FR 2681787 A1 19930402 FR 9112083 A 19910926 PROCEDE POUR LA REALISATION D'UNE POUDRE DESTINEE A LA FABRICATION D'OS DE SYNTHESE POUDRE ET PRODUITS AINSI REALISES L'invention concerne un nouveau procédé pour la réalisation d'une poudre destinée à la fabrication d'os de synthèse Elle concerne également la poudre ainsi obtenue, de même que les produits obtenus à partir de la poudre en vue de la réalisation d'os de synthèse.10 Depuis bien longtemps déjà, la perte osseuse cons- titue une difficulté dans de nombreux domaines chirur- gicaux, notamment orthopédique, maxilo-facial, plasti- que, buccodentaire etc A ce jour, différentes15 alternatives s'offrent au chirurgien La greffe autolo- gue, autrement dit le prélèvement de greffons sur d'au- tres éléments osseux du patient, est une solution idéale d'un point de vue compatibilité d'une part, et proprié- tés mécaniques de la greffe ainsi réalisée d'autre part.20 Cependant, le capital osseux n'est pas inépuisable, et l'intervention chirurgicale pour collecter un greffon peut créer des traumatismes osseux, particulièrement douleureux pour le patient. On a alors pensé à effectuer des greffes d'os d'origine humaine, provenant des banques de données d'os Cette solution pose des problèmes de compatibili- té, et s'accompagne également de risques de contamina- tion par virus.30 Une autre solution consiste à utiliser des maté- riaux de synthèse, neutres chimiquement et bio-compati- bles De tels matériaux de substitution doivent présen- ter d'une part, une résistance mécanique équivalente à35 celle de l'os, et d'autre part, être susceptibles de développer des propriétés d'adhérence suffisantes au contact de l'os au niveau duquel ils sont mis en place. Parmi les matériaux de synthèse connus, deux catégories se sont plus particulièrement développées. Pour la première, on peut citer les céramiques à base d'alumine, de zircone; les bio-verres, les composites 5 carbone-carbone Les principaux inconvénients de tels matériaux sont tout d'abord la nonostéoconductricité, réduisant de la sorte les propriétés d'adhérence, et en outre, les différences importantes de leurs propriétés mécaniques, par rapport à celles de l'os humain.10 Dans la deuxième catégorie de matériaux de substi- tution, on peut citer notamment l'hydroxyapatite, les phosphates et les carbonates de calcium, parmi lesquels le corail De tels matériaux présentent l'avantage par15 rapport à ceux de la première catégorie d'être ostéocon- ducteurs En revanche, leur comportement mécanique s'avère de manière générale insuffisant. De manière connue, l'os, forme rigide du tissu conjonctif, est formé de cellules et d'une matrice extra-cellulaire Cette matrice est constituée essen- tiellement d'une partie minérale contenant du calcium, du phosphore, du magnésium, du potassium, du sodium, du fluor, et d'une partie non minérale contenant du colla-25 gène et des protéoglycanes. Dans les brevets français FR-A-2 585 576 et FR-A-2 564 732, on a suggéré d'associer du collagène contenant du glycosaminoglycane avec de l'hydroxyapatite, ou un facteur ostéoformateur dérivé de l'ostéosarcome du DUNN avec des céramiques Si certes, les matériaux obtenus présentent une progression dans leurs propriétés, notam- ment mécaniques par rapport aux matériaux connus à ce jour, les principaux inconvénients reprochés à ceux-ci35 restent constants, notamment pour les parties minérales et céramiques citées précédemment. La présente invention vise à pallier ces différents inconvénients Elle a pour objet de proposer un nouveau bio-matériau de substitution de la matrice osseuse ayant d'une part, une composition chimique minérale 5 voisine de celle de l'os humain, et d'autre part, une structure cristalline et des propriétés mécaniques très proches de celles de l'os En d'autres termes, le bio- matériau de l'invention présente tous les avantages des matériaux