FR 2664592 A1 19920117 FR 9008729 A 19900710 1 2664592 La présente invention concerne des nouveaux dérivés de la pipéridine, de la tétrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Certains dérivés de la 4-napht-1-yl 1,2,3,6-tétrahydropyridine ayant des propriétés antivirales sont décrits dans la littérature (Brevet EP 156,433). Des dérivés de la 4-( 3,4-dihydro 2-phényl 1-napht-1-yl) pipéridine ayant des propriétés contraceptives ou sédatives sont aussi connus (J. Med Chem ( 1967), 10 ( 1), pp 78-84; Arzneim Forsch, ( 1970), 20 ( 9), pp l O 1235-1238; Int J Neuropharmacol ( 1969), 8 ( 2) pp 153-160); Acta Pol. Pharm ( 1967), Vol 24 ( 5), pp 489-96; J Chem Soc C ( 1969) 2 pp 217- 22). Des trifluorométhylphényltétrahydropyridines sont aussi utilisées pour la préparation de médicaments déstinés à combattre les troubles anxiodepressifs. Les composés de l'invention se distinguent des autres dérivés de la pipéridine, de la tétrahydropyridine et de la pyrrolidine décrits dans la littérature et mentionnés ci-dessus, par leurs structures originales et par leurs propriétés pharmacologiques. Au niveau cardiovasculaire, les composés de l'invention diminuent la pression artérielle et la fréquence cardiaque Cette action résulte d'une inhibition centrale du tonus sympathique et elle est reliée à leurs propriétés agonistes 5-HT 1 A. Au niveau du système nerveux central, les composés de l'invention ont démontré des propriétés agonistes ou antagonistes 5-HT 1 A. Ils peuvent donc être utiles dans le traitement de l'hypertension, de la migraine, de la dépression, de l'anxiété, de la schizophrénie, du stress et de la douleur. La présente invention a plus particulierement pour objet les composés de formule générale I: Ri A C B N À R 2 (I) z dans laquelle R 1 représente un radical naphtyle, de formule Yl: R 3 (yi) un radical dihydronaphtyle, de formule Y 2: R 3 (y 2) un radical tétrahydronaphtyle de formule y 3: R 3 (Y 3) (dans lesquelles R 3 représente un atome d'hydrogène un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical quinolyle (éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs atomes d'halogène, des radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux hydroxy, ou des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), ou un radical 1,4- benzodioxanyl, -2- A représente une simple liaison, une double liaison, (à condition toutefois que R 1 représente un radical tétrahydronaphtyle), un radical méthylène, un radical de formule Zl: -CH = (z 1) ou un radical de formule z 2: = CH - ( 22) (à condition toutefois que dans ce cas, R 1 représente tétrahydronaphtyle), un radical le cycle B représente un radical pipéridyle, un radical pyrrolidinyle, ou un radical 1,2,3,6tétrahydropyridyle (à condition toutefois que dans ce cas A ne représente pas simultanément une double liaison ou un radical de formule Zl), R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical benzyle, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylamino de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylcyano contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule Wl: R 4 (CH 2)n -NH C Il o (W 1) -3- -4 2664592 (dans laquelle n est égal à 1-6 et R 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), à condition toutefois que quand Rl est un radical Y 2, R 3 représente un atome d'hydrogène, A une simple liaison et B un radical pipéridyle, R 2 ne représente pas simultanément un radical méthyle, et quand R 2 est un radical yl, R 3 représente un atome d'hydrogène, A une simple liaison et B un radical 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, R 2 ne représente pas simultanément un atome d'hydrogène, et quand Rl est un radical y 3, R 3 représente un atome d'hydrogène, A une double liaison et B un radical pipéridyle, R 2 ne représente pas simultanément un radical méthyle, leurs stéréoisomères possibles, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II 0 = dans laquelle R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical benzyle, avec un composé de formule III: R 1 Br (III) dans laquelle R 1 a la même signification que pour la formule I, pour former les composés de formule IV: (Iv) OH _ I\ Rl N R 2 ' dans laquelle R 1 a la signification indiquée ci-dessus et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, que l'on soumet à l'action de l'acide bromhydrique pour former les composés de formule Ia: R 1 N C O C 2 H 5 (VII) pour former les composés de formule V dans laquelle R 1 représente un radical tétrahydronaphtyle de formule y 3, A est une double liaison et B représente un radical pipéridyle, ou avec un composé de formule VIII: Cl Mg CH 2 t N-R 2 ' (VIII) dans laquelle R 2 ' a la même signification que pour la formule II, -7pour former les composés de formule IX: R 3 R 2 ' OH I N CH 2 - (IX) dans laquelle la signification de R 3 et R 2 ' reste identique à celle donnée ci-dessus, que l'on soumet à l'action de l'acide para-toluènesulfonique pour former les composés de formule Ic et Id: R 2 ' | (Ic) R,3 -N CH 2 R 2 ' | R 3 I N R 2 ' dans laquelle la signification de R 3 reste identique à celle donnée pour la formule I et R 2 ' représente un radical benzyle ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, lesquels ensuite sont soumis à l'action de l'acide para- toluènesulfonique pour former les composés de formule Ie: (Ie) R 3 R\ N R 2 ' -9- dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, lesquels ensuite soit l'on fait réagir avec le chloroformiate d'éthyle pour former les composés de formule V dans laquelle R 1 représente un radical dihyronaphtyle de formule Y 2, A est une simple liaison et B représente un radical pipéridyle, soit l'on soumet à l'action de tétrachloro 1,2-benzoquinone, pour former les composés de formule If: R 3 R 3-SC N R 2 (If) N -R 2 ' dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, lesquels ensuite l'on fait ragir avec le chloroformiate d'éthyle pour former les composés de formule V dans laquelle RI représente un radical naphtyle de formule Yl, A est une simple liaison et B représente un radical pipéridyle, -10- et ensuite | l'on soumet les composés de formule V, soit à l'action de l'acide bromhydrique, soit, à l'action de l'hydroxyde de potassium, pour former les composés de formule Ig: R 1 A B N -H (Ig) dans laquelle la signification