FR 2665901 A2 19920221 FR 9010323 A 19900814 Dans la demande de brevet principale déposée le 24 Février 1989 sous le numéro 89 02384 la demanderesse a décrit de nouveaux 19-Nor stéroïdes ayant en position 11 béta une chaine carbonée comportant une fonction amide ou carbamate, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant. La demande principale a ainsi pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes a) soit A et B représentent le groupement dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone b) soit A et B représentent le groupement R17 et R'17 sont tels que - soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, X, Y et Z sont tels que - X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2 -O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de carbone, - Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène, - Z représente une simple liaison ou un radical CH2 -O lié au radical Y par l'atome de carbone, étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH2-O, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un atomes d'hydrogène. La demande principale a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle X, Y, R17 et R'17 ont la même signification que précédemment, étant entendu que R17 ne peut représenter un radical hydroxyle, - soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule (III) que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis à l'action d'un composé de formule (IV) :: dans laquelle RA et RA' ont la même signification que précédemment, pour obtenir le produit de formule (Ia) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est une simple liaison et les cycles A et B représentent le groupement dans lequel R2 et R'2 sont un atome d'hydrogène, - soit à une réaction d'introduction du radical pour obtenir le produit de formule (I'a) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est un radical méthylénoxy et les cycles A et B ont la même signification que dans les produits de formule (Ia), produits (Ia) et (I'a) que, si désiré - soit l'on soumet à un agent de réduction lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque R17 représente une fonction hydroxy, - soit l'on soumet à un agent de saponification lorsque R17 représente une fonction acyloxy, - soit l'on soumet à une alkylation en position 2, lorsque l'un au moins des radicaux R2 et R'2 représente un atome d'hydrogène, - soit l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (Ia) et les produits de formule (I'b) correspondant aux produits de formule (I'a) et dans lesquelles les cycles A et B représentent le groupement Produits de formule (Ib) et (I'b) que si désiré, - soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, l'on soumet à un agent de réduction ou l'on soumet à un complexe métallique de formule (V) M-R'17 (V) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17 a la même signification que précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, - soit, lorsque R17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un agent d'acylation sélective en position 17, - soit lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, l'on soumet à un agent d'alkylation. La présente demande de premier certificat d'addition a pour objet d'illustrer, par de nouveaux exemples la formule générale (I). La présente demande a également pour objet de décrire des produits (IA) apparentés à ladite formule générale (I) du brevet principal. La présente demande concerne les produits suivants les produits répondant à la formule générale (I) de la demande de brevet principal dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et plus particulièrement ceux dont les noms suivent - le monobutanedioate de llbéta-(4-((7- (butylméthylamino) carbonyl) heptyl) oxy) phényl) -3-hydroxy-estra-1,3,5(10) trien-17béta-yle, - le butanedioate de llbéta-(4-((7-((butylméthylamino) carbonyl) heptyl) oxy) phényl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)trien-17béta-yle et de sodium, - le N-butyl-2-(6-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-llbéta-yl)phénoxy)hexyloxy-N-méthyl-acétamide, - le N-butyl-8- (4- (3, l7béta-dihydroxy-estra-1, 3,5(10) -trien- llbéta-yl) phénoxy) -N-méthyl-2-octynamide, - le N-butyl-4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- llbéta-yl)-N-méthyl-benzenenonamide, - le N-butyl-2-( (5-(4-(3,l7béta-dihydroxy-estra-l,3,5(10) - trien-llbéta-yl) phényl) pentyl) oxy)-N-méthyl-acétamide, - le 2-((8-(3,17béta-dihydroxy 19-nor-17alpha-pregna1,3,5(10)-trien-20-yn-llbéta-yl) octyl) oxy)-N-méthyl-N-(l- méthyléthyl)-acétamide. La présente demande concerne également les produits apparentés répondant à la formule (IA) : dans laquelle n = 1 ou 2, les cycles A et B représentent le groupement K représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R17 et R'17 sont tels que - soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, X, Y et Z sont tels que - X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2-O, arylènoxy ou aryîènethio lié au stéroïde par un atome de carbone, - Y représente une simple liaison ou une chaine aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène, oxygène ou soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone et éventuellement terminée par un radical arylène, - Z représente une simple liaison étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut-être un radical méthylène ou CH2-O, RA ou RAi, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical aîkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy, halogène ou carboxyl estérifié ou RA et RA, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux RA ou RA, n'est pas un atome d'hydrogène et qu'au moins l'une quelconque des conditions suivantes est remplie - soit n = 2, - soit K est un atome de soufre, - soit X est un radical arylénethio lié au stéroïde par un atome de carbone, - soit Y est une chaine aliphatique interrompue par un atome de soufre éventuellement oxydé, - soit RA ou RA, est un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - soit RA et RA, forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons substitué par un radical aryle ou aralkyle. Lorsque R17 est un radical acyloxy il peut s'agir notamment du dérivé d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment d'un acide alcanoïque tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, d'un acide hydroxyalca noïque tel que par exemple l'acide hydroxyacétique ; d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyle) alcanoïque tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique, d'un acide benzoïque, d'un acide salicylique ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phényle acétique ou phényle propionique, d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique ou de l'acide formique. I1 s'agit de préférence du dérivé de l'acide acétique, propionique, butyrique ou butanedioïque. Lorsque R'17 représente un radical alkyle, il peut s'agir du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu ntyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-méthyl 3-éthylpentyle. Il s'agit de préférence du radical méthyle. Lorsque R'17 représente un radical alcényle, il peut s'agir d'un radical vinyle, propenyle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle, butényle ou isobutényle. Il s'agit de préférence du radical vinyle ou propényle. Lorsque R'17 représente un radical alcynyle, il peut s'agir du radical éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle. I1 s'agit de préférence du radical éthynyle ou propynyle. L'expression éventuellement substitué appliquée aux radicaux alkyle, alcényle ou alcynyle comprend un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis de préférence parmi les radicaux - halogène : fluor, chlore, brome, iode, - alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino tel diméthylamino, diéthylamino, méthyl éthylamino, chacun des radicaux dialkylamino étant éventuellement sous forme oxydée, - amino alkyl tel que aminométhyle ou aminoéthyle, - dialkylaminoalkyle tel que diméthylamino méthyle ou éthyle, - dialkylaminoalkyloxy tel que diméthylamino éthyloxy, - hydroxyle éventuellement acylé, par exemple acétoxy ou un radical de formule CO2H dans lequel n = 2 à 5 notamment, - acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, - carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, - cyano, - trifluorométhyle, - aryle tel que phényle, furyle, thiényle ou aralkyle tel que benzyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par des radicaux alkyle, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle ou par des radicaux, alkoxy, alkylthio, amino alkyl ou di-alkylamino indiqués ci-dessus. Lorsque X représente un groupement arylène, il s'agit de préférence du radical phénylène. Lorsque X représente un groupement arylènoxy, il s'agit de préférence du radical phénylènoxy. Lorsque X représente un radical arylènethio, il s'agit de préférence du radical phénylènethio. Lorsque Y représente une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, il peut s'agir du radical méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, ou tert-butylène, n-pentylène, n-hexylène, 2-méthyl pentylène, 2,3 -diméthyl butylène, n-heptylène, 2-méthylhexy- lène, 2,2-diméthylpentylène, 3, 3-diméthylpentylène, 3 éthyle pentylène, n-octylène, 2,2-diméthylhexylène, 3, 3-diméthyl- hexylène, 3-méthyl 3-éthylpentylène, nonylène, 2,4-diméthyl heptylène, n-décylène, n-undécylène, n-dodécylène, n-tridécylène, n-tétradécylène, n-penta décylène, n-hexadécylène, nheptadécylène ou n-octadécylène, de préférence n-nonylène ou n-décylène. Il peut s'agir également des radicaux vinylène, isopropénylène, allylène, 2-méthylallylène ou isobuténylène, et lorsque la chaîne est interrompue ou terminée par un ou plusieurs radicaux arylènes, il s'agit de préférence du radical phénylène, étant entendu que terminée concerne l'une quelconque des deux extrémités de Y. Lorsque RA ou RA'représente un radical alkyle, il peut s'agir du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, noctyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-méthyl 3éthylpentyle. Les radicaux précités peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux aryles tel que phényle, furyle, thiènyle, de préférence un radical phényle, par un ou plusieurs radicaux alkylamino ou dialkylamino tel que diméthylamino ou par un ou plusieurs carboxyles estérifiés par exemple par un méthoxycarbonyle ou un éthoxycarbonyle, par un ou plusieurs atomes d'halogène par exemple fluor, le chlore ou le brome. On peut citer notamment le radical 2,2,3,3,4,4,4 heptafluorobutyle. Lorsque RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, il s'agit d'un hétérocycle saturé, de préférence une pyrrolidine ou une pipéridine éventuellement substitué par un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, de préférence méthyle ou éthyle, par un radical aryle tel que phényle ou tolyle ou par un radical alkylaryle tel que benzyle ou phényléthyle, de préférence benzyle ou d'un hétérocycle insaturé, de préférence un pyrrole ou une pyridine éventuellement substitué par un radical alkyle tel que méthyle, renfermant éventuellement un autre hétéroatome, de préférence une morpholine, une pipérazine ou une pyrimidine, éventuellement substitué par un radical aîkyle, de préférence méthyle ou éthyle. La présente demande concerne plus particulièrement les produits de formule (IA) pour lesquels n est égal à 1. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer spécialement les produits de formule (IA) pour lesquels K est un atome de soufre, X est un radical arylèneoxy et Y représente une chaine linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, ceux pour lesquels X est un radical arylènethio et Y représente une chaine linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ceux pour lesquels X est un radical arylène ou arylènoxy et Y est une chaine linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone et interrompue par un atome de soufre éventuellement oxydé, ceux pour lesquels X est un radical arylène ou arylènoxy, Y est une chaine aliphatique saturée ou insaturée et RA ou RA, est un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et ceux pour lesquels X est un radical arylène, Y représente une chaine linéaire insaturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, RA et RA, forment avec l'atome auquel ils sont liés une pipéridine N-substituée par un radical araîkyle. Parmi les composés préférés de l'invention on peut donc naturellement citer les produits de formule (IA) dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et plus particulièrement - le N-butyl-5-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- llbéta-yl) phénoxy) pentyloxy)-N-méthyl-éthanethioamide, - le N-butyl-8-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien llbéta-yl) phénoxy)-N-méthyl-octanethioamide, - le N-butyl-2-((5-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien-llbéta-yl) phényl) pentyl) thio) -N-méthyl-acétamide. La présente demande a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (IA) telle que définie cidessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIA) dans laquelle X, Y, n, R17 et R'17 ont la même signification que précédemment, étant entendu que lorsque R17 représente un radical hydroxyle ce radical est protégé, à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule (IIIA) que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis à l'action d'un composé de formule (IVA) dans laquelle RA et RA' ont la même signification que précé demment, pour obtenir le produit de formule (VA) dans laquelle Z est une simple liaison, produits (VA) que, si nécessaire, l'on soumet à une réaction de déprotection de la fonction hydroxy et que, si désiré, - soit l'on soumet à un agent de réduction lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque R17 représente une fonction hydroxy, - soit l'on soumet à un agent de saponification lorsque R17 représente une fonction acyloxy, puis que l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (IA) que si désiré, - soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, l'on soumet à un agent de réduction ou que l'on soumet à un complexe métallique de formule (VIA) M-R' (VIA) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17 a la même signification que précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, - soit, lorsque R17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un agent d'acylation sélective en position 17, - soit, lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, on soumet à un agent d'alkylation, - soit, lorsque Y représente une chaine aliphatique insaturée, l'on soumet à un agent d'hydrogénation, pour obtenir les produits de formule (IA) dans laquelle K est un atome d'oxygène que, si désiré, l'on soumet à un agent de sulfuration pour obtenir les produits de formule (IA) dans laquelle K est un atome de soufre. Les composés de formule (VA) sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (IIIA) activé par exemple sous forme d'anhydride mixte par action d'un agent tel qu'un chloroformiate, par exemple le chloroformiate d'isobutyle, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la N-méthylmorpholine, dans un solvant anhydre tel qu'un solvant chloré, par exemple le chlorure de méthylène, avec l'amine de formule (IVA). Le produit de formule (IIIA) est obtenu à l'aide d'un agent d'oxydation tel que, par exemple, le mélange Cr03 acide sulfurique dans un solvant neutre tel, que par exemple, l'acétone. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les composés de formule (IIA) comprennent une chaîne en llbéta terminée par une fonction alcool choisie dans le tableau suivant X Y ≈- (CH2)7 - CH2OH i - (CH2)5-S-CH2 - CH2OH m Crn-C-(CH2)5 - CH2OH O - (CH2)7 - CH2OH i (CH2)5-O-CH2 - CH2OH - (CH2)5-SO-CH2 - CH2OH Comme illustré dans les exemples ci-après, les composés de formule (IIIA) comprennent une chaîne en lîbêta, terminée par une fonction carboxylique, correspondant au produit d'oxydation d'une chaîne choisie parmi les chaînes en llbéta terminée par une des fonctions alcool citées ci-dessus, le composé de formule (IVA) est choisi parmi les amines butylamine, méthyl butylamine, méthylisopropylamine ou benzylpipéridine qui sont des produits connus, ou la méthyl hepta-fluorobutylamine dont la préparation est donnée plus loin. Lorsque (VA) a une cétone en 17, on obtient le stéroïde hydroxylé en 17béta correspondant, par action d'un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvant neutre tel que le méthanol ou l'hydrure de triterbutoxylithium aluminium dans le tétrahydrofuranne. Lorsque (VA) a une fonction hydroxy en 17, on obtient le stéroïde acyloxylé en 17béta correspondant, par action d'un agent d'acylation, par exemple d'acétylation tel que l'anhydride acétique dans la pyridine, en présence éventuellement de 4-diméthylaminopyridine. Lorsque (VA) a une fonction acyloxy en 17, on obtient le stéroïde hydroxylé en 17béta correspondant, par action d'un agent de saponification, tel que la potasse en milieu alcoolique. Les composés de formule (IA) qui sont des stéroïdes dérivés de l'oestradiol ayant une chaîne en llbéta comportant une fonction amide substituée sont obtenus à partir des composés de formule (VA) par action d'un agent d'aromatisation tel que l'hydroxyde de palladium sur magnésie au sein du méthanol ou bien le mélange bromure d'acétyle-anhydride acétique, à une température ne dépassant pas la température ambiante, suivie d'une réaction de saponification ménagée avec par exemple de la potasse dans le méthanol, du bicarbonate de sodium ou bien du méthanol en présence d'acide chlorhydrique. Lorsque (IA) a une fonction cétone en 17, on obtient - le stéroïde 17béa hydroxylé correspondant, dans les conditions décrites ci-dessus, pour (VA) par exemple par action d'un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvant neutre tel que le méthanol, - le composé de formule (IA) correspondant comportant un radical R'17 que représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, éventuellement substitué, en utilisant comme complexe, par exemple, un complexe du lithium, selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP 57115. Lorsque (IA) a une fonction hydroxy en 17, on obtient le stéroïde 17béta acyloxylé correspondant, par action d'un agent d'acylation sélective par exemple l'anhydride acétique dans la pyridine. Lorsque RA ou RA, est un atome d'hydrogène, on obtient le produit alkylé correspondant, par action d'un halogénure d'alkyle, par exemple un iodure de méthyle ou d'éthyle, le bromure de méthyle ou d'éthyle dans un solvant tel que le tétrahydro furanne. I1 est bien entendu que si R'17 comprend un radical aîkyle, alcényle ou alcynyle substitué par une fonction réactive, celle-ci peut être provisoirement protégée par les méthodes usuelles. Lorsque Y est une chaîne aliphatique insaturée on obtient le produit (IA) de réduction de la triple liaison correspondant soit à l'aide d'hydrogène en présence de palladium sur charbon actif, sulfate de baryum et éventuellement une base telle que la pyridine ou la quinoléine, dans le cas d'une réduction partielle, soit à l'aide d'hydroxyde de palladium seul ou de chlorotris (triphényl-phosphine) rhodium dans le cas d'une réduction totale. Les produits de formule (IA) dans laquelle Y représente une chaîne aliphatique ramifiée peuvent être préparés par alkylation des produits de formule (IA) dans laquelle Y représente une chaîne aliphatique linéaire après avoir, le cas échéant, bloqué les fonctions réactives en 3 et en 17. L'alkylation est effectuée par exemple à l'aide d'un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle, en présence de lithium diisopropylamide. Lorsque K est un atome d'oxygène, on obtient le produit (IA) correspondant dans lequel K est un atome de soufre, par action d'un agent de sulfuration, par exemple le (2,4-bis(4- méthyoxyphényl)-1,3-dithia-2,4-diphosphénate-2,4-disulfure] (réactif de Lawesson), après blocage éventuel des fonctions réactives en 3 et 17. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule (IA') correspondant aux produits de formule (IA) dans laquelle X représente un radical arylène et Y représente une chaine aliphatique éventuellement liée au groupe arylène par une double ou une triple liaison et comportant au moins 3 atomes de carbone ou liée au groupe arylène par un atome d'oxygène ou un atome de soufre, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (XA) dans laquelle W représente soit un radical -OH, soit un radical mercapto éventuellement protégé, soit un radical -C -CH, n ayant la même signification que celle indiquée précédemment, Ra17 et Ra'17 ayant les mêmes significations que celle indiquée précédemment pour R17 et R'17, les cycles A' et B' sont - soit - soit où R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acyle, et dans laquelle les fonctions réactives en 3 et 17 sont éventuellement protégées, ou bien, dans le cas où W représente un radical C --CH à l'action d'un dérivé halogéné de formule (XIA) dans laquelle Hal est un atome d'halogène, Z, RA et RA' ont la même signification que celle indiquée précédemment et Y' représente la chaine aliphatique Y ci-dessus comportant 2 atomes de carbone en moins, en présence d'une base forte et soumet le cas échéant à l'action d'un agent de déprotection, pour obtenir le produit de formule (XIIA)al : : produit que, si désiré, l'on soumet à un agent de réduction partielle ou totale de la triple liaison pour obtenir le produit de formule (XII > )a2 : ou bien, soit dans le cas où W représente un radical -OH, soit dans le cas où W représente un radical mercapto ou un dérivé éventuellement activé du radical mercapto, à l'action d'un dérivé halogéné de formule (XIIIA) dans laquelle Hal, Y, Z, RA et R' ont la même signification que celle indiquée précédemment, en présence d'un agent alcalin, puis le cas échéant, à l'action d'un agent de déprotection pour obtenir un produit de formule (XIIA)a3 dans laquelle K' représente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, produits (XIIA)al, (XIIA)a2 et (XIIA)a3 que si désiré l'on soumet à l'une quelconque des réactions indiquées précédemment pour (VA), puis l'on soumet les produits (XII)aî, (XIIA)a2 et (XIIA)a3 dans lesquels les cycles A' et B' sont à un agent d'aromatisation du cycle, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (ira') que, si désiré, l'on soumet à l'une quelconque des réactions indiquées précédemment pour (IA). Lorsque W représente un dérivé du radical mercapto, il peut s'agir d'un thioéther tel qu'un dérivé alkylthio, par exemple tert-butylthio, triphényl-méthylthio, isobutyloxy méthylthio ou d'un dérivé d'un cycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un hétéroatome appartenant au groupe de l'azote, l'oxygène ou le soufre, de préférence l'oxygène, par exemple le tétrahydropyrannylthio. Lorsque W représente un dérivé activé du radical mercapto, il peut s'agir d'un thiolate de métal, par exemple l'argent. Selon un mode préféré du procédé de l'invention décrit ci-dessus - les groupements de protection éventuels des fonctions hydroxyles en 3 et en 17 sont choisis parmi les groupements usuels tels que tétrahydropyrannyle et tert-butyle, - l'atome d'halogène que représente Hal est par exemple un atome de brome, de chlore ou d'iode, - la base forte utilisée est par exemple le butyllithium ou l'hydrure de sodium, - la réduction éventuelle de la triple liaison est effectuée soit à l'aide d'hydrogène en présence de palladium sur charbon actif, sulfate de baryum et éventuellement une base telle que la pyridine ou la quinoléine, dans le cas d'une réduction partielle, soit à l'aide d'hydroxyde de palladium seul ou de chlorotris (triphénylphosphine) rhodium dans le cas d'une réduction totale, - l'activation éventuelle du radical mercapto est effectuée par action d'un sel métallique, par exemple le nitrate d'argent, sur le mercapto protégé par un groupement tel que le tétrahydropyrannyle, - l'agent alcalin utilisé est un hydroxyde alcalin par exemple la soude, - le déblocage des fonctions protégées est effectué à l'aide d'un agent d'hydrolyse usuel tel que l'acide chlorhydrique, - dans les composés de formule (XA) utilisé au départ, le radical W est en position para. Les composés de formule (I) et de formule (IA) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence qu'ils possèdent en particulier une remarquable activité anti-oestrogène et des propriétés antiprolifératives, comme le montrent les résultats des tests donnés plus loin. Ces propriétés rendent les composés de formule (I) et de formule (IA) utilisables dans le traitement de carcinomes hormono-dépendants, comme par exemple les carcinomes mammaires et ses métastases et dans le traitement des tumeurs bénignes du sein. L'invention a donc pour objet les produits de formule (I) et les produits de formule (IA) à titre de médicaments. Parmi les médicaments de l'invention on peut citer particulièrement les composés décrits dans la partie expérimentale et tout particulièrement les produits des exemples 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11 et 14. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) et de formule (IA) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Certains des intermédiaires de formule (IIA) ou (IIIA) sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les produits de formule (IIA) et (IIIA) telles que définies précédemment, étant entendu qu'au moins l'une des 2 conditions suivantes est remplie - soit n = 2, - soit Y est une chaîne aliphatique interrompue par un atome de soufre éventuellement oxydé, à titre de produits intermédiaires nouveaux. Les composés nouveaux de formule (IIA) tels que définis précédemment sont préparés selon un mode opératoire dont un exemple est donné plus loin. D'une manière générale, les composés de formule (IIA) peuvent être préparés selon le procédé suivant On fait réagir en présence d'un sel de cuivre, le dérivé magnésien d'un alcool halogéné de formule (XXA) hal-X-Y-CH2OR (XXA) dans laquelle X et Y ont la signification donnée précédemment, hal est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome et R est soit un atome d'hydrogène soit un groupement protecteur de la fonction alcool par exemple un groupement sur un composé de formule (XXIA) dans laquelle n a la signification donnée précédemment, K3 est un groupement protecteur de la fonction cétone en 3 tel qu'un cétal cyclique, pour obtenir le produit de formule (XXII) : que l'on soumet, si désiré, - soit au dérivé lithien du produit de formule (XXIIIA) H-R'17 (XXIIIA) dans laquelle R'17 a la signification donnée précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène - soit à un agent de réduction, puis éventuellement à un agent d'acylation, et que l'on soumet à un agent de déshydratation et d'hydrolyse susceptible de libérer la fonction 3-céto delta-4 et la fonction alcool pour obtenir le composé de formule (lIA) Les produits de formule (XXIA) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des produits connus.Leur préparation est décrite par exemple dans le brevet EP 0057115 lorsque n = 1 et dans la demande européen EP 0116974 lorsque n = 2. Des produits de formule (XA) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé, dans lesquels n = 1 et W est différent d'un radical mercapto, sont décrits notamment dans la demande de brevet européen EP 0245170. Les produits dans lesquels n = 2 et W est différent d'un radical mercapto sont obtenus par le même procédé en partant du produit (XXIA) dans lequel n = 2. Les produits de formule (XA) dans lesquels W est un radical mercapto, éventuellement protégé, sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les produits de formule (XA) telle que définie précédemment, dans laquelle W représente un radical mercapto éventuellement protégé à titre de produits intermédiaires nouveaux. Les produits nouveaux (XA) définis ci-dessus peuvent être préparés par action d'un magnésien contenant un groupement mercapto sur un produit de formule (XXIA). Des exemples spécifiques de préparations de tels produits nouveaux (XA) sont décrits ciaprès dans les exemples. Des exemples de préparation des produits (XIA) et (XIIIA) figurent ci-après dans la partie expérimentale. Préparation 1 : chlorhydrate de N-hepta-fluorobutyl N-méthyla- mine. On refroidit à 0 C 100 cm3 d'éther anhydre, 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis fait barboter, pendant 10 minutes, de la méthylamine. On introduit en une demi-heure 44,98 g d'anhydride heptafluorobutyrique en maintenant un faible barbottage de méthylamine. On agite pendant 2 heures en laissant revenir à température ambiante. On distille à faible volume sous pression réduite, reprend par 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et introduit lentement 30 cm3 de complexe diborane-diméthyl sulfure. On porte au reflux pendant 16 heures. On refroidit à température ambiante puis introduit lentement 200 cm de méthanol. On fait ensuite barboter