FR 2671349 A1 19920710 FR 9100201 A 19910109 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,4-dihydropyridine. Différents dérivés de 1,4-dihydropyridine ont déjà été décrits Ainsi, notamment, dans FR 2 218 107 on a déjà décrit différents esters de l'acide 2,6- diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihy- dropyridine-3-carboxylique et notamment l'ester 2 úméthyl(phénylméthyl)aminoj éthylique connu sous le nom de nicardipine. La nicardipine est connue comme inhibiteur calcique et est utilisé en thérapeutique comme vaso- dilatateur et antihypertenseur. La présente invention vise à fournir de nouveaux inhibiteurs calciques qui présentent un effet antihypertenseur important et prolongé. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule: H H 3 C t CH o Rl OOC 00 A (CH 23 C R 2 Ar dans laquelle: Ar représente un groupe choisi parmi les groupes 2- nitrophényle, 3-nitrophényle, 2-chlorophényle, 2,6-dichlorophényle, 2-trifluorométhylphényle et 3-trifluorométhylphényle, R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe de formule A -(CH 2)3 C R 2 o A représente un groupe choisi parmi les groupes de formule, (Y, CH 2-û et R 2 représente un groupe choisi parmi les groupes 2,4,6triméthoxyphényle, 2-thiényle et phényle, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti- quement acceptables. L'invention couvre non seulement les racé- miques de formule I mais également l'ensemble des stéréoisomères associés à la présence de carbone asymétrique et éventuellement à l'empêchement de rotation de certaines liaisons. Les "sels d'addition avec des acides pharma- ceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phospho- rique; des sels métalliques acides, tels que l'ortho- phosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques. Les composés de formule I peuvent être obtenus par réaction sur un acide de formule: H 3 N CH (II) R OOC COOH dans laquelle Ar et R 1 ont la signification donnée précédemment, d'un alcool de formule: HO A (CH 2)3 C R 2 (III) O dans laquelle R 2 a la signification donnée précédemment. Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par réaction du composé de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié Inversement, les bases peuvent être obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte. Les acides de formule II peuvent être obtenus de façon classique par réaction d'un aldéhyde de formule: Ar CHO (IV) avec de l'acétoacétate de 2-cyanoéthyle et un 3-amino- crotonate de formule: R 1 OOC-CH=CH-NH 2 (V) CH 3 de façon-à obtenir un composé de formule: H I R 10 C t(VI) j OC 2 H 5 CN Ar et monohydrolyse de ce d Lester. Les alcools de formule III peuvent être obtenus par condensation d'un 3-chloropropane de formule: Cl-(CH 2)3 -C-R 2 (VII) avec une hydroxyamine: HO A H (VIII) Les exemples ci-après illustrent la prépara- tion des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 Préparation du 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophé- nyl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxy- late de N-f 3-( 2,4,6, triméthoxybenzoyl)propyl Jpipéri- dine-3-yle, chlorhydrate. (CRL 41695) a) Préparation de l'acétoacétate de 2-cyano- éthyle. On chauffe vers 90-100 ' C pendant 4 h 30 un mélange de 16,33 g ( 0,23 mole) de 3-hydroxy-propioni- trile et de 28,4 g ( 0,20 mole) de 2,2,6-triméthyl-1,3- dioxen-4-one en présence de 0,1 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est purifié par une distillation sous pression réduite, pour donner 23,3 g d'une huile légèrement jaune. E 4 mm = 154 156 'C. Rendement = 75,2 %. b) Préparation du 2,6-diméthyl-4-( 3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carbo- xylate de 2-cyanoéthyle. On porte au reflux pendant 20 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 54 g ( 0,348 mole) du produit obtenu en a), de 40 g ( 0,348 mole) de 3-amino- crotonate de méthyle et de 52,6 g ( 0,348 mole) de 3-nitro-benzaldéhyde dans 500 ml d'éthanol. On traite le milieu réactionnel chaud au noir CXA, on concentre au 2/3 et après refroidisse- ment, on isole par filtration 101,5 g d'une poudre jaune. F.inst (Kofler) = 126 ' C. Rendement = 75,8 %. c) Préparation de l'acide 2,6-diméthyl-4-( 3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3- carboxylique. On agite 2 heures à la température ambiante, une solution de 19,25 g ( 0,05 mole) du produit obtenu en b) et de 6 g ( 0, 05 mole) de soude en pastilles dans ml de 1,2-diméthoxy-éthane et 150 ml d'eau On dilue le milieu réactionnel par de l'eau que l'on lave par du chlorure de méthylène, la phase organique est ensuite traitée par de l'acide chlorhydrique dilué et le précipité isolé par filtration. Ce produit est purifié par un lavage à chaud dans l'éthanol, pour donner 14 g d'une poudre blanche. F = 260 ' C. Rendement = 84,34 % d) Préparation du 1-( 2,4,6-triméthoxyben- zoyl)-3-chloropropane. Au sein d'une solution maintenue vers + 5 ' C de 67,2 g ( 0,400 mole) de 1,3,5-triméthoxy-benzène et de 61 g ( 0,432 mole) de chlorure de 4-chloro-butyryle dans 300 ml de benzène, on coule en 3 h 30 mn une solution de 121 g ( 0,464 mole) de tétrachlorure d'étain dans 150 ml de benzène On agite 4 heures à la température ambiante et on jette le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et 100 ml d'acide chlorhydri- que 12 N On décante la phase organique, que l'on lave par de l'eau et que l'on sèche sur sulfate de sodium sec. Le résidu huileux est lavé avec de l'hexane,- pour donner 97,2 g d'une poudre légèrement grise. F.inst (Kofler) = 48 C. Rendement = 89,2 %. e) Préparation du 1-( 2,4,6-triméthoxyben- zoyl)-3-( 3-hydroxypipéridino)propane, chlorhydrate. Au sein d'une solution au reflux de 30 g ( 0,297 mole) de 3-hydroxypipéridine dans 80 ml de toluène, on coule en 1 h, une solution de 40,5 g ( 0,148 mole) du produit obtenu à l'exemple 1 d dans 30 ml de toluène On poursuit le reflux 3 h, on dilue le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on élimine l'insoluble par filtration et on extrait le filtrat par une solution d'acide chlorhydrique dilué. La phase aqueuse est alcalinisée par de la soude, extraite à son tour par de l'acétate d'éthyle qui, après séchage sur sulfate de sodium sec est traité par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu par filtration est purifié par une cristallisation dans de l'éthanol absolu pour donner 28 g d'une poudre blanche. F inst (Kofler) = 175 ' C. Rendement = 50,7 %. f) Préparation du 2,6-diméthyl-4-( 3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carbo- xylate de N-l 3-( 2,4,6-triméthoxybenzoyl)propyli pipéridine-3-yle, chlorhydrate. Au sein d'une solution maintenue à -25 C de 66 ml de diméthylformamide et de 38,5 ml d'acétonitri- le, on coule en 15 mn une solution de 9 g ( 0,070 mole) de chlorure d'oxalyle dans 25 mi d'acétonitrile, on agite 15 mn à -25 ' C et on introduit: 16,75 g ( 0,050 mole) du produit obtenu à l'exemple 1 c Après 1 heure à -15 ' C, on refroidit à -25 C et on coule une solution de 17 g ( 0,030 mole) du produit obtenu à l'exemple le (sous forme de base) dans 52,5 ml de pyridine et 11 ml de diméthylformamide On agite 20 heures à la température ambiante, on jette le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et 75 ml de soude 2 N et on extrait par de l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par de la soude 2 N, de l'eau, de l'acide chlorydrique 2 N et une solution de bicarbonate de sodium N Après séchage sur sulfate de sodium sec, le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner une huile épaisse orangée. Cette huile est purifiée par un passage sur colonne de gel de silice et éluée par le mélange chlo- roforme 9/ méthanol 1. Le produit obtenu, de forme amorphe, est traité dans l'acétate d'éthyle par de l'isopropanol chlorhydrique Après trituration du précipité dans l'éther éthylique, on isole par filtration: 24 g d'une poudre beige, insoluble dans l'eau. F _ 130 ' C (fusion pâteuse). Rendement = 69,8 % Rendement total = 15,5 %. EXEMPLE 2 Préparation du 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophé- nyl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxy- late de N ( 3-( 2,4,6,triméthoxybenzoyl)propy 11 pipéri- dine-3-yle. 19,4 g ( 0,028 mole) de 2,6-diméthyl-4-( 3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de N E 3-( 2,4,6,triméthoxybenzoyl)propyl _ pipéridine-3- yle, chlorhydrate (CRL 41695) sont traités dans l'eau par de la soude et le précipité obtenu extrait par de l'acétate d'éthyle Après séchage et évaporation du solvant on reprend le résidu huileux par de l'eau et on acidifie par de l'acide acétique La solution obtenue est traitée au noir CXA, puis alcalinisée par de la soude concentrée en agitant fortement Le précipité est isolé par filtration pour donner 15, 4 g d'une poudre