FR 2658516 A1 19910823 FR 9002177 A 19900222 La présente invention concerne de nouveaux produits stéroïdes comportant un radical spiro en position 17, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharma- ceutiques les renfermant. L'invention a pour objet, les produits de formule géné- rale (I): 12 't (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical les traits pointillés en positions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') indi- quent la présence éventuelle d'une seconde double liaison en position 9 '( 10 ') ou de deux double liaisons supplémentaires en positions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') sous forme de chacun des épi- mères 2 R ou 2 S ou sous forme d'un mélange de ces épimères. Parmi les valeurs acyle que peut représenter R on peut citer les radicaux acyle dérivés des acides carboxyliques On préfère les radicaux acétyle, propionyle ou benzoyle, du fait de la présence d'un carbone asymétrique sur le cycle spiro en position 2 lorsque X représente un radical H deux épimères peuvent exister L'invention concerne bien entendu chacun de ces épimères ( 2 R ou 2 S) ainsi que leur mélange éventuel. Les produits peuvent se présenter sous forme de produits 3 '-céto delta 4 ' lorsque les deux traits pointillés en posi- tions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') ne représentent pas la présence d'une double liaison entre les carbones qui les portent. L'invention concerne également les produits 3 '-céto delta 4 ',9 '( 10 ') et les triénones 3 'céto delta 4 ',9 '( 10 '), 11 ' ( 12 '). Parmi les produits de formule (I) on préfère les produits dans lesquels X représente un atome d'oxygène et le trait pointillé en position 11 '( 12 ') n'indique pas la présence d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent. Parmi les produits de formule (I), on préfère les pro- duits décrits ci-après dans les exemples et particulièrement le spiro (cyclopentane-1,17 'béta-estra-4,9-diène) 2,3 '-dione. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un pro- duit de formule (II): Xi Alk O dans laquelle X' représente une fonction cétonique éventuel- lement protégée ou un radical traits pointillés en position 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') ne représen- tent pas une seconde liaison entre les carbones qui les por- tent, soit à une réduction suivie d'une hydrolyse douce puis d'une déshydrogénation pour obtenir les produits de formule (Ib): X O correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle les traits pointillés en positions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') indiquent la présente d'une seconde double liaison en position 9 '( 10 ') et produits de formule (Ib) que l'on soumet éventuellement à une réaction de protection en position 3, suivie d'une hydro- lyse douce puis d'une déshydrogénation pour obtenir les pro- duits de formule (Ic): X (Ic) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle les traits pointillés en positions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') indiquent la présence de deux double liaisons supplémentaires en posi- tion 9 '( 10 ') et 11 '( 12 '), et si désiré soumet les produits de formules (Ia)' (Ib) et (Ic) indiquées ci-dessus et dans lesquelles X représente un radical OH H soit à une réaction d'oxydation pour obtenir les produits de formules (I'a) (Ib) et (Ic) correspondants dans lesquels X représente un atome d'oxygène, soit à une réaction d'acylation pour obtenir les produits dans lesquels X représente un radical H dans lequel R représente un radical acyle. Lorsque le radical X' représente une fonction cétonique protégée, il s'agit de préférence d'une fonction cétal cycli- que ou non-cyclique On peut citer par exemple les fonctions diméthyl et diéthylcétal ou la fonction éthylène dioxy. La réduction à laquelle on soumet d'abord les produits de formule (II) pour obtenir les produits de formule (Ia) est de préférence une réaction dite de BIRCH effectuée à l'aide de lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'un alcool qui peut être par exemple le méthanol, l'éthanol ou le tert- butanol. L'hydrolyse que l'on effectue ensuite est de préférence opérée à l'aide d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide paratoluène sulfonique ou l'acide oxalique On opère dans un solvant tel que le méthanol Cette hydrolyse permet normalement la transformation en cétone du radical X' lorsque celui-ci représente