FR 2650502 A1 19910208 FR 8910605 A 19890807 L'invention concerne une forme galenique nouvelle, permettant de maîtriser la biodisponibilité de médicaments, et en particulier de ceux qui constituent la classe des inhibiteurs calciques. Parmi ceux-ci, des dérivés de dihydropyridine doués de précieuses propriétés cardiovasculaires voient leur utilisationlimitée par des problèmes de dissolution in vivo, donc en milieu aqueux. La demanderesse a donc cherché à obtenir une forme galénique particulière, pour adapter la libération in vivo de tels principes actifs à l'obtention de taux plasmatiques suffisants pour une prise quotidienne, quelle que soit la solubilité de ces principes actifs. L'essentiel de l'invention réside dans le choix d'un substrat protéique spécifique permettant d'atteindre cet objectif. Il est connu d'associer un principe actif à un substrat cristallin soluble dans l'eau, telle que le polyéthylèneglycol, ou la polyvinyl- pyrrolidone, sous forme d'agent dispersant, pour obtenir des formes retard, comme il est décrit par exemple dans le brevet français 2.565.822. Mais la dispersion qui en résulte, transformée en comprimés ou gélules avec des excipients classiques, subit, comme cela est indiqué dans le brevet précité, "une décharge rapide du médicament pendant le passage dans l'estomac", à moins d'être protegée par un ester glycérique d'acide gras, ou par un enrobage entérique, pour une absorption gastrointestinale. Cette décharge rapide entraîne généralement des effets secondaires tels que céphalées, rougeurs... etc... L'expérience a démontré que l'obtention de ces dispersions, dans des conditions physico-chimiques connues conduisait généralement à un produit sous forme de blocs solides, difficilement broyables. Le broyage entraînant un effet de chauffage, le principe actif devient instable, et risque au minimum une décomposition partielle. Dans les autres cas, on obtient des substances collantes, difficiles à récupérer, et donc peu exploitables industriellement.("Stability Problems under special consideration of solid dispersion of drugs', S.T.P. Pharma 1 (7) 660-665 (1985)). - 2 - Les nombreuses solutions proposées dans la littérature n'avaient pas, à ce jour, réussi à satisfaire aux conditions d'absorption capables d'offrir une couverture immédiate après l'ingestion du médicament, et de se poursuivre régulièrement sur 24 heures. L'objet de cette invention est de proposer une forme orale de tels médicaments, offrant une couverture constante sur 24 heures avec une seule prise quotidienne, y compris lorsque ces composés sont peu ou pas solubles dans l'eau. La maitrise de la biodisponibilité implique, selon le cas, de ralentir ou accélérer la diffusion, mais surtout, de la rendre régulière. L'exemple suivant en illustre l'intérêt pratique. L'oxodipine (ou 1,4-dihydro 4-(2', 3'-méthylènedioxyphényl) 3,5-pyridine dicarboxylate de méthyle et d'éthyle) décrite dans le brevet français n0 2.562.069 a révélé une activité inhibitrice calciqué puissante, susceptible, d'application dans le traitement des troubles cardio- vasculaires tels que l'hypertension. Cependant, sa faible solubilité dans l'eau semblait limiter ses possibilités d'utilisation dans des compositions pharmaceutiques Or, l'emploi de moyens usuels de solubilisation, tels que des solvants non aqueux (ethanol par exemple) ou l'adjonction de mouillants n'est pas toujours compatible avec une administration in vivo. L'étude de la cinétique de dissolution in vitro, réalisée d'une-part dans l'eau distillée et d'autre part dans du suc intestinal, montre que l'on obtenait déjà une amélioration, en utilisant un coprécipité oxodipinepolyvinylpyrrolidone, par rapport à l'oxodipine pure dont la dissolution est lente et limitée, ce qui se traduit par une absorption lente et limitée in vivo. Mais cette dispersion solide présente les insuffisances déjà soulignées dans l'art connu, c'est-a-dire qu'elle libère de façon très rapide et intense la presque totalité du principe actif, ce qui ne permet pas une bonne maîtrise de la biodisponibilité sur une journée. - 3 - La figure I montre la cinétique