FR 2663929 A1 19920103 FR 9008202 A 19900629 A La présente invention concerne de nouveaux dérivés des oxazolo - l 4,5 bl pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connaît déjà les propriétés à la fois analgésiques et anti- inflammatoires des 2-phényl l 3 Hl oxazolo l 5,41, l 4,5 l pyridines (brevets US 4 038 396, Fr 2 328 471, Fr 2 319 354, GB 1 421 619). Toutefois, ces produits possèdent un profil essentiellement anti- inflammatoire comme le confirment les indications thérapeutiques mentionnées dans les brevets cités ci-dessus ou bien présentent l'inconvénient de ne pas dissocier les deux types d'activités analgésique d'une part, anti-pyrétique, anti-inflammatoire d'autre part. La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composés, dont le niveau d'activité analgésique est au moins comparable voire supérieur à celui des 2-phényl l 3 Hl oxazolo l 4,5 bl pyridines déjà connues, mais possédant la caractéristique particulièrement avantageuse d'être totalement dépourvus d'activité anti-inflammatoire: les composés de la présente invention sont en effet doués d'une activité analgésique pure de haut niveau Or, la plupart des substances analgésiques non morphiniques connues à ce jour possèdent également une activité anti-inflammatoire (exemples: salicylés, pyrazolés) et ils interviennent par conséquent sur les processus intervenant dans l'inflammation Ceux-ci impliquent de très nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, thomboxane A 2) ; il s'ensuit donc de multiples effets secondaires dont les plus connus sont: attaque de la muqueuse gastrique avec possibilité d'ulcères, inhibition de l'agrégation plaquettaire avec troubles de la coagulation. Outre les dérangements qu'ils occasionnent, ces effets parallèles interdisent l'usage de ces produits chez de nombreux sujets qui y sont particulièrement sensibles En étant dépourvus de toute activité anti- inflammatoire, les composés de la présente invention n'interviennent donc pas sur les médiateurs de l'inflammation et sont donc dépourvus des effets secondaires mentionnés précédemment Cette caractéristique, jointe à leur absence totale de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend les composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésique d'une façon beaucoup plus sûre et sans les restrictions d'usage habituellement connues pour la grande majorité de ces produits. Plus spécifiquement l'invention concerne des dérivés de formule générale (I) ORJ (W)m t N W m NR 2 R 3 (I) A N \R 4 dans laquelle Rl et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment avec l'azote et l'oxygène qui les portent, un chaînon O CO N, W représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que trifluorométhyle, et m étant compris entre O et 3, A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement alkényle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle de 6 à 10 atomes de carbone, un groupement aryle ou alkyle inférieur aryle ou arylalkyl inférieur, chacun de ces groupements étant substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement trifluorométhyle, hydroxy ou alkoxy inférieur, ou bien: R 3 et R 4 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système hétérocyclique azoté mono ou bicyclique, saturé ou non comprenant un maximum de 12 atomes non compris les atomes d'hydrogène parmi lesquels on peut compter un à trois hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre substitué ou non par un groupement alkyle inférieur ou phényle ou phénylalkyle inférieur ou diphénylalkyle inférieur, les groupements phényle, phénylalkyle inférieur ou diphénylalkyl inférieur pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, à la condition que R 3 et R 4 ne constituent pas avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système aryl-1 pipérazinique ou hétéroaryl-1 pipérazinique, étant entendu que par radical alkyle inférieur, alkényle inférieur, ou alkyloxy inférieur, on entend un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et que par groupements aryle ou hétéroaryle, on entend des groupements mono ou bicycliques insaturés comprenant de 5 à 12 atomes non compris les atomes d'hydrogène - intégrant ou non dans leur squelette carboné un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et lorsque R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer à titre d'exemple, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, camphorique, citrique Parmi les bases que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour lesquels Rl et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène on peut citer à titre d'exemple, les hydroxydes de métal alcalin, les sels de métal alcalin L'invention s'étend également au procédé d'obtention de composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II): (W)m O A X dans lequel W, m et A ont la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, préférentiellement sous atmosphère inerte avec un dérivé