FR 2677021 A1 19921204 FR 9106595 A 19910531 1-+ 2677021 Nouveaux dérivés de thiazole antagonistes des récepteurs à l'Angiotensine Il: leurs procédés de préparation compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de thiazole de formule générale (I) ci-dessous ainsi que leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à l'Angiotensine II Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment pour le traitement de l'hypertension et pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés de thiazole sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): R 2 N. RNS R/," R 3 Formule (I) dans laquelle: R 1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7, R 2 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C 3-C 7; un noyau aromatique ou hétéroaromatique; R 2 peut également représenter un groupement X-(CH 2)n-CN, X-CH 2)n-COOR 4, X-(CH 2)n-OR 4, X-(CH 2)n-SR 4, X-(CH 2)n-NR'R", X-(CH 2)n-CO-NR'R" ou X-(CH 2)n-NHCOR 5; dans ces groupements, X représente une liaison, un atome de soufre ou un groupement NH, N est un nombre entier de O à 5, R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, R 5 a la même signification que R 4 mais peut être également un noyau aromatique ou hétéroaromatique ou un méthane biphényle, R' et R" représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7 ou peuvent former ensemble avec ratome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomnorpholine ou une pipérazine, cette dernière pouvant être substituée sur le deuxième atome d'azote par un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un noyau aromatique ou hétéroaromatique. R 3 représente un groupement nitro, amino ou l'un des groupements suivants: COOR, N N O 2 ' R 700 C NC N' 'N t NN NHY -NH-CO Ho 3 S CFSO 2 NH H 2 N R 700 C Y Y -NH-CO NH-CO -CO-NH HO 3 S CF 3 SO 2 NH R 700 OOC Z Z dans lesquels R 7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore un radical benzyle, Y et Z représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical O-alkyle inférieur ou un trifluorométhyle. Ces dérivés peuvent se présenter sous forme de sels d'addition, en particulier de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée Un alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par radical cycloalkyle en C 3-C 7, on entend un radical cyclique saturé, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane ou cycloheptane. Par halogène on entend un atome de chlore, brome, iode ou fluor. Par radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, on entend un radical alkyle dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène Un radical halogéno alkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-2,2,2 éthyle, un radical pentafluoro éthyle, un radical difluoro-2,2 trifluoro-3,3,3 propyle, un radical heptafluoro propyle. Par noyau aromatique on entend un noyau phényl et par hétéroaromatique un cycle aromatique de 5 à 7 atomes comportant au moins un hétéroatome tel que azote, oxygène ou soufre, le noyau phényl ou hétéroaromatique pouvant être éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, un halogène, un groupement halogéno alkyle inférieur, un radical O-alkyle inférieur ou un radical S-alkyle inférieur. Selon une variante de réalisation, R 1 est un groupement n-propyl; Selon une variante de réalisation, R 2 est un groupement méthyl; Selon une autre variante de réalisation, R 2 est un groupement méthoxy méthylène; Selon une variante de réalisation, R 3 est un groupement sulfoxy-2 benzoyl amino. Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule: CH 3 N N O S NJ 3 H "SO 3 H CH 2 OCH 3 S H SOH 503 H Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés par la suite des réactions suivantes: Dans un premier temps, on synthétisera des cétones vinyliques de formule (Il): R,-CO-CH=CH 2 Formrnule (Il) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus. Ces cétones vinyliques sont commerciales comme la vinyl méthyl cétone, ou peuvent être préparées selon des méthodes connues et décrites dans la littérature: R.B WOODWARD, F SONDHEIMER, D TAUB, K HEUSLER et W M Mc LAMORE: J. Am Chem Soc 1952, 74,4223 A ARCHER, W B DICKINSON et M J UNSER: J Org Chem 1957, 22 92 c'est à dire, par réaction de Friedel et Craft avec un chlorure d'acide de formule R 1 COCI, dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus, en présence de chlorure d'aluminium, sur l'éthylène, on obtiendra les chlorocétones de formule R 1 -CO-CH 2-CH 2-CI o R 1 est défini comme ci-dessus, qui seront déchlorhydratées par distillation en présence de benzoate de sodium pour conduire aux cétones vinyliques de formule (Il). Par addition d'un dérivé diazo de formule ( 111) V N 2 + Formule ( 111) en présence de chlorure cuivrique selon les conditions décrites dans le brevet DT 1,128, 429 ( 1962), sur les vinyl cétones de formule (Il), on obtiendra les chlorocétones de formule (IV) V CH 2-CH-CO-R, Cl Formule (IV) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus. Les dérivés diazo de formule (Ill) sont obtenus selon les méthodes classiques de diazotation des anilines de formule (V) par Na NO 2 en présence d'acide chlorhydrique V O NH 2 Formule (V) Dans les formules ( 111), (IV) et (V), V peut représenter: un groupement nitro, dans ce cas on utilisera la paranitro aniline qui est commerciale un groupement COOR 7 dans lequel R 7 est défini comme ci-dessus, dans ce cas on utilisera l'acide p-amino benzoïque qui est commercial ou préférentiellement un de ses esters un groupement dans lequel R 7 est défini comme ci-dessus, R 7 OOC dans ce cas, les anilines nécessaires à cette préparation seront synthétisées par hydrogénation en présence de Nickel de Raney à pression atmosphérique de l'acide 4 '-nitro-2-biphénylcarboxylique ou d'un de ses esters, synthétisés selon la méthode décrite par DANNLEY R L et STERNFELD M J Am Chem Soc 1954, 7 fi, 4543 dans ce cas, l'acide 4 'nitro-2-biphényl carboxylique un groupement préparé selon la référence précédente, sera traité par le chlorure de thionyle et le chlorure d'acide ainsi obtenu réagira avec l'ammoniac pour conduire au 2- ( 4-nitro phényl) benzamide Ce dernier sera déshydraté selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art, par exemple un traitement par l'oxy chlorure de phosphore dans le diméthyl formamide ou par le chlorure de thionyle L'hydrogénation en présence de Nickel de Raney à pression atmosphérique du 2-( 4-nitrophényl) benzonitrile ainsi obtenu conduira aux anilines de formule (V) o V représente: un groupement, dans ce cas, par traitement du nitro-2 biphényl avec 02 N du chlorure d'acétyle, selon les conditions de réaction de Friedel et Craft, en présence de chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène, on obtiendra la 4-( 2-nitro phényl) acétophénone qui sera transformée en oxime par chauffage dans un alcool avec l'hydroxylamine, cette oxime sera transformée en 4-( 