FR 2683819 A1 19930521 FR 9113240 A 19911028 La présente invention a pour objet des dérivés de quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R 4 R 3 R I) 3 ( 1) dans laquelle R 1 représente soit un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, soit un groupe CO 2 H, R 2 représente soit un groupe (Cl_ 7)alkyle, soit un groupe (C 2 _ 6)alcényle, soit un groupe (C 3 _ 7)cycloalkyl(C 1)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(Cl_)alkyle, soit un groupe aryl(C 2)alcényle, R 3 et R 4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C 1 l-_ 7)alkyle, soit un groupe polyfluoroalkyle, soit un groupe (C 2- 6)alcényle, soit un groupe (C 3 _ 7)cycloalkyl(Cl)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(Cl_)alkyle, soit un groupe aryl(C 2 _ 6)alcényle, soit un groupe CH=CH-aryle, soit un groupe (CH 2)n-aryle avec N = O à 4, soit un groupe S(O) -aryle avec N = O à 2, soit un groupe (CH 2) -COR 5 dans lequel N = O à 4 et R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Cl)alcoxy ou un groupe NR 7 R 8, R 7 et R 8 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C 11)alkyle, soit un groupe (CH 2)n-R 6 dans lequel N = 1 à 4 et R 6 représente un groupe OH ou un groupe (C 16)alcoxy. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R 1 représente soit un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, soit un groupe CO 2 H, R 2 représente un groupe (Cl_ 7)alkyle, R 3 représente soit un atome d'halogène, soit un groupe aryl(Cl_)alkyle, R 4 représente soit un groupe (CH 2) -CORJ dans lequel N = O à 4 et R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (C 14)alcoxy ou un groupe NR 7 R 8, R 7 et R 8 représentant indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C 14)alkyle, soit un groupe (CH 2),-R 6 dans lequel N = 1 à 4 et R 6 représente un groupe OH ou un groupe (C 1 l)alcoxy. Enfin les composés de choix sont ceux pour lesquels R 1 représente un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, R 2 représente un groupe butyle, R 3 représente soit un atome de chlore, soit un groupe phénéthyle, R 4 représente un groupe CH 2 OH, CHO ou CO 2 H. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention pour lesquels R 1 représente un groupe 1 Htétrazol-5-yle peuvent être prépares suivant le schéma de l'annexe I. Dans une première étape, on fait réagir à la température de reflux, la 4méthylbenzènamine (paratoluidine) avec un benzaldéhyde de formule (II), dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, en présence d'un catalyseur tel l'acide 4-méthylbenzènesulfonique (acide paratoluène- sulfonique ou PTSA), en solution dans du benzène Après refroidissement, on ajoute de l'acide propiolique et l'on chauffe à la température de reflux de manière à obtenir le composé de formule (III). Dans une seconde étape, on chauffe un mélange du composé (III) et de cyanure cuivreux dans un solvant tel que la pyridine, de manière à obtenir le 2-( 6-méthylquinoléin-2- yl)benzonitrile (IV). Dans une troisième étape, on fait réagir le 2-( 6-méthylquinoléin-2yl)benzonitrile avec un azidure organométallique tel l'azidure de triméthylétain, ou un azidure métallique tel l'azidure de sodium, de manière à5 obtenir un composé sur lequel on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, pour obtenir la 6-méthyl-2-l 2-( 1 Htétrazol-5-yl)phényllquinoléine (V) La première réaction est conduite dans un solvant tel que le xylène à la température de reflux; la seconde réaction est10 conduite dans un solvant tel que le mélange toluéne/tétrahydrofurane (THF), à la température ambiante. Dans une quatrième étape, on fait réagir la 6-méthyl-2-l 2-( 1 Htétrazol-5-yl)phényllquinoléine avec du chlorure de trityle, pour obtenir la 6-méthyl-2-l 2-l 1-(tri- phénylméthyl)-1 H-tétrazol-5-yllphényllquinoléine (VI) La réaction est conduite à la température ambiante dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la N-méthylmorpholine ou la triéthylamine. Dans une cinquième étape, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine, en y introduisant un groupe partant Si le groupe partant est un radical bromo, alors