FR 2650272 A1 19910201 FR 9009492 A 19900725 La présente invention est relative a un procédé de dédoublement optique d'intermédiaires dans la préparation du Diltiazem et elle se rapporte plus particulièrement à un procédé de dédoublement optique d'esters d'acide thréo-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)- 3-(4- méthoxyphényl)propi onique. Le Diltiazem, à savoir la (+)-(2S,3S)-3-acétoxy-5-[ 2- (di méthy amino)-éthyl]-2,3-dihydro-2- pin-4(5H)-one (Merck lndex,Xe Ed., n 3189, page 466)est un médicament connu ayant une activité antagoniste du calcium, qui est décrit dans le brevet britannique n i.236.467 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.). On connaît plusieurs procédés de préparation du Diltiazem dans la littérature comme, par exemple, les procédés décrits dans le brevet britannique précité n 1.236.467 et dans le brevet japonnais n 71/8982 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) (Cherm. Abstrs. 75:36164u). La plupart de ces procédés suivent essentiellement le schema suivant de synthèse: Schéma I I II-trans 25.4 - 2 - 0CH3 O[X > oHIII-threo 4H2 COOR OCH3 OH IV-threo NHZ COOH - CH3 o25 V-cis Diltiazem o R est un radical alkyle inférieur et les astérisques indiquent les atomes de carbone asymétriques. Chacun de ces procédés nécessite une phase de dédoublement optique, généralement au niveau d'un intermédiaire de la synthèse, afin de séparer l'énantiomère de (2S,3S) de l'énantiomère (2R,3R). En fait, on connaît le dédoublement de la formule IV avec -3- une base optiquement active, telle que de l'alpha-phényléthylamine, comme décrit dans le brevet européen n 98.892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.), et la L-lysine, comme décrit dans le brevet britannique no 2.130.578 (Istituto Luso Farmaco). Néanmoins, les procédés mentionnés ci-dessus nécessi- tent des agents coûteux de dédoublement et leur recyclage facultatif exige des phases longues et incommodes. A la cdnnaissance de la demanderesse, des procédés de dédoublement spontané au niveau des intermédiaires pour la prépara- tion de Diltiazem n'ont jamais été décrits dans la littérature. La demanderesse a constaté maintenant que. de façon surprenante, l'intermédiaire de formule III peut être dédoublé de façon convenable en les deux énantiomères (25,3S) et (2R,3R) par un dédoublement spontané du mélange racémique. Ceci permet d'éviter l'utilisation d'agents de dédoublement et les purifications ultérieUres qui réduisent les rendements globaux du procédé, tout en augmentant les dépenses. Le but de la présente invention est donc de prévoir un procédé de dédoublement spontané des esters d'alkyle inférieur de l'acide thréo-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3-( 4-méthoxyphényl)pro- pionique, de préférence l'ester méthylique, de formule III, par cristallisa- tion d'un mélange des deux énantioméres (2R,3R) et (2S,3S) dans lequel l'un prévaut sur l'autre, à partir de solutions sursaturées de l'intermédiaire de formule III dans un solvant inerte polaire, ou dans un mélange de solvants, dans lequel au moins l'un d'eux est polaire, et dans lequel le rnmélange racémique est soluble. Des exemples particuliers de solvants polaires appropriés sont les alcools, tels que le méthanol et l'isopropanol, les acides organiques faibles, tels que l'acide acétique, et les solvants aprotiques dipolaires, comme le diméthylformamide. De petites quantités d'eau peuvent également &tre présentes. On utilise de préférence des mélanges d'isopropanol/aci- de acétique ou de toluène/diméthylformamide. Les solvants acides ayant un valeur pKa inférieure à 4 ou les solvants qui nuisent aux fonctions de la molécule de l'inter- médiaire. III ne constituent pas des solvants appropriés pour le procédé 4- de la présente invention. Dans le procédé de dédoublement spontané, faisant l'objet de la présente invention, on utilise. comme produit de départ. un mélange des énantiomères (2R,3R) et (25,35) du composé III, dans lequel l'un des deux énantiomères prévaut légèrement sur l'autre. Le mélange peut être préparé artifiellement en ajou- tant l'un des énantiomères au mélange racémique (généralement l'énan- tiomère que l'on ne désire pas) ou bien il peut résulter de phases de synthèse précédentes. La solubilisation complète du composé de formule III peut être obtenue. d'une façon générale. à des températures comprises entre 40 et 50 C avec une concentration assez élevée, même de 25-30% en poids/volume. La solution est maintenue sous une agitation modérée. elle est ensuite refroidie jusqu'à une température inférieure à 35 C. la cristallisation préférée de l'énantiomère principal de l'ester de formule III est ensemencée par addition d'une petite quantité du même énantiomère. L'application industrielle du procédé faisant l'objet de