FR 2677027 A1 19921204 FR 9106332 A 19910527 La présente invention concerne de nouveaux produits stéroides substitués en position 6 et comportant, en position , un radical thioéthyle, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médica- ments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale (I): s ( 0) ny (I) D dans laquelle le substituant R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'oxygène ou un reste OP,1 H dans lequel R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, N représente un entier de O à 2, D représente un atome d'oxygène ou un reste OH H A et B forment ensemble une fonction époxyde alpha ou avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, une seconde liaison entre ces carbones. Parmi les radicaux alkyle, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, tert-butyle, pentyle, hexyle. Parmi les radicaux alcényle et alcynyle, on peut citer les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, éthynyle, 1 ou 2-propynyle. Parmi les radicaux acyles, on préfère le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notam- ment le reste d'un acide alcanoique tel que par exemple l'aci- de acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique 5 ou undécylique, le reste d'un acide hydroxyalcanoique tel que par exemple l'acide hydroxyacétique, le reste d'un acide cycloalkylcarboxylique ou (cycloalkyle) alcanoique tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcar- boxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propioni-10 que, le reste d'un acide benzoïque ou d'un acide phénylalca- noique tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique, le reste d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acéti- que ou aspartique ou le reste de l'acide formique On préfère les radicaux acétyle, propionyle ou benzoyle.15 Parmi les valeurs de R on préfère les radicaux méthyle ou éthyle. Parmi les valeurs de R 1 on préfère les radicaux hydrogène ou acétyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule générale (I'): S-R' (I') OH dans laquelle A et B ont la signification précédente et R' représente un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone. Parmi les produits de formule (I') telle que définie ci- dessus, on préfère les produits dans lesquels R' est choisi parmi les radicaux méthyle ou éthyle, en particulier méthyle. Parmi les produits de formule (I'), l'invention a parti- culièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples, en particulier: 6 béta-hydroxy l Obéta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)diène-3,17-dione, 9 alpha,llalpha-époxy 6 béta-hydroxy 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estr-4-ène-3,17-dione. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus et caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II):10 (II) dans laquelle K et K', identiques ou différents représentent un radical céto protégé, à l'action d'un réactif d'époxydation pour obtenir les produits de formule (II Ia) et (II Ib): O' O' (II Ia) (II Ib) produits que l'on traite: ou bien par un réactif de transformation du radical hydroxy en radical thiol pour obtenir des produits de formules (I Va) et (I Vb): (I Va) (I Vb) que l'on traite par un dérivé réactif du radical R pour obte- nir les produits de formules (Va) et (Vb): (Va) (Vb) ou bien par un dérivé réactif d'un acide sulfonique pour obtenir les produits de formules (V Ia) et (V Ib): OSOB K' O 502 B (V Ia) (V Ib) dans laquelle B représente le reste d'un acide sulfonique produits de formules (V Ia) et (V Ib) que l'on traite par un sel de formule RSA dans laquelle A représente un cation monovalent pour obtenir des produits de formules (Va) et (Vb) telles que définies ci-dessus, produits de formules (Va) et (Vb) que l'on traite par un réactif de déprotection des fonctions cétones protégées et d'ouverture de l'époxyde en position 5 ( 6) pour obtenir des produits