FR 2648814 A1 19901228 FR 8908480 A 19890626 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide, -amlnométhyl-benzyl- thioacétlque et en partlculler à de nouveaux dérivés de l'.-aminométhyl-benzylthioacétamide. On a déjà décrit des dérivés de l'acide &-aminométhyl-benzylthioacétique dans EP-A-O-158 545. Ces composés ont une action sur le système nerveux central et peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. On a maintenant trouvé des dérivés de l'acide tent une action nettement supérieure sur le système nerveux central. La présente invention a en conséquence pour objet le c -(tert-butyl amlnométhyl)-3,4-dichloro benzylj t7hio acétamide de formule: Ci C - S CH2 - CD2H: (I) -M, CH H - C 33 et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutique- ment acceptables. Les "sels d'addition avec des acides pharma- ceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phospho- rique; des sels métalliques acides, tels que l'ortho- phosphate disodlque et le sulfate monopotassique, et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glyc- BAD ORIGINAL lique, l'acide oxallque, l'acide fumarlque, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide malonlque, l'acide méthane sulfonique, l'acide lactique, l'acide succlnl- que, l'acide tartrlque. Les composé de formule I peut être obtenu par réaction du 1-(3,4-dlchlorophényl)-2-bromo-métha- nol avec la tert. butylamine, transformation de l'amino-alcool obtenu en dérivé amino chloré, conden- sation du dérivé amino chloré avec le thloglycolate de méthyle et amlnolyse de l'ester ainsi obtenu. L'exemple suivant illustre la préparation des composés selon l'invention. Exemple Préparation du chlorhvdrate de l' CL-(tert. butvlaminométhyl)-3.4-dichlorobenzvl7thioacetamide (CRL 41 414) 1) FPréparation du chlorhydrate du 2-(tert. butvlamino)-1-(3.4 dlchlorphenvl)éthanol. g (0,22 mole) de 1-(3,4-dichlorophényl)- 2-bromoéthanol en solution dans 200 ml d'éthanol, sont ajoutés à une solution de 80 ml de tertlobutylamine dans 200 ml d'éthanol. Après 48 heures à 20' C et 3 heures a reflux, on évapore à sec sous vide, reprend avec NaOH N, extrait à l'éther, extrait celui-ci avec HCl 2N, précipite avec NaOH concentré, essore, lave à l'eau, sèche. On obtient la base (F = 111 C) avec un rendement de 80 %; celle-ci en solution dans l'acétate d'éthyle est transformée quantitativement en chlorhy- drate par addition d'éthanol chlorhydrique (F = 210 - 211' C). 2) Préparation du chlorhydrate du 2-(tert. butylamino)-1-(3.,4-dlchlorophényl)l-chloroéthane. 29,85 g (0,1 mole) du chlorhydrate obtenu en 1) dans 120 ml de CH2 Cl2 sont traités avec 20 ml de 2 2 SOC2 dans 50 ml de CH2Ci2; après 5 heures à reflux et BAD ORIGINAL une nuit au repos, on essore, lave à l'éther, seche et obtient le derive chloré, (F = 236-238' C) avec un rendement quantitatif. 3) Préparation \d chlorhydrate de l' - (tert. butylaminométhyl)-3,4 \dichlorobenzyL7 thioace- tate de méthyle. On mélange à fro d. 4,4 g (0,192 Atg) de sodium dans 250 ml de méthanol, puis 10 ml (0,1 mole) de thioglycolate de méthyle et 30,5 g (0,096 mole) du chlorhydrate du dérivé chloré obtenu en 2). Après 1/2 heure a 20' C, on chauffe 3 heures à reflux. On filtre le NaCl, évapore le filtrat sous vide, reprend à l'éther, lave à l'eau, extrait avec 100 ml d'HCl N, précipite à froid avec NaOH concentre, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, filtre, acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique, essore, lave à l'éther et à l'acétate d'éthyle et sèche. On obtient le chlorhy- drate de l'ester (F = 154-155 C) avec un rendement de 68 %. 