FR 2662607 A1 19911206 FR 9006693 A 19900530 Composition destinée à être utilisée pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des dérivés d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2,4) pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composés dérivés d'alkyl-2 amino-4 pyrimidine oxyde-3. L'invention concerne des compositions destinées à être utilisées, notamment en application topique, pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des dérivés d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2,4) pyrimidine oxyde-3, ainsi que des nouveaux dérivés d'alkyl-2 amino-4 pyrimidine oxyde-3 utilisés dans ces compositions. On connaît déjà, dans l'état de la technique, le diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 ou "Minoxidil" pour ses propriétés d'agent anti-hyper- tenseur, mais également pour son utilisation dans le traitement de la chute des cheveux, de la pelade, de la dermatite desquamante et de l'alopécie. La demanderesse a découvert de nouvelles compositions pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux, utilisées notamment en application topique, contenant une famille particulière de composes dérivés d'alkyl-2 amino-4 pyrimidine oxyde-3 ou de dialkyl-2,4 pyrimidine oxyde-3. Les composés retenus par la demanderesse sont efficaces pour la repousse des cheveux et notamment pour induire et stimuler leur croissance et freiner leur chute, et contrairement au minoxidil, présentent une activité anti-hypertensive sensiblement nulle ou plus faible. De plus, ces composés présentent des solubilités dans des milieux habituellement utilisés en cosmétique et en pharmacie, nettement supérieures a celles du minoxidil. L'invention a donc pour objet de nouvelles compositions destinées au traitement et à la prévention de la chute des cheveux, contenant des composés particuliers dérivés d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2,4) pyrimidine oxyde-3. L'invention a également pour objet de nouveaux dérivés d'alkyl-2 amino-4 pyrimidine oxyde-3 utilisés dans ces compositions. Un autre objet concerne l'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement thérapeutique de la chute des cheveux. D'autres objets de l'invention apparaîtront a% la lecture de la description et des exemples qui suivent. Les compositions conformes à l'invention sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule suivante: y -1 ( 1 R 2 TN NR 1 (I) X dans laquelle: R 1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire en Cl-C 8; R 2 désigne un radical alkyle linéaire en Ci-Cg, un groupement -NHR 3 dans lequel R 3 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR 4 o R 4 représente un radical alkyle linéaire en C 1-C 4; X désigne: R 5 (i) un groupement P 6 dans lequel: R 5 et R 6, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C-C 12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C 2-C 12, un groupe cycloalkyle en C 3-C 1 O ou bien encore un groupe aryle ou aralkyle répondant à la formule: R 7 f CH 2 n R 8 ou n vaut O à 4; R 7 et/ou Rp, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en C 1-C 6 ou un radical trifluoro- méthyle; R 5 et R 6 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé choisi parmi les groupes suivants: aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétrahydro- pyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, triazole, alkyl4 pipérazino, morpholino, thiamorpholino 7 (ii) un groupement -OR 9, dans lequel R 9 désigne un radical alkyle en Cl-C 12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical alcényle en C 2-C 12, un radical cycloalkyle en C 3-C 10, un radical aralkyle en C 7-C 12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en C 1-C 6, un radical alcoxy en C 1-C 6, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle; (iii) un groupement -SR 1 O, dans lequel R 10 a la même signification que le radical Rq défini précédemment; Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO 30. Parmi les composés de formule générale (I), selon la présente invention, dans laauelle X désigne un groupement R 5 -6 les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: R 2 désigne un radical méthyle et X désigne le groupe pipéridino; ou bien R 2 désigne un groupement -NHR 3, dans lequel R 3 a la signification mentionnée dans la définition de la formule (I), et X désigne l'un des groupes amino suivants: diméthylamino, diéthylamino, n-butylamino, pipéridino, morpholino, méthyl-4 pipérazino, benzylamino ou anilino. Parmi les composés de formule générale (I), selon la présente invention, dans lacuelle X désigne le groupement -OR 9, les composés particulièrement préférés sont choisis parmi ceux pour lesquels: R 2 désigne un radical méthyle et X désigne le groupe éthoxy; ou bien R 2 désigne le groupement -NHR 3, dans lequel P 3 a la signification indiquée dans la formule (I) et X désigne les groupes alcoxy suivants: éthoxy, butoxy, méthyl-1 éthyloxy et diméthyl-2,4 phényloxy. Lorsaue Y désigne un atome d'oxygène et R 2 désigne le groupement -NHR 3, les composés de formule (I) existent sous deux formes tautomères, suivant l'équilibre ci-dessous: 0 OH ? I R 3-H-TN R 1 R 3-N N) r N X X (I) (I 2) Selon la nature du milieu, l'une des formes peut être prépondérante par rapport à l'autre. Les composés de formule (I), conformes à la présente invention, peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceu- tiquement acceptables, tels que les sels des acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, pamoïque, méthane sulfonique, picrique, lactique, etc Parmi les composés de formule générale (I), un certain nombre de composés sont connus en euxmêmes et ont été décrits comme agents anti-hypertenseurs ou comme intermédiaires de synthèse. Ils sont notamment décrits dans les brevets américains US-P-3 464 987 et 4 287 338; ou cités dans la littérature technique (Chem Pharm Bull 29 ( 1) , 98-104 ( 1981)). Les composés nouveaux qui constituent un autre objet de l'invention, répondent à la formule (I') suivante: Y R 2 dans laquelle X, Y, P 2, R 1 ont les mêmes significations que celles indiquées dans la formule (I) ci-dessus, sous réserve que: 5 1 ) lorsque X désigne -N, dans laquelle \ 6 R 5 et R 6 ont la même signification indiquée dans la formule (I); si Y désigne O, RI et R 2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle linéaire en C 1-C 8; si Y d 6 signe OSOÀ, R 2 ne désigne pas N.2; 2 ) lorsque X désigne OR 9, dans laquelle R 9 a la même signification que celle indiquée ci-dessus, si Y désigne O, R 2 désigne le groupe W 6 HR 3 tel que défini ci- dessus. L Tes composés nouveaux de formule (I') peuvent se trouver sous forme de sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Les composés conformes à la présente invention répondant à la formule générale (I), sont obtenus a partir d'un dérivé du pyrimidine oxyde-3 substitué en position n, de formule suivante (II): O Z dans laquelle: R 1 d 6 signe un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire en C 