FR 2665440 A1 19920207 FR 9009737 A 19900731 .- 2665440 -1- La présente invention se rapporte à de nouveaux cycloalkylsulfo- namides substitués, à leur préparation et à leur utilisation comme médicaments et notamment dans le traitement de maladies o la parti- cipation du thromboxane A 2 est reconnue. L'acide arachidonique exogène ou libéré des phospholipides par action de la phospholipase A 2 est converti en endoperoxydes (prostaglandine G 2 (PGG 2) puis en prostaglandine H 2 (PGH 2)) par l'intermédiaire de la cyclooxygénase La thromboxane synthétase catalyse ensuite la conversion de PGH 2 en thromboxane A 2 (TXA 2) Ce dernier est capable, à des concentrations très faibles, d'induire de sérieux désordres biologiques, tels que l'agrégation plaquettaire, la vasoconstriction, la bronchoconstriction, lui conférant des implications dans certaines maladies de l'appareil circulatoire et de l'appareil respiratoire Ces actions pathophysiologiques passent par l'intermédiaire de récepteurs pouvant accueillir le thromboxane A 2 ainsi que les endopéroxydes PGG 2/PGH 2. Une méthode d'inhibition des effets du thromboxane A 2 est l'utilisation d'antagonistes sélectifs des récepteurs TXA 2/PGH 2 et plusieurs produits agissant selon ce mécanisme sont décrits dans la littérature: voir par exemple les brevets U S 4,443,477 et U S 4,861,913. Le brevet U S 4,443,477 décrit des acides sulfonamidophényl- carboxyliques qui inhibent l'agrégation plaquettaire, abaissent les lipides sériques et qui possèdent une structure générale: R-SOI N (CH 2)n W -COOH R o R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R 1 est un radical alkyle ou aryle ou aralkyle ou aralkenyle, le groupement aryle peut être éventuellement dans chaque cas substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: hydroxyle, halogène, trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alkoxy ou acyle, carboxy ou alkoxycarbonyle; N est 1,2 ou 3 et W est une liaison ou une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou non, contenant une double liaison ou saturée, de même que les sels, esters et amides physiologiquement acceptables. Le brevet U S 4,861,913 décrit des dérivés bicycliques sulfonamides inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire induite par le thromboxane A 2, inhibiteurs de la vasoconstriction et de la broncho- constriction et qui possèdent la structure générale suivante: (CH 2)n X -COOR 1 R 3 \, NH-502 R 2 (CH 2)m' o R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R 2 est un radical alkyle ou un résidu aryle éventuellement substitué ou un reste aralkyle ou un hétérocycle; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; X est un enchainement alkylène ou alkenylène éventuel- lement substitué par un atome de fluor et pouvant contenir de l'oxygène ou du soufre et/ou un groupement phénylène dans la chaîne; Y représente un enchaînement alkylène ou alkenylène ou un atome d'oxygène ou de soufre; m est O ou 1; N est O; 1 ou 2. Les produits de la présente invention, leurs sels, complexes, esters et amides physiologiquement acceptables répondent à la formule générale (I): R 4 R 3 y/)6 R 2 (CH 2)n NH SO 2 R 1 R 5 R 6 (I) dans laquelle R 1 est un radical aryle ou un hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants: halogène, tri- fluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle inférieur éventuellement substitué par une fonction alcool primaire, secondaire ou tertiaire, cycloalkyle, alkoxy inférieur, alkoxycarbonyle, carboxylique, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, acyle inférieur, thioacyle inférieur, hydroxyle, amine éventuellement (poly)substituée par un radical alkyle inférieur, acétamide, nitro, nitrile, azide, aryle; R 2 ou R 3 représente W; lorsque l'un représente W, l'autre est -3- hydrogène, halogène, trifluorométhyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, aikylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, acyle inférieur, thioacyle inférieur, hydroxyle, amine éventuellement (poly)substituée par un radical aikyle 5 inférieur, acétamide, nitro, nitrile, azide, aryle; W représente un enchaînement -Z-Ar-(CH 2)q-A, dans lequel A est CO 2 H ou un groupement hydrolysable en C 02 H, 503 H, PO 3 H, un hétérocycle, un radical acyle inférieur, un radical oxoalkylcarboxylique ou un alcool primaire; q est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4; Ar est un radical aryle ou un hétérocycle aromatique, éventuellement substitué par un radical R 7 L'enchaînement -(CH 2)q-A se positionne en ortho, méta ou para lorsque Ar représente un radical phényle Z est un atome d'oxygène, un groupement méthylène ou une liaison; lorsque R 3 est W, R 2 est toujours différent de W et inversement. Lorsque R 3 est W, les produits formés pourront avoir la conformation cis ou trans ou être sous forme racémique. R 4, R 5, Rs et R 7 peuvent être, simultanément ou indépendamment les uns des autres, hydrogène, halogène, trifluorométhyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkyl-20 sulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, acyle inférieur, thioacyle inférieur, hydroxyle, amine éventuellement (poly)substituée par un radical alkyle inférieur, acétamide, nitro, nitrile, azide ou aryle; Y est un groupe -(CH 2)s B -(CH 2)t dans lequel S vaut 0,1 ou 2, t vaut 0,1 ou 2; B est soit une liaison, soit un hétéroatome, oxygène, soufre oxydé ou non, ou azote éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur, un radical acyle inférieur ou un radical aryle, soit une fonction carbonyle ou thiocarbonyle, soit un hétérocycle, soit un cycle (CR 8 R 8)u o R 8 est o / hydrogène, halogène, ou alkyle inférieur, u étant égal à O ou 1, soit un résidu alcènique -CH=CH-, ou dans lequel Rg est k hydrogène, halogène ou alkyle inférieur, soit un groupe -(CR 1 o R 11),- 4 - ou -O-(C Rlo Rll)v-O dans lequel Rjo et R 11 sont identiques ou différents et représentent hydrogène, halogène, trifluorométhyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, acyle inférieur, thioacyle inférieur, hydroxyle, amine éventuellement (poly)substituée par un radical alkyle inférieur, acétamide, nitro, nitrile, azide ou aryle, v étant égal à 0, 1 ou 2 Lorsque S et t sont égaux à O et B est une liaison, le groupement -(CR 3 R 4) est directement lié à -(CR 5 R 6)-; n est O ou 1. Les sels physiologiquement acceptables des composés de la formule (I) comprennent les sels formés avec des métaux (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium), ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines substituées (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine), ou avec des acides aminés basiques (tels que la lysine, l'arginine) ou avec des osamines (telles que la méglumine). Les complexes physiologiquement acceptables des composés de la formule (I) sont réalisés à partir des composés de la formule (I) ou de leurs sels et d'une a-, P ou y-cyclodextrine non substituée ou substituée, hydratée ou non hydratée, et plus particulièrement la Pcyclodextrine. Le terme "aryle" représente un groupement mono ou bicyclique aromatique comprenant 6 à 10 atomes de carbone, tel que phényle ou naphtyle.25 Le terme "hétérocycle" désigne un cycle à caractère aromatique ou non, comprenant 3 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes de même nature ou différents parmi oxygène, soufre et azote, comme par exemple les radicaux aziridinyle, oxiranyle, oxabutyryle, furyle, tétrahydro- furanyle, thiényle, imidazolyle, pyridyle, quinoléinyle, 30 tétrahydroquinoléinyle, tétrazolyle, 4,5-dihydro-3 ( 2 H)- pyridazinonyle. Le terme "cycloalkyle" désigne des groupements hydrocarbonés saturés contenant 3 à 12 carbones, de préférence 3 à 8, parmi cyclo- propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodecyle, cycloundécyle et cyclododécyle.35 Le terme "halogène" représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme "inférieur" appliqué à un radical alkyle, signifie que - le radical peut être linéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de 1 à 7 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, heptyle. Le terme "alkoxy inférieur" désigne un groupe alkyle inférieur lié à un atome d'oxygène, tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, butoxy, hexyloxy. Les termes "alkylthio inférieur", "alkylsulfinyle inférieur" et "alkylsulfonyle inférieur" représentent un groupe alkyle inférieur lié à un atome de soufre respectivement non oxydé, mono-oxydé ou di-oxydé, tel que méthylthio, méthylsulfone ou méthylsulfonyle. Les termes "acyle inférieur" et "thioacyle inférieur" repré- sentent un groupe alkyle inférieur lié respectivement à une fonction carbonyle ou thiocarbonyle, tel que les radicaux acétyle, propionyle, thioacétyle. Le terme "oxoalkylcarboxylique" représente un groupe acyle inférieur porteur d'une fonction acide carboxylique, tel que le radical 4-( 4-oxobutanoïque). Le terme "groupement hydrolysable" employé dans la définition de A signifie que l'acide organique peut se trouver sous forme de sel avec un métal (tel que Na, K, Li, Ca ou Mg) ou sous forme d'ester avec un radical alkoxy inférieur ou sous forme d'amide avec des amines telles que l'ammoniac, la morpholine, la pipéridine, la pipérazine ou avec des acides aminés tels que la glycine, la 0-alanine. Le terme "trans" utilisé pour les composés porteurs de carbones asymétriques dans le groupement cycloalkyle est appliqué lorsque les 2 substituants se trouvent de part et d'autre du plan formé par le cycle. Le terme "cis" pour les composés porteurs de carbones asy- métriques dans le groupement cycloalkyle est appliqué lorsque les 2 substituants se trouvent du même côté du plan formé par le cycle. Une famille préférée, de composés de l'invention, dans laquelle R 3 est le groupement W et R 2 est différent de W, est représentée par la formule générale (Ia). 6 - R 4 Z Ar (CH 2)q A y/ (CH 2)n NH-SO 2 R R 6 (Ia) Une autre famille préférée, de composés de l'invention, dans laquelle R 2 est le groupement W et R 3 est différent de W, est représentée par la formule générale (lb). R 4 R 3 Z Ar (CH 2)q A Les substituants R 1 _ 6, les paramètres A, Y, Z, Ar, N et q possèdent les valeurs énoncées dans la formule (I). Dans ces deux formules, (Ia) et (Ib), les produits préférés sont ceux pour lesquels Ar est un radical phényle, et A est une fonction acide carboxylique ou un radical tétrazolyle. Dans les structures du type (Ia), il existe plusieurs familles préférées, en particulier lorsque N est égal à O et Z est CH 2, lorsque n est O et Z est une liaison et lorsque N est O et Z est un atome25 d'oxygène. Dans les structures du type (Ib), il existe plusieurs familles préférées, en particulier lorsque N est égal à O et Z est une liaison, lorsque N est O et Z est CH 2, lorsque N est égal à 1 et Z est une liaison, lorsque N est 1 et Z est CH 2 et lorsque N est 1 et Z est un30 atome d'oxygène. Parmi les composés préférés de l'invention on citera: acide trans-4-ll 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyll- phénylacétique, trans-4 l l 2-ll( 4chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphényl-35 acétate de sodium, acide cis-4-ll 2-ll( 4chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyll- -7- phénylacétique, acide trans-4-ll 2-ll( 4-fluorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyll- phénylacétique, acide trans-4-ll 2-ll(phényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphényl- acétique, acide trans-4-ll 2-ll( 4-méthylphényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyll- phénylacétique, trans-4-ll 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphényl- acétate d'éthyle, acide 4-l 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyloxylphényl- acétique, acide trans-4-l 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclohexyllphényl- acétique, acide trans-4-ll 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclohexyllméthyll- phénylacétique, acide 4-l 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopropyllphényl- acétique, acide 4-l 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclobutyllphényl- acétique, acide 4-l 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllphényl- acétique, acide 4-ll 1-lll(phényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllméthyllphényl- acétique, acide 4-ll 1-lll( 4-fluorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllphénylacétique, N-ll 1-l( 4-acétylphényl)méthyllcyclopentyllméthyll-4-chlorobenzène- sulfonamide, 4-ll 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllméthyll- phénylacétate de méthyle, acide 4-ll 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllphénylacétique, 4-ll 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllméthyll- phénylacétate de sodium, complexe trans-4-ll 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyll- méthyllphénylacétate de sodium et P-cyclodextrine ( 1:1), complexe 4-ll 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllphénylacétate de sodium et P-cyclodextrine ( 1:1), 8 - acide -l-ll-lll( 4-méthylphényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllphénylacétique, acide 4-ll 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllbenzoique, acide 4-ll 1-lll( 3,1dichlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllphénylacétique, acide 1-ll 1-lll( 1-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclobutyll- méthyllphénylacétique, 1-chloro-N-ll 1-ll 4-( 2-hydroxyéthyl)phényllméthyllcyclopentyllméthyll- benzènesulfonamide. L'invention vise également un procédé de préparation des composés de formule (I) Il s'agit d'un procédé de sulfonation décrit cidessous: les produits de la formule (I) sont préparés à partir de l'amine (II) que l'on fait réagir avec un chlorure d'arylsulfonyle ou d'hétérocycle sulfonylé dans les proportions molaires (II)/R 1-SO 2 Cl de 1:0,5 à 1:5, de préférence 1:0,95 à 1:1,05 pour donner (I). R R " 4 P 3 V) -X (CH 2)n NH SO 2 R. A -(CH 2)n NH, R 5 R 6 (II) (I) Dans les structures (II) et (I), W représenté par R 2 ou R 3 possède les valeurs définies précédement et peut prendre aussi la valeur -Z-Ar, soit plus précisément Ar, -CH 2-Ar ou -0-Ar Les substituants R 1 _ 6 et les paramètres Y, Z, Ar et N possèdent les valeurs définies précédement Lorsque W contient A valant C 02 H, la fonction carboxylique est éventuellement protégée sous forme d'ester avec un radical alkoxy inférieur Lorsque W contient A représentant un radical acyle inférieur, et q étant égal à 0, la fonction carbonyle est bloquée par un groupement protecteur classique, tel que diméthylacétal, 1,3-dioxane, 5,5-diméthyl-1,3-dioxane. La réaction de sulfonation est réalisée en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de potassium, la soude, la potasse ou le butyllithium, en proportions molaires (II)/base 1:1 à 1:5, plus particulièrement 1:1,2 à 1:2,2 dans un solvant inerte 9 - vis à vis de la réaction, comme l'eau, le benzène, le tétrahydrofurane, l'éther éthylique ou le dichlorométhane ou un mélange éther/dichloro- méthane dans des proportions v/v 1:1 à 1:30 et plus particulièrement de 1:2 à 1:15 La température de la réaction est comprise entre -78 C et la température du reflux du solvant ou du mélange de solvants et de préférence entre -20 C et la température du reflux du solvant ou du mélange de solvants, pendant une durée comprise entre 2 et 72 heures, de préférence entre 2 et 16 heures. Les amines utilisées lors du procédé général de synthèse des composés (I) peuvent être formées selon plusieurs processus en fonction des substituants déjà présents dans la molécule: R (CH 2)rl_ 1 CH = N OH (I Ia) NH SO 2 Ri RC ( 1) (CH 2)n NH 2 I (II) (I Ib) soit par réduction de l'oxime (I Ia), par exemple lors d'une - hydrogénation catalytique sous pression dans un mélange éthanol- ammoniaque; soit par coupure de la liaison sulfonamide de composés de formule (I), par exemple à l'aide d'une base telle que le naphtalène sodé dans un solvant de type 1,2-diméthoxyéthane; soit par réduction du nitrile (I Ib), par exemple par hydrogénation catalytique sous pression dans un mélange méthanol-ammoniaque ou par réduction par Li Al H 4 dans l'éther, le tétrahydrofurane ou le toluène à une température comprise entre -30 C et le reflux du solvant et plus particulièrement entre O OC et le reflux du solvant Dans les formules (I), (II), (I Ia) et (I Ib), W représenté par R 2 ou R 3 possèdent les significations énoncées précédemment et peut prendre en plus la valeur -Z-Ar Les substituants R 1 _ 6 et les paramètres Y, Z, Ar et N possèdent les significations énoncées précédemment. Les nitriles de la formule (I Ib) sont obtenus après alkylation d'un nitrile (I Ic) par un composé halogéné R 2-X. \ /R 3 R 2 X R 4 R 3 Y t-CCN Y y C Ny R 5 R 6 R 5 R 6 (I