FR 2661176 A1 19911025 FR 9005027 A 19900420 La présente invention concerne un nouveau procédé industriel de préparation de la 1-( 2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine. Ce composé connu aussi sous la DCI trimétazidine, possède des propriétés pharmacologiques très intéressantes Il est doué notamment des propriétés vasodilatatrices et préserve les métabolismes énergétiques de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie et évite l'effondrement du taux intracellulaire de l'ATP. Plusieurs méthodes de préparation de ce composé sont déjà connues. Toutefois, aucun procédé déjà décrit dans la littérature ne permet l'obtention de la trimétazidine avec une pureté satisfaisante, et avec un bon rendement. Le procédé de préparation de la 1-( 2,3,4-triméthoxybenzyl) piperazine préconisé dans le BSM N 805 M, consiste à obtenir ce composé en condensant le chlorure du 2,3,4-triméthoxybenzyle avec la 1-formyl piperazine Ensuite, le produit de la condensation est hydrolysé pour obtenir la 1-( 2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, que l'on traite par l'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir le dichlorohydrate corres- pondant. Ce procédé fournit avec un rendement peu satisfaisant une matière première de pureté moyenne Plusieurs purifications sont donc nécessaires pour obtenir un produit de "qualité pharmaceutique". On a décrit par ailleurs dans le Brevet Français N 1 302958 différents procédés de préparation des dérivés trialcoxylés de la 1- benzylpipérazine, et en particulier de la 1-( 2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine. Toutefois, tous ces procédés nécessitent généralement plusieurs étapes et permettent l'obtention de la trimétazidine avec des rendements qui ne dépassent pas 43 %. -1- Les procédés décrits conduisent aussi à la formation d'un grand nombre de produits secondaires. Un autre procédé de préparation de la trimétazidine est décrit dans le Brevet Français N 2493316 Ce procédé consiste à faire réagir dans un premier solvant, le chlorure de 2,3,4-triméthoxybenzyle sur la pipérazin-2-one, pour obtenir la 4-( 2,3,4-triméthoxybenzyl)-pipérazin-2- one puis dans une deuxième phase, à réduire ce composé dans une second solvant, au moyen d'un hydrure, pour obtenir le composé attendu Ce procédé nécessite la préparation de la pipérazin-2-one, produit non commercial. Le Brevet JP 48032889 décrit un procédé de préparation de la trimétazidine, à partir du 2,3,4-triméthoxy-benzylaldéhyde et de la pipérazine hexahydratée La réaction est réalisée à 80-9 00 C en présence de l'acide formique pendant 10-18 heures, et le rendement est de l'ordre de- 38 %. Compte-tenu de l'intérêt thérapeutique de la trimétazidine, et l'absence d'un procédé permettant son obtention avec un bon rendement, une pureté satisfaisante et si possible à partir des matières premières peu onéreuses et disponibles dans le commerce, des recherches plus approfondies ont été entreprises, et ont abouti à la découverte d'un nouveau procédé de préparation de la 1-( 2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine et du dichlorohydrate correspondant. Ce procédé permet l'obtention de la trimétazidine base en une étape à partir des composés commerciaux, avec un rendement supérieur à 90 % et avec une pureté très satisfaisante. L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation de la 1-( 2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, composé de formule I: CH 30 OCH 3 CH 30 -N N \H 3 CH 2-N NH \ / 3 2661176 caractérisé en ce que l'on met en solution le 2,3,4-triméthoxy benzaldéhyde, composé de formule II: CH 30 / OCH 3 -/ \(I CH 30 CHO (I) avec la pipérazine, composé de fomule III HN NH (III) \ I/ dans un solvant alcoolique ou dans le méthyl-tertiobutyl-éther (MTBE), puis on soumet la solution ainsi obtenue à l'action de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, et à une température comprise entre 45 et 75 C, pour former le composé de formule I, puis on sépare du milieu réactionnel la pipérazine en excès, et ensuite le composé de formule I sous forme de base, lequel ensuite si on le désire, est transformé en ses sels d'addition avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable. Les matières premières de départ, 2,3,4-triméthoxybenzaldéhyde et pipérazine, sont des produits commerciaux. ( 2,3,4-triméthoxybenzaldéhyde fourni par FINORGA et pipérazine anhydre fournie par BASF ) Lors de la réaction, les composés de formule II et III, sont mis en solution, soit dans un alcool de petit poids moléculaire tels que l'éthanol ou l'isopropanol, soit d'une manière préférentielle, dans le M.T B E. Comme catalyseur d'hydrogénation, on peut utiliser le Pd/C à 5 % ou le Pt/C à 5 % De manière préférentielle on utilise le Pd/C à 5 %. Lors de la réaction, un excés de pipérazine est nécessaire En effet, le rapport molaire 2,3,4-triméthoxybenzaldéhyde et pipérazine doit être égal à 1:2 -1:4. Lors de l'hydrogénation, la température au début peut-être fixée à 45-550 C Elle se stabilise ensuite en cours d'hydrogénation vers 70- C La pression de l'hydrogène est fixée de manière préférentielle entre et 10 bars. Quand le M T B E est utilisé comme solvant, l'excès de la pipérazine est isolé à la fin de la réaction, après refroidissement du milieu réactionnel, par simple précipitation. La pipérazine ainsi isolée, à l'état pur, peut être utilisée ultérieurement Concernant la trimétazidine, elle est isolée du milieu réactionnel par double extraction. En effet, après élimination de la pipérazine, et ajustement du p H du milieu réactionnel à 7,5 8,3 la trimétazidine est extraite par l'eau puis, après alcalinisation, par le toluène. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent- l'invention. EXEMPLE 1: Préparation de la trimétazidine par amination réductive en utilisant comme solvant réactionnel le M T B E Dans un réacteur, charger 78,4 g de 2,3,4-triméthoxybenzaldéhyde, 68,8 g de pipérazine, 400 ml de M T B E et 4 g de Pd/C à 5 % (Engelhard ). Purger à l'azote et à l'hydrogène, puis chauffer le plus rapidement possible. Hydrogener sous 10 bars, dès que la température atteint environ 50-55 C et continuer à chauffer jusqu'à 70 C. Arrêter l'hydrogénation après environ 2 heures Refroidir à 50 C et filtrer pour éliminer le catalyseur. Récupérer le filtrat et refroidir à environ 10 C pour éliminer par précipitation la pipérazine qui n'a pas réagi Filtrer. A 13-18 C, ajouter au filtrat 200 ml d'eau et ajuster le p H entre 7,9 et 8,0, par addition d'acide chlorhydrique 7 N. Diluer ensuite au demi avec de l'eau. - 2661176 Eliminer la phase organique et extraire la phase aqueuse 2 fois avec 100 ml de toluène Eliminer le toluène. Alcaliniser ensuite la phase aqueuse, en refroidissant sur bain de glace, par addition de 42 g de soude en pastilles. Extraire la trimétazidine base ainsi relarguée, 3 fois avec 120 ml de toluène Sécher les extraits toluèniques sur sulfate de magnésium anhydre et évaporer à sec. Rendement: 94 % Pureté de la trimétazidine (CLHP): 99,5 % EXEMPLE 2 Préparation de la trimétazidine par amination réductive en utilisant come solvant réactionnel l'éthanol Dans un réacteur charger 78,4 g de 2,3,4triméthoxybenzaldéhyde, 137,6 g de pipérazine anhydre, 400 ml d'éthanol et 4 g de Pd/C à 5 %. Purger à l'azote et à l'hydrogène, puis chauffer le plus rapidement possible à 70 C Hydrogéner sous 10 bars dès que la température atteint 50 C Arrêter l'hydrogénation après 70 min. Filter le milieu réactionnel à 20 C et récupérer le filtrat jaune limpide Evaporer à sec. Reprendre le résidu pâteux dans 200 ml de toluène glacé entre -5 et -10 C. Eliminer la pipérazine précipitée par filtration. Ajouter 200 ml d'eau au filtrat toluènique et amener le p H à 6 par addition d'acide chlorhydrique concentré Décanter, et extraire deux fois encore avec 120 ml de toluène. Eliminer les phases organiques puis alcaliniser avec 42 g de soude en paillette La trimétazidine relargue. Extraire trois fois avec 120 ml de toluène Réunir les phases toluèniques puis évaporer à sec pour isoler la trimétazidine base. Rendement: 92 % Pureté de la trimétazidine (CLHP): 96,8 % -6- EXEMPLE 3 Préparation du dichlorhydrate de la trimétazidine Dans un réacteur mis sous atmosphère d'azote, charger sous agitation 216,0 g d'isopropanol et 100,1 g de trimétazidine base obtenue dans l'exemple 1. Agiter jusqu'à dissolution totale de la base. Filtrer et recueillir la solution limpide de trimétazidine base dans un container inox Rincer le réacteur avec 15,7 g d'isopropanol et mélanger l'isopropanol de rinçage avec la solution de la trimétazidine. 1 o Dans un réacteur, charger sous atmosphère d'azote 348 g d'isopropanol, et 79,2 g d'acide chlorhydrique concentré ( 36 %). Couler alors sur cette solution sous agitation, sans dépasser C, la solution de la trimétazidine base. Le milieu est ensuite concentré à pression ordinaire jusqu'à obtention d'un poids d'évaporat de 270 g. La suspension ainsi obtenue est refroidie à O C et maintenue à cette température pendant 1 heure sous agitation et sous azote. Filtrer ensuite la suspension pour isoler le dichlorhydrate de la trimétazidine Ce sel est ensuite lavé deux fois par l'isopropanol. Rendement: 99 % Pureté du chlorhydrate de trimétazidine (CLHP): 100 % 7- 2661176 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de le 1-( 2,3,4-triméthoxybenzyl)pipé- razine, composé de formule I: CH 30 OCH 3 CH 30 CH 2-N NH () caractérisé en ce que l'on met en solution le 2,3,4-triméthoxybenzaldéhyde, composé de formule II: CH 30 / JOCH 3 CH 3 O CH 3 O U -CHO (II) avec la piperazine, composé de fomule III: HN NH (III) \/ dans un solvant alcoolique ou dans le méthyl-tertiobutyl-éther, puis, on soumet la solution ainsi obtenue à l'action de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, pour former le composé de formule I, puis on sépare du milieu réactionnel la pipérazine en excès, et ensuite le composé de formule I sous forme de base, lequel ensuite, si on le désire est transformé en ses sels d'addition avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable. -8 2661176 2 Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que les composés de formule II et III sont mis en solution dans le méthyl- tertiobutyl-éther. 3 Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que l'hydro- génation est effectuée à une température comprise entre 45-750 C. 4 Procédé selon la revendication 1 et 3 caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée à une température comprise entre 50-700 C. Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que le palladium sur charbon à 5 % est utilisé comme catalyseur d'hydrogénation. 6 Procédé selon la revendication i caractérisé en ce que le rapport molaire du 2,3,4-triméthoxybenzaldéhyde et de la pipérazine est 1:2. 7 Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que les composés de formule II et III sont mis en solution dans le méthyl- tertiobutyl-éther et que l'excès de la pipérazine après la réaction est éliminée du milieu réactionnel par précipitation.