de dissolution intestinale in vivo chez l'homme, de deux préparations d'oxodipind administrées par voie orale: "poudre" d'oxodipine pure, et "solution solide" d'oxodipine dans la polyvinylpyrrolidone, par rapport à une solution hydro alcoolique orale de référence, donnant 100% d'absorption, chaque forme étant dosée à mg de principe actif. On voit que la "poudre" libère au maximum 20% des 20 mg administrés tandis que la "solution solide" en libère 100% qui sont totalement absorbes, presque immédiatement. La demanderesse a découvert, en poursuivant ses recherches, que l'association d'une solution solide (d'oxodipine avec la polyvinylpyrrolidone par exemple) et de proteines permettait l'obtention d'un système thérapeutique satisfaisant, assurant le contrôle de l'ab- sorption et de la biodisponibilité. Parmi ces protéines, deux ont été spécifiquement distinguées car elles permettent d'atteindre, au sein de cette association, les objectifs suivants: - mettre en solution les insolubles - - contrôler la libération des solubles - mettre à la disposition de l'organisme une dose rapide (de charge) et une dose contrôlée - améliorer la dissolution, l'absorption et la biodisponibilité in vivo, chez l'homme. Ces protéines naturelles sont extraites du lait écrémé frais et sont commercialisées sous l'appellation PROSOBEL - L 85 et PROSOBEL - L 60. Des comprimés et des gélules ont été réalisés, avec l'oxodipine ou d'autres dihydropyridines comme principe actif. Puis, ils ont été administrés oralement à des volontaires sains; les taux plasmatiques de principe actif ont été contrôlés à intervalles réguliers. Exemple 1 Préparation d'un co-précipité oxodipine --polyvinyl pyrrolidone Dans un réacteur de 20 litres on a introduit 5800 ml d'éthanol absolu puis, par portions, en agitant, 2600 g de polyvinylpyrro-lidone. On a - 4 - chauffé jusqu'à environ 30 C pour tout dissoudre et ajouté 650 g d'oxodipine. On a chauffé doucement jusqu'à environ 80 C de façon à obtenir une solution totale et laissé reposer. Quelques cristaux sont réapparus sur les parois du ballon. On a ajouté 1 litre d'éthanol et porté à nouveau à 80 C pour dissoudre le produit. On a laissé reposer 24 heures à température ambiante (environ 20 C) puis la solution a été évaporée. Le produit obtenu -a été séché plusieurs heures à 80 C et broyé puis tamisé sur tamis de 400. Le dosage par spectrométrie UV a donné les résultats suivants: (360nm) OXODIPINE: 19,9% PVP: 77,6% Ethanol résiduel 12.00 ppm Exemple 2 Préparation de gélules à 10 mg d'Oxodipine Dans la cuve d'un mélangeur "Turbula", on introduit les composants (A) et on homogénéise pendant 10 minutes. On mélange avec les composants (B) lubrifiants, et on emplit des gélules n 1 de ce mélange. Gélules références F (A) Oxodipine coprécipité 0,050g (à 20% soit 10mg d'oxodipine) H P M C 15000 0,018g (hydroxy-propylmethyl cellulose) PROSOBEL - L 60 0,113g AMIDON DE MAIS 0,014g LACTOSE 0,032g 0,227g (B) TALC (2301 - ZA) 0,0022g Stearate de Mg (2493-SW) 0,0022g Pour une gélule contenant 0,2314g - 5 - Gélule référence G On reprend les mêmes quantités et les mêmes composants, mais le PROSOBEL L 60 est remplacé par du PROSOBEL - L 85. Exemple 3 On réalise un comprimé unique à double couche, constitué par l'association physique (collage) de deux "sous-comprimés" (C), à libération rapide et (D) à libération lente, contenant le principe actif associé à des excipients usuels, et à du PROSOBEL - L85 ou L60 (qui donnent des résultats similaires). L'ensemble constitue un système thérapeutique qui permet la libération contr6ôlée des doses de charge et d'entretien. Les proportions préférées de ces sous-comprimés sont: sous-comprimé C (en pourcentage de pbids) Coprécipité d'oxodipine 23,4 ELCEM4A - G250 70,1 PRIMOJEL (carboxyméthylamidon) 6,5 sous-comprinfé D (en pourcentage de poids) Coprécité d'oxodipine 22 PROSOBEL (L85 ou L60) 50 H P M C 8 Amidon 6 Lactose 4 COMPRITOL 8 Talc 1 Stéarate de Mg 1 A titre d'exemple, on dose le sous-comprimé C à 5mg d'oxodipine et le - 6 - sous-comprimé D à 10,15, 20mg d'oxidipine, ce qui permet de disposer de dosages unitaires contenant 15, 