existants, sans leurs inconvénients L'invention concerne également un procédé pour la réalisation de ce biomatériau, conférant à celui-ci une structure cristallographique favorisant le phénomène d'ostéogénè- se, et par voie de conséquence, l'adhérence de l'os de substitution sur une partie de l'os à substituer.15 Ce procédé pour la réalisation d'une poudre desti- née à la fabrication d'os de synthèse consiste tout d'abord à faire réagir chimiquement à température am- biante en solution aqueuse deux "matrices" préparées20 séparément, respectivement une première matrice à base d'oxyde métallique, notamment de titane, de silicium, de zirconium ou de leur association, et une seconde matrice à base de calcium, potassium, phosphore, magnésium, additionnée dans certains cas de fluor et de sodium, puis à faire subir à la poudre ainsi obtenue un premier traitement thermique à une température de 50 C jusqu'à obtenir un gel, et enfin, à faire subir à ce gel un second traitement thermique de cristallisation à une température d'au moins 800 C, pendant une durée voisine30 de une heure. Selon une forme de réalisation de l'invention, on obtient des blocs d'os de synthèse à partir de la poudre ainsi réalisée en soumettant celle-ci à une pression de35 2 000 à 4 000 bars, puis en effectuant un frittage de la poudre ainsi compactée à une température comprise entre 900 et 1 100 'C. Selon une forme particulièrement avantageuse de l'invention, on immerge la poudre obtenue dans une solu- tion contenant du collagène de 20 à 50 % en poids à la température ambiante, pendant 24 heures, puis on effec- 5 tue un filtrage, et enfin une lyophilisation De la sorte, on obtient une poudre de synthèse favorisant l'ossification entre l'os naturel et l'os de synthèse. La composition chimique de la première matrice destinée à réaliser la poudre selon l'invention, com- porte entre 25 et 45 % d'oxyde d'éléments bio-compatibles de silicium, titane, et zirconium, voire d'autres métaux ou de leur association Si cette concentration est in- férieure à 25 %, on obtient des propriétés mécaniques15 plus faibles pour les structures réalisées à partir de cette poudre En revanche, si cette concentration excède %, on observe aucun effet mécanique supplémentaire, et on grève de manière plus important le coût de réalisa- tion de la poudre.20 La deuxième matrice, préparée indépendamment de la première matrice, est une solution aqueuse comportant en moyenne de 30 à 40 % de calcium, 10 à 20 % de phosphore, 2 à 6 % de magnésium, O à 1 % de potassium ainsi que le sodium, et O à 2 % de fluor Le pourcentage de la deu- xième matrice est complémentaire de celui de la première matrice, puisque dans tous les cas, on ajuste la compo- sition de cette seconde matrice à 100 %. L'obtention de la poudre selon l'invention s'effec- tue par réaction chimique en ajoutant la seconde matrice dans la première matrice sous agitation mécanique à la température ambiante Le mélange est ensuite chauffé lentement à 50 C et maintenu à cette température jusqu'35 à la formation d'un gel Celui-ci est alors soumis à un traitement thermique pendant environ une demi-heure à 300 C, puis cristallisé par traitement thermique à 800 'C pendant environ deux heures. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent, ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent donnés à titre in- dicatif et non limitatif à l'appui des figures annexées. 