FR 2649980 A1 19910125 FR 8909645 A 19890718 - 1 Le présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau procédé de préparation d'esters glycidiques. à de nouveaux intermédiaires réactionnels ainsi qu'à un nouveau procédé de prépara- tion de dérivés de benzothiazépine-one. En particulier. l'invention concerne un nou- veau procédé pour la préparation du diastéréoisomére trans(-)42R,3S) des esters glycidiques de formule: B3Co- " ", /O\ vive\ H t c C-OY ,, dans laquelle Y représente un radical alkyle en C1-C8. 8. Par radical "alkyle en C1-C8, on entend des restes d hydrocarbures saturés linéaires ou ramifiés. tels que par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, isobutyle. tertiobutyle. n-pentyle. n-hexyle. n-heptyle ou n-octyle. De préférence, Y représente le radical mé- thyle. Les diastéréoisomères trans(-)(2R.3S) de formule I constituent des composés intermédiaires particulièrement utiles pour la préparation notamment de l'acide cis(+)(2S.3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)- -3 (amino-2 phènylthio)-3 propionique. Cet acide, décrit dans le brevet iR-A-2 530 243 est lui-mème un intermédiaire de synthèse dont la mise en oeuvre, selon le procédé du brevet français en question, permet d'obtenir des dérivés diastéréo- -2- isomères cis(+)(2S,3S) de benzothiazépine-l,5 one-4 connus pour leurs propriétés antagonistes de la translocation calcique, hypotensives et vasodilatatrices coronariennes et cérébrales. De tels dérivés peuvent être représentés par la formule générale: -OCH3 SS.t | ||v"OCOW3 la N _ i'" N JW1 Z- N W2 dans laquelle W1, W2 et W3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle en C1-C4 de préférence méthyle et Z représente un radical alkylène en C1-C4, de préférence éthylène. Le dérivé de benzothiazépine-l,5 one-4 le plus intéressant de cette série est incontestablement la cis(+)(2S,3S)acétoxy-3 (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-5(méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (5H)-1,5 one-4 appelée communément diltiazem. La plupart des composés connus actuellement pour la préparation de ce composé font appel à des synthèses non stéréospécifiques. Selon ces procédés, la configuration correcte des carbones 2 et 3 du diltiazem est recherchée par un dédoublement optique au niveau du composé final ou de l'un des intermédiaires au sein du procédé mis en oeuvre. Ainsi, on a envisagé le dédoublement de l'acide thréo(2SR.3SR)hydroxy-2 (amino-2 phénylthio)-3 (méthoxy-4 phény9-3 propionique au moyen par exemple de d-Qphényléthylamine (demande de brevet FR-A-2.530.243), de Iysine (demande de brevet FR-A-2.534.579) ou encore de d-p-tolyléthylamine (demande de brevet JP-A-85/243.062). De même, on a décrit le dédoublement de l'acide thréo(2SR,3SR) - 3 hydroxy-2 (nitro-2 ph&nylthio)-3(méthoxy-4 ph&nyl)-3 propionique et de l'acide thrdo(2SR,3SR)hydroxy-2 (dimdthylaminoéthylamino-2 phénylthio)-3 (m&thoxy-4 phényl)-3 propionique au moyen de cinchonidine (demandes de brevet JP-A-78/018038 et JP-A-83/110685). Enfin, on a effectué la séparation optique du diltiazem même au moyen d'acide mandélique optiquement actif (demande de brevet JP-A- 83/032873) ou d'une colonne chirale (demande de brevet JP-A-85/046111). Une telle étape de dédoublement optique influence défavorablement les rendements qui chutent, en conséquence, d'au moins 50%, le rendement final en diltiazem étant tout au plus de 25%. En outre, ces séparations optiques augmentent sensiblement le prix de revient final du diltiazem car elles interviennent généralement au niveau de composés assez élaborés dans le cadre de la synthèse totale. on alrailiers décrit dansles demandes de brevet 3P-A-86/145159, JP-A86/145160 et JP-A-86/145173, un procédé de préparation du diltiazem, à partir d'un ester glycidique(-) (2R,3S) obtenu par dédoublement optique de l'acide (+/-) (2RS,3SR) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionique avec une amine optiquement active de manière à récupérer un sel de métal alcalin de l'acide trans(-)(2R.3S) époxy-2,3 (mdthoxy-4 phgnyl)-3 propionique que l'on estérifie en un ester(-) (2R,3S) époxy-2,3 (m4thoxy-4 phényl)-3 propionique. Ce procédé, comme les precedents, fait également appel à un dédou- blement optique au niveau d'intermédiaires glycidiques. En conséquence, il apparaît avantageux de pouvoir disposer d'un procédé industriel capable de fournir, selon une synthèse stgrgospgci- fique, les esters trans(-) (2R,3S) époxy-2,3(méthoxy-4 phényl)-3 propio- nique de la demande de brevet JP-A-61/145160. Une méthode largement connue et utilisée pour la préparation d'époxydes repose sur la réaction de Darzens qui eomporte la cyclisation en milieu basique d'halohydrines obtenues à partir d'aldéhyde et d'un dérivé a-halogéné. Or, il est également bien établi que l'étape soit de rétroaldoli- sation, soit