FR 2674754 A1 19921009 FR 9204122 A 19920403 Cette invention a trait à une composition homo- gène dans laquelle le composant pharmacologiquement actif est présent sous la forme de microparticules ou de microgranules. En particulier, l'ingrédient actif de cette invention est décrit dans le brevet U S n 4 892 870 o il est identifié comme la dihydro-4-( 3,5-di-tert-butyl-4- hydroxy-benzylidène)-2-méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-one (Exemple 2) On a formulé ce composé avec divers exci- pients et on l'a testé sur une large gamme de concentra- tions dans une large diversité de formes de dosage unitaire Il est utile dans le traitement des effets invalidants de l'inflammation et de l'arthrite et, également, on l'a trouvé utile comme agent analgésique, agent immunomodulateur et agent antipyrétique. Avec l'addition de ce composé dans l'arsenal des nouveaux médicaments anti-arthritiques on a fait des tentatives en vue d'améliorer la biodisponibilité à travers de nouveaux systèmes de délivrance; toutefois, un seuil apparaît avoir été atteint et les tentatives pour étendre ou améliorer l'efficacité thérapeutique de ce composé n'ont donné aucun succès. En conséquence, on a un besoin de moyen pour augmenter, par celui-ci, la biodisponibilité de la dihydro-4-( 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-benzylidène)-2-mé- thyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-one et améliorer ainsi son efficacité thérapeutique. Dans le brevet U S n 4 880 623 R Piergiorgio décrit une formulation pharmaceutique solide dans laquel- le le Nifedipine est combiné avec un polyéthylène glycol (PEG) et le mélange est coprécipité sur un excipient micronisé En variante, on peut précipiter le PEG sur un mélange homogène de Nifedipine micronisé et d'excipient. Dans un autre cas le but est d'exploiter les propriétés tensioactives du PEG de telle sorte qu'au séchage les surfaces revêtues se repoussent les unes des autres et protègent les microparticules des effets d'agglomération qui autrement surviendraient. Toutefois, la difficulté avec les tensio-actifs est leur poids moléculaire élevé et leur introduction dans le système de groupes lipophiles et hydrophiles En principe, ces groupes améliorent la stabilité en abais- sant les tensions interfaciales; toutefois, en pratique ils altèrent également la nature physico-chimique des divers interfaces et changent la relation entre l'ingré- dient actif et les autres composants de la composition. Dans le brevet U S N O 4 938 962 M Trebosc décrit une formulation topique dans laquelle la vitamine E et des microparticules d'un carboxylate métallique de caféine sont combinés avec un gel hydroalcoolique insolu- ble Le but est de fournir un produit cosmétique hétéro- gène avec des aptitudes de libération lente pour une utilisation comme agent amincissant dans le traitement de la cellulite Les particules micronisées sont libérées lentement à partir du gel pendant une certaine durée et l'insolubilité de l'ingrédient actif dans le support assure l'efficacité du produit. Bien que Trebosc fasse des améliorations sur les formulations administrées par voie topique, ce procédé n'est pas du tout approprié aux compositions dans les- quelles l'ingrédient actif est administré par voie orale pour une libération immédiate. L'invention remédie aux inconvénients existants. Conformément à l'invention, la composition utilisable dans des traitements inflammatoires est carac- térisée en ce qu'elle comprend en tant qu'ingrédient actif un composé de formule: C(CH 3)3 O C HO_' -CH=C N-CH H 2 C O CC 33 CH 2 sous la forme de microparticules ayant un diamètre entre environ 5 et 40 microns, lesdites microparticules étant en mélange intime avec les composants de la composition. Suivant d'autres caractéristique de l'invention l'ingrédient actif est combiné à un excipient pour réaliser une formulation appropriée à une adminis- tration par voie orale, l'ingrédient actif et l'excipient sont mélangés de façon homogène. les microparticules ont un diamètre de dimen- sions comprises entre environ 10 et 25,Am (microns). les microparticules ont un diamètre de dimen- sions comprises entre environ 15 et 20 Amm (microns). l'excipient