FR 2655543 A1 19910614 FR 8916339 A 19891211 La présente invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques présentant une activité anti- allergique quand elles sont administrées localement, plus particulièrement par contact avec la peau et les muqueuses. Les préparations selon l'invention sont à base d'un principe actif connu Il s'agit de l'acide N-acétyl- aspartyl-glutamique, dont la préparation est connue et décrite notamment dans le brevet français 2 257 270. L'acide N-acétyl-alpha-aspartyl-glutamique et l'acide N- acétyl-bêta-aspartyl-glutamique peuvent être obtenus et utilisés séparément, mais le plus souvent les préparations selon l'invention contiennent un mélange des formes alpha et bêta Par ailleurs le principe actif peut être sous la forme de l'acide lui-même ou sous la forme de ses sels biologiquement compatibles connus de l'art antérieur. Le brevet français cité ci-dessus avait fait connaître les propriétés pharmacologiques de l'acide N- acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl-glutamique dans le traitement de la fatigue cérébrale, des états de chocs et des états asthéniques Le médicament était alors administré par voie générale, orale ou parentérale. Toutefois l'activité anti-allergique de l'acide N- acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl-glutamique et de ses sels a également déjà été découverte, ce qui a donné lieu à des utilisations en applications locales Ainsi le brevet français 2 546 407, qui revendique un médicament à activité anti-allergique pour administration locale, a décrit des compositions destinées à traiter localement des affections telles que les conjonctivites, les rhinites et l'asthme bronchique quand elles ont une origine allergique. Ce brevet préconise plus particulièrement à cet effet des médicaments qui sont à l'état liquide, sous forme 2 - de collyres ou de solutions nasales, qui contiennent l'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl-glutamique ou ses sels en solution aqueuse, à une concentration comprise entre 1 et 6 %, et de préférence entre 2 et 4 %, cette proportion étant exprimée en masse d'acide par rapport à la masse totale de la solution. A l'origine de la présente invention, on a constaté que ces formes liquides à base d'une solution aqueuse d'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl- glutamique en solution aqueuse, ont l'inconvénient de présenter une durée d'action limitée, de sorte que des applications fréquemment répétées sont nécessaires pour obtenir l'effet anti-allergique désiré Ceci conduit à conseiller des posologies qui sont par exemple de deux pulvérisations cinq fois par jour pour une solution nasale, ou six instillations par jour pour un collyre. On a alors cherché à mettre au point de nouvelles préparations ou compositions pharmaceutiques à base d'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl-glutamique, avec pour objectif d'assurer une meilleure efficacité antiallergique pendant une durée d'action prolongée. Pour ce faire la présente invention propose une nouvelle composition pharmaceutique pour le traitement local de troubles d'origine allergique, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel ou d'une crème contenant de l'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl- glutamique sous forme acide ou salifiée en présence d'un agent viscosifiant et/ou émulsionnant. Les formes préférées selon l'invention sont celles o l'acide Nacétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl-glutamique est salifié, notamment par un métal alcalin ou alcalino- terreux, tel que le sodium, le calcium ou le magnésium. Toutefois on peut également utiliser d'autres sels d'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl-glutamique biologiquement compatibles, tels que les sels d'amino- -3- alcool formés avec le diméthylaminoéthanol ou le diéthyl- aminoéthanol, ou les sels d'amino-acides basiques tels la lysine. Les formes préférées selon l'invention sont par ailleurs celles o la composition est constituée sous forme d'un gel au moyen d'un agent viscosifiant en milieu