FR 2682090 A1 19930409 FR 9112186 A 19911003 1 - Système-réservoir pour diffusion prolongée d'un principe actif La présente invention a pour objet un système-ré- servoir pour la libération et la diffusion prolongées de prin- cipes actifs dans un milieu aqueux ou soumis à l'action de l'eau, ainsi qu'un procédé de fabrication dudit Le nouveau système-réservoir permet une libération lente, constante, étalée dans le temps de façon linéaire et s'étendant, en gé- néral, sur une durée d'une semaine au moins. Il est fait, au moins pour la partie destinée à se trouver au contact de l'eau, d'un nontissé constitué de mono- filaments continus ou/et de microfibres en polymères synthé- tiques thermoplastiques et façonné, ou combiné avec une feuil- le d'un matériau imperméable, en forme de poche fermée conte- nant un ou des principes actifs solubles dans l'eau ou qui peuvent être rendus solubles dans le milieu aqueux auquel ils sont destinés. La libération et la diffusion prolongées de prin- cipes actifs dans certains milieux ont déjà fait l'objet de multiples essais et des solutions de nature très différente ont été proposées pour y parvenir. Ainsi, le brevet US 4 207 893 décrit un dispositif tubulaire de mise en liberté d'un fluide contenant un prin- cipe actif Le fluide est enfermé dans un tube déformable dont les extrémités présentent deux petites ouvertures d'é- coulement Ce tube est entouré d'un laminé fait d'un maté- riau absorbant et d'un polymère hydrophile et gonflable. L'ensemble est inséré dans un tube rigide formé d'un maté- riau perméable ou microporeux Placé dans un milieu biolo- gique tel qu'une cavité corporelle, le dispositif absorbe de l'eau, le polymère hydrophile se gonfle et exerce donc une pression sur le tube déformable qui contient le fluide. Un dispositif de construction analogue, mais d'un mode d'action différent est décrit dans le document GB 2 048 710 Le tube déformable comporte à l'une de ses ex- trémités un canal capillaire pour l'écoulement du fluide; le laminé absorbant et gonflant est remplacé par une composi- tion d'activité osmotique élevée Lorsque le dispositif est placé dans un milieu aqueux tel qu'une cavité corporelle, la composition attire l'eau par osmose, à travers le tube rigide perméable ou microporeuxl, elle augmente ainsi de volume et fait pression sur le tube déformable contenant le fluide. Ces dispositifs sont d'une construction compliquée, ce qui se répercute sur les procédés et les coûts de fabri- cation Ces désavantages ont fait rechercher des systèmes plus simples et plus économiques Les solutions adoptées com- munément sont fondées sur l'incorporation du principe actif dans une matière polymère servant de matrice, et sa diffusion à partir de cette matrice; elles diffèrent les unes des au- tres par la composition chimique de la matrice et par le mode d'action du milieu ambiant sur celle-ci. Selon le document EP-281 236, la matrice est un élastomère de silicone réticulé, au sein duquel une phase liquide polaire ou hydrophile contenant le principe actif est dispersée en microcapsules d'un diamètre inférieur à 20 micromètres et forme une émulsion d'eau dans l'huile, grâce à un agent de dispersion Lorsque la matrice a une résistance mécanique élevée, elle peut être utilisée comme implant dans un organisme vivant, dans le cas contraire, pour -application dermique du principe actif; le degré de réticulation influen- ce en sens inverse la vitesse de libération du principe ac- t if. Une matrice d'un autre genre est décrite dans le brevet US 4 434 153 Elle consiste en un polymère hydrophile capable d'augmenter de volume par absorption d'eau et de se désintégrer par hydrolyse ou érosion biologique La désinté- 3 - gration de cette matrice dans l'estomac d'un animal ou d'un être humain libère une multitude de pilules d'un diamètre d'environ 0,5 à 1 cm, qui contiennent le principe actif. Celui-ci, sous forme d'un noyau, est enfermé dans une enve- loppe consistant en un mélange d'une cire et d'un triglycé- ride ou en une autre matière capable de régler la vitesse de mise en liberté; le principe actif est libéré par dif- fusion à travers l'enveloppe ou par désintégration de celle- ci, érosion biologique ou rupture par la pression osmotique. L'effet