FR 2656308 A1 19910628 FR 9015902 A 19901219 L'invention concerne une méthode de préparation de dérivés du glycérol, intéressants pour leur activité anti-tumorale. L'invention concerne une méthode de préparation des dérivés du glycérol de formules générales Ia, Ib et Ic O-A-Y Ia NR 1 R 2 -OR 3 -O-A-Y Ib Ic dans lesquelles: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comprenant au maximum 5 atomes de carbone; R 2 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 10 à 24 atomes de carbone; R 3 représente un radical aryle ou alcoyle, CONHalcoyl, CON-dialcoyl, chaque radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; I_ A représente: -P-O-(CH 2)2-, -C-(CH 2) -, -C-NH -(CH 2)n-, O O O 0 N étant un entier compris entre 2 et O; n étant un entier compris entre 2 et 10; 2 - Y représente les ammoniums quaternaires suivants: ammo- nium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trialcoylammo- nium, chaque radical alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou insaturé contenant l'azote comme hétéroatome. Le procédé de préparation selon l'invention, consiste à faire réagir, dans un solvant aprotique, en présence d'une base organique, à une température comprise entre O et 80 C, et sous circulation d'azote, respectivement les composés de formules I Ia, I Ib et I Ic -O Rs -B 2 r OR 3 ENR:R 2 -OR 3 -OH OH "OHB 2 I Ia I Ib I Ic dans lesquelles R 1, R 2 et R 3 sont comme définis cidessus et B 2 représente -NR 1 'R 2 ou -N(SO 2 CH 2 O)R 2, R 1 ' représentant un alcoyle inférieur comprenant au maximum 5 atomes de carbone; avec un excès stoechiométrique de 10 à 100 % du composé sélec- IO tionné parmi Cl-P protecteur -SO 2 CH 20. 3 - Dans certains cas, le réactif Z peut être également le solvant de la réaction, et la définition "un excès stoechiométique" n'a alors plus de signification. Comme la réaction est identique pour l'obtention des composés Ia, Ib et Ic, elle sera illustrée uniquement pour le composé Ia par le schéma réactionnel I (page 5). Les dérivés du glycérol et, plus particulièrement, les dérivés de la phosphocholine, sont déjà décrits, par exemple, dans le brevet EP 130527; un de ces composés efficaces pour le traitement du cancer: l'octadécylamino- 3-tétradécyl-0-1-propanediol-l,2-phosphocholine-0-2, et un composé de référence: Et-18-OCH 3 (méthoxy-PAF, Andreesen, 1988), ont été retenus pour la comparaison avec les composés de l'invention Les résultats ont montré que les composés de l'invention ont une activité anti-tumorale plus grande, comme le prouvent les résultats du test pharma- cologique ci-joint. Les différents composés de départ Ila, I Ib et I Ic peuvent être préparés selon les schémas réactionnels II, III, IV et V (pages 6 à 9). Le composé de départ I Ia peut être préparé selon le schéma réactionnel II: la particularité de ces réactions réside dans l'étape 3 a -) 4 a: le mécanisme comprend 2 substi- tutions de type SN 2, avec la migration des groupes -OR 3 et -NR 1 R 2comme le décrit K Suzuki, K Okano dans Synthesis 723 (Sept 1983). -4- Le composé de départ I Ib peut être préparé: selon le schéma réactionnel III: le composé I Ib peut comprendre un groupe protecteur lorsque le radical R 1, du composé final Ib, est l'hydrogène; une déprotection par hydrogénolyse est ensuite conduite sur le composé final; selon le schéma réactionnel IV, voie A ou B, spécifiquement lorsque R 3 représente le radical -CONH-alcoyl ou -CON-dialcoyl; le composé de départ 6 b du schéma réactionnel IV est identique au composé 2 a du schéma réactionnel II. En ce qui concerne le composé I Ic (schéma réactionnel V), on se référera au composé I Ib, premier alinéa. Ces étapes sont décrites dans les exemples préparatifs sui- vants. (ZH) D-'0 - Z + I Da (ZHD) J u z X ( HD) HND-O auo - Z + -U(ZHH) N = D = O WII -1 Xz (ZHO)O ci-O lb Z + TO z E >a' o HO - za UlN EO-J i ri Nollm Vwa H Ds Co r, u I N r. I l 6 - SCH El A REACTIONNEL II Ri R 1 Il H-N-R 2 A 00 Ri N R 2 -OH OH la N- O Mes oc 03 R 2 Na OR 3 > -N-R 2 Cl C'> 3 OH N Et 3 2 a OR 3 Ri -N R à oc% 3 4 a OR 3 E / Ri N R 2 OH n I Cl Mes N Et 3 3 a H 2/Pd I Ia vit 1 Ri 7 - SCHEMA REACTIONNEL III HO OX O H 1) H Na 2) Hal R 3 lb OH R 30 OCH -OCH 20 Mes Cl N Et 3 N Ets 3 b H 2/Pd R 1 =Rl R 1 =H Cl SO 2 CH 20 RO -EO Mes R 30-b OCH 20 4 b R 1 R 1 H-N-R 2 N R 2 > OR 3 OCH 20 b 1 R N N-R 2 OR 3 OH I Ib SO 2 CH 20 N N-R 2 OR 3 OCH 20 Clivage > Me 35 i I SO 2 CH 20 I N N-R 2 OR 3 OH I'b BH 3 > THF { o X 2 0 H 2 b 'b 8 - St HE-A REACTIONNEL IV R o R 2 -OH 6 b (B) RN = C=O (R É H) R R> N-C-Cl (R, R' * H) -NR 1 R 2 -OCNHR I O 7 b -C O C 3 H 2/Pd -N R 1 R 2 -OCNHR I O I Ib N R 1 R 2 OCNRR' I O OC q 3 ocç -N R 1 R 2 -OCNRR' m -OH (A) -OH 9 - SCHEMA REACTIONNEL V 1) H Na 0 O O H OH BH 3 H - THF 2) Hal R 3 lc 2 c OH OCH 20 OR 3 Mes Cl N Et 3 3 c O Mes OCH 20 OR 3 H-RI H-N R 1 4 c C 1502 CH 20 > R 1 =H SO 2 CH 20 N R 2 OCH 20 OR 3 0 RI N R 2 OCH 20 OR 3 c Clivage > '1 c 502 CH 20 N R 2 OH OR 3 I Ic RI N R 2 OH OR 3 I Ic H 2/Pd Rl=Rl' - I Exemple préparatif du composé de départ I Ia, selon le schema réactionnel II: RL=CH 3, R 2 =C 18 H 37, R 3 =CH 3 Etape 1: (N-méthyl-octadécylamino)-3-propanediol-l,2 (la) Un mélange de glycidole ( 4 ml, 60 mmol) et de N-méthyl- octadécylamine ( 16 g, 60 mmol) dans du toluène anhydre ( 50 ml), est porté au reflux, sous agitation, pendant 3 heures Après évaporation du solvant, le résidu est cristallisé et l'on obtient 16 g ( 84 %) du composé souhaité mp = 59 C (hexane). M= 357 CCM rf: 0,25 (CHC 13/Me OH, 80:20 v/v) IR (cm) (nujol) 3300 (OH); 1090, 1050 (C-O) RMN-1 H: CDC 13, 6 (TMS) 300 M Hz 0,82 (t, 3 H, CH 3); 1,25 ls, 30 H, (CH 2)15 l; 1,45 (t, 2 H, NCH 2 CH_); 2,3 (s, 3 H, NCH 3); 2,5 (m, 4 H, CH 2-N-CH 2); 3,3 (large s, 1 H, OH); 3,5 (m, 2 H, H 2 COH); 3,75 (m, 1 H, CHOH). Etape 2: (N-méthyl-octadécylamino)-3-trityloxy-l-propan-ol-2 ( 2 a) mmol du composé la sont traités pendant 12 heures, avec mmol de chlorure de trityl et de 120 mmol de triéthylamine dans 150 ml de toluène porté à ébullition. Après des traitements classiques, l'huile restante est chromatographiée (chromatographie flash, éluant: chloro- forme), pour obtenir le composé 2 a (rendement 85 %). mp = 45 C. CCM rf: 0,44 (CH C 13/Me OH 95:5 v/v) IR (cm-1) 3500 (OH); 3080, 3050, 3020 (Ar CH); 1600 (C=C); 1080 (C-O) RMN-1 H: 300 M Hz, CDC 13, 6 (TMS) 2,3 (s, 3 H, NCH 3); 2,5 (m, 4 H, CH 2N-CH 2); 3,2 ( 2 m, 2 H, CH 2 Otrityl); 3,9 (m, 1 H, _-COH); 7,3, 7,5 (m, 15 H, trityl). 1 l - Etape 3: (N-méthyl-octadécylamino)-3méthanesulfonyloxy-2-trityloxy-1 propane ( 3 a) 18 g ( 30 mmol) du composé 2 a sont dissouts dans 100 ml d'éther anhydre et 50 ml de dichlorométhane 6,84 g ( 60 mmol) de chlorure de méthanesulfonyle dans 50 ml de dichlorométhane sont alors ajoutés sous agitation et le mélange est ainsi porté au reflux pendant 5 heures Après addition d'eau, la phase organique est décantée, séchée et évaporée Le produit brut obtenu, est chromatographié (éluant: chloroforme), pour obtenir 16,7 g du composé 3 a ( 80 %). M= 677 CCM rf: 0,25 (CH C 13) IR (cm) 1600 (C=C); 1370, 1180 (SO 2); 1080 (C-O) RMN-IH: 300 M Hz CDC 13 2,2 (s, 3 H, NCH 3); 2,4 (m, 2 H, NCH 2); 2,65 (m, 2 H, CH 2 N); 3 (s, 3 H, CH 3 SO 2); 3,35 (m, 2 H, CH 2 O Tr); 4 (m, 1, CHOSO 2). Etape 4: Méthoxy-3 (N-méthyl-octadécylamino)-2-trityloxy-1 propane ( 4 a) Ce composé est obtenu par réaction du composé 3 a sur du méthoxyde de sodium Rendement 68 %. M= 613 CCM rf: 0,42 (CH C 13/Me OH); 98:2; v/v) IR (cm) 1120 (C-O-Me) 1050 (C-O) RMN-1 H: 300 M Hz CDC 13 6 (TMS) 2,2 (s, 3 H, NCH 3); 2,4 (m, 2 H, NCH 2); 3,05 (quintet, 1 H, CHN); 3,3 (s, 3 H, OCH 3); 3,35 (d, 2 H, CH 2 OCH 3); 3,6 (d, 2 H, CH 2 O Tr). Etape 5: Méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol (I Ia) 12 - Ce composé est obtenu par l'hydrogénolyse du composé 4 a, dans du chloroforme, pendant 5 heures, à 400 C et sous psi ( 275880 Pascals), en utilisant du palladium ( 10 %) sur charbon actif comme catalyseur. CCM rf: 0,17 (CHC 13/Me OH; 95:5; v/v) M= 399. -1 IR (cm) 3410 (OH); 1120 (C-O-Me); 1050 (C-O-C) RMN-1 H: 300 M Hz, S 2,25 (s, 3 H, N-CH 3); 2,5 (m, 2 H, NCH 2); 3 (m, 1 H, CHN); 3,30 (m, 3 H, CH 2 OCH 3, OH); 3,35 (s, 3 H, OCH 3); 3,6 (m, 2 H, CH 20 H). II Exemple préparatif du composé de départ I Ib, selon le schéma réactionnel III: R 1 =CH 3, R 2 =Cs 18 H 37, R 3 =CH 3 Etape 2: Phényl-2méthoxy-5-dioxane-1,3 ( 2 b) Le composé lb: phényl-2-hydroxy-5-dioxane-l, 3, est préparé selon Verkaade P E et Van Roon J D (Rec Trav Chim. Pays-Bas, 61, 831, 1942) mp = 80 C. g de sels de sodium du composé lb, obtenu par réaction avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide, est traité avec 16 g de iodure de méthyle Le mélange est agité à 500 C pendant 5 heures, puis la diméthylformamide est éliminée sous vide Le résidu ainsi obtenu est dissout dans du dichlorométhane, lavé et séché Le solvant