FR 2680512 A1 19930226 FR 9110430 A 19910820 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 2,4- thiazolidinedione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés de 2,4-thiazolidinedione ont été décrits dans l'Art Antérieur comme agents antidiabétiques C'est le cas en particulier des composés décrits dans les brevets EP 008203, WO 8607056, EP 207581 ou WO 8504171. Or les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se différentient des autres dérivés de 2,4- thiazolidinedione par l'intensité de leurs propriétés pharmacologiques. En effet, l'insulinorésistance et le défaut de sécrétion de l'insuline sont les responsables de l'intolérance au glucose observée chez les patients ayant un diabète non insulino-dépendant. Les thérapeutiques actuellement disponibles permettent de corriger essentiellement le défaut de sécrétion d'insuline sans nécessairement améliorer la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques (muscles, tissu adipeux). Les composés appartenant à la structure 2,4-thiazolidinedione sont capables de provoquer une baisse de la glycémie et d'améliorer la tolérance au glucose dans des modèles de diabète non insulino-dépendant sans provoquer une augmentation de sécrétion d'insuline Nos composés présentent l'avantage d'être particulièrement puissants plus spécialement par rapport à la ciglitazone, composé de référence appartenant à cette structure chimique et dont l'efficacité reste faible. Ainsi les composés de l'invention sont utilisables dans le traitement des états diabétiques non insulinopéniques, permettant d'obtenir un meilleur contrôle de la glycémie alors que le taux d'insuline circulante diminue La prévention de cette hyperinsulinémie relative, associée à une diminution des triglycérides circulant sous l'effet de ces produits, peut concourir à une réduction des risques de macroangiopathie. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule (I): w 2 2680512 S dans laquelle: le trait en pointillé signifie la présence ou non d'une double liaison, R représente l'un quelconque des groupements suivants: Ri A 2: R CH 2 N N ln A 3 R A 4 N R CH 2 dans lesquels: X représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical NH substitué ou non par un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trifluorométhyl ou cyano, N est égal à 1, 2 ou 3, B -(CH 2)2 N dans lequel: A représente un cycle à 5 ou 6 chaînons insaturé, partiellement ou totalement saturé, -3- C -(CH 2)2 R 2 -CH 2 R 3 dans lequel: Y représente un atome d'azote ou un radical CH, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons pouvant comporter 1 ou 2 atomes d'oxygène, CH 2 -OX R 2 E 1 OR o R 3 dans lequel R 2 et R 3 ont la même définition que précédemment, CF 3 F -(CH 2)2 N CH 2-CH H I I R 4 OCH 3 dans lequel: R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un groupement phényle, CF 3 G -CO-NH-CH 2 CH I OCH 3 leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, méthane sulfonique, camphorique, etc L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé: a soit, dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que R représente un groupement R' choisi parmi l'un quelconque des groupements A à F, en ce que l'on fait réagir un alcool de formule (II), sous forme racémique ou énantiomérique, R'-OH (II) dans laquelle R' représente l'un quelconque des groupements A à F, avec le parahydroxybenzaldéhyde de formule (III), selon une réaction décrite par Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1): l ll (III) HO CHO pour conduire à un dérivé de formule (IV): R' CHO (IV) dans laquelle R' a la même signification que précédemment, que l'on soumet à l'action de la 2,4-thiazolidinedione de formule (V), en présence d'une base telle que la pipéridine: o X 3 y (V) s (v) O NH pour conduire à un composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), (I/a) dans lequel R' a la même signification que précédemment, que l'on soumet, si on le désire, à une hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon à 10 % pour obtenir un composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), 0: (I/b) 0 "R' dans laquelle R' a la même signification que précédemment, b soit, dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que R représente un groupement R" = G, en ce que l'on traite une amine de formule (VI): l 3 t NH 2 (VI) par un excès de phosgène, pour conduire à l'isocyanate correspondant de formule (VII): (VII) - O 2680512 que l'on fait réagir sur la 2,4-thiazolidinedione de formule (VIII) décrite par KAWAMATSU et Coll (Chem Pharm Bull 1982, 3580), S (VIII) OH pour conduire à un composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I), S H/ S N/ R"(tc 0 0/ dans laquelle R" a la même signification que précédemment, dérivés de formule (I/a), (I/b) ou (I/c), que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification, et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en le L S sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes Les dérivés de la thiazolidinedione sont généralement inactifs in vitro et chez les animaux normoglycémiques ne présentant pas d'anomalie de la tolérance au glucose Le test pharmacologique des composés de l'invention est donc réalisé dans un modèle de diabète non insulinodépendant (NIDDM): la souris ob/ob et dans un modèle de tolérance au glucose diminuée, associée à une hyperinsulinémie et une hyperlipémie: le rat Zucker Fa Fa Les résultats obtenus lors de ces tests montrent que les composés de l'invention permettent un contrôle de la glycémie alors que les taux d'insuline circulante et de triglycérides diminuent. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide -7pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 50 et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: (-)-5-l 4-ll 1-(Benzothiazol-2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2yllméthoxyl benzylidène}thiazolidin-2,4-dione STADE A: (S)-1(Benzothiazol-2-yl)-2-hydroxyméthylpyrrolidine g de (S)-(+)-2pyrrolidineméthanol sont placés, à température ambiante, dans 100 ml d'acétonitrile anhydre en présence dé 20,5 g de carbonate de potassium et de 25 g de 2-chlorobenzothiazole. Ce mélange est porté à reflux 15 heures, puis filtré et la solution évaporée sous vide. Le résidu est repris par 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N et la solution obtenue est lavée à l'éther. Le solide qui précipite de la phase aqueuse acide, est filtré, lavé à l'éther et séché Il est alors dissous dans de l'eau et la solution est amenée à p H 12 au moyen de soude concentrée. Le produit attendu est obtenu après extraction au chlorure de méthylène, séchage et évaporation du solvant. Point de fusion: 110 C STADE B: (S)-1-(Benzothiazol-2-yl)-2 ( 4formylphénoxyméthyl)pyrrolidine A 190 g de triphénylphosphine dissoute dans 1,5 litre de tétrahydrofurane (THF), on ajoute goutte à goutte, à 15 C, 119 g d'azodicarboxylate d'éthyle. Après 5 minutes à température ambiante, on ajoute, goutte à goutte rapidement, à température ambiante, 44 g de parahydroxybenzaldéhyde dans 1,5 litres de THF puis 85 g du produit décrit au stade A préalablement dissous