FR 2651777 A1 19910315 FR 8911879 A 19890912 1 2651777 La présente invention concerne de nouveaux dérivés dicarboxyliques renfermant un hétérocycle azoté ou oxygéné, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): s (I) R 2C C2R2 1 2 COR - les traits pointillés représentent une double liaison éventuelLe endo ou exo; dans lesquels: - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou un radical CH20OR'2 dans lequel R'2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone; - X représente un atome d'oxygène ou un radical NR, R représentant un atome d'hydrogène, un radical CH40, un radical C02R', R' représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone; - Y représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényLe ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle, à la condition que si Y représente un radical hydroxyle, X ne représente pas un radical MH ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoÂque, matéique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesuLfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques et arylcarboxyliques. 2 2651777 Les sets des dérivés de L'invention peuvent être formés avec des bases organiques et minérales. Parmi les bases minérales, on peut citer les hydroxydes alcatins et alcalino-terreux, tels que par exempte, les hydroxydes de sodium, de potassium, de lithium et de calcium, l'hydroxyde de magnésium ou d'ammonium. Parmi les bases organiques, on peut citer tes amines atkyLées substituées ou non substituées, telles que par exempte, la triméthyLamine, La méthylamine, la propylamine, La N,Ndiméthyléthanolamine ou la tris(hydroxyméthyl) méthylamine; on peut citer également des acides aminés basiques tels que, par exempte, La tysine ou l'arginine; on peut citer encore d'autres bases telles que, par exemple, La glucosamine ou la procaine. Lorsque l'un des substituants représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, ou d'un radical insaturé comme le radical vinyle, allyle, éthynyLe ou propynyle. Lorsque Y représente un radical atkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore, par exemple, les radicaux -CHF2, -CH2F, -CHCl2, -CH2CL. Lorsque l'un des substituants représente un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle. Lorsque l'un des substituants représente un radical arylalkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels les traits pointillés représentent une double liaison exo, ainsi que ceux dans lesquels les traits pointiliés ne représentent pas une double liaison, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut également citer, Les composés dans lesquels R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou encore ceux dans lesquels Y représente un radical hydroxyle, ainsi que ceux dans lesquels Y représente un radical acétylénique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, ou avec les bases. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés dans Lesquels X représente un atome d'oxygène ainsi que ceux dans lesquels X représente un groupement NCO2R', R' étant défini comme précédemment, notamment les composés dans lesquels X représente un radical NC02CH3 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale, notamment les produits des exemples 1, 2, 22. 3 2651777 Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, iLs sont doués notamment d'intéressantes propriétés anti-bactériennes et imumnoLogiques. Ces propriétés sont illustrées plus Loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de l'invention ainsi que de Leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Parmi Les médicaments préférés, on peut citer les produits des exemples 1, 2 et 22. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans l'antibiothérapie vis-à-vis des germes bactériens, des champignons, des levures (candida albicans...), conmme adjuvant dans La thérapie antivirale, et dans la chimiothérapie anti-cancéreuse, seuls ou en association, et enfin comme adjuvants à une antibiothérapie classique ou à la vaccination. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec Les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, Les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, teLs que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): OH R202c (II) 22R1 RHN ' yi dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que précédemment, Y' représente soit les mêmes valeurs que Y, soit un précurseur de Y et R représente un radical CHO ou C02alc, alc représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone; ou bien à l'action d'un composé de formule (III): Hal S02alc (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone pour obtenir Le composé de formule (IV): _20 ,OS02alc RC02R | 2 1 (IV) RHN Y I que l'on soumet à l'action d'un agent favorisant la substitution nucléophile intramoléculaire pour obtenir le composé de formule (IA): Y, t (IA) R202 CO R R35 2 R 2C C02R1 R ou bien dans le cas o Y' représente un atome d'hydrogène, et R un radical CHO, à