est évaporé et le produit résultant est chromatographié sur silicagel (éluant: dichlorométhane) pour obtenir le composé 2 b. Rendement: 75 %. mp: 51 C; M = 194 CCM rf: 0,32 (éther de pétrole/diéthyl éther 50:50) IR (cm) 3100, 3060, 3040 (CH,O), 1600 (C=C 11), 1100 (C-O) RMN-1 H: 60 M Mz, CDC 13 TMS ( 6) 3,4 (s, 3 H, OCH 3); 3,8 (s, 1 H, HCO Me); 4 (m, 4 H, CH 2-O); ,5 (s, 1 H, O /); 7 4 (m, 5 H,). C H O H 13 - Etape 3: Benzyloxy-3-méthoxy-2-propanol ( 3 b) 4,2 g du composé 2 b sont dissouts dans 10 ml de tétrahydro- furanne à O C Puis on ajoute doucement et sous agitation, une solution de BH 3 dans du tétrahydrofuranne ( 1 M, 30 ml). L'agitation est ainsi maintenue pendant 48 heures à température ambiante Le mélange est ensuite refroidi à 0 C, plongé brusquement dans de l'eau froide et extrait avec de l'éther Le solvant est éliminé et le produit brut obtenu est chromatographié (éluant: éther de pétrole/éther successivement à 80:20 puis 70:30 par volume), pour obtenir 2,6 g ( 62 %) du composé 3 b (composé visqueux). CCM rf: 0,23 (éther de pétrole/diéthyl éther 50:50 v/v) M = 196 IR (cm 1):3400 (OH); 3100-3060-3040 (CH,q); 1600 (C=C); 1100 (C-O) RMN-1 H: CDC 1 s, TMS ( 6) 60 M Hz 2,6 ( 1 H, OH); 3,4 (s, 3 H, OCH 3); 3,5 (m, 5 H, glycérol); 4,5 (s, 2 H, CH 20); 7,3 ( 5 H, 0). Etape 4: Benzyloxy-3-méthoxy-2-méthanesulfonyloxy-l-propane ( 4 b) On ajoute, sous agitation, 6,84 g ( 60 mmol) de chlorure de méthanesulfonyl dans 50 ml de dichlorométhane, à une solu- tion de 5,88 g ( 30 mmol) du composé 3 b et 10 ml de tri- éthylamine dans 100 ml d'éther anhydre et 50 ml de di- chlorométhane; le mélange est ainsi porté au reflux pendant 5 heures Après addition d'eau, la phase organique est décantée, séchée et évaporée Le produit brut obtenu est chromatographié (éluant: éther de pétrole/éther 80:20 par volume), pour donner 6 g ( 74 %) du composé 4 b (composé visqueux). CCM rf: 0,35 (CHC 13) M = 274 IR (cm 1) 1600 (C=C); 1350 (SO 2); 1170 (SO 2); 1100 (C-O-) RMN-1 H: CDC 13, TMS ( 6) 60 M Hz 14 - 3 (s, 3 H, SO 2 CH 3); 3,4 (s, 3 H, O Me); 3,5 (d, 2 H, CH 2 OCH 20); 3,8 (m, 1 H, HCO Me); 4,4 (m, 2 H, CHOSO 2); 4,6 (s, 2 H, CH 2 ?); 7,4 ( 5 H, ç). Etape 5: Benzyloxy-3-méthoxy-2-N,N-(méthyl-octadécyl)-propylamine ( 5 b) , 4 g ( 20 mmol) du composé 4 b sont dissouts dans 15 ml de diméthylsulfoxyde, et ajoutés à une solution de 5,7 g ( 20 mmol) de N-méthyl-octadécylamine et 1,4 ml de triéthyl- amine dans 60 ml de diméthylsulfoxyde Le mélange est agité à 80 C pendant 24 heures Après élimination du solvant, le résidu obtenu est dissout dans du dichlorométhane, lavé avec de l'eau et séché Le produit brut est chromatographié (éluant: dichlorométhane/méthanol 98:2 par volume) pour donner 4,2 g ( 46 %) du composé 5 b (composé visqueux). CCM rf: 0,42 (CH 2 Cl 2/Me OH 95:5, v/v) M = 461 IR (cm-1) 1100 (C-O-) RMN-1 H: CDC 13, TMS ( 6) 60 M Hz 0,9 (t, 3 H, CH 3); 1,25 (large sing, 32 H); 2,3 (s, 3 H, NCH 3); 2,6 (m, 4 H, CH 2-N-CH 2); 3,45 (s, 3 H, OCH 3); 3,6 (m, 3 H, CHO Me et CH 2 OCH 2); 4,6 (s, 2 H, CH 2); 7,4 ( 5 H, ) Etape 6: (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-2-propanol (I Ib) Ce composé est obtenu par hydrogénolyse, du composé 5 b dans du chloroforme, pendant 5 heures, à 40 C et sous 40 psi ( 275880 Pascals), en utilisant du palladium ( 10 %) sur charbon actif comme catalyseur. CCM rf: 0,35 (CH 2 Cl 2/Me OH, 95:5, v/v) M = 371 IR (cm) 3450 (OH); 1110 (C-O-Me); 1060 (C-OH) RMN-1 H: 60 M Hz, CD C 13, 6 2,3 (s, 3 H, NCH 3); 2, 6 (m, 4 H, CH 2 NCH 2); 3,45 (s, 3 H, OCH 3); 3,6 (m, 3 H, CHO Me et CH 2 OH); 5,3 ( 1 H, OH). - III Exemple préparatif du composé de départ I Ib, selon le schéma réactionnel III: Rl=CH 3, R 2 =Cs 18 H 37, R 3 =C 2 H 5 Le procédé est identique à celui de l'exemple préparatif II. Etape 2: Phényl-2-éthoxy-5dioxane-l,3 ( 2 b) Rendement: 70 % CCM rf: 0,74 (CH 2 C 12/Me OH, 98:2, v/v) Etape 3: Benzyloxy-3-éthoxy-2-propanol ( 3 b) Rendement: 78 % CCM rf: 0,47 (CH 2 C 12/Me OH, 98:2, v/v) Etape 4: Benzyloxy-3-éthoxy-2méthanesulfonyloxy-l-propane ( 4 b) Rendement: 71 % CCM rf: 0,59 (CH 2 Cl/Me OH, 99:1, v/v) Etape 5: Benzyloxy-3-éthoxy-2-N,N-(méthyl-octadécyl) propylamine ( 5 b) Rendement: 61 % CCM rf: 0,44 (CH 2 C 12/Me OH, 95:5, v/v) Etape 6: (N-méthyl-octadécylamino)-3-éthoxy-2-propanol (I Ib) Rendement: 92 % CCM rf: 0,32 (CH 2 C 12/Me OH, 95:5, v/v) IV Exemple préparatif du composé de départ I Ib selon le schéma