FR 2666506 A1 19920313 FR 9011133 A 19900907 La présente invention se rapporte a une composition pharmaceutique à base de 5-mononitrate d'isosorbide et ayant une forme galénique appropriée pour une libération prolongée dans le temps de ce principe actif. Le 5-mononitrate d'isosorbide, k 5-MNIS) métabolite actif de l'ISDN est le premier représentant d'une nouvelle génération de vasodila- tateurs nitrés Il permet un traitement préventif efficace de la maladie angineuse, et l'absence d'effet de premier passage hépatique lui confère des propriétés intéressantes dans l'insuffisance cardiaque. Cependant le 5-MNIS présente des inconvénients qui rendent difficile sa mise sous forme galénique à libération prolongée c'est-à-dire: un phénomène d'électricité statique qui rend tout mélange à sec pratiquement impossible par suite d'une coulabilité quasi nulle, un phénomène de sublimation par exposition du 5 MNIS à des conditions particulières de stress ( 600 C 75 % d'humidité relative) et, une très forte solubilité du 5-MNIS dans l'eau et les solutions tampons, qui rend difficile le contrôle de la libération du principe actif à partir de la forme galénique. Le but de la présente invention est de mettre au point une forme galénique appropriée du 5-MNIS permettant de supprimer les inconvénients pré-cités. Il a ainsi été mis en évidence qu'une fraction granulométrique bien déterminée du 5-MNIS sous forme d'une poudre présentait les qualités appropriées pour une telle formulation, c'est-à-dire peu de phénomènes électrostatiques, une tendance beaucoup moins nette à la sublimation et des qualités de coulabilité et compressibilité. Plus précisément, la présente invention se rapporte à un comprimé caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif le mononitrate d'isosorbide ( 5-MNIS) sous forme d'une poudre, de dimension granulométrique de 80 pm à 500 prm, déterminée par la méthode au tamis à jet d'air, en dispersion homogène dans une matrice hydrophile à base d'au moins -: composant gonflant et d'au moins un composant diluant. L'utilisation d'une poudre de telle granulométrie c'est-à-dire ayant des grains de dimension comprise entre 80 pm et 500 ptm et de préférence ayant 70 96 de ces grains de dimension comprise entre 80 pm et environ 250 pm présente, par ailleurs, un avantage supplémentaire Elle permet de s'affranchir, lors de la fabrication de ladite composition, de la technique de granulation humide qui est une méthode courante mais présentant des inconvénients. La méthode au tamis à jet d'air utilisée selon l'invention pour définir la granulométrie du 5-MNIS est une technique très util sée par l'homme du métier en raison de sa grande sensibilité et fiabilité et lui est par conséquent très familière Les conditions opératoires mises en oeuvre dans le cadre de l'invention seront explicitées plus en détail ci-après. Le profil de granulométrie préféré pour le 5-NINIS selon l'invention et déterminé selon cette technique correspond à environ: à 60 % de 5-M Ni S de granulométrie supérieure à 80 pm et inférieure à 100 Pm, à 50 % de 5-MNIS supérieure à 100 pm et inférieure à 250 pm, environ 5 % de 5-MNIS supérieure à 250 pm et inférieure à 500 pm, et environ 0,5 % de granulométrie supérieure à 500 pm, le résidu étant constitué de 5- MNIS présentant une granulométrie inférieure à 80 pm. En ce qui concerne la matrice hydrophile, elle comprend au moins un composant gonflant et un composant diluant dans un rapport pondéral gonflant/diluant compris entre 0,2 et 0,7, de préférence égal à 0,5. Le composant diluant comporte au moins un diluant intrinsèque et un diluant épaississant dans un rapport diluant épaississant/ diluants compris entre 0,1 et 0,6, de préférence égal à 0,3. Cette association permet de stabiliser la libération in vitro du 5- M NIS essentiellement durant l'étape terminale de la libération biphasique. Selon la présente invention, le diluant intrinsèque est de préférence