un fonction cétonique protégée. La préparation des produits de formule (Ib> est réalisée d'abord à l'aide d'une réduction de BIRCH telle qu'énoncée ci- dessus L'hydrolyse douce est effectuée ensuite à l'aide d'un acide faible tel que l'acide acétique ou propionique. La déshydrogénation finale est effectuée de préférence selon la méthode dite bromation débromhydratation La broma- tion est effectuée de préférence à l'aide de perbromure de pyridinium La débromhydratation est effectuée à l'aide d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine Ces deux réactions peuvent être réalisées simultanément en utilisant le mélange perbromure de pyridinium-pyridine. Lors de la transformation éventuelle des produits de formule (Ib) en produits de formule (Ic), la protection de la fonction cétone en position 3 est effectuée comme indiqué précédemment par X' L'hydrolyse douce que l'on effectue ensuite est effectuée tel qu'indiqué ci-dessus. La déshydrogénation finale est effectuée de préférence à l'aide de chloranile ou de dichlorodicyanohydroquinone (DDQ). L'oxydation éventuelle des produits de formule (Ia), (Ib) et (Ic) dans lesquelles X représente un radical OH H est effectuée de préférence à l'aide de réactifs usuels tels que l'acide chromique dans l'acétone (réactif de Jones), l'isopropylate d'aluminium en présence de cyclohexanone (réac- tif d'Offenhauer) ou le chlorochromate de pyridinium. Lorsque, dans les produits de formule (II), (Ia)' (Ib) et (Ic) X' ou X représentent un radical OH H le mélange des épimères peut être factionné en chacun de ses épimères On utilise pour cette séparation les méthodes usuel- les telles que la chromatographie sur colonne de silice. L'estérification éventuelle de l'alcool en position 17 béta est effectuée de préférence à l'aide d'un dérivé réactif du radical acyle tel qu'un halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'acide, un anhydride mixte ou symétri- que On peut également opérer avec l'acide carboxylique cor- respondant au radical acyle que l'on veut introduire en utili- sant un agent de déshydratation tel que le dicyclohexyle carbodiimide (DCC). L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule (I') correspondant aux produits de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, dans laquelle X représente un radical rué OR chacun de leurs isomères et soumet les produits de for- mule (III) sous forme de mélange d'épimères ou sous forme de produits purs soit à une hydrolyse pour obtenir les produits de for- mule (Ila): H HO (" 1 a) produits de formule (I a) que l'on sépare éventuellement en chacun de leurs isomères, soit à une hydrolyse douce suivie d'une déshydrogénation pour obtenir les produits de formule (I'b): HO H (Ilb) O produits de formule (I"b) que l'on sépare éventuellement en chacun de leurs isomères et produits de formule (I position 3 suivie d'une hydrolyse douce puis d'une déshydrogé- nation pour obtenir les produits de formule (Ic>): HO H O produits de formule (I'l) que l'on sépare éventuellement en chacun de leurs isomères et soumet éventuellement les produits de formule (I'a)> (I'b) et (I'c) à une réaction d'acylation pour obtenir les produits correspondants dans lesquels X représente un radical r<>OR dans lequel R représente un radical acyle. La réaction de réduction à laquelle on soumet les pro- duits de formule (II') pour obtenir les produits de for- (j tc) mule (III) est de préférence une réaction de BIRCH effectuée dans les conditions indiquées ci-dessus. L'hydrolyse à laquelle on soumet les produits de for- mule (III) pour obtenir les produits de formule (Ila) est une hydrolyse effectuée de préférence avec un acide fort tel que ceux indiqués ci-dessus. L'hydrolyse douce puis la déshydrogénation effectuées sur les mêmes produits de formule (III) pour obtenir les produits de formule (I mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus pour la trans- formation des produits de formule (Ib) en produits de for- mule (IC). La séparation éventuelle des mélanges d'isomères est effectuée selon les méthodes usuelles telles que la chromato- graphie. Lors de la transformation des produits de formule (Ib) en produits de formule (Ic), on obtient intermédiairement les produits de formule (IV): (IV) dans laquelle X' a la signification indiquée ci-dessus et Xi représente une fonction cétonique protégée. Les produits de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment, une activité progesto- mimétique et une activité anti-estrogène remarquables, comme le montrent les résultats de tests exposés ci-après dans la partie expérimentale Ces propriétés rendent lesdits produits de formule (I) aptes à être utilisés comme médicaments proges- tatifs inhibiteurs hypophysaires à prédominance anti-LH ou comme antiestrogènes Ils trouvent leur emploi dans le trai- tement des dysménorrhées, des stérilités, des dystrophies ovariennes par mise au repos des ovaires, dans le traitement des tumeurs du sein et de l'utérus, et comme contraceptifs. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le traitement hormonal de la ménopause et de l'ostéopo- rose. L'invention a donc pour objet lesdits produits de for- mule (I) à titre de médicaments. L'invention a spécialement pour objet, à titre de médica- ment, les composés de formule (I) pour lesquels X représente un atome d'oxygène et le trait pointillé en position 11 '( 12 ') n'indique pas la présence d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et en particulier le spiro (cyclopentane-1,17 'béta-estra-4,9- diène) 2,3 '-dione. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut aller, par exemple de 10 microgrammes à 50 mg par jour, par voie orale, chez la femme adulte, pour le produit de l'exemple 2 Lesdits produits de formule (I) sont utilisés par voie buccale, rec- tale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de supposi- toires, de solutés et de suspensions injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de préparations en aérosols et de patchs. L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un composé de formule (I). Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes usuelles. Les produits de formule (II) sont des produits nouveaux. Ils peuvent être préparés comme suit: On fait agir du lithium dans l'ammoniac liquide sur un produit de formule (V): OCCH 3 / 8 COCH 3 (V) dans laquelle Alk a la signification précédente, puis ajoute un produit de formule (VI): Hal-CH 2-CH=CH 2 (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène pour obtenir les produits de formule (VII) : o O CH 2-CH=CH 2 (VII) Alk O produits de formule (VII) que l'on soumet à une ozonolyse pour obtenir les produits de formule (VIII): o CH 3 (VIII) CH 2 CHO Alk O que l'on traite par une base pour obtenir les produits de formule (IX): o O (IX) que l'on soumet à une hydrogénation pour obtenir les produits de formule (X): (X) Alk O produits de formule (X) que: soit l'on soumet à une réaction de protection de la fonction cétone pour obtenir les produits de formule (II) dans lesquels X' représente une cétone protégée, soit l'on soumet à une réaction de réduction suivie éventuel- lement d'une séparation des isomères pour obtenir les produits de formule (II) dans lesquels X' représente un radical p OH e H lesdits produits peuvent être soumis à une réaction d'acyla- tion pour obtenir les produits de formule (II') dans laquelle X représente le radical OR H dans lequel R représente un radical acyle. Dans la préparation indiquée ci-dessus, l'atome d'halo- gène que représente Hal est de préférence un atome de brome. La base avec laquelle on traite les produits de formule (VIII) pour obtenir les produits de formule (IX) est de préférence la potasse dans le méthanol. L'hydrogénation à laquelle on soumet les produits de formule (IX) pour obtenir le produit de formule (X) est de préférence effectuée par l'hydrogène en présence d'un cataly- seur tel que le palladium sur charbon On opère de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. La réaction de protection de la fonction cétone est effectuée dans les conditions usuelles On peut par exemple utiliser l'éthylène glycol en présence d'acide paratoluène sulfonique pour préparer le cétal cyclique. La réduction éventuelle des produits de formule (X) est effectuée de préférence en présence d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium aluminium ou le borohydrure de sodium. L'acylation éventuelle est effectuée dans les conditions indiquées ci-dessus. Les produits de formule (V) sont décrits dans les brevets américains USP 3 062 845 et 3 775 443 On préfère les produits dans lesquels Alk représente un radical méthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: Spiro (cyclopentane-1,17 'béta-estr-4 '-ène) 2,3 '- dione STADE A: ( 1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 3 '-méthoxy- spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estra-l',3 ',5 ',( 10 ')-trièn) 2-one On ajoute 9 cm 3 d'orthoformiate d'éthyle et 90 mg d'acide paratoluène sulfonique à une solution de 4,5 g de 3 '-méthoxy- spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estra-1,3,5 ( 10)-trièn) 2-one dans 18 cm 3 de chloroforme et 18 cm 3 d'éthylène-glucol et chauffe au reflux une heure On refroidit, alcalinise par quelques cm 3 de triéthylamine puis verse dans une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium On extrait à l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche sur sulfate de magné- sium et évapore le solvant. On obtient 6,36 g de cristaux colorés que l'on recristal- lise dans le minimum d'éther-isopropylique par chaud et froid. Après séchage, on obtient 4 g de produit attendu F = 117- 118 C. 500 mg de ce produit sont recristallisés dans l'éther isopropylique On récupère 375 mg de cristaux blancs F = 118-119 C. lalphalD = + 26 1,5 c = 0,95 % dans CH Cl 3 Analyse C 25 H 3403 = 382,55 C % H % Calculé 78,49 8,96 Trouvé 78,8 9,1 STADE B: Spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estr-4 '-ène) 2,3 '- dione On ajoute sous azote 3 g de produit obtenu au stade A en solution dans 4 cm 3 d'éthanol absolu et 60 cm 3 de THF anhydre dans 36 cm 3 d'ammoniac condensé à -40 , -50 C puis 540 mg de lithium On ajoute ensuite 250 mg de lithium et 2 cm 3 d'étha- nol absolu Après la fin de la réaction on distille l'ammo- niac, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle Ce résidu gommeux est repris à l'éther, la solution est filtrée et l'on obtient après évaporation 3,06 g de produit de réduction que l'on dissout dans un mélange de 60 cm 3 d'éthanol, 10 cm 3 de chlorure de méthylène et 10 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N On laisse une heure à température ambiante, ajoute 10 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N et chauffe 40 minutes à 55 C On refroidit, dilue à l'eau et extrait au dichlorure de méthylène On lave à l'eau, sèche puis évapore On obtient 3 g de résidu cristal- lisé que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane- acétate d'éthyle ( 7-3)) et obtient 2 g de produit Après recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique on obtient 1,96 g de produit attendu F = 172 C. Infra-rouge (CH C 13) 1721 cm-1: cyclopentanone 1663-1618 cm 1: diénone Ultra-violet (éthanol) Maximum à 239 nm epsilon = 18100 Maximum à 304 nm PREPARATION: La 3 '-méthoxy-spiro (cyclopentane-1,17 'béta- estra-1,3,5 ( 10)trièn) 2-one utilisée au départ de l'exemple 1 a été obtenue comme suit: STADE 1: 17 alpha-allyl-3-méthoxy-19-nor-pregna-1,3,5 ( 10)- trièn-20-one On ajoute 1,1 g de lithium à 500 cm 3 d'ammoniac condensé puis goutte à goutte 25,9 g de 17 béta-acétoxy-3-méthoxy 19- nor-17 alpha-pregna-1,3,5 ( 10)-trièn-20-one, en solution dans cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre On distille l'ammoniac sous argon et lorsque la température intérieure atteint 20 C on ajoute 25 cm 3 de bromure d'allyle séché On ajoute 30 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre et agite une nuit à température ambiante On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, distille sous vide et obtient 24 g de produit. On recristallise deux fois dans un mélange chlorure de méthy- lène-éthanol, glace, lave à l'éthanol et sèche à 60 C sous vide On obtient 13,78 g de produit attendu F = 110 C On évapore les liqueurs mères à sec sous pression réduite et reprend par du cyclohexane au reflux, on obtient une dissolu- tion partielle La phase soluble est chromatographiée sur silice (éluant chlorure de méthylène-cyclohexane ( 95-5)) On obtient de nouveau 1,5 g de produit attendu On a obtenu un échantillon analytique de ce produit en recristallisant dans le méthanol aqueux, le pentane-cyclohexane et enfin l'éthanol F = 126 C. Infra-rouge (CH Cl 3) 1696 cm-1: CO en position 20 1357 cm-1: CH 3 991, 922 et 1642 cm 1: -CH=CH 2 Ultra-violet (CH C 13-Et OH) 273 nm: inflexion 273 nm: maximum epsilon = 2000 286 nm: maximum epsilon = 1900 STADE 2: 3-méthoxy-20-oxo-19-nor-pregna-1,3,5 ( 10)-trièn- 17 alpha-acétaldéhyde. On fait barboter de l'oxygène ozonisé dans une solution de 1 g de produit obtenu au stade 1 dans 30 cm 3 de chlorure de méthylène refroidit à -65, 70 C jusqu'à disparition du compo- sé initial. On dégage par un courant d'argon et ajoute un mélange de 2,5 g de zinc en poudre, 5 cm 3 d'acide acétique et 10 cm 3 d'eau On agite le mélange