FR 2676740 A1 19921127 FR 9106202 A 19910523 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés stéroides du pregna-4,9 ( 11),17 ( 20)-trièn-3-one, leur prépara- tion, leur application à la préparation de composés stéroides de type pregna-4,9 ( 11),16-triène-3,20-dione et nouveaux inter- médiaires. L'invention a ainsi pour objet les composés de for- mule (I): Hal ec ZO-R (I) K dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone ou un reste silylé, K représente un groupement protec- teur du radical oxo de formule: os " 2 "(CH 2)nn ou (CH 2)n, dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et les traits ondulés symbolisent l'une quelconque des formes isomères ou leurs mélanges. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque R représente un reste silyle, il s'agit par exemple d'un reste trialkylsilyle,' tel que triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle ou encore, par exemple, d'un reste triphénylsilyle ou diphényltert-butylsilyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les compo- sés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Hal représente un atome de chlore, R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et K représente 5 un groupement de formule S (CH 2)n, dans laquelle N est égal à 2 ou 3, et tout particulièrement le 20-chloro 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna-4,9 ( 11),17 ( 20)-trièn-21-oate de méthyle. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule (I) telle que définie plus haut, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II): par l'anhydride acétique en présence d'un acide fort puis par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir le composé de for- mule III): (III) (II) dont on bloque sélectivement la fonction 3-oxo par action d'un diol, d'un thiol ou d'un dithiol de formule HO-(CH 2)n- OH, HO-(CH 2)n-SH ou HS-(CH 2)n-SH dans laquelle N est défini comme précédemment pour obtenir un composé de formule (IV): (IV) K sur lequel l'on fait réagir un composé de formule: Hal 3 C-C 02 R dans laquelle Hal et R sont définis comme précédemment, en présence du zinc et d'un acide de Lewis pour obtenir le composé de formule (I) attendu. L'acide fort en présence duquel on fait réagir l'anhy- dride acétique sur le produit de formule (II) est notamment l'acide paratoluène sulfonique, l'acide méthane sulfonique,20 l'acide perchlorique ou encore l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique Il est de préférence utilisé en quantité catalytique. L'agent d'hydrolyse de l'acétate intermédiaire formé in situ est un acide aqueux, notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique ou, plus parti- culièrement, l'acide formique. Le blocage de la cétone en position 3 est réalisé par action du diol, du thiol ou du dithiol en milieu acide, notam- ment en présence d'acide chlorhydrique ou bromhydrique concen-30 tré, en quantité catalytique, ou encore en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore de préférence sous forme d'éthérate. L'acide de Lewis utilisé dans la réaction du composé de formule (IV) avec le trihaloacétate est par exemple, le chlo- rure de zinc, le chlorure d'aluminium, le chlorure de diéthyl- aluminium, ou, de préférence, le tétrachlorure de titane. On opère de préférence au sein d'un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'invention a aussi pour objet l'application des composés de formule (I) telle que définie précédemment, à la prépara- tion des composés de formule (A): (A) dans laquelle R 1 représente un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (I), en milieu basique, par un phénol de formule: Moa dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hydroxy, pour obtenir un composé de formule (V): Ra t t b (V) dans laquelle K et R sont définis comme précédemment et Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de for- mule (VI): t R a Rb Rb %%%U CH,CH (VI) dont on déprotège la fonction 3-oxo, puis que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir l'époxyde correspondant en position 17, 20, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule (VII): 0 s (VII) dont on acyle les fonctions hydroxy pour obtenir le composé de formule (VIII): D 1 J '1 _ 1 CR, (VIII) dans laquelle R 1 est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'élimination, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. L'action du phénol sur le composé de formule (I) est réalisée en présence d'une base qui peut être par exemple un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalino terreux, notam- ment de sodium, potassium, baryum ou calcium, un hydrure, un alcoolate ou un amidure alcalin, notamment de sodium, potas- sium ou lithium ou encore un alkyllithium, notamment le butyl-10 lithium. On opère au sein d'un solvant organique, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthylcétone, le cas échéant en mélange avec un solvant halogéné tel que le chloru- re de méthylène ou avec un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Lorsque Ra et Rb représentent un radical alkyle, il s'agit d'un radical éthyle, propyle linéaire ou ramifié, butyle linéaire ou ramifié, ou de préférence méthyle. Lorsque Ra et Rb représentent un radical alkoxy, il s'agit d'un radical éthoxy, propoxy linéaire ou ramifié, butoxy linéaire ou ramifié ou, de préférence méthoxy. Les valeurs tout particulièrement préférées pour Ra et Rb sont hydrogène, hydroxy et méthyle. L'agent réducteur peut être notamment un hydrure, par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diéthylsodiumaluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou encore le dihydrobis( 2-méthoxy éthoxy) aluminate de sodium On opère par exemple dans le toluène ou le tétrahydrofuranne. L'agent réducteur peut encore notamment être un borohy- drure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, catalysé le cas échéant, par un sel de lithium, ou le borohydrure de lithium. La déprotection de la fonction 3-oxo bloquée sous forme de cétal est réalisée de préférence par action d'un acide en présence d'eau Dans le cas d'un dithiocétal, elle est de préférence réalisée par action de l'iode