FR 2659325 A1 19910913 FR 9102788 A 19910305 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide 5-phényl-l H-pyrazole-4- propionique, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne en particulier les composés de formule I HN N l 3 M(I) ( 1) (Cx 2)z'c A'x R 1 dans laquelle R 1 signifie un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylamino, aryle, aryloxy, arylthio, arylamino, aralkyle, aralcoxy, aralkylthio ou aralkylamino, R 2 et R 3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, mercapto, nitro ou amino, ou ont les significations indiquées pour R 1, et X signifie -NH 2, -NH-OH, -N(R 4)OH, -NH-NH 2 ou -NH-N=C(R 4)R 5, o R 4 et R 5 signifient chacun un groupe alkyle, et leurs sels d'addition d'acides. Les groupes alkyle représentés par R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ainsi que les groupes alcoxy, alkylthio et alkylamino et les restes alkyle des groupes aralkyle, aralcoxy, aralkylthio et aralkylamino représentés par R 1, R 2 et R 3, peuvent être linéaires ou ramifiés. Les groupes alkyle représentés par R 1 signi- fient de préférence des groupes alkyle en C 1-C 12 De préférence ils ont une chaîne contenant au moins 4 atomes de carbone Avantageusement, le nombre total des atomes de carbone des groupes alkyle présents dans la molécule est au maximum de 20, de préférence de 15 au maximum Plus préférablement, il s'agit de groupes alkyle en C 4-C 12 linéaires. Les groupes alcoxy, alkylthio et alkylamino représentés par R 1 contiennent de préférence de 1 à 12 atomes de carbone De préférence, ils ont une chaîne contenant au moins 3 atomes de carbone et au maximum 11 atomes de carbone Avantageusement, le nombre total des atomes de carbone de ces groupes présents dans la molécule est au maximum de 20, spécialement de 15 atomes de carbone au maximum I 1 s'agit avantageusement de groupes alcoxy en C 3-Cll, alkylthio en C 3-Cll ou alkylamino en C 3-Cll, linéaires. Les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio et alkylamino représentés par R 2 et R 3 contiennent de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. Les groupes aryle représentés par R 1, R 2 et R 3 ainsi que les restes aryle des substituants R 1, R 2 et R 3 contenant de tels restes signifient par exemple un groupe phényle Si on le désire, de tels groupes ou restes peuvent être substitués. Les restes alkyle des groupes aralkyle, aralcoxy, aralkylthio et aralkylamino représentés par R 1, R 2 et R 3 contiennent avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes préférés étant les groupes (phényl)-alkyle en C 1-C 4, (phényl)-alcoxy en C 1-C 4, (phényl)-alkylthio en C 1-C 4 et (phényl)-alkyl- amino en C 1-C 4. Les groupes alkyle représentés par R 4 et R 5 signifient de préférence des groupes alkyle en Cî-C 4. Par "halogène", on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Dans les composés de formule I, les signifi- cations suivantes, prises isolément ou en combinaison, sont préférées: R 1 signifie un groupe alkyle en C 1-C 12, alcoxy en C 1-C 12, alkylthio en C 1-C 12, phényle ou phénoxy, R 2 et R 3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 4, R 4 et R 5 signifient chacun un groupe alkyle en C 1-C 4, X a une signification autre que NH 2, R 1 est situé de préférence en position 4, R 2 et R 3 sont situés avantageusement en position 2/3. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. On notera que les composés de l'invention peuvent également se présenter sous la forme tautomère de formule (Ia) N R 3 (Ia) (cuz)-CO-X Pour des raisons de simplicité, les composés de l'invention sont définis tout au long de la des- cription et des revendications en se référant à la structure de la forme tautomère de formule I Il va de soi que la présente invention n'est pas limitée à une forme particulière mais comprend aussi bien les compo- sés sous la forme tautomère de formule I que les compo- sés sous la forme tautomère de formule Ia ainsi que leurs mélanges. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel: a) pour la préparation d'un composé de formule I o x signifie NH 2, -NH-OH, -N(R 4)OH ou -NHNH 2, on fait réagir un composé de formule II MN R 3 (C" 2)2 -COOR 6 R 1 dans laquelle R 6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 1, R 2 et R 3 ont les signifi- cations indiqués pour la formule I sauf que les groupes hydroxy, mercapto ou amino représentés par R 2 et R 3 peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme protégée, avec un composé de formule H-X' o X' signifie NH 2, -NHOH, -N(R 4)OH ou -NH-NH 2 o R 4 a la signification indiquée pour la formule I, R 6 devant signifier l'hydrogène lorsque X' signifie -N(R 4)OH; et, si nécessaire, on élimine les groupes pro- tecteurs éventuellement présents dans R 2 ou R 3, et b) pour la préparation d'un composé de formule I o X signifie -NH-N-C(R 4)R 5, on fait réagir un composé de formule III R 3 R 34l l | (III) dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations indiquées pour la formule II, avec un composé de formule R 4 -CO-R 5, o R 4 et R 5 ont les significations indiquées pour la formule I, et, si nécessaire, on élimine les groupes pro- tecteurs éventuellement présents dans R 2 ou R 3, et on récupère le composé obtenu de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Le procédé ci-dessus peut être effectué selon les méthodes connues de l'homme du métier. Pour l'étape a) du procédé, lorsque X' signifie -NH 2, -NH-OH ou -NH-NH 2, R 6 dans la formule II signifie avantageusement un groupe alkyle en C 1- C 4, par exemple un groupe éthyle Lorsque la réaction est effectuée avec de l'ammoniac (X' NH 2), celle-ci est effectuée avantageusement dans un autoclave, par exemple à une température comprise entre environ 800 et environ 2000 C Lorsque la réaction est effectuée avec l'hydroxylamine (X' NHOH), cette dernière est avantageusement sous forme d'un sel, par exemple sous forme de chlorhydrate, et la réaction est effectuée avantageusement dans un solvant ou diluant inerte tel que le méthanol, à une température comprise par exemple entre environ -20 et environ 101 C, de préférence en présence d'un agent fixant les acides, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que KOH Lorsque la réaction est effectuée avec l'hydrazine (X' = -NH-NH 2), celle-ci est avantageusement sous forme d'hydrate et la réaction est effectuée de façon appro- priée dans un solvant ou diluant inerte tel que le méthanol, à une température comprise par exemple entre environ 10 et environ 1800 C Lorsque la réaction est effectuée avec une alkylhydroxylamine (X' N(R 4) OH), cette dernière est avantageusement sous forme d'un sel, par exemple sous forme de chlorhydrate, et la réaction est effectuée de façon appropriée dans un solvant ou diluant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise par exemple entre environ -10 et environ 301 C, de préférence en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide. La réaction selon l'étape b) du procédé est effectuée avantageusement dans un solvant ou diluant inerte tel que l'éther éthylique, à une température comprise par exemple entre 00 C et le reflux, avantageu- sement en présence d'un catalyseur, par exemple un silicate d'aluminium tel que la montmorrillonite. Lorsque R 2 et/ou R 3 dans les formules II et III signifient un groupe hydroxy, mercapto ou amino, ces groupes sont de préférence sous forme protégée Les groupements