FR 2665453 A1 19920207 FR 9109673 A 19910730 1 - La présente invention concerne des polylactides puri- fiés, le procédé pour leur purification et des compositions pharmaceutiques contenant les polylactides purifiés. EP-A 2-0 270 987 décrit des polylactides, par exemple des polylactideco-glycolides, qui ont été préparés par con- densation de l'acide lactique et de l'acide glycolique, ou de préférence par polymérisation de lactide et de glycolide en présence d'un catalyseur, par exemple le di( 2-éthyl- hexanoate) d'étain, connu également sous le nom d'octoate d'étain ou d'octanoate d'étain Les polylactides sont puri- fiés par dissolution de ceux-ci dans un solvant, qui n'est pas miscible ou qui n'est que partiellement miscible à l'eau, par exemple le chlorure de méthylène, et lavage de la solu- tion avec une solution aqueuse d'un acide, H Cl par exemple, ou d'un complexant d'ions métalliques, 1 'EDTA par exemple, à la suite de quoi le cation métallique du catalyseur ou son complexe est transféré dans la solution aqueuse, dans laquelle il est plus soluble Toutefois, après séparation et isolement de la phase de solvant organique et précipitation du polylactide à partir de celle-ci, par exemple par mélange de la phase organique avec un solvant organique, tel que l'éther de pétrole ou un alcool, le méthanol par exemple, qui chasse le polylactide de la solution, le polylactide précipité con- tient encore une certaine quantité 2 ppm environ du cation métallique du catalyseur, et de plus l'anion du cata- 2 - lyseur, par exemple sous forme acide Le polylactide contient en outre une certaine quantité de sous-produits de décomposi- tion de couleur marron qui se sont formés dans le processus de préparation du polymère, en particulier sous l'effet du catalyseur. Etant donné que les polylactides, par exemple les poly- lactide-co-glycolides, sont de préférence utilisés en tant que matières de base pour composés médicamenteux, par exemple dans des implants ou des microparticules qui sont adminis- trées par voie parentérale, les impuretés restantes peuvent provoquer des réactions d'irritation locale des tissus de l'organisme, et, par exemple, en fonction du type de cataly- seur, une instabilité de la matière de base et donc éventuel- lement une libération accélérée du composé actif Les impure-15 tés de couleur marron et le catalyseur devraient par consé- quent être de préférence éliminés le plus complètement pos- sible. On connalt des polylactides exempts de catalyseur, obtenus par condensation d'acide lactique et éventuellement d'acide glycolique, mais ils ont de faibles masses molécu- laires d'environ 2 000 à 4 000 Des polylactides ayant une masse moléculaire plus élevée sont préférés, et ne peuvent être obtenus qu'en présence d'un catalyseur. Selon EP-B 1-0 026 599, on a fait réagir l'acide lac- tique et l'acide glycolique en présence d'une résine échangeuse d'ions fortement acide, en tant que catalyseur, qui a pu être séparée du produit copolymère, après la réac- tion, par filtration du mélange réactionnel fondu ou par refroidissement du mélange réactionnel, dissolution du copolymère dans un solvant organique dans lequel la résine échangeuse d'ions est insoluble, filtration de la solution et élimination du solvant organique, à la suite de quoi on a obtenu un copolymère hors duquel le catalyseur en phase solide avait été dans une large mesure éliminé Toutefois, on n'a obtenu par ce procédé que des polylactides ayant une 3 - masse moléculaire d'environ 6 000 à 35 000. Des polylactides, par exemple des polylactide-co- glycolides, ayant une plage plus étendue de masses molécu- laires allant jusqu'à 35 000, sont préparés de préférence au moyen d'un lactide et éventuellement, par exemple, d'un glycolide, en tant que monomères, mais sont polymérisés en présence d'un catalyseur métallique, dont le type de réac- tion, comme