FR 2672051 A1 19920731 FR 9100811 A 19910124 La présente invention concerne de nouveaux ligands cycliques azotés et des complexes métalliques formés par ces ligands, les applications diagnostiques et thérapeutiques de ces complexes notamment en image- rie par résonance magnétique, en radiologie par rayons X,.comme agents de déplacement chimique in vivo et en médecine nucléaire. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces ligands. L'invention a ainsi pour objet des ligands de formule I R 1, R 2 N ú A 1 NR I L Ly Ji A 4 A 2 I N -A 3 B R 3 dans laquelle A 1, A 2, A 3 et A 4 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe: (CH)m -(CH)n CH - I I t R 4 R 10 o R 5 m et N étant des nombres entiers identiques ou diffé- rents tels que la somme de m et N soit comprise entre 1 et 5, R 4 et R 5 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, un groupe hydroxyalkyle ou poly- hydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, un groupe fonctionnel permettant la fixation du macro- cycle de formule I sur une macromolécule, un groupe alkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxyalkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, ou polyhydroxyalkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, un groupe aryle ou aryle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choi- sis parmi un atome d'halogène, le groupe hydroxy, le groupe nitro, un groupe alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C 1-C 6, polyhydroxyalkyle en C 1-C 6, alkoxy en Cl-C 6 et alkoxy (en C 1-C 6) alkyle, un groupe aralkyle ou aralkyle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'ha- 1 O logène, le groupe hydroxy, le groupe nitro, un groupe alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C 1-C 6, polyhydroxy- alkyle en C 1-C 6, alkoxy en Cl-C 6 et alkoxy (en C 1-C 6) alkyle, le radical alkyle du groupe aralkyle-étant à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, - Ri O représente le groupe R 4 ou R 5, le groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en Cl-C 6, R 1, R 2, R 3 identiques ou différents sont choisis parmi Rg un atome d'hydrogène, et les groupes -CH-COOH, Rg Rg -CH-PO 3 H 2, -CH-COO et -CH-PO 3, Rg représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, polyhydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, alkoxy (en C 1-C 6) alkyle en C 1-C 6 à chaîne linéaire ou ramifiée, B représente le groupe N-W, W représentant le Rl, R 11 groupe -(CH 2)p - (C)q X, dans lequel p et q sont des R 12 nombres entiers identiques ou différents de O à 6, R 11 et R 12 identiques ou différents ont la même significa- tion que Ro 10 lorsque p est différent de O et ont la même signification que R 4 et R 5 lorsque p est égal à O et X représente un groupe R 7 / R 7 C, ) ou un-groupe -CH R 6 ' R 6 R 6 et R 7 formant avec l'atome de carbone auxquels ils sont attachés un hétérocycle, éventuellement composé de 2 cycles accolés, comportant jusqu' à 12 chaînons dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, - N=, N-R 8, R 8 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 à chaîne linéaire ou ramifiée, hydro- * O xyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, po- lyhydroxyalkyle à chaîne linaire ou ramifiée en Cl-C 6 ou alkoxy à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, le phosphore et le soufre, l'hétérocycle étant éventuel- lement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, mercapto, alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, polyhydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, alkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, hydroxyalkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, polyhydroxyalkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, et un groupe fonctionnel permettant -la fixation de l'hétérocycle sur une macromolécule, avec la condition que lorsque p et q sont égaux à O, R 6 et R 7 représentent un groupe -CH 2-, -CH= ou -CH-, Ri O étant tel que défini précé- R 10 o demment; 1 représente un nombre entier de O à 5; 7 W O sous réserve que au moins deux groupes parmi R 1, R 2 et Rg Rg Rg R 3 représentent -CHCOOH, -CH-CO 0-, -CHPO 3 H 2 ou Rg -CH-PO 3, R 9 étant tel que défini précédemment; étant entendu que les groupes A 1, R 2, R 4, R 5, R 8, Rg, R 10, R 11 et R 12 peuvent être différents de A 1, R 2, R 4, R 5, R 8, R 9, Ri 0, R 11 et R 12 respectivement lorsque 1, m, N et q sont différents de O, ou lorsqu'ils sont présents plusieurs fois, ainsi que -les sels de ces composés formés avec des bases minérales ou organiques, ou des aminoacides basiques. Des composés de formule I préférés sont ceux réppndant à la formule générale II R' R \R N N R. R'2 * 1 5 N N R 3 R' dans laquelle R 1, R 2, R 3 et W ont la même significa- tion que précédemment et R'i, R'2 et R'3 identiques ou différents représentent le groupe R 4 ou R 5. On préfère en particulier les composés de formule générale II dans laquelle R 1, R 2 et*R 3 repré- sentent le groupe CH 2-COOH. Parmi ces composés, on préfère en outre le groupe de composés de formule générale III: HOOC -\ /e -COOH Hooc N N/R r 7 n N N HOOC R,' dans laquelle R" 2 et R" 3 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, le groupe méthyle et le groupe éthyle, W étant tel que défini précédemment. Parmi les groupes X préférés on peut men- tionner les groupes thiényle, dihydrothi&nyle, tétra- hydrothiényle, furyle, dihydrofuryle, tétrahydrofury- le, pyrannyle, dihydropyrannyle, tétrahydropyrannyle, pyrrolyle, 2 Hpyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydro- pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazi- nyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, isothia- zolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furazannyle, pyrroli- dinyle, L 2-pyrrolinyle, imidazolidinyle, 2-imidazoll i- o nyle, pyrazolidinyle, L 3-pyrazolinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyrannyle, tétrahydropyr- ranyle, tétrazoyle, dioxannyle et dioxolannyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi hydroxy, mercapto, alkyle à chaine j 15 linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, polyhydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, alkoxy à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, alkoxy (en C 1-C 6) alky- le à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxy- alkoxy (en Cl-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6 et polyhydroxyalkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6. On préfère en particulier les groupes: pyrrolidinyle, -imidazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrannyie, tétrahydropyrannyle, furyle, dihydrofuryle, tétrahydrofuryle, dioxannyle, oxazi- nyle, thiényle, morpholinyle, pipéridinyle et dioxo- lannyle dans lesquels l'atome d'azote est éventuelle- ment substitué par un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe hydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, un groupe polyhydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6,, un groupe alkoxy à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, et l'hétérocycle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi hydroxy, mercapto, alkyle en C 1-C 6 et hydroxyalkyle en C 1-C 6. Parmi les groupes fonctionnels permettant la fixation d'une macromolécule sur le macrocycle ou sur l'hétérocycle on peut citer notamment les groupes: o / \ -CH 2-CH-CH 2, -CH 2-O-(CH 2)3-N, -CH 2-O-(CH 2)4-SH, À Il -CH 2-O-(CH 2)3-NHNH 2, -CH 2-O-CH 2-C-NH-NH 2 ' o 1 il -CH 2-0-CH 2-CH 2-NH 2, CH 2-0-CH 2-NH-C-(CH 2)2-S-S-% o R il il -CH 2 -0-CH 2-C-NH (CH 2)10-C,-NH-NH 2, O O CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)3-N, 6 Hs-CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)N-Co-C -C 6 H 3, -CH 2-C 6 H 4-0 (CH 2)3-N 12-CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)3 NH-C-C -CH 3, I 1 02 C 6 H 4 O(CH 2 -CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)5 C 02 CH 2 C 6 H 5, '-CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-C 02-CH 2 C 6 H 5 ll -CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)5 CONHNH 2, -CH 2-C 6 H 4-CONHNH-C CH 3, CH 2 -CH 2-C 6 H 4-0 (CH 2)4-SH,CH 2 C 6 H 4-O(CH 2)3 NHNH 2, -CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)5-CONH-N,-CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)3 Br, 3 o O -CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)5 CONHNH-(CH 2)3-NHNH 2, -CH 2-SH, -CH 2-NHNH 2-, -CH 2 CONHNH 2,-(CH 2)35 H, -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-CO Br, -C 6 H 4 NHCOCH 2 Br, O-CH 2-C 6 H 4-OH 2-C-NH-(CH 2)2 NH 2, -CH 2-C 6 H 4-NH 2, -CH 2-C 6 H 4 -0 CH 2-C-NH -( CH 2) 2 NH 2, -CH 2-C 6 H 4-NH 2, 0 * -C 6 H 4-N 2, -C 6 H 4 N $, -CH 2-C 6 H 4-NH-C-(CH 2)2-S-S -' /o\ -NHCO-NH-NH 2, _HNCS-NH-NH 2, -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-CH-CH 2, O O il ll -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-C-NH(CH 2)10-C-NHNH 2, O II -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-CHOH-CH 2-NH(CH 2)10-C-NHNH 2, O CH 3 Il 1 3 -OCH 2-C-N-CH 2-(CHOH)4-CH 20 H, Parmi 'les composés de formule I que l'on préfère, l'on peut citer les composés dans lesquels W représente les groupes: -CH 2 \ol,-CH 2 %k/, - CH 2-CH-( 11, H F -CH 2-C O Hi I 1 C 2 H 5 OH -CH 2-CH, OH -CH 2 I 1- -f -(CH 2)2 ' I CH -CH 2-CH-CH 2- OH OH I_ J À-CH 2-CH-CH 2- OH y, -CH 2-CH-CH 2- OH CH 3 N-_ -CH 2 CH et -CH 2 Pl On préfère en particulier les composés de formule I suivants: C 2\ 1 I N N HOC '-' N\-COOH HOOC C 2 H 5 N N HOOC _ \-COOH N oo co, Oxfit- N N ooc _/ ', / / COO O HOOC, / N D N \ 7 N COOH HOOC À \ N HOOC / o N N\\ k COOH HOOC \N/ \ O N N HOGC N N COO O Hoo C OH N N N N HOOC C \\c OOH N HOOC / \_c 00 H CH 2 HOOC-c\c H 2- OH '\C NWBC A\r \,CH 2-CH-CH 2,HOOC CH 2-CH-C:Ez N tl OH N OH N N N N /ioockooc \" k \-Hcoo O HOOC \ N N HOOC F' CH 2-CH-CH 2- N O j 1 OR N \- \ COOH H Ooc\ N ( X N N / / -OH N N CH 3 HOOC I "C N N HOOC / \ \-N COOH /, CH 2 U N N coo HOOC HOOC N N HOOC N CH 2 \- COOH HOOC x\ \N/ _CH 2 - N Nj N N /,/ HOOC / COOH HOOC\N NI CH 21 ' N N HOOC/f N HOOC /N % 'CO Les macromolécules peuvent être des pro- téines, par exemple l'albumine, des anticorps notam- *ment les anticorps monoclonaux, des fragments d'anti- corps, des azialoglycoprotéines, ou des polymères, par exemple le dextran ou la polylysine. Les ligands de formule I peuvent être pré- parés par la succession d'étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule: W NH 2 IV W étant tel que défini précédemment avec un composé de formule P-(CH)m(CH)n-CH-NH-TS V I I R 4 Ri O R 5 dans laquelle R 4, R 5, Ro 10, m et N sont tels que définis précédemment, P représente un groupe partant choisi parmi les groupes mésyloxy, tosyloxy et les atomes de Br, Cl et I et Ts signifie le groupe tosyle pour donner un composé de formule VII ,4 ,1 lo R 5 (CH)m-(CH)n-CH-NH-TS VII W-NX (CH)m-(CH)n-CH-NH-Ts R 4 Ri O R 5 b) réaction du composé de formule VII avec un composé de formule VIII: O Ts CH-(CH)n-(CH)mr N-(CH)m-(CH)n-CH 4 O Ts VIII f I I 'I I| 3 o R 5 R 10 R 4 L-Ts R 4 Ri O o R 5 'l 1 étant tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule IX % R 4 Rl O R 5 1 5 z(CH)m-(CH)n-CH W-N 'N-Ts I f I, R 4-(CH)m *CH-R 5 Rl O-(CH)n (CH)n-R 10 IX R 5-CH (CH)m-R 4 in Ts-N N- Ts \CH-(CH)à(CH) / 1 I Ifm R 5 Ri O O R 4 c) élimination du groupe tosyle, et d) alkylation du composé obtenu. L'élimination du groupe tosyle peut être réalisée notamment par réaction des composés de formule IX, soit avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique au reflux, comme décrit dans WO-8 602 352 soit avec l'acide sulfurique concentré à environ C comme décrit dans EP-287 465 soit avec du sodium dans l'ammoniac liquide comme décrit dans Helvetica Chimica Acta, vol 71, 1988, p. 685 soit avec du sodium dans le butanol à une tempéra- ture d'environ 1000 C comme décrit dans Helvetica Chimica Acta, vol 73, 1990, p 716. La réaction d'alkylation peut être réalisée: soit de manière directe par réaction du composé ob- tenu à l'étape c) avec de l'acide chloracétique ou un chloracétate comme décrit dans EP-287 465 soit de manière indirecte par réaction du composé obtenu à l'étape c) avec un ester de l'acide -bromo- acétique ou i -chloroacétique tel que le bromacétate de tert-butyle ou le chloracétate de tert-butyle dans le DMAC ou le DMF en présence d'une base comme décrit dans EP-299 795 ou le bromacétate d'éthyle dans l'éthanol en présence de carbonate de césium comme décrit dans J Chem Soc Chem Commun 1989, p 794, suivie d'une saponification du composé obtenu par une méthode connue de saponification ou par l'acide tri- fluoroacétique en excès à température ambiante dans le cas des esters de tertiobutyle comme décrit dans EP-299 795. Le groupe des composés de formule générale II telle que définie précédemment peuvent en outre être préparés par la succession d'étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule W NH 2 IV dans laquelle W est tel que défini précédemment avec un composé de formule R '2 X N P dans lequel R'2 est tel que défini précédemment et P' représente un groupe tosyle, mésyle, phénylsulfonyle, ou 4-méthoxyphénylsulfonyle, pour obtenir un composé de formule XI -25 /R' W-N \ NHP' XI H b) réaction du composé de formule XI avec un composé de formule XII R' tR 3 XII P 5 R'3 et P' étant tels que définis précédemment pour obtenir le composé de formule XIII R' 2 ' \NHP' XIII W-N NHP' R'3 c) réaction du composé de formule XIII avec un composé de formule R'1 PI N-PI' XIV Pl X P' et R'1 étant tels que définis précédemment pour obtenir un composé de formule XV R' Pl N N l? xv N N p, W R' 3 d) élimination du groupe P' pour obtenir le composé de formule XVI. R' 2 W H N N Ns XVI R' N R' 3 HN 34 jk\ / H H H e) alkylation du composé de formule XVI. Les réactions des étapes a) et b) sont effectuées à une température de l'ordre de 40 à 100 C dans un solvant tel que le DMF, le toluène ou l'acéto- nitrile. La réaction de l'étape c) a lieu dans le DMF en présence de Na H à chaud comme décrit dans Org. Synth 1979, vol 58, p 86-97 ou avec le carbonate de césium dans du DMF sec à une température de l'ordre de 40 à 80 C comme décrit dans J Org Chem 1984, vol. 49, p 110-113 ou encore par catalyse par transfert de phase. Les réactions d'élimination du groupe P' et d'alkylation ont lieu comme décrit précédemment pour la préparation des composés de formule I. Les composés de formule XV peuvent également être préparés de la manière suivante: a) réaction de la benzylamine avec un com- posé de formule X telle que décrite précédemment pour obtenir un composé de formule XVII: R'2 Bz-NH NH-P' XVII *Bz représentant le groupe benzyle. b) réaction du composé de formule XVII avec un composé de formule XII tel que décrit précédemment pour obtenir un composé de formule XVIII R'2 NH-P' BZ-N XVIII NH-P' R'3 c) réaction du composé de formule XVIII avec un composé de formule XIV pour obtenir un composé de -formule XIX, R'2 R' B -N N-P' XIX À 10 N I R'3 d) hydrogénation du composé XIX pour obtenir un composé de formule XX, R'2 I R' N H-N N-P' XX XX p t N R'3 e) réaction du composé de formule XX avec un composé de*formule W-P", W étant tel que défini précé- demment et P" représentant le groupe P'ou un atome de chlore ou de brome pour obtenir un composé de formule 3 o XV telle que définie précédemment. Les réactions d'élimination du groupe P et d'alkylation ont lieu-comme décrit précédemment pour la préparation des composés de formule I. Les amines de formule IV sont des produits connus, comme par exemple la 2aminométhyl-l-éthyl pyrrolidine, la 2-aminoéthyl-1-méthyl pyrrolidine, le 2-aminométhylfuranne, le 2-aminométhyl tétrahydro- furanne et la 2-méthylamino pyridine commercialisés par la firme ALDRICH, ou peuvent être préparés par exemple de la manière suivante: a) époxydation d'un composé de formule XXI: 1 Q O XXI \_H _ 3 v 20 XXII O c) réduction du composé de formule XXII par de l'hydrogène sur charbon palladié tel que décrit dans Tetrahedron Letters vol 31, par 5641-5644, 1990 pour obtenir l'amine correspondante de formule XXIII XXIII La même procédure peut être répétée pour préparer les amines suivantes: I, N CH C) H OH OH O)H C) 0. 