jaune, soluble dans l'eau en présence d'acide acétique. F # 80 ' (fusion pâteuse) Rendement = 84,5 %. EXEMPLE 3 Préparation du 2,6-diméthyl-4 ( 3-nitrophé- nyl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxy- late de N-f/3-( 2,4,6-triméthoxybenzoyl)propyl J pyrroli- dyl méthyle, chlorhydrate. CRL 4 '1749 NH CH 3 CH 3 CH 30 lH O CH 3 OO C 00 Cl H 2Ic N-(CH 2)3-CO OCH 3 CH 30 _ CN 02,HCI NO 2 a) Préparation du 1 ( 2,4,6-triméthoxyben- zoyl)-3-chloropropane Au sein d'une solution maintenue vers + 5 C de 67,2 g ( 0,400 mole) de 1,3,5-triméthoxybenzène et de 61 g ( 0,432 mole) de chlorure de chloro-4 butyryle dans 300 ml de benzène, on coule en 3 h 30 une solu- tion de 121 g ( 0,464 mole) de tétrachlorure d'étain dans 150 ml de benzène On agite 4 h à la température ambiante et on jette le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et 100 ml d'acide chlorhydrique 12 N On décante la phase organique, que l'on lave par de l'eau et que l'on sèche sur sulfate de sodium sec. Le résidu huileux est concrété par un lavage dans l'hexane, pour donner 97,2 g d'une poudre légère- ment grise. F inst (Kofler) = 48 ' C Rendement = 89,2 %. b) Préparation du 1-( 2,4,6-triméthoxyben- zoyl)-3-( 2-hydroxyméthylpyrrolidino) propane, chlorhy- drate. Au sein d'une solution au reflux de 35,6 g ( 0,352 mole) de pyrrolidine 2-méthanol dans 100 ml de toluène, on coule en 1 h une solution de 48 g du produit obtenu en a) dans 40 ml de toluène, on main- tient le reflux 5 h et on dilue le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle On lave par de i'eau, on extrait par une solution d'acide chlorhydrique dilué, on alcalinise la phase aqueuse par de la soude concentrée et on extrait à nouveau par de l'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on traite par de l'isopropanol chlorhydrique. Le précipité obtenu est purifié par une cristallisation dans l'isopropanol pour donner 31 g d'une poudre blanche, soluble dans l'eau. F inst (Kofler) = 148-150 ' C Rendement = 47,16 %. c) Préparation du 2,6-diméthyl-4-( 3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carbo- xylate de N-r 3-( 2,4,6-triméthoxybenzoyl)propyl 7 pyrro- lidyl méthyle. Au sein d'une solution maintenue à -25 ' C de ml de diméthylformamide et de 52 ml d'acétonitrile, on coule en 15 mn, une solution de 12 g de chlorure d'oxalyle dans 34 ml d'acétonitrile, on agite 15 mn à ' C et on introduit 22,5 g ( 0,067 mole) du produit obtenu à l'exemple 1 c) Après 45 mn à -15 ' C, on re- froidit à -25 ' C et on coule une solution de 22,8 g ( 0,067 mole) de la base du produit obtenu en b) dans 71 ml de pyridine et 15 ml de diméthylformamide On agite 20 h à la température ambiante, on jette le milieu réactionnel sur 700 ml d'eau glacée et 75 ml de soude 4 N et on extrait par de l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par de la soude 2 N, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2 N et une solution de bicarbonate de sodium N Après séchage sur sulfate de sodium sec, le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner une huile brune orangée. Cette huile est purifiée par un passage sur colonne de gel de silice et éluée par le mélange chlorure de méthylènef 9-méthanol/1. Le produit obtenu, de forme amorphe, est traité dans l'acétate d'éthyle par de l'isopropanol chlorhydrique Après trituration dans l'éther éthyli- que du précipité, on obtient 15 g d'une poudre jaune, insoluble dans l'eau. F # 1200 C Rendement = 32,6 % Rendement total = 6,6 %. On donnera ci-après des résultats toxicolo- giques et pharmacologiques mettant en évidence les propriétés des composés selon l'invention. 1) Toxicité aig e La toxicité aig e du composé de l'exemple 1 a été déterminée par voie intrapéritonéale chez le rat (rats Sprague Dawley), le produit étant administré en suspension aqueuse à 20 mg/ml. DL 50 = 249 + 50 mg/kg A titre de comparaison, la DL 50 de la nicardipine déterminée dans les mêmes conditions est de 233 + 65 mg/kg. 2) Activité anticalcique. Le composé de l'exemple 1 (CRL 41695) a été testé sur le modèle de la contraction de l'aorte thoracique isolée de rat en présence de K Cl. On a déterminé: la variation en pourcentage de la contrac- tion maximum de l'aorte isolée (Max D %); la concentration molaire effective produi- sant 50 % de la contraction maximum de l'aorte (KC 1 à 102 M) (CE 50 K Cl); la concentration molaire effective