FR 2676733 A1 19921127 FR 9106148 A 19910522 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche PIERRE FABRE MEDICAMENT, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Des phényl-1 dihydro-1,4 oxo-4 pyridazines diversement substitués en 3 sont décrits dans la littérature. Parmi ces composés, les acides carboxyliques possèdent une activité sur la régulation de croissance des végétaux et sont utilisés comme gamétocides (demande de brevet FR-A-2 383 605, Romm and Haas Company) D'autres acides, diversement substitués sur l'aromatique, et leurs esters, présentent une activité stimulante du système nerveux central (brevets US 2,792,396 et 2,835,671, Ciba Pharmaceutical Products). Des composés aminés en 3, présentant une activité sur le système nerveux central ont été décrits par la demanderesse (demande de brevet FR-A-2 648 135, Pierre Fabre Médicament). En outre, la phényl-1 dihydro-1,4 hydroxy-3 oxo-4 pyridazine a été synthétisée par Stahelin et Coll, (Helv Chim Acta 39, p 1741-1754, 1956) qui ne mentionnent aucune activité pharmacologique. Les nouveaux composés chimiques, revendiqués par la demanderesse, répondent à la formule générale I: o O Xa I$OR R X I -2- dans laquelle: X représente un ou plusieurs groupements choisis parmi alcoyle inférieur en Cl, alcoyl Cl_ 4 oxy, halogène, trifluorométhyl. R représente l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur en C 1 _ 3. R représente: l'hydrogène; un groupement alcoyle ou alcenyle inférieur en C 1-C 4; un groupement acyle inférieur en C 1-C 4; un groupement amino alcoyl II / R 2 (CH 2) _Nk R 3 dans lequel N est un entier compris entre 2 et 4 inclus, et R 2, R 3 identiques ou différents représentant l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur C 1-C 4; un groupement phényl alcoyl C 1- C, le noyau aromatique pouvant être substitué par des groupements tels qu'alcoyle C 1-C 3, alcoyl C 1-C 3 oxy, halogène, trifluorométhyl; un groupement aryl méthyl, le groupement aryl étant choisi parmi 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolinyl. L'invention couvre les sels organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables des molécules décrites comportant une fonction salifiable. La présente invention concerne également la prépartion de dérivés de formule I à partir de phényl-1 amino-3 oxo-4 pyridazines II Ia ou d'aryl1 chloro-3 oxo-4 pyridazines II Ib, X et R 1 ayant la même signification que précédemment. Ces composés intermédiaires peuvent être obtenus selon les descriptions de la demande de brevet FR-A-2 648 135, Pierre Fabre Médicament o R R 2 111 h A U Cl I O Le procédé, à partir du dérivé II Ia est caractérisé en ce qu'il comprend: a) une étape qui consiste à transformer l'amine en dérivé hydroxylé par traitement au nitrite de sodium en milieu chlorhydrique ou par un nitrite organique tel que le tertiobutyle nitrite dans un solvant tel qu'un mélange eau-diméthyl formazide. b) une étape de O alcoylation par un dérivé RX R ayant la même signification que précédemment et X représentant un groupe labile tel que chlore, brome ou iode, ou par un dialcoyle sulfate, un mésylate ou un tosylate Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base telle qui à titre d'exemple, Na H ou Na OH dans un solvant approprié tel que DMF, DMSO, THF, ou diméthyl acétamide. La réaction peut être avantageusement conduite en milieu biphasique tel que THF-soude en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutyl ammonium. Dans le cas o le radical R comporte un groupement fonctionnel tel qu'une amine primaire, le fonction pourra être provisoirement bloquée sous forme de phtaliside et le produit désiré obtenu selon les méthodes classiques de déprotection telles que traitement & l'hydrazine à l'éthanolamine ou à l'éthylène diamine. -4- Le procédé, à partir du dérivé chloré II Ib est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un