FR 2662162 A1 19911122 FR 9006220 A 19900518 1 - La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de l'amino pipéridine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazépine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Certains dérivés de la 4-benzoylamino 1-cycloalcenylméthyl pipéridine ayant des activités antagonistes de la dopamine et stimulantes des récepteurs de la sérotonine sont décrits dans la demande de brevet FR- 2369 263 Les demandes EP-160 422, EP-256 798 et EP-277 794 décrivent des N-aryl N-( 4-pipéridyl) amides ayant des propriétés analgésiques, anesthésiques et sédatives. La demande FR-2370 731 décrit des amides, dérivés de la pipéridine ayant l'aptitude à neutraliser les effets de la dopamine ou des agents dopaminergiques. Certains amides, dérivés de la pyridine, tétrahydropyridine et pipéridine ayant des activités hypotensives, anti-inflammatoires et analgésiques sont décrits dans le brevet GB-1410783, et certains N-aryl N- pipéridyl arylacétamides ayant des propriétés antiarrythmiques sont décrits dans la demande de brevet FR-2325 377 Les composés de l'invention se distinguent d'autres dérivés de la pipéridine, de la pyrrolidine et de la perhydroazépine, décrits dans la littérature, par leurs structures originales et leurs propriétés pharmacologiques Les essais pharmacologiques ont démontré que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs 5-HT 1 A et peuvent donc être utiles dans le traitement de la douleur, du stress, de la migraine, de l'anxiété, de la dépression et de la schizophrénie. La présente invention a plus particulièrement pour objet les dérivés de formule I: R-(CH 2)m N (CH 2)n /R 1 (CH 2)p -N (I) C -W R 2 Il on dans laquelle: m représente 1, 2 ou 3, N et p représentent 0,1 ou 2, W représente un atome d'oxygène, un radical -NH-, ou une simple liaison, R représente un radical 1,2-dihydro 2-oxo 1-phenyl 1,8-naphthyridin-3- yle de formule A (A) R 3 R 4 R 5 (dans laquelle R 3, R 4 et R 5 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical alkyle polyhalogéné de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone, et R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy), -2- I un radical benzocyclobutèn-1-yle de formule B: R 7 R 8 R 9 R 10 (B) un radical indanyle de formule C R 7 R 8 R 10 o (c) R 9 un radical benzofuran-2-yle de formule D R 7 (D) R 8 z R R 9 un radical 2,3-dihydro benzofuran-2-yle de formule E R 7 o / (E) -3- A -4 2662162 ou un radical 4-oxo 4 H-chromèn-2-yle de formule F: 7 R 8 O B A (F) R 9 R 9 O (dans lesquelles: R 7, R 8 et R 9 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyle polyhalogéné de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, ou R 7 et R 8 ou R 8 et R 9 forment ensemble un radical méthylènedioxy, un radical éthylènedioxy, un cycle furanique ou dihydrofuranique R 10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone,ou un radical aryle, à condition toutefois que quand R représente un radical indanyle, p est égal à zéro, et que W représente une simple liaison, R 1 ne représente pas un radical aryle, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de I à 6 atomes de carbone, un radical alcène de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical phényle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, des radicaux hydroxy, des radicaux alkyle ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 7 atomes de carbone ou un radical alkyle polyhalogéné de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères optiques et leurs sels d'addition avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable. -5- La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense, soit un composé de formule II R-(CH 2)m-X (II) dans laquelle R et m ont la même signification que pour la formule I, et X représente un atome d'halogène, un radical tosyloxy ou un radical mésyloxy, avec un composé de formule III: (CH 2)n /Ri HN (CH 2)p N / \ (III) C W R 2 Il o O dans laquelle n, p, R 1, W et R 2 ont la même signification que pour la formule I, pour former les composés de formule I, soit qu'on fait réagir un composé de formule IV: R 7 (CH 2)q R 8 l (CH 2) s R 9 RîO (iv) R 1 o (IV) (CH 2)m_ 1 -COOH dans laquelle m, R 7, R 8, R 9 et R 10 ont la même signification que pour la formule I, et q et S représentent 0,1 ou 2 à condition toutefois que q + s soit égal à 1 ou 2, avec un composé de formule V: (CH 2)n /R 1 H-N (CH 2)p N / CH 2 / (V) dans laquelle n, p et R 1 ont la même signification que pour la formule I, pour former un composé de formule VI: (CH 2)q (C 0)/ C (CH 2)n / (C Hx)S (CH 2)m N 1 2)n (CH 2)p N (CH 2)s (CH 2)mi CN\ / \) (VI) R 1 CH 2/ dans laquelle R 1, R 7, R 8, R 9, R 10, m, n, p, q et S ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à l'action de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour former un composé de formule VII: (CH 2) q (CH) CH 2)m-N (VII) CH 2)n Ri (CH 2)p N CH 2 \ dans laquelle la signification de R 1, R 7, R 8, R 9, R 10, m, N p, q et s reste identique à celle donnée précédemment, R 9 R 8 R 9 -6- que l'on soumet à l'action d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que Pt O 2/C ou Pd/C, dans un solvant alcoolique, en présence d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique ou acétique, pour former un composé de formule VIII: (VIII) (CH 2 >q R 7 R (c H 2)q r (CH 2)n R R 8 / (CH 2)m-N (CH 2)p N (CH 2)s Rg H dans laquelle R 1, R 7, R 8, R 9, R 10, m, n, p, q et S ont les significations indiquées ci-dessus, lequel ensuite soit on fait réagir avec un composé de formule IX: (ix) Cl C W -R 2 Il Do dans laquelle la signification de R 2 est identique à celle donnée pour la formule I mais il ne représente pas un atome d'hydrogène, et W représente une simple liaison ou un atome d'oxygène, pour former les composés de formule I, dans laquelle R représente un radical B ou un radical C, W représente une simple liaison ou un atome d'oxygène, et R 2 a la même signification que pour la formule I mais ne représente pas un atome d'hydrogène, soit on fait réagir avec l'acide formique en présence d'anhydride acétique pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R représente un radical B ou un radical C, W représente une simple liaison, et R 2 un atome d'hydrogène, -7- -8- soit on fait réagir avec un composé de formule X: (x) R 2 N C= O dans laquelle R 2 a la même signification que pour la formule I, pour former les composés de formule I dans laquelle R représente un radical B ou un radical C, W représente un radical -NH et R 2 a la même signification que pour la formule I, soit qu'on fait réagir un composé de formule XI: CHO N NH NH (XI) R 3 R 4 R 5 dans laquelle R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que pour la formule I, avec un composé de formule XII: O Il R 11-O-C-(CH 2)2-N (XII) / (CH 2)n /Ri (CH 2)p N C W R 2 Il ou dans laquelle n, p, R 1, R 2 et W ont la même signification que pour la formule I et R 11 représente un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, en présence d'hydrure de sodium, pour former les composés de formule I dans laquelle R représente un radical de formule A, et m est égal à 1, lesquels comoosés de formule I, ensuite, si on le désire, sont salifiés avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou séparés en leurs isomères optiques et ensuite salifiés. Les composés de la formule II quand R représente un radical de formule F, sont préparés à partir des dérivés de la 2-hydroxy acétophénone et du 2-méthylthioacétate d'éthyle (J Org Chem, ( 1984), 49 p 5038). Quand R représente un radical de formule (D) ou (E), les composés de formule II sont préparés respectivement à partir des dérivés adéquats du benzofuran-2-yl carboxylate d'éthyle (J A C S, ( 1951), 73, p.872) ou de l'acide ( 2,3-dihydro benzofuran-2-yl) carboxylique (Chim. Ther, ( 1973), _, p 259) Ces composés sont soumis à l'action de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour obtenir les alcools correspondants, qui permettent par des méthodes classiques l'obtention des composés de formule II. Les composés de formule II, quand R représente un radical (B) sont obtenus à partir des acides de formule XIII: R (XIII) R 8 I R 10 R 8 (CH 2)m_ 1-COOH R 9 dans laquelle m, R 7, R 8, R 9 et R 10 ont la même signification que pour la formule I, selon un procédé déjà décrit dans la littérature (J.A C S, ( 1975), 154, p 347) Les procédés de synthèse des acides de formule XIII ou de leurs dérivés sont aussi connus (J A C S, ( 1958), 80, p.2257; J A C S, ( 1975), 157, p 347; J Chem, ( 1972), 32, p 820; J. Org Chem, ( 1968), 33, p 3327; Tet Lett,( 1973), 29, p 73). 9 - Les dérivés de la pipéridine de formule IIIA: /R 1 HN HN N / \ C W R 2 o O dans laquelle R 1, W et R 2 ont la même signification peuvent être préparés à partir de la 1-benzyl composé est soumis à l'action d'une amine de formule que pour la formule I, 4-oxo pipéridine Ce XIV: H 2 N-R 1 (XIV) dans laquelle R 1 a la même signification que pour la formule I, puis, à l'action du borohydrure de sodium, en solution dans l'isopropanol pour former les composés de formule XV: R 1 (xv) dans laquelle la signification de R 1 reste identique à celle donnée pour la formule I. Les composés de formule XV sont ensuite soumis à l'action d'un composé de formule IX, en présence de triéthanolamine dans le chlorure de méthylène pour former les composés de formule XVI: R 1 / "C -W R 2 Il (IIIA) C \ fCH 2 N f (XVI) - CH 2 N NH dans laquelle R 1, R 2 et W ont la signification indiquée ci- dessus. Ces derniers composés sont ensuite soumis à une hydrogénation catalytique pour donner les composés attendus. Les dérivés de la pipéridine de formule VA: H-N N R 1 CH 2 (VA) dans laquelle R 1 a la même signification que pour la formule I, sont obtenus à partir de la 1-acétyl 4-oxo pipéridine On fait réagir ce composé avec une amine de formule XVII: H 2 N-R 1 (XVII) dans laquelle la signification de R 1 est identique à celle donnée pour la formule I et ensuite on soumet le milieu réactionnel à une hydrogénation catalytique pour obtenir les composés de formule XVIII: Il / CH 3 C N /i /Ri N \H H (XVIII) dans laquelle la signification de R 1 reste identique à celle donnée ci- dessus. 