FR 2649098 A1 19910104 FR 8908679 A 19890629 La présente invention est relative à des polymères chiraux permettant la synthèse asymétrique sur support d'acides aminés ainsi qu'à de nouveaux procédés de synthèse d'acides aminés énantiomériquement purs. Il existe peu d'exemples dans l'Art antérieur de synthèses asymétriques supportées sur polymère. Leur principe reste le même qu'en solution, nécessitant la présence d'un auxiliaire chiral à proximité du centre prochiral. Utilisant dans tous les cas des supports polystyréniques, ces exemples concernent les synthèses asymétriques d' -hydroxyacides (KAWANA et EMOTO, Bull. Chem. So. Japan, 1974, 47, 160), d'esters arylaliphatiques (Mc MANUS et coll., J. Org. Chem., 1981, 46, 3097) et de la méthyl-2 cyclohexanone (LEZNOFF et coll., Canad. J. Chem, 1982, 60, 1836; FRECHET et coll., Reactive Polymers, 1983, 1, 227). Toutefois, si l'on excepte le travail de LEZNOFF et coll. (Loc. cit.), les excès énan- tiomériques restent moyens (56-62%). Enfin LEZNOFF et coll. (Canad. J. Chem., 1982, 60, 2984) ont réalisé la protonation asymétrique de la lithio-énamine de la méthyl-2 cyclohexanone racémique ancrée sur le bras chiral d'un polystyrène. Une autre stratégie consiste à utiliser un support polyacrylique chiral provoquant une induction asymétrique supramoléculaire (CALMES, DAUNIS, JACQUIER, NKUSI, VERDUCCI et VIALLEFONT, Tetrahedron Letters, 1986, 27, 4303). Toutefois, lorsque cette stratégie est appliquée à la synthèse d'acides aminés, il est nécessaire d'opérer à très basse température (-78-C). Dans ces conditions, lors de la synthèse d' o-aminoacides, les excès énantiométriques n'ont pas dépassé 63% dans des alkylations d'énolates réalisées à -78*C. La présente invention a pour objet un copolymère obtenu par copolymérisation radicalaire d'une maille chirale, d'un agent de réticulation et d'un agent de fontionnalisa- tion, caractérisé en ce que, -2- - la maille chirale est constituée par le N-acryloyi prolinol, soit sous la forme R, soit sous la forme S - l'agent de réticulation est constitué par la bis-acryloyl-N,N' diméthyléthylènediamine ou par la bis-acryloyl piperazine - l'agent de fonctionnalisation est constitué par le para-N-acryloyl-N-méthyl amino benzaldéhyde, et dans lequel un seul ou plusieurs des groupes acryloyl est éventuellement remplaçé soit dans la maille chirale, soit dans l'agent de fontionnalisation, soit dans l'agent de réticulation, par un groupe méthacryloyl. La présente invention a en outre pour objet un pro- cédé de synthèse asymétrique, sur support, d'acides aminés à partir d'un dérivé prochiral de formule générale R1 (I) H2N - CH(CH2)n COOR2 dans lequel n est égal à O ou 1 R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aralkyle, et R2 représente un groupe alkyle en C1 à C5, linéaire ou ramifié ou un groupe aryle, lequel dérivé est réversiblement ancré par formation d'une base de Schiff sur un polymère chiral tel que défini plus haut, caractérisé en ce que, - dans une première étape, le dérivé lié au polymère chiral est déprotoné par une base forte dans le tétrahydrofuranne; - dans une deuxième étape, on procède soit à l'alkylation soit à la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral, de façon à créer un carbone asymétrique sur ledit dérivé, et, - 3 - - dans une troisième étape, on hydrolyse la base de Schiff pour obtenir un acide aminé de formule générale R1 I H2N-C-(CH2)n - COO (II) I R3 o R1 et n sont tels que définis plus haut, et R3 représente un groupe alkyle ou aralkyle, R1 et R3 devant être différents. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé conforme à la présente invention, on procède à la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral, par addition d'eau, d'un alcool ou d'un acide minéral ou organique. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé conforme à la présente invention, on procède à l'alkylation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral, par un halogénure de formule générale R3 X-, o X représente Cl, Br, ou I, et R3 est tel que défini plus haut. Selon une disposition particulièrement avantageuse de ce mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention, on fait réagir le dérivé déprotoné lié au polymère chiral avec l'halogènure R3 X, pendant 1h à 4h. Pour obtenir par le procédé selon la présente in- vention, l'un ou l'autre des deux énantiomères d'un acide aminé, avec un excès énantiomérique supérieur à 95%, on choi- sit, suivant l'énantiomère souhaité, le polymère chiral con- tenant l'un des deux' isomères R ou S du N-acryloyl prolinol. En outre, grâce à l'emploi d'un nouveau polymère de support dont la maille chirale est le N-acryloyl prolinol, il est possible d'équilibrer les énolates intermédiaires sans qu'il soit nécessaire d'opérer à basse température. - 4 - I1 en résulte que, contrairement aux procédés dé- crits dans l'art antérieur qui ne peuvent être réalisés qu'à des températures très basses, de l'ordre de -70 à -80'C, le procédé selon la présente invention peut être entièrement réalisé à température ambiante, et qu'il est même possible, de façon surprenante, d'en améliorer le résultat par une éta- pe de chauffage à température modérée, de l'ordre de 60 à C. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé conforme à la présente invention, la synthèse asymétrique d'acides aminés sur support est effectuée à une température supérieure à OC. Selon un autre mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention, le dérivé lié au poly- mère est chauffé à température de reflux du tétrahydrofuranne (67'C), à la fin de la première étape, pendant une durée de mn à 4h. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description ci-après, qui se référe à des exemples de préparation du polymère chiral de support, et à des exemples de mise en oeuvre du procédé de synthèse asy- métrique d'acides aminés selon la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem- ples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. I - PREPARATION D'UN POLYMERE CHIRAL DE SUPPORT EXEMPLE 1 - Dans 310 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 10,1 g (0,065 mole) de Nacryloyl (R) ou (S) prolinol, 1,3 g de bis-acryloyl N,N'diméthyléthylènediamine et 3,6 g (0,019 mole) de N-acryloyl-N-méthyl-paminobenzaldéhyde, puis 1,5 g d'azoisobutyro-nitrile. On chauffe 1 h à reflux, refroidit à la température ambiante et filtre. On lave avec successivement EtOH + 10% d'éther et avec CH2Cl2 + 10% d'éther. Le résidu est mis en suspension dans 50 ml d'éther et les morceaux sont désagrégés avec une spatule. On filtre et sèche sous vide sur P205 à la température ambiante. On tamise entre 0,08 et 0,2mm. Rendement 90-95%. La charge, mesurée par oximation, est de 1,1 meq CHO par gramme; EXEMPLE 2 Les mêmes quantités des trois monomères utilisées dans l'exemple 1 sont dissoutes dans un mélange 1:1 d'alcool et d'eau. Après dégazage au sonicateur, on fait barboter un courant d'azote durant 15 mn. On ajoute alors une solution de 0,3 g de persulfate d'ammonium dans 1 ml d'eau, puis après homogénéisation 0,3 ml de tétraméthyléthylènediamine. On homogénéise et, après quelques minutes, la température s'élè- ve de 4 à 7'C. On abandonne 1 h, filtre, lave à l'acétone et à l'alcool. On met la résine en suspension dans l'éther et opére comme dans l'exemple 1. Rendement 90-95% après tamisa- ge. Charge identique à celle de l'exemple 1. EXEMPLE 3 De l'huile de paraffine (400 ml) et du SPAN 85 Fluka (0,3 ml) sont introduits dans un réacteur cylindrique de 2 1 muni d'un agitateur et d'une