FR 2664269 A1 19920110 FR 9008539 A 19900705 La présente invention concerne de nouveaux dérivés N-sub- stitués d'alpha-mercapto alkylamines, leur procédé de prépara- tion, leur application à titre de médicaments et les composi- tions les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de for- mule (I): R AH R 3 N R 1-S-CH 2H-NH-C-No>> (I) R 4; dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R 5 CO - dans lequel R 5 représente: un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement sub- stitué, un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaî- nons, ces radicaux étant saturés ou insaturés, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et étant éventuellement substitués, R 10 un radical -N R 111 dans lequel R 1 o et R 11 sont tels que: ou bien R 10 et R 1 l forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaî- nons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un autre ou plusieurs autres hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, ou bien R 10 et R 11, identiques ou différents, repré- sentent: un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement sub- stitué; un radical aryle dans lequel le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, iden- tiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués; A représente: soit un radical alkylène ou alkénylène linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, soit une simple liaison, R 2 représente un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaî- nons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux étant saturés ou insaturés, ren- fermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, identi- ques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azo- te et de soufre et étant éventuellement substitués, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R 3 et R 4 sont tels que: ou bien R 3 et R 4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaî- nons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un autre ou plusieurs autres hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, ou bien R 3 et R 4, identiques ou différents, représen- tent: un atome d'hydrogène; un radical hydroxyle; alcoxy, acyle ou acyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone; carboxy, salifié ou estérifié; cyano; un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement sub- stitué; un radical aryle ou aryloxy dans lesquels le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéro- atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués; R 6 N R 8 R le radical N ou CO N R 7/ R 91 dans lesquels R 6, R 7, R 8 et R 9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkyle, alcoxy, acyloxy ou acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, phényle, benzyle, phénéthyle, azépine, pipéridyle, morpholine, pyrrolidinyle, pipérazinyle, ou bien d'une part R 6 et R 7 et d'autre part R 8 et R 9 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyr- rolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyrida- zinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéri- dyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépinyle, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoi- somères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle mais peut éga- lement représenter un radical pentyle ou hexyle et particu- lièrement isopentyle et isohexyle, le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle,-1-propényle, butényle et particulièrement 1-butènyle, ou pentényle, le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pen- tynyle, les termes radical monocyclique et radical constitué de cycles condensés désignent des radicaux carbocyclique ou hétérocyclique saturés ou insaturés étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents: le terme radical monocyclique désigne de préférence les radicaux qui renferment 5 à 7 chaînons: parmi les radicaux monocycliques carbocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclohexyle et cyclo- pentyle; parmi les radicaux monocycliques carbocycliques insa- turés, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclopent- ènyle, cyclohexènyle, cyclopentadiényle, cyclohexadiényle et les radicaux aryles carbocycliques comme le radical phényle; parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques saturés, on peut citer, par exemple, les radicaux pyrrolidinyle, im- idazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, azépinyle; parmi les radicaux monocycliques hétérocycliques insa- turés, on peut citer les radicaux aryliques, par exemple, les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle tel que delta 2-pyrrolinyle, imidazolinyle tel que delta 2-imidazolinyle, pyrazolinyle tel que delta 3-pyrazolinyle ainsi que les isomè- res de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peu- vent renfermer tels que, par exemple, les radicaux isothia- zolyle ou isoxazolyle, le terme radical constitué de cycles condensés désigne de préférence les radicaux qui renferment 8 à 10 chaînons: parmi les radicaux constitués de cycles condensés carbocy- cliques saturés, on peut citer, par-exemple, le bicyclol 4,4,0 ldécyle, le bicyclol 4,4,1 lundécyle, parmi les radicaux constitués de cycles condensés carbocy- cliques insaturés, on peut citer les radicaux aryliques, par exemple, les radicaux naphtyle, indényle, phénanthryle, parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocy- cliques saturés, on peut citer, par exemple, le l-oxa-l spirol 4,5 ldécane, le tétrahydropyranne-2-spirocyclohexane, le cyclohexanespiro-2 '-(tétrahydrofuranne) ou le 1,10-diaza anthr-4-yle; parmi les radicaux constitués de cycles condensés hétérocy- cliques insaturés, on peut citer, par exemple, le ben- zothiényle, le naphtol 2,3-blthiényle, l'indanyle, l'indényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthényle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3 H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cin- nolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phéno- xazinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocy- cliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furol 2,3-blpyrrole ou le thiénol 2,3-blfuranne, le terme alkylène désigne de préférence le radical méthy- lène, éthylène, propylène, triméthylène, tétraméthylène, pen- taméthylène, hexaméthylène, hydroxyméthylène, hydroxypro- pylène, méthoxypropylène, 2-méthoxy tétraméthylène, le terme alkénylène désigne de préférence le radical vinylène, propénylène, buténylène tel que par exemple le radical 2-butènylène, hydroxyéthynylène, l-méthoxy 2-butèn- ylène, le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, le terme radical acyle ayant au plus 6 atomes de carbone désigne de préférence un radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle, le terme radical acyloxy désigne par exemple un radical dans lequel le radical acyle a les valeurs indiquées ci- dessus et désigne de préférence un radical formyloxy, acétyloxy, propio- nyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy, le terme radical aryle désigne les radicaux aryles tels que définis ci-dessus, soit les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques ou hétéro- cycliques, étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents: comme exemples de tels radicaux aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3- thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyridyle tel que 3-pyridy- le, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazo- lyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3 ou 4-isoxazolyle; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyr- rolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle; le terme radical aryloxy désigne un radical dans lequel le radical aryle a la signification indiquée ci-dessus et désigne ainsi, par exemple, les radicaux phénoxy ou pyridyloxy, Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme de métier parmi lesquels on peut citer, par exemple: des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,Ndiméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxymé- thyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoé- thyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, suc- cinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspar- tique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesul- fonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyl- disulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisul- fonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. Les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, monocyclique ou constitué de cycles condensés, aryle et aryloxy tels que définis ci-dessus peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans le groupe formé par: les atomes d'halogène, tel que chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2-bromoéthyle ou o-chlorophényle; le radical hydroxyle; les radicaux alkyle, tel que alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, ou également isopropyle ou ter-butyle; alkyle substitué tel que par exemple trihaloalkyle comme dans trifluorométhyle ou tel que par exemple le radical N- méthylpyrrolyle; le radical 3 ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple, un groupe phényle ou halophényle; alkényle tel que, par exemple, vinyle ou allyle; alkynyle tel que, par exemple, propargyle ou éthynyle; aryle tel que défini ci-dessus, soit un radical monocyclique ou constitué de cycles condensés carbocyclique ou hétérocy- clique, étant entendu que les radicaux hétérocycliques tels que définis ci-dessus peuvent renfermer un ou plusieurs hété- roatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hété- rocycliques peuvent être identiques ou différents, ce radical hétérocyclique pouvant être lié par un atome de carbone ou, le cas échéant, par un atome d'azote tel que par exemple le radical 3 ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple, un groupe phényle ou halophényle; arylalkyle dans lequel le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple benzyle; cycloalkyle, tels que par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et cycloalkényle tels que par exemple cyclohe- xényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, parmi lesquels on peut citer le diméthyl-l,3 cyclohexène; alcoxy, tel que défini ci-dessus par exemple méthoxy, étho- xy, propoxy ou isopropoxy comme dans par exemple les groupes méthoxyméthyle ou l-éthoxyéthyle; alcoxy substitué tel que trihaloalcoxy comme, par