FR 2653997 A1 19910510 FR 9013852 A 19901108 L'invention concerne des médicaments spécifiques et des procédés pour leur préparation, ces médicaments ayant des teneurs bien précises en substances actives. Ces médicaments conviennent par exemple pour la lutte contre les rétrovirus (par exemple les virus VIH) ou contre les maladies qui sont produites par des rétrovirus. Plus précisément, l'invention concerne les médicaments suivants, des procédés pour leur préparation et leur utilisation contre les rétrovirus et les maladies qui leur sont liés. A Des médicaments contenant au moins un composé de formule I Y%,'" (CH 2) n-C 02 H I SX SX sx sx dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-Ca et N est un nombre de 1 à 10, ou leurs sels utilisables thérapeutiquement, à l'exclusion de l'acide a-lipoïque et de l'acide dihydrolipoique, caractérisés en ce que l'unité posologique pour des préparations solides ou semi-solides contient de 20 mig & 6 g, en particulier de 50 mg à 2 g, de préférence de mg à 1 g ou même de 400 mg ou 500 mg à 1 g au total de la substance active I (en cas d'utilisation contre le SIDA, de préférence de 400 mg à 4 g en particuler de 1 g à 3 g de quantité totale de substance active I), ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions qui contiennent de 0,2 à 800 mg par ml, de préférence de 10 mg à 500 mg, en particulier de 40 mg à 200 mg par ml au total de la substance active I ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celle-ci. B Des médicaments contenant de l'acide c-lipoïque, qui sont caractérisés en ce que l'unité posologique pour des preparations solides ou semisolides contient de 51 mg à 6 g, en particulier de 100 mg à 2 g, de préférence de 200 mg à 1 g ou même de 400 mg ou 500 mg à 1 g d'acide olipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou sous forme de solutions injectables qui contiennent de 26 mg à 500 mg par ml, de préférence de 50 mg a 200 mg, en particulier de 100 mg par ml d'acide c-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions buvables qui contiennent de 0,2 à 500 mg par ml, de préférence de 1 mg à 50 mg, en particulier de 5 mg à 10 mg par ml d'acide c-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci. C Des médicaments contenant de l'acide dihydrolipoïque, qui sont caractérisés en ce que l'unité posologique pour des préparations solides ou semi-solides contient de 601 mg à 6 g, en particulier de 610 mg à 2 g, de préférence de 650 mg à 1 g d'acide dihydrolipoique ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions qui contiennent de 182 mg/ml à 1137 mg/ml, de préférence de 200 mg/ml & 1000 mg/ml, en particulier de 300 mg/ml & 500 mg/ml d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci. D Des médicaments selon l'une ou plusieurs des définitions données cidessus en A) à C), caractérisés en ce que les médicaments, qui contiennent au moins un composé de formule I en tant que substance active, contiennent en outre des excipients, adjuvants, stabilisants, agents de solubilisation et/ou diluants pharmaceutiques usuels, des stabilisants et/ou des agents de solubilisation pouvant être présents en outre dans le cas de solutions Dans ce cas, il peut être par exemple utilisé, comme stabilisants ou agents de solubilisation, les substances suivantes: alcools aliphatiques en C-C qui contiennent un, deux ou trois groupements hydroxy, polyéthylèneglycols ayant des poids moléculaires entre 200 et 600, amides organiques, acides a-aminés naturels et amines aliphatiques physiologiquement acceptables usuels, hydroxyethyl- theophylline, trométamol, éther monométhylique de diéthylèneglycol. E Un procédé de préparation d'un médicament, qui est caractérisé en ce qu'au mains un composé de formule I Y " (CH 2) n-CO 2 H I SX SX sx sx dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-Ce et N est un nombre de 1 à 10, ou ses sels utilisables thérapeutiquement, à l'exclusion de l'acide a- lipoïque et de l'acide dihydrolipoïque, est travaillé en préparations pharmaceutiques ou mis sous une forme utilisable thérapeutiquement avec des excipients et/ou des diluants ou autres ad Juvants pharmaceutiques usuels. F Un procédé de préparation d'un médicament, qui est caractérisé en ce qu'au mains un composé de formule I Y%. l/(CH 2) n-CO 2 H SX SX dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-Ce et N est un nombre de 1 à 10, ou ses sels utilisables thérapeutiquement, à l'exclusion de l'acide a- lipoïque et de l'acide dihydrolipoïque, est travaillé en préparations pharmaceutiques ou mis sous une forme utilisable thérapeutiquement avec des excipients et/au des diluants ou autres ad Juvants pharmaceutiques usuels, l'unité posologique pour des préparations solides ou semi-solides contenant de 20 mg à 6 g, de préférence de 50 mg à 2 g, en particulier de mg à 1 g ou même de 400 mg ou 500 mg à 1 g au total de la substance active I ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions qui contiennent de 0,2 à 800 mg par ml, en particulier de mg à 500 mg, de préférence de 40 mg à 200 mg par ml au total de la substance active I ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celle-ci. G Un procédé de préparation d'un médicament, qui est caractérisé en ce que de l'acide a-lipoïque ou de l'acide dihydrolipoïque est travaillé en préparations pharmaceutiques ou mis sous une forme utilisable thérapeutiquement avec des excipients et/ou des diluants ou autres adjuvants pharmaceutiques usuels, l'unité posologique, pour des préparations solides ou semi-solides dans le cas de l'acide a-lipoïque, contenant de 51 mg à 6 g, de préférence de 100 mg à 2 g, en particulier de 200 mg à 1 g ou même de 400 mg ou 500 mg à 1 g d'acide "-lipoïque ou d'un-sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci ou en ce qu'il s'agit, dans le cas de l'acide a-lipoïque, de solutions injectables qui contiennent de 26 mg à 500 mg par ml, de préférence de 50 mg à 200 mg, en particulier de 100 mg par ml d'acide o-lipoique ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions buvables qui contiennent de 0,2 à 500 mg par ml, de préférence de 1 mg à 50 mg par ml, en particulier de 5 mg à 10 mg par ml d'acide a-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, et l'unité posologique, pour des préparations solides ou semisolides dans le cas de l'acide dihydrolipoïque, contenant de 601 mg à 6 g, en particulier de 610 mg à 2 g, de préférence de 650 mg à 1 g d'acide dihydrolipoique ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci,ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d' émulsions qui contiennent de 182 mg/ml à 1137 mg/ml, de preférence de mg/ml à 1000 mg/ml, en particulier de 300 mg/ml à 500 mg/ml d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci. H Un procédé de préparation d'un médicament, qui est caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule I ou un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci avec une ou plusieurs des substances suivantes: amidon, cyclodextrine, urée, cellulose, dérivés cellulosiques, lactose, formaline-caséine, amidon modifié, stéarate de magnésium, hydrogénophosphate de calcium, acide silicique, talc; on granule ou on agglomère en pastilles le mélange obtenu, éventuellement avec une solution aqueuse ou alcoolique qui peut contenir, en tant que constituant, de la gélatine, de l'amidon, de la polyvinylpyrrolidone, un copolymére vinylpyrrolidone/acétate de vinyle et/ou du mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitanne; on homogénéise éventuellement le granulé ou les pastilles avec l'un ou plusieurs des adjuvants précités; et on presse le mélange sous forme de comprimes ou on en remplit des capsules ou on remplit des sachets avec le granulé ou les pastilles, les comprimés, capsules ou sachets contenant, dans l'unité posologique: a) dans le cas o il s'agit de composés de formule I à l'exclusion de l'acide c-lipoïque et de l'acide dihydrolipoique, de 20 mg à 6 g, en particulier de 50 mg à 2 g, de préférence de 100 mg à 1 g au total de la substance active I ou d'un sel de celle-ci; b) dans le cas o il s'agit d'acide a-lipoïque, de 51 mg à 6 g, en particulier de 100 mg à 2 g, de préférence de 200 mg à 1 g ou même de 400 mg ou 500 mg à 1 g d'acide a-lipoïque ou d'un sel de celui-ci; c) dans le cas o il s'agit d'acide dihydralipoïque, de 601 mg à 6 g, en particulier de 610 mg à 2 g, de préférence de 650 mg à 1 g d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel ce celui-ci. I Un procédé de préparation d'un médicament, qui est caractérisé en ce qu'on homogénéise et/ou on émulsionne en un mélange un composé de formule I ou un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, à une température entre 20 et 120 'C, éventuellement en présence d'un et/ou de plusieurs émulsionnants et/ou complexants, avec au moins l'une des substances suivantes: eau, glycérine, paraffine, vaseline, alcool aliphatique à 1225 atomes de carbone, acide monocarboxylique aliphatique à 15-20 atomes de carbone, mnnopalmitate de sorbitanne, ester d'acide gras et de polyoxyéthylènepolyol, mono ou polyalcool aliphatique de faible poids moléculaire, glycéride d'acide gras, cire, silicone, polyêthylèneglycol, un tel mélange constituant une préparation susceptible d'être étalée et contenant: a) dans le cas o il s'agit de composés de formule I à l'exclusion de l'acide dihydrolipoïque, de 0,1 à % en poids, en particulier de 0,5 à 20, de préférence de 1 à 10 % en poids au total de la substance active I (y compris l'acide x-lipoïque) ou d'un sel de celleci; b) dans le cas o il s'agit d'acide dihydrolipoïque, de 21 à 99, en particulier de 25 à 70, de préférence de 30 à 40 % en poids d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel de celui-ci. J Un procédé de préparation d'un médicament, qui est caractérisé en ce qu'on dissout un composé de formule I ou un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, à une température comprise entre 20 et 100 'C, éventuellement en présence d'un complexant et/ou d'un émulsionnant, dans de l'eau, dans des alcools inoffensifs physiologiquement, dans du diméthylsulfoxyde, dans de l'oxyde de polyéthylène, dans