1-Cq; R 2 désigne un groupe amino ou un radical alkyle linéaire en Cl-Cp; Z désigne un atome d'halogène iohisi parmi le chlore ou le brome, un groupement sulfonate tel que tosylate, brosylate ou mésylate-ou un groupement phénoxy substitué par des groupes électroattracteurs comme les atomes d'halogène ou des groupements nitro. Les composés de formule (Il), suivant la nature du groupe Z, peuvent être synthétisés selon le schéma réactionnel suivant: R R 1 R 2 1 Etape> V Etape 2 HI Z 1 t 1 (III?) (Iv) R 2 R 1 Etape 3 P N > 1 Ftape 4 Z 1,Z 2 (II) Z 2 (V) Etape 1: Les composés de formule (III) hydroxylés en position 6 sont transformés en leurs dérivés halogénés ou sulfonates de formule (IV) dans laquelle ZI désigne un atome d'halogène ou un groupement sulfonate. Les méthodes d'halogénation sont classiques et décrites dans la littérature technique (JERRY MARCH, Advanced Organic Chemistry, 3 ème édition, page 593); l'agent halogénant le plus utilisé est un oxyhalogénure de phosphore tel qute l'oxychlorure de phosphore pour la chloruration. Les méthodes de sulfonation utilisées sont classiques et décrites dans la littérature technique (JERRY MARCH, Advanced Organic-Chemistry, 3 ème édition, page 444) Elles consistent à faire réagir un halogénure E d'acide sulfonique, en présence de base, sur les composés de formule (III). Etape 2: Les composés de formule (IV) sont facilement oxydés en position para du groupement Z 1 par action d'un peracide organique tel que l'acide métachloroper- benzoïque, en présence d'un solvant protique ou aprotique tel que le dichlorométhane. Etape 3: Les composés (IV) peuvent être substitués par des groupes phénoxy Z 2 portant des groupes électro- attracteurs, selon les méthodes classiques décrites dans la littérature, notamment le brevet français n 1 513 739 (en particulier dans le cas o R 2 désigne NH 2). Etape 4: Les composés (V) résultant de l'étape 3 sont oxydés en position para du groupement Z 2 par action d'un peracide organique, selon les méthodes décrites dans le brevet français n 1 513 739. Les composés particuliers, selon l'invention, répondant à la formule (IA) : R (TA) dans laquelle R 1, R 2, R 5, R 6 ont les significations l O indiquées dans la formule générale (I) ci-dessus, sont obtenus en faisant réagir une amine xl R 5 E - R 6 sur les composés de formule (II). On procède en présence d'un solvant qui peut être un alcool, de préférence l'éthanol,ou de l'amine servant de réactif et à la fois de solvant, à une température comprise entre 20 et 150 C, suivant les procédés décrits dans les brevets américains 3 644 364 et 3 464 987 o Z désigne un groupe phénoxy. La préparation de ces composes peut être représentée par le schéma suivant: R -N (II) (TA) SCBEFYA A Les composés particuliers, selon l'invention, de formule (IE): R N R OR 9 sont obtenus en faisant réagir une solution de l'alcoolate R 9 Oe WV dans laquelle R 9 a la même signification indiquée dans la formule (I) et W désigne un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium, dans l'alcool correspondant, sur les composes de formule (II), dans laquelle Z désigne le chlore ou le brome ou un groupement phénoxy substitué par des groupes électro-attracteurs. On applique la méthode de Williamson telle que décrite dans le brevet européen EP-57546 à une température comprise entre 40 et 100 C. La préparation de ces composés peut être représentée par le schéma suivant: 2 515 R 2 v R R 90 P R 2 ZR 9 (IB) SCHFMA Bl Les composés de formule (IB) peuvent être obtenus suivant un autre procédé représenté par le schéma suivant: o R 2 i R 2 v Rl R 2 s T Pl R 90 OH j N R&go Né PCO 3 JI N OR 9 OR 9 (VI) (VII) (IB) SCHEMA R 2 Ce procédé consiste à effectuer une réaction de Williamson sur le composé de formule (VI), dans laquelle R 2, R 1 et Z ont les mêmes significations indiquées dans la formule (Il), pour obtenir un dérivé alcoxylé en position 6 de formule (VII) Ce dernier est ensuite oxydé sélectivement en position 3 par un peracide organique doux tel que l'acide métachloroper- benzoïque ou le mnonoperphtalate de magnésium. Les composés de formule (IB) sont, d'une manière générale,plus accessibles par la voie du procédé B 2, en particulier pour le branchement d'alcoolates stériquement encombr 6 S en position 6, tels que l'isopropylate. Les composés particuliers, selon l'invention, répondant à la formule (IC): R 2 F(IC) dans laquelle RI, P 2 et R 10 ont les significations indiquées précédemment, sont obtenus en faisant réagir sur les composés de formule (II) un thiolate de formule PR 10, dans laquelle Rio et W 9 ont les mêmes significations que précédemment, en présence d'un solvant choisi parmi les éthers, de préférence le mono- ou diméthylèther de l'éthylèneglycol, A une température de l'ordre de 50 à 150 C. On procède suivant les méthodes classiques de in la littérature (D J Brown, The Pyrimidines, Vol 16, Supplément II, Chapitre VI, Section P). La préparation de ces composés peut tre représentée par le schéma C suivant: O R 9 RI R 1 > Z *S Pl A (II') (IC) SCHEMA C Les composés particuliers, selon l'invention, de formule (I), dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène, obtenus selon les différents procédés décrits précédemment, peuvent être transformes en leurs homologues O-sulfates de formule (In) définie ci-après, par sulfatation chimique, selon les méthodes classiques décrites dans la littérature (J Med Chem, 1983, 26, p 1791-1793). On utilise comme réactif de sulfatation les complexes de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de soufre-triéthylamine ou de trioxyde de soufre-éthyl diisopropylamine. r T Les solvants utilisés sont de préférence Le dimèthylformamide, l'acétonitrile, le chloroforme ou leurs mélanges binaires La température est de l'ordre de O à 25 C et le temps de réaction varie entre 1 heure et 24 heures. La préparation des composés de formule (ID) ainsi obtenue peut être représentée par le schéma suivant: OSOP R 2 bT R 1 R 2 R+ T sulfatation> X X (I) (ID) SCHEPA D Les composés de formule générale (I), selon l'invention, dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène et R 2 le groupe amino -NH 2, peuvent être transformés en leurs homologues carbamates de formule (IE) telle que définie ci-dessus. Les composés (IE) sont préparés selon les méthodes classiques de la littérature (T March, Advanced Organic Chemistry, 3 ème édition, p 370) par action d'un chloroformiate d'alkyle en présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine, comme représenté par le schéma suivant: O O H 2 N R 1 R 40 HL T R 1 I N carbamatation> Y N X X (I) (IE) SCHEMA E Les composés de formule (IE) sont facilement hydrolysables en milieu potasse alcoolique, et peuvent redonner naissance à leurs précurseurs de formule (I), dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène et R 2 un groupe amino -NH 2. Les composés de formule (IE), conformes l'invention, peuvent constituer des intermédiaires pour la synthèse des oxadiazolopyrimidinones ayant la formule (viii) définie ci-dessous: î Y (VIII) dans laquelle R 1 et X ont la signification indiquée dans la formule générale (I). Les composés (VIII) sont obtenus par cyclisation-élimination interne des dérivés carbamates de formule (IE), selon les méthodes décrites dans la littérature (J C MULLFR, T Telvetica Chimica Acta, Vol. 66, 1983, p 669672). Les composés de formule (VIII) et leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptables sont nouveaux et constituent un autre objet de l'invention Ils peuvent recevoir des applications diverses et notamment dans l'utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux et la stimulation de leur repousse. Les compositions conformes a la présente invention, contenant dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule (I) ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, peuvent être appliquées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment en application topique Elles sont destinées pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopécie ainsi que des dermatites desquamantes et la stimulation de leur repousse. Ces compositions peuvent comporter, a% titre de milieu physiologiquement acceptable, tout milieu approprié pour l'application topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible avec la substance active. tes composés conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé, notamment sous forme micronisée. Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension Elles peuvent étre, soit anhydres, soit aqueuses, selon l'indication clinique. Les composés selon l'invention sont présents dans ces compositions pharmaceutiques a des concentrations comprises entre O,1 et 10 % en poids, et en particulier comprises entre 0,2 et 5 % en poids. Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et contiennent, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides. La concentration de ces composés de formule (I) dans ces compositions est, de préférence, comprise entre O,01 et 5 % en poids et en particulier entre 0,05 et 3 % en poids. Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et en particulier des substances actives, telles que des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la Sbenzylcystéamine, et leurs dérivés; la thioxolone. Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des composés améliorant encore leur activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que les composés suivants: les esters d'acide nicotinique, dont plus particulièrement les nicotinates d'alkyle en C 1-C 6 et notamment le nicotinate de méthyle ou le nicotinate de benzyle; les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens bien connus dans l'état de la technique et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique; les rétinoïdes et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïque appelé encore trétinoïne, l'isotrétinoïne, le rêtinol ou la vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motrétinide, l'étrétinate, le t-trans rétinoate de zinc; les agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine; les agents antagonistes de calcium, tels que plus particulièrement la cinnarizine et le diltiazem; des hormones, telles que l'estriol ou des analogues ou la thyroxine et ses sels; des agents antiandrogènes, tels que l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol; des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde. On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le Diazoxyde correspondant au méthyl-3 chloro-7 2 H benzothiadiazine 1,2,4-dioxyde- 1,1; la Spiroxasone ou 7-(acétylthio)-4 ',5 '-dihydrospiro Eandrost 4-ène-17,2 '-( 3 'H)furan -3 one; des phospholi- pides, tels que la lécithine; les acides linoléique et linolénique; l'acide salicylique et ses dérivés décrits dans le brevet français 2 581 542, et plus particulièrement les dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline ou la trihydroxy-l,P,9 anthracène, les caroténoïdes, les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 ou eicosatriynoïque-5,8, 11, leurs esters et amides. r Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont notamment ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères. Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera les polyhydroxypropyléthers décrits notamment dans les brevets français n 1 477 048; 2 091 516; 2 169 787; 2 328 763; 2 574 786; les alkyl(C 8-C 9) phénols oxyéthylénés comportant de 1 a 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène; les alkylpolyglycosides de formule: Cn H 2 n+l (C 6 H 1005)x H (Ax) dans laquelle N varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus. Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, 3 ème édition, 19 R 2, et vendus, notamment, sous la dénomination MIIRANOLD par la Société MIRANOL. L Tes composés, selon l'invention, peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité au niveau de la repousse, en présentant a la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléther d'alkylèneglycol, en particulier d'alkyle en C 1-C 4, d'alkylène en C 1-C 4 glycol ou de dialkylèneglycol, de préférence de dialkylène en C 1-C 4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau, le solvant glycolique désignant plus particulièrement les monoéthyléthers de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propyléneglycol, le monométhyléther du diéthylèneglycol. Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels aue des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hnétérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxy éthylacrylates ou méthacrylates ou des supports essentiellement aqueux épaissis en particulier par des acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel, tel que les Carbopol vendus par la Société GOODRICH. Ces compositions peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de p, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVB, des agents antioxydants, tels que 1 ' c D-tocophérol, le butylhydroxyanisole, le butyl- hydroxytoluéne. Le milieu physiologiauement acceptable peut être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants, les solvants étant choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceutique et choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en Cl-C 4, comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutylique, les alkyléneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycol et de dialkylèneglycol, tels que le monoéthyléther d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol, le monométhyléther de diéthylèneglycol Les solvants, lorsqu'ils sont présents, le sont dans des proportions comprises entre 1 et 80 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les milieux physiologiquement acceptables peuvent être épaissis à l'aide d'agents épaississants habituellement utilisés en cosmétique ou pharmacie, et on peut plus particulièrement citer les hétérobiopoly- saccharides tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes, les dérivés de cellulose comme les éthers de cellulose, les polymères acryliques, réticulés ou non. Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre C,l et 5 % en poids et en particulier entre 0,4 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que définie ci-dessus, en vue d'améliorer l'esthéti Que de la chevelure. Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation de la composition contenant les composés de formule (I) définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant pour effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur chute. Le traitement consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que définie ci-dessus. Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 a de la composition sur la zone alopécique, à une fréquence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et ceci pendant une durée de 1 à 6 mois. les compositions peuvent notamment être utilisées dans le traitement de la pelade, de la chute des cheveux, des dermatites desquamantes. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE 1 Méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3. lère partie: Préparation de la méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine. Dans 720 ml d'oxychlor-lre de phosphore, on ajoute peu à peu, sous bonne agitation, 150 g ( 1,2 moles) de méthyl-2 amino-4 hydroxy-6 pyrimidine anhydre On porte au reflux léger pendant 5 heures On l 5 obtient une solution jaune Après refroidissement à C, on essore le précipité formé En évaporant presqu'à sec le filtrat, on récupère un résidu huileux. On coule ce résidu huileux, peu à peu, sur 500 g de glace, sous agitation et en refroidissant le récipient dans la glace Dans la solution obtenue après un certain temps, on introduit, peu à peu, le precipité L'addition est exothermique et il faut bien refroidir dans un bain de glace La dissolution est totale On refroidit la solution à O C et on alcalinise a p H 8 par addition d'ammoniaque à 20 % ( 850 ml) La formation devient très épaisse On essore, lave sur le filtre avec 100 ml de solution aqueuse A 10 % de chlorure de sodium, puis avec ml d'eau On obtient 144,2 g de produit brut que l'on recristallise dans l'acétonitrile On récupère 97 g ( 0,676 moles) de produit pur de point de fusion = 191 C Le rendement en produit recristallisé est de 56,3 %. Analyse élémentaire pour C 5 H 6 N 3 Cl; PM = 143,5 C H N Ci Calculé 41, 81 4,18 29,27 24,74 Trouvé 41,70 4,25 29,39 24,64 Les spectres de masse et de RIN 13 C sont conformes a la structure attendue. 2 ème partie: Préparation du méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3. On dissout partiellement 50,23 g ( 0,35 moles) de mèthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine dans 700 ml de méthanol On refroidit a O C et sous bonne agitation, on introduit, par petites fractions, 131,7 g ( 0,42 moles) d'acide m-chloroperbenzoïque a environ 55 %, de façon que la température reste inférieure à 5 C Après la fin d'introduction, on maintient encore 3 heures en dessous de 5 C puis on laisse revenir à température ambiante. Après 4 heures à 20 C, il ne reste plus que des traces de produit initialOn abandonne au freezing pour la nuit Le lendemain, on essore, lave le précipité avec 30 ml de méthanol froid On le reprend sous agitation dans ml de méthanol glacé On essore, sèche On obtient 27,4 g de produit pur de point de fusion = 191 C. On récupère un 2 ème jet en concentrant les eaux-mères metnanoliques à environ 200 ml On essore le précipité, on le lave avec 10 ml de méthanol froid, puis on le reprend dans 250 ml d'éther éthylique sous agitation pour éliminer l'acide m-chlorobenzoïque qu'il contient, et enfin dans 25 ml de méthanol froid On récupère ainsi 1,43 g de produit pur de point de fusion = 191 - Te rendement global est de 58,8 %. Analyse élémentaire pour C 5 H 6 N 30 Cl; PM = 159,5. C H N O Ci Calculé avec 0,5 m H 20 35,61 4,15 24,92 14,24 21,07 Trouvé 35, 15 4,26 24,82 14,83 20,80 Les spectres de masse et de RMN 13 C sont conformes a la structure attendue. 3 ème partie: Préparation du méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3. On porte, au reflux léger, pendant 4 heures minutes, sous agitation et sous azote, une solution de 44 g ( 0,261 moles) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 dans 352 ml de pipéridine On obtient une suspension jaune On refroidit dans un bain de glace sel, on essore, lave le précipité sur le filtre avec 30 ml de pip'ridine, puis avec de l'éther éthylique On le reprend ensuite, sous agitation, deux fois dans 150 ml d'eau glacée On essore, sèche sous vide A température ambiante On obtient 42 g de produit sous forme de monohydrate On le recristallise dans de l'acétonitrile avec 3 % d'eau On récupére, après séchage à 80 C, 37,8 g (O,131 moles) de produit pur anhydre de point de fusion = 200 -200,5 C Le rendement est de 69,6 %. Analyse é 16 émentaire pour C 1016 N 40; Pl = 208. Calculé Trouvé C 57,69 57,60 H 7,69 7,79 N 26,92 26,93 0 o 7,69 7,89 Les spectres de masse et de RIN 13 C sont conformes à la structure attendue. n EXEMPLE 2 Méthyl-2 amino-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3. MODE OPERATOIRE: Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on place 2 g ( 1,254 10-2 moles) de méthyl-2 amino4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, préparée suivant la partie 2 de l'exemple 1, en suspension dans 20 ml d'une solution éthanolique de diméthylamine à 33 % On agite le milieu réactionnel pendant 6 heures à 30 C On refroidit a 5 C puis on ajoute 50 ml de potasse alcoolique à 10 %. On agite pendant 1 heure On filtre sur un verre fritté préalablement rempli de silice La solution obtenue est évaporée à sec Le précipite est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau ( 99,5-0,5) Masse obtenue: 1,56 g. Rendement: 74 % PF: 215 C Analyse élémentaire pour C 7 H 12 N 40; Pl = 168- C H N O Calculé avec 0,2 moles d'eau 48,95 7,22 32,63 11,1 q Trouvé 48,99 7,15 32, 69 10,95 Les spectres PRIN 1 H, 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 3 Méthyl-2 amino-4 diéthylamino-6 'pyrimidine oxyde-3. MODE OPERATOIRE: Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'une entrée d'argon, on place 3 g ( 1,88 10-2 moles) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pvrimidine oxyde-3, préparée suivant la partie 2 de l'exemple 1, en suspension dans 30 ml de diéthylamine. On agite le milieu réactionnel sous atmosphère d'argon pendant 4 jours à 55 C On évapore à sec le milieu réactionnel puis on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un gradient d'élution acétate d'éthyle/méthanol Après évaporation, on obtient un produit brut solide qui est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau ( 99,5-0,5). Rendement: 15 %. PF: 143 a C Analyse élémentaire pour C 9116 N 40; PM = 196. C H N O Calculé avec 0,22 moles d'eau 54,00 8,22 28,00 9,77 Trouvé 54,03 8,21 28, 08 9,52 Les spectres RMN 17 et de masse sont conformes *a la structure attendue. EXEMPLF 4 rféMthyl-2 amino-4 morpholino-6 pyrimidine oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 3, avec la morpholine. Température: 90 C Temps: 4 heures 30 minutes. Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau ( 99-1). Rendement: 23 %. PF: 203 'C. Analyse élémentaice poulr C 9 H 14 N 402; PM = 210. C H N O Calculé avec 0,44 moles d'eau 49,54 6,82 25,69 17,94 Trouvé 49,60 6,74 25, 86 18,15 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes a la structure attendue. 3 s EXEMPLE 5 Méthyl-2 oxyde-3. amino-4 (N-méthylpipérazino)-6 pyrimidine Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 3, avec la N-méthylpipérazine. Température: 70 C Temps: 3 heures 30 minutes. Recristallisation dans un mélange acetonitrile-eau ( 97-3). Rendement: 35 %. PF: 200 C. Analyse élémentaire pour C 10 H 17 N 50; PM = 223. C Calculé pour 0,05 moles d'eau Trouvé 53,59 53,59 H 7,64 7,66 Ni 31,26 31,43 o 7,50 7,29 Les spectres RMN 1 E et de masse sont conformes a la structure attendue. EXEMPLE 6 Mréthyl-2 amino-4 (n-butylamino)-6 pyrimidine oxyde-3. IMODE OPERATOIRE: Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une agitation magn 6 tique et d'une entrée d'argon, on place 3 g ( 1,88 10-2 moles) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 préparé suivant la partie 2 de l'exemple 1, et 7,53 g ( 4 eq) de bicarbonate de potassium en suspension dans 30 ml d'éthanol On agite le milieu réactionnel sous atmosphère d'argon et on introduit 3,7 ml ( 2 eq) de butylamine On chauffe a reflux de l'éthanol pendant 24 heures Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis est repris par 20 ml d'eau On refroidit à O C et on filtre sur verre fritté On obtient 2,6 g de produit brut Le précipité est dissous dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol ( 80-20) On ajoute 2 g de silice par gramme de produit et on agite pendant 30 minutes On filtre et on évapore a sec le filtrat Le précipité est recristallis 6 dans un mélange acétonitrile-eau ( 70-30). Rendement: 21 %. PF: 222 C. Analyse élémentaire pour C 9 H 16 N 40; P Mr = 196. C H N O Théorie 55,10 8,16 28,57 8,16 Trouvé 55,08 8,21 28,54 8,35 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes a la structure attendue. EXEMPLE 7 Méthyl-2 amino-4 benzylamino-6 pyrimidine oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 6, avec la benzylamine. Température: reflux de l'éthanol. Temps: 27 heures 30 minutes. Recristallisation dans un acétonitrile-eau ( 97-3). Rendement: 21 % PF: 210 C. mélange Analyse élémentaire pour C 12 H 14 N 40: Pl = 230. C Thé 6 orie Trouv 6 62,60 62,47 H 6,09 6,12 N 24,34 24,48 o O 6,95 7,00 Les spectres RIN 1 H et de masse sont conformes a la structure attendue. EXEMPLE 8 Méthyl-2 amino-4 anilino-6 pyrimidine oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 6, avec l'aniline. Température: reflux de l'éthanol. Temps: 3 jours 18 heures. Recristallisation dans un acétonitrile-eau ( 99-1). Rendement: 14 %. PF: 241 C. mélange Analyse élémentaire pour C 1 l H 12 N 40; PM = 216. C Calculé pour 0,2 moles d'eau Trouve ,10 ,06 H , 64 ,75 N ,50 ,47 o 8,74 8,44 Les spectres RMN 1TH et de masse a la structure attendue. sont conformes EXEMPLE 9 Méthyl-2 Amino-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3. MODE OPERATOIRE: Dans un tricol de 100 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'une entrée d'argon, on dissout 0,4 R g de sodium dans 45 ml d'éthanol On ajoute 3 g ( 1,88 10-2 moles) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, préparé suivant la partie 2 de l'exemple 1, et on porte le milieu réactionnel a reflux pendant 25 heures minutes On évapore à sec le mélange hétérogène Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant un gradient d'élution avec acétate d'éthyle- methanol Après évaporation, on obtient un produit brut solide qui est recristallisé dans l'acétonitrile. Rendement: 23 %. PF: 157 C. Analyse élémentaire pour C 7 'lll N 302; PMP = 169. C H N O Théorie 49,70 6,51 24,85 18,93 Trouvé 49,64 6,57 24,95 18,94 Les spectres RMN 1 H, 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 10 Méthyl-2 amino-4 (diméthyl-2,4 phényl)oxy-6 pyrimidine oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9, avec le diméthyl-2,4 phénol. Température: 75 C. Temps: 24 heures. Recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement: 37 %. PF: 159 C. Analyse élémentaire pour C 13 H 15 N 302: PM = 245. Théorie Trouvé C 63,67 63,52 H 6,12 6,17 N 17,14 17,18 O 13,06 13,30 Les spectres R Mi N 1 H, 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. R 6 EXEMPLE 11 Méthyl-2 amino-4 (méthyl-1)ëthyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 lère partie: Préparation de la méthyl-2 amino-4 (méthyl-l)ëthyloxy-6 pyrimidine. MODE OPERATOIRE: Dans un tricol de 250 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une entrée d'argon et d'une agitation magnétique, on dissout l,8 g de sodium dans 150 ml d'isopropanol On ajoute 10 g ( 6,97 10-2 moles) de méthyl-2 amino-4 chloro-6 pyrimidine, préparée suivant la partie 1 de l'exemple l, et on porte le milieu réactionnel à reflux et sous argon pendant 24 heures On évapore a sec le mnélange hétérogène Le résidu solide est dissous dans un minimum d'acétate d'éthyle puis est filtré sur un verre fritté préalablement rempli de silice Le filtrat est ensuite évaporé à sec Le précipité est repris dans de l'éther de pétrole glacé On obtient 5,1 g. Rendement: 44 %. PF: 106 C. Analyse élémentaire pour C 8 H 13 N 30; PM = 167. C H N O Calculé pour 0,08 moles d'eau 56,97 7,81 24,92 10,28 Trouvé 57,04 7,86 25, 04 10,20 Les spectres RMN 1 H, 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. 2 ème partie: Préparation de la méthyl-2 amino-4 (méthyl-l)ëthyloxy-6 pyrimidine oxyde-3. MODE OPERATOIRE: Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, et d'une agitation magnétique, on place 2 g ( 1,2 10-2 moles) de méthyl-2 amino-4 (méthyl-l)éthyloxy-6 pyrimidine en suspension dans 30 ml d'éthanol On refroidit à O C et on ajoute par petites spatulées de l'acide métachloroperbenzoïque ( 2 éq) On agite pendant 4 heures entre O et 5 C Le milieu réactionnel est purifié sur colonne de gel de silice en utilisant un gradient d'élution avec acétate d'éthyle-méthanol Après évaporation, on obtient un produit brut solide qui est recristallisé dans du toluène. Rendement: 65 %. PF: 140 C. Analyse élémentaire pour C 8 H 13 N 302; PM = 183. C H N O Calculé pour 0,2 moles d'eau 51,44 7,18 22,51 18,86 Trouvé 51,51 7,30 22, 62 18,45 Les spectres R?IN 1 H, 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 12 Mréthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3. lère partie: Préparation de la méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine. Suivant le mode opératoire décrit dans la partie 1 de l'exemple 11, avec le butanol. Température: 90 C. Temps: 3 heures. Recristallisation dans un mélange éther de pétrole-acétone. Rendement: 69 %. PF: 92 C. Analyse élémentaire pour C 9 H 15 N 30; Pl = 181. C H N O Théorie 59,67 8,29 23,20 8,84 Trouvé 59,94 8,31 23,29 9,02 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes a la structure attendue. 