FR 2655266 A1 19910607 FR 8916056 A 19891205 La présente invention concerne des compo- sitions pharmaceutiques solides contenant de la cimétidine, et des procédés pour leur préparation. La cimétidine est un antagoniste des ré- cepteurs H 2 à l'histamine, qui a été décrit dans GB-A- 1 397 436 La cimétidine s'est révélée être utile dans le traitement d'ulcères duodénaux, gastriques, récur- rents et peptiques, et du reflux gastro-oesophagien, et dans le traitement de patients à haut risque d'hé- morragie du tractus gastro-intestinal supérieur. La cimétidine a été présentée aux patients sous diverses formes pharmaceutiques: par exemple, des comprimés, granules, sirops et suspensions Dans la plupart, sinon dans l'ensemble de ces formes pharmaceutiques, la cimétidine se trouve sous une forme à libération immédiate; cela signifie que la nature de la formulation est telle qu'au moment o la cimétidine quitte l'estomac, elle se trouve soit en solution, soit sous forme d'une suspension de fines particules, c'est à dire une forme à partir de laquel- le elle peut être aisément absorbée. Des agents d'enrobage qui empêchent la libé- ration d'un composant actif dans l'estomac, mais qui permettent sa libération dans les intestins, sont con- nus en tant qu'agents de délitage entérique, et de nombreuses substances de ce type sont connues à cette fin dans la technique Cependant, il s'est révélé que lorsque de nombreuses susbtances à effet retard de ce type sont utilisées conjointement avec la cimétidine, bien que la libération soit retardée, la biodisponi- bilité de la cimétidine est considérablement réduite. Afin de déterminer la biodisponibilité d'une formulation donnée, il est en général nécessaire d'ef- fectuer les essais sur des animaux'ou sur des sujets humains volontaires, et de tels essais sont coûteux et demandent beaucoup de temps On a mis au point des essais in vitro, afin de fournir un moyen moins coû- teux et plus commode de tester la biodisponibilité. Ces essais peuvent prédire exactement la biodisponi- bilité de formes retard de la cimétidine Les condi- tions requises pour ces essais ont été déterminées à partir d'études poussées de la biodisponibilité chez l'homme. Sous un premier aspect, la présente inven- tion fournit une forme pharmaceutique orale à libéra- tion retardée, comprenant de la cimétidine base ou un sel d'addition de celle-ci avec un acide pharmaceuti- quement acceptable, enrobée avec une substance à effet retard qui ne permet pas la libération de la cimétidi- ne au bout de 2 heures dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N mais qui satisfait à-chacun des essais de disso- lution (a) à (c) suivants, dans l'appareil à palette de la Pharmacopée Européenne, à 100 tours/minute, à 37 ' C, avec 800 ml d'un milieu de dissolution aqueux tamponné comprenant de l'hydroxyde de sodium et 0,04 mole de dihydrogénophosphate de potassium: Conditions Libération de la cimétidine, % E Après 2 heures dans de Formulations Formulations conte- S l'acide chlorhydrique contenant de nant un sel d'addi- q 0, N et un temps sup la cimétidine tion de la cimétidio A plémentaire en milieu base avec un acide pharia- I de dissolution à p H ceuticuement accep- ,7, 6,0 ou 6,8 table IO (a) 5,7 minimum 85 % non applicable après 2 heures (b) 6,0 minimum 75 % minimum 75 % après 1 heure après 2 heures (c) 6,8 minimum 90 % minimum 80 % après 45 min après 45 min. Pour des formes pharmaceutiques comprenant la cimétidine sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, il s'est révélé inutile d'effectuer l'essai (a) pour prédire une bonne biodisponibilité En conséquence, l'expression "non applicable" a été introduite dans la colonne de droite de l'essai (a) dans le tableau ci-dessus. Les formes pharmaceutiques de la présente invention peuvent être utilisées pour prolonger la durée d'action de la cimétidine, ainsi que pour main- tenir une bonne biodisponibilité avec des taux plas- matiques supérieurs à la concentration thérapeutique- ment efficace de 0,5 mg/litre Le maintien de tels taux plasmatiques, qui ont pour résultat une suppres- sion notable de la sécrétion d'acide pendant des du- rées prolongées, accroit la vitesse de guérison de l'ulcère gastrique et se révèle avantageux dans des états pathologiques tels que le reflux gastro-oeso- phagien ou l'ulcère de stress, dans lesquels une réduction prolongée de la sécrétion d'acide est sou- haitable. De préférence, les formes pharmaceutiques de la présente invention comprennent également un tampon qui est capable de faciliter la dissolution de la cimétidine dans l'environnement alcalin de l'intestin. Ainsi, sous un second aspect, la présente invention fournit une forme pharmaceutique orale à libération retardée, comprenant de la cimétidine ou un sel d'addition de celle-ci avec un acide pharmaceuti- quement acceptable et un tampon qui est capable de fa- ciliter la dissolution de la cimétidine dans l'intes- tin, enrobée avec une substance à effet retard qui ne permet pas la libération de la cimétidine au bout de 2 heures dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N mais qui satisfait à chacun des essais de dissolution (b) et (c) suivants, dans l'appareil à palette de la Pharma- copée Européenne, à 100 tours/minute, à 37 C avec 800 ml d'un milieu de dissolution aqueux tamponné com- prenant de l'hydroxyde de sodium et 0,04 mole de dihy- drogénophosphate de potassium: Conditions Libération de la cimétidine, E Après 2 heures dans de Formulations contenant de la S l'acide chlorhydrique cimétidine base ou un sel t S 0,1 N et un temps supplé d'addition de celle-ci avec ur aci-; A mentaire en milieu de de pharraceutiquement acceptable I dissolution à p H 6,0 ou et unta Ton 6,8 (b) 6,0 minimum 50 % après 2 heures (c) 6,8 minimum 85 % après 1 heure Les modes de réalisation préférés de la présente invention, qui comprennent de la cimétidine conjointement avec un tampon, donnent une biodispo- nibilité reproductible avec une variation minimale entre les patients. De façon appropriée, le tampon est capable d'engendrer dans une solution aqueuse à 1 % un p H dans la plage de 3,5 à 6, de préférence un p H de 4 à 4,5, en particulier dans la plage de 4 à 4,2. Les formes pharmaceutiques de la présente invention comprennent avantageusement un sel d'addi- tion pharmaceutiquement acceptable de la cimétidine. Les formes pharmaceutiques de la présente invention comprennent de préférence la cimétidine sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceuti- quement