FR 2665635 A1 19920214 FR 9010254 A 19900810 I La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique fluide contenant à titre de principe actif au moins un dérivé de la 4-quinolone complexé à un ion métallique divalent. Les dérivés de la 4-quinolone sont des composés bien connus pour leur activité inhibitrice de la synthèse de l'acide désoxyribonucléique bactérien, et sont par conséquent de bons bactéricides Parmi ces composés, on peut notamment citer les acides nalixidique, oxolinique et pipémidique, la cinoxacine, la fluméquine et la noroxine. Toutefois, certains de ces composés, intéressants pour leur activité anti-bactérienne, possèdent à p H neutre des solubilités insuffisan- tes pour conduire à des solutions concentrées. Quant à leur formulation sous forme de suspension, elle soulève un problème lié à la solubilité résiduelle de ces composés On assiste en effet dans ce cas à un phénomène de croissance des cristaux, qui entraîne une non-resuspendabilité de ceux-ci. Ce phénomène se traduit ainsi au cours du stockage de la suspension par l'apparition d'un sédiment à la base du flacon Ceci est bien entendu particulièrement préjudiciable pour une administration par voie parentérale ou ophtalmique de ladite suspension. L'objet de la présente invention est précisément de proposer une composition pharmaceutique fluide, à base d'au moins un de ces dérivés de 4-quinolone, et telle qu'elle permette de s'affranchir du phénomène de croissance des cristaux habituellement observé lors de la conservation des suspensions de ces dérivés. Dans cette perspective, les inventeurs ont cherché à diminuer la solubilité résiduelle de ces composés. Plus précisément, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique fluide et destinée à être mise en contact avec un liquide physiologique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, au moins un dérivé 4-quinolone complexé avec un ion métallique divalent choisi parmi Cu ++, Zn++ et Mg+, ledit complexe se présentant sous la forme de particules de taille compatible avec une administration par voie parentérale ou ophtalmique en suspension dans un milieu dispersant fluide, et lesdites particules ne subissant pas de phénomène de croissance cristalline lors du stockage de ladite composition. Les inventeurs ont ainsi mis en évidence qu'il était possible d'utiliser à titre de principe actif, dans des compositions pharmaceutiques fluides, des dérivés 4-quinolones stabilisés sous la forme d'un complexe avec l'un des ions métalliques divalents pré-cités. A cet effet, le dérivé 4-quinolone choisi est transformé en complexe 4quinolone-ion métallique divalent, et les particules du complexe formé mises en dispersion dans un milieu dispersant fluide La solubilité résiduelle du dérivé 4-quinolone ainsi complexé est alors suffisamment réduite pour s'affranchir du phénomène de croissance des cristaux usuellement observé. La taille des particules du complexe ainsi obtenu est inférieure à environ 25 jim, et de préférence à environ 10 Vm Ces particules présentent donc l'avantage de posséder une taille qui demeure stable en milieu aqueux à p H neutre, et qui soit en outre compatible avec une administration parentérale ou ophtalmique. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, ces compositions seront des compositions ophtalmiques. Récemment, il a été mis au point par les inventeurs des compositions pharmaceutiques qui, au contact d'un liquide physiologique, subissent une transition de phase liquide-gel (EP 227 494) A cet effet, on utilise dans ces compositions, à titre de milieu dispersant fluide, des dérivés de polysaccharide qui, sous l'effet d'une augmentation de la force ionique, donnent un gel in situ. Ce type de composition pharmaceutique, à base d'un milieu dispersant à transition de phase liquide-gel, présente un intérêt évident au regard des formulations déjà existantes De par leur forme fluide, ces compositions permettent une administration aisée du principe actif qu'elles contiennent Enfin, la nature à transition de phase liquide-gel du milieu dispersant utilisé permet de prolonger l'activité du principe actif contenu dans ces compositions En particulier, dans le traitement des troubles ophtalmiques, ce type de composition permet de s'affranchir des incon- vénients rencontrés avec les formulations usuelles. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le milieu dispersant utilisé dans la composition est un milieu qui subit une transition liquide-gel au contact d'un liquide physiologique. La composition pharmaceutique fluide selon l'invention possède ainsi l'avantage, outre de permettre l'administration des dérivés 4- quinolone sous une forme compatible avec le p H physiologique, de prolonger l'action thérapeutique de ces dérivés au niveau de leurs sites d'administration. Ainsi, selon l'invention, on utilise de préférence un hétéro- polysaccharide anionique extra-cellulaire élaboré par la bactérie Pseudo- monas elodea, connu sous le nom de Gellan Gum Il s'agit plus particulière- ment du composé connu sous la marque Gelrite, qui est une qualité de Gellan Gum clarifiée et peu acétylée (commercialisée par la société KELCO). Bien entendu, il est également possible d'utiliser selon l'invention un milieu dispersant fluide classique, c'est-à-dire ne subissant pas