cela a été examiné précédemment, conduit à une importante contamination du produit de réaction. On a découvert à présent que des polylactides, par exemple des polylactide-co-glycolides, en particulier ceux préparés à partir de lactide et de glycolide en tant que monomères, peuvent être obtenus en un état plus purifié. L'invention fournit un polylactide purifié, satisfaisant aux exigences suivantes: présente une coloration correspondant aux intensités de couleur de solutions de référence B 2-B 9 de l'essai de cou- leur marron de la Pharmacopée Européenne, seconde édition ( 1980), partie I, section V, 6 2 et contient un ou plusieurs métaux sous forme cationique, l'ion(les ions) métallique(s) étant à une concentration de ppm au maximum. Le polylactide a de préférence les intensités de cou- leur réduites des solutions de référence B 4-B 9, en particu- lier de la solution de référence B 9 La coloration d'une solution de référence B 9 indique que le polylactide est un produit incolore ou d'un blanc sale. Les polylactides qui sont préparés de préférence con- tiennent en particulier des ions métalliques bivalents, tels que Zn++ et en particulier Sn+±. Pour la détermination de la quantité d'étain, on décom- pose le polymère sous haute pression, avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide nitrique On effectue sur un filtre à membrane la précipitation et la concentration de l'étain à partir de ce mélange, et on mesure la quantité de métal par la méthode de fluorescence X dispersive en énergie (FXDE) 4 - telle que décrite par H D Seltner, H R Lindner et B Schreiber, Intern J Environ Anal Chem, 1981, vol 10, p 7-12, complétée d'une méthode de spectrométrie d'absorption atomique en four en graphite de référence, comme examinée lors du sixième colloque d'analyse spectrométrique "Colloquim Atomspektrometrische Spurenanalytik", 8-12 avril 1991, Constance, Allemagne; auteurs: H Seltner, G Hermann et C Heppiler. Selon l'invention, la concentration de Sn++ dans le polylactide purifié de l'invention est de préférence de 1,5 ppm au maximum, en particulier de 1 ppm au maximum; l'anion du catalyseur est de préférence l'éthylhexanoate, qui est de préférence présent dans le polylactide purifié de l'invention à une concentration d'au maximum 0,5 % en poids du polylactide. En plus de ses motifs lactide, le polylactide purifié contient de préférence d'autres motifs structuraux, par exemple tels que décrits dans EP-A-0 270 987, second para- graphe page 4, dont le motif glycolide est le motif préféré, car, en fonction de sa proportion de monomères dans la chaîne polymère, il peut réduire le temps de décomposition du poly- mère dans l'organisme, et réduire ainsi le temps de libéra- tion du composé actif Le motif glycolide est comme on le sait le motif supplémentaire le plus fréquemment utilisé dans les polylactides. Les rapports molaires de monomères des motifs lactide/ glycolide dans les polymères purifiés selon l'invention sont de préférence de 100-25:0- 75, en particulier de 75-25:25-75, notamment de 60-40:40-60, plus particulièrement de 55-45:45-55, par exemple de 55-50:45-50. Il est connu que la réaction de polymérisation de mono- mères, tels que le lactide et le glycolide, est effectuée de préférence en présence d'un composé comportant un ou plu- sieurs groupes hydroxy, qui fonctionne en tant qu'amorceur35 dans la construction d'une chaîne polymère linéaire Comme - exemples d'amorceurs connus, on peut citer l'acide lactique et l'acide glycolique On peut également utiliser d'autres composés hydroxylés, par exemple des alcools Les amorceurs sont en fait utilisés pour régler la longueur de chaîne des polylactides Une plus faible quantité de composé hydroxylé amorceur donne des chaînes plus longues que celles obtenues avec de plus grandes quantités d'amorceur Les polyols sont d'excellents régulateurs, par exemple ceux