FR 2668933 A1 19920515 FR 9115570 A 19911119 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de somatostatine présentant une biodisponibilité améliorée. L'invention concerne en particulier une composition pharmaceutique contenant une somatostatine et au moins un acide cholanique de formule I dans laquelle R1 = a-OH ou t3-OH. L'invention concerne également l'utilisation des acides cholaniques de formule I tels que spécifiés ci-dessus, comme promoteurs d'absorption de la somatostatine à travers les muqueuses La somatostatine d'origine naturelle, un des composés envisagés selon la présente invention, est un tétradécapeptide ayant la structure suivante: Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp * * Cys-Ser-Thr-Phe-Thr-Lys Cette hormone est secrétée par l'hypo- thalamus ainsi que par d'autres organes, par exemple le tractus gastro-intestinal, et intervient, avec le GRF, dans la neurorégulation de la libération de l'hormone de croissance. Outre l'inhibition de la libération de l'hormone de croissance, la somatostatine est un inhibiteur puissant de nombreux systèmes, comprenant le système nerveux central et périphérique, ainsi que la musculature lisse gastro-intestinale et vasculaire. Elle inhibe également la libération d'insuline et de glucagon. Selon l'invention, par l'expression somatostatine on entend la somatostatine et ses analogues ou dérivés. Par dérivés et analogues de la somatostatine, on entend des polypeptides linéaires, pontés ou cycliques où un ou plusieurs amino-acides ont été supprimés et/ou substitués par un ou plusieurs autres amino-acides et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes fonctionnels et/ou dans lesquels un ou plusieurs groupes ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères. En général, l'expression comprend tous les dérivés modifiés d'un peptide biologiquement actifs qui exhibe un effet qualitativement similaire à celui de la somatostatine non modifiée. Les analogues agonistes de la somatostatine sont donc utiles pour remplacer la somatostatine d'origine naturelle dans son effet sur la régulation des fonctions physiologiques. Certains d'entre eux offrent des améliorations, par exemple en matière de biodisponibilité et de durée d'action. Toutefois, peu de résultats cliniques ont été publiés jusqu'ici concernant l'efficacité thérapeutique de compositions à base de somatostatine administrées par voie non parentérale, par exemple par voie orale. Selon l'invention, les somatostatines sont de préférence les suivantes: * * a) (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (dénomination commune Octréotide) * * b) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2 (décrit dans la demande de brevet européen 203 031; dénomination commune Vapréotide) * * c) ( D ) Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2 * * d) (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 * * e) (D) Phe-Cys-Phe-( D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2 * * f) 3-( 2-naphtyl )-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys- ThrNH2 (décrit dans les demandes de brevet européen n0214 872 et 215 171; dénomination commune Angiopeptine) * * g) (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ss-Nal-NH2 * * h) 3-(2-naphtyl)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys- 6-Nal-NH2 * * i) (D)Phe-Cys-ffi-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 Dans chacun des composés a) à i) il y a un pont entre les amino-acides marqués d'un astérisque. D'autres somatostatines selon l'invention sont les suivantes: * * H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH (voir Vale et coll., Metabolism, 27, Suppl. 1, 139 (1978) * * Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba (Voir la demande de brevet européen nO 1295) * * MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe (Voir Verber et coll., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984), et les demandes de brevet européen n0351.354 et 70 021) également connu comme cyclo(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) * * NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala (Voir R.F. Nutt et coll., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) * H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr- * Ser-Cys-OH (Voir la demande de brevet européen 200.188) Dans les peptides mentionnés ci-dessus, il y a un pont entre les amino-acides marqués d'un astérisque. Le contenu de toutes les publications susmentionnées, y compris les composés spécifiques, est incorporé à la présente demande à titre de référence. L'expression dérivé comprend également les dérivés correspondants comportant un reste glucidique. Lorsque les somatostatines comportent un reste glucidique, ce dernier est couplé de préférence à un groupe amino N-terminal et/ou à au moins un groupe amino présent dans la chaîne latérale du peptide, plus préférablement au groupe amino N-terminal. De tels composés ainsi que leur préparation sont décrits par exemple dans la demande internationale WO 88/02756. L'expression dérivés de l'octréotide comprend ceux contenant le reste *. * -D-Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys- ayant un pont entre les restes Cys. Les dérivés particulièrement préférés sont le N -[a-glucosyl-(1-4-désoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe- DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol et la N"-[B-désoxyfructosy1- DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol, chacun ayant un pont entre les restes -Cys-, de préférence sous forme d'acétate, décrits respectivement aux exemples 2 et 1 de la demande internationale indiquée plus haut. Les somatostatines peuvent exister par exemple sous forme libre, sous forme de sels ou sous forme de complexes. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés avec des acides organiques, des acides polymères et des acides minéraux. Les sels d'addition d'acides comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates. Les complexes sont par exemple formés à partir des somatostatines par addition de substances minérales, par exemple de sels minéraux ou des hydroxydes tels que les sels de Ca et de Zn, et/ou par addition d'une substance organique polymère. L'acétate est le sel préféré pour de telles formulations. Comme autre sel on peut citer le pamoate. Le pamoate peut être obtenu selon les méthodes habituelles, par exemple en faisant réagir l'acide embonique (acide pamoïque) avec une somatostatine, comme l'octréotide, par exemple sous forme de base libre. Le pamoate d'octréotide est décrit dans la demande de brevet britannique n02 234 896 à l'exemple 10. La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire, par exemple à la température ambiante. Les somatostatines sont indiquées pour une utilisation dans le traitement de troubles pour lesquels une application à long terme du médicament est envisagée, par exemple pour le traitement des troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à un excès de sécrétion de l'hormone de croissance, par exemple dans le traitement de l'acromégalie, pour l'utilisation dans le traitement de troubles gastro-intestinaux, par exemple pour le traitement d'ulcères peptiques, de la fistule entérocutanée et pancréaticocutanée, le syndrome du côlon irritable, le syndrome de dumping, les diarrhées aqueuses, la pancréatite aiguë et les tumeurs gastro-intestinales productrices d'hormones (par exemple le vipome, le GRFome, le glucagonome, l'insulinome, le gastrinome et les tumeurs carcinoïdes) ainsi que pour les hémorragies gastro-intestinales, le cancer du sein et les complications liées au diabète. Les somatostatines sont également indiquées pour le traitement de l'arthrite, par exemple de l'arthrite rhumatoïde. Comme effet secondaire d'une thérapie comprenant l'administration d'une somatostatine, on a parfois observé, au moins en ce qui concerne l'octréo- tide, la formation de calculs biliaires donnant lieu à des symptômes. Cependant, peu de publications ont traité du mécanisme de formation de ces calculs biliaires ou de leur composition. Les acides cholaniques de formule I décrits plus haut, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont connus. Le composé 7a-hydroxy est décrit dans le Merck Index, 9ème édition (1976), monographie na2010, où il est désigné acide chénodésoxycholique. Le composé 76-hydroxy, décrit à la monographie n09551, est désigné acide ursodésoxycholique. Ces deux acides cholaniques sont d'origine naturelle et, seuls ou de préférence en association, sont indiqués en médecine pour le traitement dissolvant des calculs biliaires de cholestérol, comme décrit dans Digestive Diseases and Sciences, Vol. 31, NO 10, 1032-1040 (1986), Die Medizinische Welt, NO 45, 1489-1495 (1987), Gut, Vol. 28, NO 10, octobre 1987, A.1360. Ces acides cholaniques sont administrés par voie orale. Selon "Drug Evaluations, 6ème édition, American Médical Association, Chicago, Illinois, la dose quotidienne pour le traitement dissolvant des calculs biliaires est d'environ au moins 1000 mg/75 kg par jour pour l'acide chénodésoxycholique et 1200-1500 mg/75 kg par jour pour l'acide ursodésoxycholique. D'après "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ème édition, de Goodman et Gilman, Pergamon Press, la dissolution des calculs biliaires peut également être obtenue en administrant une combinaison d'acide chénodésoxycholique et d'acide ursodésoxycholique à faibles doses, par exemple 5 mg/kg/jour = 375 mg/75 kg/jour pour chaque composé (page 931). Comme pour d'autres peptides, la mise au point de formes d'administration à base de somatostatine qui soient efficaces et appropriées, pose de nombreux problèmes. En tant que peptides, les somatostatines sont facilement décomposées par les sucs digestifs après une administration par voie orale. En outre, le taux d'absorption à travers les muqueuses, qu'il s'agisse de l'estomac ou des intestins, de la bouche, du nez ou du rectum, est faible. C'est pour cette raison que les somatostatines sont administréees chez l'homme par voie parentérale. Il n'existe dans le commerce aucune forme destinée à une administration autre que par la voie parentérale, en dépit des désavantages connus d'une administration par voie parentérale. Selon Gastroenterology Volume 96, nO 5, partie 2, page A 580 (1989), les calculs biliaires formés suite à une thérapie à long terme avec l'octréotide ont été traités chez un patient par de l'acide ursodésoxycholique après poursuite du traitement à l'octréotide, ce qui a eu pour résultat la dissolution des calculs. La somatostatine a été administrée par voie parentérale à la dose connue d'environ 450 microgrammes et l'acide ursodésoxycholique par voie orale; on n'a donc administré aucune composition pharmaceutique dans laquelle la somatostatine était associée avec l'acide urso- et/ou chénodésoxycholique. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que les deux acides cholaniques mentionnés plus haut, c'est-à-dire l'un des deux ou les deux en association, peuvent être utilisés par exemple à de faibles doses pour une absorption améliorée d'une somatostatine à travers les muqueuses, par exemple du tractus gastro-intestinal, comme mis en évidence dans l'essai suivant: On fait jêuner des rats Wistar (environ 300 g) pendant 12 heures et on les anesthésie avec de l'uréthane (2 doses de 0,7 mg/kg par voie intra-péri tonéale). On ouvre l'abdomen pour avoir accès au tractus gastro-intestinal, en particulier au jéjunum. On injecte dans le tractus gastro-intestinal, par exemple le jéjunum, a) une solution de la composition pharmaceutique de l'invention ou b) d'une somatostatine servant de témoin ou c) d'une somatostatine en association avec du taurocholate de sodium, un promoteur d'absorption connu utilisé en association avec par exemple de la calcitonine de saumon ou de l'insuline pour une absorption améliorée à travers la muqueuse du tractus gastro-intestinal. On prélève des échantillons de sang (par exemple 1 ml) dans la veine cave 20 minutes, 1 et 2 heures après l'administration. On centrifuge le sang et on détermine la concentration de somatostatine dans le plasma en utilisant la méthode de dosage radioimmunologique. On détermine ensuite la biodisponibilité relative (ASC,2 = Aire sous la courbe pendant 2 heures). Les valeurs obtenues sont indiquées dans le tableau suivant, dans lequel l'aire sous la courbe est exprimée en ng/ml/heure et le C max en ng/ml: TABLEAU A Administration de 0,5 ml de solution de I NaC1 (0,9 % ASC, 2 x Biodispo P/V) 'nibilite contenant également: mé- moyen- esm ~~,en- esm %rel. diane ne ne 100 microg, d' octréotide 2,06 2,26 0,46 2,23 0,55' .100% (témoin) i 100 microg. d' octréo- tide + 5 mg 80,78 84,26 21,29 63,76 18,48 3921,36 d'acide chéno désoxycholique ~ . 100 microg. d'octréo tide + 5 mg 8,35 10,33 2,94 10,76 2,98 405,39 d'acide urso désoxycholique ..~ 100 microg. d'octréo tide + 5 mg 2,91 5,40 2,2 4,02 1,47 141,26 de tauro cholate de sodium sem = standard error of the mean (erreur sur la moyenne) Alors que la solution contenant le taurocholate de sodium n'apporte qu'une faible amélioration de la biodisponibilité de 1'octréotide par rapport au témoin (facteur d'amélioration = 1,4), la solution contenant l'acide ursodésoxycholique et spécialement l'acide chénodésoxycholique apporte une amélioration très nette, les facteurs d'amélioration étant respectivement d'environ 4 et 39. Basée sur ces données, l'invention concerne également une composition pharmaceutique à base de somatostatine, spécialement à base d'octréotide, contenant un promoteur d'absorption, permettant d'éliminer les calculs biliaires, d'empêcher la formation des calculs biliaires ou de réduire la dimension des calculs biliaires et ayant, après administration au jéjunum d'un rat, une biodisponibilité relative de somatostatine d'au moins 400%, de préférence d'au moins 1500%, par exemple d'au moins 3000%, par rapport à la même composition exempte de promoteur d'absorption. Selon l'invention, les acides cholaniques de formule I sont administrés par la même voie que celle de la somatostatine, de préférence par voie orale. L'invention concerne de préférence des compositions pharmaceutiques contenant une somatostatine, spécialement l'octréotide ou ses dérivés, de l'acide chénodésoxycholique et/ou de l'acide ursodésoxycholique et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'acide cholanique peut être utilisé sous une forme quelconque pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme d'un précurseur ou d'un sel, par exemple d'un sel de métal alcalin. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant par exemple, si nécessaire, les excipients appropriés pour l'administration particulière en visagée, par exemple pour l'administration par voie nasale, rectale ou de préférence par voie orale. De préférence, les compositions ne contiennent pas d'eau et se présentent sous forme solide. L'invention concerne en particulier des compositions pharmaceutiques destinées à une administration par voie nasale, rectale ou orale. Les compositions peuvent être préparées selon les techniques habituelles et se présenter sous des formes usuelles destinées à une administration permettant l'absorption au niveau des muqueuses, par exemple sous forme de gélules, de comprimés, de suppositoires, de poudres dispersables. L'acide cholanique de formule I est de préférence le seul acide cholanique présent. La dose exacte de somatostatine à utiliser peut être déterminée par des essais classiques sur des animaux ou des essais cliniques. La dose peut par exemple être déterminée par des essais comparatifs de biodisponibilité avec d'autres formulations ayant un effet thérapeutique connu, la dose étant choisie pour produire à l'étant d'équilibre des taux de médicament comparables aux taux thérapeutiquement efficaces, par exemple à ceux obtenus après administration par voie parentérale. Dans les compositions de l'invention, la dose d'acide cholanique peut être choisie dans une large gamme: aux doses inférieures, les acides cholaniques montrent l'effet favorisant l'absorption des somatostatines; aux doses supérieures, les acides cholaniques ont également un effet de dissolution des calculs biliaires. Aux doses comprises entre ces limites extrêmes, les acides cholaniques inhibent la formation de calculs biliaires de façon surprenante et ont donc un effet prophylactique sur la formation des calculs biliaires. On préfère en particulier les compositions dans lesquelles la quantité d'acide cholanique est choisie afin de provoquer un effet favorisant l'absorption de la somatostatine et également un effet prophylactique sur la formation des calculs biliaires. L'invention fournit un mode d'administration plus pratique des compositions à base de somatostatine, en particulier d'octréotide. Dans les compositions de l'invention, la dose quotidienne de somatostatine et la dose quotidienne d'acide cholanique pour un effet favorisant l'absorption de la somatostatine et, de préférence, également pour un effet prophylactique sur la formation des calculs biliaires, sont de préférence incorporées dans la même forme d'administration. Toutefois, l'invention concerne également les préparations dans lesquelles les doses quotidiennes de somatostatine et d'acides cholaniques sont séparées, mais sont cependant administrées par la même voie, à savoir par voie rectale, nasale ou orale. Ainsi, l'invention concerne également un emballage contenant des doses unitaires d'acide cholanique de formule I et d'une somatostatine, pour l'administration simultanée, séparée ou séquentielle par la même voie à travers les muqueuses, de préférence par voie orale. Les compositions se présentent avantageusement sous forme de doses unitaires contenant chacune de préférence jusqu'à 35 mg de somatostatine, la quantité exacte étant fonction par exemple de la substance active, du type de maladie à traiter et du mode d'administration. Lorsque la somatostatine utilisée est l'octréotide ou le vapréotide, la quantité utilisée est de préférence comprise entre 1 et 10 mg par dose unitaire. La dose unitaire contient de préférence entre 5 et 500 mg, spécialement jusqu'à 250 mg d'un des acides cholaniques ou un mélange des deux pour produire un effet favorisant l'absorption de la somatostatine utilisée. Pour un effet prophylactique complémentaire sur la formation des calculs biliaires, la dose unitaire peut contenir une quantité d'acide cholanique telle qu'on puisse administrer par jour jusqu'à 1500 mg, par exemple jusqu'à 1000 mg d'acide cholanique. Dans le cas d'une association d'acide ursodésoxycholanique et chénodésoxycholique, la forme d'administration peut contenir des quantités telles qu'on puisse administrer jusqu'à 1000 mg/jour, par exemple jusqu'à 400 mg/jour de chaque composant. Les compositions pharmaceutiques suivantes illustrent l'invention: EXEMPLE I: Gélules pour une application par voie orale: Octréotide * 2,3 mg* (équivalent à 2 mg de base libre) Acide chénodésoxycholique 150 mg Cellulose microcristalline 100 mg Lactose 50 mg * sous forme d'acétate EXEMPLE 2: Suppositoires pour une application par voie rectale: Octréotide * 5,8 mg* (équivalent à 5 mg de base libre) Acide citrique anhydre 0,78 Citrate trisodique hydraté 0,50 Mannitol 48,651 Acide chénodésoxycholique 150,0 Base A** pour suppositoire 1300,0 * sous forme d'acétate ** Witepsol R H.12, glycéride d'acide gras en C10-C18 linéaire, F = 32-33,50, solidification = 29-330C, de la firme Dynamit Nobel, RFA. EXEMPLE 3: Solutions pour une application par voie nasale: Octréotide * 2,3 mg (équivalent à 2 mg de base libre) Citrate de sodium 10,00 mg dihydraté Acide citrique monohydraté 10,00 mg Acide chénodésoxycholique 25,00 mg Sel disodique de l'acide éthylènediaminetétraacétique 1,0 mg Chlorure de benzalkonium 0,2 mg 48,5 mg * sous forme d'acétate La poudre est pulvérisée en une quantité d'environ 6 mg par narine. Lorsque l'administration est effectuée 4 fois par jour, la dose d'octréotide est suffisante pour répondre aux besoins thérapeutiques. A la place de l'octréotide, on peut formuler d'autres somatostatines. A la place de l'acide chénodésoxycholique, on peut utiliser une quantité identique d'acide ursodésoxycholique. REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique de somatostatine, caractérisée en ce qu'elle contient un promoteur d'absorption permettant d'éliminer les calculs biliaires, d'empêcher la formation des calculs biliaires ou de réduire la dimension des calculs biliaires et ayant, après administration au jéjunum d'un rat, une biodisponibilité relative de somatostatine d'au moins 400%, par rapport à la même composition exempte de promoteur d'absorption.