2 ème partie: Préparation de la méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3. Suivant le mode opératoire décrit dans la partie 2 de l'exemple 11, avec la méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine. Température: 0-10 C. Temps: 6 heures. Recristallisation dans le cyclohexane. Rendement: 46 %. PF: 940 C. Analyse élémentaire pour C 9 H 15 N 302; PH = 197. C H N O Calculé pour 0,4 moles d'eau 52,88 7,74 20,56 18,80 Trouvé 52,83 8,00 20, 61 18,77 Les spectres RMIN 1 H, 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 13 Méthyl-2 éthoxycarbonylamino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3. MODE OPERATOIRE: Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'une ampoule à addition, on place 2 g ( 9,6 10-3 moles) de méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane préalablement séché sur tamis moléculaire On ajoute 1,1 équivalent de triéthylamine, l S soit 1,5 ml On refroidit le milieu réactionnel à O C et on additionne goutte a goutte 1,1 équivalent de chloroformiate d'éthyle, soit 1 ml On laisse revenir à température ambiante ( 20 C) et on agite pendant 4 heures On ajoute 10 ml d'eau au milieu réactionnel. La phase organique est extraite par: ml d'acide chlorhydrique 1 %. ml d'une solution de carbonate de sodium 1 %. 2 x 10 ml d'eau. puis séchée sur sulfate de sodium Après filtration sur papier, la solution est évaporée On obtient un précipité blanc Hasse obtenue = 1,s g Ce précipité est recristallisé dans 9 ml d'eau Masse obtenue: 1,4 g. Rendement: 52 %. PF: 134 C. Analyse élémentaire pour C 13 H 20 N 403: PM = 280. C H N O Théorie 55,71 7,14 20,00 17,14 Trouvé 55,75 7,21 20,16 17,34 Les spectres RMN 1 H, 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 14 Sel interne de l'hydroxyde du méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium. lère méthode: A une solution de 3,42 ml ( 0,02 moles) de N,N- diisopropyléthylamine dans 25 ml de chloroforme refroidie dans la glace, est ajouté, sous agitation, 0,666 ml ( 0,01 moles) d'acide chlorosulfonique Après une attente de 30 minutes, on ajoute 1,O 4 g ( 0, 005 moles) de mèthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 préparé selon l'exemple 1, et l'on maintient pendant 4 heures 30 minutes à 15 20 C sous azote Le solvant est évaporé Le résidu, repris dans un peu d'eau, laisse cristalliser un produit blanc que l'on filtre Après recristalli-sation dans un mélange Dr 1 F-eau, on obtient 1,3 g de sel interne pur qui se décompose à 235 C Le rendement est de 90,2 %. Analyse élémentaire pour CO 16 Zi N 404 S; Pl = 288. C H N O S Calculé 41,66 5,55 19,45 22,22 11,11 'Trouvé 41,49 5,59 19,46 22,11 11,08 Les spectres île masse et RIN 1 H sont conformes a la structure attendue. 2 ème méthode: Dans une suspension de 1,04 g ( 0,005 moles) de méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 dans 15 ml de Dr IF, est ajouté sous agitation 3,18 g ( 0,02 moles) de complexe de trioxyde de soufrepyridine On maintient pendant 6 heures à températuure ambiante On dilue la solution obtenue par 60 g d'eau glacée On filtre le précipité blanc obtenu et on le lave à l'eau glacée. Après recristallisation dans un mélange DMF-eau, on obtient 1,1 g de sel interne pur qui se décompose a 235 C Le rendement est de 76,4 %. EXEMPLE 15 Sel interne de l'hydroxyde du méthyl-2 amino-4 diméthyl- amino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium. A une solution de 0,72 ml ( 0,0042 moles) de N,N-diisopropyléthylamine dans 12 ml d'un mélange chloroforme-diméthylformamide 1-1, refroidie dans la glace, est ajouté, sous agitation, 0,133 ml ( 0,002 moles) d'acide chlorosulfonique Après attente de 30 minutes, on ajoute 0,168 g ( 0,001 moles) de méthyl-2 amino-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3, préparé selon l'exemple 2 et l'on maintient pendant 7 heures entre 5 et 10 C sous azote Le solvant est évaporé Le résidu, repris dans un peu d'eau, laisse cristalliser un produit blanc que l'on filtre Après recristallisation dans un mélange DMF-eau, on obtient 0,11 g de sel interne pur qui se décompose à 226 C Le rendement est de 44,3 %. Analyse élémentaire pour C 7 H 12 N 404 S; PM = 248. C H N O S Calculé 33,87 4,84 22,58 25,81 12,90 Trouvé 33,90 4,90 22,67 26,00 12,84 Les spectres de masse et RMN 1 H sont conformes a la structure attendue. EXEMPLE 16 Diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine cxyde-3. l 5 1 ère partie: Préparation de la diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine. MODE OPERATOIRE: Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on introduit 20 g ( 16,1 10-2 moles) de diméthyl-2,4 hydroxy-6 pyrimidine en suspension dans 150 ml d'oxychlorure de phosphore On chauffe à 90 C pendant 1 heure 1/2 Le milieu est ensuite refroidi puis évaporé à sec Le résidu aui cristallise à température ambiante est ajouté, par petites portions, à un mélange binaire, constitué de dichlorométhane ( 200 ml) et d'ammoniaaue à 10 % ( 300 ml), préalablement refroidi à -5 C dans un bain glacé contenant du chlorure de sodium La mixture est agitée pendant 1/2 heure à froid puis la phase organique est décantée, lavée à l'eau jusau'à neutralité puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée Le liauide jaune obtenu est filtré sur un verre fritté rempli de silice avec le système éluant dichlorométhane- méthanol ( 99/1); les fractions pures recueillies sont évaporées On obtient 16,4 g d'un liquide incolore à odeur persistante et oui cristallise au réfrigérateur. Rendement: 71 %. Analyse élémentaire pour C 6 H 7 Cl N 2; PM = 142,5. C H N Ci Calculé 50,53 4,91 19,65 24,91 Trouvé 50,61 4,88 19,55 24,94 Les spectres RMN 1 H, 13 C, et de masse sont conformes A la structure attendue. 2 ème partie: Préparation de la diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3. Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on solubilise g ( 14,03 10-2 moles) de diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine dans 300 ml de dichlorométhane On refroidit à 5 C puis on ajoute, par portions solides, 65,3 g d'acide métachloroperbenzoïque à 55 %, soit environ 1,5 équivalent Le milieu réactionnel est alors agité pendant 24 heures à température ambiante ( 25 C) puis filtré sur fritté 3 Le filtrat est lavé par 150 ml d'une solution aqueuse de soude à 6 % puis par 2 x 50 ml d'eau pour revenir a neutralité Il est ensuite séché sur sulfate de sodium puis filtré sur papier et évaporé La masse brute est recristallisée dans le n-hexane. Masse obtenue: 10,89 g. Rendement: 49 %. PF: 100 C. Analyse élémentaire pour C 6 H 7 N 20 C 1; PMI = 158. C H N O Ci Calculé avec 0,8 mole FI 20 45,00 4,48 17,50 10,R 3 22,18 Trouvé 45,07 4,42 17,59 10,97 22,15 Le spectre PMN 13 C et le spectre de masse sont conformes à la structure attendue. 3 ème partie: Préparation de la diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3. Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on introduit 100 ml de pipéridine puis on additionne, par portions solides, 13,5 g ( 8,51 10-2 moles) de diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, de telle sorte que l'exotherme ne se développe pas au-delà de 60 C On laisse ensuite revenir le milieu réactionnel a température ambiante; le chlorhydrate de pipéridinium est alors éliminé de la mixture par filtration et le filtrat est évaporé à sec L'huile brute obtenue cristallise rapidement à l'ambiante La masse cristalline est dissoute dans un minimum d'éthanol puis addition d'éther éthylique, à froid, jusqu'à précipitation On agite pendant 1/2 heure puis on filtre le précipité et on l'essore Une filtration finale sur gel de silice avec le système éluant dichlorométhane 90- méthanol 10 permet l'obtention de cristaux blancs. Miasse obtenue: 6,5 g. Rendement: 37 %. PF: 137 C. Analyse élémentaire pour C 11 H 17 N 30; Pl = 207. C H N O Calculé avec 0,1 mole H 20 63,21 8,23 20,11 8,52 Trouvé 63,19 8,20 20,01 8,57 Les spectres RMN 1 H, 13 C et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 17 Sel interne de l'hydroxyde du diméthyl-2,4 pipéridino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium. Suivant le mode opératoire de la lère méthode décrite à l'exempe 14, avec 1,035 g de diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 prépare selon l'exemple 16. Le temps de réaction est de 2 heures 30 minutes et la température est maintenue entre O C et 5 C Le produit obtenu, recristallisé dans un mélange diméthylformamide-eau se décompose a 202 C. Le rendement est de 69,6 %. Analyse élémentaire pour C 11 H 37 N 304 S; PM = 287. C H O S Calculé avec 0,16 m T 20 45,53 5,97 14,49 22,96 11,04 Trouve 45,60 5,98 14,41 22,96 11,10 Les spectres de masse et de RMIN 1 sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 18 Diméthyl-2,4 6thoxy-6 pyrimidine oxyde-3. MODE OPERATOIRE: l 5 Dans un tricol de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'une entrée d'argon, on dissout 0,32 g ( 1, 1 éq) de sodium dans 30 ml d'éthanol absolu On ajoute 2 g ( 0,0126 moles) de diméthyl-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, prépar 6 suivant la partie 2 de l'exemple 16, et on laisse agiter a température ambiante pendant 2 heures 15 minutes On neutralise le milieu réactionnel avec de l'éthanol chlorhydrique On évapore a sec Le résidu est purifié sur colonne de gel de 2 silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle- méthanol Après évaporation, on obtient un produit brut solide qui est recristallisé dans l'hexane. Pendenenb: R 1 %. PF: 1010 C. Analyse élémentaire pour C 8 H 12 \T 202; PM = 168. Théorie Trouvé C 57, 14 57,09 H 7,1 l 4 7,20 N 16,67 16,57 o 19,05 19,01 Les spectres RMN 1 H et de masse sont conformes à la structure attendue. ; EXFPLE E CO 5 POSITION 1 EXFMPLE DE COMPOSITION 1 On prépare la composition suivante: Diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 Propylèneglycol Alcool éthylique Eau qsp ,0 g 22,8 g ,1 g , O g , 0 g Cette composition se présente sous forme d'une lotion. 1 à 2 g de cette composition sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu, éventuellement accompagné d'un massage pour favoriser sa p 6 nétration, à raison d'une à deux applications par jour, pendant trois mois de traitement. EXFMPLE DF COMPOSITION 2 On prépare la composition suivante: Méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 Propylèneglycol Alcool éthylique Eau qsp 22,R gi ,1 g , 0 g Cette composition se présente sous forme d'une lotion. 8,5 g 91,5 g PXFMPLE DE COMPOSITION 3 On prépare suivante: Methyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 Alcool éthylique Eau qsp une lotion de composition 6,0 g ,0 gt ,0 g 94,0 g 1 à 2 ml de ces lotions sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu ces applications, éventuellement accompagnées par un massage pour 1.5 favoriser la pénétration, étant effectues une ou deux fois par jour. *FXEM'PLE DE COMPOSITION 4 On prépare la composition suivante: Méthyl-2 amino-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 Propylèneglycol Ethanol absolu qsp 6,45 gt ,0 g O Cette composition se présente sous forme d'une lotion. 4,0 g 96,0 g n REVENDICATIONS 1 Composition destinée à être utilisée pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule suivante (I): y R 2 N R X ( 1 > IN dans laquelle: R 1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire en C 1-C 8; R 2 désigne un radical alkyle linéaire en CiC 8, ou un groupement -NHR 3 dans lequel R 3 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR 4, R 4 représentant un radical alkyle linéaire en C 1C 4; X désigne: /R 5 i) un groupement N \R 6 dans lequel: R 5 et R 6, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C 2-C 12, un groupe cycloalkyle en C 3-C 1 O ou un groupe aryle ou aralkyle répondant a la formule: l CH 2/ R 8 o n vaut O à 4; et R 7 et/ou R 8, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en C 1-C 6 ou un radical trifluoro- méthyle; R 5 et R 6 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé choisi parmi les groupes suivants: aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptarnméthylèneimino, octaméthylèneimino, têtrahydro- pyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, triazole, alkyl4 pipérazino, morpholino, thiamorpholino; (ii) un groupement -OR 9, dans lequel R 5 désigne un radical alkyle en Cl-C 12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical alcènyle en C 2-C 12, un radical cycloalkyle en C 3-C 10, un radical aralkyle en C 7-C 12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en C 1-C 6, un radical alcoxy en C 1-C 6, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle; (iii) un groupement -SR 10 dans lequel Rl O a la même signification que R 9 défini ci-dessus; Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO 39; ou ses sels d'addition d'acides physiologique- ment acceptables. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est choisi parmi ceux pour lesquels: R 1 et R 2 désignent un radical méthyle et X désigne le groupe pipéridino; ou bien R 1 désigne méthyle et R 2 désigne -NHR 3, dans lequel R 3 a la même signification indiquée dans la revendication 1, et X désigne diméthylamino, diéthylamino, n-butylamino, pipéridino, morpholino, méthyl-4 pipérazino, benzylamino ou anilino. 3 Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est choisi parmi ceux pour lesquels: R 1 et R 2 désignent méthyle et X représente le groupe éthoxy, ou bien R 1 désigne méthyle et R 2 désigne -NHR 3, dans lequel R 3 a la même signification mentionnée dans la formule (I) et X désigne le groupe éthoxy, butoxy, méthyl-l éthyloxy ou diméthyl-2,4 phényloxy. 4 Composition pharmaceutique ou cosmétique, destinée à être utilisée en application topique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension anhydre ou aqueuse, en vue de son application pharmaceutique et qu'elle contient au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans des concentrations comprises entre 0,1 et 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. 