FR 2655339 A2 19910607 FR 8915896 A 19891201 I La présente demande de certificat d'addition constitue un développement à la demande de brevet principale N O 89 05215 et concerne de nouveaux ligands susceptibles de complexer des métaux Lorsque ces métaux sont radioactifs, ces complexes sont utiles notamment en imagerie médicale ou en radiothérapie ciblée selon la nature du radioisotope. La présente invention concerne également des kits contenant lesdits ligands, lesdits métaux et des réactifs permettant de conduire à la formation d'un complexe de coordination entre les ligands et les métaux. Plus particulièrement, la présente invention concerne des complexes entre ces ligands et du technetium 99 M Tc utiles comme agents de diagnostic, en particulier pour l'imagerie du cerveau, du coeur et l'imagerie sanguine. La présente invention a en effet pour objet de nouveaux composés répondant à la formule générale suivante R 5 R R 4 j C C r R R. 206 1 R 2 x o R 1 dans laquelle RI et R 3 représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, un alkylaryle, un hétérocycle, groupes éventuellement substitués, notamment par un ou des groupes hydroxy, alcoxy ou halogène. n représente un nombre entier de 1 à 5 i prend respectivement les valeurs de 1 à N pour les N maillons R R -C successifs. R 2, R 2 et R représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, alkényle, aryle, alcoxy, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, amide, acyle ou carboxyalkyle, ou un sel, ou un ester alkylique de ce dernier, ou Ri et RI forment ensemble un groupe oxo R f Il R 6, R 7 représentent H, ou R 6 et R 7 forment ensemble un groupe oxo 0 R 6 c_ 7 _, \ -C C X représente un hétérocycle de 5 ou 6 chainons contenant au moins un atome d'azote, ou quand 6 R 7 R /R 9 -C représente -C alors X représente C SR 10 avec R 8, R 9 qui représentent indépendamment H, alkyle, aryle, arylakyle et R 10 représente H, alkyle, aryle, arylalkyle. Le présent certificat d'addition a pour objet les composés de formule I ci-dessus qui n'étaient pas déjà décrits dans la demande de brevet principal. Dans la présente demande, on entend par acyle, alkyle, hydroxy carboxy ou alcoxyalkyle et alcoxy des chaînes droites ou ramifiées de 1 à 10 atomes de carbone de préférence. Le terme alkényle se référe également à des chaînes droites ou ramifiées, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Le terme aryle se référe au groupe phényle ou phényle substitué. Les termes cycloalkyle ou cycloalkényle se référent à des cycles ayant 5, 6 ou 7 atomes de carbones. On entend par hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un atome un azote, un des composés représentés par la formule II ou un de leurs dérivés déhydro: CH 2-(CH 2) HN A (Il) CH 2-CH 2 dans laquelle m est O ou 1 et A est O, N-R l ou CH-R l o R i représente H, alkyle, aryle, éventuellement substitués. De telles hétérocycles sont par exemple des groupes aromatiques tels qu'un groupe pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle. Ils peuvent être rattachés au ligand de formule I par un carbone insaturé adjacent à N ou A. On peut citer plus particulièrement comme composé le composé de formule I selon l'invention, les composés pour lesquels n = 2 ou 3, et aussi ceux pour lesquels N X SRI O * X = X X Sl En particulier on peut citer les composés pour lesquels X = SR 10 et R 8 = R 9 = H et encore ceux pour lesquels R 10 = trityl On citera encore plus particulièrement les