FR 2651233 A1 19910301 FR 8911173 A 19890823 La présente invention concerne des nouveaux acides oméga-phénylamino alcanoiques substitués sur le noyau aromatique par un radical dérivé de 19- nor stéroides, leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule générale (I): (CH)-z 2 n R2 (I) R ta dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné aliphatique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, n prend une des valeurs de 1 à 6, Z représente un groupe carboxy libre ou salifié sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, d'un sel d'ammonium ou d'un sel d'amine, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, et le trait ondulé en position 13 signifie que R1 peut se trouver en position alpha ou béta. R1 représente de préférence un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone comme le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. Le symbolel signifie que R1 peut être indifféremment en position alpha ou béta par rapport au noyau stéroide, on préfère la position béta. Quand Ra ou Rb représentent un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle mais Ra ou Rb peuvent également représenter un radical éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. Quand R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle ou propyle. Ce radical alkyle peut lorsqu'il s'agit d'un radical éthyle ou propyle être éventuellement substitué par un groupe diméthylamino ou diéthylamino ou encore par un radical pyrrolidinyle. pipéridinyl, pipérazinyle ou morpholinyle. Lorsque Z représente un groupe carboxy salifié, il s'agit de préférence du sel de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium ou d'un sel d'amine utilisée dans la fabrication des médicaments, comme les sels de 2 2651233 Lysine, d'arginine, de cystélne, de bétaine, de carnitine, de méglumine, de quinine, de sarcosine, de procaine, d'histidine ou de N-méthyL glucamine. L'invention a notamment pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment et répondant à la formula i'): 2 2 R R R2 R1 R3 dans laquelle R1 conserve la même signification que précédemment, le trait pointillé en 16-17 symbolise la présence éventuelle d'une double liaison, Y >5 représente un radical - Ic - dans lequel n1 représente le nombre 1 nl, LR6j ni ou 2, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone ou un radical araLkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, R6 identique ou différent de R5 peut prendre l'une des valeurs indiquées pour R5 et peut également représenter un radical hydroxyle, R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux OH, Oalc1, O-CO-alc2 dans lesquels alc1 et alc2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué, soit un radical --CH20H, soit un radical -COCH20COalc3 dans lequel alc3 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 3 15 atomes de carbone, soit un radical CO-C02H, soit un radical CO-CO-alc4 dans lequel alc4 représente un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, H soit un radical -C=0, NHalc5 soit un radical -C=0, dans lequel alc5 représente un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical C=N, soit R3 et R4 forment ensemble un radical ICH3 H C-OZ1 -C-Z2 dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical acyle renfermant de I à 8 atomes de carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome auquel ils sont liés, ou bien un radical U dans lequel U représente un radical bivalent -(CH2)n2 dans lequel n2 représente un entier égal à 1, 2, 3 ou 4 ou un radical bivalent -CH:CH- (CH2)n3- dans lequel n3 représente un entier égal à I ou 2, ou bien un radical préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R5 ou R6 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou allyle. Lorsque R5 ou R6 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle ou propynyle. Lorsque R5 ou R6 représente un radical aryle ou aralkyle, il s'agit de préférence du radical phényle ou benzyle. 4 2651233 Lorsque R3 ou R4 représente un radicaL Oalc4 ou OCOalc5, alc1 et alc2 représentent de préférence un radical méthyle, éthyLe, n-propyle, butyle, pentyle, hexyle ou benzyle. Lorsque R3 ou R4 représente un radical alkyle, alkényle ou aLkynyle éventuellement substitué, il s'agit de préférence d'un groupe -C-C-W, CH=CH-W ou -CH2-CH2-W dans lesquels W représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trialkylsilyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié ou un radical phényle, lesdits radicaux alkyle et phényle étant éventuellement substitués. alc3, alc4 et aLc5 représentent de préférence une des valeurs préférentielles de alc1 et alc2. Très préférentiellement Y représente un radical méthylène. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle le cycle D du noyau stéro;de ne porte pas d'insaturation, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et n1 est égal à 1 et tout particulièrement ceux répondant à la formule (I"): CH CO 2 t 3C RH"3 H30 R"3 r>"R (I") o dans laquelle M est tel que défini précédemment et soit R"3 représente un radical hydroxy et dans ce cas R"4 représente ou bien un groupe -C -C-R7 dans lequel les traits pointillés indiquent la présence éventuelle d'une deuxième ou d'une troisième liaison et R7 représente un atome d'hydrogène, un atome d"'halogène, un radical triméthylsilyle ou un radical méthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxy ou par un groupe alkyloxy, alkylthio ou alkylamino renfermant de I à 4 atomes de carbone, dialkylamino renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou trialkylsilyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbone ou bien un radical 2-propynyle ou 2-propényle, soit R"3 et R"4 représentent ensemble avec l'atome auquel ils sont liés un radical )3 ou yo 2651233 Parmi Les composés préférés de L'invention, on peut donc naturellement citer les produits décrits ci-après dans les exemples et tout spécialement le sel de sodium de l'acide E[4-E17béta-hydroxy 3-oxo 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dièn-llbéta-yl] phényl3 méthylamino] acétique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que les produits de formule (IIa) et (IIb): H H a i5 X X OH (IIa) (IIb) dans lesquels R 1, Ri, Rbet X sont tels que définis précédemment, X1 a la signification indiquée précédemment pour X ainsi que ces valeurs dans lesquelles les fonctions réactives sont protégées et K représente une fonction oxo protgée, sont soumis en présence d'une base à l'action d'un halogéno-ester de formule (III): Hal(CHn-COOR7 (III) haJo H e, indiquée précédemment et R7 représente un radical alkyle renfermant de 1à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux phényle, pour obtenir respectivement les produits de formules (IVa) et (IVb): (C) -cooR () OH (IVa) (IVb) produitans de formule (IVb) que l'on soumet tels unque définis précédemm deshydratationt, a40 a signification indiquéet de dprécédotetion vmmentuelle des fonctions rquactives protcges vapoeur obtenir dans lesqueLLes Les fonctions réactives sont protégées et K représente une fonction oxo protégée, sont soumis en présence d'une base à L'action d'un haLogéno-ester de formule (III) Ha L(CH2) n-COOR7 (III) dans laquelle HiaL représente un atome d'halogène, n a La signification indiquée précédemment et R7 représente un radical aLkyLe renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux phényLe, pour obtenir respectivement Les produits de formules CIVa) et (IVb) (C CO (CH) -COOR 12n(CTCO (C 2)n CO7A H.2 R2 Ri Ra a Ra Rb b (Iva) (IVb) produits de formule (IVb que L'on soumet à une réaction de déshydratation et de déprotection éventuelle des fonctions réactives protégées pour obtenir 6 2651233 les produits de formule (IVa), produits de formule (IVa) que l'on soumet à un traitement basique puis, si désiré, acide pour obtenir les produits de formule (I). Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, les produits de formules (II"a) et (II"b): IH OH H3C OHH =-= C-R--C-CH -O- 3O' 7 2 (II"a) (II"b) dans laquelle K1 représente un groupe oxo protégé sous forme d'un radical éthylènedioxy ou d'un acétal diméthylique sont soumis à l'action du bromoacétate d'éthyLe en présence d'une base azotée pour obtenir respectivement les produits de formules (IV"a) et (IV"b): CH COOEt 2 CH2COOEt HFC FO H 3 0 C OHH 0.CCC -10 215 XK1 0H (IV"a) (IV"b) produits de formules (IV"a) et (IV"b) qui si désiré sont hydrogénés pour obtenir respectivement suivant le catalyseur utilisé soit les produits de formules (V"a) et (V"b): CF COOEt CH COOEt 1 2 2 (V"'a) 0FF Z0 IICFl--CH-R Iil---(" - o K1 - 0F (V"ta) (Vitb) 7 2651233 soit les produits de formule (VI"a) et (VI"b): CH2COOEt CCOOEt fN rC/O H\ n H C/ OH v 'CH2 CE2 R7 -i V 2-CH2-CI2-O fiH (VI"a) (VI"b) produits de formule (V"b) et (VI"b) qui par traitement acide conduisent aux produits de formules (V"c) et (VI"c): CH COOEt CH COOEt N OH H / OH H3C %%,., CH=CH-CH OH o 3,H2-CH2-CH20H (V"c) (VI"c) produits de formules (V"c) et (VI"c) que si désiré l'on fait réagir avec du chlorure de tosyle dans la pyridine pour obtenir respectivement les produits de formules (V"d) et (VI"d) CC H2C00OEt CFH2COOEt2 H3C,-,NH3 (V"d) (VI"d) produits de formules (IV"a), (V"a), (V"c), (VI"a), (VI"c), (V"d) et (VI"d) que l'on traite avec une solution hydroalcoolique de soude puis si désiré par l'acide chlorhydrique pour obtenir les produits de formule (I"). La base azotée utilisée avec le bromoacétate d'éthyle est de préférence la triéthylamine. L'hydrogénation des liaisons triples en liaisons doubles se fait en prés- ence d'un catalyseur tel que l'hydroxyde de palladium sur sulfate de baryum; 8 2651233 l'hydrogénation compLète en liaison simple se fait de préférence en présence de Echloro tris (triphénylphosphine) rhodium]. Les produits de formule (III) utilisés pour La mise en oeuvre du procédé de préparation des produits de formule (I) sont, pour certains, des produits commercialisés; les autres peuvent être préparés par des méthodes connues de l'homme de l'art, commrne par exemple celle décrite dans MOUREU, MURAT et TAMPIER, comptes rendus de l'Académie des Sciences, 172, p. 1268; Annales de Chimie [93 15, p. 233. Les produits de formules (IIa) et (IIb) sont connus de manière générale; leur préparation est décrite dans les brevets européens 0 262 188, 0 095 572, 0 057 115 et les brevets français 2 566 779 et 2 620 707. Les produits de formule générale (I) possèdent d'intéressants propriétés pharmacologiques. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou antiprogestomimétiques, androgènes ou anti-androgènes. Les produits de la présente demande de brevet peuvent également présenter des propriétés antiprolifératives, anti-glucocorticoldes, anti-estrogènes et/ou estrogènes. Ces produits peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoldes; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoldes et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, le glaucome, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Les produits qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux ou comme agents d'interruption de grossesse. Les produits objets de la présente demande de brevet peuvent aussi être utilisés comme inducteurs de règles chez la femme et plus généralement chez les animaux femelles à sang chaud. Ces produits sont alors administrés pendant les périodes o la progestérone joue un rôle physiologique essentiel, c'est-à-dire notamment pendant la phase lutéale du cycle, au moment de la nidation (ou implantation de l'embryon) et pendant la grossesse. Une méthode de contraception selon l'invention consiste à administrer à la femme un au moins des produits de formule (I) pendant 1 à 5 jours se situant préférentiellement à la fin du cycle. Ce produit est administré alors préférentiellement par La voie orale ou in vagino mais ils peuvent également être utilisés par la voie parentérale. 