alcool ROH en présence d'une base, telle que, à titre d'exemple Na H ou KOH dans un solvant approprié tel que DMF, DMSO ou THF. Les exemples ci-après illustrent la présente invention. Les analyses centésimales ainsi que les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. -5 - Exemple 1 m.trifluoromethyl phenyl-1 dihydro-1,4 hydroxy-3 oxo-4 nméthyl-6 pyridazine 1 Une suspension de m trifluorométhyl phenyl-1 dihydro-1,4 hydroxy-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine ( 21 g, 0,078 mole) est glacée dans 400 ml d'eau Après addition d'acide chlorhydrique 12 N ( 14,5 ml), on ajoute goutte à goutte le nitrite de sodium ( 5,38 g) dans l'eau ( 50 ml) Après agitation du mélange 1 heure à O C, 2 heures à 20 C puis 10 mn à 500 C, on refroidit, filtre sur fritté et lave à l'eau Le précipité est repris par 1200 ml d'acétate d'éthyle tiède Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation sous vide, le produit cristallise après reprise à l'éther éthylique On obtient, après recristallisation dans un mélange dioxane-éther éthylique 75-25, le composé 1 ( 18,75 g; Rdt = 90 %). F = 242 'C CCM: Rf = 0,21 (chloroforme-méthanol 85-15). Exemple 2 m.trifluoromethyl phenyl-l dihydro-l,4 méthoxy-3 oxo-4 méthyl- 6 pyridazine 2 A une solution du composé 1 ( 5,31 g) dans le THF, on ajoute le bromure de tétrabutylammonium ( 635 mg), la soude 6 N ( 13 ml) et le sulfate de méthyle ( 5,59 ml) Après 1 H 30 d'agitation à C, la solution est évaporée sous vide, reprise à l'eau et extraite à l'acétate d'éthyle On obtient, après lavage à l'eau, séchage, filtration et évaporation sous vide, un résidu qui est repris à l'éther et recristallise d'un mélange dioxane-hexane 60-40 pour donner le composé 2 ( 3,97 g; Rdt = 71 %). F = 172 C CCM: Rf = 0,39 (CHC 13-Me OH 85-15). -6- Exemple 3 m.trifluoromethyl phenyl-1 dihydro-1,4 acétoxy-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 3 Une suspension du composé 1 ( 2,36 g) dans l'anhydride acétique est chauffée pendant 6 heures à 50 'C La solution, refroidie, est concentrée sous vide On obtient, après addition d'éther éthylique, filtration, lavage à l'éther et séchage, le composé 3 ( 1,91 g; Rdt = 70 %). F = 153-154 'C CCM: Rf = 0,77 (méthanol-chloroforme 15-85). Exemple 4 m trifluoromethyl phenyl-1 dihydro-1,4 l amino éthoxy-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 1 A une suspension d'hydrure de sodium ( 0,084 g) dans le diméthylacétamide ( 14 ml), on ajoute le composé 1 ( 1,35 g) On introduit ensuite le bromo-1 phtalimido-2 éthane ( 2,54 g) et agite 3 H à 120 C Après évaporation sous vide du diméthylacétamide, on dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle La solution organique, lavée à la soude 2 N puis à l'eau est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. On obtient après glaçage, 1,26 g de cristaux blancs (dérivé phtalimido intermédiaire). Ce composé ( 1,09 g) est repris dans l'éthylène diamine ( 7 ml) et agité 4 H à température ambiante Après évaporation sous vide de l'éthylène diamine, le résidu est repris par l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration à sec, on obtient par reprise à l'éther éthylique le composé 7 ( 0,67 g; Rdt global = 49 %). F = 160 C CCM: Rf = 0,70 (méthanol-chloroforme 15-85). -7- Exemple 5 m.trifluoromethyl phenyl-l dihydro-l,4 oxo-4 (quinolyl-2 méthoxy)-3 méthyl-6 pyridazine 11 Une solution d'hydroxy-2 méthyl quinoléine ( 1,34 g) dans le THF ( 20 ml), est portée à O C On ajoute par petites portions l'hydrure de sodium ( 0,34 g) puis après 30 mn on introduit la m trifluorométhyl phényl-1 dihydro-1,4 chloro-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine ( 2,08 g) Après 30 mn à O OC et 4 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec, repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle La phase organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium est filtrée et