FR 2671551 A1 19920717 FR 9100338 A 19910115 1 2671551 L'invention concerne de nouveaux composés de structure aryltriazinique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connait de la littérature des dérivés de structure aryltriazinique, notamment des aryltriazine-1,2,4 ones-6 mentionnées comme herbicides, et des aryl triazolo l 3,4-fll 1,2,4 l triazines dont les activités pharmacologiques n'ont pas été recherchées La demanderesse a désormais découvert de nouveaux composés aryltriaziniques qui possèdent de façon très intéressante des propriétés analgésiques, inhibitrices de O 1 l'acétylcholinestérase ainsi que des affinités importantes pour certains récepteurs centraux, et à ce titre ils peuvent être utilisés avec profit en médecine humaine L'état de l'art le plus proche des composés de l'invention est constitué par les documents suivants: Hétérocycles, ( 1989), 29 ( 12), 2279-2285; US 4,362,550; Chem Abstracts 105: 172410; EP 169139. Plus spécifiquement l'invention concerne des composés de structure aryl triazinique répondant à la formule générale I: R 5 \, R 6 ' Ar (I) N N R 6 \ R 1 dans laquelle: Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué, R 5 représente un atome d'hydrogène, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, éventuellement substitué sur hétéroaromatique, et un radical alkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle le cycle aromatique ou soit: R 6 et R 6 ' représentent ensemble avec l'atome de carbone qui les porte une fonction C = O, et R 1 représente une chaîne (CH 2)n N dans laquelle: N représente 2, 3 ou 4, R 2 et R 3, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle comprenant de 5 à 7 sommets choisi parmi morpholine, pyrrolidine, pipéridine, perhydroazépine ou pipérazine éventuellement substituée au niveau de l'autre atome d'azote par une chaîne alkyle ou un radical phényle éventuellement substitué, soit: R 1 et R 6 forment R 6 ' représente un ensemble une liaison, et radical de formule: "Il R 7 N \ R 8 dans laquelle * R 7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle * R 8 représente une chaîne / Rg (CH 2)m CH N R I K Rlo R 11 R Ml dans laquelle: m représente 1 2 ou 3 O 10 / R 2 _ 3 2671551 Rll représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou forme avec R 10 et les atomes qui les portent un hétérocycle comportant de 5 à 7 sommets, R 9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou forme avec R 10 et les atomes qui les portent un hétérocycle comportant de 5 à 7 sommets. R 10 représente un radical alkyle ou forme un hétérocycle de 5 à 7 sommets soit avec R 9, soit avec Rll, et les atomes qui les portent ou R 7 et R 8 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte une pipérazine substituée sur l'autre atome d'azote par un radical alkyle par un radical phényle éventuellement substitué, ou par une chaîne de formule (CH 2)p C R 12 Il o dans laquelle p représente 1, 2 ou 3 et R 12 représente un radical phényle éventuellement substitué, soit: R 1, R 6 et R 6 ' forment, avec les atomes d'azote et de carbone qui les portent, un cycle triazolique-1,2,4 substitué sur l'atome de carbone par un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique, leurs éventuels isomères ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: le terme "substitué" signifie que les groupements qu'il affecte peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, nitro, amino, trifluorométhyl, alkoxy, alkyl, alkylènedioxy, sauf précision contraire, les termes "alkyle" et "alkoxy" signifient des groupements contenant de 1 à 6 atomes de carbones en chaîne droite ou ramifiée et le terme "cycloalkyle" représente un groupement cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, le terme "aryle" représente un phényle ou naphtyle et "hétéroaryle", un hétérocycle aromatique, mono ou bicyclique comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, L'invention s'étend également au procédé de préparation des dérivés de formule I, caractérisé en ce que l'on condense en milieu alcalin un a aminoacide de formule II R 5 CH COOH I (II) NH 2 dans laquelle R 5 a la même signification que dans la formule I, avec un halogénure d'acide de formule Ar COX, dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule III R 5 | (III) Ar CO NH CH COOH dans laquelle Ar et R 5 ont les significations ci dessus définies, qui est: a) soit estérifié en milieu acide par un alcool inférieur de formule R'-OH dans laquelle R' représente un alkyle inférieur, pour conduire à un composé de formule I Va R 5 | (Ira) Ar CO NH CH COOR' dans laquelle Ar, R 5 et R' ont les significations ci- dessus définies, qui est ou bien soumis en milieu anhydre à l'action d'un réactif de thionation tel que le pentasulfure de phosphore ou le réactif de Lawesson suivie d'une acidification ou d'une extraction acido- basique pour obtenir un composé de formule Va R 5 ArCS NH CH COOR' Ar CS NH CH COOR' (Va) dans laquelle Ar, R 5 et R' ont les significations ci-dessus définies, ou bien soumis à l'action d'un tétrafluoroborate de trialkyloxonium, dans un solvant anhydre pour obtenir un composé de formule Vb R 5 ArC = N CH COOR' Ar C = N CH COOR' I (Vb) OR"t dans laquelle Ar, R 5 et R' ont les significations ci-dessus définies, et R" représente un groupement alkyle, les composés Va ou Vb étant cyclisés ensuite à chaud dans un solvant aprotique