FR 2673180 A1 19920828 FR 9102226 A 19910225 La présente invention concerne des nouveaux composés non ioniques poly- iodés utilisables dans les produits de constraste pour la radiographie. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés ainsi que les produits de contraste les contenant. L'invention a ainsi pour objet des composés non ioniques poly-iodés de formule: R 1 R 5 R R 7 R 2 R 8 R 3 R 4 10 9 dans laquelle Ri, R 2, Rs, R 4, R 5, Re, R 7, Rs, R 9 et Rio identiques ou différents entre eux sont choisis parmi un atome d'iode, un groupe de formule N C R 12 I II Rui O dans laquelle Rzz et Ri 2 identiques ou différents entre eux représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy ou polyhydroxyalkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, compor- tant en outre éventuellement un ou plusieurs groupes alcoxy en Ci-Ce, notamment méthoxy ou éthoxy, un groupe alkoxyalkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié ou un groupe hydroxy ou polyhydroxyalkoxyalkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié comportant de deux à cinq groupes OH, et un groupe de formule C N Ru 4 Il I O Ris dans laquelle Ris et Ru 4 identiques ou différents entre eux ont les mêmes significations que Ruu et R 12, sous réserve qu'au moins deux groupes parmi Ru, R 2, Rs, Ré, Rs, Re, R 7, Rs, Rs et Ruo représentent un atome d'iode. Un premier groupe de produits préférés comprend les composés tétra-iodés de formule générale II I R 5 R 2 ()() R 8 I 4 R 10 dans laquelle R 2, R 4, R 5, Re, Re et Rio sont tels que définis précédemment. Un second groupe de produits préférés comprend les composés hexa-iodés de formule générale III R 1 I R 7 1 O QI III R 3 i R 9 dans laquelle Ri, Ra, R 7 et R 9 sont tels que définis précédemment. On préfère les composés de formule générale I dans laquelle Rii, R 12, Rio et R 14 sont choisis parmi -H, -C Hs, -CH 2 C Hs, -CH 20 H, -CHOH -CH 3, -CH(OCH 3) CH 20 H, -CHOH-CH 2 (OCH 3), -CH -CHOHCH 2 OH, 'OH, OH OH, CH 20 H OH OH / -C Hz OC Hs et CH 20 CH 2 CH 3. Parmi les composés tétra-iodés de formule générale II, on préfère en particulier ceux dans lesquels: (I) Rz et Rs sont identiques et représentent le 0 Rz 3 Il / groupe C N et R 4, R 5, R 6 et Rio sont Rî 4 identiques et représentent le groupe N C Riz 2. Ril O I II Ru O (II) Rz et Ra sont identiques et représentent le groupe N C Riz 2 et R 4, R 5, Re et Rio sont identiques et I II Riu O 0 Ru 3 représentent le groupe C N \ R 14 (III) R 2, Rs, Re et Rs sont identiques et représen- O Ris Il /Rî tent le groupe C N et R 4 et Rio sont iden- Rz-4 ques et représentent le groupe N C R 1 z 2 I II Rii O c(IV) Rs, R 4, R 5, Re, Rs, et Rio sont identiques et représentent le groupe N CO Rz 2; I Ruz Rlu, Riz, Ris et Ri 4 étant tels que définis précédem- ment. Les composés de formule II préférés sont ceux dans lesquels: Rz et RB représentent le groupe CO NH C Hz CHOH CH 20 H etR 4, Rs, Re et Rio représentent le groupe NH CO CHOH CH 3 (composé n 4); Rz et Rs représentent le groupe NH CO C Hz 20 H et R 4, Rs, Re et Rio représentent le groupe CO NH CH 2 CH 20 H (composé n 2); R 2 et Rs représentent le groupe N CO CH 3, et R 4, Rs, R 6 et Rio représen- CH 2 CHOH CH 20 H tent le groupe CO NH CH 2 CH 20 H (composé n 3); R 2 et Rs représentent le groupe NH CO CH 20 H et R 4, Ra, Re et Rio représentent le groupe CO NH CH 2 CHOH CH-20 H (composé n 1); R 2, Rs 5, R 6 etRa représentent le groupe - CO NH CH 2 CHOH CH 20 H et R 4et Rio représentent le groupe NH CO CH 20 H (composé n 7); R 2, R 4, Rs, R 6, Ra et Rio représentent le groupe NH CO CHOH CH 3 (composé no 5); R 2, R 4, R 6 et Re représentent le groupe CO NH CH 2 CH 20 H etR 5 et Rio représentent le groupe NH CO CHOH CH 3 (composé n 6). Parmi les composés hexa-iodés de formule générale III, on préfère en particulier ceux dans les- quels: (V) Ri et R 7 ? sont identiques et représentent le groupe N C Ri 2, et R 3 et R 9 sont identiques et représen- I Il Rul O tent le groupe C N R 4; - Dl I O Ris Rzz, R 12, Ri 3 et Ru 4 étant tels que définis précédem- ment; (VI) Ri et Rs sont identiques et représentent le groupe N C R 12, et Rs et R 7 sont identiques et représen- I il Ri O O tent le groupe C N R 14; Rlu, R 12, Ri 3 et Ru 4 I 1 I 0 Rus étant tels que définis précédemment (VII) Ri, R 3, R 7 et R 9 sont identiques et représentent le groupe N C Rz 2; Rii et R 12 étant tels que Rll O I Il Ru O définis précédemment; (VIII) Ri, R 3 et R 7 sont identiques et représentent le groupe N C Ru 2, et R 9 représente le groupe I Il Rzz O C N; Ri, R 12, Ri 3 et Ru 4 étant tels que 0 Ri 4; définis précédemment. (IX) Ri, Ra, R 7 et R 9 sont identiques et représentent le Ru 3 groupe C N 0 Ri 4 Ri 3 et Ru 4 étant tels que définis précédemment. Les composés de formule III préférés sont ceux dans lesquels: Ri et R 7 représentent le groupe NH CO CH (CH 20 H)2; et Rs et Rs représentent le groupe CO N CH 2 CHOH CH 20 H (composé n 8) C Hs Ri et R 7 représentent le groupe NH CO CH(CH 20 H)2 et Rs et Rs représentent le groupe CO N(CH 2 CHOH CH 20 H)2 (composé n 9) Les composés de formule générale I peuvent être préparés par des réactions d'alkylation et/ou d'acylation. Les composés de formule générale I peuvent notamment être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes: a) couplage des dérivés benzèniques de formule IV et V R' x 5 RX' ' v 3 ' R 4 RR 5 '1 IQ R R 4 R 7 Ri 10 R' 2R' R 8 9 2 3 R' R' X étant choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et R'i, R'2, R's, R'4, R'6, R'e, R'7, R's, R'e et R'îo identiques ou différents étant choisis parmi un atome d'hydrogène et les groupes N 02 et C 02 R avec R repré- sentant un groupe alkyle en CI-Ce, de façon à obtenir un composé de formule VI: R' R' VI RI RI 8 R'2 R'3 RI R'i 1 R 3 R'4 10 O 9 dans laquelle R'l, R-2, R's, R'4, R'5, R's, R'7, R's, R s, R' o sont tels que définis précédemment b) amidification des groupes C 02 R par une amine de formule H N R 14; I Ris c) réduction des groupes nitro en groupes amino; d) iodation dans les conditions classiques; e) éventuellement protection des groupes -OH à l'aide de groupes protecteurs usuels, f) acylation des groupes amino aromatiques par un chlo- rure d'acide de formule R' 2 CO Cl; R-i 2 représentant un groupe R 12 tel que défini précédem- ment dont les groupes hydroxy sont protégés à l'aide d'un groupe protecteur usuel; et, soit g) éventuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z Rii, Z étant un groupe labile, tel que Cl, Br ou I et Rzz étant tel que défini précé- demment; et déprotection des groupes hydroxy protégés, soit h) déprotection des groupes hydroxy protégés, et, éven- tuellement alkylation des groupes amido par un réactif de formule Z Rii, Rul étant tel que défini précédem- ment- La réaction de l'étape a) a lieu de préférence dans un solvant approprié tel que le xylène, le nitro- benzène, le nitrotoluène, le DMF ou la pyridine, en présence d'un catalyseur métallique tel que le cuivre selon la méthode d'ULLMAN (E FANTA, Chem Rev 64, 613, 1964). La réaction de l'étape c) est une réduction catalytique par l- hydrogène sur charbon palladié ou sur nickel de Ranney ou une réduction chimique. La réaction d'iodation de l'étape d) a lieu dans des conditions habituelles, telles que par I Cl aqueux ou I 2 en présence de KI/éthylamine à des tempéra- tures comprises entre O C et 100 C. Les réactions d'alkylation des étapes f) et g) sont réalisées dans les conditions classiques, en pré- sence d'une base forte. Les composés de formule II dans laquelle R 2, R 4, Rs, R 6, Re et Rio représentent un groupe N C Ri 2; Ruu et Ri 2 étant tels que définis pré- Rzz O cédemment, peuvent en outre être obtenus par un procédé consistant en les étapes suivantes: al) couplage d'un dérivé benzénique de formule A C NO 2 VII X NO 2 R' représentant un groupe méthyle ou éthyle, et X étant choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode suivant la réaction d'ULLMAN, tel que décrit ci-dessus pour obtenir un composé de formule VIII. NO 2 N 02 R'CO 2 CO O VIII NO 2 NO 2 dans laquelle R' est tel que défini précédemment; bl) après saponification des esters, puis hydrolyse,réarrangement selon la réaction de SCHMIDT pour obtenir une diamine de formule IX NO 2 NO 2 H 2 N NH 2 IX NO 2 NO 2 cl) acylation des groupements amino par un chlorure d'acide de formule R'12 CO Cl, R'12 correspon- dant & Ri 2 tel que défini précédemment dont les groupes OH sont protégés ou non. dl) réduction catalytique ou réduction chimi- que des groupements nitro en amino tel que décrit précé- demment à l'étape c). el) iodation des groupes amino aromatique comme décrit précédemment à l'étape d). fi) acylation par un chlorure d'acide de formule R'xz COC 1, comme décrit précédemment en f), R'12 étant tel que défini précédemment. gl) éventuellement déprotection, et hi) éventuellement alkylation tel que décrit précédemment en g). Les composés de formule II peuvent également être obtenus par réarrangement d'HOFMANN en série iodée, selon la méthode décrite dans FR-A-84 15 494. Les composés de formule II dans lesquels R 2, R 4, Rs, Re, Rs et Rio représentent le groupe O /R 13 C N peuvent être obtenus en outre par les \ R 14 procédés classiques selon lesquels les groupes NH 2 aromatiques obtenus en c) sont convertis en groupes CO 2 H, par exemple par la réaction de SANDMEYER en série iodée, comme décrit dans le brevet EP-A-32387. Les composés de formule III dans laquelle Ri, R 3, R 7 et Rs représentent un groupe CO N_ R Rz 4 Ris 3 et R 14 étant tels que définis précédemment peuvent être préparés par le procédé suivant: a 2) diazotation d'un composé de formule X I NH 2 HO 2 Cc ? 