FR 2656234 A1 19910628 FR 8917397 A 19891222 4 2656234 MEMBRANE SEMI-PERMEABLE ASYMETRIQUE POUR LE TRAITEMENT DES LIQUIDES BIOLOGIQUES L'invention concerne une membrane semi-perméable asymétrique constituée d'au moins un polymère hydrophobe et d'au moins un copolymère d'acrylonitrile, convenant pour le traitement des liquides biologiques destinés à être restitués au corps humain ou animal tels que le plasma ou le sang, notamment à l'aide de reins artificiels par hémodialyse et/ou par ultrafiltration, ou par plasmaphérèse. La présente invention a également pour objet un procédé de fabrication de cette membrane. Des membranes semi-perméables pour le traitement du sang à base de copolymère d'acrylonitrile sont déja connues Parmi les plus satisfaisantes, on peut citer celles décrites dans le brevet français n O 2 529 464 En l'occurence, il s'agit de fibres creuses semi-perméables du type symétrique et à structure mésoporeuse homogène sensiblement uniforme dans toute leur épaisseur Ces fibres sont constituées d'un copolymère d'acrylonitrile et d'un comonomère oléfiniquement insaturé porteur de groupements sulfoniques éventuellement salifiés. Elles sont obtenues par abaissement de la température d'une solution de polymère en sortie de la filière jusqu'à l'obtention d'une structure gel homogène, suivi d'un lavage et d'un étirage Ce procédé conduit à des fibres creuses ayant de remarquables caractéristiques de perméabilité pour la dialyse et l'ultrafiltration et présentant une biocompatibilité excellente. Cependant, ces membranes présentent certains inconvénients Ainsi, elles doivent être conservées à l'état humide ou imprégnées d'une substance hygroscopique à faible tension de vapeur, par exemple de la glycérine, sinon elles perdraient irréversiblement leur perméabilité ainsi que leurs caractéristiques mécaniques et deviendraient en conséquence inutilisables en hémodialyse. Dans le domaine médical, il est connu des membranes semi-perméables asymétriques, constituées d'un polymère hydrophobe et d'un polymère hydrophile, présentant de bonnes propriétés mécaniques et utilisées pour le traitement du sang. Par exemple, le brevet européen N O 168 783 décrit une membrane microporeuse à base d'un polymère hydrophobe et d'un polymère hydrophile choisi soluble dans l'eau et utilisé comme porogène: le polymère hydrophile est, en effet, extrait en grande partie par le liquide de précipitation en sortie de filière Le polymère hydrophile restant est également extractible par les milieux aqueux, ce qui n'est pas souhaitable dans les applications médicales. Dans un autre domaine technique, à savoir celui de l'ultrafiltration et/ou de la microfiltration industrielle, on connait par le brevet américain N 04 810 384 une membrane semi-perméable hydrophile et séchable à base de polyfluorure de vinylidène (PVDF) et de polymère hydrophile A titre d'exemple de polymère hydrophile, ce brevet cite les copolymères d'acrylonitrile et de monomères contenant des groupements sulfoniques, et en particulier, les copolymères d'acrylonitrile et de méthallyle sulfonate de sodium avec éventuellement du méthacrylate de méthyle Conformément à ce brevet, cette membrane est obtenue à partir d'une solution homogène de PVDF et de polymère hydrophile, mise en forme puis coagulée La membrane obtenue est semi-perméable, hydrophile et séchable (sans perte de ses caractéristiques). Un objectif de la présente invention est une membrane semi-perméable convenant pour le traitement des liquides biologiques destinés à être restitués au corps humain ou animal et présentant des améliorations notables par rapport aux membranes de l'art antérieur précité. Plus précisément, un objectif de l'invention est une membrane semi-perméable dont les performances (notamment la perméabilité hydraulique et la biocompatibilité) sont élevées et proches, voire égales ou supérieures à celles atteintes par les membranes semi-perméables décrites dans le brevet français N 02 529 464 et qui ne présentent pas les défauts de ces dernières. C'est-à-dire, il est recherché une membrane semi-perméable répondant de façon plus satisfaisante que les membranes de l'art antérieur précité au cahier des charges suivant: une bonne perméabilité à l'eau, une perméabilité sélective aux molécules de taille déterminée selon l'application médicale envisagée, plasmaphérèse ou hémodialyse Par exemple, en hémodialyse, la membrane doit être perméable aux métabolites tels que l'urée, la créatinine, aux moyennes molécules" et aux solutés de masse moléculaire plus élevée tout en restant imperméable aux protéines du sang dont la masse moléculaire est supérieure ou égale à celle de l'albumine. une bonne biocompatibilité, des propriétés mécaniques suffisantes, et en particulier une bonne rigidité ainsi qu'une bonne stabilité dimensionnelle quand la membrane passe de l'état sec à l'état mouillé. Par le terme biocompatibilité, on entend une membrane compatible du point de vue biologique qui ne provoque pas ou peu de modifications des paramètres biologiques Plus précisément, une membrane sera biocompatible si elle présente un caractère d'inertie vis-à-vis des deux principaux mécanismes de défense de l'organisme, à savoir l'hémostase et l'immunité. L'hémostase assure la protection de l'organisme contre la perte de sang, entre autres, par le phénomène de coagulation qui se déclenche lorsque le sang est au contact d'une surface thrombogène Dans la présente étude, pour caractériser le pouvoir thrombogène d'une membrane on utilisera les marqueurs précoces d'une activation de la coagulation, à savoir: l'activation plaquettaire qui se traduit généralement par la libération ou la génération de substances biologiques, en particulier de thromboglobuline ( TG), et un indicateur d'une activation de la coagulation tel que le fibrinopeptide A (FPA) plasmatique qui est le premier peptide provenant du clivage du fibrinogène pour donner le caillot de fibrine. L'immunité assure la défense de l'organisme contre toute substance étrangère, et dans notre cas, contre la membrane Les paramètres qui sont à la fois les plus sensibles et les mieux connus pour caractériser le déclenchement d'une réaction immunitaire sont l'activation du système du complément par le dosage de la protéine C 3 activée du complément (C 3 a), les protéinases (Elastase) qui sont des médiateurs chimiques relargués par des leucocytes. La membrane d'hémodialyse la plus biocompatible actuellement connue est la membrane, objet du brevet français 2 529 464 Un objectif de l'invention est une membrane semi-perméable à propriétés mécaniques améliorées qui possède une biocompatibilité proche, voire supérieure à celle de la membrane décrite dans le brevet français 2 529 464. Un autre objectif de l'invention est une membrane semi-perméable qui, à la différence de la membrane décrite dans le brevet français 2 529 464, conserve ses caractéristiques quand elle passe de l'état sec à l'état humide, ou inversement, en l'absence de traitement particulier, physique ou chimique, pour sa conservation. ès Un autre objectif de l'invention est une membrane semi-perméable exempte de toute toxicité, et en particulier exempte de matières extractibles par les milieux aqueux tels que les liquides biologiques (sang, plasma) ou le liquide de dialyse. Un autre objectif de l'invention est de proposer des procédés simples de préparation de telles membranes semi-perméables, selon des conditions douces ne faisant pas intervenir de réactions chimiques et ne nécessitant pas la présence d'additifs particuliers susceptibles d'être extraits lors des traitements, et par conséquent permettant d'obtenir des membranes exemptes de traces de résidus réactionnels. Pour atteindre ces différents objectifs, la présente invention propose une membrane semi-perméable asymétrique, comprenant une couche support et au moins une couche superficielle homogène, dense, mésoporeuse ou microporeuse, dite couche de séparation et convenant pour le traitement des liquides biologiques destinés à être restitués au corps humain ou animal tels que le sang ou le plasma, cette membrane étant caractérisée en ce que: elle est à base d'au moins un polymère hydrophobe et d'au moins un copolymère insoluble dans les milieux aqueux, ledit copolymère étant à base d'acrylonitrile, d'au moins un monomère sulfonique éventuellement salifié et éventuellement d'au moins un troisième monomère oléfiniquement insaturé, non ionique et non ionisable, (ci-après désigné par "copolymère"), la concentration superficielle en copolymère de la couche de séparation est supérieure à la concentration moyenne en copolymère dans la membrane, cette membrane, à l'état sec, est mouillable à l'eau, et les proportions respectives du copolymère et du polymère hydrophobe sont ajustées de sorte que la variation dimensionnelle de la membrane non maintenue n'excède pas + 3 % quand elle passe de l'état sec à l'état humide à 400 C. Par membrane semi-perméable mouillable à l'eau, on entend une membrane pour laquelle la pénétration de l'eau est spontanée sans contrainte telle qu'une pression. Conformément à un mode de réalisation préféré de la présente invention, les proportions respectives du copolymère