FR 2652575 A1 19910405 FR 8912787 A 19890929 La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides "-bromo phénylacétiques à partir de la benzaldéhyde correspondante. Les acides "-bromo phénylacétiques, préparés selon le procédé de l'invention, de formule / \ CH-COOH t I R Br I R2 dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, sont des produits connus, utilisés comme intermédiaires dans la synthèse de divers composés, notamment dans les industries pharmaceutiques et agro- chimiques. Ainsi l'acide "-bromo phénylacétique est mis en oeuvre, par exemple, dans la préparation des péni- cillines semi-synthétiques décrites dans le brevet DE-A-2 624 064, des sels de thiazolium antiulcéreux décrits dans US-A-4 289 697, ou encore des sels de thiazolor2,3-b]thiazolium, inhibiteurs de métastases, dans US-A-4 327 221. En effet, jusqu'à présent les composés de formule I ont été préparés par bromation, soit des acides phénylacétiques correspondants par réaction avec la N-bromosuccinimide ou avec le brome, soit des acides mandéliques par réaction avec une solution aqueuse concentrée d'acide bromhydrique. Les acides phénylacétiques sont eux-mêmes préparés, en plusieurs étapes, à partir du toluène, par l'intermédiaire du phénylacétonitrile, tandis que les acides mandéliques peuvent être préparés à partir des benzaldéhydes, sur lesquels on fait réagir soit un cyanure alcalin dans une réaction de Strecker pour obtenir le mandéloni- trile qui est ensuite hydrolysé en milieu aqueux, soit le bromoforme en présence de potasse. Ces procédés de préparation ont des rende- ments faibles; en outre, ils impliquent l'utilisation de réactifs coûteux ou dangereux, et la mise en oeuvre d'un ester d'alpha-bromoacétique à la place de l'acide a souvent été préférée. Le procédé de l'invention permet de préparer en une seule étape, avec de bons rendements, les com- posés de formule I à partir des benzaldéhydes corres- pondants, en utilisant des réactifs commerciaux, qui peuvent être manipulés sans précautions spécifiques. Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzaldéhyde de formule CHO R1 II R2 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I, avec le tribromométhane et l'hy- droxyde de potassium dans l'eau, en présence d'un tiers solvant inerte. Le solvant peut être un solvant miscible à l'eau, notamment un éther comme dioxanne, le dimétho- xy-1,2 éthane, le diméthoxyméthane; le milieu réac- tionnel sera constitué d'un mélange à environ 50% en volume de solvant et d'eau; il pourra être additionné d'eau en cours de réaction jusqu'à l'obtention d'un milieu contenant 90X d'eau. Le solvant peut être aussi un solvant non miscible à l'eau comme un hydrocarbure aromatique, notamment le benzène, le toluène, ou un éther, comme l'éther isopropylique. Avec ces solvants, la réaction doit être effectuée en présence d'un catalyseur de transfert de phase, comme un sel d'ammonium quater- naire notamment un halogénure de tétrabutylammonium ou de benzyltriméthylammonium ou comme un sel de phospho- nium. On préfère faire réagir l'aldéhyde et le bromoforme en quantités sensiblement équivalentes, soit de 0,8 à 1,2 équivalent(s), en'présence de 3 à 4 équivalents de potasse. La concentration de KOH dans le milieu aqueux est généralement de 10 g à 50 g pour 100 ml. Pour éviter notamment la formation d'acide mandélique ou halogénomandélique, la réaction est effectuée à température assez basse, en général entre -5C et + 10 C et de préférence entre 00C et 5 C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation, selon la température, de plusieurs heures à quelques jours. Lorsque la réaction est effectuée en milieu homogène, en fin de réaction, on lave la phase aqueuse par un solvant non miscible tel que l'éther isopropy- lique ou le dichlorométhane pour éliminer les dérivés secondaires, avant d'acidifier et d'extraire le pro- duit final dans un solvant non miscible à l'eau, selon un procédé classique. Le procédé convient tout particulièrement pour la préparation de composés de formule I dans laquelle R1 = H et R2 = Cl, Br ou F; les rendements en produits purs sont généralement supérieurs à 50%X et fréquemment à 70Z. On a, par contre, constaté qu'il ne donnait que des rendements très faibles lorsque le noyau aromatique était substitué par des groupes al- kyle ou alkoxy. De même, il n'a pas été possible de remplacer le bromoforme par le chloroforme pour pré- parer dans les mêmes conditions les acides alpha- chlorés correspondants. Dans ce qui suit, on décrit des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Les produits obtenus sont purs et leurs caractéristiques physicochimiques identiques à celles mentionnées dans la littérature. EXEMPLE 1 acide 9-bromo (chloro-2) phénylacétique. On introduit