FR 2649019 A1 19910104 FR 8908777 A 19890630 La presente invention est relative a des micro- capsules contenant des substances amphlphlles hydrosolubles et à un procede permettant de les obtenir. Les microcapsules sont des particules de forme sphérique, dont la tallle s'echelonne entre 1 et 1250. constltuees d'un matériau support, contenant la substance encapsulée. Sulvant la structure du materlau de support, on distingue deux types de microcapsules: - les microcapsules de type reservoir dans les- -o quelles le materlau support est une enveloppe solide, d'épaisseur varlable,contenant la substance a encapsuler, - les mlcrocapsules de type matriciel appelees également microsphères dans lesquelles le materiau support est un réseau continu, dans lequel est dispersee la sub- stance à encapsuler. Au sens de la présente invention, le terme microcapsule englobe aussi blen les microcapsules de type matriciel que les microcapsules de type réservoir. Le matériau support limite les échanges entre 2o la substance encapsulée et le milieu extérieur, ce qui a pour effet de protéger ladite substance, et de permettre son incorporation à des prodults dans lesquels il n'aurait pas été possible de l'incorporer à l'état libre. En outre, l'utilisation de substances mlcroencapsulées permet de contrôler la libération de celles-ci, en en différant l'instant - la substance est alors libérée par destruction de la paroi de la microcapsule - ou en l'étalant dans le temps - la substance est libérée par diffusion progressive à travers la paroi -. 3o De nombreuses substances peuvent être encapsu- lées: il peut s'agir de produits chimiques tels que des médicaments ou des pesticides, ou bien de macromolécules telles que des enzymes, et également de cellules vivantes. Les microcapsules sont utilisées dans de nom- breux domaines tels que la pharmacie, la bio-lndustrie, les cosmetlques, l'agroalimentalre, l'industrie papetiere, etc... Des exemples d'applications de la microencapsu- lation sont détailles dans l'article de C. DUBERNET et J.P. BENOIT paru dans "l'Actuallte Cnlmlque"; (Décembre 1986). L'un des procedes utilise pour encapsuler des substances liquides est la mlcroencapsulatlon par polycon- densatlon lntertaclale. La polycondensatlon lntertaclale est une reaction de polymerlsatlon qul se produit a l'interface de deux liquides non miscibles, dont au moins l'un des deux contient un reactif polyfonctionnel appro- prié. Dans le cas ou cette reaction s'effectue sans forma- tion de produits secondaires, elle est également appelée polymérisation lnterfaclale. Cette réaction peut être réa- S1 lisee dans une emulsion, à l'interface entre les deux phases. Dans ce cas, elle aboutit à la formation de micro- capsules réservoir, si les oligomères formés au début de la réaction sont insolubles dans la phase dispersée, et de microcapsules matricielles si lesdits oligomères sont so- 2b lubles dans la phase dispersée. Ce procédé qui a été décrit, par exemple, dans le Brevet français 1 427 085 et, plus récemment dans la publication de R. ARSHADY, [J. MICROENCAPSULATION 1989, Vol. 6 N1i7, ainsi que dans la publication de C. DUBERNET et J. BENOIT citée plus haut, permet de préparer des cap- sules dont la paroi est formée de polyamide, de polyuré- thane, de polyurée, de polyester, etc... Le Brevet Belge N' 796 746 décrit également un procédé d'obtention, àpartir d'une émulsion huile/eau, de Zo microcapsules dont la parol est formée de polyurée, par po- lymérlsatlon d'un lsocyanate, présent dans la phase orga- nique. Le Brevet Françals N' 2 548 046 décrit un procédé base sur le même prlnclpe, pour l'encapsulation de sub- stances hydrosolubles, à partir d'une émulsion eau/huile. Ces procédés conviennent à l'encapsulation de nombreuses substances hydrophiles ou lipophiles. Toutefois, ils