et du polymère hydrophobe sont ajustées de sorte que la variation dimensionnelle de la membrane non maintenue n'excède pas + 2 % quand elle passe de l'état sec à l'état humide à 400 C On remarquera que dans ces conditions, il ne se produit pas de phénomène de retrait. Dans la présente description, l'expression "membrane semi-perméable asymétrique "désignera toute membrane semi-perméable possédant une (ou deux) couche superficielle qui se distingue du reste de la membrane par des pores de plus petite dimension La dimension des pores de la couche superficielle est variable selon l'application envisagée. En hémodialyse, elle est généralement de l'ordre de quelques centaines d'Angstrôms ou inférieure Elle est dite dense lorsque la dimension des pores est inférieure à 10 Angstrôms Sinon, elle est dite mésoporeuse En plasmaphérese, elle est de l'ordre de quelques dixièmes de microns: elle est dite microporeuse Une telle couche superficielle constitue la couche active de séparation responsable pour une grande part du rejet sélectif des molécules au delà d'une taille déterminée Elle est avantageusement disposée au contact des liquides biologiques à traiter Dans la suite de la description, la couche superficielle sera dénommée couche de séparation, et le reste de la membrane sera dénommée couche support. La variation de la dimension moyenne des pores selon l'épaisseur de la membrane conforme à l'invention peut être globalement continue cette structure est dite à gradient de pores. La variation de la dimension moyenne des pores selon l'épaisseur de la membrane conforme à l'invention peut également être discontinue: à savoir, des pores fins dans la couche de séparation et des pores de dimension nettement supérieure dans la couche support Par exemple, la couche support peut présenter une structure en doigt de gant et/ou une structure alvéolaire avec ou sans vacuoles. -I. De manière surprenante, il a été trouvé que la membrane selon la présente invention, bien que constituée d'un mélange de polymères, et en particulier, d'une teneur faible en copolymère ceci afin d'obtenir une bonne stabilité dimensionnelle, vérifie les objectifs poursuivis La teneur globale maximale acceptable de copolymère dans la membrane est fonction essentiellement de la nature chimique du polymère hydrophobe utilisé De préférence, on choisit une teneur globale en copolymère dans la membrane n'excédant pas 40 % en poids (% donné par rapport à la quantité totale de polymères) Les meilleures performances ont été obtenues avec des membranes comprenant au plus 30 % en poids de copolymère. Egalement, il a été trouvé que les performances de la membrane selon l'invention sont liées à un enrichissement superficiel en copolymère de la couche de séparation Cet enrichissement est à l'origine de la bonne biocompatibilité de la membrane selon l'invention qui, de ce fait, peut être classée parmi les meilleures membranes actuellement connues Aussi, la membrane selon l'invention est suffisamment hydrophile pour assurer une perméabilité hydraulique élevée, même quand elle est à l'état sec De préférence, la concentration superficielle en copolymère à l'extrême surface de la couche de séparation (ci-après désignée par "couche superficielle"), est au moins égale à 30 % en poids C'est en effet avec de telles concentrations superficielles que les meilleures performances sont atteintes par la membrane selon l'invention. On notera que la membrane décrite dans le brevet américain US 4810 384 ne présente pas d'enrichissement superficiel en copolymère. La membrane semi-perméable conforme à l'invention présente avantageusement la combinaison des propriétés suivantes: une perméabilité hydraulique par convection modérée à élevée, ajustable en fonction de l'application visée; une perméabilité diffusive sélective aux molécules de taille déterminée selon l'application médicale envisagée; 4 I une absence de toxicité notamment en raison de l'absence de matières extractibles En outre, la membrane selon l'invention est une membrane qui ne nécessite pas de traitement particulier pour sa conservation, un dépôt de substance hygroscopique par exemple Egalement, la membrane selon l'invention ne provoque pas d'hémolyse dans les conditions expérimentales décrites dans la norme DIN 58 361 partie 4; la membrane selon l'invention n'est en outre pas cytotoxique; une bonne biocompatibilité tant sur le plan de l'hémostase que de l'immunité; des caractéristiques mécaniques satisfaisantes, en particulier une bonne stabilité dimensionnelle quand la membrane passe de l'état sec à l'état humide, ou inversement, ainsi qu'une bonne rigidité Cette rigidité est telle que, quand la membrane selon l'invention est conformée en fibre creuse, il n'est pas nécessaire de structurer d'une manière particulière le faisceau de fibres à l'intérieur d'un appareil de traitement pour avoir une bonne circulation de liquides entre les fibres. Comme précisé ci-dessus, la membrane semi-perméable selon l'invention peut être sous la forme d'une membrane plane ou d'une fibre creuse Sous la forme d'une fibre creuse, elle possède un diamètre externe d'environ 1 000 microns ou inférieur, et de préférence inférieur à 500 microns, et une épaisseur de paroi généralement comprise entre 10 et 200 microns, et de préférence entre 20 et 80 microns. Avantageusement quand elle est sous la forme d'une fibre creuse, la couche de séparation est située sur la paroi interne de la fibre. Eventuellement, elle peut comporter également une couche de séparation sur la paroi externe. Quand elle se présente sous la forme d'une membrane plane, l'épaisseur de la membrane selon l'invention varie généralement entre 10 et 500 microns, et de préférence entre 20 et 300 microns. Conformément à l'invention, on entend par "polymère hydrophobe" un polymère ayant peu d'affinité pour les milieux aqueux et présentant une bonne stabilité dimensionnelle quand il passe de l'état sec à l'état humide De préférence, on choisit un polymère hydrophobe tel que, mis sous la forme d'une membrane semi-perméable, celle-ci présente une variation sur l'épaisseur ou sur la longueur qui n'excède pas 0,2 % quand elle passe de l'état sec à l'état humide En outre, il va de soi que le polymère hydrophobe choisi ne doit pas être toxique, et en particulier ne doit pas comprendre des substances susceptibles d'être extraites. A titre d'exemple de polymère hydrophobe convenant à l'invention, on peut citer des polysulfones par exemple des polyéthersulfones, des polyfluorures de vinylidène (PVDF), des polychlorures de vinyle. Comme copolymère, on choisit de préférence des copolymères pour lesquels la proportion de monomère sulfonique éventuellement salifié est comprise entre 1 et 50 % (en nombre) et de préférence entre 3 et 15 %. La préparation de copolymère est bien connue en soi Avantageusement, on utilise le procédé de copolymérisation décrit dans le brevet français 2076 854. Comme monomère sulfonique convenant à l'invention, on peut citer les acides vinylsulfonique, allylsulfonique, méthallylsulfonique, allyoxy- et méthallyloxy éthyl sulfonique, styrène sulfonique, vinyloxybenzène sulfonique, allyloxy et méthallyloxybenzène sulfonique, ainsi que les sels de ces divers acides, de préférence leurs sels alcalins. Comme monomère oléfiniquement insaturé, non ionique et non ionisable, convenant à l'invention, on peut citer des hydrocarbures éthyléniques tels que le butadiène et le styrène; les chlorures de vinyle et de vinylidène; les éthers de vinyle; les cétones insaturées telles que la butènone, la phényl vinylcétone, la méthylisopropénylcétone; les esters de vinyle et d'acides carboxyliques, par exemple le formiate, l'acétate, le propionate, les butyrates, le benzoate; les esters d'alcoyle, de cycloalcoyle ou d'aryle d'acides aliphatiques insaturés mono ou polycarboxyliques tels que les acrylates, méthacrylates, maléates, fumarates, citraconates, mésaconates, itaconates et aconitates de méthyle, éthyle, propyle, butyle, P -hydroxyéthyle. Ces copolymères sont bien connus en soi et ont été, notamment décrits dans le brevet américain US 4749 619 et dans le brevet français 2105502. Avantageusement, on utilise les copolymères à base d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium tel que le copolymère de dénomination commerciale AN 69 fabriqué par HOSPAL, avec lesquels les meilleures performances ont été obtenues. Selon la nature chimique du polymère hydrophobe et du copolymère utilisés, les proportions respectives de ces deux polymères doivent être ajustées afin d'obtenir une membrane conforme à l'invention. Ainsi, lorsque la membrane est à base de PVDF et de copolymère, il est recommandé de choisir un rapport massique global PVDF sur copolymère excédant 70/30 pour l'obtention d'une membrane présentant une bonne stabilité dimensionnelle En outre, on choisit un rapport massique global PVDF sur copolymère qui soit au plus égal à 99/1 afin de bénéficier d'un degré d'enrichissement suffisant à la surface extérieure de la couche de séparation De préférence encore, dans ce cas précis, on choisit un rapport massique global PVDF sur copolymère compris entre 95/5 et 80/20. Par contre, lorsque la membrane est à