FR 2672892 A1 19920821 FR 9102032 A 19910220 La présente invention a pour objet des dérivés de 4- pyrimidinones, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans le schéma de l'annexe I et dans laquelle X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe OCH 2, un groupe CH 20 ou un groupe carbonyle, R 1 représente soit un groupe (Cl_ 7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C 3 _ 9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C 3 _ 7)alkyl(C 1)alkyle R 2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe le noyau, (C 1 _ 7)alkyle droit ou ramifié, (C 3 _ 9)alcényle droit ou ramifié, (C 3 _ 9)alcynyle droit ou ramifié, (C 1 _ 7)alcoxy droit ou ramifié, cyclo(C 3 _ 7) alkyl(C 1 _ 3)alkyle, cyclo(C 3 _ 7)alcoxy, (C 1 _ 7)alkylthio droit ou ramifié, cyclo(C 3 _ 7)alkylthio, aryle éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, arylthio éventuellement substitué, aryl(C 1 _ -3)alkyle éventuellement substitué sur soit un groupe aryloxy(C 1 _ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe arylthio(C 1 _ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe hétéroaryl(Cl_ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, R 3 est un groupe CO 2 H, 503 H, P 03 H 2, 1 H-tétrazol-5-yle, NHCOR 11, NHSO 2 R 11, CONHSO 2 R 11, CONHOR 12, CONH-hétéroaryle, SO 2 NHR 1,, SO 2 NHhétéroaryle, o R 1 l représente un groupe méthyle, trifluorométhyle, ou phényle éventuellement substitué, R 1 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle éventuellement substitué, hétéroaryle représente un hétérocycle de formules (a) ou (b) (a) (b) N-N N-N >,N R 14 N N R 13 dans lesquelles R 13 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle, R 14 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, et Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NR 13, R 13 étant tel que défini précédemment. Les composés préférés sont les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X est une liaison simple, R 1 représente un groupe (Cl_ 7)alkyle droit ou ramifié, R 2 représente soit un groupe (C 1 17)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C 1 _ 7)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C 3-_ 7)alkyl(C 1 _ 3 alkyle, soit un groupe cyclo(C 3-_ 7)alcoxy, soit un groupe aryle éventuellement substitué, soit un groupe aryloxy éventuellement substitué, soit un groupe aryl(C 1 _ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C 1 l_ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, et R 3 représente un groupe CO 2 H, 1 H-tétrazol-5-yle ou NHSO 2 CF 3. Parmi ceux-ci peuvent être cités les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X est une liaison simple, R 1 représente un groupe droit propyle, butyle ou pentyle, R 2 représente un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, benzyle ou phénéthyle, et R 3 représente un groupe CO 2 H ou 1 H-tétrazol-5-yle. Les composés particulièrement préférés sont les composés répondant à la formule (I) dans laquelle X est une liaison simple, R 1 représente un groupe droit butyle, R 2 représente un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, benzyle ou phénéthyle, R 3 représente un groupe CO 2 H ou 1 H-tétrazol-5-yle. Enfin, les composés de choix sont les composés répondant à la formule (I) dans laquelle X est une liaison simple, R 1 représente un groupe droit butyle, R 2 représente un groupe méthyle, éthyle, benzyle ou phénéthyle, R 3 représente un groupe CO 2 H ou 1 H-tétrazol-5-yle. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous les trois formes tautomères représentées dans l'annexe I et qui font partie de l'invention. Les composés peuvent se présenter sous forme libre ou sous la forme de sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention peuvent être préparés suivant le schéma de l'annexe II. Dans une première étape, on fait réagir un B-cétoester de formule générale (II) dans laquelle R 1 est tel que défini ci- dessus et R 4 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec un dérivé de formule générale (III) dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, L représente un groupe partant tel que chloro, bromo, iodo, ptoluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy et R 5 représente un groupe ester carboxylique C 02 R 6, ester sulfonique S 03 R 6 ou ester phosphonique PO( O R 6)2, un groupe nitro ou un groupe 1 H- tétrazol-5-yle protégé, par exemple, par un substituant triphénylméthyle, pour donner des dérivés de B-cétoester de formule générale (IV) dans laquelle X, R 1, R 4 et R 5 sont tels