acceptable et un tampon qui est capable d'en- gendrer un p H dans la plage de 4,0 à 4,2 dans une solution aqueuse à 1 %, enrobés avec une susbtance à effet retard qui ne permet pas la libération de la cimétidine au bout de 2 heures dans de l'acide chlo- rhydrique 0,1 N mais qui satisfait à chacun des essais de dissolution (b) et (c) suivants, dans l'appareil à palette de la Pharmacopée Européenne, à 100 tours/mi- nute, à 37 'C, avec 800 ml d'un milieu de dissolution aqueux tamponné comprenant de l'hydroxyde de sodium et 0,04 mole de dihydrogénophosphate de potassium: Conditions Libération de la cimétidine, % E Après 2 heures dans de Formulations contenant un sel S l'acide chlorhydrique d'addition de la cirétidie avec S 0,1 N et un temps supplé unacide pbarmaceuticuemert accep- A mentaire en milieu de tale et un tamon I dissolution à p H 6,0 ou 6,8 (b) 6,0 minimum 60 % après 2 heures (c) 6,8 minimum 90 % après 1 heure G Les formes pharmaceutiques particulières de la présente invention peuvent appartenir à l'un quel- conque des types de formes pharmaceutiques solides couramment utilisées Ainsi, il peut s'agir par exem- ple de comprimés, capsules ou granules enrobés. Comme exemples de tampons qui peuvent être utilisés dans la présente invention, on peut citer ceux formés à partir des acides citrique, tartrique, benzoique et sorbique, leurs sels alcalin, des phos- phates de métaux alcalins, et des mélanges de ceux- ci Un tampon approprié comprend un mélange de citra- te monosodique et de citrate disodique. Avantageusement, la quantité de tampon par rapport à la cimétidine doit être aussi élevée que possible pour faciliter la dissolution de la ciméti- dine dans l'intestin Pour un comprimé ou une capsule, la quantité maximale sera déterminée par la taille de la dose unitaire, qui ne doit pas être de nature à gêner l'administration orale La quantité de tampon est convenablement comprise entre 0,01 et 5 moles par mole de cimétidine, de préférence entre 0,1 et 0,5 mole par mole de cimétidine. Comme exemples de sels d'addition de la cimétidine, on peut citer ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, malique, lactique, ascorbique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique et éthanesulfo- nique, notamment le chlorydrate de cimétidine. En plus de la cimétidine ou d'un sel d'addi- tion de celle-ci, avec un acide pharmaceutiquement ac- ceptable et éventuellement un tampon, la forme pharma- ceutique à libération retardée comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable convenablement choisi. Comme exemples de tels véhicules, on peut citer l'amidon, les celluloses, le lactose, le saccha- rose, le stéarate de magnésium, la polyvinylpyrrolido- ne et le laurylsulfate de sodium. La substance à effet retard comprend un agent d'enrobage convenablement choisi parmi les copolymères d'acide méthacrylique, des méthacrylates polymères tels que l'Eudragit L, E, S, RL, RS, L 30 D, NE 30 D, RL 30 D, RS 30 D ou des mélanges de ceux-ci, le phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose, l'acétophtalate de cellulose, l'éthylcellulose ou le poly (acétophtalate de vinyle), ou des mélanges de ceux-ci. En plus des agents d'enrobage indiqués ci- dessus, la substance à effet retard comprend de façon appropriée d'autres additifs d'enrobage bien connus dans la technique de l'enrobage, tels que: * des plastifiants, par exemple des monoglycérides acétylés, le phtalate de diéthyle, la triacétine, des esters citriques tels que le citrate de triéthyle, le citrate d'acétyltriéthyle, le citrate de tributyle ou le citrate d'acétyltributyle, le propylèneglycol, la tributyrine, le glycolate de butylphtalylbutyle, le glycérol, des polyéthylèneglycols, le triacétate de glycéryle, le sébaçate de dibutyle, le phtalate de dibutyle, l'huile de ricin ou l'acétylmonoglycéride; * des lubrifiants, par exemple le stérate de calcium, le dioxyde de silicium col loidal, l'huile de vaseline, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol ou le talc; * des stabilisants et des émulsifiants, par exemple le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, l'hydroxylpropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellu- lose, le polysorbate, le propylèneglycol, la carboxy- méthylcellulose, la dextrine, l'alcool cétostéaryli- que, des alcools de vaseline et de lanoline, des éthers alkyliques de polyoxyéthylène, des dérivés po- lyoxyéthylène de l'huile de ricin, des esters d'acides gras et de polyoxéthylènesorbitanne, le stéarate de polyoxyéthylène ou des esters de sorbitanne; * des désintégrants, par exemple le lactose, le sac- charose, l'amidon, la cellulose, le kaolin, le poly- (alcool vinylique) ou l'hydroxypropylméthylcellulose; ou * des colorants. Les quantités particulières de l'agent d'en- robage et des additifs d'enrobage utilisés pour la substance à effet retard peuvent varier dans certaines limites, qui peuvent être déterminées par l'homme de métier à l'aide des essais de dissolution in vitro tels que définis plus haut. La substance à effet retard comprend conve- nablement: % (en poids) Agent d'enrobage 40 à 100 Plastifiant O à 20 Lubrifiant O à 40 Désintégrant de la pellicule O à 40 L'agent d'enrobage utilisé est de préféren- ce l'Eudragit L 30 D Une autre possibilité consiste à utiliser un mélange d'Eudragit L 30 D et d'Eudragit NE 30 D, dans des proportions allant jusqu'à 25 % de ce dernier. L'Eudragit L 30 D est une dispersion aqueu- se contenant 30 % (p/p) d'une résine acrylique formée à partir d'un copolymère à base d'un poly(acide métha- crylique) et d'esters d'acide acrylique La résine acrylique est soluble dans le suc intestinal à partir de p H 5,5 et au-dessus. L'Eudragit NE 30 D est une dispersion aqueuse contenant 30 % (p/p) d'un copolymère neutre à base d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthy- le. Un plastifiant préféré est le citrate de triéthyle et un lubrifiant préféré est le talc. Lorsque l'agent d'enrobage utilisé comprend un mélange d'Eudragit R L 30 D et d'Eudragit NE 30 D, de préférence un émulsifiant tel que le polysorbate est également présent. Lorsqu'on utilise l'Eudragit L 30 D en tant qu'agent d'enrobage, la substance à effet retard est convenablement présente en une quantité d'environ 2 à 20 % (p/p), de préférence de 2 à 14 % (p/p), par rap- port à la forme pharmaceutique non enrobée. Dans un mode de réalisation préféré, la présente invention fournit une forme pharmaceutique orale à libération retardée, comprenant de la ciméti- dine ou un sel