FR 2658821 A1 19910830 FR 9002495 A 19900228 La présente invention concerne de nouvelles propanamines, leurs propriétés pharmacologiques et leur application à des fins thérapeutiques, notamment comme antidiarrhéïques. Depuis longtemps, la morphine et ses dérivés sont utilisés comme antidiarrhéiques en dépit de leurs effets secondaires néfastes. Pour remédier à cet état, la recherche de composés de synthèse d'activité plus sélective a abouti au développement de molécules actives sur le péristaltisme intestinal telles que le Diphénoxylate (DCI) et plus récemment le Lopéramide (DCI) qui est le 4-( 4-chlorophényl)-4-hydroxy-N, N-diméthyl-a,a-diphényl -1-pipéridinebutanamide. En fait, ces composés sont apparentés à la Mépéridine (DCI) qui est un analgésique connu pour être de type morphinique (The Pharmaceutical Basis of Therapeutics Goodman and Gilman's 6 ème Ed 1980 - p 513-518) Aussi, ces composés antidiarrhéïques peuvent provoquer, lorsqu'ils sont absorbés de façon excessive, des effets secondaires indésirables comme des symptômes de dépendance, ou une augmentation démesurée de la durée du transit intestinal pouvant avoir des conséquences dramatiques: constipation puis, plus gravement distension et, à l'extrême, perforation de l'intestin (Textbook of Pharmacology W C Bowman and M.J Rand, 2 ème Ed 1980, p 25-36 et 25-40). Or, on a maintenant trouvé des propanamines qui présentent des avantages considérables pour les traitements des états diarrhéiques d'étiologies diverses En effet, indépendamment de leur faible toxicité et de leur activité indéniable par voie orale dans cette pathologie, elles sont, même à forte dose, pratiquement dépourvues d'effets sur la durée du transit gastrointestinal du rat et n'induisent pas de phénomène de dépendance chez la souris. Les propanamines de l'invention répondent à la formule (I) Rl R 1 R 2-C-(CH 2)2-W-R 5 N R 3 R 4 (I) dans laquelle: R 1 est un radical phényle, éventuellement mono di ou trisubstitués de manière identique ou différente par des atomes d'halogène, des radicaux alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou est un radical hétéroaryle monocyclique de 5 ou 6 chainons dans lequel l'unique hétéroatome est l'azote, l'oxygène ou le soufre, R 2 est un radical alkyle inférieur R 3 et R 4 sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkènyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, et sont différents ou identiques sans toutefois être tous deux cycloalkylalkyle ou phénylalkyle inférieur ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant un seul héteroatome et constitué de 5 à 7 chainons, R 5 est un radical cycloalkyle de 5 à 7 chainons, un radical phényle ou un radical hétéroaryle monocyclique de 5 ou 6 chainons dans lequel l'unique hétéroatome est l'azote, l'oxygène ou le soufre et qui sont éventuel- lement mono, di ou trisubstitués de façon identique ou différente par des atomes d'halogène, des radicaux alkyle inférieur, haloalkyle inférieur ou alkoxy inférieur, et W représente un groupe =CH-QH, ou un hétérocycle =ClQ-CH 2)n-Q'l, ou un groupe =C=Q, dans lesquels Q est un atome d'oxygène ou de soufre, Q' est un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe N-Ry dans lequel Ry est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n a pour valeur 2, 3 ou 4, W n'étant =C=Q que lorsque R 3 et R 4 ne sont pas tous deux l'hydrogène. Les propanamines de l'invention comportent au moins un atome de carbone asymétrique responsable de formes énantiomères qui sont incluses dans l'invention au même titre que les formes racémiques Il en est de même pour les autres formes d'isomères possibles créées par des valeurs particulières, associées ou non, des radicaux R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et des différentes significations de W. L'invention se rapporte également aux sels d'addition des propanamines avec les acides minéraux ou organiques et en particulier avec ceux thérapeutiquement acceptables. A cet effet, les sels avec l'acide chlorhydrique et l'acide maléique sont les plus utilisés, toutefois, des sels d'addition également acceptables sont obtenus avec les acides acétique, benzènesulfonique, campho- sulfonique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, bromhydrique, lactique, malique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoique, phosphorique, salicylique, stéarique, succinique, sulfurique, tartrique. Sauf mention expresse contraire, les radicaux alkyle, alkènyle, haloalkyle ou alkoxy inférieurs comprennent de 1 & 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, les atomes d'halogène sont essentiellement le fluor, le chlore et le brome et les radicaux phényle lorsqu'ils sont sustitués le sont de préférence dans les positions méta et para. Dans le souci de clarification du texte qui suit et pour faciliter le classement par structures des composés de l'invention, i) selon les significations précédemment précisées pour W les propanamines (I) sont incluses: dans un groupe "A" lorsque W est un groupe =CH-QH, dans un groupe "D" lorsque W est un hétérocycle =ClQ-(CH 2)n-Q'l, dans un groupe "C" lorsque W est un groupe =C=Q, ce qui est illustré par les formules: R 1 QH I I R 2-C (CH 2) 2-CH-R 5 N R 3 R 4 (I A) (CH 2)n R 1 Q ' R 2-C (CH 2)2-C-R 5 N R 3 R 4 (I D) R 1 Q R 2-C (CH 2) 2-C-R 5 N R 3 R 4 (I C) ii) et, pour chaque groupe mentionné, il est indiqué en troisième position, l'indice 1 lorsque dans la propanamine R 3 et R 4 sont tous deux l'hydrogène, ce qui par ailleurs est exclu lorsque W représente le groupe =C=Q, l'indice 2 lorsque l'un seul de R 3 ou R 4 représente l'hydrogène, l'indice 3 lorsque R 3 et R 4 sont tous deux différents de l'hydrogène, iii) enfin, lorsqu'il est expressément nécessaire d'indiquer l'identité de l'atome Q, un dernier indice: /O ou /S en donne la précision. Dans l'ensemble de propanamines (I) on préfère celles dans le Squelles R 1 est un radical phényle éventuellement mono ou disubstitué, R 2 est un radical alkyle inférieur linéaire, R 3 et R 4 identiques ou différents sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyl- alkyle inférieur, R 5 est un radical phényle éventuellement substitué et, parmi celles ci, les propanamines (I) dans lesquelles W représente des groupes dans lequels Q et Q' sont tous deux un atome d'oxygène et N a pour valeur 2 et qui sont hydroxyméthylène, 1,3- dioxolane 2,2-diyle (formules appartenant au groupe I.D). ou représente un groupe =C=Q dans lequel Q est l'oxygène, R 3 et R 4 n'étant pas tous deux l'hydrogène (formules I C 2/O ou I C 3/O). On préfère particulièremment les composés de formule (I D 2) qui comprend les produits dans lesquels W est 1,3-dioxolane 2,2-diyle, R 3 est un radical alkyle inférieur ou cycloalkylalkyle inférieur et R 4 est l'hydrogène et, dans ceux-ci, le composé décrit à l'exemple 3 f qui est la 3-( 1,3-dioxolane) 2,2-diyl-a- éthyl-N-méthyl-a-(p trifluorométhyl)phényl-3-( 3,4,5- triméthoxy)phényl-propanamine, et les composés de formule (I C 3/O) dans lesquels W est carbonyle, et R 3 R 4, identiques ou différents, sont alkyle inférieur. Dans ceux ci on préfère la propanamine (I) décrite & l'exemple 9 b 2 qui est la 4-diméthylamino -4-p tolyl-1 ( 3,4,5-triméthoxy)phényl hexanone. at ci I) ZHN E 3 ( ZH) -A z E b,0 ta U(ZH 3); (AI) ZON Sa-O e ( HO) -D Z u (H 1 E u (ZHD) t I *Y, I) ZHN sa-HO Z ( Ho) 3 I l (III) IHO Il H) TIH (II) ZON a-o-U (ZHD) -D-Z O 1 I D tu g T VNRHDS L TZ 99 G 9 Z sc oc Si T Groupe A: W = =C=Q; Groupe D: W = =ClQ-CH 2)n-Q'l Ri. R 1 R 2C-(CH 2)n-W-R 5 NH 2 (I.A 1-I D 1) R 1 R 2-C-(CH 2)2-W-R 5 v NH R 3 (I A 2-I D 2) Ri R 1 R 2-C-(CH 2)2-W-R 5 NH CO R 6 R 6 (V.A 2-V D 2) R 1 OH I I R 2-C-(CH 2) 2-CH-R 5 NH R 3 (I A 2/0) (CH 2) n R 1 Q ' R 2-C-(CH 2) 2-C-R 5 NH R 3 (I D 2) R 1 O I II R 2-C (CH 2)n-C-R 5 I NH R 3 (I.C 2/0) Rz I R 1 N l Il R 2-C (CH 2)2-C-R 5 i NH R 3 (VI I) R 1 S I Il R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 I NH R 3 (I C 2/S) L'invention vise également un procédé de préparation des propanamines (I) illustré aux schémas prcédents qui consiste: A pour préparer une propanamine dans laquelle R 3 et R 4 sont l'hydrogène, et comme montré au schéma 1, A.1 & réduire le groupe =C=Q d'un précurseur nitré de formule (II) R 1 Q I il R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 I N 02 (II) par un hydrure métallique ou organométallique (Hm 3) de formule générale (Hm) Ml(t) M 2 H(r) Rx(s) (Hm) dans laquelle M 1 est un métal alcalin tel que le lithium ou le sodium et dont l'indice (t) a pour valeur O ou 1, M 2 est un élément du groupe III de la classification périodique tel que l'aluminium ou le bore, (r) est l'indice significatif du nombred'atomes d'hydrogène de l'hydrure et de valeurs 1, 2, 3 ou 4, Rx est un groupe carbonitrile, un radical alkyle ou alkoxy inférieur et d'indice (s) de valeurs 0, 1, 2 ou 3, et dont les indices répondent à la relation: (r) + (s) (t) = 3 et pour lesquels dans les hydrures (Hm 3) on préfère que M 2 soit le bore et, lorsque (s) a pour valeur 1 il soit un groupe carbonitrile, pour obtenir un intermédiaire (III) R 1 QH I Il R 2-C (CH 2) 2-CH-R 5 l (III) N 02 que l'on réduit par une hydrogénation catalysée par un métal du groupe VIII de la classification périodique ou un de leur oxyde ou encore un de leur sel et de façon préférée par le platine, le palladium ou le nickel et leurs dérivés précédemment mentionnés et, plus particulièrement pour le nickel, ses alliages avec l'aluminium comme dans l'alliage de Raney pour obtenir une propanamine (I A 1) R 1 QH I I R 2-C-(CH 2)2-CH-R 5 I NH 2 (I A 1) A.2 à condenser un réactif bifonctionnel HQ-(CH 2)n-QH' dans lequel Q est l'oxygène ou le soufre, Q' est l'oxygène, le soufre ou un groupe =N-Ry précédemment défini et N a pour valeurs 2, 3 ou 4, avec le précurseur (II) précédemment décrit, pour obtenir un intermédiaire hétérocyclique (IV) (CH 2)n R 1 Q Q R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 N 02 (IV) que l'on réduit par une hydrogénation catalysée par les éléments du groupe VIII précédemment précisés en une propanamine (I D 1) (CH 2)n Ri Q Q R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 I NH 2 (I D 1) B et, pour préparer une propanamine dans laquelle R 4 différent de R 3 est l'hydrogène, le procédé consiste, tel que montré au schéma 2: B.1 & alkyler une propanamine (I) de formule (I A 1) ou de formule (I D 1) par un réactif d'alkylation R 3 X 1 dans lequel Xl est un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, pour obtenir respectivement une propanamine (I A 2) ou une propanamine (I D 2) (CH 2)n R 1 QH R 1 Q i Q Q R 2-C-(CH 2)2-CH-R 5 R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 l I NH NH l I R 3 (I A 2) R 3 (I D 2) B.2 à acyler une propanamine (I) de formule (I.A 1) ou de formule (I D 1) par un réactif (R 6 CO)p X 2 dans lequel R 6 est l'hydrogène ou un radical homologue carboné inférieur d'un atome de carbone à R 3 (R 3 = CH 2-R 6), X 2 est, lorsque p est égal à 1, un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou un radical hydroxyle, et, lorsque p est égal & 2, est un atome d'oxygène, pour obtenir un intermédiaire N-carboxamide (V A 2) ou un intermédiaire N-carboxamide (V D 2) (CH 2)n R 1 QH R 1 Q Q' R 2-C-(CH 2)2-CH-R 5 R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 l I NH NH I I CO (V A 2) CO (V D 2) R 6 i R 6 R 6 que l'on réduit par un hydrure métallique ou organo- métallique (Hm 2) de formule (Hm) précédemment définie et dans laquelle M 2 est l'aluminium et lorsqu'il représente le bore (r) a pour valeur 3 et (t) a pour valeur 0, pour obtenir respectivement, une propanamine (I.A 2) ou une propanamine (I D 2) précédemment décrite, B.3 et, ou bien à oxyder par un diatome ou un ion polyatomique dont le potentiel normal redox E' est supérieur à 0,60 V une propanamine (I A 2) dans laquelle Q est l'oxygène, ou bien à hydrolyser par une solution acide et/ou oxydante une propanamine (I D 2), pour obtenir une propanamine (I C 2) dans laquelle Q est l'oxygène et de formule (I C 2/O) R 1 O l Il R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 NH R 3 (I C 2/O) B.4 et, pour préparer une propanamine dans laquelle Q est le soufre et de formule (I C 2/S) R 1 S I U R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 l NH R 3 (I C 2/S) ou bien à faire réagir la propanamine (I C 2/0) avec un réactif Rz-NH 2 dans lequel Rz est l'hydrogène, une fonction amine primaire ou hydroxyle, ou encore un radical alkyle inférieur ou phényle pour obtenir un composé intermédiaire (VI 1) Rz t Ri N I # R 2-C (CH 2)2-C-R 5 I NH l R 3 (VI 1) que l'on engage dans une réaction de thioxo substitution avec l'hydrogène sulfuré ou le sulfure de carbone ou le monochlorure de soufre ou encore avec un acide S-alkylthioique ou S-phénylthioique, ou bien & faire réagir la propanamine (I C 2/O) avec le pentasulfure de phosphore pour obtenir le composé (I C 2/S). C et, pour préparer une propanamine (I) dans laquelle R 3 et R 4 ne sont pas l'hydrogène, C.1 et, lorsque R 3 et R 4 identiques sont alkyle ou alkènyle inférieur, à dialkyler une propanamine (I) de formule (I A 1) ou de formule (I D 1) par un aldéhyde R 7-CHO dans lequel R 7 est l'hydrogène ou un radical alkyle ou alkènyle, homologue carboné comprenant un atome de carbone de moins que R 3 et R 4 (R 3 = R 4 = -CH 2- R 7), et avec un agent de réduction qui est un hydrure métallique ou organo- métallique (Hm 3) précedemment défini ou bien l'acide formique ou un de ses sels pour obtenir selon la propanamine de départ engagée soit une propanamine (I.A 3) soit une propanamine (I D 3) tel qu'il est montré au schéma 4, (CH 2)n Ri QH R 1 Q Q' I i I R 2-C(CH 2)2-CH-R 5 R 2-C-(CH 2)nC-R 5 I I N N R 3 R 4 (I A 3) R 3 R 4 (I D 3) C.2 et, lorsque R 3 et R 4 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé comprenant de 5 à 7 chaînons, et comme montré au schéma 4, à dialkyler une propanamine (I D 1) par un réactif dihalogéné X 3-(CH 2)q-X 4 dans lequel X 3 et X 4 identiques ou différents sont le chlore, le brome ou l'iode et q a pour valeur 4, 5 ou 6 R 1 QH I l R 2-C (CH 2)2-CH-R 5 I NH 2 (I.A 1) + R 7-CHO + réducteur R 1 QH R 1 I i I R 2-C-(CH 2)2-CH-R 5 R 2-C- i l N N R 3 R 4 R 3 (I.A 3) (R 3 = R 4) (CH 2) n R 1 i Q Q R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 NH 2 (I.D 1) + X 3-(CH 2)q-X 4 (CH 2 R 4 (CH 2)n (CH 2)n Q Q' R 1 Q Q' )2-C-R 5 R 2-C-(CH 2) 2-C-R 5 I (NN> (I.D 3) (CH 2)q (I D 3) (R 3 = R 4) C.3 et pour préparer une propanamine (I) dans laquelle R 3 et R 4 différents ne sont pas l'hydrogène,et i) de formule (I D 3) ou de formule (I C 3) Rl Q I II R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 I N R 3 R 4 (I C 3) à alkyler une propanamine (I) de formule (I D 2) ou de formule (I C 2) dans laquelle R 4 est l'hydrogène, par un réactif d'alkylation R 4-X 5 dans lequel R 4 est alkyle inférieur, alkényle inférieur ou cycloalkylalkyle inférieur, X 5 est un atome de chlore, de brome ou d'iode, et ii) de formule (I A 3) ou de formule (I D 3), à faire réagir une propanamine (I A 2) ou une propanamine (I D 2) avec un aldéhyde R 7CHO précédemment défini et homologue inférieur d'un atome de carbone à R 4 (R 4 = -CH 2-R 7) et un agent de réduction tel précédemment défini, ou iii) & acyler une propanamine (I A 2) ou une propanamine (I D 2) avec un réactif d'acylation R 9-COX 6 dans lequel R 9 est l'hydrogène ou un radical carboné homologue inférieur d'un atome de carbone à R 4 (R 4 = CH 2-R 4) et X 6 est un atome de chlore ou de brome ou encore un radical hydroxyle pour obtenir les N-carboxamides (V A 3) et (V D 3) correspondants (CH 2)n Rl QH Rl Q Q R 2-C-(CH 2)2-CH-R 5 R 2-C-(CH 2)n-CR 5 I l N N / \ /, R 3 CO (V A 3) R 3 CO (V D 3) I l R 9 R 9 qui sont réduits par un hydrure métallique ou organométallique (Hm 2) précédemment défini en une propanamine de formule (I A 3) ou de formule (I D 3), et C.4 pour obtenir une propanamine (I) de formule (I A 3) ou de formule (I D 3), à substituer le radical carbonitrile d'un amino nitrile de formule (VII l) ou de formule (VII 2) CN Rl I I R 2-C-(CH 2)2-W-R 5 NC-C-(CH 2)2-W-R 5 i l N N R 3 R 4 (VII l) R 3 R 4 (VII 2) dans lesquels W représente les groupes définis pour les propanamines (I) excepté le groupe C=Q, R 3 et R 4 étant tous deux différents de l'hydrogène, par les radicaux carbonés Rl ou R 2 des réactifs organométalliques R 1-M-X 7 et R 2-M-X 8 dans lesquels, Rl représente les radicaux présentés pour les propanamines (I) excepté lorsqu'ils sont substitués par des atomes d'halogène, R 2 représente un radical identique à ceux présentés pour les propanamines (I), M est un atome métallique bivalent compris parmi le magnésium, le cadmium ou le zinc, X 7 et X 8 sont des atomes d'halogène choisis entre le chlore, le brome ou l'iode, et (CH 2) n f R 1 QH R 1 Q Q Ri Q l i ' Il R 2-C (CH 2)2-CH-R 5 R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 L I l NH NH NH R 3 (I A 2) R 3 (I D 2) R 3 (I C 2) + R 9 COX 6 + l I N N R 3 CO R 3 l R 9 HO / + R 7-CHO / et red. + R 4 X 5 l O " (CH 2)n QH R 1 Q, Q' CH 2) 2-CH-R 5 R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 N N 4 (I A 3) R 3/ R 4 (I D 3) + R 9 COX 6 CO R 9 + R 4 X 5 R 1 Q R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 N R 3 R 4 (I C 3) R 2-M-X 8 Ri NC-C-(CH 2)2-W-R 5 N R 3 R 4 (VII 2) + R 7-CI et red, R 1 R 2-C-( N R 3 RA + R 1-M-X 7 CN *I R 2-C-(CH 2) 2-W-R 5 N R 3 R 4 (VII \ R 3 R 4 (VII 1) C.5 comme il est montré au schéma 6,pour préparer des propanamines (I) dans lesquelles R 3 et R 4 ne sont pas l'hydrogène, et de formule (I A 3) & réduire, par un hydrure métallique ou organométallique (Hm 3) précédemment défini une propanamine de formule (I C 3) et de formule (I C 3/O) Ri O R 1 a I n R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 l N R 3 R 4 (I C 3/0) & oxyder, par des systèmes oxydo réducteurs ioniques mono ou polyatomiques dont le potentiel normal E' & 20 C est supérieur & 0,60 V une propanamine (I A 3) dans laquelle la fonction QH est hydroxyle et de formule (I.A 3/0) ou, à hydrolyser par une solution acide ou oxydante une propanamine (I D 3), et de formule (I C 3/S), R 1 S i Il R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 I N R 3 R 4 (I C 3/S) à faire réagir une propanamine (I C 3/O) avec un réactif Rz-NH 2 précédemment décrit obtenir un intermé- diaire (VI 2) de formule Rz R 1 N i Il R 2-C-(CH 2) 2-C-R 5 N R 3 R 4 (VI 2) qui est engagé dans une réaction de thioxo substitution avec les réactifs précédemment et de formule (I D 3), & condenser une propanamine (I C 3) avec un réactif bifonctionnel HQ-(CH 2)n-Q'H dans lequel N a pour valeur 2, 3 ou 4, Q est le soufre ou l'oxygène, Q' est le soufre, l'oxygène ou un groupe N-Ry dans lequel Ry est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, (CH 2) n R 1 QH R 1 Q R 1 Q Q I t I il 1 i R 2-C-(CH 2)2-CH-R 5 R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 l i I N N N /x /\ / \ R 3 R 4 (I A 3) R 3 R 4 (I C 3) R 3 R 4 (I D 3) \ I i / réduction + HQ-(CH 2)n-Q'H R 1 OH I l R 2-C-(CH 2) 2-CH-R 5 N R 3 R 4 (I A 3/O) oxydation R 1 O I Il R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 N R 3 R 4 (I C 3/0) R 1 S R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 N R 3 R 4 (I C 3/S) I + Rz-NH 2 Rz l R 1 N I Il R 2-C-(CH 2)2-C-R 5 N R 3 R 4 (VI 2) L'invention vise & titre d'intermédiaires les composés de formule (XX) R 21 R 22-C-(CH 2)2-W'-R 25 R 26 XX) dans laquelle: R 21 est un radical phényle, éventuellement mono ou disubstitués de manière identique ou différente par des atomes d'halogène, des radicaux alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou est un radical hétéroaryle monocyclique de 5 ou 6 chainons dans lequel l'unique hétéroatome est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou est un radical carbonitrile lorsque R 22 est alkyle, R 22 est un radical alkyle inférieur ou un radical carbonitrile quand R 21 est phényle ou hétéroaryle, R 25 est un radical cycloalkyle de 5 à 7 chainons, un radical phényle ou un radical hétéroaryle monocyclique de 5 ou 6 chainons dans lequel l'unique hétéroatome est l'azote, l'oxygène ou le soufre et qui sont éventuellement mono, di ou trisubstitués de façon identique ou différente par des atomes d'halogène, des radicaux alkyle inférieur, haloalkyle inférieur ou alkoxy inférieur, R 26 est un radical nitro lorsque R 21 ou R 22 ne sont pas carbonitrile, ou un groupe amino -N(R 23) R 24 dans lequel R 23 et R 24 sont un radical alkyle inférieur, alkènyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, différents ou identiques sans toutefois être tous deux cycloalkylalkyle ou phénylalkyle inférieur ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant un seul hétéroatome et constitué de 5 à 7 chainons, et W' représente un groupe =CH-QH, ou un hétérocycle =ClQ-CH 2)n-Q'l quand R 21 ou R 22 sont carbonitrile, ou un groupe =C=Q lorsque R 26 représente un groupe nitro, et dans lesquels: Q est un atome d'oxygène ou de soufre, Q' est un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe =N-Ry dans lequel Ry est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n a pour valeur 2, 3 ou 4, L'invention vise également un procédé de préparation des intermédiaires (XX) de formules (II), (VII 1) et (VII 2) qui consiste: pour préparer un précurseur (II), à alkyler un dérivé nitré (VIII) de formule: R 1 \CH-NO 2 (VIII) R 2/ par un réactif (IX a) de formule: X 9-(CH 2)2-W-R 5 (IX a) dans lequel X 9 est un atome d'halogène, comme le chlore ou le brome ou encore représente une fonction -N(Rl O)Rll dans laquelle R 10 et Rll sont alkyle inférieur et de préférence sont méthyle, et dans lequel W représente un groupe =C=Q, pour préparer un précurseur (VII 1) ou (VII 2) & alkyler un amino nitrile (X 1) ou (X 2) de formule CN R 1 l I R 2-CH NC-CH i I N N R 3 R 4 (X 1) R 3 R 4 (X 2) par un réactif (IX b) de formule X 10-(CH 2)2-W-R 5 (IX b) dans lequel X 10 est un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode ou un radical arylsulforyloxy ou alkylsulfonyloxy qui est préféré et W représente un groupe CH-QH ou un hétérocycle ClQ-(CH 2)n-Q'l qui est préféré. Les composés (VIII), (IX a), (IX b), (X 1) et (X.2) précédemment présentés sont accessibles à partir de méthodes décrites dans la littérature A titre illustratif, en partie expérimentale, il est décrit la préparation de ceux utilisés pour la synthèse des propanamines (I) de l'invention présentées comme exemples illustratifs. Explicitement, le procédé de préparation des composés (II), (VII 1) ou (VII 2), consiste à préparer l'anion d'un composé (VIII), (X 1) ou (X 2), puis à le faire réagir avec un carbocation généré par un agent d'alkylation (IX a) ou (IX b). Ainsi, pour un intermédiaire (VIII), l'anion est favorablement préparé dans un alcool inférieur comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par réaction avec un alcoolate de métal alcalin comme le sodium ou le potassium, alors que pour un composé (X 1) ou un composé (X 2), la préparation de l'anion est réalisée dans un solvant aprotique comme le 1, 2-diméthoxyéthane, le THF ou encore le DMF, sous l'action de bases appropriées dérivées de l'amidure de lithium telles que le N,N- diéthylamidure de lithium ou le N,N-diisopropyl amidure de lithium. Pour illustrer ces pratiques, l'alkylation d'un composé (VIII) consiste, pour une mole de produit engagé, à préparer tout d'abord l'alcoolate nécessaire à la formation de l'anion, ce que l'on réalise en ajoutant 0,7 à 5 moles de métal alcalin dans 0,2 à 10 litres d'alcool inférieur approprié, puis à introduire d'abord le dérivé nitré pour en préparer l'anion correspondant et ajouter ensuite un agent d'alkylation (IX a) Il est nécessaire, lorsque dans cet agent, X 9 est dialkylamino inférieur, d'ajouter un excès d'iodure de méthyle pour générer le carbocation dans le milieu même de la réaction. Pratiquement, la préparation de l'alcoolate consiste à ajouter avec les précautions requises de 0,9 à 2,5 moles de sodium qui est le métal alcalin purifié dans 0,25 à 1 litre de méthanol ou d'éthanol à une température inférieure à 20 *C, puis après formation de l'alcoolate de sodium, et à une température inférieure ou voisine de O *C à ajouter une solution alcoolique du composé (VIII) Après formation de l'anion, on introduit de 0,8 à 1,25 moles d'agent d'alkylation (IX a) en solution alcoolique, puis, si l'agent est une N,N- dialkylamine, il est également ajouté 1,2 à 1,9 moles d'iodure de méthyle Le milieu réactionnel est maintenu de 2 à 24 h à une température comprise entre 10 et 60 C pour compléter l'alkylation puis traité de façon appropriée pour isoler et purifier le composé intermédiaire (II) obtenu. Et, pour illustrer l'alkylation d'un composé (X 1) ou (X 2) en un composé (VII 1) ou (VII 2), il peut être utilisé pour préparer l'anion un produit issu du commerce ou bien un composé préparé "in situ" ce qui est la méthode utilisée pour l'emploi du N,N-diisopropyl amidure de lithium qui est la base préférée pour la préparation d'anions avec des composés (X 1) ou (X 2). Dans ce cas, pour exemple général, on opère favorablement pour une mole de composé avec 0,5 à 3 litres de THF dans lequel on a préparé préalablement de 0,75 à 1,25 mole de N,N diisopropyl amidure de lithium en mélangeant à une température inférieure à 109 C des quantités équ moléculaires et correspondantes de n-butyllithium et de diisopropylamine. L'addition du composé (X) et la formation de l'anion sont réalisées à une température inférieure à O C et, de préférence, comprise entre 50 et 80 C et dans une durée de 30 minutes à 5 heures Après celà, on ajoute à la même température de 1,0 à 1,5 moles d'un agent d'alkylation (IX b) et laisse la température revenir à l'ambiance On laisse ensuite la réaction évoluer pendant 1 à 24 heures avant de traiter selon les pratiques appropriées pour isoler et purifier le composé (VII 1) ou (VII 2) correspondant ainsi obtenu. Pour préparer les propanamines (I) de l'invention tel qu'il a été précédemment décrit, le procédé de l'invention fait appel à diverses réactions dont la mise en oeuvre est précisée dans ce qui suit et dans les exemples illustratifs de la partie expérimentale. Essentiellement, ces réactions sont: a) des réactions de réduction réalisées: a l)par des hydrures métalliques ou organo- métalliques de formule générale (Hm): Ml(t) M 2 H(r) Rx(s) dans laquelle, Ml est un métal alcalin comme le sodium ou le lithium, M 2 est un élément du groupe III de la classifi- cation périodique comme le bore ou l'aluminium, (t) est égal à zéro ou à un, (r) est l'indice du nombre d'atomes d'hydrogène et est égal à 1, 3 ou 4, Rx est un radical alkyle ou alkory inférieur dont l'indice (s) est égal à 0, 1, 2 ou 3, et ces hydrures répondant à la relation: r + S t = 3. Les hydrures ainsi définis pouvent être utilisés sous forme de complexes avec des composés organiques tels que les complexes du borane avec le tétrahydro- furane ou le sulfure de diméthyle ou encore en association avec des halogènures métalliques comme le chlorure de lithium ou le chlorure d'aluminium, et qui permettent a.l 1) de préparer des propanamines (I) ou leurs précurseurs dans lesquels W représente un groupe =CH-QH par réduction d'un composé correspondant dans lequel W est un groupe =C=Q au moyen d'un hydrure métallique ou organo-métallique tel que précédemment décrit et tel qu'il est pratiqué pour obtenir un composé (III) et pour obtenir une propanamine (I A 3) à partir d'une propanamine (I C 3). La réduction des groupes C=Q est favorablement réalisée avec les hydrures dans lesquels M 2 est le bore et parmi ceux ci on préfère ceux dans lequel Ml est le sodium et les indices t et S ont respectivement pour valeur 1 et 0. Dans ce cas, leur mise en oeuvre en prenant pour exemple le borohydrure de