base de polysulfone et de copolymère, on peut préparer une membrane qui soit en conformité avec l'invention avec une proportion globale de copolymère plus élevée que dans le cas précédent De préférence, le rapport massique global polysulfone sur copolymère est au moins égal à 60/40 De préférence encore, ce rapport est au moins égal à 70/30. Toutefois, comme il sera précisé dans la suite de la description, les valeurs des limites inférieures et supérieures des proportions respectives de polymère hydrophobe et de copolymère peuvent également { dépendre du procédé utilisé pour préparer ces membranes. La présente invention a également pour objet un premier procédé de préparation de la membrane conforme à l'invention qui est caractérisé par les étapes suivantes: a) préparation d'une solution constituée de au moins un polymère hydrophobe, au moins un copolymère insoluble dans les milieux aqueux, à base d'acrylonitrile, d'au moins un monomère sulfonique éventuellement salifié et éventuellement d'au moins un troisième monomère, oléfiniquement insaturé, non ionique et non ionisable, les proportions respectives du copolymère et du polymère hydrophobe étant ajustées de sorte que la variation dimensionnelle de la membrane non maintenue n'excède pas + 3 % quand elle passe de l'état sec à l'état humide à 400 C, au moins un solvant organique du polymère hydrophobe et du copolymère dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, au moins un non solvant du polymère hydrophobe, éventuellement non solvant du copolymère, miscible avec le solvant organique et dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, les proportions respectives du polymère hydrophobe, du copolymère, du solvant organique et du non solvant étant ajustées afin que: la solution soit thermodynamiquement instable et louche mais néanmoins macroscopiquement homogène, et ne donne pas lieu à démixtion à la température de mise en oeuvre, un abaissement de la température de la solution l'évolution spontanée de la solution vers un état provoquerait de gel, b) Extrusion de la solution ainsi obtenue au travers d'une filière, c) Dès la sortie de la filière, l'extrusion est suivie d'une opération de coagulation par contact partiel ou total du produit extrudé avec un liquide coagulant, chimiquement inerte vis à vis du polymère hydrophobe et du copolymère, et avec lequel: le polymère hydrophobe a peu, voire pas d'affinité, le copolymère a de l'affinité sans y être soluble, Cette opération de coagulation étant effectuée pendant une durée suffisante pour obtenir la solidification du produit extrudé en membrane, d) Puis lavage de la membrane obtenue, e) Suivi éventuellement d'un séchage de la membrane. Conformément à un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention, les proportions respectives du copolymère et du polymère hydrophobe sont ajustées de sorte que la variation dimensionnel Je de la membrane non maintenue n'excède pas + 2 % quand elle passe de l'état sec à l'état humide à 400 C. La solution à extruder est volontairement mise dans un état proche de l'instabilité On a, en effet, observé que seules de telles solutions permettent d'aboutir à un enrichissement superficiel en copolymère si on opère conformément au procédé précité Par état proche de l'instabilité, on entend un état proche de la démixtion qui, en outre, serait capable d'évoluer spontanément vers l'état de gel par simple refroidissement Visuellement, cet état se traduit par une absence de limpidité, c'est-à-dire que la solution est louche avec une coloration pouvant varier du bleuté jusqu'à un aspect laiteux Ceci résulte de l'incompatibilité du polymère hydrophobe et du copolymère, ainsi que de la présence de non solvant dans la solution. La mise en évidence de l'enrichissement superficiel peut être établie de la manière suivante La composition superficielle de la couche de séparation est déterminée par spectroscopie de photoélectrons (ESCA pour Electron Spectroscopy for Chemical Analysis) La profondeur analysée, dans les conditions courantes d'utilisation de la technique, est de l'ordre de 50 à angstrôms Cette analyse montre que la concentration superficielle en copolymère, dans la couche analysée, est supérieure à la concentration moyenne en copolymère dans la membrane. En outre, il apparaît que la valeur ainsi déterminée de concentration superficielle en copolymère est une valeur par défaut par rapport à la concentration effective à l'extrême surface du matériau. En effet, bien que la profondeur analysée soit très faible, il existe un gradient de concentration sur la profondeur analysée dans le sens d'une concentration croissante en copolymère vers l'extrême surface. Ce fait peut être mis en évidence en procédant à une analyse ESCA dans des conditions particulières dites de distribution angulaire La diminution de l'angle de réception des photoélectrons réémis par la couche superficielle sous l'impact du rayonnement X permet d'analyser des profondeurs de plus en plus faibles depuis environ une centaine d'angstrôms jusqu'à environ une dizaine d'angstrôms. On constate alors que la concentration en copolymère tend à augmenter lorsque la profondeur d'analyse diminue, ce qui indique bien qu'il existe un gradient de concentration depuis les couches les plus profondes analysées jusque vers la couche superficielle proprement dite constituant l'extrême surface de la membrane. Ce gradient de concentration existe au moins sur une profondeur de l'ordre de 50 à 100 angstrôms correspondant aux conditions courantes des analyses qui sont pratiquées. Un indicateur de la concentration en copolymère dans la couche superficielle peut être également fourni par la mesure de la mouillabilité par l'eau En effet, c'est la composition superficielle de l'extrême surface de la membrane qui détermine, pour une topographie de surface donnée, le degré de mouillabilité par l'eau. La membrane faisant l'objet de la présente invention est à base d'un mélange de polymère hydrophobe peu ou pas mouillable et du copolymère mouillable précédemment défini La membrane présente donc un degré de mouillabilité intermédiaire d'autant plus élevé que la concentration superficielle en copolymère est élevée. Et, en effet, on constate que le degré de mouillabilité par l'eau de la membrane selon l'invention est supérieur à celui attendu compte tenu de la concentration superficielle en copolymère déterminée par analyse ESCA Ceci peut être dû au fait que la concentration effective de copolymère dans la couche superficielle est supérieure à la valeur fournie par l'analyse ESCA pour les raisons exposées précédemment Ceci peut être démontré expérimentalement. Par conséquent, on utilise généralement le degré de mouillabilité à l'eau pour évaluer la concentration superficielle en copolynère Ainsi, dans le cas d'une membrane conforme à l'invention, obtenue conformément au premier procédé selon l'invention à partir de 5 à 30 % en poids de copolymère, (% donné par rapport à la quantité totale de polymères utilisés), les caractéristiques de mouillabilité par l'eau d'une telle membrane correspondent généralement à une concentration en copolymère dans la couche superficielle supérieure à 30 % en poids. Afin de préparer une solution conforme à l'étape a), on utilise généralement une teneur en polymères (le terme "polymères" désigne le polymère hydrophobe et le copolymère) comprise entre 10 % et 30 % en poids dans la solution, et de préférence comprise entre 20 % et 28 % en poids. Pour une faible teneur en polymères, de l'ordre de 10 %, les membranes réalisées présentent une résistance mécanique moyenne Dans ce cas, il convient de les conformer en membranes planes, et de préférence de les supporter, par exemple à l'aide d'un non tissé A des teneurs en polymères plus élevées, la solution peut aussi bien être conformée en membrane plane qu'en fibre creuse. Par ailleurs, les solutions à teneurs faibles en polymères, contenant au moins 10 % en poids de polymères, favorisent la formation de pores de grands diamètres et sont avantageusement utilisées pour préparer des membranes de plasmaphérèse Les solutions à teneurs élevées en polymères, de l'ordre de 20 % à 30 % en poids de la solution conduisent à la formation de membranes dont les pores sont plus petits et sont avantageusement utilisées à la fabrication de membranes d'hémodialyse. Toutefois, les solutions à teneurs élevées en polymères peuvent convenir àla fabrication de membranes de plasmaphérèse si on opère dans des conditions qui autorisent la formation de pores dont le diamètre est de l'ordre de quelques dixièmes de microns, par exemple par étirage. Au delà de 30 % en poids de polymères dans la solution, les membranes obtenues sont trop étanches, c'est-à-dire que la perméabilité hydraulique en est affectée. Conformément au procédé selon l'invention, le non solvant est choisi mauvais solvant ou non solvant du polymère hydrophobe Il peut également être mauvais ou non solvant du copolymère En outre, il doit être miscible au solvant organique, et de préférence il doit également être miscible avec le liquide coagulant. La présence de non solvant dans la solution accentue son caractère d'instabilité vis-à-vis du