aqueux en proportion appropriée pour conduire à une viscosité comprise entre 20 et 80 000 m Pas, et plus particulièrement entre 100 et 30 000 m Pas La concentration en acide N- acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl-glutamique y est avanta- geusement comprise entre 0,5 et 15 % en poids par rapport à la composition totale, et de préférence entre 1 et 6 %. Les compositions selon l'invention sont destinées à être utilisées en applications locales, notamment soit en crème ou gel sur la peau, soit en gel pour instillations oculaires ou nasales Elles montrent alors une activité anti-allergique à effet prolongé, avec un temps de rémanence de trois à six fois supérieur à ce qu'il est actuellement avec les formes commerciales liquides. On admet ici que l'on désigne par le terme de crème des émulsions qui sont du type eau dans l'huile, alors que le terme de gel est plutôt réservé à des solutions aqueuses gélifiées Cependant on préférera en général les gels pour le traitement de troubles d'origine allergique du type des conjonctivites et des rhinites et les formes de crèmes pour le traitement des dermatoses allergiques. L'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta)aspartyl- glutamique, sous forme acide ou salifié, peut être préparé selon des méthodes en elles-mêmes connues de l'homme de l'art, telles que celles qui ont été décrites dans le brevet français N O 2 257 270 auquel on se référera en tant que de besoin pour obtenir des composés utiles à la mise en oeuvre de la présente invention Les formes alpha et bêta sont en général obtenues simultanément en mélange Les sels 4 - préconisés aussi bien que l'acide lui-même sont très solubles dans l'eau à la concentration utile pour la préparation des compositions de l'invention. L'agent viscosifiant incorporé avec ces composés dans les préparations de l'invention sous forme de gels peut être choisi parmi de nombreux composés en eux-mêmes connus Parmi ceux-ci on citera plus particulièrement les dérivés de cellulose, notamment ceux de type hydroxyalkyl cellulose, les polymères d'acide acrylique (carbomères), les polysaccharides tels que dextrane, acide hyaluronique, xanthane, les dérivés polyvinyliques tels que l'acrylate de polyvinyle ou la polyvinyl pyrrolidone, ou les protéines comme la gélatine Des agents viscosifiants appropriés pour la mise en oeuvre de l'invention sont tout spécialement les dérivés de cellulose du type hydroxyalkylcellulose, avec notamment l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose. Ces composés sont efficaces selon l'invention dans des concentrations comprises de préférence entre 0,2 et 4 % en poids par rapport au poids de la composition totale. En pratique la nature et la proportion d'agent viscosifiant dans un gel selon l'invention varient non seulement en fonction de la destination d'application de la préparation, mais aussi en fonction de divers constituants additionnels de type en soi connu. Selon des modes de réalisation préférés de l'invention on aura notamment intérêt à utiliser par exemple: dans un gel nasal un viscosifiant cellulosique tel que l'hydroéthylcellulose, en concentration comprise entre 0,25 et 2 % en poids pour obtenir un gel de viscosité comprise entre 30 et 80 000 m Pas et plus particulièrement comprise entre 4 000 et 30 000 m Pas; dans un gel ophtalmique un viscosifiant cellulosique de type hydroxypropylméthylcellulose, sous une concentration comprise entre 0,25 et 2,5 % en poids, avantageusement de l'ordre de 1,5 à 1,8 % en poids, de manière à obtenir une viscosité du gel comprise entre 20 et 2 000 m Pas et plus particulièrement entre 100 et 1000 m Pas, dans un gel dermique, l'un quelconque des agents viscosifiants indiqués ci-avant, seul ou en mélange avec d'autres, mais de préférence également en proportion comprise entre 0,2 et 4 % pour une proportion de principe actif acide comprise entre 1 et 10 %. Les autres constituants de telles préparations sous forme de gels peuvent notamment comporter un conservateur anti-microbien capable de garantir la propreté microbienne du produit