sodium Na BH 4 est réalisée dans des solvants protiques miscibles & l'eau tels que des alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol. Ainsi, on procède à la réduction d'une mole de composé en le dissolvant dans 5 à 20 parties (poids/ volume) d'alcool puis en ajoutant à la solution et sans dépasser 30 *C, de 0,30 à 0,75 mole de Na BH 4 Le mélange est maintenu de 1 à 5 heures à une température comprise entre 15 C et la température de reflux du solvant, puis les complexes sont décomposés par addition d'eau éventuellement acidifiée et l'alcool est éliminé par distillation Le produit de réduction est isolé puis purifié par des méthodes appropriées comme la cristal- 1 lisation, la distillation fractionnée sous vide poussé ou encore la chromatographie préparative. a.l 2) de préparer des amines secondaires -NH-R 3 telles que (I A 2) et (I D 2), ou des amines tertiaires -N(R 3)R 4 telles que (I A 3) et (I D 3) , par réduction d'intermédiaires carboxamides (V A 2/3) ou (V D 2/3) correspondants. Les hydrures utilisés à cet effet correspondent à la formule générale définie et plus particulièrement à celles dans lesquelles M 2 est l'aluminium Leur mise en oeuvre étant réalisée dans des solvants aprotiques anhydres comme les solvants aromatiques et les éthers oxydes. On préfère parmi ceux ci les hydrures qui sont solubles dans les hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène, dans lesquels Rx dont l'indice s égal à 2 représente notamment le radical méthoxy-2- éthoxy; également à titre préféré on utilise dans des éthers oxydes comme l'éther diéthylique et le THF, l'hydrure d'aluminium Al H 3 qui est préparé dans le milieu de réduction par la réaction de trois moles d'hydrure de lithium aluminium avec une mole de chlorure d'aluminium. La réduction d'une fonction carboxamide nécessite de 3 à 6 moles d'agent réducteur & une température comprise entre OC et celle du reflux du solvant. Toutefois, dans des conditions préférées, on utilise de 3,5 à 5 moles d'agent réducteur par mole de composé (V A) ou (V D) en maintenant une température comprise entre O et 250 C lorsqu'on utilise l'hydrure d'aluminium, et la température du reflux du benzène ou du toluène lorsqu'on utilise l'hydrure organo-métallique, la durée, quel que soit le réducteur, étant comprise entre 1 et 6 heures, l'état d'avancement étant par ailleurs surveillé par des chromatographies sur couches minces périodiques pour stopper la réaction au moment opportun par une addition prudente d'eau qui décompose les complexes formés et les réactifs en excès Les traitements habituels permettent d'isoler puis de purifier les produits issus de la réduction. a.2) par des hydrogénations catalysées par les éléments métalliques du groupe VIII de la classification périodique des éléments, sous leur forme divisée ou sous leurs formes oxydées ou leurs formes salifiées, la dispersion de ces différents catalyseurs pouvant être réalisée sur des supports inertes divers comme pour exemples le charbon activé, l'alumine, le sulfate ou le carbonate de baryum. Parmi les éléments du groupe VIII le platine, le palladium ou encore le nickel, leurs sels et leurs oxydes sont préférés, et, notamment pour le nickel on préfère la forme d'alliage avec l'aluminium dans le nickel de Raney. Ces hydrogénations permettent de préparer, par réduction de dérivés nitrés, des propanamines (I) à fonction amine primaire telles que (I D l) et-(I A l) à partir des composés (III) et (IV) La mise en oeuvre de l'hydrogénation consiste à dissoudre le dérivé nitré dans 1 à 30 parties (p/v) d'un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol ou l'éthanol puis à ajouter le catalyseur convenablement préparé, à raison de 10 à 100 g par mole de composé à hydrogéner dans le cas du nickel de Raney, puis à agiter énergiquement la suspension sous une atmosphère d'hydrogène, à une pression comprise entre 10 et 50 bars et à une température de 20 à 60 C, jusqu'à réduction complète du dérivé, ce qui est obtenu à la fin de l'absorption d'hydrogène et qui se traduit, dans des conditions d'étanchéité convenables et pour une température constante, par une stabilisation de la pression. Dans la plupart des cas, sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 10 bars et à une température voisine de 25 C la réaction est complète après 10 à 24 heures, suite à quoi le catalyseur est filtré, l'alcool évaporé et le produit issu de l'hydrogénation est isolé puis purifié par les méthodes habituelles. b) des réactions d'acylation pour préparer tel que décrit précédemment en B 2 des intermédiaires (V D 2) ou (V A 2) et en C 2 2 des intermédiaires (V D 3) ou (V.A 3) qui consistent b l) lorsque le réactif d'acylation (R 6-CO)p X 2 est un anhydride (p = 2; 2 = 0) la réaction, lorsque le point d'ébullition de l'anhydride est inférieur à 140-C peut s'effectuer sans solvant, en faisant réagir une propanamine (I A 1) ou (I D 1) dans un large excès et à la température de reflux du réactif La méthode préférée consiste cependant à réaliser la réaction en utilisant comme solvant la pyridine et en faisant réagir pour une mole de composé à acyler, de 1 à 5 mole d'anhydride. Couramment, l'utilisation de 1,2 à 1,8 mole d'anhydride au reflux de la pyridine durant 1 à 3 heures conduit & des résultats convenables Les intermédiaires (V.A 2) ou (V D 2) obtenus sont, si leur état le nécessite, purifiés par les méthodes habituelles, ou engagés tels quels dans les réactions de réductions qui suivent pour préparer les propanamines correspondantes comme il est décrit précédemment en a 2). b.2) Lorsque les réactifs d'acylation (R 6-CO) p X 2 ou R 9 COX 6 sont des halogénures d'acyle (X 2 ou X 6 = Cl ou Br) les propanamines (I A 1), (I D 1), (I A 2) et (I D 2) sont solubilisées dans 3 à 20 volumes (p/v) d'un solvant organique apolaire halogéné comme le dichlorométhane, puis on ajoute à la solution une base organique telle que la triéthylamine ou tout autre base organique forte de p KB comparable et non réactive, puis l'halogenure d'acyle à une température comprise entre C et l'ambiance et plus favorablement entre O et 'C Le milieu réactionnel est ensuite maintenu vers @C de 1 à 24 h pour compléter la réaction, puis dilué à l'eau et traité de façon convenable, comme par des opérations d'extractions pour isoler puis purifier les carboxamides (V) obtenus et, b.3) Lorsque le réactif (R 6-CO)p X 2 ou le réactif R 9-COX 6 sont des acides carboxyliques (X 2 ou X 6 = OH) le procédé d'acylation consiste à préparer d'abord, dans un éther oxyde comme le THF, une solution équimoléculaire de l'acide et d'une base organique comme la N-méthyl- morpholine, puis d'y ajouter à une température comprise entre 50 et O'C et de préférence entre 20 et 10 C une quantité équimoléculaire aux réactifs précédents de chloroformiate d'isobutyle puis la propanamine à acyler. On laisse la réaction se développer durant 12 à 48 heures à une température comprise entre O et 20 C puis isole et purifie le carboxamide (V) obtenu et, b.4) plus particulièrement avec l'acide formique, l'acylation est réalisée en présence de l,1 '-carbonyl diimidazole dans un solvant anhydre et apolaire comme le THF. Pratiquement, à un mélange équimoléculaire d'acide formique et de 1,1 ' carbonyldiimidazole on ajoute, à une température voisine de O 'C la propanamine à traiter à raison de 0,6 à 0,95 mole pour 1 mole d'acide formique Le mélange est maintenu de 1 à 12 heures à une température comprise entre O et 20 'C pour compléter la réaction, puis on traite de façon Habituelle pour isoler et purifier le carboxamide (V) obtenu et, c) des réactions de condensation qui consistent comme par exemple pour préparer un intermédiaire (IV) à partir d'un précurseur (II) ou encore une propanamine (I D 3) a partir d'une propanamine (I C 3), à faire réagir un réactif bifonctionnel HQ-(CH 2)n-Q'H sur un composé dans lequel W représente =C=Q. A titre d'exemple, pour obtenir un hétérocycle W qui est un groupe 1,3dioxolane-2,2 diyle à partir d'un composé dans lequel W est =C=Q dans lequel Q est l'oxygène, on peut utiliser les différentes techniques comme celles décrites au chapitre "Protection for The Carbonyl Group" in "Protective Groups in Organc Synthesis" T W Greene Ed Wiley 1981, p 115151 Un mode opératoire préféré consiste a dissoudre le dérivé carbonylé dans 3 à 50 volumes (p/v) et couramment dans 5 à 20 volumes d'un solvant organique aromatique inerte aux réactifs mis en oeuvre et capable d'entrainer l'eau par distillation azéotropique pour l'éliminer après condensation du distillat tels que le benzène ou le toluène, puis d'ajouter de 2 à 40 moles d'éthylène glycol et un catalyseur qui est choisi parmi les acides forts minéraux ou organiques comme les acides chlorhydrique, sulfurique, méthanesulfonique ou p. toluènesulfonique Le mélange est porté à la température de reflux de l'azéotrope duquel, après condensation, on élimine en continu l'eau formée au cours de la réaction par un système comme celui de "Dean Stark" La fin de l'élimination d'eau et une température de reflux corres- pondant à celle du solvant aromatique engagé sont caractéristiques de la fin de la réaction ce qui nécessite de 30 minutes à 24 heures de reflux. Dans des conditions usuelles, on effectue la condensation en ajoutant pour une mole de composé carbonylé de 3 à 10 moles d'éthylène glycol et de 2 à 10 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1 84) La réaction est complète après 10 à 16 heures de reflux après quoi le composé issu de la condensation est isolé et purifié. d) des réactions d'hydrolyse pour obtenir des propanamines (I C) dans lesquelles W est un groupe carbonyle (Q = oxygène) à partir de propanamines (I D) dans lesquelles W est un hétérocycle pour préparer une propanamine (I C 2/0) ou pour préparer une propanamine (I C 3/0) à partir d'une propanamine (I D 3). Le procédé utilisé peut consister en l'application d'une méthode décrite par exemple dans "Protection for the Carbonyl Group" (Référence déjà citée) et qui consiste lorsque dans l'hétérocycle Q et/ou Q' représente l'oxygène ou lrsque Q' représente un groupe N-Ry précédemment défini, à pratiquer une hydrolyse en solution dans un alcool inférieur ou dans un mélange hydro alcoolique par un acide fort, minéral ou organique et, lorsque Q et/ou QI est le soufre à pratiquer cette hydrolyse par une solution oxydante telles que celles de sels hydrosolubles de mercure (II), d'argent (I) ou de cuivre (II)ou encore par des composés d'oxydation organiques comme la Chloramine B ou T. Pour illustration générale, la méthode préférée pour hydrolyser un groupe 1,3-dioxolane 2,2-diyle consiste à dissoudre le composé à hydrolyser dans un solvant organique miscible à l'eau et choisi par exemple dans le groupe des cétones aliphatiques inférieures, à y ajouter une solution aqueuse d'un acide fort, de préférence l'acide chlorhydrique, puis à porter le mélange au reflux jusqu'à réaction d'hydrolyse complète ce qui peut être déterminé par des chromatographies sur couches minces réalisées périodiquement durant la réaction Concrètement, une mole de composé à traiter est solubilisée dans 3 à 5 litres d'acétone puis on ajoute un volume équivalent d'une solution environ N d'acide chlorhydrique et porte au reflux de 30 minutes à 5 heures, l'avancement de l'hydrolyse étant suivi par C.C M, puis l'acétone est éliminé par distillation et le résidu traité de manière appropriée pour isoler et purifier la propanamine (I) dans laquelle W est carbonyle. e) des réactions d'alkylation e.l) par des halogénures d'alkyle qui consistent: e.l 1 en une monoalkylation avec un réactif R 3-Xl pour préparer des propanamines (I A 2) ou (I D 2) et avec un réactif R 4-X 5 pour préparer des propanamines (I D 3) et (I C 3). La réaction est réalisée dans des conditions adaptées à favoriser la monoalkylation de l'amine, ce que l'on réalise dans des solvants inertes aux réactifs comme par exemple le toluène et l'acétonitrile, et en faisant réagit une mole de propanamine avec de 0,5 à 6,0 mol d'halogénure R 3-Xl ou R 4-X 5. D'une manière préférée, on utilise de 0,8 à 1,2 mole de dérivé o l'halogène est le brome ou l'iode et optionnellement on ajoute une base, organique ou minérale, pour favoriser la réaction qui consiste à chauffer le milieu réactionnel à une température comprise entre 20 et 110 C et ce durant de 2 à 5 h, les produits étant ensuite isolés et purifiés par les méthodes habituelles, notamment par chromatographie. e l 2 en une dialkylation d'une propanamine (I.D 1) par un dihalogénure X 3-(CH 2)q-X 4 qui consiste à réaliser la réaction come indiqué ci-dessus mais en utilisant de façon préférée de 1,2 à 2,0 mol de dérivé halogéné et en réalisant la réaction à une température comprise entre 60 et 110 C durant 4 à 24 heures pour obtenir une propanamine N-hétérocyclique (I D 3). e.2) par des aldéhydes R 7-CHO et des agents de réduction et qui consistent e.2 1 en une dialkylation pour obtenir, à partir de propanamines (I A l) ou (I D 1) des propanamines (I.A 3) ou (I D 3) dans lesquelles R 3 et R 4 sont identiques et que l'on réalise en faisant réagir la propanamine à traiter avec de 2 à 5 moles et plus favorablement de 2,2 à 3 moles d'aldéhyde puis à faire réagir un agent de réduction qui peut être ou bien l'acide formique ou un de ses sels selon la réaction d'Eischweiler-Clarke (J Am Chem Soc 55, 4571, 1933) ou bien un hydrure d'un métal du goupe III de la classification périodique des éléments comme le bore et plus particulièrement parmi ceux ci le cyano borohydrure de sodium Na BH 3 CN en utilisant une adaptation de la méthode dans J Med Chem 25, n' 4, 446, ( 1982). Pour exemple d'une N,N-diméthylation d'une propanamine (I A 1) ou (I D 1) par la réaction d'Eischweiler Clarke, on mélange intimement dans un premier temps 1 mole d'amine avec 2 à 5 moles et plus favorablement 