de formule (III), préférentiellement en excès R 3 H N (III) R 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), en milieu organique en présence d'un agent basique et à température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du solvant choisi pour conduire après refroidissement, extraction et éventuelle purification à un dérivé de formule (I/A) (W)m X N A -N '\, R 4 cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels Rl forme avec R 2 un groupement C = 0, que l'on peut, si on le désire, séparer le cas échéant, en ses isomères puis salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/A) que l'on peut traiter, si on le désire, par un agent alcalin en solution aqueuse, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel pour conduire, après éventuelle acidification et/ou neutralisation du milieu réactionnel à un dérivé de formule (I/B) OH (W)m NH R 3 (I/B) A N \ R 4 cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels Rl et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène et W, m, A, R 3 et R 4 ont la même signification que précédemment que l'on purifie, si nécessaire par une technique choisie parmi cristallisation ou chromatographie et que l'on salifie, si on le désire par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. Les dérivés de formule (II) pourront être obtenus par mise en réaction d'un dérivé de formule (IV) (W)m a O≥O OI H dans laquelle W et m ont la même signification que dans la formule (I), avec un hydroxyde de métal alcalin en milieu aqueux ou un alcoolate de métal alcalin en milieu organique, pour conduire à un dérivé de formule (): o (W)m I ( L dans laquelle W et m ont la même signification que précédemment, et L représente un métal alcalin, que l'on condense avec un dérivé de formule (VI) X-A-X' (VI) dans laquelle A a la même signification que précédemment, et X et X' identiques ou différents représentent chacun un atome d'halogène, préférentiellement sous atmosphère inerte, en milieu organique à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du solvant choisi pour conduire après éventuelle extraction et purification par chromatographie et/ou cristallisation au dérivé de formule (II). Les dérivés de formule (I/A) pourront également être obtenus par condensation d'un dérivé de formule (V) telle qu'indiquée précédemment avec un dérivé de formule (VII): R 3 X-A-N \ (VII) R 4 dans laquelle X, A et R 3, R 4 ont la même signification que précédemment, en milieu organique à température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du solvant choisi pour conduire, après éventuellement refroidissement, extraction, purification à un dérivé de formule (I/A) telle que définie précédemment dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés de formule (VII) seront avantageusement obtenus par condensation d'un dérivé de formule (VI) telle que précédemment définie sur une amine de formule (III) telle que précédemment définie préférentiellement sous atmosphère inerte, en milieu organique à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du solvant choisi pour conduire après éventuelle extraction et purification à un dérivé de formule (VII). Un cas particulier des dérivés de la présente invention est constitué par les dérivés de formule (I) pour lesquels A est un chaînon méthylène -CH 2-. Ces dérivés seront avantageusement obtenus en une seule étape par dissolution, en milieu d'alcool aliphatique inférieur, d'un dérivé de formule (IV), d'une amine de formule (III) en léger excès, et d'un excès de formol, chauffage de la solution ainsi obtenue à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition de la solution, pour conduire, après éventuel refroidissement, repos d'une à deux heures, filtration, et éventuelle chromatographie sur colonne de silice, à un dérivé de formule (I/Al): o (W)m I O Nj I "R 3 (I/Ai) CH 2 -N. R 4 cas particulier des dérivés de formule (I/A) pour lequel A est un chaînon méthylène -CH 2-, et dans laquelle W et m ont la même signification que dans la formule (I), que l'on peut salifier, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable et transformer si on le désire en dérivé ( 1/Bi): OH (W)m N NH (I/Bl) CH 2 -N R 2 cas particulier des dérivés de formule (I/B) pour lequel A est un chaînon méthylène CH 2, W et m ont la même signification que dans la formule (I), par traitement par un agent alcalin en solution aqueuse d'un dérivé de formule (I/Al) comme indiqué pour la transformation des dérivés de formule (I/A) en dérivé de formule (I/B), Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier, ces dérivés ont révélé une activité analgésique intéressante. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une activité analgésique pure de haut niveau, dépourvue de composante anti- inflammatoire et donc dépourvue d'inconvénients inhérents à la plupart des composés présentant cette activité (action ulcérigène sur les muqueuses, perturbation de la coagulation) Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention particulièrement intéressants dans un certain nombre d'indications telles que algies rhumatismales telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post- opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologie, pancréatite, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du 1 H ont été enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne Les spectres infrarouges ont été enregistrés à partir d'une pastille de K Br renfermant O 10 1 % environ du produit à analyser. Les produits obtenus selon les protocoles opératoires décrits dans la rubrique "Préparations" ne font pas partie de l'invention, ils constituent néanmoins des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention. PREPARATIONS: PREPARATION 1: l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2-ONE * Dans un tricol, verser 5,5 g ( 0,05 M) de 2-amino 3-hydroxy pyridine et mettre le système sous argon Additionner 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre (THF) Verser ensuite 12,15 g ( 0,075 M) de 1,1 - carbonyldiimidazole Chauffer à reflux pendant 5 heures (sous argon). Evaporer ensuite le THF Reprendre le résidu par du dichlorométhane. Effectuer des lavages de la phase organique avec une solution de Na OH ( 5 %) ( 6 x 150 ml), le produit cyclisé passe dans la phase aqueuse et précipité à p H voisin de 5 (par addition d'une solution 2 N d'acide chlorhydrique). Filtrer et conserver au dessicateur. Rendement: 77 % Point de fusion: 212 214 C * Voir nomenclature en annexe page 24 PREPARATION 2: 5-METHYL l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2- ONE * STADE A: 2-NITRO 3-HYDROXY 6-METHYL PYRIDINE Ajouter 5,45 g ( 50 m M) de 5-hydroxy 2-méthyl pyridine dans 20 ml d'acide sulfurique concentré, en refroidissant dans un bain de glace. Maintenir la température à + 60 C et ajouter 2,35 ml d'acide sulfurique fumant, sous agitation Laisser une nuit à température ambiante Ajouter g de glace sous agitation Filtrer et rincer à l'eau, sécher. STADE B: 2-AMINO 3-HYDROXY 6-METHYL PYRIDINE Placer sous pression d'hydrogène 3,5 g de 2-nitro 3-hydroxy 6- méthyl pyridine dans 50 ml de méthanol en présence d'un gramme de charbon palladié Agiter, filtrer Evaporer le méthanol. STADE C: 5-METHYL l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2-ONE Dans un ballon tricol verser 1,24 g ( 10 m M) de 2-amino 3-hydroxy 6- méthyl pyridine Placer sous argon Additionner 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre puis 2,43 g ( 15 m M) de 1,1-carbonyl diimidazole Chauffer 6 heures à reflux Evaporer le milieu réactionnel Laver les cristaux obtenus à l'eau, filtrer et redissoudre dans du méthanol chaud Filtrer et réévaporer. Rendement: 75 % Point de fusion: 243 C Caractéristiques spectrales: RMN 1 H Solvant CD C 13: ppm 8: 12,3 1 H, massif, NH 8: 7,5 1 H; doublet; H 7; J = 8 Hz 8: 6,9 1 H; doublet; H 6; J = 8 Hz 8: 2,4 3 H; singulet; CH 3 * Voir nomenclature en annexe page 24 Infrarouge: 1750 cm-1, v (C=O) 1610 cm- 1, v (C=C) PREPARATION 3: 3-( 2-BROMO ETHYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-3-ONE STADE A: DERIVE SODE DE L'OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2-ONE Dissoudre 6 g ( 44,11 m M) de l 3 Hl oxazolo l 4,5 bl pyridin-2-one dans une quantité suffisante de tétrahydrofuranne puis additionner cette solution à une solution éthanolique d'éthylate de sodium obtenue à partir d'un gramme ( 43,50 m M) de sodium dans environ 150 ml d'éthanol Evaporer sous vide et reprendre le résidu par une quantité suffisante de diméthylformamide pour le dissoudre. STADE B: 3-( 2-BROMO ETHYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2-ONE Dans un ballon sous argon, surmonté d'un réfrigérant, mettre 7,6 ml ( 88,22 m M) de 1,2 dibromo éthane en solution dans environ 50 ml de diméthylformamide puis additionner lentement, sous agitation, la solution obtenue à l'étape précédente Porter à 100 C pendant 2 heures. Après refroidissement, évaporer sous vide le diméthylformamide puis reprendre le résidu par de l'eau et extraire au chlorure de méthylène. Après séchage sur Mg SO 4, évaporer le chlorure de méthylène et purifier le résidu sur colonne de silice flash ( 230-240 Mesh) dans le chlorure de méthylène On obtient après évaporation 5,2 g d'une poudre blanche. Rendement: 50 % PREPARATION 4: 3-( 3-BROMO PROPYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2- ONE En procédant comme dans la préparation 3, mais en remplaçant au stade B le 1,2-dibromo éthane par le 1,3-dibromo propane, on obtient le produit du titre. PREPARATION 5: 3-( 4-BROMO N BUTYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2- ONE En procédant comme dans la préparation 3, mais en remplaçant au stade B le 1,2-dibromo éthane par le 1,4-dibromo N butane, on obtient le produit du titre. Rendement: 50 % Point de fusion: 46 C Caractéristiques spectrales: RMN 1 H Solvant CD C 13: 8 ppm 6: 1,92-2,09 ppm, multiplet; 4 H; -CH 2-CH 2CH -CH 2-Br 8: 3,47 ppm, triplet; 2 H; CH?