FR 2662161 A1 19911122 FR 9105867 A 19910515 -1-* La présente invention est relative à un procédé pour le dédoublement de dérivés d'acide glycidique et, plus particuliè- rement, elle est relative à un procédé pour le dédoublement de dérivés d'acide 3-(phényl 4-substitué)-glycidique, tels que des esters ou amides. Les dérivés du type esters et amides d'acide 3-( 4- méthoxyphényl)glycidique sont des produits intermédiaires pour la synthèse de composés actifs sur le système cardiovasculaire, tels que les 2,3-dihydro-2 ( 4méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-ones optiquement actives de la formule OCH 3 Ri t\r CORH (I)-Cis CH 2-CH 2-N CH 3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, R 1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore et les astérisques désignent les atomes de carbone asymétriques. Des exemples spécifiques de composés de la formule I sont le diltiazem, à savoir la (+)-( 2 S,3 S)-3-acétoxy-5-l 2-(diméthyl- amino)-éthyll-2,3-dihydro-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin- 4 ( 5 H)-one (Index Merck, X Ed, n 3189, page 466) et le TA-3090, à savoir la (+)-( 2 S,3 S)-3-acétoxy-8-chloro-5-l 2-(diméthylamino)-é thyll- 2,3-dihydro-2-( 4-méthoxyphényl)- 11,5-benzothiazepin-4 ( 5 H)-one (Annual Drug Data Report 1987, page 507). -2 - Diverses méthodes pour la préparation des composés de la formule I sont connues dans la littérature, telles que, par exemple, celles décrites dans le brevet britannique n 1 236 467, dans les brevets européens n 127 882 et n 158 340 et dans la demande de brevet britannique n 2 167 063, tous au nom de Tanabe Seiyaku Co Ltd. La plupart de ces méthodes prévoient pratiquement le schéma de réaction suivant Schéma 1 Ri 5 H CH 3 O NH 2 COOR 2 OCH 3 S - Ri, QO CH V-thréo NH 2 COOH I -3 - OCH 3 o Ri OH VI-cis H O I dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R 2 représente un groupe alkyle inférieur et les astérisques désignent les atomes de carbone asymétriques On a également décrit une syn- thèse similaire à celle rapportée dans le schéma 1, dans laquelle on utilise un 2-nitro-thiophénol à la place du composé II et on réduit le groupe nitro du produit de condensation en un groupe amino avant la réaction de cyclisation (brevet européen n 59 335 de Tanabe Seiyaku Co Ltd). Chacune de ces méthodes prévoit nécessairement une étape de dédoublement optique, d'une manière générale au niveau d'un produit intermédiaire de la synthèse, afin de séparer l'énantiomère avec la configuration désirée En fait, on connaît le dédoublement du produit intermédiaire cyclique de la formule VI par du chlorure de 1-( 2-naphtylsulfonyl)-pyrrolidine-2carbonyle, décrit dans la demande de brevet britannique n 2 167 063 citée ci-dessus et le dédoublement du produit intermédiaire de la formule V par des bases optiquement actives, telles que l'ester méthylique de 4hydroxyphényl-glycine et la cinchonidine, décrit dans le brevet européen n 127 882 cité ci-dessus, par de l'o(-phénéthylamine, décrit dans le brevet européen n 98 892 (Tanabe Seiyaku Co Ltd) et par de la L-lysine, décrit dans le brevet britannique n 2 130 578 (Istituto Luso Farmaco). Il est clair pour le spécialiste de la technique qu'un dédoublement à une étape antérieure de la synthèse, c'est-à-dire au niveau du produit intermédiaire glycidique III, est sûrement intéressant. -4 - Récemment, on a décrit un dédoublement enzymatique d'esters de formule III (R 2 = alkyle inférieur) (demande de brevet européen N O 343 714 de Stamicarbon B V). Toutefois, les dédoublements enzymatiques sont rarement économiquement plus avantageux que les dédoublements chimiques parce que l'enzyme, qui peut être d'un coût élevé, doit être récupérée et qu'elle perd son