dans 1,5 litres de THF. Après une nuit à température ambiante, le solvant est évaporé En triturant le résidu à l'éther, une partie de l'oxyde de triphénylphosphine formé cristallise Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther/cyclohexane: /20. Le composé solide obtenu est filtré et lavé abondamment à l'éther. Le filtrat est séché et évaporé et conduit au produit attendu sous forme d'huile. STADE C: (-)-5-l 4-ll 1-(Benzothiazol-2-yl)-( 2 S)pyrrolidin-2-yllméthoxyl benzylidène}thiazolidin-2,4-dione g du composé obtenu au stade B sont placés à température ambiante dans 650 ml d'éthanol en présence de 10,3 g de thiazolidinedione et de 6 ml de pipéridine Le mélange est porté à reflux 24 heures Le produit attendu précipite au refroidissement, est filtré et lavé à l'isopropanol et à l'éther. Point de fusion: 192-194 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 60,39 4,38 9,60 14,66 trouvé 60,38 4,33 9,62 13,66 8 - Pouvoir rotatoire: lal 20 D = 141,7 (c = 10 mg/ml, DM 50) EXEMPLE 2: (+)-5-{ 4-ll 1-(Benzothiazol-2-yl)-( 2 R)- pyrrolidin-2-yllméthoxyl benzylidènelthiazolidin-2,4-dione STADE A: (R)1-(Benzothiazol-2-yl)-2-hydroxyméthylpyrrolidine Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade A de l'exemple 1, mais en remplacant le (S)-(+)-2-pyrrolidine méthanol par le R-(-)-2-pyrrolidine méthanol. Point de fusion: 110 C STADE B: (R)-1-(Benzothiazol-2-yl)-2-( 4formylphénoxyméthyl)pyrrolidine Ce stade est identique au stade B de l'exemple 1. STADE C c Point de Microana calculé trouvé Pouvoir EXEMPLE 3 STADE A: Le : (+)-5-{ 4-ll 1-(Benzothiazol-2-yl)-( 2 R)-pyrrolidin-2-yllméthoxyl benzylidène}thiazolidin-2,4-dione le stade est identique au stade C de l'exemple 1. fusion: 214-215 C Llvse élémentaire: C % H % N % S % ,39 4,38 9,60 14,66 ,02 4,34 9,76 14,57 rotatoire: lal 20 D = + 135,9 (c = 10 mg/ml, DMSO) : (-)-5-t 4-ll 1(Benzoxazol-2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2-yllméthoxyl benzylidène}thiazolidin-2,4-dione (S)-1-(Benzoxazol-2-yl)-2hydroxyméthylpyrrolidine produit attendu est obtenu en procédant comme au stade A de 9 - - l'exemple 1, mais en remplacant le 2-chlorobenzothiazole par le 2- chlorobenzoxazole. Point de fusion: 880 C STADE B: (S)-1-(Benzoxazol-2yl)-2-( 4-formylphénoxyméthyl)pyrrolidine Ce stade est identique au stade B de l'exemple 1. STADE C: (-)-5-{ 4-ll 1-(Benzoxazol- 2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2-yllméthoxyl benzylidène}thiazolidin-2,4-dione Ce stade est identique au stade C de l'exemple 1. Point de fusion: 214 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S% calculé 62,69 4,69 10,21 7,61 trouvé 62,69 4,75 10,21 7,47 Pouvoir rotatoire: lal 20 D = 156,2 (c = 10 mg/ml, DM 50) EXEMPLE 4: 5-l 4-l(Benzodioxan-2-yl)méthoxylbenzylidènel thiazolidin-2,4-dione STADE A: 2-( 4-Formylphénoxyméthyl)benzodioxane Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade B de l'exemple 1 mais en remplacant le produit décrit au stade A par le 2- hydroxyméthylbenzodioxane. Point de fusion: 670 C 11 - STADE B: 5-l 4-l(Benzodioxan-2-yl)méthoxylbenzylidènelthiazolidin- 2,4-dione Ce stade est identique au stade C de l'exemple 1. Point de fusion: 227-228 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 61,78 4,09 3,79 8,68 trouvé 61,71 4,28 4,00 8,83 EXEMPLE 5: 5-l 4-l(Benzocyclobutan-1- yl)méthoxyllbenzylidènel thiazolidin-2,4-dione STADE A: 1-( 4-Formylphénoxyméthyl)benzocyclobutane Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade B de l'exemple 1, mais en remplacant le produit décrit au stade A par le 