FR 2653123 A1 19910419 FR 8913545 A 19891017 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyridone, leur procédé de préparation, les nouveaux intermé- diaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I): Ra : Y 0 N I (I) A li N R1 R2 _ _ dans laquelle: -- Y représente un radical aryle choisi parmi les radicaux aryles carbocycliques renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, les radicaux aryles hétéromonocycliques renfermant 5 à 7 chaînons et les radicaux aryles hétérocycliques condensés, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, Ra -- le groupement représente l'un des groupements suivants: O OH a) ou son tautomère b) ou c) -- A représente: - soit un radical carbocyclique, éventuellement substitué, - soit le groupement -CH-CH2- r B o B représente: - un atome d'hydrogène, - un radical aryle ou arylalkyle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués, - un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué, - un radical alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy, ces radi- caux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, -- R1 et R2: identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou insaturé à 5, 6 ou 7 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, cet hétérocycle étant éventuellement substitué, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: - le terme aryle, que peuvent représenter Y et B en parti- culier, désigne un radical carbocyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué; comme exemples de radical aryle, éventuellement substitué, on peut citer les radicaux phényle; naphtyle, par exemple l- naphtyle; indényle; un groupe hétérocyclique, saturé ou insaturé, à 5, 6 ou 7 chainons contenant au moins un hétéro- atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, étant entendu que lorsque ce groupe hétérocyclique comporte plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ce groupe hétérocyclique peuvent être identiques ou différents: comme exemples d'un tel radical aryle, on peut citer les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2furyle, pyridyle tel que 3-pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, pyrrolyl Nsubstitué, par exemple N-méthyl pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthyl isoxazol-4-yle, le groupe aryle étant par exemple, un groupe phényle ou halophényle; des groupes hété- rocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzo- pyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle, - le terme arylalkyle désigne un radical carbocyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué, dans lequel le radical alkyle inférieur peut contenir de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple benzyle, phényléthyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2thiénylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle ou pyrrolyl- méthyle, les radicaux aryle et arylalkyle pouvant comporter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans le groupe formé par les halogènes, par exemple le chlore ou le brome, comme dans le groupe o-chloro-phényle; hydroxy; alkyle infé- rieur, par exemple méthyle, éthyle, ou également isopropyle ou tertbutyle; alkényle; alkynyle; trihaloalkyle tel que, par exemple, trifluorométhyle; trihaloalkylthio tel que, par exemple, trifluorométhylthio; trihaloalkyloxy tel que, par exemple, trifluorométhoxy; cyano; nitro; amino; amino substitué tel que, par exemple, alkylamino, monoalkyl infé- rieur amino comme méthylamino ou éthylamino, dialkyl inférieur amino comme dimêthylamino; sulfamoyle; alcanoyle inférieur, par exemple formyle, acétyle; benzoyle; alcanoyl inférieur amido; alkyloxy inférieur, par exemple méthoxy, êthoxy, ou également isopropoxy; alkyl inférieur thio, par exemple méthylthio, éthylthio; carboxy libre ou estérifié, tel que par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; carbamoyle; carbamoyle substitué; ou un radical aryle tel que, par exem- ple, phényle, - le terme radical carbocyclique, que peut représenter A en particulier, désigne un radical cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalcadiényle ou un groupe non aromatique, éventuellement substitué; comme exemples de radical carbocyclique, éventuellement subs- titué, on peut citer les radicaux cyclohexyle, cyclopentyle, cyclobutyle, cyclopropyle, 1,3-cyclohexadiényle 1,4-cyclo- hexadiényle, diméthyl-l,3 cyclohexényle. Parmi les valeurs de A lorsque celui-ci représente un radical carboxylique, on préfère les radicaux cycloalkyle de formule X$ (CH2) n dans laquelle n représente un entier de 0 à 4, de préférence les valeurs 2 et 3, éventuellement substitué, - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié, en particulier le terme alkyle inférieur, désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, mais peut également représenter un radical butyle, isobutyle, sec-butyle, tert- butyle ou pentyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié, en parti- culier le terme alkényle inférieur, désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle ou pentényle, - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou penty- nyle, - le terme radical alkyloxy linéaire ou ramifié, en parti- culier le terme alkyloxy inférieur, désigne de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Les radicaux carbocycliques comme par exemple cycloalkyle et les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, ou alkyloxy peu- vent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substi- tuants choisis, par exemple, dans le groupe formé par les atomes d'halogène, tel que chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2bromoéthyle; les radicaux hydroxy; alkyle; alkényle; alkynyle; aryle, par exemple phényle ou naphtyle; arylalkyle, par exemple benzyle ou phénéthyle; cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclo- hexyle; alkyloxy par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy ou iso- propoxy comme dans par exemple les groupes méthoxyméthyle ou 1éthoxyéthyle; aryloxy, par exemple phénoxy; aralkyloxy, par exemple benzyloxy; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; arylthio; (arylalkyl) thio; amino comme dans, par exemple, le groupe 2-aminoéthyle; amino subs- titué tel que, par exemple, monoalkylamino, comme méthylamino ou éthylamino, dialkylamino, comme diméthylamino; nitro; cyano; azido; carboxy; carboxy estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyl; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; acyloxy, par exemple acétoxy ou propionyloxy; cyano; phtalimido; acylamino, par exemple acétamido ou benzamido; alkyloxycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylamino; ou (arylalkyl) oxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonyl- amino. Les sels d'addition avecles acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. Lorsque A représente le groupement --CH CH2--, B les produits de formule (I) peuvent se présenter sous l'une ou l'autre des deux formes suivantes: N N l l CH-B ou CH2 CH2 CH-B J I / \/ \ R1 R2 R1 R2 Lorsque A représente un radical carboxylique de préférence cycloalkyle, on préfère les produits dans lesquels les radi- caux situés sur le cycloalkyle sont en position trans. L'invention a notamment pour objet les produits de