FR 2660310 A1 19911004 FR 9003839 A 19900327 l; 2660310 La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de la 4 H- pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de la 4 H-pyrrolol 1,2- al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l de formule générale I: N 1 H S C -N Ad N R 4 R 3 I R 2 dans laquelle: R 1 représente: un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical de formule: -OR ou -SR dans laquelle R représente: un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical phényle ou par un groupe de formule -COOB dans laquelle B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical aryle tel que par exemple un radical phényle, un radical de formule: N R' RR" dans laquelle: R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, ou -2- v I 2660310 R' et R" forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un autre hétéroatome tel que par exemple un deuxième atome d'azote ou un atome d'oxygène, et éventuellement substitué par un radical phényle ou alkoxycarbonyle dans lequel le groupe alkoxy renferme de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmis le groupe formé des radicaux hydroxy, oxo, cyano et alkoxycarbonyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone; R 2 représente: un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical arylsulfonyle dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée; R 3 et R 4 représentent: chacun simultanément un atome d'hydrogène ou ensemble un atome d'oxygène. Selon la signification de R 1, les dérivés de formule générale I possèdent un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique et de ce fait donnent des isomères ou des diastéréoisomères, lesquels sont également inclus dans la présente invention. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par: Heterocycles vol 12 n 8, pp 1009-1011, ( 1979), Tetrahedron letters n 7, pp 643-644, ( 1979), et J Heter Chem, 14 n 2, pp 235-240, ( 1977) qui mentionnent des dérivés de la pyrrolol 1,2-al thiénol 3,2-fl diazépinel 1,4 l n'incluant ou ne suggérant nullement les composés de la présente invention. Les derniers qui sont des dérivés de la pyrrolol 1,2-al thiénol 3,2-fl diazépinel 1,4 l de structure originale, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment, ils interfèrent sur les récepteurs centraux des benzodiazépines de type périphérique et exercent un effet antihypoxique marqué, ce qui permet de les utiliser dans le traitement de syndromes ischémiques de toute localisation aig e, transitoire ou progressive, et dans la correction des troubles liés à l'hypoxémie par exemple lors du vieillissement cérébral. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que: A l'on traite l'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl-1)-3 thiophène de formule II: N tCHO (II) CONH 2 1) soit avec le mélange eau et triéthylamine, pour donner le dérivé de formule Ia: H C X> (Ia) S ç N Il I O H 2) soit avec un alcool ou un thiol de formule générale respective III et IV: ROH (III), RSH (IV) dans lesquelles R a la signification précédemment définie, pour donner respectivement les dérivés de formules générales Ib et Ic: Z - -A- N N I O R I SR C N C -N Il I II 1 O H O H (Ib) (Ic) dans lesquelles R a la signification précédemment définie; 3) soit avec une amine secondaire de formule générale V: R' HNR' (V) dans laquelle R' et R" ont les significations précédemment définies, pour donner les dérivés de formule Id: NI H RI X N /(Id) S C -N R" Il I O H dans laquelle R' et R" ont les significations précédemment définies; et B l'on traite le dérivé de formule générale Ia précédemment obtenu: 1) soit par un alcool de formule générale III précédemment définie pour donner les dérivés de formule générale Ib: N H S ç Il I O H dans laquelle R a la signification précédemment définie 2) soit par une amine de formule générale V précédemment définie pour donner les dérivés de formule générale Id N I N > / 'H (Id) Il I O H dans laquelle R' et R" ont les significations précédemment définies, lesquels dérivés de formule Id sont à leur tour traités par le borohydrure de sodium pour donner le dérivé de formule Ie N H I C N H (Ie) S C-N Il I O H 3) soit, en milieu alcalin, par une cétone de formule générale VI H 3 C-CAlk (VI) Il dans laquelle Alk représente un radical alkyle contenant de l à 3 atomes de carbone, pour donner les dérivés de formule générale If: -6N H ( 1 I $ CH 2-C-Alk S C N Il I O 0 H dans laquelle Alk a la signification précédemment définie; lesquels dérivés de formule If sont à leur tour traités par le borohydrure de sodium pour donner les dérivés de formule générale Ig: N H (Ig) CH 2-CHAlk S C N 1 s I I Il | OH o. O H dans laquelle Alk a la signification précédemment définie; 4) soit, en présence de triéthylamine, par un dérivé de formule générale VII: Alk-CCH 2-C-O Alk' (VII) II II O O dans laquelle Alk et Alk', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, pour donner les dérivés de formule générale Ih: -7- N s ç Il o U dans laquelle Alk et Alk' définies; o il (Ih) H C-O Alk' (h) CH N i \C-Alk H il ont les significations précédemment ) soit traité, en présence de triéthylamine, par un dérivé de formule générale VIII: /CN H 