décrits dans GB-A-2 145 422, parmi lesquels on préfère le mannitol et en particulier le glucose. En utilisant ce type d'amorceur, on peut obtenir des produits polylactide-co-glycolide rigides à masses molécu- laires relativement élevées, qui sont très appropriés en tant que matériaux pour microparticules ou implants, et comportent 2 ou 3, de préférence plus de 3, par exemple 4 chaînes poly- lactide-co-glycolide relativement courtes, et peuvent être hydrolysés dans les tissus de l'organisme pendant une relati- vement courte période de libération de médicament allant de quelques semaines à, par exemple, 2 mois ou plus, de préfé- rence en l'espace de 4 à 6, par exemple de 5 semaines Bien que, selon l'invention, les polylactides purifiés puissent avoir une structure linéaire, les polylactides purifiés pré- férés selon l'invention sont ceux comportant la structure décrite dans GB-A-2 145 422, et sont des esters d'un polyol contenant au moins trois groupes hydroxy, de préférence ceux qui sont un ester d'un sucre ou un alcool de sucre, en par- ticulier un ester de glucose Ils sont en forme d'étoile, comportant un centre, constitué par exemple du reste glucose, et des rayons de chaînes de polylactide linéaire.30 Après leur préparation, les polymères étoilés sont plus contaminés par des sous-produits colorés que les polymères linéaires, car le sucre ou l'alcool de sucre utilisé pour leur préparation est, lui aussi, partiellement décomposé par le catalyseur Les polymères étoilés ont des rapports35 molaires de monomères des motifs lactide/glycolide, qui sont de préférence ceux indiqués ci-dessus pour les polymères 6 - linéaires. Les polymères étoilés ont de préférence une masse molé- culaire moyenne Mp de 10 000 à 200 000, en particulier de P 000 à 100 000, notamment de 35 000 à 60 000, par exemple d'environ 50 000, et ont de préférence une polydispersité Mp/Mn de 1,7 à 3,0, en particulier de 2,0 à 2,5 Les poly- lactide-co-glycolides à structure linéaire, qui ne sont pas des polymères étoilés en un état purifié selon l'invention, ont de préférence une masse moléculaire moyenne Mp de 25 000 à 100 000 et ont de préférence une polydispersité Mp/Mn de 1,2 à 2 La masse moléculaire Mp est déterminée par chromato- graphie par perméation de gel, en utilisant du polystyrène en tant que substance de référence, et en utilisant comme gel dans la colonne, par exemple, Ultrastyragel R 1 000 ou 500 de Du Pant et du tétrahydrofuranne par exemple en tant que solvant. Les polylactides purifiés selon l'invention peuvent être obtenus dans un nouveau procédé, par mise en contact d'une solution du polylactide impur avec du charbon actif, et isolement du polylactide purifié à partir de l'éluat Ce pro- cédé fait également partie de l'invention. D'après GB-A-1 467 970 et EP-A 2-0 181 621, on connaît le traitement par du charbon actif de polymères produits en présence d'un catalyseur. Selon GB-A-1 647 970, le polymère est un polyéther obtenu à partir d'oxydes d'alkylène, tels que l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène ou l'épichlorhydrine, avec un composé contenant de l'hydrogène actif, par exemple le glycérol, le sorbitol ou le saccharose, en présence d'un catalyseur basique Le polymère est purifié avec un mélange de charbon actif et de silicate de magnésium, pour l'élimina- tion de cristaux de polyalkylèneglycols, par exemple de poly- éthylèneglycols, formés en tant que sous-produits, et qui donnent aux polymères un aspect trouble et une viscosité et des propriétés chimiques non satisfaisantes Dans un procédé préféré, les polyéthers sont prétraités au moyen d'une autre méthode de purification, non décrite plus en détail, pour 7 - l'élimination d'oxydes d'alkylène n'ayant pas réagi et du catalyseur (p 2, lignes 16-20) Il est donc clair que le catalyseur de base ne pouvait pas être éliminé par le mélange de charbon-silicate