FR 2676363 A1 19921120 FR 9205802 A 19920513 ANTIDOTE PROPHYLACTIQUE CONTRE LES POISONS ORGANOPHOSPHORIQUES La présente invention concerne un antidote à effet prophylactique, administrable per os contre les poisons neurologiques organophosphoriques à forte toxicité comme par exemple le VX, le sarin et le soman L'antidote peut égale- ment être utilisé par les ouvriers agricoles qui travaillent en contact avec des pesticides organophosphoriques afin de se prémunir par voie médicamenteuse des intoxications. En dépit de recherches intensives, on ne connaît jusqu'à présent que peu de produits offrant une protection médicamenteuse efficace et fiable visà-vis des composés organophosphoriques toxiques Ainsi, dans le document DE-OS 28 21 778, il est décrit un antidote prophylactique agissant contre les pesticides organophosphoriques et protégeant les ouvriers agricoles pendant une journée de travail vis-à-vis d'une dose mortelle de pesticide. Le but de l'invention consiste notamment à annuler les effets des pesticides connus fortement toxiques, le soman, le sarin et le VX jusqu'à des doses mortelles dou- bles, les doubles doses devant correspondre aux concentra- tions du champ d'activité maximum possible. De plus, la substance doit être efficace per os, la durée d'efficacité d'une dose unique doit être de 10 - 12 heures, la prise per os de l'antidote efficace prophylactiquement doit pouvoir être renouvelée dans un délai de 5 jours ( 10 doses unitaires) sans porter atteinte aux capacités de défense et à l'aptitude au travail de la personne à protéger. Le but selon l'invention est atteint par un composé du Groupe (A) sous forme de pyridostigmine ou de physostigmine et de Groupe (B) sous forme de diazépam ou de clonazépam et du Groupe (C) sous forme de chlorhydrate de N-méthyl-4 '-pipé- ridyl-1-phénylcyclopentancarboxy- late (G 3063) ou d'arpénal ou de sycotrol ou de caramiphène ou de bénactyzine (tous selon les for- mules ci-après) dans une dose contenant proportionnellement la forme à libération normale et la forme à libération retardée Selon les demi- vies biologiques des substances actives chez l'homme et la durée de protection que l'on veut obtenir, les substances actives sont réparties proportionnellement en forme à libération normale et en forme à libération retar- dée, de sorte qu'au total on utilise pour une dose d'anti- dote: ,0 jusqu'à 60,0 mg de pyridostigmine ou 0,5 jusqu'à 2,0 mg de physostigmine et 3,0 jusqu'à 5,0 mg de diazépam ou 0,5 jusqu'à 2,0 mg de clonazépam - et 3,0 jusqu'à 8,0 mg de G 3063 ou 5,0 jusqu'à 15,0 mg d'arpénal ou 2, 0 jusqu'à 10,0 mg de sycotrol ou ,0 jusqu'à 15,0 mg de caramiphène ou 3,0 jusqu'à 20,0 mg de bénactyzine. Une composition éprouvée de l'antidote assurant par dose une protection de 10 à 12 heures sans porter atteinte après une prise renouvelée 10 fois toutes les 12 heures, contient: 20,0 mg de pyridostigmine et 3, 0 mg de diazépam pour la libération normale et 30,0 mg de pyridostigmine et 5,0 mg de G 3063 pour la libération retardée. Une autre composition préférée de l'antidote contient 20,0 mg de pyridostigmine et 3,0 mg de diazépam pour la partie à libération normale et 30,0 mg de pyridostigmine et ,0 mg d'arpénal pour la partie à libération retardée. En remplaçant la pyridostigmine par 1,5 mg de physostigmine dans la composition éprouvée, on peut escompter une protection efficace plus élevée (voir tableau 8) mais également des atteintes considérables au comporte- ment de la personne à protéger Des résultats comparables ont été obtenus en remplaçant le diazépam par 1,0 mg de clonazépam En remplaçant la substance G 3063 par les composés correspondants, on obtient un effet de protection réduit et un préjudice partiel de la capacité au travail de la personne à protéger, ce qui donne un ordre séquentiel préféré dans la mise en oeuvre en variante: G 3063, arpénal, sycotrol, caramiphène, bénactyzine A la place des 5,0 mg de G 3063 ou des 10,0 mg d'arpénal, on pourra avoir 5,0 mg de sycotrol ou 8,0 mg de caramiphène ou ,0 mg de bénactyzine. Comme mesure du dosage de la pyridostigmine ou de la physostigmine, on s'est appuyé