2 XI /C I CO 2 H pour obtenir un composé de formule XI I Nm N+ XI HO 2 5 I CO 2 H b 2) couplage du composé de formule XI pour obtenir un composé de formule XII H 02 C I I C 02 H I H 02 C Co H C 02 H c 2) transformation du composé de formule XII en son chlorure d'acide correspondant, et d 2) amidification du composé obtenu avec une amine de formule Ris H NR XII R 14 pour obtenir un composé de formule III dans laquelle Rz, Rs, R 7, et Rs représentent le groupe: Ris CO N Rz 4 -R 14 Il va de soi que l'invention englobe non seulement les composés de formule I sous forme de mélan- ge racémique mais également les stéréoisomères tels que énantiomères, diastéréoisomères, atropoisomères, isomè- res SYN-ANTI, ENDO-EXO, E-Z, liés à la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou aux empêchements de rota- tion dûes à l'encombrement stérique apporté par les atomes d'iode et/ou par les substituants R 4, Rs, Re et Riao des composés de formule I. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé-de formule I. Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques. il La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des composés Selon une forme de réalisation de l'invention, les composés sont encapsulés à l'intérieur de liposomes. Les solutions aqueuses contiennent générale- ment un total de 5 à 100 g de composés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml Les solutions peuvent contenir également des additifs tels qu'un sel de sodium notamment le citrate de sodium, l'héparine et i'EDTA calcique de sodium. Ces compositions peuvent être administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés Ainsi elles peuvent être administrées par voie entérale ou parenté- rale (voie intraveineuse, intraartérielle, opacification des cavités) et en particulier dans l'espace sous-arach- noidien- On donnera ci-après des exemples de prépara- tion de composés selon l'invention. Tixemple 1 Préparation du 4,4 '-di-(hydroxy-acétylamino)- 2,2-,6,6 tétrakis-( 2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl) 3,3-,5,5 tétraiodo biphényle (composé n l). 1) Préparation de 1 Yacide 2-bromo isophtalique g ( 0,676 mole) de 2bromometaxylène sont ajoutés rapidement à une solution de 440 g ( 4,1 x 0,676 mole) de permanganate de potassium dans 2,5 1 d'eau. Après un reflux de 48 h sous agitation et retour à la température ambiante, la masse réactionnelle est filtrée sur Cellite; après lavage du gateau à l'eau chaude, le filtrat est évaporé jusqu'à réduction du volume à 1,5 1. La solution une fois refroidie à O est acidifiée par ml d'H Cl 1 ON jusqu'à p H = 1 Le précipité est fil- tré, lavé à l'eau puis séché pendant 12 h à 70 Le produit est obtenu avec un rendement de 70,6 % ( 117 g). PF = 222 Chromatographie en couches minces (CCM) (isopropanol/ acétate d- éthyle (Ac O Et)/NH 40 H: 25/25/30): Rf = 0,25 CCM (toluène/méthyl-éthylcétone/HCOOH:60/25/5): Rf = 0,5 Dosage de l'acidité ((t-butyl)4-N- OH) 103,1 % (lère acidité) 100,6 % ( 2 ème acidité) 2) Préparation de l'acide 2-bromo 5-nitro isophtalique Sur une solution de 117 g ( 0,477 mole) du produit précédent dans 892 ml d'H 250 04 à 98 %, un mélange de HN Os fumant ( 167 ml) et H 2504 concentré ( 264 ml) est additionné goutte-à-goutte en maintenant la température inférieure à 15 La masse réactionnelle est agitée pendant 12 h à température ambiante Le précipité est filtré, lavé par 3 x 200 ml d'H 20 puis séché à 70 pendant 12 h Rdt 93,4 % PF = 214 CCM (isopropanol 25 / Ac O Et 25/NH 40 H/30): Rf = 0,45 RMN 'H (DMSO) 8, 5 ( S 2 H arom) 13 (s, COOH 2 H) 3) Préparation de l'ester diméthylique de lacide 2- bromo 5-nitro isophtalique 880 ml de méthanol contenant 129 g ( 0,445 mole) du produit précédent et 90 ml d'H 2 SO 4 à 98 % sont chauffés à reflux durant 24 h Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 120 ml de méthanol, puis 2 x 120 ml d'H 20 Après séchage à 65 , on obtient le produit avec un rendement de 74 %. PF = 134 C CCM (toluène 60/méthyl-éthyl-cétone 35/ HCOOH 25): Rf= 0,8 IR 1730 (COOCH 3) 1350-1560 (NO 2) RMN 'H DM 50 4,0 (s COOC Hs 6 H) 8,5 (s 2 H arom) 4) Préparation du 4,4 '-dinitro-2 2 6 6 '-tétra(méthoxy- carbonyll biphényle Dans une solution de 100 g ( 0,314 mole) du produit précédent dans 420 ml de p-xylène préalablement chauffée à 80 , on ajoute 36,0 g ( 0,566 mole) de cuivre par portions Après 5 h de reflux (à 140 ), 18 g ( 0,283 mole) de cuivre sont rajoutés dans le milieu réactionnel La même opération est renouvelée après 12 h de reflux Le milieu est ensuite filtré sur Cellite après une nouvelle période de 12 h de reflux Pour éliminer le Cu Br qui précipite avec le bon produit, on effectue une extraction par CH 2 Cl 2; le filtrat évaporé à sec est repris dans l'éther filtré puis séché à 80 C pour donner le composé 5 avec un rendement de 70 % PF = 226 CCM (CH 2 Cl 2): Re = 0,1 RMN 'H(CD Cla) 3,6 (s, COOCH 3 12 H) 9,0 (s 4 H arom) 5) Préparation du 4 4 '-dinitro-2,2 ',6,6 tétrakis-( 2,3- dihydroxypropyl carbamoyl) biphényle A 89,0 g de 2,3-aminopropanediol dilués dans 450 ml de Me OH chauffé à 40 , on ajoute par portions 49 g ( 0,103 mole) du produit précédent Après une agitation vigoureuse pendant 1/2 h à 40 , on additionne une quan- tité de Me O Na suffisante pour obtenir une solution homogène Après 12 h à température ambiante, le milieu est évaporé, puis repris dans 1 1 d'H 20 et passé sur des colonnes de résines échangeuses d'ions H+ et OH- Après évaporation à sec, le produit est cristallisé dans l'isopropanol, filtré, lavé par 2 x 250 ml d'éther puis séché à 70 Rdt 88,3 % CCM (Dioxanne 9 / H 20 1) Re = 0,70 RMN 'H (DMSO) 2,8-3,2 (CH aliphatiques 20 H) 3,9-4,5 (OH 8 H échangeables 8,2 (s 4 H aromatiques) 8,3-8,6 (CONH 4 H échangeables) 6) Préparation du 4 4 '-diamino 2 2 ' 6,6 tétrakis-( 2,3- dihydroxypropyl carbamoyl) biphényle 39 g ( 0,0550 mole) du produit précédent en solution dans 675 ml de H 20 en présence de 13,4 g de charbon palladié à 10 % sont agités sous une pression d'H 2 d'environ 3 105 Pa à température ambiante pendant 6 heures. Après filtration du catalyseur, évaporation de l'eau et reprise dans l'éther éthylique, la suspen- sion obtenue est filtrée, lavée par 2 x 100 ml d'éther et le produit est séché sous vide à température ambian- te. Rdt = 96,3 % CCM (Me OH 8/CH 2 Cl 2) Rf = 0,5 Dosage d'acidité (HC 104) 93,5 % par fonction NH 2 RMN 'H (DMSO) 2,7-4 (massif 20 H aliphatiques) 4,1-6 (massif 8 H,OH; 4 H NH 2 échangeables) 6,7 (s 4 H arom) 8,1-8,6 (m CONH 4 H échangeables) 7) Préparation 4 4 '-diamino 2,2 ' 6,6 tétrakis-( 2 3- dihydroxypro yl carbamoyl) 3 3 ',5 5 '-tétraiodo biphényle ,5 ml d'IC 1 à 70 % sont ajoutés goutte à goutte sur une solution de 54,5 g ( 0,0826 mole) du produit précédent dans 545 ml d'eau Après chauffage à C durant 8 h puis agitation pendant 24 h à tempéra- ture ambiante, le précipité obtenu est filtré, lavé avec ml de bisulfite puis 40 ml d'H 20. Un premier jet est obtenu avec 23,4 % de rendement et une pureté HPLC de 88 % - La récupération du deuxième jet s'effectue par neutralisation des eaux mères à la soude 5 N jusqu'à p H 5 Le précipité d-I 2 est filtré, la solution évaporée à sec et reprise à l'éthanol La suspension obtenue est filtrée, lavée par 2 x 200 ml d'éthanol puis 200 ml d'éther Après séchage à 70 , on obtient 103,5 g de produit contenant 50,7 % de Na Cl en masse Après purifi- cation par HPLC préparative sur Si O 2 RP 18, on obtient le produit avec une pureté en iode de 98,35 %, Rdt: 75 % CCM (dioxanne 9/H 20 1/NH 40 H 1): Re = 0,45 RMN 1 H (DMSO d 6) 2,7-3,7 (m 20 H aliphatiques) 4-6 (massifs 8 H OH; 4 H NH 2 échangeables) 8-8,8 (m CONH 4 H échangeables) 8) Préparation du 4,4 '-di- (acétoxyacétylamino) 2.2 ',6,6 '-tétrakis-( 2 3-di-acétoacétoxypro yl carba- moyl) 3 3 ',5 5 '-tétraiodo biphényle Sur une solution de 40,6 g ( 0, 0351 mole) du produit précédent dans 320 ml de DMAC anhydre sont ajoutés 71,9 g ( 15 x 0,0351 mole) de chlorure d'acide glycolique acétylé La température du milieu réactionnel est montée à 58 puis la solution est agitée vigoureuse- ment pendant 12 h à 50 C Le résidu est repris par 500 ml de CH 2 Clz 2 et lavé à l'eau La phase organique est séchée sur Na 2 SO 4, filtrée et évaporée au 3/4 pour un relargage à l'éther La suspension obtenue est filtrée, lavée par 2 x 200 ml d'éther. Rdt: 100 %; test d'amine négatif RMN ZH DMSO 2,0-2,3 (s OCOCH 3 30 H) 4,0-5,5 (m 40 H aliphatiques) 8,3-9,0 (m CONH, 4 H échangeables) ,2-10, 4 (m NHCO 2 H échangeables) 9) Préparation du 4 4 '-di-(hvdroxy- acéty 11 amino) 2.2 ',6,6 '-tétrakis-( 2 3-dihydroxypro Dyl carbamoyl) 3. 