de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 15 minutes. On porte à reflux pendant 1 heure puis distille les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 cm3 de méthanol.On fait de nouveaux barboter pendant 10 minutes de l'acide chlorhydrique gazeux puis porte à reflux pendant 2 heures. On distille le solvant, agite 10 minutes dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 6N glacé. On essore, lave à l'acide chlorhydrique 2N, sèche et obtient 22,699 g de produit attendu. Le chlorhydrate obtenu ci-dessus est purifié par cristallisation dans 140 cm3 d'éthanol. On ajoute alors 140 cm3 d'éther, agite une demi-heure, essore, lave à l'éther et sèche sous pression réduite. On obtient 21,7 g de produit recherché (sublime à environ 200 C). Analvse : C5H6F7N, HC1 : 249,56 Calculé : C% 24,06 H% 2,83 C1 14,20 F% 53,29 N% 5,61 Trouvé : 24,0 2,8 14,4 52,3-52,1 5,6 Prénaration 2 : E(5-chloro pentyl > oxyde dinéthyl (l,l-dimé thyl > -silane. A une solution de 10,2 g de 5-chloropentanol dans 80 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 13,8 cm3 de triéthylamine puis 200 mg de 4-diméthyl aminopyridine sous atmosphère d'azote, on refroidit à -10 C et ajoute 13,75 g de terbutyl chloro diméthyl-silane. On agite pendant 15 minutes à -10 C et laisse réchauffer à température ambiante et dilue avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On Sépare le dérivé brut huileux et chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 95-5) et obtient 18 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH absence O-Si+ présence Préparation 3 : t(3-bromopropyl oxy)]-diméthyl-(1,1-diméthyl éthyl)-silane. Stade A : 3-(Ediméthyl (l,l-diméthyl éthyl) silyl) oxy) propanol. Dans un ballon placé sous atmosphère d'argon on introduit 9,46 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile que l'on élimine par lavage avec de l'hexane, on ajoute 380 ml de tétrahydrofuranne, 15 g de 1,3-propanediol et agite pendant 1 heure à température ambiante. On refroidit à +5 C, ajoute 29,7 g de terbutylchlorodiméthyl silane, agite pendant 1 heure à température ambiante puis verse dans 3,5 litres d'éther éthylique. On lave avec 1 litre de solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 %, puis avec 1 litre de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (35,5 g) sur silice (éluant : acétate d'éthylecyclohexane 4-6). On obtient 30,6 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3625, 3500 cm 1 1258, 1258, 838 cm'l Stade B : ((3-bromopropyl) oxy]-diméthyl-(l,l-diméthyl éthyl)silane. A une solution de 2,5 g de produit obtenu au stade A cidessus dans 27 ml de chlorure de méthylène refroidie à -25 C on ajoute 5,44 g de tétrabromométhane et 4,30 g de triphénylphosphine. On agite 1 h 30 à 0 C puis chromatographie la solution réactionnelle sur silice (éluant : acétate d'éthyle cyclohexane 1-9). On isole 2,885 g de produit attendu. Analvse : C9H21BrOSi % C % H % Br Calculé : 42,68 8,35 31,55 Trouvé : 40,0 7,9 36,6 Spectre IR : (CHC13) -1 -o-li+ 1258, 837 cm Préparation 4 : 4-triméthylsilyléthynyl-bromobenzèno. On introduit 150 g de bromo iodo benzène à 97 %, 500 cm3 de diméthylformamide anhydre, 100 cm3 de triéthylamine, 50 g de triméthylsilyl acétylène, 2,1 g d'iodure de cuivre et 2,22 g de bis (triphénylphosphine) palladium (II) dichlorure. On agite pendant 2 heures puis ajoute 500 cm3 d'eau glacée et extrait 3 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau salée puis séchée sur sulfate de soude. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 136,54 g d'huile brune. On purifie par distillation sous pression réduite et obtient 106,97 g de produit attendu. Eb : 75-82"C sous 0,2 mbar. F = 62"C. Spectre IR : (CHCl3) absence de C=CH C=C 2160 cm'l Prénaration 5 : [(8-bromo octyl) oxy) dinéthyl (l,l-diméthyl éthyl) silane. A une solution de 3,97 g de 8-bromo octanol dans 19 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,55 g d'imidazole, et en 10 minutes, 3,32 g de terbutyl chloro diméthyl silane en solution dans 4,7 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 heure à température ambiante, filtre l'insoluble et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-toluène 8-2) et on obtient 5,4 g de produit attendu. Préparation A de 1'exemple 1 : llbéta-(4-hydroxyphényl) estra 4, 9-dièn-3 , 17-dione. Stade A : 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de llbéta-(4- hydroxyphényl) 5-alpha-hydroxy estra-9-èn 3,7-dione. a) Préparation du magnésien A une suspension de 7,1 g de magnésium en tournures dans 14,5 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte au reflux 50 g de triméthylsilyloxy 4-bromo benzène dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30 minutes au reflux et obtient une solution d'environ 0,95 M de magnésien. b) Condensation On agite, pendant 10 minutes à température ambiante 10 g de 3-(1,2-éthanediyl) acétalcyclique de Salpha, 10alpha-époxy estr-9,11-èn-3,17-dione obtenu selon EP 0057 115 (exemple 7) en solution dans 200 cm3 de têtrahydrofuranne et 0,45 g de chlorure de cuivre. On ajoute en 20 minutes 110 cm3 de la solution du magnésien obtenu ci-dessus, sans dépasser 27"C. Après 1 h 30 d'agitation, on verse dans 1300 cm3 de solution glacée saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium déshydrate et évapore à sec sous pression réduite et obtient 34,9 g de produit brut. c) Désilvlation Le produit brut obtenu ci-dessus est dissous dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 130 cm3 d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium. On agite 15 minutes à température ambiante, verse dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 26,9 g de produit brut que l'on empâte à 400C pendant 30 minutes dans 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (1-1). On filtre l'insoluble et obtient 5,77 g de produit recherché. Par chromatographie sur silice des liqueurs mères (éluant : acétate d'éthyle-chlorure de méthylène 1-1), on recueille 5,7 g supplémentaires de produit recherché.On réunit les 2 lots de produits obtenus (11,47 g) que l'on recristallise dans 1'éthanol. On obtient 8 g du produit attendu. F = 255"C. Spectre IR : (CHC13) Région OH 3464, 3280 cm 1 C=O 1720 cm'l aromatique 1613, 1592, 1511 cm'l Stade B : llbéta-(4-hydroxyphényl) estra 4,9-dièn-3,17-dione. On agite pendant 1 h 30, 5 g du produit obtenu au stade A, 110 cm3 d'éthanol et 28 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise à pH environ 9 avec de l'ammoniaque concentrée. On évapore à sec et reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (4,8 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène acétate d'éthyle 7-3). On obtient 3,97 g de produit recherché. Spectre IR : (CHC13) OH 3596 cm'l C=O 1735 cm-l C=O 1657 cm aromatique 1612, 1593, 1511 cm- 1 Préparation B de 1'exemple 1 : 1(5-bromopentyl) oxyde N-butyl N-méthyl acétamide. Stade A : bromo N-butyl N-méthyl acétamide. A une solution refroidie à -20 C de 11,9 cm3 de bromure de bromoacêtyle dans 180 cm3 d'éther, on ajoute 26 g de butylméthylamine en solution dans 120 cm3 d'éther. On ramène la température à 20"C, agite 30 minutes, dilue à l'eau et extrait à l'éther. On évapore à sec sous pression réduite. On distille le résidu (27,4 g) sous pression réduite (0,05 mbar) à 79/83"C. On obtient 19,36 g de produit recherché. Analvse : C7H14BrNO = 208,105 Calculé : C% 40,40 H% 6,78 N% 6,73 Br% 38,39 Trouvé : 40,3 7,0 6,7 38,2 Stade B : 5-[[(diméthyl (l,l-diméthyléthyl) silyl] oxy] pentanol. A une solution composée de 10 g de 4-pentanol, 200 cm3 de chlorure de méthylène, 19,5 cm3 de triéthylamine et 566 mg de 4-dimêthylaminopyridine, on ajoute en refroidissant 19,14 g de tertbutylchlorodiméthylsilane. On agite 1 heure à température ambiante, dilue à l'eau, décante la phase organique, la lave, la sèche et l'évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu (42 g) sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 95-5). On obtient 23,3 g de silyloxy pentène que l'on dissout dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à 200C 6 cm3 de complexe borane-méthylsulfure.On agite 30 minutes à 20/25"C puis 30 minutes à 35"C. On ajoute à +10"C, 18 cm3 de lessive de soude puis 18 cm3 d'eau oxygénée, on agite 30 minutes. On dilue à l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de thiosulfate de sodium à 10 %, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (25,85 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 82). On recueille 22,7 g de produit que l'on distille sous pression réduite (0,06 mbar) et obtient 18,7 g du composé recherché. Eb = 73-75"C/0,06 mbar. Stade C : N-butyl [(5-hydroxypentyl) oxy) N-méthyl acétamide. A une solution de 8 g de l'alcool obtenu au stade B cidessus, dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,16 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, agite 30 minutes à température ambiante, ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 9,5 g du produit bromé obtenu au stade A ci-dessus dans 13 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 16 heures à température ambiante, ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous vide. On obtient 14,8 g de N-butyl ((5- ((diméthyl (l,l-diméthyléthyl) silyl) oxy] pentyl] oxy) Nméthyl acétamide intermédiaire que l'on dissout dans 83 cm3 de tétrahydrofuranne et 46 cm3 d'une solution lM de fluorure de tétrabutylammonium.On agite 2 heures à température ambiante, coule dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (13,6 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-isopropanol 94-6) et obtient 7,28 g du composé recherché. Spectre IR : (CHCl3) -OH 3628 cm C=O 1645 cml Stade D : [(5-bromopentyl) oxy] N-butyl N-méthyl acétamide. A une solution de 7,2 g du produit obtenu au stade C cidessus dans 73 cm de chlorure de méthylène, on ajoute à -10 C 13 g de tétrabromométhane et 10,3 g de triphénylphosphine. On agite 1 heure à 0 C et chromatographie le milieu réactionnel sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 7-3). On obtient 7,49 g du composé recherché. Spectre IR : (CHC13) C=O 1644 cm'l Analvse : C12H24BrNO2 = 294,24 Calculé : C% 48,98 H% 8,22 N% 4,76 Br% 27,15 Trouvé : 48,6 8,2 4,6 26,3 Exemple 1 : N-butyl-5-(3 17béta-dihydroxo-estra-1,3,5(10)- trien-llbéta-vl) phénoxy) pentyloxy)-N-méthyl-éthanethioamide. Stade A : N-butyl (5-[4-(3,17-dioxo estra-4,9dièn-llbeta-yl) phénoxy] pentyloxy] N-méthyl acétamide. A une solution de 2,5 g de produit obtenu au stade B de la préparation A de l'exemple 1 dans 26 cm3 d'acetone et 6,4 cm3 de soude 2N, on ajoute 3,75 g de ((5-bromopentyl) oxy] Nbutyl N-méthyl acétamide obtenu ci-dessus en solution dans 6 cm3 d'acétone. On agite 5 heures à 50 C, refroidit, verse dans l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait avec de l'acétate a'éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (6,8 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle) et obtient 2,63 g du produit recherché. Spectre IR : (CHC13) C=O 1735 cm'l (17-céto) 1657 cm'l C=C + aromatique 1609, 1580, 1509 cm'l Stade B : N-butyl [5-(4-(3-hydroxy 17-oxo estra-1,3,5(10)trièn-llbéta-yl) phénoxy] pentyloxy] N-méthyl acétamide. A une solution de 2,61 g de produit obtenu au stade A cidessus dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 2,61 g d'hydroxyde de palladium à 20 % sur oxyde de magnésium. On chauffe au reflux pendant 30 minutes. On filtre le catalyseur, lave avec du méthanol, évapore le filtrat à sec sous pression réduite et reprend le résidu (2,5 g) avec 75 cm3 de méthanol. A la solution obtenue, on ajoute 2,45 g de potasse en pastille et agite 45 minutes à température ambiante. On ajoute 130 g de glace et 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,75 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 9-1) et obtient 1,83 g du produit recherché. Spectre IR : (CHC13) OH 3598 cm 1 C=O 1732 cm'l 11634 cm'l aromatique 1611, 1581, 1511 cm'l Stade C : N-butyl CS-E4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)trièn-llbéta-yl) phénoxy] pentyloxy] N-méthyl acétamide. A une solution de 500 mg de produit obtenu au stade B cidessus dans 8 cm3 de méthanol, on introduit en 15 minutes 66 mg d'hydrure de bore et de sodium. On agite pendant 2 heures et verse dans 40 cm3 d'eau, extrait avec du chlorure de méthyle lène. On évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (514 mg) sur silice (éluant : acétate d'éthyle) puis une seconde fois avec le même éluant. On obtient 343 mg de produit recherché. [a1phai = -31,1" (c = 1 % chloroforme). Spectre IR : (CHC13) OH 3603 cm 1 C=O 1634 cm 1 (amide III) aromatique 1611, 1581, 1511 cm~ Analyse : C36H51NO5 = 577,81 Calculé : C% 74,83 H% 8,89 N% 2,42 Trouvé : 74,8 9,0 2,3 Stade D : N-butyl-t5-[4-(3,17béta diacétoxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy] pentyloxy] -N-méthyl-acétamide. A une solution de 450 mg de produit obtenu au stade C cidessus dans 2,3 cm3 de pyridine on ajoute 0,9 cm3 d'anhydride acétique à 98 % et 23 mg de 4-diméthylaminopyridine. On agite pendant 1 heure et ajoute 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de méthanol. On agite pendant 10 minutes puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (580 mg) sur silice (éluant : acétate d'éthyle) et obtient le produit recherché. Spectre IR : (CHC13) diacétate 1730, 1760 cm 1 (épaulement) amide 1640, 1660 cm 1 Stade E : N-butyl-[5-[4-(3,17béta-diacétoxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy] pentoxy) -N-méthyl-éthanethioamide. A une solution de 480 mg de produit obtenu au stade D cidessus dans 10 cm3 de toluène on ajoute 400 mg de réactif de Lawesson. On agite pendant 1 heure à 50"C. Après refroidissement à température ambiante, on filtre puis évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (840 mg) sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 450 mg de produit recherché. Spectre IR : (CHCî3) diacétate 1730, 1760 cm 1 (épaulement) aromatique 1600 cm'l Stade F : N-butyl-[5-[4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy] pentyloxy] -N-méthyl-éthanethioamide. A une solution de 480 mg de produit obtenu au stade E cidessus dans 10 cm3 de méthanol on ajoute 2,8 cm3 de soude 2N. On agite pendant 4 heures à température ambiante. On neutralise avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche puis évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (428 mg) sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 365 mg de produit attendu. [alpha]D -22"5 + 1"5 (c = 1 % CHC13) Analvse : pour C36H51NO4S = 593,88 8% Calculé 72,81 8,65 2,36 5,40 Trouvé 71,9 8,8 2,3 5,6 Spectre IR : (CHCl3) C=O absence OH 3603 cm 1 + associé aromatique 1630, 1581, 1512 cm'l Préparation de l'exemple 2 : 8-bromo-N-butyl N-méthyl octanamide. A une solution de 5 g d'acide 8-bromo octanoïque dans 200 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte à 10"/-15"C, 9,1 cm3 de N-méthylmorpholine puis 10,4 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite pendant 30 minutes à 10 /-15 C, puis ajoute à cette température 13 cm3 de N-méthylbutylamine. On laisse réchauffer à température ambiante et reposer 40 minutes, puis on ajoute 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite pendant 10 minutes. On décante, extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 95-5) et obtient 6,14 g du produit attendu. Spectre IR : (CHC13) C=O 1627 cm-1 (amide III) Exemple 2 : N-butol-8-(4-(3.17béta-dihydroxy-estra-1.3.5(10)- trien-11béta-yl) phénoxy)-N-méthyl-octanethioamide. Stade A : 8-[4-(3,17béta-dioxoestra-4,9-dièn-11béta-yl) phénoxy] N-butyl N-méthyl octanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 725 mg de produit obtenu au stade B de la préparation A de l'exemple 1 en utilisant 0,2 cm3 de 8-bromo N-butyl N-méthyl octanamide obtenu à la préparation ci-dessus. Après chromatographie sur silice (éluant : Essence G-acétate d'éthyle 4-6), on obtient 540 mg du produit attendu. Spectre IR : (CHCl3) 17-céto 1735 cm 3-céto 1657 cm-1 amide III 1628 cm-1 bandes aromatiques 1580, 1509 cm-1 du type -O-C6H5 Stade B : 8-[4- (3-hydroxy 17-oxo estra-1,3,5(10)-trièn-llbéta- yl) phénoxy] N-butyl N-méthyl octanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 470 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 260 mg d'hydroxyde de palladium sur oxyde de magnésium. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 11), on obtient 360 mg du composé recherché. Spectre IR : (CHC13) OH 3596 cm- 1 C=O 1732 cm amide III 1623 cm-1 bandes aromatiques 1581, 1511 cml Stade C : N-butyl-8-[4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)trièn-llbéta-yl) phénoxy] N-méthyl octanamide. On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 360 mg du produit obtenu au stade B ci-dessus en-utilisant 72 mg d'hydrure de bore et de sodium. On obtient 460 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3602 cm-1 C=O 1623 cm 1 (amide III) bandes aromatiques 1581, 1511 cm'l Stade D : N-butyl-8-[4-(3,17béta-diacétoxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy] N-méthyl octanamide. On opère comme au stade D de l'exemple 1 à partir de 460 mg de produit obtenu au stade C ci-dessus en utilisant 0,9 cm3 d'anhydride acétique et 24 mg de 4-diméthyl amino pyridine. On chromatographie le résidu (510 mg) sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 1-) et obtient le produit recherché. Spectre IR : (CHC13) diacétate 1730 cm-1, 1720 cm 1 (épaulement) amide 1630 cml Stade E : N-butyl-8-[4-3,17béta-acétoxy-estra-1,3,5(10)trièn- llbéta-yl) phénoxy] N-méthyl octane thioamide. On opère comme au stade E de l'exemple 1 à partir de 510 mg de produit obtenu au stade D ci-dessus en utilisant 1,54 g de réactif de Lawesson. Le chauffage à 50"C est effectué pendant 3 h 15. On obtient 1,18 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 430 mg de produit recherché. Spectre IR : (CHC13) - -l diacétate 1730 cm 1, 1750 cm -1 (épaulement) C=S 1500 cm'l Stade F : N-butyl-8-[4-[3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl] phénoxy]-N-méthyl-octane thioamide. On opère comme au stade F de l'exemple 1 à partir de 408 mg de produit obtenu au stade E ci-dessus. L'agitation à température ambiante est effectuée pendant 1 heure. On isole 370 mg de résidu. Après chromatographie, on isole 261 mg de produit attendu. [alpha]D = -31 5 + 1 5 (C = 1 % CHC13) Analvse : C37H53NO3S = 591,90 C% H% N% S% Calculé 75,08 9,02 2,37 5,42 Trouvé 75,3 9,2 2,3 5,52 Spectre IR : (CHCl3) OH 3601 cm-1 aromatique 1610 - 1580 - 1511 cal Exemple 3 : monobutanedioate de llbéta-(4-((7-((butylméthyl- amino) carbonvl) heptyl) oxv) ohénvi)-3-hvdroxv-estra- 1,3,5(10)-trièn-17béta-ole. A une solution de 200 mg de produit obtenu au stade C de l'exemple 2 dans 2 cm3 de pyridine, on ajoute 210 mg d'anhydride succinique. On chauffe pendant 5 heures dans un bain à 15"C. On ajoute 2 cm3 d'eau, 350 mg de carbonate de potassium et 2 cm3 de méthanol. On agite pendant 4 heures à température ambiante, puis acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche puis évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (300 mg) sur silice (éluant : essence G-acétone 6-4, acide acétique 1 %) et obtient 176 mg de produit attendu. [alpha]D = -75 (C = 1 % CHC13) Analvse : C41H57N 7 = 675,91 C% H% N% Calculé 72,86 8,50 2,07 Trouvé 72,9 8,7 2,1 Spectre IR : (CHC13) OH 3600 cm 1 C=O complexe 1730 cm'l (épaulement) 1717 cm'l C=O amide III 1622 cm-1 aromatique 1611, 1583, 1511 cm'l Exemple 4 : butanedioate de 11béta-(4-((7-X(butylméthylamino) carbonyl) heptol) oxy) phényl)-3-hydroxy-estra-1.3,5(10)- trièn-17béta-vle et de sodium. A une solution de 18 mg de bicarbonate de sodium dans 3 cm3 d'eau on ajoute une solution de 160 mg du produit obtenu à l'exemple 3 dans 6 cm3 d'éthanol. On agite pendant 30 minutes, distille l'éthanol sous pression réduite et filtre. Après lyophilisation, on obtient 145 mg de produit attendu. Analyse : C41H56N NaO7 = 697,90 Calculé 70,56 8,09 2,01 Trouvé 69,9 8,1 2,0 Préparation de l'exemple 5 t acide 8-(4-(3,17-dioxo-estra 4,9-dièn-llbéta-yl) phénoxyj octanoïque. A une solution de 181 mg de produit obtenu au stade B de la préparation A de l'exemple 1 dans 4 cm3 d'acétone et 1,5 cm3 de soude 2N on ajoute 335 mg d'acide 8-bromo octanoïque. On maintient au reflux pendant 5 heures, refroidit à température ambiante puis acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche puis évapore à sec sous pression réduite. On obtient 600 mg de produit que l'on utilise tel que. Exemple 5 : 8-(4-f3.17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- llbéta-yl) phénoxy)-N-(2,2,3.3,4,4,4-heptafluorobutyl)-N- méthyl-octanamide. Stade A : 8-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dièn-11béta-yl) phénoxy] - N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro butyl)-N-méthyloctanamide. Dans un ballon sous atmosphère d'azote, on introduit successivement 1,29 g de produit brut obtenu selon la préparation ci-dessus, 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0,65 cm3 de méthylmorpholine. On refroidit à -10 C et introduit goutte à goutte 0,39 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite pendant 30 minutes à -10 C. Dans la solution obtenue et maintenue à -10 C on introduit 1,78 mg de chlorhydrate de N-heptafluoro butyl N-methylamine obtenu à la Dréparation 1. On laisse réchauffer à température -ambiante en 30 minutes, agite pendant 30 minutes, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (1,88 g) sur silice (éluant : essence Gacétate d'éthyle 1-1) et obtient 990 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHCl3) C=O 1735 cm'l (17-céto) 1659 cm 1 (diénone + amide III) C=C + aromatique 1609, 1578, 1509 cm'l Stade B : 8-[4-(3-hydroxy 17-oxo-estra-1,3,5(10)-trièn-llbéta- yl) phénoxy]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl)-N-méthyl octanamide. Dans un ballon sous atmosphère d'azote on introduit 980 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus et 10 cm3 de chlo rure de méthylène. On refroidit à 00C et ajoute en 5 minutes 1 cm3 d'anhydride acétique à 98 % et 0,5 cm3 de bromure d'acetyle. On agite pendant 45 minutes à température ambiante puis alcalinise avec du bicarbonate de sodium. On agite pendant 45 minutes, recueille la phase organique, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche puis évapore à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu (1,02 g) est dissous sous atmosphère d'argon dans 10 cm3 de méthanol, puis on ajoute 1,4 cm3 de soude 2N. On agite pendant 1 heure à température ambiante, neutralise avec 1,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec de l'eau, sèche, puis evapore à sec sous pression réduite.On chromatographie le résidu (1 g) sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 6-4) et obtient 630 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3600 cm-1 C=O 1732 cm'l (17-céto) 1658 cm-1 (amide III) aromatique 1610, 1576, 1511 cm'l Stade C : 8-[4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trièn- llbéta-yl) phénoxy]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl)-N- méthyl-octanamide. A une solution de 310 mg de produit obtenu au stade B cidessus dans 4 cm3 de méthanol que l'on refroidit à 0 C on ajoute 18 mg d'hydrure de bore et de sodium. On agite pendant 45 minutes à 0 C, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche puis évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu (315 mg) sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 280 mg de produit attendu. Analyse : C37H46F7NO4 = 701,77 C% H% F% N% Calculé 63,33 6,60 18,95 1,99 Trouvé 63,3 6,6 19,3 2,0 Spectre IR : (CHC13) OH 3603 cm-1 C=O 1658 cm'l aromatique 1610, 1576, 1511 cml Préparation de 1'exemple 6 : 2-[(6-bromohexyl) oxyj-N-butyî- N-méthyl acétamide . Stade A : 6-ttdiméthyl(l,ldiméthyléthyl) silyl] oxy) hexanol. On opère comme au stade A de la préparation 3 en partant de 8,12 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 20 g de 1,6-hexane diol et 25,5 g de terbutyl diméthyl chloro silane. Après chromatographie, on obtient 20,7 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3625 cm 1 I. 1257, 837 cm O-Sl+ 1257, -1 Stade B : N-butyl ((6-hydroxyhexyl) oxy)-N-méthyl acétamide. A une solution de 7 g de produit obtenu au stade A cidessus dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,78 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, agite 40 minutes à température ambiante, ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 7,8 g de bromo N-butyl N-méthylacétamide obtenu au stade A de la préparation B de l'exemple 1 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 16 heures à température ambiante, ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On dissout le résidu (13,4 g) dans 69 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 48 cm3 d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1M.On agite pendant 3 heures à température ambiante, verse dans de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche puis évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu (10,8 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-isopropanol 94-6) et obtient 5,56 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3624 cm 1 C=O 1636 cm'l complexe Stade C : 2-[(6-bromohexyl) oxy]-N-butyl-N-méthylacétamide. A une solution de 5,52 g de produit obtenu au stade B cidessus dans 55 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute à -15 C 9,3 g de tétrabromo-méthane et 7,4 g de triphényl phosphine. On agite pendant 1 heure à 0 C. On chromatographie le mélange réactionnel sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 7-3) et obtient 6,22 g de produit attendu. Analvse : C13H26BrN 2 = 308,26 C% H% N% Br% Calculé 50,65 8,50 4,54 25,92 Trouvé 50,4 8,8 4,6 25,5 Spectre IR : (CHCî3) C=O 1640 cm-1 Exemple 6 t N-butyl-2-X6-(3,17béta-dihydroxo-estra-1,3.5(10)- trien-llbéta-vl) phénoxy) hexyloxy)-N-méthyl-acétamide. Stade A : N-butyl-2- [6- [4- [3, l7-dioxo-estra-4, 9-dièn-11béta- yl) phénoxy] hexyloxy]-N-methyl acétamide. On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 2 g de produit obtenu au stade B de la préparation A de l'exemple 1 en utilisant 3,14 g de 2-[(6-bromohexyl) oxy]-N-butyl-Nméthyl acétamide obtenu ci-dessus. On chromatographie le résidu (5,7 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle) et obtient 2,68 g du produit attendu. Spectre IR : (CHC13) C=O 1735 cm-1 (17-céto) 1656 cm 1 (dienone + amide III) aromatique 1609, 1580, 1509 cm-1 Stade B : N-butyl-2-[6-t4-(3-hydroxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy] hexyloxy] -N-méthylacétamide. On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 2,63 g de produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 2,63 g d'hydroxyde de palladium sur oxyde de magnésium. On chromatographie le résidu (2,165 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-isopropanol 94-6) et obtient 1,62 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3599 cm-1 C=O 1732 cm-1 (17-céto) 1635 cm-1 (amide III) Stade C : N-butyl-2-[6-4(3,17beta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy] -N-méthylacétamide. On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 450 mg de produit obtenu au stade B ci-dessus en utilisant 58 mg d'hydrure de bore et de sodium. On chromatographie le résidu (461 mg) sur silice (éluant : chlorure de méthylène isopropanol 94-6) puis une deuxième fois (éluant : acétate d'éthyle). On obtient 274 mg de produit attendu. (alpha) = -32 5 (C = 1 % éthanol) Analyse : C37H53NO5 = 591,84 Calculé 75,09 9,03 2,37 Trouvé 75,4 9,1 2,4 Spectre IR : (CHC13) -1 OH 3603 cm C=O 1635 cm'l aromatique 1611, 1581, 1511 cm1 Prénaration de l'exemple 7 t 8-brono N-butyi-N-néthyi 2octynamide. Stade A : diméthyl-(l,l-aiméthyl éthyl) ( Dans un ballon sous atmosphère d'azote on introduit 1,63 g de complexe acetylure de lithium, éthylène diamine et 15 cm3 de diméthyl sulfoxyde. On agite pendant 30 minutes à temperature ambiante, puis ajoute en 45 minutes 3,64 g du produit obtenu à la préparation 2. On agite pendant 4 heures, verse dans une solution glacée de chlorure d'ammonium saturée, lave à l'hexane, puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 3,08 g de produit brut. Stade B : acide 8-[(diméthyl-(1,1-diméthyl éthyl)]-silyloxy] 2-octynoïque. A une solution de 630 mg du produit brut obtenu au stade A ci-dessus dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à -60 /-70 C, sous atmosphère d'azote, 2,4 cm3 de solution de butyl lithium à 15 % dans l'hexane. On agite pendant 15 minutes à -60 C, puis place sous atmosphère de CO2. On laisse sous CO2 pendant 15 minutes à -60 C, puis laisse revenir à température ambiante. On dilue avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle en émulsionnant. On sépare la phase aqueuse puis extrait la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.On acidifie la phase aqueuse alcaline par addition de phosphate monosodique, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec la phase organique, sous pression réduite et obtient 540 mg du produit attendu. Stade C : N-butyl-8-[[diméthyl-(1,1-diméthyl éthyl)] silyloxy) N-méthyl-2-octynamide. A