sur la réduction de la valeur d'activité de la cholinestérase dans le sérum de 70 jusqu'à 80 % de la valeur de départ pendant 10 à 12 heures par répartition correspondante de la substance active en partie à libération normale et en partie à libération retardée. Pour les autres substances actives, des valeurs identiques pour la concentration sanguine ou la durée de protection pendant la période souhaitée sont déterminantes pour le dosage et la répartition. Pour résoudre les problèmes pharmaceutiques, comme par exemple les essais pharmaceutiques de l'antidote, on a avantageusement transformé les parties à libération normale et les parties à libération retardée de l'antidote en comprimés séparés que l'on a conditionnés dans des gélules en gélatine dure. L'invention offre les avantages suivants l'antidote peut être administré par voie orale La prise de la forme galénique, par exemple de façon préférée en gélu- les, ne pose aucun problème Grâce à la libération retardée des particules de la substance active, une dose offre une protection d'environ 12 heures La durée de protection peut être prolongée par le renouvellement de la prise d'une dose toutes les 12 heures sans risque d'accumulation Chaque combinaison d'un composé provenant respectivement des trois groupes constitue une protection jusqu'à présent inconnue face aux effets du poison des composés organophosphoriques à haute toxicité Dans les combinaisons qualitatives et quantitatives préférées des substances actives, aucune atteinte n'est portée à la capacité de travail, même pour un effet de protection très élevé Après l'ingestion du poison, on peut administrer un antidote thérapeutique Ceci permet d'accroître considérablement l'indice thérapeutique. La détermination de l'efficacité de l'antidote chez les animaux a eu lieu après intoxication par le soman, le sarin et le VX Comme mesure de l'efficacité, on a eu recours à l'indice prophylactique qui correspond au quotient DL 50 avec antidote = indice prophylactique du poison DL 50 sans antidote Les résultats de l'effet prophylactique des diffé- rentes combinaisons de substances actives lors d'expériences sur les animaux sont repris dans les tableaux suivants. Les tableaux 1 à 3 font apparaître l'indice prophy- lactique des combinaisons de substances actives avec la pyridostigmine 8, 0 mg/kg, le diazépam 10,0 mg/kg et après une permutation dans l'ordre séquentiel préféré le G 3063 10,0 mg/kg ou l'arpénal 40,0 mg/kg ou le sycotrol 13,3 mg/kg ou le caramiphène 5,25 mg/kg. Les tableaux 4 à 7 montrent qu'une augmentation de l'indice thérapeutique peut être obtenue en administrant après l'empoisonnement un antidote thérapeutique, dans notre cas le T O A Les résultats sont représentés après la prise prophylactique des combinaisons de substances actives des tableaux 1 et 2 et après administration de l'antidote thérapeutique 3 ou 6 minutes après l'empoisonnement. Le tableau 8 montre l'indice prophylactique de la combinaison d'antidote avec la physostigmine 1,2 mg/kg, le diazépam 10,0 mg/kg et le G 3063 10,0 mg/kg. Le tableau 9 montre les taux de survie de lapins après un empoisonnement aigu au soman en fonction du temps écoulé entre la prise prophylactique de pyridostigmine 6,0 mg/kg, le diazépam 10,0 mg/kg, le G 3063 10,0 mg/kg et la prise de soman. Tableau 1: Influence sur la toxicité aiguë du soman, du sarin et du VX par la combinaison de pyrido- stigmine 8,0 mg/kg, de diazépam 10,0 mg/kg, de G 3063 10,0 mg/kg en fonction du moment de la prophylaxie (rats) Taux de potentialisation de la DL 50 Poison prophylaxie 30 60 120 180 300 60 120 180 300 (minutes) Soman 2,55 2,35 2,03 1,87 1,87 Sarin 2,28 5,00 2,88 2,50 1,48 VX 13,75 12,67 9,75 6,42 1,83 Tableau 2: Influence sur la toxicité aiguë du soman, du sarin et du VX par la combinaison de pyrido- stigmine 8,0 mg/kg, de diazépam 10,0 mg/kg, d'arpénal 40,0 mg/kg en fonction du moment de la prophylaxie (rats) Taux de potentialisation de la DL 50 B Poison prophylaxie 30 60 120 180 300 (minutes) Soman 2,77 2,20 1,37 1,06 1,33 Sarin 2,01 2,54 1,41 1,27 1,12 VX 2,80 2,53 2,33 1,73 1,80 Tableau 3: Influence sur la toxicité