de phénomène de transition liquide-gel Il peut ainsi s'agir d'un dérivé de la cellulose tel HPCM, MC, CMC ou MCC, ou d'un polysaccharide, le xanthane ou l'alginate par exemple Cette énumération n'est aucunement limitative, et il est bien sûr à la portée de tout homme de l'art de lui incorporer d'autres composés compatibles avec une administration parentérale ou ophtalmique. A titre de principe actif, le dérivé 4-quinolone peut être choisi parmi les acides nalixidique, oxolinique et pipémidique, la cinoxacine, la fluméquine et la noroxine Selon un mode de réalisation privilégié de l'invention, on utilise la noroxine. Le cation métallique divalent réagit avec le dérivé 4-quinolo- ne à complexer sous la forme d'un sel métallique de préférence non organique Il peut ainsi s'agir de Mg C 12, Cu C 12 et de Zn CI 2. Bien entendu, il est possible d'incorporer dans les composi- tions selon l'invention un autre principe actif, qui peut être choisi parmi un anti-glaucome, un antibiotique et/ou un antiviral. La composition pharmaceutique selon l'invention doit par ailleurs répondre au critère d'utilisation en la matière, notamment elle doit être de préférence isotonique et avoir un p H compris entre environ 6,5 et 8. C'est pourquoi elle pourra incorporer d'autres composants, tels des agents isotonisants, des conservateurs et des systèmes tampons En fait, le p H de la composition selon l'invention sera de préférence compris entre environ 8 et 8,5. Le complexe cation métallique divalent-dérivé 4-quinolone est de préférence formé en utilisant au moins un cation métallique divalent pour deux dérivés 4-quinolone Toutefois, hormis pour les viscosifiants gélifiants tels la gelrite, le xanthane et l'alginate dans le cas de certains cations, il est possible d'utiliser un excès de cation métallique divalent. Les compositions pharmaceutiques fluides selon l'invention présentent donc plusieurs avantages. Dans un premier temps elles permettent de disposer de formulations à base de dérivé 4-quinolone à p H neutre sous forme de suspensions stables Ces suspensions peuvent ainsi être stockées pour des durées prolongées sans crainte d'un phénomène de croissance cristalline, et demeurent donc tout à fait compatibles avec une utilisation parentérale ou ophtalmique. Enfin, du fait de l'utilisation simultanée d'un milieu dispersant fluide à transition de phase, elles permettent d'assurer un effet prolongé du dérivé 4-quinolone dispersé dans ledit milieu Ceci a pour avantage de diminuer le nombre de prises en médicament pour le patient, tout en lui assurant une action efficace dudit principe actif. La présente invention se rapporte en outre au procédé de préparation d'une composition selon l'invention. Plus particulièrement, ce procédé comprend: la préparation d'une solution A d'un complexe 4-quinolone-ion métallique divalent par mélange en solution acide des deux composants dans un rapport stoechiométrique de 2 molécules d'un dérivé 4-quinolone pour au moins 1 atome d'ion métallique divalent, la précipitation du complexe ainsi obtenu par alcalination de ladite solution, avec un agent alcalin B, l'introduction d'une solution concentrée d'un milieu dispersant fluide,C, au mélange de A et B, et la récupération de la composition fluide selon l'invention ainsi obtenue. Attendu que les compositions selon l'invention sont destinées à une administration par voie parentérale, ou par voie ophtalmique pour le traitement des troubles ophtalmiques, il importe de s'assurer qu'elles ne présentent aucun risque de contamination. A cet effet, il est réalisé une stérilisation de chacun des trois composants utilisés, à savoir le complexe 4-quinolone-ion métallique divalent A, l'agent alcalin B, et la solution concentrée du milieu dispersant fluide C. Les solutions A et B sont de préférence stérilisées par filtration, et la solution concentrée du milieu dispersant fluide C par chauffage en autoclave. Dans le cas de la gelrite, cette solution concentrée du milieu dispersant fluide C est de préférence introduite dans le mélange A et B, de façon à obtenir une composition fluide selon l'invention à base de 0, 6 % en gelrite. Bien entendu, il est possible d'introduire dans les solutions A et C des excipients et/ou d'autres principes actifs. Les exemples et la figure 1 donnés ci-après à titre non limitatif, permettront de mettre en évidence d'autres avantages et caractéristiques de la présente invention. La figure 1 rend compte de la solubilité de la noroxine, avec ou sans magnésium, en fonction du p H. EXEMPLE 1 A titre de dérivé 4-quinolone, on utilise la noroxine, de milieu dispersant fluide, de la gelrite, et d'ion métallique divalent, du chlorure de magnésium hexahydraté. Principe: le complexe noroxine-magnésium est précipité au sein d'une solution acide contenant les deux composés par addition d'un agent alcalin Une solution concentrée du milieu dispersant fluide est alors ajoutée à la suspension du complexe métallique, de manière à obtenir une concentration finale de 0,6 % en gelrite. Trois solutions sont utilisées Solution A: noroxine anhydre 1, 0 g chlorure de magnésium hexahydraté 0,319 g acide chlorhydrique N 2,8 ml bromure de benzododécinium 0,033 g eau qs 100,0 g Solution B tromethamine 0,5 N Solution C: gelrite anhydre 1,0 g mannitol 7, 17 g eau qs 100,0 