FR 2653119 A1 19910419 FR 8913607 A 19891018 La présente invention a pour objet de nouveaux aryloxy alcoyl benzènes, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques en renfermant. Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux phenoxy éthylbenzènes substitués sur l'un ou l'autre noyau et spécifiquement les phénoxy éthylbenzènes substitués de formule générale I R 1 01 (Z) 1 (Y)n X dans laquelle X représente un hydroxyle, un acyloxy dont le reste acyle dérive d'un acide carboxylique, sulfonique, phosphonique, de l'acide sulfurique et de l'acide phosphorique, un alcoxy inférieur ou un alcenyloxy inférieur Y représente de l'hydrogène, un halogène, un alcoylène dioxy, un hydroxy, un alcoxy, un acyloxy dérivé d'un acide organique substitué par un alcoxy carbonyle, un oxo alcoyle ayant au moins deux atomes de carbone, un hydroxy alcoyle, un alcoxy carbonyle ou la chaîne alcoylidene d'un cycle aromatique ayant 5 ou 6 chainons z représente de l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy, un alcényloxy, un phénoxy, un phénylalcoyle inférieur, un alcoxy carbonyloxy, la chaine alcoylidène d'un homocycle carboné saturé ou aromatique ayant 5 ou 6 chainons, un alcoyle inférieur, un alcoylène dioxy, un acyloxy, un halogène, un alcoxy carbonyle, un amino carbonyle, un carboxyle n est égal à 1, 2, 3 p est égal à O, 1 ou 2 R est un hydrogène, un hydroxyle, l'oxygène d'une fonction cetone ou un alcoyle inférieur R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. L'invention concerne également les formes optiquement actives des composés de formule générale I lorsque R ou R1 sont différents de l'hydrogène. Lorsque R et R1 sont tous deux des substituants, il est possible de créer une isomérie érythro ou thréo et on peut séparer ensuite les diastéréo isomères correspondants dont on peut dédoubler les formes optiquement actives à l'aide d'un réactif chiral. Parmi les composés de formule générale I, on distinguera plus particulièrement: a) les o-hydroxy phényléthoxybenzènes de formule générale IA R (Z)p----.{[ [ r. -fi-Y- dans laquelle R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou sulfonique, aliphatique ou aromatique, de l'acide sulfurique ou de l'acide phosphorique R, R1, Y, Z, n et p gardent les significations fournies antérieurement ainsi que les sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux des esters sulfuriques ou phosphoriques. b) les phénylethoxy naphtalènes de formule générale IB R et les phényléthoxy naphtalènes de formule générale Ic 3- R X(Ic (Z)P I, X c) les naphtyl éthoxybenzènes de formule générale ID R o (%) (Y)n X et les naphtyl éthoxybenzènes de formule générale IE R Pour autant que l'invention soit concerne, le terme alcoyle infrieur dsigne un radical hydrocarbon ayant de 1 (Y)n 6 atomes de dans lesquelles R, R1, X et Y ont les mêmes significations que pré cédemment. Pour autant que l'invention. soit concernée, le terme alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarboné ayant de i à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée. Des exemples de ceux-ci sont butyle, ter butyle, néopentyle, n-héxyle, méthyle ou éthyle. Un radical alcoxy inférieur comporte un radical alcoyle défini comme précédemment. - 4 - Parmi les halogènes on citera plus particulièrement le fluor ou le chlore. Néanmoins, les dérivés bromés et iodés sont d'un intérêt équivalent. Un radical alcenyle inférieur est un radical hydrocarboné portant une double liaison, comportant de 2 à 6 atomes de carbone. On pourra citer, à titre d'exemple de radicaux alcenyle, le radical allyle, le radical méthallyle, le radical but 2-ényle, le radical isopropényle ou le radical méthyl-3 butényle. Un radical alcoylène dioxy comporte de 1 à 4 atomes dans la chaîne alcoylène comme, par exemple, le radical méthylène-dioxy ou éthylènedioxy. Lorsque X et/ou Y et/ou Z représentent un radical acyle, celui-ci peut dériver d'un acide aliphatique comme un radical acétyle, propionyle, dipropylacétyle, succinoyle ou d'un acide aromatique, comme un radical benzoyle, naphtoyl-1, 2,6-dichloro benzoyle, 3,4,5-triméthoxy benzoyle, veratroyle, syringoyle, O-carbethoxy syringoyle, acétyl salicyloyl, nicotinoyle, furoyle, ou d'un acide aryloxy alcanoïque comme l'acide phénoxy acétique, l'acide dichlorophénoxy acétique, l'acide pchlorophénoxy isobutyrique ou l'acide (thenoyl-2) 2,3-dichlorophénoxy acétique. Un radical phénylcoyle inférieur est un radical arylmonocyclique porteur d'une chaine hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée. Des exemples de tels radicaux sont le radical benzyle, phényl-ethyle, O-méthyl phényl éthyle, 2,6-dichlorobenzyle ou 2,3,5-trimethoxy benzyle. Lorsque Z ou Y représente un alcoxy carbonyle, il s'agit de préférence un éthoxy carbonyle, d'un méthoxy carbonyle, d'un isopropoxy carbonyle ou d'un terbutoxy carbonyle. Z peut être également une chaine alcoyl-carboxylique dans laquelle le radical alcoyle possède de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que les esters d'alcoyle de ceux-ci comme par exemple un méthoxy carbonyl méthyle, un éthoxy carbonyl méthyle ou un éthoxy carbonyl éthyle. Le substituant Y peut également représenter une chaine alcoyle inférieur, substituée par un groupe oxo ou un radical hydroxyle. Un exemple de tels substituants est particulièrement le radical acétyle ou hydroxy éthyle. Lorsque R et/ou R1 sont un alcoyle inférieur, ils sont de préférence un méthyle ou un éthyle. De tous les composés de formule générale I, les composés actuellement préférés sont ceux pour lesquels X est un hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié en position ortho par rapport à la chaine éthyloxy et ceux pour lesquels Y est un atome d'halogène et tout particulièrement ceux pour lesquels Y est un fluor. La signification de Z peut varier dans des proportions importantes. La nature de ce substituant comme le nombre de substituants Z joue un rôle moindre. L'invention s'étend aussi à un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on condense un phénol de formule générale II j (II) (Z)p (Z)M (Y) X dans laquelle Z, Y, n et p ont les définitions antérieures et X est un hydroxyle que l'on réduit ensuite en composé de formule générale I par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en présence d'un catalyseur métallique ou par réaction avec un chloroformiate d'alcoyle inférieur puis réduction du produit intermédiaire par un borohydrure de métal alcalin. Le composé hydroxylé ainsi obtenu peut ensuite être alcoylé par action d'un réactif d'alcoylation en milieu basique ou acylé par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique conme un chlorure, un anhydride ou un anhydride mixte. Dans ce procédé, le catalyseur acide est un acide de Lewis comme le trifluorure de bore ou le chlorure d'aluminium. On opère dans un solvant inerte comme un solvant halogéné. Un solvant approprié est par exemple le dichloroéthane. La réduction du composé cétonique IV peut s'effectuer par les méthodes classiques de la chimie (réaction de Clemmensen, réaction de Wolf-Kishner) . Elle