FR 2685205 A1 19930625 FR 9115983 A 19911223 La présente invention est relative à une com- position à base de plantes entières et/ou de parties de plantes fraîches et/ou sèches et/ou d'extraits, sous forme solide, (sèche, lyophilisée ou équivalente), uni- 5 taire ou pulvérisée, notamment poreuse, et plus particu- lièrement adaptée à l'accroissement de la stabilité et de l'absorption de tous les principes actifs de plantes entières et/ou de parties de plantes fraîches et/ou sèches et/ou d'extraits L'invention est également rela- tive au procédé de préparation de ladite composition sous forme solide à base de plantes. Les Brevets français 2 036 890, 2 366 835 et 2 647 343 décrivent des formes pharmaceutiques ayant pour caractéristique de se dissoudre ou de se désintégrer rapidement en milieu aqueux ou dans la salive. Toutefois, ces Brevets ne sont pas adaptés au traitement des plantes, et notamment à l'obtention de compositions à base de plantes sous forme solide, à absorption accrue, et conduisant à une biodisponibilité nettement améliorée des principes actifs En effet, la composition chimique des principes actifs d'une plante et/ou partie de plante est très complexe; les molécules de base, les génines, se présentent associées avec d'autres molécules en particuliers des sucres, ce qui leurs confèrent des poids moléculaires très différents allant de 100-200 à plusieurs milliers de daltons; ces hétérosides sont très sensibles aux dégradations aussi bien dues aux différents traitements qu'ils peuvent subir lors de la préparation de la composition que lors de leur administration. La Demande de Brevet européen O 420 729 décrit une technique de préparation conduisant à la stabilisa- tion de plantes entières et/ou de parties de plantes fraîches ou sèches ou de leurs extraits, qui permet d'obtenir de manière stable en milieu liquide, principa- lement alcoolique, le totum du matériel végétal de départ stabilisé. Cette Demande EP O 420 729 décrit également l'obtention, par opération physique ou absorption sur un support, d'une composition solide Cependant, les prin- cipes actifs végétaux des formes solides décrites dans cette Demande ne présentent pas une biodisponibilité optimale; il était donc particulièrement intéressant de pouvoir disposer d'une forme solide à base de plantes, stable et permettant l'absorption de tous les principes actifs, sans dégradation de ces derniers, notamment au moment de la digestion (amélioration de la biodisponibi- lité). Poursuivant ses travaux, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible d'obtenir une composition so- lide à base de plantes, stable aussi bien aux dégrada- tions chimiques, enzymatiques, bactériennes ou fongiques dues à la préparation et à la digestion. La présente invention s'est par conséquent donné pour but de pourvoir à une composition sous forme solide à base de plantes entières et/ou de parties de plantes, qui répond mieux aux nécessités de la pratique, notamment en ce qu'elle évite toutes les dégradations des principes actifs végétaux et permet une absorption de tous ces principes actifs au niveau perlingual, ce qui évite, de plus, leur dégradation dans le tube digestif. La présente invention a pour objet une compo- sition solide à base de plantes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins: A un ou plusieurs principes actifs végé- taux, inclus dans une suspension homogène de plantes fraîches ou sèches, obtenue par (a) nettoyage et/ou séchage de la plante ou partie de plante, (b) cryobroyage à une température inférieure à O'C jusqu'à l'obtention d'une granulométrie inférieure à environ 100 gm, (c) trempage des particules pendant un temps convenable dans 3 au moins un solvant approprié, (d) séparation de la phase liquide et de la phase solide de la suspension obtenue, (e) expression de la phase solide obtenue en (d) par pressage à froid, (f) mélange de la phase liquide obtenue en (d) et du pressat obtenu en (e), et (g) solidification convenable dudit mélange; laquelle suspension homogène de plantes fraîches ou sèches est associée à: B au moins un promoteur d'absorption à action séquestrante et C au moins un promoteur d'absorption choisi parmi les agents tensioactifs. De manière surprenante, une telle composition sous forme solide à base de plantes présente une absorp- tion accrue car elle se dissout ou se désintègre rapide- ment en milieu aqueux (salive notamment) et facilite le passage de tous les principes actifs originels stabilisés des plantes et/ou parties de plantes, à travers les muqueuses (passage perlingual, par exemple). Selon un mode de réalisation avantageux de ladite composition, le promoteur d'absorption à action séquestrante est choisi parmi les cyclodextrines a f, y ou les cyclodextrines polymérisées ou substituées par exemple par des radicaux méthyle, éthyle, hydroxyéthyle ou hydroxypropyle, les aminocyclodextrines et les malto- dextrines. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, ladite composition comprend comme promo- teur d'absorption à action séquestrante, une association dep-cyclodextrine et de maltodextrines. Cette association a l'avantage de permettre l'immobilisation de tous les principes actifs végétaux présents, quelle que soit leur structure et leur poids moléculaire et permet une stabilisation accrue de l'ensemble desdits principes actifs. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite composition, le promoteur d'absorption de type tensioactif est choisi parmi l'acide glycyrrhizinique ou l'un de ses sels et le glycyrrhétinate de sodium. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ladite composition solide à base de plantes, la quan- tité relative (en poids) des principes actifs par rapport au promoteur d'absorption à activité séquestrante varie dans des proportions allant de 5 à 50 %, de préférence entre 10 et 25 % en poids. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de ladite composition solide à base de plantes, la quantité de promoteur d'absorption de type tensioactif sera comprise entre 0,5 et 5 % (p/p) et pré- férentiellement voisine de 1 % (p/p). L'utilisation d'adjuvants ou promoteurs d'ab- sorption a été mentionnée dans de nombreuses publications ou Brevets Par exemple pour les cyclodextrines, elles accroissent l'absorption du cholécalciférol (DUCHENE et coll, S T P Pharma, 1 ( 1), 37-43 ( 1985)); des vitamines A, E, K (DUCHENE D et coll, Labo Pharma Probl, 32 ( 348), 842-850 ( 1984) et SZEJTLI J et coll, Die Starke, 32 ( 11), 386-391 ( 1980)); pour le glycyrrhétinate de sodium, l'ab- sorption nasale de l'insuline (MISHIMA et coll, J. Pharmacobio- Dyn,, 10, s-69 ( 1987)); pour l'acide glycyrrhizinique et ses sels, l'absorption à travers une muqueuse de la calcitonine (Brevet français n' 2 623 090). Cependant, la Demanderesse a trouvé, de ma- nière surprenante, qu'associer un promoteur d'absorption tensioactif, en particulier l'acide glycyrrhizinique ou un de ses sels à un promoteur d'absorption à activité sé- questrante ( 0-cyclodextrine, par exemple) entraîne une synergie de l'absorption des principes actifs associés, au niveau des muqueuses et plus particulièrement au niveau de la muqueuse buccale. De manière avantageuse, ladite composition sous forme solide à base de plantes comprend en outre des excipients convenables tels que des diluants, des liants, des agents de délitement ou désintégration et des agents de surface; éventuellement associés à des additifs facultatifs tels que des arômes, parfums ou édulcorants, des colorants, des conservateurs ou des correcteurs de p H. De telles compositions sous forme solide à base de plantes ont l'avantage à la fois: de conserver la totalité des principes ac- tifs végétaux dans l'état o ils se trouvent dans la plante et/ou dans la partie de plante, et de présenter, du fait de l'association de deux promoteurs d'absorption de type différent, une absorption nettement améliorée au niveau des muqueuses, ce qui empêche, la dégradation des principes actifs au niveau du tube digestif et augmente l'efficacité desdits principes actifs, du fait de leur meilleure biodispo- nibilité. Les diluants plus particulièrement utilisés dans les compositions conformes à l'invention sont notam- ment des matières pharmaceutiquement acceptables, de pré- férence solubles, choisies notamment parmi le lactose, le mannitol, le glycocolle, le sorbitol, ou des mélanges de ces substances. Les liants plus particulièrement utilisés dans les compositions conformes à l'invention sont notamment toute matière soluble ou dispersible dans l'eau, à même d'assurer la cohésion desdites compositions, et inerte vis à vis des principes actifs Ces matières sont choi- sies préférentiellement parmi les polysaccharides, tels que par exemple des gommes naturelles du type gomme ara- bique, les alginates, les pectines, la gélatine, des gommes synthétiques du type gomme xanthane, les dex- tranes, la dextrine, les dérivés de la cellulose, l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, ou encore des mélanges de ces substances. Les agents de délitement ou désintégration, les agents de surface, les arômes, les parfums ou édul- corants, les colorants, les conservateurs, les correc- teurs de p H sont ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique et alimentaire pour l'élabora- tion de formes comparables et compatibles avec les prin- cipes actifs en présence. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la composition conforme à l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: 1) préparation d'une suspension homogène de plantes par (a) nettoyage et/ou séchage de la plante ou partie de plante, (b) cryobroyage à une température infé- rieure à O'C jusqu'à l'obtention d'une granulométrie in- férieure à environ 100 pm, (c) trempage des particules pendant un temps convenable dans au moins un solvant ap- proprié, (d) séparation de la phase liquide et la phase solide de la suspension obtenue, (e) expression de la phase solide obtenue en (d) par pressage à froid, (f) mé- lange de la phase liquide obtenue en (d) et du pressat obtenu en (e); 2) immobilisation des principes actifs végé- taux obtenus en 1) par addition d'au moins un promoteur d'absorption à activité séquestrante; 3) obtention d'une pâte par mélange du produit obtenu en 2) avec une préparation contenant au moins un promoteur d'absorption de type tensioactif, éventuelle- ment associé aux diluants, liants et aux additifs facul- tatifs ainsi qu'une quantité de liquide convenable; 4) solidification du produit obtenu en 3), no- tamment par congélation et sublimation (lyophilisation) ou opération équivalente. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux du- dit procédé, ladite solidification est réalisée par une opération physique telle que évaporation, dessiccation, atomisation, ou lyophilisation. Selon une disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, lorsque la solidification est réalisée par évaporation, celle-ci est réalisée sous pression réduite et est éventuellement associée à une exposition aux hyperfréquences. Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux dudit procédé, la solidification est précédée d'une concentration, par exemple par osmose. De préférence, les principes actifs végétaux obtenus en milieu hydroalcoolique suivant la Demande de Brevet européen O 420 729 sont immobilisés par addition du/des promoteurs d'absorption à activité séquestrante (coprécipitation). Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux dudit procédé, la quantité relative (en poids) des principes actifs par rapport aux promoteurs d'absorption à activité séquestrante varie dans des proportions allant de 5 à 50 %, de préférence entre 10 et 25 % en poids. Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux dudit procédé, la quantité de promoteur d'absorption de type tensioactif est comprise entre 0,5 et 5 % (p/p) et préférentiellement voisine de 1 % (p/p). Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux dudit procédé, l'immobilisation des principes actifs est réalisée indépendamment de l'étape 3). Selon encore un autre mode de mise en oeuvre dudit procédé, l'immobilisation des principes actifs est réalisée in situ, pendant l'étape 3). Les compositions conformes à l'invention trou- vent application dans le domaine pharmaceutique, vétéri- naire, diététique, alimentaire ou cosmétique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se ré- f ère à des exemples de compositions et de mise en oeuvre du procédé, objets de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exem Dle 1: Les trois préparations suivantes, issues d'une même solution hydroalcoolique de saule (écorce) obtenue selon la Demande de Brevet européen O 420 729, ont été réalisées dans un mélangeur planétaire supportant une pression réduite et équipé d'un générateur d'hyperfréquences ESSAI 1 ESSAI 2 ESSAI 3 saule, équivalent en plante sèche à 50 g 50 g 50 g -cyclodextrine 25 g 15 g Maltodextrines _ 25 g 10 g teneur en eau résiduelle 6,3 % 2,5 % 4,1 % Une étude chromatographique par CLHP a été réalisée; la comparaison des profils obtenus (figure 1) avec les trois essais, comparés à celui de la solution hydroalcoolique de départ, met en évidence la stabilisa- tion de tous les composants du saule par le mélange des promoteurs d'absorption à activité séquestrante. Exem Dle 2: Une préparation, issue