d'addition de celle-ci avec un acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un tampon qui est capable d'engendrer un p H dans la plage de 3,5 à 6 dans une solution aqueuse à 1 %, enrobée avec une substance à effet retard en quantité de 2 à 20 % (p/p) par rapport à la forme pharmaceutique non enrobée, la substance à effet retard comprenant un copolymère de poly(acide méthacrylique) et d'esters d'acide acrylique, qui est soluble dans le suc intes- tinal à partir de p H 5,5 et au-dessus. La cimétidine est de préférence sous la forme de son chlorhydrate. De préférence, le tampon est capable d'en- gendrer un p H de 4 à 4,2 dans une solution aqueuse à 1 %. Le tampon comprend convenablement un mélange de citrate monosodique et de citrate disodique. La substance à effet retard est de préféren- ce présente en une quantité de 2 à 14 % (p/p), par rapport à la forme pharmaceutique non enrobée. Sous un autre aspect de l'invention, on fournit une composition en deux phases comprenant une phase à libération immédiate, contenant de la ciméti- dine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle- ci, et une composition retard telle que décrite ci- dessus De telles compositions prolongent davantage la durée d'action de la cimétidine. Les phases à libération immédiate et à libé- ration retardée peuvent être présentées séparément ou réunies dans une seule forme pharmaceutique Ainsi, par exemple, l'association peut prendre la forme d'un comprimé à deux couches ou d'un comprimé stratifié dans lequel la phase à libération immédiate est com- primée ou pelliculée autour d'un noyau à libération retardée Ou encore, les phases à libération immédia- te et à libération retardée peuvent prendre la forme de granules enrobés ou non enrobés à libération immé- diate et de granules enrobés à libération retardée contenus par exemple dans une capsule de gélatine. La phase à libération immédiate comprendra normalement de la cimétidine non enrobée ou des parti- cules de ciméditine qui sont enrobées d'un agent d'en- robage qui se dissout dans le suc gastrique La cimé- tidine est de préférence sous la forme d'un sel d'ad- dition avec un acide tel que décrit précédemment La phase à libération immédiate comprend de préférence un désintégrant tel que l'amidon, la cellulose, la cros- carmellose de sodium, le carboxyméthylamidon sodique, la crospovidone, le kaolin, le poly(alcool vinylique) ou des hydroxypropylméthylcelluloses à faible viscosi- té La cimétidine à libération retardée et la cimétidine à libération immédiate sont convenablement administrées en un rapport de 3:1 à 1:1, de préférence en un rapport de 5:3, exprimé en cimétidine base Ain- si, pour une seule dose de 800 mg de cimétidine, il est possible d'administrer deux comprimés de cimétidi- ne à libération retardée (contenant chacun 250 mg de chlorhydrate de cimétidine, exprimés en base libre) et 2 comprimés de cimétidine à libération immédiate (con- tenant chacun 150 mg de chlorhydrate de cimétidine, exprimés en base libre) Plus commodément, il est pos- sible d'administer deux comprimés d'une forme pharma- ceutique unique comprenant 250 mg de chlorhydrate de cimétidine à libération retardée, entourés de 150 mg de chlorhydrate de cimétidine à libération immédiate, exprimés chacun en base libre. Sous un autre aspect de l'invention, on fournit une composition comprenant une phase à libé- ration retardée contenant de la cimétidine telle que définie plus haut et un autre agent thérapeutique qui est sous une forme lui permettant d'être libéré dans l'estomac. L'autre agent thérapeutique peut être par exemple un antiacide, tel que l'hydroxyde de magné- sium ou d'aluminium, ou un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou un agent protec- teur de la muqueuse gastrique, tel que le sucralfate. La phase de cimétidine et la phase contenant l'autre agent thérapeutique peuvent être présentées sous forme d'entités séparées, ou réunies en une seule forme pharmaceutique, d'une façon analogue à celle dé- crite plus haut pour les compositions de cimétidine en deux phases, à libération immédiate et à libération retardée. Dans un mode de réalisation préféré, la com- position comprend l'autre agent thérapeutique compri- mé autour d'un noyau enrobé contenant de la cimétidi- ne. L'invention est illustrée ci-après à l'aide -des études de dissolution in vitro, des résultats d'études de biodisponibilité et d'exemples de formula- tion. Description Essais de dissolution 'in vitro Appareil Toutes les pièces de l'appareil entrant en contact avec l'échantillon ou avec le milieu de disso- lution doivent être chimiquement inertes et ne doivent ni absorber la substance à examiner, ni réagir en sa présence, ni affecter son comportement. Aucune partie de l'appareil ni du système dans lequel il est placé ne doit imprimer de mouvement notable d'agitation ou de vibration autre que les mou- vements de l'élément rotatif à faible vitesse. L'appareil de dissolution, dénommé appareil à palette, par la Pharmacopie Européenne, consiste en un récipient cylindrique, un agitateur et un bain thermostaté Le récipient cylindrique à fond hémisphéri- que, d'une capacité nominale de 1000 ml, est en verre au borosilicate ou en un autre matériau transparent convenable Le récipient est muni d'un couvercle pour éviter l'évaporation, lequel comporte une ouverture centrale pour l'arbre de l'agitateur aini que plu- sieurs autres ouvertures permettant l'introduction d'un thermomètre et de dispositifs de prélèvement d'échantillons. L'agitateur est constitué par une tige verticale, à la partie inférieure de laquelle est fixée une palette dont la forme correspond à celle de la portion d'un cercle délimité par deux plans paral- lèles La palette est insérée au centre de la tige, de manière que sa base soit exactement au niveau de l'extrémité de la tige La tige est placée de façon que son axe ne s'écarte pas plus de 2 mm de celui du récipient, et que la partie inférieure de la palette soit située à une distance de 25 + 2 mm du fond inté- rieur du récipient La partie supérieure de la tige de l'agitateur est reliée à un moteur muni d'un régula- teur de vitesse La rotation de l'agitateur doit être uniforme, sans oscillation importante. Le bain thermostaté dans lequel est plongé le récipient doit permettre de maintenir la tempéra- ture du milieu de solution à 37 0,5 C pendant l'es- sai. Réactifs Acide chlorhydrique 0,1 N Tampon p H 5,7: A 250 ml d'une solution de dihydrogénophos- phate de potassium 0,2 M ( 27,22 g de