réactionnel III: R 1 =H, R 2 =Cls H 37, R 3 =CH 3 Le procédé des étapes 1 à 4, est identique au procédé des étapes 1 à 4 de l'exemple préparatif II. 16 - Etape 5: Octadécylamino-3-méthoxy-2-benzyloxy-l-propane ( 5 b) Le procédé est le même que celui décrit à l'étape 5 de l'exemple préparatif II, mais en remplaçant la N-(méthyl)- octadécylamine par 1 ' octadecylamine. CCM rf: 0,39 (CH 2 C 12/Me OH, 95/5, v/v). Etape 6: Protection du groupe amino N,N-(benzylsulfonyl octadécyl)amino-3-méthoxy-2-benzyloxy- 1-propane ( 5 'b) Le composé 5 'b est obtenu par réaction du chlorure de benzylsulfonyl sur le composé 5 b, dans du dichlorométhane, en présence de triéthylamine et à la température ambiante, pendant 24 heures. IR (cm-1) 1350 et 1190 (SO 2) Etape 7: N,N-(benzylsulfonyl octadécyl) amino-3-méthoxy-2 propane- ol-1 (I Ib) Le clivage du groupe benzyl est obtenu en utilisant Me 35 i I dans du dichlorométhane à température ambiante pendant minutes. CCM rf: 0,21 (hexane, acétate d'éthyl 70:30 v/v). V Exemple préparatif du composé de départ I Ib, selon le schéma réactionnel IV, voie A: R 1 =CH 3, R 2 =Cs 18 H 37, R 3 =-CNHCH 3 o Etape 1: (N-méthyl octadécylamino)-3-méthylcarbamoyloxy-2-trity- loxy-l propane ( 7 b) 17 - La préparation du (N-méthyl-octadécylamino)-3trityloxy-1 propane-ol-2 6 b est illustrée par l'exemple préparatif I (étape 2). Une solution de (N-méthyl-octadécylamino)-3-trityloxy-1- propane-ol-2 6 b ( 6 10 -3 M),de pyridine ( 1 ml) et d'isocyanate de méthyl ( 1,2 ml) dans du benzène anhydre ( 45 ml), est chauffée à 40 C pendant 3 jours Après élimination du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne, avec CH 2 Cl 2 comme éluant, pour obtenir le composé 7 b. Rendement: 80 % M = 661 CCM rf: 0,65 (CH C 13/Me OH, 98:2, v/v) IR (cm -) 3350 (NH); 3080, 3050, 3020 (Ar CH), 1695 (C=O); 1600 (C=C) RMN-'H: 60 M Hz, CDC 13, TMS, 6 2,8 (d, 3 H, CONHCH 3); 3,4 (m, 2 H, CH 2 O Tr); 4,8 (m, 1 H, CONHCH 3); 5 (m, 1 H, HCOCON) Etape 2: (N-méthyl octadécylamino)-3-méthylcarbamoyloxy-2 propane- ol-l (I Ib) Ce composé est obtenu par hydrogénolyse du composé 7 b. CCM rf: 0,35 (CH C 13/Me OH, 90:10, v/v) M = 414 RMN-SH: 60 M Hz, CDC 13, TMS, 6 1,8 ( 1 H, OH); 3,8 (d, 2 H, CH 2 OH); 5 (m, 1 H, HCOCON); 6,4 ( 1 H, CONHCH 3) VI Exemple préparatif du composé de départ I Ib, selon le schéma réactionnel IV, voie B: R 1 =CH 3, R 2 =CI 8 H 37, R 3 =-CN (CH 3) 2 o 18 - Etape 1: (N-méthyl octadécylamino)-3 lN,N-(diméthyl)carbamoyloxyl2 trityloxy-l-propane ( 7 b) Une solution de (N-méthyl-octadécylamino)-3trityloxy-1 propane-ol-2 6 b ( 5,4 mmol) et 1,4 g ( 13,5 mmol) de chlorure de diméthylcarbamoyl dans 30 ml de pyridine, est portée au reflux pendant 3 jours Après élimination de la pyridine, le résidu obtenu est dissout dans du dichlorométhane, lavé et séché Le solvant est évaporé et le produit brut est chromatographié sur silicagel pour obtenir 1,53 g ( 42 %) du composé 7 b. M = 675 CCM rf: 0,1 (CH 2 C 12/Me OH, 91:1, v/v) IR (cm-1) 1700 (C=O); 1600 (C=C) RMN-IH: 60 M Hz, CD C 13, TMS, 6 2,3 (s, 3 H, NCH 3); 2,4 (m, 2 H, NCH 2); 2,6 (m, 2 H, CH 2 N); 2,8 ls, 6 H, CON(CH 3)2 l; 3,3 (m, 2 H, CH 2 Otrityl); 7,3 (m, H, trityl) Etape 2: (N-méthyl octadécylamino)-3 lN,N(diméthyl)carbamoyloxyl-2 propane-ol-1 (I Ib) Ce composé I Ib est obtenu par hydrogénolyse du composé 7 b. M = 428 CCM rf: 0,43 (CH 2 C 12/Me OH, 90:10, v/v) IR (cm) 1700 (C=O) RMN-IH: 60 M Hz, CDC 13, TMS, S 2,9 ts, 6 H, N(CH 3)zl; 3,8 (d, 2 H, CH 2 OH); 4 ( 1 H, OH); 4,9 (m, 1 H, HCOCON) VII Exemple préparatif du composé de départ I Ic, selon le schéma réactionnel V: RI=CH 3, R 2 =C 18 H 37, R 3 =CH 3 19 Etape 1: Phényl-2-méthoxyméthyl-4-dioxolan-1,3 ( 2 c) Le procédé d'obtention du composé 2 c, est identique au procédé décrit dans l'exemple préparatif II, étape 2, mais en utilisant le phényl-2hydrométhyl-4-dioxolanne-l,3 lc au lieu du phényl-2-hydroxy-5-dioxanne-1, 3 lb (rendement %) Produit visqueux. CCM rf: 0,60 (CH 2 Cl 2/Me OH, 98:2 v/v) RMN-1 H: CDC 13, TMS, 60 M Hz 6: 3,35 (s, 3 H, OCH 3); 3,6 (m, 2 H, CH 20 CH 3); 3,9 (m, 3 H, CH 2 O, CHO); 5,8 (d, 1 H, O 50); 7,4 (m, 5 H, q). /c O H Etape 2: Méthoxy-3-benzyloxy-2-propanol ( 3 c) Ce composé est obtenu par le même procédé que celui décrit dans l'exemple préparatif II, étape 3, mais en utilisant le phényl-2-méthoxyméthyl-4-dioxolanne-1,3 2 c au lieu du phényl-2-méthoxy-5-dioxanne-1,3 2 b. Rendement: 71 % CCM rf: 0,23 (éther