FR 2672894 A1 19920821 FR 9201877 A 19920219 Cette invention a trait à une nouvelle classe de phosphines dans laquelle le phosphore est lié A un noyau hêtérocyclique constitué de carbone, d'oxygène et d'azo- te. Plus particulièrement, cette invention a trait aux halogénures de phosphonium dans lesquels le phosphore est lié au carbone d'un hétérocycle d'isoxazolidinone, d'oxazinone ou d'isoxazépinone. Les produits de cette invention présentent une activité pharmacologique et, en plus, ils sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des hêtérocycles oxaza décrits et revendiqués dans le brevet IUS no 4 892 870. La littérature contient plusieurs références aux composés anti-inflammatoires qui ont en commun la frac- tion di-tert-butyl-4-hydroxyphényle, également connu comme "BHT" Dans les brevets t US n 4 892 870 et 4 959 482, sont dcritesdeux séries de tels composés, particulié- rement, des hétérocycles oxaza dans lesquels le BHT est un composant principal. De même, il n'y a aucune corrélation définie entre le BHT et l'activité anti-inflammatoire de sorte que la synthèse et le test fournissent le seul moyen certain pour déterminer l'efficacité anti-inflammatoire. En outre, des recherches continues pour des structures alternatives, c'est-à-dire, des composés dans lesquels le BHT n'est pas présent mais qui, du fait de leurs mécanismes et de leur mode d'action non stêroidien, peuvent être utilisés pour traiter les effets invalidant de l'arthrite et de l'arthrose rhumatoides. La présente invention atteint les deux buts, c'est-&-dire, qu'elle décrit des agents qui sont dépour- vus de BHT mais qui, néanmoins, inhibent des mécanismes associés & l'inflammation. En même temps, cette invention crée de même des composés qui sont utiles en tant qu'intermédiaires dans la synthèse de produits qui possèdent la structure BHT, produits qui sont particulièrement actifs dans le traite- ment de l'arthrite et des états associés avec cette maladie Cette double activité est unique aux composés de la présente structure et elle est totalement inespérée en se fondant sur les relations structure-activité connues. Ceci et d'autres buts deviendront plus aisément apparents &àpartir de la description suivante. Cette invention prévoit une nouvelle classe de composés pharmacologiquement actifs qui ont une utilité en tant qu'agents anti-inflammatoires et qui sont utiles dans le traitement de l'arthrite. Un but supplémentaire prévoit des compositions pharmaceutiques dans lesquelles les composés de cette invention sont combinés avec des excipients pour offrir des formulations utiles dans le traitement de maladies caractérisées par une inflammation, une souffrance et/ou de la fièvre. En addition à cette activité pharmacologique les composés présents sont également utiles comme intermé- diaires au dernier stade dans la préparation des hêtéro- cycles substitués par du benzylidène couverts par le brevet US no 4 892 870 On a montré que ces dérivés de benzylidène étaient efficaces en tant qu'analgésiques, agents immunomodulateurs, agents anti- inflammatoires et agents anti-pyrétiques. Les produits de cette invention sont des composés ayant la formule générale suivante: o _+ 2 (I) (R+ 3 P -CH N-R 2 (ROR Ci O dans lesquels: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 0, R 1 et R 2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur, et cycloalkyle inférieur; X est un halogénure; et N est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3. Dans ce qui ce précède, "alkyle inférieur" se réfère aux fractions alkyles à chaîne droite ou ramifiées d'environ 1 & 6 atomes de carbone comme, par exemple, le méthyle, l'éthyle, le N-propyle, l'isopropyle, le N-butyle, 1 'isobutyle, le n-pentyle, 1 ' isopentyle, l'hexyle, l'isohexyle ou analogues. Le terme "cycloalkyle" se réfère aux fractions cycloaliphatiques mononucléaires contenant d'environ 3 à 7 atomes de carbone nucléaires Des éléments représenta- tifs des fractions cycloalkyles visés sont, par exemple, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohéxyle et le cycloheptyle ou analogues. Le terme "aryle" se réf Are aux fractions aromati- * 20 ques mononucléaires et binucléaires comme, par exemple, le phényle, le naphthyle ou analogues. Par "alcényle inférieur" on signifie des frac- tions aliphatiques mono-insaturées contenant d'environ 2 h 5 atomes de carbone comme, par exemple, le vinyle, l'allyle, l'isoprényle, le 2-butényle, le 3-m thyl-2- butényle et le 3-pentényle ou analogues. Les radicaux représentés par X sont des halo- génures tels que le fluorure, le chlorure, le bromure et l'iodure. Une réalisation préférée de cette invention réside dans ces produits dans lesquels le noyau hétérocy- clique est un cycle & 6 éléments, c'est-&-dire, une oxazinone de formule: X O X Il R+ P /CH N-R (R+ 3 P -CH (II) R 3 R 5 C C R 4 / R 6 dans laquelle: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 2 à R 6 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure. Ces composés (II) montrent une activité anti- inflammatoire prononcée et, en conséquence, ils sont appropriés uniquement pour le traitement des effets inflammatoires associés l'arthrite et l'arthrose rhumatoides En conséquence, ils constituent un sous- groupe particulièrement préféré de composés à l'intérieur du champ de cette invention. Une seconde réalisation préférée est constituée de ces produits dans lesquels le noyau hétérocyclique est un cycle à 5 éléments, c'est-à-dire, une isoxazolidinone de formule: X Il X_ il X C + / \ 1 _R 2 (R 3 P -CH \R 2 (III) R-C O i dans laquelle: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R O et R 1 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure. Ces composés (III) possèdent également une activité anti-inflammatoire et, en conséquence, ils peuvent être utilisés pour soulager ces symptômes aux- quels des agents anti-inflammatoires connus sont habi- tuellement appliqués. De même une autre réalisation a trait à ces produits dans lesquels le noyau hétérocyclique est un cycle à 7 éléments, c'est-à-dire, une isoxazêpinone de formule: o -_ I X-C C + \ 2 (Ri 3 P -CH N-R (IV) 35 O R 3 R 5 U R 7-C-C-R 1 * R 8 R 4 dans laquelle: R est un élément choisi dans le groupe constitué de reste alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 2 à R 8 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure. Ces composés (IV) montrent également une activité anti-inflammatoire et ils peuvent être utilisés pour inhiber les effets inflammatoires de l'arthrite et de l'arthrose rhumatoides. SYNTHESES Les produits de cette invention sont obtenus en traitant un précurseur 4halogéné avec une phosphine appropriée: O O il _I C X C 2 2/+ 2 N_ ( 1) (R+ 3 P + X-CH N) (RR 3 P±CH N-R I 01 I (R R C) (R R C) O N n dans lesquels R, R 0, R 1, R 2, X, X et N sont définis comme ci-dessus. On conduit la réaction dans un solvant inerte approprié en chauffant sur des durées s'étendant jusqu'à 20 heures ou plus Des températures dans la plage d'en- viron 45 I 65 C sont préférables mais on peut également employer des températures supérieures. Des solvants appropriés comprennent le tôtrahydro- furanne, l'éther éthylique et d'autres milieux inertes, mais on préfère le tétrahydrofuranne La présence d'une atmosphère inerte améliore le rendement du produit. On peut purifier le produit par lavage avec des quantités supplémentaires de tétrahydrofuranne ou d'éther mais, de préférence, le tétrahydrofuranne, suivi par un séchage A l'air. Les matériaux de départ dans ce procédé sont soit des composés connus soit ils peuvent être obtenus par des procédés connus dans la technique. L'équation suivante illustre un tel procédé de préparation de précurseurs o l'hétérocycle est un cycle à cinq éléments, c'est-à-dire, une 4-halo-3-osoxazolidi- none; cependant, le procédé s'applique également aux précurseurs dans lesquels l'hétérocycle est un hétéro- cycle A six et sept élements: o 4 3 'i X 4 X 30 C 2 O 11 1 Il Base 3 2 ( 2) R 2 NHOH-H Cl + R R C- CHCC 1 -a X 3 -CH/ N R R -C O il R dans lequel X et X 4 représentent un halogène tel que le chlore, le brome, l'iode ou le fluor et R 0, R 1 et R 2 sont définis comme ci-dessus On conduit ce procédé en pré- sence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin comme, par exemple, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium. Ces précurseurs dans lesquels le noyau hétérocy- clique est un cycle A six éléments et un cycle à sept éléments sont préparés d'une manière similaire A celle montrée ci-dessus excepté que le chlorure de 2,4-dihaloalca- noyle (( 3), ci-dessous) et le chlorure de 2,5-dihaloal- canoyle (( 4), ci-dessous) sont substitués au chlorure de 2,3dihaloalkanoyl de l'équation ( 2) ci-dessus: X 4 X 3 O 2 _ 46 345 Bs 3 i XC ( 3) R 2 NHOH HC 1 + R R C-CR R 5 CH C Cl Base X 3-CH N-R 2 351 I R 3 R 5 C O %/ C R 4/ N R 6 O i 4 3 X X O C 2 + 4 61 R 7 8 3 R-CH Cl Base 3 11 ( 4) R NHOH-H Cl + R 4 R 6 C-CR 7 R 8-CR 3 R 5-CH-Cc Base X 3 -CH N-R RRC O R 7 \C-C /6 1814 dans lesquels R 2 a R 8, X 3 et X 4 sont définis comme ci-dessus. En plus de leurs activités pharmacologiques les produits de cette invention ont une utilité comme inter- médiaires dans la préparation des produits pharmacologi- quement actifs décrits et revendiqués dans le brevet US 4 892 870 Selon ce procédé les composés présents sont traités en premier avec un 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy- benzaldéhyde en présence d'une base forte telle que la triéthylamine en chauffant et le mélange résultant est ensuite refroidi, lavé et séché pour donner le produit benzylidène: o O C(CH 3) 3 3 3 + 's 2 HO -CHO + (R 3 P±CH N-R n il C(CH 3)3 (R RC) - Base AX C(CH 3)3 Il 1-1 C 2 HO -' CHC N-R 0 il 1 O (RÈ (R R C) O n C(CH 3) 3 Le principal parmi ces intermédiaires est le bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-oxo- 4-yl) triphênylphosphonium de l'exemple 1, composé qui, au traitement avec une base aux températures élevées, donne le dihydro-4-( 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyli- dène)-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-one, produit qui est uniquement approprié au traitement des effets inflamma- toires de l'arthrite et de l'arthrose rhumatoldes. PHARMACOLOGIE Les composés ( 1) de cette invention sont effica- ces dans le traitement de l'inflammation, de la douleur et/ou de la fièvre dans des systèmes tests arthritiques; toutefois, ils présentent leur efficacité sur des durées étendues avec une toxicité faible ou pas du tout évi- dente. L'efficacité est particulièrement évidente dans les composés (I) dans lesquels la fraction phosphène est liée à-un cycle hétérocyclique à-6 éléments, c'est-à- dire, l'hétérocycle oxazinone o _ Il Il (R+ -P ±CHNk-R 2 II 3 51 1 R 3 RSC O C R 4 \R 6 dans lequel: R, R 2 à R 6 et X sont définis comme ci-dessus; comprenant leurs selsnon-toxiques pharmacologiquement acceptables Ces composés (II) combinent de façon surpre- nante une bonne activité anti-inflammatoire avec des indices thérapeutiques très favorables et ils ont une aptitude à maintenir cette efficacité sur des durées prolongées à des niveaux de dosage faible. Les essais pour les présents composés (I) et leurs modes d'administration sont fondés sur des systèmes tests connus et ils sont décrits ci-dessous. Essai: Les propriétés pharmacologiques des composés présents ( 1) sont déterminées par des procédures d'essais qui mesurent leur aptitude à susciter une réponse caractéristique chez des animaux testés. Essai anti-inflammatoire: On a évalué cette activité en utilisant une modification du test de l'oe- dème de la patte induit par un carrageenan décrit par C. A Winter et al in Proc Soc Exp Biol et Med, III- page 544 ( 1962) Cet essai mesure l'aptitude du composé à. tester, à combattre un oedème local, une caractéristique de la réponse inflammatoire. Formulation: Les produits (I) de cette invention peuvent être employés en tant qu'ingrédient actif dans une variété de compositions pharmaceutiques en mélange avec un diluant ou un porteur liquide ou solide pharmaceu- tiquement acceptable Des diluants ou des porteurs pharmaceutiquement acceptables comprennent toute substan- ce non toxique qui, quand elle est mélangée avec un produit de cette invention, le rend plus approprié pour une administration par voie soit orale, soit intravei- neuse soit intermusculaire Des composés représentatifs des diluants ou porteurs visés sont des diluants et porteurs solides, liquides et semi-solides tels que des paraffines, les huiles végétales, le mannitol, le saccha- rose, le glucose ou des liquides stériles tels que l'eau, une solution saline, les glycols et des huiles d'origine pétrolière, animale, végétale ou synthétique comme, par exemple, l'huile d'arachide, l'huile minérale ou l'huile de sésame Toutefois, la composition peut être améliorée en incluant d'autres ingrédients utiles tels que des stabilisants, des liants, des antioxydants, des conserva- teurs, des lubrifiants, des agents de mise en suspension, des aides à la viscosité ou des ar 8 mes et analogues. Les compositions peuvent également comprendre un ou plusieurs autres ingrédients ayant leur propres activités pharmacologiques afin de fournir un large spectre d'activité Par exemple, dans le traitement de l'inflammation, une complication courante est l'appara- tion d'oedème, un état qui peut être soulagé en combinant il un composé de cette invention avec un diurétique et/ou un anorectique approprié La nature et la quantité de ces ingrédients ajoutés dépendra largement de la maladie ci traiter et du poids du patient et, donc, la nature précise de la composition devra être laissée A l'appré- ciation du praticien. Dosage: La dose A administrer dépend dans une large mesure de l'état à traiter et du poids du patient; toutefois, une dose journalière générale peut être constituée d'environ 0,1 mg à-500 mg d'ingrédient actif par kilogramme de poids de corps, dose qui peut être administrée sous la forme d'une dose unique ou de doses multiples Une dose journalière totale préférée s'étend dans la gamme d'environ 0,25 mg X 100 mg d'ingrédient de principe actif par kilogramme de poids de corps. Forme de dosage unitaire: Les compositions de cette invention peuvent être administrées par voie parentérale ou orale sous une forme de dosage unitaire orale solide et liquide comme, par exemple, sous la forme de comprimés, de gélules, de poudres, de suspensions, de solutions, de sirops, de préparations A