FR 2674246 A1 19920925 FR 9103432 A 19910321 Nouveaux dérivés de l'acide alpha-méthylène 5-thiazol- acétique, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de fongicides et les compositions les renfermant. 5 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide alpha-méthylène 5-thiazolacétique, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur applica- tion à titre de fongicides et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule (I): Z N v Ar-CH=CH S (I) R 2 O-CH=C COOR 1 dans laquelle Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou diffé- rents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical méthylè-20 nedioxy, le radical phényle, le radical phénoxy, le radical trifluorométhyle, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant de un à six atomes de carbone, les radicaux alkyl- oxy linéaires ou ramifiés renfermant de un à six atomes de carbone ou les radicaux alkylthio linéaires ou ramifiés ren-25 fermant de un à six atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, un radical alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, un radical alkylthio30 linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, R 1 et R 2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfer- mant de un à six atomes de carbone et les doubles liaisons acycliques sont indépendamment l'une de l'autre en configura- tion (Z) ou en configuration (E). Par radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, on peut citer le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, (R)-sec- butyle, (S)-sec-butyle ou tert-butyle. Par radical alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, on peut citer le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, ispropoxy, butoxy, isobutoxy, (R)-sec-butoxy, (S)-sec-butoxy ou tert-butoxy. Par radical alkylthio linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, on peut citer le radical méthyl- thio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobu- tylthio, (R)-sec-butylthio, (S)-sec-butylthio ou tert-10 butylthio. Lorsque Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, il représente notamment l'un des radicaux 2-bromo phényle, 3-bromo phényle, 4-bromo phényle, 2-chloro phényle, 3-chloro phényle, 4-chloro phényle,15 2,6-dichloro phényle, 2,3,5-trichloro phényle, 2-fluoro phényle, 3-fluoro phényle, 4-fluoro phényle, 2,3difluoro phényle, 2,4-difluoro phényle, 2,5-difluoro phényle, 2,6- difluoro phényle, 3,4-difluoro phényle, 3,5-difluoro phényle, 2,3,5,6- tétrafluoro phényle, 2,3,4,5,6-pentafluoro phényle, 2- chloro 6-fluoro phényle ou 3-chloro 4-fluoro phényle. Lorsque Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, il représente notamment un des radicaux ortho, méta ou para-tolyle, 2,4-diméthyl phényle, ou mésityle.25 Lorsque Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il représente notamment un des radicaux 2-méthoxy phényle, 3- méthoxy phényle, 4-méthoxy phé- nyle, 4-éthoxy phényle, 4-butoxy phényle, 2,4-diméthoxy phé- nyle ou 3,4,5-triméthoxy phényle.30 Lorsque Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkylthio, il représente notamment un radical 4-méthylthio phényle. Lorsque Ar représente un radical phényle substitué par plusieurs radicaux différents, il représente notamment un des radicaux 5-bromo 2-méthoxy phényle, 3-bromo 4,5-diméthoxy phényle, 6-bromo 3,4- diméthoxy phényle ou 4-méthoxy 3-méthyl phényle. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie précédemment dans laquelle R 1 et R 2 représente un radical méthyle, ceux dans laquelle Z repré- sente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un des radicaux choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 5 isopropyle, méthoxy, éthoxy ou méthylthio et spécialement ceux dont les noms suivent: le 2-isopropyl alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 4-l(E)-styryll 5thiazolacétate de méthyle, le alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 2-méthyl 4l(E)-styryll 5- thiazolacétate de méthyle, le alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 4-l(E)styryll 5-thiazolacé- tate de méthyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie précédem- ment, caractérisé en ce que l'ester de l'acide 5-Halo 4-oxo pentanoique de formule (II): X-CH 2-CO-CH 2-CH 2-COOR 1 (II) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R 1 a la signification indiquée ci-dessus, est traité par un phosphate de trialkyle de formule (III): (R 30)3 P (III) dans laquelle R 3 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, pour former le phosphonate de formule (IV): 0 o t (R 30) 2 P-CH 2-CO-CH 2-CH 2-COOR 1 (IV) produit de formule (IV), que l'on traite en présence d'une base avec un aldéhyde de formule (V): Ar-CHO (V) dans laquelle Ar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (VI): Ar-CH=CH-CO-CH 2-CH 2-COOR 1 (VI) ester de formule (VI), que l'on transforme par action d'un trialkyl chloro silane de formule (VII): R 4 R 5 R 6 Si Cl (VII) dans laquelle R 4, R 5 et R 6 identiques ou