FR 2653303 A1 19910426 FR 8914236 A 19891024 -.. T - 1- = =-.- La présente invention concerne un nouvel agent édulcorant utilisable notamment pour édulcorer les aliments, les boissons, les confiseries, les pâtisseries, les chewing-gums, les produits d'hygiène, les cosmétiques, les articles de toilette, les produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents. Dans les documents US-A-3 725 453 et 3 775 460, il a été décrit des agents édulcorants dérivant de l'acide L- aspartique, de formule générale suivante: O CO-NH-Y Il I X-C-NH b-C-4 H CH2 H COOH dans laquelle X est CF3 ou CCl3 et dans laquelle Y est 4- CN-C6H4, 4-Cl-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-F-C6H4 ou C6H5. Ces composés restent toutefois instables pour les principales applications modernes des agents édulcorants, à savoir les boissons gazeuses. Dans le document JP-A-87-132847, il a été proposé comme agents édulcorants des composants de formule générale: O CO-NH / Il I x H-C-NH-C-H (CH2) COOH dans laquelle X est CN ou NO2 et dans laquelle n est 1 ou 2. - 2 Dans le document JP-A-87-252754, on a proposé comme agents édulcorants des composants de formule: 0 CO-NHI il I R-C-NH-C-H - (ClH2)n COOH dans laquelle X est CN ou NO2, dans laquelle R est Hr C1- C1o alkyle ou un groupe aromatique alkoxy ou aryloxy et dans laquelle n est 1 ou 2. Les composés décrits dans l'art antérieur ont l'inconvénient majeur, pour leur utilisation comme agents édulcorants, d'une faible stabilité en solution aqueuse (dans les conditions donc d'utilisation habituelle des édulcorants de synthèse) associée à un pouvoir édulcorant souvent faible, ce qui limite considérablement leur application industrielle éventuelle. Dans le document EP-A-0 338 946, le Demandeur a proposé des agents édulcorants répondant à la formule CO-NH-R R-NH C- (CH2)n COOH dans laquelle: - 3 - - R est un groupe hydrocarboné de cinq à treize (5 à 13) atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte; - R' est un groupe 4-cyanophényle, 2-cyanopyrid-5- yle ou 2-cyanopyrimidin-5-yle; - n est égal à 1 ou 2. Ces composés donnent des résultats convenables, notamment en ce qui concerne les propriétés édulcorantes. Toutefois, le marché actuel des produits ou des compositions édulcorantes, nécessite des composés de plus en plus stables dans les conditions de fabrication et de stockage des boissons gazeuses. L'invention pallie ces inconvénients. Elle vise des agents édulcorants perfectionnés du type précédemment décrit, présentant un excellent pouvoir édulcorant et surtout une stabilité nettement accrue. L'agent édulcorant perfectionné de l'invention répond à la formule générale suivante: J CO-NH-R R-NH 0C- H (CH2)n COOH dans laquelle: 30. R est un groupe hydrocarboné de cinq à treize (5 à 13) atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte; R' est un groupe 4-cyanophényle, 2-cyanopyrid-5- yle ou 2-cyanopyrimidin-5-yle; -4- n est égal à 1 ou 2, et se caractérise en ce que le radical R est un groupe R3C(R1R2)CO dans lequel: 5. RI1 est CH3, R2 est H ou CH3, R2 pouvant être fusionné avec R1 en formant, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclopropyl, 10. et R3 est un groupe hydrocarboné C2-C10, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte. En d'autres termes, l'invention est un perfectionnement des composés décrits dans le document EP- A-0 338 946 du Demandeur, qui consiste à avoir sélectionné un radical R spécifique, de formule générale: R3C(RjR2)CO c'est-à-dire un radical cumulant en position alpha un groupe oxo et en position bêta un groupe ramifié C(R1R2) De manière inattendue, cette sélection, tout en conservant le pouvoir édulcorant, améliore la stabilité de ces composés dans des proportions spectaculaires et tout à fait inhabituelles, permettant ainsi d'atteindre les exigences les plus élevées imposées actuellement par l'industrie. Avantageusement, en pratique: - R3 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux: propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 3,3-diméthylbutyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, 2,2(dicyclopropyl)éthyl, -5- 3,3-(dicyclopropyl)propyl, cyclobutylméthyl, (2,2,5,5- tétraméthylcyclobutyl)méthyl, cyclopentyl, cyclopentylméthyl, cyclopentyléthyl, cyclohexyl, cyclohexylméthyl, phényl, benzyl. Dans des formes d'exécution avantageuses, le composé