FR 2669633 A1 19920529 FR 9014591 A 19901123 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzoselenazolinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. La demande de brevet européen O 044 971 décrit l'activité antirhumatismale de la 2-phényl-1,2-benzisoselenazol-3 l 2 Hlone La présente invention a découvert de nouveaux dérivés de la benzo l 2 Hl selenazol-3 one, ou benzoselenazolinone, dont l'activité sur divers tests révélateurs d'une activité antioxydante est nettement supérieure à celle du dérivé dont il est fait mention dans la demande de brevet EP O 044 971. Ce meilleur niveau d'activité, lié à la faible toxicité des dérivés de l'invention, permet l'administration de doses plus faibles, ce qui est particulièrement intéressant compte tenu du caractère chronique du traitement des maladies pour lesquelles les dérivés de l'invention sont susceptibles d'être administrés En outre les dérivés de l'invention ont montré de bonnes propriétés antiagrégantes plaquettaires et immunostimulantes qui les rendent intéressants dans des indications thérapeutiques différentes de celles indiquées dans la demande EP O 044 971. Plus spécifiquement, l'invention concerne des dérivés de formule générale (I): R 2 o Rl N | 1 | (I Lui sjw A B dans laquelle: R 1 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupement CO-NR 7 R 8 avec R 7, R 8 identiques ou différents, réprésentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone ou aryle, ou aryle substitué, ou arylalkyle inférieur, ou arylalkyle inférieur substitué ou forment avec l'azote qui les porte un système hétérocyclique, R 4 représente un groupement: R 2 I N R 1 B A Se - ou bien: R 4 forme avec R 1 un groupement -C = O, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupement hydroxy, ou lorsque R 1 forme avec R 4 un groupement CO, par un groupement N Rs R 6, dans laquelle R 5 et R 6, identiques ou différents représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement arylalkyle inférieur, un groupement arylalkyle inférieur substitué, ou bien R 5 et R 6 forment avec l'atome d'azote qui les porte un système hétérocyclique, A représente un groupement CO, CHOH ou CH 2, B représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupement alcényle inférieur, un groupement aleynyle inférieur, un groupement aryle ou un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle ou un groupement hétéroaryle substitué, un groupement arylalkyle inférieur, un groupement hétéroarylalkyle inférieur ou un groupement hétéroarylalkyle inférieur substitué, un groupement styryle ou un groupement styryle substitué, ou A et B représentent ensemble un atome d'hydrogène à la condition que, lorsque A et B forment ensemble un atome d'hydrogène si Rl forme avec R 4 un groupement CO alors R 2 ne peut représenter ni groupement méthyle, ni un atome d'hydrogène, si Rl ne forme pas avec R 4 un groupement CO alors Rl et R 2 ne peuvent simultanément représenter un atome d'hydrogène étant entendu que: le terme hétérocyclique que l'on trouve dans les définitions de Rl et R 2 représente un système mono ou bicyclique, chaque cycle comprenant de cinq à six sommets et incluant dans son squelette carboné un ou éventuellement plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi azote, oxygène ou soufre et éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, par un groupement aryle, par un groupement aryle substitué par un groupement arylalkyle, par un groupement arylalkyle substitué; par un groupement hétéroaryle par un groupement hétéroaryle substitué; par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un groupement alkoxy inférieur, le terme substitué affectant les groupements aryle, arylalkyle inférieur, hétéroaryle, styryle dans les définitions de Ri, R 2 et de B signifie que ceux-ci sont substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, amino, carboxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, par groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, alcynyle inférieur on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par groupement aryle on entend un groupement choisi parmi phényle ou naphtyle, par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono ou bicyclique, chaque cycle comprenant cinq ou six sommets, l'ensemble des deux cycles incluant dans son squelette carboné de un à trois hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que lorsque B comprend un groupement carboxyle ou hydroxyle phénolique ou lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que lorsque R 2 représente un groupement amine, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut, le cas échéant, ajouter aux composés de formule (I) qui renferment un groupement aminé, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, camphorique, etc Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut le cas échéant ajouter aux composés de formule (I) renfermant un groupement acide carboxylique ou un groupement hydroxyle phénolique pour obtenir un sel, ou lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène, on peut citer à titre non limitatif, les hydroxydes de sodium, potassium, calcium ou aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino terreux, ou des bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthylamine, la tert butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine etc La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): H { O/N oc (II) 0 =C / J II Se décrit dans J Chem Soc 1935 ( 1765) (Hasan et Hunter), que l'on peut en fonction de la nature de R 2 du produit de formule (I) que l'on souhaite obtenir, alkyler à l'azote par un agent d'alkylation pour conduire à un dérivé de formule (II'): ? R 2 ' I N 0 = C U) X=c (II') Se dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle inférieur, dérivé de formule (II) ou (II'), que l'on soumet, en fonction de la-nature du substituant B du dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir: * ou bien à l'action d'un acide de formule (III) B COOH (III) dans laquelle B a la même définition que dans la formule (I), en présence d'acide polyphosphorique, * ou bien à l'action d'un chlorure d'acide de formule (IV): Cl COB (IV) dans laquelle B a la même définition que dans la formule (I), ou encore à l'action d'un anhydride d'acide de formule (V): O(COB)2 (V) dans laquelle B a la même définition que dans la formule (I), en présence de diméthyl formamide et de chlorure d'aluminium, pour obtenir un dérivé de formule (I/A): R 2 " I N \ t (I/A) Se C-B Il o O cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R" 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, B a la même signification que dans la formule (I), A représente un groupement CO, et R 1 forme avec R 4 un groupement C=O, que l'on purifie si nécessaire, que l'on sépare, le cas échéant, en ses isomères et que l'on salifie le cas échéant, si on le désire, par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé (I/A) que l'on peut, si on le désire, soumettre à l'action d'hydrure mixte de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/B): R 2 " I H O= 1 écN (I/B) C*-B Se OH cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle R 2 " a la même signification que précédemment, B a la même signification que dans la formule (I), A représente un groupement CHOH et RI forme avec R 4 un groupement CO, que l'on purifie si nécessaire, que l'on sépare, si on le désire en ses isomères et que l'on salifie le cas échéant par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/A) que l'on peut encore, si on le désire, soumettre à l'action d'un trialkylsilane en milieu acide, pour conduire à un dérivé de formule (I/C): R 2 " I N O=C/ Se (I/C) CH 2-B cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R 2 " et B ont la même signification que précédemment, A représente un groupement CH 2 et R 1 forme avec R 4 un groupement CO, que l'on purifie si nécessaire, que l'on sépare, le cas échéant, en ses isomères et que l'on salifie le cas échéant par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/A), (I/B) ou (I/C) que l'on peut, lorsque R 2 " représente un atome d'hydrogène, traiter: ou bien par un agent d'alkylation pour obtenir un dérivé de formule (I/D): R 2 I N O=C / Se (I/D) A-B cas particulier des dérivés de formule (I) dans lesquelles A et B ont la même signification que dans la formule (I), R 2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, ou bien par un agent alcalin puis par un dérivé de formule (VI): Xl-M-X 2 (VI) dans laquelle Xl et X 2 différents représentent chacun un atome d'halogène, M représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié pour conduire à un dérivé de formule (I/E): M-X 2 I N O=C \ Se (I/E) A-B dans laquelle A, B, X 2 et M ont la même définition que précédemment, cas particulier des dérivés de formule-(I) pour lesquels R 2 représente un groupement halogéno alkyle inférieur et R 1 forme avec R 4 un groupement CO, que l'on purifie, si nécessaire, et que l'on condense, si on le désire, avec une amine de formule (VIII): NR 55 R 6 (VIII) dans laquelle R 5 et R 6 ont la même définition que dans la formule (I), pour obtenir un produit de formule (I/F): Rs M-N | \R 6 N O SC / Se (I/F) A-B cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle A et B ont la même signification que dans la formule (I), et R 2 représente un groupement alkyle inférieur substitué par un groupement N Rs R 6 ou bien après action d'un agent alcalin par un dérivé de formule (IX): RX-M-N 6 I (IX) \I R 6 dans laquelle X représente un atome d'halogène et M, R 5, R 6 ont la même signification que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/F) que l'on purifie si nécessaire quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, que l'on sépare, le cas échéant en ses isomères et que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable ou le cas échéant par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/F) qui, lorsque A représente un groupement CO, peut être soumis, si on le désire à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/F 1): / R 5 M-N | \R 6 N (I/F 1) O=C/IO Se CHOH-B dans laquelle A représente un groupement CHOH, M, R 3, R 4 et B ayant la même signification que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement CHOH, R 2 un groupement alkyle inférieur substitué par un groupement N Rs R 6 et R 1 forme avec R 4 un groupement CO, que l'on purifie si nécessaire, que l'on sépare en ses isomères, si on le souhaite et que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable ou le cas échéant par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/A), (I/B), (I/C) ou (I/D) que l'on traite, si on le désire: ou bien par un hydroxyde de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/G): R" 2 R" 2 l I NH HN (I/G) B A Se Se A B dans laquelle A, B, et R" 2 ont la même définition que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I), ou bien par une amine de formule NR 7 R 8 en présence de formaldéhyde pour conduire à un dérivé de formule (I/H): NR 7 R 8 NR 7 R 8 I I C=O C=O i \ NR" 2 R" 2 N (I/H) B A Se Se A B dans laquelle A, B, R" 2, R 7 et R 8 ont la même définition que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I), dérivé de formule (I/G) ou (I/H) que l'on purifie, si on le désire par une technique classique de chromatographie et/ou cristallisation, que l'on peut le cas échéant séparer en ses isomères, et si on le désire, salifier le cas échéant par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. Un cas particulier des dérivés de la présente invention est constitué par les dérivés pour lesquels R 2 représente un chaînon méthylène substitué par un groupement N Rs R 6 ou un groupement OH et Ri forme avec R 4 un groupement C=O Ces dérivés peuvent être avantageusement obtenus en milieu d'alcool aliphatique inférieur d'un dérivé de formule (II), (I/A), (I/B), (I/C), pour lesquels R" 2 représente un atome d'hydrogène et addition d'un excès de formol, chauffage de la solution obtenue à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition de la solution, pour conduire, après éventuel refroidissement, repos d'une à deux heures, filtration et éventuelle purification par chromatographie et/ou cristallisation à un dérivé de formule (I/J): CH 20 H I N (I/J) O=C / Se A-B cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 2 représente un groupement CH 20 H et R 1 forme avec R 4 un groupement CO et A et B ont la même définition que dans la formule (I), que l'on peut traiter par un agent d'halogénation pour conduire à un dérivé de formule (I/E 1): CH 2 X 2 I N (I/E 1) o=C / Se A-B dans lequel X 2 représente un atome d'halogène et A et B ont la même définition que dans la formule (I), cas particulier des dérivés de formule (I/E) pour lequel M représente un groupement CH 2, que l'on peut traiter par une amine de formule (VIII): NR 5 R 6 (VIII) dans laquelle R 5 et R 6 ont la même définition que dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formle (I/F 1): R 5 CH 2-N I N O=C / Se R 6 (I/F 1) A-B cas particulier des dérivés de formule (I/F) dans laquelle M représente un groupement CH 2 et A, B, R 5 et R 6 ont la même définition que dans la formule (I), que l'on purifie, si nécessaire, dont on sépare le cas échéant les isomères, et que l'on salifie, si on le désire, par un acide ou le cas échéant une base pharmaceutiquement acceptable. Un autre cas particulier des dérivés de la présente invention concerne les dérivés pour lesquels B représente un groupement styryle ou un groupement styryle substitué, A représente un groupement CO et R 1 forme avec R 4 un groupement CO De tels dérivés seront avantageusement obtenus par réaction d'un dérivé de formule (I/I): R 2 I N O=C/N Se C CH 3 Il o dans lequel R 2 a la même définition que dans la formule (I), (Il/) avec un aldéhyde benzoïque de formule (X): R 1 o OHC R 14 Rll R 12 (x) R 13 dans laquelle R 10, Rll, R 12, R 13, R 14 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, carboxy, amino ou atomes d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/S): R 2 I N Rlo Ril (I/S) o=c/N Se X CO -CH=CH R 12 R 14 R 13 dans laquelle R 2, Ro 10, R 11, R 12, R 13, R 14 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie par une technique de chromatographie ou cristallisation dont on sépare les isomères, si on le désire, et que l'on salifie le cas échéant par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'activité analgésique antiinflammatoire d'un bon niveau et de remarquables propriétés antioxydantes, normolipémiantes, normoglycémiantes, antiagrégantes plaquettaires et immuno stimulantes Ce spectre d'activité rend les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telles que algies rhumatismales, et de façon très générales maladies rhumatismales, névralgies, lombosciatiques, névralgies cervico- brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post-opératoires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, mais encore de la prévention des accidents ischémiques artériels périphériques et cérébro- vasculaires, les troubles hypoxiques ischémiques et oxyprives et donc dans les symptômes du déficit intellectuel, la pathologie du sujet âgé, maladie d'Alzheimer, troubles mnésiques, maladie de Parkinson, les troubles de l'attention, dans la prévention et le traitement des troubles plaquettaires, dans les hyper cholestérolémies, et hypertriglycéridémies, dans le diabète non insulino dépendant ainsi que ses multiples complications telles que cataractes, troubles visuels, névropathies et néphropathies En tant qu'immunostimulant les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de certains cancers Leur propriété antioxydante permet également de les utiliser en tant que conservateur notamment d'organes. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou un de leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, et les solutions de conservation pour organes. La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 centigramme et 4 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. La préparation ne fait pas partie de l'invention Toutefois elle constitue un intermédiaire de synthèse intéressant pour l'obtention des produits de l'invention. PREPARATION: 3-METHYL BENZOSELENAZOLINONE Dans un ballon rodé contenant 0,35 grammes ( 0,015 atome-gramme) de sodium dissous dans 50 cm 3 d'alcool absolu, introduire 0,01 mole de benzoselenazolinone Ajouter goutte à goutte et sous agitation 3,1 cm 3 ( 0,05 mole) d'iodure de méthyle Après 12 heures, le solvant est évaporé. Le solide obtenu est repris par 30 à 40 cm 3 d'eau puis extrait par le chloroforme La phase chloroformique est séchée sur chlorure de calcium puis on évapore le solvant sous pression réduite Recristalliser dans le cyclohexane. Rendement: 80 % Point de fusion: 57-58 C EXEMPLE 1: 6-BENZOYL BENZOSELENAZOLINONE Introduire dans un ballon de 100 cm 3, 1,98 g ( 0,01 mole) de benzoselenazolinone, 50 à 60 g d'acide polyphosphorique et 1,35 g ( 0, 011 mole) d'acide benzoïque Chauffer au bain d'huile à une température de 130 C pendant un temps T de 3 heures, sous agitation Hydrolyser ensuite le mélange réactionnel dans 300 cm 3 d'eau froide Essorer, laver à l'eau, sécher et recristalliser. Solvant de recristallisation:éthanol à 95 Rendement: 70 % Point de fusion: 2040 C Composition centésimale: Calculée: C 55,64 H 3, 00 N 4,63 Trouvée: C 55,25 H 3,00 N 4,63 EXEMPLE 2: 3-METHYL 6-BENZOYL BENZOSELENAZOLINONE Introduire dans un ballon 50 cm 3 d'alcool absolu, 0,35 g de sodium puis 2,8 g ( 0,1 mole) de 6-benzoyl benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple 1 Ajouter goutte à goutte 3,1 cm 3 ( 0,05 mole) d'iodure de méthyle sous agitation Laisser douze heures à la température du laboratoire Evaporer à sec Reprendre le résidu par 30 à 40 cm 3 d'eau. Essorer, laver à l'eau, sécher et recristalliser. Solvant de recristallisation: éthanol à 95 Rendement: 73 % Point de fusion: 156 C Composition centésimale: Calculée: C 56,97 H 3,49 N 4,42 Trouvée: C 56,81 H 3,50 N 4,32 EXEMPLE 3: 6-BUTYRYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple benzoïque par l'acide butyrique, on obtient Température de chauffage: 90-95 C Temps de chauffage: 2 H 30 Solvant de recristallisation:toluène / acél Rendement: 48 % Point de fusion: 166-167 C Composition centésimale: Caleulée: C 49,27 H 4,13 N Trouvée: C 48,86 H 4,13 N 1 et en remplaçant l'acide le produit du titre. tate d'éthyle 8/2 ,22 ,12 EXEMPLE 4: 3-METHYL 6-BUTYRYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant la 6-benzoyl benzosélenazolinone par la 6-butyryl benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple 3, on obtient le produit du titre. Solvant de cristallisation:éthanol eau ( 4/1) Rendement: 70 % Point de fusion: 126-127 C Composition centésimale: Caleulée: C 51, 08 H 4,64 N 4,96 Trouvée: C 51,05 H 4,91 N 4,96 EXEMPLE 5: 6-ACETYL BENZOSELENAZOLINONE Dans une fiole rodée, introduire 12 grammes ( 0,09 mole) de chlorure d'aluminium Ajouter goutte à goutte et sous agitation 3,1 cm 3 ( 0,04 mole) de diméthylformamide Après refroidissement, ajouter deux grammes ( 0,01 mole) de benzoselenazolinone et le mélange est homogénéisé Chauffer à 70- 80 C au bain d'huile sous agitation puis ajouter 0,01 à 0,012 mole de chlorure d'acétyle Maintenir le chauffage à température de 80-90 C pendant le temps T 4 H 30 environ Hydrolyser le mélange sur de la glace 17 2669633 pilée Essorer, sécher et laver par du cyclohexane bouillant, recristalliser dans le toluène. Rendement: 80 % Point de fusion: 185 C Composition centésimale: Calculée: C 44,72 H 2,71 N 5,62 Trouvée: C 45,02 H 2,94 N 5,83 EXEMPLE 6: 3-METHYL 6-ACETYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant la 6-benzoyl benzoselenazolinone par la 6-acétyl benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple 5, on obtient le produit du titre. Rendement: 87 % Point de fusion: 132-133 C Composition centésimale: Calculée: C 47,26 H 3,57 N 5,51 Trouvée: C 47,13 H 3,71 N 5,34 EXEMPLE 7: 3-METHYL 6-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY) CINNAMOYL BENZOSELENAZOLINONE Dans une fiole rodée de 500 ml munie d'une agitation dissoudre 0,01 mole de 6-acétyl 3-méthyl benzoselenazolinone dans 100 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique. A Jouter lentement et sous agitation 0,01 mole de 3,5-ditert butyl 4- hydroxy benzaldéhyde Abandonner le milieu réactionnel à température ambiante pendant deux heures Verser le milieu réactionnel dans l'eau, essorer le précipité, laver à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat et sécher Recristalliser Solvant de recristallisation: alcool à 95 Rendement: 80 % Point de fusion: 203 C Composition centésimale: Calculée: C 63,82 H 6,21 N 2,98 Trouvée: C 63,48 H 6,20 N 3,08 EXEMPLE 8: 6-( 3 ',5 '-DITERT BUTYL 4 '-HYDROXY)CINNAMOYL BENZOSELENAZOLINONE Procéder comme dans l'exemple 7 en remplaçant la 6-acétyl 3-méthyl benzoselenazolinone par la 6-acétyl benzoselenazolinone. Solvant de recristallisation: alcool à 95 Rendement: 75 % Point de fusion: 248-2490 C Composition centésimale: Calculée: C 63,15 H 5,96 N 3,07 o 10 Trouvée: C 62,95 H 5,66 N 3,24 EXEMPLE 9: 6-( 4 '-CHLOROBENZOYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide benzoïque par l'acide 4-chlorobenzoïque, on obtient le produit du titre. Temps de chauffage: 4 H Température de chauffage: 130 C Solvant de recristallisation: éthanol à 95 Rendement: 70 % Point de fusion: supérieur à 2600 C Composition centésimale: Caleulée: C 49,95 H 2,39 N 4,16 Trouvée: C 50,52 H 2,57 N 4,17 EXEMPLE 10: 6-NICOTINOYL BENZOSELENAZOLINONE Dans une fiole de 250 ml contenant 61,3 g ( 0,46 mole) de chlorure d'aluminium, introduire goutte à goutte et sous agitation 9,9 ml ( 0,13 mole) de diméthylformamide, adapter la fiole à un réfrigérant à reflux et porter dans un bain d'huile à une température voisine de 45 C Introduire 7,9 g ( 0,04 mole) de benzoselenazolinone et 10,6 g ( 0,06 mole) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique. Chauffer à la température de 100 C pendant un temps T ( 8 heures) Verser le mélange réactionnel dans une quantité suffisante de glace, agiter une heure, essorer le précipité formé, laver à l'eau et sécher Recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 50 % Point de fusion: 210 C (décomposition) Composition centésimale: Caleulée: C 51,50 H 2,66 N 9,24 Trouvée: C 51,04 H 2,62 N 9,07 EXEMPLE 11: 3-METHYL 6-( 4 '-CHLORO BENZOYL)BENZOSELENAZOLINONE Introduire dans un ballon rodé 0,35 grammes ( 0,015 atome gramme) de sodium dissous dans 50 cm 3 d'alcool absolu et 3,40 g ( 0,01 mole) de 6- ( 4 '- chloro benzoyl) benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple 9 Puis goutte à goutte, sous agitation, on ajoute 3,1 cm 3 ( 0,05 mole) d'iodure de méthyle Après 12 heures, le solvant est évaporé Reprendre le solide obtenu par 30 à 40 cm 3 d'eau et extraire par le chloroforme Sécher la phase chloroformique sur chlorure de calcium puis évaporer le solvant sous pression réduite Recristalliser dans l'alcool à 95 . Rendement: 65 % Point de fusion: 180 C (décomposition) Composition centésimale: Calculée: C 51,38 H 2,87 N 3,99 Trouvée: C 51,43 H 2,75 N 4,06 EXEMPLE 12: 3-METHYL 6-NICOTINOYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplaçant la benzoselenazolinone par la 3-méthyl benzoselenazolinone obtenue dans la préparation 1 et le chlorure d'acétyle par le chlorure de nicotinoyle, on obtient le produit du titre. Temps de chauffage: 10 à 12 heures Température: 90 C Solvant de recristallisation: éthanol à 95 Rendement: 60 % Point de fusion: 157 C Composition centésimale: Calculée: C 53,01 H 3,18 N 8, 83 Trouvée: C 52,50 H 3,29 N 9,03 EXEMPLE 13: 3-METHYL 6-FUROYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorure de 2-furoyle, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: 1680 cm-1 v CO Se CON 1650 cm-1 v CO EXEMPLE 14: ACIDE 4-OXO 4-(BENZOSELENAZOLINON-6-YL)BUTYRIQUE Dans une fiole de 250 ml contenant 53,3 g ( 0,4 mole) de chlorure d'aluminium, introduire goutte à goutte et sous agitation 8,6 ml ( 0,115 mole) de diméthylformamide Munir la fiole d'un réfrigérant à reflux et porter dans un bain d'huile à une température voisine de 45 C. Introduire 5,4 g ( 0,04 mole) de benzoxazolinone et 6 g d'anhydride succinique ( 0,06 mole) Chauffer à 95 C pendant 5 heures Verser le mélange réactionnel dans une quantité suffisante de glace, agiter une heure et essorer le précipité formé. Reprendre le produit obtenu par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % Extraire la solution alcaline à plusieurs reprises à l'éther puis acidifier la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique dilué. Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau, sécher et recristalliser. Caractéristiques spectrales: 3300 cm-1 v OH (acide) 1730 cm-1 v CO (acide) 1670 cm-1 v CO (Se CON) 1600 cm-1 v C=C (aromatique) EXEMPLE 15: ACIDE 4-OXO 4-(BENZOSELENAZOLINON-6-YL) BUTENE-2-OIQUE En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride maléique, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: 3280 em-1 v OH (acide) 1670 cm-1 v CO (Se CON) 1720 em-1 v CO (acide) EXEMPLE 16: ACIDE 2-METHYLENE 4-OXO 4-(BENZOSELENAZOLINO-6-YL) BUTYRIQUE En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride itaconique, on obtient le produit titre. Caractéristiaues spectrales: Infrarouge: 1670 cm-1 v CO (Se CON) EXEMPLE 17: ACIDE 2-(BENZOSELENAZOLINON-6-YL CARBONYL) BENZO QUE En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant l'anhydride succinique par l'anhydride phtalique, on obtient le produit du titre. Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 3460 cm-1 v OH 1670 cm-1 v CO (Se CON) EXEMPLE 18: 6-ISONICOTINOYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure nicotinique par le chlorhydrate de chlorure d'acide isonicotinique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 19: 6-(QUINOL-3-YL-CARBONYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique par le chlorhydrate de chlorure d'acide 3-quinoline carboxylique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 20: 3-( 2-BROMO ETHYL) BENZOSELENAZOLINONE STADE A: - DERIVE SODE DE LA BENZOSELENAZOLINONE Dissoudre la benzoselenazolinone dans une solution alcoolique d'éthylate de sodium obtenue à partir d'un équivalent de sodium et de cm 3 environ d'aleool absolu Evaporer le solvant au bain-marie sous vide et reprendre le résidu par une quantité de diméthylformamide suffisante pour le dissoudre. STADE B: 3-( 2-CHLORO ETHYL) BENZOSELENAZOLINONE Dans un ballon placé sous argon, surmonté d'un réfrigérant, mettre 7,6 ml de 1-chloro 2-bromo éthane en solution dans environ 50 ml de diméthylformamide, puis additionner lentement, sous agitation la solution obtenue lors de l'étape A Porter à 100 C pendant 2 heures. Après refroidissement, évaporer sous vide le diméthylformamide puis reprendre le résidu par de l'eau et extraire au chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de magnésium, évaporer le chlorure de méthylène et purifier le résidu par recristallisation. EXEMPLE 21: 3-( 3-CHLOROPROPYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 20, mais en remplaçant le 1-chloro 2bromoéthane par le 1-chloro 3-bromo propane, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 22: 3-l 2-( 4-PHENYL PIPERAZIN-1-YL)ETHYLlBENZOSELENAZOLINONE Dans une fiole à col rodé, introduire 0,01 mole de benzoselenazolinone, 0,01 mole de 1- ( 2-chloroéthyl) 4-phényl pipérazine, 0,04 mole de carbonate de potassium ainsi que 30 cm 3 de diméthylformamide. Chauffer à 50 C sous agitation pendant huit heures puis essorer Evaporer le filtrat sous pression réduite et reprendre le résidu par l'eau. Extraire au chloroforme Evaporer la phase organique, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer, évaporer à sec Recristalliser. Caractéristiques Spectrales: Infrarouge: 1670 cm-1 v CO (Se CON) EXEMPLE 23: 3-12-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYL PHENYL)PIPERAZIN-1YLlETHYL}BENZOSELENAZOLINONE En procédant pipérazine par la produit du titre. EXEMPLE 24: 3-12-l 4-( 2-METHOXY En procédant pipérazine par la du titre. comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl 1-( 3trifluorométhyl phényl) pipérazine, on obtient le PHENYL)PIPERAZIN-1YLlETHYL}BENZOSELENAZOLINONE comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl 1-( 2-méthoxy phényl) pipérazine, on obtient le produit EXEMPLE 25: 3-12-l 4-( 4-FLUORO PHENYL)PIPERAZIN-1-YLlETHYL}BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la 1-( 4-fluoro phényl) pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 26: 3-l 2-(PYRROLIDIN-1-YL)ETHYLl BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la pyrrolidine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 27: 3-( 2-NORPHOLINO ETHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la morpholine, on obtient le produit du titre. Rendement: 65 % Point de fusion: 80 C Composition centésimale: Caleulée: C 50,17 H 5,18 N 9,00 Trouvée: C 50,21 H 5,24 N 9,07 Caractéristiaues spectrales: Infrarouge: 2990- 2790 cm-1 v CH (CH 2 CH 2) 1660 cm-1 v CO (NCO Se) 1110 cm-1 v CO (CH 2- 0-CH 2) Résonance Magnétique Nucléaire: 8 = 7,00 à 7,60 ppm, 4 H, massif, aromatiques 8 = 4,10 ppm, 2 H, triplet, N-CH?-CH 2-Morpholine 8 = 3,60 ppm, 4 H, massif 2 (CH?-O) 8 = 2,50 ppm, 6 H, massif, CH 2 N(CH?)2 morpholine Ce dérivé peut également être obtenu suivant: selon le mode opératoire Dans un ballon placé sous argon surmonté d'un réfrigérant, placer 0,01 mole de 3-( 2-chloroéthyl)benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple , un équivalent de morpholine, 0,04 mole de carbonate de potassium dans cm 3 de diméthylformamide Chauffer à 50 C sous agitation pendant huit heures, puis essorer Evaporer le filtrat sous pression, réduire et reprendre le résidu par l'éther éthylique Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et concentrer Abandonner à cristallisation Essorer, laver à l'éther. EXEMPLE 28: * 3-( 2-DIMETHYLAMINO ETHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la N,N diméthyl amine, on obtient le produit du titre. Solvant de recristallisation: éthanol absolu Rendement: 55 % Point de fusion: 232 C Spectrométrie dans l'infrarouge: 1650 cm-1 v CO Se CON Spectrométrie de Résonance Magnétique Nueléaire: 8 = 2,30 ppm, singulet, 6 H, 2 CH 3 EXEMPLES 29 A 34: En procédant comme dans les exemples 22 à 28, mais en remplaçant la 3-( 2-chloroéthyl) benzoselenazolinone par le 3-( 3-chloropropyl benzoselenazolinone), on obtient: EXEMPLE 29: 33 l 3-( 4-PHENYL PIPERAZIN-1-YL)PROPYLl BENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 30: 3-l 3 l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL) PIPERAZIN-1YLlPROPYL}BENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 31: 3-13-l 4-( 4-FLUOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL lPROPYLIBENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 32: 3-l 3-(PYRROLIDIN-1-YL)PROPYLlBENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 33: 3 l 3-MORPHOLINO PROPYLlBENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 34: 3 l 3-DIMETHYLAMINO PROPYL lBENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 35: 3-HYDROXYMETHYL BENZOSELENAZOLINONE Dans une fiole à col rodé, introduire 2 grammes ( 0,01 mole) de benzoselenazolinone, 2 cm 3 ( 0,02 mole) d'une solution aqueuse de formol et 2 cm 3 de méthanol Le mélange est porté deux heures à reflux Après refroidissement à 40 C, ajouter 20 cm 3 d'eau Laisser refroidir, essorer, laver à l'eau, sécher, recristalliser dans le cyclohexane. Rendement: 85 % Point de fusion: 105-1060 C Composition centésimale: Calculée: C 42,12 H 3,09 N 6,14 Trouvée: C 42,42 H 3,33 N 6,08 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1660 em-1 v CO Résonance Magnétique Nueléaire 1 H: DMSOD 6 8 = 5,30 ppm doublet, 2 H, CH 20 H EXEMPLE 36: 3-BROMOMETHYL BENZOSELENAZOLINONE Dans un ballon contenant 0,02 mole de 3-hydroxy méthyl benzoselenazolinone dissoute dans l'acétone, on fait barboter un courant d'acide bromhydrique gazeux sous agitation Filtrer Recristalliser dans le cyclohexane. Rendement: 50 % Point de fusion: 124 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1660 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nueléaire 1 H: (CD C 13) = 5,70 ppm doublet, 2 H, CH 2 Br EXEMPLE 37: 3-CHLOROMETHYL BENZOSELENAZOLINONE Dans un ballon contenant 0,01 mole de 3-hydroxyméthyl benzoselenazolinone dissoute dans 100 cm 3 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte sous agitation 0,55 cm 3 de chlorure de thionyle ( 0, 02 mole). Porter à reflux 2 heures puis évaporer le chloroforme sous pression réduite Recristalliser dans le cyclohexane. Rendement: 80 % Point de fusion: 97-98 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1660 cm-1 v CO Résonance Magnétique Nueléaire 1 H: 8 = 5,70 ppm doublet, 2 H, CH 2 Cl EXEMPLE 38: 3-l ( 4-PHENYL PIPERAZIN-1-YL)METHYLlBENZOSELENAZOLINONE Procéder comme dans l'exemple 22 en remplaçant la 3-( 2- bromoéthyl)benzoselenazolinone par la 3-bromométhyl benzoselenazolinone. Caractéristi Ques spectrales: Infrarouge 1650 cm-1 v CO (Se CON) EXEMPLE 39: 3-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYL PHENYL)PIPERAZIN-1-YL METHYLlBENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 38, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la 1-( 3-trifluorométhyl phényl) pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 40: 3-l 4-( 2-METHOXY PHENYL)PIPERAZIN-1-YL METHYL lBENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 38, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la 1-( 2-méthoxy phényl) pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 41: 3-l 4-( 4-FLUORO PHENYL)PIPERAZIN 1-YL METHYLlBENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 38, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la 1-( 4-fluoro phéhyl) pipérazine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 42: 3-(PYRROLIDIN-1-YL METHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 38, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la pyrrolidine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 43: 3-(MORPHOLINO METHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 38, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la morpholine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 44: 3-(DIMETHYLAMINO METHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 38, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la diméthylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 45: 3-( 2-ISOPROPYLAMINO ETHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par l'isopropylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 46: 3-( 2-NAPHTYLAMINO ETHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la naphtylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 47: 3-( 2-BENZYLAMINO ETHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la benzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 48: 3-l 2-( 4-CHLORO PHENYL)AMINO ETHYLl BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par la 4-chloro phénylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 49: 3-l 2-( 8-AMINO NAPHT-1-YL)AMINO ETHYLl BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par le 1,8-diaminonaphtalène, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 50: 3-l 2-( 3-AMINO NAPHT-2-YL)AMINO ETHYLl BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 22, mais en remplaçant la 1-phényl pipérazine par le 2,3-diaminonaphtalène, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 51: 3-METHYL 6-l(PHENYL)HYDROXYMETHYLl BENZOSELENAZOLINONE Dans une fiole placer 0,01 mole de 3-méthyl 6-benzoyl benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple 2 dans 50 cm 3 de méthanol. Chauffer légèrement et ajouter progressivement 0,013 mole de borohydrure de sodium Laisser agiter pendant 2 heures Evaporer le milieu réactionnel au bain-marie sous vide Laver le résidu à l'eau Sécher Recristalliser. EXEMPLE 52: 3-METHYL 6-( 1-HYDROXY BUTYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 51, mais en remplaçant la 3-méthyl 6benzoyl benzoselenazolinone par la 3-méthyl 6-butyryl benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple 4, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 53: 3-METHYL 6-( 1-HYDROXY ETHYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 51, mais en remplaçant la 3-méthyl 6benzoyl benzoselenazolinone par la 3-méthyl 6-acétyl benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple 6, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 54: 6-(CYCLOHEXYL CARBONYL) BENZOSELENAZOLINONE O 10 En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide benzoïque par l'acide cyclohexane carboxylique, on obtient le produit du titre. EXENPLE 55: 6-( 6-METHYL NICOTINOYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le chlorure d'acide nicotinique par le chlorure d'acide 6-méthyl nicotinique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 56: 6-(PHENYLACETYL) BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide benzoïque par l'acide phényl acétique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 57: 3-( 2-BR Oi O ETHYL) 6-BENZOYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 20, mais en remplaçant la benzoselenazolinone par la 6-benzoyl benzoselenazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLES 58 A 63: En procédant comme dans les exemples 22 à 28, mais en remplaçant la 3-( 2-chloroéthyl) benzoselenazolinone par la 6-benzoyl 3-( 2 chloroéthyl) benzoselenazolinone, on obtient: EXEMPLE 58: 3-l 2-( 4-PHENYL PIPERAZIN-1-YL)ETHYLl 6-BENZOYL BENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 59: 3-{ 2-l 4-( 3-TRIFLUOROMETHYL PHENYL) PIPERAZIN-1-YLlETHYLI 6- BENZOYL BENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 60: 3-l 2-l 4-( 4-FLUOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YLlETHYL} 6-BENZOYL BENZOSELE- NAZOLINONE EXEMPLE 61: 3-l 2-(PYRROLIDIN-1-YL)ETHYLl 6-BENZOYL BENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 62: 3-( 2-MORPHOLINO ETHYL) 6-BENZOYL BENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 63: 3-( 2-DIMETHYLAMINO ETHYL) 6-BENZOYL BENZOSELENAZOLINONE EXEMPLE 64: 2,2 '-DI(DIMETHYLAMINO CARBAMOYL) DIPHENYL DISELENIURE N(CH 3)2 N(CH 3)2 I I CO CO I I NH HN Se Se Se Se Dans une fiole à col rodé de 50 cm 3, on introduit 0,01 mole de benzoselenazolinone ainsi que 18 cm 3 d'une solution de diméthylamine à 40 % ( 0,015 mole) Agiter à température ambiante, puis ajouter 0,011 mole de formol Après deux heures, ajouter 1 cm 3 d'alcool à 95 C et porter à reflux 12 heures sous agitation Après refroidissement, ajouter 1 à 3 cm 3 d'alcool à 95 C et maintenir l'agitation un mois Purifier par flash chromatographie sur colonne de gel de silice: éluant chloroforme 8/acétate d'éthyle 2 pour éliminer les impuretés puis, méthanol pour obtenir le produit Recristalliser dans l'éther éthylique. Rendement: 50 % Point de fusion: 116 C Composition centésimale: Calculée: C 44,64 H 4,58 N 11,57 Trouvée: C 44,60 H 4,51 N 11,29 EXEMPLE 65: 2,2 '-AMINO 5,5 '-BENZOYL DIPHENYL DISELENIURE NH 2 H 2 N 0 O C Se Se C Il Il 0 O Dans une fiole rodée, on introduit 1,5 g ( 0,005 mole) de 6-benzoyl benzoselenazolinone ainsi que 20 cm 3 de soude à 10 % Chauffer le mélange à reflux sous agitation pendant deux heures Après refroidissement, on neutralise le milieu réactionnel Essorer le précipité, laver à l'eau, sécher, recristalliser dans le toluène. Rendement: 80 % Point de fusion: 190 C Composition centésimale: Caleulée: C 56,74 H 3,66 N 5,09 Trouvée: C 56,57 H 3,56 N 5,02 EXEMPLE 66: 2,2 '-DIMETHYLAMINO 5,5 '-BENZOYL DIPHENYL DISELENIURE CH 3 CH 3 I I NH HN Se -Se C Il 11 0 O En procédant comme dans l'exemple 65, mais en remplaçant la 6- benzoyl benzoselenazolinone par la 3-méthyl 6-benzoyl benzoselenazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 67: 2,2 '-DIMETHYLAMINO 5,5 '-ACETYL DIPHENYL DISELENIURE NH 2 H 2 N CH 3 CO Se Se CO CH 3 En procédant comme dans l'exemple 65, mais en remplaçant la 6- benzoyl benzoselenazolinone par la 6-acétyl benzoselenazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 68: 2,2 '-DIMETHYLAMINOCARBAMOYL 5,5 '-BENZOYL DIPHENYL DISELENIURE N(CH 3)2 N(CH 3)2 I I CO I NR CO N 1 N C I Se Se C Il En procédant comme dans l'exemple 64, mais en remplaçant la benzoselenazolinone par la 6- benzoyl benzoselenazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 69: 2,2 '-DI(DICYCLOHEXYLAMINOCARBAMOYL) DIPHENYL DISELENIURE En procédant comme dans l'exemple 64, mais en remplaçant la diméthylamine par la dicyclohexylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 70: 2,2 '-DI( 4-TRIFLUOROMETHYLBENZYLAMINE) DIPHENYL DISELENIURE En procédant comme dans l'exemple 64, mais en remplaçant la diméthylamine par la 4-trifluorométhylbenzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 71: 2,2 '-DI(NMETHYL BENZYLAMINO CARBAMOYL)DIPHENYL DISELENIURE En procédant comme dans l'exemple 64, mais en remplaçant la diméthylamine par la N-méthyl N-benzylamine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 72: 2,2 ' -DI( 4 I-CHLOROANILINOCARBAMOYL)DIPHENYL DISELENIURE En procédant comme dans l'exemple 64, mais en remplaçant la diméthylamine par la 4-chloro aniline, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 73: 2,2 ' -DI(MORPHOLINO CARBAMOYL)DIPHENYL DISELENIURE En procédant comme dans l'exemple 64, mias en remplaçant la diméthylamine par la morpholine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 74: 6-ETHYL BENZOSELENAZOLINONE Dans une fiole à col rodé de 100 cm 3 peser 0,01 mole de 6-acétyl benzoselenazolinone obtenue dans l'exemple 5 et 20 cm 3 ( 0,27 mole) d'acide trifluoroacétique Par l'intermédiaire d'une ampoule à brome munie d'un robinet en téflon, ajouter sous agitation magnétique, goutte à goutte et en refroidissant au moyen d'un bain d'eau glacée, 5,5 cm 3 ( 0,022 mole) de triéthylsilane Poursuivre l'agitation du milieu réactionnel pendant 30 heures à température ambiante Verser, sous agitation le mélange réactionnel dans un litre d'eau glacée Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage Sécher Recristalliser dans le cyclohexane. Rendement: 80 % Point de fusion: 121 C (décomposition) S Dectrométrie dans l'infrarouge: 1660 cm-1 v CO (Se CON) S Dectrométrie de Résonance Magnétique Nucléaire: (CD C 13) 8: 1,25 ppm, triplet 3 H, CH 3 8: 2,5 ppm, quadruplet, 2 H, CH 2 EXEMPLE 75: 3-METHYL 6-ETHYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 74, mais en remplaçant la 6-acétyl benzoselenazolinone par la 3-méthyl 6-acétyl benzoselenazolinone, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 76: 6-BENZYL BENZOSELENAZOLINONE En procédant comme dans l'exemple 74, mais en remplaçant la 6-acétyl benzoselenazolinone par la 6-benzoyl benzoselenazolinone, on obtient le produit du titre. Rendement: 95 % Point de fusion: 125-127 C Spectrométrie dans l'infrarouge: 1640 cm-1 v CO (SECON) Spectrométrie de Résonance Magnétique Nucléaire: (CD C 13) 8: 4,00 ppm, singulet 2 H, CH 2 8: 7,00 à 7,25 ppm, massif, 8 H, aromatiques ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION EXEMPLE 77: TOXICITE AIGUE La toxicité aigue a été appréciée après administration orale à des lots de cinq souris ( 20 2 grammes) de doses croissantes ( 0,1 0,25 - 0,50, 0,75 1 g/kg-1) Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première Journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivants le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Aucun décès n'est observé après administration d'une dose de 1 g kg-1 On ne constate pas de trouble après administration de cette dose. EXEMPLE 78: MESURE DE L'ACTIVITE DE LA GLUTATHION PEROXYDASE (G Px) La glutathion peroxydase est une enzyme qui catalyse la réduction de peroxydes en alcools Les produits séléniés ont une activité de type glutathion peroxydase. La réaction utilise le glutathion réduit (GSH) comme cofacteur et produit du glutathion oxydé (GSSG) (Phase 1) Un excès de glutathion réductase associé à du NADPH sous forme réduite comme cofacteur permet de maintenir la concentration de glutathion réduit à son niveau initial. Ainsi, l'oxydation de NADPH observée en UV à 340 nm est directement liée à l'activité glutathion péroxydase Cette méthode est réputée fiable pour comparer les activités de différents produits (A WENDEL, Glutathione peroxydase Methods in Enzymol 1981, 77, 325-333 et B FARAJI, H K KANGE et J L VALENTINE, Methods compared for determining glutathione peroxidase activity in blood Clin Chem 33, 539-549, 1987). ROOH + 2 GSH G Px > ROH + GSSG + H 20 (I) GSSG + NADPH + H+ GSH red 2 GSH + NADP+ (II) ROOH + NADPH + H+ ROH + H 20 + NADP+ Certains des produits de l'invention ont montré une activité glutathion peroxydase approximativement trois fois plus intense que celle du dérivé faisant l'objet de la demande de brevet européen N O 044 971. EXEMPLE 79: MISE EN EVIDENCE D'UNE ACTIVITE ANTILIPOPEROXYDANTE Après décapitation les hémisphères cérébraux de rats males Wistar sont homogénéisés L'homogénat est incubé seul 30 minutes à 37 C pour l'étude de la peroxydation spontanée et en présence d'un système générateur de radicaux libres, Fer-Ascorbate, pour l'étude de la péroxydation induite L'intensité de la peroxydation lipidique en présence et en absence des dérivés de l'invention est mesurée par détermination des substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique (SRTBA) exprimées en mmoles de malondialdéhyde par une méthode dérivée de celle de Yagi (Yagi K Biochem Med, 1976, 15,212-216) Il apparaît que les produits de l'invention ont une activité intéressante sur ce test. EXEMPLE 80: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIAGREGANTE PLAQUETTAIRE Un plasma riche en plaquettes est préparé à partir de sang humain citraté, provenant de donneurs n'ayant pris aucun médicament pendant les dix jours précédant le prélèvement. L'agrégation des plaquettes dans ce milieu plasmatique est étudiée par turbidimétrie en employant un agoniste: l'acide arachidonique Les produits de l'invention sont ajoutés au plasma trois minutes avant l'agoniste. Les produits de l'invention manifestent une activité antagoniste de l'agrégation plaquettaire significative. EXEMPLE 81: STIMULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES A des groupes de six souris on a administré des globules rouges de moutons Ces groupes de souris ont ensuite été traités par voie sous cutanée par les composés de l'invention pendant six jours et un groupe témoin a été traité par un placebo Les souris sont ensuite laissées au repos pendant quatre semaines puis ont ensuite reçu une injection de rappel de globules rouges de mouton sans recevoir de nouvelles administrations de produit de l'invention La réponse immunitaire a été évaluée 3 jours après l'injection de rappel Elle est statistiquement accrue dans le groupe traité par les composés de l'invention. EXEMPLE 82 ETUDE DE L'ACTIVITE HYPOGLYCEMIANTE Des souris mâles KK ont été placées dans des cages à l'âge de huit semaines Elles sont utilisées pour l'expérience lorsque leur poids est supérieur à 40 grammes à l'âge de 4-5 mois. Le composé de l'invention est placé en suspension dans du sirop de gomme Chaque composé testé est administré oralement, 18 heures avant le prélèvement sanguin. Le sang est recueilli par prélèvement au niveau de la veine caudale dans un tube à hématocrite, puis centrifugé Le plasma est recueilli et le dosage de la glycémie effectué. Il apparaît que les composés de l'invention diminuent la glycémie de façon significative. EXEMPLE 83: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIINFLAMATOIRE Mesure de l'activité de la cyclooxygénase: L'activité de la cyclooxygénase est mesurée à partir de plaquettes humaines lavées, en présence et absence des dérivés revendiqués, après activation par la thrombine (Cerletti et Coll, J Clin Invest, 1986, 78, 323-326). Le thromboxane B 2 produit est dosé par radio immunologie. Mesure de l'activité de la lipoxygénase: L'activité de la lipoxygénase est mesurée à partir de polynucléaires humains lavés, en présence et absence des dérivés revendiqués, après activation par le calcium (A 