des huiles ou dans des mélanges de ces substances, et éventuellement on complète la solution ainsi obtenue avec une quantité d'eau, d'alcool, de diméthylsulfoxyde, d'oxyde de polyéthylène ou d'huile telle que la solution finale, la suspension finale ou l'émulsion finale contienne: a) dans le cas o il s'agit de composés de formule I à l'exclusion de l'acide a-lipoïque et de l'acide dihydrolipoïque, de 0,2 mg à 800 mg/ml, en particulier de 10 mg à 500 mg, de préférence de 40 mg à 200 mg/ml au total de la substance active I ou d'un sel de celle-ci; b) dans le cas o il s'agit de solutions injectables de l'acide c-lipoïque, de 26 mg à 500 mg/ml, en particulier de 50 mg à 200 mg, de préférence 100 mg/ml d'acide x-lipoïque ou d'un sel de celui-ci; c) dans le cas o il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions buvables de l'acide "- lipoïque, de 0,2 à 500 mg/ml, de préférence de 1 mg & mg/ml,-en particulier de 5 mg à 10 mg/ml d'acide a-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci; d) dans le cas o il s'agit d'acide dihydrolipoïque, de 182 mg/ml à 1137 mg/ml, de préférence de 200 mg/ml à 1000 mg/ml, en particulier de 300 mg/ml à 500 mg/ml d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci. K Un procédé de préparation d'un medicament, qui est caractérisé en ce que la préparation de ce médicament, qui contient au moins un composé de formule I en tant que substance active, est effectuée en outre avec addition de stabilisants et/ou d'agents de solubilisation usuels. L Un procédé de préparation d'un médicament, qui est caractérisé en ce que les substances suivantes sont ajoutées en outre lors de la préparation, en tant que stabilisants ou agents de solubilisation: alcools aliphatiques en C 2 a-C 4 qui contiennent un, deux ou trois groupements hydroxy, polyéthylèneglycols ayant des poids moléculaires entre 200 et 600, amides organiques, acides a-aminés naturels et amines aliphatiques physiologiquement acceptables usuels, hydroxyéthyl- théophylline, trométamol, éther monomethylique de diéthylèneglycol. M L'utilisation d'un composé de formule I et de ses sels utilisables pharmaceutiquement pour la préparation de médicaments qui conviennent pour la lutte contre des maladies, par exemple celles qui sont produites par des rétrovirus. Les médicaments en question peuvent aussi être utilisés en mélange avec d'autres substances pharmacologiquement actives En particulier, les substances actives de formule I peuvent aussi être combinées avec d'autres agents actifs contre les rétrovirus, en particulier VIH, par exemple avec la didésoxyinosine, la didésoxycytidine, et en particulier avec l'interféron a et/ou l'azidothymidine (AZT). Chacun des médicaments selon l'invention peut contenir, en tant que substance active, un seul composé de formule I, mais aussi deux ou plusieurs composés de formule I Dans ce dernier cas, les doses indiquées se rapportent toujours à la somme des substances actives de formule I, c'est-à-dire au composant I ou composant a. Il en va de même dans le cas de combinaisons, par exemple de combinaisons avec d'autres substances a activité antirétrovirale (composant b) Là encore, il peut être utilisé, comme composant b, une seule substance à activité antirétrovirale, mais aussi deux ou plusieurs (de préférence deux) de ces substances; là encore, dans ce dernier cas, les doses indiquées à cet égard s'appliquent toujours à la somme des substances à activité antirétrovirale présentes chaque fois. L'expression "unité posologique" se rapporte toujours à une dose individuelle qui peut être administrée même à plusieurs reprises par jour. Dans le cas o la dose est indiquée sous la forme d'unités enzymatiques, il s'agit de la dose qui convient pour un jour entier, une telle dose étant donnée en une fois, mais de préférence par prises réparties sur la journée (par exemple sous forme de perfusions). L'indication de la dose en unités enzymatiques s'applique en particulier à des combinaisons avec l'interféron a. En outre, l'invention concerne l'utilisation de composés de formule I y N 1 XN 1 ( CH 2) n-CO 2 H H sx sx dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-Cs et N est un nombre de 1 à 10, ou de leurs sels utilisables thérapeutiquement, pour la lutte contre des rétrovirus, en particulier contre le virus de l'immunadéficience humaine (VIH), ainsi que d'agents pour le traitement de maladies qui sont ou seront produites par des rétrovirus, agents qui contiennent, en tant que substances actives, des composés de formule I au des sels utilisables thérapeutiquement de ceux-ci De tels médicaments peuvent contenir des excipients, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques usuels. L'invention concerne donc aussi un procédé de formulation de substances actives de formule I avec des excipients, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques usuels, en un médicament pour le traitement de maladies -produites par des rétrovirus. Les agents pour la lutte contre les rétrovirus contiennent par exemple les substances actives de formule I dans une quantité telle qu'avec une administration en une ou plusieurs fois par jour, il en résulte dans l'organisme un taux de substance active compris entre 3,5 et 200 mg/kg de poids corporel. L'invention concerne en outre un produit pour la lutte contre les rétrovirus, produit qui est caractérisé en ce qu'il contient, en dehors des excipients et/ou diluants ou adjuvants pharmaceutiques usuels, a) un composé de formule I Y (CH 2)n-CO 2 H sx SX dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en CiCa et N est un nombre de 1 à 10 et b) une autre substance à activité antirétrovirale au un sel physiologiquement inoffensif de chacune de ces deux substances actives, dans une proportion produisant un effet synergique, et en ce qu'il se présente sous une ll forme qui permet une application thérapeutique, aussi bien commune que séparée, des deux substances actives. L'autre substance active contre les rétrovirus peut être par exemple l'azidothymidine (AZT), la didésoxyinosine (DDI), l'interféron a ou la didésoxycytidine (DDC>. Le produit précédemment mentionné est par exemple caractérisé en ce qu'il entre dans la combinaison, pour une partie en poids d'un composé de formule I (composant actif I ou composant a), de 0,01 & 100 parties de l'autre composant b) ou, pour 1 mg de composant actif I (composant a), de 20 à 200 000 unités enzymatiques de l'autre composant, ou en ce que dans l'unité posologique, la combinaison contient de 50 mg à 6 g, de s 15 préférence de 200 mg à 2 g de composant actif I et de 10 à 300 mg, de préférence de 50 à 200 mg ou de 5 x 105 a 8 x 10 % unités enzymatiques, de préférence de 1 x 10 à 4 x 10 unités enzymatiques de l'autre composant b). En plus, un tel agent/produit peut aussi contenir des vitamines, par exemple de la vitamine Bl et/ou E. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un produit tel que décrit ci-dessus, procédé qui est caractérisé en ce qu'on travaille 1 partie en poids de composant actif I et de 0,01 à 100 parties en poids ou de 20 à 200 000 unités enzymatiques de l'autre composant b), les substances actives pouvant aussi être sous forme de leurs sels, avec des excipients et/ou diluants ou adjuvants usuels et éventuellement avec addition de vitamines, de façon & obtenir des produits qui contiennent, dans l'unité posologique, de mg à 6 g de composant actif I et de 10 à 300 mg ou de x 10 à 8 x 10 r unités enzymatiques de l'autre composant b). Les composés de formule I, y compris l'acide o- lipoïque et l'acide dihydrolipoïque, peuvent aussi être utilisés sous forme de leurs isomères optiques (formes R(+) et S(-), les composés I se présentent ordinairement sous forme de racemates) ou sous des formes diastéréoisomêres pour la préparation de compositions et de préparations pharmaceutiques, ainsi que pour l'application indiquée Entrent de préférence en ligne de compte, comme composés de formule I, l'acide ca- lipoïque et l'acide dihydrolipoique (racémates et énantioméres correspondants). L'acide a-lipoïque est largement répandu sous forme du racémate (Thioctsâure E = acide thioctique) dans le règne végétal et animal; il agit comme coenzyme dans de nombreuses réactions enzymatiques, il représente un facteur de croissance pour beaucoup de bactéries et de protozoaires et il est utilisé dans les intoxications par les amanites En outre, le racémate d'acide a- lipoïque présente des propriétés antiphlogistiques, antinociceptives (analgésiques) et cytoprotectrices. L'acide thioctique est commercialisé comme médicament pour les indications suivantes: Dégénérescence graisseuse du foie et cirrhose graisseuse, en particulier due à l'alcool, Hépatite chronique, Altération du foie due à l'intoxication par champignons, Complications nerveuses du diabète, Neuropathie alcoolique. L'acide dihydrolipoique est l'acide 6,8-dimercapto- octanoïque On sait, d'après des recherches sur animaux, que l'acide dihydrolipoïque inactive des venins de serpents Ces recherches ont été effectuées par exemple sur des rats et des souris et on a utilisé des solutions dans l'eau ou dans du sérum physiologique qui contenaient le venin de serpent et l'acide dihydrolipoïque. Dans les préparations connues Jusqu'à maintenant, l'acide a-lipoïque et l'acide dihydrolipoïque sont presents en quantités relativement faibles Les médicaments selon l'invention, avec de plus grandes quantités d'acide a-lipoïque ou d'acide dihydrolipoique, sont nouveaux; en outre, il n'était pas évident que ces substances actives en doses plus fortes produisent des effets pharmaceutiques plus avantageux, en particulier dans le traitement du SIDA. La préparation des médicaments selon l'invention s'effectue de façon connue en soi, les adjuvants pharmaceutiques usuels, ainsi que d'autres excipients et diluants connus pouvant être utilisés Entrent par exemple en ligne de compte, en tant qu'excipients et adjuvants de ce genre, les substances qui sont conseillées ou indiquées dans les publications suivantes comme adjuvants pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés; Ullmanns Enzyklopâdie der