on fait réagir la 6-méthyl-2-l 2-l 1-(triphénylméthyl)-1 H- tétrazol-5-yllphényllquinoléine avec du N-bromosuccinimide de manière à obtenir la 6-(bromométhyl)-2-l 2-l 1- (triphénylméthyl)-1 H-tétrazol-5-yllphényllquinoléine (VII); la réaction est conduite à la température de reflux dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur tel que le peroxyde de benzoyle ou l'a,a'-azobisisobutyronitrile (AIBN). Dans une sixième étape, on fait réagir le composé (VII) avec un imidazole de formule (VIII), dans laquelle R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, pour donner un dérivé de formule (IX) La réaction est réalisée dans un solvant tel que le DMF, à une température de O C à 50 C en présence d'une base telle le carbonate de potassium. Dans une septième étape, on réalise la déprotection du groupe tétrazolyle de manière à obtenir un composé de formule (I bis). Les composés de l'invention pour lesquels R 1 représente un groupe CO 2, peuvent être préparés suivant le schéma de l'annexe II. Dans une première étape, on fait réagir à la température de reflux, la 4-méthylbenzènamine (paratoluidine) avec un benzaldéhyde de formule (II), dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, en présence d'un catalyseur tel l'acide 4-méthylbenzènesulfonique (acide paratoluènesulfonique ou PTSA), en solution dans du benzène Après15 refroidissement, on ajoute de l'acide propiolique et l'on chauffe à la température de reflux de manière à obtenir le composé de formule (III). Dans une seconde étape, on chauffe un mélange du composé (III) et de cyanure cuivreux dans un solvant tel que la pyridine, de manière à obtenir le 2-( 6-méthylquinoléin-2- yl)benzonitrile (IV). Dans une troisième étape, on fait réagir le 2-( 6-méthylquinoléin-2yl)benzonitrile avec un alcool R-OH (V') o R est un radical (C 14)alkyle ramifié ou non, en présence d'un acide, par exemple l'acide sulfurique, pour obtenir une quinoléine de formule (VI'). Dans une quatrième étape, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine en y introduisant un groupe partant Si le groupe partant est un radical bromo, alors on fait réagir la quinoléine de formule (VI') avec du N-bromosuccinimide de manière à obtenir la quinoléine de formule (VII'); la réaction est conduite dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur tel que le peroxyde de benzoyle ou l'a,a'-azobisisobutyronitrile (AIBN), à la température de reflux. Dans une cinquième étape, on fait réagir la quinoléine de formule (VII') avec un imidazole de formule (VIII), dans laquelle R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis précédemment, pour donner un dérivé de formule (IX') La réaction est réalisée5 dans le DMF, à une température de O C à 50 C, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium. Dans une sixième étape, on hydrolyse la fonction ester de la quinoléine de formule (IX') de manière à obtenir un composé de formule (I ter). Les composés intermédiaires sont nouveaux et font partie de l'invention Ils répondent à la formule (X)15 Nv (X) dans laquelle W représente soit un groupe CH 3, soit un groupe CH? 11 dans lequel R 11 représente un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe OR 12, R 12 étant un groupe partant tel qu'un groupe tosyle ou un groupe mésyle, Z représente un atome d' halogène, un groupe cyano, un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, un groupe 1-triphénylméthyl-1-H-tétrazol- -yle ou un groupe COOR, R étant un groupe (Cl_ 5)alkyle rami- fié ou non. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses confirment la structure des composés. Exemple 1 2-butyl-4-chloro-1 -l l 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényllquinoléin- 6-yl lméthyl l-1 H-imidazole-5-carboxaldéhyde. 