FR 2656302 A1 19910628 FR 8917046 A 19891222 Nouveau procédé de préparation de dérivés de la 1-phényl imidazoline 2,5-dione. La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des produits de formule (I): (I) R 3 U R 6 R 3 dans laquelle: R 1, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyl- oxy, alkényloxy ou alkynyloxy, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone ou un radical phényle, phénoxy, nitro, trifluorométhyle, acyle de 2 ou 6 atomes de carbone ou un radical carboxy estérifié, R 4, R 5 et R 6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié et ren- fermant au plus 7 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule (II): R 1 Hal R 2- (II) R 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont la signification indiquée ci- dessus et Hal représente un atome d'halogène, avec le produit de formule (III): R 1 HN N-R 4 R 5 (III) R 5 R 6 dans laquelle R 4, R 5 et R 6 ont la signification indiquée ci- dessus, la réaction s'effectuant en présence d'un catalyseur et éventuellement d'un solvant. Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle ou isopro- pyle, mais peut également représenter un radical n-butyle, isobutyle, secbutyle, t-butyle ou n-pentyle, le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle ou pentényle, le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou penty- nyle, le terme radical alkyloxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy ou iso- propyloxy, mais peut également représenter un radical butyloxy linéaire, secondaire ou tertiaire ou un radical n-pentyloxy, le terme radical alkényloxy linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical allyloxy, 1-butényloxy ou pentényloxy, le terme radical alkynyloxy linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical propargyloxy, butynyloxy ou pentynyloxy, le terme radical acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone désigne de préférence un radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle, le terme radical carboxy estérifié désigne de préférence un groupe alkyloxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé de préparation, tel que défini ci-dessus, des produits de formule (I) dans laquelle les radicaux acyles que peuvent représenter R 1, R 2 et R 3 répondent à la formule: C Ra dans laquelle Ra représente ol un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle ou dans laquelle les radicaux carboxy estérifiés que peuvent représenter R 1, R 2 et R 3 répondent à la formule: C O Rb dans laquelle Rb représente or un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone. La présente invention a encore tout particulièrement pour objet le procédé de préparation, tel que défini ci-dessus, du produit de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R 1, R 2 et R 3 représente un atome d'hydrogène et les deux autres représentent un radical trifluorométhyle et un radical nitro respectivement en position 3 et en position 4 sur le cycle phényle, R 4 représente un atome d'hydrogène et R 5 et R 6, identiques, représentent un radical méthyle. Un procédé de préparation de ce composé qui est connu sous la Dénomination Commune Internationale NILUTAMIDE et la marque ANANDRON, est décrit dans le brevet français 2 329 276. En ce qui concerne les produits de formule (II), le terme Hal désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de brome ou d'iode. Le rôle du catalyseur est vraisemblablement de piéger l'halogénure d'hydrogène qui se dégage et ainsi de faciliter la réaction de condensation du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) pour donner le produit recherché. L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini cidessus dans lequel le catalyseur est un métal sous forme native ou oxydée ou une base. Le catalyseur utilisé peut être un métal sous forme native, sous forme d'oxyde métallique ou encore sous forme de sels métalliques Le catalyseur peut également être une base. Quand le catalyseur utilisé est un métal, ce métal peut être du cuivre ou du nickel. Les sels métalliques peuvent être un chlorure ou un acétate. Quand le catalyseur est une base, cette base peut être par exemple la soude ou la potasse. Quand le catalyseur utilisé est une base, du diméthylsul- foxyde peut, si désiré, être ajouté au milieu réactionnel. L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini cidessus