s'effectue au mieux par réaction avec un chloroformiate d'alcoyle puis réduction directe par un borohydrure de métal alcalin. L'acylation de la fonction phénol s'effectue de préférence en utilisant un chlorure d'acide en présence d'une base organique comme la triethylamine. L'alcoylation de la fonction phénol s'effectue dans l'acétonitrile comme solvant inerte. L'agent d'alcoylation est de préférence un sulfate ou un halogénure d'alcoyle. La sulfatation de la fonction phénol s'effectue en utilisant le complexe anhydride sulfurique-triethylamine ou anhydride sulfurique-pyridine. On opère en présence d'un agent basique comme par exemple un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin. La phosphatation du phénol s'effectue en général en deux étapes: chlorophosphocylation par un oxychlorure puis hydrolyse du composé phosphorodichloridate qui s'est formé à titre intermédiaire. Les dérivés sulfuriques ou phosphoriques sont aisément salifiés par un agent basique. L'invention concerne également un autre procédé de préparation des composés de formule générale I dans lequel ou bloque la fonction phénol d'une hydroxy acétophénone de formule générale V OH I (V) X par un réactif labile tel qu'un groupe benzyle puis soumet à l'action d'un agent de bromation le phénol bloqué, pour former une a-bromocétone, condense la cétone c-bromée ainsi formée avec un phénol pour former une phénoxyéthanone de formule VI (Z)p (Y)n X -8- dans laquelle les substituants Y, Z, n et p ont les significations fournies antérieurement et X est une fonction phénol bloquée puis soumet le composé VI à une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique ou à une acidolyse pour libérer la fonction phénol en formant une phénoxyéthanone de formule générale VII COj-CH2--O (Z) > (Y)n (VII) X dans laquelle Y, Z, n et p sont définis comme précédemment et X est un hydroxyle puis le composé de formule VII est soumis à l'action d'un agent réducteur pour former l'alcool correspondant de formule générale VIII CHOH - CH2 - o (Z)p i (Y)n (VIII) X dans laquelle Z, Y, n et p sont définis comme précédemment et X est un hydroxyle Le composé de formule VI peut également être soumis à l'action d'un bromure de triaryl alcoyl phosphonium dans les conditions de la réaction de Wittig pour former un dérivé éthylénique de formule générale IX I i & -9-- R I_ (0)p (Y)n(I x dans laquelle Z, Y, n et p sont définis comme précédemment X est un hydroxy et R est un radical alcoyle inférieur que l'on peut, si désiré, alcoyler ou acyler dans les conditions définies précédemment. Dans ce procédé, la réaction de bromation de l'acétophénone est effectuée par un agent de bromation comme par exemple le brome en présence de chlorure d'Aluminium dans l'ether ou le complexe brome triethylamine dans le tétrachlorure de carbone ou bien encore, le tribromure de phényltrimethyl anilinium (PTT) dans un solvant éthéré comme le tétrahydrofurane. - 10 - La condensation du dérivé oe-bromé avec un phénol s'effectue en présence d'un agent alcalin comme par exemple un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, dans un solvant polaire comme par exemple l'acétonitrile. Le dérivé VI résultant est hydrogénolysé par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le platine ou le palladium, éventuellement déposé sur un support comme le charbon ou le carbonate de Calcium. Le dérivé VI peut également être soumis à une acidolyse par reflux d'un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique. Les intermédiaires cétoniques et notamment les composés de formule générale VII sont réduits en alcool par action d'un hydrure mixte de métal alcalin comme le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium en opérant dans un alcanol comme par exemple le méthanol ou l'éthanol. La réaction de Wittig est effectuée de préférence en présence d'un alcoolate de métal alcalin comme le teramylate de potassium ou le terbutylate de sodium ou bien encore, en présence d'un alcoyl lithium comme le butyl-lithium. Le dérivé éthylénique de formule IX est hydrogéné en dérivé saturé de formule générale I par l'hydrogène en présence d'un métal noble comme par exemple le palladium. L'invention comprend encore un troisième procédé pour obtenir les composés de formule générale I dans lequel on soumet un benzaldehyde substitué de formule générale X v \-- CHO (Z)p (X) x dans laquelle Z et p ont les définitions antérieures et X est une fonction phénol bloquée i Au - 11 - à l'action d'un sel de triarylphénoxy méthyl phosphonium dans les conditions de la réaction de Wittig pour former un dérivé éthylénique de formule XI CH= CH-O O (Z)p i (Y)n (XI) X dans laquelle Z, Y, n et p ont les significations fournies antérieurement et X est une fonction phénol bloquée que l'on hydrogène en composé de formule générale I par l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique. Dans ce procédé lorsque Z représente un substituant sensible à l'hydrogénation comme par exemple un substituant benzyloxy, l'hydrogénolyse entraine en même temps, la réduction ou la libération de la fonction concernée. L'invention concerne également un autre procédé d'obtention des composés de formule générale I dans lequel on bloque les fonctions réactives d'un hydroxy phényl éthanol de formule générale XII R CH - CH OH X dans laquelle Z et p sont définis comme précédemment X est un hydroxyle R et R1 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur - 12 - à l'aide d'un réactif aisément clivable, fait réagir le dérivé bloqué avec un phénol de formule générale XIII HO (Y) (XIII) dans laquelle Y et n ont les définitions antérieures pour obtenir un phényléthoxy phényle de formule générale XIV R CH - CH-O (XIV) (Z)p _ (Y)n X dans laquelle Z, Y, n et p sont définis comme précédemment R et R1 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et X est un hydroxyle bloqué puis libère la fonction hydroxyle par action d'un agent alcalin pour former un composé de formule générale I. Dans ce procédé, le groupe protecteur est de préférence un dérivé fonctionnel d'acide alcoyl sulfonique ou d'acide arylsulfonique comme l'acide méthane sulfonique et la libération des fonctions bloquées s'effectue par action d'un hydroxyde de métal alcalin en milieu aqueux. L'invention comprend également à titre de produits nouveaux, les intermédiaires formés au cours de la synthèse et notamment les dérivés éthyléniques de formule générale IX - 13 - R C = CH - o (Z)p (Y)n X dans laquelle Z, Y, X, R, n et p ont les significations fournies précédemment et les dérivés éthyléniques de formule générale XI CH-- CH - O (Z)p (Y) X dans laquelle Z, Y, X, p et n sont définis cormne précédemment. Les composés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et notamment des propriétés diurétiques, anti-hypertensives, anti-agrégantes plaquettaires et antilipoxygénase. Ces propriétés vasculaires sont originales car leur site d'action n'est pas exclusivement rénal. Les composés selon l'invention inhibent la contraction induite par la noradrénaline et par le potassium. Ces résultats