libération continue et de formes injectables fluides telles que des solutions et des suspensions stériles Le terme "forme de dosage unitaire" comme utilisé dans cette description se réfère aux unités discrètes physiquement qui sont administrées en dosage unique ou multiple, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif en combinaison avec le diluant, le porteur ou le véhicule nécessaire. Comprimés solides: On a préparé des comprimés solides en combinant l'ingrédient actif, pulvérisé de façon appropriée, avec un diluant tel que l'amidon, le saccharose, le kaolin ou le phosphate de calcium et un lubrifiant Facultativement, les compositions peuvent contenir des stabilisants, des anti-oxydants, des conser- vateurs, des agents de mise en supension, des aides & la viscosité, des arômes et analogue La composition est pressée en comprimés et un revêtement protecteur de gomme laque, de cire, de sucre ou de matériaux polymères est ajouté Si souhaité, on peut incorporer des colorants pour fournir un moyen de codage par couleur pour distin- guer entre eux les différents dosages. Comprimés à mâcher: Cette forme de dosage uni- taire est préparée en combinant l'ingrédient actif avec un porteur solide digérable par voie orale, pharmaceu- tiquement acceptable et une base de gomme Si souhaité, la composition peut également contenir des arômes, des liants, des lubrifiants et d'autres excipients. Capsule molle: On a préparé des capsules molles en dissolvant l'ingrédient actif dans une huile pharma- ceutiquement acceptable comme l'huile d'arachide, l'huile de sésame ou l'huile de mais avec de la glycérine et de l'eau. Gélule: On peut préparer des gélules en mélan- geant l'ingrédient actif avec du lactose et du stéarate de magnésium et en mettant le mélange dans une gélule numéro 3 Si souhaité, un agent de coulage tel que de la silice colloidale peut également être ajoutée pour améliorer les propriétés de coulage et un agent de délitement ou de stabilisation peut être incorporé pour améliorer la disponibilité du médicament à l'ingestion. Liquide: On a préparé des sirops, des élixirs et des suspensions sous forme de dosage unitaire de façon que les compositions puissent être administrées au moyen d'une cuillère café rase On a préparé des sirops en dissolvant les composés dans une solution aqueuse aroma- tisée de façon appropriée de saccharose, tandis que l'on a préparé des élixirs en combinant l'ingrédient actif avec des porteurs alcooliques non-toxiques On a obtenu des suspensions en mélangeant une poudre sèche contenant l'ingrédient actif dans de l'eau avec une quantité mineure d'un agent de mise en suspension, d'un agent d'arôme, d'un édulcorant tel que le sucre, et d'un conservateur si nécessaire. Parentéral: On a préparé des formes de dosage unitaire appropriées à l'administration par voie paren- * térale en mettant en supension ou en dissolvant une quantité mesurée de l'ingrédient actif dans un véhicule liquide non-toxique approprié à l'injection tel qu'un milieu aqueux ou oléagineux et en stérilisant le mélange résultant. Alternativement, une quantité mesurée de l'ingré- dient actif peut être mis dans une ampoule en tant qu'entité discrète et l'ampoule et son contenu peuvent être stérilisés et scellés Si souhaité, une ampoule annexe contenant un véhicule approprié pour être mélangé avec ledit ingrédient actif peut également être prévu afin que les contenus des deux ampoules puissent être combinés et mélangés extemporanément dans des buts d'administration. Topique: On peut formuler des poudres et d'autres formes de dosage unitaires solides en combinant un ingrédient actif de cette invention avec un porteur approprié tel que du talc, de la bentonite, de l'acide silicique, de la poudre de polyamide, des corps gras d'origine animale ou végétale, de la cire, des paraf- fines, de l'amidon, du tragacanth, des dérivés de cellu- lose, des polyéthylène glycols, des silicones et de l'oxyde de zinc ou des mélanges de ceux-ci. D'autre part on peut préparer des formulations liquides et semi-liquides sous la forme de suspensions, de solutions, de pommades, de pâtes, de crèmes et de gels en combinant un ingrédient actif avec de tels porteurs comme un polyéthylène glycol, des huiles végétales et minérales ou des alcools tels que l'isopropanol et analogue. En addition aux porteurs sus-mentionnés les formulations peuvent également inclure d'autres exci- pients comme des émulsifiants, des conservateurs, des colorants, des parfums et analogue. Le p H de la formulation devra approcher des valeurs appropriées pour une application à la peau normale, c'est-à-dire, que la formulation devra posséder un p H dans la gamme d'environ 6 à 6,5 et on peut ajouter des tampons aux compositions pour réaliser et maintenir cette gamme de p H Un mélange aqueux d'acide acétique