3 ' 5,5 tétraiodo biphényle (composé n 1) ,7 g ( 0,0351 mole) du produit précédent sont dissous dans 1,1 1 de Na OH Après 1 h 30 d'agita- tion à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par 700 ml d'H 20 O pour un passage sur résines échangeuses et d'ions H+ et OH La solution obtenue à p H = 7,2 est évaporée. On obtient avec un rendement de 60,2 % le composé n 1 CCM (dioxanne 9/H 20 1/NH 40 H 2): Ré = 0,4 Pureté en iode 99,29 % Pureté HPLC = 99,3 % en 2 pics isomères (C 8 hypersyl M.15 cm Tampon Na H 2 PO 4/Me OH 92/8 RMN 'H (DIMSO) 2,6-6 (m complexe 24 H aliphatiques 10 H OH échangeables) 8-8,8 (m CONU 4 H échangeables) 9,8- ,4 (m, NHCO, 2 H échangeables). Exemple 2 Préparation du 4,4 '-di-(hydroxy-acétylamino) 2,2-,6,6 tétra-( 2hydroxyéthyl carbamoyl) 3,3-,5,5 '-tétraiodo biphényle (composé n 2) 1) Préparation du 4,4 '-dinitro 2 2 ',6,6 '-tétra ( 2- hydroxyéthyl carbamoyl) biphényle On prépare le 4,4 '-dinitro 2,2 ',6,6 tétramé- thoxycarbonyl biphényle comme indiqué dans l'exemple précédent en 4. On ajoute ensuite 35 g du produit obtenu par portions dans une solution d'éthanolamine ( 42,6 g) dans 350 ml de Me OH à 40 Après une agitation vigoureu- se pendant 1/2 h à 40 , on ajoute du Me O Na en poudre jusqu-à ce qu on obtienne une solution homogène. La masse réactionnelle est agitée 12 h à 40 , évaporée, reprise dans 700 ml d'eau puis passée sur résines échangeuses d'ions H+ et OH- Après évaporation à sec, le produit est cristallisé dans l'acétone On filtre, lave à l'éther et sèche à 70 Le produit est obtenu avec un rendement de 78,2 %. CCM (CH 2 Cl 2 8/Me OH 2) Rf = 0,75 RMN 'H (DMSO) 2,9-3,5 (m 16 H aliphatiques) 3,6-4,8 (m OH 4 H échangeables) 8,1-8,3 (s 4 H arom) 8,4-8, 8 (m CONH 4 H échangeables avec D 20) 2) Préparation du 4 4 '- diamino 2 2 ',6,6 ' tétra-( 2- hvdroxyéthvl carbamovl) biphényle On ajoute 34 g du produit précédent en solu- tion dans 900 ml d'H 20 et en présence de 10,5 g de charbon palladié à 10 %, on soumet à une pression de 3 10-5 Pa d'H 2 sous agitation à température ambiante pendant 6 h Après filtration du catalyseur, l Veau est évaporée jusqu'à un volume final de 350 ml qui est utilisé tel quel pour la réaction suivante. CCM (Me OH 8/CH 2 Cl 2 2): Rf = 0,55 (produit non isolé) 3) Préparation du 4 4 '-diamino 2 2 ' 6,6 '-tétra-( 2-hydro- xyéthyl carbamovl) 3 3 ' 5 5 '-tétraiodo biphényle On ajoute goutte à goutte à la solution du produit obtenu à l'étape précédente 50 ml d'I Cl à 70 %. * Après chauffage du milieu réactionnel à 80 durant 3 h, on filtre la suspension obtenue et on lave au bisulfite puis abondamment à l'eau Après séchage à l'éther sous vide à 60 pendant 24 h, le produit désiré est obtenu avec un rendement de 82,3 % CCM (CH C 12 8/Me OH 2) Rú = 0, 7 RMN 'H (DMSO) 2,9-3,5 (m 16 H aliphatiques) 3,8-5 (m 4 H, OH et 4 H, NH 2 échangeables avec D 20) 8,2-8,7 (m 4 H, CONH échangeables) 4) Préparation du 4,4 '-di-(acétoxyacétylamino) 2.2 ',6,6 '-tétra-(acétoxy- acétoxv carbamoyl) 3.3-,5,5 '-tétraiodo biphényle 101,2 g ( 12 x 00,0618 moles) de chlorure d'a- cide glycolique acétyle sont ajoutés rapidement sur une solution de 64 g ( 0,0618 mole) du produit précédent dans 1,1 1 de DMAC anhydre Après chauffage pendant 12 h à , le milieu est évaporé, le résidu extrait par 700 ml de CH 2 Cl 2 et lavé par 250 ml d'Hz O Après séchage de la phase organique sur Mg SO 4 et filtration, celle-ci est traitée par du charbon actif Après évaporation, le résidu est cristallisé dans l'éther Après séchage sous vide, le produit désiré est obtenu avec 88,5 % de rende- ment. CCM (CH 2 Cl 2 9/Me OH 1): R O = 0,95 Pureté en iode 99,4 % RMN 'H (DMSO) 1,8-2,2 (d OCOCH 3 18 H) 2,8-3,5 (m CONH CH 2 8 H) 3,6-4,2 (m CH-CH 20 C O 8 H) 4,3-4,7 (m C CH 2 O Ac 12 H) 8,2-8,7 (m CONH, 4 H échangea- l O bles) 9,1-10,2 (m, NH-C, 2 H échangeables) ) Préparation du 4 4 ' di-(hydroxy-acétylamino) 2,2 ' 6 6 '-tétra-( 2-hydroxyéthyl carbamoyl) 3 3 ' 5 5 '- tétraiodo biphényle 89 g ( 0,0544 moles) du produit précédent sont agités en présence de 740 ml de Na OH N à température ambiante pendant 2 h La solution est ensuite diluée jusqu'à un volume de 3,8 1 puis passée sur résines échangeuses d'ions H+ et OH- Les phases aqueuses sont ensuite évaporées à sec puis cristallisées dans l'acéto- ne Après lavage à l'éther et séchage à l'étuve à 50 on obtient le composé n 2 avec un rendement de 78,1 %. CCM (CH Cls 55/Me OH 30/NH 40 H 10): Rf = 0,45 Pureté en iode: 98,30 % Teneur en H 20: 2,15 % RMN 'H (DMSO d S) 2,6-6 (m 28 H aliphatiques 6 OH échan- geables) 8,2-8,6 (m CONH 4 H échangeables) 9,9-10,1 (m NHCO 2 H échangeables avec D 20) Exemple n 3 Préparation du 4,4 '-bis-lN-( 2,3-dihydroxy) propyl-acé- tylaminol 2,2,6,6 '-tétra-( 2-hydroxyéthyl carbamoyl) 3,3,5,5 tétraiodobiphényle (composé n 3) 1) Préparation du 4,4 -diacétylamino 2,2 ',6 6 tétra- ( 2-acétoxyéthyl carbamoyl) 3 3 5 5 -tétraiodo biphényle 60 g du produit obtenu à lexemple précédent en 3 sont mis en suspension dans 300 ml d'acide acétique et 60 ml d'anhydride acétique puis chauffés à 60 2,5 ml d'H 2 SO 4 sont versés goutte à goutte en maintenant la température à 70 -80 pendant 1/2 heure La masse réac- tionnelle est ensuite évaporée à sec et le résidu repris dans l'éther, filtré, puis séché Le produit désiré est obtenu avec un rendement de 76 %. La pureté en iode est de 102 % CCM (CH 2 Cl 2 90/Me OH 10): Rs = 0,55 RMN IH (DMSO) 2 (s COC Hs 18 H) 3,3 et 3,9 (d CH 2-CH 2 16 H) 8,5 (m CONH 4 H échangeables) 10 (m, NH CO, 2 H échangeables) 2) Préparation du 4 4 diacéty 11 amino 2,2 ' 6 6 '-tétra- ( 2 hydroxy-éthyl carbamoyl)-3,3,5,5 -tétraiodo biphényle On ajoute 99 g du produit précédent dans 1,3 1 de méthanol en présence de 21,7 g de K 2 C Os puis on agite pendant 3 h à température ambiante Le précipité formé est essoré, lavé avec une quantité minimale de méthanol et par l'éther Rdt 100 % RMN 'H (DMSO d 6) 1,8 (s COCH 3 6 H) 3,2 et 3,7 ( 2 m C Hz- CH 2, 20 H) 8,5 (m, CONH, 4 H échangeables) 10 (m, NHCO, 2 H échangeables) 3) Préparation du 4,4 -bis r N-( 2,3-dihydroxypropyl 1- acetylaminol 2,2-,6,6 '-tétra-( 2-hydroxvéthyl car- bamoyl) 3,3 ',5,5 '-tétraiodobiphénvle (composé n 3) g du produit précédent sont mis en suspen- sion dans 200 ml d'éthylèneglycol On additionne goutte à goutte 0,186 mole de Me O Na en solution dans le métha- nol et on chauffe le mélange réactionnel pendant 1 h 30 min à 50 C On ajoute 18,2 ml de chloropropanediol à Le mélange réactionnel est chauffé pendant 44 h à 50 , en ajoutant toutes les 10 heures 0, 062 mole de méthylate de Na en solution et 15 ml de chloropropane- diol. Après évaporation du méthanol, la pâte rési- duelle est reprise dans l'acétone Après filtration des sels, l'éthylèneglycol est évaporé sous pression rédui- te Le résidu obtenu est concrétisé dans un mélange acétone/isopropanol ( 70:30), puis filtré et lavé par l'éther. Le composé n 3 obtenu brut est ensuite puri- fié sur colonne HPLC préparative (Si O 2 C 18) avec un rendement de 70 % CCM (CH 2 Cl 2 80/Me OH 20): R = 0,15 CCM (Dioxanne 90/H 20 10): Rf = 0,7 Pureté en iode: 98 % Pureté HPLC 97 % RMN 1 H DMSO 2 (s, COC Hs 6 H) 3-3,6 (m partiellement échangeables 26 H aliphatiques et 8 OH) 8, 4 (s, CONH, 4 H échangeables) Fxemple 4 Préparation du 4,4 '-bis-( 2, 3-dihydroxypropyl carbamoyl) 2,2 ',6,6 '-tétra-( 2-hydroxy- propionylamino) 3,3 ',5,5 '-tétraiodo biphényle (composé n 4) 1) Préparation de l'acide 4-bromo 3,5-dinitro benzoîaue Un mélange sulfonitrique composé de 346 ml d-Hz SO 4et 346 ml d'HN Os fumant est additionné goutte à goutte sur 100 g ( 0,49 mole) d'acide p- bromobenzoîque en suspension dans 900 ml d'H 2504 à 98 % Le mélange est chauffé pendant 8 h à 80 C puis refroidi et versé dans la glace Le précipité formé est filtré, lavé par 3 x ml d-H 20 puis mis en suspension dans 600 ml d'H 20. Après avoir ramené le p H à 9-10 par Na OH 5 N, le sel de sodium est filtré puis remis en suspension dans 1 1 d'eau et acidifié par HC 1 5 N jusqu'à p H = 1 Le précipi- té est ensuite filtré, lavé à l'eau et séché. Rdt 79 % ( 95 g), PF 188 C CCM (toluène 60/méthyléthylcétone 35/ac formique 25): Rf = 0,85 Pureté en brome 99 % RMN -H (DMSO d 6) 8,5 ppm (s, 2 H aromatiques) ,4 (s OH acide échangeable avec D 20) 2) Préparation de l'ester méthylique de l'acide 4-bromo 3,5-dinitro benzoîque g ( 0,398 m) d'acide 4-bromo 3,5-dinitro benzoique sont dissous dans 840 ml de méthanol Après addition de 57,5 ml d'Hz SO 4 à 98 %, le mélange est porté au reflux pendant 3 heures Après refroidissement, le produit précipite La masse réactionnelle est filtrée, lavée par H 20 ( 3 x 300 ml) puis par 100 ml de méthanol. Rdt: 90 % PF: 122-124 ( 124 dans la littérature) CCM (toluène/méthylethylcétone/Ac formique: 60/35/25): Rf = 0,95 RMN 'H (DMSO dé) 4,1 (s, COOC Hs, 3 H) 8,75 (s 2 H arom) 3) Préparation du 4,4 -diméthoxycarbonyl 2,2 ' 6,6 - tétranitro biphénvle Sur une solution de 60 g ( 0,196 mole) du produit précédent dans 260 ml de paraxylène préchauffé à 80 , on verse 12,6 g de cuivre Le milieu est ensuite chauffé à 160 C pendant 1 h 30 sous forte agitation On ajoute 6,4 g de cuivre et on laisse à 160 pendant 1 heure Le mélange est refroidi, puis filtré sur Celite. Après évaporation, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. Rdt: 73 % PF: 171 C CCM (toluène/méthyléthylcétone/Ac formique: /35/25): Rf = 0,9 RHM 'H (DMSO d 6) 4,1 (s COOC Hs, 6 H) 9 (s 4 H arom) 4) Préparation du 4,4 bis-( 2 3-dihydroxypro Dvl carba- moyl) 2,2 6 6 -tétranitro biphénvle 21 g ( 0,046 mole) du produit précédent sont dissous dans 240 ml de DMAC Après avoir porté le mélan- ge réactionnel à 60 , on ajoute goutte à goutte 17,5 g d'aminopropanediol dans 50 ml de DMAC Apres agitation pendant 1 h 30 min, on refroidit la masse réactionnelle puis on la verse dans 1,5 1 d'eau Le précipité est alors essoré, lavé par H 20 puis par l'éther. PF: 130 C CCM (toluène/méthyléthylcétone/Ac formique: /35/25): Rs = 0,15 RMN 'H (DMSO) 3,4-3,9 (m CH-C Hz 12 H) 4,5-5 (m OH échangeable 4 H) 9,1 (s 4 H arom) ) Préparation du 4,4 -bis-( 2,3-dihydroxypropyl car- bamoyl) 2, 2 ',6,6 -tétraamino biphényle On ajoute une suspension de 9 g du produit précédent dans un mélange H 20/Me OH ( 150 ml/150 ml) en présence de 30 g de Nickel de Raney et on agite sous pression d'H 2 ( 3 105 Pa) durant 24 h à température am- biante Après filtration sur Celite du milieu réaction- nel, le filtrat est évaporé et le résidu cristallisé dans l'éthanol absolu. Rdt: 50 %, PF = 250 CCM (dichlorométhane/méthanol: 80/20): Rr = 0,05 6) Préparation du 4 4 bis-( 2 3-dihydroxypropyl car- bamoyl) 2,2 ' 6 6 tétraamino 3 3 ' 5,5 '-tétraiodo biph- énvle Une solution de 20,4 g de I 2 ( 0,084 mole) et 13,3 g ( 0,0804 mole) de KI dans 20 ml d'H 20, préparée extemporanément, est additionnée goutte à goutte sur une solution de 6 g du produit précédent dans 600 ml d'H 20 et 60 ml d'éthylamine à 33 % A la fin de l'addition, le mélange est chauffé pendant 3 h à 80 Après addition de ml d'une solution de 6,8 g d'I 2 ( 0,0268 mole) et 4,4 g ( 0,0268 mole) de KI dans l'eau, on chauffe pendant 3 h à 80 , puis on laisse reposer une nuit à température ambiante Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis par du bisulfite et de lacétone et séché. Rdt = 50 % CCM (dichlorométhane/méthanol: 80/20): Rr = 0,3 Pureté en iode: 97 % RMN ZH (DMSO d 6) 3,1 (m complexe) 4,4 et 8 (massifs échangeables avec D 20 7) Préparation du 4 4 bis-r 2 3-di-( 2-acétoxv propionv- loxy)-propyl-carbamoyll 2 2 ' 6,6 '-tétra-( 2-acétoxy- propionyl amino) 3 3 ,5 5 '-tétraiodo biphénvle g ( 0,033 mole) de chlorure d'acide lactique acétylé et 4,7 ml ( 0,033 mole) de triéthylamine sont additionnés simultanément dans une solution refroidie à 5 de 2,7 g ( 0,0024 mole) du produit précédent dans 15 ml de DMAC Durant l'addition, la température est main- tenue en dessous de 10 , puis le mélange est chauffé lentement jusqu'à 40 durant 8 h. On ajoute ensuite simultanément 1,08 g ( 0,0072 mole) de chlorure d'acide lactique acétylé et 1,01 ml ( 0,0072 mole) de triéthylamine à 10 La masse réac- tionnelle est alors portée à 40 durant 12 h Après filtration du chlorhydrate de triéthylamine formé et évaporation du DMAC, le résidu est versé dans l'eau Les cristaux obtenus sont lavés par H 20 puis l'éther. Rdt: 80 % Pureté en iode 105 % CCM (toluène 60/méthyl-éthyl-cétone 35/ acide formique 25): Rf = 0,6 ( 3 tâches accolées) RMN ZH DMSO ds 1,3 (massif C-CH 3, 24 H) 2,1 (s COCH 3 24 H) 3,1-5,4 (massif partiellement échangeable NH-C 4 H; C-CH-C 12 H, C-CH-C 8 H) II Il O O 8) Préparation du 4,4 '-bis-( 2,3-dihydroxypropyl car- bamoyl) 2,2 ',6 6 '-tétra ( 2-hydroxypropionyl amino)- 3,3 ' 5 5 '-tétraiodo biphénvle (composé n 4) On ajoute 31,5 g ( 0,0168 mole) du produit précédent dans une solution de 400 ml de méthanol en présence de 27,6 g de K 2 C Os et on agite pendant 4 h à température ambiante La solution est ensuite évaporée puis passée sur résine échangeuse d'ions H+ Le produit obtenu après évaporation est lavé par l'acétone. Rdt: 50 % Pureté en iode 96; 6 % Teneur en eau 1,83 % PF = 220 CCM (dichlorométhane/méthanol: 80/20): R = 0,7 CCM (butanol/eau/acide acétique: 50/25/11): Rf = 0,35 RMN 'H (DMSO) 1,2 (s C-s H 3 12 H) 3 à 6 ( 3 massifs complexes N-CH 2-CH-CH 2 10 H, C-CH-O 4 H, 8 O O I I Il 0 0 0 O O O échangeables) 9 à 9,5 ( 1 massif échangeable avec D 20,- NH-CO, CO-NH-, 5 H). Exemple 5 Préparation du 2,2 ',4,4-,6,6 '-hexa-( 2-hydroxy- propionyl amino) 3,3,5,5 '-tétraiodo biphényle (composé n 5) 1) Préparation du 4 4 -dicarboxy 2,2 ',6,6 tétranitro biphényle ,4 g ( 0,123 mole) du produit obtenu dans l'exemple précédent en 3 sont mis en suspension dans 600 ml d'H 20 O contenant 10,6 g ( 0,27 mole) de Na OH Le mélange est porté à 80 pendant 6 h puis refroidi La phase aqueuse est lavée par 2 x 200 ml de dichloromé- thane, puis acidifiée par HC 1 Le précipité est lavé par H 20 ( 3 x 300 ml) puis séché. Rdt: 100 %, PF > 3000 CCM (toluène/méthyl-éthyl-cétone/Ac formique: 60/35/25): Rf = 0,75 RMN 'H DMSO 8,9 (s 4 H arom) 14 (m 2 H COOH échangeables avec Dz O) 2) Préparation du 4,4 '-diamino 2,2 ',6,6 'tétranitro biphényle 51 g ( 0,120 mole) du produit précédent sont dissous dans 320 ml d'oléum à 30 %, puis dilués par 280 ml de 1,2- dichloroéthane Le mélange est chauffé à On ajoute alors 23 g de Na N 3 par portions, en maintenant une température inférieure à 50 C Après la fin de l'addition, la masse réactionnelle est portée progressivement à 90 C puis agitée pendant 3 heures On ajoute alors 9 g de Na Ns à une température inférieure à Le mélange est chauffé pendant 2 h à 90 C Après retour à la température ambiante et décantation, la phase inférieure est versée lentement dans un mélange glace-eau Le produit précipite et la suspension est agitée pendant 1/2 heure à 60 , puis laissée une nuit à température ambiante Après filtation, lavage à l'eau, puis l'éther, on obtient le produit désiré avec un rendement de 90 %. PF > 300 CCM (toluène 60/ méthyl-éthyl-cétone 35/ acide formique ): Rs = 0,9 RMN 'H DMSO 5,8 ( 1 S NH 2 4 H disparait avec D 20) 7,5 (s, 4 H arom) 3) Préparation du 4,4 -di-( 2-acétoxypropionyl amino) 2,2 ',6,6 'tétranitro biphényle 59,5 g ( 0,163 moles) du produit précédent sont ajoutés par portions sur une solution de 54,3 g ( 0,358 mole) de chlorure d'acide lactique acétylé dans 300 ml de DMAC anhydre La température est maintenue en dessous de 10 C durant l'addition, puis on laisse reve- nir à température ambiante et on agite durant 2 h Après évaporation du DMAC, le résidu versé dans un mélange glace/eau permet d'obtenir le produit désiré sous forme de cristaux Après lavage à l'eau puis au méthanol, le rendement est de 83 %. PF = 264 CCM (toluène/méthyl-éthyl-cétone/Ac formique: /35/25): Rf = 0,7 RMN 'H DMSO d 6 1,5 (d C-C Hs 6 H) 2,1 (s, CO Ca 3 6 H) ,1 (d C-CH-C 2 H) 8,7 (s 4 H arom) O 14 (s-C-NH-phényl 2 H échangeables) i o 4) Préparation du 4,4 '-di-( 2-hydroxypropionvl amino) 2,2 ' 6 6 '-tétraamino biphényle On ajoute 10 g ( 0,0167 mole) du produit précé- dent dans un mélange de Me OH ( 460 ml) et d'eau ( 160 ml) en présence de 40 g de Nickel de Raney et on agite sous pression d'H 2 ( 3 105 Pa) durant 24 h à température am- biante Après filtration du catalyseur et évaporation du filtrat, le résidu est cristallisé dans l'éthanol. Après essorage, on obtient le produit final avec un rendement de 60 % CCM (dichlorométhane/méthanol: 80/20): Rs = 0,45 RMN 'H DMSO dé 1,3-1,5 (C-C Hs 6 H) 4,1 (s NH 2 8 H échangea- bles) 5 (m C-CH-C, 2 H) 5,5 (s C 2 H Il I O OH échangeables) 6,4 (s 4 H arom) 8,8 (s C-NH phényl 2 H) I O ) Préparation du 4 4 '-di-( 2-hydroxypropionyl amino) 2.2 '6,6 'tétraamino 3 3 ' 5,5 '-tétraiodo biphénvle Sur une solution de 6 g ( 0, 0129 mole) du composé dans un mélange d'eau ( 800 ml) et d'éthylamine ( 80 ml) à 33 %, on additionne goutte à goutte une solu- tion de 100 ml d'H 20 contenant 41,7 g de I et 31 g de KI Dès la fin de l'addition, le mélange est chauffé pendant 6 heures à 80 C, puis laissé sous agitation une nuit à température ambiante Le précipité qui se forme est filtré, lavé par H 20, puis par une solution de bisulfite et enfin séché Le produit final est obtenu avec 80 % de rendement. Pureté en iode: 97 % CCM (toluène/méthyl-éthyl-cétone/Ac formique: /35/25): Rf = 0,2 RMN 'H DMSO 1,3-1,5 (d, CH-C Hs 6 H) 3,7-4,4 (massif, OH CH, 4 H, NH 2 8 H partiellement échangeable avec D 20) OH 9,1 (s, CNH-phényl, 2 H échangeables) 6) Préparation du 4 4 '-di r ( 2-acétoxy 2-propionyloxy)- propyonyl aminol 2,2, 6,6 -tétra-( 2-acétoxypropionyl amino) 3 3 ',5 5 '-tetraiodo biphényle Sur une solution de 9,5 g ( 0,01065 mole) du produit précédent dans 100 ml de DMAC anhydre en présen- ce de 20 ml de triéthylamine, on additionne goutte à goutte 21,3 g de chlorure d'acide lactique acétylé On chauffe la masse réactionnelle pendant h à 50 , puis on maintient pendant 12 h à température ambiante; le DMAC est évaporé sous vide et le résidu versé dans l'eau Le précipité obtenu est repris dans CH Cs 13 La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur Mg SO 4 et évaporée Le résidu obtenu cristallise dans l'éther isopropylique et donne le produit final avec un rendement de 73 %. Pureté en iode: 105 % CCM (toluène/méthyl-éthyl-cétone/Ac formique: /35/25): Rs = 0,6 ( 3 taches accolées) RMN 'H DMSO 0,8 à 1,6 (massif CH-C Hs 24 H) 2 ppm (s OCOCE 3 18 H) 4,4 à 5,4 (m C Hi 8 H) 7,8 à 12 (massif - NH 6 H échangeables) 7) Préparation du 2 2 ' 4 4 ' 6 6 '-hexa-( 2-hvdroxv pro Dio- nyl amino) 3 3 ',5 5 '-tétraiodo biphényle (composé