1 1 H NH 1 OHN - Hl à partir des composés suivants: k CH O O Les procédés de préparation de ces composés sont décrits de manière plus détaillée par Normant, Castro, C R Acad Sciences, 259, 1964, p 830; Ficini, Bull Soc Chim Fr, 1956, p 119-123; Mikal- -0 lovic, Helv Chim Acta, vol 56, n 8, 1973, p 3056; Colonge, Buendia, C R Acad Sciences, 261, 1965; Olsen, Chem Ber vol 91, 1958, p 1589-1594. L'amine de formule _ NH, 1- , I CH 3 peut en outre être préparée par réaction du 3-méthyl- imidazole avec du formaldéhyde, pour obtenir le com- posé de formule I CH 3 que l'on met à réagir avec SOC 12 pour obtenir IL CH 3 2 o suivie d'une réaction du produit obtenu avec Na N 3 suivie d'une hydrogénation catalytique. Les composés de formules X et XII peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule ^ /R'2 (R'3) / HO NH 2 XXIV R'2 et R'3 étant tels que définis précédemment avec un composé de formule P'-Cl, P' étant tel que défini pré- Jo cédemment pour obtenir le composé de formule R,2 (R'3) xxv / \ PXXV HO NH-P' que l'on met à réagir avec KOH aqueux pour obtenir le composé deformule X ou XII correspondant, comme décrit dans Helvetica Chimica Acta, vol 68, 1985, p 289, ou en faisant réagir un composé de formule __R (R'3) 2 3 N H avec le chlorure de tosyle en présence de pyridine de Ào façon à obtenir un composé de formule R'2 (R'3) N T s La présente invention a en outre pour objet des complexes formés par au moins un ligand de formule I avec au moins un ion métallique choisi parmi les ions des lanthanides, les ions des métaux de transi- tion, le baryum, le bismuth, le plomb et les radioiso- topes 99 m Tc, ill In, 90 y, 64 Cu et 169 Yb, ainsi que les sels de ces complexes avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables ou des ami- noacides basiques. Les complexes sont mono ou polymétalliques de préférence mono ou bi-métalliques, neutres ou io- niques. Dans ces complexes, les ions métalliques sont de préférence le gadolinium, l'europium, le dysprosium, le fer (Fe 3 +), le manganèse (Mn 2 +) et le 0 o baryum. Comme exemples de sels, on peut citer ceux formés avec l'hydroxyde -de sodium, la N-méthylgluca- mine, la diéthanolamine, la lysine et l'arginine. Les complexes peuvent être obtenus par réaction des ligands avec un sel ou un oxyde des mé- taux dans un solvant: aqueux et éventuellement neu- tralisation pour former un sel. 1:S Il va de soi que la présente invention englobe non seulement les ligands de formule I et les complexes précédemment définis sous forme de mélange racémique mais également des stéréoisomères de ces ligands et complexes. Les complexes selon l'invention formés par les ligands de formule I peuvent être utilisés dans des applications diagnostiques in vitro et in vivo chez l'homme et chez l'animal. En imagerie par résonance magnétique et en * 15 spectroscopie RMN in vivo, ils peuvent être utilisés comme agents de relaxation; à cet effet on préfère les complexes formés avec les métaux suivants: Gd 3, Mn 2 + et Fe 3 +; comme agents de susceptibilité magnétique: à cet effet, on préfère les complexes formés avec les métaux Dy 3 +, Ho 3 +,Tb 3 + et Er 3 +; ou comme agents de déplacement chimique: à cet effet on préfère les com'- plexes formés avec les métaux Eu 3 +, Pr 3 + et Yb 3 +. Les complexes formés par les ligands de for- mule I et les métaux choisis de préférence parmi les lanthanides, La 3 + , Bi 2 +, Ba 2 + et Pb 2 + peuvent être utilises en imagerie par rayons X. En médecine nucléaire, les complexes formés par les ligands de formule I et les métaux 99 m Tc, In, 64 u 169 1 In, Cu et Yb, peuvent être utilisés dans des applications radiodiagnostiques et les complexes for- més avec les métaux 90 y, 1111 n, 169 Yb, 212 Bi et 64 Cu peuvent être utilisés, dans des applications radio- thérapeutiques après couplage du complexe à une bio- molécule appropriée. Les complexes formés par les ligands de formule I et les ions métalliques choisis de préfé- rence parmi Eu 3 + et Tb 3 + peuvent être utilisés dans des applications diagnostiques in vitro par photo- luminescence, telles que des fluoroimmuno-essais. La présente invention a en conséquence éga- lement pour objet une composition de diagnostic admi- nistrable à l'homme, caractérisée en ce qu'elle com- prend au moins un complexe formé par un ligand de formule I avec au moins un ion métallique choisi parmi les ions des lanthanides, les ions des métaux de transition, le baryum, le bismuth, le plomb et les radioisotopes suivants 99 m Tc, ll In, 90 Y, 64 Cu et 169 Yb, ainsi que les sels de ces complexes avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables ou des aminoacides basiques, le complexe étant éventuellement couplé à une biomolécule, à un polymère ou encapsulé dans un liposome. L'invention a en outre pour objet une com- position thérapeutique comprenant un complexe tel que décrit précédemment couplé à une biomolécule ou à un polymère, ou encapsulé dans un liposome. Ces compositions peuvent être constituées notamment par des solutions dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable d'un complexe selon l'invention. Les compositions de diagnostic selon l'in- vention peuvent être administrées: par voie parentérale dont la voie intra- n veineuse, la voie intra-artérielle, la voie intra- lymphatique, la voie sous cutanée par voie orale par voie sousarachnoldienne par voie intrabronchique sous forme d'aérosol. En imagerie par résonance magnétique, les doses sont très variables selon les voies d'adminis- tration. Pour la voie intraveineuse ou intra-arté- rielle, la dose est d'environ 0,01 à 2 m M/kg. Pour la voie orale cette dose peut aller jusqu'à 10 m M/kg Pour les autres voies d'administration, les doses utiles sont généralement inférieures à 1 m M/kg et même généralement pour la voie sous- arachnoidienne inférieures à 0,05 m M/kg. Dans l'utilisation comme agents de déplace- ment chimique pour la spectroscopie in vivo, comme agents de susceptibilité magnétique en IRM et comme s 5 agents de constraste en radiologie par rayons X les doses sont les mêmes, sauf par voie intraveineuse ou intra-artérielle o les doses peuvent être de 0,2 à 5 m M/kg. Les exemples suivants illustrent la prépa- ration de composés selon la présente demande. EXEMPLE 1: Préparation du composé de formule: HOOC N N N C HOOC ni O a) préparation du composé de formule: T HN S ' - 8,3 g ( 82 mmoles) de tétrahydrofurfurylamine et 32,4 g ( 164 mmoles) de tosylaziridine sont dissous dans 500 cm 3 de toluène sec à une température de 100 C Le mé- lange est agité pendant 20 h à cette température Le milieu réactionnel est ensuite filtré à chaud et le solvant est évaporé L'huile obtenue est filtrée sur un bouchon de silice Après évaporation du solvant, on obtient 28,4 g d'un produit gommeux qui cristallise lentement. Rendement: 70 %. CCM: silice-CH 2 C 12/acétate d'éthyle: 90/10; Rf: 0,; 3. b) Préparation du composé de formule: N' CH 2 N N N 9,9 g ( 20 mmoles) de produit préparé en a) sont dissous dans 1200 cm 3 de DMF sec Le réacteur étant placé sous atmosphère d'argon, on ajoute 30 g de C 52 CO 3 pulvéru- lent sec et on porte le mélange à 30 C Une solution de 11,35 g de Ntosyl-bis( 2-tosyloxy éthyl)amine dans 300 cm 3 de DMF est introduite goutte à goutte Le mé- lange réactionnel est agité jusqu'à disparition des produits de départ Lorsque la réaction est terminée, le mélange est filtré et le solvant est évaporé sous pression réduite Le résidu est repris avec 500 cm 3 de dichlorométhane La solution chlorométhylénique est filtrée et lavée trois fois à l'eau Après séchage sur Mg 504, -le dichlorométhane est évaporé Le résidu est purifié par chromatographie sur silice On obtient 7 g de produit pur (Rendement: 49 %) CCM: silice/CH 2 C 12/ acétate d'éthyle:95/5; Rf: 0,4. RMN 13 C: 150-130 ppm, groupes aromatiques, groupes tosyle; 80, 71,8, 53, 34,8 et 29,8 ppm motif tétra- hydrofurfuryle; 61-53 ppm, macrocycle; 26, 24 ppm CH 3 des groupes tosyle. c) Préparation du composé de formule: / \ HN N in*HC 1 HNX N H A 250 cm de n-butanol sec, on ajoute 5 g de produit obtenu en b) Le mélange est agité sous atmosphère g 5 d'azote sec et porté à la température de 100 C Après dissolution complète, on ajoute par petites portions g de sodium à la solution Lorsque l'addition est terminée, le butanol est évaporé et le résidu est repris à l'eau La solution aqueuse est évaporée et le résidu est repris à l'éthanol absolu. Après évaporation de l'éthanol, on reprend le produit au dichlorométhane et on filtre les sels. La solution chlorométhylénique est évaporée et le résidu huileux obtenu est dissous dans 200 cm 3 d'acide chlorhydrique 1 M La solution acide est évaporée à sec Après séchage on obtient 1,8 g de produit sous forme de chlorhydrate CCM: silice-dioxanne/eau/ammo- niaque: 8/3/2; Rf: 0,1. d) Préparation du composé de formule: J O C *N - Tf (O- N N /C 2 N N 1 I socCO Io 580 mg de produit préparé en c) et 1,5 g d'hydrogéno- carbonate de sodium sont mis en suspension dans 40 cm 3 de DMF sec Le réacteur est placé sous atmosphère d'argon et le mélange porté à une température de 50 C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 1 cm 3 de bromacétate de tertiobutyle et 10 cm 3 de DMF sec. Après 24 h, le DMF est évaporé sous pression réduite. Le produit est alors dissous dans CH 2 C 12 et séparé des sels par filtration Après évaporation du dichloromé- thane, on obtient une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur silice On obtient 650 mg de pro- duit pur qui cristallise lentement. CCM: silice-CH 2 C 12/méthanol 10 %; Rf: 0,5. I.R: 1710 cm-1 bande du carbonyle. RMN +H: 1,43 ppm, singulet, tertiobutyle. RMN 13 C: 173 ppm, carbonyle; 83 ppm, C quaternaire terbutyle; 28 ppm, groupes méthyle; 74, 69, 30, 26 ppm motif tétrahydrofuranne. Spectre de masse:JLH+ 599. e) Préparation du composé de formule: HOOC CH_ -f- 2 N N N N -HOOC_ _ COOH - 650 mg de produit préparé en d) sont dissous dans 10 cm 3 d'acide trifluoroacétique Le mélange est agité pendant 24 h à température ambiante L'acide trifluoro- acétique est ensuite évaporé et le résidu est coéva- poré avec de l'eau Le produit est ensuite purifié sur une résine IRA 458 OH- On obtient finalement 150 mg de produit. CCM: silice-acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque :12/35/30; Rf: 0,6. RMN 13 C: 170 ppm, carbonyle; 74,65, 27, 22 ppm, motif tétrahydrofuranne. Spectre de masse:J L H+ 431 On prepare le complexe de gadolinium du com- 1 Q posé décrit ci-dessus en mettant en suspension dans ml d'H 20 à 80 C Gd 203 ( 4 mmoles) et le composé brut obtenu à l'exemple précédent ( 8 mmoles) et en agitant la suspension pendant 24 heures. La solution est refroidie à température ambiante puis le solvant est chassé sous pression réduite. Le solide résultant est dissous dans 15 ml d'H 20 et 5 ml de C 2 H 50 H et est ajouté goutte à goutte à 750 ml d'acétone placée sous agitation rapide. Le précipité qui se forme est filtré puis lavé avec de l'acétone et séché sous vide à tempéra- ture ambiante. EXEMPLE 2: Préparation du composé de formule: N N N _I / N N HC C / C 02 H 2 C a) Préparation du composé de formule: T s N H N N T Ts ss 29 g ( 40 mmoles) de monobenzyl tritosylcyclène prépa- rés selon le procédé décrit dans EP-255 471 sont réduits sous une pression de 4 105 Pa d'hydrogène en présence de charbon palladié dans 500 cm 3 d'acide acétique Le mélange est agité pendant 24 h à 70 C. Après filtration, le solvant est évaporé Le solide obtenu est lavé successivement avec une solution de carbonate de potassium puis à l'eau 23,7 g de poudre blanche sont obtenus. CCM: Si O 2, CH 2 C 12/CH 3 OH ( 95/5) Rf = 0,3; PF = 195 C Rendement: 93 %. b) Préparation du composé de formule -N-. T N N N- CH 3 N N / \ T /T s g ( 7,8 mmoles) de tritosylcyclène préparés en a), 1,45 g ( 8,6 mmoles) de 2-chlorométhyl 1-méthyl imidazole tel que décrit dans