20, et 25mg d'oxodipine. Les formes pharmaceutiques nouvelles selon l'invention ont fait l'objet d'études in vitro et in vivo. La figure 1 exprime, pour une même dose, le pourcentage de principe actif absorbé dans l'organisme humain (suc intestinal), pour l'oxodipine pure (poudre) et en solution solide de coprécipité oxodipinepolyvinylpyrrolidone (contenant 20% d'oxodipine). On voit que dans le cas de la solution solide, il y a libération immédiate et massive d'oxodipine (ce qui entraîne les réactions secondaires déjà décrites) tandis que dans le cas de l'oxodipine pure, on ne dépasse pas % d'absorption, ce qui est insuffisant. Les gélules F et G (selon l'exemple 2) ont été administrées à 6 volontaires sains, et les taux plasmatiques d'oxodipine ont été suivis tout le long du nycthémère. Ces taux ont été comparés aux taux plasmatiques obtenus avec les formes connues (poudre d'oxodipine pure, et coprécité). La figure 2 présente les résultats éclatés à 3 heures, et met en évidence des concentrations maximales réduites de moitié par rapport au coprécipité. La figure 3 montre que les pourcentages absorbés à partir des gélules contenant du PROSOBEL sont intermédiaires entre une absorption trop rapide (coprécité) ou trop lente (poudre), preuve d'un meilleur contrôle de l'absorption, avec le PROSOBEL. D'autre part, on voit que la variété de PROSOBEL choisie (L60 ou L85) n'influe pas sur le résultat in vivo, chez l'homme. Des comprimés selon l'exemple 3, dosés à 15, 20 et 25mg d'oxodipine, ont été administrés à 6 volontaires sains. La figure 4 et le tableau I représentent l'évolution des concentrations plasmatiques, suivie tout le long du nycthémère. Les résultats sont comparés à ceux que l'on obtient après administration de la poudre, et du coprécipité par voie orale. 26 S'OS02 Tableau I Comprimé 15 mg Comprimé 20 mg Comprimé 25 mg Concentration Concentration Concentration Temps (h)en ng/ml en ng/ml en ng/ml 0.00 0.0 0.0 0.0 0.17 2.0 1.8 2.9 0.33 10.0 11.9 12.0 0.50 19.5 17.2 16.1 0.66 19.9 18.1 17.0 0.83 17.8 17.1 18.6 1.00 17.0 16.2 15.7 1.25 18.2 14.2 14.4 1.50 16.4 12.8 14.3 2.00 16.0 13.3 12.0 3.00 12.2 13.8 14.4 4.00 8.0 12.5 14.7 6.00 3.7 8.4 9.3 8.00 2.0 4.2 5.5 10.00 1.7 3.4 4.3 12.00 1.6 2.8 3.2 14.00 0.9 2.1 2.8 24.00 - 1.0 1.3 28.00 0.60.6 Concentrations plasmatiques observées après administration unique des comprimés , 20, 25 mg à 6 sujets sains (moyenne). L'exemple du comprimé de 20mg est développé et comparé à la même dose dans les formes connues (tableau II). - 8 - 2650502 Tableau II Poudre 20mg Coprécipité 20mg Comprimé 20 mg i. Concentration Concentration Concentration Temps (h) en ng/ml en ng/ml en ng/ml 0.00 0.0 0.0 0.0 0.17 1.2 1.4 1.8 0.33 1.4 28.9 11.9 0.50 2.7 76.3 17.2 0.66 4.2 95.5 18.1 0.83 5.0 93.4 17.1 1.00 6.0 75.8 16.2 1.25 6.8 55.7 14.2 1.50 6.5 43.4 12.8 2.00 6.2 28.2 13.3 3.00 5.1 15.7 13.8 4.00 4.0 10.5 12.5 6.00 2.4 5.0 8.4 8.00 1.6 3.0 4.2 10.00 1.4.2.2 3.4 12.00 1.2 1.9 2.8 14.00 1.0 1.4 2.1 24.00 1.2 1.0 1.0 28.00 - - 0.6 Concentrations plasmatiques observées après administration orale unique de trois formes d'Oxodipine chez 6 sujets sains (moyenne) Cette comparaison souligne que les taux contralés.atteints sont bien intermédiaires entre ceux relevant des deux formes connues (figure 5), et sont parfaitement régularisés pendant la période de 24 heures. On remarquera en particulier qu'en moins d'une heure le coprécipité induit une concentration sanguine de 95 ng/ml de sérum et que la figure 5 ne trace la courbe correspondante qu'à partir de 1H50 (43 ng/ml) pour des raisons de clarté du dessin. - 9 - -2650502 L'analyse des résultats confirme (figure 6)'le bon contrôle de la dissolution-absorption du principe actif à partir de la forme comprimés. Tableau III % DE DOSE ENTRES DANS L'ORGANISME APRES ABSORPTION ET PASSAGE HEPATIQUE TEMPS (h) POUDRE 20 mg cDopE.CiPiTr6. COMPRIME 15 mg. COMPRIME 20 mg COMPRIME 25 mg 0.00.....- 0.17 2.5 32 2.4 2.1 5.9 0.33 1.6 60 12.6 12.1 15 0.50 4.5 75 26.2 20.3 23.5 0.66 6.6 87 32.7 24.5 26 0.83 7.0 93 35.5 26 28.1 1.00 9.3 96 38.9 31.9 28.3 1.25 11 96 46.4 31.0 30.5 1.50 11.4 97 50.2 33 32'.8 2.00 14.0 97 59.0 41.1 39.2 3.00 16.6 100 68.7 51.0 48.1. 