FR 2650278 A1 19910201 FR 9009597 A 19900727 Cette invention concerne un procédé de préparation de formes non- racémiques de dérivés de la furo [3,4-c] pyridine. Telle qu'utilisé ici, le terme "non-racémique" indique un énantiomère seul ou un mélange d'énantiomères dans lequel un des deux est majoritaire. Il est actuellement reconnu que les deux énantiomères d'une molécule présentant une activité thérapeutique, lorsqu'elle est introduite dans un environnement biologique, se comportent fréquemment comme s'il s'agissait de deux entités chimiques différentes. Ces différences de comportement peuvent être mises en évidence notamment dans: 1. le binding peptidique 2. le métabolisme 3. la pharmacocinétique 4. la distribution tissulaire 5. le binding des récepteurs 6. l'inhibition enzymatique et sont dues i la différence de configuration stérique. Les deux énantiomères sont en général référencés (R) et (S) ou (+) et (-) pour les distinguer. Ainsi, in vivo, un mélange racémique est constamment exposé à la différenciation stéréospécifique lorsqu'il est entouré de composés chiraux, soit en solution, soit lorsqu'il est lié à.une structure de phase solide (récepteurs cellulaires). -2- En conséquence dé cette différenciation stérique, les énantiomères ne différent pas seulement par leur activité thérapeutique mais peuvent, dans certains cas, se comporter comme des antagonistes. Par conséquent, il est devenu de plus en plus nécessaire de fournir des données toxicologiques, pharmacologiques, de disponibilité et d'activité, pour chaque isomère ainsi que sur le mélange racémique du principe actif (c'est-à-dire le mélange 1/1 des stéréoisomères). Ceci nécessite que les méthodes soient valables pour chaque forme énantiomère du principe actif. Généralement, trois voies peuvent être employées pour préparer des énantiomères purs: 1. préparation du mélange racémique du produit souhaité et séparation du mélange en ses deux énantiomères. 2. préparation du mélange racémique du produit souhaité, conversion de ce mélange racémique en un mélange racémique d'un dérivé du produit qui se prête mieux à la séparation des formes énantiomères que le-produit luimême, séparation des énantiomères du dérivé puis transformation de chaque produit énantiomère du dérivé en un énantiomère du produit. 3. synthèse asymétrique des énantiomères du produit désiré. En synthèse organique conventionnelle, les produits énantiomères sont obtenus généralement sans que l'on puisse contrôler les proportions des énantiomères que, pour des raisons statistiques, on retrouve en proportions sensiblement égales, sous la forme d'un mélange racémique. L'invention concerne plus particulièrement un procédé de conversion du composé non-racémique de formule générale II O OH' H Rl. N II R3 R2 dans laquelle - R1 représente un groupe hydrocarboné en chaine droite, saturé ou non saturé comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique comprenant au maximum 6 atomes dans le cycle, un groupe cycloalcoyle, un groupe phényl, un groupe phénylalcoyle ou phénylalcoylène, chacun de ces groupements pouvant étre substitués par. un ou plusieurs atomes d'halogène, groupe trifluorométhyle, groupe alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, groupes alcoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, groupes alcoylthio comprenant de 1 à' atomes de carbone, groupes dialcoylamino dans lequel chacun des radicaux alcoyle peut comprendre de 1 à 5 atomes de carbone, groupes dialcoylaminoalcoxy dans lequel chacun des radicaux alcoyl et alcoxy peuvent comprendre de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe a ou s-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lequel le radical alcoxy peut comprendre de 1 à 5 atomes de carbone; - R2 représente l'hydrogène ou un atome d'halogène et - R3 représente un groupe alcoyle ou alcoylène en chaine droite ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical hydroxy, cyano, amino, amino substitué ou par un radical alcoyle ou alcoylène comprenant 1 à 4 atomes de carbone; 25. en un dérivé non-racémique correspondant de la furo [3,4-c] pyridine de formule générale I HORI - X N R I R3 R2 dans laquelle R1, R et R sont tels que définis ci-dessus. Une vole de conversion comme celle-ci