FR 2674751 A1 19921009 FR 9204148 A 19920402 i La présente invention concerne une utilisation nou- velle et améliorée de bronchodilatateurs sympathomimétiques 132-stimulants (également dénommés ici " 2-sympatho- mimétiques") sélectifs, dans le traitement d'affections inflammatoires ou obstructives des voies respiratoires, en particulier de l'asthme. Les bronchodilatateurs utilisés dans le traitement d'affections obstructives ou inflammatoires des voies respi- ratoires, par exemple de l'asthme, eeuvent être classés en trois catégories: 1 médicaments adrénergiques ou sympathomimétiques (les termes "adrénergique" et "sympathomimétique" sont utili- sés indifféremment dans ?a technique); 2 médicaments anticholinergiques; et 3 médicaments de type méhylxanthine. La présente invention concerne la première de ces catégories de médicaments. Les médicaments adrénergiques ou sympathomimétiques sont ainsi dénommés car on admet qu'ils exercent leur effet par leur action sur les récepteurs adrénergiques de l'orga- nisme, dont on connait trois types distincts par leur fonc- tion, les récepteurs a, p 1 et ( 2 ' Sur la base de leur inter- action avec ces trois types de récepteurs, les médicaments adrénergiques ou sympathomimétiques peuvent à leur tour être classés en trois catégories: 2 - 1.1 médicaments sympathomimétiques non sélectifs; 1.2 médicaments sympathomimétiques E-stimulants non sélec- tifs; et 1.3 médicaments bronchodilatateurs sympathomimétiques 62stimulants sélectifs. Les médicaments du groupe 1 1 exercent à la fois des effets sympathomimétiques a et a Ils comprennent les sub- stances actives adrénaline et éphédrine L'adrénaline et l'éphédrine sont connues cliniquement l'une et l'autre comme des bronchodilatateurs Bien que, malgré ses effets secon- daires dus à ses propriétés a-sympathomimétiques, l'adréna- line soit encore utilisée par certains praticiens pour le traitement de l'asthme aigu, l'adrénaline et l'éphédrine ont été l'une et l'autre largement remplacées dans le traitement de l'asthme. Les médicaments du groupe 1 2 ont à la fois des acti- vités sympathomimétiques E 1 et 62-stimulantes, mais n'ont pas d'activité a-sympathomimétique ou n'ont qu'une activité a-sympathomimétique limitée L'isoprénaline est le représen- tant le mieux connu des médicaments du groupe 1 2 L'iso- prénaline diffère des médicaments du groupe 1 3 par sa plus grande rapidité mais sa plus courte durée d'action et ses effets cardiotoniques qui proviennent largement de son acti- vité al-stimulante Bien que l'isoprénaline ait été précé- demment largement utilisée en tant que bronchodilatateur dans le traitement de l'asthme, son utilisation est devenue aujourd'hui restreinte cliniquement Ainsi, au Royaume-Uni, une augmentation du taux de mortalité due à l'asthme dans les années 1960, admise comme étant spécifiquement associée à l'emploi de l'isoprénaline, a entraîné l'arrêt de son application clinique. Les bronchodilatateurs sympathomimétiques 32-stimulants sélectifs du groupe 1 3 (désignés ici dans leur ensemble, pour des raisons de commodité, par "médica- ments du groupe 1 3 ") agissent, comme leur nom l'implique, 3 - sélectivement sur les récepteurs adrénergiques p 2 ' Les médi- caments du groupe 1 3 comprennent, par exemple, les sub- stances actives a) terbutaline, b) albutérol (également connu sous le nom de salbutamol), c) fénotérol, d) hexo- prénaline, e) rimitérol, f) isoétharine, g) métaprotérénol, h) réprotérol, i) clenbutérol, j) procatérol, k) carbutérol, 1) tulobutérol, m) pirbutérol, n) bitoltérol et, plus récem- ment, ceux que l'on appelle les "bronchodilatateurs sympathomimétiques f 2-stimulants sélectifs à action prolon- gée": o) formotérol, p) bambutérol et q) salmétérol l(R,S)- 1-( 4-hydroxy-3-hydroxyméthylphényl)-2-l 6-( 4-phénylbutoxy)- hexylaminoléthanoll Tous les médicaments du groupe 1 3 indiqués plus haut sont disponibles dans le commerce et sont utilisés cliniquement, en général sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple sous forme de sulfate l(a), (b), (d) et (g)l, bromhydrate l(c) et (e)l, chlorhydrate l(f), (h) à ( 1) et (p)l, dichlorhydrate l(d) et (m)l, fumarate l(o)l, méthanesulfonate l(n)l, hydroxy- naphtoate l(q)l ou, lorsque cela est approprié, de l'une ou l'autre de leurs formes hydratées voir par exemple Merck Index, lie édition ( 1989), articles 9089 (a), 209 (b), 3927 (c), 4628 (d), 8223 (e), 5053 (f), 5836 (g), 8142 (h), 2347 (i), 7765 (j), 1840 (k), 9720 ( 1), 7461 (m), 1317 (n), 4159 (o) et 963 (p) et les références qui y sont citées, et, pour (q), Am Rev Resp Dis, 137 ( 4, 2/2) 32 ( 1988). D'autres médicaments du groupe 1 3 actuellement en développement comprennent par exemple les substances actives r) broxatérol, s) étantérol, t) imoxitérol, u) namintérol, v) picumétérol, w) RP 58802 (Rhône-Poulenc), x) RU 42173 (Hoechst Roussel-Uclaf) et y) ZK 90055 (Schering). Les médicaments du groupe 1 3 contiennent caractéris- tiquement, en tant que partie de leur structure, un fragment éthanolamine ou 2-aminoéthanol de formule I -4 - OH R R 1 12 13 Ri-CH-CH-N (I) 1 2 dans laquelle R 1 est un groupe aromatique. R 1 est communément le groupe 3,4 ou 3,5-dihydroxy- phényle, comme dans le cas des médicaments du groupe 1 3 (a), (c), (d), (e), (f), (g) et (h) ci-dessus, ou le groupe 4-hydroxy-3-hydroxyméthylphényle, comme dans le cas des médicaments du groupe 1 3 (b) et (q) R 1 peut également être, par exemple le groupe 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6- pyridyle, 3,4-ditoluoyloxyphényle, 3-formylamin o-4-hydroxy- phényle, 3,5-N,N-diméthylcarbamoyloxyphényle, 4-amino-3,5- dichlorophényle, 4-hydroxy-3-uréidophényle ou 2-chloro- phényle, comme dans le cas des médicaments du groupe 1 3 ( 1), (m), (o), (p), (i) et (k), respectivement. Dans la formule I, R 3 est couramment H Une exception à cet égard est le médicament du groupe 1 3 (e) ci-dessus. En ce cas, R 2 et R 3 forment ensemble un groupe de formule -(CH 2)4 - Dans la formule I, R 2 est également communément H. Des exceptions à cet égard sont les médicaments du groupe 1 3 (e), comme indiqué ci-dessus, ainsi que (f) et (j) dans lesquels R 2 est le groupe éthyle. Etant donné que le fragment de formule I comprend au moins un atome de carbone asymétrique (Cl dans la for- mule I), tous les médicaments du groupe 1 3 existent sous forme d'isomères optiquement actifs, ledit atome de carbone ayant la configuration (R) ou (S) ltelle que désignée à l'aide du système de Cahn- Ingold-Prelog (Angev Chem. Intern Ed, 5, 385-415 ( 1966)l Lorsque ledit atome de carbone est le seul atome de carbone asymétrique présent, les médicaments du groupe 1 3 existent sous forme d'énantio- mères individuels (R) et (S) ou sous forme racémique (RS), c'est-à-dire sous forme d'un mélange 50:50 des énantio- mères (R) et (S). Les médicaments