FR 2649701 A2 19910118 FR 8909480 A 19890713 L'invention décrite dans le brevet principal concerne des dérivés de l'imino-2 benzothiazoline de formule: S (I) N RI > NH() R2 dans laquelle - R1 représente un radical perfluoroalcoxy ou trifluorométhyle et - R2 représente une chaîne -CH2-CH2-R3 dans laquelle R3 représente un radical dialkylamino, pipéridino, pyrrolidinyl-1, mercapto, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. La présente addition concerne de nouveaux composés de formule (I), leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Selon la présente addition, - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy ou trifluorométhyle et - R2 représente soit une chaîne -CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, v0. soit un reste de formule: -CH2-S-S-CH2-CH2-N SHN, R1 Dans les définitions qui-précèdent et celles qui seront citées ci-après, les portions alkyle et alcoxy contiennnent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les radicaux polyfluoroalcoxy sont de préférence les 264 9 701 radicaux trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro-2,2,2 éthoxy ou tétrafluoro-1,1,2,2, éthoxy. La présente addition concerne également les sels d'addi- tion des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou orga- niques. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical alkylthio peuvent être préparés par action d'un amino-2 polyfluoroalcoxy ou trifluorométhyl- 6 benzothiazole sur un dérivé de formule: ) R2 - X (II) dans laquelle R2 a les mêmes significations que précédemment et X représente un groupe -réactif tel qu'un radical tosyloxy ou un atome d'halogène (de préférence chlore, brome, iode) ou un sel d'un tel dérivé. Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant inerte tel qu'un alcool (éthanol, propanol par exemple), une cétone (acétone, méthyléthylcétone par exemple) ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical alkyl- sulfinyle ou alkylsulfonyle peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants pour lesquels R4 représente un radical alkylthio. L'oxydation en alkylsulfinyle est effectuée généralement au moyen d'acide m-choroperbenzoïque, au sein d'un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température voisine de -20 C. L'oxydation en alkylsulfonyle s'effectue généralement au moyen d'eau oxygénée, au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 100 C, ou au moyen d'acide m-chloroperbenzoïque au sein d'un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloro- forme, à une température voisine de 20 C. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2R4 dans laquelle R4 représente un reste de formule: -CH2-S-S-CH2-CH2-NN HN R1 peuvent être préparés par action d'acide bromhydrique sur une (tert-butylthio-2 6thyl)-3 imino-2 polyfluoroalcoxy ou trifluoro- méthyl-6 benzothiazoline. De préférence, cette réaction s'effectue à une température voisine de 120 C. Les amino-2 polyfluoroalcoxy ou trifluorométhyl-6 benzo- thiazoles peuvent être obtenus par application ou adaption des méthodes décrites par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., AZ. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963) et dans le brevet US 2822359. Les mélanges réactiornnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convul- sifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes défici- taires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques o le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-a-vis des convulsions induites par le glutamate à été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol.54, 229-238 (1982); l'injection du glutamate par voie intra- cérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol.6, 489-492 (1975). Leur DE50 est égale ou inférieure à 3 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. D'un intérêt particulier sont les composés suivants: - disulfure de bis timino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3]-2 éthyle - imino-2 méthylthiométhyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline - imino-2 méthylsulfinylméthyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazo- line-(RS). Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceu- tiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques. aux doses d'uti- lisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, isothionate, théophylline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène- bis-B-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 16,8g de chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline et 500 cm3 d'acide bromhydrique à 48% sont chauffés à 120 C pendant 18 heures. Le précipité formé est filtré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée puis par 2 fois 50 cm3 d'éther éthylique. On obtient 10,0g de dibroshydrate de disulfure de bis [imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazolinyl-3]-2 éthyle dont le point de fusion est supérieur à 260 C. Le chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline peut être préparé selon le procédé suivant: 9,4 g. d'aino2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole et 6,7g de chioro-2 tert-butylthio-1 éthane dans 30 cm3 de méthy- léthycétone sont chauffés 42 heures à ébullition. Après refroidis- sement du milieu réactionnel à O C, le précipité formé est filtré et lavé par 2 fois 20 cm3 de méthyléthylcétone. On obtient 3,7 g de chlorhydrate de (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 trifluoromé- thoxy-6 benzothiazoline fondant en gommant vers 180-190 C. Le chloro-2 tert-butylthio-1 éthane peut être préparé selon la méthode décrite par T.P. DAWSON, J.Am.Chem.Soc., 69, 1211 (1947). L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole peut être pré- paré selon la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963). EXEMPLE 