9 2651233 Les produits objets de La présente demande de brevet peuvent également être utilisés par la voie endonasale. Ces produits possédant des propriétés antiprogestomimétiques peuvent également être utilisés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des tumeurs hormono- dépendantes. Leurs actions sur Les sécrétions hypophysaires rendent les produits utilisables dans la ménopause. Ces produits peuvent également être utilisés dans la synchronisation de l'estrus chez les animaux d'élevage, en particulier les bovins et les ovins. Ces produits peuvent également être utilisés pour contrôler la fertilité des animaux tels que chiens ou chats. Les produits objets de la présente demande de brevet peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. Ces produits qui présentent des propriétés anti- androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. Ils peuvent également être utilisés pour la contraception chez l'homme. Enfin les produits objets de la présente demande de brevet qui présentent des propriétés antiprolifératives, anti-estrogènes et/ou estrogènes peuvent être utilisables dans le traitement des carcinomes hormonodépendants, comme par exemple les carcinomes mammaires et leurs métastases. Ces propriétés rendent les produits également utilisables dans le traitement des tumeurs bénignes du sein. Les propriétés estrogènes que peuvent également présenter lesdits produits les rendent utilisables également dans le traitement des troubles liés à une hypofolliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels ainsi que le traitement de la ménopause. L'invention 3 donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) objets de la présente demande de brevet et plus particulièrement ceux de formules CI') et (I"). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, le sel de sodium de l'acide EC[4-l17béta-hydroxy 3-oxo 17alpha-(1- propynyl) estra-4,9-dièn-11 béta-yl] phényl] méthylarnino] acétique. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à I g par jour chez l'adulte par voie orale. 2651233 Les nouveaux produits objets de la présente demande de brevet, tels que définis précédemment peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Ces produits sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, ovules, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, les dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. De plus, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe carboxy salifié et tout particulièrement les produits de formule (I') et (I") dans lesquelles M représente un atome de sodium sont très solubles dans l'eau, ce qui permet leur utilisation sous forme de solutés buvables, nasaux ou auriculaires, de collyres, d'aérosols, de solutions injectables IM ou IV ou de capsules; la solubilité du produit de l'exemple 7 est ainsi supérieure à 59 g pour 100 ml d'eau. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit objet de la présente demande de brevet. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (IVa) et (IVb) telles que définies p récédemment. Les exemples et l'étude biologique suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. ExempLe 1: Sel de sodium de l'acide úC4-[17bêta-hydroxy 3-oxo 17alpha-(1- propynyL) estra-4,9-dièn-11bêta-yL] phénylJ méthylamino] acétique. Stade A: E4-[17béta-hydroxy 3-oxo 17alpha-(1-propynyL) estra-4,9-dièn- lbéta-yL] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. 1,66 g de 17béta-hydroxy 11-E4-Cméthylamino) phényl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one sont dissous avec 3,2 cm3 de triéthylamine dans 60 cm3 de benzène; à la solution chauffée au reflux sous azote, sont ajoutés 3,2 cm3 de bromoacétate d'éthyle. Après refroidissement, le milieu réaction- nel est dilué avec une solution aqueuse de bicarborate de sodium, après décantation la phase organique est lavée à l'eau, séchée puis distillée. On chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (1-1) et recueille 2 g de produit que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique pour obtenir 1, 7 g du produit recherché F = 110C environ. [alpha]D = +120v (c = 1 % dans CHCl3). Rf = 0,36 [chromatographie sur couche mince; support SiO2; éluant: mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)]. Stade B: Sel de sodium de l'acide Er4-[17béta-hydroxy 3-oxo 17alpha-(1- propynyl) estra-4,9-dièn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. 0,5 g de l'ester préparé au stade précédent est traité par I cm3 de soude normale dans 10 cm3 d'éthanol absolu à température ambiante. Après 15 heures de repos à cette température, la solution est évaporée sous vide, le résidu obtenu est redissous dans le minimum de méthanol à 50 % dans l'eau et chroma- tographié sur Lichrosorb KC 18 R. On élue d'abord avec du méthanol à 70 % d'eau puis avec du méthanol à 50 % d'eau. 0,35 g du produit recherché est ainsi séparé. [alpha]D = +137 (c = 1% dans EtOH). Rf = 0,6 Echromatographie sur couche mince; support Silice KC 18 WhatmanR; éluant: solution aqueuse de méthanol à 70 %). Exemple 2: Sel de sodium de L'acide úr4-ú17bêta-hydroxy l7alpha-(3hydroxy 1-propynyt) 3-oxo estra-4,9-dièn-11bêta-yt] phênyL] mêthylamino] acétique. Stade A: E[4-E3,3-E1,2-éthanediylbis (oxy)] 5alpha, 17béta-dihydroxy 17alpha-[3-((tétrahydro 2H-2-pyrranyloxy) 1-propynyl) estr-9-èn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. 