KH 2 PO 4 par litre) ajouter 735 ml d'eau purifiée, ajuster le p H à 5,7 + 0,05 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,2 N (environ 20 ml) Porter à 1000 ml avec de l'eau pu- rifiée Mélanger. Tampon p H 6,0: A 250 ml d'une solution de dihydrogénophos- phate de potassium 0,2 M ( 27,22 g de KH 2 PO 4 par litre) ajouter 715 ml d'eau purifiée, ajuster le p H à 6 + 0,05 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,2 N (environ 31 ml) Porter à 1000 ml avec de l'eau purifiée Mélanger. Tampon p H 6,8: A 250 ml d'une solution de dihydrogénophos- phate de potassium 0,2 M ( 27,22 g de KH 2 PO 4 par li- tre), ajouter 620 ml d'eau purifiée, ajuster le p H à 6,8 0,05 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de so- dium 0,2 N (environ 125 ml) Porter à 1000 ml avec de l'eau purifiée. Mélanger. Méthode Solution de référence Introduire une quantité d'essai P d'environ 79 mg, pesée avec exactitude, de cimétidine standard de référence dans une fiole volumétrique de 500 ml. Dissoudre et porter à 500 ml avec le tampon étudié (tampon à p H 5,7, 6,0 ou 6,8) Mélanger. Diluer cette solution exactement au cinquiè- * me avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N. Mode opératoire Introduire dans le récipient 800 ml du mi- lieu de dissolution Assembler l'appareil Chauffer le milieu de dissolution à 37 + 0,5 'C et retirer le ther- momètre. Placer le produit au fond du récipient avant de mettre en mouvement la palette. En introduisant dans l'appareil le produit à étudier, prendre soin d'éviter la formation de bulles à la surface de l'échantillon, et mettre immédiatement l'appareil en mouvement à la vitesse de 100 tours/mi- nute, contrôlée avec une précision de + 4 % Toutes les minutes, prélever un échantillon ( 5 ml) dans une zone à mi-chemin entre la surface du liquide et le sommet de la palette et à au moins 10 mm de la paroi du récipient Dans les calculs, tenir compte de la quantité prélevée. Filtrer les échantillons à 37 C et effectuer une dilution au cinquième dans de l'acide chlorhy- drique 0,1 N. Lire l'absorbance de chaque dilution dans une cuve de 1 cm, à 218 nm et à 260 nm, en prenant en tant que liquide de compensation une dilution à un cinquième du tampon étudié, dans de l'acide chlorhy- drique 0,1 N. Lire l'absorbance de la solution de réfé- rence dans les mêmes conditions. Pour la solution de référence et pour chaque dilution préparée à partir de chacun des échantillons, calculer: A(DO) = D 0218 nm D 0260 nm A partir de la valeur A(DO) trouvée pour la solution de référence, la valeur Ps et la valeur A(DO) obtenue pour chaque échantillon, calculer le pourcen- tage du principe actif dissous à chaque instant, en tenant compte des quantités prélevées pour la mesure. Résultats Les comprimés des exemples 1 et 2 ont donné 0 % de dissolution après 2 heures dans de l'acide chlo- rhydrique 0,1 N et ont satisfait à chacun des essais (a) et (c) comme suit: Conditions Libération de cimétidine, % E Après 2 heures dans de Formulations contenant de la S l'acide chlorhydrique cimétidine base S 0,1 N et un temps supplé- A mentaire dans le milieu Exemple 1 Exemple 2 I de dissolution à p H ,7, 6,0 ou 6,8 (a) 5,7 100 après 100 après 2 heures 2 heures (b) 6,0 91 après 100 après 1 heure 1 heure (c 6,8 95 après 100 après minutes 45 minutes Les comprimés des exemples 3 à 6 ont donné 0 % de dissolution après 2 heures dans de l'acide chlo- rhydrique 0,1 N et ont satisfait à chacun des essais (b) et (c) comme suit: Conditions Libération de cimétidine, % E Après 2 heures dans de Formulations contenant de la S l'acide chlorhydrique cimétidine, chlorhydrate S 0,1 N et un temps supplé- A entaire dans le milieu Ex 3 Ex 4 Ex, 5 Ex 6 I de dissolution à p H 6,0 ou 6,8 (b) 6,0 100 100 95,5 100 après après après après 2 h 2 h 2 h 2 h (c) 6,8 100 100 99,5 91,4 après après après après min 45 min 45 min 45 mi Les comprimés des exemples 7 à 9 ont donné 0 % de libération de cimétidine après 2 heures dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N et ont satisfait à chacun des essais (b) et (c) comme suit: Conditions Liberation de cimétidine, % E près 2 heures dans de Formulations comportant de la S l'acide chlorhydrique cimétidine, chlorhydrate et d S 0,1 N et un temps supplé tampon A entaire dans le milieu Ide dissolution à p H Ex 7 Ex 8 Ex 9 6,0 ou 6,8 (b) 6,0 100 après 66,8 après 81,0 après 2 heures 2 heures 2 heures (a) 6,8 100 après 100 après 97,1 après 1 heure 1 heure 1 heure Résultats des études de biodisponibilité On a utilisé les traitements suivants pour déterminer la biodisponibilité des formulations de la présente invention: Traitement Traitement Traitemeni Traitement Traitement Traitement Traitement Traitement Traitement Traitement Traitement t A': 2 comprimés de 110 mg de l'exemple 1. t B': 2 comprimés de 110 mg de l'exemple 2. t C': 2 comprimés de 110 mg de l'exemple 3. t D': 1 comprimé de Tagamet R (à libération immédiate) de 200 mg. t A: 2 comprimés de 250 mg de l'exemple 4 + 2 comprimés de 150 mg de l'exemple 10. t B: 2 comprimés de 250 mg de l'exemple 8 + 2 comprimés de 150 mg de l'exemple 10. t C: 2 comprimés de 250 mg de l'exemple 7 + 2 comprimés de 150 mg de l'exemple 10. t D: 2 comprimés de 250 mg de l'exemple 6 + 2 comprimés de 150 mg de l'exemple 10. t E: 2 comprimés de 250 mg de l'exemple 5 + 2 comprimés de 150 mg de l'exemple 10. t F: 2 comprimés de 250 mg de l'exemple 9 + 2 comprimés de 150 mg de l'exemple 10. t G: 1 comprimé de 800 mg de Tagamet R libération immédiate). Trois patients d'un premier groupe ont reçu chacun une dose de 220 mg de cimétidine selon les traitements A', B' et C' Un patient dans ce groupe a en outre reçu ensuite une dose de 200 mg de cimétidine selon le traitement D'. Trois patients d'un second groupe ont reçu chacun une dose de 800 mg de cimétidine selon les traitements A, C, E et G Trois patients d'un troisiè- me groupe ont reçu chacun une dose de 800 mg de cimé- tidine selon les traitements B, D, F et G Au moins sept Jours se sont écoulés entre chaqu-e traitement On a contrôlé les taux plasmatiques sanguins à partir desquels on a déterminé les paramètres suivants: T Max (heures): temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale C Max(mg/ll): concentration plasmatique maximale T O (heures): temps au cours duquel la concentration plasmatique est supérieure à 0,5 mg/l AUC (mg/h/l): aire au-dessous de la courbe de la con- centration plasmatique en fonction du temps. On a obtenu les résultatssuivants Groupe 1 Traitement A' B'C' D' Tmax 