FR 2665441 A1 19920207 FR 9009778 A 19900731 La présente invention a pour objet des dérivés de la N-sulfonyl indoline, leur préparation et les compositions en contenant. Le brevet US 3 838 167 décrit certains dérivés du N-sulfonyl indole répondant à la formule: R'1 l 502 R'3 dans laquelle R', représente l'hydrogène, un alkyle ou un phényle éventuellement substitué; R'2 représente un halogène, un alkyle, un alcoxy, un nitro ou trifluorométhyle; R'3 représente un alkyle, un phényle ou un alkylphényle; R'1 représente un alkyle, un phényle, éventuellement substitué, un alcoxy ou un phénoxy; N = 0,1 ou 2. Ces-composés (I)' sont des intermédiaires de synthèse pour la préparation de dérivés indoliques, actifs sur le système nerveux central, de formule: R'1 dans laquelle R' représente un alkyle, un phényle éventuellement substitué ou un hydroxyle. l Les dérivés N-sulfonyl indoline selon la présente invention ont une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine. La vasopressine est une hormone connue pour son effet antidiurétique et son effet dans la régulation de la pression artérielle Elle stimule plusieurs types de récepteurs: VI, V 2, Vla, Vlb et exerce ainsi des effets cardiovasculaires, centraux, hépatiques et agrégants L'ocytocine a une structure peptidique proche de celle de la vasopressine Ses récepteurs se trouvent sur le muscle lisse de l'utérus, les cellules myoépithélides de la glande mammaire et dans le système nerveux central (Presse Médicale, 1987, 16 ( 10), 481-485 et J Lab Clin Med, 1989, 114 ( 6), 617-632). Ainsi les composés selon l'invention sont utiles notamment dans le traitement des affections du système nerveux central et du système cardiovasculaire chez l'homme et chez l'animal. La présente invention a pour objet des composés de formule: R 2 OH (Rl))n R 3 N\? 4 ( 1 (CH 2)m R 5 dans laquelle R 1 représente un atome d'halogène, un alkyle en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en Ci-C 4, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro ou un groupe amino; R 2 représente un alkyle en Cl-C 6, un cycloalkyle en C 3- C 7, un cycloalcène en C 4-C 7, un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un alkyle en Cl-C 4, un alcoxy en C 1-C 4, un halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino; R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alkyle est en C 1-C 6, ou un groupe carboxyle. R 4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C 1-C 4, un groupe benzyloxycarbonyle, un alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alkyle est en CI-C 6 ou un groupe carboxyle; R 5 représente un alkyle en Cl-C 4; un naphtyl-l; un naphtyl-2; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en CI-C 4, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino libre ou substitué par un ou 2 alkyles en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4, un alkylthio en Cl-C 4, un groupe trifluorométhyle, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle en C 1-C 4, un groupe carbamoyle ou un groupe alkylamido en C-C 4, ou R 5 représente un groupe choisi parmi O-(CH 2)p-NR 6 R 7 O-(CH 2)q- COOR 8 X s CH 2 Ok N représente O, 1 ou 2; m représente O, 1 ou 2; p représente 2 ou 3; q représente 1, 2 ou 3; R 6 et R 7 représentent indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en CI-C 4; R 8 représente l'hydrogène, un alkyle en CI-C 4 ou un benzyle; ainsi que ses sels éventuels. Lorsque R 3 est différent de R 4, les composés (I) présentent une isomérie cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline Les différents isomères font partie intégrante de l'invention. Par convention, on appelle isomère cis les composés (I) dans lesquels R 2 et R 3 sont du même coté du cycle et isomère trans les composés (I) dans lesquels R 2 et R 3 sont chacun d'un côté du cycle. R 2 > O /trei OH (Rî)n " R 3 N 'R 4 (T) (CH 2)m R 5 isomère cis R 2 /X,/""ot OH (Rj) \N 3 (CH 2)m R 5 isomère trans En outre les composés selon l'invention présentent 1 ou 2 (lorsque R 3 est différent de R 4) atomes de carbone asymétriques Les isomères optiques des composés (I) font partie de l'invention. Dans la présente description et dans les revendications qui vont suivre, on entend par halogène un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les composés (I) préférés selon l'invention sont ceux dans lesquels l'une des conditions suivantes est respectée: RI représente un atome de chlore; R 2 représente un chlorophényle ou un cyclohexyle; R 3 représente un alcoxycarbonyle dans lequel le qrou Pe alkyle est en C 1 C 6 et R 4 est l'hydrogène; R 5 représente un phényle non substitué ou substitué en position 3 et/ou en position 4 par un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy; m est 0. Particulièrement préférés sont les composés (I) sous forme d'isomères cis La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I). Ce procédé est caractérisé en ce que a) on fait réagir sur un dérivé d'amino-2 phénone de formule: CO-R 2 (R 1)n (II) - NH 2 dans laquelle RI, R 2 et N ont les significations indiquées-ci-dessus pour I, un dérivé sulfonyle de formule: Hal SO 2 (CH 2)m R 5 (III) dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore et le fluor, et R 5 a la signification indiquée ci-dessus pour (I); b) le composé ainsi obtenu de formule: CO-R 2 (Rl)n L NH 502 (IV) (CH 2)m R 5 R 5 est traité par un dérivé halogéné de formule: Hal' CH R 3 \ R 4(V) dans laquelle Hal' représente un halogène préférentiellement le brome et R 3 et R 4 ont les significations indiquées ci-dessus pour I; c) le composé ainsi obtenu de formule: COR 2 ,f' l R 3 (Rl)n N-CH 502 \ R 4 (VI) (CH 2)m R 5 est cyclisé en milieu basique pour préparer le composé (I) selon l'invention. d) on sépare les isomères cis et trans