de la solution hydroal- coolique de racines de bardane, réalisée selon l'exemple 1 de la Demande de Brevet européen O 420 729, dont la composition est présentée dans le tableau ci-après, a été réalisée comme décrit précédemment à l'exemple 1 ci- dessus: COMPOSANTS ESSAI bardane, équivalente en plante sèche à 50 g g-cyclodextrine 15 g Maltodextrines 10 g teneur en eau résiduelle 5,8 % Une étude analytique de la solution hydroal- coolique et de la préparation décrite ci-dessus a été réalisée Les résultats sont exprimés par rapport à l'équivalent en racines séchées, comme visible dans le tableau ci-après. PROTIDES totaux ac aminés libres ac aminés après hydrolyse totaux inuline glucose saccharose lipides vitamine E flavonoides stérols tanins saponosides SOLUTION 1,8 % 0,3 % 1,4 % ,5 % % 0,180 % 0,180 % traces 0,000015 0,09 % 0,0009 % présence présence Il existe une forte similitude PREPARATION 1,8 % 0,4 % 1,4 % 11,6 % 11 % 0,180 % 0,170 % traces 0,000014 0,12 % 0,0010 % présence présence % entre les deux analyses. Exem Dle 3: Dans un mélangeur planétaire supportant une pression réduite et équipé d'un générateur d'hyperfré- quences, on introduit la solution hydroalcoolique de SUCRES DIVERS saule (écorce) et les promoteurs d'absorption à activité séquestrante, g-cyclodextrine et maltodextrines On mé- lange pendant 1 heure, puis on effectue l'élimination d'une partie du solvant sous vide à l'aide de micro-ondes (excitation en discontinu), en ne dépassant pas 35 'C. L'opération est stoppée lorsque la quantité de solvant est voisine de 0,6 g par unité On introduit alors tous les autres excipients selon la composition suivante (formule unitaire): Solution hydroalcoolique de saule, équivalente en plante sèche à 500 mg P-cyclodextrine 285 mg Maltodextrines 150 mg Lactose 920 mg Gomme arabique 33 mg Glycyrrhizinate d'ammonium 15 mg Aspartam Il mg *promoteur d'absorption de type tensioactif. On mélange pendant 1 heure et on réalise des lyophilisats oraux de 1,5 g, de manière classique Le temps de délitement varie de 2 à 4 minutes. Exem Dle 4: On compare une préparation réalisée comme dé- crite précédemment à l'exemple 3, contenant de la P- cyclodextrine et du glycyrrihizinate d'ammonium comme 33 promoteurs d'absorption, respectivement à activité séquestrante et de type tensioactif, dans un essai d'absorption par les muqueuses de la cavité buccale avec les préparations suivantes: ESSAI 1 ESSAI 2 ESSAI 3 ESSAI 4 (objet de l'inven- tion) Solution de racine d'ortie (contenant enp-sitostérol) 5,2 mg 5,2 mg 5,2 mg 5,2 mg -cyclodextrine 285 mg 285 mg Maltodextrines 150 mg 150 mg 150 mg 150 mg Glycyrrhizinate d'NH 3 15 mg 15 mg - Gomme arabique 33 mg 33 mg 33 mg 33 mg Lactose 920 mg 935 mg 205 mg 1220 mg Aspartam 11 mg 11 mg 11 mg 11 mg L'absorption est déterminée par le test d'absorption buccale décrit par BECKETT A H et TRIGGS E J, J Pharm Pharmacol, 19, 318-418, 1967 On20 donne à six volontaires deux lyophilisats oraux soit l'équivalent de 10,4 mg de 5-sitostérol On détermine le taux dep 3-sitostérol absorbé par les muqueuses, par dosage CPG. Les résultats figurent dans le tableau sui- vant: Dose administrée Taux absorbé en mg en mg ESSAI 1 10,4 mg 8,9 mg ESSAI 2 10,4 mg 4,6 mg ESSAI 3 10,4 mg 5,8 mg ESSAI 4 10,4 mg 1,8 mg L'essai 1, qui correspond à l'administration d'une composition conforme à l'invention, présente une 12 absorption nettement améliorée par rapport aux autres essais. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en em- brasse au contraire toutes les variantes qui peuvent ve- nir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente inven-10 tion. REVENDICATIONS 1 ') Composition sous forme solide à base de plantes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins: A un ou plusieurs principes actifs végé- taux, inclus dans une suspension homogène de plantes fraîches ou sèches, obtenue par (a) nettoyage et/ou sé- chage de la plante ou partie de plante, (b) cryobroyage à une température inférieure à O 'C jusqu'à l'obtention d'une granulométrie inférieure à environ 100 pm, (c) trempage des particules pendant un temps convenable dans au moins un solvant approprié, (d) séparation de la phase liquide et de la phase solide de la suspension obtenue, (e) expression de la phase solide obtenue en (d) par pressage à froid, (f) mélange de la phase liquide obtenue en (d) et du pressat obtenu en (e), et (g) solidification convenable dudit mélange; laquelle suspension homogène de plantes fraîches ou sèches est associée à: B au moins un promoteur d'absorption à ac- tion séquestrante et C au moins un promoteur d'absorption choisi parmi les agents tensioactifs. 