de R 1, A et B reste identique à celle donnée pour la formule I, lesquels ensuite l'on fait réagir avec un composé de formule XII: Br-(CH 2)n-1-CN (XII) dans laquelle N a la même signification que pour la formule I, pour former les composés de formule Ih: R 1 -A N (CH 2)n-1 CN (Ih) dans laquelle R 1, A, B et N ont la même signification que pour la formule I, lesquels ensuite sont soumis à l'action d'hydrure de lithium et 11 - d'aluminium pour former les composés de formule Ii: R 1 A B N (CH 2)n-NH 2 (Ii) dans laquelle la signification de R 1, A, B et N reste identique à celle donnée pour la formule I, que l'on fait réagir avec un composé de formule XIII: CII CR 4 il- (XIII) dans laquelle la signification de R 4 reste identique à celle donnée pour la formule I, pour former les composés de formule Ij: R 1 -A B N (CH 2)n NH C R 4 (IJ) il o dans laquelle R 1, A, B, N et R 4 ont la même signification que pour la formule I, -12- et ensuite | l'on sépare les composés de formule Ia-Ij (qui font l'ensemble des composés de formule I) en leurs stéréoisomères possibles, et/ou l'on salifie avec un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, pour former les sels d'addition correspondants. La réaction des composés de formule II avec les composés de formule III est réalisée en présence de butyllithium, dans le tétrahydrofurane ou un autre solvant chimiquement équivalent, et à une température comprise entre 600 C et -78 o C. De manière préférentielle, on utilise comme catalyseur, lors de l'hydrogénation des composés de formule Ia, pour former les composés de formule Ib, du palladium sur charbon. Lors de la réaction des composés de formule Ia, Ib, Ic, Id, Ie et If avec le chloroformiate d'éthyle, on utilise comme sel minéral alcalin, l'hydrogénocarbonate de sodium. La réaction des composés de formule VI avec les composés de formule VII est réalisée en présence du complexe trichlorure de titane/ diméthoxyéthane et du couple zinc-cuivre (préparé selon le procédé décrit dans J Org Chem ( 1989), 54, p 3749). La réaction des composés de formule IX et XI avec l'acide para- toluènesulfonique est réalisée à chaud, dans le dichlorométhane ou dans un autre solvant aliphatique halogéné de petit poids moléculaire (Cl-C 3). Pour former les composés de formule If, l'oxydation des composés de formule Ie est réalisée à l'aide de la tétrachloro 1,2-benzoquinone, à chaud, dans un solvant alcoolique anhydre. Pour former les composés de formule Ig, les composés de formule V sont soumis à chaud soit à l'action d'hydroxyde de potassium en solution dans l'éthanol, soit à l'action de l'acide bromyhydrique à 48 %. 13 - La réaction des composés de formule Ii avec les composés de formule XIII est réalisée à température ambiante. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale I, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléïque, mandélique, méthane- sulfonique, etc Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes Au niveau cardiovasculaire, les composés de l'invention diminuent la pression artérielle et la fréquence cardiaque chez le rat et chez le chien Cette action résulte d'une inhibition centrale du tonus sympathique En effet, les essais pharma- cologiques ont démontré que la baisse de pression provoquée par l'administration i v des composés de l'invention chez le chien, s'accompagne d'une forte diminution de l'activité électrique du nerf sympathique rénal. Cette diminution centrale du tonus sympathique résulte d'une activation des récepteurs 5 HT 1 A centraux au niveau du noyau rétrofacial (Eur Journal of Pharm,( 1989),160,p 385-294) Les essais pharmacologiques ont aussi prouvé que les composés de l'invention sont plus actifs que le flesinoxan, composé de référence ayant des propriétés antihypertensives, dues à son activité agoniste des récepteurs 5-HT 1 A (European Journal of Pharmacology,( 1988),149,p 213-223) D'autre part, les composés de l'invention ont une activité bénéfique au niveau rénal (T I P S,( 1989),10,p 469-471) Les essais de binding ont confirmé que les composés de l'invention se comportent aussi comme de très puissants ligands des récepteurs 5-HT 1 A, avec une activité, agoniste ou antagoniste au niveau système nerveux central. Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement du stress (Neuropharmac,( 1989),Vol 25,N 5,p 471-476), de la migraine (T I P S,( 1989),Vol 10,pp 200-204), de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie et de la douleur (Pharmacology and -14- Toxicology,( 1989),64,p 3-5), (Drugs of the Future,( 1988),13,N 5, p 429- 437), (J Neural Transm,( 1988),74,p 195-198). Les composés actifs au niveau des récepteurs 5-H Tl A peuvent aussi modifier le comportement alimentaire et sexuel (Jour of Receptor Research, ( 1988),8,p 59-81). L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I, ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,1 et 100 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,1 et 500 mg La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro- Kôfler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-l H) des composés de formule générale I ont été enregistrés selon le cas à 200 et 400 M Hz et sont indiqués dans le Tableau I. - EXEMPLE 1 Bromhvdrate de la 1-méthyl 4-(napht-l-vl) 1,2,3,6-tétrahvdropyridine Stade A 4-Hydroxy 1-méthyl 4-(napht-l-yl) pipéridlne Une solution de 51,75 g de 1-bromnonaphtalène dans 250 ml de tétrahydrofurane est additionnée sous flux d'azote goutte à goutte et à - 78 C, à une solution de 175 ml de butyllithium ( 1,6 M dans l'hexane) dans 500 ml de tétrahydrofurane. Après 1 heure d'agitation, une solution de 28,29 g de 1-méthyl pipérid-4-one dans 250 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à -78 C, puis 5 heures à C, et ensuite hydrolysé avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. L'extraction au dichlorométhane suivie de l'évaporation du solvant, fournit un résidu huileux qui, repris dans l'éther éthylique cristallise sous forme d'un solide blanc. Rendement: 73 % Point de fusion: 1600 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13) 2,2 ppm s+m 3 H+ 4 H; 2,65 ppm m 4 H; 7,35 ppm m 4 H; 7,75 ppm d 1 H; 7,85 ppm m 1 H; 8,9 ppm m 1 H. Stade B 49 g du composé obtenu au stade précédent en suspension dans 1 litre d'une solution d'acide bromhydrique à 48 % sont