FR 2668148 A1 19920424 FR 9112807 A 19911017 NOUVEAU DEPRIVE DE 5 H-BENZOODLAZEPINE, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LE CONTENANT ET PROCEDE POUR LES PREPARER La présente invention est relative à un nouveau dérivé de SH-2,3benzodiazépine, à ses sels d'addition d'acide, à des compositions pharmaceutiques les contenant et à un procédé pour les préparer L'invention concerne aussi l'utilisation de ce dérivé de SH-2,3-benzodiazépine pour le traitement de maladies. Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de SH-2,3-benzodiazépine efficaces du point de vue pharmaceutique, possédant une activité sur le système nerveux central non seulement supérieure à celle du Orandaxin mais au moins aussi élevée que celle du girisopam, tout en étant en même temps supérieurs à celui-ci en ce qui concerne l'indice thérapeutique Le (Brandaxin ltofisopam, 1-( 3,4-méthoxyphényl)-4- méthyl-5-éthyle-7,8-diméthoxy-5 BH-2,3-benzodiazépinel est un anxiolytique disponible dans le commerce, jusqu'a maintenant le seul des dérivés de 5 H-2,3-benzodiazépine (brevet US 3 736 315), tandis que le girisopam l 1-( 3-chlorophényl)-4-méthyl-7,8- diméthoxy-5 H-2,3-benzodiazépinel est un analogue plus récent du grandaxin, qui est cinq fois plus efficace que ce dernier et fait l'objet d'essais cliniques (brevet US 4 322 346)1. On a trouvé que le composé de formule ( 1) i-3 C( x, - C t-:-(ô h I-I (; O "t'"- 5-"' "'C"'' * " t 2 J Il (, I s VC et ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, satisfont aux conditions ci-dessus en ce qu'ils exercent des effets anxiolytique, anti-agressif et anti-dépresseur aussi puissants que ceux du girisopam et qu'ils ne présentent pas d'effet de relachement musculaire et d'effet anticonvulsion non plus, mais leur toxicité aiguë est supérieure. Sur la base des caractéristiques ci-dessus, on peut considérer que le composé de formule (il est un excellent composé psychotrope. Selon un aspect de la présente invention, on fournit un nouveau dérivé de 5 H-2,3benzodiazépine de formule (l), à savoir la 1 -( 3-chlorophényli-4-hydroxyméthyl-7,8-diméthoxy-SH- 2,3-benzodiazépine Les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé sont aussi fournis. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation du nouveau dérivé de 5 H- 2,3-benzodiazépine de formule (Il et de sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de celui-ci, qui comprend: a) la réaction du dl-3-( 3,4-diméthoxyphényi)-propane 1,2-diol de formule ( 11 1 C OxCi? (l HCO m O avec du 3-chlorobenzaldéhyde, l'acylation du nouveau dérivé d'isochromane de formule ( 1111 li 3 Co f C l-01 i 40 ainsi obtenu avec un acide carboxylique aliphatique comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou avec un dérivé actif de celui-ci, l'oxydation du dérivé d'isochromane acylé ainsi obtenu avec de l'acide chromique, la réaction du nouveau dérivé 1,5-dicétone de formule (IVl IS ^:L,,o - o C\oo 1-3 C O J (IV) ci ainsi obtenu, dans laquelle P est un groupe aikyle en CI -4, directement ou apres conversion en sel de 2-benzopyrrilium correspondant, avec de l'hydrazine hydratée et, si cela est désiré, la conversion de la base de formule (Il ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique; ou a 2 l l'acylation du nouveau dérivé d'isochromane de formule (lill avec un acide carboxylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou avec un dérivé réactif de celui-ci, l'oxydation du dérivé d'isochromane acylé ainsi obtenu avec de l'acide chromique, la réaction du nouveau dérivé 1,5-dicétone de formule générale (IV) ainsi obtenu, dans laquelle P est un groupe alkyle en CI -4, directement ou apres conversion en sel de 2- benzopyrrilium correspondant, avec de l'hydrazine hydratée et, si cela est désiré, la conversion de la base de formule li) ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique; ou a 3 l la réaction d'un nouveau dérivé 1,5-dicétone de formule générale (IV), dans laquelle l est un groupe alkyle en CI -4, directement ou apres conversion en sel de 2-benzopyrrilium correspondant, avec de l'hydrazine hydratée et, si cela est désiré, la conversion de la base de formule ( 1 l ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Selon un mode de réalisation préféré de la variante a 11 du procédé, le dl-3-t 3,4-diméthoxyphényl-propane 1,2-diol de formule ( 11), un composé connu, est utilisé en tant que matière de départ, qui