différents, repré- sentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de un à quatre atomes de carbone, en un éther d'énol silylé de for- mule (VIII): Ar-CH=CH-C(O Si R 4 R 5 R 6)=CH-CH 2- COOR 1(VIII) produit de formule (VIII) qui, par bromation permet d'obtenir le dérivé de formule (IX): Ar-CH=CH-CO-CH Br- CH 2-COOR 1 (IX) que l'on fait réagir soit avec le produit de formule (X): Z l-CS-NH 2 (X) dans laquelle Z 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de un à six atomes de carbone, pour former un produit de formule (XI): i N=C / \ Ar-CH=CH-C S (XI), CH 2-COOR 1 soit avec un produit de formule (XII): Al Cl-O-CS-NH 2 (XII) dans laquelle Alc 1 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour former le dérivé de la 2-thiazo- linone de formule (XIII): O HN-C Ar-CH=CH-C S (XIII) C CH 2-COOR 1 produit de formule (XIII) que l'on traite avec un réactif de chloration des fonctions carbonyle pour obtenir le produit de formule (XI)2: Cl I/ N=C / \ Ar-CH=CH-C S (XI)2 CH 2-COOR 1 produit de formule (XI)2 qui si désiré, est mis à réagir soit avec une base de formule (XIV): z 3M+ (XIV) dans laquelle Z 3 représente un anion alcoolate et M+ un cation ammonium ou un cation de métal alcalin, pour conduire au produit de formule (XI)3: /Z 3 N=C /\ Ar-CH=CH-C S (XI)3 C CH 2 -COOR 1 35. soit avec un dithiocarbamate de formule (XV): (XV) NH 2-CS-S M+ pour obtenir le dérivé de la 2-thiazolinethione de for- mule (XVI): S HN-C Ar-CH=CH-C S c/ CIH CH 2-COOR 1 (XVI) produits de formules (XI)1, (XI)2, (XI)3 ou (XVI), que l'on condense en présence d'une base avec un acétal du diméthyl formamide de formule (XVII): Me 2 N-CH(OR 7)2 (XVII) dans laquelle R 7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, pour obtenir respectivement les produits de formules (XVIII)1, (XVIII)2, (XVIII)3, et (XVIII)4: zi /1 N=C / \S Ar-CH=CH-C S c/ C l Me 2 N-CH=C COOR (XVIII) 1, Cl I/ /N=C\ Ar-CH=CH-C S C/ Me 2 N-CH=C COOR 1 (XVIII)2, /z 3 N=C / \ Ar-CH=CH-C S %C/ Me 2 N-CH=C \COOR (XVIII)3 et SR 7 N=C / \ Ar-CH=CH-C S XVIII)4 C l Me 2 N-CH=C COOR 1 produits de formules (XVIII)1, (XVIII)2, (XVIII)3 et (XVIII)4 correspondant au produit de formule (XVIII):10 z N=C / \S Ar-CH=CH-C S (XVIII) cx C Me 2 N-CH=C COOR 1 dans laquelle Z a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (XVIII) que l'on soumet à une réaction d'hydrolyse20 pour obtenir le composé de formule (XIX): z / N=C Ar-CH=CH-C S (XIX) H 0-CH=C COOR 1 produit de formule (XIX) que l'on soumet à une réaction d'éthérification pour obtenir le produit de formule (I). Dans un mode préféré d'éxécution du procédé défini ci- dessus, la réaction de préparation des produits de formule (IV) se fait dans les conditions classiques de la réaction dite d'Arbuzov, réaction chimique connue qui est décrite de manière générale dans: "Pure and Applied Chemistry", Volume 9, pages 307 à 335, ( 1964); la préparation des produits de formule (VI) se fait dans les conditions classiques de la réaction dite d'Horner-Emmons, réaction chimique connue et décrite de manière générale dans Chemical Reviews Volume 74, Pages 87 à 99, ( 1974); le trialkyl chlorosilane utilisé pour la synthèse de l'éther d'énol silylé de formule (VIII) est soit le triméthyl chloro 5 silane soit le tert-butyl diméthyl chloro silane et la réaction est effectuée en présence d'une base azotée telle que le 1,5-diaza 5-bicyclol 5 4 0 lundécène (DBU) ou le 1,5-diaza 5bicyclol 4 3 O lnonène (DBN); le produit de formule (VIII) est bromé sans purification pré-10 alable par un agent de bromation classique tel que le brome ou le N-bromo succinimide (NBS); la réaction de cyclisation en produit de formule (XI)1 se fait en milieu alcoolique, par exemple dans le méthanol ou l'éthanol;15 la préparation des produits de formule (XIII) se fait par action du thiocarbamate d'éthyle sur le produit de formule (IX) dans le méthanol ou l'éthanol; la chloration en produit de formule (XI)2 se fait par le chlorure de phosphoryle en présence d'une base azotée telle20 que la 2,6-lutidine; l'alcoolate de formule (XIV) utilisé pour l'obtention du produit de formule (XI)3 est le méthylate de sodium, ou l'éthylate de sodium; le dithiocarbamate utilisé pour la préparation du produit de formule (XVI) est le dithiocarbamate d'ammonium;25 la préparation des produits de formule (I) à partir des pro- duits de formule (XVIII) se fait sans isoler l'intermédiaire de formule (XIX). Les produits de formule (II) peuvent être préparés à partir de l'acide 4-oxo pentanoique (ou acide levulinique) qui est un produit commercial, par estérification de cet acide suivie d'une halogénation en position alpha de la fonction carbonyle comme celà est décrit plus loin dans la préparation du 5-bromo 4-oxo pentanoate de méthyle; certains produits de formule (II) sont connus et leur préparation est décrite35 dans: Pichat et coll; Bulletin de la Société Chimique de France ( 1956) page 1750; Rappe, Ark Kemi Volume 14, ( 1959) pages 467 à 469; Dannenberg et Laufer, Chemisches Bericht volume 89, ( 1956) pages 2242 à 2252; Ratusky et Sorm, Collect volume 23, ( 1958) pages 467 à 476 Les produits de formule (III) et la plupart des produits de formule (V) sont des produits commerciaux Les produits de formules (IX), (XI)1, (XI)2, (XI)3, (XIII), (XVI), (XVIII) et (XIX) sont nouveaux et sont aussi objet de la présente invention. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés fongicides les rendant susceptibles d'être utilisés pour la protection vis-à-vis des champignons pathogènes Il peut s'agir de la protection des plantes, de la protection des10 locaux ou de la protection des animaux. Ces propriétés peuvent également être utilisées en hygiène et médecine humaine et animale. Les composés de l'invention permettent de lutter contre de très nombreux champignons phytopathogènes, notamment contre: Erisyphe graminis, Sphaerotheca macularis, Sphaero- theca fuliginea, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator, Helminthosporium sp, Rhynchosporium sp, Pseudocercosporella herpotrichoides et Gaeumannomyces graminis, Ustilago sp, Cercospora arachidicola et Cercosporidium personatum,20 Cercospora sp, Botrytis cinerea, Alternaria sp, Venturia inaequalis, Plasmopara viticola, Bremia lactucae, Peronospora sp., Pseudoperonospora humuli, Pseudoperonospora cubensis, Phytophthora sp infestans, Phytophthora sp, Puccinia recondita, Thanatephorus cucumeris, Rhizeoctonia sp ou encore25 des champignons ou levures intéressant la santé humaine comme Candida albicans ou Trychophyton sp. L'invention a donc pour objet l'utilisation à titre de fongicides des produits de formule (I) telle que définie précédemment.30 L'invention a de plus pour objet les compositions fongi- cides comprenant à titre de principe actif, au moins un des produits de formule (I) telle que définie précédemment. Les compositions selon l'invention sont préparées selon les procédés usuels de l'industrie agrochimique par exemple, ces compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, granulés, suspensions, émulsions, solutions ou autres prépara- tions employées classiquement pour l'utilisation de ce genre de composés. Outre le principe actif, ces compositions contiennent en général, un véhicule et/ou un agent tensio-actif ionique ou non ionique, assurant une dispersion uniforme des substances constitutives du mélange Le véhicule utilisé peut être un li- 5 quide, tel que l'eau, l'alcool, les hydrocarbures ou autres solvants organiques, une huile minérale, animale ou végétale, une poudre telle que le talc, les argiles, les silicates, le kieselghur. Les exemples suivants et les études biologiques suivantes illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple i: 2- isopropyl alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 4-l(E)- styryll 5-thiazolacétate de méthyle. Stade A: 5-(diéthoxy phosphoryl) 4-oxo pentanoate de méthyle. On ajoute 10,5 cm 3 de phosphite de triéthyle dans 12,54 g de 5-bromo 4-oxo pentanoate de méthyle (dont la préparation est décrite plus loin) chauffés a 140 C et sous agitation, laisse au reflux pendant une heure puis distille le bromure d'éthyle formé On obtient après rectification sous pression réduite, 13,5 g d'une huile incolore.20 (Eb 0,1) = 1550 C. Stade B: (E)-4-oxo 6-phényl 5-héxènoate de méthyle. Une solution de 2,66 g du phosphonate préparé au stade A dans 25 cm 3 de tétrahydrofuranne est ajoutée à O C à 0,48 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 20 cm 3 de tétra-25 hydrofuranne, et le mélange est agité trente minutes à O C, puis on ajoute 1,06 g de benzaldehyde et 15 cm 3 de tétrahydro- furanne; le mélange est laissé revenir à 20-21 C sous agita- tion pendant deux heures, puis est versé sur une solution d'acide chlorhydrique 2 N Après extraction avec du chlorure de méthylène, la phase organique est sèchée sur sulfate de sodium, filtrée et le filtrat amené à sec Le résidu obtenu est chromatographié sur silice, en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 7-3) Après évaporation du solvant et séchage, on obtient 1,1 g de cristaux.35 Point de fusion = 54,5 C Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,23 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 7-3)l. Analyse Infrarouge (CHC 13) ester non conjugué: 1735 cm-1 cétone conjuguée: 1691 cm-1 cycle aromatique: 1497, 1578, 1612 et 1625 cm-1 double liaison en: 1667 et 989 cm-1 5 configuration E Analyse RMN (CDC 13) ppm CH 3: 3,67 ; les CH 2: 2,53 à 3,13 ; Protons éthyléniques: 6,55 et 6, 82 et 7,43 et 7,7010 en configuration E J= 16 Hz; aromatiques: 7,17 à 7,67. Stade C: 6-phényl 4-l(triméthvlsilvl) oxyl hexa-3,5-diènoate de méthyle. On mélange 3 g du produit préparé au stade précédent, 45 cm 3 d'éther diéthylique et 2,2 cm 3 de triméthylchlorosi- lane On refroidit à O C puis ajoute 2,5 cm 3 de 1,5-diaza 5- bicyclol 5 4 O lundécène (DBU) et 20 cm 3 d'éther diéthylique; on agite en laissant remonter la température à 20-21 C pendant une heure Après filtration, l'éther est évaporé et on récu-20 père 4,2 g du produit recherché