édulcorant de l'invention répond aux formules générales suivantes: R1 CO-NH H CN I- R3-C-CO-NH>- C - H IiI R2 (CH2) COOH Rl CO --NH CN II R3-C-CO-NH > C- H I i R2 (CH2)n COOH CH3 CO-NH-R' I R3-CH-CO-NH - C -4 H (CH2)= COOH CH2-CH2 CO -NH-R' R3-C-CO-NH C. H (CH2)n COOH - 6- CH3 CO-NH-R' I! CH3(CH2)3CH- CO-NH - C I H (CH2)2 LCOOH Les composés de l'invention se distinguent de ceux décrits dans les documents JP-A-87-132847 et 87-252754 visés dans le préambule par une activité édulcorante dix fois plus élevée et une stabilité pratiquement trois cents fois supérieure (cf. Figure 1 et exemples 1 et 3 ci- après). Les composés de l'invention se distinguent de ceux décrits dans le document EP-A-0 338 946 du Demandeur, par une activité édulcorante maintenue, mais surtout de manière inespérée et imprévisible, par une stabilité 50 (cinquante) fois supérieure (cf. Figure 1), c'est-à-dire par une stabilité parfaitement compatible avec les conditions de stockage des boissons gazeuses les plus sévères. En d'autres termes, l'introduction dans les composés édulcorants décrits dans le document EP-A-0 338 946 du Demandeur du radical caractéristique 1-oxo-2-ramifié, disposé spécifiquement entre le radical R3 et le groupe alpha-amino, permet de résoudre avec succès un problème qui se pose de plus en plus, à savoir la stabilité, et que l'on ne savait pas résoudre de manière satisfaisante. De prime abord, on ne pouvait pas spéculer que cette sélection et cette ramification pouvaient permettre d'obtenir ce résultat puisque, comme on le sait, toute modification, même légère, dans la structure moléculaire d'un agent édulcorant peut entraîner une altération à la -7 - fois de l'activité édulcorante et des propriétés connexes, complémentaires et indispensables comme par exemple la stabilité. Les agents édulcorants de la présente invention peuvent être ajoutés à tout produit comestible dans lequel on désire apporter un goût sucré, à condition de les ajouter en proportions suffisantes pour atteindre le niveau d'édulcoration désiré. La concentration optimale d'utilisation de l'agent édulcorant dépendra de facteurs divers tels que, par exemple, le pouvoir sucrant de l'agent édulcorant, les conditions de stockage et d'utilisation des produits, les constituants particuliers des produits, le profil gustatif des produits comestibles et le niveau d'édulcoration désiré. Toute personne qualifiée peut facilement déterminer la proportion optimale d'agent édulcorant qui doit être employée pour l'obtention d'un produit comestible en réalisant des analyses sensorielles de routine. Les agents édulcorants de la présente invention sont, en général, ajoutés aux produits comestibles dans des proportions allant, suivant le pouvoir édulcorant du composé, de 10 mg à 500 mg d'agent édulcorant par kilogramme ou par litre de produit comestible. Les produits concentrés contiendront évidemment des quantités plus élevées d'agent édulcorant, et seront ensuite dilués suivant les intentions finales d'utilisation. Les agents édulcorants de la présente invention peuvent être ajoutés sous forme pure aux produits comestibles pour leur communiquer un goût sucré. Toutefois, par suite de leur pouvoir sucrant élevé, ils sont généralement mélangés à un support ("carrier") ou à un agent de charge ("bulking agent") approprié. - 8 - Le pouvoir édulcorant des composés décrits dans les exemples a été évalué par un groupe de huit goûteurs expérimentés. Pour cela, les composés, en solution aqueuse à des concentrations variables, sont comparés, sur le plan gustatif, à une solution témoin de saccharose à 2 %. Le pouvoir édulcorant du composé, testé par rapport au saccharose, correspond alors au rapport pondéral qui existe entre le composé et le saccharose à égale intensité édulcorante, c'est-à-dire quand les saveurs sucrées de la solution du composé testé et de la solution témoin de saccharose sont considérées, par une majorité de goûteurs, avoir la même intensité édulcorante. Les composés de la présente invention peuvent être préparés par des méthodes variées déjà décrites dans la littérature. L'une des méthodes préférée consiste à condenser le précurseur aminé de formule générale suivante: CO-NH-R H2N b.