2 C C-O Alk Il o (VIII) dans laquelle Alk a la signification précédemment définie, pour donner les dérivés de formule générale Ii: N (Ii) / s çL il H dans laquelle Alk a la signification précédemment définie; 6) soit traité par Li Al H 4 pour donner le composé de formule Ij: H (Ij) H H -8- lequel traité a) soit par une quantité stoechiométrique d'acide minéral ou organique, donne le sel d'addition acide correspondant; b) soit par un iodure d'alkyle de formule générale IX: R'2 I (IX) dans laquelle R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée pour donner le dérivé de formule générale Ikl: N H (Ik 1) /\ I H H H R'2 dans laquelle R'2 a la signification précédemment définie, généralement isolé sous forme d'iodure de dialkyl ammonium correspondant de formule générale Il: N i H (Il) H S C NR R 2 4/\ Ik 2 H H R'2,I- c) soit par un composé halogéné de formule générale X: Hal-R" 2 (X) dans laquelle R" 2 représente un radical arylsulfonyle dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, pour donner les dérivés de formule générale Ik 2: -9 - H S C N H H R" 2 dans laquelle R" 2 a la signification précédemment définie. L'ensemble des dérivés de formule Ia à Il forme l'ensemble des dérivés de formule générale I. Les dérivés de formule générale I donnent des sels avec les acides physiologiquement tolérables Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les dérivés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes et notamment une puissante activité antihypoxique. Lors du vieillissement ou à la suite d'un accident vasculaire cérébral, la fragilité et la vulnérabilité cellulaire accrues sont des composantes physiopathologiques importantes pour la recherche de nouvelles thérapeutiques visant à protéger le cerveau mis en situation d'incapacité à répondre à toute nouvelle agression issue de son environnement. Une telle agression peut être reproduite sous forme d'un défaut d'apport en oxygène et c'est pourquoi, par leurs conséquences, une analogie étroite existe entre l'hypoxie et le vieillissement cérébral. Les -composés de la présente invention ont été testés sur leur capacité à prolonger la survie du tissu cérébral lors d'hypoxie aiguë chez la souris Ces essais ont prouvé que les composés de l'invention ont un effet protecteur antihypoxique très puissant et ont ainsi confirmé le grand intérêt de leur emploi en thérapeutique. En s'opposant nettement à la mort cérébrale lors d'insuffisance d'apport en oxygène, les composés de la présente invention exercent un effet antihypoxique marqué et sont donc utiles dans les cas de syndromes ischémiques de toute localisation aiguë, transitoire ou progressive puisqu'ils exercent leurs propriétés pharmacologiques vis-à-vis de la défaillance d'oxygénation qui accompagne ces accidents Leurs propriétés pharmacologiques permettent leur application dans la correction des désordres liés à l'hypoxémie par exemple lors du vieillissement cérébral. Par ailleurs, et de façon surprenante, les composés de la présente invention présentent chez l'animal, à la dose de 30 mg/kg I P, des propriétés hypotensives intenses, couplées à des effets métaboliques propres (hypocholestérolémiants, hypotriglycéridémiants, hypoglycémiants) permettant leur utilisation dans le traitement, notamment, de l'hypertension associée ou non à des facteurs de risque (obésité, athérome,). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,1 et 100 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,2 mg et 300 mg. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. 1 0 - Les paramètres de RMN relatifs aux dérivés exemplifiés sont regroupés dans les tableaux I VIII. EXEMPLE 1: HYDROXY-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,41: N H I i OH S C N Il I O H Une suspension de 1,5 g ( 0,0068 mole) d'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl-1)-3 thiophène dans 30 ml d'eau et 0,75 ml de triéthylamine est agitée à température ambiante pendant 2 heures Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éther éthylique. On obtient 1 g d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l sous forme de cristaux jaunes fondant à 172 C. Rendement: 67 % Analyse élémentaire: c % H % N % S % Calculé 54,53 3,66 12,72 14,56 Trouvé 53,78 3,48 13,09 14,85 Spectre IR (K Br): bande OH à 3520 cm-1 bandes NH à 3420 et 3280 cm-1 bande CO à 1640 cm-1 bandes principales à 1550, 1500, 1450, 1320, 1200, 1145, 870, 765 et 720 cm-1- 11 - -12- EXEMPLE 2: METHOXY-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: N OCH 3 fi 7 Il I O H Première méthode: Une suspension de 1 g ( 0,0045 mole) d'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl-1)-3 thiophène dans 30 ml de méthanol est chauffé à reflux pendant une heure Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le résidu solide recristallisé dans le méthanol. On obtient 0,97 g de méthoxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinell,4 l sous forme de cristaux blancs fondant à 172 C. Rendement: 92 % Analyse élémentaire: C % H% N% S % Caleulé 56,39 4,30 11,95 1 3,68 Trouvé 56,62 3,99 11,81 13,32 Soectre IR (K Br): bande NH à 3250 cm-1 bandes CH à 3100, 2930 et 2830 cm-1 bande CO à 1650 cm-1 bandes principales à 