FR 2683222 A1 19930507 FR 9113717 A 19911031 1 i 2683222 PROCEDE DE PRODUCTION D'ACIDES, DE SELS ET/OU ESTERS AMINOALCANEPHOSPHONIQUES. La présente invention concerne un nouveau procédé pour accéder aux acides et/ou aux sels ou esters cc aminoalcanephosphoniques de formule générale (I): R 1 O NHR 4 /1 n P -CH-Il-3 (I) R 20 O avec R 1, R 2, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène,un groupement alkyl linéaire ou ramifié avec un à six atomes de carbone,un atome de métal alcalins ou alcalino terreux. R 3 = un atome d'hydrogène,ou un groupement alkyl,cycloalkyl,aryl,ou aralkyl, ces groupements pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs hétéroatome,de préférence halogène. R 4 = un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl, linéaire ou ramifié,avec 1 à 4 atomes de carbone. Les produits de formule (I) sont connus et utilisables comme fongicides (brevet européen 0153284 et USP 4994447 et 4888330) Le produit pour lequel R 1,R 2 et R 4 sont un atome d'hydrogène et R 3 un éthyle est l'ampropylfos, commercialisé, utilisable en traitements foliaire ou de semences. Les voies d'accès à ces produits décrites dans les brevets ci-dessus se sont avérées insuffisantes pour faire face à une production industrielle de ceux ci, notamment en raison de processus catalytique par hydrogénation, de conditions de températures et de pression élevées et des temps de réaction trop longs. Un but de la présente invention est donc de conduire à ces composés d'une manière plus économique que les voies d'accès auparavant décrites. Un autre but de l'invention est de fabriquer les composés de formule (I) avec des conditions d'hydrolyse beaucoup plus douces que les conditions déjà connues et surtout des temps de réaction beaucoup plus faibles. De plus, un troisième but de cette invention est d'utiliser un procédé qui permet un meilleur contrôle des effluents aqueux et gazeux. Enfin, un autre but de rinvention est de donner des composés de formule (I) avec un rendement et une pureté optimisés. Le procédé de préparation des acides ou esters et sels (R,S) 1 aminoalcanephosphonique passe par trois (acides) ou quatre (esters, sels) étapes qui peuvent être schématiser de la façon suivante: a) R 3 C-H Il O b) R 3 CH = NR 4 + + R 4 NH 2 R 10 \ P -H R 20/ O R 3 -CH= NR 4 + H 20 RIO\ P CHNHR 4 R 2 o O R 3 c) R 10 X P CHNHIR 4 + H 25 04 > /11 R 200 R 3 HO x,' P -i CHNH 2 HO o R 3 3 2683222 d) HO\ R 50 P -CHNH 2 + n R 5 OH P CHNH 2 HO O R 3 R 50 O R 3 avec R 5 = R 1 et/ou R 2,de préférence Na ou K,et N = 1 ou 2. La réaction a) entre une amine primaire et un dérivé carbonyl (ou une forme protégée d' un dérivé carbonyl, c'est à dire un acétal, un hémiacétal ou dioxolanne, qu'il convient donc de faire réagir en milieu acide pour générer le carbonyl), peut s'écrire selon le schéma: R 3 C H +R 4 NH 2 R 3-CH NR 4 + H 20 tl O On effectue dans du cyclohexane la réaction entre du propanal et de la tertiobutylamine à températue ambiante ( 20 'C) On obtient alors la tertiobutylpropanimine, qui n'est qu'un composé intermédiaire On peut donc l'engager sans aucun traitement supplémentaire dans l'étape réactionnelle 2 0 suivante (étape b), mais ceci conduit à un taux d'impureté élevé Une imine distillée conduit à une meilleure sélectivité, mais dans ce cas la distillation fait perdre une bonne partie ( 30 %) de l'imine synthétisée. En réalisant l'étape a) en milieu solvant organique on peut facilement décanter l'eau formée qui est responsable du taux élevé d'impureté. Avec le cyclohexane,on élimine 95 % de cette eau formée, alors que l'utilisation de dichlorométhane ne permet l'élimination que de 61 % de la quantité d'eau produite, le toluène 83 % et le mélange toluène soude 92 %. On peut éliminer l'eau restante par distillation azéotropique, mais il faut se placer à une telle température ( 80 'C avec du cyclohexane) que l'imine se 3 0 dégrade On préfèere donc travailler en solvant cyclohexane, avec une simple décantation de l'eau produite. 