exemple, trifluorométhoxy; aryloxy, par exemple phénoxy; aralcoxy, par exemple benzyloxy; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; alkylthio substitué tel que trihaloalkylthio comme, par exemple, trifluorométhylthio; arylthio comme par exemple phénylthio; aralkylthio comme par exemple benzylthio; amino comme dans, par exemple, le groupe 2-aminoéthyle; amino substitué par un ou deux radicaux choisis par exemple parmi les radicaux alkyle, alkényle, aryle et arylalkyle tels que définis ci-dessus comme par exemple monoalkylamino dans, par exemple, méthylamino ou éthylamino, comme par exemple dialkylamino dans, par exemple, diméthylamino; nitro; cyano; azido; carboxy; carboxy salifié ou estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; acyle substitué par exemple par un radical amino tel que défini ci-dessus ou par un radical cyclique lié au radical acyle par un atome d'azote, ce radical cyclique pouvant ren- fermer éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et tel que défini ci-dessus; on peut également citer les radicaux chlo- roacétyle; acyloxy, par exemple acétoxy ou propionyloxy; carbamoyle; carbamoyle substitué par exemple un groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, un groupe N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, tel que N,N- diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarbamoyle; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur)carbamoyle, tel que N-(hydro- xyméthyl)carbamoyle, N-(hydroxyéthyl)carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, car- bamoyléthyle; phtalimido; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido; alcoxycar- bonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxyca- rbonylamino; ou aralcoxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonylamino. Dans les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, __ R 3 \ le radical N R 4 f désigne, de préférence: lorsque R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, un radical pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, indolyle, indo- linyle, purinyle, quinolyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipé- ridino, morpholino, pipérazinyle; ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par les substituants déjà mentionnés précédemment et en particulier par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor,les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, benzoyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, pro- pylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle: dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués comme indiqué précédemment dans les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle; lorsque R 3 et R 4 forment sur l'atome d'azote auquel ils sont liés des radicaux monoalkyl ou dialkylamino, R 3 et R 4 dési- gnent des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 6 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthy- le, éthyle, isopropyle, trifluorométhyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle; les radicaux alkényle tels que définis ci-dessus et représentés de préférence par les radicaux vinyle il et allyle; les radicaux acyle choisis de préférence parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, valéryle ou carba- moyle; les radicaux aryle ou arylalkyle tels que définis ci-dessus, carbocycliques ou hétérocycliques et en particulier phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipé- ridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluoromé- thylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle, Le raia 10 \ Le radical -N tel que défini ci-dessus R 11/ dans le radical R 1 désigne de préférence les valeurs indiquées R 3 ci-dessus pour -N lorsque R 1 et R 1 forment I Ri O ill R 4 J ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétéro- cycle ou lorsque R 10 et Rll forment sur l'atome d'azote auquel ils sont liés des racidaux monoalkyl ou dialkylamino. R 6 %R Les radicaux -N et -CO-N R 8 R 7 R/ désignent de préférence les radicaux dans lesquels R 6, R 7, R 8 et R 9 ont les significations indiquées précédemment pour les radicaux alkyle, alcoxy, acyloxy, acyle ou carboxy salifié ou estérifié: L'invention a notamment pour objet les produits de for- mule (I) telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents que peuvent porter: a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, b) les radicaux monocyclique ou constitué de cycles condensés, aryle et aryloxy, sont choisis dans le groupe formé par: les atomes d'halogène; les radicaux hydroxyle; cyano; nitro; acyle et acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone; carboxy libre, salifié ou estérifié; les radicaux alkoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone; les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, aryle, aryloxy, phénylalkyle, phénylalcoxy, eux-mêmes éven- tuellement substitués par un ou plusieurs substituants iden- tiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, alkyle, alkényle, aryle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, acyla- mido dans lequel le radical acyle renferme au plus 6 atomes de carbone, carbamoyle et amino, ces radicaux étant éventuel- lement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone; le radical acylamido dans lequel le radical acyle renferme au plus 6 atomes de carbone; les radicaux carbamoyle et amino, ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux identiques ou diffé- rents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoi- somères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, le terme cycloalkyle désigne de préférence les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; le terme cycloalkényle désigne de préférence les radicaux cyclopentényle et cyclohexényle, ces radicaux étant éventuel- lement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus tel que par exemple dans le diméthyl-l,3 cyclohexènyle, le terme phénylalkyle désigne de préférence les radicaux benzyle et phénéthyle, le terme phénylalcoxy désigne de préférence les radicaux benzyloxy et phénéthoxy, le terme acylamido désigne de préférence les radicaux acéta- mido et benzoylamido, Comme exemples de radicaux alkyle substitués par un radical aryle, on peut citer, par exemple, les radicaux ben- zyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiénylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidyl- méthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-des- sus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi éga- lement par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phénéthyle; Comme exemples de radicaux alkényle substitués par un radical aryle, on peut citer, par exemple, les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyle, pyri- dyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus. Le radical aryle tel que défini ci-dessus, carbocyclique ou hétérocyclique, désigne de préférence phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle. Les radicaux amino et carbamoyle désignent les radicaux dans lesquels l'atome d'azote peut être substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux tels que définis précédemment: à titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer comme radical carbamoyle substitué le groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, par exemple, N- méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle; le groupe N,N-dialkyl inférieur car- bamoyle, par exemple, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N- diéthylcarbamoyle; le groupe N-(hydroxyalkyl inférieur)carbamoyle, par exemple, N-(hydroxyméthyl)carbamoyle, N-(hydroxyéthyl)carbamoyle; le groupe carbamoylalkyle inférieur, par exemple car- bamoylméthyle, carbamoyléthyle. Le radical amino substitué peut être par exemple un radical monoalkyl ou dialkylamino dans lequel le radical alkyle est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle ou isopropyle. Des exemples d'un tel radical amino sustitué sont donnés dans la partie expérimentale ci-aprés. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (I'): R ' 3 i 2 H 2 R ' 12 3 R 1 '-S-CH 2-CH-NH-g-N (I') R 4 ') dans laquelle: R 1 ' représente un atome d'hydrogène ou un radical R 5 'CO dans lequel R 5 ' représente un radical phényle, cycloalkyle, cycloa- lkényle, alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués, a R 10 ' \ ou un radical -N _ R 11 / dans lequel R 10 ' et R 1 l' sont tels que: ou bien Rio O ' et R 11 ' forment avec l'atome d'azote aux- quels ils sont liés un radical imidazolyle, pyrrolyle, pyr- rolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plu- sieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle, alcoxy et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogèneet les radicaux trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle et alcoxy, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou bien R 10 ' et Rll', identiques ou différents, représentent: un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement sub- stitué, un radical phényle, benzoyle, naphtyle, indényle, im- idazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipé- razinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, morpho- linyle et thiomorpholinyle, azépinyle, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, R 2 ' représente un radical phényle, naphtyle, benzyle, phéné- thyle, indolyle, cycloalkyle, cycloalkényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, R 3 ' et R 4 ' sont tels que: ou bien R 3 ' et R 4 ' forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyrida- zinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéri- dyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépinyle, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plu- sieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle, alcoxy et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle et alcoxy, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou bien R 3 ' et R 4 ', identiques ou différents, représen- tent: un atome d'hydrogène; un radical hydroxyle; alcoxy, acyloxy ou acyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; carboxy, salifié ou estérifié; cyano; un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, un radical phényle, benzoyle, naphtyle, indényle, im- idazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipéra- zinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, mor- pholinyle et thiomorpholinyle, azépinyle, indolyle, ces