est déjà connue mais elle laborieuse, nécessitant cinq étapes comme décrit dans le shéma réactionnel suivant: H20 (10:.1) N R3 R2 R3 R2 Kendement 70% Rendement 90% |MeOH NH32 TSOH HH NH% R1 IPT R1 OH 2 eq NailH 1 hr. R3 R2 R3 R2 Rendement 100% Rendement 70% -5- Le groupe hydroxy doit tout d'abord être protégé. Le groupe bloquant acétonide peut alors être supprimé, et le groupe hydroxymethyl-4 résultant est alors tosylé pour permettre, par la suite, un déplacement de type SN2. Le groupe protecteur acetoxy est alors éliminé et une cyclisation catalysée en milieu basique permet l'obtention du composé souhaité. L'invention concerne un procédé de conversion du composé non-racémique de formule générale II, comme définie précédemment, en un dérivé non-racémique de la furo [3,4-c] pyridine correspondant, de formule générale I comme définie precédemmeDt, ce procédé comprenant l'addition d'un acide fort concentré & une solution du composé II, en quantité suffisante pour catalyser une réaction de déprotection/déshydratation/cyclisation. La conversion qui, jusqu'ici, nécessitait cinq étapes peut être obtenue en une seule. L'invention concerne également les composés obtenus par ce procédé ainsi que les compositions thérapeutiques qui en contiennent. De préférence, le composé non-racémique II est dissous dans un solvant qui donne un azéotrope avec l'eau. On peut citer, en particulier, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle et le chloroforme. L'acide fort concentré peut être l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou l'acide trifluoroacétique. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, le composé de départ II est initialement purifié par cristallisation en milieu alcoolique ou avec de l'acétate - 6 - d'éthyle, avant d'être dissous dans le solvant. Lorsque le produit de départ de formule générale II est optiquement enrichi (c'est-a-dire que le rapport d'énantiomères est de /20), la cristallisation avec de l'acétate d'éthyle permet d'obtenir un. produit optiquement pur à 95%. Le dérivé non-racémique de la furo [3,4-c] pyridine peut être obtenu à partir du résidu produit lors de la réaction de déprotection/déshydratation/cyclisation, et recueilli par décantation de la solution en excès (dans laquelle se trouve le produit de formule générale II qui n'a pas réagi). Le résidu est ensuite dissous dans un alcool afin d'obtenir un mélange, puis on définit quelle fraction du mélange correspond au composé de formule générale I, afin d'isoler ce dernier du mélange alcoolique. Le composé non-racémique II qui est le produit de départ de la méthode de la présente invention, peut être obtenu à partir du composé racémique correspondant, par oxydation d'une cétone de formule générale III o %N' R III R3 R2 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, suivie d'une réduction stéréospécifique de la cétone. En détail, cette méthode comprend: (a) la dissolution de la forme racémique du composé de formule générale II dans un solvant organique pour obtenir une solution; -7- (b) l'addition, goutte à goutte dans la dite solution, d'un agent oxydant en quantité suffisante pour que la totalité du mélange racémique de formule II réagisse; (c) blocage de la réaction de l'agent oxydant en excès par addition d'un alcool: (d) refroidissement du liquide afin de provoquer la précipitation d'un composé solide (e) redissolution desdits cristaux dans le tétrahydrofurane pour former un mélange; (f) addition au mélange obtenu, d'un agent réducteur chiral pour réduire ledit compose solide en le composé non-racémique souhaité de formule générale II, et (g) isolation du composé non-racémique de formule générale II et dissolution dans un solvant. Le solvant organique peut être l'acétone. Un agent d'oxydation convenable est le réactif de Jones (CrO3H/H2S04/H20). L'alcool utilisé pour neutraliser l'agent oxydant est de préférence l'isopropanol. L'étape initiale stéréocontrolée qui comprend l'addition d'un hydrure métallique chiral ou de réactifs borohydriques, sur la cétone cyclique, a été largement utilisée pour la préparation d'alcools secondaires optiquement actifs (Brown, H.C., et al., J. Org.Chem, 52:5402-12 (1987). L'agent de réduction chiral peut être le N,B-Enantride (Aldrich