FR 2649888 A1 19910125 FR 8909603 A 19890718 L'invention concerne des nouveaux Droduits pour aDonlicatign cutanée. susceptibles d'exercer un effet cos- métioue. tbéraneutiaue ou. à la fois. cosmétioue et théra- peutique. Ces nroduits annortant un Droarès marqué dans le domaine de l'action sur ou par la peau; notamment, ils permettent d'éviter les surcharges en substances, souvent inutiles ou même nocives, fréquentes lors des traltements classiques. lin autre important avantage de l'invention ré- side en ce qu'elle permet de réaliser une action chrono- biologique dont on connait; depuis quelaue temps, les ef- fets favorables, Il apparaît, d'après des études de ces dernières années, vue l'efficacité d'un acent thérapeutique dépend de l'heure de son application: elle varie selon le moment du cycle physiologique quotidien, de l'individu. Or, les nouveaux produits, suivant l'invention se prêtent bien à uneapplication Permettant de déterminer d'avance son action dans le temDs. Une seule application d'un tel produit peut permettre l'obtention de ses effets à un ou plusieurs moments de la journée ou de la nuit. Grâce à la nature Particulière du véhicule, utilisé pour les substan- ces actives, un produit selon l'invention peut être employé en quantité totale bien moindre de celle aui est nécessaire dans les cas des produits habituels, notamment pommades, crêmes, solutions, poudres etc.. Les produits suivant l'invention, qui contiennent une ou plusieures substances actives, sont caractérisés par le fait que cette ou ces substances sont portées par des microsphères d'un polymère, dispersées dans un liquide non solvant de ce polymère. Les microsphères de différents polymères, et la technique de leur préparation sont connues, il n'y a donc pas lieu de les décrire ici. On doit cependant noter que l'invention est réalisée avec des microsphères dont les dimensions ne dépassent pas 1000 nm; les tailles préférées se rangent entre 50 et 500 nm ou, mieux encore, entre 60 et 300 nm. L'optimum de la grosseur des particules dépend d'ailleurs de la nature du polymère qui les constitue. Etant donné la grande finesse des microsphères utilisées suivant l'invention, leur surface spécifique par unité de poids est considérable, d'o adsorption ou combi- naison covalente très poussée des substances actives mises en contact de ces particules; il s'en suit, comme mention- né plus haut, la possibilité d'avoir des produits beaucoup plus riches en substances actives que ne le permettent les compositions habituelles qui nécessitent des fortes propor- tions d'excipient dont un premier défaut, non le moindre, est le bouchage des pores de la peau. Comme la substance active dans les produits suivant l'invention, est liée aux microsphères, elle n'est libérée que progressivement et - par conséquent - ne risque pas d'ocasionner de surdosage, tout en se trouvant potentiellement en quantité pouvant être relativement très forte. Les microparticules, convenant à la réalisation de l'invention, peuvent être choisies parmi les diverses microsphères en polymères connus, pleines ou creuses, à condition d'être insolubles dans le liquide véhicule utili- sé. Celui-ci est d'ailleurs, le plus souvent, constitué par de l'eau; il peut néanmoins être un liquide organique toléré par la peau et l'organisme, tel que par exemple un polyol comme glycol ou glycérine, un éther ou ester de po- lyol, notamment un corps gras, en particulier huile végéta- le ou animale, biologiquement acceptable. Ainsi, conviennent à l'application suivant l'in- vention des dispersions de microparticules en des polymères comme polysaccharides, polyamides, polyalkylènes, polyaryl- alkylènes, polyalkylidènes, polysilicones et autres; dans chacune de ces classes nombreux dérivés et copolymères peuvent être employés. Par exemple, on peut utiliser des polysaccharides tels que xanthane, scléroglucane, pectines, amidons, celluloses, cyclodextrines et leurs dérivés comme amylose, amylopectine, carboxy-méthyl-cellulose, hydroxy- cellulose, alkyl-celluloses, dextrine etc. Des polysaccha- rides polymérisés avec des protéines peuvent être utilisés lorsqu'on désire en même temps la microencapsulation des substances actives. En tant que polyaryl-alkylènes, on peut citer le polystyrè- ne et surtout ses copolymères, en