portés au reflux 24 heures Le résidu obtenu après évaporation est repris 3 fois avec de l'éthanol puis avec de l'acétone pour fournir après filtration et séchage 47,94 g de bromhyrate de la 1-méthyl 4- napht-1-yl 1,2,3,6-tétrahydropyridine. Rendement: 86,65 % Point de fusion: > 2600 C 16 - -17- EXEMPLE 2 Bromhydrate de la 1-méthvl 4-napht-1-vl Dipéridine g du composé de l'exemple 1 sont réduits par 1680 ml d'hydrogène sous pression atmosphérique et température ambiante, en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10 %, dans un litre d'éthanol et 100 ml de diméthylformamide. Après filtration du catalyseur et évaporation des solvants, on obtient un produit brut, qui repris dans l'acétone, fournit 19 g de bromhydrate attendu. Rendement: 95,5 % Point de fusion: > 260 C EXEMPLE 3 Bromhvdrate de la 4-napht-1-vl pipéridine Stade A l 4-(napht-1-yl) pipérid-1-vll carbamate d'éthvle 19 g du sel obtenu dans l'exemple 2 sont transformés en 1-méthyl 4-napht-1-yl pipéridine à l'aide de l'hydroxyde de sodium dans le dichlorométhane. La base ainsi obtenue est immédiatement mise en présence de 10 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 500 ml de toluène, sous flux d'azote. ml de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés par fractions au milieu réactionnel, puis le tout est porté au reflux pendant 24 heures La filtration suivie de l'évaporation conduit à 10,7 g d'une huile. Rendement: 61,14 % Stade B ,5 g du composé obtenu au stade A dans 300 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 48 % sont portés au reflux pendant 20 heures Après -18- évaporation et 2 lavages avec de l'éthanol, le résidu est repris avec de l'acétone puis filtré pour donner le bromhydrate de la 4-(napht-1-yl) pipéridine. Rendement: 86,64 % Point de fusion: > 2600 C EXEMPLE 4 Chlorhvdrate de ( 4-napht-1-yl pipérid-1-vyl) acétonitrile g du composé de l'exemple 3, 7,088 g de carbonate de potassium et 2,259 g de bromoacétonitrile dans 200 ml d'acétone, sont agités pendant 10 heures sous reflux d'azote Après filtration et évaporation du filtrat, le résidu obtenu est traité par une solution d'éthanol chlorhydrique pour donner 4,5 g du ehlorhydrate attendu. Rendement: 91,83 % Point de fusion: 172 C EXEMPLE 5 Chlorhydrate de la 1-l 2-( 4-fluorobenzamido) éth-1-vll 4-napht-1- vl pipérldine Stade A 1-( 2-aminoéth-1-vl) 4-napht-1-vyl pipéridine 1,75 g d'hydrure de lithium et d'aluminium sont ajoutés par fractions sous flux d'azote à une solution de 4,4 g de l'exemple 4 dans ml de tétrahydrofurane Après 1 heure d'agitation, le milieu est hydrolysé avec 1,75 ml d'eau, 3,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % (p/p) et 7 ml d'eau La filtration sur célite, suivie de l'évaporation du solvant, fournit un produit huileux utilisé tel quel dans le stade suivant. Rendement: quantitatif Stade B Une solution de 1,81 g de triéthylamine dans 40 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte à -5 C, sous flux d'azote, à une solution de 3,8 g du composé obtenu au stade précédent dans 180 ml de tétrahydrofurane Dans les mêmes conditions, une solution de 2,84 g de chlorure de 4-fluoro benzoyle dans 40 ml de tétrahydrofurane est additionnée au milieu réactionnel Après avoir agité 1 heure à température ambiante, on hydrolyse avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium La décantation suivie du séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et de l'évaporation du solvant, conduit à un produit qui, repris dans l'éther éthylique cristallise sous forme d'un solide blanc. 3,3 g du chlorhydrate correspondant sont obtenus après addition d'une solution d'éthanol chlorhydrique. Rendement: 64 % Point de fusion: 260 C EXEMPLE 6 Chlorhvdrate de la 1-l 2-( 4-fluorobenzamido) éth-1-vll 4-napht-1- yl 1,2,3,6-tétrahydroovridine. Stade A ( 4-napht-1-vl 1,2,3,6- tétrahvdro pvrid-1-vl) carbamate d'éthvle 22,3 g du composé de l'exemple 1 sont traités par 50 ml de chloroformiate d'éthyle et 30 g d'hydrogénocarbonante de sodium, selon le procédé décrit dans l'exemple 3 stade A pour donner le produit attendu. Rendement: 53,88 % -19 - -20 2664592 Spectre de résonance magnétique nuclé_aire_ du_proton _(solvant CD C 13): 1,3 ppm t 3 H; 2,55 ppm m 2 H; 3,8 ppm m 2 H; 4,1-4,3 ppm q+m+m 2 H+ 1 H+IH; ,8 ppm m 1 H; 7,25 ppm dd 1 H; 7,35-7,55 ppm m 3 H; 7,7-8 ppm m+ d 2 H+ 1 H. Stade B Bromhvdrate de la 4-napht-1-vl 1 2,3,6- tétrahydropvridine Le traitement de 11 g du carbamate obtenu au stade précédent par une solution d'acide bromhydrique à 48 % fournit 9,02 g du bromhydrate de la 4-napht-1-yl 1,2,3,6-tétrahydropyridine. Rendement: 80 % Point de fusion: > 260 C Stade C Chlorhvdrate de ( 4-napht-1-vl 1,2,3,6-tétrahydropvrid-1-vl) acétonitrile Ce sel a été obtenu à partir du composé obtenu au stade B en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 4. Rendement: 80 % Stade D 1-( 2-aminoéth-1-vl) 4-napht-1-vl 1,2,3 6tétrhvdropvridine 6,25 g du chlorhydrate préparé précédemment sont réduits par 2,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et fournissent le composé aminé attendu, qui est utilisé immédiatement dans le stade suivant. Rendement: quantitatif Stade E Le traitement de 5,5 g d'amine préparée au stade précédent, par 2,66 g de triéthylamine et 4,18 g de chlorure de 4-fluorobenzoyle conduit à un produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice ( 70-230 Mesh) en utilisant comme solvant d'élution un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'amoniaque 97: 3: 0,3 (V/V/V). -21 - Le produit ainsi obtenu est transformé en chlorhydrate. Rendement: 37 % Point de fusion: 233 C EXEMPLE 7 Dibromhvdrate de la 3-( 1-méthyl 1,2 3,6-tétrahydropvrid-4-yl) quinoléine Stade A 3-( 4-hvdroxy 1-méthvl pipérid-4-vl) quinoléine ,01 g de 3-bromoquinoléine ont été traitées par 200 ml d'une solution à 2,5 M de butyllithium dans l'hexane et 51,62 g de 1-méthyl pipérid-4-one selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade A, pour obtenir le produit attendu. Rendement: 53,84 % Point de fusion: 175 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 2,3 ppm t+d 2 H; 2, 4 ppm S 3 H; 2,55 ppm t+d 2 H; 2,85 ppm d 2 H; 7,7 et 7,55 ppm m+m 2 H; 7,8 ppm d 1 H; 8,10 ppm d 1 H; 8,25 ppm d 1 H; 9,1 ppm d 1 H. Stade B Le dibromhydrate de la 3-( 1-méthyl 1,2,3,6-tétrahydropyrid-4-yl) quinoléine