par action de l'hydrazine en un composé de formule VI H N CH Ar \ R 5 -=-0 (VI) H dans laquelle Ar et R 5 ont les significations ci dessus définies, qui est ensuite deshydrogéné, soit par dehydrohalogénation, soit par action d'un réactif oxydant comme par exemple le permanganate de potassium, le dioxyde de manganèse, le métanitrobenzosulfonate de sodium ou le perchlorate de sodium, en un composé de formule VII 6 2671551 R 5 N Ar \ O (VII) N N H dans laquelle Ar et R 5 ont la même signification que précédemment, qui est ensuite * soit traité successivement par un alcoolate de métal alcalin puis par un halogénure d'aminoalkyle de formule VIII (CH/ln R 2 X (CH 2)n N (VIII) \R 3 dans laquelle n, R 2 et R 3 ont la même signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène pour obtenir un composé de formule Ia R 5 N Ar O Ia N N I R 2 (CH 2)n N R 3 \R 3 cas particulier des composés de formule I * soit soumis à l'action d'un dérivé polyhalogéné du phosphore, pour obtenir un composé de formule IX 7 2671551 R 5 NN Ar Q -x ix N N dans laquelle Ar, R 5 et X ont les significations ci-dessus définies qui est ou bien condensé avec une amine de formule HNR 7 R 8 dans laquelle R 7 et R 8 ont la même signification que dans la formule I, pour obtenir un composé de formule Ib R 5 N Ar -N 7 Ib N N R 8 N N cas particulier des composés de formule I ou bien condensé avec un hydrazide de formule A CO NH NH 2 dans laquelle A représente un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique, pour obtenir un composé de formule Ic R 5 N Ar \ N Ie N N N A cas particulier des composés de formule I, les composés Ia, Ib,et Ic qui forment l'ensemble des composés de formule I pouvant être si l'on désire salifiés par addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable, et le cas échéant séparés en leurs différents isomères, b) soit éventuellement, lorsque R 5 représente un atome d'hydrogène, condensé dans l'anhydride acétique en présence d'un acétate de métal alcalin, avec un aldéhyde aromatique de formule Arn CHO, dans laquelle Arn représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, pour obtenir un dérivé de formule V b HC Arl Air O Vb dans laquelle Ar et Arn ont les significations ci dessus définies qui est soumis à l'action de l'hydrazine pour obtenir un composé de formule Ve CH Ar Il Ar -C=N C NH NH 2 Ve OH O dans laquelle Ar et Arl possèdent les significations ci dessus définies, qui chauffé en milieu alcalin conduit au composé de formule VI Ia CH 2 Arn NM Ar d \ O VI Ia N N H cas particulier des composés de formule VII pour lesquels R 5 représente un radical arylméthyle ou hétéroaryl méthyle éventuellement substitué, qui est soumis aux même opérations que les composés de formule générale VII pour obtenir respectivement les composés de formule Ia', Ib' et Ic' CH 9 Ar 1 Ar N NNo N N (CH 2)n N CH 2 Ar 1 N / / R 7 Ar N -N R 8 N -N \ R 8 Ia' R 2 À R 3 Ib' CH 2 Ar N Ar N N le' \ A cas particuliers des composés de formule Ia, Ib et Ic, qui sont si l'on désire salifiés par addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable et si nécessaire séparés en leurs isomères. Les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. c_, N = N Les essais de liaison in vitro ont montré que les composés ont une bonne affinité pour les récepteurs Al, A 2, Ml et sigma Par ailleurs, ils possèdent une puissante activité inhibitrice de l'acétylcholinestérase. In vivo, les tests pratiqués montrent qu'il s'agit de substances atoxiques aux doses testées, possédant également une activité analgésique. Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement de la douleur, des troubles cognitifs liés ou non à la sénescence, de la dépression, de l'anxiété et des psychoses, des troubles du sommeil, de l'épilepsie, de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque ou de l'arythmie cardiaque, de l'ischémie cardiaque ou cérébrale, de l'hypercoagulabilité sanguine et des thromboses, de l'asthme, de l'insuffisance rénale et en général des désordres liés à un dysfonctionnement des récepteurs Al, A 2 ou sigma ou du système cholinergique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, les solutés injectables, etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés de façon identique. EXEMPLE 1: MORPHOLINOETHYL-1 ISOPROPYL-5 PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 STADE A: N-BENZOYLVALINE Dissoudre 0,1 mole ( 11,7 g) de valine dans 50 ml d'eau, ajouter 0,25 mole d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse, chauffer à 30 C puis ajouter goutte à goutte 0,15 mole ( 17,5 ml) de chlorure de benzoyle Laver la solution aqueuse à l'éther, acidifier et essorer les cristaux de N- benzoylvaline Point de fusion: 125 C Rendement: 95 % STADE B: N-BENZOYLVALINATE D'ETHYLE Dissoudre 0,045 mole ( 10 g) de N-benzoylvaline obtenue au stade précédent dans 100 ml d'éthanol, ajouter 5 ml d'acide sulfurique concentré, puis chauffer à reflux pendant 24 heures Evaporer à sec, reprendre par de l'éther, laver à l'eau, puis par une solution de bicarbonate de potassium à 10 %, sécher, filtrer et évaporer à sec. On obtient le N-benzoyl valinate d'éthyle Rendement: 71 % Point de fusion: 74 C _ 12 2671551 STADE C: N-THIOBENZOYL VALINATE D'ETHYLE Chauffer à reflux pendant 6 heures une solution de 0,025 mole ( 6,3 g) de N-benzoyl valinate d'éthyle obtenu au stade B, et de 5,6 g de pentasulfure de phosphore dans 120 ml de pyridine, évaporer à sec. Reprendre le résidu par de l'eau et de l'acétate d'éthyle Laver la phase organique avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N, la sécher, filtrer et évaporer à sec Le N-thiobenzoyl valinate d'éthyle obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle/hexane : 25/75). 