FR 2659655 A1 19910920 FR 9003485 A 19900319 Nouveaux dérivés d'oxypyrazole antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il: leurs procédés de préparation compositions pharmaceutiques les contenant, La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés d'oxypyrazole de formule générale ( 1) cidessous et éventuellement leurs sels. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, en particulier pour le traitement de l'hypertension et pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse des dits produits. Ces dérivés d'oxypyrazole sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ( 1) N-No R 2 R 1 À O' 13 ^^^^^^CH 2 R 4 Formule ( 1) Dans laquelle: R, est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. R 2 est l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, un groupement -(CH 2)mn-COOR 5 ou un groupement -CH 2-(CH 2)m-O-R 5, m étant un nombre entier de O à 5, R 5 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. R 3 est l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement -(CH 2)n-COOR 6, un groupement -CH 2- (CH 2)n-CN, un groupement -CH 2-(CH 2)n-O-R 6, un groupement -CO-R 6, n étant un nombre entier de O à 5, R 6 étant un atome d'hydrogène ou un radical aikyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R 3 peut encore représenter un groupement -(CH 2)p-CO-N R 7 R 8, p étant un nombre entier de O à 5, R 7 et R 8 étant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone ou pouvant former avec l'atome d'azote un hétérocyle de 5 à 7 atomes comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou une pipérazine. R 4 peut représenter un groupement nitro, amino, -COO Rg, R 9 étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou les radicaux suivants: R 900 C CF, SO 2 NH H Nx H 2 N O N NH -Y NH - CF 35 O 2-H il II Il X -C-i x NH -C-NR 9000 Y o -NH- Dans lesquels R 9 à la même signification que ci-dessus et X et Y peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un radical alkoxy. Dans la description et les revendications on entend par alkyle inférieur une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifiée ou cyclique en C 3-C 6, par alkoxy un groupement 0-alkyle inférieur et par atome d'halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Le document EP-A-0 323 841 de Du Pont de Nemours décrit des pyrroles, pyrazoles et triazoles Ces composés possèdent toujours la substitution benzyle sur un atome d'azote: Z-Y R 5 & N XN A R 3 en particulier les pyrazoles décrits possèdent la structure: R 2 R 1 N R 5 N 2 R 3 Or la demanderesse a découvert, de façon surprenante, que contrairement à ce qui ressort du document Du Pont de Nemours, il n'était pas essentiel que la substitution benzyle se trouve sur un atome d'azote, en particulier en position 1 (ou 2) du cycle pyrazole mais qu'on pouvait obtenir des produits très performants lorsque cette substitution benzyle était sur un atome de carbone en position 4 du cycle pyrazole De plus, la demanderesse a découvert que la présence d'un atome d'oxygène en position- 3 (ou-5) du pyrazole combinée avec la substitution benzyle en position -4 conduisait à des composés particulièrement actifs comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il. Selon une variante de réalisation, R 1 est un groupement n-Butyl ou n- Propyl; selon une autre variante de réalisation, R 2 est un groupement 1 O méthyl; selon une autre variante de réalisation, R 2 est un groupement trifluoro-2,2,2 éthyle; selon une autre variante de réalisation, R 3 est un groupement acétate d'éthyle ou acétate de méthyle; 1 5 selon une autre variante de réalisation, R 4 est un groupement carboxy-2 benzoyl amino ou carboxy-2 dichloro-3,6 benzoyl amino; selon une autre variante de réalisation, R 4 est un groupement carboxy-2 phényl; les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule N,"'CH 3 N- 3 X N/COOC 25 CH 2-CF 3 Cl N-N'CH 3 H COCH H COOH NCH 3 CCN- Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être préparés selon le schéma suivant: Par des méthodes connues en soi telles que par exemple la réaction de Claisen ou la méthode à l'acide de Meldrum que l'on peut trouver dans la littérature aux références: OIKAWA Y; SUGANO K; YONEMITSU O; J.Org Chem, 1978, 43 ( 10), 2087-88. WIERENGA W; SKULNICK H I; J Org Chem, 1979,44,310. HOUGHTON R; LAPHAM D; SYNTHESIS, 1982, 6, 451-2. -BRAM G; VILKAS M; Bull Soc Chim France, 1964 ( 5), 945-51. On préparera les oxo-3 alkanoates d'alkyle de formule (Il) suivante: R 1 -C -CH 2 COOR 10 Il O Formule (Il) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus et Rio représente un radical alkyle inférieur de préférence méthyle ou éthyle. Par alkylation des composés de formule (Il) en présence d'une base telle qu'un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool ou de l'hydrure de sodium ou de lithium dans des solvants tels que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthylformamide par exemple, à une température comprise entre 50 et 100 C, à l'aide de composés de formule ( 111) w V Formule ( 111) On obtiendra les composés de formule (IV) o O R 1 o V Formule (IV) Ces composés de formule (IV) peuvent être également obtenus par condensation d'un aldehyde de formule (V) C-D Formule (V) sur un composé de formule (Il) suivie d'une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Nickel de Raney dans un solvant comme un alcool sous pression ou à pression ordinaire lorsque les substitutions présentes le permettent. D'une manière plus générale on trouvera des méthodes de préparation des composés de formules (IV) dans les