FR 2649611 A1 19910118 FR 8909490 A 19890713 La présente invention concerne un procédé de préparation d'une composition thérapeutique à usage interne et notamment à administration per os, sous présentation galénique et contenant au moins un principe thérapeutique actif sous forme solide et absorbé dans un support, au sein duquel le produit actif est à l'état de microparticules ou micro- cristaux finement divisés. L'invention sera applicable à la préparation galénique de nombreux principes thérapeutiques actifs, et notamment chaque fois qu'il apparait souhaitable de mettre à la disposition de la voie d'administration le- produit actif à l'état finement divisé. Plus particulièrement l'invention sera applicable à la préparation d'une formulation galénique d'un produit actif constitué d'acide acétyl salicylique (aspirine); et c'est en rapport avec cette application particulière que la présente invention sera ici exposée et décrite, sans toutefois que cette application remarquable soit cependant limitative. La finesse de granulométrie d'un produit thérapeutique peut dans de nombreux cas présenter des avantages évidents et recherchés par le clinicien. Un produit sous forme finement dispersée ou "micro- nisée" pourra être plus rapidement véhiculé par les voies d'assimilation, étant plus rapidement soumis à dissolution dans les liquides biologiques de l'orga- nisme, et en évitant ainsi la stagnation du produit solide lorsqu'il est faiblement soluble au contact des muqueuses. Un premier objet de l'invention est de prévoir une technique de préparation permettant d'assurer, notamment dans le cas de produit présenté naturellement sous forme cristalline, une dispersion particulièrement fine du produit actif et telle que la granulométrie de la substance solide active soit réduite, jusqu'à un niveau atteignant 1/100 du produit de base ou même au- delà. Un autre objet de l'invention est de permettre la rétention de la substance active à l'état ainsi finement divisé au sein d'un support ou d'un substrat en assurant par conséquent la libération progressive des microparticules du produit actif lentement mises à la disposition des voies d'assimilation. 3 2649611 Un troisième objet de l'invention est de permettre en outre une libération des substances actives, même - faiblement solubles à l'état solubilisé au niveau de l'organisme et en évitant ainsi constamment la mise en contact de la substance solide avec les muqueuses du corps vivant. L'invention sera plus particulièrement applicable à l'administration par voie orale,locale ou générale d'une composition pharmaceutique à base d'aspirine. L'aspirine est un acide-ester présentant une faible solubilité dans l'eau aux pH physiologiques voisins de 6,5 à 7. Dans ces conditions le contact direct de cristaux d'aspirine sur la/les muqueuse(s), provoque des altérations des tissus pouvant aller jusqu'à de véritables ulcérations. Il est bien connu en outre que nombre de sujets sont allergiques à la molécule d'aspirine (syndrome de REYE) et que de nombreux sujets en ressentent des agressions au niveau digestif. De plus, les formes actuelles pharmaceutiques orales mises à la disposition du public ont dû être dosées de 4 2 6 4 2649611 façon unitaire élevée: 250mg, 500mg, lg, car la biodisponibilité de cette substance est mauvaise en raison de sa faible solubilité. Au niveau du tube digestif, une grande déperdition du principe actif est toujours existante du fait de l'hydrolyse de l'acide acetyl salicylique en acide salicylique ainsi que par les phénomènes de chélation se produisant avec les substances présentes dans le tube digestif au pH de l'estomac. Bien que l'aspirine soit apprécié en tant qu'antalgique majeur, antiinflammatoire majeur, anti-agregant plaquettaire, anti-thrombotique, antiviral, les formes pharmaceutiques actuellement commercialisées demeurent peu satisfaisantes. Elles sont en effet directement agressives sur l'organisme, d'autant plus que leur médiocre biodisponibilité exige des doses unitaires élevées, et malgré l'adjonction de n'importe quelle substance tampon. Elles sont peu aisées d'emploi nécessitant l'usage de boissons pour les comprimés ou comprimés effervescents ou poudres, ce qui en réduit la disponibilité thérapeutique. Certains produits présentés au public comme "aspirine à croquer" n'ont pas permis