pendant la période d'utilisation, par exemple de chlorure de benzalkonium, éventuellement additionné de 2phényléthanol, avec tout autre conservateur dont l'usage est à la portée de l'homme de l'art, par exemple choisi parmi l'acide p-hydroxy benzolque et ses esters, l'alcool benzylique, le thiomersal, et le chlorobutanol Les proportions utiles d'un tel conserva- teur, notamment dans le cas du chlorure de benzalkonium, varient généralement entre 0,005 et 0,025 % en poids de la préparation totale, avec une préférence pour les concentrations comprises entre 0,01 % et 0,02 %. Parmi d'autres propriétés qui sont importantes pour les préparations de l'invention, mais plus dans le cas d'un gel nasal ou ophtalmique que dans le cas d'un gel dermique, on citera notamment l'acidité et l'osmolalité. L'osmolalité peut être ajustée notamment en incorporant à la composition un agent isotonisant tel que le sorbitol ou un sel ionique tel que les chlorures de sodium, de potassium ou de calcium La neutralisation acide d'un principe actif à p H basique introduit sous forme d'un sel de l'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta)-aspartyl-glutamique s'effectue au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, et toute acidité excessive peut être neutralisée par addition d'une base forte telle que la -6- soude. L'osmolalité d'un gel nasal ou ophtalmique peut être comprise entre 250 et 500 m Osm, celle d'un gel nasal de préférence entre 260 et 340 m Osm, celle d'un gel ophtalmique de préférence entre 280 et 360 m Osmoles. Toutefois, si on utilise l'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta) aspartyl-glutamique sous sa forme sel de sodium à une concentration élevée dans les limites de l'invention, elle peut se rapprocher de la valeur de 500 m Osm. Le p H peut être ajusté à toute valeur avantageuse- ment comprise entre 6,5 et 8,5, avec une préférence pour p H 7,5 pour un gel nasal et p H 7 pour un gel ophtalmique. Un agent émulsionnant est utilisé au lieu de l'agent viscosifiant quand la préparation selon l'invention est sous forme d'une crème, donc plus particulièrement d'une crème dermique Son rôle est cependant équivalent dans la mesure o il préserve l'efficacité antiallergique du principe actif et confère à la préparation un effet retard à action prolongée. Les agents émulsionnants préférés sont ceux qui dérivent d'acides carboxyliques et de polyglycols, tels que les stéarates de polyglycols ou les glycérides de polyoxy- éthylène Leur concentration est alors avantageusement comprise entre 10 et 30 %, et en particulier entre 15 et 25 % en poids de la composition totale La proportion utile de principe actif, constitué d'acide N- acétyl(alpha et/ou bêta)-aspartyl-glutamique de préférence salifié, est généralement comprise entre 0,5 et 15 % en poids d'acide dans la composition totale, avec cependant une préférence plus nette que dans les cas de gels pour des proportions comprises entre 1 et 6 % de la composition totale. EXEMPLE t Gel nasal Un gel nasal selon l'invention présente une viscosité comprise entre 30 et 80 000 m Pas Elle pourra 7 - avantageusement se situer entre 4000 et 30 000 m Pas (millipascal seconde). La concentration en principe actif peut être comprise entre 1 et 6 % Elle se situe de préférence entre 2 et 4 %, exprimés en pourcentage d'acide pour 100 g de gel. L'agent viscosifiant utilisé est une hydroxyéthyl- cellulose (HEC), vendue sous la dénomination commerciale de NATROSOL 250 HX PHARM Sa concentration peut varier de 0,25 à 2,0 %. Le gel contient un conservateur antimicrobien capable de garantir la propreté microbienne pendant la période d'utilisation Ce conservateur pourra avantageuse- ment être du chlorure de benzalkonium à la concentration de 0,005 à 0,025 % dont on peut renforcer l'action par addition de 2-phényléthanol à une concentration comprise entre 0,2 et 0,6 % Ce conservateur pourrait être aussi choisi parmi le groupe de l'acide p-hydroxy benzoique et ses esters, l'alcool benzylique, le thiomersal, le chlorobutanol. La formulation satisfait à l'essai d'efficacité des