FR 2673635 A1 19920911 FR 9113784 A 19911108 I COMPOSITION AEPOSOL ET PPOCEDE POUP LA PPREPAREP La présernte invention est relative a une nouvelle composition aérosol sous forme de suspension et a un procédé pour la preparer. Le procédé suivant la présente invention est réalisé par mélange d'un milieu dispersant, d'un agent actif insoluble dans le milieu dispersant, d'un ou de plusieurs agents tensioactifs et/ou agents dispersants. La composition suivant la présente invention peut être utilisée principalement en tent que composition pharmaceutique utilisable par inhalation ou à administrer par voie intranasale ou externe. La composition aérosol de l'invention contient la suspension d'un milieu dispersant liquide ("propulseur") et de l'agent actif ayant une dimension particulaire appropriée, dans laquelle l'agent actif est insoluble dans le propuiseur et la suspension est formée à l'aide d'un ou de plusieurs agents tensioactifs et/ou agents dispersants. Lors de l'utilisation des compositions, le milieu dispersant s'évapore et le ou les tensioactifs et le ou les agents actifs distribués dans sa vapeur, pénètrent dans le site d'application (poumons, mgcoderme nasale, etc). Le ou les tensioactifs et/ou agents dispersants à utiliser doivent remplir les conditions suivantes a) ils doivent être inertes vis- à-vis de l'agent actif et du milieu dispersant: ils doivent être biologiquement dégradables et ne pas être toxiques; ils doivent irriter le moins possible les parties et les organes du corps avec lesquels ils entrent en contact; de plus, ils doivent présenter une saveur et une odeur appropriees b) ils doivent fournir une qualité de dispersion appropriée dans le "gaz propulseur", une stabilité supplémentaire pour la suspension (caractérisée par les caractéristiques suivantes: volume de dépôt, aptitude à être redispersée, quantité de matière adhérant à la valve ou aux parois du flacon, distribution de la dimension des particules): c) ils ne doivent pas inhibern lmais plutôt augmenter) la dissolution de 11 'agent actif dans les fluides conporels. Le choix approprié du type et de la quantité du ou des agents tensioactifs et/ou agents disper sants satisfaisant aux conditions ci-dessus est une tâche plutôt ardue. L'art antérieun préconise principalement l'utilisation des agents tensioactifs et/ou agents dispersants suivants poun préparer des compositions aérosols sous forme de suspension alcool olèylique, acide ollylique et ses esters formés avec des t O alcools polyvalents, comme le monooléate de sorbitane (Span-801, le trioléate de sorbitane (Span-85 ), la lécithine de soja, etco lAerosoi Age, August 1985; brevet canadien No 1 120 441 l. La demanderesse a trouvé de fagon surprenante que l'utilisation de composés de formule générale ( 1) exercent une influence très avantageuse sur les propriétés de la composition, à la fois dans un milieu hydrophobe ldans la suspension utilisée) et dans un milieu hydrophile (dans les fluides corporels). Par ailleurs, les propriétés caractérisant la stabilité de la composition (suspension) peuvent donc être notablement améliorées, si bien que dans certains cas, la quantité d'agent(s) tensioactifts) dans la composition peut être réduite ou même supprimée D'un autre côté, les agents actifs sont dissous dans les fluides corporels à partir des compositions contenant un composé de formule générale ( 1) en tant qu'agent dispersant, à une vitesse supérieure à celle que fournissent des compositions contenant les agents tensioactifs et/ou dispersants connus mentionnés plus haut. En conséquence, la présente invention fournit un procédé