de faire disparaître les inconvénients de tolérance locale (bouche) ou générale (tube digestif). Ces formes sont potentiellement inutilisables dans de nombreux cas, notamment: - chez des sujets sensibles ou que des doses élevées peuvent faire saigner au niveau digestif, - chez des sujets cardiaques ou hypertendus à cause de quantités importantes de sodium contenues dans certaines formes commerciales. On sait en outre que de faibles doses d'aspirine sont pleinement efficaces au niveau de l'organisme (!Omg à mg). L'invention se propose de réaliser une forme galénique d'aspirine qui en a modifié la morphologie et la taille cristalline autorisant: - une meilleure solubilisation des cristaux d'acide acetyl salicylique permettant une meilleure tolérance et une meilleure activité/biodisponibilité locale et générale. - la réduction des doses unitaires pour une efficacité réalisée équivalente, - la protection des sensibilités organiques particulières locales et générales de certains sujets grâce à l'usage d'une voie d'abord réduisant ce risque (voie sublinguale), - la simplification et facilitation des prises et de l'usage en général de l'aspirine ou de dérivés salicylés, en ambulatoire, - la réalisation d'une activité préférentiellement locale de l'aspirine au niveau bucco-pharyngé qui peut permettre de traiter lésions et inflammations de cette sphère directement et par contact et non plus après un passage systémique d'une dose élevée et génératrice d'effets secondaires. / A cet effet l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition thérapeutique à usage interne notamment à administration per os sous présentation galénique et contenant au moins un principe actif sous forme solide et absorbé dans un support, le produit actif étant à l'état de micro- particules finement divisées, caractérisé par la succession des opérations suivantes: a - on met le principe actif de départ obtenu sous forme de macrocristaux en solution dans un solvant approprié b - on imprègne de la solution ainsi formée un support alimentaire et pharmaceutiquement compatible avec ledit principe actif c - on provoque l'évaporation du solvant de la solution absorbée au sein dudit support en provoquant ainsi la formation de microparticules ou microcristaux du principe actif, le développement des cristaux étant limité par la matrice du support. d - le support en fin d'évaporation du solvant et retenant dans sa structure le.principe actif initial dispersé sous forme de microcristaux ou microparticules stabilisées, étant alors soumis à un conditionnement approprié. Le support, après absorption de la solution est soumis à élévation thermique pour évacuation du solvant par évaporation, ou encore ce support, après absorption de la solution est soumis à une opération de lyophylisation pour évacuation du solvant par sublimation. Selon un développement de l'invention, le support après élimination du solvant et contenant les microcristaux ou microparticules du produit actif reçoit encore l'apport, sous forme de mélange,d'une substance constituée d'une résine polymère naturelle ou synthétique pharmaceutiquement acceptable, et de préférence ce polymère est du type hydrocolloide. Et selon un autre développement le support après évaporation du solvant et contenant les microparticules du produit actif reçoit l'apport, sous forme de mélange d'une substance constituant agent tampon de régulation du pH. La phase finale de conditionnement comprend notamment l'homogénéisation du support suivie d'une compression en vue de la formation de dose pour prise unitaire et sous forme de pastilles, comprimés, tablettes, granules ou dragées ou autres formes disponibles à partir de ce produit fini. L'invention concerne encore une application du procédé ci-dessus spécifié à la préparation d'une spécialité antalgique et/ou anti-inflammatoire à base d'aspirine et à assimilation directe par les voies des muqueuses sublinguales, caractérisée en ce que le produit actif est de l'aspirine (acide acétylsalicylique), le solvant utilisé dans la phase (a) est un alcool à faible tension de vapeur, le support utilisé dans la phase (b) est un glucide alimentaire. De préférence, le solvant est choisi dans la famille comportant les alcools monofonctionnels et notamment le méthanol, l'éthanol, le butanol et le propanol à une