5 Les figures 1, 2, 3 et 4 sont respectivement des diagrammes de diffraction aux rayons X d'un os cortical frais, de la poudre obtenue conformément à l'invention, du corail et de l'hydroxyapatite.10 Exemple 1 On procède tout d'abord à la synthèse de la premiè- re matrice conformément à la méthode de l'invention On mélange une solution d'alcoxyde de silicium avec une solution d'eau alcoolisée, selon la proportion d'une mole d'alcoxyde pour quatre moles d'eau, en présence d'acide, de manière à modifier la solution en l'amenant à un p H inférieur à 7, ou en présence de base pour obte- nir une solution de p H supérieur à 7 Dans tous les cas, le p H doit être différent de la neutralité, afin que les réactions chimiques ultérieures puissent avoir lieu. Ce mélange est ensuite agité pendant 15 minutes à température ambiante pour empêcher la prise en masse trop rapide On obtient de la sorte une solution trans- parente. Parallèlement, on procède à la synthèse de la deu- xième matrice Celle-ci s'effectue à partir d'une solu- tion aqueuse contenant en pourcentage molaire: 37 % de calcium sous forme de nitrate de calcium Ca No 3 ou de chlorure de calcium Ca C 12, 16 % de phosphore sous forme d'acide phosphorique H 2 P 04, 0,5 % de magnésium sous forme de chlorure de magnésium Mg C 12, 0,1 % de potassium sous forme de carbonate de po- tassium K 2 CO 3, et enfin 0,05 % de sodium sous forme de chlorure de sodium Na Cl. On procède alors au mélange de la deuxième matrice dans la première matrice sous agitation mécanique, et on laisse la réaction chimique se poursuivre à la tempéra- ture de 50 'C, jusqu'à la formation d'un gel humide Ce gel subit ensuite un cycle de traitement thermique à 300 C, puis une cristallisation jusqu'à une température de10 800 C, à une vitesse de montée en température de l'ordre de 10-C par minute On obtient de la sorte une poudre qui est ensuite lavée dans l'eau distillée jusqu'à ce qu'à obtenir la neutralité de la solution avec un p H égal à 7 La poudre est ensuite séchée par15 chauffage à une température voisine de 300 'C. On observe par comparaison des figures 1 et 2 une remarquable similitude des deux diagrammes de diffrac- tion des rayons X, indiquant de la sorte une grande20 ressemblance quant à la structure cristalline de la poudre obtenue par rapport à celle d'un os cortical humain On a référencé par ( 1, 2, 3, 4, 5 et 6) les pics caractéristiques de l'os cortical frais sur la figure 1, et par ( 1 ', 2 ', 3 ', 4 ', 5 ' et 6 ') ceux représentatifs de25 la poudre de synthèse selon l'invention A titre de com- paraison, on a représenté sur les figures 3 et 4 respec- tivement les diagrammes de diffraction d'un corail et d'un phosphate de calcium: l'hydroxyapatite, couramment utilisés comme déjà dit en chirurgie orthopédique On30 constate que les structures cristallines de ces matériaux sont très différentes de celles de l'os humain, expliquant en partie leurs différences de comportement notamment mécaniques. La poudre ainsi obtenue s'avère particulièrement adaptée notamment dans le cadre des comblements osseux. Lorsqu'il s'agit de pratiquer des ostéotomies, il importe de compacter cette poudre sous forme de bloc. Ces blocs de synthèse selon l'invention sont obtenus par compactage entre 2 000 et 4 000 bars de la poudre ainsi 5 obtenue, puis par frittage des blocs ainsi obtenus, entre 900 et 1100 *C La porosité de ces blocs est fonc- tion de la compaction de la poudre et de la température de frittage Les blocs ainsi obtenus ont une dureté Vickers de l'ordre de Hv = 450 et un module d'Young10 voisin de E = 30 G Pa A titre comparatif, la dureté Vickers de l'os cortical est Hv = 430, et son module d'Young est de E = 20 G Pa. La poudre et les blocs d'os de synthèse ainsi obte- nus par cet exemple, représentent la partie minérale de l'os humain Ils peuvent être avantageusement utilisés tel quel dans diverses applications chirurgicales. Exemple 2 On procède tout d'abord à la synthèse de la pre- mière matrice, de manière identique à celle de l'exemple 1. La seconde matrice est obtenue à partir d'une solu- tion aqueuse contenant en pourcentage molaire: 37 % de calcium (nitrate de calcium Ca NO 3 ou chlo- rure de calcium Ca C 12), 16 % de phosphore: acide phosphorique H 2 PO 4, 0,5 % de magnésium (chlorure de magnésium Mg C 12), 0,1 % de potassium (carbonate