1.1 2-( 2-bromophényl)-6-méthylquinoléine. On chauffe à la température de reflux, dans un ballon sur- monté d'un Dean-Stark, 50 g ( 270 mmoles) de 2-bromobenzaldéhyde avec 29,5 g ( 276 mmoles) de paratoluidine et 0,5 g d'acide paratoluènesulfonique en solution dans un litre de benzène. Lorsque l'élimination d'eau est terminée (environ 5 ml), on ajoute au milieu réactionnel préalablement refroidi vers 50 C, 8,3 ml ( 135 mmoles) d'acide propiolique On note un dégagement important de CO 2 et on porte au reflux pendant 3 heures. La réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince (CCM), dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane ( 70/30) Dans nos conditions expérimentales, il a été néces- saire d'ajouter un excès de 20 % d'acide propiolique suivi d'un reflux d'1 heure pour parfaire la réaction. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane ( 70/30). On récupère 22 g du dérivé attendu, sous forme d'un composé cristallisé. F = 92 C Rdt = 27 % RMN 1 H ( 200 M Hz, CD C 13): 6 2,55 (s, 3 H), 7,25-7,70 (m, 7 H), 8,02-8,15 (m, 2 H). De la même manière, on prépare la 2-( 2-iodophényl)-6-méthyl- quinoléine à partir du 2-iodobenzaldéhyde. F = 77-77,5 C 1.2 2-( 6-méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile. On chauffe à 160 C pendant 12 heures, sous argon, un mélange contenant, 15 g ( 50 mmoles) du composé précédemment obtenu et 5 g ( 56 mmoles) de cyanure cuivreux dans 60 ml de pyridi- ne. La réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince (CCM) dans du dichlorométhane. La pyridine est évaporée sous pression réduite et le résidu est repris par du dichlorométhane La phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse d'ammoniaque, jusqu'à ce que la phase aqueuse soit incolore Après un dernier lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé Le résidu est repris par de l'éther de pétrole.5 On obtient 9,6 g de composé. F = 157 C Rdt = 78 % 1.3 6-méthyl-2-l 2 ( 1 H-tétrazol-5-yl)phényllquinoléine. Dans 110 ml de xylène on introduit, 9,6 g ( 39,29 mmoles) de nitrile obtenu précédemment et 14,96 g ( 72,7 mmoles) d'azi- dure de triméthylétain On porte ce mélange au reflux pendant 15 heures Après refroidissement, le solide est filtré et est mis en suspension dans 115 ml de toluène et 7 ml de têtrahy- drofurane (THF) Le mélange, refroidi par un bain de glace, est soumis à un barbotage de gaz chlorhydrique pendant 2 heures La fraction insoluble est récupérée par filtration, lavée avec du toluène et avec de l'eau. M = 13 g (chlorhydrate). 1.4 6-méthyl-2-l 2-l 1-(triphénylméthyl)-1 H-tétrazol-5-yllphé- nyllquinoléine. Dans 110 ml de dichlorométhane, on ajoute 11,6 g ( 35,8 mmo- les) du chlorhydrate précédemment obtenu, 10,4 g ( 37,3 mmoles) de chlorure de trityle et 8,45 ml ( 79 mmoles) de N-méthylmorpholine Le mélange est abandonné pendant la nuit à la température ambiante, puis repris par de l'eau La phase organique est séchée et le solvant est évaporé. M = 18,6 g Rdt = 98 % F = 176-177 C 1.5 6-(bromométhyl)-2-l 2-l 1-(triphénylméthyl)-1 H-tétrazol-5- yllphényl Iquinoléine. Dans 600 ml de tétrachlorure de carbone contenant 18,6 g ( 35 mmoles) de dérivé tritylé, on ajoute 6,5 g ( 36,4 mmoles) de N-bromosuccinimide et 100 mg de peroxyde de benzoyle Le mélange est porté au reflux pendant 3 heures Le solvant est chassé sous vide Le résidu de couleur noire est solubilisé dans du dichlorométhane et lavé 3 fois avec de l'eau La phase organique séchée est concentrée; le solide récupéré est recristallisé dans l'acétonitrile. M = 15,7 g Rdt = 74 %5 1.6 2-butyl-4-chloro-1 l-ll 2-l 2-l 1-(triphénylméthyl)-1 H-tétra- zol-5-yl)phényllquinoléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5-car- boxaldéhyde. A 500 mg ( 2,86 moles) de 2-butyl-4-chloroimidazole-5- carboxaldéhyde en solution dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 500 mg ( 3,6 mmoles) de carbonate de potassium et 2 g (= 2,95 mmoles) du dérivé bromé obtenu précédemment Le mélange est agité à la température ambiante durant la nuit; le solvant est évaporé et le résidu est repris par de l'eau et du dichlorométhane La gomme obtenue après évaporation de la phase organique est chromatographiée sur colonne de silice, dans un mélange éluant cyclohexane/acétate d'éthyle ( 75/25) Le solide recueilli est trituré dans l'éther et filtré. M = 1,6 g Rdt = 80 % F = 165 C 1.7 2-butyl-4-chloro-1-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényllquino- léin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5-carboxaldéhyde. On