FR 2659332 A1 19910913 FR 9002934 A 19900308 1 i 2659332 La présente invention concerne de nouvelles pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépines l 1,4 l, leur procedé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Certaines aryl thiéno pyrrolo diazépines sont déjà connues pour leur action sur le système nerveux central(Japan Patent 77 100-496). Les pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fi diazépines l 1,4 l de la demanderesse sont des produits dotés de propriétés antihypoxiques remarquables qui sont très intéressantes dans le traitement du vieillissement cérébral et des accidents vasculaires cérébraux Ils sont également intéressants en tant qu'antihypertenseurs, anxiolytiques et antagonistes du PAF (Platelet Aggregating Factor). Le cerveau vieillissant puise en permanence dans ses réserves métaboliques pour maintenir en condition viable son métabolisme basal, toute demande fonctionnelle supplémentaire se traduisant par une insuffisance de réponse Les produits de la demanderesse apportent une solution à ces problèmes en permettant l'augmentation de la consommation efficace d'oxygène quand il y a demande métabolique accrue sans la forcer à l'état basai Leurs propriétés antihypermétaboliques les rendent également précieux dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux. Plus spécifiquement, l'invention concerne les pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépines l 1,4 l de formule générale (I): R 4 S N / It C R 2 R 5 CH 2-N R 3 I R 1 dans laquelle R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou aralkyle éventuellement substitué, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par un ou des groupements hydroxy, alkoxy, oxo, cycloalkyle, aryle substitué ou non, ou par un groupement -NR'R" avec R' et R" étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement -CO-R"' avec R"' étant soit un phényle éventuellement substitué, soit un indolyle, soit un groupement anilino éventuellement substitué, un groupement alkyle inférieur o formant avec l'atome d'azote qui les portent un système hétérocyclique mono ou bicyclique comportant ou non un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un groupement alkyl inférieur, aryle ou aralkyle éventuellement substitués (le terme substitué pour les expressions aryle, phényle, anilino et aralkyle signifie que les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements alkyle, nitro, alkoxy, trifluorométhyle ou halogène), R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par des groupements hydroxy, alkoxy, cycloalkyle, aryle, un groupement alkylsulfonyle ou arylsulfonyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs ou des halogènes, R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par des groupements hydroxy, alkoxy, cycloalkyle, aryle substitué ou non, un groupement aryle ou aralkyle éventuellement substitué (le terme substitué associé aux expressions aryle ou aralkyle signifie que les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou des groupements alkyle, nitro, alkoxy, trifluorométhyle ou halogène), leurs isomères, diastéroisomères, énantiomères, leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharma- ceutiquement acceptable. L'invention s'étend également aux procédés d'obtention des composés de formule générale (I) Les procédés optima d'obtention de ces composés varient selon la nature des substituants Rj, R 2 R 3, R 4 et R 5 et sont caractérisés en ce que: soit l'on part d'un dérivé de formule générale (II) R 4 S M - I I CH (II) R 5 i CN O à dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir dans un mélange d'une solution 2 l aqueuse d'hydroxyde de sodium, d'éthanol et de peroxyde d'hydrogène avec une méthyle cétone de formule générale (III) CH 3 CH R 6 (III) Il o dans laquelle R 6 est un groupement cycloalkyle, alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par des groupements alkofy, cycloalkyle, aryle, de manière à obtenir la dihydroxy5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 lde formule générale (IV): R 4 (IV) R 5 -N f H O CH CH 2 C R 6 I 1 dans laquelle R 6 a la même signification que dans la formule (III) et R 4 et R 5 la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en milieu aprotique par un hydrure métallique mixte de manière à obtenir la dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 - al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 lde formule générale (V): R 4 (V) R 5 CH 2-N H CH CH 2 1 H R 6 OH dans laquelle R 4, R 5 et R 6 ont la même signification que dans la formule (III) que l'on peut traiter en solution éthérée par de l'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir le chlorure de dihydro-5,6 -4 H -5 HE pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l de formule générale (VI): R 4 (VI) R 5 CH 2-N CH CH 2 CH R 6 OH OH H, H Cl dans laquelle R 4, R 5 et R 6 ont la même signification que la formule (III) soit l'on part du dérivé de formule générale(VII): R 4 S N/ It 1 l (VII) I I CH il R 5 C-NH 2 O Il dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir en suspension dans l'eau avec une amine tertiaire de manière à obtenir le dérivé de formule générale (VIII): R 4 S N N X I \O (VIII) CHOH R 5 C N Il I O H dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en milieu aprotique par un hydrure métallique mixte de manière à obtenir le dérivé de formule générale (IX): R 4 1 S N I I CH 2 (IX) CH 2 R 5 CH 2-N H dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir en présence d'amine avec un dérivé halogéné de formule générale (X): RR Cl (X) dans laquelle R 1 a la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) de manière à obtenir le dérivé de formule générale (XI): R 4 (XI) R 5 CH 2-N R 1 dans laquelle R 1, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on part du dérivé de formule générale (XII): DI. a 4 S N R 5 CH 2-NH-C-R 2 Il (XII) dans laquelle R 2 de formule génér phosphore de mani R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé ale (I) que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de Lère à obtenir le dérivé de formule générale (XIII): R 4 S N IR 4 v N CR 2 CH 2- R 5 H 2 m/ dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en milieu aprotique par un hydrure j métallique mixte de manière à obtenir la dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l de formule générale (XIV): R 4 R 5 (XIV) CH R 2 CH 2-N H dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on peut traiter en solution éthérée par de l'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir le chlorure de dihydro-5, 6 4 H H@ pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazepinium l 1,4 l de formule générale (XV): R 4 (XV) CH R 2 R 5 H, H Cl dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on part du dérivé de formule générale(XVI): R 4 (XVI) R 5 CH 2 NH 2 dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir dans de l'alcool au reflux avec un aldéhyde de formule générale (XVII): H C R 2 (XVII) Il ou dans laquelle R 2 a la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) de manière à obtenir le composé de formule générale (XVIII): R 4 S N I I (XVIII) R 5 CH 2-N=CH-R 2 dans laquelle R 2,R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on traite en solution éthérée par de l'acide chlorhydrique gazeux de manière à obtenir le chlorure de dihydro- 5,6 4 H H Epyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l de formule générale (XV) dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on part du dérivé de formule générale (XIX): R 4 S N IR 4 R 5 \CH 2 NH 2, HC 1 dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir au reflux dans de l'alcool et en présence d'acide chlorhydrique concentré avec une cétone de formule générale (XX): R 2 C R 3 (XX) Il o dans laquelle R 2 et R 3 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) de manière à obtenir le chlorure de dihydro-5,6 4 H HE pyrrolo l 1,2 -alrthiéno l 3,2 -fl diazépinium de formule générale (XXI) R 4 R 5 CH 2-N (XXI) R 2 C (XXII) R 5 CH 2-N H CH COCH 2 CH 3 / Il dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en solution alcoolique par un hydrure métallique mixte de manière à obtenir l'hydroxyméthyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l de formule générale (XXIII): R 4 S (XXIII) CH CH 20 H k 5 CH 2-N H dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on part du dérivé de formule générale (VIII) dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir au reflux de l'acétonitrile avec une amine de formule générale (XXIV). HNR' R" (XXIV) dans laquelle R' et R" ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) de manière à obtenir le dérivé de formule générale (XXV) R 4 R 5 (XXV) \ R' CH N R" C N Cl-N Il I 0 H dans laquelle R 4, R 5, R' et R" ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en milieu aprotique par un hydrure métallique mixte de manière à obtenir le dérivé de formule générale (XXVI). R 4 N CH 2 N L H \ R' CH N( R" (XXVI) dans laquelle R 4, R 5, R' et R" ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I). Les composés de formule générale V, VI,IX, XI, XIV, XV, XXI, XXII, XXIII et XXVI font partie de l'invention et représentent les composés de formule générale (I). Les pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépines l 1,4 l de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable sont des principes actifs très intéressants pouvant être employés par exemple comme antihypertenseurs, anxiolytiques, antagonistes du PAF et antihypoxiques Ils se révèlent également très intéressants dans le traitement du vieillissement cérébral et des accidents vasculaires cérébraux. Les pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépines l 1,4 l de formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables comme par exemple les acides chlorhydrique, méthanesulfonique, citrique, maléique peuvent être élaborés en préparations pharmaceutiques selon des procédés généralement connus comme par exemple en comprimés, gelules, dragées, solutions buvables, solutions injectables, suspensions buvables, émulsions, suppositoires. Outre les excipients inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables tels par exemple l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, les huiles végétales, l'éthylène glycol, le talc etc, ces préparations peuvent également contenir des agents de préservation, stabilisants, mouillants émulsifiants etc Les compositions ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir selon les affections traitées, l'âge et le sexe du malade de 0,1 à 500 mg de principe actif Elles peuvent selon le cas être administrées par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 0,1 à 500 mg de une à plusieurs fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les caractéristiques de spectrométrie RMN 1 H sont regroupés dans les tableaux I. EXEMPLE 1: Chlorure d'(hydroxy-2 pentyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l Stade I: (oxo-2 pentyl-1)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l Une solution de 12 g ( 0,059 moles) de (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 cyano- 3 thiophène dans un mélange de 200 cm 3 de pentanone-2, 200 cm 3 d'éthanol, 200 cm 3 d'hydroxyde de sodium 5 N et 15 cm 3 de peroxyde d'hydrogène à 33 % est chauffée au reflux pendant une heure L'éthanol et la pentanone-2 sont ensuite éliminés sous préssion réduite et le reste du milieu réactionnel versé sur 200 cm 3 d'eau froide Le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans un mélange éther - acétone. On obtient ainsi 11,5 g ( 68 %) d'(oxo-2 pentyl-1)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolol 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux jaunes. F = 186 O c (éther acétone) Microanalyse C 15 H 16 N 202 SM = 288,36 Caleulé C 62,49 % H 5,59 % N 9,72 % S 11,10 % Trouvé C 62,48 % H 5,50 % N 9,72 % S 11,23 % Spectre IR (K Br) 3275 et 3170 cm-1 bandes NH 3050, 2950, 2920 et 2870 cm-1 bandes CH 1705 cm-1 bande C = O (cétone) 1640 cm-1 bande C = O (lactame) Stade II: Chlorure d'(hydroxy-2 pentyl)-6 dihydro-5, 6 4 H 5 He pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. Une solution de 2,6 g ( 0,009 moles) d'(oxo-2 pentyl-1)-6 dihydro-5,6 oxo4 4 H pyrrolol 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l dans 550 cm 3 de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte à une suspension de 1, 50 g ( 0,04 moles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 cm 3 d'éther éthylique Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant minutes puis chauffé au reflux pendant 6 heures Après refroidissement, la solution obtenue est jetée sur 250 g de glace L'émulsion formée est filtrée, la phase organique décantée et la phase aqueuse extraite avec cm 3 de chlorure de méthylène Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du chlorure de calcium, purifiées sur noir animal puis concentrées sous pression réduite L'huile résiduelle est reprise en solution dans 300 cm 3 d'éther éthylique et le chlorydrate précipité par barbottage d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi 1,4 g ( 50 %) de chlorure d'(hydroxy-2 pentyl)-6 dihydro5,6 4 H 5 H Epyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l sous forme de cristaux gris. F = 214 c (isopropanol) Microanalyse C 15 H 21 N 20 S Cl M = 312,86 Calculé C 57,59 % H 6,76 % S 10,25 % Cl 11,33 % Trouvé C 57,80 % H 7,09 % S 9,59 % Cl 10,69 % Spectre IR (K Br) 3350 cm-1 bande OH 3310 cm-1 bande CH 2960 à 2550 cm-1 bande large NH 2 e Cl- 1565, 1430, 1330, 1130, 1100, 960 et 735 cm-1 bandes principales. EXEMPLE 2: Chlorure de (cyclopropyl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 Hepyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. Stade I: (cyclopropyl-2 oxo-2 éthyl)-6 dihydro -5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1, 2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l Même protocole opératoire que pour le stade I de l'exemple 1 en partant de 6 g ( 0,029 moles) de (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 cyano-3 thiophène et 50 cm 3 de cyclopropyl méthyl cétone. On obtient ainsi 4,80 g ( 57 %) de (cyclopropyl-2 oxo-2 éthyl)-6 dihydro5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux blancs. F = 200 c (éther éthylique acétone) Microanalyse C 15 H 14 N 202 S M = 286,35 Calculé C 62,91 % H 4,92 % N 9,78 Trouvé C 62,87 % H 4,93 % N 9,81 Spectre IR (K Br) 3270 et 3180 cm-1 3120, 3090, 3050 et 2890 cm-1 1685 et 1640 cm-1 % S 11,19 % % S 11,05 % bandes NH bandes CH bandes C = O Stade II: Chlorure de (cyclopropyl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 H@pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. Même protocole opératoire que pour le stade II de l'exemple 1 en partant de 1,2 g ( 0,0042 moles) de (cyclopropyl-2 oxo-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 oxo4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l dans 400 cm 3 de dichlorométhane et 0,7 g ( 0,017 moles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 cm 3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 0,7 g ( 54 %) de chlorure de (cyclopropyl-2 hydroxy- 2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 He pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l sous forme de cristaux blancs. F = 2360 c (isopropanol) Microanalyse C 15 H 19 N 205 Cl M Calculé C 57, 96 % Trouvé C 57,74 % Spectre IR (K Br) = 310,84 H 6,16 % H 6,07 % N 9,01 % N 8,80 % Cl 11,41 % Cl 11,62 % 3350 cm-1 bande OH 3310 2980 cm-1 bande CH 2970 à 2540 cm-1 bande large NH 2 e Cl- 1565, 1480, 1330, 1100, 1025, 960, 825, 760 et 735 cm-1 bandes principales. EXEMPLE 3: Chlorure d'(hydroxy-2 méthyl-3 butyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 He pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. Stade I: (méthyl-3 oxo-2 butyl-1)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l. Même protocole opératoire que pour le stade I de l'exemple 1 en partant de 12 g ( 0,059 moles) de (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 cyano-3 thiophène et 100 cm 3 d'isopropyl méthyl cétone. On obtient ainsi 11,1 g ( 65 %) de (méthyl-3 oxo-2 butyl-1)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux jaunes F = 160 c (éthanol) Microanalyse C 15 H 16 N 202 S M = 288,35 Calculé C 62,49 % H 5,59 % N 9,72 % S 11,10 % Trouvé C 62,50 % H 5,80 % N 9,69 % S 11,07 % Spectre IR (K Br) 3280 et 3175 cm-1 bandes NH 3060, 2960, 2930 et 2880 cm-1 bandes CH 1710 et 1650 cm-1 bandes C = O Stade II: Chlorure d'(hydroxy-2 méthyl-3 butyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 He pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l Même protocole opératoire que pour le stade II de l'exemple 1 en partant de 1,4 g ( 0, 0049 moles) de (méthyl-3 oxo-2 butyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1, 2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l dans 400 cm 3 de dichlorométhane et 0,76 g ( 0,020 moles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 cm 3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 0,8 g ( 52 %) de chlorure d'(hydroxy-2 méthyl-3 butyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 Ho pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l sous forme de poudre blanche. F = 2360 c (isopropanol) Microanalyse C 15 H 21 N 2 OS Cl M = 312,86 Calculé C 57,59 % H 6,76 % S 10,25 % Cl 11,33 % Trouvé C 57,50 % H 6,88 % S 9,67 % Cl 11,02 % Spectre IR (K Br) 3380 cm-1 bande OH 3110 cm-1 bande CH 2960 à 2560 cm-1 bande large NH 2 e Cl- 1570, 1480, 1330, 1260, 1090 et 715 cm-1 bandes principales. EXEMPLE 4: Chlorure de (phényl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 He pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. Stade I: Phénacyl-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 fl diazépine l 1,4 l Même protocole opératoire que pour le stade I de l'exemple 1 en partant de 1 g ( 0,0049 moles) de (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 cyano-3 thiophène cm 3 d'acétophénone, 100 cm 3 d'hydroxyde de sodium 6 N, 50 cm 3 d'éthanol et 5 cm 3 de peroxyde d'hydrogène à 33 % Après élimination de l'éthanol sous pression réduite, le milieu réactionnel est versé sur 100 cm 3 d'eau. Le précipité huileux qui est formé d'acétophénone et de l'oxodiazépine est extrait avec de l'éther éthylique La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'acétophénone est éliminée par lavage du résidu par un mélange ether de pétrole éther éthylique ( 50 50) Le solide insoluble restant est filtré, séché et recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,7 g ( 44 %) de phénacyl-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux blancs. F = 205 c (éthanol) Microanalyse C 18 H 14 N 202 S M = 322,37 Calculé C 67,07 % H 4,38 % N 8,69 % S 9,93 % Trouvé C 66,83 % H 4, 63 % N 8,80 % S 9,68 % Spectre IR (K Br) 3320 et 3260 cm-1 bandes NH 3090, 3060 et 2920 cm-1 bandes CH 1675 et 1640 cm-1 bandes C = O 1595, 1535, 1480, 1430, 1325, 1215, 755 et 685 cm-1 bandes principales. Stade II: Chlorure de (phényl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l Même protocole opératoire que pour le stade II de l'exemple 1 en partant de 1,6 g ( 0, 005 moles) de phénacyl-6 dihydro-5,6 oxo-4 pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l dans 450 cm 3 de dichlorométhane et 0,76 g ( 0,02 moles)d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 cm 3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 0,9 g ( 52 %) de chlorure de (phényl-2 hydroxy-2 ethyl)6 dihydro-5,6 4 H 5 HE pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l sous forme de cristaux blancs. F = 186 O c (isopropanol) Microanalyse C 18 H 19 N 20 SC 1 M = 