2-nitro phényl) acétanilide dans les conditions de réarrangement de Beckmann en milieu acide et l'hydrolyse de la fonction amide permettra l'obtention des anilines de formule (V) o V représente 02 N La réaction de dérivés de formule (VI): Rr-C-NH 2 II S Formule (VI) dans laquelle R 2 est défini comme ci-dessus, sur les chlorocétones de formule (IV) (et plus généralement sur les halogérocétones de formule V CH 2-CH CO -R. A dans laquelle R 1 et V sont définis comme ci-dessus et A représente un atome d'halogène optimalement chlore ou brome) par chauffage à température comprise entre 20 et 90 C sans solvant ou dans un alcool conduira aux dérivés de formule (VII): R 2 S V Formule (VII) dans laquelle R 1, R 2 et V sont définis comme ci-dessus. Les dérivés de formule (VI) peuvent être commerciaux lorsqu'il s'agit de la thiourée, d'un ester ou d'un sel de l'acide amino carbodithio Tque, du thioacétamide, du cyanothioacétamide par exemple, ou peuvent être préparés selon des méthodes classiques connues de rhomme de l'art par action de H 2 S en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine sur les dérivés nitriles correspondants ou par action de P 25 s ou du réactif de Lawesson ( 2,4-bis ( 4-méthoxy phényl)-1,3-dithia- 2,4-diphosphétane-2,4 disulfide), sur les dérivés amides correspondants Ces réactions peuvent être trouvées aux références suivantes: S EGGERS; V V KANE; G LOWE; J Chem Soc 1965,1262. W WOLFGANG; K D BODE; Justus Liebigs Am Chem 1966, 698, 131. M ERNE; H ERLENMEYER; Helv Chim Acta 1948,652. A BONZOM; J METZGER; Bull Soc Chim Fr 1963,11, 2582. O WALLACH; Ber 1899, 3, 1874. N SCHENK; F V GRAEWENITZ; Z Physiol Chem 1924,141,138. A WEDDIGE; J Pr Chem 1874,, 133. W.R BOON; J Chem Soc 1945,601. J.F OLIN; T B JOHNSON Rec Trav Chem 1931, 50, 72. Les dérivés de formule (VII) dans lesquels: V est un groupement nitro pourront subir une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Nickel de Raney dans un alcool à pression atmosphérique et à température ambiante, pour conduire aux composés de formule (I) o R 3 est un groupement amino. Par action sur ces dérivés d'un anhydride phtalique convenablement substitué on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 3 représente le groupement dans lequel Y et Z sont définis comme ci-dessus, l'acide obtenu pouvant être ensuite estérifié pour obtenir le groupement Y NH-CO ROOC dans lequel Y, Z et R 7 sont définis comme ci-dessus. De même par action d'un anhydride cyclique d'acide ortho sulfobenzoique convenablement substitué sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 3 représente le groupement Y dans lequel Y et Z sont définis comme ci-dessus. De même par action du chlorure de l'acide N-(trifluorométhyl suifonyl) anthranilique dont on peut trouver la préparation dans les références CA 96 ( 15):103651 Z CA 97 ( 7):55500 W sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 3 représente le groupement CF 35 O 2 HI V est un groupement COOR 7 pourront être hydrolysés en milieu acide ou basique ou encore hydrogénés dans le cas o R 7 est un benzyle afin de respecter les autres fonctions esters susceptibles d'être présentes, pour conduire aux composés de formule (I) o R 3 est un groupement COOH. Ces acides pourront conduire après avoir été transformés en chlorure d'acide par le chlorure de thionyle ou en anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine, par réaction sur des dérivés anthraniliques de formule Y dans lesquels Y, Z et R 7 sont définis comme ci-dessus, aux composés de formule générale ( 1) o R 3 représente le groupement Z Vest un manière seront hydrolysés ou hydrogénés en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon dans le cas o R 7 est un benzyle, pour conduire aux composés de formule (I) o R 3 est un groupemento HOOC V est un groupement I pourront réagir avec un équivalent d'azoture NC de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présense d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou encore avec un azoture de trialkyl étain au reflux du toluène puis avec l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane pour conduire aux composés de formule générale (I) o R 3 représente un groupement: N NZ 1 5 No V est un groupement pourront subir une hydrogénation catalytique par 02 N exemple en présence de Nickel de Raney dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression et à température ambiante pour conduire à des composés de formule (I) o R 3 est un groupement H 2 N Par action du chlorure de l'acide trifluorométhane suffonique ou de son anhydride, sur ces composés dans un solvant comme le chloroforme ou un solvant aromatique comme le toluène en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine ou dans la pyridine, on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 3 représente le groupement I CF 35 O 2 HN La diazotation de ces composés aminés, puis le traitement du diazo par SO 2 en milieu acide sulfurique dilué en présence de cuivre conduit aux dérivés acides suf iniques qui seront oxydés par l'eau oxygénée ou le permanganate de potassium selon la référence GATTERMANN L Ber 1899, 1136 pour conduire aux dérivés de formule ( 1) o R 3 représente le groupemen H O HOS Des sels d'addition de certains composés de formule ( 1) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables On peut citer en particulier lorsque R 2 ou R 3 présente une fonction acide les sels de sodium, potassium, calcium, d'amine comme la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine Lorsque R 2 ou R 3 présente une fonction amine un sel d'acide minéral ou organique comme chlorhydrate, méthane sulfonate, acétate, maléate, succinate, fumarate, sulfate, lactate ou citrate par exemple. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés remarquables comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Ainsi, l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments constitués par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1), tel que précédemment défini, ou éventuellement un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par vole buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie oculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres: elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) défini ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine 11 permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires, en particulier l'hypertension et l'insuffisance cardiaque caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable pouvant être incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte de poids moyen 60 à 70 kg, elle peut varier entre 1 et 400 mg de principe actif en une ou plusieurs doses joumrnalières, par voie orale ou de 0,01 à 50 mg en une ou plusieurs doses journalières par voie parentérale. L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable Selon une caractéristique