impliquent l'existence d'un site d'action extra-rénal, probablement vasculaire dans le mécanisme d'action anti-hypertensive des composés de formule générale I. Les résultats pharmacologiques obtenus permettent de penser que l'action des composés de formule générale I passe par le mouvement intracellulaire du Calcium dans la paroi musculaire des vaisseaux. - 14 - En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les composés selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique comme médicament anti-agrégant plaquettaire ou comme médicament anti-hypertenseur. A ces fins, ils sont employés sous forme de compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage thérapeutique, ils seront présentés sous une des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, permuqueuse ou transcutanée. On pourra citer à cet égard, les solutés ou suspensions injectables présentés en ampoules, en flacons multi-doses ou en seringues autoinjectables, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les poudres, les suppositoires, les solutés dans un solvant polaire ou bien encore les préparations à usage transdermique. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou la cellulose micro-cristalline, les carbonates alcalinoterreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés ou le lactose. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stérrates de polyéthylène glycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, le soluté de glucose sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans des limites importantes en fonction de la sévérité de la maladie hypertensive, de l'âge et du poids du sujet et de la voie d'administration. - 15 - En règle générale, la posologie unitaire pourra s'échelonner de 1 à 200 mg par prise et la posologie journalière pourra s'échelonner de 2 à 500 mg. L'administration sera modulée de préférence en raison de la durée d'action des composés de formule générale I. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon: EXEMPLE I 1-(2-hydroxy 5-m6thoxy phényl) 2-phénoxy éthane (procédé de synthèse A) Stade A: 1-(2-hydroxy 5-méthoxy phényl) 2-phénoxy éthanone A une solution de 32,2 g (0.27 mole) de trichlorure de bore dans le dichlorethane (200 ml) mise à 0 , on ajoute successivement une solution formée de 28,4 g (0. 23 mole) de 4-méthoxy phénol dans 100 ml de dichlorethane, 36,6 g (0.24 mole) de phénoxy acétonitrile puis 15,2 g (0.11 mole) de chlorure d'aluminium sous agitation. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ordinaire. Après hydrolyse en milieu acide pendant 30 mn et extraction, on obtient après cristallisation dans le méthanol 26 g (soit un rendement de 44%) de phénoxy acétophénone. Le produit pur fond à 128 C. Stade B: 1-(2-hydroxy 5-méthoxy phényl) 2-phénoxy éthane On ajoute à 0 C 6,4 g (0.058 mole) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 12,8 g de 1-(2-hydroxy 5-méthoxy phényl) 2-phénoxy éthanone obtenue au stade A dans 100 ml de tétrahydrofuran en présence de 6 g (0.058 mol) de triéthylamine. Après une heure de contact sous agitation à température ordinaire, on filtre le chlorhydrate de triethylamine formé et on introduit le filtrat goutte à goutte dans une solution de 5,6 g - 16 - (0.15 mol) de borohydrure de sodium dans 50 ml d'eau à C pendant 45 mn. Après agitation à température ordinaire pendant 1 h 30, on verse le milieu dans la glace, on soumet à une hydrolyse acide avec de l'acide chlorhydrique puis on extrait à l'éther. Après distillation du solvant, on obtient 8,4 g de produit purifié par distillation sous pression réduite (rendement 69 %) PF = 170 C EXE2PLE II 1-(2-méthoxy phényl) 2-phénoxy éthane 4 g de 1-(2-hydroxy phényl) 2phénoxy éthane (0.032 mole) et 16 g de carbonate de potassium (0.117 mole) dans 100 ml d'acétonitrile sont additionnés de 4,9 g (0.039 mole) de sulfate de méthyle et portés au relfux pendant 5 heures. Apres évaporation et extraction, on isole 5,6 g (Rendement 80 %) de dérivé 2- méthoxylé sous forme d'un produit huileux. EXEMPLE III 1-(2-acétoxy S-muthoxy phényl) 2-phénoxy éthane On ajoute à 4 g (0.016 mole) de 1-(2-hydroxy 5-méthoxy phényl) 2-phénoxy éthane 1,5 g (0.019 mole) de chlorure d'acétyle et 2 g (0.019 mole) de triéthylamine en vue de l'acétylation. Après agitation 1 heure à température ordinaire, le milieu est extrait pour fournir 4 g soit 85 % de dérivé 2-acétoxylé. EXEMPLE IV Sel de potassium du 1-(2-sulfitoxy phényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane Dans un ballon à trois tubulures sous atmosphère d'argon, on introduit 6, 53 g (0.47 mole) de carbonate de potassium et 10 g (0.43 mole) de 1-(2hydroxyphényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane dans ml d'acétonitrile. On agite pendant 30 mn à 40 C puis on - 17 - ajoute 8,97 g (0.645 mole) du complexe [SO3 trimethylamine]. Après agitation, le mélange est refroidi et le sulfate formé précipité. Après filtration, on isole 6,5 g de solide blanc. F = 163 C Rendement = 42 % EXEMPLE V 1-(2-phosphonyloxy phényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane Stade A: 2-[(4fluorophénoxy) éthyl] phényl phosphorodichloridate On dissout 10 g (0.043 mole) de 1-(2-hydorxyphényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane dans 36 g de POC13 (0.235 mole) et on porte au reflux pendant 2 heures 30 en présence de 0,1 g de chlorure d'Aluminium. Le milieu est concentré puis distillé. Le phosphate formé distille Eb 0,25 = 210 - 220 C. On recueille 9,71 g d'un produit huileux (rendement = 64 %) Stade B: Hydrolyse du phosphorodichloridate On hydrolyse 4 g (0.11 mole) de phosphorodichloridate dans 10 ml d'eau sous agitation à 80 C. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 3 heures. On concentre ensuite sous vide jusqu'à siccité. Par trituration dans l'éther de pétrole, on recueille un solide blanc pesant 3,1 g. (Rendement = 86 %) F = 80-82 C EXEMPLE VI 1-(2-hydroxyphényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthanol (procédé B) Stade A: 1-(2benzyloxy phényl) 2-bromoéthanone On dissout 250 g (1.1 mole) de 2benzyloxyacétophénone dans 1 1 de tétrahydrofuran sec. On refroidit à 00 et on introduit alors par petites quantités 500 g (1,32 mole) de tribromure de phényl triméthyl anilinium, pendant - 18 - 4 heures. On filtre le précipité. On évapore le mélange à sec et le résidu est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. Poids: 34 g environ Rendement: 70% Stade B: 1-(2-benzyloxyphényl) 2phénoxy ethanone g du dérivé o-bromé précédent sont additionnés de 57 g de phénol (0.61 mole) et de 283 g (2 moles) de carbonate de potassium dans l'acétonitrile et on porte au reflux pendant 2 heures. Après filtration des sels minéraux et évaporation du solvant, on reprend par le dichloréthane, lave avec une solution d'hydroxyde de sodium N puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. On sèche ensuite puis évapore le solvant pour fournir 104 g de dérivé phénoxybenzylé. F = 141oC Rendement = 80 % Stade C: 1-(2-hydroxy phényl) 2-phénoxy éthane 52 g (0.164 mole) de dérivé phénoxybenzylé du stade B