Ic) (I Ib) X est un atome d'halogène, R 2-X étant plus précisement X-CH 2-Ar ou X-CH 2-Ar-(CH 2)q- A; les substituants R 2 _ 6 et les paramètres Y, Ar, A et q possèdent les significations énoncées précédemment La réaction est réalisée en présence d'une base, telle que le butyllithium, le lithium diisopropylamide ou l'amidure de sodium dans un solvant comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane en présence d'hexaméthyl- phosphoramide ou de N,N-diméthylimidazolidinone, à une température comprise entre -78 C et le reflux du solvant ou du mélange de solvants, pendant une durée comprise entre 4 heures et 24 heures. Pour les composés de formule (I Ib) o W, représenté par R 2, contient un alcool primaire, celui-ci est protégé par un groupement permettant d'effectuer la réaction d'alkylation, comme par exemple un groupement protecteur labile tel que les radicaux silyles, en particulier -Si Me 3 Le groupement protecteur est éliminé ensuite par 1 il - traitement acide en milieu aqueux ou par l'utilisation de fluorure (par exemple le fluorure de tétrabutylammonium) dans le tétrahydrofurane, à une température comprise entre -20 C et 150 C, de préférence à 25 C Le nitrile-alcool (I Ib) obtenu est alors réduit en composé (II) amino- alcool utilisable dans le procédé général de sulfonation Après sulfonation, on aboutit alors au composé (I) porteur d'une fonction alcool primaire. Tous les composés de formule (I), (Ia) et (Ib), porteurs d'une fonction alcool primaire peuvent être transformés en composés (I) porteurs d'une fonction acide carboxylique, Z Ar (CH 2)q+l OH Z Ar (CH 2)q COOH par oxydation de la fonction alcool, par exemple par la méthode de Jones (Cr O 3/H 2504) dans un solvant comme l'acétone, à des températures comprises entre -78 C et 30 C, et plus particulièrement entre -20 C et C, durant 1 à 96 heures, de préférence entre 2 et 16 heures. Dans les produits de la formule (Il, et plus précisement dans ceux correspondant à la formule (Ia), pour lesquels R 3 représente W, les isomères stéréochimiquement purs, cis ou trans, sont obtenus soit par réaction avec une amine stéréochimiquement pure, cis ou trans, soit par réaction sur une amine racémique, mélange d'isomères cis et trans, suivie d'une séparation des isomères par recristallisations sélectives ou par méthode chromatographique (comme par exemple la chromatographie liquide à haute performance préparative, la chromatographie liquide, la flash chromatographie, la chromatographie sur couche mince préparative) Les mélanges d'isomères et les produits purs sont dosés par chromatographie liquide à haute performance (C L H P). Une autre possibilité pour accéder directement et uniquement aux isomères trans, purs, est la synthèse stéréosélective, réalisable pour les produits de la formule (I), et plus précisement ceux de la formule (Ia), dans lesquels R 3 est W et n= O A partir de l'aziridine de formule (III) par réaction avec un dérivé organométallique d'un halogénure W-Cl, tel que le chlorure de benzyle, on obtient un produit d'isomérie trans, de structure (IV) dans laquelle W est Ar ou -CH 2-Ar; R 1 _ 2, R 4 _ 6, Ar, Y possèdent les significations énoncées précédemment. 12 - R 4 02 R 1 R 4 W X W Mg Cl R 2 X 52 R R 5 R 6 R 5 R 6 (III) (IV) Cette réaction est réalisée dans un solvant tel que l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, le tétrahydrofurane ou le dioxane, à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du solvant, et plus particulièrement entre O C et la température de reflux du solvant, en utilisant un rapport molaire (III)/halogénure de 1:0,25 à 1:5, de préférence 1:1 à 1:4 Le métal nécessaire à la formation de l'organométallique est de préférence le magnésium Le temps de réaction est généralement compris entre 2 et 96 heures et plus particulièrement entre 16 et 48 heures. Les aziridines de formule (III) utilisées dans la synthèse stéréospécifique des isomères trans sont préparées à partir d'aryl- sulfonamides ou d'hétérocycles sulfonamides (II Ia) selon le principe décrit par Ueno Y et coll, Chem Pharm Bull ( 1967) 15, 1193-7 Les dérivés sulfonamides (II Ia) transformés en dérivés N,N-dibromosulfon- amides (II Ib) par action du brome en présence d'une base, telle que la soude aqueuse, réagissent spontanément sur des composés insaturés, comme les alcènes de formule (II Ic) en excès molaire, dans un solvant, en général le chloroforme, à une température comprise entre -30 C et le reflux du solvant, et plus particulièrement entre O C et 50 C, pendant une durée comprise entre 5 et 72 heures, et plus précisement entre 16 à 24 heures Les intermédiaires bromés (V) sont ensuite cyclisés par action d'une base en excès, telle que la soude ou la potasse, dans des solvants tels que méthanol, éthanol, acétone, purs ou en mélange avec de l'eau, à une température comprise entre -20 C et le reflux du solvant, et de préférence à 20 C pendant une durée comprise entre 5 et 48 heures, de préférence entre 14 à 16 heures, pour donner l'aziridine (III) Les substituants R 1, R 2, R 4 _ 6 et le paramètre Y, cités dans les formules (II Ia), (II Ib), (II Ic), (III) et (V) possèdent les valeurs définies précédemment. 13 - H 2 N-SO 2 Ri Br \ N -SO 2 Ri Br (II Ib) (II Ia) (II Ic) R 1 OH- HN SO 2 R 1 P g C Ms (V) " 5 " 6 Les intermédiaires bromés de formule (V) peuvent servir aussi de réactifs de départ pour la synthèse des composés de formule (I) et plus particulièrement de formule (Ia) pour lesquels R 3 représente W et Z compris dans W est un atome d'oxygène. R 4 Br y/\ CH 2)n NH 502 R 1 R 5 R 6 (V) (III) Ar (CH 2)q A HO Ar (CH 2)q A SO 2 R 1 (VI) Les composés bromés de formule (V), par O-alkylation d'un phénol fournissent directement des composés de formule (VI) Dans les 14 structures (V) et (VI), les substituants R 1, R 2, R 4 _ 6 et les paramètres Y, Ar, A, N et q possèdent les valeurs définies précédemment Dans la formule (VI), lorsque A est CO 2 H, la fonction carboxylique est protégée sous forme d'ester avec un radical alkoxy inférieur La réaction se déroule avec un excès molaire de dérivé phénolique, dans un solvant classique des réactions d'alkylation comme le N,N- diméthylformamide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, la soude, la potasse, en proportions molaires phénol/base 1:0,5 à 1:10, de préférence 1:2 La réaction est chauffée à une température comprise entre 40 et 200 C, de préférence à 80 C pendant une durée comprise entre 1/2 heure et 16 heures, de préférence de 3 à 6 heures. Les composés intermédiaires dans la préparation des composés de formule (I), (Ia) et (Ib), en particulier ceux de formule (I), (I Ib) ou (IV), dans lesquels W représenté par R 2 ou R 3 est un radical Ar ou -CH 2- Ar, et plus particulièrement lorsque Ar représente le radical phényle, peuvent être convertis en composés de type (I) o W contiendra une fonction acide carboxylique Par acylation de Friedel et Crafts, on obtient des dérivés para-acylés qui seront oxydés en esters (cas o A est un groupement hydrolysable en CO 2 H) puis saponifiés pour donner des acides carboxyliques (I) La réaction de Friedel et Crafts est pratiquée en faisant réagir des halogénures d'acyle, tels que le chlorure d'acétyle, le 3-chloroformylpropionate d'éthyle, ou des anhydrides tels que l'anhydride succinique, en présence d'un acide de Lewis tel que Sn C 14, Ti CI 4 ou Al C 13, z z / dans un solvant comme le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane, à une température comprise entre -78 C et le reflux du solvant et de préférence entre -30 C et le reflux du solvant, durant 4 à 30 heures. On utilise un excès molaire d'acide de Lewis de 1,1 à 11 équivalents et plus particulièrement de 3,3 à 7 équivalents ainsi qu'un excès molaire d'halogénure d'acyle ou d'anhydride, de 1,1 à 4 équivalents, et de préférence 1,2 à 2,2 équivalents. - Tous les composés acylés peuvent se transformer en esters par oxydation avec le nitrate de thallium (Tl(N 03)3) ou le tétraacétate de plomb en présence de méthanol et d'un acide de Lewis comme l'acide perchlorique ou l'éthérate de trifluorure de bore, Z Ar CO CH 3 > Z Ar CH 2 -CO O CH 3 dans un solvant tel que le dichlorométhane, le benzène, le toluène ou diréctement dans le méthanol, entre -50 C et le reflux du solvant et plus particulièrement entre 20 C et le reflux du solvant, durant 5 à 40 heures On utilise un excès molaire d'acide de Lewis, de 1,1 à 11 équivalents Le complexe nitrate de thallium-montmorillonite K-10 a aussi été utilisé en remplacement de Tl(N 03)3 dans les mêmes conditions et proportions, mais en l'absence d'acide perchlorique. Tous les esters méthyliques sont saponifiés dans des conditions classiques, par un équivalent ou un excès molaire de base (soude, potasse, hydroxyde de lithium ou bicarbonate de sodium) Z Ar CH 2 CO O CH 3 Z Ar CH 2 COOH dans l'eau ou dans un mélange hydroalcoolique (méthanol ou éthanol), en présence ou en absence de tétrahydrofurane, à une température comprise entre O C et le reflux du solvant ou du mélange de solvants, et de préférence entre 30 C et le reflux du solvant ou du mélange de solvants. Les composés (I) porteurs d'une fonction acide carboxylique peuvent aussi être formés à partir des dérivés acylés par trans- formation en dérivés thiomorpholides (par reflux dans la morpholine en présence d'un excès de soufre selon la méthode dite de Willgerodt), suivie d'une hydrolyse basique classique. Les composés de l'invention possèdent notamment d'excellentes propriétés antithrombotiques et antiasthmatiques chez les mammifères, en particulier l'homme, le chat, le chien, dues à leur effet sur les récepteurs TXA 2. L'activité antagoniste TXA 2 a été démontrée par l'effet antiagrégant plaquettaire et par l'effet spasmolytique vasculaire. (A) Inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par U 46619, un analogue stable de TXA 2 ( 9,11-didéoxy-lla,9 m- époxyméthano- 16 - prostaglandine F 2 =): l'activité antagoniste du TXA 2 est démontrée dans le test d'agrégation plaquettaire décrit par BORN G V R (Nature ( 1962) 194, 927-9), sur plaquettes de cobaye Les tests déterminent une concentration de composé qui inhibe à 50 % (CI 50) une agrégation liminaire induite par le U 46619 Les activités des composés de la présente invention sont données dans l'exemple 29. (B) Inhibition de la vasoconstriction de l'aorte de rat induite Dar U 46619: des rats mâles d'environ 300 g sont euthanasies; on prélève rapidement l'aorte thoracique Un fragment d'environ 1 cm est coupé en spirale, puis placé dans une cuve renfermant 20 ml de milieu nutritif (Krebs-Henseleit) maintenu à 370 C et oxygéné ( 02 95 %, C 02 5 %) Les contractions sont enregistrées par une jauge de contrainte isotonique. Après un repos de 45 mn, des contractions supramaximales sont déclenchées par addition d'un analogue du TXA 2 (U 46619 142 n M) au milieu de survie Un plateau est en général atteint après 10 mn de contact, ce dernier ne dépassant pas 25 mn Un repos de 30 mn et de nombreux rinçages séparent chaque contraction Les produits sont ajoutés 10 mn après le U 346619 et laissés 15 mn, délai au bout duquel l'inhibition est mesurée On détermine pour chaque composé étudié et sur un minimum de 3 aortes, la concentration inhibitrice 50 (CI 50) Les activités des composés de la présente invention sont décrites dans l'exemple 29. Les produits de cette invention possèdent aussi une activité hypocholestérolémiante, par action sur la biosynthèse du cholestérol, en inhibant par exemple l'HMG Co A réductase. Les produits de cette invention possèdent aussi une activité contre les complications liées à la pathologie diabétique, comme les neuropathies, les néphropathies, les rétinopathies, les cataractes dues à l'accumulation de sorbitol Les produits de l'invention empêche la synthèse du sorbitol, par inhibition de l'aldose réductase. Les composés de cette invention sont caractérisés par leur absence de toxicité A titre d'illustration, pour le composé décrit dans l'exemple 20, la dose létale 50 déterminée sur le rat, par voie intraveineuse est supérieure à 150 mg/kg. Les produits de l'invention sont caractérisés, en ce qu'ils 17 - entrent dans des compositions renfermant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I), en association avec un véhicule pharmacologiquement acceptable Ces compositions pharmaceutiques administrables chez les mammifères, sont utilisées en administration orale, intraveineuse, intraartérielle, cutanée, intestinale ou en aérosol De plus ces nouveaux produits possèdent une longue durée d'action, quelque soit le mode d'administration. Les produits de la formule générale (I) seront associés dans la forme pharmaceutique à des excipients, des arômes et des colorants adéquats pour former par exemple des comprimés, en outre sous forme liposomale, microcapsules ou nanocapsules, des comprimés pelliculés, des gélules, des solutions, des solutés injectables, des suppositoires, des aérosols ou des crèmes Les excipients utilisés peuvent être par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, la polyvidone, le glycolate sodique d'amidon, le talc, le stéarate de magnésium Les excipients pour les formes liposomales, microcapsules et nanocapsules pourront être des polyaky-lcyanoacrylates, des phospholipides. L'enrobage des comprimés peut être réalisé avec des additifs tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, différents polymères acryliques, le propylèneglycol et le dioxyde de titane Les préparations pour administration orale pourront contenir des arômes artificiciels et des édulcorants tels que le sucre, l'aspartam Les préparations pour soluté injectable seront réalisées avec de l'eau qui contiendra des agents de stabilisation, de solubilisation, comme le chlorure de sodium, le mannitol et le sorbitol et/ou des tampons nécessaires aux solutions injectables Les préparations pour suppositoires pourront utiliser des excipients tels que les glycérides semi-synthétiques Les préparations pour crèmes seront réalisées entre autres par l'addition d'agents tensio- actifs non ioniques Les préparations pour administration par aérosol pourront être réalisées à par tir du principe actif micronisé, associé à un agent tensio-actif comme le trioléate de sorbitan, dans un gaz vecteur comme les CFC 11 et 12. Les produits de cette invention inhibent fortement les activités biologiques du TXA 2, par effet antagoniste sur les récepteurs TXA 2 Ils peuvent être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie des maladies ischémiques (telles que l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, la thrombose), des maladies cérébrovasculaires (telles que l'attaque 18 ischémique transitoire, la migraine, l'hémorragie cérébrale, l'infarctus cérébral), des maladies vasculaires périphériques et des maladies provoquées par des déséquilibres lipidiques (telles que l'athérosclérose, la convulsion capillaire, les désordres de la circulation périphérique, l'hypertension, l'éclampsie, la prééclampsie, la néphropathie diabétique, la rétinopathie, les troubles de la menstruation, l'embolisme pulmonaire), des maladies allergiques et inflammatoires (telles que l'asthme bronchique, la bronchite, la pneumonie, le syndrome de détresse respiratoire, le choc allergique, l'ulcère gastrique, la néphrite glomérulaire, l'hydronéphrite, le lupus érythémateux) Ils sont utilisés contre la formation de thrombus par exemple dans la circulation sanguine extracorporelle, en prophylaxie ou en traitement des complications thrombotiques péri et post-opératoires suites aux transplantations d'organes et à la néphrotoxicité de la cyclosporine, aux pontages aorto-coronariens, à l'angioplastie, à l'endartérectomie, à la thrombolyse et aux effets secondaires de la neutralisation de l'héparine par la protamine. Les produits de cette invention peuvent aussi être utilisés en association avec tout autre substance d'utilisation thérapeutique, par exemple les thrombolytiques (streptokinase, urokinase, activateurs du plasminogène), les inhibiteurs de phosphodiestérases, les analogues stables de la prostacycline, les inhibiteurs de la cyclooxygénase, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase, les anticoagulants (anti- vitaminiques K, héparines, héparines de bas poids moléculaire), les vasodilatateurs périphériques et centraux, les antagonistes des récepteurs 52 de la sérotonine, les antihistaminiques, les antagonistes du PAF-acéther, les activateurs des canaux potassiques. Les doses journalières de principe actif, administrées en une ou plusieurs fois, seront comprises entre 0,01 et 100 mg/kg de poids corporel, et de préférence entre 0,1 et 50 mg/kg. Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limita- tif Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R M N), les abréviations suivantes ont été utilisées: S pour singulet, d pour dou- blet, t pour triplet, q pour quadruplet et m pour massif complexe; les déplacements chimiques 5 sont exprimés en ppm Les analyses par chroma- tographie liquide à haute performance (C L H P), ont été réalisées sur colonne Sphérisorb 5 pm, longueur = 15 cm, diamètre = 0,46 cm, dont la 19 - nature est précisée par les abréviations suivantes: Si pour silice et ODS-2 pour phase inverse C-18 "end-capped" La phase mobile utilisée sur la colonne de silice est un mélange hexane-acétate d'éthyle, dans les proportions précisées à chaque fois; sur colonne ODS-2, on utilise un mélange méthanol-eau-acide acétique l 57: 43: 0,01 l Le débit uti- lisé est de 1 ml/mn et la détection est réalisée par spectrophotométrie à 254 nm Les temps de rétention, t R, sont exprimés en minutes. Exemple 1 Acide trans-4-F lr 2-F lr( 4chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyll- phénylacétique a) 4-F( 2-Hydroxviminocyclopentvl)méthyllphénylacétate d'éthyle Une suspension de 10 g ( 0,04 mole) d'acide 4-l( 2-hydroxyiminocyclo- pentyl)méthyllphénylacétique (préparé selon Terada A et coll, J Med. Chem ( 1984) 27, 212-6) dans 70 ml d'éthanol absolu est saturée par H Cl gaz, en maintenant la température du milieu réactionnel à environ 10 C par un bain de glace + sel Après saturation, la solution obtenue est agitée à température ambiante 1 heure, avant d'être concentrée à sec sous vide Le résidu repris dans l'acétate d'éthyle est lavé succes- sivement par une solution saturée de Na HCO 3 et par H 20 La phase organique séchée sur Na 2 SO 4 et évaporée, fournit 11,05 g (Rdt = 99,5 %) d'une huile épaisse brune partiellement cristallisée que l'on utilise sans autre purification. I.R (film): v (N-OH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1725 cm-1. R.M N (CD C 13): S = 1,2 ( 3 H,t, J = 6,75 Hz); 1,6-3,2 ( 9 H,m); 3,5 ( 2 H,s); 4,1 ( 2 H,q, J = 6,75 Hz); 7,1 ( 4 H,s); 9,0 ( 1 H,s large, échangeable avec CF 3 COOD). Une autre méthode est également possible: on porte à reflux durant 6 heures, dans un réacteur surmonté d'un séparateur dit de Dean-Stark, un * mélange de 5,8 g d'acide 4-l( 2-hydroxyiminocyclopentyl)méthyllphényl- acétique, de 4,1 ml d'éthanol 98 et de 2 gouttes d'H 2 SO 4 concentré dans 20 ml de toluène Après refroidissement le toluène est lavé par une solution de Na HCO 3 puis par H 20 La phase organique est séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée Le produit obtenu se présente sous forme d'une huile jaune. b) 4-l( 2-Aminocyclopentvl)méthyllDhénvlacétate d'éthyle (cis + trans) Dans un autoclave, une solution de 75,1 g ( 0,27 mole) de 4-l( 2-hydroxy- iminocyclopentyl)méthyllphénylacétate d'éthyle dans 800 ml d'éthanol absolu saturé par NH 3 est additionnée d'environ 37,5 g de Nickel de Raney dans l'eau Le mélange est agité sous 80 atmosphères d'hydrogène, à 80 C pendant 4 heures Après refroidissement, le catalyseur est filtré et rincé à l'éthanol Le filtrat concentré sous pression réduite, fournit 69,3 g (Rdt = 98,3 %) d'une huile orangée qui cristallise mais que l'on utilise sans autre purification. I.R (Film): v (NH 2) = 3300 cmn-1; (C= 0) = 1715 cmr-1. R.M N (CDCI 3): 8 = 1,2 ( 3 H,t, J = 6,75 Hz); 1,5 ( 2 H,mt); 1,6 3, 25 ( 1 OH,im,donrt 2 H échangeables par CF 3 C O 02 D); 3,55 ( 2 H,s); 4, 1 ( 2 H,q, J = 6,75 Hz); 7,1 ( 4 H,s) Ce composé peut aussi être obtenu par hydrogénation sous faible pression d'hydrogène ( 3 atmosphères) à 25 C. c) 4 l 2 l l( 4- Chlorophénvl)sulfonvllaminolcvclopentvllméthyllphénvl- acétate d'éthvle (cis + trans) Un mélange de 2,25 g ( 8,6 mmoles) de l'amine préparée dans l'exemple lb, de 1,45 ml ( 10,3 mmoles) de triéthylamine et de 70 ml de CH 2 C 12, est amené à 10 C par un bain de glace-eau Une solution de 1,9 g ( 9 mmoles) de chlorure de 4chlorobenzènesulfonyle dans 5 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte en 3 mn On laisse revenir à température ambiante et on agite 2 heures On verse alors sur 150 g de glace-eau et on acidifie à p H 1 sous agitation par HC 1 6 N On décante CH 2 C 12 et on extrait à nouveau par 100 ml de CH 2 C 12 Les phases organiques réunies sont lavées par H 20, puis séchées sur Na 2 SO 4 avant d'être concentrées. L'huile jaune obtenue est purifiée par flash chromatographie sur colonne de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 5/1, pour donner 3,35 g (Rdt = 89,3 %) d'une huile jaune très pâle, qui cristallise lentement. I.R (film): v (NH) = 3250 cm-1; (C= 0) = 1725 cm-1; ( 502) = 1320 cm-1 ( 502) = 1150 cm-1. R M N (CDC 13): S = 1,2 ( 3 H,t, J = 6,75 Hz); 1,15-1,9 ( 6 H,rm); 1,93,9 ( 4 H,m); 3,6 ( 2 H,s); 4,15 ( 2 H,q, J = 6,75 Hz); 5,4 ( 1 H, dd, J = 8,25 Hz,échangeable dans D 20); 7,0 ( 4 H,m); 7,4 ( 2 H,m); 7,8 ( 2 H, m). C.L H P (Si; hexane-acétate d'éthyle 8:1): t R = 14,1 ( 42 %); 16,0 ( 58 /). d) Acide trans-4-ll 2-rl ( 4- chlorophénvyl)sulfonyllaminolcyclopentyll- méthyllphénylacétique A une solution de 95,25 g ( 0,218 mole) d'ester éthylique préparé dans 21 - l'exemple lc, et de 1200 ml d'éthanol 98 , sont ajoutés 24,i g ( 0,435 mole) de KOH dissous dans 360 ml d'eau Le mélange est agité 3 heures à C L'éthanol est évaporé sous pression réduite Le résidu repris par H 20 est lavé par l'acétate d'éthyle La phase aqueuse est acidifiée à froid, à p H 1, par H Cl 6 N Le précipité formé est repris par l'acétate d'éthyle Cette phase organique lavée par H 20 jusqu'à neutralité, est séchée sur Na 2 SO 4, puis concentrée sous vide On obtient 75,9 g d'un solide crème qui est recristallisé quatre fois dans l'acétate d'éthyle pour donner 11 g de paillettes blanches isomère trans (Rdt = 12,4 %) F = 164 5 C Le traitement des eaux-mères permet de récupérer 1,2 g de produit de même pureté (Rdt global = 13,9 %). Analyse centésimale: C 20 H 22 C 1 N 04 S (M = 407,912) C % H% Ci % N % S % Calculé 58,89 5,14 8,69 3,43 7,86 Trouvé 58,75 5,30 8,74 3,47 7,73 I.R (K Br): u (NH) = 3250 cmn-1; (C=O) = 1690 cm-1; ( 502) = 1320 cm-1; ( 502) = 1150 cm-. R.M N (acétone-d 6): S = 1,15-1,9 ( 6 H,ri,); 1,9-2,05 ( 1 H,rn); 2,3 ( 1 H,m, JH Hgem = 13 Hz); 2,8 ( 1 H,m, JH Hgem = 13 Hz); 3,3 ( 1 H,m, JCH-NH = 7,8 Hz); 3,6 ( 2 H,s); 6,7 ( 1 H,d, JNH-CH = 7,8 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 7,0-7,1 ( 2 H,m); 7,15-7,25 ( 2 H,m); 7,55- 7,65 ( 2 H,m); 7,8-7,9 ( 2 H,m); 10,55 ( 1 H,s,échangeable avec CF 3 COOD). C.L H P (ODS-2): t R = 30,15 ( 100 %) Avant recristallisation t R = 27,0; 30,0; ces deux pics d'égale intensité correspondent aux isomères cis et trans. Exemple 2 Trans-4-l l 2-f r ( 4-Chlorophényl)sulfonyllaminol cyclopentyllméthyllphényl- acétate de sodium A une suspension de 3,9 g ( 9,6 mmoles) d'acide trans-4-ll 2-ll( 4chloro- phényl)sulfonyll aminol cyclopentyllméthyllphénylacétique dans 50 ml d'eau distillée sont ajoutés 0,38 g ( 9,6 mmoles) de Na OH dissous dans ml d'eau distillée Le mélange est chauffé au bain-marie à 50 C jusqu'à solubilisation complète, avant d'être filtré, et abandonné quelques heures au réfrigérateur Le précipité blanc obtenu est filtré, rincé à l'eau distillée L'eau résiduelle est éliminée par distillation azéotropique avec du toluène Le produit obtenu est recristallisé dans l'eau distillée Solide blanc (Rdt =-57,0 %) F = 212 4 C. 22 - Analyse centésimale: C 20 H 21 Cl N Na O 4 S (M = 429,894) C% H% C 1 % N% Na% S% Calculé 55,88 4,92 8,25 3,26 5,35 7,46 Trouvé 55,67 5,02 8,31 3,16 5, 50 6,99 I R (K Br): v (NH) = 3260 cm-1; ( 502) = 1315 cm-1; ( 502) = 1140 cm-I R.M N (DMSO d 6): S = 0,7-1,6 ( 6 H,m); 1,6-2,4 ( 3 H,m); 2,6-3,7 ( 2 H,rm,dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 3,2 ( 2 H, s); 6,7-7,35 ( 4 H,m) 7, 6-8, 1 ( 4 H,mn). C L H P (ODS-2): 1 seul pic possédant un t R identique au produit de l'exemple ld. Exemple 3 Acide cis-4-l l 2-Fr F ( 4chlorophénvl)sulfonvllaminolcyclopentyllméthvll- Phénylacétique A partir des eaux-mères de la première recristallisation du produit de l'exemple ld et par relargage de l'isomère trans dans un mélange acétate d'éthyle-hexane, on isole 1,1 g d'isomère cis pur Solide blanc F = 142-5 C. Analyse centésimale: C 20 H 22 CINO 4 S (M = 407,912) C % H% C 1 % N% S% Calculé 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86 Trouvé 58,80 5, 56 8,90 3,41 7,70 I.R (K Br): v (NH) = 3230 cm-1; (C=O) = 1690 cmr-1; ( 502) = 1315 cm-1 ( 502) = 1150 cm 1. R M N (acétone d 6): S = 1,15-1,85 ( 6 H,mi); 2,05-2,25 ( 1 H,im); 2,35 ( 1 H,m); 2,8 ( 1 H,m); 3,6 ( 2 H, s); 3,7 (l H,m,Jc HHNH = 8,7 Hz): 6,6 ( 1 H,d,JNHCH = 8,7 Hz,échangeable avec CF 3 COOD); 7,0-7,1 ( 2 H,m); 7,15-7,25 ( 2 H,m); 7,6-7,7 ( 2 H,m); 7,85-7,95 ( 2 H,m); 9, 5-10,4 (l H,s large, échangeable dans CF 3 COOD). C L H P (ODS-2): t R = 25,2 ( 99,4 % isomère cis); 28,2 ( 0,6 % - isomère trans). Exemple 4 Acide trans-4-ll 2-ll( 4-fluorophényl)sulfonyllaminolc Yclopentyllméthyll- phénylacétique a) 4 l 2-l F ( 4- Fluorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphényl- acétate d'éthyle (cis + trans) Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc à partir de 5,9 g ( 22,6 23 - mmoles) de 4 l ( 2- aminocyclopentyl)méthyl l phénylacétate d'éthyle préparé dans l'exemple lb, et de 4,6 g ( 23,6 mmoles) de chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle en présence de 3,7 ml ( 26,7 mmoles) de triéthylamine dans 190 ml d'un mélange de dichlorométhane-éther ( 8,5:1) ; on agite 16 heures à température ambiante Purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle ( 4: 1) pour obtenir 5,1 g (Rdt = 53,7 %) d'une huile jaune. I.R (Film): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1715 cm-1; ( 502) = 1325 cm-1; (SO 2) = 1150 cm-1. R M N (CDCI 3): S 1,3 ( 3 H,t, J = 6,75 Hz); 1,0-1,9 ( 6 H,m); 1,9-3, 5 ( 4 H,m); 3,6 ( 2 H,d); 4,15 ( 2 H,q, J = 6,75 Hz); 5,2 (l H,dd, J = 8,25 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,8-7,4 ( 4 H,m) 7,5-8,0 ( 4 H,m). C.L H P (Si, hexane-acétate d'éthyle 4:1): t R = 6,05 ( 41,8 %); 6,6 ( 58,2 %) b) Acide trans-4-l r 2-l r( 4- fluorophényl)sulfonyllaminolcycvlopentyll- méthyl phénylacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 4,5 g ( 10,7 mmoles) d'ester éthylique obtenu dans l'exemple 4 a et de 1,2 g ( 21,4 mmoles) de KOH dans un mélange éthanol- eau Après plusieurs recristallisations dans hexane-acétate d'éthyle, on obtient 0,3 g (Rdt = 7,1 %) d'un solide blanc F = 145-8 C. Analyse centésimale: C 2 o H 22 FNO 4 S (Mi = 391,457) C % H% F% N% S % Calculé 61,37 5,66 4,85 3,58 8,19 Trouvé 61,37 5, 67 4,93 3,57 8,24 I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1685 cm-t; (SO 2) = 1320 cm- ( 502) = 1150 cm-1. R.M N (DMSO d 6): S = 0,8-1,6 ( 6 H,m); 1,6-2,4 ( 3 H,m); 2,4-3,7 ( 2 H, m, dont 1 H échangeable par CF 3 CO 2 D); 3,5 ( 2 H,s); 6,8-7,3 ( 4 H,m); 7,4-8,1 ( 5 H,m,dont 1 H échangeable par CF 3 CO 2 D). C.L H P (ODS-2): t R = 17,1 ( 0,9 % isomère cis); 18,8 ( 99,1 % - isomère trans). Exem Dple 5 Acide trans-4-r l 2-ll ( 4-chlorophényl)sulfonyllaminol cyclopentyllméthyll- phénylacétique a) N ( 2-Bromocyclopentyl)-4-chlorobenzènesulfonamide Une solution de soude 20 % ( 270 ml, 1,80 mole) est coulée goutte à 24 - goutte en 30 minutes sur un mélange de 128 g ( 0,67 mole) de 4-chloro- benzènesulfonamide et de 400 g ( 2,5 moles) de brome sous forte agitation Durant l'addition la température est maintenue à 5 C par un bain glace-eau Le milieu réactionnel est ensuite agité 30 minutes à température ambiante, avant de filtrer le précipité jaune orange formé. Après lavage à l'eau, on obtient un solide jaune, fondant à 104-8 C (F = 102 C selon Baxter R R et Chattaway F D, J Chem Soc ( 1915) 1814- 23) que l'on reprend par 600 ml de chloroforme tiédi L'eau résiduelle est décantée Cette phase chloroformique est ajoutée goutte à goutte en 45 minutes à 235 ml ( 2,67 moles) de cyclopentène maintenu à une température de 5 C La solution obtenue est agitée ensuite 22 heures à température ambiante, avant d'être lavée par H 20, séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée sous pression réduite Le résidu est purifié par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane On obtient 140,2 g d'un solide blanc (Rdt = 62 %) F = 113-8 C. I.R (K Br): v (NH) = 3240 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,25-2,5 ( 6 H,m); 3,7 ( 2 H,m); 4,1 ( 2 H,m); 5,3 ( 1 H,d, J = 6,75 Hz, échangeable dans CF 3 COOD); 7,35-7,7 ( 2 H,m); 7, 7 - 8,05 ( 2 H,m). b) 6-l ( 4-Chlorophényl)sulfonvll-6-azabicyclol 3 1 O lhexane Une suspension de 140 g ( 0,413 mole) du produit préparé dans l'exemple a, dans 670 ml d'éthanol est chauffée jusqu'à solubilisation Une solution de soude 20 % ( 80,5 ml, 0,537 mole) est alors ajoutée rapidement On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante, sous agitation, avant de le concentrer à sec sous pression réduite Le résidu repris par l'acétate d'éthyle est lavé par l'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane- acétate d'éthyle 9/1) pour donner 54 g d'un solide blanc (Rdt = 50,8 %) F = 75-6 C. I.R (K Br): v ( 502) = 1310 cm-1; ( 502) = 1150 cm-1. R.M N (CDC 3): 8 = 1,3-2,3 ( 6 H,mn); 3,4 ( 2 H,s); 7,3-7,6 ( 2 H,m); 7,7-8,0 ( 2 H,m). c) Trans-4-Chloro-N-l 2-r (Phénl)méthyll cvyclopentyll- benzènesulfonamide A une solution de 0,27 mole de chlorure de phénylméthylmagnésium (préparé à partir de 6,7 g de magnésium en tournures et de 31,5 ml de chlorométhylbenzène dans 105 ml d'éther anhydre) sous courant d'azote, maintenue à O C, on ajoute goutte à goutte 35,3 g ( 0,137 mole) du composé préparé dans l'exemple 5 b dissous dans 300 ml d'éther anhydre. Le milieu réactionnel est agité 20 heures à 20 C Après refroidissement à O C, le magnésien en excès est détruit par l'addition de 210 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium Après dissolution du précipité blanc inorganique formé par de l'eau saturée en Na CI, on extrait 2 fois par l'acétate d'éthyle La phase organique lavée par H 20, séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée fournit une huile qui, après trituration dans l'hexane, donne 30,5 g (Rdt = 63,7 %) d'un solide blanc utilisé sans autre purification F = 66-8 C. I.R (K Br): u (NH) = 3260 cm-1; (SO 2) = 1320 cm-1; ( 502) = 1150 cm-l R.M N (CDC 13): S = 0,9-2,3 ( 7 H,m); 2,35-2,95 ( 2 H,m); 3,2 ( 1 H,m); 4,9 ( 1 H,d, J = 6,75 Hz,échangeable dans CF 3 COOD); 6,8-7,5 ( 7 H,m); 7,6-7,9 ( 2 H,m). d) Trans-N-l 2 F ( 4-Acétylphénvl)méthyll cyclopentyll-4- chlorobenzène- sulfonamide A un mélange de 30,5 g ( 87 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 5 c et de 690 ml de dichlorométhane maintenu entre -30 et -20 C, on ajoute 15 g ( 191 mmoles) de chlorure d'acétyle, puis par portions en 1 heure, 46,4 g ( 348 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre Le milieu réactionnel orangé est maintenu à -30 C pendant 3,5 heures avant d'être versé sur un mélange glace + acide chlorhydrique concentré, et extrait au dichlorométhane La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 10/1 puis 2/1) pour donner 14,8 g (Rdt = 43,5 %) d'une huile brune orangée. I.R (film): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1660 cm-1; (SO 2) = 1320 cm; (SO 2) = 1150 cm-. R M N (CD C 13): S = 0,8-2,1 ( 7 H,m); 2,1-2,95 ( 2 H,m); 2,55 ( 3 H,s); 3,2 ( 1 H,m); 5,2 ( 1 H,d, J = 8,25 Hz,échangeable avec CF 3 COOD); 6,88,0 ( 8 H,m). e) Trans-4-l r 2-lr( 4- Chlorophénvl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyll- phénylacétate de méthyle A un mélange de 14,8 g ( 38 mmoles) du composé préparé dans l'exemple d, de 18 ml de méthanol et de 90 ml de dichlorométhane, sous courant d'azote, et maintenu à O C on ajoute goutte à goutte 18,7 ml ( 152 26 - mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore Ce mélange est agité 15 minutes à température ambiante avant d'être coulé, en une seule fois sur une suspension de 17,5 g ( 39,5 mmoles) de tétraacétate de plomb dans 105 ml de benzène, sous azote, maintenue à 10 C Le milieu réactionnel orangé est agité 22 heures à température ambiante avant d'être jeté sur de la glace, et extrait au dichlorométhane La phase organique lavée par H 20, séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée fournit une huile qui après trituration dans l'hexane donne 13,2 g (Rdt = 82,5 %) d'un solide beige utilisé sans autre purification F = 800 C. I R (K Br): v (NH) = 3200 cm-1; (C=O) = 1690 cm-1; ( 502) = 1320 cm-1 ( 502) = 1150 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 0,9-2,2 ( 7 H,m); 2,3-2,9 ( 2 H,m); 3,0-3,4 ( 1 H, m); 3,6 ( 2 H,s); 3,65 ( 3 H,s); 5,0 ( 1 H,d, J = 8,25 Hz,échangeable dans CF 3 COOD); 6,8-7,25 ( 4 H,m); 7,3-7,5 ( 2 H,mn); 7,6-7,9 ( 2 H,m). C L H P (Si, hexane-acétate d'éthyle 8:1): t R = 19,0 ( 1 seul pic). f) Acide trans-4-ll 2 r r ( 4- chlorophényl)sulfonvllaminolcyclopentll- méthyl