7,1 g du (éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 17béta-dihydroxy 11béta- [4-(méthylamino) phényl] 17alpha-E3-(tétrahydro 2-pyrranyloxy) 1-propynyl] estr-9-èn-3-one sont dissous avec 8 cm3 de triéthylamine dans 140 cm3 de tétrahydrofuranne; à la solution au reflux on ajoute en 50 minutes une solution de 5 cm3 de bromoacétate d'éthyle dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne; après 3 heures d'agitation au reflux, sont ajoutés de nouveau I cm3 de triéthylamine puis 0,5 cm3 de bromoacétate d'éthyle et le milieu réactionnel est laissé I heure au reflux puis, après refroidissement, versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide; le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant par le mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (1-1). 5,6 g du produit recherché sont ainsi recueillis. Rf = 0,32 Cchromatographie sur couche mince; support Silice; éluant: mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)]. Stade B:.E4-E17béta-hydroxy 17alpha-(3-hydroxy 1-propynyl) 3-oxo estra- 4,9-dièn-11-béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. 0,5 g du produit obtenu au stade précédent sont dissous dans 5 cm3 de méthanol avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et la solution ainsi obtenue est laissée 2 heures à température ambiante puis neutralisée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extraite avec du chlorure de méthylène; la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. On recueille un produit brut qui est recristallisé dans l'éther sulfurique pour donner 0,32 g du produit recherché sous forme de cristaux jaunes F 140C (peu net). Ealpha]D = +109u (c = 1% dans CHCL3). Rf = 0,53 [chromatographie sur couche mince; support: silice; éluant: acétate d'éthyle. Stade C: Sel de sodium de l'acide E[4-[17béta-hydroxy 17alpha-(3-hydroxy 1-propynyl) 3-oxo estra 4,9-dièn 11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. 0,32 g du produit préparé au stade précédent sont dissous avec 1,5 cm3 de méthanol et 0,55 cm3 de soude normale à 60uC sous azote. Après 80 minutes à cette température, le mélange est refroidi puis chromatographié sur Bondapack C 18 R en éluant par les mélanges méthanol-eau (25-75) puis (30- ). 280 mg de produit recherché sont ainsi obtenus. [alpha]D = +133r (c = 1% dans EtOH). Exemple 3: Sel de sodium de l'acide (Z) [[4-ú17bêta-hydroxy 17alpha-(3- hydroxy 1-propényL) 3-oxo estra-4,9-dièn-lbêta-yL] phénytU méthyLamino] acétique. Stade A: (Z) [[4-[3,3-E1,2-éthanediylbis (oxy)] 5alpha, 17béta-dihydroxy 17alpha-(3-(tétrahydro 2H-2-pyrranyloxy) 1-propényl] estr-9-èn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle et son isomère (E). 0,8 g du produit préparé au stade A de l'exemple 2 sont dissous dans 16 cm3 d'acétate d'éthyle avec 0,3 ml de pyridine; 12 cm3 d'hydroxyde de palladium sur sulfate de baryum à 10% sont ajoutés à la solution et le tout est soumis à une hydrogénation pendant 40 minutes (absorption de 27, 1 cm3 d'hydrogène). On purge à l'azote, essore le catalyseur et évapore le filtrat. On obtient 0,8 g d'un mélange d'isomères (E) et (Z) que l'on sépare par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1). 0,655 g de l'isomère (Z) et 0,065 g d'isomère (E) sont ainsi recuei llis. Stade B: (Z) E[4-E[17béta-hydroxy 17alpha-(3-hydroxy 1-propényl) 3-oxo estra-4,9-dièn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. 6,3 g du produit (isomère (Z)) préparé au stade précédent sont dissous dans 60 cm3 de méthanol; 60 cm3 d'acide chlorhydrique 2N sont ensuite ajoutés, la solution est laissée pendant 5 heures à température ambiante puis versée prudemment dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium Pt extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée puis évaporée sous vide. On obtient 5,27 g d'un mélange que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (2-8). On obtient 3,76 g de produit recherché. On purifie 500 mg du produit obtenu par recristallisation dans le mélange éther-éther isopropylique. On obtient 0,486 g de produit purifié. F = 163uC. [alpha]D = +20 (c = 1% dans le chloroforme). Rf = 0,29 [chromatographie sur couche mince; support: silice; éluant: mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (2-8)]. Stade C: Sel de sodium de l'acide (Z) [[4-[17béta-hydroxy 17alpha-(3- hydroxy 1-propényl) 3-oxo estra-4,9-dièn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. 0,78 g du produit préparé au stade précédent sont dissous dans 3,5 cm3 de méthanol et 1,5 cm3 de soude normale à 60uC sous argon. Le chauffage est maintenu pendant 1 heure puis la solution est refroidie et chromatographiée sur Bondapack R KC 18 en éluant avec le mélange méthanoleau (4-6). Les éluants sont lyophilisés. On obtient 0,712 g du produit recherché. Ealpha]D = +202= (c = 1% dans EtOH). Rf 0,60 [chromatographie sur couche mince; support: silice KC 18 Whatman R; éluant: méthanol-solution aqueuse d'acétate d'ammonium 0,05 M (65-35)]. Exemple 4: Sel de sodiu de l'acide![4-E17béta-hydroxy 17alpha-(3-hydroxy propyL) 3-oxo estra-4,9-dièn-llbêta-ylJ phényl] méthylamino] acétique. Stade A: E[4-[3,3-Céthanediylbis (oxy)] 5alpha, 17béta-dihydroxy 17alpha[3-(tétrahydro 2H-2-pyrranyloxy) propyl) estr-9-èn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. 