composés pour i i lesquels d'une manière générale R 4 = R 5 = H avec i = 1 à N ou 1 à n-l, et ceux pour lesquels R R i O R 4 R 5 1 t -C: C lorsque i = n Enfin on peut citer les composés pour lesquels R 1 et R 3 représentent indépendamment l'un de l'autre H, CH 3, CF 3, C(CH 3)3 Certains composés selon l'invention répondent à la formule III (III) FL C,R 3 NH fi i > 2 (III) /NI Ri dans laquelle RI, R 2, R 3, R R 5 ont les significations données précé- demment. On peut citer en particulier comme ligands de formule III ceux pour lesquels R 4 = R'5 = H. On donne comme exemple de ligands de formule III particulièrement intéressants les composés o 1) R R R, = R 2 = R = R= R 5 = R 52 = H; 3 35 2 4 I 2 1 2 2) R 1 = CH 3, R 3 = CF 3, N = 2 et R 2 = R = R = R 5 = R 5 H, R -R 3 3 31 2 4 I2 4 2 3) RI = R 3 = C(CH 3)3, N = 2 et R 2 = R 4 = R 4 = R = R 5 = H I 2 1 2 4) R 1 = R 2 = R 3 = CH 3 et N = 2, R 4 =R 4 =R 5 R 5 H, ) R 1 = R 3 = CH 3, N = 3 et R 2 R 4 = R 4 = R 4 = R 5 = R 5 = R 5 H. ) R 1 =Rz=C 3 N z z e R 2 z R 4 z R 4 =z O R 5 z R 5 = R 5 z H. D'autres composés selon l'invention répondent à la formule / / 4 /IH (Iv R 3 i( INHM X (IV) i i dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 demment dans la formule générale On peut citer comme ressant de formule IV, celui o n Parmi ces derniers, on CH 3 et R 2 = H. ont les significations données précé- de I. composé plus particulièrement inté- i i H. = 2 et R 2 = R 4 = R 5 = H. donne l'exemple o N = 2, R 1 = R 3 = D'autres composés selon l'invention répondent à la formule V: \/ RJ 0 ( C 11 ln /R 3 \\ '"NH k V dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, Ri, SR 10 ont les significations données précédemment pour la définition de la formule générale I. On peut citer plus particulièrement les composés de formule V i R =ti H. o R 10 = trityl, N = 2 ou 3 et R 4 = R 5 = H. IV: Parmi ces derniers, on donne un exemple avec R 1 = R 3 = CH 3 et R 2 = H. D'autres composés selon l'invention répondent à la formule générale VI o\ R 4 I R R 1 NH NH R 3 R'R R O___ 2 (VI) RR O R (l dans laquelle R 1 à R 7 ont les significations données précédemment. Parmi les composés de formule VI, on peut citer ceux pour lesquels R 6 = R = H, et X représente un hétérocycle On citera encore 6 7 ceux pour lesquels R 4 = R 5 = H. On cite comme exemple le composé de formule VI dans lequel R 1 = R 4 = R 7 = H, R 1 = R 3 = CH 3, et X est un groupe pyrrolyle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention. Ces composés peuvent en effet être préparés en faisant réagir O I un hétérocycle X substitué par un groupe formyle de formule X-C-H avec une fonction amine d'un alkylène diamique de formule NH 2-(CR R)n-NH 2 dans de l'acétonitrile en présence de Na BH 4. Toutefois, lorsque X = SR 10, on fait réagir la fonction ester d'un thioacétate notamment d'éthyle de formule Et O-OC-CR 8 R 9-SH avec la fonction NH de l'alkylène diamine NH 2 C(Rn R 5 n) 4-NH 2 dans Et OH en présence de N 2, et le cas échéant, la fonction SH est ensuite dérivée sous forme SR 10 avec un alcool R o OH. 4 4 Enfin, lorsque C C, on fait réagir une amine de formule X(CR 6 R 7) NH 2 avec l'amino-acide HOOC (CR 4 R 5)n 1-NH 2 en activant la fonction acide avec un groupe activateur conventionnel dans la chimie peptidique et en protégeant la fonction NH 2 par un groupe protecteur également conventionnel. On obtient dans tous les cas un composé de formule VII R 6 NH C -NH (VII) X n Ensuite, on fait réagir le produit