particulière, cette composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 a 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. En thérapeutique animale, la dose joumrnalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100 mg parkg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1 3-chloro 4-( 4-nitrophényl) butan 2-one Formule IV: R 1 =CH 3 V=NO 2 27,6 g de 4-nitroaniline sont dissous dans 180 ml d'acide chlorhydrique à 20 % La solution est refroidie à 0-5 C puis une solution de 12,7 g de nitrite de sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée lentement en refroidissant Le p H est ensuite remonté à l'aide d'une solution de soude à 25 % jusqu'à p H 3 en maintenant la température à 5- 10 C Une solution de 4,7 g de Cu CI 2 dans 25 ml d'eau est ajoutée puis 17,3 ml de 3-buten 2-one en solution dans 180 ml d'acétone On laisse la température revenir à l'ambiante Après une nuit, le mélange réactionnel est décanté, la phase organique concentrée Le résidu est repris à l'eau et extrait au chloroforme Après séchage, le filtrat est concentré pour donner une huile rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme- éther de pétrole 50/50) pour donner 15,4 g de 3-chloro 4-( 4- nitrophényl) butan 2-one sous forme d'un solide orange de point de fusion F= 86 C. Exemple-2 2,4-diméthyl 5-( 4-nitrobenzyl) thlazole Formule VII: R 1 = CH 3 R 2 = CH 3 V=NO 2 4,7 g de 3-chlioro 4-( 4-nitrophényl) butan 2-one et-2,4 g de thioacétamide sont dissous dans 60 ml d'éthanol et portés 12 heures au reflux Le milieu réactionnel est concentré, le résidu repris dans l'eau, la solution basifiée au carbonate de sodium et extraite au chloroforme Après concentration de la phase organique, le solide obtenu est repris dans le pentane à chaud pour donner 3,5 g de 2,4-diméthyl 5-( 4-nitrobenzyl) thiazole sous forme de cristaux jaune de point de fusion F= 66 C. Exem Dle 3 2,4-diméthyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole Formule 1: R 1 =CH 3 R 2 =CH 3 R 3 =NH 2 3,5 g de 2,4-diméthyl 5-( 4-nitro benzyl) thiazole dans 50 ml de méthanol sont hydrogénés à pression et température ambiante en présence de nickel de Raney Après filtration du catalyseur et concentration du milieu réactionnel on obtient 3 g de 2,4-diméthyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole sous forme d'un solide marron de point de fusion F= 120 C. Exemple 4 Acide 2-l 4-(( 2,4-diméthyl thiazol-5-yl)méthyl) phényl aminocarbonyll benzo Tque Formule I: R 1 = CH 3 R 2 =CH 3 HOOC R 3 = NHCO 3 g de 2,4-diméthyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole sont dissous dans 75 ml d'acétonitrile et 2 g d'anhydride phtalique sont ajoutés par portions Le milieu est agité 6 heures à température ambiante puis le précipité est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle pour donner 3,3 g d'acide 2-l 4-(( 2,4-diméthyl thiazol-5-yl)méthyl) phényl aminocarbonylil benzo Tque sous forme de cristaux de point de fusion F= 182 C. Exemple 5 ( 4-méthyl 5-( 4-nitrobenzyl) thlazol-2-yl) amino acétate d'éthyle Formule VII: R 1 =CH 3 R 2 =-NHCH 2 COO Et V=NO 2 7,6 g de 3chloro 4-( 4-nitrophényl) butan 2-one et 4,5 g de N-carboxyméthyl thiourée (NH 2 CS NH CH 2 COOH) sont dissous dans 100 ml d'éthanol et portés 12 heures au reflux. Le milieu réactionnel est concentré et le résidu recristallisé dans l'isopropanol pour donner 9,5 g de ( 4-méthyl 5-( 4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'éthyle. Exemple 6 ( 4-méthyl 5-( 4-aminobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'éthyle Formule 1: R 1 = CH 3 R 2 = -NHCH 2 COO Et R 3 = NH 2 9,2 g de ( 4-méthyl 5-( 4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'éthyle dans 500 ml d'un mélange éthanol-méthoxyéthanol sont hydrogénés à pression et température ambiante en présence de nickel de Raney Après filtration du catalyseur et concentration du milieu réactionnel on obtient une huile brune qui est reprise à reau acide, la phase aqueuse extraite au chloroforme puis basifiée, et le précipité obtenu filtré pour donner 6,1 g de ( 4-méthyl 5-( 4-aminobenzyl) thiazol 2-yl) amino acétate d'éthyle sous forme d'un solide marron de point de fusion F= 116 C. Exemple 7 ( 4-méthyl 5-( 4-( 2-carboxy benzoylamino)benzyl) thlazol-2- yl) amino acétate d'éthyle Formule 1: R 1 = CH 3 R 2 =-NHCH 2 COO Et HOOC R 3 = -NHCO 6 g de ( 4-méthyl 5-( 4-aminobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'éthyle sont dissous dans 150 ml de tétrahydrofurane et 2,9 g d'anhydride phtalique sont ajoutés par portions. Le milieu est agité 4 heures à température ambiante puis l'insoluble est éliminé, le filtrat concentré Le résidu est repris dans l'eau basifiée au bicarbonate de sodium, la solution lavée au chloroforme puis acidifiée pour donner 2,2 g de ( 4-méthyl 5-( 4-( 2-carboxy benzoylamino)benzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion F= 206-8 C. Exemple 8 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) hexan 3-one Formule IV: R= CH 2 CH 2 CH 3 V=NO 2 60 g de 4-nitroaniline sont dissous dans 485 ml d'acide chlorhydrique à 20 % La solution est refroidie à 0-5 C puis une solution de 26,7 g de nitrite de sodium dans 65 ml d'eau est ajoutée lentement en refroidissant Le p H est remonté à l'aide d'une solution de soude à 25 % jusqu'à p H 3 ( 300 ml) en maintenant la température à 5- 10 C Une solution de 11,6 g de Cu CI 2 dans 75 ml d'eau est ajoutée puis 44,3 g de 1-hexen 3-one en solution dans 390 ml d'acétone On laisse la température revenir à rambiante, on observe alors un dégagement d'azote et une élévation de température On laisse une nuit Le mélange réactionnel est décanté, la phase organique concentrée Le résidu est repris à l'eau et extrait au chloroforme Après séchage le filtrat est concentré pour donner une huile rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant: cyclohexane) pour donner 57,9 g de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) hexan 3-one sous forme d'une huile orange. Exemple 9 2-méthyl 4-propyl 5-( 4-nitrobenzyl) thlazole Formule VII: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 = CH 3 V= NO 2 Un mélange de 5,9 g de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) hexan 3-one et 1,7 g de thioacétamide est chauffé à 90-1 00 C pendant 6 heures puis il est refroidi et repris à l'acétate d'éthyle Le précipité formé est essoré et lavé à l'acétate d'éthyle puis à l'éther pour donner 5,6 g de 2-méthyl 4-propyl 5-( 4-nitro benzyl) thiazole sous forme de cristaux de point de fusion F= 124 C. Exemple 10 2-méthyl 4-propyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 =CH 3 R 3 =NH 2 ,5 g de 2-méthyl 4-propyl 5-( 4-nitro benzyl) thiazole dans 60 mi de méthanol sont hydrogénés à pression normale et température ambiante en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, le résidu est repris à l'éther isopropylique, filtré, puis repris