est un disaccharide. l'excipient est le lactose. la composition est administrée sous forme de comprimés. Cette invention surmonte donc les difficultés associées au système connu en fournissant des composi- tions dans lesquelles le principe actif, à savoir, la dihydro-4-( 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidène)-2- méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-one, est présente sous la forme de microparticules ou de microgranules ayant un diamètre allant d'environ 5 à 40 mm (microns), de préfé- rence de 10 à 25 mm (microns) et, particulièrement préféré, de 15 à 20 mm (microns) Cet ingrédient est combiné avec des excipients et/ou des charges et analogue pour former des compositions homogènes qui présentent un effet thérapeutique amélioré. L'ingrédient actif de cette invention est obtenu par synthèse sous la forme de granules qui ont générale- ment un diamètre d'environ 0,3 à 2 mm Dans diverses études, on a pulvérisé et administré ces granules sous forme finement divisée à des animaux de test pour prévoir une estimation d'un médicament qui est le plus facilement assimilable; toutefois, cette efficacité anticipée n'était jamais réalisée et, donc, on a estimé que plus on broyait (micronisation), moins on améliorait d'un degré significatif les résultats obtenus avec le composé pulvérisé. En outre, Appelgren dans le brevet U S. no 4 840 799 soutient ce point de vue Appelgren affirme à la colonne 1, lignes 31-33 que l'on ne peut pas du tout prédire une relation entre la micronisation et la bio- disponibilité et il ajoute qu'au contraire, "la bio- disponibilité ne pourra jamais être améliorée sur en préparant le composé sous forme de particules très fines (micronisation)". Toutefois, de façon surprenante, on a trouvé que le contraire était vrai La micronisation améliore profondément l'efficacité anti-inflammatoire de l'in- grédient actif; en outre, le degré d'augmentation attri- buable à cette forme de délivrance est de plusieurs fois et d'au moins six fois celle qui était observée avec le produit non micronisé. Procédé de broyage: on a micronisé le produit granulé dans un broyeur à aiguilles standard ayant une gamme d'introduction d'environ 29,4 à 40, 8 kg par heure pour garantir un temps de séjour minimum dans la région de broyage Un procédé de broyage en une passe était habituellement suffisant. On a conduit le broyage dans une atmosphère contrôlée à des températures contrôlées pour garantir l'intégrité du produit On a trouvé qu'un broyeur à aiguilles à impacts pour fines fabriqué par Alpine* était approprié et qu'il fournissait des échantillons reproduc- tibles de façon cohérente de produit finement réduit Cet appareil était équipé avec une disposition d'aiguilles qui s'accommodait de tailles d'alimentation d'approxima- tivement 2,54 à 3,81 mm comprenant des petits lots de produit d'approximativement 2-8,3 à 56,7 g avec une récupération presque totale de la matière d'alimentation. Bien que l'on ait utilisé un broyeur à aiguilles à impacts pour fines, on peut également employer d'autres systèmes de micronisation comme, par exemple, un broyeur à billes, un broyeur à galets ou un autre équipement similaire capable de fournir un produit finement micro- nisé En variante, on peut employer un Sturtevant Micro- nizer** qui produit une matière fine avec des fines aussi petites que 0, 5 microns Dans ce système on utilise un courant d'air chaud et/ou surchauffé pour propulser les battoirs. Dans une opération représentative on a placé la forme de granulé de la dihydro-4-( 3,5-di-tert-butyl-4- hydroxybenzylidène)-2-méthyl-2 H-1,2-oxazine-3 ( 4 H)-one dans un broyeur à aiguilles et on a réduit le produit à une taille de particules inférieure à 30 microns comme déterminé au microscope optique L'analyse aux rayons X du produit broyé indique que sa structure cristalline restait inchangée. On a utilisé le produit micronisé obtenu comme échantillon de matière pour conduire les études anti- inflammatoires, analgésiques et polyarthritiques décrites ci-dessous en particulier. * Le broyeur "Alpine" est distribué par Air Engineering Systems, Corp, Mountain top, Pennsylvanie 18707, U S A. ** Le "Sturtevant Micronizer" est fabriqué