individuels du groupe 1 3, dans les- quels R 2 dans le fragment de formule I est différent de H ou dans lesquels le reste de la molécule comprend un atome de carbone asymétrique, existent sous diverses formes isomères, c'est-à-dire sous forme d'isomères individuels (R,R), (S,S), (R,S) et (S,R), sous forme de mélanges racémiques l(RS,RS) et (RS,SR)l comprenant les paires d'énantiomères (R,R) plus (S,S) et (R,S) plus (S,R), ainsi que sous la forme de mélanges de diastéréoisomères comprenant toutes les quatre formes d'isomères Il en est ainsi, par exemple, dans le cas des médicaments du groupe 1 3 (c), (d), (e), (f) et (o) ci- dessus. Des énantiomères individuels lpar exemple les énantiomères (R) ou (S) ou (R,R) ou (S,S)l de médicaments du groupe 1 3 sont connus et ont été décrits dans la littéra- ture, en même temps que des procédés pour leur préparation. Des études pharmacologiques et des études cliniques, par exemple métaboliques, faisant appel à des volontaires sains, ont été également effectuées au moyen d'énantiomères indivi- duels de médicaments du groupe 1 3 Il est en outre connu que l'activité bronchodilatatrice/p 2-sympathomimétique des médicaments du groupe 1 3 existe principalement dans les énantiomères individuels dans lesquels l'atome de carbone portant un groupe hydroxy, C 1 dans la formule I, a la confi- guration (R) Par contre, l'énantiomère (S) correspondant n'a pas d'activité bronchodilatatrice ou n'a qu'une activité bronchodilatatrice très faible lvoir par exemple Murase et coll, Chem Pharm Bull, 26 ( 4), 1123-1129 ( 1976); Hartley et coll, J Med Chem, 14 ( 9), 895-896 ( 1971); Okamoto et coll, J Liq Chromatogr, 11, 2147-2163 ( 1988); Koster et coll, Biochem Pharmacol, 35 ( 12), 1981-1985 ( 1986); Borgstrâm et coll, Br J Clin Pharmac, 27, 49-56 ( 1989) et les références contenues dans ces documents. Malgré ces connaissances, des médicaments du groupe 1 3 sont commercialisés et utilisés pour un emploi 6 - clinique régulier, par exemple dans le traitement d'affec- tions obstructives ou inflammatoires des voies respira- toires, sous forme racémique (RS), c'est-à-dire sous forme de mélanges des paires d'énantiomères (R) actifs et (S) inactifs en tant que bronchodilatateurs ldans le cas des médicaments du groupe 1 3 comprenant 2 atomes de carbone asymétriques, le mélange racémique utilisé cliniquement est couramment celui comprenant la paire d'énantiomères (R, R) plus (S,S), à savoir le racémique (RS,RS), comme dans le cas du dénommé "racémique A" du fénotérol voir Merck Index, réf. cit l. Les médicaments du groupe 1 3 peuvent être adminis- trés par voie orale, par voie parentérale ou (plus couram- ment) par inhalation, par exemple au moyen de nébuliseurs ou de dispositifs de distribution dosée d'aérosols, ou sous forme de poudres inhalées L'inhalation de médicaments du groupe 1 3 représente actuellement le pivot de la thérapie par bronchodilatateurs pour le traitement de l'asthme à tous les degrés de gravité La durée de la bronchodilatation induite par la majorité des médicaments du groupe 1 3 est relativement courte, et on les utilise pour soulager la crise d'asthme comme et quand elle se produit Comme indiqué plus haut, les médicaments du groupe 1 3, introduits plus récemment, par exemple (o), (p) et (q) ci-dessus, sont caractérisés par leur plus longue durée d'action et par conséquent par la fréquence apparemment réduite des doses requises. Bien que les médicaments du groupe 1 3 soient effi- caces et apparaissent en général être bien tolérés, leur innocuité, en particulier à fortes doses, a été mise en question pendant de nombreuses années, et de nombreux rap- ports sont apparus sur les effets nocifs de la thérapie par les médicaments du groupe 1 3 lvoir par exemple Paterson et coll: "American Review of Respiratory Disease, 120, 844 à 1187 ( 1979), en particulier p 1165 et suiv l Plus récem- 7 - ment, en Nouvelle-Zélande, o l'on a enregistré une augmen- tation constante des taux de mortalité dus à l'asthme, deux études de cas rapportées dans Lancet ont rattaché l'augmen- tation du taux de mortalité due à l'asthme à l'emploi du médicament du groupe 1 3 fénotérol voir en particulier l'éditorial "'2-agonistes dans l'asthme: soulagement, pré- vention, morbidité", Lancet, 336, 1411-1412 ( 1990) Un étude canadienne, rapportée subséquemment, constate que l'emploi de médicaments inhalés du groupe 1 3, principalement du fénotérol et de l'albutérol, est associé à "un risque accru de l'issue combinée d'asthme fatal et presque fatal, ainsi que de mortalité due à l'asthme seul" voir Spitzer et coll, New England J of Med, 326 ( 8), 501-506 ( 1992) et l'éditorial du même numéro, p 560. On a proposé diverses explications possibles aux accès constatés d'obstruction accrue des voies respira- toires, d'hypoxémie artérielle ou de bronchospasme "aberrant" ou "paradoxal" ainsi qu'au taux de morbidité accru, associés à l'emploi, en particulier à long terme et à forte dose, de médicaments du groupe 1 3. Ces explications ont inclus, par exemple, un tonus myogène réactif, une surcharge inflammatoire, une tachy- phylaxie des récepteurs adrénergiques et une induction de l'hyper-réactivité des voies respiratoires, ainsi que l'im- plication de produits métaboliques spasmogènes de médica- ments, ou une influence à long terme de propulseurs d'aéro- sols voir par exemple Paterson et coll, réf cit, et Morley et coll, Eur Respir J, 3, 1-5 ( 1990). Comme on l'a déjà mentionné, une augmentation du taux de mortalité due à l'asthme a été associée précédemment à l'utilisation du médicament du groupe 1 2 isoprénaline. L'isoprénaline est métabolisée en partie par l'enzyme catéchol-O-méthyltransférase, pour donner un dérivé 3-méthoxy qui a une activité antagoniste des récepteurs 1-adrénergiques Il a par exemple été suggéré que c'était ce 8 - métabolite qui était la cause de difficultés Plus récem- ment, on a proposé que l'exacerbation asthmatique induite par l'isoprénaline était due à une exacerbation d'hyper- réactivité des voies respiratoires ou de l'état inflamma- toire, commune aux énantiomères (S) lou (+)l et (R) lou (-)l de l'isoprénaline lvoir par exemple Mazzoni et coll, Brit. J Pharmacol, 91, 326 ( 1987); Morley et coll, J Physiol, 390, 180 P ( 1987) et Lancet, 16 juillet 1988, p 160; et Sanjar et coll, J Physiol, 425, 43-54 ( 1990) l'iso- prénaline, comme les médicaments du groupe 1 3, était utili- sée cliniquement sous forme racémique (RS) lou ( )l Cepen- dant, aucun concensus sur le sujet n'a été atteint au sein de la communauté scientifique, et jusqu'à présent aucune preuve n'a été apportée qui pourrait relier l'expérience acquise avec l'isoprénaline à celle acquise avec les médica- ments du groupe 1 3. En même temps, Il y a un souci croissant dans la profession médicale eu égard aux dangers potentiels de