-Br : 3,99 ppm, triplet; 2 H : 7,06 ppm, doublet dédoublé; 1 H; H 6; JH 6 H 7 = 8,3 Hz 8: 7,40 ppm, doublet dédoublé; 1 H; H 7; : 8,11 ppm, doublet dédoublé; 1 H; H 5; JH 6 H 5 = 5,3 Hz JH 7 H 6 = 8,3 Hz JH 7 H 5 = 1 Hz JH 5 H 6 = 5,3 Hz JH 5 H 7 = 1 Hz PREPARATION 6: 5-METHYL 3-( 2-BROMO ETHYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans la préparation 3, mais en remplaçant la l 3 Hl oxazolo l 4,5 bl pyridin-2-one par la 5-méthyl l 3 Hl oxazolo l 4,5 bl pyridin- 2-one, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 1: 3-( 2-PIPERIDINO ETHYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE Dans un ballon placé sous argon et surmonté d'un réfrigérant, on additionne 0,01 mole de 3-( 2-bromo éthyl)l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridin-2- one en solution dans l'acétonitrile, 0,15 mole de pipéridine et 0,015 mole de diisopropyléthylamine Porter à 80 C pendant 12 heures Refroidir, évaporer l'acétonitrile sous vide et reprendre le résidu par de l'eau. Vérifier l'alcalinité du milieu et extraire au dichlorométhane Sécher sur sulfate de magnésium, évaporer et recristalliser le résidu. Rendement: 97 % Point de fusion: 84 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3100-2700 cm-1 v (CH) 1760 cm-1 v (C=O) 1590 cm-1 v (C=C) conjugués Résonance Magnétique Nueléaire: RMN 1 H Solvant CD C 13: 8 ppm ô: 1,34-1,56, ô:2,42-2,55, 8:2,76, 2 H; 8:4,07, 2 H; 6:7,03 ppm: ô:7,38 ppm: 8: 8,09 ppm: 6 H; multiplet; pipéridine (f et y de l'azote) 4 H; multiplet; pipéridine (a de l'azote) triplet; CH 2-CH 2 pipéridine; J = 4,1 Hz triplet; CH -CH 2; pipéridine; J = 6,1 Hz 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 6 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 7 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 5 EXEMPLE 2: 3-l 2-( 4-METHYL PIPERAZIN-1-YL)ETHYLll 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la 1-méthyl pipérazine, on obtient le produit du titre. Rendement: 90 % Point de fusion: 85 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3100-2700 cm-1 v (CH) 1760 cm-1 v (C=O) 1590 cm-1 v (C=C) conjugués Résonance Magnétiaue Nucléaire: RMN 1 H Solvant CD C 13: 8 ppm 8: 2,23, singulet; 3 H; CH 3 8: 2,25-2,70, multiplet; 8 H; pipérazinique 8: 2,79, 2 H; triplet; CH 2-CH 2 pipérazine 8: 4,05, 2 H; triplet; CH 2CH 2 pipérazine 6: 7,04: 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 6 8: 7,39: 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 7 ô: 8,09: 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 5 EXEMPLE 3: 3-l 2-( 1-PYRROLIDINYL)ETHYLll 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN- 2-ONE (OXALATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la pyrrolidine, on obtient le produit du titre sous forme de base Dissoudre le produit dans l'éthanol et ajouter 0,01 mole d'acide oxalique Essorer. Point de fusion: 180 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 31002700 cm-1 v (CH) 1760 em-1 v (C=O) 1590 em-1 v (C=C) Résonance magnétique nueléaire: RMN 1 H Solvant CD C 13: 8 ppm 8: 7,04: 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 6 8: 7,39: 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 7 8: 8,09: 1 H; doublet dédoublé; aromatique; H 5 EXEMPLE 4: 3-( 2-MORPHOLINO ETHYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2- ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la morpholine, on obtient le produit du titre. Rendement: 98 % Point de fusion: 83 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3100-2700 cm-1 v (CH) 1760 cm-1 v (C=O) 1590 cm-1 v (C=C) Résonance magnétique nucléaire: RMN 1 H Solvant CD C 13: ô ppm 8: 2,49-2,53 8:2,68: 2 H 8:3,54-3,58 8:4,04: 2 H 8:7,03: 1 H 8:7,38: 1 H :8,08: 1 H : 4 H; multiplet; 2 CH 2 en a de l'azote: morpholine CH 2-C Hp morpholine; J = 6,3 Hz : 4 H; multiplet; 2 CH 2 en a de l'oxygène; morpholine triplet; CH?-CH 2 morpholine; J = 6,3 Hz doublet dédoublé; aromatique; H 6 doublet dédoublé; aromatique; H 7 doublet dédoublé; aromatique; H 5 EXEMPLE 5: 3-( 2-AMINO ETHYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE (CHLORHYDRATE) Dans un ballon placé sous argon et surmonté d'un réfrigérant, on additionne 0,013 mole d'hexaméthylène tetramine préalablement dissous dans cm 3 de chloroforme et 0,01 mole de 3-( 2-bromo éthyl)l 3 Hl oxazolo l 4, 5- bl pyridin-2-one préalablement dissous dans 15 cm 3 de chloroforme. Chauffer à reflux pendant une semaine Essorer, sécher Introduire le précipité dans une fiole à col rodé de 250 cm 3 munie d'un réfrigérant à reflux, ajouter 50 cm 3 d'alcool absolu et 10 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré Chauffer deux heures à reflux sous agitation magnétique. Evaporer le solvant au bain-marie sous vide et recristalliser dans l'alcool à 95 C. Rendement: 70 % Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3200-2400 cm- 1 v (NH) et v (CH) Résonance Magnétique Nucléaire: RMN 1 H Solvant CD C 13: 8 