n 5) 3 g de K 2 C 03 sont ajoutés à une solution de 120 ml de Me OH contenant 6 g ( 0, 0038 mole) du produit précédent Après agitation pendant une nuit à tempéra- ture ambiante, la solution est évaporée à sec puis diluée dans H 20 Cette solution est passée sur résine échangeuse d'ions H+ puis évaporée Le résidu est cris- tallisé dans l acétone et les cristaux sont lavés à l'éther de pétrole Rdt: 35 % Pureté en iode: 93 % CCM (dichlorométhane/méthanol: 60/40): Rs = 0,9 CCM (butanol/eau/acide acétique: 50/25/11): Re = 0,5 0,6 RMN 1 H (DMSO) 0,6 1,6 (massif CH C Hs 18 H) 3,6 4,8 (massif CH 12 H partiellement échangeables) 8,5 OH 9,8 (massif N Hi, 6 H échangeables) Rxemple 6 Préparation du 2,2 '-di-( 2-hydroxypropionyl amino) 4,4 ',6,6 '-tétra-( 2-hydroxyéthyl carbamoyl) 3,3 ',5,5 '- tétraiodo biphényle (composé n 6) 1) Préparation de l'acide 4-bromo isophtalique g ( 54 mmoles) de 4-bromo xylène sont dis- sous dans 200 ml d'eau en présence de 49 g ( 0,22 mole) de permanganate de potassium Le mélange réactionnel est laissé 48 heures au reflux. Le dioxyde de manganèse formé est filtré sur Célite et le filtrat est acidifié à froid par une solu- tion de H Cl 2 N Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve. Rdt: 43 % CCM (isopropanol/acétate d-éthyle/ammoniaque /35/40) Rs: 0,67 point de fusion > 260 C Pureté en brome: 106 % IR (K Br): 3000 cm-' ( OH), 1680 ( CO) RMN 'H (DMSO): disparition des protons méthyliques 2) Préparation de l'acide 4-bromo 5-nitro isorhtalique 235 cm 3 de mélange sulfonitrique (HN Os: 3,5 ml + H 2504: 20 ml) sont ajoutés goutte à goutte à 0 C à une solution d'acide 4-bromo isophtalique ( 10 g) dans 100 cm 3 d'acide sulfurique Le mélange réactionnel est porté à 50 C durant une nuit jusqu'à disparition du produit de départ Le produit de réaction obtenu est ensuite précipité sur de la glace pilée Après filtra- tion, lavage à l'eau et séchage, on récupère 10,8 g de produit avec un rendement de 91 %. CCM (toluène/méthyl-éthyl-cétone/acide formique 60/25/25): Re: 0,68 CCM (isopropanol/acétate d'éthyle/ammoniaque /35/40): R: 0,4 point de fusion > 260 C pureté en brome: 99,3 % IR (K Br): 3000 cm-' (V OH); 1700 (V CO), 1590 (V C = C arom); 1540 (V N 02) RMN 1 H (DMSO): 8,4 8,5 ppm ( 2 doublets dédoublés, 2 H aromatiques) 3) Préparation du 4-bromo 5-nitro isophtalate de diméthyle 16 ml d'acide sulfurique concentré sont addi- tionnés à une solution de 105 g ( 0,23 mole) d'acide 4- bromo 5-nitro isophtalique dans 60 cms de méthanol Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 15 heures Après une nuit à température ambiante, le pro- duit cristallisé est filtré, lavé à l'eau puis séché à l'étuve. Rdt: 91 % CCM (toluène/méthyl-éthyl-cétone/acide formique /25/25): Rs: 0,82 CCM (dichlorométhane): Rf: 0,7 point de fusion = 90 C pureté en brome: 100 % IR (K Br): 1735 cm-' (V CO), 1600 ( C = C); 1540 (V N 02) RMN 'H (CD C 13): 4 ppm (singulet, 6 H, 2 CH 3 des esters) 8 ppm ( 2 multiplets, 2 H aromatiques) 4) Préparation du 2 2 -dinitro 4,4 6 6 -tétra- méthoxycarbonyl biphényle ,5 g de cuivre sont additionnés à une solu- tion de 4-bromo 5-nitro isophtalate de diméthyle ( 71 g, 0,22 mole) dans 240 cm 3 de p-xylène Le mélange est chauffé au reflux durant 24 heures Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éther isopro- pylique On obtient 42,5 g de produit. Rdt 80 % CCM (hexane/acétate déthyle v/v) Rf: 0,6 CCM (CH 2 C 12) Rf: 0, 4 point de fusion: 116-119 C IR (K Br): 1720 (V CO), 1530 (V NO 2) RMN'H (CDC 13): S 8,8 ppm (multiplet, 4 H aromatiques) à 4 ppm (singulet, 6 H, 2 méthyle en 4,4 '); f 3,6 ppm (singulet, 6 H, 2 méthyle en 6,6 ') 5) PréDaration du 2 2 '-dinitro 4 4 ',6,6 '-tétra-( 2- hydroxyvéthyl carbamoy 11) biphény 1 e 58,8 g d éthanolamine sont additionnés à une suspension du produit précédent ( 48,3 g; 0,1 mole) dans 360 cm 3 de méthanol Après 48 heures de reflux, le milieu réactionnel est maintenu pendant 24 heures à température ambiante Le précipité formé est essoré, puis repris dans l'acétone Apres séchage, on obtient ,5 g de produit avec un rendement de 84 %. CCM (dioxane/eau: 9/1): Rf 0,75 CCM (dichlorométhane/méthanol: 8/2): Re 0,23 IR (K Br): 3430 cm-' (V N-H), 3200-3500 ( VOH), 3090 (V H aromatiques) 2900 ( H aliphatiques), 1640 (V CO-NH, 1000 ( C = C arom), 1545 (V N 02) RMN 'H (DMSO, H 20) ' 8,4 et 8,9 ppm ( 2 doublets, 4 H, aromatiques) 3,25 et 3,6 ppm ( 2 multiplets, 16 H CH 2 aliphatiques) 6) Préparation du 2,2 '-diamino 4,4 ',6,6 '-tétra ( 2-hydro- xyéthyl carbamoyl) biphényle Une solution méthanolique ( 250 cm 3) de 15 g du produit précédent est agitée sous atmosphère d'hydro- gène (pression de 3 10 S Pa) durant lh 30 en présence de charbon palladié à 10 % ( 2,5 g) Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration Après évaporation du solvant sous presion réduite, le résidu est recristal- lisé dans l'éther, 12,9 g de produit sont obtenus avec un rendement de 90,6 % CCM (dichlorométhane/méthanol: v/v): Rs 0,45 RMN 'H (DMSO): 8,1 et 8,35 ppm ( 2 massifs, 2 H échan- geables au D 20, NH); S 7,05 ppm (multiplet 4 H, aromati- ques), 4,4 ppm (massif, 8 H échangeables avec D 20, NH 2, OH);, 3,05 et ppm ( 2 multiplets, 16 H, CH 2 aliphati- ques) 7) Préparation du 2 2 '-diamino 4 4 ' 6,6 '-tétra ( 2-hydro- xyéthyl carbamoyl) 3,3 ' 5 5 '-tétraiodo biphényle 35 cm 3 de chlorure d'acide (à 70 % en iode) sont ajoutés goutte à goutte sous forte agitation et à température ambiante à une solution du produit précédent ( 23,6 g) dans 470 cm 3 S d'eau Le milieu réactionnel est chauffé à 40 C durant 2 heures Après une demi-heure à température ambiante, l Jexcès d'iode est détruit par de lhydrosul- fite de sodium et le précipité est filtré, lavé à leau puis à l'éthanol On sèche à l'étuve à 60 C pour obtenir ,2 g de produit avec un rendement de 87,5 % CCM (chlorure de méthylène/méthanol v/v): Re 0,87 (butanol/eau/acide acétique 50/25/11): Rf 0,45 Pureté en iode 103 % RMN 'H (DMSO): à 7,8-8,5 ppm ( 2 m, 4 H, NH), A 4,15 ppm (singulet, 4 échangeables, OH); sifs, 16 H, CH 2 aliphatiques) HPLC Lichrospher 100 rp 8,5 v; 12,5 cm Me OH 65/eau 35: 1 ml/min, pureté 99 % 8) Préparation de 2 2 '-di( 2acétoxvpropionvl amino) 4.4 6 6 -tétra( 2-acétoxyéthyl carbamovl) 3 3 ' 5 5 '- tétraiodo biphénvle ,3 g du chlorure de l'acide lactique 0-acé- tylé ( 34,7 moles) sont additionnés goutte à goutte à 0 C, à une solution contenant 3 g du produit précédent dans 35 cm 3 de DMAC anhydre La suspension est ensuite portée à 60 C pendant 21 heures Le DMAC est évaporé sous pression réduite L'huile obtenue est retraitée par le dichlorométhane, lavée à l'eau puis séchée par sul- fate de sodium Après évaporation sous vide, le résidu est précipité dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique, puis filtré pour donner 3,9 g de produit avec un rendement de 78,3 % CCM (chlorure de méthylène/méthanol 8/2): Rs: 0,88 (butanol/eau/acide acétique 50/25/11): Rf: 0 82 (isopropanol/acétate d'éthyle/ammoniaque): Rf: 0 86 Pureté en iode 98,2 % IR (K Br): 3340 c" N-H), 1730 cm-1 (\ CO ester); 1650 (Q CO-NH) RMN IH (CD Cla) 5 ppm (multiplet, 1 H, CH lactique); 4,3 ppm (m, 2 H, CH 2-CO); 3,7 ppm (multiplet, 2 H, N-CH 2); 2,1 ppm (singulet, 18 H, O-CO-CH 3); 1,5 ppm (d, 18 H, C Hs lactique) 9) Préparation du 2,6-di-( 2-hydroxypropionvl amino'- 2,4,4 ' 6 '-tétra-( 2-hydroxyéthyl carbamoyl) 3 3 ' 5 5 '- tétraiodo biphényle (composé n 6) Le composé 0-acylé obtenu à 1 Jétape précédente ( 49 g) dissous dans 600 cm 3 d'éthanol est traité par une solution éthanolique ( 200 cm 3) de soude ( 16 g) Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation durant 3 heures Le résidu après évaporation du solvant est lavé à l'acétone puis précipité avec l'éther Le produit filtré est déminéralisé par passages sur résines H+ (IRN 77) et OH (IRN 78) l'eau est évaporé sous pression réduite et le résidu est précipité dans de l'acétone puis lavé à l'éther pour obtenir 23 g de produit brut. Rxemple 7 Préparation du 2 ',2 '-di-( 2-hydroxy-acétylamino)- 4,4 ',6,6 tétrakis-( 2,3-dihydroxypropyl carbamoyl) 3,3 ,5,5 '- tétraiodo biphényle (composé n 7) 1) Préparation du 2 2 '-dinitro 4 4 ',6 6 '-tétrakis- ( 2.3-dihydroxypropyl carbnmovl) biphényle 74 g d'aminopropanediol sont additionnés goutte à goutte à une solution préchauffée de produit obtenu dans l'exemple précédent en 4 ( 38,7 g; 81,3 moles) dans 255 cm 3 de méthanol Le mélan- ge est porté au reflux durant 12 h Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite Le résidu est dissous dans 750 cm 3 d'eau puis purifié par passage sur une colonne de résine H+ (IRN 77) L-eau est éliminée par distillation et le résidu est repris dans l'éther isopropylique Le produit obtenu est filtré et séché masse obtenue 55,3 g, rendement 95, 5 % CCM (dioxanne/eau: 9/1) Rf: O 65 RMN ZH (DMSO): 3,6 et 3,3 ppm ( 2 m, 20 H, -CH 2 et CH aliphatiques) 4,55 ppm ( 1 m, 8 H échangeables au D 20, OH) 8,95 et 8,5 ppm ( 2 m, 4 H aromatiques) IR (B Kr) 3300 cm-' (VOH) 1630 (V CO-NH); 1520 et 1310 ( N 02) 2) Préparation du 2,2 '-diamino 4,4 ' 6,6 '-tétrakis- ( 2,3-dihydroxypropyl carbamoyl) biphényle Une solution aqueuse ( 600 cms) du composé précédent ( 28,9 g; 40,6 mmol) est agitée sous atmosphère d'hydrogène (pression de 4 105 Pa) durant 5 heures en présence de charbon palladié à 10 % ( 6 g) le catalyseur est ensuite éliminé par filtration Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans le méthanol, concentré puis neutralisé dans l'éther isopropylique. 