FR 2666582 A1 19920313 FR 9011100 A 19900907 La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle soit R1 est H, R2 est le radical 4-fluorobenzyle et R3 est le radical méthoxy, soit R1 est H, R2 est H et R3 est H, soit R1 est OH, R2 est H et R3 est H. Les composés de l'invention sont préparés selon les modes opératoires décrits dans les exemples. Exemple 1. C2-[1-C(4-fluorophényl)méthyll-l 1H-benzimidazol-2-yl]- pipéridin-4-yl]methylamino-5-méthoxy-pyrimidin-4-one. 1.1. 2-Méthylthio-5-méthoxy-pyrimidinin-4-ol. On prépare une solution d'éthylate de sodium à partir de 3,6 g (0,156 mole) de sodium dans environ 60 ml d'éthanol. Lorsque tout le sodium est consommé, on évapore l'excès d'éthanol. On ajoute 10 ml de toluène et ajoute lentement à la température ambiante un mélange de 10,3 ml (0,104 mole) de méthoxyacetate de méthyle et de 10,1 ml (0,125 mole) de formiate d'éthyle. A la fin de l'addition, on obtient une solution jaune pâle limpide. On laisse agiter la nuit à la température ambiante puis on refroidit et maintient la température à 10C en ajoutant lentement une solution de 18,8 g (0,100 mole) de sulfate de S-methylithiouronium dans environ 50 ml de soude à 10 %. Au cours de l'addition, du sulfate de sodium précipite dans le mélange. A la fin de l'addition, on laisse agiter à la température ambiante pendant 24 h.On filtre le sulfate de sodium, acidifie avec HC1 6N le filtrat. On ajuste à pH 6. Le produit précipite alors lentement. On le filtre et on le rince avec un peu d'eau puis avec un peu d'éther. On fait recristalliser le produit dans de l'éthanol. F = 234-2350C. 1.2. [2-C1-[[(4-fluorophényl)méthyl]-l 1H-benzimidazol-2-yl]- pipéridin-4-yl]methylamino-5-méthoxy-pyrimidin-4-one. On chauffe sous azote à la température du reflux 1,01 g (0,0030 mole) du composé C1-[(4-luoro-phényl)méthyl]iH- benzimidazol-2-yl]N-méthyl pipéridin-4-amine, 0,51 g (0,0030 mole) de 2-méthylthio-5-méthoxy pyrimidinol et 10 ml de xylène, dans un ballon. Après 140 heures de reflux, on arrête le chauffage. On évapore le xylène. On obtient un résidu noir que l'on fait passer sur colonne de silice en éluant avec CH2Cl297/MeOH (97/3). On isole un produit qui cristallise par trituration dans l'éther. On le fait recristalliser dans 20 ml dlAcOBu. F = 229-2320C. Exemple 2. [2-[1-[1H-benzimidazol-2-yl]-piperidin-4-yl]methylamino]- pyrimidin-4-one. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 1,52 g (0,007 mole) de 2-[(piperidin-4-yl)méthylamino]pyrimidin-4-one et 0,06 g (0,0063 mole) de chlorobenzimidazole dans 10 ml d'alcool isoamylique et on porte le mélange à 1200C au bain d'huile pendant 5 h. On filtre le précipité et le lave avec un peu d'alcool isoamylique. On le dissout dans de l'eau, on ajoute 2 équivalents de soude 1N. On acidifie la solution obtenue à pH 8 avec de l'acide acétique. On essore, lave à l'eau et sèche le composé obtenu. Le produit est recristallisé dans du méthanol. F = 2800C - Rendement : 17 %. ExemPle 3. [2-[1-[6-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl]-pipéridin-4- yl]méthylamino]-pyrimidin-4-one. 3.1. El - E 6-methoxy-lH-benzimidazol-2-yl 1-4- (N-methyl-N- tertiobutylcarbonyloxy-pipéridine. On porte à 1200C, au bain d'huile, pendant 6 h, 22,5 g (0,123 mole) de 2-chloro-6-méthoxy-1H-benzimidazole, 29,3 g (0,136 mole) de 4-(N-méthyl N-tertiobutylcarbonyloxy pipéridine et 270 cm3 d'alcool isoamylique. On évapore le solvant sous vide. On reprend le précipité avec de l'éther, le filtre, le lave à l'éther et le sèche. On le redissout dans le mélange MEOH/H2O 20:80, en tiédissant. On ajoute du carbonate de sodium. On filtre le précipité, le lave à l'eau puis à l'éther. On fait recristalliser le composé dans du n-propanol. F = 2330C. Rendement 57 %. 