à température ambiante pendant 17 heures, essore le précipité, lave à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium Après séchage et évapo- ration, on obtient 1 g de produit attendu On filtre sur silice avec un mélange benzène-acétate d'éthyle ( 95-5) et recueille 710 mg puis encore 30 g de produit attendu Par recristallisations successives dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique puis dans le tétrahydrofuranne aqueux on obtient des cristaux purs F = 138 C. Infra-rouge (CHC 13) Absence de -HC=CH 2 1724 cm-1: C=O aldéhyde 1688 cm1: CO en position 20 1501, 1577 et 1610 cm 1: aromatique. STADE 3: 3 '-méthoxy-spiro (cyclopent-3-èn-1,17 'béta-estra- 1 ',3 ',5 '( 10 ')-trièn) 2-one. On ajoute 5 cm 3 de chlorure de méthylène à un mélange de 734 mg de produit obtenu au stade 2 dans 15 cm 3 de potasse méthanolique 0,5 N Après une heure à température ambiante, on dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène On lave sèche et évapore sous vide pour obtenir 700 mg de produit attendu. Ce produit est purifié par filtration sur colonne de silice. On obtient ainsi 600 mg de produit purifié Par recristallisa- tions successives dans des mélanges chlorure de méthylène- éther isopropylique puis chlorure de méthylène-méthanol, on obtient un produit fondant à 148 C. Infra-rouge (CHC 13) 1691 cm-1: cétone conjuguée 1610 cm-1: C=C 1595, 1575, 1499 cm-1: aromatique. STADE 4: 3 '-méthoxy-spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estra- 1 ',3 ',5 '( 10 ')-trièn) 2-one. On hydrogène 5 g de produit obtenu au stade 3, dissous dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne en présence de 100 mg de palladium à 10 % sur charbon et sous une pression de 1300 m Bar d'hydrogène. Après une heure d'agitation, on filtre, évapore la solu- tion et obtient 5,1 g de produit attendu que l'on recristal- lise dans l'éther isopropylique pour obtenir 4,81 g de produit pur F = 112 C. lalphalD = + 52 1,5 (c = 1 % dans CH C 13) Infra-rouge (CHC 13) 1720 cm-1: C=O 1608, 1575, 1500 cm-1: aromatique. Spectre de masse M+ = 338 +. EXEMPLE 2: Spiro (cyclopentane-1,17 'béta-estra-4 ',9 '-diène) 2,3 'dione On ajoute à -40, -50 C une solution de 28,95 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 1, dans 600 cm 3 de tétrahydro- furanne à 360 cm 3 d'ammoniac condensé On ajoute 6 cm 3 d'étha- nol absolu puis, par petits morceaux 1,07 g de lithium Après à 20 minutes, on ajoute de nouveau 0,93 g de lithium et 6 cm 3 d'éthanol absolu On rajoute deux fois 400 mg de lithium et 3 cm 3 d'éthanol absolu On distille l'ammoniac et dilue à l'eau à température ambiante On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore On obtient 29,6 g de produit de réduction que l'on traite par 285 cm 3 d'acide acétique à % d'eau sous agitation pendant une heure On rajoute 20 cm 3 d'éther sulfurique puis laisse de nouveau trois heures à température ambiante On verse dans l'ammoniaque diluée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore. On obtient 29 g de produit que l'on dissout dans 290 cm 3 de pyridine que l'on refroidit dans un bain de glace et ajoute 29 g de perbromure de pyridinium par fraction On agite la suspension dans un bain de glace pendant une heure puis 17 heures à température ambiante On verse dans l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène On lave la phase organi- que a l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, sèche et distille On obtient 34 g de résidu que l'on chromatographie sur silice sous pression (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle ( 7-3)) On sépare 17 g de produit qui après recris- tallisation donne 16,42 g de produit pur F = 192 C (un échan- tillon analytique recristallisé dans le méthanol fond à 193 C). Infra-rouge (CH C 13) 1722 cm-1: cyclopentanone 866, 1609, 1659 cm-1: diénone Ultra-violet (Ethanol) Maximum 303 nm epsilon = 21700 Inflexions 213, 228, 235, 246 nm. EXEMPLE 3: Spiro (cyclopentane-1,17 'béta-estra-4 ',9,11,,- *triène) 2,3 '-dione STADE A: 3 '-( 1,2-éthanediyl) acétal cyclique de spiro (cyclo- pentane-1,17 'béta-estra-5 '( 10 '),9 '( 11 ')-diène) 2,3 '-dione On ajoute 4 cm 3 d'éthylène glycol et 2 g de chlorhydrate de pyridine à une solution de 9,46 g de produit obtenu à l'exemple 2 dans 190 cm 3 de chloroforme sec On chauffe 5 heures au reflux sous agitation et sous azote Après refroi- dissement, on ajoute 2 cm 3 de triéthylamine puis dilue