que définis ci-dessus et R 6 est un groupe méthyle, éthyle, benzyle ou tert-butyle Les dérivés de formule générale (III) sont décrits dans différentes demandes de brevets européens ( 253310, 291969, 323841, 400835, 400974, 401030) La réaction est conduite dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tert- butanol ou la diméthylformamide à une température comprise entre -20 C et + 80 C, en présence d'une base telle que le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que le bromure ou l'iodure de lithium, de magnésium ou de zinc. Dans une deuxième étape, on fait réagir un B-cétoester de formule générale (IV) avec une amidine de formule générale (V) pour obtenir une pyrimidinone de formule générale (VI) dans laquelle X, R 1, R 2 et R 5 sont tels que définis précédem- ment La réaction est conduite en chauffant entre 40 et 120 C un mélange des deux composés, éventuellement dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le n-butanol ou le toluène et éventuellement en présence d'une base telle que le méthylate de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine, la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine. Dans une troisième étape, on réalise la déprotection et/ou la transformation du groupe R 5 en groupe R 3 suivant la nature de ce groupe: lorsque R 5 est un ester d'acide carboxylique, d'acide sulfonique ou d'acide phosphonique, on soumet les composés de formule générale (VI) à une hydrolyse acide ou basique pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle X, R 1 et R 2 sont tels que définis précédemment et R 3 est un groupe CO 2 H, 503 H ou PO 3 H 2; le groupe C 02 H peut être transformé, suivant des conditions classiques, par activation au moyen de différents réactifs connus puis par réaction avec des amines ou des sulfonamides, pour obtenir des composés de formule générale (I) dans laquelle R 3 est un groupe CONHSO 2 R 11, CONHOR 12 ou CONH-hétéroaryle et X, R 1, R 2, R 1 11, R 12 et hétéroaryle sont tels que définis précédemment. Lorsque R 5 est le groupe triphénylméthyl-l H-tétrazol-5-yle, on soumet les composés de formule générale (VI) à une réaction de déprotection en milieu acide, suivant des condi- tions classiques, pour obtenir les composés de formule géné- rale (I) dans laquelle R 3 est le groupe 1 H-tétrazol-5-yle et X, R 1 et R 2 sont tels que définis précédemment. Lorsque R 5 est un groupe nitro, on soumet les composés de formule générale (VI) à une réaction de réduction pour obtenir les composés de formule (VI) dans laquelle R 5 est un groupe amino, puis on réalise une réaction d'acylation ou de sulfonylation, suivant des conditions classiques, pour ob- tenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R 3 est un groupe NHCOR 11 ou NHSO 2 R 11 et X, R 1, R 2 et R 11 sont tels que définis précédemment. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analysess confirment la structure des composés. Exemple 1 (composé n 2). Acide 4 '-l( 6-butyl-2-éthyl-4-oxo-1,4-dihydro-pyrimidin-5- yl)méthylll 1,1 '-biphénylel-2-carboxylique. 1 1 4 '-l( 2-méthoxycarbonyl)-3-oxoheptylll 1,1 '-biphénylel-2- carboxylate de méthyle. A une solution de 16 g de 3-oxo-heptanoate de méthyle dans ml de méthanol, refroidie par un bain de glace, on ajoute une solution de 5,57 g de méthylate de sodium (préparé à partir de 2,36 g de sodium) dans 60 ml de méthanol L'addi- tion terminée, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant une heure puis on refroidit à nouveau par un bain de glace et on ajoute au goutte à goutte une solution de 40,12 g de 4 '-(bromométhyl)l 1,1 'biphénylel-2-carboxylate de méthyle dans 60 ml de méthanol On laisse le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 24 heures On le concentre sous pression réduite On reprend le résidu par du dichlorométhane On le lave avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique puis avec de l'eau; on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide pour obtenir 42,4 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante. 1.2 4 '-l( 6-butyl-2-éthyl-4-oxo-1,4-dihydro-pyrimidin-5- yl)méthylll 1,1 '-biphénylel-2-carboxylate de méthyle. On chauffe à 90 C, sous atmosphère d'argon, un mélange de 0,48 g de propanimidamide et de 2,5 g du composé précédent pendant 7 heures On purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 1,1 g de produit, sous forme de sirop, utilisé dans l'étape suivante. 1.3 Acide 4 '-l( 6-butyl-2-éthyl-4-oxo-1,4-dihydro-pyrimidin- -yl)méthylll 1,1 '-biphénylel-2-carboxylique. On chauffe au reflux, pendant 2 heures, une solution de 1,1 g du composé précédent et de 1,4 g d'hydroxyde de sodium dans un mélange de 30 ml de méthanol et 3 ml d'eau On concentre sous pression réduite On reprend le résidu par de l'eau On lave la phase aqueuse avec de l'éther puis on la filtre et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3 N On filtre le précipité et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,55 g de composé sous forme de poudre blanche. Point de fusion: 207 C (décomposition). Exemple 2 (composé n 3). Acide 4 '-l( 6-butyl-2-méthoxy-4-oxo-1,4-dihydro-pyrimidin-5- yl)méthylll 1,1 '-biphénylel-2-carboxylique. 2.1 4 'l( 6-butyl-2-méthoxy-4-oxo-1,4-dihydro-pyrimidin-5- yl)méthylll 1,1 '-biphénylel-2-carboxylate de méthyle. On laisse réagir à température ambiante, pendant 6 jours, un mélange 3,9 g de 4 '-( 2-méthoxycarbonyl-3-oxoheptyl)l 1,1 '- biphénylel-2-carboxylate de méthyle, de 2,4 g d'hydrogénosulfate de Ométhylurée et de 2,7 g de méthylate de sodium dans 30 ml de méthanol On chasse le solvant puis on reprend par de l'eau et on extrait au dichlorométhane On soumet les extraits à une purification par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,6 g de produit, sous forme de sirop. 2.2 Acide 4 '-l( 6-butyl-2-méthoxy-4-oxo-1,4-dihydro- pyrimidin-5-yl)méthylll 1,1 '-biphénylel-2-carboxylique. On chauffe au reflux, pendant 3 heures, une solution de 0,85 g du composé précédent et de 1,1 g d'hydroxyde de sodium dans un mélange de 30 ml de méthanol et de 3 ml d'eau On concentre sous pression réduite On reprend le résidu par de l'eau On lave la phase aqueuse avec de l'éther puis on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3 N On filtre le précipité et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,30 g de composé sous forme de poudre amorphe. Point de fusion: 185 C (décomposition). Exemple 3 (composé n 5). Acide 4 '-l( 6-butyl-2-phénylméthyl-4-oxo-1,4-dihydro- pyrimidin-5-yl)méthylll 1,1 '-biphénylel-2-carboxylique, Suivant l'exemple 1, on chauffe à 95 C sous argon, pendant 4 heures, un mélange de 0,56 g de benzèneéthanimidamide et de 1,7 g de 4 '-l( 2-méthoxycarbonyl)-3-oxoheptylll 1,1 '- biphénylel-2-carboxylate de méthyle On purifie le produit par chromatographie sur alumine en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 1,0 g de produit. On redissout ce produit dans un mélange de 30 ml de méthanol et de 3 ml d'eau en présence de 1,0 g d'hydroxyde de sodium. On chauffe à reflux pendant 3 heures puis on concentre sous pression réduite On reprend le résidu par de l'eau On lave la phase aqueuse par de l'éther puis on la filtre et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique 3 N On filtre le précipité et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,60 g de composé sous forme de poudre blanche. Point de fusion: 219 C (décomposition). Exemple 4 (composé n 6). Acide 4 '-ll 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-4-oxo-1,4-dihydro- pyrimidin-5-yllméthylll 1,1 '-biphénylel-2-carboxylique. Suivant l'exemple 1, on chauffe à 95 C pendant 6 heures un mélange de 1,0 g de benzènepropanimidamide et de 2,4 g de 4 '- ( 2-méthoxycarbonyl-3-oxoheptyl)l 1,1 '-biphénylel-2-carboxylate de méthyle. On purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichloromèthane et de méthanol pour obtenir 1,0 g de produit sous forme de sirop On redissout ce produit dans un mélange de 30 ml de méthanol et de 3 ml d'eau contenant 1,1 g d'hydroxyde de sodium On chauffe à reflux pendant trois heures puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'eau On lave la phase aqueuse par de l'éther puis on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3 N On filtre le précipité et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,6 g de composé sous forme de poudre blanche. Point de fusion: 194 C (décomposition). Exemple 5 (composé n 7). 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '-( 1 H-tétrazol-5-yl)l 1,1 '- biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin-4 ( 1 H)-one. 5.1 3-oxo-2-ll 2 '-( 1-triphénylméthyl-1 H-tétrazol-5-yl)l 1,1 '- biphényll-4-yllméthyllheptanoate de méthyle. A une solution de 0,97 g de tert-butylate de potassium dans ml de diméthylformamide refroidie par un bain de glace, sous argon, on ajoute une solution de 1,3 g de 3-oxo- heptanoate de méthyle dans 13 ml de diméthylformamide puis 1,67 g de bromure de lithium et ensuite une solution de 5 g de 5-l 4 '-(bromométhyl)l 1,1 '-biphényll-2-yll-1- triphénylméthyl-1 H-tétrazole dans 25 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures, à température ambiante, puis on le dilue dans 300 ml d'éther, on le lave avec deux fois 100 ml d'eau puis avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide à 90 C pour obtenir 4,60 g de produit sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans l'étape suivante. 