du composé (I). Les dérivés d'amino-2 phénone (II) sont connus ou préparés par des méthodes connues, telles que celles décrites par A K SINGH et al, Synth. Commun, 1986, 16 ( 4), 485 et G N WALKER J Org Chem, 1962, 27, 1929. Les dérivés halogénosulfonyle (III) sont connus ou préparés par des méthodes connues Ainsi par exemple, le chlorure de diméthylamino-4 phénylsulfonyle est préparé selon C N SUKENIK et al, J Amer Chem Soc, 1977, 99, 851-858; le chlorure de p-benzyloxysulfonyle est préparé selon la demande de brevet européen EP 229 566 Les dérivés halogénés (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues, telles que celles décrites par A.I VOGEL: a Text Book of Pratical Organic Chemistry: Longman, 3rd ed. 1956, p 383, ou G KIRCHNER et al, J Amer Chem Soc, 1985, 107, 24, 7072, L'étape a) du procédé est réalisée dans la pyridine par chauffage à 3 eune température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant pendant une période de temps comprise entre quelques heures et quelques jours On peut éventuellement opérer en présence de diméthylaminopyridine que l'on utilise en quantité catalytique ou stoechiométrique. L'étape b) du procédé est réalisée entre le sulfonamide (IV) et le dérivé halogéné en excès dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre O C et la température ambiante, pendant un temps compris entre quelques heures et 24 heures, en présence d'hydrure de sodium. L'étape c) de cyclisation du procédé est réalisée en milieu basique. On peut utiliser l'un des réactifs de cyclisation suivants: un alcoolate dans l'alcool correspondant ou dans le diméthylformamide, l'alcoolate étant en quantité catalytique ou stoechiométrique, par exemple le méthylate de sodium dans le méthanol, une base organique telle que le diaza-l,8 bicyclo L 5 4 O l undéc-7-ène ou la triéthylamine en quantité catalytique ou stoechiométrique dans un solvant inerte 7 tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, le lithium diisopropylamide en quantité stoéchiométrique dans le tétrahydrofuranne à un température comprise entre -80 C et la température ambiante. un hydrure alcalin dans un solvant tel que le diméthylformamide. Le choix de l'agent de cyclisation dépend de la nature des substituants R 3 et R 4 et peut étre influencé par la proportion en chacun des isomères de I qui se forment dans la réaction. A l'étape d) les 2 isomères du composé (I) formés sont extraits par les méthodes classiques et séparés par chromatographie ou cristallisation fractionnée. Lorsque les 2 isomères des composés (I) sont difficilement séparables par les méthodes habituelles, on peut également préparer un composé de formule: R 2 I O-Si(CH 3)3 (R)n R 3 (VII) N R 4 057, z (CH 2)m R 5 dans laquelle Rl, R 2, R 3, R 4, R 5, m et N ont les significations indiquées ci-dessus pour I, par action de l'hexaméthyldisilazane sur le composé (I) correspondant La réaction est effectuée en présence d'une quantité catalytique d'imidazole par chauffage à 100-110 C sous atmosphère inerte. L'ester silylé est obtenu par cristallisation dans le milieu ou après chromatographie Les 2 isomères sont séparés par chromatographie sur15 silice Les 2 isomères de (VII) sont séparés par chromatographie, puis on hydrolyse chaque isomère de (VII) en milieu alcalin pour obtenir chaque isomère de (I). Les composés (I) dans lesquels R 3 et/ou R 4 représente un groupe carboxy sont préparés soit par debenzylation des composés (I) dans lesquels R 3 et/ou R 4 représente un groupe benzyloxycarbonyle par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Palladium sur charbon. On peut préparer un composé (I) dans lequel RI est un groupe amino et/ou un composé dans lequel R 5 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs amino, par tranformation d'un composé (VI)25 obtenu à l'étape b) dans lequel R 1 est un groupe nitro et/ou Rs est un groupe phényle substitué par un ou plusieurs nitro, les autres substituants ayant les valeurs souhaitées pour (I), par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Palladium sur charbon. L'affinité des composés selon l'invention pour les récepteurs de la vasopressine a été déterminée in vitro en utilisant la méthode décrite dans J Biol Chem, 1985, 260 ( 5), 2844-2851 Cette méthode consiste à étudier le déplacement de la vasopressine tritiée fixée aux sites VI de membranes de foie de rats Les concentrations inhibitrices de 50 % (C Iso) de la fixation de la vasopressine tritiée des composés selon l'invention sont faibles, allant jusqu'à 10-8 M. De même, l'affinité des composés (I) selon l'invention pour les récepteurs de l'ocytocine a été déterminée in vitro par déplacement de l'ocytocine tritiée fixée aux récepteurs d'une préparation membranaire de glandes de rates gestantes Les CI 50 des composés selon l'invention sont faibles, Par ailleurs, on a mesuré l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par la vasopressine sur un plasma humain riche en plaquettes (PRP humain) en utilisant la méthode décrite dans Thrombosis Res, 1987, 45, 7-16 Les composés selon l'invention inhibent l'agrégation induite par la vasopressine 50 à 100 ni avec des DI 50 (doses inhibitrices de 5 f faibles,allant jusqu'à 10-7 M Ces résultats montrent l'activité antagoniste des récepteurs VI des composés selon l'invention. Les composés selon l'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections vasopressine-dépendantes, notamment cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, ou le vasospasme coronaire, en particulier chez le fumeur, ainsi que des affec- tions du système nerveux central, les déficits mnésiques par exemple. La présente invention a également pour objet des compositions