activité spécifique au cours du temps. Des dédoublements chimiques ont été décrits au niveau de l'acide libre III (R 2 =H) par l'utilisation d'une base optiquement active, qui donne des sels diastéréoisomères Toutefois, dans ce cas spécifique, un tel dédoublement s'avère particulièrement laborieux et difficile du fait de l'instabilité de l'acide III libre (R 2 =H). On a mis au point un procédé de dédoublement cinétique qui permet d'obtenir les composés de la formule III ou leurs précurseurs avec une pureté énantiomère élevée en partant de mélanges d'énantiomères cis ( 2 S, 3 S et 2 R, 3 R) et d'énantiomères trans ( 2 R,35 et 25,3 R). Par conséquent, le but de la présente invention est un procédé pour le dédoublement cinétique de mélanges d'énan- tiomères cis ou trans des composés de formule o X CH-CH-C-R 3 (III-A) dans laquelle R 3 représente un groupe alcoxy en C 1-C 18 linéaire ou ramifié, un groupe benzyloxy ou un groupe amino, mono ou dialkylamino, ou le fragment alkyle comporte de l à 6 atomes de carbone, X représente un groupe méthoxy ou un groupe transformable en un groupe méthoxy choisi dans le groupe comprenant l'hydroxy et les hydroxy protégés sous la forme de benzyloxy ou sous Id forme d'un ester avec un acide habituellement utilisé pour la protection des phénols, et les astérisques désignent les atomes de carbone asymétriques, comprenant la réaction entre un mélange racémique d'énantiomères cis ou trans des composés de formule III-A avec un thiophénol de formule: SH R 4 O (II-A) Rs dans laquelle R 4 et R 5 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou de chlore ou des groupes alkyle en Cl-C 49 amino, acétylamino ou nitro, en présence d'une quantité catalytique d'une amine tertiaire optiquement active dans un solvant inerte et à une température entre -20 'C et + 30 'C. Le procédé précité consiste en un dédoublement cinétique puisque, sous les conditions rapportées ci-dessus, l'un des deux énantiomères réagit avec le thiophénol II-A plus vite que l'autre pour donner un composé de formule x O R.4 O OH (IV-A) CO -R 3 Ra dans laquelle R 3, R 4, R 5 et X ont les significations données précé- demment, qui provient d'une ouverture du type trans du cycle époxy. En arrêtant la réaction à environ 50 % de conversion, l'autre énantio- mère reste en solution sous une forme inaltérée et avec une pureté énantiomère élevée. C'est la nature de l'amine tertiaire optiquement active de déterminer lequel des deux énantiomères réagit le plus rapidement. Bien que le mécanisme de réaction n'ait pas encore été complètement expliqué, les observations expérimentales suggèrent -6- que la réaction passe par une attaque d'un thiophénate d'ammonium (obtenu in situ par la réaction du thiophénol II-A avec l'amine ter- tiaire optiquement active) sur le cycle époxy du composé III-A avec une ouverture trans du cycle Puisque la première réaction dans le schéma l peut être réalisée par une ouverture cis (en environnement basique) ainsi que par une ouverture trans (thermique) de l'époxyde, il est clair que le présent procédé s'avère particulièrement avantageux parce qu'en plus des bons résultats du dédoublement cinétique, il permet d'utiliser des composés III-A avec une configuration cis pour la synthèse des composés de formule I. En fait, comme rapporté ci-dessus, le choix de l'amine tertiaire optiquement active détermine lequel des deux énan- tiomères des composés III-A réagit le plus rapidement. Par exemple, en partant d'un mélange d'énantiomères trans III-A ( 2 R,3 S et 2 S,3 R) il est possible de réaliser la réaction sur l'énantiomère ( 2 S,3 R) préférentiellement tout en maintenant in- changé l'énantiomère ( 2 R,3 S) qui, par condensation thermique avec du 2amino-thiophénol, donne