FR 2672594 A1 19920814 FR 9101426 A 19910208 La présente invention a pour objet des dérivés d'éthers de phénols, leur préparation et leur application en thérapeuti- que. Dans son brevet français 75 33899 la Demanderesse a décrit des éthers de phénols substitués, utilisables en thérapeuti- que dans le domaine cardiovasculaire. Parmi ces composés, le composé de formule 0 O I O N" H OH composé de l'exemple 1, s'est révélé intéressant. La présente invention a pour objet les énantiomères (R)(+) et (S)(-) du 1-l 4 ( 2-cyclopropylméthoxy-éthoxy)phénoxyl 3-isopro- pylamino-propan-2-ol ou cicloprolol, leur préparation et leur application en thérapeutique. L'énantiomère(S) du cicloprolol est préparé, selon l'inven- tion, à partir du ( 5 S)-3-( 1 -méthyléthyl)-2-phényloxazolidine- -méthanol dont la formule est donnée en annexe 1, que l'on transforme en 4-méthylbenzènesulfonate et fait réagir avec le 4-l 2-(cyclopropylméthoxy) éthoxy l phénol. Le ( 5 S)-3-( 1 -méthyléthyl)-2-phényloxazolidine-5-méthanol est décrit par Baldwin et coll, J Med Chem 1979, vol 22 n 11. Le 4-l 2 (cyclopropylméthoxy)éthoxylphénol est décrit dans le brevet français 75 33899 de la demanderesse. L'énantiomère (R) du cicloprolol est préparé, selon l'inven- tion, à partir du 4-méthylbenzènesulfonate de l(R)-2,2-diméthyldioxolan-4-yllméthyle selon le schéma donné en annexe 2. Exemple 1 (S)-(-)-1-l 4-l 2-(cyclopropylméthoxy)éthoxylphéno- xyl-3-l( 1-méthyléthyl)aminolpropan-2-ol et son hémifumarate. 1.1 4-Méthylbenzènesulfonate de l( 5 S)-3-( 1-méthyléthyl)-2- phényl-oxazolidin-5-yllméthyle. On introduit, par portions, 7,6 g ( 0,04 mole) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle à une solution de 8,8 g ( 0,04 mole) de ( 5 S)-3-( 1-méthyléthyl)-2-phényloxazolidine-5-méthanol dans cm 3 de pyridine, à une température allant de O à 5 C On agite le mélange réactionnel pendant 2 h en le laissant revenir à la température ambiante, puis on le refroidit au bain de glace On ajoute alors 5,5 g ( 0,04 mole) de carbonate de potassium en solution dans 25 cm 3 d'eau On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène On sèche la phase organique sur Mg SO 4, filtre et évapore à sec On recueille ,1 g d'huile. 1.2 (S)-(-)-1-l 4-l 2-cyclopropylméthoxy)éthoxylphénoxyl-3-l 1- méthyléthyl)aminolpropan-2-ol et son hémifumarate. On agite 8,3 g ( 0,04 mole) de 4-l 2 (cyclopropylméthoxy)-étho- xylphénol avec une suspension de 2 g ( 0,04 mole) de Na H à 50 % dans 50 ml de DMF jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé On refroidit alors le mélange à l'aide d'un bain d'eau glacée puis ajoute goutte à goutte 15,1 g de l'huile obtenue précédemment sous 1 1 en solution dans 25 ml de DMF puis on chauffe à 50-60 C pendant 6 h On refroidit le mélan- ge, verse sur de l'eau, extrait avec de l'éther On lave la phase organique avec de l'eau, sèche sur Mg SO 4 filtre et évapore. On reprend l'huile d'évaporation avec 50 cm 3 d'eau, ajoute 15 cm 3 d'H Cl concentré en refroidissant, laisse le mélange une nuit au repos On extrait le benzaldéhyde formé avec de l'éther, puis alcalinise la phase aqueuse avec de la soude et extrait avec de l'éther On lave la phase organique avec de l'eau, sèche, filtre, évapore L'huile résiduelle est chroma- tographiée sur silice (CH C 13-Me OH 90-10) Apres évaporation des fractions pures on obtient un produit huileux que l'on purifie dans de l'éther en présence de noir animal On filtre et évapore l'éther On obtient 1,5 g d'huile à partir de laquelle on prépare le fumarate dans un mélange acétone- éther On fait recristalliser ce composé dans de l'acétate d'éthyle. F = 89-92 C CHO) lal O = -15,8 (c = 0,855; CH 30 H). Exemple 2 (R)-(+)-1-l 4-l 2 (cyclopropylméthoxy)éthoxylphénoxyl- 3-l( 1-méthyléthyl)aminolpropan-2-ol. 2 1 4-Méthylbenzènesulfonate de l(R)-2,2-diméthyldioxolan-4- yllméthyle. A 14,4 g de (S)-2,2-diméthyldioxolane-4-méthanol, en solution dans 60 ml de pyridine on ajoute, par portions, 20,8 g de chlorure de 4-méthylbenzène sulfonyle et on laisse le mélange réactionnel pendant 16 h à O C. On dilue avec de l'éther, lave avec de l'acide chlorhydrique N jusqu'à p H acide des eaux de lavage, lave avec de l'eau, puis avec une solution saturée de Na HCO 3 et enfin avec de l'eau On sèche, filtre et évapore. 