par Sturtevant, Inc, Boston, Massachusetts, 02122, U S A. EXEMPLE 1 FORMULATION Etape A: Echantillon micronisé Le composé, dihydro-4-( 3,5-di-tert-butyl-4- hydroxy-benzylidène)-2-méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-one, a été analysé aux rayons X dans son état non-micronisé et on a observé son modèle cristallin. On a placé l'échantillon dans un broyeur à aiguilles (broyeur à impacts pour fines, 100 UPZ; modèle de laboratoire Alpine) -et on l'a soumis à une réduction en taille de particules à une vitesse réglée de 60 %. La taille desparticules de cet échantillon broyé était dans la gamme de 10 à 20 o m (microns) comme déter- miné par microscopie optique L'analyse aux rayons X confirme qu'il n'y avait aucun changement visible dans la structure cristalline résultant du procédé de broyage. Etape B: Echantillon pulvérisé On a pulvérisé le composé non micronisé de l'étape A à la main avec un mortier et un pilon pendant minutes La poudre fine résultante avait une taille de particules qui était la plus fine que l'on puisse obtenir à la main. On a déterminé l'effet de la taille de particules sur l'activité pharmacologique par des doses identiques administrées par voie orale d'échantillons obtenus selon les étapes A et B à des animaux testés dans des études standard Les résultats de cette étude sont présentés dans les réalisations suivantes. EXEMPLE 2 ACTIVITE ANALGESIQUE On a réalisé cette étude pour évaluer et comparer l'efficacité analgésique des échantillons micronisés et pulvérisés décrits à l'exemple 1, étape A et à l'exemple 1, étape B. On a évalué l'activité analgésique au moyen du test de tremblements à l'acétylcholine chez la souris en utilisant une modification du procédé décrit par Collier et al dans Nature (New Biol), volume 204: page 1316 ( 1964) et dans le British Journal of Pharmacology, Chemotherapy, Volume 32: page 295 ( 1968). Les groupes testés étaient constitués de dix souris mile CD-1 (laboratoires Charles River) pesant 18 à 28 grammes chacune Les composés testés en suspension dans une solution de méthylcellulose à 0, 25 % ont été administrés par voie orale par gavage et quatre heures plus tard on a injecté aux souris par voie intrapéritoné- ale l'acétylcholine ( 0,55 mg/ml dans une solution de méthyl cellulose à 0,25 %) On a compté le nombre de tremblements dans chaque groupe de souris pendant les 10 minutes qui suivent immédiatement l'injection d'acétyl- choline et on a calculé le pourcentage d'inhibition comme suit: Nombre total de tremblements dans un groupe testé Inhibition (%) = x 100 Nombre total de tremblements dans le groupe témoin TABLEAU I ESSAI DE TREMBLEMENTS à L'ACETYLCHOLINE Composés % d'inhibition Exemple 1, étape B ( 1 mg/kg) pulvérisé 63 Exemple 1, étape A ( 1 mg/kg) micronisé 100 Iémoin O Ces résultats montrent l'effet profond que la micronisation exerce sur l'efficacité analgésique comparé à la forme pulvérisée. EXEMPLE 3 ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE On a évalué l'efficacité de l'échantillon micro- nisé comme agent anti-inflammatoire et sa comparaison à la forme pulvérisée. Cette étude est une modification du procédé décrit par Wong, et al dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 185: N O 1, pages 127-138 ( 1973). On a mesuré les pattes arrière droite et gauche de rates Lewis (laboratoires Charles River) pesant 160 à grammes chacune par déplacement de mercure avant injection (jour zéro). On a induit une arthrite adjuvante dans cette colonie de rates par injection sous-cutanée de Mycobac- terium butyricum ( 0,75 mg dans 0,1 ml d'huile minérale légère, Fisher) en utilisant une seringue automatisée Cornwall Du lème au 15 ème jours après induction de l'arthrite adjuvante, on a choisi les animaux injectés avec des oedèmes de 0,25 à 0,76 ml de la patte et on les a répartis régulièrement, selon la taille de l'oedème, dans des groupes témoin et expérimentaux de 10 rats chacun On a attribué au hasard des traitements témoin de véhicule et médicamenteux aux groupes On a réalisé l'essai en utilisant 1 milligramme par kilogramme par jour du composé testé dans un véhicule de méthylcellulose à 0,25 % On a administré le traitement à tous les animaux une