liquide coagulant lorsqu'ils sont mis en contact On suppose que ceci favorise la séparation du polymère hydrophobe et du copolymère; également, on suppose que l'affinité du copolymère pour le liquide coagulant permet d'aboutir à un enrichissement suffisant en copolymère de la couche superficielle de séparation. On introduit de 2 % à 20 % en poids de non solvant dans la solution à extruder et de préférence encore de 2 à 10 % en poids quand il s'agit d'un non solvant fort Par non solvant, on entend un non solvant très précipitant lorsqu'il est mis au contact de la solution à titre de liquide coagulant. A titre d'exemple de non solvant, on peut citer: des alcools par exemple l'éthoxy-2-éthanol, le 2-butoxyéthanol; des diols tels que l'éthylène glycol, l'hexanediol, le diéthylène glycol, l'eau Convient également un mélange de non solvants, de préférence un mélange de non solvant fort tel que l'eau et de non solvant faible tel que la glycérine. Parmi les solvants organiques convenant à la préparation de la solution conformément au premier procédé selon l'invention, on peut citer la Nméthyl 2 pyrrolidone (NMP), le N,N-diméthylformamide (DMF), la N,Ndiméthyl acétamide, le diméthyl sulfoxyde ou un mélange de ces solvants De préférence, on utilise un solvant organique miscible à l'eau tel que la NMP et/ou la DMF. Après dissolution et mélange du polymère hydrophobe et du copolymère à une température supérieure à la température de gélification, généralement à une température comprise entre 30 et 1200 C, et de préférence entre 50 et 1000 C, on obtient une solution louche mais néanmoins macroscopiquement homogène. Puis on procède à l'extrusion de la solution ainsi préparée. L'opération d'extrusion consiste à faire passer la solution au travers d'une filière en forme de fente pour l'obtention d'une membrane plane, ou d'une filière de forme annulaire avec un orifice axial et disposée sensiblement verticalement pour l'obtention d'une fibre creuse La membrane plane peut également être obtenue par coulée de la solution sur une plaque en verre par exemple. L'extrusion est réalisée conformément à diverses techniques bien connues en soi. En sortie de filière, on procède à la coagulation du produit extrudé par un contact partiel ou total du produit extrudé avec un liquide coagulant (étape c). La coagulation d'un produit extrudé en forme de membrane plane est réalisée généralement par immersion de ce produit dans un bain de liquide coagulant ou par balayage et arrosage d'une ou des parois du produit extrudé avec le liquide coagulant. Lorsque le produit extrudé est conformé en fibre creuse, on réalise en pratique la coagulation de la surface interne de la fibre creuse en cours de formation en introduisant le liquide coagulant par l'orifice axial de la filière On peut également effectuer la coagulation externe de la fibre creuse en voie de formation en la faisant circuler dans un bain de liquide coagulant Ou encore, on peut réaliser la coagulation interne et externe de la fibre creuse en la soumettant quasiment simultanément à une immersion dans un bain de liquide coagulant et en faisant circuler un liquide coagulant, dans son conduit axial, ou en décalant dans le temps ces deux opérations de coagulation. L'opération de coagulation constitue l'une des étapes déterminantes pour l'obtention d'une membrane conforme à l'invention. Cette opération contribue en effet, d'une part à la formation d'une couche de séparation (encore appelée peau dans l'art antérieur), et d'autre part, à l'enrichissement superficiel de cette couche en copolymère. Par ailleurs, la dimension moyenne des pores est fonction de la nature physico-chimique du liquide coagulant Ainsi, la dimension moyenne des pores sera d'autant plus faible que le liquide coagulant sera plus précipitant, et inversement. En conséquence, le choix du liquide coagulant est adapté selon l'application envisagée Aussi, pour la fabrication d'une membrane de plasmaphérèse, on choisit un liquide coagulant présentant des propriétés de précipitation modérées et vérifiant les conditions énoncées dans l'étape (c) A titre d'exemple, on peut citer des mélanges à base d'eau et d'au moins un solvant polaire tel que la N-méthylpyrrolidone, la glycérine ou des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, les propanols et les butanols. Pour la fabrication d'une membrane d'hémodialyse, on choisit de préférence un liquide coagulant présentant des propriétés de précipitation élevées et vérifiant les conditions de l'étape (c) Dans ce cas, conviennent l'eau, des mélanges contenant au moins 50 % d'eau et comprenant également un ou plusieurs solvants organiques tels que ceux précités On peut également utiliser des solutions aqueuses de sel minéral avec comme sel minéral un sel soluble dans l'eau de métal alcalin ou alcalinoterreux. Avantageusement, on utilise comme liquide coagulant des mélanges contenant au moins 50 % d'eau et, de préférence encore, de l'eau uniquement C'est en effet dans ces conditions que de forts taux d'enrichissement en copolymère ont été obtenus. Lors de la coagulation, les liquides (solvants et non solvants) contenus dans le produit extrudé sont dissous par le liquide coagulant qui, en conséquence, est dilué progressivement et de ce fait voit ses propriétés de coagulant de moins en moins marquées La dilution du liquide coagulant est plus importante quand elle se produit dans le canal interne d'un produit extrudé en forme de fibre creuse au cours de la coagulation de sa paroi interne Aussi, afin de bénéficier d'un liquide coagulant qui conserve le plus longtemps possible ses propriétés précipitantes, et donc pour favoriser encore l'enrichissement superficiel en copolymère, on utilise de préférence des débits de liquide coagulant élevés On prendra garde de ne pas affecter la géométrie de la membrane quand il s'agit d'une fibre creuse en utilisant des débits de liquide coagulant trop élevés. De préférence encore, on choisit une vitesse d'extrusion relativement lente, ou en d'autres termes un débit de solution Qc relativement faible On a, en effet, trouvé que l'enrichissement de la couche de séparationen copolymère est également favorisé quand la vitesse d'extrusion est relativement lente De préférence, on utilise une vitesse d'extrusion au plus égale à 20 m/min de solution Par vitesse d'extrusion, on entend la vitesse de sortie à la filière De préférence encore, on utilise une vitesse d'extrusion relativement lente et un débit de liquide coagulant plutôt élevé. Dès que la membrane selon l'invention a atteint un état de solidification suffisant lui permettant d'être sollicitée mécaniquement tout en conservant sa forme, elle est généralement prise en charge par un système mécanique comprenant notamment un ou plusieurs rouleaux entraîneurs. Eventuellement, la membrane obtenue est soumise ensuite à une opération d'étirage soit dans le but d'ajuster sa porosité et, par voie de conséquence, sa perméabilité, soit généralement pour augmenter la productivité Toutefois, un tel étirage n'est pas indispensable à l'obtention d'une membrane conforme à l'invention. Ensuite, afin d'éliminer l'essentiel des constituants non polymériques présents dans la membrane (solvants), on soumet la membrane à un lavage en la faisant circuler dans un ou plusieurs bains de lavage successifs Comme bain de lavage, on peut utiliser des mélanges aqueux de solvants organiques, notamment d'alcools tels que le méthanol De préférence, on utilise de l'eau pure La membrane lavée peut ensuite être séchée conformément à des techniques connues. Un second procédé de préparation de la membrane conforme à l'invention est caractérisé par les étapes suivantes: ai) préparation d'une première solution constituée de au moins un polymère hydrophobe, au moins un solvant organique du polymère hydrophobe et du copolymère dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, et éventuellement au moins un non solvant du polymère hydrophobe, miscible avec le solvant organique et dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, a 2) préparation d'une seconde solution constituée de au moins un copolymère insoluble dans les milieux aqueux, à base d'acrylonitrile, d'au moins un monomère oléfiniquement insaturé, ionique ou ionisable, et éventuellement d'au moins un troisième monomère, oléfiniquement insaturé, non ionique et non ionisable, au moins un solvant organique du copolymère et du polymère hydrophobe et du polymère dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, et qui est avantageusement identique à celui utilisé dans la première solution (étape ai), et éventuellement au moins un non solvant du polymère hydrophobe, éventuellement non solvant du copolymère, miscible avec le solvant organique, dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, et qui est avantageusement identique à celui utilisé dans la première solution (étape ai), étant entendu que l'une au moins de ces deux solutions doit comprendre au moins un non solvant du polymère hydrophobe tel que défini ci-dessus, a 3) mélange de la première solution et de la seconde solution à l'aide d'un appareil mélangeur, les proportions respectives du polymère hydrophobe, du copolymère, du