JOCELYN P C, J Chem. Soc, 3305, ( 1957) et 2,7 cm 3 ( 19,7 mmoles) de trié- thylamine sont dissous dans 50 cm 3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 1 h On ajoute 1,45 g ( 8,6 mmoles) de réactif chloré à la solution On chauffe au reflux pendant 12 h On ajoute 1,35 cm 3 ( 9,85 mmoles) de triéthylamine en solution dans 10 cm 3 de dichlorométhane et le milieu réactionnel est chauffé de nouveau pendant 12 h au reflux Après refroidissement, la triéthylamine est éliminée par lavage à l'eau La phase organique séchée sur Mg SO 4 est concentrée puis purifiée *par chromato- graphie sur silice 6 g de poudre blanche sont obte- nus. CCM: Si O 2; CH 2 C 12/CH 30 H ( 90/10) Rf = 0,6, Rendement: 53 %. RMN 1 H (DMSO) = 2,41 ppm: 2 s, CH 3 = 2,65 ppm: m, CH 2 3,05 ppm HN N N H() CH 3 N N HH 6 g ( 8,3 mmoles)de substrat préparé en b) sont dissous dans 80 cm 3 de n-Bu OH sec La solution placée sous atmosphère inerte est chauffée à 100 C 5 g ( 220 mmo- les) de sodium sont ajoutés très lentement à la solu- tion Celle-ci est ensuite maintenue pendant 12 h à C Le solvant est évaporé Le produit est repris plusieurs fois à l'eau et séché avant d'être extrait 3 O par le dichlorométhane (trois fois 20 cm 3) Le solvant est évaporé et le résidu dissous dans 50 cm 3 d'acide chlorhydrique 6 N La solution est concentrée et lavée trois fois avec 15 cm 3 de dichlorométhane Après séchage, 2,9 g de produit sont isolés sous forme de chlorhydrate. CCM: Si O 2; CHC 13/CH 30 H/NH 40 H ( 4/4/2) Rf = 0,3. d) Préparation du composé de formule: t Bu O t BO 2 CN N CH 3 N N t BO 2 CO 2 t Bu 2,2 g ( 5 8 mmoles) de produit préparé en c) et 6,3 g À 10 ( 58 mmoles) de carbonate de sodium sont mis en sus- pension dans 35 cm 3 de DMF sec Le mélange est placé sous atmosphère inerte et chauffé à 60 C 3,75 g ( 19,2 mmoles) de bromoacétate de terbutyle en solution dans cm 3 de DMF sont ajoutés goutte à goutte Apres 24 h de réaction, le DMF est évaporé Le produit est repris dans 100 cm 3 de dichlorométhane et lavé trois fois avec 70 cm 3 d'eau La phase -organique est séchée sur Mg SO 4, concentrée et purifiée par chromatographie sur silice Après évaporation du solvant et séchage, on isole 1,4 g de poudre blanche Rendement 40 % CCM: Si 02; CH 2 C 12/Et OH ( 90/10); Rf= 0,5. IR (K Br): 1720 cm-1 C = 0. RMN H+(DM 50): S= 1,4 ppm: 2 s, C(CH 3)3 2 M = 632 (M + Na+) z e) Préparation du composé de formule: HO N N N r O) CH 3 N N 2 C 2 HO 2 c \/ ensuite évaporé puis azéotropé avec de l'eau Le pro- duit brut est purifié sur une résine IRA 458 600 mg depoudre blanche sont isolés Rendement 83 %. o 20 CCM: Si O 2; Ac O Et/Isopropanol/NH 40 H; Rf = 0,5. IR (K Br) 3450 cm-1 OH 1650 cm-1 C = O RMN H+ (DMSO) 2,6 REVENDICATIONS 1 Ligands de formule générale R 1 /R 2 \ N +A 1 N A 4 A 2 I I 1 N A 3 B R 3 dans laquelle A 1, A 2, A 3 et A 4 identiques-ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (CH)m -(CH)n CH - ,R 4 R 10 R 5 m et N étant des nombres entiers identiques ou diffé- rents tels que la somme de m et N soit comprise entre 1 et 5, O 2 R 4 et R 5 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, un groupe hydroxyalkyle ou poly- hydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, un groupe fonctionnel permettant la fixation du macro- cycle de formule I sur une macromolécule, un groupe alkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, hydroxyalkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, ou polyhydroxyalkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en 0 C 11-C 6, un groupe aryle ou aryle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choi- sis parmi un atome d'halogène, le groupe hydroxy, le groupe nitro, un groupe alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C 1-C 6, polyhydroxyalkyle en C 1-C 6, alkoxy en Cl-C et alkoxy (en C 1-C 6) alkyle, un groupe aralkyle ou aralkyle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'ha- logène, le groupe hydroxy, le groupe nitro, un groupe alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C 1-C 6, polyhydroxy- alkyle en C 1-C 6, alkoxy en C 1- C 6 et alkoxy (en C 1-C 6) alkyle, le radical alkyle du groupe aralkyle étant à chaine linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, R 10 représente le groupe R 4 ou R 5, le groupe hydroxy 1 ou un groupe alkoxy en Cl-C 6, R 1, R 2, R 3 identiques ou différents sont choisis parmi Rg un atome d'hydrogène, et les groupes -CH-COOH, 1 S R 9 Rg Rg -CH-PO 3 H 2, - CH-COO et'-CH-P 03, R 9 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, polyhydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, alkoxy (en C 1-C 6) alkyle en Cl- C 6 à chaine linéaire ou ramifiée, B représente le groupe N-W, W représentant le- Rl 1 R 11 groupe -(CH 2)p -(C)q X, dans lequel p et q sont des R 12 nombres entiers identiques ou différents de O à 6, R 11 0 N et R 12 identiques ou différents ont la même significa- tion que R 10 lorsque p est différent de O et ont la même signification que R 4 et R 5 lorsque p est égal à O et X représente un groupe R 7 R 7) CH,ou un groupe -CH R' R 6 6 R 6 R 6 et R 7 formant avec l'atome de carbone auxquels ils sont attachés un hétérocycle, éventuellement composé de 2 cycles accolés, comportant jusqu'à 12 chaînons dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, -N=, N-R 8, R 8 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cà-C 6 à chaîne linéaire ou ramifiée, hydro- * O xyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, poly- hydroxyalkyle à chaîne linaire ou ramifiée en C 1-C 6 'ou alkoxy à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, un groupe alkyle