FR 2664499 A1 19920117 FR 9009464 A 19900716 NOUVELLES FORMES PHARMACEUTIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS La présente invention est relative à de nouvelles formes pharmaceutiques, à leur procédé de préparation et à leurs applications dans les secteurs thérapeutique, diététique, hygiénique et dermo-cosmétologique. Les nouvelles formes, objet de l'invention correspondent à des mousses obtenues extempora- nément ou à des mousses sèches Ces mousses, absorbables par la voie orale en raison de leur parfaite innocuité et de leur valeur diététique ou administrée en application sur la peau et les mu- queuses, peuvent être utilisées telles quelles pour leurs propriétés ou servir d'excipient joint à un principe actif adéquat. Le procédé de préparation de ces mousses est caractérisé par l'emploi combiné de deux cons- 1 o tituants de base: un agent viscosant ou liant, un mélange effervescent. Ces constituants étant mélangés à sec, la mousse est obtenue au moment de son utilisation par simple addition d'eau etjou d'alcool ou solvant volatil qui déclenche simultanément deux phé- nomènes indépendants qui se combinent pour permettre l'obtention de la mouse: d'une part, la libération de gaz carbonique et, d'autre part, l'augmentation de la viscosité du milieu. En effet, par agitation, le gaz carbonique libéré est réparti dans la masse et permet de former un gel dans lequel les bulles gazeuses sont retenues pour constituer une structure alvéolaire et po- reuse, soit instantanément, soit sous l'effet de la chaleur. L'agent viscosant ou liant est un constituant capable, en présence d'eau ou d'alcool ou d'un mélange eau-alcool, d'accroître la viscosité du milieu ou d'agir comme agglutinant -liant en milieu poreux De nombreux agents viscosants et/ou liants sont disponibles; certains sont d'origine na- turelle, soit végétale (pectines, galacto-mannanes, gommes, alginates, gelose, cellulose, mucila- ges naturels divers), soit animale ou biologique (gelatine, dextranes, xanthanes, protéines du lait ) ou chimique (methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxy dérivés de la celulose, po- lyvinylpyrrolidone). Toutes ces substances sont susceptibles de former des mousses Les meilleurs résultats ont été cependant obtenus avec la gélatine, l'alginate de magnésium, la pectine, la gomme guar et les mucilages naturels, par suite de leur plus grande vitesse de gonflement et de viscosité. Tous ces constituants peuvent bien évidemment être utilisés seuls ou en combinaison. Des résultats inattendus et exceptionnellement intéressants ont été obtenus avec un constituant qui n'est habituellement pas considéré comme un agent viscosant: il s'agit des protéines coagula- bles du lait Ces protéines présentent en effet un optimum des caractéristiques requises pour for- mer une mousse d'excellente qualité En outre, leur goût et leur valeur nutritive leur confère un avantage supplémentaire Le terme générique de "protéines coagulables du lait" recouvre l'ensem- ble des substances obtenues par coagulation du lait provoquée par tout procédé: enzymatique, chimique ou thermique. Il est bien connu que le composant principal de ces protéines coagulables du lait est la caséi- ne Cette protéine est en l'état actuel de l'économie, un sous-produit de l'industrie laitière Elle est disponible en grandes quantités, notamment comme sous-produit de la préparation des fromages et des produits du type yaourts. Le lactosérum constitue environ 3,3 % du poids total du lait Il est constitué d'un mélange de caséine, de lactalbumine et de lactoglobuline La caséine est le constituant principal de ce mélange de protéines Il faut noter accessoirement que la caséine peut être obtenue à partir de produits vé- gétaux, et notamment de graines de soja La présence de caséine contribue à la stabilité de l'émul- sion naturelle que constitue le lait Elle possède des propriétés émulsionnantes douces qui permet- tent de disperser les globules de graisse au sein du lactosérum En outre, nous rappellerons qu'elle constitue la seule source de protéines alimentaires complètes indispensables à la croissance du nourrisson. Elle est disponible soit sous forme de solution de lactosérum ou de solutions aqueuses de sels alcalins ou alcalino-terreux de