FR 2676056 A1 19921106 FR 9105418 A 19910503 1 2676056 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzopyrane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connait de nombreux dérivés du benzopyrane, notamment les tocophérols, composés vitaminiques E dotés en particulier de propriétés antioxydantes De nombreux dérivés du tocophérol ont été préparés, résultant d'une modification de la chaine latérale de nature alcanoïque, sans augmentation de l'activité antioxydante D'autres dérivés benzopyraniques, comme l'acide ( 6-hydroxy-2,5,7,8tétraméthylchroman-2-yl) carboxylique (J Am Oil Chem Soc 1974, 51, 200) possèdent une bonne activité antioxydante, mais uniquement à visée industrielle, n'ayant pas reçu d'applications thérapeutiques. Plus récemment, la demande de brevet WO 88/08424 a décrit d'autres dérivés de l'acide chromane-2-carboxylique et plus généralement d'acides (chroman-2-yl) alkylcarboxyliques, présentant des propriétés anti- oxydantes intéressantes. La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux dérivés du benzopyrane, et plus particulièrement de l'acide (benzopyran-2-yl) carboxylique ou acide (chroman-2-yl) carboxylique possédant une activité anti-oxydante nettement supérieure à celles des dérivés de la demande WO 88/08424 qui constituent l'art antérieur le plus proche. Plus spécifiquement l'invention concerne de nouveaux benzopyrane répondant à la formule générale (I): R 2 R 5 O Rl R 6 R 3 O (CH 2)n C N R 4 Il X x dans laquelle: N représente un X représente un dérivés du (I) nombre entier égal à O ou 1, atome d'oxygène ou 2 atomes d'hydrogène, R 1, R 2, R 3, R 4, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyl inférieur Ra-, o Ra représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, R 5 représente: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur Ra-, un groupement acyle inférieur Ra-CO-, un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O-Rb-, un groupement alcoxycarbonyle de forme Ra-O-CO-, un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-O-CO-Rb-, un groupement carboxylalkyle de forme HOOC-Ra-, o Ra et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit: R 6 et R 7 3 2676056 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement E ou un groupement E substitué avec E représentant un groupement hétérocyclique spirannique de 8 à 12 chaînons incluant dans son squelette carboné de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre et oxygène, soit: identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur Ra ou un groupement alkyle inférieur substitué, un groupement alcényle inférieur ou un groupement alcényle inférieur substitué, o le groupement alcényle représente un hydrocarbure insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 8 atomes de carbone, un groupement A-(CH 2)m ou un groupement A-(CH 2)m substitué, o m est un nombre entier égal à 0,1, ou 2 et A représente un groupement cycloalkyle comportant p atomes de carbone avec p étant un nombre entier de 3 à 7 étant entendu que si p est 3 ou 4 alors m peut être 0, 1 ou 2 et si p est 5,6, ou 7 alors m ne peut être que 1 ou 2, un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O-Rb ou un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O-Rb substitué, o Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-0-CO-Rb ou un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-O- CO-Rb substitué, avec Ra et Rb tels que définis ci-dessus, un groupement B-(CH 2)q ou un groupement B-(CH 2)q substitué, o q est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3 et B représente un radical naphtalène, 1,3-dioxane, pyrane ou benzopyrane, 4 2676056 un groupement E-(CH 2)q ou un groupement E-(CH 2)q substitué, avec q et E tels que définis précédemment, un groupement phényl-(CH 2)q ou un groupement phényl-(CH 2)q substitué, avec q tel que défini ci- dessus, un groupement hétéroaryl-(CH 2)q ou un groupement hétéroaryl-(CH 2)q- substitué, avec q tel que défini ci-dessus et o l'hétéroaryle est choisi parmi: furane, quinoléine, isoquinoléine, pyridine, thiophène, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, naphtyridine, benzofurane, P-carboline ou y-carboline, un des radicaux D 1 à D 7 suivants ou un des radicaux D 1 à D 7 suivants substitué: /CH 3 N C CH 3 NH Dl H { / CH 3 N N _c C RCH 3 NH NH D 2 OCH 3 OCH 3 D 4 NH C N H NH 2 NH 2 N OCH 3 OCH 3 OCH 3 D 5 r,( N - - 2676056 N NH 2 NH 2 QN XH, t CH 2 CH 3 CH 3 D 6 Cl D 7 étant entendu que lorsque l'un des substituants R 6 ou R 7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur comportant au maximum 3 atomes de carbone, un groupement phényl-(CH 2)q, non substitué, un groupement phényl-(CH 2)q,- substitué par 1 ou 2 radicaux, un groupement pyridinyl-(CH 2)q non substitué, ou un groupement pyridinyl-(CH 2)q substitué par 1 ou 2 radicaux, avec q tel que défini précédemment et q' étant un nombre entier égal à 1, 2, ou 3, alors l'une au moins des 2 conditions suivantes est vérifiée: ou bien l'autre substituant, R 6 ou R 7 selon le cas, ne représente pas: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur comportant au maximum 3 atomes de carbone, un groupement phényl-(CH 2)q, non substitué, un groupement phényl-(CH 2)qf substitué par 1 ou 2 radicaux, un groupement pyridinyl-(CH 2)q non substitué, un groupement pyridinyl-(CH 2)q substitué par 1 ou 2 radicaux, avec q et q' tels que définis précédemment, ou bien le substituant R 5 ne représente pas un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur comportant au maximum 4 atomes de carbone, ou un groupement acyle inférieur Rt 5-CO avec R'5 représentant un radical alkyle inférieur comportant au maximum 4 atomes de carbone, 6 2676056 étant entendu que lors de cette description de la formule générale (I), le terme "substitué" affectant les groupements tels que définis précédemment: alkyle inférieur Ra-, alcényle inférieur, A-(CH 2)m-, alcoxyalkyle Ra-O-Rb-, alcoxycarbonylalkyle Ra-O-CO-Rb-, B-(CH 2)q E-(CH 2)q-, phényl-(CH 2)q-, phényl-(CH 2)q,-, hétéroaryl-(CH 2)q, D 1 à D 7, signifie, lorsque cela n'est pas précisé, que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, et représentant chacun indépendamment l'un de l'autre: un groupement alkyle inférieur Rc-, alcoxy inférieur Rc-O-, acyle inférieur Re-CO-, trifluorométhyle, carboxyle, hydroxyle, amino, amino substitué par 1 ou 2 groupement alkyles inférieur Re-, nitro, oxo, phényle, alkylthio inférieur Rc-S-, thiol, ou un atome d'halogène, o Rc représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères, ainsi que, s'il y a lieu et selon les substituants, leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 1 ' 2676056 Parmi les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés de l'invention, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, oxalique, malique, maléique, succinique, tartrique, méthanesulfonique, camphorique, camphosulfonique, la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, 1 'arginine, la lysine, la diéthanolamine, L'invention s'étend également au procédé d'obtention des dérivés de la formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): R 2 HO o Rl R 3 T (CH 2)n COOH R 4 avec R 1, R 2, R 3, R 4 et N ayant la même définition que dans la formule générale (I), que l'on peut éthérifier ou estérifier, en milieu basique anhydre, par un composé R 5 "-Hal ou R 5 s"-O-Rs", o Hal représente un atome d'halogène et o R 5 s" représente un groupement alkyle inférieur Ra-, un groupement acyle inférieur Ra-CO-, un groupement aleoxyalkyle de forme Ra-O-Rb-, un groupement alcoxycarbonyle de forme Ra-O-CO-, un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-O-CO-Rb-, un groupement carboxylalkyle de forme HOOC-Ra-, formules dans lesquelles Ra et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (III): R 2 R 5 " O R III) R 3 T (CH 2)n COOH R 4 8 2676056 avec R 1, R 2, R 3, R 4, N et R 5 " tels que définis précédemment, qui est transformé en son chlorure par action d'un agent d'halogénation, puis traité, dans un solvant approprié, en présence d'un agent alcalin, par une amine de formule (IV): R 6 H N NN (Iv) R 7 avec R 6 et R 7 ayant la même signification que dans la formule (I) pour obtenir un composé de formule (Ia): R 5 " O O R 3 ' R 4 "'1 R 6 (CH 2)n C -N Il NR 7 (Ia) avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, N et R 5 " tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 5 représente un groupement R 5 " et X représente un atome