for- mule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents, que peuvent porter les radicaux aryles, arylalkyles et hétérocycliques ainsi que les radicaux que peuvent former R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés sont choisis dans le groupe formé par: - les atomes d'halogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, - les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhyl- thio, trifluorométhoxy, cyano, nitro, sulfamoyle, amino, monoalkyl- et dialkylamino, - les radicaux formyle, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et benzoyle, - les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - le radical carbamoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle, alkyloxy ou hydroxy- alkyle et le radical carbamoylalkyle, ces radicaux alkyle et alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - et le radical phényle ou benzyle lui-même substitué éven- tuellement par un ou plusieurs radicaux, identiques ou diffé- rents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy linéaires ou ramifiés renfer- mant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Lorsque R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. Le second atome d'azote que peut comporter l'hétérocycle formé par R1 et R2 peut être substitué, par exemple, par un radical alkyle ou alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, ces radicaux pouvant eux-même être substitués par les substituants déjà mentionnés ci-dessus pour les radicaux aryle et aryl- alkyle: on peut citer, comme exemples, les radicaux méthyl- pipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phényl- pipérazinyle ou benzylpipérazinyle. L'invention a également pour objet les produits de for- mule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents, que peuvent porter les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, carbocyclique et alkyloxy sont choisis dans le groupe formé par: - les atomes d'halogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy renfer- mant au plus 5 atomes de carbone, - les radicaux formyle, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et benzoyle, - les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - les radicaux hydroxy, cyano, amino, monoalkyl- et dialkyl- amino, - les radicaux aryle et arylalkyle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomè- res, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme radical monoalkyl- ou dialkylamino désigne de préférence les radicaux monoalkyl- ou dialkylamino dans les- quels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 5 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthy- le, éthyle ou isopropyle, - le terme radical acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone désigne de préférence un radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle. - le terme carboxy estérifié désigne de préférence un groupe alkyloxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle ou benzyloxycarbonyle. - le radical carbamoyle substitué désigne un groupe N-mono- alkyl inférieur carbamoyle, par exemple N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle; un groupe N,N-dialkyl inférieur carba- moyle, par exemple N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcar- bamoyle; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, par exemple N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carba- moyle; un groupe carbamoylalkyle inférieur, par exemple carbamoylméthyle, carbamoyléthyle. Parmi les substituants que peut comporter le radical aryle, et plus particuliérement le radical phényle que peuvent représenter, par exemple, Y et B, peuvent être cités, par exemple, les atomes d'halogène, tels que chloro et bromo; les radicaux hydroxy; alkyle, par exemple méthyle, éthyle, iso- propyle ou tert-butyle; alkényle; alkynyle; alkyloxy, par exemple méthoxy, éthoxy ou isopropoxy; radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis, par exemple, dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkyle et alkyloxy linéaire ou ramifié, par exemple méthyle, éthyle, tertbutyle, méthoxy, éthoxy, isopropoxy; amino substitué, tel que mono- alkyl- et dialkylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que Y représente un radical phényle, naphtyle, thionaphtyle, benzofuranne, benzopyrrole ou indényle éventuellement substi- tué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par: - les atomes d'halogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy linéai- res ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy et les radicaux alkyle et alkyloxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, - les radicaux acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, - les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, les radicaux monoalkyl- et dialkylamino renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, - et le radical phényle lui-même substitué éventuellement par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomè- res, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) ainsi que les pro- duits de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que A représente: - soit un radical cycloalkyle de formule.(CH2)n o n est un entier pouvant prendre les valeurs O à 4, éven- tuellement substitué par un radical alkyle ou alkyloxy li- néaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - soit le groupement -CH-CH2- I B dans lequel B représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou diffé- rents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy linéaires ou ramifiés renfer- mant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomè- res, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Parmi les produits de formule (I) dans laquelle A repré- sente un radical cycloalkyle, on préfère les produits dans lesquels A représente un radical cyclohexyle ou cyclopentyle non substitué. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que l'hétérocycle que peuvent former R1 et R2, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peut être éventuel- lement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Le second atome d'azote que peut comporter l'hétérocycle formé par R1 et R2 peut être substitué, par exemple, par un radical méthyle, éthyle, isopropyle, méthoxy ou éthoxy. Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement: le (lS)-3-(3,4-dichlorophényl)-l-[l-phényl-2-(1pyrrolidinyl) éthyl]-2-pipéridinone (isomère B) le (lS)-3-(3,4dichlorophényl)-1-(1-phényl-2-(1-pyrrolidinyl) éthyl)-2-pipéridinone (isomère A) le (E)-2-butènedioate de [trans,( )]-3-(3,4-dichlorophényl)- 1-(2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl)-2-pipéridinone (isomère A) L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir la diamine de formu- le (II): NH2 - A' - N(II) R2'l-2 /R1'A dans laquelle A' et - N j R2 ' ont les significations indiquées ci-dessus, respectivement pour Aet -N R2- ainsi que celles dans lesquelles les fonctions réactives que peuvent porter A et -N R2' sont protégées, avec l'ester acrylique de formule (III) : CH2 = CH - COOR3 (III) dans laquelle R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir le produit condensé de formule (IV): COOR3 I CH2 I CH2 1 NH (IV) A' AI R1' R2' I \ J \ R1 ' - dans laquelle A', - N I R2 '" et R3 ont les significations indiquées cidessus, que l'on fait réagir sur la fonction amine secondaire avec le composé de formule (V): Y' -CH2-COM (V) dans laquelle M représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène et Y' représente les valeurs de Y indiquées ci- dessus ainsi que celles dans lesquelles les fonctions réacti- ves sont protégées, pour obtenir le produit de formule (VI): COOR3 I CH2 1I CH2 N - C -CH2- Y' (VI) I i o A' ] N R1' R2' _ R1 '" dans laquelle A', - N i! R2 '-_ R3 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir les produits de formule (VII): f l N I (VII) A' AI N R1i' R2 \ _ -R1 ' ' dans laquelle A', - N R2'-' R3 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet: - soit, éventuellement, à une réaction d'élimination des grou- pements protecteurs que peuvent porter XR1 '\ A', - N I R2'- et Y', pour obtenir les produits de formule (Ia): o il y X-o N I (Ia) A' I N / \ R1 R2 \,- R1- dans laquelle A, - Ni R2 et Y ont les significations indiquées cidessus, les produits de formule (Ia) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle: Ra le groupement représente le groupement O OH / " ou son tautomère -- soit à une réaction de réduction partielle en liaison éthylénique de la fonction oxo en position gamma de l'atome d'azote pour obtenir les produits de formule (VIII): Yi X0 N I (VIII) A' I N R1'| R2 ' %. R1'. dans laquelle A', - N R2 './ et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet: - soit, éventuellement, à une réaction d'élimination des grou- pements protecteurs que peuvent porter R1' A', - N R' R2 t-' et Y', pour obtenir les produits de formule (Ib): X zLo | (Ib) A N R1 R2 R1, dans laquelle A - N R2 / et Y ont les significations indiquées cidessus, les produits de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle: Ra le groupement représente le groupement -- soit à une réaction de réduction par hydrogénation cataly- tique pour obtenir les produits de formule (IX): Yi L- ( X J O N I (IX) A' I N R1i' R2 - dans laquelle A', - N R2' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (IX) que l'on soumet, éventuellement, à une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter R1 - A', - N I AI N R2 '-' et Y', pour obtenir les produits de formule (Ic): y 0O N "e A I N R1 R2 \! R1- dans laquelle A, - NR R2.' et Y ont les significations indiquées ci-dessus, les produits de formule (Ic) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle: Ra le groupement représente le groupement, et traite, si désiré, les produits de formule (I) par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, les- dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes iso- mères possibles racmiques, énantiomères et diastéréoisomères. * Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: - la réaction de condensation de la diamine de formule (II) avec un ester acrylique de formule (III), dans laquelle R3 représente préférentiellement un radical alkyle inférieur tel que, par exemple, dans l'acrylate d'éthyle ou de méthyle mais qui peut également représenter l'acrylate de butyle, peut être effectuée dans un solvant inerte qui peut être, par exemple, un alcool tel que l'éthanol, le méthanol ou le butanol: la solution peut être d'abord refroidie à une température d'envi- ron 10 C puis laissée revenir à la température ambiante sous agitation pour que la réaction d'addition permettant d'obtenir le produit de formule (IV) se réalise. - dans la réaction d'obtention de l'amide de formule (VI), l'acylation de l'amine secondaire de formule (IV) peut être réalisée par les méthodes habituelles par exemple par l'acide de formule (V) dans laquelle M représente un radical hydroxy en présence de N- N'carbonyldiimidazole ou encore de cyclo- hexylcarbodiimide ou encore par l'halogénure d'acide de for- mule (V) dans laquelle M représente un atome d'halogène tel que, par exemple, un atome de chlore: la réaction, selon les procédés couramment utilisés, se produit dans un solvant organique tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne ou encore dans un solvant chloré tel que, par exemple, le chlorure de méthylène sous agitation à la température ambiante. - la réaction de cyclisation du produit de formule (VI) en produit correspondant de formule (VII) peut être effectuée en milieu basique tel que, par exemple, en présence d'hydrure de sodium ou de potassium ou encore d'un alcoolate tel que, par exemple, le terbutylate de potassium ou de sodium dans un solvant organique tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne, le toluène ou l'éther. Le milieu réactionnel peut être d'abord légèrement refroidi à une température de 12 C à 15 C puis ramené à la température ambiante ou chauffé au reflux. - la réaction de réduction du produit de formule (VII) en produit de formule (VIII) peut être effectuée, par exemple, par transformation de la fonction oxo du produit de formule (VII), en hydrazone par un réactif tel que, par exemple, une arylsulfonylhydrazine telle que, par exemple, la para-toluène- sulfonylhydrazine dans un solvant organique tel que, par exem- ple, l'acide acétique, ou un alcool tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol à la température ambiante. Le produit réduit de formule (VIII) peut être obtenu par décomposition de l'hydrazone intermédiaire, décomposition réalisée, par exemple, par un alcoolate de sodium ou de potas- sium, tel que l'éthylate de sodium ou encore le méthylate ou le butylate de sodium ou de potassium: la réaction est effec- tuée dans un solvant hydroxylé tel que, par exemple, l'éthy- lène glycol à chaud à une température d'environ 120 C à 160 C. - la réaction de réduction du produit de formule (VIII) en produit de formule (IX) peut être effectuée, par exemple, par hydrogénation catalytique de la fonction éthylénique en pré- sence d'un hydracide tel que, par exemple, l'acide chlorhy- drique ou encore l'acide bromhydrique: la réaction est réali- sée dans un alcool, tel que l'éthanol, dans l'acide acétique ou encore dans un ester d'acide tel que, par exemple, l'acé- tate d'éthyle, sur oxyde de platine à la température ambiante. Les produits de formules (Ia), (Ib) et (Ic) peuvent être représentés, respectivement, par les produits de formules (VII), (VIII) et (IX) ou obtenus par élimination des groupe- ments protecteurs des fonctions réactives que peuvent porter ces produits de formules (VII), (VIII) et (IX). Les diverses fonctions réactives qui peuvent, si néces- saire, être protégées par les groupements protecteurs appro- priés, peuvent être, par exemple, des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec- tion de fonctions réactives peut être citée: - les groupements hydroxy peuvent être protégés par exemple par les radicaux triméthylsilyle, dihydropyranne, benzyle, méthoxy ou méthoxyméthyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux trityle, benzyle, ter butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthy- lène dioxycétal, - les groupements carboxy peuvent être protégés par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement cli- vables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. L'élimination de ces groupements protecteurs est effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. Le groupement phtalimido est éliminé par