4 2683222 L'étape b) de condensation de lrimine obtenue en a) sur un dialkylphosphite s'écrit selon la réaction: R 10 R\ R \ R 3 CH NR 4 + /+ P CHNHR 4 / I, /, il R 20 O R 20 O R 3 Les étapes a) et b) sont réalisées en milieu solvant organique tel que le cyclohexane, le dichlorométhane, ou le toluène On coule la solution organique d'imine obtenue à rétape a) sur le dialkylphosphite pur ou lui même en solution organique. L'étape c) d'hydrolyse du diester obtenu, et précipitation du diacide obtenu s'effectue selon le schéma: R 1 O\ HO P CHN Hi R 4 + H 2504 P HNH 2 I H O /,il 1 1 l CHN 2 R 20 O R 3 HO O R 3 Le composé diester obtenu après l'étape b) peut être isolé et utilisé tel quel Toutefois, les composés qui ont montré un plus grand intérêt comme fongicides sont les acides et les sels, c'est à dire les composés pour lesquels R 1 et/ou R 2 sont choisis parmi les métaux alcalins ou alcalinoterreux L'acide étant donc intéressant soit en tant que tel, soit comme intermédiaire d'obtention des sels, on réalise donc pratiquement toujours cette étape d'hydrolyse suivie de la précipitation de l'acide phosphonique obtenu. Les conditions de l'hydrolyse c) sont plus douces que celles auparavant décrites En effet, on connaissait déjà cette étape, en tant que réaction élémentaire, d'hydrolyse acide d'un diester 1 aminoalcanephosphonique mais 3 0 avec utilisation de l'acide bromohydrique, sous pression et à une température de l'ordre de 175-180 C pendant une durée de 48 heures. 2683222 L'utilisation selon l'invention de 2 à 5 équivalents d'acide sulfurique par mole de diester permet de réaliser l'hydrolyse en quelques heures ( 4 à 6), à pression atmosphérique et température de l'ordre de 120-140 C. Dans ces conditions les deux fonctions acides sont libérées de même que l'amine secondaire qui redonne NH 2 L'obtention de composés ou R 4 est différent de l'atome d'hydrogène est possible si on se place à température plus faible, par exemple aux environs de 80 C Dans ce cas là, seuls les deux fonctions acides sont générées. L'étape éventuelle d) de salification du diacide obtenu en c) s'écrit: HO \ R 50 \ P CHNH 2 + n R 5 OH > /P HNH 2 HO O R 3 R 50 O R 3 avec R 5 = R 1 et/ou R 2,de préférence Na ou K, et N = 1 ou 2 Quand N = 1, l'un des deux R 5 est l'atome d'hydrogène. Les exemples qui suivent illustrent de façon non limitative la présente invention. Exemple 1: Synthèse de l'acide aminopropanephosphonique (voie diéthylphosphite 1). a) On coule 3 moles ( 174 g) de propanal en une heure sur 3 moles ( 219 g) de tertiobutylamine contenue dans un ballon à température ambiante ( 20 C) On ajoute en fin de coulée 393 g de cyclohexane pour décanter l'eau formée On obtient alors 51,5 g de phase aqueuse et 734,5 g de phase organique (d = 0,786). b) On prélève alors 183 g du mélange réactionnel précédent (phase organique) de manière à avoir 0,75 mole ( 84,75 g) d'imine produite que 'on introduit en une heure sur 0,75 mole ( 103,5 g) de diéthylphosphite porté à 'C. Le mélange réactionnel total ( 286,5 g à 34 % de cyclohexane) est laissé à 60 'C puis en une heure on monte la température à 80 C, que ron maintient pendant