particulier avec des es- ters éthyléniques, notamment acrylates ou méthacrylates de différents alkyles, d'hydroxy-alkyles, avec du méthacryl- ou acrylamide. De même conviennent les résines vinyliques, par exemple l'acétate de polyvinyle et ses copolymères avec des acrylates ou méthacrylates etc. Le pouvoir d'adsorption et l'affinité vis-à- vis des substances actives-cosmétiques ou thérapeutiques varient suivant la nature du polymère constituant les mi- crosphérules et avec les dimensions de celles-ci; ces faits sont mis à profit dans la présente invention pour obtenir des produits plus ou moins chargés en substances actives et libérant ces dernières en un temps plus ou moins long. Aussi, suivant un trait particulier de l'invention, des produits, libérant les substances actives en des temps différents, sont caractérisés par la présence conjointe de plusieurs types de microsphères de dimensions ou/et natu- res de polymère différentes. Par exemple, un produit qui, appliqué le ma- tin, doit agir en trois temps différents au cours de la journée, comprend en dispersion aqueuse trois sortes de mi- crosphères ayant 90 à 160 nm de diamètre: 1 - en xanthane, 2 - en polyadipamide et 3 - en copolymère styrène (90) -méthacrylate de méthyle (10). Dans une autre variante de l'invention, un produit cosmétique que l'on veut faire agir sur la peau de façon progressive et échelonnée dans le temps, après une application unique, comprend par exemple - en tant que microsphères en copolymère de méthacrylate de butyle (70)/ méthacrylamide (30) - 1,1 % en poids de ces microsphères dont 32 %O présentent des dimensions de 60 à 100 nm, 45 des dimensions de 150 à 250 nm et 23 % des diamètres d'en- viron 300 à 500 nm. De façon générale, les produits suivant l'in- vention contiennent en poids 0,1 à 10 %, et plus souvent 0,3 à 3 O%, des microparticules définies plus haut, la te- neur choisie dépendant de la nature du ou des polymères, de la taille des particules, de leur affinité vis-à-vis des substances actives et des nature et proportion du liquide de la dispersion. La proportion de liquide peut varier dans des larges limites: elle doit être suffisante pour tenir en suspension les microparticules et en suspension ou solution la ou les substances actives, mais ne doit pas rendre le produit trop liquide pour compromettre la tenue de celui-ci sur la peau. Pratiquement, ce liquide, qui est très souvent de l'eau, est présent à raison de 5 % à 50 % en poids du total du produit, et le plus fréquement de 7 à 25 O%. En ce qui concerne les substances actives, leur quantité est de préférence celle qui peut être entièrement fixée par les microsphères; cette fixation qui peut avoir lieu par adsorption,'liaison covalente ou autre combinai- son physico-chimique, ou/et par encapsulation dans le cas de microbilles creuses, porte de préférence sur la majeure partie du poids des substances actives. S'il n'y a pas de contre-indication biologique, voire médicale, un certain excès de cette ou ces substances peut préexister, sans in- convénient, en solution ou suspension dans le liquide du produit. D'une façon générale, suivant les cas, la teneur en substances actives, dans le produit selon l'invention, est de 0,01 à 90 % en poids. Cette large gamme se justi- fie par le fait que certains corps actifs, comme par exem- ple hormones, vitamines ou enzymes peuvent être utilisés à très faible dose, tandis que d'autres, tels que réhydra- tants, antirides ou régénérants gagnent à être employés en assez fortes quantités. Parmi les différentes substances actives cosmé- tiquement on peut citer non limitativement des hydratants, préventifs, régénérateurs, réparateurs, amincissants, anti- radicaux libres, antiglycosylants non enzymatiques, protec- teurs contre les rayons ultraviolets, activateurs de bron- zage, colorants, désodorisants. Ainsi, font par exemple ob- jet de l'invention des produits dans lesquels des microsphè- res, définies plus haut, portent des substances comme hy- aluronate de diméthyl-silanyle -D.S.H.C.), combinaisons de protéine avec un silanol, théophylline, caféine, tyrosi- ne, silanol-tyrosine, extrait de camomille, acide hyaluro- nique, collagène, élastine partiellement hydrolysée, théo- bromine, corps gras et bien d'autres. En tant que substances