FR 2658824 A1 19910830 FR 9002408 A 19900227 Tris acetyl-2 ",3 " 11,4 ' éthylidène-4 ",6 " B-D-glucopyranosides, leur préparation et leur utilisation pour la préparation d'éthylidène B-Dglucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine La présente invention a pour objet des tris acétyl- 2 ",3 ",4 ' éthylidène-4 ",6 " B-Dglucopyranosides de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine utiles pour la préparation d'éthylidène B- D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine connu comme médicament, un procédé pour leur préparation à partir d'esters de dérivés glycosylés et d'aglycone, ainsi que les esters de dérivés glycosylés et d'aglycone utilisés. L'éthylidène glucoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine est connu comme étant un principe actif d'intérêt majeur en thérapeutique anticancéreuse humaine Ce composé répond à la formule 1 ' Me H HO HO O O HO ( Me O O Me OH Différents procédés de préparation de ce composé sont connus. Ils consistent en général à coupler un intermédiaire glycosylé dont les hydroxyles en position 4 et 6 sont bloqués sous forme d'un acétal cyclique et les hydroxyles en position 2 et 3 sont protégés, avec un aglycone dont l'hydroxyle en 4 ' est également protégé, puis à effectuer la déprotection du composé obtenu par la réaction de couplage. L'intermédiaire glycosylé est représenté par la formule 2 H me Me OH R 30 2 dans laquelle R 2 et R 3 représentent les groupements protecteurs des hydroxyles en position 2 et 3. L'aglycone est représentée par la formule 3 OH 4 l'hydroxyle en position 4 '. Le composé issu du couplage d'un composé 2 avec un composé 3 est représenté par la formule 1 Me OH 4. R 30 - R 20 A e, O Me Me O,O Me OR 1 i Une première voie de synthèse, décrite dans la littéra- ture, utilise des acétates pour protéger l'intermédiaire glyco- sylé et un benzyloxycarbonyle pour l'aglycone Dans le composé 1 obtenu, R 2 = R 3 = Ac, R 1 = CO 2 Bn lM Kuhn, and A Von Wartburg, Helv Chim Acta, 52, 948-955 ( 1969)l Elle présente deux inconvénients: a) nécessité de deux étapes de déblocage successives pour chaque type de groupement protecteur, b) trop grande stabilité des esters acétiques nécessitant des temps de réaction prolongés, conduisant à une proportion de produits secondaires intolérable à l'étape de déblocage (anomérisation et ouverture du cycle lactonique par transestérification). Une deuxième voie décrite utilise le même intermédiaire glycosylé, mais avec des formiates en lieu et place des acétates Dans le composé 1 obtenu R 2 = R 3 = CHO, R 1 = CO 2 Bn lM Kuhn, C Keller-Juslen, J Renz et A Von Wartburg, (Sandoz Ltd) CH-518927 (Cl CO 7 d), 15 dec 1971, 2845/68, 27 Fev 1968 l. Cette méthode présente également l'inconvénient de nécessiter un déblocage spécial du carbonate situé en 4 ' D'autre part, contrairement aux esters acétiques de la premiere voie, ces esters formiques sont si labiles qu'ils ne permettent pas une conservation des intermédiaires glycosylés, ce qui est un inconvénient lors de la mise en oeuvre du procédé à l'échelle industrielle. Une troisème voie, décrite plus récemment lJP 58,219,196 ( 83,219,196; JP 58 225 096 ( 83,225,096); EP 111,058; JP 101,766; EP 196,618; JP 61,122,294 ( 86,122,294); JP 61,103,883 ( 86,103,883)l utilise des composés du type de 1, mais comportant des o-haloacétates pour protéger les hydroxyles en 2 et 3 de la partie glycosylée et des B-haloalcoxycarbonates pour protéger l'hydroxyle en 4 ' de l'aglycone, soit: R 1 = C Xm Hn CH 20 CO-, R 2 = R 3 = C Xm Hn CO-, avec m + N = 3 et X = F, Cl, Br, I) ou bien encore des - haloacétates pour protéger les trois sites, soit: R 1 = R 2 = R 3 = C Xm Hn CO-, avec m + N = 3 et X = F, Cl, Br, I Cette méthode présente l'inconvénient lors de la déprotection par hydrogénolyse, d'utiliser des intermé- diaires glycosylés comportant une différence de réactivité trop faible en 2 et 3 par rapport au groupement protecteur benzy- loxycarbonyle de l'hydroxyle anomérique, en position 1 D'autre part, la présence d'esters d'acides organiques forts protégeant l'hydroxyle adjaçant à l'hydroxyle hémiacétalique, conduit, en raison de l'effet anomérique, à une isomérisation plus diffi- cile à contrôler La mauvaise stabilité en résultant ne permet pas, en outre, un stockage prolongé des intermédiaires glycosy- lés sous la forme anomérique souhaitée (béta), ce qui est un inconvénient majeur en vue de l'utilisation thérapeutique du produit final De plus, le contrôle analytique de la pureté anomérique des intermédiaires glycosylés 2, dans lesquels R 2 = R 3 = C Xm Hn CO-, C Xm Hn CH 2 OCO avec m + N = 3, X = F, Cl, Br, I, est plus difficile à mettre en oeuvre, car ces intermé- diaires ne comportent pas de chromophore absorbant en lumière ultraviolette Par ailleurs, ce procédé présente l'inconvénient de nécessiter des conditions sophistiquées pour le blocage sélectif de l'hydroxyle phénolique de l'aglycone (basse température), en raison de la forte réactivité des réactants acylants utilisés vis à vis des deux types de sites Enfin, la plupart des groupements décrits sont très instables (iodoacétate, bromoacétate, trifluoroacétate)et ne permettent pas d'isoler les intermédiaires. Le but de la présente invention est de supprimer ces inconvénients, c'està-dire de minimiser la formation de produits indésirables lors de la déprotection du composé i 1 pour obtenir le composé 1,, d'accroître la stabilité et la pureté des intermédiaires glycosylés 2, de faciliter le contrôle analytique de la pureté des intermédiaires, et de permettre la déprotection du composé 1 en une seule étape. Ce but est atteint par un procédé de préparation des composés 1 mettant en oeuvre des réactifs particuliers pour protéger les hydroxyles en position 2 et 3 des intermédiaires glycosylés 2 d'une part, l'hydroxyle en position 4 ' de l'aglycone 3 d'autre part. La présente invention a pour objet un procédé de pré- paration de tris acétyl-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4 ",6 " B-D- glucopyranosides de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 1, et les composés 1 obtenus. L'invention a également pour objet les intermédiaires glycosylés 2 et les aglycones 3 obtenus comme intermédiaires de synthèse lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Enfin, l'invention a pour objet l'application des composés 1 à la préparation d'éthylidène glucoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine. Selon l'invention, le procédé de préparation de composés répondant à la formule 1 Me A H R 30, O dans laquelle R 1, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent des radicaux acyles dans lesquels le carbone enoç de la fonction carbonyle porte au moins un hétéroatome choisi parmi O et S, est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: 1) préparation d'un dérivé glycosylé répondant à la formule 2, H Me" O OH R 30 OR 2 dans laquelle R 2 et R 3 ont la signification donnée ci-dessus, par réaction d'au moins un chlorure d'acide R 2 C 1 et/ou R 3 Cl dans lesquels le carbone en ç de la fonction carbonyle porte au moins un hétéroatome choisi parmi O et S avec un dérivé glycosyle répondant à la formule 2 ', Me O HO 2 ' suivie d'une hydrogénolyse catalysée par du charbon palladié. 