chauffe au reflux pendant 3 heures, 500 mg de dérivé tritylé 1 6 en solution dans un mélange composé de 10,5 ml de THF, 10,5 ml de méthanol et 1,2 ml d'acide acétique Les solvants sont évaporés et le solide obtenu est trituré dans l'éther. M = 280 mg Rdt = 85 % F(chlorhydrate)= 185 C (décomposition) RMN H ( 200 M Hz, DMSO): 6 0,8 (t, 3 H), 1,2-1,4 (m, 2 H), 1,5-1,65 (m, 2 H), 5,8 (s, 2 H), 7,6-8,0 (m, 8 h), 8,6 (d, 1 H), 9, 7 (s,1 H) Exemple 2 Acide 2-butyl-4-chloro-1-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényllquinoléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5-carboxylique. A 344 mg ( 0,73 mmole) du dérivé aldéhydique obtenu précédem- ment (composé 1 7) on ajoute 5 ml de méthanol, 241 mg ( 3,7 mmoles) de cyanure de potassium, 64 il d'acide acétique et 1,5 g de dioxyde de manganèse Le mélange est agité pendant 48 heures à la température ambiante L'ester10 méthylique formé est recueilli après filtration et évaporation On ajoute immédiatement 2,55 ml ( 2,55 mmoles) de soude 1 N et on abandonne la solution pendant 3 heures à la température ambiante Le p H de la solution est ajusté à 3,5 et l'insoluble est filtré, lavé et séché. M = 230 mg Rdt = 70 % F = 170 C (décomposi- tion) Exemple 3 2-butyl-4-chloro-1-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényllquinoléin- 6-yllméthyll-1 H-imidazole-5-méthanol. 3.1 2-butyl-4-chloro-1-ll 2-l 2-l 1-(triphénylméthyl)-1 H-tétra- zol-5-yl)phényllquinoléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5- méthanol. A 1,65 g ( 2,3 mmoles) de 2-butyl-4-chloro-1-ll 2-l 2-l 1-(tri- phénylméthyl)-1 H-tétrazol-5-yl)phényllquinoléin-6-yllméthyll- 1 H-imidazole-5-carboxaldéhyde en solution dans 150 ml de méthanol, on ajoute par petites portions, 330 mg ( 6,9 mmoles) de borohydrure de sodium Après 30 minutes de réaction, le mélange est concentré et versé dans une solution de soude 2 N. Le composé obtenu est extrait par du dichlorométhane Le produit brut ainsi récupéré est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange chloroforme/acétate d'éthyle ( 80/20). M = 1,12 g Rdt = 68 % F = 175 C 3.2 2-butyl-4-chloro-1-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényll- quinoléin6-yl lméthyl l-1 H-imidazole-5-méthanol. On met en solution 1,1 g du composé 3 1 dans un mélange contenant 31 ml de THF, 31 ml de méthanol et 5 ml d'acide acétique La solution est portée au reflux pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu obtenu est trituré dans l'éther; l'insoluble est recueilli par filtration Après recristallisation dans la 2-butanone (méthyléthylcétone), on10 obtient: M = 450 mg Rdt = 62 % F = 150-152 C RMN 1 H ( 400 M Hz, DMSO): 6 0,75 (t, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 5,2 (s, 1 H), ,46 (s, 2 H), 7,53, (m, 3 H), 7,7-7,79 (m, 4 H), 7,93 (d, 1 H), 8,3 (d, 1 H). Exemple 4 2-butyl-4-phénéthyl-1 ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl) phényll -quinoléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5-carboxaldéhyde. 4.1 2-butyl-4-phényléthénylimidazole-5-carboxaldéhyde. Sous atmosphère d'argon, dans 80 ml de toluène sec, on ajoute à 6 g de 2n-butyl-4-iodoimidazole-5-carboxaldéhyde, 10,2 g de (E)-B-tri-nbutylstannylstyrène et 1 g de tétrakis(triphénylphosphine)-palladium( 0) Le mélange est porté au reflux pendant 6 heures La solution est clarifiée par filtration après addition de noir animal et le solvant est évaporé Le résidu est repris par de l'hexane pour éliminer les dérivés d'étain Le composé obtenu peut être purifié sous forme de chlorhydrate ou d'oxalate. chlorhydrate F = 225 C (décomposition) oxalate F = 217 C M = 5,1 g Rdt = 99 % 4.2 2-butyl-4-phénéthylimidazole-5-carboxaldéhyde. En présence de palladium sur charbon comme catalyseur, on soumet à une hydrogénation catalytique, à la température 1 1 ambiante et à la pression atmosphérique, une solution de 2,5 g du composé 4 1, décrit ci- dessus et dissous dans 50 ml d'éthanol Au bout de 30 mn, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé On obtient 2,5 g de5 composé attendu, sous forme de gomme Le