol, et ensuite séché sous vide donnant 2,15 g de 1,3-dithiol-2-ylidènemalonate de baryum monohydraté (rendement 81 %), qui est utilisé pour la réaction avec la solution de sulfate d'amine-platine préparée comme suit. 1,06 g d'iodure de 2-hydroxy-1,3-diaminopropaneplatine (II) préparé en suivant le procédé de l'exemple 1, utilisant le 2-hydroxy-1,3-diaminopropane à la place de l'ammoniaque est mis en suspension dans 100 ml d'eau distillée et mis à réagir avec 0,612 g de sulfate d'argent pendant 4 h Le précipité d'iodure d'argent est séparé par filtration et le filtrat contenant le sulfate de 2- hydroxy-1,3-diaminopropaneplatine (II) est ajouté à une suspension de 0,70 g de 1,3-dithiol-2-ylidènemalonate de baryum dans 100 ml d'eau distillée Apres agitation du mélange réactionnel pendant 2 h, le précipité blanc de sulfate de baryum est séparé par filtra- tion et le filtrat est concentré à 20 ml par évaporation 30 ml d'acétone sont ajoutés au concentré résultant en un précipité jaune clair Le précipité filtré est lavé à deux reprises chaque fois par de l'acétone et par l'éther éthylique et ensuite séché sous vide à la température ambiante pour donner 0,69 g (rendement 72 %) de composé mentionné dans le titre. F: environ 170 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 20,9; H, 2,71; N, 5,28; S, 12,8; Pt, 36,9. Calcu Lé pour (C 9 H 12 N 20552)Pt( 2 H 20): C, 20,7; H, 2,31; N, 5, 35; S, 12,2; Pt, 37,3. Bandes IR (cm-): 677 (m), 797 (m), 912 (m), 1034 (m), 1086 (m), 1360 (s), 1543 (s), 2946 (sh), 3125 (sh), 3216 (s). Exemple 8 Préparation du diammine( 1,3-dithiolanne-2-ylidènemalo- nato)platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant le 1,3-dithiolanne-2-ylidènemalonate de diéthyle à la place du 1,3- dithiol-2-ylidènemalonate de diéthyle, on obtient le monoéthanolate de 1,3-dithiolanne-2-ylidènemalonate de potassium, et on le convertit en dihydrate de 1,3-dithiolanne-2-ylidènemalonate de baryum en utilisant le même procédé qu'à l'exemple 7 1,32 g de ce sel de baryum en suspension dans 100 ml d'eau distillée est mis à réagir pendant 2 h avec une solution aqueuse de sulfate de diammine platine (II) préparé par réaction de 1,45 g d'iodure de diammine- platine (II) et de 0,933 g de sulfate d'argent dans 300 ml d'eau distillée également en suivant le même procédé qu'à l'exemple 7 Le précipité résultant de sulfate de baryum est séparé par filtration et le nitrate est concentré à environ 10 ml 20 ml d'éthano L sont ajoutés à ce concentré donnant un précipité jaune, qui est filtré, lavé à deux reprises chaque fois par l'éthanol et l'éther éthylique et ensuite séché sous vide 0,78 g (rendement 60 %) de composé mentionné dans le titre est obtenu. F: environ 1800 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 13,8; H, 2,49; N, 6,11; S, 12,3; Pt, 40,7. Calcu Lé pour (C 6 H 10 N 20452)Pt( 4 H 20): C, 14,2; H, 3,56; N, 5,54; S, 12,7; Pt, 38,6. -1 Bandes IR (cm): 819 (m), 1105 (m), 1249 (sh), 1338 (s), 1440 (sh), 1584 (s), 3250 (s), 3410 (m). Exemple 9 Préparation du bis(cyclopropy Lamine)( 1,3-dithiolanne-2- ylidènemalonato)platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant la cylcopropylamine à la place de l'ammoniaque, on obtient l'iodure de bis(cyclopropylamine)platine (II) que l'on convertit en sulfate de bis(cyclopropylamine)platine (II) soluble dans l'eau qui est mis à réagir avec le 1,3-dithiolanne-2-ylidènemalonate de baryum confor- mément au même procédé qu'à l'exemple 8 Après séparation par filtration du précipité de sulfate de baryum, le filtrat est con- centré à environ 10 ml, et ensuite 20 ml d'éthanol et 30 ml d'éther éthylique sont ajoutés Le précipité résultant est filtré, lavé à deux reprises chaque fois par l'éthanol et l'éther éthylique et ensuite séché sous vide Le composé mentionné dans le titre est obtenu avec un rendement de 41 %. F: environ 1700 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 24,6; H, 3,32; N, 4,45; Pt, 34,7. Calcu Lé pour (C 12 H 18 N 20452)Pt( 4 H 20): C, 24,6; H, 4,48; N, 4,78; Pt, 33,3. Bandes IR (cm-1): 799 (m), 817 (m), 1021 (m), 1100 (m), 1261 (m), 1280 (m), 1336 (s), 1422 (m), 1458 (m), 1593 (m), 3106 (m), 3205 (m), 3420 (m). Exemple 10 Préparation du trans(+)-( 1,2-diaminocyclohexane)( 1,3-di- thiolanne-2-ylidènemalonato)platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 9 et en utilisant le même équivalent de trans-(+ )-1,2-diaminocyclohexane à la place de la cyclopropy Lamine, le composé mentionné dans le titre est obtenu avec un rendement de 64 %. F: environ 200 O C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 25,8; H, 3,80; N, 5,07; S, 12,4; Pt, 35,8. Calcu Lé pour (C 12 H 18 N 20452)Pt( 2 H 20): C, 26,2; H, 4,03; N, 5,10; S, 11,7; Pt, 35,5. Bandes IR (cm-1): 743 (m), 819 (m), 1030 (m), 1062 (m), 1123 (m), 1156 (m), 1249 (sh), 1280 (sh), 1342 (s), 1446 (m), 1577 (s), 2933 (m), 3214 (m), 3396 (m). Exemple 11 Préparation de l'éthy Lènediamine( 1,3-dithiolanne-2-yli- dènemalonato)platine (II) En suivant le procédé de L'exemple 1 et en utilisant le même équivalent d'éthy Lènediamine à la place de l'ammoniaque, on obtient l'iodure d'éthy Lènediamineplatine (II) que l'on convertit en su Lfate d'éthy Lènediamineplatine (II) soluble dans l'eau qui est mis à réagir avec le 1,3-dithiolanne-2- ylidènemalonate de baryum conformément au procédé de l'exemple 8 Après séparation par filtration du précipité de sulfate de baryum, le filtrat est concentré à environ 10 ml par évaporation sous vide et ensuite ml d'acétone sont ajoutés Le précipité résultant est filtré, lavé à deux reprises chaque fois par l'acétone et l'éther éthylique, et séché sous vide Le composé mentionné dans le titre est obtenu avec un rendement de 45 %. F: environ 1750 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 20,3; H, 3,07; N, 5,39. Ca Lcu Lé pour (C 8 H 12 N 20452)Pt(H 20): C, 20,1; H, 2,96; N, 5,87. Bandes IR (cm-): 773 (m), 822 (m), 887 (sh), 1053 (m), 1154 (m), 1280 (sh), 1329 (s), 1454 (s), 1591 (s), 3111 (s), 3212 (s), 3420 (s). Exemple 12 Préparation du ( 2-hydroxy-1,3-diaminopropane)( 1,3-dithio- lanne-2-ylidènemalonato)platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 11 mais en utilisant le même équivalent de 2-hydroxy-1,3-diaminopropane à la place de l'éthy Lènediamine, le composé mentionné dans le