1- hydroxyméthylbenzocyclobutane. Point de fusion: 52 C STADE B: 5-l 4-l(Benzocyclobutan-1-yl)méthoxylbenzylidènel thiazolidin-2,4-dione Ce stade est identique au stade C de l'exemple 1. Point de fusion: 195 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S% calculé 67,64 4,48 4,15 9,50 trouvé 67,32 4,65 4,39 9,52 EXEMPLE 6: 5-l 4-l( 4,5-Méthylènedioxybenzocyclobutan-1- yl)méthoxyl benzylidènelthiazolidin-2,4-dione STADE A: 1-( 4-Formylphénoxyméthyl)-4,5-méthylènedioxybenzocyclobutane Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade B de 12 - l'exemple 1, mais en remplacant le produit décrit au stade A par le 1- hydroxyméthyl-4,5-méthylènedioxybenzocyclobutane. Point de fusion: STADE B: 5-l 4-l( 4,5-Méthylènedioxybenzocyclobutan-1-yl)méthoxyl benzylidènelthiazolidin-2,4-dione Ce stade est identique au stade C de l'exemple 1. Point de fusion: 205-208 C Microanalvse élémentaire: c % H % calculé 62,98 3,96 trouvé 63,40 4,10 EXEMPLE 7 N % 3,67 3,79 S % 8,41 8,38 : 5-l 4-l 2-(Naphtalèn-2yl)éthoxylbenzylidènel thiazolidin-2,4-dione STADE A: 2-( 4Formylphénoxyéthyl)naphtalène Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade B de l'exemple 1, mais en remplacant le produit décrit au stade A par le 2- naphtalène éthanol. Point de fusion: 64-65 C STADE B: 5-l 4-l 2-(Naphtalèn-2-yl)éthoxylbenzylidènelthiazolidine- 2,4-dione Ce stade est identique au stade C de l'exemple 1. Point de fusion: 171-173 C Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 70,38 4,56 trouvé 70,15 4,63 N % 3,73 4,02 S % 8, 54 7,93 13 2680512 EXEMPLE 8: 5-l 4-l 2-(Naphtalèn-1-yl)éthoxylbenzylidènelthiazolidin- 2,4-dione STADE A: 1-( 4-Formylphénoxyéthyl)naphtalène Le produit attendu est obtenu en procédant comme au stade B de l'exemple 1, mais en remplacant le produit décrit au stade A par le 1- naphtalène éthanol. STADE B: 5-l 4-l 2-(Naphtalèn-1-yl)éthoxylbenzylidènelthiazolidine- 2,4-dione Ce stade est identique au stade C de l'exemple 1. Point de fusion: 229 C Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 70,38 4,56 trouvé 70,59 4,66 N % 3,73 3,82 S % 8, 54 8,24 EXEMPLE 9 : 5-l 4-l 2-(Quinol-2-yl)éthoxylbenzylidènelthiazolidin- 2,4-dione STADE A: 2-( 4-Formylphénoxyéthyl)quinoléine STADE B: 5-l 4-l 2-(Quinol-2-yl)éthoxylbenzylidènelthiazolidine-2,4-dione EXEMPLE 10: 5-l 4-l 2-( 5,6,7,8-Tétrahydroquinol-2-yl)éthoxylbenzylidènel thiazolidin-2, 4-dione STADE A: 2-( 4-Formylphénoxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydroquinoléine STADE B: 5-l 4-l 2-( 5,6,7,8-Tétrahydroquinol-2-yl)éthoxylbenzylidènel thiazolidin-2,4-dione 14 - EXEMPLE 11: (-)-5-{ 4-ll 1-( 6-Chlorobenzothiazol-2-yl)-( 2 S)pyrrolidin-2- yllméthoxylbenzylidène}thiazolidin-2,4-dione STADE A: (S)-1-( 6Chlorobenzothiazol-2-yl)-2-hydroxyméthylpyrrolidine (S)-1-( 6Chlorobenzothiazol-2-yl)-2-( 4-formylphénoxyméthyl) pyrrolidine (-)-5-{ 4-ll 1-( 6-Chlorobenzothiazol-2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2- yllméthoxylbenzylidène}thiazolidin-2,4-dione EXEMPLE 12: (-)-5-{ 4-ll 1(Thiazol-2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2-yllméthoxyl benzylidène}thiazolidin-2, 4-dione STADE A: (S)-1-(Thiazol-2-yl)-2-hydroxyméthylpyrrolidine STADE B: (S)-1-(Thiazol-2-yl)-2-( 4-formylphénoxyméthyl)pyrrolidine STADE C: (-)-5-{ 4-ll 1-(Thiazol-2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2-yllméthoxyl benzylidène}thiazolidin-2,4-dione EXEMPLE 13: 5-l 4-ll 1-(Benzothiazol-2yl)pyrrolidin-3-ylloxylbenzylidène} thiazolidin-2,4- dione STADE A: 1-(Benzothiazol-2-yl)-3-hydroxypyrrolidine STADE B: 1(Benzothiazol-2-yl)-3-( 4-formylphénoxy)pyrrolidine