pour préparer une composition aérosol sous forme de suspension par mélange d'un milieu dispersant, d'un agent actif insoluble dans le milieu dispersant, d'un ou de plusieurs agents tensioactifs et/ou dispersants, dans lequel un composé de formule générale l 1): CH 3-(CH 2)x-CH=CH (CH 2)y-COO-CH 2-(CH 2) v-CH=CH-(CH 2)z-CH 3 lI 1 _ 3 m est utilisé en tant qu'agent dispersant, dans laquelle x, y, v et z sont des entiers ayant la valeur de 6, 7 ou 8. Parmi les différents isomères structuraux des composés de formule générale ( 1, les dérivés cis-cis peuvent être utilisés de faco N plus avantageuse. Parmi les composés de formule générale (l 1, l'utilisation de l'oléate d'oléyle s'est révélée particulièrement favorable (x, y, v et z ont chacun la valeur 71. L'oléate d'oléyle utilisé en tant qu'agent dispersant est un composant de systèmes en émulsion utiles en tant que compositions pharmaceutiques et que cosmétiques Son utilisation dans des aérosols sous forme de suspension n'est pas encore connue. Des compositions avantageuses peuvent contenir 0,00 l 1 20 % en poids, de préférence 0,5 à 10 % en poids d'un agent actif, 0,01 à 5 % en poids, de préférence 0,3 à 2 % en poids d'un composé de formule générale ( 1, dans laquelle x, Y, v et z sont des entiers ayant la valeur de 6, 7 ou 8, O à 5,0 % en poids, de préférence 0,0 1 ài 1 % en poids d'un autre tensioactif et 66 à 99 % en poids, de préférence 85 à 98 % en poids d'un milieu dispersant. Dans les compositions suivant l'invention, une large variété d'agents actifs peut être utilisée. Les compositions suivant la présente invention peuvent étre utilisées dans un large domaine d'effet, d'abord pour l'inhalation, de plus pour l'utilisation nasale et éventuellement l'utilisation externe. Les domaines d'effet dans lesquels les compositions suivant l'invention peuvent être mises en oeuvre et quelques composés représentatifs de ceuxci sont fournis ci-après Cette liste n'est qu'illustrative et sert de guide pour un spécialiste de l'art Les compositions suivant l'invention peuvent donc contenir en tant qu'agents actifs, des sygmpathomimétiques (par exemple, adrénaline, isoprénaline, orciprénaline, terbutaline, saibutamol, phénotérol, rimitéroll; des agents anticholinergiques dilatant les bronches (par exemple, ipratropinumi; des corticostéroides (par exemple, dipropionate d'héclométhasone, valérate de bétaméthasone, triamoinolone acétonide, budesonide); d'autres hormones parn exemple, oxytocine, insuline, honmones sexuelles, glucagon) ou la desmoprésine comme agent antidiabétique; la vasopnessine en tent qu'hormone antidiunrtique; des mucolytiques lpar exemple, N-acét l-c stéine, mercaptoéthane sulfonate de sodium) des antagonistes du calcium (par exemple, nifédipine); des antibiotiques (par exemple, carbénicilline, gentamicinel; des méthyl xanthines (parn exemple, théoph lline, aminophtlline; des agents antihistaminiques (itnipelennamide, maléate de chlorophéniramine, chlorhydnate de diphényl hydnraminel; des agents antiviraux (par exemple, ribamicine); des agents cardiovasculaires (par exemple, nitroglycérinel; des agents anti-migraineux lpar exemple, ergotamine) et leurs mélanges. L'application des compositions antiasthmatiques suivant l'invention à utiliser par inhalation ou par voie intranasale se révèle particulièrement préférable. Le chromoglycate de sodium peut étre utilisé très avantageusement en tant qu'agent actif de compositions antiasthmatiques, dans lesquelles cet agent peut être de préférence utilisé sans séchage préalable (avec un teneur en eau d'environ 9 % en poids) pour préparer des compositions