de pétrole/diéthyléther, 50:50 v/v) RMN-1 H: CDC 13, TMS, 60 M Hz, 6 2,5 ( 1 H, OH); 3,3 (s, 3 H, OCH 3); 3,6 (m, 5 H, squelette du glycérol); 4,6 (s, 2 H, CH 20); 7,3 ( 5 H, 0). Etape 3: Méthoxy-3-benzyloxy-2-méthanesulfonyloxy-1-propane ( 4 c) Ce composé est obtenu par le même procédé que celui décrit dans l'exemple préparatif II, étape 4, mais en utilisant le méthoxy-3-benzyloxy-2-propanol 3 c au lieu du benzyloxy-3- méthoxy-2-propanol 3 b (rendement: 64 %). - CCM rf: 0,35 (CHC 13) RMN-1 H: CD C 13, TMS, 60 M Hz, 6 3 (s, 3 H, SO 2 CH 3); 3,4 (s, 3 H, OCH 3); 3,5 (d, 2 H, CH 20 CH 3); 3,8 (m, H, HC-OCH 20); 4,4 (m, 2 H, CH 20 SO 2); 4,65 (s, 2 H, CH 2,); 7,3 ( 5 H, S). Etape 4: Méthoxy-3-benzyloxy-2-N-méthyl-N-octadécyl-propylamine ( 5 c) Ce composé est obtenu par le même procédé que celui décrit dans l'exemple préparatif II, étape 5, mais en utilisant le méthoxy-3-benzyloxy-2méthanesulfonyloxy-l-propane 4 c au lieu du benzyloxy-3-méthoxy-2méthanesulfonyloxy-l-propane 4 b. Rendement: 50 % CCM rf: 0,42 (CH 2 Cl 2/Me OH, 95:5, v/v) RMN-1 H: 60 M Hz, 6 0,9 (t, 3 H, CH 3); 1,3 (large s, 32 H); 2,3 (s, 3 H, NCH 3); 2,5 (m, 4 H, CH 2 NCH 2); 3,4 (s, 3 H, OCH 3); 3,6 (m, 3 H, CHO Me, CHOCH 20); 4,7 (s, 2 H, CH 20); 7,3 ( 5 H, 0). * Etape 5: (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-l-propan-ol-2 (I Ic) Ce composé est obtenu par hydrogénolyse du composé 5 c dans les mêmes conditions que l'étape 6 de l'exemple préparatif II. Rendement: 90 % CCM rf: 0,35 (CH 2 C 12/Me OH, 95:5, v/v) VIII Exemple préparatif du composé de départ I Ic, selon le schéma réactionnel V: R 1 =H, R 2 =C 18 H 37, R 3 =CH 3 Les étapes 1 à 3 sont identiques aux étapes 1 à 3 de l'exemple préparatif VII. 21 - Etape 4 à 6: La préparation de la méthoxy-3-benzyloxy-2-N-octadécyl propylamine 5 c, la réaction de protection du groupe amino pour obtenir la méthoxy-3-benzyloxy-2-N-(benzylsulfonyl- octadécyl)propylamino 5 'c, et le clivage du groupe benzyl, sont identiques à ce qui est décrit dans les étapes 5 à 7 de l'exemple préparatif IV. L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants: Exemple 1: Méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol phosphocho- line Composé de formule Ia dans laquelle R 1 =CH 3, R 2 =C 18 H 37, R 3 =CH 3, o O I + A= -P-O(CH 2) -, Y=N(CH 3)3 g- 2 g ( 5 mmol) de méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-pro- panol I Ia et 3 ml de triéthylamine, sont dissouts dans ml de benzène anhydre, et le mélange est refroidi à 5 C sous circulation d'azote 1 g ( 7 mmol) de chloro-2-oxo-2- dioxaphospholane-l,3,2 dans 4 ml de benzène, est ajouté sous agitation, et l'agitation est maintenue toute la nuit. Le sel d'amine est filtré et lavé avec du benzène Le filtrat est évaporé sous pression réduite jusqu'à siccité. Le résidu est dissout dans 20 ml de cyanure de méthyl anhydre et transféré dans un réacteur On ajoute alors 20 ml de cyanure de méthyl saturé par de la triméthylamine gazeuse, et le mélange est ainsi chauffé à 65 C pendant 24 heures Le solide formé lors du refroidissement, est filtré et chromatographié sur silicagel (éluant: chloroforme/méthanol 90:10, puis 70:30 par volume, puis le méthanol) pour obtenir 1,1 g ( 39 %) du composé souhaité. 22 - M = 564; mp = 244 C. CCM rf: 0,256 (CHC 13/Me OH/NH 4 OH; 70:30:7, v/v/v) IR (cm 1) 1240 (P=O); 1090 (C-O); 1040 (P-O-) RMN-1 H: 500 M Hz CD 30 D (TMS) S 0,8 (t, 3 H, CH 3); 1,25 llarge s, 30 H, (CH 2)15 l; 1,45 (t, 2 H, NCH 2 CH 2); 2,3 (s, 3 H, NCH 3); 2,45 (m, 2 H, NCH 2); 2,9 + (m, 1 H, CH 2 N); 3,3 (s, 3 H, OC H 13); 3,35 ls, 9 H, N (CH 3)3 l; + 3,5 (m, 2 H, CHOCH 3); 3,7 (m, 2 H, CH 2 N); 3,95 (m, 2 H, CH 2 OP); 4,25 (m, 2 H, POCH 2). Exemple 2: Bromure de méthoxy-3-(N-méthyl)octadécylamino-2 l (N-pyri- dinium)-6 ' hexanoyloxyl-l propane Composé de formule Ia dans laquelle R 1 =CH 3, R 2 =C 18 H 37, R 3 =CH 3, A= C-(CH 2)5-, n= 5, Y= O Du méthoxy3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol I Ia ( 3,5 g, 9 mmol) et de la triéthylamine ( 25 mmol) dans 15 ml de chloroforme sans éthanol, sont ajoutés goutte à goutte à une solution de chlorure de bromo-5 hexanoyl ( 10 mmol) dans ml du même solvant, à O C et sous circulation d'azote. Le mélange est agité pendant 15 heures à température am- biante Après évaporation du solvant, 30 ml de pyridine an- hydre sont ajoutés au résidu obtenu, et le mélange est alors agité pendant 24 heures, à 80 C et sous azote