retard résulte donc de deux enrobages superposés, qui se désintègrent l'un après l'autre. Selon le brevet US 4 209 607, on obtient des poly- esteramides par réaction de bis-oxamidodiols avec des acides dicarboxyliques ou leurs diesters, par exemple des diesters oxaliques, succiniques, subériques ou téréphtaliques Les dé- rivés d'esters oxaliques sont sensibles à l'hydrolyse; ils peuvent être utilisés pour fabriquer des pièces absorbables pour la chirurgie, notamment des fils pour suture Les déri- vés d'esters succiniques et autres sont résistants à l'eau; ils peuvent être utilisés pour des sutures chirurgicales non absorbables et en tant que fibres textiles. Il est clair que les systèmes de matrice ci-dessus ne sauraient suggérer un système-réservoir en forme de poche fermée, consistant en un nontissé perméable à l'eau parce qu'ajusté à un certain degré d'hydrophilie. Le degré d'hydrophilie du nontissé est réglé soit, s'il s'agit d'un nontissé de nature hydrophobe, par traite- ment au moyen d'un agent d'hydrophilie propre à lui conférer un caractère hydrophile permanent, soit, s'il s'agit d'un nontissé de nature très hydrophile, par traitement au moyen d'un agent d'hydrofugation propre à diminuer son caractère hydrophile de manière permanente. Pour un principe actif donné, le degré d'hydrophilie conféré ou laissé au nontissé et les dimensions du nontissé 4 - définissant la surface d'échange entre le volume intérieur et le milieu ambiant auquel il est destiné sont variables et ajustés pour une cinétique de libération linéaire telle que voulue. L'invention est décrite ci-après plus en détail. Le nontissé utilisé pour fabriquer les poches est obtenu selon les procédés connus, en général par application du procédé de soufflage de microfibres, dit melt-blown, ou du procédé de filage de monofilaments continus, dit spun On obtient ainsi soit un nontissé filé et soufflé, soit un non- tissé filé. Le nontissé est constitué, de préférence, de micro- fibres ou monofilaments continus en polyoléfines, polyesters ou polyamides, notamment en polypropylène, polyéthylène, po- lybutylènetéréphtalate ou/et polyéthylènetéréphtalate. Un élément essentiel de l'invention est le carac- tère prolongé et constant de la diffusion du principe actif que doit assurer le nontissé et qu'il doit maintenir durant la période d'utilisation Si l'on considère le fait que le système-réservoir est destiné à être utilisé dans un milieu aqueux ou dans un milieu dans lequel l'eau peut servir de véhicule à un principe actif, il est clair que les proprié- tés de diffusion ne doivent pas être modifiées lorsque le système est soumis à l'action de l'eau,ce qui entraînerait l'altération du caractère linéaire de la cinétique de libé- ration. Or, on a trouvé que l'imprégnation du nontissé en particulier au moyen de polysiloxanes ou de polymères à base de polysiloxanes ou d'un sel d'ammonium quaternaire de type amphotère remplit cette condition lorsque le nontissé est de nature hydrophobe Inversement, lorsque le nontissé est de nature très hydrophile, on peut diminuer son caractère hydro- - phile de façon permanente, plus ou moins marqué selon la cinétique de libération souhaitée,par imprégnation notamment au moyen d'un composé perfluoré ou d'un agent d'hydrofugation à base d'une résine acrylique et de paraffine. On peut utiliser à cette fin, entre autres, des polysiloxanes organomodifiés hydrosolubles et des copolymères de polysiloxane et de polyéther tels que ceux qui sont dé- crits, par exemple, dans Ullmanns Encyklopâdie der techni- schen Chemie, 4 e édition, volume 21, page 534 et suiv (Ver- lag Chemie Gmb H, Weinheim/RFA 1982). Par sels d'ammonium quaternaire de type amphotère on entend des composés d'ammonium quaternaire dont l'un des substituants alcoyle porte un groupe acide (ou anionique), notamment un groupe carboxylique, un groupe sulfonique, un groupe sulfurique, un groupe phosphonique ou un groupe phos- phorique Ces substances sont nommées aussi bétaines On peut donc utiliser entre autres des chlorures ou des méthylsulfa- tes de dialcoyldiméthylammonium ou de 1,2-dialcoyl-3-méthyl- imidazolinium dont un substituant alcoyle porte l'un des groupes acides mentionnés ci-dessus On se reportera à ce