titre est obtenu avec un rendement de 62 %. F: environ 2050 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 20,5; H, 2,83; N, 5,33; S, 12,7. Calculé pour (C 9 H 14 N 20552)Pt( 2 H 20): C, 20,6; H, 2,69; N, 5,33; S, 12,2. Bandes IR (cm-1): 721 (m), 804 (m), 882 (m), 1040 (m), 1207 (m), 1283 (sh), 1360 (s), 1462 (m), 1589 (s), 3235 (s), 3374 (s), 3495 (s). Exemple 13 Préparation du diamminelbis(méthylthio)méthylènemalonatol platine (II) En suivant le procédé de l'exemple 1 et en utilisant 6,9 g de bis(méthylthio)méthylènemalonate de diéthyle à la place du 1,3-dithiol-2ylidènemalonate de diéthyle on obtient 6,9 g de monohydrate de bis(méthylthio)méthylènemalonate de potassium qui est ensuite mis à réagir avec 5,59 g de dihydrate de chlorure de baryum selon le procédé de l'exemple 7 Le mélange réactionnel aqueux résultant est concentré à environ 20 ml par évaporation donnant un produit cristallin blanc qui est filtré, lavé à deux reprises chaque fois par l'éthanol et par l'éther éthylique et séché sous vide 6,0 g de dihydrate de bis(méthylthio)méthylène- malonate de baryum sont obtenus En suivant le procédé de l'exemple 7 et en utilisant 1,0 g de ce sel de baryum et 1,27 g d'iodure de diammineplatine (II), 1,01 g (rendement 88 %) de composé mentionné dans le titre est obtenu. F: environ 1580 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 16,5; H, 3,02; N, 5,61; S, 13,1; Pt, 42,9. Calculé pour (C 6 H 12 N 20452)Pt(H 20): C, 15,9; H, 3,09; N, 6,18; S, 14,1; Pt, 43,0. _ 1 Bandes IR (cm-): 724 (m), 977 (m), 1094 (m), 1325 (s), 1373 (s), 1626 (s), 3159 (s), 3398 (s). Exemple 14 Préparation du lbis(cyclopropylamine)llEbis(méthylthio)- méthy Lènemalonatolplatine (II) En suivant le procédé de l'exemple 13 et en utilisant le même équivalent d'iodure de bis(cyclopropylamine)platine (II) à la place de l'iodure de diammineplatine (II), on obtient le composé mentionné dans le titre avec un rendement de 72 %. F: environ 155 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 25,3; H, 3,69; N, 4,72; S, 11,9. Calculé pour (C 12 H 20 N 20452)Pt( 3 H 20): C, 25,3; H, 4,60; N, 4,92; S, 11,3. -1 Bandes IR (cm): 725 (m), 824 (m), 974 (m), 1026 (m), 1319 (s), 1363 (s), 1459 (sh), 1621 (s), 3016 (s), 3200 (s), 3451 (s). Exemple 15 Préparation du trans( )-( 1,2-diaminocyclohexane)lbis (méthylthio)méthylènemalonatolplatine (II) En suivant le procédé de l'exemple 13 et en utilisant le même équivalent d'iodure de trans(+)-( 1,2-diaminocyclohexylamine) platine (II) à la place de l'iodure de diammineplatine (II), on obtient le composé mentionné dans le titre avec un rendement de %. F: environ 1750 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 25,6; H, 4,18; NH, 4,98; Pt, 35,8. Calcu Lé pour (C 12 H 20 N 20452)Pt( 3 H 20): C, 25,3; H, 4,60; N, 4,92; Pt, 34,3. Bandes IR (cm): 604 (m), 729 (m), 978 (m), 1031 (m), 1064 (m), 1177 (m), 1328 (s), 1373 (s), 1607 (s), 2938 (s), 3010 (s), 3400 (s). Exemple 16 Préparation de l'éthylènediaminelbis(méthylthio)méthy- lènemalonatolplatine (II) En suivant le procédé de l'exemple 13 et en utilisant le même équivalent d'iodure d'éthylènediamineplatine (II) à la place