1 o Rendement: 45 % (huile jaune) STADE D: DIHYDRO-4,5 PHENYL-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Dissoudre 0,01 mole ( 2,85 g) de N-thiobenzoyl valinate d'éthyle obtenu au stade C dans 25 ml de xylène Ajouter 0,02 mole d'hydrate d'hydrazine Porter à reflux pendant 12 heures Essorer le précipité formé et le laver à l'acétone. On obtient la dihydro-4,5 phényl-3 isopropyl-5 triazine-1,2,4 one-6 Rendement: 61 % Point de fusion: 164 C STADE E: PHENYL-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Dissoudre 0,01 mole ( 2,15 g) du composé obtenu au stade précedent, dans 400 ml d'acétone Ajouter 8 grammes de permanganate de potassium en solution dans 400 ml d'eau, porter à reflux pendant 4 heures Filtrer, évaporer à sec et recristalliser la phényl-3 isopropyl-5 triazine-1,2,4 one-6 dans le méthanol. Rendement: 50 % Point de fusion: 188 C STADE F: MORPHOLINOETHYL-1 ISOPROPYL-5 PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6-(OXALATE ACIDE) A une solution dans l'éthanol de 4,6 mmoles ( 1 gramme) du composé obtenu au stade précedent, ajouter 5 mmoles d'éthylate de sodium, puis une solution dans l'éthanol de 4,6 mmoles de chlorhydrate de N- chloro-2 éthyl morpholine et de 5 mmoles d'éthylate de sodium Chauffer à reflux pendant 6 heures, filtrer le chlorure de sodium formé Evaporer à sec le filtrat, reprendre par de l'eau et extraire par de l'acétate d'éthyle Concentrer à sec, dissoudre le résidu dans de l'isopropanol à chaud Ajouter un l O équivalent d'acide oxalique L'oxalate acide de la morpholinoéthyl-1 isopropyl-5 phényl-3 triazine-1,2,4 one-6 précipite. Rendement: 68 % Point de fusion: 210 C Analyse centésimale: C% H% N% calculé 57,40 6,26 13,39 trouvé 57,46 6,33 13,24 EXEMPLE 2: MORPHOLINOETHYL-1 ISOPROPYL-5 (CHLORO-2 PHENYL)-3 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple 1, stade A, le chlorure de benzoyle par le chlorure de l'acide chloro-2 benzoïque, on obtient successivement et de la même façon: STADE A: la N-(CHLORO-2 BENZOYL) VALINE Rendement: 78 % Point de fusion: 89 C STADE B: le N-(CHLORO-2 BENZOYL) VALINATE D'ETHYLE Rendement: 76 % (huile) STADE C: le N-(CHLORO-2 THIOBENZOYL) VALINATE D'ETHYLE Rendement: 50 % (huile jaune) STADE D: la DIHYDRO-4,5 (CHLORO-2 PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 Rendement: 66 % Point de fusion: 98 C STADE E: la (CHLORO-2 PHENYL)- 3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Rendement: 56 % Point de fusion: 118, 5 C STADE F: la MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE- 6 sous forme d'oxalate acide Rendement: 50 % Point de fusion: 188 C Analyse centésimale: C % H % calculé 53,03 5,56 trouvé 52,97 5,64 N % 12,37 12,27 EXEMPLE 3: MORPHOLINOPROPYL-1 (CHLORO-2 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 En remplaçant dans l'exemple 2, stade F, la chloro-2 éthyl morpholine par la chloro-3 propylmorpholine, on obtient le produit de l'exemple sous forme d'oxalate. Point de fusion: 172 C EXEMPLE 4: PYRROLIDINOETHYL-1 (CHLORO-2 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple précédent, la par la chloro-2 éthyl pyrrolidine, on obtient le forme d'oxalate acide PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 chloro-3 propylmorpholine composé de l'exemple sous Point de fusion: 179 C EXEMPLES 5 A 8 En procédant comme dans les exemples précédents, mais en utilisant une halogénoalkylamine appropriée, on obtient de la même façon les composés suivants sous forme d'oxalate. EXEMPLE 5: MORPHOLINOBUTYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 6: l(METHYL-4 PIPERAZINYL)-1 ETHYLl-1 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 (CHLORO-2 PHENYL)-3 EXEMPLE 7: EXEMPLE 8: EXEMPLE 9: ll(TRIFLUOROMETHYL-3 PHENYL)-4 PIPERAZINYL-1 l ETHYLl- (CHLORO-2 PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 1 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 DIETHYLAMINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 MORPHOLINOETHYL-1 (METHOXY-3 PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple 1, stade A, le chlorure de benzoyle par le chlorure de l'acide méthoxy-3 benzoïque et en procédant de la même façon, on obtient le produit de l'exemple, sous forme d'oxalate acide. Point de fusion: 117 C EXEMPLE 10: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-4 PHENYL)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple précédent le chlorure de l'acide méthoxy-3 benzoique par le chlorure de l'acide chloro-4 benzoique, on obtient le composé de l'exemple, sous forme d'oxalate acide Point de fusion: 213 C EXEMPLE 11: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-3 PHENYL)-3 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 ISOPROPYL-5 En remplaçant dans l'exemple o 10 chloro-4 benzoïque par le chlorure obtient le composé de l'exemple, sous précedent le chlorure de l'acide de l'acide chloro-3 benzoique, on forme d'oxalate acide Point de fusion: 211 C EXEMPLE 12: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 METHYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple 1, stade A la valine par l'alanine, on obtient successivement la N-BENZOYL ALANINE (Point de fusion: 98,5 C) la N-BENZOYL ALANINATE D'ETHYLE (Point de fusion: 70 C) la N- THIOBENZOYL ALANINATE D'ETHYLE (Point de fusion: 119 C) la DIHYDRO-4,5 PHENYL-3 METHYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 (Point de fusion: 177 C) la PHENYL-3 METHYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 (Point de fusion: 230 C) la MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 METHYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 (Point de fusion: 75 760 C sous forme de base) EXEMPLE 13: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-3 PHENYL)-3 METHYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple précedent le chlorure de benzoyle par le chlorure de chloro-3 benzoyle, on obtient de la même façon le produit de l'exemple sous forme d'oxalate acide. Point de fusion: 209 C EXEMPLE 14: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-4 PHENYL)-3 METHYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple 1, le chlorure de benzoyle par le o 10 chlorure de chloro-4 benzoyle, et la valine par l'alanine, on obtient successivement: STADE A: N-(CHLORO-4 BENZOYL) ALANINE Point de fusion: 178 C STADE B: N-(CHLORO-4 BENZOYL) ALANINATE D'ETHYLE Point de fusion: 88 C STADE C: N-l(CHLORO-4 BENZOYL) ETHOXY METHYLIDENEl ALANINATE D'ETHYLE A une solution dans le dichlorométhane de 0,05 mole ( 13 g) de N- (chloro-4 benzoyl) alaninate d'éthyle obtenu au stade précédent, ajouter une solution de 0,1 mole ( 18,9 g) de tétrafluoroborate de triéthyloxonium dans le dichlorométhane Agiter pendant 12 heures sous atmosphère inerte. Laver la solution organique par une solution de carbonate de potassium. Sécher et évaporer la phase organique. On obtient une huile jaune qui est utilisée telle qu'elle et immédiatement dans le stade suivant. STADE D: DIHYDRO-4,5 (CHLORO-4 PHENYL)-3 METHYL-5 TRIAZINE-1,2,4 0 NE-6 A une solution éthanolique de 0,01 mole du produit obtenu au stade précédent, ajouter 0,012 mole d'hydrate d'hydrazine Chauffer à reflux pendant 6 heures, évaporer à sec Reprendre par de l'eau, essorer, sécher et recristalliser dans le méthanol. Point de fusion: 144 C STADES E et F: En opérant comme dans l'exemple 1, obtenu au stade précédent, on obtient de stades E et F à partir du produit la même façon la (CHLORO-4 PHENYL)-3 METHYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 la MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-4 ONE-6 PHÉNYL)-3 METHYL-5 TRIAZINE-1,2,4 point de fusion: 109,5 C (base) EXEMPLE 15: (CHLORO-2 PHENYL)-3 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 ISOBUTYL-5 MORPHOLINO ETHYL-1 En remplaçant dans l'exemple précédent, stade A, le chlorure de chloro-4 benzoyle par le chlorure de chloro-2 benzoyle, et l'alanine par la leucine, on obtient successivement: la N-(CHLORO-2 BENZOYL) LEUCINE Point de fusion: 73 C la N-(CHLORO-2 BENZOYL) LEUCINATE D'ETHYLE (huile) la N-l(CHLORO-2 PHENYL) ETHOXY METHYLIDENEl LEUCINATE D'ETHYLE la DIHYDRO-4,5 (CHLORO-2 PHENYL)-3 ISOBUTYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 113 C la (CHLORO-2 PHENYL)-3 ISOBUTYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE- 6 (huile) la MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 ISOBUTYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 sous forme d'oxalate acide Point de fusion: 175 C EXEMPLES 16 A 21 En remplaçant dans l'exemple 14, stade A l'alanine par un aminoacide approprié, on obtient de la même façon EXEMPLE 16: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 ETHYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 17: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 ALLYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 18: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 (THIENYL-2)-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 19: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 HEXYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 20: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 (PHENYL-2 ETHYL)-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 21: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-2 PHENYL)-3 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 EXEMPLES 22 A 27 En remplaçant dans l'exemple 1 stade A, le chlorure de benzoyle par le chlorure d'acide approprié, on obtient de la même façon: EXEMPLE 22: EXEMPLE 23: MORPHOLINOETHYL-1 1,2,4 o NE-6 MORPHOLINOETHYL-1 1,2,4 ONE-6 (NAPHTYL-1)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE- (PYRIDINYL-3)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE- EXEMPLE 24: EXEMPLE 25: EXEMPLE 26: MORPHOLINOETHYL-1 1,2,4 ONE-6 MORPHOLINOETHYL-1 ONE-6 (THIENYL-2)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE- (FURYL-2)-3 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 MORPHOLINOETHYL-1 (METHYLENEDIOXY-3,4 ISOPROPYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 PHENYL)-3 EXEMPLE 27: EXEMPLE 28: MORPHOLINOETHYL-1 (ETHYLENEDIOXY-3,4 PHENYL)-3 ISOPROPYL -5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 STADE A: PHENYL-2 BENZYLIDENE-4 OXAZOLINONE-5 Mettre en suspension dans 100 ml d'anhydride acétique 0,46 mole ( 38 g) d'acétate de sodium et 0,26 mole ( 26,4 ml) de benzaldehyde, chauffer à 65 C, ajouter 0,32 mole ( 59 g) d'acide hippurique