à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche, filtre et obtient 13,4 g de produit impur Ce produit est redissous dans dans quelques cm 3 de chlorure de méthylène puis on dilue à l'éther On sépare un pigment par filtration sur hyflosu- percel On redilue à l'éther sulfurique, concentre et glace la suspension obtenue On essore et obtient 8,145 g de produit attendu F = 129 "C Par chromatographie des liqueurs mères après évaporation (éluant: cyclohexaneacétate d'éthyle ( 8-2)) On obtient de nouveau 1,48 g de produit attendu. Infra-rouge (CH C 13) 1721 cm 1: cyclopentanone 1641, 1616 cm-1: diène. STADE B: Spiro (cyclopentane-1,17 'béta-estra-4 ',9 ',11 '- triène) 2,3 '-dione On chauffe une heure à 700 C une solution de 3,17 g de produit obtenu au stade A dans 32 cm 3 d'acide acétique à 30 % d'eau On glace, dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthy- lène, lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau On sèche et évapore sous vide et obtient 2,88 g de produit que l'on traite dans 30 cm 3 de dioxanne par 2,3 g de dichlorodicyano-benzoquinone, par agitation pendant 4 heures à température ambiante. On dilue avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10 %, extrait à l'acétate d'éthyle, lave au bicar- bonate de sodium, à l'eau puis sèche et distille. On obtient 2,97 g de résine que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (éluant: cyclohexane acétate d'éthyle ( 8-2 puis 7-3) et obtient 2,075 g de produit pur On obtient un échantillon analytique par recristallisation dans un mélan- ge de chlorure de méthylène-éther isopropylique F = 156 C. Infra-rouge (CH C 13) 1574-1649 cm-1: triénone 1725 cm-1: cyclopentanone Ultra-violet (Et OH) 239 nm: maximum epsilon = 6300 340 nm: maximum epsilon = 31200 270 nm: inflexion. EXEMPLE 4: ( 2 S) 2-hydroxy-spiro (cyclopentane-1,17 'béta- estra-4 ',9 '-dièn) 3 '-one STADE A: ( 2 S) 3 '-méthoxy-spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estra- 2 ',5 '( 10 ')-dièn) 2-ol et isomère ( 2 R) correspondant. On ajoute une solution de 2,04 g de 3 '-méthoxy-spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estra-l',3 ',5 '( 10 ')-trièn) 2-one dans cm 3 de tétrahydrofuranne dans un mélange de 400 mg de lithium dans 100 cm 3 d'ammoniac à -40 C On rince l'ampoule avec 5 cm 3 de tétrahydrofuranne et 5 cm 3 d'alcool tert- butylique Après 30 minutes d'agitation à -40 C, on distille l'ammoniac, dilue avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium puis extrait à l'acétate d'éthyle On lave la phase organique, sèche et évapore sous vide On obtient 2,11 g d'un mélange. Après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle ( 8-2) et 1 % de triéthylamine) On obtient 370 mg de produit 2 R et 1,375 g de produit 25. Après recristallisation du produit 2 S dans l'éther iso- propylique, on obtient 132 mg d'un échantillon analytique. F = 124 C. Infra-rouge (CHC 13) Produit 2 S Produit 2 R 1574-1649 cm-1: OH 3616 cm1: OH 1695-1665 cm-1: les C=C 1695-1664 cm-1: les C=C STADE B: ( 2 S) 2-hydroxy-spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estr- '( 10 ')-èn) 3 '-one On ajoute 1 cm 3 d'éther sulfurique à une solution de mg de produit 2 S obtenu au stade A dans 4 cm 3 d'acide acétique à 20 % et laisse réagir 3 heures à température ambiante On dilue à l'eau extrait au chlorure de méthylène, lave au bicarbonate de sodium, sèche et évapore sous vide On obtient 190 mg de produit attendu. Infra-rouge (CHC 13) 3614 cm-1: OH 1714 cm-1: 3-céto. STADE C: ( 2 S) 2-hydroxy-spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estra- 4 '9 '-dièn) 3 '-one On ajoute 200 mg de perbromure de pyridinium à une solu- tion de 185 mg de produit obtenu au stade B dans 3 cm 3 de pyridine et agite à température ambiante pendant 15 heures On dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique 2 N puis à l'eau On sèche, évapore sous vide et obtient 185 mg de produit attendu Après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane acétate d'éthyle ( 1-1)) et recristallisation dans l'éther isopropyli- que, on obtient 117 mg de produit pur F = 187 C. Infra-rouge (CHC 13) 3616 cm-1: OH 1605-1652 cm-1: diénone. Ultra-violet (Et OH) Maximum 216 nm epsilon = 6400 Maximum 304 nm epsilon = 21600. EXEMPLE 5: ( 2 R) 2-hydroxy-spiro (cyolopentane-1,17 'béta- estra-4,,9 '-dièn) 3 '-one On opère d'abord comme au stade B de l'exemple 4 au départ de 370 mg de produit 2 R obtenu au stade A de l'exem- ple 4 et obtient 0,35 g