1550, 1440, 1315, 1150, 1045, 730 et 715 cm-1. -13- 13 2660310 Deuxième méthode: En opérant comme décrit dans la première méthode à partir de 1 g ( 0,0045 mole) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1, 2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l dans 30 ml de méthanol, on obtient 1 g de méthoxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. Rendement: 95 % Le spectre infrarouge du composé ainsi obtenu est superposable à celui du composé préparé par la première méthode. EXEMPLES 3 6: En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 2, ont été préparés les dérivés suivants: (Dans tous les cas, quelle que soit la méthode de préparation utilisée, les spectres infrarouge des composés obtenus sont superposables) 3) ETHOXY-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1, 2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 148 C (éthanol), Analyse élémentaire: C % H % N % S% Calculé 58 05 4,87 11,28 12,91 Trouvé 57,83 4,80 11,20 12,79 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3260 et 3180 cm-1 bandes CH à 3060, 2970, 2930 et 2870 cm-1 bande CO à 1635 cm-1 bandes principales à 1550, 1500, 1440, 1325, 1235, 1045, 960, 735 et 715 cm-1, à partir: a) d'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl-1)-3 thiophène et d'éthanol, avec un rendement de 86 %, et -14b) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3- fl diazépinel 1,4 l et d'éthanol, avec un rendement de 89 %. 4) PROPOXY-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme d'aiguilles blanches, fondant à 164 C (éther éthylique), Analyse élémentaire: C % H % N % S % Calculé 59,52 5,38 10,68 12,22 Trouvé 59,59 5,33 10,72 12,08 Spectre IR (K Br): bande NH à 3300 cm-1 bandes CH à 3120, 2960, 2940 et 2880 cm-1 bande CO à 1645 cm-1 bande CN à 1605 cm-1 bandes principales à 1500, 1450, 1325, 1150, 1060, 740 et 720 cm-1 à partir: a) d'aminocarbonyl-2 (formyl- 2 pyrrolyl-1)-3 thiophène et de propanol, avec un rendement de 75 %, et b) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l et de propanol, avec un rendement de 80 %. ) (METHYL-1 ETHOXY)-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à C (isopropanol), Analyse élémentaire: C % H % N % S % Calculé 59,52 5,37 10,67 12,22 Trouvé 59,44 5,30 10,62 12,06 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3260 et 3170 cm-1 bandes CH à 3100, 3050, 2960 et 2880 cm-1 -15- bande CO à 1640 cm-1 bandes principales à 1550, 1500, 1460, 1440, 1325, 1110, 1020, 805 et 720 cm-1, à partir: a) d'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl-1)-3 d'isopropanol, avec un rendement de 80 %, et b) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al diazépinel 1,4 l et d'isopropanol, avec un rendement de 76 %. 6) BENZYLOXY-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à éthylique), thiophène et thiénol 2,3-fl THIENOl 2,3-fl 179 C (éther Caleulé Trouvé Analyse élémentaire: C % ,79 ,31 H % 4,55 4,71 N % 9,02 9,22 S % ,33 ,66 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3270 et 3190 cm-1 bandes CH à 3060, 2940 et 2880 cm-1 bande CO à 1645 cm-1 bandes principales à 1540, 1495, 1450, 1320, 1205, 1015, 795 et 735 cm-1, à partir: a) d'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl-1)-3 thiophène et d'alcool benzylique, avec un rendement de 60 %, et b) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l et d'alcool benzylique, avec un rendement de 64 %. EXEMPLE 7: METHOXYCARBONYLMETHYLMERCAPTO-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLO l 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: -16- N H SCH 2 COOCH 3 /C il o H Une solution de 0,7 g ( 0,0032 mole) d'aminocarbonyl-2 (formyl2 pyrrolyl-1)-3 thiophène dans 80 ml d'acétonitrile est additionnée de 0, 3 ml ( 0,0035 mole) de thioglycolate de méthyle Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures L'acétonitrile est ensuite éliminé sous vide L'huile résiduelle qui cristallise par addition d'éther de pétrole est recristallisée. On obtient 0,65 g de méthoxycarbonylméthylmercapto-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 158 C (éther éthylique). Rendement: 68 % Caleulé Trouvé Analvse élémentaire: C % ,64 ,55 H % 3,92 3,67 N % 9,08 8,97 s % ,79 ,71 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3270 et 3160 cm-1 bandes CH à 3050, 3010 et 2920 cm-1 bandes CO à 1715 cm-1 (ester) et 1645 cm-1 (lactame) bandes principales à 1545, 1490, 1450, 1440, 1310, 1220, 1145, 755 et 720 cm-1. EXEMPLES 8 9: En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 7, ont été préparés les dérivés suivants: -17- 8) PHENYLMERCAPTO-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme d'aiguilles blanches fondant à 178 C (éther éthylique), Calculé Trouvé Analyse élémentaire: C % 61,51 61,70 H % 3,87 3,96 N % 8,97 9,10 S % ,52 , 54 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3270 et 3160 cm-1 bandes CH à 3180 et 3010 cm-1 bande CO à 1645 cm-1 bandes principales à 1550, 1500, 1480, 1440, 775, 720 et 690 cm-1, à partir d'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl1)-3 thiophénol, avec un rendement de 72 %. 