346,87 Calculé C 62,33 % H 5,52 % S 9,24 % Cl 10,22 % Trouvé C 61,96 % H 5,77 % S 8,89 % Cl 9,89 % Spectre IR (K Br) 3340 cm-1 bandes OH 3110 cm-1 bande CH 2970 à 2540 em-1 bande large NH 2 o Cl- 1565, 1330, 1100, 1070, 960, 865, 735 et 705 cm-1 bandes principales. EXEMPLE 5: Chlorure d'(hydroxy-2 propyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 HB pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l Stade I: (oxo-2 propyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l Même protocole opératoire que pour le stade I de l'exemple 1 à partir d'acétone. Stade II: Chlorure d'(hydroxy-2 propyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 Hf pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. Même protocole opératoire que pour le stade II de l'exemple 1 en partant de 5 g ( 0,019 moles) d'(oxo-2 propyl)-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l dans 500 cm 3 de dichlorométhane et 2,79 g ( 0,076 moles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 cm 3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 2,2 g ( 41 %) de chlorure d'(hydroxy-2 propyl)-6 dihydro5,6 4 H 5 H@pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l sous forme de cristaux beiges. F = 2260 e (isopropanol) Microanalyse C 13 H 17 N 2 OS Cl M = 284,8 Calculé C 54,82 % H 6,02 % S 11,26 % Cl 12,45 % Trouvé C 54,98 % H 6,04 % S 11,09 % Cl 12,67 % Spectre IR (K Br) 3390 cm- 1 bande OH 3110 cm-1 bande CH 2960 à 2580 cm-1 bande large NH 2 e Cl- 1570, 1480, 1330, 1180, 1100, 730 et 700 cm-1 bandes principales. EXEMPLE 6: (Hydroxy-2 propyl)-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l. Une solution de 1 g ( 0,0035 moles) de chlorure d' (hydroxy-2 propyl)-6 dihydro-5,6 4 H 5 H' pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l dans 50 cm 3 d'eau est alcalinisée à l'aide de pastilles d'hydroxyde de sodium jusqu'à PH 14 L'émulsion obtenue est extraite par 3 fois 50 cm 3 d'éther éthylique Les phases organiques sont décantées, rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite jusqu'à obtention d'un produit brut qui est recristallisé dans l'éther éthylique. On obtient ainsi 0,70 g ( 80 %) d'(hydroxy-2 propyl)-6 dihydro5,6, 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux blancs. F = 130 c (Et 20) Microanalyse C 13 H 16 N 2 OS M = 248,34 Calculé C 62,87 % H 6,49 % N 11,28 % S 12,91 % Trouvé C 62,74 % H 6,55 % N 11,21 % S 12,75 % Spectre IR (K Br) 3240 cm-1 3080, 2960, 2920 et 2830 cm-1 1580, 1480, 1310, 1135 et 705 principales. bande NH bandes CH cm-1 bandes EXEMPLE 7: (phényl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l. Même protocole opératoire que pour l'exemple 6 en partant de 1 g ( 0,0029 moles) de chlorure de (phényl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H H Epyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. On obtient ainsi 0,72 g ( 80 %) de (phényl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux blancs. F = 190 c (Et 20) Microanalyse C 18 H 16 N 202 S M = 324,40 Caleulé C 66, 65 % H 4,97 % N 8,64 % S 9,88 % Trouvé C 66,56 % H 4,89 % N 8,52 % S 9,68 % Spectre IR (K Br) 3300 cm-1 3100 et 2920 cm-1 1580, 1480, 1330, 1095 et 705 principales. bande NH bandes CH cm-1 bandes EXEMPLE 8: para Tolylsulfonyl-5 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l. -al thiéno Stade I: hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l A une suspension de (formyl-2 pyrrolyl1)-2 carboxamido-3 thiophène dans 60 cm 3 d'eau on additionne 0,5 cm 3 de triéthylamine Le milieu réactionnel est agité 12 heures à température ambiante Le produit passe progressivement en solution puis reprécipite Le précipité obtenu est isolé par filtration, lavé à l'eau, isolé puis recristallisé dans l'eau. On obtient ainsi 1,35 g ( 68 %) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux beiges. F = 166 e Microanalyse C 16 H 8 N 202 S M = 220,145 Calculé C 54, 53 % H 3,66 % N 12,71 % S 14,56 % Trouvé C 54,36 % H 3,69 % N 12,58 % S 14,39 % Spectre IR (K Br) 3340 cm-1 bande OH 3220 cm-1 bande NH t O 3120 et 3110 cm-1 bandes CH 1610 cm-1 bande C = O 1500, 1450, 1320, 1205, 1005, 830 et 720 cm-1 bandes principales. Stade II: Dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l Une solution de 3 g ( 0,014 moles) d'hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo-4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 fl diazépine l 1,4 l dans 300 cm 3 de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte à une suspension de 2,08 g ( 0,055 moles) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 15 cm 3 d'éther éthylique Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante puis chauffé au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, la solution obtenue est jetée sur 200 g de glace et l'émulsion formée est essorée La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite par 200 cm 3 de dichlorométhane Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur chlorure de calcium, purifiées sur noir animal et concentrées sous pression partielle On obtient ainsi 2, 4 g ( 90 %) de dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme d'huile. Stade III: para Tolylsulfonyl-5 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l. A une solution de 1 g ( 0,0053 moles) de dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l dans 10 cm 3 de pyridine, on ajoute un excès de chlorure de"paratoluène sulfonyle puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure La pyridine est éliminée par distillation sous pression réduite et le résidu huileux trituré dans cm 3 d'eau L'émulsion formée est extraite par 3 fois 100 cm 3 d'éther éthylique. Les phases organiques sont décantées, rassemblées, lavées à l'eau acidulée, séchées sur sulfate de magnésium et enfin concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est ensuite recristallisé dans de l'éther éthylique. On obtient ainsi 0,5 g ( 27 %) de para tolylsulfonyl-5 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux beiges. F = 173 c (ether ethylique) Microanalyse C 17 H 16 N 202 SM = 344,44 Caleulé C 59,28 % H 4,68 % N 8,13 % S 18,68 % Trouvé C 59, 15 % H 4,74 % N 8,06 % S 19,40 % Spectre IR (K Br) 3100, 2960, 2820 cm-1 bandes CH 1580, 1485, 1350, 1330, 1155, 1080, 905, 805, 710, et 655 cm-1 bandes principales. EXEMPLE 9: Chlorure de diméthyl-6-6, dihydro-5,6 4 H 5 H@ pyrrolo l 1,2 - al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. Une solution de 2 g ( 0,0093 moles) de chlorhydrate de (pyrrolyl-1)-2 amino méthyl-3 thiophène dans un mélange de 10 cm 3 d'acétone, 50 cm 3 de méthanol et 5 