FR 2649706 A1 19910118 FR 9008374 A 19900703 La présente invention est relative à un procédé de purification d'un produit intermédiaire utilisé pour la préparation de benzothiazépines et, plus particulièrement, elle est relative à un procédé de purification par cristallisation de (2S,3S)-2,3-dihydro-3- hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-l1,5-benzothiazépin-4(5H)-one de formule m3 o o* Q OH (I) H 0 produit intermédiaire utilisé pour la synthèse du diltiazem. Le diltiazem, à savoir la (+)-(2S,3S)-3-acétoxy-5- [2-(diméthylamino)éthyl]-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzo- thiazépin-4(5H)-one (Index Merck, X Ed. n 3189, page 466), est un médicament connu comme ayant une activité antagoniste du calcium décrit dans le brevet britannique n 1.236.467 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.). Plusieurs procédés de préparation du diltiazem tels que, par exemple, ceux décrits dans le brevet britannique n 1.236.467 décrit ci-dessus, dans la demande de brevet européen n 59335 (de Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) et dans le brevet japonais n 71/8982 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) (C.A.: 75:36164u) sont connus dans la littérature. La plupart de ces procédés prévoient essentiellement le schéma de synthèse suivant. -2 - Schéma I t:H HO. 0\ + CH3O-X CH-CH-COOR1 II -11III-trans f OCH 3 OH IV-thréo OOR {001f O /3 - OH V-thréo * I * OCH3 l e30 N H 4i Diltiazem -3 - o R représente un groupe amino ou nitro, R1 représente un groupe alkyle inférieur et les astérisques représentent les atomes de carbone asymétriques. Chacun de ces procédés comprend nécessairement une étape de dédoublement optique, d'une manière générale au niveau d'un des intermédiaires de la synthèse, pour séparer l'énantiomère (2S,3S) du (2R,3R). En fait, le dédoublement du produit intermédiaire de formule V par des bases optiquement actives, telles que l'alpha- phényléthylamine, décrite dans le brevet européen n 98892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) et la L-lysine, décrite dans la demande de brevet britannique n 2.130.578 (Istituto Luso Farmaco d'Italia S.p.A.) est connu. Il est important de souligner que ces dédoublements lorsqu'ils sont réalisés ne donnent pas le produit désiré sous la forme d'énantiomère pur mais seulement sous la forme d'un mélange énantio- mériquement enrichi en ce produit. Il était par conséquent nécessaire de réaliser au moins deux dédoublements afin d'obtenir le produit énantiomériquement pur. L'avantage de réaliser, après le dédoublement du mélange racémique, une purification, qui offre une augmentation de l'excès énantiomère (e.e.), afin d'obtenir d'une manière simple et économique du diltiazem éniantomériquement pur avec les caracté- ristiques physico-chimiques requises [The Parmacopoeia of Japan, Version anglaise, Xlème édition (1986)], sans la nécessité d'une purifi- cation ou d'un dédoublement ultérieur, est évident pour le spécialiste. On a constaté à présent d'une manière surprenante qu'en partant d'un mélange énantiomériquement enrichi en énantiomère (2S,3S) du produit intermédiaire de la formule 1, par une simple cris- tallisation on obtient le produit intermédiaire énantiomériquement pur I dans un bon rendement. - Un but de la présente invention consiste, par conse- quent, en un procédé de purification de la (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy- 2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4-(5H)-one de formule 1, qui consiste en la cristallisation d'un mélange énantiomériquement enrichi -4 - en l'énantiomère (2S,3S) du composé de formule I dans un solvant organique choisi parmi les alcools inférieurs, les hydrocarbures aroma- tiques et les cétones, éventuellement en mélange avec des solvants neutres dipolaires. Des exemples spécifiques de ces solvants organiques, sont les alcools