FR 2663026 A1 19911213 FR 9007067 A 19900607 i La présente invention a pour objet des dérivés de l( 1-aryl- pyrrolidin-2-yl)méthyllpipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule I donnée en annexe dans laquelle X représente un groupe de formule N-R 1 dans laquelle R 1 est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C 1-3)alkyle, soit un groupe de formule Ar-Cn H 2 N dans laquelle N représente 0,1 ou 2 et Ar représente un groupe phényle éventuellement sub- stitué par un atome de chlore, soit un groupe de formule COR 2 dans laquelle R 2 représente le groupe CH 3, C 6 H 5 ou OC 2 H 5. Les composés de l'invention existent sous la forme de racéma- tes ou d'énantiomères. Les sels que forment les composés (I) avec les acides phar- maceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en annexe. Selon l'invention on fait réagir, dans un solvant inerte tel que le toluène, à une température allant de 80 à 110 'C, un ester dérivé de la proline de formule (II) avec le complexe triméthylaluminium-amine de formule (III), préparé au préala- ble dans un solvant inerte tel que le toluène, à une tempéra- ture allant de -20 à 20 'C, puis on réduit l'amide obtenu de formule (IV) au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant éthéré tel que l'éther ou le tétrahydrofuran- ne (THF) à une température allant de 20 à 50 'C en composé de formule (I). Les esters de formule (II) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans Khim Farm Zh 1970,4 ( 9), pages 27-31 (CA 74-012920) - Les composés de formule (I) dans laquelle X = NH peuvent également être obtenus 1) soit par débenzylation des composés de formule (IV) dans laquelle X = N-CH 2-C 6 H 5 au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium absorbé sur un support inerte, à une température allant de 20 à 600 C, dans un sol- vant protique tel que l'éthanol ou l'acide acétique, sous une pression de 100 à 400 k Pa suivie d'une réduction du composé de formule (IV) dans laquelle X = NH ainsi obtenu, au moyen de Li Al H 4, dans un solvant éthéré tel que l'éther ou le THF, à une température allant de 20 à 500 C; 2) soit par réaction des composés de formule (IV) dans la- quelle X = N-CH 2-C 6 H 5 avec un chloroformiate d'alkyle, plus particulièrement le chloroformiate d'éthyle, dans un solvant chloré tel que CH 2 C 12, à une température allant de O à 200 C, suivie d'une saponification des composés de formule (IV) dans laquelle X = NCO 2 Et, au moyen d'hydroxyde sodium dans de l'éthanol, à une température allant de 20 à 80 'C et d'une réduction des composés de formule (IV) dans laquelle X = NH par Li Al H 4 dans les mêmes conditions que ci-dessus. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe de formule NCOR 2 peuvent également être obtenus par réaction des composés de formule (I) dans laquelle X est NH avec un réactif de formule R 2 CO Hal dans laquelle R 2 est défini comme ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que CH 2 Cl 2, le toluène ou le DMF, éventuellement en présence d'une base minérale telle que K 2 CO 3 ou organique telle que la triéthylamine (TEA), à une tempéra- ture allant de 20 à 1000 C. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la struc- ture des composés. Exemple 1. l 1-(benzyl)-4-( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthyllpipérazine et son dichlorhydrate. 