une solution de 4,55 g obtenu selon le procédé du stade B ci-dessus dans 20 cm3 de chlorure, de méthylène on ajoute 2,8 cm3 de méthyl morpholine, on refroidit à -30 C sous atmosphère d'azote puis ajoute lentement 3,3 cm3 de chloroformiate d'isobutyle en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite à -5 C pendant 35 minutes puis ajoute, à 0 C en 5 minutes, 4 cm3 de méthyl butylamine. On laisse revenir à température ambiante et verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (6,9 g) sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 2 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) 2234 cal C=O 1616 cm'l (conjugué) C-O-Si+ 1257, 1094, 836 cal Stade D : N-butyl-8-hydroxy-N-méthyl 2-octynamide. A une solution de 1,9 g de produit obtenu au stade C cidessus on ajoute 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On maintient 1 heure à température ambiante, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (1,79 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle). On obtient 870 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3625 cm 1 2285 cm'l C=O 1616 cm 1 (amide) Stade E : 8-bromo N-butyl-N-méthyl 2-octynamide. A une solution de 855 mg de produit obtenu au stade D cidessus dans 4 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1,205 g de triphénylphosphine. On refroidit à -10 C et ajoute 1,522 g de tétrabromométhane. On agite 1 heure à -5 C et on chromatographie le mélange réactionnel sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 35-65). On obtient 0,98 g de produit attendu. Exemple 7 t N-butYl-8-(4-(3,17béta-dihodroxy-eQtra-1.3,5(10)- trien-llbéta-yl) phénoxy) -N-méthyl-2-octynamide. Stade A : N-butyl-8-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dièn-llbéta-yl) phénoxy] N-méthyl-2-octynamide. A une solution de 1,09 g du produit obtenu au stade B de la préparation A de l'exemple 1 dans 20 cm3 d'acétone et 1,5 cm3 de soude 2N que l'on porte au reflux sous une atmosphère d'azote on introduit en 40 minutes une solution de 970 mg de produit obtenu au stade E ci-dessus dans 6 cm3 d'acétone. On maintient au reflux pendant 6 heures, refroidit et dilue avec une solution de chlorure d'ammonium. On extrait avec du chlorure de méthylène lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,13 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 4-6) et obtient 1,21 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) 2235 cml C=O 1735 cm1 1658 cm-1 (diénone) 1614 cm 1 (amide) aromatique 1580, 1509 cm-l Stade B : N-butyl-8-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy)-N-méthyl-2-octynamide. A la solution de 830 mg de produit obtenu au stade A cidessus dans 8 cm3 de chlorure de méthylène refroidie à 0 /+5 C et sous atmosphère d'azote on ajoute 0,8 cm3 d'anhydride acétique et 0,4 cm3 de bromure d'acétyle. On maintient 10 minutes à cette température puis 1 heure à température ambiante. On ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium, émulsionne, ajoute 3,5 ml de méthanol puis extrait avec du chlorure de méthylène. On recueille la phase organique, lave avec la solution de bicarbonate ci-dessus, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 950 mg de produit que l'on utilise tel que en solution dans 10 cm3 de méthanol et que l'on refroidit à 0 + 5 C. On ajoute 0,2 g d'hydrure de bore et de sodium. On agite pendant 45 minutes, ajoute 2 cm3 d'eau et 1 ml de soude 2N. On maintient pendant 1 heure à température ambiante, dilue avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec du chlorure de méthylène. On recueille la phase organique, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (850 mg) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 4/6) et obtient 438 mg de produit attendu. Analvse : C37H49NO4 = 571,81 C% H% N% Calculé 77,72 8,63 2,44 Trouvé 77,7 8,9 2,3 Spectre IR : (CHCl3) OH 3603 cm 1 2235 cm'l C=O 1612 cm 1 (amide conjugué) aromatique 1581, 1511 cm'l Préparation de l'exemple 8 : 2-C(S-bromopentyl) thioj-N-butyî- N-méthyl acétamide. Stade A : 5-mercaptopentanol. A une suspension de thioacétate de potassium dans 100 cm3 d'éthanol, on ajoute 10 cm3 de 5-chloropentanol. Sous atmosphère d'azote, on maintient au reflux pendant 1 heure. On refroidit, ajoute 100 cm3 d'éther éthylique, filtre et évapore à sec. On ajoute 100 cm3 d'éther éthylique au résidu huileux obtenu. On filtre le précipité formé et évapore à sec la solution organique. On obtient 12,5 g de résidu huileux que l'on met en solution dans 50 cm3 de méthanol. On ajoute 10 cm3 de soude 10N et maintient pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle puis avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques, évapore à sec sous pression réduite.On obtient 9,3 g de résidu huileux que l'on met en solution dans 50 cm3 de méthanol à 10 % d'eau, sous barbotage d'azote pendant 15 minutes. On ajoute lentement en 2 minutes 5 cm3 de n-tributylphosphine et maintient pendant 2 h 30 à température ambiante. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (13,6 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 6,55 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) sur produit purifié par distillation (Eb : 90/95 C sous 10 mm Hg) OH 3624 cm- 1 SH 2570 cm-1 Stade B : N-butyl-2-[(5-hydroxypentyl) thio]-N-méthyl acétamide. A une solution de 3,36 g de produit obtenu au stade A cidessus dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne sous atmosphère d'azote, on ajoute 1,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 6 g de bromo N-butyl N-méthyl acétamide obtenu au stade A de la préparation B de l'exemple 1. On agite pendant 2 heures à température ambiante, verse dans une solution de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (10 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 2-8) et obtient 5,27 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3623 cm'l C=O 1632 cm-1 (amide III) Stade C : 2- [ (5-bromopentyl) thio]-N-butyl-N-méthyl acétamide. A une solution de 5,27 g de produit obtenu au stade B cidessus dans 52 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 6,88 g de triphénylphosphine. Sous atmosphère d'azote on refroidit à 0 /+5 C, ajoute 8,68 g de tétrabromo méthane, agite pendant 1 heure à 0 C, chromatographie le mélange réactionnel sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 2-1) et obtient 6,2 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) C=O 1638 cml (amide III) Exemple 8 : N-butyl-2((5-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-11beta-yl) phenoxy) pentyl) sulfinyl)-N- méthyl-acétamide. Stade A : N-butyl-2-[5-[4(3,17-dioxo-estra-4,9-dien-11béta-yl) phénoxy] pentylthio] -N-méthylacétamide. A une solution de 3,09 g de produit obtenu au stade B de la préparation A de l'exemple 1 dans 45 cm3 d'acétone on ajoute 5,1 cm3 de soude 2N, chauffe au reflux sous atmosphère d'azote et ajoute en 4 fractions pendant 2 heures 6,2 g de produit obtenu au stade D ci-dessus. On maintient au reflux pendant 1 h 20, refroidit, dilue avec une solution de chlorure d'ammonium saturée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave, sèche, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (10 g) sur silice (éluant : essence Gacétate d'éthyle 4-6) et obtient 3,4 g de produit attendu. Spectre IR : (CHCl3) C=O 1735 cm-l (17-céto) 1656 cm 1 (diénone) 1640 cm 1 (amide III) C=C 1610, 1580, 1509 cm'l aromatique Stade B : N-butyl-[5-t4-(3-hydroxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy] pentylthio]-N-méthylacétamide. On opère comme au stade B de l'exemple 5 en partant de 2,6 g de produit obtenu au stade A ci-dessus dans 26 cm3 de chlorure de méthylène sous atmosphère d'azote et en ajoutant 2,6 cm3 d'anhydride acétique et 1,3 cm3 de bromure d'acétyle. Après chromatographie sur silice on obtient 1,6 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3598 cm C=O 1732 cm'l (17-céto) 1627 cm 1 (amide III) aromatique 1581, 1511 cal Stade C : N-butyl-[5-[4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)trièn-llbéta-yl) phénoxy] pentylthio] N-méthylacétamide. On opère comme au stade C de l'exemple 5 en partant de 600 mg de produit obtenu au stade B ci-dessus et 60 mg d'hydrure de bore et de sodium. On obtient le produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3603 cm-1 (+ associé) C=O 1627 cm'l aromatique 1581, 1511 cm'l [alpha]D = -32 5 (C = 0,1 % CHC13) Stade D : N-butyl-2[[5-[4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phénoxy] pentyl) sulfinyl] -N-méthylacétamide. A une solution de 147 mg de produit obtenu au stade C cidessus dans 10 cm3 de méthanol on ajoute 4 cm3 d'une solution de périodate de sodium 0,1 M. On chauffe au reflux pendant 40 minutes, refroidit, dilue avec de l'eau, extrait avec du chloroforme et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (180 mg) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-acétone 1-1) et obtient 150 mg de produit attendu. Analvse : C36H51NO5S = 609,88 C% Ht N% S% Calculé 70,90 8,42 2,29 5,27 Trouvé 71,0 8,6 2,3 5,1 Spectre IR : (CHC13) OH 3604 cm 1 (+ associé) C=O 1637 cm'l aromatique 1611, 1581, 1511 cm'l Préparation A de l'exemple 9 : 3,17béta-bisEtétrahydro-2H-2- pyrannyl) oxyl (4-éthynyl phényl) estra-1,3,5(10)-trièn llbéta-yl. Stade A : (5alpha, llbéta) 3-(l,2-éthanediyl acétal cyclique) 5-hydroxy 11-[[4-(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] éthynylphényl] estr-9-èn-3 , 17-dione. On opère comme au stade A de la préparation A de l'exemple 1 à partir de 30 g de 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique de 5alpha, loalpha-époxy estr-9,11-ène-3,7-dione obtenu selon EP 0 057 115 (exemple 7) en utilisant pour la préparation du magnésien 81,254 g de dérivé bromé, 4 triméthylsilyléthynyl-bromobenzène obtenu à la préparation 4 et 7,96 g de magnésium, puis pour la condensation, 1,4 g de chlorure de cuivre. On chromatographie sur silice le produit brut obtenu auquel on joint le produit provenant d'une opération réalisée de façon identique à partir de 16,52 g d'époxyde (éluant : chlorure de méthylène-acétone 98-2). On obtient 50,8 g de produit A pur et 6 g de produit B légèrement moins pur que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Spectre IR : (CHC13) OH 3508 cm-1 C=C 2156 cm'l 1602 cm1 aromatiques 1555 cml 1502 cm Stade B : llbeta-(4-éthynylphényl) estra-4,9-dièn-3,17-dione. On agite pendant 30 minutes une suspension de 46,8 g du produit obtenu au stade A, 200 cm3 d'éthanol et 8,1 cm3 de lessive de soude. On ajoute ensuite 16,7 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, on agite à température ambiante puis concentre au demi, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu (38,23 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 11) et obtient 31,06 g de produit recherché. F = 184"C. Spectre IR : (CHC13) C CH 3302 cm 1 C=O 1736 cm'l (17-céto) 1659 cal 1640 cm 1 diénone aromatique 1556, 1506 cm'l Stade C : 3béta-hydroxy estra 1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl (4éthynylphényl) 17-one. A une solution de 31 g de produit obtenu au stade B en solution dans 340 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0 /-5 C, 47,1 cm3 d'anhydride acétique et 23,8 cm3 de bromure d'acétyle. On agite 1 h 30 à température ambiante verse sur un mélange de 2 litres de solution saturée de bicarbonate de sodium et 700 g de glace. On agite 15 minutes puis extrait avec du chlorure de méthylène, évapore à sec sous pression réduite d'azote. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1). On obtient 31,2 g d'acétate en 3 que l'on agite pendant 1 heure dans 930 cm3 de méthanol et 20,96 g de potasse. On refroidit à 0 C, neutralise avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 27,03 g de produit brut que l'on empâte dans l'éther pour recueillir 22,85 g du produit recherché. F = 163"C. Spectre IR : (CHC13) OH 3597 cm 1 3303 cm'l C=O 1733 cm1 aromatique 1606, 1582, 1556, 1503 cm'l Stade D : 3,17béta-bis(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy] (4éthynylphényl) estra-1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl. a) Réduction de la cétone en 17. A une solution de 14 g de produit obtenu au stade C dans 120 cm de méthanol, on ajoute à 0 /+5 C, 10 g d'hydrure de bore et de sodium, on agite pendant 3 heures à température ambiante. On ajoute 380 g de mélange eau-glace (1-1) puis ajuste le pH entre 4 et 5 avec de l'acide chlorhydrique 2N, ajoute du chlorure de sodium jusqu'à saturation et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec le résidu. On isole 17,3 g de produit brut. b) Dihydropyranylation On agite pendant 2 h 30 17,3 g de l'intermédiaire 17hydroxy obtenu ci-dessus en présence de 700 cm3 d'éther 34,4 cm3 de dihydropyranne et 0,3 g d'acide paratoluène sulfonique. On ajoute 35 cm3 de triéthylamine, verse dans un mélange (1-1) de glace et de solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'éther, filtre et évapore à sec sous pression réduite d'azote. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 13,6 g de produit brut que l'on reprend dans l'éther isopropylique pour recueillir 10,23 g de produit recherché. F = 213-215"C. SDectre IR : (CHC1q) 3302 cm1 aromatique 1607, 1570, 1556, 1498 cm'l Prénaration B de l'exemple 9 : 5-[4-[3,17béta-bis ((tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy-estra-1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl phényl]-4-pentyl-1-ol. Stade A : 3,17béta-bis [(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy] lîbéta- [4-5 [ [diméthyl (11-diméthyl éthyl) silyl] oxy] l-pen- tynyl] phényl] -estra-1,3,5 (10) -triène. A une solution de 714 mg de produit obtenu au stade D de la préparation A ci-dessus dans 5,9 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 5,9 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide. On ajoute en 5 minutes à -35 C 1,5 cm3 de solution de butyl lithium 1,32 M dans l'hexane, puis 669 mg de produit bromé obtenu au stade B de la préparation 3. On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche puis évapore à sec sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans de l'eau puis extrait avec de l'éther éthylique, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite.On chromatographie le résidu obtenu (1,198 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 1-9 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 941 mg de produit intermédiaire attendu. Stade B : 5-[4-[3,17béta-bis[(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy] - estra-1,3,5(10)-trien-llbéta-yl] phényl] -4-pentyn-1-ol. A une solution de 931 mg de produit obtenu au stade A cidessus en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,4 cm3 de solution de fluorure de tétrabutylammonium 1M. On agite pendant 1 h 45 à température ambiante puis verse dans de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (755 mg) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 4-6 à 0,1 % de triéthylamine). On obtient 408 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3640 cm 1 aromatique 1500, 1610 cm'l PréDaration C de l'exemple 9 : N-méthyl-N-butyl mercaptoacétamide. Stade A : 2- A une suspension de 2,28 g de thioacétate de potassium dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute 4,16 g de bromo-N-butyl-Nméthylacétamide obtenu à la préparation B de l'exemple 1 stade A dans 1,5 cm3 de méthanol, chauffe pendant 1 heure à 40"C sous atmosphère d'argon. On évapore à sec sous pression réduite, dissout le résidu avec de l'éther éthylique, filtre insoluble et évapore à sec la solution. On obtient 4,06 g de produit huileux. Spectre IR : (CHC13) C=O 1644 cm 1 (amide) acétate 1700 cm'l Stade B : N-méthyl-N-butyl mercaptoacétamide. A une solution de 3,99 g de produit obtenu au stade A cidessus dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine, agite pendant 16 heures à température ambiante, ajoute 0,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine, agite 16 heures à température ambiante et verse dans un mélange de 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 40 g de glace. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (3,13 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-éther éthylique 7-3) et obtient 79,5 mg de produit attendu. Exemple 9 : N-butyl-2-((5-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra- 1,3.5(10)-trien-libéta-vl) phényl) entvl) thio)-N-méthyl- acétamide. Stade A : 2-[[5-[4-[3,17béta-bis[(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl] phényl]-4-pentynyl] thio]-N-butyl-N-méthyl-acétamide. A une solution de 408 mg de produit obtenu au stade B de la préparation B ci-dessus on ajoute 1,5 cm3 de pyridine et 259 mg de chlorure de tosyle. On agite pendant 4 heures à température ambiante puis verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On dissout le produit brut tosylé obtenu (512 mg) dans 4,5 ml de méthanol et ajoute 165 mg de N-méthyl-N-butyl mercaptoacétamide obtenu à la préparation C ci-dessus et 0,94 cm3 d'une solution de méthylate de sodium à 58,4 mg/cm3 dans le méthanol. On maintient au reflux jusqu'à réaction totale, évapore le méthanol sous pression réduite.On ajoute de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche puis évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (677 mg) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 4-6 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 315 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) C=O 1640 cm 1 (amide III) aromatique 1500, 1580 cm-1 Stade B : N-butyl-2- r E5-[4-[3,17béta-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-llbéta-yl] phényl] -4-pentynyl] thio]-N-méthyl- acétamide. A une solution de 315 g de produit obtenu au stade A cidessus, on ajoute 16 cm3 de méthanol, puis 3,2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave, sèche puis évapore à sec sous pression réduite. On obtient 225 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3610 cm 1 C=O 1640 cm 1 (amide III) aromatique 1500, 1590 cm'l Stade C : N-butyl-2-((5-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl) phényl) pentyl) thio)-Nméthylacétamide. A une solution de 222 mg de produit obtenu au stade B cidessus dans 2,2 cm3 de méthanol et 2,2 cm3 de toluène, on ajoute 90 mg de chloro(tris triphénylphosphine) rhodium. On hydrogène sous 1885 mbars pendant 18 heures. On ajoute à nouveau 22,5 mg de chloro(tris triphénylphosphine) rhodium, 0,7 cm3 d'éthanol et 0,7 cm3 de toluène. On hydrogène jusqu'à obtention du palier. On évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (333 mg) sur silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 7-3) et obtient 103 mg de produit attendu. Analvse : C36H51NO3S = 577,88 C% H% S% N% Calculé 74,82 8,89 5,55 2,42 Trouvé 74,4 8,8 6,0 2,7 Spectre IR : (CHC13) OH 3608 cm 1 (+ associé) C=O 1625 cm 1 (amide III) aromatique 1583, 1499 cm'l Préparation de l'exemple 10 : 7-bromo-N-butyl N-méthyl heptanamide. On opère comme à la préparation de l'exemple 2 en partant de 707 mg d'acide 7-bromoheptanoïque, obtenu par agitation pendant 3 heures de 3 g de 7-bromoheptanoate d'éthyle dans 28 cm de soude 2N et 10 cm d'éthanol puis extraction à pH=l avec de l'éther éthylique et évaporation à sec sous vide, de 1,4 cm de N-méthylmorpholine, 1,69 cm3 de chloroformiate d'isobutyle, puis 2,1 cm3 de N-méthylbutylamine. On isole 3,124 g de résidu huileux que l'on distille sous pression réduite et obtient 676 mg de produit attendu sous forme d'huile. Spectre IR : (CHC13) C=O 1630 cm 1 (amide III) Exemple 10 t N-butyl-4-(3,17béta-dihydroxY-estra-1,3,5(10)- trien-llbéta-vl)-N-méthvl-benzenenonamid Stade A : 9-[4-[3,17béta-bis[(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy] estra-1,3,5(10)-trien-llbéta-yl] phényl] -N-butyl-N-méthyl-8- nonynamide. A une solution de 0,6 g de 3,17béta-bis[(tétrahydro-2H-2- pyrannyl) oxy] (4-éthynylphényl) estra-1,3,5(10)-trièn-llbéta- yl obtenu au stade D de la préparation A de l'exemple 9 dans 5 3 cm de tétrahydrofuranne on ajoute à -30 C 5 cm3 d'hexaméthyl- phosphorotriamide puis lentement 1,22 cm3 d'une solution de butyl lithium 1,1 M dans l'hexane. On agite à -30OC pendant 30 minutes puis ajoute 0,401 g de produit bromé obtenu à la préparation ci-dessus. On agite pendant 1 h 30 à température ambiante puis verse dans 20 cm3 d'une solution aqueuse de phosphate mono sodique saturée. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (5,4 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 0,67 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) C=O 1626 cm 1 (amide III) aromatique 1580, 1550, 1497 cm-1 Stade B : N-butyl-4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trièn- llbéta-yl) N-méthyl-benzènenonamide. A une solution de 0,640 g de produit obtenu au stade A ci-dessus dans 20 cm3 d'éthanol on ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N puis 20 cm3 d'eau. On extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche et évapore à sec sous pression réduite et isole 0,494 mg de résidu. A une solution de 0,26 g de produit brut ci-dessus dans 20 cm3 d'éthanol on ajoute 30 mg de palladium sur charbon et hydrogène sous 1120 mbars pendant 20 minutes. On filtre, lave à l'éthanol et évapore à sec la solution sous pression réduite. On chromatographie le résidu (0,272 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 0,198 mg de produit attendu. Analvse : C38H55NO3 = 573,87 C% H% N% Calculé 79,53 9,66 2,44 Trouvé 79,8 9,8 2,4 Spectre IR : (CHC13) OH 3603 cml + associé C=O 1622 cm'l aromatique 1582, 1429 cm'l Préparation de 1'exemple 11 : C(3-bromopropyl) oxy]-N-butyl-Nméthylacétamide. Stade A : N-butyl [(3-hydroxypropyl) oxy]-N-methylacetamide. On opère comme au stade B de la préparation de l'exemple 6 en partant de 2,5 g de 3-[[(diméthyl (l,l-diméthyléthyl) silyl] oxy] propanol obtenu au stade A de la préparation 3, 775 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 3,42 g de bromo-N-butyl-N-méthylacétamide. On obtient 4,92 g de résidu que l'on traite avec 16,4 cm3 d'une solution de fluorure de tétrabutyl ammonium. Après chromatographie on obtient 1,61 g de produit attendu. Analvse : C10H21 3N = 202,283 C% H% N% Calculé 59,08 10,41 6,89 Trouvé 58,5 10,6 6,4 Spectre IR : (CHC13) OH 3620 cm 1 (+ associé) C=O 1645 cm 1 (amide III) Stade B : [(3-bromopropyl) oxy]-N-butyl-N-méthylacétamide. On opère comme au stade C de la préparation de l'exemple 6 en partant de 1,56 g de produit obtenu au stade A ci-dessus, 3,18 g tétrabromométhane et 2,51 g de triphénylphosphine. Après chromatographie on obtient 1,356 g de produit attendu. Analvse : C10H20BrNO2 = 266,18 C% H% N% Br% Calculé 45,12 7,57 5,26 30,2 Trouvé 45,2 7,8 5,1 29,4 SPectre IR : (CHC13) C=O 1646 cm 1 (amide III) Exemple il : N-butyl-2-((5-(4-(3.17béta-dihydroxy-estra- 1,3.5(10)-trien-llbéta-yl) phényl) pentyl) oxv) -N-méthvl- acétamide. Stade A : N-butyl-N-méthyl-2-CCS-C4-C3,17béta-bis [(tétrahydro 2H-2-pyrannyl) oxy] -estra-1, 3,5(10) -trièn-llbéta-yl] phényl] 4-pentynyl] oxy] -acétamide. On opère comme au stade A de l'exemple 9 en partant de 800 mg de produit obtenu au stade D de la préparation A de l'exemple 9, 6,5 cm3 d'hexaméthyl phosphorotriamide et 1,9 cm3 de solution de butyl lithium 1M puis 517 mg de produit obtenu au stade B de la préparation ci-dessus. On extrait au chlorure de méthylène et obtient 5,858 g de résidu intermédiaire. On chromatographie le résidu (1,142 g) sur silice (éluant acétate d' éthyle-cyclohexane -1-1 à 0,1 % de triéthylamine) et obtient 478 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) C=O 1645 cm 1 (amide III) aromatique 1583, 1500 cm'l Stade B : N-butyl-2-[[5-[4-(3,17béta-dihydroxy-estra- 1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl) phényl] pentyl] oxy] -N-méthyl- acétamide. On opère comme au stade B de l'exemple 10 en partant de 478 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus en solution dans le méthanol puis hydrogène le résidu intermédiaire (356 mg) en présence de 178 mg de palladium sur charbon. Après chromatographie du résidu (317 mg) (éluant : acétate d'éthylecyclohexane 8-2), on obtient 199 mg de produit attendu. Analvse : C36H51NO4 = 561,81 C% H% N% Calculé 76,96 9,15 2,49 Trouvé 77,0 9,3 2,6 Spectre IR : (CHC13) OH 3604 cm 1 (+ associé) C=O 1633 cm 1 (amide III) aromatique 1583, 1500 cm'l Prénaration de 1'exemple 12 : 6-bromo hexanoate de sodium. A une solution de 14,60 g d'acide 6-bromohexanoïque dans 20 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 75 cm3 de soude N puis distille à 60 C. On lave le résidu avec du toluène et utilise le produit obtenu tel quel. Exemple 12 t 8-f4-(3,17béta-dihodroxy-estra-1.3.5(10}-trien- llbéta-vl) phényl)-N-(2.2.3.3.4.4.4-heptafluorobutyl)-N- méthyl-7-octynamide. Stade A : acide 8- [4- [3,17béta-bis [(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy]-estra-1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl] phényl] -7-octynoique. A une solution de 17 g de 3,17béta-bis[(tétrahydro-2H-2- pyrannyl) oxy] (4-éthynyl phényl) estra-1,3,5(10)-trièn llbéta-yl obtenu au stade D de la préparation A de l'exemple 9 dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute à -30 C 60 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide puis 31,5 cm3 de solution de butyl lithium 1M dans l'hexane. On agite pendant 30 minutes à -30 C puis ajoute 15,7 g de 6-bromohexanoate de sodium obtenu selon la préparation ci-dessus. On agite 5 heures à température ambiante, verse dans une solution de phosphate mono sodique à 0 C, extrait à l'éther éthylique. On évapore à sec et chromatographie le résidu (41 g) sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 10,163 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) C=O 1709 cm aromatique 1607, 1572, 1497 cm-1 Stade B : 8-t4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trienllbéta-yl) phényl]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl)-N-méthyl octynamide. A une solution de 0,604 g de produit obtenu au stade A ci-dessus dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,31 cm3 de N-méthylmorpholine puis 0,39 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite pendant 10 minutes puis ajoute 0,826 g de chlorhydrate de N-heptafluorobutyl-N-méthylamine obtenu à la préparation 1. On agite pendant 30 minutes à température ambiante, ajoute 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (3,369 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylèneacétone 9-1). On obtient 0,782 mg de produit intermédiaire que l'on met en solution dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N en présence de 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de chlorure de méthylène.On concentre 2 fois par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (1,403 g) sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 0,440 g de produit attendu sous forme d'huile. [alpha]D = 28 5 + 2 5 (C = 0,45 % éthanol) Analyse : C37H42F7NO3 = 681,74 H% F% N% Calculé 65,19 6,21 19,51 2,05 Trouvé 65,0 6,3 19,1 2,0 Spectre IR : OH 3602 cm-1 (+ associé) C=O 1656 cm1 aromatique 1584, 1505, 1483 cm'l Exemple 13 t 1-(8-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1.3,5(10)- trien-llbéta-vl) phényl)-1-oxo-7-octynyl)-4-(phénylméthyl)- piDéridine . On opère comme au stade B de l'exemple 12 en partant de 1 g d'acide 8-t4-[3,17béta-bis ( talpha]D = -38 + 2 5 (C = 0,5 % éthanol) Analvse : C44H53NO3 = 643,92 C% H% N% Calculé 82,07 8,30 2,18 Trouvé 81,9 8,5 1,9 Spectre IR : (CHC13) OH 3602 cm 1 (+ associé) C=O 1625 cm 1 (amide III) aromatique 1585, 1555, 1504 cm'l Préparation A de l'exemple 14 : bromo-N-méthyl N-(l-méthyl éthyl) acétamide. A une solution de 10 cm3 de bromure de bromo acétyle dans 150 cm3 d'éther refroidie à -20 C, on ajoute une solution de 26 cm3 de méthylisopropylamine dans 100 cm3 d'éther. On laisse revenir à 20 C et agite 30 minutes à 20 C. On dilue à l'eau, décante, extrait à l'éther, sèche et sépare par distillation. On obtient 13 g de produit attendu. Eb : 71/72 C sous 1 mmHg. Préparation B de exemple 14 : 11béta-(8-hydroxy octyl) estra-4,9-dièn-3,17dione. Stade A : 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de llbéta-[8- diméthyl (l,l-diméthyléthyl) silyloxy] octyl salpha-hydroxy estr-9-èn-3,17-dione. On opère comme au stade A de la préparation A de l'exemple 9 à partir de 3,96 g de 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5alpha, l0alpha-époxy estr-9,11-èn-3,17-dione obtenu selon EP 0057115 (ex. 7) en utilisant pour la préparation du magnésien 5,4 g de [ Stade B : llbéta-(8-hydroxy octyl) estra-4,9-dièn-3,17-dione. On agite pendant 1 h 15 à température ambiante 1,77 g de produit obtenu au stade A ci-dessus, 35 cm3 de méthanol et 8,85 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise à pH environ 9 avec de l'ammoniaque concentré puis évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène acétate d'éthyle 1-1), on obtient 1,08 g du composé recherché. Spectre IR : (CHC13) OH 3624 cm-1 C=O 1735 cm'l (17-céto) 1656, 1602 cm-1 (diénone) Exemple 14 : 2-((8-(3,17béta-dihydroxv l9-nor-17alpha-preqna- 1,3,5(10)-trien-20-vn-llbéta-yl) octvl) oxy)-N-méthyl-N-(1- méthyléthyl)-acétamide. Stade A : [t8-(3,17-dioxo estra-4,9-dien-llbéta-yl) octyl] oxy] N-méthyl N-(l-méthyléthyl) acétamide. A une solution de 570 mg du composé obtenu à la préparation ci-dessus dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,4 cm3 de bromo-N-méthyl N-(l-méthyléthyl) acétamide (obtenu à la préparation A ci-dessus et 285 mg d'iodure de sodium puis 140 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite 1 heure, verse dans une solution d'acide chlorhydrique N à 0 C et extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore à sec et chromatographie le résidu (2 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-éther 8-2). On obtient 350 mg du produit recherché. Spectre IR : (CHC13) 17-céto 1736 cm-1 3-céto 1655 cm-1 amide III 1628 cm-1 C=C 1603 cm'l Stade B : 2-[[8-(3-hydroxy-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien- llbéta-yl) octyl] oxy] -N-méthyl-N- (1-méthyléthyl) acétamide. A une solution de 9,4 g de produit obtenu au stade A cidessus dans 195 cm3 de chlorure de méthylène placé sous atmosphere d'azote, on ajoute à 0 C 10 cm3 d'anhydride acétique et 5 cm3 de bromure d'acétyle. On agite pendant 5 minutes à 0 C puis pendant 2 h 30 à température ambiante. On refroidit à 0 /+5 C, ajoute lentement de l'eau puis du méthanol, agite 5 minutes et ajoute 50 cm3 de soude 2N. On recueille la phase organique, extrait à nouveau avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 10 g de résidu acétylé que l'on dissout dans 100 cm3 de méthanol sous atmosphère d'azote. On ajoute 20 cm3 de soude 2N et laisse réagir pendant 1 heure à température ambiante.On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (9 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 3-7) et obtient 7,9 g de produit attendu. Stade D : 2-[[8-(3,17béta-dihydroxy 19-nor-17alpha-pregna 1,3,5(10)-trièn-20-yn-llbéta-yl) octyl] oxy]-N-méthyl-N-(lméthyléthyl)-acétamide. Dans un ballon placé sous atmosphère d'azote, on obtient une suspension d'acétylure de potassium en partant de 3 cm3 de solution 0,88 M de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne dans laquelle on ajoute 5 cm3 de tétrahydrofuranne puis fait barboter de l'acétylène pendant 15 minutes. On ajoute une solution de 520 mg de produit obtenu au stade C cidessus dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Apres réaction pendant 30 minutes à température ambiante, on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée, extrait avec de l'acé- tate d'éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (550 mg) sur silice (éluant : méthanol-eau 85-15) et obtient 470 mg de produit attendu. Analvse : C34H51NO4 = 537,79 C% H% N% Calculé 75,93 9,55 2,60 Trouvé 75,8 9,7 2,30 Spectre IR : (CHC13) OH 3600 cm 1 3305 cm'l C=O 1625 cm 1 (amide III) aromatique 1583, 1499 cm'l PréDaration A de l'exemple 15 : 2-t(4-bromophényl) thio] tétrahydro- 2 K-pyranne. A une solution de 1 g de 4-bromo thiophénol dans 1 cm3 de 3,4-dihydro-(2H)-pyranne et 1 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,3 mg d'acide paratoluène sulfonique, puis agite pendant 20 heures à température ambiante. On ajoute 0,1 cm3 de triéthylamine, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (1,603 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 97,5-2,5) et obtient 1,246 g de produit attendu. Analvse : C11H13BrOS = 273,19 Br% 5% Calculé 48,36 4,79 29,24 11,73 Trouvé 47,9 4,6 28,8 11,6 Spectre IR : (CHCl3) aromatique 1477 cm-1 type présence de Préparation B de l'exemple 15 t iibéta-(4-((tétrahydro-2H-2- pyrannyl) thio] phényl]-estra-4,9-dièn-3,17-dione. a) préparation du maanésien A une suspension de 139 mg de magnésium en poudre dans 0,65 cm3 de tétrahydrofuranne placée sous atmosphère d'argon, on ajoute en 15 minutes à 60o/65 C 1,045 g de 2-[(4-bromo phényl) thio]-tétrahydro-2H-pyranne obtenu à la préparation A ci-dessus en solution dans 2,5 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 30 minutes. b) condensation on refroidit la suspension obtenue ci-dessus à 0 /+5 C, ajoute 29 mg de chlorure de cuivre, 1 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 15 minutes à O"C. On refroidit à -20 C et ajoute 650 mg de 3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 10alpha-époxy estra-9,11-en-3,17-dione obtenu selon EP 0057115 (ex 7) en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30 minutes à -15 C puis pendant 1 h 30 à 0 C. On verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,409 g de produit brut. c) décétalisation A une solution de 1,409 g de produit obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de méthanol placée sous atmosphère d'argon on ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 1 heure à température ambiante et verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (1,27 g) sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 1-1) et obtient 647 mg de produit attendu que l'on cristallise dans un mélange chlorure de méthylène éther isopropylique. On obtient 596 mg de cristaux. Analvse : C29H34 3S = 462,65 C% H% S% Calculé 75,28 7,40 6,93 Trouvé 75,0 7,5 6,8 Spectre IR : (CHC13) C=O 1736 cal (17-céto) 1656 cm-1 (diénone) 1603 cm'l aromatique 1493 cm'l présence de Exemple 15 : N-butyl-8-(4-(3.17béta-dihydroxy-estra-1,3.5(10)- trien-11béta-yl) phénylthio)-N-méthyl-octanamide. Stade A : N-butyl-[8-[4-(3,17-dioxo-estra-4,9-dièn-11béta-yl) phénylthio]-N-méthyloctamide. a) formation du thiolate d'arpent A une solution de 368 mg de produit obtenu à la préparation B ci-dessus dans 3,7 cm3 de chloroforme à 40 C on ajoute 4,5 cm3 de méthanol, puis 1 cm3 d'une solution aqueuse 1M de nitrate d'argent. On agite pendant 10 minutes à 40 C, refroidit à 0/+5 C et conserve le précipité par décantation du surnageant. b) S-alkvlation Au précipité obtenu ci-dessus en solution dans 3,7 cm3 de chloroforme on ajoute une solution de 353 mg de 8-bromo Nbutyl N-méthyl octanamide obtenu à la préparation de l'exemple 2, dans 7,4 cm3 d'acétone, puis 103 mg de bicarbonate de potassium et 2,95 cm3 d'hexaméthyl phosphorotriamide. On chauffe à 60"C pendant 70 heures, refroidit à température ambiante et verse dans une solution d'acide chlorhydrique 1M. On extrait à l'acétate d'éthyle, filtre, lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche puis évapore à sec sous pression réduite. Au résidu huileux obtenu (1,362 g) mis en solution avec 3,7 cm3 d'acétone on ajoute 0,74 cm3 de solution de soude 2N. On chauffe à 60"C pendant 1 heure puis verse dans de l'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (914 mg) sur silice (éluant : acétate éthylechlorure de méthylène 1-1) et obtient, sous forme d'huile, 332 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHCl3 > C=O 1736 cm'l (17-céto) 1655 cm 1 (diénone) 1628 cm 1 (amide III) aromatique 1580, 1492 cm'l Stade B : N-butyl-8-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) phényl) thio)-N-méthyl-octanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 7 en partant de 333 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus, 0,34 cm3 d'anhydride acétique et 0,17 cm3 de bromure d'acétyle, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On traite le résidu (335 mg) avec 27,5 mg d'hydrure de bore et de sodium, puis 0,7 ml de soude 2N. Après extraction à l'acétate d'éthyle, on chromatographie le résidu (303 mg) sur Lichroprep Si 60 (éluant acetone-chlorure de méthylène 1-9) puis sur Lichrosorb RP 18 (éluant : méthanol-eau 9-1) et obtient 134 mg de produit attendu. [alpha]D = -49 5 (C = 1,1 % CHC13) analvse : C37H53NO3S = 591,90 C% H% S% N% Calcule 75,08 9,02 5,41 2,36 Trouvé 75,4 9,3 5,5 2,4 Spectre IR : (CHC13) OH 3605 cm 1 (+ assosié) C=O 1621 cm-1 (amide III) aromatique 1582, 1558, 1498, 1492 cml Préparation de 1'exemple 16 : 3,i7abéta-bis((tét:ahydro-2H- 2-pyrannyl) oxy]-11beta-(4-ethynylphényl)-D-homo-estra- 1,3,5(10)-triène. Stade A : 1,2-éthanediyl acétalcyclique de 5alpha, 10alpha- époxy 17alpha-[(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy] -D-homo estr9(11)èn-3one. A une solution de 6 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17abéta- [(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy] -D-homo estra5(10), 9(11)-dièn-3one que l'on peut obtenir selon le brevet FR 2594830 (exemple 6 - stade A) dans 60 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,6 cm3 de pyridine puis à 0 C 1,7 cm3 d'hexafluoroacétone et en 5 minutes 3,4 cm3 d'eau oxygénée à 50 %. On agite pendant 6 h 30 à 0 C, verse dans une solution saturée de thiosulfate de sodium, lave jusqu'à fin de péroxyde. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore à sec sous pression réduite.On chromatographie le résidu (12 g) correspondant à 2 préparations identiques sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'ethyle 9-1 à 0,5 % de triéthylamine) et obtient 7,1 g d'alpha-epoxyde attendu. Stade B : 11beta-(4-ethynylphenyl)-17abeta-hydroxy-D-homo estra-4,9-dien-3One. a) condensation On opere comme au stade A de la préparation A de l'exemple 1 en partant de 5,7 g d'époxyde ci-dessus en solution dans 46 cm3 de tétrahydrofuranne, 232 mg de chlorure de cuivre et 60 cm3 de magnésien préparé selon le stade A de la préparation A de l'exemple 9 à partir de 4-trimethyl éthynyl bromobenzène décrit à la préparation 4, que l'on introduit lentement, sous atmosphère d'azote à -5 C/0 C. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3 à 0,5 % de triéthylamine) et obtient 6,3 g de produit que l'on désilyle en solution dans 100 cm3 de méthanol et 20 cm3 de chlorure de méthylène par addition de 2,6 cm3 de soude 10N. On libere ensuite les fonctions protégées en 17 et 3 par addition à 0 C/+5 C de 7,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis après dilution avec de la glace, par ajustage du pH à 8-9 avec de l'ammoniaque concentrée. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (4,3 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 96-4) et obtient 3,36 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) OH 3612 cm 1 3302 cm'l C=O 1656, 1604 cm 1 (diénone) aromatique 1555, 1504 cm'l Stade C : 3,l7abéta-diacétate de îîbéta-[4-éthynyl phenyl]-D- homo-estra-1,3,5(10) trien-3,17abéta-diol. A une solution de 200 mg de produit obtenu au stade B cidessus dans 2 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0/+ 5 C 0,09 cm3 de bromure d'acétyle puis 0,18 cm3 d'anhydride acétique. On agite pendant 3 heures à température ambiante, verse dans 20 g de mélange (1-1) de glace et de solution saturée de bicarbonate de potassium, extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (230 mg) sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 9-1) et obtient 147 mg de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) =CH 3303 cm 1 acétate phénolique 1749 cm 1 acétate en 17 1727 cm'l aromatique 1608, 1588, 1556, 1505, 1494 cm'l Stade D : 3,17abéta-bisC(tétrahydro-2H-2-pyrannyl) oxy]llbéta-(4-éthynylphényl)-D-homo-estra-1,3,5(10)-triene. On agite 2,395 g de produit obtenu selon le procédé décrit au stade C ci-dessus dans une solution de potasse 1M dans le méthanol sous atmosphère d'argon. On chauffe à 35"C pendant 30 minutes, verse dans de l'eau glacée, ajuste le pH à 7 avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,14 g) sur silice (éluant : cyclohexaneacétate d'éthyle 6-4) et obtient 1,89 g de produit désacétylé intermédiaire. En partant de 1,8 g de produit ci-dessus en solution dans 60 cm3 d'éther éthylique on ajoute 3,2 cm3 de dihydropyranne et 50 mg d'acide paratoluène sulfonique. On agite pendant 3 heures à température ambiante.On ajoute 30 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,7 g) sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'ethyle 9-1 à 0,5 % de triéthylamine) et obtient 2,429 g de produit attendu. Spectre IR : (CHC13) 3302 cm1 aromatique 1607, 1575, 1555, 1499 cm'l Exemple 16 : N-butyl-8-(4-(3.17abéta-dihydroxy-D-homoestra- 1.3.5(10)-trien-ilbéta-vl) hénvl) -N-méthvl-7-octvnamide. On opère comme au stade A de l'exemple 10 en partant de 0,8 g de produit obtenu au stade D de la préparation cidessus, 6,5 cm3 d'hexaméthyîphosphorotriamide et 1,7 cm3 d'une solution de butyl lithium 1,1 M, puis ajoute 530 mg de 6-bromo N-butyl N-méthyl hexanamide préparé comme à la préparation de l'exemple 2 en partant d'acide 6-bromohexanoïque. On verse dans une solution saturée de chlorure de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après chromatographie du résidu (3 g), on obtient 844 mg de produit dont on élimine le groupement pyrannyle en 3 et 17 en solution dans 40 ml de méthanol auquel on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 2N. On verse sur un mélange eau-glace (1-1) extrait au chlorure de méthylène, lave, seche et évapore à sec sous pression réduite.On chromatographie le résidu (610 mg) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8-2) et obtient 536 mg de produit attendu. Analvse : C38H51NO3 = 569,84 C% H% N% Calculé 80,10 9,02 2,46 Trouvé 80,1 9,2 2,4 Spectre IR : (CHC13) OH 3603 cm 1 C=O 1625 cm-1 (amide III) aromatique 1580, 1556, 1507 cm-1 Exemple 17 : N-butyl-4-(3.17béta-dihydroxy-D-homoestra- 1,3,5X10)-trien-llbéta-yl)-N-méthyl-benzeneoctanamide. On opère comme pour la réduction au Stade B de l'exemple 10 en partant de 360 mg de produit obtenu à l'exemple 16 et 180 mg de palladium sur charbon. On chromatographie le résidu (375 mg ) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétone 9-1) et obtient 336 mg de produit attendu. talpha]D = -26 5 + 1 (C = 1 % éthanol) Analvse : C38H55NO3 = 573,87 C% H N% Calculé 79,54 9,66 2,44 Trouve 79,2 9,8 2,4 Spectre IR : (CHC13) OH 3606 cm C=O 1622 cm- 1 (amide III) aromatique 1585, 1500 cm'l Exemple 18 : N-butyl-2-(5-(4-(3,17béta-dihodroxy-estra- 1,3,5(10)-trien-llbéta-vl) phénoxo) pentyl) thio) -N-méthvl- éthanethioamide. On opère comme aux stades D, E et F de l'exemple 1 en partant de 570 g de N-butyl-[5-t4-(3,17-beta-dihydroxy estra1,3,5(10)-trien-11beta-yl) phenoxy] pentylthio] N-méthylacétamide obtenu au stade C de l'exemple 8 - pour le stade D, on utilise 0,57 cm3 d'anhydride acétique et 28 mg de 4-dimethyl-aminopyridine et obtient 682 mg de résidu brut du produit 3,17-diacetoxy attendu. Spectre IR : (CHC13) absence d'OH C=O 1720, 1760 cm'l (ester) 1640 cm-1 (amide) aromatique 1605, 1580, 1500 cm'l - pour le stade E, on utilise 680 mg du produit brut cidessus, 250 mg de réactif de Lawesson, agite pendant 4 heures à 50 C et obtient 560 mg de résidu brut du produit thioamide attendu. Spectre IR : (CHCl3) acétate 1720 à 1760 cm-1 C=O (amide) absence ~, C=S 1605 cm aromatique 1500, 1580 cm-1 - pour le stade F on utilise 560 mg du produit brut précédent, 4 cm3 de soude 2N, obtient 516 mg de résidu brut et après chromatographie (éluant : essence G-acétate d'éthyle 6-4) isole 395 mg de produit attendu. talpha]D = -30 i 1 (C = 0,45 % CHC13) Analvse : C36H51NO382 = 609,94 C% H% N% S% Calcule 70,89 8,43 2,30 10,51 Trouvé 70,9 8,4 2,3 10,4 Spectre IR : (CHC13) OH 3602 cm-1 aromatique 1610, 1578, 1512 cm-1 Compositions pharmaceutique On a prepare des comprimés répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 2 ............................. 