concentration supérieure à 40% et de préférence supérieure à 90% et-le support est constitué du sorbitol. De préférence l'imprégnation et l'absorption de la solution par le support est poursuivi jusqu'à saturation et obtention d'une répartition homogène de la solution absorbée dans le support tant au sein de chaque granule qu'au niveau des granules entre eux. L'élimination du solvant peut être conduite dans une étude ventilée ou en lit-fluidisé. L'invention est plus particulièrement applicable à la préparation d'une spécialité médicamenteuse sous présentation galénique et constituée notamment d'une pastille, granule, dragée, comprimé ou analogue, apte à être sucée par l'utilisateur et caractérisée en ce qu'elle comporte un produit actif sous forme microdispersée au sein du support,.cette microdispersion ayant été obtenue selon le procédé conforme aux spécifications ci-dessus. Dans cette spécialité médicamenteuse le produit actif microdispersé au sein du support est inclus dans la structure de ce dernier sous forme de microcristaux et la taille des microcristaux du produit actif est notamment et de préférence inférieure à 10 microns. il De façon plus particulière le support est constitué de sorbitol et contenant les microcristaux d'aspirine dispersés au sein de la structure du support et il est conditionné sous forme de dose correspondant à une prise unitaire et notamment sous forme de dragée, granule, comprimé, -tablette ou analogue. Selon une formulation plus particulière la spécialité comporte: - aspirine sous forme de microcristaux entre 10 et 100 mg - sorbitol à l'état de support entre 100 et 2000 mg Et avantageusement la formulation comporte encore: -Xanthane type Keltrol 5 à 15 mg -Hydroxyde de Mg 5 à 15 mg -Aspartam 5 à 15 mg -Arôme orange 5 à 15 mg -Stéarate de Mg 5 à 15 mg Enfin la spécialité médicamenteuse pourra comporter en I combinaison synergétique, outre de l'aspirine sous forme microdispersée, un produit actif auxiliaire choisi dans la famille comportant: - les antiseptiques (tels les ammonium quaternaires, la chlorexhidine) - les antibiotiques (la bacitracine, la thyrotricine, la fusafungine). - les antifongiques locaux - les antiviraux (tel l'acyclovir) - la cicatrisants (allantoine, azulène) - les enzymes thérapeutiques (lysozyme, papâine, broméline). - les analgésiques (tels la procaine, la tétracaine, la stovaine) On a décrit ci-après une forme de réalisation et de mise en oeuvre plus particulière du procédé selon l'invention et de la composition thérapeutique obtenue selon ce procédé. Le procédé comprend les phases successives suivantes: Phase 1: On procède à la dissolution de l'aspirine dans un solvant alcoolique, de préférence de l'éthanol (alcool éthylique) ou des solvants pouvant être évaporés et donc à faible tension de vapeur tels que les alcools linéaires à nombre de C inférieur à 5. Dans le cas de l'alcool éthylique il est préférable d'utiliser une concentration alcoolique élevée au mieux 99%, le procédé pouvant être conservé avec un degré d'alcool minimum de 40%. A titre d'exemple, pour de l'alcool à 95%, 5 à 6 parts d'alcool au minimum pour une part d'aspirine. On obtient une solution incolore, limpide d'aspirine. Phase 2: On répartit cette solution d'aspirine sur un support de type sorbitol ou tout autre support soluble polyol ou autre support utilisable dans la formulation de comprimés à sucer par l'intermédiaire de mélangeurs utilisés classiquement en pharmacie (Lodige, Diosna, granulateur à lit d'air fluidisé type Glatt...). Par ces dispositions les particules du support type sorbitol sont imprégnées de la solution de manière totalement homogène tant au sein d'une seule particule que de chaque particule par rapport aux autres. Une variante au procédé de fabrication décrit consiste à imprégner la solution d'aspirine par différents moyens techniques conventionnels (pulvérisation...) sur des granules, globules ou toute autre particule de taille adaptée pour être mise en oeuvre dans les turbines d'enrobage simple ou à ventilation forcée. Phase 3: Ces particules imprignées sont séchées dans une étuve ventilée ou un appareil à lit d'air fluidisé (type Glatt ou Aeromatic) à une temperature de 40 plus ou moins 10 pendant 2 heures ceci afin d'évaporer le solvant (alcool ou autre). On obtient ainsi une aspirine micro-dispersée ce qui signifie que contrairement à leur état habituel, les cristaux d'aspirine sont de très petite taille et uniformément intégrés au sein de leur support. Ceci est confirmé par les études réalisées en - microscopie électronique à balayage qui permettent de vérifier sans contestation la réduction de la taille des structures cristallines de l'aspirine dans un - rapport pouvant dépasser un facteur 100.