sont mis à hydrogéner sous atmosphère d'hydrogène dans l'éthanol (1.000 ml) en présence de 3 g de charbon palladié à 10 %. Après absorption de l'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration, on évapore l'éthanol et le résidu sec est cristallisé pour fournir 34,7 g de dérivé phénolique. Le rendement est de 92% - F = 120 C Stade D: 1-(2-hydroxyphényl) 2-4fluorophénoxy) éthanol A une solution de 5 g (0.02 mole) de 1-(2-hydroxy phényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthanone dans le méthanol refroidi à 0 C, on ajoute peu à peu 0,760 g (0.02 mole) de borohydrure de sodium. Après retour à la température ordinaire, au bout d'une heure, on concentre le milieu réactionnel, on le jette sur de la glace puis acidifie à pH4 et extrait à l'éther pour obtenir 4,5 g du dérivé hydroxy éthylé sous forme d'un produit huileux. Rendement = 90 % - 19 - EXEMPLE VII 2-(2-hydroxyphényl) 3-phénoxy propane A une solution de 53,5 g de bromure de triphényl méthyl phosphonium dans 500 ml de tétrahydrofuran sous atmosphère d'argon, on ajoute 112,5 ml d'une solution 1,6 M de butyl lithium dans l'hexane à température ambiante. Après 4 heures d'agitation, on verse goutte à goutte la 1-(2-benzyloxyphényl) 2-phénoxy éthanone en solution dans le tétrahydrofuran et on porte une nuit au reflux. Après concentration du solvant, on verse le mélange dans l'eau et on extrait à l'éther. Le résidu après évaporation du solvant est soumis à une chromatographie-éclair (flash chromatography) sur silice avec mélange d'éluants: Ether de pétrole/Ether isopropylique 90:10 pour obtenir 37 g de dérivé propénique. F = 57 C On hydrogénolyse 24 g de dérivé propénique sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié à 10% de Palladium dans 400 ml d'éthanol sous bonne agitation, à pression atmosphérique et à 50 C pendant 20 heures. Après séparation du catalyseur par filtration et évaporation du filtrat, on isole 16 g de 2-(2-hydroxyphényl) 3-phénoxy propane Rendement = 75 % EXEMPLE VIII 1-(3-méthoxy 4-hydroxy phényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane - Préparation de l'éther (chlorométhyl) (4-fluorophénoxy) On chauffe 59 g (0.47 mole) de 4-fluoroanisole avec 97 g (0.47 mole) de pentachlorure de phosphore à 120 C pendant 2 heures puis la température est élevée à 140 puis 160 au fur et à mesure que PC13 distille. On laisse encore 2 heures à cette température après achèvement de la distillation de PCl3 puis on distille sous pression réduite (15 nmmHg) à la température de 100 C pour obtenir 47 g de dérivé chloré. Rendement = 75 % - 20 - - Préparation du chlorure de triphényl (4-fluorophénoxyméthyle) phosphonium On introduit dans 300 ml de benzène 42 g du dérivé chlorométhylé (0.26 mole) et 81 g de triphénylphosphine et on porte le mélange au reflux pendant une nuit. Après évaporation du benzène on fait cristalliser le sel de phosphonium de l'éther. On isole 62 g de produit F = 248 C Le rendement est de 57 %. Stade A: 1-(3-méthoxy 4-benzyloxyphényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthène On dissout 12,2 g (0.029 mole) de chlorure de (4-fluorophénoxy méthyl) triphénylphosphonium dans ml de tétrahydrofuran puis on refroidit à -78 C sous atmosphère d'argon. On ajoute goutte à goutte 16 ml d'une solution 1,6 M (soit 0.026 mole) de butyl lithium dans l'hexane. Après 1 heure à cette température, on ajoute 5 g (0.02 mole) de 3-méthoxy 4-benzyloxy benzaldehyde puis on laisse revenir à température ordinaire en deux heures. On jette dans la glace, acidifié à pH 4 et extrait à l'éther. Après évaporation du solvant, le résidu est filtré sur silice et on isole 6,2 g (86 %) de phénoxyéthène. Stade B: 1-(3-méthoxy 4-hydroxyphényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane On place 8,2 g (0.0225 mole) de dérivé phénoxy éthénique dans un récipient à hydrogéner sous atmosphère d'hydrogène dans l'éthanol, en présence de 2 g de charbon palladié à 10 %. On maintient sous bonne agitation pendant 12 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du filtrat, on chromatographie le résidu sur silice en - 21 - éluant par le mélange ether de pétrole/acétate d'éthyle :10, pour fournir après évaporation du solvant, 3,5 g de dérivé saturé sous forme d'un produit huileux. Rendement = 60 %. EXEMPLE IX (méthode D) 1-(3-hydroxyphényl) 2-(4fluorophénoxy) éthane Stade A: 1-(2-méthanesulfonyloxyéthyl) 3méthanesulfonyloxy benzène On ajoute à 29 g (0,21 mole) de (3hydroxyphényl) éthanol dans la pyridine anhydre, à 0 C, 41 ml (0.525 mole) de chlorure de méthane sulfonyle goutte à goutte sous agitation. Après retour à la température ordinaire pendant 1 H 30, le milieu réactionnel est versé sur de la glace. On acidifie puis extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. On obtient 53 g de diméthane sulfonate Rendement = 86 % Stade B: 1-(3-méthanesulfonyloxyphényl) 2-(4fluorophénoxy) éthane On introduit dans 350 ml d'acétone un mélange formé de 53 g (0.18 mole) du diméthane sulfonate du stade A, 24,4 g (0.217 mole) de 4-fluorophénol et de 28,8 g (0.217 mole) de Carbonate de potassium. On porte au reflux sous agitation pendant 9 heures. On filtre ensuite les sels minéraux et évapore le filtrat. On reprend le résidu par de l'eau, et on épuise à l'éther. Les phases organiques sont séparées, lavées à la soude puis à l'eau jusqu'à neutralité et séchées sur sulfate de sodium. On évapore à sec pour obtenir 46 g de résidu (83 %) de (3-méthyl sulfonyloxyphényl) 2-(4- fluoro phénoxy) éthane suffisamment pur pour la poursuite de la synthèse. ls s - 22 - Stade C: 1-(3-hydroxyphényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane On effectue la saponification de 46 g (0.148 mole) de méthane sulfonate du stade B au reflux dans 1.000 ml de soude 2N pendant 16 heures. Après refroidissement, on acidifie par ClH 5N, on épuise à l'éther et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore et on recueille 25 g de produit brut renfermant du 3-hydroxy styrène. Par Flash chromatography et élution par un mélange éther de pétrole/éther isopropylique 80:20, on obtient 11,68 g de (3-hydroxy phényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane pur sous forme cristallisée F = 64 C Les composés suivants répondant à la formule générale I ont été préparés par l'une des méthodes de synthèse A, B, C ou D. Leurs constantes sont énumérées dans le tableau VI, ci-après. \ (Z, " (Y) n t' TTABLEAU VI mO I., ANALYSE CENTESIMALE mi mx C H N C H N 12 H H 2-OCH H A C14H1402 214,267 45 78,48 6,59 - 78,42 6,55 - 13 H H 2-0COCH3 H A C16H1603 256,304 Huile 74,98 6,29 - 74,86 6,21 - 14 H H 2-OCH2CH3 H A C17H1803 270,331 Huile 75,53 6,71 - 75,56 6,68 - i5 H H 2-OCO 16 H H 2-0 H A C17H1802 254,330 Huile 80,28 7,13 - 80,10 7,02 - 17 H H 2-OcH3 H A C15H1602 228.294 Huile 78,91 7,06 - 78,77 6,97 18 H H * 2-0C0 H A C21H1803 318,375 72 79,22 5,69 - 79,28 5,66 - 19 H H 2-OCO OCH3 H A C22H2004 348,40 48 75,84 5,78 - 75,85 5,72 Io H H 2-OCO-o -C H A C21H17C1 03 352,817 56 71,49 4,88 - 71,26 4,69 - 21 17 3 71026 4,,69 *21 H H 2-OCO> H A C22H2004 348,402 54 75,84 5,78 - 