FR 2663326 A2 19911220 FR 9007533 A 19900615 Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. Depuis de nombreuses années, des dérivés de pyridazine ont été proposés en tant que médicaments, notamment actifs sur le système cardiovasculaire ou sur le système nerveux central. En particulier, le brevet français 2 510 998 et le brevet européen 72 726 divulguent des dérivés de pyridazine diversement substitués sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3 X un substituant aminé du type -NH-Alky Lène-N o X et Y repré- sentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que la morpholine. Tous ces composés présentent une activité sur le système nerveux central en tant qu'antidépresseurs. Selon la présente invention, on a maintenant trouvé qu'en modifiant les substituants du cycle pyridazinique, on obtient des composés ayant perdu leur activité antidépressive et ayant acquis une activité intéressante en tant que ligands des récepteurs choli- nergiques de type M 1. Dans la demande du brevet principal FR 89 15137 déposée le 17 novembre 1989, on a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés de pyridazine répondant à la formule R 3 Ar_ NH-R 4 (A) %,-N dans laquelle Ar représente un phényle substitué par R 1 et R 2 ou un radical hétérocyclique tel que thiényle ou pyridyle; R 1 et R 2 désignent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un groupe alkyle en C 1-C 4; R 3 représente un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4, un cycloalkyle en C 3-C 7 ou le radical Ar est tel que défini ci- dessus; l /R 5 R 4 représente un groupe CH 2 C N X 1 R 6 dans lequel X 1 représente un méthyle ou un éthyle ou les 2 substituants X 1 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont liés un cycloalkyle en C 4-C 6; R 5 représente un groupe alkyle linéaire en C 1-C 6; R 6 représente un groupe alkyle linéaire en C 1-C 6, ou encore R 5 et R 6 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi la morpholine, la pyrrolidine ou la pipéridine; ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. Dans le présent certificat d'addition, l'invention con- cerne des composés de formule: R 3 Ar' NH-R 4 (I) N-N dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus pour (A) et Ar' représente un phényle substitué par R 1 et R 2, R 1 étant l'hydro- gène et R 2 tel que défini ci-dessous étant dans la position 2 du groupe phényle, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques R 2 désigne un atome d'halogène, un groupe trifluoro- méthyle, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un groupe alkyle en C 1-C 4. Selon la présente invention, Ar' représente de préférence un groupe 2halophényle, notamment chloro-2 phényle, un groupe méthoxy-2 phényle ou un groupe hydroxy-2 phényle. Les sels des composés de formule I selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I, tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalènesulfonate- 2 sulfonate. Selon un second aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule (I). Selon la présente invention, le procédé de préparation des composés (I) est caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine R 4 NH 2 sur une chloro-3 pyridazine de formule: R 3 Ar' /-\ Ci (II) N-N dans laquelle Ar' et R 3 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), et éventuellement on salifie le composé ainsi obtenu avec un acide minéral ou organique. La réaction de subtitution de la chloro-3 pyridazine (II) par l'amine R 4 NH 2 est effectuée entre 100 et 150 C, éventuellement en présence de chlorure d'ammonium On opère sans solvant, ou en présence d'un solvant inerte comme le n-butanol Le produit (I) est isolé par extraction et purifié par chromatographie. Le produit de formule I ainsi obtenu est isolé, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques convention- nelles. Lorsque le composé de formule I est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogéno- phosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphta Lène-2 sulfonate. A la fin de la réaction, le composé de formule I peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlor- hydrate, l'oxalate ou le fumarate, dans ce cas, s'il est néces- saire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potas- sium. Lorsque R 2 représente un groupe hydroxyle, le composé selon l'invention est obtenu à partir du composé (I) dans lequel R 2 représente un alcoxy et tous les autres substituants ayant les définitions ci-dessus, par déalkylation en utilisant des méthodes connues. Les ch Loro-3 pyridazines (II), utilisées comme produit de départ, sont préparées à partir des 2 H-pyridazinones-3 (III) cor- respondantes par action d'un excès d'oxychlorure de phosphore à chaud, en opérant sans solvant ou en présence d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, selon le schéma réactionnel suivant: R 3 Ar' O H (III) POC 13 > (II) Les 2 H-pyridazinones-3 (III) sont connues ou préparées par des méthodes connues. Ainsi, lorsque R 3 est un radical Ar, les 2 H-pyri- dazinones-3 sont obtenues selon la méthode décrite par P SCHMIDT et al dans Helv Chim Acta, 1954, 15, 134-140, à partir du di- éthylester de l'acide malonique et d'un dérivé d'hydrazone selon le schéma réactionnel suivant: + Ar-CO-C-Ar' l N-NH 2 Ar CO 2 C 2 H 5 > Ar O NN H CH 