(photos annexées) Phase 4: Cette aspirine micro-dispersée au sein du support Sorbitol est, après calibration de ce support, par tamisage à l'aide d'un appareil type Frewitt, mélangée avec des polymères hydrocolloides tels Xanthane,Guar, Carraghénanes, Pectines et-dérivés de la cellulose en proportions variables, à titre d'exemple de 0,5 à 5% suivant le polymère ou le type de polymère utilisé. Parmi les polymères hydrocolloides utilisables on citera, gomme arabique, gomme adragante, pectines (acide polygalacturonique), acides alginiques et dérivés, les carraghénanes, l'agar-agar, gomme guar et caroube. Les dérivés de cellulose tels que, méthylcellulose, hydroxyéthycellulose, hydroxypropycellulose, carboxyméthylcellulose, hydropropylméthylcellulose, méthyléthycellulose. Les polymères synthétiques tels que polyvinylpyrolidone, polymère de l'acide carboxyvinylique (carbopol). Des dérivés minéraux tels que bentonite, montmorillonite, weegum(marque déposée). Les polymères d'origine biologique tels que: xanthane, gélatine, scléroglucane, dextran. Les amidons modifiés tels carboxyméthylamidon, hydroxyéthylamidon, hydroxypropylamidon. Ensuite de quoi le support de Sorbitol contenant les microcristaux d'aspirine est mélangé avec des agents tampons du type des carbonates de calcium ou hydroxydes de sodium, de magnésium ou d'aluminium ou des acites aminés de type lysine dans des quantités de 0,5 à 10%. Parmi les agents tampon acido-basiques utilisables on citera: Les carbonates tels: carbonates de calcium, de sodium, de magnésium, de potassium, d'aluminium. Les hydroxydes tels que hydroxyde de magnésium, de sodium, de potassium, d'aluminium (oxyde de calcium, chaux). Les phosphates tels que phosphate d'aluminium. Les acides aminés tels que lysine, arginine, la glycine. On peut rajouter les arômes nécessaires à la mise au point du goût spécifique que l'on souhaite donner au produit ainsi que du sucre ou des édulcorants constituants du goût sucré. On peut aussi de la même manière innover en attribuant, grâce à la disponibilité considérable du procédé de fabrication de ces aspirines, des parfums et arômes différenciés de fruits ou légumes ou aliments d'origine animale. Phase 5: Après homogénéisation, ce mélange est soumis à une compression pour obtenir pastilles, comprimés, tablettes, granules, dragées. Une formulation unitaire type peut être définie comme suit: Aspirine 50 mg Xanthane 10 mg Hydroxyde de Mg 10 mg Aspartam 10 mg Arôme orange 10 mg Stéarate de Mg 10 mg Sorbitol QS 13000 mg La dissolution de l'aspirine dans un solvant permet, lors de l'évaporation de ce dernier, d'obtenir des cristaux d'aspirine de taille très inférieure à la taille originelle. Ceci est dû à l'arrêt du processus de recristallisation de l'aspirine, processus bloqué par le support (Sorbitol), lorsqu'on évapore le solvant. Ainsi, au sein du support, ne subsistent que de petites structures cristallines d'aspirine, donc une aspirine plus facilement biodisponible et structurellement moins agressive. De même ces cristaux plus petits présentent une surface spécifique d'échange plus importante que les cristaux natifs et de ce fait, sont éminemment plus solubles et assimilables par les tissus.' Au lieu d'évaporer le solvant par la température, une alternative à la méthode consiste à congeler la solution aspirine-solvant-support et à appliquer une lyophylisation qui est un principe technique bien connu. L'autre déterminant de la finalisation du produit consiste(Phase 4), après obtention de l'ensemble micro- cristaux-support, à mettre en oeuvre une substance de type polymérique dont le rôle est de former une sorte de matrice hydrophile ou réseau gélifié, qui est ainsi hydraté en continu par la salive à la périphérie et la surface du comprimé, lequel réseau gélifié se reconstitue aussitôt qu'il se défait au contact de la salive dans la cavité buccale. Si ce réseau autoreconstitué tout au long du