protecteurs appropriés sont ceux connus dans la technique Comme groupements protecteurs appro- priés des groupes hydroxy et mercapto, on peut citer par exemple les groupes alkyle en CI-C 4 et en particulier le groupe benzyle Les groupements pro- tecteurs appropriés du groupe amino sont par exemple les groupes tert -butyloxycarbonyle et benzoyle. Lorsque de tels groupements protecteurs sont présents, la déprotection peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple dans le cas des groupes hydro- xy et mercapto protégés par un groupe alkyle ou benzyle, par scission de l'éther ou du thio-éther Les groupes amino représentés par R 2 et/ou R 3 peuvent également être obtenus par réduction des groupes nitro selon les procédé habituels. Les composés de formule I peuvent être récupérés sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide à partir du mélange réactionnel ainsi obtenu; les bases initialement obtenues peuvent être transformées en sels d'addition d'acides et vice versa Les sels d'addition d'acides appropriés pour une application thérapeutique comprennent les sels pharma- ceutiquement acceptables formés avec des acides miné- raux tels que H Cl, par exemple les dichlorhydrates, ou avec des acides organiques tels que l'acide maléique. Les produits de départ de formule III utili- sés dans l'étape b) du procédé, peuvent être obtenus selon l'étape a) du procédé Les produits de départ de formule II utilisés dans l'étape a) du procédé peuvent être préparés selon les techniques habituelles, par exemple selon la séquence de réaction ci-après. L'étape c) du procédé peut être effectuée par exemple par réaction d'un composé de formule IV avec un composé de formule VIII N(R 7)2 / R 80-CH (VIII) N(R 7) 2 dans laquelle R 7 et R 8 signifient chacun un groupe alkyle en C 1-C 4, par exemple le tert -butyloxy-bis- (diméthylamino)-méthane lR 7 CH 3, R 8 =t C 4 Hil, avantageusement dans un solvant ou diluant inerte, par exemple le toluène, à une température comprise entre environ 10 et environ 1500 C, pour donner un composé de formule Va ou Vb. o O R 2, CH 2 I (CH 2) 2-COOR 6 (c) C) K 3 R 1 R 7 % O R 7 (CH 2) 2-COOR 6 (va Q) * (t IY) (à) HIN _ N R 3 (CHZ) z-COOR 6 ' H i R 3 (CI 2) 2-COO R 1 (II) (II) lchaque RC et R 7 = un groupe alkyle en C 1-C 4 l ou, lorsque R 2 ou R 3 = un -groupe hydroxy en position 2, de formule / (CH 2)2-COOR 6 (vb) o O R 1 1 i On peut effectuer l'étape d) par réaction du composé Va ou Vb avec l'hydrazine, par exemple avec de l'hydrate d'hydrazine, avantageusement dans un solvant ou diluant inerte, par exemple l'éthanol, à une tempé- rature comprise entre environ -20 et environ 50 C. On peut effectuer l'étape e) par hydrolyse, par exemple en milieu aqueux ou alcoolique aqueux en présence d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino- terreux, à une température comprise par exemple entre environ O et le reflux. Lorsqu'on désire préparer les composés de formule I o x signifie -NH-NH 2, on peut effectuer les étapes d) et a) du procédé ci-dessus en une seule opération en partant directement des composés Va (ou vb), c'est-à-dire sans isoler les composés inter- médiaires de formule II, par exemple par réaction des composés Va/Vb avec la quantité appropriée d'hydrazine sous les conditions de réaction décrites ci-dessus à l'étape a) du procédé. Les composés de formule IV sont connus (voir par exemple Beilstein 10, 708 ff; EI 336 ff, EII 488 ff, EIII 3059 ff), ou peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour des composés connus, par exemple comme décrit ci-après aux exemples 1,2 à 8,2. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée Les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1: 1.1 Préparation du N-l 5-( 4-phénoxyphényl)-1 H-pyrazole- 4-yl-propionol-hydrazide létape d) + a) du procédél: On chauffe au bain d'huile pendant 5 heures g de 4-diméthylaminométhylidène-5-oxo-5-( 4- phénoxyphényl)-pentanoate d'éthyle et 12 ml d'hydrate d'hydrazine dans 160 ml d'éthanol On concentre sous vide le mélange réactionnel obtenu et on l'agite avec une solution de chlorure de sodium et de l'acétate d'éthyle On extrait 2 fois la phase organique avec du H Cl 2 N, on alcalinise la phase aqueuse par addition d'ammoniaque et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On sèche la phase organique sur Na 2504 et on évapore le solvant sous vide On ajoute une faible quantité d'acétate d'éthyle à l'huile obtenue, ce qui provoque la cristallisation du composé du titre sous forme de base libre: F = 107-108 On peut obtenir le dichlorhydrate à partir de la base en dissolvant la base dans du propanol- 2, en ajoutant du HC 1 concentré et en faisant cristalliser par addition d'un mélange acétate d'éthyle/éther diéthylique: F = 118-120 . En procédant de manière analogue, on peut préparer les composés suivants de formule I o X signifie -NH-NH 2: EXEMPLE R 1 R 2 R 3 F (O C) 2,1 4-n-C 4 H 9 H H 107 108 (Base) 3,1 4-n-C 6 H 13H H 97 99 (Base) 471 4n-C 7 H 15H H 105 106 (Base) 51 1 4-n-Cs H 17 H H 104 -105 (Base) 6,1 1 4phényle H H 211 212 (Base) ll tl J 198 -200 ( 2 x H Cl) 771 4-n-Cs Hl 102OH H 160 163 (Base) L 8,1 4-n-C 5 Hi 1 O2-OH3-n-C 5 Hll O192 194 (Base) I 9,1 4-n-Cs Hll OH H 115 116 (Base) i I I I ,1 4-n-Cs Hl 10 2-OH 3-OH 195 197 (Base) 111 4-n-Cs Hli S H H 129 o (Base) il Les produits de départ peuvent être obtenus en procédant comme suit: 1.2 5-oxo-5-( 4phénoxyphényl)-pentanoate d'éthyle: A -10 et en l'espace de 15 minutes, on ajoute 93 g de chlorure d'aluminium à une solution de 52,0 g de monochlorure, monoester éthylique de l'acide glutarique lCl-CO-(CH 2)3COOC 2 H 5 l On agite le mélange pendant 15 minutes à O -10 et on l'ajoute par portions en l'espace de 20 minutes à -5 -10 à une solution préparée au préalable de 50,0 g d'éther diphénylique dans 150 ml de dichloroéthane On laisse la température du mélange réactionnel atteindre lentement la tempé- rature ambiante, on l'agite ensuite pendant 12 heures, on le verse sur de la glace et on l'agite vigoureuse- ment avec un mélange H 20 O/chlorure de méthylène On lave à fond la phase organique avec H 20 et une solution saturée de Na HCO 3, on la sèche sur Mg SO 4 et on élimine le solvant par évaporation On cristallise l'huile jaune clair obtenue dans un mélange hexane/éther di- éthylique sur un bain de glace: F 61-62 . En procédant de manière analogue, on peut préparer les composés suivants de formule IV o R 6 - C 2 H 5. EXEMPLE l R R 2 R 3 Données physiques j 2,2 4-n-C 4 Hg H H Huile 3,2 4-nC 6 H,3 H H Huile 4,2 4-n-C 7 Hls H H Huile ,2 4-n-C 8 HI 7H H Huile 6,2 4-phenyle H H F = 79 80 C 7,2 * 4-n-Cs H 110 2-OH H 8,2 4-n-C 5 E 1110 2OH 3-n-Cs Hll O Huile 9,2 * 4-n-Cs 5 Hll OH H Huile ,2 4-n-Cs H 1 i O2-OH 3-OH F = 54 57 C 11,2 * 4-n-Cs Hii S H H F = 54 55 C * Préparé en utilisant Sn C 14 à la place de AIC 13. 1.3 4-diuéthylaminomuéthylidène-5-oxo-5-( 4-phénoxy- phényl)-pentanoate d'éthyle lEtape c) du procédél: On chauffe pendant 20 heures sous azote et au reflux 20 g du produit de l'exemple 1 2 et 16,7 g de tert -butyloxy-bis-(diméthylamino)-méthane dans 250 ml de toluène On élimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le filtre sur gel de silice Pour l'étape 1 1 du procédé, on utilise directement le composé du titre qui est obtenu sous forme d'une huile après évaporation du solvant, sans purification ultérieure. En procédant de manière analogue, on obtient les composés suivants de formule V o chaque R 7 = CH 3 et R 6 = C 2 H 5. IEXEMPLE R 1 R 2 R 3 I 1 2,3 4-n-C 4 Hg HH H i I 3,3 4-n-C 6 H 13 H H H i 4,3 4-n-C 7 H 15 H H I I 5,3 1 4-n-C 8 Hi 7 | H H I I 1 6,3 | 4-phgnyle H H I 7 p 3 1 4-n-Cs 5 H 10 O2-OH H H | 8,3 4-n-C 5 H 110 O 2-OH 3-n-C 5 H,10 I 9,3 4-n-C 5 H 10 H H ,3 4-n-Cs 5 H 110 O2-OH 3OH | 11,3 l 4-n-C 5 |H | HI j 11,3 I 4-n-Cs H 1 S H H I EXEMPLE 12: 12.1 Préparation du N-l 5-( 3-hydroxy-1,1 '-biphényl-4- yl)-l H-pyrazole-4-yl-propionol-hydrazide lEtape a) du procédé: déprotectionl: Sous chauffage dans de l'isopropanol, on dissout 3 g de N-l 5-( 3-benzyloxy-l,1 '-biphényl-4-yl)- 1 H-pyrazole-4-yl-propionol-hydrazide et on hydrogène sur du palladium à 10 %/charbon On élimine par filtration le catalyseur, on évapore le mélange ré- actionnel et on laisse reposer le concentré pendant environ 12 heures dans un réfrigérateur Le composé du titre cristallise sous forme de dichlorhydrate et on le récupère par filtration: F 138-141 . On prépare le produit de départ en procédant comme suit: 12.2 5-( 3-benzyloxy-l,l'biphényl-4-yl)-5-oxo- pentanoate d'éthyle: 12.2 1 Acide 5-( 3-hydroxy-1,1 '-biphényl-4-yl)-5-oxo- pentanoique: A 0 , on ajoute 24 g de chlorure d'aluminium à une solution de 10 g d'anhydride glutarique dans 300 ml de dichloroéthane Après agitation pendant 15 minutes à 0-5 , on ajoute rapidement à environ O 15 g de 3-méthoxy-biphényle dans 50 ml de dichloroéthane On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, on le verse sur un mélange de glace et d'H Cl concentré et on le dilue dans l'eau On sépare la phase organique et on extrait 3 fois la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène On lave à fond avec de l'eau les phases organiques réunies, on les sèche sur Mg SO 4, et on les clarifie sur charbon actif. Après évaporation du solvant, l'huile obtenue cristallise dans de l'éther pour donner le composé du titre: F = 168-1700. 12.2 2 5-( 3-hydroxy-l,l'biphényl-4-yl)-5-oxo- pentanoate d'éthyle: On ajoute 1 ml de H 2504 concentré à une suspension de 5,4 g du produit de l'exemple 12 2 1 dans ml d'éthanol On chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures au reflux et on le concentre sous vide On agite le produit obtenu avec un mélange glace/eau et de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec H 20 et une solution saturée de Na HCO 3, on la sèche sur Mg SO 4, on la clarifie sur charbon actif et on évapore le solvant On obtient le composé du titre après cristallisation dans un mélange éther éthylique/hexane: F 64-66 o. 12.2 3 5-( 3-benzyloxy-1,1 '-biphényl-4-yl)-5-oxo- pentanoate d'éthyle: Pendant 2 heures et demie, on agite à 150 5 g du produit de l'exemple 12 2 2, 2,7 g d'iodure de potassium, 2,3 g de carbonate de potassium et 2,3 ml de bromure de benzyle mis en suspension/dissous dans ml de diméthylformamide anhydre On élimine par évaporation le diméthylformamide, on agite le résidu avec H 20 et de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec H 20, on la sèche sur Mg SO 4, on la clarifie sur charbon actif et on évapore le solvant On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 20:1). 