75,65 5.82 - 22 H H 2-OCO /O C1 H A C22H19C104 382,844 70 69,02 5,00 - 69,10 5,10 - I. Y ANALYSE CENTESIMALE (Y)n X R THOOE FOP/fULE BRUTE PM PF C *. j. CAL.CULEE % TROUVEE. -I ,J _ _ _ _ _ _ _ _ _C H N C H N 23 H H 2-OSO2CH3 H A C15H1604S 292,353 68 61,62 5,51 - 61,85 5,68 - 24 5-OCH3 4-f 2-OH H A C15H15FO3 262,285 60 68,69 5,76 - 68,56 5,70 - 5-OCH3 4-F 2-OCOCH3 H A C17H17F04 304,323 Huile 67,09 5,63 - 67,03 5,59 - 26 5-OCH3 4-Cl 2-OH H A C15H15C103 278,735 86 64,64 5,42 - 64,49 5,50 - 27 5-OCH3 4-Cl 2-OCOcH3 H A C17H17C104 320,773 Huile 63,65 5,34 _ 63,41 5, 18 - 28t 5-OCH3 H 2Z-OH H A C15H1603 244,293 59 73,75 6,60 - 73,63 6,69 - 29 5-OCH3 H A C17H184 286,331 Huile 71,31 6,33 _ 71,40 6,35 _ 3 17184063- H 4-F 2.:I H A C14H13F02 232,259 Huile 72,40 5,64 - 72,26 5,82 - 31 H 4-F 2-OCOCH3 H A C16H15F03 274,296 Huile 70,06 5,51 _ 69,89 5,40 _ 32 H 4-Cl 2-OH H A C14H13Ci02 248,709 Huile 67,61 5,28 _ 67,39 5,40 _ 33 H 4-C1 2-OCOCH3 H A C16H15C103 290,746 Huile 66,09 5,20 - 65,88 5,39 - 34 H 4-Cl 2-OcO H A C19H2203 298,385 Huile 76,48 7,43 _ 76,32 7,58 _ ' H H 2-OCO.....NO2 H A C21H17N05 363,373 97 69,41 4,71 - 69,29 4,72 _ 36 5-CH3 H 2-OH H A C15H1602 228,294 Huile 78,92 7,06 - 78,80 7,01 _ 37 5-CH3 H 2-0COCH3 H A C17H1803 270,331 Huile 75,53 6,71 - 75,37 6,63 - 38 H H 2-0C0, H A C20H17N03 319,363 66 75,21 5,36 4,38 75,19 5,46 4,44 Ln ANALYSE CENTESIMALE EX (Z) (Y) X R FTHODE FORMULE BRUTE PM PF C P - n.CALCULEE % TROUVEE tej113 C H N C H N (O 39 H H 2-O CO H A C23H2005 376,42 72 73,39 5,35 - 73,39 5,35 - 4p 5-F 4-F 2-OH OAc H A C14H12F202 250,251 68 67,19 4,83 - 67,04 4,78 41 5-F 4-F 2-OAc H A C16H14F203 298,288 42 5-OH H 2-0t H A C14H1403 230,266 86 73,02 6,13 - 72,87 6,27 43 5-OAc H 2-OAc H A C18H1805 314,34 Huile 68, 78 5,77 - 68,61 5,81 44 4,5(CH2) H 2-OH H A C17H1802 254,332 92 4,5(CH2) H i2-OAc H A C19H2003 296,369 Huile 46 3,4benzo 4-F 2-OH H A C18H15F2 282,32 80 76,58 5,35 - 76,44 5,24 47 3,4benzo 4-F 2-OAc H A C20H17F03 324,356 72 74,06 5,28 - 74,12 5,32 48 5,6benzo 4-F 2-OH H A C18H15FO2 282,32 113 76,58 5,35 - 76,47 5,35 49 5,6benzo 4-F 1-OAc H A C20H17FO3 324,356 91 74,06 5,28 - 74,12 5,33 H 4-OCH3 2-O H A C15H1603 244,293 70 73,75 6,60 - 73,69 6,54 51' H 4-OCH3 2-OCOCH3 H A C17H1804 286,331 Huile 71,31 6,33 - 71,40 6,55 52 5-t.bu 4-F 2-OH H B C18H21FA2 288,367 86 74,97 7,34 - 75,07 7,29 53.5t.bu 4-F 2-OCOCH3 H B C20H23F83 330,404 Huile 72,70 7,01 - 72,54 7,16 54 5-Me 4-F 2-OH H B C15H15F2 246,286 Huile 73.15 6,14 - 72,97 6,19 5-CH3 4F 2-OCOCH3 H B C17H17F03 288,323 Huile 70,82 5,94 - 70,61 6,69 ANALYSE CENTESIMALE EX (Z) (Y) X R fTHODE FORMULE BRUTE PM PF C P ' CALCULEE % TROUVEE e-ip -i- C H N C H N uID QD0 56 H 3,4-benzo 2-OH H B C18H1602 264,328 80 81,79 6,10 - 81,66 6,07 - 57 H,4-benzo 2-OCOCH3 H B C20H1803 306,364 73 78,41 5,92 - 78,33 5,81 - 58 H,3-benzo 2-OH H B C18H1602 264,328 82 81,79 6,10 - 81,75 6,02 - 59 H,3-benzo 2-OCOCH3 H B C20H1803 306,364 50 78,41 5,92 _ 78,33 5,77 - H,4-0CH20 2-OH H B C15H1404 258,277 87 69,75 5,46 - 69,52 5,28 - * 61 H,4-OCH20 2-OCOCH3 H B C17H1605 300,315 57 67,99 5,37 _ 68,03 5,24 _ 62, H 4-CH3 2-OH H B C15H1602 228,294 Huile 78,92 7,06 - 78,77 7,04 63 H 4-CH3 2-OCOCH3 H B C17H1803 270,331 Huile 75,55 6,71 - 75,38 6,90 _ 64 404l H 2-OH H A C17H1803 270,331 58 75,53 6,71 - 75,42 6,61 _ 4-0 H 2OCOcH3 H A C19H2004 312,369 Huile 73,05 6,45 _ 72,91 6,29 _ 66 H 4-F 2OCO-f.CO2H H A C18H17F05 332,33 82 65,05 5,15 _ 65,15 5,09 _ 67 5-OCH3 4-F 2-oCo 4-'CO2H H A C19H19F06 362,359 69 62,979 5,285 - 63,03 5,20 - 68 H 4-F 2-OCH3 H A C15H15F02 246,28 Huile 73,155 6,14 _ 73,09 6,24 _ 69 5-OCH3 4-F 2-OCH3 H A C16H17F03 276,311 Huile 69,55 6,20 - 69,49 6,10 _ H 2-OCH3 2-OH H P C15H1603 244,293 96 73,75 6,60 _ 73,68, 6,56 _ 71 H 2-OCH3 2-OCOCH3 H B C17H1804 286,331 70 71,31 6,33 - 71,26 6,42 _ 72 H,6(OCH3); 2-oH H B C1611184 274,319 84 70,05 6,61 - 69,86 6,52 - 73 H,6(OCH3); 2-COCcH3 H B C18H2005 316,357 Huile 68,34 6,37 - 68,19 6,37 - ANALYSE CENTESIMALE EX (Z)p (Y)n X R. ETHODE FORMULE BRUTE PM PF C CALCULEE % TROUVEE, C H N C H N 74 H 2,3-C12 2-OH H B C14H12C1202 283,161 81 59,38 4,27 - 59,43 4,34 7S H 2,3-C12 2-OCO H3 H B C16H14C1203 325,198 75 59,09 4,34 - 59,14 4,50 76 H 3,4,5- 2-OH H B C17H2005 304,346 110 67,09 6,62 - 66,95 6,60 À: (OCH3)3 77 - H 3,4,5- 2-OCOCH3 H B C19H2206 346,383 - 50 65,88 6,40 - 66,01 6,45 (,CH(3) 3 78,4(CH3)2 4-F 2-OH H A C16H17F02, 296,343 65 64,83 7,14 - 65,12 7,0 2 H20 79,4(CH3)2 4-F 2-OCOCH3 H A C18H19F03 302,35 61 71,50 6,33 - 71,33 6,25 -iPr 4-F 2-OH H A C17H19FO2 274,34 Huile 74,43 6,98 - 74,28 6,91 81 -iPr 4-F 2-OCOCH3 H A CiH21FO3 316,377 53 72,13 6,69 - 72,03 6,72 82 -iPr 4-F 2-OH H A C17H19FO2 274,34 61 74,43 6,98 - 74,30 6,99 83 5-iPr 4-F 2OCOCH3 H A C19H21FO3 316,377 Huile 72,13 6,69 - 71,96 6,54 84 H 4-OH 2-OH H B C14H1403 230,266 90 73,02 6,12 - 72,84 6,28 H 4-OCOCH3 2-OCOCH3 H B C18H1805 314,341 Huile 68,78 5,77 - 68,60 5,62 86 -nPr 4-F 2-OH H A C17H19F02 274,34 Huile 74,42 6,98 - 74,34 6,88 87 -nPr 4-F 2-oCOCH3 H A C19H21F03 316,377 Huile 72,13 6,69 - 72,06 6,74 88 5C2H5 4-F 2-OH H A C16H17FO3 276,311 Huile 69,55 6,20 - 69,38 5,96 co ANALYSE CENTESIMALE OaI *EX (Z) (Y) X R 4ETHO[E FORMJLE BRUTE PM PF C Àl P CAL.CULEE % TiROUVEE t, U'J _C H N C H N t.O;_ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ 89 5-0C2H5 4-F 2-oCOCH3 H A C18H19F04 318,35 Huile 67,91 6,01 _ 67,96 5,99 _ H 4-C02Et 2-OH H B C17H1804 286,331 72 71,31 6,34 - 71,13 6,28 - 91 H 4-C02Et 2-OCOCH3 H B C19H2005 328,368 60 69,50 6,14 - 69,57 6,24 - 92 H 4-CH2CO2E 2-OH H B C18H2004 300,358 60 71,98 6,71 - 71,97 6,68 - 93 - H 4-CH2CO2E 2-OCOCH3 H B C20H2205 342,395 Huile 70.15 6,47 - 70,20 6. 39 - 94H 4-CH CO H 2-OH H B C16H1604 272,304 108 70,57 5,92 - 70,45 5,84 H 4-C02H 2-OH H B C15H1404 258,277 167 69,76 5,46 - 69,50 5,50 - 96 H 4-C02CH3 2-ocH3 H B C17H1804 286,331 77 71,31 6,33 _ 71,28 6,39 - 97 H 4-CH2CO2CH3 2-OCH3 H B C18H2004 300,358 Huile 71,98 6,71 - 71,81 6, 67 - 98 5-Ph 4-F 2-OH H A C20H17F02 308,35 Huile 77,90 5,55 - 77,69 5,42 - 99 5-Ph 4-F 2-OCO H3 H A C22H19F03 350,39 Huile 75,41 5,46 - 75,44 5,42 - 5-0Ph 4-F 2-OH H A C20H17F03 324,35 Huile 74,06 5,28 - 72,77 5,21 - 101 5-OPh 4-F 2-OCOCH3 H A C22H19FO4 366,39 Huile 72,12 5,22 _ 72,18 5,20 _ 102 5-OH 4-F 2-OH H A C14H13F03 248,259 88 67,73 5,27 - 67,56 5,42 - 103 5-OCOCH3 4-F 2-OCOCH3 H A C18H17F05 332,333 76 65,05 5,15 _ 65,20 5, 31 _ 104 5-OCO2Et H 2-Dff H A C17H1805 302,23 55 67,56 6,00 - 67,52 5,95 - 5-OCO2Et H 2-0C0Cu3 H A C19H 006 344,367 Huile 66,27 5,85 - 66,17 5,76 - 106 H 4-F 2-OSO3N& H A C14H12FO5SNa 352:31 78-81 47,73 4,00 - 47,76 3,85 - o., -_ ANALYSE CENTESIMALE EX (Z) p (Y) nX R ETHODE FORMULE BRUTE PM PF C CALCULEE E TROUVEE 1_C HN N C H N Ln 107 4,5-0- 4-F 2-OH H A C16H15F04 290,296 89 66,2 5,21 - 66,08 5,37 - (CH2)2o 108 4,5-0- 4-F 2-OCOCH3 H A C18H17FO5 332,333 59 65,05 5,15 - 65,00 5,06 - (CH2)20 109 4,5-0- 4-F 2-OCH3 H A C17H17FO4 304,323 61 67,10 5,63 - 66,98 5,70 - (CH2)20 5-OCH3 4-iPr 2-OH H A C18H2203 286,374 Huile 75,49 7,74 - 75,33 7,65 - 111 5-OCH3 4-iPr 2-OCOCH3 H A C20H2404 328,41 Huile 73,14 