2.2 (R)-3-l 4-l 2-(Cyclopropylméthoxy)éthoxylphénoxylpropane- 1,2-diol. On prépare une solution de 20,8 g ( 0,1 mole) de 4-l 2-(cyclo- propylméthoxy)éthoxylphénol et de 4 g ( 0,1 mole) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'éthanol On ajoute alors 14,3 g ( 0,05 mole) du tosylate obtenu sous 2 1 et on porte le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 24 h On évapore à sec, reprend avec un mélange d'eau et d'éther On lave la phase éthérée avec de la soude N puis avec de l'eau. On sèche sur Mg SO 4, filtre et évapore On obtient 14,5 g d'une huile qui cristallise dans le temps: (S)-4-ll 4-l 2- (Cyclopropylméthoxy)éthoxylphénoxylméthylldioxolane. On solubilise 14,5 g ( 0,045 mole) de l'huile obtenue dans 100 ml d'H Cl 2,5 N et la quantité suffisante d'acétone ( 150 ml). On laisse le mélange réactionnel la nuit au repos. On évapore, reprend avec de l'éther On lave la phase éthérée avec de la soude N puis avec de l'eau On sèche, filtre et évapore Le produit cristallise dans de l'éther de pétrole. On le fait recristalliser dans de l'oxyde d'isopropyle. F = 66-67 C lal 25 = -5,6 (c = 2,2, CH 30 H). 2.3 (R)-2-ll 4-l 2-(Cyclopropylméthoxy)éthoxylphénoxylméthyll- oxirane. On refroidit à 0-5 C, 8,4 g ( 0,03 mole) du composé obtenu sous 2 2 dans 30 ml de pyridine et on ajoute lentement à une température S 5 C, 6,3 g ( 0,033 mole) de chlorure de 4- méthylbenzène-sulfonyle en solution dans 100 ml de benzène. On laisse le mélange 48 h sous agitation, verse le mélange sur 400 ml d'H Cl N et extrait avec de l'éther On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche, filtre et évapore. On chromatographie l'huile résiduelle (CH 2 C 12/acétone 95/5) et recueille après évaporation 9 g d'huile: 4-méthylbenzéne- sulfonate de (R)-3-l 4-l 2-(cyclopropylméthoxy)éthoxylphénoxyl- 2-hydroxypropyle. A une solution de 9 g ( 0,02 mole) du composé obtenu précédem- ment dans 30 ml d'éther et 50 ml de méthanol, refroidie à C, on ajoute par portions 0,5 g ( 0,0206 mole) de sodium On laisse une nuit au repos, ajoute de la glace On reprend avec un peu d'eau, extrait avec CH 2 C 12 On lave à l'eau, sèche, filtre et évapore On obtient une huile que l'on utilise à l'état brut dans la réaction suivante. 2.4 (R)-(+)-1-l 4-l 2-(cyclopropylméthoxy)éthoxylphénoxyl-3- l( 1-méthyléthyl)aminolpropan-2-ol. On agite à la température ambiante, pendant 3 jours, 5,4 g du composé obtenu sous 2 3 en solution dans 50 ml d'isopropyla- mine, puis on porte le mélange au reflux pendant 16 h et laisse une nuit au repos On évapore à sec. On reprend par de l'éther et extrait avec de l'eau acidulée ( 5 ml H Cl concentré) On alcanilise la phase aqueuse avec de la soude concentrée, en refroidissant, puis on extrait 2 fois avec de l'éther On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche, filtre et évapore. On recueille 4,6 g d'huile. On prépare l'hémifumarate à partir de l'huile et de 0,9 g d'acide furmarique dans 50 ml d'acétone et 28 ml d'éther. On le fait recristalliser dans de la méthyléthylcétone ( 50 ml) F = 104-106 C lal 25 = + 15,4 ( = 1,78; Me OH). lD=+ 15,40 (c = 1,78; Me OH). Les énantiomères du cicloprolol ont été testés en pharmacolo- gie o leurs propriétés dans le domaine cardiovasculaire ont pu être démontrées. Les résultats pharmacologiques obtenus montrent que le (S) cicloprolol possède des propriétés agonistes partielles au niveau des récepteurs B 1 adrénergiques. Ce composé possède un potentiel clinique dans le traitement de l'insuffisance cardiaque L'activité stimulante cardiaque du cicloprolol a été confirmée chez l'homme. 