12.3 N-l 5-( 3-benzyloxy-1,1 '-biphényl-4- yl-1 H-pyrazole-4-yl-propionol-hydrazide: En procédant comme décrit à l'exemple 1 1, on prépare le composé du titre à partir du produit de l'exemple 12 2 3: F 172-175 (dichlorhydrate). EXEMPLE 13: 13.1 Préparation de l'acide 5-( 4-n-hexylphényl)-1 H- pyrazole-4-yl-propionohydroxamique lEtape a) du procédél: On ajoute rapidement 10 g de 5-( 4-n-hexyl- phényl)-l H-pyrazole-4-yl-propionate d'éthyle dissous dans 40 ml de méthanol, à une solution de 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 5 g de KOH dans 40 ml de méthanol, pré-refroidie à -5 Après que la température du mélange réactionnel ait atteint la température ambiante, on l'agite pendant 24 heures On filtre le mélange et on le concentre sous vide On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau, on sèche avec du Na 2504 et on élimine le solvant par évaporation sous vide On cristallise le composé du titre dans un mélange éther éthylique/hexane: F = 150-155 . On obtient le produit de départ, en procédant comme suit: 13.2 5-( 4-nhexylphényl)-l H-pyrazole-4-yl-propionate d'éthyle lEtape d) du procédél: Pendant 1 heure, on agite à 50 9 g du produit de l'exemple 3 3 et 2,4 ml d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol On évapore soigneusement sous vide le mélange réactionnel obtenu et on le purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle. EXEMPLE 14: Préparation de l'acide 5-( 4-n-pentyloxyphényl)-l H- pyrazole-4-yl-propionohydroxamique: On prépare le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 13 1: F = 190-193 . En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 13 2 et en partant du produit de l'exemple 9 3, on obtient le produit de départ nécessaire, le 5-( 4-n-pentyloxyphényl)-l H-pyrazole-4- yl-propionate d'éthyle. EXEMPLE 15: 15.1 Préparation de l'acide 5-( 4-phénoxyphényl)-l H- pyrazole-4-yl-propiono-N-aéthyl-hydroxamique lEtape a) du procédél: Dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre on dissout/met en suspension 3,5 g d'acide 5-( 4-phénoxy- phényl)-l H-pyrazole-4-yl-propionique, 1 g de chlor- hydrate de N-méthyl-hydroxylamine et 1,7 ml de tri- éthylamine et on ajoute 2,3 g de dicyclohexylcarbo- diimide dissous dans un peu de tétrahydrofuranne On agite le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à la fin de la réaction et on le filtre immédiatement On évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 15:1) On cristallise le composé du titre dans un mélange éther éthylique/chlorure de méthylène: F = 118-120 . On obtient le produit de départ, en procédant comme suit: 15.2 5-( 4phénoxyphényl-1 H-pyrazole-4-yl-propionate d'éthyle lEtape d) du procédél: En procédant comme décrit à l'exemple 13 2, on obtient le composé du titre à partir du produit de l'exemple 1 3. 15.3 Acide 5-( 4-phénoxyphényl)-l H-pyrazole-4-yl-propio- nique lEtape e) du procédél: Pendant 2 heures, on chauffe au reflux 10 g du produit de l'exemple 15 2 et 10 g de KOH dans 20 ml de H 20 et 200 ml d'éthanol On évapore le solvant et on traite le résidu par du H Cl 2 N; le composé du titre précipite et on le récupère par filtration: F = 195-198 . EXEMPLE 16: Préparation de l'acide 5-( 4-n-pentoxyphényl)-1 H- pyrazole-4-yl-propiono-N-méthyl-hydroxamique: En procédant comme décrit à l'exemple 15 1, on prépare le composé du titre: F 150-152 . On prépare le produit de départ à partir du produit de l'exemple 9 3, en procédant comme décrit aux exemples 13 2 et 15 3. EXEMPLE 17: Préparation du 5-( 4-hexylphényl)-l H-pyrazole-4-yl- propionamide lEtape a) du procédél: Pendant 27 heures, on agite à 150 dans un autoclave 7,5 g du produit de l'exemple 13 2 dans de l'ammoniaque concentrée On extrait le mélange ré- actionnel avec un mélange H 20/acétate d'éthyle On sèche la phase organique sur Na 2 SO 4, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/méthanol ( 20:1) On cristallise le composé du titre dans une faible quantité de chlorure de méthylène: F = 127-130 . EXEMPLE 18: Préparation du N'-(l-méthyl-éthylidène)-N-l 5-( 4-hexyl- phényl)-l H-pyrazole-4-yl-propionolhydrazide lEtape b) du procédé: X dans la formule I = -NH-N=C(CH 3)2 _l: On dissout 6 g du produit de l'exemple 3 1 dans 20 ml d'acétone et 30 ml d'éther On ajoute 5 g d'un tamis moléculaire 4 A et environ 3 g de montmorrillonite K 10 de la société S dchemie AG, Munich, et on agite le mélange réactionnel pendant 48 heures à la température ambiante On élimine par filtration les produits insolubles et on évapore le solvant On cristallise le composé du titre dans de l'hexane en présence d'une faible quantité de méthanol: F = 143-145 . Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables (désignés ci-après les composés de l'invention) exercent une activité pharmacologique et sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique comme médicaments Ils excercent en particulier une activité inhibitrice sur l'activité de la lipo-oxygénase comme il ressort des essais pharmacologiques classiques, par exemple de l'essai suivant: On isole des neutrophiles humains du sang de donneurs sains lcouche leucocytaire (buffy coats)l par sédimentation avec du dextrane, lyse hypotonique d'érythrocytes contaminants et plusieurs lavages dans une solution physiologique A 37 C, on pré-incube pendant 5 minutes 3,5 x 107 cellules/ml dans du PBS en présence de la substance à essayer ou d'un solvant (témoin) On ajoute ensuite de l'ionophore calcique A 23187 ( 20 p M), on incube pendant 2 minutes, on ajoute de l'acide l 1-14 Cl-arachidonique ( 0,11 m M) et on continue l'incubation pendant 4 minutes On termine la réaction par addition de 2 volumes de méthanol et on centrifuge On acidifie le surnageant à p H 3 On extrait les produits dans de l'éther diéthylique et on les sépare ensuite par chromatographie en couche mince en utilisant comme système solvant un mélange acétate d'éthyle: 2,2,4-triméthylpentane: acide acétique: eau ( 110: 50: 20: 100, v/v) On localise les zones radioactives par détection de la radioactivité et on les quantifie à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (voir Bougeat et Samuelsson, Proc Nat Acad. Sci 76, 2148 2152, 1979 et Jakschik et coll, Prostaglandins 20, 401 410, 1980). La CI 50 (concentration à laquelle on obtient une inhibition de 50 % par rapport aux témoins) déter- minée pour les composés de l'invention dans l'essai ci-dessus, est comprise entre 1 x 10-5 et 1 x 10-7 mole/litre. Les composés de l'invention sont donc utiles pour le traitement de troubles dans lesquels les produits endogènes formés dans le processus Impliquant la lipo-oxygénase, par exemple les leucotriènes tels que le leucotriène C, ont un rôle pathophysiologique direct ou indirect, par exemple pour le traitement ou la prophylaxie de l'asthme (par exemple comme agents bronchospasmolytiques), ainsi que pour le traitement des inflammations et, en particulier, pour le traite- ment du psoriasis, de maladies inflammatoires de la peau, du syndrome intestinal inflammatoire, de la colite ulcérative et des réactions inflammatoires provoquées par des antigènes. Pour les utilisations ci-dessus, la dose requise varie bien entendu en fonction du mode d'administration, des conditions particulières à traiter et du traitement désiré En général, la dose quotidienne est comprise entre environ 10 et environ mg, par exemple pour une administration par voie intra-veineuse, avantageusement en doses fractionnées, par exemple jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 2,5 à environ mg de composé de l'invention, ou sous une forme à libération prolongée. Les composés de l'invention peuvent être administrés par l'une quelconque des voies habituelles, par exemple par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables, par voie entérale, parexemple par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie nasale ou topique ou sous forme de suppositoires. Pour une utilisation dans le traitement du psoriasis et d'autres