et de lactate de sodium est par exemple représentatif d'un tampon que l'on peut employer pour ce but L'eau employée dans la préparation de ce tampon devra être distillée ou déminéralisée pour garantir une acceptabilité dermatolo- gique. Cette invention sera maintenant décrite en référence aux réalisations précises. EXEMPLE 1 BROMURE DE (DIHYDRO-N-METHYL-2 H-1,2-OXAZIN-3 ( 4 H)- OXO-4-YL)TRIPHENYLPHOSPHONIJUM Etape A: Dihydro-4-bromo-N-méthyl-2 H-1, 2-oxazin-3 ( 4 H)-One A un mélange sous agitation de 510 g ( 6,1 moles) de chlorydrate de Nméthylhydroxyamine dissous dans 750 ml d'eau distillée et 469 g ( 6 moles) de solution d'hydro- xyde de sodium % 51,2 % placé dans un ballon à fond rond de 22 litres refroidi par un bain de glace et de sel (-5 C), on a ajouté 3 ml de solution de rouge de phénol à 0,04 %, 50 g ( 0,22 mole) de chlorure de benzyltriéthy- lammonium et 12 litres de chlorure de méthylène pré- refroidi à -7 C Le mélange résultant était coloré en rose On a placé une solution contenant 1590 g ( 6 moles) de 2,4-dibromobutyryle chlorure dilué à 2 litres avec du chlorure de méthylène dans un entonnoir d'addition et on a placé 470 g ( 6 moles) d'une solution d'hydroxyde de sodium A 51,2 % dans un second entonnoir d'addition. L'addition de la solution du 2,4-dibromobutyryle chlorure au mélange entraînait une coloration jaune léger et après que l'on a ajouté les premiers 25 ml, on a commencé l'addition de l'hydroxyde de sodium On a ajouté le chlorure d'acide A un débit de 7 ml/minute et on a ajouté l'hydroxyde de sodium un débit de 2 ml/minute La couleur jaune du mélange réactionnel a été maintenu et on a agité en continu le mélange réactionnel à vitesse élevée tout en maintenant la température en dessous de 5 C L'addition complète a nécessité approximativement'5 heures. Ensuite on a ajouté du bicarbonate de sodium ( 53 g, 5 moles) et le mélange réactionnel prenait une couleur rose qui se maintenait pendant 5 minutes A intervalles de 20 minutes, on a ajouté des portions de 53 g de carbonate de sodium anhydre jusqu'à un total de 318 g ( 3 moles) On a maintenu la température en dessous de C et après dix heures on a ajouté un supplément de 318 g ( 3 moles) de bicarbonate de sodium par portions de 53 g suivi de l'addition de 1 litre d'eau On a porté le mélange réactionnel & température ambiante et on l'a mélangé pendant 64 heures supplémentaires On a ajouté deux litres d'acide sulfurique t_ 10 %, suivi de l'addition de 6 litres d'eau On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse avec 4 litres de chlorure de méthylène On a séché la phase organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre et passé à travers une courte colonne de gel de silice ( 1,5 kg) avec de l'acétate d'éthyle Ensuite on a chromatographié le produit brut résultant sur gel de silice pour obtenir 483 g ( 2,48 moles) de dihydro-4-bromo-N-m-thyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)- one sirupeux. Etape B: Bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1, 2-oxazin-3 ( 4 H)-oxo-4-yl)triphénylphosphonium On a chauffé A 55 C une solution contenant 5,4 g ( 28 mmoles) de dihydro-4-bromo-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin- 3 ( 4 H)one, 7,5 g ( 29 mmoles) de triphénylphosphine et 15 ml de tétrahydrofuranne en agitant sous une atmosphère d'azote pendant 17 heures On a refroidi le mélange réactionnel à température ambiante et on l'a filtré On a lavé le solide recueilli successivement avec du tétra- hydrofuranne et de l'éther et on l'a séché & l'air pour obtenir 4,8 g ( 11 mmoles) de bromure de (dihydro N-m-thyl- 2 H-l, 2-oxazin-3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium, pf 206 C. RMN 1 H (CD C 13) 2,12 (m,l H), 2,92 (m,l H), 3,09 (s,3 H), 4, 17 (m,l H), 4,66 (m,l H), 7,18 (m,l H), 7,61-8,05 (m,15 H). -4 IR(K Br) cm 3405 (large,w), 2770 (w), 1653 (w), 1626 (s), 1482 (w), 1437 (ms), 1180 (w), 1110 (m), 1032 (w), 746 (mw). En suivant le procédé de l'exemple 1, étapes A et B, on peut obtenir d'autres halogénures de phosphonium. L'équation suivante illustre ce procédé et avec le tableau I, ci-dessous, elle illustre davantage les produits de départ de ce procédé et les produits obtenus par ce moyen: Br Br RB-Cr- R O (R* 3 P/ t -o Br h c (R* 3 P±CH %N-R 2 R 0-C O il z TABLEAU I Ex R R 0 R 1 R 2 -C 2 H 5 H H -CH 3 3 -CH 3 H -CH 2 CH=CH 2 -CH 3 4 CH 3 -CH 3 H H H -CH 3 6 -CH 3 H -c HI H CH C CH 2:H 2 7 H H -C 2 H 5 8 -CH 2 C 2 H 5H H -CH 2 CH-CH 2 9 -CH 3 H H Cu 2 CH 2 L'équation précédente et le tableau décrivent des produits dans lesquels la fraction hétérocyclique est un cycle 5 éléments, c'est-p-dire, un radical 1,2-isoxazo- lidin-3 ( 4 H)-oxo-4-yl On peut préparer les hétérocycles à- 6 éléments d'une manière similaire en substituant le chlorure de 2,3-dibromoalcanoyle présenté ici par l'homo- logue