su- jet à Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5 e édi- tion, volume A 8, page 350 et suiv (VCH Verlagsgesellschaft mb H, Weinheim/RFA 1987). Comme exemples particuliers des deux groupes de pro- duits mentionnés ci-dessus, on citera d'une part le polyétherpoly- méthylsiloxane copolymère HANSA FINISH 1601, agent tensioactif non ionique fabriqué par H T C, Hansa Textilchemie Gmb H, Oyten bei Bremen/RFA, et distribué sous la marque ABIL B 8851 par Goldschmidt France SA, 78180 Montigny le Bretonneux Le nom chimique de ce produit est le diméthiconepolyol, répon- dant à la formule suivante: 6 - CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3-Si-0 Si-0 Si-CH 3 II 3 A m CH 3 mN H 3 avec m = environ 5, N = environ 60 et A = (CH 2)3-0-(CH 2 CH 20)x-(CH 2 CH 2 CH 20)y H (x et y non définis). On citera, d'autre part, le produit KK 71006/1 fa- briqué par Sandoz Produkte AG, CH-4002 Bâle, dont la formule développée est la suivante: CH 3 CH 3 (CH 2)7-CH=CH-(CH 2)7-CONH-(CH 2)3- -CH 2-C Oe Na C 11 CH 3 Comme exemple particulier d'un agent d'hydrofuga- tion, on citera les produits PARAFFION R 1 et PARAFFION R 2 fa- briqués par R 5 hm Gmb H Chemische Fabrik, D-6100 Darmstadt 1 (RFA), l'un et l'autre à base d'une résine acrylique et de paraffine, mais qui diffèrent par le degré de leur viscosité. L'imprégnation du nontissé par l'un des produits mentionnés ci-dessus peut s'effectuer avantageusement en traitant le nontissé au moyen d'une solution dudit produit dans un solvant approprié tel que l'eau, un alcool, diol ou polyol aliphatique inférieur, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylèneglycol, le propylènegly- col, le diéthylèneglycol, un éther ou un mélange d'un de ceux-ci avec l'eau Un mode de faire approprié consiste à appliquer la solution par foulardage ou léchage, puis séchage du nontissé. La quantité d'agent d'imprégnation déposé sur le nontissé dépend de la concentration de la solution, de la vitesse linéaire du rouleau-gommeur (en mètres/minute) et de la vitesse de défilement du nontissé Quelques essais préliminaires suffisent, en général, à déterminer l'inten- sité du traitement qu'il faut appliquer, compte tenu de la solubilité du principe actif dans l'eau et de la surface d'échange prévue, afin d'obtenir la cinétique de libération voulue. Quant au principe actif, il est soluble ou peut être rendu soluble à un degré suffisant dans l'environne- ment auquel il est destiné, c'est-à-dire en général dans un milieu aqueux tel que la panse d'un ruminant, les installa- tions de traitement des eaux, notamment des eaux destinées aux nécessités humaines On entend par là les installations de conditionnement de l'eau pour la consommation, les instal- lations sanitaires, les installations d'épuration des eaux usées, celles qui servent à la préparation de l'eau des pis- cines et bains publics, des bassins des piscicultures etc. Outre les milieux proprement aqueux mentionnés ci-dessus, on peut envisager aussi des milieux qui sont soumis de temps en temps à l'action de l'eau, en particulier les sols et les plants utilisés en horticulture et en arboriculture. Le caractère linéaire de la cinétique de libération a pour effet notoire d'exclure les fluctuations de concentra- tion du milieu aqueux en principe actif, fluctuations que l'on observe d'habitude lorsque le traitement est réalisé par des administrations réitérées. Selon le milieu et le but que l'on se propose d'at- teindre, le principe actif peut être, notamment, un antibio- tique, un antifongique, un antiparasitaire tel qu'un anti- coccidien ou un anthelmintique, un antiseptique, une vitami- ne, un oligoélément, un facteur de croissance, un produit phytosanitaire, un engrais, un algicide ou une association de deux ou plusieurs d'entre eux. Les domaines d'application sont, entre autres: 8 - la médecine vétérinaire en ce qui concerne l'administration d'antibiotiques, d'antiparasitaires, de vitamines, etc aussi bien à titre préventif que curatif Dans ce cas, les antiinfectieux et antiparasitaires sont destinés en parti- culier à éviter les risques d'infection lors du transport et de la mise en pâturage; le traitement des eaux tel que la lutte contre les algues, les champignons et bactéries; l'horticulture