technischen Chemie, volume 4 ( 1953), pages 1 à 39; Journal of Pharmaceutical Science, volume 52 ( 1963), pages 918 sqq; H v Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete, Pharm Ind, n 2 ( 1961), pages 72 sqq; Dr H P Fiedler, Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg ( 1989 >. La transformation pharmaceutique et galénique des composés de formule I s'effectue suivant les méthodes standard usuelles Par exemple, les substances actives et les adjuvants ou excipients sont bien mélangés par agitation ou homogénéisation (par exemple au moyen d'appareils mélangeurs usuels>, en procédant en général à des températures comprises entre 20 et 50 'C, de préférence entre 20 et 40 'C, en particulier à la température ambiante Par ailleurs, on se référera à l'ouvrage de référence suivant: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978. L'application des médicaments peut s'effectuer sur la peau ou les muqueuses ou à l'intérieur du corps, par exemple par voie orale, digestive, pulmonaire, nasale, linguale, intraveineuse, intra-artérielle, intra- cardiaque, intramusculaire, intrapéritonéale, intra- dermique ou souscutanée En cas de formes de préparation parentérales, il s'agit en particulier de produits stériles ou stérilisés. Les composés de formule I peuvent aussi être utilisés sous forme de leurs sels utilisables thérapeutiquement. Entrent par exemple en ligne de compte, comme formateurs de sels, les bases ou cations usuels qui sont acceptables physiologiquement sous la forme de sels On citera par exemple les corps suivants: métaux alcalins ou alcalino-terreux, hydroxyde d'ammonium, acides aminés basiques tels que l'arginine et la lysine, amines de formule N Ri R 2 R 3 dans laquelle les restes R 1, R 2 et R 3 sont identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène, des restes alkyle en Cl-C ou oxyalkyle en Cl-CA, telles que la mono et la diéthanolamine, le 1- amino-2-propanol, le 3-amino-1-propanol; alkylène- diamines renfermant une chaîne alkylène de 2 à 6 atomes de carbone, telles que l'éthylènediamine ou l'hexaméthylènetétramine; composés aminés cycliques saturés à 4-6 atomes de carbone dans le noyau, tels que la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine, la morpholine; N-méthylglucamine, créatine, trométanol. Dans le cas o les composés de formule I sont utilisés sous forme de leurs sels, le formateur de sel peut aussi être mis en réaction en excès, c'est-à-dire dans une quantité plus grande que la quantité équimolaire. On citera, comme exemples d'excipients et d'ad Juvants, les gélatines, les sucres naturels tels que le sucre de canne ou le lactose, la lécithine, la pectine, l'amidon (par exemple l'amidon de maïs ou l'amylose), les cyclodextrines et les dérivés de cyclodextrine, le dextrane, la polyvinylpyrrolidone, l'acétate de vinyle, la gomme arabique, l'acide alginique, le tylose, le talc, l'huile de lycopode, l'acide silicique (par exemple colloïdal), la cellulose, les dérivés cellulosiques (par exemple des éthers de cellulose dans lesquels les groupements hydroxy de la cellulose sont éthérifiés partiellement avec des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxyalcools aliphatiques saturés inférieurs, par exemple la méthyloxypropylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxy- propylméthylcellulose, le phtalate d'hydroxypropyl- méthylcellulose), les acides gras, ainsi que les sels de magnésium, de calcium ou d'aluminium d'acides gras à 12- 22 atomes de carbone, en particulier saturés (par exemple les stéarates), les émulsionnants, les huiles et les graisses, en particulier végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de maïs, l'huile de blé, l'huile de tournesol, l'huile de foie de morue, chacune pouvant être hydrogénée>, les esters de glycérine et les esters de polyglycérine et d'acides gras saturés C Hz O à Ca Hs Om et leurs mélanges, les groupements hydroxy de la glycérine étant complètement estérifiés ou ne l'étant qu'en partie (par exemple des mono-, di et triglycérides), les mono ou polyalcools et les polyglycols tels que les polyéthylèneglycols et les dérivés de ceux-ci, les esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés ( 2 à 22 atomes de carbone, en particulier 10 à 18 atomes de carbone) et de mono-alcools aliphatiques ( 1 à 20 atomes de carbone) ou de polyalcools tels que les glycols, la glycérine, le diéthylèneglycol, le pentaérythritol, le sorbitol, le mannitol, etc, qui peuvent être éventuellement éthérifiés, les esters de l'acide citrique et d'alcools primaires, l'acide acétique, l'urée, le benzoate de benzyle, les dioxolannes, les glycérine-formals, l'alcool tétrahydrofurfurylique, les éthers de polyglycol et d'alcools en Ci-Ci 2, le diméthylacétamide, les lactamides, les lactates, les éthylcarbonates, les silicones (en particulier les polydiméthylsiloxanes de viscosité moyenne), le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium, le carbonate de magnesium ou similaires. Entrent aussi en ligne de compte, conmme autres adjuvants, les substances qui produisent le délitement (appelées désintégrants), telles que; polyvinylpyrrolidone réticulée transversalement, carboxyméthylamidon sodique ou cellulose microcristalline Il est également possible d'utiliser des matières d'enrobage Ce sont par exemple des polymères et des copolymères de l'acide acrylique et/ou de l'acide méthacrylique et/ou de leurs esters; des copolymères d'esters d'acides acrylique et méthacrylique ayant une faible teneur en groupements ammonium (par exemple l'Eudragit RS), des copolyméres d'esters d'acides acrylique et méthacrylique et de méthacrylate de triméthylammonium (par exemple l'Eudragit RL); l'acétate de polyvinyle; des graisses, des huiles, des cires, des alcools gras; le phtalate ou l'acétate- succinate d'hydroxypropylméthylcellulose; l'acétate- phtalate de cellulose; l'acétate-phtalate d'amidon ainsi que l'acétatephtalate de polyvinyle; la carboxyméthylcellulose; le phtalate de méthylcellulose, le succinate ou le phtalate-succinate de méthylcellulose,ainsi que le semiester de méthylcellulose et d'acide phtalique; la zéine; l'éthylcellulose et le succinate d'éthylcellulose; le shellac, le gluten; l'éthylcarboxyéthylcellulose; un copolymère acrylate d'éthyle/anhydride maléique; un copolymère anhydride maléique/vinylméthyléther; un copolymère styrène/acide maléique; un copolymère acrylate de 2- éthylhexyle/anhydride maléique; un copolymére acide crotonique/acétate de vinyle; un copolymère acide glutamique/ester d'acide glutamique; le glycéromonooctanoate de carboxyméthylcellulose; l'acétate-succinate de cellulose; la polyarginine. Entrent en ligne de compte, comme agents de plastification pour des matières d'enrobage, les substances suivantes: esters d'acides citrique et tartrique (citrate d'acétyltriéthyle, citrate d'acétyltributyle, de tributyle, de triéthyle); glycérine et esters de glycérine (diacétate, triacétate de glycérine, monoglycérides acétylés, huile de ricin); des esters d'acide phtalique ou similaires. Entrent par exemple en ligne de compte, pour des solutions ou suspensions injectables, des diluants ou solvants non toxiques, compatibles avec l'administration parentérale, comme par exemple les suivants: eau, 1,3- butanediol, éthanol, 1,2-propylèneglycol, polyglycols en mélange avec de l'eau, glycérol, liquide de Ringer, solution isotonique de chlorure de sodium ou même huiles durcies, y compris mono ou diglycérides synthétiques, -ou acides gras tels que l'acide oléique. Des agents de solubilisation ou des émulsionnants connus et usuels peuvent être utilises dans la confection des préparations Entrent par exemple en ligne de compte les agents de solubilisation et émulsionnants suivants: polyvinylpyrrolidone, esters de sorbitanne et d'acides gras tels que le trioléate de sorbitanne, phosphatides tels que la lécithine, gomme arabique, gomme adragante, monooléate de sorbitanne polyoxyôthylé et autres esters d'acides gras et du sorbitanne éthoxylés, graisses polyoxyéthylées, oléotriglycérides polyoxyéthylés, oléotriglycérides linolisés, produite de condensation d'oxyde de polyéthylène et d'alcools gras, d'alkylphénols ou d'acides gras, ou 1-méthyl-3-( 2-hydroxyéthyl)- imidazolidone-( 2) Polyoxyéthylé signifie ici que les substances en question contiennent des chaînes polyoxyéthylène dont le degré de polymérisation se situe en général entre 2 et 40 et en particulier entre 10 et 20. De telles substances polyoxyéthylées peuvent être obtenues par exemple par réaction de composés contenant des groupements hydroxy (par exemple des mono ou diglycérides ou des composés insaturés comme par exemple ceux qui contiennent des restes acide oléique) avec de l'oxyde d'éthylène (par exemple 40 moles d'oxyde d'éthylène pour 1 mole de glycéride). On citera, comme exemples d'oléotriglycérides, l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de maïs. Cf aussi Dr H P Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", 1971, pages 191-195, Pour des solutions aqueuses injectables et buvables, on utilise en particulier les substances suivantes comme stabilisants ou agents de solubilisation: mono et polyalcools aliphatiques inférieurs à 2-4 atomes de carbone tels que éthanol, n-propanol, glycérine, polyéthylèneglycols ayant des poids moléculaires entre 200 et 600 (par exemple sous forme de solution aqueuse a 1-40 %), monoéthyléthers de diéthylèneglycol, 1,2- propylèneglycol, amides organiques, par exemple amides d'acides carboxyliques aliphatiques en Ci-Cs avec l'ammoniac ou des amines primaires, secondaires ou tertiaires en C 1-C ou hydroxylamines en C,-C^ telles que urée, uréthane, acétamide, N-méthylacétamide, N,N- diéthylacétamide, N,N-diméthylacétamide, amines et diamines aliphatiques inférieures à 2-6 atomes de carbone telles que éthylènediamine, hydroxyéthylthéophylline, trométamol (par exemple sous forme de solution aqueuse à 0,1-20 %), acides aminés aliphatiques. En ce qui concerne les acides aminés, il s'agit par exemple d'acides aminés ayant la structure suivante: R' CH COMH N Hm dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un reste phényle, un