solvant et du non solvant dans la solution ainsi préparée étant ajustées de sorte que: la solution soit thermodynamiquement instable et louche mais néanmoins macroscopiquement homogène, et ne donne pas lieu à démixtion à la température de mise en oeuvre, un abaissement de la température de la solution provoquerait son évolution spontanée vers un état de gel, suivi immédiatement après des étapes (b), (c), (d) et éventuellement de l'étape (e) énoncées ci-dessus dans le cadre du premier procédé selon l'invention. Les conditions opératoires et les modes de mise en oeuvre énoncées cidessus dans le cadre du premier procédé de préparation de la membrane selon l'invention restent valables pour le second procédé. Un tel procédé permet de mettre en oeuvre des solutions plus concentrées qui sont thermodynamiquement plus instables que celles mises en oeuvre dans le cadre du premier procédé Egalement, avec un tel procédé, on peut travailler avec des vitesses d'extrusion plus élevées que celles utilisées pour le premier procédé. D'autres procédés de préparation d'une membrane conforme à l'invention peuvent être envisagés Par exemple, on peut utiliser la technique connue de coextrusion Dans le cadre précis de l'invention, elle consiste à coextruder simultanément deux solutions une première solution destinée à la préparation de la couche support, comprenant au moins un polymère hydrophobe, au moins un solvant, éventuellement au moins un non solvant et éventuellement au moins un copolymère, une seconde solution destinée à la préparation de la couche de séparation comprenant au moins un copolymère, au moins un solvant, éventuellement au moins un non solvant et éventuellement au moins un polymère hydrophobe, la concentration en copolymère de la seconde solution étant supérieure à celle de la première solution, et ensuite à procéder à une coagulation de la couche de séparation, par contact de cette couche avec un liquide coagulant Selon que la membrane préparée est une fibre creuse ou une membrane plane, la coextrusion est effectuée au travers d'une filière comprenant respectivement des ouvertures circulaires concentriques avec un canal central pour l'introduction du liquide coagulant ou des ouvertures parallèles en forme de fentes. Les membranes selon l'invention sont avantageusement utilisées en hémodialyse et/ou en ultrafiltration, ou en plasmaphérèse. Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention et montrent comment elle peut être mise en pratique. Les protocoles opératoires utilisés pour caractériser les membranes exemplifiées sont les suivants: Composition chimique superficielle de la couche de séparation Elle est déterminée par spectroscopie de photoélectrons (ESCA) On examine une zone de surface d'environ 150 x 150 / m En l'absence de précision dans les exemples, la profondeur d'investigation est d'environ 100 Angstrôms dans les conditions générales d'analyse. Cs représente la concentration moyenne en copolymère dans une couche superficielle qui est d'environ 100 Angstrôms sauf indications différentes Cm représente la concentration massique moyenne en copolymère dans la membrane Dans les exemples, Cs et Cm sont exprimées en pourcentages pondéraux. Nouillabilité La mouillabilité de la membrane est définie par l'angle de raccordement O du liquide sur la membrane Sur une surface plane, elle est déterminée classiquement par le dépôt de gouttelettes du liquide à partir desquelles on mesure 9 Dans le cas de fibre creuse, l'appréciation de la mouillabilité de la paroi interne peut être réalisée par la mesure de la hauteur de l'ascension capillaire x g r x = 2 bcose/fgr Toutefois, l'existence d'une porosité liquide dans le conduit interne de la progressive. accélération de la pesanteur tension superficielle du liquide densité du liquide rayon interne de la fibre de paroi fait que l'ascension du fibre s'effectue d'une manière En pratique, x est mesuré 5 minutes après la mise en contact du liquide cette valeur étant proche de la valeur à l'équilibre, après plusieurs heures. On définit ainsi un indice de mouillabilité IN tel que IN = cos O, cos 9 étant calculé au moyen de la relation indiquée ci-dessus. IN est un bon indicateur de la mouillabilité de la paroi interne de la fibre En effet, on vérifie que dans le cas d'une membrane sous forme de fibre creuse constituée d'un polymère hydrophobe tel que du polyfluorure de vinylidène ou de la polyéthersulfone, IN est compris entre O et 0,2 et que dans le cas d'une membrane sous forme de fibre creuse constituée d'un polymère mouillable par l'eau tel qu'un copolymère d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium, IN est compris entre 0,8 et 1. Stabilité dimensionnelle On détermine la variation dimensionnelle de l'état sec à l'état humide résultant d'une immersion dans l'eau à 400 C pendant au moins 24 heures sur une membrane non maintenue. Soit Lo la longueur de l'échantillon à l'état sec L la longueur de l'échantillon à l'état humide On exprime a L % = L Lo x 100 Le On notera que les a L ob nus dans les exemples 1 à 13 sont tous positifs Les membranes selon l'invention ne présentent en effet pas de phénomène de retrait dans les conditions de cette mesure. Perméabilité hydraulique Elle est obtenue par la mesure du temps t de filtration d'un volume V de solution de Na Cl à 9 g/L à une pression transmembranaire moyenne P de l'ordre de 0,5 atm au travers d'une surface S de membrane et définie par le coefficient d'ultrafiltration (Kuf) exprimé en m L/h m mm Hg: Soit Kuf = V/t P S Perméabilité diffusive Elle est déterminée à partir de solutés en solution entre compartiment solvant séparés et à isopression. de la mesure de le compartiment par la membrane résistance au transfert solution et le en opérant à co-courant La perméabilité diffusive, exprimée en cm/min, est mesurée pour les solutés urée (Masse moléculaire 60) et vitamine B 12 (Masse moléculaire 1355). Taux de rejet: TR Il est défini à partir de la transmittance T: TR % = ( 1 T) x 100 La transmittance représente la fraction de molécules qui passe par convection à travers les pores de la membrane. On détermine le taux de rejet de la membrane vis à vis: d'une solution aqueuse de bovalbumine à 5 g/1 en présence de Na Cl ( 9 g/l) (Masse moléculaire de l'ordre de 67000) La pression transmembranaire est ajustée de manière à obtenir un débit d'ultrafiltration, exprimé en cm Is, constant par unité de surface membranaire et égal à 104 cm /s cm Toxicité Test de cytotoxicité La cytotoxicité des éluats a été évaluée qualitativement sur cellules MRC 5 (fibroblaste pulmonaire d'origine humaine). Les membranes selon l'invention, testées et exemplifiées dans les exemples 1 à 13, sont éluées dans l'eau à 700 C pendant 24 heures selon la norme DIN 58 352 partie 3. Les éluats sont mis en contact avec une couche confluente de cellules MRC 5. Après incubation à 370 C pendant 6 jours, la cytotoxicité est évaluée qualitativement par observation microscopique Une échelle de O à 4 X est utilisée pour l'évaluation. Parmi les membranes selon l'invention, testées et exemplifiées dans les exemples 1 à 13, aucune n'a été trouvée cytotoxique. Test d'hémolyse Les conditions expérimentales utilisées sont celles décrites dans la norme DIN 58 361 partie 4 Conformément à cette norme, le test a été effectué sur du sang humain Les éluats des membranes testées n'ont pas provoqués d'hémolyse. Biocompatibilité La biocompatibilité des membranes vis à vis du sang a été évaluée grâce à un test ex-vivo dans les conditions de dialyse à la différence que le sang n'est pas restituté au volontaire. Le test ex-vivo est réalisé pendant 30 minutes avec dosage toutes les minutes (TO à T 30) de la 13 TG, du FPA, du C 3 a et de la PMN Elastase. Un contrôle Tc est effectué avant le branchement du dialyseur. Les conditions hémodynamiques retenues pour évaluer la biocompatibilité des membranes sont celles correspondant à des séances cliniques sur AN 69 avec un taux de cisaillement de 360 S Seule la membrane polysulfone (PS) commercialisée sous la dénomination FPS 600 par FRESENIUS a été testée avec un taux de cisaillement de 613 s Afin de différencier, comparer et évaluer les membranes en fonction de leur composition spécifique, les tests ex-vivo ont été réalisés en prenant en compte la sensibilité à l'héparine des volontaires et leur hématocrite à l'instant du test, ceci afin de déterminer des conditions d'héparination limite, avec un temps de coagulation (TCA) stable au cours du test de 30 minutes Plus précisément, les tests ex-vivo ont été réalisés à un même niveau d'hypocoagulation pour tous les volontaires, niveau obtenu en doublant le TCA initial. Les résultats obtenus sont donnés en comparaison avec ceux obtenus sur des membranes témoins dans les mêmes conditions opératoires. Les membranes témoins sont: la membrane polysulfone haut flux commercialisée sous la dénomination FPS 600 par FRESENIUS et ci-après désignée par "PS"', la membrane commercialisée par ENKA sous la dénomination "CUPROPHAN" et ci-après désignée par "CUP", la membrane de HOSPAL objet du brevet français 2 529 464 Cette membrane est à base de copolymère d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium et connue sous la dénomination "AN 69 ". La /3thromboglobuline ( 3 TG) est dosée par la méthode immuno enzymatique à l'aide du kit de dosage commercialisé sous la dénomination "ASSERACHROMO 3 TG" (référence 0419) par DIAGNOSTICA STAGO. Le principe de ce dosage consiste à immobiliser la p TG par un de ses déterminants antigéniques et à la révéler ensuite par l'anti-"TG - péroxydase qui se fixe sur les sites antigéniques demeurés libres de la protéine. Le FPA est dosé par la méthode immuno-enzymatique à l'aide du kit de dosage commercialisé sous la dénomination "ASSERACHRON FPA" (référence 0411) par DIAGNOSTICA STAGO. La protéine C 3 A activée du complément est dosée par la méthode dite de "radio-immuno-assay" à l'aide du kit de dosage commercialisé sous la dénomination "HUMAN COMPLEMENT C 3 A des Arg ( 125) Assay System" (référence RPA 518) par AMERSHAM. La protéinase PMN élastase, libérée par les leucocytes, est dosée par la méthode dite "d'immuno-assay calorimétrique" à l'aide du kit de dosage PNN Elastase (ref 12589) commercialisé par MERCK. Dans les exemples 1 à 13: Les polymères A hydrophobes utilisés dans les exemples décrits sont des polyfluorures de vinylidène (PVDF) et des polyéthersulfones (PSF). * Les PVDF sont commercialisés sous la marque KYNAR par la société PENWALT CORPORATION. Les PSF sont commercialisés sous la marque UDEL par la société AMOCO CHEMICALS. Le polymère B utilisé est un copolymère d'acrylonitrile (AN) et de méthallylsulfonate de sodium (MAS) dont les proportions molaires sont AN/MAS 96,7/3,3 Sa capacité ionique est de 580 meq/kg. Les valeurs de masse moléculaire moyenne en nombre (Mn) et en poids (Mw) des polymères utilisés sont indiquées dans le tableau 1 ci-dessous: TABLEAU 1 Nature du polymère Référence Mn Mw en dalton en dalton PVDF KYNAR 301 F 60 000 350 000 PVDF KYNAR 710 55 000 160 000 PSF UDEL P 1700 15 000 50 000 AN/MAS AN 69 100 000 250 000 Les compositions de la solution et du liquide de oeuvre dans les exemples 1 à 13 figurent dans le coagulation mis en tableau 2 ci-après. Le solvant organique entrant dans la composition du liquide de coagulation est de la n-méthyl 2 pyrrolidone (NMP) à l'exception de l'exemple 10 o il s'agit de diméthylsulfoxide (DMSO 0). TABLEAU 2 Exemple Nature du Ccçposition de la solution Ccmpoeition du liquide Polyire A % en poids de coagulation % en poids A B eau glycerol MWP eau solvant organique 1 KYNAR 301 F 19 8 2 2 5 5 68 100 O 2 " " 22 5 2 5 10 0 65 50 50 3 U Dn L P 1700 26 6 1 4 3 5 3 5 65 100 O 4 a KVNAR 301 F 18 8 2 2 O O 79 75 25 4 b " " 18 2 4 O 76 75 25 " " 25 2 2 8 5 5 62 50 50 6 KYNAR 710 20 9 1 1 5 5 68 100 O 7 a KYNAR 301 F 20 9 1 1 5 5 68 100 O 7 b " " 19 8 2 2 5 5 68 100 O 7 c," " 17 6 4 4 3 5 3 5 71 100 O 8 Ut ELP 1700 19 8 2 2 3 5 3 5 71 100 O 9 KNAR 301 F 22 5 2 5 5 5 65 50 50 l Oa,b,c UDEL P 1700 23 75 1 25 3 5 3 5 68 50-100 50-0 11 a,b,c,d KYNAR 301 F 20 9 1 1 5 5 68 l 100 O 12 a,b,c lu,, 19 8 2 2 5 5 68 100 O 13 a,b, c UDEL P 1700 23 75 1 25 3 5 3 5 68 100 O Exemple 1 Cet exemple décrit la réalisation et les propriétés d'une membrane PVDF/AN 69 selon l'invention. On charge dans un réacteur sous agitation les polymères, le solvant et le non solvant, dans les proportions suivantes 19,8 % de KYNAR 301 F 2,2 % d'AN 69 % d'eau % de glycérol 68 % de NMP. Puis on élève la température à la valeur Tl = 1000 C et on la maintient pendant 4 heures. La solution de polymères obtenue est filtrée et ensuite conservée à une température T 2 = 600 C qui est la température de filage. Lors de l'opération de filage, la solution de polymères est introduite dans une trémie thermorégulée à la température T 2. On alimente au moyen d'une pompe une filière à fente annulaire de diamètre externe DE = 535 p m, de diamètre interne DI = 350 y m Par l'orifice axial de la filière de diamètre D = 185 l m, on injecte le liquide de coagulation qui est de l'eau. Le débit QC de solution de polymère est de 0,74 cm /min. Le débit QL de liquide coagulant est de 1,48 cm /min. En sortie de filière, la fibre naissante parcourt une distance L de cm dans l'air ambiant avant d'entrer dans un bain de coagulation externe qui est de l'eau La vitesse de filage VF est de l'ordre de 11 m/min. La fibre est ensuite guidée à l'aide de galets et entraînée vers un bac de lavage à l'eau avant d'être réceptionnée sur bobine Le séchage s'effectue ensuite à température ambiante. A l'issue de ces opérations, la teneur en solvant organique résiduel est inférieure à 0,01 %. La fibre ainsi obtenue présente une structure à peau interne et à doigts de gant qui s'élargissent depuis la paroi interne jusqu'à la surface externe. Son diamètre interne (di) est de 218 r m et son diamètre externe (de) est de 346 P m. On détermine les caractéristiques suivantes: indice de mouillabilité IN = 0,54 concentration moyenne en AN 69 dans la couche superficielle de la paroi interne Cs = 25 % perméabilité hydraulique Kuf = 330 m L/h m Mmg. perméabilité diffusive à l'urée: 0,11 cm/min à la vitamine B 12: 0,02 cm/min taux de rejet à la bovalbumine TR = 93 %. De par la valeur relativement élevée de l'indice de mouillabilité et de la concentration moyenne en polymère AN 69 dans la couche superficielle ( 2,5 fois supérieure à la concentration massique Cm> on démontre l'effet d'enrichissement en surface en copolymère d'acrylonitrile recherché. La concentration moyenne Cs de 25 % est en fait inférieure à la teneur en AN 69 à l'extrême surface pour les raisons mentionnées précédemment concernant le mode d'analyse et exemplifiées dans l'exemple 2 suivant. Ces caractéristiques peuvent expliquer que la fibre obtenue, étant mouillée spontanément par l'eau, donne lieu à un transfert convectif et diffusif sans qu'il soit nécessaire de procéder à un traitement préalable par un milieu liquide mouillant tel que des mélanges eau-alcool ou des solutions aqueuses de surfactants. Le copolymère d'acrylonitrile utilisé n'étant pas hydrosoluble, les propriétés membranaires n'évoluent pas sensiblement au cours de l'emploi de la fibre pour l'ultrafiltration de milieux aqueux. En outre, cette membrane présente une bonne stabilité dimensionnelle, (la variation dimensionnelle dans les conditions précitées est inférieure à 0,6 %), ainsi que de bonnes caractéristiques mécaniques. Pour les exemples 2 à 13 décrits ci-après, le protocole opératoire est celui décrit dans l'exemple 1 Seules les conditions spécifiques différant de l'exemple 1 sont indiquées. Exemple 2 Cet exemple montre l'existence d'un gradient de concentration en copolymère d'acrylonitrile dans la couche superficielle de la peau de la membrane selon l'invention. On élabore une fibre creuse selon le protocole opératoire de l'exemple 1 avec les conditions particulières suivantes Tl = 1200 C; T 2 = 1200 C; L = 30 cm. Cette fibre creuse a une perméabilité hydraulique de 460 m L/h m mm Hg et un indice de mouillabilité de 0,45. On procède à une analyse ESCA de la paroi interne de la fibre dans les conditions particulières de variation de l'angle d'analyse Le libre parcours moyen des électrons dans la matière étant imparfaitement connu, on ne dispose que d'une estimation de la profondeur d'analyse. Cette analyse fournit les résultats suivants: Ordre de grandeur deAngle profondeur analysée Concentration en Angstrôms superficielle en AN 69: Cs 900 100 26,5 350 60 31 10 35 On constate qu'il existe un gradient de concentration en copolymère d'acrylonitrile dans la couche superficielle, la teneur étant d'autant plus élevée que la couche est de faible épaisseur (l'épaisseur est comptée depuis la surface). On retiendra que la concentration superficielle en copolymère d'acrylonitrile à l'extrême surface de la fibre décrite est égale ou supérieure à 35 %. Exemple 3 Cet exemple montre l'existence d'un enrichissement en copolymère d'acrylonitrile de la paroi interne d'une fibre creuse PSF/AN 69 selon l'invention. Les conditions opératoires utilisées sont celles de l'exemple 1, à l'exception des conditions particulières suivantes: Débits de solution et de liquide interne sont respectivement de QC: 0,64 m L/min et QL: 1,12 m L/min. La fibre ainsi obtenue est de type asymétrique avec une structure alvéolaire à peau sur la paroi interne. Les caractéristiques sont les suivantes: di: 250 Fm; de: 335 Mm Kuf: 76 m L/m h mm Hg IN: 0,48 Cs: 33 % On observe également un effet d'enrichissement en copolymère d'acrylonitrile dans la couche superficielle, le rapport Cs /Cm de cette fibre étant de 6,6 (Cm correspond à la concentration massique moyenne en copolymère dans la fibre). Il en résulte, comme pour la fibre de l'exemple 1, une mouillabilité spontanée et durable de la fibre par l'eau. Egalement, la fibre selon cet exemple présente une bonne stabilité dimensionnelle (la variation dimensionnelle est inférieure à 0,2 %) ainsi que de bonnes caractéristiques mécaniques. Exemple 4 Cet exemple montre l'effet de l'ajout de non solvant dans la solution de polymère. On élabore deux fibres creuses à partir respectivement des solutions 4 a et 4 b. La solution 4 a, sans non solvant, est opalescente. La solution 4 b, contenant 4 % d'eau, est franchement louche. Ces deux solutions sont filées selon le mode opératoire de l'exemple 