de formules (I'a) et (I'b): gs R C r S Rg OH OH (Il'a) (I'b) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R a les significations indiquées précédemment, Y représente un atome d'oxygène, N représente le nombre 0, et D représente un reste: c) oxydation de la fonction hydroxyle en position 6 en cétone. Dans les conditions préférentielles d'exécution du pro- cédé décrit ci-dessus, on opère comme suit: le réactif d'époxydation que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'acide 3-chloroperbenzoïque mais on peut également utiliser d'autres peracides tels que l'acide monoperphtalique ou son sel de magnésium ou encore l'eau oxygénée en présence d'hexa- chloro (ou hexafluoro) acétone, ou encore le peroxymonosulfate de potassium (oxone), 5 le réactif de transformation du radical hydroxyle en radical thiol est l'azodicarboxylate de diéthyle en présence de tri- phénylphosphine et d'acide thioacétique; on obtient ainsi intermédiairement un produit comportant en position 10 béta un radical acétylthioéthyle qui est transformé en radical thiol10 par action de l'hydrazine Les deux stades de la réaction sont effectués de préférence dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, le dérivé réactif du radical R que l'on utilise de préférence est un halogénure tel que le chlorure ou le bromure, on peut également utiliser un pseudohalogénure tel qu'un mésylate ou un tosylate On opère en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin par exemple le tert-butylate de potassium, ou un amidure par exemple l'amidure de diisopro- pyl lithium, ou l'hexaméthyldisilylazanate de lithium ou de20 potassium On peut opérer dans un solvant tel que le tétra- hydrofuranne à basse température (par exemple entre O et -78 C), le dérivé réactif de l'acide sulfonique de formule BSO 3 H dans laquelle B représente de préférence un radical méthyle ou tolyle est de préférence un halogénure tel que le chlorure On utilise de préférence le chlorure de mésyle On opère de préférence en présence d'une base minérale ou organique de préférence la triéthylamine On utilise un solvant de réaction tel que le chlorure de méthylène et la réaction est conduite à une température de l'ordre de O OC, le sel de formule RSA dans laquelle R a la signification précédente, est de préférence un sel de métal alcalin tel que le sodium ou le lithium L'action de ce sel est effectuée de préférence dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofu-35 ranne, l'hexaméthylphosphoramide ou le diméthylformamide; on peut travailler en présence d'un éther couronne spécifique du métal utilisé comme par exemple le 12-crown-4 pour le lithium, le 15-crown-5 pour le sodium, ou le 18-crown-6 pour le potas- sium L'action du sel de formule RSA sur les produits de formules (V Ia) et (V Ib) peut conduire à un déblocage partiel ou total de l'une ou des deux fonctions cétoniques protégées en fonctions 3 et 17 On peut notamment obtenir des produits 5 de formules (V'a) et (V'b) / l'hydrolyse des produits de formules (Va) et (Vb) en pro- duits de formules (I'a) et (I'b) est de préférence une hydro- lyse acide par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique dilué ( 2 à 6 N) ou d'acide acétique dans un solvant tel que l'éthanol ou le tétrahydrofuranne, la réduction de la fonction cétone en position 17 est effec- tuée à l'aide d'un hydrure tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol. l'acylation éventuelle de cette fonction cétone en position 17 est effectuée par action du dérivé réactif du radical acyle à introduire On peut ainsi utiliser un halogénure d'acide notamment un chlorure d'acide, un anhydride mixte ou symétri- que On peut citer par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, l'oxydation éventuelle de l'atome de soufre en sulfoxyde est effectuée par exemple par action d'un périodate tel que le périodate de sodium dans un solvant aqueux tel