obtenu de formule VII avec une dione de formule VIII R 3 O R 2 (VIII) -O R 1 pour obtenir le composé de formule ( 1) selon l'invention. Les composés décrits dans l'invention ont une utilité comme ligands pouvant former des complexes avec des métaux Ces complexes, lorsqu'ils sont injectés in vivo, peuvent présenter une affinité pour les cellules cérébrales ou myocardiques Ils peuvent également être utilisés pour le marquage des globules blancs, les globules blancs marqués pouvant être injectés in vivo pour la détection de sites inflammatoires Selon l'isotope utilisé pour le marquage, les composés pourront être utilisés comme agents d'imagerie ou comme agents de pilotage en radiothérapie ciblée. Les composés selon l'invention peuvent se trouver sous toutes les formes acide ou basique. Les composés décrits dans l'invention peuvent être utilisés soit directement, soit couplés à une protéine transporteuse telle qu'un anticorps monoclonal Leur rôle se réduit alors à coupler un métal à la protéine. La présente invention a donc également pour objet des complexes de coordination d'un composé décrits dans l'invention avec un ion métallique radioactif ou paramagnétique. On peut citer notamment les radioisotopes 111 In, 1 13 m In, 67 68 G 157 Gd, 201 Ti, 117 m Sn, 64 Cu, 186 Re, 1 Re, Y, Bi, Tc, 99 m Tc, 97 Ru, 51 Cr, 57 Co, 191 Os. Les composés selon l'invention peuvent être marqués par un isotope radioactif d'halogène substitué sur la molécule constituant ledit composé, notamment 123 I, 125 I, 131 I. Le choix de l'isotope radioactif dépend de l'utilisation à laquelle est destinée le ligand. Pour une utilisation à titre d'agent d'imagerie on utilisera par exemple les ligands marqués avec le 99 M Tc, ou encore li In, 113 m In, 67 Ga, 68 Ga, 157 Gd 123 I, 131 I, 201 Ti, 17 m Sn. A des fins de radiothérapie ciblée les ligands seront par exemple marqués avec 125 I, 131 I, 64 Cu, 186 Re, 90 Y, 212 Bi. La présente invention a donc aussi pour objet des kits comprenant les ligands selon l'invention et des réactifs permettant de conduire à la formation de complexes de coordination entre lesdits ligands et les métaux cités plus haut. Le ligand peut se trouver en solution hydro-alcoolique ou sous forme lyophilisée. Lesdits réactifs sont en général des agents réducteurs, et des agents stabilisants comme l'acide paraaminobenzo;que ou une base dont certains exemples sont fournis dans la demande de brevet principale. Selon un mode préférentiel d'utilisation des composés selon l'invention, ceux-ci sont utilisés pour complexer du 99 m Tc à des fins d'imagerie médicale du cerveau, du coeur, des infections ou le marquage des lymphocytes pour l'imagerie des sites inflammatoires. Les kits comportent alors le ligand et comme agent réducteur de préférence un sel d'étain tel que du chlorure stanneux Le composé métallique utilisé pour reconstituer le kit est le pertechnétate 99 m TCO. 4. Le technetium se trouve vraisemblablement sous forme d'oxyde Tc == O dans les complexes formés. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lumière des exemples de réalisation de l'invention qui vont suivre. La figure 1 représente un graphique de biodistribution du complexe 99 m Tc Nl-2 ( 1 H pyrolylméthyl)l N'l-4-(pentene-3-one-2 trifluoro)l éthylene 1,2 diamine (MRP 30). y = cerveau l = coeur l = sang = foie an = reins = estomac = intestin = poumons EXEMPLE I En suivant le mode opératoire des exemples I et 2 principal, on a préparé les composés de formules III (X = suivants: 1) Composé MRP 22 2 l 2 R 2 R 1 = R 3 = C(CH 3)3 N = 2 R 4 = R = R 5 = R 5 2 du brevet pyrollyle) = H Données spectroscopiques RMN: déplacements en ppm ,7 (s, b 1) NH (c) ,2 (s, br) NH (a) 6,77 (qu)) 6,09 (qu) f pyrrolyle ,99 (tr) ( ,35 3,90 (s) 3,52 (qu) CH 2 2,90 (tr)J 1,5 (s, br) NH (b) 1,32 (s) CH 1,2 (s) _ Masse: E 1170 ev M+ M/Z 305 amu fragments 248, 198, 196, 184, 169, 140 (BP), 80 CHN Théorique Trouvé C 71,11 70,77 H 10,23 10,40 N 13,78 13,76 2) Composé MRP 30 I _ 2 3 R =R Me n= 3 =R z R H R 1 R 3 Me N 3 R 1 R 23 H 12 3 R 5 = R 5 = R 5 = R 2 Données spectroscopiques RMN: déplacements en ppm 11,08 NH (c) ,05 NH (a) Ii 6,75 (qu)) 6,99 (qu) ,99 (br) pyrrolyle 4,97 (s) 3,78 (s)) 3,35 (qu) CH 2 2,80 (tr) 2,03) 1,91 CH 3 1,75 (quadr) CH 2 1,6 (br) NH (b) Masse El 70 ev M+ M/Z = 235 (BP) fragments 192, 157, 155, 126, 113, 98, 80 CHN Théorique Trouvé C 66,88 67,64 H 8,94 8,96 N 17,87 17,71 3) Composé MRP 21 R = Me R 3 = CF N = 3 R 1 = R 2 R 3 H R R 5 = R 5 = H = R 2 Données spectroscopiques RMN: déplacements en ppm ,9 (S, br) NH (c) 9,4 (S, br) NH (a) 6,75 (qu)7 6,08 (qu) pyrrolyle ,98 (tr)J ,35 (s) CH 3,85 (s) 3,38 (qu) CH 2 2,9 2,08 (s) CH 3 1,6 (s, br) NH (b) Masse: EI 70 ev M+ M/Z 275 amu. fragments M/Z 255, 166, 127, 109, 80 (BP) CHN: Théorique Trouvé C 70,77 71,11 H 10,23 10,40 N 13,76 13,78 4) Composé MRP 23 1 = R 2 = R 3 = Me N = 2 Données spectroscopiques: RMN: déplacements en ppm 12,15 (bv) NH c 9,85 (bv) NH a 6,90 v 6,10 pyrrolyle 6,05 6,10 1 2 1 = 2 =HR R 4 R =R R 2 = H R 5 2 (mélange d'isomères) 4,26 (s) 3,94 (s) 3,60(tr) CH 2 3,31 (qu) 3,18 (tr) 2,85 (tr) 2,18 2,04 1,94 (s) (s) (s) CH 3 1,82 (s) 1,70 (br) NH Masse: M+ M/Z 235 fragments 221, 163, 127, 112, 110, 80 (BP) ) Composé MRP 27 1 2 1 I 2 R 1 = R 2 = Ethyl N = 2 R 2 = R 1 =R= R 5 = R 3 = H Données spectroscopiques: RMN: déplacements en ppm 11,4 (br) NH (c) 9,9 (br) NH (a) 6,75 (qu) 6,10 (qu) CH pyrrolyle 6,97 (tr) 5,00 (s) _ 3,85 (s) 3,32 (qu) CH 2 3,85 (tr)J 2,31 (qu) 2,19 (qu) 1,5 (br) NH b 1,15 (quadr) CH 3 Masse: EI 70 ev M+ M/Z 249 fragments 141, 128, 112 (BP), 80. EXEMPLE 2: Biodistribution Une étude de biodistribution a été effectuée sur des rats femmelles wistar en utilisant des complexes du 99 m Tc de différents composés suivant le protocole suivant. Les animaux ont subi des injections dans la veine fémorale et ont été tués à différentes périodes après l'injection: 5 min, 15 min, 30 min, min et 180 min Trois animaux ont été sacrifiés à ces différentes périodes Les organes d'intérêt ont été retirés, nettoyés, débarassés de leur sang et on a procédé à une évaluation scintigraphique à l'aide d'un compteur gamma à partir d'un échantillon standard préparé à partir de la solution injectée Les pourcentages de doses injectées par organe et par gramme de tissus ont été calculés et sont présentés aux tableaux 1 à 3, un graphique de clairance est présenté dans la figure 1. 1) Composé MRP 22 de formule TABLEAU IN TABLEAU 1: C (CI 3)3 C (CH 3) 3 MRP 22/RAT/DOSE/ORGANE ORGANE min 15 min 30 min 60 min 180 min reins 12,74 11,21 9,35 9,29 8,08 foie 22, 12 23,65 22,06 15,53 8,24 estomac 0,69 0,91 0,91 1,63 1,76 poumons 0,84 0, 51 0,32 0,32 0,25 muscles 0,15 0,05 0,05 0,02 0,01 coeur 0,38 0,13 0,10 0, 07 0,04 rate 0,20 0,10 0,08 0,10 0,08 intestin 4,27 11,83 14,86 16,64 28, 98 cerveau 0,17 0,12 0,10 0,07 0,04 sang 13,24 4,20 2,64 1,79 1,04 2) Composé MRP 30 de formule È NH C% N-I me Me TABLEAU 2 MRP 30/RAT/DOSE/ORGANE