a été obtenu en traitant 53 g du composé obtenu au stade A par une solution d'acide bromhydrique à 48 %. Rendement: 72,80 % Point de fusion: > 260 C EXEMPLE 8 Chlorhvdrate de la 3-( 1,2,3 6-tétrhydropyrid-4-yl) quinoléine Ce produit a été préparé à partir du composé de l'exemple 7 et en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 6, stades A et B Le composé obtenu a été salifié par l'alcool chlorhydrique. Rendement: 65 % Point de fusion: > 2600 C EXEMPLE 9 Dibromhydrate de la 3-( 1-méthyl pipérid-4-vl) quinoléine. L'hydrogénation du composé de l'exemple 7, selon le procédé décrit dans l'exemple 2, fournit le composé attendu. Rendement: 95,4 % Point de fusion: > 260 C EXEMPLE 10 Dibromhydrate de la 3-pipérid-4-vl quinoléine Ce produit a été préparé à partir du composé de l'exemple 9 en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 3. Rendement: 74 % Point de fusion: > 2600 C 22- EXEMPLE 11 Dichlorhydrate de l 4-(quinol-3-yl) pipérid-1-vll acétonitrile Le traitement de 10,90 g du composé de l'exemple 10 par 2,3 ml de bromoacétonitrile et 16 g de carbonate de potassium fournit 9,08 g de produit attendu, sous forme de base. Pour la salification on utilise l'éthanol chlorhydrique. Rendement: 85,77 % Point de fusion: 210 214 C EXEMPLE 12 Dichlorhvdrate de la 1-l 2-( 4-fluorobenzamido) éth-1-vll 4-quinol- 3-vl pipéridine Ce produit a été préparé à partir du composé de l'exemple 11 et selon le procédé décrit dans l'exemple 5. Rendement: 50 % Point de fusion: 229 C EXEMPLE 13 1-benzyl 3-l 3,4-dihvdro 7-méthoxv napht-1-yl) méthylènyll pvrrolidine Stade A 1-benzvl 3-l( 1-hvdroxy 7-méthoxv 1,2,3,4-tétrahvdro napht-1-vl) méthylènvll pvrrolidine Ajouter sous azote 40 g de 3- chlorométhyl 1-benzyl pyrrolidine à une suspension de 4,63 g de magnésium dans 100 ml d'éther éthylique anhydre. 23 - Diluer peu à peu le milieu réactionnel avec 300 ml de benzène au fur et à mesure que le magnésium disparait Porter 1 heure à reflux, puis refroidir à O C et additionner une solution de 37 g de 7-méthoxy 1,2,3,4-tétrahydro napht-1-one dans 120 ml de benzène. Laisser remonter la température à 20 C, hydrolyser après 36 heures, avec 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après séchage et concentration de la phase organique, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant, un mélange de dichlorométhane et de méthanol 100: 3 (V/V). Rendement: 48 % Spectre de résonance magnétique nueléaire du proton (solvant CDC 13): 1,65 à 2,1 ppm m+m+m+d+dd 1 H+ 2 H+ 2 H+ 2 H+ 1 H; 2, 15 à 2,5 ppm m+m+m 1 H+ 1 H+ 1 H 2,6 à 2,85 ppm m+m+dd 2 H+ 1 H+I 1 H; 3,55 ppm dd 2 H; 3,75 ppm S 3 H; 6,7 ppm dd 1 H; 7,0 ppm d 1 H; 7,05 ppm d 1 H; 7,1 à 7,4 ppm m 5 H. Stade B Porter à reflux 30 minutes, une solution de 20 g de produit obtenu au stade A et 11,9 g d'acide para-toluènesulfonique monohydraté, dans 600 ml de dichlorométhane. Relarguer ensuite l'amine avec une solution d'hydroxyde de sodium et concentrer la phase organique. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice ( 70: 230 Mesh) en utilisant comme éluant, un mélange de méthanol et de dichlorométhane 3: 100 (V/V). 12 g de 1-benzyl 3-l 3,4-dihydro 7-méthoxy napht-1-yl) méthylènyll pyrrolidine sont ainsi obtenus. 24- EXEMPLE 14 1-benzyl 3-l( 7-méthoxy 1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl) méthylidvnl pvrrolidine 3 g de ce composé ont été obtenus lors de la purification par chromatographie de l'huile obtenue au stade B de l'exemple 13. EXEMPLE 15 4-( 3,4-dihvdro 7-méthoxv na Dht-1-yl) 1-méthvl pipéridine Stade A 4-( 1hvdroxv 7-méthoxv 1,2,3,4-tétrahvdro napht-1-vl) 1-méthvl Pipéridine Une solution de 40 g de 4-chloro 1-méthylpipéridine dans 150 ml de tétrahydrofurane est ajoutée à une suspension de 6,9 g de magnésium dans ml de tétrahydrofurane. La formation du magnésien est complétée en portant 2 heures à reflux. Une solution de 32,2 g de 7-méthoxy 1,2,3,4-tétrahydro napht-1- one dans 150 ml de tétrahydrofurane est ensuite ajoutée à 10 C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation, à température ambiante pendant 15 heures, puis hydrolysé à O C par 15 g de chlorure d'ammonium en solution dans 80 ml d'eau. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu est repris dans l'eau,acidifié, lavé à l'éther éthylique La phase aqueuse est ensuite basifiée et le produit extrait par 400 ml de toluène est lavé par 200 ml d'eau. Après concentration sous vide, l'huile obtenue cristallise. Point de fusion: > 60 C -25- 26- Stade B Une solution de 15 g de l'huile obtenue au stade A dans 400 ml de dichlorométhane anhydre est portée à reflux 20 minutes en présence de 11,4 g d'acide para-toluènesulfonique. Après refroidissement le milieu réactionnel est lavé par 20 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide On obtient une huile. Rendement: 40 % EXEMPLE 16 4-( 7-méthoxv napht-1-vl) 1-méthvl vipéridine Un mélange du 11,5 g de produit de l'exemple 15 et de 23,1 g de tétrachloro 1,2-benzoquinone en solution dans 600 ml d'alcool éthylique anhydre est porté à reflux pendant 30 heures. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans l'eau puis extrait au dichlorométhane, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le produit obtenu est purifié sur colonne d'alumine neutre à l'aide d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol 99,5: 0,5 (V/V). Rendement: 82 % EXEMPLE 17 Chlorhydrate de 4-( 7-méthoxy napht-1-yl) pipéridine Stade A l 4-( 7méthoxv napht-1-vl) pipérid-1-vll carbamate d'éthyle Le composé de l'exemple 16 est mis en solution dans 200 ml de xylène anhydre en présence de 3,9 g de carbonate de sodium, et 17,6 ml de chloroformiate d'éthyle sont additionnés à 20 C Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi puis hydrolysé par une solution d'acide chlorhydrique 2 N. La phase organique est lavée par une solution de soude diluée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Rendement: 88 % Stade B Un mélange de 8,9 g de carbamate obtenu au stade A, 12,7 g d'hydroxyde de potassium, 30 ml d'eau et 200 ml d'alcool éthylique est porté à reflux pendant 40 heures. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. L'huile obtenue est salifiée par 3,12 ml d'éthanol chlorhydrique 7,6 N. Rendement: 55 % Point de fusion: 240 C EXEMPLE 18 Chlorhydrate de 1-l 2-( 4-fluorobenzamido) éth-1-vll 4-( 7-méthoxv napht1- vl) pipéridine Ce produit a été préparé à partir du composé de l'exemple 17 et en utilisant successivement les procédés décrits dans les exemples 4 et 5. Rendement: 25 % 27 - Point de fusion: 215 C EXEMPLE 19 4-( 7-méthoxv 1,2,3,4-tétrahydronapht-1-vl) pipérid-4-ylidène Stade A F 4-( 7-méthoxv 1,2,3,4-tétrahydronapht-1-vl) pipérid-4-vlidènel carbamate d'éthvle Successivement, 921 g de complexe trichlorure de titane - diméthoxyéthane 1 M: 1,5 M puis, 888 g du couple zinc/cuivre (préparé selon le procédé décrit par J Mc Murry J Org Chem ( 1989), 54, p. 3749), sont versés, sous flux d'argon, sur 8 litres de diméthoxyéthane Le mélange est porté à reflux pendant 13 heures puis refroidi à 20 C. Une solution composée de 31 g de 7-méthoxy 1,2,3,4-tétrahydro napht-lone, de 60,3 g de ( 4-oxo pipérid-1-yl) carbamate d'éthyle et de 400 ml de diméthoxyéthane, est ajoutée, goutte à goutte en 5 heures dans le milieu réactionnel Celui-ci est ensuite porté à nouveau à reflux pendant 15 heures, puis refroidi et dilué avec 3 litres de dichlorométhane. Après filtration sur célite, puis concentration sous vide, le résidu obtenu est repris dans 800 ml de dichlorométhane. L'insoluble est éliminé par filtration et la phase organique évaporée sous vide. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane. Rendement: 55 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 1,25 ppm t 3 H; 1,75 ppm g 2 H; 2,45 ppm m 4 H; 2, 6 ppm t 2 H; 2,65 ppm t 2 H; 3,4 ppm t 2 H; 3,55 ppm t 2 H; 3,8 ppm S 3 H; 4,2 ppm g 2 H; 6,7 ppm m 2 H; 7,0 ppm d 1 H. 28- Stade B 2,6 g du composé obtenu au stade A ont été traités selon le procédé décrit dans l'exemple 17 stade B pour obtenir le sel attendu Rendement: 63 % Point de fusion: > 260 C EXEMPLE 20 r 4-( 7-méthoxv 1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl) pipérid-4-vlidènel acétonitrile Ce composé a été préparé à partir du composé de l'exemple 19 et en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 4. Rendement: 94 % EXEMPLE 21 Chlorhydrate de 1-rl 2-( 4-fluorobenzamido) éth-1-vll 4-( 7-méthoxv 1 2 3 4- tétrahydro napht-1-yl) Dipérid-4-vlidène Ce composé a été préparé à partir du composé de l'exemple 20 et en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 5. Rendement: 80 % Point de fusion: 120 C EXEMPLE 22 1-benzyl 4-( 1 4-benzodioxan-5-vl) 1 2 3 6-tétrahvdroiyridine Stade A 1benzvl 4-hvdroxv 4-( 1,4-benzodioxan-5-vl) pipéridine 29 - A une solution préalablement refroidie à -600 C de 8 g de 5-bromo 1,4- benzodioxane dans 400 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 23,3 ml d'une solution de butyllithium 1,6 M dans l'hexane. L'addition términée, on agite à -60 C pendant 5 minutes, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 8 g de 1-benzyl pipérid-4- one dans ml de tétrahydrofurane On agite le milieu 2 heures à -40 C puis 2 heures à température ambiante avant d'hydrolyser à l'aide de 80 ml d'eau. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par deux fois 100 ml de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont lavées une fois à l'aide de 20 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous vide et le produit obtenu au stade brut est chromatographié sur 520 g de silice ( 70 230 Mesh) en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane méthanol 98: 2 (V/V). Rendement: 72 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 2,05 ppm m 2 H; 2,1 ppm m 2 H; 2,55 ppm m 2 H; 2,75 ppm m 2 H; 3,6 ppm s 2 H; 4,25 ppm m 4 H; 6,8 ppm m 3 H; 7,1-7,4 ppm m 5 H Stade B Une solution de 8 g du produit obtenu au stade précédent dans ml d'acide acétique glacial et 8 ml d'acide chlorhydrique concentré est portée au reflux pendant 14 heures. Après retour à la température ambiante, le milieu est concentré et le résidu repris à l'aide de 250 ml de dichlorométhane. * La phase organique décantée est lavée une fois à l'aide de 80 ml d'hydroxyde de sodium 1 N puis une fois à l'aide de 80 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, on obtient une huile. Rendement: 74 % - EXEMPLE 23 Chlorhydrate de la 4-l 5-( 1,4-benzodioxan-5-vl)l 1-l 2-( 4fluorobenzamido) éth-1-yll 1,2,3 6-tétrahydropyridine Stade A l 4- ( 1,4-benzodioxan-5-vl) 1 2,3,6-tétrahydropvrid-1-vll carbamate d'éthvle A une solution contenant 5,5 g du produit de l'exemple 22 dans ml de toluène, sont ajoutés sous agitation à température ambiante, 8 g de chloroformiate d'éthyle L'addition terminée, on porte au reflux pendant 2 heures. La solution refroidie est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est repris dans 250 ml d'un mélange d'éther éthylique et d'éther diisopropylique 50: 50 (V/V) Le précipité est filtré et le filtrat concentré pour obtenir une huile. Rendement: 63 % Spectre de résonance magnétique nueléaire duproton (solvant CDC 13): 1,3 ppm t 3 H; 2,5 ppm m 2 H; 3,65 ppm m 2 H; 4-4,30 ppm m 2 H; 4,10 ppm s 4 H; 4,35 ppm q 2 H; 5,8 ppm m 1 H; 6,6-6,8 ppm m 3 H Stade B Chlorhvdrate de la 4-l( 1,4-benzodioxan-5-vl)l 1 2,3,6- tétrahvdro Dvridine A une solution de 3 g du carbamnate obtenu au stade précédent dans 4,2 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 1,7 ml d'iodure de triméthylsilane L'addition terminée le milieu est agité 1 heure au reflux puis 2 heures à température ambiante. Le milieu est rapidement filtré, le filtat dilué à l'aide de 20 ml de chloroforme, 10 ml de méthanol chlorhydrique sont alors additionnés goutte à goutte, et le milieu est dilué à l'aide de 30 ml d'éther éthylique Le précipité formé est le produit attendu. -31 - -32 2664592 Rendement: 77 % Point de fusion: 184 C (décomposition) Stade C l 4-( 1, 4-benzodioxan-5-vl) 1,2,3,6-tétrahvdropvrid-1-vll acétonitrile A une solution de 1,9 g de chlorhydrate de l'amine obtenue au stade B dans 40 ml d'acétone, on ajoute 2,5 g de carbonate de potassium et goutte à goutte une solution de 1,08 g de bromoacétonitrile dans 10 ml d'acétone. Le milieu est agité 2 heures à température ambiante, filtré et concentré sous vide Le résidu repris dans 20 ml de dichlorométhane est lavé à l'aide de 10 ml d'eau, puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient une huile. Rendement: 99 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CDC 13): 2,6 ppm m 2 H; 2,8 ppm t 2 H; 3,3 ppm m 2 H; 3,65 ppm S 2 H; 4,2 ppm S 4 H ,8 ppm m 1 H; 6,75 ppm