de potassium K 2 C 03), et 2 % de fluor (fluorure de calcium Ca F 2). L'obtention de la poudre d'os de synthèse se fait dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1, par mélange des deux matrices ainsi obtenues en solution aqueuse puis lavage à l'eau distillée, séchage et trai- tement thermique. De même, les blocs d'os de synthèse sont réalisés dans les mêmes conditions que pour l'exemple 1. La poudre ainsi obtenue est mieux adaptée pour les applications buccodentaires, notamment de par la pré- sence des ions fluor présents dans la composition. Exemple 3 La première matrice est réalisée avec un mélange d'une solution d'alcoxyde de titane avec une solution d'eau alcoolisée dans les proportions d'une mole d'al- coxyde pour 4 moles d'eau en présence d'acide chlorhy- drique de manière à obtenir une solution avec un p H15 inférieur à 7 Ce mélange est ensuite agité pendant quinze minutes à une température inférieure à la tempé- rature ambiante. La préparation de la seconde matrice s'effectue dans les mêmes conditions que celles indiquées dans les exemples 1 et 2. L'obtention de la poudre d'os de synthèse s'effec- tue également dans les mêmes conditions que celles pré- cisées dans les exemples 1 et 2. On obtient les mêmes caractéristiques physico-chi- miques et mécaniques que celles décrites dans l'exemple 1 ou 2 De la même manière, on obtient des blocs d'os de synthèse selon les mêmes conditions que celles indiquées dans l'exemple 1. L'introduction d'une matrice à base de titane s'avère particulièrement avantageux dans le cadre d'ap- plication de la poudre ou des blocs réalisés à partir de celle-ci sur des supports en titane, tels que par exem- ple des prothèses de hanche, genou, etc En effet, la présence de titane, connu en outre pour sa bio-compati- bilité, favorise l'accrochage de la poudre sur de tels 5 supports. Exemple 4 La préparation de la première matrice, à base d'une solution d'alcoxyde de silicium avec une solution d'eau alcoolisée s'effectue cette fois dans les proportions de une mole d'alcoxyde pour 12 moles d'eau en présence d'acide chlorhydrique, pour amener la solution à un p H inférieur à 7.15 Ce mélange est ensuite agité pendant quinze minutes à une température de 20 'C On ajoute alors à cette solu- tion un alcoxyde de titane selon la proportion de deux moles d'alcoxyde de titane pour une mole d'alcoxyde de20 silicium Le tout est agité pendant 15 mn à 20 'C. La préparation de la seconde matrice s'effectue dans les mêmes conditions que celles indiquées dans l'exemple 1.25 L'obtention de la poudre et des blocs s'effectue dans les mêmes conditions que celles indiquées dans l'exemple 1. Cette poudre est un composite, dont les propriétés sont intermédiaires entre les produits obtenus selon les exemples 1 et 3. Exemple 5 On obtient une poudre selon les mêmes conditions que celles indiquées dans les exemples 1 à 4 La poudre ainsi obtenue est ensuite remise en solution dans un solvant contenant entre 20 et 50 % en volume de collagè- ne L'ensemble ainsi obtenu est agité à température ambiante pendant 30 minutes environ On laisse la poudre s'imprégner par le collagène pendant 24 heures, puis on 5 sépare la poudre par filtration La poudre ainsi filtrée est alors lavée et soumise à lyophilisation. La synthèse de la poudre au collagène s'effectue dans les mêmes conditions que celles indiquées dans les exemples ci-dessus décrits Elle peut être ensuite com- pactée sous une pression comprise entre 2 000 et 4 000 bars, mais à la température ambiante afin de préserver le collagène. La poudre au collagène ainsi obtenue favorise l'épithélialisation En outre, le compactage de la pou- dre, et la tenue mécanique des blocs non frittés est meilleure. Les premières expérimentations effectuées avec les poudres et blocs obtenus selon l'invention montrent aucun phénomène d'intolérance à court, moyen et long