de produit que l'on dissout dans cm 3 de pyridine On ajoute 380 mg de perbromure de pyridi- nium, opère comme au stade C de l'exemple 4 et obtient après recristallisation dans l'éther isopropylique 200 mg de produit attendu F = 210 C. Infra-rouge (CHC 13) 3612 cm 1: OH 1649-1605 cm-1: diénone. Ultra-violet Maximum 218 nm epsilon = 6200 Maximum 308 nm epsilon = 21100. EXEMPLE 6 DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 2 100 microgrammes excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient: talc, amidon, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIOUE Activité progestomimétiaue des produits de l'invention. a) L'activité progestomimétique des produits des exemples 1 et 2 a été étudiée par la méthode des récepteurs hormonaux décri- te par J P RAYNAUD et Coll dans "J Ster BIOCHEM" 1975, 6, 615-622 et dans "Physiology and Genetics of Reproduction 1975 Dart A p 143-160 ". La technique est la suivante: On administre à des lapins impubères 25 microgrammes d'estradiol par voie per-cutanée Cing jours après ce traite- ment, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont alors préle- vés et homogénéisés dans un tampon trométhamine 10 m M, saccha- rose 0,25 M, HC 1 p H 7,4 L'homogénat est centrifugé à 105 000 g pendant une heure Le liquide surnageant ou cytosol est alors ajusté de façon à avoir une dilution de 1/50 (poids/volume). On incube à O C pendant deux heures des tubes de même volume de cytosol avec une concentration fixe de 17,21- diméthyl 19-nor-4,9-pregnadiène 3,20-dione tritié, désigné ci- après par produit R tritié en présence ou non d'une concentra- tion croissante de 17,21-diméthyl 19-nor-4,9-pregnadiène 3,20- dione radio-inerte désignée ci-après produit R froid, de progestérone ou de produit à tester. On détermine au bout de deux heures et au bout de 24 heures la radioactivité du produit R tritié lié par la technique d'absorption au charbon-destran ( 1,25 % 0,625 %). On trace ensuite: la droite parallèle à l'axe des abscisses, d'ordonnée ( 1 + Bmin) Bo I 50 = Bo étant la quantité maximum de produit R tritié lié, mesurée dans l'incubat contenant uniquement du produit R tritié, Bmin étant la quantité minimum de produit R tritié lié (non spécifique), mesurée dans l'incubat contenant du produit R tritié plus un grand excès de produit R froid ( 2500 10-9 M) les courbes représentant les pourcentages de produit R tritié lié B en fonction du logarithme des concentrations Bo du produit froid ajouté. Les intersections de la droite I 50 et des courbes permet- tent de déterminer les valeurs CP et CX. CP: concentration de la progestérone froide qui inhibe de 50 % la fixation du produit R tritié. CX: concentration du produit testé qui inhibe de 50 % la fixation du produit R tritié. L'affinité relative du produit testé ou ARL est donnée par la formule: ARL = 100 x CP CX Résultats: l l ARL | ARL l I 1 | 2 heures | 24 heures | | Progestérone | 100 | 100 l | Produit de l I I I l'exemple 1 | 312 | 1012 | Produit de l l I | l'exemple 2 | 344 | 912 l I I I I Conclusion: les produits des exemples 1 et 2 présentent une très forte affinité pour le récepteur spécifique de la proges- térone. b) L'activité progestomimétique du produit de l'exemple 2, a été déterminée sur le test de CLAUBERG Selon ce test, des groupes de trois lapines impubères sont préalablement sensibi- lisées par administration, par voie sous-cutanée, d'estradiol, pendant cinq jours, à la dose quotidienne de 5 microgrammes, deux jours plus tard elles sont traitées quotidiennement, pendant cinq jours, avec le médicament étudié, par voie sous- cutanée Les animaux sont sacrifiés le sixième jour et sur les coupes de l'utérus, la prolifération en dentelle de l'endomè- tre, caractéristique de l'action progestomimétique, est notée en unités Mac Phail. Le produit A est utilisé en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 % d'alcool benzylique. I TRAITEMENT I DOSES | UNITES | par | microgrammes/lapin/jour | Mac Phail | Produit de | 0,3 | 0,5 l l'exemple 2 | 1 | 1,8 l I I 3 1 2,8 1 I I l l On a donc obtenu 2,8 unités Mac Phail à la dose quoti- dienne de 10 microgrammes Le produit étudié possède donc une très forte activité progestomimétique. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): X 2 ( 1) 0 '12 t dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical OR H dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone et les traits ondulés signifient que les substituants OR et hydrogène peuvent se trouver en positions alpha ou béta, les traits pointillés en positions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') indi- quent la présence éventuelle d'une seconde double liaison en position 9 '( 10 ') ou de deux double liaisons supplémentaires en positions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') sous forme de chacun des épi- mères 2 R ou 2 S ou sous forme d'un mélange de ces épimères. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle X représente un atome d'oxygène et le trait pointillé en position 11 '( 12 ') n'indique pas la présence d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent. 3) Le spiro (cyclopentane-l,17 'béta-estra-4,9-diène) 2,3 '- dione. 4) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): X' (II) dans laquelle X' représente une fonction cétonique éventuel- lement protégée ou un radical OR Ai H sous forme de chacun des épimères 2 R ou 2 S ou sous forme d'un mélange de ces épimères et Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone soit à une réduction suivie d'une hydrolyse pour obtenir les produits de formule (Ia): x (Ia) dans laquelle X a la signification indiquée à la revendica- tion 1 et correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle les traits pointillés en position 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent, soit à une réduction suivie d'une hydrolyse douce puis d'une déshydrogénation pour obtenir les produits de formule (Ib): X (Ib) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle les traits pointillés en positions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') indiquent la présente d'une seconde double liaison en position 9 '( 10 ') et produits de formule (Ib) que l'on soumet éventuellement à une réaction de protection en position 3, suivie d'une hydro- lyse douce puis d'une déshydrogénation pour obtenir les pro- duits de formule (Ic): X (Ic) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle les traits pointillés en positions 9 '( 10 ') et 11 '( 12 ') indiquent la présence de deux double liaisons supplémentaires en posi- tion 9 '( 10 ') et 11 '( 12 '), et si désiré soumet les produits de formules (Ia), (Ib) et (Ic) indiquées ci-dessus et dans lesquelles X représente un radical H soit à une réaction d'oxydation pour obtenir les produits de formules (Ia), (Ib) et (Ic) correspondants dans lesquels X représente un atome d'oxygène, soit à une réaction d'acylation pour obtenir les produits dans lesquels X représente un radical OR H dans lequel R représente un radical acyle. 5) Procédé de préparation des produits de formule (I') corres- pondant aux produits de formule générale (I) telle que décrite à la revendication 1 dans laquelle X représente un radical OR caractérisé en ce que l'on soumet un produit de for- mule (II'): o 3 /> (I' Alk O à une réaction de réduction pour obtenir les produits de formule (III): HO (III) Alk O produits de formule (III) que l'on sépare éventuellement en chacun de leurs isomères et soumet les produits de for- mule (III) sous forme de mélange d'épimères ou sous forme de produits purs soit à une hydrolyse pour obtenir les produits de for- mule (Ila): H produits de formule (Ila) que l'on sépare éventuellement en chacun de leurs isomères, soit à une hydrolyse douce suivie d'une déshydrogénation pour obtenir les produits de formule (I'b): H HO (I'a) O produits de formule (Ilb) que l'on sépare éventuellement en chacun de leurs isomères et produits de formule (I'b) sous forme de mélange d'épimères ou sous forme de produits purs que l'on soumet éventuellement à une réaction de protection en position 3 suivie d'une hydrolyse douce puis d'une déshydrogé- nation pour obtenir les produits de formule (I'l): H (I'c) produits de formule (I'l) que l'on sépare éventuellement en chacun de leurs isomères et soumet éventuellement les produits de formule (Ila)' (I'b) et (Il) à une réaction d'acylation pour obtenir les produits correspondants dans lesquels X représente un radical H dans lequel R représente un radical acyle. 6) A titre de médicaments les produits de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2. 7) A titre de médicament le produit défini à la revendica- tion 3. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament tel que défini à l'une des revendications 6 ou 7. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (II) et (III) telles que définies aux revendica- tions 4 et 5.