Iphénylacétique Un mélange de 3,5 g ( 62,5 mmoles) de KOH en pastilles dans 120 ml d'eau et de 13,2 g ( 31 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 5 e dissous dans 300 ml d'éthanol est agité à 40 C pendant 2 heures L'éthanol est ensuite concentré sous pression réduite et la phase aqueuse résiduelle lavée à l'éther L'acidification de la phase aqueuse permet d'obtenir un précipité beige, qui après décoloration au noir végétal et recristallisation dans le toluène, puis dans l'acétate d'éthyle fournit 4,6 g (Rdt = 36,5 %) de paillettes blanches possédant toutes les caractéristiques physiques, spectrales et chromatographiques du produit décrit dans l'exemple ld. Exemple 6 Acide trans-4-ll 2-rl (phénvl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphényl- acétique a) 6-(Phénylsulfonvl)-6-azabicyclol 3 1 Olhexane Une solution de 93 g ( 0,306 mole) de N-(DL-trans-2-bromocyclopentyl)- benzènesulfonamide (préparé selon Ueno Y et coll, Chem Pharm Bull. ( 1967) 15, 1328-30), de 610 ml d'acétone et de 61 ml de Na OH 30 % est porté à reflux 2 mn, puis agitée 16 heures à température ambiante. Apres concentration sous pression réduite, le résidu est repris par l'eau et extrait à l'éther La phase organique lavée à l'eau est séchée 27 - sur Na 2 SO 4 et concentrée sous vide pour donner 67,5 g (Rdt = 99, 0 %) d'une huile jaune clair, utilisée sans autre purification Une fraction de ce produit est purifié par chromatographie sur silice (mélange hexane-acétate d'éthyle 2/1) pour fournir une huile incolore Ebo,5 = 137-9 C. Analyse centésimale: C 11 H 13 N 02 S (M = 223,29) C % H % N % S % Calculé 59,17 5,87 6,27 1-4,36 Trouvé 59,47 5,88 6, 16 14,37 I R (filinm): u (SO 2) = 1310 cm-1; ( 502) = 1150 cm-. R.M N (CD C 13): S = 1,0-2,35 ( 6 H,m); 3,4 ( 2 H,s); 7,25-7,75 ( 3 H, m) 7,75-8,2 ( 2 H,m). b) Trans-N-l 2 l (Phénvl)méthyllcyclopentyll -benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 c à partir de 1,65 mole de chlorure de phénylméthylmagnésium et de 184,3 g ( 0,825 mole) du composé préparé dans l'exemple 6 a, dans 2250 ml d'éther anhydre On obtient 249,8 g (Rdt = 96,0 %) d'un solide blanc utilisé sans autre purification F = 89-91 C Une portion de ce produit a été recristallisée deux fois dans un mélange hexane-acétate d'éthyle pour donner un solide blanc F = 96-98 C. Analyse centésimale: C 18 H 21 NO 2 S (M = 315,43) C % H% N% S % Calculé 68,54 6,71 4,44 10,16 Trouvé 68,69 6,74 4, 33 10,13 I R (K Br): v (NH) = 3210 cm-1; (SO 2) = 1310 cm-1; ( 502) = 1140 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,0-2,3 ( 7 H,m); 2,3-2,6 ( 1 H, m); 2,8 ( 1 H,q, J = 13 Hz); 3,1 3,5 ( 1 H,m); 4,9 ( 1 H,d, J = 7,5 Hz, échangeable dans CF 3 COOD); 6,85-7,35 ( 5 H,m) 7,4-7,65 ( 3 H,m) 7,7-8,0 ( 2 H,m). c) Trans-N-l 2-l ( 4-Acétylphényl)méthyll cvcloenty 11 lbenzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 d à partir de 13,2 g ( 41,8 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 6 b, de 6,5 ml ( 91,9 mmoles) de chlorure d'acétyle, de 22,3 g ( 167 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre dans 330 ml de 1,2-dichloro éthane Agitation 4,5heures à -20 C La purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant = hexane-acétate d'éthyle 2/1) fournit 13,2 g (Rdt = 88,6 %) d'un solide jaune pâle, F = 78 C, utilisé sans autre purification Un 28 échantillon recristallisé dans un mélange hexane- acétate d'éthyle fournit un solide blanc à reflets jaunes fondant à 90-2 C. Analyse centésimale: C 20 H 23 N 03 S (M = 357,468) C% H% N % S% Calculé 67,20 6,49 3,92 8,97 Trouvé 67,40 6,34 3, 97 9,29 I.R (filmin):v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1660 cm-1; ( 502) = 1315 cm-1; ( 502) = 1150 cm-1. R.M N (CD C 13): 8 = 0,75-1,9 ( 7 H,i); 1,9-2,2 (i H,m); 2,2-2,9 (l H, im) ; 2,5 ( 3 H,s); 2,95-3,4 ( 1 H,m); 5,35 (l H,d, J = 8,25 Hz, échangeable dans CF 3 COOD); 6,7-7,25 ( 2 H,m); 7,35-8,1 ( 7 H,m). d) Trans-4-F l 2-l r (Phényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphényl- acétate de méthyle A un mélange de 12,9 g ( 36 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 6 c, de 110 ml de méthanol et de 18 ml d'acide perchlorique à 70 % est ajouté par portions 19,2 g ( 43,2 mmoles) de nitrate de thallium trihydrate Après agitation 25 heures à température ambiante, le précipité formé est filtré et rincé au méthanol Le filtrat dilué à l'eau est extrait au dichlorométhane La phase organique rincée à l'eau, séchée sur Na 2 SO 4 est concentrée sous pression réduite Le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 2/1) donne 7,4 g (Rdt = 53,2 %) d'un solide beige F = 88-90 C. I.R (K Br): v (NH) = 3205 cm-1; (C=O) = 1695 cmn-1; ( 502) = 1320 cmn-1 ; ( 502) = 1150 cm 1. R.M N (CD C 13): S = 1,0-2,2 ( 7 H,m); 2,2-2,5 ( 1 H,m); 2,5-2,9 ( 1 H, m) 3,0-3,4 ( 1 H,m); 3,5 ( 2 H,s); 3,6 ( 3 H,s); 5,05 (i H,d, J = 7,5 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,75-7,25 ( 4 H,m); 7,3-7,6 ( 3 H,m); 7,65-7,9 ( 2 H,m). On obtient un produit identique par oxydation du composé de l'exemple 6 c avec le tétraacétate de plomb dans les conditions décrites dans l'exemple 5 e, suivie d'une purification par chromatographie sur colonne de silice Une recristallisation supplémentaire dans un mélange hexane-acétate d'éthyle donne un solide blanc F = 91-3 C. Analyse centésimale: C 21 H 25 N 04 S (M = 387,494) C% H% N% S% Calculé 65,09 6,50 3,61 8,27 29 - Trouvé 65,18 6,53 3,58 8,20 e) Acide trans-4-ll 2-rl(phénvl)sulfonvllaminolcvclopentvllméthvll- phénylacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 f à partir de 1, 6 g ( 11,9 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 6 d et de 1,3 g ( 23,2 mmoles) de KOH dans un mélange éthanol-eau Après recristallisation dans le toluène, on obtient 3,4 g (Rdt = 77,3 %) d'un solide blanc cassé F = 118-20 C. Analyse centésimale: C 20 H 23 N 04 S (M = 373,167) C% H % N % S% Calculé 64,32 6,21 3,75 8,58 Trouvé 64,67 6,18 3,74 8,69 I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm I 1; (C=O) = 1680 cm-1; ( 502) = 1315 cm-1 ( 502) = 1145 cm-1. R M N (DMSO d 6):S = 0,75-1,7 ( 7 H,m); 1,7-2,3 ( 2 H,m); 3,1-3,35 (l H, mr); 3,5 ( 2 H,s); 6,65-7,4 ( 4 H,m); 7,4-8,1 ( 6 H,m, dont 1 H échangeable par CF 3 COOD), 12,2 ( 1 H,s, échangeable par CF 3 COOD). C.L H P (ODS-2): t R = 17,65 ( 1 seul pic). Exemple 7 Acide trans-4-f l 2-ll( 4méthylphényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyll- phénylacétique a) Trans-4-Méthyl-N-l 2-l (phénvl)méthvl cvclopentylllbenzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 c à partir de 0,3 mole de chlorure de phénylméthylmagnésium et de 35 g ( 0, 147 mole) de 6-l( 4-méthylphényl)sulfonyll-6-azabicyclol 3 1 0 lhexane (préparé selon Hegedus L S et Mc Kearin J M, J Am Chem Soc ( 1982) 104, 2144-51, mais obtenu sous forme d'un solide Rdt = 70, 2 % F = 70 C) dans 500 ml d'éther anhydre On obtient 40,1 g (Rdt = 83,0 %) d'un solide blanc utilisé sans autre purification F = 73-8 C. I R (K Br): v (NH) = 3240 cmn-1; (SO 2) = 1320 cm-1; (SO 2) = 1140 cm- 1. R.M N (CD C 13): S = 0,75-2,3 ( 8 H,m); 2,4 ( 3 H,s); 2,85 (IH,q, Jgeni = 13 Hz); 3,0 -3,45 ( 1 H,m); 5,1 ( 1 H,d, J = 7,5 Hz, échangeable dans CF 3 COOD); 6,75-7,4 ( 7 H,m); 7,55-7,9 ( 2 H,m). b) Trans-N-l 2-l( 4-Acétylphényl)méthylllcvclopentylll-4- méthylbenzène- sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 d à partir de 10 g ( 30,3 - mmoles) du composé préparé dans l'exemple 7 a, de i,7 mi ( 66 mmoles) de chlorure d'acétyle, de 16,2 g ( 122 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre, dans 240 ml de dichlorométhane Agitation 5 h à 30/-20 C La purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant = hexane-acétate d'éthyle 4/1) fournit 4,7 g (Rdt = 42,0 %) d'une huile qui cristallise partiellement. I.R (film): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1660 cm-1; (SO 2) = 1320 cm-1; (SO 2) = 1140 cm-1. R.M N (CD Ci 3): S = 0,65-2,25 ( 8 H,m);, 2,4 ( 3 H,s); 2,55 ( 3 H,s); 2,65-3,6 ( 2 H,m); 5,3 ( 1 H,d, J = 7,5 Hz, échangeable dans CF 3 COOD); 6,9-7,4 ( 4 H,m) 7,55-8,05 ( 4 H,m). c) Trans-4 ll 2-lfr ( 4Méthylphénvl)sulfonvlllaminolcyclopentvlllméthyll- phénylacétate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 e à partir de 4,7 g ( 12,6 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 7 b, de 6 ml de méthanol, de 6,2 ml ( 50,4 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore dans 30 ml de dichlorométhane, puis de 5,8 g ( 13,1 mmoles) de tétraacétate de plomb dans 35 ml de benzène La purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant = hexane-acétate d'éthyle 4/1) fournit 2,7 g (Rdt = 54,0 %) d'une huile jaune clair. I.R (film): v (NH) = 3240 cm-1; (C=O) = 1710 cm-1; (S-02) = 1310 cm; ( 502) = 1140 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 0,9-2,25 ( 8 H,nm); 2,4 ( 3 H,s); 2,6-3,4 ( 2 H,rm) 3,6 ( 2 H,s); 3,7 ( 3 H,s); 4,8 ( 1 H,d, J = 7 Hz, échangeable dans CF 3 COOD); 6,8-7,4 ( 6 H,m) 7,6-7,85 ( 2 H,m). d) Acide trans-4-ll 2-rr ( 4- méthvlphényl)sulfonvllaminolcvclopentvll- méthyllphénylacéti Que Obtenu en opérant comme dans l'exemple Sf à partir de 2,7 g ( 6,7 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 7 c, de 0,75 g ( 13,4 mmoles) de KOH dans un mélange éthanol-eau La recristallisation dans le toluène fournit 0,6 g (Rdt = 23,1 %) d'un solide blanc F = 134-5 C. Analyse centésimale: C 21 H 25 N 04 S (M = 387,494) C % H % N % S % Calculé 65,09 6,50 3,61 8,27 Trouvé 65,53 6,55 3,61 8,17 I.R: (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1690 cm-1; (SO 2) = 1320 cm-1 (SO 2) = 1145 cm-1. 31 - R.M N (DMSO d 6): S = 1,0-2,25 (SH,m): 2,4 ( 3 H,s); 2,75-3,4 ( 2 H,it); 3,5 ( 2 H, s); 6,8-8,0 ( 6 H,m); 8,0-8,5 ( 3 H,na, dont 1 H échangeable dans CF 3 COOD); 12,3 ( 1 H,s large, échangeable dans CF 3 COOD). C.L H P (ODS-2): t R = 33,5 (l seul pic). Exemple 8 Trans-4-ll 2 l ( 4-Chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyll- phénylacétate d'éthyle a) Trans-4-l( 2Aminocvclopentvl)méthyllphénylacétate d'éthvle On ajoute 0,5 g ( 21 mmoles) de sodium à un mélange de 2,6 g ( 21 mmoles) de naphtalène et de 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane, sous courant d'azote. Après agitation 1 heure à 20 C, une solution de 2 g ( 5,2 mmoles) de trans-4-ll 2-ll(phényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphénylacétate de méthyle dans 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane est ajoutée goutte à goutte en 1 heure, à température ambiante Après agitation 1 heure à 20 C, on ajoute goutte à goutte 40 ml d'eau, avant de laver par l'acétate d'éthyle La phase aqueuse acidifiée par HCI dilué est lavée par l'acétate d'éthyle, avant d'être concentrée à sec sous pression réduite Le résidu est repris par 50 ml d'éthanol absolu et la suspension blanche obtenue est saturée à O C par H Cl gaz Après agita- tion 16 h à 20 , le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par H 20, basifié par NH 40 H et extrait par l'acétate d'éthyle Cette phase organique après lavage par H 2 O saturée par Na CI est séchée sur Na 2 SO 4, concentrée, pour donner 0,5 g (Rdt = 39,3 %) d'une huile brune partiellement cristallisée, utilisée sans autre purification. I.R (film): v (NH 2) = 3330 cm-1; (C=O) = 1710 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,2 ( 3 H,t, J = 6,75 Hz); 1,4-3,2 ( 12 H,m, 2 H échangeables avec D 20); 3,55 ( 2 H,s) 4,1 ( 2 H,q, J = 6,75 Hz); 7,1 ( 4 H,s). b) Trans-4-l l 2-Fr( 4- Chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthvll- phénylacétate d'éthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc à partir de 0,5 g ( 1,9 mmole) du composé préparé dans l'exemple 8 a, de 0,25 g ( 2,5 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane et de 0,4 g ( 1,9 mmole) de chlorure de 4- chlorobenzènesulfonyle dans 15 ml d'éther Agitation 20 heures à 20 C On obtient 0,6 g (Rdt = 72,3 %) d'une huile épaisse. I.R (film): v (NH) = 3260 cm-1; (C=O) = 1720 cm-1; (SO 2) = 1325 32 - cm-1; ( 502) = 1150 cm 1. R.M N (CDC 13): S = 1,2 ( 3 H,t, J = 6,75 Hz); 1,2-3,4 ( 10 OH,mr); 3, 55 ( 2 H,s); 4,1 ( 2 H,q, J = 6,75 Hz); 4,9 ( 1 H,d, J = 7,5 Hz, échangeable dans D 20); 6,8-7,25 ( 4 H,m); 7,3-7,5 ( 2 H,m); 7,6-7,85 ( 2 H,m,). Exemple 9 Acide 4 l 2-l l( 4- chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyloxylphényl- acétique a) 4-r 2 l l( 4Chlorophén l)sulfonyllaminolcvclopentvloxvlphénvlacétate d'éthyle Un mélange de 2,5 g ( 15 mmoles) de 4-hydroxyphénylacétate de méthyle, de 4 g ( 30 mmoles) de K 2 CO 3 et de 30 ml de DMF est porté à 80 C On y ajoute goutte à goutte une solution de 5 g ( 14,8 mmoles) de N-( 2bromocyclopentyl)-4-chlorobenzènesulfonamide préparé dans l'exemple 5 a, dans 50 ml de DMF On agite 5 h à 80 C Après refroidissement, le solide présent est filtré et rincé par l'acétate d'éthyle Le filtrat dilué à l'eau est extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée sous pression réduite Le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 1/1) donne 6,2 g (Rdt = 99,5 %) d'un liquide jaune. I.R (film): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1710 cm-1; (SO 2) = 1320 cm-1; ( 502) = 1150 cm-1. R.M N (CD C 13): S = 1,0-2,35 ( 6 H,m) 2,75-3,4 ( 1 H,m); 3,55 ( 2 H,s); 3,7 ( 3 H,s); 4,5-4,9 ( 1 H,m); 5,2-5,7 ( 1 H,mr, échangeable par CF 3 COOD); 6,5 7,6 ( 6 H,m); 7,6-7,95 ( 2 H,m). b) Acide 4-l 2-l l ( 4- chlorophénvl)sulfonyllaminolcvclopentvloxvlphényl- acétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple ld, à partir de 6,2 g ( 14,6 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 9 a dans 60 ml d'éthanol et de 1,6 g ( 28,6 mmoles) de KOH dans 15 ml d'eau Après recristallisation dans le toluène on obtient 1,6 g (Rdt = 27,1 %) d'un solide blanc cassé F = 136-9 C. Analyse centésimale: C 19 H 20 C 1 N 05 S (M = 409,884) C % H% C 1 % N% S% Calculé 55,68 4,92 8,65 3,42 7,82 Trouvé 55,80 5, 01 8,95 3,37 7,94 I.R (K Br): u (NH) = 3280 cm-1; (C=O) = 1690 cm-1; (SO 2) = 1315 cm-1 33 - ( 502) = 1140 cm-1. R.M N (acétone d 6): 8 = 1,1-2,35 ( 6 H,m); 3,2-3,8 ( 1 H,m); 3,5 ( 2 H, s) 4,3-4,65 ( 1 H,m); 6,0-6,9 ( 3 H,m, dont 1 H échangeable dans CF 3 COOD); 7,0-7,25 ( 2 H,m) 7,3-7,6 ( 2 H,m); 7,7-7,9 ( 2 H,m); 10,0-10, 9 ( 1 H,s large, échangeable dans CF 3 COOD). C.L H P (ODS-2): t R = 24,8 ( 1 seul pic). Exemple 10 Acide trans-4-l 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclohexyllphényl- acétique a) Trans-N-l 2-( 4-Acétylphénvl)cyclohexyll-4chlorobenzènesulfonamide A un mélange maintenu à O C de 4,0 g ( 12 mmoles) de trans-4-chloro- N-( 2-phénylcyclohexyl)-benzènesulfonamide (préparé selon Das P C et coll, Indian J Chem ( 1974), 12, 1139-40), de 80 ml de dichloro- méthane anhydre et de 2,4 g ( 31 mmoles) de chlorure d'acétyle, on ajoute par fractions 5,3 g ( 40 mmoles) de chlorure d'aluminium Après 4 heures à O C, le milieu réactionnel est jeté sur un mélange glace-HCI avant d'être extrait par le dichlorométhane La phase organique est lavée par l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 4/1) pour donner 2 g d'huile incolore (Rdt: 42,5 %). I.R (film): v (NH) = 3260 cmn-1; (C=O) = 1665 cmn-1; ( 502) = 1315 cm 1; ( 502) = 1150 cm-. R.M N (CD C 13) S = 0,7-2,45 ( 8 H,m); 2,6 ( 3 H,s); 2,75-3,75 ( 2 H, m); 4,8 S ( 1 H,d, J = 7,5 Hz, échangeable dans CF 3 COOD); 6,8-7,1 ( 2 H,m); * 7,1-7,4 ( 4 H,m); 7,5-7,8 ( 2 H,mn). b) Trans-4-l 2-l F ( 4Chlorophényl)sulfonvyllaminolcvclohexvllphénvlacétate de méthyle A un mélange de 4,7 g ( 12 mmoles) de trans-N-l 2-( 4-acétylphényl)- cyclohexyll-4-chlorobenzènesulfonamide et de 40 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 6,1 ml ( 100 mmoles) d'acide perchlorique à 70 % puis 6,4 g ( 14,4 mmoles) de nitrate de thallium (III) par portions Le milieu réactionnel obtenu est agité 18 heures à température ambiante Après filtration et lavage au méthanol du précipité blanc formé, le filtrat est jeté dans l'eau et extrait par le dichlorométhane La phase organique est rincée à l'eau, séchée sur Na 2504 puis concentrée pour donner 4 g d'huile incolore (Rdt = 79,0 %). 