23187) Le leukotriène B 4 (LTB 4) produit est mesuré par radioimmunoassay (Gresele, P et Coll Biochem Biophys Res. *Comm, 1986, 137, 334-342). Il apparaît que les produits de l'invention sont doués d'activité antiinflammatoire. EXEMPLE 84: ETUDE DES PROPRIETES ANTIOXYDANTES La propriété du chlorhydrate de 2,2 '-Azo bis ( 2-amidino propane) (agent d'oxydation) (AAPH), qui consiste à générer des radicaux libres à taux constant, est utilisée pour induire la lyse d'hématies humaines. sa L'inhibition de l'hémolyse pour les composés étudiés est calculée par comparaison au pourcentage d'hémolyse obtenu avec le témoin AAPH par dosage de l'hémoglobine libérée par mesure de la densité optique à 403 nm. Les produits de l'invention manifestent une intéressante activité sur ce test. EXEMPLE 85: COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPRIMES Comprimés dosés à 20 mg de 2,2 '-di(diméthylamino carbamoyl) diphényl diseleniure Formule de préparation pour 1000 comprimés: 2,2 'di(diméthylamino carbamoyl) diphényl diseleniure 20 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g REVENDICATIONS 1 Dérivés de formule générale (I): R 2 I R 1 N | O | (I) R 4 Se A B dans laquelle: Ri représente soit un atome d'hydrogène soit un groupement CO-NR 7 R 8 avec R 7, R 8 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, ou aryle, ou aryle substitué, ou arylalkyle inférieur, ou arylalkyle inférieur substitué ou forment avec l'azote qui les porte un système hétérocyclique, R 4 représente un groupement: R 2 I N Ri B A Se - ou bien: R 4 forme avec Ri un groupement -C = O, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupement hydroxy, ou lorsque Ri forme avec R 4 un groupement CO, par un groupement N Rs R 6, dans laquelle R 5 et R 6, identiques ou différents représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement arylalkyle inférieur, un groupement arylalkyle inférieur substitué, ou bien R 5 et R 6 forment avec l'atome d'azote qui les porte un système hétérocyclique, A représente un groupement CO, CHOH ou CH 2, B représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, un groupement alcényle inférieur, un groupement alcynyle inférieur, un groupement aryle ou un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle ou un groupement hétéroaryle substitué, un groupement arylalkyle inférieur, un groupement hétéroarylalkyle inférieur ou un groupement hétéroarylalkyle inférieur substitué, un groupement styryle, ou un groupement styryle substitué, ou A et B représentent ensemble un atome d'hydrogène à la condition que lorsque A et B forment ensemble un atome d'hydrogène: * si Rl forme avec R 4 un groupement CO alors R 2 ne peut représenter un groupement méthyle, ou un atome d'hydrogène, si Rl ne forme pas avec R 4 un groupement CO alors Ri et R 2 ne peuvent simultanément représenter un atome d'hydrogène, étant entendu que: le terme hétérocyclique que l'on trouve dans les définitions de Rl et R 2 représente un système mono ou bicyclique, chaque cycle comprenant de cinq à six sommets et incluant dans son squelette carboné un ou éventuellement plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi azote, oxygène ou soufre et éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, par un groupement aryle, par un groupement aryle substitué par un groupement arylalkyle, par un groupement arylalkyle substitué; par un groupement hétéroaryle par un groupement hétéroaryle substitué; par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un groupement alkoxy inférieur, le terme substitué affectant les groupements aryle, arylalkyle inférieur, hétéroaryle, styryle dans les définitions de Rj, R 2 et de B signifie que ceux-ci sont substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, amino, carboxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, par groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkényle inférieur, alcynyle inférieur on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par groupement aryle on entend un groupement choisi parmi phényle ou naphtyle, par groupement hétéroaryle, on entend un groupement aromatique mono ou bicyclique, chaque cycle comprenant cinq ou six sommets, l'ensemble des deux cycles incluant dans son squelette carboné de un à trois hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères ainsi que lorsque B comprend un groupement carboxyle ou hydroxyle phénolique ou lorsque R 1 représente un atome d'hydrogène leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, ainsi que lorsque R 2 représente un groupement amine, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2 Composés selon la revendication 1 pour lesquels R 1 forme avec R 4 un groupement CO, de formule (I/D 1): R 2 & X= C(I/D 1) Se A-B pour lesquelles R 2, A et B ont la même définition que dans la formule (I), leurs isomères ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 3 Composés selon revendication 1 de formule (I/G 1): R 2 R 2 I l NH HN B A Se Se A B (I/G 1) dans laquelle A, B et R 2 ont la même définition que dans la formule (I), leurs isomères ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 4 Composés selon la revendication 1 pour lesquels A-B représentent un atome d'hydrogène, leurs isomères ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Composés selon la revendication 1 de formule générale (I/F): R 5 M I R 6 O N= o =C Se (I/F) A-B pour lesquels M représente un chaînon alkyle inférieur et A, B, R 5 et R 6 ont la même définition que dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 6 Composés selon la revendication 1, de formule (I/S): R 2 I O=C /N R 10 o Rl Se R 12 (I/S) CO R 14 R 13 dans laquelle R 2 a la même signification que dans la revendication 1 et R 10 o, Rll, R 12, R 13 et R 14 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, amino ou atome d'halogène, leurs isomères ainsi que le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 7 Composés selon la revendication 1 qui est le 2,2 '- di(diméthylamino carbamoyl) diphényl diséléniure. 8 Composé selon la revendication 1 qui est la 6-( 3 ',5 '-ditert butyl 4 '-hydroxy)cinnamoyl benzosélénazolinone ses isomères, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 9 Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl 6-( 3 ',5 '- ditertbutyl 4 '-hydroxy)cinnamoyl benzoselenazolinone, ses isomères, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 10 Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): H { N 0 C C (II) Se que l'on peut en fonction de la nature de R 2 du produit de formule (I) que l'on souhaite obtenir, alkyler à l'azote par un agent d'alkylation pour conduire à un dérivé de formule (II'): R 2 ' N 0:= c (IV) Se dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle inférieur, dérivé de formule (II) ou (II'), que l'on soumet, en fonction de la nature du substituant B du dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir: * ou bien à l'action d'un acide de formule (III) B COOH (III) dans laquelle B a la même définition que dans la formule (I), en présence d'acide polyphosphorique, * ou bien à l'action d'un chlorure d'acide de formule (IV): Cl COB (IV) dans laquelle B a la même définition que dans la formule (I), ou encore à l'action d'un anhydride d'acide de formule (V): O(COB)2 (V) dans laquelle B a la même définition que dans la formule (I), en présence de diméthylformamide et de chlorure d'aluminium, pour obtenir un dérivé de formule (I/A): R 2 " I (I/A) O=c / \ Se C- B Il cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R" 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, B a la même signification que dans la formule (I), A représente un groupement CO, et R 1 forme avec R 4 un groupement C=O, que l'on purifie si nécessaire, que l'on sépare, le cas échéant, en ses isomères et que l'on salifie le cas échéant, si on le désire, par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé (I/A) que l'on peut, si on le désire, soumettre à l'action d'hydrure mixte de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/B): R 2 " I N