références suivantes: DURGESHWARI P; CHAUDHURY N D; J lnd Chem Soc, 1962,39, 735-6 -HEINZ P; KREGLEWSKI A; J Prakt Chem, 1963,21 ( 3-4),186-197 ZAUGG H E; DUNNIGAN D A; MICHAELS R J; SWETT L R; J Org Chem, 1961, 26, 644-51. KAGAN H B; HENG SUEN Y; Bull Soc Chim France, 1966 ( 6), 1819-22. RATHKE M W; DEITCH J; Tetrahedron Lett, 1971 ( 31), 2953-6. BORRIES KUBEL; Liebigs Ann Chem, 1980,1392-1401,. Dans la formule ( 111), W représente un atome d'halogène préférentiellement le chlore ou le brome. Dans la même formule: V peut être un groupement nitro, le dérivé de formule ( 111) est alors commercial. V peut être un groupement COOR 11, Rl, étant un radical alkyle inférieur ou benzyle, le dérivé de formule ( 111) sera alors préparé par chloratiorn ou bromation à l'aide du N-chloro succinimide ou du N- bromosuccinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane d'un ester de l'acide p-méthyl benzoïque qui est commercial selon la référence: JULIA M; CHAS Hti i i L F; 1 5 Bull Soc Chim France, 1962 ( 2), 2247. V peut être un groupement R 12 étant un radical R,200 C alkyle inférieur ou benzyle, les composés de formule ( 111) sont alors préparés par réaction d'un magnésien du p-bromo toluène sur un composé de formule: pour obtenir un composé de formule: qui est ensuite hydrolysé pour conduire au composé de formule: On trouvera des modes opératoires pour les trois étapes décrites ci-dessus dans la référence: MEYERS A I; MIHELICH E D, J Am Chem Soc,1975, 97, 7383. L' acide est ensuite esterifié par un alcool de formule R 12 OH, R 12 étant défini comme ci-dessus. Ces dérivés sont alors bromés ou chlorés par exemple par le N-bromo succinimide ou le N-chloro succinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane pour conduire aux composés de formule ( 111) o V est le groupement R 1200 C V peut être le groupement dans ce cas le composé: SOC précédemment préparé sera transformé en amide primaire par action du chlorure d'acide, obtenu avec le chlorure de thionyle ou I'oxychlorure de phosphore, sur l'ammoniac et cet amide sera transformé en nitrile par action de l'oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou du chlorure de thionyle Le nitrile obtenu CH 3 NC sera ensuite bromé ou chloré dans les mêmes conditions que l'ester précédent pour conduire aux composés de formule ( 111) o X est le groupement V peut être le groupement dans ce cas, le composé Cl 1 1 sera préparé par chlorométhylation du 2-nitro biphényl commercial selon les réf: CA: 70 ( 25): 114837 d CA:69 ( 2):3704 t pour conduire aux composés de formule ( 111) o V est le groupement 02 N Dans la formule (IV), R 1 et R 1 o sont définis comme précédemment et V a la même définition que dans la formule ( 111). Certains dérivés de la formule (IV) lorsque V représente un carboxy- 2 phényl, cyano-2 phényl ou un nitro-2 phényl sont des intermédiaires de synthèse nouveaux qui sont revendiqués en eux-mêmes, Dans la formule (V) V a la même définition que dans la formule ( 111), mais cette méthode de condensation ne sera utilisée que lorsque V possède une fonction que respecte l'hydrogénation. Par action d'une hydrazine de formule (VI) H 2 NNH R 2 Formule (VI) dans laquelle R 2 est défini comme ci-dessus, sur les composés de formule (IV), par simple chauffage au reflux d'un alcool par exemple, on obtiendra les composés de formule (VII): R 1 Q, a N N V Formule (VII) dans laquelle R 1, R 2 et V ont les définitions données ci-dessus. Ces composés de formule (VII) sont des intermédiaires de synthèse nouveaux qui sont revendiqués en eux-mêmes. L'alkylation des composés de formule (VII) réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium dans des solvants tels que l'acétone, la butanone-2 ou le diméthyl formamide ou en présence d'alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool ou en présence d'hydrure de sodium ou de lithium dans le tétrahydrofurane par des dérivés de formule (VIII) Z R 3 Formule (VIII) Z étant un atome de brome, de chlore ou d'iode, R 3 étant défini comme ci-dessus conduit aux composés de formule (IX) R 2 N-No R 1 O V Formule (IX) les dérivés de formule (IX) dans lesquels: V est un groupement nitro pourront subir une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Nickel de Raney, dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression pour conduire aux composés de formule ( 1) o R 4 est un groupement amino. Par action sur ce dérivé aminé d'un anhydride phtalique convenablement substitué on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 4 représente le groupement o HN -t> o KOC Y l'acide obtenu pouvant être ensuite esterifié pour obtenir le groupement il X HN x I De même par action de l'anhydride benzosulfonique sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (I) o R 4 représente le groupement o HN -C c HO 3 S De même par action du chlorure de l'acide N-(trifluorométhyl sulfonyl) anthranylique dont on peut trouver la préparation dans les références: CA 96 ( 13): 103651 Z CA 97 ( 7): 55500 W sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (i) o R 4 représente le groupement O HN (l CF 3 SO 2 HN V est un groupement -COOR 1 pourront être hydrolysés en milieu acide ou basique o hydrogénés dans le cas o R 1 est un benzyle afin de respecter les autres fonctions esters présentes, pour conduire aux composés de formule (I) o R 4 est un groupement -COOH. Ces dérivés acides pourront conduire, après avoir été transformés en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle ou en anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle, par réaction sur