en présence d'une base, par exemple un bicarbonate alcalin, ou par action de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant, par exemple l'eau oxygénée, par action de l'iodure de méthyle, de l'acide glyoxylique, ou encore de sels de métaux, tels le mercure ou le cadmium On peut, en général, opérer dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le 5 méthanol ou l'éthanol, en mélange avec un solvant halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'eau Dans le cas d'un oxathiolane, la déprotection est effectuée par exemple par un sel mercurique tel que le chlorure mercurique en présence d'un tampon acide acétique/acétate de potassium à10 100 C environ, par le Nickel de Raney dans les mêmes condi- tions que ci-dessus ou par le mélange acide chlorhydrique- acide acétique à chaud. L'agent d'époxydation peut être un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque, l'acide perphtalique, l'acide pertungsténique ou encore l'eau oxygénée utilisée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone. L'agent d'époxydation peut encore être un hydroperoxyde tel que l'hydroperoxyde de tert-butyle, utilisé en présence d'acétylacétonate de vanadium en quantité catalytique.20 On opère de préférence au sein d'un solvant organique tel que le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou encore l'acétate d'éthyle. L'hydrolyse de l'époxyde en 17,20 est effectuée par action d'un acide aqueux, l'acide étant notamment un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique On peut également opérer en milieu tamponné. L'agent d'acylation est de préférence un anhydride ou un chlorure d'acide formique, acétique, propionique, butyrique ou benzoique et on opère en présence d'une base, par exemple une30 amine telle que la triéthylamine, la pyridine ou la diméthyl- aminopyridine, un acétate ou un carbonate alcalin. L'acylation en 17 et 21 peut s'accompagner d'une acyla- tion partielle sur la forme énol en 3 Le dérivé 3-acylé peut alors être facilement hydrolysé par un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux en opérant par exemple dans le chlorure de méthylène. L'agent d'élimination du groupement -OR 1 est une base qui peut être par exemple un sel alcalin, alcalino terreux ou d'amine, notamment un sel de sodium, de potassium de l'acide correspondant au radical acyle On opère dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou encore l'hexaméthylphosphotriamide, à une température comprise 5 de préférence entre 90 et 140 C. L'invention a encore pour objet l'application des compo- sés de formule (I) telle que définie précédemment à la prépa- ration des composés de formule (A), telle que définie précé- demment, caractérisée en ce que l'on traite un composé de10 formule (I), en milieu basique par un sulfinate alcalin de formule: R 2-SO 2-M dans laquelle R 2 représente un radical méthyle, phényle, toly- le ou xylyle, en présence d'une base, pour obtenir après sapo- nification et décarboxylation, un composé de formule (IX): S (IX) K dans laquelle K et R 2 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action du formaldéhyde en presence d'une base, pour obtenir un composé de formule (X):30 CH I J S 2(x)R 2 sa1 j (X) que l'on soumet à l'action d'un agent d'époxydation en milieu alcalin, pour obtenir un composé de formule (XI): ar I"S 1 (XI) dont on ouvre la fonction époxyde en milieu basique et en présence d'ions R O 0, dans lesquels R 1 est défini comme précé- demment, pour obtenir un composé de formule (XII): o R. (XII) dont on déprotège la fonction 3-oxo, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. L'action du sulfinate alcalin est réalisée en présence d'un agent basique assurant dans les conditions de la réaction la saponification de l'ester Cet agent basique peut être par30 exemple un carbonate alcalin, tel le carbonate de sodium ou de potassium, ou un hydroxyde alcalin, tel la soude ou la potasse et est utilisé de préférence en excès On opère au sein d'un solvant polaire aprotique, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde La décarboxylation s'opère de préférence à une température voisine de 100 *C On opère également avanta- geusement en phase homogène. Le sulfinate alcalin est préférentiellement le toluène- sulfinate de sodium. La base en présence de laquelle on condense le formal- déhyde est une base faible telle qu'un carbonate ou bicar- bonate de sodium ou de potassium On peut encore utiliser un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux On opère de préférence 5 au sein du diméthylformamide ou du diméthylsufoxyde, à une température voisine de 600 C. L'agent d'époxydation est de préférence l'eau oxygénée. On opère avantageusement en présence d'une base telle qu'un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalinoterreux, par exemple de sodium, de potassium ou de baryum L'agent d'époxy- dation peut encore être un peracide en milieu alcalin, l'hydroperoxyde de tert-butyle catalysé ou non par des métaux tels que le vanadium, le tungstène ou le titane, ou encore l'oxone On opère avantageusement au sein d'un solvant tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou encore le mélange méthanol-chlorure de méthylène. L'ouverture de la fonction époxyde est effectuée à l'aide d'un sel alcalin, d'ammonium ou d'amine de l'acide R 1 OH. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre de la réaction, on opère à l'aide d'un acétate tel que l'acétate de sodium, de potassium, d'ammonium ou plus généralement, d'alkylamines, ou encore d'un mélange acide acétique-triéthyl- amine On peut opérer au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylsul-25 fone ou encore le polyéthylèneglycol, de préférence en chauf- fant légèrement le milieu réactionnel. L'ouverture de la fonction époxyde peut encore être effectuée à l'aide d'une résine à caractère basique et, de préférence, une résine sous forme acétate.30 La déprotection de la fonction 3-oxo bloquée est réalisée dans les conditions rappelées plus haut. L'invention a encore pour objet l'application des compo- sés de formule (I) telle que définie précédemment, à la prépa- ration des composés de formule (A), telle que définie précé-35 demment, caractérisée en ce que l'on traite un composé de formule (I) par un sulfinate alcalin de formule R 2502 M, telle que définie précédemment, en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule (XIII): (XIII) dans laquelle R, R 2 et K sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'halogénation en présence d'une base, puis que l'on saponifie et décarboxyle pour obtenir un composé de formule (XIV): Hal (XIV) dans laquelle Hal 1 représente un atome d'halogène, que l'on traite par le formaldéhyde en présence d'une base, pour obte- nir le composé de formule (XI) telle que défini précédemment, que l'on traite comme décrit précédemment, pour obtenir le composé de formule (A) désiré.30 L'action du sulfinate alcalin, qui est de préférence le tolyl sulfinate de sodium, est effectuée en présence d'un agent basique sauvegardant, dans les conditions de la réaction, la fonction ester Cet ajout basique peut être un carbonate ou un hydroxyde alcalin, notamment de sodium ou de potassium, ou encore l'imidazole, la morpholine, la N-méthyl morpholine, la triéthylamine, la pipéridine, la N-méthyl pipéridine, la pyrrolidine, la N-méthylpyrrolidine, le phos- phate tripotassique, l'alumine, la triéthanolamine, la pipérazine, la N,N-diméthyl pipérazine, l'hexaméthyldisi- lazane, le diazabicyclooctane, la diméthylpropylène urée ou encore l'hexaméthylène tétramine On peut avantageusement utiliser un défaut de base. 5 On opère de préférence au sein d'un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide ou la N-méthyl pyrrolidone ou encore dans l'acétonitrile ou la méthylisobutylcétone, à une température pouvant aller de 50 à 120 C.10 L'halogénation du composé de formule (XIII) est effectuée notamment par l'intermédiaire d'un hypotalogénite alcalin, d'un N-halogéno succinimide ou d'un halogène On utilise de préférence l'hypochlorite ou l'hypobromite de sodium, Hal 1 est donc de préférence un atome de chlore ou de brome La réaction15 est effectuée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux, notamment l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou encore un carbonate ou un bicarbonate alca- lin, notamment de sodium ou de potassium et l'on opère au sein d'un solvant qui peut être par exemple un éther tel que le20 dioxanne ou le tétrahydrofuranne ou encore un solvant halo- géné, de préférence le chlorure de méthylène ou le dichloré- thane, à température ambiante ou inférieure On peut opérer en présence d'un catalyseur de transfert de phase, par exemple le chlorure de triéthylbenzylammonium ou le bromure de tétrabu-25 tylammonium. La saponification et la décarboxylation de l'ester sont de préférence effectuées par action d'une base forte, par exemple un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou encore de calcium ou30 de baryum, le cas échéant en présence d'un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol et en chauffant éventuellement légère- ment la solution, puis par action d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, nitrique ou encore phosphorique. Il est à noter que la saponification et la décarboxyla- tion peuvent intervenir déjà partiellement lors de l'étape d'halogénation du composé de formule (XIII), celle-ci s'effec- tuant en milieu basique. L'action du formaldéhyde sur le composé de formule (XIV) génère in situ une chlorhydrine qui se transforme en l'époxyde désiré On opère en présence d'une base forte qui peut être en particulier un hydroxyde ou un carbonate alcalin, par exemple 5 de sodium ou de potassium, ou encore un hydroxyde de tétra- méthyl ou tétraéthyl ammonium au sein d'un solvant organique qui est de préférence le chlorure de méthylène, et en présence d'un agent de transfert de phase, par exemple, l'un de ceux évoqués plus haut. L'invention a aussi pour objet l'une ou l'autre des applications telles que définies précédemment, caractérisée en ce que l'on traite le composé de formule (XI) par un halo- génure alcalin pour obtenir le composé de formule (XV): g; -a 12 (XV) dans laquelle Hal 2 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et K est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'acyloxylation en milieu alcalin, pour obtenir le composé de formule (XII) telle que défini précédem- ment, puis poursuit la synthèse comme décrit précédemment. L'halogénure alcalin peut être un chlorure, bromure ou iodure de lithium, sodium ou potassium. On opère au sein d'un solvant organique qui peut être un alcanol, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, ou un solvant polaire aprotique, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde.35 L'agent d'acyloxylation est un sel alcalin, d'ammonium ou d'amine de l'acide R 1 OH. On utilise préférentiellement un acétate, par exemple de sodium, de potassium, d'ammonium ou d'alkyl amines ou le mélange acide acétique triéthylamine On opère au sein d'un solvant pouvant être notamment le diméthylformamide, le dimé- thylsulfoxyde, l'acétone, la méthyléthylcétone ou le chlorure de méthylène L'acétate de potassium dans le diméthylformamide 5 est particulièrement préféré On peut opérer en présence d'acide acétique et d'eau On peut encore citer l'acétate de potassium dans le chlorure de méthylène en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que l'un de ceux évoqués précédemment et d'eau. 10 L'invention a encore pour objet l'application des compo- sés de formule (I) telle que définie précédemment à la prépa- ration des composés de formule (A), telle que défini précédem- ment, caractérisée en ce que l'on traite un composé de formule (I) par un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (XVI): Mal -L 2 f' (XVI) dans laquelle K et Hal sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (XVII): Hal 2 diméthylsulfoxyde en présence d'acide phosphorique, ou encore, plus généralement, il peut être tant agent oxydant connu de l'homme de métier pour oxyder une fonction alcool en fonction15 aldéhyde. L'ajout d'acétoxylation que l'on fait agir sur le composé de formule (XVII) peut être l'un de ceux mentionnés plus haut pour 1 'acétoxylation des