aiguë du soman, du sarin et VX par prise prophylactique ( 30 mi- nutes avant l'intoxication) des combinaisons avec la pyridostigmine 8,0 mg/kg, le diazépam ,0 mg/kg, le sycotrol 13,3 mg/kg ou la pyri- dostigmine 8,0 mg/kg, le diazépam 10,0 mg/kg, le caramiphène 5,25 mg/kg (rats) Taux de potentialisation de la DL 50 Poison avec caramiphène avec sycotrol Soman 1,47 1,26 Sarin 2,00 2,03 VX 1,44 1,92 Tableau 4: Influence sur la toxicité aiguë du soman, sarin et VX par prise prophylactique de la combinai- son pyridostigmine 8,0 mg/kg, diazépam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg et thérapeutique sui- vante (avec T O A 3 minutes après l'intoxica- tion) (rats) Taux de potentialisation de la DL 50 N Poison prophylaxie 30 60 120 180 300 (minutes) Soman 2,55 2,50 2,88 2,88 2,35 Sarin 6,92 7,06 4,62 5,60 3,08 VX 38,88 33,36 29,85 29,85 14,93 Tableau 5: Influence sur la toxicité aiguë du soman, sarin et VX par la prise prophylactique de la combi- naison pyridostigmine 8,0 mg/kg, diazépam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg et la thérapeutique suivante (avec T O A, 6 minutes après l'into- xication) (rats) Taux de potentialisation de la DL 50 Poison prophylaxie 30 60 120 180 300 (minutes) Soman 2,42 2,42 2,21 2,41 2,62 Sarin 5,95 5,86 5,93 3,62 2,54 VX 38,46 42,10 23,10 7,69 7,69 Tableau 6: Influence sur la toxicité aiguë du soman, sarin et VX par la prise prophylactique de la combi- naison pyridostigmine 8,0 mg/kg, diazépam 10,0 mg/kg, arpénal 40,0 mg/kg et thérapeutique suivante (avec T O A, 3 minutes après l'into- xication) (rats) Taux de potentialisation de la DL 50 B Poison prophylaxie 30 60 120 180 300 (minutes) Soman 2,40 2,50 2,70 2,80 2,10 Sarin 3,40 2,60 2,00 3,10 1,90 VX 17,50 15,50 13,30 12,50 16,30 Tableau 7: Influence sur la toxicité aiguë du soman, sarin et VX par la prise prophylactique de la combi- naison pyridostigmine 8,0 mg/kg, diazépam 10,0 mg/kg, arpénal 40,0 mg/kg et thérapeutique suivante (avec T O A, 6 minutes après l'into- xication) (rats) Taux de potentialisation de la DL 50 Poison prophylaxie 30 60 120 180 300 (minutes) Soman 2,30 2,40 2,50 2,30 2,20 Sarin 3,70 2,20 2,70 2,80 2,40 VX 7,10 5,10 4,20 6,20 3,10 Tableau 8: Influence sur la toxicité aiguë du soman, sarin et VX par la prise prophylactique ( 30 minutes avant l'intoxication) de la combinaison avec physostigmine 1,2 mg/kg, diazépam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg (rats) Indice prophylactique: Soman Sarin VX 3,45 6,22 18,75 Tableau 9: Taux de survie des lapins après une intoxica- tion aiguë au soman ( 3 x DL 50) en fonction de la prophylaxie (n = 6) avec pyridostigmine 6,0 mg/kg, diazépam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg (P.O A) Prophylaxie Taux de Début des Survenue (minutes survie convulsions de la mort avant soman) en % (minutes) (minutes) min Na Cl O 6,05 2,05 13,35 + 5,25 min POA 50 15,15 + 4,35 110,60 + 31,00 min POA 33 6,40 1,45 217,50 153,00 min POA 100 7,20 3,05 - 300 min POA 100 3,68 2,19 - On va maintenant expliquer l'invention plus en détail en se basant sur les exemples ci-après Les indica- tions de quantité sont prévues pour une dose chez l'humain et se rapportent aux composés représentés dans les formules structurelles. Exemple 1 On a transformé de manière connue 20 mg de pyridostigmine et 3 mg de diazépam séparément ou ensemble en une forme médicamenteuse à libération normale et 30 mg de pyrido- stigmine et 5 mg de G 3063 séparément ou ensemble en une forme médicamenteuse à libération retardée et on a réuni les portions médicamenteuses en une forme galénique pour donner une dose. Exemple 2 On a procédé exactement comme dans l'exemple 1 et ce faisant, on a uniquement remplacé les 5 mg de G 3063 par 10 mg d'arpénal. Exemple 3 On a procédé exactement comme dans l'exemple 1 mais on a simplement remplacé ici les 5 mg de G 3063 par 5 mg de sycotrol. Exemple 4 On a procédé exactement comme dans l'exemple 1 mais on a ici simplement remplacé les 5 mg de G 3063 par 8 mg de caramiphène. Exemple 5 On a procédé exactement comme dans l'exemple 1 mais on a simplement remplacé ici les 5 mg de G 3063 par 10 