24,7 g de produit sont obtenus avec un rende- ment de 93,3 % CCM (dioxanne/eau: 9/1): Re 0,6 RMN 'H (DMSO) 3,3 et 3,1 ppm ( 1 massif, 20 B, C H 2 et CH aliphati- ques) % 4,45 ppm ( 1 massif, 12 H échangeables au Dz O, 8 OH + 2 NH 2) 7,1 ppm ( 1 massif, 4 H aromatiques) & 8,4 et 8,1 ppm ( 2 massifs, 4 H échangeables au D 20, 4 NH) IR (K Br) 3100-3500 cm-' ( VOH, NH 2; 1620 (V COHN) 3) Préparation du 2,2 -diamino 4 4,6 6 -tétrakis- ( 2,3-dihydroxypropyl carbamoyl) 3,3,5,5 -tétraiodo biphényle 126 cm 3 de chlorure d'iode (à 70 % en iode) sont ajoutés goutte à goutte, sous forte agitation et à température ambiante dans une solution du composé obtenu précédemment ( 63,9 g; 98 moles) dans 300 cm 3 d'eau Le milieu réactionnel est maintenu pendant 7 heures à 45 C puis 16 heures à température ambiante Après évapora- tion, le résidu est repris dans l'éthanol absolu Le solide récupéré par filtration est ensuite purifié après dissolution dans 1 1 d'eau par passages successifs sur résines H+ (IRN 77) et OH (IRN 78) La solution résul- tante est évaporée à sec Après lavage à l'éther et séchage, on isole 73,7 g de produit avec un rendement de 65 % CCM (dioxanne/eau: 9/1) Rs: 0,86 Pureté en iode: 98,1 % RMN 'H (DMSO) A 3,95 ppm ( 1 massif, 20 H CE 2 et CH aliphatiques) f 4,6 ppm ( 1 massif, 12 H échangeables au D 20, 8 QH et 2 N Hz) 8,2 ppm ( 1 massif, 4 H échangeables, NH) 6) Préparation du 2,2 -di-( 2- acétoxyacétyl amino) 4,4,6,6 '-tétrakis-r 2,3-di( 2-acétoxv-acétoxy)- propvl carbmoyl 11 3,3,5,5 '-tétraiodo biphényle ,4 g du chlorure de l'acide glycolique 0-acétylé ( 0,735 mole) sont additionnés goutte à goutte à une solution de 42,5 g ( 36,7 moles) du composé précédent dans 300 cm 3 de DMAC anhydre Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante durant 22 heures jusquà disparition de l'amine de départ (contro- lée par le test au thiocol) Le DMAC est évaporé sous pression réduite, le résidu obtenu est extrait par le dichlorométhane, lavé à l'eau puis séché sur Na 2504. Après concentration et reprise par l'éther éthylique, on obtient 72,1 g de produit avec un rendement de 91 % CCM: (dioxanne/eau: 9/1): Rf O 9 Pureté en iode: 99,2 % 8) Préparation du 2 ',2 '-di-( 2-hydroxy- acétylamino 4.4 ' 6 6 '-tétrakis-( 2 3-dihydroxypropyl carbamoyl 3,3 ',5, 5 '-tétraiodo biphényle (composé n 7) 69 g ( 0,032 mole) du produit décrit à l'étape précédente sont déprotégés en présence de 100 cm 3 d'éthanol absolu et de 1,3 1 d'une solution de soude éthanolique 0,5 N Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation durant 3/4 heure Le précipité formé est essoré, séché puis déminéralisé par passages sur résines H+(IRN 77) et OH (IRN 77) L'eau est éliminée par distillation et le résidu est repris dans l'éther éthy- lique. 28,7 g de produit sont récupérés puis purifiés par HPLC (RP 18) Rendement global: 56,4 % CCM (dioxanne/eau: 9/1): Re: 0,55 Pureté HPLC: 98,3 % RMN'H(DMSO) c 8,95 ppm (massif, 2 H échangeables au D 20, -NH-CO) 8,35 ppm (massif, 4 H échangeables au D 20, -CO-Ni) & 5,2 ppm (massif, 2 H échangeables au D 20, -NHCOCH 20 E) & 4,7 ppm (massif, 8 H échangeables au D 20, -COHNCH 2-CHOH-CH 2 Oi) 3,4 ppm (massif, 24 H échangeables, protons aliphati- ques) *Exemple 8 Préparation du 3,3 '-bis-l( 3-hydroxy 2-hydroxy-méthyl) propionyll amino 5,5 '-bis-lN-méthyl N ( 2,3-dihydro- xy-propyl)l carbamoyl 2,2 ', 4,4 ', 6,6 '-hexaiodo biphény- le (composé n 8). 1) Préparation de l'acide 3-iodo 5-nitro benzoîque A 122 g ( 0,53 mole) de Hs I Os et 400 g ( 1,57 mole) d'iode dissous à 10 C sous agitation pendant 30 minutes dans 2750 ml d'oléum à 20 %, sont ajoutés 120 g ( 0,72 mole) d'acide 3-nitro benzoïque Apres 12 heures d'agitation à température ambiante, cette solution est versée lentement dans de la glace Le précipité formé est essoré puis lavé avec une solution à 20 % de bisul- fite de sodium avant d'être dissous dans une solution de soude, puis filtré sur papier Après acidification par HC 1 l, on obtient 170 g de cristaux blancs qui sont es- sorés et séchés. Rdt = 81 % PF = 172 C CCM (toluène 60/méthyléthylcétone 25/HCOOH 5) Re = 0,75 Pureté en iode = 99 % RMN IH(DMSO) 8,5 ppm (s, 2 H aromatiques) 8,7 ppm (s, 1 H aromatique) 13 ppm (m, C 000 1 H échangeable avec D 20) 2) Préparation de l'ester méthylique de l'acide 3-iodo -nitro benzolaue g ( 0,614 mole) du composé obtenu en 1 dissous dans 1800 ml de méthanol et 10 ml d'H 2 SO 4 à 98 % sont portés au reflux pendant 24 heures Après évapora- tion du méthanol aux deux-tiers, la solution obtenue est refroidie et l'ester qui précipite est filtré Après dissolution du produit dans 2000 ml d'éther, la phase éthérée est lavée par 1000 ml d'H 20, puis séchée sur Mg SO 4 et évaporée à sec On obtient 181 g de cristaux blancs. Rdt = 90 % PF = 88 C Pureté en iode 99 % CCM (CH 2 C 12 70 Me OH 30): Rs = 0,95 IR 1720 (COOC Hs) 1520 (N 02) RMN 'H (DMSO) 3,9 ppm (s,COOCH 3, 3 H) 8,5 ppm (s, 2 H aromatiques) 8,7 ppm (s, 1 H aromatique). 3) Préparation du 5,5 '-diméthoxycarbonyl 3,3 '-dinitro biphényle 86 g ( 0,28 mole) ducomposé obtenu à l'étape 2) sont portés à 220 C Après addition de 86 g de cui- vre, la température est augmentée progressivement jus- qu'à 270 C et 20 g de cuivre sont de nouveau ajoutés Le mélange est maintenu à cette température pendant 1 heure avant d'être refroidi Après extraction par CH 2 Cl 2 et filtration sur celite, la phase organique est évaporée à sec. La pâte résiduelle est lavée par 2 x 500 ml d'éther de pétrole, puis reprise dans-l'éther Le préci- pité brun formé est essoré puis purifié par chromatogra- phie sur silice Après évaporation, on obtient 20 g de cristaux bruns. Rdt = 40 % PF = 159 C CCM (CH 2 Cl 2): R = 0,6 RMN 'H (DMSO): 3,9 ppm (s, COOC Hs 3 6 H) 8,5 ppm ( 2 s, 4 H aromatiques) 8,7 ppm (is, 2 H aromatiques) 4) Préparation du 5,5;-dicarboxy 3,3 -dinitro biphényle 14 g ( 0,038 mole) du composé obtenu en 3) sont portés au reflux pendant 18 h dans 100 ml d'une solution aqueuse de Na OH à 25 %. La solution obtenue est refroidie; après acidification, le précipité formé est extrait par de l'acétate d-éthyle, et lavé par H 20 Après évaporation et lavage par l'éther, on obtient 12 g de cristaux blancs. Rdt = 95 % PF > 300 C CCM (toluène 60/méthyléthylcétone 25/HCOOH 25): Rf = 0,8 RMN 'H (DMSO): 5,3 ppm (m, COOH, 2 H échangeables avec D 20) 8,65 à 8,8 ppm ( 3 s, 6 H aromatiques). ) Préparation du 3,3 '-dinitro 5, 5 bis-(N-méthyl N- 2,3 dihydroxy propyl) carbamoyl biphényle 1,66 g ( 0,005 mole) du composé obtenu en 4) sont ajoutés à une solution de 60 ml de SOC 12 et 0,1 ml de diméthyl- formamide La solution est portée au reflux pendant 5 heures Après distillation du SOC 12, la pâte obtenue est dissoute dans CH 2 C 12 et versée goutte à goutte à 5 C dans une solution contenant 2,lg ( 0,02 mole) de N-méthyl amino 2,3-propanediol et 2,8 ml ( 0,02 mole), de trié- thylamine dissous dans 20 ml de diméthylacétamide Après addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 12 h Après filtration du chlorhydrate de trié- thylamine, le solvant est évaporé La pâte obtenue est purifiée par passage sur résine H+/0 H puis par chroma- tographie sur silice Après évaporation des solvants, on obtient 1,9 g de cristaux blancs. Rdt = 70 % CCM (CH 2 Cl 2 85/MEOH 15) Rf: 0,35 IR: 3300 3500 (OH) 1600 (-C-N) O C Hs) 1520 (N 02) RMN 'H (DM 50): 3 ppm (s, N, 6 H) CH 3 3,2 ppm à 4 ppm (m, CH 2-CH-C Hz 2, 10 H) 4,4 ppm à 5,2 ppm (m, CH-CH 20, 4 H, 0 O échangeables avec D 20) 8,3 ppm (s, 4 H arom) 8,7 ppm (s, 2 H arom) 6) Préparation du 3,3 ' diamino 5,5 '-bis-r N-méthyl N- ( 2,3-dihydroxypropyl) carbamoyll 2,2 ' 4,4 ' hexaiodo biphényle a) Réduction des groupes nitro: Dans un autoclave de 500 ml, 1,6 g ( 0, 0031 mole) du composé obtenu en 5) dissous dans 200 ml de méthanol en présence d'lg de Pd/C aqueux à 10 % sont agités pendant 2 h 30 à 40 C sous une pression d'hydrogène de 6 105 Pa Après fixation du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient une pâte. CCM (CH 2 Cl 2 80/Me OH 20): Rs = 0,1 b) Iodation par ICT, A la pâte obtenue en a) dissoute dans 100 ml d'un mélange Me OH/H 20:50/50, sont ajoutés goutte à goutte 2,1 ml ( 0,027 mole) d'une solution d'I Cl à 70 %. L'addition terminée, le mélange réactionnel est porté à C pendant 4 h puis laissé 12 h & température ambian- te La solution brune obtenue est versée sous agitation dans 200 ml d'eau Le précipité formé est essoré, puis lavé par une solution de bisulfite de sodium à 20 % et par H 20 Le produit est repris dans l'éther, puis séché. On obtient 3 g de cristaux blancs Rdt = 80 % Pureté en iode = 99 % CCM (CH 2 C 12 85/Me OH 15): Rf = 0,4 RMN 1 H DMSO 2,9 et 3,1 ppm {s, N-CH 3 Z} 6 H {s, N-C Ha E} 3,2 à 4 ppm (m, CH 2-CH-C Hz, 10 H) 4,4 à 4,8 ppm (d, CH-CH 2-CH 2, 4 H, échan- I I 01 011 geables avec D 20) ,5 ppm (s, NH 3, 4 H échangeables avec D 20) 7) Préparation du 3,3 ' diamino 5,5 '-bis r N méthyl N- ( 2 3-diacétoxypropyl) carbnmoyl 