FR 2678275 A1 19921231 FR 9107784 A 19910625 La présente invention a pour objet des nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène-3,20- dione, leur préparation, leur application à la préparation de stéroides 16-méthylène et des nouveaux intermédiaires. 5 L'invention a ainsi pour objet les composés de formule (I): R R 3 H 3 (I) O ^ C S l 00 n-R 1 dans laquelle R représente un radical méthyle, un radical -CH 2 OH ou un radical -CH 2-OR', dans lequel R' représente un groupement protecteur du radical hydroxy, R 1 et R'1, iden- tiques ou différents, représentent un radical méthyle, un radical alkyle ramifié ne possédant pas d'atome d'hydrogène en position béta, renfermant de 5 à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 10 atomes de carbone, un radical hétéroaryle renfermant jusqu'à 10 atomes de carbone et25 un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, ou un radical benzyle, N et m, identiques ou différents, représentent les nombres O ou 1, R 2 et R 3 repré- sentent un atome d'hydrogène ou R 2 représente un atome de fluor et R 3 représente un radical formyloxy ou acétyloxy et30 les traits pointillés en position 1 ( 2) et 9 ( 11) symbolisent la présence éventuelle d'une seconde liaison. R' peut notamment représenter un radical alkyle renfer- mant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié ou butyle linéaire ou ramifié. R' peut encore notamment représenter un radical acyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement un radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou pivaloyle. R' peut encore notamment représenter un radical aralkyle notamment benzyle, un radical tétrahydropyrannyle, un radical alkyl, aryl ou arylalkyl silyle, notamment triméthyl silyle, 5 tert- butyl diméthyl silyle, triphényl silyle ou diphényl tert- butyl silyle. La liste des valeurs ci-dessus pour R' ne présente pas un caractère limitatif, tout groupement protecteur du radical hydroxy connu de l'homme du métier compatible avec les condi-10 tions opératoires du procédé défini ci-après peut convenir. Lorsque R 1 et R'1 représentent un radical alkyle renfer- mant de 5 à 8 atomes de carbone, il s'agit d'un radical néopentyle ou d'un homologue supérieur ne possédant pas d'atome d'hydrogène en position béta.15 Lorsque R 1 et R'1 représentent un radical aryle, il s'agit notamment d'un radical phényle, d'un radical phényle substitué par un ou deux radicaux méthyles ou d'un radical naphtyle. Lorsque R 1 et R'1 représentent un radical hétéroaryl, il s'agit notamment d'un radical pyridyle, thiazolyle ou benzo- thiazolyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I), telle que définie précédemment, dans laquelle R représente un radical méthyle, un radical -CH 20 H ou25 un radical -CH 20 R" dans lequel R" représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyle ren- fermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical benzyle, R 1 et R'1, identiques ou différents, représentent un radical méthyle, phényle, tolyle ou benzyle, n, m, R 2, R 3 et les30 traits pointillés étant définis comme à la revendication 1. Parmi les composés de formule (I) tels que définis précé- demment, l'invention a ainsi pour objet: les composés de formule (I), tels que définis précé- demment, répondant à la formule (IA): R R CH S-R 1 S-R' (IA) dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés sont définis comme précédemment, les composés de formule (I), tels que définis précé- demment, répondant à la formule (IB): R 3 S lo O -R 1 CH -S-R' (IB) dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés sont définis comme précédemment.25 les composés de formule (I), tels que définis précé- demment, répondant à la formule (Ic): R S l O O-R 1 CH 1 S l O l -R 1 dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés sont définis comme précédemment. Parmi les composés de formule (I), objet de l'invention, on peut citer également ceux caractérisés en ce que R repré- sente un radical -CH 2-OR", R" étant défini comme précédemment, R 2 et R 3 représentent un atome d'hydrogène et les traits pointillés représentent une seconde liaison. 5 Parmi les composés de formule (I), l'invention a tout particulièrement pour objet: la 21-acétoxy 16 alpha-lbis(phénylthio)-methyll pregna- 1,4,9 ( 11) triène-3,20-dione; la 21-acétoxy 16 alpha-l(phénylthio) (phénylsulfinyl)- méthyll pregna-1,4,9 ( 11) -triène-3,20-dione; la 21-acétoxy 16 alpha-bisl (phénylsulfinyl)-méthylj pregna-1,4,9 ( 11) -triène-3,20-dione. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I), telle que définie plus haut, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule R R i CH 3 0 dans laquelle R, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signi- fication indiquée plus haut, en milieu basique, à l'action d'un réactif de formule (K): Rl S-CH 2 -NO 2 (K) dans laquelle R 1 a la signification indiquée plus haut, pour obtenir un composé de formule (III): R 3 \ H/SR 1 CH -NO 2 (III) dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification indiquée plus haut, que l'on soumet, en présence10 d'un acide, à l'action d'un thiol ou d'un thiophénol de formule: HS-R'1 dans laquelle R'1 a la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (IA): R -S-R 1 (IA) dans laquelle R, R 1, R'1 i, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle m et N sont égaux à 0, composé de formule (IA) que, le cas échéant, l'on soumet soit à l'action30 d'un équivalent d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (IB):R R 3 CH 3 C -S-R 1 (IB) o O dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle l'une des valeurs m et N est égale à 1 et l'autre 0, soit à l'action d'au moins deux équivalents d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (IC): o J-R 1 lolR 1 dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle m et N sont égaux à 1. L'invention a notamment pour objet un procédé selon ce qui précède, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): R (II) dans laquelle R, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signi- fication indiquée plus haut, en milieu basique, à l'action d'un réactif de formule (K): Rl S-CH 2 -NO 2 (K) dans laquelle R 1 a la signification indiquée plus haut, pour obtenir un composé de formule (III): (Ic) R 3 À /,SR 1 CH 2 NO (III) dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification indiquée plus haut, que l'on soumet à l'action d'un thiol ou d'un thiophénol de formule: HS-R'1 dans laquelle R'1 a la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (IA): S-R,1 (IA) dans laquelle R, R 1, R'i, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle m et N sont égaux à 0, composé de formule (IA) que l'on soumet à l'action d'au moins deux équi- valents d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (Ic) R CH 3 c R 2 " S l O l 2' (Ic) dans laquelle R, Rj, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle m et N sont égaux à 1. L'action du réactif de formule K sur le composé de formule (II) est effectuée en présence d'une base qui peut être notamment une base aminée, par exemple une amine secon- daire ou tertiaire telle que la diéthylamine ou la triéthyl- amine, le diazabicycloundécène (DBU), le diazabicyclononène (DBN), un acétate, un carbonate, un hydrure, un hydroxyde ou un alcoxyde alcalin, les bases fortes étant utilisées de préférence en quantité catalytique. On opère au sein d'un solvant organique qui peut être par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, un solvant aroma-15 tique tel que le benzène ou le toluène, ou encore le diméthyl- formamide, le diméthylsulfoxyde ou le chlorure de méthylène. L'action du thiol ou du thiophénol est catalysée par un acide de préférence faible, lequel peut notamment être un acide carboxylique, tel que l'acide formique, acétique ou20 propionique, un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc ou le chlorure d'aluminium, ou encore l'acide phosphorique Le dit acide peut aussi, le cas échéant, jouer le rôle de sol- vant Le solvant peut encore être un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène Il va de soi que les conditions25 de la réaction sont choisies le cas échéant de manière telle, qu'elles soient compatibles avec le groupement protecteur du radical hydroxy que le composé (II) peut porter et, plus généralement, avec la structure de la molécule, que l'on souhaite préserver Ceci est connu de l'homme du métier.30 L'agent oxydant utilisé pour transformer le composé de formule (IA) un monosulfoxyde ou un disulfoxyde peut être un peracide tel que l'acide m-chloro perbenzo que, l'acide per- benzoïque, l'acide perphtalique, le sel de magnésium de l'acide monoperphtalique, ou encore l'eau oxygénée en présence35 d'un acide carboxylique tel que l'acide acétique, ou encore un périodate, un perborate ou un persulfate, notamment de sodium ou de potassium. L'invention a aussi pour objet, à titre de composés industriels nouveaux, et notamment à titre d'intermédiaires utiles dans la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (III), telle que définie plus haut. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule (I), telle que définie plus haut, à la préparation des composés de formule (A): R 3 CH O Hb", dans laquelle R, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signi- fication indiquée plus haut, caractérisée en ce que: ou bien l'on soumet un composé de formule (IA) telle que définie plus haut, à l'action d'au moins deux équivalents d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (Ic) telle que définie plus haut, que l'on soumet, à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu; ou bien l'on soumet un composé de formule (Ic) telle que définie plus haut, à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu; ou bien l'on chauffe un composé de formule (IB) telle que définie plus haut, le cas échéant en présence d'un agent thiophile, pour obtenir un composé de formule (IV): R R 3 CH 3 3 " SR 1 (HIV) dans laquelle R, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés en 9 ( 11) et 1 ( 2) ont la signification indiquée plus haut, le trait pointillé en 16 ( 17) et 16 ( 16 ') symbolise l'existence d'un mélange de sulfure vinylique et allylique et le trait ondulé 5 symbolise l'existence d'un mélange d'isomères, composé de formule (IV) que l'on soumet à l'action d'au moins un équiva- lent d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule R 3 i C O (V): V 0 v -r O V dans laquelle R, R'1 i, R 2, R 3 les traits pointillés et le trait ondulé ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on20 soumet, à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. Dans l'application selon l'invention, on peut: isoler ou ne pas isoler le disulfoxyde de formule (Ic); éliminer d'abord, par chauffage seulement, un premier grou- pement -SlOlR 1 sur le disulfoxyde de formule (Ic), pour obtenir le composé monosulfoxyde de formule (V) telle que définie plus haut, puis éliminer le second groupement -SlOlR 1, via la forme sulfénate intermédiaire décrite plus loin, par action, à chaud, d'un agent thiophile;30 isoler ou ne pas isoler le monosulfoxyde de formule (V) ainsi obtenu; éliminer par chauffage seulement le groupement -SlOlR 1 sur le composé de formule (IB); isoler ou ne pas isoler le monosulfoxyde de formule (V) obtenu par oxydation du composé de formule (IV). L'agent oxydant utilisé dans l'application selon l'inven- tion pour transformer le composé de formule (IA) en un composé de formule (Ic), ou pour transformer le composé de formule (IV) en un composé de formule (V) est l'un de ceux qui ont été cités plus haut. L'agent thiophile peut être par exemple la triphényl- phosphine, la triméthyl ou triéthylphosphine, le triphényl, triméthyl ou triéthylphosphite, le diméthyl ou diéthyl- phosphite, une amine secondaire, par exemple la diéthylamine, l'acide phosphoreux, un thiol tel que le thiophénol ou le méthyl mercaptan, ou encore un thiosulfate, ou un bisulfite, par exemple de sodium La triphénylphosphine est parti-10 culièrement préférée. On opère au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants organiques, de préférence au reflux On peut citer notamment les solvants aromatiques tels que benzène, toluène, xylène, ou encore le cyclohexane, le tétrahydrofuranne, le15 dioxanne, le diméthoxyéthane, le monoglyme ou le diglyme, le cas échéant en mélange avec un solvant protique, notamment un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. A titre purement indicatif, on peut ajouter que dans l'application selon l'invention, il est vraisemblable qu'au cours du procédé, la forme allylique du sulfoxyde de formule (V) se trouve en équilibre avec la forme sulfénate (Va): R 0-s R 1 (Va) C 2 laquelle subit une réduction pour conduire au composé (A) désiré. L'invention a notamment pour objet une application telle que définie plus haut, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (IA) telle que définie plus haut, à l'action d'au moins deux équivalents d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (Ic) telle que définie plus haut, que l'on soumet, à chaud, à l'action d'un agent thio- phile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. L'invention a aussi notamment pour objet, une application telle que définie plus haut, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (I) telle que définie plus haut, 5 à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. L'invention a enfin pour objet, à titre de composés industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires utiles dans l'application selon l'invention, les composés de10 formule (IV) et (V), telles que définies plus haut. Les composés de formule (A) dans laquelle R représente un radical méthyle sont décrits notamment dans les brevets améri- cains 3354184, 3178462, 3312692, 3359287, 3064015 ou peuvent être obtenus au départ des composés décrits dans ces brevets, par des procédés connus de l'homme