1.1 l 1-(benzyl)-4-( 1-phénylpyrrolidin-2-yl) carbonyllpipéra- zine. A une solution de 3,8 g ( 0,0526 mole) de triméthylaluminium ( 22 cm 3 d'une solution à 25 % dans de l'hexane) dans 40 cm 3 de toluène, sous argon, à 0-5 C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 9,55 g ( 0,054 mole) de 1-benzylpipérazine dans 20 cm 3 de toluène Puis on porte le mélange à 50 C, ajoute lentement 7,43 g ( 0,0339 mole) de 1-phénylpyrrolidine- 2-carboxylate d'éthyle dans 40 cm 3 de toluène En fin d'addi- tion on chauffe à 80-90 C, distille l'hexane et porte à reflux 3 heures On obtient une solution limpide, orange que l'on refroidit et hydrolyse par 50 cm 3 d'eau On filtre et rince l'insoluble à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau après avoir décanté et séché la phase organique On concentre la solution sous pression réduite, on obtient une huile jaune que l'on reprend dans un mélange cyclohexane/toluène ( 1/1). On filtre, triture la solution et obtient un solide blanc. m = 10,3 g F = 99-100,5 C. 1 2 l 1-(benzyl)-4-( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthyllpipérazine et son dichlorhydrate. Dans un ballon tricol de 1 1, on introduit sous argon, 1,65 g ( 0,0434 mole) de Li Al H 4 dans 75 cm 3 de THF sec, puis on ajoute à 0-5 C, 10,1 g ( 0,0289 mole) du composé obtenu sous 1 1 dans 200 cm 3 de THF sec On laisse en contact 30 mn, puis porte à reflux pendant 6 heures On traite le mélange par 15 cm 3 de Na OH à 6,5 %, en refroidissant. On filtre la solution obtenue, rince l'insoluble au THF On rassemble les phases organiques, sèche et concentre sous pression réduite On obtient une huile jaune. On prépare le chlorhydrate du composé en faisant réagir 9,7 g ( 0,0289 mole) de base et 580 cm 3 de H Cl dans de l'isopropanol ( 0,1 m/l) On concentre la solution totalement, ajoute de l'Ac O Et et triture On fait recristalliser le solide blanc dans un mélange isopropanol/Me OH ( 1/1). m = 10,8 g F = 249-251 C Rendement = 91,5 %. Exemple 2. 1-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthyllpipérazine et son hémifu- marate. 2.1 1-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)carbonyllpipérazine. Voie de svnthèse 1. On fait réagir 3,49 g ( 0,01 mole) du composé de l'exemple 1 1 dissous dans 100 ml d'éthanol, en présence de 0,5 g de Pal- ladium/C 10 % et de 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec de l'hydrogène gazeux sous une pression de 4 atm pendant 5 h à une température de 20 à 25 C En fin de réaction, le cataly- seur est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite Le résidu est traité avec un excès d'ammoniaque et extrait au CH 2 C 12 La phase organique est séchée sur Na 25 04, et concentrée On obtient 2,5 g soit 96 % de solide blanc F = 128-130 C. Voie de synthèse 2. 4-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)carbonyllpipérazine-1-carboxylate d'éthyle. On introduit 53,0 g ( 0,152 mole) du composé de l'exemple 1 1. dans 500 cm 3 de CH 2 C 12, sous argon, et on ajoute, à la tempé- rature ambiante, 18,2 g ( 0,168 mole) de chloroformiate d'éthyle On laisse agiter le mélange à la température am- biante pendant 72 heures. On concentre la solution, reprend le résidu au CH 2 C 12, lave à l'eau sodée, puis à l'eau, sèche et concentre. On fait recristalliser le solide obtenu dans un mélange cyclohexane/toluène ( 4/1) m = 42,7 g Rendement = 84,9 %. F = 139,5-141,5 C. 1-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)carbonyllpipérazine. Dans un ballon tricol de 1 1, on introduit sous argon, 46,1 g ( 0,139 mole) du composé obtenu précédemment et 300 cm 3 d'éthanol On porte le mélange à ébullition et ajoute 85 cm 3 ( 0,834 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium. On porte le mélange à ébullition pendant 18 heures. On ajoute 700 cm 3 d'eau et extrait au CH 2 C 12 On sèche la phase organique sur Mg SO 4 On concentre sous pression réduite et obtient un solide blanc que l'on fait recristalliser dans du toluène. m = 31,6 g Rendement = 87,5 % F = 128-130 C. 2.2 