FR 2648462 A1 19901221 FR 8907947 A 19890615 PROCEDE POUR AMELIORER L'EFFICACITE THERAPEUTIQUE DE CORTICOSTEROIDES LIPOSOLLUBLES ET COMPOSITION POUR LA MISE EN OEUVRE DE CE PROCEDE. La présente invention concerne un procédé pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéroTdes et une composition pour la mise en oeuvre de ce procédé. Les corticostéroTdes sont des dérivés hor- monaux extraits du cortex des capsules surrénales ou obtenus par synthèse, qui comportent un noyau de cyclopentanophénanthrène. Ce sont des agents anti- Inflammatoires utilisés notamment dans le traitement de certaines maladies de la peau, telles que eczéma de contact ou dermatite atopique. Dans ce cas, les corticostéroYdes sont généralement utilizsé sous forme de pommade en mélange avec des corps gras, et sont appliqués par voie topique à des doses assez impor- tantes produisant fréquemment des effets secondaires lndeFirables, tels que des atrophies cutanées et des dépigmentations. On cherche donc, pour éviter les effets secondaires indésirables, à utiliser pour un traite- ment thérapeutique donné, des quantités de corticostéroTdes aussi faibles que possible. Une des voies pour obtenir ce résultat consiste à améliorer l'efficacité thérapeutique d'un corticostérolde de façon qu'elle soit aussi élevée que possible pour une dose déterminée. Toute amélioration de cette effica- cité thérapeutique est très importante, car elle per- met de prolonger les traitements et augmente donc les chances de guérison de la maladie traitée. Il est, par ailleurs, connu que certains lipides sont susceptibles de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillets lamellaires de lipides, dirposés approximativement de façon concentrique et encapsulant une phase aqueuse. Dans le cas o les vésicules sont préparées à partir de lipides amphi- philes non-ioniques, on obtient des vésicules non- ioniques; dans le cas o on utilise des lipides S amphiphiles ioniques, on obtient des liposomes. Les vésicules non-loniques, ainsi qu'un procédé pour les préparer sont décrits, par exemple, dans le brevet FR-A-2 315 991. De façon connue, les vésicules encap- sulent une phase aqueuse E et sont dispersées dans une phase aqueuse D, les phases aqueuses E et D pouvant contenir des additifs identiques ou différents. On a déjà proposé d'introduire des corticostéroIdes hydrosolubles, en particulier l'hydrocortisone, dans la phase aqueuse encapsulée E de vésicules lipidiques, que ce soit dans les lipo- somes (demande internationale 87/07502) ou dans des vsLicules nonfoniques (FR-A-2 315 991). Mais les corticostérodes hydrosolubles, n'étant que faiblement solubles dans l'eau, les quantités de corticostéroYdes encapsulables dans les vésicules lipidiques sont limitées et Il est difficile d'obtenir un produit ayant une efficacité thérapeutique suffisante. Il est connu de mettre en solution dans une phase lipidique les corticostérodes liposolubles et de préparer une pommade par émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile. Ces pommades sont couramment utilisées par voie topique mais ne donnent pas des résultats très satisfaisants pour les traitements nécessitant des doses élevées de corticostéroldes, notamment, là encore, en raison des faibles solubilités des produits actifs. On a également proposé d'introduire les corticostéroYdes dans les feuillets lipidiques de liposomes et il est connu que le produit obtenu a une efficacité thérapeutique nettement accrue par rapport à une pommade o les mnmes corticosteroTdes sont contenus dans un lipide en émulsion. La structure en feuillets des vésicules de lipide(s) ionique(s) con- tenant un corticostérode liposoluble améliore donc l'efficacité thérapeutique des corticostéroTdes. Selon la présente invention, on a trouvé que, de façon surprenante, l'efficacité thérapeutique des corticostéroTdes est encore notablement améliorée lorsqu'on introduit lesdits corticostéroTdes dans les feuillets de vésicules de lipides amphiphiles non-. ioniques au-------------------------- lieu de les introduire dans les feuillets de vésicules de lipides amphiphiles ionique.s, c'est-à-dire de lipo- somes. Il faut noter qu'il n'était aucunement prévisible qu'un changement dans la nature ionique