50 mg - Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à .................... 120 mg Etude pharmacologique des produits de l'invention 1 - Etude de l'activité des produits de l'invention sur le récepteur estrogène de l'utérus de souris Des souris femelles impuberes âgees de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0 C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0 C ou à 25 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentrations croissantes (0 - 1000.10- 9 M) soit d'estradiol froid, soit du produit froid à tester. La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbondextran. Calcul de l'affinité relative de liaison Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de référence froide et B en T fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min)/2. T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiee liée pour une incu T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu T bation de cette hormone tritiee à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.109M). Les intersections de la droit I50 et des courbes permettent d'evaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiee sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH). (CX) Les résultats obtenus sont les suivants I Produits Récepteurs Oestrogene I g des | Temps d'incubation I Exemples à 0 C 2H 5H 1 20 2 16 5 0 23 1 6 1 3,3 1 29 j 9 9 1 1 11,7 j 14 1 2,8 1 47 j 18 16 Conclusion Les produits étudiés, en particulier le produit de 1' exemple 14 ont une affinité marquee pour les récepteurs oestrogènes au deuxième temps. En outre la majorité des produits sont dépourvus d'activité utérotrophique. 2 - Activité anti-roliférative des produits de l'invention sur la croissance de cellules tumorales mammaires MCF-7. Description du test a) Culture cellulaire Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu SVF(1) à 37 C en atmosphère humide contenant 5 % CO2. Les cellules à subconfluence sont récoltées par trypsination (trypsine 0,05 %, EDTA 0,02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un échantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez. b) Etude de la croissance Les cellules resuspendues dans le milieu SVF sont ense mencées à raison de 30.000 cellules par puits dans des plaques multipuits (24 puits de 2,5 cm2). Vingt quatre heures après l'ensemencement (JO), le produit à tester est ajouté au milieu en solution éthanolique (concentration finale en éthanol 0,1 %), à la concentration de 10-12 à 106M, les puits contrô les recevant la même concentration en éthanol. Les milieux sont renouvelés toutes les 48 heures. En fin d'expérience (J6), le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150 microlitres de méthanol afin de doser 1'ADN. L'activité anti-proliferative des produits est évaluée par leur capacité à inhiber l'augmentation d'ADN. c) Dosaae de 1'ADN L'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant le DABA (Acide 3,5 diaminobenzoïque) (2) : 150 microlitres de DABA sont ajoutés dans chaque puits ; les plaques sont alors incubées 45 mn à 56"C, puis 2 ml d'HCl 1N sont ajoutés. La fluorescence est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (longueur d'onde excitatrice : 408 nm, longueur d'onde d'émission 510 nm). La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme etalon obtenue en traitant dans les mêmes conditions un standard d'ADN de thymus de veau. Résultats La concentration en nm qui inhibe de 50 % la croissance des cellules MCF7 (CI50) a ete déterminée de la manière indiquée ci-dessus Résultats Produit de l'exemple 1 : CI50 = 0,03 nM Produit de l'exemple 2 : CI50 = 0,035 nM Produit de l'exemple 5 : CI50 = 0,02 nM Produit de l'exemple 6 : CI50 = 0,007 nM Produit de l'exemple 9 : CI50 = 0,009 nM Produit de l'exemple 14 : CI50 = 0,015 nM En outre, l'effet inhibiteur maximal des produits atteint environ 90 %. (1) Le milieu de culture sérum de veau foetal (SVF) est préparé comme suit Milieu MEM (minimal Essential Medium) auquel sont ajoutés - acides aminés non essentiels (GIBCO), - peni-strepto (penicilline 100 U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml), - fungizone 0,1 %, - insuline (50 ng/ml), - sérum de veau foetal d'esteroïde (10 % concentration finale). (2) Puzas et Goodman, Analytical Biochemistry, Vol. 86, pp. 50, 1978. REVENDICATIONS 1) Les produits répondant à la formule générale (I) de la demande de brevet principal et dont les noms suivent - le monobutanedioate de Ilbéta-(4-((7-(butylmethylamino) carbonyl) heptyl) oxy) phényl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10) trien-17béta-yle, - le butanedioate de Ilbéta-(4-((7-((butyIméthylamino) carbonyl) heptyl) oxy) phenyl)-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)- trien-17béta-yle et de sodium, - le N-butyl-a-(6-(4-(3, 17béta-dihydroxy-estra-l , 3,5(10)- trien-llbeta-yl)phenoxy)hexyloxy-N-methyl-acetamide, - le N-butyl-8-(4-(3,17beta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- Ilbéta-yl) phenoxy)-N-méthyl-2-octynamide, - le N-butyl-4-(3,17beta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- llbéta-yl) -N-méthyl-benzenenonamide, - le N-butyl-2-((5-(4-(3,17beta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trien-llbéta-yl) phényl) pentyl) oxy)-N-méthyl-acétamide, - le 2-((8-(3,17béta-dihydroxy 19-nor-17alpha-pregna 1,3,5(10)-trien-20-yn-llbeta-yl) octyl) oxy)-N-méthyl-N-(l- méthyléthyl) -acétamide, ainsi que les produits apparentés répondant à la formule (IA) dans laquelle n = 1 ou 2, les cycles A et B représentent le groupement K représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R17 et R'17 sont tels que - soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cetone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical aîkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, eventuellement substitué, X, Y et Z sont tels que :: - X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2-O, aryîènoxy ou arylènethio lie au steroïde par un atome de carbone, - Y représente une simple liaison ou une chaine aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène, oxygène ou soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone et éventuellement terminée par un radical arylène, - Z represente une simple liaison étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut-être un radical méthylène ou CH2-O, RA ou RAi, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy, halogène ou carboxyl estérifié ou RA et RA, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux RA ou RA, n'est pas un atome d'hydrogène et qu'au moins l'une quelconque des conditions suivantes est remplie - soit n = 2, - soit K est un atome de soufre, - soit X est un radical arylenethio lie au stéroïde par un atome de carbone, - soit Y est une chaine aliphatique interrompue par un atome de soufre éventuellement oxydé, - soit RA ou RA, est un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - soit RA et RA, forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons substitué par un radical aryle ou aralkyle. 2) Les produits repondant à la formule (IA) telle que définie à la revendication 1 pour lesquels n est égal à 1. 3) Les produits selon la revendication 2 pour lesquels K est un atome de soufre, X est un radical arylèneoxy et Y représente une chaine linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène. 4) Les produits selon la revendication 2 pour lesquels X est un radical arylenethio et Y represente une chaine linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone. 5) Les produits selon la revendication 2 pour lesquels X est un radical arylène ou arylènoxy et Y est une chaine linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone et interrompue par un atome de soufre éventuellement oxydé. 6) Les produits selon la revendication 2 pour lesquels X est un radical arylene ou arylènoxy, Y est une chaine aliphatique saturée ou insaturee et RA ou RA, est un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. 7) Les produits selon la revendication 2 pour lesquels X est un radical arylene, Y représente une chaine linéaire insaturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, RA et RA, forment avec l'atome auquel ils sont liés une pipéridine N-substituée par un radical aralkyle. 8) Les produits de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dont les noms suivent - le N-butyl-5-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien Ilbéta-yl) phenoxy) pentyloxy)-N-méthyl-éthanethioamide, - le N-butyl-8-(4-(3,17beta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- llbeta-yl) phénoxy)-N-méthyl-octanethioamide, - le N-butyl-2-((5-(4-(3,17béta-dihydroxy-estra-1,3,5(10)- trien-llbéta-yl) phényl) pentyl > thio)-N-méthyl-acétamide, 9) Procédé de préparation des produits de formule (IA) telle que definie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIA) :: dans laquelle X, Y, n, R17 et R'17 ont la même signification qu'à la revendication 1, étant entendu que lorsque R17 représente un radical hydroxyle ce radical est protégé, à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis à l'action d'un composé de formule (IVA) dans laquelle RA et RA' ont la même signification qu'a la revendication 1, pour obtenir le produit de formule (V) dans laquelle Z est une simple liaison, produits (VA) que, si nécessaire, on soumet à une réaction de déprotection de la fonction hydroxy et que, si désiré, - soit l'on soumet à un agent de réduction lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cetone, - soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque R17 représente une fonction hydroxy, - soit l'on soumet à un agent de saponification lorsque R17 représente une fonction acyloxy, puis que l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (IA) que si désiré, - soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, l'on soumet à un agent de réduction ou que l'on soumet à un complexe métallique de formule (VIA) M-R'17 (VI) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17 a la même signification qu'à la revendication 1, etant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, - soit, lorsque R17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un agent d'acylation sélective en position 17, - soit, lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, on soumet a un agent d'alkylation, - soit, lorsque Y représente une chaine aliphatique insaturée, l'on soumet à un agent d'hydrogénation, pour obtenir les produits de formule (IA) dans laquelle K est un atome d'oxygène que, si désiré, l'on soumet à un agent de sulfuration pour obtenir les produits de formule (IA) dans laquelle K est un atome de soufre. 10) Procédé de préparation des produits de formule (IA') correspondant aux produits de formule (IA) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle X représente un radical arylène et Y représente une chaine aliphatique éventuellement liée au groupe arylène par une double ou une triple liaison et comportant au moins 3 atomes de carbone ou liée au groupe arylène par un atome d'oxygène ou un atome de soufre, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (XA) :: dans laquelle W represente soit un radical -OH, soit un radical mercapto éventuellement protégé, soit un radical n ayant la même signification que celle indiquée à la revendication 1, Ra117 et Ra'17 ayant les mêmes significations que celle indiquée à la revendication 1 pour R17 et R'17, les cycles A' et B' sont - soit - soit ou R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical acyle, et dans laquelle les fonctions réactives en 3 et 17 sont éventuellement protégées, ou bien, dans le cas où W représente un radical à l'action d'un dérivé halogéné de formule (XIA) :: dans laquelle Hal est un atome d'halogène, Z, RA et RA' ont la même signification que celle indiquée à la revendication 1 et Y' représente la chaine aliphatique Y ci-dessus comportant 2 atomes de carbone en moins, en presence d'une base forte et soumet le cas échéant à l'action d'un agent de déprotection, pour obtenir le produit de formule (XIIA)al : produit que, si désiré, l'on soumet à un agent de réduction partielle ou totale de la triple liaison pour obtenir le produit de formule (XIIA)a2 :: ou bien, soit dans le cas où W représente un radical -OH, soit dans le cas où W represente un radical mercapto ou un dérivé éventuellement activé du radical mercapto, à l'action d'un dérivé halogéné de formule (XIIIA) dans laquelle Hal, Y, Z, RA et R' ont la même signification que celle indiquée à la revendication 1, en présence d'un agent alcalin, puis le cas échéant, à l'action d'un agent de déprotection pour obtenir un produit de formule (XIIA)a3 dans laquelle K' represente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, produits (XIIA)al, (XIIA)a2 et (XIIA)a3 que si désiré l'on soumet à l'une quelconque des réactions indi quées à la revendication 9 pour (VA), puis l'on soumet les produits (XIIA)al, (XIIA)a2 et (XII)a3 dans lesquels les cycles A' et B' sont à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (IA') que, si désiré, l'on soumet à l'une quelconque des réactions indiquées à la revendication 9 pour (IA). 11) A titre de medicament, les produits de formule (I) et les produits de formule (IA) tels que definis à l'une quelconque des revendications 1 à 8. 12) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tel que défini à la revendication 1. 13) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tel que defini à l'une quelconque des revendications 1 à 8. 14) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les produits de formule (IIA) et (IIIA) telles que définies à la revendication 9 étant entendu qu'au moins l'une des conditions suivantes est remplie - soit n = 2, - soit Y est une chaine aliphatique interrompue par un atome de soufre éventuellement oxydé. 15) A titre de produits intermédiaires nouveaux les produits de formule (XA) telle que définie à la revendication 10 dans laquelle W représente un radical mercapto éventuellement protégé.