FR 2683530 A1 19930514 FR 9113777 A 19911108 L'invention a pour objet un nouveau procédé de prépara- tion de dérivés 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxylés du pregnane et des nouveaux intermédiaires. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I): RD OH CH 2 OH ( 1) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement15 substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou par un atome d'halogène, ou R 1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs20 doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement proté- gées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plu- sieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alky-25 nyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé deformule (II): CH OH R X 2 (II) dans laquelle R 1, R 2, A, B, C et D sont définis comme précé- demment, par un agent d'oxydation, en présence d'eau, et au sein d'un solvant au moins partiellement miscible à l'eau, pour obtenir le composé de formule (III): 1 c 12-o-CHO (III) OH dans laquelle R 1, R 2, A, B, C et D sont définis comme précé- demment, que l'on soumet à une solvolyse en milieu acide ou10 basique puis, le cas échéant, à une réaction de déprotection des fonctions hydroxyle et cétone protégées éventuellement présentes. Lorsque R 1 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 1 représente un radical alkyle subsitué par une fonction oxygénée, il s'agit de préférence de radical hydroxy- méthyle ou hydroxyéthyle, du radical formyle ou du radical acétyle. Lorsque R 1 représente un radical alkyle substitué par une fonction azotée, il s'agit de préférence du radical cyano ou du radical aminométhyle ou aminoéthyle. Lorsque R 1 représente un radical alkyle substitué par un halogène, il s'agit de préférence d'un radical -CH 2 Hal, dans lequel Hal représente un atome de chlore, de fluor ou de25 brome. Lorsque R 1 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle. Lorsque R 1 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle. R 2 représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plusieurs doubles liaisons, il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1 ( 2), 3 ( 4), 4 ( 5) ou 9 ( 11) ou d'un système de doubles liai- sons conjuguées en 3 ( 4) et 5 ( 6) ou en 4 ( 5) et 6 ( 7) ou en 1 ( 2)35 et 4 ( 5) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1,3,5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1 ( 2), 4 ( 5), 6 ( 7). Lorsque les cycles, A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyles, il s'agit de préférence d'une fonction hydroxyle en 3, en 9 ou en 11 Lorsque la ou les fonctions hydroxyles sont protégées, il s'agit de préfé- rence d'une protection sous la forme d'esters d'acides organi- 5 ques, par exemple de l'acide acétique ou formique, ou d'éthers d'alkyle inférieur, par exemple de méthyle ou d'éthyle, d'éthers silylés, par exemple de trialkylsilyle tel que trimé- thyl ou diméthyl-tert-butylsilyle, de triarylsilyle tel que triphénylsilyle ou de diarylalkylsilyle tel que diphényl tert-10 butylsilyle, ou encore d'éther de tétrahydropyranyle. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cétones, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3 ou en 11 Lorsque la fonction cétone en 3 est protégée, il s'agit de préférence d'une protection sous la15 forme d'un cétal ou d'un thioacétal cyclique ou non, ou d'un éther d'énol ou encore d'une oxime Lorsque la fonction cétone en il est protégée, il s'agit de préférence d'une protection sous la forme d'un éther d'énol. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en position 6 ou 9 alpha. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7, en 16 alpha ou en 16 béta. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy en 3 ou l 1 béta. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkényles, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle en position libéta par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radical éthynyle en position lîbéta par exemple.35 L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) répondant à la formule (I'): R'2 2 R' CH 2 OH NHHO (I' dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R'2 représente un radical méthyle ou éthyle,10 les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons en position 1 ( 2), 3 ( 4), 4 ( 5) ou 9 ( 11) ou 3 ( 4) et 5 ( 6) ou 4 ( 5) et 6 ( 7) ou 1 ( 2) et 4 ( 5) ou 1,3,5 ou 1 ( 2), 4 ( 5) et 6 ( 7) et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle en 3, 9 et/ou 11, par une15 ou deux fonctions cétone en 3 et/ou 11, par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome en 6 et/ou 9 alpha, par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle en 2, 6, 7 et/ou 16 alpha ou 16 béta, par un ou deux radicaux méthoxy ou éthoxy en 3 et/ou libéta, par un radical vinyle ou allyle en 11 béta ou par20 un radical éthynyle en lîbéta. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on uti- lise au départ un composé de formule (II) répondant à la formule (II"):25 RC 3 3 H O NHCHO / c H 2 dans laquelle soit le trait pointillé en 9 ( 11) représente une seconde liaison et R 3 et R 4 représentent un atome d'hydrogène, soit le trait pointillé ne représente pas une seconde liaison35 et R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical béta- hydroxy ou un radical oxo et R représente un atome d'hydrogène, soit R 3 représente un atome d'hydrogène et R 4 représente un radical alphahydroxy. L'invention a donc plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise au départ: le composé de formule CH 3 2 H 31 f NHCHO o le composé de formule CH 2 OH O le composé de formule CH 2 OH le composé de formule K N CH CH 2 OH x 20 ou le composé de formule CH 2 OH L'agent d'oxydation utilisé dans le procédé selon l'invention peut être choisi dans le groupe constitué par les peracides, par exemple l'acide perbenzoïque, métachloroper- benzoïque, peracétique, persuccinique, perphtalique, performi- 5 que ou pertungstique, l'eau oxygénée utilisée seule ou en présence d'hexachloro ou hexafluoroacétone ou les hydroperoxy- des, par exemple l'hydroperoxyde de tert-butyle, utilisé en présence d'acétylacétonate de vanadium en quantité catalytique Les peracides, et tout spécialement l'acide10 perphtalique, sont particulièrement préférés. Il va de soi que l'on peut, sans sortir du cadre de l'invention, utiliser un peracide préparé extemporanément par action de l'eau oxygénée sur l'acide ou l'anhydride correspon- dant.15 Le solvant utilisé peut être un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, une cétone, par exemple l'acétone, la méthyl- éthylcétone, un amide, par exemple le diméthylformamide; il peut encore être par exemple, l'acétonitrile ou l'acide acéti- que Les alcanols sont particulièrement préférés. On peut le cas échéant, opérer en présence d'un agent de transfert de phase, lequel peut être, par exemple, le chlorure de triéthylbenzylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium.25 La solvolyse du composé de formule (III) est de préférence une alcoolyse effectuée en présence d'une base telle qu'un hydro- xyde alcalin, par exemple la soude ou la potasse, ou un carbo- nate alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potas- sium, ou en présence d'un acide fort aqueux, lequel peut être30 un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique. La base peut être utilisée en quantité catalytique. L'alcool utilisé est, de préférence, le méthanol ou l'éthanol. La solvolyse peut encore être une hydrolyse, effectuée en mettant en oeuvre les bases ci-dessus. Ainsi qu'il est indiqué plus haut, on peut utiliser au départ du procédé de l'invention, un composé de formule (II) dans laquelle les fonctions hydroxyle et cétone éventuellement présentes sont protégées Il va de soi que selon la nature du ou des groupements protecteurs, à savoir qu'ils sont ou ne sont pas sensibles en milieu acide ou basique, les composés de formule (III) puis (I) obtenus pourront comporter des fonc- 5 tions déprotégées et que si l'on souhaite l'éviter, on choi- sira une protection appropriée Ce choix est bien entendu à la portée de l'homme du métier. L'invention a également pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on opère sans isolement intermédiaire du composé de formule (III). Les conditions préférées de mise en oeuvre sont les mêmes que celles qui ont été précisées plus haut. On peut seulement indiquer qu'il peut être préférable de neutraliser le pouvoir oxydant du milieu avant la solvolyse du formiate de formule (III). Les composés de formule (II) sont en général connus et décrits en particulier dans le brevet européen 023 856 Cer- tains de ces composés comportant des fonctions hydroxy ou cétone peuvent n'avoir été décrits que sous une forme protégée20 ou que sous la forme déprotégée Il est bien entendu à la portée de l'homme du métier de préparer une forme ou une autre à partir du composé connu. L'oxydation des ène-amides de formule (II) par des per- acides a déjà fait l'objet d'essais dans le passé, dans le but de préparer des composés de type (I) On se reportera en particulier à la publication Nédelec et coll J Chem Soc. Chem Comm ( 1981) p 775 Il y est indiqué que les essais sur un composé comportant un cycle A aromatique ont été infruc- tueux, car ils ont conduit à une coupure de la chaîne en 17,30 conduisant au dérivé 17-oxo correspondant Un autre essai de ce type appliqué à une pregna 4, 17 ( 20)-dièn-3-one a été décrit ci- après dans la partie expérimentale. Selon la publication ci- dessus, l'introduction d'une fonction oxygénée sur la chaîne en 17 avait été seulement possible en utilisant un réactif particulier, le tétracétate de plomb, selon une méthode décrite par Barton et coll J. Chem Soc Perkin Trans 1, ( 1975), 1242 Cette méthode conduisait intermédiairement à un diacétate en 17 alpha,21. C'est cette méthode particulière qui a été également utilisée pour oxyder un dérivé 9 alpha-OH dans la demande de brevet européen O 336 521 et il y est indiqué que le réactif est utilisé préférentiellement en milieu anhydre. 