de magnésium. Selon EP-A 2-0 181 621, on mélange avec un solvant orga- nique, de type hydrocarbure ou hydrocarbure halogéné, une solution d'un éther polyalkylénique dans un éther cyclique ou dans un solvant de type polyol, ou l'éther polyalkylénique lui-même, par exemple un polyoxytétraméthylèneglycol, préparé par polymérisation du tétrahydrofuranne sous l'effet d'un catalyseur de type hétéropolyacide, par exemple l'acide 12-tungstophosphorique Ce solvant, contenant la majeure par- tie de l'hétéropolyacide, est séparé de l'autre phase et le résidu est mis en contact, pour être purifié davantage, avec un adsorbant solide, tel que le charbon, l'oxyde ou des oxydes d'aluminium, des hydroxydes ou carbonates, par exemple de Mg ou Ca, ou avec des résines échangeuses d'ions basiques Selon le tableau 2 de la page 23, après purifica- tion avec du charbon actif, les polymères contiennent de 0,2 à 1,8 ppm d'impuretés métalliques acides. Ce procédé de purification est donc utilisé pour puri- fier un polyéther et pour éliminer un type de catalyseur acide très spécifique, et il ne pouvait pas être prévu que du charbon actif puisse être utilisé pour l'élimination de cations tels que Sn Il ne pouvait pas non plus être prévu que d'aussi faibles taux d'impuretés pouvaient être obtenus comme indiqué Les quantités de charbon actif utilisé selon le procédé de purification de l'invention vont en général de à 200 %, par exemple de 70 à 150 % en poids du polymère. On peut utiliser tout charbon disponible, par exemple tel que décrit dans la Pharmacopée Le charbon Norit de Clydesdale Co Ltd, Glasgow, Ecosse est un type de charbon représenta- tif On utilise normalement du charbon en poudre, par exemple du charbon finement broyé dont au moins 75 % des particules traversent un tamis de 75 pm Des charbons appropriés, tels qu'utilisés dans l'exemple ci-après, sont décrits dans des 8 - brochures disponibles auprès de Norit, par exemple "Summary of methods for testing Norit activated carbons on specifica- tions" (Résumé de méthodes d'essai de charbons actifs Norit) par J Visser. Le nouveau procédé de purification à l'aide de charbon est particulièrement intéressant pour des polymères étoilés qui ont une coloration marron foncé L'effet de coloration peut être dû en partie au fait que le polyol, par exemple le glucose, est instable à la chaleur, en particulier en pré- sence d'un catalyseur, et cette coloration est plus prononcée qu'une solution de référence d'intensité de couleur B 1. On pense que la présence de petites quantités de groupes acides dans le charbon actif sont responsables de l'élimination étonnament efficace des cations Si l'on traite par du charbon une solution du catalyseur dans un solvant organique, le composé catalytique est décomposé et l'étain est éliminé avec le charbon, qui est séparé par filtration, tandis que la partie anionique du catalyseur se retrouve quantitativement dans la solution restante En conséquence, l'invention fournit également un procédé pour la purification du polylactide par mise en contact d'une solution du polymère impur avec une matière de base comportant à sa surface des groupes acides, et isolement du polylactide purifié, à partir de l'éluat. Si on le désire, on peut utiliser un échangeur de cations faiblement acide à fonctionnalité acide carboxylique, à condition qu'il ait une taille de particules suffisamment petite On peut utiliser par exemple un échangeur de cations sous forme H ayant à l'état humide une densité apparente d'environ 0,69 g/ml, et une densité réelle de 1,25 g/ml, un poids de transport de 690 g/l, une taille réelle de parti- cules de 0,33 à 0,50 mm, une teneur en eau de 43 à 53 %, un intervalle de p H toléré de 5 à 14, une température maximale de fonctionnement de 120 'C, une capacité d'échange totale de 10 m Eq (à sec) et de 3,5 m Eq/ml (à l'état humide) On peut