FR 2685322 A1 19930625 FR 9115993 A 19911223 La présente invention est relative à un procédé amélioré de préparation de naproxénate de cétyltriméthylammonium (désigné par la suite par "Naprocet") dont le nom chimique est d-2-( 6 '-méthoxy-2- naphtyl) propionate de cétyltriméthylammonium de formule: CH 3 CH 9 CH(oe)1 CH a-ooi 3 co 2)15 3 33 CH 30 Le Naprocet est un médicament connu pour ses propriétés anti-inflammatoires, antiseptiques et désinfectantes comme décrit dans le brevet italien n 1.167 609 au nom de la même demanderesse. Dans ce brevet, plusieurs procédés de préparation du Naprocet ont été décrits. Le meilleur procédé de préparation du Naprocet, qui est un sel d'addition formé entre un acide faible et une base faible, consiste à faire réagir du Naproxen sous forme acide avec de l'hydroxyde de cétyltriméthylammonium On25 obtient alors de l'eau comme sous- produit Cependant, la réaction n'a jamais encore été décrite jusqu'à présent En effet, d'un point de vue pratique, l'hydroxyde de cétyltriméthylammonium n'est pas disponible dans le commerce sous une forme pure satisfaisante C'est30 pourquoi, dans le brevet précité, on a décrit un procédé préféré consistant à faire réagir un sel alcalin de Naproxen (de préférence un sel de potassium) et un halogénure de cétyltriméthylammonium dans un solvant anhydre.35 De préférence, l'halogénure de cétyltriméthylammonium était le bromure qui est disponible sous une forme sensiblement pure (> 98 %) En variante, seul le chlorure de cétyltriméthylammonium est disponible dans le commerce sous la forme d'une solution aqueuse concentrée qui ne peut être cristallisée; par ailleurs, plus de 6 % d'impuretés alkyliques sont présentes, ce qui donne au produit des caractéristiques pharmaceutiques inacceptables. Le réaction entre le naproxénate de potassium et le bromure de cétyltriméthylammonium était réalisée dans de l'éthanol anhydre, en obtenant du bromure de potassium solide cristallin, qui était éliminé par filtration, puis10 le filtrat était séparé par évaporation, donnant le produit souhaité sous la forme d'un solide cireux Ce procédé produisait comme sous-produit du bromure de potassium que l'on retrouvait dans le produit souhaité sous forme d'impureté.15 La toxicité de l'ion bromure et les exigences de plus en plus contraignantes au plan de la qualité des produits susceptibles d'être utilisés dans le secteur pharmaceutique ont suscité le besoin de procédés de synthèse qui ne forment pas de sous-produits.20 Diverses tentatives ont été faites pour transformer le bromure de cétyltriméthylammonium en hydroxyde, mais l'ion bromure n'a jamais été complètement éliminé. On a à présent découvert que le bromure de cétyltriméthylammonium pouvait être transformé en la forme hydroxyde en faisant réagir du bromure de cétyltriméthylammonium dans une résine échangeuse d'ions sous la forme hydroxyde L'avantage de la présente invention réside dans le fait que l'on obtient une solution aqueuse, qui contient de l'hydroxyde de cétyltriméthylammonium exempt de bromure contaminant. Un autre avantage réside dans le fait que la réaction de salification peut être réalisée avec du Naproxen sous forme acide, évitant de ce fait l'emploi de ses sels Par35 rapport aux procédés de la technique antérieure, le procédé de la présente invention est réalisé dans de l'eau, ce qui permet d'éviter les problèmes de sécurité qui se posent avec l'emploi de solvants organiques. Diverses résines échangeuses d'ions du commerce peuvent être utilisées; parmi elles, on préfère l'Amberlite D IRA 400 de "qualité analytique". 5 La résine mentionnée ci-dessus est disponible dans le commerce sous sa forme de chlorure et elle doit par conséquent être transformée en la forme hydroxy à l'aide d'une solution aqueuse d'une base minérale forte Comme exemples de bases minérales, on peut citer les hydroxydes10 alcalins ou alcalino-terreux On préfère les hydroxydes alcalins tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Le débit et la température de la colonne ne sont pas critiques dans le procédé selon la présente invention Le débit se situera dans la plage de 2 à 7 1/h/kg de résine,15 de préférence à hauteur de 5 1/h/kg de résine La température peut s'étendre de 10 à 50 OC. La solution aqueuse d'hydroxyde de cétyltriméthylammonium est directement neutralisée par le Naproxen sans devoir isoler l'hydroxyde de20 cétyltriméthylammonium. Le