FR 2679234 A1 19930122 FR 9109157 A 19910719 I L'invention a pour objet de nouveaux composés du germanium ou germoxanes et leur utilisation comme huile biocompatible Elle a également pour objet un procédé de préparation de ceux-ci. On connaît déjà des matériaux utilisables comme huiles biocompatibles Il s'agit essentiellement des silicones, dont la famille la plus représentative correspond à la formule ((CH 3)2 Si O)n, o N désigne le nombre d'unités monomères et peut atteindre des valeurs très élevées, allant jusqu'à plusieurs dizaines de milliers d'unités. Les huiles silicones présentent des caractéristiques de viscosité et de biocompatibilité qui les rendent aptes à l'utilisation indiquée. Toutefois, dans certaines applications, notamment lorsqu'elles sont utilisées comme fluide de remplissage de prothèses destinées à rester de façon durable dans le corps humain, elles présentent des caractéristiques de biodégradabilité insuffisante On a en effet constaté que le fluide de remplissage a tendance à exsuder à travers la membrane qui le sépare de l'organisme par manque de résistance à l'écoulement Or, lorsque ce fluide de remplissage est une huile de silicone, l'huile a tendance à s'accumuler dans le système réticulo endothélial, provoquant des maladies autoimmunes (polyarthrite rhumatoîde) cf: Chirurgie, 1988, 114, p 538-544 et Ann Chir. Plast Esthét, 1986, 31, 3, p 268-271. L'invention vise, précisément, à remédier à cet inconvénient. On connaît par ailleurs par le brevet US 2 451 871 des polymères obtenus à partir de chlorure de méthyle germanium, qui peuvent être utilisés comme lubrifiant pour certaines applications Néanmoins, les propriétés Théologiques de ces polymères ne permettent pas de répondre de façon satisfaisante aux buts fixés par la présente invention. Les inventeurs ont constaté que des composés du germanium, dont la plupart sont nouveaux, présentaient des caractéristiques com- patibles avec une utilisation comme huile biocompatible (notamment de bonnes caractéristiques Théologiques), tout en ayant par ailleurs une biodégradabilité satisfaisante. C'est pourquoi, l'invention a d'abord pour objet des composés du germanium ou germoxanes répondant à la formule générale suivante R e-o I dans laquelle N est un nombre entier positif inférieur à 50 lorsque (I) est linéaire et compris entre 3 et 50 lorsqu'il est cyclique, de préférence entre 3 et 6, les radicaux R identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi les radicaux hydrocarbyle, ou bien les radicaux R fixés au même atome de germanium, forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, éventuellement comportant un ou deux hétéroatomes, éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux (C 1-C 3) alkyle, éventuellement insaturée, le composé (I) étant lorsqu'il est linéaire, terminé par deux radicaux (R)3 Ge- à la condition que les différents radicaux R ne puissent correspondre simultanément au radical méthyle et lorsque (I) est cyclique, les deux radicaux R attachés au même atome de germanium ne puissent pas correspondre à une chaîne divalente de formule Z. z 2 Z 1, Z 2 étant choisis parmi les radicaux méthyle ou l'atome d'hydrogène. Les composés sont par ailleurs tels que lesdits composés ou un mélange de deux ou plusieurs desdits composés présentent une viscosité convenant pour une utilisation comme huile biocompatible. La bonne biodégradabilité de ce type de composés résulte probablement de la constatation selon laquelle la liaison Ge-O est thermodynamiquement moins solide que la liaision Si-O, ce qui favorise donc sa rupture Cette plus grande labilité de la liaison Ge-O et décrite dans la littérature, par exemple le Handbook of Chemistry and Physics. Dans le contexte de la présente invention, le mot hydrocarbyle doit être compris comme incluant les groupes qui comprennent du carbone et de l'hydrogène Les groupes hydrocarbyle ont un atome de carbone lié directement au reste de la molécule et ont un caractère principalement d'hydrocarbure Ces groupes sont souvent appelés groupes à base d'hydrocarbures Ces groupes