1-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthyllpipérazine et son hémifumarate. Dans un ballon tricol de 1 1, on introduit sous argon, 5,84 g ( 0,154 mole) de Li Al H 4 dans 600 cm 3 de THF sec, puis ajoute à la température de 0-5 C, 26,6 g ( 0,103 mole) d'amide 2 1 On laisse en contact 30 mn puis porte le mélange à reflux pen- dant 2 heures On traite ensuite par 70 cm 3 de Na OH à 6,5 %, en refroidissant On filtre la suspension obtenue et lave l'insoluble à l'acétate d'éthyle On sèche le filtrat sur Mg SO 4 et concentre sous pression réduite On obtient une huile jaune, m = 23,5 g, rendement: 93,3 %. On prépare l'hémifumarate de ce composé en faisant réagir ,0 g ( 0,0204 mole) de base dans 50 cm 3 d'éthanol et 1,19 g ( 0,0102 mole) d'acide fumarique dans 100 cm 3 d'éthanol On concentre la solution sous pression réduite et fait recris- talliser le résidu solide dans du méthanol. m = 1,3 g Rendement 22 % F = 179,5-181 C. Exemple 3 1-( 2-phényléthyl)-4-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthyllpipéra- zine et son dichlorhydrate. 3.1 1-( 2-phényléthyl)-4-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)carbonyll- pipérazine. A une solution de 3,8 g ( 0,0526 mole) de triméthylaluminium ( 22 cm 3 d'une solution à 25 % dans l'hexane) dans 40 cm 3 de toluène, sous argon, à 0-5 C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,3 g ( 0,0542 mole) de 1-( 2-phényléthyl)pipéra- zine dans 20 cm 3 de toluène. On porte le mélange à 50 C, ajoute goutte à goutte 7,43 g ( 0,0339 mole) de 1-phénylpyrrolidine-2-carboxylate d'éthyle dans 40 cm 3 de toluène En fin d'addition, on chauffe le mélange à 80 C, distille l'hexane et porte à reflux 3 heures. On refroidit la solution et hydrolyse par 50 cm 3 d'eau On filtre la solution, rince l'insoluble à l'acétate d'éthyle, décante, lave à l'eau, sèche et concentre On reprend l'huile dans du cyclohexane à chaud On filtre et triture le résidu. On obtient un solide blanc. m = 11,4 g Rendement = 92,7 % F = 123-124,5 C. 3.2 1-( 2-phényléthyl)-4-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthyllpi- pérazine et son chlorhydrate. Dans un ballon tricol de 500 cm 3, on introduit, sous argon, 1,25 g ( 0, 0330 mole) de Li Al H 4 dans 50 cm 3 de THF sec puis on ajoute, à 0-5 C, 8,0 g ( 0,0220 mole) du composé 3 1 dans 100 cm 3 de THF sec On laisse en contact 30 mn, puis on porte le mélange à reflux 7,5 heures On traite la solution par 10 cm 3 de Na OH à 6,5 %, en refroidissant. On filtre la suspension, rince l'insoluble au THF, sèche et concentre On obtient une huile jaune. On prépare le dichlorhydrate en faisant réagir 6,6 g ( 0,0189 mole) de base 3 2 et 380 cm 3 de HC 1 dans de l'isopropanol ( 0,1 m/l) On concentre la solution aux 3/4 On obtient un solide blanc que l'on filtre et fait recristalliser dans un mélange isopropanol/Me OH ( 1/3). m = 6,9 g Rendement = 74,2 % F = 254-257 C. Exemple 4 1-(Phénylcarbonyl)-4-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)mé- thyllpipérazine et son chlorhydrate. Dans un ballon tricol de 500 cm 3, sous argon, on introduit ,0 g ( 0,0204 mole) de 4-l( 1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthyll- pipérazine dans 75 cm 3 de CH 2 C 12 On ajoute 7,2 g ( 0,0714 mole) de triéthylamine On ajoute à la solution 3,0 g ( 0,0214 mole) de chlorure de benzoyle dans 40 cm 3 de CH 2 C 12. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heure On traite la solution par 200 cm 3 d'eau, décante la phase organique, la lave à l'eau, la sèche et la concentre sous pression réduite On obtient une huile que l'on chroma- tographie sur colonne de silice (éluant CH 2 C 12/méthanol 99/1). On prépare le chlorhydrate en faisant réagir 3,1 g ( 0,00887 mole) de base et 89 cm 3 de H Cl dans de l'isopropanol ( 0,1 m/il). On évapore la solution totalement On obtient un solide que l'on fait recristalliser 2 fois dans un mélange isopropanol/- Me OH ( 4/1) F = 227-230 C Rendement 32,9 %. Dans le tableau suivant sont représentés quelques composés de l'invention préparés à titres d'exemples. Tableau X (i) Composé X i sel F( C) I Compose X sel F( O C) N-H N-CH 3 N-C 6 H 5 N-CH 2-C 6 H 5 N-CH 2-( 4-Cl-C 6 H 4) N-(CH 2)2-C 6 H 5 CH 3 N-CH-C 6 H 5 N-COCH 3 N-CO 2 C 2 H 5 N-COC 6 H 5 1/2 fumarate H Cl HC 1 2 HC 1 2 HC 1 2 HC 1 2 fumarate HC 1 HC 1 HC 1 179,5-181 ,5-192 248-252 249-251 249-251,5 254-257 -193 250,5-253,5 226-228 227-230 1/2 fumarate = hemifumarate 2 fumarate = difumarate 2 HC 1 = dichlorhydrate Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. Activité antiischémique Les propriétés anti-ischémiques cérébrales des composés de l'invention ont été évaluées sur le test de l'ischémie céré- brale globale chez la souris. L'ischémie cérébrale globale est induite chez la souris après un arrêt cardiaque provoqué par injection d'une solution saturée de Mg C 12 dans la veine caudale Des études prélimi- naires ont montré que la chute de pression artérielle est similaire chez tous les animaux et que celle-ci est pratique- ment nulle après 6 3 0 8 s L'arrêt cardiaque est suffisam- ment brutal pour que le chlorure de magnésium n'atteigne pas le lit capillaire cérébrovasculaire. Le "temps de survie" est le temps qui sépare l'injection du chlorure de magnésium du dernier mouvement inspiratoire La disparition complète des réserves énergétiques cérébrales ou, plus précisément, la perte de l'autorythmicité des centres respiratoires cérébraux se traduit par un arrêt des mouve- ments thoraciques Cet arrêt respiratoire survient enivron 19 s après l'injection de chlorure de magnésium. On mesure le temps de survie 10 minutes après une injection intrapéritonéale ou 30 minutes après l'administration par voie orale du composé à tester La différence entre le temps de survie des animaux traités et le temps de survie des animaux témoins est reportée sur un graphique en fonction du logarithme de la dose (exprimée en base) La dose ED 3 est la dose qui augmente le temps de survie des animaux traités de 3 secondes Cette valeur est reproductible et toujours statis- tiquement significative. Les doses ED 3 des composés de l'invention se situent entre 10 et 200 mg/kg par voie intrapéritonéale et/ou par voie orale. Activité anticonvulsivante Ils inhibent les convulsions toniques induites chez la souris par un électrochoc supramaximal Les composés étant adminis- trés par voie intrapéritonéale 30 minutes, ou par voie orale minutes, avant l'application sur la cornée d'un choc électrique ( 10 m A, 50 Hz pendant 0,5 s), on détermine graphi- quement les DA 50, doses qui inhibent les effets convulsivants de l'électrochoc chez 50 % des animaux. Pour les composés de l'invention les DA 50 se situent entre 1 et 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. Liaison spécifique aux sites siqma. Les composés ont été soumis à un essai d'inhibition de la liaison de la l 3 Hl-(+)-3-( 3-hydroxyphényl)-N-( 1-propyl)pipé- ridine, ou l 3 Hl-(+)-3-PPP, aux récepteurs a du cerveau du rat, d'après le protocole décrit par Largent et coll, dans J Pharmacol Exp Ther, 238, 739-748 ( 1986) On sacrifie des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 200 g, et on en homo- généise le cortex cérébral dans 25 volumes de tampon Tris-H Cl à 50 m M (ph = 7,4 à 25 C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax TM On lave le mélange deux fois en le centrifu- geant pendant 10 mn à 45000 g et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais On dilue le culot lavé dans volumes de tampon Tris(H Cl à 50 m M p H = 8,0 à 22 C), et on fait incuber des fractions aliquotes de 75 pil dans un volume final de 250 pil à 2 n M de l 3 Hl-(+)-3 PPP (activité spécifique : 90 Ci/mmole, d'origine New England nuclear), pendant 90 mn à 25 C, en l'absence ou en présence de substances compétitri- ces. Après incubation on récupère les membranes par filtration sur des filtres Whatman GF/BTM traités avec de la polyéthylènei- mine à 0,05 % au moyen d'un appareil Skatron Cell Harvester TM- et on les lave avec environ 2,5 ml de tampon Tris-H Cl (p H = 7,7 à O C) glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'halopéridol 1 DM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule pour chaque composé la concentration CI 50, qui inhibe de 50 % la liaison du l 3 Hl-(+)-3 PPP. 1 1 Les CI 5 (en Ai M) des composés de l'invention se situent entre 0,001 et 0,2 AM. Enfin la toxicité aiguë des composés de l'invention a été évaluée chez la souris Les doses léthales DL 50, doses qui provoquent 50 % de mortalité des animaux, se situent entre 30 et 300 mg/kg par voie intrapéritonéale, et entre 100 et 1000 mg/kg par voie orale. Les résultats des essais montrent que, in vitro, les composés déplacent le l 3 Hl-(+)-3-PPP de ses sites de liaisons cérébra- les et par conséquent présentent une affinité pour les sites sigma. In vivo, ils possèdent des propriétés antiischémiques et anticonvulsivantes. Ils peuvent être utilisés pour le traitement ou la protection vis-à-vis des ischémies cérébrales d'origines diverses telle que hypoglycémiques, hypoxiques et, en général, dans le traitement des encéphalopathies métaboliques, dans la protec- tion vis à vis de la dégénérescence neuronale ainsi que des aminoacidopathies impliquant un désordre de la fonction neuronale, et dans le traitement des maladies neurologiques. Ils peuvent aussi être utilisés pour les traitements des désordres neurologiques tels que les états convulsifs en général, l'épilepsie et la spasticité en particulier, les états de stress et d'anxiété, les états psychotiques en général et la schizophrénie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- rale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Annexe 1 Schéma DR R = (Cl_ 3)alkyle (II) Me 3 AI, X NH X (iv) J (IV) (III) Li AIH 4 () J - Revendications 1 Dérivés de l( 1-arylpyrrolidin-2-yl)méthyllpipérazine répondant à la formule l' X () dans laquelle X représente un groupe de formule N-R 1 dans laquelle R 1 est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C 1-3) alkyle, soit un groupe de formule Ar-Cn H 2 N dans laquelle N représente 0,1 ou 2 et Ar représente un groupe phényle éventuellement sub- stitué par un atome de chlore, soit un groupe de formule COR 2 dans laquelle R 2 représente le groupe CH 3, C 6 H 5 ou OC 2 H 5. 2 Procédé de préparation des composés (I) selon la reven- dication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant inerte tel que le toluène, à une température allant de 80 à 110 C, un ester dérivé de la proline de for- mule (II) OR OR N (II) avec le complexe triméthylaluminium-amine de formule (III), Me 3 A 1, X NH (III) J \-/ préparé au préalable dans un solvant inerte tel que le toluè- ne, à une température allant de -20 à 20 C, puis on réduit l'amide obtenu de formule (IV) a IX (Iv) N au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant éthéré tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne (THF) à une température allant de 20 à 500 C en composé de formule (I). 3 Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 4 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, associé à un excipient convenable.