FR 2678617 A1 19930108 FR 9108147 A 19910701 La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse d'énantiomères de dérivés du 3-amino chromane. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse d'énantiomères de dérivés de formule générale (I): R 2 (I) RJ 10 I(CH 2)n R 3 z dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R 1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, N est un nombre entier compris entre 1 et 6, R 3 représente un groupement nitrile, un groupement amino éventuellement substitué par: un groupement acyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 7 atome de carbone, un groupement alkylsulfonyl, 2 2678617 un groupement arylsulfonyl éventuellement substitué par un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: O Y N Y' O o O Y' il N O X) m o N O Y y a 3 Y' O Y -N 2 )m -N /) m N o O Il N N O O il O il O N -N il, -N X O O O O o o -& -N a uii o O dans lesquels: * Y et Y' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy ou hydroxy, m est un nombre entier égal à 1 ou 2, et l'azote du cycle pyridine se situe en position a,fa,you 6 de la jonction du cycle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Les essais de binding ont montré que les composés de formule (I) se comportent comme de très puissants ligands des récepteurs 5-HTIA, avec une activité agoniste ou antagoniste au niveau du système nerveux central. Cette très grande affinité est accompagnée d'une très grande sélectivité vis à vis de ces récepteurs par rapport aux récepteurs D 2 et a 2. Les composés de formule (I) trouvent donc leur application dans le traitement du stress, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie et de la douleur, des maladies cardiovasculaires et de l'hypertension Ils peuvent également modifier le comportement alimentaire et sexuel. 3 q Les composés de formule (I) présentent un carbone asymétrique porteur de la fonction azotée et existent donc sous forme de deux isomères qui selon la nomenclature introduite par R S Cahn, Sir C Ingold et V. Prelog sont dénommés (R) et (S). R 2 (CH 2)n R 3 R 2 (CH 2)n R 3 Les activités des composés de formule (I/R) et (I/S) sont assez différentes La configuration du carbone asymétrique entraîne des modifications importantes de l'affinité et de la sélectivité du produit concerné envers les différentes catégories de récepteurs et partant sur son activité pharmacologique et ses effets secondaires Par exemple le composé de formule (II): OCH 3 N xx o (Il) o existe sous forme de deux énantiomères R et S dont le pouvoir rotatoire est évidemment différent Ce pouvoir rotatoire est noté (+) ou (-) selon que l'énantiomère dévie la lumière polarisée vers la droite ou la gauche. Si on utilise les techniques classiques de binding, l'affinité de l'isomère (+) du composé de formule (II) exprimé en K 0,5 est de 2 X 1010 pour les récepteurs 5 HT 1 A et de 2 X 10-8 pour les récepteurs D 2 soit une sélectivité de l'ordre de 100. R 10 R 10 (I/R) (I/S) 2678617 En ce qui concerne l'isomère (-), le Ki est de 2 X 10-9 pour les récepteurs 5 H Tl A et de 10-8 pour les récepteurs D 2 soit une sélectivité de l'ordre de 5. Ainsi, l'isomère (+) a une affinité pour les récepteurs 5 H Tl A environ 10 fois supérieure à celle de l'isomère (-) et une spécificité 20 fois meilleure. Il importe donc pour ces dérivés de pouvoir utiliser un procédé de synthèse permettant l'obtention sélective d'un de ces deux énantiomères. Les procédés de synthèse des racémiques des composés de formule (I) ont été décrits dans la demande FR 90 04481. Toutefois la demande FR 90 04481 réalise la séparation des isomères au stade du 3-amino 2 chromane qui est la matière première et poursuit la synthèse à partir de l'énantiomère choisi Or, la séparation est une étape délicate, onéreuse en produit et réaliser