d'oxygène, que l'on peut ensuite: soit réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en un dérivé de formule (Ib): R 5 " O R 6 CH 2 N R 7 (Ib) R.2 R 1 avec RE, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, N et R 5 " tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 5 représente un groupement R 5 " et X représente un atome d'oxygène, soit saponifier par action d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino- terreux en un composé de formule (Ic): HO. R 3 R 4 N/R 6 (CH 2)n C N I N ( inférieur Ra-CO-, un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O- Rb-, un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-O-CO- Rb-, ou un groupement carboxylalkyle de forme HOOC-Ra-, avec Ra et Rb tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule (Ie): R 2 R 5 f'' O (Ie) R 3 O (CH 2)n CH 2 &N R 4 R 7 avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, N et R 5 '"' tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 5 représente un groupement R 5 ''' et X représente 2 atomes d'hydrogène. Les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), et (Ie) forment l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, séparés en leurs isomères selon des techniques classiques. Ces composés de formule (I) peuvent également être, si on le désire, transformés en leur sel d'addition à une base ou à un acide, selon leurs substituants, pharmaceutiquement acceptable. Comparés aux composés de l'art antérieur, ces composés de la présente invention possèdent de façon surprenante des propriétés antioxydantes très importantes Les études pharmacologiques ont notamment 1 n il 2676056 montré que ces composés étaient doués d'activités protectrices remarquables dans le cadre des processus de peroxydations des lipides cellulaires et des lipoprotéines de faible densité (LDL). Ces activités sont pour certains des composés de l'invention 100 fois supérieurs à celle du composé le plus proche de l'art antérieur, c'est à dire l'exemple 102 de la demande WO 88/08424. Par ailleurs, certains composés de la présente invention présentent la particularité d'avoir un puissant effet inhibiteur de la cyclo- oxygénase, effet que ne possède pas le composé le plus proche de l'art antérieur. On peut donc attendre des composés de l'invention, qui présentent à la fois des propriétés inhibitrices de la peroxydation lipidique et de la cyclo-oxygénase, une action particulièrement nouvelle et bénéfique dans les affections o interviennent non seulement une peroxydation des lipides membranaires mais aussi un dérèglement de la synthèse des prostanoïdes issus de la cyclo-oxygénase. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans le traitement ou la prévention des affections dues ou reliées à de tels phénomènes de peroxydation et de dérèglements et notamment les désordres ischémiques centraux ou périphériques, les maladies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde, les maladies métaboliques comme l'athérome et l'artériosclérose, les maladies respiratoires comme l'asthme ou l'emphysème, les maladies d'origine immunologique comme le lupus érythémateux, les réactions allergiques, certains cancers, le vieillissement cérébral ou cutané ainsi que dans la prévention et le traitement des dommages dus aux traumatismes chirurgicaux tels que la reperfusion d'organes. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule I, ou un de leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. 12 2676056 Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, gels dermiques, La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,5 mg et 2 grammes par 24 heures. Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. La matière première est décrite dans la littérature ou est facilement accessible à l'homme de l'art. Les spectres infra rouge sont réalisés en pastille de bromure de potassium renfermant environ 1 % du produit à analyser. Exemple 1: N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide STADE A: Acide ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2-yl) carboxylique Dissoudre 50 grammes ( 0,2 mole) d'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxylique dans 150 cm 3 de pyridine anhydre Ajouter goutte à goutte 9,4 cm 3 ( 0,1 mole) d'anhydride acétique sous courant d'azote Agiter pendant 2 heures à une température de 30 C Apres refroidissement, verser le mélange sur de la glace, extraire le produit attendu par de l'éther éthylique, laver la phase organique par une solution d'acide chlorhydrique 0,2 N, puis à l'eau jusqu'à neutralité Après évaporation du solvant, on recueille une masse huileuse qui cristallise après trituration dans l'éther diisopropylique. STADE B: N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Dissoudre 3,21 grammes ( 11,21 mmoles) du composé du stade A de l'exemple 1 précédent dans 40 cm 3 de benzène anhydre, ajouter 1,2 cm 3 de chlorure de thionyle Chauffer au reflux pendant 3 heures, laisser refroidir Chasser le solvant sous vide en éliminant l'excès de chlorure de thionyle Dissoudre le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 25 cm 3 de dichloroéthane. Dans un autre récipient, dissoudre 2 grammes ( 11,21 mmoles) de N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine et 4,7 cm 3 de triéthylamine dans 25 cm 3 de dichloroéthane, puis verser goutte à goutte sur ce mélange la solution de chlorure d'acide précédente, chauffer au reflux pendant 3 heures puis évaporer le solvant sous vide Reprendre le résidu obtenu par cm 3 d'eau, neutraliser par une solution de bicarbonate de soude, extraire par du dichlorométhane, laver la phase organique puis sécher. Après élimination du solvant, purifier le produit en utilisant les techniques classiques de séparation chromatographique ou cristallographique. On obtient le produit du titre: Rendement: 55 % Point de fusion: 90 92 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (ester): 1750 cm-1 v C=O (amide): 1650 cm-1 v C=C, C=N: 1600, 1550 cm-1 Exemple 2: N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Dissoudre 2,6 grammes ( 5,74 mmoles) du composé de l'exemple 1 dans cm 3 d'éthanol à 60 %, a Jouter sous azote 14 cm 3 de soude 2,5 N Agiter pendant 3 heures puis diluer le mélange à l'eau et acidifier avec de l'acide acétique Extraire le produit avec du dichlorométhane, laver la 14 2676056 phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre puis evaporer le solvant Reprendre l'huile obtenue par 15 cm 3 d'éther isopropylique et isoler le produit en utilisant les techniques classiques de séparation chromatographique ou cristallographique. On obtient le produit du titre: Rendement: 96 % Point de fusion: 159 160 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O: 1360 cm-1 v OH: 3600 3200 cm-1 v C=C, C=N: 1605, 1560 cm-1 Exemple 3: N-( 2,4,6-triméthylphényl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 2,4,6-triméthylaniline, on obtient le produit du titre: Rendement: 73,7 % Point de fusion: 148 149 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (ester): 1750 cm-1 v C=O (amide): 1680 cm-1 v NH: 3400 cm-1 SNH: 1495 cm- 1 Exemple 4: N-( 2,4,6-triméthylphényl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 3, on obtient le produit du titre: Rendement: 95 % Point de fusion: 163 164 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O: 1670 cm-1 v NH: 3400 cm-1 v OH: 3440 cm-1 SNH: 1500 cm-1 2676056 Exemple 5: N-butyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6-diméthyl- pyridin-2-yl) isobutylamine par la N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) butylamine, on obtient le produit du titre: Rendement: 55,6 %. Exemple 6: N-butyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 5, on obtient le produit du titre: Rendement: 78 % Point de fusion: 144 145 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O: 1630 cm-1 v OH: 3600 3300 cm-1 v C=C, C=N: 1600, 1560 cm-1 Exemple 7: N-( 3,4,5-triméthoxyphényl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 3,4,5-triméthoxyaniline, on obtient le produit du titre: Rendement: 91 % Point de fusion: 65 68 C Exemple 8: N-( 3,4,5-triméthoxyphényl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 7, on obtient le produit du titre: Rendement: 88 % Point de fusion: 154 156 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O: 1660 cm-1 16 2676056 v NH: 3400 cm-1 v OH = 3600 3300 cm-1 v C=C: 1600 cm-1 NH: 1530 cm-1 Exemple 9: N-hexyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) hexylamine, on obtient le produit du titre. Exemple 10: N-hexyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 9, on obtient le produit du titre. Exemple 11: N-cyclohexylméthyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-acétoxy- 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6-diméthyl- pyridin-2-yl) isobutylamine par la N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) cyclohexylméthylamine, on obtient le produit du titre. Exemple 12: N-cyclohexylméthyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy- 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 11, on obtient le produit du titre Exemple 13: N-phényl N-(butèn-3 yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la N-(butèn-3 yl) aniline, on obtient le produit du titre. 