directement le composé IV du schéma l dans la configuration correcte. De manière analogue, en partant du composé cis III-A, le dédoublement cinétique donne l'énantiomère ( 2 R,3 R) III-A qui, par une réaction ultérieure avec du 2-amino-thiophénol dans un environnement basique, donne l'intermédiaire IV du schéma l dans la configuration correcte Au contraire, si le procédé de l'invention est réalisé sous des conditions dans lesquelles la réaction est plus rapide sur l'énantiomère ( 2 R,3 R) III-A, l'utilisation du 2-aminothio- phénol comme composé de formule II-A donne directement le composé IV du schéma I dans la configuration correcte. Il est clair que, ce que l'on a rapporté ci-dessus, peut être réalisé suivant un processus similaire à celui rapporté dans le schéma 1, par l'utilisation, lorsque cela s'avère approprié, de 2- nitro-thiophénol, en obtenant ainsi un produit intermédiaire de la formule IV dans laquelle un groupe nitro est présent à la place du groupe amino. -7- Les facteurs critiques et les paramètres du procédé objet de la présente invention sont rapportés ci-après. Substrat: (composés de formule III-A) Comme rapporté ci-dessus, le procédé convient pour être réalisé sur des mélanges racémiques d'énantiomères cis et trans III-A. Les deux substrats (mélanges cis ou trans) sont équivalents et ceci est un avantage puisque cela permet d'utiliser également les énantiomères cis III-A dans la synthèse des composés de formule I. Pour ce qui est des substituants des composés de formule III-A, l'utilité d'avoir le groupe carboxy sous la forme d'un ester avec des alcools ayant un nombre d'atomes de carbone bas et élevé ou sous la forme d'un amide, réside dans la possibilité ulté- rieure de moduler le caractère lipophile du composé III-A en fonction des autres paramètres réactionnels. Le substituant X peut également être choisi suivant plusieurs facteurs tels que, par exemple, la possibilité de moduler le caractère lipophile du composé III-A A cet égard, on peut utiliser un groupe hydroxy protégé de façon appropriée. Pour une référence complète quant à la protection des phénols et leur déprotection, voir Theodora W Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapitre 3, pages 87-108, John Wiley & Sons Evidemment, le substituant X préféré est le méthoxy parce que c'est le substituant présent dans les composés de formule 1. Réactif Des exemples spécifiques de thiophénols de formule II-A sont le thiophénol, le 4-méthyl-thiophénol, le 4-isopropyl-thio- phénol, le 4-tert butyl-thiophénol, le 2-amino-thiophénol, le 2-nitro- thiophénol, le 2-amino-5-chloro-thiophénol, le 2-nitro-5-chloro-thio- phénol, le 2,4-diméthyl-thiophénol, le 2,6-diméthyl-thiophénol. Le choix parmi les thiophénols de formule Il-A dépend du type de réaction à réaliser et, en particulier, il dépend de ce que le but de la réaction est d'obtenir un énantiomère III-A inaltéré avec une pureté élevée (par exemple l'énantiomère 2 R,3 S) ou directement un produit de formule IV (schéma 1). -8- Dans le premier cas, la réaction sera réalisée entre le mélange racémique et un thiophénol II-A approprié quelconque tandis que dans le second cas l'on utilisera uniquement le 2-amino- thiophénol, le 2-nitro-thiophénol, le 2-amino-5-chloro-thiophénol ou le 2nitro-5-chloro-thiophénol. La quantité de thiophénol II-A à utiliser se situe entre 0,4 et 3 moles par mole de substrat. Puisqu'il n'est pas souhaitable que la réaction se fasse avec une conversion supérieure à 50 % (afin d'éviter la réaction du second énantiomère après le premier énantiomère) et que le composé II-A peut également être utilisé en excès (plus de 50 % que la quantité molaire) par rapport au substrat III-A, le déroulement de la réaction