une synthèse à partir de matières premières qu'il convient de dédoubler au préalable n'est pas industriellement applicable car très onéreuse A chaque étape de synthèse, les rendements n'étant jamais totalement quantitatifs, il y a perte de matière première et donc, perte financière. La demanderesse a présentement découvert le moyen d'améliorer cette synthèse en ne réalisant la séparation des énantiomères qu'au stade des produits de formule (I), stade ultime de la synthèse. Pour cela, elle utilise une matière première de structure chromanique dépourvue de carbone asymétrique, une chromanone connue ou son homologue soufré, et de faible prix de revient. Le procédé selon l'invention est plus spécifiquement caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule générale (III): o R 10 (III) o R 1 et Z ont la même définition que dans la formule (I), décrit dans la demande de brevet EP O 222 996, que l'on soumet à amination réductive, préférentiellement à température et pression ambiantes, en présence d'un catalyseur, avec un dérivé de formule générale (IV): NH 2 (CH 2)n R 3 (IV) o N et R 3 ont la même définition que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (V): NH (CH 2)n R 3 R 10 O o R 1, R 3, Z et N ont la même définition que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 2 représente un atome d'hydrogène, dont on sépare les isomères (+) et (-) en en formant une solution organique et en y ajoutant un acide optiquement actif préférentiellement choisi parmi citrique, tartrique, di acyl tartrique, maléique, malique, tosyl glutamique, camphosulfonique, camphorique, camphanique, mandélique, quinique, abandon à cristallisation, séparation des deux énantiomères, l'un précipitant, l'autre restant en suspension, ce qui permet leur séparation, isomère choisi que l'on traite, lorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R 2 représente un groupement C 1-C 6 alkyle linéaire ou ramifié, 7 2678617 par un dérivé de formule (VI): R'2 X (VI) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'2 représente un groupement alkyle C 1-C 6 linéaire ou ramifié, pour conduire spécifiquement à un énantiomère du dérivé de formule (I). Une variante du procédé selon l'invention consiste lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R 2 représente un groupement C 1-C 6 alkyle, à traiter le dérivé de formule (V) tel que précédemment défini par un dérivé de formule (VI) tel que précédemment défini, pour obtenir un dérivé de formule (I) sous forme de racémique dont on réalise la séparation des isomères (+) et (-) de façon analogue à celle décrite précédemment de façon générale pour les dérivés de formule (V). Les sels d'acide optiquement actifs avec les dérivés de formule (I) sont nouveaux et font partie de l'invention en tant qu'intermédiaires utiles à sa réalisation. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. La préparation ne fait pas partie de l'invention mais est utilisée pour la réalisation du procédé selon l'invention. PREPARATION: 5-METHOXY 3,4-DIHYDRO l 2 Hl 1-BENZOPYRAN 3-ONE A 0,5 g ( 2, 4 mmol) de 3-carboxy-5-méthoxy-2 H-1-benzopyran obtenu comme décrit dans la demande PCT 88/04654 dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine puis goutte à goutte 0,65 g ( 2,4 mmol) de diphénylphosphoryl azide l(C 6 H 50)2 P(O)N 3 l en solution dans 2 ml de toluène La solution est chauffée à 60 C pour distiller le dichlorométhane et l'on ajoute 5 ml de toluène anhydre Le mélange réactionnel est ensuite chauffé sous agitation à 80-85 C pendant 1 H 30, puis on ajoute 4 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N Le mélange est à nouveau maintenu à reflux pendant 2 heures, puis refroidi à la température ambiante Le produit est ensuite extrait plusieurs fois au dichlorométhane et le solvant