FR 2681247 A1 19930319 FR 9111417 A 19910917 i COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR APPLICATION TOPIQUE CONTENANT DU DITHRANOL ET PROCEDE DE PREPARATION. La présente invention concerne une composi- tion pharmaceutique pour application topique contenant du dithranol et un procédé de préparation de ladite composition. Le dithranol est un composé de formule C 14 H 10 031 connu également sous le nom d'anthraline, de 1,8,9 trihydroxyanthracène ou de 1,8 dihydroxy- anthranol. Des compositions pharmaceutiques contenant du dithranol, sont couramment utilisées pour le traitement du psoriasis par application topique sur la peau Cependant, l'utilisation de dithranol présente de nombreux inconvénients car il a une forte action irritante pour la peau et qu'il est instable vis à vis de l'oxygène et d'autres composés tels que l'eau et les bases al- calines Par oxydation, il se forme à partir du dithranol une 1,8- dihydroxyanthraquinone qui elle même conduit à d'autres composés d 6 nçomm 6 "brown anthraline" qui ont une couleur brune et qui ta- chent de façon indélébile les vêtements. Pour éviter les problèmes dus à l'instabilité du dithranol, on a proposé de préparer des compositions anhydres car dans ces compositions la stabilité chimique du dithranol pose relativement moins de problème qu'en milieu aqueux Mais ces compo- sitions ont l'inconvénient de ne pas pouvoir être éliminées facilement & l'eau; le temps de contact de la peau avec la composition est donc difficilement contrôlable et, par conséquent, la peau peut être irritée. Il est connu que les compositions dans lesquelles le dithranol est dispersé dans une émulsion de type huile dans l'eau ou eau dans l'huile peuvent être éliminées par lavage à l'eau Ces compositions permettent donc de contrôler le temps de contact du dithranol avec la peau et, par conséquent, d'effectuer le traitement des zones atteintes par le psoriasis par le procédé dit "Short Contact Therapy". Mais, dans ces compositions contenant une phase aqueuse, il est nécessaire d'ajouter un antioxy- dant pour éviter l'oxydation du dithranol, oxydation qui a pour conséquence de colorer en marron la compo- sition. Or, il est bien connu que les antioxydants sont susceptibles de provoquer des dermatites ou des réactions allergiques de la peau (voir par exemple CONTACT DERMATITIS 1987 Vol 17 p 294-298; 1984 Vol 11, p 265- 267; 1987, Vol 16 p 260-262 et 1988 Vol 5 p 313-314, MARTINDALE 29 ème Ed p 1361 et 1363; JAAD Vol 13 N 6 Déc 1985 p 1062-1069 (ADAMS R et RAIBACH H) JID 85: 351-356, 1985 (DENEZZA et al) et DE-A 3 540 ). On cherche par conséquent à obtenir une com- position dans laquelle le dithranol soit stable en phase aqueuse sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un antioxydant. Dans DE-A 3 540175, on a proposé de sta- biliser les compositions contenant du dithranol par addition d'un additif auto-émulsifiant qui peut être un ester de glycéride d'acide gras, un ester d'acide gras de l'acide lactyllactique, un ester d'acide gras polyglycérolé ou des esters 2 hydroxyalkylés Des compositions ont été préparées selon les exemples 2 et 3 de cette demande et ont été laissées en contact avec l'air On a observe, au bout de quelques heures, la formation d'une coloration brune due à l'oxydation du dithranol. Il est également connu par DE-A 3 542 773 que l'on améliore le taux de pénétration des principes actifs, notamment du dithranol, en encapsulant ces principes actifs dans des liposomes préparés à partir de lipides amphiphiles ioniques tels que les phospho- lipides Mais il faut noter que, comme montré dans les exemples comparatifs donnés ci-après, l'encapsulation du dithranol dans des liposomes n'empêche pas l'oxydation de celui-ci. Selon la présente invention, on a trouvé de façon inattendue qu'en ajoutant à une émulsion de type huile dans l'eau contenant du dithranol, des vésicules contenant un lipide amphiphile non-ionique, on empêche l'oxydation du dithranol. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique pour application topique comportant une émulsion de type huile dans l'eau con- tenant du dithranol, caractérisé par le fait que l'émulsion contient sous forme dispersée des vésicules à partir d'une phase lipidique contenant au moins un lipide amphiphile non-ionique. En effet, on a trouvé qu'en présence des vésicules de phase lipidique contenant un lipide amphiphile non-ionique ou niosome, le dithranol con- tenu dans une émulsion huile dans l'eau ne s'oxyde pas Le dithranol est donc stable et la teneur en dithranol des compositions ne décroît pas au cours du stockage De plus, les compositions contenant des vésicules non-ioniques ou niosomes ne se colorent pas ou ne se colorent que faiblement en marron lorsqu'elles sont en contact avec l'air L'utilisateur ne risque donc pas de tacher de façon indélébile ses vêtements. Par ailleurs, il faut noter que de façon connue, comme décrit dans FR-A 2 490 504, les vésicules non- ioniques, stabilisent l'émulsion huile dans l'eau contenant le dithranol Il n'est donc pas nécessaire d'ajouter un agent émulsifiant. La composition selon l'invention est donc constituée par une phase aqueuse dans laquelle sont dispersées les gouttelettes d'huile de l'émulsion huile dans l'eau et les vésicules non-ioniques Le dithranol se trouve & l'état solubilisé ou dispersé dans l'huile ou dans la phase aqueuse Il faut noter qu'il n'est pas encapsulé dans les vésicules non- ioniques. Les lipides amphiphiles non-ioniques con- tenus dans la phase lipidique sont, de préférence, ceux ayant pour formule: R 1 O -LC 3 H 5 ( O H)O tH (I formule dans laquelle: -C 3 H 5 (OH) O est représenté par les structures suivantes prises en mélange ou séparément: -CH CH(OH)-CH 2 O; -CH 2 CHO; -CH-CH 0- 2 2 2 C 2 CH 2 OH CH 2 OH N est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; À R 1 représente un reste de formule: R 2-0 OC 2 H 3 (R 3)-+ o: R 2 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, contenant de 12 à 18 atomes de carbone, ou bien un reste R 4 CO o R 4 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C 11 - C 17; -OC 2 H 3 (R 3) est représenté par les struc- tures suivantes, prises en mélange ou séparément: O H-CH 2 et O CH 2-CH 2 3 R 3 o R 3 prend la signification donnée par R 2. De façon connue on peut associer, dans la phase lipidique, au(x) lipide(s) amphiphile(s) non- ionique(s) au moins un additif destiné à améliorer la stabilité physicochimique et la perméabilité aux substances encapsulées des vésicules Parmi les addi- tifs connus, on peut citer les alcools et les diols à longue chaîne; les stérols, plus particulièrement le cholestérol et le béta-sitostérol; les amines à longue chaîne et leurs dérivés ammonium quaternaires, par exemple le bromure de dodécyldiméthylammonium ou des bishydroxyalkylamines; des amines grasses polyoxyéthylénées ou leurs sels; des esters d'amino- alcools à longue chaîne ainsi que leurs sels et dérivés ammonium quaternaires; des alkylsulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium; et des dérivés ioniques des stérols, tels que les phosphate et sul- fate de cholestérol Dans le cadre de la présente invention, les esters phosphoriques d'alcool gras, par exemple le dicétyl ou le dimyristylphosphate de sodium, sont particulièrement appropriés; ces esters phosphoriques peuvent avantageusement être également associés à du cholestérol. Les vésicules non-ioniques ou niosomes peu- vent de façon connue encapsuler des substances hydro- philes et/ou lipophiles ayant une activité cosmétique ou dermopharmaceutique. La phase lipidique sous forme de vésicules non-ioniques représente entre 2 % et 14 % en poids de la composition. La composition pharmaceutique contient de 0,05 à 5 % en poids de dithranol par rapport à la com- position, de préférence 0,2 à 2 % en poids, le dithranol est introduit sous forme de poudre, de préférence micronisée lorsque sa concentration est supérieure à 0,15 % en poids. La phase huileuse de l'émulsion de type huile dans l'eau est, de manière générale, constituée par une huile saturée liquide à température ambiante. Cette huile peut être une huile d'origine végétale ou animale prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, tels que le tricapro- caprylate de glycérol et les esters d'acide gras et d'alcools ramifiés de formule R 5 CO O R 6 dans laquelle R 5 représente le reste d'un acide gras supérieur en C 8 C 20 et R 6 représente une chaîne hydrocarbonée en C 3 C 20,tels que le myristate d'isopropyle. L'huile peut également être un hydrocarbure ou un polysiloxane L'hydrocarbure est, par exemple, la vaseline, l'huile de