1 Efficacité des isomères (S)(-) et (R)(+) du cicloprolol en tant que bloquants des récepteurs 81 adrénergiques dans des conditions in vitro. Préparation des oreillettes droites. Des cobayes mâles (race tricolore: élevage LESSIEUX) pesant -250 g sont sacrifiés par dislocation cervicale Les coeurs sont rapidement retirés de la cage thoracique et placés dans une solution de Krebs dans laquelle barbote un mélange de 95 % de 02 et 5 % de CO 2 La composition de cette solution en m M est: Na Cl 118; K Cl 4,7; Ca C 12 2,6; KH 2 PO 4 1,2; Mg C 12 1,2; Na HCO 3 25; glucose 11,7; acide ascorbique 1,0. L'oreillette droite est séparée du coeur Sa base est atta- chée à un crochet monté sur un support et son apex à un autre petit crochet auquel un fil est accroché. La préparation est transférée dans un bain à organe con- tenant 20 ml de solution de Krebs oxygénée à 32 C et le fil est connecté à 1 transducteur de force (Grass, modèle: FTO 3 C). Une tension de repos de 0,5 g est appliquée à l'oreillette et les signaux de force contractile servent à déclencher un cardiotachomètre pour mesurer le rythme atrial La force contractile et le rythme atrial sont enregistrés sur un polygraphe. Après une période de stabilisation de 50 mn,-le tissu est soumis à une concentration de 0,01 j M d'isoprénaline puis est lavé à plusieurs reprises pendant 20 minutes Immédiatement après, la courbe concentration-effet complète est déterminée en additionnant au bain des concentrations de plus en plus fortes d'isoprénaline (demi-intervalles de l'échelle logari- thmique) jusqu'à ce que le rythme atrial ne puisse plus augmenter davantage Chaque concentration successive d'iso- prénaline est ajoutée quand la réponse à la concentration précédente atteint un état stable apparent A la fin de cette courbe concentrationeffet, la préparation est lavée toutes les 10 mn, pendant 30 minutes, pour lui laisser retrouver son rythme de battement minimal Puis, une deuxième courbe de réponse aux concentrations est effectuée 30 minutes après avoir soumis la préparation aux différentes concentrations de R(+ )cicloprolol ( 0,3; 1; et 3 p M) ou de S(-)cicloprolol ( 0,1; 0,3 et 1 pi M). Les modifications maximales du rythme atrial engendrées par chaque concentration d'isoprénaline sont exprimées en pour- centages par rapport à la réponse émise lors d'une concentra- tion supramaximale d'isoprénaline Ces valeurs sont utilisées pour construire la courbe concentration-effet dans un repère semilogarithmique Il faut noter que si le rythme initial au début de la seconde courbe concentration-effet diffère de celle de la 1 ère courbe, la réponse maximale utilisée pour calculer les pourcentages est déterminée par la différence entre le rythme initial de l'oreillette avant l'initiation de la seconde courbe concentration-effet et le rythme atteint par l'oreillette après l'addition de la plus grande concen- tration d'isoprénaline lors de la première courbe de réponse. Analyse des résultats Le logarithme changé de signe de la concentration d'isopréna- line produisant 50 % de l'effet maximal (p D 2) est calculé pour chaque courbe de réponse avant et après chaque concen- tration de S(-) ou de R(+) cicloprolol. Les valeurs logarithmiques (concentration-ratio-1) sont portées sur l'ordonnée en fonction du logarithme négatif de la concentration d'antagoniste (Arunlakshana et Schild, 1959). Une droite des moindres carrés est tracée à partir de ces points expérimentaux et l'intersection avec l'abscisse est calculée avec ses intervalles de confiance. Cette valeur d'intersection est le p A 2 qui est défini comme le logarithme négatif de la concentration molaire en présence de laquelle il faut deux fois plus d'agoniste qu'en son absence pour obtenir le même effet. Résultats Les (R)(+)cicloprolol et (S)(-) cicloprolol déplacent vers la droite les courbes concentration-effet à l'isoprénaline de façon parallèle et sans changer la réponse maximale. Le calcul de p A 2 (par la méthode de Schild) donne les valeurs suivantes: 7,44 ( 7,23 7,77) pour le (S)(-)cicloprolol et 6,62 ( 6,45 6,90) pour le (R)(+) cicloprolol. Le (S)(-)cicloprolol est 6,6 fois (antilog: ( 7,44 6,62) = antilog ( 0, 82) = 6,6) plus puissant que le R(+)cicloprolol, comme antagoniste des récepteurs B 1 adrénergiques. Ces résultats indiquent que le (S)(-)cicloprolol est un an- tagoniste compétitif puissant des récepteurs 8 l-adrénergiques présents dans l'oreillette isolée de cobaye. 