reste indolyl-( 3 >-méthyle, un reste imidazolyl-( 4)-mèthyle, un groupement alkyle en Ct-Cio ou un groupement alkyle en Ci-Cio qui est substitué par un groupement hydroxy, un groupement carboxy, un groupement alcoxy en C-u-C, un groupement mercapto, un groupement Ci-Ca-alkylthio, un groupement amino, un groupement phényle, un groupement hydroxyphényle, un groupement C 2-Cs-alcanoylamino ou un groupement Ci-C- alcoxycarbonyle. Entrent par exemple en ligne de compte, pour des solutions buvables ou injectables, les formulations suivantes: Acide "lipoïque 10 % L-Lysine 7,66 % Ethylènediamine 0,27 % Eau 82,07 % Acide alipoïque 10 % L-Lysine 7,66 % Trométamol 1 % Eau 81,34 % Acide dihydrolipoïque 1 % Trométamol 0,9 % Ethylènediamine 0,38 % Eau g 7,72 % Acide dihydrolipoïque 1 % Trométamol 1,5 % 1,2-Propylèneglycol 20 % Nicotinamide 10 % Eau 67,5 % En outre, l'addition d'agents de conservation, de stabilisants, de substances tampons, d'agents corrigeant le goût, d'édulcorants, de colorants, d'antioxydants et de complexants-ou similaires est possible. Entrent par exemple en ligne de compte, comme complexants, des chélateurs tels que l'acide éthylènediaminetétra-acétique, l'acide nitrilo- triacétique, l'acide diéthylènetriaminepenta-acétique, ainsi que leurs sels. Entrent en outre en ligne de compte, en tant que complexants, ceux qui enferment l'acide R ou S-a- lipoique dans un espace creux On citera, comme exemples de ceux-ci, l'urée, la thio-urse, les cyclodextrines, l'amylose Il y aura éventuellement lieu, pour la stabilisation de la molécule de substance active, de régler le p H dans la gamme d'environ 6 à 9 avec des bases ou des tampons acceptables physiologiquement. -D'une manière générale, un p H aussi neutre que possible à faiblement alcalin (jusqu'à 8) est préféré. Comme antioxydants, on utilisera par exemple le sulfite de sodium, l'hydrogénosulfite de sodium, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, le palmitate, le myristate ou le stéarate d'ascorbyle, l'acide gallique, les esters alkyliques d'acide gallique, le butylhydroxyanisole, l'acide nordihydro- guaïarétique, les tocophérols ainsi que des synergistes (substances qui fixent les métaux lourds par complexation, par exemple la lécithine, l'acide ascorbique, l'acide phosphorique, l'acide éthylène- diaminetétra-acétique, des citrates, les tartrates). L'addition des synergistes renforce considérablement l'action anti-oxygène des antioxydants. Entrent par exemple en ligne de compte, comme agents de conservation, l'acide sorbique, les esters d'acide p- hydroxybenzoïque (par exemple les esters alkyliques inférieurs), l'acide benzoïque, le benzoate de sodium, l'alcool trichlorisobutylique, le phénol, le crésol, le chlorure de benzéthonium, la chlorhexidine et les dérivés de la formaline. Les composés de formule générale I selon l'invention possèdent en particulier une action inhibitrice de la croissance à l'égard de rétrovirus, en particulier du virus de l'immunodéficience humaine (VIH, par exemple VIH-1, VIH-2) et une action d'activation et d'accélération de la croissance sur les cellules mononucléaires du sang périphérique Par exemple, les composés I ralentissent ou inhibent la multiplication du virus. Entrent par exemple en ligne de compte, en tant que rétrovirus contre lesquels agissent les composés/produits selon l'invention, les virus VIH, les virus à ARN oncogènes, les spumavirus. Par exemple, les composés de formule I présentent, à l'égard de VIH (types 1 et 2), une bonne action inhibitrice de la croissance, qui peut être mise en évidence in vitro par exemple par les procédés d'essais virologiques-cytobiologiques suivants: 1 Test de réduction de plages 2 Test de réduction des effets cytopathogènes (CPE) 3 Détermination des transcriptases réverses dans le liquide surnageant de la culture 4 Détermination de l'antigène p 24 dans le liquide surnageant de la culture. C'est ainsi par exemple qu'avec l'administration en une seule fois de 0, 035 mg/ml de composé I (par exemple d'acide c-lipoïque racémique), le nombre des virus infectieux (par exemple VIH-1) dans le liquide surnageant de la culture cellulaire est abaissé de 100 % dans le témoin positif à O % Dans ce procédé d'essai, un effet d'inhibition du virus peut déjà être mis en évidence avec de très faibles doses, par exemple de 0,001 mg/ml. D'une façon générale, on indiquera par exemple, comme gamme posologique efficace (essai tel que ci-dessus), 0,0035 à 0,091 mg/ml, en particulier 0,035 à 0,070 mg/ml. Pour les essais in vitro, la substance active de formule I est mise en oeuvre par exemple dans l'alcool benzylique servant de solvant. Pour l'étude in vitro des caractéristiques de réplication de rétrovirus, en particulier de VIH, on peut utiliser par exemple les substrats suivants: 1 Milieu RPNI 1640 contenant le virus, par exemple i X Liquide 041-01875 (milieu de culture synthétique de Gibeo selon Moore, Gerner et Franklin, H A ( 1967), J.A M A 199; 519) avec une concentration de 2 x 103 à 1 x 104 d'unités infectieuses (PFU)/ml. 2 Lignées cellulaires de clones de Jurkat E 6-1, Sup T 1 et He La CT 4. Lignée cellulaire de clone de Jurkat E 6-1 Type de cellules: leucémie humaine à lymphocytes T. Milieu de développement: RPMI 1640, 90 %; sérum de foetus de veau, 10 % Milieu de congélation: milieu de culture, 90 %; diméthylsulfoxyde, 10 % Part de cellules vivantes: 80 % Caractéristiques de développement: les cellules subissent un repiquage tous les 2 à 3 jours Le nombre de cellules doit être maintenu entre 10, et 101 cellules/ml Morphologie: lymphocytaire Caryologie: non indiquée Stérilité: bactéries et mycoplasmes, négatif Transcriptase réverse: négatif Caractéristiques spéciales: ce clone de Jurkat-FHCRC (Dr Kendall Smith, Dartmouth) produit de grandes quantités d'interleukine-2 (IL-2) après stimulation appropriée Les cellules peuvent être induites à sécréter de l'interféron X et elles sont CD 4 + Source: ATCC par le Dr Arthur Weiss. Références: Journal of Immunology, 133:123, 1984. Lignée cellulaire Sup-T 1 Type de cellules: lymphome à lymphocytes T non hodgkinien Milieu de développement: milieu de McCoy A, 85 %; sérum de foetus de veau, 15 % Les cellules se développent sur une couche alimentaire (milieu complet avec 10 % de sérum humain normal et 0,5 % d'agar-agar) Xilieu de congélation: milieu de culture 90 %; diméthylsulfoxyde, 10 % Part de cellules vivantes: 80 % Caractéristiques de développement: les cellules subissent un repiquage lorsque la concentration de cellules devient supérieure à 5 x l O/ml Pour le repiquage, la culture est diluée à 1:10-1:20 avec du milieu de développement frais. Morphologie: lymphocytaire mature Caryologie: non indiquée Stérilité: bactéries et mycoplasmes, négatif Transcriptase réverse: négatif. Caractéristiques spéciales: les cellules sont Td T positives, CALLA négatives, DR négatives Elles expriment l'antigène pan T, ne comportent pas de récepteur d'érythrocytes de mouton et expriment des taux élevés de CD 4 de surface Source: Dr James Hozie, références: Cancer Research 44:5657, 1984. Lignée cellulaire He La T 4- Type de cellules: épithélioïdes humaines Milieu de développement: milieu de culture composé de différents acides aminés et d'électrolytes pour la culture de cellules épithéliales (par exemple milieu essentiel minimal de Dulbecco, DME), 90 %; sérum de veaux nouveau-nés, 10 % Milieu de congélation: milieu de culture, 95 %; glycérine, 5 %, sans antibiotiques. Part de cellules vivantes, 80 % Caractéristiques de développement semblables à celle de la lignée d'origine Morphologie: semblable à celle de la lignée d'origine Caryologie: non indiquée. Stérilité: bactéries et mycoplasmes, négatif. Transcriptase réverse, négatif Caractéristiques particulières: avant le transfert de gènes produit par le rétrovirus avec l'AD Nc CD 4, ces cellules n'expriment pas de CD 4 de surface et ne sont pas sensibles à l'infection par le virus du SIDA Après la transfection, les cellules CD 4 + permettent l'infection par le virus du SIDA et l'induction de syncytes Source: Dr Richard Axel Références: Cell 47:333, 1986. Autres détails sur la réplication de VIH par l'acide a- lipoïque in vitro L'action inhibitrice est démontrée sur une lignée cellulaire infectée de façon permanente par VIH-1. Préparation d'une lignée cellulaire infectée de façon permanente par VIH1 1 Des cellules négatives (non infectées) (par exemple Nolt 4) sont prélevées dans le flacon de culture avec du milieu de culture RPNI 1640 et elles sont séparées par centrifugation dans un récipient approprié Comme cellules négatives, on peut utiliser en principe les cellules de toute lignée de lymphocytes T CD 4- récepteur-positifs Entrent par exemple en ligne de compte les lignées cellulaires suivantes, disponibles dans le commerce: H 9, Hut 78, Sup Tl, Jurkat, Molt 4 La lignée Molt 4 est par exemple une lignée de lymphocytes T monoclonale provenant de sang périphérique d'un cancéreux Les lignées de lymphocytes T dérivent de tumeurs humaines, par exemple de certaines formes de leucémie De telles lignées cellulaires se développent de façon permanente tant qu'elles sont maintenues dans un milieu nutritif approprié et à une concentration en C Om convenable dans une étuve d'incubation à 37 C On peut se procurer ces lignées auprès de l'organisme dit American Type Culture Collection (ATCC). 2 Ces cellules Molt 4 sont ensuite remises en suspension (reprises) dans du milieu de culture à forte teneur en virus (RPNI 1640 + 10 % de sérum de foetus de veau), introduites dans un flacon de culture et mises en incubation (cultivées) pendant 12 h environ dans l'étuve d'incubation à 37-C et 5 % de CO> De la sorte, une partie (selon la concentration du virus infectieux) des cellules est infectée. 3 Au bout de 12 h, les cellules sont de nouveau séparées par centrifugation et remises en suspension dans du milieu frais RPXI 1640, ne contenant pas de virus), puis cultivées dans l'étuve d'incubation pendant 4 semaines environ. 