FR 2664164 A1 19920110 FR 9008781 A 19900704 1 t COMPOSITION DERMATOLOGIQUE OU COSMETIQUE La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques, notamment dermatologiques, ou cosmétiques, à base de composés homologues structuraux de la vitamine A, choisis dans le groupe des caroténoides, qui se comportent10 comme des molécules A- bloquantes, c'est-à-dire qu'elles se fixent sur les récepteurs cellulaires spécifiques de la vitamine A. De très récents travaux de: M PETKOVICH, N J BRAND, A KRUST et P CHAMBON, Nature, ( 1987) 330, 444-450 V GIGUERE, ES ONG, P SEGUI et R M EVANS, Nature ( 1987) 330, 624-629 ont démontré l'existence de récepteurs intracellulaires spécifiques de la vitamine A et de l'acide rétinoïque, en réalisant le clonâge du DNA complémentaire, synthétisé à partir du RNA messager, porteur du code de la synthèse d'une protéine qui appartiendrait à la classe des facteurs inductifs de régulation, et dont le mécanisme d'action serait semblable à celui des récepteurs hormonaux stéroidiens; La présente invention concerne des compositions pharmacologiques, et notammment dermatologiques, ou cosmétiques à base de molécules susceptibles de bloquer lesdits récepteurs cellulaires de la vitamine A ou molécules A-bloquantes, ainsi que l'utilisation de ces compositions dans le traitement d'anomalies liées à la stimulation de ces récepteurs. Selon le premier aspect de l'invention, lesdites compositions renferment à titre d'agent actif une molécule qui présente une affinité pour les récepteurs ou les transporteurs de la vitamine A sans pour autant être la vitamine A, et qui est donc caractérisée par une certaine analogie de structure. L'existence de récepteurs intracellulaires de la vitamine A a -été très récemment mise en évidence, comme dit précédemment, c'est pourquoi la fixation des molécules dudit principe actif avec lesdits récepteurs d'une part, et l'inhibition de l'activité régulatrice du récepteur par la fixation des5 molécules dudit principe actif, d'autre part, pourraient être interprétées par analogie avec l'interaction connue entre les molécules p-bloquantes et les récepteurs P-adrénergiques. La molécule dudit principe actif pourrait pénétrer dans les mélanocytes et se fixer sur des récepteurs spécifiques10 nucléaires voisins des récepteurs stéroides Le complexe formé n'activerait pas la production de mélanine, spécifique du complexe: récepteur de la vitamine A-vitamine A Le blocage des récepteurs de la vitamine A par un analogue structurel engendrerait donc l'arrêt de la production de mélanine. En effet, l'occupation du récepteur par notre actif mimerait à la cellule un état de saturation en stéroïde et la cellule émettrait des messages pour limiter la synthèse d'ACTH présentant une homologie avec la MSH (Mélanine stimuline hormone). D'autre part, l'affinité dudit principe actif pourrait favoriser une fixation sur les protéines transporteuses concernées Celles-ci ne pouvant donc plus transporter la MSH Selon un mode préféré de l'invention ledit principe actif est choisi parmi un ensemble de molécules Comme les précurseurs de la vitamine A: les a, À, X, ô carotène, les lycopènes et lycoxanthine, la cryptoxanthine comme les pseudoprécurseeurs ( dérivés hydroxylés, cétoniques, ou insaturés) comme par exemple les composés à fonction hydrophile astacine, astaxanthine, zéaxanthine, à groupement hétérofonctionnel la capsanthine, la fucoxanthine, les composés insaturés partiellement le phytol, le phytofluène. Le mode d'utilisation de caroténoïdes précurseurs, dans l'invention, requiert l'emploi d'une phase de support particulaire du type vecteur, qui selon un mode de réalisation préféré est un liposomes ou une nanosphère En effet, la pénétration de la molécule dudit principe actif pour atteindre le récepteur dans le cytoplasme de la cellule ou le transporteur, procède en premier lieu par le passage au travers -de la membrane cytoplasmique, o sont localisés certains enzymes de transformation des carténoïdes en rétinoïdes. Si ledit principe actif consiste en une molécule pseudoprécurseur, lors de son passage au travers de la membrane la transformation des caroténoïdes en rétinoïdes est