citer comme exemple la résine Amberlite IRC-50 acide méth- 99 _ acrylique DVB (disponible auprès de Fluka, Suisse) qui est broyée de manière que le diamètre des particules soit réduit par exemple à moins de 1 mm ou moins de 100 pm La matière de base pour la purification, par exemple le charbon, a de pré- férence une teneur appropriée en groupes acides allant de 0,01 à 0,1 mmole par g de matière de base, et se trouve con- venablement sous la forme de particules qui peuvent être finement divisées Des diamètres caractéristiques de parti- cules vont de 1 pm à 1 mm, en particulier de 10 à 100 pm Ces particules ont par conséquent une grande superficie On uti- lise par exemple un charbon actif ayant une superficie de 1 000 ff? par ml de matière de base. Le procédé de purification de la présente invention a trait de préférence à une préparation de polylactides utili- sant le lactide et le glycolide en tant que monomères et des cations métalliques, tels que Sn++ en tant que catalyseur, car ce procédé de polymérisation donne un meilleur rendement et, si on le désire, une masse moléculaire plus élevée, que le procédé de préparation décrit dans EP-A-0 026 599, utili- sant l'acide lactique et l'acide glycolique en tant que com- posés de départ et la résine échangeuse d'ions fortement acide, en tant que catalyseur. En partant d'un polylactide-co-glycolide impur, conte- nant environ 1 800 ppm de Sn++, la concentration de Sn++ peut être abaissée à 200 ppm environ Une purification avec du charbon peut abaisser la teneur en Sn++, comme déjà men- tionné, à moins de 1,5, en particulier à moins de 1 ppm Le procédé de purification de l'invention est effectué de préfé- rence avec une solution d'un polylactide impur dans de l'acé- tone, bien qu'il soit possible d'utiliser d'autres solvants. Le procédé peut être suivi d'un autre processus de purification, de préférence le procédé d'ultrafiltration, qui réduit la teneur en composés à faibles masses moléculaires, par exemple en lactide et glycolide Egalement dans ce pro- cédé, on peut utiliser une solution de polylactide dans l'acétone. - Après le second processus de purification, on peut obtenir des polylactides purifiés ayant une teneur en mono- mères d'au plus 1 % en poids du polymère, de préférence d'au plus 0,25 % du polymère, en particulier d'au plus 0,2 % en lactide et de 0,05 % en glycolide, une teneur en eau d'au plus 1 %, une teneur en solvant organique, par exemple en chlorure de méthylène ou acétone, d'au plus 1 %, de préfé- rence d'au plus 0,5 %, en particulier d'au plus 0,3 %, et une teneur en cendres d'au plus 0,1 % en poids du polylactide. Leur indice d'acide est de préférence de 10 au maximum Les polylactides ainsi purifiés sont de préférence utilisés par voie parentérale, par exemple sous forme d'une matière de base pour composés actifs, en particulier sous forme d'im- plants ou de microparticules Ces formes peuvent être prépa- rées de diverses façons classiques qui ont été abondamment décrites dans la littérature, par exemple dans EP-A-58 481, GB-A-2 145 422, EP-A-52 510, US-A-4 652 441 et 4 711 782, FR-A-2 491 351, US-A-3 773 919. Les formes sont appropriées par exemple à l'incorpora- tion d'un médicament hydrophile, tel qu'un peptide, par exemple un cyclopeptide, et en particulier un peptide à action hormonale, tel qu'un peptide de type somatostatine, en particulier l'Octréotide, ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé de celui-ci, ou un médicament lipophile, tel qu'un alcaloïde d'ergot de seigle, par exemple la bromocriptine. On prépare les compositions pharmaceutiques en traitant le polylactide purifié avec le composé actif, pour obtenir un implant ou une microparticule. La présente invention est illustrée à l'aide des exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1 a) Préparation de polylactide-co-glycolide (ester de glucose) (PLG-Glu) On