4 Pendant ce temps, le milieu est changé complètement une fois par semaine (avec séparation par centrifugation, remise en suspension, etc) et des cellules négatives, non infectées sont ajoutées. Au bout d'environ 4 semaines, 80 à 1007 des cellules sont infectées = lignée cellulaire infectée de façon permanente L'infection est déterminée par exemple par immunofluorescence Les cellules ainsi infectées produisent VIH dans une gamme de titrage d'environ 10- à 10 unités infectieuses (PFU) La lignée de cellules tumorales (Molt 4) ainsi infectée de façon permanente est traitée pendant trois semaines avec 70 gg d'acide a-lipoïque/ml Pendant ce temps, le milieu de culture et l'acide a-lipoïque sont renouvelés tous les trois jours et l'activité du virus est déterminée par le test de transcriptase réverse et le test de plages Le test de transcriptase réverse donne la quantité relative de virus formé (ainsi que de particules endommagées par l'infection), tandis que le test de plages ne permet de déterminer que les unités de virus infectieux L'ordre de grandeur de concentration choisi de 70 kg/ml est environ 10 à 20 fois supérieur aux taux plasmatiques qui ont été mesurés avec la posologie normale par voie orale sans effets secondaires Avec cette posologie, le taux de prolifération ou la létalité de lymphocytes du sang périphérique n'est pratiquement pas influencé. Les figures 1 à 3 donnent les résultats des essais la figure 1 indique la réduction de plages et de transcriptase réverse, en fonction du temps (en jours) et montre l'influence de l'acide ct-lipoïque ( 70 gg/ml) sur des cellules MOLT-4 infectées de façon permanente, la réduction des comptes de transcriptase réverse et des plages comptées étant donnée en % du témoin positif; la figure 2 donne la réduction de la transcriptase rêverse (Tr) en fonction du temps (en jours) et montre l'influence de l'acide a-lipoïque ( 35 pg/ml) en combinaison avec l'interféron a recombinant ( 70 unités enzymatiques/ml) sur des cellules de Jurkat fraîchement infectées, la réduction des comptes de transcriptase réverse étant indiquée en Z du témoin positif, et la figure 3 indique la réduction des plages en % du témoin positif en fonction du temps et montre l'influence de l'acide a-lipoïque ( 35 jug/ml) en combinaison avec l'interféron a recombinant ( 70 unités enzymatiques/ml) sur des cellules de Jurkat fraîchement infectées. Comme le montrent les courbes de la fig 1, le nombre des unités de virus infectieux tombe déjà aux alentours de O au bout de 3 jours, ce qui correspond à une réduction de presque 100 % Le nombre des unités de virus produites ne baisse qu'à partir du 6 ème jour et il atteint une réduction de 90 % après trois semaines. Ces résultats mettent en évidence la forte puissance antivirale de l'acide a-lipoïque Comme second résultat important, il y a aussi lieu de constater qu'il ne s'est pas manifesté ou esquissé de développement d'accoutumance après trois semaines pour l'ordre de grandeur de concentration de 70 jg/ml Cela est important, en particulier pour un traitement de longue durée de personnes infectées. Si l'on veut comparer l'action in vitro de l'acide a- lipoïque avec celle d'autres agents qui sont déjà utilisés avec succès dans la thérapie du SIDA, on dispose de l'interféron a On suppose que l'action antivirale de cette substance se situe au plan post- transductionnel, c'est-à-dire qu'un effet inhibiteur sur le processus dit de "budding" ou bourgeonnement des virus est discuté De même que l'acide ac-lipoïque, l'interféron a agit donc sur la cellule déjà infectée. Afin de comparer les deux composés, des cellules de Jurkat fraîchement divisées ont été infectées avec VIH ( 8 x 103 PFU>, puis de l'interféron a recombinant (I Fr) ( 70 unités/ml) ou 35 ng/ml d'acide a-lipoïque ont été introduits à la pipette Il a été mis fin à l'essai au bout de 7 jours, pour évaluer en particulier le développement de la première génération de virus Les deux substances ont manifesté une inhibition comparable de la réplication virale dans les cellules infectées non prétraitées (fig 2 et 3) Toutefois, alors que l'I Fr présente un effet inhibiteur plus marqué dans le test de la transcriptase réverse (mesurant la quantité relative de virions produits, fig 2), l'inhibition dans le test des plages (donnant le nombre exact de virions infectieux, fig 3) est plus nette pour l'acide a-lipoïque La combinaison des deux substances produit un effet additif. Dans le traitement du SIDA, les composés de l'invention peuvent être également combinés, en particulier avec 1 'AZT, car 1 'AZT a un mécanisme d'action différent L'AZT inhibe la transcriptase réverse et, par conséquent, il agit principalement sur des cellules non infectées En revanche, une fois qu'une cellule a été infectée, l'AZT ne peut plus inhiber le développement du virus, contrairement à l'acide a-lipoïque. Préparation de cellules fraîchement infectées 1 Comme ce qui a été décrit pour la préparation d'une lignée cellulaire infectée de façon permanente par le VIH-1, y compris le point 2. 2 Des cellules sont reprises dans du milieu frais et elles peuvent être désormais qualifiées de cellules fraîchement infectées A la différence de cellules infectées de façon permanente, beaucoup moins de cellules sont porteuses de virus, mais elles se comportent néanmoins de façon synchrone, c'est-à-dire que la première et la seconde générations de virus sont libérées relativement en même temps le 3 ème et le 7 ème jour environ dans le liquide surnageant de la culture. Ces générations de virus peuvent être quantifiées à ces jours (tests de plages et de transcriptase réverse) et être comparées On parle aussi à cet égard d'une "cinétique d'un seul coup". 3 De l'acide o-lipoïque est introduit & la pipette. 4 Les cellules sont cultivées pendant 7 jours dans l'étuve d'incubation. Des échantillons de la culture sont prélevés le 4 ème et le 7 ème Jour pour des tests de plages et de TR (transcriptase réverse). Inhibition de la réplication de VIH par l'acide c- lipoïque in vive Technique opératoire Détermination du taux d'antigène p 24 du plasma au moyen d'un test ELISA du commerce. p 24 est la désignation d'une protéine de structure du virus VIH. ELISA (abréviation de Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) est une technique d'essai fréquemment appliquée en virologie pour le dosage de protéines, d'antigènes, etc. Isolement du virus avec co-culture: Des lymphocytes du patient sont co-cultivés avec des lymphocytes du donneur Le virus (p 24) produit par ces cellules est mesuré au bout de 21 jours par un test ELISA (méthode standard). Isolement sans co-culture: La production de virus (p 24) provenant de 1 x 10 S lymphocytes du patient est mesurée quantitativement au bout de 11 jours par un test ELISA Dans cette méthode normalisée, il n'est pas ajouté de lymphocytes de donneur La production de virus peut être exprimée en pg de p 24/ml/200 000 cellules lpg = picograumel (méthode nouvellement développée). Titrage cellulaire: Un isolement de virus est effectué à partir d'un nombre décroissant de lymphocytes du patient (par exemple 10 G, 105, 10 e). Détermination du titre plasmatique, qui indique le nombre de virus infectieux dans le plasma. Résultats Les résultats suivants ont été obtenus sur 4 patients au stade Walter-Reed 6 L'administration de l'acide ca- lipoïque a été effectuée par perfusion d'une solution d'acide a-lipoïque ayant la composition suivante: 10 ml de solution contenaient 250 mg d'acide "-lipoïque sous forme du sel d'éthylènediamine (= 323 mg de sel), ainsi que 1 g de 1,2-propylèneglycol et 100 mg d'alcool benzylique. Stades Walter-Reed: Classification de patients infectés par VIH selon le degré de leur tableau clinique Au stade 0, on ne peut pas déceler de virus VIH Le stade 6 représente le stade final du SIDA. Patient 1 (K N, 64 kg; stade Walter-Reed 6) Phase de thérapie 58 jours, interrompue toutefois 2 x 36 h en raison de permissions de sortie La dose totale s'est élevée à 258,3 g, ce qui correspond à une dose Journalière moyenne de 4,7 g/jour Pendant 19 jours, il a été administré des doses de 3 à moins de 6 g et, pendant 18 Jours, des doses de 6 à 8 g/Jour La perfusion d'acide c-lipoïque a été effectuée pendant 24 h au moyen d'un cathéter sur veine centrale En raison d'interactions avec le Zovirax (par suite de zona), non exclues a priori, la perfusion d'acide a- lipoïque a été interrompue ( 3 fois par Jour pendant 1-2 h chaque fois) pendant l'administration de Zovirax. * On a déterminé le taux d'antigène p 24 du plasma et procédé à l'isolement du virus. Dans les mois précédant le début de la thérapie, le taux d'antigène p 24 du plasma variait aux alentours de 0,350 ng/ml 14 Jours après le début de la thérapie, cette valeur est tombée à 0,05 ng/ml, puis a continué à descendre encore jusqu'au 29 ème jour ( 0,025 ng/ml), et elle est ensuite remontée à une valeur de 0,25 ng/ml jusqu'à la fin de la thérapie L'isolement du virus (méthode standard) a été positif pendant toute la thérapie. Patient 2 (Ro, 50 kg; stade Walter-Reed 6) La phase de thérapie a duré 21 jours, le médicament n'étant administré que 17 jours au total La dose totale s'est élevée à 32 g La posologie a été de 2 g pendant 2 -jours, de 3 g pendant 8 jours et de 4 g pendant 1 jour. La détermination du taux d'antigène p 24 du plasma, l'isolement du virus avec titrage cellulaire et titrage plasmatique ont été effectués sur ce patient Avant le traitement, le taux d'antigène p 24 du plasma se situait à une valeur constante de 0,4 ng/ml Cette valeur a commencé par tomber Juste au dixième de ce chiffre. Avant le traitement, le titre cellulaire était de l'ordre de 1000, c'està-dire qu'on n'a pu isoler le virus qu'à partir de 103 cellules (méthode standard) Au cours de la thérapie, cette valeur s'est élevée de deux échelons logarithmiques, c'est-à-dire que le virus n'a encore pu être cultivé qu'à partir de l 05 cellules. Avant la thérapie, le titre plasmatique se situait aux alentours de 100 Peu après le début de la thérapie, cette valeur est déjà tombée à 0. Vers la fin et après l'achèvement de la thérapie, il s'est produit une chute très forte de tous les marqueurs viraux Xême l'isolement du virus a été négatif à répétition. Patient 3 (Pal; stade