pharma- ceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'adminis- tration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharma- ceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'adminis- tration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjoin- tement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions C 5 aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceu- tiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention. Dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées. DCM: dichlorométhane Ether iso: éther isopropylique Ac O Et: acétate d'éthyle Me OH: méthanol Et OH: éthanol Ether: éther éthylique DMF: diméthylformamide THF: tétrahydrofuranne. DMSO: diméthylsulfoxyde DBU: 1-8 diazabicyclo l 5 4 0 l undec-7-ene DMAP: diméthylamino-4 pyridine LDA: lithium diisopropylamide Pc: Point de fusion Solution saline: eau saturée en chlorure de sodium Carboglace: dioxyde de carbone solide CCM: chromatographie en couche mince LDA: lithium diisopropylamide Fc: Point de fusion Solution saline: eau saturée en chlorure de sodium Carboglace: dioxyde de carbone solide CCM: chromatographie en couche mince RMN: résonnance magnétique nucléaire s: singulet m: multiplet s.e: singulet élargi d: doublet Eau chlorhydrique: acide chlorhydrique dilué, environ i N Na H à 80 %: dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (Janssen Chemica) L'isométrie cis ou trans des composés selon l'invention est déterminée par l'étude de leur spectre RMN, par l'effet NOE (Nuclear Ovehauser Effect). EXEMPLE 1 Chloro-5 cyclohexyl-3 hydroxy-3 (naphtyl-l sulfonyl)-l indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47409 (cis) et SE 47410 (trans). A) chloro- 5 / (naphtyl-l sulfonyl) amino /-2 cyclohexylphénone. On chauffe dans la pyridine à 100 C pendant 8 heures un mélange contenant 3 g d'amino-2 chloro-5 cyclohexylphénone et 3,2 g de chlorure de naphtyl-l sulfonyle On évapore la pyridine, ajoute de l'eau, extrait25 par de l'acétate d'éthyle puis filtre sur silice en éluant par du dichlorométhane On obtient 4,27 g du produit attendu. Après recristallisation dans un mélange DCM-éther iso, Fc = 140-142 C. B) chloro-5 / (N-méthoxycarbonylméthyl) (N-naphtyl-l sulfonyl) amino /- 2 cyclohexylphénone. On dissout 4,27 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DMF anhydre sous argon On ajoute à O C, 320 mg d'hydrure de sodium à % puis après 20 minutes, on ajoute en 30 minutes, 6,1 g de bromacétate d'éthyle, et on laisse 3 heures sous agitation à température ambiante. Après extraction, le produit brut obtenu est recristallisé dans un mélange DCM-éther iso, pour donner 2,45 g du composé attendu. Pc = 130-132 C. C) chloro-5 cyclohexyl-3 hydroxy-3 (naphtyl-l sulfonyl)-l indoline-2 carboxylate de méthyle. On place 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente en suspension dans 30 ml de méthanol sous atmosphère d'azote et l'on ajoute à O C, 26 mg de méthylate de sodium et après 10 minutes à température ambiante, à nouveau 26 mg de méthylate de sodium, enfin après 45 mn, on ajoute 1 ml de THF pour achever la dissolution Puis, après 1 heure, on forme un précipité par addition de neige carbonique et d'eau Le précipité est filtré, repris par de l'acétate d'éthyle, lavé par de l'eau, de l'eau 1. 0 saline et séché L'huile obtenue est chromatographié sur silice, en éluant par DCM puis DCM contenant jusqu'à 10 % d'Ac O Et, on sépare ainsi les 2 isomères: Les composés contenus dans chacunes des fractions sont ensuite recristallisés dans un mélange DCM-éther iso Fc = 155- 157 C: SR 47409 (isomère cis) Fc = 141-142 C: SR 47410 (isomère trans) EXEMPLE 2 Chloro-5 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-3 (nitro-4 phénylsulfonyl)-l indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47413 et SR 47412. A) chloro-5 fluoro-2 ' / (nitro-4 phénylsulfonyl) amino /-2 benzophénone. On chauffe à reflux pendant 10 heures dans la pyridine un mélange contenant 24,9 g d'amino-2 chloro-5 fluoro-2 ' benzophénone et 22,1 g de chlorure de nitro-4 phénylsulfonyle On évapore à siccité puis on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, lave par de l'eau, de l'eau saline, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore sous vide Le produit attendu précipite à l'évaporation, on le filtre et le recristallise dans un mélange DCM-éther iso On obtient 20 g. Fc = 155 C. B) chloro-5 fluoro-2 ' / N-(méthoxycarbonylméthyl) (N-nitro-4 phénylsulfonyl) amino /-2 benzophénone. On dissout 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DMF à O C sous argon, et on ajoute 367 mg d'hydrure de sodium à 80 % et après 5 minutes, 3,5 g de bromacétate de méthyle, et à nouveau 3,5 g de bromacétate de méthyle après 1 heure Après 5 heures à température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée puis on extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle, lave 3 fois par de l'eau, de l'eau saline puis on sèche sur sulfate de magnésium On chromatographie sur gel de silice en éluant par du DCM pour obtenir 6,1 g du composé attendu qui concrétise dans le méthanol. C) SR 47412 et SR 47413. 