FR 2684554 A1 19930611 FR 9214642 A 19921204 Médicaments pour le traitement d'états inflammatoires ou pour l'analgésie La présente invention concerne des perfectionne- ments au traitement d'états inflammatoires et à l'anal- gésie De manière plus particulière, elle concerne l'ad- ministration conjointe d'un médicament anti-inflamma- toire non stéroidien avec un sel formé entre la raniti- dine et un complexe du bismuth avec un acide carboxyli- que. Des médicaments anti-inflammatoires, non stérol- diens, systémiques, comme l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène et le piroxicam, sont connus pour engendrer des effets secondaires indésirables De manière plus particulière, leur caractère ulcérogène est connu et ils peuvent, par conséquent, provoquer une ulcération gas- trique et/ou duodénale lorsqu'on les administre par la voie orale Cet effet secondaire peut être davantage prononcé en combinaison avec d'autres facteurs, comme le stress et la consommation de tabac Etant donné qu'au cours de certains traitements, on peut devoir utiliser ces composés pendant une période prolongée, ces effets secondaires peuvent constituer un sérieux désavantage. Dans le mémoire descriptif de notre brevet UK n 2220937 B, nous décrivons et revendiquons des sels for- més entre la ranitidine et un complexe du bismuth avec un acide carboxylique, plus particulièrement l'acide tartrique et, plus spécialement encore, l'acide citri- que Un tel sel est le complexe du bismuth ( 3) avec le 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate de N-E 2-fl 15-ú(di- méthylamino)méthy 12-2-furanny 17 méthyljthio Jéthy 11-N'-mé- thyl-2-nitro-1,1-éthènediamine également connu sous 1 ' appellation de citrate de ranitidine-bismuth. Les sels décrits dans le mémoire descriptif du brevet UK n 2220937 B possèdent les propriétés antisé- crétrices H 2-antagonistes associées à la ranitidine, alliées à l'activité antibactérienne contre Helicobacter pylori (antérieurement Campylobacter pylori) En outre, ces sels possèdent des propriétés cytoprotectrices et font preuve d'activité contre les pepsines gastriques humaines avec une inhibition préférentielle de la pep- sine 1, une pepsine isozyme associée à l'ulcère pepti- que Les sels décrits dans le mémoire descriptif du brevet UK n 2220938 B possèdent, par conséquent, une combinaison de propriétés particulièrement avantageuses en vue du traitement de troubles gastro- intestinaux, plus spécialement les maladies à ulcères peptiques (par exemple l'ulcération gastrique et duodénale) et d'autres états gastro- duodénaux, par exemple la gastrite et une dyspepsie non ulcéreuse. Des essais sur l'animal et l'homme ont à présent révélé que des lésions des muqueuses des voies gastro- intestinales par des médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens étaient notablement réduites par l'adminis- tration de citrate de ranitidine-bismuth Nous avons, en particulier, démontré l'aptitude du citrate de ranitidi- ne-bismuth à empêcher l'ulcération gastrique entrale induite à l'indométhacine chez des rats en utilisant une modification de la méthode de Satoh et coll, Gastroen- terology ( 1981), 81, 719-725 Au cours de cet essai, on a constaté que le citrate de ranitidine-bismuth était nettement plus puissant que le chlorhydrate de raniti- dine et le dicitratobismutate tripotassique, à savoir le TM De Nol Une étude clinique sur l'homme, récemment pu- bliée N Hudson et coll, Gut 1992, 33, supplément, s 47), a également démontré que le citrate de ranitidine- bismuth conférait une protection substantielle contre des lésions de la muqueuse gastrique induites à l'aspi- rine. Selon l'une de ses caractéristiques, la présente invention a par conséquent pour objet l'utilisation (i) de citrate de ranitidine- bismuth et (ii) d'un médicament anti-inflammatoire non stéroîdien en vue de la fabrica- tion de médicaments pour l'utilisation simultanée, sépa- rée ou séquentielle en vue du traitement ou de la pré- vention d'états inflammatoires ou pour parvenir à une analgésie. Selon un autre aspect encore ou selon une alterna- tive, la présente invention concerne aussi l'emploi de citrate de ranitidine-bismuth pour la fabrication de médicaments destinés à empêcher des dommages gastro- intestinaux provoqués par des médicaments anti-inflamma- toires non stéroîdiens. La thérapie de combinaison conforme à la présente invention peut être utilisée pour le traitement d'états inflammatoires, plus particulièrement d'états inflamma- toires musculosquelettiques, plus particulièrement aigus et chroniques, comme l'arthrite rhumatoîde et l'ostéoar- thrite et la spondylite ankylosante, ainsi que pour l'analgésie dans des états comme la dysménorrhée, plus particulièrement dans les cas o l'emploi du médicament anti-inflammatoire est limité par des effets secondaires gastro-intestinaux Comme on l'a mentionné plus haut, l'administration conjointe de citrate de ranitidine- bismuth et d'un médicament anti-inflammatoire, non sté- roidien, systémique, pouvait également être employée pour empêcher un dommage gastro-intestinal provoqué par des médicaments antiinflammatoires, non stéroîdiens Un tel dommage gastro-intestinal comprend une ulcération duodénale et/ou gastrique, des érosions gastriques et des gastrites associées à l'administration de médica- ments anti-inflammatoires, non stéroîdiens et des dom- mages causés aux muqueuses de l'intestin grêle, associés à l'administration de médicaments anti-inflammatoires, non stéroîdiens. Des médicaments anti-inflammatoires, non stéroî- diens, systémiques, convenables, que l'on peut utiliser aux fins de la présente invention manifestent générale- ment aussi une activité analgésique et comprennent, par exemple, l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène, le piroxicam, le fénoprofène, le cétoprofène, le naproxène, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'a- zapropazone, le diclofénac, le fenbufène, la féprazone, le fenclofénac, l'acide flufénamique, le flurbiprofène, l'oxyphénbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. Le citrate de ranitidinebismuth et le médicament anti-inflammatoire sont de préférence conjointement administrés sous la forme de compositions pharmaceuti- ques séparées en vue de l'utilisation simultanée et/ou séquentielle En alternative, on peut aussi administrer le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti- inflammatoire sous forme d'une composition pharmaceuti- que unique destinée à l'administration par la voie ora- le, comprenant les proportions efficaces des ingrédients actifs. Par conséquent, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un produit contenant (i) du citrate de ranitidine-bismuth et (ii) un médicament anti-inflammatoire, non stéroidien, sous forme de prépa- ration combinée, en vue de l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle pour le traitement ou la préven- tion d'états inflammatoires ou pour l'analgésie. Lorsque l'on administre le citrate de ranitidine- bismuth et le produit anti-inflammatoire non stéroidien sous forme de préparations séparées, le composé anti- inflammatoire peut être présenté sous n'importe quelle composition commode, comme de la manière bien connue des spécialistes et/ou dans le commerce pour le composé concerné L'administration à la fois du citrate de rani- tidine-bismuth et du composé anti-inflammatoire non stéroidien par la voie orale est préférable, bien que, lorsque cela se révèle être approprié, le composé anti- inflammatoire puisse également être administré par toute autre voie, par exemple parentérale (e g intraveineuse) ou rectale (e g suppositoire). On peut commodément présenter le citrate de raniti- dine-bismuth sous forme de comprimés (y compris des comprimés susceptibles d'être mâchés), de gélules (du type dur ou du type mou), ou sous forme de préparation liquide, comme cela se trouve décrit, par exemple, dans les mémoires descriptifs des brevets UK N O 2220937 B et 2248185 A Dans l'ensemble, on préfère les comprimés. Comme on l'a décrit précédemment, on peut adminis- trer le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti-inflammatoire non stéroidien sous forme de composi- tion pharmaceutique unique destinée à l'usage oral Par conséquent, selon une autre encore de ses caractéristi- ques, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'administration par la voie orale à l'être humain ou à l'animal, comprenant du citrate de ranitidine-bismuth et un produit anti-inflam- matoire non stéroidien, ainsi que, si cela se révèle approprié, un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Des excipients ou véhicules supplémentaires conve- nables comprennent des liants (par exemple l'amidon de mais prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydro- xypropylméthylcellulose), des charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate hydrogéné de calcium), des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice), des agents de désintégration (par exemple l'amidon ou l'amidon glycolate de sodium), ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium) On peut ajouter un sel alcalin du type décrit dans le mémoire descriptif du brevet UK no 2248185 A en vue d'améliorer la désintégra- tion et/ou la dissolution de la composition. On peut préparer les compositions selon des techni- ques classiques bien connues des spécialistes de l'in- dustrie pharmaceutique Ainsi, par exemple, on peut mélanger le citrate de ranitidine-bismuth et le médica- ment anti-inflammatoire non stéroidien, si on le sou- haite, à des véhicules ou excipients convenables On peut préparer des comprimés, par exemple, par compres- sion directe ou par granulation à l'état humide, d'un tel mélange On peut préparer des gélules en introdui- sant le mélange ainsi que des véhicules ou excipients appropriés dans des gélules en gélatine, en se servant d'une machine de remplissage convenable On peut enrober les comprimés selon des procédés bien connus des pharma- ciens Les préparations peuvent également contenir des agents aromatisants, colorants et/ou édulcorants selon les besoins. Lorsque l'on administre le citrate de ranitidine- bismuth et le médicament anti-inflammatoire non stérol- dien sous forme de composition pharmaceutique unique à l'usage oral, la composition se présente, de préférence, sous la forme d'une gélule ou, plus particulièrement, d'un comprimé. Les compositions à utiliser conformément à la pré- sente invention peuvent, si on le souhaite, être présen- tées dans un emballage ou un dispositif distributeur, qui peut contenir une ou plusieurs formes de dosages unitaires contenant les ingrédients actifs L'emballage peut être constitué, par exemple, d'un feuil de métal ou de matière plastique, comme un emballage du type blis- ter Lorsque le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti-inflammatoire non stéroîdien sont desti- nés à être administrés sous forme de compositions sépa- rées, on peut les présenter sous forme, par exemple, de conditionnement jumelé. Ainsi, conformément à une autre de ses caractéris- tiques, la présente invention a pour objet un condition- nement jumelé à utiliser pour le traitement ou la pré- vention d'états inflammatoires ou pour l'analgésie, l'un des récipients du conditionnement contenant le citrate de ranitidine-bismuth, cependant que l'autre contient le médicament anti-inflammatoire non stéroidien. Les doses auxquelles on peut administrer le citrate de ranitidine-bismuth et le médicament anti-inflamma- toire non stéroidien à l'homme (d'un poids corporel d'approximativement 70 g) dépend du mode d'administra- tion du produit anti-inflammatoire et de la nature et de la gravité de l'état à traiter Il faut également com- prendre qu'il peut être nécessaire de faire varier les doses en fonction de l'âge et du poids du patient. Une dose proposée de citrate de ranitidine-bismuth à utiliser conformément à la présente invention varie de 150 mg à 1,5 g, de préférence de 200 à 800 mg, par dose unitaire On peut administrer une telle dose unitaire, par exemple, de 1 à 4 fois par jour, de préférence 1 ou 2 fois par jour. On peut commodément administrer le médicament anti- inflammatoire non stéroidien à des doses qui varient dans la plage normale des doses auxquelles le composé en question est thérapeutiquement efficace, par exemple 50 mg-1 g d'aspirine, 10-100 mg d'indométhacine, 5-50 mg de piroxicam, 100-500 mg d'ibuprofène et 200- 800 mg d'acide méfénamique par dose unitaire, prise une ou plusieurs fois par jour selon le régime de dosage normal pour le médicament en question. Selon encore une autre de ses caractéristiques, l'invention a aussi pour objet un procédé de traitement d'états inflammatoires ou pour l'analgésie chez l'être humain ou l'animal, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à cet être humain ou à cet animal de proportions efficaces de citrate de ranitidine-bismuth et d'un médicament anti-inflammatoire non stéroidien. Selon une alternative ou un autre aspect encore de la présente invention, celle-ci a aussi pour objet un procédé de traitement des dommages gastro-intestinaux provoqués par des médicaments anti-inflammatoires, non stéroidiens, chez un être humain ou un animal, caracté- risé à ce que l'on administre à cet être humain ou à cet animal une dose efficace de citrate de ranitidine-bis- muth. Lorsque l'on se réfère au traitement dans le pré- sent mémoire, on vise aussi bien le traitement prophy- lactique que le soulagement de symptomes aigus. Les procédés conformes à la présente invention comprennent l'administration d'un médicament anti-in- flammatoire non stéroidien et de citrate de ranitidine- bismuth, que ce soit concurremment ou non concurrement. Comme on l'utilise dans le présent mémoire, l'expression "administration conjointe" signifie que les agents sont administrés dans les 24 heures l'un par rapport à l'au- tre, tandis que l'expression "administration non con- jointe" signifie que la période qui sépare l'administra- tion des agents est supérieure à 24 heures Lorsque les agents sont administrés conjointement, il peut être préférable de les administrer en l'espace d'environ 1 heure l'un par rapport à l'autre, ou, de préférence en l'espace d'environ 5 minutes l'un par rapport à l'autre. Pour les procédés conformes à l'invention, la durée d'administration des agents, que cette administration soit conjointe ou non conjointe, variera en fonction de l'état spécifique à traiter. Les exemples qui suivent illustrent des composi- tions pharmaceutiques destinées à l'administration par la voie orale, qui contiennent du citrate de ranitidine- bismuth et un médicament anti-inflammatoire non stérol- dien convenable. Exemple 1 Comprimés (a) Citrate de ranitidine-bismuth Ibuprofène Lactose Hydroxypropylméthylcellulose Amidon-glycolate de sodium Stéarate de magnésium Poids après compression mg/comprimé 400,00 400,00 ,00 ,00 ,00 , 00 1045,00 On tamise le citrate de ranitidine-bismuth et l'i- buprofène à travers un tamis de 250 pm et on les mélange au lactose On granule le mélange avec une solution de l'hydroxypropylméthylcellulose On sèche les granules, on les tamise et on les mélange à l'amidon-glycolate de sodium et au stéarate de magnésium On comprime les granules lubrifiés en comprimés en utilisant des poin- çons de 15,0 mm. (b) Citrate de ranitidine-bismuth Indométhacine Cellulose microcristalline Carbonate de sodium anhydre Stéarate de magnésium mg/comprimé 400,00 ,00 114,00 ,00 6,00 Poids après compression 600,00 On mélange le citrate de ranitidine-bismuth et l'indométhacine à la cellulose microcristalline, carbonate de sodium et au stéarate de magnésium et le comprime en utilisant des poinçons de 12,5 mm. Exemple 2 Gélules (a) Citrate de ranitidine-bismuth Ibuprofène Amidon 1500 ** Stearate de magnésium Gélule ,00 400,00 196,00 4,00 Poids après remplissage 800,00 ** Une forme d'amidon directement compressible fournie par Colorcon, Ltd, Orpington, Kent, Grande-Bretagne. On tamise le citrate de ranitidine-bismuth à tra- vers un tamis de 250 pm et on les mélange à l'amidon 1500 et au stéarate de magnésium On introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules en gélatine dure n O en utilisant une machine de remplissage convena- ble. (b) Citrate de ranitidine-bismuth Indométhacine Amidon 1500 Stéarate de magnésium mg/gélule ,00 ,00 48,50 1,50 Poids après remplissage 300,00 On tamise le citrate de ranitidine-bismuth et l'indométhacine à travers un tamis de 250 pm et on les mélange à l'amidon 1500 et au stéarate de magnésium On au on il introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules en gélatine dure n 2 en utilisant une machine de remplis- sage convenable. Exemple 3 Inhibition de lésions gastriques induites à l'indomé- thacine chez le rat On a comparé l'aptitude du citrate de ranitidine- bismuth à prévenir une ulcération gastrique antrale induite à l'indométhacine en comparaison du chlorhydrate TM de ranitidine et du DeNol T. On a administré du citrate de ranitidine-bismuth ( 1 à 100 mg/kg), du chlorhydrate de ranitidine ( 10 à 100 mg/kg) ou du De-Nol TM ( 3 à 100 mg/kg) par gavage buccal à des rats femelles qui avaient jeûnés pendant 24 heures et qui furent ensuite réalimentés On a administré le citrate de ranitidine-bismuth sous forme d'une suspen- sion et les autres composés testés sous forme de solu- tions Trente minutes après l'administration de la dose du composé testé, les animaux ont reçu de l'indomé- thacine ( 60 mg/kg sc) à titre de stimulus ulcérogène et, 6 heures plus tard, on a tué les animaux et on a inspec- té la région antrale macroscopiquement pour apprécier le dommage. Les résultats obtenus sont présentés dans le ta- bleau qui suit Le citrate de ranitidine-bismuth pro- duisit une inhibition proportionnelle à la dose des lésions induites à l'indométhacine et était relativement puissant, une valeur ED 50 de 4, 5 mg/kg p o ayant été calculée Le chorhydrate de ranitidine et le De-Nol TM furent nettement moins puissants. Valeurs ED 50 de l'inhibition de l'ulcération antrale induite à l'indométhacine Composé Citrate de rani Chlohydrate De-Nol TM tidine-bismuth de ranitidine l ED 50 G/kg p o 4,5 23,4 43,2 l Limites de con 0,5-10,7 16,0-33,0 23,6-93,0 fiance 95 % REVENDICATIONS 1 Utilisation de (i) citrate de ranitidine-bismuth et de (ii) un médicament anti-inflammatoire, non stéroidien, pour la fabrication de médicaments destinés à l'usage simultané, séparé ou séquentiel en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou en vue de l'analgésie. 2 Utilisation de citrate de ranitidine-bismuth pour la fabrication de médicaments destinés à prévenir des dommages gastro-intestinaux provoqués par des médicaments anti-inflammatoires, non stéroidiens. 3 Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés (i) et (ii) sont présentés sous forme de compositions séparées en vue de l'emploi précité. 4 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéroidien est choisi parmi l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène, le piroxicam, le fénoprofène, le cétoprofène, le naproxène, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azopropazone, le diclofénac, le fenbufène, la féprazone, l'acide flufénamique, le flurbiprofène, l'oxyphénbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les composés (i) et (ii) sont présentés sous des formes qui conviennent à l'administration par voie orale. 6 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé (i) se présente sous forme d'un comprimé. 7 Utilisation selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé (i) est administré à raison de 200 à 800 mg par dose unitaire. & Produit contenant les composés (i) et (ii) selon la revendication 1, sous forme d'une préparation combinée destinée à l'utilisation simultanée, séparée ou séquentielle en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou en vue de l'analgésie. 9 Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéroidien est choisi parmi l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène, le piroxicam, le fénoprofène, le cétoprofène, le naproxène, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azopropazone, le diclofénac, le fenbufène, la féprazone, l'acide flufénamique, le flurbiprofène, l'oxyphénbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. Produit selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisé en ce que les composés (i) et (ii) sont présentés sous des formes qui conviennent à l'administration par voie orale. 11 Produit selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le composé (i) se présente sous forme d'un comprimé. 12 Produit selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé (i) est administré à raison de 200 à 800 mg par dose unitaire. 13 Composition pharmaceutique, destinée à l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend à la fois un composé (i) et un composé (ii) selon la revendication 1, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutique. 14 Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le médicament anti-inflammatoire non stéroïdien est choisi parmi l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène, le piroxicam, le fénoprofène, le cétoprofène, le naproxène, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azopropazone, le diclofénac, le fenbufène, la féprazone, l'acide flufénamique, le flurbiprofène, l'oxyphénbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. 15 Conditionnement double pour l'utilisation en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou pour l'analgésie, l'un des récipients c Qntenant (i), cependant que l'autre contient (ii), comme définis dans les revendications précédentes. 16 Composition selon l'une des revendications 13 et 14, ou conditionnement selon la revendication 15, en association avec des instructions pour l'utilisation tant de (i) que de (ii), en vue du traitement ou de la prévention d'états inflammatoires ou pour l'analgésie. 17 Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 13 et 14, caractérisé en ce que l'on mélange (i) et (ii) mutuellement avec, si on le souhaite, des excipients ou véhicules convenables.