ppm 8: 7,05 ppm: 1 H; aromatique; H 6 8: 7,38 ppm: 1 H; aromatique; H 7 8: 8,09 ppm: 1 H; aromatique; H 5 EXEMPLE 6: 3-l 2-(N METHYL N BENZYL) AMINO ETHYLll 3 Hl OXAZOLOl 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la (N méthyl N benzyl) amine, on obtient le produit du titre. Rendement: 75 % Caractéristiques soectrales: Infrarouge: 3100-2700 cm- 1 v (CH) 1760 cm-1 v (C=O) Résonance Magnétique Nueléaire: RMN 1 H Solvant CD C 13: 8 ppm 8: 2,20 ppm, singulet: 3 H; CH 3 : 7,03 ppm: 1 H; H 6 ô: 7,38 ppm: 1 H; H 7 ô: 8,09 ppm: 1 H; H 5 8: 7,27 ppm: 5 H; aromatique (C Hs-CH 2) EXEMPLE 7: 3-( 2-METHYLAMINO ETHYL)l 3 HlOXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE Dans une fiole à col rodé de 1000 cm 3, dissoudre 0,02 mole de 3-l 2- (N méthyl N benzyl amino) éthylll 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridin-2-one dans 250 cm 3 de méthanol Introduire 0,2 g de charbon palladié et agiter sous atmosphère d'hydrogène à température et pression ordinaires Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, filtrer le milieu réactionnel Concentrer le filtrat au bain-marie sous vide et acidifier par un courant d'acide chlorhydrique gazeux Essorer le précipité obtenu, sécher et recristalliser. Rendement: 75 % Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3100-2600 cm- 1 v (NH) ou v (CH) 2440 cm-1 v (NH) 1750 cm- 1 v CO (OCON) 1610 cm-1 v (C=C) aromatique Résonance Magnétique Nueléaire: RMN 1 H Solvant CD C 13: 6 ppm : 7,05 ppm, doublet déboublé: 1 H; H 6 8: 7,38 ppm, doublet dédoublé: 1 H; H 7 8: 8,09 ppm, doublet dédoublé: 1 H; H 5 EXEMPLE 8: 3-( 2-ISOPROPYLAMINO ETHYL)l 3 HlOXAZOLO l 4,5-blPYRIDIN-2- ONE (BROMHYDRATE) Dans un ballon à col rodé de 100 cm 3 muni d'un réfrigérant à reflux, introduire 0,1 mole d'isopropylamine et 0,01 mole de 3-( 2-bromo éthyl) l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridin-2-one préalablement dissous dans 40 cm 3 d'acétonitrile Chauffer 15 heures à reflux Après refroidissement, essorer, sécher et recristalliser le précipité obtenu. Rendement: 92 % Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3100-2650 cm-1 v (NH) et v (CH) 2450 cm-1 v (NH) 1745 em-1 v CO EXEMPLE 9: 3-( 2-CYCLOPROPYLAMINO ETHYL) l 3 Hl OXAZOLOl 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE (BROMHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 8, mais en remplaçant l'isopropylamine par la cyclopropylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 10: 3-( 2-DIETHYLAMINO ETHYL)l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN- 2-ONE (OXALATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la diéthylamine, on obtient le produit du titre sous forme de base Dissoudre dans l'éthanol et ajouter 0,01 mole d'acide oxalique. Essorer Sécher Recristalliser. Point de fusion: 139 C EXEMPLE 11: En procédant pipéridine par la N titre. EXEMPLE 12: 3-l 2-(N METHYL N CYCLOHEXYLAMINO)ETHYLll 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN2-ONE comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la méthyl N cyclohexylamine, on obtient le produit du 3-l 2-( 4-PHENYL PIPERIDINO)ETHYLl-l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant pipéridine par la 4-phényl pipéridine, on obtient le produit du titre. la EXEMPLE 13: 3-l 2-( 1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOL-1-YL) ETHYLll 3 HlOXAZOLOl 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la tétrahydro 1 2 3 4 quinoléine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 14: 3-MORPHOLINOMETHYLl 3 HlOXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE Dissoudre 4,1 g ( 0,03 mole) de l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridinone 2 dans 100 ml d'alcool à 95 C Ajouter 2, 88 g ( 0,33 mole) de morpholine puis 3 ml d'une solution aqueuse de formol à 30 % Agiter au bain-marie à une température voisine de 50 C pendant une heure trente en maintenant l'agitation Laisser reposer une heure à température ambiante Essorer les cristaux et recristalliser. Rendement: 85 % Caractéristi Ques spectrales: Infrarouge: 3100-2700 cm- 1 v (CH) 1760 cm-1 v (CO) 1590 cm-1 v (C=C) EXEMPLE 15: 3-(PYRROLIDIN-1-YL METHYL) l 3 HlOXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant la morpholine par la pyrrolidine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 16: 3-PIPERIDINOMETHYL l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-blPYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant morpholine par la pipéridine, on obtient le produit du titre. la EXEMPLE 17: 3-( 2-PIPERIDINO ETHYL)5-METHYL l 3 Hl OXAZOLO l 4,5- bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 3-( 2- bromo éthyl)l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridin-2-one par la 3-( 2-bromo éthyl)5- méthyl l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridin-2-one obtenue dans la préparation 6, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 18: 3-l 2-( 4-TRIFLUOROMETHYL BENZYLAMINO) ETHYLll 