choisi parmi une ou plusieurs substances comprenant le lactose, le sorbitol, le mannitol, les phosphate ou su:ate de calcium, la silice colloïdale et/ou la cellulose microcristalline Par contre ce diluant intrinsèque ne pourra être choisi parmi le polyvinylpyrrolidone et ses proches dérivés. Le diluant épaississant est de préférence choisi parmi une ou plusieurs substances comprenant les amidons, les dérivés des amidons, la cellulose microfine, des gommes xanthanes naturelles ou hémisynthétiques et/ou les dextrines. Quant au composant gonflant, il est de préférence choisi parmi une ou plusieurs substances polymères hydrophiles de viscosité apparente, à 2 % en poids par rapport au poids à 20 C, compris entre 0,1 Pa S et 100 Pa s Ces substances de polymère hydrophile sont de préférence choisies dans la famille des hydrocolloides protéiques ou cellulosiques et, notamment parmi les dérivés alginiques, la méthylcellulose, la car Doxymé- thylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et/ou la méthylhydroxypropyl- cellulose Préférentiellement, la méthylhydroxypropylcellulose de viscosité voisine de 15 Pa S sera utilisée. Ces polymères pourront être utilisés seuls ou en association entre eux. Grâce aux qualités intrinsèques du 5-MNIS ainsi sélectionné et aux caractéristiques de la forme matricielle hydrophile utilisée, il est ainsi obtenu une forme galénique présentant une excellente cohésion et caractérisée par une cinétique de libération in vitro, bi- phasique et indépendante du p H. Les comprimés ainsi obtenus comportent de 5 %È à 20 "' en poids de principe actif par rapport au poids total du comprimé Cette teneur sera de préférence égale à environ 10 O % en poids du principe actif par rapport au poids total du comprimé. Enfin selon un mode de réalisation préféré, on applique, sur la base matricielle précédemment évoquée, un pelliculage aqueux de préférence à base de dérivés cellulosiques compatibles, de type hydroxy- propylcellulose ou méthylhydroxypropylcellulose, additionnés le cas échéant d'un agent plastifiant de type glycérine et/ou polyéthylèneglycols. Ce pelliculage de matrices hydrophiles à l'aide de solvant aqueux s'avère répondre aux exigences du maintien de la résistance à l'écrasement, sans modification significative du profil de libération. Ce même pelliculage peut bien entendu être coloré par l'adjonction de suspensions pigmentaires à préparation extemporanée. Les comprimés selon l'invention pourront également contenir un agent lubrifiant tel l'acide stéarique ou dérivés et/ou un agent colorant de préférence de teinte rose sous la forme d'une laque organique de synthèse par exemple la laque érythrosine. La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication desdits comprimés caractérisé en ce que: les différents composants gonflants et diluants et le principe actif sont tamisés puis mélangés; on ajoute au mélange ainsi obtenu un lubrifiant et éventuellement d'autres additifs; puis ce mélange final est comprimé et éventuellement, on effectue le pelliculage dudit comprimé ainsi obtenu. Les comprimés ainsi obtenus pourront présenter une forme ovalaire éventuellement sécable. Une telle formulation galénique du 5 mononitrate d'isosorbide présente donc les avantages de réduire le nombre de prises journalières, de diminuer les effets secondaires propres aux dérivés nitrés et liés à de trop fortes concentrations plasmatiques et par conséquent d'obtenir un taux plasmatique moyen stable sur plusieurs heures après administration Un comprimé à base de 5-mononitrate d'isosorbide selon l'invention permet donc d'assurer une libération prolongée et régulière de ce principe actif pendant un intervalle de temps d'environ 6 à 18 heures. Les comprimés obtenus selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement de la maladie angineuse et des insuffisances cardiaques. Les exemples et figures donnés ci-dessous à titre non limitatif permettront