et l'arboriculture, o l'on peut exposer une plante ou un arbre aux effets d'un engrais ou d'un fac- teur de croissance sans risquer un dommage aux racines ou au tronc. Afin de modifier la disponibilité du ou des princi- pes actifs par rapport au milieu aqueux environnant ou soumis à l'action de l'eau, le système-réservoir peut renfermer, en plus, un ou des excipients et/ou additifs Ceux-ci doivent, soit favoriser la mise à disposition du milieu environnant de principes actifs dont le coefficient de solubilité dans l'eau est nul ou jugé insuffisant, soit freiner la mise à disposi- tion dudit milieu de principes actifs dont le coefficient de solubilité est jugé trop élevé On utilisera à cette fin soit des agents tensioactifs (voir Ullman's Encyclopedia of Indu- strial Chemistry, 5 e édition, volume A 8, page 338 et suiv. (VCH Verlagsgesellschaft mb H Weinhelm/PFA 1987), soit des agents gonflants formant des gels matriciels retardant la diffusion du ou des principes actifs dans le milieu environnant (poly- acrylates, amidon modifié par greffage etc) Un exemple des- dits polyacrylates est le produit FAVOR SAB fabriqué par Stockhausen France, 60100 Creil; il s'agit là d'un sel de co- polymère réticulé et greffé d'acide polyacrylique et d'un po- lyol. D'autres excipients et/ou additifs permettent, par exemple, d'accélérer le processus de diffusion de l'eau du milieu environnant vers l'intérieur du système-réservoir; ce sont par exemple des sels pourvus d'un pouvoir osmotique, no- tamment le chlorure de sodium. 9 - Le système-réservoir peut également renfermer une grille constituée d'un polymère semi-synthétique biodégrada- ble et qui lui confère un encombrement stérique tel que, pla- cé dans la panse d'un ruminant, il ne puisse être régurgité. Lorsqu'il s'agit de régler le degré d'hydrophilie du nontissé afin d'obtenir, pour un principe actif donné, la cinétique de libération désirée, il y a lieu de tenir compte des règles suivantes: Lorsque le nontissé est de nature hydrophobe, la vitesse de libération augmente dans la mesure o l'intensité du traitement hydrophile augmente; elle augmente, dans le cas o le nontisé est de nature très hydrophile, lorsque l'intensité du traitement hydrophobe diminue. D'autre part, la vitesse de libération augmente lorsque la surface d'échange entre le milieu auquel le sys- tème-réservoir est soumis et l'intérieur du sachet augmente. Les mécanismes régissant la diffusion du principe actif dans le modèle proposé sont en étroite relation avec la loi de Fick Ceci permet d'expliquer notamment le carac- tère linéaire de la cinétique de libération et d'en fixer les limites en appliquant la modification suivante de la loi de FICK: dq = _ D x S x dc dt dx dq = vitesse de diffusion dt D = coefficient de diffusion (fonction du coefficient de solu- bilité du principe actif et de l'intensité du traitement hydrophile) S = surface d'échange - d = gradient de concentration entre les milieux intérieur dx et environnant Le caractère linéaire de la vitesse de libération du principe actif n'est effectif que si la différence de con- centration en principe actif entre le milieu aqueux auquel le système-réservoir est soumis et le milieu constitué par l'in- térieur du système est constante. En effet, la fraction non dissoute du principe ac- tif remplace au fur et à mesure de la diffusion, la part de principe actif dissoute qui est libérée La concentration en principe actif à l'intérieur de la poche se maintiendra donc à saturation jusqu'à épuisement de la fraction non dissoute du principe actif, c'est-à-dire pendant toute la durée d'ac- tion du système. Il convient donc de définir la charge de principe actif à introduire dans la poche lors de la fabrication, en fonction de la vitesse de diffusion du principe actif, de la durée d'action désirée ainsi que du volume intérieur du sys- tème. Un procédé appliqué pour fabriquer et remplir de principe actif le système-réservoir est caractérisé en ce que, à partir d'une ou de deux bandes d'un nontissé consti- tué de microfibres ou monofilaments continus en polymères synthétiques thermoplastiques et ajusté à un degré d'hydro- philie défini comme décrit ci-dessus, on prépare une poche de forme rectangulaire ou