FR 2652083 A1 19910322 FR 8912323 A 19890920 La présente invention concerne un nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine. Certains dérivés de la dihydro-1,4 pyridine possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et trouvent leurs applications en thérapeutique, notamment comme inhibiteurs de la pénétration intracellulaire du calcium. Selon la nature des substituants en position 2, 3, 5, 6, ces composés peuvent présenter un centre chiral en position 4. Il est aussi connu que la configuration absolue autour de l'atome de carbone en 4 peut influencer l'activité pharmacologique des composés. Plusieurs méthodes de séparation des isomères optiques sont déjà connues dans la littérature. Toutefois, soit ces méthodes ne sont pas applicables à tous les dérivés de la dihydro-1,4 pyridine et notamment à ceux contenant des groupements éthéroxydes en position 2 (Chem.Pharm.Bull.,1980,23(9),p.2809- 2812 et WO 88/07524) soit sont longues et avec des rendements peu intéressants (EP 125803) soit mettent en jeu des intermédiaires de réaction difficiles à manipuler (J.Med.Chem.,1986,29,p.1696-1702). La présente invention a plus particulièrement pour objet un procédé de séparation d'isomères optiques des composés de formule générale I: Yl f Ar 0 /y HC-O-C C-O-CH ZlI H3C/ N CH2-(OCH2CH2)nNH2 H dans laquelle: - Ar représente un radical phényle, comportant éventuellement un à cinq substituants identiques ou différents représentant chacun un atome d'halogène, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalogénométhyle, ou un radical méthylènedioxy, Y, Z, Y1 et Z1 identiques ou différents représentent chacun m-afi tm d'hydrogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopropyle, un 2 2652083 radical dicyclopropylméthyle, un radical dicyclopropyl-2,2 éthyle, un radical dicyclopropyl-2,2 éthylène, un radical dicyclopropyl-3,3 propyle, un radical dicyclopropyl-3,3 propylène-1, un radical alkylène linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical nitro, et - nest égal à 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale fII OH-CH2-CH2-(OCH2CH2)n-Cl (II) dans laquelle n a la même signification que pour la formule I, avec le phtalimide potassique, dans le diméthylformamide à chaud, pour former un composé de formule III o0 N(CH2CH2O)nCH2CH2-OH (III) o0 dans laquelle n a les mêmes valeurs que pour la formule I, que l'on transforme à l'aide du réactif de Jones en un composé de formule IV: o0 N-(CH2CH2O)nCH2COOH (IV) dans laquelle n a la mme signification que pour la formule I, dans laquelle n a la même signification que pour la formule I, que l'on traite avec le carbonyldiimidazole et l'acide de Meldrum en présence de pyridine dans le chlorure de méthylène, pour obtenir le composé de formule V: 0 O cH3 o I CH X i C-CH2(OCH2CH2)n- (V) CH3 O O O lequel ensuite on fait réagir avec le (R) phényl-2 méthoxy-2 éthanol, composé de formule VI: (R) CH-CH20H (VI) ou'3 OCH3 pour obtenir un P-cétoester de formule VII: O I O OOCH3 N-(CH2CH2O)n-CH2-C-CH2-C-OCH2-CH (Vil) (R) dans laquelle n a la même signification que pour la formule I, qu'on condense en présence de formiate d'ammonium dans l'éthanol, avec un benzylidène de formule VIII: O Ar CH-O-C z 1 11-11 H (VIII) H3C O 4 2652083 dans laquelle la signification de Ar, Y1, et Z1 reste identique à celle donnée pour la formule I, pour obtenir un mélange de deux stéréoisomères d'un composé de formule IX: YlO Ar ( CH-0-C C -, O 0 (IX) z1 J 2 OCH3 H3C H CH2-(OCH2CH2)n-N il H (4R,4'R/4S,4'R) O dans laquelle Ar, Y1, Z1 et n ont-les mêmes significations que pour la formule I, lequel ensuite: soit, que l'on soumet à l'action d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, en solution dans l'acétonitrile pour obtenir un mélange de stéréo- isomères