des lipides utilisés pour la préparation des vésicules aurait une influence sur l'efficacité thérapeutique des cortlcostéroldes liposolubles. L'introduction de corticostéroTdes liposolubles dans les feuillets de vésicules non-ioniques permet donc d'obtenir une com- position pharmaceutique, dont l'efficacité thérapeutique est améliorée. La présente invention a donc pour objet un procédé pour amMliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéro!de(s) liposoluble(s), selon lequel on introduit le(s) corticostérode(s) dans une phase lipidique amphiphile susceptible de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillet(s) lamellaire(s), et que, de façon connue, on forme les- dites vésicules, caractérisé par le fait que l'on choisit, comme lipide(s) amphiphile(s), un (ou des) lipide(s) non-ionique(s). Le(s) corticostérode(s) liposoluble(s) est (sont), de préférence, choisi(s) dans le groupe formé par les mono- ou di-esters en 17 et/ou 21 d'hydrocortisone, de cortisone, de prednisone, de prednisolone ou de 6-méthyl prednisolone. Le(s) cortlcostéroTde(s) est (sont) plus particulièrement choisi(s) parmi: - le 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone - le 17-butyrate d'hydrocortisone - le 17-valérate d'hydrocortisone - le 17-butyrate, 21propionate d'hydrocortisone - le 23-acetate de cortisone - le 21-acetate de prednisone - le 23-acétate de prednisolone - le 21-acétate de 6méthylprednisolone Les lipides amphiphiles non-ioniques consti- tuant les feuillets des vésicules ont, de préférence, pour formule: R R 9_ H-O-- CH2 C HO H I CH OH formule dans laquelle: n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R et R' sont des radicaux R1 ou R2CO, 'oi R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12- C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié en C11- C17. De façon connue, on peut associer aux lipides amphiphiles non-ioniques divers additifs en vue de modifier la perméabilité ou la charge superfi- cielle des vésicules. Ces additifs sont, de façon con- nue, des alcools et des diols à longue chaîne; des stérols, plus particulièrement le cholestérol et le b@ta-sitostérol; des amines à longue chaÂne et leurs dérivés ammonium quaternaires, par exemple le bromure de. dod4cyldiméthylammonium ou des bis- hydroxyalkylamines; des amines grasses polyoxyéthylénées ou leurs sels; des esters d'amino- alcools à longue chatne ainsi que leurs sels et dérivés ammonium quaternaires; des alkylsulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium; et des dérivés ioniques des stérols, tels que les phosphate et- sul- fate de cholestérol. Dans le cadre de la présente invention, les esters phosphoriques d'alcool gras, par exemple le dicétyl- ou le dimyristylphosphate ou les sels de sodium correspondants, sont particulièrement appropriés; ces esters phosphoriques peuvent avan- tageusement être également associés à du cholestérol. Les additifs associés représentent moins de % en-poids des lipides amphiphiles non-ioniques. Le (ou les) corticostéroTdeE(s) introduit(s) dans la phase lipidique lamellaire des vésicules repréernte(nt) de 0,5 % à 2,5 % en poids des lipides totaux, constituant les feuillets des vésicules, c'est-à-dire des lipides non-ioniques plus, éven- tuellement, les additifs associés. Lez vésicules ont, de préférence un diamètre moyen compris entre 10 nm et 5 000 nm et mieux encore entre 10 et 1 000 nm. La présente invention a également comme objet, à titre de produit nouveau, une composition pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention constituée par des vésicules de lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) dispersées dans une phase aqueuse de dispersion D, les vésicules ayant un diamètre moyen compris entre 10 et 5 000 nm, de préférence entre 10 et I 000 nm, le (les) corticostéroTde(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire étant choisi(s) dans le groupe formé par: - le 21-acétate, 17propionate d'hydrocortisone - le 17-butyrate d'hydrocortisone - le 17valérate d'hydrocortisone - le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone - le 21-acétate de cortisone - le 21-acétate de prednisone - le 21-acétate de prednisolone - le 21-ac#tate de 6-m. éthylprednisolone représentart 