radi- caux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, R 6 \ R 8 le radical -NR ou -CO-N R 7- 7 Ri 3 dans lesquels R 6 ', R 7 ', R 8 ' et R 9 ', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkyle, alcoxy, acyloxy ou acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, phényle, benzyle, phénéthyle, azépinyle, pipéridyle, mor- pholine, pyrrolidinyle, pipérazinyle, ou bien d'une part R 6 et R 7 et d'autre part R 8 et R 9 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyr- rolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazi- nyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéri- dyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépinyle, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, tri- * fluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les éven- tuels substituants, identiques ou différents, que peuvent porter les radicaux que peuvent représenter R 1 ', R 2 ' et R 5 ' sont choisis dans le groupe formé par: les atomes d'halogène; les radicaux hydroxyle; cyano; nitro; acyle et acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone; benzoyle; carboxy libre, salifié ou estérifié; les radicaux alkoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone; les radicaux alkyle, alkényle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentényle, cyclohexényle, phényle, naphtyle, indolyle, phénoxy, benzyle, phénéthyle, benzyloxy, eux-mêmes éventuel- lement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radi- caux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, alkyle, alkényle, alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, formyle, acétyle, benzoyle, carboxy libre, salifié ou esté- rifié, acétamido, benzoylamido, carbamoyle et amino, ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, méthyle, éthyle, propyle, méthoxy, éthoxy et propoxy; le radical acylamido dans lequel le radical acyle renferme au plus 6 atomes de carbone; les radicaux carbamoyle et amino, ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux identiques ou diffé- rents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy et acyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéré- oisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet les pro- duits de formule (I') telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que: R 1 ' représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R 2 ' représente un radical phényle, R 3 ' et R 4 ' sont tels que: ou bien R 3 ' et R 4 ' forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipéridinyle, morpholinyle, diméthy- lmorpholinyle, thiomorpholinyle, pyrrolidinyle, azépinyle, pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical tri- fluorométhyle, ou bien R 3 ' et R 4 ', identiques ou différents, représen- tent un atome d'hydrogène; un radical hydroxyle; phényle; carbamoyle; alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou dif- férents, choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéré- oisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement: les produits de formule (I) répondant aux formules suivantes: le chlorhydrate de ( ) 4-méthyl-N-l 2-mercapto 1(phénylméthyl) éthyll 1-pipérazinecarboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll 4-morpholine- carboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll 1-pyrrolidine- carboxamide, le ( ) N-lll 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll aminol carbo- nyll glycine, le N,N-bis( 2-méthoxy éthyl)-N'-l 2-mercapto 1(phénylméthyl) éthyll urée, le ( ) cis-2,6-diméthyl N-l 2-mercapto l(phényl méthyl) éthyll 4-morpholinecarboxamide (isomère A), le ( ) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll 4- thiomorpholinecarboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll N'-méthoxy urée, le ( ) N-hydroxy N'-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll N- méthyl urée, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que: l'on soumet un composé de formule (II): R 2 p Ap R 5 p-CO-S-CH 2-CH-NH 2 (II) dans laquelle R 5 p, R 2 p et Ap ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R 5, R 2 et A dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à l'action d'un réactif tel que le phosgène ou le thiophosgène pour obtenir respectivement l'isocyanate ou l'isothiocyanate correspondant de formule (III): R 12 p Ap R 5 p-CO-S-CH 2-CH-N=C=X (III) dans laquelle R 5 p, R 2 p et Ap ont les significations indiquées précédemment et X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, que l'on fait réagir avec un composé de formule (IV): H-N R 3 p (IV) R 4 p/ dans laquelle R 3 p et R 4 p ont les significations indiquées ci- dessus respectivement pour R 3 et R 4 dans lesquelles les éven- tuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (V): 12 p Ap ____R 3 p R -CO-S-CH 2-CH-N NH R (V) 4 p dans laquelle R 5 p, R 2 p, Ap, R 3 p, R 4 p et X ont les signifi- cations indiquées précédemment, que l'on soumet, si nécessaire et si désiré, à une réaction d'élimination du radical R 5 p-CO- pour obtenir un produit de formule (VI): R 2 p j 2 p a P ______R 3 p H-S-CH 2 -H-NH-C-N "R-p (VI) R 4 p dans laquelle R 2 p, Ap, R 3 p, R 4 p et X ont les significations indiquées précédemment, produit de formule (V) et (VI) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, & l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, une réaction de salification par un acide minéral ou orga- nique pour obtenir le sel correspondant, une réaction de réduction de fonction carboxy esterifiée en fonction alcool, une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide, une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, une réaction d'estérification, salification ou carbamoy- lation de fonction acide, une réaction d'estérification de la fonction thiol par un acide ou une fonction acide, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères ou par un isocyanate ou par un chlorure de carbamoyle. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: le composé de formule (II) peut être soumis à l'action d'un chloroformiate tel que par exemple et de préférence le chloro- formiate de trichlorométhyle ou diphosgène pour obtenir l'iso- cyanate correspondant de formule (III) dans laquelle X repré- sente un atome d'oxygène; le composé de formule (II) peut également être soumis à l'action d'un dérivé soufré tel que par exemple et de préfé- rence le thiophosgène pour obtenir l'isothiocyanate correspon- dant de formule (III) dans laquelle X représente un atome de soufre; La réaction d'obtention du produit de formule (III) est réa- lisée par le mélange du composé de formule (II) avec le réa- ctif correspondant par exemple du phosgène ou du thiophosgène dans un solvant tel que, par exemple, le toluène ou le chlore de méthylène, le mélange étant porté au reflux pendant une durée d'environ une heure et demie. La réaction d'addition du composé de formule (IV) sur le produit de formule (III) pour obtenir le produit correspondant de formule (V) est réalisée en plaçant le produit de formule (III) dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le toluène en présence du composé de formule (IV), le mélange étant de préférence refroidi à une tempéra- ture d'environ O@C puis agité à la température ambiante pen- dant une durée d'environ deux heures. Si nécessaire et si désiré, le produit obtenu de formule (V) peut être soumis à une réaction d'élimination du groupe- ment acyle R 5 p-CO pour obtenir le produit correspondant de formule (VI): la réaction d'élimination du groupement acyle peut être obtenu, par exemple, en plaçant le produit de for- mule (V) dans un solvant tel que, par exemple, le tétrahy- drofuranne ou le chlorure de méthylène en présence d'hydrate d'hydrazine de préférence à une température d'environ O OC pendant une durée d'environ une heure ou encore en milieu acide ou alcalin. Selon les valeurs de R 5 p, R 2 p, Ap, R 3 p ou R 4 p, les pro- duits de formules (V) et (VI) constituent ou non des produits de formule (I). Les diverses fonctions réactives que peuvent porter cer- tains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées: il s'agit par exemple des radi- caux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec- tion de fonctions réactives peut être citée: les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle, triméthylsilyle, dihydropyranne, méthoxyméthyle ou tétrahydropyrannyle, les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, ter butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des pep- tides, les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylènedioxy; les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secon- daire par exemple en présence de chlorure de méthylène dans du chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante, les groupements carboxy peuvent être protégés par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement cli- vables tels que les esters benzyliques ou ter butyriques ou des esters connus dans la chimie des peptides. L'élimination de ces groupements protecteurs est effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. Le groupement phtalimido est éliminé par l'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protec- teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par un acide minéral ou organique réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier pour obtenir le sel correspondant. Les éventuelles fonctions carboxy estérifiées des pro- duits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofurane ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo- lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si dé- siré, transformées en fonction alcool dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydri- que dans de l'eau ou de l'acide acétique au reflux. Les éventuelles fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, estérifiées, salifiées ou encore amidifiées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par action sur l'acide ou une forme activée de celui-ci d'un alcool ou d'une amine. Les formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier de très intéressantes propriétés inhibitrices de l'enképhalinase et sont doués d'une très bonne activité analgésique Ils présentent aussi des pro- priétés psychotropes et notamment anti-dépressives et anxioly- tiques. L'enképhalinase est une dipeptidylcarboxypeptidase qui hydrolyse spécifiquement la méthionine et la leucine enké- phaline entre le troisième et le quatrième acide aminé libé- rant ainsi un tripeptide TYR-GLY-GLY ( Swerts, J P, Perdrisot, R, Patey, G, de la Baume, S, and Schwartz, J C, Europ J Pharmacol ( 1979); 57, 279). L'enképhalinase participe ainsi directement à la dégra- dation des enképhalines, ligands naturels endogènes des récepteurs opiacés Les composés de l'invention, qui retardent la dégradation des enképhalines, stimulent donc les réactions de défense de l'organisme contre la douleur. Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médica- ments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques énantiomères et diastéréoi- somères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a particulièrement pour objet & titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I') ci-dessus, lesdits produits de formule (I') étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I'). L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, des produits de formule (I') telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que: R 1 ' représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R 2 ' représente un radical phényle, R 3 ' et R 4 ' sont tels que: ou bien R 3 ' et R 4 ' forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipéridinyle, morpholinyle, dimé- thylmorpholinyle, thiomorpholinyle, pyrrolidinyle, azépine, pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical phényle lui- même éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical tri- fluorométhyle, ou bien R 3 ' et R 4 ', identiques ou différents, représen- tent un atome d'hydrogène; un radical hydroxyle; phé- nyle; carbamoyle; alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éven- tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, ces produits étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables de ces produits. L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) suivants: les produits de formule (I) répondant aux formules suivantes: le chlorhydrate de ( ) 4-méthyl-N-l 2mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll 1-pipérazinecarboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll 4-morpholine- carboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll 1-pyrrolidine- carboxamide, le ( ) N-lll 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll aminol carbo- nyll glycine, le N,N-bis( 2-méthoxy éthyl)-N'-l 2-mercapto 1(phénylméthyl) éthyll urée, le ( ) cis-2,6-diméthyl N-l 2-mercapto l(phényl méthyl) éthyll 4-morpholinecarboxamide (isomère A), le ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll 4- thiomorpholinecarboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll N'-méthoxy urée, le ( ) N-hydroxy N'-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll N- méthyl urée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, arti- culaires et nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos et aussi à titre de traitement complé- mentaire dans les états infectieux et fébriles Ils peuvent aussi être utilisés pour traiter les états dépressifs. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des médica- ments tels que définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis- trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueu- ses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les com- primés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi- fiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 20 mg à 2 g par jour chez l'adulte, par voie orale. Les composés de départ de formule (II'): R 2 a Aa R 5 a-CO-S-CH 2-CH-NH 2 (II') dans laquelle R 5 a représente un radical acétyle, Aa représente un radical méthylène et R 2 a représente un radical phényle peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué dans la demande de brevet numéro PCT/FR 87/00367. La présente invention concerne également un nouveau procédé de préparation des produits de départ de formule (II) telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I Ia): R 2 p Ap HOOC-CH-NH 2 (I Ia) dans laquelle R 2 p et Ap ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour R 2 et A dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, que l'on soumet & l'action d'un agent réducteur de la fonction acide, pour obtenir l'alcool correspondant de formule (I Ib): R'2 p Ap HO-CH 2-CH-NH 2 (I Ib) dans laquelle R 2 p et Ap ont les significations indiquées précédemment, que l'on cyclise sous l'action d'un dérivé carbonylé, pour obtenir l'oxazolidone correspondant de formule (I Ic) R 2 p Ap HC CH (I Ic) O oNH dans laquelle R 2 p et Ap ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent protecteur, pour obtenir un produit de formule (I Id): R 2 p ip HC CH (I Id) / N O N B dans laquelle R 2 p et Ap ont les significations indiquées précédemment et B représente un groupement protecteur de l'atome d'hydrogène, que l'on fait réagir avec un composé de formule (I Ie): R 5 p-CO-SH (I Ie) dans laquelle R 5 p a la signification indiquée ci- dessus pour R 5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un composé de formule (I If): R 2 p Ap R 5 p-CO-S-CH 2H-NH-B ( 1 If) dans laquelle R 2 p, R 5 p, Ap et B ont les significations indi- quées précédemment, que l'on soumet, si désiré, à une réaction d'élimination de B, lesdits produits de formule (II) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racé- miques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: le composé de formule (I Ia) peut être soumis à l'action d'un agent réducteur de la fonction acide selon les méthodes usuel- les connues de l'homme de métier telle que par exemple en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne; le composé de formule (I Ib) ainsi obtenu peut être cyclisé en l'oxazolidone correspondant par exemple en présence de car- bodiimidazole dans un solvant tel que par exemple le tétrahy- drofuranne: le mélange est porté de préférence à une tempéra- ture d'environ 40 à 60 *C pendant une durée d'environ deux heures sous agitation; l'oxazolidone de formule (I Ic) ainsi obtenu peut être soumis à l'action d'un agent bloquant B de l'atome d'hydrogène tel que par exemple le (BOC)02 en solution dans un solvant tel que l'acétonitrile de préférence en présence d'un catalyseur tel que par exemple le DMAP, le mélange étant de préférence laissé sous agitation pendant une durée variable d'environ 18 heures à la température ambiante; on fait réagir l'oxazolidone ainsi bloqué de formule (I Id) avec un composé de formule (I Ie) activé par exemple sous forme de sel de sodium ou de potassium tel que par exemple le thioa- cétate de potassium de préférence en présence d'eau dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide: le mélange est portée de préférence à une température d'environ l OO 1 C pendant une durée d'environ deuxheures; le composé de formule (I If) ainsi obtenu peut être soumis à une réaction d'élimination du groupement bloquant B tel que par exemple le BOC (benzyloxycarbonyle) par des méthodes usuelles connues de l'homme de métier telle que par exemple par barbotage dans un solvant tel que par exemple l'acétate d'éthyle ou l'éther de préférence sous agitation pendant une durée d'environ deux heures et en présence d'un excès d'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir le composé correspondant de formule (II) ou encore par l'acide trifluoroacétique par exemple le chlorure de méthylène. Le composé de formule (I Ia) tel que défini ci-dessus peut être un acide aminé naturel tel que la phénylalamine, la tyrosine, le tryptophane que l'on peut trouver sous forme de produit commercialisé par exemple par FLUKA Les autres pro- duits de formule (I Ia) peuvent être préparés par des méthodes connues de l'homme de métier en utilisant par exemple la glycine comme produit de départ, ou peut être préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier. Les réactifs agissant sur les produits de départ de for- mule (II), tels que le diphosgène ou le thiophosgène, pour obtenir les produits correspondant de formule (III) peuvent être trouvés sous forme de produit commmercialisé par exemple par FLUKA. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de pro- duits intermédiaires-nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les composés de formule (III). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Préparation de: Ethanethioate de S-( 2-isocyanato 3- phényl propyle). Stade A: ( ) béta-amino benzènepropanol A un mélange agité de 18,4 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et 1000 cm 3 de tétrahydrofuranne on ajoute sans dépas- ser 30-C 30 g de (D,L) Phénylalamine On chauffe 20 minutes au reflux On refroidit et ajoute 18,4 cm 3 d'eau puis 18,4 cm 3 d'hydroxyde de sodium en solution à 15 % et 55,2 cm 3 d'eau On filtre l'insoluble, le lave avec du tétrahydrofuranne Le filtrat est séché puis évaporé à sec sous pression réduite On recristallise le résidu obtenu dans un mélange acétate d'éthy- le-hexane On obtient 21,2 g de produit recherché F= 68-71 C. Spectre IR (CHC 13) OH 3620 cm-1 NH 2 3370 cm-1 Aromatiques 1601-1495 cm-1 NH 2 def 1580 cm-1 Stade B: ( ) 4-(phénylméthyl) 2-oxazolidinone A une solution de 1,51 g du produit obtenu au stade A, ci-dessus, dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne on ajoute 2,4 g de carbomyldiimidazole On agite 2 heures à 40/45-C et concentre le mélange sous pression réduite On chromatographie le résidu sur silice, éluant chlorure de méthylène On obtient 1,2 g du produit recherché F= 66 C. Spectre IR (CHC 13) =C-NH 3452 cm-1 C=O 1760 cm-1 Aromatiques 1495 cm-1 Stade C: ( ) 2-oxo 4-(phénylméthyl) 3-oxazolidinecar- boxylate de ( 1,1-diméthyl éthyle) A une solution de 17,9 g de produit obtenu comme au stade B ci-dessus, dans 150 cm 3 d'acétonitrile, on ajoute 100 mg 4- diméthyl aminopyridine puis 25,5 cm 3 de dicarbonate ditert- butyle On agite 18 heures On essore le précipité et on obtient 11,4 g du produit recherché F= 119 'C par concentration des liqueurs mères on recueille encore 3,7 g de produit re- cherché et 3,4 g supplémentaire par chromatographie sur silice de l'extrait sec du filtrat. RMN CD C 13 250 MH 3 t-butyl 1,58 ppm C 6 H 5-CH 2-CH = 2,8 ppm O-( CH 2 = 4,05 & 4,55 ppm Aromatique 7,15 ppm Stade D: (+) Ethanethioate de 8-l 2-l(( 1,1-diméthyl- éthoxy) carbonyl) aminol 3-phényl propylel A une solution de 2,77 g du produit obtenu au stade C, ci-dessus, dans 28 cm 3 de diméthyl formamide On ajoute 3,42 g de thioacétate de potassium et 0,180 cm 3 d'eau On chauffe pendant 2 heures 30 à 85/87-C On verse dans 150 cm 3 d'eau, extrait avec de l'éther, lave à l'eau, sèche, filtre