Walter-Reed 6) Dose totale d'acide oc-lipoïque de 104 g en 26 jours pendant la phase de thérapie de 27 jours On a administré 2 g/jour pendant 2 jours, 3 g/jour pendant 2 jours, 4 g/jour pendant 1 jour, 5 g/jour pendant 2 jours et 6 g/jour pendant 3 jours Après 1 Jour de permission de sortie sans thérapie, on a administré 6 g/jour pendant 2 jours, puis la dose a été réduite à 1 g pendant 4 jours en raison d'une thrombopénie croissante. Après quoi, on a administre S g pendant 1 jour, 6 g/Jour pendant 6 jours et la dose a été ensuite réduite à 1 g pendant 3 Jours et à 2 g/jour pendant 1 jour en raison d'une nouvelle baisse des thrombocytes (effet secondaire du Daraprim) Après quoi, il a été mis fin à la thérapie, conformément au programme La dose maximale de 6 g/jour a été administrée pendant 11 jours au total. Sur ce patient, le taux d'antigène p 24 du plasma a été mesuré (constamment négatif), des isolements de virus et des titrages plasmatiques (constamment négatifs) ont été effectues. Avant le début de la thérapie, la production d'antigène p 24 en pg/ml/200 000 cellules se situait à 10 environ Cette valeur a doublé le 5 ème jourde la thérapie, pour baisser ensuite jusqu'à O de façon continue Jusqu'au 28 ème jour Après la fin de la thérapie, cette valeur est remontée lentement. Patient 4 (Pag, 75 kg; stade Walter-Reed 6) Phase de thérapie, 19 jours Dose totale d'acide a- lipoïque, 82,75 g Thérapie à partir du 22 05 1990 avec perfusion continue d'acide a-lipoïque pendant 20-24 heures/jour Doses: 2 jours, 2 g; 9 Jours, 4 g; 1 jour, 3 g; 1 jour, 2,75 g; 3 jours, 6 g; 1 jour, 7 g; 2 jours, 6 g Administration par perfusion continue de 20-24 heures avec une seule pause de 1/2 jour. Tous les paramètres Etaux d'antigène p 24 du plasma, isolement du virus avec titrage cellulaire (titrage plasmatique)l ont été positifs chez ce patient et ont été mesurés au cours de la thérapie. Le taux d'antigène p 24 du plasma, qui variait autour de valeurs de l'ordre de 0,070 ng/ml peu avant la thérapie et au début de celle-ci, est tombé & 0,005 ngfmi le 18 âme jour de la thérapie Après la fin de la thérapie, le niveau est remonté aux valeurs initiales. La production de p 24/ml/200 000 cellules était de l'ordre de 8 pg/ml peu avant la thérapie Jusqu'à la fin de la thérapie, cette valeur a baissé de 75 % et elle n'est pas remontée de façon appréciable, même après la fin de la thérapie A ce moment, le patient était en plus sous thérapie d'AZT Le titre plasmatique, qui se situait aux alentours de 10 avant le début de la thérapie, est tombé à O pendant la thérapie, puis il s'est fixé à 1 à la fin de la thérapie et par la suite. -Avant le début de la thérapie, le virus était indiscutablement décelable à partir de 2 x 10 cellules. A la fin de la thérapie, les virus n'étaient plus que guère décelables (par les techniques actuelles) Après la fin de la thérapie, les résultats se dégradent de nouveau. En résumé, on constate le résultat suivant: Sous thérapie par le Thioctacid, les taux d'antigène p 24 du plasma nettement positifs (cas 1 et 2) tombent à 1/10 au moins de leur valeur initiale en l'espace d'une courte période (environ 14 jours) Par isolement du virus à partir de lymphocytes, on a pu mettre en évidence dans trois cas (cas 2, 3 et 4) une production de virus nettement plus faible au cours de la thérapie. Chez deux patients (cas 2 et 3), le résultat a même été complètement négatif Des titres plasmatiques positifs sont également tombés à O au cours de la thérapie (cas 2 et 4). Ces résultats montrent que chez des patients qui présentent des marqueurs virologiques nettement mesurables, il se produit, sous thérapie par le Thioctacid, une amélioration marquée de ces paramètres et qu'en conséquence, avec un traitement de longue durée par l'acide îx-lipoïque, on peut s'attendre à un effet positif sur le tableau général de la maladie. La direction d'action des composés I selon l'invention est surtout comparable, en ce qui concerne leur action antirétrovirale, à celle de la substance active médicamenteuse connue Immuthiol (diéthyl- dithiocarbonate de sodium), mais à la différence de cette dernière, l'effet cytopathogène (CPE) est par exemple supprimé beaucoup plus nettement par les substances actives I, en particulier lorsque les substances sont ajoutées après l'infection des cellules. Entre ici par exemple en ligne de compte, comme -indication pour des composés I, le traitement thérapeutique de personnes infectées par VIH, atteintes de manière aussi bien asymptomatique que symptomatique, à tous les stades du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) selon la classification internationale usuelle. Il n'existe pas de contre-indications, La posologie et les formes d'application qui entrent en particulier en ligne de compte dans l'utilisation pour la lutte contre les rétrovirus mg/kg de poids corporel La substance active (c'est- à-dire le composé de formule I) doit être délivrée lentement à partir des préparations Cela s'applique aussi au composant b dans le cas de combinaisons. L'administration peut s'effectuer par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, d'aérosols ou sous forme liquide. Entrent par exemple en ligne de compte, comme formes d'application liquides, des solutions alcooliques ou aqueuses, ainsi que des suspensions et des émulsions. Les formes d'applications préférées sont par exemple des comprimés qui contiennent entre 100 mg et 2 g de substance active ou des solutions qui en contiennent entre 10 mg et 0,2 g/ml de liquide. L'unité posologique de substance active de formule I peut par exemple se situer: a) en cas de formes médicamenteuses orales, entre 100 mg et 3 g, de préférence entre 200 mg et 1 g, en particulier entre 400 mg et 1 g. b) en cas de formes médicamenteuses parentérales (par exemple intraveineuses, intramusculaires), entre 100 mg et 12 g, de préférence entre 200 mg et 6 g, en particulier entre 500 mg et 6 g. c) en cas de formes médicamenteuses pour inhalation (solutions ou aérosols), entre 100 mg et 2 g, de préférence entre 200 mg et 1 g. Les doses selon a) à c) peuvent être administrées par exemple de 1 à 6 fois par Jour, de préférence de 1 à 4 fois par Jour, ou encore sous forme de perfusion continue, par exemple au moyen d'un "Infusionate" (appareil de perfusion pour le dosage horaire précis d'une substance active en solution) La dose quotidienne de substance active de formule I chez l'homme se situe par exemple, pour l'administration parentérale, dans la gamme de 40-80 mg, de préférence de 40-60 mg par kg de poids (par exemple, par perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures) En cas d'application prolongée, la dose peut être éventuellement augmentée, par exemple jusqu'à 160 mg par kg de poids en 24 h En cas d'administration orale, la dose Journalière peut se situer par exemple entre 40 et 120 mg/kg de poids corporel (avec éventuellement, en cas d'application prolongée, des augmentations jusqu'à 160 mg ou même 200 mg par kg de poids corporel et par jour); l'unité posologique est par exemple de l'ordre de 16 à 20 mg par kg de poids, cette dose étant opportunément administrée 4 fois par Jour De préférence, la dose quotidienne de substance active de formule I s'élève à 4-6 g: les médicaments contiennent donc de préférence 1 à 1,5 g de composé I en une formulation galénique, une telle dose -étant administrée de préférence 4 fois. Pour le traitement, on peut par exemple prescrire 3 fois par jour 1 à 4 comprimés ayant une teneur en substance active de 50 mg à 2 g, de préférence de 400 ou 500 mg à 2 g ou par exemple, en cas d'injection intraveineuse, 1 à 4 fois par jour une ampoule/flacon de perfusion de 1 à 500 ml contenant de 200 mg à 6 g, en particulier de 500 mg à 6 g de substance active En cas d'administration orale, la dose quotidienne minimale est par exemple de 300 mg; la dose quotidienne maximale en cas d'administration orale ne doit pas dépasser 12 g. Les doses indiquées se rapportent toujours aux acides libres de formule I Dans le cas o les composés sont utilisés sous forme de leurs sels, il convient d'augmenter les doses/gammes posologiques dans une mesure correspondant au poids moléculaire plus élevé. Pour la combinaison des substances actives de formule I (par exemple l'acide a-lipoïque) avec le composant b, par exemple l'AZT, les deux composants peuvent être par exemple mélangés dans un rapport de 1:100 à 100:1 parties équimolaires de substance active, en particulier dans un rapport de 1:10 à 10:1, de préférence dans un rapport de 1:3 à 3:1 parties Dans le cas d'une combinaison de substances actives de formule I (par exemple l'acide a-lipoïque) et d'interféron ", les deux composants peuvent être par exemple présents dans les rapports suivants: 50 mg à 6 g de composé I (composant a) pour 8 x 106 à 1 x 10 unités enzymatiques d'4 nterféron a, en particulier 0,5 à 3 g de composant a pour 1-4 x 106 unités enzymatiques d'interféron a. Dans la combinaison des substances actives I et d'autres composants b, les deux composants peuvent se présenter sous forme de mélange En général toutefois, les composants sont présents séparément l'un de l'autre dans une formulation galénique, les formulations galéniques suivantes, connues à cet effet, entrant en ligne de compte: par exemple un composant est sous forme de comprimé ou de comprimé laqué, l'autre sous forme de poudre, tous deux dans une capsule, ou l'inverse; un composant est sous forme de grains, l'autre sous forme de poudre, de dragée ou de comprimé ou l'inverse, les deux formes étant par exemple contenues dans une capsule; ou sous forme de comprimés à plusieurs couches ou de comprimés enrobés A cet égard, on se référera par exemple au manuel de Karl Thoma, Arzneimittelstabilitât, Francfort 1978, par exemple aux pages 207 sqq. Mais la combinaison selon l'invention peut aussi se présenter sous forme d'un produit dans lequel chacune des deux substances individuelles se présente sous forme de formulations complètement séparées l'une de l'autre, le composant b en particulier, mais aussi les deux composants (a et b) étant contenus dans des ampoules et/ou