agents antimicrobiens (Pharmacopée Française X éd V 2.1 C, janv 89). Du chlorure de sodium est utilisé pour ajuster l'osmolalité à une valeur d'un optimum de 300 m Osm, soit dans les limites de 260 à 340 m Osm, ou plus généralement dans les limites de 250 à 500 m Osm Il pourrait être remplacé par du chlorure de potassium, du chlorure de calcium ou du sorbitol. L'acide chlorhydrique et la soude sont utilisés pour ajuster le p H à 7,5, valeur compatible avec l'instil- lation oculaire Dans la pratique, le p H peut être compris entre 6,5 et 8,5. Un tel gel nasal présente par exemple la composi- 8 - tion suivante: Acide N-acétyl-(alpha-bêta)-aspartyl glutamique, sel de magnésium 6 g (correspondant à acide NAAGA 4 g) Sorbitol 0,4 g Chlorure de benzalkonium 0,01 g 2 Phényléthanol 0,4 g Acide chlorhydrique 1 N 0,289 g Natrosol 250 HX PHARM 1,8 g Eau distillée qsp 100 g La posologie sera avantageusement de 2 à 3 administrations d'une goutte par jour dans chaque narine. EXEMPLE 2: Préparation du gel nasal selon l'exemple 1 Dissoudre sous agitation dans 45,0 kg d'eau distillée, 5,4 kg d'acide N-acétyl-(alpha-bêta)-aspartyl- glutamique sous forme de son sel de magnésium Rajouter, tout en maintenant l'agitation, 0,36 kg de SORBITOL puis 0,26 kg d'H Cl N, puis une solution (que l'on a fait dissoudre à part) de 0,009 kg de chlorure de benzalkonium dans 1,0 kg d'eau distillée. Filtrer sur membrane 0,2 microns Une fois la solution filtrée, rajouter 34,0 kg d'eau distillée et filtrer cette solution sur membrane 0,2 micron. Dissoudre 0,36 kg de 2-phényléthanol dans la solution obtenue précédemment Prélever un échantillon et procéder aux contrôles suivants: aspect solution: incolore, limpide p H = 6,6 7,0 osmolalité: 270 330 m Osm. Disperser sous vide 1,620 kg de Natrosol 250 HX PHARM dans la solution obtenue ci-dessus et agiter pendant 2 heures. Prélever un échantillon et procéder aux contrôles 9 - en cours de fabrication Si la viscosité est trop faible, ajouter du Natrosol 250 HX PHARM Transvaser le gel dans des récipients stériles. La viscosité du gel est mesurée à l'aide d'un viscosimètre BROOKFIELD LVT DV II, comprenant un mobile 34/13 R ou 25/13 R, une chambre SC 4/13 R, à la température de 25 C La viscosité ainsi mesurée est de 19700 m Pas. Le p H est de 7,3. L'osmolalité est de 317 m Osm. EXEMPLE 3 Gel ophtalmique Un gel ophtalmique selon l'invention présente une viscosité comprise entre 20 et 2 000 m Pas Elle pourra avantageusement se situer entre 100 et 1 000 m Pas. La concentration en principe actif peut être comprise entre 1 et 6 % Elle se situe de préférence entre 2 et 4 %, exprimés en pourcentage d'acide pour 100 g de gel. L'agent viscosifiant utilisé est une hydroxy- propylméthylcellulose (HPMC), vendue sous la dénomination commerciale de METOLOSE 60 SH 4000 Sa concentration peut varier de 0,25 à 2,5 % Elle sera avantageusement de l'ordre de 1,5 % à 1,8 %. Le gel est stérilisé par autoclavage pour satisfaire à l'essai de stérilité (Pharmacopée Française X éd V 2 1 1, juillet 87). La formulation satisfait à l'essai d'efficacité des agents antimicrobiens (Pharmacopée Française X éd V 2.1 C, janv 89). Du chlorure de sodium est utilisé pour ajuster l'osmolalité à une valeur compatible avec l'instillation dans l'mil Il pourrait être remplacé par du chlorure de potassium, du chlorure de calcium ou du sorbitol L'osmo- lalité d'un tel gel est voisine de 320 m Osm Elle peut - varier dans les limites de 280 à 360 m Osm, ou plus généralement dans des limites de 250 à 500 m O sm. L'acide chlorhydrique ou la soude sont utilisés pour ajuster le p H à 7, valeur compatible avec l'instil- lation oculaire Dans la pratique, le p H peut être compris entre 6,5 et 7,5. La préparation complète contient en outre un conservateur comme dans l'exemple 1. Sa composition est la suivante: Acide N-acétyl-(alpha-bêta)-aspartyl glutamique, sel de sodium, (solution aqueuse 50 %) 6 g (Equivalent à 2,24 g d'acide) Hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) 1,5 g Chlorure de benzalkonium 0,01 g Chlorure de sodium 0,3 g Acide chlorhydrique