difficile. Le principe actif consistant en une molécule pseudoprécurseur doit être alors supporté sur un vecteur qui permettra à la structure chimique d'atteindre le récepteur pour lequel il a une certaine affinité (pseudo- précurseur) mais pas d'activité puisqu'il n'est pas le ligand naturel. S'agissant de la phase de support, deux types principaux sont considérés selon l'invention, à savoir les liposomes et les nanosphères. Les liposomes sont maintenant bien connus et ont été décrits et étudiés, dans quelques ouvrages ou publications de référence, auxquels on se reportera utilement, et parmi lesquels, on peut citer: Les liposomes, applications thérapeutiques, de F. PUISIEUX et J DELATTRE, aux Editions Techniques et Documentation LAVOISIER Les liposomes en biologie cellulaire et pharmacologie, de Patrick MACHU et Lee LESERMAN, aux Editions INSERM. Les liposomes as drug carriers G GREGORIADIS Ed. GREGORIADIS (WILEY). Les matières premières nécessaires à la préparation ou synthèse de ces liposomes sont essentiellement les suivantes: a) un composé amphiphile, constitutif de la paroi du liposome, tel que: les phospholipides, comme la lécithine, les phosphatidylcholines naturelles ou synthétiques, les sphingomyélines, les phosphatidylinositols, les phosphatidylsérines, les lysophosphatidylcholines, les dicétylphosphates les tensio-actifs de synthèse ou naturels b) Eventuellement un composé de rigidification de la paroi du liposome, tel que: Un composé polycyclique comportant une chaîne ramifiée, tel qu'un stérol, comme le cholestérol, les phytostérols, la fluorescéine acide et ses esters certains amines aromatiques certains sucres comme les polyoses, la streptomycine c) Eventuellement un composé conférant une charge positive ou négative à la surface de la membrane des liposomes, tel que : le dipalmitoyl phosphatidylglycérol, pour obtenir une charge négative d) Eventuellement un agent antioxydant du composé amphiphile, et/ou du composé de rigidification, tel que le DL tocophérol. e) La substance à encapsuler pouvant être solubilisée en mileux aqueux, ou dans le composé amphiphile, ou dans un milieu organique approprié. Ces différentes matières sont solubilisées ou mises en15 suspension dans différents milieux, aqueux et/ou organiques, afin de préparer les liposomes selon différentes méthodes ou voies d'obtention faisant intervenir ces milieux. Sans entrer dans les détails et le classement des différents méthodes de préparation, la plupart de celles-ci opèrent par20 étapes. La première étape consiste à former une pseudo-membrane cellulaire, et à transformer cette membrane en une vésicule stable. La deuxième étape consiste à améliorer les liposomes obtenus25 selon la première étape, en les triant ou sélectionnant par différents moyens physiques, tels que passage dans une presse de FRENCH, un filtre, une sonication, etc Cette étape permet par exemple de transformer des populations plurimodales de liposomes de différentes tailles, en des liposomes de petites30 tailles unilamellaires. La troisième et dernière étape consiste à éliminer les matières premières non utilisées dans le processus d'encapsulation, ainsi que le ou les milieux de solublisation ou suspension, par exemple par centrifugation, chromatographie. Plus récemment, selon la demande de brevet français 89 09 2675 du 05/07/1989, on a proposé une autre technique de production des liposomes par soumission d'une veine liquide à une alternance de surpressions et dépressions provoquant ainsi des phénomènes de cavitation. Les nanosphères sont de petites structures sphériques pleines, dont le diamètre varie de 3 à 1000 nanomètres; leur taille leur permet de diffuser selon les lois de la diffusion brownienne Elles peuvent donc être véhiculées par le flux de5 la solution dans laquelle elles sont dispersées Ces structures sont en général formulées avec des dérivés d'acide polylactique ou polyacrylique, ou des mélanges comme ceux communément dénommés: PLGA constituitifs de la matrice de la nanosphère. Ces nanoshères ont été décrites et étudiées, dans quelques10 ouvrages ou publications de référence, auxquels on se reportera, et parmi lesquels on peut citer comme