3 g du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en suspension dans 50 ml de méthanol et refroidis dans un bain de glace On ajoute 330 mg ( 0,1 équivalent) de méthylate de sodium et on laisse sous agitation pendant 60 minutes en laissant remonter la température à 10 C On ajoute de la neige carbonique puis de l'eau et extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle, puis on lave à l'eau, à l'eau saline, sèche et évapore sous vide Le brut de réaction ( 6,1 g) est chromatographié sur une colonne de silice préparée dans le DCM. Par élution avec le DCM, on élue successivement les 2 isomères. Isomère le moins polaire: SR 47412 (isomère cis). Après recristallisation dans un mélange DCM-éther iso, Fc = 219-220 C Isomère le plus polaire: SR 47413 (isomère trans). Après recristallisation dans un mélange DCM-méthanol, Fc = 203-204 C. EXEMPLE 3 (Amino-4 phénylsulfonyl)-l chloro-5 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-3 indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47538 et SR 47586. A) Chloro-5 fluoro-2 ' / N-méthoxycarbonylméthyl N-(amino-4) phénylsulfonyl / amino-2 benzophénone. Le chloro-5 fluoro-2 ' / N-méthoxycarbonylméthyl N-(nitro-4) phénylsulfonyl / amino-2 benzophénone préparé à l'exemple 2, étape b, est dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de méthanol et on hydrogène à pression ordinaire, pendant 2 heures, en présence de 620 mg de Palladium sur charbon à 10 %, on observe en CCM la formation de 3 composés On filtre le catalyseur, évapore le solvant et chromatographie sur gel de silice. Le composé le moins polaire est élué par DCM contenant 1 % de méthanol. Après recristallisation dans DCM-éther iso. Fc = 168-170 C. B) SR 47538 On dissout 3,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de méthanol et 20 ml de THF à O C, sous azote et on ajoute 190 mg de méthylate de sodium Après 60 minutes sous agitation à 5 C, on verse le milieu réactionnel dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle Un composé cristallise, il est recristallisé dans le DCM contenant un peu de méthanol. Fc = 215-216 C. Il s'agit du composé trans, d'après l'étude du spectre RMN, effet NOE. C) SR 47586 200 mg du SR 47412, préparé à l'exemple 2, sont dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml de méthanol et on hydrogène à pression ordinaire en présence de 50 mg de Palladium sur charbon à 10 % pendant 3 heures On filtre le catalyseur, évapore à siccité, chromatographie sur gel de silice en éluant par DCM contenant 1 % de méthanol Le produit obtenu est recristallisé dans Me OH-éther iso On obtient 105 mg. Fc = 186-190 C (isomère cis). EXEMPLE 4 (Fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-3 nitro-5 tosyl-l indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47722 et SR 47724. A) Fluoro-2 ' nitro-5 tosylamino-2 benzophénone. On porte au reflux dans 50 ml de pyridine pendant 24 heures un mélange contenant 10 g d'amino-2 nitro-5 fluoro-2 ' benzophénone et 7,5 g de chlorure de tosyle On évapore le solvant à siccité, ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, filtre un insoluble, lave la phase organique par une solution d'acide chlorhydrique diluée, de l'eau, de l'eau saline, puis sèche sur sulfate de magnésium et évapore Le résidu est chromatographié sur silice et l'on élue le produit attendu par du DCM. B) Fluoro-2 ' / (N-méthoxycarbonylméthyl N-tosyl) amino /-2 nitro-5 benzophénone. 4 g du composé obtenu à l'étape précédente sont placés dans 40 ml de DMF anhydre et traités à O C par 320 mg d'hydrure de sodium à 80 % et, après 10 minutes, par 6 g de bromacétate de méthyle On laisse revenir à température ambiante, ajoute de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est purifié par chromatographie sur gel de silice L'huile obtenue par élution avec DCM puis DCM contenant jusqu'à 2 % d'Ac O Et se solidifie entièrement. Analyse élémentaire: C 23 H 19 F N 2 07 S calculé % C: 56, 79 H: 3,94 N: 5,76 trouvé % C 56,54 H: 3,88 N: 5,54 C) SR 47722 et SR 47724 Une suspension contenant 1,70 g du produit obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de méthanol est refroidie à 10 C sous argon puis traitée par 100 mg de méthylate de sodium pendant 45 minutes On ajoute un grand volume d'eau, extrait par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par de l'eau jusqu'à neutralité, lave par une solution saline, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide Le résidu est chromatographié sur gel de silice Le composé le moins polaire est élué par DCM pur; on obtient 700 mg: SR 47722 (isomère cis). Fc = 191-192 C Après recristallisation (DCM-éther iso) Le composé le plus polaire est élué par un mélange DCM-acétate d'éthyle ( 95/5, v/v) Après recristallisation par DCM-éther iso, on obtient 650 mg. Fc = 206-207 C: SR 47724 (isomère trans). EXEMPLE 5 Amino-5 (fluoro-2 phényl)-3 hydroxy-3 tosyl-l indoline-2 carboxylate de méthyle: SR 47723. 450 mg du SR 47722, obtenu à l'exemple 4, sont solubilisés dans 13 ml d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol ( 10/3, v/v) et hydrogénés à pression et température ordinaires en présence de 100 mg de Palladium sur charbon à 10 % pendant 2 heures On filtre le catalyseur, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/acétate d'éthyle ( 1/1, v/v). Après trituration dans un mélange DCM-éther iso, on obtient une poudre blanche. Fc = 203 C (isomère cis). EXEMPLE 6 Chloro-5 cyclohexyl-3 hydroxy-3 (méthoxy-4 phénylsulfonyl)-l indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47059 et SR 47203. A) chloro-5 / (méthoxy-4 phénylsulfonyl) amino /-1 cyclohexylphénone. 