FR 2658823 A1 19910830 FR 9002394 A 19900227 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'aminométhylpipéridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés de la pipéridine ont été décrits dans la littérature On peut citer parmi ceux-ci les composés mentionnés dans les brevets FR 2618435 qui présentent des propriétés antihistaminiques ou bien encore dans le brevet FR 2587029 qui sont utiles dans le traitement des allergies. Les composés de la présente invention diffèrent de ceux décrits dans ID l'art antérieur par le fait qu'il s'agit de 4(aminométhyl>pipéridine substituées en 1 par un hétérocycle. D'autre part, outre le fait qu'ils soient nouveaux, ils possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Leur action s'éxerce tant au niveau du système nerveux central qu'au 5 niveau du système nerveux périphérique par le biais des récepteurs 5-HT 1 A pour lesquels ils présentent une très grande affinité Cette propriété les rend donc utilisables dans le traitement de la dépression, de l'anxiété, du stress, de la schizophrénie, de la douleur, des maladies cardio- vasculaires et de l'hypertension Ils peuvent également être utilisés pour modifier le comportement alimentaire et sexuel. Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule (I): N R I N CH 2 -N\ R') x R dans laquelle: X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène, un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R représente un atome d'hydrogène ou l'un quelconque des groupements suivants y y VO C-(CH 2)m- R'l Z R 2 dans lequel Z représente un atome d'oxygène ou un groupement CH 2, Y représente un atome d'hydrogène, 1 Y' représente un atome d'hydrogène, ou bien, Y et Y' forment ensemble un atome d'oxygène, Rl représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement alcoxy inférieur linéaire ou ramifié, R'l représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alcoxy inférieur linéaire ou ramifié, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié m est égal à O ou 1, O,CH 2- B dans lequel R 3, représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié un halogène, 0 -(CH 2)n- c Rt 4 dans lequel: R 4 et R'4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupement alcoxy inférieur, linéaire ou ramifié, ou forment ensemble lorsqu'ils sont situés sur deux carbones adjacents un groupement éthylènedioxy, N est égal à 2 ou 3, N S N S /CH 2- Y N R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié ou l'un quelconque des groupements A, B, C, D, E ou F. D E le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, le pointillé sur le groupement B indiquant la présence d'une simple ou d'une double liaison, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables,on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique etc L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on' fait féagir la 4-aminométhyl pipéridine de formule (II): HN CH 2-NH 2 (II) \ / sur un dérivé de formule (III) N (III) XX x dans laquelle: X a la même signification que dans la formule (I) et X' est un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/a), cas particulier des dérivés de formule (I/a): N N CH 2-NH 2 (I/a) x dans laquelle X a la même signification que dans la formule (I), que l'on condense sur un dérivé de formule (IV): R L (IV) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et L est un groupement libérable tel que le toluènesulfonate, le méthanesulfonate ou un atome d'halogène pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I) N X N x CH 2-NH R dans laquelle X et R ont la même signification que dans la formule (I), dont on sépare éventuellement les isomères par une technique classique de séparation, que l'on soumet si on le désire, ou bien, à l'action d'un composé de formule (V): R" L (V) dans laquelle L a la même signification que précedemment, et R" est l'un quelconque des groupements A, B, C, D, E ou F, pour conduire à un dérivé de formule (I/c), cas particulier des dérivés de formule (I) N x \ CH 2-N RI (I/c) tl dans laquelle X, R et R" ont la même signification que précédemment dont on sépare éventuellement les isomères par une technique de séparation,. (I/b) 2 C N ou bien à l'action d'un aldéhyde de formule (VI) R"' CHO (VI) dans laquelle R"' est un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium l'hydrogène, le nickel de Raney ou l'acide formique pour conduire à un dérivé de formule (I/d): N a I > N CH 2-N (I/d) x dans laquelle X, R et R"' ont la même signification que précedemment, dont on sépare éventuellement les isomères par une technique classique de séparation, dérivés (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) que l'on purifie par une technique classique de purification et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Les essais de binding ont montré que les composés de l'invention se comportaient comme de très puissants ligands des récepteurs 5 HT 1 A, avec une activité agoniste ou antagoniste au niveau du système nerveux central Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement du stress (Neuropharmac, 1989, 25, ( 5), p 471-476), de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie et de la douleur (Pharmacology and Toxicology, 1989, 64, p 3-5), (Drugs of the Future, 1988, 13, ( 5), p 429-437), (J Neural Transm 1988, 74, p 195-198). Les composés actifs au niveau