5,6 g du produit préparé au stade A de l'exemple 2 sont dissous dans cm3 de toluène; 1,38 g du réactif de Wilkinson [chlorotris (triphényl phosphine) rhodium] sont ajoutés, et on hydrogène jusqu'à saturation; après évaporisation sous vide 7,2 g d'une résine rouge sont obtenus qui, après chromatographie sur silice en éluant avec le mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (1-1), conduisent à 5,6 g de produit recherché. Stade B: E[4-[17béta-hydroxy 17alpha-(3-hydroxy propyl) 3-oxo estra-4,9- dièn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. Les 5,6 g de produit obtenus au stade précédent sont dissous dans 50 cm3de méthanol avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La solution est laissée 2 heures à température ambiante puis versée dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extraite au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant avec la mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (2-8). Après recristallisation dans l'éther sulfurique, on obtient 2,286 g du produit recherché. F = 100nC. [alpha]D = +175= (c = 1% dans CHCL3). Rf = 0,30 Echromatographie sur couche mince; support silice; éluant: acétate d'éthyle]. Stade C: Sel de sodium de l'acide E[4-E17béta-hydroxy 17alpha-(3-hydroxy propyl) 3-oxo estra-4,9-dièn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. Une solution de 1,5 cm3 de soude normale dans 4 cm3 de méthanol est dégazée sous barbotage d'azote et on y introduit 0,8 g du produit préparé au stade précédent. Après chauffage à 80=C pendant I heure, la solution est refroidie et chromatographiée sur une colonne Bondapack en éluant avec le mélange méthanol-eau (3-7). Les éluats sont lyophilisés; on obtient 0,637 g du produit recherché. [alpha]D = +179= (c = 0,95% dans EtOH). ExempLe 5: Sel de sodium de l'acide Eú4-[3-oxo spiro Cestra-4,9-dièn- l7bêta, 2'(5H)-furan] 11bêta-yL] phêny U mêthyLamino] acétique. Stade A: E[4-E3-oxo spiro-[estra-4,9-dièn-17béta, 2'(5H)-furan] 11béta- yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. 2,08 g du produit préparé au stade B de l'exemple 3 sont dissous dans cm3 de pyridine; à la solution refroidie au bain de glace, on ajoute, sous agitation 4 g de chlorure de tosyle, amène à la température ambiante et laisse réagir pendant 4 heures. Après dilution à l'eau en refroidissant et extraction au chlorure de méthylène, la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide. Le produit brut ainsi récupéré est chromato- graphié sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1- 1). On obtient 1,74 g du produit recherché. úalpha]D = +229= (c = 1% dans CHC13). Rf = 0,38 [chromatographie sur couche mince; support: silice; éluant: mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)]. Stade B: Sel de sodium de l'acide [E4-E3-oxo spiro-Eestra-4,9-dièn- 17béta, 2'(5H)-furan] 11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. 1,01 g du produit préparé au stade précédent sont dissous dans 30 cm3 de méthanol et 2 cm3 de soude normale; la solution ainsi formée est agitée sous azote pendant 15 heures et demie puis évaporée sous pression réduite sans chauffer. Le résidu obtenu est chromatographié sur Bondapack KC 18 R en éluant avec un mélange méthanol-eau (45-55). L'éluant est lyophilisé et on obtient 0,655 g du sel recherché. [alpha]D = +253= (c = 1 % dans EtOH). Exemple 6: Sel de sodiu de L'acide úú4-ú4',5'-dihydro 3-oxo spiro-Cestra- 4,9-dièn-17béta, 2'(3'H)-furan] 11bêta-yL] phé&'yl] méthyLamino] acétique. Stade A: E[4-[4',5'-dihydro 3-oxo spiro-[estra-4,9-dièn-17béta, 2'(3'H)- furan] 11béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. 2651233 1,71 g du produit préparé au stade B de l'exemple 4 sont dissous dans 34 cm3 de pyridine. Après refroidissement de la solution ainsi formée au bain de glace, 1,7 g de chlorure de tosyle sont ajoutés sous agitation puis le milieu ractionnel est amené à température ambiante et laissé 3 heures. Quelques morceaux de glace puis de l'eau sont alors ajoutés et le tout est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour conduire à un résidu qui est chromatographié sur siLice éLuant: cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et fournit ainsi 1,375 g du produit recherché. [alpha]D = +174m (c = 1% dans CHCI3). Rf = 0,33 [chromatographie sur couche mince; support: silice; éluant: mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)]. Stade B: Sel de sodium de l'acide [[4-[4',5'-dihydro 3-oxo spiro-[estra- 4,9-dièn-17béta, 2'(3'H)-furan] 11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. * 0,92 g du produit préparé au stade précédent sont dissous dans 9 cm3 de méthanol et 1,8 cm3 de soude normale. Après I heure de chauffage au bain d'huile à 70nC sous argon, la solution est concentrée et chromatographiée sur Bondapack R (10 microns) en éluant avec les mélanges méthanol-eau (30- ) puis (50-50). L'éluat est lyophilisé et conduit à 0,65 g du sel recherché. [alpha]D = +187m (c = 1% dans l'éthanol). - Exemple 7: Sel de sodium de L'acide [[4-[17bêta-hydroxy 17alpha-(2- propynyL) 3-oxo-estra-4,9-dièn-11 bêta-yL] phényl] méthylamino] acétique. Stade A: CC4-[17béta-hydroxy 17alpha-(2-propynyL) 3-oxo estra-4,9-dièn- 11béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. 1,178 g de 17béta-hydroxy 11béta-E4-(méthylamino) phényl] 17alpha-(2- propynyl) estra-4,9-dièn-3-one sont dissous dans 41 cm3 de toluène avec 2, 3 cm3 de triéthylamine. 