3,66 3,02 2,28 0,75 Cmax 0, 71 0,86 1,25 1,06 -0.5 1,86 1,90 2,23 1,50 AUC 2,86 2,93 3,30 2,64 Groupe 2 Traitement A C E G Tmax 3,44 ( 0,42) 4,55 ( 0,63) 3,58 ( 0,58) 1, 75 ( 0,74) Cmax 4,71 ( 0,74) 3,27 ( 0,26) 4,12 ( 0,55) 3,83 ( 0,81) T 0.5 8,48 ( 0,22) 8,93 ( 0,16) 8,31 ( 1,00) 6,74 ( 0,89) AUC 17,06 ( 2,35) 14,36 ( 0,39) 15,33 ( 1,65) 14,17 ( 1,63) Groupe 3 Traitement B D F G Tmax 5, 00 ( 0, 00) 4, 50 ( 0, 41) 4,33 ( 0, 94) 1, 33 ( 0, 31) Cmax 3, 05 ( 1, 12) 3, 18 ( 0, 54) 3,24 ( 1, 15) 4, 81 ( 0, 90) T 0.5 9, 17 ( 1, 11) 9, 21 ( 0,08) 9, 81 ( 1, 09) 8, 09 ( O 67) AUC 14, 76 ( 4, 02) 14, 61 ( 1, 47) 15, 38 ( 3, 15) 17, 51 ( 1, 82) Les nombres entre parenthèses sont les écarts types. Il est impossible de faire une comparaison directe des résultats dans le groupe 1, car les trai- tements A', B' et C' ont utilisé 10 % de plus de cimé- tidine que le traitement D' Toutefois, il est encore évident que les comprimés des exemples 1 à 3 manifes- tent des caractères de libération retardée (T Max été max prolongé) -tout en conservant une biodisponibilité adéquate (comme le montre TO,5 et AUC). En comparant les résultats des traitements A, C, E et G dans le groupe 2, il est évident que le traitement utilisant des compositions de la présente invention prolonge d'environ 1,6 à 2, 2 heures la du- rée d'action (telle que mesurée par TO,5) et accroît la disponibilité (telle que mesurée par AUC). Bien que les résultats dans le groupe 3 in- diquent que la biodisponibilité à la suite du traite- ment B, D ou F est inférieure à celle faisant suite du traitement G, le temps pendant lequel les concentra- tions plasmatiques sont supérieures aux taux thérapeu- tiquement efficace de 0,5 mg/l est prolongé de plus d'une heure. Exemple 1 Cimétidine base enrobaqe Eudraqit L 30 D et NE 30 D à libération retardée Composants mq/comprimé Cimétidine 110,000 Amidon de mais 3,685 Cellulose microcristalline 0,887 Carboxyméthylamidon sodique 4,443 Polyvinylpyrrolidone 3,685 Laurylsulfate de sodium 0,275 Stéarate de magnésium 0,670 On dissout la moitié de la polyvinylpyrro- lidone dans de l'eau purifiée, pour obtenir une solu- tion à 9 % p/v On dissout le laurylsufate de sodium dans cette solution On introduit dans un granulateur à lit fluidisé la cimétidine, l'amidon et le reste de la polyvinylpyrrolidone et on effectue la granulation avec la solution ci-dessus On sèche le produit granu- lé humide, pour obtenir une teneur en humidité rési- duelle de 2,2 % (p/p), et ensuite on le calibre à tra- vers une grille de 1,2 mm d'ouverture de mailles On ajoute et mélange les excipients restants et on com- prime le mélange. Les comprimés sont enrobés avec une suspen- sion d'enrobage ayant la composition suivante Composants % p/p Eudragit NE 30 D 6,67 Eudragit L 30 D 20,00 Polysorbate 80 0,40 Talc 4,00 Citrate de triéthyle 0,90 Eau purifiée 68,03 On enrobe les comprimés en utilisant un ap- pareil à lit fluidisé Uniglatt muni d'un dispositif de pulvérisation par le fond Wurster de 6 pouces Les conditions opératoires sont les suivantes: Charge 400 g de comprimés Température à l'entrée 60-659 C Volet d'entrée d'air position 30 Diamètre de buse de pulvé- risation 1 mm Pression de pulvérisation 2,1-2,2 bars ( 210-220 k Pa) Préchauffage des noyaux Débit Quantité de suspension d'enrobage pulvérisée Température de l'air à sa sortie au cours du -processus sortie de l'air: 34 C 8,6 g/minute 500 g 34-360 C A la fin de l'opération, les comprimés enro- bés sont séchés pendant une nuit dàns une étuve à air pulsé. Quantité de comprimés enrobés récupérés Poids moyen du comprimé enrobé Poids moyen du comprimé Poids approximatif de l'enrobage du comprimé Epaisseur moyenne du comprimé enrobé Epaisseur moyenne du comprimé Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé : 440,6 g : 136,09 mg : 123,26 mg : 12,83 : 4,52 : 4,29 mg mm mm : 0,115 mm : 10,4. Exemple 2 Cimétidine base enroba Qe Eudraqit L 30 D à libération retardée Des noyaux comprimés tels que préparés dans l'exemple 1 ont été enrobés avec une suspension d'en- robage ayant la composition suivante: Composants Eudragit L 30 D Talc Citrate de triéthyle Eau purifiée % (p/p) 26,64 4,00 1,20 68,16 La méthode d'enrobage et les conditions de l'enrobage étaient pratiquement telles que décrites dans l'exemple 1, mis à part que, pour 400 g de comprimés, on a utilisé 400,4 g de suspension d'enro- bage. Poids moyen du comprimé enrobé Poids moyen du comprimé Poids approximatif de l'enrobage du comprimé Epaisseur moyenne du comprimé enrobé Epaisseur moyenne du comprimé Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé : 136,01 mg : 123,27 mg : 12,74 : 4,58 : 4,40 mg mm mm : 0,09 mm : 10,3. Exemple 3 Cimétidine HC 1/enrobaqe Eudraqit L 30 D à libération retardée Composants Cimétidine base sous la forme de son chlorhydrate Amidon de mais Cellulose microcristalline Carboxyméthylamidon sodique Polyvinylpyrrolidone Laurylsulfate de sodium mq/comprimé ,000 * 3,685 0,887 4,443 3,685 0,275 Stéarate de magnésium 0,670 *) Correspondant à 133,76 mg de chlorhydrate de cimé- tidine monohydraté. On dissout la moitié de la polyvinylpyrro- lidone dans l'eau purifiée, pour obtenir une solution à 9 % p/v On dissout dans cette solution le lauxyl- sulfate de sodium On mélange la cimétidine, l'amidon et le reste de la polyvinylpyrrolidone, on mouille avec la solution ci-dessous et si nécessaire avec une quantité supplémentaire d'eau purifiée, puis on granu- le le mélange à travers une grille de 3,15 mm d'ouver- ture On sèche dans un sécheur à lit fluidisé le pro- duit granulé humide, pour obtenir une teneur résiduel- le en humidité de 5,0 % (p/p), puis on calibre sur une grille de 1,25 mm d'ouverture de mailles On ajoute et mélange les excipients restants, et on comprime le mélange. Les comprimés ainsi obtenus sont enrobés avec une solution d'enrobage ayant la même composition que celle décrite dans l'exemple 2. La technique d'enrobage et les conditions de l'enrobage sont pratiquement telles que décrites dans l'exemple 1, mis à part que, pour 400 g de noyaux de comprimés, on utilise 250,25 g de suspension d'enroba- ge. Poids moyen du comprimé enrobé: 154,78 mg Poids moyen du comprimé: 146,67 mg Poids approximatif de l'enrobage du comprimé: 8,11 mg Epaisseur moyenne du comprimé enrobé 4,42 mm Epaisseur moyenne du comprimé: 4,29 mm Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé: 0,065 mm % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé: 5,5. Exemple 4 Cimétidine H Cl/enrobaqe Eudraqit L 30 D à libération