comprennent les suivants: ( 1) des groupes d'hydrocarbures, c'est-à-dire des -groupes aliphatiques (par exemple alcoyle ou alcényle), alicycliques (par exemple cycloalcoyle ou cycloalcényle), aromatiques, aromatiques substitués par des groupes aliphatiques et alicycliques De tels groupes sont connus de l'homme de l'art; les exemples comprennent les groupes méthyle, éthyle, butyle, hexyle, octyle, décyle, dodécyle, tétradécyle, octadécyle, eicosyle, cyclohexyle et phényle (tous les isomères étant inclus). ( 2) Des groupes d'hydrocarbures substitués, c'est-à-dire des groupes contenant des substituants non-hydrocarbyle qui, dans le contexte de la présente invention, n'altèrent pas le caractère principalement d'hydrocarbure du groupe Les substituants appropriés comprennent des substituants halogéno. ( 3) Des groupes hétéro, c'est-à-dire des groupes qui, bien que d'un caractère principalement d'hydrocarbure dans le contexte de la présente invention, contiennent des atomes, autres que de carbone, présents dans une chaîne ou un cycle composés par ailleurs d'atomes de carbone Des hétéro-atomes appropriés seront évidents pour l'homme de l'art et comprennent, par exemple, ceux d'azote, d'oxygène et de soufre. En général, il n'y aura pas plus d'environ trois substituants ou hétéroatomes, et de préférence pas plus d'un, par 10 atomes de carbone dans le groupe à base d'hydrocarbures D'une façon particulièrement préférable, les groupes à base d'hydrocarbures sont des groupes purement d'hydrocarbures. Selon une variante avantageuse, les germoxanes répondent à la formule RI R 3 R 4 R 5 Ge-O-Ge R 3 R e O R 3 Ge -Ge R 3 R 4 R 5(II) R 2 dans laquelle: n est un nombre entier compris entre 1 et 50, de préférence 3 et 6, Rie R 2, R 3, R 4, R 5 indépendamment l'un de l'autre ont l'une des significations de R. Suivant une autre caractéristique avantageuse des composés conformes à l'invention, ils présentent des substituants de masse moléculaire relativement faible, par analogie avec les composés du silicium utilisables dans les mêmes applications. De préférence, les substituants R 1 à R 5 sont choisis parmi les radicaux (C 1-C 6) alkyle, (C 2-C 6) alcényle, (C 3-C 6) cycloalkyle éventuel- lement substitué par un ou deux radicaux (C 1-C 3) alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux (C 1-C 3) alkyle ou bien R 1, R 2 et/ou R 3, R 4 forment ensemble une chaine divalente, comportant 4 ou 5 atomes de carbone, éventuellement une insaturation éthylénique, éventuellement un à trois substituants (C 1 i-C 3) alkyle. De préférence encore R 1, R 2 sont le radical méthyle. Selon une autre variante avantageuse prise en combinaison avec l'une des deux variantes précédentes ou les deux R 3, R 4 sont choisis parmi les radicaux phényle éventuellement substitués ou ensemble forment une chaine divalente -C-C=C-C éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants méthyle ou éthyle, mais sur deux carbones différents et/ou R 5 est un radical n-propyle ou n-butyle. Au lieu de la formule II linéaires, les germoxanes peuvent également dans un autre mode de réalisation préféré, correspondre à la formule (R 4 R 3 Ge O)n (III) dans laquelle N est compris entre 3 et 6, R 3, R 4 identiques ou différents ont l'une des significations indiquées ci-dessus y compris avec les variantes préférées. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par synthèse organique comportant plusieurs étapes, dans des conditions comparables à celles mises en oeuvre pour la préparation des huiles de silicone Les conditions de synthèse varient suivant la viscosité et la géométrie désirées pour le composé final. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I ou II ou III, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dihalogénure de germanium hydrocarbyle de formule (R)2 Ge X 2 X étant un atome d'halogène, R ayant l'une des significations indiquée précédemment, puis éventuellement en ce que l'on fait réagir le composé cyclique avec un hydrocarbyllithium (R Li) pour conduire à un composé de formule (R)3 Ge O Li qui est mis en contact avec un dihalogénure de germanium hydrocarbyle de formule (R)2 Ge Y 2, Y étant un atome d'halogène, R ayant l'une des significations précédem- ment indiquée, ou en ce que ledit composé cyclique est ouvert par réaction avec un hydrocarbyllithium (R Li) et mis en contact ensuite avec le dihalogénure de germanium hydrocarbyle de forme (R)2 Ge Y 2. Le procédé selon l'invention peut également être schématisé selon le schéma réactionnel suivant: R 3 R 4 Ge X 2 t hydrolyse (R 3 R 4 Ge O)n n R 5 Li n R 3 R 4 R 5 Ge O Li n R 5 Li composé cyclique (n égal de préférence entre 3 et 6) n/2 R 1 R 2 Ge Y 2 R 1 R 3 R 4 R 5 Ge O Ge O Ge R 3 R 4 R 5 + n Li R 2 R 3 R 4 R 5-Ge-O(Ge R 3 R 4-O}Ge O Li ln-1 1/2 R 1 R 2 Ge Y 2 R 3 RR 2 OR 3 R 4 Ge-O Ge R 3 R 4 R 5 O Ge RRORR R 3 R 4 R Ge-O Ge R 3 ROI Ge 1 n-I L'invention a également pour objet l'utilisation des composés conformes à l'invention de formule I: L Ge-ou ( 1) ll dans laquelle n est un nombre entier positif inférieur à 50 lorsque (I) est linéaire et compris entre 3 et 50 lorsqu'il est cyclique, de préférence entre 3 et 6, les radicaux R identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi les radicaux hydrocarbyle, ou bien les radicaux R fixés au même atome de germanium, forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, éventuellement comportant un ou deux hétéroatomes, éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux (C 1-C 3) alkyle, éventuellement insaturée, le composé (I) étant lorsqu'il est linéaire, terminé par deux radicaux (R)3 Ge- à la condition que les différents radicaux R ne puissent correspondre simultanément au radical méthyle, dans le domaine biologique humain ou animal, dans toutes les applications o il est nécessaire de disposer d'huiles biocompatibles. Dans toutes les applications envisagées, un ou plusieurs des composés conforme à l'invention peuvent être utilisés simultanément Dans le cas o plusieurs composés sont utilisés simultanément, c'est leur mélange qui présente les caractéristiques requises, notamment en termes de viscosité. Il s'agit en particulier des utilisations comme fluide pour des dispositifs à usage interne au corps humain ou animal, comme par exemple des fluides de lubrification de seringue. Il s'agit surtout des utilisations comme fluide de remplissage de prothèse pour lesquelles ils présentent un avantage en termes de biodégradabilité par rapport aux produits connus, notamment dans le cas des prothèses mammaires. Enfin, l'invention a pour objet une prothèse molle, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de fluide de remplissage au moins un composé conforme à l'invention. L'invention est illustrée par l'exemple suivant Préparation du composé de formule: Bu-Ge(C 6 H 5)2-O-Ge(CH 3)2-O-Ge(C 6 H 5)2- Bu 1,5 g ( 2,06 10-3 mole) de l 42 Ge Ol 3 dans 40 ml d'éther anhydre sont introduits dans un erlenmeyer rodé de 150 ml à deux tubulures, (purgé à l'argon) muni d'un réfrigérant et d'un bouchon à jupe A l'aide d'une seringue, on introduit, sous agitation 3,9 ml ( 6,24 10-3 mole) d'une solution de Bu Li 1,6 M. Après addition, on chauffe une heure au reflux de l'éther On introduit rapidement 0,53 g ( 3 09 10-3 mole) de Me 2 Ge CI 2 On maintient le reflux et l'agitation pendant une heure. Le précipité (Li CI) est soustrait du mélange par filtration. L'éther est évaporé et on recueille 1,7 g de produit brut. Le produit majoritaire est le produit attendu Il est purifié sur colonne. Le produit est ensuite introduit dans une enveloppe pour prothèse mammaire. REVENDICATIONS 1 Germoxanes de formule Ge () \ R " dans laquelle n est un nombre entier positif inférieur à 50 lorsque (I) est linéaire et compris entre 3 et 50 lorsqu'il est cyclique, de préférence entre 3 et 6, les radicaux R identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi les radicaux hydrocarbyle, ou bien les radicaux R fixés au même atome de germanium, forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, éventuellement comportant un ou deux hétéroatomes, éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux (C 1-C 3) alkyle, éventuellement insaturée, le composé (I) étant lorsqu'il est linéaire, terminé par deux radicaux (R)3 Ge- à la condition que les différents radicaux R ne puissent correspondre simultanément au radical méthyle et lorsque (I) est cyclique, les deux radicaux R attachés au même atome de germanium ne puissent pas correspondre à une chaîne divalente de formule z Z 2 Z 1, Z 2 étant choisis parmi les radicaux méthyle ou l'atome d'hydrogène. 