9) CARBOXYETHYLMERCAPTO-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme de cristaux C (éther éthylique), Calculé Trouvé Analyse élémentaire: C % ,64 ,53 H % 3,92 3,89 N % 9,08 9,09 1395, 1330, 1065, thiophène et de 4 H-PYRROLOl 1,2-al blancs fondant à S % ,79 ,79 Spectre IR (K Br): bande OH à 3450 cm-1 bande NH à 3240 cm-1 bandes CH à 3150, 3020 et 2930 cm-1 bandes CO à 1700 cm-1 (acide) et 1610 cm-1 (lactame) bandes principales à 1500, 1450, 1330, 1195, 770 et 720 cm-1, à partir d'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl-1)-3 thiophène et d'acide mercapto-3 propionique, avec un rendement de 43 %. -18- EXEMPLE 10: METHYLAMINO-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: N H S C -N CH 3 Il I O H A une suspension de 1,1 g ( 0,005 mole) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 Hpyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l dans 20 ml d'eau est ajouté en une seule fois 3 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à %, puis le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante Le produit se solubilise progressivement puis reprécipite Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. On obtient 0,7 g de méthylamino-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H- pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 146 C (éther éthylique). Rendement: 60 % Analvse élémentaire: C % H% N % S% Caleulé 56,63 4,75 18,01 13,74 Trouvé 56,28 4,51 17,91 13,18 Soectre IR (K Br): bandes NH à 3320, 3250 et 3180 cm-1 bandes CH à 3040, 2980 et 2900 cm-1 bande CO à 1625 cm-1 bandes principales à 1550, 1495, 1440, 1320, 1100, 770 et 710 cm-1. -19- EXEMPLES 11 18: En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 10, ont été préparés les dérivés suivants: 11) ETHYLAMINO-6 THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, 152 C (éther éthylique), DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al sous forme de cristaux blancs fondant à Calculé Trouvé Analyse élémentaire: C % 58,28 58,21 S Dectre IR (K Br): bandes NH à 3290 et 3150 cm-1 bandes CH à 3050, 2960 et 2860 cm-1 bande CO à 1630 cm-1 bandes principales à 1550, 1490, 1450, 1320, 720 cm-1, à partir d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al diazépinel 1,4 l et d'éthylamine, avec un rendement de 72 %. 12) PROPYLAMINO-6 THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, C (éther éthylique), 1200, 760 et thiénol 2,3-fl DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al sous forme de cristaux blancs fondant à Calculé Trouvé Analyse élémentaire: C % 59,75 59,63 H % ,78 ,82 N % 16,08 ,95 s % 12,27 12,13 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3340, 3260 et 3170 cm-1 bandes CH à 3100, 3010, 2960 et 2860 cm-1 bande CO à 1625 cm-1 bandes principales à 1540, 1495, 1435, 1330, 1095 et 740 cm-1, H % ,3 ,26 N % 16,99 16,58 s % 12,96 12,48 -20- à partir d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al diazépinel 1,4 l et de propylamine, avec un rendement de 85 %. thiénol 2,3-fl 13) PYRROLIDINO-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 191 C (éther éthylique), Calculé Trouvé Analyse élémentaire: C % 61,52 61,62 H % ,53 ,41 N % 15,37 ,35 ,35 S % 11,73 11,79 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3260 et 3190 cm-1 bandes CH à 3050, 2960 et 2800 cm-1 bande CO à 1620 cm-1 bandes principales à 1550, 1495, 1390, 1305, 710 cm-1, à partir d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al diazépinel 1,4 l et de pyrrolidine, avec un rendement de 93 %. 1125, 870 et thiénol 2,3-fl 14) PIPERIDINO-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 HPYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 178 C (éther éthylique), Analyse élémentaire: C % 62,69 62,65 H % ,96 ,96 N % 14,62 14,57 S % 11,16 11,20 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3260 et 3170 cm-1 bandes CH à 3050, 2940, 2860 et 2810 cm-1 bande CO à 1640 cm-1 bandes principales à 1550, 1500, 1460, 1310, 1230, 1150, 980, 770, 740 et 720 cm-1, Caleulé Trouvé -21 - à partir d'hydroxy6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al diazépinel 1,4 l et de pipéridine, avec un rendement de 89 %. thiénol 2,3-fl DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al sous forme de cristaux transparents fondant H % ,22 ,23 N % 14,52 14,46 S % 11,08 ,95 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3270 et 3170 cm-1 bandes CH à 3050, 2950, 2930 et 2840 cm-1 bande CO à 1640 cm-1 bandes principales à 1500, 1460, 1310, 1120, 715 cm-1, à partir d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al diazépinel 1,4 l et de morpholine, avec un rendement de 92 %. 990, 875 et thiénol 2,3-fl 16) CYCLOPROPYLAMINO-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 HPYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 1850 C (éther éthylique), Calculé Trouvé Analyse élémentaire: C % ,21 ,67 H % ,05 ,30 N % 16,20 ,87 S % 12,36 11,90 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3340, 3260 et 3150 cm-1 bandes CH à 3020, 2960 et 2880 cm-1 bande CO à 1630 cm-1 bandes principales à 1540, 1490, 1460, 1370, 1290,1120, 870, 790, 735 et 720 cm-1, ) MORPHOLINO-6 THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, à 198 C (éther éthylique), Calculé Trouvé Analyse élémentaire: c % 58,11 57,92 -22- à partir d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l et de cyclopropylamine, avec un rendement de 86 %. 