2 ') Composition selon la revendication 1, ca- ractérisée en ce que le promoteur d'absorption à action séquestrante est choisi parmi les cyclodextrines a, y ou les cyclodextrines polymérisées ou substituées par exemple par des radicaux méthyle, éthyle, hydroxyéthyle ou hydroxypropyle, les aminocyclodextrines et les malto- dextrines. 3 ') Composition selon la revendication 2, ca- ractérisée en ce qu'elle comprend comme promoteur d'absorption à action séquestrante, une association def- cyclodextrine et de maltodextrines. 4 ') Composition selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 3, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption de type tensioactif est choisi parmi l'acide glycyrrhizinique ou l'un de ses sels et le glycyrrhéti- nate de sodium. ) Composition selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 4, caractérisée en ce que la quantité relative (en poids) des principes actifs par rapport au promoteur d'absorption à activité séquestrante varie dans des proportions allant de 5 à 50 %. 6) Composition selon la revendication 5, ca- ractérisée en ce que la quantité relative (en poids) des principes actifs par rapport au promoteur d'absorption à activité séquestrante est dans des proportions comprises entre 10 et 25 % en poids. 7) Composition selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 6, caractérisée en ce que la quantité de promoteur d'absorption de type tensioactif sera comprise entre 0,5 et 5 % (p/p) et préférentiellement voisine de 1 % (p/p). 8) Procédé de préparation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caracté- risé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: 1) préparation d'une suspension homogène de plantes par (a) nettoyage et/ou séchage de la plante ou partie de plante, (b) cryobroyage à une température infé- rieure à O'C jusqu'à l'obtention d'une granulométrie in- férieure à environ 100 pm, (c) trempage des particules pendant un temps convenable dans au moins un solvant ap- proprié, (d) séparation de la phase liquide et la phase solide de la suspension obtenue, (e) expression de la phase solide obtenue en (d) par pressage à froid, (f) mé- lange de la phase liquide obtenue en (d) et du pressat obtenu en (e); 2) immobilisation des principes actifs végé- taux obtenus en 1) par addition d'au moins un promoteur d'absorption à activité séquestrante; 3) obtention d'une pâte par mélange du produit obtenu en 2) avec une préparation contenant au moins un promoteur d'absorption de type tensioactif, éventuelle- ment associé aux diluants, liants et aux additifs facul- tatifs ainsi qu'une quantité de liquide convenable; 4) solidification du produit obtenu en 3). 9) Procédé selon la revendication 8, caracté- risé en ce que ladite solidification est réalisée par une opération physique telle que évaporation, dessiccation, atomisation, ou lyophilisation. ) Procédé selon la revendication 9, carac- térisé en ce que lorsque la solidification est réalisée par évaporation, celle-ci est réalisée sous pression ré- duite et est éventuellement associée à une exposition aux hyperfréquences. 11 V) Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 8 à 10, caractérisé en ce que la solidification est précédée d'une concentration. 12-) Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 8 à 11, caractérisé en ce que la quantité rela- tive (en poids) des principes actifs par rapport aux pro- moteurs d'absorption à activité séquestrante varie dans des proportions allant de 5 à 50 %, de préférence entre et 25 % en poids. 13-) Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 8 à 12, caractérisé en ce que la quantité de promoteur d'absorption de type tensioactif est comprise entre 0,5 et 5 % (p/p) et préférentiellement voisine de 1 % (p/p). 14-) Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 8 à 13, caractérisé en ce que l'immobilisation des principes actifs est réalisée indépendamment de l'étape 3). -) Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 8 à 13, caractérisé en ce que l'immobilisation des principes actifs est réalisée in situ, pendant l'étape 3). 16 ') Application de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 à l'usage pharmaceu- tique, vétérinaire, diététique, alimentaire ou cosmé- tique.