1 1 - 12 - Les composés de formule XVIII sont ensuite condensés avec le chlorure de benzyle dans un alcool, en présence de carbonate de sodium, pour donner les composés de formule XIX 0 R Il /i CH 3 -C N (XIX) CH 2-e dans laquelle R 1 a la même signification que pour la formule I Ces derniers composés sont soumis ensuite à l'action de l'acide chlorhydrique, dans le méthanol pour donner les composés de formule VA. Les composés de formule XII sont obtenus par des méthodes classiques (Réaction de Michaël). Les isomères optiques des composés de la formule I, qui font aussi l'objet de la présente invention, peuvent être obtenus par des méthodes classiques (salification avec un acide optiquement actif). Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale I, on peut citer les acides phosphorique, chlorhydrique, citrique, iodhydrique, oxalique, maléïque, sulfurique, tartrique, mandélique, fumarique, méthanesulfonique, etc Les composés de l'invention, ainsi que leurs sels d'addition sont doués de propriétés pharmacologiques fort intéressantes Les essais pharmacologiques ont démontré que les composés de l'invention se comportent comme de très puissants ligands des récepteurs de serotonine HTA avec une activité antagoniste au niveau du système nerveux central. 13- Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement du stress (Neuropharmac,( 1989), Vol 25, N 5, p 471-476), de la migraine (T I P S, ( 1989), Vol 10, pp 200-204), de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrenie et de la douleur (Pharmacology and Toxicology, ( 1989), 64, p 3-5), (Drugs of the future, ( 1988), 13 N 5, p. 429 -437), (J Neurol Transm, ( 1988), 74, p 195 198). Les composés actifs au niveau des récepteurs 5-HT 1 A peuvent aussi modifier le comportement alimentaire et sexuel (J of Receptor Research, ( 1988),8,p 59-81). L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I, ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection, ainsi que de la voie d'administration D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,1 et 100 mg, et la posologie journalière utilisable en thérapeutique humaine entre 0,1 et 500 mg La voie d'administraton préférée est la voie orale ou parentérale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro- Kofler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton des composés de formule générale I, ont été enregistrés selon le cas à 200 ou à 400 M Hz et sont indiqués dans le Tableau I. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-{ 1-l( 4-oxo 4 H-chromèn-2- l) méthyll pipérid-4-vl} N- méthyl propionamide Stade A Dichlorhvdrate de 1-benzvl 4-méthvlamino pipéridine Couler à 29,7 g de 1-benzyl 4-oxo pipéridine dans 340 ml d'isopropanol refroidis à 5 C, une solution fraichement préparée de 15 g de monométhylamine dans 45 ml d'éthanol Laisser 2 heures à 10 C. Ajouter 10,5 g de soude, laisser se solubiliser en 1 heure à température ambiante, ramener à 10 C et ajouter 8,1 g de borohydrure de sodium Abandonner la nuit sous agitation Evaporer les solvants, reprendre à l'eau, extraire à l'éther Sécher sur sulfate de sodium anhydre La phase éthérée est filtrée puis acidifiée à l'aide de l'éther chlorhydrique Le sel qui précipite est filtré et séché pour obtenir le produit attendu. Rendement: 77 % Point de fusion: > 2600 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant D 20): 7,55 ppm, 5 H, S; 4,35 ppm, 2 H, S; 3 à 3,09 ppm, 5 H, mn; 2,75 ppm, 3 H, S; 1,5 à 2,6 ppm, 4 H, m. Stade B N-( 1-benzyl pipérid-4-vi) N-méthvl propionamide A 33 g du composé obtenu au stade précédent dans 300 ml de chlorure de méthylène et 50,5 ml de triéthylamine refroidis à 5 C, couler goutte à goutte 11 g de chlorure de propionyle Laisser ensuite 1 heure à 0 C Transvaser en ampoule, laver à l'eau Sécher et évaporer pour obtenir le produit attendu. -14- -145 2662162 Rendement: 88 % Spectre de résonance magnétique nueléaire du proton (solvant CD C 13): 7,3 ppm 5 H, S; 3,5 ppm, 2 H, S; 3,3 à 2,8 ppm, 4 H, m+ s; 1,4 à 2,7 ppm 1 OH, q+m+m; 1,1 ppm, 3 H, t. Stade C N-pipérid-4-vl N-méthvl propionamide Hydrogéner 31 g de l'amine obtenue au stade B dans 350 ml d'éthanol avec 1 g d'hydroxyde de palladium à pression atmosphérique et à température ambiante Filtrer et évaporer pour obtenir le produit attendu sous forme d'huile. Rendement: 60 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 3,5 à 2 ppm, 1 OH, m+s+m+q + 1 H échangeable; 1,3 à 1,9 ppm, 4 H, m; 1,1 ppm 3 H, t Stade D Porter sous agitation 6,3 g d'iodure de ( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) méthyle, 3,7 g du composé obtenu au stade précédent, 3 ml de triéthylamine dans 70 ml de diméthylformamide à 60 C pendant 4 heures Après évaporation du solvant, reprendre à l'éther éthylique, laver à l'eau glacée Sécher et évaporer Purifier l'huile obtenue par chromatographie flash en utilisant comme solvant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol ( 95: 5 V/V). Rendement: 36 % 2,5 g de la base ainsi obtenue sont dissous dans 5 ml d'éthanol. Ajouter 1,5 ml d'éther chlorhydrique 5 N Filter et sécher le précipité pour obtenir le chlorhydrate de N-f{ 1-l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) méthyll pipérid-4-yl} N-méthyl propionamide. Rendement: 72 % Point de fusion: 220-222 C. Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 62,55 62,15 H % 6,91 6,69 N % 7,68 7,61 Cl % 9,72 9,52 EXEMPLE 2 N-l 1-l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) méthyll pipérid-4-vl} N-méthyl butanamide Stade A N-( 1-benzvl pipérid-4-vl) N-méthyl butanamide Ce composé a été obtenu à partir du dichlorohydrate de 1-benzyl 4- méthylamino pipéridine et le chlorure de butyryle selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade B. Rendement: 82 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 7,3 ppm, 5 H, m; 4,6 ppm, 1 H, m; 3,5 ppm, 2 H, S; 3 ppm, 2 H, t; 2,8 ppm 3 H, S; 2,3 ppm, 2 H, t; 1,7 ppm, 2 H, m; 1,6 ppm, 3 H, t; 1,5 à 2,3 ppm, 6 H, m. Stade B N-pipérid-4-vl N-méthyl butanamide Ce composé a été obtenu à partir du composé décrit au stade précédent et selon le procédé décrit dans l'exemple 1, stade C. L'hydrogénation a été effectuée à 400 C sous 40 Kg. -16- -17- Rendement: 64 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 4,65 ppm, 1 H, m; 3,2 ppm, 2 H, m; 2,9 à 2,85 ppm, 3 H, 2 S; 2,9 à 2,6 ppm, 2 H, m; 2,3 à 2,35 ppm, 2 H, 2 t; 1,6 à 1, 85 ppm, 6 H, m; 1 ppm, 3 H, 2 t; 2,6 ppm, 1 H, S large. Stade C Le N-{ 1l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) méthyll pipérid-4-yl} N-méthyl butanamide a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade D à partir de l'iodure de ( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) méthyle et du composé obtenu au stade précédent. Rendement: 20 % Point de fusion: 127-130 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 70,15 70,31 69,99 H % 7,65 7,68 7,65 N % 8,18 7,90 7,96 EXEMPLE 3 N-f 1-l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-vl) méthvll pipérid-4-yl} N-méthvl acétamide Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant au stade B, le chlorure d'acétyle au lieu du chlorure de propionyle. Rendement: 15 % Point de fusion: 118 120 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 68,17 68,63 H % 7,05 7,13 N % 8,91 8,73 EXEMPLE 4 Chlorhvdrate de N-f 1-lr( 4-oxo 4 H-chromèn-2-vl) méthvll éthvl propionamide Ce composé a été préparé selon un procédé équivalent à celui décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A, la monométhylamine par la monoéthylamine. Rendement (base): 45 % Rendement (sel): 80 % Point de fusion (sel): 230232 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 63,40 63,28 63,11 H % 7,18 7,08 7,05 N % 7,39 7,36 7,35 Ci % 9,36 9,36 9,35 -18- ninérid-4-vll 9- -19- EXEMPLE 5 Chlorhvydrate de N-l 1-l 2-( 4-oxo 4 H-chromèn-2-vl) éthvll pipérid-4-vl} N- méthvyl propionamide Stade A N-f 1-l 2-(éthoxvearbonvl) éthvll pipérid-4yl} N-méthyvl Dropionamide A 23,8 g de l'amine obtenue au stade C de l'exemple 1, en solution dans 45 ml d'éthanol, couler goutte à goutte 14 g d'acrylate d'éthyle dans 45 ml d'éthanol Laisser 3 heures sous agitation à température ambiante Evaporer et distiller l'huile résiduelle au Kugelrhor à 120 C sous 0,09 mm Hg. Rendement: 90 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 4,5 + 3,6 ppm, 1 H, m; 4,2 ppm, 2 H, g; 3 ppm, 2 H, m; 2,85 ppm, 3 H, 2 S; 2,7 ppm, 2 H, t; 2,5 ppm, 2 H, t; 2,35 ppm, 2 H, 2 a; 2,1 ppm, 2 H, m; 1,5 à 2 ppm, 4 H, m; 1,25 ppm, 3 H t, 1,15 ppm, 3 H, 2 t. Stade B Chlorhvdrate de N-{ 1-l 3,5-dioxo 5-( 2-hvdroxvohèn-l-vl) pent-l-vll pipérid- 4-vil N méthvl pro Dionamide A 14,4 g d'hydrure de sodium à 60 % dans 120 mi de dioxane préchauffé à 80 C, couler un mélange contenant 34 g du composé obtenu au stade précédent, 16,3 g d'ortho-hydroxyacétophénone en solution dans 90 ml de dioxane Laisser 1 heure à 80 C, diluer à l'eau Acidifier à froid. Filtrer et sécher le précipité, pour obtenir le composé attendu. Rendement: 22 % Point de fusion: > 260 C -20- Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant D 20 + Na OD) 7,15 ppm, 2 H, m; 6, 6 ppm, 1 H, d; 6,5 ppm, 1 H, t; 4,3 et 3,75 ppm, 1 H, 2 m; 3,0 à 2,55 ppm, 9 H, m; 2,55 à 2,3 ppm, 4 H, m+t+q; 2,2 ppm, 2 H, m; 1,95 à 1,5 ppm, 4 H, mn; 1,1 ppm, 3 H, 2 t. Stade C 2,5 g du composé obtenu au stade B, sont mis sous agitation pendant une nuit avec 25 ml de méthanol chlorhydrique 3,7 N. Filtrer et sécher sur hydroxyde de potassium pour obtenir le chlorhydrate de N-l 1-l 2-( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) éthyll pipérid-4-yl} N- méthyl propionamide. Rendement: 65 % Point de fusion: 248-250 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 63,40 63,71 H % 7,18 7,02 N % 7,39 7,33 Cl % 9,36 9,61 EXEMPLE 6 Chlorhydrate de N-{ 1-l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-vl) méthyll pipérid-4-vil} N- méthyl carbamate d'éthvle Stade A N-( 1-benzvl pipérid-4-vl) N-méthvl carbamate d'éthvle Ce composé a été préparé à partir du composé décrit dans l'exemple 1 stade A, selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade B en remplaçant le chlorure de propionyle par le chloroformiate d'éthyle. -21 - Rendement: 89 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 7,3 ppm, 5 H, m; 4,1 ppm, 2 H, g; 4 ppm, 