l'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus carac- térisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé au départ des produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus et effec- tue le procédé tel qu'indiqué ci-dessus. Les formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparés par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs kappa et sont doués de pro- priétés analgésiques centrales. Ils sont doués également de propriétés diurétiques, de propriétés antiarythmiques, anti-ischémiques cérébrales et hypotensives. Ces propriétés justifient leur application en thérapeuti- que et l'invention a également pour objet à titre de médica- ments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement acti- ves, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits de formule (I) suivants: le (lS)-3-(3,4-dichlorophényl)-l-[1phényl-2-(1-pyrrolidinyl) éthyl]-2-pipéridinone (isomère B) le (lS)-3-(3, 4-dichlorophényl)-1-(1-phényl-2-(1-pyrrolidinyl) éthyl)-2-pipéridinone (isomère A) le (E)-2-butènedioate de [trans,( )]-3-(3,4-dichlorophényl)- 1-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl)]-2-pipéridinone (isomère A), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, permettent notam- ment de soulager une douleur quelle qu'en soit l'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des douleurs dentaires, des migraines, de zona, dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours du processus néoplasique, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des insuffisances cérébrales d'origine ischémique dans les trou- bles de la mémoire et de l'attention. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 et 400 mg de principe actif par jour, par voie orale et entre 5 et 100 mg de principe actif par jour, par voie parentérale. Les médicaments, objet de l'invention, trouvent aussi leur emploi dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, le principe actif peut être administré à la dose quotidienne de 200 à 800 mg, par exemple, dans le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 et 12 mg par kilogramme de poids corporel. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent aussi être utilisés dans le traitement des situations d'hyponétrémie et de rétention hydrique inappropriée, comme celles observées dans les syndromes oedémateux, l'insuffisance cardiaque, certaines obésités, les cyrrhoses, dans le traitement des oedèmes sévères et réfractaires, comme les oedèmes cérébraux et ceux de l'insuffisance cardiaque congestive. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement au long cours de l'hypertension artérielle. La dose quotidienne de principe actif est variable. Elle peut être par exemple de 10 à 100 mg par jour par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri- més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné- sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraf- finiques, les glycols, les divers agents mouillants, disper- sants ou émulsifiants, les conservateurs. Certains produits de départ sont connus: il s'agit, en particulier, des produits de formule (IIa): R NH2 - Aa - N I (IIa) -R2/ dans laquelle Aa représente un radical cyclohexyle et le Ri-. groupement -N R2- a la signification indiquée dans les produits de formule (I), produits de formule (IIa) dont il est fait mention, par exem- ple, dans les documents référencés comme suit: - CAS 072 - 078 895 - CAS 52-P 5460 - brevet UPJOHN US 728,779 déposé le 13.5.68 D'autres produits de départ connus sont les produits de formule (IIb): Rlb-" NH2 - Ab - N (IIb) R2b/ dans laquelle Ab représente le groupement - CH -CH2- I Bb dans lequel Bb représente un radical phényle et le groupement Rlb-\ N R2b représente un radical pyrrolidinyle, produits de formule (IIb) dont il est fait mention, par exem- ple, dans les documents référencés comme suit: - CAS 074 - 141 412 - CAS 102 - 149 185 - CAS 084 - 121 724 Certains produits de départ sont nouveaux et des exemples de préparation de ces produits de départ, exemples non exhaus- tifs, peuvent être indiqués, comme suit. Les produits de départ de formule (II''): Roux NH2 - A'' - N = (II'') R2' dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées dans les produits de formule (I) et A'' représente le groupement - CH - CH2- B dans lequel B a la signification indiquée pour les produits de formule (I), peuvent être préparés, par exemple, à partir d'un composé de formule (F): B - CH - COX (F) x X dans laquelle B a la signification indiquée ci-dessus et X représenter un atome d'halogène, que l'on fait réagir avec de l'ammoniaque pour obtenir l'amide correspondante de formu- le (G): B - CH - CONH2 (G) i dans laquelle X et B ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on fait réagir avec une amine de formule (H): Ré-X HN (H) R2-.' dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-- dessus, pour obtenir l'amide correspondante de formule (K): B - CH - CONH2 I N (K) /\ R1 R2 %! dans laquelle B, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, dont on réduit la fonction amide par les procédés classiques pour obtenir les produits de formule (II'') tel que définie ci-dessus. Parmi les produits de départ de formule (II) telle que définie ci-dessus, certains produits dans lesquels A repré- sente un radical carbocyclique peuvent être préparés, par exemple, à partir de la benzylamine du commerce que l'on fait réagir, par exemple, avec un oxyde de cyclohexyle en milieu aqueux pour obtenir un composé de formule (L): CH2-NH2 HO (L) que l'on fait réagir, par exemple, avec de l'acide chlorosul- fonique en présence de chlorure de méthylène, pour obtenir le dérivé sulfaté de formule (M): CH2-NH2 H03SO (M) que l'on fait réagir, par exemple, avec de la soude milieu aqueux pour obtenir l'aziridine correspondante de formu- le (N): ' CH2-N (N) que l'on fait réagir, par exemple en présence de chlorure d'ammonium, avec l'amine de formule (H): Rr,. HN (H) R2- dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (O): N-CH2 \ H N (O) / \ R2 R1 que l'on débenzyle par hydrogénation catalytique pour obtenir des produits de départ de formule (II) correspondants. Les autres produits de départ de formule (II) peuvent être préparés par des méthodes comparables connues, de l'homme de métier. L'invention concerne aussi, à titre de produits indus- triels nouveaux, les composés de formules (IV), (VI), (VII), (VIII) et (IX). Les exemples donnés ci-aprés illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: [Trans,( )]-3-(3,4-dichlorophényl) 1-[2-(l-pyrro- lidinyl) cyclohexyl] 2,4-pipéridinedione et son chlorhydrate. STADE A: [Trans,( )]-3-[[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] amino] propanoate d'éthyle. A une solution de 8,4 g de 2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexane amine dans 50 cm3 d'éthanol, refroidie à + 10 C, on ajoute en 30 minutes 5,4 cm3 d'acrylate d'éthyle en solution dans 50 cm3 d'éthanol. On agite 6 heures à température ambiante. On éva- pore à sec, on recueille 12,7 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (CHC13) -C- 1726 cm-1 Il O -NH 3260 cm-1 RMN (CDC13) 1,25 (t) COOC2H5 4,13 (q) 2,52}CH-NJ axial 0,95 à 3,0 les autres protons STADE B: [Trans,( )]-3-[[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] [(3,4-dichlorophényl) acétyl] amino] propanoate