de l'iodure de diammineplatine (II), on obtient le composé mention- né dans le titre avec un rendement de 74 %. F: environ 115 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 17,0; H, 3,34; N, 5,58; S, 11,5. Calcu Lé pour (C 8 H 14 N 20452)Pt( 5 H 20): C, 17,3; H, 3,64; N, 5,06; S, 11,6. -1 Bandes IR (cm): 619 (m), 748 (m), 982 (m); 1053 (m), 1123 (m), 1333 (s), 1372 (sh), 1582 (s), 3075 (s), 3200 (s), 3420 (s). Exemple 17 Préparation du ( 2-hydroxy-1,3-diaminopropane)lbis(méthyl- thio)méthy Lènemalonatolplatine (II) En suivant le procédé de l'exemple 13 et en utilisant le même équivalent d'iodure de ( 2-hydroxy-1,3diaminopropane)platine (II) à la place de l'iodure de diammineplatine (II), on obtient le composé mentionné dans le titre avec un rendement de 89 %. F: environ 1680 C (décomposition) Analyse élémentaire (%): C, 20,2; H, 3,54; N, 5,19; S, 13,5; Pt, 38,0. Ca Lculé pour (C 9 16 N 20552)Pt( 2 H 20): C, 20,5; H, 3,79; N, 5,31; S, 12,2; Pt, 37,0. Bandes IR (cm 1): 642 (m), 729 (m), 972 (m), 1086 (m), 1321 (m), 1373 (s), 1453 (sh), 1609 (s), 3173 (s), 3437 (s). Test in vivo contre les cellules de leucémie L 1210 Chaque groupe testé est constitué de 8 souris BDF 1 âgées de 6 à 8 semaines 106 cellules de leucémie L 1210 sont implantées par injection intrapéritonéale à chaque animal, et les composés de platine testés dissous dans une solution saline physiologique sont administrés par voie intrapéritonéale aux jours 1, 5 et 9 à diverses doses dans l'intervalle de 1-20 mg/kg Les résultats du test sont illustrés dans le tableau suivant. Composés Doses, mg/kg Augmentation Nombre d'animaux de la durée survivants de vie (ILS), % Exemple 2 4 > 138 4/8 0,8 35 2/8 Exemple 3 4 43 O 1 16 O Exemple 9 4 129 3/8 1 27 O Exemple 14 10 41 O 4 20 0 cis-platine 4 64 0 0,8 6 0 carboplatine 20 28 0 REVENDICATIONS 1 Un complexe de platine caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante: o O A A O-C s A Pt o X/%S l O on dans laquelle X est -CH 2-CH 2 ou -CH=CH lorsqu'il est lié à deux atomes de soufre sous une forme cyclique, ou X représente deux groupes méthyle liés séparément à chaque atome de soufre, et A est choisi dans le groupe comprenant l'ammoniaque, la méthylamine, l'éthylamine, l'isopropylamine et la cyclopropylamine, ou bien les deux groupes amines peuvent être combinés ensemble pour former l'éthylènediamine, le 1,2-diaminocyclohexane, ou le 2-hydroxy-1,3- diaminopropane. 2 Un procédé de préparation d'un complexe du platine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du nitrate de diamineplatine (II), A 2 Pt(N 03)2 avec une quantité équimolaire de sel de potassium de formule XS s__S COOK en solution aqueuse à la température ambiante, formule dans laquelle A et X sont comme définis dans la revendication 1. 3 Un procédé de préparation d'un complexe du platine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du sulfate de diamineplatine (II), A 2 Pt(SO 4) avec une A et X sont comme définis dans la revendication 1. 4 Un procédé se Lon La revendication 3, caractérisé en ce que Le solvant organique est choisi dans Le groupe comprenant L'acétone, L'éthano L et L'éther éthylique.