est traité avec du 3-chlorobenzaldéhyde dans le benzene, en presence d'acide chlorhydrique concentré dilué dans de l'eau en tant que catalyseur Le nouveau dérivé d'isochromane de formule ( 11) ainsi obtenu est protégé par une acylation effectuée avec un acide carboxylique aliphatique comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou avec un dérivé réactif de celui-ci, comme un chlorure d'acide, un anhydride d'acide Il est particulièrement préféré de réaliser l'acylation avec l'anhydride d'acétique chaud. Le dérivé d'isochromane protégé est converti en un nouveau dérivé 1,5dicétone de formule générale l(IV) par une oxydation effectuée avec l'acide chromique Cette réaction d'oxydation est de préférence faite avec un réactif de Jones de façon analogue lBer Deut Chem 6 es 75, 891 ( 19421; J Am Chem Soc 72,1 1 8 ( 1950); Acta Chim Acad Sci Hung a, 231 ( 19521, 41, 451 ( 19641; brevet hongrois No 194 5291 l Enfin, le nouveau dérivé 1,5-dicétone de formule générale lIV) ainsi obtenu est traité avec 3 à 7 équivalents molaires d'hydrazine hydratée à 98-100 % en poids dans une solution d'éthanol à 99,5 % à température ambiante et, si cela est désiré, la base de formule (l) ainsi obtenue est convertie en un sel d'addition d'acide selon des méthodes connues per se. Selon un autre mode de réalisation préféré de la variante a l du procédé, la réaction est effectuée de la façon définie plus haut sauf que la nouveau dérivé 1,5-dicétone de formule générale l(IV) est d'abord converti en son sel de 2- benzopyrrilium correspondant par des méthodes connues en soi et ensuite traité avec de l'hydrazine hydratée Les réactions de cette sorte sont publiées dans les brevets 6 EB 1 202 579 et 2.034 706. D'autres modes de réalisation du procédé de la présente invention sont les réactions réalisées à partir du nouveau dérivé d'isochromane de formule ( 11) ou à partir du nouveau dérivé 1,5-dicétone de formule générale l(IV) (réactions selon les variantes a 21 et a 31 du procédé) Ces réactions sont de préférence réalisées de la façon décrite en relation avec la variante a l) du procédé. Le composé de formule ( 111 i, le dl-3-( 3,4-diméthoxy- phéngyl-propane-1,2-diol utilisé en tant que composé de départ pour la variante a l du procédé et sa préparation sont décrits d'après la littérature lJ Am Chem Soc 75, 4291 ( 19531; Canad J. Chem 33, 102 ( 19551; J Chem Soc 4252 ( 195811. Les composés de départ des variantes a 2 et a 3 du procédé sont des dérivés connus et peuvent être produits de la façon décrite dans les exemples. Le procédé suivant la présente invention fournit le composé de formule (l 1 sous la forme d'une base Les sels d'addition d'acide de celle-ci sont de préférence préparés par dissolution de la base dans un solvant convenable, comme le méthanol, l'isopropanol ou l'éther diéthylique, et addition d'un acide approprié ou d'une solution de celui-ci dans un solvant inerte pour lui Les sels peuvent âtre séparés par filtration directe ou éventuellement par élimination du solvant par distillation. Comme cela est déjà mentionné, le nouveau dérivé de H-2,3- benzodiazépine de formule ( 11 exerce une activité sur le système nerveux central extrêmement notable et ses valeurs de toxicité sont très avantageuses Les résultats des tests pharmacologiques les plus importants sont fournis ci-après. Test comportemental chez la souris Les effets du composé de formule ( 11 et du composé de référence (girisopam) sont étudiés par la méthode d'lrwin (Psychopharmacol 13, 222 ( 198681 Les résultats sont donnés dans le tableau 1. TABLEAU 1 Composé Dose Après Apres Apres mg/kg 60 120 180 minutes Composé de formule (il 100 i p AMS 4 AMS 4 AMS p o AMS & AMS & AMS 6 irisopam (référence) 100 i p AMS & AMS 4 AMS 4 I p o AMS i AMS I AMS AMS = activité motrice spontanée. Selon les données de test ci-dessus, le composé de formule ( 11 diminue l'activité motrice spontanée chez la souris au même degré que le composé de référence. Effet de potentialisation de la narcose chez la souris La prolongation de la durée de la narcose est reliée à la durée du sommeil du groupe témoin traité avec une dose de 50 mg/kg i v d'hexobarbitol-Na Le composé d'essai est administré 30 minutes après le traitement Les résultats sont fournis dans le tableau 2. TABLEAU 2 Composé Dose p o mg/kg Prolongation, % Composé de formule ( 1)l 50 444 232 12,5 145 Oirisopam 60 392 25 305 Les données du tableau