de mettre en évidence d'autres avantages et caractéristiques de la présente invention. La figure 1 représente la cinétique de libération de 5-MNIS contenu dans une composition selon l'invention in vitro en fonction du temps. La figure 2 représente la cinétique de libération du 5-MNIS contenu dans un comprimé selon l'invention in vitro en fonction de différents p H. La figure 3 représente la courbe moyenne des taux plasma- tiques de 5-MNIS obtenus après son administration sous forme de comprimés selon l'invention. La figure 4 représente la courbe moyenne des pourcentages de 5-MNIS absorbés. EXEMPLE I: Formulation de comprimés selon l'invention comprimé N 4 i 23 45 mononitrate d'isosorbide 50,0 40,0 20,0 80,0 60,0 lactose 140,0 170,0 60,0 200,0 200,0 mannitol 50, 0 amidon de maïs prégélatinisé 69,0 50, 0 75,0 gomme xanthane 60,0 100,0 MHPC 4 Pa S 20,0 MHPC 15 Pa S 107,0 115,0 40,0 150,0 100,0 Stéarate de Magnésium 4,35 3,88 2,6 4, 45 4 Silice colloidale anhydre 2,5 2,0 1,34 2,35 2,5 Laque érythrosine E 127 0,15 0,12 0,06 0,2 Masse Unitaire intermédiaire 414,0 400,0 194,0 537, 0 441,5 MHPC partiellement substituée 13,95 13,955 5 975 11,65 Polyoxyl 8 stearate Laurylsulfate de sodium 0,05 0,045 0,025 0,05 Glycérine Codex 2,0 2,0 1,0 2,3 Masse Unitaire finale 430,0 416,0 201,0 551,0 441,5 EXEMPLE 2: Caractérisation de la granulométrie du 5-MNIS utilisé selon l'invention par la méthode xu tamis à jet d'air de type ALPIN JET SIEVE conditions opératoires échantillon de 20 g, 350 g dépression d'air, durée 4 mn de 80 à 100 pm puis 3 mm de 250 à 500 ptm. et C Les Dans ces conditions, il résultats sont présentés a été dans testé trois lots de 5-M NIS, A, B, le tableau suivant: Profil recherché prm pm 250 pm 500 glm a recherché. A B C 47,5 48,2 o, 50 0,5 -I 34,4 0,0 0,0 34,85 0,9 0,0 0,0 0,0 EXEMPLE 3 Cinétiques de libération in vitro L'étude de l'évolution du pourcentage de 5-M NIS dissous a été effectuée en fonction du temps Cet essai a été réalisé à l'aide de l'appareil à palettes tournantes ( 100 rpm/900 mi d'eau) Les résultats obtenus sont les suivants et sont représentés en figure 1 % dissous à 0,25 heure 5 % à 20 %, % dissous à 1 heure 20 % à 40 6 dissous à 4 heures 60 % à 80 % % dissous à 8 heures: 80 % EXEMPLE 4 Cinétiques de libération in vitro du principe actif en fonction du p H Cette étude a été réalisée à des valeurs de p H de 1,5, 4,25, 7,2 et variables Les résultats obtenus sont représentés en figure 2. Les trois cinétique de libération à p H constant, ne diffèrent pas significativement entre elles Quant au profil de dissolution obtenu à p H variable, en se superposant aux profils précédents, il atteste d'un mode de libération indépendant du p H. EXEMPLE 5: Caractéristiques pharmacocinétiques La figure 3 représente la courbe moyenne des taux plasmati- ques de 5-MNIS observés après administration chez 3 sujets, à dose unique d'un comprimé N O 2; les paramètres pharmacocinétiques calculés lors de cette étude pilote de screening sont les suivants: Rq T AUC 0-00 Sur cette courbe plasmatique moyenne, compte tenu de l'existence d'une valeur de concentration minimale relatée efficace de 100 ng ml 1 (= Ceff), on note le maintien des taux plasmatiques au delà de cette valeur, sans temps de latence significatif, pendant un intervalle de temps t C Ceff voisin de 16 heures. EXEMPLE 6: Profil d'absorption in vivo La figure 4 représente la courbe moyenne des 096 de 5-MNIS absorbés Le profil d'absorption obtenu est caractérisé par une entrée d'ordre zéro jusqu'à environ la cinquième heure suivant la prise; à ce titre le flux moyen constant d'absorption in vivo, calculé à partir de cette courbe est de l'ordre de 13,37 96 h REVENDICATIONS 1 Comprimé à libération prolongée, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif le 5-mononitrate d'isosorbide ( 5-MNIS), sous forme d'une poudre présentant une granulométrie de 80 pm à 500 prm, déterminée selon la méthode du tamis à jet d'air, en dilkersion homogène dans une matrice hydrophile à base d'au moins un composant gonflant et d'au moins un composant diluant. 