FR 2663207 A1 19911220 FR 9007584 A 19900615 i La présente invention concerne un procédé de préparation d'un polymère p H sensible ainsi qu'un procédé d'enrobage à partir de ce polymère de principes actifs Elle concerne plus particulièrement un procédé de préparation du polymère p H sensible en émulsion et son utilisation pour l'enrobage, de principes actifs médicamenteux et/ou alimentaires. Il est connu par exemple selon le brevet US 4 593 082 de préparer un copolymère à base de vinylpyridine et de styrène par polymérisation en émulsion des monomères en présence d'un agent surfactant choisi parmi les sels alcalins d'acides gras et d'un initiateur à un p H fixé entre 10 et 14 Dans tous les cas le polymère est récupéré par filtration, lavé puis séché. Il est également connu depuis longtemps d'enrober des principes actifs par des polymères PH sensibles, éventuellement mélangés avec une substance hydrophobe, telle que l'acide stéarique, et/ou un polymère non hydrosoluble tel que l'éthylcellulose Ces enrobages sont particulièrement décrits en ce qui concerne l'alimentation animale dans les demandes de brevets publiées sous les numéros US 4 832 967, EP 260 186 ou EP 188 953. Selon ces demandes on enrobe les particules sphériques de méthionine et/ou de lysine par la technique du lit fluidisé à l'aide d'une solution de polymère PH sensible, préalablement synthétisé et isolé par exemple selon le brevet précédemment décrit que l'on dissout ensuite pour l'étape d'enrobage dans un ou plusieurs solvants organiques tels que les solvants halogénés, les alcools ou les éthers Cette technique permet une pulvérisation facile et homogène du ou des polymères PH sensibles et des additifs mais présente l'inconvénient du point de vue économique de devoir isoler le polymère et du point de l'écotoxicité de devoir introduire une quantité importante de solvants, environ 20 à 100 g de solvants pour dissoudre 1 g de polymère PH sensible Il est regrettable de devoir introduire sur des produits destinés à l'alimentation animale des solvants dont la non toxicité n'est pas reconnue. La présente invention a permis de procéder directement à la synthèse du polymère et son utilisation pour l'enrobage sans étape intermédiaire d'isolement Ce procédé permet ainsi l'enrobage des principes actifs tels que les acides aminés ou les vitamines en évitant l'isolement du polymère et tout usage, lors de l'étape d'enrobage, de solvants organiques non compatibles avec les milieux biologiques. En effet la présente invention concerne un procédé d'enrobage, par une composition à base d'un polymère PH sensible, de principes actifs médicamenteux et/ou alimentaires caractérisé en ce que dans une première étape on polymérise en émulsion aqueuse un monomère ou un mélange de monomères, dont la polymérisation permet la synthèse du polymère p H sensible, en présence d'un agent surfactant, puis dans une deuxième étape sans isolement intermédiaire on dépose sur les dits principes actifs l'émulsion aqueuse du polymère p H sensible après addition éventuelle d'agents supplémentaires d'enrobage Il est tout à fait étonnant que le procédé puisse être mis en oeuvre, malgré l'hydrosolubilité importante de certains principes actifs à enrober comme notamment la lysine ou ses dérivés Les principes actifs médicamenteux et/ou alimentaires à enrober se présentent de préférence sous forme de granulés notamment sphériques ou ovoides ayant un diamètre compris entre 0,3 et 3 mm. L'enrobage à partir de l'émulsion aqueuse de polymérisation permet une économie importante dans la mise en oeuvre du procédé, car elle évite l'opération d'isolement du polymère, l'utilisation de solvant de redissolution du polymère et l'utilisation conséquente d'installations de récupération de solvants, coûteuses du point de vue sécurité et investissement. Elle permet aussi d'augmenter les productivités par rapport aux procédés utilisés dans l'art antérieur. Les polymères PH sensibles, dont la préparation est réalisée par polymérisation en émulsion, utilisés dans le procédé selon l'invention, sont choisis notamment parmi: les polyvinyl acétals d'esters acétylacétiques substitués par des groupes azotés dialkylés tels que le groupe diéthylamino, les copolymères des dialkylaminoalkylacrylates et méthacrylates et d'un ester ou d'un acide acrylique ou méthacrylique, les copolymères du styrène ou de l'acrylonitrile avec les isomères ou les dérivés de la vinylpyridine. On préfère parmi l'ensemble des polymères cités utiliser les copolymères du styrène avec la vinyl pyridine et tout particulièrement le copolymère à base de styrène et de vinyl-2 pyridine. La préparation du polymère est réalisé de manière classique par mise en contact du ou des monomères en présence d'un agent surfactant et d'un initiateur de polymérisation Les agents surfactants sont choisis de préférence parmi les sels alcalins d'acides gras, on préfère tout particulièrement utiliser le sel de sodium de l'acide oléique L'initiateur de polymérisation est choisi parmi les initiateurs solubles utilisés classiquement dans les procédés en émulsion, on préfère tout particulièrement utiliser le persulfate de sodium Le p H au cours de la polymérisation est de préférence fixé entre 10 et 14 et tout particulièrement entre 11 et 13. Les principes actifs médicamenteux pouvant être enrobés par le procédé de l'invention sont choisis notamment parmi les vitamines, les antibiotiques, les composés antiparasitaires, les hormones Les principes actifs alimentaires sont choisis notamment parmi les acides aminés essentiels supposés limitant tels que la méthionine et/ou la lysine et/ou le tryptophane. On peut adjoindre à ces principes actifs des charges, éventuellement lamellaires, qui facilitent le délitement dans le tractus digestif Ces charges sont notamment choisies parmi les charges p H sensibles ou non telles que par exemple: le talc et/ou la silice et/ou les carbonates et/ou les polyphosphates complexes tels que à base de Na 2 O, Ca O, P 205 et A 1203 On peut également adjoindre à ces principes actifs des agents liants choisis parmi les acides ou les esters gras, la cellulose (telle que celle commerciallisée, par exemple, sous la dénomination Avicel) ou ses dérivés, notamment l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, ainsi que les copolymères basiques L'ensemble du ou des principes actifs et des additifs forment le coeur du granulé qui est ensuite enrobé par l'émulsion du polymère PH sensible préalablement préparée. Ces principes actifs médicamenteux ou alimentaires avec éventuellement un additif et enrobés de polymère PH sensible sont particulièrement intéressants pour l'alimentation des ruminants car ils sont peu ou pas dégradés lors du transit dans le rumen et sont libérés dans la caillette et/ou l'intestin des ruminants. L'enrobage est réalisé par dépôt de l'émulsion aqueuse de polymérisation contenant le polymère p H sensible L'émulsion d'enrobage peut aussi contenir des additifs tels que ceux mentionnés précédemment, ainsi que des agents antistatiques, des agents plastifiants, des colorants ou des agents d'apétence et des agents émulsifiants complémentaires On préfère utiliser, comme mélange d'enrobage, une dispersion aqueuse contenant le polymère PH sensible, une substance hydrophobe, contenant éventuellement un polymère non hydrosoluble et contenant un agent émulsifiant. La substance hydrophobe est choisie de préférence parmi les acides gras contenant 12 à 22 atomes de carbone tels que par exemple l'acide stéarique ou l'acide béhénique. L'émulsifiant peut être choisi parmi les esters d'acides gras ou les sels d'acides gras, il peut être le même ou différent de l'agent surfactant utilisé lors de la polymérisation. L'émulsifiant peut dans le cas o il s'agit d'un sel d'acide gras être créé "in situ" par salification de l'acide gras au moyen d'une base choisie parmi les hydroxydes alcalins et d'ammonium. Le polymère non hydrosoluble est avantageusement choisi parmi les ethers et les esters de cellulose non hydrosolubles tels que l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, le propionate de cellulose, l'acétobutyrate de cellulose. Le mélange d'enrobage est préparé selon un mode de mise en oeuvre préférentiel, par mélange de l'émulsion aqueuse de polymérisation et d'une solution aqueuse contenant une base,de façon à provoquer la formation "in situ" de l'émulsifiant, mélange dans lequel on introduit l'acide gras fondu et les éventuels agents d'enrobage complémentaires Il est évident que selon une autre façon de procéder on peut introduire dans l'émulsion de polymérisation un complément d'agent émulsifiant puis l'acide gras et les agents complémentaires d'enrobage. Ainsi l'émulsion d'enrobage contient notamment 1 à 10 % en poids, par rapport à la composition sèche d'enrobage, d'un émulsifiant choisi, comme mentionné précédemment, parmi les esters ou les sels d'acides gras. D'un point de vue quantitatif, l'émulsion d'enrobage contient de préférence: polymère PH sensible 10 à 70 g une ou plusieurs substances hydrophobes 30 à 90 g un ou plusieurs polymères non hydrosolubles 0 à 20 g pour 150 millilitres à un litre d'eau. Il est bien évident que ces quantités sont des indications préférentielles qui seront adaptées par l'homme de l'art en fonction de la viscosité et de la stabilité de l'émulsion. L'émulsion est ensuite déposée sur les granulés à enrober, par exemple selon la technique du lit fluidisé de type WURSTER telle que décrite dans les brevets US 2 799 241 et EP 188 953 On dépose de préférence une couche d'enrobage ayant une épaisseur de 5 à 100 microns et encore plus préférentiellement de à 60 microns. Les granulés obtenus après enrobage sont utilisés comme compléments alimentaires ou pour le traitement médicamenteux des ruminants. Leur préparation sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1 Préparation d'une émulsion de copolymère de vinyl-2 pyridine et de styrène On mélange 150 g de styrène et 350 g de vinyl-2 pyridine fraîchement distillée Ce mélange est lavé deux fois avec 160 ml d'une solution aqueuse de soude à 5 %, puis deux fois avec 320 ml d'eau déminéralisée Les monomères ainsi traités sont chargés dans un réacteur de polymérisation purgé à l'azote. Dans un autre récipient on prépare une solution basique d'oléate de sodium en coulant 15,25 g d'acide oléique dans 736 g d'eau déminéralisée dans laquelle on a préalablement dissous 7,7 g de soude en pastilles La coulée de l'acide oléique se fait en dix minutes, à température ambiante, sous agitation modérée. La solution d'oléate ainsi obtenue est ensuite introduite dans le réacteur de polymérisation et mélangée aux monomères On dilue le mélange en rajoutant 641 g d'eau déminéralisée, puis on commence à agiter à 200 tours par minute pour former une émulsion. On purge soigneusement le système en y faisant barboter de l'azote, et l'on commence à chauffer Lorsque la température de l'émulsion est stabilisée à 500 C, on coule en deux minutes, 100 g de solution aqueuse à 5 % de persulfate de sodium Le chauffage à 500 C et l'agitation sont maintenus pendant cinq heures. Après polymérisation, l'émulsion est "strippée" à la vapeur d'eau pour éliminer les traces de monomères résiduels On obtient ainsi une émulsion aqueuse de copolymère, sa concentration en extrait sec est de 20,75 % en poids et son p H est de 13. Afin de caractériser le polymère formé, on prélève un échantillon de l'émulsion Par acidification de cet échantillon, on obtient la coagulation du polymère que l'on sépare par filtration sur verre fritté, et que l'on sèche à l'étuve après plusieurs lavages à l'eau déminéralisée. Le copolymère séché, en poudre, présente les caractéristiques suivantes: viscosité inhérente, mesurée à 250 C, sur une solution de 0,5 g de copolymère dans 100 ml de diméthylformamide = 1,33 dl/g masse moléculaire déterminées par GPC (Gel Permeation Chromatographie) dans la N méthylpyrrolidone, par rapport à des étalons de polystyrène: Mn = 109000 g/mole Mw = 610000 g/mole Préparation de l'émulsion d'enrobage Dans un récipient de 2 litres, en verre, on charge 420 g d'eau déminéralisée et 1, 8 ml de solution aqueuse de soude à 10 % (p/v) Dans ce mélange chauffé à 84 O C et sous agitation modérée, on coule, en une minute, 106 g de l'émulsion de copolymère préparée précédemment Dans ce mélange maintenue à 800 C, on ajoute 88 g d'acide stéarique commercialisé par UNICHEMA sous la marque PRIFAC 2981, préalablement chargé dans une ampoule de coulée chauffée à 'C par un cordon électrique chauffant. La coulée est effectuée en 2 minutes environ, tandis que le mélange est brassé vigoureusement avec un appareil POLYTRON l tournant à 11 000 tours/minute Après la fin de la coulée, on maintient l'agitation pendant encore 2 minutes. On obtient ainsi une émulsion que l'on maintient à une température supérieure à 70 'C, sous agitation modérée (agitation magnétique) La teneur en extrait dans cette émulsion est de 20,4 % (p/p). Enrobage de granulés d'acides aminés Dans cet exemple, l'émulsion d'enrobage a été utilisée dans la demi heure suivant la fin de sa préparation. Dans un appareil de spray-coating UNIGLAT Tl équipé d'un système WURSTER, on charge 500 g de granulés sphériques de 2 mm de diamètre moyen et titrant 57 % de chlorhydrate de lysine et 16 % de méthionine. L'émulsion, maintenue à 900 C et doucement agitée, est pulvérisée dans le lit fluidisé formé par les granulés, les conditions de pulvérisation étant les suivantes: quantité d'émulsion pulvérisée: 320 g environ débit de l'air de fluidisation: 130 m 3/h température de l'air de fluidisation (sortie):370 C pression de l'air de pulvérisation: 1,5 bars température de l'air de pulvérisation: 850 C débit de l'émulsion: 9 ml/mn durée de pulvérisation: 41 mn. Le degré de protection apporté par la pellicule d'enrobage ainsi déposée est évalué selon un test in vitro consistant à agiter une quantité déterminée de granulés enrobés, dans une solution aqueuse tamponnée à PH 6 et maintenue à 400 C On effectue un dosage de la quantité de chlorhydrate de lysine libérée dans le milieu après 6 heures et 24 heures On évalue de même la p H sensibilité de l'enrobage par un test in vitro consistant à agiter une quantité déterminée de granulés enrobés, dans une solution aqueuse tamponnée à p H 2 et maintenue à 400 C On dose la quantité de chlorhydrate de lysine libérée dans l'eau après 15 mn et 30 mn respectivement Les résultats sont indiqués dans le tableau I. Ces résultats mettent en évidence un taux de protection élevé à p H 6, et une vitesse de libération des acides aminés rapide à p H 2. EXEMPLE 2 En partant de l'émulsion de copolymère basique préparée précédemment, on reproduit l'exemple 1 en modifiant seulement la durée de stockage de l'émulsion d'enrobage Celle ci au lieu d'être utilisée presque immédiatement, est d'abord conservée pendant 48 heures à 720 C avant d'être pulvérisée dans le lit fluidisé de granulés. Les acides aminés enrobés sont évalués suivant les tests décrits à l'exemple 1 Les résultats indiqués dans le tableau I mettent en évidence des caractéristiques de protection à p H 6 et de libération à p H 2 tout à fait satisfaisantes pour l'application. EXEMPLE 3 On part toujours de l'émulsion de copolymère basique préparée dans l'exemple 1. On reproduit l'exemple 1 en modifiant seulement la teneur en extrait sec de l'émulsion d'enrobage. On passe de 20,4 % à 30,2 % en utilisant 236 g d'eau déminéralisée au lieu de 420 g, pour la dilution du copolymère basique. Les résultats de cet essai sont également donnés dans le tableau I. EXEMPLE 4 On procède comme dans les exemples 1 et 3. On modifie simplement la quantité d'eau déminéralisée utilisée pour diluer l'émulsion de copolymère basique dans la première phase de la préparation de l'émulsion d'enrobage. Dans cet exemple on a donc utilisé 130 g d'eau, ce qui a conduit à une émulsion finale à 38,3 % d'extrait sec. TABLEAU I Echantillon Emulsion teneur en extrait sec (% P/P) Exemple 1 20,4 Exemple 2 20,7 Exemple 3 ,2 Durée de stockage (H) avant utilisation pulvéri- sation (mn) Taux d'enrobant sur les granulés (%, poids) 11,6 ,2 ,2 Test in vitro:PH 6/40 C Test in vitro:PH 2/40 C % de lysine libérée % de lysine libérée après après 6 H 2,4 1,7 24 H ,0 4,5 3,5 mn mn Exemple 4 38,3 9,0 2,8 7,7 1 00 REVENDICATIONS 1 Procédé d'enrobage par une composition à base d'un polymère p H sensible de principes actifs médicamenteux et/ou alimentaires caractérisé en ce dans une première étape on polymérise en émulsion aqueuse un monomère ou un mélange de monomères, dont la polymérisation permet la synthèse du polymère p H sensible, en présence d'un agent surfactant, puis dans une deuxième étape sans isolement intermédiaire, on dépose sur lesdits principes actifs, l'émulsion aqueuse du polymère p H sensible après addition éventuelle d'agents supplémentaires d'enrobage. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans la première étape l'agent surfactant est l'oléate de sodium et en ce que dans la deuxième étape on ajoute comme agent supplémentaire d'enrobage une substance hydrophobe et/ou un polymère non hydrosoluble. 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le principe actif est un acide aminé choisi parmi la méthionine et/ou la lysine ou un de ses dérivés. 4 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la substance hydrophobe est choisie parmi les acides gras contenant 12 à 22 atomes de carbone et de préférence est l'acide stéarique. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le polymère non hydrosoluble est choisi parmi les éthers et les esters de cellulose non hydrosolubles. 6 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que on ajoute dans la deuxième étape un agent émulsifiant, choisi parmi les sels et les esters d'acides gras. 7 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on ajoute au principe actif une charge choisie parmi les charges telles que: le talc et/ou la silice et/ou les carbonates et/ou les polyphosphates complexes tels que à base de Na 2 O, Ca O, P 205 et A 1203- 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que dans une première étape on polymérise en émulsion un mélange de vinylpyridine et de styrène en présence d'oléate de sodium en ce que dans une deuxième étape on ajoute de l'acide stéarique, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et que l'on pulvérise cette émulsion sur des granulés de méthionine et/ou de lysine. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'émulsion d'enrobage contient en plus un ou plusieurs additifs choisis parmi les charges telles que définies à la revendication 7, des agents antistatiques, des agents plastifiants, des colorants et des agents d'apétence. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'émulsion d'enrobage est composée de: polymère p H sensible 10 à 70 g substance hydrophobe 30 à 90 g polymère non hydrosoluble O à 20 g pour 150 millilitres à un litre d'eau.