inférieurs, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et le butanol, des hydrocarbures aromatiques, tels que le xylène, le toluène, le chlorobenzène et le o.dichlorobenzène ou des cétones, telles que l'acétone. Des exemples spécifiques de solvants neutres di- polaires sont le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et le sulfolane. La quantité de solvant dipolaire neutre éventuel- lement présent dans le mélange peut varier entre 10 % et 40 % en poids. La température de filtration du produit cristallisé peut varier, d'une manière générale, entre 0 C et 65 C suivant le solvant utilisé mais elle est de préférence comprise entre 20 C et 25 C. Il est important de souligner que, par le procédé de purification objet de la présente invention, l'énantiomère (2S,3S) énantiomériquement pur de formule I est obtenu dans un très bon rendement, en partant de mélanges avec un rapport énantiomère (2S,3S)/(2R,3R) généralement supérieur à 75/25 en ne réalisant qu'une seule cristallisation. Dans la mesure des connaissances actuelles, il n'existe pas de procédé de purification du produit intermédiaire 1, qui ne com- prenne pas un nouveau dédoublement, même en partant d'un mélange avec un rapport énantiomère de 90/10. Une forme de réalisation de l'invention, particuliè- rement intéressante dans son application industrielle, est la suivante. Le produit intermédiaire de formule V-thréo, obtenu par exemple par dédoublement suivant l'une des méthodes rapportées ci-dessus, est cyclisé dans des hydrocarbures aromatiques, tels que le xylène. Au mélange de cyclisation chaud on ajoute une quantité appropriée d'un solvant neutre dipolaire, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. On laisse refroidir le mélange spontanément jusqu'à la température ambiante, éventuellement en amorçant la cristallisation par l'addition d'une petite quantité de composé de formule I énantio- mériquement pur. L'énantiomère (2S,3S) pur de formule I est ainsi obtenu dans un très bon rendement, le diltiazem étant alors préparé au départ de celui-ci par alkylation et acétylation suivant des méthodes connues. Le procédé objet de la présente invention montre une très bonne applicabilité industrielle permettant de purifier des mélanges énantiomériquement enrichis en énantiomère (2S,3S) du produit intermédiaire de formule I par une simple cristallisation avec un bon rendement et une productivité élevée. De plus, comme déjà souligné, la cristallisation peut être réalisée en traitant directement le mélange de réaction de cyclisation sans séparer le produit inter- médiaire I. Par le procédé de purification de la présente in- vention, il est possible par consequent d'obtenir le diltiazem avec une pureté élevée sans la nécessité d'une purification ultérieure. Afin de mieux illustrer la présente invention, on donne les exemples suivants. Exemple 1 Dans un ballon équipé d'un condenseur à reflux, d'un thermomètre et d'un agitateur, on ajoute un mélange de 2,3- dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4(5H)-one dans le rapport (2S,3S)/(2R,3R) = 90/10 (1 g; 3,3 mmoles) et du méthanol (50 ml). On chauffe le mélange jusqu'à dissolution complète. On laisse la solution obtenue se refroidir spontanément jusqu'à 20 C, éventuel- lement en amorçant la cristallisation par l'addition d'une petite quantité de (2S,35)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-l1,5-benzothia- zépin-4(5H)-one optiquement pure. On filtre le précipité, toujours à 20 C, on le lave avec du méthanol et on sèche le produit dans un four sous vide à 65 C. La (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxy- phényl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one (0,66 g) est obtenue dans un -6 rendement de 73 %, calculé par rapport à la quantité d'énantiomère (2S,3S) présent dans le mélange de départ. Il ressort des analyses polarimétrique et RMN