m 3 H Stade D 1-( 2- aminoéthvl) 4-( 1,4-benzodioxan-5-vl) 1,2,3,6-tétrahvdropvridine Une solution contenant 1,9 g du composé obtenu au stade C, dans ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,56 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 4 heures de contact à température ambiante, le milieu est hydrolysé à l'aide de 0,6 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu est filtré et le filtrat séché sur sulfate de magnésium. Après concentration du solvant on obtient une huile qui est utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Stade E La totalité du composé obtenu au stade D est mise en solution dans ml de chloroforme On y ajoute une solution de 0,64 g de triéthylamine dans 5 ml de chloroforme puis goutte à goutte, une solution de 0,94 g de chlorure de l'acide para-fluorobenzoïque dans 30 ml de chloroforme. Après trois heures de contact, le milieu est lavé une fois à l'aide de 10 ml d'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide. l'huile brute est solubilisée dans 50 ml d'éther et le produit est précipité par ajout d'une solution d'éther chlorhydrique. Le précipité filtré est repris dans 20 ml d'éther On otient ainsi un solide qui est le sel attendu Rendement: 68 % Point de fusion: 2140 C 33 - TABLEAU I R 1 A C B N R 2 EXEMPLE SPECTRE RMN (Solvant) NO R 1 A B R 2 S = sel b = base RMN-1 H (DMSO-d 6) s 2,75 ppm m 2 H; 2,95 ppm s 1 ffi" N,'i -_ -CH 3 2 r| N CH 3 N 2 H; 3,7 ppm m 1 H; 7,3- 7,7 ppm m+d 3 H+ 1 H; 7,85 ppm d 1 H; 7,95 ppm dd 1 H; 8,2 ppm dd 1 H; 9, 2-10,2 ppm 1 H échangeable w I (D KO TABLEAU I suite 1 EXEMPLE SPECTRE RMN (Solvant) NO R 1 A B R 2 s= sel b = base RMN-1 H (DMSO-d 6) s 1,9-2,15 ppm m 4 H; 3,1-3,6 R+n _ N ppm _m 4 H; 3,8 ppm m 1 H; 3 l N H 7,3-7,65 ppm m+t+d 2 H+ 1 H+ 1 H; 7,8 ppm d 1 H; 7,95 ppm m 1 H 3 ppm m 1 H; 8,4-9 ppm 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-d 6) s 2-2,4 ppm m 4 H; 3,2-3,9 ppm 4 > _ 4 NCH 2 CN m+m+m 1 H+ 2 H+ 2 H; 4,6 ppm S 2 H 7,257,65 ppm m+d 3 H+ 1 H; 7,8 ppm d 1 H; 7,9 ppm dd 1 H; 8,25 ppm dd 1 H RMN-1 H (DMSO-d 6) s I O 1,8-2,4 ppm Ln 4 H; 3-3,5 ppm y _ 11 im 4 H; 3,5-4 ppm m 5 H; 7,2- l - 2 H+ 1 H; 8,2 ppm d 1 H; 8,8- 3 ppm 1 H échangeable; ,4-10,7 ppm 1 H échangeable w o to cn (O (D to TABLEAU I suite 2 SPECTRE RMN (Solvant) B R 2 S = sel b = base RMN-1 H (DMSO-d 6) s 2,5-2,7 ppm m 1 H; 2,9-3,2 ppm m 1 H; 3,3-3,6 ppm m+m 2 H 0 3,7-4,05 ppm m+t 2 H+ 2 H; 4,2 N (CH 2)2-NH-c Fppm m 1 H; 5,75 ppm _M 1 H N (CH 2)2-NH-C F p 7,25-7,440 ppm m 3 H; 7,45- 7,60 ppm m 3 H; 7,8-8,0 ppm m+m 1 H+ 1 H; 8,05-8,3 ppm m+dd 1 H+ 2 H; 9,15 ppm 1 H échan- geable; 11-11,4 ppm 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-d 6) s 3,0 ppm m+ s 5 H; 3,4-3,75 ppm N m 2 H; 4,0-4,2 ppm m 2 H; 6,8 ppm m 1 H; 7,9 ppm m 1 H; -CH 3 8,05 ppm m 1 H; 8,25 ppm d 1 H 8, 3 ppm m 1 H; 9,1 ppm d 1 H 9,5 ppm d 1 H; 5,5-7 1 H échangeable; 9, 5-10,5 ppm 1 échangeable w cil (O TABLEAU I suite 3 EXEMPLE SPECTRE RMN (Solvant) No R 1 A B R 2 S = sel b = base RMN-1 H (DMSO-d 6) s 2,9 ppm m 2 H; 3,4-3,75 ppm m 8 2 H; 4,0-4,2 ppm m 2 H; 6,8 8 -C _ - H pm m 1 H; 7,9 ppm m 1 H; J _N e 8,05 ppm m 1 H; 8,25 ppm d 1 H N,3 ppm m 1 H ; 9,1 ppm d 1 H ; 9,5 ppm d 1 H; 5,5-7 1 H échangeable; 9,5-10,5 ppm 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-d 6) s ppm Lm 2 H; 2,25 ppm m 2 H 2,85 ppm S 3 H; 3,20 ppm m 2 H 3,30 ppm m 1 H; 3,60 ppm m 2 H 96 N,J _ N CH 3 7,95 ppm m 1 H; 8,10 ppm m 1 H "" N \_,25 ppm d 1 H ; 8,35 ppm d 1 H 00 ppm d 1 H; 9,30 ppm d 1 H 1,7-4 ppm 1 H échangeable 9- ,2 ppm 1 H échangeable RMN-1 H (DMSO-d 6) s ppm m 2 H; 2,25 ppm m 2 H 3, 15 ppm m 2 H; 3,35 ppm m 1 H or_ TABLEAU I suite 4 SPECTRE RMN (Solvant) EXEMPLE R 1 A B R 2 S = sel b = base RMN-1 H (D 20) s 2,1-2,4 ppm m 2 H; 2,45 ppm m 2 H; 3,35-3,6 ppm m 1 H; 3,45 11 "Nl l N CH 2 CN pm m 2 H; 3,85 ppm m 2 H; Np x__ 14,55 ppm _s 2 H; 7,85-8,3 ppm N d+d+t+t 1 H+ 1 H+ 1 H+ 1 H;9,10 ppm d 1 H; 9,15 ppm d 1 H RMN-1 H (DMSO-d 6) s 2,1-2,4 ppm m 4 H; 3,05-3,50 0 ppm m 5 H; 3,6-3,9 ppm m 4 H; 12 __\ 11 _ // 7, 3 ppm t 2 H; 7,90 ppm td 1 H 12 N (CH 2)2-NH-C/ \ F 7,95-8,15 ppm m 3 H; 8,3 ppm J-\__\m 2 H; 8,85 ppm _ 1 H; 9,1 N ppm 1 H échangeable; 9,2 ppm d 1 H; 10,7-11, 0 ppm 1 H échangeable RMN-1 H (CD C 13) b 1,55 ppm m 1 H; 2,0 ppm m 2 H CH 30 2, 25 ppm m 2 H; 2,6-2,3 ppm m 133 -CH 2 > " N _-CH 2 -/\ 5 H; 2, 7 ppm t 2 H; 2,8 ppm m 13 -Cr H 2 CH 2 1 H; 3,7-3,5 ppm 2 d 2 H; 3,8 ppm S 3 H; 5,85 ppm t 1 H; 6,6 ppm dd 1 H; 6,8 ppm d 1 H 7,05 ppm d 1 H; 7,4-7,2 m 5 H a w oo I n w TABLEAU I suite 5 SPECTRE RMN (Solvant) B R 2 S = sel b = base RMN-1 H (CD C 13) b 1,55 ppm m 1 H; 1,8 ppm m 1 H 2 ppm m 1 H; 2,6-2,3 ppm +t+m 2 H+ 2 H+ 2 H; 2,9 ppm t 2 H IIj N CH 2 3,2 ppm m 1 H; 3,7-3,5 ppm 2 d 2 H; 3,8 ppm S 3 H; 5,95 ppm dd 1 H; 6,75 ppm dd 1 H; 6,95 ppm d 1 H; 7,15 ppm d 1 H; 7,4-7,2 ppm m 5 H RMN-1 H (CDC 13) b 1,6 ppm m 2 H; 1,85 ppm m 2 H 2,1-2,2 ppm m 4 H; 2,3 ppm s N CH 3 3 H; 2,45 ppm m 1 H; 2,65 ppm m 2 H; 3,00 ppm m 2 H; 3,8 ppm _s 3 H; 5,9 ppm m 1 H; 6,7 ppm dd 1 H; 6,8 ppm d 1 H; 7,1 ppm d 1 H RMN-1 H (CD C 13) b 1,8-2,1 ppm m 4 H; 2,2 ppm a TABLEAU I suite 6 EXEMPLE SPECTRE RMN (Solvant) NO R 1 A B R 2 s= sel b = base RMN-1 H (DMSO-d 6) s CH 3 I 1,8-2,1 ppm m 4 H; 3,1-3,5 pm m 4 H; 3,5-3, 8 ppm m 1 H; I 17 c O \ N H 3,9 ppm S 3 H; 7,2 ppm dd 1 H 17 __ 7,3 ppm m 2 H; 7,45 ppm d 1 H 7,75 ppm m_ 1 H; 7,85 ppm d 1 H 9-9,5 ppm 2 H échangeables RMN-1 H (DMSO-d 6) s 1, 9-2,4 ppm m 4 H; 3,1-3,9 CH 30 O pm m 9 H; 3,9 ppm S 3 H; I/1 \ 7,1-7,4 ppm m+t+d+dd 2 H+ 1 H 18 N (CH 2)2-NH-C \-F + 1 H+ 1 H; 7,45 ppm d 1 H; 7,7 /<>,ss TABLEAU I suite 7 C 0) SPECTRE RMN (Solvant) B R 2 S = sel b = base RMN-1 H (CDC 13) b 1,85 ppm g 2 H; 2,5 ppm t 2 H N CH 2 CN 2,5-2,7 ppm m 8 H; 2,75 ppm t 2 H; 3,55 ppm d 2 H; 3,8 ppm s 3 H; 6,7 ppm m 2 H; 7,05 ppm d 1 H RMN-1 H (CD C 13) b O 1,2 ppm g 2 H; 2,3-2,8 ppm m N I 1-(CH 2)2-NH-C 1-4F 14 H; 3,55 ppm g 2 H; 3,8 ppm -(CH 2)2-NH-C F S 3 H; 6,75 ppm m 2 H; 7,0- 7,3 m 3 H; 7,85 ppm dd 2 H RMN-1 H (CD C 13) b 2,8-2,4 ppm m 4 H; 3,1 ppm m N CH 2 2 H; 3,6 ppm S 2 H; 4,2 ppm s N \ / 4 H; 5,8 ppm m 1 H; 6,75 ppm _m 3 H; 7,3 ppm m 5 H RMN-1 H (CD C 13) b 0 2,7-3,8 ppm m 6 H; 3,8-4,25 N (CH 2)2-NH-C 5,8 ppm m 1 H; 6,65-6,9 ppm m X \==,/ 3 H; 7,15 ppm t 2 H; 8,2 ppm dd 2 H; 9 et 12,2 ppm 2 H échangeables (n (O w O R 1 4 m à- E T U D E PHARMA