auteurs LEVERGE, DEVISAGAY, PUISIEUX Comme déjà dit, solon la présente invention, il est essentiel que la phase de support retenue soit endocytosable par les15 mélanocytes de l'épiderme, à savoir les cellues claires de Masson et/ou les cellules dendritiques Pour ce faire, le biologiste peut mettre en évidence une telle propriété par des essais de routine, par exemple la procédure expérimentale mettant en évidence le déplacement de la dexaméthazone de son20 récepteur par le caroténoïde ou son homologue vectorisé sur des cultures de cellules hépitéliales ou de reins. Cette composition dermatologique ou cosmétique selon l'invention peut être formulée pour une application topique pour atténuer ou supprimer les taches pigmentaires cutanées. Le traitement d'anomalies pigmentaires est actuellement réalisé à partir de deux types de compositions dermatologiques ou cosmétiques: Celles qui renferment l'hydroquinone comme principe actif: l'hydroquinone inhibe un enzyme du métabolisme des glucocoriticoïdes et provoque ainsi l'arrêt de la production de le mélanine; l'hydroquinone traite les anomalies pigmentaires par effet blanchissant; Celles qui renferment de la vitamine A comme principe actif après pénétration dans la cellule, la vitamine A se fixe sur ses récepteurs; le complexe formé active spécifiquement la réaction de fixation des corticoïdes diminuant ainsi la teneur en ACTH qui est elle-même un activateur de la MSH; la vitamine A traite alors les anomalies pigmentaires. La combinaison de ces deux effets est particulièrement mise en -évidence dans le brevet FR-C 2 591 105 avec, selon les exemples 11 et 12, la préparation de compositions dermatologiques ou cosmétiques renfermant de la trétinoine (vitamine A acide) et l'hydroquinone, et utilisées en application sur les taches pigmentaires de la peau. La présente invention fournit une composition dermatologique ou cosmétique pour le traitement de dyschromies telles que les éphélides non-photo-induites, les masques gravidiques, les leucodermies, les photodermies en breloque d'orignie chimique, les hyperpigmentations d'origine hormonale Le principe actif selon l'invention est un analogue structural de la vitamine A et agit par un effet blanchissant en bloquant la production de mélanine, son effet inhibiteur intervenant au niveau du complexe qu'il forme avec les récepteurs de la vitamine A et15 des stéroïdes ou de leurs transporteurs. La composition dermatologique ou cosmétique qui fait l'objet de l'invention peut traiter les anomalies liées à l'exposition solaire, en retardant la formation de mélanomes. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la20 formulation puis de l'activité de telles compositions et ne sauraient en aucun cas limiter la portée de l'invention. EXEMPLE 1: SERUM 1 Astaxantine d'orignie micro-organique solution chloroformique à 10 % 0, 500 g Lécithine de soja 10,000 G Cholestérol en solution chloroformique à 15 % 3,805 g ligand de surface 0,050 g DL alphatocophérol 0,050 g Les vésicules sont formées après évaporation du chloroforme, sous une grande agitation tourbillonaire à 300 mbar. Le sérum 1 obtenu est utilisé pour formuler des gels ou des crèmes La formulation d'un gel à partir du sérum 1 peut être la suivante: Carbomère (carbopol 934 P) 500,000 mg Sérum 1 4,500 mg Solution d'hydroxyde de sodium à 10 % QS 7,300 mg EXEMPLE 2: SERUM 2 Xanthophylle 0,400 g Lécithine d'oeuf 8,250 g Sitostérol 4,300 g DL alphatocophérol 0,005 g Eau QSP 100,000 g Les capsules sont formées après passage sur la presse de FRENCH à 20000 psi, selon la méthode de BARENHOLZT, ANSELEM et D. UCHTENBERG ou mieux celle de RL MAMILTON et coll décrite en 1980. Les sérums obtenus selon les exemples 1 ou 2 sont utilisés pour formuler les gels ou des crèmes à application pharmaceutique ou10 cosmétique. Le sérum 2 obtenu est utilisé pour formuler des gels ou des crèmes La formulation d'une crème à partir du sérum 2 peut être la suivante: apifil 80,000 g alcool céthylique 10,000 g isostéarate d'iostéaryle 170,000 g sérum 2 50,000 g huile de vaseline 48,000 g palmitate d'ascorbyle 5,000 g eau 625, 000 g Carbopol 940 3,000 g triethanolamine (Sol à 50 %) 6,000 g parfum 