de cyclisation des halohydrines produites au cours de cette réaction est très largement influencée par le milieu réactionnel et -4par les réactifsmis en présence de sorte qu'il s'avère impossible de prédire, avec certitude, le résultat final d'une telle réaction accom- plie à partir d'une halohydrine quelconque et d'un milieu réactionnel basique imposé (J. Org. Chem., Vol. 34, No. 11, pp. 3600-3606). Par exemple, on a décrit dans Tetrahedron Letters 27 pp. 5397-5400 (1986), une synthèse qui permet d'obtenir, en finalité un diastéréo- isomère trans (2R,3S) d'ester glycidique. Selon ce procédé, on réalise l'époxydation selon la réaction de Darzens d'un mélange de chlorhydrines optiquement actives (2RS,3S), c'est-à-dire un mélange de (2RS,3S) chloro2 hydroxy-3 butanoate d'éthyle pour obtenir un mélange 85/15 de trans/cis époxy-2,3 butanoate d'éthyle, la réaction étant effectuée en présence d'éthylate de sodium dans l'éthanol. Le rendement chimique de cette réaction s'est révélé être de 847.. Après élimination de l'époxyde cis par passage transitoire au sel de brucine de l'acide butanoique correspondant, l'acide trans (2R,3S) époxy2 butanolque optiquement pur (excès énantiomérique > 99%) a été recueilli avec un rendement de 37% seulement, ce qui laisserait suppo- ser, compte tenu de la nature du sel, une résolution d'un mélange de diastéréoisomères trans. Or, on a trouvé, selon l'invention, qu'il est possible, à partir de chlorhydrines sous forme de mélange de diastéréoisomères optiquement actifs (2RS,3S), d'obtenir des diastéréoisomères trans(-)(2R,3S) d'esters méthoxy-4 phénylglycidiques avec un rendement chimique très important, de manière très majoritaire puisque l'excès énantiomérique (ee) est su- périeur à 85% et sans passage intermédiaire par la formation d'un sel. Selon l'invention, on prépare les diastéréoisomères de formule I en faisant réagir une chlorhydrine de formule générale: S Set/au R 0 H3CO- -CH CH C -OY II OH Cl dans laquelle Y a la même signification que précédemment, avec un agent basique organique et dans un solvant approprié. Comme base, on utilise généralement une base organique forte de préférence le 1,8-diazabicyclo [,4,0.7 undec-7ène. -5- Le solvant utilisé est en général un solvant aprotique apolaire ou peu polaire. tel que le dichloréthane, un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile ou encore un solvant protique polaire tel qu'un al- cool par exemple le méthanol. On préfère cependant utiliser un solvant polaire protique ou apro- tique dans lequel la diastéréosélectivité de la transformation s'avère meilleure. Quant à la réaction, celle-ci a lieu à une température allant de -lO'C à la température ambiante, de préférence à une température com- *10 prise entre -10'C et +10 C, qui permet une diastéréosélectivité maximale. Les chlorhydrines de formule II peuvent être sous la forme soitd'un mélange de diastéréoisomères anti(+)(2S,3S) et syn(-)(2R,3S), soitd i diastéréoisomère anti(+)(2S,3S), soit du diastéréoisomère syn(-)(2R,3S). Dans le cas particulier de mélanges d'anti(+)(2S,3S) et de syn(-) (2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionatesde méthyle, par exemple un mélange 61/39, on observe la formation, selon un rende- ment chimique pouvant atteindre 100% du seul.ester glycidique trans qui se présente de manière très majoritaire sous la forme du diastéréo- isomère trans(-)(2R,3S) puisque l'excès énantiomérique est de l'ordre de 86 à 88%. Compte tenu de l'excès énantiomérique des chlorhydrines de départ, ce résultat témoigne d'une ekcellente conservation optique. Ces résultats sont d'autant plus surprenants que des bromhydrines, analogues aux chlorhydrines de formule II, n'ont pu fournir qu'un mélange correspondant cis/trans d'époxydes de formule I, par conséquent, sans qu'aucune épimérisation ne soit intervenue. - 6 - Ch a bsv, ar aillars que la transformation par exemple en trans(-) (2R,35) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle peut être réalisée en mettant en oeuvre l'anti(+)(2S,3s) chloro-2 hydroxy-3 (mé- thoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle, d'excès énantiomérique supérieur à 85% pour donner quantitativement et de manière univoque l'ester trans(-) (2R,3S) en question avec un excès énantiomérique de 80 à 85%. De même, il est possible de préparer le même ester trans(-)(2R,3S) à partir du syn(-)(2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 pro- pionate de méthyle d'excès énatiomérique de 80 à 85%, pour donner avec un rendement de l'ordre de 907% l'ester trans(-)(2R,3S) en question avec un excès énantiomérique d'environ 857. Ces résultats mettent, par conséquent, en évidence: - une rétention de la configuration absolue au niveau du carbone 3 des chlorhydrines de formule II, ce qui suppose une absence de rétro- condensation, - la