1 H, m; 3,5 ppm, 2 H, S; 2,95 ppm, 2 H, m; 2,8 ppm, 3 H, S; 2,1 ppm, 2 H, mn; 1,9 à 1, 5 ppm, 4 H, m; 1,25 ppm, 3 H, t Stade B N-pipérid-4-yl N-méthyl carbamate d'éthyle 49 g du composé obtenu au stade A en solution dans 500 ml d'acide acétique en présence de 1 g de Pd/C à 5 % sont mis à hydrogéner à 50 C sous 5 Kg Filtrer le catalyseur, évaporer, recouvrir d'éther éthylique et basifier à froid par 50 ml de lessive de soude La phase éthérée séchée et évaporée, conduit au composé attendu. Rendement: 61 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 4,15 ppm, 2 H, g; 3,9 à 4,2 ppm, 1 H, m; 3,15 ppm, 2 H, m; 2,8 ppm, 3 H, s 2,65 ppm, 2 H, m; 1,6 ppm, 4 H, m; 1,25 ppm, 3 H, 1 H échangeable. Stade C Le N-1 fl-l( 4-oxo 4 H-chronèn-2-yl) méthyll pipérid-4-yl} Nméthyl carbamate d'éthyle est obtenu à partir du composé décrit dans le stade B et selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade D. Rendement: 65 % Dissoudre 4,3 g de cette base dans 20 ml d'acétonitrile et ajouter 3, 5 ml d'éther chlorhydrique 3,8 N pour obtenir le chlorhydrate de N-f{ 1- l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) méthyll pipérid-4-yl} N-méthyl carbamate d'éthyle. Rendement: 73 % Point de fusion: > 260 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 59,92 59,73 59,52 H % 6,62 6,58 6,59 N % 7,36 7,06 7,10 Ci % 9,31 9,30 9,09 EXEMPLE 7 Chlorhvdrate de N-f 1-l( 4-oxo 4 H-chromèn-2-yl) méthyll pipérid-4-yl} Nméthvl isobutylamide Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant au stade B le chlorure de propionyle par le chlorure d'isobutyle. Rendement (base): 65 % Rendement (sel): 67 % Point de fusion (sel): 248-2500 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 63,40 63,28 63,34 H % 7,18 7,22 7,28 N % 7,39 7,40 7,44 Ci % 9,36 9,48 9,30 -22 - -23- EXEMPLE 8 Chlorhvdrate de l 1-(benzocyclobutèn-1-vl méthvl) pipérid-4-vil N-méthyl carbamate de méthyle Stade A N-( 1-benzvl pipérid-4-vl) N-méthyl carbamate de méthvle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade B, en utilisant le chloroformiate de méthyle au lieu du chlorure de propionyle. Rendement: 71 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 7,3 ppm, 5 H, m; 3,7 à 4,1 ppm, 1 H, m; 3,7 ppm, 3 H, S; 3,5 ppm, 2 H, s_; 2,95 ppm, 2 H, d; 2,75 ppm, 3 H, S; 2,1 ppm, 2 H, t; 1,5 à 1,9 ppm, 4 H, m. Stade B N-pipérid-4-vl N-méthvl carbamate de méthyle Le carbamate décrit au stade précédent est soumis à l'hydogénation sous 5 Kg à 50 C dans l'éthanol en présence de Pd/C à 5 % et une quantité adéquate d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate correspondant Après passage à la base en présence d'éther éthylique et de soude à 40 %, on obtient le composé attendu. Rendement: 53 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 4,1 ppm, 1 H, mn; 3,7 ppm, 3 H, S; 3,15 ppm, 2 H, m; 2, 8 ppm, 3 H, d; 2,6 à 2,9 ppm, 2 H, m; 1,5 à 1,7 ppm, 4 H, m; 1,75 ppm, 1 H échangeable Stade C 7,3 g de 1-iodométhyl benzocyclobutène (préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 89 14571 du 07 novembre 1989) et 5,1 g du composé obtenu au stade B dans 100 ml de diméthylformamide sont portés à 600 C sous agitation pendant 6 heures. -24 2662162 Evaporer le solvant, reprendre à l'eau, extraire à l'éther éthylique et épuiser la phase éthérée à l'acide chlorhydrique N Basifier à froid et extraire à l'éther éthylique pour obtenir le N-l 1- (benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll N-méthyl carbamate de méthyle. Rendement: 43 % 3,7 g de cette base dissouts dans 30 ml d'éthanol sont salifiés par 10 ml d'éther chlorhydrique 3 N pour obtenir le chlorhydrate correspondant. Rendement: 59 % Point de fusion: > 260 C Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 62,86 62,85 62,51 H % 7,76 7,95 7,70 N % 8,62 8,57 8,43 Cl % 10,91 10,97 10,54 EXEMPLE 9 Chlorhvdrate de N-F 1-(benzoclycvelobutèn-1-vl méthvl) pipérid-4-vll Nméthyl carbamate de pro Dpvle Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8 mais en utilisant au stade A, le chloroformiate de propyle au lieu du chloroformiate de méthyle. Rendement (base): 28 % Rendement (sel): 73 % -25- Point de fusion: 248 250 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 64,67 64,35 64,18 H % 8,28 8,48 8,40 N % 7,94 7,95 7,93 Ci % 10,05 10,17 10,05 EXEMPLE 10 Chlorhvdrate de N-l 1-(benzoclyclobutèn-1-vl méthvl) pipérid-4-vll Nméthyl pentafluoropropionamide Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 8 mais en utilisant au stade A, le chlorure de pentafluoropropionyle au lieu du chloroformiate de méthyle. Rendement (sel): 10,5 % Point de fusion: 246 248 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 52,37 52,56 52,56 H % 5,37 5,54 5,53 N % 6,79 6,78 6,68 ci % 8,59 8,85 8,49 -26 2662162 EXEMPLE 11 Chlorhvdrate de N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthvl) pipérid-4-yll Nméthvl carbamate de tertiobutyle Stade A N-( 1-benzvl pipérid-4-vl) Nméthyl carbamate de tertiobutyle. A 27,8 g de l'amine obtenu au stade A del'exemple 1 dans 200 ml de dioxane et 200 ml de soude 1 N, couler 24 g de pyrocarbonate de tertiobutyle en maintenant la température à 5 C Laisser 1 heure à 5 C, puis extraire à l'éther éthylique. L'huile résiduelle est soumise à une chromatographie flash en utilisant comme solvant, un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 80:20 V/V) pour obtenir le composé attendu. Rendement: 66 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 7,3 ppm, 5 H, m; 4,2 à 3,7 ppm, 1 H, S; 3,5 ppm, 2 H, S; 2,95 ppm, 2 H, m; 2,75 ppm, 3 H, S; 2,05 ppm, 2 H, m; 1,9 à 1,55 ppm, 4 H, m; 1,45 ppm, 9 H, S. Stade B N-pipérid-4-vyl N-méthyl carbamate de tertiobutyle 20 g du composé obtenu au stade précédent dans 200 ml d'éthanol et 3,6 g d'acide acétique avec 2 g de Pd/C à 5 % sont soumis à une hydrogénation sous 5 Kg à 50 C. Après évaporation et déplacement de l'acétate par la lessive de soude en présence d'éther éthylique, décanter, sécher et évaporer pour obtenir le composé attendu. Rendement: 71 % -27- Point de fusion: 1,7 ppm, 4 H, m; 1,45 ppm, 9 H, S; 1,65 ppm, 1 H échangeable. Stade C Le chlorhydrate de N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4- yll N-méthyl carbamate de tertiobutyle est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 8 stade C à partir du 1-iodométhyl benzocyclobutène et du * N-pipérid-4-yl N-méthyl carbamate de tertiobutyle. Rendement: 60 % Point de fusion: > 260 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 65,47 64,97 H % 8,52 8,63 N % 7,63 7,53 C 1 % 9,66 9,84 EXEMPLE 12 Chlorhydrate de N-l 1-benzocyclobutèn-1-vyl méthyl) pivérid-4-yll Nméthvyl carbammate de phényle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 8 mais en utilisant au stade A le chloroformiate de phényle au lieu du chlorure de propionyle. Rendement: 21 % Point de fusion: 262 2640 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 68,29 67,71 67,76 H % 7,03 7,52 7,08 N % 7,24 7,01 6,98 Ci % 9,16 9,16 9,09 EXEMPLE 13 Chlorhvdrate de N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthvl) pipérid-4-yll Néthvyl carbamate d'éthyle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 8 stade A, à partir du dichlorhydrate de 1-benzyl 4éthylamino pipéridine et en remplaçant le chloroformiate de méthyle par le chloroformiate d'éthyle. Rendement: 13 % Point de fusion: 258 260 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 64,67 64,42 64,51 H % 8,28 8,69 8,69 N % 7,94 7,83 7,75 Cl % 10,05 10,25 9,96 -28- -29 2662162 EXEMPLE 14 Chlorhvdrate de N-l 1-(benzocyclobutèn-1-vl méthyl) pipérid-4-vll N-éthyl carbamate de méthyle. Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 8 en utilisant au stade A la 1-benzyl 4-éthylamino pipéridine et le chloroformiate de méthyle. Rendement: 13 % Point de fusion: 258 2600 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 63,80 63,92 63,71 H % 8,03 8,34 8,18 N % 8,27 8,07 8,10 Ci % 10,46 10,57 10,39 EXEMPLE 15 ni A f-htl N v,L 1 i 1 i Lm A th xrl lt Lu:l, "lt I L I ll I tyLYI,1t Ll qm l Xy Jj Ay. carbamate d'isobutyle La base a été préparée aussi selon le procédé décrit dans l'exemple 8 en utilisant au stade A le chloroformiate d'isobutyle au lieu du chloroformiate de méthyle. Le N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll N-méthyl carbamate d'isobutyle ainsi obtenu, est ensuite salifié par une quantité adéquate d'acide fumarique dans l'éthanol. Rendement: 27 % A- -30- Point de fusion: 190 192 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 64,55 64,60 64,50 H % 7,67 7,94 7,82 N % 6,29 6,31 6,35 EXEMPLE 16 Chlorhydrate de N-l 1-(benzocyclobutèn-1-l V 1 méthyl) Dipérid-4-ylll propionamide Stade A 1-benzvl 4-hvdroxvimino Pipéridine Porter sous agitation pendant 8 heures 18,9 g de 1-benzyl 4-oxo pipéridine, 26,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, et 24,8 g d'acétate de sodium dans 200 ml d'éthanol. Concentrer, reprendre par 100 ml d'eau, basifier et filtrer le précipité formé. Rendement: 98 % Point de fusion: 125 127 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13) 7,3 ppm, 5 H, mn; 3,55 ppm, 2 H, S; 2,75 à 2,4 ppm, 6 H, m; 2,35 ppm, 2 H, m 3 ppm, 1 H échangeable Stade B 4-amino 1-benzvl oioéridine 9,3 g de l'oxine obtenue au stade précédent sont hydrogénés dans 230 ml d'éthanol et 9,3 ml d'ammoniaque, en présence de nickel de Raney, à pression atmosphérique et à température ambiante. -31 - Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient le composé souhaité. Rendement: 80 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 7,3 ppm, 5 H, m; 3,4 ppm, 2 H, S; 2,8 ppm, 2 H, m; 2,6 ppm, 1 H, m; 2 ppm, 2 H, m; 1,8 ppm, 2 H, m; 1,4 ppm, 2 H, m; 1,4 ppm, 2 H échangeables. Stade C N-( 1-benzvl pipérid-4-yl) prooionamide A 10 g d'amine décrite au stade B dans 100 ml de benzène et 7,7 ml de triéthylamine, ajouter goutte à goutte 7,5 g de chlorure de propionyle - Transvaser en ampoule, diluer à l'éther éthyliqu\e laver à l'eau Sécher et évaporer. Rendement: 83 % Point de fusion: 105 107 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 7,25 ppm, 5 H, m; 4,8 et 3,7 ppm, 1 H, 2 m; 3,5 ppm, 2 H, S; 2,8 ppm 2 H, m; 2,1 ppm 2 H, _; 2, 1 ppm, 2 H, m; 1,9 ppm, 2 H, nm; 1,45 ppm, 2 H, m; 1,15 ppm, 3 H, _, 5,35 ppm, 1 H échangeable. Stade D