g. Les solutions A et B sont stérilisées par filtration et la solution C par chauffage en autoclave Sous des conditions stériles, la solution B est ajoutée à un échantillon de la solution A ( 30 g), de manière à. obtenir une valeur de p H comprise entre 8,0 et 8,5 Ceci provoque la précipitation du complexe noroxine-magnésium La solution C est elle chauffée à 40 pour réduire sa viscosité et, un aliquot ( 60 g) de cette solution C est ensuite ajouté sous agitation au mélange A et B Au mélange ainsi obtenu il est ensuite rajouté de l'eau de manière à l'ajuster à 100 g. On obtient selon ce procédé la formulation suivante: Suspension de noroxine-magnésium gelrite anhydre noroxine anhydre chlorure de magnésium 6 H 20 HCI N/10 trométhamine qs p H mannitol bromure de benzododecinium eau pour injectable 0,600 0,300 0,096 8,400 8,0 - 4,300 0,010 qs 100,00 EXEMPLE 2: Exemples de formulation pour des compositions ophtalmiques de noroxine en dispersion dans de la gelrite selon l'invention. Suspension de noroxine-zinc gelrite anhydre noroxine anhydre sulfate de zinc 7 H 20 HCI N/10 trométhamine qs p H mannitol bromure de benzododecinium eau pour injectable Suspension de noroxine-cuivre gelrite anhydre noroxine anhydre chlorure de cuivre 2 H 20 O HCI N/10 trométhamine qs p H mannitol bromure de benzododécinium eau pour injectable 0,600 0,300 0,135 8,400 8,0 - 4,300 0,010 qs 100,00 0,600 0,300 0,080 8,400 8,0 - 4,300 0,010 qs 100,00 g g g ml 8,5 g g g g g g ml 8,5 g g g g g g ml 8,5 g g g EXEMPLE 3: Etude de la solubilité de la noroxine à 231 C, avec ou sans magnésium, en fonction du p H. Cette étude a été réalisée avec une composition pharmaceuti- que à base du complexe noroxine-magnésium, obtenue selon l'invention Les résultats sont illustrés sur la figure 1 ci-après. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique fluide et destinée à être mise en contact avec un liquide physiologique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif, au moins un dérivé 4-quinolone complexé avec un ion métallique divalent choisi parmi Cu, Zn + et Mg+, ledit complexe se présentant sous la forme de particules de taille compatible avec une administration parentérale ou ophtalmique en suspension dans un milieu dispersant fluide, et lesdites particules ne subissant pas de phénomène de croissance cristalline lors du stockage de ladite composition. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition ophtalmique. 3 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que les microparticules du complexe 4quinolone- ion métallique divalent ont une taille inférieure à environ 25 Pm. 4 Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que les microparticules du complexe 4-quinolone-ion métallique divalent ont une taille inférieure à environ 10 Pm. 5 Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le milieu dispersant fluide est de préférence un dérivé de la cellulose choisi de préférence parmi î'HPMC, MC, CMC et MCC ou un polysaccharide, de préférence choisi parmi le xanthane ou l'alginate. 6 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le milieu dispersant fluide est un milieu qui subit une transition de phase liquide-gel au contact du liquide physiolo- gique. 7 Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que le milieu dispersant est une gellan-gum. 8 Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le dérivé 4-quinolone peut être choisi parmi les acides nalixidique, oxolinique et pipémidique, la cinoxacine, la fluméquine et la noroxine. 9 Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le dérivé 4-quinolone est de préférence la noroxine. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le dérivé 4-quinolone est complexé avec l'ion métallique divalent Zn++, Cu++ ou Mg+, avec une stoechiométrie de 2 dérivés 4-quinolone pour au moins 1 ion métallique divalent. 11 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle présente un p H compris entre environ 6,5 et 8,5, et de préférence compris entre environ 8 et 8,5. 12 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient en outre d'autres principes actifs choisis parmi les antiglaucomes, les antibiotiques et les antiviraux. 13 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle contient d'autres composés choisis parmi des agents isotonisants, des conservateurs et des systèmes tampons. 14 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on prépare une solution A d'un complexe 4-quinolone-ion métallique par mélange en solution acide de 2 molécules d'un dérivé 4-quinolone avec au moins 1 ion métallique divalent, l'on précipite le complexe ainsi obtenu, par alcalination de la solution avec un agent alcalin B, l'on introduit dans le mélange de A et B une solution concentrée d'un milieu dispersant fluide C puis, l'on récupère la composition fluide ainsi obtenue. Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce que la solution concentrée du milieu dispersant fluide C, la solution A du complexe 4-quinolone-ion métallique, et la solution B de l'agent alcalin sont stérilisées avant d'être mélangées. 16 Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce que la solution A du complexe 4-quinolone-ion métallique et/ou la solution concentrée C du milieu dispersant fluide, incorporent en outre des excipients et/ou d'autres principes actifs.