FR 2683818 A1 19930521 FR 9113977 A 19911114 -1 2683818 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 3- sulfonylamino-2-( 1 H)-quinoléinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Quelques dérivés de 2-( 1 H)-quinoléinone ont été décrits dans la littérature C'est le cas, par exemple, des composés décrits par C. ALABASTER et coll (J Med Chem, 31, 2048-2056, 1988) qui sont des stimulateurs cardiaques ou de ceux décrits par F BAHR et coll. (Pharmazie, 36, H 10, 1981). Les composés décrits dans la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes: ce sont de puissants inhibiteurs des phénomènes liés à l'hyperactivation des aminoacides excitateurs. L'acide L-glutamique et l'acide L-aspartique ont la capacité d'activer les neurones du système nerveux central et de nombreux travaux ont démontré que ces aminoacides excitateurs (AAE) répondent aux critères définissant un neurotransmetteur C'est pourquoi la modulation des événements neuronaux liés à ces AAE apparaît être une cible intéressante pour le traitement des maladies neurologiques. En effet, il a été prouvé que la libération exagérée des AAE et l'hyperstimulation de leurs récepteurs seraient une des causes de la dégénérescence neuronale que l'on observe dans l'épilepsie, la démence sénile ou les accidents vasculaires cérébraux Mais actuellement, le nombre de maladies neurodégénératives dans lesquelles les AAE sont étroitement impliqués ne cesse de grandir (chorée de Huntington, schizophrénie, sclérose amyotrophique latérale) (Mc GEER E G et al, Nature, 263, 517-519, 1976; SIMON R et al, Science, 226, 850-852, 1984). De plus, s'il est certain que l'hyperactivation de la neurotransmission aux AAE exerce des effets neurotoxiques, l'activation normale de celle-ci facilite les performances mnésiques et cognitives (LYNCH G & BAUDRY M, Science, 224, 1057-1063, 1984; ROTHMAN S M & OLNEY J W, Trends in Neuro Sci, 10, 299-302, 1987) Du point de vue 2 2683818 pharmacologique et thérapeutique, il convient donc de ne s'opposer qu'aux stimulations pathologiques tout en respectant le niveau d'activation physiologique. Les récepteurs aux AAE à localisation post et présynaptique ont été classés en 4 groupes en fonction de l'affinité et des effets électrophysiologiques et/ou neurochimiques de ligands spécifiques: récepteur NMDA (N-méthyl-D- aspartate) associé à un canal ionique perméable aux cations mono et divalents dont le calcium mais qui est bloqué par le magnésium L'accumulation du calcium dans la cellule serait une des causes de la mort neuronale L'ouverture du canal NMDA est régulée par plusieurs sites associés au récepteur et en particulier est favorisée par la glycine dont l'effet est strychnine-insensible Ce site glycine constitue l'une des cibles importantes pour moduler l'activation du récepteur NMDA. récepteur AMPA a-amino-3-(hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole) propionique acide associé à un canal ionique perméable aux cations monovalents dont le sodium L'activation de ce canal entrainerait une prédépolarisation membranaire. récepteur kainate dont les caractéristiques ioniques sont proches du récepteur AMPA mais qui s'en diffère par les niveaux de conductance et de désensibilisation Toutefois, de nombreuses études tendent à prouver que le récepteur AMPA et le récepteur kainate ont d'étroites analogies structurales et fonctionnelles et constituent une même famille réceptorielle (KEINANEN K et al, Science, 249, 556-560, 1990). ; récepteur ACPD (amino-cyclopentane-dicarboxylique acide) appelé récepteur métabotropique car non couplé à un canal ionique. L'activation des récepteurs ionotropiques par les AAE ouvre les canaux ioniques et notamment permet l'entrée de sodium qui dépolarise la cellule Cette première phase qui implique le récepteur AMPA, conduit alors à l'hyperactivation du récepteur NMDA et à l'accumulation massive de calcium (BLAKE J F et al, Neurosci Letters, 89, 182-186, 1988; BASHIR Z.I et al, Nature, 349, 156-158, 1991). 3 2683818 Les composés de la présente invention visent donc de manière originale à s'opposer aux effets excitateurs et toxiques des AAE par un double mécanisme: en bloquant l'activation initiale du récepteur à l'AMPA/kainate, en modulant l'hyperactivation du récepteur NMDA par blocage du site glycine. Ce double mécanisme s'avère potentiellement différent de ceux jusqu'alors décrits pour les agents s'opposant aux effets des AAE puisque ces agents n'ont qu'un seul mécanisme d'action, spécifique pour le récepteur AMPA ou pour le récepteur NMDA ou pour le site glycine. Les composés de la présente invention sont donc utiles en tant qu'inhibiteurs des phénomènes pathologiques notamment neurotoxiques liés à l'hyperactivation des voies de neurotransmission aux aminoacides excitateurs. Ils sont donc des agents thérapeutiques potentiels pour le traitement des maladies neurologiques et psychiques impliquant ces aminoacides: maladies dégénératives aig es ou chroniques, telles que l'accident vasculaire cérébral, le traumatisme spinal, la sclérose amyotrophique latérale, la maladie d'Alzheimer ou la schizophrénie. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I): X y K / NH-SO 2-R Y - 1 I 1 ( 1) H H dans laquelle: X, Y, Z: identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement nitro, un groupement nitrile, un groupement trihalogénométhyle, un groupement alkyle (C 1-C 6) v 9 linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou bien, lorsqu'ils sont situés sur deux carbones adjacents, forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, un cycle phényle ou un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de 1 à 3 hétéroatomes, R représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement trihalogénométhyle, un groupement phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, alkoxy (C 1-C 6)linéaire ou ramifié), un groupement thiophèn-2-yle (substitué ou non par un atome d'halogène), un groupement naphtyle ou un groupement styryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un acide anthranilique de formule (II): X C 02 H NH 2 Z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit selon la nature des substituants X, Y et Z, soit en milieu aprotique en présence d'hydrure de lithium aluminium, d'hydrure d'aluminium, de diborane ou des complexes de borane, soit en milieu protique acide lorsque l'on utilise le cyanoborohydrure de sodium, pour conduire à un alcool de formule (III) 4 - CH 20 H (III) z -NH 2 dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on oxyde à l'aide d'un oxyde métallique dans un solvant inerte, d'un hypohalogénate de métal alcalin dans un solvant protique ou d'un chlorure d'acide dans le diméthylsulfoxyde, pour conduire à l'adéhyde de formule (IV): X (IV) NH 2 dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), qui est alors condensé: / soit: avec un malonate d'alkyle de formule (V), en milieu protique, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, d'une amine tertiaire ou d'un hydroxyde de métal alcalin: /-CO 2 Rl CH 2 C C 02 R 1 (y) dans laquelle R 1 représente un groupement alkyle (Cl-C 6) linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs groupements phényle pour conduire à une 2-(l H)-quinoléinone de formule (VI): X _C 02 R 1 Y__ _ 1 (VI) H -5 - dans laquelle X, Y, Z et R 1 ont la même signification que précédemment, qui est protégée: par réaction avec un tétrafluoroborate de trialkyloxonium dans de l'éther ou le dichlorométhane, v 5 ou par réaction, dans un solvant inerte ou sans, d'un oxyhalogénure de phosphore, d'un pentahalogénure de phosphore, d'un halogénure de thionyle, de phosgène, de thiophosgène, de phosgène imminium ou de trimère de phosgène, suivie d'une réaction de la 2- halogénoquinoléine ainsi formée avec un alkoxyde de métal alcalin de formule R'10 M (dans laquelle R'1 a la même signification que R 1 et M représente un métal alcalin), en milieu alcoolique, ou par réaction avec l'hydrure de sodium, le butyllithium, un alcoolate de métal alcalin en présence d'un agent d'alkylation de formule R'1 V (dans laquelle R'i a la même signification que précédemment et V est un groupe partant), pour conduire à la 2- alkoxyquinoléine de formule (VII): X C 02 R 1 Y _ 1 (VII) \z N OR'I z dans laquelle X, Y, Z, R 1 et R'1 ont la même signification que précédemment, qui est hydrolysée en présence d'un hydroxyde de métal alcalin en milieu aqueux ou hydroalcoolique, pour conduire à l'acide de formule (VIII): X r C 02 H Y- 1 |(VIII) 1 '1 6 - 7 2683818 dans laquelle X, Y, Z et R'1 ont la même signification que précédemment, qui est: a transformé en azoture d'acide correspondant: par activation de la fonction acide sous forme d'anhydride ou d'halogènure d'acide puis réaction avec de l'azoture de sodium dans un solvant inerte, ou par réaction, dans un solvant inerte, avec de l'azoture de diphénoxyphosphoryl en présence d'une amine tertiaire, b réarrangé, par chauffage, dans un solvant inerte, en milieu anhydre en additionnant à la fin du dégagement gazeux un excès d'un alcool de formule R"O 10 H (dans laquelle R"I a la même signification que R 1) ou par chauffage direct dans l'alcool R" 10 H, pour conduire au carbamate correspondant de formule (IX): X y X NHCO-OR"IX Y (IX) N OR'1 Z dans laquelle X, Y, Z, R'I, R" 1 ont la même signification que précédemment, qui est soit hydrolysé en milieu acide anhydre, soit hydrogéné en vo milieu anhydre par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour conduire à l'amine de formule (X): X NH 2 y (X) N R'I Z dans laquelle X, Y, Z et R'1 ont la même signification que précédemment, qui subit une sulfonylation par réaction avec un halogénure ou un anhydride de sulfonyle de formules respectives RSO 2 W ou (R 502)20 (dans lesquelles R a la même signification que dans la formule (I) et W représente un atome d'halogène), en présence d'une amine tertiaire, en milieu aprotique, pour conduire à la sulfonamide de formule (XI): X y K NH-SO 2 R y (XI) ) N OR'1 Z dans laquelle X, Y, Z, R et R'I ont la même signification que précédemment, qui est déprotégée, selon la nature du groupement R'1, par chauffage en milieu aqueux acide ou par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (I), 2 / soit: avec un nitroacétate d'alkyle en milieu protique, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, d'une amine tertiaire ou d'un hydroxyde de métal alcalin, ou en milieu inerte à haut point d'ébullition en présence d'une amine tertiaire ou secondaire au reflux du solvant, pour conduire à la 3-nitro-2-( 1 H)-quinoléinone de formule (XII): X N 02 y (XII) z H dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), qui est protégée, selon les mêmes techniques que celles décrites pour la protection de la quinoléinone de formule (VI) en 2- alkoxyquinoléine de formule (VII), pour conduire à la 2-alkoxyquinoléine de formule (XIII): 9 2683818 X y