3, 000 g EXEMPLE 3: Formulation d'une composition avec le 3 Carotène appliquée à la dépigmentation. Huits patients, cinq femmes et trois hommes, âgés de 41 à 80 ans, ont accepté de tester le BETA CAROTENE inclu dans des liposomes pour étudier son effet dépigmentant L'un était du phototype II, l'un de phototype IV, les six autres du phototype III Tous présentaient une dépigmentation photo-induite du décolleté, du dos des mains et des avant-bras L'ancienneté de ces taches pigmentaires remontaient à plus de dix ans Le produit a été appliqué chez les huit patients sur une zone pigmentée découverte, en prenant comme référence la zone symétrique non traitée Sept patients sur huit ont effectué un traitement identique sur des taches pigmentées en zone de peau couverte L'application a été effectuée matin et soir pendant 28 jours, sur un seul côté du corps toujours le même Les résultats obtenus sont les suivants peau exposée: six résultats positifs sur huit, peau couverte: six résultats positifs sur sept. Dans tous les cas positifs,une décoloration a été notée par le patient et le médecin Cette dépigmentation intéresse non seulement les taches photo-induites, mais l'ensemble du tégument Bien que les patients n'aient utilisé le produit que pendant un mois, la dépigmentation est incontestable même si le plus souvent, elle reste minime On peut donc penser qu'en période hivernale, un traitement semblable conduit pendant quatre à six mois, puisse permettre d'obtenir de véritables décolorations des pigmentations photo-induites. Résultats: Un seul patient n'a pas eu de zone couverte exploitable Chez tous les autres, on observe: en zone exposée: 6 améliorations, le plus souvent discrètes, sur 8, avec parfois majoration de la pigmentation de la zone témoin du fait de l'ensoleillement, en zone couverte: 6 améliorations sur les 7 étudiées, ce qui autorise à proposer un test de ce type en période hivernale L'effecuter sur une période plus longue ( 3 à 4 mois) devrait donner des résultats plus significatifs. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, ou cosmétique à base de composés homologues structuraux de la vitamine A, caractérisée en ce que le principe atif précité est10 une molécule ayant une affinté sur les récepteurs cellulaires spécifiques de la vitamine A et des stéroides. 2 Composition pharmaceutique et notamment dermatologique ou cosmétique selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit principe actif est choisi dans le groupe des caroténoïdes15 précurseurs de la vitamine A. 3 Composition pharmaceutique et notamment dermatologique ou cosmétique selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit caroténoïde possède des groupements hydrophiles est choisi parmi les caroténoïdes non précurseurs de la vitamine A.20 4 Composition pharmaceutique et notamment dermatologique ou cosmétique selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit caroténoide peut être choisi dans le groupe comprenant l'astacine, l'astaxanthine et le xanthophylle. Composition pharmaceutique et notamment dermatologique ou cosmétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les actifs ayant des caractères de ressemblance avec la vitamine A comme la vitamine E, la vitamine K, leurs précurseurs et leurs homologues, les flavonoïdesdit dérivés de la chalcone. 6 Composition pharmaceutique et notamment dermatologique ou cosmétique selon la revendicaiton 5, caractérisée en ce que ledit principe actif est protégé des enzymes membranaires et supporté par une phase particulaire. 7 Composition pharmaceutique et notamment dermatologique ou cosmétique selon la revendication 6, caractérisé en ce que ladite phase particulaire de support est choisie dans le groupe comprenant les liposomes, les nanosphères. 8 Composition selon l'une quelconque des revendications 2664164 S' précédentes, caractérisée en qu'elle est préparée sous une forme appropriée pour application topique, en particulier pour la suppression ou l'atténuation de dischromies. 9 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que préparée sous une forme appropriée pour application topique, elle traite les mélanomes engendrés par l'exposition solaire.