FR 2664596 A1 19920117 FR 9008749 A 19900710 La présente invention concerne un procédé de préparation de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiénoÉ 3,2- -clpyridyl-5)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle racé- mique et de ses deux énantiomères, dont l'isomère dex- trogyre, le clopidogrel, est connu pour son intérêt en thérapeutique notamment pour ses activités antiagré- gante plaquettaire et antithrombotique Un procédé de préparation du mélange racé- mique, par substitution de la tétrahydro-4,5,6,7 thiénoú 3,2- cjpyridine, est décrit dans EP-A-99802, tandis que l'isolement de chacun des stéréoisomères par recristallisation des sels avec respectivement les acides camphosulfoniques dextrogyre et lévogyre est décrit dans EP-A-0 O 281 459. On a maintenant trouvé un procédé de pré- paration qui permet d'obtenir, avec d'excellents rendements, le mélange racémique mais aussi uniquement l'un des énantiomères En effet, le procédé est stéréospecifique, et il n'y a pas de récémisation du carbone asymétrique, alors que l'on a constaté qu'en appliquant le procédé décrit dans EP-A-99802 précé- demment mentionné, c'est-à-dire en faisant réagir l'un des énantiomères de l'alpha(chloro-2 phényl)acétate de méthyle sur la tétrahydro-4,5,6,7 thiénol 3,2-c 7 pyri- dine, on obtient un mélange du clopidogrel et de son énantiomère lévogyre de formule Cl S COOCH 3 Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un agent de formylation sur le composé de formule Cl s CH 2-CH 2NH-CH '\ II COOCH 3 et à cycliser les composés intermédiaires formés en présence d'un acide. I Les agents de formylation sont a) l'aldéhyde formique et les composés généralement connus pour le libérer sous forme réactive, tels que ses dérivés de polymérisation, son hydrate, b) les composés de for- mule XCH 2 Y dans laquelle X représente un atome d'halo- gèner un groupe alkoxy en C 1 à C 4, un groupe alkylthio en C 1 à C 4 ou un groupe amino et Y représente un grou- pe alkoxy en C 1 à C 4, alkylthio en C 1 à C 4, amino, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou phénoxycarbonyle; c) et les composés hétérocycliques de formule zZ dans laquelle Z représente O, NH ou S, tel que le s-trioxane. On peut effectuer les deux étapes de la réaction successivement, éventuellement en isolant les composés intermédiaires, ou simultanément. On considère qu'une hydroxyméthylèneamine ou un hétérocycle de type triméthylènetriamine peuvent notamment se former comme composés intermédiaires, mais l'invention ne saurait être limitée par ces hypo- thèses. Lorsque les réactions sont successives, la première étape peut être effectuée dans l'eau ou dans un alcool, éventuellement en présence d'un solvant hydrocarboné, tel que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, d'un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène, ou d'un éther; la cyclisation est ensuite effectuée dans un solvant polaire, tel que l'eau, un alcool ou le diméthylformamide, ou dans un mélange de ces solvants. On préfère comme agent de formylation, l'aldéhyde formique, qui pourra être introduit dans le milieu en solution aqueuse L'acide peut être un acide organique ou minéral, en général fort tel que l'acide sulfurique ou un acide halogénhydrique comme l'acide chlorhydrique, ou un acide sulfonique comme l'acide méthanesulfonique. Lorsque les réactions sont effectuées simultanément, le milieu réactionnel est un solvant polaire, tel que l'eau ou un alcool, et l'acide minéral ou organique est introduit dans le milieu, de préférence en quantité stoechiométrique par rapport au composé de formule II mis en oeuvre; l'acide est dans ce dernier cas un acide fort qui peut être simplement introduit dans le milieu sous forme de son sel avec le composé de formule II On peut aussi utiliser un sol- vant acide, tel que l'acide formique ou l'acide acé- tique, le premier associé au paraformaldéhyde étant particulièrement préféré. Le composé de formule II sous forme racé- mique ou chacun de ses stéréoisomères et leurs sels, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé, sont un autre objet de l'invention