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la 4-trifluorométhyl benzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 19: 3-l 2-( 4-METHYL PIPERIDINO) ETHYLll 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant pipéridine par la 4-méthyl pipéridine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 20: 3-l 2-( 4-BENZYL PIPERIDINO) ETHYLll 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la 4-benzyl pipéridine, on obtient le produit du titre. la EXEMPLE 21: 3-l 2-( 2-CHLOROETHYL AMINO) ETHYLll 3 Hl OXAZOLO l 4,5- bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la pipéridine par la 2-chloro éthylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 22: 3-l 2-l 4-( 4 4 '-DIFLUOROBENZYDRYL)PIPERAZIN-1-YLl ETHYLl l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la pipéridine par la 1-( 4,4 '-difluoro benzhydryl)pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 23: 3-l 2-( 4-BENZHYDRYL PIPERAZIN-1-YL)ETHYLl l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant commes dans l'exemple 1 mais en remplaçant la pipéridine par la 1-benzhydryl pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 24: 3-l 2-l 4-( 4-CHLORO BENZHYDRYL)PIPERAZIN-1-YL) ETHYLl l 3 Hl OXAZOLO l 4,5-bl PYRIDIN-2-ONE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la pipéridine par la 1-( 4-chloro benzhydryl)pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 25: 2-( 2-PIPERIDINOETHYLAMINO)PYRIDIN-3-OL Placer 0,01 mole de 3-( 2-pipéridinoéthyl)l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridin-2-one obtenue dans l'exemple 1 dans 50 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 % Chauffer à reflux quatre heures sous agitation magnétique Après refroidissement, la solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique à 30 % Ajouter tout en refroidissant une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à Ph= 7 Le précipité est filtré et lavé trois fois à l'eau, séché sous vide dans un dessicateur puis relavé - En procédant comme indiqué dans l'exemple 25, mais en utilisant comme matière première les composés obtenus dans les exemples 2 à 24 on obtient les 2-(amino(substitués) alkylamino) pyridin-3-ols éventuellement substitués. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 26: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité a été appréciée après administration orale à des lots de cinq souris ( 20 2 grammes) de doses croissantes ( 0,1-0,25-0,50-0,75- 1 g (kg)) Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparait que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. EXEMPLE 27: ETUDE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris ( 23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A, R A CADMUS & GOLU, J Pharm Exp Ther 119, 184, 1957) Les souris réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone à 0,02 % Les étirements sont dénombrés entre la 5 ème et 10 ème minute après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux témoins) Une ED 50, dose entraînant une activité de 50 %, a été déterminée pour chaque produit testé. Il est apparu que les composés de l'invention possèdent une activité analgésique très intéressante et une ED 50 voisine de 5 mg kg-1. A titre de comparaison l'ED 50 du produit de l'exemple 6 (Fluoro-2 phényl)-2 oxazolo l 4,5 bl pyridine) du brevet US 4 038 396 possède dans le même test une dose efficace 50 voisine de 12 mg kg-1. EXEMPLE 28 ETUDE DE L'ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Le potentiel anti-inflammatoire des composés a été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par injection sous-cutanée d'une solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTERC H, E A RISLEY, G N NUSS Proc Soc Exp Med 111, 554, 1962) Les rats ( 100-120 g) randomisés en lot de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent l'excipient) 1 heure avant l'injection locale d'une suspension à 0,5 % de carragénine (type IV, Sigma; 0,1 ml par rat) L'oedème est déterminé 3 heures après l'injection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à eau UGO BASILE) du volume de chacune des pattes postérieures (oedème = volume patte enflammée volume patte non enflammée). Le pourcentage d'activité correspond au pourcentage de diminution de l'oedème moyen du lot comparativement à la moyenne du lot témoin correspondant Une ED 30 dose entraînant une activité de 30 % a été déterminée. Cette ED 30 est égale à 50 mg kg-1 pour le composé de l'exemple 6 du brevet US 4 038 396 Elle est très nettement supérieure à cette valeur pour tous les composés de l'invention jussqu'à une dose de 150 mg kg-1, ils n'ont pas d'activité anti-inflammatoire. EXEMPLE 29: TEST DE TOLERANCE GASTRIQUE On soumet au jeûne pendant 24 heures un groupe de 5 rats Les produits à tester sont administrés per os, en suspension dans du sirop de gomme à une dose de 150 mg kg-1 Après administration les animaux sont placés dans des conditions dites de semi contrainte réputées pour être ulcérigènes (ils