concentrée à sec sous vide. On obtient après purification par flash chromatographie (éluant CHC 13-Me OH 95-5), le composé 11 ( 1,35 g; Rdt = 39 %). F = 189 C CCM: Rf = 0,4 (CHC 13-Me OH 95-5). Le tableau ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans en limiter la portée. N' |X |R 1 R Fa C m CF 3 m CF 3 m.CF 3 m CF 3 m CF 3 m.CF 3 m.CF 3 m CF 3 m.CF 3 m.CF 3 m CF 3 m Cl m.CH 3 m.F p.F diméthoxy triméthoxy triméthoxy CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH 3 H CH 3 COCH 3 CH 2 CH 3 CH 2-CH=CH 2 CH 2 2 CH 2 CH 2 NH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3)2 CH 3 CH 2- -CH 2 JO CH 3 CH 3 -CH 2 Q -CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 153-154 158-159 (fumarate) 107-108 3-4 3-4-5 3-4-5 8 - 9 _ Expérimentations Divers essais toxicologiques et pharmacologiques ont été effectués sur les composés, objets de la présente invention. A Toxicologie Les composés de l'invention ont été soumis à des contrôles de toxicologie. Celle-ci a été déterminée par la dose létale 50 % (DL 50) Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale et calculée selon la méthode de Thomson et Weil (Biometrics, 1958, 8, 249). Les DL 50 des composés testés sont supérieures à 300 mg/kg par voie orale. B Propriétés pharmacologiques Les expérimentations pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés sur le système nerveux central d'une part, et en tant qu'inhibiteurs de lipoxygénase, d'autre part. 1 Activité anxiolytique L'activité anxiolytique des composés de la présente invention a été mise en évidence sur le test de Vogel (Thiebot M H et al., Eur J Pharma 88, p 111-116, 1987) et sur le test du labyrinthe en X (elevated plus maze) (Pellow S et al, J. Neurosci Methods 1985, 14, 149-167). Ci-après, sont reportés, à titre d'exemple, les résultats obtenus sur certains produits de la présente invention. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation par rapport aux témoins; le produit étant administré per os à la dose de 30 mg/kg. - l lb 1 Produit Test de Vogel Test du labyrinthe | l l I en X 1 2 1 95 % I 95 % I I 5 1 48 % I I 1 6 1 98 % 18 % I 2 I 1 52 % 165 % 0 1 38 % $ I I I I I 2 Activité inhibitrice de lipoxygénase Cette activité a été mise en évidence sur le test d'inhibition de la production de leucotriène B 4 sur des suspensions de polymorphonucléaires péritonéaux de rat stimulés par l'Ionophore A 23 187. Ci-après sont reportés, à titre d'exemple, les obtenus sur certains produits de l'invention. résultats I I i | Produits I CI 50 (p Mol) I I I I I 6 I 1 25 I I o O I 25 I I il I 1 O o I I I 3 Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeuti- que humaine dans le traitement de diverses maladies et plus particulièrement l'anxiété, l'asthme, l'inflammation rhumatis- male, les maladies inflammatoires digestives et du côlon, le psoriasis. il - Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, injectable, rectale ou parentérale, par exemple capsules, comprimés, gélules, solutés contenant les excipients appropriés. Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. 12 - Revendications 1 Composés phényl-1 dihydro-1,4 oxo-4 pyridazines correspondant à la formule générale I o O OR R 1 I dans laquelle: X représente un ou plusieurs groupements choisis parmi alcoyle inférieur en C 1 i 4, alcoyl C 1 _ 4 oxy, halogène, trifluorométhyl. R 1 représente l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur en C 1 _ 3. R représente: l'hydrogène; un groupement alcoyle ou alcenyle inférieur en C 1-C 4; un groupement acyle inférieur en C 1-C 4; un groupement amino alcoyl II /R 2 -(CH 2) -NR dans lequel N est un entier compris entre 2 et 4 inclus, et R 2, R 3 identiques ou différents représentant l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur C 1-C 4; 13 - un groupement phényl alcoyl C 1-C 4, le noyau aromatique pouvant être substitué par des groupements tels qu'alcoyle C 1-C 3, alcoyl C 1-C 3 oxy, halogène, trifluorométhyl; un groupement aryl méthyl, le groupement aryl étant choisi parmi 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolinyl. 