FR 2671726 A3 19920724 FR 9200685 A 19920122 71/ Compositions à libération contrôlée Cette invention concerne des compositions conçues pour libérer un ingrédient actif dans un milieu aqueux d'une manière contrôlée. Il existe dans la technique un nombre considérable de proposi- tions pour utiliser des supports, particulièrement des supports polymères, dans la formulation de compositions à libération contrôlée Sous leur forme la plus simple, ces compositions libèrent leur contenu actif à une vitesse proportionnelle à la racine carrée du temps (t 1/2), t étant le temps écoulé depuis que le dispositif a été exposé au milieu aqueux Ceci est essentiellement dû à l'augmentation de la longueur du trajet de diffusion que le produit actif doit traverser avant d'être libéré au fur et à mesure que le temps s'écoule De tels dispositifs ne sont pas idéaux, car la vitesse de libération tombe à un niveau qui peut ne pas donner satisfaction relative- ment rapidement Un procédé qui a été proposé pour résoudre ce problème est d'ajuster la géométrie du dispositif Un tel dispositif est décrit dans le Brevet US 3924622 La géométrie est telle que, lorsque la longueur du trajet de diffusion augmente, la zone du support contenant le produit actif, qui est exposée au milieu aqueux, augmente également. Un autre procédé permettant de résoudre ce problème est I'U Nl E Sa Li 1 de matériaux supports dont la géométrie varie lorsqu'ils sont exposés à l'eau Le type le plus courant de tels supports est constitué par des matériaux gonflables à l'eau Ils sont avantageux en ce sens que la libération initiale du produit actif est effectivement ralentie lorsque les matériaux supports gonflent et que le produit actif est présenté avec une longueur de trajet de diffusion qui est presque constante Un exemple particulier d'un tel matériau qui a été proposé est les hydrogels de poly(oxyde d'éthylène)réticulés gonflables à l'eau, qui ont été décrits dans les Demandes de brevets britanniques 2047093 et 2047094 Ces Demandes suggèrent que les hydrogels puissent être utilisés sous toute une variété de géométries, par exemple comme cylindres creux ou pleins, sphères, comprimés ou plaquettes Des dispositifs creux, notamment des dispositifs cylindriques creux, sont nettement intéressants, car la longueur du trajet de diffusion ne peut pas excéder l'épaisseur de la paroi du cylindre Toutefois, de tels dispositifs présentent des inconvénients, car ils peuvent être difficiles à fabriquer et, théoriquement, les extrémités des cylindres doivent être fermées pour empêcher la libération depuis les parois intérieures, ce qui complique encore plus la fabrication du dispositif On notera donc qu'il subsiste un besoin pour procurer des composi- tions à libération contrôlée ayant des profils de libération améliorés et raisonnablement simples à produire. Nous avons maintenant découvert que l'on pouvait produire des compositions ayant des propriétés de libération améliorées en fabriquant le support sous une forme dont la surface présente une série de crénelures. En conséquence, sous un aspect, cette invention procure une composition à libération contrôlée qui comprend un support et au moins un agent actif, cette composition étant caractérisée en ce que sa surface est crénelée. La nature des crénelures peut varier, notamment en fonction de la forme de base de la composition Ainsi, par exemple, lorsque la composition est sphérique, la surface peut présenter des fossettes de façon à être semblable à celle d'une balle de golf En variante, les crénelures peuvent être prévues sous forme de boutons sur la surface de la sphère Lorsque la composition a la forme d'un cylindre ou d'une plaquette, les crénelures peuvent de façon appropriée se présenter sous la forme de nervures ou de sillons courant parallèlement à l'axe parallèle du cylindre ou de la plaquette Les crénelures peuvent être disposées de façon régulière ou irrégulière Par exemple, les nervures ou les sillons peuvent être disposés de façon à être parallèles, ou ils peuvent faire un angle les uns par rapport aux autres; ils peuvent être continus ou discontinus. Les