la présente invention est également possible parce que la stabilité de la solution permet de filtrer le précipité à la température ambiante. Après filtration du produit cristallisé, on ajoute aux liqueurs-mères une quantité du mélange racémique du composé de la formule III qui est égale à la quantité de l'énantiomère précipité, et on chauffe jusqu'à dissolution totale. Si nécessaire, les conditions de départ sont rétablies en ajoutant un mélange racémique et un énantomère non désiré, et, si nécessaire, le volume de la solution est rétabli également. - Les phases précédentes sont répétées en obtenant un nouveau précipité (l'autre énantiomère). Les conditions de départ sont rétablies par filtration du précipité et par une nouvelle addition du mélange racémique, toujours dans la même quantité de l'énantiomère précipité. Le cycle peut être répété de la sorte pendant un nombre indéfini de fois. Pour un traitement général des dédoublements spontanés, on signale le texte suivant auquel on peut se référer pour les questions -5 qui ne sont pas spécifiées en détail: 3. Jacques, A. Collet, S.H. Wilton, "Enantiomersi Racemates and Resolution", J. Wiley I Son, New York, 1981. Le procédé décrit ci-dessus, répété suivant un cycle continu, permet la séparation des esters énantiomères de l'acide 2- hydroxy-3-(2aminophénylthio)-3-( 4-méthoxyphényl)propionique avec des rendements pratiquement quantitatifs et une haute pureté optique, convenant pour l'obtention de Diltiazem présentant la pureté désirée. Si nécessaire, l'énantiomère précipité peut encore être purifié par cristallisation. Les liqueurs-mères contenant essentielle- ment un mélange racémique sont réutilisées dans le procédé de dédou- blement spontané. Le composé de la formule 11I sous la forme optiquement pure est ensuite cyclisé directement ou après hydrolyse pour donner l'intermédiaire cyclique de formule V à partir duquel on obtient le Diltiazem par alkylation et acétylation. Le procédé de dédoublement spontané faisant l'objet de la présente invention permet d'obtenir l'énantiomère (25.35) du composé de la formule II1, avec une pureté optique élevée et une haute productivité. De plus, le procédé faisant l'objet de la présente invention s'avère particulièrement avantageux en raison de sa possibilité d'application industrielle simple et de son caractère économique. Un avantage supplémentaire est constitué par le fait que le dédoublement (spontané et, par conséquent, sans utilisation de bases optiquement actives) est mis en oeuvre sur un intermédiaire antérieur de la synthèse, et, par conséquent, d'une valeur ajoutée moindre. Pour mieux illustrer la présente invention, on présente les Exemples suivants. Exemple 1 De l'ester méthylique d'acide thréo-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3- (4-méthoxypéhnyl)propionique (10 g, 0,03 mole, (2R,3R)/(2S,3S)=5,5/4,5), de l'acide acétique glacial (35 ml) et de l'isopropanol (100 ml) sont placés dans un ballon équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant. Le mélange est chauffé jusqu'à 40-45 C jusqu'à -6- dissolution totale et il est ensuite refroidi à 34 C pendant 15 minutes. On ajoute à cette température de l'ester méthylique d'acide (2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3-(4-méthox yphényl)pro- pionique (50 mg; 0,15 mmole). Après refroidissement à 24 C en une heure, cette température a été maintenue pendant une heure supplémentaire sous une lente agitation. Le précipité a été filtré et lavé avec de l'isopropa- nol (20 ml) pour donner l'ester méthylique d'acide 2-hydroxy-3-(2-amino- phénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)propionique (1,82 g), ayant une valeur [O(]D20=-95,80 (c=0,5% CHCI3; (2R,3R):(25,3S)=97:3). Les liqueurs-mères ont été évaporées jusqu'à siccité et le reste solide (environ 300 g) a été ajouté aux liqueurs-mères. L'ester méthylique d'acide thréo-2-hydroxy-3-(2-amino- phénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)propionique racémique (2,00 g; 0,006 mole) a été ajouté aux liqueuers-meres et le procédé a été répété par ense- mencement avec de l'ester méthylique d'acide (2S,3S)-2-hydroxv-3-(2- aminophénylthio)-3-(4-métoxyphényl)-propionique (50 mg; 0,15 mmole). A partir du second cycle, on a obtenu de l'ester méthylique d'acide 2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)- propionique (1,85 g), ayant une valeur [o]D20 = 66,0 (c=0,5% CHCI3; (2S,3S):(2R,3R)=83:17). A partir du troisième cycle, l'ester méthylique d'acide thréo-2-hydroxy-3(2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)propionique racémique (1,1 g; 0,0033 mole) et l'ester méthylique d'acide (2R.3R)-2- hydroxy)3-(2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)propionique (0.47 g; 0, 0014 mole) ont été ajoutés, par ensemencement avec l'énantiomère