le prépare comme décrit dans GB-A-2 145 422 précité. Du D,L-lactide et du glycolide ( 60:40 % en poids) con- tenant des traces de lactide, glycolide, acide lactique et 11 - acide glycolique, en tant qu'impuretés, sont polymérisés à C en présence de 0,2 % (p/p) de D-(+)-glucose et de 0,6 % (p/p) d'octanoate d'étain (produit T 9 de M and T Chemicals, qui est le sel stanneux de l'acide 2-éthylhexanoique; liquide jaune citron; viscosité (à C: 1,2636; indice de réfraction= 1,4950; teneur en étain: 27-29 %; teneur en 2éthylhexanoate selon titrage par Na OH: 69 %) Le produit est un polylactide-co- glycolide (ester de glucose) (PLG-Glu) ayant un rapport de base lactide/glycolide de 60/40 g ou 55/45 moles. Mp= 50 000 Teneur en lactide/glycolide: environ 3 % en p poids Le produit a une couleur marron foncé et, selon l'indice de couleur utilisé, est d'une couleur plus intense qu'une solution de référence B 1 La teneur en étain est de 1 800 ppm. b) Traitement par du charbon actif On dissout 130 g de PLG-Glu dans 1 950 ml d'acétone, pour obtenir une solution limpide marron foncé En l'es- pace de 5 minutes, on ajoute 130 g de charbon actif On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, puis on le filtre Le produit séparé par filtra- tion est lavé avec 1,5 litr d'acétone Le filtrat est jaune pâle, d'un indice de couleur B 9 Il est évaporé sous vide et le résidu est séché à 70 C et enfin sous un vide d'environ 133 Pa ( 1 mm Hg) Mp = 50 000; la teneur en lactide/glycolide est d'environ 3 % Teneur en métaux lourds: inférieure à 10 ppm. Analyse: Fe 3 ppm; Zn 1 ppm; Cu 1 ppm; Ni, Pb et Sn chacun quement tout l'étain et le filtrat contient pratiquement tout l'acide 2-éthylhexanolque provenant du catalyseur. (Si l'on répète l'essai avec 50 % de charbon actif, par rapport au poids du polymère, le produit contient 290 ppm de Sn) 12 - c) Ultrafiltration On dissout le produit provenant de l'étape b) ( 180 g) dans 1,8 litre d'acétone, pour obtenir une solution jaune vif On soumet le produit à une ultrafiltration en utili- sant un appareil de filtration sous pression de labora- toire, comportant une membrane de DDS type FS 81 PP (limite d'exclusion 6 000), d'un diamètre de 14 cm, à un débit de perméation d'environ 110 à 165 ml/h, sous une pression de 500 k Pa, en utilisant de l'acétone (environ 4 x 1 800 ml) en tant que solvant La solution de perméation contient du lactide/glycolide et de l'acide lactique et de l'acide glycolique, et est colorée en jaune Après avoir fait fonctionner l'appareil pendant 46 heures, on évapore la solution résiduelle dans la chambre sous pression ( 2 215 ml de solution) On reprend le produit dans de l'acétone, on le sépare par filtration puis on le sèche sous vide à 70-80 C Le produit ( 148 g) contient 0,2 % en poids de lactide et 0,05 % en poids de glycolide La teneur en acetone est de U,3 an poids Aucuare presence o'acide 2-éthylhexanoique n'est décelable par chromatographie en phase gazeuse (c'est-a-dire que sa teneur est inférieure à 0,1 %) M = P 000 selon GPC (chromatographie par permeation du gel). Selon l'essai de coloration indiqué dans la Pharmacopée Européenne, seconde édition, section V 6 2, le polymère est "incolore" Le produit n'a pas une couleur plus intense que la solution de référence B 9. Exemple 2 On dissout dans 53 kg de chlorure de méthylène 4 g de poly(D,L-lactideco-glycolide) purifié selon le procédé de l'exemple 1 et ayant une masse moléculaire de 55 100. On ajoute 1 kg de bromocriptine (mésylate) à la solu- tion filtrée La suspension résultante est vigoureusement mélangée à l'aide d'un mélangeur Ultra-Turrax, et lyophili- sée Les microparticules produites sont tamisées, lavées avec une solution de chlorure de sodium/acide méthanesulfonique 13 - 0,01 M, puis rincées avec une solution salée isotonique Les microparticules sont séchées sous vide à 40-45 C, puis