34 - Cette huile critallise dans l'éther après trituration, pour donner des cristaux blancs F = 107-110 C. I.R (K Br): v (NH) = 3260 cm-1; (C=O) = 1705 cm-1; ( 502) = 1315 cm-1 ( 502) = 1150 cm 1. R M N (CD C 13): S = 1,0-3,4 ( 10 H,m) 3,55 ( 2 H,s); 3,7 ( 3 H, s); 4,15-4,5 ( 1 H,mn, échangeable avec CF 3 COOD); 6,6-7,15 ( 4 H, mn); 7,2 ( 4 H,s). c) Acide trans-4-l 2-l l ( 4chlorophénvl)sulfonyllaminolcvclohexvllphénvl- acétique Un mélange de 1,8 g ( 4,3 mmoles) de trans-4-l 2-ll( 4chlorophényl)sulfo- nyllaminolcyclohexyllphénylacétate de méthyle, de 18 ml d'éthanol, de 18 ml d'eau et de 0,5 g ( 8,5 mmoles) de KOH en pastilles est chauffé 4 heures à 40 C sous agitation L'éthanol est ensuite éliminé sous pression réduite Le résidu dilué par H 20 est lavé à l'éther et acidifié à froid par 5 ml d'acide chlorhydrique concentré Le précipité formé est essoré, rincé par H 20 et séché à l'étuve une nuit à 50 C Le produit est purifié par 2 recristallisations dans un mélange hexane-acétate d'éthyle pour donner 0,8 g (Rdt = 47,0 %) d'un solide blanc F = 147-9 C. Analyse centésimale: C 20 H 22 C 1 N 043 (M = 407,91) C % H % Cl % N% S% Calculé 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86 Trouvé 59,12 5,35 8,86 3,36 8,20 I.R (K Br): v (NH) = 3170 cm-1; (C=O) = 1700 cmi 1; (SO 2) = 1300 cm-1 ; ( 502) = 1140 cm-1. R.H N (DMSO d 6): S = 0,8-2,3 ( 9 H,m); 2,75-3,4 ( 1 H,m); 3,45 ( 2 H, s); 6,9 ( 4 H,s); 7,3 ( 4 H,s); 7,6 ( 1 H,d, J = 8,25 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 12,15 ( 1 H,s, échangeable avec CF 3 COOD). Exemple 11 Acide trans-4-Fr l 2 l F ( 4chlorophénvl)sulfonyllaminolcyclohexvllméthvll - phénylacétique a) 4 l ( 2-Hydroxviminocyclohexyl)méthyll hénvlacétate d'éthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple la à partir de 16,4 g ( 62,7 mmoles) d'acide 4 l ( 2- hydroxyiminocyclohexyl)méthyllphénylacétique (préparé selon Terada A et coll, J Med Chem ( 1984) 27, 212-6) dans 320 ml d'éthanol (Rdt = 90,6 %). I.R (film): v (N-OH) = 3220 cm-1; (C=O) = 1715 cm-1 - R.M N (CDC 13): S = 1,25 ( 3 H,t, J = 7,1 Hz); 1,1-3,4 ( 12 H,m, dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 3,6 ( 2 H,s); 4,15 ( 2 H,q, J = 7,1 Hz); 7,1 ( 4 H,m). b) 4 r ( 2-Aminocvclohexyl)méthvllphénylacétate d'éthvle (cis + tans) Obtenu en opérant comme dans l'exemple lb à partir de 15,5 g ( 56,7 mmoles) de 4-l( 2-hydroxyiminocyclohexyl)méthyllphénylacétate d'éthyle dans l'éthanol saturé par NH 3 Après traitement on isole 6,1 g (Rdt = 39,1 %) d'une huile jaune-vert que l'on utilise sans autre purifi- cation. I.R (film): v (NH 2) = 3360 cm-1; (C=O) = 1720 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,25 ( 3 H,t, J = 7,1 Hz); 0,75-2,1 ( 11 H,m, dont 2 H échangeables par D 20); 2,1-2,75 ( 2 H,m); 2,8-3,4 ( 1 H,m); 3,6 ( 2 H,s); 4,15 ( 2 H,q, J = 7,1 Hz); 7,1 ( 4 H,s). c) 4-r r l 2 r r ( 4-Chlorophényl)sulfonyll aminol cyclohexylllméthylllphényl- acétate d'éthyle (cis + trans) Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc à partir de 6,1 g ( 22 mmoles) de 4-l( 2aminocyclohexyl)méthyllphénylacétate d'éthyle, de 2,7 g ( 26,5 mmoles) de triéthylamine dans 150 ml de dichlorométhane et de 4,6 g ( 22 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle dans 50 ml d'éther. L'huile incolore obtenue (Rdt = quantitatif) est utilisée sans autre purification. I.R (film): v (NH) = 3280 cm-1; (C=O) = 1710 cm-1; ( 502) = 1320 cm-1; ( 502) = 1150 cm-1. R M N (CD C 13): S = 0,6-2,75 ( 11 H,m); 1,25 ( 3 H,t, J = 6,75 Hz); 2, 75-3,3 ( 1 H,m); 3,55 ( 2 H,s); 4,1 ( 2 H,q, J = 6,75 Hz); 4,5-5,3 ( 1 H, m, échangeable par CF 3 COOD); 6,8-7,25 ( 4 H,m); 7,4 ( 2 H,m); 7,8 ( 2 H,m). d) Acide trans-4-r r 2 r r ( 4-chlorophényl)sulfonylll aminolcyclohexyl - méthyll phénvlacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple ld à partir de 9,9 g ( 22 mmoles) de 4-l l 2-l l ( 4-chlorophényl)sulfonyll aminol cyclohexyllméthyllphényl- acétate d'éthyle, de 2,5 g ( 44 mmoles) de KOH en pastilles dans 212 ml d'un mélange éthanol-eau ( 1:1) Après 5 recristallisations dans l'isopropanol, on isole 0,9 g (Rdt = 9,7 %) d'un solide blanc F = 166-8 C. Analyse centésimale: C 21 H 24 Cl N 04 S (M = 421,94) C % H % Cl % N % S % 36 - Calculé 59,78 5,73 8,40 3,32 7, 60 Trouvé 59,71 5,56 8,07 3,31 7,31 I.R (K Br): v (NH) = 3270 cm-1; (C=O) = 1690 cm R-1: ( 52) = 1310 cm-1 (SO 2) = 1140 cmn-1. R M N (DMSO d 6): G = 0,65-2,2 ( 1 OH,m); 2,6-3,4 ( 3 H,mr, dont 1 H échangeable par CF 3 COOO); 3,5 ( 2 H,s); 6,8-7,3 ( 4 H,I Im); 7,5-8, 0 ( 4 H,m). C.L H P (ODS-2): t R = 15,6. Avant recristallisation t R = 12,7; 15,6; ces deux pics d'égale intensité correspondent aux isomères cis et trans. Exemple 12 Acide 4-Fl-F F l ( 4chlorophényl)sulfonyllaminolméthylllcyclopropyllphényl- acétique a) 1-( 4-Acétylphényl)cyclopropanecarbonitrile Une solution de 5 g ( 31,4 mmoles) de 4-acétylbenzèneacétonitrile (préparé selon Rorig K, J Am Chem Soc ( 1953) 75, 5381-3) dans 10 ml de DMSO, est coulée goutte à goutte à température ambiante dans une suspension de 3,4 g (environ 78,5 mmoles) d'hydrure de sodium (à 55-60 % dans l'huile minérale) dans 60 ml de DMSO sous courant d'azote Après agitation 45 minutes à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 8,85 g ( 47,1 mmoles) de 1,2-dibromoéthane dissous dans 10 ml de DMSO, en maintenant la température inférieure à 50 C à l'aide d'un bain d'eau glacée Après agitation 16 heures à température ambiante le milieu réactionnel est versé sur 300 ml de glace-eau Le précipité formé est essoré, lavé par l'eau et séché sous vide, avant d'être purifié par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour donner 3,7 g (Rdt = 64,0 %) d'un solide violet gris F = 71 C. I.R (K Br): v (Cr N) = 2210 cm-1; (C= 0) = 1660 cm-1. R.M N (CD C 13): S = 1,3-1,65 ( 2 H,m); 1,75-2,0 ( 2 H,m); 2,6 ( 3 H,s); 7,15-7,5 ( 2 H,m); 7,75-8,1 ( 2 H,m). b) 4-( 1-Cyanocvclopro Dpyl)phénylacétate de méthyle A un mélange de 3,7 g ( 20 mmoles) du produit préparé dans l'exemple 12 a, de 6,5 ml ( 160 mmoles) de méthanol et de 35 ml de dichlorométhane, sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 9,8 ml ( 80 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore, puis 9,75 g ( 22 mmoles) de tétraacétate de plomb en suspension dans 55 ml de benzène. Après avoir agité le milieu réactionnel 17 heures à température 37 ambiante, on le verse sur 150 ml de glace-eau L'extraction est réalisée par le dichlorométhane qui est ensuite lavé par une solution saturée de Na HCO 3, puis par H 20 avant d'être séché sur Na 2 SO 4 Après concentration sous vide, on obtient 3,85 g (Rdt = 89,5 %) d'une huile fluide orange utilisée sans autre purification. I.R (film): v (CEN) = 2010 cmr-1 (C=O) = 1725 cm-1. R.M N (CDC 13): = 1,2-1,55 ( 2 H,m); 1,55-1,9 ( 2 H,m); 3,6 ( 2 H,s); 3,65 ( 3 H,s); 7,2 ( 4 H,s). c) 4-l 1-(Aminométhyl)cvclopropyllphénvlacétate de méthvle Un mélange de 2,75 g ( 12,8 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 12 b, de 8,4 ml d'ammoniac liquide, de 80 ml de méthanol et de 1 g de nickel de Raney lavé par le méthanol est soumis à une pression de 90 atmosphères d'hydrogène, sous agitation et à température ambiante. Apres 1,5 heure, l'hydrogénation s'arrête Après filtration et rinçage du catalyseur, on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir 2,8 g (Rdt = quantitatif) d'une huile jaune-vert utilisée sans autre purification. I.R (film): u (NH 2) = 3300 cm-1; (C=O) = 1740 cmn-1. R.M N (CD C 13): S 0,5-1,4 ( 4 H,m); 1,5 ( 2 H,s, échangeable dans CF 3 COOD); 1,9 ( 2 H,s); 3,5 ( 2 H,s); 3,6 ( 3 H,s); 6,9-7,55 ( 4 H,m). d) 4-l 1-lll ( 4-Chlorophényl)sulfonvllaminolméthyllcvclopropyll Dphényl- acétate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc à partir de 2,9 g ( 13,2 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 12 c, de 2,2 ml ( 15,8 mmoles) de triéthylamine dans 70 ml de dichlorométhane et de 2, 8 g ( 13,2 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle dans 7,5 ml d'éther Le milieu réactionnel est agité 2,5 jours à température ambiante Le pro- duit est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 4/1 puis 3/1, puis par recristal- lisation dans un mélange hexaneacétate d'éthyle, pour donner 1,6 g (Rdt = 30,8 %) d'un solide beige F = 88-89,5 C. I.R (K Br): v (NH) = 3280 cm-1; (C=O) = 1720 cm-1; ( 502) = 1330 cm-1 (SO 2) = 1150 cm 1. R.M N (CDC 13): S = 0,8 ( 4 H,s); 3,1 ( 2 H,d, J = 6 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,55 ( 2 H,s); 3,7 ( 3 H,s); 4,7 ( 1 H,t, J = 6 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,05 ( 4 H,s); 7,0-7,2 ( 2 H,m); 7,2-7,75 ( 4 H,,I). 38 - e) Acide 4 l-l F l ( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthvllcyclopropvl - phénylacétique Un mélange de 1,6 g ( 4 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 12 d, de 20 ml de méthanol, de 0,5 g ( 8,9 ioles) de KOH en pastilles et de 6,7 ml d'eau est agité pendant 2 heures à 40 C Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est repris par 10 ml d'eau, lavé par l'acétate d'éthyle et acidifié par H Cl 5 N pour donner un précipité beige qui est repris à l'acétate d'éthyle Cette phase organique est lavée par H 20 puis extraite par une solution saturée de Na HCO 3 La phase aqueuse obtenue est acidifiée par HCI 5 N pour donner un précipité blanc cassé qui est filtré, lavé par l'eau et séché une nuit à 50 C. Après deux recristallisations dans un mélange hexane-acétate d'éthyle on recueille 0,55 g (Rdt = 36,7 %) d'un solide blanc F = 132-3 C. Analyse centésimale: C 18 H 18 C 1 N 04 S (M = 379,858) C% H % C 1 % N% S% Calculé 56,92 4,78 9,33 3,69 8,44 Trouvé 56,64 4, 73 9,45 3,55 8,37 I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1680 c,,-1; (SO 2) = 1305 cn-1 (SO 2) = 1150 cm-1. R M N (acétone d 6): O =,6-1,0 ( 4 H,mn); 3,15 ( 2 H,d, J = 6 Hz, se transforrne en singulet avec CF 3 COOD); 3,6 ( 2 H,s); 6,6 (i H,t, J = 6 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 7,2 ( 4 H,s); 7,4-7,6 ( 2 H,mn); 7, 6-7,9 ( 2 H,m); 10,2-10,9 (l H,s large, échangeable avec CF 3 COOD). Exemple 13 Acide 4-r 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonylllaminolméthyllcyclobutyl 11 phényl- acétique a) 1-Phénylcyclobutaneméthanamine Une suspension commerciale de Li Al H 4 à 13 % dans un mélange toluène THF, sous azote ( 0,595 mole; 175 ml), diluée par 270 ml de THF est main- tenue à O C Un mélange de 90 g ( 0,572 mole) de 1-phénylcyclobutane- carbonitrile et de 800 ml de THF est ajouté goutte à goutte en 20 minutes Après addition on laisse remonter la température lentement avant de porter à reflux durant 1 heure Après refroidissement vers C, on coule goutte à goutte avec précaution 150 ml d'eau, 150 ml de Na OH 10 % puis encore 560 ml d'eau On extrait par l'acétate d'éthyle après avoir saturé la phase aqueuse par Na Cl La phase organique est extraite par une solution H Cl N Cette phase aqueuse est basifiée par 39 - Na OH 30 % et extraite par le dichlorométhane, qui après lavage à l'eau, séchage sur Na 2 SO 4 et concentration fournit un liquide rougeâtre purifié par distillation On obtient 68,65 g (Rdt = 81,3 %) d'un liquide incolore Eb 6 = 84-92 C. I R (film): v (SH,mi); 2,9 ( 2 H, s) 6,S-7,7 ( 5 H,m). b) 4-Chloro-N-l lF 1 (phényl)cyclobutyllméthyll-benzènesulfonamide Obtenu en procédant comme dans l'exemple lc à partir de 75 g ( 465 mmoles) de 1-phénylcyclobutaneméthanamine préparée-dans l'exemple 13 a, de 77,8 ml ( 558 mmoles) de triéthylamine dans 2600 ml de dichloro- méthane et de 98,2 g ( 465 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzène- sulfonyle dans 260 ml d'éther Après agitation durant 62 heures et traitement usuel on obtient 154,4 g (Rdt = 98,8 %) d'un solide crème utilisé sans autre purification F = 107-8 C. I.R (K Br) v (NH) = 3260 cm-1; ( 502) = 1325 cm-1; ( 502) = 1165 cm- 1. R.HM N (CDC 13): 8 = 1,75-2,5 ( 6 H,m); 3,2 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 4,15 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, éch angeable avec CF 3 COOD); 6,65-7,7 ( 9 H,,i). c) N-r l 1 ( 4-Acétylphényl)cyclobutvll méthy-ll-4chlorobenzènesulfonamide A un mélange sous azote, de 90 g ( 268 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 13 b, de 52,6 ml ( 697 mmoles) de chlorure d'acétyle dans 1300 ml de dichlorométhane, on ajoute par portions en 5 minutes, 188 g ( 1407 mmoles) de chlorure d'aluminium en maintenant la température à -5 C. Ensuite on agite durant 4 heures à 5 C puis 2 heures à 20 C Le milieu réactionnel est alors jeté sur 1,5 kg de glace contenant 250 ml d'acide chlorhydrique concentré On extrait par le dichlorométhane ( 2 x 500 ml) que l'on lave ensuite jusqu'à neutralité par H 20 et que l'on sèche sur Na 2 SO 4 Après concentration sous pression réduite, le résidu solide obtenu est recristallisé deux fois dans l'acétate d'éthyle pour donner 32,3 g (Rdt = 31,9 %) d'aiguilles beige F = 112-3 C. I.R (K Br): u (NH) = 3140 cm-1; (C=O) = 1655 cmn-1; (SO 2) = 1330 cm 1 ( 502) = 1155 cm-. R M N (CDC 13): 8 = 1,5-2,65 ( 6 H,m); 2,5 ( 3 H,s); 3,2 ( 2 H,d, J = 6, 75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 4,55 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,8-7,85 ( 8 H,m). - d) 4-r 1 llf( 4-Chloro Dhényl)sulfonvllaminolméthyllcvclobutvllphényl- acétate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 e à partir de 5 g ( 13,2 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 13 c, de 5 ml de méthanol dans 25 ml de dichlorométhane, de 6,5 ml d'éthérate de trifluorure de bore et de 6,2 g de tétraacétate de plomb dans 35 ml de benzène Le produit obtenu, 4,05 g (Rdt = 75,0 %), après recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle est un solide blanc cassé F = 88-90 C. I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1720 cm-1; (SO 2) = 1325 cm-1; ( 502) = 1160 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,75-2,6 ( 6 H,m); 3,2 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,6 ( 2 H,s); 3,7 ( 3 H,s); 4,2 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,8-7,05 ( 2 H,m); 7,05-7,25 ( 2 H,m); 7,25-7,5 ( 2 H,m); 7,5-7,8 ( 2 H,m). e) Acide 4-rl ll ( 4- Chlorophényl)sulfonylllaminolméthvllcyclobutyll- phénylacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple 12 e a partir de 4 g ( 9,8 mmoles) de l'ester préparé dans l'exemple 13 d, de 50 ml d'éthanol, de 1,1 g ( 19,6 mmoles) de KOH et de 16,5 ml d'eau Après extraction, le produit est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (éluant CH 2 C 12-méthanol 95/5), puis par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane On obtient 1,2 g (Rdt = 31,1 %) d'un solide blanc F = 138-9 C. Analyse centésimale: C 19 H 20 C 1 NO 4 S (M = 393,88) C % H % C 1 % N% S% Calculé 57,94 5,12 9,00 3,56 8,11 Trouvé 57,94 5, 31 9,05 3,62 8,17 I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1680 cm-1; (SO 2) = 1330 cm-1 ( 502) = 1160 cm-1. R M N (CDC 13): S = 1,6-2,7 ( 6 H,m); 3,2 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,6 ( 2 H,s); 4,3 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,8-7,1 ( 2 H,m); 7,1-7,3 ( 2 H,m); 7,3-7,5 ( 2 H,mn); 7,5-7,75 ( 2 H,m); 9,3-10,15 ( 1 H,s large, échangeable avec CF 3 COOD). Exemile 14 Acide 4-l 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllc Yclopentyllphényl- acétique 41 - a) 4-Chloro-N-ll 1-(phényl)cyclopentyllméthyllbenzènesulfonamide Obtenu en procédant comme dans l'exemple lc à partir de 10,2 g ( 229 mmoles) de 1-phénylcyclopentaneméthanamine, de 38,3 ml ( 275 mmoles) de triéthylamine dans 1300 ml de dichlorométhane et de 49,3 g ( 233 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle dans 130 ml d'éther, sous atmosphère inerte Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 9/1 on obtient 74 g (Rdt = 92,3 %) d'un solide crème, sous forme d'aiguilles F = 88-91 C. I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; ( 502) = 1340 cm-1; ( 502) = 1170 cm-. R.M N échangeable avec CF 3 COOD); 6,7-8,0 ( 9 H,m). b) N ll 1 ( 4-Acétylphénvl)cyclopentyllméthyll-4- chlorobenzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 13 c à partir de 30 g ( 85,7 mmoles) du composé obtenu dans l'exemple 14 a, de 16,8 ml ( 222,8 mmoles) de chlorure d'acétyle dans 500 ml de dichlorométhane, et de 60 g ( 450 mmoles) de chlorure d'aluminium, sous atmosphère inerte Après purification par flash chromatographie sur colonne de silice par des mélanges hexane-acétate d'éthyle 3/1 à 1/4, on obtient 12,9 g (Rdt = 38,4 %) d'un solide blanc F = 135-6,5 C. I.R (K Br): u (NH) = 3190 cm-1 (C=O) = 1655 crnm-'1; ( 502) = 1330 cm-1; (SO 2) = 1150 cm-1. R.M N Hz échangeable avec CF 3 COOD); 6,9-8,35 ( 8 H,m). c) 4-Chloro-N-ll 1-r 4-r 2-(morpholin-4-vl)-2- thioxoéthvllphénvllcvclo- Dentvll méthvll-benzènesulfonamide Un mélange de 7 g ( 17,9 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 14 b, de 1 g ( 31,2 mmoles) de soufre et de'15 ml de morpholine est porté à reflux 16 heures Le milieu réactionnel est alors versé sur 100 g de glace On extrait par l'acétate d'éthyle ( 3 x 50 ml) après saturation de la phase aqueuse par Na Cl La phase organique est lavée par une solution H Cl N ( 2 x 50 ml) puis à l'eau saturée par Na Cl jusqu'à neutralité avant d'être séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée sous pression réduite Après purification du résidu obtenu par flash chromatographie sur colonne de silice dans un mélange hexane-acétate d'éthyle 2/1, puis 42 - recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on isole 2,95 g (Rdt = 33,5 %) d'un solide beige F = 124-5 C. I.R (K Br):v (NH) = 3260 