1 avec: T 2: 250 C; L = 10 cm. Soient les caractéristiques superficielles suivantes de ces fibres Fibre 4 a IM = 0,2 Fibre 4 b IN = 0,59 On constate que la présence de non solvant dans la solution a un effet favorable sur l'enrichissement de surface (fibre 4 b) A l'inverse, en l'absence de non solvant conduisant à une solution plus homogène, l'enrichissement est beaucoup plus faible et la membrane obtenue présente une mouillabilité insuffisante. Exemple 5 Cet exemple montre l'utilisation d'une solution plus concentrée de polymère pour l'élaboration d'une fibre PVDF/AN 69. Avec une concentration en polymère de 28 %, la solution est particulièrement louche. Les conditions particulières de filage utilisées sont Tl = 1100 C; T 2: 1050 C; L = 40 cm. Les caractéristiques de la fibre obtenue sont: Kuf = 110 m L/h m 2 mm Hg IN = 0,51. Un effet d'enrichissement de surface est observé. En outre, la membrane présente une bonne stabilité dimensionnelle ainsi que de bonnes caractéristiques mécaniques. Exemple 6 Cet exemple montre l'utilisation d'un polymère PVDF de plus faible masse moléculaire que le KYNAR 301 F. La mise en oeuvre du KYNAR 710 conduit à fixer les paramètres de filage à: T 2: 900 C; L = 40 cm. Les caractéristiques de la fibre obtenue sont les suivantes: di = 252 em; de = 400 m IM = 0,57 Cs = 10 % Kuf = 31 m L/h m mm Hg TR = 97 % Bien que le degré d'enrichissement apparent Cs /Cm ne soit que de 2, la valeur élevée de l'indice de mouillabilité indique que la valeur de Cs à l'extrême surface de la fibre est nettement supérieure. En outre, la fibre obtenue présente de bonnes caractéristiques mécaniques ainsi qu'une bonne stabilité dimensionnelle. Exemple 7 Cet exemple montre la réalisation de fibres selon l'invention avec différentes proportions de polymère PVDF et de copolymère AN 69. Les conditions opératoires sont celles de l'exemple 1 Les propriétés des fibres de teneur pondérale (Cm) en AN 69 5, 10 et 20 % sont indiquées dans le tableau 3. TABLEAU 3 Fibre PVDF/AN 69 ditm de em Cs % IM Kuf TR % A L % m L/hm Mm Hg 7 a 95/5 270 384 il 0,62 233 78 0,3 7 b 90/10 218 346 25 0,54 330 93 0,6 7 c 80/20 218 330 32 0,45 337 97 1,3 Les fibres décrites ont des caractéristiques superficielles de perméabilité, ainsi que de stabilité dimensionnelle quand elles passent de l'état sec à l'état humide, qui sont reeherchées. Les résultats des tests d'évaluation de la biocompatibilité des fibres 7 a ( 95/5) et 7 c ( 80/20) sont reportés dans les tableaux 4, 5, 6 et 7 suivants. TABLEAU 4 - BTG ng/ml de plasma g Il e aw pi \E u X c, z 00 a O 2 TC TO T 5 T O IO T 15 T 20 T 25 TEMPS en minutes AN 69 4 CUP O PS A 95/5 v 8 c V/20 Les taux de p TG observés avec les deux fibres 7 a ( 95/5) et 7 c ( 80/20) sont du même ordre que ceux observés avec l'AN 69 Ils se situent assez nettement en-dessous de ceux des dialyseurs cuprophan et polysulfone. Les deux fibres 7 a et 7 c ont un bon comportement, très proche de l'AN 69: en effet, elles induisent peu d'aetivation des plaquettes mesurable par un relargage de P TG. T 30 TABLEAU 5 FPA ng/ml de plasma TC TO T 5 T 10 T 15 T 20 T 25 T 30 TEMPS en minutes O AN 69 t CUP PS A 95/5 V 80/20 Le comportement des fibres 7 a ( 95/5) et 7 c ( 80/20) est bon puisque le niveau de FPA atteint est faible et correspond à celui de l'AN 69 et est en-dessous de celui de la cuprophan et de la polysulfone. II e \ M I; -4 a TABLEAU 6 C 3 A lg ml de plasma E TC TO TS TIO Ti 5 T 20 T 25 TEFIMPS en minutes AN 69 + CUP PS t 95/5 v 80 T 30 1/20 Les deux fibres 7 a ( 95/5) et 7 c ( 80/20) activent modérément le système du complément. Le 95/5 se trouve dans une position intermédiaire entre l'AN 69 et la polysulfone. Le 80/20 s'écarte davantage des performances de l'AN 69, le taux de génération de C 3 a étant légèrement supérieur à la polysulfone. I E- 1.6 1.4 1.2 I 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.1 o TABLEAU 7 PMN ELASTASE ng/ml de plasma - g - i 110 - r 90 I TC TO T 5 T 1 O T 15 T 20 T 25 T 30 TEMPS en minute AN 69 + CU Pl O PS A 95/5 X cup 2 V a/20 Les deux fibres 7 a ( 95/5) et 7 c ( 80/20) ne se démarquent pas des matériaux comme la polysulfone et l'AN 69 et n'induisent pas d'activation de leucocytes mesurables par le relargage de PMN élastase. Seule la cuprophan provoque la libération de PMN élastase lors de certains essais. Exemple 8 Cet exemple décrit une fibre PSF/AN 69 90/10 selon l'invention Les conditions opératoires sont celles de l'exemple 3 à la différence de la concentration en polymère dans la solution qui est de 22 % en poids La solution, du fait de l'incompatibilité des polymères constituants, est fortement louche. Dans cet exemple, la fibre creuse élaborée a un indice de mouillabilité de 0,63 et une perméabilité hydraulique de 67 m L/h mi mm Hg, une bonne stabilité dimensionnelle (variation dimensionnelle inférieure à 0,3 %) et de bonnes caractéristiques mécaniques. Exemple 9 Cet exemple montre la différence de composition entre la surface interne et la surface externe d'une fibre creuse selon l'invention. La fibre est élaborée selon le protocole opératoire de l'exemple 1 avec les conditions particulières: Tl = 1200 C; T 2 = 1200 C; L = 40 cm. La détermination par analyse ESCA de la concentration superficielle en AN 69 sur les deux faces de la membrane conduit à Surface interne Cs = 28 % Surface externe Cs = 6,5 % Par rapport à la concentration massique (CM) de 10 % en AN 69, on constate un enrichissement au niveau de la surface interne qui est l'effet recherché et un appauvrissement au niveau de la surface externe On pense que la différence de composition entre les deux faces peut résulter des conditions différentes de coagulation: contact immédiat sortie filière avec le fluide de coagulation pour la face interne, après un passage à l'air pour la face externe. Exemple 10 Cet exemple montre l'incidence de la composition du fluide de coagulation. On procède, dans les conditions opératoires de l'exemple 1, à l'élaboration de fibres creuses de composition PSF/AN 69 95/5. On fait varier la composition du liquide interne constitué d'eau et de diméthylsulfoxide (DNSO). Cette variation a une incidence sur la valeur de l'indice de mouillabilité. TABLEAU 9 Fibre Composition du liquide interne IM en % en poids DMSO EAU a 50 % 50 % 0,45 b 35 % 65 % 0,48 l Oc 100 % 0,59 L'accroissement d'IN engendré par une augmentation de la teneur en eau dans le fluide de coagulation indique un enrichissement plus important en copolymère d'acrylonitrile à l'extrême surface. Exemple 11 Cet exemple montre l'incidence du débit de solution Qc dans la filière annulaire. On procède au filage de fibres creuses dans les conditions de l'exemple 1 excepté pour le débit de solution que l'on fait varier, le rapport QL /Qc étant maintenu constant. Les propriétés des fibres sont indiquées dans le tableau 10 TABLEAU 10 il Fibre Qc ml/min di P m de t m IN Kuf m L/h m mm Hg lia O f 64 269 373 0,62 233 Ilb 0,74 299 414 0,50 181 lic 0,87 308 438 0,48 215 lid 1,07 305 460 0,44 _ La vitesse de filage étant maintenue constante, l'augmentation du débit Qc entraîne une augmentation des dimensions de la fibre creuse ainsi qu'une diminution de l'indice de mouillabilité. La recherche du meilleur degré possible d'enrichissement en copolymère d'acrylonitrile conduit à maintenir le débit de solution à un niveau suffisamment bas. Exemple 12 Cet exemple montre l'incidence du débit du liquide de coagulation QL. On procède au filage de fibres creuses dans les conditions de l'exemple 1 excepté pour le débit QL de liquide de coagulation que l'on fait varier, le débit de la solution Qc étant fixé à un niveau suffisamment bas. Les propriétés des fibres sont indiquées dans le tableau 11: TABLEAU 11 Fibre QL ml/min di mm de e m IN Kuf m L/h m mm Hg 12 a 1,12 238 370 0,44 139 12 b 1,48 299 414 0,57 218 12 c i 2,16 1 371 471 0,59 318 L'augmentation de QL apporte un meilleur enrichissement de surface en copolymère d'acrylonitrile (augmentation de IR). Il faut en sortie filière un apport suffisant de liquide de coagulation pour que l'affinité du polymère AN 69 vis à vis de ce milieu hydrophile engendre l'enrichissement superficiel recherché et aboutisse à une membrane conforme à l'invention. Exemple 13 Cet exemple montre l'incidence du débit de la solution Qc dans la filière annulaire sur les caractéristiques de fibres PSF/AN 69 95/5. On procède au filage de fibres creuses dans les conditions de l'exemple 1 excepté pour le débit de la solution que l'on fait varier, le rapport QL {Qc étant maintenu constant. Les caractéristiques mesurées sont reportées dans le tableau 12. TABLEAU 12 Fibre Qc ml/min IM Kuf m L/h m mm Hg 13 a 0,8 0,85 20 13 b 0,87 0,75 18 13 c 1,2 0,41 14 L'enrichissement superficiel en copolymère d'acrylonitrile que traduit l'indice de mouillabilité est fortement dépendant du débit de la solution Un débit de solution relativement faible conduit à l'effet optimum. REVENDICATIONS 1 Membrane semi-perméable asymétrique comprenant une couche support et au moins une couche superficielle homogène, dense, mésoporeuse ou microporeuse dite couche de séparation, convenant pour le traitement des liquides biologiques, et caractérisée en ce que: la membrane est à base d'au moins un polymère hydrophobe et d'au moins un copolymère insoluble dans les milieux aqueux, ledit copolymère étant à base d'acrylonitrile, d'au moins un monomère sulfonique éventuellement salifié et éventuellement d'au moins un troisième monomère oléfiniquement insaturé, non ionique et non ionisable, la concentration superficielle en copolymère de la couche de séparation est supérieure à la concentration moyenne en copolymère dans la membrane, cette membrane, à l'état sec, est mouillable à l'eau, et les proportions respectives du copolymère et du polymère hydrophobe sont ajustées de sorte que la variation dimensionnelle de la membrane non maintenue n'excède pas + 3 % quand elle passe de l'état sec à l'état humide à 400 C. 2 Membrane selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration superficielle en copolymère à l'extrême surface de la couche de séparation est supérieure à 30 % en poids. 