en C 1-C 6, le phosphore et le soufre, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, mercapto, alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, polyhydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, alkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, hydroxyalkoxy (en Cl-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, polyhydroxy- alkoxy en (C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée (en Cl-C 6), et un groupe fonctionnel permettant la fixation de l'hétérocycle sur une macromolécule, avec la condition que lorsque p et q sont égaux à O, R 6 et R 7 représentent un groupe -CH 2-, -CH= ou H-, R 10 Ri O étant tel que défini précédemment; 1 représente un nombre entier de O à 5; -sous réserve que au moins deux groupes parmi R 1, R 2 et R 9 Rg Rg R 3 représentent -CHCOOH, -CH-COO-, -CHPO 3 H 2 ou R 9 -CH-PO 3, Rg étant tel que défini précédemment, étant entendu que les groupes A 1, R 2, R 4, R 5, R 8, R 9, R 1 o 0, Rll et R 12 peuvent être différents de A 1, R 2, R 4, R 5, R 8, R 9, R 10, R 11 et R 12 respectivement lorsque 1, m, N ét q sont différents de O, ou lorsqu'ils sont présents plusieurs fois, ainsi que les sels de ces composés formés avec des bases minérales ou organiques, ou des aminoacides basiques. 2 Ligands de formule générale selon la revendication 1, dans laquelle X est choisi parmi les groupes thiényle, dihydrothiényle, tétrahydrothiényle, furyle, dihydrofuryle, tétrahydrofuryle, pyrannyle, dihydropyrannyle, tétrahydropyrannyle, pyrrolyle, 2 H-pyrrolyle, dihydropyrrolyle, tétrahydropyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyri- midinyle, pyridazinyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furazannyle, pyrrolidinyle, A 2-pyrrolinyle, imidazolidinyle, j 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, 83-pyrazolinyle, pipéridinyle, pipé- razinyle, morpholinyle, pyrannyle, tétrahydropyrra- nyle, tétrazoyle, dioxannyle et dioxolannyle, éven- tuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi hydroxy, mercapto, alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl-C 6 et hydroxyalkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, polyhydroxy- alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, alkoxy à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, alkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, hydroxyalkyle en (C 1-C 6) à chaine linéaire ou ramifiée r 30 en C 1-C 6, polyhydroxyalkoxy en (Cl-C 6) à chaîne liné- aire ou ramifiée en C 1-C 6. 3 Ligands selon la revendication 2, dans laquelle X est choisi parmi pyrolidinyle, imidazolyle, oxasolyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrannyle, tétrahydro- pyrannyle, furyle, dihydrofuryle, tétrahydrofuryle, dioxannyle,oxazinyle, thiényle, morpholinyle, pipé- ridyle et dioxolannyle, dans lesquels l'atome d'azote est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe hydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en Cl-C 6, un groupe polyhydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6,, un groupe alkoxy à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, et les atomes de carbone de l'hétérocyl e portent éventuel- 1 lement un ou plusieurs substituants choisis parmi hydroxy, mercapto, alkyle en C 1-C 6 et hydroxyalkyle en C 1-c 6 4 Ligands selon la revendication 1 dans laquelle le groupe fonctionnel permettant la fixation d'une macromolécule est choisi parmi les groupes de formule: -C 6 H 4-N 2, -C 6 H 4 NCS, -CH 2-C 6 H 4-NH-C ( CH 2)2-S-SQ /o\ -NHCO-NH-NH 2 -NHCS-NH-NH 2, -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-CH-CH 2, 0 O Il I 1 -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-C-NH(CH 2)10-C-NHNH 2, o Il -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-CHOH-CH 2-NH(CH 2) 10-C-NHNH 2, 2.5 O CH 3 9 % I 1 I - -OCH 2-C-N-CH 2-(CHOH) 4-CH 20 H, o /0 -CH 2-c H-c H 2, -CH 2-O-(c H 2)3-N, -CH 2-O-(c H 2)4-s H, 7 n il -CH 2-0 (CH 2)3-NHNH 2, -CH 2-O-CH 2-C-NH-NH 2, o Il -CH 2-O-(CI{ 2)3-NHNH 2, -CH 2-O-CH 2-C-NI{-NH 2, o -CH 2-0-CH 2-CH 2-NH 2, CH 2-0-CH 2-NH-C-(CH 2)2 S, 0 o il Il -CH 2-0-CH 2-C-NH (CH 2) 10-C-NH-NH 2, l Jo il -CH 2-C 6 H 4-0 ( CH 2)3-N, -CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)3 NH-C-C -CH 3, CH 2 CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)5 C 02 CH 2 C 6 H 5, -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2- C 02-CH 2 C 6 H 5 ' l O Il -CH 2-C 6 H 4-O(CH 2)5 CONHNH 2, -CH 2-C 6 H 4-CONHNH-C-C -CH 3, Il CH 2 CH 2-C 6 H 4-0 (CH 2)4-SH,-CH 2-C 6 H 4-0 (CH 2)3 NHNH 2, I 15 -CH 2-C 6 H 4-0 (CH 2)5-CONH-N, -CH 2-C 6 H 4-0 (CH 2) 3 Br, CH 2-C 6 H 4-0 (CH 2)5 CONHNH-(CH 2)3-NHNH 2, -CH 2-SH, CH 2-NHNH 2, -CH 2 CONHNH 2, -(CH 2)35 H, -CH 2-C 6 H 4-O-CH 2-CO Br, -C 6 H 4 NHCOCH 2 Br, Il C 4 N 2 -CH 2-C 6 H 4-OCH 2-C-NH-(CH 2)2 NH 2, -CH 2-C 6 H 4-NH 2, Ligands selon la revendication 1, dans laquelle W est choisi parmi les groupes -CH 2- C 2 H 5 OH -CHO-CH-H OH È\ i OH -CH 2-CH- OH -CH 2-CH- OH f -CH 2-1 y/t Q2,f -(CH 2)2), -CH 2-CH-CH 2-t | 1 OH -CH 2-CH-CH 2, -CH 2-CH-CH 2- OH OH OH CH 3 N/ -CH 2-X et -CH 2 Q 3 Q -10 i 5 , -CH 2- 6 Tiaands de formule générale: R' XI' /, N > R'2 'N N N N R' 3 i 3 dans -laquelle R 1, R 2, R 3 et W ont la même significa- tion que dans la formule I selon la revendication 1 et R'1, R'2 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, un groupe hydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, un groupe fonctionnel permettant la fixation du macrocycle de formule I sur une macromolécule, un groupe alkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, hydroxyalkoxy (en C 