cm-1; (SO 2) = 1335 cm-1 (SO 2) = 1160 cm-1. R M N (CDC 13): = 1,3-2,1 ( 8 H,m); 2,95 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,3-4,5 ( 9 H,m, dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 4,3 ( 2 H,s); 6,85-7,85 ( 8 H,m). d) Acide 4-l l-r ll( 4- chlorophényl)sulfonylllaminolméthyllcyclopentyll- phénvlacétique Un mélange de 2,9 g ( 5,9 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 14 c, de 1,5 g ( 37,5 mmoles) de soude en pastilles et de 37,5 ml d'eau est porté à reflux durant 15 h Après refroidissement le milieu réactionnel dilué par environ 65 ml de glace-eau, acidifié par H Cl 5 N à p H 1 et saturé par Na Cl, est extrait par l'acétate d'éthyle ( 3 x 100 ml) La phase organique lavée par l'eau saturée par Na Cl jusqu'à neutralité est séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée sous pression réduite Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice par un mélange de dichlorométhaneméthanol 97/3, puis par recristallisation dans le cyclohexane en présence de charbon végétal, pour donner 0,5 g (Rdt = 20,8 %) d'un solide blanc F = 145-6,5 C. Analyse centésimale: C 20 H 22 Cl N 04 S (M = 407,912) C% H % C % N% S % Calculé 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86 Trouvé 58,45 5, 58 8,84 3,41 8,07 I R (K Br): v (NH) = 3280 cm-1; (C=O) = 1695 cm-1; (SO 2) = 1320 cm-1 (SO 2) = 1150 cm-. R.M N (acétone d 6): 8 = 1,3-2,25 (SH,m); 3,05 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,5 ( 2 H,s); 6,1 ( 1 H,t, J = 6, 75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 7,15 ( 4 H,s); 7,3-7,9 ( 4 H,m). Exemple 15 Acide 4 lr 1 ll (phényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllméthyllphényl- acétique a) 1-l (Phényl)méthyllcyclopentaneméthanamine A une suspension de 68,8 g ( 1,81 mole) de Li Al H 4 dans 1350 ml d'éther anhydre; sous atmosphère d'azote, on coule goutte à goutte en 1,5 heure, en maintenant la température du milieu réactionnel entre 10 et C, 279,9 g ( 1,51 mole) de 1-l(phényl)méthyllcyclopentanecarbonitrile 43 - (préparé selon Campaigne E et Forsh R A, J Org Chem ( 1978) 43, 1044-50) Après agitation à température ambiante pendant 18 heures, on détruit l'excès d'hydrure par addition de 314 ml d'eau La phase organique est séchée sur Na 2 SO 4 et filtrée Le filtrat concentré sous pression réduite est distillé pour donner 273,9 g (Rdt = 95,8 %) d'un liquide incolore Eb 2 = 122 C. Analyse centésimale: C 13 H 19 N (M = 189,3) C % H % N% Calculé 82,48 10,12 7,10 Trouvé 82,23 9,98 7,39 I.R (film): v (NH 2) = 3370 cm-1. R.M N (CC 14): = 0,75 ( 2 H,s large, échangeable dans D 20); 1,0-2,0 ( 8 H,m); 2,4 ( 2 H,s); 2,6 ( 2 H,s); 7,05 (SH,s). b) N-f lr 1-l (Phénvl)méthylllcyclopentyllméthvll-benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc, à partir de 17,9 g ( 94,5 mmoles) de l'amine préparée dans l'exemple 15 a, de 11,5 g ( 113 mmoles) de triéthylamine dans 360 ml de dichlorométhane et de 16,7 g ( 94,5 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle dans 50 ml d'éther Après agitation 16 heures à température ambiante et extraction, on obtient un résidu que l'on triture dans l'hexane pour donner 28,7 g (Rdt = 92,2 %) d'un solide blanc utilisé sans autre purification F = 105-6 C. I.R (K Br): v (NH) = 3260 cm-1; ( 502) = 1315 cn-1; ( 502) = 1150 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,0-2,0 (SH,m); 2,6 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 5,1 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,7-7,3 ( 4 H,m); 7,3-7,7 ( 3 H,m); 7,7- 8,0 ( 2 H,m). c) N rr 1-l ( 4-Acétyl Dhénnrl)méthyll cyclo Dentyllméthylllbenzènesulfonamide Une solution de 28,7 g ( 87,1 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 15 b et de 500 ml de dichlorométhane est maintenue entre -20 C et -10 C. On y ajoute 15 g ( 191 mmoles) de chlorure d'acétyle, puis par portions 46,4 g ( 348 mmoles) de chlorure d'aluminium Après agitation 4 heures à la même température on jette sur environ 1,5 1 de glace-eau-HCI Après extraction par le dichlorométhane, lavage à l'eau jusqu'à neutralité, séchage sur Na 2 SO 4, concentration sous pression réduite et trituration du résidu obtenu, dans l'hexane, on isole 28,6 g (Rdt = 88,3 %) d'un solide blanc utilisé sans autre purification F = 88-9 C. 44 - I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1660 cm-1; ( 502) = 1310 cm-1 ( 502) = 1145 cmn-1. R.M N (CDC 13): S = 1,0-2,0 ( 8 H,m); 2,45-2,9 ( 7 H,m); 4,55-5,2 ( 1 H, m, échangeable avec CF 3 COOD); 6,75-810 ( 9 H,m). d) 4-ll 1 l ll (Phényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllméthylllphénvlacétate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 e à partir de 28,6 g ( 76,9 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 15 c, de 35 ml de méthanol, de 43, 6 g ( 308 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore dans 175 ml de dichlorométhane et de 35,8 g ( 80,7 mmoles) de tétraacétate de plomb dans 205 ml de benzène Après trois recristallisations dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on obtient 6, 3 g (Rdt = 20,4 %) d'un solide blanc F = 129-30 C. I.R (K Br): v (NH) = 3240 cm-1; (C=O) = 1700 cm-1; ( 502) = 1340 cm-1 ; (SO 2) = 1150 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 0,8-2,1 ( 8 H,m); 2,6 ( 2 H,s): 2,7 ( 2 H,d, J = 6, 75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,55 ( 2 H,s); 3,65 ( 3 H,s) 4,9 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,7-8,0 ( 9 H,m). e) Acide 4-ll 1-l l (phénvl)sulfonyllaminolméthvllcyclopentyllméthyll- phénylacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 f à partir de 6, 3 g ( 15,7 mmoles) de l'ester préparé dans l'exemple 15 d, de 1,8 g ( 31, 4 mmoles) de KOH en pastilles, de 63 ml d'éthanol et 63 ml d'eau Après deux recristallisations dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on obtient 4,2 g (Rdt = 65,7 %) d'un solide blanc F = 154-6 C. Analyse centésimale: C 21 H 25 N 04 S (M = 387,491) C % H % N % S % Calculé 65,09 6,50 3,61 8,27 Trouvé 64,92 6,57 3, 62 8,05 I R (film): v (NH) = 3260 cm-1; (C=O) = 1690 cmn-1; (SO 2) = 1315 cm-1; ( 502) = 1155 cm-1. R.M N (DMSO d 6): S = 0,8-1,75 ( 8 H,m); 2,4-2,85 ( 5 H,m, 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 3,45 ( 2 H,s); 7,0 ( 4 H,s); 7,4-8,0 (SH,m); 12,1 ( 1 H,s, échangeable avec CF 3 COOD). Exemple 16 Acide 4-F F 1-ll l( 4fluorophényl)sulfonyllauinolméthyllcyclopentyll- méthyllphénylacétique I - a) 4-Fluoro-N-lll-l (phényl)méthyllcyclopentyllméthvll-benzènesulfon- amide Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc, à partir de 9,4 g ( 18, 3 mmoles) de 1-l(phényl)méthyllcyclopentaneméthanamine préparée dans l'exemple 15 a, de 8,1 ml ( 57,9 mmoles) de triéthylamine dans 200 ml de dichlorométhane et de 9,4 g ( 48,3 mmoles) de chlorure de i-fluoro- benzènesulfonyle dans 60 ml de dichlorométhane Après agitation 3 jours à température ambiante et extraction, on obtient un résidu que l'on triture dans l'hexane pour donner 15,2 g (Rdt = 90,5 %) d'un solide blanc utilisé sans autre purification F = 115-7 C. I.R (K Br): v (NH) = 3260 cm-1; ( 502) = 1320 cm-1; ( 502) = 1150 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,0-1,85 ( 8 H,nm); 2,6 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d; se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 5, 6 ( 1 H,t, échangeable avec CF 3 COOD); 6,75-8,0 ( 9 H,m). b) N ll 1 l ( 4-Acétylphénvl)méthvllcyclopentvllméthvll-4- fluorobenzène- sulfonamide A un mélange de 15,2 g ( 43,7 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 16 a, de 4,4 g ( 56,8 mmoles) de chlorure d'acétyle et de 290 ml de dichlorométhane, maintenu à O C on ajoute par portions 19, 2 g ( 144 mmoles) de chlorure d'aluminium Après avoir agité 3 heures à O C, on jette sur un mélange glace-HC 1 concentré On extrait par le dichloro- méthane, qui est ensuite lavé par l'eau jusqu'à neutralité, séché sur Na 2504, puis concentré sous pression réduite pour donner une huile qui, après trituration dans l'hexane, fournit 9,7 g (Rdt = 57,0 %) d'un solide blanc cassé utilisé sans autre purification F = 79-82 C. I.R (K Br): v (NH) = 3260 cm-1; (C=O): 1670 cm-1; (SO 2) = 1315 cm-I (SO 2) = 1160 cm 1. R.M N (CD C 13): = 1,0-2,0 ( 8 H,m); 2,55 ( 3 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 2,7 ( 2 H,s); 5,1 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,85-7,4 ( 4 H,m); 7,6-8,O ( 4 H,m). c) 4-l l 1 r ( 4-Fluoro Dhénvl)sulfonyllaminolméthvllcvclopentyllméthyll- phénylacétate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 e à partir de 9,7 g ( 24,9 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 16 b, de 11,3 ml de méthanol dans 56 ml de dichlorométhane, de 14,1 g ( 99,6 mmoles) d'éthérate de 46 - trifluorure de bore et de 13,2 g ( 29,8 mmoles) de tétraacétate de plomb dans 60 ml de benzène Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 6,1 g (Rdt = 58,4 %) d'un solide blanc F = 138-40 C. I.R (K Br): v (NH): 3240 cm-1; (C=O): 1700 cm-1; (SO 2) = 1340 cn-1 ; ( 502) = 1150 cm 1. R.M N (CDC 1 13): S = 1,0-1,9 ( 8 H,m); 2,6 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3, 55 ( 2 H,s); 3,7 ( 3 H,s) 4,5 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,95-7,35 ( 6 H,im) 7,65-8,0 ( 2 H,m). d) Acide 4-l l 1-lll( 4 fluorophénvll)sulfonvllaminolméthvllcyclo Dentvll- méthyllphénylacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 f à partir de 6,1 g ( 14,5 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 16 c dans 61 ml d'éthanol et de 1,6 g ( 29 mmoles) de KOH en pastilles dans 61 ml d'eau Après deux recristallisations dans un mélange hexane- acétate d'éthyle, on obtient 1,9 g (Rdt = 32,0 %) d'un so Lide blanc F = 151-4 C. Analyse centésimale: C 21 H 24 FN 04 S (M = 405, 184) C % H % F % N % S % Calculé 62,20 5,97 4,69 3,45 7,91 Trouvé 61,94 5,96 4,55 3,44 7,71 I.R (K Br); v (NH) = 3260 cm-1; (C=O) = 1685 cm-1; ( 502) = 1310 cm-1 ( 502) = 1140 cm-1. R.M N (acétone d 6): S = 1,1-1,8 (SH,m); 2,65 ( 2 H,s); 2,75 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,6 ( 2 H,s); 6,3 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 7,15 ( 4 H,s); 7,25- 7,55 ( 2 H,m); 7,7-8,15 ( 2 H,m); 10,55 ( 1 H,s large, échangeable avec CF 3 COOD). Exem Dle 17 N-l l l ( 4-Acétylphényl)méthyllcyclopentyllméthyll-4-chlorobenzène- sulfonamide a) 4-Chloro-N rl l (phénvl)méthyllcvclopentyllméthvll-benzènesulfon- amide A une solution composée de 268,2 g ( 1,416 mole) de l'amine préparée dans l'exemple 15 a, de 237 ml ( 1,700 mole) de triéthylamine et de 2500 ml de dichlorométhane sec, maintenue à O C, sont ajoutés par portions, 298,8 g ( 1,416 mole) de chlorure de 4- chlorobenzènesulfonyle Le milieu réactionnel est agité 2,5 jours à température ambiante avant d'être 47 jeté dans 2,5 1 d'eau contenant 1, 5 mole d'HC 1 La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée sous pression réduite Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 467,2 g (Rdt = 90,7 %) d'une solide blanc F = 121-3 C. Analyse centésimale: C 19 H 22 C 1 N 02 S (M = 363,90) C% H% C 1 % N% S % Calculé 62,71 6,09 9,74 3,85 8,81 Trouvé 62,54 6, 08 9,72 3,85 8,94 I.R (K Br): u (NH) = 3250 cm-1; (SO 2) = 1315 cm-1; (-502) = 1170 cm-l. R.M N (CDC 13): S = 1,O-1,9 ( 8 H,m); 2,6 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6, 75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 5,O ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,8-7,3 ( 4 H,mn); 7,3-7,5 ( 2 H,m); 7, 6-7,9 ( 2 H, ni). b) N-f l 1-l ( 4-Acétylphényl)méthyll cyclopentvllméthyll-4chlorobenzène- sulfonamide Le composé obtenu dans l'exemple 17 a ( 185,9 g; 511 mmoles) dissous dans 3000 ml de 1,2-dichloroéthane anhydre est maintenu sous agitation à -20 C On coule goutte à goutte 47,2 ml ( 664 mmoles) de chlorure d'acétyle, puis par portions 340,7 g ( 2555 mmoles) de chlorure d'aluminium On laisse remonter la température à -12 C Après 8 heures à cette température, on abandonne le mélange 16 heures à -25 C Le mi- lieu réactionnel est ensuite jeté directement sur un mélange de 5000 ml d'eau et de 2000 ml HC 1 concentré Après décantation de la phase organique et extraction par 4 x 500 ml de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées par l'eau ( 1000 ml), la soude 1 N ( 2 x 1000 ml) puis à l'eau jusqu'à neutralité Après séchage sur Na 25 O 4 et concentration on obtient une huile brune qui est triturée dans l'hexane jusqu'à cristallisation Le solide rose obtenu, essoré et séché ( 153,9 * g) est utilisé sans autre purification (Rdt = 74,2 %) F = 97-102 C. Une fraction purifiée par chromatographie sur colonne de silice dans le dichlorométhane puis par recristallisation dans un mélange hexane- acétate d'éthyle fournit un solide blanc F = 110-3 C. Analyse centésimale: C 21 H 24 Cl NO 3 S (M = 405,94) C % H % Ci % N % S % Calculé 62,14 5,96 8,73 3, 45 7,90 Trouvé 62,13 5,90 8,81 3,45 8,17 48 I.R (K Br): u (NH) = 3200 cm-1; (C=O) = 1660 cm-1; (SO 2) = 1315 cm-1 (SO 2) = 1150 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,0-2,0 ( 8 H,m); 2,6 ( 3 H,s); 2,7 ( 2 H,s); 2,75 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme eh singulet avec CF 3 COOD); 5,25 ( 1 H,t, J= 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,6-8,0 ( 8 H,m). Exemple 18 4 1 l l ( 4-Chlorophényl)sulfonyllaminolméthyll cyclopentyllméthyll - phénylacétate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 e à partir de 30,8 g ( 75,8 mmoles) du dérivé préparé dans l'exemple 17 b, de 34 ml de méthanol dans ml de dichlorométhane, de 55,9 ml ( 455 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore et de 50,4 g ( 114 mmoles) de tétraacétate de plomb dans 200 ml de dichlorométhane Le produit est purifié par recristal- lisation dans l'acétate d'éthyle pour fournir 21,2 g (Rdt = 64,2 %) d'un solide blanc F = 154-6 C. Analyse centésimale: C 22 H 26 C 1 N 04 S (M = 435,97) C % H% C 1 % N% S% Calculé 60,61 6,01 8,15 3,21 7,35 Trouvé 60,79 6, 24 8,21 3,42 7,37 I R (K Br): v (NH) 3230 cm-1; (C=O) = 1700 cmn-1; ( 502) = 1330 cm-1 ( 502) = 1150 cm 1. R.M N (CDC 13): S = 1,0-2,0 ( 8 H,min); 2,6 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,55 ( 2 H,s); 3,7 ( 3 H,s) 4,4 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,6-7,3 ( 4 H,m); 7,3-8,0 ( 4 H,m). Exemple 19 Acide 4 1 F F r ( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthylle cyclopentyll- méthyli phénylacétique Un mélange de 16,1 g ( 36,9 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 18, de 4,1 g ( 73,8 mmoles) de KOH en pastilles, de 236 ml de méthanol et de 236 ml d'eau est porté à reflux 2 heures Après élimination du méthanol sous pression réduite, on reprend par l'eau, on lave par l'éther éthylique, avant d'acidifier par HC 1 dilué Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché à 50 C On obtient 14,9 g (Rdt = 96,1 %) d'un solide blanc F = 151-4 C. Analyse centésimale: C 21 H 24 C 1 NO 4 S (M = 421,939) C % H% C 1 % N% S% 49 - Calculé 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60 Trouvé 59,85 5,95 8,72 3,21 7,96 I.R (K Br): v (NH) = 3270 cm-1; (C=O) = 1690 cmr-1; ( 502) = 1315 cm-1 (SO 2) = 1155 cm-1. R Ml N (acétone d 6): 8 = 1,0-2,0 (SH,m): 2,65 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se trans Forme en singulet avec CFSCOOD); 3,55 ( 2 H, s); 6,3 ( 1 H, t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 7,1 ( 4 H,s); 7,4-7, 7 ( 2 H,m); 7,7-8,0 ( 2 H,m); 9,2 ( 1 H,s large, échangeable avec CF 3 COOD). Exemple 20 4 Fl-llF ( 4-Chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllméthyll- phénylacétate de sodium Un mélange de 0,1 g ( 0,95 mmole) de l'acide préparé dans l'exemple 19. et de 9,35 ml d'une solution de Na OH 0,1 N est chauffé à 50 C quelques minutes Après retour à température ambiante, puis filtration, on concentre à sec sous pression réduite Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther pour donner 0,3 g (Rdt = 71,3 %) d'un solide blanc F = 218-22 C. Analyse centésimale: C 21 H 23 Cl N Na O 4 S (M = 113,92) C % H % Ci % N % Na% S % Calculé 56,82 5,22 7,99 3,16 5,18 7,229 Trouvé 57,10 5,30 8,16 3,18 5,16 7,10 I.R (K Br): v (NH) = 3060 cmn-1; (C=O) = 1570 cm-1; ( 502) = 1370 cm-1 ( 502) = 1140 cm-1. R.M N (DMSO d 6): S = 1,1-1,75 ( 8 H,,); 2,3-2,8 ( 5 H,mi, dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 3,2 ( 2 H,s); 6,75-7,25 ( 4 H,,ii); 7, 4-8,5 ( 4 H, mi). Exemple 21 Acide 4 rll-llF ( 4- chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllphénylacétique a) 4-Chloro-N-Fll-Fl 4-l 2-(morpholin-4-vl)-2-thioxoéthvllphénvllméthvll- cy-clopentvllméthylll-benzènesulfonamide Un mélange de 12,4 g ( 30,5 mmoles) du composé obtenu dans l'exemple 17 b, de 1,6 g ( 48,8 mmoles) de soufre et de 200 ml de morpholine, est porté à reflux 30 heures, avant d'être jeté sur un mélange glace-eau. Le précipité obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice par un mélange hexane-acétate d'éthyle 4/1, puis 2/1, avant d'être recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, pour - donner 1,3 g (Rdt = 8,4 %) d'un solide blanc F = 141-4 C On récupère 2,7 g de produit à partir des eaux-mères (Rdt global = 25,6 %) I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1. k.M N (CDC 13): S = 1,0-1,75 (SH,rn); 2,3-2,9 ( 6 H,m); 3,0-3,4 ( 4 H, m) ; 3,55-3,9 ( 4 H,m); 5,1 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,5-7,3 ( 4 H,m); 7,35-7,9 ( 4 H,m). b) Acide 4-ll 1-ll r ( 4- chlorophénvl)sulfonvllaminolméthvllcvclopentvll- méthyllphénylacétique Un mélange composé de 2,7 g ( 5,3 mmoles) du produit préparé dans l'exemple 21 a, de 1,3 g ( 33 mmoles) de Na OH en pastilles et de 33 ml d'eau, est porté à reflux 21 h Après refroidissement le milieu réactionnel dilué à l'eau est lavé à l'éther, filtré et acidifié par H Cl concentré à froid Le précipité formé est lavé à l'eau, puis séché sous vide à 80 C, avant d'être recristallisé dans un mélange hexane- acétate d'éthyle pour fournir 0,4 g (Rdt = 17,9 %) d'un produit blanc possédant toutes les caractéristiques physiques, spectrales et chromatographiques du composé obtenu dans l'exemple 19. Exemple 22 Complexe trans-4-ll 2-ll ( 4- chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyll- méthyllphénylacétate de sodium et 0-cyclodextrine ( 1:1) A une solution composée de 0,62 g ( 1,45 mmole) de trans-l-ll 2-ll( 4- chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphénylacétate de sodium préparé dans l'exemple 2 et de 60 ml d'eau distillée, est ajouté un mélange tiédi de 1,65 g ( 1,45 mmole) de P-cyclodextrine et de 60 ml d'eau distillée Après agitation 20 heures à 20 C, le solvant est éliminé sous pression réduite L'eau résiduelle est chassée par distillation azéotropique avec du toluène à pression normale Le toluène est concentré sous pression réduite et le résidu séché 6 h sous vide On obtient 2 g (Rdt = 90,9 %) d'un solide blanc cassé F = 265 C (Coloration à partir de 210 C). Analyse centésimale: C 62 H 91 C 1 N Na O 39 S + H 20 (M = 1582,881) C % H % Ci % N% Na % S% Calculé 47,05 5,92 2, 24 0,88 1,45 2,03 Trouvé 47,05 5,97 2,10 0,83 1,65 1,86 I R (K Br): v (OH) = 3360 cm-1; (C=O) = 1570 cm-1; ( 552) = 1320 cm-1 ('502) = 1155 cm-. R.M N (DMSO d 6): S = 0,9-2,25 ('9 H,m); 2,6-4,05 ( 46 H,m, dont 1 H 51 échangeable par CF 3 COOD); 4,1-4,6 ( 7 H,mn, échangeable avec CF 3 COOD) 4,7-5,0 ( 7 H,m); 5,65-6,3 ( 14 H,mn, échangeable avec CF 3 COOD); 6,7-7,1 Exemple 23 Complexe 4 lll-F l ( 4- chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllméthyllphénylacétate de sodium et 0-cyclodextrine ( 1:1) Obtenu en opérant comme dans l'exemple 22 à partir de 0,5 g ( 1,12 mmole) de 4-ll 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllphénylacétate de sodium préparé dans l'exemple 20, dans 50 ml d'eau distillée et de 1,28 g ( 1,12 mmole) de P-cyclodextrine dissoute dans 50 ml d'eau distillée On obtient 1,5 g (Rdt = 83 %) d'un solide blanc cassé F = 240-270 C. Analyse centésimale: C 63 H 93 C 1 N Na O 39 S + 0,75 C 7 H 8 (toluène) (M = 1648,013) C % H % Cl % N % Na % S % Calculé 49,74 6,05 2,15 0,85 1,39 1,94 Trouvé 49,50 6,07 2,25 1, 07 1,30 2,29 I.R (K Br): v (OH) = 3360 cm-1; (C=O) = 1570 cm-1; (SO 2) = 1320 cmn-1 ( 502) = 1150 cm-1. R M N (DMSO d 6): = 1,0-1,6 ( 8 H,m) 2,3 ( 2 H,s); 2,5 ( 2 H, s) 2,75-4,0 ( 44 H,n); 4,2-4,6 ( 7 H,mn, échangeable avec CF 3 COOD); 4, 7-5,0 ( 7 H,m); 5,75-6,4 ( 14 H,m, échangeable avec CF 3 COOD); 6,75-7, 25 ( 4 H,m) 7,4-7,9 ( 4 H,mn). Exemple 24 Acide 4-l Fl ll ( 4-méthylphényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopenty 11- méthyllphénylacétique a) 4-Méthyl-N-l l 1-r (phényl)méthyllcyclopentylllméthyll- benzènesulfon- amide Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc, à partir de 9,4 g ( 48, 3 mmoles) de l'amine préparée dans l'exemple 15 a, de 5,9 g ( 57,9 mmoles) de triéthylamine dans 200 ml de dichlorométhane et de 9,2 g ( 48, 3 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle dans 60 ml de dichlorométhane Après agitation 16 heures à température ambiante et traitement, on obtient 16,0 g ( 96,4 %) d'un solide beige, utilisé sans autre purification F = 124-6 C. I.R (K Br): u (NH) = 3280 cm-1; ( 502) = 1315 cm-1; ( 502) = 1160 cm-. 52 - R.M N (CD C 13): S = 1,0-2,0 ( 8 H,m); 2,4 ( 3 H,s); 2,6 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d); 4,5 ( 1 H,m, échangeable avec CF 3 COOD); 6,7-7,45 ( 7 H,m); 7,5-7,9 ( 2 H,m). b) N-r rll-r( 4-Acétvlphényl)méthvllcyclopentvllméthyll-4- méthvlbenzène- sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 16 b, à partir de 16, 0 g ( 16,5 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 24 a, de 4,3 ml ( 60,4 mmoles) de chlorure d'acétyle dans 280 ml de dichlorométhane et de 20,5 g ( 153,7 mmoles) de chlorure d'aluminium Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 2/1 puis 1/1 on obtient 10,7 g (Rdt = 59,1 %) d'un solide blanc cassé F = 80-4 C. I.R (K Br): v (NH) = 3220 cm-1; (C=O) = 1650 cmn-1; ( 502) = 1310 cm-1 ( 502) = 1140 cm-1- R M N (CDC 13): S = 1,25-1,8 ( 8 H,m); 2,4 ( 3 H,s); 2,5-2,85 ( 7 H,m, dont un doublet se transformant en singulet avec CF 3 COOD); 4,9 ( 1 H, nim, échangeable avec CF 3 COOD); 6,9-8,0 ( 8 H,m). C) 4-r l 1 r r ( 4-Méthylphénvl)sulfonyllaminolméthylicvclopentyllméthvll- Phénylacétate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 e à partir de 10,7 g ( 27,7 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 24 b, de 12 ml de méthanol, de 13,6 ml ( 111 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore dans 60 ml de dichlorométhane et de 14,7 g ( 33,2 mmoles) de tétraacétate de plomb dans 75 ml de benzène Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 2,5 g (Rdt = 21,7 %) d'un solide blanc cassé F = 148-51 C. I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1710 cm-1; ( 502) = 1315 cm-1 ( 502) = 1155 cm-1- R.M N (CDC 13): S = 1,0-1,9 ( 8 H,m); 2,4 ( 3 H,s); 2,55 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,5 ( 2 H,s); 3,65 ( 3 H,s); 4,5 ( 1 H, t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,85-7,4 ( 6 H,m); 7,5-7,8 ( 2 H,m). d) Acide 4-l r 1-lll( 4-méthylp Dhényl)sulfonllaminolméthyllcyclopentyl- méthyllphénvlacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 f à partir de 2,5 g ( 6 mmoles) de 1 'ester préparé dans l'exemple 24 c, de 0,67 g ( 12 mmoles) de KOH en pastilles, de 25 ml d'éthanol et de 25 ml d'eau Après deux recristal- lisations dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on obtient 1,2 g 53 - (Rdt = 50,0 %) d'un solide blanc cassé F = 164-6 C. Analyse centésimale: C 22 H 27 N 04 S (M = 401,521) C % H% N% S% Calculé 65,81 6,78 3,49 7,98 Trouvé 65,97 6,88 3,46 8,25 I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1690 cm-1; (SO 2) = 1315 cmi-1 (SO 2) = 1150 cmi-1. R.M N (DMSO d 6): 8 = 1,0-1,75 ( 8 H,m); 2,4 ( 3 H,s); 2,4-2,8 ( 4 H,m); 3,5 ( 2 H,s); 7,05 ( 4 H,s); 7,2-8,0 ( 5 H,mni, dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 12,2 ( 1 H,s, échangeable avec CF 3 COOD). Exemple 25 Acide 4 l 1 l l F ( 4-chloro Dhényl) sulfonyllaminolméthylllcyclopentyll- méthyllbenzoïque a) 4-(Chlorométhvl)benzèneméthanol Un mélange de 50 g ( 293 mmoles) d'acide 4-chlorométhylbenzoïque et de 400 ml de tétrahydrofurane est ajouté goutte à goutte à une solution maintenue à 15 C, du complexe d'hydrure de bore-diméthylsulfure ( 320 mmoles) dans 410 ml de tétrahydrofurane On porte à reflux pendant 6 heures Après refroidissement on ajoute 400 ml d'eau, et on sature le mélange par le carbonate de potassium avant d'extraire par l'acétate d'éthyle La phase organique lavée à l'eau jusqu'à neutralité est séchée sur Na 2 SO 4, puis concentrée sous pression réduite avant d'être purifiée par distillation pour donner 35,95 g (Rdt = 78,3 %) d'un liquide jaune pâle, qui cristallise rapidement. F = 49-51 C; Ebo,6 = 121 C. I.R (K Br): v (OH) = 3340 cm-1. R.M N (CD C 113): 8 = 2,25 (l H,s, échangeable avec CF 3 COOD); 4, 55 ( 2 H,s); 4,6 ( 2 H,s); 7,3 ( 4 H,s). b) 1-(Chlorométhyl)-4-l (triméthylsilyloxy)méthyllbenzène A une solution de 35,95 g ( 230 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 25 a et de 370 ml de dichlorométhane anhydre maintenue à 5 C, on coule goutte à goutte 36,9 g ( 230 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyl- disilazane, puis 23,3 g ( 230 mmoles) de triéthylamine puis enfin 24,6 g ( 230 mmoles) de chlorure de triméthylsilane Le milieu réactionnel est maintenu 21 heures à 5 C puis 7 heures à 20 C Le précipité blanc formé est filtré sur verre fritté et rincé par le dichlorométhane Le filtrat concentré à sec sous vide réduit à 30 C est repris par l'hexane Le 54 nouveau précipité formé est filtré sur verre fritté et rincé à l'hexane Le filtrat, après concentration est distillé pour donner 42,9 g (Rdt = 81,5 %) d'un liquide incolore Ebo,45 = 85-8 C. R.M N (CDC 13): S = 0,0 ( 9 H,s); 4,4 ( 2 H,s); 4,5 ( 2 H,s); 7,1 ( 4 H, s). c) 1-l l-l (Triméthylsilvloxy)méthyllphényvllméthyllcvclopentanecarbonitrile A un mélange de 13,8 g ( 136 mmoles) de diisopropylamine et de 157 ml de tétrahydrofurane refroidit à -75 C on coule goutte à goutte en 40 minutes, 65,6 ml de n-butyllithium en solution 1,6 M dans l'hexane, puis 10 g ( 105 mmoles) de cyclopentanecarbonitrile et enfin 26,4 g ( 115 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 25 b Le milieu réactionnel est ensuite agité 2 heures à -70 C puis 16 heures à 20 C On ajoute alors 100 ml d'eau et on décante la phase organique, qui est séchée sur Na 2 SO 4 et concentrée à sec sous vide Le produit est purifié par distillation pour donner 14,1 g (Rdt = 46,8 %) d'une huile épaisse jaune pâle Eb 1 13 = 170 C. I.R (film): v (CEN) = 2230 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 0,0 ( 9 H,s); 1,3-2,25 ( 8 H,m); 2,7 ( 2 H,s); 4,5 ( 2 H,s); 7,1 ( 4 H,s). d) 1-l lr 4-(Hydroxyméthyl)phényllméthyllcyclopentanecarbonitrile A une solution de 13,2 g ( 45 mmoles) du composé préparé dans l'exemple c et de 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 53,7 ml ( 53 mmoles) d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane Après avoir agité 15 minutes, on jette sur 800 ml d'eau, on extrait par l'acétate d'éthyle que l'on sèche ensuite sur Na 2 SO 4 L'huile brune fluide obtenue (Rdt = quantitatif) est utilisée sans autre purification. I.R (filmi): v (OH) = 3370 cm-1; (Ca N) = 2200 cm-1. R.M N (CD C 13): S = 1,5-2,25 ( 8 H,m); 2,4 ( 1 H,s, échangeable avec 020) ; 2,8 ( 2 H,s); 4,55 ( 2 H,s); 7,2 ( 4 H,s). e) 4-l l 1-(Aminométhvl)cyclopentyllméthvllbenzèneméthanol Un mélange de 6,4 g ( 29,7 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 25 d et de 12,6 ml d'éther est coulé goutte à goutte, à température ambiante sur 1,35 g ( 35,6 mmoles) de Li Al H 4 en suspension dans 35 ml d'éther La vitesse d'addition est réglée pour maintenir le solvant à reflux Après addition, le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante puis 5 heures à reflux L'excès d'hydrure est détruit par 6,75 - ml d'eau Les sels minéraux formés sont filtrés sur Na 2 SO 4 et lavés par l'éther Le filtrat concentré sous pression réduite donne 5 g (Rdt = 76,7 %), d'une huile jaune utilisée sans autre purification. I.R (film): v (NH 2) = 3350 cm-1; (OH) = 3300 cm-1. R M N (CDCI 3): S = 0,9-2,1 (SH,m); 2,3 ( 2 H,s); 2,5 ( 2 H,s); 2,6 ( 3 H,s large, échangeable avec CF 3 COOD); 4,5 ( 2 H,s): 6,6-7,5 ( 4 H, rn). f) 4-Chloro-N F l 1-ll 4-(hydroxyméthyl)phényllméthvllcyclopentyllméth 1 ll- benzènesulfonamide Un mélange de 1 g ( 4,6 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 25 e, de 0,55 g ( 5,5 mmoles) de triéthylamine et de 8 ml de dichlorométhane sec est maintenu à -20 C Une solution de 0,96 g ( 4,6 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle dans 4 ml d'éther est coulée en 15 mn On agite pendant 2,5 heures à une température comprise entre -20 et -10 C avant de jeter sur 50 ml d'eau additionnée d'1 ml d'H Cl concentré On extrait par le dichlorométhane, qui est lavé jusqu'à neutralité, séché sur Na 2 SO 4 et concentré sous pression réduite pour donner un solide beige On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange dichlorométhane- méthanol 95:5 On obtient 0,8 g (Rdt = 44,6 %) d'un solide pâteux blanc. I.R (film): v (OH) 3460 cm-1; (NH) = 3270 cnm-1; ( 502) = 1315 cmu- ( 502) = 1150 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,25-1,75 ( 8 H,m); 1,9 ( 1 H,s large, échangeable avec CF 3 COOD); 2,6 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 4,6 ( 2 H,s); 7,0-7,3 ( 4 H,tim); 7,3-7,6 ( 2 H,ri); 7,6-7,9 ( 2 H,xim). g) Acide 4-lrl-lll( 4-chlorophénvl)sulfonvllaminolméthyllcyclopentyll- méthyllbenzoïque A une solution maintenue à O C de 0,8 g ( 2,0 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 25 f dans 17 ml d'acétone, on ajoute 1,2 ml de réactif de Jones (préparé par addition à 00 C d'un mélange de 0,65 ml d'acide sulfurique concentré et de 0,52 ml d'eau sur 0,41 g ( 4, 1 mmoles) d'oxyde de chrome (VI) dissous dans 0,65 ml d'eau) Après avoir agité 4 h à température ambiante, on filtre les sels formés que l'on lave à l'acétone Le filtrat concentré à sec sous pression réduite est repris par l'eau et extrait par l'éther Cette phase organique est ensuite extraite par la soude i N L'acidification de cette phase aqueuse par H Cl dilué permet d'obtenir un précipité blanc purifié par recristal- 56 - lisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle pour donner 0,35 g (Rdt = 42,3 %) d'un solide blanc F = 184-9 C. Analyse centésimale: C 20 H 22 C 1 N 04 S (M = 407,912) C % H % Cl % N% S% Calculé 58,89 5,414 8,69 3,43 7,86 Trouvé 59,02 5,34 8,75 3,i 3 7,77 I.R (K Br): v (NH) = 3240 cm-1; (C= 0) = 1675 cm-1; (SO 2) = 1320 cm- ( 02) = 1150 cm-. R.M N (acétone d 6): S = 1,4-1,8 ( 8 H,m); 2,8 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 2,9 ( 2 H,s); 6,5 ( 1 H,t,J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 7,2-8,2 ( 9 H,mi, dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD). Exemple 26 Acide 4-l F 1 l F ( 3,4-dichlorophényll sulfonyllaminolméthyll cyclopentyll- méthyll phénylacétiuue a) 1-(Bromométhvl)-4 F 2(triméthvlsilloxv)éthyllbenzène A une solution de 20,9 g ( 97,2 mmoles) de 2-l 4-(bromométhyl)phényll- éthanol (obtenu selon Plaue S et Heissler D, Tetrahedron Lett ( 1987) 28, 1401-4), dans 150 ml de tétrahydrofurane maintenue à 5 C, on coule goutte à goutte 20,5 ml ( 97,2 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyl- disilazane, puis 13,55 ml ( 97,2 mmoles) de triéthylamine, puis enfin 12, 3 ml ( 97,2 mmoles) de chlorure de triméthylsilane Le milieu réactionnel est agité 1 heure à la même température, avant de filtrer le précipité formé et de le rincer par l'hexane Le filtrat concentré à sec sous pression réduite est purifié par distillation pour donner 16,8 g (Rdt = 60,0 %) d'un liquide incolore Ebo,35 = 98-108 C. R.M N (CDCI 3): 8 = 0,0 ( 9 H,s); 2,7 ( 2 H, t, J = 6,75 Hz); 3,7 ( 2 H, t, J = 6,75 Hz); 4,3 ( 2 H,s); 6,8-7,5 ( 4 H,,ii). b) 1 l l 4-( 2-Hvdroxyéthyl)p Dhényllméthyllcvclopentanecarbonitrile A un mélange de 38,9 ml ( 278 mmoles) de diisopropylamine et de 320 ml de tétrahydrofurane, refroidi à -60 C, on coule successivement goutte à goutte 174 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane additionnée de 50 ml de tétrahydrofurane, un mélange de 24 g ( 252 mmoles) de cyclopentanecarbonitrile et de 50 ml de tétrahydrofurane, 65 ml de 1,3-diméthylimidazolidinone et enfin 73,95 g ( 257 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 26 a On laisse remonter la température lentement jusqu'à 20 C Après 16 heures à 20 C on porte à reflux durant 57 - 13 heures Après refroidissement on ajoute 1000 ml d'eau et on agite une heure à température ambiante avant d'ajouter 35 ml d'H Cl concentré et d'agiter encore une heure On extrait par l'acétate d'éthyle qui est ensuite lavé par l'eau jusqu'à neutralité, séché sur Na 2 SO 4, avant d'être concentré sous pression réduite La purification est réalisée par distillation qui donne 41,1 g (Rdt = 71,1 %) d'une huile jaune. Ebo 03 = 175-85 C. I.R (film): v (OH) = 3410 cm-1; (CEN) = 2240 cm-1. R.M N (CDC 13): S = 1,25-2,25 ( 8 H,m); 2,4 (i H,s, échangeable avec CF 3 COOD); 2,8 ( 2 H,s); 2,8 ( 2 H,t, J = 6,75 Hz); 3,75 ( 2 H,t, J = 6, 75 Hz); 6,65-7,5 ( 4 H,m). c) 2-l 4-Fll 1-(Aminométhyl)cvclopentyllméthyllphénylléthanol A température ambiante, on coule goutte à goutte 7 g ( 30,5 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 26 b en solution dans 17 ml d'éther, sur 7,7 ml d'une solution commerciale à 13 % de Li Al H 4 ( 1,3 g, 33,55 mmoles) dans un mélange de toluène et de tétrahydrofurane, additionnée de 7 ml d'éther Après agitation pendant 14 heures, on ajoute avec précaution 120 ml d'eau puis 100 ml d'éther Les sels minéraux insolubles sont filtrés L'éther est décanté et la phase aqueuse à nouveau extraite par l'éther Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur Na 2 SO 4, puis concentrées sous pression réduite, pour donner quantitativement l'amine attendue, utilisée sans autre purification. I.R (film): v (NH 2) = 3360 cm-1; (OH) = 3300 cm-1. R M N (CDC 13): S = 1,O-1,8 ( 8 H,m); 1,9 ( 3 H,s, échangeable avec D 20) 2,4 ( 2 H,s); 2,6 ( 2 H,s); 2,8 ( 2 H,t, J = 6,75 Hz); 3,8 ( 2 H,t, J = 6,75 Hz); 6,7-7,4 ( 4 H,m). d) 3,4-Dichloro-N ll 1-f l 4-( 2- hydroxvéthyl)phénvllméthvllcvclopentvll- méthyll-benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc, à partir de 3 g ( 12,8 mmoles) du composé obtenu dans l'exemple 26 c dans 50 ml de dichloro- méthane, de 2,15 ml ( 15,4 mmoles) de triéthylamine et de 3,15 g ( 12,8 mmoles) de chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle, dans 10 ml de dichlorométhane Après agitation 16 heures à température ambiante et traitement usuel, on purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange hexane-acétate d'éthyle 4:1 pour obtenir 0,95 g (Rdt = 16,7 %) d'une huile jaune qui cristallise. 