paraffine, ou le perhydrosqualène Le polysiloxane est, par exemple, la cyclométhicone, le diméthylpolysiloxane ou le phénylpolysiloxane. La quantité d'huile présente dans la compo- sition est comprise entre 5 et 30 % en poids de la composition, de préférence entre 15 et 25 %. De façon connue, des additifs cosmétiques ou dermopharmaceutiques liposolubles peuvent être intro- duits dans la phase huileuse. La phase aqueuse de l'émulsion peut égale- ment contenir des actifs cosmétiques ou dermopharma- ceutiques hydrosolubles. Selon la présente invention, la phase aqueuse est de préférence gélifiée Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulose, des dérivés d'algues ou des gommes naturelles On préfère utiliser l'hydroxyéthylcellulose ou un acide polycarboxyvi- nylique tel que, par exemple, le "CARBOPOL 940 " vendu par la société GOODRICH. L'agent gélifiant est ajouté, en général, en quantités comprises entre 0,1 et 2 % en poids par rap- port à la composition. On peut également, de façon connue, intro- duire dans la composition selon l'invention des addi- tifs pharmaceutiquement acceptables, n'ayant pas d'activité pharmaceutique, généralement utilisés pour la formulation de compositions pour application topique Ces additifs pharmaceutiquement acceptables sont, de préférence, pris dans le groupe formé par les bactéricides, les conservateurs, les agents chélatants, les opacifiants, ou les colorants; on ajoute en particulier des conservateurs antibactériens tels que le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle. La composition est, de préférence, préparée de la façon suivante: on prépare par tout procédé connu à partir d'une phase lipidique des vésicules sous forme de dispersion dans une phase aqueuse; on prépare séparément par ailleurs une dispersion de dithranol en poudre dans la phase huileuse; éventuellement, on prépare également séparément un gel d'un agent gélifiant dans une phase aqueuse; on incorpore dans un homogénéiseur, la dispersion de dithranol dans la phase huileuse dans la dispersion de vésicules dans une phase aqueuse; et pour finir éventuellement, on ajoute le gel. De préférence, la dispersion de vésicules dans une phase aqueuse est réalisée par fusion de la phase lipidique, hydratation de la phase lipidique fondue sous agitation de façon à obtenir une phase lamellaire puis addition d'une quantité supplémentaire de phase aqueuse et homogénéisation de façon à obtenir des vésicules sous forme de dispersion dans une phase aqueuse. Les exemples donnés ci-après sont donnés pour illustrer l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 (COMPARATIF) On a préparé à titre comparatif 3 compositions contenant du dithranol dans une émulsion de type huile dans l'eau. A) Composition A selon l'invention ayant la formulation suivante (en % en poids): Phase lipidique 8 % composée de: Lipide amphiphile non-ionique constitué par de l'hexadécyléther de diglycérol de formule II C 16 H 33 00 (CH 2CH CH 20)2 H 3,8 % OH Dicéthyl phosphate 0,4 % Cholestérol 3,8 % Triglycéride d'acides caprylique et caprique vendu sous la dénomination commerciale "MIGLYOL 812 " par la société DYNAMIT NOBEL 15 % Dithranol 0,3 % Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940 " par la société GOODRICH 0,6 % Triéthanolamine qsp p H 3,6 Eau purifiée qsp 100,0 % La composition A est préparée de la façon suivante On réalise la fusion à 110 C de la phase lipidique, puis on hydrate la phase lipidique fondue à l'aide de 22 % d'eau en poids par rapport à la compo- sition totale à 80 C pour obtenir une phase lamel- laire; on poursuit l'hydratation par addition de 30 % d'eau en poids par rapport à la composition totale à C et on passe à l'homogénéiseur haute pression pour obtenir des vésicules dispersées dans l'eau. Par ailleurs, on prépare une suspension de dithranol dans l'huile constituée par le "MIGLYOL 812 " à l'aide d'une turbine. On prépare, à part, un gel de "CARBOPOL 940 " neutralisé par la triéthanolamine. Pour finir, on incorpore la suspension de dithranol dans la dispersion de vésicules dans l'eau, à l'aide de l'homogénéiseur haute pression puis on incorpore le gel de "CARBOPOL 940 " neutralisé. B) Composition B (ne faisant pas partie de l'invention) contenant du dithranol dans une émulsion de type huile dans l'eau avec un