transformation, après épimérisation du carbone 2, de la chlor- hydrine syn(-)(2R,3S) en l'ester glycidique trans(-)(2R,3S) au dépend de l'ester glycidique cis(2S,3S). Ceci présuppose une cinétique suffisamment différenciée de cyclo- condensation des deux chlorhydrines diastéréoisomères syn(-)(2R,3S) et anti(+)(2S,3S) et une cinétique d'épimérisatibn supérieure à celle de la cyclocondensation en époxyde cis. Les chlorhydrines de formule II qu'elles soient sous forme de mélan- ge(2RS.3S) ou de diastéréoisomères séparés (2S,3S) et (2R,3S) constituent en conséquence des produits intermédiaires nrweaixK partoièTul 't intéessants puisqu'ils pourront donner naissance avec facilité et grand rendement aux esters glycidiques de formule I eux-mêmes utiles pour la synthèse finale des composés de formule Ia et notamment du diltiazem. Un second objet de l'invention crsoeiste par ax- enles dir-c - hydrines de formule II sous forme de diastéréoisomères anti(+)(2S,3S), de diastéréoisomères syn(-)(2R,3S) ou sous la forme de leurs mélanges, en tant que produits intermédiaires nouveaux utiles notamment pour la préparation finale des compDsés de formule Ia et notamment du diltiazem. En particulier, l'invention concerne les chlorhydrines de formule II cidessous: Anti(+)(2S,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle Syn(-)(2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)- 3 propionate de méthyle, ainsi que leurs mélanges. Les chlorhydrines de formule II peuvent être obtenues de la manière suivante: a) on fait réagir au reflux, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique par exemple le benzène, le toluène ou un xylène, et en pré- sence d'un agent basique tel qu'un hydrure de métal alcalin, par exem- ple l'hydrure de sodium, la p-méthoxyacétophénone avec un composé de formule générale: H3CO-C-OY III dans laquelle Y a la même signification que précédemment, ce qui fournit un -cétoester de formule générale: O O H C O -C-CH -C-OY IV dans laquelle Y a la même signification que précédemment, b) on traite, alors, avec du chlorure de sulfuryle, le -cétoester de formule IV à la température ambiante et dans un solvant approprié, par exemple un solvant aprotique tel que le benzène, le toluène ou un xylène, ce qui fournit un chloro -cétoester de formule générale: Cl dans laquelle Y a la même signification que précédemment - 8- c) on effectue ensuite une réduction stéréosélective de l'a-chloro B- cétoester de formule V selon la méthode décrite dans J. Chem. Soc. Chem. Commun.(1985), pp. 138-139 et J. Organometallic Chem.(1985) 290 -C23-C25, c'est-à-dire en traitant à une température comprise entre -70 C et -40'C, le composé de formule V en question, avec un mélange de (R,R) N,N'dibenzoylcystine, de tertiobutanol et de borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne, puis en décomposant le complexe formé par addition d'un acide fort tel que l'acide chlor- hydrique, ce qui fournit un mélange d'environ 50/50 de diastéréo- isomères syn et anti de formule II très largement majoritaire en diastéréoisomère syn(-)(2R,3S) et anti(+)(2S,3S). Si nécessaire, ce mélange de diastéréoisomères syn(-)(2R,3S) et anti(+) (2S,3S) peut être séparé en ses constituants selon des techniques connues par exemple par chromatographie. Quant à la (R,R) N,N'-dibenzoylcystine, celle-ci'peut être préparée à partir de la (R)-cystine selon un protocole décrit dans J. Med. Chem. (1969) pp. 950-953. Comme indiqué précédemment, les diastéréoisomères trans(-)(2R,3S) de formule I peuvent être utilisés pour la synthèse finale des dérivés cis(+)(2S,3S) de formule Ia et notamment du diltiazem. Un troisième objet de l'invention est par conséquent un procédé de préparation des dérivés cis(+)(2S,3S) de formule Ia au départ des dia- stéréoisomères trans(-)(2R,3S) de formule I eux-mêmes obtenus, selon l'invention, à partir des chlorhydrines de formule II. A cet effet, le procédé consiste en les étapes suivantes: a) on fait réagir le diastéréoisomère trans(-)(2R,3S) de formule I ob- tenu selon l'invention à partir des chlorhydrines de formule II, avec l'amino-2 thiophénol pour donner un ester cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3 propionique de formule générale: (voir formule page suivante) -9- -OCH3 S Ad H j OH VI W NH2 tH C02Y Co Y dans laquelle Y a la même signification que précédemment, b) on saponifie le composé de formule VI au moyen d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin par exemple l'hydroxyde de sodium ou uncarbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de potassium, pour obtenir l'acide cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3 propionique c) on cyclise par chauffage à une température allant de 100 à 140 C dans un hydrocarbure aromatique par exemple le toluène, un xylène ou l'éthylbenzène, l'acide cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3 propionique ainsi obtenu, ce qui fournit la cis(+)(2S,3S) hydroxy-3.(méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothia- zépine (5H)-1,5 one-4 de formule: K> iiii -OC-'H3 " t,, H 2 5J OH v. N H - 10 - d) on fait réagir le dérivé cis(.)(2S:3S) de formule VII avec un halogénure, de formule générale: Wl Hal-Z-N VIII w2 dans laquelle Hal représente un atome d halogène par exemple le chlore et W1, W2 et Z ont la même signifi- cation que précédemment, ou un sel de cet halogénure, l'halogénure étant de préférence le chlore et le sel, le chlorhydrate, en présence d'un agent basique par exemple l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate dé potassium et dans un solvant polaire par exemple le formamide, l'acétamide, le N,N-diméthylformamide ou le N,N-diméthylacétamide, pour obtenir les dérivés cis- (+)(2S.3S) de benzothiazépine-1.5 one-4 de formule générale: ' -OCH3 ' "H w Z -N "' w2 dans laquelle W1, W2 et Z ont la même signification 1' 2 que précédemment. e) on fait réagir, dans un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique au reflux, le dérivé cis(+) (2S,3S) de benzothiazépine-1.5 one4 de formule IX, avec un agent d'acylation approprié par exemple un anhydride de formule générale: - 11 - O O il il W3 -C-O-C-W3 X 3 3 ou un acide de formule 0O "3-C-OH dans lesquelles W3 a la même signification que pré- cédemment, pour obtenir les dérivés diastéréoisomè- res cis (H)(2S,3S) de benzothiazépine-1.5 one-4 de formule la sous forme de base libre, celle-ci étant mise en réaction, si nécessaire, avec un acide orga- nique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable. Les Exemples, non limitatifs suivants illustrent l'invention: PREPARATION Anti(+)(2S,3S) et syn(-)(2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionates de méthyle. a) (:éthoxY-4 phényl)-3 oxo-3 propionate de méthyle Dans un réacteur de 21 muni d'un agitateur mécanique, d'un thermo- mètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule d'introduction, on charge, sous atmosphère d'argon, 51g (1,064 mole) d'hydrure de sodium à 50% (préala- blement lavé deux fois avec 100ml d'hexane), 340ml de toluène et 90ml (1,064 mole) de diméthylcarbonate. On porte le milieu réactionnel au reflux puis on ajoute progressivement en 2 heures 80g (0,532 mole) de p-méthoxy-acétophénone en solution dans 180ml de toluène. L'addition terminée, on maintient le milieu réactionnel durant 15 minutes au reflux, on refroidit puis on additionne, successivement 35ml d'acide acétique et 150ml d'eau (pH = 5). Après décantation et sépara- tion, on extrait une nouvelle fois la phase aqueuse avec 80ml de toluène. On réunit les phases organiques, on les lave avec 50ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à siccité. On obtient ainsi une huile épaisse (54,3g) qui cristallise par addition d'un germe de (méthoxy-4 phényl)-3 oxo-3 propionate de méthyle. 3 De cette manière, on obtient le (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle, avec un rendement de 98%, que l'on peut purifier après - 12 - passage sur une colonne de silice. P.F.: 40,3 C Spectre de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) (CDC13): 7,9 ppm (d,2H) ; 6,9 ppm (d,2H); 3,95 ppm (s,2H); 3,85 ppm (s,3H); 3,75 ppm (s,3H). b) Chloro-2 (méthoxy-4 phényl)-3 oxo-3 propionate de méthyle Dans un ballon de 250ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit, sous atmosphère d'argon, 24,96g (0,12 mole) de (méthoxy-4 phényl)-3 oxo-3 propionate de méthyle et 70ml de toluène anhydre. Sous agitation, on ajoute en 10 minutes, 10,19ml (0, 126 mole) de chlorure de sulfuryle, tout en maintenant la température à 20 C. Après 30 minutes d'agitation supplémentaire à 20 C, on addi- tionne, au milieu réactionnel, 220ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (pH = 7) puis 50ml de toluène. Après décantation et séparation, on sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium puis on concentre sous vide. - De cette manière, on obtient 28,24g de chloro-2 (méthoxy-4 phényl)-3 oxo3 propionate de méthyle, avec un rendement de 977., que l'on peut purifier par passage sur une colonne de silice. 