délitement du comprimé dans la cavité buccale n'existait pas, les cristaux d'aspirine seraient libérés et entreraient directement en contact avec la muqueuse et y exerceraient leur pouvoir agressif (car leur dissolution y est très lente). L'avantage du procédé est bien de permettre la dissolution préalable des microcristaux d'aspirine au niveau de la surface du comprimé imprégné par la salive. La tolérance locale du produit est améliorée par la présence dans la-formulation d'un polymère hydrophile qui en formant une matrice ou gel hydrophile évite le contact direct des cristaux d'aspirine avec les muqueuses. L'aspirine est ainsi préalablement dissoute avant d'être libérée de la forme pharmaceutique. Le polymère étant uniformément dispersé dans la forme galénique, lors du délitement du comprimé, l'érosion de la matrice hydrophile est constamment compensée par la régénération permanente de ladite couche sous forme de strate substitutive. L'utilisation d'une substance-tampon permet de limiter l'acidité de l'aspirine qui vient d'être dissoute. L'emploi de ces substances tampon dans ce rôle est connu de l'homme de l'art. L'invention définit aussi une technique qui permet de constituer des médicaments utilisables par voie orale contenant de l'aspirine laquelle est réduite à un état de microcristaux par le procédé décrit, le même développement du procédé permettant de solubiliser l'aspirine dans une phase constituée à la surface du comprimé, laquelle surface maintient une libération régulière de la substance dissoute en augmentant sa biodisponibilité et en réduisant ses caractères toxiques ou agressifs pour l'organisme. Cette technique comporte une solubilisation de l'aspirine, une imprégnation d'un support déterminé et l'évaporation d'un solvant par une des deux modalités présentées. L'utilisation de polymères quels que soient le moment et la technique de leur introduction dans le produit visant à former un. gel superficiel lors du délitement de la forme pharmaceutique dans la cavité buccale. Les applications thérapeutiques de l'invention permettent. de créer des produits à usage antalgique anti-inflammatoire local s'adressant à toute la sphère bucco-pharyngée: stomatites, gingivites, extractions et douleurs dentaires aigUes et chroniques, glossites, affections et/ou angines bactériennes et/ou virales, arthrite dentaire, sinusites maxillaires, névralgies, aphtoses, affections malignes. - de faciliter la distribution à l'organisme de quantités d'aspirine par voie sublinguale afin de lutter contre des affections inflammatoires ou algiques organiques tout en évitant le passage de l'aspirine directement au contact de l'estomac. - de distribuer des doses régulières d'aspirine facilement disponibles, pour les malades sensibles à cette substance, en limitant l'agressivité du produit à leur encontre car il est aussi plus soluble, mieux absorbé et facilement transportable et utilisable sans prises d'eau supplémentaire. Ceci vaut en particulier pour les jeunes enfants qui peuvent aisément sucer un comprimé de goût agréable au lieu d'être contraints d'avaler des comprimés et/ou de boire des solutions d'aspirine. Pour les malades cardiaques, cette prise aisée et très disponible de produit à base d'aspirine permet une continuité facile des traitements à visée anti- thrombotique sans interruption de leurs habitudes et sans ingestion de liquides. Ceci contrairement aux aspirines dites "à croquer" qui obligent à ingérer des quantités d'aspirine non dissoutes lesquelles exercent un effet toxique sur l'estomac. Cette voie sublinguale d'absorption de l'aspirine est aujourd'hui rendue disponible par la qualité du procédé. Il est à considérer que toute intolérance à la prise répétée de l'aspirine par voie sublinguale est visible directement et facilement et que cela est une garantie de meilleure observation de la tolérance, ce qui est un avantage encore par rapport aux autres produits. L'invention permet par ailleurs de reculer les limites et contraintes d'utilisation de l'aspirine dans ses applications habituelles. Il est bien démontré que les formes usuelles d'aspirine ne permettent pas la réalisation de traitements continus, que ce soit dans la perspective du traitement des douleurs chroniques, de la prévention du risque cardiovasculaire o l'aspirine est effectivement active