ORGANE 5 min 30 min 3 heures cerveau 0,12 0,03 0,01 coeur 0,41 0,25 0,12 sang 24,45 15,16 6,62 foie 7,63 6,25 3,53 reins 2,04 2,13 2,77 estomac 6, 11 16,62 23,04 intestin 5,95 8,21 17,3 poumons 4,59 3,32 1,15 3) Composé MRP 21 de formule NH NE 1 __ 1 1 c F 3 HN CH 3 CH 3 TABLEAU 3 MRP 21/RAT/DOSE/ORGANE ORGANE min 30 min 1 heure 3 heures sang 10,12 7,15 7,56 5,26 cerveau 1,05 0,93 1, 06 0,77 coeur 0,74 0,55 0,61 0,40 foie 13,94 12,73 13,68 5,68 reins 2,53 3,58 4,63 4,43 poumons 1,22 0,98 1,15 0,70 estomac 1,29 1,39 2,17 1,40 intestins 4,6 7,99 17,69 17,04 glandes surrenales 0,21 0,14 0,12 0,08 thymus 0,26 0,20 0,22 0,1 EXEMPLE 3: Synthèse du N-2 (pyridinylméthyl) N'4-(pentene-3-one-2) éthylène diamine (ci-après dénommé MRP-50) Ce composé a pour formule CH-CH \NH /NH NH CH 3 CH 2 H O =PH N CH 3 I Synthèse du N(-2-pyridinylméthyl) éthylène diamine 1.1 Sous azote, à un mélange de 8 ml d'éthylènediamine ( 120 m M) dans 20 ml d'acétonitrile, on ajoute 1 gr de tamis moléculaire, puis très lentement une solution de 1,9 mi ( 20 m M) de pyridine 2 aldéhyde dans 8 ml acétonitrile. On laisse sous agitation la nuit à température ambiante. 1.2 On évapore le maximum de solvant. On ajoute 20 ml de méthanol et l'on place le ballon de réaction dans un bain de glace. On ajoute alors 0,8 gr ( 20 m M) de borohydrure de sodium. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à température ordinaire pendant 2 heures. 1 3 On évapore le méthanol et l'on ajoute au résidu 20 ml d'eau. La solution est placée dans un bain de glace On y ajoute 4 gr de KOH. On extrait par CH 2 C 12 Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur K 2 CO 3 anhydre. 1.4 Après évaporation, on obtient 3,1 gr d'une huile rougeatre (rdt brut: environ 100 %) TLC Si O 2 MEOH/4 % NH 4 OH. 2 Synthèse de N-2 (pyridinylméthyl) N'-4-(pentene-3-one-2) éthylène diamine 2.1 Les 3,1 gr de I brut ( 20 m M) sont redissous dans 20 ml CH 3 CH. On ajoute 24 m M ( 2,4 ml) d'acétyl acétone. On laisse réagir sous agitation avec environ 1 gr de tamis moléculaire à température ambiante pendant une nuit. 2 2 On évapore le maximum de solvant. On verse 100 ml d'eau et l'on extrait au CH 2 C 12. les phases organiques sont séchées, filtrées puis évaporées, on obtient 2,8 gr huile rouge brun. TLC Si O 2/méthanol indique la présence de plusieurs impuretés colorées. 2.3 Purification Si O 2 éluant acétate d'éthyle/0,5 % DEA Le produit se décompose en partie dans ce système. On obtient finalement 0,6 gr d'une huile jaune rouge qui est monotache en TLC/Si O 2 méthanol. Spectromètrie de masse: MT M/Z 233 4 % M/Z 121 100 % fragm M/Z 176 3 % M/Z 109 20 % M/Z 147 12 % M/Z 92 27 % RMN 1,92 S Me 2,01 S Me 2,82 tr CH 2-CH 2 3,39 qu CH 2-CH 2 3,93 S CH 2 EXEMPLE 4: Synthèse du N-l 2-(N-( 4-) pentene-3-one-2) aminoéthyll-2- (triphenylméthylthio) acétamide (ci-après MRP-40) Le composé répond à la formule suivante: c Hl -,l O H NE CH "Tr CH 3 I O 1 Synthèse du N-( 2-aminoéthyl)-2-(triphénylméthylthio) acétamide Le composé a pour formule: CH -CH 0 / 2 NH NH 2 S Tr ( 2) Le schéma réactionnel est le suivant: o 2 H / SH NHI Tro H 2) Na OH 1) TFA (z) NH NH 2 c zI r + u 2 r 5 ( 1) SH 1.1 Synthèse du N-( 2aminoéthyl)-2 thioacétamide ( 1) 1.1 1 A une solution de 10 ml d'éthylènediamine ( 0,15 M) dans 50 ml d'éthanol absolu, maintenue sous azote sec et à une température inférieure à 10 C (bain de glace), on ajoute lentement une solution de 33 ml ( 0,30 M) de thioacétate d'éthyle dans 27 ml d'éthanol absolu. On laisse réagir la nuit à température ambiante. 