2 Germoxanes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspondent à la formule: R 1 R 3 R 4 R 5 Ge-O{Ge R 3 R 4 O 3 Ge OR 3 R 4 Ge)n_ Ge R 3 R 4 R 5 (II) R 2 dans laquelle n est un nombre entier compris entre I et 50, de préférence 3 et 6, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 indépendamment l'un de l'autre ont l'une des significations de R. 3 Germoxanes selon la revendication 2, caractérisés en ce que les substituants R 1 à R 5 sont choisis parmi les radicaux (C 1-C 6) alkyle, (C 2-C 6) alcényle, (C 3-C 6) cycloalkyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux (C 1-C 3) alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux (C 1-C 3) alkyle ou bien R 1, R 2 et/ou R 3, R 4 forment ensemble une chaine divalente, comportant 4 ou 5 atomes de carbone éventuellement une insaturation éthylénique éventuellement un à trois substituants (C 1-C 3) alkyle. 4 Germoxanes selon la revendication 3, caractérisés en ce que Ri, R 2 sont le radical méthyle. 5 Germoxanes selon la revendication 3 ou 4, caractérisés en ce que R 3, R 4 sont choisis parmi les radicaux phényle éventuellement substitués ou ensemble forment une chaine divalente -C-C=C-C éven- tuellement substitué par 1 ou 2 substituants méthyle ou éthyle, mais sur deux carbones différents et/ou R 5 est un radical n-propyle ou n-butyle. 6 Germoxanes cycliques selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il correspondent à la formule: (R 4 R 3 Ge O)n (III) dans laquelle N est compris entre 3 et 6, R 3, R 4 identiques ou différents ont l'une des significations définies à l'une des revendications 2, 3, 4 ou 5. 7 Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dihalogénure de germanium hydrocarbyle de formule (R)2 Ge X 2 X étant un atome d'halogène, R ayant l'une des significations de la 1 l revendication 1, puis éventuellement en ce que l'on fait réagir le composé cyclique avec un hydrocarbyllithium (R Li) pour conduire à un composé de formule (R)3 Ge O Li qui est mis en contact avec un dihalogénure de germanium hydrocarbyle de formule (R)2 Ge Y 2, Y étant un atome d'halogène, R ayant l'une des significations de la revendication 1, ou en ce que ledit composé cyclique est ouvert par réaction avec un hydrocarbyle lithium R Li et mis en contact ensuite avec le dihalogénure de germanium hydrocarbyle de forme (R)2 Ge Y 2. 8 Germoxanes de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, de formule Ge-O (I) dans laquelle n est un nombre entier positif inférieur à 50 lorsque (I) est linéaire et compris entre 3 et 50 lorsqu'il est cyclique, de préférence entre 3 et 6, les radicaux R identiques ou différents sont choisis indépendamment parmi les radicaux hydrocarbyle, ou bien les radicaux R fixés au même atome de germanium, forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, éventuellement comportant un ou deux hétéroatomes, éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux (C 1 i-C 3) alkyle, éventuellement insaturée, le composé (I) étant lorsqu'il est linéaire, terminé par deux radicaux (R)3 Ge- à la condition que les radicaux R ne puissent correspondre simultanément aux radicaux méthyle pour leur application en tant que huile biocompatible dans le domaine biologique humain ou animal. 9 Utilisation des germoxanes selon l'une des revendications 1 à 6, ou de leurs mélanges comme fluide de lubrification de seringue. Utilisation des germoxanes selon l'une des revendications 1 à 6, ou de leurs mélanges comme fluide de remplissage de prothèse. Il Prothèse molle caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de fluide de remplissage, au moins un germoxane selon l'une des revendications 1 à 6.