composés de formule (XV). L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaire à l'une ou l'autre des applications des composés de formule (I) telles que définies précédemment; les composé de formule (B) sa (B) dans laquelle K, Ra et Rb sont définis comme précédemment et X représente un radical CH 20 H ou CO 2 R, R étant défini comme précédemment; les composés de formule (C): (C) dans laquelle K et R 2 sont définis comme précédemment et le groupement _, C=Y représente un groupement CH 2, /C=CH 2 ou o O /C CH 2; les composés de formule (XII) telle que définie précédem- ment; les composés de formule (D): (D) dans laquelle K et R 2 sont définis comme précédemment et Z représente un radical CO 2 R, R étant défini comme précédemment, ou un atome d'halogène; les composés de formule (XV) telle que définie précédem- ment; les composés de formule (E): -SO,-R, Irc) P i' 2 Hal O W \ ^(E) dans laquelle K et Hal sont définis comme précédemment et W représente un radical -CH 2 OH ou -CHO. Le composé de formule (A) est un intermédiaire très utile dans la synthèse de divers composés thérapeutiquement actifs, comme décrit, par exemple, dans le brevet français 1 241 109. Le composé de formule (II) est décrit, par exemple, dans le brevet US 3 023 229. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: 20-chloro 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna- 4,9 ( 11),17 ( 20)-trièn-21-oate de méthyle STADE A: Androsta-4,9- diène 3,17-dione On mélange sous gaz inerte, 500 g de 9 alpha-hydroxy androst-4-ène 3,17-dione et 1 1 d'anhydride acétique puis ajoute à température ambiante 50 g d'acide paratoluène sulfo- nique On agite pendant 3 h puis ajoute lentement, à tempéra- ture ambiante, 500 cm 3 d'acide formique On agite pendant 16 heures, verse lentement le mélange réactionnel dans 3,5 1 d'eau et agite pendant 2 h à température ambiante On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 463,9 g de produit attendu. alpha O = + 212 (c = 1 % DMF). STADE B: 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l androsta-4,9-dièn- 17-one. On mélange sous gaz inerte, 3 g de produit obtenu au stade A, 30 cm 3 de méthanol et 1 cm 3 d'éthane dithiol On ajoute lentement à 20/25 C, 0,1 cm 3 d'acide chlorhydrique 22 Bé On refroidit à 0/+ 5 C, agite 1 h, essore les cristaux, les lave au méthanol, puis à l'eau et les sèche On obtient 3,65 g de produit attendu F = 179 C. Spectre IR (CH C 13) Absorption à 1733 et 1405 cm-1 ( 17 céto) 5 Absorption à 1645 cm-1 (C=C delta 4). STADE C: 20-chloro 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna- 4,9 ( 11),17 ( 20)-trièn-21-oate de méthyle On introduit sous agitation et gaz inerte, 21,8 g de soude de zinc dans 150 cm 3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute lentement à -15/-20 "C, 13,7 cm 3 de tétrachlorure de titane On maintient l'agitation à -150 C pendant 15 mn, puis ajoute lentement à -20 C, une solution de 30 g de 3,3-l( 1,2- éthane- diyl) bis(thio)l androsta-4,9-dièn-17-one et 15 cm 3 de tri- chloroacétate de méthyle dans 150 cm 3 de tétrahydrofuranne On15 maintient l'agitation pendant 10 mn à -20 C, puis laisse revenir à 20 "C et, après 1 h 30 mn, ajoute à + 10/+ 15 "C, cm 3 de mélange eau- pyridine ( 4-1) On agite pendant 1 h, puis acidifie par le mélange acide chlorhydrique concentré ( 50 cm 3)-eau glacée ( 150 cm 3) à + 10/+ 15 C On extrait au chlorure de méthylène et après lavage à l'eau, séchage et évaporation de solvant, obtient 40 g de produit attendu brut. On dissout ce produit dans du chlorure de méthylène et le traite par un mélange silice-alumine On filtre, évapore en partie le solvant, ajoute de l'éther isopropylique, évapore à25 nouveau partiellement le solvant, glace et essore les cris- taux On obtient en 2 jets 35 g de produit attendu cristal- lisé, sous forme d'un mélange de 2 isomères. Spectre IR (CHC 13) Absorption à 1649 cm-1 C=C ( 4,5)30 1719-1436 cm-1 C O o 2 CH 3 1637- 1605 cm-1 2 bandes C=C. Spectre RMN (CD C 13 400 M Hz ppm) Isomère 1: 18 CH 3 = 0,95 19 CH 3 = 1,19 C 02 CH 3 = 3,79 - Hll = 5, 42.35 Isomère 2: 18 CH 3 = 1,00 19 CH 3 = 1,18 CO 2 CH 3 = 3,81 - H 1 l = 5,37. H 4 = 5,49 et -CH 2 S = 3,30. EXEMPLE 2: 21-acétoxy pregna-4,9 ( 11),16-triène-3,20-dione STADE A: 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l 20-phénoxy pregna- 4,9 ( 11),17 ( 20)-trièn-21-oate de méthyle On mélange sous gaz inerte, 130 cm 3 de méthyléthylcétone, 13 g de 20-chloro 3,3 l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna- 54,9 ( 11),17 ( 20)-trièn-21-oate de méthyle, 8,12 g de phénol et 11,95 g de carbonate de potassium On porte au reflux sous agitation pendant 26 heures, chasse la majeure partie du solvant, reprend par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le10 solvant On cristallise le produit dans le méthanol et obtient 6,85 g de produit attendu F = 184 C On chromatographie les liqueurs mères sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-cyclohexane ( 7/3) et obtient à nouveau 3,21 g de produit attendu, lequel est constitué d'un mélange de15 2 isomères. Spectre RMN (CDC 13 400 M Hz ppm) Isomère 1: 19 CH 3 = 1,13 (s) 18 CH 3 = 0,87 (s) CH 2-S = 3,2 à 3,4 CO 2 CH 3 = 3,62 (s) Hll = 5,32 (d). Isomère 2: 19 CH 3 = 1,20 18 CH 3 = 1,10 CO 2 CH 3 = 3,66 - Hll = 5,44 (d) H 4 = 5,29 (s) H aromatiques = 6,88. STADE B: 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l 21-hydroxy 20- phénoxy pregna-4,9 ( 11),17 ( 20)-triène On mélange sous gaz inerte 45 cm 3 de toluène et 8,3 g du produit obtenu au stade A, refroidit à 0/+ 5 C et ajoute lente- ment à + 5/+ 7 C, 29 cm 3 d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutyl aluminium dans le toluène On maintient à + 5 C sous agitation pendant 1 h 30 mn puis ajoute lentement à + 10/+ 150 C, 1 cm 3 de méthanol puis 5 cm 3 de soude à 36 Bé et 20 cm 3 d'eau Après 1 heure à + 10 C, on filtre, lave à l'eau, puis au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol On décante la phase organique, la lave à l'eau, sèche et évapore le solvant On reprend le produit brut par 30 cm 3 de méthanol, glace et essore On obtient 6,67 g de produit attendu F = 228 C. Spectre RMN (CD