- - H (clH2)n (CH COOH avec un chlorure d'acide de formule générale RCOCl pour obtenir directement le composé de l'invention, la réaction étant alors très avantageusement réalisée dans un mélange eautétrahydrofurane. Les agents édulcorants de l'invention peuvent aussi être salifiés par des bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables, ce qui a pour effet d'améliorer leur solubilité et/ou leur stabilité. - 9 Avantageusement, ces composés sont salifiés sous forme de sels de sodium, potassium, ammonium, calcium ou magnésium. La purification des composés de l'invention, sous leur forme acide ou salifiée, est réalisée selon les techniques standards telles que la recristallisation ou la chromatographie. Leur structure et leur pureté ont été contrôlées par les techniques classiques (chromatographie sur couche mince, chromatographie liquide haute performance, spectrométrie infra-rouge, résonance magnétique nucléaire, analyse élémentaire). La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent. C'est ainsi, par exemple, qu'on a pu constater par une étude de vieillissement accéléré (chauffage prolongé à 70 C d'une solution aqueuse à pH 3) que le composé décrit dans l'exemple 1 possède une stabilité extrêmement élevée sans commune mesure avec celle des composés de l'art antérieur. Exemple 1: Synthèse de l'acide (S)-4-(4-cyanophénylcarbamoyl)-4- (1-oxo-2-méthylhexylamino)butanoïque, de formule: CH3 CO-NH CN I I. CH3(CH2)3CH-CO -NH C H (CH2)2 COOH Pour préparer ce composé, 1,2 g (0,008 mole) de chlorure de 2méthylhexanoyle en solution de 30 cm3 de tétrahydrofurane sec est ajouté goutte à goutte à une - 10 - solution de 1 g (0,004 mole) d'alpha-L-glutamyl-4- cyanoanilide et de 3,4 g (0,04 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 30 cm3 d'eau. Après 15 minutes d'agitation à 20 C, le tétrahydrofurane est éliminé sous vide et la solution aqueuse restante est acidifiée à pH 2-3 par une solution d'HCl 6N, ce qui permet d'obtenir, après filtration et trituration dans l'hexane, un précipité de 0,86 g d'acide (S)-4-(4-cyanophénylcarbamoyl)-4-(1-oxo-2- méthylhexylamino)butanoïque (rendement 60 %, point de 1o fusion 139 C, sous forme amorphe). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement sur une base pondérale à 6 000 (six mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). Sa stabilité est mesurée en dosant, par chromatographie liquide haute performance, la quantité de produit restant après un vieillissement accéléré en milieu acide (pH 3) et à haute température (70 C). Dans ces conditions expérimentales, la demi-vie du composé (temps correspondant à 50 % de dégradation) est évaluée à environ (cent) jours (Fig. 1) Exemple 2: Synthèse de l'acide (S)-4-(2-cyano-5- pyridylcarbamoyl)-4-(1-oxo-2-méthylhexylamino)butanoïque, de formule: CH3 CO-NH CN CH3(CH2) 3CH-CO -NH C -4 H (C H2)2 COOH - 1l - Pour préparer ce composé, 1,2 g (0,008 mole) de chlorure de 2méthylhexanoyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofurane anhydre est ajouté goutte à goutte à une solution de 1 g (0,004 mole) d'alpha-L-glutamyl-(2-cyano- 5-pyridyl)amide et de 3,4 g (0,04 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 30 cm3 d'eau. Après 15 minutes d'agitation à 20 C, le tétrahydrofurane est éliminé sous vide et la solution aqueuse restante est acidifiée à pH 2-3 par une solution d'HCl 6N. Le précipité formé est extrait par l'éther et le résidu obtenu après évaporation est trituré dans de l'hexane. Ceci permet d'obtenir 1 g d'acide (S)-4-(2-cyano-5-pyridylcarbamoyl)- 4-(1-oxo-2-méthylhexylamino)butanoique (rendement 69 %, point de fusion 135 C, sous forme amorphe). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement sur une base pondérale à 7 000 (sept mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). Sa stabilité, mesurée suivant les conditions de l'exemple précédent, indique une demi-vie comparable. Exemple 3: On reproduit l'exemple 13 du document EP-A-0338 946 du Demandeur visé dans la description. On prépare ainsi un composé de formule: - 12 - CO-NH CN C6H5-CH2-NH-C -4 H CH2 COOH Ce composé se distingue de ceux de l'invention par le fait que son radical R n'est pas relié au groupe alpha- amino par le groupe caractéristique 1-oxo-2-ramifié, mais par un groupe méthylène. Ce composé présente un pouvoir édulcorant de 5 000 (contre 7 000 pour le composé de l'exemple 1) et une demi- vie de 48 (quarante-huit) heures (contre cent jours pour le composé de l'exemple 1). Exemple 4: On reproduit l'exemple 9 du document JP-A-87-252 754 cité dans le préambule et on prépare ainsi le composé de formule: CO-NH CN CH 12 COOH Ce composé se distingue de ceux de l'invention par le fait que son radical phényl n'est pas relié au groupe alpha-amino par le groupe caractéristique 1-oxo-2-ramifié mais directement par un radical carbonyle CO. Ce composé, présenté dans ce document JP-A-87-252 754 comme le plus puissant, possède un pouvoir édulcorant de seulement 700 fois celui du saccharose, alors que - 13 - l'invention permet d'obtenir un pouvoir édulcorant de 7 000 fois celui du saccharose c'est-à-dire 10 (dix) fois plus fort. Sa stabilité, évaluée dans les mêmes conditions que précédemment, conduit à une demi-vie d'environ huit heures, contre environ cent jours pour les composés de l'invention (exemple 1), c'est-à-dire 300 (trois cents) fois plus faible (Fig. 1). La Figure 1 annexée représente la stabilité des composés de l'invention comparativement à celle de l'aspartame et des composés de l'art antérieur précédemment cité. La courbe n 1 donne la stabilité à pH 3 et à 70 0C du composé décrit dans l'Exemple 1 ci- dessus et conforme à l'invention. La courbe n 2 donne la stabilité de l'aspartame dans les mêmes conditions. Les courbes n 3 et n 4 donnent la stabilité, dans des conditions identiques, des composés décrits dans les Exemples 3 et 4 et correspondant aux brevets EP-A-0 338 946 et JP-A-87-252 754 respectivement. Le Tableau récapitulatif ci-dessous donne, à titre d'exemples, la liste de plusieurs composés obtenus suivant un protocole expérimental similaire à celui de l'exemple 1, ainsi que leur pouvoir édulcorant relatif, évalué sur une base pondérale, par rapport au saccharose en solution à 2 %. - 14 - EXEMPLES CO-NH-R R-NH w C- H (CH2)n COOH Pouvoir R R' n édulcorant CH3(CH2)3CH(CH3)CO 4-CN-C6H4 1 1 500 1-C6H5-l-cyclopropyl-CO 4-CN-C6H4 1 1 000 CH3(CH2)2CH (CH3)CO 4-CN-C6H4 2 2 800 CH3(CH2)3CH(CH3)CO 4-CN-C6H4 2 6 000 (CH3)2CH(CH2)2CH(CH3)CO 4-CN-C6H4 2 6 000 C6H5CH(CH3)CO 4-CN-C6H4 2 1 500 i-C6H5-1-cyclopropyl-CO 4-CN-C6H4 2 2 500 CH3(CH2)3CH(CH3)CO 2-CN-pyrid-5yl 2 7 000 En conclusion, on constate que les composés de l'invention présentent une activité édulcorante au moins comparable à celle des composés décrits dans le document EP-A-0 338 946 du Demandeur, ce qui est déjà en soi satisfaisant, mais qu'ils possèdent en outre une stabilité exceptionnelle dans des conditions sévères de vieillissement (70 C à pH 3). De la sorte, l'utilisation de ces agents édulcorants peut être envisagée dans toutes les applications connues pour ces composés, notamment pour la préparation de boissons gazeuses et de pâtisseries. -15 - REVENDICATIONS 1. Agent édulcorant perfectionné, de formule générale CO-NH-R R-NH DC- H (CH2)n COOH dans laquelle: R est un groupe hydrocarboné de cinq à treize (5 à 13) atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte; R' est un groupe 4-cyanophényle, 2-cyanopyrid-5- yle ou 2-cyanopyrimidin-5-yle; n est égal à 1 ou 2, et caractérisé en ce que le radical R est un groupe R3C(R1R2)CO dans lequel: Ri est CH3, R2 est H ou CH3, R2 pouvant être fusionné avec Ri en formant, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclopropyl, et R3 est un groupe hydrocarboné C2-C10o, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte. 2. Agent édulcorant selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux: propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 3,3-diméthylbutyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, 2,2(dicyclopropyl)éthyl, 3,3-(dicyclopropyl)propyl, cyclobutylméthyl, (2,2,5,5- tétraméthylcyclobutyl)méthyl, cyclopentyl, cyclopentyl 16 - méthyl, cyclopentyléthyl, cyclohexyl, cyclohexylméthyl, phényl, benzyl. 3. Agent édulcorant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: R1 CO-NH4 CN I I R3-C-CO-NH PC- 3 i R2 (CH2)I COOH 4. Agent. édulcorant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: R1 CO-NHC CN R3-C-CO-NH - -4 H i i R2 H2) COOH 5. Agent édulcorant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: CH3 CO-NH-R' l I R3-CH-CO-NH - C H (Cl H2) 3 0 COOl' - 17 - 6. Agent édulcorant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale CH2-CH2 CO-NH-R' R3-C-CO-NH - C - H (CH2)n COOH 7. Agent édulcorant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: CH3 CO-NH-R' is I 1 I CH3(CH2)3CH- CO -NH - C - H i 22 *(CH2)2 COOH