20 n 2 = 1,5630 D Spectre R.M.N. (CDC13): 8-7,95 ppm (d,2H); 6,95-6,90 ppm (d,2H); 5,60 ppm (s,lH); 3,9 ppm (s,3H); 3,8 ppm (s,3H). c) Anti(+)(2S,3S) et syn(-)(2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)3 propionate de méthyle. _____________________ Dans un ballon de 250ml muni d'un agitateur mécanique, d'un ther- momètre, d'une ampoule d'introduction et d'un réfrigérant, on place, sous atmosphère d'argon, 2,87g (6,43 mmoles) de (R,R) N,N'-dibenzoyl- cystine, 32ml de tétrahydrofurarme anhydre, 0,634g de tertio-butanol en solution dans 32ml de tétrahydrofunmre anhydre et 19,3ml d'une solu- tion 1M de borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne. Le milleu réactionnel hétérogène blanc s'homogénéise après chauffage au reflux pendant 3 heures. On refroidit ce dernier à -70 C et on ajoute 26499'80 - 13 - une solution de 1,3g(5,36 mmoles) de chloro-2 (méthoxy-4 phényl)-3 oxo-3 propionate de méthyle dans llml de tétrahydrofuranne en maintenant la température du milieu réactionnel à -70 C. On laisse ensuite la tempé- rature du milieu réactionnel remonter à -40 C et on la maintient durant 2 heures. On ajoute alors 16,1ml d'acide chlorhydrique IN, ce qui fait passer la température de -40C à 0 C, puis 60ml d'eau et 80ml de dichlo- rométhane. Après agitation vigoureuse du milieu, on décante et on extrait la phase aqueuse isolée avec 50ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques puis on évapore à sec après séchage sur sulfate de sodium pour obtenir 3,60g d'un produit pâteux que l'on purifie par filtration rapide sur silice. De cette manière, on isole 1,02g de chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 proptonate de méthyle avec un rendement de 77,8%. Diastéréoisomère syn/diastéréoisomère anti: 50/50 On a déterminé l'excès diastéréoisomérique du produit obtenu: a) par chromatographie sur couche mince (dichlorométhane/acétate d'éthyle: /5) ou par chromatographie liqità halte pression (C.L.H.P.)(détection 230 nm; débit 1,8 ml/min. éluant: eau/méthanol/acétonitrile/tétra- 20. hydrofuranne:770/50/180/10): diastéréoisomère syn: 16,24 mn diastéréoisomère anti: 25,56 mn b) par R.M.N. du proton: O H3CO- CH-CH-COCH3 OH C1 diastéréoisomère syn: 5,1 ppm (d,lH); 4,42 ppm (d,lH) diastéréoisomère anti: 5 ppm (d,lH); 4,35 ppm (d,lH) Les deux diastéréoisomères syn et anti ont été séparés par chromato- graphie liquide préparative à haute pression. L'excès énanti'mér des diastéréoisomères isolés a été déterminé sur le proton -CH-OH par R.M. N. du proton dans CD6 après addition de Eu (tfc)3. Leur pouvoir rotatoire a té déterminé' par polarim3trie. été déterminé par polarimétrie. - 14 - 1) diastéréoisomère syn (-)(2R,3S) R.M.N.: deux doublets se situant entre 5,1 et 4,85 - 0,5 ppm ee:84% D -2 (c = 0,5, chloroforme) 2) diastéréosiomère anti(+)(2S,3S) R.M.N.: deux doublets se situant entre 6, 15 et 5,83 - 0,5 ppm ee: 88% D20: + 36 (c 2 0,5, chloroforme) EXEMPLE 1 Préparation du trans(-)(2R,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. Dans un ballon de 20ml muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'un agitateur mécanique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,305g (1,25 mmole) d'anti(+)(2S,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle obtenu précédemment (Préparation) (ee = 88%), 2,5ml de dichloroéthane et 0,2ml (1,31 mmole) de 1,8-diazabicyclo[5,4,0] undec-7-ène. On obtient un milieu homogène. Après 2 heures d'agitation à 20 C, la réaction est terminée. On verse alors le milieu dans 10ml d'une solution tampon (pH = 7). Après addition de 10ml de dichloroéthane, extraction et décantation, on isole la phase organique et on évapore à siccité. * De cette manière, on obtient 0,250g de trans(-)(2R,3S) époxy-2,3 (méthoxy4 phényl)-3 propionate de-méthyle sous forme cristalline avec un rendement de 94,77. La présence d'époxyde cis n'a été décelée ni par R.M.N. ni par chromatographie liquide. R.M.N. (dans diméthylsulfoxyde) O O 3O -C-CH-C-O/CH3 \ H3CO-._ -CH'CH'C'OCH3 - 15 - Diastéréoisom&re trans: 4,1 ppm (d,lH); 3,84 ppm (d,lH) Diastéréoisomère cis: 4,35 ppm (d,lH); 4 ppm (d,lH). C. L. H. P. a) Epoxyde cis: 22,28 mn Epoxyde trans: 32,75 mn (détection: 230 nm; éluant: eau 770, méthanol: 50, acétonitrile: , tétrahydrofuranne:10; débit: 1,8 ml/mn) b) Par chromatographie en phase liquide sur une colonne chirale: Eluant: isopropanol/hexane 50/50 Détection: 230 nm Débit: 0,9 ml/mn Epoxyde trans(-): 24,1 mn - Epoxyde trans(+): 20,6 mn on a déterminé l'excès énantiomériquedu trans(-) (2R.3S) époxy-2.3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle formé: 88%. Pouvoir rotatoire -133' (c = 0,892, chloroforme) D EXEMPLE 2 Préparation du trans(-)(2R,3S) époxy-2.3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. Dans un ballon de 20ml muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'un agitateur mécanique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,305g (1,25 mmole) de syn(-)(2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle obtenu précédemment ("Préparation") (ee = 847.), 2, 5 ml de dichloroéthane et 0,2 ml (1,31 mmole)de 1,8-diazabicyclo[5,4,03 undec-7-ène. On obtient un milieu homogène. Après 2 heures d'agitation à 20'C, la réaction est terminée. On verse alors le milieu dans 10ml d'une solution tampon (pH * 7). Après addition de 10ml'de dichloroéthane, extraction et décantation, on isole la phase organique et on évapore à siccité. On ob- tient ainsi 0,260g (rendement: 96%) d'un produit cristallisé constitué, d'apr&s la R.H.N. et la C.L.H.P. de 13% d'époxyde cis et de 87% d'époxyde trans. 