FR 2683223 A1 19930507 FR 9113851 A 19911105 L'invention se rapporte à des composés amphi- philes, à tête sucre ou dérivée de sucre, et plus particu- lièrement à des composés bolaamphiphiles comprenant une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée hydrophobe, aux deux extrémités de laquelle sont disposées deux parties hydro- philes respectivement. On connaît de tels composés comprenant une partie hydrophobe constituée par une chaîne alkyle, et deux par- ties hydrophiles disposées de part et d'autre de la partie hydrophobe, et constituées par des groupes ammonium qua- ternaire. Un composé amphiphile selon la présente invention répond à la formule (I) suivante: R A E A R (I) dans laquelle E est une chaîne carbonée hydrophobe, satu- rée ou au moins partiellement insaturée, linéaire ou rami- fiée, comportant éventuellement des groupements aroma- tiques, hétérocycliques, ou fonctionnels, A est un groupe fonctionnel et R est un résidu d'un glucide réducteur à chaîne linéaire ou cyclisée, lié par une de ses fonctions aldéhyde ou cétone au groupe fonctionnel A. Un des intérêts principaux des composés de la pré- sente invention est apporté par leur comportement en solu- tion aqueuse et concerne leur application comme agent ten- sioactif Le domaine de ces applications est d'autant plus large que ces composés ne présentent pas ou peu de toxi- cité, ce qui permet d'envisager leur emploi en cosmétique, pharmacie, etc Leur comportement en solution aqueuse leur confère des propriétés particulièrement intéressantes, en ce qu'ils peuvent former directement des structures vésicu- laires. Cette propriété permet d'utiliser les composés se- lon l'invention comme agents d'encapsulation, mais aussi pour l'extraction des protéines membranaires, l'immunologie, etc En outre, l'invention permet d'apporter des compo- sés possédant des propriétés d'isomérie optique, les deux parties hydrophiles étant chirales Les composés de l'in- vention peuvent alors être utilisés comme inducteur d'asy- métrie. Un composé avantageux de la présente invention comprend une chaine carbonée hydrophobe, linéaire et satu- rée. Avantageusement, le nombre d'atomes de carbone de la chaine carbonée est au moins égal à 2 et de préférence au plus égal à 24, ou encore mieux au moins égal à 6 et au plus égal à 14. Le groupe fonctionnel A est notamment choisi dans le groupe comprenant les fonctions: O, OCO, S, NH, NHCO, les fonctions OCO comprenant les formules développées: O-C et C-O Il il O O et NHCO comprenant les formules développées: NH-C et C-NH Il Il O O De préférence, le groupe fonctionnel A est la fonction amine NH. Le glucide réducteur du résidu R est un monosac- charide ou un polysaccharide. Parmi les monosaccharides préférés, le glucide réducteur est choisi dans le groupe comprenant le glucose et le galactose. Parmi les polysaccharides, les disaccharides sont préférés, et notamment choisis dans le groupe comprenant le lactose, le cellobiose et le maltose. L'invention a également pour objet un procédé pour préparer de tels composés amphiphiles. Ce procédé consiste à faire réagir une forme oxy- dée, ou réduite, ou aminée du glucide réducteur du résidu R, avec un produit répondant à la formule B E B, E étant la chaîne carbonée hydrophobe décrite ci-dessus, et B correspondant au groupe fonctionnel A. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant alcoolique, et notamment dans le méthanol. Selon le substrat de départ, la réaction peut avoir lieu à température ambiante sous agitation, ou bien le milieu réactionnel doit être chauffé et notamment à la température de reflux du solvant. Selon les conditions opératoires, le meilleur ren- dement de réaction est obtenu pour des temps de réaction compris entre 12 et 48 heures, et de préférence de 24 heures. Pour préparer un composé de l'invention, la forme oxydée de départ choisie est de préférence la forme lac- tone ou la forme acide. Ainsi, pour préparer un composé pour lequel R est un résidu du glucose, on pourra choisir la gluconolactone pour réagir avec le produit B E B. Pour préparer un composé pour lequel R est un résidu du lactose, on pourra choisir l'acide lactobionique pour réagir avec le produit B E B. Les composés de l'invention, une application et un procédé de préparation sont à présent détaillés avec les exemples 1 à 12 suivants.30 Dans les exemples suivants, les microanalyses des composés préparés ont été réalisées sur un appareil TECHNICON. Les analyses en RMN ont été réalisées sur un spec- trophotomètre BRUCKER AC 200 à 200,13 M Hz pour la RMN 1 H et à 50,32 M Hz pour la RMN 13 C. Les RMN IH et 13 C sont réalisées dans le DMSO. Exemple 1: 1,12-digluconamidododécane A une solution contenant i g de gluconolactone et ml de méthanol, on ajoute 0,56 g de 1,12-diaminododécane Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante Le dérivé bolaamphiphile 1,12- digluconamidododécane précipite dans le milieu et est filtré Le solide obtenu est séché puis lyophilisé. On obtient 1,38 g de produit solide blanc dont les analyses montrent qu'il s'agit du composé de formule: OH HO OH HO OH Os Cl NH-C 12 H 24-NH-HOH HO o o o H OH HO Microanalyses % C % H % N % O cal Iculé 51,8 8,7 5,0 34,5 trouv 6 51,2 8,7 5,0 34,2 Exemple 2: 1,10-digluconamidodécane On procède de la même façon que dans l'exemple 2, en utilisant 1 g de gluconolactone et 0,48 g de 1,10-diaminodécane. On récupère 1,28 g de produit dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: OH HO OH HO HO o OC O H O NOH OH HO Microanalyses % C % H % N % O calculé 50,0 8,4 5,3 36,3 trouve 49,5 8,4 5,3 36,8 Exemple 3: 1,9-digluconamidononane On procède de la même façon que dans les exemples précédents en utilisant 1 g de gluconolactone et 0,45 g de 1,9-diaminononane. On récupère 1,30 g de produit dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: OH HO OH HO H C -NH-Cg H,8 -NH HOH O OH OH HO Microanalyses % C % H % N % O calculé 49,0 8,3 5,4 37,3 trouvé 48,9 8,5 5,4 37,1 Exemple 4: 1,8-digluconamidooctane On procède de la même façon que dans les exemples précédents en utilisant 1 g de gluconolactone et 0,41 g de 1,8-diaminooctane. On récupère 1,20 g de produit dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: OH HO OH HO OHO C-NH-C 8 H 16-NH HO Il t HO o O OH OH HO Microanalyses % C % H % N % O calcu 1 l 48,0 8,1 5,6 38,3 trouve 48,0 8,1 5,6 38,3 Exemple 5: 1,7-digluconamidoheptane On procède de la même façon que dans les exemples précédents en utilisant 1 g de gluconolactone et 0,37 g de 1,7-diaminoheptane. On récupère 1, 07 g de produit dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: -"OH HO_ -OH HO OH Microanalyses calculé trouvé % C 46,9 46,6 % H 7,9 7,9 % N , 8 ,6 % o 39,5 39,9 Ex.emnle 6: 1 6-dialuconamidohexane On procède de la même façon que dans les exemples précédents en utilisant 1 g de gluconolactone et 0,33 g de 1,6-diaminohexane. On récupère 1,18 g de produit dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: 6 _OH Hn OH HO OH HO * 1 4 O H C _NH-Cr GH 12 NH-, H il HO 3 O o O O OH HO Microanalyses calculé trouvé % C ,7 46,1 % H 7,7 7,8 % N ,9 ,9 % o ,6 , 2 RMN: -C C Y W 2 CC