0.5 On chauffe à 100 C pendant une nuit dans la pyridine un mélange contenant 20 g d'(amino-2 chloro-5) phényl cyclohexyl cétone et 18 g de chlorure de méthoxy-4 phénylsulfonyle, on concentre le solvant, reprend par de l'eau chlorhydrique, extrait au DCM, sèche et concentre Le résidu est recristallisé dans un mélange éther iso/cyclohexane, on receuille 27 g du composé attendu qui cristallise. Fc = 78-80 C. B) chloro-5 / (N-méthoxycarbonylméthyl N-méthoxy-4 phénylsulfonyl) amino /-1 phénylcyclohexylcétone. Le composé obtenu à l'étape précédente ( 27 g) est traité par 2,2 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de DMF, à température ambiante, sous argon, pendant 30 minutes On ajoute 50 g de bromure d'acétate de méthyle et laisse une nuit sous agitation On évapore le DMF, reprend par de l'eau, extrait au DCM, sèche et concentre Le résidu est chromatographié sur silice, en éluant par DCM, on receuille 19,5 g du composé attendu qui cristallise dans le méthanol. Fc = 115-116 C. C) SR 47059. Le produit obtenu à l'étape précédente ( 10 g) est solubilisé dans 350 ml de méthanol et on ajoute 0,6 g de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol Après 5 minutes de contact, on voit par CCM que la réaction est terminée On évapore le méthanol après avoir ajouté au milieu de la carboglace On extrait par de l'eau, extrait au chlorure de méthylène et on effectue une chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène. Les premières fractions contiennent l'isomère le moins polaire qui est recristallisé dans l'éther isopropylique: SR 47059. Fc = 100 C (isomère cis). On receuille ensuite l'isomère le plus polaire: SR 47203. Fc = 145 C (isomère trans). EXEMPLE 7 Chloro-5 hydroxy-3 pentyl-3 tosyl-l indoline-2 carboxylate de méthyle : SR 47265 et SR 47271. A) Chloro-4 hexanoyl-2 N-tosyl aniline. On chauffe à 100 C pendant une nuit dans 100 ml de pyridine un mélange contenant 15 g de chloro-4 hexanoyl-2 aniline et 10,5 g de chlorure de tosyle On évapore le solvant, reprend par de l'eau chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre Le brut de réaction cris- tallise dans l'éther isopropylique, on obtient 14,5 g. Fc = 78-80 C. B) Chloro-4 hexanoyl-2 N-méthoxycarbonylméthyl N-tosyl aniline. 14 g du composé obtenu à l'étape précédente sont traités à O C sous argon par 1 g d'hydrure de sodium dans le DMF Après 15 minutes sous agitation, on ajoute 22,5 g de bromoacétate de méthyle et on laisse sous agitation une nuit à température ambiante Après évaporation du solvant et de l'excès de dérivé bromé à la pompe à vide, on reprend par de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre puis le brut de réaction est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM/pentane ( 50/50, v/v) On obtient 12,1 g du produit attendu. Fc = 68-70 C. C) SR 47265 et SR 47271. g du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous à O C dans 100 ml de méthanol et traités par 600 mg de méthylate de sodium Après 10 minutes, on voit la disparition du produit de départ par CCM On ajoute de la carboglace, évapore en partie le solvant, reprend par de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre Le brut de réaction est chromatographié sur silice en éluant par DCM qui sépare les 2 isomères. L'isomère le moins polaire est recristallisé à froid dans le mélange éther-cyclohexane On obtient 0,85 g. Fc = 95-95 C: SR 47265 (isomère cis). L'isomère le plus polaire est recristallisé dans l'éther iso On obtient 2 g de produit. Fc = 102-104 C: SR 47271 (isomère trans). EXEMPLE 8 Butylsulfonyl-l chloro-5 (chloro-2 phényl)-3 hydroxy-3 indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47858 et SR 47859. A) Butylsulfonamido-2 dichloro-2 ',5 benzophénone. On agite pendant 9 jours à température ambiante 11 g de dichloro-2 ',5 aminobenzophénone et 8,2 g de n-butanesulfonyle dans 40 ml de pyridine. On évapore la pyridine sous vide, ajoute de l'eau, extrait par 3 volumes d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par de l'eau chlorhydrique, de l'eau saline et sèche sur sulfate de magnésium Après évaporation du solvant, on chromatographie sur gel de silice en éluant le produit attendu par le mélange pentane-acétate d'éthyle ( 90/10, v/v) On receuille 4,4 g. B) (N-butylsulfonyl N-méthoxycarbonylméthyl) amino-2 dichloro-2 '5 benzophénone. On dissout à O C, sous argon, dans 40 ml de DMF anhydre, 4 g du composé obtenu à l'étape précédente, on traite par 320 mg d'hydrure de sodium à % pendant 15 minutes puis on ajoute en 2 heures 6, 5 g de bromacétate d'éthyle et on laisse 6 heures à température ambiante On ajoute de l'eau puis on extrait le produit de la réaction et on filtre sur gel de silice en éluant par DCM On obtient le produit attendu sous forme d'une huile épaisse. C) SR 47858 et SR 47859. * 4,3 g du composé obtenu à l'étape précédente sont placés dans 50 ml de méthanol à O C et traités pendant 3 heures par 54 mg de méthylate de sodium Après disparition du produit de départ (vérifiée en CCM), on verse dals un grand volume d'eau, extrait par 3 volumes d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par de l'eau, de l'eau saline, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore le solvant sous vide Le résidu est chromatographié sur gel de silice. Le premier isomère est élué par le DCI. Fc = 140-143 C: SR 47858 (isomère cis). (recristallisation dans DCM-éther iso). Le second isomère (isomère trans: SR 47859) est élué par le mélange DCM-éther iso. Fc = 161-163 C: SR 47859 (isomère trans). (recristallisation dans DCM-éther iso). EXEMPLE 9 Chloro-5 (chloro-2 phényl)-3 (diméthoxy-2,5 phénylsulfonyl)-2 hydroxy-3 indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47876 et SR 47893. A) Dichloro-2 ',5 (diméthoxy-2,5 phénylsulfonamido)-2 benzophénone. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans les exemples précédents. O B) Dichloro-2 ',5 (N-diméthoxy-2,5 phénylsulfonyl N-méthoxycarbonyl- méthyl) amino-2 benzophénone. On dissout 8,2 g du composé préparé à l'étape précédente à O C sous argon dans 60 ml de DMF anhydre et on ajoute 550 mg d'hydrure de sodium à % puis après 15 minutes 8 g de bromacétate de méthyle et on laisse sous agitation pendant 10 heures à température ambiante On verse le milieu réactionnel dans de l'eau, filtre le solide formé puis on le dissout dans l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par de l'eau, de l'eau saline, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide Le solide est recristallisé du mélange DCM-éther iso. Fc = 129-131 C. C) SR 47876 et SR 47893. On dissout à O C 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de DCM, on ajoute 145 mg de DBU et on conserve le milieu réactionnel pendant 24 heures à + 5 C Le milieu réactionnel est versé directement sur colonne de silice On élue par DCM. Le composé élué le premier ( 231 mg) est recristallisé dans DCM-éther iso. Fc = 168-169 C (isomère cis). L'isomère trans est élué ensuite: SR 47893. Fc = 193-195 C Recristallisation DCM-éther iso. EXEMPLE 10 Chloro-5 cyclohexyl-3 hydroxy-3 tosyl-l indoline-2 carboxylate d'isopentyle SR 47275 et SR 47359 et chloro-5 cyclohexyl-3 triméthylsilyloxy-3 tosyl-l indoline-2 carboxylate d'isopentyle, isomère cis SR 47276. A) Chloro-5 tosylamino-2 phénylcyclohexylcétone. Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans les exemples précédents. B) (N-tosyl N-isopentyloxycarbonylméthyl) amino-2 chloro-5 phénylcyclohexylcétone. On dissout 5,7 g du composé préparé à l'étape précédente dans 50 ml de DMF anhydre, on ajoute 420 mg d'hydrure de sodium à 80 % puis, après 15 minutes, 12 g de bromacétate d'isopentyle et on laisse sous agitation pendant 8 heures à température ambiante Après extraction, on chromatographie sur gel de silice et on élue une huile par les mélanges pentane-DCM ( 20/80, v/v) à DCM pur. C) SR 47275.15 On dissout 1,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de méthyl-3 butanol anhydre On refroidit à O C et l'on ajoute 7 mg de méthylate de sodium puis on ramène à température ordinaire en 150 minutes. On ajoute de la neige carbonique, de l'eau, extrait par décantation, lave par de l'eau, de l'eau saline et sèche sur sulfate de magnésium On évapore20 le solvant sous vide puis chromatographie sur gel de silice On élue par DCM un mélange de 2 isomères ( 1,6 g), on recristallise dans le mélange DCM- éther iso: SR 47275 (isomère trans). D) SR 47276. Les eaux mères de cristallisation du SR 47275 ( 980 mg) sont dissoutes so's argon dans 8 ml d'hexaméthyldisilazane en présence de 100 mg d'imidazole et on chauffe à 120 C La réaction est suivie par CCM sur gel de silice en éluant par DCM. Après 1 heure apparait un produit peu polaire, et après une nuit un deuxième composé un peu plus polaire que le précédent apparait On évapore à siccité sous vide et chromatographie' le résidu sur gel de silice Le composé le moins polaire est élué par le mélange DCM-pentane ( 50/50, v/v). On receuille 304 mg qui sont recristallisés dans le mélange DCM-éther iso. Fc = 118-121 C. E) SR 47359. A une suspension des eaux-mères du SR 47276 ( 220 mg) dans 1 ml d'eau et 3 ml de THF, on ajoute 2,4 mg de soude solide Après 3 heures on ajoute de l'eau, évapore une partie du THF et extrait sous vide à température ambiante selon les méthodes habituelles Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM-pentane ( 95/5, v/v) Le composé obtenu est sous forme cis à 87 %, d'après le spectre RMN. EXEMPLE 11 Chloro-5 cyclohexyl-3 hydroxy-3 tosyl-l indoline-2 carboxylate de butyle SR 47191. Ce composé est préparé par action du bromacétate de butyle sur le chloro5 tosylamino-2 phénylcyclohexylcétone puis cyclisation en présence de méthylate de sodium dans le butanol. Le composé formé est l'isomère trans. Fc = 115 C. EXEMPLE 12 Chloro-5 (chloro-2 phenyl)-3 hydroxy-3 méthyl-2 tosyl-l indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47578 et SR 47579. Un mélange contenant 0,5 g de dichloro-2 ',5 / N-(méthoxycarbonyl-l éthyl) N-tosyl / amino-2 benzophénone, 0,1 g de méthylate de sodium et 2 ml de DMF est placé sous agitation pendant 20 heures à température ambiante sous azote On concentre sous vide, reprend par de l'eau, essore le précipité et lave à l'eau Le résidu est chromatographié sur silice en éiuant par DCM On obtient 60 mg de SR 47578 (isomère cis) et 250 mg de 47579 (isomère trans). EXEMPLE 13 Chloro-5 (chloro-2 phényl)-3 (cyano-4 phénylsulfonyl-l hydroxy-3 indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47937. A) / N-(cyano-4 phénylsulfonyl) / amino-2 dichloro-2 ',5 benzophénone. On chauffe à 100 C pendant 48 heures dans la pyridine, 10 g d'amino-2 dichloro-2 '5 benzophénone et 7,7 g de chlorure de cyano-4 phénylsulfonyle en présence de 4,6 g de DMAP, on évapore à siccité, ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par de l'eau chlorhydrique diluée, de l'eau, de l'eau saline, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide Le précipité formé est filtré puis on recristallise 2 fois dans le mélange DCM-éther iso pour obtenir le produit attendu Fc = 172-173 C. B) / N-(cyano-4 phénylsulfonyl) N-méthoxycarbonylméthyl / amino-2 dichloro-2 ',5 benzophénone. On dissout à O C, dans 70 ml de DMF, sous argon, 10 g du composé obtenu à l'étape précédente puis on ajoute 740 mg d'hydrure de sodium à 80 %, et après 15 minutes 14 g de bromacétate de méthyle Après 24 heures, on ajoute de l'eau, décante la phase aqueuse, extrait le solide obtenu par Ac O Et, lave la phase organique par de l'eau, de l'eau saline, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide On obtient le produit attendu qui est recristallisé dans DCM-éther iso. Fc = 186-188 C. C) SR 47937 2 g du composé précédent sont mis en suspension à O C dans 40 ml d'un mélange Me OH/THF ( 1/1, v/v) et traités par 100 mg de méthylate de sodium. Après 3 heures à température ordinaire, on observe une dissolution totale. On évapore partiellement les solvants sous vide, ajoute une grande quantité d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle On lave à l'eau, l'eau saline, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide Le résidu est chromatographié sur gel de silice Le chlorure de méthylène élue succes- sivement les 2 isomères. L'isomère le moins polaire est recristallisé dans DCM-éther iso Fc = 222-223 C (isomère cis). EXEMPLE 14 