ou Na OH q s p H 7,0 Eau distillée q s 100 g La posologie sera avantageusement d'une goutte 1 à 3 fois par jour. EXEMPLE 4: Préparation d'un gel ophtalmique Cet exemple concerne la préparation d'un gel répondant à la composition de l'exemple 3. Dans un bécher de 150 ml, introduire environ 90 ml d'eau désionisée Ajouter sous agitation magnétique, une quantité dt HPMC double de la concentration centésimale, soit 3 g Lorsque i'HPMC est totalement dissoute, compléter à 100 g avec de l'eau Homogénéiser le gel sous agitation magnétique Stériliser le gel ainsi obtenu à l'autoclave pendant 20 minutes à 120 C. Dans un autre bêcher, introduire environ 40 ml d'eau désionisée Ajouter sous agitation magnétique 6 g d'une solution aqueuse à 50 % de sel de sodium de l'acide il - N-acétyl-(alpha-bêta)-aspartyl-glutamique, 0,1 g de chlorure de sodium et 1 ml d'une solution de chlorure de benzalkonium à 1 % Attendre la totale dissolution et filtrer stérilement la solution obtenue (solution A). Ajouter à cette solution A, 50 g de gel stérilisé. Homogénéiser par agitation magnétique Ajuster le p H à 7,00 par addition d'une solution de H Cl 1 N (stérilisée par filtration). Ajuster à 100 g le gel avec de l'eau stérile. Homogénéiser en final par agitation magnétique. L'osmolalité de ce gel est de 335 m Osm. Le p H est de 7,0. La viscosité, mesurée à l'aide d'un viscosimètre BROOKFIELD LVT DV II comprenant un mobile 18/13 R ou 34/13 R, une chambre SC 4/13 R, à la température de 25 OC est de m Pas. EXEMPLE 5 Crème dermique Une autre forme de réalisation de l'invention consiste en une crème dermique qui, appliquée dans les dermatoses d'origine allergique, présente un effet antipruritique et protège la peau contre les traumatismes persistants tout en lui permettant de cicatriser Du fait de son absence de toxicité, cette crème est très bien tolérée Grâce à sa formulation, elle permet à la fois de faire pénétrer le principe actif à travers la peau et d'obtenir un effet antiallergique de longue durée par un maintien du principe actif dans les zones d'application et par sa libération retardée. Cette forme de réalisation de l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient: l'acide N-acétyl-(alpha,bêta)-aspartyl-glutamique ou l'un de ses sels à une concentration comprise entre 1 et 6 %; un ou plusieurs émulsionnants choisis pour leur 12 - miscibilité à des solvants divers; des conservateurs qui peuvent être choisis parmi le groupe suivant: chlorométhyl-isothiazolone, hydroxybenzoate de méthyle, hydroxybenzoate d'éthyle, acide sorbique; des huiles végétales ou synthétiques qui peuvent être choisies parmi le groupe de l'huile d'onagre, du Cétiol B (dibutyl adipate), de l'huile de paraffine, éventuellement en mélange, en proportion de 5 à 12 %; des facteurs hydratants comme le glycérol, le propylène glycol, en une proportion de 3 à 10 %; des additifs huileux qui contribuent à donner à la préparation une meilleure pénétration cutanée tout en lui donnant une consistance homogène et agréable; Les émulsionnants peuvent être notamment choisis parmi le groupe suivant: stéarate de polyéthylèneglycol, Téfose (palmito-stéarate de polyglycols), Labrafil (glycérides de polyoxyéthylène glycolysés) Leur concentra- tion peut être avantageusement de 15 à 25 % en poids par rapport au poids total des constituants de la composition globale. Un exemple de crème dermique présente la composi- tion ci-après. Solution aqueuse ( 50 %) d'acide N-acétyl- (alpha-bêta) aspartyl-glutamique, sel de sodium (équivalent à 3,73 g de NAAGA acide) 10 g Tefose 63 (glycérides saturés en C 10-C 18 glycolysés et polyoxyétholysés) (Gattefosse) 16 g Labrafil M 2130 CS (Palmitostéarate d'éthylène glycol et de polyéthylèneglycol) (Gattefosse) 2,7 g Dipélargonate de propylène glycol 2 g Huile de paraffine épaisse 4 g Cétiol B (dibutyl adipate) 3 g Glycérol 5 g Hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g 13 - Hydroxybenzoate de propyle 0,05 g Eau distillée q s 100 g La posologie est de trois applications quotidien- nes d'un cylindre de crème d'environ deux centimètres