l'action d'un agent capable de libérer la fonction aminée pour obtenir le composé de formule (V): 2651777 2R1 0- 2 1 (V) H2N Co2R2 que l'on soumet à l'action du N-chlorosuccinimide ou du benzènesutfonate de 4-formyl 1-méthyl pyridininium, puis soumet le produit obtenu à L'action d'une base, puis soumet le produit obtenu à l'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir Le composé de formute (IB): (lB) R202C O 2R1 ou bien dans le cas o Y' représente un atome d'hydrogène et R un radical CH0 à l'action d'un agent oxydant pour obtenir le composé de formule (IC): R2 02C R1 (IC C=O H puis soumet le cas échéant les composés de formule (IA), (IB) et (IC) à la totalité ou à une partie seulement des opérations suivantes dans un ordre quelconque: - réduction éventuelle de La double liaison endo ou exo; - traitement de Y' pour obtenir Y; - réduction totale ou sélective du substituant Y lorsque celui-ci est insaturé; - déprotection de la fonction aminée; - salification. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, - le dérivé de formule (III) utilisé est le chlorure de mesyle ou le chlorure de tosyle; - L'agent favorisant la substitution nicléophile intramoléculaire est une base comme Le carbonate de potassium ou un autre carbonate alcalin; - L'agent capable de libérer La fonction amine du composé de formule (II) est un acide fort conmme par exemple l'acide chlorhydrique; la base utilisée est le diazabicycloundécène ou La triéthylamine; L'agent d'hydrolyse est l'acide oxalique; - L'agent oxydant que l'on fait réagir sur le composé de formule (II) est le réactif de JONES ou CrO3-H2S04, H20; - L'hydrolyse des fonctions esters est réalisée de préférence par saponification à l'aide d'une base minérale comme, la soude ou la potasse, suivie éventuellement d'un traitement par une résine acide; - L'agent de clivage du groupement triméthylsilyle éventuel est le fluorure de potassium ou Le fluorure de tétrabutylammonium; - Le catalyseur d'hydrogénation est le palladium sur chardon actif empoisonné ou non par la quinoléine; - la déprotection de la fonction amine est réalisée par action d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique tel que l'acide trifluoroacétique; - La salification est réalisée par addition d'acide ou de base au milieu réactionnel. Les composés de formule (II) utilisé comme produits de départ peuvent être préparés selon le procédé décrit dans Le brevet français 2611721 et dans la demande BF 8905108. Certains composés de départ non pas été décrits à ce jour, leur préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIA): |,, OH Co2alc3 HN IC 02alcl HC CO02alc2 Ca (iA) dans laquelle alc1, alc2 et alc3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone à l'action du chlorure de mésyle pour obtenir le composé de formule CIVA): 7 2651777 OSO CH ta2 3 -// C02alc3 2a c 2alC3 (IVA) CHNCO2alc CHO CO2alc2 2 2 que l'on soumet à l'action d'un agent de cyctisation pour obtenir Le composé de formule (I'A): A tI'A) alc2O2C2 02 CO2alc3 alcO2C CHO que l'on soumet L'action d'un agent de décarboxylation pour obtenir le composé de formule (I'"A): iEL10202c N CO2alc3 suivant La technique de Krapcho...- L'invention a 4galement pour objet préféré un procédé caractérisé en ce que L'on soumet un composé de formule (IIB): 3 5 _,, x CO2alc2 8 2651777 dans Laquelle alc1 et aLc2 identiques ou différents représentent un radical aLkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le composé de formule (Ic): OH (Ic) alócO2C N 2aló2 1 2 10=0 2 2 I H L'invention a en outre comme objet préféré un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIC): c oH -I CO2alc2 2_0 H CO2alc (I) dans laquelle alc1 et alc2 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone à L'action d'un agent de déprotection de la fonction amine, pour obtenir te composé de formule (IIB,) CO2alcl (iiB) HN. CO2alc2 H2N a-c que l'on soumet à l'action du Nchlorosuccinimide ou du benzènesulfonate de 4-formyl 1-méthyl pyridininium, puis à l'action d'une base, puis à L'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir le composé de formule (IB): 9 2651777 (IB) /o alc202C Calc Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemplte I: 2-éthynyl 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxytate de 1- méthyte. (isomère A) STADE A: 4-méthylène 2-E2-(triméthyLsiLyl) éthynyl] 1,2,6-pipéridine- tricarboxylate de 1,2-diméthyle 6-éthyle (isomères A et B). On ajoute 2,95 g de carbonate de potassium dans une solution renfermant g de 6-(méthanesulfonyloxy) 2-E(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 2-[2- (triméthylsilyl) éthynyl] heptanedioate de 7-éthyle 1-méthyle obtenu comme décrit à la préparation 1 dans le BF 8905108 et 90 cc de diméthylformamide. On maintient le mélange réactionnel sous atmosphère d'argon à 90 C pendant 3 heures. On dilue à l'éther Le produit obtenu, filtre les sels minéraux et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange cycLohexane, acétate d'éthyle (8-2). On obtient ainsi 2,45 g d'isomère A brut et 2,72 g d'isomère B pur. Après une nouvelle chromatographie sur silice, en éluant par le mélange cycLohexane, acétate d'éthyle (8-2), on obtient 1,53 g d'isomère A pur. Eluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2); isomère A: rf--0,26 et isomère B: rf=0,2. STADE B: 2-éthynyl 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1,2- diméthyle 6-éthyle. (isomère A) On ajoute 0,465 g de fluorure de potassium dans une solution renfermant 1,53 g de produit préparé au stade précédent (isomère A) dans 15 cm3 de diméthylformamide. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures. On dilue à l'éther, filtre les sels minéraux, lave La phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On obtient ainsi 1,31 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le cyclohexane puis par Le mélange cyclohexane-acétate d'éthyLe (8-2). On obtient ainsi 1,016 g de produit recherché rf=0,2. STADE C: 2-éthynyl 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1- méthyle. (isomère A) 2651777 On ajoute 0,41 cc de soude 2N dans une solution renfermant 103 mg de produit préparé au stade précédent dans 1 cm3 d'éthanot. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, ajoute 0, 1 cm3 de soude 2N et poursuit L'agitation pendant 24 heures. On concentre, amène à pH 56 et purifie sur résine Dowex 50 W x 8. On obtient ainsi 28 mg de produit recherché. rf=0,4 (éluant: chlorure de méthylène, méthanol, acide acétique -20-5). Exempte 2: 2-éthynyl 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1- méthyLe (isomère B). STADE A: 2-éthynyl 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1,2- diméthyl 6-éthyle. En opérant comme stade B de l'exemple 1, à partir du 4-méthyLène 2-[2- (triméthylsilyl) éthynyl] 1,2,6-pipéridine tricarboxylate de 1,2-diméthyl 6- éthyle (isomère B). On obtient 1,48 g de produit recherché. rf=0,15 (cyclohexane, acéetate d'éthyle (8-2)). STADE B: 2-éthynyl 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1- méthyle (isomère B). On ajoute à ODC 4,9 cm3 de soude 2N dans une solution renfermant 1,39 g de produit préparé au stade précédent et 14 cm3 d'éthanol. On agite la solution réactionnelle pendant 20 heures à la température ambiante. On ajoute 1 cc de lessive de soude et agite à la température ambiante pendant 4 heures. On dilue à l'eau, ajoute de la résine Dowex 50 W x 8 jusqu'à pH 1, filtre, rince à l'eau, à l'éthanoL et évapore à sec. On obtient 1,21 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange éthanol ammoniaque (8-2). On obtient 610 mg de produit recherché rf=0,2. Exemple 3: 2-éthénylt 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxytate de 1- méthyle. (isomère A) STADE A: 2-éthényL 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1,2- diméthyl-6-éthyLe. On dissout à la température ambiante 3,57 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 1 dans un mélange de 350 cm3 d'éthanol et 0,35 cm3 de quinoléine. On ajoute 3,5 g de palladium à 5 % sur sulfate de baryum. On hydrogène sous 1300 mm de mercure. On filtre, rince à L'éthanol et amène à sec. On obtient 3,9 g de produit recherché brut que l'on purifie par chromatographies successives sur silice en éluant par Le mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (8-2), puis par le méLange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle, puis par le mélange cyclohexane, acétate d'éthyle (8-2). On obtient ainsi 1,58 g de produit recherché. rf=0,15 cyclohexane acétate d'éthyle (8-2). STADE B: 2-éthényl 4-méthylène pipéridine 1,2,6-tricarboxylate de 1- méthyle (isomère A). 11 2651777 On dissout 450 mg de produit préparé au stade précédent dans 2,5 cm3 d'éthanol. On glace et ajoute 2,5 cm3 de Lessive de soude. On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On dilue à l'eau, glace, ajoute de la résine Dowex 50 W x 8, filtre, rince à l'eau, amène à sec et lyophilise après avoir filtré la solution obtenue. On obtient ainsi 306 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éLuant par le mélange éthanol ammoniaque (8,2). On obtient ainsi 228 mg de produit recherché (rf--0,3). Exemple 4: 2-éthényL 4-méthylène pipéridine 1,2,6-tricarboxylate de 1- méthyle (isomère B). STADE A: 2-éthényl 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1,2- diméthyl-6-éthyLe. On dissout 1,55 g de produit préparé au stade A de l'exempLe 2 dans 150 cm3 d'éthanol. On ajoute à cette solution 0,16 ml de quinoléine et 1,49 g de palladium à 5 % sur sulfate de baryum. On agite la suspension obtenue sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à absorption du volume théorique. On filtre, rince à L'éthanol et évapore à sec. On obtient 1,6 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane acétate d'éthyle (8-2). On obtient ainsi 1,08 g de produit recherché rf=0,15. STADE B: 2-éthényl 4-méthylène pipéridine-1,2,6-tricarboxylate de 1- méthyle (isomère B). On dissout 936 mg de produit préparé au stade précédent dans 10 volumes d'éthanol. On glace et introduit 