17) (ETHOXYCARBONYL 4-PIPERAZINO)-6 PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous fondant à 180 C (éther éthylique), Calculé Trouvé Analyse élémentaire: c % 56,65 56,76 H % ,59 ,48 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H- forme de cristaux blancs N % ,54 ,47 s % 8,89 8,78 Spectre IR (K Br): bandes NH à 2260 et 3160 cm-1 bandes CH à 3110, 2980 et 2810 cm-1 bandes CO à 1690 cm-1 (ester) et 1640 cm-1 (lactame) bandes principales à 1515, 1495, 1250, 1225, 985, 870, 770 et 710 cm-1, à partir d'hydroxy-6 dihydro5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l et d'éthoxycarbonyl-4 pipérazine, avec un rendement de %. 18) (PHENYL-4 PIPERAZINO)-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, sous forme de cristaux C (éther éthylique), 4 H-PYRROLOl 1,2-al blancs fondant à Calculé Trouvé Analyse élémentaire: c % ,91 ,31 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3300 et 3220 cm-1 bandes CH à 3120, 3090, 2980, 2930 et 2820 cm-1 bandes CO à 1495, 1445, 1305, 1050, 770 et 730 cm-1, H % ,53 ,59 N % ,37 14,98 s % 8,8 8,52 -23- à partir d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l et de N-phénylpipérazine, avec un rendement de 76 %. EXEMPLE 19: DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: N H S C N Il I 0 H A une solution de 2 g ( 0,007 mole) de pipéridino-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 Hpyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l dans 120 ml de méthanol, est ajouté, par petites fractions, 1 g ( 0,0028) mole de borohydrure de sodium et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes, puis chauffé au reflux pendant 30 minutes Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le résidu solide trituré dans ml d'eau Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. On obtient 1, 2 g de dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1, 4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 191 C (éther éthylique). Rendement: 84 % Analyse élémentaire: C % H% N% S % Calculé 58,81 3,95 13,72 15,70 Trouvé 58,70 3,97 13,64 15,54 S Dectre IR (K Br): bandes NH à 3230 et 3160 cm-1 bandes CH à 3110, 3030 et 2890 cm-1 bande CO à 1635 cm-1 -24- IL bandes principales à 1540, 1490, 1450, 1330, 1195, 790, 755 et 730 cm 1- EXEMPLE 20: ACETONYL-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: ICl O X CH 2-C-CH 3 Il I O O H 1 g ( 0,0045 mole) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l est ajouté en une fois à une émulsion de ml d'acétone dans 10 ml de soude 10 N, et le mélange réactionnel est agité fortement à température ambiante pendant 3 heures L'acétone est alors éliminée sous vide et 100 ml d'eau sont versés sur le résidu liquide Le précipité jaune obtenu est essoré, lavé à l'eau et recristallisé. On obtient 0,7 g d'acétonyl-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H- pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 2680 C (isopropanol). Rendement: 60 % Analvse élémentaire: C % H % N % S % Caleulé 59,98 4,65 10,76 12,32 Trouvé 59,78 4,72 10,64 11,96 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3270 et 3150 cm-1 bandes CH à 3040, 2980 et 2880 cm-1 bandes CO à 1700 cm-1 (cétone) et 1640 cm-1 (lactame) bandes principales à 1540, 1490, 1455, 1380, 1140, 765 et 720 cm-1. -25- EXEMPLE 21: (HYDROXY-2 PROPYL)-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: 1 N CH 2-CH-CH 3 Il I OH 0 H A une solution de 1 g ( 0,0038 mole) d'acétonyl-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 Hpyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l dans 250 ml de méthanol, on ajoute 0,58 g ( 0,0152 mole) de borohydrure de sodium, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le résidu solide est trituré dans 200 ml d'eau Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. On obtient 0,8 g d'(hydroxy-2 propyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 170 C (éther éthylique). Rendement: 80 % Analvse élémentaire: C % H % N % S % Caleulé 59,52 5,38 10,68 12,22 Trouvé 59,55 5,18 10,58 12,06 Spectre IR (K Br): bande OH à 3420 cm-1 bandes NH à 3360 et 3180 cm-1 bandes CH à 3030, 2970 et 2860 cm-1 bande CO à 1625 cm-1 bandes principales à 1485, 1440, 870, 765 et 710 cm-1. -26- EXEMPLE 22: (ETHOXYCARBONYL-CYANO-METHYL)-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLO l 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: N M H CN _____ CH s C N 1- l 1 X C-0-CH 2-CH 3 0 H * A une solution de 1 g ( 0,0045 mole) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 Hpyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l dans 100 ml d'acétonitrile sont ajoutés 2 ml de cyanoacétate d'éthyle et 0,5 ml de triéthylamine, puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures L'acétonitrile est ensuite éliminé sous vide Le résidu obtenu est trituré dans 200 ml d'eau Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. On obtient 0,7 g d'(éthoxycarbonyl-cyano-méthyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 Hpyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l, sous forme de cristaux jaunes fondant à 195 C (éther éthylique). Rendement: 49 % Analyse élémentaire: -C % H% N % S % Calculé 57,13 4,16 13,33 10,17 Trouvé 57,07 4,24 13,28 10,06 Spectre IR (K Br): bandes NH à 3340, 3280 et 3180 cm-1 bandes CH à 3120 et 2990 cm-1 bande C-N à 2230 cm-1 bandes CO à 1720 cm-1 (éther) et 1670 cm-1 (lactame) bandes principales à 1595, 1465, 1435, 1365, 1300, 1240, 1090, 875 et 750 cm-1. -27- EXEMPLE 23: (METHOXYCARBONYL-CYANO-METHYL)-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H- PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l, préparé comme décrit dans l'exemple 22 à partir d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2- al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l et de cyanoacétate de méthyle. EXEMPLE 24: (ETHOXYCARBONYL-1 ACETONYL)-6 DIHYDRO-5,6 OXO-4 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: N HCOCH 3 Il CH C-N Sil N C-0-CH 2-CH 3 O H En opérant comme dans l'exemple 22, à partir de 1 g d'hydroxy-6 dihydro-5, 6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l et de 2 ml d'acétoacétate d'éthyle, ont été obtenus 0,7 g d'(éthoxycarbonyl-1 acétonyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l, sous forme de cristaux blancs fondant à 196 C (éther éthylique). Rendement: 47 % Analyse élémentaire: C % H% N% S % Calculé 57,82 4,85 8,43 9,65 Trouvé 57,75 4,78 8,37 9,85 S Dectre IR (K Br): bandes NH à 3270 et 3200 cm-1 bandes CH à 3120, 2940 et 2870 cm-1 bandes CO à 1710 et 1635 cm-1 bandes principales à 1545, 1495, 1300, 1255, 1030 et 790 cm-1. -28- EXEMPLE 25: DIHYDRO-5,6 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l ET SON CHLORHYDRATE: N H SH C-N H H H Une solution de 5,3 g ( 0,024 mole) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 Hpyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l dans 400 ml de dichlorométhane est additionnée par petites fractions à une suspension de 3,66 g ( 0,096 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml d'éther éthylique Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis chauffé au reflux pendant 6 heures Après refroidissement, la solution obtenue est versée sur 250 g de glace L'émulsion formée est essorée puis la phase organique est décantée La phase aqueuse est extraite par 200 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur chlorure de calcium, purifiées au charbon animal et évaporées sous vide L'huile résiduelle est mise en solution dans 300 ml d'éther éthylique et on fait barbotter, dans cette solution éthérée, pendant 15 secondes, un courant d'H Cl gazeux Le précipité est essoré, lavé à l'éther et recristallisé. On obtient ainsi 3,2 g de chlorhydrate de dihydro-5,6 4 H- pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l sous forme de cristaux beiges fondant à 260 C (isopropanol). Rendement: 59 % Analvse élémentaire: C % H % N % Cl% Calculé 52,98 4,89 12,36 15,64 Trouvé 53,20 4,98 13,93 15,46 Spectre IR (K Br): bandes CH à 3100 et 3080 cm-1 29 - bande large (NH 2 +Cl-) de 2900 à 2470 cm-1 bandes principales à 1565, 1550, 1480, 1445, 1296, 1190, 1066, 740 et 720 cm-1. EXEMPLE 26: p TOLYLSULFONYL-5 DIHYDRO-5,6 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: N s C N H H CH 3 502 / CH 3 A une solution de 1 g ( 0,0053 mole) de dihydro-5,6 4 H- pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l dans 10 ml de pyridine, on ajoute un excès de chlorure de paratoluène sulfonyle puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure La pyridine est alors éliminée sous pression réduite et le résidu huileux obtenu est trituré dans 100 ml d'eau L'émulsion formée est extraite par 3 fois 100 ml d'éther éthylique Les phases organiques sont décantées, rassemblées, séchées, lavées à l'eau acidulée, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide Le résidu solide est recristallisé. On obtient ainsi 0,4 g de p tolylsulfonyl-5 dihydro-5,6 4 H- pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l, sous forme de cristaux jaunes fondant à 165 C (éther éthylique). Rendement: 22 % Analyse élémentaire: c % H % N% S % Calculé 59,28 4,68 8, 13 18,62 Trouvé 59,21 4,72 8,05 18,44 -30- S Dectre IR (K Br): bandes CH à 3100 et 2830 cm-1 bandes principales à 1580, 1490, 1440, 1355, 1165, 1090, 730 et 660 cm-1. EXEMPLE 27: IODOMETHYLATE DE DIHYDRO-5,6 METHYL-5 4 H-PYRROLOl 1,2-al THIENOl 2,3-fl DIAZEPINEl 1,4 l: H H I- I \CH 3 CH 3 Une solution de 1 g de dihydro-5,6 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3- fl diazépinel 1,4 l et 2 ml d'iodure de méthyle dans 20 ml d'acétone est agitée à température ambiante, pendant 2 heures, puis laissée au repos pendant 6 heures Le produit qui cristallise est essoré, lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl fondant au dessus de 260 C. d'iodométhylate de dihydro-5,6 méthyl-5 4 H- diazépinel 1,4 l, sous forme de cristaux jaunes Calculé Trouvé Rendement: 51 % Analyse élémentaire: C % H % 41,62 4,36 41,44 4,32 N % 8,08 8,12 S % 9,26 9,29 I 36,65 36,28 Spectre IR (K Br): bandes CH à 3080, 3040, 3010, 2970 et 2940 cm-1 bandes principales à 1550, 1480, 1430, 1300, 1240, 1015, 880, 750 et 730 cm-1. Les paramètres RMN relatifs aux dérivés objet des exemples 1 à 27 sont regroupés dans les tableaux ci-après: TABLEAU I Paramètres RMN relatifs aux dérivés des exemples 1 à 6 correspondant