7,36 - 73,24 7, 29 - 112 5-OCH3 4-iPr 2-0oC3 H A C19H2403 300,40 Huile 75,97 8,05 - 75,88 7,91 - 13 5-CH3 H 2-OS03Na C510Saptu 113 5-CH H 2-00a H A C15H155SNa 330,33 partiuxr 4,57 - 54,27 4,70 114 4-CH3 4-F 2-OH H A C15H15FO2 246,28 66 73,15 6,14 - 73,02 6,12 - 4-CH3 4-F 2-OCOCH3 H A C17H17FO3 288,32 Huile 70,82 5.94 - 70,78 5,84 - 116 4-CH3 4-F 2-OCH3 H A C16H17FO2 260,31 Huile 73,82 6,58 - 73,81 6,51 - 117 4-OCH3 4-F 2-OH H A C15H15FO3 262,285 62 68,69 5,76 - 68,63 5,82 - 118 4-OCH3 4-F 2-OCOcH3 H A C17H17FO4 304,323 54 67,09 5,63 - 66,91 5,57 - 119 4-OCH3 4-F 2-0CM3 H A C16H17FO3 276,311 70 69,55 6,20 - 69,41 6,14 - 3-OH 4-F 2-0CM3 H C C15H15F03 262,285 Huile 68,69 5,76 - 68,63 5,75 121 3-OCOCH3 4-F 2-CM3 H C C17H17F04 304,323 63 67,09 5,63 - 67,16 5,70 O ANALYSE CENTESIMALE cnEX (Z)P ()n X R ETHOOEFORMULE BRUTE PM PF C (Y)n..CALCULEE ?. TROUVEE, ID C H N C H N e4 122 4-CH3 H 2-OH H A C15H1602 228,294 123 4-CH3 H 2-O00cH3 H A C17H1803 270,33 Huile 75,53 6,71 _ 75,31 6,55 - 124 4-CHi H 2'-O3 H A C16H1802 242,32 Huil e79,30 7,48 - 79,28 7,40 - OCR3 H 4-F 2-0C OCH3 H A C24H23F06 426.,44 96 67,60 5,44 _ 67,42 5,41 _ GjCH3 126 H 4-F 2-.0,/ H A C19H21FO2 300,378 Huile 75,97 7,04 - 75,78 6,96 - 127 H 4-F 2--00 H A C23H19F05 394,40 91 70,04 4,85 - 69,89 4,97 - OAc 128 H 4-F 2-OSO2NH2 H A C14H14FN04S 311,33 Huile 54,01 4,53 4,50 53, 82 4,69 4,47 129 H 4-F 2 000 _È H A C20H17CîFN03 373,82 155 64,26 4,58 3,74 64,47 44, 75 3,70 H 4-F 2-OCO -4 H A C21H17F03 336,367 Huile 74,98 5,09 - 74,80 4,93 - 131 4-F 0 H 2000..,o O H A C71C20S 545,419 128 59,46 3,51 - 5,1 36 ANALYSE CENTESIMALE I EX (Z) p (Y) nX R ETHOOE FORMULE BRUTE PM PFC CACULE TRUVEE r,P C H N C H N r132 | H 4-F 2-C H A C20H17C1FN03 373,82 125 64,26 4,58 3,74 64,29 4,53 3, 72 133 H 4-F 2-OC0 Xo O-e -C H A C24H22ClF04 428,89 Huile 67,21 5,17 - 67, 12 5.26 134 H 4-F 2-OP OH H A C14H14F05P 312,23 82 53,86 4,52 - 53,71 4,62 O OH 5-CH3 H 2-OP' OH H A C15H1705P 308,269 104 58,44 5,55 - 58,32 5,67 3 OH 373,8212 '64,264,58 3,74 64,12 4,64 3,66 136 H 4-F 2-OCO H A C20H17CFNO3 373,82 152 64,26 4.58 3.74 6412 4,64 366 137 H 4-F 2-OCO V 0 -- H A C22H19F04 366,39 52 72,12 5,22 - 71,98 5,33 - 138 H 4-F 2-OCO /o0-4 Cl H A C22H18C1F04 400,84 70 65,92 4,52 - 65,83 4, 64 - COCH3 139 H 4-F 2-OC0 CvOCt H H A C22H26FN4 387,45 78 68,20 6,76 3,61 68, 04 6,79 3,62 ,63(CH) H 2-OH H A C16H184 274,31 Huie 70,05 6,61 26 70,12 6, 64 4 6(OCH 3_)H 2.-n H A C16H1R04 274,31 Huile 70,05 6,61 70,12 6,64 - _ _ ANALYSE CENTESIMALE "ZEX) (Y) X R THOOE FORMULE BRUTE PM PF C P fl CALCULEE. TROUVEE L (O C H N C H N 141 3,6(0CH3) H.-0 H3 H A C17H2004 288,34 Huile 70,81 6,99 _ 70,74 6,88 142 H 4-F 2- C02Et H A C18H19F04 318,35 Huile 67,91 6,01 _ 68,02 6,12 - 143 H 4-F 2-0 C02H H A C16H15F04 290,29 112 66,20 5,20 _ 66,3 5,31 _ 144,5-CH2CO2 4-F 2-HU H B C17H17F04 304,323 70 67,10 5,63 - 66,32 5,57 _ -CH2CO2H 4-F 2-OH H B C16H5F04 290,296 127 66,20 5,21 - 66,03 5,19 _ 146 3,4-C12 4-F 2-OH H B C14H11C1 2F02 301,15 68 55,83 3.68 _ 55,77 3,69 - 17 3,4-Cl2 4-F i-0 Z'C02H H B C16H13C12F04 359,19 105 53,50 3,64 - 53,41 3,68 _ 148 3,6(0CH3) 4-F 2-OH H A C16H17F04 292,31 68 65,74 5,86 _ 65,53 5,88 _ 2 --OH 923 149 | 5-CH3 4-F 2-0P H A |HC15H18FP7 344,26 63 52,28 522 - 52,03 4'95 - 5-CH3 4-OH 2- H B C15H1603 244,29 86 73,75 6,60 - 73,58 6,66 _ 151 5-F H 2-OH H B C14H13F03 232,259 152 S-Cl 4-F 2-OH H B C14H12C1 f 2 266,701 Huil1e 63,05 4,53 _ 62,88 4,66 - 153 5-Cl H 2HH H B C14H13C1 2 248,709 Huile 67,61 5,27 _ 67,45 5,40 - 154 5-COEt 4-F 2-OH H B C17H17FO4 3042323 100 167,09 5'63 - 66,9 5,70 - {,1 ANALYSECENTESIMALE EX (Z) (Y) X ' ETHODE FORMULE BRUTE PM PF C -*1. pn CALCULEE % TROUVEE Ln C H N C H N 5-C02H 4-F 2-OH H B C15H13F04 276,269 140 65,21 4,74 - 65,18 4,76 - 156 5-C02Et H 2-OH H B C17H1804 286,331 79 71,31 6,33 - 71,28 6,43 157 5-CO H H 2-OH H B C15H1404 258,277 157 69,75 5,46 - 69,58 5,62 - 158 5-C02H 114F 4-H 158 5-CO2H 4-F 2-OCH3 H B C16H15FO4 290,296 145 66,20 5,20 - 66,11 5,31 - 159 5-CO2H H 2-OCH3 H B C16H1604 272,304 165 70,57 5,92 - 70,38 6,05 - H 3,4-F2 2-OH H B C14H12F22 250,251 161 H 2,5-F2 2-OH H B C14H12F202 250,251 72 67,19 4,83 - 66,99 5,02 162 H 2.4-F2 2-OH H B C14H12F202 250,251 63 5-CONH2 4-F 2-oH H B C15H14FNO3 275,284 168 65,44 5,12 5.088 65,32 5, 26 5,01 164 H 2-OH 2-OH H B C14H1403 230,266 102 73,02 6,12 - 72,8 6,25 - H 3-OCH 2-OH H B C15H 603 244,293 Huile 73,75 6,6 - 73,87 6,74 - [63 5-C ONH2 166 H 3-OH 2-OH H B C14H1403 230,266 86 73,02 6,12 - 72,83 6,32 - 167 3-OCH3 4-F 4-OCOCH3 H C C17H17 F4 304,323 68 67,09 5.63 - 67,01 5,68 - 168 H H 3-OCH H D C15H1602 228,294 Huile 78.92 7,06 - 78,69 6,85 - 169 H 4-F 3-OCH3 H b C15H15F42 246,294 Huile 73,15 6,14 - 72,98 6,01 - H H 2-OH CH3 B C15H1602 228,294 Huile 78,92 7,06 - 78,76 7,21 - 171 H H 2-OCOCHR CH B C17H1803 270,331 Huile 75,53 6.71 - 75,37 6,81 167 3'OH- -OOH C17H17F4 0423 tI ANALYSE CENTESIMALE EX (Z)p (Y) X R TH-OE FORMULE BRUTE PM PF C 03. . n \. ^ CALCULEE % TROUVEE Pl _C H N C H N (O 1q i72. H 4-F 2-OH CH3 B C1 H15F02 246,286 Huile 73,15 6,14 - 73,01 6,03 - 173 H 4-F 2-OCOCH3 CH3 B C17H17F03 288,323 Huile 70,82 5,94 - 70,88 6,07 - 174 H 4-F 3-OH H D C14H13F02 232,26 64 72,40 5,64 - 72,38 5,55 - H 4-F 3-OCOCH3 H D C16H15F03 274,296 Huile 70,06 5,51 _ 70,15 5,57 - 176 H 3-F 3-OCH3 H D C15H15FO2 246,284 Huile 73,15 6,14 _ 73,07 5,99 - 177 H 2-COCH3 3-0CH3 H D C17H1803 270,331 78 75,53 6,71 - 75,53 6,92 178 H -CHOHCH3 3-OCH3 H D C17H2003 272,347 39 74,97 7,40 - 74,77 7,38 - 179 H 4-C02Et 2-OH H B C17H1803 270,331 Huile 75,53 6,71 - 75,46 6,80 - H 4-F 3-OH CH3 B C15H1502F 246,286 Huile 73,15 6,14 - 73,01 6,26 - 181 H 4-F 3-OCO0H3 CH3 B C17H17F03 288,323 Huile 70,82 5,94 _ 70,89 6,03 _ 182 H 4-F 3-oc 3 CH3 B C16H1702F 260,312 Huile 73,83 6,58 _ 73,66 6,45 183 3-0CH3 4-F 4-OH H C 15H15FO3 262,285 Huile 68,69 5,76 68,56 5,80 - -! - 35 - EXEMPLE X Comprimés de 1-(2-hydroxyphényl) 2-(4-fluorophénoxy) éthane à mg principe actif....................... 100 g Amidon de blé........................ 45 g Amidon de Maïs....................... 55 g Cellulose microcristalline........... 12 g Ethyl cellulose...................... 8 g Stéarate de magnésium................ 5 g pour 1.000 comprimés terminés au poids moyens de 0,225 g 1 ETUDE PHARMACOLGIQUE DES COMPOSES SELON L'INVENTION A - Action diurétique 1. Chez la souris Les produits ont été administrés à des lots de 12 souris mâles pesant entre 25 et 30 g. Les souris réparties par paires, sont soumises au préalable à une charge liquidienne constituée par l'administration du produit à essayer sous un volume de 25 ml/kg suivie de celle de sérum physiologique à 9%0, le volume total administré étant de 1 ml par souris. La diurèse est étudiée sur 4 heures. Le volume urinaire est mesuré toutes les heures. Le sodium et le potassium sont dosés par spectrophotométrie sur les urines cumulées. 