0,5 à 2,5 % en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets des vésicules. Les lipides utilisés sont, de préférence, choisis parmi ceux ayant pour formule: R - H2 R Q- O CH2 CHOEU H(I) CH OH formule dans laquelle: n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R et R' sont des radicaux R 1ou R2CO, o R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12- C1 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C l C17. Le lipide amphiphile non-ionique est, de préférence, associé à un ester phosphorique d'alcool gras, cet ester étant, de préférence, le dicéty]- ou le dimyristylphosphate ou leurs sels et, en particu- lier, les sels de sodium. L'ester phosphorique d'alcool gras est, de préférence, associé à du cholestérol. Selon la présente invention, la phase aqueuse D, dans laquelle sont dispersées les vésicules peut être gélifiée. Les vésicules peuvent être égale- ment dispersées dans une phase aqueuse sous forme d'une dispersion d'un liquide non-miscible à l'eau dans une phase continue aqueuse, gélifiée ou non. Pour obtenir un gel, on ajoute à la phase aqueuse de dispersion un gélifiant. Parmi les géliffants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulose; des dérivés d'algues ou encore des gommes naturelles. On préfère utiliser, à titre de gélifiant, l'hydroxyéthylcellulose ou un acide polycarboxyvi- nylique tel que, par exemple, le WCARPOPOL 940" vendu par la Société "GOODRICH". Le gélifiant peut être introduit en quantités comprises entre 0,1 et 2 % en poids par rap- port au poids total de la composition. Il est connu par les brevets FR-A-2 485 921 et 2 4a90 504 que les. vésicules de lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) stabilisent des disper- sions; en phase aqueuse de liquides non-miscibles A l'eau, sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un agent émulsifiant. On utilise cette propriété en ajoutant un liquide non-miscible à la phase aqueuse de dispersion D. Le liquide non-miscible à l'eau est, de préférence, une huile. L'huile utilisée est avan- tageusement priee dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R4 COOR5, dans laquelle R représente un reste d'un acide gras supérieur enC C20et R5 représente une chatne hydrocarbonée ramifiée en C3- C20. Si l'huile est un ester d'acide gras et de polyol, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de mats, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de macadamia, de bourrache, de cassis et par le tricaprocaprylate de glycérol. Si l'huile est un ester d'acide gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ce soit l'huile de Purcellin. D'autres huiles végétales peuvent aussi Otre utilisees. telles que l'huile de Jojoba. Selon l'invention, le liquide non-miscible à l'eau peut également Otre un hydrocarbure, ou Otre un polysiloxane. L'hydrocarbure est, par exemple, de la vaseline ou de l'huile de paraffine. La quantité de liquide non-miscible à l'eau s'élève au plus A 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. On peut introduire dans la phase de disper- sion D d'autres additifs hydrosolubles pharmaceutique- ment acceptables; ils sont, de préférence, pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les bactéricides, les antioxydants, les conservateurs, les agents chélatants, les opacifiants ou les colorants. Les additifs hydrosolubles utilisables dans la phase aqueuse de dispersion D peuvent également Otre ajoutés à la phase aqueuse encapsulée E, les additifs contenus dans les phases E et D étant iden- tiques ou différents. L.es compositions selon l'invention peuvent être préparées par tout procédé connu de fabrication de vésicules de lipide(s) non-ionique(s). Le corticostéroTde, est ajouté au mélange lipidique avant d'effectuer l'hydratation dudit mélange lipidique et de former les vésicules. On peut, par exemple, utiliser le procédé décrit dans le brevet FR-A-2 315 598. On mélange le lipide amphiphile non-ionique, le corticostérotde et, éventuellement, l'additif associé, à une température au moins égale à la température de fusion du mélange; on met le mélange obtenu en contact avec la phase aqueuse à ercapsuler et on agite de façon à obtenir une phase lamellaire; on ajoute ensuite une phase aqueuse de