maladies inflammatoires de la peau, les composés de l'invention peuvent être avantageusement appliqués par voie topique, par exemple sur les zones de la peau présentant une lésion psoriasique, à intervalles réguliers, par exemple 1, 2 ou 3 fois par jour Pour l'application par voie topique, les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de pommades, de gels, de crèmes, de lotions etc appropriés pour une application par voie topique et comprenant le composés de l'invention en association avec un ou plusieurs véhicules ou diluants acceptables pour une application par voie topique. Les composés des exemples 3 1 et 9 1 sont préférés. Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable De tels sels ont le même ordre d'activité que les composés sous forme libre. Conformément à ce qui précède, l'invention concerne également i) un composé de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation comme médicament, par exemple comme agent anti-asthmatique ou prophylactique de l'asthme, comme agent anti- inflammatoire, en particulier pour le traitement du psoriasis ou des maladies inflammatoires de la peau ou des intestins, ii) une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharma- ceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion peuvent être préparées selon les méthodes habituelles, en mélangeant un composé de formule I, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutique- ment acceptable, avec des diluants ou véhicules pharma- ceutiquement acceptables. REVENDI CATIONS 1 Les composés de formule I HN H M (I) R 1 P 13 dans laquelle R 1 signifie un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio, alkylamino, aryle, aryloxy, arylthio, arylamino, aralkyle, aralcoxy, aralkylthio ou aralkylamino, R 2 et R 3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, mercapto, nitro ou amino, ou ont les significations indiquées pour R 1, et X signifie -NH 2, -NH-OH, -N(R 4)OH, -NH-NH 2 ou -NH-N=C(R 4) R 5, o R 4 et R 5 signifient chacun un groupe alkyle, et leurs sels d'addition d'acides. 2 Le N l 5 ( 4-n-hexylphényl)-l H-pyrazole-4- yl-propionol-hydrazide et ses sels d'addition d'acides. 3 Le N-l 5-4-n-pentoxyphényl)-l H-pyrazole-4- yl-propionol-hydrazide et ses sels d'addition d'acides. 4 Un procédé de préparation des composés de formule I tels que définis à la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que: a) pour la préparation d'un composé de formule I o X signifie NH 2, -NH-OH, -N(R 4)OH ou -NHNH 2, on fait réagir un composé de formule II HN) 3 R 3 (CH 2) 2-COOR 6 R 1 dans laquelle R 6 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 1, R 2 et R 3 ont les signifi- cations indiqués pour la formule I sauf que les groupes hydroxy, mercapto ou amino représentés par R 2 et R 3 peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme protégée, avec un composé de formule H-X' o X' signifie NH 2, -NHOH, -N(R 4)OH ou -NH-NH 2 o R 4 a la signification indiquée pour la formule I, R 6 devant signifier l'hydrogène lorsque X' signifie -N(R 4)OH, et, si nécessaire, on élimine les groupes pro- tecteurs éventuellement présents dans R 2 ou R 3, et b) pour la préparation d'un composé de formule I o X signifie -NH-N-C(R 4)R 5, on fait réagir un composé de formule III MN N -HR 3 RZl R 3 R 4-CO-R 5 o R 4 et R 5 ont les significations indiquées pour la formule I, et, si nécessaire, on élimine les groupes pro- tecteurs éventuellement présents dans R 2 ou R 3, et on récupère le composé obtenu de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament. 6 Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 7 Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, destinée à une application par voie topique.