ou bien d'autres maladies comme le diabète gras, la cataracte, l'ostéoporose et certains cancers qui' peuvent en bénéficier. En effet, l'irritation chronique provoquée par ces formes très dosées à libération digestive et même les ulcérations qui peuvent s'ensuivre, empêchent ces modalités thérapeutiques régulières et continues. L'usage de l'aspirine selon l'invention présente le double avantage de limiter le passage par la voie digestive et les problèmes d'irritation, de chélation et d'hydrolyse (qui rend l'aspirine inactive), de permettre d'ajuster les doses exactement par rapport aux besoins, en ayant grâce à la voie sublinguale, une possibilité d'utilisation facile, avec une grande modulation des doses, une biodisponibilité proche et moins d'inconvénients et d'inconfort que la voie injectable. L'aspirine selon le procédé est ainsi rendue efficacement disponible avec l'utilité et le confort connu des petites doses. Les applications nouvelles et concrètes de l'invention sont diverses et multiples. La forme galénique selon l'invention permet une grande évolution des usages de l'aspirine, notamment de l'aspirine seule, usage local. Toutes les inflammations et douleurs de la sphère bucco-dentaire sont avantageusement traitées par ces tablettes ou comprimés d'aspirine faiblement dosés de à 100 mg dont l'activité antalgique et anti- inflammatoire se développe immédiatement au contact des lésions, sans que le sujet perçoive le désagrément ou l'acidité de l'aspirine. Mais encore cette préparation peut être associée à des substances diverses qui potentialisent l'effet thérapeutique recherché. L'invention permet également un usage d'une aspirine associée à usage local. En effet la composition peut être associée pour usage local dans le traitement de toutes affections inflammatoires, mycosiques, bactériennes ou virales, traumatismes chirurgicaux, à des substances diverses tels des: - Antiseptiques: ammoniums quaternaires, Chlorexhidine - Antibiotiques: bacitracine, thyrotricine, fusafungine, cyclines. - Antifongiques locaux - Anti-viraux: Acyclovir - Les substances cicatrisantes type allantoine,azulène etc... Ou bien encore: - Enzymes thérapeutiques - Lysozyme et/ou Papaine - Broméline, enzyme extraite de l'ananas qui possède une activité anti-inflammatoire, fibrinolytique et n'a pu être à ce jour associée à l'aspirine pour l'usage local à cause de l'agressivité de cette dernière. Cette association est une innovation, liée à la mise en oeuvre de l'invention. A titre d'exemple on peut constituer une tablette, un comprimé correspondant à l'association de 20mg de notre complexe d'aspirine et 10. 000 unités Rorer de Broméline. 27 2649611 L'aspirine ainsi préparée et à usage local peut être aussi avantageusement associée à des analgésiques comme procaine, tétracaine, stovaine. Enfin l'invention permet la mise en oeuvre d'une aspirine seule ou en association synergétique pour voie générale. Cette composition d'aspirine peut être utilisée seule, pour usage thérapeutique général par voie sublinguale, ce qui permet la préparation: - dans le cadre de l'action antalgique et/ou anti- inflammatoire générale à dose allant de 5mg à 200mg, puisque ces doses sont reconnues efficaces et qu'ainsi les prises peuvent être facilement répétées, assurant une continuité thérapeutique, - dans le cadre des traitements continus s'adressant à de manière préventive et curative les maladies des articulations et des tissus, la lutte contre la maladie cardiovasculaire, contre l'évolution des cataractes, du diabète et de ses complications vasculaires et nerveuses, de l'ostéoporose et de certains cancers, là- encore de manière préférentielle aux formes orales très dosées et irritantes, à absorption digestive, ainsi que 26 496 1 1 par rapport aux formes injectables. L'aspirine de la composition peut être associée avantageusement dans le cadre de son utilisation par voie sublinguale aux protecteurs des vaisseaux sanguins comme vincamine, dihydroergotamine et tous protecteurs vasculaires d'origine synthétique ou naturelle qui peuvent passer par voie sublinguale. Ils sont là une protection constante contre les éventuels effets hémorragiques de l'aspirine. En annexe Les photographies 1, 2 et 3 révèlent la structure initiale de l'Aspirine base sous forme de macrocristaux. On constate que cette poudre d'Aspirine est constituée de cristaux de grosse taille, gros blocs d'environ 50 microns et blocs plus petits 10, 20 ou 30 microns. La photographie 4 montre à la même échelle (1/1000) la structure du Sorbitol constituant la structure récep- trice de la solution d'Aspirine selon l'invention. La photographie 5 montre le produit final toujours à la même échelle; on y constate une réduction des structures cristallines de l'Aspirine dans un rapport allant jusqu'à plus de 1/200. Les microcristaux d'Aspirine sont visibles (petits grains riziformes clairs fixés sur les blocs de Sorbitol structures spongieuses et régulières d'environ 70 microns. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'une composition thérapeutique à usage interne notamment à administration per os sous présentation galénique et contenant au moins un principe actif sous forme solide et absorbé dans un support le produit actif étant à l'état de microparticules finement divisées caractérisé par la succession des opérations suivantes: a - on met le principe actif de départ obtenu sous forme de macrocristaux en solution dans un solvant approprié b - on imprègne de la solution ainsi formée un support alimentaire et pharmaceutiquement compatible avec ledit principe actif c - on provoque l'évaporation du solvant de la solution absorbée au sein dudit support en provoquant ainsi la formation de microparticules ou microcristaux du principe actif, le développement des cristaux ou l'agrégation des particules étant limités par la matrice du support 2649611 d - le support en fin d'évaporation du solvant et retenant dans Sa structure le principe actif initial dispersé sous forme de microcristaux ou microparticules stabilisées, étant alors soumis à un conditionnement approprié 2 - Procédé de préparation selon la revendication 1 ci- dessus caractérisé en ce que le support, après absorption de la solution est soumis à élévation thermique pour évacuation du solvant par évaporation. 3 - Procédé selon la revendication 1 ci-dessus caractérisé en ce que le support, après absorption de la solution est soumis à une opération de lyophylisation ou évacuation du solvant à température ambiante par une réduction de la pression atmosphérique (séchage sous vide). 4 - Procédé selon la revendication 1 ci-dessus caractérisé en ce que le support après élimination du solvant et contenant les microcristaux ou microparticules du produit actif reçoit l'apport, sous forme d'enrobage et/ou de mélange, d'une substance constituée d'une résine polymère naturelle ou synthétique pharmaceutiquement acceptable. 31. 2649611 - Procédé selon la revendication 4 ci-dessus caractérisé en ce que ledit polymère est du type hydrocolloide. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 ci- dessus caractérisé en ce que le support après évaporation du solvant et contenant les microparticules du produit actif reçoit l'apport, sous forme de mélange, d'une substance constituant agent tampon de régulation du pH. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 ci- dessus caractérisé en ce que la phase de conditionnement comprend l'homogénéisation du support suivi d'une compression en vue de la formation de dose pour prise unitaire et sous forme de pastilles, comprimés, tablettes, granules ou dragées. 8 - Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 7 ci-dessus à la préparation d'une spécialité antalgique et/ou anti-inflammatoire à base d'aspirine et à assimilation directe par les voies des muqueuses sublinguales, caractérisée en ce que le produit actif est de l'aspirine (acide acétylsalicylique). 9 - Application selon la revendication 8 ci-dessus, caractérisée en ce que le solvant utilisé est un alcool à faible tension de vapeur. - Application selon la revendication 8 ci-dessus, caractérisée en ce que le support utilisé est un glucide 11 - Application selon la revendication 9 ci-dessus caractérisée en outre en ce que le solvant est choisi dans la famille comportant des alcools monofonctionnels est notamment le méthanol, l'éthanol, le butanol et le propanol. 12 - Application selon la revendication 9 ou la revendication 11 ci-dessus caractérisée en ce que le solvant est constitué d'éthanol à une concentration supérieure à 40 % et de préférence supérieure à 90%. 