puis chauffer à 90 C pendant 30 minutes Ajouter en 10 minutes 200 ml d'eau chaude ( 80 C) Maintenir l'agitation pendant 10 minutes, filtrer, laver le précipité obtenu avec de l'eau chaude Sécher On obtient 0,18 mole ( 45 g) de phényl-2 benzylidène-4 oxazolinone-5. Point de fusion: 1580 C STADE B: HYDRAZIDE DE L'ACIDE PHENYLCARBOXAMIDO-2 PHENYL-3 ACRYLIQUE. Mettre en suspension 0,08 mole ( 20 g) de phényl-2 benzylidène-4 oxazolinone-5 dans 125 cm 3 de méthanol Ajouter 0,09 mole ( 5,8 g) d'hydrate d'hydrazine Agiter pendant 30 minutes, filtrer le précipité formé, le rincer à l'éther. On obtient 0,048 mole ( 13,5 g) de l'hydrazide de l'acide phényl carboxamido-2 phényl-3 acrylique. Point de fusion: 136 C STADE C: PHENYL-3 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Porter à reflux pendant 10 minutes 0,08 mole ( 22,5 g) du composé obtenu au stade précedent dissous dans 150 ml d'une solution molaire d'hydroxyde de sodium Filtrer à chaud Acidifier le précipité formé et le recristalliser dans l'éthanol On recueille 0,048 mole ( 12,6 g) de phényl- 3 benzyl-5 triazine-1,2,4 one-6. Point de fusion: 183 C STADE D: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 En opérant comme dans l'exemple 1, stade F mais en remplaçant la phényl- 3 isopropyl-5 triazine-1,2,4 one-6 par la phényl-3 benzyl-5 triazine-1,2,4 one-6 obtenue au stade précédent, on obtient le composé de l'exemple. Point de fusion: 92 C (base) Le composé de l'exemple peut être obtenu également en utilisant le procédé de l'exemple 1, mais en utilisant la phénylalanine à la place de la valine. EXEMPLE 29: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-3 PHENYL)-3 BENZYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 * En remplaçant dans l'exemple 28, stade A l'acide hippurique par la N(chloro-3 benzoyl) glycine on obtient successivement: STADE A: la (CHLORO-3 PHENYL)-2 BENZYLIDENE-4 OXAZOLINONE-5 Point de fusion: 134 C STADE B: 1 ' HYDRAZIDE DE L'ACIDE l(CHLORO-3 PHENYL) CARBOXAMIDOl- 2 PHENYL-3 ACRYLIQUE STADE C: la (CHLORO-3 PHENYL)-3 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 O 10 STADE D: la MORPHOLINO ETHYL-1 PHENYL-3 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 183 C (base libre hémihydrate) EXEMPLES 30 A 35 En procédant comme dans l'exemple 29 et en utilisant une N-aroyl glycine convenablement substituée, on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 30: MORPHOLINOETHYL-1 (CHLORO-4 PHENYL)-3 BENZYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 189 C (oxalate acide) EXEMPLE 31: MORPHOLINOETHYL-1 (METHYLENEDIOXY-3,4 PHENYL)-3 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 169 C (oxalate acide) EXEMPLE 32: MORPHOLINOETHYL-1 (METHOXY-4 PHENYL)-3 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 107 C (base) EXEMPLE 33: MORPHOLINOETHYL-1 (METHYL-4 PHENYL)-3 BENZYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 200 C (oxalate acide) EXEMPLE 34: MORPHOLINOETHYL-1 (NAPHTYL-1)-3 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 35: MORPHOLINOETHYL-1 (PYRIMIDINYL-2)-3 BENZYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 36: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (CHLORO-3 BENZYL)-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple 28, Stade A le benzaldéhyde par le chloro-3 benzaldéhyde, on obtient de la même façon: STADE A: la PHENYL-2 (CHLORO-3 BENZYLIDENE)-4 OXAZOLINONE-5 Point de fusion: 1660 C STADE B: I'HYDRAZIDE DE L'ACIDE PHENYLCARBOXAMIDO-2 (CHLORO-3 PHENYL)-3 ACRYLIQUE Point de fusion: 147 C STADE C: la PHENYL-3 (CHLORO-3 BENZYL)-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 150 C STADE D: la MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (CHLORO-3 BENZYL)-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 187 C (oxalate acide) EXEMPLES 37 A 47 En procédant comme dans l'exemple 36 mais en utilisant un aldéhyde convenablement choisi, on obtient de la même façon les composés des exemples suivants EXEMPLE 37: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (CHLORO-2 BENZYL)-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 197 C (oxalate acide) EXEMPLE 38: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (CHLORO-4 BENZYL)-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 216 C (oxalate acide) EXEMPLE 39: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (METHOXY-4 BENZYL)-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 200 C (oxalate acide) EXEMPLE 40: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (BROMO-3 BENZYL)-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 187 C (oxalate acide) EXEMPLE 41: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (METHYLENEDIOXY-3,4 PHENYL)-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 Point de fusion: 151 C (base) EXEMPLE 42: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL- 3 l(INDOLYL-3) METHYLJ-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 43MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 TRIAZINE-1, 2, 4 ONE-6 l(PYRIDINYL-3)METHYLl-5 EXEMPLE 44: EXEMPLE 45: EXEMPLE 46: EXEMPLE 47: EXEMPLE 48: MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 l(FURYL-2)METHYL-5 lTRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (NITRO-3 BENZYL)-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (HYDROXY-3 BENZYL)-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 MORPHOLINOETHYL-1 PHENYL-3 (METHYL-4 BENZYL)-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 MORPHOLINOPROPYL-1 PHENYL-3 (CHLORO-3 BENZYL)-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 En remplaçant dans l'exemple 36, stade D, le chlorhydrate de N- (chloro-2 éthyl)morpholine par le chlorhydrate de N-(chloro-3 propyl)morpholine, on obtient le produit de l'exemple. Point de fusion: 164 C (oxalate acide) EXEMPLE 49: PYRROLIDINOETHYL-1 PHENYL-3 (CHLORO-3 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 BENZYL)-5 En remplaçant dans l exemple 36, (chloro-2 éthyl)morpholine par le éthyl)pyrrolidine, on obtient le produit stade D, le chlorhydrate de N- chlorhydrate de N-(chloro-2 de l'exemple. Point de fusion: 174 C (oxalate acide, monohydrate) EXEMPLE 50: PYRROLIDINOETHYL-1 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 (CHLORO-3 PHENYL)-3 BENZYL-5 En remplaçant dans l'exemple 29, stade D, le chlorhydrate de N- (chloro-2 éthyl) morpholine par le chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl)pyrrolidine, on obtient le composé de l'exemple. Point de fusion: 188 C (oxalate acide) EXEMPLES 51 A 56 En opérant comme dans l'exemple précedent mais en utilisant un chlorhydrate de O 10 de la même façon EXEMPLE 51: EXEMPLE 52: chlorure d'aminoalkyle convenablement choisi, on obtient MORPHOLINOBUTYL-1 (CHLORO-3 PHENYL)-3 BENZYL-5 1,2,4 ONE-6 DIMETHYLAMINOETHYL-1 (CHLORO-3 PHENYL)-3 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 TRIAZINE- BENZYL-5 EXEMPLE 53: EXEMPLE 54: N-METHYLPIPERAZINOETHYL-1 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 N-PHENYLPIPERAZINOETHYL-1 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 (CHLORO-3 (CHLORO-3 PHENYL)-3 BENZYL-5 PHENYL)-3 BENZYL-5 EXEMPLE 55: l(PERHYDROAZEPINYL-1) ETHYLl-1 BENZYL-5 TRIAZINE-1,2,4 ONE-6 (CHLORO-3 PHENYL)-3 EXEMPLE 56: PIPERIDINOETHYL-1 (CHLORO-3 PHENYL)-3 BENZYL-5 TRIAZINE- 1,2,4 ONE-6 EXEMPLE 57: DIBENZYL-3,8 PHENYL-6 TRIAZOLO l 3,4-fll 1,2,4 l-TRIAZINE STADE A: CHLORO-6 BENZYL-5 PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4 Chauffer une solution de 15 mmoles ( 4 g) de phényl-3 benzyl-5 triazine1,2,4 one-6 obtenue au stade C de l'exemple 28, dans 30 ml d'oxychlorure de phosphore à une température de 80 C Après refroidissement, verser dans de l'eau glacée, alcaliniser et extraire à l'acétate d'éthyle Sécher la phase organique, filtrer, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle/hexane: /75) STADE B: DIBENZYL-3,8 PHENYL- 6 TRIAZOLO l 3,4-fll 1,2,4 lTRIAZINE Chauffer pendant 12 heures une solution de 1,77 mmole du composé obtenu au stade précedent et de 1,5 équivalent ( 0,4 g) d'hydrazide de l'acide phénylacétique dans 10 ml de butanol Après refroidissement, filtrer le précipité et le recristalliser dans l'éthanol. Point de fusion: 165 C EXEMPLES 58 A 60 En remplaçant dans l'exemple 57, stade B, l'hydrazide de l'acide phénylacétique par l'hydrazide de l'acide approprié, on obtient de la même façon les composés des exemples suivants: EXEMPLE 58: DIPHENYL-3,6 BENZYL-8 TRIAZOLO l 3,4-fll 1,2,4 l-TRIAZINE Point de fusion: 190 C EXEMPLE 59: METHYL-3 PHENYL-6 BENZYL-8 l 3,4-fll 1,2,4 l-TRIAZOLO- TRIAZINE Point de fusion: 181 C EXEMPLE 60: PHENYL-6 BENZYL-8 l 3,4-fll 1,2,4 l-TRIAZOLO TRIAZINE EXEMPLE 61: PHENYL-3 BENZYL-5 l(CHLORO-3 PHENYL)- 4 PIPERAZINYL-1 l-6 TRIAZINE-1,2,4 Mettre en suspension 2 mmoles ( 570 mg) de chloro-6 benzyl-5 phényl-3 triazine-1,2,4 obtenue au stade A de l'exemple 57 dans 40 ml de butanol et ajouter 4 équivalents de (chloro-3 phényl)-1 pipérazine Chauffer 12 heures à 120 C, concentrer la solution reprendre par de l'éther, filtrer le précipité obtenu et le recristalliser dans l'éthanol. Point de fusion: 178 C EXEMPLE 62: PHENYL-3 BENZYL-5 (METHYL-4 PIPERAZINYL-1)-6 TRIAZINE- 1,2,4 En procédant comme dans l'exemple 61 en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de l'exemple EXEMPLE 63: PHENYL-3 BENZYL-5 DIETHYLAMINOETHYLAMINO-6 TRIAZINE- 1,2,4 En remplaçant dans l'exemple 61 la (chloro-3 phényl)-1 pipérazine par la diéthylaminoéthylamine, on obtient de la même façon le produit de l'exemple, salifié par un équivalent d'acide oxalique et recristallisé dans l'isopropanol. Point de fusion: 168 C (oxalate acide) EXEMPLES 64 A 72: En procédant comme dans l'exemple 63, en utilisant des ehloro-6 triazine1,2,4 convenablement substituées (intermédiaires de la préparation d'exemples précedemment décrits) qui sont condensées avec des amines appropriées, on obtient de la même façon les exemples suivants: _ _ EXEMPLE 64: l(ETHYL-1 PYRROLIDINYL-2) METHYLAMINOl-6 BENZYL-5 PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4 Point de fusion: 111 C EXEMPLE 65: PIPERIDINOETHYLAMINO-6 BENZYL-5 PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4 Point de fusion: 132 C EXEMPLE 66: PIPERIDINOETHYLAMINO-6 (CHLORO-4 PHENYL)-3 BENZYL-5 PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4 Point de fusion: 196 C (oxalate acide) EXEMPLE 67: PIPERIDINOETHYLAMINO-6 METHYL-5 PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4 o 10 Point de fusion: 124 C EXEMPLE 68: PIPERIDINOETHYLAMINO-6 ISOPROPYL-5 (CHLORO-4 PHENYL)-3 TRIAZINE-1,2,4 Point de fusion: 221 C (oxalate acide) EXEMPLE 69: PIPERIDINOETHYLAMINO-6 METHYL-5 (CHLORO-4 PHENYL)-3 TRIAZINE-1,2,4 Point de fusion: 215 C (oxalate acide) EXEMPLE 70: PIPERIDINOETHYLAMINO-6 PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4 