4.00 18 100 72.7 61.7 53.7 6.00 19.8 100 74.5 71.1 61.0 8.00 21.2 100 75.6 74.8 63.8 10.00 22.6 100 77.2 78.5 66.6 12.00 23.8 100 79.2 81.1 68.2. ROLIDrClLIlr - 31 100 86 % 92 % 88 % RCLAIVI[ ÀAI RArPORt A LA SOLUIIW( - Les résultats indiqués dans le tableau III montrent que la biodisponibilité de chaque forme est totale pour le coprécipité (100%) faible pour la poudre d'oxodipine pure (31%) et excellente pour les comprimés (86 à 92%) au bout de 12 heures. Ces résultats ont été confortés par ceux que la demanderesse a obtenu, avec d'autres dihydropyridines, et notamment la NIFEDIPINE. Le figure 7 montre le comportement parallèle entre l'oxodipine et la Nifedipine. Les cinétiques de dissolution, très rapides pour ces deux dihydropyridines (à l'état brut pour la Nifedipine, très soluble dans l'eau, et à l'état de coprécipité pour l'oxodipine) sont maîtrisées par l'adjonction de PROSOBEL, dans les mêmes formules qu'aux exemples 2 et 3. On peut en conclure que le PROSOBEL, de façon très inattendue pour l'homme de métier, ralentit la dissolution en milieu aqueux, et permet l'obtention de formes pharmaceutiques originales et nouvelles, de dihydropyridines à biodisponibilité contrôlee. Naturellement, les exemples donnés n'ont pas pour objet de limiter l'invention, celle-ci étant parfaitement applicable et efficace lorsque le mélange contenant le PROSOBEL est présenté sous forme de granules, capsules ou toute forme orale solide ou semi-solide tel qu'un gel muco- adhésif ou une pâte, ou même une suspension. Selon la forme consideree ou selon la solubilité aqueuse du principe actif mis en jeu, l'expérience a montré que l'adjonction de 10 à 70% de PROSOBEL permettait d'adapter la biodisponibilité-du médicament aux taux plasma-. tiques souhaités. - 11 -2650502 26sO5 0 2 REVENDICATIONS 1) Procédé de contrôle de la-biodisponibilité d'un médicament oral, qui consiste à intégrer aux excipients inactifs 10 à 70% en poids de protéines naturelles. 2) Procédé selon la revendication 1, dans lequel les protéines naturelles sont extraites du lait. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel les protéines naturelles sont du PROSOBEL. 4) Composition pharmaceutique à biodisponibilité contrôlée comprenant au moins un principe actif agissant comme inhibiteur calcique, des excipients usuels, et des protéines naturelles. - ) Composition pharmaceutique selon la revendication 4, dans laquelle l'inhibiteur calcique est une dihydropyridine. 6) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, dans laquelle le principe actif est l'oxodipine. 7) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5 dans laquelle le principe actif est la Nifédipine. - 8) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, dans laquelle les protéines naturelles sont extraites du lait. 9) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, dans laquelle les protéines sont du PROSOBEL. ) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des - revendications 4,5,6,8 ou 9 caractérisée en ce qu'elle contient de l'oxodipine et du PROSOBEL L60. - 12 -2650502 11) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4,5,6,8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle contient de l'oxodipine, et du PROSOBEL L85. 12) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4,5,7,8, ou 9, caractérisée en ce qu'elle contient de la Nifédipine et du PROSOBEL L60. 13) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4,5,7, 8 ou 9, caractérisée en ce qu'elle contient de la Nifêdipine et du PROSOBEL L85. 14) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 13, caractérisée en ce qu'elle est contenue dans une gélule constituant une dose unitaire quotidienre. ) Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 13, caractérisée en ce qu'elle est,.sous forme de comprimé contenant la dose unitaire quotidienne. 16) Composition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce que le comprimé est bi-couches, l'une des couches contenant la dose de charges à libération rapides et l'autre couche étant à libération lente.