d'éthyle. On agite 1 heure à température ambiante un mélange de ,65 g d'acide 3,4-dichlorophényl acétique, 8,40 g de carbo- nyldiimidazole et 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute, en 10 minutes, une solution de 12,65 g de l'amine obtenue au stade A dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 5 heures à température ambiante. On extrait à l'acé- tate d'éthyle, lave avec 120 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec 2 fois 70 cm3 d'eau, on sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu 22 g, est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle-trié- thylamine (97-3)). On obtient 17,6 g de produit attendu uti- lisé tel quel pour le stade suivant: Spectre IR 1725 cm-1 région -C- ester il O 1730 cm-1 amide tertiaire STADE C: [Trans,( )]-3-(3,4-dichlorophényl) 1-[2-(1-pyrroli- dinyl) cyclohexyl] 2,4-pipéridinedione et son chlorhydrate. a) Préparation de la base. A une suspension agitée à 0 C de 2,4 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile) et 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute en 15 minutes, à 0 +5 C, une solution de 15,14 g du produit obtenu au stade B, dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 1 heure 45 en laissant le milieu revenir à température ambiante, puis 2 heures supplémentaires à tempéra- ture ambiante (on observe un dégagement d'hydrogène) on concentre ensuite, à sec sous pression réduite et reprend le résidu avec 150 cm3 d'eau et glace. On extrait la solution avec 2 fois 100 cm3 d'éther sulfurique et acidifie la phase aqueuse avec 5 cm3 d'acide acétique. On ajoute ensuite 2,5 g de carbonate de potassium, on agite à température ambiante jusqu'à obtention de cristaux que l'on essore, lave à l'eau avec 3 fois 20 cm3, puis à l'éther avec 3 fois 20 cm3, on sèche le produit sous pression réduite à 50 C. On obtient 11,75 g du produit attendu sous forme de base. F = 133 C. Spectre IR (Nujol) Absorption OH/NH --{ 1734 cm-1 (f) È 1653 cmîl absorption 1603 cm-1 (F, complexe) Aromatique { 1545 cmî 1508 cm-1 b) Préparation du chlorhydrate. On dissout à chaud 1,756 g de la base obtenue ci-dessus, dans 10 cm3 d'éthanol 95, filtre un léger insoluble, rince avec 3 fois 1 cm3 d'éthanol 95 bouillant et ajoute 1 cm3 d'une solution 5,75 N d'éthanol chlorhydrique. On refroidit à 20 C et agite 1 heure, essore, lave 2 fois 1 cm3 d'éthanol 95, 2 fois 1 cm3 d'éthanol 100 et 3 fois 5 cm3 d'éther. Après séchage sous pression réduite à 70 C, on obtient 1,484 g de produit recherché F >> 260 C. Analyse pour C21H26C12N202 C % H % N % Cl % % calculés 56,58 6,10 6,28 23, 85 % trouvés 56,5 6,2 6,2 23,6 RMN DMSO (250 MHz) 4,38 (m) C_-N-C- axial I 3,66 (dt,j = 3,5 11 et 11),CH-N axial 2,64 (m) 1H 2,84 (m) 1H j les autres H en alpha de N 3,2 à 3,6 7,27 (dd) 1H} aromatiques 7,47 2H J 1,2 à 2,2 les autres protons. EXEMPLE 2: [Trans,( )]-3-(3,4-dichlorophényl) 5,6-dihydro 1- [2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] 2(1H)-pyridinone et son fuma- rate. STADE A: [Trans,( )]-2-[3-(3,4-dichlorophényl) 2-oxo 1-[2-(1- pyrrolidinyl) cyclohexyl] 1,2,5,6-tétrahydro 4-pyridyl] hydra- zide de l'acide 4-méthyl benzène sulfonique. On agite pendant 4 heures à température ambiante un mélange de 5 g de la base obtenue à l'exemple 1, 2,95 g de paratoluène sulfonyl hydrazide et 25 cm3 d'acide acétique. On ajoute au milieu réactionnel 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium puis 50 cm3 d'éther sulfurique, on agite 2 heures à température ambiante. On essore, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium 20 cm3 et éther sulfurique 5 cm3 puis avec une solution de carbonate de potassium à 15 %, à l'eau et à l'éther. On sèche sous pression réduite à 20 C, on obtient 6,25 g de produit attendu. F: 200 C que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (CHC13) -SO2- 1336-1165 cm-1 C = O 1627 cm-1 Région C = C 1601, 1545, 1490, 1474 cm-1 C=N = C-NH: 3360 cm-1 complexe STADE B: [Trans,( )]-3-(3,4-dichlorophényl) 5,6-dihydro 1-[2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] 2(1H)-pyridinone et son fuma- rate. a) Préparation de la base. On introduit, en 30 minutes, de 20 à 35 C, 0,65 g de sodium dans 28 cm3 d'éthanol 100, on chauffe ensuite à 60 C et ajoute 5,64 g du produit obtenu au stade A et 22 cm3 d'éthy- lène glycol. On distille l'éthanol à pression ordinaire puis chauffe en 30 minutes jusqu'à 160 C dans le milieu réactionnel jusqu'à fin de dégagement gazeux. On refroidit à 20 C et extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite, on recueille 3,78 g de produit sous forme de base. On chromatographie sur silice, 1,319 g de la base obtenue (éluant: acétate d'éthyle à 0,5 % de triéthylamine). b) Préparation du fumarate: On dissout les 0,63 g du produit obtenu après chromatogra- phie dans 5 cm3 d'éthanol, on ajoute 248 mg d'acide fumarique et porte au reflux. On essore à 20 C, lave à l'éthanol avec 3 fois 0,5 cm3 puis avec de l'éther 3 fois 5 cm3. On obtient après sèchage 0,681 g de produit recherché. F = 202 C. Analyse pour C21H26C12N20 C % H % N % Cl % % calculés 57,14 5,68 4,94 12, 49 % trouvés 57,1 5,9 4,9 12,5 RMN CDCl3 (250 MHz) 6,59 (t,j - 4,5) HC=C 7,50 (d) t 7,32 (d) 3H aromatiques 7,23 (dd)) 4,47 (dt),CH-N-C axial (isomère trans) I 3,30 (m) CH2-N-C O 2,25 à 2,80 7H, CH2 en alpha de N pyrrolidine, _CH-NJ et CH2-C-C=C-C6H5 0,8 à 1,9 les autres protons. EXEMPLE 3: [Trans,( lidinyl) cyclohexyl] 2-piperidinone (isomère B) et son chlo- rhydrate. EXEMPLE 4: [Trans,(+)]-3-(3,4-dichlorophényl) 1-[2-(1-pyrro- lidinyl) cyclohexyl] 2-piperidinone (isomère A) et son fuma- rate. A une solution de 5,61 g du produit obtenu au stade B de l'exemple 2 dans 112 cm3 d'éthanol 100 et 11,2 cm3 d'acide chlorydrique 37 %, on ajoute 0,56 g d'oxyde de platine 80 % et agite sous atmosphère d'hydrogène (sous une pression de 1835 mbars) pendant 4 heures 30 (au total 473 cm3 d'hydrogène sont absorbés). On filtre le catalyseur et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 10 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on alcalinise par un excès de carbonate de sodium et décante, la phase aqueuse est réextraite avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lave les extraits organique à l'eau salée, sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (5,45 g) sur silice (éluant: acétate d'éthyle à 0,5 % de triéthylamine (isolement de l'isomère A) puis acétate d'éthyle à 1 puis à 2 % de triéthylamine pour l'isomère B). On recueille ainsi isomère A 2,452 g, F = 109 C, isomère B 2,359 g. Produit de l'exemple 3: chlorhydrate de l'isomère B. 2,359 g de l'isomère B obtenu sont dissous dans 2 cm3 d'éthanol, on ajoute 4 cm3 d'une solution 1,68 N d'éthanol chlorhydrique (pH 1). On essore, lave avec de l'éthanol à +5/+10 C, puis à l'éther sulfurique. On obtient, après séchage 1,813 g de produit recherché. F > 260 C. On recristallise 1,778 g du chlorhydrate obtenu ci-dessus dans 25 cm3 d'isopro- panol, on recueille 1,498 g de produit attendu F > 260 C. Analyse pour C21H28C12N20,HC1 C % H % N % Ci % % calculés 58,4 6,77 6,48 24,63 % trouvés 58,6 6,7 6,6 24,5 RMN CDC13 (250 MHz) ),C-C-N 3,63 (m) O 7,27 (d) 7,35 (d) les aromatiques 7,05 (d) NH-CH -4,45 2,4 à 2,9 les CH2N et CHN 1,0 à 2,2 