1.1 2 Le précipité blanc est filtré rapidement, lavé à l'alcool puis à l'éther puis séché sous azote. On obtient 17,6 g (rendement = 88 %) d'un solide blanc qui est rapidement engagé dans l'étape suivante. 1.2 Synthèse du N-( 2-aminoéthyl)-2-(triphényl méthylthio) acétamide ( 2) 1.2 1 A une solution de 13,4 gr de 1-( 0,1 M) dans 100 ml d'acide trifluoroacétique On ajoute 28,25 gr ( 0,11 M) de triphényl méthanol. La solution brune obtenue est agitée pendant 30 secondes puis évaporée sous vide pour donner une huile brun foncé. Celle-ci, triturée avec 500 ml d'éther, nous donne un précipité blanc qui est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient 51 gr d'une poudre blanche (rendement = 80 %). 1.2 2 10 gr de 2 ( 20 m M) sont partitionnés entre 30 ml de Na OH IM et ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis à l'eau + sel, et séchée sur carbonate anhydre de potassium. La solution filtrée puis évaporée nous donne une huile jaune qui est redissoute dans 40 ml Aco ET. Cette solution est placée au frigo pendant une nuit. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'hexane, séchés. On obtient 7,0 gr d'un produit blanc-crème (rendement = 90 %). IR = 3260, 3090, 3050 1630, 1550; 1485, 1440, 760, 750, 740. NMR 1 H SI 1 23 (br S, 2 H, NH 2) 2.63 (m, 2 H, CH 2 NH 2) 2,99 (m, 2 H, NHCH 2) 3,13 (S, 2 H, COCH 2 s) 6,36 (m, 1 H, CONH) 7,1-7,5 (m, 15 H,aryl) 2 Synthèse du N-l 2-(N-( 4-) pentene-3-one-2) aminoéthyll-2- (triphenylméthylthio) acétamide 2.1 Sous azote sec; 1,88 gr de 2 ( 5 m M) sont dissous dans 15 ml d'acétonitrile contenant 0,5 gr de tamis moléculaire. A cette solution, on ajoute 0,6 ml ( 6 m M) d'acétylacétone et on laisse réagir la nuit à température ambiante. 2.2 Après filtration et évaporation sous vide, le mélange réactionnel fournit une huile jaune qui est purifiée sur silice avec comme éluant * un gradient de méthanol dansle dichlométhane. On obtient finalement 2 ? 2 gr d'un solide jaune. 2.3 La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther donne 1,52 gr de cristaux blanc. (rendement = 65 %). 2.4 NMR 1,63 (br S, 2 H NH 2) 1,88 (S 3 H -CH 7,1-7,5/m, 15 H, aryl) 1,88 (S, 3 H -CH 3) 2,01 (S, 3 H (CH 3) 3,05 (m, 2 H NHCH 2) 3,13 (S, 2 H COCH 25) 3,18 (m, 2 H CH 2 NH) Spectrométrie de masse M = M/z 458 1 % M/z 243 100 % M/z 215 28 % M/z 165 37 % EXEMPLE 5: Synthèse de Nl 4-(pentène-3-one) lN'( 2-pyrrolylméthyl) glycinamide (ci-après MRP 26) Le composé MRP 26 répond à la formule suivante: o O NH HN C 9 H Le schéma réactionnel est le suivant: X -CH 2-NH 2 + Fmoc glycine O F 5 phényl H DMF TEA ( 2) ( 3) / ' CH 2-NH-C-CH 2-NH Fmoc \N 2 H Ac.Ac. ( 1 CH CH 3 CN DMF CH N NH 2 10 % DEA \ /111 2 ( 5 N ( 5) H ( 4) 1 Synthèse N Fmoc N' ( 2 pyrrolyl méthyl) glycinamide ( 4) 1.1 200 mg de 2 pyrrolyl aminométhyl ( 2,09 m M) sont dissous dans 10 ml DMF contenant 0,16 ml ( 2,2 m M) de triéthylamine. On ajoute rapidement 1 g ( 2,09 m M) de Fmoc glyc OF 5 phényl. On agite sous N 2 pendant I h. 1.2 On concentre sous vide puis on extrait l'huile restante dans un mélange eau dichlorométhane. 1.3 L'huile jaunâtre résultant de l'évaporation des phases organiques est recristallisée dans CH 2 Ci 2 Hexane. On obtient finalement 0,77 g ( 1,9 m M) de cristaux crème (rendement d'environ 90 %). 1.4 La déprotection s'effectue dans 9 ml DMF + 1 ml DEA Après 1 h, on évapore sous vide le maximum de solvant Le produit brut obtenu est engagé rapidement dans l'étape de condensation. 