Acétate de N-pipérid-4-vl propionamide La débenzylation de l'amide obtenu au stade D, s'effectue selon la méthode décrite dans l'exemple 11 stade B pour obtenir après évaporation et concrétisation par l'éther éthylique l'acétate souhaité. Rendement: 48 % Point de fusion: 128 130 C Spectre de résonance magnétique nueléaire du proton (solvant CDC 13): 8,35 ppm, 2 H échangeables; 6,65 ppm, 1 H échangeable; 3,95 ppm, 1 H, m, 3,3 ppm, 2 H, m; 2,35 ppm, 2 H, td; 2,2 ppm, 2 H, g; 1,95 ppm, 3 H, S; 2,1 à 1,6 ppm, 4 H, _; 1,1 ppm, 3 H, t Stade E Le chlorhydrate du N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4- yll propionamide a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 8 stade C à partir de l'acétate de N-pipéridin-4-yl propionamide et du 1- iodométhyl benzocyclobutène. Rendement: 17 % Point de fusion: 262 2640 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 66,11 65,87 H % 8,16 8,35 N % 9,07 9,03 C 1 % 11,48 11,57 EXEMPLE 17 Chlorhydrate de N-l 1-(benzoc Yclobutèn-1-vl méthvyl) Di Dpérid-4-yll Nméthyl carbamate de 2-méthoxyéthyle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 11 (stades B et C) mais en utilisant au stade B le N-( 1-benzyl pipérid-4- yl) N-méthyl carbamate de 2-méthoxyéthyle Ce dernier composé est obtenu 32- -33- selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade B en utilisant le chloroformiate de méthoxyéthyle au lieu du chlorure de propionyle. Rendement: 14 % Point de fusion: 210 212 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 6,86 61,81 61,69 H % 7,92 7,92 8,03 N % 7,59 7,51 7,23 Cl % 9,61 9,78 9,53 EXEMPLE 18 Chlorhvdrate de N-r(benzoevelobutèn-1-vl méthvl) oi Dnérid-4-vl carbamate de cyvclohexvle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 11 stades B et C mais en utilisant au stade B le N-( 1-benzyl pipérid-4-yl) N-méthyl carbamate de cyclohexyle Ce dernier composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade B en utilisant le chloroformiate d'hexyle. Rendement: 13 % Point de fusion: 262 264 o C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 67,24 66,77 66,72 H % 8,46 8,53 8,64 N % 7,13 7,35 7,33 Cl % 9,02 8,48 8,57 N-méthvl 34- 2662162 EXEMPLE 19 Chlorhydrate de N-l 1-(benzocvclobutèn-1-vl méthvl) pipérid-4-vll Nméthyl carbamate de benzvle Stade A 1-acétyl 4-méthylamino pipéridine A 14,4 g de 1-acétyl 4-oxo pipéridine dans 100 ml d'éthanol, sont ajoutés 9, 9 g de méthylamine dans 50 ml d'éthanol Hydrogéner ensuite en présence d'oxyde de platine, à température ambiante et à pression atmosphérique Filtrer Evaporer. Rendement: 98 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 4,4 à 3,7 ppm, 2 H, m; 3,1 à 2,7 ppm, 2 H, S; 2,6 ppm, 1 H, m; 2,45 ppm, 3 H, S; 2,05 ppm, 3 H, S; 1,35 et 1,2 ppm, 4 H, m; 1,7 ppm, 1 H échangeable Stade B N-( 1-acétvl pipérid-4-vl) N-méthvl carbamate de benzyle L'amine obtenue au stade A est traitée avec le chloroformiate de benzyle selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade B pour obtenir le carbamate attendu. Rendement: 54 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 7,35 ppm, 5 H, m; 5,1 ppm, 2 H, S; 4,75 ppm, 1 H, mn; 4, 2 ppm, 1 H, m; 3,85 ppm, 1 H, mn; 3,1 ppm, 1 H, t; 2,8 ppm, 3 H, S; 2,55 ppm, 1 H, t; 2,1 ppm, 3 H, S; 1,8 à 1,4 ppm, 4 H, m. -35- Stade C Chlorhvdrate de N-pipérid-4-Vyl N-méthvl carbamate de benzvle 14,5 g du composé obtenu au stade B sont portés à reflux avec 50 ml de méthanol et 30 ml d'acide chlorhydrique 6 N pendant 20 heures Après évaporation on obtient le chlorhydrate du produit attendu. Rendement: 83 % Point de fusion: 203 205 C Spectre de résonance magnétique nueléaire du proton (solvant CD C 13): 7,4 ppm, 5 H, m; 5,15 ppm, 2 H, S; 4,3 ppm, 2 H, m; 3,6 ppm, 2 H, d; 2,95 ppm, 2 H, m; 2,85 ppm, 3 H, S; 2,25 ppm, 2 H, m; 1,85 ppm, 2 H, d. Stade D Le chlorhydrate de N-l 1-(benzocyclobutèn-l-yl yll N-éthyl carbamate de benzyle a été préparé à partir N-pipérid-4-yl N-méthyl carbamate de benzyle et benzocyclobutène, selon le procédé décrit dans l'exemple Rendement: 22,5 % Point de fusion: 210 212 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 68,90 68,84 68,97 H % 7,29 7,43 7,55 N % 6,99 7,06 7,08 C 1 % 8,84 9,00 8,79 méthyl) pipérid-4- du chlorhydrate de du 1-iodométhyl 8 stade C. -36- EXEMPLE 20 Chlorhydrate de N-fl{ 1-l( 1-méthvl benzocyclobutèn-1-yl) méth ll pipérid4- vyl} N-méthyl Dropionamide Ce composé a été obuenu à partir du 1-méthyl 1iodométhyl benzocyclobutène (préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 89 14571 du 07 novembre 1989), et le N-pipérid-4-yl N-méthyl propionamide, selon le procédé décrit dans l'exemple 8 stade C. Rendement: 14,5 % Point de fusion: 222 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 67,74 67,43 H % 8,68 8,59 N % 8,31 8,24 Cl % 10,52 10,65 EXEMPLE 21 Chlorhvdrate de N-l 1-(benzocvclobutèn-1-yl méthvl) pipérid-4-yll N-éthvl acétamide 3,3 g de N-pipérid-4-yl N-éthyl acétamide et 2 8 g de tosylate de 1-méthyl benzocyclobutène (préparé selon le procédé décrit dans J.A C S, ( 1975), 154, p 347) sont portés à reflux sous azote dans 16 ml de toluène pendant 20 heures Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à siccité et repris à l'éther éthylique Après extraction à l'acide chlorhydrique N, basifier en présence d'éther éthylique et laver la phase organique à l'eau Sécher sur sulfate de magnésium, et évaporer - 37- sous vide, pour obtenir le N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4- yll N-éthyl acétamide Le chlorhydrate correspondant est obtenu dans l'acétate d'éthyle en présence d'éther chlorhydrique. Rendement: 20,7 % Point de fusion: 265 2670 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 66,96 67,08 H % 8,43 8,55 N % 8,68 8,59 Ci % 10,98 11,02 EXEMPLE 22 Chlorhvdrate de N-l 1-(benzocvoyclobutèn-1-yl méthvl) pipérid-4-yll Nméthvl propionamide Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 21 en utilisant le N-pipérid-4-yl N-méthyl propionamide comme amide. Rendement: 28 % Point de fusion: 302 306 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 66,96 66,67 67,00 H % 8,43 8,24 8,10 N % 8,68 8,62 8,66 Ci % 10,98 10,87 10,87 EXEMPLE 23 Chlorhydrate de N-l 1-(benzocyclobutèn-1-vl méthvl) pipérid-4-vll Nméthyl carbamate d'éthyle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 21 en utilisant le N-pipérid-4-yl N-méthyl carbamate d'éthyle au lieu du N-pipérid-4-yl N-éthyl acétamide. Rendement: 58 % Point de fusion: 305 -313 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 63,80 63,55 63,84 H % 8,03 7,80 8,00 N % 8,27 8,44 8,49 Cl % 10,46 10,78 10,78 EXEMPLE 24 Chlorhvdrate de N-l 1-(benzocvclobutèn-1-v 1 méthyl) pipérid-4-vll Nméthvl butvramide 4 g du composé obtenu au stade B de l'exemple 2 et 3,1 g de tosylate de 1-méthyl benzocyclobutène sont portés à reflux sous azote dans ml de toluène pendant 18 heures Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à siccité et repris à l'éther éthylique. Après extraction à l'acide chlorhydrique N, basifier en présence d'éther éthylique, laver la phase organique à l'eau et sécher sur sulfate de magnésium Après évaporation sous vide du solvant, la base obtenue est reprise par de l'acétate d'éthyle et traitée par de l'éther chlorhydrique pour obtenir le composé attendu. -38- -39- Rendement: 47 % Point de fusion: 2380 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 67,74 67,48 67,55 H % 8,68 8,83 8,86 N % 8,31 8,24 8,28 Cl % 10,52 10,59 10,45 EXEMPLE 25 Chlorhydrate de N-l 1-(benzocyclobutèn-1-vyl méthyl) pipérid-4-yll Nméthvyl carbamate d'allyle Stade A N-( 1-acétvl Pipérid-4-vl) N-benzvl méthylamine Porter à reflux pendant une nuit un mélange contenant 0,5 mole du composé obtenu dans l'exemple 19 stade A, 0,5 M de chlorure de benzyle et 1 M de carbonate de sodium dans 650 ml d'éthanol Filtrer le précipité formé, évaporer le solvant, reprendre par l'acide chlorhydrique 1 N, extraire par l'éther éthylique, basifier par la lessive de soude et extraire à l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé attendu. Rendement: 65 % -40- Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): ppm, 5 H, m; 4,6 ppm, 1 H, m; 3,8 ppm, 1 H, m; 3,55 ppm, 2 H, S; 3 ppm, 1 H, td; 2,7 à 2,4 ppm, 2 H, m; 2,2 ppm, 3 H, S; 2,05 ppm, 3 H, S; 1,85 ppm, 2 H, m; 1,55 ppm, 2 H, m. Stade B 4-(N-benzvl N-méthvl amino) Dipéridine g du composé obtenu au stade précédent en solution dans 375 ml de méthanol sont traités par 97,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 97,5 ml d'eau pendant 2 heures à reflux Evaporer et basifier la solution réactionnelle et extraire à l'éther éthylique pour obtenir le composé attendu. Rendement: 85,5 % Stade C 1-(benzocvclobutèn-1-vl carbonyl) 4-(N-benzvl N-méthvl amino) pipéridine Ajouter à une solution de 36,2 g d'acide benzocyclobutèn-l-yl carboxylique dans 400 mi de chlorure de méthylène, 41 g de carbonyl diimidazole Laisser 4 heures sous agitation, et ajouter le composé obtenu au stade précédent en solution dans le chlorure de méthylène Porter à reflux pendant 72 heures Diluer le milieu réactionnel avec 1500 ml d'éther éthylique et extraire 3 fois par 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N Eliminer les phases aqueuses et réextraire la phase organique trois fois, avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N Les phases aqueuses acides sont ensuite basifiées et extraites à l'éther éthylique pour obtenir le composé attendu. Rendement: 34 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 7,4 à 7 ppm, 9 H, m; 4,65 ppm, 1 H, m; 4,45 ppm, 1 H, m; 4,15 ppm, 1 H, m; 3,6 ppm, 2 H, S; 3,6 à 3,3 ppm, 2 H, m; 3,15 ppm, 1 H, m; 2,8 à 2,5 ppm, 1 H+ 1 H, mn; 2,25 ppm, 3 H, S; 2 ppm, 2 H, m; 1,8 à 1,4 ppm, 2 H, m. Stade D 1-f l 4-(N-benzvl N-méthvlamino) pipérid-l-vll méthyl} benzocyclobutène Couler 28 g du composé obtenu au stade C en solution dans 150 ml de tétrahydrofurane sur une suspension de 3,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane Porter à reflux pendant 3 heures, traiter selon l'usage, filtrer et évaporer la phase organique pour isoler le composé attendu. Rendement: 84,5 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 7,3 à 6,9 ppm, 9 H, nm; 3,7 ppm, 1 H, m; 3,55 ppm, 2 H, S; 3,35 ppm, 1 H, dd 3,1 ppm, 2 H, m; 2,8 ppm, 1 H+ 1 