ci-dessus montrent que l'activité du composé de formule (l aux doses p o de 25 et 50 mg/kg est pratiquement aussi notable que celle du composé de référence (girisopam) ou même supérieure. Effet anti-agressif chez la souris L'effet anti-agressif est examiné par la méthode de Tedeschi et col, (test dit du "comportement belliqueux") (J Pharm. Exp Ther 25 28 1 ( 1959) Les résultats sont fournis dans le tableau 3. TABLEAU 3 Composé Composé de formule ( 1 l Sirisopam 13,8 16,0 Limite de confiance ( 9,7 20,0) ( 12,4 20,6) Les données du tableau 3 montrent que dans ce test, l'activité du composé de formule (il est analogue ou un peu supérieure à celle du composé de référence (girisopam). Effet anxiolytique chez le rat L'effet anxiolytique est examiné selon le test dit "d'antagonisme aux coups" de Vogel (Psychopharmacol 21, 1 ( 1971) La durée du prétraitement est de 30 minutes Les résultats sont fournis dans le tableau 4. TABLEAU 4 Composé Dose i p. mg/kg Nombre de chocs Signification tolérés Véhicule Composé de formule (il Véhicule Oirisopam ,7 0,6 13,8 + 3,7 , 1 + 0,9 19,0 + 2,3 Les tests montrés ci-dessus montrent que le p g (souris) et 0,5 m I/100 ig rat). Les résultats sont fournis dans le tableau 5. TABLEAU 5 Composé Animal Mode de DL 50 Intervalle traitement mg/kg de confiance Composé de formule (I) souris i p 1309 ( 1074-15951 souris p o > 2000 rat i p > 1500 Oirisopam souris i p 330 ( 289-3761 souris p o 1250 ( 1106-1412) rat i p 670 ( 567-791 1 Le tableau ci-dessus montre que la toxicité aiguë du composé de formule ( 11 l est beaucoup plus favorable sur les deux sortes d'animaux que celle du composé de référence. Pour résumer, il peut être établi que d'après les expériences pharmacologiques, le spectre d'activité et l'efficacité 0 du nouveau dérivé de 5 H-2,3-benzodiazépine de formule ( 11 sont aussi favorables que ceux du composé de référence, le girisopam. En ce qui concerne l'indice thérapeutique, cependant, le nouveau composé de formule ( 1) est plus favorable que le composé de référence, si bien qu'à la fois la base de formule (il et ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés dans la thérapie pour le traitement de troubles du système nerveux central. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif, le composé de formule (Il et l'un de ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique en mélange avec des supports pharmaceutiques inertes solides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues per se par mélange du composant actif avec les supports inertes convenables solides ou liquides et mise du mélange sous forme galénique. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être convenables pour l'administration orale (par exemple, comprimé, pilule, pilule enrobée, dragée, gélule de gélatine tendre ou dure, solution, émulsion ou suspension), parentérale (par exemple, solution à injecter) ou rectale (par exemple, suppositoire. Le support utilisé pour la préparation des comprimés, comprimés enrobés, dragées et gélules de gélatine tendre, peut être par exemple, du lactose, un amidon de mais, un amidon de pomme de terre, le talc, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium, l'acide stéarique et ses sels, etc Le support utilisé pour la préparation des gélules de gélatine dure, peut être, par exemple, des huiles végétales, des graisses, des cires ou des polyols de consistance convenable Des supports pour les solutions et les sirops, sont par exemple l'eau, des polyols (polyéthylène glycol), le saccharose ou le glucose Les solutions à injecter peuvent comprendre, par exemple, l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol ou des huiles végétales comme support Les suppositoires peuvent être préparés avec l'aide, par exemple, d'huiles, de cires, de graisses ou de polyols de _:ó - consistance convenable. De plus, les formulations pharmaceutiques peuvent comprendre des adjuvants habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique, par exemple, des agents mouillants, des édulcorants, des aromes, des sels provoquant le changement de la pression osmotique, des tampons, etc. La dose quotidienne du composé de formule (Il peut varier entre de larges gammes en fonction de plusieurs facteurs, par exemple, l'activité du composant actif, l'état et l'âge du malade, la gravité de la maladie, etc La dose orale est généralement de 1 à 1000 mg/jour, de préférence 100 à 300 mg/jour Il faut souligner que ces valeurs de dose n'ont qu'un caractère informatif et que la dose administrée doit toujours être déterminée par le médecin traitant Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit l'utilisation du composé de formule l 1 l ou de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant une activité sur le système nerveux central en particulier. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit une méthode de traitement anxiolytique, anti-agressif et/ou antidépresseur, qui comprend l'administration au patient d'une quantité efficace du composé de formule ( 11 ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci. L'invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 1 -l 3-chlorophény 1 l-4-hd 7 oxméthyl-?,8-diméthoxy-SH-2,3- benzodiazépine ( 11. 6,7 g ( 17,3 mmolesl de 2-( 3-acétoxyacétonyll-3 '- chloro-4,5-diméthoxybenzophénone (IV), P = CH 13 l sont mis en suspension dans 70 ml d'éthanol à 99,5 X%, puis additionnés de 5,2 mi ( 104 mmoles) d'hydrazine hydratée à 100 % sous agitation Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 heures, traité avec du carbon actif, filtré et le filtrat est additionné de 82 ml d'eau distillée Ensuite, 4 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés goutte-à- goutte dans la solution jaune pâle sous refroidissement avec de l'eau glacée Au cours d'un raclage, les cristaux se séparent La suspension est maintenue une nuit à 1-5 OC, filtrée, lavée cinq fois avec 5 mi de solution éthanolique glacée à 50 % et le produit est séché à une température comprise entre 80 et 100 o C On obtient ainsi 4,64 g de produit brut. P f: 158-1600 C (décompositionl Pendement: 77,8 % Analyse pour la formule C 1 SH 1 7 C;IN 203 (P M = 344,8071 valeurs calculées: C% 62, 70 H% 4,97 NY 8,12 valeurs trouvées: C% 62,77 H% 4,99 N% 8,00. La teneur en composant actif du produit brut est d'au moins 97 %/ Ce produit peut être davantage purifié par recristallisation dans une solution d'éthanol à 99,5 % ou par chromatographie sur colonne (absorbant Kieselgel 60 0,063-0,2 mm; éluant: mélange 1/4 d'acétate d'éthyle et de benzène) La base purifiée de formule ( 1) se décompose à 159-161 OC Le chlorhydrate se décompose à 193-195 C, le sel méthanesulfonique se décompose à des températures dépassant 1860 C La nouvelle 2- ( 3-acétoxyacétonyl)-3 '-chloro-4,5-diméthoxybenzophénone utilisée comme matière de départ peut être préparée de la façon décrite ci-dessous. Etape 1 1-( 3-chlorophényll-3-hydroxyméthyl-6,7-diméthoxyisochromane ( 111) ,64 g ( 73,6 mmoles} de dl-3-( 3,4-diméthoxyphényl)- propane 1,2-diol de formule ( 111 sont dissous dans 200 ml de benzène 8,03 mi ( 73,6 mmolesl de 3-chlorobenzaldéhyde et 4,8 mi ( 56 mmoles) d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés à la solution et le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante La solution est ensuite évaporée sous vide, le résidu huileux est dissous dans 200 ml d'éthanol à 99,5 %, clarifié à chaud, filtré et le filtrat est évaporé sous vide On obtient ainsi 23,19 g ( 94 %) de produit brut sous forme huileuse, qui peut être utilisé dans les étapes de réaction suivantes sans purification (la pureté du produit dépasse 95 %). Etape 2 2-( 3-acétoxyacétonyl)-3 '-chloro-4, 5-diméthoxybenzophénone l. (Vl R = CH 31 23,19 g ( 69,2 mmoles) de 1-( 3-chlorophényl)-3- hydroxyméthyl-6,7-diméthoxyisochromane sont dissous dans 100 ml d'anhydride acétique Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 3 heures à reflux, puis évaporé sous vide, et à trois reprises, une quantité de 50 ml d'éthanol à 99,5 % est chassée par distillation sous vide de la gomme résiduelle On obtient donc 24,8 g de 1-( 3-chlorophényl)-3-acétométhyl-6,7-diméthoxy- isochromane brut, rendement de 95 %. 