d'un composé de formule X, 0 Ar (R) CH-O-C /-. C-O z (X) Z C- t COOH OCH3 CH3 & CH2-(OCH2CH2)n-NH-C c 1 Il H (4R,4'R/4S,4'R) dans laquelle Ar, Y1, Z1 et n ont les significations indiquées ci- dessus pour la formule I, que l'on sépare par HPLC en ses deux stéréoisomères, et ensuite que l'on traite chaque stéréoisomère séparément par un mélange de glyme et d'un alcoolate de formule XI: HCONa (XI) Z/ 2652083 dans laquelle la signification de Y et Z est identique à celle donnée pour la formule I, pour obtenir un mélange contenant l'un de deux stéréoisomères d'un composé de formule XII, Y1 O Ar 0 y '1 Il Il XI HC-O-C \. C-O-CH (XII) Xz i/l X 1 \ z COOH z1 Z CH3 N CH2-(OCH2CH2)n-NH-C II l H 0 dans laquelle Y, Z, Y1, Z1, Ar et n ont les significations données pour la formule I, ainsi que son homologue substitué en position 5 par un radical éthoxycarbonyle, O10 soit qu'on sépare le composé de formule IX en ses deux stéréoisomères par chromatographie sur colonne de silice, et ensuite que l'on soumet chaque stéréoisomère séparément, à l'action d'un alcoolate de formule XI en présence de glyme, en solution dans l'éthanol pour obtenir un mélange contenant un stéréoisomère du composé de formule XII, et son homologue substitué en position 5 par un radical éthoxycarbonyle, lequel mélange est ensuite soumis à l'action du carbonyldiimidazole en solution dans un alcane halogéné à température ambiante pour obtenir un mélange contenant un stéréoisomère du composé de formule XIII: 0 Ar 0 y HC-O-C C-O-CH O (XIII) (XIII)1 I z CH3 N CH2-(OCH2CH2)n-N H 6 2652083 dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Z1, et n ont la même signification que pour la formule I, et son homologue substitué en 5 par un radical éthoxycarbonyle, lequel mélange est ensuite séparé par HPLC pour obtenir l'un des stéréoisomères du composé de formule XIII pur, lequel est ensuite porté au reflux dans l'éthanol en présence d'hydrate d'hydrazine pour donner l'un des stéréoisomères du composé de formule I, qui peut être ensuite salifié avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement compatible pour obtenir les sels d'addition correspondants. Le (R) phényl-2 méthoxy-2 éthanol composé de formule VI est obtenu par réduction de l'acide correspondant, optiquement actif. Ce dernier composé est préparé selon le procédé décrit dans J.Chem.Soc.,1962,p.1519. s Les composés de la formule VIII peuvent être obtenus par conden- sation des composés de formule XIV: O Y1 XNI I HC-0-C (XIV) ? 1 \CH2 zl C=O /c= H3C dans laquelle la définition de Y1 et Z1 reste identique à celle donnée pour la formule I, avec un aldéhyde aromatique de formule XV: Ar-CHO (XV) dans laquelle la définition de Ar demeure celle définie précédemment pour la formule I. Cette condensation est réalisée selon la méthode décrite dans (Can.J.Chem.,1967,45,p.1001). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique micro- Kôfler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (R.M.N.) ont été enregistrés à 200 MHz. 7' 2652083 La configuration absolue de certains intermédiaires de synthèse n'est pas pour l'instant connue. Dans le cas o les deux isomères d'un intermédiaire ont un pouvoir rotatoire négatif, nous appelons isomère A, le composé qui conduit à l'obtention de l'isomère dextrogyre d'un composé de formule générale I. EXEMPLE 1 Acide [(phtalimido-2 éthoxv)-2 éthoxv]-2 acétique o0 Q[ 4 N-CH2CH20CH2CH2OCH2COOH o0 STADE A [(phtalimido-2 éthoxy)-2 éthoxy]-2 éthanol Porter à 95 C, pendant 17 heures, 188 g de [(chloro-2 éthoxy)-2 éthoxy]-2 éthanol, 146 g de phtalimide potassique dans 700 ml de diméthyl- formamide. Diluer au chlorure de méthylène, laver par une solution saturée de chlorure de sodium, sécher, évaporer. Distiller au Kugelrohr Ebo,05 mmHg: 180-185 C. Rendement: 