La py- ridine est éliminée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CHC 13 puis CH C 13/Me OH :10) pour obtenir 2,47 g ( 70 %) du composé souhaité. M = 627 CCM rf: 0,19 (CH C 13/Me OH, 70:30, v/v) IR (cm) 1740 (C=O); 1640 (pyridine) RMN-1 H: 500 M Hz, CDC 13, TMS 6 23 - 1,4 (m, 2 H, COCH 2 CH 2 CH 2); 1,6 (m, 2 H, COCH 2 CH 2); 2,1 (m, + + 2 H, CH 2 CH 2-N); 2,35 (t, 2 H, COCH 2); 5,05 (t, 2 H, CH 2 N); pyridinium 8,1 (t, 2 H, H); 8,6 (d, 1 H, H); 9,5 (d, 2 H, y Ha). Exemple 3: Bromure du méthoxy-3 (N-méthyl)octadécylamino-2-l(N-pyridi- nium)-5 ' pentylcarbamoyll-l propane Composé de formule Ia dans laquelle R 1 =CH 3, R 2 =Cs 18 H 37, R 3 =CH 3, A=-C-NH(CH 2)5, n= 5, Y= N o Un mélange comprenant du méthoxy-3-(N-méthyl-octadécyl- amino)-2 propanol I Ia ( 3,5 g, 9 mmol), disocyanate de (bromo-5)-pentyl ( 12 mmol) et 30 ml de pyridine, est chauffé pendant 2 jours à 800 C, sous circulation d'azote. La pyridine est éliminée sous vide et le résidu obtenu est dissout dans du chloroforme, lavé et séché Le solvant est évaporé et le résidu obtenu chromatographié (éluant: CH C 13 puis CH C 13/Me OH, 95:5, 90:10) pour obtenir 2,1 g ( 40 %) du composé souhaité. M = 642 CCM rf: 0,23 (CH C 13/Me OH, 70:30, v/v) IR (cm-1) 3350 (NH), 1720, CONH), 1640 (pyridine) RMN-1 H: 500 M Hz, CDC 13, TMS 6 1,4 (m, 2 H, COCH 2 CH 2 CH 2); 1,6 (m, 2 H, COCH 2 CH 2); 2,1 (m, + 2 H, CH_-CH 2-N); 3,25 (t, 2 H, CONHCH 2); 5,05 (t, 2 H, + CH 2 N); 5,6 (NH); pyridinium 8,1 (t, 2 H, H); 8,6 (d, 1 H, H'); 9 5 (d, 2 H, H). Exemple 4: (N-méthyl-octadécylamino) -3-méthoxy-2-propanol phosphocholine Composé de formule Ib dans laquelle R 1 =CH 3, R 2 =C 18 H 37, R 3 =CH 3 24 - o O I + A=-P-O(CH 2)2, Y=N(CH 3)3 1 _ Ce composé est préparé par la même méthode que celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-2propanol I Ib à la place du méthoxy-3-(Nméthyl)-octadécylamino-2-propanol I Ia. Rendement: 46 % M = 564 CCM rf: 0,22 (CH C 13/Me OH/NH 4 OH, 70:30 7,v/v/v) -1 IR (cm) 1240 (P=O); 1100 (C-O-); 1040 (P-O). RMN-1 H: 500 M Hz, CD 30 D, TMS ( 6) 0,9 (t, 3 H, CH 3); 1,25 llarge s, 30 H, (CH 2)15 l; 1,5 (m, 2 H, NCH 2 CH 2); 2,27 (s, 3 H, NCH 3); 2,4 (m, 2 H, NCH 2); 2,55 (m, 2 H, CH 2 N); 3,2 ls, 9 H, N (CH 3)3 l; 3,45 (s, 3 H, OCH 3); 3,55 (m, 1 H, CHOCH 3); 3,65 (t, 2 H, CH 2 N); 3,9 (m, 2 H, CH 2 OP); 4,3 (m, 2 H, POCH 2). Exemple 5: (N-méthyl-octadécylamino)-3-éthoxy-2-propan-ol-1 phosphocholine Composé de formule Ib dans laquelle R 1 =CH 3, R 2 =C 18 H 37, O I + R 3 =C 2 H 5, A=-P-O(CH 2)2-, Y=N(CH 3)3 1 _ O Ce composé est préparé par la même méthode que celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (N-méthyl- octadécylamino)-3-éthoxy-2-propanol I Ib à la place du méthoxy-3-(N-méthyl-octadécylamino)-2 propanol I Ia. Rendement: 32 % MH+ = 579 CCM rf: 0,195 (CH C 13/Me OH/NH 4 OH, 70:30:7, v/v/v) RMN-IH: 500 M Hz, CD 30 D, TMS, 6 - 0,9 ( 2 t, 6 H, 2 CH 3); 1,25 llarge s, 30 H, (CH 2)15 l; 1,5 (m, 2 H, NCH 2 CH 2); 2,27 (s, 3 H, NCH 3) ; 2,4 (m, 2 H, NCH 2); 2,55 + (m, 2 H, CH 2 N); 3,2 ls, 9 H, N (CH 3)3 l; 3,55 (m, 1 H, + CHOCH 3); 3,65 (t+q, 4 H, CH 2 N+OCH 2); 3,9 (m, 2 H, CH 2 OP); 4,3 (m, 2 H, POCH 2). Exemple 6: Octadécylamino-3-méthoxy-2-propan-ol-1 phosphocholine Composé de formule Ib dans laquelle R 1 =H, R 2 =Cs 18 H 37, R 3 =CH 3, o I + A=-P-O (CH 2)2, Y=N(CH 3)3 I _ 1- o N,N-(benzylsulfonyl octadécyl)amino-3-méthoxy-2-propan ol-l phosphocholine Ce composé est obtenu par le même procédé que décrit l'exemple 1, mais en utilisant du N,N-(benzylsulfonyl octa- décyl)amino-méthoxy-2-propan-ol-1 I Ib au lieu du méthoxy- 3-(N-méthyl-octadécylamino)-2-propanol I Ia. Rendement: 35 % CCM rf 0,29 (CH C 13/Me OH/NH 4 OH, 70:30:7, v/v/v) RMN-1 H 500 M Hz, CD 30 D, TMS ( 6) + SO 2 3,15 ls+m, 12 H, N(CH 3)3 et N CH 2 + CH 2 N-502); 3,55 (m, 3 H, CHOCH 3 et CH 2 N); 4,3 (m, 2 H, POCH 2); 4,4 (m, 4 H, CH 2 OP et SO 2 CH 20); 7,40 ( 5 H, 0). Octadécylamino-3-méthoxy-2-propane-ol-1 phosphocholine Réaction de déprotection: Le composé est obtenu par hydrogénolyse du N,N-(benzylsul- fonyl octadécyl)amino-3-méthoxy-2-propane-ol-1 phospho- choline, en utilisant du Nickel de Raney comme catalyseur. CCM rf: 0,17 (CH C 13/Me OH/NH 4 OH, 70:30:7, v/v/v) 26 - M = 550 RMN-1 H: 500 M Hz, CD 30 D, TMS ( 8) 3 (m, 2 H, NCH 2); 3,15 (m, 3 H, NH et CH 2 N); 3,45 ls, 9 H, + N(CH 3)3 l; 3,65 (s, 3 H, OCH 3); 3,8 (m, 3 H, CHOCH 3 et CH 2 N); 4,2 (m, 2 H, POCH 2); 4,4 (m, 