du métier Ceux dans laquelle R représente un radical -CH 20 H libre ou protégé sont quant à eux décrits par exemple dans les brevets allemands 1263765, 1263766, les brevets américains 3350394, 4567001, 3354184, le brevet français 1285336 ou encore les brevets européens 104054 ou 174496, ou peuvent être obtenus par des procédés connus de l'homme du métier au départ des composés décrits dans ces brevets ou encore dans les brevets américains 3309272 ou 3178462. Les composés de formule (A) sont utiles comme inter- médiaires dans la synthèse de composés thérapeutiquement actifs. Les composés de formule (II) dans laquelle R représente un radical méthyle sont décrits notamment dans le brevet américain 2705719, le brevet français 1058850, le brevet belge30 711016 ou le brevet anglais 2199325 ou peuvent être obtenus au départ des composés décrits dans ces brevets, ainsi que dans les brevets allemands 2207420 ou'américains 4113722 et 3976638, pour des procédés connus de l'homme du métier Les composés de formule (II) dans laquelle R représente un radical -CH 2 OH libre ou protégé sont décrits par exemple dans les brevets américains 2802839, 2745852, 2773058, 2864834, les brevets belges 540478 ou 789387, le brevet allemand 2207420, néerlandais 6902507 ou soviétique 819119, ou peuvent être obtenus au départ des composés décrits dans ces brevets, ainsi que dans les brevets américains 3976638 ou 2966504, européen 123736 ou canadien 760431, par des procédés connus de l'homme du métier. Les réactifs de formule (k) dans laquelle R 1 représente un radical méthyle et phényle sont décrits dans J Chem Soc. Chem Comm 1983, 835, 1978, 362 ou encore J Org Chem 1978, 43, 3101 Les autres réactifs de formule (k) peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans les références ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 21-acétoxy 16 alpha-lbis(Phény 11thio) méthyll- pregna-1,4, 9 ( 11)triène-3,20-dione.15 Stade A: 21-acétoxy-16 alphal(phénylthio)-nitro-méthyll- 1,4,9 ( 11)-pregnatriène 3,20-dione. 2,01 g de 21-acétoxy-l,4,9 ( 11) 16-pregnatétraèn-3,20- dione et 1,1 g de (phénylthio)-nitro-méthane sont dissous, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, dans un20 mélange de THF sec ( 20 ml) et de tertiobutanol ( 20 ml) On ajoute 0,8 cm 3 de DBU ( 1,8-diazabicyclol 5,4,0 lundec-7-ène) et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pen- dant 8 h Une solution de 2 g d'acide citrique dans 50 ml d'eau est alors ajoutée Après extraction au dichlorométhane,25 filtration sur silice, séchage sur sulfate de sodium, filtra- tion et évaporation du solvant à pression réduite, on obtient 3,73 g de produit brut L'excès de (phénylthio)-nitro-méthane est éliminé en reprenant le brut de réaction dans un mélange pentane ( 75 ml)-éther ( 30 ml) On obtient 2,79 g de 21-30 acétoxy-16 (phénylthio)-nitro-méthyl-l,4,9 ( 11)-pregnatrièn- 3,20-dione F= 92-100 C. Spectre IR (cm-1): 1740 (s); 1720 (s); 1655 (s); 1615 (w); 1595 (w); 1540 (s) (NO 2); 885 (w) (C-S Ph) Spectre RMN 1 H: 2 isomères visibles: 0,72 et 0,73 ( 3 H,s,Me-18); 1,41 ( 3 H,s,Me- 19); 2,17 et 2,20 ( 3 H,s,COCH 3); 2,67 et 2,97 ( 1 H,d,J= 9,2 Hz,C 17- H); 3,60 (l H,m,W 1/2 = 35 Hz, C 16-H); 4,43 et 4,75 ( 2 H,système AB,J= 16,9 Hz) et 4,58 et 4,88 ( 2 H,système AB,J= 17,0 Hz); 5,38 ( 1 H,d,J= 8,14 Hz,C 16 '-H) et 5,43 ( 1 H,d,J= 5,9 Hz,C 16 '-H); 5,55 ( 1 H,massif, W 1/2 = 10 Hz,Cll-H); 6,08 ( 1 H,massif,W 1/2 = 10 Hz, C 4-H); 6,30 ( 1 H,d-d,J= 10,2 Hz, J= 1,7 Hz, C 2-H); 7,17 ( 1 H,d,J= 10,2 Hz, C 1-H), 7, 34-7,48 ( 5 H,massif). S Dectre RMN 13 C: carbones, 2 isomères: pairs: 29,87 et 30,65 (s); 32,00 (s); 34,60 (s); 44,38 et 44,60 (q); 45, 91 (q); 69,01 (s); 130,58 (q); 130,98 (q); 143,21 et 143,34 (q); 166,03 (q); 170,40 (q); 186,24 (q); 201,40 et 201,65 (q). impairs: 13,64 (p, 18-Me); 20,52 (p,COCH 3); 26,61 (p, 19-Me); 36,29 (t); 40,05 et 40,17 (t); 40,97 (t); 52,21 et 52,62 (t); 61,95 (t); 98,03 et 98,54 (t); 119, 65 (t); 124,18 (t); 127,62 (t); 129,71 (t); 129,87 (t); 132,94 (t); 133, 23 (t); 154,17 (t). Spectre de masse: m/z= 512 (M+); 483; 391; 314; 213.20 Stade B: 21-acétoxy-16 al Dharbis(phénylthio)-méthvll- 1,4 9 ( 11)-pregnatriène 3,20-dione. 2 cm 3 de thiophénol ( 5 ml) et d'acide acétique sont mélangés et portés à ébullition sous azote 2,51 g de 21- acétoxy-16 alpha-l(phénylthio)-nitro-méthyll-1,4,9 ( 11)-pregna-25 trièn3,20-dione sont additionnés et le mélange est laissé à reflux pendant 4 h 30 mn Une fois le mélange refroidi, de l'éther est ajouté ( 25 ml) Après neutralisation de l'acide acétique par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on ajoute 25 ml d'éther La phase organique est récu-30 pérée, lavée à l'eau, puis séchée et concentrée On obtient 4 g d'une huile marron L'élimination du thiophénol en excès se fait en reprenant le brut de réaction dans un mélange éther ( 25 ml)pentane ( 100 ml) On obtient 1,70 g du dérivé disulfure attendu F= 98-100 C Après purification par chroma- tographie sur silice (éther-dichlorométhane, 9/1). lalphalD= -13,4 (C= 12,7 mg/ml; chloroforme). Spectre IR (cm-1): 1750 (s); 1720 (s); 1665 (s); 1630 (m); 1610 (w); 1585 (w); 1550 (w); 1480 (w); 1440 (w); 1410 (w); 1370 (w); 1270 (m); 1120 (w); 1155 (w); 1070 (m); 1050 (m); 1025 (m); 890 (m). S Dectre RMN 1 H: 0,61 ( 3 H,s,Me-18); 1,37 ( 3 H,s,Me-19); 2,10 ( 3 H,s,COCH 3); 2,87 ( 1 H,d,J= 9,2 Hz,C 17-H); 3,31 ( 1 H,m,W 1/2 = 19 Hz,C 16-H); 4, 25 et 4,68 ( 2 H,système AB,J= 16,9 Hz); 4,33 ( 1 H,d,J= 4,8 Hz,C 16 '- H); 5,47 ( 1 H,massif,Wl/2 = 9 Hz,Cll-H); 6,03 ( 1 H,massif,W 1/2 = 5 Hz,C 4-H); 6,23 ( 1 H,d-d,J= 10,1 Hz,J= 1,7 Hz,C 2-H); 7,10 ( 1 H,d,J= 10,2 Hz,Cl-H), 7,18-7,41 ( 10 H,massif). Spectre RMN 13 C: pairs: 30,86 (s); 32,14 (s); 34,64 (s); 40,23 (s); 44,54 (q); 134,40 (q); 143,38 (q); 154,45 (q); 166,50 (q); 170,32 (q); 186,31 (q); 202,50 (q). impairs: 13,81 (p); 20,53 (p); 26,61 (p); 36, 50 (t); 43,52 (t); 45,98 (t); 52,75 (t); 62,47 (t); 64,64 (t); 69,09 (t); 119,89 (t); 124,03 (t); 127,49 (t); 127,88 (t); 127,97 (t); 129,16 (t); 132,27 (t); 132,57 (t). Spectre de masse: m/z= 489 (M+ Sph).20 Exemple 2: 21-acétoxy-16 alpha-l(phénvlthio) (phénylsulfinyl)- méthyll-1,4,9 ( 11)-pregnatriène 3,20-dione. On dissout 60 mg de disulfure obtenu à l'exemple 1 dans 1 ml de dichlorométhane et on refroidit à -60 C On ajoute 26 mg d'acide métachloroperbenzoïque Après une heure, on rajoute 525 mg d'acide métachloroperbenzoïque Le mélange réactionnel est laissé encore à -60 C pendant 1 heure On ajoute 2 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium; ramène le mélange à température ambiante et extrait au dichlorométhane ( 2 x 1,5 ml) La phase organique est ensuite lavée à l'eau ( 3 x 2 ml), puis séchée et le solvant est évaporé sous pression réduite On obtient 56 mg de monosulfoxyde brut attendu. Ce dérivé est instable et est conservé au réfrigérateur. Exemple 3: 21acétoxy-16 alpha-lbis(phénv 1 sulfinyl)-méthvll- 1,4,9 ( 11)-pregnatriène-3,20-dione. On dissout 1,09 g de produit obtenu à l'exemple 1 dans 10 ml de dichlorométhane et refroidit à -78 C On ajoute 796 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 80 % et maintient le mélange réactionnel à -78 C pendant 3 heures On ajoute 15 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium; le mélange est ramené aussitôt à température ambiante et extrait au dichlorométhane La phase organique est ensuite lavée à l'eau, puis séchée et le solvant est évaporé sous pression réduite. 5 Le disulfoxyde obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane: acétate d'éthyle 1/1); on obtient 649 mg du composé attendu. Spectre IR (cm-1): 3050, 2960, 2920, 1745 (s), 1720 (s), 1660 (s), 1625, 1615 (m), 1580, 1450 (m), 1375, 1320, 1270, 1240 (s), 1150 (m), 1090 (m), 1050 (m), 890. Spectre RMN 1 H: ler isomère: 0,62 ( 3 H,s,Me-18); 1,40 ( 3 H,s,Me-19); 2,18 ( 3 H,s,COCH 3); 3,43-3,54 ( 3 H,16-H,16 '-H et 17-H); 4,29 et 4,59 ( 2 H, système AB,J= 16,6 Hz); 5,51 (l H,massif,W 1/2 = 10 Hz,C 1 l- H); 6,08 ( 1 H,massif,W 1/2 = 5 Hz,C 4-H); 6,28 ( 1 H,d-d,J= 10,2 Hz,J= 1,7 Hz,C 2-H); 7,15 ( 1 H,d,J= 10,1 Hz,Cl-H), 7,31- 7,66 ( 1 OH, massif). 2 ème isomère: 0,68 ( 3 H,s,Me-18); 1,40 ( 3 H,s,Me-19); 2,13 ( 3 H,s, COCH 3); 3,54-3,62 ( 3 H,16 H,16 '-H et 17-H); 4,44 et 4,79 ( 2 H, système AB,J= 16,5 Hz); 5,58 ( 1 H,massif,W 1/2 = 10 Hz,C 1 l-H); 6,08 ( 1 H,massif,W 1/2 = 5 Hz,C 4-H); 6,28 ( 1 H,dd,J= 10,2 Hz,J= 1,7 Hz,C 2-H); 7,18 ( 1 H,d,J= 10,1 Hz,C 1-H), 7,31- 7,66 (O 10 H,massif). Exem Ple 3 ': 21-acétoxy 16 alpha-l(phénylthio) (phénylsul- finyl)l et 16 almha-lbis(phénylsulfinyl)-méthyll-1,4,9 (ll)- pregnatriène-3,20-diones. 0,206 g de disulfure obtenu à l'exemple 1 est dilué dans 2 ml d'acide acétique, sous argon On refroidit à O C par un bain de glace On ajoute au mélange 5 gouttes d'eau oxygénée % On additionne quelques gouttes de dichlorométhane, laisse remonter la température et poursuit la réaction pendant heures environ sous atmosphère inerte et à température ambiante, puis l'arrête par addition d'eau. On obtient, après traitement comme à l'exemple 3, le disulfoxyde attendu, identique à celui obtenu à l'exemple 3. Exemple 4: 21-acétoxy 16-méthylène 17 alpha-hydroxy pregna 1,4,9 ( 11)triène-3,20-dione. Stade A: 21-acétoxy 16 alpha-r(phénylthio) méthyll 1.4,9 ( 11) 16-pregnatétraène 3,20-dione et dérivé 16 alpha- r (phénylthio) méthylènel correspondant. On reprend le monosulfoxyde obtenu comme à l'exemple 2, à partir de 204 mg de disulfure, dans 3 ml de toluène sec On ajoute 101 mg de triphénylphosphine et la solution est chauffée à reflux sous argon pendant 15 heures Après 6 heures de chauffage, on ajoute 55 mg de triphénylphosphine Le toluène est ensuite évaporé et le produit est purifié par10 chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 puis 3/1) On obtient 143 mg d'un mélange de deux isomères de position pour la double liaison en position 16 (delta 16-16 ' ou delta 16-17). S Dectre IR (cm-1): 3020, 2910, 2820, 1750 (s), 1720 (m), 1660 (s), 1620 (m), 1580, 1550, 1430, 1370, 1260, 1040, 880. S Dectre RMN 1 H: 0,80 ( 3 H,s,Me-18); 1,41 et 1,42 ( 3 H,s,Me-19); 2,18 et 2,19 ( 3 H,s,COCH 3); 3,38 (IH,m W 1/2 = 10 Hz,C 17-H); 3,72 et 4,09 ( 2 H,système AB,J= 13,6 Hz,C 16 '-H); 4,44 et 4,67 ( 2 H,système AB, J= 16,6 Hz) et 4,71 et 4,90 ( 2 H,système AB,J= 17 Hz); 5,50 et ,59 (l H, massif,W 1/2 = 12,5 Hz,Cll-H); 6,09 ( 1 H,massif,W 1/2 = 5 Hz,C 4-H); 6,30 ( 1 H,d-d,J= 10,2 Hz,J= 1,7 Hz,C 2-H); 6,31 et 6,27 ( 1 H,d,J=l,9 Hz,C 16 '-H), 7,16-7,52 ( 6 H,massif). Spectre RMN 13 C: pairs: 32,03; 34,27; 34,66; 36,66; 37,12; 37,77; ,41; 44,05; 45,97; 47,09; 68,08; 69,01; 134,58; 136,18; 143,06; 143,79; 144,11; 145,90; 151,58; 166,37; ,29; 186,34; 193,57; 200,77. impairs: 14,16; 16,02; 20,53; 26,54; 28,72; 35,73; 51,19; 63,20; 117,37; 119,84; 120,23; 123,97; 126,43; 127,43; 128,54; 129,02; 129,09; 131,72; 154,47. Spectre de masse: m/z= 490, 489, 488 (M+), 448, 447, 446 (M±COCH 3), 430, 415, 387,35 319, 207. Stade B: 21-acétoxy 16 alpha-r(phénylsulfinyl) méthyll 1.4,9 ( 11) 16-pregnatétraène-3,20-dione et dérivé 16 alphal(phénylsulfinyl) méthylènel correspond. On dissout 6,42 g du mélange d'isomères obtenu comme décrit au stade précédent, dans 100 cm 3 de dichlorométhane et refroidit à -78 C sous azote On ajoute 2,92 g d'acide métachloroperbenzoïque à 80 % et maintient sous agitation pendant 5 2 heures environ. On traite à basse température par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore à sec On obtient après chromatographie sur silice (élution: acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle/méthanol 9/1): 3,44 g du10 mélange de sulfoxydes désiré. Stade c: 21-acétoxv 16-méthylène 17 alpha-hydroxy preqna 1,4,9 ( 11)-triène-3,20-dione. On dissout le produit obtenu au stade précédent dans un mélange de 50 cm 3 de toluène et 50 cm 3 de méthanol et ajoute 2,68 g de triphénylphosphine On chauffe à 85-900 C pendant 20 heures, puis refroidit et évapore le solvant. On obtient après chromatographie sur silice (élution: éther/dichlorométhane/éther de pétrole 4/1/5), 1,97 g de produit attendu F= 213 -215 C (dec) après cristallisation dans le méthanol. lalphalD= -32,8 (C= 10,5 mg/ml; chloroforme). Spectre IR (cm-1): 3200; 2900; 2850; 2250; 1750 (s); 1730 (s); 1675 (s); 1625; 1605; 1440; 1410; 1370; 1235 (s); 1075; 915 (s). Spectre RMN 1 H: 0,70 ( 3 H,s,Me-18); 1,41 ( 3 H,s,Me-19); 2,17 ( 3 H,s, COCH 3); 4,93 et 5,07 ( 2 H,système AB,J= 17,6 Hz); 5,02 ( 1 H,s,c=CH 2); ,15 ( 1 H,s,c=CH 2); 5,60 ( 1 H,massif,W 1/2 = 12 Hz,Cll-H); 6,07 ( 1 H,massif,W 1/2 = 5 Hz,C 4-H); 6,29 ( 1 H,d-d,J= 10,2 Hz,J= 1,4 Hz,C 2- H); 7,20 ( 1 H,d,J= 10,2 Hz,C 1-H). Spectre RMN 13 C: pairs: 31,96 (s); 32,25 (s); 33,36 (s); 35,05 (s); 46,04 (q); 45,45 (q); 68,65 (s); 89, 65 (q); 114,45 (s); 142,28 (q); 152,64 (q); 166,49 (q); 170,64 (q); 186,37 (q); 204,00 (q). impairs: 14,18 (p); 20,60 (p); 26,81 (p); 36,38 (t); 46,31 (t); 120,83 (t); 124,05 (t); 127,50 (t); 154,51 (t). Exemple 5: 21-acétoxy 16méthylène 17 alpha-hydroxy pregna 1,4,9 ( 11)-triène-3,20-dione. On dissout 205 mg du mélange obtenu comme décrit au stade A de l'exemple 4 dans 3 ml de dichlorométhane et refroidit à -78 C sous azote On ajoute 91 mg d'acide méta-chloroper- benzoique à 80 % Après 2 heures de réaction, le produit de départ a complètement disparu On ajoute 221 mg de triphényl phosphine à basse température, puis on évapore le dichloro- méthane sous pression réduite et le remplace par 3 ml de toluène sec Après 2 h 30 mn de chauffage à reflux, on évapore à sec et obtient ainsi après purification par chromatographie sur silice éluant: cyclohexane/éther, 4/1 à 0/1), 113 mg de l'alcool attendu, identique à celui obtenu à l'exemple 4 F= 213-215 C. Exemple 6: 21-acétoxy 16-méthylène 17 alpha-hydroxy pregna 1,4,9 ( 11)-triène-3,20-dione. On dissout 648 mg de disulfoxyde obtenu à l'exemple 3 sous argon, dans 10 cm 3 de toluène et la solution est refroi- die à -60 C On ajoute 500 mg de carbonate de calcium et le mélange réactionnel est chauffé à 800 C pendant 2 heures On ajoute ensuite 540 mg de triphénylphosphine ainsi que 10 cm 320 de méthanol La solution obtenue est portée à reflux, à 80 C pendant 11 heures, puis refroidie et amenée à sec Après chromatographie sur silice éluant cyclohexane/acétate d'éthyle; 7/3 puis 1/1), on récupère 217 mg de l'alcool attendu, identique à celui obtenu à l'exemple 4 F= 213-215 C. 25 Exemple 6 ': 21-acétoxy 16-méthylène 17 alpha-hydroxy pregna 1,4,9 ( 11)-triène-3,20-dione. On dissous 287 mg de disulfoxyde obtenu à l'exemple 3 ou 3 ' dans 5 ml de toluène sec et on ajoute 250 mg de carbonate de calcium La solution est chauffée à reflux pendant 75 mn. On ajoute 5 gouttes ( 1 équivalent) de triméthylphosphite et 5 ml de méthanol, puis 8 gouttes de triméthylphosphine après 8 heures et après 24 heures Après 34 heures de chauffage à reflux, on observe en chromatographie sur couche mince que la réaction est complète On laisse refroidir la solution et on additionne alors 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'eau Le mélange obtenu est filtré et les phases organique et aqueuse sont séparées La phase organique obtenue est lavée par une solution saturée de bicarbonate et une solution saturée de chlorure de sodium Après séchage et élimination du solvant, on obtient 256 mg de produit attendu brut que l'on chromato- graphie sur silice (élution: éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3 puis 1/1) On obtient 64 mg soit 36 % de produit 5 attendu pur identique à celui obtenu à l'exemple 4 F= 213- 215 C. Exemple 7: 21-acétoxy 16-méthylène 17 alpha-hydroxy pregna 1,4,9 ( 11)triène-3,20-dione. On dissout 702 mg de produit obtenu à l'exemple 1, sous azote, dans 10,5 cm 3 de dichlorométhane et la solution est refroidie à -60 C On ajoute 319 mg d'acide méta-chloroper- benzoïque à 80 % Après 30 mn, on rajoute 243,6 mg d'acide métachloroperbenzoique et la réaction est laissée entre -60 C et -40 C pendant 5 heures On ajoute alors 942 mg de triphé-15 nylphosphine, évapore le dichlorométhane sous pression réduite et le remplace par 11 cm 3 de toluène sec La solution obtenue est portée à reflux pendant 7 heures On refroidit, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur colonne de silice éluant cyclohexane/acétate d'éthyle; 1/0 à 1/1 On récupère 115 mg d'alcool attendu, identique à celui obtenu à l'exemple 4 F= 213-215 C. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): H R o revendication 1. 3) Les composés de formule (I), tels que définis à la revendi- cation 1 ou 2, répondant à la formule (IA): R \ HS-R S-R,1 dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés sont définis comme à la revendication 1 ou 2. 4) Les composés de formule (I), tels que définis à la revendi- cation 1 ou 2, répondant à la formule (IB): R 3 XX 3 I /CS -R 1 R CH R 2 -_S-R'1 dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés sont définis comme à la revendication 1 ou 2. ) Les composés de formule (I), tels que définis à la revendi- cation 1 ou 2, répondant à la formule (Ic): 1 /111 S F 0-O 7-R 1 CH Sl O -RI I dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés sont définis comme à la revendication 1 ou 2. 6) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R représente un radical -CH 2-OR", R" étant défini comme à la revendication 2, R 2 et R 3 représentent un atome d'hydrogène et 5 les traits pointillés représentent une seconde liaison. 7) La 21-acétoxy 16 alpha-lbis (phénylthio)-méthyll pregna- 1,4,9 ( 11) triène-3,20-dione. 8) La 21-acétoxy 16 alpha-l(phénylthio) (phénylsulfinyl)- méthyll pregna-1,4,9 ( 11) -triène-3,20-dione. 9) La 21-acétoxy 16 alpha-bisl (phénylsulfinyl)-méthyll pregna- 1,4,9 ( 11) -triène-3,20-dione. ) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):15 R R i CH O dans laquelle R, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signi- fication indiquée à la revendication 1, en milieu basique, a l'action d'un réactif de formule (K) R 1 S-CH 2-NO 2 (K) dans laquelle R 1 a la signification indiquée à la revendi- cation 1, pour obtenir un composé de formule (III) R R CH 3 / CH 0 "-N 02 dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification indiquée plus haut, que l'on soumet, en présence d'un acide, à l'action d'un thiol ou d'un thiophénol de formule: HS-R'1 dans laquelle R'1 a la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (IA): R R (IA) dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle m et N sont égaux à 0, composé de formule (IA) que, le cas échéant, l'on soumet soit à l'action d'un équivalent d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (IB): R 3 \ S lo O l -R 1 CH -S-R o O (IB) dans laquelle R, R 1, R'i, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle l'une des valeurs m et N est égale à 1 et l'autre 0, soit à l'action d'au moins deux équivalents d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (Ic): (Ic) À S COJ -R CH Slo O l -R 1 dans laquelle R, R 1, R'1 i, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle m et N sont égaux à 1. 11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): R (II) dans laquelle R, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signi- fication indiquée à la revendication 1, en milieu basique, à25 l'action d'un réactif de formule (K): Rl S-CH 2-NO 2 (K) dans laquelle R 1 a la signification indiquée à la revendi- cation 1, pour obtenir un composé de formule (III): R o x /SR 1 CH N 2 (III) dans laquelle R, R 1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification indiquée plus haut, que l'on soumet à l'action d'un thiol ou d'un thiophénol de formule: HS-R'1 dans laquelle R'1 a la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (IA): R R 3 _CHR (IA) 2 -S-R '1 dans laquelle R, R 1, R'1 i, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de20 formule (I) dans laquelle m et N sont égaux à 0, composé de formule (IA) que l'on soumet à l'action d'au moins deux équi- valents d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (Ic): R CH 3 o -S r O -R (is) 300 l 0-R dans laquelle R, R 1, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signification précitée, correspondant à un composé de35 formule (I) dans laquelle m et N sont égaux à 1. 12) Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que: l'action du réactif de formule (K) sur le composé de formule (II) est effectuée en présence d'une base aminée: l'action du thiol ou du thiophénol est catalysée par un acide carboxylique; l'agent oxydant est un peracide ou l'eau oxygénée en présence d'un acide carboxylique. 13) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (III), telle que définie à la revendication 10. 14) Application des composés de formule (I), telle que définie à la revendication 1, à la préparation des composés de formule (A) R (A) dans laquelle R, R 2, R 3 et les traits pointillés ont la signi- fication indiquée à la revendication 1, caractérisée en ce que: ou bien l'on soumet un composé de formule (IA) telle que définie à la revendication 3, à l'action d'au moins deux équivalents d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (Ic) telle que définie à la revendication 5, que l'on soumet, à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu; ou bien l'on soumet un composé de formule (Ic) telle que définie à la revendication 5, à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu; ou bien l'on chauffe un composé de formule (IB) telle que définie à la revendication 4, le cas échéant en présence d'un agent thiophile, pour obtenir un composé de formule (IV): R (IV) Ho; 1 dans laquelle R, R'1, R 2, R 3 et les traits pointillés en 9 ( 11) et 1 ( 2) ont la signification indiquée à la revendication 1, le trait pointillé en 16 ( 17) et 16 ( 16 ') symbolise l'existence d'un mélange de sulfures vinylique et allylique et le trait ondulé symbolise l'existence d'un mélange d'isomères, composé15 de formule (IV) que l'on soumet à l'action d'au moins un équivalent d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (V) ;> ô>; A " y e SrolRt 1 (V) dans laquelle R, R'1, R 2, R 3 les traits pointillés et le trait ondulé ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on soumet, à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir30 le composé de formule (A) attendu. ) Application selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (IA) telle que définie à la revendication 3, à l'action d'au moins deux équivalents d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (Ic)35 telle que définie à la revendication 5, que l'on soumet, à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. 16) Application selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (Ic) telle que définie à la revendication 5, à chaud, à l'action d'un agent thiophile, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. 17) Application selon la revendication 14, 15 ou 16, caracté- risée en ce que l'agent thiophile est la triphénylphosphine. 18) Application selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que l'agent oxydant est un peracide ou l'eau oxygénée en présence d'un acide carboxylique. 19) A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (IV) et (V), telles que définies à la revendication 14.