FR 2653122 A1 19910419 FR 8913540 A 19891017 La présente invention a pour objet des dérivés de 5-[2-[[2- amino-2-oxoéthyl]méthylamino]éthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2- (4-méthoxyphényl)-1,5(5H)-benzothiazépine-4-one, leur prépa- ration et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans le schéma ci-après, formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2-C4, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, n représente un nombre entier de 0 à 3, et R3 représente soit un groupe phényle portant de 1 à 3 substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes trifluorométhyle, méthyle, alcoxy ou alkylthio en C1-C4, nitro, carbamoyle, acétamido, méthanesulfonamido, méthoxycar- bonyle ou phénylcarbonyle, soit un groupe hétérocyclique aromatique tel qu'un groupe pyridinyle ou imidazolyle. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Les atomes de carbone aux positions 2 et 3 étant asymétri- ques, ils peuvent aussi exister sous diverses formes dia- stéréoisomères, racémiques ou optiquement pures. Ces diverses formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le schéma donné ci-après. Une première méthode consiste à faire réagir une benzothiazé- pinone de formule (V) (dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus) avec une amine halogénée de formule générale (IV) (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome). La seconde méthode consiste à faire réagir une benzothiazépi- none de formule (VI) (dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus) avec un dérivé halogéné de formule générale (II) (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome). SCHEMA 0 (II) y, /(CH2) nR3 I R2 OH t (III) r O H3C N(CH2) nR3 I R2 OCH3 OCH3 s (IV) s (V) (I) / -N. k /(CH2)fr-. H3C N R3 I R2 0CH3 o (II) Y 0 QX; OR1 Y "N/(CH2 R3 N R2 (VI) H NH H3C Ces deux réactions, entre soit une benzothiazépinone (V) soit une amine (VI) (sous forme de base libre ou de sel d'addi- tion) et un dérivé halogéné, sont classiques, et se déroulent donc dans des conditions bien connues de l'homme du métier, c'est-à-dire par exemple dans un solvant aprotique, tel que l'acétone, la butanone-2 ou l'acétate d'éthyle, à la tempéra- ture du reflux, en présence d'une base destinée à fixer l'acide libéré (et, le cas échéant, à libérer la base du composé de départ), par exemple le carbonate de potassium, et éventuellement en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que l'iodure de tétra-n-butylammonium ou le chlo- rure de benzyltriéthylammonium. Il va de soi que l'on peut transformer un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène en un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe alcanoyle par une acylation de type connu, et que la trans- formation inverse est possible par hydrolyse. Les benzothiazépinones de formule (V) sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3562257; celles de formule (VI) sont décrites dans les demandes de brevets européens N 158339 et 158340. L'amine halogénée de formule (IV) peut être préparée par exemple à partir de l'alcool de formule (III), par action d'un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle. L'aminoalcool de formule (III) peut lui même être préparé selon toute méthode connue, par exemple à partir d'un dérivé halogéné de formule (II) et de méthylamino-2 éthanol. Les composés de formule (II) sont accessibles à partir de chlorure de chloroacétyle et d'amines de formule générale R2-HN-(CH2)n-R3 (dans laquelle R2, n et R3 sont tels que définis ci-dessus), qui sont décrites dans la littérature. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la prépara- tion de quelques composés conformes à l'invention. Les micro- analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses pour chaque exemple correspondent à ceux du tableau qui suit, et qui illustre les structures et propri- étés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (Composé n 1) (+)-cis-(2S,3S)-3-Acétyloxy-2,3-dihydro-5-[2-[[2-(3,4-di- méthoxyphényl)amino-2-oxoéthyl]méthylamino]éthyl]-2-(4-métho- xyphényl)-1,5(5H)-benzothiazépine-4-one. On chauffe au reflux pendant 9h un mélange de 4 g (9,15 mmoles) de chlorhydrate de (+)-cis-(2S,3S)-3-acétyloxy- 2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-méthylaminoéthyl)- 1,5(5H)-benzothiazépine-4-one, 2,4 g (10 mmoles) de 1-chloro- N-(3,4-diméthoxyphényl)acétamide et 9,9 g de carbonate de potassium dans 50 ml de butanone-2. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient ainsi 5,3 g d'huile qu'on reprend avec 60 ml d'éthanol et qu'on traite avec 0,81 g d'acide oxalique. On filtre le précipité obtenu par addition d'éther, et on le recristallise dans l'éthanol. On isole 4 g d'oxalate. Point de fusion: 144 C [a]20=+59,4 (c=0,5; MeOH). Exemple 2 (Composé n 11) (+)-cis-(2S,3S)-3-Acétyloxy-2,3-dihydro-5-[2-[[2-[(4-méthyl- phényl)méthyl]méthylamino-2-oxoéthyl]méthylamino]éthyl]- 2-(4-méthoxyphényl)-1,5(5H)-benzothiazépine-4-one. On chauffe au reflux pendant 9h un mélange de 4 g (9,15 mmoles) de chlorhydrate de (+)-cis-(2S,3S)-3-acétyloxy- 2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-méthylaminoéthyl)- 1,5(5H)-benzothiazépine-4-one, 1,85 g (8,73 mmoles) de 1-chloro-N-méthylN-[(4-méthylphényl)méthyl]acétamide et 6,05 g de carbonate de potassium dans 50 ml de butanone-2. On filtre le mélange, on évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient ainsi 3,5 g d'huile qu'on reprend dans l'éthanol et qu'on traite avec 1 équivalent d'acide oxalique. On filtre le précipité obtenu par addition d'éther, et on le recristallise dans l'éthanol. On isole 2,5 g d'oxalate. Point de fusion: 108,3-109,2 C []20=+71,4 (c=0,3; MeOH). D4 c0 eH Exemple 3 (Composé n 18). (+)-cis-(2S,3S)-3-Acétyloxy-2,3-dihydro-5-[2-[[2-[2-(3,4-di- méthoxyphényl)éthyl]méthylamino-2-oxoéthyl]méthylamino]- éthyl]-2-(4-méthoxyphényl)-1,5(5H)-benzothiazépine-4-one. On chauffe au reflux pendant 8h un mélange de 3 g (6,7 mmoles) de chlorhydrate de (+)-cis-(2S,3S)-3-acétyloxy- 2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-méthylaminoéthyl)- 1,5(5H)-benzothiazépine-4-one, 2,4 g (8,9 mmoles) de 1-chloro-N-méthyl-N[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]acétamide et 7 g de carbonate de potassium dans 50 ml de butanone-2. On filtre le mélange, on evapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient une huile qu'on reprend dans l'éthanol et qu'on traite avec 1 équivalent d'acide oxalique. On filtre le précipité obtenu par addition d'éther, et on le recristallise dans l'éthanol. On isole 2 g d'oxalate. Point de fusion: 90 C [a]0=+52,8 (c=0,5; MeOH). Exemple 4 (Composé n 20). (+)-cis-(2S,3S)-3-Acétyloxy-2,3-dihydro-5-[2-[[2-[3-(1-imi- dazolyl)propyl]amino-2-oxoéthyl]méthylamino]éthyl]-2-(4-me- thoxyphényl)-1,5(5H)-benzothiazépine-4-one. On chauffe au reflux pendant 10h un mélange de 4 g (9,15 mmoles) de chlorhydrate de (+)-cis-(2S,3S)-3-acétyloxy- 2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-5-(2-méthylaminoéthyl)- 1,5(5H)-benzothiazépine-4-one, 4 g (19,8 mmoles) de 1-chloro- N-[3-(1-imidazolyl)propyl]acétamide et 3,6 g de carbonate de potassium dans 60 ml de butanone-2. On filtre le mélange, on évapore le filtrat, et on purifie le residu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient ainsi 2 g d'huile qu'on reprend avec 12 ml d'éthanol et qu'on traite avec 0,32 g d'acide oxalique. On filtre le précipité obtenu par addition d'éther, et on le recristallise dans l'éthanol. On isole 1,1 g d'oxalate. Point de fusion: 55 C [a]0=+51,3 (c=0,5; MeOH). Tableau OCH3 S o O OR1 N f O (I) H3C/N/ N/(CH22)n".R3 I R2 N R R2 n R3 Sel [a]20 F( C) c(%),MeOH 1 COCH3 H 0 C6H3-3,4-(OCH3)2 ox. +59,4 144 (0,5) 2 COCH3 H 0 C6H4-2-COC6H5 ox. +90,12 85 (0,5) 3 COCH3 CH3 0 C6H3-3,4-(OCH3)2 ox. + 54 120 (0,1) 4 COCH3 H 1 C6H3-3,4-(OCH3)2 ox. +84,12 190 (0,5) COCH3 CH3 1 C6H4-3-OCH3 ox. +75,3 106 (0,3) 6 COCH3 CH3 1 C6H3-3-C1 ox. +73 95 (0,5) 7 COCH3 CH3 I C6H3-3,4-(OCH3)2 ox. +69,4 115 (0,5) Tableau (suite) N R1 R2 n R3 Sel [a]20 F( C) c(%),MeOH 8 COCH3 CH3 1 C6H3-3,4-C12 ox. +71,6 125 (0,5) 9 COCH3 CH3 1 C6H3-3,4-(CH3)2 ox. +69,8 92-95,5 (0,5) COCH3 CH3 1 C6H2-3,4,5-(OCH3)3 ox. +67,6 143,4-144,6 (0,4) 11 COCH3 CH3 1 C6H4-4- CH3 ox. +71,4 108,3-109,2 (0,3) 12 COCH3 CH3 1 C6H4-4-CF3 ox. +69,0 126,2128,3 (0,2) 13 COCH3 CH3 1 C6H4-4-F ox. +72,8 86-88 (0,1) 14 COCH3 CH3 1 C6H4-4-OnC4H9 ox. +64,9 87,5-91,5 (0,2) COCH3 CH3 1 C6H4-4-SCH3 ox. +65 128,5-129,5 (0,2) 16 COCH3 CH3 2 C6H4-3-OCH3 ox. +80,4 85 (0,5) 17 COCH3 CH3 2 2-pyridinyle ox. +70,9 85 (0,5) 18 COCH3 CH3 2 C6H3-3,4-(OCH3)2 ox. +52,80 90 (0,5) Tableau (fin) N R1 R2 nR3 Sel []20 F( C) c(%),MeOH 19 COCH3 CH3 2 C6H2-3,4,5-(OCH3)3 ox. +65,4 100 (0,5) COCH3 H 3 1-imidazolyle ox. +51,3 55 (0,5) Légende: dans la colonne "sel", ox. désigne un oxalate. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances thérapeutiques du système cardiovascu- laire. Leur activité comme antagonistes du calcium a été montrée grâce à un essai sur l'aorte isolée de lapin. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the con- traction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549-560). Le détail de l'essai est décrit dans le brevet européen N 0103500. On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décon- traction de la réponse au calcium (CE50), ou bien son antilo- garithme (pCE50). Les pCE50 des composés de l'invention vont de 4,5 à 6,6. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai de liaison (binding) de [3H]nitrendipine sur le cortex total de rat. Le détail de l'essai est décrit dans la demande de brevet européen N 0300865. Les concentrations CI50 des composés de l'invention (concen- trations qui inhibent 50% de la liaison spécifique de la 3[H]nitrendipine) se situent entre 0,001 et 10 AM. Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison spécifique du "PAF", facteur d'activation des plaquettes du sang, essai dont le protocole est décrit dans la demande de brevet européen N 0320362. Les CI50 (concentrations qui inhibent de 50% la liaison spécifique) des composés de l'invention, dans cet essai, se situent entre 0,5 et 5 jM. Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de l'agrégation des plaquettes du sang induite par le "PAF-acéther" (1-O-(C16-C18-alkyl)-2-acétyl-sn-glycé- ryl-3-phosphorylcholine), essai dont le protocole est égale- ment décrit dans la demande de brevet européen N 0320362. L'action anti-agrégante des composés s'exprime par la concen- tration IC50, concentration qui inhibe de 50% l'agrégation provoquée par le PAF-acéther. Les CI50 des composés de l'invention, dans cet essai, se situent entre entre 2 et 20 AM. Les résultats des essais montrent que les composés de l'in- vention sont des antagonistes du calcium et peuvent, à ce titre, être utilisés pour le traitement de diverses affec- tions pour lesquelles ce type d'agents est indique. C'est ainsi qu'en particulier ils peuvent être utilisés en médecine cardiovasculaire pour le traitement d'affections nécessitant des modulateurs des mouvements transmembranaires et intracellulaires du calcium, tout spécialement l'hyper- tension, l'angor et l'arythmie cardiaque. Ils sont, en outre, susceptibles de présenter des effets antiathérogènes, anti-ischémiques cardiaques, anti-isché- miques cérébraux, antimigraineux, antiépileptiques, anti- asthmatiques et antiulcereux. Dans le domaine cardiovasculaire ils peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres substances actives connues telles que les diurétiques, les B-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs a-1. Ils peuvent être également indiqués pour potentialiser l'effet ou diminuer la toxicité d'agents utilisés dans le traitement du cancer ou dans les transplantations d'organes. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou paren- térale, en association avec des excipients connus, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables. La posologie journalière peut aller par exemple de 30 à 300 mg par la voie orale et de 25 à 100 mg par voie paren- térale. Revendications 1. Composés, sous forme de diastéréoiosomères purs ou de leurs mélanges, répondant à la formule générale (I) OCH3 S Qa X OR1 N o t (I) H3C/N N (CH2) nR3 I R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C2-C4, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, n représente un nombre entier de 0 à 3, et R3 représente soit un groupe phényle portant de 1 à 3 substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes trifluorométhyle, méthyle, alcoxy ou alkylthio en C1-C4, nitro, carbamoyle, acétamido, méthanesulfonamido, méthoxycar- bonyle ou phénylcarbonyle, soit un groupe hétérocyclique aromatique tel qu'un groupe pyridinyle ou imidazolyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzothiazépinone de formule générale (VI) OCH3 OR1 N (VI) NH3CNH (dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1) avec un composé de formule générale (II) o (II) I 1Y N/( CH2) nR3 R2 (dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la reven- dication 1 et Y représente un atome d'halogène). 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un excipient pharmaceutique.