STADE C: 5-{ 4-ll 1(Benzothiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ylloxylbenzylidène} thiazolidin-2,4- dione EXEMPLE 14: 5-{ 4-ll 2-( 3-Trifluorométhylphényl)-2- (méthoxy)éthylaminol éthoxylbenzylidènelthiazolidin-2,4-dione STADE B: STADE C: EXEMPLE 15: (-)-5-t 4-ll 1-(Benzothiazol-2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2-yll méthoxylbenzyl}thiazolidin-2,4-dione Le composé décrit dans l'exemple 1 est hydrogéné à 80-100 sous 60- kg pendant 24 heures dans le dioxane, en présence de charbon palladié à 10 %. La réaction est poursuivie jusqu'à disparition du produit de départ. Le produit attendu est obtenu après filtration du catalyseur. Point de fusion: 95 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 60,12 4,82 9,56 14,59 trouvé 59,34 5,15 9,43 14,17 Pouvoir rotatoire: lal 20 = 99,0 (c = 10 mg/ml, DMSO) EXEMPLE 16: (+)-5-{ 4-ll 1-(Benzothiazol-2-yl)-( 2 R)- pyrrolidin-2-yll méthoxylbenzyl}thiazolidin-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 2. Point de fusion: 94,6 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 60,12 4,82 9,56 14,59 trouvé 60,79 4,91 9,56 13,94 - Pouvoir rotatoire: lal 20 D = + 105,4 (c = 10 mg/ml, DMSO) EXEMPLE 17: (-)-5-{ 4-ll 1-(Benzoxazol-2-yl)-( 2 S)- pyrrolidin-2-yllméthoxyl benzyl}thiazolidin-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 3. Point de fusion: 95-107 C Microanalyse élémentaire: C % H % calculé 62,40 5,00 trouvé 62,44 5,31 N % 9,92 ,04 S % 7,57 7,36 Pouvoir rotatoire: lal 20 D = 116,7 (c = 10 mg/ml, DMSO) EXEMPLE 18: 5-l 4-l(Benzodioxan-2-yl)méthoxylbenzyllthiazolidine- 2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 4. Point de fusion: 157-159 C Microanalyse élémentaire: C % H% calculé 61,44 4,61 trouvé 61,12 4,79 N % 3,77 4,17 S % 8,63 8,48 EXEMPLE 19: 5-l 4-l(Benzocyclobutan-1-yl)méthoxylbenzyllthiazolidine- 2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 5. 16 - -17 - 17 2680512 Point de fusion: 101-102 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 67,24 5,05 4,13 9,45 trouvé 67,01 5,24 4,33 9,30 EXEMPLE 20: 5-l 4-l( 4,5-Méthylènedioxybenzocyclobutan- 1-yl)méthoxyl benzyllthiazolidine-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 6. Point de fusion: 134-138 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 62,65 4,47 3,65 8,36 trouvé 62,91 4,71 3,73 8,30 EXEMPLE 21: 5-l 4-l 2-(Naphtalèn-2- yl)éthoxylbenzyllthiazolidine-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 7. Point de fusion: 111 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 70,01 5,07 3,71 8,49 trouvé 69,55 5,24 3,96 8,64 EXEMPLE 22: 5-l 4-l 2-(Naphtalèn-1- yl)éthoxylbenzyllthiazolidine-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 8. Point de fusion: 121-122 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 70,01 5,07 3,71 8,49 trouvé 70,50 5,48 3,78 8,19 EXEMPLE 23: 5-l 4-l 2-(Quinol-2- yl)éthoxylbenzyllthiazolidine-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 9. EXEMPLE 24: 5-l 4-l 2-( 5,6,7,8-Tétrahydroquinol-2-yl)éthoxylbenzyll thiazolidin-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 25: (-)-5-{ 4-ll 1-( 6-Chlorobenzothiazol-2-yl)-( 2 S)pyrrolidin-2- yllméthoxylbenzyl}thiazolidin-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 11. EXEMPLE 26: (-)-5-l 4-ll 1-(Thiazol-2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2- yllméthoxyl benzyl}thiazolidin-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 12. EXEMPLE 27: 5-{ 4-ll 1-(Benzothiazol-2-yl)pyrrolidin-3-ylloxylbenzyl} thiazolidin-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 13. 