des récepteurs 5 HT 1 A peuvent aussi modifier le comportement alimentaire et sexuel (J Receptor Research, 1988, 8, p 59-81). i La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif en moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les gels dermiques etc La posologie utile varie selon l'age et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale, ou parentérale D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,5 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-AMINOMÉTHYLPIPÉRIDINE, CHLORHYDRATE. g de 4-aminométhylpipéridine sont placés, à température ambiante dans 750 ml de toluène anhydre en présence de 103 g de carbonate de potassium et de 125 g de 2-chlorobenzothiazole Ce mélange est porté à reflux pendant 8 heures, puis filtré et la solution évaporée sous vide. Le résidu est repris par de l'éthanol et après addition d'un excès d'éther chlorhydrique, le précipité formé est essoré et lavé à l'éther Le produit attendu est obtenu après recristallisation de l'éthanol. Point de fusion: 155 1600 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S % Cl% calculé: 48,75 5,98 13,12 10,01 22,14 trouvé: 48,85 5,73 13,10 10,24 22,48 EXEMPLE 2: 1-(BENZOXAZOL-2-YL)-4-AMINOMETHYLPIPERIDINE. g de 4-aminométhylpipéridine sont placés, à température ambiante, dans 500 ml de toluène anhydre en présence de 55 g de carbonate de potassium 50 g de 2-chlorobenzoxazole sont alors additionnés à 5 c. Le mélange est chauffé 2 heures à 80 c puis filtré et la solution évaporée sous vide. Le résidu est repris par 100 ml d'éthanol et après addition d'un excès d'éther chlorhydrique, le précipité formé est essoré puis lavé à l'éther. Ce précipité est repris par un litre de soude 1 N Le produit attendu est alors extrait par du dichlorométhane Après séchage, la phase organique est filtrée et évaporée L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane /méthanol / ammoniaque: 9/1/0,1). Point de fusion: 64 660 C. Microanalyse élémentaire: C% H% N% calculé: 67 51 7,41 18,17 trouvé: 67,43 7,53 17,76 EXEMPLE 3: 1-(BENZIMIDAZOL-2-YL)-4-AMINOMTHYLPIPERIDINE. g de 4-aminométhylpipéridine sont placés dans 500 ml de toluène anhydre en présence de 55 g de carbonate de potassium et de 50 g de 2- chlorobenzimidazole Le mélange est porté une nuit à reflux Après évaporation et cristallisation du résidu huileux, le produit attendu est obtenu après lavage au diehlorométhane. Point de fusion: 136 138 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N% calculé: 67,80 7,88 24,33 trouvé: 67,32 7,90 24,28 EXEMPLE 4: 1-( 1-METHYLBENZIMIDAZOL-2-YL)-4-AMINOMETHYLPIPÉRIDINE. 27 g de 4-aminométhylpipéridine sont placés dans 300 ml de toluène anhydre en présence de 33 g de carbonate de potassium et de 33 g de 1- méthyl-2-ehlorobenzimidazole Le mélange est porté 48 heures à reflux. Après évaporation le résidu est repris par de l'éther et un excès d'éther chlorhydrique Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther puis repris par 750 ml d'eau et de la soude à 30 % est additionnée jusqu'à p H basique. Le produit attendu est alors extrait par du dichlorométhane Après séchage, la phase organique est filtrée et évaporée L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution: dichlorométhane / méthanol / ammoniaque: 9/1/0,1). Point de fusion: 106 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N % calculé: 67,21 8,68 22,35 trouvé: 67,51 8,02 24,12 EXEMPLE 5: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 1,4-BENZODIOXAN-2-YL)MÉTHYL- AMINOMÉTHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. STADE A:1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-AMINOMETHYLPIPÉRIDINE. Le composé de l'exemple 1 est repris par de la soude I N Le produit attendu est alors obtenu après extraction par du dichlorométhane Après séchage, la phase organique est filtrée et évaporée L'huile ainsi obtenue est reprise par de l'hexane bouillant Après refroidissement, le produit cristallise. Point de fusion: 65 70 C. Microanalyse élémentaire: c % H% N s% calculé: 63,12 6,93 16,99 12,96 trouvé: 63,69 6,19 17,08 13,01 STADE B:1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l( 1,4BENZODIOXAN-2-YL) METHYLAMINO- MÉTHYLl PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. 9 g du composé préparé au stade A et 9 g de 2-mésyloxyméthyl -1,4- benzodioxane sont placés dans 100 ml d'acétonitrile anhydre en présence de g de carbonate de potassium Le mélange est porté une nuit à reflux, puis filtré et la solution évaporée sous vide Le résidu est repris par ml d'aeide chlorhydrique 2 N et la solution lavée plusieurs fois par de l'éther La phase aqueuse est alors rendue alcaline par de la soude et extraite par de l'acétate d'éthyle Après séchage de la phase organique, filtration et évaporation, l'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (solvant d'élution: éther/méthanol: /5) Le produit attendu est obtenu après addition d'éther chlorhydrique et précipitation et recristallisation de l'éthanol. Point de fusion: 263 C. Microanalyse élémentaire: 2 $ C% H% N% S % C% calculé: 56,41 5,81 8,97 6,84 15,14 trouvé: 56,01 5,78 8,98 6,92 15,04 EXEMPLE 6: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l (BENZOCYCLOBUTAN-1-YL)-METHYL AMINOMETHYLl PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5, mais en remplacant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-(mésyloxyméthyl) benzocyclo- butane (décrit dans Tetrahedron, 1974, 1053), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 235 C. Microanalvse élémentaire: C% H% N% S% Cl % caleulé: 60,54 6,24 9,63 7,35 16,25 trouvé: 60,56 6,26 9,78 7,56 16,28 EXEMPLE 7: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)4-l ( 1,4-BENZODIOXA N-2-YL) ACETAMIDOMETHYLl PIPÉRIDINE, CHLORHYDRATE. A O O c, 10 ml de chlorure d'oxalyle sont additionnés sur 2 g d'acide benzodioxan-2-yl carboxylique en solution dans 50 ml d'éther anhydre Le mélange est abandonné une nuit à température ambiante puis évaporé Le résidu est repris par 10 ml de toluène anhydre et 2,7 g du composé préparé au stade A de l'exemple 5 sont additionnés à O Oc Le précipité formé est filtré puis repris par de l'éthanol et après addition d'un excès d'éther chlorhydrique, le produit attendu est obtenu après filtration et recristallisation de l'éthanol. Point de fusion: 200 202 C. Microanalvse élémentaire: C % H% N% S% C 1 % calculé: 59,25 5,42 9,42 7,19 7,95 trouvé: 58,95 5,51 9,34 7,07 7,85 EXEMPLE 8: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l (CHROMAN-2-YL)-METHYLAMINOMETHYLl PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2- mésyloxyméthyl-1,4 benzodioxane par le 2-mésyloxyméthylchromane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 240 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % C 1 % calculé: 59,22 6,27 9,01 6,87 15,20 trouvé: 59,13 6,28 9,02 7,20 15,16 EXEMPLE 9: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 7-CHLORO-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYLl PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2- mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-mésyloxyméthyl-7-chloro-1,4- benzodioxane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 280 2820 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% C 1 % calculé: 52,54 5,21 8,36 6,38 21,15 trouvé: 52,88 5,36 8,40 6,35 20,90 EXEMPLE 10: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4 l ( 5-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN-2-YL) METHYLAMINOMETHYLl PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2- mésyloxylméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-mésyloxyméthyl-5-methoxy-1,4- benzodioxane (décrit dans le J Am Chem Soc 1955, 5373), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 248 250 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% C 1 % calculé: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 trouvé: 55,56 5,93 8,47 6,59 14,33 EXEMPLE 11: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 3-METHYL-1,4-BENZODIOXAN-2-YL) METHYLAMINOMETHYLl PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2- mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-mésyloxyméthyl-3-méthyl-1,4- benzodioxane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 220 228 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S % C% calculé: 57,26 6,06 8,71 6,65 14,70 trouvé: 57,33 6,26 8,83 6,75 14,71 EXEMPLE 12: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l N-l ( 1,4-BENZODIOXAN-2-YL)METHYL l- N-(METHYL)AMINOMETHYL l PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. 1 g du produit préparé dans l'exemple 5 est relargué par de la soude pour fournir la base correspondante qui est reprise par 7,5 ml d'acétonitrile anhydre Après addition de I ml d'une solution à 40 % de 0 formaldéhyde et de 250 mg de cyanoborohydrure de sodium, le mélange est laissé sous agitation 15 minutes à température ambiante 1 ml d'acide acétique est alors ajouté et le mélange est à nouveau agité 15 minutes à température ambiante Après évaporation du solvant, addition de 10 ml de soude 2 N, extraction par de l'éther, la phase organique est extraite par de l'acide chlorhydrique 3 N La phase aqueuse ainsi obtenue est alcalinisée par de la soude et à nouveau extraite par de l'éther Après séchage et filtration, le solvant est évaporé Le produit attendu est obtenu par précipitation du dichlorhydrate dans de l'éther chlorhydrique. Point de fusion: 165 C. Microanalyse élémentaire: %l C % H % N% S% Ci% calculé: 57,26 6,06 8,71 6, 65 14,70 trouvé: 57,21 6,12 8,46 6,61 14,39 EXEMPLE 13 ET 14: EXEMPLE 13: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l BENZOFURAN-2-YL)METHYLAMINO- METHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2- mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-chlorométhylbenzofurane et purification de l'huile par chromatographie sur gel de silice (solvant de l'élution: éther), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 241-242 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % cl % calculé: 58,66 5,59 9,33 7, 12 15,74 trouvé: 58,52 5,67 9,41 7,08 15,69 EXEMPLE 14: 1-(BENZOTHIAZOL-2YL)-4-l DI l(BENZOFURAN-2-YL) METHYLlAMINOMETHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. 