2) préparation d'une aglycone répondant à la formule 3, OH OR 1 dans laquelle R 1 a la signification donnée ci-dessus, par réac- tion de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 ' OH O étapes 1 et 2 peuvent être identiques ou différents De préfé- rence, l'acylation du composé 2 ' est effectuée par un chlorure d'acide unique, c'est-à-dire R 2 = R 3. Parmi les radicaux acyles R 1, R 2 ou R 3 appropriés, on peut citer ceux qui répondent aux formules 4 a à 4 h suivantes ( 4 a) ( 4 b) ( 4 c) ( 4 d) R 5 RS R 5 I II RSO B O Z-CHO Z-C O I I 1 I Il I I I l I II II R 4-A-C-C R 4-A C-C A C C A -C C I i R 6 R 6 R 6 R 8 b Q-C Z B O O / B /B B I I Il R 7-C I O C \ O A-C-C A C-C IA ^ ^ C I " A 16 R 6 R 6 R 6 ( 4 e) ( 4 f) ( 4 g) ( 4 h) dans lesquelles A et B, identiques ou différents, représentent chacun un hétéroatome divalent d'oxygène et/ou de soufre, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, identiques ou différents, représentent chacun, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, saturé, monoinsaturé ou polyinsa- turé, linéaire ou ramifié, soit un radical alkyle choisi parmi les motifs suivants: Ar-(CH 2)n (o N est un nombre entier égal à 1 ou 2, et Ar est un benzène, un naphtalène ou un anthracène), Ar 2 CH (o Ar est un benzène ou un naphtalène), soit un noyau aromatique choisi parmi les motifs répondant aux formules 5 a à 5 c suivantes ( 5 a) ( 5 b) ( 5 c) o 2 représente un ensemble de 1 à 4 substituants identiques ou différents choisis parmi les motifs ou atomes suivants: O Me, O Et, F, Cl, Br, I, NO 2. Z et Q identiques ou différents, représentent chacun un motif divalent choisi parmi -(CH 2)n-, -CH(CH 3)-CH 2-, -CH 2-CH(CH 3)-, -CH(CH 3)-CH(CH 3)-, -CH(C 2 H 5)-CH 2-, -CH 2-CH(C 2 H 5)-, -CH=CH-, -CH=C(CH 3)-, -C(CH 3)=CH-, -CH=CH-(CH 2)m, -CH=CH-CH=CH-, N étant un nombre entier allant de 1 à 4 inclus et m un nombre entier égal à 1 ou 2, un radical 1,2-phénylène, 2,3-naphtylène, 2,3-anthrylène, un motif tétra- valent répondant à la formule suivante: =C(R 9)-CR 10 =C Rll-CR 12 =, o R 9, Ror 0, Rll et R 12 sont des radi- caux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou des hétéroa- tomes d'oxygène, de soufre, d'halogènes (F, Cl, Br, I), ou d'azote. Ces radicaux acyles comprennent notamment les alcoxyacétyles R 4-OCH 2-C= 0, par exemple ceux pour lesquels R 4 est un méthyle, un éthyle, un benzyle ou un menthyle. Les radicaux acyles comprennent également les aryloxyacétyles R 4-OCH 2C= 0, par exemple ceux pour lesquels R 4 est un noyau phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle, ces noyaux portant éventuellement de 1 à 4 substituants choisis parmi O Me, O Et, F, C 1, Br, I, NO 2. Parmi les radicaux acyles sont également inclus les thioalcoyl- acétyles R 4-SCH 2-C= 0, pour lesquels R 4 peut être notamment un méthyle ou un benzyle. D'autres radicaux acyles sont les thiorarylacétyles R 4-S-CH 2-C= 0, dans lesquels R 4 peut être notamment un phényle, un naphtyle, un anthryle ou un phénanthryle. Un autre groupe de radicaux acyles appropriés comprend les arylènes dioxy2,2 acétyles Z / D CH-C= O dans lesquels Z , O/ 0, d représente par exemple un radical 1,2-phénylène, un radical 2,3-naphtylène, un radical 2,3-anthrylène. Un autre groupe de radicaux acyles appropriés comprend les radicaux 2-furoyle ou 2-thénoyle. Pour la première étape du procédé selon l'invention, on fait réagir le composé 2 ' avec le chlorure d'acide approprié dans un solvant haloalkylé et l'on obtient un composé intermédiaire répondant à la formule 6, H Me comprise entre -10 C et O OC, dans un solvant cétonique. Le solvant haloalkylé peut être choisi parmi le dichloro- méthane, le dichloroéthane et le chloroforme. Le solvant cétonique peut être choisi parmi l'acétone, la méthyl-éthylcétone ou la méthyl-iso-butyl cétone. Le composé intermédiaire obtenu peut être isolé et purifié avant hydrogénolyse Il peut également être utilisé à l'état brut pour l'hydrogénolyse. 1 i Le produit obtenu après hydrogénolyse est un dérivé glycosylé répondant à la formule 2 dans laquelle les radicaux R 2 et R 3 ont la signification donnée précédemment. Pour la deuxième étape du procédé selon l'invention, on fait réagir la déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 ' avec un chlo- rure d'acide tel que défini précédemment La réaction est effectuée en milieu neutre Le chlorure d'acide est ajouté suffisamment lentement pour être constamment en défaut de concentration par rapport au composé 3 ', de manière à limiter la réaction du chlorure d'acide avec l'hydroxyle en position 4 sur le composés 3 ' Le déroulement de la réaction est suivi par contrôle de la température du milieu réactionnel et par chroma- tographie sur couches minces. Les aglycones 3 obtenues présentent un excellent pouvoir cris- tallogène, ce qui rend leur purification aisée. Ils répondent à la formule 3 dans laquelle R 1 a la significa- tion donnée précédemment. Pour la troisième étape du procédé selon l'invention, la température de réaction est maintenue entre -25 C et -20 *C, pour limiter la formation de l'anomère O C indésirable. L'hydrocarbure chloré est avantageusement choisi parmi le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Les composés 1 ainsi obtenus sont utiles pour la prépa- ration de l'éthylidène-4 ",6 " B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 1 '. Le procédé de préparation de 1 ' consiste à effectuer une trans- estérification du composé 1 par un alcool à bas point d'ébullition, en présence d'un catalyseur de transestérifica- tion La réaction est effectuée dans un co-solvant -du composé _ et dudit alcool-, par exemple le tétrahydrofuranne Un alcool approprié est le méthanol Le mélange réactionnel est porté au reflux du solvant pendant une durée comprise entre 1 et 2 heures. Les groupements retirés du composé 1 forment, avec l'alcool utilisé, un ester qui est séparé avec les autres impuretés mineures, au cours de l'opération finale de purification par chromatographie. La présente invention est expliquée plus en détails par les exemples ci-après, donnés à titre illustratif, mais non limitatif. Les exemples 1 à 20 illustrent la préparation de divers dérivés glycosylés répondant à la formule 2. EXEMPLE 1 Bis(phénoxy-2 acétyl J-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a. Dans un mélange de dichlorométhane sec ( 25 1) et de pyridine ( 1,41 1), on a introduit sous agitation du benzyloxycarbonyl-1 éthylidène-4,6 B-Dglucose ( 2,5 kg, soit 7,35 moles) et le milieu réactionnel a été refroidi à O C Du chlorure de phénoxy-2 acétyle ( 2,45 1, soit 17,64 moles) a été additionné et la réaction s'est poursuivie pendant lh 30 à 20 C Après contrôle par chromatographie en couche mince, de l'eau a été ajoutée, et la phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur Mg SO 4, puis évaporée sous pression réduite On a incorporé l'huile obtenue à du méthanol chaud ( 7 1) et on a obtenu 2,7 kg de l'intermédiaire benzyloxy- carbonyl-1 (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 6 a (Rdt= 60 %) Un échantillon a été recristallisé Son analyse structurale a donné les résultats suivants: PF= 128-130 