1-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, ou polyhydroxy- alkoxy (en Cl-C 6) alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, un groupe aryle ou aryle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choi- sis parmi un atome d'halogène, le groupe hydroxy, le groupe nitro, un groupe alkyle en C 1 l-C 6, hydroxyalkyle en Cl-C 6, polyhydroxyalkyle en C 1-C 6, alkoxy en Ci-C 6 et alkoxy (en C 1-C 6) alkyle, un groupe aralkyle ou aralkyle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'ha- logène, le groupe hydroxy, le groupe nitro, un groupe alkyle en C 1-C 6, hydroxyalkyle en C 1-C 6, polyhydroxy- alkyle en C 1-C 6, alkoxy en C 1-C 6 et alkoxy (en C 1-C 6) alkyle, le radical alkyle du groupe aralkyle étant à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1-C 6, sous réserve que au moins deux groupes parmi Rg R 9 Rg R 1, R 2 ou R 3 représentent -CHCOOH, -CH-C 00-, -CHPO 3 H 2 Rg ou -CH-P 03, avec Rg tel que défini à la revendica- tion 1, ainsi que les sels de ces ligands obtenus avec des bases organiques ou minérales ou des aminoacides basiques. 7 Ligands choisis parmi les composés de formule générale III EHOOC m COOH N s N \II HOOC W R" 3 dans laquelle R" 2 et R" 3 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, le groupe méthyle et le groupe éthyle et W est tel que défini dans la revendication 5. 8 Ligand choisi parmi les composés de formule générale III selon la revendication 7, dans laquelle R" 2 et R" 3 représentent un atome d'hydrogène et W représente les groupes: CH 2 1 X, -CH 2 HC / Cq HR; -CH 2-CH N 7 I "C OH OH -(CH 2)2 U -CH 2-CH- OH OH -CH 2-CH C OH OH -CH 2 -l. -CH 2-CH-c H 2 OH 2- à -CH 2-CH-CH 2, -CH 2-CH-CH 2- OH OH CH 3 /N r -CH 2 0 H N et -CH 2- A Fil Iyy 9 Ligand de formule t.oor- \N)\N Ligand de formule générale III selon la revendication 7, dans laquelle R" 2 et R" 3 représentent le groupe méthyle et W représente CH 2 11 Ligand de formule HOOCA N N HOOC N- / N IN- CH 3 N \COOH 12 Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1, caracté- risée par les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule: W NH 2 IV W étant tel que défini à la revendication 1 avec un composé de formule V P-(CH)m-( H)n-CH-NH-Ts V I 4 I R 4 R 10 R 5 dans laquelle R 4, R 5, R 10, m et N sont tels que défi- nis à la revendication 1, P représente un groupe par- tant choisi parmi les groupes mésyloxy, tosyloxy et les atomes de Br, C 1 et I, et Ts signifie le groupe5 tosyle pour donner un composé de formule VII R 4 t RO R 5 N/(XH)m-(CH)n-CH-NH-Ts W-N. (CH)m (CH)n-CH-NH-Ts R 4 RIIO R 5 R 4 Ri O R 5 VII b) réaction du composé de formule VII avec un composé de formule VIII: O Ts CH-(CH)n-(CH)m N-(CH)m-(CH)n-CHO Ts À I R 4 Ts R 4 RIO R 5 1 R 5 R 10 R 4 Ts R 4 R 10 R 51 VIII 1 étant tel que défini à la revendication 1 pour obtenir un composé de formule IX R 4 R 1 QR 5 /(CH)m-(CH)n-CH. W-N N-Ts R 4-(CH)m CH-R 5 R 10-(CH)n (CH)n-R 1 O R 5-CH (CH)m-R 4 Ts-N N-Ts - CH-(CH)i(CH)m 1 R 5 Ri O R 4 IX c) élimination du groupe tosyle, et d) alkylation du composé obtenu. 13 Procédé de préparation des composés de formule générale II selon la revendication 6, carac- térisé par les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule W NH 2 IV dans laquelle W est tel que défini à la revendication 6 avec un composé de formule R' " 2 N x pl dans lequel R'2 est tel que défini à la revendication 6 et P' représente un groupe tosyle, mésyle, phényl- sulfonyle, ou 4-méthoxyphénylsulfonyle, pour obtenir un composé de formule XI / (R'2 W-N NHP' XI H 2 5 b) réaction du composé de formule XI avec un composé de formule XII R' JO t XII R'3 étant tel que défini dans la revendication 6 et P' étant tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule XIII R' R 2 W-N NHP ' NHP' XIII R' c) réaction du composé de formule XIII avec un composé de formule R' À 10 d 1 e /p ' XIV p.0 o N-P' / Pl P' étant tel que défini précédemment et R'1 étant tel que défini dans la revendication 6 pour obtenir un composé de formule XV R' XV \N N '2 P' 3 d) élimination du groupe P', et e) alkylation du composé obtenu pour obtenir un composé de formule II. 14 Complexes mono ou polymétalliques neu- tres ou ioniques formés par'au moins un ligand de for- mule I selon la revendication 1, avec au moins un ion métallique choisi parmi les ions des lanthanides, les ions des métaux de transition, le baryum, le bismuth, le plomb et les radioisotopes 99 m Tc, 111 In 90 y; 64 Cu et 169 Yb, ainsi que les sels de ces complexes avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables ou des aminoacides basiques. Complexes mono ou bimétalliques selon la revendication 14, dans lesquels l'ion métallique est choisi parmi le gadolinium, l'europium, le dyspro- sium, le fer (Fe 3 +), le manganèse (Mn 2 +) et le baryum. 16 Composition de diagnostic, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un complexe selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15. 17 Composition de diagnostic, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un complexe selon l'une quelconque des revendications 14 ou 15 couplé à une biomolécule ou à un polymère, ou encapsulé dans un liposome. 18 Composition selon la revendication 16 ou 17, constituée par une solution dans un solvant aqueux du complexe. 19 Composition thérapeutique administrable à l'homme, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un complexe formé d'un ligand selon l'une quel- conque des revendications 1 à 11, avec un métal choisi parmi 99 m Tc, '1 In, 90 y, 212 Bi et 64 Cu, le complexe étant couplé à une biomolécule ou à un polymère ou encapsulé dans un liposome.