ne permettent pas l'encapsulation de substances ampnh- philes hydrosolubles telles que, par exemple, les ammoniums quaternaires. Or, les ammoniums quaternaires sont utilises entre autres pour leurs propriétés antiseptiques. Par exemple, le chlorure de benzalkonlum est utilisé en appli- cations locales, comme bactéricide et fongicide. Son action sur le virus HIV a.egalement été demontree. Cependant, les ammoniums quaternaires sont incompatibles avec de nom- io breuses substances, notamment anlonlques telles que les sa- vons. En outre, ils sont communément utilisés en solution, ce qui ne permet pas de les associer commodément à un sup- port solide. Il serait donc particulièrement avantageux de les encapsuler. -S Toutefois, cette encapsulation pose des pro- blèmes spécifiques qui n'avaient pas été résolus.3usqu'à présent. Les ammoniums quaternaires étant hydrosolubles, il est nécessaire, pour les encapsuler, d'obtenir une émul- sion stable du type eau dans l'huile. Or, les ammoniums quaternaires et de façon plus genérale, les substances am- phiphiles hydrosolubles favorisent les émulsions du type huile dans l'eau, et déstabilisent les émulsions du type eau/huile. En outre, il est connu que les ammoniums quater- nalres interfèrent avec la réaction de polymérisation in- terfaciale. C'est ainsi que, par exemple Mc GINITY et al.[J. Pharm., 70, 372 (1981)3 et ARSHADY [J. Microencapsu- lation, 6, 18-23, 19893, considèrent qu'il n'est pas pos- sible d'obtenir des microcapsules en présence d'ammonlum quaternaire. Or, les Inventeurs ont maintenant mls au point un procédé qui, de façon surprenante, permet d'obtenir des microcapsules contenant des substances amphiphiles hydroso- lubles, y compris des ammoniums quaternaires. La présente invention a en conséquence pour ob- jet des microcapsules, caractérisées en ce qu'elles 4- contiennent au moins une substance ampnlphlle hydrosoluble. Selon un mode de realisation préféere de ces mi- crocapsules, la substance amphlphlle hydrosoluble est une substance cationique, en particulier un ammonium quater- naire. Selon une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, la substance amphiphile hydrosoluble est le chlorure de benzalkonlum. Selon un autre mode de reallsatlon préféré de 1-O ces microcapsules la substance amphlphlle hydrosoluble est une substance non ionique, en particulier un dérivé hydrosoluble de polyoxyéthylene. Selon une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de réalisation la substance amphiphile hydroso- lubie est un nonoxynol dont le nombre moyen d'unltes d'oxyde d'éthylène par molécule est supérieur à.6. Selon une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de réalisation la substance amphlphle hydroso- luble est un octoxynol dont le nombre moyen d'unités d'oxyde d'éthylène par molécule est supérieur à 6. Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, la substance amphiphile hydrosoluble est une substance anlonique, en particulier un alkyl sul- fate de sodium. Selon une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de réalisation la substance amphiphile hydroso- luble est le lauryl sulfate de sodium. Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, la paroi des microcapsules est 3o constituée essentiellement de polyurée. Elle peut également être constituée de tout autre polymère résultant d'une réaction de polymérisation ou de polycondensation interfa- ciale, tels que par exemple les polyesters polyamides ou polyuréthanes. La présente invention a en outre pour objet un procédé d'encapsulation de substances amphiphiles hydroso- lubies, par polycondensation ou par polymerisation interfa- clale, qul comprend une première étape de réalisatlon d'une emulsion d'une phase aqueuse contenant la substance à en- capsuler dans une phase organique, et une deuxième étape àe formation des microcapsules par polymerisation d'un ou plu- sieurs réactifs polytonctionnels, lequel procédé est carac- térise en ce que la phase aqueuse contenant la substance amphiphle à encapsuler est emulsionnee, en presence d'un agent émulsiflant approprié, dans une phase organique contenant au moins un composant pris dans le groupe consti- tué par les hydrocarbures allphatlques, allcycllques, ou aromatiques, halogenes ou non, et les triglycérides. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du pro- cédé conforme à la presente inventlon, la HLB (balance hy- i5 drophile lipophile) de l'agent émulslfiant est inférieure à 7. Une HLB inférieure à 7 peut être obtenue en utilisant comme agent emulsiflant soit un tensio-actif, soit plu- sieurs tensio-actifs éventuellement associés à des agents abaissant la HLB, tels que des sels d'acide carboxyliques, 2o comme par exemple l'acetate ou' le formîate de sodium ou de lithium. Selon une modalité avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, l'agent émulsifiant est un copolymère de type polyester non ionique modifié, de HLB compris entre 5 et 7. Selon une autre modalité avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, l'agent émulsifiant est constitué par un mélange, en solution dans la phase organique, d'un polysl- loxane (par exemple-le polysiloxane 3225C) et d'un ester de sorbltan (par exemple le Span 85). Selon encore une autre modalité avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, l'agent émulsifiant est consti- tué par une association de Polysorbate 80, en solution dans la phase aqueuse, et d'un ester de sorbltan (par exemple le Span 85), en solution dans la phase organique. Selon un autre mode de mise en oeuvre préféere du procédé conforme a la présente invention, la phase orga- nique contient un mélange de triglycerides. Selon un autre mode de mise en oeuvre du pro- cédé conforme a la presente invention, le ou les triglyce- rides contenus dans la phase organique est/sont un/des triglycérlde(s) d'acides gras en C8 a C18. Selon encore un autre mode de mise en oeuvre du procédé conforme a la presente invention, la phase orga- lo nique est constituée par un mélange chloro- forme/cyclohexane. Selon encore un autre mode de mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, la phase orga- nique contient du xylène ou du toluène. t 5 Le procédé d'encapsulation conforme à la pré- sente invention peut également être mis en oeuvre dans une phase organique constituée exclusivement de triglycérides. Les Inventeurs ont en outre constaté qu'en fai- sant varier les proportions respectives d'hydrocarbures et de triglycérides, il est possible d'obtenir des capsules de résistance variable, qui peuvent donc être adaptées à des usages divers. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du pro- cédé conforme à la présente invention, la phase organique est un mélange hydrocarbures/triglycérides qui contient entre 10 et 50%, en poids, d'hydrocarbures. La plupart des réactifs polyfonctionnels habi- tuellement utilisés dans les procédés de polymérisation in- terfaciale peuvent être utilisés dans le procédé selon la présente invention, pour la formation des parois des micro- capsules. Par exemple les diisocyanates peuvent être uti- lisés pour obtenir des mîcrocapsules dont la paroi est es- sentlellement constituée de polyurée. 