suivant l'invention Ceci est surprenant parce que selon le brevet canadien No 1 120 441, seul un agent actif ayant une teneur en eau inférieure à 5 % en poids convient pour préparer des compositions aérosols sous forme de suspension de qualité convenable. Le ohlorure de brome hexinium peut être utilisé de préférence également en tant qu'agent actif. La dimension particulaire des agents actifs utilisés est un facteur important Les compositions aérosols nécessitent que leur agent actif soit microcristallin ou micronisé, c'est-à-dire qu'il ait une dimension particulaire appropriée. La dimension particulaire nécessaire dépend du domaine d'application, En général, on emploie la dimension particulaire nécessaire pour le domaine donné d'application Ainsi, dans le cas des compositions pour inhalation, la dimension de 90 % des particules doit être infénieure à 10 Pm, de préférence inférieure à 5 pm, dans le cas des compositions a usage nasal, la dimension de 90 % des particules doit êtne inférieure à 20 prm, tandis que dans le cas des compositions à usage externe, la dimension des particules est déterminée par les caractéristiques du systéme de la buse de pulvérisation. L'agent actif ayant la dimension parnticulaire requise peut être préparé par cristaillisation appnropniée ou pnar une quelconque autre méthode de puivérisation. La concentration du ou des agents actifs est en général de 0,001 à 20 % en poids, de préférence de 0,5 à 10 % en poids et plus avantageusement de 1 à 5 % en poids. D'autres agents tensioactifs et/ou dispensants peuvent être éventuellement utilisés à coté des composés de formules générale f 1) Des mélanges d'oléate d'oléyle et de différents oléates de sorbitane peuvent être de préférence employés Dans un tel cas, la quantité d'oléate(s) de sorbitane n'est qu'une fraction de celle qui est nécessaire pour conférer les propriétés désirées à une composition dépourvue d'oléate d'oléyle. La quantité d'autres agents tensioactifs et/ou dispersants dans la composition est en général de O à 5 % en poids, de préférnence de 0,001 à 1 % en poids et plus avantageusement de 0,01 0,1 % en poids. Des composés non toxiques volatiles à la tempeérature ambiante et à la pression atmosphérique, divers dérivés d'alcanes, en premier lieu divers chlorofluoroalcanes, peuvent être utilisés en tant que milieu dispersant ("propulseur") Un mélange des propulseurs mentionnés et d'azote est aussi applicable Ainsi, on peut utiliser du monofluorotnichlorométhane, (gaz propulseur I 1, du difluorodichlorométhane (gaz pnopulseur I 2, du trifluoro- trichloroéthane (gaz propulseur 1 131 et du tétrafluoro- dichloroéthane (gaz propulseur 1 14) La quantité du gaz propulseur est en général de 66 à 99 % en poids, de préférence de 85 à 98 % en poids. Les compositions suivant la présente invention, en particulier les compositions à usage nasal ou externe, peuvent contenir d'autre agents auxiliairnes et supports, par exemple un tampon pour ajuster le p H (par exemple, un tampon au phosphatel, des antiox dants lacide ascorbique, sulfites acides), des conservateurs lpar exemple chlorure de benzalkonium) et de l'eau. Les compositions aérosols peuvent être préparées selon des méthodes connues, c'est-à-dire qu'après mélange des composants, le mélange est introduit dans des flacons par la méthode dite "froide" ou sous pression (éventuellement par une combinaison des deux méthodes). Les composants sont avantageusement mélangés sans l'ordre suivant: le ou les tensioactifs et/ou le ou les agents dispersants sont dissous dans le milieu dispersant liquide éventuellement pré-pefroidi, puis