caséine (sels de sodium, potassium, calcium ou sels mixtes no- tamment) soit sous forme de poudres obtenues par séchage ou atomisation de ces solutions. Il est nécessaire de préciser que toutes ces sources de caséine sont utilisables, mais que les résultats les plus satisfaisants sont obtenus avec la caséine sèche, pour des raisons de propreté microbiologique et pour des raisons de conservation essentiellement, et sous forme rapidement dispersible Cette caractéristique implique à la fois: une forte concentration en protéines, au delà de 70 % et si possible 95 %, une finesse de la poudre utilisée, qui doit pouvoir se mélanger avec les autres constituants et gonfler rapidement dans l'eau, une aptitude à la dispersion dans l'eau obtenue au plus haut point avec les caséines solubles telles que la caséine potassique, la caséine sodique, la caséine calcique ou les produits salifiés mixtes. Les meilleurs résultats lors des esssais ont été obtenus avec la caséine sodique, ou la caséine sodico-calcique, en poudre fine, de granulométrie inférieure à 500 y. Le deuxième constituant de base est le mélange effervescent Sa fonction est de produire, par simple contact avec l'eau, de manière instantanée, rapide et prolongée, du gaz carbonique Les produits de ce type sont bien connus: ils sont classiquement obtenus par l'association d'un com- posé acide et d'un composé alcalin Parmi les plus connus on peut citer les acides citrique, tartri- que, lactique et les bases ou sels alcalins (bicarbonates et/ou carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux). Parmi toutes les combinaisons possibles, on citera à titre d'exemple le mélange acide tartrique-carbonate acide de sodium à des concentrations comprises entre 0,1 % et 40 % en fonc- tion de la formulation et de la concentration en agent viscosant, et plus particulièrement entre 0,5 % et 20 %. D'autres constituants peuvent être introduits selon l'objectif particulier que l'on cherche à at- teindre. Ainsi, la lécithine de soja peut être avantageusement utilisée en effet, à des doses comprises entre 0,1 % et 30 %, et plus particulièrement entre 0,2 % et 10 %, elle améliore considérablement la dispersibilité dans l'eau de l'agent viscosant-liant; rendant sensiblement plus rapide son mouil- lage par l'eau Elle permet de produire une mousse de bonne qualité en favorisant la synchronisa- tion des deux phénomènes essentiels: la prise en gelée de la phase aqueuse et le dégagement de gaz carbonique. D'autres agents peuvent encore intervenir et produire un effet différent selon la concentration à laquelle ils sont utilisés: il s'agit des hydrates de carbone (saccharose, glucose, fructose, man- nitol, sorbitol, amidons modifiés), des acides aminés (glucocolle, lysine,) des hydrolysats de protéines animales ou végétales A faible dose, ces composés pourront servir de diluant ou de ballast A forte dose, ils agiront eux-même comme agents liants ou agglutinants. Enfin, possédant une saveur douce ou sucrée, ils amélioreront le goût du produit fini. Il faut bien évidemment signaler que tous les composants une fois mélangés, la poudre obte- nue est aussitôt conditionnée en des sachets unitaires à l'abri de l'air et de l'humidité. Le procédé de l'invention permet de réaliser deux types de produits: I Mousses extemporanées Il s'agit des mousses du type décrit précédemment. a) Domaine diététique Exemple No 1 Le produit de base constitue en lui-même un apport nutritionnel particulièrement estimable, ainsi qu'il apparaît dans la formule N O 1 citée à titre d'exemple non limitatif caséine sodico-calcique 25, O g extrait de lécithine 10,0 g sucre cristallisé 10, O g mélange effervescent acide citrique 2,5 g carbonate acide de sodium 4, 0 g arôme, talc Q S Après agitation avec 80 ml d'eau, on obtient environ 130 g de mousse dont la valeur nutritive tient à la présence de protides assimilables et complets en acides aminés et de glucides à action ra- pide. Elle peut être utilisée en particulier chez les dénutris (enfants ou vieillards) ou par les sportifs comme reconstituant musculaire. Une autre application dans le domaine diététique est constituée par l'addition, à la formule de base de divers principes actifs tels que vitamines, sels minéraux, acides aminés Exemple No 2 protéines