3s5 Les mîcrocapsules conformes à la présente in- vention peuvent de façon générale être utilisées dans toutes les applications des microcapsules. De façon non ll- mitative elles peuvent être lncorporees à des liquides, des pâtes, des cremes, des savons, des peintures et vernis, ou blen des matieres solides telles que des paplers, des textiles, des eponges, des materlaux à base de poiymeres, en particulier d'élastomères. La presente invention sera mieux comprise a l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère a des exemples de préparation de microcapsules sui- Io vant le procede conforme à la présente invention. Il doit être blen entendu, toutefois, que ces exemples dont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'inventlon, dont ils ne constituent en aucune manière une limitatlon. I - PREPARATION DES MICROCAPSULES CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION EXEMPLE 1 A) PHASE ORGANIQUE g de diphenylméthane diisocyanate et 6g de A 60 sont dissous dans 60g de xylene, 140g de mygliol 812 sont ensuite ajoutes. (Le A 60 (Laboratoires ICI) est un tenslo-actlf non ionique; il s'agit d'un polyester modi- fié. Le mygllol 812 est un mélange de triglycérides d'acides gras saturé et fractionné de COCO, à longueur de chaîne Cs-Cio). B) PHASE AQUEUSE 0,3g de chlorure de benzalkonium sont dissous dans 30ml d'eau. La phase aqueuse est émulsionnée dans la phase organlque au moyen d'un microvortex à forte puissance pen- dant 1 à 2 minutes. L'émulsion alnsi préparée est placée sous agitation douce (pâle, 300tpm) pendant la durée de la réaction (8 à 10h). Les microcapsules obtenues sont récu- pérées après décantation. Elles sont ensuite lavées au cyclohexane puis séchées à température amblante. 45g de mi- crocapsules d'une taille comprise entre 30 et 50 mm sont alnsl obtenues. La quantité de chlorure de benzalkonium en- capsule est déterminée par HPLC selon la technique suivante : une quantlté determinée de microcapsules est dlissoute dans 5ml de Dimethyl formamlde. 5ml d'eau sont ajoutes a cette solution pour repréciter le polymere. La suspension résultante subit une ultracentrifugation à 35.000 tpm pen- dant lh30. Le surnageant après passage sur filtre de 0,2 wm est dose par HPLC suivant les modalités operatolres sui- vantes: 30 il de l'echantlllon sont analysés par passage 1o sur une colonne NOVAPACK CN (WATERS) avec une phase mobile composée pour 60% d'acétonltrile et pour 40% d'un tampon acétate, à un déblt de 2ml/mn. La détection du pic corres- pondant au chlorure de benzalkonîum est réalisée à 254 nm. Le rendement d'encapsulation du chlorure de benzalkonium, determine suivant cette méthode est de 40%. La figure 1 montre l'aspect des capsules obte- nues, observées au microscope électronique à balayage. EXEMPLE 2 A) PHASE ORGANIQUE f15g de diphenylmethane dilsocyanate et 12g de A 60 sont dissous dans 40g de xylène auquel sont ajoutes ensuite 240g de MYGLIOL 812. B) PHASE AQUEUSE 3g de chlorure de benzalkonium sont dissous dans 30ml d'eau. La suite de la procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1. g de microcapsules d'une- taille comprise entre 50 et 70 lim sont récupérées. Le rendement d'encapsulation est de 60% soit 46mg de chlorure de benzal- konium pour lg de capsules. EXEMPLE 3: A) PHASE ORGANIQUE 7 g de dlphénylméthane diisocyanate et 4 g de A 60 sont dissous dans 30 g de toluene. 170 g de MIGLYOL 840 sont ajoutés à la solution. B) PHASE AQUEUSE 0,3 g de chilorure de benzalkonium sont dissous dans 30ml d'eau. La suite de la procedure est identique a celle S décrite dans l'Exemple 1. 13 g de microcapsules sont recu- peres. EXEMPLE 4: A) PHASE ORGANIQUE g de dlphenylméthane dlisocyanate et 7,5 g Ia de Span 85 sont dissous dans 30 g de xylène, auxquels sont ajoutés 170 g de MYGLIOL 812. B) PHASE AQUEUSE 2,5 g de Tween 80 et 0,3 g de chlorure de ben- zalkonium sont dissous dans 30ml d'eau. L'ensemble est $5 émulsionné dans le mélange précédent. La suite de la procédure est identique à celle décrlte dans l'Exemple 1. 