2 Comprimé à libération prolongée selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de préférence d'une poudre de 5-mononitrate d'isosorbide dont au moins 70 % des grains ont une dimension comprise entre 80 pm et environ 250 pm. 3 Comprimé à libération prolongée selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce que la poudre de 5-mononitrate présente de préférence le profil granulométrique suivant: à 60 % de 5-MNIS de granulométrie supérieure à 80 pm et inférieure à " 00 pm, 20 à 50 % de 5-MNIS supérieure à 100 pm et inférieure à 250 prm, viron 5 % de 5-MNIS supérieure à 250 prm et inférieure à 500 pm, et environ 0,5 % de granulométrie supérieure à 500 pm, le résidu étant constitué de 5-MNIS présentant une granulométrie inférieure à 80 pm. 4 Comprimé à libération prolongée selon l'une des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que le principe actif est présent à raison de 5 à 20 % en poids et de préférence à raison d'environ 10 % en poids par rapport au poids total dudit comprimé. Comprimé à libération prolongée selon l'une des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce que le composant gonflant et le composant diluant sont présents dans ledit comprimé selon un rapport pondéral composant gonflant/composant diluant compris entre 0,2 et 0,7 et de préférence égal à environ 0,5. 6 Comprimé à libération prolongée selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composant gonflant comporte une ou plusieurs substances polymères hydrophiles de viscosité apparente comprise entre 0,1 et 100 Pa s. 7 Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les substances polymères hydrophiles sont choisies dans la famille des hydrocolloîdes protéiques ou cellulosiques et de préférence parmi les dérivés alginiques, les gommes naturelles, la méthylcellulose, la carboxy- méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et/ou l'éthylhydroxyprop Vl- cellulose. 8 Comprimé à libération prolongée selon la revendication 7, caractérisé en ce que la substance polymère est de préférence la méthylhydroxypropylcellulose de viscosité voisine de 15 Pa s. 9 Comprimé à libération prolongée selon l'une des revendica- tions 1 à 8, caractérisé en ce que le composant diluant comporte au moins un diluant intrinsèque et un diluant épaississant. Comprimé à libération prolongée selon la revendication 9, caractérisé en ce que le rapport composant diluant épaississant/composants diluants est compris entre 0,1 et 0,6 et de préférence égal à environ 0, 3. Il Comprimé à libération prolongée selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que le diluant intrinsèque est de préférence choisi parmi le lactose, le sorbitol, le mannitol, les phosphate ou sulfate de calcium, la silice colloïdale et/ou la cellulose microcristalline. 12 Comprimé à libération prolongée selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que le diluant épaississant est de préférence choisi parmi des amidons, des dérivés d'amidons, des gommes xanthane, de la cellulose microfine et/ou des dextrines. 13 Comprimé à libération prolongée selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un pelliculage aqueux à base de dérivés cellulosiques. 14 Comprimé à libération prolongée selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le comprimé comprend également d'autres additifs choisis parmi les lubrifiants, ou substances colorantes. Procédé de fabrication d'un comprimé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'on réalise: le tamisage des différents composants gonflants et diluants et du principe actif, le mélange de ces composants et du principe actif, l'ajout d'un lubrifiant et éventuellement d'autres additifs à ce mélange, la compression du mélange ainsi obtenu et éventuellement, le pelliculage dudit comprimé.