FR 2662440 A1 19911129 FR 9006368 A 19900522 La présente invention concerne un procédé pour la préparation stéréosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale: NH-CO-R COOH "%'" (I) C 6 H 5 O-R 1 dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tert butoxy et R 1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy. Dans la formule générale (I), R 1 représente plus particulièrement un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (g-triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyran- nyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle De préférence, le radical R 1 est le radical éthoxy-1 éthyle. Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III de formule générale: OH R 20 / CO-O to-o 2 ' CH-OH OH * OCOCH 3 C H CH-NHCO-R -O-H 6 5 O-CO-C 6 H 5 3 ' dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical tert butoxy et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle. Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical phényle correspondent au taxol et au désacétyl-10 taxol et les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical tert butoxy correspondent à ceux qui sont décrits dans le brevet européen EP 253 738. Les produits de formule générale (II), et en particulier le produit de formule générale (II) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène et qui se présente sous la forme 2 'R,3 'S, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale (I) sur un dérivé du taxane de formule générale HO O(III) OH i OCOCH 3 O-CO-C 6 H 5 dans laquelle R 3 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R 4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs R 1 et R 4 et éventuellement R 3 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites par J-N DENIS et coll, J. Amer Chem Soc, 110 ( 17) 5917-5919 ( 1988). Il est possible de faire réagir le produit racémique de formule générale (I) puis de séparer ultérieurement les diastéréoisomères du produit de formule générale (II) ou bien de faire réagir séparément chacun des énantiomères du produit de formule générale ( 1) sur le produit de formule générale (III). Selon la présente invention, l'acide de formule générale (I) (forme syn, mélange racémique) peut être obtenu à partir de la benzylamine. La benzylamine, par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t butoxycarbonyle, est transformée en produit de formule générale: C 6 H 5 NH-CO-R (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment que l'on fait réagir, après double anionisation, avec l'acroléine pour donner l'alcool de formule générale: NH-CO-R (V) /OH C 6 H 5 OH dans laquelle R est défini comme précédemment sous forme d'un mélange syn et anti contenant essentiellement la forme syn: NH-CO-R -8 (Va) C 6 H 5 OH L'alcool de formule générale (Va), préalablement séparé du mélange des formes syn et anti, est oxydé en acide de formule générale (I) après protection de la fonction hydroxy. Le produit de formule générale (IV) est généralement obtenu par action d'un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t butoxycarbonyle, de préférence, selon le cas, le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de di-t butyle Généralement on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que la soude ou le bicarbonate ou le carbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diméthylamino-4 pyridine à une température comprise entre O et 50 C. La double anionisation du produit de formule générale (IV) s'effectue généralement en utilisant 2 équivalents d'un dérivé organo-lithié tel que le s butyllithium, en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50 C et de préférence voisine de -78 C. Généralement la réaction de l'acroléine avec le dianion du produit de formule (IV) est effectuée en ajoutant l'acroléine, de préférence fraîchement distillée, à la solution du dianion préalablement refroidie au voisinage de -100 C Après hydrolyse, on obtient le produit de formule générale (V) sous forme d'un mélange des diastéréoisomères syn et anti dont on sépare la forme syn de formule (Va) par chromatographie. La protection de la fonction hydroxy de l'alcool de formule générale (Va) est effectuée dans les conditions habituelles de préparation des éthers et