à l'éthanol et passé au noir animal pour donner après concentration 3,4 g de 2- méthyl 4-propyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole sous forme d'un solide verdâtre utilisé tel quel pour la suite. Exemple 11 acide 2-l 4-( 2-méthyl 4-propyl thlazol-5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzo sulfonique Formule I R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 = CH 3 HO 35 R 3 = -NHCO 3,4 g de 2-méthyl 4-propyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole sont dissous dans 40 ml d'acétonitrile et traités par 2,54 g d'anhydride o-sulfo benzo Tque en solution dans 20 ml d'acétonitrile Le mélange est agité 2 heures à 50 C puis on ajoute du méthanol jusqu'à obtenir un solide divisé en suspension Après refroidissement le précipité est essoré On obtient ainsi 2,9 g d'acide 2-l 4-( 2-méthyl 4-propyl thiazol-5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzo sulfonique sous forme d'une poudre blanche de point de fusion F= 293-4 C. Exemple 12 4-(amino thiocarbonyl mercapto) butyrate d'éthyle Formule VI: R 2 = -S(CH 2)3 COO Et Un mélange de 10 g de dithiocarbamate d'ammonium (soit 34 g d'une solution aqueuse à 30 %) et de 17,7 g de 4-bromo butyrate d'éthyle dans 70 ml d'éthanol est maintenu 2 jours sous agitation à température ambiante Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane, la phase organique séchée puis concentrée pour donner 19 g de 4- (amino thiocarbonyl mercapto) butyrate d'éthyle sous forme d'une huile jaune semi- cristallisée. La solution de dithiocarbamate d'ammonium est obtenue comme suit: 30 g de disulfure de carbone sont mis en solution dans 200 ml d'acétate d'isopropyle On fait barboter un courant d'ammoniac en maintenant la température entre 20 et 30 C pendant 3 heures et demie On observe un précipité important Celui-ci est dissous par l'addition de 100 g d'eau environ pesée exactement Le milieu réactionnel est agité puis décanté La phase aqueuse est récupérée et pesée, la différence avec le poids d'eau ajouté correspond au dithiocarbamate d'ammonium (soit 42 g) Cette solution est gardée au froid à l'abri de la lumière. Exemple 13 4-ll 4-propyl 5-( 4-nitrobenzyl) thlazol-2-yll mercaptol butyrate d'éthyle Formule VII: V= NO 2 R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 = -S(CH 2)3 COO Et Un mélange de 4 g de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) hexan 3-one et 3,7 g de 4- (aminothiocarbonyl mercapto) butyrate d'éthyle est chauffé 12 heures à 90-100 C II est ensuite repris au chloroforme, rinsoluble éliminé, le filtrat concentré pour donner une huile brune Après purification sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle-cyciohexane 6/4) on obtient 3g de 4-ll 4-propyl 5-( 4-nitrobenzyl) thiazol-2-yll mercaptol butyrate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite des opérations. Exemple 14 4-ll 4-propyl 5-( 4-amino benzyl) thlazol-2-yll mercaptol butyrate d'éthyle Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 = -S(CH 2)3 COO Et R 3 = NH 2 3 g de 4-ll 4-propyl 5-( 4-nitro benzyl) thiazol-2-yll mercaptol butyrate d'éthyle dans ml d'éthanol sont hydrogénés à pression normale et température ambiante en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, I'huile brune obtenue est reprise à I'eau acide La phase aqueuse est extraite au chloroforme, basifiée à la soude diluée et extraite à l'éther La solution éthérée est séchée et concentrée pour donner une huile jaune qui est purifiée sur colonne de silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle 7/3) On obtient ainsi 0,6 g de 4-ll 4-propyl 5-( 4- amino benzyl) thiazol-2-yll mercaptolbutyrate d'éthyle sous forme d'huile rosée. Exemple 15 4-ll 4-propyl 5-( 4-( 2-sulfo benzoylamino) benzyl) thlazol-2- yll mercaptol butyrate d'éthyle Formule I R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 = S(CH 2)3 COO Et H 035 R 3 = NHCO 0,6 g de 4-ll 4-propyl 5-( 4-amino benzyl) thiazol-2-yll mercaptol butyrate d'éthyle sont dissous dans 20 ml d'acétonitrile et traités par 0,3 g d'anhydride o-sulfo benzo Tque Le mélange est agité 6 heures à l'ambiante puis le précipité formé est essoré On obtient ainsi 0,8 g de 4-ll 4-propyl 5-( 4-( 2-sulfo benzoylamino) benzyl) thiazol-2-yll mercaptol butyrate d'éthyle sous forme d'une poudre blanche de point de fusion F= 97-8 C Exemple 16 méthoxy thloacétamide Formule Vl: R 2 =-CH 2 OCH 3 Un mélange de 25 g de méthoxy acétonitrile, 35 mi de pyridine et 25 ml de triéthylamine est traité par un courant d'H 2 S pendant 4 heures La réaction est exothermique, il est nécessaire de refroidir pour maintenir la température à l'ambiante. Après la fin de la réaction, le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure de sodium puis extrait à l'éther La phase éthérée est lavée à r'eau acide puis à l'eau Après séchage et concentration du solvant, l'huile orange obtenue est reprise à froid dans l'éther de pétrole, le précipité formé essoré On obtient ainsi 28, 8 g de méthoxy thioacétamide sous forme de cristaux de point de fusion F= 63-4 C. Exemple 17 2-méthoxyméthyl 4-propyl 5-( 4-nitro benzyl) thlazole Formule VII: R 1 =CH 2 CH 2 CH 3 R 2 =-CH 2 OCH 3 V=NO 2 Un mélange de 1,2 g de méthoxy thioacétamide et 3 g de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) hexan 3- one est chauffé à 90-100 C pendant 4 heures puis il est refroidi et repris à l'acétate d'éthyle La solution obtenue est passée sur noir animal puis évaporée L'huile brune obtenue est purifiée sur colonne de silice (éluant: cyciohexane-acétate d'éthyle 6/4) On obtient ainsi 0,9 g de 2-méthoxyméthyl 4-propyl 5-( 4-nitro benzyl) thiazole sous forme d'huile brune utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 18 2-méthoxyméthyl 4-propyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole Formule 1: R= CH 2 CH 2 CH 3 R 2 =-CH 2 OCH 3 R 3 =NH 2 0,9 g de 2- méthoxyméthyl 4-propyl 5-( 4-nitro benzyl) thiazole dans 50 ml de méthanol sont hydrogénés à pression normale et température ambiante en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, rhuile brune obtenue est reprise à l'eau acide La phase aqueuse est extraite à l'éther, basifiée à la soude diluée et extraite à I'acétate d'éthyle La phase organique est séchée et concentrée pour donner 0,5 g de 2- méthoxyméthyl 4-propyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 19 acide 2-l 4-( 2-méthoxyméthyl 4-propyl thlazol-5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzo sulfonique Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 = -CH 2 OCH 3 HO 35 R 3 = R 3NHCO / \ 0,5 g de 2-méthoxyméthyl 4-propyl 5-( 4-amino benzyl) thiazole sont dissous dans ml d'acétonitrile et traités par 0,3 g d'anhydride o-sulfo benzoïque Le mélange est agité 6 heures à l'ambiante puis le précipité formé est essoré On obtient ainsi 0,5 g d'acide 2-l 4- ( 2-méthoxyméthyl 4-propyl thiazol-5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzo sulfonique sous forme d'une poudre beige de point de fusion F= 242,5 C. Exemple 20 ( 4-propyl 5-( 4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle Formule VII: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 = -NHCH 2 COO Me V= NO 2 Un mélange de 2,5 g de 3-chloro 4-( 4-nitrophényl) butan 2-one et 1,3 g de N- carboxyméthyl thiourée est chauffé à 90-100 C pendant 4 heures puis il est refroidi et repris à l'acétate d'éthyle Le précipité formé est essoré, et lavé à racétate d'éthyle puis à l'éther. Il est ensuite dissous dans 30 ml de méthanol et 1 ml de chlorure de thionyle est ajouté goutte à goutte Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 6 heures, le solvant est ensuite evaporé, le résidu repris à l'eau acide La phase aqueuse est basifiée au bicarbonate de sodium, extraite à réther Après séchage et concentration de l'éther, le solide jaune est repris à l'éther de pétrole et filtré On obtient 2,7 g de ( 4-propyl 5-( 4- nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle sous forme d'une poudre jaune de point de fusion F= 105 C. Exemple 21 ( 4-propyl 5-( 4-aminobenzyl) thlazol-2-yl) amino acétate de méthyle Formule 1: R 1 =CH 2 CH 2 CH 3 R 2 =-NHCH 2 COO Me R 3 =NH 2 2,6 g de ( 4-propyl 5-( 4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle dans 60 ml de méthanol sont hydrogénés à pression normale et température ambiante en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, le résidu est repris à l'eau acide La phase aqueuse est extraite à l'éther, basifiée au carbonate de sodium, extraite à l'acétate d'éthyle Après séchage et concentration, le résidu est repris au pentane On obtient ainsi 1,8 g de ( 4-propyl 5-( 4-aminobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle sous forme d'un solide beige de point de fusion F= 106 C. Exemple 22 ( 4-propyl 5-( 4-( 2-sulfo benzoylamino)benzyl) thlazol-2- yl) amino acétate de méthyle Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3 R 2 =-NHCH 2 COO Me HO:S R 3 = NHCO 1,8 g de ( 4-propyl 5-( 4-aminobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle sont dissous dans 40 ml d'acétonitrile et traités par 1,08 g d'anhydride o-sulfo benzo Tque en solution dans 1 Oml d'acétonitrile Le mélange est agité 24 heures à 25 C puis la solution est concentrée, le résidu repris à l'acétate d'éthyle et le précipité est essoré Celui-ci est chromatographié sur colonne de silice en présence de triéthylamine On obtient ainsi 1,9 g de sel de triéthylamine de ( 4-propyl 5-( 4-( 2-sulfo benzoylamino)benzyl) thiazol- 2-yl) amino acétate de méthyle sous forme d'une poudre blanche de point de fusion F= 95-6 C. Exemple 23 méthyl thloacétamido acétate Formule VI: R 2 = CH 2 CO 2 CH 3 Un courant de H 2 S est bullé dans un mélange de méthyl cyanoacétate ( 70 g, 710 mmol), pyridine ( 70 m L, 710 mmol), ettriéthylamine ( 49,6 ml, 350 mmol) La réaction exothermique, refroidie avec un bain de glace, est suivie par C C M En fin de réaction, le rrmélange réactionnel est lavé avec une solution d'acide diluée et extraite à l'éther Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, on obtient une huile orange qui cristallise Le solide jaune obtenu est lavé à l'éther, puis essoré On obtient ainsi 83,3 g de méthyl thioacétamido acétate de point de fusion F= 78-9 C. Exemple 24 2-méthylacétate 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thlazole Formule VII: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 CO 2 CH 3; V = NO 2 Un mélange équimolaire ( 13 mmol) de 2-chloro 1-( 4- nitrophényl)hexan 3-one et de méthyl thioacétamido acétate est chauffé à 60 C pendant 24 heures Le mélange réactionnel est repris dans le dichlorométhane, agité pendant dix minutes et filtré Le filtrat est concentré et le résidu repris dans l'éther isopropylique pour donner 2,8 g de 2-méthylacétate 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole, poudre jaune de point de fusion 102 C 00. Exemple 25 2-méthylacétate 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thlazole Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 CO 2 CH 3; R 3 = NH 2 2,7 g de 2-méthylacétate 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole ( 8,1 mmol) dans 50 ml de méthanol sont hydrogénés à température ambiante sous I atmosphère, en présence de 3 g de nickel de Raney Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré pour donner 2 g de dérivé aminé sous forme d'une huile brune. Exemple 26 acide 2-l 4-(méthylacétate 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzosulfonique Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 CO 2 CH 3; HOS R 3 = -NHCO 2 g de 2-méthylacétate 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole ( 5,6 mmol) dissous dans m L d'acétonitrile sont traités par 1,06 g d'anhydride osulfobenzoique en solution dans m L d'acétonitrile, à température ambiante La réaction est agitée une joumée à cette température, puis concentrée sous vide L'huile brune obtenue est reprise dans du méthanol pour donner 300 mg d'acide 2-l 4-( 2-méthylacétate 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzosulfonique, poudre beige de point de fusion 203 C. Exemple 27 2-éthoxycarbonyl aminothloacétamide Formule VI: R 2 = CH 2 NHCO 2 CH 2 CH 3 61 ml de triéthylamine ( 0 44 mol) sont ajoutés à 20 g d'aminoacétonitrile chlorhydrate ( 0.22 mol) en solution dans un mélange ( 1:1 v/v) de tétrahydrofurane-chloroforme 21 ml de chloroformiate d'éthyle ( 0 22 mol), sont ensuite ajoutés goutte à goutte Le milieu réactionnel est agité pendant 8 heures à température ambiante, 1 heure à 500 C, et filtré. Le filtrat est concentré, le résidu lavé avec de l'eau et extrait au chloroforme Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 27 5 g d'éthoxycarbonyl aminoacétonitrile, liquide brun. Un courant de H 2 S est passé dans un mélange de 27 5 g d'éthoxycarbonyl aminoacétonitrile ( 210 mmol), pyridine ( 21 ml, 210 mmol), et triéthylamine ( 14,5 ml, 105 mmol) selon la procédure de l'exemple 23 Apres 4 heures d'agitation à température ambiante et lavage à l'eau, on obtient un précipité beige que ron essore On obtient ainsi 6,6 g d' éthoxycarbonyl aminothioacétamide, poudre beige de point de fusion 11 6 C. Exemple 28 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thlazole Formule Vili R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 NHCO 2 CH 2 CH 3; V = NO 2 Un mélange équimolaire ( 19,6 mmol) de 2-chioro 1-( 4nitrophényl)hexan 3-one et de éthoxycarbonyl aminothioacétamide est chauffé à 90 C pendant 12 heures Le mélange réactionnel est repris à l'acétate d'éthyle On essore le précipité obtenu ( 4,8 g) qui n'est autre que le dérivé 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-( 4-nitrobenzyl) 4- propyl thiazole désiré, de point de fusion 118 C. Exemple 29 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 NHCO 2 CH 2 CH 3; R 3 = NH 2 4,7 g de 