arrivée d'azote. On fait barboter un fort courant d'azote durant 30 mn avant l'introduction de N-acryloyl (R) ou (S) prolinol (0,12 mole), de bis-acryloyl N,N'-diméthyléthylènediamine (0,013 mole) et de N-acryloyl Nméthyl p-aminobenzaldéhyde (0,035 mole) - 6 - dilués dans l'eau (110 ml) et l'éthanol ou le diméthyl- formamide (110 ml). Le mélange est agité sous un lent courant d'azote et la vitesse d'agitation est réglée jusqu'à ce que les gouttes en suspension atteignent un diamètre voisin de 0,1 mm. On ajoute alors une solution de 0,5 g de persulfate d'ammonium dans 1 ml d'eau, puis 0,36 ml de tétraméthyl- éthylènediamine. Après une courte période d'induction, la température s'élève aux alentours de 30C. Après 30 mn, on dilue avec de l'éther de pétrole. Les billes de polymère sont recueillies sur un Buchner recouvert par une toile de nylon (100 l m), lavées abondamment successivement à l'éther de pétrole, à l'acétone, à l'acétone aqueuse (1:1), à l'eau, à l'éthanol et à l'éther, et finalement séchées sous vide sur P205 à la température ambiante. Rendement 90-95% en billes de résine (diamètre entre 0,1 et 0,2 mm). Charge identique à celle de l'exemple 1. Il - SYNTHESE ASYNETRIQUE D'ACIDES AMINES EXEMPLE 4 g de copolymère obtenu dans les exemples 1, 2 ou 3 à partir de (S)prolinol et 2,9 g d'alaninate de t-butyle racémique dans 150 ml de toluène et quelques gouttes d'éthé- rate de trifluorure de bore sont chauffés à reflux en élimi- nant l'eau formée au moyen d'une trappe de Dean-Stark. La réaction terminée, on laisse revenir à la température ambian- te et on filtre la résine qui est lavée au dichlorométhane, à l'éther et qui est séchée sous vide sur P205 à la température ambiante. A une suspension agitée de la base de Schiff ainsi obtenue, dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à la température ambiante une solution de diisopropylamidure de lithium (50 moles) dans 90 ml de tétrahydrofuranne. On porte 2h à reflux, on refroidit jusqu'à 20 C, on ajoute 40 ml d'eau et on abandonne 2h. La résine est alors filtrée et abondamment lavée successivement avec du tétrahydrofuranne, du dichlorométhane et de l'éther anhydre. - 7 - Une suspension de la résine précédente dans 200 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N est agitée 4h à la température ambiante. On filtre, lave avec 200 ml d'eau, on joint les filtrats et on concentre sous vide jusqu'à sec. Le résidu de chlorhydrate d'aminoacide est agité 1 h avec 10 ml d'hexaméthyldisilazane. On filtre l'insoluble, on ajoute au filtrat 20 ml de méthanol; après 10 mn, on éva- pore le solvant et on sèche le résidu de (R)-alanine sous vide. Rendement 95-97%; excès énantiomérique (déterminé par polarimétrie) 96-98%. La résine récupérée peut être recyclée après sécha- ge. EXEMPLE 5 La même opération que dans l'exemple 4 est réalisée avec un polymère préparé à partir de (R)-prolinol. La (S)-alanine est obtenue avec le même rendement chimique et la même énantiosélectivité. EXEMPLE 6 Le même mode opératoire que dans l'exemple 4 est réalisé, mais la totalité de la réaction de déprotonation et de reprotonation est effectuée à -78. La (R)-alanine est obtenue avec un ee = 61%. EXEMPLE 7 La même opération que dans l'exemple 4 est réali- sée, mais à partir du (RS)-valinate de t-butyle. La (R)-valine est obtenue avec un rendement de 95-97% et un ee = 98-99%. EXEMPLE 8 Même opération que dans l'exemple 4, mais la base de Schiff supportée est préparée à partir de glycinate de t-butyle. Après formation de l'énolate par action à 20' du diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne, on porte 2 h à reflux, on refroidit à 20', on ajoute goutte à goutte 15 moles d'iodure de méthyle dans 10 ml de tétrahydro- furanne et on abandonne 2 h. Après traitement comme indiqué dans l'exemple 4, on isole la (S)-alanine avec un rendement de 95-97% et un ee = 98-99% EXEMPLE 9 Même mode opératoire que dans l'exemple 8 en utilisant un copolymère préparé à partir du (R)-prolinol. On isole dans ces conditions la (R)alanine avec le même rendement et la même énantiosélectivité que dans l'exemple 8. EXEMPLE 10 Même mode opératoire que dans l'exemple 8, mais en évitant de porter l'énolate à reflux. La (S)-alanine est obtenue avec un ee = 82%. Dans chacun des procédés illustrés par les exemples ci-dessus, une dizaine de recyclages du polymère ont été-mis en oeuvre sans perte de rendement ni d'énantiosélectivité. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. -9- REVENDICATIONS 1-) Copolymère obtenu par copolymérisation radica- laire d'une maille chirale, d'un agent de réticulation et d'un agent de fonctionnalisation, caractérisé en ce que, - la maille chirale est constituée par le N-acryloyl prolinol, soit sous la forme R, soit sous la forme S - l'agent de réticulation est constitué par la bis-acryloyl-N, N' diméthyléthylènediamine ou par la bis-acryloyl piperazine - l'agent de fonctionnalisation est constitué par le para-N-acryloyl-N-méthyl amino benzaldéhyde, et dans lequel un seul ou plusieurs des groupes acryloyl est éventuellement remplacé, soit dans la maille chirale, soit dans l'agent de fonctionalisation, soit dans l'agent de réti- culation, par un groupe méthacryloyl. 2') Procédé de synthèse asymétrique, sur support, d'acides aminés à partir d'un dérivé prochiral de formule gé- nérale R1 (I) H2N - CH(CH2)n COOR2 dans lequel n est égal à O ou 1 R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aralkyle, et R2 représente un groupe alkyle en C1 à C5 linéaire ou ramifié ou un groupe aryle, lequel dérivé est réversiblement ancré par formation d'une base de Schiff sur le polymère chiral selon la Revendica- tion 1, caractérisé en ce que - dans une première étape, le dérivé lié au polymère chiral est déprotoné à température ambiante par une base forte dans le tétrahydrofuranne; - 10 - - dans une deuxième étape, on procède soit à l'alkylation soit à la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral, de façon à créer un carbone asymétrique sur ledit dérivé, et, - dans une troisième étape, on hydrolyse la base de Schiff pour obtenir un acide aminé de formule générale R1 H2N-C-(CH2)n - COOH (II) R3 o R1 et n sont tels que définis plus haut, R3 représente un groupe alkyle ou aralkyle, R1 et R3 devant être différents. 3') Procédé de synthèse asymétrique sur support, d'acides aminés, selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'on procède à la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral, par addition d'eau, d'un alcool ou d'un aci- de minéral ou organique. 4>) Procédé de synthèse asymétrique sur support, d'acides aminés, selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'on procède à l'alkylation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral, par un halogénure de formule générale R3 X, o X représente Cl, Br, ou I, et R3 représente un groupe alkyle ou aralkyle. -) Procédé de synthèse asymétrique sur support, d'acides aminés, selon la Revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé déprotoné lié au polymère chiral avec l'halogènure R3 X, pendant 1h à 4h. 6*) Procédé de synthèse asymétrique sur support, d'acides aminés, selon la Revendication 2, caractérisé en ce que la synthèse asymétrique d'acides aminés sur support est -35 effectué à une température supérieure à OC. - 11 - 7) Procédé de synthèse asymétrique sur support, d'acides aminés, selon la Revendication 2, caractérisé en ce que le dérivé lié au polymère est chauffé à température de reflux du tétrahydrofuranne, à la fin de la première étape, pendant une durée de 15mn à 4h.