crénelures ont de préférence une profondeur importante par rapport à l'épaisseur du dispositif Dans les réalisations préférées, toute la surface de la composition est crénelée et la profondeur des crénelures est telle que le rapport de la dimension maximale du dispositif à sa dimension minimale, mesurées dans au moins une direction, est au moins 2/1 Les crénelures sont de préférence disposées et formées pour augmenter la surface spécifique extérieure du dispositif d'au moins 15 %, ou même d'au moins 25 %, par comparaison avec une composition contenant la même quantité de support, mais ayant une surface lisse et la même forme de base. Les portions hautes des crénelures sont telles qu'elles contiennent au moins 30 %, et de préférence au moins 50 % en poids, du poids total de la composition Les compositions préférées procurent de ce fait une composition à libération contrôlée ayant une grande surface spécifique, et dans laquelle les crénelures garantissent que la longueur du trajet de diffusion pour au moins cette partie du produit actif contenu dans les parties hautes, est pratiquement constante. Les compositions de cette invention sont de façon appropriée et de préférence utilisées dans l'administration de composés pharmaceutiquement actifs chez des personnes ou des animaux. Elles peuvent être utilisées sous forme de doses orales, comme implants sous-cutanés, comme inserts buccaux, cervicaux, intra- utérins, nasaux, dermiques, ou comme glandes artificielles. Elles s'appliquent particulièrement en tant que suppositoires ou pessaires Les compositions peuvent être fabriquées en dimen- sions et en formes conventionnelles pour ces applications Dans les réalisations préférées, les dispositifs ont de préférence la forme de plaquettes ou de cylindres ayant un axe longitudinal plus long que leurs autres axes et une surface en section transversale relativement faible L'invention sera décrite ci- après en liaison avec de tels dispositifs, bien qu'on notera que d'autres configurations peuvent être employées. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée, donnée ci-après à titre d'exemple seulement, de plusieurs réalisations préférées, en liaison avec le dessin joint sur lequel: la figure 1 est une vue en coupe transversale d'un dispositif généralement cylindrique ayant quatre crénelures; la figure 2 est une vue en coupe transversale d'un dispositif généralement cylindrique ayant cinq crénelures; la figure 3 est une vue en coupe transversale d'un dispositif cylindrique creux connu (qui est inclus ici seulement à des fins de comparaison); la figure 4 est une vue en élévation latérale d'un dispositif ayant la section transversale représentée sur la figure 1; la figure 5 est une vue en perspective du dispositif repré- senté sur la figure 4; la figure 6 est une vue en élévation latérale d'un dispositif ayant la section transversale représentée sur la figure 2; la figure 7 est une autre vue en élévation latérale d'un dispositif ayant la section transversale représentée sur la figure 2; et la figure 8 est une vue en perspective du dispositif repré- senté sur les figures 6 et 7. La surface en coupe transversale des trois dispositifs est sensiblement la même, c'est-à-dire que des longueurs égales de chaque dispositif cylindrique contiennent des quantités égales du produit actif Le dispositif cylindrique creux de la figure 3 a de façon caractéristique un diamètre intérieur de 7 mm et un diamètre extérieur de 10 mm Le dispositif de la figure 1 a un diamètre maximal A de 8,7 mm, un diamètre minimal B de 3 mm Le diamètre des crénelures C est 3 mm Le rayon D est 4,35 mm Le dispositif de la figure 2 a des dimensions correspondantes B = 4 mm, C = 3 mm et D = 4,15 mm. Le nombre des crénelures peut varier, mais est de préférence compris entre 3 et 6 La forme des crénelures peut également varier Elles peuvent être triangulaires, circulaires ou même carrées Les crénelures ont de préférence la même dimension et sont réparties autour de l'axe de la composition à intervalles égaux La portion haute peut avoir une plus grande largeur à son extrémité qu'à son col, auquel cas