FR 2649705 A2 19910118 FR 8909484 A 19890713 L'invention décrite dans le brevet principal concerne des nédicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule dans laquelle - soit R1 représente un radical polyfluoroalcoxy (1-4C), tertbutyle, triméthylsilyle ou trifluorométhylthio, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, - soit R1 représente un radical polyfluoralcoxy (1-4C), R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle (1-4C) ou amino, soit R1 représente un radical polyfluoroalcoxy (1-4C), R2 représente un radical amino et R3 représente un atome d'hydrogène, les composés nouveaux de formule (I), leurs sels et leurs procédés de préparation. La présente invention concerne de nouveaux médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) dans laquelle - soit R1 représente un radical trifluoro -2,2,2 éthyle ou pentafluoroéthyle et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, - soit R1 représente un radical polyfluoroalcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical diméthylamino ou dialkylaminoalkylthio ou un sel d'un tel composé. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les portions alkyle et alcoxy contienneFt 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. La présente demande concerne également les composés de formule (I) et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro -2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro -1,1,2,2 éthoxy. Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par action de brome et d'un thiocyanate de métal alcalin sur une amine de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 200C. Comme thiocyanate de métal alcalin, on utilise de préférence le thiocyanate de potassium. Les amines de formule (II) peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet DE 2 606 982 et dans les exemples.décrits ci-après. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels) Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convul sifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques ou le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie ol ivopontocérebelleuse . L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.54, 229-238 (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975). Leur DE5O est inférieure à 10 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophylline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis B-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 2,1 g de (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 aniline dans 25 cm3 d'acide acétique, on ajoute 2,3g de thiocyanate de potassium et on agite pendant 10 minutes à une temperature voisine de 20 C. A la solution ainsi obtenue, on verse goutte à goutte, en 35 minutes, une solution de 0,6 cm3 de brome dans 30 cm3 d'acide acétique à une température comprise entre 200C et 350C. On agite ensuite pendant 16 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'eau et de glace (150 cm3), alcalinisé avec 35 cm3 d'ammoniaque à 28 t et extrait 3 fois avec 170 cm3 d'acétate d'éthyle au total. Après décantation, la solution organique est lavée à l'eau distillée jusqu'à pH8, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à 50 C sous pression réduite (20mm de mercure ; 2,7 kPa). Après purification sur une première colonne de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), on obtient un solide beige (1,7 g) fondant à 1750C, qui est chromatographié sur silice en utilisant cette fois un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes). On récupère ainsi 0,8 g de (trifluoro-2,2,2 éthyl)-6 benzothiazolamine -2 fondant à 1860C. La (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 aniline a été préparée de la façon suivante: à une solution de 3,8 g de (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 nitrobenzène dans 20 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,17 g de charbon palladié à 10 t de palladium et on verse goutte à goutte, en 20 minutes, sous agitation, une solution de 1,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 10 cm3 d'éthanol ; on chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 15 minutes et on laisse la température revenir vers 200C. On filtre le catalyseur, concentre au demi le filtrat sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), ajoute 30 cm3 d'eau et extrait avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle au total. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu d'évaporation (2,7 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient 2,3 g de (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 aniline sous forme d'huile jaune utilisée directement dans l'étape de cyclisation. Le (trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 nitrobenzène peut être préparé selon les méthodes décrites par S.A. FUQUA et coll., J. Org. Chem., 30, 1027 (1965), L.M. YAGUPOLSKII et coll., Synthesis, (11), 932 (1980), I. KUMADAKI et coll., J. Org. Chem., 53, 3637 (1988). EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 14,6 g de pentafluoroéthyl-4 aniline, de 14 g de thiocyanate de potassium et de 3,6 cm3 de brome dans 150 cm3 d'acide acétique. Après purification sur colonne de silice avec comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), on obtient un solide jaune (17 g) que l'on transforme en chlorhydrate par action d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther éthylique. Le précipité obtenu (16 g) est recristallisé dans un mélange de 100 cm3 d'acétone et 60 cm3 d'éthanol. On obtient 3,8 g de chlorhydrate de pentafluoroéthyl-6 benzothiazolamine-2 fondant à 1910C. La pentafluoroéthyl-4 aniline peut etre préparée selon la méthode décrite dans le brevet DE 2 606 982. EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2g de diméthylamino-2 trifluorométhoxy-4 aniline, de 3,5 g de thiocyanate de potassium dissous dans 30 cm3 d'acide acétique et de 1,45g (0,47 cm3) de brome. L'agitation est maintenue, pendant 12 heures, à cette température. Le mélange est évaporé à sec à 80 C sous pression réduite (20mu de mercure ; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est repris par 100 cm3 d'eau et le pH est amené à 9-10 par de la soude concentrée (ION). Après extraction par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lavage des phases réunies par deux foix 20 cm3 d'eau, séchage sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporation à sec à 400C sous pression réduite (20 n de mercure ; 2,7 KPa) on isole une huile brune qui est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5- 1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes). On isole un solide qui est dissous dans 30 cm3 d'éther éthylique et on y additionne de l'éther chlorhydrique (6,2N) jusqu'à précipitation totale. On isole ainsi 0,7 g de diméthylamino-4 trifluorométhoxy-6 benzothiazolamine-2 sous forme de dichlorhydrate fondant à 1840C. La diméthylamino-2 trifluorométhoxy-4 aniline peut être préparée de la façon suivante : 2,9 g de diméthylamino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide et 40 cm3 d'acide sulfurique concentré (10N) dissous dans 40 cm3 d'eau sont chauffés à 80 C pendant 2 heures. Après addition de 80 cm3 d'eau, neutralisation par de la soude concentrée (10N) jusqu'à pH11 et extraction par deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on isole 2 g de diméthylamino-2 trifluorométhoxy-4 aniline se présentant sous forme d'une huile brune. Le diméthylamino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide peut être préparé de la façon suivante : à 4,68 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide et 6 g de paraformaldéhyde dissous dans 120 dm3 d'acide acétique on additionne, sous agitation, à une température voisine de 2oOC, 6,1 g de cyanoborohydrure de sodium pendant 1 heure. Le mélange est agité 12 heures à une température voisine de 200C. Après refroidissement à cette température et addition de 120 cm3 d'eau, neutralisation par de la soude concentrée (10N) jusqu'à pH9 et extraction par deux fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle on isole une huile qui est purifiée par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec du dichlorométhane comme éluant.On isole ainsi 2,2 g de diméthylamino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide se présentant sous forme d'une huile jaune. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide peut être préparé de la façon suivante : 13,2 g de nitro-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide et 34,8 g de dithionite de sodium dissous dans un mélange de 200 cm3 de dioxanne et 150 cm3 d'eau sont chauffés, sous agitation, à une température de 650C pendant 1 heure. Après refroidissement à une température voisine de 200C, addition de 100 cm3 d'eau, extraction par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et séchage sur du sulfate de magnésium anhydre on isole 5,7 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide fondant à 800C. Le nitro-2 trifluorométhoxy-6 acétanilide peut être préparé de ia façon suivante : à 219 g de trifluorométhoxy-4 acétanilide on ajoute à une température de OOC, sous forte agitation, 755 cm3 d'acide sulfurique concentré (10N). Après agitation de 2 heures à une température proche de 200C, on ajoute à une température de 100C pendant 1 heure un mélange de 245 cm3 d'acide sulfurique concentré (1 ON) et de 64 d d'acide nitrique concentré (11N). Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 200C. On ajoute à cette solution, à une température de 50C, 2,5 litres d'eau.Le solide marron ainsi formé est purifié par flash-chromathographie sur colonne de silice, sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec du dichlorométhane comme éluant. On isole ainsi 11,8 g de nitro-2 trifluoro methoxy-4 acétanilide fondant à 63C. Le trifluorométhoxy-4 acétanilide peut être préparé selon la méthode décrite par W.A.SHEPPARD, J. Org. Chem., 29 (1), 1, 1964. EXEMPLE 4 On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 4 g de (diméthylamino-3 éthylthio)-2 trifluorométhoxy-4 aniline, de 5,5 g de thiocyanate de potassium dissous dans 50 cm3 d'acide acétique et de 2,28 g (0,73 cm3) de brome. L'agitation est maintenue, pendant 12 heures, à cette température. Le mélange est évaporé à sec à 800C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est repris par 10 cm3 d'eau et le pH est amené à 9-10 par de la soude concentrée (ION). Après extraction par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lavage des phases réunies par deux fois 50 cm3 d'eau, séchage par du sulfate de magnésium anhydre et évaporation à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) et recris taltisé dans 40 cm3 d'éther isopropylique. On obtient ainsi 3,2 g de (diméthylamino-3 éthylthio) -4 trifluorométhoxy-6 benzothiazolamine-2, fondant à 1230C La (diméthylamino-3 éthylthio) -2 trifluorométhoxy-4 aniline peut etre préparée de la façon suivante : 4,7 g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 14 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 25 cm3 d'eau sont portés au reflux pendant i2 heures, sous agitation. La solution est ensuite refroidie à une température proche de 200C et on ajoute 2,9 g du chlorhydrate de la chloro-2 éthyl diméthylamine.La solution est portée à une température de 500C pendant 3 heures et ensuite refroidie à une température proche de 20 C. On ajoute 50 cm3 d'eau et on extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 KPa). Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatophraphie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange de dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) comme éluant. On obtient 4 g de (diméthylamino-3 éthylthio)-2 trifluorométhoxy-4 aniline. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut etre préparé selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch.Khim. 33, 2301 (1963). Les médicaments selon l'invention sont consitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que i'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de lieffet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge1 du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, de gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - (trifluoro-2,2,2 éthyl)-6 benzothiazolamine-2 ......... 50 mg - cellulose ..................................... 18 mg - lactose ............................... 55 mg - silice colloïdale ................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique - 10 mg - talc ............................... 10 mg - stéarate de magnésium ........................... 1 mg EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - (diméthylamino-3 éthylthio)-4 trifluorométhoxy-6 benzothiazolamine-2 ............................... 50 mg - lactose ...................................... 104 mg - cellulose .................................... 40 mg - polyvidone ...................................... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique .............................. 22 mg - talc ...................................... 10 mg - stéarate de magnésium ................................. 2 mg - silice colloïdale .................................. 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s. p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - diméthylamino-4 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinamine-2 ............................. 10 mg - acide benzoïque .................................. 80 mg - alcool benzylique ............................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium .............................. 80 mg - éthanol à 95 % .................................. 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ............................ 24 mg - propylène glycol ................................ 1,6 cm3 - eau : g. s. p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule dans laquelle, - soit R1 représente un radical trifluoro -2,2,2 éthyle ou pentafluoroéthyle et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, - soit Ri représente-un radical polyfluoroalcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical diméthylamino ou dialkylaminoalkylthio, étant entendu que les portions alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un sel d'un tel composé avec un acide minéral ou organique. 2 - Médicaments selon la revendication 1 pour lesquels le radical polyfluoroalcoxy est un radical pentafluoroéthoxy, trifluoro -2,2,2 éthoxy, tétrafluoro -1,1,2,2 éthoxy ou trifluorométhoxy. 3 - Composés de formule dans laquelle, - soit R1 représente un radical trifluoro -2,2,2 éthyle ou penta fluoroéthyle et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, - soit R1 représente un radical polyfluoroalcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical diméthylamino ou dialkylaminoalkylthio ainsi que les sels de ces composés avec un acide minéral ou organique. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir du brome et un thiocyanate de métal alcalin sur une amine de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 3, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique.