FR 2662441 A1 19911129 FR 9006369 A 19900522 La présente invention concerne un procédé pour la préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale: NH-CO-R È, COOH S \R (I) C 6 H 5 O-R 1 dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tert butoxy et RI représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy. Dans la formule générale (I), R 1 représente plus particulièrement un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (P-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyran- nyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle De préférence, le radical R 1 est le radical éthoxy-1 éthyle. Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale: OH R 20 CO- 0. GO-O I (II) 2 'CH-OH H OH a , OCOCH 3 C H CH-NHCO-R O-CO-CH O-CO-C 6 H$ 3 ' dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tert butoxy et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle. Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical phényle correspondent au taxol et au désacétyl-10 taxol et les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical tert butoxy correspondent à ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP 253 738. Les produits de formule générale (II) et en particulier le produit de formule générale (II) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène et qui se présente sous la forme 2 'R,3 'S, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale (I) sur un dérivé du taxane de formule générale: R -0 O-R,4 R 3-O O R (III) HO H OH i * OCOCH 3 O-CO-C H 5 dans laquelle R 3 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R 4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs R 1 et R 4 et éventuellement R 3 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites par J-N DENIS et coll, J. Amer Chem Soc, 110 ( 17) 5917-5919 ( 1988). Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus à partir de la phénylglycine-S(+) de formule: N 2 H 00011 000 S (IV) C 6 H 5 COOH qui est traitée par un agent réducteur et par un réactif permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t butoxycarbonyle pour donner l'alcool de formule: NH-CO-R (V) C 6 H 5 CH 20 H dans laquelle R représente un radical phényle ou tert butoxy, qui est oxydé puis soumis à l'action d'un halogénure de vinylmagnésium pour donner le produit de formule: NH-CO-R s S (VI) C 6 H 5 OH dans laquelle R représente un radical phényle ou tert butoxy, dont la fonction hydroxy est ensuite protégée par un groupement R 1 de façon à obtenir un produit de formule générale: NH-CO-R (VII) C 6 H O-R 1 dans laquelle R représente un radical phényle ou tert butoxy et R 1 est défini comme précédemment, qui est oxydé en produit de formule générale (I). Selon l'invention, l'alcool de formule (V) peut être obtenu: soit par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t butoxycarbonyle sur l'amino-alcool obtenu par réduction de la phénylglycine-S(+) soit par action d'un agent réducteur sur l'acide obtenu par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t.butoxycarbonyle sur la phénylglycine-S(+). Quel que soit la variante du procédé utilisé, il n'est pas nécessaire d'isoler l'amino-alcool ou l'acide formé intermédiairement. Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux de réduire la phénylglycine-S(+) puis de faire réagir l'agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t.butoxycarbonyle. Comme agent réducteur, on utilise de préférence l'hydrure double de lithium et d'aluminium ou le borane (BH 3), de préférence sous forme de complexe avec le diméthylsulfure, en présence d'étherate de trifluorure de bore Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel que par exemple un éther comme le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane Généralement, la réduction s'effectue à une température comprise entre 50 et 100 C. Comme agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t butoxycarbonyle, on utilise de préférence, selon le cas, le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de di-t butyle Généralement on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que la soude ou le bicarbonate ou le carbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diméthylamino-4 pyridine Généralement, la réaction s'effectue entre O C et la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention, l'alcool de formule (VI) est obtenu par action d'un halogénure de vinylmagnésium sur l'aldéhyde obtenu par oxydation sélective de l'alcool de formule (V). Généralement, l'oxydation de l'alcool de formule (V) est réalisée au moyen du mélange chlorure d'oxalyle-diméthylsulfoxyde à une température inférieure à O C en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. L'alcool de formule (VI) est obtenu en ajoutant l'aldéhyde à une solution d'un halogénure de vinylmagnésium, de préférence le une température inférieure à O C en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. L'alcool de formule (VI) est obtenu en ajoutant l'aldéhyde à une solution d'un halogénure de vinylmagnésium, de préférence le bromure de vinylmagnésium, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne éventuellement en mélange avec du chlorure de méthylène Il n'est pas nécessaire d'isoler l'aldéhyde intermédiaire provenant de l'oxydation de l'alcool de formule (V). En opérant de cette manière, on obtient essentiellement l'alcool de formule (VI) sous forme syn avec un excès énantiomérique supérieur à 99 %. Le produit de formule générale (VII) peut être obtenu à partir de l'alcool de formule (VI) dans les conditions habituelles de préparation des éthers et acétals, par exemple selon les procédés décrits par J-N DENIS et coll, J Org Chem, 51, 46-50 ( 1986). Le produit de formule générale (I) est obtenu par oxydation de l'alcool de formule générale (VII) Il est particu- lièrement avantageux d'effectuer l'oxydation au moyen d'un periodate alcalin (periodate de sodium) en présence d'une quantité catalytique d'un sel de ruthénium (Ru C 113) et de bicarbonate de sodium en opérant en milieu hydro-organique tel que par exemple un mélange acétonitriletétrachlorure de carbone-eau Généralement la réaction est effectuée à une température voisine de 20 C. L'oxydation peut aussi être réalisée au moyen de permanganate de potassium, par exemple, en présence d'adogen dans un mélange pentane-eau ou en présence d'aliquat ou de dicylohexyl-18 crown-6 dans le dichlorométhane ou dans le mélange pyridine-eau Peut aussi être utilisé le permanganate de triéthylbenzylammonium en présence de pyridine dans le dichlorométhane. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir diasté- réosélectivement et énantiosélectivement le produit de formule générale (I) directement utilisable dans la synthèse de produits thérapeutiquement intéressants. 4,55 g ( 120 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium en suspension dans 210 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre La suspension est chauffée au reflux puis on ajoute, par petites fractions, en 15 minutes, 9,07 g ( 60 mmoles) de phénylglycine-S(+) On rince le réfrigérant avec 10 cm 3 de tétrahydrofuranne On chauffe au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, on ajoute lentement 7,28 cm 3 d'une solution aqueuse de soude à 10 % (p/v) et 9,12 cm 3 d'eau On laisse réagir pendant 5 minutes puis on ajoute 14,40 g ( 66 mmoles) de dicarbonate de di-t butyle en solution dans 80 cm 3 de chlorure de méthylène et 200 mg ( 1,64 mmole) de diméthylamino-4 pyridine On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures Après refroidissement, à une température voisine de C, le mélange réactionnel hétérogène est filtré, sous pression réduite, sur sulfate de sodium anhydre Les solides sont lavés 4 fois avec 30 cm 3 de chlorure de méthylène Les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif Le résidu obtenu ( 15,95 g) est dissous à chaud dans 80 cm 3 de chlorure de méthylène On ajoute 350 cm 3 de cyclohexane puis laisse cristalliser Après filtration sous pression réduite, on obtient 7,503 g ( 31,7 mmoles) de phényl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+) sous forme de cristaux blancs. Le résidu obtenu après concentration des eaux-mères de cristallisation est chromatographié sur une colonne de gel de silice. En éluant avec un mélange éther-hexane ( 1-1 en volumes), on obtient 2, 986 g ( 12,6 mmoles) de phényl-2 t butoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+). Le rendement global est de 74 %. Le phényl-2 t butoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+) présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 136-137 C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-cyclohexane) pouvoir rotatoire: lal 24 D = + 39,6 (c = 1,64; chloroforme) spectre infra-rouge (film): principales bandes d'absorption à 3300, 3250, 3050, 2980, 2900, 1670, 1580, 1555, 1490, 1450, 1365, 1340, 1315, 1290, 1230, 1180, 1102, 1070, 1060, 1040, 1030, 865, 840, 760 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CDC 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1, 43 (s, 9 H); 1,99 (s large, 1 H); 3,85 (d, J = 4,3, 2 H); 4,77 (s large, 1 H); 5,20 (s large, 1 H); 7,26-7,38 (m, 5 H) spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CDC 13): 28,24 ( 3 x CH 3); 56,70 (CH); 66, 60 (CH 2); 79,91 (C); 126,47 (CH); 127,59 (CH); 128,64 (CH); 139,63 (C) et 156,08 (C) spectre de masse (i c)(NH 3 + isobutane): 295 (M+ + isobutane); 255 (MH+ + NH 3); 238 (MH+) pic de base; 220, 206, 199, 182, 168, , 138, 124 et 106 analyse élémentaire: calculé C 65,80 H 8,07 N 5,90 trouvé C 65,89 H 8,02 N 5,76 EXEMPLE 2 Dans un monocol de 100 cm 3 et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit sous atmosphère d'argon 24 cm 3 de chlorure de méthylène anhydre On refroidit à -78 C puis on ajoute 1,05 cm 3 ( 12 mmoles) de chlorure d'oxalyle pur On agite la solution pendant 5 minutes à -78 C puis on ajoute en une seule fois 908 1 pl ( 12,8 mmoles) de diméthylsulfoxyde pur La réaction est instantanée et il y a dégagement gazeux On laisse réagir la solution pendant 5 minutes à -78 C puis on laisse remonter la température à -60 C pendant minutes On ajoute, en 15 minutes, 1,896 g ( 8 mmoles) de phényl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthanolS(+) en solution dans 24 cm 3 de chlorure de méthylène anhydre sec On rince le ballon ayant contenu l'alcool avec 2 cm 3 de chlorure de méthylène On laisse ensuite remonter la température à -35 C en 20 minutes On laisse réagir pendant 5 minutes à cette température puis on ajoute, en 4 minutes, 8,36 cm 3 ( 48 mmoles) de diisopropyléthylamine pure On laisse remonter la température en 10 minutes jusqu'à -5-0 C puis on transfère la solution homogène et jaune résultante (contenant l'aldéhyde), en 4 minutes, dans 104 cm 3 d'une solution 0,5 M de bromure de vinylmagnésium dans un mélange tétrahydrofuranne-chlorure de méthylène ( 1-1 en volumes) La réaction est exothermique et nécessite la présence d'un réfrigérant L'addition terminée, on laisse réagir la solution homogène résultante pendant 1 heure à une température voisine de 20 C puis on ajoute successivement 8 cm 3 d'éthanol et 12 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium On ajoute au mélange hétérogène 100 cm 3 de chlorure de méthylène et 100 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M pour solubiliser les solides présents On sépare les deux phases obtenues La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies et sont lavées 2 fois avec 50 cm 3 d'eau et 1 fois avec 50 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont réunies puis extraites encore 2 fois avec cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques résultantes sont réunies puis lavées 2 fois avec 20 cm 3 d'eau et 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium Toutes les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de sodium anhydre. Elles sont ensuite filtrées sous pression réduite sur célite et les solvants sont éliminés à l'évaporateur rotatif Le résidu obtenu ( 3,75 g) est purifié sur colonne contenant 500 cm 3 de gel de silice. On élue avec un mélange éther-chlorure de méthylène ( 5-95 en volumes). On obtient 1,70 g ( 6,46 mmoles) d'un mélange des formes syn et anti du phényl-1 t butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3 dans le rapport 94/6 Le rendement est de 81 % Les deux diastéréoisomères sont séparés par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-chlorure de méthylène-hexane ( 5-45-50 en volumes) On obtient, avec un rendement de 62 %, 1,304 g ( 4,96 mmoles) de phényl-1 t butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3 ( 1 S,25) pur dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 56-57 C pouvoir rotatoire: lal 25 D = + 0,3 (c = 1,58, chloroforme) spectre infra-rouge (film): principales bandes d'absorption à 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CD C 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,40 (s, 9 H); 1,9 (s large, 1 H); 4,38 (pst, J = 4, 6 et 4,8, 1 H); 4,70 (s large, 1 H); 5,20 (dt, J = 1,4 et 10,5, 1 H); 5, 26 (s large, 1 H); 5,34 (dt, J = 1,4 et 17,2, 1 H); 5,86 (ddd, J = 5,4, 10,5 et 17,2, 1 H); 7,24-7,37 (m, 5 H) spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CDC 13): 28,12 ( 3 x CH 3); 58,74 (CH); 75,33 (CH); 79, 58 (C); 116,36 (CH 2); 126,69 (CH); 127,26 (CH); 128,32 (CH); 137,17 (CH); 139,96 (C); ,89 (C) spectre de masse (i c) (NH 3 + isobutane): 321 (M+ + isobutane); 281 (MH+ + NH 3); 264 (MH+) pic de base; 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106 analyse élémentaire: calculé C 68,41 H 8,04 N 5,32 trouvé C 68,15 H 7,98 N 5,34 EXEMPLE 3 Dans un monocol de 50 cm 3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 1,045 g ( 3, 97 mmoles) de phényl-1 t butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3 ( 1 S,2 S), 20 cm 3 de chlorure de méthylène anhydre, 3,8 cm 3 ( 39,7 mmoles) d'éthylvinyléther distillé et 99 mg ( 0,397 mmole) de p-toluènesulfonate de pyridinium On laisse réagir pendant 4 heures à une température voisine de 20 C La réaction terminée, on ajoute 1 goutte de pyridine puis on dilue le mélange réactionnel dans du chlorure de méthylène On lave la phase organique 2 fois à l'eau, 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif On purifie le résidu obtenu ( 1,545 g) sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane-éther ( 80-20 en volumes) On obtient, avec un rendement de 90 %, 1,191 g ( 3,56 mmoles) de phényl-1 t.butoxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3 ( 1 S,2 S) sous la forme de deux épimères dans le rapport 55/45. Le phényl-1 t butoxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3 ( 1 S,2 S) présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 59-65 C pouvoir rotatoire: la CXl 25 D = + 14,9 (c = 1,64, chloroforme) spectre infra-rouge (film): principales bandes d'absorption à 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 870, 755 et 705 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CD C 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 0,9 (min) et 1,07 (maj) ( 2 t, J = 7,0, 3 H); 1,05 (min) et 1,22 (maj) ( 2 d, J = 5,3 (min) et 5, 4 (maj), 3 H); 1,40 (s, 9 H); 2,90-2,98 et 3,05-3,51 (m, 2 H); 4,16 et 4, 23 ( 2 psdd, J = 6,6 et 7, 1 H); 4,31 (min) et 4,62 (maj) ( 2 q, J = 5,3 (min) et 5,4 (maj), 1 H); 4,71 (maj) et 4,73 (min) ( 2 m, 1 H); 5,22 et 5, 23 ( 2 dt, J = 1,2 et 10,5, 1 H); ,25 et 5,30 ( 2 dt, J = 1,2 et 17,4, 1 H); 5,37 et 5,44 ( 2 m, 1 H); 5,77 (min) et 5,91 (maj) ( 2 ddd, J = 7, 10, 5 et 17,4, 1 H); 7,17-7,37 (m, H) analyse élémentaire: calculé C 68,03 H 8,71 N 4,18 trouvé C 68,00 H 8,78 N 4,13 EXEMPLE 4 Dans un ballon monocol de 50 cm 3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on met 1,09 g ( 3,25 mmoles) du produit obtenu à l'exemple 3 en solution dans 6,5 cm 3 d'acétonitrile On ajoute ensuite successivement 6,5 cm 3 de tétrachlorure de carbone, 9,8 cm 3 d'eau distillée et, sous forte agitation, 1,774 g ( 21,125 mmoles) de bicarbonate de sodium On ajoute ensuite, par petites portions, 3,824 g ( 17,875 mmoles) de periodate de sodium On laisse réagir sous agitation pendant 5 minutes (dégagement gazeux) puis on ajoute en une seule fois 109 mg de chlorure de ruthénium On laisse réagir, sous forte agitation, pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau de façon à obtenir un volume total de 40 cm 3 La phase aqueuse basique et noire est extraite 3 fois avec 40 cm 3 d'éther La phase basique est ensuite refroidie à O oe C, puis, en présence de 120 cm 3 de chlorure de méthylène et sous forte agitation, elle est traitée, goutte à goutte, par 12,9 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M La phase aqueuse acide résultante est extraite 8 fois avec 120 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies et lavées avec 3 fois cm 3 d'eau et 1 fois 40 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium Elles sont séchées sur un mélange de sulfate de sodium-sulfate de magnésium ( 1-1) et filtrées sous pression réduite sur célite Les solvants sont éliminés sous pression réduite jusqu'à o obtention d'un volume de 5 à 8 cm 3 On sèche sur tamis moléculaire 4 A. On sépare la phase liquide du tamis moléculaire puis le reste de solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif. On obtient 940 mg ( 2,663 mmoles) d'acide phényl-3 t buto- xycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique ( 2 R,3 S) pur sous forme d'une huile jaune pâle Le rendement est de 82 %. L'acide phényl-3 t butoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique ( 2 R,3 S) présente les caractéristiques suivantes: pouvoir rotatoire: ll 25 D = + 17,6 (c = 1,16, chloroforme) spectre infra-rouge (film): principales bandes d'absorption à 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CD C 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 0,81 et 1,04 ( 2 t, J = 7, 3 H); 1,18 et 1,20 ( 2 d, J = 5,4, 3 H); 1,42 (s, 9 H); 2,60-2,88 et 3,15-3,52 (m, 2 H); 4,35-4,50 et 4,65-4,80 (m, 2 H) ; 5,29 (s large, 1 H); 5,72 (s large, 1 H); 7,13-7,38 (m, 5 H); 8,52 (s large, 1 H). EXEMPLE 5 Dans un ballon bicol de 100 cm 3 surmonté d'un réfrigérant, muni d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 3,605 g ( 23,85 mmoles) de phénylglycine-S(+) et 22,5 cm 3 de diméthoxyéthane anhydre On chauffe la suspension obtenue à 72-73 C puis on ajoute, goutte à goutte pendant 15 minutes, 3,6 cm 3 ( 29,07 mmoles) d'étherate de trifluorure de bore distillé sur hydrure de calcium L'addition terminée, la solution homogène jaune résultante est chauffée à 68-70 C pendant une heure On porte ensuite ce mélange réactionnel à 7778 C puis on ajoute lentement, en 5 minutes environ, 3,82 cm 3 ( 38,2 mmoles) d'une solution de Me 2 S BH 3 10 M dans le tétrahydrofuranne On laisse réagir pendant 4 heures à reflux et on refroidit le milieu réactionnel final à une température voisine de 20 'C On ajoute alors très lentement 3,6 cm 3 ( 88,9 mmoles) de méthanol sec de façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 400 C. On chauffe ensuite ce milieu réactionnel à reflux de façon à réduire le volume d'environ de moitié, puis on ajoute très lentement 13 cm 3 d'une solution aqueuse de soude 6 N ( 77,8 mmoles) On chauffe à 850 C pendant 30 minutes. On refroidit ensuite à O 'C puis on ajoute 13 cm 3 de chlorure de méthylène On ajoute alors 24 cm 3 d'une solution de 5,73 g ( 26,23 mmoles) de dicarbonate de di-t-butyle dans le chlorure de méthylène et on laisse réagir à O C pendant 18 heures. On ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau Les phases aqueuse et organique sont séparées La phase aqueuse est extraite 4 fois avec 30 à 40 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies, lavées 2 fois avec 10 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M, 2 fois avec 20 cm 3 d'eau, 1 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis sont séchées sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite Le résidu solide ( 5,43 g) est dissous à chaud dans le minimum de chlorure de méthylène ( 30 cm 3) puis on ajoute à la solution résultante 76 cm 3 de cyclohexane On laisse cristalliser. Après filtration sous pression réduite, on obtient 2,686 g ( 11,3 mmoles) de phényl-2 t butoxycarbonylamino-2 éthanol-S(+) sous la forme de cristaux blancs La cristallisation du résidu des eaux-mères par le même système de solvant (minimum de CH 2 Cl 2-cyclohexane) conduit encore à 1, 1 g ( 4,6 mmoles) d'alcool sous forme de cristaux blancs Le résidu des eaux-mères est alors purifié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-hexane ( 30/70 en volumes) On obtient ainsi 0,315 g ( 1,33 mmole) d'alcool. Le rendement global est de 72 %. Le produit obtenu est identique à celui obtenu à l'exemple 1. EXEMPLE 6 Dans un monocol de 500 cm 3 muni d'un système d'agitation magnétique et surmonté d'un réfrigérant, on introduit, sous argon, 2,52 g ( 66 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium et cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre On chauffe la suspension résultante à reflux (température extérieure 80 C) puis on ajoute, en minutes, par petites portions, 5,0 g ( 33 mmoles) de phényl- glycine-S(+) On laisse ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures On laisse refroidir à une température voisine de C puis on additionne lentement 4 cm 3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % (p/v) puis 5 cm 3 d'eau On laisse réagir pendant 5 minutes puis on ajoute encore 53 cm 3 de la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % (p/v) puis on introduit, à O C, 3,3 cm 3 ( 28 mmoles) de chlorure de benzoyle On laisse réagir 30 minutes à une température voisine de 20 C La réaction terminée, on dilue le mélange réactionnel dans 200 cm 3 de chlorure de méthylène et on ajoute 100 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en tartrate de potassium et de sodium (sel de Rochele) Après agitation, on sépare les deux phases La phase aqueuse est lavée 2 fois avec 50 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec 20 cm 3 d'eau, 1 fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5 % et 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite Le résidu solide obtenu est mis en solution à chaud dans 400 cm 3 de chlorure de méthylène et 15 cm 3 de méthanol puis on laisse cristalliser Après filtration, on obtient, avec un rendement de 62 %, 4,9 g ( 20,3 mmoles) de phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-) sous la forme de cristaux blancs Le résidu obtenu après concentration des eaux-mères ( 2,5 g) est chromatographié sur colonne de gel de silice En éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 8-2 en volumes), on obtient 1,418 g ( 5,88 mmoles) de phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-). Le rendement global à partir de la phénylglycine-S(+) est de 79 %. Le phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-) présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 179-180 C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-cyclohexane) pouvoir rotatoire: lal 25 D = 17,8 (c = 1,48, méthanol) spectre infra-rouge (film): principales bandes d'absorption caractéristiques à 3300, 1630, 1600, 1580, 1520, 1310, 1290, 1265, 1120, 1075, 1040, 1030, 880, 840, 800, 750 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CD C 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 2,40 (t, J = 5,5, 1 H); 3,93 (dd, J = 4,8 et 5,5, 2 H); 5,18 (dt, J = 4,8 et 6,5, 1 H); 6,71 (s large, 1 H); 7,16-7,42 (m, 8 H); 7,70-7,73 (m, 2 H) spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CD C 13 + CD 30 D): 55,78 (CH); 65,29 (CH 2); 126,59 (CH); 127,01 (CH); 127,48 (CH); 128,40 (CH); 128,53 (CH); 131,58 (CH); 134,01 (C); 139,22 (C); 166,17 (C) spectre de masse (i c)(NH 3 + isobutane): 242 (MH+); 224 (M±OH); 210 (M±CH 20 H); 122; 105 (C 6 H 5 CO+). analyse élémentaire: calculé C 74,66 H 6,27 N 5,81 trouvé C 74,45 H 6,10 N 5,91 EXEMPLE 7 Dans un ballon bicol de 100 cm 3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit 16 cm 3 de chlorure de méthylène sec On refroidit à -78 C puis on ajoute 1,05 cm 3 ( 12 mmoles) de chlorure d'oxalyle pur On laisse tourner la solution pendant 5 minutes à -78 C puis on additionne d'un coup 0,908 cm 3 ( 12,8 mmoles) de diméthylsulfoxyde pur La réaction est instantanée et il y a un dégagement gazeux On laisse réagir pendant 5 minutes à -78 C puis on laisse remonter la température à -60 C en 20 minutes On ajoute, en 15 minutes, 1,881 g ( 7,8 mmoles) de phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-) en suspension dans 25 cm 3 d'un mélange chlorure de méthylène- diméthylsulfoxyde ( 24-1 en volumes) On rince le ballon ayant contenu cette suspension avec 5 cm 3 de chlorure de méthylène puis on laisse remonter la température du mélange réactionnel résultant à -35 C en 20 minutes On laisse réagir à cette température pendant 5 minutes puis on ajoute, en 4 minutes, 8,36 cm 3 ( 48 mmoles) de diisopropyléthylamine pure On laisse remonter la température pendant 5 minutes puis on refroidit à -78 C On agite le mélange réactionnel homogène (contenant l'aldéhyde) pendant 5 minutes à cette température puis on le transfère dans 104 cm 3 d'une solution ( 0,5 M) de bromure de vinylmagnésium dans un mélange tétrahydro- furanne-chlorure de méthylène ( 1-1 en volumes) La réaction est exothermique et nécessite la présence d'un réfrigérant L'addition terminée, on laisse réagir la solution homogène résultante 1 heure à unetempérature voisine de 20 C puis on ajoute successivement 8 cm 3 d'éthanol et 12 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium On ajoute au mélange hétérogène 100 cm 3 de chlorure de méthylène et 100 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 M pour solubiliser les solides On sépare les deux phases obtenues La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies puis elles sont lavées 2 fois avec 20 cm 3 d'eau et 1 fois avec 20 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium Elles sont séchées sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif Le résidu obtenu ( 2,85 g) est chromatographié sur une colonne de gel de silice En éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle ( 95-5 en volumes), on obtient, avec un rendement de 56 %, le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn ( 1,168 g, 4,37 mmoles) et avec un rendement de 13 %, le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme anti ( 0,28 g, 1,05 mmole) On récupère 169 mg ( 0,7 mmole, 9 %) de produit de départ, le phényl-2 benzoylamino-2 éthanol-S(-). Le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 135-136 C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-cyclohexane) pouvoir rotatoire: lal 23 D = -49,9 (c = 1,035, chloroforme) spectre infra-rouge (film): principales bandes d'absorption caractéristiques à 3300, 1620, 1525, 1510, 1335, 1295, 1120, 1080, 995, 920 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 200 M Hz; CD C 113; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage en Hz): 2,40 (d, J = 3,9, 1 H); 4,55 (ddd, J = 3,5, 3,5 et 5, 1 H); 5,23 (dt, J = 1,5 et 10, 5, 1 H); 5,26 (dd, J = 3,5 et 7,6, 1 H); 5,40 (dt, J = 1,5 et 17,1, 1 H); 5,94 (ddd, J = 5, 10,5 et 17,1, 1 H); 6,98 (d, J = 7,6, 1 H); 7,24-7,54 (m, 8 H); 7,80-7,83 (m, 2 H) spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CD C 13): 57,71 (CH); 75,31 (CH); 116,58 (CH 2); 126,89 (CH); 127,04 (CH); 127,68 (CH); 128,56 (CH); 128,72 (CH); 131,60 (CH); 134,31 (C); 137,41 (CH); 139,60 (C); 167,54 (C) spectre de masse (i c) (NH 3 + isobutane): 268 (MH+); 250 (M±OH); 210; 105 (C 6 H 5 CO+). Le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme anti présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 176-177 C (après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-cyclohexane) pouvoir rotatoire: lal 23 D = -16,8 (c = 1,1, chloroforme) spectre infra-rouge (dans l'huile de vaseline): principales bandes d'absorption caractéristiques à 3300, 1620, 1580, 1520, 1450, 1300, 1115, 1080, 1060, 1035, 985, 920, 870, 820, 800, 750 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 200 M Hz; CD C 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 2,43 (s large, 1 H); 4, 60 (m, 1 H); 5,23 (dt, J = 1,5 et 10,4, 1 H); 5,33 (dd, J = 4 et 8, 1 H); 5,34 (dt, J = 1,5 et 17, 1 H); 5,79 (ddd, J = 5, 10,4 et 17, 1 H); 6,88 (d, J = 8, 1 H); 7,3-7,54 (m, 8 H); 7,78-7,82 (m, 2 H) spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CDC 13): 58,23 (CH); 75,28 (CH); 117,29 (CH 2); 126,94 (CH); 127,52 (CH); 127,80 (CH); 128,53 (CH); 128,58 (CH); 131,64 (CH); 134,14 (C); 136,30 (CH); 137,56 (C); 167,23 (C) spectre de masse (i c) (NH 3 + isobutane): 268 (MH+); 250 (M±OH); 210; 105 (C 6 H 5 CO+). EXEMPLE 8 Dans un monocol de 50 cm 3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 708 mg ( 2,65 mmoles) de phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn, 13,5 cm 3 de chlorure de méthylène sec, 2,53 cm 3 ( 1,911 g, 26,5 mmoles) d'éthyl vinyl éther et 66,5 mg ( 0,265 mmole) de p.toluènesulfonate de pyridinium (PTSP) On laisse réagir le mélange réactionnel homogène résultant pendant 4 heures à une température voisine de 20 @C La réaction terminée, on ajoute 1 goutte de pyridine puis on dilue le mélange réactionnel dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène On lave la phase organique 1 fois avec 20 cm 3 d'eau La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 20 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois avec cm 3 d'eau et 1 fois avec 10 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif On chromatographie le résidu obtenu ( 992 mg) sur une colonne de gel de silice En éluant avec un mélange hexane-éther ( 6-4 en volumes), on obtient le phényl-1 benzoylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn ( 818 mg, 2,41 mmoles) avec un rendement de 91 % Le produit obtenu est sous la forme d'un mélange équimolaire des deux épimères (détermination par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton). Le phényl-1 benzoylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 85,5-87 C pouvoir rotatoire: lCXl 22 D = -34,4 (c = 1,6, chloroforme) spectre infra-rouge (film): principales bandes d'absorption carac- téristiques à 3300, 2975, 2920, 2870, 1630, 1600, 1580, 1520, 1485, 1320, 1125, 1080, 1030, 990, 920 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 200 M Hz; CDC 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,00 et 1,08 ( 2 t, J = 7, 3 H); 1,09 et 1,29 ( 2 d, J = 5,3, 3 H); 2,98-3,56 (m, 2 H); 4,36 et 4,66 ( 2 q, J = 5, 3, 1 H); 4,29-4,43 (m, 1 H); 5,12-5,46 (m, 3 H); 5,81 et 5,99 ( 2 ddd, J = 6,5, 10,4 et 17,1, 1 H); 7,05 (d, J = 8, 1 H); 7,15-7,55 (m, 8 H); 7,747,92 (m, 2 H) spectre de masse (i c) (NH 3 + isobutane): 340 (MH+); 294, 268, 250, 211, 105 (C 6 H 5 CO+). EXEMPLE 9 Dans un monocol de 15 cm 3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on met 254 mg ( 0,75 mmole) de phényl-1 benzoylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn en solution dans 1, 5 cm 3 d'acétonitrile On ajoute ensuite successivement 1,5 cm 3 de tétrachlorure de carbone, 2,25 cm 3 d'eau distillée et, sous bonne agitation, 409,5 mg ( 4,875 mmoles) de bicarbonate de sodium solide On ajoute ensuite, par petites portions, 882 mg ( 4,125 mmoles) de periodate de sodium On laisse réagir le milieu réactionnel hétérogène pendant 5 minutes (dégagement gazeux) puis on ajoute en une seule fois 25,4 mg ( 10 % en poids) de Ru C 13 (Aldrich) Sous forte agitation, on laisse réagir le mélange réactionnel hétérogène devenu noir pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. La réaction terminée, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau de façon à obtenir un volume total de 12 cm 3 La phase aqueuse basique et noire est extraite 3 fois avec 20 cm 3 d'éther La phase basique est ensuite refroidie à O OC puis, en présence de 30 cm 3 de chlorure de méthylène et sous forte agitation, elle est traitée, goutte à goutte par 3 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M La phase aqueuse acide résultante est extraite 8 fois avec 35 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies et lavées avec 3 fois 8 cm 3 d'eau et 1 fois 10 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium Elles sont séchées sur un mélange sulfate de sodium-sulfate de magnésium ( 1-1 en poids) et filtrées sous