H, m; 2,6 à 2,4 ppm, 2 H, mn; 2,2 ppm, 3 H, 2,05 ppm, 2 H, m; 1,9 à 1,6 ppm, 4 H, m. Stade E l-l( 4-méthvlamino Dipérid-1-vl) méthvll benzocvclobutène 22 g du composé obtenu au stade D dans 220 ml d'éthanol et 4,2 ml d'acide acétique contenant 2,2 g de Pd/C à 5 % sont hydrogénés sous 5 Atm à 50 C Eliminer le catalyseur par filtration, évaporer, concrétiser par agitation avec 20 ml d'éther éthylique, puis alcaliniser par l'hydroxyde de sodium à 20 % pour relarguer le produit attendu, en présence de 200 ml d'éther éthylique. Rendement: 77 % -41 - Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 7,4 à 7 ppm, 4 H, m; 3,75 à 3,6 ppm, 1 H, m; 3,45 à 3, 25 ppm, 1 H, m; 3,05 à 2,9 ppm, 2 H, m; 3 à 2,5 ppm, 1 H+ 1 H, m; 2,45 ppm, 3 H, S; 2,2 à 2 ppm, 2 H, m; 2,0 à 1,8 ppm, 2 H, m; 1,55 à 13 ppm, 2 H, m; 2 à 1,7 ppm, 1 H échangeable; 2,8 ppm, 1 H, m; 2,5 à 2,3 ppm, 1 H, m. Stade F Couler sur 1,8 ml de triéthylamine et 3 g du composé obtenu au stade précédent en solution dans 30 ml de benzène, 1,4 ml de chloroformiate d'allyle en solution dans 5 ml de benzène Diluer à l'éther éthylique, laver à l'eau, sécher, évaporer. Diluer le résidu obtenu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajouter 3,3 ml d'éther chlorhydrique 3,6 N pour obtenir le chlorhydrate de N-ll- (benzocyclobutèn-l-yl méthyl) pipérid-4-yll N-méthyl carbamate d'allyle. Rendement: 53 % Point de fusion: 233 235 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 65,04 64,84 64,90 H % 7,76 7,66 7,87 N % 7,98 7,98 7,86 Cl % 10,10 10,05 9,88 42- 43- 2662162 EXEMPLE 26 Chlorhvdrate de N-l 1-(benzoevyclobutèn-1-yl méthyl) Dipérid-4-vll Nméthvl acrylamide Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 25 stade F mais en remplaçant le chloroformiate d'allyle par le chlorure d'acryloyle. Rendement: 24 % Point de fusion: 230 232 C Analyse élémentaire: l Théorie Trouvé C % 67,38 67,04 H % 7,85 7,80 N % 8,73 8,66 C 1 i 11,05 11,14 EXEMPLE 27 N-{ 1-l 1,2-dihydro 1-( 2-fluor Dhényl) 2-oxo 1,8-naphtyridin-3-yl) méthvyll pipérid-4-yl} N-méthvl propionamide Stade A Acide 2-l( 2fluorophénvl) aminol nicotinique Amener à reflux 50 g d'acide 2-chloronicotinique et 31 ml de 2- fluoroaniline dans 180 ml de xylène pendant 5 heures Filtrer le précipité, laver au xylène, puis à l'eau, pour obtenir le composé attendu. Point de fusion: 1140 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant DMSO-d 6): ,65 ppm, 1 H échangeable; 8,1 à 8,6 ppm, 3 H m+ l H échangeable; 6,8 à 7,4 ppm 5 H, m. Stade B 2-( 2-fluorophényl) amino 3-hydroxvméthvl pyridine Dissoudre à chaud 59,3 g du composé obtenu au stade précédent dans le tétrahydrofurane, et le couler sur 19,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans le tétrahydrofurane Après hydrolyse, filtrer puis concentrer Purifier sur colonne de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène pour obtenir le composé attendu. Rendement: 25 % Point de fusion: 96 C Stade C 2-l( 2-fluorophénvl) aminol 3-formyl pvridine Dissoudre 13,5 g du composé obtenu au stade B dans 200 ml de chlorure de méthylène puis ajouter 65 g d'oxyde de manganèse Laisser agiter 48 heures à température ambiante Rajouter 10 g d'oxyde de manganèse et abandonner 24 heures Filtrer, laver plusieurs fois au chlorure de méthylène Concentrer Purifier sur colonne de silice pour obtenir le composé attendu. Rendement: 43 % Point de fusion: 94 C -45- Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): ,6 ppm, 1 H échangeable; 9,95 ppm 1 H S; 3,85 ppm, 1 H t; 8,45 ppm, 1 H d 7,9 ppm 1 H; d; 7,2 à 7,0 ppm, 3 H, m; 6,9 ppm, 1 H, dd. Stade D N-l 1-(éthoxvcarbonvl éthvl) pipérid-4-vll N-méthyl propionamide Dissoudre 7,4 g du composé obtenu au stade C de l'exemple 1 dans ml d'éthanol, puis couler 4,73 ml d'acrylate d'éthyle en solution dans 12 ml d'éthanol Laisser une nuit à température ambiante Concentrer ensuite au Rotavapor Distiller au Kugelrhor pour obtenir le composé sous forme d'huile. Rendement: 88 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 4,5 et 3,6 ppm, 1 H, 2 m; 4,2 ppm, 2 H g; 3 ppm 2 H, m; 2,85 ppm, 3 H, 2 s 2,7 ppm, 2 H, t; 2,5 ppm, 2 H, t; 2,35 ppm, 2 H, 2 a; 2,1 ppm, 2 H, m; 2 à 1,5 ppm, 4 H, m; 1,25 ppm, 3 H, t; 1,15 ppm 3 H, 2 t Stade E Couler 2,2 g du composé obtenu au stade C et 2,8 g du composé obtenu au stade D en solution dans 15 ml de benzène sur 0,4 g d'hydrure de sodium recouvert de 15 ml de benzène Amorcer avec quelques gouttes d'éthanol Laisser agiter à température ambiante pendant 2 jours. Hydrolyser avec 50 ml d'eau Filtrer le précipité Recristalliser dans 16 ml d'éthanol pour obtenir le N-{ 1-l 1,2-dihydro 1-( 2-fluorophényl) 2-oxo 1,8-naphtyridin-3-yl méthyll pipérid-4-yl} N-méthyl propionamide. Rendement: 16 % Point de fusion: 218 220 C -46- Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 68,23 68,55 68,27 H % 6,44 6,58 6,57 N % 13,26 13,24 13,18 EXEMPLE 28 Fumarate de N-{ 1-l ( 3,4-méthylènedioxy benzocvelobutèn-1-vl) méthyll Pipérid-4-vl} N-méthvl carba ate d'éthvle Stade A Acide 2-cvano 3-( 2,3méthylènedioxy phénvl) propèn-2-oïque Mélanger 160 g de 2,3méthylènedioxybenzaldéhyde, 90,52 g d'acide cyanoacétique, 149,2 ml de pyridine et 13,6 g d'acétate dd'ammonium Porter à reflux pendant 12 heures dans 944 ml de toluène. A l'aide d'un dean-starck, récupérer 17 ml d'eau puis laisser une nuit à température ambiante Filtrer le précipité, le reprendre dans 600 ml d'acide chlorhydrique à 18 % Filtrer et laver à l'eau, jusqu'à neutralité. Extraire la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium Garder le précipité formé puis, acidifier la phase aqueuse et extraire au chlorure de méthylène Extraire la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium Garder le précipité formé, qui est l'acide attendu. Rendement: 47,5 % Point de fusion: 230 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant DMSO-d 6): 8,2 ppm, 1 H S; 7,7 ppm, 1 H, d; 7,15 ppm, 1 H, d; 7,0 ppm, 1 H, t; 6,2 ppm 2 H, S; 3,5 ppm 1 H échangeable. Stade B Acide 2-cyano 3-( 2,3 méthylènedioxy Dhénvl) propanoïque ,2 g de borohydrure de sodium sont ajoutés à un mélange contenant 110 g de l'acide obtenu au stade A et 404,5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium à 18 C Laisser pendant 48 heures. Reprendre par l'eau, laver à l'éther éthylique puis acidifier par l'acide chlorhydrique jusqu'à p H 2 Extraire au chlorure de méthylène, puis laver la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sécher pour obtenir le composé attendu. Rendement: 55 % Point de fusion: 118 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13 + DMSO-d 6): 8,8 ppm 1 H échangeable; 6,8 ppm, 3 H, m; 6,0 ppm, 2 H, mn; 3,85 ppm, 1 H, dd; 3,3 ppm, 1 H, dd; 3,10 ppm, 1 H, dd. Stade C 2-cvano 1-( 2,3-méthv Lènedioxvphénvl) éthane. Mélanger 60,6 g d'acide préparé au stade B et 115 ml de NN- diméthylacétamide puis amener à 150 C pendant 2 heures environ Laisser refroidir Reprendre par l'eau, extraire à l'éther éthylique Laver les phases éthérées par une solution de bicarbonate de sodium puis par l'eau. Sécher pour obtenir le composé attendu sous forme d'huile. Rendement: 87 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 6,9 à 6,65 ppm, 3 H, m; 5,95 ppm, 2 H, S; 2,95 ppm, 2 H, t; 2,65 ppm 2 H t. 47 - Stade D 1-( 6-bromo 2,3-méthylèndioxyphényl) 2-cvano éthane A 53,6 g de nitrile obtenu au stade C, dissous dans 179 ml d'acide acétique, couler à 18 C 16,4 ml de brome en solution dans 35 mi d'acide acétique Agiter pendant 1 heure, puis laisser la nuit à température ambiante Hydrolyser sur 31,5 g d'acétate de potassium en solution dans 150 ml d'eau et 196,5 g de glace Extraire à l'éther éthylique, laver la phase éthérée plusieurs fois à l'eau Sécher. Rendement: 24 % Point de fusion: 60 65 a C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13) 7,0 ppm, 1 H, d; 6,65 ppm, 1 H, d; 6,0 ppm, 2 H, S; 3,05 ppm, 2 H, t; 2,65 ppm,2 H, t. Stade E 1-cvano 3,4-méthylènedioxybenzocveclobutène Ajouter 15 g du composé obtenu au stade précédent sur 0,1 more d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide Laisser 15 minutes puis neutraliser avec 10,2 g de chlorure d'ammonium Laisser s'évaporer l'ammoniac puis reprendre par l'eau et l'éther éthylique Filtrer les insolubles Décanter le filtrat Réextraire la phase aqueuse par de l'éther éthylique Rassembler les phases organiques, les laver par l'acide chlorhydrique N puis sécher sur sulfate de manganese. Rendement: 57 % Point de fusion: 80 C 48 - Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 6,6 à 6,9 ppm, 2 H, d; 5,95 ppm, 2 H, S; 4,2 ppm, 1 H, m; 3,55 ppm, 2 H, m Stade F Acide 3,4méthylènedioxv benzocvclobutèn-1-vl carboxylique 5,8 g du composé précédemment préparé sont agités à température ambiante, pendant une nuit, dans une solution éthanolique de potasse ( 6,7 g dans 48 ml d'éthanol) Ajouter ensuite 9 ml d'eau et amener à reflux pendant 4 heures Concentrer, reprendre par l'eau, laver plusieurs fois à l'éther éthylique et acidifier jusqu'à p H 1 avec l'acide chlorhydrique concentré puis extraire à l'éther éthylique Sécher. Rendement: 99 % Point de fusion: 125 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 6,7 ppm, 2 H, 2 d; 5,95 ppm, 2 H, S; 4,3 ppm, 1 H, t; 3,45 ppm, 2 H, d Stade G 1-hvdroxyméthyl 3,4méthvlènedioxvbenzocvclobutène Sous atmosphère d'azote, ajouter 7,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminum sur 100 ml d'éther éthylique, puis couler, goutte à goutte, 15 g du composé préparé au stade F, dissous dans 300 ml d'éther éthylique. Après la fin de l'addition, amener à reflux pendant 3 heures Hydrolyser l'excès d'hydrure, filtrer, laver plusieurs fois à l'éther éthylique. Concentrer On obtient l'alcool sous forme d'huile. Rendement: 87 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 6,65 ppm, 2 H, 2 d; 5,9 ppm, 2 H, S; 3,9 ppm, 2 H, N; 3,65 ppm, 1 H, m 3,25 ppm, 1 H, dd; 2,9 ppm, 1 H, dd; 1,5 ppm, 1 H échangeable. 