1 g du produit préparé dans l'exemple 13 est relargué par de la soude pour fournir la base correspondante qui est reprise par de l'acétonitrile anhydre En procédant comme au stade B de l'exemple 5 mais en remplaçant le 2-mésyloxyméthyl-1,4 benzodioxane par le 2-chlorométhylbenzofurane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 183 1850 C. Microanalvse élémentaire: - Cl C % H % N % S % Cl % calculé: 64,13 5,38 7,24 5,52 12,21 trouvé: 64,03 5,48 7,15 5,52 12,26 EXEMPLE 15: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l l 2-( 2-METHOXYPHENOXY) ETHYLlAMINO- METHYL l PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-tosyloxy-2-( 2-méthoxy- phénoxy)éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 220 C. Microanalyse élémentaire: Cl C% H% N% S% C 1 % calculé: 56,17 6,21 8,93 6,82 15,07 trouvé: 56,42 6,23 9,05 6,95 15,33 EXEMPLE 16: 1-(BENZOTHIAZQL-2-YL)-4-l ( 8-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINO Mr ETHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplacant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-8-méthoxy-1,4- benzodioxane (décrit dans le brevet EP 210581),on obtient le produit attendu. Point de fusion: 265 2680 C Microanalyse élémentaire: C % H % N% S% Cl% calculé: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 trouvé: 55,54 6,06 8,85 6,57 14,26 EXEMPLE 17: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 6-CHLORO-1,4-BENZODIOXAN-2-YL)- METHYLAMINOMETHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-6-chloro-1,4- benzodioxane (décrit dans le brevet BE 843 995), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 260 264 EC. Microanalvse élémentaire: C % H% N % S% Cl % calculé: 52,54 5,21 8,36 6, 38 21,15 trouvé: 52,37 5,14 8,40 6,55 21,24 EXEMPLE 18: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 7-METHYL-2,3-DIHYDROBENZOFURAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. Eni procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-7-méthyl-2,3- dihydrobenzofurane, on obtient le produit attendu Point de fusion: 222 224 C. 1 tb Microanalyse élémentaire: C % H% N% S % Cl% caleulé: 59,22 6,27 9,01 6,87 15,20 trouvé: 59,09 6,22 9,05 6,93 15,25 EXEMPLE 19: 1-(BENZOTHIAZOL2-YL)-4-l ( 7-CHLORO-2,3-DIHYDROBENZOFURAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplacant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-7-ehloro-2,3- dihydrobenzofurane,on obtient le produit attendu. Point de fusion: 212 214 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S % C 1 % caleulé: 54,27 5,38 8,63 6,59 21,84 trouvé: 53,97 5,45 8,76 6,66 21,98 EXEMPLE 20: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 7-FLUORO-2,3-DIHYDROBENZOFURAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-toxyloxyméthyl-7-fluoro-2,3- dihydrobenzofurane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 205 208 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% C 1 % calculé: 56,17 5,57 8,93 6,82 15,07 trouvé: 55,95 5,59 9,15 6,78 15,31 EXEMPLE 21: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 7-ISOPROPYL-2,3-DIHYDROBENZOFURAN- 2-YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-7-isopropyl-2,3- dihydrobenzofurane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 218 220 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S% Cl % caleulé: 60,72 6,74 8,50 6, 48 14,34 trouvé: 60,56 6,49 8,62 6,50 14,39 EXEMPLE 22: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 5-FLUORO-2,3-DIHYDROBENZOFURAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-toxyloxyméthyl-5-fluoro-2,3- dihydrobenzofurane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 223 2280 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N% S % Cil % calculé: 56,17 5,57 8,93 6,82 15,07 trouvé: 56,16 5,57 8,91 6,83 15,02 EXEMPLE 23: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 2,3-DIHYDROBENZOFURAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-toxyloxyméthyl-2,3- dihydrobenzofurane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 230 235 C. 2 Microanalyse élémentaire: C H% N% S% C 1 % calculé: 58,40 6,02 9,29 7,09 15,67 trouvé: 58,46 5,78 9,18 7,21 15,72 EXEMPLE 24: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 7-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-toxyloxyméthyl-7-méthoxy-1,4- benzodioxane (décrit dans J Med Chem, 1965, 8 446),on obtient le produit attendu. Point de fusion: 267 270 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % S% Cl % calculé: 55,42 5,86 8,43 6, 43 14,22 trouvé: 55,11 5,87 8,63 6,72 14,17 EXEMPLE 25: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 6-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-toxyloxyméthyl-6-méthoxy-1,4- benzodioxane (décrit dans J Med Chem, 1965, 8, 446), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 235 2400 C. Microanalyse élémentaire: Cl C % H % N% S % Ci % calculé: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 trouvé: 55,25 5,67 7,89 6,51 14, 12 EXEMPLE 26: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l (BENZOTHIAZOL-2-YL)AMINOMETHYL l *PIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 1 mais en plaçant à température ambiante, dans du toluène anhydre, un équivalent de 4-aminométhyl- pipéridine pour deux équivalents de 2-chlorobenzothiazole, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 190 195 C. Microanalvse élémentaire: C % H% N % S % C % calculé: 52,98 4,89 12,36 14,14 15,64 trouvé: 53,04 4,85 12,48 14,20 15, 76 EXEMPLE 27: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 3-PHENOXYPROPYL)AMINOMETHYL l PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le ( 1-bromo-3-phenoxy) propane,on obtient le produit attendu. Point de fusion: 247 249 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% C 1 % calculé: 58,14 6,43 9,25 7,06 15,60 trouvé: 58,34 6,38 9,29 7,16 15,58 EXEMPLE 28: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 