90% Spectre de résonance magntiquenueléaire du proton (Solvant CDCl3: 4H(m)7,5 à 8 ppm; 12H(m)3,4 à 4 ppm; 1H (massif échangeable D20) 2, 5 à 3 ppm. 8 2652083 STADE B Dissoudre 3 g de l'alcool obtenu au stade précédent dans 150 ml d'acétone. Couler le réactif de Jones en maintenant la température entre et 25 C. Laisser reposer une heure à la température ambiante. Concentrer, diluer ensuite au chlorure de méthylène, laver à l'eau. Sécher et évaporer le solvant pour obtenir le composé attendu. Point de fusion: 88-9OoC Rendement: 90% Spectre de résonance magnétique nueléaire du proton (Solvant CDCi3: 1H (massif échangeable) 8,8 à 9,5 ppm; 4H(m)7,6 à 8,1 ppm; 2H(s)4,1 ppm; 8H(m)3,6 à 4 ppm. EXEMPLE 2 (R) phényl-2 méthoxy-2 éthanol Réduire 72 g d'acide (R) phényl-2 méthoxy2 acétique (préparé selon la méthode décrite dans J.Chem.Soc.,1962,p.1519) , par 16,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Hydrolyser et filtrer les sels minéraux et ensuite distiller l'huile résiduelle au Kugelrohr Eb15 mmHg = 105 C. Rendement: 76% _pectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CDC3): H(m)7,35 ppm; 1H(d)4,35 ppm; 2H(m)3,65 ppm; 3H(s)3,3 ppm; 1H (d échangeable)2,35 ppm. Pouvoir rotatoire en solution à 1% dans l'éthanol: A(nm) [a]24OC 589 - 122 578 - 127 546 - 145 436 - 249 365 - 3960 9 2652083 EXEMPLE 3 Ester (R) phényl-2 méthoxy-2 éthylique de l'acide dioxa-5.8 oxo-3 phtalimido-10 décanoîque o0 X N-CH2CH20CH2CH20CH2-C-CH2-C-OCH2-CH (R) Go A une suspension contenant 34,7 g du composé de l'exemple 1 dans 210 ml de chlorure de méthylène, on ajoute en une fois 20 g de carbonyldiimidazole. Agiter jusqu'à la fin de dégagement gazeux. Couler ensuite en un goutte à goutte rapide un mélange constitué de 17,7 g d'acide de Meldrum et 9,2 g de pyridine dans 70 ml de chlorure de méthylène. Agiter sous azote pendant une nuit. Transvaser dans une ampoule à décanter, laver à l'acide sulfurique N jusqu'à pH acide, puis une fois à l'eau, sécher et évaporer le solvant. Porter l'huile obtenue au bain marie avec 25 g de l'alcool obtenu dans l'exemple 2, jusqu'à fin de dégagement. Soumettre le milieu réactionnel à une chromatographie sur colonne (chromatographie flash) contenant 1,8 kg de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1:1 V/V) pour obtenir le composé attendu. Rendement: 70% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CDC13): 4H(m)7,6 à 8,1 ppm; 5H(s)7,35 ppm; 3H(m)4 à 4,6 ppm; 2H(s)4,1 ppm; 1OH(m)3,5 à 4 ppm; 3H(s)3,3 ppm. 2652083 Pouvoir rotatoire en solution à 1% dans l'éthanol: =(nm) [a]21 C 589 - 35,1 578 - 36,50 546 - 41,4 436 - 69,80 365 - 107,2 EXEMPLE 4 Ester méthvlique de l'acide (dichloro-2,3 benzylidène)-2 oxo-3 butanoïque CH300C H H3C 0- ho Porter au reflux sous agitation pendant 4 heures, un mélange contenant 8,7 g de dichloro-2,3 benzaldéhyde, 5,8 g d'acétoacétate de méthyle, 28 gouttes de pyridine et 38 gouttes d'acide hexanoïque dans 280 ml de benzène. Transvaser dans une ampoule, laver avec une solution à % de bicarbonate de sodium, puis avec une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau. Sécher et évaporer. Les cristaux obtenus sont lavés par l'éther isopropylique. Rendement: 65% Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CDC13: 1H(2s)8 et 8,05 ppm; 3H(m)7,1 à 7,8 ppm; 3H(2s)3,9 ET 3, 75 PPM; 3H(2s)2,45 et 2,2 ppm. EXEMPLE 5 (4R, 4' R/4S,4' R) (dichloro-2,3 phényl)-4 méthoxvearbonvl-5 (méthoxy-2 phénvl-2 éthoxyvearbonvl)-3 méthyl-6 [[(phtalimido-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthvll-2 dihydro-1.4 pyridine Cl Cl CH300C3 ( R) CH iN CH20CH2CH20CH2CH2N H (4R,4'R/4S,4'R) O Agiter sous azote à 40 C pendant 48 heures un mélange contenant 22,2 g du composé décrit dans l'exemple 4, 38 g du composé décrit dans l'exemple 3, et 6,3 g de formiate d'ammonium dans 200 ml d'éthanol. Le milieu résiduel est évaporé et purifié sur une colonne contenant 4 kg de silice en utilisant comme éluant un mélange constitué de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9:1 V/V/). Spctre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CDC13: 2H(m)7, 8 ppm; 2H(m)7,7 ppm; 7H(m)7,3 à 7,1 ppm; 1H(t)7,05 ppm; 1H(s)5,45 ppm; 2H(m)4,6 ppm; 11H(m)3,6 à 4,4 ppm; 3H(2s)3,6 ppm; 3H(2s)3,2 et 3,05 ppm; 3H(s)2,3 ppm; 1H(s) non échangeable par D20 7,4 ppm. Pouvoir rotatoire en solution à 1% dans le chloroforme: À(nm) | [a]21 C 589 - 13,3 0 578 - 13,80 546 - 15,1 EXEMPLE 6 (4R4'R/4S4'R) f F r (earboxv-2 phén lcarboxamido)-2 éthoxvl-2 éthox ] méthyl]-2 (dichloro-2.3 phényl)-4 méthoxvearbonvl-5 (méthoxv-2 phényl-2 éthoxvearbonvl)-3 méthyl-6 dihvdro-1,4 pyridine Cl CH300C) CO (R)CO-H 2' OCH3 CH3s N c)\/ I CH20CH2CH20CH2CH2NH-C - H I0 (4R,4'R/4S,4'R) Porter au reflux sous agitation pendant 24 heures un mélange contenant 16, 5 g du contposé de l'exemple 5, 100 ml de solution aqueuse à % de bicarbonate de sodium et 230 ml d'acétonitrile. Evaporer le solvant, reprendre à l'eau, acidifier à l'acide chlorhydrique N et extraire pour obtenir le composé attendu. Rendement: 87% Spectre de résonance magnétiquenucléaire du proton (Solvant CDCi31: 1H(m)7,9 ppm; 3H(m)7,5 ppm; 7H(m)7,4 à 7,15 ppm; 1H(t)7, 05 ppm; 1H(2s)5,45 ppm; 2H(m)4,8 ppm; 2H(m)4,4 à 4,1 ppm; 1H(m)3,9 ppm; 8H(m)3,8 à 3,5 ppm; 3H(2s)3,6 ppm; 3H(2s)3,2 et 3,05 ppm; 3H(s)2,3 ppm; 1H(t)6,55 ppm; 1H (signal masqué échangé par D20) 7,45 ppm; 1H (signal plat) 7 à 5 ppm échangé par D20. Pouvoir rotatoire en solution à 1 dans le chloroforme_: À(nm) [a121 C 589 - 14,2o 578 - 14,80 546 - 16,30 13 2652083 EXEMPLE 7 Séparation des deux isomères de la (4R4'R/4S4'R) f[[[(carboxv-2 phénylcarboxamido)-2 éthoxvy1-2 éthoxy] méthyll-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 méthoxycarbonyl-5 (méthoxy-2 phényl-2 éthoxycarbonyl)-3 méthyl-6 di- hydro-1,4 pyridine Le composé de l'exemple 6 est mis en solution dans l'acétonitrile et séparé en ses deux isomères par HPLC préparative en utilisant une colonne Lichroprep RP18 et comme éluant un mélange de méthanol et de phosphate disodique 0,025M (55:45 V/V), débit 3 ml/min. Détection à 350 nm. Isomère A L'isomère A est obtenu après environ 20 minutes d'élution. Pouvoir rotatoire en solution à 11 dans le chloroforme-: A(nm) [a]210C 589 - 19,3 578 - 20,0 546 - 21,9 Isomère B L'isomère B est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus après environ 23 minutes d'élution. 14 2652083 EXEMPLE 8 Séparation des deux isomères de la (4R4'R/4S4'R) (dichloro-2,3 phé- nyl)-4 méthoxycarbonyl-5 (méthoxy-2 phényl-2 éthoxVcarbonvl)-3 méthyl-6 f[(phtalimido-2 éthoxyv)-2 éthoxy] méthvll-2 dihydro-1,4 pyridine Isomère B Le composé de l'exemple 5 est chromatographié sur une colonne préparative contenant 4 kg de silice, en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (95:5 V/V). Isoler le premier composé issu de la séparation qui est le moins polaire. Rendement: 20% Spectre de résonance magnétique__nucléaire du proton (Solvant CDC!31: 2H(m)7,8 ppm; 2H(m)7,7 ppm; 7H(m)7,4 à 7,1 ppm; 1H(t)7, 05 ppm; 1H(s),5,45 ppm; 2H(m)4,4 ppm; 11H(m)4 à 3,7 ppm; 3H(s)3,6 ppm; 3H(s)3,05 ppm; 3H(s)2,3 ppm; 1H(s)7,45 ppm (difficilement échangeable par D20). Pouvoir rotatoire en solution à 1i dans le chloroforme-: A(nm) [a]21oC 589 - 9, O 578 - 9,60 546 - 10,4 Isomère A Le deuxième composé, le plus polaire, issu de la séparation indiquée ci-dessus est l'isomère A. Pouvoir rotatoire en solution à 11 dans le chloroforme-: A(rn) [a]210C 589 - 19,1 578 - 19,9 546 - 22,0 2652083 EXEMPLE 9 Mélange de (-) [f[r(carboxy-2 phényl carboxamido)-2 éthoxvyl-2 éthoxyl méthyll-2 (dichloro-2,.3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonvl-5 