doit être suivi de telle sorte que la réaction soit arrêtée dès que la conversion désirée est atteinte. D'une manière générale, il est avantageux d'utiliser une quantité de thiophénol II-A se situant entre 0,4 et 1 mole par mole de substrat et il est encore plus avantageux d'utiliser une quantité se situant entre 0,5 et 0,7 mole de composé II-A par mole de composé III-A. Catalyseur Des exemples d'amines tertiaires optiquement actives utilisables dans le cadre du procédé de l'invention sont les bases du type quinquina optiquement actives, les N,N-dialkyléphédrines, les dialkylphénylamines, les o( ou p-hydroxytrialkylamines. Des bases du type quinquina, telles que la cinchonine, la dihydrocichonidine, la quinine, la quinidine et la cichonidine sont préférables. Parmi les bases du type quinquina, la cinchonidine est la plus avantageuse. On peut également utiliser des sels d'ammonium quaternaire des bases précitées, éventuellement en présence d'une autre base. Lorsque l'on utilise de la cinchonidine avec, par exemple, un composé trans III-A racémique, l'énantiomère 2 S,3 R réagit tandis que l'énantiomère 2 R,3 S désiré reste pratiquement inchangé _ 9 _ en solution, évidemment en arrêtant la réaction à environ 50 % de conversion. La quantité molaire de catalyseur à utiliser se situe entre 3 et 50 % par rapport au composé III-A, de préférence entre 10 et 50 6. L'amine tertiaire peut être récupérée pratiquement quantitativement à la fin de la réaction. Solvant Il est préférable de dissoudre le composé II-A dans le milieu de réaction, mais il n'est pas nécessaire que le substrat III-A et l'amine tertiaire soient complètement dissous. Ensuite, des solvants appropriés sont ceux qui sont inertes sous les conditions réactionnelles et qui peuvent également dissoudre le composé II-A et, du moins partiellement, le substrat 111-A et l'amine tertiaire. Des exemples de solvants avantageux sont le benzène, le toluène, le oxylène, le m-xylène, le p-xylène, le chlorobenzène, le o-dichlorobenzène, le m-dichlorobenzène, le p-dichlorobenzène et leurs mélanges. Température L'intervalle de température préféré se situe entre -20 'C et 30 'C En travaillant en dessous de -20 'C, la réaction se fait trop lentement du point de vue industriel même si elle donne le résultat désiré. Au contraire, à des températures au-dessus de 30 'C, la sélectivité requise pour réaliser le dédoublement cinétique objet de l'invention est partiellement perdue Dans les températures préfé- rées, le degré de conversion désiré ( 501 C) est atteint en quelques heures (environ 4-24 heures). Une forme de réalisation pratique du procédé objet de l'invention consiste à faire réagir un mélange de composé 111-A, de composé II-A et de l'amine tertiaire optiquement active dans un solvant inerte, par exemple un solvant aromatique, à la température choisie. - On suit le développement de la réaction et, lorsque le degré désiré de conversion est atteint (environ 50 % de composé III-A), on arrête la réaction en versant le mélange de réaction dans un acide aqueux L'amine tertiaire optiquement active, qui est recyclée, est récupérée de la couche aqueuse. De la couche organique, on sépare l'énantiomère III-A inaltéré du produit de réaction IV-A. Si le composé IV-A a la configuration désirée, il est en outre transformé comme décrit dans le schéma 1 afin d'obtenir le composé de formule I correspondant. Au contraire, si l'énantiomère III-A inaltéré a la configuration correcte, on le fait réagir avec du 2-amino-thiophénol (ou du 2-nitro-thiophénol) suivant le schéma 1. La pureté énantiomère du produit obtenu ou de l'énantiomère inaltéré est élevée et, par conséquent, le traitement usuel dans les étapes ultérieures du procédé pour la