tami- sées Sous azote, on remplit des flacons de verre avec les microparticules, puis on les stérilise par irradiation gamma (dose: 25 k Gy). Le produit final est une seringue à deux compartiments (SDC) remplie aseptiquement, constituée d'un compartiment contenant les microparticules et d'un compartiment contenant un véhicule pour la mise en suspension des microparticules. Composition du véhicule: mg/ml Dihydrogénophosphate de potassium 3,603 Hydrogénophosphate disodique (anhydre) 5,68 Pluronic F 68 2,0 Carboxyméthylcellulose sodique (Blanose 7 LFD) 10,0 Alcool benzylique 10,0 Eau pour injection complément à 1,0 ml Azote q s. Les SDC sont appropriées, par exemple, à l'administra- tion intramusculaire, une fois toutes les 4 semaines. Les résultats d'études cliniques faites avec les SDC chez des femmes après l'accouchement, des patients souffrant d'hyperprolactinémie/microprolactinomes et des patients à macroprolactinomes montrent une libération continue de sub- stance active et une bonne tolérabilité systémique et locale, ainsi qu'une bonne efficacité d'administrations simpleset multiples de microparticules de bromocriptine. Exemple 3 On dissout dans 10 ml de chlorure de méthylène, sous agitation à l'aide d'un barreau aimanté, 1 g de poly(D,L- lactide-co-glycolide)glucose, M = 46 000, 50:50 molaire (pré- p paré selon le procédé de GB-A-2 145 422; polydispersité: environ 1,7, préparé à partir de 0,2 % en poids de glucose et purifié selon l'exemple 1), puis on y ajoute 75 mg d'Octréotide en solution dans 0,133 ml de méthanol On homo- 14 - généise le mélange par vigoureuse agitation, par exemple au moyen d'un agitateur Ultra-Turrax pendant 1 minute à 000 tours/minute, pour obtenir une suspension de très petits cristaux d'Octréotide dans la solution de polymère On pulvérise la suspension au moyen d'une turbine à grande vitesse (Niro Atomizer) et les fines gouttelettes sont séchées dans un courant d'air chaud, engendrant des micro- particules Les microparticules sont recueillies au moyen d'un "cyclone" et séchées pendant une nuit à la température ambiante, dans une étuve à vide. On lave les microparticules avec du tampon acétate 1/15 M (p H 4,0) pendant 5 minutes, puis on les sèche à nou- veau à la température ambiante, dans une étuve à vide Au bout de 72 heures, on tamise les microparticules (ouverture de mailles: 0,125 mm) pour obtenir le produit final On met les microparticules en suspension dans un véhicule et on les administre par voie intramusculaire à une dose d'Octréotide de 5 mg/kg, à des lapins blancs (variété chinchilla) et par voie sous-cutanée à une dose de 10 mg/kg à des rats mâles. Des échantillons de sang prélevés périodiquement donnent des taux plasmatiques, tels que mesurés par essai radio-immunologique (RIA) allant de 0,3 à 10,0 ng/ml (dose de 5 mg) chez les lapins et de 0,5 à 7, 0 ng/ml chez les rats, pendant 42 jours. - REVENDICATIONS 1 Polylactide purifié, satisfaisant aux exigences suivantes: présentant une coloration correspondant aux intensités de couleur des solutions de référence B 2-B 9 de l'essai de cou- leur marron de la Pharmacopée Européenne, 2 e édition ( 1980), partie I, section V, 6 2 et contenant un ou plusieurs métaux sous forme cationique, l'ion(les ions) métallique(s) étant à une concentration de 10 ppm au maximum. 2 Polylactide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a l'intensité de couleur des solutions de réfé- rence B 4-B 9. 3 Polylactide selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il a l'intensité de couleur de la solution de réfé- rence B 9. 4 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, dans lequel l'ion métallique est Sn++. Polylactide selon la revendication 4, caractérisé par une teneur en Sn++ de 1,5 ppm au maximum. 6 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, dans lequel l'anion du sel est l'éthylhexanoate. 