d'extraction est séché sur Mg 504 puis évaporé sous pression réduite. La purification de l'échantillon brut obtenu, par chromatographie sur colonne de silice (éluant, CH 2 C 12), permet d'avoir 0,246 g ( 57 %) de produit attendu sous forme d'huile qui devient cristallin par la suite à 4 o C (F = 53-54 C). La 5-méthoxy 3,4-dihydro 2 H-1-benzopyran-3-one peut également être préparée comme indiquée dans la demande de brevet européen EP O 222 996. EXEMPLE 1: @ 3-l 4-lN-( 5-METHOXY CHROMAN-3-YL)AMINOlBUTYLl 2,4-DIOXO 3- AZASPIRO l 4,5 lDECANE STADE A: 3-l 4-lN-( 5-METHOXY CHROMAN-3-YL)AMINOlBUTYLl 2,4-DIOXO 3- AZASPIRO l 4,5 lDECANE (CHLORHYDRATE) Dissoudre 0,04 mole de 5-méthoxy chroman-3-one dans 10 ml d'éthanol. Parallèlement dissoudre 1 g de chlorhydrate de N( 4-amino butyl) 8azaspiro l 4,5 ldécane 7,9-dione dans 10 ml d'éthanol et ajouter à cette solution la solution de chromanone précédemment obtenue Y ajouter ensuite en solution 0,16 g de soude dans 10 ml d'éthanol Agiter pendant une heure à température ambiante, filtrer et placer dans un hydrogénateur Ajouter 0,5 g de charbon palladié, purger à l'azote puis à l'hydrogène et hydrogéner à température et pression ambiantes Filtrer et évaporer le filtrat à sec. Reprendre le résidu à l'acétate d'éthyle et y ajouter de l'acide chlorhydrique gazeux Laisser précipiter et essorer. Rendement: 70 % STADE B: @ 3-l 4-lN-( 5-METHOXY CHROMAN-3-YL)AMINOlBUTYLl 2,4-DIOXO 3- AZASPIRO l 4,5 lDECANE (CHLORHYDRATE) Dissoudre le produit obtenu au stade précédent dans 17 ml d'éthanol et ajouter 0,03 moles d'acide L(-) malique dissous dans 12,5 ml d'éthanol. Agiter pendant 30 minutes Laisser à basse température. Essorer le précipité formé, sécher. Pouvoir rotatoirea 21 ( 1 %, CH C 13): + 15,3 D EXEMPLE 2: G 3-l 4-lNn PROPYL N-( 5-METHOXY CHROMAN-3-YL)AMINOl BUTYLl 2, 4- DIOXO 3-AZASPIRO l 4,5 lDECANE (OXALATE) 1,5 mmoles du composé préparé dans l'exemple 1 est mis en solution dans 10 ml de diméthyl formamide en présence de 4,4 mmoles de 1- iodopropane et de 4,4 moles de carbonate de potassium Après 24 heures d'agitation à 60 C le solvant est évaporé et le brut réactionnel est repris par 10 ml d'eau et extrait au dichlorométhane La phase organique est séchée et évaporée et le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice Salifier par l'acide oxalique. Rendement: 83 % Pouvoir rotatoire a 21: + 500 D EXEMPLE 3: e 3-l 4-lN-( 5-METHOXY CHROMAN-3-YL)AMINOl BUTYLl 2,4-DIOXO 3- AZASPIRO l 4,5 lDECANE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant dans l'acide L(-) malique par l'acide D (+) malique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 4: e 3-l 4-IlNn PROPYL N-( 5-METHOXY CHROMAN-3-YL)AMINOl BUTYLl 2,4- DIOXO 3-AZASPIRO l 4,5 lDECANE (OXALATE) En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le produit obtenu dans l'exemple 1 par le produit obtenu dans l'exemple 3, on obtient le produit du titre Salifier par l'acide oxalique. Pouvoir rotatoirea D de l'amine libre a D: -50 ( 4 % CH C 13) EXEMPLE 5: e 3-l 4-lN-( 5-METHOXY CHROMAN-3-YL)AMINOl BUTYLl 2,4-DIOXO 3- AZASPIRO l 4,5 lDECANE (CHLORHYDRATE) Dissoudre 2 g de produit obtenu dans l'exemple 1, stade A dans 3 cm 3 d'éthanol Ajouter à cette solution une solution de 1,08 g d'acide e camphanique dans 1,6 cm 3 d'éthanol Agiter pendant 30 minutes Laisser à basse température Essorer le précipité formé Sécher. En procédant comme dans les exemples précédents sans salifier ni par l'acide chlorhydrique, ni par l'acide oxalique et en utilisant le dérivé de formule NH 2-(CH 2)n-R 3 approprié on obtient de même: @ 5-METHOXY 3- l 4-lNn PROPYL N 2-( 4-TOLUENE SULFONYLAMINO)ETHYLl AMINOl CHROMANE 21 ( 4,CC 3:+ 4 Pouvoir rotatoire a D ( 4 %, CHC 13): + 440) e 5-METHOXY 3-lNn PROPYL Nl 2-( 4-TOLUENE SULFONYLAMINO)ETHYLl AMINOl CHROMANE et