coagulables du lait 4,0 g extrait de lécithine 0,8 g glucose 3,0 g mélange effervescent acide tartrique anhydre 0,4 g carbonate acide de sodium 0, 5 g talc 0,3 g lysine 0,3 g méthionine 0,3 g cystéine 0,3 g Il faut préciser que certains constituants peuvent être amenés dans le diluant aqueux. b) Domaine pharmaceutique La mousse extemporanée peut servir de véhicule capable de faciliter l'administration de subs- tances médicamenteuses dont le goût ou l'aspect peuvent entraîner un refus, notamment chez les enfants ou les personnes âgées: elle est en effet agréablement et facilement ingérable l est ainsi possible d'ajouter le principe actif à la formule de base: on peut ainsi assurer aux substances ins- tables en milieu aqueux une longue conservation jusqu'à son utilisation. Une autre possibilité est de mettre la formule de base à la disposition du malade lui permettant d'effectuer lui-même le mélange avec la préparation médicamenteuse à ingérer. Exemple No 3: Formule de base alginate de magnésium 1,3 g extrait de lécithine 0,4 g glucose anhydre 2,0 g mélange effervescent acide lactique anhydre 0,3 g carbonate acide de sodium 0,3 g talc 0,15 g Par addition de 8 ml d'eau ou de soluté médicamenteux, cette formule peut contenir jusqu'à lg de principe actif en poudre (antibiotique, antifungique, antiinflammatoire) Exemple No 4: Formule de base pectine 0,3 g fructose 1,0 g mélange effervescent acide tartrique anhydre 0,25 g carbonate acide de sodium 0,40 g arôme Q S Cette formule peut être additionnée de 0,5 g de prinicpe actif, par exemple d'acide acétylsali- cylique (ou d'un sel de sodium ou de lysine), paracétamol, prométhazine Une autre application des mousses de l'invention est la préparation de produits destinés à être appliqués sur la peau et les muqueuses. La mousse peut ainsi être additionnée de différents principes actifs adaptés à chaque besoin particulier et permettre ainsi l'utilisation de substances instables en milieu aqueux ou l'association de principes actifs incompatibles. Pour cette utilisation, il est possible d'incorporer des agents surgraissants (extrait de lécithine par exemple). Il Mousses sèches. Le procédé de l'invention permet également d'obtenir des mousses sèches Cette application particulière, à partir des mêmes constituants de base permet d'obtenir des produits poreux, de structure alvéolaire, analogues à la mousse précédemment décrite, mais se distinguant de cette dernière par le fait qu'elle est sèche, dure et rigide après élimination du solvant qui a permis sa production. Le produit se présente comme un comprimé ou une tablette très rapidement soluble dans tout solvant, comparable aux produits de structure analogue déjà existants, mais se différenciant de ces derniers par le faible coût de production. En effet, le procédé de l'invention est extrêmement simple et peu onéreux car il ne nécessite pas l'utilisation d'appareils de lyophilisation industrielle gros consommateurs d'énergie et consti- tuant un investissement particulièrement lourd. Il consiste à éviter, une fois les différents constituants mis en présence, que l'effervescence ne se déclenche rapidement à température ambiante, mais au contraire lentement et à chaud Pour se faire, on pourra utiliser les techniques de séchage les plus appropriées: four, étuve, ou de pré- férence four micro-onde. Les exemples non limitatifs suivant illustrent l'invention. Exemple No 5 lactose 50,0 g mannetol 10,0 g mélange effervescent ac citrique monohydrate 16,0 g carbonate acide de sodium 16,0 g hydroxymethyl cellulose 8,0 g Les poudres sont mélangées à sec, puis empatées avec 40 ml d'alcool à 900 On ajoute ensuite ml d'eau purifiée et on mélange de nouveau La pâte obtenue, dans laquelle la réaction d'effer- vescence ne s'est pas encore déclenchée est alors répartie dans des moules ou alvéoles (environ lg) On fait alors sécher entièrement à l'air ou mieux dans une étuve ventilée à une température moyenne de 40 C C'est alors que simultanément: l'effervescence se développe, produisant une mousse de structure alvéolaire, en milieu pâ- teux, le solvant s'évapore, l'alcool en premier, l'eau ensuite, laisant une structure lacunaire et un produit poreux. Le comprimé obtenu après démoulage est alors rapidement conditionné dans un