sous forte agitation, à tempé- rature voisine de 0 C, dans un mélange de 160 g de glace, 160 g d'hydroxyde de potassium et 100 ml de dioxanne, une solution de 100 g de chloro-2 benzal- déhyde et 198 g de tribromométhane dans 60 ml de dioxanne. Au bout d'une heure, on introduit 1 litre d'eau et le milieu réactionnel est maintenu sous agitation durant 18 heures à une température comprise entre 0 C et 5 C. Il est ensuite lavé 3 fois avec 400 ml d'éther isopropylique froid. La phase aqueuse est acidifiée par addition d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydri- que, avant d'effectuer deux extractions par 400 ml de toluène. Le produit final est isolé de la phase tolué- nique après séchage et évaporation du solvant. Après recristallisation dans le toluène, on isole 111 g d'acide. Rendement 63% par rapport à l'aldéhyde. EXEMPLES 2 à 6 En appliquant le même mode opératoire, on a préparé les composés mentionnés dans le tableau I sui- vant: TABLEAU I h I[ I|.i 11 I EXEMPLEII R1 Il R2 Il RENDEMENT II II II II !1 2 II H i H 51 II Il 3 Il H II Cl-4 l 74 II !1 4 Il H i Br-2 il 71 II I| 5 I H i F-2 Il 65 Il 6 II Cl-2 il C1-4 il 68 II 1 0 EXEMPLE 7: acide "-bromo (chloro-2) phénylacétique. A température inférieure à 0 C, on ajoute sous forte agitation à une solution de 135 g de KOH et 12,5 g de chlorure de benzyltriméthylammonium dans 400 ml d'eau, une solution de 70,5 g de chloro-2 ben- zaldéhyde et 127 g de tribromométhane dans 150 ml d'éther isopropylique. Le mélange est maintenu sous agitation, pen- dant 26 heures, a une température comprise entre - 5 C et 0"C. On ajoute alors 400 ml d'eau et 250 ml d'éther isopropylique et sépare la phase organique. Après la- vage de la phase aqueuse avec 300 ml d'éther isopropy- lique, oP l'acidifie par addition d'acide sulfurique concentré et sépare le produit final par deux extrac- tions effectuées avec 400 ml d'éther isopropylique. On isole ainsi 58,5 g de l'acide cherché - rendement 47Z. EXEMPLE 8: acide q-bromo (chloro-2) phénylacétique. A une solution de 270 g de potasse et 34 g de bromure de tétrabutylphosphonium dans 800 ml d'eau, on ajoute une solution de 141 g de chloro-2 benzal- déhyde et 270 g de tribromométhane dans 500 ml d'éther éthylique. Le mélange est maintenu 24 heures, sous agitation, à 0-C. Après traitement comme dans l'exemple 2, on obtient 119 g d'acide - rendement 48X. EXEMPLE 9: acide ç-bromo (chloro-2) phénylacétique. On introduit sous forte agitation à une température de -5 C environ dans un mélange de 131 ml d'eau, de 114 g de potasse (titre 86%), de 50 ml de diméthoxy-1,2 éthane, une solution de 70,3 g de chlo- ro-2 benzaldéhyde et de 139 g de tribromométhane dilués dans 50 ml de diméthoxy-1,2 éthane. Après 3 heures à -5 C environ, on introduit dans le milieu réactionnel 500 ml d'eau à une température inférieure ou égale à 0'C, puis on élève la température jusqu'à + 10 C et la maintient durant 10 heures. Le mélange réactionnel est ensuite extrait quatre fois par 95 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse restante est alors acidifiée par addition d'acide chlorohydrique concentré puis extraite par deux fois 100 ml d'éther isopropylique. Après séchage et évaporation du solvant et recristallisation dans le toluène, on isole 84,6 g de l'acide attendu pur - rendement 67X. On peut isoler un deuxième jet à partir de la solution toluénique, qui contient encore 14,5 g d'acide. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule I / \ CH-COOH R1 R2 dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un halogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule lR CFHO II R2 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule 1, avec CHBr3 et KOH dans un mélange de solvant inerte et d'eau. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la réaction est effectuée à une tem- pérature comprise entre -5 C et 10 C. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant n'est pas mis- cible à l'eau et que la réaction est effectuée en présence d'un catalyseur de transfert de phase. 4. Procédé selon la revendication 3, carac- térisé en ce que le solvant est choisi parmi le toluè- ne et l'éther isopropylique. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant est un éther miscible à l'eau. 6. Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce que le solvant est choisi parmi le dio- xanne, le diméthoxy-1,2 éthane et le diméthoxyméthane. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un équiva- lent d'aldéhyde (II) avec 0,8 à 1,2 équivalent de CHBr3 et 3 à 4 équivalents de KOH. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on introduit de 10 g à 50 g de KOH pour 100 ml de milieu aqueux. 9. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle R1 est H et R2 est F. Cl ou Br.