O=c Se H I C*-B OH (I/B) cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle R 2 " a la même signification que précédemment, B a la même signification que dans la formule (I), A représente un groupement CHOH et R 1 forme avec R 4 un groupement CO, que l'on purifie si nécessaire, que l'on sépare, si on le désire en ses isomères et que l'on salifie le cas échéant par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/A) que l'on peut encore, si on le désire, soumettre à l'action d'un trialkylsilane en milieu acide, pour conduire à un dérivé de formule (I/C): R 2 " 11 I O=c / \Se Se (I/C) CH 2-B cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R 2 " et B ont la même signification que précédemment, A représente un groupement CH 2 et R 1 forme avec R 4 un groupement CO, que l'on purifie si nécessaire, que l'on sépare, le cas échéant, en ses isomères et que l'on salifie le cas échéant par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/A), (I/B) ou (I/C) que l'on peut, lorsque R 2 " représente un atome d'hydrogène, traiter: ou bien par un agent d'alkylation pour obtenir un dérivé de formule (I/D): R 2 I N O=C/ \ Se (I/D) A-B cas particulier des dérivés de formule (I) dans lesquelles A et B ont la même signification que dans la formule (I), R 2 représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, ou bien par un agent alcalin puis par un dérivé de formule (VI): X 1-M-X 2 (VI) dans laquelle X 1 et X 2 différents représentent chacun un atome d'halogène, M représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié pour conduire à un dérivé de formule (I/E): M-X 2 I N 0 =C/ Se (I/E) A-B dans laquelle A, B, X 2 et M ont la même définition que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 2 représente un groupement halogéno alkyle inférieur et R 1 forme avec R 4 un groupement CO, que l'on purifie, si nécessaire, et que l'on condense, si on le désire, avec une amine de formule (VIII): (VIII) NR 5 R 6 dans laquelle R 5 et R 6 ont la même définition que dans la formule (I), pour obtenir un produit de formule (I/F): X Rs M-N R 6 N o=c (I/F) Se Se A-B cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle A et B ont la même signification que dans la formule (I), et R 2 représente un groupement alkyle inférieur substitué par un groupement N Rs R 6 ou bien après action d'un agent alcalin par un dérivé de formule (IX): X-M-N (IX) R 6 dans laquelle X représente un atome d'halogène et M, R 5, R 6 ont la même signification que précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/F) que l'on purifie si nécessaire quelque soit le procédé selon lequel il a été obtenu, que l'on sépare, le cas échéant en ses isomères et que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable ou le cas échéant par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/F) qui, lorsque A représente un groupement CO, peut être soumis, si on le désire à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/F 1): /R 5 M-N | \ R 6 N (I/F 1) O= ICHH-B Se CHOH-B dans laquelle A représente un groupement CHOH, M, R 3, R 4 et B ayant la même signification que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels A représente un groupement CHOH, R 2 un groupement alkyle inférieur substitué par un groupement N Rs R 6 et R 1 forme avec R 4 un groupement CO, que l'on purifie si nécessaire, que l'on sépare en ses isomères, si on le souhaite et que l'on salifie si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable ou le cas échéant par une base pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/A), (I/B), (I/C) ou (I/D) que l'on traite, si on le désire: ou bien par un hydroxyde de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/G): R" 2 R" 2 I I NH HN (I/G) B A Se Se A B dans laquelle A, B, et R" 2 ont la même définition que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I), ou bien par une amine de formule NR 7 R 8 en présence de formaldéhyde pour conduire à un dérivé de formule (I/H): NR 7 R 8 NR 7 R 8 I I C=O C=O I \ NR" 2 R" 2 N (I/H) B A Se Se A B dans laquelle A, B, R" 2, R 7 et R 8 ont la même définition que précédemment, cas particulier des dérivés de formule (I), dérivé de formule (I/G) ou (I/H) que l'on purifie, si on le désire par une technique classique de chromatographie et/ou cristallisation, que l'on peut le cas échéant séparer en ses isomères, et si on le désire, salifier le cas échéant par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. 11 Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R 2 représente un chaînon méthylène substitué par un groupement N Rs R 6 ou un groupement OH et R 1 forme avec R 4 un groupement C=O caractérisé en ce que l'on place en milieu d'alcool aliphatique inférieur un dérivé de formule (II) ou (I/A), ou (I/B), ou (I/C) selon le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir: H I O C (II) Se R 2 " I \ (I/A) Se C-B I R 2 " 1 O=C N H \= t CJ (I/B) C*-B Se | OH R 2 " I oc (I/C) Se CH 2-B pour lesquels R" 2 représente un atome d'hydrogène et addition d'un excès de formol, chauffage de la solution obtenue à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition de la solution, pour conduire, après éventuel refroidissement, repos d'une à deux heures, filtration et éventuelle purification par chromatographie et/ou cristallisation à un dérivé de formule (I/J): CH 20 H I N "' o=c Se A-B cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R 2 représente un groupement CH 20 H et R 1 forme avec R 4 un groupement CO et A et B ont la même définition que dans la formule (I), que l'on peut traiter par un agent d'halogénation pour conduire à un dérivé de formule (I/E 1): CH 2 X 2- I \ X (I/E 1) O=C ( Se A-B dans lequel X 2 représente un atome d'halogène et A et B ont la même définition que dans la formule (I), cas particulier des dérivés de formule (I/E) pour lequel M représente un groupement CH 2, que l'on peut traiter par une amine de formule (VIII): NR 5 R 6 (VIII) dans laquelle R 5 et R 6 ont la même définition que dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formle (I/F 1): R 5 CH 2-N I \ R 6 N (I/Fl) o=c / Se A-B cas particulier des dérivés de formule (I/F) dans laquelle M représente un groupement CH 2 et A, B, R 5 et R 6 ont la même définition que dans la formule (I), que l'on purifie, si nécessaire, dont on sépare le cas échéant les isomères, et que l'on salifie, si on le désire, par un acide ou le cas échéant une base pharmaceutiquement acceptable. 12 Procédé de préparation de dérivés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B représente un groupement phényle vinylène ou un groupement phényle vinylène substitué, A représente un groupement CO et R 1 forme avec R 4 un groupement CO caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (I/I): R 2 l N O=C / \Se Se (I/I) C CH 3 Il o dans lequel R 2 a la même définition que dans la formule (I), avec un aldéhyde benzoïque de formule (X): R 1 O OHC Rll R 12 (X) R 14 R 13 dans laquelle R 1 o, Rll, R 12, R 13, R 14 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxy, trifluorométhyle, carboxy, amino ou atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/S): R 2 I N O=C / \Se Se R 1 o CO -CH=CH R 14 Rll (I/s) R 12 R 13 dans laquelle R 2, Ro, R Rl, R 12, R 13, R 14 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie par une technique de chromatographie ou cristallisation dont on sépare les isomères, si on le désire, et que l'on salifie le cas échéant par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable. 13 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 14 Composition pharmaceutique selon la revendication 13 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 9 utilisables dans le traitement de l'inflammation des troubles rhumatismaux, des hyperlipidémies, du diabète non insulino dépendant et de ses complications, dans la prévention et le traitement des accidents ischémiques artériels périphériques et cérébro vasculaires, dans le traitement de certains cancers ainsi qu'en tant que conservateur de certains organes.