que le produit obtenu a une pureté optique supérieure à 99 %. Exemples 2 - 16 En procédant comme décrit dans l'Exemple 1, on a réalisé les essais rapportés dans le Tableau suivant. -7 - Tableau 1 Rapport Rapport l l Volume de (2S,3S)/(2R.3R) température (2S.3S)/2R.3R) - Ex. Solvant solvant dans te mélange nRedt dans le produit I de depart filtration cristalhsé I I. I Il I | 2 J.ithano | 20 el 90:10 24'C 89S 95:5 - I I I. I I I I I 3 Iuathanol/DF 20 1 90g:10 22'C 73 | 99:1 I |I(3,1.0.F) I i I I I I Il I I & imthano| 50 el 80:20 22C 66 | 99:1 I I I I I l I I 5 Ithanol 50 el 90:10 24C 80S 99:1 I 1 I I I I I I ' 6 lisopropanol I 65 *1 1 90:10 23C | 86S | 99:1 I I I I I Il I I 7 otthanol/DNF | 10 a1 90:10 | 24'C | 69g j 99:1 II I(3,SN1(3;51 Dl#F) I I I I I I J I I * Iaithanol/DOF 20 elI 80:20 22'C 62S 100 Ii |(I I I (4 el OhF) I.1 ' I I I I I I 9 ichloroben:ene | 25.1 | 90:10 23C | 90S | 98;5:15 | I I I I I Il I | 10 I. thanol 50 *1 90:10 OC | 83X | 95:5 I I I I I Il I I lacitone 25 l | 90:10 24C I 51 1 100 I I I I I Il I | 12 liactone | 25 1 1 90:10 14C 59% 100 I I I I I Il I 13 Ixyln.e/DnF 7.6 1 1 90:10 250C | 50 1 100 (2 el arF) | I I I I. I I I I I 14 Imethanol/DNS0 ' 20 al | 80:20 240C | 52X | 100 I. 1 (3;7.1 ODF) I I I I I I l I ISathanolisulFolan.I 20.1 | 80:20 25C | 412 | 100 1(4;9 el sulfol.1 1 I I(og.:.5 l 1 I I I lane) I I I I I I I l I ! 16 jo. dichlorobe.nzne |25 el I 90:10 | 65!C | 39S | 97:3 I - 8 - Notes du Tableau: DMF: diméthylformamide DMSO: diméthylsulfoxyde Exemple 17 Dans un réacteur, équipé d'une enveloppe, d'un condenseur à reflux, d'un thermomètre et d'un agitateur, on ajoute un mélange d'ester méthylique d'acide thréo-2-hydroxy-3-(2-amino- phénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)-propionique dans le rapport (2S,3S)/ (2R,3R) = 90/10 (5 g; 0,015 mole), du monohydrate d'acide paratoluène- sulfonique (80 mg) et du xylène (33,5 ml). Le mélange de réaction est chauffé au reflux (environ 138 C) pendant 5 heures. Tout en main- tenant la température supérieure à 135 C, on ajoute du diméthyi- formamide (2,3 ml). On laisse le mélange se refroidir spontanément jusqu'à la température ambiante, en amorçant la cristallisation à 110 C avec de la (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)- 1,5-benzothiazépin-4(5H)-one optiquement pure. Après filtration, on lave le solide avec du xylène (3 ml) et on le sèche au four sous vide à 65 C. La (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)- 1,5-benzothiazépin-4(5H)-one (3,59 g) énartiomériquement pure est obtenue dans un rendement de 88,2 %, calculé par rapport à la quantité d'énantiomère (2S,3S) présent dans le mélange de départ. Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune -façon limitée aux formes de' réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet. -9 - REVENDICATIONS 1. Procédé de purification de (2S,3S)-2,3-dihydro-3- hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-l,5-benzothiazépin-4(5H)-one, comprenant la cristallisation d'un mélange énantiomériquement enrichi en l'énan- -5 tiomère (2S,3S) de 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-l1,5- benzothiazépin-4(5H)-one dans un solvant organique choisi parmi les alcools inférieurs, les hydrocarbures aromatiques et les cétones, éven- tuellement en mélange avec des solvants neutres dipolaires. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange énantiomériquement enrichi en l'énantiomère (2S,3S) de 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-l1,5-benzothiazépin- 4(5H)-one a au moins un rapport énantiomère (2S,3S)/(2R,3R) = 75/25. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, le xylène, le toluène, le chlorobenzène, le o.dichlorobenzène et l'acétone. 4. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que le solvant dipolaire neutre est choisi parmi le diméthyl- sulfoxyde, le diméthylformamide et le sulfolane.