et con- centre sous pression réduite Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 1-1) on obtient 2,6 g du produit recherché F= 68-70 'C. Spectre de RMN ppm t Bu 1,40 ppm S-CO-CH 3 2,36 ppm Les CH 2 2,73 à 3,10 4,8 H CH-NH-CO 3,98 ppm 1 H 4,62 m 1 H 7, 15 à 7,34 ppmv 6,5 H 4 aromatiques Stade E: ( ) chlorhydrate de éthanethioate de S-l 2- amino-3-phényl propylel Dans une solution de 1,5 g du produit obtenu au stade C, ci-dessus, dans 30 cm 3 d'éther éthylique, on fait barboter de l'acide chlorhydrique gaz pendant 2 heures la température s'élève à 30 OC puis se stabilise & 10-C On agite 3 heures après la fin du barbotage On essore le précipité; le lave à l'éther et obtient, après séchage sous pression réduite, 0,78 g de produit attendu F= 40 'C. RMN (CD C 13) 250 MH 3 CH 3 2,40 ppm 2 CH 2 3,0 à 3,5 ppm NH 2 -CH 3,75 ppm NH 2 8,6 ppm H aromatiques 7,29 ppm Stade F: Ethanethioate de S-l 2-isocyanato-3-phényl propylel On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes un mé- lange de 2,45 g du produit obtenu au stade E, 60 cm 3 de toluè- ne, 0,9 cm 3 chlorofoniate de trichlorométhyle (diphosgène) et 0,125 g de charbon actif (acticarbone 3 SA) On refroidit, filtre, lave avec du toluène et concentre le filtrat à sec sous pression réduite On obtient 2,5 g de produit recherché utilisé tel quel au départ des exemples Après chromatographie sur silice, éluant chlorure de méthylène on obtient 1,5 g de produit purifié. * Spectre IR (CH C 13) N=C=O 2265 cm-1 C=O 1695 cm-1 Aromatique 1600 cm-1 1580 cm- 1496 cm-1 Exemple 1: Ethanethioate de S-l 2-( 3-méthoxy ureido) 3- phényl propylel. A un mélange agité de 2,35 g de l'isocyanate obtenu au stade F de la préparation (ci-dessus) avec 1,252 g de chlo- rhydrate de O-méthylhydroxylamine et 100 cm 3 de chlorure de méthylène, on ajoute à O OC 2,09 cm 3 de triéthylamine en solu- tion dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène On agite 2 heures à température ambiante On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique 2 N à p Hl On décante, lave la phase organique à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec On obtient 3 g d'extrait sec que l'on empâte dans l'éther Après essorage on obtient 2 g de produit recherché F= 110-112 'C. RMN CD C 13 S-CO-CH 3 2,36 ppm (s) S-CH 2-CH 2,85 ppm (dd) C 6 H 5-CH 2- CH 3,00 ppm (dd) 3,06 ppm (m) X-CH 3 3,89 ppm (s) CH 2 NN- CH 4,2 ppm (m) CH 2 NH-CH 5,86 ppm (d) Aromatiques 7,2 à 7, 3 ppm (m) Exemple 2: ( ) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll N'- méthoxy-urée. A une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'exemple 1 dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,320 cm 3 d'hy- drate d'hydrazine à O 'C On agite 1 heure 30 à O C On évapore à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu (éluant chlorure de méthylène-méthanol 100-1,5) On obtient 1,05 g du produit recherché F= 70-C/72-C. Analyse pour C 11 H 16 N 202 S = 240,3 % calculés C= 54,98 H= 6,71 N= 11,66 S= 13,34 % trouvés 54,8 6,5 11,5 13,4 Spectre de RMN (CDC 13) CH 2-CH 1,36 ppm CH 2-CH 2,60 ppm à 2,81 ppm C 6 H 5-CH 2-CH2,94 ppm 0-CH 3 3,63 ppm N_ _CH-NH-CO 4,24 ppm CH-NH-CO 5,86 ppm 7,18 à 7,35 ppm H aromatiques Exemple 3: Ethanethioate de S-l 2-( 3-méthyl 3- méthoxy uréido) 3-phényl propyle. On opère comme à l'exemple i à partir de 2,35 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation 1 en utilisant 1,463 cm 3 de chlorhydrate de N,O diméthylhydroxylamine et 2,3 cm 3 de triéthyl amine On obtient 2,2 g du produit recherché F= 68/70 C. Spectre RMN (CDC 13) ppm COCH 3 2,36 CON-CH 3 3,05 CONOCH 3 3,55 4,14 N CH 2 CH 2 C 6 H 5-CH 2-CH et 2,81-2,97-3,05 S-CH 2-CH NH-CH 5,92 Aromatiques 7,14 à 7,37 Exemple 4: ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll N'- méthoxy N'-méthyl urée. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,758 g du produit obtenu à l'exemple 3 en utilisant 0,320 cm 3 d'hydrate d'hydrazine on obtient, après sublimation à 100 C sous pres- sion réduite, 860 mg du produit pur attendu F= SH-CH 2 1,34 SH-CH 2-CH 2,58 à 2,78 C 6 H 5-CH 2-CH 2,92 C-N-CH 3 3,06 O-CH 3 3,58 C 6 H 5-CH 2-CH-NH 4,17 C-NH-CH 5,94 Aromatiques 7,15 à 7,45 Exemple 5: Ethanethioate de S-l-2-( 3méthoxy-3-hydroxy uréido) 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 2,35 g de l'iso- cyanate obtenu à la préparation I en utilisant 1,225 g de chlorhydrate de N-méthyl hydroxylamine et 2,09 cm 3 de trié- thylamine On obtient 1,9 g du produit recherché Rf= 0,36 (éluant acétate d'éthyle-n hexane 7-3). RMN CDC 13 ppm N-CH-CH 2 4,1 H 2 COCH 3 2,34 ppm S-CH 2-CH et 2,3 à 3,1 C 6 H 5-CH 2-CH CONCH 3 3,07 3,08 NH-CH 6,11 6,18 Aromatiques 7,1 à 7,4 Exemple 6: ( ) N-hydroxy N'-l 2-mercapto 1(phénylméthyl) éthyll N-méthyl urée. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,7 g du produit obtenu à l'exemple 5 en utilisant 0,320 cm 3 d'hydrate d'hyda- zine On obtient 1,2 g du produit recherché. Analyse pour C 11 H 16 N 202 S = 240,3 % calculés C= 54,98 H= 6,71 N= 11,66 S= 13,34 % trouvés 55,2 6,8 11,6 13, 4 RMN (CD C 13) ppm CH 2-SH 1,35 CH 2-SH 2,50 à 2,70 C 6 H 5-CH 2-CH 2,75 à 2,95 N-CH 3 3,06 g CH-NH-CO 4,12 CH-f NH-CO 6,19 7,15 à 7,35 aromatiques 1 H mobile 8,05 Exemple 7: ( ) éthanethioate de S-l 2-lll( 2- hydroxy éthyl) méthyl aminol carbonyll aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple i à partir de 2,35 g de l'iso- cyanate obtenu à la préparation I en utilisant 1,1 cm 3 de 2- méthylaminoéthanol On obtient, après chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-n hexane 9-1) 2 g de produit recherché. Spectre IR CH C 13 OH 3620 cm-1 NH 3425 cm-1 X-co \C=O 1682 cxj 1 z-, o 1636 cm-1 NH-9 Amide II 1526 cm-1 1600 cm-1 1496 cm-1 Exemple 8: ( ) N-( 2-hydroxy éthyl) N'-l 2-mercapto-1- (phénylméthyl) éthyll-N-méthyl urée. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2 g du produit obtenu à l'exemple 7 en utilisant 0,360 cm 3 d'hydrate d'hydra- zine On obtient après emp&tage dans l'hexane 1,2 g de produit F= 86 'C que l'on recristallise dans l'éther isopropylique On recueille 0,7 g du produit recherché F= 86 C. Analyse pour C 13 H 20 N 202 S = 268,38 % calculés C= 58,18 H= 7,51 N= 10,438 S= 11,95 % trouvés 58,5 7,8 10,5 11,7 Spectre IR OH 3620 cm-1 NH 3448 cm C=O 1636 cm-1 NH-I-N- Amide II 1518 cm-1 Aromatiques 1497 cm-1 Exemple 9: ( ) éthanethioate de 8-l 2-lllbis( 2-méthoxy éthyl) aminol carbonyll aminol 3-phenyl propylel. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 2,35 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 2 g de di- (méthoxyméthylamine) On obtient après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 7-3) 2 g de produit recherché. Spectre IR CH C 13 =C-NH 3341 cm-1 C=O 1689 cm-1 1644 cm-1 HN-g-N 5 - Amide II 1535 cm 1 Exemple 10 S N,N-bis( 2-méthoxy éthyl)-N'-l 2-mercapto 1- (phénylméthyl) éthyll urée. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2 g du produit obtenu à l'exemple 9 en utilisant 0,290 cm 3 d'hydrate d'hydra- zine On obtient après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène acétate d'éthyle 7-3) 1,5 g du produit attendu. Analyse pour % calculés % trouvés Spectre IR C 16 H 26 N 203 S = 326,46 C= 58,87 H= 8,03 58,9 8,2 CH C 13 N= 8,58 8,6 S= 9,821 9,7 SH 2570 cm-1 =C-NH 3340 cm-1 C=O 1642 cm-1 Amide II 1532 cm-1 Exemple 11: N-lll 2-(acétylthio) 1-(phénylméthyl) éthyll aminol carbonyll-glycinate de méthyle. On opère comme à l'exemple i à partir de 2,35 g du pro- duit obtenu à la préparation I en utilisant 1,9 g de chlorhy- drate de glycine méthyl ester et 2,1 cm 3 de triéthylamine On obtient après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène- acétate d'éthyle 7-3) et empâtage dans le N hexane: 2,1 g du produit recherché F= 1020 C. Spectre IR CH Cl 3 =C-NH 3425 cm-1 > O 1476 cm-1 CH -C 1440 cm-1 Autre C=O 1684 cm 1 Amide II 1534 cm-1 Exemple 12: ( ) N-lll 2-mercapto l(phenylméthyl) éthyll aminol carbonyll glycine. A une solution de 1,6 g du produit obtenu à l'exemple 11, dans 30 cm 3 de méthanol, on ajoute 10 cm 3 de soude N à O C On agite 6 heures à température ambiante, dilue à l'eau et acidi- fie avec de l'acide chlorhydrique N On extrait avec du chlo- rure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore a sec sous pression réduite On obtient, après empâtage dans l'hexane 0,65 g du produit recherché F= 110 C. Analyse pour C 12 H 16 N 203 S = 268,336 % calculés C= 53,713 H= 6,01 N= 10,439 S= 11,949 % trouvés 53,8 6,1 10,3 11,9 Spectre IR Nujol PE 540 Absorption NH/OH C=O 1758 cm-1 1745 cm-1 Aromatique 1594 cm-1 Amide II 1585 cm-1 1510 cm-1 1495 cm-1 Exemple 13: Ethanethioate de 8-( 2-uréido 3-phényl propy- le). On opère comme à l'exemple 1 à partir de 3 g de l'isocy- anate obtenu à la préparation I et en faisant barboter de l'ammoniae pendant 45 minutes dans le milieu à O 'C on dilue à l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite Après chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle n- hexane 9-1) On obtient 1,6 g de produit recherché F= 90 'C. Spectre IR CH C 13 Absence de N=C=O =C-NH 2 3511 cm-1 =C-NH 3418 cm-1 3384 cm-1 C=O 1681 cm-1 NH 2 dif 1599 cm-1 Amide II 1525 cm-1 Aromatique 1497 cm 1 Exemple 14: ( ) N-l 2-mercapto 1- (phénylméthyl) éthyll urée. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,2 g du produit obtenu à l'exemple 13 en utilisant 0,270 cm 3 d'hydrate d'hy- drazine On obtient après recristallisation dans l'éther isopropylique: 0,65 g de produit recherché F= 118 'C. Analyse pour C 10 H 14 N 20 S = 210,3 % calculés C= 57,114 H= 6,71 N= 13,32 S= 15,246 % trouvés 56,9 6,7 13,0 15,1 Spectre IR NH/NH 2 3515 cm-1 3419 cm 1 C=O complexe 1679 cm-1 NH 2 def 1597 cm-1 Amide II 1518 cm-1 Aromatique 1497 cm-1 SH 2575 cm-1 Exemple 15: Ethanethioate de S-l 2-( 3-phényl uréido) 3- phényl propylel. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 3 g d'isocya- nate obtenu comme à la préparation I en utilisant 1,39 cm-1 d'ani- line On obtient après chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-n hexane 5-5), 3 g de produit recherché. Spectre IR CHC 13 Absence de N=C=O CNH 3427 cm-1 3367 cm-1 C=O 1682 cm-1 Complexe Amide II 1544 cm-1 1527 cm-1 Aromatique 1599 cm-1 1499 cm-1 Exemple 16: ( N'-phényl urée. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2 g du produit obtenu à l'exemple 15 en utilisant 0,330 cm 3 d'hydrate d'hy- drazine On obtient, après chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-n hexane 6-4) 1,1 g de produit que l'on empâte dans l'hexane puis recristallise dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle ( 1-1) On recueille 0,82 g de produit recherché F= 138 'C. Analyse pour C 16 H 18 N 2 OS = 286,398 % calculés C= 67,101 H= 6, 33 N= 9,78 S= 11,195 % trouvés 66,9 6,3 9,6 11,2 RMN-CDC 13 ( 250 M Hz) ppm SH-CH 2 1,33 HS-CH 2-CH 2,67 C 6 H 5-CH 2-CH 2,88 CH 2-CH-N-CO 4,25 CH 2 Aromatiques 7,05 à 7,30 Exemple 17: Ethanethioate de S-l 2-l 3-bis(propyl) ureidol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple i à partir de 3 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 1,94 cm 3 de dipropylamine On obtient 3 g de produit recherché F= 60 C. Exemple 18: ( ) N,N-dipropyl N'-l 2-mercapto 1-(phényl- méthyl) éthyll urée. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,5 g du produit obtenu à l'exemple 17 On obtient 680 mg du produit recherché F= 68 C. Exemple 19: Ethanethioate de S-l 2-l 3,3-bis( 2-hydroxy éthyl) uréidol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 2,35 g d'iso- cyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 1,25 cm 3 de diéthanolamine On obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol ( 95-5)) 2,5 g du pro- duit recherché. Spectre IR (CHC 13) OH 3620 cm 1 NH 3348 cm-1 C=O 1687 cm-1 1627 cm-1 Amide II 1531 cm-1 Aromatique 1497 cm-1 Exemple 20: ( ) N,N-bis( 2-hydroxy éthyl) N'-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll urée. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2 g du produit obtenu à l'exemple 19 en utilisant 0,358 cm 3 d'hydrate d'hydrazine. On obtient après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 9-1) 0,95 g du produit recherché. Analyse pour C 14 H 22 N 203 S = 298,41 % calculés C= 56,35 H= 7,43 N= 9,38 S= 10,745 % trouvés 56,2 7,7 9,2 10, 7 RMN CD C 13 ( 250 M Hz)ppm SH-CH 2 1,38 HS-CH 2-CH 2,66 C 6 H 5 CH 2 CH 2,89 NCH 2 CH 2 O 3,37 3,72 Proton 3,82 CH 2-CHNCO 4,13 H 2 NH-CH 6,04 Aromatiques 7,2 à 7,4 Exemple 21: Ethanethioate de 8-l 2-ll( 1pyrrolidinyl) carbonyll aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 2,35 g du pro- duit obtenu à la préparation I en utilisant 1,25 cm 3 de pyr- rolidine On obtient 1,8 g de produit recherché F= 100-102 C. RMN CDC 13 S-Ac 2,35 ppm les CH 2 en béta de N 1,38 ppm les CH 2 en alpha de N 3,26 ppm C 6 H 5-CH 2 et CH 2-S 2,6 à 3,1 ppm CH-NH 4,16 ppm NH 4,56 ppm H aromatique 7,2 à 7,3 ppm Exem Dle 22: ( pyrrolidinecarboxamide. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,7 g du produit obtenu à l'exemple 21 en utilisant 0,290 cm 3 d'hydrate à hydrazine On obtient 860 mg du produit recherché F= 92-94 C. Analyse pour C 14 H 20 N 2 OS = 264,4 % calculés C= 63,6 H= 7,6 N= 10,6 S= 12,13 % trouvés 63,4 7,7 10,3 12,0 RMN (CDC 13) ppm CH 2-SH 1,31 CH 2 en 3 et 4 1,89 CH 2 en 2 et 5 3,30 CH 2-SH 2,67 C 6 H 5-CH 2 2,91 CH 2-CH-CH 2 4,24 NH-CO NH-CO 4,40 Aromatiques 7,15 à 7,35 Exemple 23: ( ) Ethanethioate de S-l 2-ll(hexahydro-l H-1- azépinyl) carbonylel aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple i à partir de 2,35 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 2,52 cm 3 d'hexaméthylénémine On obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 7-3) et empâtage dans l'hexane: 2,5 g du produit recherché F= 97 'C. Spectre IR O S-8-Me 1681 cm-1 =C-NH 3435 cm-1 C=O 1634 cm 1 Exem Ple 24: ( ) hexahydro-N-l 2-mercapto 1-(phényl- méthyl) éthyll l H-azépine-1-carboxamide. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,5 g du produit obtenu à l'exemple 23 en utilisant 0,260 cm 3 d'hydrate d'hy- drazine On obtient, après recristallisation dans l'éther isopropylique 0,7 g de produit recherché F-102 'C. Analyse pour C 16 H 24 N 2 OS = 292,446 % calculés C= 65,713 H= 8, 27 N= 9,58 S= 10,964 % trouvés 65,9 8,4 9,5 11,1 Spectre IR (CHC 13) C=O 1633 cm 1 Amide II 1589 cm-1 =C-NH 3344 cm-1 Exemple 25: Ethanethioate de 8-l 2-ll( 11-pipéridinyl) carbonyll aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 1,81 g de l'is- ocyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 1,74 cm 3 de pyridine On obtient 1,775 g de produit recherché F= 114- 116 C. RMN (CDC 13) ppm S-COCH 3 2,35 CH 2-N-CO 3,25 CH 2 cycliques 1,51 C 6 H 5-CH 2 2,74 et CH 22 S 2,91 à 3,20 NH-CH_ 4,15 NH-C Hi= 4,83 Aromatiques 7,15 à 7,35 Exemple 26: ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll 1- pyridinecarboxamide. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g du produit obtenu à l'exemple 25 en utilisant 0,290 cm 3 d'hydrate d'hy- drazine On obtient après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 85-15): 900 mg de produit recherché F= 115-1170 'C après empâtage dans l'éther. Analyse pour C 15 H 22 N 2 OS = 278,4 % calculés C= 64,71 H= 7,96 N= 10,06 S= 11,52 % trouvés 64,7 8,1 10,0 11, 4 RMN (CDC 13) SH-CH 2 CH 2 en 3,4 et 5 (pipéridine) 1,53 C 6 H 5-CH 2 2,87 à 3,00 CH-CH 2 CH 2 en 2 et 6 3,28 CH-NH-CO 4,23 CH-NH-CO 4,64 Aromatiques 7,20 à 7,33 Exemple 27: Ethanethioate de S- l 2-ll( 4-thiomorpholinyl) carbonyll aminol 3-phényl éthylel. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 1,8 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 1,76 cm 3 de thiomorpholine On obtient 2 g de produit recherché. RMN S-AC 2,36 ppm les CH 2-S cycliques 2,53 ppm les CH 2-N-g 3,61 ppm C 6 H 5-CH 2 et CH 2-S-Ac 2,75 ppm 1 H 2,91 à 3,11 ppm 3 H NH-CH 4,15 ppm NH-CH 4,93 ppm Phényle 7,20 à 7,34 ppm Exemple 28: ( ) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll 4- thiomorpholinecarboxamide. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g du produit obtenu à l'exemple 27 en utilisant 0,290 cm 3 d'hydrate d'hy- * drazine On obtient 1,15 g du produit recherché F= 98-100-C. Analyse pour C 14 H 20 N 2 052 = 296,5 % calculés C= 56,72 H= 6,80 N= 9,45 S= 21,63 % trouvés 57,0 6,9 9,4 21,5 RMN (CDC 13) ppm SH CH 2 1,31 C 6 H 5 _g-CH 2-CH 2,53 & 2 CHCH 2 H 2-S-CH 2-CH 2 2,69-2,9 CH 2-CH 2-N-CH 2 -CH 2 3,63 CH 2-CH-CH 2 4,24 2 H-CO CH 2-CH-CH 2 4,6 a-CO Aromatiques 7,19 à 7,35 Exemple 29: Ethanethioate de S-l 2-ll( 4-morpholinyl) carbonyl) aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 2,2 g d'isocya- nate obtenu comme à la préparation 1 en utilisant 1,8 cm 3 de morpholine On obtient après chromatographie sur silice éluant chlorure de méthylène-méthanol 100-1) 1,9 g de produit recher- ché F= 105 C. Spectre IR (CHC 13) NH complexe 3428 cm-1 C=O 1675 1645 Aromatique 1603 + 1580 Amide II 1522 Exem Ple 30: ( +) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll 4- morpholinecarboxamide. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g du produit obtenu à l'exemple 29 en utilisant 0,34 cm 3 d'hydrate d'hydra- zine On obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 100-1,5) 1,5 g du produit recherché F= 84 C. Spectre IR (CHC 13) SH 2575 cm =C-NH 3457 cm-1 C=O 1644 cm-1 Amide II 1509 cm-1 Exemple 31: Ethanethioate de S-l 2-lll 4-(cis-2,6- diméthyl) morpholinyll carbonyll aminol 3-phényl propyle. On opère comme à l'exemple 1 à partir de 4,7 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation I et en utilisant 3,7 cm 3 de 2,6 diméthyl morpholine On obtient 1,2 g de produit (iso- mère A) isolé de l'éther PF= 120-122 C Après chromatographie des liqueurs mères (éluant acétate d'éthyle-hexane ( 7-3)) On obtient à nouveau 2,5 g de l'isomère A PF= 120-122 'C et 1 g de produit PF= 98-100 C (isomère B). RMN isomère A (CD C 13 250 M Hz) CH 3-CH 1,18 ppm (d,J= 6 Hz) S-CO-CH 3 2,35 ppm (s) NH-CH 4,91 ppm (d) CO- N CH-CH 2 4,17 ppm (m) CH 2 3,4 à 3,7 (m) 4 H 2,88 à 3,13 (m) 3 H autres protons 2,73 (dd) 1 H non aromatiques 2,45 (m) 2 H 7,15 à 7,35 (m) aromatiques Exemple 32: ( ) cis-2,6- diméthyl N-l 2-mercapto 1-(phényl méthyl) éthyll 4-morpholinecarboxamide (isomère A). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g du pro- duit, isomère A, obtenu à l'exemple 31 en utilisant 0,320 cm 3 d'hydrate d'hydrazine On obtient 1,3 g du produit recherché F= 120-122-C. Analyse pour C 16 H 24 N 202 S = 308,45 % calculés C= 62,31 H= 7,84 N= 9,08 S= 10,4 % trouvés 62,3 8,0 9,0 10,5 RMN (CDC 13) ppm les CH 3-CH 1,18-1,19 SH-CH 2 1,31 C 6 H 5 CH 2-CH-CH 2-S 4,49 et 2,68 N-CH 2-CH 2,91 et 3,65 O-CH-CH 2 3,52 TH 43 N-r-CH 2 4,25 CH 2 Exemple 33: ( ) Ethanethioate de S-l 2-ll( 4-méthyl-1- pipérazinyl) carbonyll aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple i à partir de 2,35 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation I et en utilisant 1,44 cm 3 de N-méthyl piprazine On obtient après chromatographie sur silice, éluant chlorure de méthylène-méthanol ( 9-1) 3,2 g du produit recherché F= 78 C. Spectre IR (CHC 13) NH 3430 cm-1 C=O 1676 cm-1 1639 cm-1 Amide II 1520 cm-1 Exemple 34: Chlorhydrate de ( ) 4-méthyl-N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll l-pipérazinecarboxamide. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2 g du produit obtenu à l'exemple 33 en utilisant 0,36 cm 3 d'hydrate d'hydra- zine Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneméthanol 9-1) On obtient 1,2 g de produit sous forme de base Obtention du chlorhydrate On dissout 1,2 g du produit ci-dessus dans 10 cm 3 d'acétate éthyle et ajoute une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique jusqu'à p H 1 On obtient 1 g du chlorhydrate recherché PF= 170 'C Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle-isopropanol on recueille 0,75 g de produit F= 176 'C. Analyse pour C 15 H 24 C 1 N 3 OS = 329,895 % calculés C= 54,61 H= 7, 33 N= 12,74 C 1 = 10,746 S= 9,72 % trouvés 54,5 7,5 12, 6 11,0 9,6 Spectre IR CH C 13 NH 3430 cm-1 C=O 1676 cm-1 1639 cm 1 Amide II 1520 cm-1 Exemple 35: ( pipérazinyl) carbonyll aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple i à partir de 2,35 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 2 cm 3 de 1 phényl pipérazine Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 9-1) On obtient 2,94 g de produit recherché F= 100 *C. Spectre IR (CHC 13) NH 3430 cm-1 C=O 1674 cm-1 1642 cm-1 Aromatique 1600 cm-1 1581 cm-1 1495 cm-1 Exemple 36: ( ) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll 4- phényl 1-pipérazinecarboxamide. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,5 g du produit obtenu à l'exemple 35 en utilisant 0,22 cm 3 d'hydrate d'hydra- zine Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneacétate d'éthyle 9-1) on obtient 0,7 g de produit attendu F= 122 C après empâtage dans l'heptane. Analyse pour C 20 H 25 N 30 S = 355,5 % calculés C-67,572 H= 7,088 N= 11,82 S= 9,019 % trouvés 67,9 7,2 11,9 8,9 RMN (CDC 13) ppm SH-CH 2 1,32 SHCH 2 CH 2,6 1 C 6 H 5-CH 2-CH à 3,0 3,16 _ ON 3,50 CH 2-CO-NCO 4,27 & 2 NH-CH 4,72 Aromatiques 6,93 7,2 à 7,35 Exemple 37: ( ) Ethanethioate de 8-l 2 lll 4-l 3-(trifluo- rométhyl) phényll 1-pipérazinyll carbonyll aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple i à partir de 2,35 g de l'iso- cyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 2,81 cm 3 de 4-l 3(trifluorométhyl) phényll pipérazine On obtient 3,9 g de produit recherché F= 78-800 C cristallisé de l'hexane. RMN (CDC 13) ppm S-Ac 2,37 (s) _N _/N 3,20 (m) 4 H 3,49 (m) 4 H C 6 H 5-CH 2 et S-CH 2 2,70 à 3,2 (m) CH 2-l CH-CH 2 4,17 (m) NH-CO 5,06 (d) Aromatiques 7,03 à 7,40 (m) 4 H Exemple 38: ( On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2,3 g du produit obtenu à l'exemple 37 en utilisant 0,266 cm 3 d'hydrate d'hy- drazine On obtient 1,4 g du produit recherché F= 130-132-C. Analyse pour C 21 H 24 F 3 N 30 S = 423,5 % calculés C= 59,56 H= 5, 71 N= 9,92 S= 7,57 F= 13,46 % trouvés 59,6 5,8 9,9 7,6 13,6 RMN (CDC 13) ppm SH 1,33 SH-CH 2 2,6 à 2,80 C 6 H 5-CH 2 2,80 à 3,05 / 3,20 ___N_ 3,51 i -CH 4,25 NH-CO -CH-NH-CO 4,72 I Exemple 39: ( ) Ethanethioate de S-l 2-lll 4-( 4-chloro- phényl) 1-pipérazinyll carbonyll aminol 3-phényl propylel. On opère comme à l'exemple i à partir de 2,35 g d'iso- cyanate obtenu selon la préparation I en utilisant 2,55 g de pchlorophényl piprazine On obtient 2,8 g (après empâtage dans l'hexane) du produit recherché Après chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-hexane 7-3) on recueille 2,5 g de produit attendu F= 140 C. Spectre IR CHC 13 =C-NH 3430 cm-1 C=O 1676 cm-1 1644 cm-1 Aromatique 1598-i 572-1496 cm-1 Amide II 1522 cm- 1 Exemple 40: ( ) 4-( 4-chloro phényl) N-ú 2-mercapto 1- (phénylméthyl) éthyll 1-pipérazinecarboxamide. On opère comme a l'exemple 2 à partir de 2,5 g du produit obtenu à l'exemple 39 en utilisant 0,340 cm 3 d'hydrate d'hy- drazine On obtient, cristallisé de l'hexane 1,8 g de produit recherché F= 140 'C Après chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-hexane 1-1) on recueille 0,8 g du produit attendu F= 148 'C. Analyse pour C 20 H 24 N 3 Cl OS = 389,951 % calculés C= 61,6 H= 6, 2 N= 10,77 C 1 = 9,091 S= 8,22 % trouvés 61,5 6,1 10,7 9,3 8,3 Spectre IR - SH 2580 cm-1 =C-NH 3450 cm 1 C=O 1645 cm- 1 Aromatique + 1598-1509-1497 cm-1 Amide II Exemple 41 de composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 100 mg Excipient pour un comprimé terminé à 400 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) ETUDE BIOLOGIOUE 1) Détermination de l'effet inhibiteur de l'enképhalinase. L'activité de l'enképhalinase est déterminée à partir d'une fraction membranaire rénale de rat Les reins sont prélevés sur glace et homogénéisés en tampon HEPES 0 05 M p H 7,5 contenant du chlorure de magnésium ( 50 fois le volume). Après une première centrifugation à 1500 g, la fraction par- ticulaire est obtenue à l'issue d'une centrifugation à 15000 g de 20 minutes Le culot est ensuite lavé et suspendu en tampon HEPES et conservé à -20 C Une aliquote de cette préparation membranaire est mise en présence d'octyl béta-D-glucopyra- noside ( 50 m M en centrifugation finale) pendant 15 minutes à 4 'C Après centrifugation à 100 000 g pendant une heure, le surnageant est prélevé et congelé par aliquotes à -20 'C La concentration en protéines est déterminée par la méthode au bleu de Comassie. Une aliquote de la fraction protéinique ainsi préparée est pré- incubée à 25 C pendant 10 minutes en tampon HEPES 0.05 M p H 7,5 ou en présence du produit à étudier Le substrat ajouté est une enképhaline non naturelle de formule Succinyl- Ala-Ala-Phe-amino-méthylcoumarine (référence 1) ( 40 micromo- laire en concentration finale), l'incubation se poursuit à 37 'C pendant 30 minutes La réaction est stoppée par chauffage à 95 C pendant 5 minutes et chaque incubat est centrifugé Une solution d'aminopeptidase M( 4 micromolaire en concentration finale) et de thiorphan (référence 2) ( 10-5 M) est ajoutée au surnageant et l'ensemble est porté à 37 C pendant une heure. La réaction est stoppée comme précédemment décrit et la fluo- roescence de la 7-amino-méthyl coumarine ainsi produite déter- minée L'effet des produits à tester est déterminé par le calcul de la CI 50, concentration qui inhibe de 50 % l'hydrolyse du substrat. Référence 1: R A Munford, P A Pierzchala, A-W Strauss and M Zimmerman Purification of a membrane-bound metalloendo peptidase from porcine kidney that degrades peptides hormones. Proc Natl Acad Sci 78, n'11, p 6623. Référence 2: Inhibiteur de l'enképhalinase décrit à l'exemple 20 du B F 2 480 747. Résultats: I I I | Produit de l'exemple I CI 5 I | | en 10 M l I 6 1 0,35 1 I 17 1 4,8 I I 16 1 7 II 1 1 8,7 I I 15 1 10 I I 18 1 18 lI I I 2) Etude de l'activité analgésique chez la souris. Etirements provoqués par l'acide acétique chez la souris. Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll, (Fed Proc ( 1959), l B, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement, de torsion pouvant persister pendant plus de 6 heures Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse On utilise une solution d'acide acétique a 1 % dans l'eau admi- nistrée sous un volume de 10 ml/kg. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis 6 heures au minimum. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de 15 minutes. Les résultats sont exprimés au moyen de la DA 50, c'est-à- dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. 1 1 l Produit I I DA 50 I I en mg/kg PO l I I I II 1 18 I 33 l 1 16 I 50 O I 1 I 71 l il 1 85 l I I I 3) Test de la plaque chaude. Des souris males ( 22 g) sont placées une par une sur une plaque de cuivre maintenue à 56 'C à l'aide d'un bain-marie thermostaté La réaction à la douleur se manifeste par le léchage d'une ou des deux pattes antérieures Le temps de réaction au stimulus thermique est noté et l'on ne retient que les animaux réagissant entre 4,5 et 6,5 secondes. Le temps de réaction à la douleur est mesuré 30 minutes après l'administration par voie orale. Les variations du temps de réaction sont exprimées en pourcentage du temps initial On détermine graphiquement ou par la méthode des moindres carrés la DA 50 et la DA 100, ou doses qui augmentent le temps réaction de 50 et 100 %, compte tenu des variations du groupe témoin. l | PRODUIT | en mg/kg/po l I | DA 50 DA 100 | |Ex 18 33 | 100 l I Ex 5 | 100 | 200 l |Ex 11 100 1 I l l l I REVENDICATIONS 1/ Produits de formule (I): R 12 A R 3 R 4/ dans laquelle: Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical R 5 CO - dans lequel R 5 représente: un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaî- nons, ces radicaux étant saturés ou insaturés, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et étant éventuellement substitués, un radical)-N dans lequel Ri O et R 11 sont tels que: ou bien Ri O et R 1 l forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaî- nons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un autre ou plusieurs autres hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, ou bien R 10 et R 11, identiques ou différents, représentent: un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué; un radical aryle dans lequel le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, iden- tiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués; A représente: soit un radical alkylène ou alkénylène linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, soit une simple liaison, R 2 représente un radical monocy- clique comprenant 5 à 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux étant saturés ou insaturés, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et étant éventuellement substitués, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R 3 et R 4 sont tels que: ou bien R 3 et R 4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un autre ou plusieurs autres hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués, ou bien R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent: un atome d'hydrogène; un radical hydroxyle; alcoxy, acyle ou acyloxy renfermant au plus 6 atomes de carbone; carboxy, salifié ou estérifié; cyano; un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué; un radical aryle ou aryloxy dans lesquels le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 à 7 chaînons ou constitué de cycles condensés comprenant 8 a 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéro- atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et étant éventuellement substitués; R R 8 le radical N CO N -N/R 6 ou CO N -R 7/ R 9/ dans lesquels R 6, R 7, R 8 et R 9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkyle, alcoxy, acyloxy ou acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, phényle, benzyle, phénéthyle, azépine, pipéridyle, morpholine, pyrrolidinyle, pipérazinyle, ou bien d'une part R 6 et R 7 et d'autre part R 8 et R 9 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyr- rolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyrida- zinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéri- dyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéré- oisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 2/ Produits de formule (I) telle que définie à la revendi- cation 1 caractérisés en ce que le ou les substituants, iden- tiques ou différents que peuvent porter: a) les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, b) les radicaux monocyclique ou constitué de cycles condensés, aryle et aryloxy, sont choisis dans le groupe formé par: les atomes d'halogène; les radicaux hydroxyle; cyano; nitro; acyle et acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone; carboxy libre, salifié ou estérifié; les radicaux alkoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone; les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle, cycloalkényle, aryle, aryloxy, phénylalkyle, phénylalcoxy, eux-mêmes éven- tuellement substitués par un ou plusieurs substituants identi- ques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, alkyle, alkényle, aryle, alcoxy et acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, acyla- mido dans lequel le radical acyle renferme au plus 6 atomes de carbone, carbamoyle et amino, ces radicaux étant éventuel- lement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone; le radical acylamido dans lequel le radical acyle renferme au plus 6 atomes de carbone; les radicaux carbamoyle et amino, ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux identiques ou