FR 2663818 A1 19920103 FR 9008280 A 19900629 La présente invention concerne un procédé de préparation de granulés de principes actifs Elle concerne plus particulièrement un procédé de préparation de granulés de principes actifs destinés à l'alimentation ou au traitement des ruminants. Il est connu par exemple selon les brevets US 4 181 708, 4 181 709 et 4 181 710 de préparer des granulés adaptés à l'administration chez les ruminants composés d'un coeur de substance active et d'un enrobage à base d'une substance hydrophobe et d'un polymère résistant au p H neutre du rumen et dégradable au p H plus acide de la caillette. Le coeur de ces granulés, composé du principe actif se présente sous forme granulaire Il est obtenu par mélange à sec des matières actives, d'un ou plusieurs agents liants avec éventuellement des agents de neutralisation, mélange qui est ensuite mouillé par addition de 10 à 20 % d'eau, transformé en une masse pâteuse qui par extrusion à température ambiante et sphéronisation est granulée Les granulés humides sont séchés dans un four ou un lit fluidisé. Lorsque l'on met en oeuvre la masse humide telle que décrite dans les brevets préalablement mentionnés les granulés obtenus après extrusion et sphéronisation ne se présentent jamais, après séchage, une forme parfaitement sphérique mais présentent toujours des aspérités ou irrégularités de surface et une porosité élevée qui rendent plus contraignantes l'opération ultérieure d'enrobage. Cette opération d'enrobage est réalisée, encore selon les brevets précités, directement sur les granulés obtenus après séchage par le mélange de polymère et de substances hydrophobes, Ce mélange d'enrobage est mis en solution dans un solvant organique puis pulvérisé sur les granulés. Pour obtenir une protection correcte du principe actif, il est nécessaire de pulvériser au moins 25 g du mélange polymère et acide gras pour 100 g de matière active granulée et la couche d'enrobage a une épaisseur d'environ 150 jim (voir exemple 1 du brevet US 4 181 710). La présente invention a cherché à éviter l'extrusion d'un mélange humide pour préparer les coeurs de principes actifs Cet objectif a été atteint en utilisant comme coeur de principe actif devant subir l'enrobage, un granulé ayant été préparé par extrusion d'un mélange contenant un liant à l'état fondu Ce coeur de principes actifs est obtenu par extrusion d'un mélange contenant les principes actifs, de préférence à l'état solide et un liant fusible en quantité suffisante pour permettre le passage à travers une filière Cette quantité est de préférence inférieure à 25 % en poids de la masse du granulé. On préfère utiliser comme liant fusible une cire de polyéthylène, une paraffine, une huile ou une graisse animale, éventuellement hydrogénée, un acide gras contenant 10 à 32 atomes de carbone, les esters ou les alcools correspondants et tout particulièremnet l'acide stéarique En effet ce dernier présente l'avantage d'être un produit alimentaire et un des constituants préférés de la couche d'enrobage. Afin d'éviter l'exsudation du liant, lors de l'extrusion, il est souvent avantageux d'ajouter dans la masse un polymère, de préférence soluble dans le liant, tel que les polymères à base de vinyl pyridine et de styrène, d'alkyl cellulose (éthylcellulose) d'hydroxy alkyl cellulose (hydroxy propyl cellulose), de polyvinyl pyrrolidone, les polyéthylènes On préfère tout particulièrement utiliser le copolymère à base de vinyl pyridine et de styrène qui sert aussi pour la couche d'enrobage ou l'éthylcellulose. Pour augmenter la densité du granulé il est parfois avantageux d'ajouter une charge choisie parmi les charges minérales (silice, talc). La composition pondérale préférée pour former le coeur des granulés est la suivante: principes actifs 95 à 80 % liant fusible 5 à 20 % polymère inférieur ou égal à 2 %. Une composition encore plus préférentielle est constituée de principes actifs 90 à 84 % liant fusible 10 à 16 % polymère inférieur ou égal à i %. Les granulés obtenus par le procédé de l'invention se présentent sous une forme matricielle, c'est à dire que les particules de principes actifs sont assemblées entre elles par l'intermédiaire du liant ces particules se trouvent ainsi dans un état pendulaire, funiculaire et à la limite d'un état capillaire (Granulation Sherrington & R Oliver, Heyden & Son, p 7-18, 1981). Selon une méthode de mise en oeuvre, la masse à extruder, après chauffage au dessus de la température de fusion du liant, est forcée à travers une extrudeuse munie d'une ou plusieurs filières présentant le diamètre du granulé final désiré Les extrudats à la sortie de la filière sont éventuellement coupés au moyen d'un couteau rotatif. L'extrusion par voie fondue, présente l'avantage par rapport aux procédés de l'art antérieur d'éviter la solubilité au moins partielle du principe actif dans l'eau, solubilité qui a tendance à modifier le comportement de la masse au cours de l'extrusion La sphéronisation des granulés obtenus par le procédé selon l'invention est aussi facilitée car la surface du granulé présente des qualités de plasticité dues à la fusion superficielle du liant qui n'existaient pas dans les granulés obtenus par voie humide Les granulés obtenus, après sphéronisation présentent une surface régulière, lisse et exigent ainsi une quantité de polymère d'enrobage plus réduite pour une efficacité équivalente. En comparaison avec l'art antérieur qui utilise des procédés en voie humide, le procédé de la présente invention présente encore l'avantage d'éviter les opérations de séchage qui diminuent la densité du granulé ( 1,0 à 1,1 g/ml contre 1,2 g/ml pour les granulés de la présente invention) par formation de microporosités L'augmentation de densité est importante car il a été démontré que pour éviter les pertes de principes actifs à la mastication il était avantageux d'avoir une densité minimale de 1,2. Le procédé par voie humide était aussi très sensible à l'opération de mélange préalable à l'extrusion, en particulier à la température et au temps de mélange, alors que le procédé selon l'invention par voie fondue ne présente pas cet inconvénient. Les principes actifs sont choisis parmi les amino acides tels que la méthionine, la lysine ou ses sels, la phénylalanine, l'histidine, l'arginine, la tyrosine, le tryptophane, les médicaments tels que les' vitamines, les antibiotiques, les antiparasitaires, les protéines. Les granulés obtenus après un éventuel traitement de sphéronisation, sont tamisés de façon à conserver une répartition de granulés comprise entre 200 et 4000 Jjm et de préférence entre 500 pim et 2500 -gm. La couche d'enrobage, protectrice vis à vis du rumen, est ensuite pulvérisée selon la technique décrite dans les brevets américains précités. L'enrobage contient au moins un élément qui est choisi parmi les polymères, les copolymères ou les mélanges basiques dont le taux d'azote est compris entre 2 et 14 % et le poids moléculaire est compris entre 50 000 et 500 000. Pour la définition des polymères et copolymères on se reportera à leur définition colonne 7 du brevet US 4 181 710 qui est inclus dans la présente demande par référence. On préfère parmi les copolymères utiliser le copolymère styrène vinyl-2 pyridine (contenant 50 à 80 % en poids de vinyl-2 pyridine et 20 % à 50 % de styrène). L'enrobant contient aussi une substance hydrophobe choisie parmi les acides gras ayant 12 à 32 atomes de carbone Ils sont aussi décrits dans le brevet US 4 181 710 qui est également inclus dans la présente