7 Polylactide selon la revendication 6, caractérisé par une teneur en éthylhexanoate d'au plus 0,5 % en poids du polylactide. 8 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7, caractérisé par une teneur en monomères d'au plus 1 % en poids de polylactide, une teneur en eau d'au plus 1 % en poids du polylactide, une teneur en solvant organique d'au plus 1 % en poids du polylactide, une teneur en cendres d'au plus 0,1 % en poids du polylactide, et par un indice d'acide de 10 au maximumm. 9 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8, caractérisé en ce qu'il contient en outre des motifs glycolide. 16 - Polylactide selon la revendication 9, caractérisé par des rapports molaires lactide/ glycolide de 100-25:0-75. 11 Polylactide selon la revendication 10, caractérisé par des rapports molaires de 75-25:25-75. 12 Polylactide selon la revendication 11, caractérisé par des rapports molaires de 60-40:40-60. 13 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est un ester d'un polyol contenant au moins trois groupes hydroxy. 14 Polylactide selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il est un ester d'un sucre ou un alcool de sucre. Polylactide selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il est un ester de glucose. 16 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 12, caractérisé en ce qu'il est un polylactide- glycolide linéaire. 17 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions 13 à 15, caractérisé par une masse moléculaire moyenne M de 10 000 à 200 000. P 18 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions 13 à 15, caractérisé par une polydispersité Mp/Mn de 1,7 à 3,0. 19 Polylactide selon la revendication 16, caractérisé par une masse moléculaire moyenne M de 25 000 à 100 000. p 20 Polylactide selon la revendication 16, caractérisé par une polydispersité Mp/Mn de 1,2 à 2,0. 21 Polylactide selon l'une quelconque des revendica- tions I à 20, obtenu par mise en contact d'une solution du polylactide impur avec une matière de base comportant des groupes acides à sa surface. 22 Procédé d'obtention du polylactide selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, par mise en contact d'une solution du polylactide impur avec une matière de base comportant des groupes carboxy à sa surface, et isolement du35 polylactide purifié à partir de l'éluat. 17 - 23 Procédé -d'obtention du polylactide selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, par mise en con- tact d'une solution du polylactide impur avec du charbon actif, et isolement du polylactide purifié à partir de l'éluat. 24 Procédé selon la revendication 22 ou 23, dans lequel l'isolement comprend une étape supplémentaire de purification, qui est l'ultrafiltration. Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 24, dans lequel le polylactide impur est dis- sous dans de l'acétone. 26 Composition pharmaceutique contenant un poly- lactide selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, en tant que matière de base pour un composé actif. 27 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 26, caractérisée en ce qu'elle comprend de la bromo- criptine en tant que composé actif. 28 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 26, caractérisée en ce qu'elle comprend un peptide en tant que composé actif. 29 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 28, caractérisée en ce qu'elle comprend une somato- statine en tant que composé actif. 30 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 29, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'Octréotide ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé de celle-ci. 31 Procédé pour la préparation de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 26 à , comprenant le traitement du polylactide des revendica- tions 1 à 21, avec le composé actif, pour l'obtention d'un implant ou d'une microparticule.