FR 2661830 A1 19911115 FR 9005926 A 19900511 1 - NOXVELMES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQES A BASE DE FLAVCNOSIDE La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive à base de flavonoside. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques pulvérulentes appropriées pour réaliser une solution ou une suspension fine dans un milieu aqueux aisé à ingérer. Elle a spécifiquement pour objet des préparations pulvérulentes destinées à réaliser une solution ou suspension fine de Diosmine caractérisées en ce que la Diosmine se présente sous une granulométrie particulière et est additionnée d'un agent mouillant et d'un excipient ou un diluant inerte, soluble en milieu aqueux, pharmaceutiquement- acceptable. On connait depuis plus de 20 ans l'emploi de la Diosmine comme médicament et notamment comme médicament phlebotonique La diosmine est considérée comme un des agents thérapeutiques des troubles circulatoires veineux les plus efficaces Toutefois, cette efficacité ne peut être obtenue que par administration répétée et à doses importantes, en raison de la métabolisation rapide de ce principe actif par la flore microbienne présente dans le tube digestif Les produits d'hydrolyse qui se forment au cours de la métabolisation possèdent une activité nettement amoindrie par rapport au principe actif de départ. C'est pourquoi, il apparaît désirable de disposer d'une forme pharmaceutique facile à ingérer et qui permette d'administrer sans problème de déglutition des quantités sensiblement accrues de Diosmine. En effet, on ne peut augmenter sans limite la taille de comprimés, de dragées ou de gélules, car le volume obtenu ne permet plus une ingestion facile On cherche de ce fait, à réaliser des formes pharmaceutiques plus concentrées, solubles dans l'eau ou dispersibles dans l'eau On peut ainsi administrer dans un verre d'eau, une quantité plus importante de Diosmine sous une forme agréable et facile à ingérer. 2 - Ce problème a été résolu selon l'invention en utilisant de la Diosmine d'une granulométrie définie qui facilite sa dispersion et sa résorption, en l'additionnant d'une agent mouillant qui facilite le contact avec l'eau, d'un agent édulcorant non métabolisé, d'un agent de sapidité, d'un agent épaississant et d'un agent aromatisant On réalise ainsi, une préparation pulvérulente qui se mouille facilement au contact de l'eau et qui forme selon les concentrations une solution ou une dispersion fine, remise facilement en suspension sans qu'il se forme de dépôt au fond du récipient. En effet, la Diosmine est réputée être très peu soluble dans l'eau Par le moyen d'une granulométrie fine et par l'adjonction d'un agent mouillant, on réalise un bien meilleur contact entre la Diosmine et l'eau et on obtient beaucoup plus rapidement la dissolution du principe actif et/ou la saturation du milieu aqueux en Diosmine Il semble que la Diosmine dans ces conditions soit plus soluble dans l'eau éventuellement par formation d'hydrate et surtout que l'état de saturation du milieu aqueux soit obtenu beaucoup plus rapidement. Selon une caractéristique de l'invention actuellement préférée, l'invention peut encore être définie par les caractéristiques suivantes: 1 la granulométrie de la Diosmine utilisée se situe à 90 % au moins entre 100 et 400 microns 2 l'agent mouillant est un agent tensio-actif non ionique du type poly éther comme un polyéthylèneglycol ou un co-polymère oxyde de propylène-oxyde d'éthylène 3 l'agent mouillant est solide, pulvérulent et non cireux 4 l'agent mouillant se trouve présent en quantitiés allant de 0,5 à 5 % l'agent édulcorant est un sucre ou un hexitol, non métabolisé ou un édulcorant de synthèse 6 l'agent édulcorant est un sucre non métabolisé comme le finctose -3 - 7 l'agent épaississant est une alcoylcellulose comme l'hydroxypropyl méthylcellulose ou la carboxyméthylcellulose ou la croscarmellos sodique 8 l'agent de sapidité est un excipient à saveur acide qui renforce le goût suave des extraits de fruits comme l'arôme orange, l'arôme citron ou