méthyl-6 dihydro-1.4 pyridine et de son homologue substitué en position 5 par un radical éthoxycarbonyle Premier procédé 3 g de l'isomère B de l'exemple 7 sont portés au reflux avec 30 ml de glyme et 42,9 ml d'une solution éthanolique d'éthanolate de sodium 0,26M. Evaporer, reprendre à l'eau, acidifier et extraire à l'acétate d'éthyle pour obtenir les composés attendus. * Deuxième procédé Porter à reflux 3 g de l'isomère B, obtenus à l'exemple 8, avec ml de glyme et 28,6 ml d'une solution éthanolique d'éthanolate de sodium 0,26M. Evaporer, reprendre à l'eau, acidifier et extraire à l'acétate d'éthyle pour obtenir les composés attendus. Rendement 65% EXEMPLE 10 Mélange de (+) f[r(carboxy-2 phényl carboxamido)-2 éthoxvl-2 éthoxyl méthyll-2 (dichloro-2.3 phénvyl)-4 éthoxycarbonvl-3 méthoxvcarbonyl-5 méthyl-6 dihvdro-1.4 pyridine et de son homologue substitué en position 5 par un radical éthoxycvearbonyle Traiter l'isomère A de l'exemple 7 selon le premier procédé décrit dans l'exemple 9 ou l'isomère A obtenu dans l'exemple 8 selon le deuxième procédé décrit dans l'exemple 9 pour obtenir les composés attendus. EXEMPLE 11 Mélange de (-) (dichloro-2.3 phényl)-4 éthoxycarbonvyl-3 méthoxv- carbonyl-5 méthyl-6 f[[phtalimido-2 éthoxv)-2 éthoxv] méthyll1-2 dihvdro1,4 pyridine et de son homologue substitué en 5 par un radical éthoxycvearbonvle 16 2652083 Dissoudre 1,9 g du mélange obtenu dans l'exemple 9 dans 30 mi de chlorure de méthylène et ajouter en une fois 0,9 g de carbonyldiimidazole; Laisser sous agitation pendant une nuit. Transvaser le milieu réactionnel dans une ampoule à décanter, laver au bicarbonate de sodium à 10% et ensuite à l'acide chlorhydrique N et à l'eau. Sécher et évaporer pour obtenir les composés attendus. Rendement: 65% EXEMPLE 12 Mélange de (+) (dichloro-2.3 phénvyl)-4 éthoxycarbonvl-3 méthoxy- carbonyl-5 méthyl-6 f[rphtalimido-2 éthoxY)-2 éthoxyl méthyl}-2 dihydro-1. 4 pyridine et de son homologue substitué en 5 par un radical éthoxycarbonyle Dissoudre 0,65 g du mélange obtenu dans l'exemple 10 dans 10 ml de chlorure de méthylène et ajouter en une fois 0,3 g de carbonyldiimidazole. Procéder comme il est indiqué dans l'exemple 11 pour obtenir les composés attendus. EXEMPLE 13 (-) (dichloro-2.3 Dhényl)-4 éthoxycarbonvl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 f[(phtalimido-2 éthoxv)-2 éthoxv] méthvll-2 dihydro-1.4 pyridine Cl X Cl CH300C COOC2H5 0 CH13 I CH20CH2CH20CH2CH2N H on Séparer le mélange obtenu dans l'exemple 11 par HPLC préparative en utilisant une colonne Lichroprep RP 18 de 50 cm de long et comme éluant un mélange d'éthanol, d'eau et de TFA (500:500:1). Le composé attendu est isolé en premier. Rendement: 30% 17 2652083 Pouvoir rotatoire en solution à 1l dans le_ DMSO: 1(nm) [a]200C 589 - 34,60 578 - 36,5 546 - 43,9 436 - 119,0 EXEMPLE 14 (+) (dichloro-2,3 phénvl)-4 éthoxvearbonvl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 f[(Dhtalimido-2 éthoxv)-2 éthoxyl méthvl1-2 dihydro-1.4 pyridine C1 ci (+) CH300C COOC2H5 0 CH3 j N/ CH20CH2CH20CH2CH2N H o0 Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 13, à partir du mélange de l'exemple 12. Pouvoir rotatoire en solution à 1% dans le DMSO U(nm) [a]2o0C 589 + 27,8 578 + 30,2 546 + 37,4 436 + 123,5 18 2652083 EXEMPLE 15 (-) f r(amino-2 éthoxy)-2 éthoxvl méthyll-2 (dichloro-2.3 phényl)-4 éthoxvearbonvl-3 méthoxvearbonvl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine C1 1 l ( H3COC-X/ C-O-CH2CH3 I I I H3C N 3 CH20CH2CH20CH2CH2NH2 H Mettre à reflux 1 g du composé préparé dans l'exemple 13 avec 10 ml d'éthanol et 0,25 ml d'hydrate d'hydrazine pendant 4 heures. Evaporer le solvant, reprendre à l'éther éthylique, laver avec 5 ml de soude normale et épuiser la phase éthérée à