Chloro-5 (chloro-2 phényl)-3 (diméthoxy-3,4 phénylsulfonyl)-l hydroxy-3 indoline-2 carboxylate de méthyle SR 47547 et SR 47799. A) Dichloro-2 ',5 (diméthoxy-3,4 phénylsulfonamido)-2 benzophénone. On chauffe dans la pyridine pendant une nuit à 100 C, 5,6 g d'amino-2 dichloro-2 ',5 benzophénone et 5 g de chlorure de diméthoxy-3,4 phénylsulfonyle On évapore la pyridine à siccité, ajoute de l'eau, de l'acétate d'éthyle contenant un peu de DCM et extrait après lavages à l'eau et séchage sur sulfate de sodium On évapore sous vide et recristallise 7,7 g du produit attendu dans le mélange DCM-Ac O Et. Fc = 164 C. B) Dichloro-2 ',5 (N-diméthoxy-3,4 phénylsulfonyl N-méthoxycarbonylméthyl) amino-2 benzophénone. On dissout 7,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, à O C sous azote, dans du DMF anhydre On ajoute 500 mg d'hydrure de sodium et après 10 minutes 9,5 g de bromacétate d'éthyle Après 1 nuit, on ajoute un excès d'eau et filtre le précipité obtenu On dissout dans DCM, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant 7,7 g du produit attendu sont recristallisés dans le mélange DCM-éther iso. Fc = 164 C. C) SR 47547 Une suspension de 7 g du produit obtenu à l'étape précédente est refroidie à O C sous azote dans 90 ml de méthanol contenant 2 ml de THF et traitée par 720 mg de méthylate de sodium Après 2 heures à température ordinaire, on filtre le produit de départ qui n'a pas réagi, ajoute un grand volume d'eau, de la carboglace et extrait par l'acétate d'éthyle. I 1 apparait 4 produits en CCM Le produit le plus abondant est recristallisé 2 fois dans le mélange DCM-éther iso. Fc = 184-185 C: SR 45747 (isomère trans). D) SR 47799 On dissout à O C dans 13 ml de DCM 1,3 g du composé obtenu à l'étape B, en présence de 180 mg de DBU Après une nuit sous agitation, on verse directement le milieu réactionnel sur une colonne de silice préparée dans DCM et l'on sépare ainsi par DCM éluant le mélange des composés de cyclisation On effectue ensuite une chromatographie sur alumine en éluant par le mélange DCM-éther iso ( 70/30; v/v) On isole ainsi l'isomère cis : SR 47799. Spectre de RMN à 200 M Hz dans le DMSO, à T 370 K. : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: : 2,50::: DMSO: : 3,15: S: 3 H: CO 2 CH 3: : 3,80: S: 3 H: OCH 3: : 3,85: S: 3 H: OCH 3: : 5,10: S: 1 H: CH: : 6,50: S 1 H: OH: : 7,00 à 7,80: m: 10 H: H aromatiques: __ EXEMPLE 15 Chloro-5 (chloro-2 phényl)-3 hydroxy-3 p-tosyl-l indoline-2 carboxylate de benzyle SR 47892 et SR 47772. et chloro-5 (chloro-2 phényl)-3 hydroxy-3 p-tosyl-l indoline-2 carboxylique acide SR 48019. A) Dichloro-2 ',5 (N-tosyl N-benzyloxycarbonylméthyl) amino-2 benzophénone. On fait réagir 20 g de dichloro-2 ',5 N-tosylamino-2 benzophénone (préparé selon la méthode habituelle) et 1,6 g d'hydrure de sodium dans ml de DMF Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 34 g de bromacétate de benzyle et on laisse une nuit à température ambiante On évapore le DMF, reprend par de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, extrait, sèche et concentre Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant par DCM Le produit obtenu 14,39 g est recristallisé dans l'éther iso. Fc = 99-101 C. B) SR 47772 1 g du composé obtenu à l'étape précédente est traité à -78 C dans 1,2 ml de LDA concentré à 1,5 M dans la cyclohexane Après 3 heures, on reprend par de l'eau, extrait par DCM, sèche et concentre Le brut de réaction est chromatographié sur gel de silice en éluant par DCM et on sépare le mélange des 2 isomères L'isomère le plus polaire est recristallisé 2 fois dans le mélange DCM-éther iso On obtient 600 mg isomère trans SR 47772. Fc = 168-169 C (recristallisation DCM-éther iso) C) SR 47892 2 g du composé préparé à l'étape A sont mis en solution à O C dans DCM et l'on ajoute 540 mg de DBU Après 20 minutes à O C, on ajoute une solution de sulfate de potassium, de l'eau, puis on extrait, sèche et concentre. Par chromatographie sur silice en éluant par DCM on obtient 450 mg du produit le moins polaire (isomère cis) et 700 mg du produit le plus polaire (isomère trans): SR 47772: L'isomère cis est obtenu sous forme de mousse: SR 47892 Analyse élémentaire calculé C: 61,27 H: 4, 05 N: 2,46 trouvé 61,29 4,20 2,48 D) SR 48019 On dissout 500 mg de SR 47772 dans 300 ml d'acétate d'éthyle en présence de 100 mg de Palladium sur charbon Après 10 mn d'hydrogenolyse le produit cristallise On filtre le Palladium puis on solubilise les cristaux avec du DMF chaud On concentre le DMF, reprend par un grand volume de THF On concentre, ajoute du méthanol, le produit cristallise. On concentre 175 mg du produit attendu (isomère trans). RMN _________________________________________________________________ : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :: : : 2,44: S: 3 H: CH 113 (tosyle): : 4,87: S: l 11: H 6 (chloro-2 phényle : 6,74: d: l 11:H 4 (indole): : 6,98: S: I: OH: : 7,28 7,53: m: 7 H: H aromatiques: : 7,88: d:: 01: :: (J= 8, 6 Hz): 2 H: 112,116 (tosyle): de la même façon, l'isomère cis du SR 48019 est préparé par hydrogénolyse du SR 47892. D'autres composés de formule (I) ont été préparés selon des modes opératoires analogues Ils sont décrits dans le tableau 1. TABLEAU 1 R 2 Rl I c 02 CH 3 N H R 5 (I) Pour chaque produit le numéro de l'isomère cis est indiqué, puis celui de l'isomère trans. : Produit::: Fc ou RMN: :N SR: R 1: R 2: R 5: Solvant : (exemple):: 26735:H phényle p-tolyle: 154 : 26735: H: phényle: p-tolyle: 154: C 1-5: cyclopentyle Cl-5: cyclohexyle: p-tolyle p-tolyle : 170 : 187-190 : DCM-Me OH : 153-157 : DCM-éther iso : 180 : éther-cyclohexane : 144 : éther-cyclohexane : ( 18): :: : ( 16): 46984: 46965: ( 17) : 47060: 47061: 47112: C 1-5: cyclohexyle : naphtyl-2 47084: ( 19): 