dans lequel le catalyseur est choisi parmi l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, le cuivre sous forme native et une base telle que la soude ou la potasse. Le cuivre sous forme native utilisé comme catalyseur est préférentiellement sous forme de poudre. L'invention a particulièrement pour objet un procédé tel que défini cidessus dans lequel le catalyseur est l'oxyde cuivreux. Le solvant utilisé est préférentiellement choisi parmi des éthers à haut point d'ébullition tels que, par exemple, l'oxyde de phényle, le diglyme, le triglyme et le diméthylsul- foxyde mais peut être également, par exemple, une huile à haut point d'ébullition telle que la paraffine ou la vaseline. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un solvant de type éther tel que l'oxyde de phény- le, le diglyme, le triglyme ou le diméthylsulfoxyde. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel le solvant utilisé est l'oxyde de phényle ou le triglyme. Le procédé de préparation du produit recherché défini ci- dessus peut être réalisé sous pression ou à la pression atmos- phérique, à une température préférentiellement élevée. L'invention a ainsi pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température supérieure à 100 C et de préférence supérieure à 150 C. L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini cidessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée pendant plus de 2 heures. L'invention a très précisément pour objet un procédé tel que défini cidessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'oxyde cuivreux, dans le triglyme, à une température supérieure ou égale à 200 C et pendant plus de 3 heures. Les produits de départ de formules (II) et (III), sur lesquels s'exerce le procédé, objet de l'invention, pour l'obtention des produits de formule (I), sont connus et dispo- nibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier. La préparation de produits de fromule (III) est décrite notamment dans les publications suivantes: Zhur Préklad Khim 28, 969-75 ( 1955) (CA 50, 4881 a, 1956) Tétrahédron 43, 1753 ( 1987) J Org 52, 2407 ( 1987) Zh Org Khim 21, 2006 ( 1985) J Fluor Chem 17, 345 ( 1981) ou dans les brevets: allemand DRP 637 318 ( 1935) européen EP 0 130 875 japonais JP 81 121 524. Les produits de formule (III) qui sont des dérivés de l'hydantoïne sont largement utilisés et cités dans la littéra- ture comme par exemple dans les articles suivants: J Pharm Pharmacol, 67, Vol 19 ( 4), p 209-16 ( 1967) J Chem Soc, 74, ( 2), p 219-21 ( 1972) Khim Farm Zh, 67, Vol 1 ( 5) p 51-2 Brevet allemand 2 217 914 Brevet européen 0 091 596 J Chem Soc Perkin Trans 1, 74 ( 2) p 48, p 219-21. Les exemples donnés ci-aprés illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple i: 1-( 3 '-trifluorométhyl 41-nitrophényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione Dans 383,52 millilitres d'oxyde de phényle, sont introduits: 225,60 grammes de 2-nitro 5-chloro trifluorométhylbenzène, décrit par exemple dans le brevet allemand DRP 637-318 ( 1935) et commercialisé par Hoechst R, 128,10 grammes de 5,5-diméthyl hydantoine décrit par exem- ple dans Beil 24, 289 ou Fieser 7, 126 et commercialisé par Aldrich R i et 198,53 grammes d'oxyde cuivreux Le mélange est porté à 200 C pendant 24 heures puis refroidi à 20 C et filtré Le résidu obtenu est rincé à l'oxy- de de phényle puis extrait à l'acétate d'éthyle La phase acétate d'éthyle est concentrée à sec sous vide à 60 C puis reprise par du dichloroéthane ammoniaque et les cristaux blancs à reflets jaunes obtenus sont séchés sous étuve à 60 C pour donner 66,55 grammes de produit brut qui, après purifica- tion dans l'éthanol aqueux, donne 62,55 grammes de produit purifié. Exemple 2: 1-( 3 '-trifluorométhyl 4 '-nitrophényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione Dans 282 millilitres de triglyme, sont introduits: 112,8 grammes de 2-nitro 5-chloro trifluorométhylbenzène, 64,1 grammes de 5,5-diméthyl hydantoine et 33,5 grammes d'oxyde cuivreux Le mélange est porté à environ 215 C 5 C pendant 4 heu- res puis refroidi à 20 C et filtré La solution triglyme est récupérée et à cette solution de triglyme ( 1 V) sont ajoutés de l'ammoniaque 22 Bé (l V), du toluéne ( 1 V) et de l'eau déminéra- lisée ( 4 V), cette solution est alors agitée à 20 C pendant minutes, puis refroidie à environ -10 C et agitée de