produi- sant 50 % de la contraction maximum de l'aorte en présence du composé testé, et le rapport des deux précédentes valeurs. Les résultats sont les suivants: Max D% CE 50 K Cl CE 50 K Cl+CRL 41695 Rapport -54 + 5,1 2,1 0,21 5,7 0,34 3,0 0,49 3) Effets sur la pression artérielle moyenne et la fréquence cardiaque. Les effets ont été recherchés chez le rat Wistar génétiquement hypertendu éveillé ( 6 rats/ composé) Les composés ont été administrés par voie orale en suspension à la dose de 16 mg/kg (sous 5,3 ml/kg). Les résultats sont les suivants: Pression artérielle CRL 41695 Nicardipine Variation au bout 50 % 39 % de 3 h Variation au bout 42 % 27 % de 7 h Fréquence cardiaque CRL 41695 Nicardipine Variation au bout + 13 % + 32 % de 5 mn Variation au bout O % + 23 % de 5 h On observe avec le composé de l'Exemple 1 une hypotension nettement plus forte pendant au moins 7 heures La fréquence cardiaque n'est que légèrement augmentée par le composé de l'exemple 1, alors qu'après 5 mn la nicardipine provoque un net effet tachycardisant. On observe d'ailleurs avec la nicardipine un effet tachycardisant secondaire qui atteint son maximum au bout de 5 h Un tel effet tachycardisant n'est pas observé avec le composé de l'exemple 1. 4) Effet sur l'hyperperméabilité à l'histamine. L'effet du CRL 41695 par voie i p sur l'hyperperméabilité à l'histamine a été recherché sur le rat Sprague Dawley. Le paramètre étudié est l'effet sur l'extravasation intradermique de Bleu d'Evans induite par injection d'histamine. 24 h après tonte et épilation des flancs de l'animal, on injecte le CRL 41695 à la dose de 10 mg/kg (en dispersion dans Na Cl 0,9 % + carboxyméthyl- cellulose à 5 %) par voie i p et 10 mn après 0,25 ml/100 g de Bleu d'Evans à 2 %' par voie i v. On injecte ensuite par voie intradermique 0,1 ml de Na Cl 0,9 %-dans le flanc gauche et 0,1 ml d'histamine ( 50 pg) dans le flanc droit. mn après on sacrifie les animaux et on prelève les zones d'injection, puis l'on extrait le Bleu d'Evans de la peau dans du formamide à 65 E On élimine le solvant par filtration et on détermine le densité optique à 620 nm. Par rapport au témoin (Solution Na Cl) on observe une diminution dé la concentration intrader- mique de Bleu d'Evans de 50 %. Le composé de l'exemple 1 diminue donc très fortement, à la dose de 10 mg/kg i p, la concen- tration intradermique de Bleu d'Evans induite par l'histamine et présente donc un effet anti hyper- perméabilisant. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de principe actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de prépara- tions solides, semi-solides ou liquides Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injecta- bles, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libération lente. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. En raison notamment de ses propriétés sur 1 'hyperperméabilité, les compositions selon l'inven- tion trouvent en particulier une application dans le traitement des oedèmes périphériques et dans la protection tissulaire rénale des insuffisants rénaux et diabétiques. REVENDICATIONS 1 Composés de formule: H H 3 C CH 3 ( 1) R OOC 1 f 00 A (CH 2)3 R 2 Ar dans laquelle: Ar représente un groupe choisi parmi les groupes 2-nitrophényle, 3-nitrophényle, 2-chlorophényle, 2,6- dichlorophényle, 2-trifluorométhylphényle et 3-tri- fluorométhylphényle, R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe de formule: -A (CH 2)3 R 2 o A représente un groupe choisi parmi les groupes de formule: CHI 2 et R 2 représente un groupe choisi parmi les groupes 2,4,6- triméthoxyphényle, 2-thiényle et phényle, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti- quement acceptables. 2 Composé selon la revendication 1 qui est le 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl- 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de Np-( 2,4,6, triméthoxybenzoyl)propyljpipéridine-3-yle, et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 3 Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un acide de formule H 3 C R 100 C CH 3 (Lt) COOH dans laquelle Ar et R 1 ont la signification donnée précédemment, un alcool de formule HO A (CH 2)3 C R 2 2 ( 23 2 i 2 (III) dans laquelle R 2 a la signification donnée précédem- ment. 4 Composition thérapeutique comprenant à titre de principe actif un composé selon la revendi- cation 1 ou la revendication 2.