FR 2648815 A1 19901228 FR 9007757 A 19900621 PROCEDE D'HYDROGENATION STEREOSELECTIF NOUVEAU L'invention a pour objet un procédé d'hydrogénation stéréosélectif nouveau pour la préparation de dihydrolysergol à partir de lysergol en présence d'un solvant et d'un cataly- seur à base de palladium appliqué sur un support. Les 10a-ergolines sont des substances de départ pour la préparation de composés ayant une action spécifique thérapeu- tique de très grand intérêt. Les 10a-ergolines dihydrolysergol (appelés chimiquement 88-hydroxyméthyl-6-méthylergoline) présentent également une action thérapeutique propre (cyto- statique) qui est de très grande importance (E. Eich et al. Planta Med. 1986, 290). Le dihydrolysergol et ses isomères ont été préparés tout d'abord par W.A. Jacobs et L.C. Craig [J. Biol. Chem. 108, 595 (1935)] par la réduction d'ergotinine à l'aide de sodium dans le butanol. Plus tard, les mêmes auteurs ont obtenu un mélange similaire d'isomères à partir de l'ester méthylique de l'acide dihydrolysergique dans une réaction analogue [J. Biol. Chem. 115, 227 (1936)]. Stoll et al. ont préparé le dihydrolysergol en un rendement de 74% par réduction de l'ester méthylique de l'acide dihydrolysergique par l'hydrure d'aluminium-lithium. Les références de la littérature technique citées ci-dessus contiennent des données d'intérêt quant aux carac- téristiques physiques et chimiques (point de fusion, pouvoir de rotation optique) du dihydrolysergol. Un procédé important du point de vue pratique d'hydro- génation sélective du lysergol est décrit dans la demande de brevet hongrois n' 174 577, ce procédé consistant à hydro- gêner le lysergol dans un milieu alcanolique à l'aide d'un catalyseur particulier à base de palladium appliqué sur un support consistant en oxyde d'aluminium. L'hydrogénation est mise en oeuvre dans une solution très diluée ayant une concentration de l'ordre de 1% en présence d'une quantité élevée (pratiquement égale au poids de lyser- gol à hydrogéner) de catalyseur, et on obtient un rendement de 85%. L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait que se produisent des réactions secondaires. R. Voigt et P. Zier [Pharmazie 28, 486 (1973)] ont indiqué la production possible de produits secondaires des réactions d'hydrogénation réa- lisée lorsque l'on utilise le catalyseur de palladium en présence d'un solvant protique. K. Mayer et E. Eich ont préparé les dihydrolysergol en un rendement de 90% à partir de lysergol, par emploi du procédé d'hydrogénation par transfert par catalyseur à base de nickel de Raney dans un mélange de solvants consistant en dioxane et a-lcanol. Cette hydrogénation est mise en oeuvre de façon similaire dans une solution très diluée, en présence d'une quantité élevée du catalyseur (qui est présent en un poids formant- un multiple de trois, calculé par rapport au lysergol à hydrogéner) [Pharmazie 39, 537 (1984)]. Un inconvénient commun des procédés connus de la littérature réside dans le fait que l'hydrogénation est mise en oeuvre dans une solution très diluée (à une concentration d'environ 1%); un autre inconvénient réside dans le fait qu'une proportion de catalyseur extrêmement élevée, exprimée par rapport à la substance à hydrogéner, doit être employée. Un inconvénient supplémentaire de procédés connus de la technique, est que des réactions secondaires se produisent lors de l'hydrogénation et, par conséquent, que le produit brut retiré du mélange réactionnel doit être purifié par recristallisation. L'objet de la présente invention est d'éliminer les inconvénients précités des méthodes connues et, principale- ment, d'améliorer la sélectivité de l'hydrogénation ainsi que de développer un procédé d'hydrogénation préférable du point de vue des conditions techniques et économiques mises en oeuvre dans une production à l'échelle commerciale. De façon surprenante, on a constaté que le dihydroly- sergol peut être préparé en un rendement pratiquement quan- titatif et à une pureté extrêmement élevés; de même, la concentration de la substance à hydrogéner peut être aug- mentée dans le solvant d'un ordre de 1 et, de plus, la quantité de catalyseur peut être diminuée d'un ordre de 2 (c'est-à-dire que l'hydrogénation est mise en oeuvre dans une solution contenant 10% de lysergol en présence de 2% de catalyseur) si l'hydrogénation catalytique du lysergol est mise en oeuvre dans un milieu consistant en un solvant organique aprotique contenant des atomes d'azote tertiaire et si l'on emploie un catalyseur à base de palladium appliqué sur un support à base de charbon actif. Le procédé précité est d'autant plus surprenant que l'hydrogénation peut être réalisée dans un solvant aprotique contenant un ou plusieurs azotes tertiaires (par exemple N,N-diméthylformamide et/ou pyridine) alors que la quantité de catalyseur est simultanément réduite. Par ailleurs, il est connu que l'efficacité du catalyseur est réduite si l'on emploie des solvants contenant de l'azote tertiaire; et qui est même réduite de façon prononcée si l'on utilise des solvants de type amine. Contrairement à ce qui précède, l'activité des catalyseurs à base de palladium est augmentée de façon significative lorsque l'on emploie des alcanols ou des acides carboxyliques. Ainsi, dans les procédés selon l'état de la technique, les alcanols sont utilisés en tant que solvants, cependant, même dans de telles conditions, un excès extrêmement important du catalyseur doit être utilisé. Par conséquent, ayant pleine connaissance des procédés de la technique, on est confronté à un effet totalement inattendu dans la mesure o la quantité du catalyseur peut être réduite de deux ordres, la réaction peut être mise en oeuvre dans une solution nettement plus concentrée et, en outre, que la réaction se produit très rapidement et de façon quantitative avec une sélectivité totale lorsque l'hydrogénation est effectuée dans un solvant aprotique contenant de l'azote tertiaire. Ainsi, la présente invention a pour objet un procédé stéréosélectif de préparation de dihydrolysergol à partir de lysergol par hydrogénation en présence d'un solvant et d'un catalyseur à base de palladium appliqué sur un support, qui consiste à hydrogéner le lysergol en présence d'un ou de plusieurs solvants aprotiques contenant un ou plusieurs atomes d'azote tertiaire et un catalyseur à base de palladium appliqué sur du charbon actif puis en récupérant le produit obtenu du mélange réactionnel d'une manière connue en soi. Selon un mode de réalisation de la présente invention, le lysergol est dissous dans un ou plusieurs solvants apro- tiques contenant un ou plusieurs d'atomes d'azote tertiaire et, après addition du catalyseur, le mélange est hydrogéné par emploi d'hydrogène sous forme gazeuse sous pression atmosphérique ou d'une surpression faible jusqu'à saturation complète. Les solvants utilisés de préférence sont N,N-dimé- thylformamide, pyridine ou leurs mélanges. 20. En tant que catalyseurs, on utilise 5 à 10% de palla- dium appliqué sur du charbon actif en tant que support; n'importe lequel des catalyseurs disponibles dans le commerce couramment utilisés convient à cette fin. L'hydrogénation est de façon convenable mise en oeuvre à une température élevée, de préférence à une température comprise entre 40'C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. On a constaté que 60'C est la température de réaction à employer de préférence. L'hydrogénation peut être effectuée sous pression atmosphérique, cependant, notamment lorsqu'on opère à l'é- chelle industrielle, une pression de 2 à 5 bars est de façon convenable employée pour réduire la durée de réaction et, par conséquent, augmenter la capacité de production. L'achèvement de la réaction peut être observé par une méthode d'examen analytique convenable, telle qu'une chroma- tographie. En général, la réaction nécessite de 3 à 4 heures. Lorsque la réaction est achevée, le catalyseur est séparé par filtration puis le produit est cristallisé par addition d'eau au melange réactionnel, puis les cristaux sont isolés. Les avantages les plus importants du procédé selon la présente invention peuvent être résumés de la façon suivante: 1. La sélectivité de la réaction d'hydrogénation est améliorée de façon significative alors que les réac- tions secondaires sont supprimées. Ainsi, le rendement est augmenté de façon significative et un produit ayant une pureté substantiellement plus élevée est obtenu par comparaison avec ceux que l'on obtient à l'aide des procédés selon l'état de la technique. 