actives, thérapeutiques, ou à la fois thérapeutiques et cosmétiques, le produit sui- vant l'invention peut renfermer des vitamines, des hormones, des enzymes, des vasodilatateurs ou vasoconstrictifs, des anti-inflammatoires, antiseptiques, cholagogues, diuréti- ques, antiallergiques, neuroleptiques etc.. C'est ainsi que des microsphères ont adsorbé ou fixé des substances com- me par exemple vitamines A, B1, B2, B6, C, D3, E, K, PP, oestrogène, androstane, extrait de Fragon (Ruscus Aculeatus escine, acide acétylsalicylique, glafénine, esculoside, dextro-propoxyphène (H l), pipérazine, diazepam, oxazepam, prométazine etc.. Pour que la ou -les substances actives se fixent sur les microparticules par au moins un des mécanismes é- voqués plus haut, il est préférable qu'elles soient à l'état liquide, en solution ou en suspension fine, mouil- lant les particules. Cela est particulièrement recomman- dable lorsque le polymère a peu d'affinité pour le milieu aqueux, comme c'est le cas de microbilles en polystyrène ou en copolymère riche en styrène, ou lorsque les micro- sphères ne contiennent pas ou pas assez de tensioactif pro- venant de leur préparation.- Suivant une variante de l'in- vention, on incorpore au produit au moins un composé auxi- liaire, liquide, miscible avec le liquide de dispersion des microsphères, pour améliorer le contact entre les subs- tances actives et les microsphères. Lorsque les substances actives se fixent sur ces dernières par adsorption, la masse moléculaire du com- posé auxiliaire doit être inférieure à celle de la subs- tance active. Conviennent, en tant que composés auxiliaires des polyols, des polysaccharides et mucopolysaccharides solubles ou gonflables à l'eau, et leurs dérivés siliciés, lécithine, ou/et surtout des composés tensioactifs, par e- xemple tels que polyoxyéthylène, esters gras polyoxyéthylé- nés du sorbitol et autres tensioactifs tolérés par la peau. Il existe des substances actives qui peuvent également ser- vir de composé auxiliaire; c'est par exemple le cas des esters de l'acide hyaluronique et notamment celui de dimé- thyl silane diol qui, tout en servant de réhydratant éner- gique, peut faciliter la fixation de diverses molécules sur des microsphères. La teneur en composé auxiliaire peut varier entre 0,1 et 80 %. La préparation du produit suivant l'invention peut s'effectuer par la mise en suspension de la quantité voulue de microbilles dans un liquide de dispersion, le plus souvent eau, glycol ou alcool, dans un liquide devant servir de substance active, ou dans le mélange de ces deux liquides. L'opération a lieu à la température ambiante, sous légère agitation. Eventuellement, au cours de celle- ci on ajoute un composé auxiliaire. Le produit obtenu est conservé de préférence à une tempéra- ture entre l'ambiante et 1 C, les températures inférieures à 0 C risquant d'en provoquer l'altération. L'invention est illustrée, sans limitation, par les exemples qui suivent. EXEMPLE 1 Produit cosmétique réhydratant. On mélange 90 g de hyaluronate de diméthyl silane diol en solution aqueuse à 19,5 g/kg, c.à d. 0,9 g/kg en Si, avec 0,5 g de microsphères d'un copolymère de 60 OD en poids de styrène avec 40 % de méthacrylate de méthyle, de diamè- tres 65 à 125 nm (moyenne 95 nm), en suspension dans 9,5 g d'eau, agité pendant 10 minutes à la température ambiante, puis laissé au repos pendant 48 heures. On constate que les microsphères se sont chargées de 30 % de hyaluronate de diméthylsilanediol. EXEMPLE 2 Produit régénérant, pour la peau, à base d'une com- binaison de silanol et d'élastine (élastinate de silanol). Des microsphères de copolymère de 4 moles de styrène avec 1 mole d'acide acrylique sont préparées par le procédé con- nu, qui consiste à polymériser une émulsion aqueuse de ces deux monomères, l'émulsifiant étant le dodécylsulfate de Na et le catalyseur le persulfate de K. Après polymérisa- tion, neutralisation de la suspension formée, sa purifica- tion par dialyse à l'eau et passage sur une résine échan- geuse d'ions, 10 ml de la suspension contiennent 1016 sphérules du polymère, soit 0,55 g, d'une taille moyenne de 100nm. 10 ml de cette suspension sont ajoutés à 90 ml d'une solution aqueuse d'élastinate de silanol à 46 g/kg soit 1,8 g Si. Après séparation des microsphères, on