acétals, par exemple selon les procédés décrits par J-N DENIS et coll, J Org Chem, 51, 46-50 ( 1986). L'oxydation de l'alcool de formule générale (Va) protégé est de préférence réalisée au moyen d'un periodate alcalin (periodate de sodium) en présence d'une quantité catalytique d'un sel de ruthénium (Ru C 13) et de bicarbonate de sodium en opérant en milieu hydro-organique tel que par exemple un mélange tétrachlorure de carbone acétonitrile-eau Généralement la réaction est effectuée à une température voisine de 20 C. L'oxydation peut aussi être réalisée au moyen de permanganate de potassium, par exemple en présence d'adogen dans un mélange pentane-eau ou en présence d'aliquat ou de dicyclohexyl-18 crown-6 dans le dichlorométhane ou dans le mélange pyridine-eau Peut aussi être utilisé le permanganate de triéthylbenzylammonium en présence de pyridine dans le dichlorométhane. Le produit de formule générale (I) (forme syn, mélange racémique) peut être dédoublé en ses énantiomères, et en particulier en son énantiomère 2 R,3 S, par exemple selon le procédé décrit par D. Petterson, Thèse de l'Université de Lund (Suède), pages 27-28 ( 1989). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un monocol de 50 cm 3 surmonté d'un réfrigérant et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous argon, 218,5 pl ( 214,3 mg, 2 mmoles) de benzylamine et 10 cm 3 de dichlo- rométhane sec A la solution obtenue, on additionne 418 pl ( 303 mg, 3 mmoles) de triéthylamine et, par petites portions (réaction exothermique), 524 mg ( 2,4 mmoles) de dicarbonate de di-t butyle pur. L'addition terminée, on laisse réagir pendant 4 heures à une température voisine de 20 C puis on dilue le mélange réactionnel résultant avec 40 cm 3 de dichlorométhane On lave la phase organique 4 fois avec 5 cm 3 d'eau et 1 fois avec 5 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, le dichlorométhane est éliminé sous pression réduite à l'évaporateur rotatif Le résidu obtenu ( 505 mg) est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène ( 5-95 en volumes) On obtient ainsi 406 mg ( 1,96 mmole) de benzylcarbamate de t butyle sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 98 % dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 55,5-56,5 C (hexane) spectre infra-rouge (film): bandes d'absorption caractéristiques à 3350, 3315, 3080, 3060, 3040, 3010, 2980, 2960, 2930, 1680, 1550, 1450, 1442, 1395, 1370, 1315, 1290, 1255, 1180, 1140, 1080, 1055, 1035, 950, 930, 918, 865, 770, 750, 725 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CD C 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,46 (s, 9 H); 4,3 (d, J = 5,7, 2 H); 4,84 (s large, 1 H); 7,22-7,34 (m, 5 H) spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CD C 13): 28,38 (CH 3); 44,69 (CH 2); 79,43 (C); 127,27 (CH); 127,41 (CH); 128,54 (CH); 138,93 (C); 155,84 (C). EXEMPLE 2 Dans un monocol de 250 cm 3 mis sous argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 4,2 g ( 20,3 mmoles) de benzylcarbamate de t butyle, 40 cm 3 de tétrahydro- furanne anhydre et 6,5 cm 3 ( 5,0 g, 43 mmoles) de tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) On refroidit la solution obtenue à -78 C puis on lui additionne, goutte à goutte, 60 cm 3 ( 60 mmoles) d'une solution de butyllithium secondaire 1 M dans l'hexane On laisse réagir pendant 3 heures à cette température puis on refroidit à -100 C On ajoute alors 3 cm 3 ( 2,5 g, 44,9 mmoles) d'acroléine fraîchement distillée, on laisse réagir pendant 3 à 4 minutes à cette température puis pendant 1 heure à 78 C On hydrolyse le mélange réactionnel résultant à -78 C avec 20 cm 3 d'eau, puis on l'extrait avec 2 fois 30 cm 3 d'éther Les phases organiques sont réunies puis elles sont lavées 2 fois avec 20 cm 3 d'eau et avec 1 fois 10 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium Elles sont ensuite séchées sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite Le résidu obtenu ( 11,6 g) est purifié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-éther ( 95-5 en volumes) On obtient avec un rendement de 49 %, 2,606 g ( 9,91 mmoles) de phényl-1 t butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3, sous forme du mélange des diastéréoisomères syn et anti dans