de longueur sur les parties à traiter. EXEMPLE 6 Etude par radiomarquage au Tc 99 m de la rémanence d'un gel thérapeutique dans les fosses nasales La solution et le gel sont marqués par addition de microlitres d'une solution de 37 M Bq/ml de diéthylène- triaminopentaacétique, Tc 99 m à 16 g de solution et de gel. On suit la rémanence du produit à l'aide d'une gamma caméra grand champ, équipée d'un collimateur basse énergie à trous parallèles et haute sensibilité afin d'améliorer la statistique du comptage L'examen débute par un enregistrement de 20 minutes, de nouvelles acquisitions sont faites à 30, 45 et 60 minutes pour les deux prépara- tions puis à 90 et 120 minutes pour le gel Les images numérisées sont stockées sur bandes magnétiques et visua- lisées sur moniteur couleur ou sorties sur imprimante thermique. La solution ou le gel sont déposés sous forme d'une goutte de 50 microlitres grâce à l'emploi d'une seringue de chromatographie en phase gazeuse de 100 microlitres, sur la muqueuse du plancher de la fosse nasale au niveau de l'extrémité antérieure du cornet inférieur. Pendant le dépôt, le sujet respire normalement et garde une posture verticale Il se dispose immédiatement devant la gamma caméra, la face latérale de la narine concernée contre celle-ci Après l'application, une image latérale de la tête est enregistrée, c'est le point t O, ensuite l'épuration est évaluée en prenant sur une heure, un point toutes les 5 minutes pendant 20 minutes, puis à la trentième et toutes les 15 minutes ensuite. Chacun des sujets participe à deux essais, l'un 14 - avec la solution (S), l'autre avec le gel (G), espacés d'une semaine au moins, dans un ordre défini par le tirage au sort Les essais ont toujours lieu à la même heure. Les résultats ont été étudiés quantitativement et qualitativement Compte tenu de la variabilité inter-sujet, il est apparu que la meilleure façon d'évaluer la rémanence de la préparation était de mesurer, au cours du temps, la décroissance de radioactivité au point de dépôt L'évolu- tion au cours du temps de l'activité exprimée en pourcen- tage de la valeur initiale a été établie graphiquement A partir de cette courbe, il est possible de déterminer le temps pour que 50 % du produit soit éliminé de la zone de dépôt Ce temps t 50 sert de critère pour comparer les deux préparations chez chacun des sujets. Sur le plan qualitatif, un examen des différentes images successives permet de suivre le trajet et la répartition du produit au cours du temps et donc d'inter- préter les données quantitatives. L'évolution diachronique de l'activité au point de dépôt est répartie graphiquement pour chacun des sujets. Les t 50 déterminés à partir des courbes sont exprimés en minutes décimales: le temps nécessaire pour que 50 pour de la préparation soient éliminés de la zone de dépôt varie de 5,8 à 19,8 minutes avec la solution et de 12,6 à 38,2 minutes avec le gel Le rapport des t 50 avec les 2 formes de traitement varie selon les sujets de 1,2 à 4,8. En moyenne il est de 3,1 Ce qui signifie qu'en moyenne le drainage du gel est trois fois plus lent que celui de la solution Bien entendu, la posologie s'en trouve diminuée dans les mêmes proportions. EXEMPLE 7 Gel dermique La préparation suivante est présentée pour application locale sur la peau en vue du traitement des dermatites compte tenu de leur origine souvent allergique. - On a choisi d'y introduire le principe actif sous la forme acide, donc non salifié, dans une proportion de 1 à 10 % et de préférence de l'ordre de 4 à 6 % L'agent viscosifiant utilisé est un carbomère, plus particulièrement un polymère d'acide acrylique du type connu sous la dénomination commerciale CARBOPOL 950 Son acidité est neutralisée au moyen de triéthanolamine. La composition n'a pas besoin d'ajustement de l'osmolalité Par contre elle contient en tant que conservateurs, de l'alcool éthylique et de l'ester méthylique de l'acide p-hydroxy benzoique, ce dernier sous la forme du produit connu sous la dénomination commerciale NIPAGINE. Dans la composition ci-après, comme dans toutes