26499t0 - 16 - Une séparation par C.L.H.P. permet d'isoler le trans(-)(2R,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle pur. ee: 84%7. (C.L.H.P.). EXEMPLE 3 Préparation du trans(-)(2R,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. Dans un ballon de 50ml muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'un agitateur mécanique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,78g de syn()(2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle (ee = 70%), 1,22g d'anti(+)(2S,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)- 3 propionate de méthyle (ee = 100%), 4ml de dichloréthane et 1,32ml de 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène. On obtient un milieu homo- gène. Après 2 heures d'agitation à 20 C,- la réaction est terminée. On verse le mélange réactionnel dans 50ml d'une solution tamponnée (pH = 7). Après addition de 40ml de dichloréthane, extraction et décantation, on isole la phase organique, sèche sur sulfate de sodium puis évapore à siccité pour obtenir une huile (1,72g) qui cristallise (rendement: 100%). Ce produit est un mélange de trans(-)(2R,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)3 propionate de méthyle et de cis (2S,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. Sa composition diastéréoisomérique a été déterminée par R.M.N. d proton et par C.L.H.P. Diastéréoisomère trans / diastéréoisomère cis: environ 95/5 Une séparation par C.L.H.P. permet d'isoler le trans(-)(2R,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle pur. Diastéréoisomère trans(-) / diastéréoisomère trans(+): 93,3 / 6,7 (ee = 86,6%) (C.L.H.P.) C 23: -130 (c = 0,9, chloroforme) D EXEMPLE 4 Préparation du trans(-)(2R.3S) époxy-2.3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. Dans un ballon de 50ml muni d'un thermomètre et d'un agitateur méca- - 17 - nique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,39g de syn(-)(2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle (ee = %), 0, 610 g d'anti (+)(2S,3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle (ee = 100%) et 2ml de méthanol. On refroidit le milieu à -10 C et on y ajoute 0,66ml de 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7- ène. Après 4 heures d'agitation à -5'C, on évapore le mélange réactionnel à siccité. On reprend le résidu huileux dans 25ml de dichloréthane et on lave avec 25ml d'une solution tamponnée (pH - 7). Après extraction et décantation, on isole la phase organique et on évapore à siccité pour obtenir 0,72g d'une huile qui cristallise (rendement: 85%). Ce produit est un mélange de trans(-)(2R,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)3 propionate de méthyle et de cis (2S,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. Sa composition diastéréoisomérique a été déterminée par R.M.N. du proton et par C.L.H.P. Diastéréoisomère trans / diastéréoisomère cis: environ 99/1. Une séparation par C.L.H.P. permet d'isoler le trans(-)(2R,3S) êpoxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle pur. Diastéréoisomère trans(-) /diastéréoisomère trans(+): 941/6 (ee = 887.) 23 eD: -133' (c = 0,9, chloroforme) D EXEMPLE 5 Préparation du chlorhydrate de cis(+)(2S,3S) acétoxy-3 (N.N-diméthyl- amino-2 éthyl)-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (SH)- 1,5 one-4 ou chlorhydrate de diltiazem. a) Cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (amino-2 phénylthio)-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. Dans un réacteur de 250ml muni d'un système chauffage-refroidisse- ment, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant,on place, sous atmosphère inerte, 13,875g (0,111 mole) d'o-aminothiophénol, ,8g (0,1 mole) de trans(-)(2R,3S) époxy-2,3 (méthoxy-4 phényl)-3 pro- pionate de méthyle et 100ml de toluène. On porte l'ensemble au reflux durant 2 heures puis on distille le toluène de manière à obtenir 34g d'un résidu solide (rendement massique: 100%). De cette manière, on obtient le cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (amino-2 phénylthio)-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle qui peut être - 18 - engagé brut dans l'étape suivante ou que l'on peut recristalliser dans un mélange méthanol/eau de manière à obtenir un composé analytiquement pur. b) Acide cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phényl- thio)-3 propionique. Dans un ballon de 250ml muni d'un système de chauffage-refroidisse- ment, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place, sous atmosphère inerte, 33,1g(0,1 mole) de cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (amino-2 phénylthio)-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle brut et 160ml d'hydroxyde de sodium à 57. Sous vive agitation, on porte le milieu à 50'C et on l'y maintient durant 2 