2 Composés de formule générale I selon la revendication 1 caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: metatrifluoromethyl methyl-6 pyridazine metatrifluoromethyl methyl-6 pyridazine metatrifluoromethyl methyl-6 pyridazine metatrifluoromethyl methyl-6 pyridazine metatrifluoromethyl methyl-6 pyridazine metatrifluoromethyl methyl-6 pyridazine metatrifluoromethyl oxo-4 methyl-6 pyridazine metatrifluoromethyl phenyl-1 phenyl-1 dihydro- 1,4 hydroxy-3 oxo-4 phenyl-1 dihydro-1,4 methoxy-3 oxo-4 phenyl-1 dihydro-1,4 acetoxy-3 oxo-4 phenyl-1 dihydro-1,4 ethoxy-3 oxo-4 phenyl-1 dihydro-1,4 allyloxy-3 oxo-4 phenyl-1 dihydro-1,4 benzyloxy-3 oxo-4 phenyl-1 dihydro-1,4 5 amino ethoxy-3 dihydro-1,4 5 dimethyl amino ethoxy-3 oxo-4 methyl-6 pyridazine metatrifluoromethyl phenyl-1 dihydro- 1,4 pyridazine metatrifluoromethyl phenyl-1 dihydro-1,4 pyridazine metatrifluoromethyl phenyl-1 dihydro-1,4 methoxy)-3 oxo-4 methyl-6 pyridazine metachlorophenyl-1 dihydro-l, 4 methoxy-3 pyridazine methoxy-3 oxo-4 benzyloxy-3 oxo-4 (quinolyl-2 oxo-4 methyl-6 metatolyl-1 dihydro-1, 4 methoxy-3 oxo-4 methyl-6 pyridazine metafluorophenyl-1 dihydro-1,4 (quinolyl-2 methoxy)-3 oxo-4 methyl-6 pyridazine 14 - parafluorophenyl-1 dihydro-1,4 (quinolyl-2 methoxy)-3 oxo-4 methyl-6 pyridazine (dimethoxy- 3-4)phenyl-1 dihydro-1,4 methoxy-3 oxo-4 pyridazine (trimethoxy-3-4- 5)phenyl-1 dihydro-1,4 methoxy-3 oxo-4 pyridazine (trimethoxy-3-4- 5)phenyl-1 dihydro-1,4 methoxy-3 oxo-4 methyl-6 pyridazine 3 Procédé de préparation de composés selon les revendica- tions 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on traite une amino-3 pyridazine II Ia par le nitrite de sodium en milieu chlorhydrique ou un nitrite organique tel que le nitrite de tertiobutyle dans un solvant ou un mélange de solvant tel que eau-DMF pour obtenir les composés avec R=H NH NH 2 1 II Ia X 4 Procédé de préparation de composés selon les revendica- tions 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on traite une hydroxy-3 pyridazine obtenue selon la revendication 3 par un composé RX, R ayant la même signification que précédemment et X représentant un halogène tel que iode, chlore ou brome ou par un sulfate de dialcoyle (R)2504, un mésylate ou un tosylate. 5 Procédé de préparation de composés selon la revendica- tion 4 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une base telle que Na H ou Na OH. 4. - 6 Procédé de préparation de composés selon les revendica- tions 4 et 5 caractérisé en ce que la réaction peut être effectuée dans un solvant tel que DMF, DMSO, dimethyl acetamide ou tetrahydrofurane. 7 Procédé de préparation de composés selon la revendica- tion 4 caractérisé en ce que la réaction peut être effectuée dans un milieu biphasique tel que soude-THF en présence d'un catalyseur de transfert de phase. 8 Procédé de préparation de composés selon les revendica- tions 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on traite une chloro-3 pyridazine II Ib par un alcool ROH, X, R 1 et R ayant les mêmes significations que précédemment. o R 1 II Ib X 9 Procédé de préparation de composés selon la revendica- tion 8 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une base telle que Na H ou KO O dans un solvant tel que DMF, DMSO ou THF. A titre de médicaments nouveaux, utiles par exemple dans le traitement de l'anxiété, de l'asthme, de l'inflammation rhumatismale, des maladies inflammatoires digestives ou du côlon, du psoriasis les composés définis selon l'une des revendications i et 2. 11 Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif un composé défini selon l'une des revendications 1 ou 2. 12 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre un autre principe actif.