synthèse des composés de formule I (par exemple le schéma 1) permet d'obtenir les produits finals désirés avec une pureté optique répondant aux exigences de la pharmacopée, sans autres séparations optiques. Par conséquent, le procédé objet de la présente invention présente plusieurs avantages qui sont utiles du point de vue industriel. En fait, dans la mesure des connaissances, le procédé de l'invention est le premier exemple de dédoublement cinétique non enzymatique pour séparer les énantiomères de formule III-A et il permet de réaliser la séparation optique dans la première étape du procédé pour la synthèse des composés de formule I De plus, la réalisation pratique du procédé de l'invention est simple et ne nécessite pas de condition de réaction ou d'équipement particulier; l'amine tertiaire optiquement active est aisément récupérée et recyclée. Afin de mieux illustrer la présente invention, on donne à présent les exemples suivants. Exemple 1 On ajoute de la cinchonidine ( 1,5 g; 5 mmoles) et, ensuite, du 2-aminothiophénol ( 0,62 g; 5 mmoles), sous agitation 11 - à 20 C, à une solution d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxy- phényl)-glycidique racémique ( 2 g; 10 mmoles) dans du toluène ( 20 mi). On maintient le mélange de réaction sous agitation à 201 C pendant 20 heures et on le verse sous agitation dans une solution d'acide chlorhydrique 1 N ( 20 ml). On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène ( 20 ml). On lave les phases organiques recueillies avec de l'eau ( 20 ml) et on les sèche sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous vide donne un composé brut contenant, suivant les analyses HPLC et 1 H-RMN, de l'ester méthylique d'acide ( 2 R,3 S)-trans-3-( 4-méthoxyphényl)-glycidique ( 0, 95 g). On isole l'ester par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange de n hexane et d'éther éthylique 8/2 comme éluant. On obtient de l'ester méthylique d'acide ( 2 R,35)- 3-( 4-méthoxyphényl)-glycidique ( 0,6 g) avec un excès d'énantiomère de 60 %. Ensuite, on dissout l'ester méthylique dans du toluène ( 4,2 ml). On ajoute du 2-amino-thiophénol ( 0,36 g; 2,88 mmoles) à la solution, on chauffe le mélange sous reflux pendant 2 heures et ensuite, on le refroidit jusqu'à la température ambiante On sépare par filtration le résidu insoluble et on le sèche sous vide dans un four. On obtient de l'ester méthylique d'acide ( 2 S,35)-2- hydroxy-3-( 2-amin ophén ylthio)-3-( 4-méthoxyphényl)-propionique avec une pureté énantiomère de 72 % (l"(lD 20 = + 72 ; c= 0,5 % CHCI 3). La pureté énantiomère par HPLC avec des colonnes chirales est de 80 %. Exemple 2 On ajoute de la cinchonidine ( 3,7 g; 12,6 mmoles) et, ensuite, du 2amino-thiophénol ( 2,4 g; 19 mmoles), sous agitation et sous de l'azote à O C, à une solution d'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl) -glycidique racémique ( 8 g; 38 mmoles) dans du toluène ( 80 ml). 12 - On maintient le mélange de réaction sous agitation à O C pendant 24 heures et on le verse sous agitation dans une solution d'acide chlorhydrique I N ( 80 ml). On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène ( 80 ml). On lave les phases organiques recueillies avec de l'eau ( 80 ml) et on les sèche sur du sulfate de sodium. On réalise l'analyse HPLC (colonne chirale) de la solution. La solution contient de l'ester méthylique d'acide trans-3-( 4-méthoxyphényl)glycidique ( 4,72 g; 22,7 mmoles) avec un rapport ( 2 R,3 S)/( 2 S,3 R) = 73/27. Exemple 3 On ajoute de la cinchonidine ( 2,82 g; 9,6 mmoles) et, ensuite, du 2amino-thiophénol ( 1,68 g; 13,44 mmoles), sous agitation et sous azote à O C, à une solution d'ester méthylique d'acide trans- 3-( 4-méthoxyphényl)-glycidique racémique ( 4 g; 