des dérivés anthraniliques de formule X H 2 N dans lesquels X, Y et R 9 sont définis comme ci-dessus, aux composés de formule générale (I) o R 4 représente le groupement O X NHÀ R 90 c 'T Y y -V est un groupement selon la même manière R 1200 C seront hydrolysés ou hydrogénés en présence d'un catalyseur tel que le palladium dans le cas o R 12 est un benzyle, pour conduire aux composés de formule (I) o R 4 est un groupement t OEC O V est un groupement l, pourront réagir avec un équivalent d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium pour conduire aux composés de formule générale (I) o R 4 représente un groupement 1 5 NQ V est un groupement J 3 pourront subir une hydrogénation 02 N catalytique par exemple en présence de Nickel de Raney, dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression pour conduire à des composés de formule générale ( 1) o R 4 représente un groupement H 2 N Par action du chlorure de l'acide trifluorométhane sulfonique sur ces derniers dans un solvant tel que le chloroforme ou dans un solvant aromatique comme le toluène en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine ou dans la pyridine, on obtiendra les composés de formule générale ( 1) o R 4 représente un groupement CF 3 SQ 2 HN Des sels d'addition de certains composés de formule ( 1) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables On peut citer en particulier lorsque R 2, R 3 ou R 4 présentent une fonction acide les sels de sodium, potassium, calcium, d'amine comme la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité 1 6 pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I), tel que précédemment défini, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires en particulier l'hypertension et l'insuffisance cardiaque caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) telle que précédemment définie, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable Selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule ( 1) soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 400 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg pour une administration par voie parentérale. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule ( 1) et 1 7 leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier sous forme de gélules ou de comprimés par voie orale ou sous forme de soluté injectable par voie parentérale. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules dosées de 1 à 400 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0, 01 à 50 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: oxo-3 heptanoate d'éthyle Formule (Il): R 1 = n-Butyi R 1 o = Ethyl 70 g d'acide de Meldrum sont dissous dans 200 ml de dichlorométhane en présence de 78,5 ml de pyridine, le mélange est refroidi à O C et 64, 5 g de chlorure d'acide de l'acide valérique sont ajoutés goutte à goutte à cette température A la fin de l'addition le mélange est abandonné à température ambiante et agité pendant deux heures La solution est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique dilué, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 110 g d'une huile utilisée telle quelle pour la suite Cette huile est dissoute dans 400 ml d'éthanol absolu et le mélange est chauffé au reflux durant deux heures et abandonné une nuit à température ambiante L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu huileux est distillé à pression réduite pour donner 63,3 g d'oxo-3 heptanoate d'éthyle sous forme d'un liquide de point d'ébullition Eb 2 O = 115-120 C. Exemple 2: oxo-3 hexanoate d'éthyle Formule ( 11): R 1 = n-Propyl Ro 10 = Ethyl Préparé selon le même mode opératoire que l'exemple 1. Liquide de point d'ébullition Eb 2 O = 95-100 C Exemple 3: (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle Formule (IV): R 1 = n-Butyl V = NO 2 R 1 o = Ethyl 57,3 g d'oxo-3 heptanoate d'éthyle sont dissous dans 300 ml d'éthanol Une solution d'éthylate de sodium préparée par addition de 7,7 g de sodium dans 50 ml d'éthanol est ajoutée et le mélange est agité durant minutes à température ambiante 72 g de bromure de nitro-4 benzyle sont alors ajoutés par portions et le mélange est ensuite agité deux heures à températures ambiante puis deux heures au reflux L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu obtenu est repris à l'eau puis extrait au chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide L'huile obtenue est reprise dans un mélange ether pentane et les cristaux formés sont essorés afin d'céliminer le dérivé dibenzylé (F = C) , les eaux mères concentrées sous vide à 120 C pour éliminer le cétoester non substitué de départ, donnent 69,2 g de (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 4: (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle Formule (IV): R 1 = n-Propyl V = NO 2 Rio = Ethyl Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3 à partir de l'oxo-3 hexanoate d'éthyle préparé à l'exemple 2. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 5: (Méthoxy carbonyl-2 ' biphényl yl-4)rrmthyl-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle Formule (IV): Ri = n-Butyl V = R O = Ethyl Me O 2 C Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3 à partir de l'oxo-3 heptanoate d'éthyle préparé à l'exemple 1 et du (bromométhyl-4 ' biphényl- yl-2) carboxylate de méthyle. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Préparation du (bromométhyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle A) (Méthyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle. A 300 ml de méthanol refroidi à O C, sont ajoutés 15 mi de chlorure d'acétyle Le mélange est agité 10 minutes à cette température puis 15 g d'acide (Méthyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylique, préparé selon MEYERS A I; MIHELICH E D, J Am Chem Soc, 1975, 97 ( 25), 7383 à partir du bromure de (méthyl-4 phényl) magnésium sur la (méthoxy-2 phényl)-2 diméthyl-4,4- oxazolidine-1,3-, sont ajoutés Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 4 heures, les solvants sont évaporés sous vide pour donner 16 g de (méthyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. B) (bromométhyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle. 16 g de (méthyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle préparés en A) sont dissous dans 120 ml de tetrachlorure de carbone en présence de 12,6 g de N-bromo succinimide et de 0,5 g de peroxyde de benzoyle Le mélange est porté au reflux durant 6 heures, les cristaux sont filtrés et la solution restante est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium puis évaporée sous vide Le résidu est repris à l'éther puis la solution est filtrée sur charbon et évaporée sous vide pour donner 14,5 g de (bromométhyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 6: (Cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle Formule (IV): R 1 = n-Butyl V = R 10 = Ethyl NC g d'oxo-3 heptanoate d'éthyle préparé à l'exemple 1 sont dissous dans 200 ml d'éthanol Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 2 g de sodium dans 20 ml d'éthanol est rajoutée et le mélange est agité 5 minutes à température ambiante 6,6 g de bromométhyl-4 ' cyano-2 biphényl sont ajoutés et le mélange est chauffé 6 heures au reflux Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu obtenu est repris à l'eau et extrait à l'ether. La phase organique est évaporée et chauffée à 120 C sous vide afin d'éliminer le céto-ester de départ non substitué, pour donner 8,2 g de (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite. Préparation du bromométhyl-4 ' cyano-2 biphényl A) Méthyl-4 ' cyano-2 biphényl: 18,5 g d'acide (méthyl-4 ' biphényl-yl-2) carboxylique préparé comme à l'exemple 5 A), sont chauffés au reflux dans 60 ml de chlorure de thionyle pendant deux heures Le chlorure de thionyle est concentré sous vide et le résidu est versé sur une solution à 28 % d'hydroxyde d'ammonium, le mélange est agité pendant 30 minutes et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'éther puis séchés pour donner 14,5 g de (méthyl-4 ' biphénylyl- 2) carboxamide sous forme de cristaux de point de fusion 128 C Ces cristaux sont repris dans 50 ml de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé 3 heures au reflux puis concentré sous vide pour donner 9 g de méthyl-4 ' cyano-2 biphényl sous forme de cristaux de point de fusion 45- 46 C. B) Bromométhyl-4 ' cyano-2 biphényl 7,9 g de méthyl-4 ' cyano-2 biphényl préparé en A) sont dissous dans 100 ml de tétrachlorure de carbone en présence de 7,3 g de N-bromo succinimide et de 0,3 g de peroxyde de benzoyle Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures et les cristaux sont filtrés, la solution restante est concentrée sous vide et le résidu est cristallisé dans l'éther pour donner 6,6 g de bromométhyl-4 ' cyano-2 biphényl sous forme de cristaux de point de fusion 115-118 C. Exemple 7: Méthyl-1 n-Butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole Formule (Vil): R 1 = n-Butyl R 2 = CH 3 V = NO 2 g de (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle préparé à l'exemple 3 sont dissous dans 150 ml d'éthanol et 4 ml de méthyl hydrazine sont ajoutés Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures. L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est alors lavée plusieurs fois avec une solution de soude diluée et les fractions aqueuses combinées sont acidifiées par le dioxyde de soufre, puis extraites au chloroforme La phase chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans l'éther Les cristaux sont essorés et recristallisés dans l'acétate d'éthyle pour donner 10,9 g de méthyl-1 n-Butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole sous forme de cristaux de point de fusion 136 C. Exemple 8: Méthyl-1 n-Propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole Formule (VII): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 3 V = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir du (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle préparé à l'exemple 4. Cristaux de point de fusion 174 C. Exemple 9: n-Propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole Formule (VII) : R 1 = n-Propyl R 2 = H V = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir du (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle préparé à l'exemple 4 et de l'hydrazine. Cristaux de point de fusion 196 C. Exemple 10: (Ethoxy carbonyl méthyl)-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole Formule (Vili): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 2 CO 2 Et V = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir de l'hydrazinoacétate d'éthyle. Cristaux de point de fusion 134 C. Exemple 11: (Trifluoro-2,2,2 éthyl)-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole Formule (VII): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 2 CF 3 V = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir de la (trifluoro-2,2,2 éthyl) hydrazine. Cristaux de point de fusion 160 C. Exemple 12:Méthyl-1 n-Butyl-3 (méthoxy carbonyl-2 ' biphényl-yl-4)méthyl 4 hydroxy-5 pyrazole Formule (V Iil) R 1 = n-Butyl R 2 = CH 3 V = CH 3 02 C Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir du (méthoxy carbonyl-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle préparé à l'exemple 5. Cristaux de point de fusion 108 C. Exemple 13:M 6thyl-1 n-Butyl-3 (cyano-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-4 hydroxy- pyrazole Formule (VII): R 1 = n-Butyl R 2 = CH 3 V = Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir du (cyano- 2 ' biphényl-yl-4) méthyl-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle préparé à l'exemple 6. Cristaux de point de fusion 138 C. Exemple 14:lMéthyl-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 loxyacétate d'éthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = Méthyl R 3 = CH 2 CO 2 EtR 4 = NO 2 22,4 g de méthyl-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole préparé à l'exemple 8 sont dissous dans 200 ml d'acétone et 8,7 g de carbonate de sodium sont ajoutés ainsi que 9,2 ml de bromo acétate d'éthyle Le mélange est porté au reflux pendant 5 heures et les solvants sont concentrés à sec Le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'éther La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu obtenu est repris à l'éther isopropylique et les cristaux obtenus sont essorés pour donner 9 g de lméthyl-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 oxo- 5 pyrazol-yl-2 l acétate d'éthyle de point de fusion 62 C. Les eaux mères sont concentrées et l'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice dans un éluant dichlorométhane/acétone ( 90/10) pour donner 10 g de lméthyl-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 60-61 C. Exemple 15: lMéthyl-1 n-Butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle Formule (I): R 1 = n-Butyl R 2 = Méthyl R 3 = CH 2 CO 2 Et R 4 = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14. Cristaux de point de fusion 68 C. Exemple 16: ln-propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = H R 3 = CH 2 CO 2 Et R 4 = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14. Cristaux de point de fusion 116 C. Exemple 17:lMéthyl-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl) 4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate de méthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = méthyl R 3 = CH 2 CO 2 Me R 4 = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14. Cristaux de point de fusion 58 C. Exemple 18: l(trifluoro-2,2,2 éthyl)-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 pyrazol- yl-5 l oxyacétate de méthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 2 CF 3 R 3 = CH 2 CO 2 Me R 4 = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14. Cristaux de point de fusion 73 C. Exemple 19: lMéthyl-1 n-butyl-3 (méthoxy carbonyl-2 ' biphényl-yl-4) méthyl- 4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle Formule (I): Ri = n-Butyl R 2 = Méthyl R 3 = CH 2 CO 2 Et R 4 Me O 2 $ Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 20: lMéthyl-1 n-butyl-3 (cyano-2 ' biphényl-yl-4)méthyl-4 pyrazol- yl-5 l oxyacétate d'éthyle Formule ( 1): R 1 = n-Butyl R 2 = Méthyl R 4 = N Oll R 3 = CH 2 CO 2 Et Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 21: lMéthyl-1 n-butyl-3 (amino-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle Formule (IX): R 1 = n-Butyl R 3 = CH 2 CO 2 Et R 2 = Méthyl V = NH 2 3,4 g de lméthyl-1 n-butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle préparé à l'exemple 15 sont dissous dans 50 ml d'éthanol absolu en présence de 500 mg de Nickel de Raney Le mélange est hydrogéné à pression et à température ordinaire et quand la prise d'hydrogéne a cessé, le catalyseur est filtré, l'éthanol est évaporé sous vide et le résidu est repris au pentane pour donner 2,9 g de lméthyl-1 n-butyl-3 (amino-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion *650 C. Exemple 22: lMéthyl-1 n-propyl-3 (amino-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-51 oxyacétate d'éthyle Formule (IX): R 1 = n-Propyl R 2 = Méthyl R 3 = CH 2 CO 2 Et V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Cristaux de point de fusion 103 C. Exemple 23:lMéthyl-1 n-propyl-3 (amino-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate de méthyle Formule (IX): R 1 = n-Propyl R 2 = Méthyl R 3 = CH 2 CO 2 Me V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 24: l(trifluoro-2,2,2 éthyl)-1 n-propyl-3 (amino-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate de méthyle Formule (IX): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 2 CF 3 R 3 = CH 2 CO 2 Me V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Cristaux de point de fusion 63 C. Exemple 25:(Ethoxy carbonyl méthyl)-1 n-propyl-3 (amino-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole Formule (IX): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 2 CO 2 Et R 3 =H V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 26: ln-propyl-3 (amino-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-51 oxyacétate d'éthyle Formule (IX): R 1 = n-Propyl R 3 = CH 2 CO 2 Et R 2 =H V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 27: lMéthyl-1 n-butyl-3 ((carboxy-2 benzoyl amino)-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle Formule (I): R, = n-butyl R 2 = Méthyl CO 02 H NH-C O R 3 CH 2 C 02 Et R 4 = il o 3 g de lMéthyl-1 n-butyl-3 (amino-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle, préparé à l'exemple 21, sont dissous dans 50 ml d'acétonitrile. 