6-FLUORO-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL l PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane pour le 2-tosyloxyméthyl-6-fluorobenzo- dioxane (décrit dans le brevet BE 843995), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 260 2650 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% Ci % calculé: 54,32 5,39 8,64 6,59 11,58 trouvé: 54,65 5,40 8,41 6,56 14,44 EXEMPLE 29: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l l 2-( 2,6-DIMETHOXY-PHENOXY)-ETHYL lAMINOMETHYL lPIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en replacant au stade B le 2mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-bromo-2-( 2,6-diméthoxy-phénoxy) éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 176 180 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N% S % Cl % calculé: 55,20 6,24 8,40 6, 41 14,17 trouvé: 54,90 5,77 8,23 6,65 14,11 EXEMPLE 30: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l l 2-( 4-METHOXY-PHENOXY)- ETHYLlAMINOMETHYL lPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplacant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4benzodioxane par le 1-bromo-2-( 4-méthoxy-phénoxy) éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 203 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N % S % Cl % calculé: 56,17 6,21 8,93 6, 82 15,07 trouvé: 56,17 6,21 8,99 7,03 14,98 EXEMPLE 31:1-(BENZOTHIAZOL-2YL) -4-l l 2-( 3-METHOXY-PHENOXY)ETHYLl AMINOMETHYL IPIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-bromo-2-( 3-méthoxy-phénoxy) éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 211 213 C. Mieroanalyse élémentaire: C % H% N% S% Cl% calculé: 56,17 6,21 8,93 6,82 15,07 trouvé: 56,01 6,04 8,92 6,84 15,12 EXEMPLE 32: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL) -4-l l( 5-CHLORO-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL IPIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-5-chloro-1,4- benzodioxane (décrit dans J Med Chem, 1965, 8, 446), on obtient le IO produit attendu. Point de fusion: 235 238 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% Cl% calculé: 52,54 5,21 8,36 6,38 21,15 trouvé: 52,77 5,25 8,32 6,51 21,14 EXEMPLE 33: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 5,6 DICHLORO-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYL IPIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-5,6-dichloro- 1,4-benzodioxane (décrit dans J Med Chem,1965, 8,446), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 269 272 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N% S% Cl% calculé: 49,18 4,69 7,82 5,97 26,39 trouvé: 48,89 4,81 7,69 6,00 26,64 EXEMPLE 34:1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-ll 2-(BENZODIOXAN-5-YLOXY)-ETHYLl- AMINOMETHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-chloro-2-( 1,4-benzodioxan-5- yloxy)éthane (décrit dans le brevet FR 1343644), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 176 178 C. Mieroanallse élémentaire: C % H % N % S % Cl% calculé: 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 trouvé: 55,22 6,48 8,20 6, 45 14,23 EXEMPLE 35: 1-(BENZOXAZOL-2-YL)-4-l ( 1,4-BENZODIOXAN-2-YL)METHYL- AMINOMETHYLlPIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme au stade B de l'exemple 5 mais en remplaçant le 2mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-1,4-benzodioxane et le 1-(benzothiazol-2-yl)-4-aminométhylpipéridine par le 1-(benzoxazol- 2-yl)-4-aminométhylpipéridine préparé dans l'exemple 2, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 260 2610 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N % C 1 % calculé: 58,41 6,02 9,29 15,67 trouvé: 58,37 6,07 9,40 15,59 EXEMPLE 36: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l ( 2-PHENOXYETHYL)AMINO- METHYLl,PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le P-bromophénétole,on obtient le produit attendu. Point de fusion: 240 2420 C. Microanalyse élémentaire: C % H% calculé: 57,27 6,18 trouvé: 57,41 6,08 N % 9,54 9,57 S % 7,28 7,39 Cl % 16,10 16,41 EXEMPLE 37: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l l 2-( 2-CHLOROPHENOXY) ETHYLlAMINO- METHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-bromo-2-( 2-chlorophénoxy)- éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 225 228 C. Microanalyse élémentaire: C % H % calculé: 53,11 5,52 trouvé: 53,25 5,53 N % 8,85 8,80 S % 6,75 6,15 Cl % 22,40 22,07 EXEMPLE 38: 1-(BEN Zo THIAZOL-2-YL)-4-ll 2-( 3-CHLOROPHENOXY)ETHYLlAMINO- METHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 185 190 C. Microanalyse élémentaire: C % H% calculé: 53,11 5,52 trouvé: 53,08 5,59 N % 8,85 8,91 mais en remplaçant au stade B le le 1-bromo-2 ( 3-chlorophénoxy)- S % 6,75 6,47 Cl % 22,40 22,42 EXEMPLE 39: 1-(BENZTHIAZOL-2-YL)-4-ll 2-( 4-CHLOROPHENOXY)ETHYLlAMINO- METHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-bromo-2-( 4-chlorophénoxy)- éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 255 2600 C. Microanalvse élémentaire: C % H % N% S% Ci % calculé: 53,11 5,52 8,85 6,75 22,40 trouvé: 53,09 5,42 8,86 6,72 22,04 EXEMPLE 40: 1-(BENZIMIDAZOL)-4-l ( 1,4-BENZODIOXAN-2-YL)METHYL- AMINOMETHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant le 2- mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-1,4-benzodioxane et le 1-(benzothiazol-2-yl)-4-aminométhylpipéridine par le 1- (benzimidazol-2-yl)-4-aminométhylpipéridine