additionnés du ou des agents actifs. Un agitateur couramment utilisé pour préparer des suspensions est applique à une vitesse de rotation supérieure (au moins 1000 tpml pour réaliser le mélange. Les flacons doivent être équipés d'un systéme doseur fournissant la dose appropriée Par exemple, la dose d'agent actif dans le cas de chromoglycate de sodium peut de préférence êtne fixée à un niveau de i à 5 mg Dans des tests cliniques, la composition suivant l'exemple 3 avec une dose de I mg fournit le même effet qu'une gélule avec la dose usuelle de 20 mg. On a trouvé que les préparations contenant la quantité suivante de composants ldonnée en % en poidsl sont particulièrement préférables: Chromoglycate de sodium 1 à 2 Oléate d'oléyle 0,3 à 2 Trioléate de sorbitane O à 0,2 Saz propulseur lmilieu dispersant) qsp 100 Des mélanges ayant la composition suivante peuvent être de préférence utilisés en tant que gaz propulseurs mélangés en poids): Gaz propulseur 11 Gaz propulseur 12 Gaz propulseur 114 à 75 à 25 à 25 Les propriétés des compositions suivant la présente invention sont comparées à celles des compositions connues de la façon suivante. A) L'absorption de l'agent actif à partir des compositions suivant l'invention et à partir de compositions connues, respectivement, est déterminée in vitro avec un appareil de dialyse de type P Mhlemann montré dans la figure 1 L'explication des symboles utilisés dans la figure 1 est la suivante: 1 addition d'échantillon 2 tube en verre 3 phase récepteur (p H 7,4, tampon au phosphate) 4 provenant du thermostat récipient à double paroi pour dialyse S vers le thermostat 7 membrane de dialyse 8 agitateur magnétique 9 équipement d'agitation magnétique (IKAMA i PCT) On utilise en tant que membrane, une membrane dite pour dialyse rénale (provenant de HOECHST, Allemagnel La membrane est pré-traitée pendant 17 à 18 heures dans un tampon au phosphate ayant un p Hl de 7,4 avant les mesures. 50 ml de solution tampon sont introduits dans l'appareil de mesure La température du système de mesure est maintenue a une valeur de 37 C, l'agitateur est mis en marche à 100 tpm. Chacune des différentes compositions aérosols est étudiée avec 3 "doses" parallièles mises en contact avec la membrane (Une "dose" correspond à la quantité de composition qui est délivrée par le flacon lorsqu'on actionne la valve doseuse apres avoir secoué le flacon; elle contient environ 1 mg de chromoglycolate de sodium) La quantité d'agent actif est déterminée par pesée précise du flacon avant et après libération d'une dose avec une balance analytique. Des échantillons sont prélevés après des périodes de temps données à partin de la phase récepteur du système et la quantité de chromo Jlycate de sodium transportée en proverance de la phase donneur est mesurée par spectrophotométnie. Les résultats des mesures analytiques sont donnés dans le tableau 1. Tableau 1 Changement de concentration de l'agent actif diffusé (en ' en poids) en fonction du temps (heuresi Temps (heures) Example i 2 3 4 5 6 No. i 22 6 + 2 36 6 + 3 48 3 + 6 54 7 + 5 58 1 + 7 60 9 + 6 II 15 4 + 2 27 1 + 2 36 3 + 2 42 9 + 4 46 9 + 5 48 8 + 6 III 3 5 + 1 5 10 2 + 1 46 8 + 2 58 3 + 4 61 9 + 6 64 0 + 6 IV 5 6 + 1 5 10 8 + 1 42 3 + 2 46 8 + 2 47 8 + 5 48 5 + 6 5 44 9 + 2 57 2 + 2 58 5 + 4 59 1 + 4 59 9 + 5 61 6 + 5 1 51 6 + 2 62 9 + 3 70 1 + 4 73 3 + 3 74 3 + 6 74 7 + 6 3 A 32 0 + 2 50 2 + 3 56 4 + 4 58 7 + 3 5 60 9 + 562 8 + 5 Les compositions sont préparées salon les procédures des exemples donnés On peut constater d'aprés les résultats du test ci-dessus qua l'agent actif se dissout à une vitesse notablement