heures. Le milieu réactionnel est limpide et brun. Après refroidissement à température ambiante, on verse le mélange dans 82ml d'acide chlorhydrique à 97%, ce qui provoque la précipitation du produit attendu. On le filtre et on le lave à l'eau puis on le sèche à l'étuve sous vide à 20"C. De cette manière, on obtient l'acide cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3 propionique sous forme brute que l'on peut purifier par réempâtage dans l'éthanol. P.F.: 138 C. 20:346 D c) Cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxv-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothia- zépine (5H)-1,5 one-4. Dans un réacteur de 21 muni d'un système de chauffage-refroidisse- ment, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'un système Dean-Stark, on introduit, sous atmosphère inerte, 50g (0,156 mole) d'acide cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3 propionique et 940ml de xylène. On porte l'en- semble au reflux et on l'y maintient durant 8 heures. On refroidit à 10 C, on filtre, on rince le solide avec du xylène et on sèche en étuve ventilée. De cette manière, on obtient 43g de cis(+)(2S,3S) hydroxy-3 méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (5H)-1,5 one-4. Rendement: 91% P.F.: 200 C : 20 D:+ 115+. - 19 - Le filtrat contient encore 6 à 7% du produit désiré que l'on peut récupérer. d) Cis(+)(2S,3S) hydroxy-3(N,N-diméthylamino-2 éthyl)-5 (méthoxy-4 phén 0-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (5H)-1,5 one-4. Dans un réacteur de 250ml muni d'un système de chauffage-refroidissement, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit, sous atmosphère inerte, 12g (0,04 mole) de cis(+)(2S,3S) hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (5H)-1,5 Àone4 et 60ml de N,N-diméthylformamide. Le milieu étant sous agitation, on obtient une solution limpide. On additionne alors 16,6g (0,12 mole) de carbonate de potassium et 6,9g (0,048 mole) de chlorhy- drate de diméthylamino-2 chloro-l éthane. On chauffe l'ensemble à 60'C durant une heure. Après refroidissement du milieu à température am- biante, on filtre les sels minéraux et on concentre sous vide. On reprend dans 75ml de dichloroéthane le résidu huileux obtenu et on lave à l'eau. On concentre la phase organique et on reprend le résidu dans l'éther de pétrole de manière à obtenir la cristallisation du produit attendu. On filtre et on sèche à l'étuve sous vide. De cette manière, on obtient 13,65g de cis(+)(2S,3S)hydroxy-3 (N,N-diméthylaminoéthyl)-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzo- thiazépine (5H)-1,5 one-4. Rendement: 91,6% P.F.: 86-87 C D: + 168,8 (c - 0,25, méthanol). e) Chiorbydrate de cis(+)(2S,3S) acétoxy-3 (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (5H)-1,5 one-4. Dans un ballon tricol de 50ml muni d'un système de chauffage-refroi- dissement, d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 5,6g (0,015 mole) de cis(+)(2S,3S) hydroxy-3 (N,:!Ldiméthyl- amino-2 éthyl)-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (5H)- 1,5 one-4 et 14ml de toluène sec. On place l'ensemble sous agitation et on additionne 1,7g (0,0165 mole) d'anhydride acétique. On chauffe le milieu à reflux du-toluène durant 3 heures puis on refroidit à tempé- - 20 - rature ambiante et on ajoute 3,4ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 4,8N. On refroidit à 0 C et on filtre le précipité obtenu. On lave au toluène et on sèche. De cette manière, on obtient 6,25g de chlorhydrate de cis(+) (2S,3S) acétoxy-3 (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-5 (méthoxy-4 phényl)-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (5H)-1,5 one-4. Rendement: 92,4% P.F.: 210 C D:+ 116'5 (c = 17., eau). 21 - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du diastéréoi- somère trans(-)(2R,3S) des esters glycidiques de formule générale: _ - - / XC-OY iO0 dans laquelle Y représente un radical alkyle en C1-C8, caractérisé en ce que l'on fait-réagir une chlorhy- drine de formule générale: S S et/ou R o0 H3CO- dans laquelle Y a la même signification que précédem- ment, avec le 1,8-diazabicyclo /5,.4.07 undec-7ène dans un solvant approprié et à une température comprise entre -10 C et la température ambiante, pour fournir les composés désirés. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'on prépare un diastéréoisomére trans(-)(2R.3S) des esters glycidiques de formule générale I dans laquelle Y est choisi parmi un radical méthyle, éthyle, n-propyle. isopropyle; n-butyle, iso- butyle, tertiobutyle. n-pentyle. n-hexyle, n-heptyle et n-octyle. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le solvant approprié est choisi parmi un solvant aprotique polaire, un solvant apro- - 22 - tique apolaire, un solvant polaire protique et un-sol- vant polaire aprotique. 