FR 2667600 A1 19920410 FR 9012157 A 19901003 Procédé de synthèse de monohalogénoalcanoylferrocènes La présente invention concerne les monohalogénoalcanoylferrocènes, et plus particulièrement le chloro-4 butyroylferrocène Elle a pour objet un nouveau procédé de synthèse de ces composés qui sont notamment des intermédiaires de synthèse dans des domaines aussi di- vers que la pharmacie et l'autopropulsion. Le brevet français FR 2 259 598 décrit par exemple le chloro-4 buty- roylferrocène, le chloropropionylferrocène, le chloroacétylferrocè- ne, le bromopentanoylferrocène et le bromohexanoylferrocène comme intermédiaires de synthèse de dérivés ferrocéniques utilisés comme médicaments, en particulier comme agents hématiques. Dans le domaine de l'autopropulsion les monohalogénoalcanoylferrocè- nes sont des intermédiaires de synthèse notamment de composés silyl- ferrocéniques, utilisés par exemple comme catalyseur de combustion. Les brevets FR 2 567 890 et FR 2 567 895, dont la Demanderesse est titulaire, décrivent par exemple et respectivement des composés si- lylferrocéniques et des polymères à insaturations éthylèniques com- portant des groupements silylferrocènes utilisés dans ce but. Toutefois l'utilisation de monohalogénoalcanoylferrocènes comme in- termédiaires dans la synthèse de ces dérivés silylferrocèniques est actuellement très limitée du fait de la présence, en quantité rela- tivement importante, de ferrocène et de di (monohalogénoalcanoyl)- 1,1 ' ferrocène comme impuretés dans les monohalogénoalcanoylferrocè- nes bruts de synthèse obtenus selon le procédé classique "Friedel et Crafts" à partir de ferrocène et d'un halogénure ou anhydride d'acide carboxylique Or le ferrocène résiduel a tendance à se su- blimer puis à se déposer sur toutes les parois froides (pièges, ca- nalisations) au cours des étapes ultérieures et la présence de di (monohalogénoalcanoyl)-l,l' ferrocène conduit à, des polymères ferrocéniques de mauvaise qualité du fait de sa difonctionnalité qui entraine une réticulation inopportune. Il est par ailleurs très difficile et coûteux de purifier les mono- halogénoalcanoylferrocènes bruts de synthèse obtenus après filtra- tion du catalyseur et évaporation du solvant. L'homme du métier est donc à la recherche d'un perfectionnement au procédé "Friedel et Crafts" précité, permettant d'obtenir, avec un rendement très élevé, un monohalogénoalcanoylferrocène brut de syn- thèse ayant une pureté très élevée et contenant notamment, en poids, moins de 3 % environ de di (monohalogénoalcanoyl)-1,1 ferrocène et moins de 3 % environ de ferrocène. Les brevets français FR 2 352 825 et FR 2 352 826 décrivent la syn- thèse respectivement de 3,5,5-triméthylhexanoylferrocène et de cy- cloalcénoylferrocènes, selon la méthode "Friedel et Crafts" par réaction du ferrocène avec un chlorure d'acide, en milieu CH 2 C 12 et en présence d'Al C 13 comme catalyseur Selon une variante, on verse goutte à goutte, dans une solution de ferrocène dans CH 2 C 12, un mé- lange de chlorure d'acide et d'Al Cl 3 dans le CH 2 C 12 La températu- re de réaction est 15 C et le chlorure d'acide et Al C 13 sont pré- sents en même quantité molaire ( 110 % molaire par rapport au ferro- cène) Le produit brut de synthèse ainsi obtenu est impur et fait l'objet d'un traitement relativement complexe de cristallisation puis lavages au méthanol, puis de récupération à partir du métha- nol de lavage pour obtenir un produit pur avec un bon rendement. La Demanderesse a découvert que, de façon inattendue, on obtenait un produit brut de synthèse, ayant une purété en général voisine de %, contenant moins de 3 % de ferrocène et moins de 3 % de di (mo- nohalogénoalcanoyl) -1,1 ' ferrocène avec un rendement en général de l'ordre ou supérieur à 90 %, par combinaison de conditions opéra- toires bien précises, notamment en ce qui concerne la température, la concentration et la quantité des réactifs. Le