C; lOlD 22 =-18 (c=l; CH C 13); IR (Nujol)(vjmax); 1769 (C=O), 1600, 1377 et 1198; RMN 1 H 400 M Hz (CD C 13) ( & ppm): 7,34 ( 5 H, m, H arom); 7,21 ( 5 H, m, H arom); 6,92 ( 2 H, m, H arom); 6,84 et 6,80 ( 4 H, 2 d, J= 7,9 Hz, H arom); 5,63 ( 1 H, d, J 111,,_ 2,,11 = 8,1 Hz, H-11 l"(ax); 5,35 ( 1 H, t, J 311-211,411 = 9 Hz, H-3 "); 5,18 ( 1 H, H- 3 "); 5,17 et 5,14 ( 2 H, 2 d, JAB= 12,0 Hz, CH 2-OCO); 4,64 ( 1 H, q, J 71,-81,= 5,0 Hz, H-7 "); 4,59 et 4,54 ( 2 H, 2 d, JAB= 16,5 Hz, CH 2-O); 4,52 et 4,46 ( 2 H, 2 d, JAB= 16,5 Hz, CH 2-O); 4,22 ( 1 H, m, H-6 "(A; 3, 52 ( 3 H m, H-6 "(B), H-4 " et H-5 ") et 1,30 ( 3 H, d, J 8,,-7,,= 5 Hz, H-8 "). Dans de l'acétone sèche ( 9,5 1), on a introduit du charbon palladié à 10 % ( 125 g) et le benzyloxycarbonyl-1 (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4, 6 B-D-glucose brut ( 1,73 kg, soit 2,85 moles), ci-dessus Le mélange a été violemment agité et refroidi à -5 C Après dissolution, de l'hydrogène a été absorbé à pression atmosphérique, pendant lh Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, puis évaporé sous pression réduite à 30- 35 C Le bis(phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a a été obtenu sous forme d'une huile incolore, conservée a -15 C Le rendement est de 48 %. Un échantillon a été recristallisé, son étude analytique a donné les résultats suivants: PF = 66-70 C; lglD 22 = -1 (c = 1, CHC 13); IR (CHC 13)(U max): 1776 (C=O), 1609 et 1497 cm 1. EXEMPLE 2 Bis(naphtoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 b. On a repris le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de naphtoxy-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 8 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 b Cet intermédiaire 6 b a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 b sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 29 % Le produit 2 b a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 3 Bisl(méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 c. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 3 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 c Cet intermédiaire 6 c a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 c sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 49 % Le produit 2 c a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 4 Bisl(méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 d. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de 3réaction de 4 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 d Cet intermédiaire 6 d a été directement hydrogénolyse a l'état brut pour donner le produit 2 d sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 37 % Le produit 2 d a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 5 Bisl(nitro-2 phénoxy)-2 acétyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 e. - On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (nitro-2 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 8 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 e Cet intermédiaire 6 e a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 e sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 38 % Le produit 2 e a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 6 Bisl(nitro-4 phénoxy)-2 acétyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 f. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (nitro-4 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 8 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 f Cet intermédiaire 6 f a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 f sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 40 % Le produit 2 f a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 7 Bisl(chloro-4 phénoxy)-2 acétyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 q- On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (chloro-4 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 8 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 g Cet inter- médiaire 6 g a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 g sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 31 % Le produit 2 g a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 8 Bisl(dichloro-2,4 phénoxy)-2 acétyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 h. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 8 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 h Cet intermédiaire 6 h a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 h sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 46 % Le produit 2 h a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 9 Bisl(trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 i. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 10 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 i Cet intermédiaire 6 i a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 i sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 18 % Le produit 2 i a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 10 Bisl(trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 j. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 11 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 i Cet intermédiaire 6 j a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 j sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 26 % Le produit 2 j a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 11 Bisl(fluoro-2 phénoxy)-2 acetyll-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 k. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (fluoro-2 phénoxy)-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 5 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 k Cet inter- médiaire 6 k a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 k sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 32 % Le produit 2 k a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 12 Bis(méthoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 21. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de méthoxy-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 5 h, pour obtenir l'intermédiaire 61 Cet intermédiaire 61 a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 21 sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 41 % Le produit 21 a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 13 Bis(éthoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 m. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure d'êthoxy-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 7 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 m Cet intermédiaire 6 m a été directe- ment hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 m sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 35 % Le produit 2 m a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 14 Bis(benzoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 n. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de benzoxy-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 8 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 n Cet intermédiaire 6 N a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 N sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 37 % Le produit 2 N a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 15 Bis(menthoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 20. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de menthoxy-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 16 h, pour obtenir l'intermédiaire 60 Cet intermédiaire 60 a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit o 20 sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 24 % Le produit 20 a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 16 Bis(phénylidèndioxy-2,2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de phénylidèndioxy-2,2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 6 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 p Cet intermédiaire 6 p a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 p sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 15 % Le produit 2 p a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 17 Bis(naphtylidèndioxy-2,2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de naphtylidèndioxy-2,2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy- 2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 9 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 g Cet inter- médiaire 6 q a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit g 2 q sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 21 % Le produit 2 a été conservé tel quel à -150 C. EXEMPLE 18 Bis(benzylthio-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 r. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de benzylthio-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 10 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 r Cet intermédiaire 6 r a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 r sous forme d'une résine jaune pâle, avec un rendement global de 34 % Le produit 2 r a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 19 Bis(phénylthio-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 s. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de phénylthio-2 acétyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 10 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 s Cet intermédiaire 6 S a été directement hydrogénolysé à l'état brut pour donner le produit 2 S sous forme d'une huile jaune, avec un rendement global de 37 % Le produit 2 S a été conservé tel quel à -15 C. EXEMPLE 20 Difuroyl-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 t. On reprend le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de furoyle, en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et pendant un temps de réaction de 4 h, pour obtenir l'intermédiaire 6 t Cet intermédiaire 6 t a été directement hydrogénolysé à l'état brut pourdonner le produit 2 t sous forme d'une huile incolore, avec un rendement global de 41 % Le produit 2 t a été conservé tel quel à -15 C. Les exemples 21 à 40 illustrent la préparation d'aglycones répondant à la formule 3. EXEMPLE 21 (Phénoxy-2 acétyl)4, déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a. A un mélange de dichlorométhane sec ( 17 1) et de pyridine anhydre ( 657 ml, soit 1,3 éq), on ajoute de la déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine ( 2,5 kg, soit 6,25 moles) Le milieu réactionnel a été refroidi à O C, puis on a additionné du chlorure de phénoxy-2 acétyle ( 1122 ml, soit 1,3 éq) et la réaction s'est poursuivie à 20 C pendant 2 h Après contrôle par chromatographie en couche mince, le milieu a été lavé à la saumure La phase organique a été séchée sur Mg SO 4 puis concentrée sous pression réduite L'huile obtenue a été cristallisée dans l'acétate d'éthyle On a obtenu 3 kg d'un produit cristallin (Rdt= 90 %) L'analyse structurale a donné les résultats suivants: PF= 110-112 C; lElD 22 =-48 (c=l; CHC 13) ; IR (Nujol) ( \rmax): 3550 (OH), 1770 (C=O), 1603, 1383 et 1338; RMN 1 H 90 M Hz (CDC 13) ( 6 ppm): 6,95 à 7,55 ( 5 H, 2 m, H arom); 6,89 ( 1 H, s, H-5); 6,53 ( 1 H, s, H-8); 6,39 ( 2 H, s, H-2 ', 6 '); ,99 ( 2 H, s, O- CH 2-O); 4,95 ( 2 H, s, H benzylique); 4,82 ( 1 H, d, J 4 _ 3 = 4 Hz, H-4) ; 4,64 ( 1 H, d, J 1 _ 2 = 5 Hz, H-1); 4,33 ( 2 H,m, H-ll); 3,7 ( 6 H, s, OCH 3); 3,29 ( 1 H, dd, J 2-1)= 5 Hz, J 2-3 = 14,5 Hz, H- 2) et 3,76 ( 2 H, m, H-3, OH). *EXEMPLE 22 (Naphtoxy-2 acétyl)4 ' déméthyl-4, épipodophyllotoxine 3 b. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de naphtoxy-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de h 30, l'on a obtenu le produit 3 b sous forme d'une poudre jaune pâle amorphe (Rdt= 38 %). EXEMPLE 23 l(Méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyll-4 ' déméthyl-4 ' épipodo- phyllotoxine 3 c. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réac- tion de 4 h 30, l'on a obtenu le produit 3 c sous forme d'un verre translucide (Rdt= 80 %). EXEMPLE 24 l(Méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyll-4 ' déméthyl-4 ' épipodo- phyllotoxine 3 d. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réac- tion de 5 h, l'on a obtenu le produit 3 d sous forme d'une poudre blanche (Rdt= 82 %). EXEMPLE 25 l(Nitro-2 phénoxy)-2 acétyll-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 e. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (nitro-2 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 2 h, l'on a obtenu le produit 3 e sous forme d'une résine brun clair (Rdt= 79 %). EXEMPLE 26 l(Nitro-4 phénoxy)-2 acétyll-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 f. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (nitro-4 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 2 h 30, l'on a obtenu le produit 3 f sous forme d'une poudre jaune foncée amorphe (Rdt= 73 %). EXEMPLE 27 l(Chloro-4 phénoxy)-2 acétyll-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllo- toxine 3 g En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (chloro-4 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 3 h 30, l'on a obtenu le produit 3 g sous forme d'un verre jaune pâle (Rdt= 77 %). EXEMPLE 28 l(Dichloro-2,4 phénoxy)-2 acétyll-4, déméthyl-4, épipodophyllo- toxine 3 h. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (dichloro-2,4 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 5 h, l'on a obtenu le produit 3 h sous forme d'une poudre jaune (Rdt= 67 %). EXEMPLE 29 l(Trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyll-4 ' déméthyl-4 ' épipodo- phyllotoxine 3 i. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 8 h, l'on a obtenu le produit 3 i sous forme d'une poudre blanche (Rdt= 85 %). EXEMPLE 30 l(Trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyll-4, déméthyl-4 ' épipodo- phyllotoxine 3 j. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 10 h, l'on a obtenu le produit 3 j sous forme d'une poudre blanche amorphe (Rdt= 81 %). EXEMPLE 31 l(Fluoro-2 phénoxy)-2 acétyll-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllo- toxine 3 k. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de (fluoro-2 phénoxy)-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de lh 30, l'on a obtenu le produit 3 k sous forme d'une poudre blanche amorphe (Rdt= 63 %). EXEMPLE 32 (Méthoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 31. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de méthoxy-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 2 h, l'on a obtenu le produit 31 sous forme d'un composé cristallisant spontanément à l'isolement (Rdt= 84 %); PF= 200- 203 o C; lMlD 22 =-59 o (c=l, CHC 13); IR (Nujol)(\ max): 3527 (OH), 1769 (C=O), 1600, 1484 et 1132. EXEMPLE 33 (Ethoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 m. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure d'éthoxy-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 2 h, l'on a obtenu le produit 3 m sous forme d'une poudre blanche (Rdt= 74 %). EXEMPLE 34 (Benzoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 n. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de benzoxy-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 4 h, l'on a obtenu le produit 3 N sous forme de microcristaux blancs, (Rdt= 82 %); PF= 209-211 o C; lolD 22 =-48 (c=l, CHC 13); IR (Nujol) (\rmax): 3550 (OH), 1769 (C=O), 1600, 1484 et 1132. EXEMPLE 35 (Menthoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 o. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de menthoxy-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 16 h, il'on a obtenu le produit 3 o sous forme d'une poudre blanche (Rdt= 33 %). EXEMPLE 36 (Phénylidènedioxy-2,2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllo- toxine 3 p. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de phénylidènedioxy-2,2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 4 h, l'on a obtenu le produit 3 o sous forme d'une poudre jaune, amorphe (Rdt= 36 %). EXEMPLE 37 (Naphtylidènedioxy-2,2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllo- toxine 3 q. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de naphtylidènedioxy-2,2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 4 h, l'on a obtenu le produit g 3 q sous forme d'une poudre jaune, amorphe (Rdt= 30 %). EXEMPLE 38 (Benzylthio-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4, épipodophyllotoxine 3 r. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de benzylthio-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy2 acétyle, et un temps de réaction de 4 h, l'on a obtenu le produit 3 r sous forme d'une poudre blanche amorphe (Rdt= 69 %). EXEMPLE 39 (Phénylthio-2 acetyl)-4, déméthyl-4, épipodophyllotoxine 3 s. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de phénylthio-2 acétyle en lieu et place du chlorure de phénoxy2 acétyle, et un temps de réaction de 4 h 30, l'on a obtenu le produit 3 S sous forme d'une poudre blanche amorphe (Rdt= 77 %). EXEMPLE 40 (Furoyl-4 ' déméthyl-4, épipodophyllotoxine 3 t. En suivant le mode opératoire de l'exemple 21, mais en utilisant du chlorure de furoyle en lieu et place du chlorure de phénoxy-2 acétyle, et un temps de réaction de 2 h, l'on a obtenu le produit 3 t sous forme d'une poudre blanche amorphe (Rdt= 83 %). Les exemples 41 à 60 illustrent la préparation de composés 1 l, par réaction d'un dérivé glycosylé 2 et d'une aglycone 3. EXEMPLE 41 Tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4 ",,6 " 1 B-D-glucopyra- noside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la. On a introduit dans du dichlorométhane sec ( 18 1), la (phénoxy- 2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine ( 3 kg, soit 5,62 moles) 3 a issue de l'exemple 21 et le bis (phénoxy-2 acétyl)- 2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a ( 3,2 kg, soit 6,74 moles ou 1,2 éq), issu de l'exemple 1 Quand la température a été stabilisée à -18 C, on a additionné lentement du trifluorure de bore ( 1,73 1, soit 14,05 moles, soit 2,5 éq) La réaction s'est poursuivie à -18 C pendant 2 h, puis après contrôle par chromatographie en couche mince, on a ajouté de la pyridine ( 910 ml, soit 2 éq) La solution a été lavée à l'eau, puis séchée sur Mg SO 4 et concentrée sous pression réduite Le produit brut a été filtré sur gel de silice l 70-200 p; Me OH ( 2 %)/CH 2 C 12 l et l'on a obtenu, après évaporation, 4,73 kg d'une poudre blanche, amorphe Un échantillon a été recristallisé en vue d'une étude analytique Les résultats sont les suivants: Formule brute: C 53 H 50019 Masse molaire: 990 Rendement: 85 % PF: 132-134 C l lD 22 = -67 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 42 Tris(naphtoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4, éthylidène-4 ",66 " B-D-glucopy- ranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lb. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis (naphtoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 b et de la (naphtoxy-2 acetyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 b, issus des exemples 2 et 22, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 65 H 56019 Masse molaire: 1140 Rendement: 58 % PF: 136-139 C lK.lD 22 = -60 (c=l; CH C 13) EXEMPLE 43 Trisl(méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4, éthylidène-4,,,6 " B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lc. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène- 4,6 B-D-glucose 2 c et de la l(méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyl)l-4 ' déméthyl4 ' épipodophyllotoxine 3 c, issus des exemples 3 et 23, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 56 H 56022 Masse molaire: 1080 Rendement: 75 % PF: 113-115 C lo lD 22 = -52 (c= 1; CH C 13) EXEMPLE 44 Trisl(méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4, éthylidène-4 ",6 " B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine ld. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène- 4,6 B-D-glucose 2 d et de la l(méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyl)l-4 ' déméthyl4 ' épipodophyllotoxine 3 d, issus des exemples 4 et 24, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acetyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 56 H 56022 Masse molaire: 1080 Rendement: 73 % PF: 107-109 C ll 22 =-61 (c= 1; CHC 13) EXEMPLE 45 Trisl(nitro-2 phénoxy)-2 acetyl)l-2 ",,3 ",,4, éthylidène-4 ",6,, B- D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine le. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(nitro-2 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène- 4,6 B-D-glucose 2 e et de la l(nitro-2 phénoxy)-2 acétyl)l-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 e, issus des exemples 5 et 25, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 47025 N 3 Masse molaire: 1125 Rendement: 79 % PF: 135-137 C lClD 22 = -53 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 46 Trisl(nitro-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2,',3,,4, éthylidène-4,,6, B- D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine lf. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(nitro-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène- 4,6 B-D-glucose 2 f et de la l(nitro-4 phénoxy)-2 acétyl)l-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 f, issus des exemples 6 et 26, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 47025 N 3 Masse molaire: 1125 Rendement: 82 % PF: 143-145 C l lD 22 = -72 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 47 Trisl(chloro-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4, éthylidene-4 ",6 " B- D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lg. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(chloro-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène- 4,6 B-D-glucose g 2 q et de la l(chloro-4 phénoxy)-2 acétyl)l-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 g, issus des exemples 7 et 27, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 47019 C 13 Masse molaire: 1093,5 Rendement: 79 % PF: 120-123 C l" lD 22 = -63 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 48 Trisl(dichloro-2,4 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4 ' éthylidène- 4,',6 " B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine h On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(dichloro-2,4 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 h et de la l(dichloro-2,4 phénoxy)- 2 acétyl)l-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 h, issus des exemples 8 et 28, respectivement, en lieu et place du (phénoxy- 2 acétyl)-2,3 éthylidene-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy- 2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 44019 C 16 Masse molaire: 1197 Rendement: 85 % PF: 115-117 C D 22 = -51 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 49 3 Trisl(trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4, éthylidène- 4 ",6 " B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine li. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 i et de la l(trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyl)l-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 i, issus des exemples 9 et 29, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 41019 C 19 Masse molaire: 1300,5 Rendement: 75 % PF: 126-128 C l lD 22 = -43 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 50 Trisl(trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acetyl)l-2 ",3 ",4, éthylidène- 4 " 1,6 " B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine l - On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 j et de la l(trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyl)l-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 _, issus des exemples 10 et 30, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 41019 C 19 Masse molaire: 1300,5 Rendement: 80 % PF: 120-122 C lOC ID 22 = -10 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 51 Trisl(fluoro-2 phénoxy)-2 acétyl)l-2,,3,',4, éthylidène-4 ",6 " 3- D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lk. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bisl(fluoro-2 phénoxy)-2 acétyl)l-2,3 éthylidène- 4,6 B-D-glucose 2 k et de la l(fluoro-2 phénoxy)-2 acétyl)l-4 ' déméthyl4 ' épipodophyllotoxine 3 k, issus des exemples 11 et 31, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 47019 F 3 Masse molaire: 1140 Rendement: 57 % PF: amorphe lO lD 22 = -58 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 52 Tris(méthoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4 ",6 " B-D-gluco- pyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 11. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis(méthoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 21 et de la (méthoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 31, issus des exemples 12 et 32, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acetyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 38 H 44019 Masse molaire: 804 Rendement: 82 % PF: 158-160 llD 22 = -67 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 53 Tris(éthoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4 ",6 " B-D-gluco- pyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine lm. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis(éthoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 m et de l'(éthoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodo- phyllotoxine 3 m, issus des exemples 13 et 33, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 41 H 50019 Masse molaire: 846 Rendement: 71 % PF: 195-198 l lD 22 = -64 (c= 1; CHC 13) EXEMPLE 54 Tris(benzoxy-2 acetyl)-2 ",3,,,4, éthylidène-4 ",6 " B-D-gluco- pyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine ln. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis(benzoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 N et de la (benzoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 n, issus des exemples 14 et 34, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 56 H 56019 Masse molaire: 1032 Rendement: 85 % PF: amorphe lOlD 22 = -46 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 55 Tris(menthoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4, éthylidène-4 ",6 " 3-D-gluco- pyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lo. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis(menthoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 o et de la (menthoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 30, issus des exemples 15 et 35, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 65 H 92019 Masse molaire: 1300,5 Rendement:68 % PF: amorphe lOlD 22 = -97 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 56 Tris(phénylidendioxy-2,2 acetyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4 ",6 " B-D- glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine 1 E. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis(phénylidendioxy2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 p et de la (phénylidendioxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl- 4 ' épipodophyllotoxine 3 p, issus des exemples 16 et 36, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 44022 Masse molaire: 1032 Rendement:58 % PF: amorphe l lD 22 = -35 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 57 Tris(naphtylidendioxy-2,2 acétyl)-2 ",3,,4, éthylidène-4,,,6, B- D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lq. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis(naphtylidendioxy-2,2 acétyl)-2,3 éthylidène- 4,6 B-D-glucose 2 g et de la (naphtylidendioxy-2,2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine lg, issus des exemples 17 et 37, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 65 H 50022 Masse molaire: 1182 Rendement:64 % PF: 157-159 lO lD 22 = -40 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 58 Tris(benzylthio-2 acétyl)-2 ",3 ",4, éthylidène-4 ",6 " B 13-D-gluco- pyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lr. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis(benzylthio-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 r et de la (benzylthio-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 r, issus des exemples 18 et 38, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 56 H 5601653 Masse molaire: 1080 Rendement:49 % PF: amorphe 2 l" lD 22 = -48 (c=l; CH C 13) EXEMPLE 59 Tris(phénylthio-2 acétyl)-2 ",,3 ",4, éthylidène-4 ",6 " B-D-gluco- pyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine ls. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du bis(phénylthio-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D- glucose 2 S et de la (phénylthio-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 s, issus des exemples 19 et 39, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 53 H 5001653 Masse molaire: 1038 Rendement:82 % PF: amorphe l 1 lD 22 = -60 (c=l; CHC 13) EXEMPLE 60 Trifuroyl-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4 ",6 " B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lt. On a repris le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du difuroyl-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 t et de la furoyl-4 ' déméthyl4 ' épipodophyllotoxine 3 t, issus des exemples 20 et 30, respectivement, en lieu et place du (phénoxy-2 acétyl)-2,3 éthylidène-4,6 B-D-glucose 2 a, et de la (phénoxy-2 acétyl)-4 ' déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 3 a, pour obtenir le produit cherché. Formule brute: C 44 H 38019 Masse molaire: 870 Rendement:89 % PF: 278-280 l" lD 22 = -15 (c=l; CHC 13) Les exemples suivants illustrent l'utilisation des compo- sés 1 pour préparer l'éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine 1 '. EXEMPLE 61 Préparation de 1 l à partir du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",,4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodo- *phyllotoxine la. On a mis en suspension du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4 ",6 " B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la issu de l'exemple 41 ( 2,2 kg, soit 2,22 moles) dans du méthanol ( 25 1), additionné de tétrahydrofuranne ( 2,5 1) On a ajouté de l'acétate de zinc ( 1,1 kg), puis le milieu réactionnel a été porté au reflux pendant 5 h Après contrôle par chromatographie en couche mince, la solution a été concentrée et le concentrat introduit dans du dichlorométhane ( 25 1) additionné d'un mélange à 6 % d'acide acétique dans le méthanol ( 3,5 1) La solution a été lavée à l'eau, séchée sur Mg SO 4, puis évaporée sous pression réduite, jusqu'à l'obtention d'une huile épaisse qui a été soumise telle quelle à la chroma- tographie sur gel de silice l 20-45 pm; Me OH ( 2 à 5 %)/CH 2 C 12 l. p I MO ( 2 à 5/021. M= 979 g; Rdt= 75 %; PF= 257-266 C (CH 2 C 12/Et 2 O; prismes maclés); lrlD 22 =-103 (c= 0,6; CH C 13). EXEMPLE 62 Préparation de 1 ' à partir du tris(naphtoxy-2 acetyl)-2 ",3 ",4, éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodo- phyllotoxine lb. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 " 11,4 'éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réac- tion a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 6 h Le composé obtenu est en tout point identique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 70 % en produit cristallisé. EXEMPLE 63 Préparation de 1 ' à partir du trisl(méthoxy-2 phénoxy)-2 acétyl)l-2,,3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4 ' épipodophyllotoxine lc. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 5 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 78 % en produit cristallisé. EXEMPLE 64 Préparation de 1 ' à partir du trisl(méthoxy-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4, épipodophyllotoxine l Id. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 5 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 85 % en produit cristallisé. EXEMPLE 65 Préparation de 1 ' à partir du trisl(nitro-2 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4, épipodophyllotoxine le. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 80 % en produit cristallisé. EXEMPLE 66 Préparation de 1, à partir du trisl(nitro-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",l,3 ',4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4, épipodophyllotoxine lf. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 " 11,4 ' éthylidène-4, 6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 87 % en produit cristallisé. EXEMPLE 67 Préparation de 1 i' à partir du trisl(chloro-4 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4 ' épipodophyllotoxine 1 g. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 82 % en produit cristallisé. EXEMPLE 68 Préparation de 1 ' à partir du trisl(dichloro-2,4 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",,3,4, éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4, épipodophyllotoxine 1 h. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 82 % en produit cristallisé. EXEMPLE 69 Préparation de 1, à partir du trisl(trichloro-2,4,5 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 " 11,4, éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4, épipodophyllotoxine Ii. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 " 11,4 éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 85 % en produit cristallisé. EXEMPLE 70 Préparation de 1 ' à partir du trisl(trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4, épipodophyllotoxine lij. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 82 % en produit cristallise. EXEMPLE 71 Préparation de 1 ' à partir du trisl(fluoro-2 phénoxy)-2 acétyl)l-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4, épipodophyllotoxine lk. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 91 % en produit cristallisé. Péaain EXEMPLE 72 Préparation de 1, à partir du tris (méthoxy-2 acétyl)21,,3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodo- phyllotoxine 11. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réac- tion a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point identique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 70 % en produit cristallisé. EXEMPLE 73 Préparation de 1 i' à partir du tris(éthoxy-2 acétyl)-2 ',3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodo- phyllotoxine lm. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réac- tion a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point identique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 61 % en produit cristallisé. EXEMPLE 74 Préparation de 1, à partir du tris(benzoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4, éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodo- phyllotoxine ln. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 6-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réac- tion a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point identique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 86 % en produit cristallisé. EXEMPLE 75 Préparation de 1, à partir du tris(menthoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodo- phyllotoxine lo. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réac- tion a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 4 h Le composé obtenu est en tout point identique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 15 % en produit cristallisé. EXEMPLE 76 Préparation de 1 ' à partir du tris(phénylidendioxy-2,2 acétyl)- 2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine lp. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 1 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 79 % en produit cristallisé. EXEMPLE 77 Préparation de 1 ' a partir du tris(naphtylidendioxy-2,2 acétyl)-2 ",3 ", 4 t éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de démé- thyl-4 ' épipodophyllotoxine lq. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 13-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 1 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 90 % en produit cristallisé. EXEMPLE 78 Préparation de 1 ' à partir du tris(benzylthiq-2 acétyl)- 2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lr. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 6 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 64 % en produit cristallisé. EXEMPLE 79 Préparation de 1 ' à partir du tris(phénylthio-2 acétyl)- 2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine ls. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche 39 2658824 mince au bout de 7 h Le composé obtenu est en tout point iden- tique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 55 % en produit cristallisé. EXEMPLE 80 Préparation de 1 ' à partir du trifuroyl-2 " 1,3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D-glucopyranoside de déméthyl-4, épipodophyllotoxine lt. On a repris le mode opératoire de l'exemple 61, mais en utilisant le triester cité en titre en lieu et place du tris(phénoxy-2 acétyl)-2 ",3 ",4 ' éthylidène-4,6 B-D- glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine la La réaction a été jugée complète par chromatographie en couche mince au bout de 24 h Le composé obtenu est en tout point identique, d'une part, à celui obtenu dans l'exemple 61, et d'autre part à un échantillon de référence, avec un rendement de 22 % en produit cristallisé. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de composés répondant à la formule 1 H SI O l dans laquelle R 1, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent des radicaux acyles dans lesquels le carbone en o de la fonction carbonyle porte au moins un hétéroatome choisi parmi O et S, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: 1) préparation d'un dérivé glycosylé répondant à la formule 2, H Me "O 02 R 30 OR 2 dans laquelle R 2 et R 3 ont la signification donnée ci-dessus, par réaction d'au moins un chlorure d'acide R 2 C 1 et/ou R 3 C 11 dans lequel le carbone en o de la fonction carbonyle porte au moins un hétéroatome choisi parmi O et S avec un dérivé glycosylé répondant à la formule 2 ' H Me HO o H 2 ' suivie d'une hydrogénolyse du composé intermédiaire 6 obtenu, catalysée par du charbon palladi. catalysée par du charbon palladi O. H Me -O( R 30 O -CO -CH 2- 2) préparation d'une aglycone répondant à la formule 3, OH OR 1 dans laquelle R 1 a la signification donnée ci-dessus, par réac- tion de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine avec un chlorure d'acide R 1 C 11 dans lequel le carbone en C de la fonction carbo- nyle porte au moins un hétéroatome choisi parmi O et S, la réaction étant effectuée en milieu neutre; l'ordre dans lequel les étapes 1) et 2) sont effectuées étant indifférent; 3) couplage d'un dérivé glycosylé 2 avec une aglycone 3 en présence d'un acide de Lewis en solution dans un hydrocarbure chloré. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les chlorures d'acide utilisés, identiques ou différents, sont choisis parmi les chlorures d'acides dont le radical acyle R 1, R 2 ou R 3 répond aux formules 4 a à 4 h suivantes: ( 4 a) ( 4 b) ( 4 c) ( 4 d) R 5 RS R 5 R 50 I I Rs O O ZBO Z CH O R 4-A-C-C R 4-A-C C A C C A C -C I I I R 6 Rq 6 R 6 R 8 C Q-C o Z-BC 0 C I Il I R 7-C I O B O A C -i -C \ \ 26 A-C-C SA-C C A-CC AC I I I /I 11 A R 6 R 6 R 6 ( 4 e) ( 4 f) ( 4 g) ( 4 h) dans lesquelles A et B, identiques ou différents, représentent chacun un hétéroatome divalent d'oxygène et/ou de soufre, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, identiques ou différents, représentent chacun, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, saturé, monoinsaturé ou polyinsa- turé, linéaire ou ramifié, soit un radical alkyle choisi parmi les motifs suivants: Ar-(CH 2)n (o N est un nombre entier égal à 1 ou 2, et Ar est un benzène, un naphtalène ou un anthracène), Ar 2 CH (o Ar est un benzène ou un naphtalène), soit un noyau aromatique choisi parmi les motifs répondant aux formules 5 a et 5 c suivantes ( 5 a) ( 5 b) ( 5 c) o Z représente un ensemble de 1 à 4 substituants identiques ou différents choisis indépendamment parmi les motifs ou atomes suivants: O Me, O Et, F, Cl, Br, I, NO 2. Z et Q identiques ou différents, représentent chacun un motif divalent choisi parmi (CH 2)n-, -CH(CH 3)-CH 2-, -CH 2-CH(CH 3)-, -CH(CH 3)-CH(CH 3)-, -CH(C 2 H 5)-CH 2-,' -CH 2-CH(C 2 H 5)-, -CH=CH-, -CH=C(CH 3)-, *-C(CH 3)=CH-, -CH=CH-(CH 2)m, -CH=CH-CH=CH-, N étant un nombre entier allant de 1 à 4 inclus et m un nombre entier égal à 1 ou 2, un radical 201,2-phénylène, 2,3-naphtylène, 2,3-anthrylène, un motif tétra- valent répondant à la formule suivante: =C(R 9)-CR 10 =C Rll-CR 12 =, o R 9, R 10, R 11 et R 12 sont des radi- caux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou des hétéroa- tomes d'oxygène, de soufre, d'halogènes (F, Cl, Br, I), ou d'azote. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'un au moins des radicaux acyles est un radical aryloxyacétyle R 4-O-CH 2-C= 0, R 4 étant choisi parmi les noyaux phénoxy, naphtoxy, anthroxy et phénanthroxy, portant éventuellement de 1 à 4 substituants choisis parmi O Me, O Et, F, Cl, Br, I, NO 2. 4 Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caracté- risé en ce que l'un au moins des radicaux acyles est choisi parmi les radicaux alcoxyacétyles R 4-OCH 2-C= 0, R 4 étant choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, benzyle ou menthyle. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'un au moins des radicaux acyles est choisi parmi les radicaux arylidènedioxyantyle Z -0 CH-C=O, Z représentant un phénylène, un naphtylène, un anthrylène ou un phénanthrylène. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à , caractérisé en ce que l'un au moins des radicaux acyles est choisi parmi les radicaux alcoylthioacétyles R 4-S-CH 2-C= 0, R 4 étant choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, benzyle. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'un au moins des radicaux acyles est choisi parmi les radicaux arylthioacétyle R 4-S-CH 2-C= 0, R 4 étant choisi parmi les radicaux phényle, naphtyle, anthracé- nyle. 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'un au moins des radicaux acyles est choisi parmi les radicaux 2-furoyle ou 2-thénoyle. 9 Tris acétyl-211,3 ",4 '-B-D glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine obtenue par un procédé selon l'une quel- conque des revendications 1 à 8. Tris acétyl-2 ",3 ",4 '-B-D glucopyranoside de déméthyl- 204 ' épipodophyllotoxine répondant à la formule 1, dans laquelle R 1, R 2 et R 3 identiques ou différents représentent un radical acyle ayant au moins un hétéroatome choisi parmi O et S sur le carbone en" de la fonction carbonyle. 11 Tris acétyl-2 ",3 ",4 '-B-D glucopyranoside de déméthyl- 54 ' épipodophyllotoxine répondant à la formule 1, dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont la signification donnée dans les revendica- tions 2 à 9. 12 Utilisation d'un composé 1 selon l'une des revendica- tions 9, 10 ou 11, pour la préparation de B-D-glucopyranoside de déméthyl-4 ' épipodophyllotoxine répondant à la formule 1 '. 13 Dérivé glycosylé répondant à la formule 2, caractérisé en ce que R 2 et R 3, identiques ou différents, sont des radicaux acyles ayant la signification donnée dans les revendications 1 à 9. 14 Composé répondant à la formule 3, caractérisé en ce que le radical R 1 est un radical acyle ayant la signification donnée dans les revendications 1 à 9.