5 Il s'avère en fait que l'enchaînement particulier énamide en position 17 est extrêmement fragile vis à vis des oxydants et en particulier des peracides et il a été admis à la suite de la publication de Nédelec et coll que ces ènamides qui constituent des intermédiaires de choix dans la reconstitution10 de la chaîne en 17 des cortisoniques nécessitaient l'utilisa- tion d'un réactif particulier, lequel est avant tout un réac- tif d'hydroxylation et non d'oxydation. Le procédé de la présente demande a permis de vaincre ce préjugé en démontrant qu'il est possible dans des conditions non évidentes dans ce type de réaction, à savoir en présence d'eau, d'oxyder avec de bons rendements les énamides de for- mule (II), en particulier par des peracides, donc dans des conditions industrielles, pour obtenir les dérivés 17 alpha,21- dihydroxy correspondants Le procédé conduit intermédiairement20 à un monoformiate en 21 lcomposé (III)l qu'il est très facile d'hydrolyser, en particulier par une alcoolyse en milieu basique ou acide. L'invention a enfin pour objet, à titre de composés industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, les composés de formule (III'): C CH -0-CHO dans laquelle R'1, R'2 et les noyaux A, B, C et D sont définis comme précédemment, à l'exception des composés dans lesquels R'2 représente un radical méthyle et soit R'1 représente un radical méthyle, deux doubles liaisons sont présentes en position 1 et 4, un radical oxo en 3, un radical hydroxy ou oxo en 11 ou un radical hydroxy en 11 et un radical méthyle en 16 béta, soit R'1 représente un radical méthyle, une double liaison est présente en position 4, une fonction céto en 3 et un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical oxo en 5 11, soit R'1 représente un radical méthyle, une fonction hydroxy est présente en 3 et une fonction oxo en 11, soit R'1 représente un atome d'hydrogène une double liaison est pré- sente en 4 et une fonction céto en 3 et notamment le composé de formule:10 CH 3 CH 2-0-CHO et le composé de formule: CH 3 CH b DH 2-0-CHO o Les composés de formule (I) obtenus selon l'invention sont soit des composés connus pour leurs propriétés thérapeu- tiques, soit des intermédiaires connus pouvant être utilisés dans la préparation de composés thérapeutiquement actifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Exemple 1: Hydrocortisone. Stade A: 21-formiate d'hydrocortisone. On mélange sous gaz inerte 0,81 g de 20-formamido 11,21- dihydroxy pregna-4,17 ( 20)-dièn-3-one, 6,4 cm 3 d'eau et 6,4 cm 3 de méthanol On ajoute sous agitation à 22- 23 C, 0,8 cm 3 d'acide perphtalique à 50 % (obtenus à partir de 2 g d'anhydre phtalique que l'on solubilise à 400 C en 15 minutes dans un mélange de 1 cm 3 d'eau oxygénée à 50 % et 2 cm 3 de méthanol), puis après 1 heure 30 minutes sous agitation, à nouveau 0,8 cm 3 d'acide phtalique et, après 4 heures, à nouveau 0,5 cm 3 d'acide phtalique Après 3 heures sous agitation, on refroidit à 5 C et essore les cristaux puis les lave à l'eau et par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et les sèche On obtient 0,586 g de produit attendu. Spectre IR (nujol): Absorptions à 3420 et 3315 cm-1 (OH), 1735, 1715 et 1625 cm-1 (C=O formiate, 20-céto et delta 4-3-céto). Spectre RMN (DMSO): 18-CH 3: 0,77 (s); 19-CH 3: 1,37 (s); H 1: 4,27 (m); 1 H (mobile): 4,36 (d) et 5,44 (s); CO-CH 2-O: 4,83 (d) et ,18 (d); H 4: 5,56 (s); -CHO: 8,33 (s). Stade B: Hydrocortisone. On mélange sous gaz inerte 0,575 g de produit obtenu au stade A et 10 cm 3 de méthanol puis ajoute 0,05 g de carbonate de potassium On maintient sous agitation pendant 30 minutes puis ajoute 0,7 cm 3 d'acide sulfurique IN On concentre sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice en20 éluant par un mélange chloroforme-méthanol ( 95-5) On obtient ainsi 0,502 g d'hydrocortisone F = 210 C. lalphalD = + 151,6 (c = 1 % Et OH). Exemple 2: Essai en milieu anhydre. On mélange sous gaz inerte 0,05 g de 20-formamido 11,21- dihydroxy pregna 4,17 ( 20)-dièn-3-one et 0,5 cm 3 de méthanol. On ajoute à température ambiante 0,05 g d'acide perphtalique et maintient sous agitation pendant 20 heures L'analyse chromatographique du milieu réactionnel dans le système sol- vant chlorure de méthylène-méthanol ( 95-5) révèle l'absence de30 produit de départ, et l'absence