2,3 cm3 de bromoacétate d'éthyle sont ensuite ajoutés et la solution est agitée pendant 1 heure et demie à 80uC, refroidie puis diluée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée et réextraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle- essence G (50-50) et conduit à 1,038 g de produit que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique pour obtenir 0,968 g de produit recherché. F = 195nC. Rf = 0,25 E hromatographie sur couche mince; support: siUice F254 Mack 60 R; éluant: mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)]. Stade B: Sel de sodium de l'acide E[4-[17béta-hydroxy 17alpha-(2- 16 2651233 propynyl)-3-oxo-estra-4,9-dièn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. 0,894 g du produit préparé au stade précédent sont dissous dans 18 cm3 d'éthanol absolu avec 1,8 cm3 de soude normale. Après 9 heures d'agitation à température ambiante, 13 cm3 d'éthanol absolu sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 25 heures. La solution est ensuite filtrée et le filtrat évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur Bondapack KC 18 R en éluant avec les mélanges méthanol-eau (30-70) puis (50-50). L'éluat est concentré sous pression réduite pour éLiminer le méthanol, filtré sur membrane millipore 0,45 u et lyophilisé. 0,704 g du produit recherché sont ainsi recueilli. ralpha]D = +192m + 3" (c = 1% dans EtOH). Rf = 0,73 [chromatographie sur couche mince; support: KC 18 Whatman R éluant: mélange méthanol-eau (70-30)]. Exemple 8: Sel de sodium de l'acide [ú4-ú17béta-hydroxy 17aLpha-(2- propényl)-3-oxo-estra-4,9-dièn-lbéta-yL phényl] méthylamino] acétique. Stade A: E[4-[17béta-hydroxy 3-oxo 17alpha-(2-propényl) estra-4,9-dièn- 11béta-yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle. La préparation du produit est effectuée à partir de 1,068 g de 17béta- hydroxy 11béta-[4-(méthylamino) phényl] 17alpha-(2-propényl) estra-4,9dièn- 3-one dans 37 cm3 de toluène avec 2,1 cm3 de triéthylamine et 2,1 cm3 de bromoacétate d'éthyle, en opérant de la même manière qu'au stade A de L'exemple 7. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthyLène- éther isopropyLique, on obtient 1,151 g du produit recherché sous forme de cristaux bLancs. F = 191cC. Rf = 0,27 [chromatographie sur couche mince; support: siLice F254 Merck 60 R; éLuant: méLange acétate d'éthyLe-essence G (50-50)]. Stade B: Sel de sodium de l'acide E[4-[17béta-hydroxy 17alpha-(2- propényL)-3-oxo-estra-4,9-dièn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. 1,079 g du produit préparé au stade précédent sont dissous dans 22 cm3 d'éthanol et 2,17 cm3 de soude normale. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, 3 cm3 d'éthanol sont ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant 23 heures. La solution est alors filtrée et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur KC 18 Bondapack R en éLuant avec les méLanges méthanoL-eau (30-70) puis (50-50). L'éluat est concentré pour éLiminer Le méthanol, filtré et lyophilisé. On obtient 0,878 g du sel recherché. [aLpha]D = +203= + 3n (c = 1 % dans EtOH). Rf = 0,63 Echromatographie sur couche mince; support KC 18 Whatman R; éLuant: méLange méthanol-eau (7-3)]. ExepLe 9: Sel de sodium de l'acide rEE-E21-chloro 17b&ta-hydroxy 3-oxo 19nor-17aLpha-pregna-4,9-di n-20-yn-11 bêta-yl] phényl] méthyLamino] acétique. Stade A: EC4-[21-chLoro 17béta-hydroxy 3-oxo 19-nor-17alpha-pregna-4,9- dièn-20-yn-11béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. 1,38 g de 21-chloro 17béta-hydroxy lbéta-E4-(méthylamino) phényl] 19- nor17alpha-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one sont dissous dans 47 cm3 de toluène avec 2,5 cm3 de triéthylamine. Après addition de 2,5 cm3 de bromoacétate d'éthyle, La solution est agité pendant 2 heures à 80nC, puis refroidie et ajoutée à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est décantée et la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice en éLuant avec le méLange acétate d'éthyle-essence G (40-60) et conduit après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique, à 1,555 g de l'ester souhaité. F = 105=C. Rf = 0,27 [chromatographie sur couche mince; support: silice éLuant: mélange acétate d'éthyle-essence G (1-1)]. Stade B: Sel de sodium de l'acide E[4-[21-chloro 17béta-hydroxy 3-oxo 19nor-17alpha-pregna-4,9-dièn-20-yn-11béta-yL] phényL] méthyLamino] acétique. 1,494 g du produit préparé au stade précédent sont dissouts dans 29 cm3 d'éthanol absolu et 2,9 cm3 de soude normale. La solution est agitée pendant 22 heures et 30 minutes à température ambiante, filtrée et le filtrat évaporé à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur KC 18 Bondapack en éLuant avec les méLanges méthanol-eau (30-70) puis (50-50). L'éLuat est concentré pour éLiminer le méthanol, filtré et lyophilisé. On obtient ainsi 1,23 g du sel souhaité. [alpha]D = +124u + 2,5u (c = 1% dans EtOH). Rf 0,67 [chromatographie sur couche mince; support: KC 18 Whatman R éluant: mélange méthanol-eau (70-30)]. Exemple 10: On a préparé Le coLLyre répondant à La formule suivante: - Produit de l'exemple I..................................... 2 g - Excipient.......... ........................................ 100 mL (Détail de l'excipient: eau distillée, chlorure de sodium,..DTD: méthylcellulose, borate de sodium). ETUDE PHARRRCOLOGIQUE 1) Mesure de L'affinité relative de Liaison pour les récepteurs des hormones stéroidiennes: Récepteur glucocorticoide du thymus de rat: Des rats mâles de 160 à 200 g sont surrénalectomisés, 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés et les thymus sont prélevés et homogénéisés à OuC à l'aide d'un Potter téflon-verre dans un tampon (TSD) Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HCl pH 7,4 (1 g de tissu pour 10 ml de TSD). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105000- g x 90mn) à OcC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu "cytosol" sont incubées à 0OC pendant 4 heures et 24 heures avec une concentration constante (T = 2,5 nM) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 2.500 nM) soit de dexaméthasone froide ou du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbondextran. Récepteur progestérone de l'utérus de lapin: Des lapines impubères d'environ I kg reçoivent une application cutanée de ug d'estradiol. Cinq jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à 0OC à l'aide d'un Potter teflon-verre dans un tampon (TS) Tris 10 mM, saccharose 0,25M, HCI pH 7,4 (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultra- centrifugé (105000 g x 90 mn) à OC. Des aliquotes de surnageant ainsi obtenu "cytosol" sont incubées à 0C pendant 2 heures et 24 heures avec une concentration constante (T = 5 nm) de R 5020 tritié (17,21-diméthyl 19-nor 4,9-pregnadièn-3,20-dione, progestomimétique puissant très affiné pour le récepteur de la progestérone), en présence de concentrations croissantes (0 - 2500 nM) de progestérone froide, ou du produit à tester. La concentration de R 5020 tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récepteur androgène de la prostate de rat: Des rats m les de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogénéisés à OUC, à l'aide d'un Potter téflon-verre dans un tampon (TSDPM) Tris 10 mM, saccharose 0,25M, phénylméthanesulfonylfluoride 0,1 nM, molybdate 20 mM, dithiotreitol 2 mM, HCl pH 7,4 (1 g de tissu pour 5 ml de TSDPM). L'homogénat est ensuite ultra-centrifugé (105000 g x 60 mn) à OC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu "cytosol" sont incubées à OUC avec une concentration constante (0 - 1000 nM) de testostérone froide ou du produit à tester. Après 1/2 heure ET 24 heures d'incubation, la concentration di testostérone tritiée liée (B) est mesurée danF chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous Les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: Le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du Logarithme de la concentration de l'hormone de T référence froide et B en fonction du Logarithme de la concentration du T produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min)/2. T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette T hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette T hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50% la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteu r. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH) (CX) Les résultats sont les suivants: ! Progestérone! Glucocorticolde! Androgène I ) Exemples!------!------- --------!---- ------!------ |!I 2H ! 24H! 4H ' 24H 0,5H!5H --------1-- -à--- ---- ---- ------à------ i.......'... I 1 22! 107! 101! 129 2,1! 10,1 I! '! ' '! I 2) Activité anti-glucocorticolde vis-à-vis de la dexaméthasone. Etude in vitro Incorporation d'uridine dans les thymocytes de rat Les glucocorticoides provoquent au niveau du tissu lympholde une inhibition de l'incorporation des nucléosides. La mesure de l'incorporation d'uridine radioactive dans les thymocytes en présence d'un produit à tester permet d'évaluer son activité glucocorticolde. Méthode Elle s'inspire de la technique décrite par Dausse et Coll (3). Le thymus d'un rat surrénalectomisé (160 à 180 g) est préLevé, émincé et homogénéisé Lentement à l'aide d'un homogénéiseur téflon-verre dans une solution de Hanks. La suspension cellulaire obtenue est filtrée sur gaze, puis centrifugée à 800 g x 10 mn. On procède ensuite à une nouvelle centrifuga- tion à 800 g x 10 mn. Le culot ainsi obtenu est remis en suspension dans un milieu nutritif (M.E.M. Gibco) et la concentration cellulaire est ajustée à environ 20.106 cellules par ml. Des aliquotes de 250 ul sont alors incubées sous carbogène pendant 3 heures à 37nC avec 5.10-8M de dexaméthasone en présence ou non de concentrations croissantes de produit (10-8M à 10-6M). On ajoute ensuite dans chaque incubat 0,1 uCi d'uridine tritiée et on continue l'incubation pendant I heure. Les incubats sont ensuite refroidis et additionnés de 1 ml d'une solution froide d'acide trichloracétique (TCA) à 5% poids/volume. Les précipités sont recueillis sur des filtres Whatman GF/C et sont lavés par 4 x 2 I de TCA à 5% glacé. La radioactivité retenue sur les filtres (représentant l'uridine tritiée incorporée dans les thymocytes) est mesurée à l'aide d'un spectomètre à scintillation liquide. Thymocytes % de l'inhibition de l'incorporation d'uridine Concentration molaire du produit à tester I Produit de! Il'exemple! 10-6M!10-7M!10-8M I I I---- 1!' 82! 42 3 3 I 3 37 I O 0 O I, ' ' Les mesures précédentes montrent que le produit de l'exemple I présente une bonne activité anti-glucocorticolde. REVENDICATIONS 1.- Les produits de formule générale (I): (0112)( fl 2 n R2 R ( /N R Rb dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné aliphatique renfermant de I à 8 atomes de carbone, Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, n prend une des valeurs de 1 à 6, Z représente un groupe carboxy libre ou salifié sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, d'un sel d'ammonium ou d'un sel d'amine, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventu-l'a-ment substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, et le trait ondulé en position 13 signifie que R1 peut se trouver en position alpha ou béta. 2.- Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 et répondant à la formule (I'): CH CO 2M RN 2 (I') R a Rb1SS dans laquelle M représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium. 3.- Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 2, dans laquelle X représente un reste de formule R R3 L. R4 dans laquelle R1 conserve la même signification que précédemment, le trait pointillé en 16-17 symbolise la présence éventuelle d'une double liaison, Y 22 2651233 R5 représente un radical- II- dans lequel n1 représente le nombre 1 6J nl ou 2, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyLe renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant de 6 à 14 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, R6 identique ou différent de R5 peut prendre l'une des valeurs indiquées pour R5 et peut également représenter un radical hydroxyle, R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux OH, Oalc, O-CO-aLc2 dans lesquels alc1 et alc2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué, O soit un radical -P-CH20H, soit un radical -COCH20COalc3 dans lequel alc3 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 3 15 atomes de carbone, soit un radical CO-CO2H, soit un radical CO-CO-alc4 dans lequel alc4 représente un radical alkyLe renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, H soit un radical - =O, NHalc5 soit un radical -C=O, dans lequel alc5 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radicaL -C=_N, soit R3 et R4 forment ensemble un radical CH3 HC-OZ1 -C-Z2 dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un 23 2651233 radical acyLe renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et Z2 un radical aLkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, soit R3 et R4 forment ensetibL avec L'atome auquel ils sont liés, ou bien un radical /"O* U dans lequel UJ reprisente un radical bivalent -(CH2)n2 dans lequel n2 représente un entier égal à 1, 2, 3 ou 4 ou un radical bivalent -CH=CH(CH2)n3- dans lequel n3 représente un entier égal à 1 ou 2, ou bien un radical quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le cycle D du noyau stéroïde ne porte pas d'i'8i-i:uration, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène et n1 est égal à 1. 5.- Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, répondant à la formule (I"): CH2CO2M HOC 3 R''"4 (I") dans laquelle M est tel que défini précédemment et soit R"3 représente un radical hydroxy et dans ce cas R"4 représente ou bien un groupe -C--C-R7 dans lequel les traits pointillés indiquent la présence éventuelle d'une deuxième ou d'une troisième liaison et R7 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical triméthylsilyle ou un radical méthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxy ou par un groupe alkyloxy, alkylthio ou alkylamino renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, dialkylamino renfermant ie 2 à 8 atomes de carbone ou trialkylsilyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbone ou bien un radical 2-propynyle ou 2-propényle, soit R"3 et R"4 représentent ensemble avec l'atome auquel ils sont liés un radical ou o O 24 2651233 6.- Le produit de formule générale (I) telle que définie à la revendication 4, dont le nom suit: - sel de sodium de l'acide [E4-[17bétahydroxy 3-oxo 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dièn-11-béta-yl] phényl] méthylamino] acétique. 7.- Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que les produits de formule (IIa) et (IIb): H H I N RN R R 2 -RR R a a Rb V z' K OH (I-T- dans lesquelles R1, R2, Ra, Rb et X sont tels que définis précédemment, X1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour X ainsi que ces valeurs dans Lesquelles les fonctions réactives sont protégées et K représente une fonction oxo protégée, sont soumis en présence d'une base à l'action d'un halogéno- ester de formule (III) Hal-(CH2)n-COOR7 (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, n a la signification indiquée précédemment et R7 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux phényle, pour obtenir respectivement les produits de formules (IVa) et (IVb) (CH)-COOR (H2) -COOR7 (IVa) (IVb) produits de formule (IVb) que l'on soumet 7 une réaction de déshydratation et de déprotection éventuelle des fonctions réactives protégées pour obtenir NN R2 R R R1 R R X a - aX Rb %,' Eb (tVa)(Ib produits de formule (IVb que L'on soumet à une réaction de déshydratation et de déprotection éventuelle des fonctions réactives protégées pour obtenir les produits de formule (IVa) et produits de formule (IVa) que l'on soumet à un traitement basique puis, si désiré, acide pour obtenir les produits de formule (I). 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les produits de formules (IVa) et (IVb) sont soumis, si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre quelconque: a) hydrogénation partielle ou totale des liaisons multiples que peuvent comporter X et Xa, b) cyclisation de deux fonctions réactives portées par X de manière à former un cycle spirannique en position 17 du noyau stéroide. 9.- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telLe que définie à la revendication 1. 10.- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 2 à 6. 11.- Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'un au moins des médicaments définis selon les revendications 9 ou 10. 12.- A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (IVa) et (IVb) telles que définies précédemment.