C O L O G I Q U E EXEMPLE 24 Evaluation de l'activité antihypertensive des composés de l'invention Des chiens batards (mâles et femelles) ont été anesthésiés au phénobarbital ( 30 mg/kg i v) puis placés en respiration artificielle (respirateur Bird Mark VII) La pression artérielle à été mesurée au moyen d'un cathéther placé dans l'aorte abdominale via l'artère fémorale Ce cathéter est connecté à une cellule de pression (Statham R 23 D 6) reliée à un enregistreur. La fréquence cardiaque a été mesurée au moyen d'un Gould Biotach L'activité nerveuse sympathique est enregistrée au niveau du nerf rénal au moyen d'une électrode d'argent Le signal amplifié a été visualisé sur un oscilloscope (Tektronix 5115 ) puis mesuré en p V au moyen d'un intégrateur Gould Les composés à examiner ont été administrés par voie i v. Les résultats de cette étude indiqués dans le Tableau II ont démontré que les composés de l'invention sont plus actifs ou au moins comparables au produit de référence flesinoxan, sous forme racémique ou sous forme d'isomère (+) Cet isomère est l'isomère le plus actif du flesinoxan. 42 - TABLEAU II EFFET SUR LA PRESSION EFFET SUR LE DOSES COMPOSES ARTERIELLE RYTHME CARDIAQUE (mm/Hg) (Batt/min) ig # 10 # 15 10 Flesinoxan \ 10-30 \ 15-30 30 Isomère (+) % > 30 % > 40 100 0 O 10 Flesinoxan # 10 O 30 racémique % 10-30 % # 15 100 % > 30 " 15-35 300 # 10 \ #15 3-10 Composés de % 10-30 \ 15-30 10-30 l'invention > 30 \ 30-40 30-100 Concernant l'activité nerveuse sympathique, les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 18 après administration d'une dose de 30 pig/kg par voie i v, sont donnés dans la Figure 1. 43 - EXEMPLE 25 Evaluation de l'affinité pour les récepteurs 5-HT 1 A Pour les essais, on a utilisé du tissu de l'hippocampe obtenu à partir de rats-Wistar décapités Les animaux ont été sacrifiés 48 heures avant l'expérience et les tissus isolés ont été conservés à -860 C Pour la préparation des membranes, les tissus ont été ensuite homogénisés en utilisant 20 volumes d'une solution tampon 50 m M Tris H Cl (p H = 7,7 ajusté à l'aide de NH 4 Cl à 25 C) pour un volume de tissus, à une température voisine de O O C, avec un homogénisateur Polytron , puis, le tout a été centrifugé ( 35 000 g x 20 min à 4 C) Le culot ainsi obtenu a été suspendu dans 100 volumes d'une solution tampon d'incubation (Tris m M, pargyline 10 p M, Ca C 12 4 m M et acide ascorbique 0,1 % (p/v); p H ajusté à 7,7 avec H Cl 5 N) Les composés à examiner ont été aussi dilués dans le tampon d'incubation puis les solutions essais ont été préparées en ajoutant dans des tubes de verre de 12 x 75 mm, 100 pl d'une solution du composé à examiner, 100 l d'une solution de l 3 Hl 8-OH-DPAT C = 0,4 n M (radioactivité spécifique = 205 Ci/mmol) Le binding non spécifique a été déterminé à l'aide d'une solution de 5-hydroxytryptamine 10 IM et correspond à 5-10 % du binding total. Les tubes ont été incubés pendant 30 min à 37 C, et les solutions ont été ensuite filtrées sur des filtres en fibres de verre GF/B traités avec 0,1 % de polyéthylèneimine (Whatman ) Les filtres ont été rincés 2 fois avec 5 ml de la solution tampon d'incubation puis, ils ont été placés dans des ampoules dans lesquelles ont été ajoutés 4,5 ml de "Picofluor scintillation fluid" (Packard) La radioactivité à été déterminée en utlisant des standards externes. Les p Ki ont été évalués en utilisant l'équation de Cheung-Prusoff: -log (IC 50 / l 1 + l 3 HI 8-OH DPATI / Kd). Les composés de l'invention ont une grande affinité pour les sites 5- H Tl A Les p Ki des composés de l'invention sont de l'ordre de 9,02 moles/ litre. -44- 2664592 PREPARATION PHARMA C E U T I Q U E EXEMPLE 26 Gélules dosées à 1 mg de chlorhydrate de la 1-l 2-( 4-fluorobenzamido) éth-l-vll 4-( 7-méthoxv napht-l-vl) pipéridine lF A E M N Pl F.A E M N P 1 mg Amidondemaïs 15mg Lactose 25 mg Talc 5 mg R E V E N D I C A T I O N S 1 Composés de formule I: R 1 A -4 C B N R 2 (I) (yi) dans laquelle R 1 représente un radical naphtyle, de formule Yl: R 3 un radical dihydronaphtyle, de formule Y 2: R 3,N z (Y 2) un radical tétrahydronaphtyle de formule y 3: R 3 /1 -46- (Y 3) -47 - (dans lesquelles R 3 représente un atome d'hydrogène un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical quinolyle (éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs atomes d'halogène, des radicaux alkyle de 1 i 6 atomes de carbone, des radicaux hydroxy, ou des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), ou un radical 1,4-benzodioxanyl, A représente une simple liaison, une double liaison, (à condition toutefois que R 1 représente un radical tétrahydronaphtyle), un radical méthylène, un radical de formule zl: -C Hz) ou un radical de formule Z 2: = CH - (z 2) (à condition toutefois que dans ce cas, R 1 représente tétrahydronaphtyle), un radical le cycle B représente un radical pipéridyle, un radical pyrrolidinyle, ou un radical 1,2,3,6tétrahydropyridyle (à condition toutefois que dans ce cas A ne représente pas simultanément une double liaison ou un radical de formule zl), R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical benzyle, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylamino de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylcyano contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule wl: -48 2664592 (CH 2)n NH C) (wi) o (dans laquelle: n est égal à 1-6 et R 4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), à condition toutefois que quand R 1 est un radical Y 2, R 3 représente un atome d'hydrogène, A une simple liaison et B un radical pipéridyle, R 2 ne représente pas simultanément un radical méthyle, et quand R 2 est un radical Yl, R 3 représente un atome d'hydrogène, A une simple liaison et B un radical 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, R 2 ne représente pas simultanément un atome d'hydrogène, et quand R 1 est un radical Y 3, R 3 représente un atome d'hydrogène, A une double liaison et B un radical pipéridyle, R 2 ne représente pas simultanément un radical méthyle, leurs stéréoisomères possibles, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 2 La 1-l 2-( 4-fluorobenzamido) éth-1-yll 4-( 7-méthoxynapht- 1-yl) pipéridine, composé répondant à la formule I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 3 Procédé de préparation