5.2 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '-( 1-triphénylméthyl-1 H- tétrazol-5-yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthylll-pyrimidin-4 ( 1 H)- one. On chauffe à 90 C, sous argon, pendant 2 heures, un mélange de 0,7 g de benzènepropanimidamide et de 3 g du composé précédent On reprend par 120 ml de dichlorométhane et on lave avec deux fois 50 ml d'une solution aqueuse 1 M de carbonate de potassium puis avec 50 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,85 g de composé sous forme de mousse blanchâtre. 5.3 6-butyl-2-( 2-phényléthyl)-5-ll 2 '-( 1 H-tétrazol-5- yl)l 1,1 '-biphényll-4-yllméthyll-pyrimidin-4 ( 1 H)-one. On dissout 0,6 g du composé précédent dans un mélange de 5 ml de méthanol et de 3 ml de diéthyléther On ajoute 2,7 ml d'une solution 1, 57 M d'acide chlorhydrique dans le diéthyléther On laisse 2 heures à température ambiante puis on évapore à sec On reprend le résidu par 70 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydroxyde de sodium On lave avec trois fois 30 ml d'éther puis on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique On filtre le précipité formé et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,22 g de composé sous forme de poudre blanche. Point de fusion: 226-228 C (décomposition). Le tableau suivant illustre les structures et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. I i He O O HZ o D HZ OD HZOD HZOD -ZHO-SH 9 D -SH 9 D -O'CHD SHZD ú HD 6 Hb D 6 HOD 6 HOD 6 Hr D 6 H 9 D T Id W Ts uos TITT T Id WTS UOSTUI ealdw Ts uos Te TT G Tdw Ts U Os TVTT G Tdw Ts uost IT (Do)UOT Sn J apU Od | z LH sodwo D O N X 9 sodmo D o N I X. H'Nx N ZO neelqe;, 0 L co Co N (O Peq 6 LZ E 59 l LOZ L L s il L 1 1 Tableau (suite et fin) N Compos 6 X R 1 R 2 R 3 Point de fusion( Cl 6 liaison simple C 4 H 9 C 6 H 5-(CH 2)2 C 02 H 194 7 liaison simple C 4 H 9 C 6 H 5-(CH 2)2 1-H-tétrazol-5-yl 226-228 8 liaison simple C 4 H 9 C 6 H 5-CH 2 _ 1-H-tétrazol-5-y 226-228 9 liaison simple C 4 H 9 4-Cl-C 6 H 4-CH 2 C 2 H 230 liaison simple C 4 H 9 3-CH 30-C 6 H 4-CH 2C 02 H 177 11 liaison simple C 4 H 9 C 6 H 5-(CH 2)3 CO 2 H 149 K, 0 % Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de l'angiotensine II. Essai de liaison (bindinq) de l 3 Hl-anqiotensine II sur la corticosurrénale de lapin. On utilise des lapins mâles Fauves de Bourgogne de 2 à 3 kg. Après sacrifice par dislocation cervicale, on excise les glandes surrénales et on dissèque le cortex sur une boite de culture refroidie par de la glace On le place dans 10 ml d'une solution tampon glacée à 10 m M de tris(hydroxyméthyl)a- minométhane, contenant 0,33 M de sucrose et 1 m M d'acide éthylènediaminetétraacétique dont le p H a été ajusté à 7,4 au moyen d'acide chlorhydrique On homogénéise le tissu à l'aide d'un appareil Potter électrique par 13 allers et retours à la vitesse de 1200 tours par minute On ajuste le volume de la préparation à 25 ml par la solution tampon Tris-sucrose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g Le surnageant est conserve. Le culot restant est broyé à nouveau, après remise en suspen- sion dans 10 ml de solution tampon Tris-sucrose, par passage au Potter électrique puis centrifugé comme décrit précédem- ment Le surnageant obtenu est ajouté au premier, et centri- fugé 30 min à 47,800 x g On reprend finalement les culots par une remise en suspension dans 150 volumes (soit 100 mg de tissu dans 15 ml de tampon) d'une solution tampon de Tris-H Cl à 50 m M, contenant 150 m M de Na Cl, 5 m M d'acide éthylènedia- minetétraacétique, 1,25 pg par ml de bacitracine, 100 i M de fluorure de phénylméthylsulfonyl et 0,2 % de sérum albumine bovine (p H = 7,4 à 25 C). On fait ensuite incuber des fractions aliquotes de 100 l de suspension de microsomes de corticosurrénales en présence de l 3 Hl-angiotensine II (New England Nuclear, d'une activité spécifique de 61 Ci/mmomle) dans un volume final de 1 ml de tampon tris-H Cl contenant les éléments précédemment décrits. Après 30 minutes d'incubation à 25 C, on récupère les micro- somes par filtration sur filtres de nitrate de cellulose Mil- lipore HAWPT 0,45 pm précédemment conditionnés par trempage dans une solution à 1 % de sérum albumine bovine Les filtres sont lavés trois