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-( 4-nitrobenzyl) 4- propyl thiazole ( 13 mmol) dans 100 ml d'éthanol sont hydrogénés à température ambiante sous 1 atmosphère, en présence de 5 g de nickel de Raney Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré pour donner 2 g de 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-( 4-aminobenzyl) 4- propyl thiazole sous forme d'une poudre beige, de point de fusion 126 C. Exemple 30 acide 2-l 4-( 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 4-propyl thiazol -yl méthyl) phénylamlnocarbonyll benzosulfonique: Formule 1: R 1 =CH 2 CH 2 CH 3; R 2 =CH 2 NHCO 2 CH 2 CH 3; HO 35 R 3 = -NHCO / 2,9 g de 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole ( 8,7 mmol) dissous dans 50 m L de tétrahydrofurane sont traités avec 1,6 g d'anhydride o-sulfobenzoïque ajouté par petites portions, à température ambiante La réaction est agitée une journée à cette température, puis concentrée sous vide Le précipité formé est essoré, lavé à l'acétate d'éthyle puis à l'éther Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur silica gel (isopropanol/acétone/triéthylamine 9:1:0,5) pour donner une huile orange qui est reprise dans l'eau acide On obtient alors un précipité blanc que l'on essore et lave à l'acétone, qui n'est autre que l'acide 2-l 4-( 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzosulfonique, de point de fusion 189 C. Exemole 31 2-amino 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thlazole Formule VII: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = NH 2; V = NO 2 Un mélange équimolaire ( 19,6 mmol) de 2-chioro 1-( 4-nitrophényl)hexan 3-one et de thiourée est chauffé à 60 C pendant 6 heures Le mélange réactionnel est repris dans le dichiorométhane, et le précipité jaune pale obtenu essoré Après recristallisation dans CH 3 CN, on obtient 4 7 g de dérivé 2-amino 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole, sous forme de cristaux beiges, de point de fusion 156 C. Exemple 32 2-amino 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole: Formule 1: R 1 =CH 2 CH 2 CH 3; R 2 =NH 2; R 3 =NH 2 4.0 g de 2- amino 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole ( 13 mmol) dans 100 m L d'éthanol sont hydrogénés selon l'exemple 25 On obtient 1,9 g de 2- amino 5-( 4- aminobenzyl) 4-propyl thiazole, sous forme d'une huile brune. Exemple 33 acide 2-l 4-( 2-amino 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phényl aminocarbonyll benzosulfonique Formule I: R 1 =CH 2 CH 2 CH 3;R 2 = NH 2 HOS R 3 = -NHCO 2,0 g de 2-amino 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole ( 8,08 mmol) dissous dans ml de tétrahydrofurane sont traités par 1,5 g d'anhydride o-sulfobenzo Tque ajouté par petites portions, à température ambiante La réaction est agitée une journée à cette température, puis concentrée sous vide Le mélange réactionnel est repris dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle L'insoluble essoré n'est autre que racide 2-l 4-( 2- amino 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzosulfonique, de point de fusion 253 C. Exemple 34 2-acétamido 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole Formule VII: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = NHCOCH 3; V = NO 2 2 g ( 7,2 mmol) de 2-amino 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole dans 2,5 ml d'anhydride acétique, en présence de 88 mg de 4-diméthylamino pyridine ( 0,72 mmol), sont chauffés à 80 C pendant 1 heure En refroidissant le mélange réactionnel, on observe la formation d'un précipité que l'on essore et lave à réther On obtient ainsi 1,6 g de dérivé 2-acétamido 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole, solide jaune pâle, de point de *fusion 170 C. Exemple 35 2-acétamido 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thlazole: Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = NHCOCH 3; R 3 = NH 2 1,6 g de 2-acétamido 5- ( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole ( 5 mmol) sont hydrogénés à température ambiante selon l'exemple 25 Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré pour donner 1,3 g de 2-acétamido 5-( 4- aminobenzyl) 4-propyl thiazole sous forme d'un solide jaune pâle, de point de fusion 146 C. Exemple 36 acide 2-l 4-( 2-acétamido 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phényl aminocarbonyll benzosulfonique Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = NHCOCH 3; HO 35 R 3 = NHCO 1,3 g de 2-acétamido 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole ( 4,5 mmol) dissous dans m L d'acétonitrile, sont traités par 0,8 g d'anhydride osulfobenzoique dissous dans 10 m L d'acétonitrile, à température ambiante La réaction est agitée une journée à cette température, puis concentrée sous vide Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther, puis purifié par passage acide-base On obtient alors 1,19 g d'acide 2- l 4-( 2-acétamido 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzosulfonique sous forme d'une poudre blanchâtre de point de fusion 195 C. Exemple 37 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) octan 3-one Formule IV: R 1 =CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3, V= NO 2 La 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) octan 3-one est préparée selon le mode opératoire de l'exemple 1 L'huile rouge obtenue après concentration du mélange réactionnel étant purifiée par chromatographie sur colonne de silica gel ( chloroforme/cyclohexane 7:3), cristallise, point de fusion 118-120 C. Exemple 38 2-méthyl 5-( 4-nitrobenzyl) 4-pentyl thiazole Formule VII: R 1 =CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3;R 2 =CH 3; V = NO 2 Un mélange équimolaire ( 19,6 mmol) de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl)octan 3-one et de thioacétamide est chauffé à 60 C pendant 24 heures Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré et repris dans l'éther isopropylique pour donner 1,7 g de 2-méthyl 5-( 4- nitrobenzyl) 4-pentyl thiazole, solide jaune pâle de point de fusion 57 C. Exemple 39 2-méthyl 5-( 4-amlnobenzyl) 4-pentyl thlazole Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3; R 2 =CH 3; R 3 = NH 2 1,7 g de 2-méthyl 5-( 4-nitrobenzyl) 4-pentyl thiazole ( 5,6 mmol) dans 100 m L d'éthanol sont hydrogénés selon l'exemple 25, et on obtient 1,4 g de 2méthyl 5-( 4- aminobenzyl) 4-pentyl thiazole, sous forme d'une huile incolore. Exemple 40 acide 2-l 4-( 2-méthyl 4-pentyl thlazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzosulfonique Formule 1: R 1 =CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 3; HOS R 3 = -NHCO 1,4 g de 2-méthyl 5-( 4-aminobenzyl) 4-pentyl thiazole ( 5,1 mmol) et 0, 9 g d'anhydride o-sulfobenzo Tque sont mis en réaction selon la procédure de l'exemple 26. La réaction est agitée une journée à température ambiante Après concentration du mélange réactionnel, on