le rapport 6/1. Le diastéréoisomère syn est séparé du diastéréoisomère anti par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-hexane-chlorure de méthylène ( 5-45-50 en volumes). Le diastéréoisomère syn présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 86,5-88 C (hexane) spectre infra-rouge (film): bandes d'absorption caractéristiques à 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CDC 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,40 (s, 9 H); 1,9 (s large, 1 H); 4,38 (pst, J = 4,6 et 4,8, 1 H); 4,70 (s large, 1 H); 5,20 (dt, J = 1,4 et 10, 5, 1 H); 5,26 (s large, 1 H); 5,34 (dt, J = 1,4 et 17,2, 1 H); 5,86 (ddd, J = 5,4, 10,5 et 17,2, 1 H); 7,24-7,37 (m, 5 H) spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CD C 13): 28,12 (CH 3); 58,74 (CH); 75,33 (CH); 79,58 (C); 116,36 (CH 2); 126,69 (CH); 127,26 (CH); 128,32 (CH); 137,17 (CH); 139,96 (C); 155,89 (C) spectre de masse (i c) (NH 3 + isobutane): 321 (M+ + isobutane); 281 (MH+ + NH 3); 264 (MH+, pic de base); 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106 analyse élémentaire: calculé % C 68,41 H 8,04 N 5,32 mesuré % C 68,15 H 7, 98 N 5,34 Le diastéréoisomère anti présente les caractéristiques suivantes: spectre infra-rouge (film): bandes d'absorption caractéristiques à 3370, 3060, 2975, 2920, 1680, 1530, 1470, 1290, 1250, 1170, 1040, 1000, 930, 900, 870, 840, 755 et 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CD C 13; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,41 (s, 9 H); 1,8 (s large, 1 H); 4,43 (psq, J = 0,9 et 4,4, 1 H); 4,78 (s large, 1 H); 5,18 (dt, J = 1,2 et 10, 5, 1 H); 5,24 (s large, 1 H); 5,26 (dt, J = 1,2 et 17, 1 H); 5,71 (ddd, J = 5,5, 10,5 et 17, 1 H); 7,24-7,36 (m, 5 H) spectre de résonance magnétique nucléaire du 13 C (CDC 13): 28,23 (CH 3); 59,22 (CH); 75,33 (CH); 79,85 (C); 117,06 (CH 2); 127,29 (CH); 127,56 (CH); 128,33 (CH); 136,27 (CH); 138,14 (C); 155,61 (C) analyse élémentaire: calculé % C 68,41 H 8,04 N 5,32 mesuré % C 68,43 H 8,14 N 5,08 EXEMPLE 3 Dans un monocol de 50 cm 3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit successivement 526 mg ( 2,0 mmoles) de phényl-1 t butoxycarbonylamino-1 hydroxy-2 butène-3, forme syn, 20 cm 3 de chlorure de méthylène sec, 1,9 cm 3 ( 20,0 mmoles) d'éthylvinyléther distillé et 50,2 mg ( 0,2 mmole) de p-toluènesulfonate de pyridinium (PTSP) On laisse réagir le mélange réactionnel homogène résultant pendant 4,5 heures à une température voisine de 20 C La réaction terminée, on ajoute 1 goutte de pyridine puis on dilue le mélange réactionnel dans 60 cm 3 de chlorure de méthylène On lave la phase organique 2 fois à l'eau, 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre Après filtration, les solvants sont éliminés sous pression réduite à l'évaporateur rotatif On purifie le résidu obtenu par passage sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane-éther ( 8-2 en volumes) On obtient, avec un rendement de 87 %, 580 mg ( 1,73 mmole) de phényl-1 t butoxy- carbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3 sous la forme de deux épimères dans le rapport 55/45 dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 66-72 C spectre infra-rouge (film): bandes d'absorption caractéristiques à 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 870, 755 et 705 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CD C 113; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 0,9 (min) et 1,07 (maj) ( 2 t, J = 7, 3 H); 1,05 (min) et 1,22 (maj) ( 2 d, J = 5,3 (min) et 5,4 (maj), 3 H); 1,40 (s, 9 H); 2,90-2,98 et 3,05-3,51 (m, 2 H); 4,16 et 4,23 ( 2 psdd, J = 6,6 et 7, 1 H); 4,31 (min) et 4,62 (maj) ( 2 q, J = 5,3 (min) et 5,4 (maj), 1 H); 4,71 (maj) et 4,73 (min) ( 2 m, 1 H); 5,22 et 5,23 ( 2 dt, J = 1,2 et 10,5, 1 H); ,25 et 5,30 ( 2 dt, J = 1,2 et 17,4, 1 H); 5,37 et 5,44 ( 2 m, 1 H); 5,77 (min) et 5,91 (maj) ( 2 ddd, J = 7, 10,5 et 17,4, 1 H); 7,17-7,37 (m, H) analyse élémentaire: calculé % C 68,03 H 8,71 N 4,18 mesuré % C 68,00 H 8,78 N 4,13 EXEMPLE 4 Dans un monocol de 15 cm 3 mis sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on met 251 mg ( 0,75 mmole) de phényl-1 t butoxycarbonylamino-1 (éthoxy-1 éthoxy)-2 butène-3, forme syn en solution dans 1,5 cm 3 