supérieure à partir des compositions contenant 'oléate d'oléyle (compositions préparés salon les examples 1, 3 A et 5) qu'à partin des compositions de comparaison 1 à IV (c'est-à-dire qua les compositions contenant l'oléate d'oléyle exercent un effet plus rapidel. B) Le tableau 2 rassemble les propriétés physiques caractérisant les différentes compositions (les symboles des compositions étudiées sont identiques à ceux qui sont utilisés dans le tableau 1) Les paramètres étudiés et le symbole utilisé à leur propos dans le tableau 2 sont les suivants: VSE ABP ASE MAS10 IAVY volume du dépôt (% en vfv) aptitude à être redispersée et le nombre de secousses nécessaires pour la nedispersion, respectivement; les secousses se réfèrent à un changment de position de 180 ' quantité de sédiment matière adhérant au flacon aérosol lmg) matière adhérant à la valve du flacon aérosol lmgl dimension particulaire moyenne, distribution des dimensions particulaines ldéterminées avec un appareil de type HIAC CP-420). Tableau 2 Dimension particulaire (jim), en fonction du ExempleVSE ABP ASE MAV MAB Nombre Volume I Ii 1 IV l Y 3 A 2,9 2,6 2,5 18,5 * * 22 * faible faible faible forte forte moyen 22,3 23,6 22,9 23,5 26, 2 16,2 9 > 50 7,70 9,32 7,20 6,40 6,20 3,20 3,38 3,92 3,33 2,70 3,13 9,41 9,77 ,73 7, 40 ,48 ,74 * Le sédiment compact est séparé de la surface du flacon, mais n'est pas dispersé dans le liquide. L'invention est davantage illustree par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Composition Chromoglycate disodique (contenant 9 % d'eau en poids) % en poids 1,7 Oléate d'oieyle 1,3 Monofluorotrichlorométhane 70,7 Difluorodichlorométhane 13,15 Tétrafluorodichloroéthane 13,15 ,00 Le monofluorotrichlorométhane est refroidi à une température de 10 l C" L'oléate d'oléyle est dissous dans le monofluorotrichlorométhane et de petites portions de chromoglycate disodique en tant qu'agent actif sont ajoutées au mélange sous agitation continue à environ 1400 tpm Le mélange est agité pendant une période de 45 minutes à environ 2800 tpm. La suspension ainsi obtenue est introduite dans de flacons pour aérosol sous agitation vigoureuse a environ 1400 tpm et sous refroidissement Les flacons sont fermés avec des valves doseuses appropriées, ensuite les deux autres composants gazeux mélangés ou séparément, sont introduits sous pression dans les flacons par l'intermédiaire de la valve. Exemple 2 Gomposition Chromoglycate disodique (contenant % en poids 9 % d'eau en poidsl 3,3 Oléate d'oléyle 0,6 Monooléate de polyoxyéthylène sorbitane 0,1 Monofluorotrichlorométhane 67,0 Difluorodichlorométhane 14,5 Tétrafluorodichloroéthane 14,5 ,00 Le monofluorotrichlorométhane est nefroidi à une température de 5 + 1 C" L'oléate d'oléyle, puis le monooléate de polyoxyéthyline sorbitane sont dissous dans le monofluoro- trichlorométhane refroidi La solution ainsi obtenue est ajoutée au 1 1 mélange de difluorodichlorométhane et de tétrafluorodichloro- éthane refroidi à -45 'C A cette température, le chromoglycate disodique en tent qu'agent actif est ajouté en portions au mélange sous agitation continue (à environ 2500 tpm) Apres 20 à 30 minutes d'agitation supplémentaires, la suspension ainsi obtenue est introduite dans de flacons pour aérosol sous agitation continue et refroidissement Les flaecons sont fermés avec des valves doseuses appropriées. Exemple 3 Composition contenant une dose de 1 mg ( 3 AI 5 mg ( 3 Bl Composition Chromoglycate disodique Oléate d'oléyle Trioléate de sorbitane Gaz propulseur I 1 Gaz propulseur 12 Ga Eiz propulseur 1 14 % en poids 1,7 0,66 0,05 68,64 14,475 14,475 