préparé dans l'exemple 3, on obtient le produit attendu. Point de fusion: > 260 C. Microanalvse élémentaire: C % H % N % Cl % calculé: 58,54 6,25 12,41 15, 71 trouvé: 58,87 6,22 12,37 15,79 EXEMPLE 41: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l l 2-( 2,6-DICHLOROPHENOXY)- ETHYLlAMINOMETHYLIPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-bromo-2-( 2,6- dichlorophénoxy)éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 212 216 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% Ci% caleulé: 49,52 4,95 8,25 6,30 27,84 trouvé: 49,23 5,05 8,24 6,63 27,94 EXEMPLE 42: 1-(BENZOXAZOL-2-YL)4-l ( 8-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN-2-YL)- METHYLAMINOMETHYLlPIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant commme dans l'exemple 35 mais en remplaçant le 2- tosyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-8-méthoxy-1,4- benzodioxane (décrit dans le brevet EP 210581), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 226 2280 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % Cl % calculé: 57,27 6,06 8,71 14,70 trouvé: 56,99 5,98 8,62 14,81 EXEMPLE 43: 1-(BENZIMIDAZOL-2-YL)-4-l ( 2,3-DIHYDROBENZOFURAN-2-YL)- METHYLAMINOMETHYLlPIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE En procédant commme dans l'exemple 40 mais en remplaçant le 2- tosyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-2,3-dihydro- benzofurane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 241 245 C. Microanalvse élémentaire: C % H % N % Cl % calculé: 60,69 6,48 12,87 16, 29 trouvé: 60,61 6,52 12,93 16,24 EXEMPLE 44: 1-(BENZOXAZOL-2-YL)-4-ll 2-( 2-METHOXYPHENOXY)ETHYLlAMINO- METHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 35 mais en remplaçant le 2- tosyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-tosyloxy-2-( 2-methoxy- phénoxy)éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 200 202 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % Cl% calculé: 58,15 6,43 9,25 15,60 trouvé: 57,97 6,65 9,10 15,47 EXEMPLE 45: 1-(BENZIMIDAZOL-2-YL)-4-ll 2-( 2-METHOXYPHENOXY)ETHYLlAMINO- METHYLlPIPÉRIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 40 mais en remplaçant le 2- tosyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-tosyloxy-2-( 2-méthoxy- phénoxy)éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 275 280 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % Ci % caleulé: 58,41 6,46 12,38 15, 67 trouvé: 58,13 6,69 11,96 15,62 EXEMPLE 46: 1-(BENZIMIDAZOL-2-YL)-4-l( 8-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 40 mais en remplaçant le 2- tosyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-8-méthoxy-1,4- benzodioxane (décrit dans le brevet EP 210581), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 315 317 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% Cl% calculé: 57,38 6,28 11,64 14,73 trouvé: 57,34 6,32 11,51 14,59 EXEMPLE 47: 1-( 1-METHYLBENZIMIDAZOL-2-YL)4-l( 8-METHOXY-1,4-BENZODIOXAN- 2-YLlMETHYLAMINOMETHYLl PIPERIDINE,DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant le 2- mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-8-méthoxy-1,4- benzbdioxane (décrit dans le brevet EP 210581) et le 1-(benzothiazol-2- yi)-4-aminométhylpipéridine par le 1-( 1-méthylbenzimidazol-2-yl)-4- aminométhylpipéridine obtenu dans l'exemple 4, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 265 2670 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N% Ci % caleulé: 58,18 6,51 11,31 14,31 trouvé: 58,28 6,69 11,15 14,38 EXEMPLE 48: 1-( 1-METHYLBENZIMIDAZOL-2-YL)-4-l( 1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYLl PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 47 mais en remplaçant le 2- tosyloxyméthyl-8-méthoxy-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-1,4- benzodioxane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 253 255 C. Microanalyvse élémentaire: C% H % N% Cl % calculé: 59,36 6,50 12,04 15,23 trouvé: 59,55 6,70 11,95 15,34 EXEMPLE 49: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-ll 3-( 2,6-DIMETHOXYPHENOXY)- PROPYLlAMINOMETHYLl PIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. J En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2- mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-bromo-3-( 2,6-diméthoxyphénoxy)- propane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 205 207 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N% S% Cl% caleulé: 56,03 6,46 8,17 6,23 13,78 trouvé: 55,71 6,71 8,06 6,35 13,90 EXEMPLE 50: 1-( 1-METHYLBENZIMIDAZOL-2-YL)-4-ll 2-( 2-METHOXYPHENOXY)- ETHYLlAMINOMETHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 47 mais en remplaçant au stade B le 2- tosyloxyméthyl-8-méthoxy-1,4-benzodioxane par le 1-tosyloxy-2-( 2- méthoxyphénoxy)éthane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 270 274 C. Microanalyse élémentaire: C % H % N % Cl % calculé: 59,10 6,90 11,99 15, 17 trouvé: 59,24 7,01 12,01 15,10 EXEMPLE 51: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l( 8-CHLORO-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2- mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-8-méthoxy-1,4- benzodioxane (décrit dans J Med Chem 1965, 8, 446), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 220 222 C. Microanalyse élémentaire: C % H% N % S % Cl % ealculé: 52,54 5,21 8,36 6, 44 21,15 trouvé: 52,63 5,24 8,03 6,38 21,08 EXEMPLE 52: 1-(BENZOTHIAZOL-2YL)-4-ll 2-( 1,4-BENZODIOXAN-2-YL)- ETHYLlAMINOMETHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B le 2- mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyéthyl-1,4-benzodioxane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 260 2640 C. Microanalvse élémentaire: C % H % N % S % Cl % ealeulé: 57,26 6,06 8,71 6,65 14,70 trouvé: 57,16 5,95 8,62 6,86 14,81 EXEMPLE 53: N,N-DIll 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDIN-4-YLlMETHYLlAMINE, TRICHLORHYDRATE STADE A: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-HYDROXYMETHYLPIPÉRIDINE g de 4-hydroxyméthyl pipéridine, 44 g de 2-chiorobenzothiazole et 72 g de carbonate de potassium sont mis en réaction dans 600 ml d'acétonitrile à reflux pendant une nuit. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est repris par ml d'acétate d'éthyle et extrait par de l'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est alcalinisée par de la soude et extraite par du dichlorométhane Le produit attendu est obtenu par séchage et évaporation. Point de fusion: 76 80 C STADE B: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-TOSYLOXYMETHYLPIPERIDINE Après dissolution du composé obtenu au stade A dans de la piridine et addition d'un équivalent de chlorure de tosyle, le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante Le produit attendu est obtenu après lavage à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. Point de fusion: 184 C STADE C: N,N-DIll 1-BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPÉRIDIN-4YLlMETHYLlAMINE, TRICHLORHYDRATE En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplaçant au stade B, le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 1-(benzothiazol-2-yl)-4- tosylbxyméthylpipéridine obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 265 270 C. Microanalvse élémentaire: C % H% N % S % Cl % caleulé: 53,19 5,84 11,93 10,92 18,12 trouvé: 53,62 5,96 11,92 10,90 17,72 EXEMPLE 54: 1-(BENZOXAZOL-2-YL)-4-l( 2,3-DIHYDROBENZOFURAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 35 mais en remplaçant au stade B le 2-tosyloxymnéthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-2,3- dihydrobenzofurane, on obtient le produit attendu. Point de fusion: 228 230 C. Microanalyse élémentaire: C O l C% H % N% C % calculé: 60,55 6,24 9,63 16,25 trouvé: 60,62 6,43 9,58 15,94 EXEMPLE 55: 1-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-l( 5,8-DIMETHOXY-1,4-BENZODIOXAN-2- YL)METHYLAMINOMETHYLlPIPERIDINE, DICHLORHYDRATE. En procédant comme dans l'exemple 5 mais en remplacant au stade B le 2-mésyloxyméthyl-1,4-benzodioxane par le 2-tosyloxyméthyl-5,8-diméthoxy- 1,4-benzodioxane (décrit dans J Chem Soc Perkin Trans I, 1987, 2017- 22), on obtient le produit attendu. Point de fusion: 240 245 C. Microanalvse élémentaire: C % H % N% S% Cl % calculé: 54,54 5,91 7,95 6,07 13,42 trouvé: 54,62 5,86 7,82 6,09 13,34 i O ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 56: TEST D'AFFINITE POUR LES RECEPTEURS 5-HT 1 A IN VITRO L'afffinité des composés de l'invention pour les récepteurs 5 HT 1 A a été mesurée par rapport à celle de la 8-hydroxy-2- (dipropylamino)tétraline ( 8-OH-DPAT) qui présente une très grande affinité pour les sites 5-H Ti A associée à une grande sélectivité. Les tests sont réalisés sur du tissu de l'hippocampe de rats Wistar mâles décapités Les rats sont sacrifiés 48 heures avant l'expérience et les tissus isolés sont conservés à -86 C. Pour la préparation des membranes, les tissus sont homogénéisés, à O C, dans 20 volumes d'une solution tampon 50 m M Tris H Cl (p H = 7,7 ajusté avec H Cl 5 N à 25 C), avec un homogénéisateur Polytron pendant 6 secondes L'ensemble est ensuite centrifugé ( 35000 g pendant 20 minutes à C) Cette opération d'homogénéisation, centrifugation est renouvelée une deuxième fois dans les mêmes conditions Le culot ainsi obtenu est mis en suspension une dernière fois dans 20 volumes du tampon précédent, incubé minutes à 37 C puis à nouveau centrifugé Le culot final est alors mis en suspension dans 100 volumes de tampon d'incubation (Tris 50 m M, pargyline 10 p M, Ca C 12 4 m M, acide ascorbique 0,1 % (m/v), p H ajusté à 7,7 avec H Cl 5 N à 25 C). Les composés à tester sont mis en solution dans le tampon d'incubation Les solutions essais sont préparées en plaçant dans des tubes de verre 12 X 75 mm, 100 pl de la solution de composés à tester, 100 pi d'une solution contenant 0,4 m M de l 3 Hl 8-OH-DPAT (radioactivité spécifique 205 Ci/mmol) Le binding non spécifique est déterminé à l'aide d'une solution de 5-hydroxytryptamine ( 10 p M) et représente 5 à 10 % du binding final Les tubes sont incubés 30 minutes à 37 C Les solutions sont alors filtrées sur filtres en fibre de verre prétraités avec 0,1 % de polyéthyleneimine Les filtres sont alors rincés deux fois avec 5 ml de tampon d'incubation à 4 C puis placés dans des "vials" à scintillation dans lesquels est ajouté du fluide à scintillation "Picofluor" La radioactivité est alors déterminée à l'aide d'étalons externes. Les valeurs des p Ki sont déterminées par l'équation de Cheung- Prusoff: /IC 50 p Ki = -log Kog 1 + ( l 3 Hl 8-OH-DPAT/Kd) Les composés de l'invention présentent une grande affinité pour les sites 5-H Ti A Le composé de l'exemple 16 possède un p Ki égal à 9,3, celui 5 de l'exemple 