totale de 21-formiate d'hydro- cortisone et la présence en quantité importante de llbéta- hydroxy pregn-4-èn 3,17-dione, identifiée par comparaison avec un échantillon de référence Rf = 0,39. Spectre RMN (CDC 13, 300 M Hz):35 1,17 (s): 18-CH 3; 1,47 (s): 19-CH 3; 4,47 (q): H 11 équato- rial; 5, 70 (d): H 4. Préparation: 20-formamido 11,21-dihydroxy pregna-4,20-dièn-3-one. On dissous 9 g de 3-éthoxy 11,21-dihydroxy 20-formamido On dissous 9 g de 3-éthoxy 11,21-dihydroxy 20-formamido pregna-3,5,17 ( 20)-triène (décrit dans le brevet européen 023 856) dans 90 cm 3 d'acide acétique à 5 % d'eau et agite pendant 30 minutes à température ambiante, sous gaz inerte. On refroidit à O C environ et ajoute lentement 140 cm 3 d'ammo- niaque à 22 Bé et extrait au chloroforme On lave la phase organique à l'eau, la sèche et l'amène à sec On obtient 8,1 g de produit attendu que l'on peut purifier par chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol ( 95-5).10 F; 238 C. lalphalD = + 91 2,5 (c = 0,5 % éthanol). Spectre IR (nujol): absorptions à 3435-3242 cm-1 (NH/OH); 1665-1655 cm- 1 (C=O); 1610-1523 cm-1 (C=C conjuguée-NH déformation). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule (I): CH 2 O (I) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou par un atome d'halogène, ou R 1 représente un radical alkényle ou alkynyle15 renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement proté-20 gées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plu- sieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alky- nyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé deformule (Il):25 R 2 CH 2 OH dans laquelle R 1, R 2, A, B, C et D sont définis comme précé- demment, par un agent d'oxydation, en présence d'eau, et au35 sein d'un solvant au moins partiellement miscible à l'eau, pour obtenir le composé de formule (III): R 2 CH 2-O-CHO (III) dans laquelle R 1, R 2, A, B, C et D sont définis comme précé- demment, que l'on soumet à une solvolyse en milieu acide ou10 basique puis, le cas échéant, à une réaction de déprotection des fonctions hydroxyle et cétone protégées éventuellement présentes. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) répondant à la formule (II'): R ' Ri 2 CH 2 OH 2 / 2 a cso (II') dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R'2 représente un radical méthyle ou éthyle,25 les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons en position 1 ( 2), 3 ( 4), 4 ( 5) ou 9 ( 11) ou 3 ( 4) et 5 ( 6) ou 4 ( 5) et 6 ( 7) ou 1 ( 2) et 4 ( 5) ou 1,3,5 ou 1 ( 2), 4 ( 5) et 6 ( 7) et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle en 3, 9 et/ou 11, par une30 ou deux fonctions cétone en 3 et/ou 11, par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome en 6 et/ou 9 alpha, par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle en 2, 6, 7 et/ou 16 alpha ou 16 béta, par un ou deux radicaux méthoxy ou éthoxy en 3 et/ou 11 béta, par un radical vinyle ou allyle en lîbéta ou par35 un radical éthynyle en 11 béta. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) répondant à la formule (II"): r CH 2 OH NHCHO (II"') dans laquelle soit le trait pointillé en 9 ( 11) représente une seconde liaison et R 3 et R 4 représentent un atome d'hydrogène,10 soit le trait pointillé ne représente pas une seconde liaison et R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical béta-hydroxy ou un radical oxo et R 4 représente un atome d'hydrogène, soit R 3 représente un atome d'hydrogène et R 4 représente un radical alphahydroxy.15 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ le composé de formule CH CH OH 3 Iî %O HCHO 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ le composé de formule NHCHO 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ le composé de formule CH 2 OH 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ le composé de formule CH CH 2 H NHCHO 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ le composé de formule C H 3 /NHCHO 2 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est choisi dans le groupe constitué par les peracides, l'eau oxygénée et les hydroperoxydes. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est un peracide. 11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est l'acide perphtalique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on opère au sein d'un alcanol. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la solvolyse du composé de formule (III) est une alcoolyse effectuée en présence d'un hydroxyde ou d'un carbonate alcalin. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la solvolyse du composé de formule (III) est une alcoolyse effectuée en présence d'un acide fort aqueux. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'on opère sans isolement intermé- diaire du composé de formule (III).