49- - Stade H Tosvlate de 1-méthvl 3,4-méthvlènedioxv benzocvclobutène Ajouter à O C, 19 g de para-toluène sulfonyl chloride sur 12,1 g d'alcool obtenu au stade précédent, dissous dans 84 ml de pyridine. Laisser agiter pendant 48 heures à température ambiante Concentrer. Reprendre par l'eau, filtrer, laver plusieurs fois à l'eau puis à l'acide chlorhydrique 1 N Sécher. Rendement: 82 % Point de fusion: 102 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant DMSO-d 6): 7,75 ppm, 2 H, d; 7,45 ppm, 2 H, d; 6,75 ppm, 1 H, d; 6,55 ppm, 1 H, d; ,95 ppm, 2 H, S; 4,25 ppm, 2 H, N; 3,7 ppm, 1 H, m; 3,3 à 3,1 ppm, 1 H, 2 d 2,7 à 2,8 ppm, 1 H, 2 d; 2,4 ppm, 3 H, s. Stade I 4 g du composé obtenu au stade H, 2,24 g du composé obtenu dans l'exemple 6 stade B et 1,7 ml de triéthanolamine sont amenés à reflux dans ml de toluène pendant 24 heures Concentrer le milieu réactionnel, reprendre par l'acétate d'éthyle, laver à l'eau puis extraire à l'acide chlorhydrique 1 N Basifier avec de la soude concentrée puis extraire au chlorure de méthylène Sécher pour obtenir le N-{ 1-l( 3,4-méthylènedioxy benzocyclobutèn-1-yl) méthyll pipérid-4-yl} N-méthyl carbamate d'éthyle. Rajouter 23,5 ml d'une solution éthanolique à 2 % en acide fumarique pour obtenir le sel attendu. * Rendement: 17 % Point de fusion: 138 142 C -51 - Analyse élémentaire Théorie Trouvé C % 59,73 59,45 H % 6,54 6,41 N % 6,06 5,82 EXEMPLE 29 Chlorhydrate de N-{f 1 ( 3,4-méthylènedioxy benzocveclobutèn-1-vl) p Dipérid-4-yv 1} N-méthyl prooionamide méthv ll Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 28 stade I mais en utilisant le Npipérid-4-yl N-méthyl propionamide au lieu de N-pipérid-4-yl N-méthyl carbamate de méthyle Pour la salification il a été utilisé l'éther chlorhydrique. Rendement: 36 % Point de fusion: 208 211 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 62,20 62,10 61,83 H % 7,42 7,58 7,46 N % 7,64 7,51 7,39 Cl % 9,66 9,39 9,36 -52 2662162 EXEMPLE 30 N-t 1-l( 1,2-dihydro 2-oxo 1-phényl 1,8-naphtvridin-3-yl) méthyll pipérid4- yl} N méthyl propionamide Ce composé a 27 mais en utilisant au été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple stade A l'aniline au lieu de la 2-fluoroaniline. Rendement: 16,5 % Point de fusion: 181 183 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 71,26 71,57 71,53 H % 6,98 7,25 7,26 N % 13,85 14,12 14,25 EXEMPLE 31 N-( 1-indan-2-vl pipérid-4-vl) N-méthvl propionamide Stade A p-Toluène sulfonate d'indanvle A 30 g de 2-indanol dissous dans 75 ml de pyridirne, refroidis à O C, ajouter 47,4 g de chlorure de tosyle Laisser 3 heures à cette température puis une nuit à température ambiante Couler ensuite la solution réactionnelle sur 450 ml d'acide chlorhydrique 2,6 N, filtrer et laver à l'eau pour obtenir le composé attendu. Point de fusion: 117 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 7,8 ppm, 2 H, d; 7,35 ppm, 2 H, d; 7,15 ppm, 4 H, S; 5,3 ppm, 1 H, m; 2,95 à 3,35 ppm, 4 H, m; 2,5 ppm, 3 H, s. Stade B Mélanger 4 g du composé obtenu au stade précédent, 2,95 g du composé décrit dans l'exemple 1 stade C, ainsi que 3 ml de NN- diisopropyléthylamine dans 40 ml de toluène et amener à reflux pendant 24 heures. Concentrer et reprendre le milieu réactionnel par de l'éther éthylique, laver à l'eau et extraire par l'acide chlorhydrique. Basifier la phase aqueuse et extraire à l'éther éthylique. Sécher, concentrer Recristalliser dans 7 ml d'acétate d'éthyle. Rendement: 30 % Point de fusion: 126 129 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 75,48 75,76 75,19 H % 9,15 8,96 9,19 N % 9,78 9,80 9,70 53 - 54- 2662162 EXEMPLE 32 Chlorhydrate de N-f 1-ll 1 2-dihydro 2-oxo 1-( 3-trifluorométhvlphényl) 1, 8- naphtyridin-3-vll éthvll pipérid-4-vl} N-méthyl earbamate d'éthvle Stade A 1,2-dihydro 3-hydrox Véthvl 2-oxo 1-( 3-trifluorométhvl Dhénvl) 1,8naphtyridine Couvrir 7,2 g d'hydrure de sodium à 60 % de 150 ml de benzène, puis couler goutte à goutte 31,5 g de 2-l( 3-trifluorophényl) aminol 3- formyl pyridine (préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 27 stades A-C) et 31,25 g de y-butyrolactone en solution dans 150 ml de benzène. Amorcer la réaction avec quelques gouttes d'éthanol Laisser la nuit à température ambiante Hydrolyser le milieu réactionnel avec 50 ml d'eau puis décanter le benzène Laver la phase organique à l'eau Réextraire les phases aqueuses au chlorure de méthylène Rassembler les phases organiques et les sécher. Rendement: 50 % Point de fusion: 175 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 8,4 ppm, 1 H, dd; 7,95 ppm, 1 H, dd; 7,8 à 7,65 ppm, 3 H, N; 7,6 ppm, 1 H, S large; 7,5 ppm, 1 H, dd; 7,2 ppm, 1 H dd; 3,95 ppm, 2 H, d; 2,95 ppm, 2 H, t; 2,7 ppm, 1 H, t. Stade B 3-chloroéthvl 1,2-dihydro 2-oxo 1-( 3-trifluorométhvlphénvl) 1,8- naphtyridine Dissoudre 19,5 g d'alcool précédemment préparé, dans 244 ml de chlorure de méthylène Couler goutte à goutte 13 ml de chlorure de thionyle Amener à reflux pendant 3 heures Laisser refroidir, puis laver 55- le chlorure de méthylène par l'eau puis par l'hydroxyde de sodium 0,1 N. Sécher Recristalliser dans l'éther isopropylique. Rendement: 78 % Point de fusion: 124 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 8,3 ppm, 1 H, dd; 7,9 ppm, 1 H, dd; 7,65 ppm, 1 H S; 7,7 ppm à 7,3 ppm, 4 H, m; 7,1 ppm, 1 H, m; 3,8 ppm, 2 H, t; 3,05 ppm, 2 H, t Stade C 3,5 g du composé obtenu au stade précédent, 1,85 g du composé obtenu au stade B de l'exemple 6 et 3,15 g de carbonate de sodium sont mélangés dans 60 ml de méthylisobutylcétone et amenés à reflux pendant 7 heures. Concentrer, reprendre par l'eau et par l'éther éthylique. Extraire par l'acide chlorhydrique N, basifier avec de la soude, concentrer et extraire à l'éther éthylique. Sécher la base huileuse ainsi obtenue et salifier à l'aide de l'éther chlorhydrique 3,2 N. Concentrer et recristalliser le chlorhydrate dans l'acétate d'éthyle, puis dans l'éthanol. Rendement: 10 % Point de fusion: 220 225 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 57,94 57,59 57,40 H % 5,61 5,68 5,70 N % 10,39 10,26 10,32 Ci % 6,58 6,57 6,50 EXEMPLE 33 Chlorhydrate de N-tl-ll 1,2-dihydro 2-oxo 1-( 3-trifluorométhvlphénvl) 1, 8- naphtyridin-3-y Vi éth Y l pipérid-4-vl} N-méthyl propionamide Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 32 mais en remplaçant au stade C, le N-pipérid-4-yl N-méthyl carbamate d'éthyle par le N-pipérid-4-yl N-méthyl propionamide. Rendement: 10 % Point de fusion: 271 274 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 59,71 59,93 59,51 H % 5,78 5,75 5,90 N % 10,71 10,64 10,51 Ci % 6,78 6,71 6,81 EXEMPLE 34 Chlorhydrate de N-{ 1 -r ( 2,3-dihvdrobenzofuran-2-Yl) méthyll pipérid-4yl} N-méthyl propionamide Dans un tricol de 250 ml charger 5,1 g d'acétate de N-pipérid-4- yl N-méthyl propionamide, 90 ml de diméthylformamide et 6,3 ml de triéthylamine Couler 6,6 g de 2,3-dihydro 2-iodométhyl benzofurane et porter à 60-65 C Maintenir cette température pendant 15 heures Evaporer à sec et reprendre le résidu à l'acétate d'éthyle et extraire par 150 ml d'acide chlorhydrique N Alcaliniser la phase aqueuse par l'hydroxyde de sodium en présence d'acétate d'éthyle Laver la phase organique à l'eau. Sécher sur sulfate de magnésium Evaporer le solvant pour obtenir une base 56- 57- 2662162 sous forme d'huile brune Salifier avec de l'éther chlorhydrique 3,8 N pour obtenir le composé attendu. Rendement: 30 % Point de fusion: 153 156 C Analyse élémentaire : 30 % Théorie Trouvé C % 63,80 63,38 H % 8,03 8,03 N % 8,27 8,17 Ci % 10,46 10,06 EXEMPLE 35 Chlorhydrate de N-t 1-(benzocvelobutèn-1-vl éthyl) Dipérid-4-vl} N méthvl propionamide Ce composé a été préparé à partir de 1-bromoéthyl benzocyclobutène et de N-pipérid-4-yl N-méthyl propionamide selon le procédé décrit dans l'exemple 29. Rendement: 55 % Point de fusion: 224 230 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 67,74 67,59 H % 8,68 8,66 N % 8,31 8,13 Cl % 10,52 10,45 -58- EXEMPLE 36 Chlorhydrate de N-l 1-(benzofuran-2-yl méthyl) Pipérid-4-yll 9-méthyl earbamate d'éthyle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 34 mais en remplaçant le N-pipérid-4-yl N-méthyl propionamide par le N- pipérid-4-yl N-méthyl carbamate d'éthyle et le 2,3-dihydro 2iodométhyl benzofurane par le 2-iodométhyl benzofurane. Rendement: 84 % Point de fusion: 232 244 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 61,27 61,12 61,12 H % 7,14 6,99 7,11 N % 7,94 7,82 7,86 Cl % 10,05 9,95 9,95 EXEMPLE 37 Chlorhydrate de N-l 1-(benzofuran-2-yl méthyl) Di Dérid-4-vll N-méth l propionamide Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 34, en remplaçant le 2,3-dihydro 2-lodométhyl benzofurane par le 2- iodométhyl benzofurane. Rendement: 73 % 59- Point de fusion: 225 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 64,18 63,91 H % 7,48 7,65 N % 8,32 7,92 Ci % 10,52 10,99 EXEMPLE 38 Chlorhvdrate de N-I 1-(benzoovelobutèn-1-vl éth Vl) pipérid-4-yl} N éthvl propionamide Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 37 mais en remplaçant le N-pipérid-4-yl N-méthyl propionamide par le N- éthyl N-pipérid-4-yl propionamide Rendement: 86 % Point de fusion: 218 234 C (sublimation) Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 65,04 64,78 H % 7,76 7,67 N % 7,98 7,81 Ci % 10,10 10,08 - EXEMPLE 39 Chlorhydrate de 1-l( 1 l-benzoevelobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-vll 1méthyl 3-phénvyl urée Ajouter 0,02 mole d'isocyanate de phényle en solution dans 20 mi d'éther éthylique sur une solution de 1benzocyclobutèn-1-yl 4-méthylamino pipéridine en solution dans l'éther éthylique, en maintenant la température entre O C et 5 C Laisser ensuite 1 heure à cette température puis filtrer le précipité obtenu de façon à avoir l'urée attendue. Dissoudre ensuite ce composé dans l'acétonitrile et salifier avec une quantité adéquate d'éther chlorhydrique. Rendement: 80 % Point de fusion: > 260 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 68,47 68,38 68,08 H % 7,31 7,31 7,26 N % 10,89 11,06 11,10 Ci % 9,19 8,79 8,58 EXEMPLE 40 Chlorhvdrate de 1-l( 1-benzoovelobutèn-1-vl méthvl) pipérid-4-yil 3-éthyl 1-méthvl urée Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 39 mais en remplaçant l'isocyanate de phényle par l'isocyanate d'éthyle. Rendement: 65 % Point de fusion: > 260 C -61- Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 63,98 63,99 63,63 H % 8,35 8,40 8,36 N % 12,44 12,57 12,67 Ci % 10,49 10,47 10,23 EXEMPLE 41 1-l( 1-benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll 3-benzyl 1-méthvl urée Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 