sont enfermés dans des cages étroites) Au bout de 6 heures, ils sont sacrifiés et la paroi stomacale examinée On définit la tolérance gastrique à partir de la cotation de SHAY et LAMBLING La gravité des zones irritées et des points d'ulcération est notée de O à 3. On définit un indice d'ulcération U et un indice d'hyperémie ou irritation H. U ou H = (Somme des cotations) x (nombre de points d'estomac testés) Nombre d'animaux étudiés Indice global d'agressivité G = 3 U + H. Cet indice G vaut 1 pour les produits de l'invention, 12 pour le témoin et 74 pour l'aspirine. EXEMPLE 30: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIME Comprimés dosés à 25 mg de 3-( 2-pipéridino éthyl) l 3 Hl oxazolol 4,5- bl pyridinone 2 Formule de préparation pour 1000 comprimés. 3-( 2-pipéridino éthyl)l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridin-2-one 25 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 1 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g ANNEXE Nomenclature N-N I H l 3 Hl OXAZOLO l 4,5 bl PYRIDIN-2-ONE \C = O REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): OR 1 (W)m NR 2 R 3 1/ A N \R 4 (I) dans laquelle: Rl et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment avec l'azote et l'oxygène qui les portent, un chaînon O CO N. W représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que trifluorométhyle, et m étant compris entre O et 3, A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de l à 6 atomes de carbone, R 3 et R 4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement alkényle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle de 6 à 10 atomes de carbone, un groupement aryle ou alkyle inférieur aryle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement trifluorométhyle, hydroxy ou alkoxy inférieur, ou bien: R 3 et R 4 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système hétérocyclique azoté mono ou bicyclique, saturé ou non comprenant un maximum de 12 atomes non compris les atomes d'hydrogène parmi lesquels on peut compter un à trois hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre substitué ou non par un groupement alkyle inférieur ou phényle ou phénylalkyle inférieur ou diphénylalkyle inférieur, les groupements phényle, phénylalkyle inférieur ou diphénylalkyl inférieur pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement hydroxy, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, à la condition que R 3 et R 4 ne constituent pas avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un système aryl-1 pipérazinique ou hétéroaryl-1 pipérazinique, étant entendu que par radical alkyle inférieur, alkényle inférieur, ou alkyloxy inférieur, on entend un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et que par groupements aryle ou hétéroaryle, on entend des groupements mono ou bicycliques insaturés comprenant de 5 à 12 atomes non compris les atomes d'hydrogène - intégrant ou on dans leur squelette carboné un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et lorsque R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 pour lesquels R 1 et R 2 forment ensemble un groupement CO, de formule (I/A): (W)m O (\/A) J R 3 A-N leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés selon la revendication 1 pour lesquels R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène de formule (I/B): OH (W)m O NH R 3 (I/B) I / A N R 4 leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composés selon la revendication 1 pour lesquels R 3 et R 4 représentent avec l'atome d'azote qui les porte un système hétérocyclique azoté mono ou bicyclique saturé comprenant de 5 à 12 atomes non compris les atomes d'hydrogène intégrant ou non dans leur squelette carboné un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et lorsque R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. / Composé selon l'une des revendication 1 et 2 qui est la 3-( 2pipéridinoéthyl) l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridine-2-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la 3-l 2- ( 4-méthyl pipérazin-1-yl)éthyll l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridine-2-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la 3-l 2- ( 1-pyrrolidinyl)éthyll l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridine-2-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la 3-( 2- morpholinoéthyl) l 3 Hl oxazolo l 4,5-bl pyridine-2-one ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9/ Composé selon l'une des revendications 1 et 3 qui est le 2-( 2- pipéridinoéthylamino) pyridin-3-ol ainsi que ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 10/ Procédé d'obtention de composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II): (W)m (w)m (II) A X A-X dans lequel W, m et A ont la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, préférentiellement sous atmosphère inerte avec un dérivé de formule (III), préférentiellement en excès: H /R 3 (III) \R 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), en milieu organique en présence d'un agent basique et à température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du solvant choisi pour conduire après refroidissement, extraction et éventuelle purification à un dérivé de formule (I/A): o (W)m O AN N \ R 4 A _,R (I/A) cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels Ri forme avec R 2 un groupement C = O, que l'on peut, si on le désire, séparer le cas échéant, en ses isomères puis salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/A) que l'on peut traiter, si on le désire, par un agent alcalin en solution aqueuse, à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel pour conduire, après éventuelle acidification et/ou neutralisation du milieu réactionnel à un dérivé de formule (I/B): " " " J_,,OH (W)m NH I A N /R 3 (I/B) R 4 cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène et W, m, A, R 3 et R 4 ont la même signification que précédemment, que l'on purifie, si nécessaire par une technique choisie parmi cristallisation ou chromatographie et que l'on salifie, si on le désire par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 11/ Procédé de préparation de composés de formule (I/A) selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (V): 2663929 (W)m l() NN L dans laquelle W et m ont la même signification que dans la formule (I) et L représente un métal alcalin, avec un dérivé de formule (VII) / R 3 X-A-M /R 3 (III) X-A-N R 4 dans laquelle A, R 3 et R 4 ont la même définition que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène en milieu organique à température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi pour conduire, après éventuels refroidissement, extraction et purification à un dérivé de formule (I/A) dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on salifie si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable. 12/ Procédé de préparation de composés de formule (I/A) selon la revendication 2 pour lesquels A représente un groupement CH 2, caractérisé en ce que l'on dissout en milieu d'alcool aliphatique inférieur, d'une part un dérivé de formule (IV) o (W)m (IV) N N H dans laquelle W et m ont la même signification que dans la formule (I), d'autre part un léger excès d'une amine de formule (III): / R 3 HN R 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), et d'autre part un excès de formol, pour conduire, après chauffage de la solution obtenue à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition, éventuels refroidissement, repos d'une à deux heures, filtration et chromatographie sur colonne de silice, à un dérivé de formule (I/A 1): (W)m /C = O (I/A 1) N I CH 2 N R 4 cas particulier des dérivés de formule (I/A) dans laquelle W, m, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), et A représente un groupement CH 2, que l'on peut salifier si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. 13/ Procédé de préparation des composés de formule (I/A) selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on soumet à réaction un dérivé de formule (II): (W)m oo F (II) N A-X dans laquelle W, m et A ont la même signification que dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, (III) 32 2663929 que l'on condense, préférentiellement sous atmosphère inerte avec un dérivé de formule (III), préférentiellement en excès: / R 3 HN (III) \ R 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont la même définition que dans la formule (I), en milieu organique en la présence éventuelle d'un excès d'un agent basique et à température comprise entre l'ambiante et la température du reflux du solvant choisi pour conduire après éventuels refroidissement, extraction et purification à un dérivé de formule (I/A): rt O\ (W)m /l"(I/A) N /R 3 A N R 4 dans laquelle W, m, A, R 3 et R 4 ont la même définition que dans la formule (I), que l'on peut, si nécessaire, séparer en ses isomères et si on le désire, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. 14/ Procédé de préparation de composé de formule (I/B) selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I/A) (W)m (I/A) N / R 3 A N R 4 dans laquelle W, m, A, R 3 et R 4 ont la même signification que dans la formule (I), ou l'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptables à un agent alcalin en solution aqueuse, à température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel pour conduire, après neutralisation ou acidification du milieu réactionnel à un composé de formule (I/B): OH (W)m (I/B) N | / R 3 A N R 4 dans laquelle W, m, A, R 3 et R 4 ont la même définition que dans la formule (I), que l'on salifie, si on le souhaite, par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable après éventuelle purification. / Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 16/ Composition pharmaceutique selon la revendication 15 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 9 utilisables dans le traitement d'algies.