tensioactif anionique. La composition a la formulation suivante (en % en poids): Lauryl sulfate de sodium 8 % "MIGLYOL 812 " 15 % Dithranol 0,30 % "CARBOPOL 940 " 0,60 % Triéthanolamine qsp p H 3,6 Eau qsp 100,0 % C) Composition C (ne faisant pas partie de l'invention) contenant du dithranol dans une émulsion huile dans l'eau avec un tensioactif non-ionique. La composition a la formulation suivante: Tensioactif non-ionique % constitué de: un mélange de glycérylstéarate et de stéarate de polyéthylène glycol 100 vendu sous la dénomination commerciale "ARLACEL " par la société ICI 6 % un polysorbate vendu sous la dénomination commerciale "TWEEN 60 " par la société ICI 2 % "MIGLYOL 812 " 15 % Dithranol 0,30 % "CARBOPOL 940 " 0,60 % Triéthanolamine qsp p H 3,6 Eau purifiée qsp 100,0 % D) Composition (ne faisant pas partie de l'invention) contenant des vésicules de lipide amphiphile ionique. Phase lipide constituée de lécithine de soja vendue sous la dénomination commerciale "EPIKURON 145 V" par la société LUCAS MEYER 8 % "MIGLYOL 812 " 15 % Dithranol 0,30 % "CARBOPOL 940 " 0,60 % Triéthanolamine qsp p H 3,6 Eau purifiée qsp 100,0 % Cette composition D est préparée par un procédé analogue à celui de la composition A. On a laissé 100 g des compositions A à D en contact avec l'air à différentes températures pendant 1 et 2 mois puis on a dosé, en grammes, la quantité de dithranol restant dans la composition après exposition à l'air, et calculé le pourcentage de dégradation. Les résultats sont donnés dans le tableau I ci-après. A B ( 1) C ( 1) D ( 1) COMPOSITIONoils de % Poids de % Poids de % Poids de % Jithranol de dégra dithranol de dégra dithrano de degra dithranol de dégra- en g dation en g dation en g dation en g dation Temps O 0,276 0,303 0,263 0239 - I mois T A0,273 1,08 0,259 14 0,255 3 0,229 4 ( 2) 2 mois T A0,278 NS 0,248 18 0243 7,6 0,255 6 ( 3) I mois 37 C0,273 1,08 0,251 17 0,248 5,7 0,227 7 2 mbis 3 r C0,274 NS 0,220 27 0,220 16 0,216 9,6 ( 3) I mois 45 C0274 NS O 237 21,7 0212 19 0,221 7,5 ( 3) 2 mois 45 C0,274 NS O 111 63 0118 55 0,121 49 ( 3) ( 1) Ne fait pas partie de l'invention. ( 2) T A: Température ambiante. ( 3) NS: non significatif. Le tableau I montre que le dithranol n'est stable que dans la composition A selon l'invention. Dans les autres compositions (B, C, D), il serait nécessaire d'ajouter un antioxydant pour stabiliser le dithranol. EXEMPLE 2: CREME A 2,5 % DE DITHRANOL On a préparé par un procédé analogue à celui décrit pour la composition A, une crème ayant la for- mulation suivante: lipide amphiphile non-ionique de formule: R 4 O CH 2 R C O (CH CH O) H 1 CH 2 OH n = 6 R 4 = C 12 H 25 C 14 H 29/C 16 H 33 0,0 g Ditétradécylphosphate 1,0 g Perhydrosqualène 25,0 g Dithranol micronisé 2,5 g Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale "CARBOPOL 940 " par la société GOODRICH 0,6 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,05 g Soude à 10 % qs p H 3,6 Eau purifiée qsp 100,0 g On a vérifié qu'après 48 heures d'expositions à l'air à température ambiante, la crème n'a pas pris une coloration brune. EXEMPLE 3: CREME A 2 % DE DITHRANOL On a préparé une crème ayant la formulation suivante: - Lipide amphiphile non-ionique de l'exemple 1 9,0 g -Ditétradécylphosphate 1,0 g Huile de vaseline 25,0 g -Dithranol micronisé 2,0 g Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940 " par la société GOODRICH 0,75 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,05 g Triéthanolamine qs p H 3,5 Eau purifiée qsp 100,0 g On a vérifié qu'après 48 heures d'exposition à l'air à température ambiante la crème n'a pas pris une coloration brune. EXEMPLE 4: CREME A 2 % DE DITHRANOL On a préparé une crème ayant la formulation suivante: Lipide amphiphile non-ionique de l'exemple 1 9,0 g Ditétradécylphosphate 1,0 g -Huile de vaseline 25,0 g Dithranol micronisé 2,0 g Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940 " par la société GOODRICH 0,75 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,05 g Triéthanolamine qs p H 3,5 Eau purifiée qsp 100,0 g On a vérifié qu'après 48 heures d'exposition à l'air à température ambiante la crème n'a pas pris une coloration brune. EXEMPLE 5: CREME A O,05 % DE DITHRANOL On a préparé une crème ayant la formulation suivante: Lipide amphiphile non-ionique de formule R 6O -(CH 2 CH o) n H CH 2 OH n= 3 R 6 = C 16 H 33 3,8 g Cholestérol 3,8 g Phosphate de dihéxadécyle 0,4 g Triglycéride d'acides caprylique et caprique vendu sous la dénomination "MIGLYOL 812 " par la société DYNAMIT NOBEL 15,0 g Dithranol 0,05 g Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940 " par la société GOODRICH 0,6 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,05 g Triéthanolamine qs p H 3,4 Eau purifiée qsp 100,0 g On a vérifié qu'après 48 heures d'exposition & l'air & température ambiante la crème n'a pas pris une coloration brune. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique pour applica- tion topique comportant une émulsion de type huile dans l'eau contenant du dithranol, caractérisée par le fait que l'émulsion contient sous forme dispersée des vésicules préparées à partir d'une phase lipidique contenant au moins un lipide amphiphile non-ionique. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) a(ont) pour formule: R 1 O -lC 3 H 5 (OH)O H formule dans laquelle: -C 3 H 5 (OH) O est représenté par les structures suivantes prises en mélange ou séparément: -CH 2-CH(OH)-CH 2 o; -CH 2-CHO; -H-CH 20; CH 2 OH CH 2 OH N est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R 1 représente un reste de formule: R 2 FOC 2 H 3 (R 3) +O: R 2 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, contenant de 12 à 18 atomes de carbone, ou bien un reste i CO o R 4 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C 11 - C 17; -OC 2 H 3 (R 3)est représenté par les structures suivantes, prises en mélange ou séparément: O H-CH 2 et O CH 2-CH 3 R 3 o R 3 prend la signification donnée par R 2. 3 Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait qu'au moins un additif destiné à améliorer la stabilité et la stabilité des vésicules est associé dans la phase lipide au(x) lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s). 4 Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 3, caractérisée par le fait que les vésicules non-ioniques encapsulent des substances hydrophiles et/ou lipophiles ayant une activité cosmétique ou dermopharmaceutique. 5 Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 4, caractérisée par le fait que la phase lipidique sous forme de vésicules non-ioniques représente entre 2 % et 14 % en poids de la compo- sition. 6 Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,05 à 5 * en poids de dithranol. 7 Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 6, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,2 à 2 % en poids de dithranol. 8 Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 7, caractérisée par le fait que la phase huileuse de l'émulsion huile dans l'eau est une huile d'origine végétale ou animale, un hydrocarbure ou un polysiloxane. 9 Compositions selon l'une des revendica- tions 1 à 8, caractérisée par le fait que la phase huileuse contient un actif cosmétique ou dermopharmaceutique oléosoluble.30 10 Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 9, caractérisée par le fait que la phase aqueuse de l'émulsion de type huile dans l'eau con- tient un actif cosmétique ou dermopharmaceutique hydrosoluble.35 11 Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 10, caractérisée par le fait que la phase aqueuse de l'émulsion huile dans l'eau est gélifiée par un agent gélifiant. 12 Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant est un acide polycarboxyvinylique. 13 Compositions selon l'une des revendica- tions Il ou 12, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant représente 0,1 à 2 % en poids de la composi- tion. 14 Procédé de préparation de la composi- tion selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé par le fait que: on prépare à partir de la phase lipidique des vésicules sous forme de dispersion dans une phase aqueuse; on prépare séparément par ailleurs une dispersion de dithranol en poudre dans la phase huileuse et; on incorpore dans un homogénéiseur la dispersion de dithranol dans la phase huileuse dans la dispersion de vésicules non-ioniques dans la phase aqueuse. Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait qu'on prépare séparément un gel d'un agent gélifiant dans une phase aqueuse et on l'ajoute à la composition après incorporation de la dispersion de dithranol dans la dispersion de vésicules.