39 mais en remplaçant l'isocyanate de phényle par l'isocyanate de benzyle. Rendement: 85 % Point de fusion: 148 1500 C Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C % 76,00 75,56 75,92 H % 8,04 8,01 7,99 N % 11,56 11,55 11,69 TABLEAU I COMPOSES DE FORMULE GENERALE I R-(CH 2)m 4 N /r (CH 2)n (CH 2)p - K /R 1 N C W R 2 IL L EXEMPLE R m K p L Spectre RMN (solvant) 1 ^ ORMN-1 H (CD C 13) sel zn/ s/ -NCH 38,1 ppm, 1 H, dd; 7,5 à 7,7 ppm, 2 H,m; 1 Ot 7,4 ppm, 1 H, m; 6,7 ppm, 1 H, S; 4,8 ppm, N \ H 1 H, m; 4,3 ppm, 2 H, S; 3,7 ppm, 2 H,d; 0 -C C 2 H 5 3,2 ppm, 2 H, t; 2,9 ppm, 3 H, S; 2,5 à 2,9 O \____/ ppm, 2 H, m; 2,3 ppm, 2 H, g; 1,8 ppm, 2 H, m 1,1 ppm, 3 H, t; 13,15 ppm, 1 H échangeable, 2 RMN-1 H (CD C 13) base ci)> I/-N N CH 8,2 ppm, 1 H, dd; 7, 7 ppm, 1 H, td; 7,45 U l 1 N O 13ppm, 2 H, m; 6,56,45, 1 H, 2 S; 4,55-3,6 \N 1/__ ppm, 1 H, 2 m; 3,55-3,5, 2 H, 2 S; 3,1 ppm, \___/O= C C 3 H 72 H, m; 2,9 à 2,85 ppm, 3 H, 2 S; 2,3 ppm, O 4 H, m 1,5 à 1,85 ppm, 6 H, m; 1 ppm, 3 H, t (I) On l T A B L E A U I suite 1 EXEMPLE R m K p L Spectre RMN (solvant) 3 RMN-1 H (CDC 13) base // O / NCH 38,2 ppm, 1 H, dd; 7,7 ppm, 1 H, td; 7,45 ciinl 1 i /0 1 ippm, 2 H, m; 6,45 ppm, 1 H, 2 S; 4,5 + 3,6 _,-N O C CH ppm, 1 H, 2 m; 3,55 ppm, 2 H, 2 S; 3,1 ppm, 2 H, Y \____/ C 3 mn; 2,9 à 2,85 ppm, 3 H, 2 S; 2,35 ppm; 2 H, m 0 l 2,1 ppm, 3 H, 2 S; 2,1 à 1,5 ppm, 4 H, m 4 O N H RMN-1 H (CDC 13) sel >,/ -NC 2 H 58,05 ppm, 1 H, d; 7,95 ppm, 1 H, t; 7,70 ppm O i O 1 H, d; 7,55 ppm, 1 H, t; 6,7 ppm, 1 H, 2 S; -N 0 =c C 2 H 5 4,4 ppm, 2 H, S; 4,4 à 4 ppm, 1 H, 2 m; 3, 6 ppm, 2 H, m; 3,25 ppm, 4 H, m; 2,35 ppm, 4 H, m; 1,8 ppm, 2 H, m; 1,15 à 1,05 ppm, 6 H, 1 + 2 t; 11,75 ppm, 1 H échangable RMN-1 H (DMSO-d 6)sel J" -N CH 8,05 ppm, 1 H, 2 d; 7,8 ppm, 1 H, t; 7,6 ppm 2 N o N-CH 3 1 H, d; 7,5 ppm, 1 H, t; 6,4 ppm, 1 H, S; l, 4,6 + 4 ppm, 1 H, 2 m; 3,55 ppm, 4 H, m; 3,2 0 = C -C 2 H 5 ppm, 4 H, m; 2,8 + 2,6 ppm, 3 H, 2 S; 2,4 + 2,3 ppm, 2 H, 2 q; 2,10 ppm, 2 H, m; 1,7 ppm, 0 / 2 H, m; 1 ppm, 3 H, 2 t; 11, 2 ppm, 1 H échangeable o. T A B L E A U I suite 2 EXEMPLE R m K p L Spectre RMN (solvant) 6 RIMN-1 H (DMSO-d 6) sel o O 8,05 ppm, 1 H, dd; 7, 85 ppm R, 1 H, td; 7,7 i 1/O-N N-CH 3 ppm, 1 H, d; 7,55 ppm, 1 H,t; 6,75 ppm, 1 H, o U -I NS; 4,4 ppm, 2 H,; 4,15 ppm, 1 H, m; 4,05 0 = C CH ppm, 2 H, g; 3,6 ppm, 2 H, m; 3,3 ppm, 2 H, m n C-,2 H 5 2,75 ppm,3 H, S; 2,3 ppm, 2 H, m; 1,75 ppm, 0 2 H, m; 1,2 ppm, 3 H, t; 11,7 ppm, 1 H échangeable 7 RMN-1 H (DMSO-d 6) sel o"'X\w O / N-CH 3 8,05 ppm, 1 H, d; 7,9 ppm, 1 H, t; 7,7 ppm Q I r) 1 \ O | / CH 3 1 H, d; 7,55 ppm, 1 H, t; 6,75 ppm, 1 H, 2 s, = 0-CH 14,6 + 4,1 ppm, 1 H, 2 m; 4,4 ppm, 2 H, S; 3,6 ppm, 2 H, m; 3,3 ppm, 2 H, m; 2,9 + 2,7 ppm /rl CH 3 3 H, 2 s, 2,85 ppm, 1 H, S; 2,35 ppm, 2 H, m 0 1,7 ppm, 2 H 11, m; 1 ppm, 6 H, d; 12-11,5 ppm, 1 H échangeable 8 RMN-1 H (CD C 13) base -N-CH 3 7,3 à 7 ppm, 4 H, m; 4, 4 ppm, 1 H, m; 4,2 1N \ O ppm 1 H, m; 3,8 à 3,4 ppm, 6 H, m; 3,3 à 0 =C-0- CH 3,0 ppm, 2 H, m; 3 à 2,6 ppm, 8 H, m; 1,85 ppm, 2 H, m; 13 à 12,7 ppm, 111 échangeable l l T A B L E A U I L Spectre RMN (solvant) RMN-1 H (CD C 13) sel -N CN 3 7,4 à 7 ppm, 4 H, m; 4,4 ppm, 1 H, m_; 4,3 H 3 àa 3,9 ppm, 3 H, m+t; 3,9 à 3,3 ppm, 3 H, I m+ m; 3,3 à 3 ppm, 2 H, m+m; 2,85 ppm 0 C O-C 3 H 7 3 H, S; 3 à 2,5 ppm, 3 H, m+m; 2 à 1,5 ppm, 6 H, m+m+m; 0,95 ppm, 3 H, t; 12,75 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-d 6) sel -N-CH 3 7,3 à 7 ppm, 4 H, m; 4,5 et 4, 2 ppm,1 H, 2 m; 3,9 ppm, 1 H, _; 3,5 ppm, 1 H, m; 3,5 à 3 ppm, 7 H, 4 m; 2,8 et 3 ppm 3 H, 2 s 0 =c C 2 F 5 2,1 à 2,6 ppm, 2 H, m; 1,85 ppm, 2 H, m; ,75 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (CD Cl 3 + DM 50) -N-CH 3 7,3 à 7 ppm, 4 H, m; 4,50 à 4,05 ppm 211 H, I m; 2,8 ppm, 3 H, S; 1,85 ppm, 2 H, d 1, 45 0 = C-0-C(CH 3)3 ppm, 9 H, S; 3,8 à 2,4 ppm, 10 H, m; 13 à 12 ppm, 1 H échangeable -N-CH 3 RMN-1 H (DMSO-d 6) 7,5 à 7 ppm, 9 H, m; 4,3 ppm, 1 H, m; 4 O O= -0 ki ppm,1 H, m; 3,7 à 3 ppm, 8 H, 4 m; 2,9 ppm, 3 H, _m; 2,5 à 2,2 ppm, 2 H, m; 1,9 ppm, 2 H, m_; 10,9 ppm, 1 H échangeable suite 3 T A B L E A U I suite 4 EXEMPLE R m K p L Spectre RMN (solvant) RMN-1 H (DMSO-d 6) N C 2 H 5 7,2 ppm, 411, m; 4,2 à 3,3 ppm, 4 H, mn; / 1 _N O 2 3,7 à 3 ppm, 10 H, m; 1,8 ppm, 4 H, m; 13 1,2 ppm, 3 H, t; 1,05 ppm, 3 H, t; 10,9 0 = C O-C 2 H 5 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-d 6) sel / 'i o N -C 2 H 5 7,3 à 7 ppm, 4 H, m; 4,1 à 3,8 ppm, 1 H+l H 14 O 1 Y) -N/ O m+m; 3,6 ppm, 3 H, S; 3,6 à 3 ppm, 1 H+ 1 H 14L I-N O _C + 2 H+ 4 H+ 2 H, m+m+m+m+m; 2,3 ppm, 2 H, m; 0 =C -0-CH 3 1,75 ppm, 2 H, m, 1,1 ppm, 3 H, t; 10,95 ppm, 1 H échangeable RM 4 N-1 H (DMSO-d 6) sel -N CH 3 CH 3 7, 15 ppm, 4 H, m; 6,6 ppm, 2 H, S; 4 à l/ 1/ O 1 3 3,6 ppm, 2 H, m; 3,8 ppm, 2 H, d; 3,3 -N O = C-O-CH 2-CH ppm, 1 H, dd; 3,15 ppm, 2 H, _; 3 à 2,6 2 ppm, 3 H, m; 2,75 ppm, 3 H, S; 2,3 ppm, CH 2 H, m; 2 à 1,7 ppm, 3 H, m; 1, 6 ppm, 2 H, CH 3 m; 0,9 ppm, 6 H, d RMN-l H ( DMSO-d 6) sel /X /____\ -NH 8,15 et 8,05 ppm, 1 H, 2 d; 7,1 à 7,3 ppm, 1 N O I 4 H, m; 4,0 ppm, 1 H, m; 3,75 ppm, 1 H, m 16 O =C-C 2 H 5 3,6 à 2,9 ppm, 8 H, m; 2,3 à 2,0 ppm, 2 H, q; 2,1 à 1,7 ppm, 4 H, m; 1 ppm, 3 H, 2 t 11,05 et 10,8 ppm 1 H échangeable c I w m m w F m K) T A B L E A U I L Spectre RMN (solvant) RMN-1 H (CDC 13) sel -N-CH 3 7,3 à 7, 4 H, m; 4,5 à 4,1 ppm, 4 H, { m+m+m; 3,8 à 3,3 ppmi, 8 H, m+m+m+s+m; 0 C-0-C H 0-C H 3,3 à 3 ppm, 3 H, m 3 à 2,6 ppm, 7 H, C 2 50 2 5 s+m+m; 1,8 ppm 2 H, m; 12,8 ppm, 1 H 1 échangeable RMN-1 H (DMSO d 6) sel N CH 3 7,2 ppm, 4 H, m; 4,55 ppm, 1 H, m; 4,3 I 1 à 3,8 ppm, 2 H, m+m; 3,7 à 2,9 ppm, 8 H, o = C O ppm, 2 H, m; 1,8 ppm, 2 H, d; 11,2 ppm 1 H échangeable RMN-1 H ( CD C 13) sel -N CH 7, 4 à 7,0 ppm, 4 H+ 1 échangeable, m; -N-CH 3 4,8 ppm, 1 H, m; 3,9 à 2,6 ppm, 11 H, m I C C 2,3 ppm, 2 H, D; 1,8 ppm, 3 H, S; 1,9 =C-C 2 H 5 à 1,5 ppm, 4 H, m; 1,15 ppm, 3 H, t suite 5 T A B L E A U I suite 6 EXEMPLE R m K p L Spectre RMN (solvant) RMN-1 H (CD C 13) sel -N -C 7,25 ppm, 2 H, m; 7,1 ppm, 2 H, m; 4,8 1 \ O N C 2 H 5ppm, 111, m; 42 ppmn, 1 H, m; 3,8 3,1 21 | -N I ppm, 8 H, m; 2,9-2,7 ppm, 4 H, 2 m; 2,15 \OC CH 3 ppm, 3 H, S; 1,9 ppm, 2 Hl, m; 1,25 ppm, 3 H, t; 12,8 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (CDCL 3) sel 7,25 ppm, 2 H, m; 7,1 ppm, 2 H, m; 4,85 "O -N -CH 3 ppm, 1 H, m; 4,2 ppm, 1 H, m; 3,75 ppm, 22 1 j/ p 2 H, m; 3,6 ppm, 1 H, dd; 3,5 ppmr, 1 H, NC C H dd; 3,25 ppm, 111, dd; 3,15 ppm, 111, 0 C 2 5 dd; 3,0 à 2,6 ppm, 411, rm; 3,0 ppm, 3 H, S; 2,35 ppmn, 2 H, g; 1,8 ppm, 2 H, m; 1, 15 pm, 3 H, t; 12,75 ppm, 111 échangeable RMN-1 H (CDCL 3) sel -N CH 3 7, 25 ppm, 2 H, m; 7,1 ppm, 2 H, m; 4,4 23 / O -NCH 3 ppm, 1 H, m; 4,15 ppm, 3 H, m+q; 3,75 23 -Ir N ppm, 2 H, m; 3,6 ppm, 1 H, dd; 3,5 ppm, N \_J O = C O C H 1 H, dd; 3,25 ppm, 1 H, d; 3,1 ppm, 1 H, O =-2 C 5 dd; 2,85 ppm, 3 H, S; 3,05-2,6 ppm, 4 H, S; 1,85 ppm, 2 H, _; 1,3 ppm, 3 H, t 11,7 ppm 1 H échangeable RMN-1 H ( CD C 13) sel /-N CH 3 7,25 ppm, 2 H, m; 7,1 ppm, 2 H, m; _ 4 N 1 / OI 4,85 ppm, 1 H, m; 4,2 ppm, 1 H,; 3,8- 24U N O = CCH 3,1 ppm, 6 H, m; 3,0 ppm, 3 H, S; 3,05- 3 7 2,6 ppm, 4 H, N; 2,3 ppm, 2 H, t; 1,8 ppm, 2 H, m; 1,7 ppm, 2 H, S; 1, 0 ppm, 3 H, 1; 12,7 ppm, 1 H échangeable oo I QO I O T A B L E A U I suite 7 L Spectre RMN (solvant) RMN-1 H (CDC 13) sel -N-CH 3 7,3 à 7,1 ppm, 41 J, m; 6,1 à 5,8 ppm, 1 1 H, m; 5,4 à 5,1 ppm, 2 H, mn; 4,5 ppm, 0 = C / /j 2 H, d; 4,2 ppm, 1 H, m; 3,95 ppm, 1 H, O -m; 3,7 à 3 ppm, 2 H, m + 1 H, dd + 2 H, m + 2 H, m + 1 H, dd; 2,75 ppm, 3 H, S; 2,4 à 2,1 ppm, 2 H, m; 1,75 ppm, 2 H, m ,9 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-d 6) sel - N-CH 7,2 ppm, 4 H, mn; 6,8 ppm, 1 H, m; 6,1 -N-CH 3 à 5,7 ppm, 2 H, 2 d; 4,65 à 4,2 ppm, 1 H, l 2 m; 3,95 ppm, 1 H, m; 3,7 à 3ppm, 0 = C 2 H+ 1 H+ 2 H+ 2 H, m+dd+m+m; 2,75 à 2,5 ppm, v// 3 H, 2 S; 2,25 ppm, 2 H, m; 1,7 ppm, 2 H, m; 10,8 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (CDC 13) base -N-CH 3 8,4 ppm, 1 H, dd; 7,95 ppm, 1 H, dd; l 7,25 ppm, 1 H, 2 S; 7,45 ppm, 1 H, m; OC 7,4 à 7,1 ppm, 4 H, m; 4,55 et 3,6 0 =C-C 2 H 5 ppm, 1 H, 2 m; 3,56 ppm, 2 H, S; 3,05 ppm, 2 H, m; 2,8 ppm, 3 H, S; 2,5 à 2,1 ppm, 2 H, m+ 2 H, q; 2,1 à 1,5 ppm, 4 H, m 1,1 ppm,3 H, 2 t RMN-1 H ( CDC 13 +DMSO-d 6) sel 6,8 ppm, 2 H, à; 6,7 ppm, 1 H, d; 6,55 -N CH ppm, 1 H d; 5,9 ppm, 2 H, S; 4,15 ppm, _-_CH 3 3 H, q; 3,8 ppm, 1 H, m; 3,6-3,2 ppm, 3 H, m; 3,15- 2,7, 3 H, m; 2,75 ppm, 3 H, 0 =C-0-C 2 H 5 S; 2,5 ppm, 2 H, m; 2,05 ppm, 2 H, m; 1,75 ppm, 2 H, m; 1,25 ppm, 3 H, t; 7,3 ppm, 2 H échangeables T A B L E A U K p L Spectre RMN (solvant) RMN-l H (DMSO-d 6) sel 6,8 ppm, l H, d; 6,7 ppm, 1 H, d; 6 /0 -N-CH 3 ppm, 211, 2 S; 4,6 à 3,5 ppm, 1 H, 2 m; N -N-CH 3 I 0 C-C 2 H 5 RMN-1 H (CDCI) sel 8,45 ppm, 1 R, dd 7,95 ppm, 1 H, m; m; 7,55 ppm, 1 H, 7,2 ppm, 1 H, dd; ppm, 2 H, d; 3,15 2,95 ppm, 3 H, S 2 à 2,7 ppm, 2 H, m ppm, 2 H, d; 1,1 Pl 1 H échangeable 8,00 ppm, 1 H, S; 7,65 à 7,85 ppm, 2 H, _; 7,5 ppm, 1 H, d; 4,8 ppm, 1 H, m; 3,7 à 3,5 ppm, 4 H, m; ppm, 2 H, d; 2,45 2,35 ppm, 2 H, g; 1,8 pmr, 3 H, t; 12,5 ppm, RMN-1 H (CD C 13) sel 7,15 ppm, 2 H, m; 6,9 ppm, 1 H, t; 6,8 -N-CH 3 ppm, 1 H, d; 5,55 ppm, 1 H, m; 4,85 1 ppm, 1 H, m; 4,10 ppm, 1 H, m; 3,65-3,3 ppm, 3 H, m; 3,25- 2,8 ppm, 4 H, m; 2,95 o 0-C-C 2 H 5 ppm, 3 H, S; 2,65 ppm, 2 H, m; 2,35 ppmn, 2 H, g; 1,8 ppm, 2 H, m; 1,15 ppm, 3 H, t; 12,9 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (CDCL 3) sel -N-CH 7,2 + 7,05 ppm, 2 H+ 2 H, m+m; 4,8 ppm, 1 H, 3 m; 3,6 ppm, 3 H, m; 3,4 ppm, 1 H, dd; I 3,1 ppm, 2 H, m; 2,9 ppm, 3 H, S; 2,45 0 =-C-C 2 H 5 à 2,55 ppm, 5 H, m; 2,35 ppm, 4 H, q+m 1, 75 ppm, 2 H, m; 1,1 ppm, 3 H, t; 12,5 ppm, 1 H échangeable à 0 m T A B L E A U I suite 10 EXEMPLE R m K p L Spectre RMN (solvant) RMN-H (CDC 13) sel 0 N-C 3 7,65 ppm, 1 H, dl; 7,5 ppm, 1 H, d; 7,4 / \v/ 1 ____> O N- Cppm, 1 H, td; 7,3 ppm, 1 H, td; 7,2 36 / ppm, 1 H, S; 4,4 ppm, 2 H, S; 4, 25 ppm, 0 N O 4 C-O-C 2 H 5 I \ 2}-N >>", 5 m; 3,0 ppm, 2 H, m; 2,8 ppm, 3 H, s 2,6 ppm, 2 H, m; 1,85 ppm, 2 H, m; 1, 3 ppm, 3 H, t; 13,5 ppm, 1 H échan Reable RNN-1 H (DMSO-d 6) sel 7,7 ppm, 1 H, d; 7,6 ppm, 1 H, d; 7,45- "" 37 __ N-CH 3 7,2 ppm, 2 H, m; 7,25 ppm, 1 H, S; 4,55 370 N^ / \ C 3 ppm, 2 H, S; 4,6 + 4,0 ppm 1 H, 2 m; 3,5 IU llN r I