FR 2666741 A1 19920320 FR 9111435 A 19910917 COMPOSITION THERAPEUTIQUE POUR INHIBER L'AGREGATION PLAQUETTAIRE La présente invention concerne une composition thérapeutique pour inhiber l'agrégation plaquettaire. On sait que des dérivés de 1,5-benzothiazépine, tels que la 2-( 4-méthylphényl) -3-hydroxy-5 l 2-(diméthylamino)éthyll-8-méthyl-2,3- dihydro-1, 5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one, la 2-( 4-méthoxyphényl)-3- hydroxy-5-l 2-(diméthylamino)éthyll-8-chloro-2,3-dihydro-1,5- benzothiazépine-4 ( 5 H)-one et les composés 3-acétoxy correspondants, ont des activités antihypertensives, de vasodilatation coronarienne et/ou d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (brevet US n 4567175, brevet US n 4590188 et brevet US n 4594342) On sait également que l'acide acétylsalicylique est utile comme inhibiteur de l'agrégation plaquettaire Cependant, ce composé est susceptible de produire des effets secondaires importants dans les voies gastro- intestinales et les reins. Il est donc capital en thérapeutique de maintenir une posologie aussi faible que possible de l'acide acétylsalicylique. A la suite de diverses recherches, les présents inventeurs ont découvert que les effets inhibiteurs sur l'agrégation plaquettaire sont accrus, de façon synergique, par l'utilisation combinée de l'acide acétylsalicylique et des dérivés précités de benzothiazépine par rapport à l'utilisation de l'un ou l'autre agent seul L'invention fournit donc une composition thérapeutique pour inhiber l'agrégation plaquettaire, qui comprend de l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un dérivé de benzothiazépine de formule: CH 2 CH 2 N, R 4 dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, R 3 est un groupe alcoyle inférieur, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et RI est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. S Des exemples des dérivés de 1,5-benzothiazépine de l'invention peuvent comprendre les composés de formule (I), dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou un groupe alcoxy inférieur, tel que méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, tel qu'acétyle, propionyle ou butyryle, R 3 est un groupe alcoyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, et R 5 est un groupe alcoyle inférieur, tel que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, ou un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor. Parmi eux, on préfère les composés (I) dans lesquels R 1 est un groupe méthyle ou méthoxy, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, R 3 est un groupe méthyle, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R 5 est un groupe méthyle ou un atome de chlore. Commes les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I) de l'invention ont deux atomes de carbone asymétriques dans les positions 2 et 3 du cycle benzothiazépine, il existe deux types de stéréo-isomères lles isomères cis et transl et quatre types d'isomères optiques lc'est-à-dire les isomères (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans et (-)-transl. La présente invention comprend ces isomères et leurs mélanges. L'acide acétylsalicylique et les dérivés de 1,5-benzothiazépine (I) de l'invention peuvent être utilisés à des fins médicales, soit sous la forme libre, soit sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide acétylsalicylique comprennent par exemple le sel de sodium D'autre part, les sels pharmaceutiquement acceptables du composé (I) comprennent par exemple les sels d'addition d'acides minéraux, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates ou phosphates, et les sels d'addition d'acides organiques, tels que les oxalates, acetates, maléates, fumarates, tartrates et méthanesulfonates. On préfère que le rapport pondéral de l'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables au dérivé de 1,5- benzothiazépine (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables soit de 0,3 à 40/1, en particulier de 1 à 10/1. Une posologie préférée des dérivés de 1,5-benzothiazépine (I) ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 5 à mg, en particulier de 10 à 30 mg, par jour D'autre part, une: posologie préférée de l'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est de 20 à 200 mg, en particulier de à 100 mg par jour. La composition de l'invention peut être utilisée par administration orale ou administration parentérale Dans le cas de l'administration orale, la composition de l'invention peut être utilisée sous forme d'une préparation pharmaceutique avec un véhicule pharmaceutique approprié à l'administration orale Les véhicules pharmaceutiques comprennent par exemple les excipients, liants, désintégrants et lubrifiants classiques, tels que l'amidon, le lactose, le glucose, la gélatine, le sorbitol, la gomme adragante, la vinylpyrrolidone, le sucre, l'amidon de maïs, le polyéthylèneglycol, le talc, le phosphate de potassium et le stéarate de magnésium De plus, la forme d'administration peut être une préparation solide, telle que des comprimés, des pilules, des capsules, des suppositoires, ou peut également être une préparation