l'em- ploi de médicaments du groupe 1 3 dans la thérapeutique de l'asthme Pour citer l'éditorial de Lancet déjà mentionné: "Ces études mettent sérieusement en question l'emploi de 2-agonistes (c'est-à-dire les médicaments du groupe 1 3). Les résultats de Sears et coll pourraient être interprétés comme supportant la tendance actuelle vers l'utilisation plus précoce de corticostéroïdes et d'autres agents de prévention de l'inflammation (pour le traitement de l'asthme) plutôt que la continuation d'une posologie bronchodilatatrice croissante Les résultats des groupes de Nottingham et de Dunedin indiquent également qu'il reste du chemin à parcou- rir avant que des compositions de P 2-agonistes à longue durée d'action, telles que le salmétérol et le formotérol, puissent être recommandées sans réserve pour un emploi de routine dans le traitement de l'asthme Il semble y avoir de ES "f nets avantages de compliance et peut-être d'activité anti- inflammatoire associés à de tels agents, mais le potentiel 9 - d'effets nocifs ne peut pas être ignoré Les chercheurs cliniciens et les compagnies pharmaceutiques doivent à pré- sent tenter de redéfinir l'utilisation de a 2-agonistes dans le traitement de l'asthme " lSoulignement ajouté l De même, il y a eu une évidente incapacité ou un évident refus de concevoir un problème quelconque en rela- tion avec la thérapie par des médicaments du groupe 1 3 comme étant inhérent aux médicaments du groupe 1 3 eux-mêmes ou comme utilisés jusqu'alors voir le passage suivant, extrait de l'éditorial de Nez England Journal of Medicine, également mentionné précédemment: "Bien que l'on fasse trop confiance aux P-agonistes (médicaments du groupe 1 3), il est difficile d'admettre que le problème soit directement lié à l'emploi plus régulier de 1-agonistes inhalés " Selon la présente invention, on a découvert à présent qu'alors que l'efficacité des médicaments du groupe 1 3 en tant que bronchodilatateurs est associée à, ou associée essentiellement à, un énantiomère optiquement actif, l'énan- tiomère ou antipode inactif ou moins actif en tant que bronchodilatateur a un effet nuisible, par exemple dans le traitement de l'asthme (Cette constatation n'exclut natu- rellement pas la possibilité que l'isomère ayant une effica- cité en tant que bronchodilatateur puisse également posséder des propriétés pharmacologiques nuisibles qui sont masquées ou compensées par son efficacité bénéfique en tant que bronchodilatateur) La présente invention révèle donc de façon inattendue que les problèmes inhérents au traitement par des médicaments du groupe 1 3, existant depuis long- temps, peuvent être résolus ou atténués par le relativement simple expédient qui consiste à administrer des médicaments du groupe 1 3 non pas, comme jusqu'à présent, sous la forme d'un mélange racémique, mais sous la forme de l'énantiomère individuel efficace en tant que bronchodilatateur (dénommé ci-après, pour des raisons de commodité, "énantiomère bronchodilatateur"). - Bien que l'aptitude à l'utilisation de la thérapie par des médicaments du groupe 1 3, en particulier à forte dose et à long terme, ait été depuis longtemps un sujet de débat et plus récemment une question cruciale, la pratique d'administration de médicaments de cette catégorie, sous forme de mélanges racémiques, a continué La pratique a été acceptée par les autorités d'enregistrement des médicaments dans le monde entier, et même les médicaments du groupe 1 3 les plus récemment introduits ont été mis au point pour une utilisation clinique sous forme de mélanges racémiques. Cette pratique est basée sur l'hypothèse ou la recon- naissance que le composant non-bronchodilatateur du mélange racémique, c'est-à-dire l'énantiomère ou antipode, inactif ou moins bronchodilatateur, de l'énantiomère broncho- dilatateur, est dépourvu de tout effet médicamenteux impor- tant et peut par conséquent être administré conjointement avec l'énantiomère bronchodilatateur, essentiellement en tant que lest inactif et sans risque pour le patient L'en- seignement de l'invention est donc en forte opposition avec la pratique largement établie depuis longtemps et persis- tante. Bien que simple dans sa conception, la présente invention s'oppose donc aux enseignements de la technique. Etant donné que les médicaments du groupe 1 3 offrent nette- ment des avantages potentiels considérables pour l'utilisa- tion en tant que bronchodilatateurs dans le traitement de l'asthme, la nécessité de trouver un moyen d'éviter, d'atté- nuer ou de réduire les inconvénients inhérents à leur utili- sation est urgente et cruciale En répondant à cette néces- sité, la présente invention devrait apporter un progrès considérable à la fois à la profession médicale et à la population asthmatique mondiale. En conséquence, la présente invention fournit: A un procédé amélioré (par exemple plus inoffensif) de traitement d'affection inflammatoire ou obstructive des il - voies respiratoires ou un procédé de traitement d'affec- tion inflammatoire ou obstructive des voies respiratoires tout en évitant, atténuant ou diminuant les effets secon- daires nuisibles, chez un sujet humain nécessitant un tel traitement, lequel procédé comprend l'administration audit sujet d'un médicament du groupe 1 3, ledit médica- ment du groupe 1 3 étant administré essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur; ou bien B un médicament du groupe 1 3 essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, pour utilisation dans le traitement amélioré (par exemple plus inoffensif) d'affection inflammatoire ou obstructive des voies respi- ratoires chez l'homme, ou pour utilisation dans le trai- tement d'affection inflammatoire ou obstructive des voies respiratoires chez l'homme pour éviter, atténuer ou réduire des effets secondaires nuisibles, ou pour utili- sation dans la préparation d'une composition pharmaceu- tique destinée à l'utilisation dans un tel traitement. Les médicaments du groupe 1 3 auxquels s'applique la présente invention comprennent tout bronchodilatateur sympathomimétique je 2-stimulant sélectif comprenant un frag- ment éthanolamine, par exemple de formule I comme illustré plus haut, dans laquelle R est un groupe aromatique, par exemple un fragment de formule I tel qu'illustré plus haut, dans lequel RI, R 2 et R 3, individuellement ou collective- ment, ont une ou plusieurs des significations indiquées plus haut. Des médicaments du groupe 1 3 spécifiques auxquels s'applique la présente invention comprennent n'importe les- quelles des substances actives (a) à (y), en particulier (a) à (q) identifiées précédemment, et en particulier, (b) l'al- butérol et les médicaments du groupe 1 3 "à longue durée d'action", notamment (o) le formotérol, (p) le bambutérol et (q) le salmétérol L'invention doit être entendue comme 12 - concernant les médicaments du groupe 1 3 à la fois sous la forme libre et sous la forme de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple comme indiqué précédemment pour les médicaments du groupe 1 3 (a) à (q), et comprenant leurs formes hydratées Toutes les références aux médicaments du groupe 1 3, que ce soit indi- viduellement ou collectivement et d'une façon quelconque, en relation avec la présente invention, décrite ici et dans les revendications ci-annexées, doivent par conséquent être entendues comme englobant ces formes de sels et d'hydrates. Comme décrit précédemment à propos de la formule I, l'atome de carbone Ci dans l'énantiomère bronchodilatateur des médicaments du groupe 1 3 a caractéristiquement la con- figuration (R) Dans le cas des médicaments du groupe 1 3 ayant un seul atome de carbone asymétrique, l'énantiomère bronchodilatateur sera donc l'énantiomère (R) Dans le cas des médicaments du groupe 1 3 ayant deux atomes de carbone asymétriques, l'énantiomère bronchodilatateur sera l'iso- mère (R,R) ou (R,S) En pratique, les médicaments du groupe 1 3 comportant deux atomes de carbone asymétriques ont jusqu'à présent été utilisés en clinique généralement sous la forme du mélange racémique (RS,RS) et c'est l'énan- tiomère (R,R) qui a en général la plus grande activité bronchodilatatrice (voir par exemple Murase et coll, réf. cit) Dans le cas des médicaments du groupe 1 3 comportant deux atomes de carbone asymétriques, l'énantiomère broncho- dilatateur sera donc normalement l'énantiomère (R,R). Dans la mise en pratique de la présente invention, le médicament du groupe 1 3 est utilisé essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur De préférence, le médicament du groupe 1 3 sera utilisé sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur pur ou pratiquement pur, à savoir sous une forme exempte ou pratiquement exempte d'autres formes isomères, en particulier de l'antipode ("non-bronchodilatateur") chiralement opposé Les médica- 13 - ments du groupe 1 3 comprendront convenablement au moins > 75 %, de préférence au moins 90 %, par exemple > 95 ou > 98 % d'énantiomère bronchodilatateur Comme indiqué précédem- ment, les médicaments du groupe 1 3 sous forme d'isomères purs ou pratiquement purs sont connus lvoir par exemple Murase et coll et Hartley et coll, réf cit et d'autres références mentionnées dans le Merck Index cité précédem- ment) ou peuvent être obtenus de façon analogue, par exemple par des techniques de chromatographie ou de résolution de formes de sels diastéréoisomères. La présente invention fournit un procédé ou une uti- lisation pour le traitement d'affections inflammatoires des voies respiratoires, en particulier pour effectuer une bronchodilatation, par exemple comme moyen d'atténuation d'obstruction des voies respiratoires, en particulier d'ob- struction aiguë des voies respiratoires, par exemple de crise d'asthme, apparaissant dans de telles maladies L'in- vention fournit donc un traitement symptomatique, plutôt que prophylactique, de ces affections. L'enseignement de la présente invention est appli- cable au traitement d'affections inflammatoires ou obstruc- tives des voies respiratoires, en particulier de toute mala- die de ce type pour laquelle un traitement par des médica- ments du groupe 1 3 est couramment pratiqué, par exemple la bronchopneumopathie chronique obstructive, par exemple à la suite d'une fibrose kystique, d'un emphysème et notamment d'une bronchite chronique, et tout particulièrement de l'asthme. La présente invention évite les effets secondaires nuisibles constatés jusqu'à présent, par exemple, chez des patients asthmatiques, par suite de l'utilisation clinique classique de médicaments du groupe 1 3 sous forme de mélanges racémiques En particulier, l'invention fournit un moyen d'éviter, d'atténuer ou de réduire des effets secon- daires nuisibles, par exemple des effets secondaires nui- 14 - sibles pour les voies respiratoires L'invention fournit donc un moyen pour éviter, atténuer ou restreindre l'exacer- bation d'un état pathologique, par exemple une affection basale, telle qu'un état asthmatique basal, ou pour éviter, atténuer ou réduire l'altération ou la détérioration de la * fonction pulmonaire ou de tout autre effet secondaire conco- mitant à l'utilisation clinique classique, par exemple un bronchospasme "aberrant", "rebond" ou "paradoxal", et en particulier une augmentation de l'obstruction des voies respiratoires, l'exacerbation de la réponse asthmatique tardive ou de la réactivité bronchique non spécifique ou de l'hypoxémie artérielle Sans limiter la présente invention à une théorie spécifique ou un mode d'action quelconque, la présente invention doit en particulier être entendue comme fournissant un moyen pour éviter, atténuer ou réduire l'exa- cerbation de l'hyper-réactivité et/ou de l'inflammation des voies respiratoires ou d'autres phénomènes associés à une affection inflammatoire ou obstructive des voies respira- toires, l'asthme par exemple, ou qui en est une composante étiologique De tels phénomènes doivent être entendus comme comprenant, par exemple, l'infiltration cellulaire inflamma- toire des poumons ou des voies respiratoires, le dépôt de tissu conjonctif ou l'hyperplasie des muscles lisses à l'in- térieur des poumons ou des voies respiratoires, ou une autre altération morphologique associée à l'état asthmatique La présente invention fournit également un moyen de prévention ou de réduction de la morbidité, par exemple de la morbidité asthmatique, qui peut être attribuée à l'emploiclassique, par exemple à forte dose ou à long terme, de médicaments du groupe 1 3. La présente invention est applicable en particulier au traitement de l'asthme bronchique d'origine quelconque. Elle est applicable à la fois à l'asthme intrinsèque et à l'asthme extrinsèque Elle est en particulier applicable au traitement de l'asthme allergique ou atopique (c'est-à-dire - sous médiation par Ig E) ou de l'asthme non atopique, ainsi que de l'asthme provoqué par l'exercice, l'asthme profes- sionnel, l'asthme induit à la suite d'une infection bacté- rienne ou d'une prise de médicament, l'Aspirine par exemple, et d'autres asthmes non allergiques Le traitement de l'asthme doit également être entendu comme englobant le traitement de sujets, âgés par exemple de moins de 4 ou ans, présentant des symptômes de respiration sifflante ou de toux chronique, en particulier la nuit, et diagnostiqués ou pouvant être diagnostiqués comme "jeunes enfants à respi- ration sifflante", c'est-à-dire comme englobant le traite- ment du "syndrome des jeunes enfants à respiration sif- flante" D'autres affections auxquelles est particulièrement applicable la présente invention comprennent par exemple l'affection obstructive chronique pulmonaire ou des voies