cons- tate qu'elles ont adsorbé 28 % de la combinaison élastine- silanol, soit une quantité renfermant 0,504 g de Si. Le produit, ainsi obtenu, est utilisé, dispersé dans une crème cosmétique courante, sous trois formes: à raison de 0,2, de 2 et 5 % en poids. Dans tous les cas il y a un ef- fet net de régénération; la combinaison élastine-Si est libérée en des temps de 8 à 15 heures par les microsphères, (déterminé à l'aide d'une cellule de Frantz). EXEMPLE 3 Après avoir opéré comme dans l'exemple 2, on remet les 5,5 g de microsphères séparées en dispersion dans 55ml d'une émulsion composée de: 20 ml d'eau, 25 ml d'huile d' amandes douces, 8 ml de polyéthylène-glycol, 1 ml de gly- cérine et 1 ml de laurate de polyoxyéthylène-sorbitol. Une seule application quotidienne suffit pour produire des effets marqués de régénération de la peau. EXEMPLE 4 Produit comprenant deux substances actives agissant en des temps différents. Les microsphères sont constituées par un copolymère de 2 moles de styrène avec 2 moles de butadiène et 1 de métha- crylate d'amino-2 éthanol; elles ont été préparées à la manière connue, en dispersion aqueuse avec du dodécylsulfa- te de Na comme tensioactif et persulfate de K en tant que catalyseur. Après polymérisation, les microsphères sont neutralisées, purifiées par dialyse aqueuse e-t passées sur une résine échangeuse d'ions. A 100 ml de suspension de 1 g de ces microsphères au nombre de 1014 environ (taille moyenne 96 nm) on ajoute 0,09 g d'acide pyrrolidone carboxylique qui se lie à la fonc- tion-NH du méthacrylate, formant une liaison covalente amidique. On procède alors à une nouvelle purification, et la suspen- sion est additionnée de 61 g de hyaluronate de diméthyl si- lanol, même qu'à l'exemple 1, qui est adsorbé. La suspension résultante de 161 g comprend ainsi 0,09 g d'acide pyrolidone carboxylique et 0,033 g de Si du hyalu- ronate de diméthyl silanol; l'application à la peau du produit tel que, ou mélangé à une crème cosmétique, gel ou lait, conduit à la libération du composé pyrrolidénique en 2 à 5 heures et à celle du hyaluronate en 10 à 17 heures. On assiste ainsi à une action synergique des deux substan- ces actives pendant 2 à 5 heures, suivie d'une période plus longue del'action du hyaluronate seul. Cela se traduit par des effets de réhydratation extrêmement favorables. EXEMPLE 5 Produit dans lequel des microsphères portent trois substances actives différentes. Les microsphères, préparées à la manière connue, rappelée en tête de l'exemple 4, sont constituées par un copolymère de 4 moles de styrène avec 1 mole d'acide acrylique. (A) - Sur 100 g de microsphères on fait réagir 0,126 g de théophylline qui se fixe aux groupes acryliques. (B) - Les microsphères sont alorsfonctionalisées au moyen d'hexaméthylène diamine, après quoi on les traite avec une solution aqueuse à 40g/kg d'élastine: 0,3 g de poly- peptides d'élastine se fixent ainsi sur le copolymère. (C) - On purifie le produit obtenu et on lui fait adsor- ber des glucosides du Fragon, à partir d'un extrait aqueux de cette plante (Ruscus 1=33). Le produit final, en dispersion aqueuse ou huileuse à 20 % se prête bien aux applications cutanées et exerce une action amincissante, antirétention d'eau, stimulante de la micro circulation superficielle lymphatique et veineuse, ainsi que rafermissante de la peau. Il convient bien à l'incorporation dans divers cosmétiques connus, tels que crèmes, gels, laits etc. de préférence à raison de 1 à 7 % en poids. agissent Les trois substances actives/pendant des temps différents: l'élastine en 8 à 19 heures après l'application; les glu- cosides du Ruscus durant 24 heures; la théophylline en 2 à 8 heures. EXEMPLE 6 Des microsphères ont été préparées à partir d'un copolymère de 2 moles de styrène, 2 moles d'acétate de vi- nyle et 1 mole d'acide méthacrylique. A 100 g de ces micro- sphères de 120 nm de taille moyenne on a fixé 0,12 g de tyrosine. EXEMPLE 7 Les microsphères du même type que celles de l'exem- pie 6 sont traitées par de l'hexaméthylène diamine y atta- chant ainsi une fonction amine. Après purification on leur fait adsorber les deux filtres solaires: acide 6ulfonique hydroxy-2 méthoxy-4 benzophénone-5 et le salicylate d'éthyl -2 hexyle. Incorporés dans des crèmes solaires