2 H, CH 2 OP). Exemple 7: (N-méthyl octadécylamino) -3-méthylcarbamoyloxy-2-propan-ol-1 phosphocholine Composé de formule Ib dans laquelle R 1 =CH 3, R 2 =C 18 H 37, o à + R 3 =-CNHCH 3, A=-P-O(CH 2)2-, Y=N(CH 3)3 O O Une solution de chloro-2-oxo-2-dioxaphospholane ( 2 g, 14 mmol) dans du benzène ( 4 ml), est ajoutée, sous circulation d'azote, à une solution refroidie ( 50 C) et agitée de (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthylcarbamoyloxy-2- propane-ol-l I Ib ( 2,9 g, 7 mmol) et de 3 ml de triéthylamine dans du benzène anhydre ( 20 ml) Le mélange est agité pendant 8 heures à température ambiante, puis filtré Le filtrat est évaporé sous pression réduite Le résidu est dissout dans CH 3 CN anhydre ( 50 ml) et transféré dans un réacteur 30 ml de CH 3 CN saturé par N Me 3 gazeux sont ajoutés et le mélange est ainsi chauffé à 65 C pendant 24 heures Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur silicagel (éluant CH C 13/Me OH :10 puis 70:30 et 30:70, puis méthanol) pour obtenir 1,74 g ( 43 %) du composé souhaité. MH = 581 CCM rf: 0,26 (CH C 13/Me OH/NH 4 OH, 70:30:7) IR (cm 1) 3350 (NH); 1700 (C=O); 1250 (P=O); 1100, 1050 (C-O-C et P-O-C) RMN-1 H: CD 30 D, S (TMS), 500 M Hz 2,3 (s, 3 H, NCH 3); 2,45 (m, 3 H, NCH 2); 2,6 (m, 2 H, CH 2 N); 2,75 (d, 3 H, CONHCH 3); 3,4 ls, 9 H, N(CH 3)3 l; 3,7 (m, 2 H, CH 2 N); 3, 95 (m, 2 H, CH 2 OP); 4,3 (m, 2 H, POCH 2); 5 (m, 1 H, HCOCON); 7 ( 1 H, CONH) 27 - Exemple 8: (N-méthyl octadécylamino)-3-lN,N-(diméthyl)carbamoyloxyl-2- propane-ol-l phosphocholine Composé de formule Ib dans laquelle R 1 =CH 3, R 2 =C 18 H 37, o N + R 3 =-CN(CH 3)2, A=-P-O(CH 2)2, Y=N(CH 3)3 0 I O o Ce composé est obtenu par le même procédé que décrit l'exemple 7, mais en utilisant du (N-méthyl octadécyl- amino)-3 lN,N-(diméthyl)carbamoyloxyl-2 propane-ol-l au lieu du (N-méthyl octadécylamino)-3-méthylcarbamoyloxy-2 propane-ol-1. Rendement: 40 % MH+ = 594 CCM rf: 0,3 (CH C 13/Me OH/NH 4 OH, 70:30:7, v/v/v) IR (cm 1) 1700 (C=O); 1250 (P=O); 1100,1050 (C-O-C, P-O-C) RMN-1 H: CD 30 D, TMS, 500 MHZ, 6 2,2 (s, 3 H, NCH 3); 2,35 (m, 2 H, NCH 2); 2,55 (m, 2 H, + CH 2 N); 2,85 ld, 6 H, CON(CH 3)2 l; 3,25 ls, 9 H, N(CH 3)3 l; + 3,55 (m, 2 H, CH 2 N); 3,9 (m, 2 H, CH 2 OP); 4,25 (m, 2 H, POCH 2); 4,95 (m, 1 H, HCOCON) Exemple 9: (N-méthyl-octadécylamino)-3-méthoxy-l-propan-ol-2 phospho- choline Composé de formule Ic dans laquelle R 1 =CH 3, R 2 =C 18 H 37, 0 O N + R 3 =CH 3, Y=-P-O (CH 2)2, Y=N (CH 3)3 Ce composé est obtenu par le même procédé que décrit l'exemple 1, mais en utilisant du (N-méthyloctadécylamino)- 3-méthoxy-l-propan-ol-2 (I Ic) au lieu du (N-méthyl-octa- décylamino)-2-méthoxy-3-propanol (I Ia). 28 - CCM rf: 0,24 (CHC 13/Me OH/NIH 4 OH, 70:30:7, v/v/v) Rendement: 35 % mp: 2480 C IR (cm) 1240 (P=O); 1100 (C-O); 1040 (P-O) RMN-1 H: 500 M Hz, CD 30 D, (TMS)6 0,82 (t,3 H,CH 3); 1,25 ls,30 H,(CH 2)15 l; 1,45 (t, 2 H, N-CH 2 CH 2); 2,2 (s,3 H,NCH 3); 2,35 (m,2 H,NCH 2); 2,55 (m,2 H, + CH 2 N); 3,2 ls,9 H,N 2 (CH 3)3 l; 3,35 (s,3 H,OCH 3); 3,5 (m,2 H, CH 2 OCH 3); 3,6 (m,2 H,CH 2 N+); 4,25 (m,2 H,POCH 2); 4,3 ( 1 H, CHOP). Exemple 10: Octadécylamino-l-méthoxy-3-propan-ol-2 phosphocholine Composé de formule Ic dans laquelle R 1 =H, R 2 =C 18 H 37, R 3 =CH 3, I + A=-P-O(CH 2) 2, Y=N(CH 3)3 I _ 1- Ce composé est obtenu par le même procédé que décrit dans l'exemple 6, en utilisant la préparation et la déprotection du N,N(benzylsulfonyloctadécyl)amino-1-méthoxy-3 propan ol-2 phosphocholine. M = 550 CCM rf: 0,20 (CHC 13/Me OH/NH 4 OH, 70:30:7, v/v/v) RMN-i H: 500 M Hz, CD 30 D, (TMS) 6 2,9 (m, 3 H, NH et NCH 2); 3,1 (m, 2 H, CH 2 N); 3,4 ls, 9 H, ++ N(CH 3)3 l; 3,55 (s, 3 H, OCH 3); 3,7 (m, 2 H, CH 2 N); 3,85 (m, 2 H, CH 2 O Me); 4,5 (m, 2 H, POCH 2); 4,6 (m, 1 H, CHOP). TOXICITE La toxicité des composés de l'invention, a été déterminée per os sur la souris, par des méthodes usuelles Leurs DL 50 sont supérieures à 650 mg/kg. 29 - PHARMACOLOGIE Les composés selon l'invention, ont été étudiés pour leur habilité à inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro. Ils inhibent la prolifération des cellules tumorales HL 60 et A 427 après 24 heures. HL.60: cellule de leucémie promyélocytique A.427: cellule de carcinome pulmonaire Ils montrent un effet cytostatique à la dose de 0,02 m M qui n'est pas une dose toxique pour les deux lignées de cellules tumorales humaines La lignée de cellules de carcinome