10 volumes de lessive de soude. On agite pendant 48 heures. On dilue à l'eau, ajoute de La résine Dowex 50 W x 8 jusqu'à pH 2, agite pendant 2 heures à la température ambiante, rince à l'eau, concentre et lyophyLise. On obtient 830 mg de produit que L'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange éthanol ammoniaque (8-2) puis par L'eau. On lyophylise et obtient ainsi 400 mg de produit recherché rf=0,2. Exemptle 5: Acide 1-formyt 4-méthyLtne 2,6-pipéridinedicarboxytique (isomère A). STADE A: 1-(formylamino) 5-(méthanesulfonyloxy) 3-méthylène 1,1,5- pentanetricarboxylate de triéthyle. En opérant comme à l'exemple I stade A, à partir du 1-(formytlamino) 5- hydroxy 3-méthylène 1,1,5-pentanetricarboxylate de triéthyle (préparé comme indiqué dans le brevet français 2611721 préparation B), on obtient le produit recherché. STADE B: 1-formyl 4-méthylène 2,2,6pipéridinetricarboxylate de triéthyle. En opérant comme à L'exemple 1 stade B, à partir de 10 g du composé 12 2651777 préparé au stade précédent, on obtient 6,95 g de produit recherché rf--0, 3 étuant cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3). STADE C: 1-formyL 4-méthylène 2,6-pipéridinedicarboxylate de diéthyle. On obtient sous agitation pendant 3 heures à 1650C un méLange renfermant 5 g de produit préparé au stade précédent, 0,8 g de chlorure de sodium, 0,26 g d'eau et 15 cm3 de diméthylsulfoxyde. On amène à la température ambiante, on filtre, on lave et évapore à sec. On obtient 4 g de produit que l'on purifie sur silice en &luant par le mélange cyclohexane acétate d'éthyle (9,1), puis par le mélange cyclohexane acétate d'éthyle (7,3). On obtient ainsi 3,1 g de produit recherché rf=0,5. STADE D: Acide 1-formyl 4-méthyLène 2,6-pipéridinecarboxylique (isomère A). En opérant comme à l'exemple I stade D à partir de 997 mg du produit obtenu au stade précédent, on obtient 404 mg de produit recherché rf-0,2 éLuant éthanol-ammoniaque (8-2). Exemple 6: cis (+) 4-méthylène 2,6-pipéridinedicarboxyLate de diéthytle chLorydrate. STADE A: 4-méthylène 2,6-pipéridinedicarboxylate ou diéthyle (isomère cis et isomère trans). On ajoute 1,5 c%3 d'acide chlorhydrique 12 N dans une solution renfermant 2,8 g de produit préparé au stade C de L'exemple 5 et 30 cm3 d'éthanol. On porte au reflux pendant 2 heures le mélange réactionnel. On amène à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, Lave avec de l'hydrogénocarbo- nate à 10 Z. On sèche La phase organique, filtre et amène à sec. On obtient 2,0 g de produit que l'on purifie sur silice en éLuant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 0,730 g de produit cis et 0,980 g de produit trans. STADE B: cis (+) 4-méthylène 2,6-pipéridinedicarboxylate de diéthyLe chlorydrate. On ajoute 2 cm3 d'une solution d'éther chlorhydrique 2N dans une solution renfermant 0,2 g de produit isomère cis préparé au stade précédent dans 5 cm3 d'éther éthylique. On amène à sec, empate dans de l'éther isopropylique. On filtre et rince à L'éther isopropylique. On obtient 0, 205 g de produit recherché F=166nC. ExempLe 7: trans (+) 4-méthyLène 2,6-pipéridinedicarboxytate de diéthyte chLorhydrate. En opérant conmme au stade B de l'exemple 6 à partir de la base isomère trans préparé à l'exemple 6, on a obtenu 0,190 g de sel correspondant à L'isomère cis F=1099C. 13 2651777 Exemple 8: _ ) trans acide 4-méthyLène 2,6-plpiridinedicarboxylique. On ajoute 43 cm3 d'une solution de soude 1N dans une solution renfermant 10 cc d'éthanol et 0,5 g de produit trans préparé au stade A de l'exemple 6. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une heure. Après les traitements appropriés, on obtient Le produit recherché F 250'xC. Exemple 9: _+) cis acide 4-méthyLUne 2,6-pipéridinedicarboxytique. On ajoute 3,5 cc de solution de soude 1N dans une solution renfermant 0,4 g de produit cis préparé au stade A de L'exempLe 6 et 10 cm3 d'éthanol. On obtient après les traitements appropriés 0,240 g de produit recherché F 250aC. ExempLe 10: trans ( méthyLe. STADE A: 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 2,6diéthyle 1-méthyle (trans +). On ajoute à O;C 0,346 cm3 de triéthylamine dans une solution de 6 cm3 de chlorure de méthylène renfermant 595 mg de produit trans préparé 3 l'exemple 6 stade A et 1,76 cm3 de chloroformate de méthyle. On agite à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue au chlorure de méthylène, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec, on obtient 680 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le m4lange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25) rf=0,3. STADE B: trans (+) 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1- méthyle. On introduit 1,45 cm3 de soude 2N à O;C dans une solution renfermant 391 mg de produit préparé au stade précédent et 5 ci3 d'éthanol. On agite une nuit à la température ambiante. On dilue à L'eau et ajoute de la résine Dowex x 8 jusqu'à l'obtention d'un pH égal à 2. On obtient après les traitements appropriés 157 mg de produit recherche, rf=0,25 (éthanol- ammoniaque 8-2). Exemple 11: (cis _) 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxytate de 1- méthyLe. STADE A: 4-méthylène 1,2-pipéridinetricarboxyLate de 2,6-diéthyle 1- méthyle (Cis +). On opère comme au stade A de l'exemple 10 à partir de 595 mg de produit cis obtenu a l'exemple 6. On obtient, après chromatographie sur silice éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1), 480 mg de produit recherché (rf=0,25 cyclohexane-acétone (8-2)). STADE B: (cis +) 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1- méthyle. 