2. Chez le rat On réalise une surcharge liquidienne chez des rats de sexe mâle pesant entre 200 et 250 g mis à jeun 18 heures avant le test. Les animaux placés individuellement dans des cages à diurèse reçoivent, par administration orale, une surcharge de 20 ml/kg de chlorure de sodium à 0, 9% contenant le produit de formule générale I à étudier. La diurèse est mesurée sur 5 heures. Les volumes d'urine sont déterminés toutes les heures. Le dosage de sodium et du potassium est effectué par spectrophotométrie. I I Cs2 C' I - oe a u1 t.J 'o e Il I O N>O N>tJ I JQI-J i-i-h4t-' tJh4 Iu1 t cDt'J oa u,'> oo ui 0 - ---1--- e- - o- o- o- oo ---- o- --- 1 h h I-4h4 I- h J -JUJI WC'..UJ I 0 O. H-i D.(-.C...-.JW P L'i __I I i i _ __ __ ___ - - -- _________ n.. I-I I i i - cn Uit-JLJi- UlUl Ul- OUi HI-I Oui OUi h41-I OJ ni-t'.>Oc, Uit'> Oc, ut i i On ri* J I I t-J t-Jh4 h4 t-J t-J 001 dP ÈPdP df>ÈP O i I ni- I I j-,. i i I I..,' ___ i i __ i __ i __ I ________ _________________________ - 37 - B - Action anti-hypertensive sur le rat non anesthésié L'étude a été effectuée sur des lots de rats mâles SHR (souche OKAMOTO) âgés de 16 semaines. La pression artérielle systolique est déterminée par la méthode sphygmomanométrique (électro sphygmographe NARCO biosystems type PE 300). Les mesures de tension sont réalisées 24 heures après administration d'un composé de formule générale I, la pression artérielle systolique est calculée à partir de la moyenne de 6 à 8 mesures. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau II. La cinétique de l'action anti-hypertensive est dissociée de celle de l'effet diurétique. - 38 - TABLEAU II ACTIVITE ANTI-HYPERTENSIVE ETUDE CHEZLE PAT SHR A -Aigu Variation de P1OIKIT C = chronique l'effet anti-hyper (x) = Dose étudiée en -tenseur 24 heures MG/kg PO après produit ex 25 Non testé Non testé ex 26 Non testé Non testé ex 30 A = (7,5) - l1 mmHg A = (30) mmHg C = (15) - 16 mumHg ex 36 A = (100) Non actif C = (100) - 20 mmHg ex 42 Non testé Non testé ex 169 Non testé Non testé ex 46 Non testé Non testé ex 48 A = (60) - 24 mmHg ex 172 A = (60) - 16 mmHg ex 56 Non testé Non testé ex 107 Non testé Non testé ex 134 A = (15) - l mrmHg A = (60) 37 mmHg C = (30) - 26 mmHg ex 139 A = (60) - 12 mmHg ex 163 A = (10) - 19 nmHg A = (60) - 33,5 mmHf FUROSEMIDE FUROSEMIDE (60) non actif FUROSEMIDE HYDROCHLOROTHIAZIDE HYDROCHLOROTHIAZIDE (60) non actif - 39 - C - Action anti-agrégante plaquettaire Les études ont été réalisées sur des plasmas riches en plaquettes provenant de sang de rat, l'agrégation étant induite par addition d'acide Adénosine diphosphorique. Les courbes néphélométriques d'agrégation sont obtenues en utilisant un agrégomêtre de type BORN, le plasma étant placé en incubation à 37 avec agitation continue de 1100 t/mn (cf. BORN G.V.R et CROSS J. - J. Physiol. 168 (1962) 178. Le tableau III rassemble les résultats obtenus avec les composés de formule générale I testés. - 40 - TABLEAU III ACTIVITE MAONT GANE PLAMEMIRE "IN VITRO" (Agent agrégant ADP) PRUIT V à 50 M à 50 TICLOPIDINE 0,75 mM 0,85 mM Ex 56 0,45 0,30 Ex 30 0,5-1 0,8 Ex 174 0,55 0, 40 Ex 90 0,60 0,50 Ex 82 0,65 0,55 Ex 52 0,70 0,75 Ex 64 0,70 0,50 Ex 78 0,70 0,70 Ex 58 0,75 0,60 Ex 129 0,8 0,6 Ex 84 0,8 0,75 Ex 102 1,0 0,7 Ex 42 1,0 1,2 Ex 172 1,0 0,95 Ex 86 1,25 1,55 Ex 134 1,5 1,3 Ex 81 1,6 1 Ex 12 1,95 1,60 Ex 100 1,1 Ex 169 > 2 inactif Ex 54 > 2 inactif Ex 36 > 2 inactif - 41 - Les résultats in vitro ont été confirmés par des résultats obtenus ex vivo sur des rats recevant pendant 3 jours le composé de formule générale I par voie orale. On constate une inhibition de l'agrégation plaquettaire qui se traduit par un doublement de la dose d'ADP par rapport au lot témoin pour obtenir une agrégation à 50 %. La Ticlopidine prise comme substance de référence, à dose identique, donne des résultats similaires. D - Action sur les systèmes de transport du sodium et du potassium des érythrocytes humains Cet effet a été étudié selon la méthodologie décrite par G. GARAY et coll. dans Naunyn-Schmidberg's Arch. Pharmakol. 334 (1986) 202-209 et dans Bioch. Pharm. 33 (1984) 2013-2020. Les résultats suivants ont été obtenus et sont rassemblés dans le tableau IV. Ils apparaissent supérieurs à ceux obtenus avec le furosémide et avec le xipamide. - 42 - 2653119 TABLEAU IV EFFET PARMAqOl4 IQ E SUR LES SYSTEMES DE TRANSPORT du NI et du K ET DES ERYTEERCYTES HUMAINS EFFET SUR LE EFFET SUR PRODUITS COTRANSPORT Na-K L'ECHANGEUR D'ANIONS IC 50 IC 50 pK ex 25 > 600 120 ex 26 70 40 ex 30 170 4 ex 36 > 600 0,8 ex 42 40 12 ex 169 Non actif Non actif ex 46 95 200 ex 41 400 200 ex 172 - 400 75 ex 56 95 200 ex 107 Non testé Non testé ex 134 Non actif Non actif ex 139 Non testé Non testé ex 163 Non testé Non testé BUMETANIDE 0,66 300 FUROSEMIDE 37 200 XIPAMIDE 25 - 43 - E - Action anti-lipoxyqénase L'action anti-lipoxygénase a été étudiée sur la lipoxygénase de soja selon la méthode décrite par W.L SMITH et W.E LANDS (J. Biol. Chem. 247 (1972) 1038-1047) Les résultats suivants ont été obtenus et sont rassemblés dans le Tableau V. TABLEAU V ACTIVITE ANTI- LIPOXYGENasE PR0EtUIT IC 50 pM ex 25 6 ex 26 6 ex 30 100 ex 36 Inactif ex 42 Non testé ex 169 Inactif ex 46 0,7 ex 48 30 ex 172 Non teste ex 56 25 ex 107 7 ex 134 > 166 ex 139 Non testé ex 163 Non testé NDGA 0,5 - 44 - REVEND I CATIONS L'invention a pour objet 1 - Les nouveaux phénoxyéthylbenzènes de formule générale I R t Il0 (ZP 1 3 (Y)n R, X dans laquelle X représente un hydroxyle, un acyloxy dont le reste acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide organique sulfonique, de l'acide phosphorique ou de l'acide sulfurique, un alcoyloxy inférieur ou un alcenyloxy inférieur Y représente de l'hydrogène, un halogène, un alcoylène dioxy, un hydroxy, un alcoxy, un acyloxy dérivé d'un acide organique carboxylique, un alcoyle inférieur éventuellement substitué par un alcoxy carbonyle, un oxo alcoyle ayant au moins deux atomes de Carbone, un hydroxyalcoyle ayant au moins deux atomes de Carbone, un alcoxycarbonyle ou la chaine alcoylidénique ayant 5 ou 6 chainons Z représente de l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un alcenyloxy inférieur, un phénoxy, un phénylalcoyle inférieur, un alcoxy carbonyloxy, la chaine alcoylidène d'un homocycle carboné saturé ou aromatique ayant ou 6 chainons, un alcoyle inférieur, un alcoylène dioxy, un acyloxy dérivé d'un acide organique carboxylique, un atome d'halogène, un alcoxy carbonyle, un amino carbonyle ou un carboxyle R est un hydrogène, un hydroxyle, l'oxygène d'une fonction - 45 - cétone ou un radical alcoyle inférieur R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur nest égal à 1, 2 ou 3 et p est égal à O, 1 ou 2 2 - Les formes optiquement-actives des composés de formule générale I lorsque R ou R1 sont différents de l'hydrogène 3 - Les composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 de formule générale IA R OR3 dans laquelle R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcenyle inférieur ou un reste acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou sulfonique, aliphatique ou aromatique, de l'acide sulfurique ou de l'acide phosphorique R, R1, Y, Z, n et p gardent les significations fournies antérieurement ainsi que les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux des esters sulfuriques ou phosphoriques. - Les composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 de formule générale IB R O - 46 - dans laquelle les substituants X, Z, R, R1 et p sont définis comme précédemment - Les composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 de formule générale IC R ( X (Zc) x dans laquelle les substituants Z, X, R, R1 et p sont définis comme précédemment. 