voisin plus élevé, c'est-à-dire, un chlorure de 2,4dibromoalcanoyle L'équation et le tableau suivants illustrent ce procédé et les produits obtenus par ce moyen-: O R 2 NHOH HC 1 + R 4 R 6 C-CR 3 R 5 _CH-CC 1 Na OH I B Br Br Br- R 3 R 5 o il C -CH N-R 1 1 7 C O C R 4/ \R 6 (R+P-)-P 0 Br l + 111 C 2 (R+ P -CH N-R 351 I 33 RRC O C R 4 / \ R 6 TABLEAU II Ex R R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 -CH 3 H -CH 3 -CH 3 11 -CH 3 13 -CH 3 13 -CH 3 -CH 3 -C 2 H 5 H H -CH 2 CH=CH 2 -CH 3 /CH 2 -CH I \' CH 2 H H -CH 3 H H H H 10 C 2 H 5 -C 2 H 5 H H -CH 3 -CH 3 H H 14 -CH 3 TABLEAU II (Cont) Ex R R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 15)È 17 -CH 3 -CH 3 -CH 3 -CH 3 H H H -CH 3 H H -CH 3 -CH 3 H -CH 3 H Les analogues 3-isoxazépinone sont obtenus en substituant le chlorure de 2,4dibromoalcanoyle par le chlorure de 2,5-dibromoalcanoyle de l'équation précédente et en suivant autrement la procédure présentée ici Ce procédé et les produits résultants sont illustrés par l'équation et le tableau suivants: o 2 46 78 35: l R NHOH-*HC 1 + R R C-CR R -CR R 5-CH-CC 1 I IBr Br Na OH o Il C / Br-CH N-R 2 RRCC O R 7 -C-R 6 À RR (R+ 3 F/A O Br il (R_)3 CH/ NR 2 R 3 R 5-C o/ R C-R R 8 R 4 TABLEAU III Ex R R R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 18 -C 2 H 5-CH -CH H -CH 3 H H -CH 3 19 -CH 3 -C 2 H 5H H H H H H -C 2 H 5 H -C 2 H 5 H H -CH 3 H H 21 _ H -CH -CH H H H H 3 3 22 -CH 3 H H H H H -CH 3 23 -CH 3 -CH 3 H H -CH 3 H -CH 3 -CH 3 L'exemple suivant illustre un procédé par lequel les produits de cette invention peuvent être utilisés comme intermédiaire S pour synthétiser des produits pharma- cologiquement actifs du brevet US n 4 892 870. EXEMPLE 24 DIHYDRO-4-( 3,5-DI-TERT-BUTYL-4-HYDROXYBENZYLIDENE)- N-METHYL-2 H-1,2-OXAZIN-3 ( 4 H)-ONE On a agité 323 g ( 0,71 mole)du bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphé- nylphosphonium, 160 g ( 683 mmoles) de 3,5-di-tert-butyl- 4-hydroxybenzaldéhyde, 200 ml de triéthylamine ( 1,43 moles) et 3 litres d'éthanol absolu pendant 18 heures à température ambiante On a ensuite chauffé le mélange réactionnel à 42 C, agité pendant une heure supplémen- taire et concentré sous vide & un volume de 1,5 litres. Au refroidissement température ambiante, on a filtré le mélange concentré et on l'a lavé successivement avec un mélange éthanol ( 10 %)- hexane et de l'eau On a séché à l'air le produit résultant pour obtenir 140 g de dihydro- 4-( 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidène)-N-mêthyl-2 H-1, 2-oxazin-3 ( 4 H)-one, un agent anti-inflammatoire décrit et revendiqué dans le brevet US n 4 892 870. Pour augmenter la production de produit, le filtrat obtenu dans le procédé précédent a été concentré, filtré, dilué avec du chlorure de méthylène, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, séché sur du sulfate de sodium anhydre, concentré de nouveau et chromatographié. De cette façon, on a obtenu 20 g supplémentaires de dihydro-4-( 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidène)-N- méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-one. Les réalisations suivantes illustrent la prépara- tion de formes de dosage unitaire typiques, on devra comprendre que d'autres ingrédients actifs, excipients et véhicules peuvent être substitués A celui-ci pour fournir une diversité d'autres formulations appropriées pour une administration par voie orale et/ou parentérale. EXEMPLE 25 Gélule remplie à sec Une gélule remplie t sec est préparée en mélan- geant les ingrédients suivants: Ingrédient mg par gélule Bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin- 3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium 500 Lactose 225 Stéarate de magnésium 10 On réduit le bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1, 2- oxazin-3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium en une poudre n 60 Le lactose et le stéarate de magnésium sont passes à travers un tamis n 60 sur la poudre et les ingrédients combinés sont mélangés pendant dix minutes et remplis dans une gélule appropriée. EXEMPLE 26 Comprimé Un comprimé approprié k avaler est préparé en mélangeant les ingrédients suivants: Ingrédient Mg par gélule Bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin- 3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium 200 Lactose (US poudre n 80) 100 Amidon de mais 50 Stéarate de magnésium 5 Le bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin- 3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium et du lactose ont été mélangés minutieusement et granulé avec un empois d'amidon La composition granulée est passée travers un tamis n 14 tout en étant toujours humide et séchée à C dans une étuve Quand le séchage est complet, le matériau sec est passé plusieurs fois à travers un tamis n 14 et on ajoute de l'amidon