2 Synthèse de Nl 4-(pentene-3-one-2)lN'( 2 pyrrolylméthyl) glycinamide 2.1 Sous N 2, ( 4) brut est mis en solution dans 10 ml de CH 3 CH. On ajoute 0,4 ml ( 4 m M) d'acétyl acétone. Après 15 ', un précipité blanc se forme On maintient le ménage réactionnel sous agitation pendant la nuit. 2.2 On évapore sous vide le maximum de solvant. On purifie le produit brut sur une colonne de silice avec comme éluant 0,5 % DEA dans l'acétate d'éthyle. On isole 0,4 g d'un solide légèrement jaune. 2 3 On le recristallise dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 0,26 g de cristaux blancs. (rendement final) 50 %) TLC CH 2 CI 2 95/Me OH 5 Ac O Et/0,5 % DEA NMR (ppm) 10,8 (s,bv); 9,4 (S, br); NH 6,75 (qu); 6,12 (qu), 6,01 (tr) pyrrole ,1 (S)CH; 4,35 (d) CH 2; 3,9 (d)CH 2 1,85 (s); 2,05 (s)CH 3, CH 3; 1,6 (S) NH MASSE (EI, 70 ev) M+ M/Z 235; fragments -/ 135, 112, 100, 94, 80 Theor Trouve CHN C- H- 61,28 7,29 N 17,87 59,86 7,18 17,45 REVENDICATIONS 1) Composés selon la revendication 1 de la demande de brevet principal répondant à la formule générale suivante: R 3 I R 2 X R 1 dans laquelle R 1 et R 3 représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, un alkylaryle, un hétérocycle, groupes éventuellement substitués, notamment par un ou des groupes hydroxy, alcoxy ou halogène; N représente un nombre entier de I à 5; i prend respectivement les valeurs de 1 à N pour les N maillons Ri i R 4 x\ /1 Rs R 2, 2 et successifs C R 5 représentent indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle, alkényle, aryle, alcoxy, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, amide, acyle ou carboxyalkyle, ou un sel, ou un ester ii alkylique de ce dernier; ou R# et R 5 forment ensemble un groupe oxo ( Ri 4 (R 6 6 / 7 O) C/R 7 X représente un hétérocycle de 5 ou 6 chainons contenant au moins un atome d'azote, ou quand R R O Rs R 9 6,\ / 7 Il 8 C représente C alors X représente C SR 10 avec R 8, R 9 qui représentent indépendamment H, alkyle, aryle, arylalkyle et R 10 représente H, alkyle, aryle, arylalkyle, à l'exclusion des composés décrits dans la demande de brevet principal. 2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est un des composés représentés par la formule II ou un de leurs dérivés déhydro HN A II CH 2-CH 2 dans laquelle m est 0 ou 1 et A est O, N-R l ou CH-R l o R l représente H, alkyle, aryle, éventuellement substitués. 3) Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X est un groupe pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle. 4) Composés selon l'une des revendications I à 3, représentés par la formule I caractérisés en ce que X = S Rio avec N = 2 ou 3 Ri 4 = R 5 = R 8 = R 9 = H avec i = 1 à N ou 1 à n1 R 1 et R 3 représentent indépendamment l'un de l'autre H, CH 3, CF 3, C(CH 3)3 et R 2 = H ) Composés selon l'une des revendications I à 4, répondant à la formule III: R c r -t_ 4 III %Z - - dans laquelle R 1, R 2, R 3, li 4 et t 5 ont les significations données précédemment. 