retardée Compobcuints mq /comprimé Cimétidine base sous la forme de son chlorhydrate 250,000 * Amidon de mais 8,374 Cellulose microscristalline 2, 016 Carboxyméthylamidon sadique 10,101 Polyvinylpyrrolidone 8,374 Laurylsulfate de sodium 0,624 Stéarate de magnésium 2,380 *) Correspondant à 304 mg de chlorhydrate de ciméti- dine monohydraté. On dissout la moitié de la polyvinylpyrro- lidone dans de l'eau purifiée, pour obtenir une solu- tion à 9 % p/v On dissout dans cette solution le laurylsulfate de sodium On mélange la cimétidine, l'amidon et le reste de la polyvinylpyrrolidone, on mouille avec la solution ci-dessus et si nécessaire avec une quantité supplémentaire d'eau purifiée, puis on granule le mélange sur une grille de 2,5 mm d'ou- verture On sèche dans un sécheur à lit fluidisé le produit granulé humide, pour obtenir une teneur résiduelle en humidité de 5,6 % (p/p), puis on calibre sur une grille de 1 mm d'ouverture de mailles On ajoute et mélange les excipients restants, et on comprime le mélange. Les comprimés ainsi obtenus sont enrobés avec une suspension d'enrobage ayant la même composi- tion que celle décrite dans l'exemple 2. On enrobe les comprimés en utilisant une R turbine d'enrobage Erweka R, un pistolet de séchage Master R et un dispositif d'enrobage Uniglatt R Les conditions opératoires pour 400 g de noyaux de comprimés sont les suivantes: préchauffaqe vitesse de la turbine: 5 tours/min. température de l'air: 60 'C température des comprimés: 32 C temps de préchauffage: 5 minutes. Enrobaqe distance de la buse de pulvérisation au lit de comprimés: 13 cm débit: 7 g/min. pression de pulvérisation: 0,5 bars ( 50 k PA) vitesse de la turbine: 16 tours/min. température de l'air: 60 'C température des comprimés: 26-28 'C durée du processus: 65 minutes quantité de suspension d'enrobage pulvérisée: 413 g Poids moyen du comprimé enrobé: 350,75 mg Poids moyen du comprimé: 336,20 mg Poids approximatif de l'enrobage du comprimé: 14,55 mg Epaisseur moyenne du comprimé enrobé: 5,22 mm Epaisseur moyenne du comprimé: 5,13 mm Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé: 0,045 mm % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé: 4,32. Exemple 5 Cimétidine H Cl/enrobaqe Eudraqit L 30 D & libération retardée Des comprimés tels que préparés dans l'exemple 4 sont enrobés avec une suspension d'enroba- ge ayant la même composition que celle décrite dans l'exemple 2 La technique d'enrobage et les conditions de l'enrobage sont pratiquement telles que décrites dans l'exemple 4, mis à part que pour 500 g de compri- més, on utilise 1 001 g de suspension d'enrobage. Poids moyen du comprimé enrobé: 374,10 mg Poids moyen du comprimé: 336,20 mg Poids approximatif de l'enrobage du comprimé 37,90 mg Epaisseur moyenne du comprimé enrobé 5,34 mm Epaisseur moyenne du comprimé 5,13 mm Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé 0,105 mm % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé 11,3. Exemple 6 Cimétidine H Cl/enrobaqe Eudraqit L 30 D et NE 30 D à libération retardée Des comprimés tels que préparés dans l'exem- ple 4 sont enrobés avec une suspension d'enrobage ayant la même composition que celle décrite dans l'exemple 1. La technique d'enrobage et les conditions de l'enrobage sont pratiquement telles que décrites dans l'exemple 4, mis à part que pour 500 g de comprimés, on utilise 937,7 de suspension d'enrobage. Poids moyen du comprimé enrobé: 368,55 mg Poids moyen du comprimé: 336,20 mg Poids approximatif de l'enrobage du comprimé: 32,35 mg Epaisseur moyenne du comrpimé enrobé 5,30 mm Epaisseur moyenne du comprimé 5,13 mm Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé: 0,085 mm % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé: 9,6. Exemple 7 Cimétidine HC 1 + tampon citrate /enrobaqe Eudraqit L 30 D à libération retardée Composants mq/comprimé Cimétidine base sous la forme de son chlorhydrate 250,000 * Amidon de mais 8,374 Cellulose microcristalline 2, 016 Carboxyméthylamidon sodique 10,101 Laurylsulfate de sodium 0,624 Polyvinylpyrrolidone 8,374 Stéarate de magnésium 2,380 Citrate monosodique 56,958 Citrate disodique 1,5 H 20 27,760 27,6 *) Correspondant à 304 mg de chlorhydrate de ciméti- dine monohydraté. On dissout la moitié de la polyvinylpyrro- lidone dans de l'eau purifiée, pour obtenir une solu- tion à 9 % p/v On dissout dans cette solution le lau- rylsulfate de sodium On mélange la cimétidine, l'ami- don, les citrates monosodique et disodique et le reste de la polyvinylpyrrolidone, on mouille avec la solu- tion ci-dessus et si nécessaire avec une quantité sup- plémentaire d'eau purifiée, puis on granule le mélange à travers une grille de 2,5 mm d'ouverture On sèche dans un sécheur à lit fluidisé le produit granulé hu- mide, pour obtenir une teneur en humidité résiduelle de 5,3 % (p/p), puis on calibre sur une grille de 1 mm d'ouverture de mailles On ajoute et mélange les exci- pients restants, et on comprime le mélange. Les comprimés ainsi obtenus sont enrobés avec une suspension d'enrobage ayant la même composi- tion que celle décrite dans l'exemple 2 La technique d'enrobage et les conditions de l'enrobage sont prati- quement telles que décrites dans l'exemple 4, mis à part que pour 500 g de comprimés, on utilise 750,79 g de suspension d'enrobage. Poids moyen du comprimé enrobé: 454,10 mg Poids moyen du comprimé: 422,70 mg Poids approximatif de l'enrobage du comprimé 31,40 mg Epaisseur moyenne du comprimé enrobé 5,54 mm Epaisseur moyenne du comprimé 5,39 mm Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé 0,075 mm % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé: 7,4. Exemple 8 Cimétidine H Cl + tampon Citrate/enrobaqe Eudraqit L 30 D à libération retardée Des comprimés tels que préparés dans l'exem- ple 7 sont enrobés avec une suspension d'enrobage ayant la même composition que celle décrite dans l'exemple 2 La technique d'enrobage et les conditions de l'enrobage sont pratiquement telles que décrites dans l'exemple 4, mis à part que pour 500 g de compri- més, on utilise 1 001 g de suspension d'enrobage. Poids moyen du comprimé enrobé: 467,60 mg Poids moyen du comprimé: 422,70 mg Poids approximatif de l'enrobage du comprimé: 44,90 mg Epaisseur moyenne du comprimé enrobé 5,60 mm Epaisseur moyenne du comprimé: 5,39 mm Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé: 0,105 mm % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé: 10,6. Exemple 9 Cimétidine H Cl + tampon citrate/enrobaae Eudraqit L 30 D et NE 30 D à libération retardée