de mais par passage & travers un tamis n 90 Cette combinaison d'ingrédients est mélangée et on ajoute du stéarate de magnésium par passage à travers un tamis n 60 Le mélange résultant est ensuite mélangé en une masse homogène et pressé en comprimés pesant 355 mg par unité. EXEMPLE 27 Liquide par voie orale Une formulation liquide appropriée pour une administration orale est préparée à partir des ingré- dients suivants: Ingredient Mg par gélule Bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2- oxazin 3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium 150 g Saccharose 200 g Glucose 100 g Acide citrique 13 g Benzoate de sodium 1,0 g Essence d'orange concentrée 0,2 ml Eau purifiée, USP (quantité suffisante pour 1000 ml) On a dissous le saccharose et le glucose dans 400 ml d'eau en chauffant, ensuite on a refroidi la solution et on a ajouté l'acide citrique, le benzoate de sodium et l'essence d'orange concentrée On a porté la solution & un volume d'environ 900 ml par l'addition d'eau et on a ajouté le bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin- 3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium On a ensuite filtré la solution et on l'a portée A un volume de 1000 ml pour obtenir un liquide approprié pour une administration par voie orale. EXEMPLE 28 Activité anti-inflammatoire On a évalué l'activité anti-inflammatoire aiguë en utilisant le test d'oedème de la patte induit par des carrageenan décrit par C A Winter, et al dans Proc. Soc Exp Biol et Med, III, page 544 ( 1962). On a divisé des rats mâles Sprague-Dawley en groupes de six rats chacun On a déterminé le volume des pattes par déplacement de mercure et on a administré & tous les rats les composés à tester en suspension dans de la méthylcellulose & 0,25 % Une heure après l'adminis- tration avec les composés è tester, on a injecté dans les pattes postérieures gauches 0,1 ml d'une solution de carrageenan (A 1 % dans de l'eau distillée stérilisée), de façon intraplantaire Trois heures après l'injection de carrageenan le volume des pattes ayant subi l'injection était redéterminé On a également déterminé les moyennes par groupe et on a calculé les effets du principe actif comme le pourcentage d'inhibition de l'oedème de la patte postérieure selon l'équation suivante: d'inhibition (moyenne oedéme témoin moyenne oedème expt) Xd'inhibitton =x 10 x 100 moyenne oedème témoin Les résultats de cette étude sont exposés ci-dessous Les composés testés étaient le produit de l'exemple 1, c'est-à-dire, le bromure de (dihydro-N-méthyl- 2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium, et un anti-inflammatoire connu, l'aspirine. Composé Exemple 1 Aspirine Témoin TABLEAU IV Dosage mg/kg mg % d'inhibition 2; 5 REVENDICATIONS 1 Composé de formule: I X C + 2 (R+ 3 P -CH N-R (R R C) O dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 0, Ri et R sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; X est un halogénure; et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 & 3. 2 Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. 3 Composé selon la revendication 2, dans lequel R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes phényle, alkylphényle et alkoxyphényle. 4 Composé selon la revendication 3, dans lequel R est un reste phényle. Composé selon la revendication 1 de formule: o -_ H X C (R 3 P±CH N-R Il R dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R O et R 1 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure. 6 Composé selon la revendication 5, dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. 7 Composé selon la revendication 6, dans lequel R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes phényle, alkylphényle et alkoxyphényle. 8 Composé selon la revendication 5, dans lequel R et R 1 sont l'hydrogène et R 2 est un reste alkyle inférieur. 9 Composé selon la revendication 8, dans lequel X' est le bromure. Bromure de (N-méthyl-isoxazolidin-3-oxo-4-yl) triphénylphosphonium. 11 Composé selon la revendication 1 de formule: o x X /C\ 2 (R 3 P+ -CH N-R 3 51 i R R C O C 4/ \R 6 dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 2 à R 6 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué d'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure. 12 Composé selon la revendication 11, dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. 13 Composé selon la revendication 12, dans lequel R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes phényle, alkylphényle et alkoxyphényle. 14 Composé selon la revendication 11, dans lequel R 2 est un reste alkyle inférieur et R 3 A R 6 sont l'hydrogène. Composé selon la revendication 14, dans lequel X est le bromure. 16 Bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin- 3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphosphonium. 