que le méthanol aqueux ou d'un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque dans un solvant tel que le dichlorométhane, l'oxydation éventuelle de cet atome de soufre en sulfone est effectuée à l'aide d'un peracide tel que l'acide métachloro- perbenzoique, l'oxydation de la fonction hydroxyle en position 6 en cétone est effectuée par exemple à l'aide de chlorure d'oxalyle diméthyl sulfoxyde (réatif de Swern), de triisopropoxyde d'aluminium en présence de cyclohexanone. Les radicaux céto protégés que représentent les radicaux K et K' sont choisis de préférence parmi les diéthers cycli- ques ou non cycliques tels que les radicaux éthylènedioxy, diméthylpropylènedioxy, diméthoxy ou diéthoxy. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé selon le procédé indiqué ci-dessus caractérisé en ce que la transformation des produits de formules (Va) et (Vb) est15 effectuée dans des conditions ménagées pour obtenir les pro- duits de formules (VI Ia) et (VI Ib): SR SR (VI Ia) (VI Ib) produits de formules (VI Ia) et (VI Ib) que l'on traite par un réactif de déprotection de la fonction cétone et d'ouverture de l'époxyde en position 5 ( 6) pour obtenir les produits de formules (I'a) et (I'b) telles que définies ci-dessus. Les conditions ménagées dans lesquelles la tranformation des produits de formules (Va) et (Vb) en produits de formules (VI Ia) et (VI Ib) est effectuée consistent à utiliser par exemple de l'acide chlorhydrique plus dilué que celui indiqué ci-dessus par exemple de l'acide chlorhydrique normal dans un solvant tel que l'éthanol. La transformation ultérieure des produits de formules (VI Ia) et (VI Ib) en produits de formules (I'a) et (I'b) est effectuée dans les mêmes conditions par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique normal dans l'éthanol. L'observation selon laquelle environ 35 % des cancers du sein sont estrogéno-dépendants a conduit à rechercher les moyens de limiter la production d'estrogènes. Après avoir utilisé des méthodes chirurgicales consistant à supprimer les sources d'estrogènes (ovaires) ou les sources de leurs précurseurs biosynthétiques, les androgènes (glandes surrénales) on a cherché à développer des méthodes moins traumatisantes. (ABUL-HAJJ Y J O Steroid Biochem 13 ( 1980), 1935; BRODIE A.M H Cancer Res 42, ( 1982), 3312). A cet égard, l'inhibition spécifique du dernier stade enzymatique de l'aromatisation des androgènes 3-céto delta-4 en estrogènes phénoliques, semble le moyen le plus efficace et le moins perturbant L'enzyme responsable de cette transfor- mation est une mono-oxygénase connue comme étant un cytochrome P 450: l'AROMATASE (BRODIE A M H J Endocrinol Invest 220 ( 1979) 445) qui requiert de l'oxygène et la NADPH (Nicotina- mide Adenine Dinucleotide phosphate réduit) pour effectuer l'aromatisation des androgènes en estrogènes. Sur la base d'un autre mécanisme, d'autres auteurs (par exemple MARCOTTE et Al, Biochemistry 21, ( 1982) 2773, FLYNN et Al Biochem Biophys Res Com 103 ( 1981) 713) ont proposé des inhibiteurs suicides pour l'Aromatase Des inhibiteurs compé- titifs tels que l'Aminoglutéthimide ont également été proposés dans le traitement des cancers métastasiques du sein Ce pro- duit s'est cependant révélé comme n'étant pas spécifique de30 l'Aromatase: il s'attaque en effet à d'autres processus enzy- matiques que celui conduisant des androgènes aux estrogènes. Les produits objets de la présente invention présentent au contraire une activité spécifique de l'aromatase (cyto- chrome P 450 aromatase).35 Cette propriété inhibitrice de l'aromatase rend les pro- duits de la présente invention aptes à être utilisés dans les pathologies hormono-dépendantes, plus particulièrement estrogéno- dépendantes, comme par exemple: cancers du sein, de l'endomètre, de l'ovaire et du pancréas, gynécomasties, troubles bénins du sein, endométriose, affections polycystiques de l'ovaire, hyperplasie prostatique et plus généralement dans le traite- ment des hyperestrogènémies, certaines formes d'obésité. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule générale (I) telle que décrite ci- dessus. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule générale (I') et plus particulièrement ceux dans laquelle R' est choisi parmi les15 radicaux méthyle et éthyle. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments: 6 béta-hydroxy 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 (ll)- diène-3, 17-dione, 9 alpha,llalpha-époxy 6 béta-hydroxy 10 béta-l 2- (méthylthio) éthyll estr-4-ène-3,17-dione. La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration Elle peut varier par exemple de 0,1 à 50 mg/kg de préférence 0,5 à 10 mg/kg et par jour25 chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule (I) peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à _itre de principe actif, l'un au moins desdits produits. 30 Les produits de formule (I) sont utilisés par voie diges- tive, parentérale ou locale par exemple par voie transdermi- que Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés sim- ples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes,35 de gels, de patches, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, 5 les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) et plus particulièrement un produit de10 formule (I'). L'invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits indus- triels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I), les produits de formules générales (III),15 (II Ib), (I Va), (I Vb), (Va) et (V Ib) ainsi que les produits de formules (VI Ia) et (VI Ib), telles que définies ci-dessus. Les produits de formule (II) utilisés au départ du procé- dé de l'invention peuvent être préparés comme suit: On effectue sur le produit de formule (A):20 (A) un réarrangement de Claisen pour obtenir un produit de for- mule (B): O Alk O B (B) dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et soumet le produit de formule (B) à un ou deux réactifs de protection du radical cétone pour obtenir un produit de formule (C): o (C) K que l'on soumet à une réduction pour obtenir les produits de formule (II). Dans un mode préférentiel d'exécution de ce procédé le réarrangement de Claisen est effectué à l'aide d'un ortho- acétate d'alkyle, de préférence d'éthyle, en présence par exemple d'un acide organique tel que l'acide propionique et éventuellement dans un solvant tel que le xylène La réaction s'effectue de préférence à température élevée. Le réactif de protection des fonctions cétones est choisi parmi les alcools ou les diols On utilise de préférence l'éthylèneglycol La réaction s'effectue de préférence en présence d'un acide tel que l'acide paratoluènesulfonique La réaction s'effectue en chauffant, par exemple au reflux d'un solvant tel que le dichloroéthane, ou en utilisant l'éthylène- glycol lui-même comme solvant. la réduction à laquelle on soumet les produits de for- mule (C) pour obtenir les produits de formule (II) est effec- tuée à l'aide d'un hydrure de préférence l'hydrure de lithium aluminium On opère dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, par exemple à tempéra- ture ambiante. Dans les produits de formules (B) et (C), Alk représente de préférence un radical éthyle. Le produit de formule (A) est décrit par exemple dans le brevet américain USP 3 282 785. Par l'expression " 12-crown-4 " on entend le 1,4,7,10- tétraoxacyclododécane; " 15-crown-5 " représente le 1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadécane; " 18-crown-6 " représente le 1,4, 7,10,13,16-hexaoxacyclooctadécane. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Préparation 1: Le 3,17-bis(éthylènedioxy) androsta-5,9 ( 11)-diène-19carboxylate d'éthyle utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit: Stade 1: 3,17-dioxo androsta-4,9 (ll)-diène-19carboxylate10 d'éthyle. On amène à une température de 137 C un mélange de 500 mg de 11 bétahydroxy androsta-4,9-diène-3,17-dione (produit décrit dans le brevet américain USP 3 282 785), 5 cm 3 d'ortho- acétate de triéthyle et 6,4 mg d'acide propionique Après15 4 heures de chauffage, la réaction est concentrée jusqu'à sec et le mélange brut est ensuite chromatographié sur silice avec un mélange éluant d'acétate d'éthyle-hexane ( 1-1) On obtient le produit attendu ( 503 mg, Rf = 0,33). RMN (CDC 13, 250 M Hz) 0,94 (s, 18 Me); 1,23 (t, COOCH 2 CH 3)20 3,94 à 4,29 (m, COOCH 2 CH 3), 5,61 (m, Hll), 5,84 (large s, H 4). IR (CHCL 3) 1732 cm-1 ( 17-cétone), 1662, 1612 (cétone conju- guée). Stade 2: 3,17-bis(éthylènedioxy) androsta-5,9 (ll)-diène-19carboxylate d'éthyle (produit IV).25 On ajoute 2 cm 3 d'éthylèneglycol et 100 mg d'acide para- toluènesulfonique à un mélange de 503 mg de produit obtenu au stade 1 en solution dans 30 cm 3 de dichloroéthane On porte au reflux pendant 8 heures. On ajoute 1 cm 3 de triéthylamine et concentre le mélange. On chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle- hexane ( 3-7)) On obtient 450 mg de produit attendu (RF = 0,47) (acétate d'éthyle-hexane ( 1-1)). EXEMPLE 1: 6 alpha-hydroxy 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione STADE A: ( 5 béta,6 béta,lo O béta) 3,3,17,17-bis( 1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 ( 6)-époxy 10-( 2-hydroxyméthyl) estr-9 ( 11)- ène-3,17-dione (produit A) et ( 5 béta,6 béta,10 béta) 3,3,17,17-bis( 1, 2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 ( 6)-9 ( 11)-diépoxy 10-( 2-hydroxy éthyl) estrane- 3,17-dione A un mélange de 4 g du produit obtenu au stade 2 de la préparation 1 avec 800 mg d'acétate de sodium dans 40 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute à O C, 2,08 g d'acide méta- chloroperbenzoïque à 80 %, on agite 30 minutes à O C et ajoute à nouveau 2,08 g d'acide métachloroperbenzoïque, on agite minutes puis hydrolyse le milieu réactionnel par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche avec du sulfate de magnésium et chromatographie la solution sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle ( 7-3) et 1 % de triéthylamine) on obtient 1,85 g de produit A et 1,7 g de produit B. Spectre de RMN: Produit A (CD C 13) 250 M Hz.15 0,82 ppm (s) 18 méthyl; 3,17 ppm (d,J _ 3) 1 H époxyde; 3,5 à 4,0 ppm les CH 2 O; 5,50 ppm (m) H 1 ll. Spectre de RMN: Produit B (CD C 13) 250 M Hz. 0,84 ppm (s) 18 méthyl; 3,05 ppm (d,J = 5) H 1 l; 3,16 ppm (d,J = 2) H 6 alpha; 3,75 à 4,00 ppm les cétals et CH 2 O. STADE B: ( 5 béta,6 béta, 10 béta) 3,3,17,17-bis( 1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 ( 6)- époxy 10-ll 2-(méthylsulfonyl) oxyl éthyll estr-9 ( 11)-ène-3,17-dione A une solution de 1,85 g du produit A obtenu au stade A, ci-dessus, dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,68 cm 3 de triéthylamine et 0,38 cm 3 de chlorure de méthane sulfonyle On agite 30 minutes à O C puis 1 heure à tempéra- ture ambiante On ajoute 0,31 cm 3 de triéthylamine et 0,17 cm 3 de chlorure de méthanesulfonyle, on agite 20 minutes et hydro- lyse le milieu réactionnel en ajoutant une solution saturée de30 bicarbonate de sodium On extrait avec du chlorure de méthy- lène et après évaporation du solvant, on obtient 2,05 g du produit recherché. Spectre de RMN: (CD C 13 300 M Hz) ppm. 0,83 (s) 18 CH 3; 2,97 (m) 502 CH 3; 3,8 à 4,0 (m) les cétals; 4,1 à 4,6 (m) CH 2 OSO 2; 5,60-5,55 (m) éthyléniques; 3,06 (d, J = 3 Hz) 1 H époxyde. STADE C: ( 5 béta,6 béta,10 béta) 3,3,17,17-bis( 1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 ( 6)-époxy l 2-(méthylthio) éthyll estr- 9 ( 11)-ène-3,17-dione A une solution de 1,9 g du produit obtenu au stade B ci- dessus dans 25 cm 3 de diméthyl formamide, on ajoute 1,6 g de thiométhoxyde de sodium et on agite pendant 1 heure à tempéra- 5 ture ambiante On évapore