7 Composition destinée à être utilisée en cosmétique, telle que définie dans la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, à une concentration comprise entre 0,01 et 5 % en poids. 8 Composition selon l'une quelconque des revendications 4 A 7, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des agents hydratants et des agents antiséborrhéiques. 9 Composition selon l'une quelconque des revendications 4 A 8, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents améliorant encore l'activité des composés de formule (I) au niveau de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux. 10 Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre d'agents améliorant encore l'activité de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux, des esters d'acide nicotinique, des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non-stéroïdiens, des rétinoïdes, des agents antibactériens, des agents antagonistes du calcium, des hormones, des agents anti-androgenes, des capteurs de radicaux OH. 11 Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre de composés améliorant encore l'activité sur la repousse et/ou le freinage de la chute des cheveux, des composés choisis parmi le diazoxide, la spiroxazone, les phospholipides, les acides linoléique et linol'nique, l'acide salicylique et ses dérivés, les acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques, leurs esters, les lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline, les caroténoïdes, les acides eicosatétrainoïque-5,8,11, 14, et eicosatriynoïque-5,8,11, leurs esters et amides. 12 Composition selon l'une quelconque des c Revendications 4 à 11, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents tensio-actifs choisis parmi les agents tensio-actifs non-ioniques et amphotères. 13 Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 12, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est constitué par de l'eau, un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvant(s) organique(s) ou par un mélange de solvants organiques, les solvants organiques étant pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. 14 Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait que les solvants sont choisis parmi les alcools inférieurs en C 1-C 4, les alkylène glycols et les alkyléthers de mono et de dialkylène glycol. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 14, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est épaissi au moyen d'agents épaississants et/ou gélifiants et contient des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de p H, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVB, des agents anti- oxydants. 16 Composé, caractérisé par le fait qu'il répond a la formule suivante: Y R 2 Rl (I') AN dans laquelle: R 1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire en C 1-C 8; R 2 désigne un radical alkyle linéaire en CI-Ca, un groupement -NHR 3 dans lequel R 3 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe -COOR 4 o R 4 représente un radical linéaire en C-C 4; Y désigne un atome d'oxygène ou le groupement O 503; X désigne: R 5 (i) un groupement alcoxy inférieur en C 1-C 6 ou un radical trifluoro- méthyle; R 5 et R 6 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé choisi parmi les groupes suivants: aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétrahydro- pyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, triazole, alkyl4 pipérazino, morpholino, thiamorpholino; sous réserve que: lorsque Y désigne un atome d'oxygène, R 1 et R 2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle linéaire en C 1-C 8 et ne désignent pas simultanément le radical méthyle lorsque X désigne diméthylamino; lorsque Y désigne le groupe OSO 3, R 2 ne désigne pas -NH 2; (ii) un groupement OR 9, dans lequel R 9 désigne un radical alkyle en C 1-C 12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical alc&nyle en C 2-C 12, un radical cycloalkyle en C 3-C 10, un radical aralkyle en C 7-C 12, sous réserve que: lorsque Y désigne un atome d'oxygène, R 2 désigne un groupement -NHR 3 tel que défini ci- dessus; (iii) un groupe -SR 10 dans lequel Ri O a la mime signification que R 9, ainsi que ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables. 17 Composé selon la revendication 16, cractérisé par le fait qu'il est choisi parmi: le méthyl-2 amino-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3; le mèthyl2 amino-4 (diméthyl-2,4 phényl)oxy-6 pyrimidine oxyde-3 le méthyl-2 amino4 (méthyl-l)éthyloxy-6 pyrimidine oxyde-3; le méthyl-2 amino-4 butoxy-6 pyrimidine oxyde-3 le méthyl-2 éthoxycarbonylamino-4 piperidino-6 pyrimidine oxyde-3; le diméthyl-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3; le sel interne de l'hydroxyde de diméthyl-2,4 pipéridino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium. 18 Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule suivante: O * l RI (VIII) N X dans laquelle R 1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire en C 1-C 8; X désigne: /R 5 (i) un groupement -N R 6 dans lequel: R 5 et R 6, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alcényle linéaire en C 2-C 12, un groupe cycloalkyle en C 3-Cl O ou un groupe aryle ou aralkyle répondant à la formule: R 7 t CH 2 n R 8 ou n vaut O à 4; R 7 et/ou R 8, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur en C 1-C 6 ou un radical trifluoro- méthyle; R 5 et R 6 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé, choisi parmi les groupes suivants: aziridino, azetidino, pyrrolidino, pipéridino, hexamëthyleneimino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétrahydro- pyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, triazole, alkyl4 pipérazino, morpholino, thiamorpholino; (ii) un groupement -OR 9, dans lequel R 9 désigne un radical alkyle en C 1-C 12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical alcényle en C 2-C 12, un radical cycloalkyle en C 3-C 10, un radical aralkyle en C 7-C 12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en C 1-C 6, un radical alcoxy en C 1-C 6, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle; (iii) un groupement -SR 10 dans lequel RIO a la même signification que R 9 indiqué ci-dessus, ainsi que ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables. 19 Composition pharmaceutique ou cosmétique destinée à être utilisée en application topique pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule (VIII) définie dans la revendication 18. Utilisation des composés répondant à la formule générale (I): y 1 R 2 N RI I | (I) X dans laquelle R 1, R 2, X et Y ont la signification indiquée dans la revendication 1, ou de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement thérapeutique de l'alopécie, de la pelade, de la chute des cheveux et des dermatites desquamantes. 21 Procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait que l'on applique une composition telle que définie dans les revendications 1 à 15 et 19.