l'acide chlorhydrique N. Les phases aqueuses sont ensuite basifiées et extraites à l'éther éthylique pour obtenir le composé attendu. Rendement: 60% Point de fusion: 69-71 C Spectre de résonance ma ntîque nucléaire du proton (Solvant CDC13): 1H(m)7,3 à 7,7 ppm échangeable par D20; 3H(m)7,6 à 6,9 ppm; 1H(s)5,5 ppm; 2H(s)4,8 ppm; 2H(q)4 ppm; 4H(s)3,7 ppm; 2H(m)3,4 à 3,7; 3H(s)3,6 ppm; 2H(t)2,9 ppm; 3H(s)2,3 ppm; 2H(m) échangeables par D20 1,4 à 1,8 ppm; 3H(t)1,2 ppm. Pouvoir rotatoire en solution à 1% dans le chloroforme_: A(nm) [a]20,50C 589 - 36,5 578 - 38,7 546 - 46,8 436 - 133,0 19 2652083 EXEMPLE 16 (+) f [[(amino-2 éthoxv)-2 éthoxyl méthyll-2 (dichloro-2,3 phénvl)-4 éthoxycarbonvl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine 0 C1 *o ci II (*) H3COC-/\ C-O-CH2CH3 H3C N 1 CH20CH2CH20CH12CH2NH2 H Ce composé a été préparé à partir de la (+) (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 { [(phtalimido-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyll-2 dihydro-1,4 pyridine avec le procédé décrit dans l'exemple 15. Point de fusion: 68-70 C pectre de résonance magnétique__nucléaire du proton (Solvant CDC13: 2H(m)7,3 ppm; 1H(t)7,1 ppm; 1H(s)5,5 ppm; 2H(m, syst A B)4,8 ppm; 2H(q)4,05 ppm; 4H(m)3,7 ppm; 3H(s)3,65 ppm; 2H(t)3,6 ppm; 2H(t)2,9 ppm; 3H(s)2,3 ppm; 3H(t)1,2 ppm; [1H(s)7,4 ppm; 2H(s)1,65 ppm échangés par D20] Pouvoir rotatoire en solution à 1% dans le chloroforme-: A(nm) [a]20 C 589 - 36,30 578 - 38,9 546 - 46,90 436 - 134,0 EXEMPLE 17 Fumarate de la (-) [fr(amino-2 éthoxy)-2 éthoxvl méthvyll-2 (di- chloro-2,3 phényl)-4 éthoxvearbonvl-3 méthoxycarbonvl-5 méthvl-6 dihydro- 1,4 pyridine Le fumarate de la (-) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine est obtenu après solubilisation de 4,2 g du composé de l'exemple 15 dans 50 ml d'une solution éthanolique d'acide fumarique 0,172M. Recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement: 92% Point de fusion: 115 C Spectre de résonance magnétiqe nueléaire du proton (Solvant CDCi3 _et DMSO-d6): 2H(2dd)7,3 ppm; 1H(t)7,1 ppm; 2H(s)6,7 ppm; 1H(s)5,45 ppm; 2H(m)4,7 ppm; 2H(q)4 ppm; 6H(m)5,7 ppm; 3H(s)3,6 ppm; 2H(m)3,1 ppm; 3H(s)2,3 ppm; 3H(t)1,3 ppm; 1H(s échangé D20) 7,7 ppm; 4H(s échangé D20)5,7 ppm. Pouvoir rotatoire en solution à 1l dans le DMS0: X(nm) [a]20,5 C 589 - 33,1 578 - 35,20 546 - 43,0 436 - 134,6 EXEMPLE 18 Fumarate de la (±) f[[(amino-2 éthoxv)-2 éthoxyl méthvll-2 (di- chloro-2.3 phényl)-4 éthoxvyoarbonvl-3 méthoxvearbonyl-5 méthvl-6 di- hydro-1.4 pyridine ,45 g de base décrite dans l'exemple 16, 1,3 g d'acide fumarique sont dissous à chaud dans 100 ml d'éthanol. Après évaporation, on concrétise par 3 ml d'acétate d'éthyle, sèche et recristallise de 80 cc d'acétonitrile. On obtient 6,2 g du composé attendu. Point de fusion: 115 C Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CDCi3) 2H(2dd)7,3 ppm; 1H(t)7,1 ppm; 2H(s)6,7 ppm; 1H(s)5, 45 ppm; 2H(m syst A B)4,7 ppm; 2H(q)4 ppm; 6H(m)3,7 ppm; 3H(s)3,6 ppm; 2H(m)3,1 ppm; 3H(s)2,3 ppm; 3H(t)1,3 ppm; 1H(s)7,7 ppm; 4H(s)5,7 ppm. Pouvoir rotatoire en solution à 17 dans l'éthanol-: U(nm) [a]20,50C 589 + 32,9 578 + 35,20 546 + 43,2 436 + 135,4 EXEMPLE 19 (+) Tartrate de la (-) [ r(amino-2 éthoxv)-2 éthoxvl méthvll-2 (dichloro2.3 phényl)-4 éthoxvearbonyl-3 méthoxvearbonvl-5 méthyl-6 dihydro-1.4 pyridine 0,2 g du composé de l'exemple 15 sont dissous dans 3,1 ml de solution éthanolique d'acide (+) tartrique 0,133M. Après évaporation du solvant, on obtient 0,24 g du sel attendu. Point de fusion: 150 C Pouvoir rotatoire en solution à 1i dans le DMSO: (nrm) [a]21,50C 589 - 29,9 578 - 32,5 546 - 40,50 436 - 133,9 22 2652083 EXEMPLE 20 (-) Tartrate de la (-) f[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthvll-2 (dichloro-2, 3 phénvl)-4 éthoxvycarbonvl-3 