13 - Application selon l'une des revendications 8, 9, ci-dessus caractérisée en ce que le support est choisi dans la famille comportant des hydrates de carbone alimentaires. 14 - Application selon l'une des revendications 8 à 13 ci-dessus caractérisée en ce que le support est constitué par du sorbitol - Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 7 ci-dessus caractérisé en ce que l'imprégnation et l'absorption de la solution par le support est poursuivi jusqu'à saturation et obtention d'une répartition homogène de la solution absorbée dans le support tant au sein de chaque granule qu'au niveau des granules entre eux. 16 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 7 ci-dessus caractérisé en ce que l'élimination du solvant est conduite dans une étuve ventilée. 17 Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'élimination du solvant est conduite par élévation thermique pouvant être réalisée en lit fluidisé. 18 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'élimination du solvant est conduite par sublimation dans un lyophiliseur ou par réduction de la pression atmosphérique à température ambiante (séchage sous vide). 19 - Procédé de préparation selon la revendication 4 et la revendication 5 ci-dessus caractérisé en ce que la résine polymère est choisie dans la famille comportant les polymères hydrocollo des naturels, des dérivés de la cellulose, des polymères synthétiques, des dérivés minéraux, des polymères d'origine biologique et des amidons modifiés. - Procédé selon la revendication 6 ci-dessus caractérisé en ce que la substance constituant agent tampon pour régulation du pH est choisie dans la famille comportant les carbonates, tels carbonates de calcium, de sodium, de magnésium, de potassium, d'aluminium; les hydroxydes, tels que les hydroxydes de magnésium, de sodium, de potassium, d'aluminium, de calcium; des phosphates tels que phosphate d'aluminium; des acides aminés tels Lysine, Glycine, Arginine. 21 - Spécialité médicamenteuse sous présentation galénique et constituée notamment d'une pastille, granule, dragée, comprimé ou analogue, apte à être sucée par l'utilisateur et caractérisée en ce qu'elle comporte un produit actif sous forme microdispersée au sein du support, cette microdispersion ayant été obtenue selon le procédé conforme à l'une des revendications 1 à 7 ci-dessus. 22 - Spécialité médicamenteuse selon la revendication ci-dessus caractérisée en ce que le produit actif microdispersé au sein du support est inclus dans la structure de ce dernier sous forme de microcristaux. 23 - Spécialité médicamenteuse selon la revendication 21 caractérisée en ce que la taille des microcristaux du produit actif est inférieure à 10 microns. 24 - Spécialité médicamenteuse selon l'une des revendications 21 à 23 ci-dessus caractérisée en ce que le produit actif est constitué de l'aspirine microdispersée, sous forme de microcristaux, au sein d'un support glucidique et plus spécialement du sorbitol. - Spécialité médicamenteuse selon la revendication 24 ci-dessus caractérisée en ce que le support constitué de sorbitol et contenant les microcristaux d'aspirine dispersés au sein de la structure du support est conditionnée sous forme de dose correspondant à une prise unitaire et notamment sous forme de dragée, granule, comprimé, tablette ou analogue. 26 - Spécialité médicamenteuse selon l'une des revendications 20 à 24 ci-dessus caractérisée en ce qu'elle comporte: - aspirine sous forme de microcristaux entre 10 mg et 500 mg. - sorbitol à l'état de support entre 100 et 2000 mg. 27 - Spécialité pharmaceutique selon la revendication 25 ci-dessus caractérisée en ce qu'elle comporte en outre - Xanthane 5 à 15 mg Hydroxyde de Mg 5 à 15 mg - Aspartam 5 à 15 mg - Arôme orange 5 à 15 mg Stéarate de Mg 5 à 15 mg 28 - Spécialité médicamenteuse selon l'une des revendications 20 à 27 caractérisée en ce qu'elle comporte en combinaison synergétique outre de l'aspirine sous forme microdispersée un produit actif auxiliaire choisi dans la famille comportant: - les antiseptiques (tels les amnonium quaternaires, la chlorexhidrine) - les antibiotiques (tels que Bacitracine, Thyrotricine Fusafungine) - les antifongiques locaux - les antiviraux (tel l'Acyclovir) - les cicatrisants (allantoine, azulène) - le lysozyme ou lopapaine - la bromeline - des analgésiques (tels que la procaine, la tetracaine, la stovaine)