celles qui sont indiquées dans le présent texte, toutes les proportions sont exprimées en poids par rapport au poids global de la composition sauf indications contraires. NAAGA acide 5 g CARBOPOL 950 (Goodrich) 0,5 triéthanolamine 1,2 alcool éthylique 10 NIPAGINE 0,15 menthol qs eau désionisée qsp 100 g Dans une variante de cette composition on a remplacé le mélange d'alcool éthylique et menthol par de l'éthylènediaminetétraacétique (EDTA) utilisé sous forme de son sel sodique La préparation correspondant répond à la composition ci-après: NAAGA acide 5 g CARBOPOL 950 0,5 triéthanolamine 1,2 NIPAGINE 0,15 EDTA 0,1 eau désionisée qsp 100 g 16 - Il est bien évident que les exemples décrits ci- dessus ne sont pas limitatifs, toutes sortes de variantes peuvent y être apportées sans sortir pour autant du cadre de l'invention Cette dernière englobe ainsi tant les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits que leurs combinaisons. 17 - REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique pour le traitement local de troubles d'origine allergique, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel ou d'une crème contenant de l'acide N-acétyl(alpha et/ou b Sta)aspartyl- glutamique sous forme acide ou salifiée en présence d'un agent viscosifiant et/ou émulsionnant. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif de l'acide N-acétyl(alpha et/ou bêta) aspartyl-glutamique sous forme d'acide ou de sel biologiquement compatibles, dans une proportion comprise entre 0,5 et 15 % en poids d'acide par rapport au poids total de la composition. 3 Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gel contenant un agent viscosifiant en proportion comprise entre 0,2 et 4 % en poids par rapport au poids de la composition totale. 4 Composition selon la revendication 3, caracté- risée en ce que le principe actif est sous forme de sel et en proportion comprise entre 1 et 6 % en poids d'acide par rapport au poids de la composition totale. Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que ladite composition sous forme de gel présente une viscosité comprise entre 20 et 80 000 m Pas et plus particulièrement entre 100 et 30 000 m Pas. 6 Composition selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes sous forme de gel nasal ou opthalmique, caractérisée en ce qu'elle comporte comme agent viscosi- fiant un composé de type hydroxyalkylcellulose. 7 Composition selon la revendication 6, caracté- risé en ce que ledit agent viscosifiant est de l'hydroxyéthylcellulose dans un gel nasal destiné au 18 - traitement des rhinites d'origine allergique. 8 Composition selon la revendication 7, caracté- risée en ce que la concentration d'agents viscosifiant est comprise entre 0,25 et 2 % en poids, et en ce que la viscosité du gel est comprise entre 4 000 et 30 000 m Pas. 9 Composition selon la revendication 6, caracté- risée en ce que ledit agent viscosifiant est de l'hydroxy- propylméthylcellulose dans un gel ophtalmique destiné au traitement des conjonctivites allergiques. 10 Composition selon la revendication 9, caracté- risée en ce que la concentration d'agent viscosifiant est comprise entre 0,25 et 2,5 % et de préférence de l'ordre de 1,5 à 1,8 % en poids et en ce que la viscosité du gel est comprise entre 100 et 1 000 m Pas. 11 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de gel dermique destiné au traitement des dermatites d'origine allergique, caracté- risée en ce qu'elle contient de 0,2 à 4 % en poids d'un agent viscosifiant choisi parmi les dérivés de cellulose, notamment de type hydroxyalkylcellulose, les polymères d'acide acrylique, les polysaccharides, les dérivés polyvinyliques ou les protéines comme la gélatine. 12 Composition selon la revendication 1 ou 2, sous forme de crème dermique pour le traitement des dermatites d'origine allergique, caractérisée en ce qu'elle comporte un agent émulsionnant choisi parmi les stéarates de polyglycols ou les glycérides de polyoxyéthylene dans une proportion de 10 à 30 % et de préférence entre 15 et % en poids par rapport au poids de la composition totale.