Point de fusion: 105 C (monohydrate) EXEMPLE 71: PIPERIDINOETHYLAMINO-6 PHENYL-3 (CHLORO-4 BENZYL)-5 TRIAZINE-1,2,4 Point de fusion: 192 C (oxalate acide) EXEMPLE 72: (PHENYL-3 TRIAZINE-1,2,4-YL-6)-1 l(FLUORO-4 BENZOYL)-3 PROPYLl-4 PIPERAZINE Point de fusion: 155 C (hémihydrate) ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 73: ETUDE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris ( 20-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par KOSTER (GAIRIN et Coll, J Pharmacol Exp Ther ( 1988), 245, 955) Les souris, réparties par randomisation en lots de 10 animaux, ont reçu le traitement par voie IP (excipient pour les témoins) 30 minutes avant l'injection intra- péritonéale d'une solution d'acide acétique à 1 % Les étirements sont dénombrés entre la 5 ème et 20 ème minute après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux témoins). Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique intéressante (activité 50 % voisine de 25 mg/Kg IP). De plus, aux doses testées, les produits sont totalement atoxiques. EXEMPLE 74: ETUDE DE L'AFFINITE IN VITRO POUR LES RECEPTEURS DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL Les tests d'affinité in vitro pour les récepteurs mu, delta, kappa, sigma, 5 HT 1 A, 5 HT 2, M 1, GABAA, A 1, A 2 ont été réalisés selon des techniques classiques de liaison aux récepteurs. Les résultats de ces études montrent que certains composés de l'invention possèdent des KO,5 de l'ordre de 10-6 M vis à vis des récepteurs sigma, M 1, A 1 et A 2. 31 2671551 EXEMPLE 75: ACTIVITE INHIBITRICE DE L'ACETYL CHOLINESTERASE Le dosage de l'acétyl cholinestérase est effectué selon la méthode colorimétrique d'Ellman et Col (Biochem Pharmacol ( 1961), 7, 88-95) Sur ce test, quelques produits montrent une très intéressante activité inhibitrice (IC 50 voisine de 1 10-7 M). EXEMPLE 76: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimés dosés à 10 mg de morpholinoéthyl-1 phényl-3 isopropyl-5 triazine-1,2,4 one-6 FORMULE POUR 1000 COMPRIMES: o 10 Morpholinoéthyl-1 phényl-3 isopropyl-5 triazine-1,2,4 one-6 10 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale I: Ar N /, N N R 6 (I) R 1 dans laquelle: Ar représente un substitué, R 5 représente un at _ 33 2671551 soit: R 1 et R 6 forment ensemble une liaison, et R 6 ' représente un radical de formule: / R 7 N R 8 dans laquelle * R 7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle R 8 représente une chaîne / R 9 (CH 2)m CH N I \R o R 1 1 j Rll dans laquelle: m représente 1, 2 ou 3 Rll représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou forme avec R 10 et les atomes qui les portent un hétérocycle comportant de 5 à 7 sommets, R 9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou forme avec RO 10et les atomes qui les portent un hétérocycle comportant de 5 à 7 sommets. RO 10 représente un radical alkyle ou forme un hétérocycle de 5 à 7 sommets soit avec R 9, soit avec Rjl, et les atomes qui les portent ou R 7 et R 8 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte une pipérazine substituée sur l'autre atome d'azote par un radical alkyle par un radical phényle éventuellement substitué, ou par une chaîne de formule (CH 2)p C R 12 Il ou dans laquelle p représente 1, 2 ou 3 et R 12 représente un radical phényle éventuellement substitué, # 34 2671551 soit: R 1, R 6 et R 6 ' forment, avec les atomes d'azote et de carbone qui les portent, un cycle triazolique-1,2,4 substitué sur l'atome de carbone par un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique, leurs éventuels isomères ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que: le terme "substitué" signifie que les groupements qu'il affecte peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, choisis parmi halogène, hydroxy, nitro, amino, trifluorométhyl, alkoxy, alkyl, alkylènedioxy, sauf précision contraire, les termes "alkyle" et "alkoxy" signifient des groupements contenant de 1 à 6 atomes de carbones en chaîne droite ou ramifiée et le terme "cycloalkyle" représente un groupement cyclique comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, le terme "aryle" représente un phényle ou naphtyle et "hétéroaryle", un hétérocycle aromatique, mono ou bicyclique comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre. 2 Composés de formule I selon la revendication 1 répondant à la formule: R 5 N R 7 Ar N /R 8 N -NR 8 dans laquelle Ar, R 5, R 7, R 8 ont les significations définies dans la revendication 1, leurs isomères optiques éventuels ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3 Composés selon les revendications 1 et 2 répondant à la formule: R 5 N Ar c O) NH-(CH 2)2-N N N dans laquelle revendication échéant leurs Ar, 1, sels 4 Composés de formule: R 5, R 9 et R 1 o ont les significations définies dans la leurs isomères optiques éventuels ainsi que le cas d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. formule I selon la revendication 1 répondant à la R 5 N N-I /R 2 (CH 2)n-N R 3 R 3 dans laquelle revendication échéant leurs Ar, R 2, R 3, R 5 et N ont les significations définies dans la 1, leurs isomères optiques éventuels ainsi que le cas sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Composés de formule I selon la revendication 1 répondant à la formule: Ar - pharmaceutiquement acceptable. /R 9 R 1 o I N 6 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R 5 représente un radical alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou un atome d'hydrogène, leurs isomères optiques éventuels ainsi que le cas échéant leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7 La pipéridinoéthylamino-6 benzyl-5 phényl-3 triazine-1,2,4, et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8 La pipéridinoéthylamino-6 (chloro-4 benzyl)-5 phényl-3 triazine- 1,2,4, et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 9 La pipéridinoéthylamino-6 isopropyl-5 (chloro-4 phényl)-3 triazine- 1,2,4, et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. La méthyl-3 phényl-6 benzyl-8 triazolo l 3,4-fll 1,2,4 l triazine. 