demande par référence. On préfère parmi les substances hydrophobes utiliser l'acide stéarique. L'enrobant préféré selon l'invention a la composition pondérale suivante: 10-30 % de copolymère vinyl-2 pyridine styrène -90 % d'acide stéarique. Le mélange enrobant contenant le copolymère et la substance hydrophobe est mis en solution dans un solvant halogéné, un alcool, un éther, une cétone ou un mélange de ces solvants Il est tout particulièrement avantageux d'utiliser un mélange éthanol/dichloro-1,2 éthane, éthanol/chlorure de méthylène, éthanol/acétone. La solution de mélange enrobant est pulvérisée sur les coeurs de principes actif s, obtenus par le procédé de la présente invention, à l'aide d'un lit fluidisé ou de tout autre appareil de pulvérisation On préfère utiliser, pour la pulvérisation, un appareil connu sous la dénomination de spray- coating, par exemple de type UNIGLATT équipé d'une cuve WURSTER. La quantité d'enrobant utilisée, exprimée en matière sèche par rapport au coeur granulé est comprise notamment entre 10 et 30 % et de préférence entre 15 et 25 % ce qui pour des granulés ayant un diamètre moyen compris entre 500 pm et 1 600 pim représente une épaisseur d'enrobage comprise entre 20 et 70 pim. La présente ivention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1 1) Matériel utilisé mélangeur planétaire DITO SAMA extrudeuse monovis WYSS, diamètre 35 mm, PHARMEX 35 T alimentation de l'extrudeuse par vis K TRON couteau granulateur à vitesse variable à quatre lames souples qui frotte contre la plaque filière et dont l'axe est dans l'axe de la vis sphéroniseur WYSS diamètre 300 mm, SPHAEROMAT 300 2) Conditions opératoires extrusion: température de la double enveloppe 1300 C vitesse de rotation de la vis 150 t/mn lilière: diamètre de l'orifice 1,5 mm angle chanfrein d'entrée 600 longueur du canal cylindrique 3,5 mm épaisseur totale 5 mm nombre d'orifices 84 alimentation: débit de la vis K-Tron réglée au débit d'extrusion coupe: couteau rotatif axial à quatre lames vitesse de rotation 5 Q O t/mn sphéronisation: température de la double enveloppe 120 C vitesse de rotation du plateau 1150 t/mn 3) Préparation des mélanges Le liant est composé d'acide stéarique pur (UNICHEMA Prifrac 2981) et d'éthylcellulose (DOW 100) Les mélanges initiaux sont préparés par agitation pendant 15 minutes à température ambiante par charge de un kilo dans un mélangeur planétaire (DITO SAMA) Les différents constituants, méthionine et liant, sont introduits séparément. Le débit moyen d'extrusion est de 6,25 kg/h, la granulométrie du produit après sphéronisation est la suivante: diamètre > 1,6 mm 1 % 1,6 > diamètre > 1 92 % diamètre tableau II. 6) Sphéronisation Des essais de sphéronisation ont été faits sur la méthionine granulée avec 11 % de taux de liant composé de 95 % d'acide stéarique et de 5 % d'éthyl cellulose, les résultats sont indiqués dans le tableau III. EXEMPLE 2 On reproduit l'exemple 1 avec le même appareillage,les mêmes conditions opératoires, le même liant, acide stéarique/éthylcellulose dans des proportions pondérales 94/6 mais en utilisant comme matière active plusieurs mélanges de méthionine et de lysine dans des proportions variables Les résultats des essais sont indiqués dans le tableau IV. EXEMPLE 3 On reproduit l'exemple 1 en changeant la nature de l'agent liant fusible La nature des compositions ayant fait l'objet de l'extrusion sont indiquées dans le tableau V Tous les produits obtenus ont subi la spéronisation sans problème. I IZ' I| ZZ' I | 'L úZ" | I | la, 4 suap L 9 Z | 6 6 ag P L Z 6 LL 06 | mwL I I I I I I I I I I nv Ya Sv r C c O c O Co m TABLEAU II I II I I I I I i taux de polymère 6 5 4 3 2 1 O % du liant d 6 bit moyen 6,25 6,38 6,25 6,25 6, 00 6,38 6,50 d'extrusion kg/h granulomètrie