17 Composé selon la revendication 1 de formule: M X C (R 43 P+CH N-R R 3 R C 7 \ / 6 -C-C-R 18 14 R R dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 2 ? R 8 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure. 18 Composé selon la revendication 17, dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. 19 Composé selon la revendication 18, dans lequel R est un reste phényle, alkylphényle et alkoxy- phényle. Composé selon la revendication 17, dans 2 3 8 lequel R est un reste alkyle inférieur et R A R sont l'hydrogène. 21 Composé selon la revendication 20, dans lequel X est le bromure. 22 Bromure de (tétrahydro-N-méthyl-isoxazepin- 3-oxo-4-yl) triphénylphosphonium. 23 Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif un composé de formule: o X C + / \ 2 (R+ 3 P -CH N-R I 1 I (R O R C) n dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 0, R 1 et R 2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; X est un halogénure; et N est un nombre entier ayant une valeur de 1 & 3; et un porteur pharmaceut- iquement acceptable. 24 Composition pharmaceutique selon la revendication 23, dans laquelle l'ingrédient actif est un composé dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. Composition pharmaceutique selon la revendication 23, dans laquelle l'ingrédient actif est un composé de formule: o X C / % 2 (R 3 p-CH N-R I 1 R dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R O et R 1 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure; et un porteur pharmaceu- tiquement acceptable. 26 Composition pharmaceutique selon la revendication , dans laquelle l'ingrédient actif est un composé dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. 27 Composition pharmaceutique selon la revendication 23, dans laquelle l'ingrédient actif est un composé de formule: II X C (R* 3 P -CH N-R 2 1 1 R 3 R 5 C \ / CR R 4 R 6 3 P dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 2, R 6 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure; et un porteur pharmaceu- tiquement acceptable. 28 Composition pharmaceutique selon la revendication 27, dans laquelle l'ingrédient actif est un composé dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. 29 Composition pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'ingrédient actif est le bromure de (dihydro-N-méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphé- nylphosphonium. Composition pharmaceutique selon la revendication 23, dans laquelle l'ingrédient actif est un composé de formule: X C + / 2 (R+ 3 P -CH N-R I I R 3 R 5 C O RC C 6 18 14 R R dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 2 à R 8 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcênyle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure; et un porteur pharmaceu- tiquement acceptable. 31 Composition pharmaceutique selon la revendication , dans laquelle R est un reste aryle mononucléaire. 32 Procédé de traitement de l'inflammation chez un mammifère qui consiste administrer une quantité efficace et modérée d'un composé ayant la formule: o O x C + /c 2 (REP+_-CH N-R (ROR 1 C) -n dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 0, R 1 et R 2 sont identiques ou différents et représentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; X est un halogénure; et n est un nombre entier ayant une valeur de 1 3. 33 Procédé selon la revendication 32, dans lequel l'ingrédient actif est administré par voie orale. 34 Procédé selon la revendication 32, dans lequel l'ingrédient actif est un composé dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. 35 Procédé selon la revendication 32, dans lequel l'ingrédient actif est un composé de formule: x- (R+ 3 P-C+ \N-R 2 O 1 1 R dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R O et R 1 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure. 36 Procédé selon la revendication 35, dans lequel l'ingrédient actif est un composé dans lequel R est un reste aryle mononucléaire. 37 Procédé selon la revendication 32, dans lequel l'ingrédient actif est un composé de formule: O X_ i C (R P ±CC \N-R 2 33 R 1 O C R 4/ 6 dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 2 XR 6 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure. 38 Procédé selon la revendication 37, dans lequel l'ingrédient actif est le bromure de (dihydro-N- méthyl-2 H-1,2-oxazin-3 ( 4 H)-oxo-4-yl) triphénylphos- phonium. 39 Procédé selon la revendication 32, dans lequel l'ingrédient actif est un composé de formule: o R 3 R 5 c o 7 \ _/6 R -C -C- 8 4 RSR dans lequel: R est un élément choisi dans le groupe constitué des restes alkyle inférieur, cycloalkyle et aryle; R 2 A R 8 sont identiques ou différents et repré- sentent un élément choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des restes alkyle inférieur, alcényle inférieur et cycloalkyle inférieur; et X est un halogénure.