C 13 300 M Hz ppm)35 18 CH 3 = 0,85 (s) 19 CH 3 = 1,13 (s) CH 2-S = 3,1 à 3,4 - CH 2 OM = 4,16 H 11 = 5,33 H 4 = 5,47 H aromatiques = 6,92 (d), 6,98 (t) et 7,26 (t). STADE C: 21-hydroxy 20-phénoxy pregna-4,9 (ll),17 ( 20)-trièn-3- one On mélange à température ambiante 1,349 g de produit obtenu au stade précédent et 13,5 cm 3 de mélange méthanol- chlorure de méthylène-eau ( 5/1/1), agite une demi-heure, puis 5 ajoute 54 mg d'iode On ajoute ensuite en 3 heures, 0,4 cm 3 d'eau oxygénée à 110 vol puis poursuit l'agitation pendant 1 heure environ On neutralise ensuite le mélange par addition de thiosulfate de sodium 0,2 N, extrait au chlorure de méthy- lène, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le10 solvant On chromatographie le produit brut sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 6-4) et obtient 1,005 g de produit attendu F = 149 C. Spectre IR (CHC 13) Absorption à 1662, 1613 et 866 cm-1 (delta 4-3one);15 1596-1491 cm-1 (i-O); 3609 cm-1 (OH libre); 1596 cm-1 + épaulement à 1591 cm-1 (e-O-C=C). STADE D: pregna-4,9 ( 11)diène-17 alpha,21-diol-3,20-dione On mélange sous gaz inerte 1,5 g de produit obtenu au stade précédent et 15 cm 3 de toluène, refroidit à + 5 C et ajoute 13,8 mg d'acétylacétonate de vanadium On ajoute à la solution en 5 minn à + 5 C, 0,5 cm 3 d'hydropéroxyde de tert- butyle à 70 %, agite pendant 15 mn à + 5 C puis laisse remonter à température ambiante et agite encore 1 h On rajoute alors 0,1 cm 3 d'hydropéroxyde de tert-butyle, agite 2 h 15 mn puis ajoute 2 cm 3 d'une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium On agite 15 mn, ajoute 6 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N et agite pendant 3 h On extrait au chlorure de méthylène à 10 % d'éthanol, lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec On reprend le résidu par un30 mélange éthanol-chlorure de méthylène au reflux, chasse le chlorure de méthylène, glace, essore et obtient 1,14 g de produit que l'on traite comme ci-dessus, cette fois par un mélange chlorure de méthylène-méthanol On obtient 1,015 g de produit attendu (F > 264 C).35 Spectre RMN (CD C 13 + pyridine deutérée 300 M Hz ppm) 18 CH 3 = 0,62 (s) 19 CH 3 = 1,33 (s) CO-CH 2-OH = 4,35 (d) et 4,79 (d) Hll = 5,55 (d) H 4 = 5,74 (s) Autre proton = ,71. STADE E: 17 alpha,21-diacétoxy pregna-4,9 ( 11)diène-3,20-dione On mélange sous gaz inerte 4 g de produit obtenu selon le procédé décrit au stade précédent, 0,15 g de diméthylaminopy- ridine, 16 cm 3 de toluène et 5,9 g d'anhydride acétique On 5 porte au reflux pendant 20 heures puis après refroidissement, ajoute 1 cm 3 d'eau et évapore à sec On reprend au chlorure de méthylène et ajoute 1, 2 cm 3 d'acide chlorhydrique 22 Bé On agite à température ambiante pendant 1 heure, lave à l'eau, sèche et évapore à sec On obtient 4,9 g de produit attendu10 brut que l'on solubilise dans 40 cm 3 de chlorure de méthylène en présence d'alumine Après 10 mn d'agitation on filtre, ajoute environ 1 volume de méthanol et concentre à chaud la solution jusqu'à cristallisation On refroidit, essore les cristaux, les lave au méthanol et les sèche On obtient 2,9 g15 de produit attendu. Spectre IR (CHC 13) Absence d'OH. Absorption à 1735 cm-1 (-OAC), 1665 et 1614 cm-1 (delta 4-3-one) STADE F: 21-acétoxy pregna-4,9 ( 11),16 triène-3,20-dione On mélange sous gaz inerte 180 cm 3 de diméthylformamide et 3 g d'acétate de potassium, porte à ébullition, distille lentement 60 cm 3 de diméthylformamide, refroidit à 1150 C et introduit 30 g de produit obtenu au stade précédent On25 maintient ensuite à 115 C pendant 3 h, distille une partie du solvant, refroidit à 40 C environ et, en maintenant l'agita- tion, on ajoute 200 cm 3 d'eau On agite 1 h à température ambiante, essore et sèche les cristaux formés On les reprend par 50 cm 3 de méthanol, chauffe à 450 C puis refroidit à O C,30 essore les cristaux et les sèche On obtient 16,2 g de produit attendu. alpha 20 = + 166 2 5 (c = 1 % DMF). EXEMPLE 3: 21-acétoxy pregna4,9 ( 11),16-triène-3,20-dione STADE A: 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l 17-ll( 4-méthylphé-35 nyl) sulfonyll méthyll androsta-4,9 ( 11)16-triène On mélange sous gaz inerte, à température ambiante, 12 cm 3 de diméthylformamide, 200 mg de phénol, 300 mg de carbonate de potassium, 2 g de tolylsufinate de sodium et 2 g de produit obtenu à l'exemple 1 On chauffe à 105 C pendant 22 heures puis ajoute 0,7 g de carbonate de potassium et 1,5 cm 3 d'eau On porte à 100 C pendant 1 h puis ajoute 10 cm 3 de soude 2 N et maintient à 100 C pendant 4 heures On refroi- dit à 100 C, verse lentement dans 60 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N, agite 30 mn et essore le produit On le reprend par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 8-2) et obtient, après10 cristallilsation dans le méthanol, 1,65 g de produit attendu. F = 198 C. Spectre IR (CH C 13) Absorptions à 1643 cm-1 (delta 4), 1598, 1494, 1317, 1303 et 1150 cm-1 (Tosyle). Spectre RMN (CD C 13 400 M Hz ppm) 18 CH 3 = 0,63 (s) 19 CH 3 = 1,16 (s) Hll = 5,37 H 4 = 5,49 H 16 = 5,77 H éthanediyl = 3,20 à 3,40 (m) H aromatiques = 7,33 (d), 7,75 (d) (J = 8 Hz) CH 3 tosyle = 2,45 (s) H 20 = 1,01, 1,44 et 1,77 à 2,42 (m), 3,76 (d) et 3,82 (d) (J = 15 Hz). STADE B: 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis-(thio)l 20-l( 4méthylphé- nyl) sulfonyll pregna-4,9 ( 11)16,20-tétraène On mélange à température ambiante, sous gaz inerte, 1,5 cm 3 de diméthylformamide, 0, 3 g de produit obtenu au stade A, 0,1 g de carbonate de potassium et 0, 1 g de paraformal- déhyde, agite pendant 20 heures, puis porte à 60 C environ pendant 3 heures On refroidit à + 100 C, ajoute 10 cm 3 d'eau, agite 30 mn et essore On reprend les cristaux par du chlorure de méthylène, sèche et évaporte le solvant On chromatographie30 le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 7-3) et obtient 0, 28 g de produit attendu. Spectre IR (CH C 13) Absence d'OH. Spectre RMN (CDC 13 300 M Hz ppm)35 18 CH 3 = 0,67 (s) 19 CH 3 = 1,15 (s) Hll = 5,34 (m) H 4 = , 48 H éthanediyl = 3,20 à 3,40 H 16 = 6,40 (m) H 21 = ,94 et 6,48 H aromatiques = 7,28 (d) et 