17 2676056 Exemple 14: N-phényl N-(butèn-3 yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 13, on obtient le produit du titre. Exemple 15: N-furfuryl ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la furfurylamine, on obtient le produit du titre: Rendement: 69,7 % Point de fusion: 127 128 C Exemple 16: N-furfuryl ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 15, on obtient le produit du titre: Rendement: 80,8 % Point de fusion: 109 112 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O: 1655 cm-1 v NH: 3420 cm-1 v OH: 3550, 3350 em-1 Exemple 17: N-( 4-hydroxy-2,3-diméthylphényl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 4-hydroxy-2,3- diméthylaniline, on obtient le produit du titre: Rendement: 63,7 % Point de fusion: 230 232 C Exemple 18: N-( 4-hydroxy-2,3-diméthylphényl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide 18 2676056 En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 17, on obtient le produit du titre: Rendement: 71 % Point de fusion: 182 183 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (amide): 1640 cm-1 v NH: 3400 cm-1 v OH: 3500, 3300 cm-1 NH: 1510 cm-1 Exemple 19: N-( 5,7-diméthylnaphtyridin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 2-amino-5,7- diméthylnaphtyridine, on obtient le produit du titre: Rendement: 76,8 % Point de fusion: 205 207 C Exemple 20: N-( 5,7-diméthylnaphtyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 19, on obtient le produit du titre: Rendement: 86,5 % Point de fusion: 277 280 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O: 1690 cm-1 v NH: 3390 cm-1 v OH: 3500, 3200 cm-1 Exemple 21: N-cyclopropylméthyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6- acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2- yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la N-( 4,6-diméthylpyridin-2- yl) cyclopropylméthylamine et en changeant la durée de l'étape de chauffage au reflux de 3 heures en 24 heures, on obtient le produit du titre: Point de fusion: 105 106 C Exemple 22 En opérant l'exemple 1 titre: : N-cyclopropylméthyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6- hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2- yl) carboxamide comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de par le composé de l'exemple 21, on obtient le produit du Rendement: 95,8 % Point de fusion: 159 160 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O: 1630 cm-1 v CH 2 (cyclopropane): 3080 cm-1 v CH 2, CH 3: 2980, 2920, 2950 cm-1 v C=C, C=N: 1605, 1555 cm-1 Exemple 23: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 2-amino-4-méthylquinoléine et en changeant la durée de l'étape de chauffage au reflux de 3 heures en 2420 heures, on obtient le produit du titre: Rendement: 53,4 % Point de fusion: 205 207 C Exemple 24: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hlll-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 23, on obtient le produit du titre: Rendement: 91,7 % Point de fusion: 275 277 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O: 1700 cm-1 v NH: 3380 cm-1 v OH: 3600, 3300 cm-1 v C=C, C=N: 1615, 1600, 1560 cm-1 NH: 1520 cm-1 2676056 Exemple 25: N-phényl ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l l- benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par l'aniline, on obtient le produit du titre: Rendement: 80,9 % Point de fusion: 104 105 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (ester): 1750 cm-1 v C=O (amide): 1685 cm-1 v NH: 3400 cm-1 v C=C: 1595 cm-1 SNH: 1520 cm-1 Exemple 26: N-phényl ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 25, on obtient le produit du titre: Rendement: 86 % Point de fusion: 107 109 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O: 1670 cm-1 v NH: 3400 erm-1 v OH: 3480 cm-1 v C=C: 1600 cm-1 SNH: 1520 cm-1 Exemple 27: N-( 2-carboxy-4,5-diméthoxyphényl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 2-carboxy-4,5-diméthoxy- aniline, on obtient le produit du titre: Rendement: 49,6 % Point de fusion: 254 2560 C Exemple 28: N-( 2-carboxy-4,5-diméthoxyphényl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 27 on obtient le produit du titre: Rendement: 65,8 % Point de fusion: 244 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O (amide): 1690 cm-1 v C= O (acide): 1660 cm-1 v NH: 3360 cm-1 v OH: 3200 cm-1 v C=C: 1615, 1600 cm-1 NH: 1530 cm-1 Exemple 29: N-( 3,5-dichloro-4-hydroxyphényl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 3,5-dichloro-4-hydroxyaniline, on obtient le produit du titre:20 Rendement: 48 % Point de fusion: 168 C Exemple 30: N-( 3,5-dichloro-4-hydroxyphényl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 29 on obtient le produit du titre: Rendement: 63 % Point de fusion: 208 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O: 1680 cm-1 v NH: 3400 cm-1 v OH: 1560, 1470 cm-1 v C=C: 1570 cm-1 NH: 1520 cm-1 Exemple 31: N-( 2-carboxy-4,6-diméthylphényl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 2-carboxy-4,5-diméthylaniline, on obtient le produit du titre: Rendement: 43,7 % Exemple 32: N-( 2-carboxy-4,6-diméthylphényl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hlll-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 31, on obtient le produit du titre: Rendement: 71 % Point de fusion: 244 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (amide): 1710 cm-1 v C=O (acide): 1660 cm-1 v NH: 3350 cm-1 v OH: 3500 3200 cm-1 SNH: 1505 cm-1 Exemple 33: N-( 2,4,5-triméthylphényl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 2,4,5-triméthylaniline, on obtient le produit du titre: Rendement: 76,5 % Point de fusion: 160 162 C Exemple 34: N-( 2,4,5-triméthylphényl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 33, on obtient le produit du titre: Rendement: 64,5 % Point de fusion: 180 182 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O: 1670 cm-1 v NH v OH v C=C NH : 3410 : 3480 : 1580 : 1520 cm-1 cm-1 cm-1 cm-1 Exemple 35: N-( 2-méthylquinoléin-4-yl) ( 6acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 4-amino-2-méthylquinoléine, on obtient le produit du titre: Rendement: 52 % Point de fusion: 210 C Exemple 36: N-( 2-méthylquinoléin-4-yl) ( 6-hydroxy-3, 4-dihydro-2,5,7, 8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 35, on obtient le produit du titre: Rendement: 78,7 % Point de fusion: 273 275 C Caractéristiques spectrales en infra rouge v C=O: 1700 cm-1 v NH: 3380 cm-1 v C=C, C=N: 1620, 1600, 1560 cm-1 8 NH: 1520 cm-1 Exemple 37: 1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-( ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carbonyl) spirol 4,5 ldécane En remplaçant au stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6-diméthylpyridin-2- yl) isobutylamine par le 1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-spirol 4,5 ldécane, on obtient le produit du titre: Rendement: 62,3 % Point de fusion: 206 C Exemple 38: 1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-( ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carbonyl) spirol 4,5 ldécane En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 37, on obtient le produit du titre: Rendement: 82,2 % Point de fusion: 218 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O (carbamate): 1740 cm- 1 v C=O (amide): 1620 cm-1 Exemple 39: N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hll l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) isobutylamine et en changeant la durée de l'étape de chauffage au reflux de 3 heures en 24 heures, on obtient le produit du titre. Exemple 40: N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hll l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 39, on obtient le produit du titre. Exemple 41: N-(l-méthyl-p-carbolin-3-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 3-amino-1-méthyl-p-carboline, on obtient le produit du titre. Exemple 42: N-( 1-méthyl-p-carbolin-3-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 ll-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 41, on obtient le produit du titre. 