1,3 g d'anhydride phtalique sont ajoutés et le mélange est abandonné à température ambiante pendant une nuit Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'ether isopropylique et séchés pour donner 2,5 g de lMéthyl-1 n- butyl-3 ((carboxy-2 benzoyl amino)-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 140-141 C. Selon le même mode opératoire nous avons préparé les exemples suivants: Exemple 28: lMéthyl-1 n-propyl-3 ((carboxy-2 benzoyl amino)-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate de méthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 3 R 3 = CH 2 CO 2 Me o Cristaux, sous forme de sel de dicyclohexylamine, de point de fusion 173-174 C. Exemple 29: lMéthyl-1 n-propyl-3 ((carboxy-2 benzoyl amino)-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 3 o R 3 = CH 2 CO 2 Et HO 2 Cristaux de point de fusion 139-140 C. Exemple 30: lMéthyl-1 n-propyl-3 ((carboxy-2 dichloro-3,6 benzoyl amino)- 4 benzyl)-4 pyrazol-yl-51 oxyacétate d'éthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 3 Cl NH R 3 = CH 2 CO 2 Et Cristaux sous forme de sel de dicyclohéxylamine, de point de fusion 1 99-200 C. Fxemple 31: lMéthyl-1 n-propyl-3 ((carboxy-2 dichloro-3,6 benzoyl amino)- 4 benzyl)-4 pyrazol-yl-51 oxyacétate de méthyle Formule (I): R 1 = nPropyl R 2 = Méthyl NH - R 4 = R 3 = CH 2 CO 2 Me Cristaux de point de fusion 150-151 C. Exemple 32: l(trifluoro-2,2,2 éthyl)-1 ln-propyl-3 ((carboxy-2 dichloro-3, 6- benzoyl amino)-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate de méthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl R 3 = CH 2 CO 2 Me R 2 = CH 2 CF 3 O CI NH C R 4 = HO 2 C I CI Cristaux de point de fusion 169-170 C. Exemple 33: l(trifluoro-2,2,2 éthyl)-t n-propyl-3 ((carboxy-2 benzoyl amino)-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-51 oxyacétate de méthyle Formule (I): R 1 = n-Propyl NH - R 4 = R 3 = CH 2 CO 2 Me R 2 = CH 2 CF 3 o Il Cristaux de point de fusion 189-192 C. Exemple 34: Acide ln-propyl-3 ((carboxy-2 benzoyl amino)-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-51 oxyacétique il i Cl Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = H NHC R 3 = CH 2 CO 2 H R= HO 2 0,9 g de ln-propyl-3 (amino-4 benzyl)-4 pyrazolyl-5 l oxyacétate d'éthyle préparé à l'exemple 26 sont dissous dans 20 ml d'acétonitrile en présence de 0,45 g d'anhydride phtalique Le mélange est abandonné à température ambiante durant une nuit L'acétonitrile est évaporé sous vide et le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle/ether pour donner des cristaux que l'on essore Ces cristaux sont dissous dans du dichlorométhane et la solution est lavée plusieurs fois avec une solution de soude 1 N Les phases aqueuses combinées sont acidifiées par barbottage de dioxide de soufre et les cristaux obtenus sont essorés et séchés pour donner 0,5 g d'acide ln-propyl-3 ((carboxy-2 benzoyl amino)-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétique sous forme de cristaux de point de fusion 170- 171 C. Exemple 35: Acide llMéthyl-1 n-propyl-3 (carboxy methyl oxy)-5 pyrazol-yl -41 méthyl phényl-yi-4 l amino carbonyl-2 benzène sulfonique Formule (I): R 1 = n-Propyl R 2 = CH 3 o R 3 = CH 2 CO 2 H R NH H 035 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 34 à partir de l'anhydride benzosulfonique. Cristaux de point de fusion 168-170 C. Exemple 36: Acide lMéthyl-1 n-butyl-3 hydroxy-5 pyrazol-yl -4 l méthyl-4 ' biphényl-2 carboxylique Formule (I): R 1 = n-Butyl R 2 = Méthyl R 3 =H R 4 = Hq C 1,5 g de Méthyl-1 n-butyl-3 hydroxy-5 (méthoxycarbonyl-2 ' biphényl- yl-4) méthyl-4 pyrazole préparé à l'exemple 12 sont mis en suspension dans 15 ml d'une solution de soude 1 N et agités une heure à 40 C La solution est lavée au dichlorométhane puis acidifiée par barbottage de dioxyde de soufre et extraite au dichlorométhane La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide Le résidu est dilué dans l'acétate d'éthyle et extrait avec une solution de bicarbonate de sodium puis acidifiée par le dioxyde de soufre et les cristaux obtenus sont essorés puis séchés pour donner 1,lg d'acide lMéthyl-1 n-butyl-3 hydroxy- 5 pyrazol-yl-41 méthyl-4 ' biphényl-2 carboxylique sous forme de cristaux de point de fusion 228-30 C. Exemple 37: Acide lMéthyl-1 n-butyl-3 (carboxy-2 ' biphényl-yl-4) méthyl4 pyrazol-yl-5 l oxyacétique Formule (l): R 1 = n-Butyl R 2 =CH 3 R 3 = CH 2 CO 2 H R 4 I-OC 2,6 g de lMéthyl-1 n-butyl-3 (méthoxycarbonyl-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-4 pyrazol-yl-5) oxyacétate d'éthyle préparé à l'exemple 19 sont dissous dans 30 ml d'éthanol lg de soude en pastille est rajouté ainsi que mi d'eau et le mélange est agité à température ambiante durant deux heures puis chauffé 3 heures à 50-55 C Après refroidissement la solution est diluée à l'eau et lavée à l'ether, la phase aqueuse est acidifiée par barbottage de dioxyde de soufre et extraite au chloroforme La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/ether en donnant 2 g cd'acide lMéthyl-1 n-butyl-3 (carboxy-2 ' biphényl-yl-4) méthyl-4 pyrazol-yl-5 l oxyacétique sous forme de cristaux de point de fusion 153-154 C. Exemple 38: Méthyl-1 n-butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 méthoxy carbonyl oxy-5 pyrazole Formule (I): R 1 = n-Butyl R 2 =Méthyl R 3 = C -O Me R 4 = NO 2 = 12 g de Méthyl-1 n-butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole préparé à l'exemple 7 sont dissous dans 120 ml de dichloro-1,2-éthane en présence de 6 ml de triéthylamine 3,3 g de chloroformiate de méthyle sont ajoutés goutte à goutte et le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis 4 heures au reflux La solution est lavée à l'eau après refroidissement, puis elle est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice dans un éluant dichlorométhane/acétone ( 95/5) pour donner 6,6 g de Méthyl-1 n-butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 méthoxy carbonyl oxy-5 pyrazole sous forme de cristaux de point de fusion 44-47 C. Exemple 39: Méthyl-1 n-butyl-3 (amino-4 benzyl)-4 méthoxy carbonyl oxy -5 pyrazole Formule (IX): R 1 =n-Butyl R 2 =Méthyl R 3 =C O Me V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de rexemple 21. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 40: Acide llMéthyl-1 n-butyl-3 hydroxy-5 pyrazolyl -4 lméthyl phényl-yl-4 l amino carbonyl-2 dichloro-3,6 benzoique Formule (I): R 1 = n-Butyl R 3 = H R 2 =Méthyl Cl NHC 1 R 4 = 8: Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27. Cristaux de point de fusion 172-174 C. Exemple 41: Acide lléthoxy carbonyl methyl-1 n-propyl-3 hydroxy-5 pyrazol-yl-4 l méthyl phényl-yl-4 l amino carbonyl-2 dichloro- 3,6 benzoique Formule (I): R 1 = n-propyl R 3 = H R 2 = CH 2 CO 2 Et Cl NHC R 4 =C R 4 HO 2 C / r (I Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27. Cristaux de point de fusion 150-153 C. Exemple 42: lethoxy carbonyl méthyl-1 n-propyl-3 (nitro-4 benzyl) 4 pyrazol-y I-51 oxyacétate d'éthyle Formule (I): R 1 = n-propyl R 2 = CH 2 C 02 Et R 3 = CH 2 CO 2 Et R 4 = N 02 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 43: léthoxy carbonyl méthyl-1 n-propyl-3 (amino-4 benzyl) 4 pyrazol-yl-5 l oxyacétate d'éthyle Formule (IX): Ri = n-propyl R 2 = CH 2 CO 2 Et R 3 = CH 2 CO 2 Et V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 44: Acide ll(Ethoxy carbonyl méthyl)-1 n-propyl-3 (Ethoxy carbonyl methyl oxy) 5 pyrazol-yl-4 l méthyl phényl-yl-4 l amino carbonyl- 2 dichloro-3,6 benzoique Formule (I): R 1 = n-propyl R 2 = CH 2 CO 2 Et Cl NHC R 3 = CH 2 CO 2 Et R 4 = HO 2 C (I Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27. Cristaux de point de fusion 189-191 C Sous forme de sel de dicyclohexylamine. Exemple 45: Acide llMéthyl-1 n-propyl-3 (Ethoxy carbonyl méthyl oxy) 5 pyrazol-yl-4 l méthyl phényl-yl-4 l amino carbonyl2 benzène sulfonique. Formule (I): R 1 = n-propyl R 2 =Méthyl NHC R 3 = CH 2 CO 2 Et R 4 C 1 -3 S Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27. Cristaux de point de fusion 203-205 C. Exemple 46: N-llMéthyl-1 n-butyl-3 (nitro-4 benzyl) 4 pyrazol-yl-5 l oxyacétyll morpholine Formule (I): R 1 = n-butyl R 2 = Méthyl R 3 = CH 2 C-N O R 4 = NO 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 14 à partir de la N- (chloro acétyl) morpholine. Cristaux de point de fusion 98 C. Préparation de la N-(chloro acétyl) morpholine 21,7 g de morpholine sont dissous dans 250 ml de dichlorométhane et la solution obtenue est refroidie par un mélange glace/eau. 14,1 g de chlorure de chloroacétyle sont ajoutés goutte à goutte en maintenant la température a O C puis le mélange est agité 3 heures à température ambiante et lavé avec une solution diluée d'acide chlorhydrique La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 29,8 g de N-(chloro acétyl) morpholine sous forme d'une huile de pureté suffisante pour la suite. Exemple 47: N-llMéthyl-1 n-butyl-3 (amino-4 benzyl) 4 pyrazol-yl-51 oxyacétyll morpholine Formule (IX): R 1 = n-butyl R 2 = Méthyl R 3 =CH 2 C-N O V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Cristaux de point de fusion 130 C. Exemple 48: N-llM 6thyl-1 n-butyl-3 l(sulfoxy-2 benzoyl amino) 4 benzyll4 pyrazol-yl-5 l oxyacétyll morpholine Formule (I): R 1 = n-butyl R 2 = Méthyl O R 3 = CH 2 C-N O R 4 = NH 1 HO 35 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27. Cristaux de point de fusion 236-237 C. Exemple 49: lMéthyl-1 n-butyl-3 (nitro-4 benzyl) 4 pyrazol-yl-51 oxy-2 éthanol Formule ( 1): Ri = n-butyl R 2 = Méthyl R 3 = CH 2 CH 2 OH R 3 = NO 2 12 g de méthyl-1 n-butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 hydroxy-5 pyrazole préparé à l'exemple 7 sont dissous dans 150 ml de butanone-2 4,6 g de carbonate de sodium et 6 g de bromo-2 éthanol sont rajoutés et le mélange est chauffé 12 heures au reflux Après refroidlssement la solution est concentrée puis reprise à l'eau et le p H est rendu alcalin par addition de soude diluée Après extraction au dichlorométhane la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un éluant acétate d'éthyle/acétone ( 6/4) pour donner 5 g de lméthyl1 n- butyl-3 (nitro-4 benzyl)-4 pyrazol-yl-5 l oxy-2 éthanol sous forme de cristaux de point de fusion 81 C. Exemple 50: lMéthyl-1 n-butyl-3 lamino-4 benzyl) 4 pyrazol-yl-5 l oxy-2 éthanol Formule (IX): R 1 = n-butyl R 3 = CH 2 CH 2 OH R 2 = Méthyl V = NH 2 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Huile utilisée telle quelle pour la suite. Exemple 51: Acide llMethyl-1 n-butyl-3 lhydroxy éthyloxy) 5 pyrazol-yl-4 l methyl phenyl-yl-4 l amino carbonyl-2 benzène sulfonique. Formule (I): R 1 = n-butyl R 3 = CH 2 CH 2 OH R 2 = Méthyl o R 4 = NHI HO 35 Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27. Cristaux de point de fusion 170-171 C. TABLEAU CH 3 Exemple 27 UP 221-1 C 02 Et Exemple 28 Exemple 29 CH 3 CH 2 CO 2 Me CH 2 CO 2 Et UP 221-6 UP 221-11 Exemple 30 NCH 3 CH 2 CO 2 Et UP 221-13 Exemple 31 c Exemple 32 CH 2 CO 2 Me UP 221-12 -CF 3 -0 CH 2 CO,2 Me UP 221-7 C 1 Exemple 33 Exemple 34 O Exemple 35 -O CH 2 CO 2 Me -0 CH 2 CO 2 H H 3 -O CH 2 CO 2 H UP 221-4 UP 221-16 UP 221-14 Exemple 36 UP 221-15 Exemple 37 UP 221-17 Exemple 40 UP 221-18 Cl Et Exemple 41 UP 221-19 Et Exemple 44 c Exemple 45 ) CH 2 CO 2 Et CH 2 C 02 Et UP 221-20 UP 221-21 s 1 CH 3 Exemple 48 Exemple 51 CH 2-C-N O UP 221-22 CH 3 CH 2 CH 2 OH UP 221-23 PHARMACOLOGIE 1 Principe