14 2651777 En opérant conmme au stade B de L'exempte 10 à partir de 432 mg du produit obtenu au stade précédent on obtient 132 mg de produit recherché rf=0,1 chlorure de méthytène-méthanol acide acétique (95-5-5). Exempte 12: Acide 2-(difLuorométhyL) 1-formyl 4-méthylène 2,6-pipéridine- carboxylique. STADE A: 2-difluorométhyl 1-formyl 4-méthyLène 2,6-pipéridinedicarbo- xylate d'éthyle. On ajoute 0,39 g de carbonate de potassium dans une solution renfermant 1 g de 2-(difluorométhyL) 2-(formylamino) 4-méthylène 6-(méthylsulfonyloxy) heptanedioate de diéthyLe préparé comme indiqué à l'exemple 12 stade F du brevet européen 0315519 dans 20 cm3 de diméthylformamide. On agite la suspension ainsi obtenue pendant I h 30 à 100}C. On dilue à L'éther éthylique et filtre. On évapore à sec. On obtient 760 mg de produit recherché. STADE B: Acide 2-(difluorométhyl) 1-formyl 4-méthylène 2,6-pipéridine- carboxylique. On ajoute 0,68 cc de soude 1N dans une solution renfermant 54 mg de produit préparé au stade précédent dans 4 cm3 d'éthanol. On agite à la température ambiante pendant 60 heures. On ajoute 4 cc d'eau et neutralise à pH environ 6 avec de la résine Amberlyst 15 R. On filtre et amène à sec. On reprend dans 8 c3 d'eau et on lyophilise. On obtient 47 mg de produit recherché sous forme de sel de sodium. Exemple 13: d'éthyLe (isomère A et isomère B). On dissout 760 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 12 dans cm3 d'éthanol. On ajoute 4 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. On agite le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant 2 h 30 au reflux. On ajoute 5 cm3 d'eau et neutralise avec du carbonate acide de sodium. On amène à sec. On reprend dans L'eau et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyte. On sèche. On évapore à sec. On obtient 520 mg de produit que l'on purifie par 2 chromatographies sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1). On obtient: 225 mg de L'isomère A et 185 mg de l'isomère B. (Isomère A rf=0,55 isomère B rf=0,50 dans cyclohexane-acêtate d'éthyle (6-4)). Exempte 14: + Acide 2-difluorométhyl 4-méthyLène 2,6-pipéridinedicarboxy- Lique (isomère A). On ajoute 1,2 ca3 de soude 2N dans une solution renfermant 200 mg de produit obtenu à l'exemple 13 (isomère A) dans 7 cm3 d'éthanoL. On agite le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant 32 heures à la température ambiante. 2651777 On amène à pH environ 5 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On évapore à sec. On reprend 3 l'eau. On chromatograpHie sur résine Dowex. On élue à l'eau, à l'ammoniaque 0,7 N, puis à L'eau. On amène à sec. On obtient 150 mg de produit brut que l'on reprend dans 20 cm3 d'eau; on filtre et lyophilise. On obtient 140 mg de produit recherché rf=0,4 éluant Butanol-acide acétique- eau (4-2-2). ExempLe 15: (+) Acide 2-difLuorométhy[ 4-méthyLène 2,6-pipéridine- dicarboxylique (isomère B). On ajoute 1,3 cm3 de soude 2N dans une solution renfermant 190 mg de produit obtenu à L'exemple 13 (isomêre B) dans 7 cm3 d'éthanoL. On agite à la température ambiante pendant 30 heures. On neutralise à pH environ 5 avec de L'acide chlorhydrique 2N. On évapore à sec. On reprend dans cm3 d'eau. On chromatographie sur résine Dowex. On éLue à l'eau. On amène à sec. On obtient 140 mg de produit recherché. On reprend dans 200 cm3 d'eau. On filtre. On lyophilise. On obtient 130 mg de produit recherché, rf=04 Butanol-acide acétique-eau (4-2-2). ExempLe 16: 2-mêthyL 4-méthyLène 1,2,6-pipéridinetricarboxyLate de 1- ÀéthyLe (isomère A). STADE A On dissout 3,6 g de 2-E(méthoxycarbonyL) amino] 2-mêthyl 4-méthyLène 6(méthylsulfonyloxy) heptanedioate d'éthyle préparé comme indiqué à l'exemple 11 stade E du brevet européen 0315519 dans 80 cm3 de diméthylforma- mide. On ajoute 1,46 g de carbonate de potassium. On agite vigoureusement La suspension obtenue pendant 4 heures a 100UC. On dilue avec de l'éther éthylique. On filtre. On évapore 3 sec. On obtient 3,7 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (5-2-3). On obtient 1, 05 g de produit isomère A pur et 0,56 g d'un mélange que l'on chromatographie en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (5- 2-3). On obtient 300 mg d'isomère B et 50 mg d'isomère A. STADE B: 2-méthyl 4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1- méthyle (isomère A). On ajoute 11,5 cm3 de soude 6N dans une solution renfermant 290 mg de produit obtenu au stade précédent dans 2 cm3 d'éthanol. On agite à la température ambiante pendant 4 jours. On amène à pH 3 avec de la résine Amberlyst 15 R. On rince à l'eau. On filtre. On amène à sec. On obtient 255 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange éthanol-ammoniaque 95/5 -90110 - 80/20. On reprend dans l'eau, filtre et lyophilise. On obtient 95 mg de produit recherché. rf-0,25 éthanol- ammoniaque (9-1). 16 2651777 Exemple 17: 2-méthyl 4-méthytène 1,2,6-pip/ridinetricarboxylate de 1- méthyte (isomère B). * On ajoute 10 cm3 de soude 6N dans une saution de 190 mg du produit préparé au stade A de l'exempLe 16 (isomère 3 dans 2 cm3 d'éthanol. On agite 56 jours à la température ambiante. On neutra-ise le produit obtenu avec de la résine Dowex. On rince à l'eau jusqu'à pH 3. On filtre. On évapore à sec. On obtient 122 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange méthanol ammoniaque (8-Z20). On obtient un produit que L'on évapore à sec. On reprend dans 20 cm3 d'eau. On filtre et lyophiLise. On obtient 62 mg de produit recherché, rf=0,2 dins éthanoL-ammoniaque 9-1. ExempLe 18: 1-formyl 2-hydroxy 4-méthyL 2,6-pipéridinedicarboxylate de diéthyte. On ajoute 3,5 cm3 de réactif de Jones 1270 g de Cr03, 400 cm3 d'eau et 230 cm3 de H2S04 + quantité suffisante d'eau pour faire 1 litre], dans une solution renfermant 3 g de produit préparé dans La préparation décrite à la suite de cet exemple et 60 cc d'acétone. Mn Laisse sous agitation pendant 1 h 30. On détruit l'excès d'oxydant par add=tion d'isopropanoL. On ajoute de L'eau, neutralise par addition de carbonate e potassium en poudre. On extrait au chLorure de méthylène. On filtre et amène à sec sous pression réduite après avoir séché sur sulfate de magnésium. On obtient 3,2 g de produit que l'on chromatographie sur siLice en;luant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3. On obtient 970 mg du produit recherché. (Rf=0,20). Préparation: 2-(formyLamino) 6-hydroxy 4-m.hytL heptanedioate de diéthyLe. STADE A: 2-(formylamino) 6-hydroxy 4-méthylne heptanedioate de diéthyle. On maintient sous agitation pendant 3 teuires à 95nC, une solution renfermant 17,9 g de 1-(formylamino) 5-hydrciy 3-méthylène, 1,1,5-pentane tricarboxylate de triéthyle préparé comme irdiqué dans la demande de brevet français 2611721, 300 cm3 de diméthyLformamide, 4,87 g de carbonate de césium et 13,15 g de 4 aminothiophénol. On évapore sous pression réduite la majeure partie du diméthylformamide. On ajoute 100 c%3 d'eau glacée. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhàdrique 2N, puis à l'eau sale. On sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite. On obtient 15,2 g de produit que L'on chromatographie sur silice en ituant par le mélange chlorure de méthytène-méthanol (98-2). On obtient 11,.6 g de produit recherché. STADE B: 2-(formylamino) 6-hydroxy 4-ikthyl heptanedioate de diéthyLe. On laisse 15 heures sous une pression de 10 kg d'hydrogène, 5,74 g de produit obtenu au stade précédent, 150 cm3 d'éthanol, 30 cm3 d'acide acétique pur et 1,5 g de palladium 3 10 X. On filtre, rince à L'ethanoL et amène 3 sec sous pression réduite. On reprend Le résidu huileux dans du chlorure de méthylène, neutralise par une solution saturée de bicarbonate de sodium, décante, sèche et amène à sec. On obtient 5,4 g de produit recherché. ExempLe 19: Acide 1-formyL 2-hydroxy 4-mêthyL 2,6pipéridinedicarboxyLique (sel de soditm). On maintient pendant 15 heures sous agitation à la température ambiante un mélange de 143 mg de produit préparé 3 l'exemple 18, 2 cm3 d'éthanol I cm3 de soude N. On obtient 155 mg de produit. On reprend à L'eau, filtre et lyophilise. On obtient 146 mg de produit recherché rfO,35 (butanol- acide acétique-alcool 4-2-2). Exemple 20: 1-formyl 2-hydroxy 4-méthyl 2,6-pipéridinedicarboxytate de sodiu et de 6-éthyLe. On ajoute 0,95 cm3 de soude N dans une solution renfermant 287 mg de produit préparé à l'exemple 18 et 4 cm3 d'éthanol. On Laisse 4 heures sous agitation à la température ambiante puis amène à sec sous pression réduite. On ajoute 5 cm3 d'eau et extrait plusieurs fois. On filtre la phase aqueuse et lyophilise. On obtient 258 mg de produit recherché. rfO0,45 (butanol-acide acétique-éthanol 4-2-2). Exemple 21: Acide 2-hydroxy 4-mêthyL têtrahydro 2H-pyram-2,6-dicarboxy- lique (sel de sodium). STADE A: 2-amino 6-hydroxy 4-méthyl heptanedioate de diéthyle. On maintient sous agitation 3 90'C un mélange renfermant 2 g de 2(formyLamino) 6-hydroxy 4-méthyL heptanedioate de dithyle préparé comme indiqué précédemment, 20 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'acide chLorhydrique concentré. On refroidit, ajoute 10 cm3 d'eau et neutralise par addition de carbonate de soude solide. On extrait au chlorure de méthyLène, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 1,7 g de produitrecherché, rf=0,1 (éLuant chlorure de méthyLène-acétate d'éthyle (1-1). STADE B: 2-hydroxy 4-méthyl tétrahydro 2H-pyran 2,6-dicarboxyLate de dièthyLe (isomère A et isomère B). On ajoute 840 mg de benzènesulfonate de 4-formyt 1-méthyl pyridinium dans une solution renfermant 740 mg du produit préparé au stade A, 15 cm3 de chLorure de méthylène et 5 cm3 de dimêthylformamideo On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 45 minutes. On ajoute I cm3 de diazabicycloú5,4,0]undec-7-ène. On maintient à nouveau Le mélange réaction- neL sous agitation pendant 45 minutes. On refroidit & 5-10C et ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'acide oxaLique. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure. On extrait au chlorure de 18 2651777 méthylène, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 630 mg de produit que L'on chromatographie sur silice en éluant par le méLange cyctohexane acétate d'éthyle 9-1. On obtiemt 160 mg d'isomère A et 125 mg d'isomère B. Isomère A: Spectre RMN CDCL3 400 MH3 - 0,98 à 1,07 CHj-CH - 1,22 à 1,40 m C%-CH2 - 1,4 à 3,05 m Les CH2 et CH-CH3 - 4,51 (dd) 2 types du 0-CH-CH2 - 4,66 (dd) C02Et - 4,6 à 4,40 (m) -C.H2-cH3 de COCH2CHzC3. Isomère B: Spectre RMN dans CDCL3 400 MH3 - 0,99 (d) CH3-CH - 1,28 (t) 1, 34 (t) C.%-CH2 - 2,00 (m) - 1,71 (dd) J=13 et 11 Hz - 1,75 (dd) J=13 et 4 Hz J Les CH2 du cycle - 2,14 (m) CH3-CH-CH2. STADE C: Acide 2-hydroxy 4-méthyl tétrahydro 2H-pyran-2,6- dicarboxylique (sel de sodium). On maintient sous agitation pendant une nuit un mélange renfermsnt 111 mg d'un mélange d'isomère A et B comme préparés au stade précédent, 3 cm3 d'éthanol et 0,85 cm3 de soude N. On amène à sec sous pression réduite et ajoute quelques cm3 d'eau distillée. On filtre et lyophilise. On obtient 91 mg de produit recherché. RMN D20 300 MH3 CH3 0,96 (d) CH3 CH2, CH 1,0 à 2,3 ppm " CO2Na 4,05 (dd) CH 4,27 (dd) 4,44 (dd) 4,51 (dd). 1,35 (t J=13) 1,77 m 1,97 m -CH C02 Na 4,08 4,27 dd:J--13. Exemple 22: 2-hydroxy-4-mthyIL tétrahydro 2H-!pran-2,6-dicarboxyLate de 19 2651777 sodiu (isomère B). En opérant comme au stade C de L'exempLe précédent, à partir de l'isomère B obtenu au stade B de l'exemple 21. On obtient le produit recherché. RMN D2o 300 MHz CH3 en position 4: 0,95 (d J=6,5) Hydrogènes du cycle en positions 3, 4, 5: 1,15 (q J=13), 1,35 (t J=13), 1,77 (m), 1,97 C(m) Hydrogène du cycle en position 6: 4,08, 4,27 (dd J--13). Exeplte 23: 2-hydroxy 4-méthyL tétrahydro 2H-pyran-2,6-dicarboxyLate de sodium (isomère A). En opérant comme au stade C de l'exemple 21, à partir de L'isomère A obtenu au stade B de L'exemple 21. On obtient le produit recherché. RMN D20 300 MHz CH3 en position 4: 0,96 (d J=6,5) Hydrogènes du cycle en positions 3, 4, 5: 1,21 (d J=7), 1,25 à 3,0 Hydrogène du cycle en position 6: 4,08, 4,27. ExempLe 24: On a préparé des comprimés répondant à La formule. Produit de l'exemple 1 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 250 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ExempLe 25: On a préparé des gélules répondant à La formule. Produit de l'exemple 21 100 mg Excipient classique pour des gélules. Activité antibactérienne (in vitro) L'activité antibactérienne des produits revendiqués a été déterminée par La méthode de diffusion en milieu de Davis MingioLi additionné de 1 Z d'agar. Les géloses utilisées sont coulées en boites de Petri à 48nC, après ensemencement à 5x105 germes/ml au moyen de la souche bactérienne test. Les inocula proviennent d'une pré-culture de 24 heures en bouillon de Davis Mingioli. Après durcissement des géLoses, Les solutions aqueuses des produits étudiés sont introduites dans des puits (9 am) creusés dans le milieu à L'aide d'un emporte-pièce. Les zones d'inhibitions observées (diamètre en mm) sont mesurées après incubation de 24 heures à 37uC. 2651777 Produit de Produit de Produit de L'exemple 1 L'exemple 2 l'exempte 22 (100 mg/l) (100 mg/l) (100 mg/l) Escherichia coli 078 17,5 18 Salmonella typhimurium MZ11 31 34 19 Enterobacter cloacae 1321E 26 29 Providencia sp. DU48 29 28 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): - s y lx p R102C CO2R2 R 2 C2R2 - Les traits pointillés représentent une double liaison éventuelle endo ou exo; dans lesquels: - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle, ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ou un radicat CH20CR'2 o dans lequel R'2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone; - X représente un atome d'oxygène ou un radical NR, R représentant un atome d'hydrogène, un radical CHO, un radical C02R', R' représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone; - Y représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle, à la condition que si Y représente un radical hydroxyle, X ne représente pas un radical NH ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases. 2) Les composés selon la revendication 1 dans lesquels les traits pointillés représentent une double liaison exo, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases. 3) Les composés selon la revendication 1 dans lesquels les traits pointillés ne représentent pas une double liaison ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec Les bases. 