fois avec 5 ml de tampon Tris-H Cl glacé On mesure la quantité de radioactivité liée au tissu et retenue sur les filtres par spectrométrie de scintillation. La liaison spécifique de la l 3 Hl-angiotensine II est définie par la diminution de la quantité de radioligand retenue sur le filtre, due à l'introduction de 1 p M d'angiotensine II pendant l'incubation La liaison spécifique représente 90 à % de la quantité totale de radioactivité recueillie sur le filtre A l'aide de différentes concentrations de composés à étudier, on détermine graphiquement la concentration CI 50,o concentration du composé étudié qui inhibe 50 % de la liaison spécifique de la l 3 Hl-angiotensine II. Les concentrations CI 50 des composés selon l'invention se situent entre 10 n M et 10 g M. Inhibition de la réponse à l'anqiotensine II sur la pression artérielle de rat. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique ( 55 mg/kg i p) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur Harvard TM_ fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel) On spinalise les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie), on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type Statham TM P 23 Db) On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On compare les variations de pression artérielle moyenne après injection intraveineuse de 0,5 jlg/kg d'angiotensine II, avant et après administration intraveineuse ( 5 mn avant) ou orale ( 60 mn avant) des composés à des doses allant de 0,01 à mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à l'angiotensine II est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à l'angiotensine Il des composés de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de pathologies hypertensives et d'insuffisances cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire, telles que les diurétiques, les a- bloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale: comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions stériles, suppositoires etc Pour le traitement du glaucome, les composés de l'invention peuvent être présentés sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou formulations oculaires topiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. ANNEXE I R 2 Ni N'H R 1 Ri R 3 R 2 N N R 2 HYN N OH 4 R R 3 I I", i' ANNEXE IH R O OR 4 L III R 2 HNN-INH 2 Ri V R 2 NZ'N H O I II O O R 1 R 5 IV R 2 N'N- R 1 O VI Revendications 1 Composés, existant sous trois formes tautomères, répondant aux formules gén 6 rales (I), (I') et (I") R 2 R 2 R 2 N AN 1 il Ri HN N N * R 1 X R 3 I, 1 i" R 3 N N Ri' I dans lesquelles X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe OCH 2, un groupe CH 2 O ou un groupe carbonyle, R 1 représente soit un groupe (C 1 _ 7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C 3 _ 9)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C 3-7)alkyl(C 1 _)alkyle R 2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C 1 _ 7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe soit un groupe le noyau, soit un groupe sur le noyau, (C 3 _ 9)alcényle droit ou ramifié, (C 3 _ 9)alcynyle droit ou ramifié, (C 1 _ 7)alcoxy droit ou ramifié, (C 3 _ 7)alkyl(Cl _ 3)alkyle, cyclo(C 3 _ 7)alcoxy, (C 1 _ 7)alkylthio droit ou ramifié, cyclo(C 3 _ 7) alkylthio, aryle éventuellement substitué, aryloxy éventuellement substitué, arylthio éventuellement substitué, aryl(C 1 _ 3)alkyle éventuellement substitué sur aryloxy(C 1 _ 3) alkyle éventuellement substitué soit un groupe arylthio(C 1 _ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe hétéroaryl(C 1 _ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, R 3 est un groupe CO 2 H, 503 H, PO 3 H 2, 1 H-tétrazol-5-yle, NHCOR 11, NH 502 R 11, CONH 502 R 11, CONHOR 12, 502 NHR,2, CONH- hétéroaryle, 502 NH-hétéroaryle, o R 11 l représente un groupe méthyle, trifluorométhyle, ou phényle éventuellement substitué, R 12 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle éventuellement substitué, hétéroaryle représente un hétérocycle de formules (a) ou (b) (a) (b) N-N N-N NN R 4 R 13 dans lesquelles R 13 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle, R 14 représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, et Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NR 13, R 13 étant tel que défini précédemment, ainsi que leurs sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente une liaison simple, R 1 représente un groupe (Cl_ 7)alkyle droit ou ramifié, R 2 représente soit un groupe (Cl_ 7)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (Cl_ 7)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C 3 _ 7)alkyl(C 1 _ 3)alkyle, soit un groupe cyclo(C 3 _ 7)alcoxy, soit un groupe aryle éventuellement substitué, soit un groupe aryloxy éventuellement substitué, soit un groupe aryl(C 1 l_ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, soit un groupe aryloxy(C 1 l_ 3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau, et R 3 représente un groupe CO 2 H, 1 H-tétrazol-5-yle ou NHSO 2 CF 3. 