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré est chauffée au reflux pendant 3 heures Après refroidissement le précipité formé par addition d'éther de pétrole est isolé par filtration, lavé avec de l'éther éthylique puis recristallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi 1,5 g ( 59 %) de chlorure de diméthyl-6-6, dihydro- 5,6 4 H 5 HD pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. F = 250 c (isopropanol) Microanalyse C 12 H 15 N 2 S Cl M = 254,76 Calculé C 56,57 % H 5,93 % Cl 13,91 % N 10,94 % Trouvé C 56,53 % H 6,07 % Cl 13,70 % N 10,94 % Spectre IR (K Br) 2910, 2660 et 2620 cm-1 1575, 1560, 1480, 1440, bandes principales. bandes NH 20 1340, 980, 875, et 745 cm-1 EXEMPLE 10: Hydroxyméthyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l. On ajoute 0,60 g ( 0,015 moles) de borohydrure de sodium à une solution de 2 g ( 0,007 moles) d'éthoxycarbonyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 - al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l dans 30 cm 3 de méthanol Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures puis le méthanol est éliminé sous pression réduite Le résidu est repris par 100 cm 3 d'eau et la solution aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont décolorées sur noir animal, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le précipité blanc obtenu est recristallisé dans de l'éther éthylique. On obtient ainsi 1 g ( 60 %) d'hydroxyméthyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolol 1,2 al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme de cristaux blancs. F = 166 O c (éther éthylique) Microanalyse C 11 H 12 N 2 OS M = 220,28 Calculé C 59,98 % H 5,49 % N 12,72 % S 14,55 % Trouvé C 60,04 % H 5,58 % N 12,61 % S 14,38 % Spectre IR (K Br) 3430 cm-1 bande OH 3260 cm-1 bande NH * 1580, 1480, 1400, 1340, 1320, 1160, 1040, 840 et 720 cm-1 bandes principales. L'éthoxycarbonyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolol 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l est obtenue par condensation en milieu éthanolique du chlorhydrate de (pyirrolyl-1)-2 aminométhyl-3 thiophène avec l'éthoxy-2 hydroxy-2 acétate d'éthyle. EXEMPLE 11: Chlorure de cyclopropyl-6 dihydro-5,6 4 H 5 HO pyrrolo l 1,2 - al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. On ajoute goutte à goutte une solution de 2 g ( 0,008 moles) de cyclopropyl-6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l dans 50 cm 3 d'éther éthylique anhydre à une suspension de 0,30 g ( 0,008 moles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 cm 3 d'éther éthylique anhydre Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures puis refroidi et versé lentement sur 100 cm 3 d'eau. La phase éthérée est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite On obtient ainsi la cyclopropyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l sous forme d'huile. Cette huile est reprise dans 50 cm 3 d'éther éthylique et l'on fait barboter pendant 1 minute un courant d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité est isolé par filtration, lavé avec de l'éther éthylique puis recristallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de cyclopropyl-6 dihydro-5,6 4 H 5 Hf pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l avec un rendement de 90 % - F = 2500 c (isopropanol) Microanalyse C 13 H 15 N 2 S Cl M = 266,78 Calculé C 58,92 % H 5,67 % Trouvé C 57,94 % H 5,62 % Spectre IR (K Br) 2920, 2780, et 2560 cm-1 bandes NH 2 e 3120 cm-1 bande CH 1570, 1480, 1440, 1340, 1140, 1100, 900 et 880 cm-1 bandes principales. La cyclopropyl-6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l est obtenue par condensation dans la pyridine du chlorure de l'acide cyclopropane caboxylique sur le (pyrrolyl-1)-2 aminométhyl-3 thiophène suivie d'une cyclisation de l'amide formée au moyen d'oxychlorure de phosphore. EXEMPLE 12: Chlorure de méthyl-6 dihydro-5,6 4 H 5 H 9 pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fi diazépinium l 1,4 l Même protocole opératoire que pour l'exemple 11 en partant de méthyl-6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 fl diazépine l 1,4 l La méthyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l obtenue est purifiée par distillation sous vide Le chlorhydrate correspondant est préparé de la même façon que dans l'exemple 11. On obtient ainsi le chlorure de méthyl-6 dihydro-5,6 4 H 5 H@ pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l avec un rendement de 90 %. F = 242 c (isopropanol) Microanalyse C 11 H 13 N 2 S Cl M = 240,75 Calculé C 54,88 % H 5,44 % Cl 14,73 % S 13,32 % Trouvé C 55,54 % H 5,64 % Cl 14,08 % S 12,83 % Spectre IR (K Br) 2920, 2600 cm-1 bandes NH 29 1570, 1550, 1480, 1440, 1390, 1330, 1260, 1180, 1100, 1030 et 970 cm-1 bandes principales. La méthyl-6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l est obtenue par acylation du (pyrrolyl-1)-2 aminométhyl-3 thiophène dans un mélange d'acide et d'anhydride acétique suivie d'une cyclisation de l'amide formée au moyen d'oxychlorure de phosphore. EXEMPLE 13: Chlorure d'éthyl-6 dihydro-5,6 4 H 5 He pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l Même protocole opératoire que pour l'exemple 11 en partant d'éthyl-6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l On obtient ainsi le chlorure d'éthyl-6 dihydro-5,6 4 H 5 H@pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 - fl diazépinium l 1,4 l avec un rendement de 95 %. F = 194 c (isopropanol) Microanalyse C 12 H 15 N 2 S Cl M = 254,77 Calculé C 56,57 % H 5,93 % Trouvé C 56,81 % H 5,85 % Spectre IR (K Br) 2920, 2740, 2540 cm-1 1570, 1480, 1380, 1260, bandes principales. bandes NH 2 À 1170,1100, 900 et 860 cm-1 L'éthyl-6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l est obtenue par acylation du (pyrrolyl1)-2 aminométhyl-3 thiophène dans la pyridine avec du chlorure de propionyle suivie d'une cyclisation de l'amide formée au moyen d'oxychlorure de phosphore EXEMPLE 14 al thiéno : Chlorure de diméthyl-2,3 dihydro-5,6 4 H, 5 Hepyrrolo l 1,2 - l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l Stade I: Diméthyl-4,5 (pyrrolyl-1)-2 cyano3 thiophène Une solution de 2 g ( 0,0145 moles) d'amino-2 cyano-3 diméthyl-4,5 thiophène et 2 cm 3 ( 0,0160 moles) de diméthoxy-2,5 tétrahydrofurane dans cm 3 d'acide acétique est chauffée au reflux pendant 30 minutes L'acide acétique est éliminé sous vide et l'huile brune résiduelle distillée. On obtient ainsi 2 g ( 68 %) de diméthyl-4,5 (pyrrolyl-1)-2 cyano-3 thiophène sous forme de cristaux blancs. F = 45 c