pression réduite sur célite Les solvants sont éliminés sous pression réduite jusqu'à concentration d'un volume de 5 à 10 cm 3 On sèche sur tamis moléculaire 4 A. On sépare la phase liquide du tamis moléculaire puis le reste de solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif On obtient 183 mg ( 0,512 mmole) d'acide phényl-3 benzoylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique pur sous forme d'un solide blanc Le rendement est de 68 %. Le produit obtenu est sous la forme d'un mélange équimoléculaire des deux épimères (détermination par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton). L'acide phényl-3 benzoylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propionique présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 93-94 C pouvoir rotatoire: lal 25 D = -21,2 (c = 0,69, méthanol) spectre infra-rouge (film): principales bandes d'absorption caractéristiques à 3425, 36002100, 3060, 3025, 2975, 2925, 1740, 1640, 1600, 1580, 1520, 1480, 1440, 1300, 1140, 1075, 1020, 950, 920, 865, 800, 765 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CDC 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 0,90 et 1,07 ( 2 t, J = 7, 3 H); 1,24 (d, J = 5,3, 3 H) ; 2,88-2,99 et 3,24-3,45 ( 2 m, 2 H); 4,50 et 4,63 ( 2 d, J = 2,4, 1 H); 4,60 et 4,81 ( 2 q, J = 5,3, 1 H); 5,74-5,80 (m, 1 H); 7,26-7,52 (m, 8 H); 7,78-7,83 (m, 2 H); 7,0-7,8 (s large, 1 H). REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale: NH-CO-R COOH S R (I) C 6 H 5 O-R 1 dans laquelle R représente un radical phényle ou tert butoxy et R 1 représente un groupement protecteur de la fonction alcool, caractérisé en ce que l'on traite la phénylglycine-S(+) par un agent réducteur et un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t.butoxycarbonyle pour donner un alcool de formule: NH-CO-R CO C 6 H 5 CH 20 H dans laquelle R est défini comme précédemment qui est oxydé puis soumis à l'action d'un halogénure de vinylmagnésium pour donner un produit de formule: NH-CO-R C= OH dans laquelle R est défini comme précédemment dont la fonction hydroxy est ensuite protégée par un groupement R 1 de façon à obtenir un produit de formule générale: NH-CO-R 06 H 5/__ C= O-R 1 dans laquelle R et Ri sont définis comme précédemment, qui est oxydé en produit de formule générale (I). 2 Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R 1 représente un groupement protecteur de la fonction alcool choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, ( 5-triméthylsilyl- éthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle et trichloro-2,2,2 éthoxy- carbonyle. 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit la phénylglycine-S(+) au moyen d'un agent réducteur choisi parmi l'hydrure double de lithium et d'aluminium et le borane (BH 3), éventuellement sous forme de complexe avec le diméthylsulfure, puis fait agir un réactif permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t butoxycarbonyle sur l'amino alcool obtenu. 4 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite la phénylglycine-S(+) par un réactif permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t butoxycarbonyle puis réduit l'acide obtenu au moyen d'un agent réducteur choisi parmi l'hydrure double de lithium et d'aluminium et le borane (BH 3), éventuellement sous forme de complexe avec le diméthylsulfure. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que le réactif permettant d'introduire un groupement t.butoxycarbonyle est le dicarbonate de di-t butyle. 6 Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que le réactif permettant d'introduire un groupement benzoyle est le chlorure de benzoyle. 7 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on oxyde le phényl-2 t butoxycarbonylamino-2 éthanol ou le phényl-2 benzoylamino-2 éthanol au moyen d'un mélange chlorure d'oxalyle- diméthylsulfoxyde puis fait réagir l'aldéhyde intermédiairement obtenu sur un halogénure de vinylmagnésium pour obtenir le phényl-1 t. butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3 ou le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3 dont on protège la fonction hydroxy selon les méthodes connues de préparation des éthers et des acétals. 8 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on oxyde le phényl-1 t butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3 ou le phényl-1 benzoylamino-1 hydroxy-2 butène-3 dont la fonction hydroxy est protégée, au moyen d'un periodate alcalin en présence d'une quantité catalytique d'un sel de ruthénium ou au moyen de permanganate de potassium puis isole le dérivé de la phénylisosérine de formule générale (I).