carrée, la largeur de la bande ou des deux bandes déterminant la largeur de la poche, soit en pliant en deux une bande, soit en superposant l'une à l'autre deux bandes, dans l'un et l'autre cas dans le sens longitu- dinal de manière à ce que les bords se recouvrent, soit l'un l'autre dans le cas du pliage, soit deux par deux dans le cas de la superposition, dans ce dernier cas on effectue sur l'un des côtés une soudure des bords l'un et l'autre, on effectue il - ensuite dans l'un et l'autre cas des soudures dans le sens transversal, à distances égales, la distance entre deux sou- dures transversales déterminant la longueur de la poche, on introduit le ou les principes actifs ainsi que, le cas éché- ant, le ou les excipients ou/et additifs dans les poches par le côté resté ouvert entre deux soudures transversales, au moyen d'un dispositif de dosage, on effectue une soudure des bords l'un sur l'autre sur le côté resté ouvert, afin de fer- mer les poches, et on les sépare les unes des autres par cou- pure sur les soudures transversales. Les soudures sont effectuées avantageusement par l'action de chaleur ou d'ultrasons ou par collage Le disposi- tif de dosage peut être, en particulier, une pompe doseuse ou toute autre machine de remplissage et de conditionnement de sachets utilisée dans l'industrie alimentaire La fabrication sera effectuée, par exemple, dans un atelier observant les pres- criptions connues sous le nom de "Good Manufacturing Practise". Les systèmes-réservoirs obtenus sont emmagasinés, de préférence, à l'abri de l'humidité, avantageusement dans des boites en carton ou en polyéthylène. Essais de dissolution Les essais de dissolution in vitro ont été réalisés à la Faculté de Pharmacie de l'Université de Strasbourg, au Laboratoire de Pharmacotechnie, sur une chaîne de dissolution automatisée comprenant: un appareil de dissolution équipé d'un système de prélèvement automatique un spectrophotomètre pour le domaine UV- visible un ordinateur avec ses accessoires, pourvu de logiciels permettant une intégration et une in- terprétation directes, notamment statistique, des résultats. 12 - Mode opératoire: Conforme à la deuxième édition de la Pharmacopée Européenne, vol 5, chapitre 4 (juillet 1987), essai intitulé "Essai de dissolution des formes orales solides" Milieu de dissolution: eau distillée Volume: 1000 ml Vitesse de rotation des palettes: 25 tours/min. Sachets fixés sur les palettes de l'appareil à dissolution Dosage pour spectrophotométrie: la longueur d'onde sélec- tionnée est fonction du principe actif mis en jeu Durée de l'essai: variable Les figures ci-jointes illustrent le caractère pro- longé de la diffusion de principes actifs in vitro à partir d'un système-réservoir conforme à la présente invention. Pour chacun des graphes: l'échelle des abscisses représente le temps (t) exprimé en heures ou en jours selon le cas. l'échelle des ordonnées représente le pourcentage de la quantité initiale de principe actif libéré au temps t (%) exprimé en termes de masse (masse/ masse). La figure 1 représente la cinétique de libération de la sulfadimidine à partir d'un système-réservoir dont les caractéristiques sont décrites dans l'exemple 1 (avec t ex- primé en heures) La figure 2 représente la cinétique de libération de la sulfadimidine à partir d'un système-réservoir dont les caractéristiques sont décrites dans l'exemple 2 (avec t ex- primé en jours) La figure 3 représente la cinétique de libération du paracétamol à partir d'un système-réservoir dont les ca- 13 - ractéristiques sont décrites dans l'exemple 3 (avec t exprimé en heures) La figure 4 représente la cinétique de libération du paracétamol à partir d'un système-réservoir dont les ca- ractéristiques sont décrites dans l'exemple 4 (avec t exprimé en heures) Exemple 1 Des poches de format 10 x 10 cm sont réalisées à partir d'un nontissé 100 % polypropylène obtenu par le procé- dé dit melt-blown Les caractéristiques du polypropylène sont les suivantes: grammage: 20 g/m 2 résistance, sens machine: 6,6 N/inch sens transversal: 2,9 N/inch allongement sens machine: 21,2 % sens transversal: 53,3 % absorption d'eau: 605 % Cette capacité de fixation d'eau est obtenue en im- prégnant le polypropylène au moyen d'une