44 est égal à 9,0. EXEMPLE 57: TEST DE "TAIL-FLICKS" IN VIVO Le potentiel d'action in vive, des composés de l'invention, sur les récepteurs 5-H Tl A a été mis en évidence selon une méthode mise au point par Millan et Coll (Neurosci Lett, 1989, 107, 227-232) L'in Jection sous cutanée de 8-OH-DPAT induit chez le rat, spontanément, sous vide, des mouvements de la queue inmportants Ce modèle est alors utilisé pour évaluer le potentiel d'interaction sur les récepteurs 5-HT 1 A chez le rat des composés de l'invention, par injection sous cutanée L'ED 50, c'est à dire la dose réduisant de 50 % l'action du 8-OH-DPAT est alors déterminée. Celle-ci est égale par exemple, à 0,31 mg/Kg pour les composés des exemples 16 et 44 ce qui implique que, dans ce test, ces composés possèdent des propriétés antagonistes aux récepteurs 5-H Ti A' EXEMPLE 58: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimé: formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 2 mg de principe actif. 1-(benzothiazol-2-yl)-4-l ( 8-méthoxy-1,4-benzodioxan-2- yl)méthylaminométhyll pipéridine, dichlorhydrate 2 g Hydroxypropyl cellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): N X Y N /R N CH 2 N \ R' kR (I) dans laquelle: X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène, un groupement amino éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R repésente un atome d'hydrogène ou l'un quelconque des groupements suivants: 0 C (CH 2)m Z R 2 R' dans lequel: Z représente un atome d'oxygène ou un groupement CH 2, Y représente un atome d'hydrogène, Y' représente un atome d'hydrogène, 1 u ou bien, Y et Y' forment ensemble un atome d'oxygène, Rl représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement alcoxy inférieur linéaire ou ramifié, R'l représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alcoxy inférieur linéaire ou ramifié, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié m est égal à O ou 1, CH 2B dans lequel R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, un halogène, R 4 0 (CH 2)n- C R'4 dans lequel: R 4 et R'4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupement alcoxy inférieur, linéaire ou ramifié, ou forment ensemble lorsqu'ils sont situés sur deux carbones adjacents un groupement éthylènedioxy, N est égal à 2 ou 3 N E N F NCH 2- S Rt représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié ou l'un quelconque des groupements A, B, C, D, E ou F. le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, le pointillé sur le groupement B indiquant la présence d'une simple ou d'une double liaison, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables,on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique etc 2/ Composés selon la revendication 1 tels que X représente un atome de soufre 3/ Composés selon la revendication 1 tels que X représente un atome d'oxygène 41 Composés selon la revendication I tels que X représente un groupement amino éventuellement substitué par un groupement inférieur linéaire ou ramifié w / Composés selon la revendication 1 tels que R représente un groupement ( 1,4-benzodioxan-2-yl)méthyl éventuellement substitué 6/ Composés selon la revendication 1 tels que R représente un groupement phenoxyéthyl éventuellement substitué 7/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-aminométhyl pipéridine de formule (II): HN CH 2-NH 2 (II) sur un dérivé de formule (III) N o \\ X' III) xx dans laquelle: X a la même signification que dans la formule (I) et X' est un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (i/a), cas particulier des dérivés de formule (I/a): N I 15a > N CH 2-NH 2 (I/a) x dans laquelle X a la même signification que dans la formule (I), que l'on condense sur un dérivé de formule (IV): R L (IV) A 2658823 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) et L est un groupement libérable tel que le toluènesulfonate, le méthanesulfonate ou un atome d'halogène pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): N X ' N CH 2 -NH R X (I/b) dans laquelle X et R ont la même signification que dans la formule (I), dont on sépare éventuellement les isomères par une technique classique de séparation, que l'on soumet si on le désire, ou bien, à l'action d'un composé de formule (V): R" L (V) dans laquelle L a la même signification que précedemment, et R" est l'un quelconque des groupements A, B, C, D, E ou F, pour conduire à un dérivé de formule (I/c), cas particulier des dérivés de formule (I). N X 11 N x CH 2 -N R' dans laquelle X, R et R" ont la même signification que précédemment dont on sépare éventuellement les isomères par une technique de séparation, ou bien à l'action d'un aldéhyde de formule (VI) R"' CHO (I/c) fl lm (VI) F dans laquelle R"' est un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, en présence d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, l'hydrogène, le nickel de Raney ou l'acide formique pour conduire à un dérivé de formule (I/d) N a N CH 2-N pharmaceutiquement acceptable. 8/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables 9/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications t à 5 utiles pour le traitement de la dépression, du stress, des psychoses, d'anxiété, de la douleur, de la schizophrénie, de l'hypertension et des maladies cardio-vasculaires, et comme modificateur du comportement alimentaire et sexuel.