N (XIII) N OR'1 dans laquelle X, Y, Z et R'1 ont la même signification que dans la formule (I), dont le groupe nitro est réduit en présence de chlorure d'étain dans un alcool, d'hydrosulfite de sodium dans l'eau ou par hydrogénation catalytique, pour conduire à l'amine de formule (X) définie précédemment, qui subit la sulfonylation puis la déprotection décrites plus haut permettant d'obtenir un composé de formule (I), 3 / soit: avec un dérivé de la glycine protégée de formule (XIV), activé sous forme d'anhydride, d'azoture, de cyanure ou d'halogénure correspondant, en milieu inerte, en présence de triéthylamine: RSO 2-&N-CH 2-C 02 H (XIV) P dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et P représente un groupement protecteur classique de la fonction amine d'une amino-acide, pour conduire à l'aldéhyde de formule (XV): X CHO ya 11 (XV) NH-CO-CH 2-N-SO 2 R Z I P dans laquelle X, Y, Z, P et R ont la même signification que précédemment, qui est cyclisé, en milieu alcoolique, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, d'une amine tertiaire ou d'un hydroxyde de métal alcalin, 2683818 pour conduire à la quinoléinone de formule (XVI): X /502 R N \ Y t A (XVI) Z I H dans laquelle X, Y, Z, R et P ont la même signification que précédemment, qui est déprotégé en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant inerte ou par hydrogénation catalytique, pour conduire à un composé de formule (I), composé de formule (I), qui, lorsque X et/ou Y et/ou Z représentent un atome d'hydrogène, peut subir des substitutions électrophiles, selon des techniques classiques de substitution des noyaux aromatiques, conduisant à un composé de formule (I) mono, di ou trisubstitué sur le noyau phényl de la quinoléinone, qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la tertbutylamine, la diéthylamine, l'éthylènediamine Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Le double mécanisme d'action des composés de la présente invention a pu être étudié grâce aux techniques de liaison membranaire et d'électrophysiologie. 11 - 1/ Liaison membranaire Il est réalisé à partir d'un homogénat de cortex de Rat Le culot membranaire est classiquement préparé dans un tampon saccharose par centrifugations différentielles puis congelé jusqu'à utilisation Après décongélation, 200 pl d'homogénat de membranes sont repris dans un tampon Tris H Cl ( 30 m M), Ca C 12 ( 2,5 m M), p H 7,4 et incubés à 4 C pendant 30 minutes en présence de 25 pl de 3 H-AMPA ou de 3 H-Kainate et de 25 pl du produit à tester La liaison non-spécifique est déterminée en présence de p M de quisqualate (binding AMPA) ou de 10 p M d'acide kainique (binding kainate) Les membranes sont ensuite isolées par filtration Après séchage des filtres, la radioactivité est mesurée par scintillation. 2/ Courants induits par les AAE dans l'oocyte de Xenopus Des oocytes de Xenopus sont injectés de 50 ng d'AR Nm poly (A+) isolés de cortex cérébral de Rat et incubés 2 à 3 Jours à 18 C pour en permettre l'expression protéique Les courants entrants induits par les AAE sont mesurés dans un milieu de composition: Na Cl ( 82,5 m M), K Cl ( 2,5 m M), Ca C 12 ( 1 m M), Mg C 12 ( 1 m M), Na H 2 P 04 ( 1 m M), HEPES ( 5 m M), p H 7,4 par la méthode du Voltage-clamp à 2 électrodes (potentiel = 60 m V) Pour la mesure des courants induits par le NMDA et la glycine, Mg C 12 est absent du milieu et le Ca C 12 est amené à la concentration de 2 m M Les agonistes AAE induisant les courants sont utilisés aux concentrations suivantes: kainate; 100 p M; AMPA: 30 p M; glycine/NMDA: 3/30 p M Le produit étudié est appliqué 30 secondes avant et durant l'application de l'agoniste. 3/ Potentiels excitateurs post-synaptiques (EPSP) hippocampiques induits par stimulation des voies afférentes excitatrices glutamatergiques (collatérales de Schaffer) Des coupes transversales ( 500 pm) d'hippocampe de Rat sont placées dans un milieu de composition: Na Cl ( 120 m M), K Cl ( 5 m M), Ca C 12 ( 1 m M), Mg 504 ( 1 m M), KH 2 P 04 ( 1,3 m M), Na HCO 3 ( 20 m M), HEPES ( 10 m M), glucose ( 10 m M), p H 7,35 Les "EPSP" sont enregistrés dans le champ dendritique de la région CA 1 lors de stimulations toutes les 30 secondes de la stratum radiatum ( 50-100 p A, 20 ps) Les EPSP sont évalués au maximum de l'onde négative Le produit étudié est appliqué durant 10 minutes. Les composés de la présente invention ont été étudiés en comparaison aux plus récents composés décrits pour leur interaction avec le récepteur AMPA: ce sont des dérivés de quinoxaline-2,3-dione et plus particulièrement le 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) et le 6- nitro-7-sulfamoylbenzolflquinoxaline-2,3-dione (NBQX). Les études de liaison ont montré que les dérivés de l'invention se lient sur le récepteur AMPA avec une intensité très intéressante puisque le Ki est inférieur à 10-6 M. CNQX Exemple 2 Ki = 0,07 PM Ki = 0,6 p M De la même manière, ils sont capables d'inhiber l'activation fonctionnelle des courants par l'AMPA et le kainate dans l'oocyte de Xenopus. Courant AMPA Courant Kainate CNQX NBQX Exemple 2 CNQX NBQX Exemple 2 Ki = 0,40 g M Ki = 0,06 p M Ki = 0,37 i M IC 50 = 0,27 pl M IC 50 = 0,06 p M IC 50 = 0,50 pl M Il en est de même pour l'inhibition des EPSP hippocampiques induits par l'activation des récepteurs AMPA/Kainate (donc mesurés en présence de Mg++ qui bloque les récepteurs NMDA). CNQX NBQX Exemple 2 IC 50 = 2,9 p M IC 50 = 1 p M IC 50 = 10 PM Bien que l'activité des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs AMPA/Kainate soit à 6 à 10 fois plus faible que celles des 12 - 13 quinoxalinediones, leur originalité, dont leur intérêt thérapeutique, tient dans le fait qu'ils peuvent exercer une inhibition conjointe des phénomènes électrophysiologiques induits par l'activation des récepteurs NMDA/Glycine (donc mesurée en absence de magnésium). Oocyte de Xenopus EPSP hippocampique LO CNQX NBQX Exemple 2 CNQX NBQX Exemple 2 Ki = 2,1 PM Ki > 1000 PM Ki = 0,62 M IC 50 = 100 p M IC 50 > 100 p M IC 50 = 40 p M Ce double mécanisme d'action peut être apprécié en calculant les rapports entre les activités inhibitrices vis-à-vis du récepteur AMPA et du récepteur NMDA/Glycine. Oocyte de Xenopus Ki AMPA/Ki NMDA/Gly CNQX 0,19 NBQX " 0,001 Exemple 2 0,60 EPSP hippocampique IC 50 AMPA-Kainate/IC 50 NMDA- Glycine 0,03 " 0,001 0,25 Ainsi, le double mécanisme des composés de l'invention est 3 à 8 fois plus marqué que dans le cas de la quinoxalinedione CNQX, ce qui confère une potentialité thérapeutique bien plus importante vis-à-vis des phénomènes neurotoxiques liés aux AAE. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc L 5 La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 1 et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus o préparés selon des modes opératoires connus. EXEMPLE 1: 3-(Trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)-quinoléinone Stade A: 2-Méthoxy-3-nitroquinoléine 7,9 mmoles de 3-nitro-2-( 1 H)- quinoléinone (préparé à partir d'acide anthranilique selon la technique décrite par C T ALABASTER et coll, dans J Med Chem, 31, 2048-2056, 1988) dissoutes dans 10 ml d'oxychlorure de phosphore sont portées 2 heures à reflux L'excès d'oxychlorure de phosphore est évaporé sous pression réduite L'huile résiduelle est dissoute dans 50 ml de dichlorométhane Cette phase organique est lavée à l'eau jusqu'à p H neutre, séchée et évaporée sous vide Après dissolution du résidu dans 40 ml de méthanol, on ajoute, sous agitation, 12 ml d'une solution 1 N de méthylate de sodium dans le méthanol L'ensemble est porté à reflux 15 minutes Apres refroidissement et évaporation du méthanol, le résidu est repris par 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau La phase organique est décantée, séchée et évaporée sous vide Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 9/1). Point de fusion: 1050 C Stade B: 2-Méthoxy-3-aminoquinoléine 14 - 2683818 7,8 mmoles du produit obtenu au stade précédent sont mises en suspension dans 50 ml d'éthanol 39 mmoles de chlorure d'étain dihydraté -sont ajoutées à cette suspension et l'ensemble est porté à reflux une heure A la solution ainsi obtenue, 400 ml de chloroforme de 100 ml d'eau sont ajoutés La solution est basifiée par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium La suspension qui se forme est filtrée, la phase organique est décantée et séparée de la phase aqueuse qui est à nouveau extraite par du chloroforme Les phases organiques réunies sont séchées et évaporées Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par L O chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 9/1). Point de fusion 840 C Stade C 2-Méthoxy-3(trifluorométhylsulfonylamino>quinoléine 3,2 mmoles du produit obtenu au stade précédent sont dissoutes dans L 5 50 ml de dichlorométhane à 00 C 3,3 mmoles de triéthylamine sont alors ajoutées à cette solution puis, goutte à goutte, 4 mmoles d'anhydride trifluorométhanesulfonique L'ensemble est agité 30 minutes à 00 C puis 30 minutes à température ambiante Après lavage par 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, la phase organique est extraite par une solution aqueuse 0 1 N d'hydroxyde de potassium puis par de l'eau Les phases aqueuses réunies sont acidifiées par de l'acide chlorhydrique 1 N et extraites par du dichlorométhane La phase organique ainsi obtenue est alors séchée et évaporée Le produit attendu est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion 1350 C ? 5 Stade D 3- (Trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)-quinoléinone 3,4 mmoles du produit obtenu au stade précédent dissoutes dans 20 ml de méthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré sont portées 2 heures à reflux L'ensemble est abandonné une nuit à température ambiante. Le produit attendu est obtenu après filtration et séchage du solide blanc formé. Point de fusion: 2040 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 41,10 2,41 9,59 10,97 trouvé 41,25 2,67 9,73 11,28 EXEMPLE 2: 7-Nitro-3- (trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)-quinoléinone Stade A: 3-Nitro-6- hydroxyméthylaniline mmoles d'acide 5-nitroanthranilique sont dissoutes dans 250 ml de tétrahydrofurane anhydre 110 mmoles du complexe boranediméthylsulfure sont ajoutées, goutte à goutte, à la solution précédente La solution est alors portée 2 heures à reflux, refroidie dans de la glace et additionnée, goutte à goutte, de 10 ml d'eau A la fin du dégagement gazeux, 30 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés à l'ensemble précédent et la solution est portée 30 minutes à reflux Après refroidissement, elle est versée sur 500 ml de glace La phase aqueuse est lavée par 50 ml de dichlorométhane, alcalinisée par une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium ( 30 %) et extraite plusieurs fois par du dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées et évaporées sous vide et conduisent au produit attendu. Point de fusion: 130 C Stade B: 3-Nitro-6-formylaniline A une solution contenant 37,6 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans le dichlorométhane, 75 mmoles d'oxyde de manganèse sont ajoutées en une fois et la suspension ainsi obtenue est agitée 2 heures, à température ambiante Après filtration, le filtrat est évaporé et le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 75/25). Point de fusion: 123 C 16 - Stade C: Ester méthylique de l'acide 7-nitro-2-( 1 H)-quinoléinone- 3-carboxylique A une suspension contenant 12 mmoles du produit obtenu au stade B dans 25 ml de méthanol, on ajoute 36 mmoles de diméthylmalonate et 24 ml d'une solution 1 N de méthylate de sodium dans le méthanol La suspension est agitée deux jours à température ambiante Le précipité vert formé est alors filtré, lavé par du méthanol puis par de l'éther, séché et fournit le produit attendu, utilisé tel quel au stade D. Stade D: Ester méthylique de l'acide 7-nitro-2-méthoxyquinoléine- 3-carboxylique Le produit attendu est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit au stade A de l'exemple 1, mais le produit obtenu au stade C, dissous dans 10 ml d'oxychlorure de phosphore, est porté 6 heures à reflux. Point de fusion: 174 C Stade E: Acide 2méthoxy-7-nitroquinoléine-3-carboxylique mmoles du produit obtenu au stade précédent sont hydrolysées, en présence de 20 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de potassium et de 80 ml de méthanol, pendant 1 heure 30 à reflux Après évaporation du méthanol, la suspension est diluée à l'eau La phase aqueuse, lavée par du dichlorométhane, est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 1 N et le solide blanc qui se forme est extrait par du dichlorométhane La phase organique, séchée et évaporée, conduit au produit attendu sous forme de solide blanc. Point de fusion: 203 C Stade F: 3-Tertbutoxycarbonylamino-7-nitro-2méthoxyquinoléine 6 mmoles du produit obtenu au stade précédent, 6,5 mmoles de triéthylamine, 6,5 mmoles d'azoture de diphénoxyphosphoryl sont mélangées dans 100 ml de toluène Cette solution est chauffée sous atmosphère 17 - 18 2683818 d'azote à 750 C jusqu'à la fin du dégagement gazeux 100 ml de tertbutanol anhydre sont ajoutés et l'ensemble est porté une heure à reflux Après refroidissement de la solution, le solide jaune est filtré et lavé par du dichlorométhane Les solvants sont alors réunis et évaporés Le résidu est repris par 100 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane La phase organique est séchée et évaporée Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 9/1). Point de fusion 1670 C Stade G 3-Amino-2-méthoxy-7- nitroquinoléine Une suspension contenant 1,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 25 ml d'acétate d'éthyle anhydre est refroidie à 00 C et saturée par de l'acide chlorhydrique gazeux sec Après 3 heures d'agitation, le solvant est évaporé sous vide, à température ambiante, en milieu anhydre 25 ml d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium sont alors ajoutés et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle La phase organique estséchée et évaporée Le produit attendu est obtenu, après purification du solide jaune ainsi obtenu par dissolution dans du dichlorométhane, filtration et évaporation. Point de fusion 1660 C Stade H 7-Nitro-3-(trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)- quinoléinone A une solution, à 00 C, contenant 1,7 mmoles du composé obtenu au stade précédent et 2 mmoles de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, 2 mmoles d'anhydride trifluorométhanesulfonique La solution, après retour à température ambiante, est agitée une nuit, lavée à l'eau, séchée et évaporée Le résidu est repris par 2 ml de méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré Cette solution est portée 2 heures à reflux, refroidie, extraite par de l'acétate d'éthyle La phase organique est alors séchée et évaporée Le produit attendu est alors obtenu après purification du résidu sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/éthanol/acide acétique ( 95/4,5/0, 5) Il est alors cristallisé dans un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 9/1) et séché. Point de fusion: 240 C Microanalyse élémentaire: C % H% N % S % calculé 35,62 1,79 12,46 9,50 trouvé 35,76 2,00 12,39 9,56 EXEMPLE 2 Bis: 7-Nitro-3-(trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)- quinoléinone Les stades A et B de ce procédé sont identiques à ceux décrits dans l'exemple 2 En revanche, les stades C à H de l'exemple 2 peuvent être remplacés par les stades C à E suivants et conduire au même composé. Stade C: N-l 2-(N'-Benzyl-N'-trifluorométhylsulfonylamino)acétyll- 3-nitro-6-formylaniline A une solution, à O C, contenant 16,5 mmoles du composé décrit au stade précédent dans 100 ml d'acétone, sont additionnées, goutte à goutte, 8,5 mmoles du chlorure de l'acide 2-l(N-benzyl-N-trifluorométhyl- sulfonyl)aminolacétique La solution est maintenue 18 heures sous agitation, à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu repris par 100 ml d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par de l'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, enfin par de l'eau puis séchée et évaporée Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 8/2). Point de fusion: 157 C Stade D: 3-l(N-Benzyl-N-trifluorométhylsulfonyl)aminol-7-nitro-2- ( 