3.2. [1-[6-methoxy-1H-benzimidazol-2-y]]-4-(N-methyl)- piperidine. On porte à 600C dans un bain d'huile pendant 1 h, 10 g (0,0277 mole) du composé 3.1. en suspension dans 50 cm3 d'HCl 3N. On refroidit le mélange, ajoute de la soude 10 N jusqu'à pH 7, puis du carbonate de potassium en poudre. On extrait la solution au CH2Cl2 (5 x 400 ml), sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. On obtient 6,6 g de produit - Rendement = 91,5 %. 3.3. [2-[1-[6-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl]-piperidin-4- yl]méthylamino]-pyrimidin-4-one. On porte au reflux, pendant deux semaines, 6,5 g (0,0249 mole) du composé 3.2, 3,5 g (0,0246 mole) de 2-méthylthiopyrimidin-4-one, 50 cm3 de toluène, 20 cm3 d'alcool isoamylique. On évapore le mélange à sec, purifie sur colonne de silice avec un mélange CH2C12/MEOH 90/10. On récupère 3,5 g de produit pur sous forme amorphe. On le dissout dans 20 cm3 d'alcool absolu. La base cristallise lentement. On l'essore, la lave à l'alcool et la sèche. Rendement = 31 % F = 198 C. 3.4. E2-El -E6-hydroxy-1H-benzimidazol-2-ylî-piperidin-4- yllméthylamino]-pyrimidin-4-one. Dans un ballon de 20 ml, on introduit 1,7 g (0,00480 mole) du composé 3.3 avec 5,6 g (0,0480 mole) de chlorure de pyridinium et on porte le mélange réactionnel à 1800C au bain d'huile pendant 4 h, en agitant, sous atmosphère d'argon. On ajoute 10 ml d'eau et alcalinise avec NaHCO3. On filtre le précipité, le lave à l'eau et le sèche. On le purifie sous forme de fumarate en présence de méthanol. On revient à la base en dissolvant le sel dans un mélange MEOH/H20 50/50. On neutralise avec 2 eq de NaHCO3 et évapore sous vide le méthanol. La base cristallise. On l'essore, la lave à l'eau et la sèche sous vide. F = 220-50C. Rendement = 25 %. Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant principalement leur activité antagoniste de l'histamine. 1. Activité in vitro : iléon isolé de cobave Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun depuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogène (02 95 %, CO2 5 %) et relié à un capteur isotonique avec une tension maximale de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmogènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est déterminée (histamine : 1 à 8.10-8 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les CA50 (concentration diminuant de 50 % les contractions induites par l'histamine) des composés les plus actifs de l'invention vont de 10 à 104 molaire. 2. Activité in vivo : inflammation induite par l'histamine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) provoque un oedème mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 % dans de l'eau distillée sont administrés p.o; (0,5 ml/100 g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40 % le volume de l'oedème) des composés de l'invention varient de 0,2 à 10 mg/kg. Les composés de l'invention sont peu toxiques. Leur DL 50 par voie orale est supérieure à 1000 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestations allergiques diverses. Certains composés de l'invention sont très sélectifs pour les récepteurs de l'histamine (H1) et sont dénués d'activité anticholinergique et antisérotoninergique aux doses thérapeutiques. Ils possèdent une longue durée d'action et leur disponibilité par voie orale est très élevée. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie orale Revendications 1. Dérivés de benzimidazole répondant à la formule dans laquelle soit R1 est H, R2 est le radical 4-fluorobenzyle et R3 est le radical méthoxy, soit R1 est H, R2 est H et R3 est H, soit R1 est OH, R2 est H et R3 est H. 2. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.