l'espace entre les crénelures a un col étroit et une base large correspondants Cette dernière réalisation est particulièrement préférée dans une autre réalisation de l'invention, dans laquelle l'espace entre les crénelures est rempli d'une autre composition pouvant avoir une valeur thérapeutique L'espace peut être rempli avec d'autres produits actifs, facultativement en mélange avec un support ou avec une autre composition à libération contrôlée de façon à procurer un nouveau profil de libération d'un produit actif ou d'une combinaison de produits actifs. Les dispositifs représentés sur les figures 1 et 2 ont une section transversale uniforme On notera que ceci n'est pas une caractéristique essentielle des dispositifs de cette invention. En pratique, les crénelures peuvent s'enrouler en spirale autour de l'axe longitudinal du cylindre, ou bien elles peuvent être interrompues et/ou décalées les unes par rapport aux autres. Il n'est pas nécessaire que les dispositifs de cet aspect préféré de l'invention aient une section transversale parfaite- ment circulaire, mais celle-ci peut être ellipsoïdale ou, dans un cas extrême, rectangulaire. Dans les réalisations préférées, les dispositifs ont une section transversale pleine, bien qu'on puisse également utiliser des dispositifs ayant une section transversale creuse Toutefois, les dispositifs ayant une section transversale pleine sont préférables, notamment du fait qu'ils sont relativement faciles à fabriquer par comparaison avec ceux ayant une section transversale creuse, car ils sont relativement longs et il en résulte qu'ils offrent au corps une section transversale globale réduite. Les dispositifs de cette invention peuvent être en tout matériau connu ou qui a été proposé pour être utilisé dans la technique de la libération contrôlée Les matériaux peuvent, de façon appropriée, être des polymères et en particulier des polymères gonflables à l'eau. Le matériau support peut être un matériau pouvant, de façon appropriée, être fabriqué sous les formes crénelées utilisées dans cette invention La fabrication peut s'effectuer en utilisant l'une quelconque de toute une variété de techniques connues, pouvant être utilisées pour un support particulier La composition doit conserver son intégrité mécanique sur toute la période pendant laquelle le produit actif doit être libéré Les matériaux gonflables à l'eau peuvent toutefois modifier quelque peu leur forme pendant cette période, mais doivent conserver une forme crénelée. Dans une réalisation particulièrement préférée, les compositions sont formées à partir des polymères décrits dans GB 2047094, c'est-à-dire qu'elles sont constituées par des supports polymères contenant des résidus réticulés par l'intermédiaire de groupes uréthanes et contenant des oxydes de polyéthylène ayant un rapport de poids moléculaire moyen en nombre à une fonction- nalité supérieure à 1000, le matériau polymère étant un hydrogel cristallin sous la forme sèche et présentant une synérèse sous forme humide. Les compositions de cette invention s'appliquent particulière- ment sous forme de suppositoires et de pessaires pour l'adminis- tration de produits pharmaceutiques chez des personnes Elles peuvent être utilisées pour procurer une libération pouvant atteindre 48 heures, bien que l'on puisse obtenir de plus longues périodes de libération allant de 3 à 10 jours, ce qui est souhaitable dans certains cas Les crénelures dans la surface des compositions présentent un avantage additionnel en ce que, si on le désire, on peut les retirer du corps plus facilement que si la surface était lisse Les crénelures peuvent également faciliter le positionnement d'un cordon sur la composition, lequel s'étend, en utilisation, à l'extérieur du corps, et peut être utilisé pour tirer la composition hors du corps. Les compositions de cette invention peuvent de façon appropriée être formulées en formant le matériau gonflable à l'eau à la forme désirée, en plongeant le polymère formé dans une solution du produit actif, en laissant le matériau gonfler et en séchant ensuite le polymère gonflé Ici encore, on préfère