dif- férents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéré- oisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 3/ Produits de formule (I) telle que définie à la revendica- tion 1 répondant à la formule (I'): R' CH 2 R' R 1 '-S-CH 2-CH-NH-g-N (I') J R 4 'J dans laquelle: R 1 ' représente un atome d'hydrogène ou un radical R 5 ' CO - dans lequel R 5 ' représente un radical phényle, cycloalkyle, cycloalkényle, alkyle ou alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués, /R 10 '\ ou un radical N R 11 Rll dans lequel R 10 ' et R 11 ' sont tels que: ou bien R 10 ' et R 11 ' forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazi- nyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéri- dyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle, alcoxy et phényle éventuellement sub- stitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle et alcoxy, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou bien R 10 ' et R 11 ', identiques ou différents, repré- sentent: un atome d'hydrogène; un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, un radical phényle, benzoyle, naphtyle, indényle, im- idazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipéra- zinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, mor- pholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, R 2 ' représente un radical phényle, naphtyle, benzyle, phéné- thyle, indolyle, cycloalkyle, cycloalkényle, ces radicaux étant éventuellement substitués, R 3 ' et R 4 ' sont tels que: ou bien R 3 ' et R 4 ' forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyrida- zinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéri- dyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle, alcoxy et phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle et alcoxy, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou bien R 3 ' et R 4 ', identiques ou différents, représen- tent: un atome d'hydrogène; un radical hydroxyle; alcoxy, acyloxy ou acyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; carboxy, salifié ou estérifié; cyano; un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué, un radical phényle, benzoyle, naphtyle, indényle, imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéridyle, oxazolyle, mor- pholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, les radicaux alkyle et alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, R 65 ' le radical N ou -CO-N R 7 'J Rg/ R 7, dans lesquels R 6 ', R 7 ', R 8 ' et R 9 ', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkyle, alcoxy, acyloxy ou acyle, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, phényle, benzyle, phénéthyle, azépine, pipéridyle, morpholine, pyrrolidinyle, pipérazinyle, ou bien d'une part R 6 et R 7 et d'autre part R 8 et R 9 forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyr- rolidinyle, pyridyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyrida- zinyle, pyrazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, pipéri- dyle, oxazolyle, morpholinyle et thiomorpholinyle, azépine, indolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, tri- fluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les éven- tuels substituants, identiques ou différents, que peuvent porter les radicaux que peuvent représenter R 1 ', R 2 ' et R 5 ' sont choisis dans le groupe formé par: les atomes d'halogène; les radicaux hydroxyle; cyano; nitro; acyle et acyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone; benzoyle; carboxy libre, salifié ou estérifié; les radicaux alkoxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone; les radicaux alkyle, alkényle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentényle, cyclohexényle, phényle, naphtyle, indolyle, phénoxy, benzyle, phénéthyle, benzyloxy, eux-mêmes éventuel- lement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radi- caux hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, alkyle, alkényle, alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, formyle, acétyle, benzoyle, carboxy libre, salifié ou esté- rifié, acétamido, benzoylamido, carbamoyle et amino, ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, méthyle, éthyle, propyle, méthoxy, éthoxy et propoxy; le radical acylamido dans lequel le radical acyle renferme au plus 6 atomes de carbone; les radicaux carbamoyle et amino, ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux identiques ou diffé- rents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy et acyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéré- oisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 4/ Produits de formule (I') telle que définie à la revendi- cation 3 caractérisés en ce que: R 1 ' représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, R 2 ' représente un radical phényle, R 3 ' et R 4 ' sont tels que: ou bien R 3 ' et R 4 ' forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipéridinyle, morpholinyle, dimé- thylmorpholinyle, thiomorpholinyle, pyrrolidinyle, azépine, pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical tri- fluorométhyle, ou bien R 3 ' et R 4 ', identiques ou différents, représen- tent un atome d'hydrogène; un radical hydroxyle; phényle; carbamoyle; alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone; alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou dif- férents, choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéré- oisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 5/ Les produits de formule (I) répondant aux formules sui- vantes: le chlorhydrate de ( ) 4-méthyl-N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll 1-pipérazinecarboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll 4-morpholine- carboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll 1-pyrrolidine- carboxamide, le ( ) N-lll 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll aminol carbonyll glycine, le N,N-bis( 2-méthoxy éthyl)-N'-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll urée, le ( ) cis-2,6-diméthyl N-l 2-mercapto l(phényl méthyl) éthyll 4-morpholinecarboxamide (isomère A), le ( ) N-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll 4- thiomorpholinecarboxamide, le ( ) N-l 2-mercapto l-(phénylméthyl) éthyll N'-méthoxy urée, le ( ) N-hydroxy N'-l 2-mercapto 1-(phénylméthyl) éthyll N- méthyl urée, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. 6/ Procédé de préparation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): 12 p Ap R 5 p-CO-S-CH 2-CH-NH 2 (II) dans laquelle R 5 p, R 2 p et Ap ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R 5, R 2 et A dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuel- lement protégées par des groupements protecteurs, à l'action d'un réactif tel que le phosgène ou le thiophosgène pour obtenir respectivement l'isocyanate ou l'isothiocyanate cor- respondant de formule (III): R 2 p Ap R 5 p-Co-S-CH 2-CH- N=C=X (III) dans laquelle R 5 p, R 2 p et Ap ont les significations indiquées précédemment et X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, que l'on fait réagir avec un composé de formule (IV): H-N__ (IV) R 4 p dans laquelle R 3 p et R 4 p ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R 3 et R 4 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement proté- gées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (V): R'2 p Ap (V) Rp-CO-S-CH 2-c H-NH-c-N R 4 p/ dans laquelle R 5 p, R 2 p, Ap, R 3 p, R 4 p et X ont les significa- tions indiquées précédemment, que l'on soumet, si nécessaire et si désiré, à une réaction d'élimination du radical R 5 p - CO pour obtenir un produit de formule (VI): R 2 p Ap R 3 p H-S-CH 2-CH-NH NR (VI) 2 R 4 p dans laquelle R 2 p, Ap, R 3 p, R 4 p et X ont les significations indiquées précédemment, produit de formule (V) et (VI) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, une réaction de salification par un acide minéral ou organi- que pour obtenir le sel correspondant, une réaction de réduction de fonction carboxy esterifiée en fonction alcool, une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide, une réaction de transformation de fonction alcoxy en fon- ction hydroxyle, une réaction d'estérification, salification ou carbamoy- lation de fonction acide, une réaction d'estérification de la fonction thiol par un acide ou une forme activée de position acide, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères ou par un isocyanate ou par un chlorure de carbamoyle. 7) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéré- oisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis aux revendications 2 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceu- tiquement acceptables desdits produits de formule (I). 9/ Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 7 et 8. / Procédé de préparation des produits de départ de formule (II) telle que définie à la revendication 6, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (I Ia): 12 p Ap HOOC-CH-NH 2 (I Ia) dans laquelle R 2 p et Ap ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R 2 et A dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement proté- gées par des groupements protecteurs, à l'action d'un agent réducteur de la fonction acide, pour obtenir l'alcool cor- respondant de formule (I Ib): R 2 22 p HO-CH 2-H-NH 2 (I Ib) dans laquelle R 2 p et Ap ont les significations indiquées précédemment, que l'on cyclise sous l'action d'un dérivé carbonylé, pour obtenir l'oxazolidone correspondant de formule (I Ic) R 2 p Ap HC CH (I Ic) 2 O 0 _r dans laquelle R 2 p et Ap ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent protec- teur, pour obtenir un produit de formule (I Id): R 2 p ï 2 p Ap HC CH (I Id) O N B dans laquelle R 2 p et Ap ont les significations indiquées précédemment et B représente un groupement protecteur de l'atome d'hydrogène, que l'on fait réagir avec un composé de formule (I Ie): R 5 p-CO-SH (I Ie) dans laquelle R 5 p a la signification indiquée à la revendica- tion 1 pour R 5 dans laquelle les éventuelles fonctions réa- ctives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un composé de formule (I If): S y IR 2 p R 5 p-CO-S-CH 2-H-NH-B (I If) p 2 A ( 11 f) dans laquelle R 2 p, R 5 p, Ap et B ont les significations indi- quées précédemment, que l'on soumet, si désiré, à une réaction d'élimination de B, lesdits produits de formule (II) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racé- miques, énantiomères et diastéréoisomères. 11) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (III).