composé obtenu peut être purifié sous forme de chlorhydrate. chlorhydrate F = 179,5 C 4.3 2-butyl-4-phénéthyl-1-ll 2-l 2-l 1-(triphénylméthyl)-1 H- tétrazol-5-yl)phényllquinoléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5- carboxaldéhyde. Ce composé est obtenu par réaction entre le 2-butyl-4- phénéthylimidazole-5-carboxaldéhyde et le dérivé bromé décrit dans l'exemple 1 5 selon le procédé décrit dans l'exem- ple 1 6. F = 142,5 C 4.4 2-butyl-4-phénéthyl-1-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényll- quinoléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5-carboxaldéhyde. Ce composé est obtenu par détritylation du composé 4 3 en chauffant 24 heures, dans du méthanol, à la température de reflux RMN 1 H ( 200 M Hz, CDC 13): a 0,8 (t, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 2,5 (t, 2 H), 3,1 (m, 4 H), 5,75 (s, 2 H), 7-7,5 (m, 11 H), 7,6 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7, 9 (d, 1 H), 9,55 (s, 1 H). Exemple 5 2-butyl-4-phénéthyl-1-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényllqui- noléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5-méthanol. 5.1 2-butyl-4-phénéthyl-1-ll 2-l 2-l 1-(triphénylméthyl)-1 l H- tétrazol-5-yl)phényllquinoléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5- méthanol. Ce composé est obtenu à partir du 2-butyl-4-phénéthyl-1-ll 2- l 2-l 1-(triphénylméthyl)-1 H-tétrazol-5-yl)phényllquinoléin-6- yllméthyll-1 l H-imidazole-5-carboxaldéhyde, selon le procédé décrit dans l'exemple 3 1. F = 150 C 5 2 2-butyl-4-phénéthyl-1-ll 2-l 2-( 1 H-tétrazol-5-yl)phényll- quinoléin-6-yllméthyll-1 H-imidazole-5- méthanol. Ce composé est obtenu par détritylation du composé 5 1 en chauffant 24 heures, dans du méthanol, à la température de10 reflux. RMN 1 H ( 200 M Hz, CDC 13-DMSO): a 0,8 (t, 3 H), 1,3 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 2,9 (m, 4 H), 4,15 (s, 2 H), ,4 (s, 2 H), 7,15-7,9 (m, 13 H), 8,1 (d, 1 H). Le tableau suivant illustre les structures et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau R 4 R 3- ( 1) Composé R 1 R 2 R 3 R 4 F( C) 1 CN 4 H Bu Cl CHO 185 (dec) o, 2 CN 4 H Bu Cl CH 20 H 150-152 W O chlorhydrate dec signifie décomposition CN 4 H signifie 1 H-tétrazol- 5-yle a produit caractris par spectre RMN (voi exemple correspondant) produit caractérisé par spectre RMN (voir exemple correspondant> K, o, al Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharma- cologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antago- nistes de l'angiotensine II. Essai de liaison (bindinq) de l Hl-anqiotensine II sur la corticosurrénale de lapin. On utilise des lapins mâles Fauves de Bourgogne de 2 à 3 kg. Après sacrifice par dislocation cervicale, on excise les glandes surrénales et on dissèque le cortex sur une boite de culture refroidie par de la glace On le place dans 10 ml d'une solution tampon glacée à 10 m M de tris(hydroxyméthyl)a- minométhane, contenant 0,33 M de saccharose et 1 m M d'acide éthylènediaminetétraacétique et dont le p H a été ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique On homog 6 néise le tissu à l'aide d'un appareil Potter électrique par 13 allers et retours de piston à la vitesse de 1200 tours par minute On ajuste le volume de la préparation à 25 ml avec du tampon Tris-saccharose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g Le surnageant est conservé Le culot est à nouveau homogénéisé, après remise en suspension dans 10 ml de tampon Tris-saccha- rose, par passage au Potter électrique puis centrifugé dans les conditions décrites précédemment Le surnageant obtenu est ajouté au premier, et ils sont centrifugés 30 min à 47 800 x g On reprend finalement les culots par 150 volumes (soit 100 mg de tissu dans 15 ml de tampon) d'une solution tampon de Tris-H Cl à 50 m M, contenant 150 m M de Na Cl, 5 m M d'acide éthylènediaminetétraacétique, 1,25 kg/ml de bacitra- cine, 100 p M de fluorure de phényl-méthylsulfonyle et 0,2 % de sérum albumine bovine (p H = 7,4 à 25 C). Cette suspension contient les microsomes de corticosurrénales et sera utilisée telle quelle dans les études décrites