1 H)-quinoléinone 19 - Une solution contenant 1,8 mmoles du composé obtenu au stade précédent dans 20 ml de méthanol et 2 ml d'une solution 1 N de méthylate de sodium dans le méthanol est agitée 2 Jours à température ambiante Cette solution est versée sur 100 ml de glace et extraite plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont séchées et évaporées Le produit attendu est obtenu après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange hexane/acétate d'éthyle ( 75/25). Point de fusion: 224 C Stade E: 7-Nitro-3-(trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)- quinoléinone A une solution contenant 1,2 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 20 ml de dichlorométhane, à température ambiante, sont ajoutées 6 mmoles de chlorure d'aluminium L'ensemble est agité 2 heures puis versé sur 50 ml de glace additionnée de 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N Après extraction de la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée et évaporée Le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/éthanol/acide acétique ( 95/4,5/0,5) Il est cristallisé dans un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 9/1) et séché sous vide à 75 C. Point de fusion: 240 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 35,62 1,79 12,46 9,50 trouvé 35,21 1,95 12,24 9,55 Les exemples 3 à 5 et 8 à 10 ont été obtenus en procédant selon l'un des procédés décrits dans les exemples 1, 2 ou 2 bis en utilisant les matières premières correspondantes: EXEMPLE 3: 3- Méthylsulfonylamino-2-( 1 H)-quinoléinone - Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Point de fusion: 252 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 50,41 4,23 11,76 13,46 trouvé 50,38 4,35 11,60 13,34 EXEMPLE 4: 3-(Benzènesulfonylamino)-2-( 1 H)- quinoléinone Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Point de fusion: 235 C Microanalyse élémentaire: C % H % N% S % calculé 59,99 4,03 9,33 10,68 trouvé 59,78 4,08 9,30 10,19 EXEMPLE 5: 3-(Thiophèn-2-ylsulfonylamino)-2-( 1 H)- quinoléinone Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Point de fusion: 240 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 50,97 3,29 9,14 20,93 trouvé 51,06 3,25 9,03 20,55 EXEMPLE 6: 8-Nitro-3- (trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)-quinoléinone et EXEMPLE 7: 6- Nitro-3-(trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)-quinoléinone 21 - 22 - Ces deux composés ont été obtenus par nitration électrophile du composé décrit dans l'exemple 1. Une solution contenant 2 ml d'acide nitrique concentré et 1 ml d'acide sulfurique concentré est préparée à O C 330 pl de cette solution sont ajoutés goutte à goutte, à O C, à une solution contenant 3,4 mmoles du composé décrit dans l'exemple 1 dans 2 ml d'acide sulfurique concentré. L'ensemble est alors agité 10 minutes à O C puis 1 heure 30 minutes à température ambiante Après refroidissement du milieu réactionnel à O C, 8 ml d'eau sont additionnés, goutte à goutte, sous agitation Le précipité jaune formé est filtré, rincé à l'eau et séché Les deux isomères sont séparés par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane/éthanol/acide acétique ( 90/9/1). EXEMPLE 6: L'isomère 8-nitro est élué le premier et est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. Point de fusion: 205 C Microanalyvse élémentaire: C % H % N % S % caleulé 35,62 1,79 12,46 9,51 trouvé 35,82 2, 10 12,44 9,72 EXEMPLE 7: L'isomère 6-nitro est ensuite élué et est recristallisé dans de l'isopropanol. Point de fusion: > 260 C Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % calculé 35,62 1,79 12,46 9,51 trouvé 35,88 2,10 12,45 9,81 23 - EXEMPLE 8: 6,7-Méthylènedioxy-3-(trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)- quinoléinone Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Point de fusion: > 250 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % calculé 39,29 2,10 8,33 9,54 trouvé 39,44 2,22 8,32 9,84 EXEMPLE 9: 6,8-Dichloro-3-(trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)- quinoléinone Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 bis L'intermédiaire obtenu au stade C n'est pas isolé mais se cyclise spontanément dans les conditions de la réaction pour conduire à l'intermédiaire obtenu au stade D. Point de fusion: 215 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % Ci % S% calculé 33,26 1,40 7,76 19,63 8,88 trouvé 33,47 1,70 7,74 19,65 9,05 EXEMPLE 10: 7-Chloro-3(trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)-quinoléinone Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 bis. Point de fusion: 250 C Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % C 1 % calculé 36,77 1,85 8,58 9,82 10,85 trouvé 36,82 2,10 8,53 9,80 11,02 24 EXEMPLE 11: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 2 Hydroxypropylcellulose Amidon de blé Lactose Stéarate de magnésium Talc g 2 g g g 3 g 3 g 2683818 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule (I): X NH-502-R N I z H dans laquelle: X, Y, Z: identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement nitro, un groupement nitrile, un groupement trihalogénométhyle, un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, ou bien, lorsqu'ils sont situés sur deux carbones ad Jacents, forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, un cycle phényle ou un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons comportant de 1 à 3 hétéroatomes, R représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, un groupement trihalogénométhyle, un groupement phényle (substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, alkoxy (Cl-C 6) linéaire ou ramifié), un groupement thiophèn-2-yle (substitué ou non par un atome d'halogène), un groupement naphtyle ou un groupement styryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R représente un groupement trihalogénométhyle. 26 2683818 3/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 I tels que l'un au moins des groupements X, Y ou Z représente un groupement nitro. 4/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que l'un au moins des groupements X, Y ou Z représente un groupement chloro. 5/ Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que X, Y ou Z lorsqu'ils sont situés sur deux carbones adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de 1 à 3 hétéroatomes. 6/ Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 7-nitro- 3 (trifluorométhylsulfonylamino)-2-( 1 H)-quinoléinone. 7/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un acide anthranilique de formule (II): X C 02 H Y |(II) NH 2 Z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit selon la nature des substituants X, Y et Z, soit en milieu aprotique en présence d'hydrure de lithium aluminium, d'hydrure d'aluminium, de diborane ou des complexes de borane, soit en milieu protique acide lorsque l'on utilise le eyanoborohydrure de sodium, pour conduire à un alcool de formule (III) X y,CH 20 H Y 4 1 l (III) Z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on oxyde à l'aide d'un oxyde métallique dans un solvant inerte, d'un hypohalogénate de métal alcalin dans un solvant protique ou d'un chlorure d'acide dans le diméthylsulfoxyde, pour conduire à l'aldéhyde de formule (IV): X CHO y Y 4 11 (IV) NH 2 z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), qui est alors condensé: avec un malonate d'alkyle de formule (V), en milieu protique, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, d'une amine tertiaire ou d'un hydroxyde de métal alcalin: /C 02 R 1 CH 2. C 02 R 1 (V) dans laquelle R 1 représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs groupements phényle pour conduire à une 2-( 1 H)-quinoléinone de formule (VI): C 02 R 1 Y. (VI) dans laquelle X, Y, Z et R 1 précédemment, qui est protégée: ont la même signification par réaction avec un tétrafluoroborate de trialkyloxonium dans de l'éther ou le dichlorométhane, que 27 - 28 2683818 ou par réaction, dans un solvant inerte ou sans, d'un oxyhalogénure de phosphore, d'un pentahalogénure de phosphore, d'un halogénure de thionyle, de phosgène, de thiophosgène, de phosgène imminium ou de trimère de phosgène, suivie d'une réaction de la 2- halogénoquinoléine ainsi formée avec un alkoxyde de métal alcalin de formule R'10 M (dans laquelle R'I a la même signification que R 1 et M représente un métal alcalin), en milieu alcoolique, ou par réaction avec l'hydrure de sodium, le butyllithium, un alcoolate de métal alcalin en présence d'un agent d'alkylation de formule R'1 V (dans laquelle R'l a la même signification que précédemment et V est un groupe partant), pour conduire à la 2-alkoxyquinoléine de formule (VII): X C 2 R 1 YI (VII) //' 'N OR'I dans laquelle X, Y, Z, Ri et R'l ont la même signification que précédemment, qui est hydrolysée en présence d'un hydroxyde de métal alcalin en milieu aqueux ou hydroalcoolique, pour conduire à l'acide de formule (VIII): X X X C 02 H y (VIII) /' N OR'I z dans laquelle X, Y, Z et R'l ont la même signification que précédemment, qui est: transformé en azoture d'acide correspondant: 29 2683818 par activation de la fonction acide sous forme d'anhydride ou d'halogènure d'acide puis réaction avec de l'azoture de sodium dans un solvant inerte, ou par réaction, dans un solvant inerte, avec de l'azoture de diphénoxyphosphoryl en présence d'une amine tertiaire, b réarrangé, par chauffage, dans un solvant inerte, en milieu anhydre en additionnant à la fin du dégagement gazeux un excès d'un alcool de formule R" 10 H (dans laquelle R" 1 a la même signification que R 1) ou par chauffage direct dans l'alcool R" 1 OH, pour conduire au carbamate correspondant de formule (IX): X y NH- CO-OR" 1 I (IX) / N OR'1 dans laquelle X, Y, Z, R'I, R" 1 ont la même signification que précédemment, qui est soit hydrolysé en milieu acide anhydre, soit hydrogéné en milieu anhydre par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour conduire à l'amine de formule (X): X NH 2 y (X) ON R'1 ( Z dans laquelle X, Y, Z et R'1 ont la même signification que précédemment, qui subit une sulfonylation par réaction avec un halogénure ou un anhydride de sulfonyle de formules respectives RSO 2 W ou (R 502)20 (dans lesquelles R a la même signification que dans la formule (I) et W représente un atome d'halogène), en présence d'une amine tertiaire, en milieu aprotique, pour conduire à la sulfonamide de formule (XI): 2683818 x y H-SO 2 R (XI) 14 OR'i 1 dans laquelle X, Y, Z, R et R'1 ont la même signification que précédemment, qui est déprotégée, selon la nature du groupement R'l, par chauffage en milieu aqueux acide ou par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (I), qui, lorsque X et/ou Y et/ou Z représentent un atome d'hydrogène, peut subir des substitutions électrophiles, selon des techniques classiques de substitution des noyaux aromatiques, conduisant à un composé de formule (I) mono, di ou trisubstitué sur le noyau phényl de la quinoléinone, qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 8/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un acide anthranilique de formule (II) C 02 H Y 5 || (II) NH 2 z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit selon la nature des substituants X, Y et Z, soit en milieu aprotique en présence d'hydrure de lithium aluminium, d'hydrure d'aluminium, de diborane ou des complexes de borane, soit en milieu protique acide lorsque l'on utilise le cyanoborohydrure de sodium, 31 2683818 pour conduire à un alcool de formule (III) X y CCH 20 H NH 2 z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on oxyde à l'aide d'un oxyde métallique dans un solvant inerte, d'un hypohalogénate de métal alcalin dans un solvant protique ou d'un chlorure d'acide dans le diméthylsulfoxyde, pour conduire à l'aldéhyde de formule (IV): X Z CHO Y 4 1 | (IV) NH 2 z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), qui est alors condensé: avec un nitroacétate d'alkyle en milieu protique, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, d'une amine tertiaire ou d'un hydroxyde de métal alcalin, ou en milieu inerte à haut point d'ébullition en présence d'une amine tertiaire ou secondaire au reflux du solvant, pour conduire à la 3-nitro-2- ( 1 H)-quinoléinone de formule (XII): X N 02 z (XII) z 1 H dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), qui est protégée, selon les mêmes techniques que celles décrites pour la protection de la quinoléinone de formule (VI) en 2- alkoxyquinoléine de formule (VII), pour conduire à la 2-alkoxyquinoléine de formule (XIII): 32 - N 02 (XIII) Y OR'1 dans laquelle X, Y, Z et R'I ont la même signification que dans la formule (I), dont le groupe nitro est réduit en présence de chlorure d'étain dans un alcool, d'hydrosulfite de sodium dans l'eau ou par hydrogénation catalytique, pour conduire à l'amine de formule (X): _H(X) NH 2 y M X Z dans laquelle X, Y, Z et R'I 1 ont la même signification que précédemment, qui subit une sulfonylation par réaction avec un halogénure ou un anhydride de sulfonyle de formules respectives RSO 2 W ou (R 502)20 (dans lesquelles R a la même signification que dans la formule (I) et W représente un atome d'halogène), en présence d'une amine tertiaire, en milieu aprotique, pour conduire à la sulfonamide de formule (XI): NH-SO 2 R Y. Z (XI) I dans laquelle X, Y, Z, R et R'1 ont la même signification que précédemment, qui est déprotégée, selon la nature du groupement R'I 1, par chauffage en milieu aqueux acide ou par hydrogénation catalytique, pour conduire au composé de formule (I), qui, lorsque X et/ou Y et/ou Z représentent un atome d'hydrogène, peut subir des substitutions électrophiles, selon des techniques 33 - classiques de substitution des noyaux aromatiques, conduisant à un composé de formule (I) mono, di ou trisubstitué sur le noyau phényl de la quinoléinone, qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 9/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un acide anthranilique de formule (II): X C 02 H 2 y NH 2 (II) NH 2 z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on réduit selon la nature des substituants X, Y et Z, soit en milieu aprotique en présence d'hydrure de lithium aluminium, d'hydrure d'aluminium, de diborane ou des complexes de borane, soit en milieu protique acide lorsque l'on utilise le cyanoborohydrure de sodium, pour conduire à un alcool de formule (III) x Xa-HCH 20 H y 4 | 1 (III) NH 2 z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on oxyde à l'aide d'un oxyde métallique dans un solvant inerte, d'un hypohalogénate de métal alcalin dans un solvant pratique ou d'un chlorure d'acide dans le diméthylsulfoxyde, pour conduire à l'aldéhyde de formule (IV): (IV) z dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), qui est alors condensé: avec un dérivé de la glycine protégée de formule (XIV), activé sous forme d'anhydride, d'azoture, de cyanure ou d'halogénure correspondant, en milieu inerte, en présence de triéthylamine: RSO 2 N-CH 2 CO 2 H p (XIV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et P représente un groupement protecteur classique de la fonction amine d'une amino-acide, pour conduire à l'aldéhyde de formule (XV): CHO Y- (XV) dans laquelle X, Y, Z, P et R ont la même signification que précédemment, qui est cyclisé, en milieu alcoolique, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, d'une amine tertiaire ou d'un hydroxyde de métal alcalin, pour conduire à la quinoléinone de formule (XVI): X /502 R (XVI) z Z HI H 34 - - dans laquelle X, Y, Z, R et P ont la même signification que précédemment, qui est déprotégé en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant inerte ou par hydrogénation catalytique, pour conduire à un composé de formule (I), qui, lorsque X et/ou Y et/ou Z représentent un atome d'hydrogène, peut subir des substitutions électrophiles, selon des techniques classiques de substitution des noyaux aromatiques, conduisant à un composé de formule (I) mono, di ou trisubstitué sur le noyau phényl de la quinoléinone, qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. / Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 11/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 6 utiles en tant qu'inhibiteurs des phénomènes pathologiques liés à l'hyperactivation des voies de neurotransmission aux aminoacides excitateurs.