2-C 02 C 2 H 5 I C 02 C 2 H 5 Ar COOH > Ar' Ar > Ar' O H (III) Lorsque R 3 représente un radical a Lkyle ou cycloalkyle, les composés (III) sont préparés à partir d'une cétone Ar'-CO-CH 2 R 3, ( 1), dans laquelle Ar' est tel que défini ci- dessus pour (I), selon le schéma réactionnel suivant: CHO I C 00 C 2 H 5 > Ar' -C-CH 2-R 3 Il R 3 OH I CH CH Ar'-C \C = O Il/ 0 H 5 C 20 O R 3 OH R 3 H \ z \ i CH CH C=C Ar'-C\\ /C = O > Ar'-C \ /C = O xx\ // N N-N H Hi III A partir de la cétone 1, par chauffage avec le glyoxylate d'éthyle à une température comprise entre 80 et 140 C, on obtient l'hydroxycétoester 2 Le mélange réactionnel brut est alors repris dans un solvant inerte tel que le n-butanol et additionné d'hydrate d'hydrazine Par chauffage au reflux pendant 24 heures, on obtient l'hydroxypyridazinone 3 qui, chauffée en milieu acide, conduit par déshydratation à la 2 H-pyridazinone-3 III. Les amines R 4 NH 2 sont préparées à partir d'un dérivé cyané de formule X 1 /OH r X 1 (IV) CN CN Par action d'une amine HNR 5 R 6 en chauffant à une tempéra- ture comprise entre 40 et 80 C, éventuellement en présence d'un sel d'acide fort tel que le sulfate de sodium ou le sulfate de magné- sium, on prépare d'abord un composé de formule: X 1 NR 5 R 6 \c X 1 CN l NH 2 NH 2 puis ce composé est hydraté par action d'un acide fort tel que l'acide sulfurique à chaud pour obtenir l'amide correspondant: C XI c/NR 5 R 6 X 1 CONH 2 Enfin, la réduction à chaud par un hydrure métallique tel qu'un hydrure de bore, ou un hydrure de lithium et d'aluminium permet d'obtenir l'amine R 4 NH 2. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter Les composés sont caractérisés par leur point de fusion (F) exprimé en degrés Celcius. Exemple 1 Sesquifumarate de (chloro-2 phényl)-6 (diéthylamino-2 méthyl-2 propyl-1) amino-3 propyl-5 pyridazine SR 47863 A. 1,7 g de chloro-3 (chloro-2 phényl)-6 propyl-5 pyridazine et 6 ml de diéthylamino-2 propyl-2 méthylamine sont chauffés à 110 C, sous azote, pendant 20 heures. Après évaporation sous vide, le méLange est repris dans le dichlorométhane et lavé avec une solution de carbonate de sodium La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide Le résidu est chromato- graphié sur gel de silice, éLuant: dichlorométhane/méthanol 98/2. La concentration des fractions pures fournit une huile qui est dissoute dans 10 ml de méthanol On ajoute 2 équivalents d'acide fumarique, le méthanol est concentré sous vide et le fuma- rate crista Llise dans l'éther. m = 1,6 g F = 144 C. Exemple 2 (diéthylamino-2 méthyl-2 propyl-1) amino-3 (méthoxy-2 phényl)-6 méthyl-5 pyridazine. 1,6 g de chloro-3 (méthoxy-2 phényl)-6 méthyl-5 pyri- dazine, 4 g de diéthylamino-2 méthyl-2 propylamine et 0,36 g de chlorure d'ammonium sont confondus à 120 C et le méLange réac- tionnel est laissé à cette température pendant 24 heures. Le méLange est refroidi à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur Mg SO 4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur a Lumine, éLuant: acétate d'éthyle + 2 % de triéthylamine. La concentration des fractions pures fournit le produit attendu. Exemple 3 (diéthylamino-2 méthyl-2 propyl-1) amino-3 méthyl-5 (hydroxy-2 phényl)-6 pyridazine SR 96376. 1 g du produit obtenu précédemment à l'exemple 2 est mis en solution dans 50 ml d'acide bromhydrique à 48 % et le méLange est chauffé à reflux pendant 48 heures Après ce temps, le méLange réactionnel est concentré sous vide, le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et la solution est extraite au dichlorométhane La phase organique est décantée, séchée sur Mg SO 4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur alumine, éLuant: acétate d'éthyle/méthanol 9/1 + 2 % de triéthylamine. La concentration des fractions pures fournit un résidu qui est recristallisé de l'isopropanol. m = 200 mg F = 159,20 C. Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et en particulier en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques de type M 1 et M 2. In vitro, les composés (I) ont été essayés suivant la technique décrite par Watson J D et al (Life Science, 1982, 31, 2019-2029) en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs de type M 1 et selon la technique décrite par Hammer R et a L (Nature, 1980, 283, 90-92) et Hulme E C et a L (Molecular Pharmacology, 1978, 14, 737-750), en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs de type M 2. Les composés selon l'invention présentent une bonne affi- nité pour les récepteurs de type M 1 et une spécificité marquée pour les récepteurs centraux de type M 1 vis-à-vis des récepteurs de type M 2. In vivo, les composés selon l'invention ont été essayés sur le test des rotations induites par la pirenzépine intra- striatale décrit par Worms P et a L (Psychopharmacology, 1987, 93, 489493) modifié en ce que l'administration des produits par voie orale a eu lieu 4 heures avant au lieu de 30 minutes avant l'injec- tion de pirenzépine. A la dose de 3 mg par kg de poids corporel, les produits selon l'invention inhibent fortement le nombre des rotations induites par la pirenzépine. De plus, les composés selon l'invention se sont montrés actifs sur les tests d'évitement passif chez le rat, décrit par Jarvik M E et al dans Psychol Med, 1967, 21, 221-224 et par Worms P et