solution éthanolique de HANSA FINISH 1601, un polysiloxane organomodifié de la So- ciété H T C, Hans Textilchemie Gmb H; aucune mention de trai- tement hydrophile n'est faite par le fabricant Une fois le nontissé imprégné par léchage (vitesse du rouleau gommeur: 8,8 m/min, vitesse de défilement du nontissé sur le rouleau gommeur: 15 m/min), il est séché et façonné comme décrit précédemment. A l'intérieur de chaque poche, 0,5 g de sulfadimi- dine pesés exactement sont introduits L'ensemble est alors soumis à l'essai de dissolution mentionné ci-dessus. La concentration de la solution éthanolique en HANSA FINISH 1601 est, exprimée en pourcent (masse/volume): pour le lot A = 0,5 % pour le lot B = 1,0 % pour le lot C = 1,5 % pour le lot D = 1,0 % 14 - La figure 1 montre que: le lot D libère 100 % de 0,5 g = 0,5 g de sulfadimidine après 60 heures les lots B et C libèrent 100 % de 0,5 g de sulfadimidine après 98 heures le lot A libère 90 % de 0,5 g = 0,45 g de sulfadimidine après 160 heures. Pour les 4 lots, la cinétique de diffusion de la * sulfadimidine est à caractère prolongé et linéaire. Exemple 2 Des systèmes-réservoir de format 7 x 7 cm sont réa- lisés au moyen de l'assemblage de deux voiles nontissés: a) un voile nontissé obtenu par le procédé dit melt-blown % polypropylène: grammage: 20 g/m 2 rendu hydrophile par une solution éthanolique à 0,01 % de HANSA FINISH 1601 Le mode faire est identique à celui de l'exemple 1. b) un voile nontissé obtenu par le procédé dit spun 100 % po- lypropylène: grammage: 70 g/m 2 rendu hydrophile par une solution éthanolique de 1 % de HANSA FINISH 1601 Le protocole est identique à celui de l'exemple 1. Le voile nontissé décrit en a) assure les proprié- tés de diffusion prolongée du principe actif, le voile non- tissé décrit en b) assure les propriétés de résistance méca- nique du système-réservoir. On introduit dans chaque système-réservoir du lot A (voir exemple 1) 5,0 g de sulfadimidine. La figure 2 montre que le lot A a libéré 13 % de - ,0 g = 650 mg de sulfadimidine après 20 jours, selon une cinétique de diffusion à caractère prolongé et linéaire. Exemple 3 Les caractéristiques des systèmes-réservoir réali- sés sont rigoureusement les mêmes que celles des systèmes- réservoir décrits dans l'exemple 2 Par contre, le principe actif étudié est différent: 1,0 g de paracétamol est intro- duit dans chaque système-réservoir du lot A. La figure 3 montre que le lot A libère 24 % de 1,0 g = 240 mg de paracétamol en 7 heures selon une cinétique de diffusion à caractère prolongé et linéaire. Exemple 4 1) Lot A Des systèmes-réservoir de 7 x 7 cm sont réalisés au moyen de l'assemblage de deux voiles nontissés: a) un voile nontissé obtenu par le procédé dit melt-blown % polyéthylène: grammage: 20 g/m 2 traité hydrophile par une solution éthanolique à 0,01 % de HANSA FINISH 1601 Le mode faire est identique à celui de l'exemple 1. b) un voile nontissé identique à celui décrit dans l'exemple 2, b). 2) Lot B Des systèmes-réservoir de même format sont réalisés au moyen de l'assemblage de deux voiles nontissés: a) un voile nontissé obtenu par le procédé dit melt-blown % polybutylènetéréphtalate: grammage: 20 g/m 2 non traité hydrophile. b) un voile nontissé identique à celui décrit dans l'exem- ple 2, b). 16 - 1,0 g de paracétamol est introduit dans chacun des systèmes- réservoir des lots A et B. La figure 4 montre que le lot A libère 83 % de 1,0 g 830 mg de paracétamol en 20 heures et que le lot B libère 92 % de 1,0 g = 920 mg de paracétamol en 20 heures selon une cinétique de diffusion à caractère prolongé et linéaire pour les deux lots. 17 - Revendications 1 Système-réservoir pour diffusion prolongée et constante, dans un milieu aqueux ou soumis à l'action de l'eau, d'un principe actif soluble ou qui peut être rendu soluble dans ledit milieu, caractérisé en ce qu'il est fait, au moins en partie, d'un nontissé constitué de monofilaments continus ou/et de microfibres en polymères synthétiques ther- moplastiques, ledit nontissé étant (a) traité soit, s'il est de nature hydrophobe, par un agent d'hydrophilie propre à lui conférer un caractère hydrophile permanent, soit, s'il est de nature hydrophile, par un agent d'hydrofugation propre à di- minuer son caractère hydrophile de manière permanente et (b) façonné, ou combiné avec une feuille d'un matériau impermé- able, en forme de poche fermée contenant le principe actif, et en ce que, pour un principe actif donné, le degré d'hydro- philie conféré ou laissé au nontissé et les dimensions du nontissé définissant la surface d'échange entre le volume intérieur et le milieu ambiant auquel il est destiné sont va- riables et ajustés pour une cinétique de libération linéaire telle que voulue. 