FR 2662696 A2 19911206 FR 9006943 A 19900605 L'invention décrite dans le brevet principal concerne des composés de formule: R 2 N (CH 2)n R 1 I (I) R 3 leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I): R 1 représente un radical tétrahydro-1,2, 3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, hydroxy ou alcoxy, (c) un radical indolyl-3, (d) un radical indolyl-3 substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un atome de chlore ou de fluor ou (e) un radical (hydroxy-5 indolyl)-3, un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un radical alcoxy, alkyle, hydroxy, nitro, amino ou un atome d'halogène, (c) un radical benzisothiazol-1,2 yl-3, (d) un radical benzisoxazol-1,2 yl-3 ou (e) un radical pyridyl-2, un radical pipéridino substitué en position 4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, alkyle ou alcoxy, (c) deux radicaux phényle, (d) un radical bis (fluoro-4 phényl) méthylène, (e) un radical fluoro-4 benzoyle, (f) un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1, (g) un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1 substitué en position -3 par un radical alkylcarbonyle ou benzoyle, (h) un radical hydroxy et un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, (i) un radical indolyl-3, (j) un radical indolyl- 3 substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un atome de chlore ou de fluor ou (k) un radical (hydroxy-5 indolyl)-3, -R 2 représente un radical 502 R 4 dans lequel R 4 représente un radical alkyle ou phényle, -R 3 représente un radical phényle ou naphtyle, -ou bien R 2 et R 3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi les formules: 02 S _ N _ /x/ R 5-N 502 R 5 représente un radical alkyle ou une chaîne -(CH 2)n-R 1, N est égal à 2, 3 ou 4. N - 1 1 La présente addition concerne de nouveaux composés de formule (I), leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Selon la présente addition, -R 1 représente un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, hydroxy ou alcoxy, (c) un radical indolyl-3, (d) un radical indolyl-3 substitué sur l'atome i O d'azote par un radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un atome de chlore ou de fluor ou (e) un radical (hydroxy-5 indolyl)-3, un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un radical i 5 alcoxy, alkyle, hydroxy, nitro, amino ou un atome d'halogène, (c) un radical benzisothiazol-1,2 yl-3, (d) un radical benzisoxazol-1,2 yl-3 ou (e) un radical pyridyl-2, un radical pipéridino substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, alkyle ou alcoxy, (c) deux radicaux phényle, (d) un radical bis (fluoro-4 phényl) méthylène, (e) un radical fluoro-4 benzoyle, (f) un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1, (g) un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1 substitué en position -3 par un radical alkylcarbonyle ou benzoyle, (h) un radical hydroxy et un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, (i) un radical indolyl-3, (j) un radical indolyl- 3 substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un atome de chlore ou de fluor ou (k) un radical (hydroxy-5 indolyl)-3, -R 2 et R 3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi les formules: O N O T N N (G) (H) N est égal à 2, 3 ou 4. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de fluor, de chlore ou de brome. L'invention concerne également les sels des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels Rl représente un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1, peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule R 2 NH (II) R 3 dans laquelle R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la formule ( 1), sur un dérivé halogéné de formule Hal (CH 2)n R 1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, N et Rj ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, un hydroxyde de métal 2 È alcalin ou un carbonate de métal alcalin, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 200 C et la température d'ébullition du solvant. Le dérivé de formule (II) pour lequel R 2 et R 3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle de formule (H) peut être préparé par action d'amino-8 tétrahydro-1,2,5,6 quinoléine sur l'urée. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diglyme ou le toluène, à une température comprise entre 100 et 170 C. Les dérivés halogénés de formule (III) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule: HR 1 (IV) dans laquelle R 1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé dihalogéné de formule: Hal (CH 2)n X (V) dans laquelle Hal et X représentent un atome d'halogène et N est égal à 2 ou 3. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile, en présence d'une base tel qu'un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les amines de formule (IV) sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par R L DUNCAN et coll, J Med Chem, 13, 1 ( 1970); L NEDELEC et coll, Eur J Med Chem 22, 33 ( 1987); D K YUNK et coll, J. Med Chem, 21, 1301 ( 1978); J P YEVICH et coll, J Med Chem, 29, 3, 359 ( 1986); L THUNUS et coll, Ann Pharm, 38, 353 ( 1980); L GOOTES et coll, Arzneim Forsch, 17, 1145 ( 1967); J BERGMAN et coll, J HET Chem, 1071 ( 1970) et dans les brevets DE 2139084, BE 62 630, EP 110 435, US 4 470 989 et US 3 575 990 et des méthodes décrites dans les exemples. Les composés de formule (I) à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1, peuvent également être obtenus par action d'un dérivé de formule: R 2 N (CH 2)n Hal (VI) R 3 dans laquelle R 2, R 3 et N ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène sur un dérivé de formule (IV) dans laquelle Rl a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin ou une triéthylamine, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (II) sur un dérivé dihalogéné de formule (y). Cette réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, au moyen d'hydrure de sodium à une température comprise entre 200 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) pour lesquels R 1 représente un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1 peuvent être obtenus par réduction des composés de formule (I) correspondants pour lesquels Rl représente un radical nitrophényl-4 pipérazinyl-1. Cette réduction s'effectue généralement au moyen de chlorure stanneux et de borohydrure de sodium, dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre 20 et 700 C, ou au moyen de fer et d'acide chlorhydrique dans l'eau ou un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 200 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (formation de sels,). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5 HT 2) et sont donc utiles pour le traitement des affections o la sérotonine est 5. impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux. Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire. L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type 52) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J E LEYSEN et coll, Mol. Pharmacol, 21, 301 ( 1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée Dans ce test, la CI 50 des composés de formule (I) est généralement inférieure à 25 n M. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, isothionates, théophilline- acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-B- oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces dérivés. L'exemple suivant donné à titre non limitatif montre comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A un mélange de 1,3 g d'hydrure de sodium en dispersion à % dans l'huile de vaseline et de 10 cm 3 de diméthylformamide, sous courant d'argon, on coule, en 30 minutes, une solution de 4 r,-5 g de benzolc,dl indolone-2 dans 25 cm 3 de diméthylformamide Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à 1000 C, puis refroidi à une température voisine de 20 C On ajoute ensuite, en 10 minutes, 9,3 g de (bromo-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 20 cm 3 de diméthylformamide Le mélange réactionnel est agité 2 heures au reflux puis refroidi à une température proche de 20 C. L'huile résiduelle est concentrée à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) puis purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'argon, à moyenne pression ( 0,5-1,5 bar) , avec de l'acétate d'éthyle comme éluant On obtient 7,4 g de N-l(phényl4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl)-3 propyll benzolc,dl indolone-2 sous forme d'une huile jaune (oxalate acide; point de fusion: 138 C). La (bromo-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparée de la manière suivante: à 8,7 g d'(hydroxy-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 100 cm 3 de toluène, on coule 2,7 cm 3 de tribromure de phosphore Le mélange est chauffé 2 heures à reflux puis refroidi à une température proche de 20 C Le précipité formé est filtré sur verre fritté puis repris par 250 cm 3 de dichlorométhane et 150 cm 3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) On obtient 14 g de (bromo-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine, à l'état de sel de bromhydrate (point de fusion: 185 C), utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. L'(hydroxy-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine peut être préparée de la manière suivante: 25 cm 3 de bromo-3 propanol, 73,4 cm 3 de triéthylamine et 51,5 g de chlorhydrate de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 700 cm 3 de toluène sont chauffés à ébullition pendant 16 heures Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200 C puis concentré à sec à 40 'C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2, 7 k Pa) On obtient 42 g d'(hydroxy-3 propyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1,2,3, 6 pyridine, sous forme d'une huile brune qui cristallise (point de fusion Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, en enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple Voléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des affections o la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles intestinaux Ils sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: N-l(phényl-4 tétrahydro-1,2, 3,6 pyridyl)-3 propyll benzolc,dl indolone-2 50 mg cellulose 18 rnmg lactose 55 mg silice colloïdale 1 mgn carboxyméthylamidcn sodique 10 mg talc 10 mg stéarate de magnésium 1 mg EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimes doesés à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle: N-l(ph Inyl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl)-3 propyll benzolc,dl indolne-2 50 mg lactose 104 mg cellulose polyvidone carboxymnthylamidon sodique talc stéarate de magnrsium silice colloïdale mélange d'hydroxyarthyloellulose, glycérine, oxyde de titane ( 71-3, 5-24, 5) q s p. pellicule terminé à mg mg 22 mg mg 2 mg 2 mg 1 caprimé 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: N-l(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl)-3 propyll benzolc,dl indolone-2 acide benzoïque alcool benzylique benzoate de sodium éthanol à 95 % hydroxyde de sodium propylène glycol eau q s p. mg mg 0,06 cm 3 mg 0,4 cmn 3 24 mg 1,6 cm 3 4 ancm 3 REVENDICATICNS 1 noss de formule: R 2 N (CH 2)n R 1 l (I) R 3 dans laquelle -R 1 représente un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position 4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical alkyle, hydroxy ou alcoxy, (c) un radical indolyl-3, (d) un radical indolyl-3 substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un atome de chlore ou de fluor ou (e) un radical (hydroxy-5 indolyl)-3, un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un radical alcoxy, alkyle, hydroxy, nitro, amino ou un atome d'halogène, (c) un radical benzisothiazol-1,2 yl-3, (d) un radical benzisoxazol-1,2 yl-3 ou (e) un radical pyridyl-2, un radical pipéridino substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, alkyle ou alcoxy, (c) deux radicaux phényle, (d) un radical bis (fluoro-4 phényl) méthylène, (e) un radical fluoro-4 benzoyle, (f) un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1, (g) un radical oxo-2 benzimidazolinyl-1 substitué en position -3 par un radical alkylcarbonyle ou benzoyle, (h) un radical hydroxy et un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, (i) un radical indolyl-3, (j) un radical indolyl-3 substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle ou alkylcarbonyle et/ou en position -5 par un atome de chlore ou de fluor ou (k) un radical (hydroxy-5 indolyl)-3, -R 2 et R 3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle choisi parmi les formules: 0 N N O N- (G) (H) -n est égal à 2, 3 ou 4. et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 2 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 2 NH (II) I R 3 dans laquelle R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un dérivé halogéné de formule: Hal (CH 2)n R 1 (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, N et R 1 ont les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 3.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels R 1 représente un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: R 2 N (CH 2)n Hal (VI) I R 3 sur un dérivé de formule: HR 1 (IV) dans lesquelles R 1 a les mêmes significations que ci-dessus, R 2, R 3 et N ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4.Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 1 représente un radical aminophényl-4 pipérazinyl-1 caractérisé en ce que l'on réduit le composé de formule (I) correspondant pour lequel R 1 représente un radical nitrophényl-4 pipérazinyl-1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5.Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1. 6.Médicaments selon la revendication 5 pour le traitement de maladies o la sérotonine est impliquée.