ppm, 2 H, m; 3,15 ppm, 2 H, m; 2,8 + 2,65 \___/ O C-C 2 H 5 ppm, 3 H, 2 S; 2,4 2,0 ppm, 4 H, q+ m; 1,7 ppm, 2 H, m; 1,0 ppm, 3 H, t; 11,45 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-d 6) sel 7,65 ppm, 1 H, d; 7,5 ppm, 1 H, d; 7,4 31 N C H ppm, 1 H, td; 7,3 ppm, 1 H, td; 7,2 38 O ", O / N25 ppm, 1 H, S; 4,65 ppm, 1 H, tt; 4,4 N-CH 3 0 C-NH N-CH 3 I O = C-NH-C 2 H 5 Spectre RMN (solvant) RMN-1 H (DMSO-D 6) sel 7,5 ppm, 2 H, d 7,3 à 7,1 ppmn, 6 H, m + 1 H échangeable; 6,95 ppm, 1 H, t; 3,95 ppm, 2 H, m; 3,7 à 2,9 ppm, 8 H, m; 2,85 ppm, 3 H, S; 2,25 à 13,75 ppm, 4 H, m; 8,4 ppm, 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-D 6) sel 7,2 ppm, 4 H, m; 6,35 ppm, 1 H échangeable; 4,35 ppm, 1 H, N; 3,95 ppm, 1 H, m; 3,7 à 3,0 ppm, 10 H, m+ dd + q + m + dd + m; 2,7 ppm, 3 H, S 2,6 à 1,65 ppm, 4 H m + m; 1,05 ppm, 3 H, t; 10,85 ppm, 1 H échangeable N-CH 3 RMN-1 H (CDC 13) base 1 O O =o C-NH 7,3 ppm, 5 H, m; 7,3 à 7 ppm, 4 H, m; 41 I 14,7 ppm, 1 H échangeable; 4,45 ppm, 2 H, /-N CH 2 d; 4,2 ppm, 1 H, _; 3,7 ppm, 1 H, m; 3,4 0 \ Ippm, 1 H, dd; 3,05 ppm, 2 H, d; 2,9 à o 4,I 2,5 ppm, 3 H, m + d + d; 2,8 ppm, 3 H, s 2,2 ppm 2 H, t; 1,9 à 1,6 ppm, 4 H, m R EXEMPLE m l -J 1 w -74 2662162 ETUDE PHARMACOLOG IQUE EXEMPLE 42 Test de "Tail-Flicks" chez le rat L'antagonisme des récepteurs 5 HT 1 A des composés de l'invention a été mis en évidence selon la méthode de Millan et Coll (Neurosci Lett. ( 1989), 107, p 227-232). L'injection de 8-OH-DPAT par voie sous-cutanée induit spontanément chez le rat, des mouvements de la queue ("Tail-Flicks") Ces mouvements sont réduits de manière spécifique par les antagonistes des récepteurs 5 HT 1 ALes ED 50, c'est à dire les doses de composés de l'invention réduisant de 50 % l'action de 8-OH-DPAT sont donnés dans le tableau II. T A B L E AU I I COMPOSE EXEMPLE ED 50 mg/Kg Voie s c 8 1,25 9 0,31 11 2,50 13 1,25 14 0,31 1,25 21 0,63 22 1,25 23 2,50 24 1,25 28 2,50 31 0,31 - 2662162 C O M P O S I T I O N P H A M A C E U T I Q U E EXEMPLE 43 Comprimés dosés à 5 mg de chlorhydrate de N-l 1-(benzocvyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yvll N-méthvl carbamate de propyle (B M P M C P) B.M P M C P 5 g Amidon de blé Amidon de maïs Stéarate de magnésium Talc g g g g pour 1000 comprimés de 5 mg de principe actif -76- R E V E N D I C A T I ONS 1 Composé de formule I R-(CH 2)m N (CH 2)/R (CH 2)p N (I) C W R 2 Il dans laquelle: m représente 1, 2 ou 3, N et p représentent 0,1 ou 2, W représente un atome d'oxygène, un radical -NH-, ou une simple liaison, R représente un 'radical 1,2-dihydro 2-oxo 1-phenyl 1,8-naphthyridin-3- yle de formule A R 6 (A) R 3 R 4 R 5 (dans laquelle R 3, R 4 et R 5 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical alkyle polyhalogéné de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical alkylthio de 1 à 6 atomes de carbone, et R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy), 77 - un radical benzocyclobutèn-l-yle de formule B: R 7 R 8 R 10 o R 9 un radical indanyle de formule C R 7 R 10 o (C) R 9 un radical benzofuran-2-yle de formule D R 7 (D) R 8 R 9 un radical 2,3-dihydro benzofuran-2-yle de formule E R 7 (E) R 8 R 9 (B) -78- ou un radical 4-oxo 4 H-chromèn-2-yle de formule F: R O I R 7 (F) R 8 R 9 O dans lesquelles: R 7 R 8 et R 9 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyle polyhalogéné de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, ou R 7 et R 8 ou R 8 et R 9 forment ensemble un radical méthylènedioxy, un radical éthylènedioxy, un cycle furanique ou dihydrofuranique, R 10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical aryle, à condition toutefois que quand R représente un radical indanyle, p est égal à zéro et que W représente une simple liaison, R 1 ne représente pas un radical aryle R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcène de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical phényle (éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, des radicaux hydroxy, des radicaux alkyle ou alkoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone, un radical alcoxyalkyle de 2 à 7 atomes de carbone ou un radical alkyle polyhalogéné de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères optiques et leurs sels d'addition avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable. -79- 2 Le N-( 1-indan-2-yl pipérid-4-yl) N-méthyl propionamide, composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3 Le N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll N-méthyl carbamate de propyle, composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 4 Le N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll N-éthyl carbamate de méthyle, composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Le N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll N-éthyl acétamide, composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 6 Le N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll N-méthyl butyramide, composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 7 Le N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll N-méthyl carbamate de méthyle, composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 8 Le N-l 1-(benzocyclobutèn-1-yl méthyl) pipérid-4-yll N-éthyl carbamate d'éthyle, composé de formule I selon la revendication 1, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 9 Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense: un composé de formule II: (II) R-(CH 2)m-X dans laquelle R et m ont les significations définies dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, un radical tosyloxy ou un radical mésyloxy, avec un composé de formule III / (CH 2)n /R 1 HN (CH 2)p NI (III) C W R 2 Il o dans laquelle n, p, R 1, W et R 2 ont les significations définies dans la revendication 1; et si on le désire les composés I ainsi obtenus sont: salifiés avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou séparés en leurs isomères optiques, lesquels peuvent être, à leur tour, salifiés. Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle R représente exclusivement un radical de formule B ou un radical de formule C, caractérisé en ce que: l'on fait réagir un composé de formule IV: R 7 (CH 2)q Ri (IV) R 8 (CH 2) s (CH 2)m-1-COOH R 9 dans laquelle m, R 7, R 8, R 9 et R 10 ont les significations définies dans la revendication 1, et q et S représentent 0, 1 ou 2 à condition toutefois que q + S soit égal à 1 ou 2, - -81 - avec un composé de formule V: /', (CH 2)n /R H-N (CH 2)p -N CH 2 (v) dans laquelle n, p et R 1 ont les significations définies dans la revendication 1, pour former un composé de formule VI: (CH 2)q (VI) I (CH 2)n Ri -C-N > (CH 2)p N CH 2/\ dans laquelle R 1, R 7, R 8, R 9, R 10, m, n, p, q et S ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à l'action d'hydrure de lithium et d'aluminium pour former un composé de formule VII: R 7 R 8- (CH 2)q x CH 2 / dans laquelle la signification de R 1, R 7, R 8, R 9, R 10, m, n, p, q et s reste identique à celle donnée ci-dessus, R 7 R 8 R 9 R 9 (VII) R 1 que l'on soumet à l'action d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que Pt O 2/C ou Pd/C, dans un solvant alcoolique, en présence d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique ou acétique, pour former un composé de formule VIII: R 7 R 8 (CH 2) q > (VIII) /I(CH An 1 R 1 (CH 2)p N \ R 9 dans laquelle R 1, R 7, R 8, Rg, R 10, m, N, pl q et S ont les significations indiquées ci-dessus, lequel composé VIII est ensuite: soit mis à réagir avec un composé de formule IX: (IX) Cl C W R 2 Il o dans laquelle R 2 a la signification définie dans la l'exception d'un atome d'hydrogène, et W représente une un atome d'oxygène, revendication 1 à simple liaison ou pour former les composés de la revendication 1 répondant à la formule I, dans laquelle R représente un radical B ou un radical C, W représente une simple liaison ou un atome d'oxygène, et R 2 a la même signification que pour la formule I selon la revendication 1 mais ne représente pas un atome d'hydrogène, soit mis à réagir avec l'acide formique en présence d'anhydride acétique pour obtenir les composés de la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle R représente un radical B ou un radical C, W représente une simple liaison, et R 2 un atome d'hydrogène, 82 - -83 2662162 soit mis à réagir avec un composé de formule X: (X) R 2 N = C= O dans laquelle R 2 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1 pour former les composés de la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle R représente un radical B ou un radical C, W représente un radical -NH et R 2 a la même signification que pour la formule I selon la revendication 1; et si on le désire les composés I ainsi obtenus sont: salifiés avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou séparés en leurs isomères optiques, lesquels peuvent être, à leur tour, salifiés. 11 Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle R représente un radical de formule A et m est égal à 1, caractérisé en ce que: l'on fait réagir un composé de formule XI: CHO N NH R 3 (XI) R 3 l R 4 J R 5 dans laquelle R 3, R 4 et R 5 ont les significations définies dans la revendication 1, avec un composé de formule XII: OR (XII) (CH 2)n /R 1 (XII) R 11-0-C-(CH 2)2-N (CH 2)p N \ / \ C W R 2 Il o -84 2662162 dans laquelle n, p, R 1, R 2, et W ont les significations définies dans la revendication 1 et R 11 représente un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, en présence d'hydrure de sodium; et si on le désire les composés I ainsi obtenus sont: salifiés avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ou séparés en leurs isomères optiques, lesquels peuvent être, à leur tour, salifiés. 12 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé d'une quelconque des revendications 1 à 8, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 13 Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 renfermant le principe actif à la dose de 0,1 à 100 mg. 14 Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 12 et 13 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 8, utilisable dans le traitement de la douleur, du stress, de la migraine, de l'anxiété, de la dépression ou de la schizophrénie.