des composés de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II: (II) 0 = N R 2 ' dans laquelle R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical benzyle, avec un composé de formule III: Rl Br (III) dans laquelle Rl a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule IV: (IV) Rl N R 2 ' dans laquelle Rl a la signification indiquée pour la formule r, selon la revendication 1, et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, que l'on soumet à l'action de l'acide bromhydrique pour former les composés de formule Ia: -49- Ril N R 2 ' (Ia) dans laquelle R 1 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, et ensuite soit les composés de formule Ia sont soumis à l'action du chloroformiate d'éthyle en présence d'un sel minéral alcalin pour former les composés de formule V: Rl -A B N Il R 1-A B Co C 2 H 5 dans laquelle R 1 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, A est une simple liaison et B représente un radical 1,2,3,6-tétrahydropyridyle, soit les composés de formule Ia sont d'abord soumis à une hydrogénation catalytique pour former les composés de formule Ib: Ri N R 2 ' (lb) 50. 51 - dans laquelle R 1 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, puis, à l'action du chloroformiate d'éthyle en présence d'un sel minéral alcalin pour former les composés de formule V, dans laquelle R 1 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et B représente un radical pipéridyle, dérivés de formule (Ia) et (Ib) que l'on sépare en leurs stéréoisomères possibles, et/ou que l'on salifie avec un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, pour former les sels d'addition correspondants. 4 Procédé de préparation de composés de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule VI: 0 ott% %Vi) R 3 dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, ou avec un composé de formule VII, o = C o O N C o C 2 H 5 \ / (VII) pour former les composés de formule V: IB R 1 A N C O C 2 H 5 (V) l l dans laquelle Rl représente un radical tétrahydronaphtyle de formule y 3, A est une double liaison et B représente un radical pipéridyle, ou avec un composé de formule VIII: Cl Mg CH 2 N-R 2 ' l I (viii) dans laquelle R 2 ' a la même signification que pour la formule II, pour former les composés de formule IX: R 2 ' _ OH 1 R 9 CH 2 (Ix) dans laquelle R 3 à la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, 52- 53 - que l'on soumet à l'action de l'acide para-toluènesulfonique pour former les composés de formule Ic et Id: R 2 ' 1 (Ic) R 3 N CH 2 R 2 ' I (Id) R 3 N 4 CH dans lesquelles R 3 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et la signification de R 2 ' est identique à celle donnée pour la formule II, lesquels ensuite sont séparés puis soumis à l'action du chloroformiate d'éthyle en présence d'un sel minéral alcalin pour former les composés de formule V, dans laquelle R 1 représente un radical dihydronaphtyle de formule Y 2, selon la revendication 1, ou un radical tétrahydronaphtyle de formule y 3, selon la revendication 1, A est respectivement un radical méthylène ou un radical de formule Z 2 et B représente un radical pyrrolidinyle, OU avec un composé de formule X: /Mg l (X) Mg Cl _ N R 2 ' dans laquelle la signification de R 3 reste identique à celle donnée pour la formule I, selon la revendication 1, et R 2 ' représente un radical benzyle ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, lesquels ensuite sont soumis à l'action de l'acide para- toluènesulfonique pour former les composés de formule Ie: (Ie) N-R 2 '3 N R 2 '1 dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, lesquels ensuite soit l'on fait réagir avec le chloroformiate d'éthyle pour former les composés de formule V dans laquelle R 1 représente un radical dihyronaphtyle de formule Y 2 selon la revendication 1, A est une simple liaison et B représente un radical pipéridyle, soit l'on soumet à l'action de tétrachloro 1,2-benzoquinone, pour former les composés de formule If: ///R 3 X{ C N -(If) R 3 N-R 2 ' dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et R 2 ' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, lesquels ensuite l'on fait ragir avec le chloroformiate d'éthyle pour former les composés de formule V dans laquelle R 1 représente un radical naphtyle de formule Yj, A est une simple liaison et B représente un radical pipéridyle, et ensuite l'on soumet les composés de formule V, soit à l'action de l'acide bromhydrique, soit à l'action de l'hydroxyde de potassium, pour former les composés de formule Ig: R 1 -A B N H (Ig) (I) dans laquelle la signification de R 1, A et B reste identique à celle donnée pour la formule I, selon la revendication 1, - lesquels ensuite l'on fait réagir avec un composé de formule XII: Br-(CH 2)n-1-CN (XII) dans laquelle N a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule Ih: R 1 -A B N (CH 2)n-1 CN (Ih) dans laquelle R 1, A, B et N ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, lesquels ensuite sont soumis à l'action d'hydrure de lithium et d'aluminium pour former les composés de formule Ii: RI A CB N (CH 2)n-NH 2 (Ii) dans laquelle la signification de R 1, A, B et N reste identique à celle donnée pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on fait réagir avec un composé de formule XIII: R 4 Cl C / Il o (XIII) 56- 57- dans laquelle la signification de R 4 reste identique à celle donnée pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule Ij: Rl -A -NB (CH 2)n-NH -C R 4 (IJ) dans laquelle RE, A, B, N et R 4 ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et ensuite | l'on sépare les composés de formule Ic-IJ en leurs stéréoisomères possibles, et/ou l'on salifie avec un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, pour former les sels d'addition correspondants. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 4 renfermant le principe actif à la dose de 0,1 à 100 mg. 7 Composition pharmaceutique selon les revendications 4 et 5 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendi- cations 1 à 2 utilisable dans le traitement des maladies nécessitant des agonistes ou des antagonistes des récepteurs 5-H Tl A. 8 Composition pharmaceutique selon les revendications 4 et 5 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 2 utilisable dans le traitement de l'hypertension.