liquide, telle que des solutions, suspensions et émulsions D'autre part, dans le cas d'une administration parentérale, la composition de l'invention peut de préférence être utilisée sous forme d'une injection et, pour cela, on peut, comme véhicule pharmaceutique, utiliser par exemple l'eau distillée injectable, une huile végétale, le propylèneglycol, etc Le cas échéant, un agent de dissolution, un agent tampon, un agent stabilisant, etc peut également être présent. Comme décrit ci-dessus, la composition thérapeutique de l'invention a d'excellents effets d'inhibition de l'agrégation plaquettaire et peut donc être efficacement utilisée pour le traitement de la thrombose coronarienne ou cérébro-vasculaire, des maladies vasculaires périphériques, des troubles de l'agrégation plaquettaire et de la migraine. EXEMPLE EXPERIMENTAL Activité d'inhibition de l'aqréqation placuettaire (Méthode) On mélange 9 volumes de sang humain avec 1 volume d'une solution aqueuse à 3,8 % de citrate trisodique et on centrifuge le mélange pour obtenir un plasma riche en plaquettes (que l'on appelle ci-après "PRP") sous forme de la solution surnageante On centrifuge de plus la couche inférieure pour obtenir un plasma pauvre en plaquettes (appelé ci-après "PPP") comme solution surnageante On dilue le PRP avec le PPP de façon à ce que la numération plaquettaire soit de 4 x 105/mm 3 On ajoute ensuite 175 p 1 de ce PRP dilué à un mélange de 25 p 1 d'une solution des composés étudiés (A), (B), (C) ou (D) suivants et 25 11 d'une solution d'acide acétylsalicylique (E). Après avoir agité le mélange pendant 2 minutes à 37 C, on ajoute pi d'une solution de collagène lBiochem Biophys Acta, 186, page 254 ( 1969)l et on évalue le degré d'agrégation plaquettaire selon la méthode de Born lNature, 194, page 927 ( 1962)l. Dans un groupe témoin, on étudie un mélange de 175 p 1 de PRP dilué, 25 p 1 d'une solution du composé étudié (A), (B), (C), (D) ou (E) et 25 p 1 d'une solution salée physiologique De plus, comme témoin sans médicament, on utilise un mélange de 175 p 1 dudit PRP dilué et 50 p 1 d'une solution salée physiologique. (Composés étudiés) (A) Maléate de (-)-cis-2-( 4-méthylphényl)-3-acétoxy-5-l 2- (diméthylamino)éthyll-8-méthyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)- one. (R 1, R 3, R 4 et R 5 = méthyle, R 2 = acétyle). (B) Chlorhydrate de (-)-cis-2-( 4-méthylphényl)-3-hydroxy-5-l 2- (méthylamino)éthyll-8-méthyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)- one, 1/2 H 20. (R 1, R 3 et R 5 = méthyle, R 2 et R 4 = atome d'hydrogène). (C) Maleate de (+)-cis-2-( 4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-l 2- (diméthylamino)éthyll-8-chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)- one. (R 1 = méthoxy, R 2 = acétyle, R 3 et R 4 = méthyle, R 5 = chlore). (D) (+)-cis-2-( 4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-5-l 2-(diméthylamino) éthyll-8-chloro-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4 (SH)-one. (R 1 = méthoxy, R 2 = atome d'hydrogène, R 3 et R 4 = méthyle, R 5 = chlore). (E) Acide acétylsalicylique (Résultats) Les résultats figurent dans le tableau suivant. TABLEAU Concentration des composés étudiés Agrégation (ig/ml) plaquettaire (%) (A) (B) (C) (D) (E) Invention 30 10 25 0,1 10 25 10 20 10 19 Témoin 30 75 0,1 63 73 58 74 Témoin sans médicament 74 REVENDICATIONS 1 Composition thérapeutique pour inhiber l'agrégation plaquettaire, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acide acétylsalicylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un dérivé de 1,5benzothiazépine de formule: R 1 R 5 S - N o IR 3 () CH 2 CH 2 N-4 R dans laquelle R 1 est un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, R 3 est un groupe alcoyle inférieur, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R 5 est un groupe alcoyle inférieur ou un atome d'halogène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R 1 est un groupe méthyle, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, R 3 est un groupe méthyle, R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R 5 est un groupe méthyle. 3 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R 1 est un groupe méthyle, R 2 est un groupe acétyle, R 3 est un groupe méthyle, R 4 est un groupe méthyle et R 5 est un groupe méthyle. 4 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R 1 est un groupe méthoxy, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, R 3 et R 4 sont un groupe méthyle et R 5 est un atome de chlore. 5 Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que ledit dérivé de 1,5-benzothiazépine est un isomère (-)-cis. 6 Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit dérivé de l,5-benzothiazépine est un isomère (+)-cis. 7 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables au dérivé de 1,5-benzothiazépine (I) ou à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,3 à /1. 8 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondérai de l'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables au dérivé de 1,5-benzothiazépine (I) ou à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est de 1 à /1.