3 Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X représente une liaison simple, R 1 représente un groupe droit propyle, butyle ou pentyle, R 2 représente un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, benzyle ou phénéthyle, et R 3 représente un groupe CO 2 H ou 1 H-tétrazol-5-yle. 4 Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que X représente une liaison simple, R 1 représente un groupe droit butyle, R 2 représente un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, benzyle ou phénéthyle, R 3 représente un groupe CO 2 H ou 1 H-tétrazol-5-yle. 5 Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que X représente une liaison simple, R 1 représente un groupe droit butyle, R 2 représente un groupe méthyle, éthyle, benzyle ou phénéthyle, R 3 représente un groupe CO 2 H ou 1 H-tétrazol-5-yle. 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un B-cétoester de formule générale (II) O O RL OR 4 II dans laquelle R 1 est tel que défini dans la revendication 1,et R 4 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec un dérivé de formule générale (III) L R 5 III dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, L représente un groupe partant et R 5 représente15 soit un groupe C 02 R 6, SO 3 R 6 ou PO(OR 6)2 dans lesquels R 6 est un groupe méthyle, éthyle, tert-butyle ou benzyle, soit un groupe nitro, soit un groupe 1 H-tétrazol-5-yle protégé, pour obtenir un composé de formule générale (IV) O O RI X Rs IV dans laquelle X, R 1, R 4 et R 5 sont tels que définis dans la revendication 1 et ci-dessus, composé que l'on fait réagir avec une amidine de formule générale (V) R 2 HN "NH 2 V dans laquelle R 2 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (VI) R 2 N A N' X N NH Ri % VI dans laquelle X, R 1, R 2 et R 5 sont tels que définis dans la revendication 1 et ci-dessus, puis on transforme et/ou on déprotège le groupe R 5, suivant la nature de ce groupe, pour obtenir, après transformation, un composé de formule générale (I). 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet les composés de formule générale (VI) dans laquelle R 5 est le groupe triphénylméthyl-1 H-tétrazol-5-yle et X, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 à une réaction de déprotection en milieu acide pour obtenir les composés de formule générale (I), dans laquelle R 3 est le groupe 1 H-tétrazol-5-yle et X, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1. 8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet les composés de formule générale (VI) dans laquelle R 5 est un groupe nitro, à une réaction de réduction pour obtenir les composés de formule générale (VI) dans laquelle Rs est un groupe amino et X, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1, puis on réalise une réaction d'acylation ou de sulfonylation, pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R 3 est un groupe NHCOR 11, NHSO 2 R 1 l et X, R 1, R 2 et R 11 sont tels que définis dans la revendication 1. 9 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet les composés de formule générale (VI) dans laquelle R 5 est un groupe ester d'acide carboxylique, sulfonique ou phosphonique, et X, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1, à une hydrolyse acide ou basique pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle X, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 et R 3 est un groupe CO 2 H, SO 3 H ou P 03 H 2. 10 Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on transforme les composés de formule (I), dans laquelle X, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1 et R 3 est un groupe CO 2 H, par activation au moyen de différents réactifs connus, puis par réaction avec des amines ou des sulfonamides, pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R 3 est un groupe CONHSO 2 R 11, CONHOR 12, CONH- hétéroaryle, et X, R 1, R 2, R 1 l, R 12 et hétéroaryle sont tels que définis dans la revendication 1. 11 Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 12 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec tout excipient approprié.