aux formules la et lb regroupées dans la formule suivante: N Fi s 2 4 SC 3 Il o O tr Y' : 1199 | 24| go' | ZE 9 9 | 9 ' | 'l ET Da D SH 9 D 2 H 9 O 9 Lo'L: i 955 8 L Lo S'9 9 ú 9 g S 'L Ll 'L ú 1 Goa H 30 S LOI lie EHD\ WLO ú 110 h E É | 9 hz 5 |s 6 'L| ûO'L |?' Zge | 99 S | LOL ETOG 3 EH Dg H 3 ZH 3 I b I | '1: glai 9 ' l' 94,ú: H Dl 94 '5 ú'L O O'L 6 z'9 6 z'9 L 5 'L 81 'L úI 3 a I úH 3 DO ú OL'': gild: ello 0 ': ú 4 D 5-, ú'5 L 6 'L Ol'L ú'9 O ú'9 59;'L O Zt'L úl Taaa úd z Sz': 9 H 1065 '5 65 '8 Ll'L 6 Z'9 62 '9 Lz'L t Z'L OS Wl O HO L sue O 1 d, g 9 an V |v 911 | UIN | 6 11 811 | I | ZH | r U lul BATOS la | Oa Nax OL',: li D): 2 tta olmx G LO m G TABLEAU II Paramètres RMN relatifs aux dérivés des exemples 7 à 9 de formule le: 9 7 0 H 3 il 1 0 H Exemples R| Solvant Hi 1 H 2 H 7 118 119 116 Nil Autres Protons NO CH: Ci H: 3,34 7 CH 2 COOCH 3 CD C 13 7,18 7,62 6,26 6,30 7,10 5,99 6,94 Cil: 3, 04 C 113:3,77 8 C 6115 DMSO 7,50 7,94 6,28 6,28 7,42 5,78 9,13 C 6 H 5 7,31 et 7,32 Oil: 12,19 9 CH 2 CH 2 COOH CD Cl 3 7,21 7, 6,14 6,24 7,09 5,79 6,75 CH 2: 2,60 CH 12:2,43 t*J TABLEAU III Paramètres RMN relatifs aux dérivés des exemples 10 à 18 de formule Id: N 3 il H R' N/ R" H t Exemples Exemples R' R" Solvant H 1 H 2 H 7 118 H 9 Nil 116 Autres Irotons N O H CH 3 DMSO 7,59 7,84 6,21 6,21 7,32 8,63 4,86 CH 3: 2,20 NH 1,68 11 H CH 2 CH 3 CDC 13 7,17 7,59 6,18 6,31 7,03 6,71 515 CH 2 CH 2,87 CH: 2,71 CH 3: 1,09 NH: 1,66 12 H CH 2 CH 2 CH 3CDC 13 7 16 7,58 6,18 6,31 7,03 6,67 5,15 CH 2:2,68 et 1,47 CH 3: 0,87 13 CDC 13 7,16 7,52 6,18 6,27 7,03 6,72 4,61 CH 2: 2,63; 2,27 2 Ct H 2:1,63 CH 2: 2,56 et 14 CDC 13 7,13 7,5 6,17 6,28 7,02 7,36 4,64 2,15 3 CH 2: 1,35 Exemples Exemples i BR" Solvant H 112 H 7 H 8 119 NH l116 Autres Protons No r A _ _ 2 CH 2:3,47 O CDC 137,14 7,546,22 6,29 7,067,11 4,56CH 22,56 et %/ 2,10 CH 2 NH: 2,83 16 H CH | DM 507,42 7,846,20 6,20 7,308,67 5,04CH:2,09 CH 2 2 CH 2: 0,26 CH 2: 4,07; 2,48 NCOOC 2 H 52 C 2:34 17 NCO O C 2 H 5CDC 137,1147,536,216,307,067,23 14,60 et 2,06 / 7,23 { 4,60 2 CH 2:3,214 2 CH 2: 3,02 18 NC 6 HS DMSO 7,14 7,506,25 6,30 7,139,01 5,642 CH 2: 2,83 I 9 '0 { I 5 ' C 6 H 5:7,26; 6,84 ( TABLEAU IV Paramètres RMN relatifs au dérivé de l'exemple 19 de formule Ie: 9 7 21, i 11 5 / H L& Exemple Exemple Solvant H 1 H 2 H 7 H 8 119 C 112 6 Autres Protons Mo 19 CD C 13 7,16 7,60 6,12 6,29 7,01 4,32 NH: 6,91 TABLEAU V Paramètres RMN relatifs aux dérivés des exemples 20 à 24 de formules If à Ii regroupés dans la formule suivante: 9 7 I H 2 4 R 1 3 Il I 0 H Exemples R 1 Solvant H H 12 H 7 118 H 9 NH 116 Autres Protons _N O CH 2: 3,16 CH 2 COCH 3 DMSO 7,145 7,96 6,08 6,24 7,30 8,34 3,68 CH 3: 2,17 CH: 4,24 21 CH 2 CIIOHCH 3 CD C 13 7,14 7,58 6,08 6,30 7,01 7,69 4,70 CH 2: 2,18 CH 3: 1,30 C 02 CH 2 CH 3 CH 2: 4,28 22 CH CDC 13 7,69 7,69 7,20 7,20 7,69 7,69 5,40 CH: 5,04 CN 2 CH 3: 1,38 /CO 2 CH 3 23 CH DMSO 7,66 7,92 6,24 6,24 7,66 7,66 6,64 CH 3: 3,75 ""CN OCH 3 Ci H 2: 4,25 24 CH CD C 13 7,20 7,65 6,11 6,28 7,04 6,62 5,16 C: 1 CH 3 9: 1,9 COOCH 2 CH 3 Ci 3: 1,9 CH 3 1,91 L& tc Paramètres RMN relatifs aux dérivés des exemples 25 à 27 correspondant aux formules IJ à Il. TABLEAU VI Exemple 25: 9 7 1 H 21 4 5 H SH H H H Solvant DMSO H 1 H 2 H 7 118 119 N 112 CH 2 4 | CH 2 6 7,40 7,77 6,43 6,27 7,33 9,95 4,17 4,09 TABLEAU VII Exemple 26: 9 7 1 H s 2 S H H I -CH 3 502- Solvant: CD C 13 Autres H 1 H 2 H 7 H 8 Hg 9 CH 2 4 CH 2 6 Protons C 6 tt 4: 7,65 6,98 7,19 6,14 6,14 6,82 4,47 4,39 et 7,23 CH 3: 2,38 L, 'ú 9 E'h O/'4 W/'L 9 ú'9 hî 9 '9 t 6 'L 1 'L E Illz 9 zila Z i 31 a 6 H 9 H l -I : Le aidax 3 IIIA fnv 3 lg V. r, G -94 m- t G e. e. REVENDICATIONS 1) Les dérivés de la 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l de formule générale I: N H (I) R 4 R 3 IR 2 R 2 dans laquelle: R 1 représente: un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical de formule: -OR ou -SR dans laquelle R représente: un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical phényle ou par un groupe de formule -COOB dans laquelle B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical aryle, un radical de formule: /R' IR" dans laquelle: R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, un radical cycloalkyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, ou R' et R" forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique penta ou hexagonal renfermant éventuellement un autre hétéroatome tel que par exemple un deuxième atome d'azote ou un atome d'oxygène, et éventuellement substitué par un radical phényle ou alkoxycarbonyle dans lequel le groupe alkoxy renferme de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmis le groupe formé des radicaux hydroxy, oxo, cyano et alkoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone; R 2 représente: un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical arylsulfonyle dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée; R 3 et R 4 représentent: chacun simultanément un atome d'hydrogène ou ensemble un atome d'oxygène. 2) Les sels physiologiquement tolérables des dérivés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) Les isomères et diastéréoisomères des dérivés de la revendication 1. 