7,68 (d) CH 3 tosyle = 2,42 (s). STADE C: 20-21-époxy 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis-(thio)l 20- l( 4-méthylphényl) sulfonyll pregna-4,9 ( 11)16-triène On mélange à température ambiante, sous gaz inerte, 2 g de produit obtenu comme décrit au stade B, 12 cm 3 de dioxanne, 2 cm 3 d'eau et ajoute simultanément en 1 h à p H 11, 3,23 cm 3 de souche 2 N et 0,39 cm 3 d'eau oxxygénée à 50 % On agite à température ambiante et, après 2 h, rajoute 0,3 cm 3 de soude 2 N et 0,06 cm 3 d'eau oxygénée à 50 %, puis, après 7 h, 0,03 cm 3 d'eau oxygénée à 50 % Après 16 h à température ambiante, on verse dans l'eau saturée de chlorure de sodiu et extrait au chlorure de méthylène On lave l'extrait à l'aide d'une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-hexane ( 8-2)15 et obtient 1,55 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13 300 M Hz ppm) 18 CH 3 = 0,31 (s) et 0,66 (s) 19 CH 3 = 1,12 (s) et 1,13 (s) CH 3-e = 2,44 (s) et 2,47 (s) CH 2-O époxyde = 2,85 (d), 2,99 (d) et 3,68 (d) thiocétal = 3,2 à 3,4 H 1 l = 5,19 et 5,32 H 4 = 5,47 H 16 = 6,29 (m) et 6,39 (m) SO 2 = 7,33 (m) et 7,73 (m). STADE D: 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna-4,9 (ll)16- trièn-21-oate de méthyle On mélange sous gaz inerte, 7,5 cm 3 de polyethylène glycol, 1 g de produit obtenu au stade C et 0,8 g d'acétate de sodium On chauffe par un bain à 48 C pendant 2 h 45 mn, refroidit à 0/+ 5 C, verse dans l'eau glacee, agite pendant 30 mn, essore, lave les cristaux à l'eau et les dissout dans le chlorure de méthylène On sèche la solution et amène à sec. On reprend au chlorure de méthylène, rajoute de l'éther iso- propylique et chasse le chlorure de méthylène On refroidit et essore les cristaux formés. On évapore le filtrat à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène On obtient au total 0,62 g de produit attendu F = 172 C. S Dectre IR (CHC 13) Acétate 1748 cm-1 Cétone conjuguée -C=C 1589 cm-1 Delta 4 à 1644 cm-1 Spectre RMN (CDC 13 300 M Hz ppm) 18 Me = 0,85 (s) 19 Me = 1,19 (s) OAC = 2,19 (s) - C-CH 2 O = 4,91, 5,05 (d,J = 16) H 1 l = 5,45 (m) H 4 = 5,50 - O H 16 = 6,76 (m). STADE E: 21-acétoxy pregna-4,9 ( 11)16-triène-3,20dione On mélange à température ambiante 1 g de produit obtenu au stade D et 12 cm 3 d'un mélange méthanol-eau-chlorure de méthylène ( 5-1-2) On ajoute 0,042 g d'iode, agite pendant mn puis ajoute en 3 h 0,32 cm 3 d'eau oxygénée à 50 % On maintient sous agitation pendant 16 heures puis ajoute 6 cm 3 d'une solution 0,2 N de thiosulfate de sodium On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec.15 On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 1-1) et obtient 0,66 g de pro- duit attendu que l'on cristallise dans l'éther isopropylique. F = 128 C. Spectre IR (CHC 13)20 Absorptions à 1748 cm-1 (acétate) et 1684, 1664, 1614 et 1590 cm-1 (cétones conjuguées). Spectre RMN (CD C 13 300 M Hz ppm) 18 CH 3 = 0,89 (s) 19 CH 3 = 1,36 (s) H 1 l = 5,55 (m) H 4 = ,76 (d) H 21 = 4,91 et 5,06 (d, J = 16 Hz). EXEMPLE 4: 21-acétoxy pregna-4,9 ( 11),16-triène-3,20-dione STADE A: 3, 3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l 20-l( 4-méthylphé- nyl) sulfonyll pregna-4,9 ( 11)16-trièn-21-oate de méthyle On mélange sous gaz inerte à température ambiante 60 cm 3 de diméthylformamide, 25 cm 3 de toluène, 10 g de tolylsul- finate de sodium, 1 g de phénol, 2 g de carbonate de sodium et 0,56 cm 3 de trisl 2-( 2-méthoxyéthoxy) éthyll amine On porte au reflux du toluène et distille pour éliminer l'eau On refroi- dit à 90/100 C et ajoute 10 g de produit obtenu à l'exemple 1. On maintient à 100 C environ pendant 10 h, rajoute 2 g de35 tolylsulfinate de sodium et poursuit le chauffage pendant 6 heures On refroidit à 5/10 C et verse lentement dans 500 cm 3 d'eau et de glace renfermant 7 g de phosphate monoso- dique On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 90-10) et obtient 9,9 g de produit attendu. Spectre IR (CH C 13) 5 Absorptions à 1743 cm-1 (C=O), 1330, 1148 cm-1 (SO 2), 1598, 1493 cm-1 (aromatiques), 1645 cm-1 (C=C-delta 4). Spectre RMN (CD C 13 400 M Hz ppm) 18 CH 3 = 0,65 (s) 19 CH 3 = 1,17 (s) H 14 = 1,04 et 1,45 à 2,45 (m) e-CH 3 = 2,45 (s) S-CH 2-CH 2-S = 3,24 à 3,40 (m) - COOCH 3 = 3,66 et 3,72 ( 2 s) H 20 = 4,53 et 4,55 ( 2 s) H 1 l = ,38 (m) H 4 = 5,50 (s) H 16 = 6,00 et 6,15 ( 2 s) H 3 et H 5 = 7,33 (d, J = 8 Hz) H 2 et H 6 = 7,72 et 7,77 ( 2 d, J = 8 Hz). STADE B: 17-lchloro l( 4-méthylphényl) sulfonyll méthyll 3,3- l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l androsta-4,9 ( 11),16 ( 17)-triène15 On mélange sous gaz inerte 14 cm 3 de dioxanne et 6,4 g de produit obtenu au stade A On ajoute lentement à 20/25 C, le mélange de 13 cm 3 d'hypochlorite de sodium et 3,4 g de potasse en pastilles, agite pendant 1 h 30, puis refroidit à + 10 C et ajoute lentement une solution de 1,4 g de thiosulfate de20 sodium à 5 H 20 dans 1,4 cm 3 d'eau puis 1,4 cm 3 de lessive de soude à 32 Bé On laisse la température remonter à 20/25 C puis porte pendant 3 h à 40 C On refroidit à + 10 C et ajoute lentement 60 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N On agite dans un bain de glace pendant 1 h, filtre les cristaux formés, les25 lave à l'eau et les reprend au chlorure de méthylène On sèche la solution et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène On obtient 3,73 g de produit attendu F L 250 C. Spectre RMN (CD C 13 300 M Hz ppm)30 18 CH 3 = 0,75 et 0,81 19 CH 3 = 1,19 (s) CH 3-4 = 2,47 - S-CH 2-CH 2- S = 3,2 à 3,4 SO 2-CH = 5,01 et 5,04 Hll = ,41 H 4 = 5,50 H 16 = 6,20 et 6,41 4-SO 2 = 7,36 (d) 7,83 (d, dédoublé). STADE C: 20,21-époxy 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l 20-l( 4- méthylphényl) sulfonyll pregna-4,9 ( 11),16-triène On mélange à + 10 C, sous gaz inerte, 2,7 cm 3 de chlorure de méthylène, 0,55 g de produit obtenu au stade B, 0,2 g de paraformaldéhyde, 0,03 g de chlorure de benzyl triéthyl- ammonium et 2 cm 3 de lessive de soude à 32 Bé On agite en laissant remonter la température à 20/25 C Après 2 h 30, on rajoute 0,075 g de paraformaldéhyde et poursuit l'agitation pendant 1 heure On verse dans une solution