2 Propriétés B-agonistes partielles des isomères (S)(-) et (R)(+) du cicloprolol. L'activité B-agoniste partielle des deux énantiomères du cicloprolol, a été étudié in vivo chez le Rat amyélé. Des rats (Sprague-Dawley; Charles River, France) mâles de 250 g environ sont anesthésiés au pentobarbital sodique ( 55 mg/kg i p) amyélés puis placés sous respiration artifi- cielle La pression artérielle est captée par voie sanglante au niveau de la carotide et l'onde pulsatile alimente un tachographe qui permet de mesurer la fréquence cardiaque Les composés sont injectés par voie intraveineuse au niveau de la veine fémorale Ces rats amyélé présentent une fréquence cardiaque réduite d'environ 30 % par rapport à celle de rats intacts anesthésiés L'activité agoniste partielle des énan- tiomères est déterminée par l'injection de doses cumulatives des énantiomères et le calcul de la dose permettant une augmentation de la fréquence cardiaque de 50 battements par minute ainsi que le maximum de l'effet. Résultats L'augmentation maximale de fréquence cardiaque (effet agonis- te partiel) obtenue respectivement avec le S(-)cicloprolol et le R(+ )cicloprolol est de 107 3 bat/min et de 113 5 bat/min Dans les mêmes conditions expérimentales l'agoniste pur isoprénaline provoque des augmentations d'environ 140 bat/min. L'énantiomère (S)(-) présente une activité agoniste partielle DE 50 = 4 6 0 1 fg/kg et l'énantiomère (R)(+) a une DE 50 = 121 9 2 0 lg/kg. Dans les mêmes conditions, l'isoprénaline a une DE 50 de 0,02 gg/kg i v. Le (S)(-)cicloprolol possède donc une activité B-agoniste partielle. Les isomères (R) et (S) du cicloprolol sont donc utiles dans le domaine cardiovasculaire Plus spécifiquement l'isomère (S) du cicloprolol peut être utilisé pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Annexe 1 C 6 H 5 CH 20 H I C H _ " 6 5 H =O CH 2 502 C 6 H 4 CH 3 + OH à*DOH (s O H HO )(-)cicloprolol >-l il Annexe 2 H + O l> O A s H O OO H OH fit > O X N X 11 I. o + NH 2 H N, H((R) ( +) cicloprolol OH CH 3 I Revendications 1 Isomères (R)(+) et (S)(-) du 1-l 4-l 2-(cyclopropylméthoxy) éthoxylphénoxyl-3-l( 1-méthyléthylaminolpropan-2-ol. 2 (S)-(-)-1-l 4-l 2 (cyclopropylméthoxy)éthoxylphénoxyl-3-l( 1- méthyléthyl)aminolpropan-2-ol. 3 Procédé de préparation du (S)-(-)-1-l 4-l 2 (cyclopropylmé- thoxy)éthoxylphénoxyl-3-l( 1-méthyléthylaminolpropan-2-ol, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le ( 5 S)-3-( 1- méthyléthyl)-2-phényloxazolidine-5-méthanol sous forme de méthylbenzènesulfonate avec le 4-l 3-(cyclopropylméthoxy)étho- xylphénol. 4 Procédé de préparation du (R)-(+)-1-l 4-l 2 (cyclopropylmé- thoxy)éthoxylphénoxyl-3-l 1-méthyléthylaminolpropan-2-ol, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le 4-méthylben- zènesulfonate de l(R)-2,2-diméthyldioxolan-4-yllméthyle avec le 4-l 2(cyclopropylmméthoxy)éthoxylphénol puis on transforme le composé intermédiaire en (R)-3-l 4-l 2- (cyclopropylméthoxy) éthoxylphénoxylpropane-1,2-diol que l'on transforme en (R)-2-ll 4-l 2-(cyclopropylméthoxy)éthoxylphéno- xylméthylloxirane, composé que l'on fait réagir avec l'isopropylamine. Médicament caractérisé en ce qu'il contient le (R)(+) ou le (S)-(-)-1-l 4-l 2-(cyclopropylméthoxy)-éthoxylphénoxyl-3- l( 1-méthyléthyl)aminol-propan-2-ol. 6 Médicament caractérisé en ce qu'il contient le (S)-(-)-1- l 4-l 2-(cyclopropylméthoxy-)éthoxylphénoxyl-3-l 1-méthyl- éthyl)amino-lpropan-2-ol. 7 Composition pharmaceutique caractérisée en- ce qu'elle contient le (R)(+) ou le (S)-(-)-1-l 4-l 2 (cyclopropylméthoxy)- éthoxylphénoxyl-3-(( 1-méthyléthyl)aminol-propan-2-ol en as- sociation avec tout excipient approprié.