4) Les composés selon la revendication 1, 2 ou 3 dans lesquels R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les 22 2651777 acides organiques ou minéraux ou avec Les bases. ) Les composés selon l'une quelconque des revendications I à 4 dans lesquels Y représente un radical hydroxyLe ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases. 56) Les composés selon L'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels Y représente un radical acétylénique ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases. 7) Les composés selon l'une quelconque des revendications I à 6 dans lesquels X représente un atome d'oxygène ainsi que leurs sets d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec Les bases. 8) Les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels X représente un groupement NCO2R' R' étant défini comme dans la revendica- tion 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec Les bases. 9) Les composés selon La revendication 7 dans lesquels X représente un radical NC02CH3 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou avec les bases. ) Les composés définis à la revendication 1 dont Les noms suivent: l'acide 2-hydroxy-4-méthyl tétrahydro-2H-pyran-2,6-dicarboxylique; - le 2éthynyl-4-méthylène 1,2,6-pipéridinetricarboxylate de 1-méthyle Cisomère A et B) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases. 11) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases pharmaceutiquement acceptables. 12) A titre de médicament, les composés de formule (I) définis à la revendication 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases pharmaceutiquement acceptables. 13) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 11 ou 12. 14) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): OH R2 20 2C2(II) C22 RHN4 Y' 23 2651777 dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, Y' représente soit les mêmes valeurs que Y, soit un précurseur de Y et R représente un radical CHO ou co2alc, aLc représentant un radical atkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone; ou bien à l'action d'un composé de formule (III) Hal S02 alc (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (IV): OS02alc C02R1 2 2 (IV) RHN yI que l'on soumet à l'action d'un agent favorisant la substitution nucléophile intramolécutaire pour obtenir le composé de formule (IA): Ys (IA) R202C CoC02R 1 R ou bien dans le cas o Y' représente un atome d'hydrogène et R un radical CHO, à l'action d'un agent capable de libérer la fonction amine pour obtenir le composé de formule (V): OH 2 1 (V) B2N CO2R2 4O02 2 24 2651777 que l'on soumet à L'action du N-chlorosuccinimide ou du benzènesulfonate de 4-formyl 1-méthyl pyridinium, puis soumet le produit obtenu à l'action d'une base, puis soumet le produit obtenu à L'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir le composé de formule (IB): H (IB) R202C O 2R1 ou bien dans le cas o Y' représente un atome d'hydrogène et R un radical CHO, à l'action d'un agent oxydant pour obtenir Le composé de formule (Ic) : EH (Ic) R202C C02R1 C=O puis soumet le cas échéant les composés de formule (IA), (IB) et (Ic) à la totalité ou à une partie seulement des opérations suivantes dans un ordre quelconque: - réduction éventuelLe de la double liaison endo ou exo; - traitement de Y' pour obtenir Y; - réduction totale ou sélective du substituant Y lorsque celui-ci est insaturé; - déprotection de la fonction aminée; - salification. ) Procédé selon La revendication 14 caractérisé en ce que L'on soumet un composé de formule: OH 1CO alc C 2a 3 HN C alc (IIA) HC CO2alc2 O 2651777 dans laqueLLe alc1, aLc2 et aLc3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone à l'action du chlorure de mésyle pour obtenir le composé de formule: OSO2CH3 2 / / /C02 alc3 2 3 (IVA3 HN CO2alc1 IiN--C)2 alc 2 3IA HO O 2a1c2 que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule: alc2O2C Co2alc (I'A) alc102c c o que l'on soumet à l'action d'un agent de décarboxylation pour obtenir Le composé de formule: alc202C O 2 3alc (I) 16) Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que L'on soumet un composé de formule (II8): OHi CHO 2 26 2651777 dans laqueLle aLc1 et alc2 identiques ou différents représentent un radical atkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le composé de formuLe (IC): OH al1 2 I C2 (Ic) C--O I H 17) Procédé de préparation seLon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIC): OH CO 2alc2 C 2!2 (IIc) HN CO2alc LO 2 i dans laquelLe alc1 et alc2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone à l'action d'un agent de déprotection de la fonction amine, pour obtenir le composé de formule (IIB): Co Oac (IIBa) 2 i H2N CO2alc2 que l'on soumet à l'action du N-chLorosuccinimide ou de benzènesulfonate de 4-formyl 1-méthyL pyridinium, puis à l'action d'une base, puis à L'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir Le composé de formule: OH (16) 2lB) 22 2alc C