FR 2648817 A1 19901228 FR 9007758 A 19900621 26 4 8 8 1 7 NLOUVEAUXO DERIVES DIESTEI D'OCTAHYDOPO-INOOLO-[2,3-al- TETRAHYOROPYQANYL [2,3-cl OUINGLIZINE QACEMIQUES ET OPTIOUEMENT 4ACTIF5 ET PPOCEDE POUR LES PQEPARER La présente invention est relative à de nouveaux erives diester d octahydro-indolo [2,3-al tétrahydropyranyl 12,3-cl quinolizine racemiques et optiquement actifs de formule la, OIN la R200C R200C RI dans laquelle: 1i P1 et P.2 sont independamment un groupe allHyle ayant I à 4 atomes de carbone et a leurs sels d'addition acides reprosentés par la formule lb: O N é lb R200C CH2 R200C RI dans laquelle R Il1 et R2 sont tels que définis plus haut et X est un residu d'acide. L'invention concerne aussi un procédé pour la préeparation des composes de formules la et lb. ;rt antérieur Les composés racémiques ou optiquement actifs de formules la et lb sont de tres importants intermédiaires dans la synthese de composes actifs du point de vue pharmaceutique aya.nt un squelette eburnane, comme la vincamine, la vincamone et 3' les esters d'acide apovincaminique, par exemple le Cavinton. 2 6 4 8 8 t 7 Les nouveaux derives diester d'octahydro-ndolo[2,3-al quinolizine peuvent etre prépares lexemple 11) à partir des rouveaux composes de la presente invention selon la méthode décrite dans une demande de la Oemanderesse déposée ic. smultanement et les dérivés connus d'hydroxyimino-octahydro- indolo [2,3-al quinolizine peuvent être préparés à partir de ces composes selon la procédure de l'exemple 12. Les composes phanrmaceutiquement actifs à squelette éburnane peuvent être propares a partir de ces derives hydroxylmino en une etape selon l) le procède decr4t dans les exemples 13 ou 14. Domaine technique Les composés racemiques ou optiquement actifs de de formules la et lb sont propares par reaction d'un derivé diester d'hexaniydro-lndolo-12,3-a]-quinolizinium de formule Il: R200C R1 dans laquelle i 1,:2 et X sont tels que definis plus haut, avec du formaldehyde dans un solvant organique inerte en présence d'une base et si cela est désire, résolution des composés racemiques de formule la ainsi obtenus et/ou transformation de ceux-ci en sels d'addition acides de formule lb. Dans les formules cl-dessus,:2 et I2 sont un groupe alkyle a chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, Comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, î-butyle et t-butyle. 3(j0 Un résidu d'ecide représenté par X est par exemple choisi parmi des résidus d'acides organiques ou inorganiques qui ont inertes dans le système réactionnel, comme les perchlorate, tartrate, oxalate ou dibenzoyl tartrate. Les nouveaux composes de départ de formules Il et III 3' peuvent être préparés de la façon suivante. 26 4 8 8 1 7 Les derives ester d'hexahydro-indolo [2,3-ai quinolizinium de dep.art de formule 11, peuvent être prepare5s selon la methode décrite dans le brevet britannique 2.05 1,794. Dans le procédé de la présente invention, les matières de depart de formule Il sont traitées avec du formaldèhyde en presence d'une quantité au moins equlmolaire d'une base dans un solvant inerte organique protique ou aprotique, par exemple dans l'éthanol ou l'acétone. On utilise de préférence un solvant pratique. Un melange aqueux des solvants ci-dessus peut aussi être utilise. La base peut être par exemple le carbonate de sodium, un alcoolate de métal alcalin ou une alliylamine, de préférence la trié thyltamine. Les composes de formnule Il utilisees comme matières de depart peuvent être ces dérives ester de quinolizinium dans I, lesquels.X représente un residu d'acide indiqué plus haut. La réaction est effectuée à la pression atmosphérique à une temperature de 20 à 60C, pendant une duree réactionnelle d'environ 2 a 5 heures. Les composes racémiques de formule la peuvent être 0 obtenus avec de très bons rendements. Ils peuvent être récupérés à partir du melange réeactionnel de façon très simple, par exemple par précipitation ou par addition d'un solvant au melange reactionnel qui réduit leur solubilité. La substance cristalline ainsi obtenue est séparée par filtration. On préfère en général effectuer la réaction dans un solvant protiqug, par QxemplQ dans l'ethanol,'parce que le produit ainsi obtenu se sépare directement du mélange réactionnel et peut être récupéré par filtration. Les composés racémiques de formule la ainsi obtenus peuvent être transformés en leurs sels d'addition acides de formule lb selon une méthode connue en sol, par exemple par traitement avec un acide. A ce propos,.on peut utiliser un acide organique ou inorganique qui est chimiquement inerte vis-a-vis du compose de formule la, par exemple des halogénures d'acide, un acide perhalogénique, I'acide tartrique ou des dérives d'acide tartrique etc. 26 4 8 8 1 7 Les composes racemiques de formule la obtenus apres reaction avec le formaldéhyjde, peuvent être resolus par une methode de resolution connue per se. En tant qu'agent de resolution, on peut employer un acide ou un composé acide c optiquement actif couramment utilise, par exemple, l'acide tartrique. l'acide dibenzojyl tartrîque, l'acide camphresulfonique, l'acide di-p-toluène tartrique. le monodimethylamide d'acide dibenzoyl tartrnque etc. L'acide tartrique. et l'acide dibenzoyl tartrique sont utilises de preférence. I0 La resolution peut être effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple dans un solvant organiqûe protique comme des alcanols ayant 1 à 4 atomes de carbotne lethanol. méthanol, etc.J ou des hydrocarbures chlores, de preference des hydrocarbures