19,2 mmoles) dans du toluène ( 40 ml). On maintient le mélange de réaction sous agitation à O C pendant 24 heures et on le verse sous agitation dans une solution d'acide chlorhydrique I N ( 40 ml). On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène ( 40 ml). On lave les phases organiques recueillies avec de l'eau ( 40 ml) et on les sèche sur du sulfate de sodium. On réalise l'analyse HPLC (colonne chirale) de la solution. La solution contient de l'ester méthylique d'acide trans-3-( 4méthoxyphényl)-glycidique ( 1,6 g; 7,7 mmoles) avec un rapport ( 2 R,3 S)/( 2 S,3 R) = 85/15. 13 - REVENDICATIONS I Procédé pour le dédoublement cinétique de mé- langes d'énantiomères cis ou trans des composés de formule o X CH-CH-CO-R 3 (III-A) dans laquelle R 3 représente un groupe alcoxy en C 1-Ci 8 linéaire ou ramifié, un groupe benzyloxy ou un groupe amino, mono ou dialkyl- amino, o le fragment alkyle comporte de I à 6 atomes de carbone, X représente un groupe méthoxy ou un groupe transformable en un groupe méthoxy choisi dans le groupe comprenant l'hydroxy et les hydroxy protégés sous la forme de benzyloxy ou d'un ester avec un acide habituellement utilisé pour la protection des phénols, et les astérisques désignent les atomes de carbone asymétriques, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction entre un mélange racémique d'énan- tiomères cis ou trans des composés de formule III-A avec un thiophénol de formule SH R 4 O ( II-A) Ra dans laquelle R 4 et R 5 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou de chlore ou des groupes alkyle en C i-C#, amino, acétylamino ou nitro, en présence d'une quantité catalytique d'une amine tertiaire optiquement active dans un solvant inerte et à une température entre -20 C et + 30 C. 2 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on isole un composé de formule: 14 - x C OIV-R 3 A Rs dans laquelle R 3, R 4, R 5 et X ont les significations rapportées dans la revendication I. 3 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque la quantité molaire de thiophénol II-A est supérieure à 50 % par rapport au composé III-A, on arrête la réaction à environ 50 % de conversion du composé III-A. 4 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le thiophénol de formule II-A est choisi dans le groupe comprenant le thiophénol, le 4-méthyl-thiophénol, le 4-isopropyl- thiophénol, le 4-tert butyl-thiophénol, le 2-amino-thiophénol, le 2-nitro- thiophénol, le 2-amino-5-chloro-thiophénol, le 2-nitro-5-chloro-thio- phénol, le 2,4-diméthyl-thiophénol et le 2,6-diméthyl-thiophénol. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine tertiaire optiquement active est choisie dans le groupe comprenant les N, N-dialkyléphédrines, les dialkylphénylamimes, les ç( ou ( 3hydroxytrialkylamines, la cinchonine, la dihydrocinchonidine, la quinine, la quinidine et la cinchonidine ou leurs sels d'ammonium quaternaire. 6 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine tertiaire optiquement active est la cinchonidmne. 7 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité molaire de l'amine tertiaire optiquement active se situe entre 3 et 50 % par rapport au composé III-A. 8 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe comprenant le benzène, le toluène, le o-xylène, le m-xylène, le p-xylène, le chlorobenzène, - le o-dichlorobenzène, le mdichlorobenzène, le p-dichlorobenzène et leurs mélanges. 9 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un mélange de composé III-A, de composé II-A et de l'amine tertiaire optiquement active dans un solvant inerte à la température choisie, l'arrêt de la réaction à un degré de conversion de 50 % du composé III-A et la séparation du composé III-A inaltéré du composé IV-A.