4. Procédé selon la revendication 3, carac- térisé en ce que le solvant est choisi parmi le di- chloréthane et un alcool. 5. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, caractérisé en ce que la température est comprise entre -10 C et +10'C. 6. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 5, caractérisé en ce que la chlorhydrine de formule II est sous forme de diastéréoisomère anti- (+)(2S,3S). 7. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisé en ce que la chlorhydrine de formule II est sous forme de diastéréoisomére- syn- (-)(2R,3S). 8. Procédé selon l'une quelconque des reven - dications 1 à 7, caractérisé en ce que la chlorhydrine de formule II est sous forme d'un mélange de diasté- réoisomères anti(+)(2S,3S) et syn(-)(2R,3S). 9. Chlorhydrines de formule générale S S,R O0 H3Co- CH-CH -Cc Oc II dans laquelle Y représente un radical alkyle en C -C8. 10. Chlorhydrines selon la revendication 9, caractérisées en ce que Y est choisi parmi un radical - 23 - méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle. tertiobutyle, n-pentyle, n-hexyle. n-heptyle et n-octyle. 11. Chlorhydrines selon la revendication 10. caractérisées en ce que Y représente le radical mé- thyle. 12. Chlorhydrines selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de diastéréoisomères anti(+)(2S,3S). 13. Chlorhydrines selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de diastéréoisomères syn(-)(2R,3S). 14. Chlorhydrines selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de mélanges de diastéréoisomères anti(+)(2S,3S) et syn(-)(2R,3S). 15. Anti(+)(2S,3S) chloro-2 hydroxy-3 (mé- thoxy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. 16. Syn(-)(2R,3S) chloro-2 hydroxy-3 (métho- xy-4 phényl)-3 propionate de méthyle. 17. Mélanges d'anti(+l)2S,3S) et syn(-)(2R.- 3S) chloro-2 hydroxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 propio- nates de méthyle. 18. Procédé de préparation de dérivés dia- stéréoisomères cisl+)(2S,3S) de benzothiazépine-1.5 one-4 de formule générale: Iz -OCH3 S I I 3 N I w zW Z N/ % W2 - 24 - dans laquelle W1, W2 et W3, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle en C1-C4 et Z représente un radical alkylène en C1-C4, caractérisé en ce que: a) on fait réagir une chlorhydrine de formule générale: S Set/ou R 0 II ,-H3C- -CH CHCOY OH Cl dans laquelle Y a la même signification que dans la revendication 1, avec le 1,8-diazabicyclo L5,4,OI undec-7ène dans un solvant approprié et à une température comprise entre -10'C et la température ambiante pour former les diastéréoisoméres trans(-)(2R.3S) des esters glycidiques de formule générale: H3CO- ^ " /0 \ H4' 11C-OY ôi dans laquelle Y a la meme signification que précédem- ment, b) on fait réagir le diastéréoisomère trans(-)(2R.,3S) ainsi obtenu avec l'amino-2 thiophénol pour donner un ester cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3 propionique de formule géné- rale: - 25 - -4H -OCH3 S "a' OH N2 2 dans laquelle Y a la même signification que précédem- ment, c) on saponifie l'ester cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (mé- thoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3 propionique ainsi.obtenu au moyen d'un agent basique, pour obtenir l'acide cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3.propionique, d) on cyclise par chauffage à une température allant de 100 à 140 C dans un hydrocarbure aromatique, l'a- cide cis(+)(2S,3S) hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-3 (amino-2 phénylthio)-3 propionique ainsi obtenu, ce qui fournit la cis(+)(2S,3S) hydroxy-3 (méthoxy-4 phé- nyl)-2 dihydro-2,3 benzothiazépine (5H)-1,5 one-4, e) on fait réagir ce dérivé cis(+)(2S,3S) de benzo- thiazépine avec un halogénure de formule générale: w / Hal-Z-N W2 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et W1, W2 et Z ont la même signification que précé- demment, ou un sel de cet halogénure, en preésence d'un agent basique et dans un solvant polaire, pour obtenir les dérivés cis(+)(2S,3S) de benzothiazépine-1,5 one-4 de formule générale - 26 - -OCH' S OH N H w 1 0 dans laquelle W1, W2 et Z ont la même signification que précédemment, f) on fait réagir, dans un solvant aprotique au reflux, le dérivé cis(+)(2S,3S) de benzothiazépine-1,5 one-4 ainsi obtenu avec un agent d acylation approprié i5 choisi parmi un anhydride de formule générale: O O Il dl W -C-O-C-W et un acide 3 3 de formule générale W3-C-OH dans lesquelles W3 représente un radical alkyle en C1-C4, pour obtenir les dérivés diastéréoisomères cis(+)(2S,3S) de benzothiazépine-1,5 one-4 désirés, que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. 19. Procédé selon la revendication 18, ca- ractérisé en ce que l'on prépare le diastéréoisomère cis(+)(2S,3S) de formule Ia dans laquelle W', W et W reprsentent chacunmthyle et Z repr3sente thylne représentent chacun'méthyle et Z représente éthylène.