2 Un mélange de 16,4g d'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzo- thiazole et de 8,1g de sulfure de chlorométhyle et de méthyle dans cm3 de méthyléthylcétone est agité 9 heures à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est filtré et recristallisé 2 fois dans l'éthanol absolu. On obtient 5,5g de chlorhydrate d ' imino-2 méthylthiométhyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline sublimant vers 170 C. EXEMPLE 3 3,35g de chlorhydrate d'imino-2 méthylthiométhyl-3 tri- fluorométhoxy-6 benzothiazoline sont ajoutés à 7,6g d'acide m-chloro- perbenzoïque en solution dans 70 cm3 de dichlorométhane refroidi à 0OC. La réaction est poursuivie 2 heures à 10-15 C. Le précipité formé est filtré, traité par de la soude aqueuse jusqu'à neutralité et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes) comme éluant, on obtient 1,0g d'imino-2 méthylsulfinylméthyl-3 trifluoro- méthoxy-6 benzothiazoline-(RS) transformé sous forme de chlorhydrate sublimant à 150-155 C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent com- prendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspen- sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végé- tales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injec- tables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incor- porant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène-glycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nagales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la préventon des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du som- meil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques o le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotro- phique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 30 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - disulfure de bis [imino-2 trifluorométhoxy-6 benzothia- zolinyl-3]-2 éthyle.................................. 50 mg - cellulose... ........................................ 18 mg lactose..................DTD: ............................ 55 mg..DTD: 26'4970 1 - silice colloïdale..................................... 1 mg carboxyméthylamidon sadique........................... 10 mg - talc....... ......................................... 10 mg - stéarate de magnésium...DTD: .............................. 1 mg..DTD: EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés & 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - imino-2 méthylthiométhyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline........................................ 50 mg - lactose................................................ 104 mg cellulose.............................................. 40 mg polyvidone............................................. 10 mg carboxyméthylamidon sadique............................ 22 mg -talc....... .......................................... 10 mg - stéarate de magnésium................................... 2 mg - silice colloïdale.......DTD: ............................... 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5).........................q. s. p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C- On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - imino-2 méthylsulfinylméthyl-3 trifluorométhoxy-6 benzothiazoline........................................ 10 mg - acide benzoïque........................................ 80 mg alcool benzylique...................................... 0,06 cm3 benzoate de sodium..................................... 80 mg - éthanol à 95 %......................................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium.................................... 24 mg - propylène glycol....... .............................. 1,6 cm3 eau..............................DTD: ............. q. s.p. 4 cm3..DTD: 264970 1 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: S aR1 S NH (I N R2 dans laquelle, - R1 représente un radical polyfluoroalcoxy ou trifluorométhyle et - R2 représente soit une chaîne -CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical alkythio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle soit un reste de formule -CH2-S-S-CH2-CH2-N HN=L.R - $?. R1 étant entendu que les portions alkyle et aleoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que les sels de ces composés avec un acide minéral ou organique. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluoro -2,2,2 éthoxy, tétrafluoro -1,1,2,2 éthoxy ou trifluoro- méthyle. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir un amino-2 polyfluoroalcoxy ou trifluorométhyl-6 benzothiazole sur un dérivé de formule: R2 - X (II) dans laquelle R2 a les mêmes significations que ci-dessus et X représente un groupement réactif ou un sel d'un tel dérivé, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-R4 dans laquelle R4 représente un radical alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle caractérisé en ce que l'on oxyde un composé correspondant pour lequel R4 représente un radical alkylthio, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente une chaîne -CH2-R4 dans lequelle R4 représente un reste de formule: -CH2-S-S-CH2-CH2 R1 HN Rl caractérisé en que que l'on fait réagir de l'acide bromhydrique sur une (tert-butylthio-2 éthyl)-3 imino-2 polyfluoroalcoxy ou trifluo- rométhyl-6 benzothiazoline, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 6 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé. Erratum Brevet n A2 Demande de brevet n 89 09480 N de Publication: 2 649 701 Classification internationale: CLASST 5 CO7D 277/82; A61K 31/425. ERRATUM A la rubrique 72 de la page de garde du fascicule de la demande de certificat d'addition, le nom du second inventeur est erroné. Au lieu: claude BUEREMY; Il faut lire: Claude GUERENY;