Microanalyse C 11 H 10 N 2 S M = 344,44 Calculé C 65,32 % H 4, 98 % N 13,85 % S 15,85 % Trouvé C 65,15 % H 5,08 % N 13,63 % S 15,63 % S 12,58 % S 12,69 % Spectre IR (K Br) 3170 et 2920 cm-1 bandes CH 2220 cm-1 bande CN 1520, 1425, 1090, 915 et 720 cm-1 bandes principales Stade II: Diméthyl-4,5 (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 cyano-3 thiophène, 13 g ( 0,064 moles) de diméthyl-4,5 (pyrrolyl-1)-2 cyano-3 thiophène en solution dans 20 cm 3 de DMF sont additionnés à température ambiante et en une seule fois à un complexe préalablement préparé à O c de 7,4 cm 3 ( 0,096 moles) de DMF et 8,8 cm 3 ( 0,096 moles) d'oxychlorure de phosphore. Le milieu réactionnel est agité 20 minutes à température ambiante puis 1 heure à 100 O c Après refroidissement le milieu réactionnel est versé sur 300 g de glace, agité pendant 20 minutes puis alcalinisé avvec une solution de soude 6 N Le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans de l'éther éthylique. On obtient ainsi 13,7 g ( 93 %) de diméthyl-4,5 (formyl-2 pyrrolyl- 1)-2 cyano-3 thiophène sous forme de cristaux blancs. F = 154 O c (éther éthylique) Microanalyse C 12 H 1 ON 20 S M = 230,25 Calculé C 62,61 % H 4,34 % N 12,17 % S 13,9 % Trouvé C 62,74 % H 4,49 % N 12,09 % S 14,04 % Spectre IR (K Br) 3030, 2840 et 2750 cm-1 bandes CH 2220 cm-1 bande CN Stade III: Acide diméthyl-4,5 (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 thiophène carboxylique-3. Une solution de 5 g ( 0,022 moles) de diméthyl4,5 (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 cyano-3 thiophène dans 100 cm 3 d'hydroxyde de sodium 6 N et cm 3 d'éthanol est chauffée au reflux pendant 6 heures L'éthanol est éliminé sous pression réduite, la solution aqueuse diluée avec 200 cm 3 d'eau et acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'eau, séché et recristallisé. On obtient ainsi 3,5 g ( 64 %) d'acide diméthyl-4,5 (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 thiophène carboxylique-3. Stade IV: Diméthyl-4,5 (formyl-2 pyrrolyl-1) -2 carboxamido-3 thiophène. On ajoute à 00 c 1,2 em 3 ( 0,008 moles) de triéthylamine à une suspension de 2 g ( 0,008 moles) d'acide diméthyl-4,5 (formyl-2 pyrrolyl- 1)-2 thiophène carboxylique-3 dans 200 cm 3 d'éther éthylique Après 20 minutes d'agitation on ajoute 0,8 cm 3 ( 0,008 moles) de chloroformiate d'éthyle à la suspension maintenue à O Oc Le mélange réactionnel est agité 20 minutes puis le précipité de chlorure de triéthylammonium formé est éliminé par filtration On fait barboter de l'ammoniac dans la solution maintenue à O c et on isole par filtration le précipité qui se forme instantanément Ce précipité est lavé à l'éther, séché et recristallisé. On obtient ainsi 1,19 g ( 60 %) de diméthyl-4,5 (formyl-2 pyrrolyl- 1)-2 carboxamido-3 thiophène. Stade V: Diméthyl-2,3 hydroxy-6 oxo-4 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l 2 g ( 0,008 moles) de diméthyl-4,5 (formyl-2 pyrrolyl-1)-2 carboxamido-3 thiophène sont mis en suspension dans 20 cm 3 d'eau puis agités à température ambiante Le précipité obtenu est isolé par filtration, lavé à l'eau, séché, puis recristallisé. On obtient ainsi 1,29 g ( 65 %) de diméthyl-2,3 hydroxy-6 dihydro-5,6 oxo4 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l Stade VI: Chlorure de diméthyl-2,3 dihydro-5,6 4 H 5 He pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l Même protocole opératoire que pour le stade II de l'exemple 8 en partant de 5 g ( 0,02 moles) de diméthyl-2,3 hydroxy- 6 oxo-4 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépines l 1, 4 l L'huile obtenue est reprise dans 300 cm 3 d'éther éthylique puis l'on fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux Le précipité obtenu est isolé par filtration, lavé avec de l'éther éthylique puis recristallisé. On obtient ainsi 2,60 g ( 51 %) de chlorure de diméthyl-2,3 dihydro- ,6 4 H 5 Hepyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l F supérieur à 260 c. TABLEAUX I CH 2 4 15 CH R OH H, HC 1 Tableau Ia (Les déplacements chimiques sont en ppm) Ex R H 2 H 3 H 7 H 8 H H 2 D C 112 H 6 Autres protons OH 4,38 CH 23,54 1 CH 2 CH 2 CH 37,45 7,12 6,44 6,36 7,26 9,97 4,16 4,21 CH 3,70 2 CH 2 1,36 CH 30,86 OH 4,90 /CH 2 CH 2 CH 3,68 2 CH 17,46 7,13 6,43 6,35 7,27 9,93 4,17 4,25 CH 0,84 CH 2 CH 2 3,54 2 CH 2 0,38 et 0,20 o (n (O f,' r. r.d (Suite du tableau Ia) gx R H 2 H 3 H 7 H 8 NH 2 e CU ExR 11 2 3 1 H 28 H 92 C 2 H 6 Autres protons CH 3 OH 4,84 CH CH 23,60 3 7,41 7,06 6,40 6,33 7,23 9,77 4,18 4,26 CH 3,72 CH 3 CH 1,58 2 CH 2 0,84 OH 5,66 4 C 6 H 5 7,48 7,14 6,61 6,41 7,30 9,86 4,28 4,54 CH 2 3,60 CH 3,72 C 6 H 5 7,38; 7,36;et 7,32 OH 4,84 | 5 | CH 3 7,45 7,12 6,49 6,35 7,27 10 3,96 4,25 CH 3,61 CH 23,37 CH 31,07 w a (n (O (D w O \ / CH 2 CH R I OH H Tableau Ib (Les déplacements chimiques sont en ppm) w -à. Ex R H 2 H 3 H 7 H 8 Hg NH H 6 CH 2 Autres protons 4 e CH 4,02 6 CH 3 6,90 6,70 6,06 6,19 7,00 6,95 4,11 4,24 CH 3 1,25 CH 2 1,87 2,04 CH 3,74 7 C 6 H 5 6,91 6,62 6,06 6,15 6,96 6,95 4,35 4,33 CH 2 2,49 C 6 H 5 7,37 KO (n (D w 4 w 4 w O S 4 5 502 O CH 3 w Tableau Ie (Les déplacements chimiques sont en ppm) Ex H 3 H 7 H 8 Hg 9 CH 2 CU 2 Autres protons 14 6 8 6,87 6,16 6,12 6,87 4,42 3,37 CH 3 2,33 C 6 H 4 7,52 et 7,26 (n (O O 1 (D rw rw I 7 / ^ R A CH 2-N H, H Cl Tableau Id (Les déplacements chimiques sont en ppm) Ex R R 1 H 2 H 3 H 7 H 8 Hg CH 2 Autres protons CH 3 1,6 9 CH 3 CH 3 7,30 6,93 6,20 6,30 7,10 4 l,1 NH 2 ff 10,3 4,25 H 6 2,5 11 H CH 2 7,38 7,06 6,35 6,60 7,23 cyclopropyl 1,55; 0,7; 0,32 CH H 2 3, 70 NH 2 ffl 10,09 CH 2 w w KO (n t O b O (Suite du tableau Id) Ex R R 1 H 2 H 3 H 7 H 8 Hg CH 2 Autres protons 4,28 H 6 4,08 12 H CH 3 7,42 7,10 6,34 6,44 7,25 CH 3 1,65 3,63 NH 2 o E10,28 4,22 H 6 3,90 13 H C 2 H 5 7,41 7,09 6,34 6,44 7,24 CH 2 (C 2 H 5) à 2,05 3,61 CH 3 (C 2 H 5) à 0,9 w (n (D I I CH 2-N 4 15 \ OR 1 Ct / CH 2 3,65 H CH 20 H 7,12 6,78 6,04 6,11 7,01 4,00 OH 4,71 H 6 3,8 w n I K O 0 n w w O w O CH 3 Tableau If ( Les déplacements chimiques sont en ppm) a 9 \ N 6 CH 2 1 H 2-N H, HC 1 H HC 1 Ex H 7 1 H 8 Hg Autres protons 14 6,39 6,27 7,18 CH 2: 3,95 (s) CH 2: 4, 10 (s) CH 3: 2,06 (s) CH 2: 2,25 (s) NH 2 e: 10,05 w 0 % KO (n (O w O EXEMPLE 15: Comprimé dosé à 3 mg de chlorure de diméthyl-2,3 dihydro-5,6 4 H 5 H Opyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l. Chlorure de diméthyl-2,3 dihydro-5,6 4 H 5 Hoepyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l 3 g Amidon de blé 110 g Amidon de maïs 85 g Stéarate de magnésium 15 g Talc 20 g pour 1000 comprimés à 3 mg de principe