CHAINE ALKYLE: -NH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-NH- _ - I I I I I I I RMN 13 C: CHAINE ALKYLE: CH 2 ( 25,98); CH 2 ( 29,01); CH 2 ( 38,12) PARTIE SUCRE C 6 C 2, C 3, C 4, C 5 ( 70,04; 71,40; 72,33; 73,55) C 1 ( 172,18) RM Ni H: 1,25 ppm ( 4 p, m, 2 CH 2) 1,41 ppm ( 4 p, m, 2 CH 2) 3-6 ppm ( 26 p, m, CHOH, CH 2 OH, CH 2-NH-C=O) 7,60 ppm ( 2 p,t,2 NH) Exemple 7: 1,12-dilactobionamidododécane: A une solution d'acide lactobionique ( 1 g) dans 100 ml de méthanol, on ajoute 0,26 g de 1,12-diaminododécane Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures au reflux du méthanol Le solvant est évaporé sous videpuis le produit est lyophilisé. On obtient 1,16 g de produit solide dont les ana- lyses montrent qu'il s'agit du composé de formule: OH OH OH HO O O O O A O OH OH OH C-NH-C,2 H 24-NH-C H O OH HO OH OH HO OH Les microanalyses des dérivés du lactose ne sont pas indiquées car les produits sont très hygroscopiques. Exemple 8: 1,10-dilactobionamidodécane On procède de la même façon que dans l'exemple 7 en utilisant 1 g d'acide lactobionique et 0,23 g de 1, 10-diaminodécane. On récupère 1,10 g de produit dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: O OH OH HO HO O o o O OH OH OH@ C- NH-C 10 H 2 d-NH-C HO O OH HO OH OH HO OH Exemple 9: 1,9-dilactobionamidononane On procède de la même façon que dans les exemples précédents en utilisant 1 g d'acide lactobionique et 0,21 g de 1,9-diaminononane. On récupère 1,08 g de produit dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: 6,'0 OH OH HO 6 ' HO;O O O l o OH 4 'OH, OHC-NH C 9 H 18-NH-C 4HO/ " HO 4 ' v f Z 5 OH HO gs, OH 6 O H OH H 6 OH RMN: " CHAINE ALKYLE: -NH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-NH- RMN 13 C: E 6 CHAINE ALKYLE: CH 2 ( 26,50); CH 2 ( 28,72); CH 2 ( 28,93); lb 0 CH 2 ( 29,14); CH 2 ( 38,16) PARTIE SUCRE: C 6 et C 6, ( 60,59; 62,27) C 2, c 2 ', C 3, C 3 ', C 4, C 4 ', C 5, C 5 ' ( 68-83 ppm) C 1 ( 171,97) C 1 ' ( 104,54) RMN 1 H: 1,24 ppm ( 10 p, m, 5 CH 2) 1,40 ppm ( 4 p, m, 2 CH 2) 3-6 ppm ( 46 p, m, CHOH, CH 2 OH, CH 2-NH-C=O, CH-O) 7,57 ppm ( 2 p,t,2 NH) Exemple 10: 1,8-dilactobionamidooctane On procède de la même façon que dans les exemples précédents en utilisant 1 g d'acide lactobionique et 0,19 g de 1,8-diaminooctane. On récupère 1,06 g de produit dont les analyses montrent qu'il s'agit du produit de formule: OH HO OH OH OH OH C NH C 8 H,6 -NHC HOO OH HO HOSTO SHO OH OH HO OH Exemple 11 Les propriétés tensioactives en solution aqueuse du 1,8-digluconamidooctane et du 1,8-dilactobionamidooctane préparés respectivement selon les exemples 4 et 10 peuvent être mesurées par une tech- nique usuelle de tensiométrie en utilisant un tensiomètre Tensimat N 3 (Prolabo, FRANCE) Le mobile de mesure est un étrier fourni avec l'appareil formé d'un fil de platine de 0,1 mm de diamètre et long de 2 cm (écart entre les deux branches de l'étrier) Les résultats sont illustrés par les tableaux I et II indiquant les tensions superficielles à concentration variable en dérivé bolaamphiphile (dans le Tableau I avec le 1,8-digluconamidooctane et dans le Tableau II avec le 1,8-dilactobionamidooctane). Tableau I Pouvoir tensioactif du 1,8-digluconamidooctane à 40 C CONCENTRATION TS (m N/m) 2.10-2 M 46,6 -2 M 54,8 5.10-3 M 58,4 -3 M 60,6 5.10-4 M 68,9 Tableau II Pouvoir tensioactif du 1,8-dilactobionamidooctane à 40 C CONCENTRATION TS (m N/m) 2.10-2 M 54,9 -2 M 59,6 5.10-3 M 67 Exemple 12 L'examen par diffusion de la lumière (à l'aide d'un appareil COULTER mode N 4 MD) de solutions de 1,8-digluconamidooctane