2676056 Exemple 43: N-( 4-chloronapht-1-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- * diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le 1-amino-4-chloronaphtalène, on obtient le produit du titre. Exemple 44: N-( 4-chloronapht-1-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 43, on obtient le produit du titre. Exemple 45: N-(napht-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hlll-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le 2-aminonaphtalène, on obtient le produit du titre. Exemple 46: N-(napht-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 45, on obtient le produit du titre. Exemple 47: N-( 3,4-dihydro-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) ( 6-acétoxy-3, 4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le 2-amino-3,4-dihydro-2 Hl 1 l- benzopyrane, on obtient le produit du titre. Exemple 48: N-( 3,4-dihydro-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) ( 6-hydroxy-3, 4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 11 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 47, on obtient le produit du titre. 26 2676056 Exemple 49: N-(isoquinoléin-5-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 5-amino-isoquinoléine, on obtient le produit du titre. Exemple 50: N-(isoquinolein-5-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 49, on obtient le produit du titre. Exemple 51: N-(thiazol-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le 2-aminothiazole, on obtient le produit du titre. Exemple 52: N-(thiazol-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 51, on obtient le produit du titre. Exemple 53: N-( 3-méthylisothiazol-5-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le 5-amino-3-méthylisothiazole, on obtient le produit du titre. Exemple 54: N-( 3-méthylisothiazol-5-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7, 8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 53, on obtient le produit du titre. Exemple 55: N-( 5-méthylisoxazol-3-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant diméthylpyridin-2-yl) obtient le produit du dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- isobutylamine par le 3-amino-5-méthylisoxazole, on titre. Exemple 56: N-( 5-méthylisoxazol-3-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7, 8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 55, on obtient le produit du titre. Exemple 57: N-(( 3-hydroxyisoxazol-5-yl)méthyl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le muscimol, on obtient le produit du titre. Exemple 58: N-(( 3-hydroxyisoxazol-5-yl)méthyl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 57, on obtient le produit du titre. Exemple 59: N-((thién-2-yl)méthyl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 2-thiophèneméthylamine, on obtient le produit du titre. Exemple 60: N-((thién-2-yl)méthyl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 59, on obtient le produit du titre. Exemple 61: N-(benzofuran-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide 28 2676056 En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le 2-aminobenzofurane, on obtient le produit du titre. Exemple 62: N-(benzofuran-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 61, on obtient le produit du titre. Exemple 63: N-butyl N-phényl ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la N-butylaniline, on obtient le produit du titre. Exemple 64: N-butyl N-phényl ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 63, on obtient le produit du titre. Exemple 65: N-(napht-l-yl) N-phényl ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la N-phényl 1-naphtylamine, on obtient le produit du titre. Exemple 66: N-(napht-l-yl) N-phényl ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 65, on obtient le produit du titre. Exemple 67: N-allyl N-phényl ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hlll-benzopyran-2-yl) carboxamide 29 2676056 En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la N-allylaniline, on obtient le produit du titre. Exemple 68: N-allyl N-phényl ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 67, on obtient le produit du titre. Exemple 69: N-cyclopropyl N-phényl ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la N-cyclopropylaniline, on obtient le produit du titre. Exemple 70: N-cyclopropyl N-phényl ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 69, on obtient le produit du titre. Exemple 71 à 90: De même, en suivant les exemples 1 et 2, et en utilisant les amines appropriées, on obtient les produits suivants: Exemple 71: N-éthyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 ll-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 72: N-éthyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 73: N-(butèn-3 yl) N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 74: Exemple 75: Exemple 76: N-(butèn-3 yl) N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-phényl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-phényl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 77 Exemple 78 Exemple 79 : N-(éthoxyprop-1-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide : N-(éthoxyprop-1-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide : 1-(( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2-yl) carbonyl) 5,5-diméthylbiguanide YH 3 CH 3 /CH 3 1 N NH N C / C/ C CH 3 I 1 il I I I NH NH (exemple 79) Exemple 80 Exemple 81 Exemple 82 : 1-(( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2-yl) carbonyl) 5,5-diméthylbiguanide : N-guanidino ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide : N-guanidino ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide CH 3 i C - o CH 3 31 2676056 :j Exemple 83 Exemple 84 Exemple 85 Exemple 86 Exemple 87 : 1-( ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2-yl) carbonyl) 3,3-diméthylguanidine : 1-(( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 11 l- benzopyran-2-yl) carbonyl) 3,3-diméthylguanidine : N-( 4-amino-5-( 3,4,5-triméthoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl) ( 6- acétoxy 3,4-dihydro 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2- yl) carboxamide : N-( 4-amino-5-( 3,4,5-triméthoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl) ( 6- hydroxy 3,4-dihydro 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2- yl) carboxamide : N-( 4-amino-5-( 4-chlorophényl)-6-éthylpyrimidin-2-yl) ( 6- acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2- yl) carboxamide Exemple 88 Exemple 89 : N-( 4-amino-5-( 4-chlorophényl)-6-éthylpyrimidin-2-yl) ( 6- hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2- yl) carboxamide : N-( 6-chlorohexyl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 90 : N-( 6-chlorohexyl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 91: N-( 1,3-dihydroxy-2-méthylprop-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6- diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le 2-amino-2-méthyl-1,3- propanediol, on obtient le produit du titre: Rendement: 60,32 % Point de fusion: 117 119 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (ester): 1720 cm-1 v C=O (amide): 1660 cm-1 v NH: 3420 cm-1 SNH: 1515 cm-1 Exemple 92: N-( 2,2,5-triméthyl-1,3-dioxan-5-yl) ( 6- acétoxy-3,4-dihydro 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Dissoudre 3 grammes ( 7,9 mmoles) du composé de l'exemple 91 dans 45 cm 3 de 2,2-diméthoxypropane, ajouter 15 cm 3 de diméthylformamide anhydre la puis 60 milligrammes d'acide paratoluène sulfonique Chauffer au reflux pendant une heure Evaporer l'excès de 2,2-diméthoxypropane sous vide. Diluer le mélange résiduel à l'eau extraire le produit avec du dichlorométhane Laver la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Purifier l'amide par passage sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther éthylique On obtient le produit du titre: Rendement: 93,5 % Point de fusion: 97 99 C Exemple 93: N-( 2,2,5-triméthyl-1,3-dioxan-5-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l l-benzopyran-2-yl) carboxamide En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 92, on obtient le produit du titre: Rendement: 87 % Point de fusion: 153 154 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (amide): 1650 cm-1 v NH: 3410 cm-1 v OH: 3500 3300 cm-1 ôNH: 1515 cm-1 Exemple 94: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-méthoxyméthoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide STADE A: Acide ( 6-méthoxyméthoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 11- benzopyran-2-yl) carboxylique Dissoudre 50 grammes ( 0,2 mole) d'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2-yl) carboxylique dans 150 cm 3 de pyridine anhydre Ajouter goutte à goutte 16,34 cm 3 ( 0,2 mole) de bromure d'oxyde de méthyle Agiter pendant 2 heures puis verser la solution sur de la glace Acidifier avec de l'acide acétique, puis extraire avec du chlorure de méthylène Laver la phase organique à l'eau et sécher sur sulfate de sodium anhydre, puis purifier le produit du titre par passage sur colonne de gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. STADE B: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-méthoxyméthoxy-3,4- dihydro 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Dissoudre 5,4 grammes ( 18,47 mmoles) du composé au stade A de l'exemple 94 dans 30 cm 3 de benzène anhydre, ajouter 2,2 cm 3 ( 27,41 mmoles) de chlorure de thionyle, chauffer au reflux pendant 3 heures, chasser le solvant sous vide en éliminant l'excès de chlorure de thionyle. Dissoudre le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 30 cm 3 de dichloroéthane. Dans un autre récipient, dissoudre 2,26 grammes ( 18,5 mmoles) de 2amino- 4,6-diméthylpyridine dans 20 cm 3 de dichloroéthane, ajouter 7,7 cm 3 de triéthylamine et verser goutte à goutte à ce mélange la solution de chlorure d'acide précédente Après 8 heures d'agitation, évaporer le solvant sous vide, reprendre le résidu par 30 cm 3 d'eau, neutraliser avec une solution de Na HC 03, extraire par du chlorure de méthylène, laver la phase organique à l'eau, puis la sécher sur sulfate de sodium Après évaporation du solvant, purifier par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène. On obtient le produit du titre: Rendement: 60,2 % Point de fusion: 75 76 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O: 1690 cm-1 v NH: 3410 cm-1 v CH 2,CH 3: 2980, 2940, 2860 cm-1 v C=C,C=N: 1610, 1570 cm-1 SNH: 1520 cm-1 Exemple 95: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-éthoxycarbonylméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hlll-benzopyran-2-yl) carboxamide En procédant comme dans l'exemple 94, mais en remplaçant au stade A de l'exemple 94 le bromure d'oxyde de méthyle par le bromacétate d'éthyle, on obtient le produit du titre: Rendement: 69,5 % Point de fusion: 128 129 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (ester): 1760 cm-1 v C=O (amide): 1685 cm-1 v NH: 3400 cm-1 v CH 2, CH 3: 2980, 2920, 2860 cm-1 v C=C,C=N: 1620, 1570 cm-1 NH: 1510 cm-1 Exemple 96: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-carboxyméthoxy-3,4- dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Dissoudre 1,77 grammes ( 4 mmoles) du composé de l'exemple 95 dans 40 cm 3 d'éthanol Ajouter goutte à goutte 4 cm 3 d'hyroxyde de sodium 2 N. Agiter pendant 2 heures, puis diluer le mélange réactionnel avec 60 cm 3 d'eau, acidifier avec de l'acide acétique Filtrer, laver à l'eau puis sécher On obtient 1,55 grammes du produit du titre: Point de fusion: 230 231 C Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C=O (acide): 1730 cm-1 v C=O (amide): 1700 cm-1 v NH: 3400 cm-1 v CH 2,CH 3: 2980, 2920, 2860 cm-1 v C= C,C=N: 1620, 1570 cm-1 SNH: 1520 cm-1 Exemple 97: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-éthoxyéthoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide 2676056 En procédant comme dans l'exemple 94, mais en remplaçant dans le stade A de l'exemple 94 le bromure d'oxyde de méthyle par le bromure d'oxyde d'éthyle, on obtient le produit du titre. Exemple 98: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-éthoxycarbonyloxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En procédant comme dans l'exemple 94, mais en remplaçant dans le stade A de l'exemple 94 le bromure d'oxyde de méthyle par le bromate d'éthyle, on obtient le produit du titre: Rendement: 63 % Point de fusion: Exemple 99: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-méthoxyméthoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 94 la 2-amino-4,6- diméthylpyridine par la 2-amino-4-méthylquinoléine, on obtient le produit du titre. Exemples 100 à 103: De même, en remplaçant dans le stade B de l'exemple 94 la 2-amino- 4,6-diméthylpyridine par la 2-amino-4-méthylquinoléine et en suivant les opérations décrites dans les exemples 95 à 98, on obtient les produits des exemples suivants: Exemple 100: Exemple 101: Exemple 102: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-éthoxycarbonylméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-carboxyméthoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-éthoxyéthoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 103: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-éthoxycarbonyloxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 104: N-phényl ( 6-méthoxyméthoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En remplaçant dans le stade B de l'exemple 94 la 2-amino-4,6- diméthylpyridine par l'aniline, on obtient le produit du titre. Exemples 105 à 108: De même, en remplaçant dans le stade B de l'exemple 94 la 2-amino- 4,6-diméthylpyridine par l'aniline et en suivant les opérations décrites dans les exemples 95 à 98, on obtient les produits des exemples suivants: Exemple 105: Exemple 106: N-phényl ( 6-éthoxycarbonylméthoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-phényl ( 6-carboxyméthoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 107: N-phényl ( 6-éthoxyéthoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl- 2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide 37 2676056 Exemple 108: N-phényl ( 6-éthoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 109: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) (( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7, 8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine Dissoudre 2,2 grammes ( 5,6 mmoles) du composé de l'exemple 24 dans cm 3 de tétrahydrofurane anhydre, ajouter 0,94 grammes d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis chauffer à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, verser le mélange sur de la glace, filtrer et extraire le produit par du chloroforme chaud Sécher la phase organique sur sulfate de sodium Après élimination du solvant, triturer le résidu huileux pour obtenir le produit du titre: Caractéristiques spectrales en infra rouge: v NH: 3380 cm-1 v CH: 2970, 2920 cm-1 v OH: 3600, 3300 cm-1 v C=C,C=N: 1615, 1600, 1560 cm-1 * Exemple 110: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) (( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7, 8- tétraméthyl-2 Hl 1 ll-benzopyran-2-yl) méthyl) amine En opérant comme au stade A de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide ( 6-hydroxy-3,4dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxylique par le composé de l'exemple 109, on obtient le produit du titre. Exemple 111: N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) (( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine En procédant comme dans l'exemple 109, mais en remplaçant le composé de l'exemple 24 par le composé de l'exemple 40, on obtient le produit du titre. Exemple 112: N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) (( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine 38 2676056 En opérant comme au stade A de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxylique par le composé de l'exemple 111, on obtient le produit du titre. Exemple 113: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6éthoxyéthoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine En procédant comme dans l'exemple 109, mais en remplaçant le composé de l'exemple 24 par le composé de l'exemple 97, on obtient leproduit du titre. Exemple 114 à 135: De même, en procédant comme dans l'exemple 109 mais en remplaçant le composé de l'exemple 24 par le composé de l'exemple 1, 2, 3, 4, 5, 6, 21, 22, 51, 52, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 92, 93, 94, 95, 96, puis 98, on obtient respectivement les produits des titres suivants: Exemple 114: Exemple 115: Exemple 116: N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-( 2,4,6-triméthylphényl) (( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine Exemple 117: Exemple 118: N-( 2,4,6-triméthylphényl) (( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-butyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine Exemple 119: Exemple 120: Exemple 121: N-butyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-cyclopropylméthyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6- acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2- yl) méthyl) amine N-cyclopropylméthyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6- hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2- yl) méthyl) amine Exemple 122: Exemple 123: Exemple 124: Exemple 125: Exemple 126: Exemple 127: Exemple 128: Exemple 129: N-(thiazol-2-yl) (( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-(thiazol-2-yl) (( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-butyl N-phényl (( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-butyl N-phényl (( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-(napht-1-yl) N-phényl (( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 ll-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-(napht-1-yl) N-phényl (( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-allyl N-phényl (( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-allyl N-phényl (( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine Exemple 130: Exemple 131: Exemple 132: N-( 2,2,5-triméthyl-l,3-dioxan-5-yl) (( 6-acétoxy-3, 14- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-( 2,2,5-triméthyl-l,3-dioxan-5-yl) (( 6-hydroxy-3, 14- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-(I 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6-méthoxyméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine Exemple 133: Exemple 134: Exemple 135: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6-éthoxycarbonylméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6-carboxyméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) (( 6-éthoxycarbonyloxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) méthyl) amine Exemple 136: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) 2-( 6-acétoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A de l'exemple 1 l'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2-yl) carboxylique par l'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7, 8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétique et en remplaçant au stade B de l'exemple 1 la N( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par le 2-amino4- méthylquinoléine, ainsi qu'en remplaçant au même stade B de l'exemple 1 l'étape de chauffage au reflux, après le mélange de la solution du chlorure d'acide et de l'amine, par une agitation de 24 heures à la température de 20 C, on obtient le produit du titre: Caractéristiques spectrales en infra rouge: v C= O (ester): 1760 cm-1 v C= O (amide): 1690 cm-1 v NH: 3360 cm-1 v CH 2,CH 3: 2990, 2940, 2880 cm-1 v C=C,C=N: 1610, 1600, 1560 cm-1 8 NH: 1520 cm-1 Exemples 137 à 143: En suivant les opérations décrites dans l'exemple 136, mais en remplaçant au stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par l'amine appropriée, on obtient successivement les produits des exemples suivants: Exemple 137: Exemple 138: Exemple 139: Exemple 140: Exemple 141: N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-( 2,4,6-triméthylphényl) 2-( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-( 3,4,5-triméthoxyphényl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-hexyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-phényl N-(butèn-3 yl) 2-( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide Exemple 142: N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) 2-( 6-acétoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide 42 2676056 Exemple 143: N-allyl N-phényl 2-( 6-acétoxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide Exemples 144 à 151: En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, puis 143, on obtient successivement les produits des exemples suivants: Exemple 144: Exemple 145: Exemple 146: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-( 2,4,6-triméthylphényl) 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl l-benzopyran-2-yl) acétamide Exemple 147: Exemple 148: Exemple 149: Exemple 150: N-( 3,4,5-triméthoxyphényl) 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-hexyl N-( 4,6-diméthypyridin-2-yl) 2-( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-phényl N-(butèn-3 yl) 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) 2-( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide Exemple 151: N-allyl N-phényl 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide Exemple 152: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-méthoxyméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide En suivant les opérations décrites dans l'exemple 94, mais en remplaçant au stade A de l'exemple 94 l'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxylique par l'acide ( 6- hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2 yl) acétique, on obtient le produit du titre. Exemples 153 à 156: De même, en remplaçant au stade A de l'exemple 94 l'acide ( 6- hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxylique par l'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2-yl) acétique, et en suivant les instructions des exemples 95 à 98, on obtient successivement les produits des exemples suivants: Exemple 153: Exemple 154: Exemple 155: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-éthoxycarbonylméthoxy- 3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-carboxyméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-éthoxyéthoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide Exemple 156: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-éthoxycarbonyloxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) acétamide Exemples 157 à 169 En procédant comme dans l'exemple 109, mais en remplaçant successivement les composés des exemples 24 par les composés des exemples 144 à 156, on obtient respectivement les composés des exemples suivants: Exemple 157: Exemple 158: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine Exemple 159: Exemple 160: N-( 2,4,6-triméthylphényl) 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine N-( 3,4,5-triméthoxyphényl) 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine Exemple 161: Exemple 162: N-hexyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine N-phényl N-(butèn-3 yl) 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 -benzopyran-2-yl) éthylamine Exemple 163: Exemple 164: N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) 2-( 6-hydroxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine N-allyl N-phényl 2-( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine Exemple 165: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-méthoxyméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine Exemple 166: Exemple 167: Exemple 168: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-éthoxycarbonylméthoxy- 3,4 i-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l l-benzopyran-2-yl) éthylamine N-( 4, 6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-carboxyméthoxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-éthoxyéthoxy-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine Exemple 169: N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) 2-( 6-éthoxycarbonyloxy-3,4- dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) éthylamine Exemple 170: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-5,7,8- triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A de l'exemple 1 l'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l- benzopyran-2 yl) carboxylique par l'acide ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-5, 7,8- triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxylique et en remplaçant au stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par la 2- amino-4-méthylquinoléine, ainsi qu'en remplaçant au même stade B de l'exemple 1 l'étape de chauffage au reflux, après le mélange de la solution du chlorure d'acide et de l'amine, par une agitation de 24 heures à la température de 20 C, on obtient le produit du titre. Exemples 171 à 173: En suivant les opérations décrites dans l'exemple 170, mais en remplaçant au stade B de