18 g de microcapsules sont récu- pérées. EXEMPLE5: A) PHASE ORGANIQUE g de diphénylméthane diisocyanate et 5 g de A 60 sont dissous dans 40 g de xylène, auxquels sont ajou- tés 160 g de MIGLYOL 812. B) PHASE AQUEUSE 1 g de laurylsulfate de sodium sont dissous dans 30ml d'eau. La suite de la procédure est identique à celle décrite dans l'Exemple 1. Les microcapsules ont une taille moyenne de 10 M. EXEMPLE 6: A) PHASE ORGANIQUE g de diphénylméthane diisocyanate et 7 g de A 60 sont dissous dans 200 g de xylène. B) PHASE AQUEUSE 3 g de Triton X 100 sont dissous dans 30 g d'eau. La suite de la procedure est identique a ceile décrite dans l'Exemple 1. La taille des microcapsules obte- nues varie entre 10 et 50 p. EXEMPLE 7: A) PHASE ORGANIQUE g de dlphenylmethane dlisocyanate, 5 g de polyslloxane 3225 C (DOW CORNING) et 5 g de Span 85 sont dissous dans 200 g de xylene. *B) PHASE AQUEUSE o 3 g de Nonoxynol 9 sont dissous dans 30ml d'eau. La suite de la procédure est identique à celle décrite dans l'Exemple 1. EXEMPLE 8: A) PHASE ORGANIQUE g de diphénylméthane dilsocyanate et 5 g de A 60 sont dissous dans 200 g d'un mélange cyclo- héxane/chloroforme dans un rapport 4/1. B) PHASE AQUEUSE 1 g de chlorure de benzalkonium est dissous dans 30 ml d'eau. La suite de la procédure est identique à celle décrite à l'Exemple 1. II - INFLUENCE DE LA PHASE ORGANIQUE SUR LES PROPRIETES DES MICROCAPSULES A) INFLUENCE SUR LES PROPRIETES MECANIQUES Le tableau I cl-après montre l'influence de la composition de la phase organique sur les propriétés de ré- slstance mécanique des microcapsules préparées à partir d'une solution a 1% de chlorure de benzalkonlum. TABLEAU I PHASE ORGANIQUE RESISTANCE XYLENE 100% 0 XYLENE 80% MYGLIOL 20% 0 XYLENE b60% MYGLIOL 40% u XYLENE 50% MYGLIOL 50% 0+ XYLENE 40% MYGLIOL 60% + lo XYLENE 30% MYGLIOL 70% +++ XYLENE 15% MYGLIOL 85% +++ MYGLIOL 100% ++ La légende de ce tableau est la suivante: -15 Microcapsules très fragiles O Microcapsules fragiles + Microcapsules résistantes ++ Microcapsules tres resistantes +++ B) INFLUENCE SUR LA TENEUR EN EAU DES MICROCAPSULES ET SON 2o EVOLUTION AU COURS DU TEMPS - La teneur en eau est évaluée par mesure de la perte de poids à la dessîcation par chauffage à 1'étuve pendant 1 heure à 105'C. La figure 2 représente le pourcentage d'eau ré- slduelle dans les microcapsules en fonction du temps de conserservatlon pour des microcapsules préparées à partir d'une solution à 1% de chlorure de benzalkonium, dans 3 phases lipidiques de composition différente * * &XYLENE 15% MYGLIOL 85% * XYLENE 40% MYGLIOL 60%. À, X MYGLIOL 100% Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ces modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien- nent d'être décrits de façon plus explicite; elle en em- brasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprlt du technlclen en la matiere, sans s'écarter du cadre, ni de la portee, de la présente invention. d3 REVENDICATIONS 1) Microcapsules, caracterlsees en ce qu'elles contiennent au moins une substance amphiphile hydrosoluble. 2) Microcapsules selon la Revendication 1. ca- racterisees en ce que la substance amphiphile hydrosoluble est une substance cationique, en particulier un ammonium quaternaire. 3) Microcapsules selon la Revendlcatlon 2, ca- ractérisees en ce que la substance amphlphlle hydrosoluble est le chlorure de benzalkonlum. 4) Microcapsules selon la Revendication 1, c-a- ractérisées en ce que la substance amphlphile hydrosoluble est une substance non ionique, en particulier un dérivé hy- drosoluble de polyoxyéthylène. ) Microcapsules selon la Revendicatlon 4, ca- ractérisées en ce que la substance amphiphile hydrosoluble est un nonoxynol dont le nombre moyen d'unités d'oxyde d'éthylène par molécule est supérieur à 6. 6) Microcapsules selon la Revendication 4, ca- o ractérisées en ce que la substance amphiphile hydrosoluble est un octoxynol dont le nombre moyen d'unités d'oxyde d'éthylène par molécule est supérieur à 6. 