aqueuse saturée de 5 chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec On chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène et obtient 0,462 g de produit attendu. Spectre RMN (CD C 13 ppm)10 18 CH 3 = 0,31 0,66; 19 CH 3 = 1,12 1,13; Hll = 5,19 (d) - ,32; S-CH 2-CH 2-S = 3,24 (m 1 H) 3,36; H 4 = 5,47; H 16 = 6,30 et 6,39; CH 2 époxyde = 2,86 (d) 2,99 (d) 3,68; I-CH 3 = 2,44 (d) 2,47 et 7,33 (d) 7,73 (d). STADE D: 21-acétoxy pregna-4,9 ( 11),16-triène-3,20-dione15 On opère comme indiqué aux stades D et E de l'exemple 3 et obtient le produit attendu. EXEMPLE 5: 21-acétoxy pregna-4,9 ( 11),16-triène-3,20-dione STADE A: 21-bromo 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna- 4,9 ( 11)16-trièn20-one On mélange sous gaz inerte 1,55 g de produit obtenu au stade C de l'exemple 4 et 8 cm 3 de chlorure de méthylène On y ajoute à -1/+ 1 C, 0,95 g de bromure de lithium puis 0,18 cm 3 de méthanol On maintient sous agitation à -1/+ 1 'C pendant 7 heures, puis ajoute à 22 C maxium, 6 cm 3 d'eau On agite pendant 10 mn, décante la phase organique et la lave à l'eau puis la décolore au charbon actif et la sèche On obtient ainsi une solution chlorométhylénique du produit attendu, utilisé sous cette forme pour le stade suivant. Un échantillon de produit obtenu par évaporation du solvant a été isolé pour analyse. Spectre RMN (CD C 13 300 M Hz ppm) 18 CH 3 = 0,85 (s) 19 CH 3 = 1,20 (s) thiocétal = 3,2 à 3,4 CO-CH 2-X = 4,17 Hll = 5,46 H 4 = 5,50 H 16 = 6,83 (m)- STADE B: 21-acétoxy 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna- 4,9 ( 11)16-trièn-20-one On évapore à demi volume environ 9,5 cm 3 de solution dans le chlorure de méthylène du produit 21-bromo obtenue comme décrit au stade A, puis ajoute 4 cm 3 de diméthylformamide et poursuit la distillation du chlorure de méthylène On ajoute ensuite, sous gaz inerte à la suspension obtenue, à 25 C environ, 0,8 g d'acétate de potassium, 0,08 cm 3 d'acide acéti- 5 que et 0,04 cm 3 d'eau, puis maintient sous agitation à 25 C pendant 1 heure On chauffe ensuite à 60 C environ pendant 1 heure puis introduit lentement 1,4 cm 3 d'eau On refroidit à C, essore les cristaux, les lave par un mélange eau-dimé- thylformamide et les sèche On obtient 1,54 g de produit attendu identique à celui obtenu au stade D de l'exemple 3 et pouvant être purifié comme décrit dans cet exemple STADE C: 21-acétoxy pregna-4,9 ( 11)16-triène-3,20-dione On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 3 et obtient le produit attendu. EXEMPLE 6: 21-acétoxy pregna-4,9 ( 11),16-triène-3,20-dione STADE A: 20-chloro 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l 21-hydroxy pregna-4,9 (ll), 17 ( 20)-triène On mélange sous gaz inerte 100 cm 3 de toluène et 6 g de produit obtenu à l'exemple 1, refroidit à -20 *C et introduit lentement 38 cm 3 d'hydrure de diisobutylaluminium On poursuit l'agitation pendant 1 heure puis ajoute lentement 3 cm 3 de méthanol, puis 50 cm 3 d'eau On poursuit l'agitation pendant 30 mn, puis ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec On empâte le résidu dans 20 cm 3 d'éthr isopro- pylique, glace, filtre et sèche le produit On obtient 5,113 g de produit attendu F = 198 C. Spectre RMN (CD C 13 300 M Hz ppm) 18 CH 3 = 0,88 et 0,90 19 CH 3 = 1, 18 (s) Hll = 5,40 (m) et 5,49 (m) S-CH 2-CH 2-S = 3,2 à 3,4 H 4 = 5,5 CH 2 OH 4,19 (m) 4,27 (dd) et 4,40 (dd). STADE B: 20-chloro 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna- 4,9 ( 11),17 ( 20)-trièn-21-al On mélange à température ambiante, sous gaz inerte, 1 g de produit obtenu au stade A, 6 cm 3 de diméthylsulfoxyde et 3,3 cm 3 de triéthylamine Après 15 mn, on ajoute lentement 1,47 g de complexe pyridine-SO 3 en maintenant la température à + 20/+ 22 C On poursuit l'agitation à cette température pendant 16 h, verse dans un mélange de 15 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N et 20 cm 3 d'eau glacée et agite pendant 30 mn On essore l'insoluble, le lave & l'eau et le reprend par du chlorure de méthylène On sèche la solution organique et évapore le sol- 5 vant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane- acétate d'éthyle ( 8-2) et après recristal- lisation dans 5 cm 3 d'éther isopropylique on obtient 0,622 g de produit attendu F = 230 C. Spectre RMN (CD Cl 3 300 M Hz ppm)10 18 CH 3 = 0,99 (s) 1,08 (s); 19 CH 3 = 1,20 (s) Hîl = 5,44 (m); -S-CH 2-CH 2-S = 3,2 à 3,4 (m); H 4 = 5,52 (s); H de CHO = 9,73 (s) 9,91 (s); H 16 et autres = 1,40 à 2,95 (m). STADE C: 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna-4,9 (ll),16- trièn21-oate de méthyle15 On mélange sous gaz inerte 10 cm 3 de diméthylsulfoxyde et 0,7 g d'acétate de sodium, porte à 60 C et introduit lentement 1,2 g de produit obtenu au stade B On maintient sous agita- tion pendant 3 h à 70 C, refroidit, ajoute 20 cm 3 d'eau satu- rée de chlorure de sodium, agite 30 mn et essore On lave à20 l'eau et reprend au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexaneacétate d'éthyle ( 8-2) et obtient 0,89 g de produit attendu, que l'on recristallise dans l'éther iso- propylique F = 183 C.25 Spectre RMN (CD Cl 3 300 M Hz ppm) 18 CH 3 = 0,85 (s); 19 CH 3 = 1,19 (s) Hl = 5, 45 (d); -S-CH 2-CH 2-S = 3,2 à 3,4; H 4 = 5,50 (s); CH 3 acétyl = 2,19 (s); CH 221 = 4,91 (d;J= 16) 5,06 (d;J= 16). STADE D: 21-acétoxy pregna-4,9 (ll),16-triène-3,20-dione On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 3 en utilisant au départ le produit obtenu au stade C ci-dessus On obtient le produit attendu. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): Hal Co 2 R (I) K dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone ou un reste silylé, K représente un groupement protec- teur du radical oxo de formule: O O S (CH 2)n' X,(CH 2)n ou \_ (CH 2)n, dans laquelle n n(C 2)n o S s est égal à 2 ou 3 et les traits ondulés symbolisent l'une quelconque des formes isomères ou leurs mélanges. 2) Les composés de formule (I), telle que définie à la reven- dication 1, dans laquelle Hal représente un atome de chlore, R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et K représente un groupement de formule30 S \ 1 (CH 2)n, dans laquelle N est égal à 2 ou 3. s 3) Le 20-chloro 3,3-l( 1,2-éthanediyl) bis(thio)l pregna- 4,9 ( 11),17 ( 20)-trièn-21-oate de méthyle. 