du coeur |I diamètre > 1,6 mm i 1 71 1 12 4 11 1,6 > diamètre > 1 mm 92 89 25 86 80 86 82 1 > diamètre 7 10 4 13 8 10 7 densité 1,24 1,23 1,23 1,23 1,23 1,23 1,20 observation exsudation et encrassement de la fili re 1 |observation I I exsudation et encrassement de la filière I I I l I %- Ko 0 o TABLEAU III Temps de sphéronisation 5 sec 5 min 10 min 14 min. Granulométrie du coeur |I diamètre > 1,6 mm 1 2 2 3 1,6 > diamètre > 1 mm 64 78 79 81 1 > diamètre 35 20 19 16 Densité 1,22 1,23 1,25 1,25 I l I l I K, o, TABLEAU IV chlorhydrate de lysine (g) 59 60 67 méthionine (g) 25,3 25,8 17 acide stéarique (g) 14,7 13,3 15 éthylcellulose (g) 0,9 0,8 0,9 filière en mm 1,5 1 1,5 densité réelle 1,21 1,22 1,21 granulométrie diamètre > 2 mm 23 1 33 1,6 6 'E L SO', L'E 9 SL'9 L ' ú 9 'S 29 js LE'8 SL O '9 L'E 9 aua 6 op Aq gj Tns I Oa 9 DAI 6 ap 64 ejeaes Ta Toae D Aib ap elae 9 as ouo N (I) enb T 4 F Tmud ap T Dv (L) enb Tave 9 S ap T Dv esoln I Ie D l Aq 4 a au Tuo Tq A 4 t ITDH Ou Ts AI | ealeuapuod uo T Deai I suenf Tq SUOD I l l l l l ll A fn VSEVL úE co Co r, c O (O m I 56 'úL '1 | SL ' ú 9 I EL -le, REVENDICATIONS 1 Procédé de granulation de principes actifs alimentaires ou thérapeutiques caractérisé en ce que l'on effectue une extrusion desdits principes actifs en présence d'un agent liant fusible en quantité telle qu'il permet le passage de la masse dans une filière. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les principes actifs sont choisis parmi les médicaments ou les aminoacides destinés à l'alimentation des ruminants. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que les principes actifs sont choisis parmi la méthionine et le chlorhydrate de lysine. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'agent liant fusible est choisi parmi les cires de polyéthylène, les paraffines, les huiles ou les graisses, éventuellemment hydrogénées, les acides gras ayant 10 à 32 atomes de carbone, les esters et les alcools correspondants. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'agent fusible est l'acide stéarique. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'on ajoute une quantité suffisante de polymère pour obtenir une masse permettant un passage correct à travers la filière et ne provoquant pas de phénomènes d'exsudation lors de l'extrusion. 7 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le polymère est choisi parmi les copolymères du styrène avec les vinyl pyridine, les alkylcelluloses, les hydroxyalkylcelluloses, les polyvinyl pyrolidone, les polyéthylènes. 8 Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le polymère est un copolymère à base de styrène et de vinyl- pyridine. 9 Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le polymère est l'éthylcellulose. Granulé composé d'un mélange matriciel d'un ou plusieurs aminoacide, d'un agent liant fusible en quantité inférieure à 25 % en poids et éventuellement d'un polymère. 11 Granulé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il est constitué de: à 80 % de principes actifs à 20 % de liant fusible au maximum 2 % de polymère 12 Granulé selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il est constitué de: à 84 % de principes actifs à 16 % de liant fusible au maximum 1 % de polymère 13 Granulé selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce qu'il est composé d'un mélange matriciel de méthionine et/ou de chlorhydrate de lysine, d'acide stéarique et de copolymère styrène/vinylpyridine. 14 Granulé selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce qu'il est composé d'un mélange matriciel de méthionine et/ou de chlorhydrate de lysine, d'acide stéarique et d'éthylcellulose. Granulé selon les revendications 10 à 14 caractérisé en ce qu'il présente une densité d'au moins 1,2 g/cm 3. à