mg de bénactyzine. Exemple 6 On a procédé exactement comme dans l'exemple 1 mais on a simplement remplacé ici les 3 mg de diazépam par 1,0 mg de clonazépam. Exemple 7 On a procédé selon l'exemple 2 mais on a simplement remplacé ici les 3 mg de diazépam par 1,0 mg de clonazépam. Exemple 8 On a procédé selon l'exemple 3 mais on a simplement remplacé ici les 3 mg de diazépam par 1,0 mg de clonazépam. Exemple 9 On a procédé selon l'exemple 4, mais on a simplement remplacé ici les 3 mg de diazépam par 1,0 mg de clonazépam. Exemple 10 On a procédé selon l'exemple 5, mais on a simplement remplacé ici les 3 mg de diazépam par 1,0 mg de clonazépam. Exemple 11 On a procédé exactement comme dans les exemples 1 à 10 mais on a à la place du total de 50 mg de pyridostigmine, introduit 0,5 mg de physostigmine dans la partie à libéra- tion normale et 1,0 mg de physostigmine dans la partie à libération retardée. Formules On va trouver ci-après les formules structurelles avec les références d'essais, les noms des substances actives et appellations internationales citées dans la description. Toutes les indications de poids apparaissant dans le texte se rapportent au composé caractérisé par la formule de structure. Pyridostigmine: bromure de pyridostigmine (On a mis en oeuvre le composé sous forme de complexe Mn Br 2 dans le rapport bromure de pyridostigmine: Mn Br 2 = 2: 1) 000 y Physostigmine: M 3 u 3 I I E K 9 b O l 000 1 T o E 3 Di azépam: U Il (a - Clonazépam: l I o I/ 02 K 1 N Oc /coo 000 19 O o & Oi - Arpénal: / C cm a% - -% a E -' 2 % 0- 2 E Sycotrol: chlorhydrates de pipéthanate N "OH -O 2 H (j) = Caramiphène: chlorhydrates de caramiphène OH 2 2 0 Il 12 H 5 O> _ 000 2 O Bénactyzine: chlorhydrates de bénactyzine O N OH O % % 'l REVENDICATIONS 1 Antidote prophylactique contre les poisons organophosphoriques, caractérisé en ce qu'il comprend une teneur d'un composé du groupe (A) sous forme de pyridostigmine ou de physo- stigmine, du groupe (B) sous forme de diazépam ou de clonazépam et du groupe (C) sous forme de chlorhydrate de N-méthyl-4 '- pipéridyl-l-phénylcyclopentancarboxylate(G 3063) ou d'arpénal ou de sycotrol ou de caramiphène ou de bénactyzine. 2 Antidote prophylactique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est utilisé pour la prophylaxie d'intoxications par des composés organophosphoriques, notamment par le VX, le sarin ou le soman. 3 Antidote prophylactique selon les revendications 1 et 2, caractérisé par une teneur du Groupe (A) de 30 jusqu'à 60 mg de pyridostigmine ou de 0,5 jusqu'à 2,0 mg de physostigmine, Groupe (B) de 3,0 jusqu'à 5,0 mg de diazépam ou 0,5 jusqu'à 2,0 mg de clonazépam et Groupe (C) de 3,0 jusqu'à 8,0 mg de G 3063 ou ,0 jusqu'à 15,0 mg d'arpénal ou 2,0 jusqu'à 10,0 mg de sycotrol ou ,0 jusqu'à 15,0 mg de caramiphène ou 3,0 jusqu'à 20,0 mg de bénactyzine. 4 Antidote prophylactique selon les revendications 1 à 3, caractérisé de préférence par une teneur du Groupe (A) de 50, 0 mg de pyridostigmine ou 1,5 mg de physostigmine, Groupe (B) de 3,0 mg de diazépam ou 1,0 mg de clonazépam et Groupe (C) de 5,0 mg de G 3063 ou 10,0 mg d'arpénal ou ,0 mg de sycotrol ou 8,0 mg de caramiphène ou ,0 mg de bénactyzine. Antidote prophylactique selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est constitué par la pyrido- stigmine, le diazépam et le G 3063. 6 Antidote prophylactique selon les revendications 1 à 5, caractérisé par des substances actives à libération normale et par des substances actives à libération retardée. 7 Antidote prophylactique selon les revendications 1 à 6, caractérisé par des formes galéniques appropriées telles que des comprimés ou des gélules. 8 Procédé pour la préparation d'un antidote prophylactique des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que l'on introduit, d'une manière connue per se, dans un adjuvant médicamenteux à libération normale et à libéra- tion retardée une teneur en composés de Groupe (A) sous forme de pyridostigmine ou de physostigmine Groupe (B) sous forme de diazépam ou de clonazépam Groupe (C) sous forme de G 3063 ou d'arpénal ou de sycotrol ou de caramiphène ou de bénactyzine.