7 ') Microcapsules selon la Revendication 1, ca- ractérlsées en ce que la substance amphiphile hydrosoluble est une substance anionique, en particulier un alkyl sul- fate de sodium. 8') Microcapsules selon la Revendication 7, ca- ractérisées en ce que la substance amphiphile hydrosoluble est le lauryl sulfate de sodium. 9') Microcapsules selon la Revendication 1, ca- ractérisées en ce que la paroi des microcapsules est constituée essentiellement de polyurée. ') Procédé d'encapsulation de substances am- phiphiles hydrosolubles, par polycondensation ou par poly- mérisation interfaciale, qui comprend une première étape de réalisation d'une émulsion d'une phase aqueuse contenant la substance à encapsuler dans une phase organique, et une deuxième étape de formation des mlcrocapsules par polymeri- sation d'un ou plusieurs reactifs polyfonctionnels, lequel procédé est caractérisé en ce que la phase aqueuse conte- nant la substance amphîphlie à encapsuler est émulsionnée, en présence d'un agent emulslfiant approprié, dans une phase organique contenant au moins un composant pris dans le groupe constitue par les hydrocarbures aliphatlques, alicycliques, ou aromatiques, halogenés ou non, et les tri- glycérides. 11') Procédé selon la Revendication 10, carac- térisé en ce que la HLB (balance hydrophile lipophlle) de l'agent émulsiflant est inférieure à 7. 12') Procédé selon la Revendication 10, carac- terîsé en ce qu'on utilise comme agent émulsifiant par au moins un tensioactlf, éventuellement associé à un agent abaissant la HLB choisi parmi le groupe comprenant les tenslo-actifs et les sels en particulier les sels de métaux basiques d'acides carboxyliques. 2sO 13') Procédé selon l'une quelconque des Reven- dications 10 ou 11, caractérisé en ce que l'agent émulsi- flant est un copolymère de type polyester non ionique modi- fié, de HLB compriseentre 5 et 7. 14') Procéde selon l'une quelconque des Reven- dications 10 ou 11, caractérisé en ce que l'agent émulsi- flant est constitué par un mélange, en solution dans la phase organique, de polysiloxane et d'un-ester de sorbitan. ) Procédé selon l'une quelconque des Reven- dications 10 ou 11, caractérisé en ce que l'agent émulsi- fiant est constitue par une association de polysorbate 80, en solution dans la phase aqueuse, et d'un ester de sorbi- tan, en solution dans la phase organique. 16) Procédé selon la Revendication 10, carac- térisé en ce que la phase organique contient un mélange de Zg triglycérides. 17) Procede selon la Revendication 10, carac- térise en ce que le ou les trîglycerldes contenus dans la phase organique est/sont un/des triglycérlde(s) d'acides gras en Ca à Cie. 18) Procédé selon la Revendlcation 10, carac- térisé en ce que la phase organique est constituée par un mélange chloroforme/cyclohexane. 19) Procédé selon la Revendlcation 10, carac- térlsé en ce que la phase organique contient du xylène ou du toluène. ) Procédé selon la Revendicatlon 10, carac- térisé en ce que la phase organique est un mélange hydrocarbures/triglycérides qul contient entre 10 et 50%, en poids, d'hydrocarbures. 21') Procédé selon la Revendication 10, carac- térisé en ce que, dans l'étape de formation des microcap- sules, le réactif polyfonctlonnel utilisé est un dilsocya- nate. 22) Prodults liquides ou seml-solides, carac- térisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des Revendications 1 à 9. 23') Papiers ou textiles, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des Revendications 1 à 9. 2,f 24;) Produits à base de polymères, en particu- lier d'élastomères, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des Revendicatlons 1 à 9. ') Savons, caractérisés en ce qu'ils contien- nent des microcapsules selon l'une quelconque des Revendi- cations 1 à 9.