47171: Cl-5: isopropyle p-tolyle 47172: : 177 : Me OH : 150 : éther-cyclohexane: : 158 : DCM-éther iso : 172 : DCM-éther iso ( 20) C 1-5: F-2 phényle p-tolyle : 165-166 : DCM-éther iso : 212-213 : DCM-éther iso 47213: (*) 47549: ( 22): C 1-5: phényle : p-tolyle : 206 : DCM-éther iso-Me OH: : 193-1-94 : Ac O Et Me OH : 47266 : C 1-5: cycloheptyle 47267: ( 23): 47200: 47210: ( 21) p-tolyle : 170-172 : éther iso : 154-155 : 47335: C 1-5: C 1-2 phényle: p-tolyle : 47336 ( 24) C 1-5: cyclohexyle : diméthylamino-4: : phényle 184-185 : 198-200 : DCM-éther iso C 1-S: cyclohexyle : triméthyl-2,4,6 : phényle : 139-142 : DCM-éther iso : 200-203 : DCM-éther iso : 47548 : trans : ( 27) : C 1-5: cyclohexyle :: : n-butyle : 150-153 : Me OH-éther iso : 47576: Cl-S: C 1-2 phényle: CF 3-2 phényle ::: - CF 3-2 phényle ::: : 47577 : ( 28) : 47620: C 1-5: C 1-2 phényle: benzyloxy-4 :::: phényle : 47619:: : 166 : DCM-éther iso : 195 : DCM-éther iso ( 29) : 174 47373: 47399: ( 25): 47441: : 47442: ( 26) : 216 : 242 os T -aaq-H Ol N: ú 91: (+**) NNIX: 8 Iutqd t-HO & 91 ::: (te) : :: : 9 L: : I Xu Gqd Z-ID: ú-ID: LPLLI: :*: 9 :9 () à: ' :: : (úú): : al Xuaqd Z-ID: S-úHD (Zú) NO 2 V 9 EZ 1 E Iil Io:l-d:eîLu-ad Z-úHlD:S-l (Iú) HOS: 991: e Z: 0 úZ: LI: TE TI 7 G 999 Z L 099 L'z 699 L: OL 9 L: L 99 Lt: ( O ú) SO ú 99 Li 799 L: Z)I, loq -d: al u-atld i 7-l D:S-ID: -aj uaqd --jl):191, uaqd Z-10:S- ID: : 47738 : 47739 : ( 35) : 47740 : 47741 : : ( 36) : 47764 : 47763 ( 37) : 47766 : : 47765 : ( 38) : 47767 : ( 39) : C 1-5: C 11-2 phényle: C 1-3 phényle: 175 :::: 86 :::: 186 C 1-5: C 1-2 phényle: méthyl-3 : phényle :: :: : C 1-5:méthoxy-2 :: phényle :: : C 1-5: C 1-3 phényle :: :: : Cl-5 méthyl-2 :: phényle :: :: p-tolyle p-tolyle : 173 : 229 :165 :240 :137 :210 : C 1-3,4 phényle: 196 : 175 :: 175 47832: CH 3-5: C 1-2 phényle: p-tolyle: 216 trans::: :::::: ( 40)::::: :: ::: 47834: CF 3-5: CF 3-2 phényle: p-tolyle: 189 cis ::i::: ( 41)::::: * Pour ce composé, le dérivé silylé (VII) a été préparé: isomère cis Fc = 176-178 C. * (**) SR 47787: Spectre RMN é 200 M Hz, dans le DMSO, à T = 380 K. : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :: :: : : 2,45::: DMSO: : 3,10: S: 3 H: C 02 CH 3: : 5,00: S: 1 H: CH: : 6,30: S: 1 H: OH: :6,80-7,80: m: 11 H: aromatiques: _________________________________________________________________ REVENDICATIONS 1 Un composé de formule: R 2 l OH (Ri) X R 3 N R 4 ci) (CH 2)m R 5 dans laquelle Rl représente un atome d'halogène, un alkyle en CI-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en Ci-C 4, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro ou un groupe amino; R 2 représente un alkyle en C%-C 6, un cycloalkyle en C 3-C 7, un cycloalcène en C 4-C 7, un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un alkyle en C 1-C 4, un alcoxy en Ci-C 4, un halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino; R 3 représente un groupe alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alkyle est en Cl-C 6, ou un groupe carboxyle. R 4 représente un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C 4, un groupe benzyloxycarbonyle, un alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alkyle est en CI-C 6 ou un groupe carboxyle; R 5 représente un alkyle en C 1-C 4; un naphtyl-l; un naphtyl-2 un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en Cl- C 4, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe amino libre ou substitué par un ou 2 alkyles en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en Ci-C 4, un alkylthio en Ci-C 4, un groupe trifluorométhyle, un groupe benzyloxy, un groupe cyano, un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle en Ci-C 4, un groupe carbamoyle ou un groupe alkylamido en Cl-C 4, ou R 5 représente un groupe chbisi parmi: 0-(CH 2)p- NR 6 R 7 O-(CH 2)q-COOR 8 A/'o' N représente O, 1 ou 2; m représente O, 1 ou 2; p représente 2 ou 3; q représente 1, 2 ou 3; R 6 et R 7 représentent indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en C-C 4; Rs représente l'hydrogène, un alkyle en Ci-C 4 ou un benzyle; ainsi que ses sels éventuels. 2 Composé selon la revendication 1 dans lequel RI représente un atome de chlore. 3 Composé selon la revendication 1 dans lequel R 2 représente un chlorophényle ou un cyclohexyle. 4 Composé selon la revendication 1 dans lequel R 3 représente un alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alkyle est en C 1 C 6 et R 4 est l'hydrogène. Composé selon la revendication 1 dans lequel R 5 représente un phényle non substitué ou substitué en position 3 et/ou en position 4 par un atome de chlore, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy. 6 Composé selon la revendication 1 dans lequel m est O. 7 Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que: a) on fait réagir sur un dérivé d'amino-2 phénone de formule: GO-R 2 (Rl)n (II) NH 2 dans laquelle RI, R 2 et N ont les significations indiquées ci-dessus pour I, un dérivé sulfonyle de formule: Hal SO 2 (CH 2)m R 5 (III) dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore et le fluor, et R 5 a la signification indiquée ci-dessus pour (I); b) le composé ainsi obtenu de formule: CO-R 2 (Rj)n NH 502 (IV) (CH 2)m R 5 est traité par un dérivé halogéné de formule: Hal' CH R 3 \R 4 (V) dans laquelle Hal' représente un halogène préférentiellement le brome et R 3 et R 4 ont les significations indiquées ci-dessus pour I; c) le composé ainsi obtenu de formule: COR 2 t/ /R 3 (R)k I N-CH SS 2 R 4 (VI) (CHZ)m R 5 est cyclisé en milieu basique pour préparer le composé (I) selon l'invention. d) on sépare les isomères cis et trans du composé (I). 8 Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quel- conque des revendications 1 à 6 en association avec un autre principe actif.