al dans Psychopharmacol, 1989, 98, 286-288. Ainsi, d'après les résultats de ces tests, les produits selon l'invention s'opposent à l'amnésie induite par la scopalamine administrée par voie intrapéritonéale à 0,5 mg/kg et à l'amnésie induite par la pirenzépine administrée par voie intrapéritonéale à mg/kg. Par ailleurs, certains composés selon l'invention ont été étudiés dans plusieurs modèLes prédictifs d'une activité anti- dépressive comme le test de la nage forcée décrit par Porsolt et al (Arch Intern Pharmacodyn, 1977, 229, 327-336) et le test d'antagonisme de la ptôse à la réserpine décrit par Gouret et al. (J Pharmaco L (Paris), 1977, 8, 333-350) Ils se sont montrés inactifs dans ces tests à des doses variant de 0,1 à 10 mg/kg per os. Enfin, les composés selon l'invention n'ont mis en évi- dence aucun signe de toxicité aux doses o ils sont actifs. Par suite, les composés (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments. Les résultats indiqués montrent que les composés selon l'invention présentent une bonne affinité pour les récepteurs muscariniques et une bonne activité dans les tests d'amnésie induite par la scopolamine ou la pirenzépine Ils permettent d'envisager l'utilisation des produits selon l'invention dans tous les cas o se manifeste un déficit cholinergique et notamment pour le traitement des troubles mnésiques cognitifs, des syndromes dégénératifs liés à la sénescence et aux démences séniles. Selon un autre de ses aspects, la présente invention con- cerne donc les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I) ou un de leurs sels en tant qu'ingré- dient actif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous forme unitaire d'administration, en méLange avec les supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains notamment pour le traitement des troubles mnésiques cognitifs ou des syndromes dégénératifs Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granu Lés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous- cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 5 et 1 000 mg par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 5 à 200 mg d'ingré- dient actif en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on méLange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la géLatine, l'amidon, le lactose, le stéa- rate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appro- priées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le méLange obtenu dans les gélules molles ou dures. Les poudres ou les granu Lés dispersibles dans L'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en méLange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en sus- pension comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édul- corants ou des correcteurs de goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppo- sitoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthy Lèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des sus- pensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solu- tions stériles et injectables qui contiennent des agents de dis- persion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propy Lèneglycol et le buty Lèneglyco L. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. A titre de préparation galénique, on peut préparer des gélules contenant: SR 96376 0,010 g Lactose 0,050 g Stéarate de magnésium 0,005 g en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de géLatine dure. REVENDICATIONS 1 Dérivé de la pyridazine selon la revendication 1 du brevet principal, caractéris ei N ce qu'il répond à la formule: R 3 Ar' NH-R 4 () NON dans laquelle Ar' représente un phényle substitué par R 1 et R 2, R 1 étant l'hydrogène et R 2 étant te L que défini ci-dessous, Le substituant R 2 étant en position 2 du groupe phényle; R 2 désigne un atome d'ha Logène, un groupe trif Luorométhy Le, un groupe hydroxyle, un groupe a Lcoxy en C 1-C 4 ou un groupe alkyle en C 1-C 4; R 3 représente un groupe alkyle droit ou ramifié en C 1-C 4; un cycloalkyle en C 3-C 7; Le radical Ar qui représente un phényle non substitué ou substitué par 1 ou 2 radicaux R 2 semblables ou différents, R 2 étant tel que défini cidessus, ou un radical hétérocyclique tel que le thiényle ou le pyridyle; R 4 représente: h /R 5 un groupe CH C N X 1 R 6 dans lequel X 1 représente un méthyle ou un éthyle ou bien les 2 substituants X 1 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont liés un cycloalkyle en C 4-C 6; R 5 représente un groupe alkyle linéaire en C 1-C 6; R 6 représente un groupe alkyle linéaire en C 1-C 6, ou encore R 5 et R 6 constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi la morpholine, la pyrrolidine ou la pipéridine; ainsi que leurs sels avec les-acides minéraux ou organiques. 2 Composé selon la revendication 1, dans lequel R 2 représente un groupe méthoxy, hydroxyle ou un atome de chlore. 3 Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine R 4 NH 2 sur une chloro-3 pyridazine de formule: R 3 Ar ' C 1 II) dans Laque L Le Ar' et R 3 ont Les mêmes significations que dans La revendication 1 et, éventue L Lement, on sa Lifie Le composé ainsi obtenu avec un acide minéral ou organique. 4 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un composé selon l'une quel- conque des revendications 1 ou 2.