nou- veau à -10 "C. Aprés lavage et séchage, on obtient 47,6 grammes du produit recherché. Exemple 3: 1-( 3 '-trifluorométhyl 4 '-nitrophényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione Dans 100 millilitres de diméthylsulfoxyde, 12,80 grammes de 5,5-diméthyl hydantoine et 6,28 grammes de potasse sous forme d'écailles sont introduits à 20 C sous agitation: 30 millilitres de diméthylsulfoxyde, et 24,8 grammes de 2-nitro 5-chloro trifluorométhylbenzène. Le mélange est porté à 110 C pendant un temps variable de 3 à 18 heures. Le produit est caractérisé et dosé par chromatographie sur couche mince. Exemple 4: 1-( 3 '-trifluorométhyl 41-nitrophényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione A 96,10 grammes de 5,5-diméthyl hydantoine et 170, 86 grammes de 2-nitro 5-chloro trifluorométhylbenzène, sont ajoutés 71,5 grammes de cuivre sous forme de poudre. Le mélange est porté à 200 C pendant environ 21 heures, la pression étant maintenue à 450 millibares puis refroidi à C et repris dans 480 millilitres d'éthanol. Le produit est caractérisé et dosé par chromatographie sur couche mince de la solution éthanolique. Exemple 5: 1-( 3 '-trifluorométhyl 41-nitrophényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione Dans 288 millilitres d'oxyde de phényle, sont introduits: 96,10 grammes de 5,5-diméthyl hydantoine, 170,86 grammes de 2nitro 5-chloro trifluorométhylbenzène, et 89,40 grammes d'oxyde cuivrique. Le mélange est porté à 190 C pendant environ 23 heures puis refroidi à 20 C et filtré. Le résidu obtenu est caractérisé dans le filtrat d'oxyde de phényle par chromatographie sur couche mince. Les résultats analytiques obtenus pour ces 5 exemples sont identiques à ceux obtenus et indiqués dans le brevet français 2 329 276. REVENDICATIONS 1) Nouveau procédé de préparation des produits de for- mule (I): R 2 (I) R 3 dans laquelle: R 1, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle, alkyl- oxy, alkényloxy ou alkynyloxy, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 7 atomes de carbone ou un radical phényle, phénoxy, nitro, trifluorométhyle, acyle de 2 à 6 atomes de carbone ou carboxy estérifié, R 4, R 5 et R 6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfer- mant au plus 7 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule (II) (II) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont la signification indiquée ci- dessus et Hal représente un atome d'halogène, avec le produit de formule (III): HN N-R 4 R 5 Ré(III) o R 6 dans laquelle R 4, R 5 et R 6 ont la signification indiquée ci- dessus, la réaction s'effectuant en présence d'un catalyseur et éventuellement d'un solvant. 2) Procédé de préparation, selon la revendication 1, des pro- duits de formule (I) dans laquelle l'un des substituants R 1, R 2 et R 3 représente un atome d'hydrogène et les deux autres représentent un radical trifluorométhyle et un radical nitro respectivement en position 3 et en position 4 sur le cycle phényle, R 4 représente un atome d'hydrogène et R 5 et R 6, identiques, représentent un radical méthyle. 3) Procédé tel que défini à la revendication 1 ou 2 dans lequel le catalyseur est un métal sous forme native ou oxydée ou une base. 4) Procédé tel que défini aux revendications 1 à 3 dans lequel le catalyseur est choisi parmi l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, le cuivre sous forme native et une base telle que la soude ou la potasse. ) Procédé tel que défini aux revendications 1 à 4 dans lequel le catalyseur est l'oxyde cuivreux. 6) Procédé tel que défini aux revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un solvant de type éther tel que l'oxyde de phényle, le diglyme, le triglyme ou le diméthylsulfoxyde. 7) Procédé tel que défini aux revendications 1 à 6 dans lequel le solvant utilisé est l'oxyde de phényle ou le triglyme. 8) Procédé tel que défini aux revendications 1 à 7 caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température supé- rieure à 1000 C et de préférence supérieure à 150 C. 9) Procédé tel que défini aux revendications 1 à 8 caractéri- sé en ce que la réaction est réalisée pendant plus de 2 heures. ) Procédé tel que défini aux revendications 1 et 2 caracté- risé en ce que la réaction est réalisée en présence d'oxyde cuivreux, dans le triglyne, à une température supérieure ou égale à 2000 C et pendant plus de 3 heures.