2. La concentration de la substance à hydrogéner est augmentée de l'ordre de 1, ainsi le procédé selon l'invention est très utile pour une mise en oeuvre au plan industriel. 3. La quantité de catalyseur requise est réduite d'un ordre de 2; par conséquent, le procédé de la présente invention est très avantageux tant au point de vue technique qu'au point de vue économique. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaitront à la lecture des exemples suivants donnés à titre illustratif et nullement limitatif. EXEMPLE 1 0,3 g d'un catalyseur contenant 10% de palladium sur charbon actif est ajouté à une solution contenant 13 g (0,0511 mole) de lysergol dans un mélange de 300 ml de N,N-diméthylformamide et 30 ml de pyridine, puis le mélange est hydrogéné à 60'C sous pression atmosphérique. L'hydrogé- nation se poursuit jusqu'à disparition des dernières traces de la substance de départ (ce qui est contrôlé par la méthode chromatographique). L'hydrogénation nécessite environ 4 heu- res. Lorsque la réaction est achevée, le catalyseur est séparé par filtration et 3000 ml d'eau sont ajoutés au fil- trat, puis on refroidit à 20'C et agite durant 1 heure. Le produit est séparé par filtration et séché. On obtient 12,5 g (0,0488 mole; ce.qui correspondant à un rendement de 95,4%) de dihydrolysergol dont le point de fusion est de 288'C (avec décomposition) et présentant un pouvoir de rotation spécifi- que de -95 (c = 0,5, pyridine). EXEMPLE 2 0,2 g d'un catalyseur contenant 10% de palladium sur charbon actif est ajouté à une solution de 13 g (0,0511 mole) de lysergol dans un mélange de 125 ml de N,N-diméthylformamide et 5 ml de pyridine, puis le mélange est hydrogéné à 60'C sous une pression de 5 bars. L'hydrogénation nécessite environ 3 heures (ainsi que le montre la méthode chromato- graphique). Lorsque la réaction est achevée, le catalyseur est séparé par filtration et on ajoute 2 000 ml d'eau au filtrat,. puis on refroidit à 5'C et on agite durant 2 heures. Le produit est séparé par filtration et séché. On obtient ainsi 12,9 g (0,0503 mole; rendement de 98,5%) de dihydrolysergol dont le point de fusion est de 288 C (avec décomposition) et dont le pouvoir de rotation spécifique est de - 95 (c = 0,5, pyridine). REVENDICATIONS 1.- Un procédé stéréosélectif de préparation de dihy- drolysergol à partir de lysergol par hydrogénation en pré- sence d'un solvant et d'un catalyseur à base de palladium appliqué sur un support, qui consiste à hydrogéner le lyser- gol (9,10-didéhydro-8B-hydroxyméthyl-6-méthylergoline) en présence d'un ou de plusieurs solvants aprotiques contenant un ou plusieurs atomes d'azote tertiaires et d'un catalyseur de palladium appliqué sur du charbon actif, puis à récupérer le dihydrolysergol [8B-hydroxyméthyl-6- méthylergoline, (10a)] obtenu du mélange réactionnel d'une manière connue en soi. 2.- Un procédé ainsi que revendiqué dans la revendica- tion 1, qui consiste à utiliser le N,N-diméthylformamide, la pyridine ou un de leurs mélanges en tant que solvant. l:5 3.- Un procédé ainsi que revendiqué dans la revendica- tion 1, qui consiste à mettre en oeuvre l'hydrogénation à une température élevée, de préférence à une température comprise entre 40 C et la température d'ébullition du mélange réac- tionnel. 4.- Un procédé ainsi que revendiqué dans l'une quel- conque des revendications 1 à 3, qui consiste à mettre en oeuvre la réaction d'hydrogénation sous une pression de 1 à bars.