méthoxvearbonvl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine 0,3 g du composé de l'exemple 15 sont dissous dans 4,6 ml d'une solution éthanolique d'acide (-) tartrique 0,133M. On isole le sel attendu après filtration. Point de fusion: 161-1660C (sublimation) Pouvoir rotatoire en solution à 1i dans le DMSO: A(nm) [a]21,5 C 589 - 32,9 578 - 35,00 546 - 42,80 436 - 142,4 EXEMPLE 21 Tartrate racémique de la (-) f r(amino-2 éthoxv)-2 éthoxyl méthyll-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxvcarbonvl-3 méthoxvearbonvl-5 méthyl-6 dihydro-1.,4 pyridine 0,45 g du composé de l'exemple 15 sont dissous dans 6,9 ml d'une solution éthanolique d'acide tartrique racémique 0,133M. On isole le sel attendu après filtration. Point de fusion: 160-170 C Pouvoir rotatoire en solution à 1l dans le DMSO: r(nm) [a]21,5 C 589 - 31,20 578 - 33,5 546 - 41,1 436 - 135,9 R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Procédé de séparation d'isomères optiques des composés de formule générale I: Y1 O Ar Y HC-0-C C-0-CH ZlI Z1HC-- N CH2-(OCH2(CH2)nNH2 H3C H dans laquelle: - Ar représente un radical phényle, comportant éventuellement un à cinq substituants identiques ou différents représentant chacun un atome d'halogène, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalogénométhyle, ou un radical méthylènedioxy, - Y, Z, Yl et Zl identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopropyle, un radical dicyclopropylméthyle, un radical dicyclopropyl-2,2 éthyle, un radical dicyclopropyl-2,2 éthylène, un radical dicyclopropyl-3,3 propyle, un radical dicyclopropyl-3,3 propylène-l, un radical alkylène linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical nitro, et - n est égal à 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale II: OH-CH2-CH2-(OCH2CH2)n-Cl (II) dans laquelle n a la même signification que pour la formule I, 2652083 avec le phtalimide potassique, dans le diméthylformamide à chaud, pour former un composé de formule III o0 N-(CH2CH20)nCH2CH2-OH (III) o0 dans laquelle n a les mêmes valeurs que pour la formule I, que l'on transforme à l'aide du réactif de Jones en un composé de formule IV: o0 N-(CH2CH20) nCH2COOH (IV) o0 dans laquelle n a la même signification que pour la formule I, que l'on traite avec le carbonyldiimidazole et l'acide de Meldrum en présence de pyridine dans le chlorure de méthylène, pour obtenir le composé de formule V: oo0 CH3 0 1o C-CH2(OCH2CH2)n- () CH3 O o O 26 2652083 lequel ensuite on fait réagir avec le (R) phényl-2 méthoxy-2 éthanol, composé de formule VI: (R) CH-CH20H (VI) OCH3 pour obtenir un P-cétoester de formule VII: I O O OCH3 S X N-(CH2CH20)n-CH2-C-CH2-C-OCH2-CH 0 (VII) Or dans laquelle n a la même signification que pour la formule I, qu'on condense en présence de formiate d'ammonium dans l'éthanol, avec un benzylidène de formule VIII: Y1 O Ar CH-O-C Z1 (VIII) H3C dans laquelle la signification de Ar, Y1, et Z1 reste identique à celle donnée pour la formule I, pour obtenir un mélange de deux stéréoisomères d'un composé de formule IX: 0 Ar 0 CH-O-C, X 0 o (IX) H3C N CH2-(OCH2CH2) n-N H (4R,4'R/4S,4'R) dans laquelle Ar, Y1, Z1 et n ont les mêmes significations que pour la formule I, lequel ensuite: soit, que l'on soumet à l'action d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, en solution dans l'acétonitrile pour obtenir un mélange de stéréo- O10 isomères d'un composé de formule X, O Ar (R) CH-0-C1c-O (X) CH-O-C 1. 