4) Le procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II): (II) o par l'anhydride acétique en présence d'un acide fort puis par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir le composé de for- mule (III): (III) dont on bloque sélectivement la fonction 3-oxo par action d'un diol, d'un thiol ou d'un dithiol de formule HO-(CH 2)n-OH, HO-(CH 2)n-SH ou HS-(CH 2)n-SH dans laquelle N est défini comme à la revendication 1 pour obtenir un composé de formule (IV): (IV) sur lequel l'on fait réagir un composé de formule: Hal 3 C-CO 2 R dans laquelle Hal et R sont définis comme précédemment, en présence du zinc et d'un acide de Lewis pour obtenir le composé de formule (I) attendu. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que: l'acide fort en présence duquel on fait réagir l'anhydride acétique sur le composé de formule (II) est l'acide para- toluène sulfonique, l'agent d'hydrolyse acide est l'acide formique, l'agent de blocage de la fonction 3-oxo est l'éthane dithiol, utilisé en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique ou bromhydrique concentré, l'acide de Lewis est le tétrachlorure de titane. 6) Application des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, à la préparation des composés de for- mule (A)20 oj (A) 0 > dans laquelle R 1 représente un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (I), en milieu basique, par un phénol de formule:35 Ra HO dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical hydroxy, pour obtenir un composé de formule (V): CO 2 R (V) dans laquelle K et R sont définis comme à la revendication 1 et Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de20 formule (VI): (VI) dont on déprotège la fonction 3-oxo, puis que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir l'époxyde correspondant en position 17,20, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule (VII): %%M CH OH (VII) OH dont on acyle les fonctions hydroxy pour obtenir le composé de formule (VIII): OR 1 (VIII) dans laquelle R 1 est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'élimination, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. 7) Application selon la revendication 6, caractérisé en ce que: Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle, l'agent d'acylation est l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle. 8) Application des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, à la préparation des composés de formule (A), telle que définie à la revendication 6, caracté- risée en ce que l'on traite un composé de formule (I), en milieu basique par un sulfinate alcalin de formule: R 2-SO 2-M dans laquelle R 2 représente un radical méthyle, phényle, toly- le ou xylyle, en présence d'une base, pour obtenir après sapo- nification et décarboxylation, un composé de formule (IX): 502 R 2 (IX) dans laquelle K et R 2 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action du formaldéhyde en présence d'une base,25 pour obtenir un composé de formule (X): CH 2 (X) que l'on soumet à l'action d'un agent d'époxydation en milieu alcalin, pour obtenir un composé de formule (XI): SO 2-R 2 (XI) dont on ouvre la fonction époxyde en milieu basique et en présence d'ions R 09, dans lesquels R 1 est défini comme à la revendication 6, pour obtenir un composé de formule (XII): o (XII) dont on déprotège la fonction 3-oxo, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. 9) Application selon la revendication 8, caractérisée en ce que: le sulfinate alcalin est le toluènesulfinate de sodium, l'ouverture de l'époxyde est effectuée en présence d'ions acétate. a i ) Application des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, à la préparation des composés de formule (A), telle que définie à la revendication 6, caractérisée en ce que l'on traite un composé de formule (I) par un sulfinate alcalin de formule R 2 SO 2 M, telle que définie précédemment, en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule (XIII): 0 /2 R 2 (XIII) L 5 dans laquelle R, R 2 et K sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'halogénation en présence d'une base, puis que l'on saponifie et décarboxyle pour obtenir un composé de formule (XIV): (XIV) dans laquelle Hall représente un atome d'halogène, que l'on traite par le formaldéhyde en présence d'une base, pour obte- nir le composé de formule (XI) telle que défini à la revendi- cation 8, que l'on traite comme décrit à la revendication 8, pour obtenir le composé de formule (A) désiré. 5 11) Application selon la revendication 10, caractérisée en ce que: le sulfinate alcalin utilisé est le toluènesulfinate de sodium, l'ouverture de l'époxyde est effectuée en présence d'ions acétate. 12) Application selon la revendication 8 ou 10, caractérisée en ce que l'on traite le composé de formule (XI) par un halo- génure alcalin pour obtenir le composé de formule (XV): (XV) K dans laquelle Ha 12 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et K est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'acyloxylation en milieu alcalin, pour30 obtenir le composé de formule (XII) telle que défini à la revendication 8, puis poursuit la synthèse comme décrit à la revendication 8. 13) Application selon la revendication 12, caractérisée en ce que: l'halogénure alcalin est le bromure de lithium, l'agent d'acyloxylation est l'acétate de potassium. 14) Application des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, à la préparation des composés de formule (A), telle que définie à la revendication 6, caracté- risée en ce que l'on traite un composé de formule (I) par un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (XVI): Hal CH 2 OH (XVI) dans laquelle K et Hal sont définis comme à la revendication 1, que l'on soumet à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (XVII): Hal CH Il o (XVII) que l'on soumet à l'action d'un agent d'acyloxylation pour obtenir un composé de formule (XII) telle que définie à la35 revendication 8, puis poursuit la synthèse comme décrit à la revendication 8.