respiratoires. Comme mentionné précédemment, la présente invention englobe la reconnaissance du fait que les énantiomères bronchodilatateurs de médicaments du groupe 1 3 peuvent eux-mêmes manifester des propriétés pharmacologiques nui- sibles, en commun avec les antipodes non-bronchodilatateurs, qui sont masquées ou compensées par leur efficacité en tant que bronchodilatateurs Comme corollaire direct de cela et à la lumière de la compréhension desdits effets nuisibles telle que révélée par l'invention, l'avantage thérapeutique des énantiomères bronchodilatateurs peut être encore amé- lioré par administration simultanée de substances actives capables d'inverser ou d'inhiber le développement d'une hyper-réactivité des voies respiratoires, notamment de la substance active kétotifène (voir Merck Index, réf cit, article 5187) En conséquence, sous un autre aspect, la présente invention fournit: C un procédé tel que défini en A ci-dessus, lequel procédé comprend en outre l'administration de kétotifène, ou 16 - D un médicament du groupe 1 3 essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, pour une utilisa- tion telle que définie en B ci-dessus, ladite utilisation comprenant l'emploi conjointement avec l'utilisation de kétotifène, c'est-à- dire comprenant en outre l'adminis- tration de kétotifène. Le kétotifène est connu et disponible dans le com- merce, par exemple sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme de son hydrogénofumarate, pour utilisation, en particulier, en tant que médicament prophylactique contre l'asthme Les présentes références au kétotifène doivent être entendues comme englobant le kétotifène sous forme de base libre ou sous la forme de l'un quelconque de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Aux fins ci-dessus, le kétotifène sera généralement administré en une quantité à effet antiasthmatique, c'est-à- dire à des doses traditionnellement administrées pour la prophylaxie de l'asthme, comme décrit ci-après Dans la mise en pratique de l'invention, le kétotifène peut être adminis- tré soit conjointement avec, soit indépendamment de l'énan- tiomère bronchodilatateur du médicament du groupe 1 3, par exemple dans un schéma posologique journalier séparé au cours du traitement utilisant l'énantiomère broncho- dilatateur du médicament du groupe 1 3. Les effets nuisibles de l'énantiomère non-broncho- dilatateur (c'est-à-dire l'antipode de l'énantiomère bronchodilatateur) de médicaments du groupe 1 3, par exemple du (S)-albutérol et de la (S)terbutaline lles isomères optiquement actifs dextrogyres ou (+)l, ainsi que les avan- tages obtenus par l'application de la présente invention, peuvent être démontrés dans des modèles animaux classiques ainsi que dans des essais cliniques, par exemple comme suit: 17 - Exemple 1 Effet d'énantiomères non-bronchodilatateurs de médicaments du groupe 1 3 sur l'hyper-réactivité des voies respiratoires chez le cobaye Des cobayes, (pesant environ 500 g) sont anesthésiés par injection intrapéritonéale de phénobarbitone sodique ( 100 mg/kg) et de pentobarbitone sodique ( 30 mg/kg), puis paralysés par injection intramusculaire de gallamine ( 10 mg/kg) Les animaux sont ventilés ( 8 ml/kg, 1 Hz) au moyen d'une canule trachéenne, à l'aide d'un mélange d'air et d'oxygène ( 50:50, v/v) Au niveau de la trachée, la ven- tilation est contrôlée par un pneumotachographe (type 0000, Fleisch, Zabona A G, Suisse) relié à un capteur de pression différentielle (type MP 4514871, Validyne, USA) Les varia- tions coïncidentes de pression dans le thorax sont mesurées au moyen d'une canule intrathoracique, à l'aide d'un capteur de pression différentielle (type MP 4524, Validyne, USA); la pression artérielle et la fréquence cardiaque sont enregis- trées à partir de l'artère carotide, au moyen d'un capteur de pression (type P 23 Dd, Gould, USA) A partir des mesures du débit d'air et de la pression intrathoracique, on calcule à la fois la résistance (RL) et la compliance (Cdyn) des voies respiratoires, à chaque cycle respiratoire, en utili- sant un système électronique de contrôle pulmonaire numé- rique (PMS, Mumed Ltd, Londres, GB) et on les enregistre. La pression artérielle, la pression intrathoracique, le débit d'air et les valeurs calculées de la R et de la C L dyn en temps réel sont affichées sur une unité d'affichage visuel (modèle AT 3, IBM, USA) Les données expérimentales sont mises en mémoire électroniquement et des courbes expé- rimentales des données traitées sont tracées sur une impri- mante laser (Laser Jet série II, Hewlett Packard, USA) selon les nécessités. 1) Dans une première série d'essais, on détermine la faculté de réponse des voies respiratoires à l'injection intra- 18 - veineuse d'histamine ( 0,56-1,8 bg/kg à intervalles de minutes) avant et 20 minutes après la perfusion intra- veineuse de (S)-albutérol pendant 1 heure (dose totale: 100 gg/kg) L'augmentation de la résistance des voies respiratoires après l'injection intraveineuse d'histamine ( 0,56, 1,0 et 1,8 gg/kg) dans un essai expé- rimental se révèle être de 10 1,8, 41,03 9,14 et 223 69,91 cm H 2 O/l/s avant et de 60,0 12,86, 149,06 31,64 et 539 185,14 cm H 2 O/l/s après la perfu- sion de (S)-albutérol ( 100 gg/kg) Les différences pro- gressives enregistrées pour des doses progressives d'his- tamine sont de 50,1, 108,03 et 316 cm H 20/1/s Par compa- raison, la résistance accrue des voies respiratoires en réponse à l'injection intraveineuse d'histamine ( 0,56, 1,0 et 1,8 iig/kg) avant et après la perfusion intra- veineuse de véhicule (solution salée à 0,9 %) se révèle être de 7,05 1, 17, 21,68 3,05, 86,45 14,13 et ,04 2,57, 30,42 5,39, 101 20, respectivement, de sorte que les différences progressives pour des doses progressives d'histamine sont de 7,99, 8,74 et 14,75 cm H 2 O/l/s. 2) Dans une seconde série d'essais utilisant des cobayes sensibilisés activement à l'ovalbumine lcomme décrit par Sanjar et coll dans Br J Pharmacol, 99, 679-686 ( 1990)l, on détermine la faculté de réponse des voies respiratoires à l'injection intraveineuse d'histamine (comme en 1 ci-dessus) avant et après l'instillation intratrachéenne de véhicule ( 0,2 ml) seul ou contenant gg de (S) albutérol ou 10 gg de (S)-terbutaline Dans ce modèle expérimental, le (S)-albutérol et la (S)-terbu- taline se sont révélés l'un et l'autre induire une aug- mentation significative de la résistance des voies respi- ratoires lors de l'injection intraveineuse d'histamine, par comparaison avec des animaux recevant seulement le véhicule. 19 - On obtient des résultats semblables ou équivalents en utilisant l'énantiomère non-bronchodilatateur d'autres médi- caments du groupe 1 3, par exemple l'énantiomère (S) ou (S,S) des médicaments (c) à (q) du groupe 1 3, comme indiqué 6 précédemment, aux mêmes doses ou à des doses équivalentes. Exemple 2 Effet de l'énantiomère non-bronchodilatateur de médicaments du groupe 1 3 sur la fonction pulmonaire de patients asthma- tiques On effectue l'essai en mode à double insu, à témoin placebo Les sujets sont des asthmatiques stables avec alté- ration évidente et en cours de la fonction pulmonaire Les sujets types comprennent des asthmatiques allergiques ou des asthmatiques non allergiques (intrinsèques) sans manifesta- tion d'atopie, cliniquement stables, et utilisant régulière- ment un traitement classique par des médicaments du groupe 1 3 nébulisés Le traitement de l'asthme est inter- rompu environ 12 heures avant l'étude, et on contrôle la fonction pulmonaire (FEV 1) à intervalles réguliers avant et après l'administration de la substance d'essai ou du placebo (véhicule) On détermine en outre la PD 20 pour l'histamine en mesurant l'effet d'aérosols inhalés de solutions d'hista- mine ( 0,0625-8 mg/ml) 0,5 heure avant ainsi que 2,5 et 7,5 heures après l'exposition au véhicule/substance d'essai. La substance d'essai comprend un médicament du groupe 1 3 administré par la voie inhalée, soit sous forme racémique (selon la pratique classique) à une dose unitaire classique, soit sous forme énantiomère non-broncho- dilatatrice pratiquement pure, à 0,25-0,5 fois la quantité de la dose unitaire classique. Chez les sujets recevant le médicament du groupe 1 3 sous la forme racémique classique, par exemple recevant du (R,S)-albutérol, de la (R,S) terbutaline ou du (RS,RS)-féno- térol, on constate une diminution de l'obstruction à l'écou- lement gazeux, en fonction de la dose, par comparaison avec - des sujets ayant reçu le placebo Les résultats sont donc en accord avec les observations classiques pour la thérapie par les médicaments du groupe 1 3. Chez les sujets recevant le médicament du groupe 1 3 sous forme d'énantiomère non-bronchodilatateur pratiquement pur, par exemple recevant du (S) albutérol, de la (S)-terbu- taline ou du (S,S)-fénotérol, après une éventuelle diminu- tion temporaire de l'obstruction à l'écoulement gazeux, pouvant être attribuée à un énantiomère bronchodilatateur présent dans la substance administrée, les sujets indivi- duels manifestent une chute confirmée de la FEV 1, accompa- gnée d'une respiration sifflante accrue et d'un inconfort accru, par comparaison avec les résultats obtenus avec des sujets ayant reçu le placebo. Dans la mise en pratique de la présente invention, l'énantiomère bronchodilatateur d'un médicament du groupe 1 3 peut être administré sous une forme quelconque ou par toute voie connue ou classiquement utilisée en relation avec l'utilisation d'un médicament choisi du groupe 1 3, sous forme racémique classique, par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, capsules, sirops, granulés et microgranulés, etc, par voie intraveineuse sous la forme d'une solution injectable, ou par la voie pulmonaire. L'énantiomère bronchodilatateur d'un médicament du groupe 1 3 sera de préférence administré par la voie pulmo- naire, par exemple par inhalation à partir d'un dispositif distributeur approprié, par exemple tel qu'indiqué précédem- ment ou d'une autre façon connue ou utilisée dans la tech- nique. Les doses d'énantiomère bronchodilatateur de médica- ment du groupe 1 3, utilisées dans la mise en pratique de la présente invention, varieront, par exemple, en fonction du médicament particulier du groupe 1 3 choisi, de la voie d'administration choisie, de l'état particulier à traiter, de la gravité de l'état à traiter et de l'effet recherché. 21 - En général, les doses d'énantiomère bronchodilatateur du médicament du groupe 1 3 choisi représenteront cependant de l'ordre d'environ 40 à 60 %, par exemple environ 50 % des doses administrées en utilisant le même médicament du groupe 1 3 sous forme racémique classique Cet abaissement de la dose peut aisément être atteint, par exemple par pré- paration de formes galéniques comprenant l'énantiomère bronchodilatateur du médicament du groupe 1 3 choisi, en tant que composant actif, à la même concentration que dans des formes pharmaceutiques utilisées traditionnellement, et diminution d'environ 50 % de la dose requise journalière, ou par préparation de formes galéniques comprenant l'énantio- mère bronchodilatateur en tant que composant actif, aux environs de 50 % de la concentration utilisée classiquement pour un médicament du groupe 1 3, et maintien des doses journalières exigées classiques Dans le dernier cas, la diminution de 50 % de la teneur en composant actif sera compensée par l'addition de la quantité équivalente d'un diluant ou véhicule inerte convenable, pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, pour administration par inhalation, on admi- nistre traditionnellement du (R,S)-albutérol, par exemple, au moyen d'un aérosol doseur distribuant 100 Mg de substance active racémique par actionnement Pour un adulte, l'admi- nistration est classiquement effectuée 3 à 4 fois par jour, avec 2 actionnements à chaque administration, pour fournir une dose de 200 Mg de substance active par administration. Les contenants utilisés dans le dispositif de distribution contiennent environ 20 mg de (R,S)-albutérol, soit une quan- tité suffisante pour 200 actionnements. En utilisant du (R)-albutérol pur ou pratiquement pur selon la présente invention, on peut effectuer l'administra- tion avec un schéma posologique identique à celui utilisé pour le racémique, mais en utilisant des récipients conte- nant environ 10 mg de (R)-albutérol, ce qui donne une dose 22 - de 50 gg de substance active par actionnement ou une dose de gg de substance active 3-4 fois par jour, ou en utili- sant des récipients contenant environ 20 mg de (R)-albu- térol, ce qui donne une dose de 100 gg de substance active par actionnement, et en effectuant 1 seul actionnement au lieu de 2 à chaque administration. D'après ce qui précède, on peut voir que des formula- tions galéniques convenables pour la mise en pratique de la présente invention peuvent être à tous égards identiques à celles utilisées pour la distribution d'un médicament racé- mique classique du groupe 1 3, mais avec une compensation appropriée de la diminution de la teneur en composant actif, si nécessaire. Comme indiqué précédemment, dans la mise en pratique de la présente invention, l'énantiomère bronchodilatateur d'un médicament du groupe 1 3 est administré de préférence par la voie pulmonaire, par exemple par inhalation Les compositions utilisées seront donc de préférence sous une forme permettant l'administration par la voie pulmonaire ou adaptée à celle-ci De telles formes comprendront en parti- culier des formes dispersables s'écoulant librement, par exemple des formes liquides ou de poudre finement divisée, capables ou adaptées à la distribution sous forme d'un aéro- sol, d'un brouillard