terme (un an) En effet, il n'a jamais été observé: de réactions inflammatoires aig es ou chroniques; de réactions infectieuses à polynucléaires; d'encapsulations fibreuses. En outre, eu égard aux propriétés ostéoconductrices du matériau ainsi réalisé d'une part, et à la compatibi- lité de ce bio-matériau avec les tissus qu'il est sensé compléter d'autre part, on observe une très bonne ossi- fication, notamment à l'interface entre le bio-matériau et l'os naturel sur lequel il est greffé En d'autres termes, on observe un agrafage osseux avec aspect radio-35 logique homogène et dense Le bio- matériau ainsi obtenu, 11. pour lequel l'invention n'est nullement limitée aux formes de réalisation décrites et est donc susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre, s'avère dont particulièrement avantageux, notamment dans le cadre de la chirurgie orthopédique, maxilo-faciale, bucco-dentaire, esthétique. REVENDICATIONS 1/ Procédé pour la réalisation d'une poudre desti- née à la fabrication d'os de synthèse caractérisé en ce qu'il consiste: tout d'abord à faire réagir chimiquement à tempé- rature ambiante en solution aqueuse deux matrices prépa- rées séparement, respectivement une première matrice à base d'oxyde de titane, de silicium, de zirconium ou de10 leur association, et une seconde matrice à base de cal- cium, phosphore, et potassium; puis à faire subir à la poudre ainsi obtenue un premier traitement thermique à une température de 50 C, jusqu'à obtenir un gel;15 et enfin, à faire subir à ce gel un second traitement thermique de cristallisation jusqu'à une tempéra- ture d'au moins 800 C. 2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le second traitement thermique que subit le gel est précédé d'un pré-traitement à 300 C pendant une demi-heure. 3/ Procédé pour la réalisation de blocs d'os de synthèse à partir de la poudre obtenue selon le procédé de l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste tout d'abord à compacter la poudre ainsi obtenue sous une pression comprise entre 2 000 et 4 000 bars, puis à fritter les blocs ainsi obtenus sous une30 température comprise entre 900 et 1 100 O C. 4/ Procédé pour la réalisation d'une poudre pour la fabrication d'os de synthèse selon l'une des revendica- tions 1 et 2, caractérisé en ce que la poudre ainsi35 obtenue est remise en solution avec du collagène selon une concentration de 20 à 50 % en volume de la solution à température ambiante pendant vingt-quatre ( 24) heures, puis est filtrée et enfin lyophilisée. / Procédé pour la fabrication de blocs d'os de synthèse à partir de la poudre obtenue selon la reven- dication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à compacter la poudre ainsi obtenue sous une pression comprise entre 5 2 000 et 4 000 bars à température ambiante. 6/ Poudre et blocs d'os de synthèse obtenus selon le procédé des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que leur concentration molaire en oxyde de titane, de10 silicium, de zirconium ou de leur association est com- prise entre 25 et 45 %, et en ce que la concentration molaire en calcium, phosphore, potassium est comprise entre 55 et 75 %, la somme de ces deux pourcentages étant égale à 100 %, la structure cristalline de la poudre et des blocs étant très voisine de celle de l'os naturel. 7/ Poudre et blocs d'os de synthèse selon la reven- dication 6, caractérisés en ce que la concentration molaire du calcium est comprise entre 30 et 40 %, celle20 du phosphore entre 10 et 20 %, celle du potassium entre 0 et 1 %, la poudre et les blocs comportant également du magnésium à raison de 2 et 6 % en mole, du fluor à rai- son de O et 2 % en mole, et du sodium à raison de O à 1 % en mole.25 1 8/ Poudre et blocs de synthèse selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisés en ce qu'ils compor- tent en outre du collagène à raison de 20 à 50 % en volume.30