les polymères de GB 2047093 et GB 2047094, du fait de la facilité de leur formulation de cette manière. On a découvert que les dispositifs de cette invention, qui sont gonflables à l'eau, procurent des profils de libération de produits actifs plus uniformément reproductibles que ceux présentés par des dispositifs identiques ayant une surface lisse, lorsqu'on les utilise in vivo, notamment chez les personnes La surface crénelée semble gonfler d'une manière plus reproductible, lorsqu'elle est placée dans un environnement in vivo. La présente invention a un large domaine d'applications dans la formulation de substances actives, notamment de substances biologiquement actives Des exemples de catégories de substances biologiquement actives pouvant être incorporées dans les compositions de la présente invention, comportent des agents pharmaceutiques, bactériostatiques, virulicides, insecticides, herbicides, larvicides, fongicides, algicides, nématocides, topiques ou dermatologiques, des agents anti-incrustations pour empêcher la croissance d'organismes marins, des enzymes et des conservateurs Sont particulièrement intéressantes les composi- tions de la présente invention contenant, en tant que substances biologiquement actives, au moins un produit pharmaceutique. Les compositions de cette invention trouvent ainsi de vastes applications dans les contextes médicaux et chirurgicaux, y compris vétérinaires, et en horticulture et agriculture, ainsi qu'en dehors de ces domaines. Il n'est pas nécessaire que la substance active soit soluble dans l'eau, bien qu'elle possède souvent un certain degré de solubilité dans l'eau; tout ce qui lui est demandé est qu'elle soit soluble à un degré correspondant à sa concentration désirée (laquelle, dans le cas d'une substance biologiquement active, est fonction de son activité) dans la composition à libération contrôlée de cette invention dans l'eau ou un solvant organique utilisé pour faire gonfler le support polymère lors de l'incor- poration dans ce support de la substance active. Comme catégories spécifiques de médicaments pouvant être utilisés dans une composition à libération contrôlée de cette invention, on peut citer les suivants: abortifs, hypnotiques, sédatifs, tranquillisants, antipyrétiques, anti-inflammatoires, anti-histaminiques, anti-tussifs-, anti-convulsants, relaxants musculaires, anti-tumoraux, par exemple les agents pour le traitement de la néoplasie maligne, anesthésiques locaux, agents anti-Parkinson, agents topiques ou dermatologiques, diurétiques, par exemple ceux contenant du potassium tels que l'iodure de potassium, préparations pour le traitement de maladies mentales, par exemple préparations contenant du lithium pour être utilisées dans le traitement des maniaco-dépressifs, anti- spasmodiques, anti-ulcères, préparations contenant diverses substances pour le traitement d'infections par des pathogènes, y compris des agents anti-fongiques, par exemple métronidazole, agents anti-parasites et autres anti-microbiens, anti-malaria, agents cardiovasculaires, préparations contenant des hormones, par exemple des hormones androgènes, oestrogènes et progestati- ves, notamment des stéroïdes tels que oestradiol, agents sympathomimétiques, agents hypoglycémiques, contraceptifs, agents nutritionnels, préparations contenant des enzymes de divers types d'activités, par exemple chymotrypsine, prépara- tions contenant des analgésiques, par exemple aspirine, et agents avec de nombreux autres types d'actions, y compris des nématocides et autres agents utilisés dans le domaine vétérinai- re Des mélanges de substances actives peuvent être incorporés dans le support polymère. Les substances actives peuvent être incorporées dans le polymère avec celui-ci en forme dispersée, mais de préférence elles sont incorporées dans le support polymère après que celui-ci a été amené à sa forme physique appropriée En conséquence, la procédure habituelle pour incorporer la substance biologiquement active est de faire gonfler le polymère, sous une forme physique appropriée, en utilisant une solution contenant la ou les substances à incorporer