optiquement pur (2R,3R) (50 mg; 0,15 mmole). On a ainsi obtenu l'ester méthylique d'acide 2-hydroxy- 3-(2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)propionique (1,77 g) d'une valeur []D20 = -85,8 (c=0,5% CHCI3; (2R,3R):(2S,35)=93:7. Le quatrième cycle a été réalisé par addition, exacte- ment comme dans le second cycle, de l'ester méthylique racémique (2,00 g; 0,006 mole) et par ensemencement avec l;énantiomère (2S,3S) optiquement pur (100 mg; 0,30 mmole). On a obtenu de l'ester méthylique d'acide 2-hydroxy-3- - 7 - (2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)propionique (2,32 g) d'une valeur [C(]D2 =+36,5 (c=0,5 % CHCI3; (25,3S):(2R,3R)=68:32). Lies liqueurs-mères ont été versées sous agitation dans une solution à 8 % de NaHC03 (250 ml) et extraites deux fois avec du CH2Ci2 (100 ml + 50 ml). Les phases organiques récoltées ont été lavées avec cde l'eau (100 ml + 50 ml). Après séchage sur Na2S04, la phase organique a été filtrée et évaporée jusqu'à siccité pour donner l'ester méthylique d'acide thréo-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)pro- pionique (8,26 g) d'un titre de 97,2 % en chromatographie en phase liquide à haute pression. Le produit chargé a été récupéré pour un total de 99,8 % (15,79 g; titre de 100%96 en chromatographie en phase liquide à haute pression). Exemple 2 On a chargé dans un réacteur de 60 1, de l'ester méthylique d'acide thréo-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxy- phényl)propionique (12,3375 kg; 37,00 moles, (2S,35)):(2R,3R)=52,4:47,6), de toluène (35,24 1) et du diméthylforrhamide (5,09 1). Le mélange a été chauffé à 43-45 C jusqu'à dissolution totale et ensuite refroidi à 20 C. On a ajouté à cette température, pour l'ensemencement, de l'ester méthylique d'acide (25,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminophényithio)-3- (4-méthoxyphényl)propionique (5,8 g; 0,0174 mole). Le refroidissement a été poursuivi jusqu'à la températu- re de 1IC en 30-35 minutes et le précipité ainsi obtenu à été filtré (voir le tableau), lavé avec un mélange de toluène/diméthyfformamide, 87/13 (0,89 1), que l'on a récolté et ajouté aux liqueurs-mères, et ensuite avec du toluène (0,78 1). On a ajouté une quantité égale à la quantité du précipité filtré, de l'ester méthylique d'acide thréo-2-hydroxy-3-(2- amrninophénylthio)-)-(4-méthoxyphényl)propionique, et le volume (50 1) a été rétabli avec un mélange de toluène/diméthylformamide. Le mélange a été chauffé à 43-45 C jusqu'à dissolution totale, puis il a été refroidi jusqu'à 20 C et ensemencé avec de l'ester méthylique d'acide (2R,3R)-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3-(4- rÀéthoxypényl)propionique (5,8 g; 0,0174 mole) et le procédé du premier cycle a été répété. Le cycle a été répété onze fois au total et les résultats obtenus sont présentés par le Tableau suivant. Quantite préclpltee, Quantlté précipitée 23 Pureie J ICycle d'énantiomère d'énantiomère -D 1 No. (2S.3S) (2R,3R) ta) joptique 1 f122 kg 1+2740 01 92,7% I I 2 1,268 kg |-289J9 l 97j7% I I 3 1 1288 kg I 1+2872 01 97,1% I I 4 1,283 kg 1-278,6 1 94,2% I 5 1,294 kg I 1+2886 01 97,6% I I 6 t 1331 kg 1-288,0 l 97,4% I 7 1 1429 kg I 1+284101 96,0% I 8 I I 1406 kg 1-287, 6o 97,3% I I 9 1,355 kg 1 +2872 01 97,1% I 10 I 1355 kg 1-28952o1 Q7,8% 11 1 1,245 kg I 1+285,8 01 Q6,7% (a) La valeur a été déterminée en dissolvant 0.175 g du produit dans 50 ml de méthanol. Pouvoir rotatif spécifique maximum des échantillons des deux énantiomères purs cristallisés plusieurs fois -295.5 et -295,5 dans les mêmes conditions. REVENDICATIONS 1. Procédé de dédoublement spontané des esters inférieurs d'acide thréo-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxy- phênyl)prbpionique par cristallisation d'un mélange des deux énantiomères (2R,3R) et (2S,3S) dans lequel l'un prévaut sur l'autre, au départ de solutions sursaturées dans un solvant inerte polaire ou dans un rnmlange de solvants, dans lequel au moins l'un d'entre eux est polaire et dans lequel la racémate est soluble. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé - en ce que le rnmlange énantiomère est dissous à 40-50 C dans le solvant choisi et est ensuite refroidi à une température inférieure à 35 C, la cristallisation 'de l'énantiomère prévalent est ensemencée par addition d'une petite quantité de celui-ci, le précipité est sépare par filtration et les conditions sursaturées sont rétablies par addition du racémate, puis le cycle est répété. 3. Procédé suivant la revendication I ou 2, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools, les acides organiques faibles et des solvants aprotiques dipolaires éventuellement en mélange avec un solvant apolaire. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'ester d'alkyle inférieur est l'ester rmethylique.