FR 2668149 A1 19920424 FR 9012872 A 19901018 i La présente invention a pour objet le 1-( 3,4-dihydro-2-oxo- 1 H-quinoléin-6-yl)-2-l 4-( 2-phényléthyl)pipéridin-1-yllétha- nol, sa préparation et son application en thérapeutique. La demande de brevet GB-2071094 contient une formule chimique générale qui englobe de très nombreux composés, et en parti- culier le composé de l'invention Toutefois cette demande ne décrit pas ce dernier, ni d'ailleurs aucun dérivé analogue comportant un groupe l 4- ( 2-phényléthyl)pipéridin-1-ylel Le composé de l'invention est donc à considérer comme nouveau. Par ailleurs la demande de brevet citée énumère un certain nombre d'utilisations thérapeutiques des composés qu'elle décrit, utilisations parmi lesquelles ne figurent pas celles de l'invention. Le composé de l'invention, qui répond à la formule OH O N H peut exister à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide Sa molécule contenant un atome de carbone asymétrique, il peut encore exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères Ces diverses formes font bien enten- du partie de l'invention. L'exemple suivant illustre la préparation du composé de l'in- vention La 6-( 2-chloro-1-oxoéthyl)-3,4-dihydro-1 H-quinoléin- 2-one de départ est décrite dans la demande de brevet citée, et la 4-( 2phényléthyl)pipéridine est décrite dans C A, 52, 8138 a ( 1958) Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure du produit obtenu. Exemple Dans un ballon placé sous azote on introduit 3,35 g ( 15 mmoles) de 6-( 2-chloro-1-oxoéthyl)-3,4-dihydro-1 H-quinoléin- 2-one, 3,38 g ( 15 mmoles) de chlorhydrate de 4-( 2-phényléthyl)pipéridine, 3 g (= 30 mmoles) de carbonate de sodium, ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 45 mn, on le refroi- dit, et ajoute 7 g de borohydrure de potassium et on agite le mélange pendant 4 h. On ajoute 150 ml d'eau, on agite encore pendant 30 mn, on filtre le précipité, on le lave à l'eau, on l'essore et on le sèche, ce qui fournit 4,1 g de produit. On le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/mé- thanol, puis par recristallisation dans l'éthanol On isole finalement 3,55 g de produit pur. Point de fusion: 164-165 C. Le composé de l'invention a fait l'objet d'essais pharmacolo- giques qui ont mis en évidence son intérêt comme substance active de médicament. Ainsi, en particulier, l'activité neuroprotectrice du composé de l'invention a été montrée dans un modèle d'ischémie focale par ligature de l'artère cérébrale moyenne chez la souris, selon une méthode analogue à celle décrite dans Brain Re- search, 522, ( 1990), 290-307 Six jours après occlusion de l'artère cérébrale moyenne par électrocoagulation sous anes- thésie à l'halothane, les souris sont à nouveau anesthésiées et le cortex cérébral ipsilatéral à l'occlusion est prélevé. Après homogénéisation du tissu, l'étendue de l'infarctus cérébral est évaluée par mesure de l'augmentation de la densité des sites benzodiazépiniques périphériques (X 3) à l'aide du composé l 3 Hl-PK 11195 de New England Nuclear. Les traitements sont administrés curativement aux temps 5 mn, 3 h, 6 h, 18 h et 24 h, par voie intrapéritonéale. Avec le composé de l'invention, la réduction de la taille de la lésion va de 43 % (à la dose de 1 mg/kg) jusqu'à 62 % (à la dose de 10 mg/kg. Le composé de l'invention a également fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison de la l 3 Hl-(+)-3-( 3-hydroxyphé- nyl)-N-( 1propyl)pipéridine (l 3 Hl-(+)-3-PPP) aux récepteurs a du cerveau de rat, d'après le protocole décrit par Largent et coll, dans J Pharmacol Exp Ther, 238, 739-748 ( 1986). On sacrifie des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 200 g, et on en homogénéise le cortex cérébral dans 25 volumes de tampon Tris-H Cl à 50 m M (p H = 7,4 à 25 C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax' On lave le mélange deux fois en le centrifugeant pendant 10 mn à 45000 xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais On dilue le culot lavé dans 20 volumes de tampon Tris-H Cl à 50 m M (p H = 8,0 à 22 C), et on fait incuber des fractions aliquotes de 75 pl dans un volume final de 250 pil à 2 n M de l 3 Hl-(+)-3-PPP (activité spécifique: 90 Ci/mmole, d'origine New England Nuclear), pendant 90 mn à 25 C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation on récupère les membranes par filtration sur des filtres Whatman GF/B', traités avec de la polyéthylène- imine à 0,05 %, avec un appareil Skatron Cell Harvester', et on les lave avec environ 2,5 ml de tampon Tris-H Cl (p H = 7,7 à O C) glacé. On détermine la liaison non spécifique avec du halopéridol 1 M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI 50, qui inhibe de 50 % la liai- son du l 3 Hl-(+)-3 PPP. La CI 50 du composé de l'invention est de 0,013 p M. D'autres essais effectués in vivo sur la souris ont par ailleurs montré que le composé selon l'invention a des pro- priétés anticonvulsivantes vis-à-vis des effets du N-méthyl- D-aspartate (NMDA). Les résultats des essais effectués sur le composé de l'inven- tion suggèrent qu'il peut être utilisé pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la mala- die de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto- cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizo- phrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs et pour le traitement de certains cancers. A cet effet il peut être présenté sous toutes formes pharma- ceutiques adaptées à l'administration entérale ou parenté- rale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injec- tables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1 Le 1-( 3,4-dihydro-2-oxo-1 H-quinoléin-6-yl)-2-l 4-( 2-phényl- éthyl)pipéridin-1-ylléthanol, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide, sous forme d'énantiomère pur ou d'un mélange d'énantiomères. 2 Médicament caractérisé en ce qu'il contient le 1-( 3,4-dih- ydro-2-oxo-1 H-quinoléin-6-yl)-2-l 4-( 2-phényléthyl)pipéridin- 1-ylléthanol, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide, sous forme d'énantiomère pur ou d'un mélange d'énantiomères.