l'exemple 1 la N-( 4,6diméthylpyridin-2-yl) isobutylamine par l'amine appropriée on obtient successivement les produits des exemples suivants: Exemple 171: Exemple 172: N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro-5,7,8-triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-phényl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-acétoxy-3,4- dihydro-5,7,8-triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemple 173: N-phényl N-(butèn-3 yl) ( 6-acétoxy-3,4-dihydro-5,7,8- triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Exemples 174 à 177: En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 170, 171, 172 puis 173, on obtient successivement les produits des exemples suivants: Exemple 174: Exemple 175: Exemple 176: Exemple 177: N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-5,7,8- triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-isobutyl N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro-5,7,8-triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-phényl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-5,7,8- triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide N-phényl N-(butèn-3 yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-5,7,8- triméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION (Les composés sont comparés avec le composé le plus proche de l'art antérieur qui est l'exemple 102 de la demande WO 88/08424) Exemple 178: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIPEROXYDANTE L'action des composés de l'invention, susceptibles de pièger les radicaux OH a été étudiée d'une part, sur la peroxydation spontanée des 47 2676056 lipides et d'autre part, sur la peroxydation induite par le système Fe 2 + - ascorbate ( 10 p M 250 p M), et ce sur des homogénats de cerveaux de rats. Lors de la mesure de la peroxydation lipidique spontanée, les homogénats de cerveau de rats sont placés en présence ou en absence des composés à tester durant 60 minutes à 37 C La réaction est arrêtée à O C et le dosage du malondialdéhyde est effectué à l'aide d'acide thiobarbiturique par la méthode de YAGI, K ( 1976) Biochem Med, 15, 212 - 216 La peroxydation lipidique est déterminée par les substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique exprimées en nanomoles de malondialdéhyde. Lors de la mesure de la peroxydation lipidique induite, la méthodologie est identique à la précédente à l'exception de l'addition à l'homogénat du système inducteur de radicaux: Fe 2 + ascorbate Les substances de référence sont le probucol et la vitamine E. Les concentrations des composés testés inhibant de 50 % la peroxydation du substrat sont calculées. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité antiperoxydante particulièrement intense puisque supérieure d'un facteur 100 à celle du composé le plus proche de l'art antérieur Ce résultat très intéressant se produit que la peroxydation soit spontanée ou induite par un système chimique. Exemple 179: ETUDE DU POUVOIR PROTECTEUR DE L'OXYDATION DES LDL La capacité des composés de l'invention à diminuer les proportions de LDL oxydées a été mesurée de la façon suivante On réalise une incubation de 24 heures regroupant des LDL natives, un système Cu 2 + générateur de radicaux libres et les composés à tester. Les résultats sont obtenus après analyse du milieu par une technique chromatographique haute performance: la FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography) Le pouvoir protecteur du composé testé est déterminé après comparaison du chromatogramme obtenu avec celui du témoin positif de référence: le probucol. 48 2676056 Il apparaît clairement que les composés de l'invention ont un pouvoir protecteur très important et significativement supérieur à celui du composé le plus proche de l'art antérieur. Exemple 180: ETUDE DE L'ACTIVITE INHIBITRICE DES COMPOSES SUR LA CYCLO- OXYGENASE La recherche de l'activité inhibitrice des composés sur la cyclo- oxygénase a été réalisée sur des plaquettes humaines préalablement activées par la thrombine et mises en présence des produits à tester. La production de thromboxane B 2 est déterminée par dosage radioimmunologique (RIA). Les composés de l'invention inhibent la production du thromboxane B 2, prostanoïde issu de la voie de la cyclo-oxygénase, de façon très importante alors que le composé le plus proche de l'art antérieur n'a aucun effet sur cette production. Exemple 181: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 50 mg de N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2, 5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide Formule de préparation pour 1 000 comprimés: N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7, 8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide 50 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 65 g Stéarate de Magnesium 2 g Silice lg Hydroxypropylcellulose 2 g *- 2676056 REVENDICATIONS 1) Dérivés de formule générale (I): R 2 R 5 O j R 6 (I) R 3 O (CH 2)n C N R 4 l l R 7 X dans laquelle: n représente un nombre entier égal à O ou 1, X représente un atome d'oxygène ou 2 atomes d'hydrogène, R 1, R 2, R 3, R 4, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyl inférieur Ra-, o Ra représente un groupement alkyle linéaire o ramifié 0 lo de 1 à 8 atomes de carbone, R 5 représente: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur Ra-, un groupement acyle inférieur Ra-CO-, un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O-Rb-, un groupement aleoxycarbonyle de forme Ra-O-CO-, un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-O-CO- Rb-, un groupement carboxylalkyle de forme HOOC-Ra-, O Ra et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 8 atomes de carbone, R 6 et R 7 soit: 2676056 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement E ou un groupement E substitué avec E représentant un groupement hétérocyclique spirannique de 8 à 12 chaînons incluant dans son squelette carboné de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, soufre et oxygène, soit: identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur Ra ou un groupement alkyle inférieur substitué, un groupement alcényle inférieur ou un groupement alcényle inférieur substitué, o le groupement alcényle représente un hydrocarbure insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 8 atomes de carbone, un groupement A-(CH 2)m ou un groupement A-(CH 2)m substitué, o m est un nombre entier égal à 0,1, ou 2 et A représente un groupement cycloalkyle comportant p atomes de carbone avec p étant un nombre entier de 3 à 7 étant entendu que si p est 3 ou 4 alors m peut être 0, I ou 2 et si p est 5,6, ou 7 alors m ne peut être que 1 ou 2, un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O-Rb ou un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O-Rb substitué, o Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié de, 1 à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-0-CO-Rb ou un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-0- CO-Rb substitué, avec Ra et Rb tels que définis ci-dessus, un groupement B-(CH 2)q ou un groupement B-(CH 2)q substitué, o q est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3 et B représente un radical naphtalène, 1,3-dioxane, pyrane ou benzopyrane, un groupement E-(CH 2)q ou un groupement E-(CH 2)q substitué, avec q et E tels que définis précédemment, un groupement phényl-(CH 2)q ou un groupement phényl-(CH 2)q substitué, avec q tel que défini ci-dessus, un groupement hétéroaryl-(CH 2)q ou un groupement hétéroaryl-(CH 2)q- substitué, avec q tel que défini ci-dessus et o l'hétéroaryle est choisi parmi: furane, quinoléine, isoquinoléine, pyridine, thiophène thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, naphtyridine, benzofurane, P-carboline ou y-carboline, un des radicaux D 1 à D 7 suivants ou un des radicaux D 1 à D 7 suivants substitué: N N N C 1 C/1 C/ /N/ NH 2 { CH 3 c CH 3 H N 1 H NH NH Dl D 2 D 3 NH 2 O OH 3 N N OCH 3 H 3 OCH 3 OCH 3 D 4 t;, A'" 2676056 N NH 2 NH 2 Y N N QN CH,X CH 2 CH 3 CH 3 Co D 6 Cl D 7 étant entendu que lorsque l'un des substituants R 6 ou R 7 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur comportant au maximum 3 atomes de carbone, un groupement phényl-(CH 2)q, non substitué, un groupement phényl-(CH 2)q,- substitué par 1 ou 2 radicaux, un groupement pyridinyl-(CH 2)q non substitué, ou un groupement pyridinyl-(CH 2)q substitué par 1 ou 2 radicaux, avec q tel que défini