actif. EXEMPLE 16: Etude pharmacologique. a) Principe Lors du vieillissement, la baisse des réserves intrinsèques cérébrales se traduit par l'incapacité à répondre à toute nouvelle demande métabolique. Lors d'un accident vasculaire cérébral, la vulnérabilité sélective neuronale apparait dans les cellules qui ont la plus forte demande métabolique. Le point commun entre ces pathologies est le déficit d'utilisation d'oxygène qui mène le plus souvent à la déviation du métabolisme vers l'anaérobie. De telles agressions peuvent être reproduites expérimentalement et de façon aig e par hypoxie pour la recherche de nouveaux composés cérébro protecteurs. En effet, l'analogie entre l'hypoxie et les désordres cérébraux liés au vieillissement ou à l'insuffisance circulatoire s'exprime notamment par: la baisse des réserves énergétiques, la moindre résistance au stress, la baisse de la synthèse oxygéno dépendante des neuro transmetteurs, la chute des capacités mnésiques. Les composés de la présente invention ont donc été testés sur leur capacité à prolonger la survie du tissu cérébral chez la souris. b) Méthodologie Des souris CD 1 (Charles River) de sexe mâle sont soumises à une hypoxie aig e de type hypobare 30 minutes après avoir reçu par voie intra péritonéale le composé étudié Pour cela elles sont placées dans une enceinte ou la pression barométrique peut être abaissée rapidement à une valeur de 160 mbar. Le renouvellement d'air assuré durant l'épreuve permet de provoquer une hypoxie et non une asphyxie ou une anoxie qui pourrait faire appel à une protection d'origine vasculaire. La mort cérébrale est obtenue en 15 secondes environ après l'obtention de la pression hypoxique. Le temps moyen de survie d'un lot traité est comparé à celui d'un lot témoin ne recevant que le solvant d'injection. c) Résultats Les composés de l'invention n'entrainent pas d'effet neuro comportementaux de type sédation contrairement au diazepam Ils s'opposent significativement à l'hypoxie cérébrale. Hypoxie aigue: Pourcentage d'augmentation du temps de survie cérébrale. mg/Kg Ip Exemple 3 10 30 100 2 + 12 + 17 + 22 + 94 3 + 9 + 11 + 19 + 82 + 11 + 15 + 27 + 125 14 + 35 + 54 + 128 + 250 REVENDICATIONS 1) Pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l de formule générale (I): R 4 S N C R 2 R 5 CH 2-_N R 3 R 1 dans laquelle R 2 et R 3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement aryle ou aralkyle éventuellement substitué, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par un ou des groupements hydroxy, alkoxy, oxo, cycloalkyle, aryle substitué ou non, ou par un groupement -NR'R" avec R' et R" étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement -COR"' avec R"' étant soit un phényl éventuellement substitué, soit un indolyl, soit un groupement anilino éventuellement substitué, un groupement alkyle inférieur ou formant avec l'atome d'azote qui les portent un système hétérocyclique mono ou bicyclique comportant ou non un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur, aryle ou aralkyle éventuellement substitués (le terme substitué associé aux expressions aryle, phényle, anilino et aralkyle signifie que les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements alkyle, nitro, alkoxy, trifluorométhyle ou halogène) RI représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par des groupements hydroxy, alkoxy, cycloalkyle, aryle, un groupement alkylsulfonyle ou arylsulfonyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs ou des halogènes R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par des groupements hydroxy, alkoxy, cycloalkyle, aryle substitué ou non, un groupement aryle ou arylalkyle éventuellement substitué (le terme substitué associé aux expressions aryle ou aralkyle signifie que les noyaux aromatiques peuvent être substitués par un ou des groupements alkyle, nitro, alkoxy, trifluorométhyle ou halogène) avec la réserve que lorsque R 4 = R 5 = H alors R 1, R 2 et R 3 ne doivent pas être tous simultanément un atome d'hydrogène leurs isomères, diastéroisomères, énantiomères leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharma- ceutiquement acceptable 2) Composés selon la revendication 1) avec R 4 et R 5 étant soit un atome d'hydrogène, soit un groupement alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone 3) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est l'(hydroxy-2 pentyl)-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable S N I X CH CH 2 CH CH 2 CH 2 CH 3 -N / OH H 4) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est la (cyclopropyl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine F 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable S N CH 2 ICH CH 2 CH CH I CH 2 N / un OH H ) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est l'(hydroxy-2 méthyl-3 butyl)-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable s N CH 3 CH CH 2 CH CH \ l CH 3 N / OH H 6) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est la (phényl-2 hydroxy-2 éthyl)-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable I CH CH 2 CH / I H 7) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est l'(hydroxy-2 propyl)-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable S I I CH CH 2 CHCH 3 -N / OH H 8) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est le para tolyl sulfonyl-5 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l CH 2 o I CH 3 9) Composé selons les revendications 1) et 2) qui est la diméthyl- 6,6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable S N Ij ) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est l'hydroxyméthyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable N N / CH CH 20 H H 11) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est la cyclopropyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable N I I N CH -4 H 12) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est la méthyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable H CH 3 N H 13) Composé selon les revendications 1) et 2) qui est l'éthyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable Q Q S N X I H CH 2 CH 3 H 14) Composé selon les revendications 1) et 2) est la diméthyl-2,3 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l ainsi que ses isomères isolés ou sous forme de mélange et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable CH 3 \ S C CH 3 N H ) Procédé de préparation des dérivés de la revendication 1) qui peut varier selon la nature des substituants R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5: soit l'on part d'un dérivé de formule générale (II) R 4 S N 0 Iri XI Il CH (I) I R 5 CN O dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir dans un mélange d'une solution î- aqueuse d'hydroxyde&de sodium, d'aleool et de peroxyde d'hydrogène avec une méthyle cétone de formule générale (III) CH 3 CH R 6 I (III) dans laquelle R 6 est un groupement cycloalkyle, alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ramifié ou non éventuellement substitué par des groupements alkoxy, cycloalkyle, aryle, de manière à obtenir la dihydro- ,6 oxo-6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l de formule générale (IV): R 4 S CH CH 2 CR 6 C N O Il H dans laquelle R 6 a la même signification que dans la formule (III) et R 4 et R 5 la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en milieu aprotique par un hydrure métallique mixte de manière à obtenir la dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 - al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l de formule générale générale (V): R 4 S N( (y CH CH 2 CH R 6 R 5 R 5 CH 2-_ OH H dans laquelle R 4, R 5 et R 6 ont la même signification que dans la formule (III) que l'on peut traiter en solution éthérée par de l'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir le chlorure de dihydro-5,6 4 H 5 Hf pyrrolo l 1,2 -al thféno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l de formule générale (VI) R 4 (VI) R 5 CH 2-M CH CH 2 CH R 6 I OH H, H Cl dans laquelle R 4, R 5 et R 6 ont la même signification que la formule (III) soit l'on part du dérivé de formule générale (VII): R 4 S N 1 CH il R 5 C-NH 2 O Il (VII) dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir en suspension dans l'eau avec une amine tertiaire de manière à obtenir le dérivé de formule générale (VIII): R 4 (VIII) CHOH R 5 C-N Il H dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en milieu aprotique par un hydrure métallique mixte dé manière à obtenir le dérivé de formule générale (IX): R 4 (IX) CH 2 R 5 CH 2- i H dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir en présence d'amine avec un dérivé halogéné de formule générale (X): Rl Cl (X) dans laquelle Ri a la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) de manière à obtenir le dérivé de formule générale (XI): R 4 (XI) l O CH 2-N Rl dans laquelle R 1,R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on part du dérivé de formule générale (XII) R 4 (XII) R 5 CH 2-NH-C-R 2 Il dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on cyclise avec de l'oxychlorure de phosphore de manière à obtenir le dérivé de formule générale (XIII): R 5 R 4 R 5 (XIII) CR 2 CH 2-N dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en milieu aprotique par un hydrure métallique mixte de manière à obtenir la dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l de formule générale (XIV): r 5 CH R 2 R 5 H dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on peut traiter en solution éthérée par de l'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir le chlorure de dihydro-5, 6 4 H 5 H@pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l de formule générale (XV): R 4 R 5 (XV) CH R 2 H, H Cl dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), -soit l'on part du dérivé de formule générale (XVI): R 4 S N ( R 5 R 5 CH 2 NH 2 dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir dans de l'alcool au reflux avec un aldéhyde de formule générale (XVII): H C R 2 I (XVII) o dans laquelle R 2 a la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) de manière à obtenir le composé de formule générale (XVIII): R 4 S N XI t I(XVIII) R 5 CH 2-N=CH-R 2 dans laquelle R 2 R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on traite en solution éthérée par de l'acide chlorhydrique gazeux de manière à obtenir le chlorure de dihydro- 5,6 4 H H@pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l de formule générale (XV) dans laquelle R 2, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on part à partir du dérivé de formule générale (XIX): R 4 (XIX) CH 2 NH 2, H Cl dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir au reflux dans de l'alcool et en présence d'acide chlorhydrique concentré avec une cétone de formule générale (XX): R 2 C R 3 Il (XX) dans laquelle R 2 et R 3 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) de manière à obtenir le chlorure de dihydro-5,6 4 H 5 H@pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépinium l 1,4 l de formule générale (XXI): R 4 R 5 CH 2-N (XXI) \ R 2 Cd R 3 /R 3 H, H Cl dans laquelle R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), soit l'on part du dérivé de formule générale (XIX) dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir en milieu alcoolique avec de l'éthoxy-2 hydroxy-2 acétate d'éthyle de manière à obtenir le dérivé de formule générale (XXII): R 4 R 5 (XXII) CH 2-N H CH COCH 2 CH 3 / Il o dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en solution alcoolique par un hydrure métallique mixte de manière à obtenir l'hydroxyméthyl-6 dihydro-5,6 4 H pyrrolo l 1,2 -al thiéno l 3,2 -fl diazépine l 1,4 l de formule générale (XXIII): R 4 (XXIII) CH CH 2 OH R 5 CH 2-N H dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), -soit l'on part du dérivé de formule générale (VIII) dans laquelle R 4 et R 5 ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on fait réagir au reflux de l'acétonitrile avec une amine de formule générale (XXIV) HNR' R" (XXIV) dans laquelle R' et R" ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) de manière à obtenir le dérivé de formule générale (XXV) R 4 S R 5 N \ R' CH N R"' O H dans laquelle R 4, R 5, R' et R" ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I) que l'on réduit en milieu aprotique par un hydrure métallique mixte de manière à obtenir le dérivé de formule générale (XXVI) R 4 R 5 \ R' CH N R" (XXVI) CH 2 N H H dans laquelle R 4, R 5, R' et R" ont la même signification que dans le dérivé de formule générale (I), étant entendu que les composés de formule générale V,VI,IX,XI,XIV,XV,XXI,XXII,XXIII et XXVI sont des cas particuliers des dérivés de formule générale (I) 16) Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé selon les revendications 1) à 14) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables (XXV) A 17) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16) présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux, du vieillissement cérébral normal ou pathologique et des maladies nerveuses qui lui sont liées, de l'hypoxie et de l'hypertension