Des comprimés tels que préparés dans l'exem- ple 7 sont enrobés avec une suspension d'enrobage ayant id frême composition que celle décrite dans l'exemple 1 La technique d'enrobage et les conditions de l'enrobage sont pratiquement telles que décrites dans l'exemple 4, mis à part que pour 500 g de compri- més, on utilise 937,7 g de suspension d'enrobage à base de mélange d'Eudragit. Poids moyen du comprimé enrobé: 479,40 mg Poids moyen du comprimé: 422,70 mg Poids approximatif de l'enrobage du comprimé: 56,70 mg Epaisseur moyenne du comprimé enrobé: 5,66 mm Epaisseur moyenne du comprimé: 5,39 mm Epaisseur approximative de l'enrobage du comprimé: 0,135 mm % en poids de l'enrobage par rapport au comprimé: 13,4. Exem Dle 10 Phase à libération immédiate chlorhvdrate de cimétidine Composants mq/comprimé Cimétidine base sous forme de son chlorhydrate 150, 000 * Amidon de mais 9,000 Cellulose microcristalline 98,000 Carboxyméthyl amidon sodique 12,000 Polyvinylpyrrolidone 9,000 Laurylsulfate de sodium 0,600 Stéarate de magnésium 3,144 Lactose (Fast Flo R) 35,714 Lactose (Codex) 99,286 *) Correspondant à 182,4 mg de chlorhydrate de ciméti- dine monohydraté. On dissout la moitié de la polyvinylpyrroli- done dans de l'eau purifiée, pour obtenir une solution à 9 % p/v On dissout dans cette solution le lauryl- sulfate de sodium On mélange la cimétidine, l'amidon, le lactose et le reste de la polyvinylpyrrolidone, on mouille avec la solution ci-dessus et si nécessaire avec une quantité supplémentaire d'eau purifiée, puis on granule le mélange sur une grille de 2,5 mm d'ou- verture On sèche dans un sécheur à lit fluidisé le produit granulé humide, pour obtenir une teneur en humidité résiduelle de 3,0 % (p/p), puis on calibre sur une grille de 1,25 mm d'ouverture de mailles On ajoute et mélange les excipients restants, et on comprime le mélange. Exemple 11 Comprimés à libération retardée/libération immédiate On prépare comme décrit dans l'exemple 10 une phase de chlorhydrate de cimétidine à libération immédiate et on la comprime autour des comprimés à phase retard préparés comme dans l'exemple 7 On ob- tient ainsi des comprimés comprenant 250 mg de ciméti- dine (sous la forme de son chlorhydrate) à libération retardée et 150 mg de cimétidine (sous la forme de son chlorhydrate) à libération immédiate. Exemple 12 Comprimés à libération retardée/libération immédiate Des comprimés à libération retardée, tels que préparés dans l'exemple 7, sont enrobés avec une solution d'enrobage ayant la composition suivante % P/P Chlorhydrate de cimétidine 15,796 Hydroxypropylméthylcellulose 15 cp 1, 380 Hydroxypropylméthylcellulose 5 cp 3,220 Propylèneglycol 0,460 Eau purifiée 79,144 On enrobe les comprimés à l'aide d'une tur- bine d'enrobage Erweka, un pistolet de séchage Mas Ler et un dispositif d'enrobage Uniglatt R Les conditions d'enrobage pour 500 g de comprimés sont les suivan- tes: Préchauffaqe vitesse de la turbine: 5 tours/minute température de l'air: 75 'C température des comprimés: 38 'C temps de préchauffage: 5 min. Enrobaqe distance de la buse de pulvérisation au lit de comprimé: 12 cm débit:4 g/min. pression de pulvérisation:0,7 bar ( 70 k Pl vitesse de la turbine:16 tours/min. température de l'air:75 'C température des comprimés:38 'C durée du processus:5 h 10 min. quantité de solution d'enrobage pulvérisée:1 232 g Poids moyen des comprimés avant la pulvérisation Poids moyen des comprimés après la pulvérisation avec la phase & libéra- tion immédiate Poids approximatif de l'enrobage à libération immédiate Les conditions d'enrobage : 454,10 mg : 682 mg : 227,9 mg. ci-dessus donnent 9) des comprimés dans lesquels la phase à libération immé- diate a la composition suivante: mq/comprimé Cimétidine base sous la forme de son chlorhydrate 150,000 * Hydroxypropylméthylcellulose 15 cp 15, 000 Hydroxypropylméthylcellulose 5 cp 35,000 Propylèneglycol 5,000 *) correspondant à 171,675 mg de chlorhydrate de cimé- tidine anhydre. Exemple 13 Comprimé de cimétidine/sucralfate On prépare ce comprimé par compression d'une phase de sucralfate à libération immédiate autour des comprimés de cimétidine à libération retardée de l'exemple 7. Phase de sucralfate à libération immédiate Composants mq/comprimé Sucralfate 500,00 Polyéthylèneglycol 6000 15,16 Amidon de mais 90,80 Stéarate de magnésium 3,04 609,00 On dissout le polyéthylèneglycol 6000 dans une quantité suffisante d'eau distillée pour obtenir une solution à 3,5 % (p/p) On mélange l'amidon et le sucralfate et on mouille avec la solution de poly- éthylèneglycol On granule la masse sur une grille de 2,5 mm d'ouverture de mailles, puis on sèche On mélange le stéarate de magnésium avec les granules séchés. En utilisant une machine rotative pour la fabrication de comprimés enrobés à sec, on applique ensuite par pression les granules à libération immé- diate ci-dessus, autour du comprimé de cimétidine à libération retardée, pour obtenir des comprimés de cimétidine à libération retardée/sucralfate à libéra- tion immédiate. REVENDICATIONS 1 Forme pharmaceutique orale à libération retardée, comprenant de la cimétidine base ou un sel d'addition de celle-ci avec un acide pharmaceutique- ment acceptable, enrobée avec une substance à effet retard qui ne permet pas la libération de la cimé- tidine au bout de 2 heures dans de l'acide chlorhy- drique 0,1 N mais qui satisfait à chacun des essais de dissolution (a) à (c) suivants, dans l'appareil à palette de la Pharmacopée Européenne à 100 tours/minu- te, à 37 'C, avec 800 ml d'un milieu de dissolution aqueux tamponné comprenant de l'hydroxyde de sodium et 0,04 mole de dihydrogénophosphate de potassium: Conditions Libération de la ciiéLtidint', % E Après 2 heures dans de Formulations Formull hic),lw; cont:'- S l'acide chlorhydrique contenant de nant un sol d'addi- S 0,1 N et un temps sup la cimétidine tion de la cimétidire A plémentaire en milieu base avec un acide pharna- de dissolution à p H ceutiqcuement accep- ,7, 6,0 ou 6,8 table (a) 5,7 minimum 85 % non applicable après 2 heures (b) 6,0 minimum 75 % minimum 75 % après 1 heure après 2 heures (c) 6,8 minimum 90 % minimum 80 % après 45 min après 45 min. 2 Forme pharmaceutique orale à libération retardée, comprenant de la cimétidine base ou un sel d'addition de celle-ci avec un acide pharmaceutique- ment acceptable et un tampon qui est capable de faci- liter la dissolution de la cimétidine dans l'intestin, enrobée avec une substance à effet retard qui ne per- met pas la libération de la cimétidine au bout de 2 heures dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N mais qui satisfait à chacun des essais de dissolution (b) et (c) suivants, dans l'appareil à palette de la Phar- macopée Européenne à 100 tours/minute, à 37 'C, avec 800 ml d'un milieu de dissolution aqueux tamponné comprenant de l'hydroxyde de sodium et 0, 04 mole de dihydrogénophosphate de potassium: Conditions Libération de la cimétidine, % 1 E Après 2 heures dans de Formulations contenant de la S l'acide chlorhydrique cimétidine base ou un sel S 0,1 N et un temps supple d'additionde celle-ci avec unaci- A mentaire en milieu de de mharmceutiqueennt acceptable I dissolution à p H 6,0 ou et un tampon 6,8 (b) 6,0 minimum 50 % après 2 heures (c)1 6 8 minimum 85 % après 1 heure 3 Forme pharmaceutique selon la revendi- cation 2, dans laquelle le tampon est capable d'en- gendrer un p H dans la plage de 3,5 à 6 dans une solu- tion aqueuse à 1 %. 