Cette solution peut souvent être aqueuse, mais elle peut contenir des solvants organiques, par exemple alcools, par exemple alcool éthylique, afin de solubili- ser la substance et également en vue d'améliorer les caractéris- tiques de gonflement de ces mélanges; dans certains cas, on peut utiliser un solvant organique complètement non aqueux, tel que chloroforme, benzoate de méthyle, butyrolactone ou alcool benzylique Après gonflement et absorption de la substance active, la composition à libération contrôlée peut être séchée pour éliminer le solvant, ou en variante elle peut être utilisée sous la forme gonflée On a trouvé que l'opération de gonf le- ment, en particulier la proportion du gonflement que l'on a laissé s'effectuer par rapport au volume initial, peut avoir un effet tout à fait significatif sur le comportement ultérieur de la composition à libération in vivo, bien qu'elle puisse être séchée avant utilisation De préférence, toutefois, le degré de gonflement lors de l'incorporation de la substance biologique- ment active est compris entre 50 % et 700 % du volume sec initial, et notamment entre 200 et 500 %. Certains des domaines pharmaceutiquement utiles pour des compositions selon la présente invention, tels que l'administra- tion d'hormones, de médicaments pour le traitement prophylacti- que de divers états, par exemple des substances ayant une activité contre des micro-organismes pathogènes, sont particu- lièrement adaptés à une administration vaginale ou rectale de la substance active et, dans ces contextes, les pessaires ont un intérêt particulier Toutefois, les compositions peuvent être utilisées pour diverses applications localisées dans d'autres parties du corps, par exemple pour le traitement des maladies buccales ou oculaires, par exemple les glaucomes Les composi- tions sont également intéressantes pour une administration orale ou sous forme de pastilles topiques pour libérer un médicament qui peut traiter ou être absorbé par la peau; ces compositions peuvent également être utilisées par implantation. La concentration de la substance active incorporée dans la composition à libération contrôlée de cette invention peut varier entre très élevée et très faible Ainsi, si on utilise un liquide biologiquement actif, tel que m-crésol qui fait gonfler le polymère à plus de 1000 %, est utilisé également pour faire gonfler le polymère, la substance active peut alors contenir plus de 90 % en poids de la composition de libération Un liquide qui gonfle à 1000 % et contient 25 % en poids d'un médicament peut laisser une charge de plus de 70 % en poids du médicament dans le polymère sec, et 30 % en poids de -la charge peuvent être couramment atteints Des charges beaucoup plus faibles, par exemple 1,0 % à 0,5 %, peuvent également être aisément obtenues. Les compositions de la présente invention peuvent également être utilisées pour empêcher la formation de boues, par exemple des algues, dans les piscines, par application d'un agent anti-boue ou anti-algues approprié lors de l'élévation de la température diurne, et pour empêcher les polymérisations par libération d'un inhibiteur de polymérisation en réponse à une élévation de température dans des monomères polymérisables stockés Dans ces case la substance active absorbée dans l'oxyde de polyéthylène gonflé est un agent anti-boue ou anti-algues et un inhibiteur de polymérisation respectivement Sous forme sèche, les composi- tions à libération contrôlée de cette invention sont également intéressantes pour améliorer la stabilité au stockage de composés potentiellement instables par incorporation dans une matrice cristalline. L'invention va être illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1 il Un hydrogel de poly(oxyde d'éthylène) cristallin selon les enseignements des Brevets britanniques 2047093 et 2047094 est produit par réaction de: une partie en poids d'un poly(éthylène glycol) ayant un poids moléculaire moyen en nombre de 4000 (acheté en tant que PEG 4000 de qualité pharmaceutique à K & K Greef Company) une partie en poids d'hexane triol 2,5 parties en poids de diisocyanate