d'acétonitrile On ajoute ensuite successivement 1,5 cm 3 de tétrachlorure de carbone, 2,25 cm 3 d'eau distillée et, sous bonne agitation, 409,5 mg ( 4,875 mmoles) de bicarbonate de sodium On ajoute ensuite, par petites portions, 882 mg ( 4,125 mmoles) de periodate de sodium On laisse réagir le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 minutes (dégagement gazeux) puis on additionne d'un coup 25,1 mg ( 10 % en poids) de Ru C 113 On laisse réagir, sous forte agitation, sous forte agitation, le mélange réactionnel devenu noir et fortement hétérogène pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau de façon à obtenir un volume total de 12 cm 3 La phase aqueuse basique et noire est extraite 3 fois avec 20 cm 3 d'éther La phase basique est ensuite refroidie à O C, puis, en présence de 30 cm 3 de chlorure de méthylène et sous forte agitation, elle est traitée, goutte à goutte, par 3 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M La phase aqueuse acide résultante est extraite 8 fois avec 35 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies et lavées avec 3 fois 8 cm 3 d'eau et 1 fois 10 cm 3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium Elles sont séchées sur un mélange 1/1 (p/p) de sulfate de sodium-sulfate de magnésium et filtrées sous pression réduite sur célite Les solvants sont éliminés sous pression réduite jusqu'à un volume de 5 à 8 cm 3 On sèche sur tamis moléculaire 4 A On sépare la phase organique du tamis moléculaire puis le reste de solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif. On obtient avec un rendement de 77 %, 205 mg ( 0,58 mmole) d'acide phényl-3 t butoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 propio- nique syn pur sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: spectre infra-rouge (film): bandes d'absorption caractéristiques à 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 cm-1 spectre de résonance magnétique nucléaire du proton ( 300 M Hz; CD C 113; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 0,81 et 1,04 ( 2 t, J = 7, 3 H); 1,18 et 1,20 ( 2 d, J = 5,4, 3 H); 1,42 (s, 9 H); 2,60-2,88 et 3,15-3,52 (m, 2 H); 4,35-4,50 et 4,65-4,80 (m, 2 H) ; 5,29 (s large, 1 H); 5,72 (s large, 1 H); 7,13-7,38 (m, H); 8,52 (s large, 1 H). REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation stéréosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale: NH-CO-R COOH """%% O H (I) C 6 H 5 O-R 1 dans laquelle R représente un radical benzoyle ou tert butoxy et R 1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, caractérisé en ce que l'on traite la benzylamine par un agent permettant d'introduire un groupement benzoyle ou t butoxycarbonyle pour obtenir le produit de formule générale: C 6 H 5 NH-CO-R que l'on fait réagir, après double anionisation, avec l'acroléine pour donner l'alcool de formule générale: NH-CO-R C 6 H 5 sous forme d'un mélange syn et anti dont on sépare la forme syn: NH-CO-R C 6 H 5 OH dont on protège la fonction hydroxy, puis oxyde l'alcool ainsi protégé pour obtenir le dérivé de la phénylisosérine de formule générale (I) sous forme syn dont on sépare éventuellement les énantiomères. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent permettant d'introduire le groupement benzoyle ou t.butoxycarbonyle est le chlorure de benzoyle ou le dicarbonate de di-t butyle que l'on fait réagir sur la benzylamine en opérant dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale tel que la soude ou le bicarbonate ou le carbonate de sodium ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la diméthylamino-4 pyridine. 3 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acroléine sur la N-benzylbenzamide ou le benzylcarbamate de t butyl, préalablement anionisés en faisant réagir 2 équivalents d'un dérivé organo-lithié tel que le s butyllithium, en opérant dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température voisine de -100 C. 4 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on protège la fonction hydroxy de l'alcool selon les méthodes habituelles puis oxyde l'alcool protégé au moyen d'un agent oxydant choisi parmi le periodate de sodium en présence d'une quantité catalytique d'un dérivé du ruthénium ou le permanganate de potassium.