obtient un solide beige que ron triture dans l'éther Le solide est repris dans l'eau basifiée au Na 2 CO 3 Après un lavage à 'réther, on réacidifie la phase aqueuse en faisant passer un courant de SO 2 Le produit est ensuite extrait au chioroforme Après séchage et concentration, on obtient 1,7 g d'acide 2- l 4-( 2-méthyl 4- pentyl thiazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzosuffonique, de point de fusion 157- 158 C, sous forme d'une poudre blanchâtre. Exemple 41 acide 2-l 4-( 2-amino 4-propyl thiazol 5-yl méthyl)phényl aminocarbonyll 3,6-dichloro benzolque Formule I: R 1 =CH 2 CH 2 CH 3;R 2 =NH 2; CO 2 H Cl R 3 = -NHCO Cl 1,9 g de 2-amino 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole ( 7,65 mmol) et 1,7 g d'anhydride 3,6-dichlorophtalique sont mis en réaction selon les conditions de l'exemple 26 La réaction est agitée une journée à température ambiante Après concentration du mélange réactionnel, on obtient un solide beige que l'on triture dans l'éther On obtient - 2,2 g d'acide 2-l 4-( 2-amino 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyl 3,6-dichloro benzo Tque, de point de fusion 153 C, sous forme d'une poudre beige. Exemple 42 2-amino 5-( 4-nitrobenzyl) 4-pentyl thiazole Formule VII: R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = NH 2; V = NO 2 Un mélange équimolaire ( 18 mmol) de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) octan 3-one et de thiourée est chauffé à 60 C pendant 6 heures Le mélange réactionnel est repris dans le dichlorométhane et filtré Après concentration, le filtrat est lavé à l'eau basique et extrait au chloroforme On obtient ainsi 3 g de 2-amino 5-( 4-nitrobenzyl) 4-pentyl thiazole, sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle par la suite. Exemple 43 2-amino 5-( 4-aminobenzyl) 4-pentyl thlazole Formule I: R 1 =CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3; R 2 =NH 2; R 3 = NH 2 3,0 g de 2-amino 5-( 4nitrobenzyl) 4-pentyl thiazole ( 9,8 mmol) dans 100 m L d'éthanol sont hydrogénés selon l'exemple 25, et on obtient 3 g de 2amino 5-( 4- aminobenzyl) 4-pentyl thiazole, sous forme d'une huile brune. Exemple 44 acide 2-l 4-( 2-amino 4-pentyl thlazol 5-yl méthyl) phényl aminocarbonyll benzosulfonique Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = NH 2; HOS R 3 = -NHCO 3 g de 2-amino 5-( 4-aminobenzyl) 4-pentyl thiazole ( 10 mmol) et 2 g d'anhydride o-sulfobenzoïque sont mis en réaction selon les conditions de rexemple 26 La réaction est agitée une journée à température ambiante Après concentration du mélange réactionnel, on obtient un solide rosâtre que l'on triture dans l'éther On obtient ainsi 2,1 g d'acide 2-l 4-( 2-amino 4-pentyl thiazol 5-yl méthyl) phénylaminocarbonyll benzosulfonique, de point de fusion 266 C, sous forme d'une poudre cristallisée. Exemple 45 2-méthoxy méthyl 5-( 4-nitrobenzyl) 4-pentyl thlazole Formule VII: R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 OCH 3; V = NO 2 Un mélange de 5 g de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) octan 3-one ( 18 mmol) et de 2,8 g de méthoxy thioacétamide ( 27 mmol) est chauffé à 60 C pendant 12 heures Le milieu réactionnel est repris dans le dichlorométhane et filtré Après concentration, le filtrat est lavé par une solution Na OH 2 N, et extrait au chloroforme Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on obtient 4 g de 2-méthoxy méthyl 5-( 4nitrobenzyl) 4- pentyl thiazole, sous forme d'une huile orange. Exemple 46 2-méthoxy méthyl 5-( 4-aminobenzyl) 4-pentyl thlazole Formule i: R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 OCH 3; R 3 = NH 2 4 g de 2-méthoxy méthyl 5-( 4-nitrobenzyl) 4-pentyl thiazole ( 0,012 mol) sont hydrogénés selon la procédure de l'exemple 25 pour donner 3,4 g de 2méthoxy nméthyl 5- ( 4-aminobenzyl) 4-pentyl thiazole sous forme d'une huile brune. Exemple 47 acide 2-l 4-( 2-méthoxy méthyl 4-pentyl thlazol 5-yl) phényl amino carbonyll benzosulfonique Formule I: R 1 = CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 OCH 3; HO 05 R 3 = NHCO 3,4 g de 2-méthoxy méthyl 5-( 4-aminobenzyl) 4-pentyl thiazole ( 0,01 mol) et 1,9 g d'anhydride o-sulfo benzoïque sont traités selon les conditions de l'exemple 26 Après concentration du milieu réactionnel et trituration dans l'éther, on obtient 4,7 g d'une poudre marron que l'on purifie par passage acide-base et extraction à r'acétate d'éthyle, pour obtenir 4 g d'acide 2-l 4-( 2-méthoxy méthyl 4-pentyl thiazole 5-yl) phényl amino carbonyll benzosulfonique sous forme d'une poudre beige clair, de point de fusion 216- 217 C. Exemple 48 méthylthlo thloacétamide Formule VI: R 2 =CH 25 CH 3 H 2 S est bullé pendant 6 heures dans un mélange de 25 g ( 0,29 mol) de méthylthio acétonitrile, 30 ml ( 0,37 mol) de pyridine et 20,2 ml ( 0, 145 mol) de triéthylamine à O C Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution d'acide diluée, refroidie, et extrait à l'éther Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on obtient une huile verte qui cristallise Le solide est repris dans l'éther isopropylique On obtient finalement 22 g de cristaux gris vert de point de fusion 65 C. Exemple 49 2-méthylthlométhyl 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole Formule VII: R 2 = CH 2 SCH 3; R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; V = NO 2 Un mélange de 5 g de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) hexan 3-one ( 0,02 mol) et de 2,6 g de méthylthio thioacétamide ( 0,022 mol) est chauffé à 60 C pendant 24 h La réaction est suivie par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 7: 3) Le milieu réactionnel est ensuite traité selon le procédé de l'exemple 45 pour donner 5,6 g de 2méthylthiorriéthyl 5-( 4- nitrobenzyl) 4-propyl thiazole, sous forme d'une huile orangée. Exemple 50 2-méthylthiométhyl 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thlazole Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = CH 2 SCH 3; R 3 = NH 2 ,6 g de 2- (méthylthiométhyl) 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole ( 0,017 mol) sont hydrogénés selon la procédure de l'exemple 25 On obtient un mélange 1: 1 de 2-méthyl -( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole / 2- méthylthiométhyl 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole que l'on sépare par chromatographie sur silice, (éluant: dichlorométhane-acétate d'éthyle 95/5) On obtient finalement 1,3 g de 2-méthylthiométhyl 5-( 4aminobenzyl) 4- propyl thiazole sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 51 acide 2-l 4-( 2-méthylthlométhyl 4-propyl thlazol 5-yl méthyl) phényl amino carbonyll benzosulfonique Formule I: R 1 = CI-H 2 CH 2 CH 3; R 2 =CH 25 CH 3; H Os S R 3 = -NHCO 1,3 g ( 3,7 mmol) de 2-méthyl thiométhyl 5-( 4-amino benzyl) 4-propyl thiazole et 700 mg d'anhydride o-sulfobenzo Tque sont traités selon la procédure de l'exemple 26 La réaction est agitée à