11 2,2 4,4 ',6,6 tét- raiodo biphényle A 1,2 g ( 0,001 mole) du composé obtenu en 6) dissous dans 12 ml de pyridine est additionné goutte à goutte à 5 C 1,5 ml d'anhydride acétique Après 18 h d'agitation à température ambiante, le produit réaction- nel brut est versé dans de l'eau glacée acidifiée par 30 ml d-H Cl 5 N Le précipité formé est essoré puis repris dans CH 2 C 12 La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur Mg 504 Après évaporation, on obtient 1 g de cristaux blancs qui sont lavés à léther et séchés Rdt: 73 % Pureté en iode: 98 % CCM (CH 2 Cl 2 85/Me OH 15): Rf = 0,8 IR 3300 3450: -NH 2 1720: -O-C-CH 3 I o 1620: C-N Il I O C Hs 1580: NH 2 RMN 1 H (DMSO) 2,1 ppm (s, OCOC Hs, 12 H 2,9 ppm et 3 ppm (s, -N-, 6 H CH 3 3,5 ppm à 4,5 ppm (m, -N-CH 2, H 2: O -, 8 H) ,3 ppm (s, Ci 2 H) ,6 ppm (s, NE 2, 4 H échangeables avec D 20) 8) Préparation du 3 3 '-bis-r 5-( 2-isopropyl) dioxanne- 1.3-yll carbonylamino 5,5 '-bis-r(N-méthyl N-( 2,3-diacé- toxy propyl) carbamoyll 2 2,4,4,6,6 hexaiodo bi- phényle a) préparation du chlorure de l'acide 5 -( 2-isopropyl dioxanne-l,3-yl) carboxylique A 0,6 g ( 0,0035 mole) de l'acide 5-( 2-isopropyl dioxan- ne 1,3 yl) carboxylique dissous à O C dans 5,5 ml de diméthylacétamide est ajouté lentement 0,28 ml de SO C 12. Après addition, la solution est agitée pendant 5 h à température ambiante b) Après addition par portions de 0,68 g ( 0,0005 mole) du composé obtenu en 7) à la solution préparé en a), le produit brut réactionnel est chauffé pendant 12 h à 45 C puis versé sur de la glace Le précipité formé est essoré, repris dans CH 2 Cl 2, et lavé à l'eau Après évaporation et reprise dans l'éther, on obtient 0,7 g de cristaux beiges. Rdt: 83 % CCM (CH 2 Cl 2 80/Me OH 20): Rf = 0,7 IR 1730 (OCO-CH 3) C NH O 1620 C NCH 3 /C Hs RMN 'H DMSO 0,8 ppm (d, -CH 12 H) C Hs 1,7 ppm (s, CH/, 2 H) 2,1 ppm (s, OCOC Hs, 12 H) 2,9 ppm à 3,2 ppm (m, C CH, N , 8 H) O CH 3 3,4 ppm à 4,6 ppm (m, N CCH CC 2, CH 2 20 H CH 2 C O H 9) Préparation du 3,3 bis-f 5-( 2-isopropyl) dioxanne- 1,3-yll carbonylamino 5,5 '-bis-r N-méthyl N-( 2 3-dihy- droxypropy 11)lcarbamoyl 2,2 ',4,4-,6,6 ' hexaiodo bi- phényle 0,5 g ( 0,3 mmole) du composé obtenu en 8) dissous dans ml de Me OH comprenant en suspension 80 mg de K 2 C Os sont agités pendant 24 heures à température ambiante. Après filtration, évaporation du méthanol et concrétisa- tion dans l Jéther, on obtient 0,6 g de cristaux blancs. Rdt > 100 % (présence de K 2 C 03) IR 1620 C N CH 3 C NH 3200 3500 -CH OH CH 2 z OH CCM (CH 2 Cl 2 85/Me OH 15): R = 0,3 RMN 'H (DMSO) / C 53 0,8 ppm (d, \, 12 H) CH 3 1,5 ppm à 1,8 ppm (m, -CHE, 2 H) 2,9 ppm à 4, 9 ppm (m, échangeable partiellement avec Dz O) 0 /CE 2 O C CH CH -, CH 2 CH CG 2 OH, 24 H \ / CE 2 O OH 11 ppm (s, EN C, 2 H) O ) Préparation du 3,3 '-bisr( 3-hydroxy 2-hydroxyméthyl) propyonyll amino 5 5 '-bis r N-méthyl N-( 2,3 dihydroxy- propyl)l carbamoyl 2 2 ',4,4 ',6,6 ' hexaiodo biphényle 0,5 mg ( 0,33 mmole) du composé obtenu en 9) sont agités pendant 6 h à température ambiante en présence de 13 ml d'acide chlorhydrique 5 N Après évaporation, le résidu obtenu est purifié par passage sur résines H+ /OH- , puis par chromatographie sur silice. Après concentration et concrétisation dans l éther, on obtient 0,3 g de cristaux blancs. Rdt: 60 % CCM (CH 2 Cl 2 60/Me OH 40): R = 0,3 Pureté en iode = 99,5 % IR: 3200 3500 CH OH CH 2 OH & N - 1620 C NH II RMN 'H DMSO: 2,6 ppm à 4 ppm (m, échangeable partiellement avec DO) /CH 2 OH N CH 2 C CH C 2, -C CH, 30 H I II C Hs O CH-0 OH 4,4 ppm à 4,9 ppm (m, C CH 2, 4 H, échangeable avec OH OH Dz O 20 10 ppm (s, E N C) Il o RMN 13 C: 38,35 ppm, s, N-C Hs ,57 ppm, s, N-CH 2 CH 2 59,99 ppm, s, Exemple 9 Préparation du 3,35 bis-l( 3-hydroxy 2 hydroxyméthyl) propionyll amino 5,5 -bis-lN-bis( 2,3-dihydroxy)pro- pyll-carbamoyl 2,2,4,4-,6,6 hexaiodo biphényle 1) Préparation du 3 3 dinitro 5,5 '-bis ( 2,3-dihydroxv propyl) carbamoyl biphényle 0,9 g ( 2,7 mmoles) du composé obtenu à l'Exemple 8 4) sont ajoutés à une solution de 50 ml de SOC 12 et de 0,05 ml de diméthylformamide La solution est portée pendant 6 h au reflux, puis le SOC 12 est distillé sous vide La pâte résiduelle obtenue dissoute dans 5 ml de CH 2 Cl 2 est versée goutte à goutte à 5 C sur une solution de 1,8 g ( 0, 011 mole) de 2,3-(N-2,3 dihydroxy propyl amino) propanediol et 1,53 ml ( 0,011 mole) de triéthyla- mine dissous dans 10 ml de diméthylacétamide Après addition, le mélange est agité pendant 12 h à températu- re ambiante Le chlorhydrate de triéthylamine est élimi- né par filtration et les solvants sont évaporés Le résidu est purifié par chromatographie sur silice Après évaporation, on obtient 0,9 g de cristaux blancs Rdt = 55 % CCM (CH 2 Cl 2 60/Me OH 40): R = 0,3 3300 3500 (OH) IR 1600 C N O 1520 N 02 RMN 1 H DMSO 3 à 4 ppm (m, CH 2 CH CH 2, 20 H) 4,4 ppm à 5,2 ppm (m, CH CH 2, 8 H échangeables I J avec D 20) OH H O 8,3 ppm (s, 4 H arom) 8,6 ppm (s, 2 H arom) 2) Préparation du 3 3 '-diamino 5 5 '-bis-r N-bis-( 2 3- dihvdroxy) propvll carbamoyl biphénvle a) Réduction des groupes nitro: Dans un autoclave de 500 ml, on agite 0,8 g ( 1,27 mmole) du composé obtenu en 2) dissous dans 100 ml de Me OH pendant 2 h 30 à 40 C sous une pression d'hy- drogène de 6 105 Pa en présence d'1 g de Pd/C à 10 % aqueux. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient une pâte. CCM (CH 2 Cl 2 50/Me OH 50): Rs = 0,05 b) Iodation par IC 1: A la pâte obtenue en a) dissoute dans 60 ml d'un mélange Me OH / H 20 ( 50/50) est ajouté goutte à goutte 0,84 ml ( 11 mmoles) d'une solution d'I Cl à 70 %. L'addition terminée, la réaction est portée à 60 C pendant 4 h puis laissée pendant 12 h à température ambiante Après évaporation à sec de la solution brune, le résidu est concrétisé dans l'acétate d'éthyle Les cristaux beige foncé sont filtrés, lavés par du tétrac- hlorure de carbone et de l'éther de pétrole Après séchage, on obtient 0,7 g de cristaux beiges. Rdt = 43 % CCM (CH 2 C 12 65/Me OH 35): Rf = 0,2 Pureté en iode: 96 % RMN 'H (DMSO) 3 à 4,2 ppm (m, partiellement échangeable avec Dz 20) 2-CH CH 1 j l 32 H OH OH NH 2 3) Préparation du 3 3 '-diamino 5 5 '-bis-lN-bis-( 2 3- diacétoxv) propyll carbomoyl 2,2- 4,4-,6,6 hexaiodo biphényle A 0,3 g ( 0,23 mmole) du composé obtenu en 2) dissous dans 5 ml de pyridine est additionné goutte à goutte à C 0,7 ml d'anhydride acétique Après 18 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée acidifiée par 15 ml d'HC 1 5 N Le précipité formé est essoré puis repris dans CH 2 C 12 La phase organique est lavée par leau, puis séchée sur Mg SO 4 Après évaporation et concrétisation dans l'éther, on obtient 0,3 g de cristaux blancs. Rdt: 80 % Pureté en iode = 95 % CCM (CH 2 C 12 85/Me OH 15): R = 0,8 IR: 3300 3450: NH 2 1720: -O-C-C Hs O 1620: -C-N Il\ 1580: -NH 2 4) Préparation du 3,3 '-bis-r 5-( 2-isopropvl) dioxanne- 1 3 yll carbonylamino 5 5 bis-r N-bis-( 2 3-diacétoxy) propyll carbamoyl 2 2, 4 4-,6 6 ' hexaiodo biphényle) a) Préparation du chlorure de lacide 5-( 2- isopropyl dioxanne 1,3 yl) carboxylique: A 0,24 g ( 1,38 mmoles) d'acide 5-( 2-isopropyl dioxanne-1,3-yl) carboxylique dissous à O C dans 2,3 ml de diméthylacétamide est ajouté lentement 0,112 ml de SOC 12 Apres addition, la solution est agitée pendant 5 heures à température ambiante. b) Après addition par portions de 0,3 g ( 0,2 mmole) du composé obtenu en 3) à la solution obtenue en a), le mélange réactionnel est chauffé pendant 12 h à C puis versé sur de la glace. Le précipité formé est filtré, repris dans CH 2 C 12 et lavé à l'eau Après évaporation et reprise dans l'éther, on obtient 0,2 g de cristaux beige. Rdt: 52 % IR: 1730 (OCOCH 3) C NH 162 O C N O CCM (CH 2 C 12 95,/Me OH 5): Rf = 0,45 ) Préparation du 3 3 '-bis-r 5- ( 2-isopropyl) dioxanne- 1.3-yllcarbonylamino 5 5 '-bis r N-bis-( 2 3-dihydroxv propyl l carbamoyl 2 2 ' 4,4 ' 6 6 ' hexaiodo biphényle 0,2 g ( 0,1 mmole) du composé obtenu en 4) dissous dans 5 ml de Me OH et 50 mg de K 2 C 03 sont agités pendant 18 h à température ambiante Après filtration et évaporation du méthanol, on obtient 200 mg de cristaux blancs. 6) Préparation du 3,3 ' bis-l( 3-hydroxy 2 hvdroxymé- thvl) propionvll amino 5,5 '-bis-r N-bisf 2, 3-dihvdroxv'- propyllcarbamovl 2 2 ' 4 4 ',6 6 ' tétraiodo birhénvle On agite 0,2 g du composé obtenu en 5) pendant 6 h à température ambiante en présence de 5 ml d'H Cl 5 N. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié par passage sur résines H+"OH et par cristallisation dans 1 'éther On obtient 100 mg de cristaux blancs. Rdt = 50 % (pour l'ensemble des étapes 5) et 6) Pureté en iode = 93 % CCM (CH 2 C 12 20/Me OH 80): 2 taches accolées: Rf = 0,8 IR: CH OH 3200 3500 j CH 2 OH 1600 C N i N O C NH I O RMN 1 H (DMSO) 3 à 5,1 ppm (m, partiellement échangeable avec D 20) CH 2 CH CH 2 OH O OH ' C- 0 l J CH CH 2 OH \ CH 2 OH HN C, 2 H Il o O ppm 42 H REVENDICATIONS 1 Composés non ioniques poly-iodés de formule générale: R 1 R 5 R R 2 R 8 I R 3 R 4 Rl O 9 dans laquelle R 1, R 2, Rs, R 4, Rs, Re, R 7, Re, Rs et Rio identiques ou différents entre eux sont choisis parmi un atome d'iode, un groupe de formule N C R 12 I II Ru F O dans laquelle Riz et R 12 identiques ou différents entre eux représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce linéaire ou ramifié, un groupe hydroxy ou polyhydroxyalkyle en Ci-Cs linéaire ou ramifié, compor- tant en outre éventuellement un ou plusieurs groupes alcoxy en Ci-Ce, un groupe alkoxyalkyle en Ci-Ce liné- aire ou ramifié, ou un groupe hydroxy ou polyhydroxy- alkoxyalkyle en Ci-C 6, linéaire ou ramifié contenant de deux à cinq groupe -OH, et un groupe de formule C N R 14 il I O Ri 3 dans laquelle Ris et R 14 identiques ou différents entre eux ont les mêmes significations que Rii et R 12, sous réserve qu'au moins deux groupes parmi Ri, R 2, Ra, R 4, Rs, Re, R 7, Ra, Re et Rîo représentent un atome d'iode. 2 Composés non ioniques tétra-iodés de formu- le générale: I R R R 2 I I R 4 Rl O I dans laquelle R 2, R 4, Rs, Re, Rs et Ria sont tels que définis à la revendication 1. 3 Composés non ioniques tétraiodés de formule II selon la revendication 2 dans laquelle R 2 et Ra sont identiques et représentent le groupe 0 Ri 3 Il /R C N dans lequel Ria et R 1 z sont tels que R 14 définis à la revendication 1 et R 4, Rs, Re et Rio sont identiques et représentent le groupe N C Rz Ril O dans lequel Rîl et Ri B sont tels que définis à la reven- dication 1. 4 Composés non ioniques tétraiodés de formule II selon la revendication 2 dans laquelle R 2 et Rs sont identiques et représentent le groupe N C Rz 2 dans lequel Ril et Rz 2 sont tels que I ii Rzz O définis à la revendication 1 et R 4, Rs, Re et Rio sont O Ris il / identiques et représentent le groupe C N X\ Ri 4 dans lequel Rî 3 et Ri 4 sont tels que définis à la reven- dication 1. Composés non ioniques tétraiodés de formule II selon la revendication 2 dans laquelle R 2,, R, Re et Rs sont identiques et représentent le O Rzs groupe C N dans lequel Rs 13 et R 14 sont tels R 14 que définis à la revendication 1 et R 4 et Rio sont iden- tiques et représentent le groupe N C R 12, Rii dans lequel Riz et R 12 sont tels que définis à la reven- dication 1. 6 Composés non ioniques tétraiodés de formule II selon la revendication 2 dans laquelle R 2, R 4, Rs, R 6, Rs et Rio sont identiques et représentent le groupe N CO R 12 dans lequel Rzz et Ri 2 sont tels que Ruu définis à la revendication 1. 7 Composés non ioniques hexa-iodés de formule générale R 7 I X O III R 3 I I R 9 dans laquelle Ri, Rs, R 7, Rs sont tels que définis à la revendication 1. 8 Composés non-ioniques hexa-iodés selon la revendication 7 dans laquelle Ri et Rs sont identiques et représentent le groupe N C Ru 2 R Il Ruu O Ruu et Riz 2 étant tels que définis à la revendication 1 et Rs et R 7 sont identiques et représentent le groupe R 13 CO N, Ris et Ri 4 étant tels que définis à Ru 4 la revendication 1. 9 Composés non-ioniques héxa-iodés selon la revendication 7 dans laquelle Ri, R 3, R 7 et Re sont identiques et représentent le groupe N C Riz, Ru E II Ril O et Rz 2 étant tels que définis à la revendication 1. Composés non-ioniques hexa-iodés selon la revendication 7 dans laquelle Ri, Ra et R 7 sont identiques et représentent le groupe N C Rz, I il Rzz O Rzz et R 12 étant tels que définis à la revendication 1, et R 9 représente le groupe Ru 3 / Ri 3 C N, Ri 3 et Ri 4 étant tels que définis à la i I O R 14 revendication 1. 11 Composés non-ioniques hexa-iodés selon la revendication 7 dans laquelle Ri, Rs, R 7 et R 9 sont identiques et représentent le groupe Ris C N, Ru 3 et Ri 4 étant tels que définis O Ru 4 à la revendication 1. 12 Composé de formule II selon la revendica- tion 2 ou 3 dans laquelle R 2 et Rs représentent le groupe CO NH CH 2 CHOH CH 2 OH et R 4, Rs, R 6 et Rio représentent le groupe NH CO CHOH C Hs. 13 Composé de formule II selon les revendica- tions 2 ou 4 dans laquelle R 2 et Ra représentent le groupe NH CO CHO 20 H et R 4, Rs, Re et Rio représen- tent le groupe CO NH CH 2 CH 20 H. 14 Composé de formule II selon les revendica- tions 2 ou 4 dans laquelle R 2 et Ra représentent le groupe NH CO CH 3 et R 4, R 5, Re et Rio représentent le CH 2 CHOH CH 20 H groupe CO NH CH 2 CH 20 H. Composé de formule II selon les reven- dications 2 ou 5 dans laquelle R 2 et RE représentent le groupe NH CO CH 20 H et R 4, R 5, Re et Rio représen- tent le groupe CO NH CH 2 CHOH CH 20 H. 16 Composé de formule II selon les revendica- tions 2 ou 6 dans laquelle R 2, R, Res et Rs représentent le groupe -CONH-CH-CHOH-CH 20 H et R 4 et Rio représentent le groupe NH CO CH 20 H. 17 Composé de formule II selon la revendica- tion 2 dans laquelle R 2, R 4, Rs, R 6, Rs et Rio représen- tent le groupe NH CO CHOH C Hs. 18 Composé de formule II selon la revendica- tion 2 ou 6 dans laquelle R 2, R 4, R 6 et Rs représentent le groupe CO NH CH 2 CH 20 H et Rs et Rio représen- tent le groupe NH CO CHOH C Ha. 19 Composé de formule III selon la revendica- tion 7 dans laquelle Ri et R 7 représentent le groupe- NH CO CH (CH 20 H)2 et R 3 et Res représentent le groupe CO N -CH 2 CHOH CH 20 H CH 3 Composé de formule III selon la revendica- tion 7 dans laquelle Ri et R 7 représentent le groupe- NH O CH (CH 20 H)2 et R 3 et R Es représentent le groupe CO N (CH 2 CHOH CH 20 H)2. 21 Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare ces composés par des réactions d'acyla- tion et/ou d'alkylation 22 Procédé selon la revendication 21 de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on effectue a) un couplage de composés de formule IV et V R' X R'6 X R O R'4 Rb 7 X R'io R' 2 3 R'8 R' 9 X étant choisi parmi le chlore, le brome et liode et R'iz, R'2, R'3, R'4, R-s, R', R'7, R-a, R' et R'îo identiques ou différents étant choisis parmi les groupes NO 2 et C 02 z R, R étant un groupe alkyle en Cl-Ce, dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur métal- lique pour obtenir un composé de formule VI; R 1 R, RI,7 R' 8 R'2 2 I RI R 11 RR'9 R'3 R'4 10 9 b) une amidification des groupes -COOR par une amine de formule H N Ri 4, R 13 et Rî 4 étant tels que définis I Rzs à la revendication 1; c) une réduction des groupes nitro en amine; d) une iodation dans des conditions classi- ques; e) éventuellement une protection des groupes hydroxy à l'aide des groupes protecteurs usuels; f) une acylation des groupements amino aroma- tique, en présence de chlorure d'acide de formule R'12- COC 1, R'z 2 correspondant à Riz tel que défini à la revendication 1 dont les groupes OH sont protégés, et soit; g) éventuellement une alkylation des groupes amido en présence d'une base forte et d'un réactif alkylant de formule Z Rii, Z étant un groupe labile choisi parmi Cl, Br et I et Rzi étant tel que défini à la revendication 1; et une déprotection des fonctions hydroxy protégées, soit h) une déprotection des fonctions hydroxy protégées et éventuellement une alkylation des groupes amido par un réactif alkylant de formule Z Riz, Z étant un groupe labile choisi parmi Cl, Br et I et Ru étant tel que défini à la revendication 1. 23 Procédé selon la revendication 21 de préparation des composés de formule II dans laquelle R 2, R 4, Rs, Re, Re, et Rio représentent un groupe -N C R 12, i II Ril O Ri et Rz 2 étant tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue a) un couplage d'un composé de formule VII R'2 NO 2 N x NO 2 R' représentant un groupe méthyle ou éthyle, et X étant choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode, pour obtenir un composé de formule VIII NO 2 NO 2 R' CO 2 CO 2 R' NO 2 NO 2 b) après saponification des esters et hydro- lyse, un réarrangement pour obtenir une diamine de formule IX NO 2 NO 2 2 N X NH 2 NO 2 NO 2 c) une acylation des groupements amino en présence d'un chlorure d'acide de formule R'1 z 2 CO Cl, R'z 2 correspondant à R 12 tel que défini à la revendica- tion 1 dont les groupes OH sont protégés ou non; d) une réduction des groupes nitro en amino; e) une iodation des groupes amino aromatique dans des conditions classiques; f) une acylation par un chlorure d'acide de formule R'12 -COC 1, R'12 correspondant à R 12 tel que défini à la revendication 1 dont les groupes OH sont protégés; g) éventuellement une déprotection; et h) éventuellement une alkylation des groupes amido par un réactif alkylant de formule Z Ri}, Z étant un groupe labile choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et Rii étant tel que défini à la revendication 1. 24 Procédé de préparation de composés de formule III selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue: a) une diazotation d'un composé de formule X I NH HO 2 CI X I CO 2 H pour obtenir un composé de formule XI I NN HO 2 C 'NN XI I C 02 H b) un couplage du compose ae fomule XI pour obtenir un composé de formule XII HO 2 CI o H XII HO 2 o H c) une transformation du composé de formule XII en son chlorure d'acide correspondant, et d) une amidification du composé obtenu avec une amine de formule / Ria H N R 14 Ris et Ri 4 étant tels que définis à la revendication 1 pour obtenir un composé de formule III. Produit de contraste, caractérisé en ce quîil contient au moins un composé selon 11 une quelcon- que des revendications 1 à 20. 26 Produit de contraste selon la revendica- tion 25, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du ou des composés.