rapport molaire de l'hydroxyde de cétyltriméthylammonium au Naproxen dépend du produit final que l'on veut obtenir et l'on utilisera soit un excès de Naproxen, soit un excès d'hydroxyde de25 cétyltriméthylammonium On préfère utiliser un rapport équimolaire. La température réactionnelle peut s'étendre de 5 à 250 C, mais se situera de préférence de 20 à 250 C, mieux encore de 24 à 250 C. L'eau est éliminée par évaporation sous pression réduite pour arriver à une concentration de 30 à 35 %, puis sous vide pour obtenir le produit final sous la forme d'un solide cireux La température dépend de la qualité du vide, mais on préfère utiliser une température qui ne35 dépasse pas 400 C. Le produit final peut encore être purifié si on le souhaite La purification est réalisée en dissolvant le Naprocet dans un solvant organique, tel qu'un alcool inférieur, de l'acétone, un hydrocarbure inférieur halogéné, en séchant sur du sulfate de sodium anhydre, en traitant avec du charbon actif, en séparant les matières 5 insolubles par filtration et en précipitant le produit obtenu avec un solvant organique, par exemple, un alcane en C 5-C 7, de l'éther de pétrole, etc Le solide est séparé par centrifugation, lavé avec le solvant de cristallisation et séché sous vide.10 L'exemple suivant illustrera mieux encore la présente invention. EXEMPLE 1 (a) Résine échangeuse d'ions sous la forme OH- Une solution de Na OH à 5 % en poids/volume a été placée dans une colonne contenant 2 kg d'Amberlite IRA 400 et on a laissé le tout reposer pendant 20 minutes La solution de Na OH a été éluée et la résine lavée avec de20 l'eau distillée jusqu'à neutralité de l'éluat. (b) Hydroxyde de cétyltriméthylammonium 729 g ( 2 moles) de bromure de cétyltriméthylammonium ont été dissous dans 6 1 d'eau distillée La solution a été passée à travers une colonne contenant 2 kg d'Amberlite D IRA 400 comme préparé dans (a) Le débit était de 10 1/h. Enfin la résine a été lavée avec de l'eau distillée jusqu'à p H neutre. L'hydroxyde de cétyltriméthylammonium n'a pas été isolé et sa solution aqueuse a été directement utilisée pour l'étape suivante. (c) Naproxénate de cétyltriméthylammonium (Naprocet) 460,5 g ( 2 moles) de Naproxen ont été ajoutés en faibles fractions à la solution aqueuse d'hydroxyde de cétyltriméthylammonium de (b) tout en agitant à 24-25 C. Le Naproxen se dissolvait au fur et à mesure que la réaction de salification se déroulait A la fin de la réaction, le p H final était de 7 + 0,1. La solution aqueuse a été concentrée sous pression réduite pour arriver à une concentration de 40 % de matières solides, puis a été séchée dans un sécheur à couche mince ( 100 pm Hg; 40 C) On a obtenu 1027,5 g du produit final. Analyse élémentaire C % H % N % Théorique 77,14 10,79 2,72 Obtenu 76,82 10,77 2,65 RMN-'H: (ppm) 0,7 (t,3); 1,3 (m,30); 1,55 (d,3); 2,8 (s,9); 3,82 (q,1); 3,87 (s,3); 7,05-7,7 (m,6). REVEND I CAT IONS 1 Procédé de préparation de 2-d-( 6 '-méthoxy-2 '- naphtyl)propionate de cétyltriméthylammonium de formule: 1 3 CH-ca 3 CH 3 (Cm 2)15 (ai 3)3 CH 30 consistant: a) à traiter une solution aqueuse d'halogénure de cétyltriméthylammonium par une résine échangeuse d'ions sous forme hydroxy; b) à faire réagir l'hydroxyde de cétyltriméthylammonium obtenu avec de l'acide d-2-( 6 '- méthoxy-2 '-naphtyl)propionique; c) à séparer l'eau par évaporation; d) facultativement, à purifier le produit obtenu. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions est l'Amberlite IRA 400 de qualité analytique. 3 Procédé selon les revendications 1-2, caractérisé en ce que l'halogénure de cétyltriméthylammonium est le bromure de cétyltriméthylammonium. 4 Procédé selon les revendications 1-3, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions de départ, l'Amberlite OIRA 400, se présente sous la forme chlorure et est transformée en la forme hydroxy à l'aide d'une base miréale forte. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la base minérale forte est de l'hydroxyde de sodium ou de potassium. 6 Procédé selon les revendications 1-5, caractérisé en ce que la résine échangeuse d'ions est traitée avec la solution aqueuse de la base minérale forte à raison de 2 à 5 7 1/h/kg de résine. 7 Procédé selon les revendications 1-6, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'acide d-2-( 6 '-méthoxy-2 '-naphtyl)propionique à l'hydroxyde de cétyltriméthylammonium est de 1.10