température ambiante pendant 6 heures Le milieu réactionnel est ensuite filtré, et le solide jaune pâle obtenu est rincé à l'éther On obtient ainsi 1,7 g d'acide 2-l 4-( 2-méthylthiométhyl 4-propyl thiazol 5-yl méthyl) phényl amino carbonyll benzosulfonique, de point de fusion 254-256 C. Exemple 52 2-( 2-chloro phényl) 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thlazole Formule VII: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = 2-chloro phényl; V = NO 2 Un mélange équimoléculaire ( 11,7 mmoles) de 2-chloro 1-( 4-nitrophényl) hexan 3-one, préparé à l'exemple 8, et de 2-chloro thiobenzamide préparé à partir du 2-chloro benzonitrile par barbotage de H 2 S en présence de triéthanol amine, est chauffé à 60 C durant 8 heures, la réaction étant suivie par C C M (éluant chloroforme) Le mélange réactionnel est ensuite repris au chloroforme et filtré Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium Après séchage et concentration de la phase organique, on obtient une huile brune qui cristallise dans un mélange éther éther de pétrole Après essorage, on obtient 2,9 g de 2-( 2-chlorophényl) 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole, sous forme de poudre jaune de point de fusion 77-80 C. Exemple 53 2-( 2-chlorophényl) 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thilazole Formule 1: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2: 2-chlorophényl; R 3 = NH 2 2 g ( 5,4 mmoles) de 2-( 2-chlorophényl) 5-( 4-nitrobenzyl) 4-propyl thiazole sont hydrogénés selon le procédé de l'exemple 25. On obtient 1,8 g de 2-( 2-chlorophényl) 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole sous forme d'une huile brune qui cristallise dans un mélange éther éther de pétrole sous forme d'une poudre jaune de point de fusion 75-77 C. Exemple 54 acide 2-l 4-l 2-( 2-chloro phényl) 4-propyl thlazol 5-yl méthyll phényl amino carbonyll benzo sulfonique Formule I: R 1 = CH 2 CH 2 CH 3; R 2 = 2-chlorophényl; HO 35 R 3 = -NH-CO /- 300 mg de 2-( 2-chlorophényl) 5-( 4-aminobenzyl) 4-propyl thiazole et 200 mg d'anhydride o-sulfo benzoïque sont traités selon le procédé de l'exemple 26, dans un mélange acétonitrile tétrahydrofurane La réaction est agitée à termpérature ambiante durant 6 heures Le mélange réactionel est ensuite évaporé à sec sous vide Le solide crème obtenu est lavé à l'acétonitrile puis à l'éther et séché On obtient 400 mg d'acide 2- l 4-l 2-( 2-chlorophényl) 4-propyl thiazol 5-yl méthyll phényl amino carbonyll benzo sulfonique sous forme d'une poudre beige de point de fusion 143-145 C. PHARMACOLOGIE I Principe L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de l'angiotensine Il est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il, chez le rat. Il Mode opératoire Une aliquote d'un homogénat de surrénales de rat incube en présence d'une concentration unique de l 1251 l SIAII (Sar 1, Tyr 4, le 8 angiotensine 11), antagoniste des récepteurs de rl'angiotensine 11, et de deux concentrations d'agents compétiteurs ( 10- 5 M, -7 M) durant 60 min à 25 C. La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration àtravers des filtres de papier de verre La liaison non spécifique est déterminée en présence d'angiotensine Il. Il Expression des résultats Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il. Produit % de déplacement du ligand marqué de l'exemple 1 E-5 M 1 E-7 M 4 58 O 7 35 O 11 94 59 79 O 19 89 55 22 89 5 26 86 22 84 29 33 85 27 36 84 3 88 59 41 87 9 44 91 -44 TOXICOLOGIE Les produits des exemples décrits présentent, après administration par voie orale une excellente tolérance. Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg. IV Réisultats CONCLUSION Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à l'angiotensine Il A ce titre, ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies o l'angiotensine Il est impliquée, en particulier dans les traitements de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque, à des posologies de 1 à 400 mg par voie orale et 0 01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour. REVENDICATIONS 1 Dérivés de thiazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: R 2 R./95 R 3 Formule (I) dans laquelle: R 1 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7, R 2 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, un noyau aromatique ou hétéroaromatique; R 2 peut également représenter un groupement X-(CH 2)n-CN, X-(CH 2)n-COOR 4, X-(CH 2)n- OR 4, X-(CH 2)n-SR 4, X-(CH 2)n-NR'R", X-(CH 2)n-CONR'R" ou X-(CH 2)n-NHCOR 5, dans ces groupements, X représente une liaison, un atome de soufre ou un groupement NH, N est un nombre entier de O à 5, R 4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C 3-C 7, R 5 a la même signification que R 4 mais peut être également un noyau aromatique ou hétéroaromatique ou un méthane biphényl, R' et R" représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou une pipérazine, cette dernière pouvant être substituée sur le deuxième atome d'azote par un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un noyau aromatique ou hétéroaromatique. R 3 représente un groupe nitro, amino ou l'un-des groupements suivants: COOR 7,III Ir R 7,OOC" NC N O '0 O / Nl'el NH y 1 5 N -NH-CO HO.,SCF 350,NH H 2 N RO O OC Z Y y -N-C NH-CO -CO-NH :1 H 1 01 H O R O 000 CF 3,SONH Z Z dans lesquels R 7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de-carbone ou encore-un radical benzyle, Y et Z représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un radical 0- alkyle inférieur ou un trifluorométhyle; ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 1 est un groupement n-propyl. 3 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que R 2 est un groupement méthyl ou un groupement méthoxy méthylène. 4 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R 3 est un groupement sulfoxy-2 benzoyl amino. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule: 4 & je H CH 3 N. SCH 20 H 3 CH 2 OCH. 6 Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend l'action d'un dérivé de formule R C-NH 2, dans laquelle R 2 est défini comme ci-dessus sur un dérivé de formule I CH-CH-CO-R, A dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus, A est un atome d'halogène optimalement chlore ou brome et V représente un groupement nitro, COOR 7, un groupement R 7 OOC NCO ',OI Nh R 7 étant défini comme ci-dessus, par chauffage à une température comprise entre 20 et 90 C sans solvant ou dans un alcool. 7 Intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (VII) R NôR S V dans laquelle R 1, R 2 et V sont définis comme ci-dessus. 8 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5, ou l'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 9 Composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5, ou l'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou urnde ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg.