FR 2677650 A1 19921218 FR 9107292 A 19910614 RETINOIDES SUBSTITUES PAR UN CYCLE DITHIANE ET LEUR UTILISATION, PROCEDE DE PREPARATION DESDITS COMPOSES, COMPOSITIONS COSMETIQUE ET PHARMACEUTIQUE LES CONTENANT ET UTILISATION THERAPEUTIQUE DE CETTE DER- NIERE. La présente invention concerne des dérivés rétinoides substitués par un cycle dithiane, leur procédé de préparation, leur utilisation comme point de départ d'hydrolyse et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique, sous forme de compositions. La famille des rétinoides comprend des composés naturels, notamment la vitamine A ou rétinol, le rétinal et l'acide rétinoique, et un certain nombre de dérivés obtenus par synthèse. Les rétinoides sont, de façon connue, des composés utilisés pour le traitement cosmétique ou pharmaceutique des affections de la peau associées à des perturbations de la différenciation épidermique telles que le psoriasis ou l'acné Il est très impor- tant de maîtriser la stéréochimie des différentes réactions de synthèse des rétinoides de façon à obtenir des rétinoides ayant une stéréospécificité déterminée et non des rétinoides sous forme d'un mélange de différents stéréoisomères En effet, le mode d'utilisation des rétinoides peut ne pas étre le même selon leur forme stéréochimique Par exemple, cliniquement, l'acide rétinoique tout-trans est utilisé sous forme topique et l'acide rétinoique 13- cis est utilisé sous forme systémique. La présente invention a pour objet des composés rétinoiques sulfurés, préparés sous une forme stéréochimique déterminée: tout-trans ou 13-cis, sus- ceptibles par hydrolyse de se transformer en rétinal ou acide rétinoique ayant la même forme stéréospécifique, et un procédé de fabrication permettant de préparer ces composés sous une forme stéréochimique déterminée à partir d'un composé de départ,dit "synthon", de forme stéréospécifique correspondante. La présente invention a donc pour objet un composé rétinoique stéréospécifique de for- mule: (I) formule dans laquelle R est H ou un radical thioalkyle en C 4 Dans le présent texte et par convention, la position -trans du cycle dithiane est représentée en mettant l'axe de symétrie de ce cycle oblique vers le haut et la position -cis en orientant ledit axe vers le bas Lorsque cet axe est représenté horizontal, la formule désigne indistinctement la forme stéréospécifique -cis ou la forme stéréospécifique -trans. La présente invention concerne plus particulièrement le thioacétal du tout-trans rétinal de formule: S le thioacétal du 13-cis rétinal de formule: (III) et l'orthothioestertrans de l'acide rétinoique de formule: $c (IV) On a vérifié que ces produits ont une action rétinoîque comme leur structure permet de le supposer. D'autre part, par hydrolyse, les composés de formule (I) donnent le rétinal ou l'acide rétinoique sous la forme stéréospécifique correspondant à celle du com- posé hydrolysé Par exemple, les composés de formule (II) et (III) donnent respectivement le rétinal tout- trans et le rétinal 13-cis et le composé de formule (IV) de l'acide rétinoique sous forme -trans. L'invention a donc aussi pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour obtenir par hydrolyse un rétinal ou un acide rétinoique stéréospécifique. Les composés de formule (I) sont préparés à partir de diols ayant la stéréospécificité correspon- dante de formule: S (V) o R a la même signification que ci-dessus, par réduction à l'aide de titane "basse valence", de façon à éliminer les deux groupes hydroxyle et à obtenir une quatrième double liaison Le titane "basse valence" est obtenu, de façon connue, par réduction de Ti Cl 3 ou Ti Cl 4 avec un métal tel que le magnésium, le potas- sium, le sodium, le lithium, le couple zinc cuivre ou un hydrure de lithium et aluminium On utilise, de préférence, un mélange de Ti Cl 3 et Li Al H 4 Dans FR-A-2 615 509 est décrit un procédé de réduction d'un diol triénique en un composé rétinoique comportant quatre doubles liaisons éthyléniques conjuguées Selon la présente invention, on a trouvé que, dans le cas des diols de formule (V) ci- dessus, la réduction à l'aide de titane "basse valence" permettait de con- server la stéréospécificité En d'autres termes, en utilisant par exemple un composé de formule (V) tout- trans, on obtient un rétinoide tout-trans. Les diols de formule (V) sont préparés par réaction d'un dithianepropenal stéréospécifique de formule: | (VI) o R a la même signification que ci-dessus, avec l'réthynyl, - ionol de formule: 3 F( IH (VII) par réaction de Grignard en présence d'un organomagnésien, de façon à obtenir le composé acétylénique de formule: Oli X i I z et d'aluminium. Au cours de ces différentes réactions, la stéréospécificité du cycle dithiane par rapport à la double liaison la plus proche est respectée. L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (VI) par les différentes étapes ci-dessus définies. Certains des dithiane-propenals de formule (VI) utilisés sont connus C'est le cas, notamment, du dithianepropenal-trans de formule: Ms (V Ia) qui est décrit dans T SAKO, K HANAYAMA, T FUJISAWA Tetrahedron Letters, 29, 2197 ( 1988) et K RUSTEMEIER, E BREITMAIER Chem Ber, 115, 3898 ( 1982) D'autres dithiane-propenals sont des produits nouveaux, dont la synthèse est décrite en détail dans une demande de brevet, qui est déposée le même jour que la présente demande par la demanderesse et dont le contenu doit être considéré comme incorporé dans le présent texte par référence; c'est, par exemple, le cas du dithianepropenal-cis de formule: (V Ib) / et de l'orthothioester-trans de formule: l Lt s C 15S CH 3 (V Ic) Il C 3 o Les nouveaux composés de formule (I) trouvent aussi une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections derma- tologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, et présentent une activité anti-tumorale En outre, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, et du psoriasis rhumatoide Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants: 1) pour traiter les affections dermatolo- giques liées à un désordre de la kératinisation por- tant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou profes- sionnelle; 2) pour traiter d'autres types de trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen; 3) pour traiter d'autres affections dermato- logiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis,qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, ou l'atopie respiratoire; mais aussi pour traiter certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisa- tion; 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques,qu'elles soient bénignes, ou d'origine virale, telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruci- forme, les proliférations pouvant également être induites par les ultraviolets notamment dans le cas des épithélioma baso et spino cellulaires; ) pour traiter d'autres désordres dermato- logiques, tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; 6) pour traiter certains troubles ophtalmo- logiques notamment les cornéopathies; 7) pour réparer et lutter contre le vieil- lissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chro- nologique; 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroîdes locaux ou systématiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée 9) pour favoriser la cicatrisation ) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacéetels que la séborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; 11) pour traiter des situations cancéreuses ou précancéreusesen particulier au niveau cutané; 12) pour traiter des affections inflamma- toirestelles que l'arthrite. La présente invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique contenant, dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que l'utilisation d'une telle composition pour le traitement des affections susmentionnées Les composés de formule (I) sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg à environ 100 mg/kg de poids corporel en 1 à 3 prises. Pour une administration par voie entérale, les compositions pharmaceutiques de l'invention peu- vent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Pour une administration par voie parentérale, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter sous forme de solu- tions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Dans le cas d'une administration par voie topique, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions; elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nano- sphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques-ou de "patches" polymériques ou d'hydrogels permettant une libération contrôlée; elles peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse, selon l'indication clinique. Pour une administration par voie oculaire, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont princi- palement des collyres. Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent, à une concentration, de préférence,comprise entre 0,0001 et environ 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci- dessus. Les composés de formule (I) trouvent égale- ment une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti- chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiolo- giquement sèches. La présente invention a donc enfin pour objet une composition cosmétique contenant, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing La concentration en composé(s) da formule (I) dans ces com- positions cosmétiques est comprise, de préférence, entre 0,0001 et environ 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou des additifs pharmnacodynamiquement ou cosmétiquement actifs. Les exemples donnés ci-après, à titre pure- ment illustratif et non limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du rétinoide de formule (II) A) Préparation du synthon de départ constitué par le dithiane-propénal de formule: Cs ll (V Ia) fio La préparation se fait selon le schéma donné ci-après. 1 1 Me O O Me O C 02 Ei OH (Z 3) THF/HMPA/Nc H/TEPA/DMA Ap 24 h k/ o THF / léq DIBAL C / 15 mn Me O, ,/,C 02 Et Me O (Z) H 2504 4,5 M ether 24 hkà temp. omb. iúCO 2 Et o (Z 2) I DMF léq TDSC& 2,5 eq imidozole C 02 E S t i O (Z 4 S s OTDS (Z 8) 1,5 éq TBAF THF 1 H/eo s/ c> OH ( Z 9) THF / O C 2 éq DIBAL / 30 mn CH 2 C 2 /1 h / E O O 3,2 éqHS SH 1,8 éq Zn(O Tf)2 (Z 7) CH 2 2 /Mn O 2 lk/%o /-OH TDS (ZS) CH 2 C" 2/Mn 02 24 kà ttmp amb. OTDS (Z 6) OTDS ( Z 6) s 1 (Z 10) l Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par les références (Z), i étant un nombre entier allant de 1 à 10; O o désigne la température ambiante Le rendement total de la préparation est de 49 %. lère étape: Préparation du diméthyl-acétal du 4-oxo 3-méthyl(E/Z) 2buténoate d'éthyle (Z 1) de formule: M'-\CO Et Me O C 2 Me O avec Et éthyle On met en suspension dans un ballon de l'hydrure de sodium ( 15,3 g 0,64 mole) dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 100 ml) sous argon. Après refroidissement du milieu à O C, un mélange o d'hexaméthylphosphoramide (HMPA) ( 10 ml) et de triéthylphosphonoacétate (TEPA) ( 142 g 0,64 mole) est ajouté au goutte à goutte sous agitation Au bout d'une heure, la solution a pris une teinte brunatre et un équivalent de diméthylacétal de l'aldéhyde pyru- vique (DMAAP) ( 72,2 g 0,64 mole) est ajouté lente- ment L'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante Au cours de la réaction,une gomme brune se dépose au fond du ballon réactionnel. Elle est dissoute par addition d'eau ( 150 ml) Le milieu est alors extrait à l'éther ( 2 x 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 2 x 150 ml), séchées sur Na 2504 puis évaporées On obtient 114 g d'un liquide légèrement jaune constitué d'un mélange des iso- m Aères E/Z dans le rapport 6/1. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques sont les suivantes: a) Chromatographie en couche mince(CCM) sur gel de silice: (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 1 0,66 b) M = 188,23 g c) La structure a été confirmée par étude en résonance magnétique nucléaire RMN( 1 H) et RMN( 13 C) ( 200 M Hz) (CD Ci 3) et étude du spectre infrarouge (IR) (C C 14). 2 ème étape: Préparation due -oxy sénécionate d'éthyle sous forme trans (z 2)de formule: v C Et avec Et = éthyle Un mélange 1/1 d'acide sulfurique 4,5 M et d'éther ( 400 ml)est refroidi à l'aide d'un bain de glace. L'acétal (Z 1) (mélange d'isomères E/Z) est ajouté au goutte à goutte sous agitation ( 20 g 106 mmoles) Au bout de 24 heures, le milieu est extrait à l'éther ( 3 x 150 ml) Après lavage des phases organiques par une solution saturée en Na HCO 3 ( 250 ml), par de l'eau ( 150 ml) et enfin par une solution saturée en Na Cl ( 200 ml), puis séchage sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé On obtient 11,75 g d'un liquide jaune très pale. Le rendement est de: 78 % Les caractéristiques du produit sont les suivantes: a) Chromatographie en couche mince (hexane/acétate d'éthyle: /30) Rf 0,66 b) Masse moléculaire M = 142,16 g c) La structure a été confirmée par étude en RMN ( 1 H) ( 200 M Hz) (CDC 13) et étude du spectre infrarouge (CC 14). 3 ème étape: Préparation dul -ol sénécionate d'éthyle trans (Z)de formule: 353 C 2 Et C O OH avec Et = éthyle L'aldéhyde (Z 2) ( 10 g 0,07 mole) est mis en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 300 ml) sous argon Après refroidissement du milieu à -40 C, un équivalent d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL) ( 70,3 ml de solution 1 M dans le toluène) est additionné au goutte à goutte rapide Après 15 minutes à cette température, le milieu est hydrolysé par addi- tion lente de méthanol ( 20 ml), puis d'eau ( 100 ml). Dès que la température a atteint O C, 100 ml d'éther sont ajoutés puis, sous vigoureuse agitation, de l'acide chlorhydrique à 10 % en volume jusqu'à obten- tion de deux phases limpides La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 150 ml), séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées. Le produit brut réactionnel est chromatographié sur colonne de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 70/30) On obtient 8,75 g d'un liquide jaune. Le rendement est de: 86 % Les caractéristiques du produit sont les suivantes: a) chromatographie en couche mince(hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf '' 0,27 b) M = 144,17 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et spectre infrarouge (IR). d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 58,32 58,60 H 8,39 8,63 4 ème étape: Préparation du t-hexyl diméthyl silylol sénécionate d'éthyle trans (Z 4) de formule: C 2 Et TDSO - avec TDS = t-hexyl diméthyl silyl et Et = éthyle A l'alcool(Z 3)( 8,7 g 0,06 mole) en solution dans du diméthylformamide (DMF) distillé sur tamis moléculaire ( 160 ml) et sous argon est ajouté du Mg SO 4 flambé sous vide (environ 6 g) Le milieu est agité pendant 10 minutes à température ambiante, puis un équivalent de chlorure de t- hexyldiméthylsilyle ( 11,85 ml) suivi de 2,5 équivalents d'imidazole ( 10,27 g) sont additionnés Après 0,5 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par de l'eau ( 100 ml) et extrait à l'éther ( 4 x 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NH 4 Cl ( 2 x 100 ml), une solu- tion saturée en Na Cl ( 100 ml), séchées sur Na So 2 4 ' puis concentrées On obtient 15,45 g d'un liquide jaune pale, qui peut être purifié par chro- matographie sur colonne de silice (éluant = hexane/éther: 95/5). Le rendement est de: 90 % Les caractéristiques du produit sont les suivantes: a) CMM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 2 0,85 b) M = 286,49 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) - ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 62,89 62,90 H 10,55 10,69 5 ème étape: Préparation de t-hexyl diméthyl silylol sénécionol trans (Z 5) de formule: 0 OH T O $ O avec TDS = t-hexyl diméthyl silyl L'ester (Z 4) ( 10 g 0,035 mole) est mis en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 200 ml) sous argon Après refroidissement du milieu à O C, 2,2 équivalents d'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL) ( 77 ml de solution 1 M dans le toluène) sont additionnés au goutte à goutte rapide Apres 0,5 h la réaction est complète et le milieu est hydrolysé par addition lente de méthanol ( 3,7 ml) Le tout est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle ( 1500 ml) et d'une solution saturée en tartrate de sodium ( 190 ml) Une15 agitation vigoureuse de ce milieu durant 1 il h permet de "casser" le gel qui s'est formé La phase aqueuse est alors extraite à l'acétate d'éthyle ( 3 x 150 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 150 ml), séchées sur Na 2 SO 4,20 puis concentrées On obtient 8,55 g de produit (Z 5). Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30)25 Rf 0,51 b) M = 244,46 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 63,88 64,01 H 11,54 11,75 6 ème étape: Préparation du t-hexyl diméthyl silylol 17 sénécional trans (Z 6) de formule: -0 TDSO - avec TDS = t-hexyl diméthyl silyl L'alcool (Z 5)( 7 g 0,0286 mole) est dissous dans du CH 2 Cl 2 ( 200ml) sous argon Environ 5 équivalents de dioxyde de manganèse ( 12 g) sont ajoutés au milieu sous vigoureuse agitation Après 24 h à température ambiante, la suspension est filtrée sur une petite couche de silice La silice est abon- damment lavée à l'acétate d'éthyle Le filtrat est concentré sous vide en évitant de chauffer On récupère 6,94 g d'un liquide jaune légèrement volatil. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf C 0,73 b) M = 242,44 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 64,40 64,11 H 10,81 10,97 7 ème étape: Préparation du triflate de zinc (Z 7): Zn(O Tf)2 - Un équivalent de carbonate de zinc ( 17,4 g - 0,139 mole) est mis en solution dans du méthanol sec ( 250ml) A l'aide d'une ampoule à brome, 1,4 équivalent d'acide triflique ( 50 g 0,195 mole) y sont ajoutés au goutte à goutte lent La réaction est exothermique et un fort dégagement de C 02 est observé. Le milieu est agité pendant 20 minutes à température ambiante, puis 2 h à reflux Le méthanol est alors évaporé Le résidu est séché par chauffage 2,5 h à C sous 330 Pascals On obtient 50,4 g d'une poudre blanche (M = 363,53 g). 8 ème étape: Préparation du (E) 3-( 1,3-dithiane 2-yl) 2-méthyl du thexyl diméthyl silylpropenol (Z 8) de formule: S \ WS TDSO avec TDS = t-hexyl diméthyl silyl 3,2 équivalents de 1,3propane dithiol ( 8,9 ml 0,088 mole) et 1,2 équivalent de Zn(O Tf)2 ( 12,05 g 0,033 mole) sont mis en solution dans du CH 2 C 12 dis- tillé ( 200 ml) sous argon Après agitation du milieu pendant 15 minutes à température ambiante, un équivalent de l'aldéhyde (Z 6) ( 6,7 g 0,0276 mole) en solution dans du CH 2 C 12 ( 20 ml) est additionné au goutte à goutte rapide La réaction est complète30 après 0,5 h et le milieu est dilué par addition d'eau ( 150 ml) La phase aqueuse est extraite par un mélange d'hexane/éther 1/1 ( 3 x 150 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par de l'acide chlorhydrique à % ( 150 ml) afin de "casser" l'émulsion qui s'est formée, puis par de la soude 0,5 M ( 3 x 200 ml), une solution saturée en Na HCO 3 ( 150 ml), de l'eau ( 2 x 150 ml) et enfin une solution saturée en Na Cl ( 150 ml). Après séchage sur Na 2 SO 4 et évaporation du solvant, 8,73 g d'une huile incolore est isolée. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 90/10) Rf 0,58 b) M = 332,65 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 57,77 59,79 H 9,7 9,56 9 ème étape: Préparation du (E) 3-( 1,3-dithiane 2-yl) 2-méthylpropenol (Z 9) de formule: S A un équivalent du composé silylé (Z 8) ( 8,5 g 0,0255 mole), dissous dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 80 ml) et sous argon, on ajoute 1,5 équivalent de fluorure de tétrabutyle ammonium ( 38,3 ml de solution 1 M dans du THF) Le milieu réactionnel est agité pen- dant 1 h à température ambiante puis passé au travers d'une petite couche de célite Le ballon réactionnel et la célite sont rincés à l'éther Après concentra- tion du filtrat, on récupère 4,86 g d'un liquide jaune pale. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf _ 0,29 b) M = 190,33 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 50,49 50,52 H 7,41 7,57 ème étape Préparation du (E) 3-(l,3-dithiane 2-yl) 2-méthylpropenal(Z 10) de formule: S j L'alcool(Z 9) ( 4,8 g 0,025 mole) est dis- sous dans du CH 2 Cl 2 distillé ( 150 ml) sous argon. Environ cinq équivalents de dioxyde de manganèse ( 11 g) sont ajoutés au milieu sous vigoureuse agitation. Après 4 h à température ambiante, la suspension est filtrée sur une petite couche de silice La silice est abondamment lavée à l'acétate d'éthyle Le filtrat est 21 concentré sous vide On obtient 4,24 g de cristaux beiges. Le rendement est de: 90 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les5 suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 0,52 b) Point de fusion Pf = 38-39 C c) M = 188,32 g 1 110 d) La structure a été confirmée par RMN( H et C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 51,02 51,20 H 6,42 6,47 B) Préparation du rétinoide de formule (II): La préparation est effectuée selon le schéma suivant: i HC=C Mq Br THF " 1) 2,05 éq Et Mg Br/THF 2) 1 é% (z 10) , (. 1,1 éqL At H 4 H () 0,5 sso 5 c OH (z 17) (Z 16) THF 2,5 q 'Tio,(,_ 8 o C) Agitation 3 / 90 (Z 18) Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par les références (Z), i étant un nombre entier allant de 15 à 18, désigne la température ambiante.5 1 ère étape: Préparation de l'éthynyl ionol(z 15) de formule OH S Du magnésium sec ( 5,1 g 0,210 mole) et du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 100 ml) sont placés dans un tricol de 250 cm 3, équipé d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant Une solution de bromure d'éthyle ( 15,7 ml 0,210 mole) dans du THF anhydre ( 30 ml) est alors lentement ajoutée sous argon Après réaction du magnésium, le milieu est maintenu pendant 1 heure à température ambiante. D'autre part, un tricol de 500 cm 3 est équipé d'un réfrigérant relié à un bulleur à huile, d'une ampoule à brome et d'un diffuseur à gaz pour acétylène (l'acétylène passant au préalable dans un piège à -780 C) L'acétylène est alors dissous pendant 1 h dans du THF anhydre ( 200 ml) entre -30 et -200 C. Après avoir enlevé le bain réfrigérant, on ajoute le magnésien au goutte à goutte rapide, toujours sous30 courant d'acétylène La température est maintenue au- dessous de 350 C. Après addition du magnésien, le milieu est agité pendant 30 minutes à température ambiante Puis, la > -ionone ( 21,2 ml 0,104 mole) en solution dans35 du THF anhydre ( 20 ml) est ajoutée au goutte à goutte pendant 30 minutes Toujours sous courant d'acétylène, la réaction est terminée au bout d'une heure et la solution jaune-verte obtenue est versée lentement sur une solution saturée en NH 4 Cl ( 250 ml). Le milieu est extrait à l'éther ( 3 x 50 ml), lavé avec de l'eau ( 50 ml),puis avec une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séché sur Na 2 SO 4 et enfin concentré Le résidu est distillé ( 125 C/395 Pascals) afin d'obtenir une huile incolore On obtient 18,16 g de produit Le composé est conservé au congélateur et à l'abri de la lumière. Le rendement est de: 80 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 0,64 b) Pf = 21 C c) M = 218,34 g d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. 2 ème étape: Préparation du composé (Z 16) de formule: U H OH Dans un premier temps, un réactif de Grig- nard est préparé à partir de 2,05 équivalents de magnésium ( 1,13 g 0,047 mole) dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 20 ml) et sous argon. 2,1 équivalents de bromoéthane en solution dans du THF anhydre ( 20 ml) sont ajoutés au goutte à goutte Dès que tout le magnésium est dissous, 1 équivalent du composé(Z 15) ( 5 g 0,0229 mole) en solution dans du THF ( 40 ml) est additionné lentement Un dégagement d'éthane est observé Après 1,5 h de réaction à température ambiante, 1 équivalent d'aldéhyde (Z 10) ( 4,31 g-0,0229 mole) en solution dans du THF ( 40 ml) est ajouté au milieu rapidement Après 1 h, la teneur en composé (Z 16) n'évoluant plus comme constaté par chromatographie en couche mince, le milieu est hydrolysé par addition lente d'une solution saturée en NH 4 Cl *( 40 ml), puis d'eau ( 40 ml). La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 80 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 100 O ml), séchées sur Na 25 O 4, puis concentrées Le résidu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: /15) On obtient 6,80 g d'une huile jaune très "mousseuse" Elle peut étre conservée plusieurs mois au congélateur, mais elle se dégrade très vite à température ambiante. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 0,24 b) M = 406,66 g c) La structure a été confirmée par RMN( H) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. 3 ème étape: Préparation du composé (Z 17) de formule: OH A-N s 0 H A 1 équivalent du composé (Z 16) ( 6,5 g - 0,016 mole) en solution dans du tétrahydrofuranne anhydre ( 800 ml) sous argon, on ajoute au goutte à goutte 1,1 équivalent de Li Al H 4 ( 13,6 ml de solution 1,29 M dans l'éther) L'addition terminée, le ballon équipé d'un réfrigérant est plongé dans un bain préalablement chauffé à 55 C A cette température, le milieu jaune prend peu à peu une couleur violette. Après 0,5 h, la réaction est totale et le milieu est prudemment hydrolysé par addition d'une solution saturée en NH 4 Cl ( 150 ml), suivie d'eau ( 50 ml) La15 phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séchées sur Na 2504, puis concentrées Le résidu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 90/10) On obtient 4, 6 g d'une huile jaune Elle peut être conservée plusieurs mois au congélateur, mais elle se dégrade très vite à température ambiante. Le rendement est de: 70 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf C 0,20 b) M = 408,67 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. 4 ème étape: Obtention du rétinoide (Z 18) de formule (II): S Pour préparer le réactif, on pèse du tri- chlorure de titane ( 3 g 0,019 mole) dans un ballon sec Le ballon est purgé à l'argon et on ajoute du tétrahydrofuranne anhydre ( 70 ml), puis 0,5 équivalent de Li Al H 4 ( 7,5 ml de solution 1,29 M dans l'éther) Le milieu est agité pendant 15 minutes à température ambiante. A l'abri de la lumière, 2,5 équivalents de ce réactif ( 55 ml de la suspension) sont ajoutés au goutte à goutte et à -78 C à 1 équivalent de composé (Z 17) ( 2,2 g 5,38 mmole) en solution dans du THF anhydre ( 50 ml) Apres avoir enlevé le bain froid, le milieu est agité pendant 3 h à température ambiante, puis hydrolysé lentement à -30 C par addition d'eau ( 250 ml) La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 4 x 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), filtrées sur une petite couche de célite, séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées sous vide à température ambiante Le précipité jaune 1,2 g obtenu est recristallisé dans du méthanol additionné de quelques gouttes d'éther. Le rendement est de: 60 % Les caractéristiques du rétinoïde obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 0,75 b) Pf: 108-110 C c) M = 374,66 g d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 73,74 73,73 H 9,15 9,25 EXEMPLE 2 Préparation du rétinoide de formule (III) A) Préparation du synthon de départ de formule (V Ib) La préparation est effectuée selon le schéma ci-dessous: Br CO 2 Me y H o P (O Et)3 1700 C 6 h H 2 NN Me 2/H 2 O o Il Et)2,C 2 Me 1) No H /THF (Et O)2 Py C 2 Me 2) (Z 20) (Z 19) 0 OH (Z 23) HCHO / HC, dioxanne Il (Et O)2 P C 02 Me (Eto)2 PT/( Z 19) H '1 | NN Me 2 (Z 20) * ≥ CH-CH=NN Me 2 C 02 Me (Z 21) Nci OH 6 M/Et OH C > CH-CH = NN Me 2 C 02 H (Z 22) THF/-10 C | 1 éqNa H / 1 éqEt 30 BF 4 C 02 Et (Z 24) (Z 27) 3,2 éqHS SH 1,2 4 q ( Z 7) 0,S h / CH 2 C 2 Séq Mn O 2 CH 2 Cf 2 12 h / eo COP Et SV //(Z 25) 2 2 éq DI BAL THF/0 C / 0,5 h OH (Z 26) 29 Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par les références (Zi), i étant un nombre entier allant de 19 à 27; o désigne la température ambiante.5 lère étape: Préparation du diéthyl phosphonopropionate de méthyle (Z 19) de formule: o Il (Et 0)2-Py C 02 Me avec: Me = méthyle Et = éthyle Un équivalent de 2-bromo propionate de méthyle ( 22,5 ml 0,2 mole) est mélangé à 1,5 équivalent de triéthylphosphite ( 51,5 ml 0,3 mole). Le milieu est chauffé progressivement à 160 170 C. Cette température est maintenue durant 6 heures Au cours de la réaction, le bromure d'éthyle formé dis- tille (Température ébullition = 40 C) ainsi que de l'acrylate de méthyle (Température ébullition = 80 C). Puis, l'excès de réactif est distillé sous vide ( 60 -25 65 C, sous 66 Pascals) Le phosphonopropionate est distillé ( 75 80 C, sous 66 Pascals) afin d'obtenir 44,84 g d'un liquide incolore. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30)30 Rf 1 0,17 b) M = 224,2 g c) La structure a été confirmée par RMN( H et C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. 2 ème étape: Préparation de la mono-N,N-diméthylhydrazone du glyoxal (Z 20) de formule: o H"Y NN Me 2 avec Me = méthyle A 1,1 équivalent de glyoxal ( 0,5 mole 29 ml de réactif en solution aqueuse à 30 %) dans de l'eau ( 300 ml) on ajoute goutte à goutte et sous agi-10 tation 1 équivalent de N,N-diméthylhydrazine ( 34,2 ml 0,45 mole) Après 0,5 h à température ambiante le milieu est extrait au CH 2 C 12 ( 3 x 150 ml) Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées Le liquide jaune clair ( 45 g) obtenu est15 utilisé tel quel. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf ?_ 0,23 b) M = 100,12 g20 c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CD Cl 3) et en IR. 3 ème étape: Préparation de N,N-diméthylhydrazone-4 méthyl-2 butène-2 oate de méthyle (Z 21) de formule: Me O 2 C NN Me 2 avec Me = méthyle L'hydrure de sodium ( 1,07 g 0,0446 mole) est mis en suspension dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 40 ml) Le milieu est refroidi à O C, puis 1 équivalent du phosphonoacétate (Z 19) est ajouté au goutte à goutte sous agitation ( 10 g 0,0446 mole). Après 5 minutes, 1 équivalent de l'hydrazone (Z 20)35 ( 4,46 g 0, 0446 mole) est additionné lentement au milieu Une gomme jaune brune se dépose rapidement au fond du ballon réactionnel La réaction est suivie par chromatographie en couche mince jusqu'à dispari- tion complète des produits de départ ( 15 à 30 minutes) Le milieu est alors hydrolysé par addition d'eau ( 10 ml), puis extrait à l'éther ( 3 x 50 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 50 ml), séchées sur Na 25 O 4, puis concentrées Le résidu est recristallisé dans un mélange acétone/pentane; s'il est trop impur, une flash-chromatographie est nécessaire (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 80/20; silice traitée avec 3 % de triéthylamine) On obtient 7,21 g de produit après recristallisation. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf l 0, 56 b) Pf = 49-50 C c) M = 170,2 g d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 56,46 56,28 H 8,29 8,40 N 16,46 16,40 4 ème étape: Préparation de l'acide N,N-diméthylhydrazone-4 méthyl-2 butène-2 oique(Z 22) de formule: H 02 C Is INN Me 2 avec Me = méthyle L'ester (Z 21)( 10 g 0,059 mole) est dissous dans un mélange 1/1 d'éthanol et de soude 6 M ( 800 ml). Le mélange réactionnel est alors agité à 50 C jusqu'à disparition du produit de départ ( 30 min) Il est 10 ensuitedilué par addition d'eau ( 100 ml), et l'essentiel de l'alcool est évaporé sous vide Le résidu est extrait une première fois à l'éther ( 2 x 100 ml) afin d'enlever tous les produits de dégradation organiques Après une nouvelle addition d'éther ( 200 ml) à la phase aqueuse, celle-ci est acidifiée par addition lente d'acide sulfurique con- centré en contrôlant le p H Dès qu'un p H de 3,4 est atteint, le mélange réactionnel est extrait à l'éther ( 3 x 100 ml), séché sur Na 2 SO 4, puis concentré Le résidu est recristallisé dans un mélange acétone/pentane On obtient 8,75 g de produit sous forme de longues aiguilles jaunes pales. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les25 suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf _ 0,07 b) Pf = 145-147 C c) M = 156,19 g30 d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 53,83 54,00 H 7,74 7,73 N 17,94 18,19 5 ème étape: Préparation de la 5-hydroxy 3-méthyl 2- ( 5 H)-furanone (Z 23) de formule: O OH A l'hydrazone (Z 22) ( 6,5 g 0,0416 mole) en solution dans du dioxane ( 130 ml), on ajoute 18 ml de formaldéhyde à 35 % dans l'eau et 13 ml d'acide15 chlorhydrique concentré Le milieu est agité à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ ( 5 à 6 h) Puis, il est versé sur de la glace pilée, extrait au chlorure de méthylène ( 4 x 100 ml), séché sur Na 2 SO 4, puis concentré.20 Le buténolide obtenu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle/éther: 40/30/30) On obtient 3,75 g de cris- taux beiges. Le rendement est de: 79 %25 Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 50/50) Rf _ 0,29 b) Pf = 70-72 C c) M = 114,1 g30 d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 52,63 52,82 H 5,30 5,33 6 ème étape: Préparation du tétrafluoroborate de triéthyloxonium (Et 3 00 BF 4) A du trifluoroborure éthérate fraîchement distillé ( 30 ml 0,243 mole) en solution dans de l'éther anhydre ( 60 ml) sous argon, est ajouté au goutte à goutte et sous forte agitation 0,75 équivalent d'épichlorhydrine ( 14,2 ml 0,182 mole) de telle façon qu'il y ait reflux spontané Ce reflux est maintenu durant 1 h, puis le milieu est laissé au repos durant la nuit Un gel translucide se dépose au fond du ballon réactionnel Il est filtré sous argon, lavé abondamment à l'éther anhydre, puis séché à la15 pompe à palettes Un précipité blanc de 26 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium est obtenu Il peut être conservé plusieurs jours au réfrigérateur sous argon. Le rendement est de: 78 %20 Ea masse molaire est M = 183,94 g 7 ème étape: Préparation dem -formyl méthacrylate d'éthyle sous forme -cis (Z 24) de formule o Et Oz C avec Et = éthyle Le buténolide (Z 23) ( 3 g 0,026 mole) est solubilisé dans du chlorure de méthylène distillé ( 60 ml) Après refroidissement du milieu à -10 C, 1 équivalent d'hydrure de sodium ( 0,624 g 0,026 mole) est additionné, suivi immédiatement d'l équivalent de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ( 4, 97 g 0,02635 mole) Le milieu est agité pendant 1,5 h de -10 C à environ 5 C, avant d'être hydrolysé par addition d'un équivalent de triéthylamine ( 3,6 ml 0,026 mole) et de 30 ml d'éther anhydre Le précipité jaune pale formé (complexe de la triéthylamine et du trifluoro- borure) est filtré et lavé abondamment à l'éther anhy- dre Le résidu est évaporé, puis traité par chromato- graphie sur colonne de silice (éluant = hexane/acétate d'réthyle: 80/20; silice traitée avec 3 % de triéthylamine) On obtient 2,22 g d'une huile jaune. Le rendement est de: 60 % Les caractéristiques du produit sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf C 0,62 b) M = 142, 16 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 59,14 58,88 H 7,09 7,21 8 ème étape: Préparation du -( 1,3-dithiane) méthacrylate d'éthyle sous forme -cis (Z 25) de formule: Et OC S S avec Et = éthyle On met en solution 3,2 équivalents de 1,3- propane dithiol ( 4,85 ml 0,048 mole) et 1,2 équivalent de Zn(O Tf)2 (composé (Z 7) obtenu comme indiqué dans l'exemple 1) ( 6,54 g 0,018 mole) dans du C Hi Cl distillé ( 80 ml) sous argon Après agitation du milieu pendant 15 minutes à température ambiante, 1 équi- valent de l'aldéhyde (Z 24) ( 2,2 g 0,015 mole) en solution dans du CH 2 C 12 ( 20 ml) est additionné au goutte à goutte rapide La réaction est complète après 0,5 h et le milieu est dilué par addition d'eau ( 90 ml), puis d'une solution saturée en NH Cl jusqu'à ce que l'on atteigne un p H compris entre 4 et 5 (environ 200 ml) La phase aqueuse est extraite par un mélange hexane/éther ( 1/1) ( 4 x 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NH 4 Cl ( 100 ml) afin de "casser" l'émulsion qui s'est formée, puis par de la soude O,5 M ( 3 x 100 ml), par une solution saturée en Na HCO 3 ( 100 ml), par de l'eau ( 2 x 100 ml) et enfin par une solution saturée en Na Cl ( 100 ml) Après séchage sur Na 2 SO 4 et évaporation du solvant, 3,6 g d'une huile incolore sont isolés. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 90/10) Rf c_ 0,36 b) M = 232,37 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 51,69 51,83 H 6,94 6,85 9 ème étape: Préparation du composé (Z) 3-( 1,3-dithiane 2 yl)2méthylpropenol (Z 26) de formule: OH L'ester (Z 25) ( 3,5 g 0,015 mole) est mis en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 70 ml) sous argon Après refroidissement du milieu à 0 C, 2,2 équivalents d'hydrure de diisobutylammonium (DIBAL) ( 33 ml de solution 1 M dans le toluène) sont additionnés au goutte à goutte rapide Après 0, 5 h,la réaction est complète et le milieu est hydrolysé par addition lente de méthanol ( 1,55 ml) Le tout est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle ( 600 ml) et d'une solution saturée en tartrate de sodium ( 74 ml). Une agitation vigoureuse de ce milieu durant lh permet de "casser" le gel qui s'est formé La phase aqueuse est alors extraite à l'acétate d'éthyle ( 3 fois 100 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séchées sur Na 250 41 puis concentrées Le résidu est traité par chromatographie sur colonne de silice (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 80/20; silice traitée avec 3 % de triéthylamine) pour donner 2,30 g d'une huile incolore. Le rendement est de: 81 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf L 0,23 b) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. c) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 50,49 50,69 H 7,41 7,69 ème étape: Préparation du synthon constitué par du (Z) 3-( 1,3- dithiane 2-yl) 2-méthylpropenal (Z 27 de formule: S 4 C S> L'alcool (Z 26) ( 2,3 g 0,012 mole) est dis- sous dans du CH 2 C 12 distillé ( 150 ml) sous argon. Environ 5 équivalents de dioxyde de manganèse ( 5,25 g) sont ajoutés au milieu sous vigoureuse agitation. Après 4 h à température ambiante, la suspension est filtrée sur une petite couche de silice La silice est15 abondamment lavée à l'acétate d'éthyle Le filtrat est concentré sous vide On obtient 2,15 g de cristaux beiges. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques du produit sont les suivantes:20 a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf c 0,52 b) Pf = 102 C c) M = 188,32 g 13 d) La structure a été confirmée par RMN( H et C)25 ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 51,02 51,20 H 6,42 6,47 B) Préparation du rétinoide de formule (III) La préparation est effectuée selon le schéma réactionnel suivant: OH (Z 15) 1.) 2,05 éq Et Mg Br THF 2 l 0,8 éq (Z 271 /.1, 1 THF / -780 C 2,5 q ' Ti S S 1,5 h / 8 o (Z 30) OH THF 1,1 éq Li Af H 4 O Sh à 500 C 2 h /&O OH OH (Z 29) Le composé (Z 15) est préparé comme décrit dans l'exemple 1. Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par les références (z), i étant un nombre entier allant de 28 à 30 ao désigne la température ambiante. lère étape: Préparation du composé (Z 28) de formule OH OHS S Dans un premier temps, un réactif de Grig- nard est préparé à partir de 2,05 équivalents de magnésium ( 79,2 mg 3,26 mmole) dans du25 tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 10 ml) et sous argon. 2,1 équivalents de bromoéthane ( 0,25 ml 3,34 mmole) en solution dans du THF anhydre ( 10 ml) sont ajoutés au goutte à goutte Dès que le magnésium est dissous, 1 équivalent du composé(Z 15) ( 348 mg 1,59 mmole) en solution dans du THF ( 10 ml) est additionné lentement. Un dégagement d'éthane est observé Après 2 h de réaction à température ambiante, O,8 équivalent du composé (Z 27) ( 0,24 g 1,275 mmole) en solution dans du THF ( 10 ml) est ajouté au milieu rapidement Après 1,535 h, la teneur en composé (Z 28) n'évoluant plus comme on le constate par chromatographie en couche mince, le milieu est hydrolysé par addition lente d'une solution saturée en NH 4 Cl ( 20 ml; p H = 7), puis d'eau ( 10 ml). La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 50 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 80 ml), séchées sur Na 25 04, puis concentrées Le résidu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: /20) On obtient 430 mg d'une huile jaune très "mousseuse", qui peut être conservée plusieurs mois au congélateur, mais elle se dégrade très vite à température ambiante. Le rendement est de: 83 % par rapport au composé (Z 27). Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf I 0,24 b) M = 406,66 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CDC 13) et étude du spectre infrarouge (CC 14). 2 ème étape: Préparation du composé(Z 29)de formule: S,OH OH S $ A 1 équivalent du composé(Z 28) ( 350 mg 0,86 mmole) en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 35 ml) sous argon, on ajoute au goutte à goutte 1,4 équivalent de Li Al H 4 ( 1,1 ml de solution 0,89 M dans l'éther) Quand l'addition est terminée, le ballon réactionnel équipé d'un réfrigérant est plongé dans un bain préalablement chauffé à 500 C A cette température, le milieu jaune fonce peu à peu. Après 1,5 h, le milieu se dégradant trop, l'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 2 h. Puis le milieu est prudemment hydrolysé par addition d'une solution saturée en NH 4 Cl ( 20 ml; p H = 7), puis d'eau ( 10 ml) La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 20 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 50 ml), séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées Le résidu est purifié par flash-chromatographie (éluant = hexane/ acétate d'éthyle: 90/10) On obtient 105 mg d'une huile jaune; cette huile peut être conservée diffi- cilement au congélateur et se dégrade très vite à température ambiante. Le rendement est de: 55 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf' 0,23 b) M = 408,67 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CD C 13) 3 ème étape: Préparation du rétinoîde(Z 30) de formule (III): éther: 95/5) On obtient 64 mg de cristaux jaunes. Le rendement est de: 50 %.30 Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 0,80 b) M = 374,66 g c) La structure a été confirmée par RMN( H)35 ( 200 M Hz) (CDC 13) EXEMPLE 3: Préparation du rétinoide de formule IV: A) Préparation du synthon de formule (V Ic): La préparation est effectuée selon le schéma suivant: 32 SK DMF 1,5 éq Me I/Qo/24 h 1) THF/léq Bu Li/-78 o C 2) 1,2 éq (Z 31)/-78 C/0,Sh 1) Acétone/ 100 C 2) 6 éq acide h/-10 à -5 C \ 502 S Me (Z 31) C S>/S Me S (Z 32) 1) 1 éq Bu Li/THF C/6 mn 2)1 eq / -0 O Et 3 h /-30 C S s? S Me P. (Z 34) (Z 33) Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par les références (Zi), i étant un nombre entier allant de 31 à 34; Q, désigne la température ambiante. 5 lère étape: Préparation du S-méthyl 4méthylbenzènethiosulfonate (Z 31)de formule: Me 502 S Me avec Me = méthyle A 1 équivalent de toluylthiosulfonate de potassium ( 35 g 0,155 mole) en solution dans le diméthylformamide distillé sur tamis moléculaire 4 Angstr Ums ( 500 ml), on ajoute 1,3 équivalent15 d'iodométhane( 12,8 ml 0,201 mole) au goutte à goutte rapide Le milieu est agité pendant 24 h à température ambiante En cours de réaction, il brunit peu à peu Après dilution par addition d'eau ( 450 ml), le milieu est extrait au CH 2 Cl ( 5 x 150 ml) Les 2 2 2 Q phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na HCO 3 ( 2 x 150 ml) par une solu- tion saturée en Na 2 SO 3 ( 200 ml) ce qui permet de décolorer le milieu, puis lavées abondamment à l'eau ( 5 x 200 ml) Après un dernier lavage par une solution saturée25 en Na Cl ( 250 ml) suivi d'un séchage sur Na 2 504 et d'une concentration, un précipité jaune est obtenu Il est recristallisé dans de l'éther additionné d'un peu de pentane On obtient 27,91 g de gros cristaux blancs.30 Le rendement est de: 89 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 0,535 b) Pf: 58-59 C 46 c) M = 202,3 g d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. 2 ème étape: Préparation du 2-méthylthio 1,3-dithiane (Z 32) de formule: S /S Me avec Me = méthyle Une solution de 1,3-dithiane ( 6 g 0,05 mole) dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 200 ml) est refroidie à -78 C; 1 équivalent de n-butyl15 lithium ( 33,3 ml de solution 1,5 M) est ajouté au goutte à goutte rapide Le milieu est agité pendant 2 h à cette température; puis il est ajouté à l'aide d'une canule sur 1,2 équivalent de composé(Z 31) ( 12,14 g- 0,06 mole) en solution dans du THF anhydre ( 80 ml) à -78 C Lors de l'addition (qui a lieu en 35 minutes environ), un précipité blanc se forme progressivement. L'agitation est maintenue à -78 C durant 0,5 h, puis le milieu est hydrolysé par addition d'H Cl 0,05 N ( 600 ml) Le THF est évaporé, puis le résidu est extrait25 par un mélange CH 2 C 12/pentane ( 1/1) ( 4 x 200 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na HCO 3 ( 3 x 100 ml), par une solu- tion saturée en Na Cl ( 250 ml), puis séchées sur Na 2504 et concentrées Le résidu est rapidement soumis à une30 chromatographie sur colonne de silice (éluant = hexane/éther: 95/5) afin d'enlever l'excès de toluylthiosulfonate de méthyle(Z 31) On obtient 7,90 g d'une huile incolore qui précipite au congélateur. Le rendement est de: 95 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: 47 a) CCM (hexane/éther: 90/10) Rf 0,54 b) M = 166,33 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C)5 ( 200 M Hz) (CDC 13) 3 ème étape: Préparation du l 3-( 2-méthylthio 1,3-dithiane 2-yl) 3- hydroxy 2-méthyl 1-propenyll éther d'éthyle (Z 33) de formule Y ( 33) Me S | 3111 Me S __ OH O Et avec Me = méthyle Et = éthyle A l'orthothioester (Z 32) ( 7,5 g 0,045 mole) en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) distillé ( 150 ml) à -40 C, est additionné au goutte à goutte rapide 1 équivalent de n-butyl lithium ( 30 ml de solu- tion 1,5 M) Après 6 minutes de réaction à cette25 température, 1 équivalent d'éthoxyméthacroléine ( 5,35 ml 0,045 mole) est ajouté L'agitation est maintenue pendant 3 h à -30 C, puis le milieu est hydrolysé par addition d'une solution saturée en NH 4 C 1 (environ 200 ml p H = 5) Dès que la température est remontée à30 l'ambiante, on extrait à l'éther ( 3 x 200 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na HCO 3 ( 2 x 200 ml), de l'eau ( 200 ml), une solution saturée en Na Cl ( 200 ml), puis séchées sur Na 2 SO 4 etconcentrées Le résidu jaune est35 purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/éther: 90/10) On obtient 10,25 g d'une huile jaune claire que l'on conserve au congélateur o elle précipite. Le rendement est de: 81 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/éther: 90/10) Rf 0,12 b) Pf: 39-40 C c) M = 280,48 g d) La structure a été confirmée par RMN( 1 H et 13 C) ( 200 M Hz) (CD C 13) et par IR. e) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 47,11 47,37 H 7,19 7,22 4 ème étape: Préparation de (E) 3-( 2-méthylthio 1,3-dithiane 2-yl) 2méthylpropenal (Z 34)de formule: S> S Me ou avec Me = méthyle L'éther d'énol(Z 33) ( 9 g 0,032 mole) est mis en solution dans de l'acétone ( 300 ml) à -10 C; 6 équivalents d'acide ( 54 ml d'acide sulfurique à 10 % dans l'eau) sont ajoutés lentement au milieu Celui- ci est agité pendant 5 h entre -10 et -5 C avant d'être hydrolysé par addition d'une solution saturée en Na HCO 3 (environ ml; p H = 5) et d'eau ( 200 ml) L'acétone est évaporé, puis le milieu est extrait à l'éther ( 5 x 100 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na HCO 3 ( 70 ml; p H = 7) et une solution saturée en Na Cl ( 250 ml) Après séchage sur Na 2504 et concentration, le résidu est purifié par flash-chromatographie (éluant hexane/éther: 90/10). On obtient 5,62 g d'une huile jaune. Le rendement est de: 75 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/éther: 90/10) Rf 0,28 b) M = 234,41 g c) La structure a été confirmée par RMN( H et 13 C) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR. d) L'analyse élémentaire donne les résultats suivants: % Calculé Trouvé C 46,12 46,22 H 6,02 5,95 B) Préparation du rétinoide de formule (IV): La préparation est effectuée selon le schéma ci- dessous. OESH 1) 2,05 éqEt Mq Br\> KOHM THF Em 2) 1 'q(Z 34) OH (Zi S) (Zj 5) (Z 135) THF 1,1 Nq Li Ae H 4 Os h 550 C s /THF/500 C "H / N NN 2 q L Ti O S 0,Sh 2 &,1 C' S Me 5 t OH (Z 31) (Z 36) Dans ce schéma, les composés intermédiaires sont indiqués par les références(Z), i étant un nom- i bre entier allant de 35 à 37. Le composé acétylénique (Z 15)estpréparé comme décrit dans l'exemple 1. lère étape: Préparation du composé (Z 35) de formule: / O H S/r-O "l S Me 6 CAsme avec Me = méthyle OH Dans un premier temps, un réactifde Grignard est préparé à partir de 2,05 équivalents de magnésium ( 1,13 g 0,047 mole) dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 20 ml) et sous argon. 2,1 équivalents de bromoéthane ( 3,6 ml 0,048 mole) en solution dans du THF anhydre ( 20 ml) sont ajoutés au goutte à goutte Dès que tout le magnésium est dis- sous, 1 équivalent du composé(Z 15) ( 5 g 0,0229 mole) en solution dans du THF ( 50 ml) est additionné lente- ment Un dégagement d'éthane est observé Après 1,5 h de réaction à température ambiante, 1 équivalent d'aldéhyde (Z 34) ( 5,37 g 0,0229 mole) en solution dans du THF ( 50 ml) est ajouté au milieu rapidement Après 1 h la teneur en composé (Z 35) n'évoluant plus comme on le constate par chromatographie en couche mince, le milieu est hydrolysé par addition lente d'une solution saturée en NH 4 Cl ( 50 ml), suivie d'eau ( 50 ml) La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 80 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées Le résidu est purifié par flash-chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 85/15) On obtient 9,33 g d'une huile jaune très "mousseuse". Le rendement est: 90 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 2 0,29 b) M = 452, 75 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CDC 13) et étude du spectre IR (CC 14). 2 ème étape: Préparation du diol (Z 36) de formule: ", S S Me OH avec Me = méthyle A 1 équivalent du composé (Z 35) ( 1,1 g - 2,43 mmole) en solution dans du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 140 ml) sous argon est ajouté au goutte à goutte 1,1 équivalent de Li Al H 4 ( 2,7 ml de solution 1 M dans l'éther) L'addition terminée, le ballon équipé d'un réfrigérant est plongé dans un bain préalablement chauffé à 55 C A cette température, le milieu jaune prend peu à peu une couleur violette. Après 0,5 h, la réaction est totale et le milieu est prudemment hydrolysé par addition d'une solution saturée en NH 4 Cl( 60 ml), suivie d'eau ( 20 ml) La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 3 x 70 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 100 ml), séchées sur Na 25 04, puis concentrées Le résidu est purifié par flash- chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: /10) On obtient 0,9 g d'une huile jaune. Le rendement est de: 81 % Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf L 0,21 b) M = 454,77 g c) La structure a été confirmée par RMN( 1 H) ( 200 M Hz) (CDC 13) 3 ème étape: Préparation du rétinoide de formule (IV): S S Me avec Me = méthyle Pour préparer le réactif contenant le titane basse valence (Ti O), on pèse du trichlorure de titane ( 0,5 g 3,24 mmole) dans un ballon sec équipé d'un réfrigérant Le montage est purgé à l'argon et du tétrahydrofuranne (THF) anhydre ( 80 ml) est ajouté On ajoute ensuite 0,5 équivalent de Li Al H 4 ( 1,47 ml de solution 1,1 M dans l'éther) Le milieu est agité pen- dant 10 minutes à température ambiante, puis 0,2 équivalent de triéthylamine ( 0,09 ml 0,648 mmole) y est additionné et le tout est chauffé à reflux pendant 1,5 h. A l'abri de la lumière, 2 équivalents du réactif contenant le titane ( 66,4 ml de la suspension) sont ajoutés, au goutte à goutte et à 50 C à 1 équivalent de composé (Z 36) ( 0,6 g 1,32 mmole) en solution dans du THF anhydre ( 30 ml) Le milieu est agité pendant 0, 5 h à cette température, puis il est hydrolysé lentement à -30 C par addition d'eau ( 90 ml) La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 4 x 80 ml) Les phases organiques rassemblées sont filtrées sur une petite couche de célite, séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées sous vide à température ambiante Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie (éluant = hexane/éther: 95/5) On obtient 0,82 g d'une huile jaune. Le rendement est de 60 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf C 0,86 b) M = 420,76 g c) La structure a été confirmée par RMN(l H) ( 200 M Hz) (CDC 13) et par IR (C C 14). EXEMPLE 4: Hydrolyse du rétinoide (Z 18) de formule (IV) lère étape: Obtention dut-butyle N-mésityl'nesulfonyloxycarbamate (Z 40) de formule: SO ONHCO 2 t-Bu avec t-Bu = tertio-butyl A 1 équivalent de chlorure de mésitylène-sulfonyle ( 5,45 g 0,025 mole)et 1 équivalent de t-butyle N-hydroxy- carbamate ( 3,32 g 0,025 mole) dissous dans de l'éther anhydre ( 100 ml) à O C, on ajoute au goutte à goutte 1 équivalent de triéthylamine ( 3,5 ml 0,025 mole) En cours de réaction, un précipité de chlorhy- drate de triéthylamine se forme peu à peu Après 0,5 h d'agitation à O C, ce précipité est filtré et lavé abondamment à l'éther Le milieu est concentré sous vide On obtient 5,01 g de résidu jaune pale que l'on recristallise 2 fois dans un minimum de benzène chaud ( 8 ml) et d'hexane ( 30 ml). Le rendement est de 64 % La masse moléculaire est: M = 315,39 g 2 ème étape: Obtention du 0-mésitylènesulfonylhydroxylamine (Z 41) de formule /2 SO 2 ONH 2 Le composé (Z 40) ( 3 g 9,51 mmole) est ajouté à de l'acide trifluoroacétique ( 11 ml) à C L'agitation est maintenue pendant 5 minutes à cette température, puis le milieu est versé sur de l'eau glacée ( 80 ml) Le précipité, qui se forme, est filtré et lavé avec un peu d'eau froide ( 30 ml) Il est ensuite dissous dans un minimum d'éther ( 5 ml) et cristallisé par addition d'hexane ( 15 ml) La cristallisation se fait lentement à froid Des cristaux blancs sont obtenus. Par RMN, on constate la présence d'une forte quantité de produit de départ; le résidu ( 2,1 g) a donc été remis en réaction exactement dans les mêmes conditions durant 5 minutes, précipité et recristallisé ( 0,74 g). Le rendement est de 36 % La masse moléculaire est: M = 315,27 g 3 ème étape: Obtention du rétinal tout-trans de formule: Cli Le composé (Z 18) ( 64 mg 1,71 10-4 mole) en solution dans du CH 2 C 12 ( 2 ml) est placé à-95 C (pen- tane + azote liauide) nuis 2 équivalents du composé (Z 41) ( 73,5 mg 3,42 10-4 mole) en solution dans du CH 2 Cl 2 ( 2 ml) y sont additionnés au goutte à goutte durant 5 minutes Après 10 minutes à-95 C, le milieu est hydro- lysé par addition d'éther ( 5 ml) et d'une solution saturée en Na Cl ( 10 ml); puis on agite vigoureusement durant 0,5 h La phase aqueuse est extraite à l'éther ( 2 x 10 ml) Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en Na Cl ( 2 x 10 ml), séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées Le résidu est purifié par flash-chromatographie (éluant = hexane/acétate d'éthyle: 95/5) Des cristaux jaunes sont obtenus ( 39 mg). Le rendement est de 80 % Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes a) CCM (hexane/acétate d'éthyle: 70/30) Rf 0,63 b) M = 284, 45 g Une RMN( 1 H) du produit brut réactionnel indique la présence d'un peu d'isomère 13-cis ( 7 %) qui est éliminé par chromatographie. EXEMPLE 5: On prépare un gel en réalisant la formulation suivante composé de formule (IV) 0,050 g Erythromycine base 4,000 g Butylhydroxytoluène 0,050 g Hydroxypropylcellulose vendu par la société HERCULES sous le nom de "KLUCEL HF" 2,000 g Ethanol (à 95 ) qsp 100,000 g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour Après 6 à 12 semaines de traitement à raison de 2 à 10 mg par cm 2 de peau traitée et par application, on observe une amélioration significative. EXEMPLE 6: On prépare la formulation suivante destinée à ètre conditionnée dans une gélule: composé de formule (IV) 0,060 g Amidon de mais 0,060 g Lactose qsp 0,300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur. * On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour dans le traitement du psoriasis. 57 Après 30 jours de traitement à raison de l mg par kg de sujet traité et par jour, on observe une amélioration significative. EXEMPLE 7: 5 On prépare un gel pour application topique en procédant au mélange des ingrédients suivants: composé de formule (II) 0,05 g Ethanol 43,00 g c&-tocophérol 0,05 g Acide polyacrylique réticulé vendu par la société "GOODRICH" sous la dénomination "CARBOPOL 940 " 0,50 g Triéthanolamine (solution aqueuse à 20 %) 3,80 g Eau 9,30 g Propylène glycol qsp 1, 00,00 g Ce gel est appliqué deux fois par jour sur une peau acnéique Après 6 à 12 semaines de traitement à raison de 2 à 10 mg par cm 2 de peau traitée et par application, on observe une amélioration significa- tive. EXEMPLE 8 On prépare un comprimé non soluble en procédant au mélange des substances suivantes: composé de formule (III) 0, 025 g Lactose 0,082 g Acide stéarique 0, 003 g Talc purifié 0,015 g Edulcorant qs Colorants qs Amidon de riz qsp 0,500 g on administre trois comprimés par jour par voie orale à un individu atteint de psoriasis Après jours de traitement à raison de 1 mg par kg de sujet traité et par jour, on observe une amélioration significative. EXEMPLE 9: On réalise un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel ayant la formulation E Alcool éthylique Propylène glycol Acide polyacrylique réticulé vendu par la société "GOODRICH" sous la dénomination "CARBOPOL 940 " Butylhydroxyanisole Butylhydroxytoluène c à 25 % Le mélange des deux gels extemporanément, poids pour poids au l'emploi. suivante 48,70 g ,00 g 1,00 g 0,05 g 0,05 g 0,10 g 0, 10 g suivante: ,00 g ,00 g 0,05 g 1,00 g 1,00 g 0,10 g ,05 g 12,80 g se fait moment de On applique ce mélange 2 fois par jour sur une peau acnéique Après 4 à 6 semaines de traitement à raison de 2 à 10 mg par cm 2 de peau traitée et par application, on observe une amélioration significa- tive. REVENDICATIONS 1 Dérivé rétinoique stéréospécifique de formule: (I) formule dans laquelle R est H ou un radical thioalkyle en C 1 C 4 2 Dérivé rétinolque tout-trans selon la revendication 1, de formule: x Nç (II) 3 Dérivé rétinoique 13-cis selon la reven- dication 1, de formule: (III) 4 Dérivé rétinoique tout-trans selon la revendication 1, de formule: Utilisation des composés selon l'une des revendications 1 à 4 pour la fabrication de rétinal ou d'acide rétinoique de même stéréospécificité par hydrolyse desdits composés.15 6 Procédé de préparation d'un rétinoide stéréospécifique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dithianepropenal de formule: C$ 5 X (VI) Ot o R a la même signification que dans la revendication 1, avec l'éthyl t -ionol de formule: o"- 3 01 IH (VII) en présence d'un organomagnésien, de façon à obtenir le composé acétylénique de formule: Liii 9 (VIII) o R a la mème signification que précédemment, puis on hydrogène la liaison acétylénique du composé de for- mule (VIII) pour obtenir le diol de formule (V) o R a la mème signification que dans la revendication 1, et que l'on réduit le diol de formule (V) à l'aide de titane ayant une "basse valence". 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'hydrogénation du composé de formule (VIII) est effectuée à l'aide d'hydrure de lithium et aluminium. 8 Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé selon l'une des revendications l à 4. 9 Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,0001 à environ 5 % en poids, par rapport au poids total de la 62 composition, d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4. 10 Utilisation d'une composition pharma- ceutique selon l'une des revendications 8 ou 9 pour le traitement des affections dermatologiques, rhumatis- males, respiratoires ou ophtalmologiques. 11 Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique10 approprié, au moins un composé selon l'une des reven- dications 1 à 4. 12 Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,0001 à environ 3 % en poids, par rapport au poids total de la15 composition, d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4.