des flacons de perfusion, de sorte qu'un administration séparée ou échelonnée dans le temps soit possible. Dans le cas de telles formulations entièrement séparées, cellesci sont adaptées l'une à l'autre et contiennent respectivement les substances actives, dans l'unité posologique, dans les mêmes quantités et dans les mêmes rapports en poids correspondants que ceux auxquels ces substances peuvent être présentes dans le mélange combiné. S'agissant d'un produit destiné à l application séparée, il est aussi possible que les deux partenaires de la combinaison ne soient pas administrés en même temps Dans de tels cas, la substance active I peut être par exemple administrée par perfusion continue (à raison par exemple de 2 à 5 g par jour) et l autre composant b peut être donné en même temps (à raison par exemple de à 800 mg ou de 1 à 8 x 10 unités enzymatiques par jour, de préférence par voie intramusculaire ou par perfusion continue) ou la substance active I peut être -donnée par exemple 4 fois par jour (unité posologique de 0,5 à 2 g par exemple) et l'autre composant b peut être administré en même temps (à raison par exemple de 50 à mg ou de 0,5 à 3 x 10 unités enzymatiques) Puis 1 à 3 autres doses de composant b (par exemple de 50 à 200 mg ou de 0,5 à 3 x 10, unités enzymatiques) peuvent par exemple suivre à intervalles de 6 et/ou de 12 heures. De préférence, les préparations/produits selon 1 l invention peuvent aussi contenir des vitamines supplémentaires, en particulier de la vitamine Bu et/ou de la vitamine E. La toxicité aiguë de l'acide a- lipoïque sur la souris (exprimée par la DL 50 en mg/kg; méthode de Xiller et Tainter: Proc Soc Exper Biol a Xed 57 ( 1944) 261) se situe, par exemple en cas d'administration orale, au- dessus de 400 mg/kg de poids corporel et celle de l'acide dihydrolipoïque se situe au-dessus de 200 mg/kg de poids corporel de la souris. Exemples Exerple 1 Comprimés à 50 mg d'acide S ou R--lipoïque 250 g d'acide S-olipoïque sont malaxés uniformément avec 750 g de cellulose microcristalline Après tamisage du mélange, 250 g d'amidon (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g de lactose, 15 S de stéarate de magnésium et 2,5 g de bioxyde de silicium fortement dispersé sont ajoutés et le mélange est pressé en comprimés pesant 400,0 mg. Un comprimé contient 50 mg d'acide S-o-lipoïque. De la même manière, on peut préparer des comprimés à ng d'acide R-xlipoïque 7 orsqu'on utilise, au lieu des 250 g d'acide S-a-lipoïque, la même quantité d'acide R-cc-lipoïque. Le cas échéant, les comprimés peuvent être garnis, par des procédés usuels, d'un film de revêtement soluble dans le suc gastrique ou perméable au suc gastrique. Exemple 2 Ampoules à 50 mg d'acide S ou R-a-lipoïque sous forme de sel de trométamol dans 2 ml. 250 g d'acide S-c-lipoïque sont dissous sous agitation, avec 352,3 g de trométamol ( 2-amino-2- (hydroxyméthyl)-1,3-propanediol), dans un mélange de 9 1 d'eau pour injection et de 200 g de 1,2-propylèneglycol. La solution est complétée à 10 1 avec de l'eau pour injection, puis filtrée à travers un filtre à membrane d'une largeur de pores de 0,2 jm, précédé d'un filtre de fibres de verre Le f iltrat est chargé à raison de 2 ml, dans des conditions aseptiques, dans des ampoules stérilisées de 2 ml. Une ampoule contient, dans 2 ml de solution injectable, 50 mg d'acide S-alipo Yque sous forme de sel de trométamol. De la même manière, on peut préparer des ampoules d'acide R-a-lipoïque lorsqu'on utilise, au lieu des 250 g d'acide S-a-lipoïque, la même quantité d'acide R- cc-lipoïque. Exemple 3 Ampoules à 250 mg d'acide dihydrolipoïque dans 10 ml de solution injectable. g de trométamol et 1 g d'acide éthylènediamine- tétraacétique (sel disodique) sont dissous dans 1,8 1 d'eau pour injection, On fait barboter de l'azote pendant 30 mn dans la solution En poursuivant le barbotage à l'azote, 2 g de bisulfite de sodium, puis 50 g d'acide dihydrolipoïque sont dissous dans le mélange. La solution est complétée à un volume de 2 1 avec de l'eau pour injection dans laquelle on a fait barboter de l'azote Après mélange soigneux, la solution est filtrée à travers un filtre à membrane de 0,2 gm de largeur de pores et le filtrat est chargé dans des ampoules à un volume de remplissage de 10 ml, avec pré et post- barbotage à l'azote. Une ampoule contient, dans 10 ml de solution, 250 mg d'acide dihydrolipoique sous forme de sel de trométamol. REVEND I CATIONS 1. Médicaments contenant au moins un composé de formule I Y''( -(CH 2) nCO 2 H SX SX sx sx dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,-C 6 et N est un nombre de 1 à 10, ou leurs sels utilisables thérapeutiquement, à l'exclusion de l'acide a-lipoïque et de l'acide dihydrolipoïque, caractérisés en ce que l'unité posologique pour des préparations solides ou semi-solides contient de 20 mg à 6 g, en particulier de 50 mg à 2 g, de préférence de 100 mg à 1 g au total de la substance active I, ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions qui contiennent de 0,2 à 800 mg par ml, de préférence de 10 mg à 500 mg, en particulier de 40 mg à 200 mg par ml au total de la substance active I ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celle-ci. 2. Kédicaments contenant de l'acide a-lipoïque, caractérisés en ce que l'unité posologique pour des préparations solides ou semi-solides contient de 51 mg à 6 g, en particulier de 100 mg à 2 g, de préférence de mg à 1 g d'acide a-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou en ce qu'il s'agit de solutions injectables qui contiennent de 26 mg à 500 mg par ml, de préférence de 50 mg à 200 mg, en particulier 100 mg par ml d'acide c-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions buvables qui contiennent de 0,2 à 500 mg par ml, de préférence de 1 mg à 50 mg par ml, en particulier de 5 mg à 10 mg par ml d'acide a-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci. 3. Médicaments contenant de l'acide dihydrolipoïque, caractérisés en ce que l'unité posologique pour des préparations solides ou semi-solides contient de 601 mg à 6 g, en particulier de 610 mg à 2 g, de préférence de 650 mg à 1 g d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions qui contiennent de 182 mg/ml à 1137 mg/ml, de préférence de 200 mg/ml à 1000 mg/ml, en particulier de 300 mg/ml à 500 mg/ml d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci. 4. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les médicaments, qui contiennent au moins un composé de formule I en tant que substance active, contiennent en outre des excipients, adjuvants, stabilisants, agents de solubilisation et/ou diluants pharmaceutiques usuels. Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce que des solutions, qui contiennent au moins un composé de formule I en tant que substance active, contiennent des stabilisants et/ou des agents de solubilisation. 6. Médicaments selon la revendication 5, caractérisés en ce que les substances suivantes sont utilisées comme stabilisants ou agents de solubilisation: alcools aliphatiques en Cm-Ca qui contiennent un, deux ou trois groupements hydroxy, polyéthylèneglycols ayant des poids moléculaires entre et 600, amides organiques, acides o-aminés naturels et amines aliphatiques physiologiquement acceptables usuels, hydroxyéthyl-théophylline, trométamol, éther monométhylique de diéthylèneglycol. 7. Procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce qu'au moins un composé de formule I y-,,y, (CH 2)n-C 02 H I SX SX sx sx dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-Ce et N est un nombre de 1 à 10, ou ses sels utilisables thérapeutiquement, à l'exclusion de l'acide x-lipoïque et de l'acide dihydrolipoîque, est travaillé en préparations pharmaceutiques ou mis sous une forme utilisable thérapeutiquement avec des excipients et/ou des diluants ou autres adjuvants pharmaceutiques usuels. 8. Procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce qu'au moins un composé de formule I Y" "(CH 2)n-C 02 H I SX SX dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-Cs et N est un nombre de 1 à 10, ou ses sels utilisables thérapeutiquement, à l'exclusion de l'acide c-lipoïque et de l'acide dihydrolipoïque, est travaillé en préparations pharmaceutiques ou mis sous une forme utilisable thérapeutiquement avec des excipients et/ou des diluants ou autres adjuvants pharmaceutiques usuels, l'unité posologique pour des préparations solides ou semi-solides contenant de 20 mg a 6 g, de préférence de mg à 2 g, en particulier de 100 mg à 1 g au total de la substance active I, ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions qui contiennent de 0,2 à 800 mg par ml, en particulier de 10 mg à 500 mg, de préférence de 100 mg à 200 mg par ml au total de la substance active I ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celle-ci. 9. Procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce que de l'acide a-lipoïque ou de l'acide dihydrolipoïque est travaillé en préparations pharmaceutiques ou mis sous une forme utilisable therapeutiquement avec des excipients et/ou des diluants ou autres adjuvants pharmaceutiques usuels, l'unité posologique, pour des préparations solides ou semi- solides dans le cas de l'acide c-lipoïque, contenant de 51 mg à 6 g, de préférence de 100 mg à 2 g, en particulier de 200 mg à 1 g d'acide alipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci ou en ce qu'il s'agit, dans le cas de l'acide a-lipoïque, de solutions injectables qui contiennent de 26 mg à 500 mg par ml, de préférence de 50 mg à 200 mg, en particulier mg par ml d'acide a-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions buvables, qui contiennent de 0,2 à 500 mg par ml, de préférence de 1 mg à 50 mg par ml, en particulier de 5 mg à 10 mg par ml d'acide a-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, et l'unité posologique, pour des préparations solides ou semisolides dans le cas de l'acide dihydrolipoïque, contenant de 601 mg & 6 g, en particulier de 610 mg à 2 g, de préférence de 650 mg à 1 g d'acide dihydrolipoique ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, ou en ce