précédemment et q' étant un nombre entier égal à 1, 2, ou 3, alors l'une au moins des 2 conditions suivantes est vérifiée: ou bien l'autre substituant, R 6 ou R 7 selon le cas, ne représente pas: un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur comportant au maximum 3 atomes de carbone, un groupement phényl-(CH 2)q, non substitué, un groupement phényl-(CH 2)q, substitué par 1 ou 2 radicaux, un groupement pyridinyl-(CH 2)q non substitué, un groupement pyridinyl- (CH 2)q substitué par 1 ou 2 radicaux, avec q et q' tels que définis précédemment, ou bien le substituant R 5 ne représente pas un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur comportant au maximum 4 atomes de carbone, ou un groupement acyle inférieur R,5-C O avec R'5 représentant un radical alkyle inférieur comportant au maximum 4 atomes de carbone, 53 2676056 étant entendu que lors de cette description de la formule générale (I), le terme "substitué" affectant les groupements tels que définis précédemment: alkyle inférieur Ra-, alcényle inférieur, A-(CH 2)m-, alcoxyalkyle Ra-O-Rb-, ualcoxycarbonylalkyle Ra-O-CO-Rb-, B-(CH 2)q-, E-(CH 2)q-, phényl- (CH 2)q-, phényl-(CH 2)q,-, hétéroaryl-(CH 2)q, D 1 à D 7, signifie, lorsque cela n'est pas précisé, que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, et représentant chacun indépendamment l'un de l'autre: un groupement alkyle inférieur Rc, alcoxy inférieur Rc-O-, acyle inférieur Rc-CO-, trifluorométhyle, carboxyle, 1 uuu 15 uuhydroxyle, amino, amino substitué par 1 ou 2 groupement alkyles inférieurs Re-, nitro, oxo, phényle, alkylthio inférieur Rc-S, thiol, ou un atome d'halogène, o Rc représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères, ainsi que, s'il y a lieu et selon les substituants, leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 2) Dérivés selon la revendication 1 pour lesquels R 5 représente un atome d'hydrogène, leurs isomères et leurs sels d'addition à une base ou à un acide, selon les substituants, pharmaceutiquement acceptable. 3) Dérivés selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'oxygène, leurs isomères et leurs éventuels sels d'addition à une base ou à un acide, selon les substituants, pharmaceutiquement acceptable. 4) Dérivés selon la revendication 1 pour lesquels R 5 représente un atome d'hydrogène et X représente un atome d'oxygène, leurs isomères et leurs éventuels sels d'addition à une base ou à un acide, selon les substituants, pharmaceutiquement acceptable. ) Dérivés selon la revendication 1 pour lesquels au moins 1 des 2 substituants R 6 ou R 7 représente un groupement pyridinyle ou un groupement pyridinyle substitué, leurs isomères et leurs éventuels sels d'addition à une base ou à un acide, selon les substituants, pharmaceutiquement acceptable. 6) Dérivés selon la revendication 1 pour lesquels au moins 1 des 2 substituants R 6 ou R 7 représente un groupement quinoléinyle ou un groupement quinoléinyle substitué, leurs isomères et leurs éventuels sels d'addition à une base ou à un acide, selon les substituants, pharmaceutiquement acceptable. 7) Dérivés selon la revendication 1 pour lesquels au moins 1 des 2 substituants R 6 ou R 7 représente un groupement phényle ou un groupement phényle substitué, leurs isomères et leurs éventuels sels d'addition à une base ou à un acide, selon les substituants, pharmaceutiquement acceptable. 8) Le N-isobutyl N-( 4,6-diméthylpyridin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4- dihydro- 2,5,7,8-tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide, ses isomères et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 9) le N-( 3,4,5-triméthoxyphényl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide, ses isomères et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. ) le N-( 4-méthylquinoléin-2-yl) ( 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,5,7,8- tétraméthyl-2 Hl 1 l-benzopyran-2-yl) carboxamide, ses isomères et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 11) Procédé d'obtention des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): R 2 R 3 HO R 3 O (CH 2)n COOH R 4 avec R 1, R 2, R 3, R 4 et N ayant la même définition que dans la formule générale (I), que l'on peut éthérifier ou estérifier, en milieu basique anhydre, par un composé Rs"-Hal ou Rs"-0-R 51 s", o Hal représente un atome d'halogène et o R 51 " représente un groupement alkyle inférieur Ra-, un groupement acyle inférieur Ra-CO-, un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O-Rb-, un groupement alcoxycarbonyle de forme Ra-O-CO-, un groupement aleoxycarbonylalkyle de forme Ra-O-CO-Rb-, un groupement carboxylalkyle de forme HOOC-Ra-, formules dans lesquelles Ra et Rb, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (III): R 2 R 5 " O l Rl (III) R 3 O (CH 2)n COOH R 4 avec R 1, R 2, R 3, R 4, N et R 5 " tels que définis précédemment, qui est transformé en son chlorure par action d'un agent d'halogénation, puis traité, dans un solvant approprié, en présence d'un agent alcalin, par une amine de formule (IV): R 6 H-N (Iv) avec R 6 et R 7 ayant la même signification que dans la formule (I) pour obtenir un composé de formule (Ia): R 5 " O R 3 11 l R 6 (CH 2)n C N Il NR 7 (la) avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, N et R 5 " tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 5 représente un groupement R 5 " et X représente un atome d'oxygène, que l'on peut ensuite: soit réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en un dérivé de formule (Ib): R 5 " O R 3 n N R 6 (CH 2)n CH 2 N _ R 4 (Ib) avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, N et R 5 " tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 5 représente un groupement R 5 " et X représente un atome d'oxygène, -' 2676056 soit saponifier par action d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino- terreux en un composé de formule (Ic): R 2 HO l HO 1 R 6 (Ic) R 3 T (CH 2)n C N avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7 et N tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 5 représente un atome d'hydrogène et X représente un atome d'oxygène, composé (Ic) qui peut être ensuite: ou bien réduit par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en un dérivé de formule (Id): R 2 HO 1 l Ri R 6 (Id) 1-l' (Id) R 3 O (CH 2)n CH 2 N R 4 R 7 avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, et N tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 5 représente un atome d'hydrogène et X représente 2 atomes d'hydrogène, ou bien éthérifié ou estérifié par action d'un dérivé de formule R 5 ' '-O-R 5 '"' ou R 5 ' " -Hal o Hal représente un atome d'halogène et Rs"'' représente un groupement acyle inférieur Ra-CO-, un groupement alcoxyalkyle de forme Ra-O- Rb-, un groupement alcoxycarbonylalkyle de forme Ra-O-CO- Rb-, ou un groupement carboxylalkyle de forme HOOC-Ra-, avec Ra et Rb tels que définis précédemment, pour obtenir un composé de formule (Ie): R 2 R 5# O Rl R 6 c)j RiR 6 (le) R 3 O (CH 2)n CH 2 N % R 4 R 7 avec R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, N et R 5 ''' tels que définis précédemment, cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R 5 représente un groupement R 5 '"' et X représente 2 atomes d'hydrogène, les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), et (Ie) formant l O l'ensemble des composés de formule (I) qui peuvent être, si on le désire, séparés en leurs isomères selon des techniques classiques, ces composés de formule (I) pouvant également être, si on le désire, transformés en leur sel d'addition à une base ou à un acide, selon leurs substituants, pharmaceutiquement acceptable. 12) Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. 13) Composition pharmaceutique selon la revendication 12 utilisable dans le traitement et la prévention des affections dues ou reliées à des phénomènes de peroxydation ou de dérèglement de la synthèse des prostanoides issus de la cyclo-oxygénase, c'est à dire les désordres ischémiques centraux ou périphériques, les maladies inflammatoires, les maladies métaboliques comme l'athérome et l'artériosclérose, les maladies respiratoires comme l'asthme ou l'emphysème, les maladies d'origine immunologique comme le lupus érythémateux, les réactions allergiques, certains cancers, le vieillissement cérébral ou cutané, ainsi que dans la prévention et le traitement des dommages dus aux traumatismes chirurgicaux tels que la reperfusion d'organes.