58 - I.R (film): v (OH) = 3460 cm-1; (NH) = 3270 cm-1; ( 502) = 1330 cm- ( 502) = 1160 cm 1. R.M N (CDC 13): S = 1,0-2,0 ( 9 H,im, dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 2,5 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforome en singulet avee CF 3 COOD); 2,75 ( 2 H,t, J = 6,75 Hz); 3,8 ( 2 H,t, J = 6,75 Hz); 4,5 (l H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,9 ( 4 H,s); 7,5 ( 2 H,rm) 7,8 (l H,m). e) Acide 4-ll 1-lll( 3,4-dichlorophényl)sulfonyllaminolméthvllcyclo- pentyllméthyllphénylacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple 25 g, à partir de 0,9 g ( 2 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 26 d dans 20 ml d'acétone et de 1,85 ml de réactif de Jones ( 4 mmoles) Après deux recristal- lisations dans un mélange hexane-acétate d'éthyle on obtient 0,3 g (Rdt = 32,2 %) d'un solide blanc F = 134-5 C. Analyse centésimale: C 21 H 23 C 12 N 04 S (M = 456,384) C % H% Ci % N% S% Calculé 55,27 5,08 15,54 3,07 7,02 Trouvé 55,40 4,86 15,26 3,05 6,92 I.R (K Br): v (NH) = 3210 cm-1; (C=O) = 1680 cm-1; ( 502) = 1300 cm-1 ; (SO 2) = 1140 cm-1. R.M N (acétone d 6): S = 1,25-1,8 ( 8 H,m); 2,65 ( 2 H,s); 2,75 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,5 ( 2 H,s); 6, 2-6,8 ( 2 H, mn dont 1 triplet, J = 6,75 Hz, échangeables avec CF 3 COOD) 7,1 ( 4 H,s); 7,75 ( 2 H,m); 7,9 ( 1 H,m). Exemple 27 Acide 4 r F 11-lll( 4- chlorophényl)sulfonylliaminolméthyllcyclobutyll- méthyllphénylacétique a) Cyclobutanecarbonitrile Une solution de 80 g ( 799 mmoles) d'acide cyclobutanecarboxylique dans 250 ml de dichlorométhane est portée à reflux On coule goutte à goutte, lentement, 115,6 g ( 819 mmoles) de chlorosulfonylisocyanate Le reflux est poursuivi une heure après la fin de l'addition, jusqu'à évolution complète du CO 2 Le milieu réactionnel est alors refroidi à C On y coule goutte à goutte, en 15 mn, 119,6 g ( 1638 mmoles) de N,N- diméthylformamide, avant de laisser l'agitation 1/4 d'heure à température ambiante Puis on jette sur glace-eau, avant d'extraire par le dichlorométhane La phase organique lavée par l'eau, est séchée sur 59 - Na 2 SO 4 et concentrée sous vide La distillation du résidu fournit 43,5 g (Rdt = 66,5 %) d'un liquide incolore Eb 15 = 50 C. I.R (film): v (C-N) = 2250 cm-1. R.M N (CDCI 3): S = 1,5-2,7 (SH,m); 2,7-3,4 ( 1 H,m). b) 1-l (Phényl)méthyllcyclobutanecarbonitrile A une solution sous courant d'azote et maintenue à -30 C , de 82,3 ml ( 583 mmoles) de N,Ndiisopropylamine dans 600 ml de tétrahydrofurane sec, on coule goutte à goutte 364,4 ml ( 583 mmoles) d'une solution 1,6 M dans l'hexane de n-butyllithium, puis 83,4 ml de 1,3-diméthyl- imidazolidinone On agite 1/4 heure à 60 C avant de descendre à -75 C pour ajouter goutte à goutte un mélange de 43,5 g ( 530 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 27 a et de 500 ml de tétrahydrofurane sec On agite 1 heure à -75 C puis on ajoute goutte à goutte 67,1 g ( 530 mmoles) de chlorure de phénylméthyle On agite 1 heure à -75 C avant de jeter le milieu réactionnel sur un mélange glace-HC 1 concentré On extrait par l'éther, que l'on lave ensuite par l'eau jusqu'à neutralité, avant de le sécher sur 'a 2 SO 4 Après élimination du solvant sous pression réduite et distillation du résidu on obtient 68, 1 g (Rdt = 75,9 %) d'un liquide incolore, qui cristallise vers -20 C. Eb 1 5 = 140 C (Ebo O 1 = 118 selon Mousseron M, Jacquier R et Fraisse R., Compt Rend Acad Sci, Paris ( 1955), 241, 602-1). I.R (film): u (C-N) = 2220 cm-1. R.M N: = 1,75-2,6 ( 6 H,m); 2,9 ( 2 H,s); 7,2 ( 5 H,s). c) l 1-l (Phén l)méthy-llcyclobutyllméthanamine Obtenue en opérant comme dans l'exemple 15 a, à partir de 18,3 g ( 482 mmoles) de Li AIH 4 dans 450 ml d'éther et de 68,1 g ( 402 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 27 b dans 170 ml d'éther Après agitation 2 heures à température ambiante et traitement usuel, on obtient 68,4 g (Rdt = 97,1 %) d'une huile jaune, utilisée sans autre purification. I R (film): v (NH 2) = 3360 cm-1. R.M N (CDC I 13): S = 1,25 ( 2 H,s, échangeable avec CF 3 COOD); 1,8 ( 6 H,m) 2,6 ( 2 H,s); 2,7 ( 2 H,s); 7,1 ( 4 H,s). d) 4-Chloro-N l 1-l(Dhénvl)méthyllcyclobutyllméthyll-benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple lc, à partir de 10 g ( 57 mmoles) de l'amine préparée dans l'exemple 27 c, dans 100 ml de dichlorométhane, avec 7 g ( 68,4 mmoles) de triéthylamine et 12,4 g ( 59,3 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle Le solide beige obtenu est - utilisé sans purification ( 16,3 g; Rdt = 81,9 %) Une fraction recristallisée dans l'acétate d'éthyle fournit un solide blanc F = 144-8 C. Analyse centésimale: C 18 H 20 C 1 N 02 S (M = 349,875) C% H% C 1 % N% S% Calculé 61,79 5,76 10,13 4,00 9,16 Trouvé 61,52 6, 01 10,34 4,22 9,30 I.R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (SO 2) = 1315 cm 1; ( 502) = 1150 cm-1 R M N (CDC 13): S = 1,5-2,2 ( 6 H,m); 2, 7 ( 2 H,s); 2,8 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 4,7 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,8-7,25 ( 4 H,m) 7,25-7,5 ( 2 H,m) 7,6-7,9 ( 2 H, m,) e) N-l l 1-l ( 4-Acétyl P Dhénvl) méthyll l cyclobutyllméthylll-4chlorobenzène- sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 16 b, à partir de 4 g ( 11,4 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 27 d dans 160 ml de dichlorométhane, avec 1,2 g ( 14,8 mmoles) de chlorure d'acétyle, et 5 g ( 37,6 mmoles) de chlorure d'aluminium La purification réalisée par chromatographie sur colonne de silice par un mélange hexane-acétate d'éthyle fournit 2,9 g (Rdt = 65,0 %) d'un solide beige F = 158-60 C. Une fraction recristallisée dans acétate d'éthyle-heptane donne un produit blanc F = 158-60 C. Analyse centésimale: C 20 H 22 Cl NO 3 S + 0,6 H 2 O (M = 102,722) C % H % Cl % N % S % Calculé 59,65 5,81 8,80 3,48 7,96 Trouvé 59,60 5,46 8,88 3,58 8, 26 I.R (K Br): v (NH) = 3270 cm-1; (C=O) = 1670 cm-1; (SO 2) = 1320 cm1 ( 502) = 1155 cm 1. R M N (CD C 13): S = 1,35-2,2 ( 6 H,m); 2,55 ( 3 H,s); 2,8 ( 2 H,s); 2, 9 ( 2 H,d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 5,05 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 7,0-8,0 ( 8 H,m). f) 4 l l l F ( 4-Chlorophénl) sulfonyll aminolméthyll cyclobutvll méthyl l- phénylacétate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 e, à partir de 2,1 g ( 5,3 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 27 e, de 2,5 ml ( 58,3 mmoles) de méthanol dans 50 ml de dichlorométhane, avec 5, 2 ml ( 12,4 mmoles) 61 - d'éthérate de trifluorure de bore et 2,6 g ( 5, 6 mmoles) de tétraacétate de plomb dans 40 ml de toluène La purification par recristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit 0,9 g (Rdt = 192,8 %) d'un solide blanc. F = 135-7 C. I R (K Br): v (NH) = 3250 cm-1; (C=O) = 1615 cm-1; (SO 2) = 1320 cm-I (SO 2) = 1160 cmi 1. R.M N (CDC 13): S = 1,7-2,0 ( 6 H,nm); 2,7 ( 2 H,s); 2,9 ( 2 H,d, J = 6, 75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 3,6 ( 2 H,s); 3,7 ( 3 H,s) 4,4 ( 1 H,t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 6,9-7,9 ( 8 H,mi). g) Acide 4-l l 1-lll ( 4- chlorophényl)sulfonvllaminolméthyllcyclobutyll- méthylllphénvlacétique Obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 f, à partir de 0,9 g ( 2,1 mmoles) de l'ester préparé dans l'exemple 27 f, de 40 ml d'éthanol et de 0,23 g ( 4,2 mmoles) de potasse en pastilles dissoute dans 10 ml d'eau. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-heptane, on isole 0,3 g (Rdt = 34,9 %) d' un solide blanc F = 168-70 C. Analyse centésimale: C 2 o H 22 Cl NO 4 S (M = 407,912) C % H % Ci % N% S % Calculé 58,89 5,43 8,69 3,43 7,86 Trouvé 59,01 5,36 8,65 3,45 8,01 I.R (K Br): v (NH) = 3230 cm-1; (C=O) = 1720 cm-1; (SO 2) = 1315 cm-1 (SO 2) = 1160 cinm-1. R.M N (DMSO d 6): S = 1,3-2,1 ( 6 H,m); 2,6-2,8 ( 4 H,m); 3,45 ( 2 H,s) 7,05 ( 4 H,s); 7,5-7,95 ( 5 H,m, dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 11,9 ( 1 H, S large, échangeable avec CF 3 COOD). Exemple 28 4-Chloro-N lFl r l 4-( 2- hydroxyéthyl)phényllméthyllcyclopentyllméthyll- benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 25 f à partir de 2,5 g ( 10,7 mmoles) de 2-l 4-ll 1(aminométhyl)cyclopentyllméthyllphénylléthanol préparé dans l'exemple 26 c, de 1,3 g ( 12,8 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane et de 2,1 g ( 9,8 mmoles) de chlorure de 4- chlorobenzènesulfonyle dans 5 ml d'éther Après traitement, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange hexane-acétate d'éthyle 2/1, suivie de recristallisations dans hexane- * acétate d'éthyle pour donner 0,4 g (Rdt = 10 %) d'un solide blanc F = 131-2 C. w 62 - Analyse centésimale: C 21 H 26 C 1 N 03 S (M = 407,954) C % H % C 1 % N% S% Calculé 61,83 6,42 8,69 3,43 7,86 Trouvé 61,91 6, 44 8,79 3,53 8,03 I R (K Br): v (OH) = 3530 cm-1; (NH) = 3250 cm-1; (SO 2) = 1315 cm-1 ( 502) = 1155 cm-1. R.M N (CDC 13): $ = 1,2-1,8 ( 9 H, mn, dont 1 H échangeable avec CF 3 COOD); 2,6 ( 2 H, s); 2,7 ( 2 H, d, J = 6,75 Hz, se transforme en singulet avec CF 3 COOD); 2,8 ( 2 H, t, J = 6,4 Hz); 3,8 ( 2 H, t, J = 6, 4 Hz); 4,4 ( 1 H, t, J = 6,75 Hz, échangeable avec CF 3 COOD); 7,0 ( 4 H, s) 7,25-7,55 ( 2 H, m); 7,55-7,9 ( 2 H, m). Exemple 29 Activité biolonique Les produits des exemples 1 à 28 ont été testés sur l'agrégation plaquettaire de cobaye et sur la contraction d'aorte de rat comme décrit précédemment et les résultats obtenus sont donnés dans le tableau ci-dessous: 63 - Agrégation Agrégation Vasoconstriction Produit de plaquettaire aorte rat l'exemple N ' cobaye C 5 (M) CI 50 (PM) CO 50 (PM) 1 0,69 - 2 0,72 0,07 3 0,60 0,06 4 23,00 0,20 6 6,30 0,56 7 3,30 0,30 9 > 20 1,00 i 1,30 5,00 11 1 0, 39 0,05 12 1,80 0,07 13 28,00 0,06 14 5,50 0,07 1,10 0,30 16 2,40 0,20 17 > 20 - 18 0,66 - j 19 0,73 0,10 0,75 0,08 22 0,71 0,15 23 0,48 0,04 24 10,57 0,30 i 1,50 0,06 26 3,10 0,46 27 0,29 0,02 28 2,60 > 1,0 64 - REVENDICATIONS 1 Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitués, leurs sels, complexes, esters et amides physiologiquement acceptables de formule R 4 R (CH 2)n NH SO 2 R 1 R 5 R 8 dans laquelle: R 1 est un radical aryle ou un hétérocycle, éventuellement (poly)substitué; R 2 ou R 3 représente W; lorsque l'un représente W, l'autre est hydrogène, halogène, trifluorométhyle, alkyle, cycloalkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, acyle, thioacyle, hydroxyle, amine éventuellement (poly)substituée, nitro, nitrile, azide ou aryle; W est un groupe -Z-Ar-(CH 2)q-A dans lequel A est CO 2 H ou un groupement hydrolysable en CO 2 H, SO 3 H, PO 3 H, un hétérocycle, un radical acyle, un radical oxoalkylcarboxylique ou un alcool primaire; q est 0,1,2,3 ou 4; Ar est un radical aryle ou un hétérocycle aromatique, éventuellement substitué par un radical R 7; Z est oxygène, CH 2, ou une liaison; R 4 _ 7 prennent simultanément ou indépendamment les valeurs de R 2 _ 3, sauf W; Y est un groupe -(CH 2) - B-(CH 2)t; S et t sont 0,1 ou 2; B est un atome d'oxygène, de soufre oxydé ou non, d'azote éventuellement substitué, une fonction (thio)carbonyle, un hétérocycle, un radical alkylène, un radical alkyle éventuellement substitué ou une liaison; n est O ou 1. 2 Les produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 3 est un groupement W et que R 2 est différent de W. 3 Les produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 2 est W, et que R 3 est différent de W. 4 Les produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 3 est un groupe W, et Z contenu dans W est un atome d'oxygène. Les produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que l - R 2 est W, et Z contenu dans W est une liaison. 6 Un produit selon les revendications 1 et 2, choisi parmi le groupe comprenant l'acide trans-4 l l 2-ll-( 4- chlorophényl)sulfonyll- aminolcyclopentyllméthyllphénylacétique, l'acide trans-4-ll 2-ll( 4- chlorophényl)sulfonyllaminolcyclohexyllméthyllphénylacétique, l'acide cis-4-ll 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyllméthyllphényl- acétique. 7 Le produit selon les revendications 1, 2 et i, l'acide 4-l 2-ll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolcyclopentyloxylphénylacétique. 8 Un produit selon les revendications 1 et 3, choisi parmi le groupe comprenant l'acide 4-ll 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminol- méthyllcyclopentyllméthyllphénylacétique, l'acide 4-ll 1-lll(i-méthyl- phényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopentyllméthyllphénylacétique, l'acide 4-ll 1-lll( 4-chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclobutyllméthyll- phénylacétique. 9 Un produit selon les revendications 1, 3 et 5, choisi parmi le groupe comprenant l'acide 4-l 1-lll( 4- chilorophényl)sulfonyllaminol- méthyllcyclopentyllphénylacétique, l'acide 4-l 1-lll( 4-chlorophényl)- sulfonyllaminolméthyllcyclobutyllphénylacétique, l'acide 4-l 1-lll( 4- chlorophényl)sulfonyllaminolméthyllcyclopropyllphénylacétique. Un médicament renfermant comme principe actif une quantité efficace d'au moins un composé décrit dans la revendication 1, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, sous forme de comprimés, comprimés pelliculés, gélules, solutés injectables, solutions, suppositoires, crèmes ou aérosols. 11 Un procédé pour la préparation d'un produit défini dans une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on traite une amine de formule R 4 RS Y R 5 R 6 par un chlorure d'arylsulfonyle ou d'hétérocycle sulfonylé R 1-SO 2 C 1 W représenté par R 2 ou R 3 possède les significations énoncées dans la it 66 - revendication 1 et peut prendre aussi la valeur -Z-Ar; les substituants R 1 _ 6 et les paramètres Y, Z, Ar et N possèdent les significations énoncées dans la revendication 1. 12 Un procédé pour la préparation d'un produit défini dans une des revendications 1,2 et 6, caractérisé en ce qu'on traite une aziridine de formule /SO 2 R /2 par un dérivé organométallique d'un halogénure R 3-X X est un halogène, R 3 représente W qui possède les significations énoncées dans la revendication 1 et qui peut prendre aussi la valeur - Z-Ar, Z étant uniquement CH 2 ou liaison Les substituants R 2, R 4 _ 6 et les paramètres Y et Ar possèdent les significations énoncées dans la revendication 1, n étant égal à 0. 13 Les produits intermédiaires dans la préparation des composés cités dans les revendications 1 à 9, parmi les composés de formule R 1 dans laquelle les substituants R 1, R 2, R 4 _ 6 et le paramètre Y possèdent les significations énoncées dans la revendication 1; ou parmi les composés de formule -4 67 - R 5 R 6 dans laquelle R 2 représente W qui possède les significations énoncées dans la revendication 1 et qui peut prendre aussi la valeur -Z-Ar; les substituants R 3 _ 6 et les paramètres Y, Z et Ar possèdent les significations énoncées dans la revendication 1; ou parmi les composés de formule R 4 R H 2)n NH 2 (CH 2)n NH 2 dans laquelle R 2 ou R 3 représente W qui possède les significations énoncées dans la revendication 1 et qui peut prendre aussi la valeur -Z-Ar; les substituants R 2 _ 6 et les paramètres Y, Z, Ar et N possèdent les significations énoncées dans la revendication 1; et les intermédiaires caractérisés en ce que W représenté par R 2 ou R 3 est un des groupements de formule Z Ar CO CH 3 Z Ar (CH 2)q CO O P Z Ar (CH 2)q O P les paramètres Z, Ar et q possèdent les significations énoncées dans la revendication 1; P' étant un groupement protecteur classique des fonctions acides carboxyliques et P étant un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur labile.