emballage étanche à l'air et à l'humidité. Exemple No 6 saccharose 10,0 g lactose 40,0 g mélange effervescent carbonate acide de sodium 20,0 g acide tartrique 20,0 g gomme arabique 10, 0 g De nombreux additifs peuvent être introduits dans la formule de base afin d'en améliorer la qualité A titre d'exemple, on peut citer les agents capables de réduire l'adhérence du produit aux parois du moule (corps gras tels que huile de silicone, extraits de lécithine ou carbowax). Diverses adaptations du procédé sont aussi possibles afim de faciliter la production industriel- le il peut ainsi être plus pratique de refroidir la masse avant moulage afin de retarder l'efferves- cence De même, dans certains cas, lorsque les produits sont susceptibles de réagir avec l'eau, il convient de remplacer cette dernière par de l'alcool à 90 ou 980 Il est également possible de ré- partir le mélange complet pulvérulent dans les moules et d'ajouter ensuite la solution de mouillage avant de procéder au séchage. Avec les mêmes avantages que les mousses extemporanées précédemment décrites, de nom- breux principes actifs peuvent être ajoutés dans les formules de base étendant ainsi de manière considérable le champ d'action des mousses sèches. Ainsi dans le domaine de l'hygiène bucco-dentaire, on peut citer un "bain de bouche sec" in- cluant des constituants actifs dans le comprimé poreux pouvant être administré soit directement dans la bouche o il agira par dissolution avec la salive, soit après dissolution dans un verre d'eau. Cette forme peut être aussi très utile dans le domaine de l'hygiène, en dermatologie ou en dermocosmétologie sous forme d'un comprimé soluble contenant l'ingrédient instable en milieu liquide et pouvant être incorporé à un excipient aqueux ou émulsionné extemporanément. De même en thérapeutique, cette forme peut remplacer avantageusement l'emploi de suspen- sions d'antibiotiques ou antifungiques appliquées dans la bouche et ensuite avalées. Il faut enfin signaler que les deux formes, mousses extemporanées et mousses sèches, peu- vent être présentées dans des conditionnements mettant en valeur la commodité d'emploi du pro- duit en ambulatoire en associant au besoin soit le comprimé soluble, soit la poudre sèche avec un diluant choisi, par exemple la L-leucine, permettant ainsi la combinaison de plusieurs principes actifs et la réalisation commode du mélange. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de mousses utilisables en thérapeutique, diététique, dermo- cosmétologie, dermatologie et hygiène, CARACTERISE EN CE QU' un agent viscosant ou liant et un mélange effervescent sont mis à réagir avec un diluant. 2 Procédé selon la Revendication 1, CARACTERISE EN CE QUE la mousse produite après effervescence obtenue lentement et à chaud est répartie dans des moules et séchée lentement. 3 Procédé selon les Revendications 1 et 2, CARACTERISE EN CE QUE l'agent viscosant ou liant est d'origine végétale: pectines, galacto-mannanes, gommes, alginates, gelose, cellulose, mucilages naturels divers. 4 Procédé selon les Revendications 1 et 2, CARACTERISE EN CE QUE l'agent viscosant ou liant est d'origine animale ou biologique: gelatine, dextranes, xanthanes, protéines du lait. Procédé selon les Revendications 1 et 2, CARACTERISE EN CE QUE l'agent viscosant ou liant est d'origine chimique: methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxy dérivés de la cellulose, polyvinylpyrrolidone. 6 Procédé selon les Revendications 1 et 2, CARACTERISE EN CE QUE l'agent efferves - cent est constitué par l'association d'un composé acide et d'un composé alcalin. 7 Procédé selon les Revendications 1 et 2, CARACTERISE EN CE QUE le diluant est soit l'eau soit un mélange eau/alcool, soit l'alcool pur. 8 Préparation obtenue selon le procédé des Revendications i et 2, CARACTERISEE EN CE QU'elle est présentée sous forme de poudre ou de comprimés. 9 Préparation selon la Revendication 8, CARACTERISEE EN CE QU'elle est présentée sous une forme appropriée à l'administration orale en usage thérapeutique ou diététique. Préparation selon la Revendication 8, CARACTERISEE EN CE QU'elle est présentée sous une forme appropriée à des applications externes dans le domaine de l'hygiène, de la derma- tologie et de la dermocosmétologie.