procédé selon l'invention de synthèse de monohalogénoalcanoylfer- rocènes de formule générale (I) C-(CH 2)n-X dans laquelle Fe f R 2 X représente le chlore ou le brome, de préférence le chlore, N est un nombre entier tel que 2 d'aluminium comme catalyseur, un dérivé ferrocénique de formule gé- nérale (II) Ri Fe l _ Rz dans laquelle Ri et R 2 ont la signification précitée, avec un halo- génure ou l'anhydride, de préférence le chlorure, d'un acide de for- mule générale (III) HOOC-{CH 2)n-X, X et N ayant la signification précitée. Pour mettre en oeuvre cette réaction on prépare tout d'abord une so- lution acylante par mélange, dans le chlorure de méthylène, de Al C 13 et de l'halogénure ou l'anhydride de l'acide (III) La tempé- rature 8 a de cette solution acylante est inférieure à 8 r de façon telle que 5 C S Or-Ga 515 C. La concentration de l'halogénure ou l'anhydride d'acide est de pré- férence supérieure à 0,9 M. Cette solution acylante est progressivement additionnée à une solu- tion de concentration de préférence comprise entre 0,25 et 0,6 M, par exemple voisine de 0,5 M, du dérivé ferrocénique (II) dans le chlorure de méthylène. Le rapport molaire entre l'halogénure ou l'anhydride de l'acide (III) et le dérivé ferrocénique (II) est compris entre 0,99 et 1, 01 et le rapport molaire entre le chlorure d'aluminium et le dérivé ferrocénique (II) est compris entre 1,05 et 1,11, de préférence voi- sin de 1,10. On hydrolyse ensuite le milieu réactionnel pour récupérer une pha- se organique puis on récupère le produit de formule (I) recherché par filtration de cette phase organique pour éliminer le chlorure d'aluminium en suspension puis évaporation du chlorure de méthylè- ne, par exemple sous vide partiel et/ou léger chauffage. De façon préférée, Ri et R 2, identiques ou différents, représen- tent l'hydrogène, une chaine méthyle ou une chaine éthyle De fa- çon particulièrement préférée, Ri et R 2 représentent l'hydrogène. Selon cette dernière variante, on préfère notamment le chloro-4 bu- tyroylferrocène pour lequel X représente le chlore et n= 3. Selon une autre variante préférée du procédé selon l'invention er-Oa est voisin de 100 C. En général la durée d'addition de la solution acylante est compri- se entre 0,5 h et 5 h, de préférence comprise entre lh et 3 h. Par ailleurs, la Demanderesse a découvert que lorsque la solution du dérivé ferrocénique (II) dans CH 2 C 1 z contient également un sel céreux, notamment un halogénure et plus particulièrement le chloru- re, on diminuait considérablement la teneur en ferrocène résiduel et qu'on pouvait ainsi, sans perte de rendement, obtenir un produit 2667600 - brut de réaction ayant une pureté voisine de 98 % Le résultat est particulièrement inattendu du fait que les sels céreux, tout comme le ferrocène, sont réducteurs, et n'a pas trouvé d'explication. De façon préférée, le sel céreux est présent entre 1 et 15 % en mo- le par rapport au dérivé ferrocénique (II). Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention et les avantages quelle procure. Exemples 1 à 4: Svnthèse selon l'invention du chloro-4 butvrovlferro- cene. Exemple 1: a) préparation de la solution acvlante Dans un réacteur muni d'un réfrigérant, d'une ampoule de coulée et d'un thermomètre, on met 7,37 g ( 55 mmol) de Al C 13 en suspension dans 20 ml de CH 2 C 12, à température ambiante ( 20 C environ) et sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite, goutte à goutte par l'intermédiaire de l'ampou- le de coulée, en 30 min environ, une solution de 7,05 g ( 50 mmol) du chlorure de l'acide chloro-4 butyrique dans 20 ml de CH 2 Cl 2. On agite la suspension durant 2 h à température ambiante. Après cette période tout le chlorure d'aluminium est dissous et la solution obtenue, de couleur jaune clair, est limpide. b) Addition de la solution acylante sur le ferrocène On additionne progressivement, par l'intermédiaire d'une ligne de transfert