6 - Les composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 de formule générale ID R o (Y)n Ri X x dans laquelle X, R, R1, Y et n sont définis comme précédememnt. 7 - Les composés selon la revendication 1 ou la revendication 2 de formule générale IE R L (a, 1-b E XI'() R - 47 - dans lesquelles R, R1, X, Y et n ont les mêmes significations que précédemment. 8O- Un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on condense un phénol de formule générale II OH x Z(II) (Z)p) X dans laquelle X, Z et p sont définis comme précedemment avec un phénoxy acéto-nitrile de formule générale III - CH2CN (Y)n --II dans laquelle Y et n ont les définitions antérieures en présence d'un catalyseur acide, pour former l'éthanone de formule générale IV O Il c o NX 'N - (IV) (Z)p (Y)n dans laquelle Z, Y, n et p ont les définitions antérieures et X est un hydroxyle que l'on réduit ensuite en composé de formule générale I par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en présence d'un - 48 - catalyseur métallique ou par réaction avec un chloroformiate d'alcoyle inférieur puis réduction du produit intermédiaire par un borohydrure de métal alcalin que l'on peut alcoyler par action d'un réactif d'alcoylation en milieu basique ou acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique, sulfonique, sulfurique ou phosphorique. 9 - Un procédé de préparation des composés de formule générale I dans lequel on bloque la fonction phénol d'une hydroxy acétophénone de formule générale V OH (V) a _CO - CH3 X par un réactif labile puis soumet à l'action d'un agent de bromation le phénol bloqué, pour former une oe-bromocétone, condense la cétone oebromée ainsi formée avec un phénol pour former une phénoxyéthanone de formule VI CO-CH2-0 (Z)p j(Y> v(VI) X dans laquelle les substituants Y, Z, n et p ont les significations fournies antérieurement et X est une fonction phénol bloquée puis soumet le composé VI à une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique ou à une acidolyse pour libérer la fonction phénol en formant une phénoxyéthanone de formule générale VII - 49 - C -CI2-X2) (Z)p (Y)n (VII) X dans laquelle Y, Z, n et p sont définis comme précédemment et X est un hydroxyle puis le composé de formule VII est soumis à l'action d'un agent réducteur pour former l'alcool correspondant de formule générale VIII p 'HCOH- CH2 - O0 (Z) (Y)n (VIII) X dans laquelle Z, Y, n et p sont définis comme précédemment et X est un hydroxyle - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel un composé de formule générale VI CO-CH2-0 Yn(I Zp5 (Y)n (I X dans laquelle les substituants Y, Z, n et p ont les significations fournies antérieurement et X est une fonction phénol bloquée - 50 - est soumis à l'action d'un bromure de triaryl alcoyl phosphonium dans les conditions de la réaction de Wittig pour former un dérivé éthylénique de formule générale IX R C = (I)(Y)n X dans laquelle z, Y, n et p ont les significations antérieures X est une fonction phénol bloquée et R est un radical alcoyle inférieur puis soumet ce dernier composé à une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur métallique et obtient un composé o-alcoylé de formule générale I R 1 (Z)D (Y)n (z) Y) (I) dans laquelle z, Y, n et p sont définis comme précédemment X est un hydroxy et R est un radical alcoyle inférieur que l'on peut, si désiré, alcoyler ou acyler dans les conditions définies précédemment. 11 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel on soumet un benzaldehyde substitué de formule générale x - 51 - CHO (Z)p M (X) p X dans laquelle Z et p ont les définitions antérieures et X est une fonction phénol bloquée à l'action d'un sel de triarylphénoxy méthyl phosphonium dans les conditions de la réaction de Wittig pour former un dérivé éthylénique de formule XI CH CH - O0 (J)P X l l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique. 12 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel on bloque les fonctions réactives d'un hydroxy phényl éthanol de formule générale XII R R i il CHCH-CH OH (Z) I (XII) X - 52 - dans laquelle Z et p sont définis comme précédemment X est un hydroxyle R et R1 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur * l'aide d'un réactif aisément clivable, fait réagir le dérivé bloqué avec un phénol de formule générale XIII HO à(Y)n (XIII) dans laquelle Y et n ont les définitions antérieures pour obtenir un phényléthoxy phényle de formule générale XIV R R 1 i I 1i CH - CH-O:. (XIV) (Z)p v N (Y)n X dans laquelle Z, Y, n et p sont définis comme précédemment R et R1 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et X est un hydroxyle bloqué puis libère la fonction hydroxyle par action d'un agent alcalin pour former un composé de formule générale I. 13 - A titre de produits nouveaux, les produits intermédiaires formés au cours de la synthèse, à savoir les dérivés éthyléniques de formule générale IX R (0)P X / - 53 - 5 dans laquelle Z, Y, X, R, n et p ont les significations fournies précédemment et les dérivés éthyléniques de formule générale XI CH = CH-O (Z)p I li- (Y)n (XI) X dans laquelle Z, Y, X, n et p sont définis comme précédemment. 14 - Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I R Mz 0 (Y)n) X dans laquelle X représente un hydroxyle, un acyloxy dont le reste acyle dérive d'un acide carboxylique, sulfonique, phosphorique, de l'acide sulfurique et de l'acide phosphorique, un alcoxy inférieur ou un alcenyloxy inférieur Y représente de l'hydrogène, un halogène, un alcoylène dioxy, un hydroxy, un alcoxy, un acyloxy dérivé d'un acide organique substitué par un alcoxy carbonyle, un oxo alcoyle ayant au moins deux atomes de carbone, un hydroxy alcoyle, un alcoxy carbonyle ou la cha ne alcoylidene d'un cycle aromatique ayant 5 ou 6 chainons Z représente de l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxy, un alcényloxy, un phénoxy, un phénylalcoyle inférieur, un alcoxy - 54 - carbonyloxy, la chaine alcoylidène d'un homocycle carboné saturé ou aromatique ayant 5 ou 6 chaînons, un alcoyle inférieur, un alcoylène dioxy, un acyloxy, un halogène, un alcoxy carbonyle, un amino carbonyle, un carboxyle n est égal à 1, 2, 3 p est égal à O, 1 ou 2 R est un hydrogène, un hydroxyle, l'oxygène d'une fonction cetone ou un alcoyle inférieur R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. - Une composition pharmaceutique selon la revendication 14 dans laquelle le véhicule ou l'excipient sont un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, permuqueuse ou percutanée 16 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 14 ou 15 dans laquelle la teneur en principe s'échelonne de 1 à 200 mg par prise unitaire.