les autres protons. * Produit de l'exemple 4: (isomère A). Fumarate de l'isomère A. On dissout à chaud 2,452 g de l'isomère A dans 10 cm3 d'éthanol, on ajoute 865 mg d'acide fumarique. On chauffe au reflux puis refroidit à 200C et essore ou lave avec de l'étha- nol puis avec de l'éther. On obtient 2,638 g de produit recherché. F = 153 C. Analyse pour C21H28C12N20,C4H404 C% H% N% C1% % calculés 58,71 6,31 5,48 13,86 % trouvés 58,6 6,4 5,6 14,0 RMN CDCl3 (250 MHz) 3,63 (t,j = 7) 7,28 (d), 7,34 (d), 7,09 (dd) les aromatiques , CH-N-C 4,61 (dt j = 3, 11, 11) CH-N-CH2 3,2 à 3,4 2,45 à 2,8 CH2N et CH-N 1,07 à 2,2 les autres protons. EXEMPLE 5: [(lalpha, 2béta) (+)]-3-(3,4-diméthoxy phényl) 1- [2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] 2-piperidinone (isomère B) et son oxalate. STADE A: [Trans,(+)]-3-[E(3,4-diméthoxy phényl) acétyl] [2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] amino] propanoate d'éthyle. On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 16,67 g de produit obtenu comme au stade A de l'exemple 1 en utilisant 14,12 g d'acide 3,4diméthoxy phénylacétique et 11,67 g de carbonyldiimidazole. On obtient après chromatogra- phie (éluant: acétate d'éthyle à 1 % de triéthylamine) 23,69 g de produit recherché utilisé tel que pour le stade suivant. Spectre IR (CHC13) C = O ester 1724 cm-1 C = 0 amide 1625 cm-1 1592 cm-1 du type -"' OCH3 1514 cm1 J OCH3 STADE B: [Trans, (+)]-3-(3,4-diméthoxy phényl) 1-[2-(1-pyrro- lidinyl) cyclohexyl] 2,4-piperidinedione. On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 5,2 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 5. On isole le produit en reprenant, l'extrait sec obtenu après évaporation sous pression réduite, avec de l'eau saturée en chlorure de sodium, on essore, lave à l'hexane et sèche sous pression réduite. On obtient 3,638 g de produit attendu F # 260 C. On empâte le produit avec du tétrahydrofuranne puis le dissout dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol (7-3), filtre sur clarcel et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,935 g de produit attendu. F: 260 C. Spectre IR (Nujol) Absorption région OH/NH 1640 cm-1 faible absorption -C- I 1583 cm-1 1534 cm-1 (ep) région aromatique 1516 cm-1 (max) produit utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE C: ETrans,( )]-5,6-dihydro 3-(3,4-diméthoxy phényl) 4- [2-[(4-méthyl phényl) sulfonyl] hydrazinyl] 1-[2-(1-pyrrolidi- nyl) cyclohexyl] 2(1H) pyridinone. On opère comme au stade A de l'exemple 2 à partir de 11,61 g de produit obtenu comme au stade B ci-dessus avec 7,02 g de paratoluène sulfonhydrazide, on obtient 16,27 g de produit attendu, F = 195 -200 C, utilisé tel quel pour le stade suivant. Après recristallisation de 205 mg de produit brut dans l'éthanol, on obtient 92 mg de produit F = 238-240 C. Spectre IR (CHC13) =C-NH- 3340 cm-1 (complexe) -C- 1628 cm-1 Région syst. conjugué 1601 cm-1 + aromatique type 1516 cm-1 Ome 1495 cm-1 Ome -S02. Va = 1337 cm1 -Vs = 1165 cm1 Vs = 1165 cm-1 STADE D: [Trans-( )]-5,6-dihydro 3-(3,4-diméthoxy phényl) 1- [2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] 2(1H)-pyridinone. On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 16,42 g de produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 1,99 g de sodium et 60 cm3 d'éthylène glycol, on obtient 12,83 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE E: [(lalpha, 2bêta) ( )]-3-(3,4-diméthoxy phényl) 1- [2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] 2-piperidinone (isomère B) et son oxalate. On opère comme à l'exemple 3 à partir de 12,36 g du pro- duit obtenu au stade D ci-dessus, on obtient après chromato- graphie (éluant: d'abord chlorure de méthylène-méthanol (95- 5) puis (90-10)), 7,84 g de l'isomère A et 2,8 g de l'isomère B. Les 2,8 g de l'isomère B sont empâtés dans 8 cm3 d'éther sulfurique. On obtient 0, 538 g de produit. F = 188-191 C. On chromatographie à nouveau le filtrat et recueille ainsi 1,85 g de résidu que l'on joint au 0,538 g ci-dessus pour préparer le fumarate dans l'éthanol puis que l'on cristallise dans l'iso- propanol. On revient à la base à partir de 1,419 g de fumarate obtenu cidessus, par déplacement avec du bicarbonate de sodium et du carbonate de sodium. L'extrait sec 1,050 g est dissout dans du tétrahydrofuranne à 50 C et additionné de 423 mg d'acide oxalique dihydraté chauffé au reflux. On essore à 20 C, lave au tétrahydrofuranne puis à l'éther sulfurique. On obtient 987 mg de produit que l'on recristallise dans le tétrahydrofuranne à 5 % d'eau, après élimination azéotropique de l'eau, on essore et obtient 964 mg du produit attendu. F = 192-196 C. Analyse pour C23H34N203,C2H204 C% H% N% % calculés 63,01 7,61 5,88 % trouvés 62,7 7,7 5,8 EXEMPLE 6: [(lalpha, 2béta) ( )]-3-(3,4-diméthoxy phényl) 1- [2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] 2-piperidinone (isomère A) et son chlorhydrate. On empate 3,556 g de l'isomère A obtenu au stade E de l'exemple 5 dans 10 cm3 d'éther sulfurique au reflux. On recueille 3,31 g de produit attendu. F = 11l-113 C. Obtention du chlorhydrate: 1,6 g du produit ci-dessus sont dissous dans 4 cm3 d'étha- nol 100, on ajoute 0,4 cm3 d'une solution 6,6 N d'éthanol chlorhydrique. Essore, lave à l'éthanol et à l'éther, on obtient 1,326 g de produit recherché. F = 193 C. Analyse pour C23H34N203,HC1 C % H % N% Cl % % calculés 65,31 8,34 6,62 8, 38 % trouvés 65,3 8,4 6,4 8,5 EXEMPLE 7: (lS)-3-(3,4-dichlorophényl) 1-[1l-phényl) 2-(1- pyrrolidinyl) éthyl] 2-piperidinone (isomère A) et son maléate. STADE A: (S)-3-[[1-phényl 2-(1-pyrrolidinyl) éthyl] amino] propanoate d'éthyle et son dichlorhydrate. On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 16,19 g de (S)-alphaphényl 1-pyrrolidine éthanamide et 11 cm3 d'acrylate de méthyle. On agite 40 heures à 20/22 C. On éva- pore à sec et obtient 22,08 g de produit brut. Obtention du chlorhvdrate: On dissout 22,08 g du produit brut dans 200 cm3 d'éthanol et ajoute à 20 C, 25 cm3 d'une solution 6,6 N d'éthanol chlorhydrique. On essore, lave à l'éthanol puis à l'éther, on obtient après sèchage à 60 C sous pression réduite, 22,22 g de produit attendu. F = 245 -250 C. [alpha]D -19 5 1 (c = 1 % H20). STADE B: (S)-3-[[(3,4-dichlorophényl) acétyl] [1-phényl 2-(1- pyrrolidinyl) éthyl] amino] propanoate d'éthyle. On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 22,22 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, avec 16,3 g d'acide (3,4-dichloro phényl) acétique et 12,89 g de carbonyl- diimidazole. On obtient 30,48 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE C: (iS)-3-(3,4-dichlorophényl) l-[l-phényl 2-(1-pyrro- lidinyl) éthyl] 2,4-pipéridinedione. On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 28,6 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, en utilisant 3,3 g d'hydrure de sodium. On obtient 24,74 g de produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. F = 110-115 C cristallisé de l'éther diéthylique. STADE D: (S)-2-[3-(3,4-dichlorophényl) 2-oxo 1-[l-phényl 2- (1-pyrrolidinyl) éthyl] 1,2,5,6-tétrahydro 4-pyridyl] hydra- zide de l'acide 4-méthyl benzine sulfonique. On opère comme au stade A de l'exemple 2, à partir de 30 g du produit obtenu comme au stade C ci-dessus et 14 g de para- toluènesulfonhydrazide. On