reliée à une pompe, la solution acylante préalablement re- froidie à O a=-100 C, dans un réacteur sous azote contenant 9,30 g de ferrocène ( 50 mmol) en solution dans 120 ml de C Hz Clz, à O 'C (Or). La durée d'addition de la solution acylante est de 2,5 h On lais- 6 ' se ensuite le milieu réactionnel revenir à la température ambiante. c) Hvdrolyse et récupération du produit brut On coule ensuite le milieu réactionnel sur 500 g de glace On re- cueille la phase organique puis on extrait 2 fois la phase aqueuse par 150 ml de CH 2 C 12 On regroupe les phases organiques On les la- ve 2 fois par une solution aqueuse saturée en Na HC Os puis on les sè- che sur Mg SO 4. Après filtration puis évaporation du chlorure de méthylène, on a ob- tenu du chloro-4 butyroylferrocène brut de synthèse avec un rende- ment de 93,8 % par rapport au ferrocène de départ. Ce chloro-4 butyroylferrocène brut isolé a une pureté de 96 % et contient en poids 2 % de ferrocène et 2 % de di (chloro-4 buty- royl)-1,1 ' ferrocène (dosages réalisés par chromatographie en pha- se gazeuse et par chromatographie liquide haute pression) Exemple 2: On opère de la même façon que pour l'exemple 1 mais la solution de ferrocène dans le chlorure de méthylène contient 1,23 g de chloru- re céreux ( 5 mmol). On obtient le chloro-4 butyroylferrocène brut avec un rendement de 93,2 % Sa pureté est de 97,7 % et il contient en poids 0,4 % de ferrocène et 1,9 % de di (chloro-4 butyroyl)-1,1 ' ferrocène. Exemples 3 et 4: On opère de la même façon que pour l'exemple 1 mais on utilise 52,5 mmol de Al Cl 3 pour l'exemple 3 et 54 mmol de Al C 13 pour l'exem- ple 4 au lieu de 55 mmol. Le chloro-4 butyroylferrocène brut isolé contient 2,5 Z de ferrocè- ne et 2,2 % de di (chloro-4 butyroyl)-1,1 ' ferrocène pour l'exem- ple 3 (pureté 95,3 %) et 3,4 % de ferrocène et 2,7 % de di (chloro- 4 butyroyl)-1,1 ' ferrocène pour l'exemple 4 (pureté 94 Z). Les rendements sont respectivement de 91 % et 89 %. Exemples 5 à 13: Synthèse de chloro-4 butvrovlferrocène Essais comparatifs. Ces essais comparatifs ne font pas partie de l'invention et ont pour but de montrer que la sélection de paramètres selon l'inven- tion n'est pas arbitraire et qu'elle est nécessaire pour procurer l'effet technique permettant de résoudre le problème précité. Exemples comparatifs 5 à 9: Influence de la quantité de Al Cls et du chlorure d'acide par rapport au ferrocène. On opère de la même façon que pour l'exemple 1 selon l'invention mais en modifiant les quantités d'Al Cl 3 et/ou du chlorure d'acide, de façon à obtenir les rapports molaires suivants Ferrocène/chloru- re d'acide/Al Cl 3 respectivement: exemple 5: 1,00/1,00/1,12 exemple 6: 1,00/1,00/1,15 exemple 7: 1,00/0,90/1,10 exemple 8: 1,00/0,95/1,045 exemple 9: 1,00/1,10/1,20 Le rendement et la pureté du chloro-4 butyroylferrocène brut isolé sont précisés au tableau 2 suivent pour chacun de ces exemples, com- parativement à l'exemple 1 selon l'invention JEX IRENDEMENTI PURETE | FERROCENE IDI(CHLORO-4 BUTYROYL) | |(%) (% EN POIDS)J RESIDUEL | 1,1 'FERROCENE RESIDUEL | | I|I j(% EN POIDS) | (% EN POIDS) Il I I J I 11 93,8 96 2,0 2,0 Il I I I I I 85,4 91 4,3 4,6 Il I 1 I I 6 84,1 88,5 4,6 6,8 Il I I J I 7 I 93,6 90,3 8,4 1,3 8 87,6 92,5 6,1 1,4 9 77,9 85 0,8 14,1 l 9 l 17, 85 J 0,8 J 14,1 I I 1 1, 1 1 1 à 13: Influence de la température 8 r de réaction et/ou de la température O a de la solution acylante On opère de la même façon que pour l'exemple 1 selon l'invention mais en modifiant 8 r et/ou Oa de la façon suivante: exemple 10: Or = Ga = température ambiante, voisine de 20 'C - exemple 11: Or = 8 a = 12 15 C exemple 12: 9 a = O C exemple 13: ea = -25 C Le rendement et la pureté du chloro-4 butyroylferrocène brut isolé sont précisés au tableau 2 suivant pour chacun de ces exemples, com- parativement à l'exemple 1 selon l'invention. Vrmm"lim Q en=nn"efifo I i I I I I IEX IRENDEMENTI PURETE | FERROCENE