qu'il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions qui contiennent de 182 mg/ml à 1137 mg/ml, de préférence de 200 mg/ml à 1000 mg/ml, en particulier de 300 mg/ml à 500 mg/ml d'acide dihydrolipoique ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci. 10. Procédé de préparation d'un médicament caractérisé en ce qu'on melange un composé de formule I ou un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci avec une ou plusieurs des substances suivantes: amidon, cyclodextrine, urée, cellulose, dérivés cellulosiques, lactose, formalinecaséine, amidon modifié, stéarate de magnésium, hydrogénophosphate de calcium, acide silicique, talc; on granule ou on agglomère en pastilles le mélange obtenu, éventuellement avec une solution aqueuse ou alcoolique qui peut contenir, en tant que constituant, de la gélatine, de l'amidon, de la polyvinylpyrrolidone, un copolymère vinylpyrrolidone/ acétate de vinyle et/ou du mono-oléate de polyoxyëthylènesorbitanne; on homogénéise éventuellement le granulé ou les pastilles avec l'un ou plusieurs des adjuvants précités; et on presse le mélange sous forme de comprimés ou on en remplit des capsules ou on remplit des sachets avec le granulé ou les pastilles, les comprimés, capsules ou sachets contenant, dans l'unité posologique: a) dans le cas o il s'agit de composés de formule I à l'exclusion de l'acide c-lipoïque et de l'acide dihydrolipoïque, de 20 mg à 6 g, en particulier de 50 mg à 2 g, de préférence de 100 mg à 1 g au total de la substance active I ou d'un sel de celle-ci; b) dans le cas o il s'agit d'acide a-lipoïque, de 51 mg à 6 g, en particulier de 100 mg à 2 g, de préférence de 200 mg à 1 g ou même de 400 mg ou 500 mg à 1 g d'acide c-lipoïque ou d'un sel de celui-ci; c) dans le cas o il s'agit d'acide dihydrolipoïque, de 601 mg à 6 g, en particulier de 610 mg à 2 g, de préférence de 050 mg à 1 g d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel ce celui-ci. il Procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce qu'on homogénéise et/ou on émulsionne en un mélange un composé de formule I ou un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, à une température comprise entre 20 et 120 C, éventuellement en présence d'un et/ou de plusieurs émulsionnants et/ou complexants, avec au moins l'une des substances suivantes: eau, glycérine, paraffine, vaseline, alcool aliphatique à 12-25 atomes de carbone, acide monocarboxylique aliphatique à 15-20 atomes de carbone, monopalmitate de sorbitanne, ester d'acide gras et de polyoxyéthylènepolyol, mono ou polyalcool aliphatique de faible poids moléculaire, glycéride d'acide gras, cire, silicone, polyéthylèneglycol, un tel mélange constituant une préparation susceptible d'être étalée et contenant: a) dans le cas o il s'agit de composés de formule I à l'exclusion de l'acide dihydrolipoique, de 0,1 à 50 % en poids, en particulier de 0,5 à 20 %, de préférence de 1 à 10 % en poids au total de la substance active I (y compris l'acide a-lipoïque) ou d'un sel de celle- ci; b) dans le cas o il s'agit d'acide dihydrolipoique, de 21 & 99, en particulier de 25 à 70, de préférence de à 40 % en poids d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel de celui-ci, 12. Procédé de préparation d'un médicament, caractérisé en ce qu'on dissout un composé de formule I ou un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci, à une température comprise entre 20 et 100 C, éventuellement en présence d'un complexant et/ou d'un émulsionnant, dans de l'eau, dans des alcools inoffensifs physiologiquement, dans du diméthylsulfoxyde, dans de l'oxyde de polyéthylène, dans des huiles ou dans des mélanges de ces substances, et éventuellement on complète la solution ainsi obtenue avec une quantité d'eau, d'alcool, de diméthylsulfoxyde, d'oxyde de polyéthylène ou d'huile telle que la solution finale, la suspension finale ou l'émulsion finale contienne: a) dans le cas o il s'agit de composes de formule I à l'exclusion de l'acide a-lipoïque et de l'acide dihydrolipoïque, de 0,2 mg à 800 mg/ml, en particulier de 10 mg à 500 mg, de préférence de 100 mg à 200 mg/ml au total de la substance active I ou d'un sel de celle-ci; b) dans le cas o il s'agit de solutions injectables de l'acide a-lipoïque, de 26 mg à 500 mg/ml, en particulier de 50 mg à 200 mg, de préférence 100 mg/ml d'acide c-lipoïque ou d'un sel de celui-ci; c) dans le cas o il s'agit de solutions, de suspensions ou d'émulsions buvables de l'acide xlipoïque, de 0,2 à 500 mg/ml, de préférence de 1 mg à 50 mg/ml, en particulier de 5 mg à 10 mg/ml d'acide c-lipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci; d) dans le cas o il s'agit d'acide dihydrolipoique, de 182 mg/ml à 1137 mg/ml, de préférence de 200 mg/ml à 1000 mg/ml, en particulier de 300 mg/ml à 500 mg/ml d'acide dihydrolipoïque ou d'un sel utilisable pharmaceutiquement de celui-ci. 13. Procédé de préparation d'un médicament selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisé en ce que la préparation de ce médicament, qui contient au moins un composé de formule I en tant que substance active, est effectuée en outre avec addition de stabilisants et/ou d'agents de solubilisation usuels. G 14 Procédé de préparation d'un médicament selon l'une quelconque des revendications 7 à 13, caractérisé en ce que les substances suivantes sont a Joutées lors de la préparation, en tant que stabilisants ou agents de solubilisation: alcools aliphatiques en Ca-C 4 qui contiennent un, deux ou trois groupements hydroxy, polyéthylèneglycols ayant des poids moléculaires entre et 600, amides organiques, acides oc-aminés naturels et amines aliphatiques physiologiquement acceptables usuels, hydroxyéthyl-théophylline, trométamol, éther monométhylique de diéthylèneglycol. 15 Utilisation de composés de formule Y (CH 2)n-CO 2 H l l I SX SX sx sx dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C et N est un nombre de 1 à 10, ou de leurs sels utilisables thérapeutiquement pour la préparation d'un médicament pour la lutte contre des maladies produites par des rétrovirus. 16. Agent pour le traitement de maladies qui sont produites par des rétrovirus, contenant en tant que substances actives des composés de formule YN)" N( 1 CH 2) n-CO 2 H I sx sx SX SX dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,-C et N est un nombre de 1 & 10, ou leurs sels utilisables thérapeutiquement. 17. Agent selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il contient des excipients, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques usuels. 18. Agent selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce qu'il convient les substances actives dans une quantité telle qu'en cas d'administration une ou plusieurs fois par jour, il en résulte dans l'organisme un taux de substance active compris entre 3,5 et 200 mg/kg de poids corporel. 19 Procédé de préparation d'un médicament pour la lutte contre des maladies qui sont produites par des rétrovirus, caractérisé en ce que des composés de formule Y-,,,, (CH 2) n-CO 2 H SX SX sx sx dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,-Cs et N est un nombre de 1 à 10, ou leurs sels utilisables thérapeutiquement sont formulés avec des excipients, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques usuels en un médicament pour le traitement de maladies produites par des rétrovirus. 20. Produit pour la lutte contre des rétrovirus, caractérisé en ce qu'il contient, outre les excipients et/ou diluants ou adjuvants pharmaceutiques usuels, a) un composé de formule Y (CH 2)n-CO 2 H sx sx SX $X dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou les deux X représentent une liaison simple entre les deux atomes de soufre, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C,-Ce et N est un nombre de 1 & 10, ou leurs sels utilisables thérapeutiquement, et b) une autre substance à activité antirétrovirale ou un sel physiologiquement inoffensif de chacune de ces deux substances actives, dans une quantité qui produit un effet synergique, et en ce qu'il se présente sous une forme qui permet une application thérapeutique aussi bien commune que séparée des deux substances actives. 21 Produit selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'autre substance à activité antirétrovirale est l'azidothymidine (AZT), la didésoxyinosine (DDI), l'interféron î ou la didésoxycytidine (DDC). 22. Produit selon la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce qu'il entre dans la combinaison, pour I partie en poids d'un composé de formule I (composant actif I ou composant a), de 0,01 A 100 parties en poids dé l'autre composant défini en b) ou, pour 1 mg de composant I (composant a), de 20 à 200 000 unités enzymatiques de l'autre composant défini en b). 23. Produit selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisé en ce que la combinaison contient, dans l'unité posologique, de 50 mg & 6 g, de préférence de 200 mg à 2 g de composant actif I et de 10 à 300 mg, de préférence de 50 à 200 mg ou de x 10 à 8 x 106 unités enzymatiques, de préférence de 1 x 10 à 4 x 10 unités enzymatiques de l'autre composant défini en b). 24. Agent/produit selon l'une quelconque des revendications 16 à 23, caractérisé en ce qu'il contient des vitamines supplémentaires, de préférence des vitamines Bl et/ou E. 25. Procédé de préparation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 20 à 24, caractérisé en ce qu'on travaille 1 partie en poids de composant actif I et de 0,01 à 100 parties en poids ou de 20 à 200 000 unités enzymatiques de l'autre composant défini en b), les substances actives pouvant également se présenter sous forme de leurs sels, avec des excipients et/ou diluants ou adjuvants usuels et éventuellement avec addition de vitamines, en produits qui contiennent, dans l'unité posologique, de 50 nmg à 6 g de substance active I et de 10 à 300 mg ou de 5 x 10 à 8 x 101 unites enzymatiques de l'autre composant défini en b). 26. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'on prépare des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou des agents/produits selon l'une quelconque des revendications 16 à 18 et 19 à 24.