3,3 0,53 0,05 69,82 13,15 13,15 La composition est préparée seion la procédure de l'exemple 1, sauf que le trioléate de sorbitane est dissous apres dissolution de l'oléate d'oléyle. Exemple 4 Composition Chlorure de brome hexinium Oléate d'oléyle Trioléate de sorbitane Trifluorotrichloroéthane Difluorodichlorométhane Tétrafluorodichloroéthane Arome % en poids 2,040 0,680 0,170 ,742 ,650 , 650 0,068 ,000 Le trifluorotrichloroéthane est refroidi à une température de 10 +IC L'oléate d'oléyle, puis le monooléate de sorbitane sont dissous dans le trifluorotrichloroéthane refroidi et de petites quantités de chlorure de brome hexinium sont ajoutées au mélange sous agitation continue à environ 1500 tpm Le mélange est agité pendant une période de 50 minutes à environ 2500 tpm. La suspension ainsi obtenue est introduite dans de flacons pour aérosol sous agitation continue (environ 1400 tpmr et sous refroidissement Les flacons sont fermés avec des valves doseuses appropriées et les deux autres composants gazeux, mélangés ou séparés, sont introduits sous pression dans les flacons par l'intermédiaire de la valve. Exemple 5 Composition % en poids Chromoglycate de sodium 1,7 Oléate d'oléyle 0,66 Eaz propulseur 1 1 69,74 a Eiz propulseur 12 14,45 6 az propulseur 1 14 14,45 La composition est préparée selon l'exemple 1. Compositions 1 à IV Les compositions selon l'art antérieur l 11 ( à IV) et une composition de comparaison l 1) sont préparées selon le procédé décrit dans l'exemple 1, sauf que le trioléate de sorbitane est dissous dans le monofluorotrichlorométhane refroidi à la place de l'oléate d'oléyle Les quantités des composants sont données dans le tableau 3. Tableau 3 Nom des composants Chromoglycate disodique Trioléate de sorbitane Monofluorotrichlorométhane Bifluorodichlorométhane Têtrafluorodichloroéthane Quantité en % en poids Il III 1,7 ,0 14, 15 14,15 1,7 0,1 69,9 14,15 14,15 1,7 0,5 69,5 14,15 14,15 IV 1,7 1,5 68, 5 14,15 14,15 l REVENDICATIONS 1 Procédé pour preparer une composition aérosol sous forme de suspension par mélange d'un milieu dispersant, d'un agent actif insoluble dans le milieu dispersant, d'un ou de plusieurs agents tensioactifs et/ou agents dispersants, dans lequel un composé de formule générale (I): CH 3 (CH 2)x-CH=CH-(CH 2)y-COO-CH 2-(CH 2) v-CH=CH-(CH 2) z-CH 3 (i) est utilisé en tant qu'agent dispersant, dans laquelle x, y U, v et z sont des entiers ayant la valeur de 6, 7 ou 8. 2 Procédé suivant la revendication 1, dans lequel un composé de formule générale (I) est utilisé en une quantité de O 001 a 5 % en poids, de préférence de 0,3 à 2 % en poids, dans laquelle x, yv et z sont tels que définis dans la revendication 1. 3 Procédé suivant la revendication I ou la revendication 2, dans lequel l'oléate d'oléyle est utilisé en tant que composé de formule générale f 1), dans laquelle x, y, v et z ont la valeur 7. 4 Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel on utilise 0,001 à 20 % en poids, de préférence 0,5 à 10 % en poids d'un agent actif, 0,01 à 5 % en poids de préférence 0,3 à 2 % en poids d'un composé de formule générale lIl dans laquelle x, y, v et z sont tels que définis dans la revendication 1, 0 à 5,0 % en poids, de préférence 0,01 à 1 % en poids d'un autre agent tensioactif et 66 à 99 % en poids, de préférence 86 à 98 % en poids d'un milieu dispersant. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel un agent actif antihistaminique, de préférence le chromoglycate de sodium est utilisé. 6 Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel du chlorure de brome hexinium est utilisé en tant qu'agent actif.