IBIS(CHLORO-4 BUTYROYL) l |J (%) EN POIDS)j RESIDUEL | FERROCENE RESIDUEL l l | | j(% EN POIDS)(% EN POIDS) Il J I I I l 1 93,8 96 2,0 2,0 Il I I I I 1 84,3 1 90 3,0 7,0 I I I I I I 111 1 85,1 1 90 1 4,0 6,1 Il I J I i 112 1 86,1 1 92 1 4,0 4,0 1 l I I 7 1 j 13 J 85,1 93 7,1 J 0,0 I Il I I I I Il exem Dle 14: Svnthèse du ni,1 nrn kir+An rl _+i 1-Aln-5-A - t A 1 LWL tZSIJ,l L'* tt tttt A On opère selon les conditions opératoires de l'exemple 1 en utili- sant 50 mmol d'éthylferrocène au lieu de 50 mmol de ferrocène On obtient un produit brut de synthèse constitué d'un mélange d'isomè- res du chloro-4 butyroyl, éthylferrocène. Le produit brut, obtenu avec un rendement de 89 %, contient 1 % en poids d'éthylferrocène et 3 % en poids de di (chloro-4 butyroyl)-1, 1 ' éthylferrocène. REVENDICATIONS 1 Procédé de synthèse de monohalogénoalcanoylferrocènes de formu- le générale (I) Ri o C ( CH 2)n-X dans laquelle X représente le chlore ou le brome, n est un nombre entier tel que 2-n 57, Ri et Rz, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou une chaine alkyle comportant 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir, à une température Or comprise entre -5 'C et + 15 C, en présence de chlorure d'aluminium comme catalyseur, un dé- rivé ferrocénique de formule générale (II) dans laquelle Ri et R 2 ont la signifi- Ri _ r,cation précitée, Fe R 2 avec un halogénure ou l'anhydride d'un acide de'formule générale (III) HOOC-(CH 2)n-X, X et N ayant la signification précitée, une solution acylante, obtenue par mélange dans le chlorure de mé- ll thylène de Ai Cl 3 et de l'halogénure ou l'anhydride d'acide (III) et dont la température Oa, inférieure à Or, est telle que C Or-0 ra du dérivé ferrocénique (II) dans le chlorure de méthylène, le rap- port molaire entre l'halogénure ou l'anhydride d'acide et le déri- vé ferrocénique étant compris entre 0,99 et 1,01 et le rapport mo- laire entre le chlorure d'aluminium et le dérivé ferrocénique étant compris entre 1,05 et 1,11, en ce qu'on hydrolyse ensuite le milieu réactionnel pour récupérer une phase organique, et en ce qu'on récupère le produit de formule (I) recherché par fil- tration de cette phase organique puis évaporation du chlorure de mé- thylène. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la con- centration de l'halogénure ou l'anhydride de l'acide (III) dans la solution acylante est supérieure à 0,9 M et en ce que la concentra- tion du dérivé ferrocénique (II) dans C Hz Cl 2 est comprise entre 0,25 M et 0,6 M. 3 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caracté- risé en ce que Ri et R 2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, une chaine méthyle ou une chaine éthyle. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes ca- ractérisé en ce que l'halogénure ou l'anhydride d'acide est un chlo- rure d'acide. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes ca- ractérisé ence que X représente le chlore. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes ca- ractérisé en ce que Ri et R 2 représentent l'hydrogène, X le chlore et en ce que N est égal à 3. 2667600 - 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes ca- ractérisé en ce que la température de réaction est O C, le rapport molaire entre l'halogénure ou l'anhydride d'acide et le dérivé fer- rocénique est de 1,00 et le rapport molaire entre le chlorure d'alu- minium et le dérivé ferrocénique est de 1,10. 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes ca- ractérisé en ce que la durée d'addition de la solution acylante est comprise entre lh et 3 h. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes ca- ractérisé en ce que la solution du dérivé ferrocénique (II) dans le chlorure de méthylène contient un sel céreux, de préférence le chlo- rure céreux. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le sel céreux est présent entre 1 à 15 % en mole par rapport au dérivé fer- rocénique (II).