2 Système-réservoir selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que le nontissé est constitué de microfibres ou monofilaments en polyoléfines, polyesters ou polyamides. 3 Système-réservoir selon la revendication 2, ca- ractérisé en ce que le nontissé est constitué de microfibres ou monofilaments en polypropylène, polyéthylène, polybutylè- netéréphtalate ou polyéthylènetéréphtalate. 4 Système-réservoir selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que le nontissé est traité, s'il est de na- ture hydrophobe, par un polysiloxane ou un polymère à base de polysiloxane ou par un sel d'ammonium quaternaire de type am- photère ou, s'il est de nature hydrophile, par un composé per- fluoré ou par un agent d'hydrofugation à base d'une résine acrylique et de paraffine. 18 - Système-réservoir selon la revendication 4, ca- ractérisé en ce que le traitement est effectué par imprégna- tion du nontissé au moyen d'une solution dudit produit dans l'eau, un alcool, diol ou polyol aliphatique inférieur ou un éther de ceux-ci, puis séchage du nontissé. 6 Système-réservoir selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que le milieu aqueux ou soumis à l'action de l'eau dans lequel il est utilisé consiste en la panse d'un ruminant, les installations de traitement des eaux à usage industriel ou des eaux destinées aux nécessités humaines, et les sols ou les plants utilisés en horticulture ou arboricul- ture. 7 Système-réservoir selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce que le principe actif est associé à un ou des excipients ou additifs permettant d'en régler la disponibili- té par rapport au milieu ambiant auquel il est destiné. 8 Système-réservoir selon la revendication 1 ou 6, caractérisé en ce que le principe actif est un antibiotique, un antifongique, un antiparasitaire, un antiseptique, une vi- tamine, un oligoélément, un facteur de croissance, un produit phytosanitaire, un engrais, un algicide ou une association de deux ou plusieurs d'entre eux. 9 Procédé de fabrication du système-réservoir se- lon la revendication 1, caractérisé en ce que, à partir d'une ou de deux bandes d'un nontissé constitué de microfibres ou monofilaments continus en polymères synthétiques thermoplas- tiques et traité soit, s'il est de nature hydrophobe, par un agent d'hydrophilie propre à lui conférer un caractère hydro- phile permanent, soit, s'il est de nature hydrophile, par un agent d'hydrofugation propre à diminuer son caractère hydro- phile de manière permanente, on prépare une poche de forme rectangulaire ou carrée, la largeur de la bande ou des deux bandes déterminant la largeur de la poche, soit en pliant en 19 - deux une bande, soit en superposant l'une à l'autre deux ban- des, dans l'un et l'autre cas dans le sens longitudinal de manière à ce que les bords se recouvrent, soit l'un l'autre dans le cas du pliage, soit deux par deux dans le cas de la superposition, dans ce dernier cas on effectue sur l'un des côtés une soudure des bords l'un sur l'autre, on effectue en- suite dans l'un et l'autre cas des soudures dans le sens transversal, à distances égales, la distance entre deux sou- dures transversales déterminant la longueur de la poche, on introduit le ou les principes actifs et, cas échéant le ou les excipients ou/et additifs, dans les poches par le côté resté ouvert entre deux soudures transversales, au moyen d'un dispositif de dosage, on effectue une soudure des bords l'un sur l'autre sur le côté resté ouvert, afin de fermer les po- ches, et on sépare les poches les unes des autres par coupure sur les soudures transversales. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que les soudures sont effectuées par l'action de cha- leur ou d'ultrasons ou par collage.