agite pendant 5 heures et distille l'acide acétique sous pression réduite. On alcalinise à pH 9 avec 12,5 g de carbonate de sodium. On extrait avec du chlo- rure de méthylène, sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite. On obtient 39 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. [alpha]D (sur produit purifié) +64,5 1 5 (c = 1 %) métha- nol. STADE E: (S) 3-(3,4-dichlorophényl) 5,6-dihydro l-[l-phényl 2-(1-pyrrolidinyl) éthyl] 2(1H)-pyridinone et son fumarate. On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 39 g de produit obtenu au stade D ci-dessus en utilisant 6,05 g de sodium et 250 cm3 d'éthylène glycol. On obtient 22,33 g de produit attendu. Obtention du fumarate: On dissout 22,17 g du produit ci-dessus dans 65 cm3 d'éthanol 100 à chaud et ajoute 6,4 g d'acide fumarique. On chauffe à 60 C jusqu'à dissolution puis refroidit et essore à C, lave à l'éthanol glacé puis à l'éther. On obtient 15,64 g de produit recherché. F = 162-164 C. Retour à la base: 6,9 g du produit obtenu ci-dessus sont dissous dans cm3 d'acétate d'éthyle et 40 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %. On décante et réextrait à l'acé- tate d'éthyle, sèche, filtre et distille à sec sous pression réduite, on obtient 5,4 g de produit sous forme de base que l'on utilise tel quel pour le stade suivant, un échantillon analytique de fumarate a été préparé par recristallisation de 500 mg du fumarate ci-dessus dans 4 cm3 d'éthanol 100. On obtient 267 mg de fumarate pur. F = 162-164 C. [alpha]D +118 2 (c = 1% méthanol). Analyse pour C23H240N2C12,C4H404 C % H % N % Cl % % calculés 61,02 5,31 5, 27 13,34 % trouvés 61,0 5,1 5,2 13,5 STADE F: (lS)-3-(3,4-dichlorophényl) 1-El-phényl 2-(1-pyrro- lidinyl) éthyl] 2-piperidinone (isomère A) et son maléate. On opère comme à l'exemple 3 à partir de 5,4 g du produit obtenu au stade E ci-dessus, en utilisant 0,6 g d'oxyde de platine à 80 % et en hydrogénant sous une pression de 1500 mbars, 400 cm3 d'hydrogène sont absorbés, on obtient 5,81 g de produit attendu que l'on chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle à 2 % de triéthylamine) on obtient 0, 975 g de produit attendu isomère A et 1,80 g d'isomère B. Obtention du maléate: 901 mg du produit brut (isomère A) sont dissous dans 6 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 251 mg d'acide maléïque et chauffe à 60 C. Refroidit à 20 C 1 heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle et à l'éther. On obtient 1,02 g de produit recherché. F = 140-141 C. [alpha]D +6305 1 5 (c = 1 % méthanol). Analyse pour C23H26C12N20,C4H404 C% H% N% C1 % % calculés 60,79 5,67 5,25 13,29 % trouvés 61,1 5,6 5,3 13,2 RMN CDC13 300 MHz (base) I CH-C -N 3,68 (dd, J = 7 et 9) CH-C6H5 6,22 (dd, S = 12 et 4,5) H aromatique 7,20 (d,J) 1H t 7,25 à 7,40 (m) 7H 1,62 à 3,37 les 16 autres protons. EXEMPLE 8: (lS)-3-(3,4-dichlorophényl) l-[l-phényl 2-(1- pyrrolidinyl) êthyl] 2-piperidinone (isomère B) et son fuma- rate. On dissout 1,75 g du produit obtenu au stade F de l'exemple 7 (isomère B) dans 8 cm3 d'isopropénol et ajoute 490 mg d'acide fumarique, on chauffe jusqu'à dissolution, refroidit à 20 C, essore, lave isopropanol à 5 C puis éther. On obtient 1,594 g de produit que l'on recristallise dans 6 cm3 d'éthanol 100. On obtient 1,197 g de produit recherché. F = 186-188 C. [alpha]D +152 + 3 (c = 1 % méthanol). RMN CDCl3 300 MHz 7,04 (dd) 7,27 (d) aromatiques 3,74 m CH-C-N 6,11 (dd, J = 10 et 6),CH-C6H5 7,25 à 7,45 (m) 6H aromatiques 1,79 à 3,33 16 autres protons. Exemples de composition pharmaceutique. EXEMPLE 9: On a préparé des comprimés répondant à la formule sui- vante: - produit de l'exemple 4..................... 200 mg - excipient q. s.p............................. 800 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). EXEMPLE 10: On a préparé un soluté injectable (voie intra-musculaire) répondant à la formule suivante: - produit de l'exemple 4..................... 50 mg - solvant stérile q.s.p....................... 5 cm3. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DU PRODUIT 1) Liaison au récepteur opiacé K in vitro. On utilise des culots membranaires conservés à -30 C (éventuellement pendant environ 30 jours) et préparés à partir de cervelles de cobayes. Ces culots sont remis en suspension dnas le tampon Tris pH 7,7. On répartit les fractions de 2 cm3 dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 93H-éthylkétocyclazocine 1 nM et le produit à étudier. Le produit est d'abord testé à 5 x 10-6M (en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer la dose qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifique- ment au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhi- bitrice 50 %. La liaison non spécifique est déterminée par addition de produit connu sous le nom U-50488 H (Lahti et al. 1982, Life Sci. 31, 2257) à 10-5M (en triple). On incube à 25 C pendant minutes, remet au bain-marie à 0 C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,7 et compte la radioactivité en présence de scintillant Trition. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Produit de l'exemple CI50 en n iM 8 9 7 0,2 4 22 2) Action antiarythmique chez le rat. On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anes- thésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uré- thane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous-cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal de dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intravei- neuse. Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse par la veine jugulaire l'aconitine à microgrammes/mn et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que certains des produits de la présente demande sont doués de bonnes propriétés antiarythmiques. Produit de l'exemple Dose I Pourcentage d'allongement [I | mg/kg j du temps 4 5 48 % 2,5 I 23% I 3 5 I 55 I J I 2,5I 52% J 5 5 J 33 % 2,5 I 26% I REVENDICATIONS 1) Composés de formule (I): Ra :Y N I (I) A I N //\ R1 R2 "__- dans laquelle: -- Y représente un radical aryle choisi parmi les radicaux aryles carbocycliques renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, les radicaux aryles hétéromonocycliques renfermant 5 à 7 chaînons et les radicaux aryles hétérocycliques condensés, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, Ra -- le groupement représente l'un des groupements suivants: O OH a) ou son tautomère b) ou c) -- A représente: - soit un radical carbocyclique, éventuellement substitué, - soit le groupement -CH-CH2- i B o B représente: - un atome d'hydrogène, - un radical aryle ou arylalkyle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués, - un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone éventuellement substitué, - un radical alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy, ces radi- caux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, -- R1 et R2: identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou insaturé à 5, 6 ou 7 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, cet hétérocycle étant éventuellement substitué, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents, que peuvent porter les radicaux aryles, arylalky- les et hétérocycliques ainsi que les radicaux que peuvent former R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés sont choisis dans le groupe formé par: - les atomes d'halogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, - les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, trifluorométhyl- thio, trifluorométhoxy, cyano, nitro, sulfamoyle, amino, monoalkyl- et dialkylamino, - les radicaux formyle, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et benzoyle, - les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - le radical carbamoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle, alcoxy ou hydroxyalkyle et le radical carbamoylalkyle, ces radicaux alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - et le radical phényle ou benzyle lui-même substitué éven- tuellement par un ou plusieurs radicaux, identiques ou diffé- rents, choisis dans le groupe formé par-les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une des reven- dications 1 ou 2 caractérisés en ce que le ou les substi- tuants, identiques ou différents, que peuvent porter les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, carbocycli- que et alcoxy sont choisis dans le groupe formé par: - les atomes d'halogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alcoxy renfer- mant au plus 5 atomes de carbone, - les radicaux formyle, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et benzoyle, - les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - les radicaux hydroxy, cyano, amino, monoalkyl- et dialkyl- amino, - les radicaux aryle et arylalkyle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomè- res, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un radical phényle, naphtyle, thionaphtyle, benzofuranne, benzopyrrole ou indényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par: les atomes d'halogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy et les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, - les radicaux acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, - les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, les radicaux monoalkyl- et dialkylamino renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, - et le radical phényle lui-même substitué éventuellement par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomè- res, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). ) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que A représente: - soit un radical cycloalkyle de formule (CH2)n o n est un entier pouvant prendre les valeurs 0 à 4, éven- tuellement substitué par un radical alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - soit le groupement -CH-CH2- I B dans lequel B représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou diffé- rents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomè- res, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 6) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 caractérisés en ce que l'hétérocycle que peuvent former R1 et R2, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peut être éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 7) Le (iS) 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[1-phényl-2-(1-pyrrolidi- nyl) éthyl]-2-pipéridinone (isomère B) le (1S) 3-(3,4-dichlorophényl)-1(1-phényl-2-(1-pyrrolidinyl) éthyl)-2-pipéridinone (isomère A) le (E) 2-butènedioate de [trans,( )]-3-(3,4-dichlorophényl)- 1-(2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl)-2-pipéridinone (isomère A). 8) Procédé de préparation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la diamine de formule (II): Rl NH2 -A' - N (II) R2'- R ' dans laquelle A' et - N R2 I ont les significations indiquées à la revendication 1 respec- tivement pour R1 A et - N t R2 SS ainsi que celles dans lesquelles les fonctions réactives que peuvent porter Raa A et - Ni R2 // sont protégées, avec l'ester acrylique de formule (III): CH2 = CH - COOR3 (III) dans laquelle R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 6 atomes de carbone, pour obtenir le produit condensé de formule (IV): COOR3 I CH2 I CH2 I NH (IV) AI A' 1 N /\ R1 ' R2' R,' dans laquelle A', - N R2 '-' et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir sur la fonction amine secondaire avec le composé de formule (V): Y' -CH2-COM (V) dans laquelle M représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène et Y' représente les valeurs de Y indiquées à la revendication 1 ainsi que celles dans lesquelles les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir le produit de formu- le (VI): COOR3 I CH2 I CH2 N- C -CH2- Y' (VI) Il A' 1I N /\ R1 ' R2 ' t / \. / R1'I *.% dans laquelle A', - N R2 '" R3 et Y' ont les significations indiquées cidessus, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir les produits de formule (VII): o0 Y' N I (VII) A' I N /\ R1 ' R2 ' _ dans laquelle A' - N R2'-' R2,. R3 et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet: - soit, éventuellement, à une réaction d'élimination des grou- pements protecteurs que peuvent porter R/R1 A', -N R2 ' et Y', pour obtenir les produits de formule (Ia): 0 N I (Ia) A' AI N /\ R1 R2 R1- dans laquelle A, - N i R2-' et Y ont les significations indiquées à la revendication 1, les produits de formule (Ia) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle: Ra le groupement représente le groupement O OH ou son tautomère -- soit à une réaction de réduction partielle en liaison éthylénique de la fonction oxo en position gamma de l'atome d'azote pour obtenir les produits de formule (VIII): A,Y N I (VIII) A' I N /\ R1' R2' I \ R dans laquelle A', - N R2' et Y' ont les significations indiquées cidessus, que l'on soumet: - soit, éventuellement, à une réaction d'élimination des grou- pements protecteurs que peuvent porter A', -N I R2 '- et Y', pour obtenir les produits de formule (Ib): (Ib) A I N Ri R2 dans laquelle A, --N R2-_ et Y ont les significations indiquées à la revendication 1, les produits de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle: Ra le groupement représente le groupement -- soit à une réaction de réduction par hydrogénation cataly- tique pour obtenir les produits de formule (IX): Y' -0 N [ (IX) A' I N /\ R1' R2' __ _ /R1 '\R dans laquelle A', - N À R2 / et Y' ont les significations indiquées cidessus, produits de formule (IX) que l'on soumet, éventuellement, à une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter R 'AI \ A', - N___ R2 et Y', pour obtenir les produits de formule (Ic): y N (Ic) A N R1 R2 Rj- dans laquelle A, - N R2. et Y ont les significations indiquées à la revendication 1, les produits de formule (Ic) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle: Ra le groupement représente le groupement, et traite, si désiré, les produits de formule (I) par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, les- dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes iso- mères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 9) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques phar- maceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). ) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une des revendications 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 11) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 9 et 10. 12) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV), (VI), (VII), (VIII) et (IX).