4) Préparation du chlorhvdrate de l'Ec- (tert. butylaminométhvl)-3.4-dichlorobenzyl7 thioacé- tamide. ,9 g (0,04 mole) du chlorhydrate obtenu en (3) en solution dans 200 ml de méthanol sont traités avec 80 ml d'ammoniaque à 28 %. Après 24 heures en contact, on évapore l'alcool, ajoute 50 ml d'HCl N, filtre sur charbon, précipite avec NaOH concentré, extrait à l'éther, sèche, filtre et acidifie avec de l'éthanol chlorhy- *30 drique, essore, lave à l'acétate d'éthyle et recris- tallise dans l'acétone. On obtient le composé avec un rendement de 42 %. C'est une poudre blanche, soluble dans l'eau BAD ORIGINAL et les alcools; insoluble dans l'ether, l'acétate d ethyle Il fond à 176' C. On donnera ci-après des résultats pharmaco- logiques et toxicologiques mettant en évidence les avantages du composé (CRL 41414) selon l'invention par rapport aux composés décrits dans EP-A-O 158 545. Comme composé de comparaison, on a utilisé le composé qui a été décrit dans EP-A-O 158 545 et qui est structurellement le plus proche des composés selon l'invention, à savoir le fumarate de l'ro amînomethyl)-3,4-dichlorobenzyl2 thioacetamide (CRL 41253). 1) Toxicité Une étude de prétoxicité a été réalisee chez la souris par voie i.p. a) CR. 41 414 Pas de mortalité à 128 mg/kg. A 256 mg/kg, on observe des convulsions entraînant la mort en 15 minutes (3 animaux sur 3). b) CRL 41 253 Pas de mortalité à 256 mg/kg mais convul- sions pour 1 souris sur 3. A 512 mg/kg, on observe une sédation puis des convulsions entrainant la mort (3 animaux sur 3). Le CRL 41 253 est donc au mieux deux fois moins toxique que le CRL 41 414. 2) Antagonisme des hypothermies induites Par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine chez la souris CRL 41 414 CRL 41 253 Apomorphine 16 mg/kg 1 mg/kg +++ 32 mg/kg + Reserpine 2,5 mg/kg 1 mg/kg + 32 mg/kg + Oxotrémorine 0,5 mg/kg 1 mg/kg + 32 mg/kg + BAD ORIGINAL (Dans ce tableau, l'effet + correspond à un début d'effet alors que l'effet +++ est un effet très net). Ces résultats mettent en évidence l'activité du CRL 41 414 a des doses 32 fois plus faibles que le CRL 41 253 dans ces tests qui sont des tests classi- ques pour la mise en evidence d'un effet antidépres- seur. 3) Action sur le désespoir comportemental. Une demi-heure après avoir administré le produit testé a des lots de 6 souris, on place des souris dans un bécher rempli d'eau. On détermine la diminution de l'immobilité sous l'effet du produit testé. CRL 41 414 CRL 41 253 Dose minimale diminuant la durée d'immcbilité 4 32 mg/kg. Les résultats mettent en évidence un effet du CRL 41 414 à des doses 8 fois plus faibles dans ce test qui confirme l'effet "antldepresseur du CRL 41 414. 4) Action sur le sommeil barbiturique. Une demi-heure après l'administration du produit testé, des lots de souris reçoivent une injection intrapérltonéale de barbital (220 mg/kg). On détermine la dose minimale qui diminue la durée du sommeil barbiturique. CRL 41 414 CRL 41 253 Dose minimale 4 mg/kg 32 mg/kg. Ce test met en évidence un effet stimulant à la dose de 4 mg/kg pour le composé selon l'invention. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant a titre de BAD ORIGINAL principe actif l' -(tert. butyi aminomethyl)-3,4-dl- chlorcbenzyl]thioacetamlde ou l'un de ses sels d'addl- tion avec des acides pharmaceutlquement acceptables. Les compositions therapeutiques selon l'in- vention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par vole orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de prépara- tlons solides, semi-solldes ou liquides. Comme exem- ple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injecta- bles, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libération lente. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutlquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la vole d admln:stratlon et de la sévérité de la maladie. BAD ORIGINAL REVENDICATIONS 1. L -(tert-butyl aminomethyl)-3,4-dichlorc benzyl: thîo acétamide de formule: Ci " 3 CH - S - CH2 - CO:H 2 2 Cl CH2 - NH - C( CH.). et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutique- ment acceptables. 2. Procede de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 1-(3,4-dichlorophényl) 2bromoéthanol avec la tert. butylamlne, on transforme l'aminoalcocl obtenu en dérivé amlno-chloré, on condense le dérlvé amlnochloré avec le thioglycolate de méthyle et on effectue une amlnolyse de l'ester ainsi obtenu. 3. Composition thérapeutique comprenant, a titre de principe actif, un composé selon la revendl- cation 1. BAD ORIGINAL