courantes, à raison de 1 à 7 %, ces produits, en une seule application dans la journéeaméliorent considérablement la protection contre les UV, A et B, grâce à la diffusion progressive des filtres. EXEMPLE 8 Produit analgésique. Selon la technique des exemples précédents, on pré- pare une suspension aqueuse à 11 % de microsphères de poly- méthacrylate de butyle, de 210 nm de taille moyenne. A 100g de cette suspension on ajoute 2,5 g de glafénine et l'on agite le tout avec 4 g de polyvinyl-pyrrolidinone de façon à former une pommade molle. Il suffit d'une mince couche, appliquée sur des parties douloureuses>pour calmer la dou- leur sans obligation d'ingestion d'analgésiques per os. il REVENDICATIONS 1. Produit pour applications cutanées, à effets cosmétiques ou/et thérapeutiques, renfermant une ou plusieurs substances actives, caractérisé en ce que cette ou ces substances sont portées par des micro- sphères d'un polymère, dispersées dans un liquide ne dissolvant pas ce polymère. 2. Produit suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que les dimensions des microsphères ne dé- passent pas 1000 nm, leur tailles préférées se rangeant entre 50 et 500 nm. 3. Produit suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les tailles des microsphères sont de 60 à 300 nm. 4. Produit suivant une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le liquide de dispersion des mi- crosphères est l'eau, un polyol ou un éther ou ester de polyol cosmétiquement ou pharmaceutiquement accep- table. 5. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce que le polymère formant les microsphères est un polysaccharide, polyamide, polyalkylène, poly-arvlalkvylène, polvalkylidène ou polysilicone. 6. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange de plusieurs types de micropshères en polymères dif- férents libérant la ou les substances actives en des temps différents. 7. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange de microsphères de plusieurs types de dimensions de particules. 8. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce que sa. teneur en micro- sphères est de 0,1 à 10% en poids, et en particulier de 0,3 à 3%. 9. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce au'il contient 5 à 50% de liauide de dispersion de microsphères. 10. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, dans leauel la teneur en substance active est de 0,01% à 90% en poids. 11. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, dans lequel la ou les substances actives sont des hydratants, régénérateurs, réparateurs, amin- cissant, anti-radicaux libres, antiglycosylants, pro- tecteurs des U.V., activateurs de bronzage, colorants ou désodorisants. 12. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, dans lequel la ou les substances actives sont des vitamines, hormones, enzymes, vasodilatateurs, vasoconstricteurs, antiinflammatoires, antiseptiques, cholagogues, diurétiques, antiallergiques ou neurolep- tiques. 13. Produit suivant une des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce qu'il contient un composé auxiliaire améliorant le contact entre les micros- phères et les substances actives. 14. Produit suivant la revendication 13, carac- térisé en ce que le composé auxiliaire est miscible avec le liquide de dispersion des microsphères et qu'- il est en particulier constitué par un polyol,polysac- charide, mucopolysaccharide, ou leur dérivés siliciés, ou/et tensioactif. 15. Procédé de préparation d'un produit suivant une des revendications 1 à 14, qui consiste à mélanger des microsphères avec une ou plusieurs substances ac- tives et avec un liquide de dispersion ne dissolvant pas le polymère des microsphères. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'on incorpore au mélange un composé auxiliaire, améliorant le contact entre les microsphères et les substances actives. 17. Procédé suivant la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce que des microsphères sont incorpo- rées à une crème, un gel ou un lait, cosmétiques de type connu. 18. Procédé suivant une des revendications 15 à 17, caractérisé en ce qu'avant l'introduction d'une substance active, les microsphères sont traitées par un réactif fixant un groupe fonctionnel qui per- met d'attacher cette substance active.