6) Composés selon l'une des revendications I à 4, répondant à la formule IV: R 3 IV dans laquelle R 1, R 2, R 3, R, R 5 ont les significations ment pour la formule générale de I. 7) Composés selon l'une des revendications la formule V: R C/ 15 R 3 o 2/0 données précédem- 1 à 4 répondant à V SR 10 dans laquelle R 1, R 2, R 3 R, R R 5, S Ri O ont les significations précédemment pour la définition de la formule générale I. 8) Composé selon la revendication 8, répondant à la V, caractérisé en ce que N = 2 ou 3 et R'4 R = H avec i = données formule 1 à n. 9) Composé selon les revendications 7 ou 8, répondant à la formule V, caractérisé en ce que R 10 = trityl. ) Composé selon l'une des revendications I à 4 répondant à la formule VI o O R R 6 X x VI dans laquelle R 1 à R 7 ont les significations données précédemment pour la formule générale I. 11) Composé selon la revendication 10 répondant à la formule i i =,= VI, caractérisé en ce que R 2 = R 7 = H, X = hétérocycle, R 4 = R 5 = H, i = 1 à n-1. 12 Procédé de préparation de composé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VII R 7 R 6 r NH- X -NH 2 VII n avec une dione de formule VIII R 3 N-O R 1 \= O 13) Procédé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule VII en faisant réagir un hétérocycle X substitué par un groupe formyle de formule o j I X-C-H avec une fonction amine d'un alkylène diamine de formule NH 2- (CR R 5)n-NH 2 dans de l'acétonitrile en presence de Na B Ht. 14) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que lorsque X = SR 10, on obtient le composé de formule VII, on fait réagir la fonction ester d'un thioacétate notamment d'éthyle de formule Et O-OCCR 8 R 9-SH avec la fonction NH 2 de l'alkylène diamine NH 2 C(R R n-NH 2 dans Et OH en présence de N 2, et le cas échéant, la fonction SH est ensuite dérivée sous forme SR 10 avec un alcool R 10 OH. ) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que C \ O"c /4 \ C 5 i i lorsque C = C on fait réagir l'amine X (CR 6 R 7)NH 2 avec l'aminoacide HOOC(C Ri R)n_ -NH 2 en activant la fonction acide par un groupe activateur conventionnel dans la chimie peptidique et en protégeant la fonction NH 2 par un groupe protecteur conventionnel. 16) Complexe de coordination d'un composé selon l'une des revendications 1 à 11 avec un métal ou un ion métallique, radioactif ou paramagnétique. 17) Complexe de coordination selon la revendication 16, caractérisé en ce que le métal illin, 113 m In, 67 Ga, 68 Ga, 157 Gd, 201 Ti, 117 m Sn 64 Cu, 186 Re, 188 Re 90 y, 212 Bi, 99 Tc, 99 m Tc, 97 Ru, 51 Cr, 57 Co, 191 Os. 18) Complexe de coordination selon la revendication 16, caractérisé en ce que le métal est le 99 m Tc. 19) Kit constitué par un ligand consistant en un composé selon l'une des revendications 1 à 11, et de réactifs permettant la formation de complexes métalliques selon les revendications 16, 17 et 18 lorsque ledit kit est reconstitué en présence de composés desdits métaux. ) Kit selon la revendication précédente, caractérisé en ce que le composé de métal est le pertechnétate de 99 m Tc, les réactifs conduisant à la formation de complexe de coordination comprennent un agent réducteur, tel qu'un sel d'étain. 21) Kit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé selon les revendications 1 à 11 est en solution hydroalcoolique ou sous forme lyophilisée. 22) Kit selon les revendications 7 à 13, caractérisé en ce que les réactifs comprennent également un agent stabilisant comme l'acide paraaminobenzoîque ou une base. 23) Kit selon l'une des revendications précédentes utile pour l'imagerie médicale du cerveau, du coeur, des infections ou le marquage des lymphocytes pour l'imagerie des sites inflammatoires. 24) Kit destiné à l'imagerie du cerveau ou au marquage des globules blancs selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le composé métallique utilisé pour reconstituer le kit est le pertechnétate 99 M Tc O-