18 - EXEMPLE 28: 5-l 4-ll 2-( 3-Trifluorométhylphényl)-2(méthoxy)éthylaminol éthoxylbenzyl}thiazolidin-2,4-dione Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'exemple 15 mais en hydrogénant le composé décrit dans l'exemple 14. EXEMPLE 29: 5-l 4-l 2-( 3-Trifluorométhylphényl)-2-(méthoxy)éthylaminocarbonyloxylbenzyllthiazolidin-2,4-dione STADE A: 2-( 3Trifluorométhylphényl)-2-(méthoxy)éthylisocyanate A une solution contenant 2,3 g de phosgène dans 10 ml de toluène, est ajoutée, à 5-10 C, une solution contenant 1 g de 2-( 3- trifluorométhylphényl)-2-(méthoxy)éthylamine en solution dans 10 ml de toluène. L'ensemble est porté 1 heure à reflux Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile incolore et est purifié par distillation. TE = 120-130 C (p = 15 mm/Hg) STADE B: 5-l 4-l 2-( 3-Trifluorométhylphényl)-2-(méthoxy)éthylamino- carbonyloxylbenzyllthiazolidin-2,4-dione A une solution contenant 1,4 g de 5-l( 4-hydroxyphényl) méthyllthiazolidin-2,4-dione dans 5 ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution contenant 1,5 g du composé préparé au stade A dans 10 ml de benzène. L'ensemble est porté une nuit à reflux Après évaporation des solvants, le résidu est trituré à l'éther et conduit au produit attendu. Point de fusion: 58-60 C Microanalvse élémentaire: C% C % H % N% S % calculé 53,96 3,88 5,99 6,86 trouvé 53,89 4,04 6,14 6,55 19 - - Etude pharmacologique des composés de l'invention EXEMPLE 30: Etude de l'activité des composés de l'invention sur un modèle de diabète non insulino-dépendant (NIDDM) Les animaux (souris ob/ob) sont traités chaque jour, pendant 4 jours, en administrant par voie orale les composés de l'invention à la dose de 10 mg/kg/jour en suspension dans une solution à 20 % de gomme du Sénégal. Le 5 ème jour, le sang est prélevé par ponction du sinus orbital et la glycémie est déterminée Le composé de référence utilisé est la ciglitazone. Dans ces conditions, les composés de l'invention ont un pouvoir hypoglycémiant 5 à 10 fois supérieur à celui de la ciglitazone. EXEMPLE 31: Etude de l'activité des composés de l'invention sur un modèle de tolérance au glucose diminuée associée à une hyperinsulinémie et une hyperlipémie Les animaux (rats Zucker Fa/Fa mâles) sont traités, chaque jour, pendant 10 jours en administrant, par voie orale, les composés de l'invention à la dose de 5 mg/kg/jour en suspension dans une solution à 20 % de gomme du Sénégal Le 11 ème jour, les animaux sont sacrifiés et le sang recueilli afin de déterminer la glycémie, les triglycérides plasmatiques et l'insuline immuno-réactive D'autre part, les animaux sont pesés avant et après traitement. Dans ces conditions, les composés de l'invention n'ont pas d'influence sur le taux de glucose circulant mais diminuent le taux de triglycérides plasmatiques ainsi que celui de l'insuline immuno-réactive. Cette activité est égale ou supérieure à celle d'autres dérivés de thiazolidinedione de référence. 21 2680512 Composition pharmaceutique EXEMPLE 32: Comprimé: formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg (-)-5-l 4-ll 1-(Benzothiazol-2-yl)-( 2 S)-pyrrolidin-2- yllméthoxylbenzyl}thiazolidin-2,4-dione 50 g Hydroxy propyl cellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g 22 - REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I), 0: (I) dans laquelle: le trait en pointillé signifie la présence ou non d'une double liaison, R représente l'un quelconque des groupements suivants: A 2 N: A 2:N -/ 1 R A 4: CH 2 " dans lesquels: X représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical NH substitué ou non par un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyl (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trifluorométhyl ou cyano, n est égal à 1, 2 ou 3, A 1 A 3: 23 2680512 I A) B -(CH 2)2 N dans lequel: A représente un cycle à 5 ou 6 chaînons insaturé, partiellement ou totalement saturé, C -(CH 2)2 I R 2 -CH 2 R 3 dans lequel: Y représente un atome d'azote ou un radical CH, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons pouvant comporter 1 ou 2 atomes d'oxygène, R 2 E H dans lequel R 2 et R 3 ont la même définition que précédemment, 24 2680512 CF 3 F -(CH 2)2-N CH 2-CH I R 4 OCH 3 dans lequel: R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié substitué ou non par un groupement phényle, CF 3 G -CO-NH-CH 2 H OCH 3 leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement l 1-(benzothiazol-2-yl)pyrrolidin-2-yllméthyle, substitué ou non, ses énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement l 1-(benzoxazol-2-yl)pyrrolidin-2-yllméthyle, substitué ou non, ses énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement 2-(naphtalèn-2-yl)éthyl et ses énantiomères. / Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement (benzocyclobutan-1-yl)méthyle, ses énantiomères, diastéréo- isomères et épimères. 6/ Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication (I), caractérisé: dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que R représente un groupement R' choisi parmi l'un queleonque des groupements A à F, en ce que l'on fait réagir un alcool de formule (II), racémique ou énantiomérique, R'-OH sous forme (II) dans laquelle R' représente l'un quelconque des groupements A à F, avec le parahydroxybenzaldéhyde de formule (III): l Il (II HOC O pour conduire à un dérivé de formule (IV): R'O \ C HO (IV dans laquelle R' a la même signification que précédemment, que l'on soumet à l'action de la 2,4-thiazolidinedione de présence d'une base telle que la pipéridine: o NH of formule (V), en (V) pour conduire à un composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I), (I/a) R dans lequel R' a la même signification que précédemment, que l'on soumet, si on le désire, à une hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon à 10 % pour obtenir un composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I), I) r) - 26 - J (I/b) H O NoR' dans laquelle R' a la même signification que précédemment, dérivés de formule (I/a) ou (I/b) que l'on purifie, le cas échéant, par une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères par une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7/ Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication (I), caractérisé: dans le cas o les composés de formule (I) que l'on souhaite obtenir sont tels que R représente un groupement R" = G, en ce que l'on traite une amine de formule (VI): OCH 3 F 3 C NH 2 (VI) par un excès de phosgène, pour conduire à l'isocyanate correspondant de formule (VII): OCH 3 F 3 C N = C = O que l'on fait réagir sur la 2,4-thiazolidinedione de formule (VIII): oS> (VIII) 27 2680512 pour conduire à un composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I), (I/c) R"' dans laquelle R" a la même signification que précédemment, que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification, et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères, selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 9/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 utiles dans le traitement des diabètes non insulinopéniques et des pathologies associées.