Chemidal Co.) ou le MDBH2 (Expansia, brevet européen NO O 061 408) dans du tétrahydrofurane (THF). De tels agents réducteurs sont produits par modifications chirales d'hydrures métalliques complexes -8- aussi bien que de borohydrures (voir pai exemple Brown,H.C.,et al., J.Org.Chem, 52:5402-12 (1987)). Le N,B-Enantride est un hydrure de lithium avec l'éther de 9-BBNnopolbenzyl, comme produit d'addition, dans une solution 0,5 M dans du THF. Les réactifs qui suivent, sont tous utilisables dans la présente invention: B-Ipc-9-BBN (Alpine - borane, Aldrich), N,B - Entrane (Aldrich) , Ipc2BCl (Aldrich), BM3-ANDPB (2:1) (S.Itsuno, J. Chem.Soc., Chem.Comm.1981, 315), (R,R)-2,5- dimethyiborolane (S.Masamune, J.Am Chem.Soc.1986, 108, 7402), N,B Enantride (Aldrich), LIBH4-DBC-t- BuOH (K.Soal, J.Chem.Soc., Chem.Com. 1984, 413), NaBH4-IBA-DIPGF (S.Itsuno, J.Chem.Soc., Perkin Trans.1, 1981, 900), K-Glucoride (H.C. Brown, J.Org.Chem. 1986, 51, 1934), LiAlH4-Darvon Alc (H.Mosher, J.Am.Chem.Soc.,1972, 94, 9254) LiA1H4-MEP-ArOH (J.P. Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LIAlh4-Diamine (M.Asami, Heterocycles, 1979, 12, 499), LiAlH4-Aminobutanol (T.Sato, Tet.Letters 1982, 23, 4111), Binal H (R.Noyori, J.Am.Chem.Soc. 1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (K.Yamamoto, J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1984, 1490),LiAlH4MEP-NEA (K.J.Koga, J.Chem.Soc., Chem.Comm.1980,1026), LiAlH4-MEP-EAP (S. Terashima, Chem.Letters 1984, 239), TBADH (thermoanaerobium brockii alcohol de hydrogenase, Sigma Chem.Co.) Le composé non-racémique II peut être obtenu également à partir de la cétone II par a) la dissolution de celle-ci sous agitation énergique dans une pâte composée de levure, d'eau et d'un hydrate de carbone; (b) l'addition de quantités supplémentaires d'hydrate de carbone et de levure pour obtenir une fermentation vigoureuse continue afin de former le composé chiral désiré de formule générale II; -(c) la prolongation de la dite fermentation jusqu'à ce que la formation composée de formule générale II s'arrête et (d) l'isolement du composé de formule générale II. Les exemples qui suivent décrivent la préparation de la cétone III: R1 = chloro-4-phényl, R2 = H, R3 = CH3 à partir i0 de l'alcool racémique II correspondant (exemple 1), la préparation de l'alcool non-racémique II correspondant à partir de la cétone III (exemple 2) et la préparation du dérivé correspondant non-racémique de la furo [3,4-c] pyridine I: Ri = chloro-4-phényl, R2 = H, R3 = CH3 à partir de l'alcool non-racémique II par la méthode selon l'invention. EXEMPLE 1 Synthèse de la cétone III par oxydation du composé racemique triméthyl-2,2,8 (chloro-4 a-hydroxybenzyl)- 5 pyrido f4,3-el dioxane-l,3 2,16 g (6,7 mmol) du composé racémique triméthyl-2,2,8 (chloro-4 a-hydroxybenzyl)-5 pyrido [4,3-e] dioxane-l,3, sont versés dans un erlenmeyer et dissous dans 150 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte à la solution, sous agitation, le réactif de Jones jusqu'à la disparition complète du produit de départ (la réaction étant suivie par CCM). L'agent oxydant en excès est neutralise par de l'isopropanol. Le mélange réactionnel est alors versé dans de l'eau glacée et le solide formé est filtré. Le mélange réactionnel est lavé plusieurs fois à l'eau. Le produit brut est dissous dans le méthanol pour être recristallisé. - 10 - On recueille 1,7 g de cristaux plats qui sont ensuite séchés complètement sous azote. Le produit final est purifié par CCM (dichlorométhane:méthanol, 10:1 par volume, Rf=0,8) et CLHP- (chromatographie liquide haute pression). EXEMPLE 2 Synthèse du (+) triméthyl-2,2,8 (chloro-4 a-hydroxy- -benzyl)-5 pyrido [4,3-el dioxane-l,3 i,l g (3,5 mmol) de la cétone préparée à l'exemple 1 sont versés dans une fiole à fond rond et dissous dans 35 ml de _O THF séché. La fiole est fermée avec du septum, placée sous atmosphère d'azote et déposée dans un bain de carboglace/acetone. 13, 3 ml (6,65 mmol) de R lSI-N,B-Enantride sont ajoutés en une seule fois et le taux de réduction est suivi par CLHP aux temps T = O, T = lh, T = 2h. Spécifiquement la plus grande partie de la cétone est réduite en (+) triméthyl-2,2,8 (chloro-4 a-hydroxybenzyl)-5 pyrido [4,3-e] dioxane-l,3 au bout de 2 heures. Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité sur roto-vac, le résidu est redissous dans le dichlorométhane, chargé au sommet d'une colomne de gel de silice (42 g) et élue par du dichlorométhane. La séparation est déterminee par CCM et les fractions N 131-160 sont combinées. Le solvant est éliminé par évaporation rotative et le résidu obtenu (1,05 g) est redissous dans 12 ml d'acétate d'éthyle. Lors du refroidissement, un ensemble pelucheux de cristaux blancs précipite et 0,25 g de produit sont recueillis. Cet échantillon est purifié par CCM (dichlorométhane:méthanol, 10:1 par volume) et CLHP, et fournit le (+) triméthyl-2,2,8 (chloro-4 a-hydroxybenzyl)-5 pyrido [4,3-e] dioxane-1,3 avec un enrichissement énantiomérique élevée (>86%). - 1l - EXEMPLE 3 Déprotection/déshydratation/cyclisation du (+) triméthyl-2,2,8 (chloro-4 à-hydroxybenzyl)-5 pyrido [4,3-e] diogane-l,3 en (+) (chloro-4-phényl)-3 dihydro-1,3 hydroxY-7 méthyl-6.furo- [3,4-cl pyridine 317 mg (1 mmol) du (+) triméthyl-272,8 (chloro-4 a-hydroxy- -benzyl)-5 pyrido [4,3-e] dioxane-1,3 préparé à l'exemple 2, sont versés dans une fiole à fond rond de 100 ml et dissous dans 60 ml de benzène. Deux gouttes d'acide sulfurique concentré sont ajoutées, un adaptateur Dean-Stark est fixé et le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures. La solution benzènique (qui contient le produit de départ n'ayant pas réagi), est séparée du solide vert-jaune qui s'est formé au fond de la fiole. Le produit insoluble est dissous dans du méthanol, quelques gouttes sont placées sur une plaque de CCM (gel de silice:2000p) et éluées avec du dichlorométhane:methanol, 7:1 par volume. La bande visible U.V. majoritaire qui co-élue avec la tache d'un (+) (chloro-4-phényl)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6 furo-[3,4-c] pyridine connu, est retirée de la plaque et le produit organique retenu sur la silice est lavé avec du méthanol. L'évaporation du méthanol sur évaporateur rotatif donne un produit solide identifié comme le (+) (chloro-4-phényl)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6 furo- [3,4-c] pyridine par comparaison spectroscopique et chromatographique avec un échantillon authentique. Le CLHP de la phase chirale du produit isolé, a montré qu'il s'agissait d'un mélange (-) et (+) du (chloro-4-phényI)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6 furo- [3,4-c] pyridine, dans un rapport identique au produit de départ le (+)' triméthyl-2,2,8 (chloro-4 a-hydroxybenzyl)-5 pyrido [4,3-e] dioxane-l,3. - 12 - Les composés dérivés de la furo- [3,4-c] pyridine obtenus selon l'invention, sont employés pour diverses applications pharmacologiques telles que définies dans les brevets français N0 2 499 574, 2 543 956, 2 553 417, 2 554 817, 2 559 152 et 2 572 405. Par conséquent, cette invention concerne aussi une composition thérapeutique dont un des ingrédients actifs est un énantiomère ou un mélange d'énantiomères dans lequel un est prédominant. Les modes d'administration appropriés sont décrits dans les brevets mentionnés ci-dessus, mais le dosage exigé est plus faible grâce à l'activité accrue de l'énantiomère sélectionné ou du mélange d'énantiomères dans lequel le dit énantiomere est prédominant. PRESENTATION Les formes d'administration les plus appropriées sont de préférence des comprimés ou des gélules. Pour les comprimés, l'unité de dosage est, selon les composés, de 5 à 100 mg, et de préférence de 10 à 25 mg du principe actif associé à un support inerte tel que l'amidon. POSOLOGIE En thérapeutique humaine, la posologie usuelle est 50 à mg pour au moins une semaine, et de préférence pour une période de temps plus longue. - 13 - REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'un composé de formule générale I: -H0 ri0 HO HOjR1I -N I R3 R2 sous une forme non-racémique dans laquelle - R1 représente un groupe hydrocarboné en chaîne droite saturé ou non saturé comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique comprenant, au maximum, 6 atomes dans le cycle, un groupe cycloalcoyle, un groupe phényle, un groupe phénylalcoyle ou phénylacoylène, chacun de ces groupements pouvant être substitué par un-ou plusieurs-atome d'halogène, groupe trifluorométhyle, groupe alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, groupe alcoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, groupe alcoylthio comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, groupe dialcoylamino dans lequel chacun des radicaux alcoyle peut comprendre de 1 à 5 atomes de carbone, groupe dialcoylaminoalcoxy dans lequel chacun des radicaux alcoyle et alcoxy peuvent comprendre de I à 5 atomes de carbone, ou un groupe a ou alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lequel le radical alcoxy peut comprendre de '1 à 5 atomes de carbone; - R2 représente l'hydrogène ou un atome d'halogène et - R3 représente un groupe alcoyle ou alcoylène, en chaine droite ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical hydroxy, cyano, amino, amino substitué ou par un radical alcoyle ou alcoylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; - 14 - ce procédé consistant à ajouter un acide fort concentré à une solution du composé non-racémique de' formule générale II OO ri)Rl OH R3 R2 dans laquelle R1,' R2 et R sont tels que définis précédemment, en quantité suffisante pour catalyser une réaction de déprotection/déshydratation/cyclisation. 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la solution du composé II est une solution dans un solvant qui forme un azéotrope avec l'eau. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans laquelle le solvant est le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle ou le chloroforme. 4.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle l'acide fort est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou l'acide trifluoroacétique. 5.- Procédé selon l'une des revendications précédentes,- dans laquelle le composé II est purifié par cristallisation en milieu alcoolique ou avec l'acétate d'éthyle, avant d'être dissous. 6.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, comprenant la récupération du composé I à partir du mélange réactionnel. - 15 - 7.- Procédé selon la revendication 6, dans laquelle le composé -I obtenu à partir du résidu produit lors de la réaction de déshydratation/cyclisation et recueilli par décantation de la solution en excès, le résidu étant ensuite dissous dans un alcool afin d'obtenir un mélange, puis on définit quelle partie du mélange correspond au composé de formule générale I, afin d'isoler ce dernier du mélange alcoolique. 8.- Procédé selon les revendications précédentes, dans laquelle la solution du composé non-racémique II est préparée par dissolution de la forme racémique du composé II dans un solvant organique pour obtenir une solution; l'addition, goutte à goutte dans la dite solution, d'un agent oxydant -en quantité suffisante pour que tous les racémates de formule II réagissent; stopper la réaction de l'agent oxydant en excès, avec de l'alcool; refroidir le liquide afin de provoquer la précipitation d'un composé solide dissoudre le composé solide dans du tétrahydrofuranne pour former un mélange; ajouter, au mélange obtenu, un agent réducteur chiral pour réduire le composé solide en composé non-racémique souhaité II; et isoler ce composé non-racémique II et le dissoudre dans un solvant. 9.- Procédé selon les revendications 8, dans laquelle le solvant organique est l'acétone, l'agent d'oxydation est le réactif de Jones, l'alcool est l'isopropanol et l'agent réducteur est l'hybridolithium (avec l'éther de 9-BBN-nopolbenzyl comme produit d'addition). - 16 - 10.- Procédé selon les revendications 1 à 7, dans lequel la solution du composé non-racémique II, est préparé par la dissolution du composé de formule générale III " sN& III R3 R dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, dans une pâte en train de-fermenter et vigoureusement agitée, comprenant de la levure, de l'eau et un carbohydrate; l'addition d'un carbohydrate supplémentaire et de la levure pour fournir une fermentation vigoureuse continue afin de former le composé non-racémique désiré II; la continuation de la dite fermentation jusqu'à l'arrêt de la formation du composé non-racémique II; et l'isolement du composé de formule générale II. 11.- Composés obtenus selon les procédés des revendications 1 à 10. 12.- Compositions thérapeutiques contenant l'un au moins des composés selon la revendication 11.