pulmonaire semble plus sensible que la lignée de cellule de leucémie promyélocytique. L'effet des composés selon l'invention, sur la prolifération à long terme, est décrit plus précisément comme suit. Tous les exemples de l'invention ont été testés et comparés avec deux composés voisins, retenus dans l'état de la technique: l'octadécyl-0-1 méthylglycéro-0-2 phosphocho- line-3 (Et-18-OCH 3 ou méthoxy-PAF, Andreesen, 1988). l'octadécyl-3 tétradécyl-0-1 propane-diol- 1,2-phosphocholine-0-2 lcomposé (D); Brevet EP 130 527 l. Pour cette étude, une lignée de cellules d'adénocarcinome de côlon, appelée aussi HT 29, a été utilisée; ce sont des cellules capables d'adhérer à un substrat Les cellules HT.29 sont cultivées dans un milieu Mc Coy, complété avec du sérum bovin foetal 10 % (SBF; Gibco) Le milieu de croissance contient 100 U/ml de pénicilline et 100 pg/ml de streptomycine (Flow Labs). - Les composés de l'invention ainsi que les composés (D) et Et-18-OCH 3, sont dissouts dans une solution contenant 60 % d'éthanol et 40 % de tampon salin de phosphate Les dilutions en série sont préparées dans le même tampon phosphate. La dose testée est de 0,02 m M Le temps de traitement dure 24 heures à 370 C. L'effet des composés de l'invention sur la prolifération des cellules à long terme et sur leur survie, a été évalué en étudiant l'efficacité de clonage et la morphologie des colonies de cellules HT 29 Pour mener cette étude, 5 102 de cellules HT 29, préalablement traitées par les diffé- rents composés, pendant 24 heures, sont déposées dans des fioles de culture tissulaire de 25 cmz. Ces cultures cellulaires sont alors incubées à 370 C pendant jours A la fin de ce temps d'incubation, les cultures cellulaires sont rinsées deux fois avec le tampon phosphate, fixées avec de l'éthanol à 70 % pendant minutes et teintées pendant le même temps avec du Giemsa 10 % (Sigma Chemicals). Les résultats correspondent à la valeur de l"'efficacité de clonage relative", calculée comme suit: Nombre de colonies formées E.C = x 100 Nombre de cellules recouvertes et sont rassemblés dans les tableaux suivants. Il a été montré que les colonies formées, après traitement par les composés de l'invention, ont perdu leur profil régulier, ont une réaction plus faible à la tache de Giemsa et leur taille est plus petite que les colonies non traitées. 31 - COMPOSES E C (%) Témoin 100 + 4,3 Et-18-OCH 3 39 + 1,5 (D) 34 + 2,3 ** EX I 21,9 + 1,0 *** EX 2 24,3 + 1,4 ** EX 3 27,1 + 2,1 * EX 4 45,6 + 3,0 NS COMPOSES E C (%) EX 5 20,6 + 1,7 ** EX 6 26,4 + 1,7 ** EX 7 22,3 + 2,2 *** EX 8 19,9 + 0,9 *** EX 9 20,2 + 1,2 ** EX 10 25,4 + 2,7 * Les symboles statistiques se réfèrent à la comparaison entre chaque composé et le composé Et-18-OCH 3 Les différents symboles: NS, *, ** et *** signifient que le résultat est respectivement non significatif, significatif, très significatif et hautement significatif. 32 - REVEND I CAT I ON 1/ Procédé de préparation des dérivés du glycérol de formules générales Ia, Ib et Ic OR 3 -NR 1 R 2 -O-A-Y Ia NR 1 R 2 -OR 3 -O-A-Y lb OR 3 -O-A-Y INRR 2 Ic dans lesquelles: R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comprenant au maximum 5 atomes de carbone; R 2 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 10 à 24 atomes de carbone; R 3 représente un radical aryle ou alcoyle, CONH- alcoyl, CON-dialcoyl, chaque radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; A représente: -P-O (CH 2)2-, -C (CH 2)n -C-N n C ' 0 0 0 n Otant un entier compris entre 2 et 10 O n étant un entier compris entre 2 et 10; 33 - Y représente les ammoniums quaternaires suivants: ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trialcoyl- ammonium, chaque radical alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou insaturé contenant l'azote comme hétéroatome, ledit procédé consistant à faire réagir, dans un solvant aprotique, en présence d'une base organique, à une température comprise entre O et 80 C, et sous circulation d'azote, respectivement les composés de formules I Ia, I Ib et I Ic FOR 3 r B 2 OR 3 -NR 1 R 2 -OR 3 -OH OH -OH -B 2 I Ia I Ib I Ic dans lesquelles R 1, R 2 et R 3 sont comme définis ci- dessus et B 2 représente -NR'R 2 ou -N(SO 2 CH 2 q)R 2, Ri' re- présentant un alcoyle inférieur comprenant au maximum atomes de carbone, avec un excès st Ochiométrique de 10 à 100 % du composé sélectionné parmi I o C 1-P du groupe protecteur -SO 2 CH 20.