qui est utilisé tel quel au stade suivant. Stade D: 3-bromo 4-oxo 6-phényl 5-hexènoate de méthyle. On refroidit à O C, un mélange comprenant 4,2 g du pro- duit préparé au stade précédent, 40 cm 3 de têtrahydrofuranne et 2,7 g de N-bromo succinimide, laisse sous agitation pendant une heure à cette température, puis amène à sec et chromato- graphie le résidu sur silice, en éluant par le mélange hexane- acétate d'éthyle ( 8-2) On recueille ainsi 1,9 g du produit attendu.30 Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,28 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 8-2)l. Analyse Infrarouge: (CHC 13) ester non conjugué: 1734 cm-1 cétone conjuguée, cycle: complexe avec pics à 1498, aromatique et: 1578, 1612, 1668 et 1692 cm-1. double liaison Analyse RMN (CD C 13) 60 M Hz ppm CH 3: 3,73 -CH 2-COOCH 3: 2,78 2,88 et 3,06 3,17 CH Br: 4,86 4,97 et 4,99 5,10 Protons éthyléniques: 6,83 7,09 et 7,68 7,93 en configuration E 5 Aromatiques: 7,28 à 7,90 Stade E: 2-isopropyl 4-l(E)-styryll 5thiazolacétate de méthyle. On mélange 6 g du produit obtenu au stade précédent avec cm 3 de méthanol et 2,1 g de 2-méthyl propanethioamide dont la préparation est décrite dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0402246 et porte au reflux pendant cinq heures On laisse revenir le mélange à 20-25 C agite pendant seize heures, puis amène à sec Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle15 ( 8-2) On recueille ainsi après évaporation des solvants, 1,75 g du produit recherché. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,3 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 8-2)l. Analyse Infrarouge (CHC 13) Ester non conjugué: 1734 cm-1 Aromatique, C=C, C=N: 1490, 1520, 1576, 1600, et 1610 cm-1 Double liaison: 964 cm- 1 en configuration E25 Analyse RMN (CDC 13, 250 M Hz) CH-(CH 3 j 2: 1, 42 ppm (doublet; J= 7 Hz); -CH-(H 3)-2 H-(CH 3)2: 3,31 ppm; Co 2 CHÉ 3: 3,75 ppm; CH 2-CO 2 CH 3: 3,88 ppm ; Proton éthylénique en: 7,00 ppm (doublet; J= 16 Hz) position béta du radical styryle; proton éthylénique en: 7,28 ppm (doublet) position alpha du radical styryle; aromatiques: 7,20 à 7,55 ppm. Stade F: alpha-l(diméthylamino) méthylènel 2-isopropyl 4- l(E)-styryll 5-thiazolacétate de méthyle. On porte à 50 C un mélange contenant 3,1 g du produit préparé au stade précédent et 30 cm 3 d'acétal diméthylique du diméthylformamide; après cinq heures à cette température, on laisse revenir le milieu à 20-25 C puis maintient l'agitation 5 pendant seize heures Le milieu réactionnel est ensuite amené à sec et le résidu chromatographié sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 8-2) Après évaporation des solvants, on recueille 2 g du produit recherché. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,15 léluant: hexane-10 acétate d'éthyle ( 8-2)l. Analyse RMN (CD C 13, 250 M Hz) CH-(ICH 3)2: 1,42-1, 44 ppm; N-(CH 3 _ 2: 2,80 ppm ; CH-(CH 2)3: 3,30 ppm ;15 C 02 CH 3: 3,66 ppm ; protons éthyléniques en: 6,83 ppm positions alpha et bêta du radical styryle; aromatiques: 7,20 à 7,50 ppm;20 C=CH-N: 7,76 ppm. Stade G: alpha-(hydroxy méthylène) 2-isopropyl 4-l(E)-styryll - thiazolacétate de méthyle. On mélange sous azote 2 g de l'ènamine préparée au stade précédent, 20 cm 3 de tétrahydrofuranne et 5 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N et on laisse pendant cinq heures à -21 C; on évapore le tétrahydrofuranne et on utilise le produit tel quel pour le stade suivant. Stade H: 2-isopropyl alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 4-l(E)- styryll 5thiazolacétate de méthyle.30 Le produit préparé au stade précédent est dissous dans cm 3 d'acétone puis additionné de 3 cm 3 d'iodure de méthyle et 4 g de carbonate de potassium et le tout est agité 16 heures à 20 C; on amène à sec et le résidu est chromatogaphié sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle35 ( 8-2); on recueille 1,3 g du produit recherché. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,20 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 8-2)l. Analyse RMN (CDC 13, 250 M Hz) CH-(CH 3 j 2: 1,44 ppm ; CH-(CHI 3)2: 3, 32 ppm; CO 2 CH 3COCH 3: 3,75 et 3,89 ppm; un des protons éthyléniques: 6,75 ppm (doublet; J= 16 Hz) 5 aromatiques et l'autre: 7, 12 à 7,45 ppm proton éthylénique; C=CH-OCH 3 (Z): 7,70 ppm. Microanalyse: C 19 H 21 N 03 S = 343,444 C H N S % calculés: 66,45 6,16 4,08 9,33 % trouvés: 66,1 6,1 4,0 9,3 Exemple 2: alpha-l(Z)- méthoxy méthylènel 2-méthyl 4-l(E)- styryll 5-thiazolacétate de méthyle. Stade A: 2-Méthyl 4-l(E)-styryll 5-thiazolacétate de méthyle.15 On mélange 6 g du produit obtenu au stade D de l'exemple 1 avec 60 cm 3 de méthanol et 1,5 g de thioacétamide, et porte au reflux pendant trois heures On verse ensuite sur de l'eau, neutralise avec du bicarbonate de sodium et extrait avec du chlorure de méthylène La phase organique est séchée sur20 sulfate de magnésium filtrée et amenée à sec Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par le mélange hexane- acetate d'éthyle ( 7-3) On recueille ainsi après évaporation des solvants, 2,4 g du produit recherché. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,35 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 7-3)l. Analyse RMN (CDC 13, 250 M Hz) méthyle en position 2: 2,70 ppm; CH 3 de l'ester: 3,74 ppm ; CH 2-CO 2 CH 3: 3,75 ppm ;30 Protons éthyléniques: 6,39 ppm (doublet; J= 15,5 Hz) et 7,50 ppm (doublet; J= 15,5 Hz); aromatiques: 7,26 ; 7,35 et 7,52 ppm. Stade B: alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 2-méthyl 4-l(E)- styryll 5thiazolacétate de méthyle.35 On porte au reflux un mélange contenant 3 g du produit préparé au stade précédent et 30 cm 3 d'acétal diméthylique du diméthylformamide; après cinq heures à cette température, on laisse revenir le milieu à 25 C Le milieu réactionnel est ensuite amené à sec, dissous dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne et 5 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N et laissé pendant trois heures à 25 C; on ajoute 10 cm 3 d'eau, décante et extrait au chlorure de méthylène; la phase organique est 5 séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et amenée à sec; le résidu obtenu dissous dans 50 cm 3 d'acétone, additionné de 6 g de carbonate de potassium et puis de 12 cm 3 d'iodure de méthyle et le tout est agité seize heures à 20-25 C; on amène à sec et le résidu est chromatogaphié sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 7-3); on recueille 1,8 g du produit recherché. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,20 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 7-3)l. Analyse RMN (CDC 13, 250 M Hz)15 méthyle en position 2: 2,72 ppm; méthyle de l'ester et: 3,75 et 3,91 ppm du radical méthoxy; Protons éthyléniques: 6,75 ppm (doublet; J= 16 Hz) et 7,30 ppm (doublet; J= 16 Hz); aromatiques: 7,19 à 7,50 ppm; Proton du radical méthylène: 7,71 ppm lconfiguration (Z) de la double liaisonl. Microanalyse: C 17 H 17 N 03 S = 315,39025 C H N S % calculés: 64,74 5,43 4,44 10, 17 % trouvés: 63,9 5,3 4,3 9,8 Exemple 3: alpha-l(Z)- méthoxy méthylènel 4-l(E)-styryll 5- thiazolacétate de méthyle.30 Stade A: 4-l(E)-styryll 5-thiazolacétate de méthyle. On mélange 8 g du produit obtenu au stade D de l'exemple 1 avec 80 cm 3 de méthanol et 1,8 g de thioformamide dont la préparation est décrite dans la demande de brevet européen publiée sous le n 0402246, et porte au reflux pendant quatre35 heures On verse ensuite sur de l'eau et extrait au chlorure de méthylène La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium filtrée et amenée à sec Le résidu est chromatogra- phié sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 8-2) On recueille ainsi après évaporation des solvants, 2,5 g du produit recherché. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,19 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 8-2)l. Analyse RMN (CDC 13, 250 M Hz) méthyle de l'ester: 3,76 ppm; CH 2-CO 2 CH 3: 3,96 ppm ; Protons éthyléniques et: 7,06 ppm (doublet; J= 16 Hz) et aromatiques de 7,2 à 7,7 ppm;10 Proton en position 2 du: 8,75 ppm thiazole. Stade B: alpha-l(ZI-méthoxy méthylènel 4-l(E)-styryll 5- thiazolacétate de méthyle. On porte à 50 C un mélange contenant 2,5 g du produit préparé au stade précédent et 25 cm 3 d'acétal diméthylique du diméthylformamide; après quatre heures à cette température, on laisse revenir le milieu à 25 C Le milieu réactionnel est ensuite amené à sec, dissous dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne et 5 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N et20 laissé pendant deux heures à 25 C; on décante et extrait avec du chlorure de méthylène; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et amenée à sec; le résidu obtenu dissous dans 30 cm 3 d'acétone, additionné de 4 g de carbonate de potassium et de 6 cm 3 d'iodure de méthyle et le25 tout est agité seize heures à 20-25 C; on filtre, amène à sec et le résidu est chromatogaphié sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 7-3); on recueille 1,1 g du produit recherché. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0, 17 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 7-3)l. Analyse RMN (CDC 13, 250 M Hz) méthyle de l'ester et: 3,75 et 3,91 ppm du radical méthoxy; Protons éthyléniques: 6,82 ppm (doublet; J= 16 Hz) et lconfiguration (E)l 7,56 ppm (doublet; J= 16 Hz); Aromatiques: 7,20 à 7,53 ppm; Proton du radical méthylène: 7,75 ppm lconfiguration (Z) de la double liaisonl; Proton en position 2 du: 8,83 ppm thiazole. Microanalyse: C 16 H 15 N 03 S = 301,363 5 C H N S % calculés: 63,77 5,02 4,65 10,64 % trouvés: 63,2 5,0 4,3 10,5 Exemple 4: 2-chloro alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 4-l(E)- styryll 5-thiazolacétate de méthyle.10 Stade A: 2-oxo 4-l(E)-styryll 5thiazolacétate de méthyle. g de produit préparé au stade D de l'exemple 1 sont mélangés à 200 cm 3 de méthanol puis on ajoute 8,5 g de thio- carbamate d'éthyle et le tout est chauffé au reflux pendant quatre heures; le mélange est laissé revenir à 20-25 C puis15 est versé dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et amenée à sec Le produit obtenu est repris dans l'ether iso- propylique puis essoré On obtient 8,7 g de produit recherché. PF = 164,2 C Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,1120 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 7-3)l. Analyse RMN (DMSO, 250 M Hz) méthyle de l'ester: 3,66 ppm; CH 2-CO 2 CH 3: 3,93 ppm; Protons éthyléniques et: 7,05 ppm et aromatiques de 7,3 à 7,56 ppm; Proton de NH ou OH: 11, 45 ppm. Stade B: 2-chloro 4-l(E)-styryll 5-thiazolacétate de méthyle. 6 g du produit préparé au stade précédent sont mélangés à 24 cm 3 d'oxychlorure de phosphore (POC 13) puis on introduit goutte à goutte 2, 5 cm 3 de 2,6-lutidine Après chauffage au reflux pendant trois heures et demi, on laisse revenir le mélange à 20-25 C On chasse l'excès de POC 13 sous pression réduite, et verse le milieu réactionnel sur 40 cm 3 d'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthylène; la phase35 organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et amenée à sec et le résidu est chromatogaphié sur silice en éluant par le mélange hexane- acétate d'éthyle ( 7-3); on recueille après évaporation des solvants, 6 g du produit recherché. PF = 84,5 C. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,35 léluant: hexane- acétate d'éthyle ( 7-3)l. Analyse RMN (CD C 13, 250 M Hz) 5 méthyle de l'ester: 3,77 ppm; CH 2-CO 2 CH 3: 3,88 ppm ; un proton éthylénique: 6,91 ppm (doublet; J= 16 Hz) lconfiguration (E)l; L'autre proton éthylénique: de 7,28 à 7,55 ppm10 les protons aromatiques.Stade C: 2-chloro alpha-r(diméthylamino) méthylènel 4- l(E)- styryll 5-thiazolacétate de méthyle On chauffe à 50 C un mélange contenant 5,9 g du produit préparé au stade précédent et 55 cm 3 d'acétal diméthylique du diméthylformamide; après quatre heures à cette température, on laisse revenir le milieu à 250 C Le milieu réactionnel est ensuite amené à sec et le résidu est chromatogaphié sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle ( 7-3); on recueille 3,3 g du produit recherché.20 Chromatographie sur couche mince; Rf = 0, 18 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 7-3)l. Analyse RMN (CD C 13, 250 M Hz) méthyle du radical: 2,86 ppm diméthylamino;25 Méthyle de l'ester: 3,67 ppm; un proton éthylénique: 6, 78 ppm (doublet; J= 16 Hz) lconfiguration (E)l; L'autre proton éthylénique: de 7,21 à 7,51 ppm et les protons aromatiques. Stade D: 2-chloro alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 4-l(E)- styryll 5thiazolacétate de méthyle. 3 g du produit préparé au stade précédent sont mélangés à cm 3 de tétrahydrofuranne puis 5 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N et le tout est laissé à 20-25 C pendant 5 heures Le mélange est ensuite versé sur de l'eau et extrait au chlorure de méthylène; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et amenée à sec; le résidu obtenu dissous dans 20 cm 3 d'acétone et additionné de 3 g de carbonate de potassium puis on ajoute 8 cm 3 d'iodure de méthyle; quand la réaction est terminée, on filtre, amène à sec Le résidu est chromatogaphié sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-hexane ( 6-4); on recueille 5 après évaporation des solvants, 0,34 g de produit A et 0,80 g de produit B. Produit A: Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,17 léluant: Chlorure de méthylène-hexane ( 6- 4)l. Analyse RMN (CDC 13, 250 M Hz)10 Méthyles de l'ester: 3,77 et 3, 93 ppm et du méthoxy; Un des protons éthyléniques: 6,67 ppm (doublet; J= 16 Hz) lconfiguration (E)l; L'autre proton éthylénique: 7,20 à 7, 60 ppm15 et les aromatiques; Proton du méthylène: 7,73 ppm lconfiguration (Z) de la double liaisonl. Microanalyse: C 16 H 14 Cl NO 3 S = 335,80820 C H Cl N S % calculés: 57,23 4,20 10,56 4,17 9,55 % trouvés: 57,1 4,1 10,8 4,0 9,3 Exemple 5: 2- chloro alpha-l(E)-méthoxy méthylènel 4-l(E)- styryll 5-thiazolacétate de méthyle.25 Il s'agit du produit B obtenu au stade D de l'exemple précédent PF = 110 C. Produit B: Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,11 léluant: Chlorure de méthylène-hexane ( 6-4)l. Analyse RMN (CDC 13, 250 M Hz)30 Méthyles de l'ester: 3,77 et 4,00 ppm et du méthoxy; Un des protons éthyléniques: 6,89 ppm (doublet; J= 16 Hz) lconfiguration (E)l; L'autre proton éthylénique: de 7,20 à 7,55 ppm35 les aromatiques; Proton du radical méthylène: 6,79 ppm lconfiguration (E) de la double liaisonl. Microanalyse: C 16 H 14 C 1 N 03 S = 335,808 C H Cl N S % calculés: 57,23 4,20 10,56 4,17 9,55 % trouvés: 57,3 4,2 11,0 4,0 9,3 Préparation du 5bromo 4-oxo pentanoate de méthyle Stade A: 4-oxo Dentanoate de méthyle On agite pendant seize heures à 20-25 C, une solution contenant 300 g d'acide 4-oxo pentanoique (acide lévulinique), 300 cm 3 de méthanol et 2 cm 3 d'acide sulfurique à 97 %, amène à sec et rectifie le résidu sous pression réduite On recueille 290 g de l'ester méthylique attendu Eb 16 = 87-88 C. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,13 léluant: hexane- acétate d'éthyle ( 8-2)l. Stade B: 5-bromo 4-oxo pentanoate de méthyle15 100 g de l'ester préparé au stade précédent sont mélangés à 1600 cm 3 de méthanol et 2 cm 3 d'acide acétique concentré et le tout est chauffé à 40 C; on introduit alors 42 cm 3 de brome puis on laisse revenir la températue à 25 C sous agitation Le mélange est amené à sec, le résidu obtenu dissous dans 100 cm 320 d'eau et neutralisé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude Après extraction à l'éther diéthylique, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, fil- trée et amenée à sec Le résidu obtenu est chromatographié sur silice On recueille 133,6 g de produit recherché. Chromatographie sur couche mince; Rf = 0,18 léluant: hexane-acétate d'éthyle ( 8-2)l. ETUDE BIOLOGIOUE ETUDE DE L'ACTIVITE FONGICIDE a) Essais Plasmopara viticola (Essai A).30 Les jeunes plants de vigne issus de boutures (variété Grenache N, clone 70) sont cultivés en serre (température de jour: 30 C, température de nuit: 25 C) sur mélange terre/ terreau/sable, ( 1/3-1/3-1/3) Deux jours avant l'essai, les plants sont transportés en chambre de culture (mêmes condi- tions de température, humidité: 60 % le jour, 80 % la nuit). Le produit est dissous dans la "matrice A" à une concentration de 500 ppm juste avant l'utilisation Le traitement se fait par pulvérisation de la solution sur les feuilles jusqu'à rétention maximale La contamination est faite avec une sus- pension de zoosporanges de Plasmopara viticola prélevés immé- diatement avant l'essai ( 50 000 zoosporanges par ml) Les gouttes de suspension ( 20 microlitres) sont déposées à la face 5 abaxiale des feuilles Les plants sont ensuite maintenus pendant 24 heures dans une atmosphère saturée en humidité, puis ramenés à l'humidité de la chambre de culture ( 60 % le jour, 80 % la nuit). La lecture s'effectue dix jours après la contamination, par mesure du développement des îlots de conidiophores à la surface abaxiale des feuilles L'efficacité du produit est calculée par rapport à un témoin non traité. b) Essais Erysiphe graminis hordei (Essai B). Les grains d'orge (variété Pression) sont mis à germer dans le mélange terre-terreau-sable ( 1/3- 1/3-1/3) et cultivés en serre Les produits sont dissous dans la "matrice A" juste avant l'essai, à une concentration de 500 ppm Le traitement s'effectue par pulvérisation de la solution de produit sur les plants d'orge âgés de dix jours, jusqu'à rétention maximale.20 La contamination par les conidies d'Erysiphe graminis hordei est faite trois jours après le traitement Les plants sont maintenus en salle climatisée (température de jour: 230 C, température de nuit: 180 C) Sept jours après la contamina- tion, on mesure l'étendue du feutrage conidien sur la première25 et la deuxième feuille de chaque plant L'efficacité du pro- duit est calculée par rapport à un témoin non traité. c) Essais Puccinia recondita tritici (Essai C). Les grains de blé (variété Festival) sont mis à germer dans le mélange terre-terreau-sable ( 1/3,1/3,/3) Les plants sont cultivés en serre Les produits sont dissous dans la "matrice A" juste avant l'essai, à une concentration de 500 ppm Le traitement s'effectue par pulvérisation de la solution de produit sur les plants de blé âgés de neuf jours, jusqu'à rétention maximale La contamination par les urédo-35 spores de Puccinia recondita tritici est faite le lendemain du traitement Les plants sont maintenus en salle climatisée (température de jour: 220 C, température de nuit: 180 C) Sept jours après la contamination, on mesure la densité des spores sur les deux premières feuilles de chaque plant L'efficacité du produit est calculée par rapport a un témoin non traité. Résultats. EX. l l Essai A | Essai B l Essai C Ipara (pre)llère F 12 ème F 1 901 _ I I 90 I I I - 1 90 1 I I - 1 80 1 30 1 - I} 70 I I 1 I F: Feuille; : non déterminé. Ces résultats montrent bien l'activité fongicide des produits des exemples 1 à 3 contre BOTRYTIS CINEREA sur vigne, du produit de l'exemple 3 contre ERYSIPHE GRAMINIS HORDEI sur orge et du produit de l'exemple 4 sur PUCCINIA RECONDITA TRITICI sur blé.20 Composition de la matrice A: SOLVESSO 150 70,0 g NAPSOL PM 1 850,0 g SURFAROX HRH 40 C 52,0 g ECD 1604 28,0 g 1000,0 g l l REVENDICATIONS 1) Les produits de formule (I): z Ar-CH=CH S (I) R 2 O-CH=C COOR 1 dans laquelle Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou diffé- rents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical méthylè- nedioxy, le radical phényle, le radical phénoxy, le radical trifluorométhyle, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés15 renfermant de un à six atomes de carbone, les radicaux alkyl- oxy linéaires ou ramifiés renfermant de un à six atomes de carbone ou les radicaux alkylthio linéaires ou ramifiés renfermant de un à six atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical trifluorométhyle,20 un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, un radical alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, un radical alkylthio linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, R 1 et R 2 identiques ou différents représentent indépendamment25 l'un de l'autre, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfer- mant de un à six atomes de carbone et les doubles liaisons acycliques sont indépendamment l'une de l'autre en configura- tion (Z) ou en configuration (E). 2) Les produits de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 dans laquelle R 1 et R 2 représente un radical méthyle. 3) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 ou 2 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un des radicaux choi- sis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy ou méthylthio. 4) Les produits dont les noms suivent: le 2-isopropyl alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 4-l(E)-styryll -thiazolacétate de méthyle, le alpha-l(Z)méthoxy méthylènel 2-méthyl 4-l(E)-styryll 5- thiazolacétate de méthyle, le alpha-l(Z)-méthoxy méthylènel 4-l(E)styryll 5-thiazolacé- 5 tate de méthyle. ) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie a la revendication i caractérisé en ce que l'ester de l'acide 5-Halo 4- oxo pentanoique de formule (II): X-CH 2-CO-CH 2-CH 2-COOR 1 (II) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R 1 a la signification indiquée à la revendication 1, est trai- té par un phosphate de trialkyle de formule (III):15 (R 30)3 P (III) dans laquelle R 3 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, pour former le phosphonate de formule (IV): t (R 30)2 P-CH 2-CO-CH 2-CH 2-COOR 1 (IV) produit de formule (IV), que l'on traite en présence d'une base avec un aldéhyde de formule (V): Ar-CHO (V) dans laquelle Ar a la signification indiquée à la revendi- cation 1, pour obtenir le composé de formule (VI): Ar-CH=CH-CO-CH 2-CH 2-COOR 1 (VI) ester de formule (VI), que l'on transforme par action d'un trialkyl chloro silane de formule (VII): R 4 R 5 R 65 i Cl (VII) dans laquelle R 4, R 5 et R 6 identiques ou différents, repré- sentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de un à quatre atomes de carbone, en un éther d'énol silylé de for- mule (VIII): Ar-CH=CH-C(O Si R 4 R 5 R 6) =CH-CH 2-COOR 1 (VIII) produit de formule (VIII) qui, par bromation permet d'obtenir le dérivé de formule (IX):10 Ar-CH=CH-CO-CH Br-CH 2-COOR 1 (IX) que l'on fait réagir soit avec le produit de formule (X): Z 1-CS-NH 2 (X) dans laquelle Z 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de un à six atomes de carbone, pour former un produit de formule (XI)1:20 Z /1 N=C Ar-CH=CH-C S (XI) c CH 2-COOR 1 soit avec un produit de formule (XII): Alcl-O-CS-NH 2 (XII) dans laquelle Alc I représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour former le dérivé de la 2-thiazo- linone de formule (XIII): o O HN-C Ar-CH=CH-C S (XIII) c/ CH 2-COOR 1 produit de formule (XIII) que l'on traite avec un réactif de chloration des fonctions carbonyle pour obtenir le produit de formule (XI)2: Cl N=C / \. Ar-CH=CH-C S (XI)2 c/ CH 2-COOR 1 produit de formule (XI)2 qui si désiré, est mis à réagir soit avec une base de formule (XIV): Z 3 M+ (XIV) dans laquelle Z 3 représente un anion alcoolate et M+ un cation ammonium ou un cation de métal alcalin, pour conduire au produit de formule (XI)3: Z 3 N=C / \ Ar-CH=CH-C S (XI)3 C CH 2-COOR 1 soit avec un dithiocarbamate de formule (XV): NH 2-cs-5 M+ (XV) pour obtenir le dérivé de la 2-thiazolinethione de for- mule (XVI): S /l/ HN-C Ar-CH=CH-C S (XVI) C CH 2-COOR 1 produits de formules (XI)1, (XI)2, (XI)3 ou (XVI), que l'on condense en présence d'une base avec un acétal du diméthyl formamide de formule (XVII): Me 2 N-CH(OR 7)2 (XVII) dans laquelle R 7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de un à six atomes de carbone, pour obtenir respectivement les produits de formules (XVIII)1, (XVIII)2,10 (XVIII)3, et (XVIII)4: Z 1 N=C Ar-CH=CH-C S I Me 2 N-CH=C COOR (XVIII) 1, Cl N=C / \ Ar-CH=CH-C S %c Me 2 N-CH=C \COOR 1 (XVIII)2, Z 3 N=C z \ Ar-CH=CH-C S C/ Me 2 N-CH=C COOR 1 (XVIII)3 et SR 7 N=C Ar-CH=CH-C S %C/ Me 2 N-CH=C COOR 1 (XVIII)4 produits de formules (XVIII)1, (XVIII)2, (XVIII)3 et (XVIII)4 correspondant au produit de formule (XVIII): z / N=C / %s Ar-CH=CH-C S (XVIII) %C/ Ne 2 N-CH=C COOR dans laquelle Z a la signification indiquée à la revendica- tion 1, produit de formule (XVIII) que l'on soumet à une réaction d'hydrolyse pour obtenir le composé de for- mule (XIX):15 z N=C / \ Ar-CH=CH-C S (XIX) %c/ I HO-CH=C \COOR 1 %co 1 produit de formule (XIX) que l'on soumet à une réaction d'éthérification pour obtenir le produit de formule (I).25 6) Utilisation à titre de fongicides des produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7) Compositions fongicides comprenant à titre de principe actif, au moins un des produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8) Les produits intermédiaires du procédé décrit à la reven- dication 5 de formules (IX), (XI)1, (XI)2, (XI)3, (XIII), (XVI), (XVIII) et (XIX).