3 Membrane selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la concentration moyenne en copolymère dans la membrane n'excède las 40 % en poids. 4 Membrane selon la revendication 3, 4 ou 5, caractérisée en ce que le polymère hydrophobe est choisi tel que, mis sous la forme d'une membrane semi-perméable, celle-ci présente une variation sur l'épaisseur ou la longueur n'excédant pas 0,2 % quand elle passe de l'état sec à l'état humide. Membrane selon la revendication 4, caractérisée en ce que le polymère hydrophobe est une polysulfone, par exemple une polyéthersulfone. 6 Membrane selon la revendication 4, caractérisée en ce que le polymère hydrophobe est un polyfluorure de vinylidène. 7 Membrane selon la revendication 4, caractérisée en ce que le polymère hydrophobe est un polychlorure de vinyle. 8 Membrane selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la proportion de monomère sulfonique éventuellement salifié dans le copolymère est comprise entre 1 et 50 % en nombre. 9 Membrane selon la revendication 8, caractérisée en ce que le copolymère est à base d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium. Membrane selon l'une des revendications 1 à 4, 6, 8 et 9, caractérisée en ce que le rapport massique de polyfluorure de vinylidène sur le copolymère est compris entre 70/30 et 99/1. 11 Membrane selon l'une des revendications 1 à 5, 8 et 9, caractérisée en ce que le rapport massique de polysulfone sur le copolymère est supérieur ou égal à 60/40. 12 Procédé de préparation d'une membrane selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée par les étapes suivantes a) préparation d'une solution constituée de au moins un polymère hydrophobe, au moins un copolymère insoluble dans les milieux aqueux, ce copolymère étant à base d'acrylonitrile, d'au moins un monomère sulfonique éventuellement salifié et éventuellement d'au moins un troisième monomère, oléfiniquement insaturé, non ionique et non ionisable, les proportions respectives du copolymère et du polymère hydrophobe étant ajustées de sorte que la variation dimensionnelle de la membrane n'excède pas + 3 % quand elle passe de l'état sec à l'état humide à 400 C, au moins un solvant organique du polymère hydrophobe et du copolymère dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, au moins un non solvant du polymère hydrophobe, éventuellement non solvant du copolymère, miscible avec le solvant organique et dont la température d'ébullition est supérieure à la température de e mise en oeuvre de la solution, les proportions respectives du polymère hydrophobe, du copolymère, du solvant organique et du non solvant étant ajustées afin que: la solution soit thermodynamiquement instable et louche mais néanmoins macroscopiquement homogène, et ne donne pas lieu à démixtion à la température de mise en oeuvre, un abaissement de la température de la solution provoquerait l'évolution spontanée de la solution vers un état de gel, b) Extrusion de la solution ainsi obtenue au travers d'une filière, c) Dès la sortie de la filière, l'extrusion est suivie d'une opération de coagulation par contact partiel ou total du produit extrudé avec un liquide coagulant, chimiquement inerte vis à vis du polymère hydrophobe et du copolymère, et avec lequel: le polymère hydrophobe a peu, voire pas d'affinité, le copolymère a de l'affinité sans y être soluble, Cette opération de coagulation étant effectuée pendant une durée suffisante pour obtenir la solidification du produit extrudé en membrane, d) Puis lavage de la membrane obtenue, e) Suivi éventuellement d'un séchage de la membrane. 13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la teneur en polymère hydrophobe et en copolymère dans la solution est comprise entre 10 et 30 % en poids. 14 Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que la teneur en non solvant dans la solution est comprise entre 2 et 20 % en poids. Procédé selon l'une des revendications 12 ou 14, caractérisé en ce que on utilise de l'eau et de la glycérine à titre de non solvant. 16 Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le liquide coagulant contient au moins 50 % en poids d'eau. 17 Procédé selon l'une des revendications 12 à 16, caractérisé en ce que la vitesse d'extrusion est au plus égale à 20 m/min. 18 Procédé selon l'une des revendications 12 à 17, caractérisé en ce que le débit de liquide coagulant est élevé afin qu'il conserve le plus longtemps possible ses propriétés précipitantes. 19 Procédé de préparation d'une membrane selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé par les étapes suivantes ai) préparation d'une première solution constituée de au moins un polymère hydrophobe, au moins un solvant organique du polymère hydrophobe et du copolymère dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, et éventuellement au moins un non solvant du polymère hydrop Lobe, miscible avec le solvant organique et dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, a 2) préparation d'une seconde solution constituée de au moins un copolymère insoluble dans les milieux aqueux, à base d'acrylonitrile, d'au moins un monomère oléfiniquement insaturé, ionique ou ionisable, et éventuellement d'au moins un troisième monomère oléfiniquement insaturé, non ionique et non ionisable, au moins un solvant organique du copolymère et du polymère hydrophobe dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, et qui est avantageusement identique à celui utilisé dans la première solution (étape ai), et éventuellement au moins un non solvant du polymère hydrophobe, éventuellement non solvant du copolymère, miscible avec le solvant organique, dont la température d'ébullition est supérieure à la température de mise en oeuvre de la solution, et qui est avantageusement identique à celui utilisé dans la première solution (étape ai). étant entendu que l'une au moins de ces solutions doit comprendre au moins un non solvant du polymère hydrophobe tel que défini ci-dessus. a 3) mélange de la première solution et de la seconde solution à l'aide d'un appareil mélangeur, les proportions respectives du polymère hydrophobe, du copolymère, du solvant et du non solvant dans la solution ainsi préparée étant ajustées de sorte que: la solution soit thermodynamiquement instable et louche mais néanmoins macroscopiquement homogène, et ne donne las lieu à démixtion à la température de mise en oeuvre, un abaissement de la température de la solution provoquerait son évolution spontanée vers un état de gel b) Extrusion de la solution ainsi obtenue au travers d'une filière, c) Dès la sortie de la filière, l'extrusion est suivie d'une opération de coagulation par contact partiel ou total du produit extrudé avec un liquide coagulant, chimiquement inerte vis à vis du polymère hydrophobe et du copolymère, et avec lequel: le polymère hydrophobe a peu, voire pas d'affinité, le copolymère a de l'affinité sans y être soluble, Cette opération suffisante pour membrane, de coagulation étant effectuée pendant une durée obtenir la solidification du produit extrudé en d) Puis lavage de la membrane obtenue, e) Suivi éventuellement d'un séchage de la membrane. Procédé de préparation d'une membrane selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la membrane est obtenue par coextrusion de deux solutions: une première solution destinée à la préparation de la couche support comprenant au moins un polymère hydrophobe, au moins un solvant et éventuellement au moins un copolymère et éventuellement au moins un non solvant, et une seconde solution destinée à la préparation de la couche de séparation comprenant au moins un copolymère, au moins un solvant et éventuellement au moins un non solvant et éventuellement au moins un polymère hydrophobe, la concentration en copolymère de la seconde solution étant supérieure à celle de la première solution, la coextrusion étant suivie d'une opération de coagulation de la couche de séparation par contact avec un liquide coagulant, et ensuite d'un lavage de la membrane obtenue. 21 Application des membranes selon l'une des revendications 1 à 11 au traitement du sang, notamment à l'aide de reins artificiels, par hémodialyse et/ou par ultrafiltration. 22 Application des membranes selon l'une des revendications 1 à 11 à la plasmaphérèse.