ou d'une dispersion dans l'air, apte à l'inhalation, par exemple après distribution à partir d'un distributeur approprié, par exemple d'un distributeur d'aé- rosol, d'un atomiseur ou d'un distributeur de poudre sèche, ou d'un dispositif similaire Les véhicules, excipients, diluants, etc, utilisés dans de telles compositions devront de même être choisis de préférence parmi ceux connus, utili- sés et/ou reconnus comme appropriés pour l'administration par voie pulmonaire. Les exemples qui suivent illustrent les compositions appropriées pour une utilisation selon la présente inven- tion. 23 - Exemple 3 3.1 Des comprimés ou capsules peuvent contenir la substance active en mélange avec des excipients classiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et des désintégrants, par exemple l'amidon et l'acide algi- nique, des agents aromatisants, colorants et édulcorants, des liants, par exemple l'amidon, la gélatine et la gomme arabique, et des lubrifiants, tels que le stéarate de magné- sium, l'acide stéarique et le talc, par exemple comme suit: Composants Poids par dose (R)-métaprotérénol (sous forme de sulfate) sous forme pratiquement pure 20,00 mg Lactose ( 0,075 mm) 90,00 mg Amidon de maïs 35,00 mg Dioxyde de silicium (aérosil 200) 1,75 mg Stéarate de magnésium 3,25 mg Total 150,00 mg On mélange intimement les composants à l'aide de techniques galéniques classiques, on les introduit dans des capsules de gélatine dure, puis on scelle les capsules. Les capsules peuvent être utilisées selon la présente invention, dans le traitement de l'asthme, par administra- tion à l'adulte 2 fois par jour, pour l'obtention d'une dose journalière orale de 40 mg/jour Une autre possibilité con- siste à préparer des capsules contenant 10,00 mg de (R)-orciprénaline (sous forme de sulfate) pour administra- tion à l'adulte 4 fois par jour. On peut préparer des compositions orales équiva- lentes, comprenant un énantiomère bronchodilatateur de tout autre médicament du groupe 1 3, par exemple comme indiqué précédemment, soit à une concentration classique de médica- ment par dose unitaire* pour administration à 50 % de la dose classique*, soit à une concentration de médicament de 24 - % de la dose unitaire classique, pour administration à une dose classique. l* Pour les substances actives terbutaline, fénotérol et carbutérol par exemple, les doses unitaires orales clas- siques (comprenant le produit racémique) contiennent 2,5 ou ,0 mg; 5,0 ou 10,0 mg; et 2,3 mg de produit racémique, respectivement, pour administration 2 à 4 fois par jour l 3.2 On peut également préparer de façon classique des solutions aqueuses pouvant être inhalées, par exemple éven- tuellement avec addition d'éthanol en tant que solubilisant, et avec des tampons acides, jusqu'à un p H final de 4,0 On peut éventuellement ajouter également des stabilisants et conservateurs Des compositions appropriées à l'administra- tion par voie pulmonaire, à partir d'un dispositif de dis- tribution dosée classique, peuvent être préparées par exemple comme suit: On prépare des solutions aqueuses contenant, par ml, (a) 0,5, (b) 1,0 ou (c) 2,0 mg de (R) albutérol sous forme de sulfate, et on les ajuste à p H 4,0 environ par addition de H 2 SO 4 On introduit les compositions, en quantités de 2,5 ml, comprenant 0,5, 1,0 et 2,0 % de (R)-albutérol, dans des ampoules plastiques pour insertion dans un dispositif doseur classique, par exemple pour utilisation, en relation avec la,composition (a), avec 2 actionnements, fournissant au total 100 gg de (R)-albutérol, 2 à 4 fois par jour, en relation avec la composition (b) avec 1 actionnement four- nissant au total 100 gg de (R)-albutérol 2 à fois par jour, ou en relation avec la composition (c) avec 1 action- nement fournissant au total 200 Mg de (R)-âlbutérol 1 à 2 fois par jour. On peut préparer des compositions équivalentes com- prenant un énantiomère bronchodilatateur de tout autre médi- cament du groupe 1 3, par exemple comme indiqué précédem- ment, soit à une concentration classique de médicament par dose unitaire** pour administration à 50 % de la dose clas- - sique, soit à une concentration de médicament de 50 % de la dose unitaire classique, pour administration à une dose classique. l** Pour les substances actives isoétharine, métaprotérénol, terbutaline, fénotérol et carbutérol par exemple, les doses inhalées classiques (par bouffée) sont de 350 gg, 650 Mg, 250 gg, 200 gg et 100 Mg de racémique, respectivement, pour utilisation en 2 bouffées, en général administrées de 2 à 4 ou jusqu'à 6 fois par jour l Selon ce qui précède, la présente invention fournit également: E Une composition pharmaceutique comprenant un médicament du groupe 1 3 essentiellement sous la forme de son énan- tiomère bronchodilatateur en tant que composant actif, conjointement avec un diluant ou véhicule pour celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques doivent être enten- dues comme étant en particulier des compositions non seule- ment dont les composants individuels sont appropriés à l'utilisation thérapeutique ou la permettent, mais également qui sont fabriquées et traitées dans des conditions de sté- rilité convenables ou requises pour une utilisation théra- peutique. Lorsque le procédé de la présente invention est mis en pratique en conjonction avec un traitement par le kétotifène, les doses de kétotifène utilisées seront généra- lementles ni-umr&eclfledoses de kétotifène telles qu'utilisées traditionnellement pour la prophylaxie ou le traitement de l'asthme, à savoir de l'ordre de 1 à 4 mg, de préférence de 2 à 4 mg par jour per os, convenablement admi- nistrés en doses de 1 ou 2 mg, de préférence 1 ou 2 fois par jour, ou sous forme de liquide, par exemple de sirop Des formes pharmaceutiques orales appropriées, par exemple des comprimés et capsules de 1 et 2 mg ainsi que des composi- tions de sirop comprenant du kétotifène en tant que compo- 26 - sant actif, pour utilisation dans la mise en pratique de la présente invention, sont connues et disponibles dans le commerce. L'utilité de la présente invention peut également être démontrée dans des essais cliniques, par exemple effec- tués comme suit: Essai clinique I Pour l'essai, on choisit des sujets parmi des patients ayant des antécédents cliniques d'asthme et une obstruction des voies respiratoires pouvant être mise en évidence (par exemple FEV 1 inférieure à celle donnée par les tables types) à savoir atténuée par inhalation de doses cli- niques de médicaments du groupe 1 3 sous forme racémique classique lpar exemple de (R,S)-albutéroll Les sujets mani- festent également un accroissement, pouvant être mis en évidence, de la réactivité des voies respiratoires à l'his- tamine ou à la méthacholine inhalées Normalement, les sujets choisis sont des adultes jeunes (âgés d'environ 