les diastéréoisomères des composés suivants: 5-METHOXY 3-lNn PROPYL N-l 4-( 4-TOLUENE SULFONYLAMINO)BUTYLl AMINOl CHROMANE Pouvoir rotatoiredu diastéréoisomère a D 21 ( 4 %, CH C 13): + 52 ) 3-l 4-lN-( 5-METHOXY CHROMAN-3 YL)AMINOlBUTYLl 2,4-DIOXO 3- AZABICYCLO l 3.3 O l OCTANE 3-l 4-lNn PROPYL N-( 5-METHOXY CHROMAN-3 YL)AMINOlBUTYLl 2,4-DIOXO 3- AZABICYCLO l 3 3 O l OCTANE Pouvoir rotatoiredu diastéréoisomère @) a 21 ( 4 %, CH C 13): + 57 ) D 3-l 4-lN( 5-METHOXY BENZOTHIOPYRAN-3-YL)AMINOlBUTYLl 2,4-DIOXO 3-AZA- SPIRO l 4,5 l DECANE 3-l 4-lNn PROPYL N( 5-METHOXY BENZOTHIOPYRAN-3-YL)AMINOlBUTYLl 2,4-DIOXO 3-AZABICYCLO l 4,5 l DECANE METHOXY 3-lNn PROPYL Nl 2-( 4-TOLUENE SULFONYLAMINO)ETHYLl AMINOl 3,4DIHYDRO l 2 Hl 1 BENZOTHIOPYRANNE -METHOXY 3-lNn PROPYL Nl 4-( 4- TOLUENE SULFONYLAMINO)BUTYLl AMINOl 3,4- DIHYDRO l 2 Hl BENZOTHIOPYRANNE il 2678617 -METHOXY 3-lNn PROPYL Nl 3-( 4-TOLUENE SULFONYLAMINO)PROPYLl AMINOl 3,4- DIHYDRO l 2 HI BENZOTHIOPYRANNE REVENDICATIONS 1 Procédé de synthèse d'énantiomères de dérivés de formule générale (I): R 2 11-1 (I) R 10 iiiji (CH 2)n R 3 z dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R 1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, N est un nombre entier compris entre 1 et 6, R 3 représente un groupement nitrile, un groupement amino éventuellement substitué par: À un groupement acyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 7 atome de carbone, un groupement alkylsulfonyl, À un groupement arylsulfonyl éventuellement substitué par un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: 13 2678617 0 Y -N LY ou o Il N o N y 6 N y f 3 o Y il o )m -N /) m N o 1-L. N o O 0 o y, -N o o o 0 o )1, o I -N o I o N x 11 Zu o il X ll dans lesquels: Y et Y' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy ou hydroxy, m est un nombre entier égal à 1 ou 2, et l'azote du cycle pyridine se situe en position a, p, you de la jonction du cycle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (III): O O R 10 (III) o R 1 et Z ont la même définition que dans la formule (I), décrit dans la demande de brevet EP O 222 996, que réductive préférentiellement à température et présence d'un catalyseur avec un dérivé de formule NH 2 (CH 2)n R 3 l'on soumet à amination pression ambiantes en générale (IV): (IV) o N et R 3 ont la même définition que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (V) NH (CH 2)n R 3 R 10 S o V z o Rj, R 3, Z et N ont la même- définition que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 2 représente un atome d'hydrogène, dont on sépare les isomères (+) et (-) en en formant une solution organique en y ajoutant un acide optiquement actif, et en abandonnant à cristallisation l'un des deux énantiomères cristallise, l'autre restant en solution, l'isomère choisi est alors traité, lorsque dans le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R 2 représente un groupement Cl-C 6 alkyle linéaire ou ramifié, par un dérivé de formule (VI): R'2 X (VI) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'2 représente un groupement alkyle C 1-C 6 linéaire ou ramifié, pour conduire spécifiquement à un énantiomère du dérivé de formule (I). 2 Procédé de préparation d'énantiomères de dérivés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 2 ne représente pas un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet à réaction un dérivé de formule (V) selon la revendication 1 avec un dérivé de formule (VI) selon la revendication 1, pour obtenir le racémique d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dont on sépare les énantiomères en en formant une solution organique en y ajoutant un acide optiquement actif et, en 1; 16 2678617 abandonnant à cristallisation l'un des deux énantiomères cristallisant, l'autre restant en solution. 