d'hexaméthylène. On polymérise les réactifs dans des moules appropriés de façon à produire trois polymères solides séparés ayant les formes illustrées sur les figures 1, 2 et 3. Les compositions sont coupées en égales longueurs, et immergées dans une solution aqueuse de morphine contenant 30 g/litre de sulfate de morphine BP pendant une période de 24 heures Les polymères gonflés sont retirés et séchés sous vide à des températures ambiantes. Le profil de libération de ces compositions est déterminé dans un tampon de phosphate p H 7,9 approprié en utilisant la méthode des palettes USP XXI (vitesse de rotation de 50 tpm) Les échantillons sont retirés à des instants appropriés et essayés dans le spectre d'ultraviolets à 210 nm Les résultats sont les suivants: ( 1) Compositions creuses (moyenne de trois résultats) Temps (h) % de morphine dissoute CV% 9 5,3 2 O 14,50 3,36 2,0 24 y 19 3338 410 41 99 313 8 O 31393 12 62139 4,il 766 3 j 34 T 1/2 = 5 heures 30 minutes ( 2) Composition à quatre nervures (moyenne de six résultats) Temps (h) % de morphine dissoute 1,0 2 X O 4, 0 8,0 12 t O O 33 t 93 ,f 18 72,55 t 02 T 1/2 = 1 heure 45 minutes ( 3) Composition à cinq nervures (moyenne de six résultats) Temps (h) 2,0 4,0 12 t O % de morphine dissoute 27,40 33 r 42 44,25 61)53 79 r 81 EXEMPLE 2 On prépare une deuxième série de compositions creuses et de compositions à quatre nervures chargées de sulfate de morphine et essayées de la manière décrite dans l'exemple 1 Chaque série comprend quatre suppositoires préparés à partir de différents lots de production du polymère Les résultats obtenus sont représentés ci-après. CV% 2,72 1 97 1.67 1 129 CV% t 91 3 98 2 r 14 2 Q 01 ( 1) Compositions creuses % de sulfate de morphine dissous Temps (h) 0 > 5 1/0 2,0 4,0 12,0 12,70 17.10 ,03 t 07 74,98 86,88 16 t 90 t 65 36, 21 58.30 ,20 13,r 71 19,00 31,18 73 t 98 14,23 19,93 28,73 43,13 57,98 67,67 ( 2) Compositions à quatre nervures % de sulfate de morphine dissous Temps (h) 0,5 1 O 2,0 8,0 33 93 ,18 52 ? 13 72 55 ,02 42 31,92 39,35 51,84 72,60 X 33 96,21 ,10 ,06 73,31 21 ? 96 32,97 ,25 74,52 92,05 96,75 Revendications 1. Composition à libération contrôlée, qui contient un support et au moins un ingrédient actif, caractérisée en ce que la surface de la composition est crénelée. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le support est un produit gonflable dans l'eau. 3 Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le support est un polymère contenant des résidus réticulés par l'intermédiaire de groupes uréthane et qui contient un oxyde de polyéthylène ayant un rapport de poids moléculaire moyen en nombre à une fonctionnalité supérieure à 1000, et dans lequel le polymère est un hydrogel cristallin sous forme sèche et présente une synérèse sous forme humide. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractéri- sée en ce que les crénelures prennent la forme d'une série de sillons et de nervures courant dans la direction de l'axe longitudinal d'un cylindre. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la surface de la composition comprend de trois à six crénelures. 6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la surface comprend quatre crénelures. 7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la surface comprend cinq crénelures. 8. Composition selon l'une des revendications 5 à 7, caractéri- sée en ce que les crénelures ont une dimension identique et sont espacées à intervalles angulaires égaux. 9. Composition selon l'une des revendications 5 à 8, caractéri- sée en ce que le dispositif a une surface spécifique extérieure qui est au moins 15 % supérieure à celle d'un dispositif formé de la même quantité de produit ayant une surface extérieure lisse. 10. Composition selon l'une des revendications 5 à 9, caracté- risée en ce qu'elle est utilisée comme suppositoire chez des personnes. 11. Composition selon l'une des revendications 5 à 9, caracté- risée en ce qu'elle est utilisée comme pessaire chez des personnes. 12. Composition selon l'une des revendications 5 à 11, caractérisée en ce que le produit actif est de la morphine ou un dérivé.