dispersion que l'on agite de façon à obtenir les vésicules. Lorsqu'on ajoute un agent gélifiant ou un liquide non-miscible à l'eau, ces derniers sont ajoutés à la phase aqueuse de dispersion comme décrit dans le brevet FR-A-2 485 921. On peut également utiliser le procédé décrit dans le brevet US-A-4 772 471. Selon ce procédé on dissout le lipide amphiphile non-ionique, le corticostérolde et, éventuellement, I'additif associé, dans un solvant; on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif; on met en contact le film lipi- dique obtenu avec une phase aqueuse; et on disperse sous agitation pour obtenir les vésicules dispersées dans une phase aqueuse. Le gel et éventuellement l'huile sont ajoutés, sous agitation, après le stade de dispersion. Les exemples donnés ci-dessous, à titre purement illustratif et non limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention. FXEMPLE 1 (Comparatif) 1) Préparation des compositions testées -On a préparé: a) une composition A selon l'invention, sous forme vésiculaire, dans laquelle le mélange lipidique constituant les vésicules a pour formulation (% en poids): - Lipide non-ionique de formule R R > H-O-4CH2 -CHO H) CH20H o n = 6 R =C12H25 R'= C 14H29/C 16H33 9,5 g - Dimyristylphosphate 0.5 g - 21-acétate, 17propionate d'hydrocortisone 0,127 g Ce mélange est dispersé dans 58 g d'eau de facon à obtenir des vésicules de 200 nm de diamètre moyen. On ajoute ensuite 15 g d'huile de vaseline afin d'obtenir une dispersion fine. On introduit alors 16 g d'un pré-gel aqueux contenant 0,42 g d'un acide poly- carboxyvinylique vendu sous la dénomination commer- ciale "CARBOPOL 940". On neutralise enfin avec 0,35 g de triéthanolamine pure. On complète avec la quantité suffisante d'eau pour 100 g. b) une composition B ne faisant pas partie de l'invention, sous forme vésiculaire, dans laquelle le mélange lipidique constituant les vésicules a pour formulation (% en poids): - Lipide ionique constitué par des phospholipides de soja vendu par la Société "LUCAS MEYER" sous la dénomination "EPIKURON i45 V" 1P g - 21-acetate, 17-propionate d'hydrocortisone 0,127 g Ce mélange est dispersé dans 58 g d'eau de façon à obtenir des vésicules de 200 nm de diamètre moyen. On-ajoute ensuite 15 g d'huile de vaseline afin d'obtenir une dispersion fine. On introduit alors 16 g d'un pré-gel aqueux contenant 0,42 g d'un acide poly- carboxyvinylique vendu sous la dénomination commer- ciale 'CARBOPOL 940". On neutralise enfin avec 0,35 g de triéthanolamine pure. On complète avec la quantité suffisante d'eau pour 100 g. c) une émulsion huile dans l'eau C (ne faisant pas partie de l'invention) de formulation suivante: - Huile de vaseline t5 g - Mélange de glycéryl stêarate et de stearate de polyéthylène-glycol à 100 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la Société 'ICI AMEPRICAe sous la dénomination "ARLACEL 165' 3 g - Alcool stéarylique 1 g - Stéarate de polyéthylène-glycol à 50 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la Société ICI AMERICAS" sous la dénomination 'MYRJ 53" 3 g - 21-acetate, 17propionate d'hydrocortisone 0,127 g - Eau... q.s.p. 100 g La phare huile est dispersée dans 77,6 g d'eau contenant 0,42 g d'un acide polycarboxyvinylique vendu rouF la dénomination commerciale "CAREOPOL. 940" de façon à obtenir une émulsion huile dans l'eau dont les gouttelettes ont un diamètre moyen de 3 000 nm. On neutralise enfin avec 0,3 g de triéthanolamine. 2) Descriotion des tests Selon ce test, on fait une application des trois compositions A, B, C sur les faces internes et externes de l'oreille droite d'un rat. Une heure après, on applique la solution d'huile de croton. Six heures apr&ès cette application, les deux oreilles sont prélevées puis pesées. A partir d'un lot de contrOle et d'un lot traité, on calcule le pourcentage de l'inhibition due au produit testé. Les résultats sont donnés dans le tableau I ci-dessous. - Tableau I - Composition Inhibition d'oedème (en %) A B5 -B 78 C 50 1S Ces essais montrent que la composition A, o le corticostérolde est dans les feuillets lipidiques des vésicules non-ioniques, a une action antiinflammatcire nettement plus élevée que celle de la composition B, o le corticostéroyde est dans les