et de 1,8-dilactobionamidooctane dans une gamme de concentrations pouvant aller de 10-3 M à 5.10-2 M permet de mettre en évidence l'existence d'agré- gats d'une taille maximale de 1000 nm. Une étude par microscopie électronique indique que ces agrégats sont des vésicules unilamellaires Le proto- cole de cette étude peut être brièvement décrit ainsi: quelques gouttes de la solution de bolaamphiphile (qui peut ou non être soniquée) sont appliquées sur une grille de cuivre ( 150 mesh) recouverte d'un film de carbone Le dépôt est ensuite desséché Une solution à 2 % d'acétate d'uranyle dans l'eau est ensuite déposée de la même manière sur la grille. Les photographies de ces échantillons obtenues à l'aide d'un microscope électronique (Phillips EM 301) montrent: pour le 1,8-digluconamidooctane d'une concentra- tion de 0,007 mole/l, des vésicules de 165 nm, de 325 nm (grandissement x 42000) pour le 1,8-dilactobionamidooctane d'une concen- tration de 0,02 mole/l, des vésicules de 125 nm, de 280 nm, de 375 nm (grandissement x 32000). REVENDICATIONS 1 Composé amphiphile comprenant une chaîne car- bonée hydrophobe, linéaire ou ramifiée, aux deux extré- mités de laquelle sont disposées deux parties hydrophiles respectivement, caractérisé en ce qu'il répond à la for- mule: R A E A R dans laquelle: E représente la chaîne carbonée, comportant éventuelle- ment des groupements aromatiques, hétérocycliques, ou fonctionnels A est un groupe fonctionnel R est un résidu d'un glucide réducteur à chaîne linéaire ou cyclisée, lié par une de ses fonctions aldéhyde ou cétone au groupe fonctionnel A. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la chaîne carbonée hydrophobe est une chaîne carbonée saturée. 3 Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le nombre d'atomes de carbone de la chaîne car- bonée est compris entre 2 et 24. 4 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le nombre d'atomes de carbone de la chaîne car- bonée est compris entre 6 et 14. 5 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe fonctionnel A est choisi dans le groupe comprenant les fonctions: O, OCO, S, NH, NHCO 6 Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe fonctionnel A est NH. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le glucide réducteur est un monosaccharide. 8 Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le monosaccharide est choisi dans le groupe com- prenant le glucose, le galactose. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le glucide réducteur est un polysaccharide. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le polysaccharide est un disaccharide, notamment choisi dans le groupe comprenant le lactose, le cellobiose et le maltose. Il Agent tensioactif, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 10. 12 Agent vésiculaire, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 10. 13 Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir une forme oxydée, ou réduite, ou ami- née du glucide réducteur, avec un produit répondant à la formule B E B, B correspondant au groupe fonctionnel A. 14 Procédé selon la revendication 13, caracté- risé en ce que la forme oxydée du glucide réducteur est la forme lactone ou acide. Procédé selon la revendication 14, pour pré- parer un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la forme lactone du glucide réducteur est la gluco- nolactone. 16 Procédé selon la revendication 14, pour pré- parer un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la forme acide du glucide réducteur est l'acide lactobionique.