ci- dessous. On fait incuber des fractions aliquotes de 100 pl de suspen- sion, en présence de l 3 Hl-angiotensine II (New England Nu- clear, d'une activité spécifique de 61 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon Tris-H Cl dont la composition a été précédemment décrite Après 30 minutes d'incubation à C, on récupère les microsomes par filtration sur filtres de nitrate de cellulose Millipore HAWPA 0,45 pm préalablement conditionnés par trempage dans une solution à 1 % de sérum albumine bovine Les filtres so 7 nt lavés trois fois avec 5 ml de tampon Tris-H Cl glacé La quantité de radioactivité liée au tissu et retenue sur les filtres est mesurée par spectro-5 métrie de scintillation. La liaison non spécifique de la l 3 HI-angiotensine II est mesurée par incubation en présence de 1 p M d'angiotensine II non radioactive Cette liaison non spécifique représente 5 à10 10 % de la quantité totale de radioactivité fixée sur le filtre La liaison spécifique est la différence entre la radioactivité totale recueillie sur le filtre et la radioac- tivité non spécifique On mesure la liaison de la l 3 Hl-angio- tensine en présence de différentes concentrations de composés à étudier et on détermine graphiquement la CI 5, concentra- tion du composé étudié qui inhibe 50 % de la liaison spécifi- que de la l HI-angiotensine II. Les CI 50 des composés de l'invention se situent entre 5 n M et PM. Inhibition de la réponse à l'angiotensine II sur la pression artérielle de rat. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobar- bital sodique ( 55 mg/kg i p) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur Harvard; fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel) On "spinalise" les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie); on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type Statham TM P 23 Db) On cathété- rise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les variations de pression artérielle moyenne induites par l'angiotensine administrée par voie intravei- neuse à la dose de 0,5 pg/kg avant l'administration des composés de l'invention et celles induites par l'angiotensine administrée dans les mêmes conditions 5 minutes après l'admi- nistration par voie intraveineuse des composés de l'invention ou 30 minutes après leur administration par voie orale Les5 composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0,01 à 100 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à l'angio- tensine II est utilisé pour apprécier le potentiel antago- niste à l'angiotensine II des composés de l'invention.10 Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de patho- logies hypertensives et d'insuffisances cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent également être utilisés en association avec d'autres substan- ces à activité cardiovasculaire, telles que les diurétiques, les abloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angioten- sine I. Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale: comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions stériles, suppositoires etc Pour le traitement du glaucome, les composés de l'invention peuvent être présentés sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou formulations oculaires topiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. ANNEXE I H X (II) i H 3 C x I 3 c H 3 c CN R 3 R 2NH R 4 N= N R 4 t N H R 2- R 2 N '" U =N NH (V) v C Ph 3 (VI) (VII) (VIII) (Ix) (I bis) H 3 C v + NH 2 (III) (IV) V H 3 C -tt NH 2 ANNEXE II H X + 1 j H 3 C R C- l R-OH Br R 3 R 2 NH R 4 (II) (III) (IV) (V') (VI') (VI Ir) (VIII) (Ix') (I ter) Revendications 1 Dérivés de quinoléine répondant à la formule (I) R 4 R Ri- R 3 Ra (I) R dans laquelle R 1 représente soit un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, soit un groupe CO 2 H, R 2 représente soit un groupe (C 1 _ 7)alkyle, soit un groupe (C 2 _)alcényle, soit un groupe (C 3 _ -7)cycloalkyl(C 1 _ 4)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C 1 _ 4)alkyle, soit un groupe aryl(C 2-_)alcényle, R 3 et R 4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C 1 _ 7)alkyle, soit un groupe polyfluoroalkyle, soit un groupe (C 2)alcényle, soit un groupe (C 3 _ 7)cycloalkyl(C 1 4)alkyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C 1 _ 4)alkyle, soit un groupe aryl(C 2)alcényle, soit un groupe CH=CH-aryle, soit un groupe (CH 2) - aryle avec N = O à 4, soit un groupe S(O) -aryle avec N = O à 2, soit un groupe (CH 2) -COR 5 dans lequel N = O à 4 et R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (C 1)alcoxy ou un groupe NR 7 R 8, R 7 et R 8 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1 _ 4)alkyle, soit un groupe (CH 2) -R 6 dans lequel N = 1 à 4 et R 6 représente un groupe OH ou un groupe (Cl_ 6)alcoxy, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 1 représente soit un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, soit un groupe CO 2 H, R 2 représente un groupe (C 1 _ 7)alkyle, R 3 représente soit un atome d'halogène, soit un groupe aryl- (C_ 4) alkyle, R 4 représente soit un groupe (CH 2) -COR 5 dans lequel N = O à 4 et R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe OH, un groupe (Cl_ 6)alcoxy ou un groupe NR 7 R 8, R 7 et R 8 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1 _ 4)alkyle, soit un groupe (CH 2) - R 6 dans lequel N = 1 à 4 et R 6 représente un groupe OH ou un groupe (Cl_ 6)alcoxy. 3 Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 1 représente un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, R 2 représente un groupe butyle, R 3 représente soit un atome de chlore, soit un groupe phéné- thyle, R 4 représente un groupe CH 2 OH, CHO ou CO 2 H. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que on fait réagir la 4-méthylbenzénamine avec un benzaldéhyde de formule (II) H X (II) dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, ensuite on fait réagir le composé (III) obtenu N (III) e avec du cyanure cuivreux, puis soit on fait réagir le 2-( 6-méthylquinoléin-2-yl)ben- zonitrile (IV) H 3 C CN N (IV) avec un azidure organométallique ou métallique, on fait passer sur le composé obtenu un courant d'acide chlorhy- drique gazeux, on fait réagir la 6-méthyl-2-l 2-( 1 H-tétrazol-5yl)phènyllquinoléine (V) N= N H 3 C\ MN/ \ H 3 C NNN avec du chlorure de trityle, on fonctionnalise le groupe méthyle de la 6-méthyl-2-l 2-l 1 trazol-5-yllphényllquinoléine (VI) N=N I \ H 3 C N N Ph N(Ph V N (VI) en y introduisant un groupe partant, puis on fait réagir le composé (VII) obtenu N=N / \ N, N C Ph Br f (V) (VII) avec un imidazole de formule (VIII) R 3 R 2 N R 4 (VIII) dans laquelle R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis dans la revendication 1, et enfin on réalise la déprotection du groupe tétrazolyle du dérivé de formule (IX), R 4 C Ph 3 (IX) de manière à obtenir un composé de formule (I bis) N=-N R 4.1 / R 4 NNH R 3 / R 2 N (I bis) soit on fait réagir, en milieu acide, le 2-( 6méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile (IV) H CN (IV) avec un alcool de formule (V') R-OH (V') dans laquelle R est un radical (C 14)alkyle ramifié ou non, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine de formule (VI') H. (VI') en y introduisant un groupe partant, on fait réagir la quinoléine de formule (VII') (vii') avec un imidazole de formule (VIII) R 3 R 2NH R 4 (VIII) dans laquelle R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis dans la revendication 1, puis on hydrolyse la fonction ester de la quinoléine de formule (IX') (Ix') de manière à obtenir un composé de formule (I ter) R. (I ter) Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié. 7 Composés répondant à la formule (X) (x) dans laquelle W représente soit un groupe CH 3, soit un groupe CH 2 R 11 dans lequel R 11 représente un atome de chlore, un atome de brome ou35 un groupe OR 12, R 12 étant un groupe partant tel qu'un groupe tosyle ou un groupe mésyle, Z représente un atome d' halogène, un groupe cyano, un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, un groupe 1-triphénylméthyl-1-H-tétrazol- -yle ou un groupe COOR, R étant un groupe (C 1 _ 5)alkyle rami- fié ou non, utiles pour la synthèse des coiposés selon la revendica- tion 1.