l'arôme pamplemousse On pourra citer à cet égard, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide gluconique, l'acide sorbique, l'acide malique, l'acide succinique. l'agent aromatisant est un arôme naturel ou synthétique ou semisynthétique de fruits, éventuellement absorbé sur excipient inerte comme le lactose, le sorbitol ou le sucre en poudre Parmi les arômes appropriés, on pensera plus particulièrement, en particulier à: l'essence d'orange, de pamplemousse ou de citron la poudre, ainsi parfaitement homogénéisée, peut alors être tamisée et répartie en formes unitaires. Les formes pharmaceutiques ainsi réalisées contiennent de 0,100 à 0,500 g de Diosmine par prise unitaire. Les exemples suivants illustrent l'invention sans limiter: EXEMPLE I Sachets à 0,500 g de Diosmine Diosmine micronisée à 100 microns Lactose Copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène commercialisé sous la marque PLURONIC F 68 Sorbitol Hydroxypropylmethyl cellulose Acide tartrique Arôme naturel orange sur saccharose Fructose pour 1000 sachets de poudre pesant toutefois la 500 g 356 g 79 g g g 4,5 g 16 g 1000 g chacun 2 g -4- EXEMPLE II Sachets à 0,300 g de Diosmine Diosmine micronisée à 100-200 microns 300 g Sorbitol pour compression directe, commercia- lisé sous la dénomination NEOSORB 60 660 g Palatinite 1259 g Aspartam 4,2 g Copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène 29 g Acide citrique 10 g Arôme citron sur saccharose 10 g pour 1000 sachets de poudre pesant chacun 2 g Palatinite est la marque déposée pour désigner un mélange équimoléculaire d'isomère de oe-D-glucopyranosido 1,6-mannitol et de o-D-glucopyranosido 1,6-glucitol, cristallisé avec 2 moles d'eau. EXEMPLE III Comprimés à 0,300 g de Diosmine Diosmine micronisée à 100 microns 300 g Caséine formolée commercialisée sous la dénomination Capillact 45 g Polyvidone excipient 12 g Palatinite 420 g Glycine 25 g Arôme orange q S pour 1000 comprimés terminés au poids moyen de 0,800 g Ces comprimés se dispersent au contact de l'eau en fournissant une émulsion fine. EXEMPLE IV Granulé de Diosmine On réalise le granulé suivant qui se délite totalement au contact d'un demi-verre d'eau en assurant une suspension laiteuse stable. Une cuillerée à café de granulé représente 0,500 g de Diosmine. Diosmine 100 g Polyvidone excipient 30 g Sucre interverti 800 g Polyéthylèneglycol 1000 45 g Ethylcellulose 25 g Arôme orange q S -6- REVEND I CAT IONS L'invention a pour objet: 1 Des préparations pharmaceutiques solides destinées à réaliser une solution ou suspension fine de Diosmine caractérisées en ce que la Diosmine, présentée sous une granulométrie particulière, est dispersée dans un agent mouillant et dans un excipient ou diluant inerte soluble en milieu aqueux, pharmaceutiquement-acceptable. 2 Une préparation selon la revendication 1 dans laquelle l'excipient ou le diluant inerte est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie digestive. Une préparation selon la revendication 10 ou la revendication 20 dans laquelle la granulométrie de la Diosmine se situe pour au moins 90 %, entre 100 et 400 microns. Une préparation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l'agent mouillant est un agent tensio-actif non ionique du type polyether. Une préparation selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle l'agent mouillant est un composé solide, pulvérulent et non cireux. 6 Une préparation selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle l'agent mouillant se trouve présent en quantités allant de 0,5 à %. Une préparation selon l'une des revendications 1 à 6 qui contient, en outre, un agent édulcorant non métabolisé. 8 Une préparation selon l'une des revendications 1 à 70 qui contient, en outre, un agent épaississant. 90 Une préparation selon l'une des revendications 1 à 8 qui contient, en outre, un agent de sapidité et un agent aromatisant. -Les compositions selon les revendications 1 à 9 présentées sous forme de poudre, de comprimés, de granulés et renfermant de 0,100 à 0,500 g de Diosmine -