24,0 g ( 63,6 mmoles du produit brut ci-dessus sont dissous dans 240 mi d'acétone et 47,6 ml de réactif de Jones contenant 127 mmoles d'acide chromique sont ajoutés goutte-à- goutte en 30 minutes sous agitation, tandis que la température intérieure est maintenue entre 10 et 1 50 C Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures supplémentaires Apres dilution avec 800 ml d'eau distillée, des cristaux commencent à se séparer Le mélange est laissé reposer une nuit, les cristaux séparés sont filtrés, lavés à trois reprises avec 100 mi à chaque fois d'eau distillée glacée et séchés On obtient donc 20,43 g de produit P f. 98-102 o O C à une température supérieure à 900 o C, il se rétracte). Le produit brut est recristallisé dans 80 ml d'éthanol à 99,5 % On obtient 12,0 g du composé désiré Pendement: 48,7 %; p f = 104- 1050 C. Exemple 2 Composition pharmaceutique Des comprimés ou des comprimés divisés contenant mg de 1-( 3-chlorophényil-4-hydroxyméthyl-7,8-diméthoxy- SH-2,3-benzodiazépine et ayant la composition suivante, sont préparés par des méthodes connues de l'industrie pharmaceutique. Composant Composant actif Amidon de pomme de terre Lactose Polyvinylpyrrolidone Stéarate de magnésium Talc Quantité, mg/comprimé Exemple 3 Composition pharmaceutique Des comprimés ou des dragées contenant 25 mg de 1 -( 3-chlorophényll-4-hydroxyméthyl-7,8-diméthoxy-5 H-2,3- benzodiazépine et ayant la composition suivante, sont prépares par des méthodes connues de l'industrie pharmaceutique. Composant Composant actif Amidon de pomme de terre Lactose Polyvinylpyrrolidone Stéarate de magnésium Talc Quantité, mg/comprimé REVENDICATIONS 1 Nouvelle 1-( 3-chlorophény l-4-hydroxyméthyl-7,8- diméthoxyj-5 H-2,3-benzodiazépine de formule ( 1) 1-H 3 CO I 'C l -c-' 0111 x (Il 1231,' et ses sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 2 Procédé pour la preparation du composé de formule ( 1 l suivant la revendication 1, qui comprend: a 1 la réaction du dl-3-( 3,4-diméthoxyphényll-propane 1,2-diol de formule ( 111 Ha CO- ' - H o2 fi Co O H avec du 3-chlorobenzaldéhyde, l'acylation du nouveau dérivé d'isochromane de formule ( 111) H 3 CO le-O H 3 CO ' (Dc X ainsi obtenu avec un acide carboxylique aliphatique comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou avec un dérivé actif de celui-ci, ltoxydation du dérivé d'isochromane acylé ainsi obtenu avec de l'acide chromique, la réaction du nouveau dérivé 1,5-dicétone de formule (IV) l 13:Qi 1 \^^ (C, Cl{ OCD jo J (IV) ci ainsi obtenu, dans laquelle P est un groupe al Igyle en C 1-4, directement ou apres conversion en sel de 2-benzopyrrilium correspondant, avec de l'hydrazine hydratée et, si cela est désiré, la conversion de la base de formule (Il ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique; ou a 2 l l'acylation du nouveau dérivé d'isochromane de formule (I)1111 avec un acide carboxylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou avec un dérivé réactif de celui-ci, l'oxydation du dérivé d'isochromane acylé ainsi obtenu avec de l'acide chromique, la réaction du nouveau dérivé 1, 5-dicétone de formule générale (IV) ainsi obtenu, dans laquelle P est un groupe alkyle en C 1 -4, directement ou aprés conversion en sel de 2- benzopyrrilium correspondant, avec de l'hydrazine hydratée et, si cela est désiré, la conversion de la base de formule ( 1) ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique; ou a 3) la réaction d'un nouveau dérivé 1,5-dicétone de formule générale (IVl, dans laquelle P est un groupe alkyle en Ci 1-4, directement ou apres conversion en sel de 2-benzopyrrilium correspondant, avec de l'hydrazine hydratée et, si cela est désiré, la conversion de la base de formule ( 1 i ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 3 Procédé suivant la revendication 2, qui comprend l'acylation du dérivé d'isochromane de formule (III) avec un anhydride d'acide. 4 Procédé suivant la revendication 2, qui comprend la réalisation de l'oxydation avec un réactif de Jones. Procédé suivant la revendication 2, qui comprend la réaction d'un dérivé 1,5-dicétone de formule générale (IV) dans laquelle R est un groupe alkyle en Cl -4, avec 3 à 7 équivalents molaires d'hydrazine hydratée à 98-100 %. 6 Composition pharmaceutique comprenant en tant que composant actif, le composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique en mélange avec des supports pharmaceutiques inertes convenables solides ou liquides. 7 Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 6, qui comprend le mélange du composé de formule (I) ou d'un sel d'addition d'acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique avec des supports pharmaceutiques inertes convenables solides ou liquides. 8 Utilisation du composé de formule (I) ou des sels d'addition d'acide de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant en particulier une activité sur le système nerveux central. 9 Utilisation de produits selon la Formule I pour la préparation de médicaments à effet anxiolytique, antiagressif et/ou antidépresseur.