3 Procédé de préparation d'énantiomères de composés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l'acide utilisé pour la séparation des énantiomères est choisi parmi (+) ou (-) citrique, tartrique, diacétyl tartrique, maléique, malique, tosyl glutamique, camphosulfonique, camphorique, camphanique, mandélique, quinique selon l'énantiomère du produit désiré. 4 Procédé de préparation d'énantiomères de dérivés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l'acide utilisé pour la séparation d'isomères est l'acide (+) ou (-) malique selon l'énantiomère désiré. Procédé de préparation d'énantiomères de dérivés de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l'acide utilisé pour la séparation des isomères est l'acide (+) ou (-) camphanique selon l'énantiomère désiré. 6 Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du dérivé de formule (I) qui est le @ 3-l 4-lN-( 5-méthoxy chroman-3-yl)aminolbutyll 2,4- dioxo 3-azaspiro l 4,5 ldécane et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7 Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du dérivé de formule (I) qui est le e 3-l 4-ln-( 5-méthoxy chroman-3-yl)aminolbutyll 2,4- dioxo 3-azaspiro l 4,5 ldécane et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8 Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du dérivé de formule (I) qui est le @ 3-l 4-lNn propyl N-( 5-méthoxy chroman-3- yl)aminolbutyll 2,4-dioxo 3-azaspiro l 4,5 ldécane et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9 Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du dérivé de formule (I) qui est le e 3-l 4-lNn propyl N-( 5-méthoxy chroman- 3- 17 2678617 yl)aminolbutyll 2,4-dioxo 3-azaspiro l 4,5 ldécane et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du composé de formule (I) qui est le) 5-méthoxy 3-lNn propyl N-l 4-( 4-toluène sulfonylamino)butyllaminolchromanel et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 11 Procédé de préparation-selon la revendication 1 ou 2 du composé de formule (I) qui est le e 5-méthoxy 3-lNn propyl N-l 4-( 4-toluène sulfonylamino)butyllaminolchromanel et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 12 Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du composé de formule (I) qui est le ( 5-méthoxy 3-lNn propyl N-l 2-( 4-toluène sulfonylamino)éthyllaminolchromanel et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 13 Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du composé de formule (I) qui est le e 5-méthoxy 3-lNn propyl N-l 2-( 4-toluène sulfonylamino)éthyllaminolchromanel et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 14 Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du composé de formule (I) qui est le @ 3-{ 4-lNn propyl N-( 5-méthoxy chroman-3 yl)aminolbutyll 2,4-dioxo} 3-azabicyclo l 3,3,0 l octane et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2 du composé de formule (I) qui est le e 3-{ 4-IlNn propyl N-( 5-méthoxy chroman-3 yl)aminolbutyll 2,4-dioxo} 3-azabicyclo l 3,3,0 l octane et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 16 Sels d'addition de composés de formule (I) et de leurs énantiomères selon la revendication 1 avec des acides optiquement actifs c'est à dire présentant dans leur structure un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. 18 2678617 17 Sels d'addition de composés de formule (I) et de leurs énantiomères selon la revendication 1 avec les acides (+) ou (-) citrique, tartrique, diacyl tartrique, maléique, malique, tosyl glutamique, camphosulfonique, camphorique, camphanique, mandélique, quinique. 18 Sels d'addition des composés de formule (I) et de leurs énantiomères selon la revendication 1 avec l'acide (+) ou (-) malique. 19 Sels d'addition des composés de formule (I) et de leurs énantiomères selon la revendication 1 avec l'acide (+) ou (-) camphanique.