le diméthyl formamide, reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec On chromatographie le résidu sur silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle ( 8-2)) on obtient 1,4 g de pro- duit recherché.10 Spectre de RMN: (CD C 13 300 M Hz) ppm. 0,82 (s) 18 CH 3; 2,08 (s) S-CH 3; 3,0 (d, J 3) H époxyde; 3,8 à 4,0 (m) les cétals; 5,52 (m) H éthyléniques. STADE D: 6 alphahydroxy o 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra- 4,9 ( 11)-diène-3,17-dione On agite 4 heures à température ambiante un mélagne de 1 g du produit obtenu au stade C ci-dessus, avec 1 cm 3 de chlorure de méthylène, 10 cm 3 d'éthanol et 5 cm 3 d'une solu- tion d'acide chlorhydrique i N On ajoute ensuite une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on extrait avec du20 chlorure de méthylène, la solution organique est séchée et concentrée à sec On chromatographie le résidu sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle ( 8-2)) on obtient 40,1 mg du produit recherché. Spectre de RMN: (CD C 13 300 M Hz)25 0,91 (s) 18 CH 3; 2,09 (s) S-CH 3; 4,47 (t) après échange H 6 équatorial; 5,54 (m) H 1 l; 5,90 (s) H 4; 0,86 (s) les autres CH 3. EXEMPLE 2: 9 alpha,llalpha-époxy 6 béta-hydroxy 10 béta-l 2- (méthylthio) éthyll estr-4-ène-3,17-dione STADE A: (Sbéta,6 béta,9 alpha,10 béta,llalpha) 3,3,17,17- bis(l,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 ( 6),9 ( 11)-diépoxy 10- ll 2-(méthylsulfonyl) oxyl éthyll estrane-3,17-dione A une solution refroidie à O C de 1,5 g de produit B obtenu au stade A de l'exemple 1 dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,42 cm 3 de chlorure de méthane sulfonyle et 0, 75 cm 3 de triéthylamine On agite 1 heure à O C et hydro- lyse par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On extrait avec du chlorure de méthylène sèche et évapore à sec On obtient 1,31 g de produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE B: ( 5 béta,6 béta,9 alpha,10 béta,llalpha) 3,3,17,17- bis( 1,2éthanediyl) acétal cyclique de 5 ( 6),9 ( 11)-diépoxy 10- 5 l 2(méthylthio) éthyll estrane-3,17-dione A une solution de 1 g du produit obtenu au stade A ci- dessus, dans 10 cm 3 de diméthylformamide, on ajoute 931 mg de thiométhoxyde de sodium et agite 2 heures On évapore le diméthyl formamide reprend avec du chlorure de méthylène,10 lave, sèche et évapore à sec On chromatographie le résidu sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle ( 8-2)) on obtient 910 mg du produit recherché. Spectre de RMN: (CD C 13 300 M Hz) ppm 0,84 (s) 18 CH 3; 2,14 (s) S-CH 3; 3,08 (d,J = 5,5) Hil béta; 3,13 (d,J = 2) H 6 alpha; 3,75 à 4,00 les cétals. STADE C: 9 alpha, llalpha-époxy 6 béta-hydroxy 10 béta-l 2- (méthylthio) éthyll estr-4-ène-3,17-dione On agite 72 heures à température ambiante 700 mg du produit obtenu au stade B ci-dessus, avec 15 cm 3 d'éthanol et 2 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N On hydrolyse par ajout d'une solution de bicarbonate ou sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec On chromatographie le résidu sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle ( 8-2)), on obtient 335 mg du produit recherché. Spectre de RMN: (CD C 13 300 M Hz) ppm 0,99 (s) 18 CH 3; 2,15 (s) S-CH 3; 3,25 (t,l) Hll éq; 4,52 (t,l) H 6 éq; 5,96 (t,l) H 4. Etude pharmacologique des produits de l'invention. Inhibition dépendante de la concentration (mesure de la CI 50 = concentration de l'inhibiteur nécessaire pour réduire l'activité enzymatique de 50 %). On utilise des placentas humains qui une heure au plus après l'accouchement sont lavés, perfusés par du sérum physio- logique ( 5 litres) via la veine ombilicale puis congelés à35 -40 C. 1) Obtention des microsomes placentaires Les placentas sont décongelés à 4 C puis homogénéisés ( 1:3) dans un tampon phosphate 10 m N, p H = 7,0; contenant millimoles de chlorure de potassium (K Cl), 10 millimoles de dithiothreitol (DTT), 10 millimoles d'acide éthylènediami- netétraacétique (EDTA), 40 millimoles de nicotinamide et 250 millimoles de sucrose. Les homogénats sont ensuite soumis à différentes phases de centrifugation jusqu'à l'obtention du surnageant " 9000 g" (correspondant au cytosol et au réticulum endoplasmique). Ce surnageant est alors soumis à une étape d'ultracentri- fugation ( 1 heure 30 minutes, 105000 g) pour obtenir le culot microsomal. Les microsomes sont alors resuspendus dans un tampon phosphate 50 millimoles, p H = 7,4, contenant 100 millimoles K Cl, 1 millimole EDTA, 1 millimole DTT et du glycérol ( 10 %). La suspension microsomale est ensuite aliquotée et les fractions congelées à la température de l'azote liquide. La concentration en protéines de la suspension microso- male est déterminée par la méthode de BRADFORD (BRADFORD M, Anal Biochem, 72, ( 1976) 248). 2) Mesure de la CI 50 de chaque inhibiteur A 960 microlitres de tampon phosphate ( 50 millimoles, p H = 7,2), 2,5 millimoles glucose-6-phosphate, et contenant 0,16 unité internationale de glucose-6-phosphate déshydrogé- nase (G-6-PDH), on ajoute dans l'ordre: 1 10 microlitres d'inhibiteur, solubilisé dans le diméthylsulfoxyde (DMSO), pour donner des concentrations finales allant de 10-5 M à 10-10 M. 2 10 microlitres de substrat Le substrat est de l'Androstènedione 500 n M solubilisée dans l'éthanol et contenant de la lbéta-2 béta-( 3 H)-Androstènedione à dilution isotopique connue ( 200 000 désintégrations par minute). 3 10 microlitres de suspension microsomale, équivalant à 25 microgrammes de protéines par test. La réaction enzymatique est alors très rapidement initiée par un ajout de 10 microlitres de nicotinamide adénine dinu- cléotide phosphate réduit (NADPH) solubilisé dans l'eau. Après agitation, chaque test est incubé à 37 C pendant minutes Laréaction est ensuite stoppée par un ajout de chloroforme ( 4 ml). Après agitation vigoureuse des tubes, ceux-ci sont décantés et centrifugés à 4 C pendant 10 minutes à la vitesse de 3000 r p m (rotations par minutes) soit 600 X g. 5 Après centrifugation, et pour chaque tube, 100 micro- litres de surnageant sont prélevés et mis à compter en pré- sence de liquide scintillant. Cette méthode est dérivée des procédures décrites par REED et Coll (J Biol Chem, 251, ( 1976), 1625) et THOMPSON et Coll (J Biol Chem, 249, ( 1974), 5364). L'activité enzymatique (aromatase), est proportionnelle au pourcentage de tritium relargué sous forme d'eau tritiée ( 3 H 20) au cours de la réaction. L'inhibition obtenue pour chaque concentration de chaque produit inhibiteur de l'invention est calculée comme un pour- centage des contrôles ( 100 % arbitraire, obtenus en absence de tout inhibiteur). La CI 50 est égale à la concentration d'inhibiteur néces- saire pour diminuer de 50 % l'activité enzymatique. Les valeurs des CI 50 obtenues pour les produits inhibiteurs de l'invention sont les suivantes: Produit de l'exemple 2: CI 50 = 1,8 10-7 M. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): (I) D dans laquelle le substituant R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'oxygène ou un reste: / OR 1 H dans lequel R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle,20 N représente un entier de O à 2, D représente un atome d'oxygène ou un reste OH H A et B forment ensemble une fonction époxyde alpha ou avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, une seconde liaison entre ces carbones. 2) Les produits de formule générale (I'): S-R' dans laquelle A et B ont la signification précédente et R' (I') représente un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone. 3) Les produits de formule générale (I') telle que définie à la revendication 2, répondant aux formules: 6 béta-hydroxy 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estra-4,9 (ll)- diène-3,17-dione, 9 alpha,llalpha-époxy 6 béta- hydroxy 10 béta-l 2-(méthylthio) éthyll estr-4-ène-3,17-dione. 4) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): (II) dans laquelle K et K', identiques ou différents représentent un radical céto protégé, à l'action d'un réactif d'époxydation pour obtenir les produits de formule (II Ia) et (II Ib): (II Ia) (Imb) produits que l'on traite par un réactif de transformation du radical hydroxy en radical thiol pour obtenir des produits de formules (I Va) et (I Vb): (I Va) (I Vb) que l'on traite par un dérivé réactif du radical R, R ayant la définition donnée à la revendication 1 pour obtenir les pro- duits de formules (Va) et (Vb): (Va) ( b) (Va) (Vb) produits de formules (Va) et (Vb) que l'on traite par un réactif de déprotection des fonctions cétones protégées et d'ouverture de l'époxyde en position 5 ( 6) pour obtenir des25 produits de formules (I'a) et (I'b): O (I'a) OH OH (I'b) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R a les significations indiquées à la revendication 1, Y repré- sente un atome d'oxygène, N représente le nombre 0, et D représente un reste: OH fonction cétone en position 17, b) oxydation de l'atome de soufre du radical -SR en sulfoxyde10 ou en sulfone, c) oxydation de la fonction hydroxyle en position 6 en cétone. ) Procédé de préparation des produits de formule générale ( 1) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II):15 (II) K dans laquelle K et K', identiques ou différents représentent un radical céto protégé, à l'action d'un réactif d'époxydation pour obtenir les produits de formule (II Ia) et (II Ib): (I'Ia) (II Ib) produits que l'on traite par un dérivé réactif d'un acide sulfonique pour obtenir les produits de formules (V Ia) et (V Ib): (V Ia) (V Ib) dans laquelle B représente le reste d'un acide sulfonique produits de formules (V Ia) et (V Ib) que l'on traite par un sel de formule RSA dans laquelle A représente un cation monovalent et R ayant la définition donnée à la revendication 1, pour obtenir des produits de formules (Va) et (Vb): (Va) (Vb) produits de formules (Va) et (Vb) que l'on traite par un réactif de déprotection des fonctions cétones protégées et d'ouverture de l'époxyde en position 5 ( 6) pour obtenir des30 produits de formules (I'a) et (I'b): SR O SR (I 'a) (I'b) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R a les significations indiquées à la revendication 1, Y repré- sente un atome d'oxygène, N représente le nombre 0, et D représente un reste: 5 OH H produits de formule (I'a) et (I'b) que, si désiré, l'on soumet à l'une quelconque des réactions suivantes: a) réduction suivie éventuellement d'une acylation de la fonction cétone en position 17, b) oxydation de l'atome de soufre du radical -SR en sulfoxyde ou en sulfone, c) oxydation de la fonction hydroxyle en position 6 en cétone. 15 6) Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que la transformation des produits de formules (Va) et (Vb) est effectuée dans des conditions ménagées pour obtenir les produits de formules (VI Ia) et (VI Ib): SR 05 R o K K (VI Ia) (VI Ib) produits de formules (V Ila) et (VI Ib) que l'on traite par un réactif de déprotection de la fonction cétone et d'ouverture de l'époxyde en position 5 ( 6) pour obtenir les produits de formules (I'a) et (I'b) telles que définies à la revendi- cation 5. 7) A titre de médicaments les produits de formule générale (I) telle que décrite à la revendication 1. 8) A titre de médicaments les produits de formule générale (I') telle que définie à l'une des revendication 2 ou 3. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 7 ou 8. ) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules générales (II Ia), (II Ib), (I Va), (I Vb), (Va), (Vb), tels que définis à la revendication 4 les produits de formules générales ((V Ia), (V Ib) tels que définis à la revendication 5 et les produits de formules générales (VI Ia) et (VI Ib) tels que définis à la revendication 6.