11 Procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on condense en milieu alcalin un a aminoacide de formule II R 5 CH COOH I (II) NH 2 dans laquelle R 5 a la même signification que dans la formule I, avec un halogénure d'acide de formule Ar COX, dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule III R 5 I (III) Ar CO NH CH COOH dans laquelle Ar et R 5 ont les significations ci dessus définies, qui est: a) soit estérifié en milieu acide par un alcool inférieur de formule R'-OH dans laquelle R' représente alkyle inférieur, pour conduire à un composé de formule I Va 37 2671551 R 5 | (I Va) Ar CO NH CH COOR' dans laquelle Ar, R 5 et R' ont les significations ci-dessus définies, qui est ou bien soumis en milieu anhydre à l'action d'un réactif de thionation suivie d'une acidification ou d'une extraction acido- basique pour obtenir un composé de formule Va R 5 I (Va) Ar CS NH CH COOR' dans laquelle Ar, R 5 et R' ont les significations ci- dessus définies, ou bien soumis à l'action d'un tétrafluoroborate de trialkyloxonium, dans un solvant anhydre pour obtenir un composé de formule Vb R 5 | (Vb) Ar C = N CH COOR' I OR" dans laquelle Ar, R 5 et R' ont les significations ci- dessus définies, et R" représente un groupement alkyle, les composés Va ou Vb étant cyclisés ensuite à chaud dans un solvant aprotique par action de l'hydrazine en un composé de formule VI H 1 e R 5 N CH Ar __\ > O Ar \ " O (VI) N N H 38 2671551 dans laquelle Ar et R 5 ont les significations ci dessus définies, qui est ensuite deshydrogéné, soit par dehydrohalogénation, soit par action d'un réactif oxydant, en un composé de formule VII R 5 N Ar \ O (VII) N N H dans laquelle Ar et R 5 ont la même signification que précédemment, qui est ensuite * soit traité successivement par un alcoolate de métal alcalin puis par un halogénure d'aminoalkyle de formule VIII X (CH 2)n N (VIII) \R 3 dans laquelle n, R 2 et R 3 ont la même signification que dans la formule I et X représente un atome d'halogène pour obtenir un composé de formule Ia R 5 N Ar O\ _ O Ia N N N N I "R 2 (CH 2)n NR \R 3 cas particulier des composés de formule I * soit soumis à l'action d'un dérivé polyhalogéné du phosphore, pour obtenir un composé de formule IX C luw 39 2671551 R 5 N- Ar (I -x ix N N dans laquelle Ar, R 5 et X ont les significations ci-dessus définies qui est ou bien condensé avec une amine de formule R 7 HN R 8 dans laquelle R 7 et R 8 ont la même signification que dans la formule I, pour obtenir un composé de formule Ib R 5 N R 8 Ar X R 8 Ib N N cas particulier des composés de formule I O 10 ou bien condensé avec un hydrazide de formule A CO NH NH 2 dans laquelle A représente un radical alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique ou hétéroaromatique, pour obtenir un composé de formule Ic R 5 N Ar AIN Io N -N A N A cas particulier des composés de formule I, les composés Ia, Ib,et Io qui forment l'ensemble des composés de formule I pouvant être si l'on désire salifiés par addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable, et le cas échéant séparés en leurs différents isomères, b) soit éventuellement, lorsque R 5 représente un atome d'hydrogène, condensé dans l'anhydride acétique en présence d'un acétate de métal alcalin, avec un aldéhyde aromatique de formule Ar 1 CHO, dans laquelle Ar 1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, pour obtenir un dérivé de formule Vb HC Ar N / Ar O Vb dans laquelle Ar et Ar 1 ont les significations ci dessus définies qui est soumis à l'action de l'hydrazine pour obtenir un composé de formule Vc CH Ar Il Ar C = N C C NH NH 2 Va I Il OH O dans laquelle Ar et Arl possèdent les significations ci dessus définies, qui chauffé en milieu alcalin conduit au composé de formule VI Ia CH 2 Ar Ar d O \ O VI Ia N N H cas particulier des composés de formule VII pour lesquels R 5 représente un radical arylméthyle ou hétéroaryl méthyle éventuellement substitué, qui est soumis aux même opérations que les composés de formule générale VII pour obtenir respectivement les composés de formule Ia', Ib' et Ic' Ar À ( CH o N -N N N 2 Ar 1 Ia' Ib' Ic' \ /R 2 (CH 2)n N \ R 3 CH 2 Ar 1 N / R 7 Ar N-N R 8 N N \ CH 2 Ar 1 Ar N N-N Ar d,\ N N N l > = N A cas particuliers des composés de formule Ia, Ib et Ic, qui sont si l'on désire salifiés par addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable et si nécessaire séparés en leurs isomères. 12 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 42 2671551 13 Composition pharmaceutique selon la revendication 12 utilisable dans les troubles liés à un dysfonctionnement des récepteurs sigma, Al, A 2 ou du système cholinergique.