Ils peuvent être préparés par action de l'alpha-amino(chloro-2 phényl) acétate de méthyle de formule IV sur un dérivé thiénylique de formule III selon le schéma réactionnel (a): ci ( -CH COOCH 3 + US " (CH 2)2-X NH 2 IV III dans lequel X représente un atome d'halogène, notam- ment Br, ou un groupe sulfonique RSO 20 dans lequel R représente un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou un groupe phényle, éventuellement substitué. On préfère utiliser le dérivé p-toluène- sulfonique, plus stable. Les conditions de la réaction sont classi- ques; on maintient à une température comprise entre 50 C et 100 C, pendant 10 à 30 heures, les composés dans un solvant inerte, de préférence en présence d'une base qui neutralise l'acide formé Comme base, on peut utiliser une base organique, comme une amine tertiaire et plus particulièrement la triéthylamine, ou une base minérale comme les carbonates alcalins, tel que Na 2 Co 3 ou Na HCO 3, ou les phosphates alcalins, tels que K 2 HPO 4 On peut utiliser comme milieu réac- tionnel de nombreux solvants organiques, dont les alcools, comme le méthanol, les cétones, comme la méthyléthylcétone, les éthers, comme le tétrahydro- furanne, les nitriles, comme l'acétonitrile, les esters, comme l'acétate d'éthyle ou les hydrocarbures, halogénés ou non, comme le toluène ou le chlorure de méthylène; on a toutefois constaté que si l'on veut obtenir un seul des énantiomères du composé II en faisant réagir l'un des énantiomères du composé IV au lieu du mélange racémique, le choix du solvant n'était pas indifférent, une racémisation partielle ayant lieu dans certains solvants; les esters permettent d'éviter la racémisation et on préfère utiliser l'acétate de méthyle comme solvant lorsque l'on fait réagir l'iso- mère dextrogyre du composé IV (chlorhydrate:Ec O = + 115 C = 1,CH 3 OH) pour obtenir l'isomère dextrogyre du composé II (E& 720 = + 98 C; C = 0,76,CH 3 OH) qui, en appliquant le procédé de l'invention, donne le clopi- dogrel (chlorhydrate dextrogyre: úJ 20 = + 65 ; C = 1,CH 3 OH). D 3 On peut aussi préparer le composé de formule II à partir de la thiényléthylamine, selon le schéma réactionnel (b): Cl b + 1 (b) C X(CH 2)2 NH 2 + H 3 COOCCII 2 v V dans lequel X représente Cl ou Br. La réaction est effectuée dans un solvant inerte, éventuellement en présence d'une base pour salifier l'acide formé Par exemple, lorsque X = Br on opère avantageusement dans le méthanol en présence d'un carbonate alcalin. Les produits mis en réaction selon (a) et (b) sont connus ou peuvent être préparés par analogie à des procédés connus. Par exemple, la préparation de la thiényl- éthylamine est décrite dans FR-A-2 608 607, celle du composé III dans FRA-2 300 090, celle du composé V racémique (X = Br) dans Chem Pharm Bull 30 ( 10) 3601-3616 ( 1982); le composé IV peut être préparé par exemple par estérification de 1 l'aminoacide racémique ou de chacun des énantiomères par réaction avec du chlorure de thionyle et du méthanol à température inférieure à 5 C, selon un procédé classique; l'acide précurseur de IV est décrit dans J Chem Soc p. 1440-1444 ( 1962): ces deux isomères peuvent être séparés de manière classique par recristallisation par une méthode mettant en jeu une réaction enzymatique. Les deux énantiomères de IV peuvent aussi être séparés par recristallisation avec les énantiomères de l'acide tartrique. Les énantiomères du composé II sont aussi obtenus par recristallisation du sel du composé racé- mique avec un acide optiquement actif tel que les acides (+) ou (-) tartrique dans l'isopropanol ou les acides (+) ou (-) campho-10 sulfonique dans l'acétone en présence ou non de méthyléthylcétone. Dans ce qui suit, on décrit des exemples de réalisation du procédé selon l'invention et des exem- ples de préparation des intermédiaires de synthèse racémique et de leurs énantiomères Les points de fusion mentionnés ont été déterminés en tube capil- laire Les concentrations des solutions pour la mesure des pouvoirs rotatoires sont exprimées en g/100 ml. Préparation des alpha-amino (chloro-2 phényl) acétates de méthyle (IV) a) racémique: A température inférieure à -10 C, on intro- duit 330 g de chlorure de thionyle dans 750 ml de mé- thanol, puis rapidement 245 g d'acide alpha-amino (chloro-2 phényl)acétique; après 48 heures d'agitation à température ambiante, les produits volatils sont éliminés sous pression réduite; le résidu, dissous dans 1000 ml de méthanol est filtré sur charbon actif et le chlorhydrate du produit cherché est précipité dans un excès d'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 290 g du chlorhy- drate de l'amino ester IV racémique qui fond à 198 C. L'amino ester correspondant, libéré de son sel par action de Na HCO 3 dans l'eau et le dichloro-1,2 éthane distille entre 96 'C et 100 'C sous 40 Pa. b) énantiomère dextrogyre: a-1 On introduit dans une solution de 64 g d'acide alpha-amino(chloro-2 phényl)acétique dans 1,1 1 d'eau au reflux, 80 g d'acide (+) campho-10 sulfonique et on laisse cristalliser plusieurs jours à tempéra- ture ambiante Le précipité apparu est isolé et le filtrat concentré jusqu'à 150 ml Le précipité formé est réuni au premier et l'ensemble est recristallisé dans l'eau. On obtient ainsi 45 g de (+) camphosulfonate de (+) acide alphaamino(chloro-2 phényl)acétique O Ej 22 92 (C = 1, H Cl N). D 2 estérification: On libère la base du sel obtenu selon 1 par action de Na HCO 3 et on en introduit 24,5 g entre -20 'C et -8 'C dans 75 ml de méthanol auxquels on a ajouté 33 g de chlorure de thionyle On laisse revenir le mé- lange à température ambiante, et le maintient pendant 48 heures, sous agitation, avant de distiller les produits volatils sous pression réduite Le résidu est dissous dans 100 ml de méthanol et on verse cette solution dans 800 ml d'éther isopropylique pour pré- cipiter le chlorhydrate du (+) alpha-amino(chloro-2 phényl)acétate de méthyle. On introduit dans une solution de 62 g de l'aminoester obtenu selon a) dans 270 ml de méthanol au reflux, 45 g d'acide (+) tartrique puis 1,2 1 d'acétonitrile et 25 ml de méthyléthylcétone vers 60 'C Le mélange est maintenu une journée vers 'C et le solide est filtré à 50 'C puis redissous dans un mélange au reflux de 400 ml d'acétonitrile et de 100 ml de méthanol; le précipité formé est séparé à 'C Après séchage, on obtient 49 g de (+) tartrate de (+)alpha-amino (chloro-2 phényl)acétate de méthyle Cj 20 = + 85,5 ' (C = 1,CH 3 OH). D 3 c) énantiomère lévogyre: On suspend 5,2 g d'acide alpha-amino (chlo- ro-2 phényl)acétique lévogyre Ca D = -115 ' (C = 1,H Cl N) dans 100 ml de méthanol, puis on fait barboter un courant de HC 1 dans le milieu en refroidissant au bain de glace Le mélange est abandonné quelques jours à une température de 5 'C environ, puis le solvant est évaporé sous pression réduite; 200 ml de méthanol sont ajoutés sur le résidu, et évaporés Le chlorhydrate cherché est ensuite précipité par l'éther éthylique. On obtient ainsi 5,32 g de chlorhydrate de (-)alpha- amino (chloro-2 phényl)acétate de méthyle a 2 J O = -114,5 (C = 1,CH 30 H). Préparation de l'alpha-chloro(chloro-2 ohényl) acétate de méthyle racémique (V): On mélange 93,3 g d'acide chloro-2 mandéli- que avec 208 g de P C 15 et on porte lentement jusqu'à 'C, température à laquelle la réaction exothermique démarre; le mélange est alors maintenu environ 2 heures entre 120 'C et 130 'C jusqu'à la fin de déga- gement de H Cl; les produits volatils sont alors éli- minés sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml de méthanol Le mélange est maintenu 2 heures à sa température de reflux, le méthanol est évaporé puis le résidu est dissous dans CH 2 C 12 La phase organique est lavée à l'eau puis le solvant est évaporé; le résidu huileux est distillé sous pression réduite E = 85 'C/2000 Pa. On obtient ainsi 50 g de l'ester alpha chloré recherché. EXEMPLE 1 Alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle racémique (II -schéma a). On libère de son chlorhydrate 9,6 g d'al- pha-amino(chloro-2 phényl)acétate de méthyle par action de 7 g de Na HCO 3 en présence de 150 ml de CH 2 C 12 et 50 ml d'eau. L'amine obtenue est mise en solution dans 50 ml d'acétonitrile; on introduit alors 4,8 g de Na HCO 3 et 12 g de para- toluènesulfonate de thiényl-2 éthyle (III X=CH 3 C 6 H 4 SO 3); le mélange est maintenu pendant 22 heures à 80 'C, puis les produits volatils évaporés sous pression réduite Le résidu est dissous dans 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau; la phase orga- nique est décantée et on y introduit vers 5 'C, 6 g d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhy- drique, en mélange avec 15 g de glace pilée Le pré- cipité formé sous agitation est filtré et séché On obtient ainsi 9, 4 g du chlorhydrate du composé de formule II F = 175 'C. EXEMPLE 2 Alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle dextrogyre (II -schéma a). 3,46 g (+)alpha-amino(chloro-2 phényl)acétate de méthyle, obtenus par action de Na HCO 3 dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène sur le (+) tartrate de (+) alpha-amino(chloro-2 phényl)acétate de méthyle, sont introduits dans 50 ml d'acétate de méthyle, ainsi que 4 g de K 2 HPO 4 et 6 g de para-toluè- nesulfonate de (thiényl-2)éthyle et le mélange est maintenu vers 80 *C pendant 40 heures Les produits volatils sont alors éliminés sous pression réduite et le résidu dissous dans un mélange de 75 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau La phase organique est décantée, et concentrée de moitié On y introduit ensuite, vers 5 'C, 10 g de glace pilée avec 3 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentrée. Le précipité formé est isolé et séché. On obtient ainsi 3 g du chlorhydrate du produit cherché. -f 20 = + 104 (C = 1,CH 30 H). On obtient le même produit avec un rendement légèrement inférieur en remplaçant les 6 g de para- toluènesulfonate de (thiényl-2)éthyle par 4,2 g de (bromo-2)éthyl-2 thiophène. EXEMPLE 3 Alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle dextrogyre par dédoublement du racémique. a) 175 g du chlorhydrate du composé II obte- nus selon l'exemple 1 sont dissous dans un mélange de 0,75 1 de chlorure de méthylène et de 0,25 1 d'eau On ajoute alors progressivement 45 g de Na HCO 3 et sépare la phase organique après agitation et décantation. après les traitements habituels, on obtient l'amino- ester que l'on dissout dans 850 ml d'acétone et on introduit dans cette solution 87 g d'acide (+) cam- pho-10 sulfonique; après 12 heures à température am- biante, le précipité formé est isolé. On obtient ainsi 146,5 g de camphosulfonate. lj 722 + 51,7 ' (C = 1,CH 3 OH). D 3 Le camphosulfonate est mis en suspension dans 700 ml d'acétone au reflux et on ajoute 300 ml de méthyléthylcétone pour obtenir la solubilisation com- plète Le précipité formé après retour à température ambiante est isolé puis retraité à chaud par 500 ml d'acétone et 300 ml de méthyléthylcétone pour donner 95 g de (+)camphosulfonate du produit cherché. F = 95 'C _ 722 = + 82(C = 1,CH 3 OH). b) 33,5 g du composé II sont introduits dans 500 ml d'isopropanol avec 14,6 g d'acide (+) tartri- que; on porte à 50 'C puis on abandonne le mélange à température ambiante Le précipité formé est isolé et recristallisé 4 fois dans l'isopropanol On obtient finalement le (+) tartrate du produit cherché dextro- gyre qui fond à 105 'C. Le pouvoir rotatoire de l'amine est r E 70 = + 99,76 (C = 1,CH 30 H). EXEMPLE 4 Alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle lévogyre par dédoublement du racémique. 100 g du chlorhydrate du composé II racé- mique, puis 30 g de bicarbonate de sodium sont intro- duits dans un mélange de 500 ml de chlorure de méthy- lène et 200 ml d'eau Après agitation et décantation, on sépare la phase organique et on en élimine le sol- vant par distillation sous pression réduite Le résidu est dissous à chaud avec 53,3 g d'acide (-)campho-10 sulfonique dans 800 ml d'acétone Le précipité formé après 12 heures à température abiante est isolé et mis en suspension dans 300 ml d'acétone Le solide restant est ensuite recristallisé dans un mélange de 600 ml d'acétone et 160 ml de méthyléthylcétone pour donner 52,5 g de (-) camphosulfonate du produit cherché. F = 95 C; j E 22 = -82 (C = 1,CH 30 H). EXEMPLE 5 Alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle racémique (II -schéma b). On introduit dans 300 ml de méthanol, 543 g d'acide alpha-bromo (chloro-2 phényl)acétique et 30 g d'acide sulfurique concentré On porte le mélange 3 heures à sa température de reflux et après avoir refroidi vers 30 'C, on ajoute progressivement 230 g de KHCO 3 et 265 g de (thiényl-2)-2 éthylamine Le mélange est maintenu 1 heure 30 à sa température de reflux, puis le solvant est évaporé sous vide On verse sur le résidu 1 1 d'eau et 1 1 d'acétate d'éthyle et on sépa- re la phase organique après agitation et décantation. On y introduit alors 300 ml de glace et 180 ml d'acide chlorhydrique concentré Le produit précipité est fil- tré et séché On obtient ainsi 641 g du chlorhydrate du produit cherché qui fond à 175 'C. EXEMPLE 6 Alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno L 3,2-cjpyridyl-5) (chloro-2 phényl)acétate de méthyle racémique (I). a) 31 g d'alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chlo- ro-2 phényl)acétate de méthyle (à 85 %) sont dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène et cette solution est introduite lentement à T solution d'aldéhyde formique à 30 % (p/p) dans l'eau. On sépare la phase organique puis, après lavage avec ml d'eau contenant 2 % (p/v) de Na Cl, on l'introduit lentement dans 17 ml d'une solution de dimé- thylformamide contenant de l'acide chlorhydrique ( 6,5 N), à 30 'C Après 1 heure d'agitation le chlorure de méthylène est évaporé et on verse dans la solution 150 ml d'eau et 150 ml d'éther isopropylique, avec du car- bonate de potassium pour obtenir un p H basique La phase aqueuse est séparée et on introduit 25 ml d'une solution aqueuse de H Cl 4,7 N dans la phase organique. Le précipité apparu est filtré et séché pour donner 23 g du chlorhydrate du produit final cristallisé avec une molécule d'eau F = 130-140 'C. b) On dissout 22 g d'alpha-(thiényl-2 éthyl- amino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle racémique, libéré de son chlorhydrate, dans 90 ml d'acide formi- que anhydre On ajoute alors 3,8 g de poudre de para- formaldéhyde et maintient le mélange pendant 20 minu- tes à 50 'C Les produits volatils sont alors éliminés sous pression réduite et on verse 300 ml d'eau et 250 ml de dichloro-1,2 éthane sur le résidu La phase organique est lavée par 100 ml d'une solution aqueuse de Na HCO 3 à 5 % (p/v), séchée et le solvant est éli- miné L'huile résiduelle est dissoute dans 200 ml d'éther isopropylique; à 5 'C, on introduit dans la solution 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 30 g de glace Le précipité formé est séparé et séché On obtient ainsi 23 g du chlorhydrate du produit cherché. c) On met en suspension 35 g du chlorhydrate d'alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle racémique dans 150 ml d'une solution aqueu- se d'aldéhyde formique à 30 % (p/p) Le mélange est maintenu pendant 2 heures à 50 'C puis, vers 20 'C, versé dans 200 ml de chlorure de méthylène La phase organique est concentrée et l'huile résiduelle dis- soute dans 120 ml d'éther isopropylique dans lequel on prépare le chlorhydrate comme précédemment; 29,5 g sont obtenus. EXEMPLE 7 Alpha-(tétrahydro-4,5,6,7thiénof 3,2-clpyridyl-5)(chlo- ro-2 phényl)acétate de méthyle dextrogyre (I). a) 38 g de (+)camphosulfonate de (+)alpha- (thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de mé- thyle sont traités par 7 g de Na HCO 3 dans un mélange de 200 ml de dichloro-1,2 éthane et 70 ml d'eau Après agitation et décantation, la phase organique séchée est concentrée. Le résidu est dissous dans 90 ml d'acide formique anhydre avec 3,8 g de paraformaldéhyde et le mélange est chauffé 20 min à 50 'C On élimine les pro- duits volatils sous pression réduite et verse sur le résidu 250 ml de dichloro-1,2 éthane et 400 ml d'eau. Après agitation et décantation, le solvant de la phase organique isolée est évaporé et l'huile résiduelle est dissoute dans 250 ml d'éther éthylique Le chlorhy- drate du produit final précipite par addition d'éther éthylique saturé de H Cl, dans la solution. Le précipité isolé et séché, pèse 21 g; il fond vers 130 '-140 C Ei 2 D 6 = + 63 (C = 1,CH 30 H). b) On maintient pendant 1 heure 15 minutes à C, une solution de 16 g de (+)camphosulfonate de (+)alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle dans 50 ml d'une solution aqueuse à 37 % (p/p) d'aldéhyde formique On introduit ensuite dans le milieu, à température ambiante, 100 ml d'eau et 200 ml de chlorure de méthylène et du Na HCO 3 jusqu'à un p H voisin de 8 La phase organique séparée est lavée à l'eau, séchée et concentrée On obtient ainsi 9,75 g d'huile qui sont dissous dans 150 ml d'acétone; on introduit ensuite dans cette solution 2,6 g d'acide sulfurique à 66 Bé; le précipité formé est isolé et séché pour donner 8 g d'hémisulfate du produit final qui fond vers 190 'C. l" 720 = + 53,3 (C = 1,CH 30 H). La réaction peut être effectuée à tempé- rature ambiante; le rendement est identique lors- qu'elle est prolongée 4 jours. EXEMPLE 8 Alpha-(tétrahydro-4,5,6,7thiéno L 3,2-c 7 pyridyl-5)(chlo- ro-2 phényl)acétate de méthyle dextrogyre: a) 20,5 g de (+)alpha-(thiényl-2 éthylamino)- (chloro-2 phényl)acétate de méthyle en solution dans ml de chlorure de méthylène sont introduits sous agitation, en 25 minutes dans 40 ml d'une solution aqueuse d'aldéhyde formique à 30 % (p/p) Après 3 heures d'agitation, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée et le solvant est évaporé Le résidu est dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène et la solution est introduite, à 60 'C, dans 100 ml de diméthylformamide anhydre contenant de l'acide chlo- rhydrique à concentration 6 N Après 1 h 30 à cette température les solvants sont éliminés par distilla- tion sous pression réduite et le résidu est dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau; on ajoute du bicarbonate de sodium pour libérer la base de son chlorhydrate, décante la phase organique, la sèche et concentre sous pression réduite L'hémi- sulfate du produit cherché est préparé dans 150 ml * d'acétone par action de 4,9 g d'acide sulfurique con- centré ( 96 %) On obtient ainsi 17 g de précipité. /-E 2 D O = + 53 (C = 1,CH 3 OH). REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation du composé de formule Ci I t CH I S COOCH 3 T caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent de formylation sur le composé de formule Cl s CH 2-CH 2-NH-CHk X/ II COOCH- et que l'on cyclise les composés formés en présence d'un acide. 2 Procédé selon la revendicaiton 1, carac- térisé en ce qu'on fait réagir un seul des énan- tiomères du composé de formule II pour obtenir un seul énantiomère du composé de formule I. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent de formylation est choisi parmi l'aldéhyde formique, son hydrate ou ses dérivés de polymérisation, les composés de formule XCH 2 Y dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C 1 à C 4, un groupe alkylthio en C 1 à C 4 ou un groupe amino et Y représente un groupe alkoxy en C 1 à C 4, un groupe alkylthio en C 1 à C 4, un groupe amino ou un groupe alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou phénoxycarbonyle et les composés hétérocycliques de formule Lz dans laquelle Z représente 0, NH ou S. 4 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent de formylation st l'aldéhyde formique, son hydrate ou ses dérivés de polymérisation. 5 Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide est un acide minéral et qu'il est ajouté après la formylation. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée en présence d'un acide minéral fort et de diméthylfor- mamide. 7 Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide est un acide organique. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide est l'acide formique et qu'il est aussi utilisé comme solvant des réactions. 9 Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide est un acide fort, introduit sous forme de son sel avec le composé II. Alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle racémique et ses sels. 1 il Alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle dextrogyre et ses sels. 12 Alpha-(thiényl-2 éthylamino)(chloro-2 phényl)acétate de méthyle lévogyre et ses sels.