4 Forme pharmaceutique selon la revendi- cation 2 ou 3, laquelle comprend un sel d'addition de la cimétidine avec un acide pharmaceutiquement accep- table et un tampon qui est capable d'engendrer un p H dans la plage de 4, 0 à 4,2 dans une solution aqueuse à 1 %, enrobés avec une substance à effet retard qui ne permet pas la libération de la cimétidine au bout de 2 heures dans de l'acide chlorhydrique 0,1 N mais qui satisfait à chacun des essais de dissolution (b) et (c) suivants, dans l'appareil à palette de la Pharma- copée Européenne, à 100 tours/minute, à 37 'C, avec 800 ml d'un milieu de dissolution aqueux tamponné compre- nant de l'hydroxyde de sodium et 0,04 mole de dihydro- génophosphate de potassium: Conditions Libération de la cimétidine, % E Après 2 heures dans de Formulations contenant un sel S l'acide chlorhydrique d'addition de la cirétidire avec S 0,1 N et un temps supplé un acide 1 pharmaceutic'uemert accep- A mentaire en milieu de table et un tampon I dissolution à p H 6,0 ou 6,8 (b) 6,0 minimum 60 % après 2 heures (c) 6,8 minimum 90 % après 1 heure Forme pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que le tampon est choisi parmi les acides citrique, tartrique, benzoique ou sorbique, leurs sels de métaux alcalins, des phosphates de métaux alcalins, ou des mélanges de ceux-ci. 6 Forme pharmaceutique selon la revendi- cation 5, caractérisée en ce que le tampon comprend un mélange de citrate monosodique et de citrate disodi- que. 7 Forme pharmaceutique selon l'une quelcon- que des revendications 2 à 6, caractérisée en ce que la quantité de tampon est comprise entre 0,01 et 5 moles par mole de cimétidine. 8 Forme pharmaceutique selon la revendica- tion 7, caractérisée en ce que la quantité de tampon est comprise entre 0,1 et 0,5 mole par mole de cimé- tidine. 9 Forme pharmaceutique selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la cimétidine est sous la forme de son chlorhydrate. Forme pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la substance à effet retard comprend un agent d'enrobage choisi parmi des copolymères d'acide métha- crylique, des méthacrylates polymères tels que l'Eudragit R L, E, S, RL, RS, L 30 D, NE 30 D, RL 30 D, RS 30 D ou des mélanges de ceux-ci, le phtalate d'hy- droxypropyl-méthylcellulose, l'acétophtalate de cel- lulose, l'éthylcellulose ou le poly(acétophtalate de vinyle), ou des mélanges de ceux-ci. 11 Forme pharmaceutique selon la revendica- tion 10, caractérisée en ce que la substance à effet retard comprend: % (en poids) Agent d'enrobage 40 à 100 Plastifiant O à 20 Lubrifiant O à 40 Désintégrant de la pellicule O à 40 12 Forme pharmaceutique selon la revendi- cation 10 ou 11, caractérisée en ce que l'agent d'en- robage est un copolymère de poly(acide méthacrylique) et d'esters d'acide acrylique, qui est soluble dans le suc intestinal à partir de p H 5,5 et au-dessus. 13 Forme pharmaceutique selon la revendica- tion 12, caractérisée en ce que la substance à effet retard est présente en une quantité d'environ 2 à 20 % (p/p) par rapport à la forme pharmaceutique non enro- bée. 14 Forme pharmaceutique orale à libération retardée, comprenant de la cimétidine ou un sel d'ad- dition de celle-ci avec un acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un tampon qui est capable d'engendrer un p H dans la plage de 3,5 à 6 dans une solution aqueuse à 1 % enrobée avec une substance à effet retard en une quantité de 2 à 20 % (p/p) par rapport à la forme pharmaceutique non enrobée, la susbtance à effet retard comprenant un copolymère de poly(acide méthacrylique) et d'esters d'acide acryli- que, qui est soluble dans le suc intestinal à partir de p H 5,5 et audessus. Forme Pharmaceutique selon la revendica- tion 14, caractérisée en ce que la cimétidine est sous la forme de son chlorhydrate. 16 Forme pharmaceutique selon la revendica- tion 14 ou 15, caractérisée en ce qu'elle comprend un tampon qui est capable d'engendrer un p H de 4 à 4,2 dans une solution aqueuse à 1 %. 17 Forme pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 14 à 16, caractérisée en ce que le tampon comprend un mélange de citrate monoso- dique et de citrate disodique. 18 Forme pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 14 à 17, caractérisée en ce que la substance à effet retard est présente en une quantité de 2 à 14 % (p/p) par rapport à la forme pharmaceutique non enrobée. 19 Composition en deux phases comprenant une phase à libération immédiate contenant de la ci- métidine ou un sel d'addition de celle-ci avec un acide pharmaceutiquement acceptable, et une forme pharmaceutique à libération retardée selon l'une quelconque des revendications 1 à 18. Composition en deux phases selon la revendication 19, caractérisée en ce que la phase à libération immédiate comprend du chlorhydrate de cimétidine. 21 Composition selon la revendication 19 ou , caractérisée en ce que les phases à libération immédiate et à libération retardée sont réunies sous une seule forme pharmaceutique. 22 Composition selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que la phase à libération retardée et la phase à libération immédiate sont présentes en un rapport de 3:1 à 1:1. 23 Composition comprenant une for Lme phar- maceutique à libération retardée, telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 18, et un autre agent thérapeutique sous une forme lui permet- tant d'être libéré dans l'estomac. 24 Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'autre agent thérapeutique est un anti-acide ou un agent protecteur de la muqueuse gastrique.