L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de l'angiotensine Il est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il, chez le rat. 2 Mode opératoire Une aliquote d'un homogénat de surrénales de rat incube en présence d'une concentration unique de l 1251 l SIAII (Sarl, Tyr 4, lie 8 - angiotensine 11), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il, et de deux concentrations d'agents compétiteurs ( 10-5 M, 10-7 M), durant 60 min à 250 C. La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre La liaison non spécifique est déterminée en présence d'angiotensine Il. 3 Expression des résultats Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il. 4 Résultats Produit % de déplacement du Ilgand marqué de l'exemple 1 E-5 M 1 E-7 M 27 92 39 28 82 34 29 80 40 96 63 31 93 60 32 98 52 33 94 26 TOXICOLOGIE Les produits des exemples décrits présentent, après administration par voie orale, une excellente tolérance. Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg. CONCLUSIONS Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à l'angiotensine Il A ce titre ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies o l'angiotensine Il est impliquée, en particulier dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque, à des posologies de 1 à 400 mg par voie orale et 0 01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour. REVENDICATIONS 1 Dérivés d'oxypyrazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): N-N R 2 R 9 oz 3 R ,CH 2 R 4 Dans laquelle: R 1 est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. R 2 est l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, un groupement -(CH 2)m-COOR 5 ou un groupement -CH 2-(CH 2)m-O-Rs 5, m étant un nombre entier de O à 5, R 5 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de I à 6 atomes de carbone. R 3 est l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement -(CH 2)n-COOR 6, un groupement -CH 2- (CH 2)n-CN, un groupement -CH 2-(CH 2)n-O-R 6, un groupement -CO-R 6, n étant un nombre entier de O à 5, R 6 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, R 3 peut encore représenter un groupement -(CH 2)p-CO-N R 7 R 8, p étant un nombre entier de O à 5, R 7 et R 8 étant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieursde 1 à 6 atomes de carbone ou pouvant former avec l'atome _ d'azote un hétérocycle de 5 à 7 atomes comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine ou une pipérazine. R 4 peut représenter un groupement nitro, amino, -COOR 9, R 9 étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou les radicaux suivants: R 900 C CF 35 O 2 * 1 02 N o NH- H 2 N O Il -NH-C F 3 SO HN P OOC' Il x -C-NH Dans lesquels R 9 à la même signification que ci-dessus et X et Y peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un radical alkoxy. Ainsi que leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 1 est un groupement n-butyle ou n-propyle. 3 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 2 est un groupement méthyle. 4 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 2 est un groupement trifluoro-2,2,2-éthyle. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 3 est un groupement acétate d'éthyle ou acétate de méthyle. 6 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 4 est un groupement carboxy-2 benzoyl amino ou carboxy-2 dichloro-3,6 benzoyl amino. 7 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 4 est un o Il NH C \v O H 035/ CF l groupement carboxy-2 phényl. 8 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés de formule: NNCH 3 N-N CH 3 O"COOC 2 H 5 O v N I H COCH N N,,CH 2-CF 3 ocy Coo CH 3 I H COCH NN Cl H 3 N-N' c OICOC 2 =H DEJA% N 3 O, 1 J H N-N' CH 3 O-,cx COOC 2 H O 1 H COCH Cl c Ab% N-N, H 3 L O C H 0-'CC NCN 9 Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que le cycle oxypyrazole est préparé par action d'une hydrazine de formule H 2 N-NH-R 2, R 2 étant défini comme ci-dessus sur un céto ester de formule R Od-CHCOOR 10, R 1 étant défini comme ci-dessus, R 1 o étant un alkyle inférieur optimalement un éthyle ou un méthyle, V étant un groupement fonctionnel permettant d'accéder comme il est décrit aux groupements R 4 définis comme ci-dessus. La O substitution du cycle oxypyrazole sera effectuée par action d'un composé de formule Z-R 3, Z étant un atome d'halogène optimalement chlore ou brome en présence d'une base dans un solvant approprié. Intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés d'oxypyrazole de formule ( 1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, utilisent notamment pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 9 caractérisés en ce qu'ils représentent la formule (VII): Ri Formule (VII) dans laquelle R 1, R 2 et V sont définis comme ci-dessus. 11 Intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés d'oxypyrazole de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, utilisent notamment pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 9 et 10 caractérisés en ce qu'ils représentent la formule (IV): Ri COOR 10 V' Formule (IV) R 1 et Ro 10 étant définis comme ci-dessus et V représente dans ce cas un carboxy-2 phényl, un cyano-2 phényl ou un nitro-2 phényl. 12 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 13 Composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires notamment l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 14 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans l'une quelconque des revendications I à 8, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparation injectables dosées de 0,01 à 50 mg.