4) L'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fj diazépinel 1,4 l. ) La méthoxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 6) La méthoxycarbonylméthylmercapto-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 7) La méthylamino-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 8) La dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 9) L'acétonyl-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 10) L'(hydroxy-2 propyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 11) L'(éthoxycarbonyl-cyanométhyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 12) La (méthoxycarbonyl-cyanométhyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolol 1,2- al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 13) L'(éthoxycarbonyl-1 acétonyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H-pyrrolo l 1,2al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 14) La dihydro-5,6 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l et son chlorhydrate. 15) La p tolylsulfonyl-5 dihydro-5,6 4 H-pyrrolol 1,2al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 16) L'iodométhylate de dihydro-5,6 méthyl-5 4 H-pyrrolol 1,2-al thiénol 2,3-fl diazépinel 1,4 l. 17) Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 caractérisé en ce que: A l'on traite l'aminocarbonyl-2 (formyl-2 pyrrolyl1)-3 thiophène de formule II: N t CHO (II) S CONH 2 1) soit avec le mélange eau et triéthylamine, pour donner le dérivé de formule Ia: N HX C (Ia) C -N Il I O H 2) soit avec un alcool ou un thiol de formule générale respective III et IV: ROH (III), RSH (IV) dans lesquelles R a la signification définie dans la revendication 1, pour donner respectivement les dérivés de formules générales Ib et Ic: NIN S C-N S c-N Il I Il I O H O H (Ib) (IC) dans lesquelles R a la signification définie dans la revendication 1; 3) soit avec une amine secondaire de formule générale V H No R' (V) R"I dans laquelle R' et R" ont les significations définies dans la revendication 1, pour donner les dérivés de formule Id N R' (Id) S C N R" Il I O H dans laquelle R' et R" ont les significations définies dans la revendication 1; et B l'on traite le dérivé de formule générale Ia précédemment obtenu 1) soit par un alcool de formule générale III précédemment définie pour donner les dérivés de formule générale Ib N (Ib) OR Il I O H dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1; 2) soit par une amine de formule générale V précédemment définie pour donner les dérivés de formule générale Id: N ' \ H Ri (Id) t S t C -N R"i Il I O H dans laquelle R' et R" ont les significations définies dans la revendication 1, lesquels dérivés de formule Id sont à leur tour traités par le borohydrure de sodium pour donner le dérivé de formule Ie: N H I O H 3) soit, en milieu alcalin, par une cétone de formule générale VI: CH 3-CAlk (VI) O dans laquelle Alk représente un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, pour donner les dérivés de formule générale If: N H (If) O H dans laquelle Alk a la signification précédemment définie; lesquels dérivés de formule If sont à leur tour traités par le borohydrure de sodium pour donner les dérivés de formule générale Ig: H (Ig) CH 2-CH-Alk OH O H dans laquelle Alk a la signification précédemment définie; 4) soit, en présence de triéthylamine, par un dérivé de formule générale VII: (VII) Alk-C-CH 2-C-O Alk ' Il Il O O dans laquelle Alk et Alk', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, pour donner les dérivés de formule générale Ih: N msc Il O H Il H C-O Alk' CH C-Alk OI (Ih) dans laquelle Alk et Alk' ont les significations précédemment définies; ) soit traité, en présence de triéthylamine, par un dérivé de formule générale VIII: il t CN H 2 CI (VIII) C-O Alk Il o dans laquelle Alk a la signification précédemment définie, pour donner les dérivés de formule générale Ii: I H CN (I) CH S C -N i c C-O Alk O H dans laquelle Alk a la signification précédemment définie; 6) soit traité par Li Al H 4 pour donner le composé de formule Ij: N / H (I Dj) I I \ H S ç H H H lequel traité a) soit par une quantité stoechiométrique d'acide minéral ou organique, donne le sel d'addition acide correspondant; b) soit par un iodure d'alkyle de formule générale IX: R'2 I (IX) dans laquelle R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée pour donner le dérivé de formule générale Ikl: N H (Ikj) S C /\ I H H R'2 dans laquelle R'2 a la signification précédemment définie, généralement isolé sous forme d'iodure de dialkyl ammonium correspondant de formule générale Il: N AH (Il) I H SC C R 1 2 H H R'2,I- c) soit par un composé halogéné de formule générale X: Hal-R" 2 (X) dans laquelle R" 2 représente un radical arylsulfonyle dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, pour donner les dérivés de formule générale Ik 2: N H > (Ik 2) I / I S HC\ R 2 H H R" 2 dans laquelle R" 2 a la signification précédemment définie. r52 2660310 18) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications l à 15 avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 19) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 présentées sous une forme convenant pour le traitement des troubles liés à l'hypoxémie.