2,2 & 3,0 moles de solution aqueuse de formaldehyde & environ 37 % (p/v) puis on introduit entre O et 10 'C 2 à 6 moles d'acide formique pur et, de préférence, de 2,5 à 3,3 moles puis on chauffe progressivement le mélange jusqu'à 100 C jusqu'à fin de dégagement gazeux ce qui nécessite de 15 minutes à 4 heures et, plus fréquemment de 45 minutes à 2 heures. On traite ensuite notamment par des extractions pour isoler la propanamine (I A 3) ou (I D 3) qui est purifiée par les méthodes usuelles. e.2 2 en une monoalkylation pour préparer une propanamine (I A 3) ou (I D 3) par alkylation réductrice d'une propanamine correspondante (I A 2) ou (I D 2) et qui consiste à pratiquer une réaction telle que l'une de celles décrites ci-dessus en utilisant toutefois quantitativement la moitié des réactifs indiqués. f) des réactions de substitution de radicaux carbonitriles de précurseurs (VII l) ou (VII 2) par des radicaux R 1 ou R 2 appartenant à des réactifs halogéno- métalliques pour préparer des propanamines (I D 3) ou (I.A 3). On préfère pratiquer selon une réaction décrite par N J Léonard et coll, J Am Chem Soc, 1956, 78, p 1986 et 1957, 79, p 5279, dans laquelle la substitution du radical nitrile du composé (VII 1) ou (VII 2) par un radical R 1 ou R 2 est réalisée à l'aide d'un dérivé organo magnésien dans des éthers comme l'éther diéthylique, le méthyl-t butyl ether, les ethers di-isopropylique ou dibutylique ou encore le tétrahydro- furane qui est le solvant préféré, et consiste pour une mole de précurseur à faire réagir 1,5 à 6 moles de dérivé organo magnésien & une température comprise entre et 50 'C et ce durant 30 minutes à 12 heures. La méthode préférée consiste à ajouter à une température comprise entre 10 et 20 'C, 1 mol de précurseur (VII 1) ou (VII 2) en solution dans le THF, à 4 à 5 moles du composé organomagnésien également en solution dans le THF La réaction est poursuivie durant de 2 à 5 heures à la même température puis le complexe obtenu est décomposé par addition de solution aqueuse de chlorure d'ammonium Après traitement, la propanamine (I.D 3) ou (I A 3) obtenue est isolée et purifiée par les méthodes déjà citées. g) des réactions d'oxydation, pour obtenir du propanamine dans lesquelles W est un carbonyle =C=O à partir de propanamines correspondantes dans lesquelles W est hydroxyméthylène =CH-OH, telles que pour obtenir (I C 2/0) à partir d'une propanamine hydroxylée (I A 2) ou pour obtenir (I C 3/O) à partir d'un dérivé hydroxylé (I.A 3). La réaction peut être réalisée à l'aide de divers réactifs aptes à oxyder une fonction alcool secondaire en fonction cétone et qui sont recapitulés par exemple dans "Advances Organic Chemistry" J March 3 ème Ed. Wiley, p 1057-1060 On utilise pour ces réactions des systèmes oxydo réducteurs ioniques mono ou polyatomiques dont le potentiel normal E' à 20 *C est supérieur à 0,60 volts. Et, plus particulièrement, on utilise les ions polyatomiques dérivés d'oxydation du chrome, du manganèse ou de l'azote dont le potentiel E' est voisin ou supérieur à 1 volt comme l'ion permanganate Mn O 4 ou l'ion dichromate Cr 207 qui est préféré et que l'on obtient à partir de dichromate de potassium ou de sodium en présence d'acide sulfurique. La réaction d'oxydation couramment pratiquée consiste à préparer une solution contenant de 0,3 à 0,5 mole de dichromate avec 0,6 à 1,0 mole d'acide sulfurique puis d'y ajouter 0,6 mole de propanamine à oxyder La température est maintenue entre 40 et 60 C durant 2 à 6 heures puis le mélange est traité notamment par des extractions en milieu alcalin pour obtenir le omposé résultant de l'oxydation qui est isolé et purifié par les méthodes habituelles. h) des réactions de sulfuration pour obtenir des propanamines (I) dans lesquelles W représente un groupe C=S à partir de propanamines (I) correspondantes dans lesquelles représente un groupe C=O comme par exemples pour obtenir un composé (I C 2/S) ou un composé (I.C 3/S). On préfère la réaction qui consiste à préparer dans un premier temps un intermédiaire avec un réactif Rz-NH 2 dans lequel plus particulièrement Rz est Rz'-NH- dans lequel Rz' est l'hydrogène, alkyle inférieur ou phényle pour obtenir une hydrazone correspondante intermédiaire (VI 1) ou (VI 2) qui en solution dans le benzène est traité par le monochlorure de carbone pour obtenir une propanamine (I C 2/S) ou bien (I C 3/S) précédemment présentées. La mise en oeuvre de ces réactions est illustrée d'une manière non limitative par la description dans la partie expérimentale des produits (I) de l'invention et de leurs intermédiaires. Sauf mention particulière, dans ces exemples, les procédures d'isolement et de purification font appel aux méthodes habituelles telles que la cristallisation, la distillation fractionnée (notamment sous vide poussé) et des méthodes de chromatographies préparatives comme la technique de chromatographie rapide effectuée sur gel de silice (produit Merck réf 4063) selon Still W C et coll, J Org Chem 43, 2923, 1978 ou la technique de chromatographie sur colonne de silice obtenue après compression axiale avec un appareil de marque Jobin- Yvon. Les déterminations de pureté et d'identité des produits sont effectuées par les méthodes habituelles qui sont rappelées brièvement: détermination du point de fusion par la méthode au tube capillaire et dont la valeur obtenue n'est pas corrigée, détermination de pureté par chromatographies sur couches minces de silice 60 F 254 de 0,25 mm d'épaisseur (produit Merck Réf 5714), les chromato- grammes étant examinés après développement sous lumière ultra violette de 254 nm et/ou après pulvérisation de réactif de Dragendorif ou de réactif à la toluidine, détermination d'identité par: i) spectre de résonnance magnétique nucléaire du proton, réalisée avec un appareil JEOL FX-90 P ( 90 M Hz) le tétraméthylsilane (TMS) étant utilisé comme référence interne; les spectres des composés étant décrits, dans les exemples, par le déplacement chimique des signaux (en p p m par rapport au TMS), leur multiplicité, leur intégration et le cas échéant leur échange après addition d'oxyde de deutérium étant signalé, ii) spectrographie infra rouge des composés en pastilles de K Br ou en films ou encore en solution dans le CC 14 ou bien en suspension dans le Nujol (R) sur un appareil Schimadzu IR-435 Les absorbtions les plus importantes et caractéristiques sont reportées dans les exemples par la valeur de leur longueur d'onde en cm-1. Les analyses élémentaires, notamment celles des composés (I) ont été effectuées Sauf exceptions (solvats par exemple) leurs résultats, conformes aux normes admises ne sont pas reportés, toutefois le symbole des éléments analysés sont mentionnés Enfin, des abréviations couramment utilisées (par exemple THF pour tétrahydrofurane) peuvent être employées dans la description de ces exemples. En ce qui concerne les CCM les solvants d'élution utilisés sont indiqués dans la partie descriptive des composés de l'invention par leur sigle S (solvant) indicatif des mélanges indiqués ci dessous et dans lesquels les proportions indiquées sont en v/v. A.1 acétate d'éthyle A 2 "l N / éthanol 3/1 B benzène/éthanol 85/15 C.1 chlorure de méthylène C.2 " " /méthanol 19/1 H.1 hexane/acétate d'éthyle 1/1 H 2 " N " 1,5/1 H.3 2/1 H.4 " 3/1 H.5 4/1 H.6 6/1 H 7 " /chlorure de méthylène 7/3 PREPARATION DES COMPOSES INTERMEDIAIRES INTERMEDIAIRES IX IX a: X 9 = (CH 3)2 N; W = CO Intermédiaire IX a 1: 3-diméthylamino-1-( 3,4,5- triméthoxy)phényl-propanone. lIX a; X 9 = (CH 3)2 N-, W = CO, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2 l Dans un réacteur on introduit 55 ml d'éthanol, 9,3 g ( 0,31 mol) de paraformaldéhyde, 50,0 g ( 0,24 mol) de 3,4,5-triméthoxy acétophénone, 25, 2 g ( 0,31 mol) de chlorhydrate de diméthylamine et 1,0 ml d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18) Le mélange est chauffé et porté au reflux deux heures, puis après refroidissement on ajoute 400 ml d'acétone et chauffe & nouveau au reflux durant 25 minutes. Le milieu est alors refroidi et maintenu deux heures en glaciaire. Le chlorhydrate cristallisé est filtré puis séché sous vide. Poids = 41,0 g Rdt = 57 % F = 175 'C Pour obtenir le produit sous forme de base le composé précédent est traité par un mélange de solution saturée en carbonate de sodium et de dichlorométhane La phase organique est séparée puis la phase aqueuse réextraite au dichlorométhane Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau puis séchées sur Na 25 04. La solution concentrée permet d'obtenir un produit résiduel huileux de couleur orange ( 34,2 g) qui est purifié par recristallisation dans l'hexane. Poids 31,0 g Rdt = 49 % F = 47 C Intermédiaire IX a 2: 3-diméthylamino-1( 3,4-dichloro) phényl-propanone. lIX a; X 9 = (CH 3)2 N-, W = CO, R 5 = 3,4,5 (Cl)2-C 6 H 3 l Selon un procédé identique à l'exemple précédent et à partir de 3,4-dichloroacétophénone on obtient le produit purifié par cristallisation F = 510 C. IX b: X 10 = CH 3-503; W = C(OCH 2 CH 20) Intermédiaire IX b 1: méthanesulfonate de 2-phényl-2- ( 1,3 -dioxolane)2,2 diyl-éthyle. lIX b; X 10 = CH 3-503-, W = C(OCH 2 CH 20), R 5 = C 6 H 5 l i) un mélange de 185,6 g ( 0,97 mol) de f-oxo- benzène propanoate d'éthyle, 350 ml ( 6,3 mol) d'éthylène glycol, 1,9 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,88) dans 1,1 1 de benzène est porté au reflux sous agitation en éliminant l'eau formée par un système séparateur de Dean Stark. Après 24 heures, on ajoute & nouveau 2,0 ml d'acide et porte encore au reflux durant 22 heures On refroidit, ajoute une solution diluée de bicarbonate de sodium La phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur Na 2 SO 4 puis concentrée sous vide On obtient un résidu huileux de 2-phényl-2-( 1,3-dioxolane)2,2 diyl- acétate d'éthyle. Poids = 199,0 g Rdt = 87 % ii) Dans un réacteur anhydre et sous atmosphère d'azote on introduit dans 600 ml d'éther déshydraté sur tamis moléculaire, 16,04 g ( 0,425 mol) d'hydrure de lithium-aluminium. On ajoute ensuite 98,1 g ( 0,415 mol) de l'ester i) précédent en solution dans 20 ml d'éther en une période de 30 minutes environ Le mélange est agité minutes à température du laboratoire puis trois heures au reflux après quoi il est refoidi et on y ajoute au goutte à goutte 25,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % p/v On ajoute ensuite 250 ml d'éther et 32 ml d'eau puis le mélange, après agitation durant 16 heures, est filtré et concentré sous vide pour obtenir le 2-phényl-2-( 1,3- dioxolane)2,2 diyl -éthanol brut sous forme d'une huile incolore. Poids = 73,7 g Rdt = 91 % iii) Dans 250 ml de dichlorométhane anhydre on introduit 15,6 g ( 80 mmol) du dérivé préparé au stade ii) précédent et 17,0 ml de triéthylamine Sous atmosphère d'azote et à -100 C on ajoute goutte à goutte 6,85 ml ( 88,5 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle. Après agitation 15 minutes à la même température le mélange est extrait successivement par l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium, une solution d'acide chlorhydrique puis finalement est déshydraté sur Na 2 SO 4 Le solvant est éliminé par distillation sous vide et le résidu est cristallisé dans un mélange hexanes/acétate d'éthyle Après filtration et séchage on obtient 20,6 g de produit. Rdt = 94 % F = 50 'C CCM: 0,35 0,40; S H 3 Intermédiaire IX b 2: méthanesulfonate de 2-( 3 4,5- trimêthoxy)phényl-2-( 1 3-dioxolane)2,2 diyl-éthyle. lIX b;X 10 =CH 3-503-, W = C(OCH 2 CH 20), R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 5 l Le composé est préparé comme il est décrit au mode opératoire précédent IX b 1 à partir du 3,4,5- triméthoxy-p-oxo benzènepropanoate de méthyle (préparé selon R E Strube "Org Synthesis", coll vol IV, Wiley, New York, 1963, p 417) et en obtenant successivement les composés suivants: i) 2-( 3,4,5-triméthoxy) phényl-2-( 1,3-dioxolane) 2,2 diyl-acétate d'éthyle. Rdt = 78 %; F = 76 C (hexanes); CCM: 0,30; S H 2 ii) 2-( 3,4,5-triméthoxy)phényl-2-( 1,3-dioxolane) 2,2 diyl-éthanol Rdt = 65 %; F = 68 C (hexanes); CCM: 0,30; S H 1 iii) composé IX b 2 Rdt = 57 %; F = 94 C (hexanes); CCM: 0,45; S H 1 * Intermédiaire IX b 3: 2-bromoéthyl-2-cyclohexyl-1,3- dioxolane. lIX b; X 10 = Br, W = C(OCH 2 CH 20), R 5 = CH(CH 2)5 l Selon le procédé décrit pour les composés IX b on prépare le méthanesulfonate de 2-cyclohexyl-2-( 1,3- dioxolane)2,2 diyl-éthanol On mélange 19,5 g ( 70 mmol) du produit avec 45,1 g ( 140 mmol) de bromure de tétrabutyl-ammonium, 15,0 ml ( 140 mmol) de 2,2 '- diméthyl-l,3 dioxolane dans 250 ml de 1-bromopropane. Le mélange est porté au reflux 14 heures puis refroidi, concentré sous vide et le résidu est additionné d'eau, d'éther et d'hexanes La phase aqueuse est décantée et extraite & nouveau par un mélange hexanes/éther Les phases organiques sont réunies, lavées & l'eau saturée par du bicarbonate de sodium puis séchées sur Na 25 04 Le solvant est éliminé et le composé est obte nu sous la forme d'un liquide incolore Poids = 17,9 g; Rdt = 97 %. INTERMEDIAIRES VIII Mode opératoire général: i.1) Dans un réacteur sous atmosphère d'azote on introduit 50 ml d'éther déshydraté sur tamis moléculaire puis 1,9 g ( 50 mmol) d'hydrure de lithium aluminium La suspension est refroidie vers 5 C puis on ajoute en solution dans 50 ml d'éther 100 mmol d'une cétone Rl-COR 2 en 30 minutes environ et à une température comprise entre O et 50 C La suspension est maintenue 30 minutes à la température ambiante puis on ajoute avec précautions 30 ml d'une solution à 10 % (p/v) d'hydroxyde de sodium puis 10 ml d'eau L'insoluble est filtré et le filtrat évaporé L'alcool brut résiduel Rl-CHOH-R 2 est purifié par distillation sous vide poussé. i 2) Ou bien, dans un réacteur anhydre et sous atmosphère d'azote on introduit 50 ml ( 100 mmol) d'une solution dans le tétrahydrofurane d'un dérivé organo magnésien R 2-Mg Br Après refroidissement à une température comprise entre O et 5 C on introduit 100 mmol d'aldéhyde Rl-CHO en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane, en une heure et à une température inférieure à 10 C Le mélange est agité 30 minutes puis précipité dans 125 ml d'eau glacée On ajoute ensuite ml de solution d'acide sulfurique à 15 % (p/p) pour dissoudre le précipité puis on extrait à l'éther Les phases organiques sont lavées, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous vide L'alcool R 1-CHOH-R 7 est purifié par distillation sous vide poussé. ii) Dans un réacteur approprié on introduit 50 ml de toluène et 100 mmol d'alcool Ri-CHOH-R 2 On ajoute ensuite en 30 minutes environ et sans dépasser C 36 mmol de tribromure de phosphore. Le mélange est chauffé au reflux 45 minutes puis refroidi La phase toluènique est lavée par une solution saturée en bicarbonate de sodium puis par une solution saturée en Na Cl et enfin séchée sur Na 2 SO 4 Les solvants sont évaporés sous vide puis le résidu bromé résiduel R 1-CH(Br)R 2 est purifié par distillation sous vide poussé. iii) Dans un réacteur on ajoute 200 mmol de nitrite de sodium à 75 ml de diméthylsulfoxyde On agite et ajoute sans dépasser 10 'C 100 mmol de dérivé bromé préparé en ii). Le mélange est agité 2 heures 30 puis précipité dans 200 ml d'eau glacée; il est ensuite extrait à plusieurs reprises par l'hexane. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na 2 SO 4 puis le solvant est éliminé par distillation sous vide Le dérivé nitré Rl-CH(NO 2)-R 2 est purifié par distillation sous vide poussé. Les composés intermédiaires VIII 1 à VIII 5 décrits ci dessous sont préparés selon ce protocole. Intermédiaire VIII 1: 1-nitropropyl benzène. lVIII; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5 l Préparé à partir de l-phényl-lpropanol ii) 1-bromopropyl benzène: Rdt = 90 %; Eb/20 = 101-110 *C iii)l-nitropropyl benzène: Rdt = 66 %; Eb/0,5 = 68 78 C Intermédiaire VIII 2: 1-p chlorophényl-l-nitropropane lVIII; R 1 = p Cl-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5 l Préparé à partir de p chloropropiophénone. i.1) 1-p chlorophényl-1-propanol Rdt = 82 % Eb/0,5 = 92 C ii) 1-p chlorophényl-l-bromopropane Rdt = 81 % Eb/0,15 = 70 C iii) 1-p chlorophényl-1-nitropropane Rdt = 50 %; Eb/0,3 = 95 115 C; CCM: 0,85; S C 1 Intermédiaire VIII 3: 1-p tolyl-1-nitropropane lVIII; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5 l Préparé & partir de p méthylpropiophénone. i.1) 1-p tolyl-1-propanol Rdt = 91 % Eb/0,05 = 70 85 C ii) 1-p tolyl-1 bromopropane Rdt = 90 % Eb/0,1 = 60 65 C iii) 1 p tolyl 1 -nitropropane Rdt = 62 %; Eb/0,2 = 76 81 'C; CCM: 0,80; S C 1 Intermédiaire VIII 4: 1-(p trifluorométhyl)phényl-1- nitropropane. lVIII; R 1 = p F 3 C-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5 l Préparé a partir de p trifluorométhylbenzaldéhyde. i.2)1-(p trifluorométhyl)phényl-1-propanol Rdt = 92 % Eb/0,4 = 60 65 C ii) 1-(p trifluorométhyl)phényl-1-bromopropane Rdt = 69 % Eb/1,0 = 57 70 C iii) 1-(p trifluorométhyl)phényl-1-nitropropane Rdt = 45 % (chromatographie); CCM: 0,50; S H 7 Intermédiaire VIII 5: 1-( 3,4-dichloro)phényl-1- nitropropane. lVIII; R 1 = 3,4 (C 1)2-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5 l Préparé à partir de 3,4-dichlorobenzaldéhyde. i.2) 1-( 3,4-dichloro)phényl-1-propanol Rdt = 93 % Eb/0,2 = 110 C ii) 1( 3,4-dichloro)phényl-1-bromopropane Rdt = 89 % Eb/0,2 = 88 98 C iii) 1( 3,4-dichloro)phényl-1-nitropropane Rdt = 55 % (chromatographie); CCM: 0, 90; S C 1 INTERMEDIAIRE X Intermédiaire X 2: a-diméthylamino-phényl-acétonitrile. lR 1 = C 6 H 5, R 3 = R 4 = CH 3 l Une solution de 20,3 ml ( 200 mmol) de benzaldéhyde dans 20 ml de méthanol est ajoutée goutte a goutte dans une solution de 11,8 g ( 240 mmol) de cyanure de sodium et de 19,6 g ( 240 mmol) de chlorhydrate de diméthylamine dans 40 ml d'eau et en une durée de minutes & une température de 30 à 40 C L'agitation est poursuivie 4 heures à 30 C; on ajoute 150 ml d'eau et extrait par 4 fois 200 ml d'éther, les phases éthérées réunies sont lavées & l'eau puis par une solution à 25 % (p/v) de bisulfite de sodium et encore lavées a l'eau. Après séchage sur Na 2 SO 4, l'éther est éliminé par distillation et le résidu purifié par distillation fractionnée. Poids = 30,4 g Rdt = 95 % Eb/0,7 = 75 C INTERMEDIAIRES VII Mode opératoire général: Dans un réacteur protégé de l'humidité et maintenu sous atmosphère d'azote on introduit goutte à goutte à 10 C 100 mmol de n butyl lithium en solution 2 M dans l'hexane dans une solution de 105 mmol de diisopropylamine dans 100 ml de tétrahydro -furane La solution est maintenue 15 minutes à 10 C. On refroidit & 78 C puis ajoute 100 mmol d'intermédiaire amino-nitrile (X) en solution dans 100 ml de THF, goutte à goutte et en 15 minutes à 78 'C La solution est ensuite agitée 2 heures à cette température puis on ajoute 105 mmol d'intermédiaire IX b lX 10 = halogène, W = =C(O-CH 2-CH 2- O), laisse agiter 15 minutes a 78 C puis une heure et demie à température ambiante On ajoute alors 300 ml d'une solution à 10 % (p/v) de chlorure d'ammonium et extrait le mélange a l'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées et séchées sur Na 2 SO 4 L'éther est évaporé et le produit résiduel brut dont la pureté est appréciée par CCM est utilisé tel quel dans la réaction qui suit. Les composés (VII) 2 a, b et c sont préparés selon ce protocole par réaction de l'intermédiaire (X) avec les agents d'alkylation décrits aux intermédiaires (IX b). Intermédiaire VII 2 a: a-diméthylamino-a-phényl-4- ( 2-phényl -1,3-dioxolane)-2-yl-butyronitrile. lVII 2; R 1 = R 5 = C 6 H 5, R 3 = R 4 = CH 3 l Préparé à partir des intermédiaires X 2 et IX.b 1 Rdt = 84 % CCM: 0,50; S H 1 Intermédiaire VII 2 b: a-diméthylamino-a-ohényl-4- l 2 ( 3 4,5-triméthoxy)phényl-1,3-dioxolanel-2-yl-butyro- nitrile. lVII 2; R 1 = C 6 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = (CH 30)3-C 6 H 2 l Préparé à partir des intermédiaires X 2 et IX b 2 Rdt = 57 % CCM: 0,60; S H 3 Intermédiaire VII 2 c: a-diméthylamino-a-phényl-4-( 2- cyclohexyl-phényl-1,3-dioxolane)-2-yl-bltyronitrile. lVII 2; R 1 = C 6 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = CH(CH 2)5 l Préparé à partir des intermédiaires X 2 et IX.b 3 Rdt = 74 % CCM: 0,20; S H 6 INTERMEDIAIRES (II) Mode opératoire général: Dans un réacteur anhydre et sous atmosphère d'azote on ajoute dans 80 ml de méthanol 4,83 g ( 209 mmol) de sodium La température du milieu progresse jusqu'à 70 C Après dissolution on refroidit à O'C puis introduit goutte à goutte en 15 minutes environ une solution de 100 mmol d'un intermédiaire nitré VIII en solution dans 20 ml de méthanol L'agitation est maintenue 15 minutes puis on introduit 100 mmol d'une cétone (XI a) en solution dans 50 ml de méthanol. Le mélange est agité 15 minutes puis on y ajoute ,05 ml ( 160 mmol) d'iodure de méthyle Le mélange est à nouveau agité 30 minutes à O OC puis une nuit à température ambiante. Le précipité est filtré et recristallisé dans l'isopropanol pour purification. Les intermédiaires II a à II g décrits ci- dessous sont préparés selon ce mode opératoire appliqué aux intermédiaires (VIII) et (IX a) décrits précédemment. Intermédiaire II a: 1-( 3 4-dichloro)phényl-4-nitro-4- phényl-hexanone. lII; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 5 = 3,4 (Cl)2-C 6 H 3 l Préparé à partir de VIII 1 et de IX a 2 Rdt = 57 % F = 130 'C (hexanes acet éthyle) CCM: 0,50; S H 4 Intermédiaire II b: 1, 4-diphényl-4-nitro-hexanone. lII; R 1 = R 5 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5 l Préparé & partir de VIII 1 et de chlorhydrate de 3-diméthylamino propiophénone. Rdt = 65 % F = 96 C (hexanes acét éthyle) CCM: 0,40; S H 3 Intermédiaire II c: 4-nitro-4-phényl-1-( 3 4,5- triméthoxy)phényl-hexanone. lII; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 5 = 3,4, 5 (CH 30)3-C 6 H 2 l Préparé a paruir de VIII 1 et de IX a 1 Rdt = 47 % F = 86 *C (méthanol) CCM: 0,50; S H 3 Intermédiaire II d: 4-p chlorophényl-4-nitro-1-( 3 4,5- triméthoxylphényl-hexanone. lII; R 1 = p Cl-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2 l Préparé à partir de VIII 2 et de IX a 1 Rdt = 67 % F = 80 'C (isopropanol) CCM: 0,30; S C 1 Intermédiaire II e: 4-nitro-4-p tolyl-1-( 3,4,5- triméthoxy)phényl-hexanone. lII; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 5 = 3,4,5 (CH 30) 3-C 6 H 2 l Préparé à partir de VIII 3 et de IX a 1 Rdt = 61 % F = 63 'C (isopropanol) CCM: 0,25; S C 1 Intermédiaire II f: 4-nitro-4-(p trifluorométhyl)phényl 1-( 3,4,5- triméthoxy)phényl-hexanone. lII; R 1 = p F 3 C-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3- C 6 H 2 l Préparé & partir de VIII 4 et de IX a l Rdt = 82 % F = 130 C (isopropanol) CCM: 0,40; S C 1 Intermédiaire II g: 4-( 3 4-dichloro)phényl-4-nitro-1- ( 3,4 5-triméthoxy)phényl-hexanone. lII; R 1 = 3,4 (Cl)2-C 6 H 3, R 2 = C 2 H 5, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3 -C 6 H 2 l Préparé & partir de VIII 5 et de IX a 1 Rdt = 77 % F = 127 C (isopropanol) CCM: 0,30; S C 1 PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION: EXEMPLES EXEMPLES 1 Mode opératoire général stade a: (préparation de l'intermédiaire nitro-dioxolane IV à partir de nitro-cétone II). Dans un réacteur équipé avec ui système d'agitation et un réfrigérant en position de reflux muni d'un système de séparation d'eau de type "Dean Stark" on introduit 100 mmol d'une nitro-cétone II, 350 ml de benzène et 34 ml ( 450 mmol) d'éthylène glycol. Le mélange hétérogène est agité, on y ajoute 0,7 ml d'acide sulfurique concentré ( 95/97 %; d = 1,84) puis chauffe et maintient au reflux 16 heures sous agitation afin d'éliminer au fur et à mesure l'eau formée par la réaction. Apres avoir été refroidi à la température ambiante le mélange est précipité dans 300 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium La phase aqueuse est séparée et extraite par deux fois 150 ml d'éther Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et déshydratées sur Na 2504 Les solvants sont éliminés par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié si nécessaire par une méthode appropriée stade b (composé de l'invention I D 1 & partir d'intermédiaires IV). Dans un réacteur étanche éprouvé & une pression d'environ 12 bars et équipé d'un système d'agitation énergique on introduit 100 mmol d'un intermédiaire nitro-dioxolane IV et 350 ml d'éthanol Sous atmosphère d'azote on ajoute 7,0 +/ 1,0 g de nickel de Raney activé (type W 2) en suspension dans environ 50 mi d'éthanol. Le réacteur est hermétiquement fermé puis il est procédé à une succession de purges qui consiste à introduire alternativement à trois reprises et sans agiter de l'azote puis de l'hydrogène sous une pression de 5 bars environ Cette procédure terminée on introduit de l'hydrogène sous une pression de 8 bars et on agite violemment la suspension durant 16 heures, période après laquelle la pression interne est stable et l'hydrogénation est terminée. Le catalyseur est filtré sur un buchner garni d'un lit de terre d'infusoires et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est éventuellement purifié par les méthodes habituelles à l'exclusion toutefois des traitements aqueux en milieu acide ou alcalin. Les composés I D 1 de l'invention des exemples l.a a l g sont préparés selon ce protocole à partir des nitro cétones II a à II g précédemment décrites. Exemple l a: 3-( 3 4-dichloro Iphényl-3-( 1 3-dioxolane> 2,2 diyl-a- éthyl-a-phényl-propanamine. lI; Rl = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, R 5 = 3,4 (C 1)2- C 6 H 3, W = C(O-CH 2-CH 2-0)l a) Préparé à partir de la nitro cétone II a le produit brut (Rdt = 75 %) est engagé tel quel dans le stade suivant. b) Rdt = 73 % brut (huile) F = 63 C (hexanes) CCM: 0,60 0,80; S H 3 RMN: 0,60 (t,3 H), 1,25-1,95 (m,8 H), 3,55-4,05 (m,4 H), 7,10-7,50 (m,8 H). S IR (K Br): 3360, 3295, 3070, 3050, 3005, 2950, 2930, 2885, 1590, 1482, 1470, 1452, 1372, 1340, 1280, 1245, 1200, 1135, 1120, 1040, 1020, 1000, 980, 960, 932, 910, 900, 885, 850, 825, 810, 760, 735, 695, 665 cm-1. Chlorhydrate: Rdt = 68 % F = 225 'C (éthanol) Anal (C 20 H 23 C 12 NO 2 HC 1) C, H, Cl, N, O Exemple 1 b: a 3-diphényl-3-( 1, 3-dioxolane)2,2 diyl-a- éthyl-propanamine. lI; R 1 = R 5 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé à partir de la nitro cétone II b Rdt = 79 % F = 77-C (hexanes) CCM: 0,55; S H 5 b) Rdt = 68 % F = 640 C (hexanes) CCM: 0,25; S H 5 Anal (C 20 H 25 NO 2) C, H, N, O RMN: 0,60 (t,3 H), 1,25-1,95 (m,8 H), 3, 55-4,10 (m,4 H), 7,00-7,60 (m,10 H) Exemple 1 c: 3-( 1,3-dioxolane)2,2 diyl-a-éthyl-a- phényl-3-( 3,4,5-triméthoxy)phényl-propanamine. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé à partir de la nitro cétone II c Rdt = 83 % F = 112 'C (hexanes) CCM: 0,45; S H 3 b) Rdt = 58 % F = 87 'C (hexanes - CCM: 0,15; S H 5 Anal (C 23 H 31 NO 5) C, H, N, O RMN: 0,60 (t, 3 H), 1,25-1,95 (m,8 H), 2, 30 (s,9 H), 3,55-4,10 (m,4 H), 7,00-7,60 (m,7 H) éther) Exemple 1 d: a-p chlorophényl-3-( 1 3-dioxolane)2 2 diyl-a-éthyl-3-( 3 4,5-triméthoxy)phényl-propanamine. lI; R 1 = p Cl-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30) 3-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé & partir de la nitro cétone II d Rdt= 95 % F = 67 'C (hexanes) CCM: 0,55; S H 3 b) Rdt = 35 % chromatographie F = 87 'C (hexanes) CCM: 0,30 0,40; S C 2 Anal (C 23 H 30 Cl N 05) C, H, Cl, N, O RMN: 0,70 (t, 3 H), 1,40 (s, 2 H), 1,40-2,00 (m,6 H), 3,75 4,15 (m,13 H), 6,60 (s,2 H), 7,25 (s,4 H) Exemple l e: 3-( 1,3-dioxolane)2 2 diyl-a-éthyl-a- tolyl-3-( 3,4, 5-triméthoxy)phényl-propanamine. lI; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, R 5 = 3,4,E(CH 30) 3-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé & partir de la nitro cétone II e Rdt = 91 % F = 58 'C (hexanes) CCM: 0,60; S H 3 b) Rdt = 35 % chromatographie (huile) CCM: 0,10 0,25; S C 2 Anal (C 24 H 33 N 05) C, H, N, O RMN: 0,70 (t, 3 H), 1,50 (s, 2 H), 1,452,00 (m,6 H), 2,30 (s,3 H), 3,55-4,05 (m,13 H), 6,55 (s,2 H), 6,95-7,30 (m,4 H) Exemple 1 f: 3-( 1,3-dioxolane)2,2 diyl-a-éthyl-a- (D.trifluorométhyl)phényl-3-( 3 4 5-triméthoxy)phényl- propanamine. lI; R 1 = p F 3 C-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-0)l a) Préparé à partir de la nitro cétone II f Rdt = 89 % F = 75 C (hexanes) CCM: 0,35; S C 1 b) Rdt = 95 % (huile) CCM: 0,55; S C 2 Anal (C 24 H 30 F 3 N 05) C, H, F, N, O RMN: 0,70 (t, 3 H), 1,55 (s, 2 H), 1,60-1,95 (m,6 H), 3,55 4,25 (m,13 H), 6,60 (s,2 H), 7,30-7,65 (m,4 H) Exemple l g: -( 3 4-dichloro)phényl-3-( 1 3-dioxolane) 2.2 diyl-a-éthyl-3-( 3 4 5-triméthoxy)phényl-propanamine. lI; RI = 3,4 (C 1)2-C 6 H 3, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé à partir de la nitro cétone II g Rdt = 82 % F = 59 *C (hexanes) CCM: 0,25; S C 1 b) Rdt = 92 % (huile) CCM: 0,40; S C 2 Anal (C 23 H 29 C 12 N 05) C, H, Cl, N, O RMN: 0,70 (t, 3 H), 1,35-2,00 (m, 8 H), 3,60-4,10 (m,13 H), 6,60 (s,2 H), 7,00-7,50 (m,3 H) Exemple 2: 4-amino-4-phérny-l ( 3 4,5-triméthoxy)phényl -hexanol. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = CHOHl Dans un réacteur anhydre et sous atmosphère d'azote on introduit une solution toluènique contenant mmol de bis ( 2-méthoxy éthoxy) hydrure d'aluminium et de sodium, puis, sous agitation on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 19,2 g ( 49,5 mmol) de 4-nitro-4-phényl-l-( 3,4,5triméthoxy) phényl-hexanone (décrite en II c) en solution dans 100 ml de toluene. Le mélange est chauffé 4 heures au reflux puis refroidi par un bain d'eau glacée; on y ajoute alors avec précautions 11,7 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 % (p/v) puis 14,5 ml d'eau La suspension est agitée durant 16 heures puis on ajoute 500 ml d'eau et extrait par 3 fois 200 ml d'éther Les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau puis séchées sur Na 25 04. L'éther est éliminé par distillation sous pression réduite; le résidu qui est l'intermédiaire III (Q = O) correspondant au composé II de départ est engagé tel quel dans la réaction d'hydrogénation qui suit. Dans un réacteur étanche à une pression interne d'environ 12 bars on introduit 9,1 g ( 23 mmol) du 4- nitro-4-phényl-l-( 3,4,5-triméthoxy) phényl-hexanol obtenu précédemment avec 250 ml d'éthanol et 4,0 +/ 1,0 g de nickel de Raney activé de type W 2 en suspension dans environ 70 ml d'éthanol Après avoir effectué les purges convenables comme indiquées à l'exemple 1, on introduit de l'hydrogène à raison d'une pression de 10 bars puis agite la suspension à température ambiante durant 72 heures. Le catalyseur est ensuite filtré et le filtrat concentre sous pression réduite, le résidu est dissout dans 100 ml d'éther et extrait par 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3 N puis par 2 fois 75 ml d'acide N. Les phases acides sont réunies et alcalinisées jusqu'à p H 12 à une température inférieure à 25 'C par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33), on extrait ensuite par 3 fois 100 ml d'éther Les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau, séchées sur Na 25 04; l'éther est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir finalement le produit sous forme d'une gomme. Poids = 7,6 g Rdt = 90 % CCM: 0,20 et 0,30 (isomères); S A 2 RMN: 0,90 (m, 3 H), 1,20 (t,2 H), 1,40-2,50 (m,3 H), 3,00 (m,l H), 3,50 (q,l H), 3,80 (m,9 H), 4,60 (m,l H), 6,55 (s,2 H), 7,40 (s,5 H), 9,00 (m,2 H). Chlorhydrate: Rdt = 75 % F = 85 à 125 *C (éther) Anal (C 21 H 29 NO 4 H Cl 0,2 C 2 H 5-O-C 2 H 5) C, H, C 1, N, O IR (K Br): 3310, 2950, 1598, 1513, 1468, 1427, 1335, 1243, 1135, 1012, 848, 770, 707 cm-1. EXEMPLES 3 Mode opératoire général: stade a: (intermédiaire N-formamide V D 2 à partir de composés de l'invention de formule I D 1) Dans un réacteur protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on introduit 250 ml de tétrahydro- furane déshydraté sur tamis moléculaire, 3,9 ml d'acide formique à 99 % (d = 1,22 104 mmol) et 16,5 g ( 102 mmol) de 1,1 '-carbonyldiimidazole. La solution est agitée une heure à température ambiante puis on y ajoute goutte à goutte 100 mmol du composé I D 1 en solution dans 100 ml de tétrahydro- furane L'agitation est maintenue durant 4 heures à température ambiante puis le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est traité par 250 ml de solution d'acide chlorhydrique 0,5 N et 200 ml d'éther La phase aqueuse acide est décantée et extraite à nouveau par deux fois 100 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau puis séchées sur Na 2 SO 4 L'éther est éliminé par distillation sous pression réduite et le produit résiduel obtenu est utilisé tel quel ou purifié, si nécessaire par cristallisation. stade b: (composés I de structures I D 2 dans lesquels R 3 = CH 3 à partir de N-formamides V D 2) Dans un réacteur anhydre et sous atmosphère d'azote on introduit 400 mmol de bis ( 2-éthoxy-méthoxy) hydrure d'aluminium et de sodium en solution dans le toluène, puis sous agitation et a température ambiante on ajoute goutte à goutte 100 mmol du composé N - formamide V D 2 en solution dans 400 ml de toluène. Le mélange est agité & la température du laboratoire durant une période de 2 à 8 heures selon le composé engagé, l'avancement de la réaction étant déterminé par CCM Au moment approprié on refroidit le mélange & une température inférieure à 10 C et introduit goutte à goutte 23 ml de solution à 10 % (p/v) d'hydroxyde de sodium puis 28 ml d'eau Après une heure d'agitation l'insoluble est filtré et lavé à l'éther sur un buchner garni d'un lit de terre d'infusoires, les filtrats réunis sont lavés à l'eau, séchés sur Na 2 SO 4 puis les solvants sont éliminés par distillation sous pression réduite Le résidu est purifié par les méthodes appropriées habituelles, à l'exception, toutefois, des traitements aqueux acides ou alcalins. Exemple 3 a: 3-( 3 4-dichloro)phényl-3-( 1 3-dioxolane)2 2 diyl-a- éthyl-N-méthyl-a-phényl-propanamine. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = H, R 5 = 3,4 (Cl)2-C 6 H 3, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé à partir du composé de l'exemple 1 a Rdt = 75 % brut (huile) CCM: 0,30; S H 3 le produit est utilisé sans purifications. b) Rdt = 55 % chromatographie F = 58 70 'C (hexanes) CCM: 0,70; S H 3 Anal (C 21 H 25 C 12 N 02) C, H, Cl, N, O RMN: 0,55 (t,3 H), 1,25 (s,l H), 1,45-1,85 (q,9 H), 2,05 (d,3 H), 3,60-4,10 (m,4 H), 7,10-7,60 (m,8 H). IR (K Br): 3340, 2980, 2750, 2420, 1585, 1500, 1470, 1415, 1380, 1345, 1305, 1225, 1190, 1130, 1090, 1035, 952, 890, 830, 760, 700 cm-1. Exemple 3 b: 3- éthyl-N-méthyl-propanamine. lI; R 1 = R 5 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = H, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé & partir du composé de l'exemple 1 b Rdt = 65 % brut (huile) CCM: 0,65; S H 3 le produit est utilisé sans purifications. b) Rdt = 89 % F = 58 70 'C (hexanes) CCM: 0,50; S H 3 Anal (C 21 H 27 N 02) C, H, N, O RMN: 0,60 (t,3 H), 1,30 (s,l H), 1,55-1, 95 (m,6 H), 2,10 (s,3 H), 3,65-4,15 (m,4 H), 7,15-7,55 (m,l OH). IR (film): 3350, 3090, 3060, 3030, 2970, 2890, 1950, 1890, 1600, 1580, 1490, 1465, 1400, 1380, 1295, 1220, 1190, 1145, 1045, 955, 875, 765, 700 cm-1. Exemple 3 c: 3-( 3 5-diméthoxy)phényl-3-( 1,3-dioxolane) 2,2 diyl-a-éthyl-N-méthyl-a-phényl-propanamine. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = H, R 5 = 3,5 (CH 30)2C 6 H 3, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé à partir du composé de l'exemple l c on obtient l'intermédiaire V D 2 lR 5 = 3,4,5 (CH 30)3- C 6 H 23 Rdt = 82 % brut (huile) CCM: 0,20; S H 1 le produit est utilisé sans purifications. b) La réaction s'accompagne de la déméthoxy- lation en position 4 du radical R 5 du composé. Rdt = 48 % F = 71 C (hexanes éther) CCM: 0,35; S A 1 Anal (C 23 H 31 N 04) C, H, N, O RMN: 0,60 (t,3 H), 1,30 (s,l H), 1,50-1, 90 (m,6 H), 2,05 (s,3 H), 3,80 (s,6 H), 3,60-4,10 (m,4 H), 6,60 (d,3 H), 7,10-7,30 (m,5 H). IR (K Br); 3220, 1590, 1450, 1418, 1315, 1233, 1188, 1148, 1054, 1032, 847, 750, 690 cm-1. Exemple 3 d: a-p chlorophényl-3-( 1 3-dioxolane)2 2 diyl -"-éthyl-N-méthyl-3-( 3 4 5-triméthoxy)phényl-propanamine. lI; R 1 = p Cl-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = C( 0-CH 2-CH 2-0)l a) Préparé & partir du composé de l'exemple 1 d Rdt = 65 % F = 94 'C (hexanes) CCM: 0,50 0,60; S C 2 b) Rdt = 58 % F = 94 C (éther) CCM: 0,50; S C 2 Anal (C 24 H 32 Cl N 05) C, H, Cl, N, O RMN: 0,60 (t,3 H), 1,10-1,35 (m,H) , 1,45-1,85 (m,6 H), 2,05 (s,3 H), 3,50-4,05 (m,13 H), 6,60 (s,2 H), 7,25 (s,4 H) IR (K Br): 3000, 1580, 1420, 1400, 1380, 1220, 1120, 1000, 820 cm1 Exemple 3 e 1: 3-( 1,3-dioxolane)2 2 diyl-a-éthyl-N- * méthyl-a-tolyl-3-( 3 4 5-triméthoxy)phényl-propanamine. lI; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé à partir du composé de l'exemple 1 e Rdt = 85 % F = 118 C (hexanes) CCM: 0,40; S C 2 b) Rdt = 52 % F = 95 C (hexanes) CCM: 0,30; S C 2 Anal (C 25 H 35 N 05) C, H, N, O RMN: 0,60 (t,3 H), 1,20-1,85 (m,7 H), 2, 05 (s,3 H), 2,30 (s,3 H),3,650-4,10 (m,13 H), 6,60 (s,2 H), 7,00-7,30 (m, 4 H) IR (K Br): 3000, 1590, 1500,1450, 1400, 1320, 1220, 1100, 1000, 820 cm-1 Exemple 3 e 2: 3-( 3,5-diméthoxy)phényl-3-( 1 3- dioxolane) 2 2 diyl-a-éthyl-N-méthyl-a-tolyl-propanamine. lI; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = H, R 5 = 3,5 (CH 30)2-C 6 H 3, W = C( 0-CH 2-CH 2-O)l Sous produit obtenu au stade de réduction b) dans la préparation du produit de l'exemple précédent. CCM: 0,45; S C 2 Anal (C 24 H 33 NO 4)CHNO RMN: 0,60 (t,3 H), 1,20-1,85 (m,7 H), 2,05 (s,3 H), 2,30 (s,3 H), 3,65-4,10 (m,10 H), 6,60 (m,3 H), 7,00-7,30 (m,4 H) Exemple 3 f: 3-( 1,3-dioxolane)2 2 diyl-a-éthyl-N-méthyl- a-(p trifluorométhyllphényl-3-( 3 4,5-triméthoxy)phényl- propanamine. lI; R 1 = p F 3 C-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l a) Préparé à partir du composé de l'exemple 1 f Rdt = 64 % F = 144 'C (éther) CCM: 0,80; S C 2 b) Rdt = 78 % F = 85 'C (hexanes) CCM: 0,60 0,70; S C 2 Anal (C 25 H 32 F 3 N 05) C, H, F, N, O RMN: 0,60 (t,3 H), 1,30 (s,l H), 1,50-1,80 (m,6 H),2,10 (s,3 H), 3,70-4,10 (m,13 H), 6,60 (s,2 H), 7,35-7, 60 (m,4 H) IR (K Br): 2990, 1580, 1460, 1410, 1320, 1220, 1110, 930 cm-1 Exemple 4:4-méthylamino-4-phényl-1-( 3,4, 5-triméthoxy) phényl-hexanol. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = H, R 5 = 3,4,5 (CH 30) 3-C 6 H 2, W = CHOHl La réaction du stade a) de l'exemple 3 précédent estappliquée à 21,5 g ( 60 mmol) du 4-amino hexanol de l'exemple 2. On obtient après traitements 18,4 g ( 46 mmol) d'un mélange du Nformamide hexanol correspondant et de son formate (Rdt = 77 %) Tel quel, ce mélange en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, est introduit goutte à goutte à la température ambiante dans une solution de 9,9 g ( 260 mmol) d'hydrure de lithium aluminium dans 250 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est chauffé durant 5 heures au reflux, refroidi & 20 'C par un bain d'eau glacée puis dilué par addition de 200 ml d'éther anhydre On ajoute ensuite goutte à goutte, avec précautions, 16,0 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 % (p/v) puis 20,0 ml d'eau Le mélange est agité durant 16 heures à la température ambiante puis l'insoluble est filtré Le filtrat est concentré par distillation sous pression réduite On obtient le mélange d'isomères du produit sous la forme d'une huile visqueuse de couleur orange. Poids = 8,1 g Rdt = 47 % CCM: 0,50 et 0,90 (isomères); S A 2 RMN: 0,90 (m, 3 H), 1,7 r (m,2 H), 2,25 (m,4 H), 3,20 (s,l H), 3,75-3,90 (m,12 H), 4,555,10 (m,l H), 6,60 (s,2 H), 7,30 (s,5 H), 7,75 (m,l H). Chlorhydrate Rdt = 85 % F = 112 'C (benzène CH 2 C 12) Anal (C 22 H 31 N 04 HC 1) C, H, C 1, N, O IR (K Br): 3420, 2940, 1590, 1503, 1460, 1423, 1328, 1240, 1130, 1010, 840, 764, 700 cm-1. EXEMPLES 5 Mode opératoire général: Dans un réacteur anhydre et maintenu sous atmosphère d'azote, on introduit goutte à goutte 100 mmol d'un intermédiaire a-dialkylamino butyronitrile VII dans 150 ml d'éther déshydraté sur tamis moléculaire dans une solution de 500 mmol de bromure d'éthyl magnésium dans 350 ml d'éther. L'introduction est réalisée en 30 minutes environ puis le mélange est chauffé au reflux durant 2 heures et refroidi par un bain d'eau glacée avant d'être précipité dans 400 ml de solution saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est décantée et écartée, la phase éthérée est extraite à deux reprises par 200 ml de solution d'acide chlorhydrique N Les phases acides réunies sont alcalinisées à une température inférieure à 'C jusqu'à p H 12 par une solution d'hydroxyde de sodium (d = 1,33) puis extraites à trois reprises par 250 ml d'éther Les phases réunies sont lavées par extraction avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur Na 2504 L'éther est éliminé par distillation sous vide et le produit résiduel brut est, après examen chromatographique de sa pureté, soit utilisé tel quel, soit purifié par une méthode appropriée. Les composés I D 3 des exemples 5 a à 5 c sont préparés selon ce protocole à partir de butyronitriles VII dont la préparation est précédemment décrite. Exemple 5 a: N,N-diméthyl-3-( 1 3-dioxolane)2,2 diyl -a 3-diphényl-a-éthyl-propanamine. lI; R 1 = R 5 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l Préparé à partir du composé VII a Rdt = 75 % brut (huile) CCM: 0,20 0,30; S H 5 Anal (C 22 H 29 N 02) C, H, N, O RMN: 0,60 (t,3 H), 1,60-1,90 (m,6 H), 2, 10 (s,6 H), 3,60-4,20 (m,4 H), 7,00-7,60 (m,10 H) Exemple 5 b: N N-diméthyl-3-( 1 3-dioxolane)2,2 diyl-a- éthyl-a-phényl-3-( 3 4, 5-triméthoxy)phényl-propanamine. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l Préparé & partir du composé VII b Rdt = 48 % brut (huile) CCM: 0,30; S H 1 Anal (C 25 H 35 N 05) C, H, N, O RMN:0,60 (t,3 H), 1,60-1,90 (m,6 H), 2,10 (s,6 H), 3,60- 4,20 (m,4 H), 6,60 (s,2 H), 7,00-7,60 (m,5 H) Exemple 5 c: 3-cyclohexyl-N, N-diméthyl-3-( 1 3-dioxolane) 2,2 diyl-a-éthyl-a-phényl-propanamine. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = CH (CH 2)5, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l Préparé & partir du composé VII c Rdt = 59 % brut (huile) CCM: 0,30 0,40; S H 3 Anal (C 22 H 35 N 02) C, H, N, O RMN: 0,60 (t,3 H), 1,60-1,90 (m,6 H), 2, 10 (s,6 H), 3,60-4,20 (m,14 H), 5,90 (m,H), 7,00-7,60 (m,5 H) Exemple 6: N-cyclopropylméthyl-3-( 1, 3-dioxolane) 2 2 diyl-a-éthyl-N-méthyl-a-tolyl-3-( 3 4, 5-triméthoxy)phénvl- prcpanamine. lI; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 2-CH(CH 2) 2, R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2,W = C(O-CH 2-CH 2-O)l Stade 1: Dans un réacteur anhydre et sous atmosphère d'azote on introduit 45 ml de chlorure de méthylène déshydraté sur tamis moléculaire puis successivement 5,00 g ( 11,6 mmol) du composé préparé à l'exemple 3 e 1, le 3-( 1,3-dioxolane) 2,2 diyl-a-éthyl -N-méthyl-a-tolyl-3-( 3,4,5triméthoxy)phényl-propanamine, et 2,0 ml ( 1,46 g 14,4 mmol) de triéthylamine. La solution est refroidie dans un bain de glace puis on introduit goutte à goutte et & une température inférieure & 10 'C, 1,2 ml ( 1,38 g 13,2 mmol) de chlorure d'acide cyclopropylcarboxylique. Le mélange est ensuite agité durant 2 heures 30 à la température ambiante; on ajoute alors 50 ml de chlorure de méthylène puis extrait la solution successivement et & chaque reprise par 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'ammoniaque, d'eau, d'une solution à 10 % d'acide chlorhydrique, d'eau, d'une solution saturée en bicarbonate de sodium et finalement par de l'eau. La phase organique ainsi traitée est déshydratée sur Na 2504 puis le chlorure de méthylène est évaporé par distillation sous vide. On obtient le dérivé N-cyclopropylcarboxamide intermédiaire de formule V D 3 sous forme d'huile visqueuse dont l'état de pureté à l'état brut est satisfaisant pour que le produit soit engagé tel quel au stade suivant. Poids = 5,50 g Rdt = 95 % CCM: 0,65 0,75; S C 2 Anal (C 29 H 39 N 06) C, H, N, O RMN: 0,40-0,90 (m,6 H), 1,60-2,40 (m,ll H), 3,10 (s,3 H), 3,60-4,05 (m,13 H), 6,60 (s,2 H), 6,90-7,20 (m,4 H) Stade 2: Dans un réacteur anhydre et sous atmosphère d'azote on introduit 13,4 ml (d = 1,03 - 48 mmol) d'une solution toluènique à 70 % p/p de bis ( 2-méthoxy éthoxy) hydrure d'aluminium et de sodium et ml de toluène déshydraté sur tamis moléculaire En minutes environ, goutte & goutte et à une température inférieure & 25 C on introduit 5,9 g ( 12 mmol) de N- carboxamide en solution dans 40 ml de toluène déshydraté. Le mélange est chauffé et maintenu au reflux durant minutes puis refroidi rapidement à 110 C environ par un bain d'eau glacée. On ajoute ensuite goutte à goutte et à une température inférieure à 20 'C, 2,8 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % p/v puis 3,5 ml d'eau. Après agitation durant une heure le mélange est filtré sur un buchner garni d'une couche de terre d'infusoires. Le filtrat est évaporé sous vide; on obtient le produit brut & l'état d'huile ( 5,2 g) qui est purifiée par chromatographie. Poids = 4,3 g (huile) Rdt = 74 % CCM: 0,15 0,30; S C 2 Anal (C 29 H 41 N 05) C, H, N, O RMN: 0,00 (m,2 H), 0,30-0,50 (m,2 H), 0, 60-0,85 (m,4 H), 1,60-2,40 (m,14 H), 3,70-4,10 (m,13 H), 6,65 (s,2 H), 7, 00-7,35 (m,4 H) Exemple 7: 3-( 3,5-diméthoxy)phényl-N N-diméthyl-3-( 1, 3- dioxolane)2 2 diyl-a-éthyl-a-tolyl-propanamine. lI; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,5 (CH 30)2-C 6 H 3, W = C(O-CH 2CH 2-O)l Dans un réacteur muni d'un système d'agitation on introduit 4,6 g ( 11,5 mmol) de 3-( 3,5-diméthoxy) phényl-3-( 1,3-dioxolane)2,2 diyl-a-éthyl-N-méthyl-a- tolyl propanamine décrite à l'exemple 3 e 2 et 1,95 ml ( 26 mmol) de solution de formaldéhyde à 37 % (d = 1,08); sous agitation violente le mélange est faiblement exothermique. Dans l'émulsion formée on ajoute ensuite goutte à goutte sans dépasser 25-C, 1,35 ml ( 36 mmol) d'acide formique & 99 % (d = 1,22) La solution alors obtenue est chauffée sur bain marie durant 30 minutes jusqu'à fin de dégagement gazeux, puis elle est refroidie et diluée avec 50 ml d'eau et acidifiée jusqu'à p H 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18). Le mélange est extrait par 2 fois 25 ml d'éther; les phases éthérées sont écartées et la phase aqueuse acide est alcalinisée à une température inférieure à 25-C, jusqu'à p H 12 par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33) Le mélange est extrait par 3 fois 40 ml d'éther; les phases éthérées réunies sont lavées par une solution saturée en chlorure de sodium puis déshydratées sur Na 2504 L'éther est éliminé par distillation Le produit est obtenu brut avec un état de pureté satisfaisant. Poids = 3,4 g Rdt = 71 % CCM: 0,50 0,65; S C 2 Anal (C 25 H 35 N 04) C, H, N, O RMN: 0,75 (t,3 H), 1,65-2,25 (m,12 H), 3, 70-4,10 (m,13 H), 6,65 (s,2 H), 7,15-7,50 (m,5 H) EXEMPLES 8 Mode opératoire général: Dans un réacteur on introduit 100 mmol d'un composé de l'invention I de structure I.D 1 à N,N diméthyler Sous agitation énergique et à température ambiante il est ajouté rapidement 17, 5 ml ( 233 mmol) de solution de formaldéhyde & 37 % (d = 1,08). La réaction est exothermique, il se forme une émulsion visqueuse qui est refroidie par un bain de glace. Sans dépasser 15 C, on ajoute goutte a goutte 11,4 ml d'acide formique à 99 % (d = 1,22 302 mmol) La solution est ensuite chauffée durant une heure et demie sur un bain marie bouillant juqu'à fin complète de dégagement gazeux On ajoute ensuite 150 ml d'eau, refroidit par un bain de glace, puis, sans dépasser 20 'C alcalinise jusqu'à p H 12 par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium (d = 1,33) Le mélange est extrait par 3 fois 150 ml d'éther les phases éthérées réunies sont lavées par une solution saturée en Na Cl puis séchées sur Na 2 SO 4 L'éther est ensuite élimine par distillation sous vide et le résidu est soit utilisé tel quel, soit purifié par les méthodes appropriées. Les composés I de structure I D 3 des exemples 8.a à 8 e qui sont décrits dans ce qui suit, sont préparés suivant ce protocole expérimental à partir des composés décrits aux exemples 1. Exemple 8 a: a-p chlorophényl-N,N-diméthyl-3-( 1 3- dioxolane)2 2 diyle-a-éthyl-3- propanamine. lI; R 1 = p Cl-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l Préparé à partir du composé I D 1 de l'exemple 1 d Rdt = 93 % brut (huile) CCM: 0,35 0,45; S C 2 Anal (C 25 H 34 Cl N 05) C, H, N, O RMN: 0,75 (t,3 H), 1,65-2,25 (m,12 H), 3,70-4,10 (m,13 H), 6,65 (s,2 H), 7,15-7,40 (m,4 H) Exemple 8 b: NNdiméthyl-3-( 1 3-dioxolane) 2,2 diyl-a- éthyl-a-p tolyl-3-( 3 4 5-triméthoxy) phényl-propanamine. lI; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l Préparé à partir du composé I D 1 de l'exemple l e Rdt = 84 % brut (huile) CCM: 0,40; S C 2 Anal (C 26 H 37 N 05) C, H, N, O RMN: 0,75 (t,3 H), 1,70-2,20 (m,12 H), 2, 30 (s,3 H), 3,65-4,15 (m,13 H), 6,65 (s,2 H), 7,00-7,30 (m,4 H) Exemple 8 c: N N-diméthyl-3-( 1 3-dioxolane) 2,2 diyl-a- éthyl-a- CCM: 0,50 0,60; S C 2 Anal (C 25 H 34 F 3 N 05) C, H, N, O RMN: 0,75 (t,3 H), 1,65-2,25 (m,12 H) , 3,70-4,10 (m,13 H), 6,65 (s,2 H), 7,15-7,40 (m,4 H) Exemple 8 d: a-( 3,4-dichlorolphényl-N,N-diméthvl-3- ( 1,3-dioxolane) 2 2-diyl-a-éthyl-3-( 3,4,5-triméthoxy) phénylpropanamine. lI; R 1 = 3,4 (Cl)2-C 6 H 3, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)-C 6 H 2, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l Préparé à partir du composé I D 1 de l'exemple l g Rdt = 84 % brut (huile) CCM: 0,80; S C 2 Anal (C 25 H 33 C 12 N 05) C, H, C 1, N, O RMN: 0,75 (t,3 H), 1,65-2,25 (m,12 H), 3,70-4,10 (m,13 H), 6,65 (s,2 H), 7,10-7,40 (m,3 H) Exemple 8 e: 3-( 3 4-dichloro)phényl-N N-diméthyl- 3-( 1 3 dioxolane)2,2-diyle-a-éthyl-a-phényl- propanamine. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3, 4 (Cl)2-C 6 H 3, W = C(O-CH 2-CH 2-O)l Préparé à partir du composé I D 1 de l'exemple 1 a Rdt = 77 % brut (huile) CCM: 0,60 0,80; S C 2 Anal (C 22 H 27 C 12 N 02) C, H, N, O RMN: 0,75 (t,3 H), 1,65-2,25 (m,12 H), 3,70-4,10 (m,13 H), 6,65-7,40 (m,8 H) EXEMPLES 9 Mode opératoire général: Dans un réacteur équipé d'un réfrigérant en position de reflux et d'un système d'agitation on introduit 100 mmol de composé 1,3- dioxolane-2-propanamine (I D 3) à traiter en solution dans 540 ml d'acétone. Sous agitation, on ajoute ensuite 500 ml d'eau déminaralisée puis 42,5 ml d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18) Le mélange est porté sur bain marie et chauffé 30 minutes au reflux puis refroidi à la température ambiante; l'acétone est ensuite éliminée par distillation sous vide. Au résidu de concentration on ajoute 625 ml d'eau glacée puis extrait par 3 fois 200 ml d'éther diéthylique. Les phases éthérées sont écartées, la phase acide est alcalinisée jusqu'à p H 12 par une solution d'hydroxyde de sodium concentrée (d = 1,33) Le mélange est extrait par 3 fois 200 ml d'éther, les phases éthérées réunies sont lavées par une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur Na 2 SO 4 Après filtration de l'agent déshydratant, i'éther est éliminé par distillation sous vide. Selon son état de pureté qui est déterminé par CCM, le produit brut obtenu est soit purifié par des méthodes appropriées comme la distillation sous vide poussé, la cristallisation ou encore la chromatographie, soit engagé tel quel dans la préparation d'un sel d'addition qui est le plus souvent un chlorhydrate. Les composés de l'invention décrits aux exemples 9.a à 9 j qui suivent sont obtenus selon ce protocole à partir des composés de l'invention I de structure I D 3 préparés aux exemples 5, 6, 7 et 8 précédents. Exemple 9 a: 4-p chlorophényl-4-diméthylamino-l-( 3,4,5- triméthoxy)phényl-hexanone. lI; R 1 = p Cl-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = COl Préparation à partir du composé I D 3 de l'exemple 8 a Rdt = 84 % brut (huile) CCM: 0,50 0,60; S C 2 RMN: 0,85 (t,3 H), 1,95-2,40 (m,l OH), 2,70-3,10 (m,2 H), 3,90 (s,9 H), 7, 20 (s,2 H), 7,35 (s,4 H) Chlorhydrate Rdt = 78 % F = 203 'C (éthanol) Anal (C 23 H 30 Cl N 04 H Cl) C, H, C 1, N, O IR (K Br): 3400, 3000, 2500, 2400, 1680, 1580, 1460, 1410, 1320, 1120, 990, 820 cm-1 Exemple 9 b 1: 1-( 3 5-diméthoxy)phényl-4-diméthylamino- 4-p tolyl-hexanone. lI; R 1 = p CH 3 C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,5 (CH 30)2-C 6 H 3, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 7. Rdt = 79 % chromatographie (huile) CCH: 0,55 0,65; S C 2 RMN: 0,85 (t,3 H), 1,75-2,50 (m,13 H), 2,80-3,10 (m,2 H), 3,85 (s,6 H), 6, 60-7,40 (m,7 H) Chlorhydrate Rdt = 72 % F = 159 C (CH 2 C 12éther) Anal (C 23 H 31 NO 3 H Cl) C, H, Cl, N, O IR (K Br): 3400, 2900, 2400, 1680, 1580, 1480, 1440, 1320, 1200, 1140, 1060, 1000, 800 cm-i Exemple 9 b 2: 4-diméthvlamino-4-p tolyl-l-( 3,4,5- triméthoxylphényl-hexanone. lI; R 1 = p CH 3 C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 8 b Rdt = 70 % cristallisé F = 81-C (hexanes) CCM: 0,30 0,50; S C 2 RMN: 0,85 (t,3 H), 1,85-2,45 (m,13 H), 2,75-3,10 (m,2 H), 3,90 (s,9 H), 7, 10-7,40 (m,6 H) Chlorhydrate Rdt = 85 % F = 188 C (CH 2 C 12éther) Anal (C 24 H 33 NO 4 HC 1) C, H, Cl, N, O IR (K Br): 3400, 3000, 2700, 1670, 1580, 1540, 1500, 1420, 1120, 980, 800 cm-1 Exemple 9 c: 4-diméthylamino4-(p trifluorométhyl) phényl-1-( 3 4,5-triméthoxy)phényl-hexanone. lI; R 1 = p CF 3 C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 8 c Rdt = 92 % brut (huile) CCM: 0,70 0,80; S C 2 RMN: 0,85 (t,3 H), 1,70-2,45 (m,10 H), 2,75-3,10 (m,2 H), 3,95 (s,9 H), 7, 210 (s,2 H),7,60 (m,4 H) Chlorhydrate Rdt = 65 % F = 195 C (éthanol) Anal (C 24 H 30 F 3 N 04 HC 1) C, H, Cl, F, N, O IR (K Br): 3400, 3000, 2900, 1680, 1580, 1540, 1460, 1410, 1320, 1110, 1000, 820 cm-1 Exemple 9 d: 4-( 3,4-dichlorolphényl-4-diméthylamino -1-( 3,4 5-triméthoxy)phényl-hexanone. lI; R 1 = 3,4 (C 1)2-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4, 5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 8 d Rdt = 86 % brut (huile) CCM: 0,80 0,90; S C 2 RMN: 0,85 (t,3 H), 1,70-2,40 (m,10 H), 2,70-3,00 (m,2 H), 3,90 (s,9 H), 7, 10 -7,60 (m,5 H) Chlorhydrate Rdt = 70 % F = 153 'C (éthanol) Anal (C 23 H 29 C 12 NO 4 HC 1) C, H, Cl, N, O IR (K Br): 3400, 2900, 2600, 1680, 1560, 1460, 1410, 1380, 1120, 990 cm-l Exemple 9 e: 4-diméthylamino-1 4-diphényl-hexanone. lI; R 1 = R 5 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 5 a Rdt = 38 % Eb 0,05 = 163 185 C CCM: 0,25; S H 3 Anal (C 20 H 25 NO) C, H, N, O RMN: 0,80 (t,3 H), 1,65-2,60 (m,10 H), 2, 70-3,20 (m,2 H), 6,95-7,65 (m,8 H), 7,75-8,10 (m,2 H) IR (film): 3065, 2980, 2945, 2885, 2835, 2795, 1682, 1597, 1578, 1447, 1317, 1290, 1233, 1208, 1180, 1001, 981, 759, 741, 700, 691. Exemple 9 f: 4-diméthylamino-4-phényl-1-( 3 4,5- triméthoxy)phényl-hexanone. lI.C 3; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 5 b Rdt = 55 % chromatographié (huile) CCM: 0,30; S B Anal (C 23 H 31 NO 4) C, H, N, O RMN: 0,90 (t,3 H), 1,80-3,40 (m,6 H), 2, 20 (s,6 H), 3,85 (s,9 H), 7,20 (s,2 H), 7,35 (s,5 H) IR (film): 3100-2780, 1677, 1584, 1502, 1459, 1412, 1330, 1231, 1188, 1154, 1128, 1005, 855, 763, 703, 680 cm-1 Exemple 9 g: 1-( 3 4-dichloro)phényl-4-diméthylamino-4- phényl-hexanone. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = 3,4 (C 1) 2-C 6 H 3, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 8 e Rdt = 96 % brut (huile) CCM: 0,60; S A 1 RMN: 0,80 (t,3 H), 1,60-3,20 (m,12 H), 7,20-8,10 (m,8 H) Chlorhydrate Rdt = 85 % F = 160 'C (méthanol éther) Anal (C 20 H 23 C 12 NO HC 1) C, H, Cl, N, O IR (K Br): 3650, 3405, 3060, 3010, 2900, 2660, 2600, 2570, 2450, 1670, 1640, 1610, 1580, 1550, 1515, 1425, 1405, 1385, 1350, 1340; 1320, 1292, 1278, 1252, 1200, 1155, 1135, 1080, 1043, 1030, 1020, 1000, 915, 900, 845, 825, 810, 765, 730, 705, 670 cm-1. Exemple 9 h: 1-cyclohexyl-4-diméthylamino-4-phényl- hexanone. lI; R 1 = C 6 H 5, R 2 = C 2 H 5, R 3 = R 4 = CH 3, R 5 = CH (CH 2)5, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 5 c Rdt = 26 % distillé (huile) Eb 0,1 = 153 164 'C CCM: 0,30; S H 5 Anal (C 20 H 31 NO) C, H, O, N RMN: 0,80 (t,3 H), 0,90-2,50 (m,17 H), 2, 15 (s,6 H), 7,40 (m,5 H) IR (film): 1707, 1445, 1145, 1000, 758, 700 cm-1 Exemple 9 i: 4-amino-N-cyclopropylméthyl-N-méthyl-4-p. tolyl-1-( 3 4 5-triméthoxy)phényl-hexanone. lI; R 1 = p CH 3-C 6 H 4, R 2 = C 2 H 5, R 3 = CH 3, R 4 = CH 2-CH (CH 2) 2, R 5 = 3,4,5 (CH 30)3-C 6 H 2, W = COl A partir du composé I D 3 de l'exemple 6 Rdt = 92 % brut (huile) CCM: 0,60 0,75; S C 2 RMN: 0,00 (m,2 H), 0,30-0,60 (m,2 H), 0,70-1,00 (m,4 H), 1,70-2,45 (m,14 H), 2,65-3,00 (m,2 H), 3,90 (d,9 H), 7,00-7,50 (m,6 H) Chlorhydrate Rdt = 75 % F = 112 *C (méthanol) Anal (C 27 H 37 N 04 H Cl) C, H, Cl, N, O IR (K Br): 3400, 2950, 2150, 1660, 1580, 1500, 1450, 1410, 1330, 1100, 950, 810 cm-1 ETUDES PHARMACOLOGIQUES Les méthodes pratiquées et les résultats obtenus qui permettent de mettre en évidence les propriétés des composés de l'invention sont reportés dans ce qui suit. Ce sont essentiellement: l'activité inhibitrice chez le rat des diarrhées provoquées par l'huile de ricin, l'étude de l'activité des composés sur le transit gastrointestinal chez le rat, l'étude chez la souris de l'aptitude des composés à provoquer des comportements dits de dépendance. 1 Activité antidiarrhéïque chez le rat. Le test est pratiqué en étudiant l'activité des composes à l'essai sur le phénomène diarrhéïque provoqué chez l'animal par l'administration d'huile de ricin. La méthode consiste à administrer le produit à tester en solution par voie orale et ce, une heure avant l'administration, également par voie orale, de 1,0 ml d'huile de ricin par animal. Les animaux sont ensuite observés et le nombre de rats qui émettent des selles liquides est déterminé en tout ou rien chaque heure et ce durant les sept heures qui suivent l'administration de l'agent diarrhéïque. Tel que pratiqué les produits de l'invention ont été administrés à plusieurs doses de façon à pouvoir déterminer leur DE 50 après 3 heures qui représente la dose efficace en mg/kg de produit permettant d'inhiber à ce temps l'effet de l'huile de ricin chez 50 % des animaux traités Les résultats sont présentés au tableau 1 qui suit, le Lopéramide (DCI) et la morphine étant étudiés aux titres de produit de comparaison et de produit de référence. Tableau 1: Activité antidiarrhéique des composés. : Composé: DE 50 mg/Kg à 3 h. Ex 3 c 16,0 Ex 3 f 6,0 Ex 9 a 6,0 Ex 9 b 2 2,0 Ex 9 c 15,0 Ex 9 g 3,0 Lopéramide (DCI) 0,20 Morphine 0,83 2 Activité sur le transit intestinal. L'essai est réalisé selon la technique décrite par Green A F, J Pharmacol, 1959, 14, 26-34 Il consiste à déterminer chez le rat la distance parcourue dans l'intestin de l'animal par un repas semi solide après un temps déterminé. Les produits à l'essai sont administrés par voie orale une heure avant le gavage de l'animal par un repas semi solide contenant comme traceur du charbon végétal. Quinze minutes après l'administration, l'animal est sacrifié et la distance parcourue dans l'intestin par le repas est rapportée à la longueur totale. Ce rapport, pour les animaux traités, est comparé à celui constaté chez des animaux témoins n'ayant reçu que le repas. Dans cet essai les produits de l'invention ont été administrés à raison de 30 mg/kg et les résultats exprimés en pourcentages de variation par rapport aux témoins, rapport qui est positif quand le transit est accéléré et négatif lorsqu'il est ralenti; ils son présentés au tableau 2 dans lequel pour la morphine et le Lopéramide (DCI) qui sont engagés comme produits de comparaison, les résultats sont exprimés différemment, & savoir par leur DE 50 qui est en mg/kg la dose efficace capable de ralentir de 50 % le transit chez l'animal. Tableau 2: Activité sur le transit intestinal chez le rat Composé Dose Activité Ex 3 c 30 mg/kg 3: Ex 3 f 30 mg/kg 17 % : Ex 9 a 30 mg/kg 15 % Ex 9 b 2 30 mg/kg 14 % Ex 9 c 30 mg/kg + 2 % Ex 9 g 30 mg/kg 25: :Lopéramide 1,79 mg/kg 50 % Morphine 10 mg/kg 50 % Ces résultats montrent que l'effet sur le transit provoqué par les composés de l'invention peut être considéré comme insignifiant ou même nul comme par exemple pour les produits des exemples 3 c et 9 c 3 Etude de l'état de "dépendance" provoqué par les composés. Ce test est réalisé chez la souris et consiste a administrer les composés à l'étude à l'animal par voie orale et en solution sous un volume de 0,4 ml pour 20 g de poids corporel d'animal. L'étude des composés de l'invention consiste en leur administration par doses successives et croissantes durant deux jours pour atteindre un total de 360 mg/kg, en respectant les séquences suivantes: t O 10 mg/kg; t 1 h et t 2 h 25 mg/kg; t 4 h et 6 h 50 mg/kg; t 24 h et 26 h 100 mg/kg A t 28 h, les animaux reçoivent par voie intrapéritonéale 100 mg/kg de naloxone Ils sont ensuite placés dans des cages et observés durant-30 minutes; ceux qui effectuent des sauts sont considérés être en état d'assuétude et sont comptabilisés. Les résultats sont exprimés par le nombre d'animaux qui présentent cet état par rapport au nombre total d'animaux du lot d'essai. Le Lopéramide (DCI) et la morphine essayés dans ce test sont trop toxiques aux doses d'administration précédemment décrites Des doses inférieures ont donc été administrées pour définir leur DE 50 qui est la dose efficace totale en mg/kg sur 26 heures qui provoque un phénomène de dépendance de la moitié des animaux engagés dans l'essai Ces résultats sont présentés au tableau 3. Tableau 3: Etude du phénomène de dépendance chez la souris Composé: Dose: % dépendance: Ex 3 f: 360 mg/kg: O % : Ex 9 b 2: 360 mg/kg: 10 % Lopéramide: 75 mg/kg: 50 % Morphine: 53 mg/kg: 50 % Cette étude est probante de l'inocuité des composés de l'invention quand à leur aptitude à provoquer une assuétude par leur administration orale. Ainsi les composés préférés de l'invention ont une S activité pratiquement nulle à des doses 5 à 7 fois supérieures à celles ou le Lopéramide (DCI) et la morphine provoquent des phénomènes de dépendance chez % des animaux traités. Les propanamines de l'invention sont présentés sous des formes pharmaceutiques dont les doses unitaires sont habituellement comprises entre 1 et 500 mg et plus particulièrement entre 5 et 200 mg selon l'intensité de l'affection à traiter Les doses thérapeutiques journalières peuvent être réparties en plusieurs prises dont le total est compris entre 5 et 2000 mg de produit par jour Cependant une posologie journalière de 50 à 500 mg de produit répartis en deux à quatre prises est généralement satisfaisante. Les formes pharmaceutiques peuvent être, pour exemples non limitatifs des comprimés, dragées, capsules, poudres, solutions, suspensions, gels ou suppositoires Ces formes sont préparées avec les propanamines sous leur forme de base ou bien sous leur forme salifiée. Généralement dans les formes "solides", le principe actif représente de 5 à 90 % en poids du total de la forme terminée alors que les excipients représentent de à 10 % Pour les formes liquides ou considérées comme telles, la quantité de principe actif est comprise entre 0,1 et 10 % en poids de la forme terminée alors que les excipients représentent de 99,9 à 90 % en poids de cette forme. Il est présenté des exemples de formulation et leur mise en oeuvre pour l'admini Lstration des produits de l'invention sous des formes pharmaceutiques. Soluté isotonique injectable Formule: Composé de l'exemple 9 b 2 (chlorhydrate) 10 mg Chlorure de sodium 9 mg Eau distillée en quantité suffisante pour 1,0 ml Préparation: Le soluté isotonique est réparti en ampoules de volume approprié qui sont, après scellement, stérilisées par des moyens thermiques connus en soi ou bien le soluté est stérilisé par filtration, réparti en ampoules qui sont ensuite scellées, l'ensemble de ces opérations étant réalisé sous atmosphère stérile. Dans le dernier cas, on préfère ajouter dans la formule décrite l % d'alcool benzylique comme agent bactériostatique soit 10 mg de cet alcool par ml de soluté. Comprimés Formule Substance active de l'exemple 3 f 10,0 à 50,0 mg Polyvinylpyrrolidone 20,0 mg Carboxyméthylamidon 8,0 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg Silice colloïdale 0,4 mg Lactose (en quantité suffisante pour) 200,0 mg Préparation Le principe actif est mélangé au lactose puis granulé avec la polyvinylpyrrolidone en solution Les grains sont séchés et tamisés sur une grille d'ouverture de 1 mm Le carboxyméthylamidon estmélangé à la silice colloïdale puis ajouté aux granulés On mélange ensuite intimement avec le stéarate de magnésium puis comprime à raison de 200,0 mg par unité. Suspension gélifiée buvable Formule Substance active de l'exemple 9 b 2 (chlorhydrate) 0,20 à 0,50 mg Hydroxypropylcellulose 2,00 g Saccharinate de sodium 0,01 g Sirop de sorbitol à 70 % (p/v) 25,00 g Arôme naturel de fraise 0,50 g Conservateur 0,10 g Eau purifiée en quantité suffisante pour 100,00 g Préparation Les conservateurs et le saccharinate de sodium sont dissous dans l'eau, puis, sous agitation, on ajoute en la dispersant l'hydroxypropylcellulose L'agitation est maintenue jusqu'à l'obtention d'un gel auquel, toujours sous agitation, on ajoute le sirop de sorbitol puis finalement l'arôme. REVENDICATIONS 1 Propanamines de formule Rl R 1 R 2-C-(CH 2)2-W-R 5 l N R 3 R 4 (I) dans laquelle: R 1 est un radical phényle, éventuellement mono di ou trisubstitués de manière identique ou différente par des atomes d'halogène, des radicaux alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou est un radical héteroaryle monocyclique de 5 ou 6 chainons dans lequel l'unique hétéroatome est l'azote, l'oxygène ou le soufre, R 2 est un radical alkyle inférieur R 3 et R 4 sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkènyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, et sont différents ou identiques sans toutefois être tous deux cycloalkyl- alkyle ou phénylalkyle inférieur ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant un seul hétéroatome et constitué de 5 à 7 chainons, R 5 est un radical cycloalkyle de 5 à 7 chainons, un radical phényle ou un radical hétéroaryle monocyclique de 5 ou 6 chainons dans lequel l'unique hétéroatome est l'azote, l'oxygène ou le soufre et qui sont éventuellement mono, di ou trisubstitués de façon identique ou différente par des atomes d'halogène, des radicaux alkyle inférieur, haloalkyle inférieur ou alkoxy inférieur, et W représente un groupe =CH-QH, pour un groupe I A, ou un hétérocycle =ClQ-CH 2)n-Q'l, pour un groupe I D, ou un groupe =C=Q, pour un groupe I C, dans lesquels Q est un atome d'oxygène ou de soufre, Q' est un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe N-Ry dans lequel Ry est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n a pour valeur 2, 3 ou 4, W n'étant =C=Q que lorsque R 3 et R 4 ne sont pas tous deux l'hydrogène. 2 Propanamine suivant la revendication 1 caractérisée en ce que R 1 et R 5 sont phényle, 3 Propanamine suivant les revendications 1 et 2 caractérisée en ce W représente des groupes dans lesquels Q et Q' sont l'oxygène, 4 Propanamine suivant les revendications 1 et 2 caractérisée en ce W représente un groupe 1,3-dioxolane diyle, Propanamine suivant les revendications 1 et 2 caractérisée en ce W représente un groupe carbonyle, 6 Propanamine suivant les revendications 2 à 5 caractérisée en ce que R 3 et/ou R 4 sont méthyle. 7 Médicament, notamment antidiarrhéïque, caractérisé en ce qu'il comprend une propanamine (I) suivant l'une des revendications 1 à 6, 8 Intermédiaires de formule (XX) R 21 R 22-C-(CH 2)2-W'-R 25 RIZ R 26 (XX) dans laquelle R 21 est un radical phényle, éventuellement mono di ou trisubstitué de manière identique ou différente par des atomes d'halogène, des radicaux alkyle inférieur, haloalkyle inférieur, alkoxy inférieur, un radical hétéroaryle monocyclique de 5 ou 6 chainons dans lequel l'unique hétéroatome est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou lorsque R 22 est alkyle, est un radical carbonitrile R 22 est, quand R 21 est phényle ou hétéroaryle, un radical alkyle inférieur ou un radical carbonitrile R 25 est un radical cycloalkyle de 5 à 7 chainons, un radical phényle ou un radical hétéroaryle monocyclique de 5 ou 6 chainons dans lequel l'unique hétéroatome est l'azote, l'oxygène ou le soufre et qui sont éventuellement mono, di ou trisubstitués de façon identique ou différente par des atomes d'halogène, des radicaux alkyle inférieur, haloalkyle inférieur ou alkoxy inférieur, R 26 est un radical nitro lorsque ni R 21 ni R 22 ne sont carbonitrile, ou lorsque l'un de R 21 ou de R 22 est carbonitrile, est un groupe amino -N(R 23)R 24 dans lequel R 23 et R 24 sont un radical alkyle inférieur, alkènyle inférieur, cycloalkylalkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, différents ou identiques sans toutefois être tous deux cycloalkylalkyle ou phénylalkyle inférieur ou R 23 et R 24 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé comprenant un seul hétéroatome et constitué de 5 à 7 chainons, et W' représente un groupe =CH-QH, ou un hétérocycle =ClQ-CH 2)n-Q'l quand l'un de R 21 ou R 22 sont carbonitrile, ou un groupe =C=Q lorsque R 26 représente un groupe nitro, et dans lesquels Q est un atome d'oxygène ou de soufre, Q est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe N-Ry dans lequel Ry est l'hydrogufrne ou un radical group 20 alkyle N-Ry dans lequel Ry est l'hydrogène ou un radicaieur, alkyle inférieur, n a pour valeur 2, 3 ou 4, r