feuillets lipidiques des liposomes, et que celle de la composition C, o le corticostéroTde est dans la phase dispersée d'une émulsion huile dans eau. EXEMPLE Z On prépare une composition sous forme de gel ayant la formulation suivante (en poids): - Lipides vésiculaires dont.: 10,95 Lipide non- ionique de formule (1) (9,50 %) ú I R 'QH-QCP2CHO F M CH20H ou = 6 R C12 25 R' = C14 H29/C16 33 Dimyristylphosphate (0,50 %) Cholestérol (0,95 %) - 21-acétate, 17propionate d'hydrocortisone 0,3 % - Sl de sodium de l'acide éthylène diamine tétracétique (EDTA) 0,05 % Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination ccomerciale "CARBDPOL 940" par la Société'tOODRICH" 0,42 % - Triethanolamine 0,4 % - Conservateurs 0,1 % - Eau pturifiée q.s.p. 100 Pour préparer la composition, on mélange par fusion le lipide non- ionioue de formule (1), le cholestérol, le phosphate de dimyristyle et le 21- acétate, 17-propionate d'hydrocortisone. On hydrate ensuite le mélange lipidique obtenu par de l'eau additionnée du sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracotique. On agite pour obtenir les vésicules. Ensuite on introduit et on disperse le gel de "CARROPOL 940" contenant les conservateurs. Pour finir, on ajuste à une valeur de 5 le pH du mélange par addition de triéthanolamine. On a controlé par microscopie l'absence de cristaux de corticostérolde dans la phase aqueuse de dispersion D, c'est-à-dire que IF corticostéroTde est bien inclus dans les lipides vésiculaires. On utilise cette composition à raison de deux applications topiques par jour (100 mg/cm2) pour le traitement d'un sujet atteint de lésions eczémateuses corticosensibles pendant une durée de 7 jours et on constate une amélioration significative de l'état inflammatoire des zones traitées. EXEMPLE 3 On prépare une crème ayant la formulation suivante (% en poids): - Lipides vésiculaires dont: 10 % Lipide non-ionique de l'exemple 3 (9,5 %) Dimyrirtylphosphate (.0,5 %) - 17-butyrate d'hydrocortisone 0,1 % - Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique 0,05 % - Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale "CAPFPOI. 940# par la sociéte"GOODRICH" 0,42 % - Triéthanolamine 0,4 % - Huile de vaseline 15,00 % - Conservateurs 0,1.% - Eau purifi4e q.s.p. 100 % La composition est préparée de la façon suivante. On mélange par fusion les lipides vésiculaires et le 17-butyrate d'hydrocortisone. On hydrate le mélange lipidique obtenu par de l'eau purifiée additionnée de sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique. On homogénéise par agi- tation avec une turbine de façon à obtenir la disper- sion de vésicules lipidiques dans une phase aqueuse. On ajoute et on disperse l'huile de vaseline. On introduit ensuite le "CARBOPOL 940" contenant les con- servateurs. Pour finir, on neutralise par la triéthanolamine. On utilise cette composition à raison de deux applications topiques par jour (100 mg/cm2) pour le traitement d'un sujet atteint de psoriasis pendant une durée de 10 jours et on constate une amélioration significative des lésions inflammatoires squameuses. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéro[de(s) liposoluble(s), dans lequel on introduit le(s) corticostérolde(s) 5.dans une phase lipidique amphiphlle susceptible de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillet(s) lamellaire(s), et on forme lesdites vésicules, caractérisé par le fait que l'on choisit comme lipide(s) amphiphile(s), un (ou des) lipide(s} non-ionique(s). 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le(s) corticostérolde(s) liposoluble(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe formé par les mono- ou di-esters en 17 et/ou 21 d'hydrocortisone, de cortisone, de prednisone, de prednisolone ou de 6-méthylprednisolone. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le(s) corticostéroide(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe formé par: - le 21acétate, 17-propionate d'hydrocortlsone - le 17-butyrate d'hydrocortisone - le 17-valérate d'hydrocortisone - le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone - le 21-acétate de cortisone - le 21-acétate de prednisone - le 21-acétate de prednisolone - le 21-acétate de 6méthylprednlsolone 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) nonionlque(s) constituant les feuillets des vésicules a (ont) pour formule "2 1 J H-C-QCi [HO)3 CH 2H formule dans laquelle:- n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R représente un radical R1 ou R2C0, o R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C1-Cl17; R' représente un radical R tel que ci-dessus défini. i - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le lipide amphiphile non-lonique est associé à un ester phosphorique d'alcool gras. 6 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'ester phosphorique d'alcool gras est le dicétyl- ou le dlmyristyl- phosphate ou les sels de sodium correspondants. 7 - Procédé selon les revendications 5 ou 6, caractérisé par le fait que l'ester phosphorique d'alcool gras est associé à du cholestérol. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le (les) corticostérolde(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire représente(nt) 0,5 à 2,5 % en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets des vésicules. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que les vésicules ont un diamètre moyen compris entre 10 nm et 5 000 nm. - Composition pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans une phase aqueuse de dispersion D, des vésicules de lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) ayant un diamètre moyen compris entre nm et 5 000 nm, le(s) corticostéroide(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire représentant 0,5 à 2,5 % en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets des vésicules. 11 - Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphil'e(s) non-ionique(s) constituant les vésicules a (ont) pour formule: 1?7 R' -H-O-- CH - HO H () CH OH formule dans laquelle: n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6; R représente un radical R1 ou R2CO, o R1 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C8 et R2 est un radical aliphatlque, linéaire ou ramifié, en Cl1-C17; R' représente un radical R1 tel que ci-dessus défini. 12 - Composition selon l'une des revendications ou 11, caractérisée par le fait que le lipide amphi- phile non-ionique est associé à un ester phosphorique d'alcool gras. 13 - Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que l'ester phosphorique d'alcool gras est le dicétyl- ou le dimyristyl- phosphate ou les sels de sodium correspondants. 14 - Composition selon les revendications 12 ou 13, caractérisée par le fait que l'ester phos- phorique d'alcool gras est associé à du cholestérol. - Composition selon l'une des revendica- tions 10 à 14, caractérisee par le fait que la phase aqueuse de dispersion D est gélifiée. 16 - Composition selon l'une des revendica- tions 10 à 15, caractérisée par le fait que la phase aqueuse de dispersion D est une dispersion d'un liquide non-miscible à l'eau dans une phase aqueuse continue gélifiée ou non. 17 - Composition selon l'une des revendica- tions 15 ou 16, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant utilisé est pri.s dans le groupe formé par les dérivés d- cellulose, les dérivés d'algues et les gommes naturelles. IP - Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que le liquide non-miscible A l'eau ert une huile. 19 - Composifi6n selon la revendication E8, caractérisée par le fait que l'huile est un ester d'acide gras et de polyol ou un ester d'acide gras et d'alcool ramifié de formule R - COOR, dans laquelle 4 5 R 4représente le.reste d'un acide gras supérieur en C 8 - C 20 et R 5représente une chatne hydrocarbonée ramifiée en C3- C20. - Composition selon la revendication 16. caractérisée par le fait que le liquide non-miscible à l'eau est un hydrocarbure, un polysiloxane ou l'huile de jojoba. 21 - Composition selon l'une des revendica- tions 10 A 20, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E et/ou la phase de dispersion D contien(nen)t au moins un additif hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable. 22 - Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait que l'additif hydrosoluble est pris dans le groupe formé par les vitaminps, les hormones, les bactéricides, les antioxydants, les con- servateurs, les agents ch&latants, les opacifiants et les colorants.