fois par jour pendant 4 jours et au cinquième jour on a de nouveau mesuré les volumes des deux pattes posté- rieures en utilisant le déplacement de mercure. On a déterminé l'oedème de la patte postérieure pour chaque rat en soustrayant le volume de la patte postérieure mesurée au jour zéro du volume de la patte postérieure mesurée au cinquième jour de l'étude On a déterminé la moyenne des groupes et on a calculé l'effet médicamenteux comme le pourcentage d'inhibition de l'oedème de la patte postérieure selon l'équation sui- vante: % d'inhibition = (Moyenne des oedèmes témoins moyenne des oedèmes expérimentaux) x 100 Oedèmes témoins TABLEAU II ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Composés % d'inhibition Exemple 1, étape B ( 1 mg/kg) pulvérisé 20 Exemple 1, étape A ( 1 mg/kg) micronisé 35 Témoin 0 Ces études montrent-une amélioration de l'effet anti-inflammatoire pour l'échantillon micronisé quand on le compare à la forme pulvérisée. EXEMPLE 4 POLYARTHRITE ADJUVANTE Le but de cette étude était de comparer l'acti- vité anti-inflammatoire des échantillons micronisés et non micronisés quand ils sont administrés par voie orale à des rats auxquels on a injecté une polyarthrite. On a conduit cette étude anti-inflammatoire selon le procédé décrit par Chang, Y, Pearson, C M et Abe, C. dans Arthritis and Rheumatism, Volume 23: pages 62 à 71, ( 1980). On a divisé des rats mâles Lewis pesant 200 à 220 grammes en groupes de 5 et on les a enfermés dans des cages suspendues avec de la nourriture et de l'eau à volonté Au jour zéro on leur a injecté par voie sous- cutanée à la base de la queue 7,5 mg de N,N-dioctadécyl- N',N'bis( 2-hydroxyéthyl)propane diamine en suspension dans une huile minérale Au 9 ème jour on a pesé les animaux et on a commencé l'administration des composés. Les échantillons micronisés et non micronisés décrits à l'exemple 1, étapes A et B, étaient mis en suspension dans une solution en utilisant un homogénéisateur de tissu dans une solution de carboxy méthyl cellulose à 1 %. On a administré ces composés par voie orale une fois par jour pendant 5 jours (jours 9 à 13) sans aucune adminis- tration de dose au 14 ème jour Au 15 ème jour, on a retiré le pied postérieur juste au-dessus de l'articulation de la cheville et on l'a pesé, on a calculé le pourcentage de différence à partir du témoin malade. TABLEAU III POLYARTHRITE ADJUVANTE Composés ED 50 (mg/kg) Exemple 1, étape B (non micronisé) 16,2 Exemple 1, étape A (micronisé) 2, 8 L'échantillon micronisé présentait une augmenta- tion de presque six fois en potentiel comparé à l'échan- tillon non micronisé. Cette invention a été décrite en référence à des réalisations précises mais l'homme du métier appréciera que cette invention est sujette à des modifications dans la mesure que ces modifications ne soient pas évidentes à une personne ordinairement qualifiées et elles sont à considérer comme étant comprises dans les revendications30 annexées. REVENDICATIONS 1 Composition utilisable dans des traitements inflammatoires caractérisée en ce qu'elle comprend en tant qu'ingrédient actif un composé de formule: C(CH 3)3 ec HO -CH=C N-CH 3 1 I H 2 C O C(CH 3)3 2 3 3 CH 2 sous la forme de microparticules ayant un diamètre entre environ 5 et 40 microns, lesdites microparticules étant en mélange intime avec les composants de la composition. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est combiné à un excipient pour réaliser une formulation appropriée à une adminis- tration par voie orale. 3 Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'ingrédient actif et l'excipient sont mélangés de façon homogène. 4 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les microparticules ont un diamètre de dimen- sions comprises entre environ 10 et 25 Am (microns). Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les microparticules ont un diamètre de dimen- sions comprises entre environ 15 et 20 /m (microns). 6 Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'excipient est un disaccharide. 7 Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'excipient est le lactose. 8 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition est administrée sous forme de comprimés.