encore une heure, avant d'arrêter chauffage et agitation. On obtient alors des taux de transformation (TT) de l'imine et du phosphite de 97 et 96 % respectivement, et des rendements de réaction (RR) en diester attendu de 89 % et en impureté hydroxy ((Et O)2 POCH(OH)Et) de 6 %. c) L'hydrolyse du diester est réalisée avec 3 équivalents d'acide sulfurique ( 96 %) par mole de diester à une température de 140 'C On coule le diester dans la solution acide chaude. Après cinq heures de réaction, le diacide obtenu en phase aqueuse est traité par du méthanol puis par par de la triéthylamine (N Et 3). On obtient alors les résultats suivants: 2 O RR en acide aminoalcanephosphonique/diester = 81 % Pureté de l'acide aminoalcanephosphonique = 99 %. Exemple 2: Synthèse de l'acide aminopropanephosphonique (voie diéthylphosphite 2). a) On introduit 2 moles ( 146 g) de tertiobutylamine dans un ballon à C dans lequel on coule sur l'amine 2 moles ( 116 g) de propanal à 20 C En fin d'introduction du propanal, 250 g de cyclohexane sont introduits pour permettre la décantation On obtient alors 35 g de phase aqueuse et 477 g de 3 0 phase organique (d = 0,78) que l'on partage en deux lots de 238,5 g. 7 2683222 b) Sur un de ces lot, on prélève 179 g de manière à avoir 0,75 mole ( 84, 75 g) d'imine que ron coule sur 0,75 mole ( 103,5 g) de diéthylphosphite à 'C en 40 minutes sous agitation Puis, on augmente la température à 60 C que l'on maintient durant 6 heures Après évaporation sous vide du laboratoire à 70 C de 278 g du mélange obtenu, on aboutit à 184 g de produit dont on fait l'analyse par chromatographie en phase gazeuse et RMN. Le bilan est alors le suivant: TT de la tertiobutylpropaneimine = 96 % TT du diéthylphosphite = 97 % RR en diester = 90 % RR en impureté hydroxy = 7,2 %. Le diester est alors purifié par lavages basiques (Na OH 20 % puis H 20) pour éliminer l'impureté hydroxy ((Et O)2 POCH(OH)Et) Plusieurs lavages sont nécessaires pour limiter à 0,5 % molaire la quantité d'hydroxy restante En effet, par un seul lavage à l'eau à 60 C pendant 1 H 40, on garde 6 % de cette impureté dans le mélange final. c) Sur une partie du diester obtenu, et purifié à 95 %, on réalise l'hydrolyse avec 3 équivalents d'acide sulfurique ( 96 %) par mole de diester à une température de 140 'C On coule le diester dans la solution acide chaude. Après cinq heures de réaction, le diacide obtenu en phase aqueuse est traité par du méthanol puis par par de la triéthylamine (N Et 3). On obtient alors les résultats suivants: RR en acide aminoalcanephosphonique/diester = 88 % Pureté de l'acide aminoalcanephosphonique = > 99 %. 8 2683222 Exemple 3: Synthèse de l'acide aminopropanephosphonique (voie diméthylphosphite 1). a) On introduit 2 moles ( 146 g) de tertiobutylamine dans un ballon à 20 C dans lequel on coule sur l'amine 2 moles ( 116 g) de propanal à 20 C En fin d'introduction du propanal, 250 g de cyclohexane sont introduits pour permettre la décantation On obtient alors 35 g de phase aqueuse et 477 g de phase organique (d = 0,78) que l'on partage en deux lots de 238,5 g. b) Sur un de ces lot, on prélève 179 g de manière à avoir 0,75 mole ( 84, 75 g) d'imine que l'on coule sur 0,75 mole ( 82,5 g) de diméthylphosphite à C en 40 minutes sous agitation Puis, on augmente la température à 60 C que l'on maintient durant 6 heures Après évaporation sous vide du laboratoire à C de 257 g du mélange obtenu, on aboutit à 164 g de produit dont on fait l'analyse par chromatographie en phase gazeuse et RMN. Le bilan est alors le suivant: Taux de Transformation (TT) de l'imine = 100 % Tr du diméthylphosphite (DMP) = 100 % 2 0 Rendement de Réaction (RR) diester/DMP = 90 % RR hydroxy ((Me O)2 POCH(OH)Et)/DMP = 4, 8 % Autres impuretés = 4,3 %. c) A partir du diester obtenu, on réalise l'hydrolyse avec 3 équivalents d'acide sulfurique à 130 C pendant quatre heures Puis, l'acide obtenu est précipité par le méthanol et la triéthylamine. On a alors: RR en acide aminopropanephosphonique/diester = 85 % 3 0 RR en acide aminopropanephosphonique/diméthylphosphite = 77 % Pureté de l'acide aminopropanephosphonique = 99 %. Exemple 4: Synthèse de l'acide aminopropanephosphonique (voie diméthylphosphite 2). a) Dans un ballon on introduit 3,5 moles ( 258 g) de tertiobutylamine (d = 0,7) On coule en une heure à 20 C 3,5 moles ( 203 g) de propanal (d = 0,8) sur l'amine On ajoute alors 461 g de cyclohexane pour décantation, qui conduit à 60,5 g de phase aqueuse ( 96 % de l'eau formée est éliminée) et 860 g de phase organique (d = 0,76). b) Dans un autre ballon, on mélange 2,5 moles ( 275 g) de diméthylphosphite et 275 g de cyclohexane On chauffe ce mélange de manière à avoir une température de 80 C A cette température, on introduit 614,3 g de phase organique ce qui correspond à 2,5 moles d'imine La coulée se fait en une heure pendant laquelle on distille du cyclohexane contenant une partie de propanal formé par rétrogradation de r'imine On maintient alors la température à 88 'C durant 4 heures La distillation conduit à 178 g de solution cyclohexanique. On soutire alors un mélange réactionnel de 955 g Le bilan matière fait apparaître une perte de 28 g Ce mélange réactionnel ( 932 g, après prélèvements 2 O d'échantillons pour analyses) conduit à 517 g d'extrait sec que l'on analyse par chromatographie en phase gazeuse et RMN. On obtient alors: TT du diméthylphosphite = 100 % RR diester/diméthylphosphite = 94 % RR hydroxy/diméthylphosphite = 2 %. La distillation a donc permis de diminuer notablement la formation de l'impureté hydroxy (Me O)2 POCH(OH)Et. 3 0 c) Le diester ( 470 g, 2,03 moles) obtenu est coulé à 20 C en 30 minutes sur une solution à 96 % d'acide sulfurique ( 643 g donc 6,3 moles soit 3,1 eq 2683222 acide/mole de diester) Puis, on monte la température jusqu'à 130 C que ron maintient durant cinq heures Après précipitation, à 20 'C et p H 5, par le méthanol ( 1,6 ml/g de solution) et la triéthylamine ( 340 g/mole de diester), on obtient: RR en acide aminopropanephosphonique/diester = 84 % RR en acide aminopropanephosphonique/diméthylphosphite = 79 % Pureté de l'acide aminopropanephosphonique = 99,1 %. Exemple 5: Etapes a) et b) avec du diéthylphosphite (autre solvant). a) On place dans un ballon 1 mole ( 73 g) de tertiobutylamine à température ambiante On coule alors 1 mole ( 58 g) de propanal en 15 minutes Au bout de 45 minutes, on ajoute 130 g de dichlorométhane et 2 g de Na Cl pour effectuer la décantation On obtient alors 13 g de phase aqueuse ( 61 % de l'eau formée est donc éliminée) et 247 g de phase organique qui après prélèvement de 4 g est mise en distillation à 50 C pendant 20 minutes La distillation achevée, on aboutit à 236 g de mélange réactionnel. b) On prélève 118 g de ce mélange que l'on coule sur 0,4 mole ( 55 g) de diéthylphosphite à 25 C Puis la température est montée en 15 minutes à 57 C de manière à avoir un léger reflux On maintient cette température durant 3 heures. Dans ces conditions, on aboutit aux résultats suivants: IT de la tertiobutylpropaneimine = 91 % IT du diéthylphosphite = 98 % RR diester = 76 % RR en impureté hydroxy = 15 %. il 2683222 REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation d'un acide, d'un sel ou d'un ester a aminoalcanephosphonique de formule générale (I): R 1 O\ NHR 4 P CH-R 3 (I) R 20 O dans laquelle R 1,R 2, identiques ou différents,sont choisis parmi l'atome d'hydrogène,un groupement alkyl linéaire ou ramifié avec un à six atomes de carbone,un atome de métal alcalin ou alcalino terreux. R 3 est un atome d'hydrogène,ou un groupement alkyl,cycloalkyl,aryl,ou aralkyl, ces groupements pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs hétéroatomes,de préférence halogène. R 4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl,linéaire ou ramnifié,avec 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comporte trois (acides) ou quatre (sels ou esters) étapes, l'ensemble de ces quatre étapes peut s'écrire selon le schéma global suivant: a) R 3-C H +R 4 NH 2 > R 3 CH NR 4 +H 20 Il O (H) (II) (IV) b) Rl O\ R 10 O R 3-CH= NR 4 + P H i CHNHR 4 R 20 O R 20 O R 3 (IV) (V) (VI) 12 2683222 c) R 10 O HO CHNHR 4 + H 2 SO 4 H Op - P-CHNIR 4 + 2504 > P-CHNIH 2 R 20 O R 3 HO/ O R 3 (v I) (la) d) éventuellement, HO \ R 50 P CHNH 2 + n R 5 OH -P -C 2 HO R 3 R 50 O R 3 (La) (Ib) R 5 étant égal à R 1 et/ou R 2,et N valant 1 ou 2 Quand N = 1, l'un des deux R 5 est l'atome d'hydrogène. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape d) R 5 est ratome de sodium ou de potassium. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les étapes a) et b) sont effectuées en milieu solvant organique, non ou peu miscible à l'eau. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant le cyclohexane,le dichlorométhane ou le toluène. ) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique est le cyclohexane. 13 2683222 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé carbonyle est sous forme non protégée, cétone ou aldéhyde, ou sous forme protégée, acétal, hémiacétal, ou dioxolanne. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé carbonyle (II) est le propanal. 8) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'amine (HI) est choisie parmi la méthyl-,l'éthyl-,la propyl ou isopropyl-,ou la N butyl ou tertiobutylamine. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'amine (OII) est la tertiobutylamine. 10) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape a) est effectuée avec un excès molaire d'amine (III) par rapport au dérivé carbonyle ( 11), avec élimination de l'eau formée. 11) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape 2 0 b) le composé dialkylphosphite (V) est le diméthyl ou le diéthylphosphite. 12) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape c) on utilise de l'acide sulfurique à raison de 2 à 5 équivalents d'acide par mole de diester (VI) à une température comprise entre 80 et 150 C. 13) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la réaction est réalisée avec environ 3 équivalents d'acide sulfurique à 130-140 C. 14) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on purifie, à 3 0 p H = 5 en fin d'étape c), l'acide aminoalcanephosphonique (Ia) formé, par précipitation dans un milieu base forte organique ou minérale. 14 2683222 ) Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la base est la triéthylamine. 16) Procédé selon la revendication 1 d'obtention d'un composé de formule (I) dans lequel R 1 et R 2 ne sont pas ensemble un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait agir une mole de l'acide aminoalcanephosphonique (Ia) issu de l'étape c) avec environ 1 ou 2 moles de composés R 50 H, R 5 ayant la même signification que R 1 ou R 2.