2 COOH Il. OCH3 CH3 N CH2-(OCH2CH2)n-NH-C i II H O (4R,4'R/4S,4'R) dans laquelle Ar, Y1, Z1 et n ont les significations indiquées ci- dessus pour la formule I, que l'on sépare par HPLC en ses deux stéréoisomères, et ensuite que l'on traite chaque stéréoisomère séparément par un mélange de glyme et d'un alcoolate de formule XI: HCONa (XI) / dans laquelle la signification de Y et Z est identique à celle donnée pour la formule I, pour obtenir un mélange contenant l'un de deux stéréoisomères d'un composé de formule XII, Yl 0 Ar 0 y I-, il il --l, HC-O-C.. C-O-CH (XII) Z1 / X t \ZCOOH z CH3 CH2-(OCH2CH2)n-NH-C 1 il H O dans laquelle Y, Z, Y1, Zl, Ar et n ont les significations données pour la formule I, ainsi que son homologue substitué en position 5 par un radical éthoxycarbonyle, soit qu'on sépare le composé de formule IX en ses deux stéréoisomères par chromatographie sur colonne de silice, et ensuite que l'on soumet chaque stéréoisomère séparément, à l'action d'un alcoolate de formule XI en présence de glyme, en solution dans l'éthanol pour obtenir un mélange contenant un stéréoisomère du composé de formule XII, et son homologue substitué en position 5 par un radical éthoxycarbonyle, lequel mélange est ensuite soumis à l'action du carbonyldiimidazole en solution dans un alcane halogéné à température ambiante pour obtenir un mélange contenant un stéréoisomère du composé de formule XIII: 0 Ar 0 y il Il / Y-1 HC-O-C_ A /.C-O-CH 0 (XIII) CH3 CH2-(OCH2CH2)n-N X C H 29 2652083 dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Z1, et n ont la même signification que pour la formule I, et son homologue substitué en 5 par un radical éthoxycarbonyle, lequel mélange est ensuite séparé par HPLC pour obtenir l'un des stéréoisomères du composé de formule XIII pur, lequel est ensuite porté au reflux dans l'éthanol en présence d'hydrate d'hydrazine pour donner l'un des stéréoisomères du composé de formule I, qui peut être ensuite salifié avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement compatible pour obtenir les sels d'addition correspondants. 2. La (-) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyll-2 (dichloro-2,3 phé- nyl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine composé de formule: /. Cl i 5 c il (- I I 1 H3C NAn I CH20CH2CH20CH2CH2NH2 H lorsque préparée selon le procédé de la revendication 1 ou un procédé chimique équivalent. 3. La (+) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 (dichloro-2,3 phé- nyl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-l,4 pyridine composé de formule: C1l o ci Il (+) e H3COC C-O-CH2CH3 H3C f N/ H3C CH20CH2CH20CH2CH2NH2 H 2652083 lorsque préparée selon le procédé de la revendication 1, ou un procédé chimique équivalent. 4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on obtient sous forme de stéréoisomère pur un composé de formule XIII: Yl 0 Ar 0 Y 1 il il "- HC-O-C (XlII) CH3 N CH2-(OCH2CH2)n-N (XIII) H dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Z1 et n ont la même signification que pour la formule I selon la revendication 1, en soumettant un composé sous forme de stéréoisomère pur de formule XII: 0 Ar 0 y HC-O-C A/C-O-CH (XII) DO1 V t \Z COOH Il CH3 N CH2-(OCH2CH2)n-NH-C I HI H O dans laquelle Y, Z, Y1, Z1, Ar et n ont les significations données pour la formule I selon la revendication 1, à l'action du carbonyldiimidazole en solution dans un alcane halo- géné tel que le chlorure de méthylène à température ambiante. 31 2652083 5. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on obtient un composé de formule X: o Ar (R) CH-O-C, C-O (X) I I OCH3 CH3 N CH2-(OCH2CH2)n-NH-C I il H O (4R,4'R/4S,4'R) dans laquelle Ar, Y1, Zl et n ont les significations indiquées pour la formule I, selon la revendication 1, en soumettant un composé de formule IX: Ol0 Ar 0 Il1 4 -(R) CH-0-C C A O0 CH-O-C ' ' 3 1* OCH3 H3C CH2-(OCH2CH2)n-N I11 H (4R,4'R/4S,4'R) dans laquelle Ar, Y1, Z1 et n ont les mêmes significations que pour la formule I, selon la revendication 1, en solution dans l'acétonitrile, à l'action d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.