15 à ans) allergiques aux pollens, aux phanères animaux ou aux acariens de la poussière domestique, utilisant de façon intermittente (par exemple en fonction de la perception sub- jective des symptômes) un traitement par des médicaments du groupe 1 3 racémiques classiques, inhalés, avec ou sans thé- rapie antiasthmatique supplémentaire, par-exemple par un stéroïde, un cromoglycate ou du kétotifène inhalé. Les sujets soumis à l'essai sont divisés en groupes séparés recevant soit un médicament du groupe 1 3 racémique classique lpar exemple du (R,S)-albutéroll à des doses clas- siques de 200 gg, soit un énantiomère bronchodilatateur d'un médicament du groupe 1 3 lpar exemple du (R) albutéroll à des doses de 50 %, soit 100 gg, toutes les doses étant admi- nistrées par inhalation à intervalles réguliers, par exemple 2 à 4 fois par jour, pendant une durée de 1 à 6 mois Un traitement additionnel simultané, tel que mentionné plus haut, est maintenu lorsqu'il est utilisé Les sujets sont 27 - contrôlés à intervalles mensuels au cours de la période de l'essai, en ce qui concerne l'hyper-réactivité des voies respiratoires, de préférence à l'aide de leucotriène C 4 ou E 4 en tant que spasmogène d'essai, par exemple comme indiqué dans les références déjà mentionnées. L'augmentation de l'hyper-réactivité des voies respi- ratoires est mise en évidence chez les sujets recevant un médicament du groupe 1 3 racémique classique Par contre, les sujets recevant l'énantiomère bronchodilatateur mani- festent une tendance nettement diminuée à l'accroissement de l'hyperréactivité, mais présentent un avantage équivalent en ce qui concerne l'action bronchodilatatrice au cours de l'exacerbation Chez les sujets recevant du kétotifène con- comitant, on constate une tendance encore diminuée à l'ac- croissement de l'hyper-réactivité. Essai clinique II On choisit des sujets dans des groupes de patients, * comme décrit pour l'essai I Les sujets reçoivent un médica- ment du groupe 1 3 racémique classique lpar exemple du (R,S)-albutérol à 200 gg par inhalationl ou un énantiomère bronchodilatateur de médicament du groupe 1 3 lpar exemple du (R)-albutérol à 100 gg par inhalationl Les différents traitements sont attribués à des sujets individuels en mode randomisé, à double insu On détermine la fonction pulmo- naire (par exemple FE Vl) et la sensibilité à un essai d'hyper- réactivité des voies respiratoires (par exemple histamine en aérosol inhalée) avant l'administration du médicament et à intervalles (par exemple de 2 et 5 heures) après l'administration du médicament. Dans le cas de sujets ayant reçu un médicament du groupe 1 3 racémique classique, on constate un désaccord évident entre l'efficacité bronchodilatatrice du médicament qui est observéeet la suppression de manifestation d'hyper- réactivité, de sorte qu'il n'y a pas de protection constatée contre la manifestation de l'hyper-réactivité, bien qu'une. 28 - réponse bronchodilatatrice notable reste évidente Chez les sujets ayant reçu l'énantiomère bronchodilatateur, le degré de désaccord est nettement réduit, alors que l'efficacité bronchodilatatrice est maintenue. 29 - REVENDICATIONS 1 Médicament bronchodilatateur 2-sympathomimétique sélectif, essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, pour utilisation dans le traitement amé- lioré d'affection inflammatoire ou obstructive des voies respiratoires chez l'homme. 2 Médicament bronchodilatateur a 2-sympathomimétique sélectif, essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, pour utilisation telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement amélioré comprend le traitement pour éviter, atténuer ou réduire des effets secondaires nuisibles pour les voies respiratoires. 3 Médicament bronchodilatateur a 2-sympathomimétique sélectif, essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, pour utilisation telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement amélioré comprend le traitement pour éviter, atténuer ou réduire l'exacerbation d'état pathologique basal ou l'alté- ration ou la détérioration de la fonction pulmonaire. 4 Médicament bronchodilatateur P 2 sympathomimétique sélectif, essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, pour utilisation telle que définie dans l'une quelconque des revendications l à 3, caractérisé en ce que ladite utilisation comprend l'utilisation en conjonction avec l'emploi du kétotifène. Enantiomère bronchodilatateur d'un médicament bronchodilatateur P 2sympathomimétique sélectif, sous forme pure ou pratiquement pure, pour utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 Utilisation d'un médicament bronchodilatateur t 2-sympathomimétique sélectif, essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, ou utilisation de l'énantiomère bronchodilatateur d'un médicament broncho- dilatateur f 32-sympathomimétique sélectif sous forme pure ou pratiquement pure, pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour utilisation dans un procédé de traite- ment tel que défini dans l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4. 7 Médicament bronchodilatateur 32-sympathomimétique sélectif, choisi parmi la terbutaline, l'albutérol, le fénotérol, l'hexoprénaline, le rimitérol, l'isoétharine,le métaprotérén Dl, le réprotérol, leclenbutérol, le proca- térol, le carbutérol, le tulobutérol, le pirbutérol, le bitoltérol, le formotérol, le bambutérol et le salmétérol, essentiellement sous la forme de son énantiomère broncho- dilatateur, ou énantiomère bronchodilatateur d'un médicament bronchodilatateur a 2-sympathomimétique sélectif choisi parmi les médicaments précités, sous forme pure ou pratiquement pure, pour utilisation telle que définie dans l'une quel- conque des revendications 1 à 4 ou 6. 8 Composition pharmaceutique comprenant un médica- ment bronchodilatateur P 2-sympathomimétique, essentiellement sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, ou l'énantiomère bronchodilatateur d'un médicament broncho- dilatateur 32-sympathomimétique sélectif sous forme pure ou pratiquement pure, conjointement avec un diluant ou véhicule pour celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. 9 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 8, caractérisée en ce que le médicament broncho- dilatateur ( 2-sympathomimétique est choisi parmi ceux défi- nis dans la revendication 7. Kétotifène pour utilisation dans la préparation d'une composition pharmaceutique pour utilisation dans l'amélioration de l'utilisation, telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, d'un médicament bronchodilatateur P 2-sympathomimétique sélectif, sous la forme de son énantiomère bronchodilatateur, ou de l'énantio- mère bronchodilatateur d'un médicament bronchodilatateur l 2-sympathomimétique sélectif, sous forme pure ou pratique- ment pure.