aliphatiques chlores ldichloromethane. dichloroéthane. etc.) ou dans un mélange de ceux-cl. Un solvant aprotique dipolaire, par exemple une cétone, de preférence l'acetone, peuvent aussi être utilise. La resolution est effectuée a la pression atmosphérique, a une température comprise entre O"C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence à une température comprise entre 20 et 50"C. 4u cours de ses experiences, la Oemanderesse a constate de façon surprenante que dans le cas ou des agents de résolution particuliers, par exemple l'acide benzoyl tartrique, sont utilises, la résolution peut être réalisée complètement avec la moitié de la quantité d'agent de résolution couramment mise en oeuvre, c'est-a-dire avec seulement un demi-équivalent molaire d'agent résolvant par rapport au compose racemique. Ensuite. apres séparation du sel d'addition acide insoluble formé avec l'agent de résolution, I'autre antipode reste dans la solution sous la forme d'une base, Cette constatation revêt une grande importance dans le cas ou le procédé est effectué à l'échelle industrielle, de notables quantités d'agent de résolution pouvant être oeconomlsees, Les nouveaux composes de formule la optiquement actifs, dans lesquels le groupe 1-alkyle est en position alpha ou 26 4 8 8 1 7 beta. peuvent etre rcuperes a partir de leurs sels d'addition acide de formule lb. formes avec l'agent resolvant, dans laquelle X represente un résidu d'acide correspondant à l'acide résolvant, selon une methode connue per se comprenant la libération de la base par addition d'au moins une quantité équlmolaire d'une base au sel. Si cela est désiré. les composes de formule la optiquement actifs peuvent être transformés en sels d'addition acides de formule lb, dans laquelle X représente un résidu d'acide tel qu'énumeré plus haut, selon une méthode connue per se. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, la résolution est effectuée avec un agent de résolution Àacide optiquement actif, par exemple l'acide l-)-dibenzoyl tartrique. Lorsque la resolution est conduite avec un équivalent molaire 1i, d'agent résolvant. le sel (-]-diastéréomère de formule lb. dans laquelle le groupe 1 -alkyle est en position bêta, précipite et peut être separe par filtration. Le sel [+J-diastereomere de formule lb, dans laquelle le groupe 1 -alkyle est en position alpha, reste en solution et le compose correspondant de formule la peut être libéré selon une méthode connue per se et isolé par évaporation. Selon un autre mode de réalisation du procedé de l'invention, la base dissoute peut être precipitée par addition d'un s=olvant qui n'est pas soluble dans le solvant utilisé pour la résolution et le produit peut être séparé par filtration. Si cela est désiré, la base de formule la peut être transformée en sel d'addition acide selon une méthode connue en elle-même. Cet antipode de formule la portant le groupe 1-alkyle en position alpha ou son sel d'addition acide de formule lb, peuvent être utilisés pour la synthèse de dérivés d'éburnane pharmaceutiquement actifs. Si cela est désiré, la solution comprenant le sel de formule la peut aussi être utilisée pour la synthese de dérivés pharmaceutiquement actifs. Si cela est desiré, la base de formule la peut être libérée à partir de l'autre sel diastéréomere de formule lb. portant 2 6 4 8 8 1 7 le groupe I -alkyle en position beta, separe pendant la resolution. La resolution peut aussi être réalisée avec l'acide {+1- ditrenzoyl tartrique. Dans ce cas, le sel diastéréomère de formule lb, portant le groupe 1-alkyle en position alpha se separe et le R compose portant le groupe 1-alhyle en position bêta reste en solution. Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, la résolution est effectuée avec un demi-équivalent molaire d'agent résolvant acide optiquement actif, par exemple avec l'acide I-]-dibenzoyl tartrique, par rapport au compose racemique. Le sel séparé de formule lb formé avec l'acide de resolution, portant le groupe 1-alkyle en position bêta est recupére. La solution ne comprend alors que la base de formule la, portant le groupe 1-alkyle en position alpha. Cette base peut être 1 isolée selon les méthodes mentionnées plus haut ou transformée en un sel d'addition acide de formule lb ou si désiré, utilisée dans l'étape suivante sans isolation préalable. L'invention est davantage illustréee par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 i+ 1- 1 4-Diethoxycarbonyl- 1 -éthyl- 1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydro- indolo-[2,3-al-tétrahydropyranyl [2,3-cl-quinolizine (la; P 1 et:2 = éthyle) _5 55,3 g 10,12 mole) de chlorhydrate de ( )-1-éthyl-1- I12',2'-diéthôxycarbonyl-ethyl)- 1.2,3,4,6,7-hexahydro- 1 2H-indolo- 12,3-ci-quinolizine-5-ium sont mis en suspension dans 160 ml d'éthanol, puis 4,8 g (0,16 mole) de paraformaldéhyde et 20,0 ml (0, 14 mole) de triéthylamine sont ajoutés et le mélange réactionnel est agite à une température de 50'C pendant 2 heures. Ensuite, le mélange est refroidi à une température de O0C. La suspension cristalline est séeparée par filtration et lavée à l'alcool froid. On obtient aussi 50,7 g (93%) du composé recherché. Point de fusion: 153- 1 54C iJV lEtOH, Amax): 296 nm. 2 6 4 8 8 1 7 Exemple 2 I 4-Dimrethoxycarbonyl- 1 -ethyl- 1.2,3,4.6,7,12,1 2b-octahydro- ndolo-[2,3-al-tétrahydropyranyl 12,3-cl-qulnolhzine Ila; P 1 = éthyle et P2 = méthyleJ c 13,0 g 10,03 mole) de chlorhydrate de 1 )-1-ethyl- 1- 12'.2'-dimethoxycarbonyi-éthyl)- 1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12IH- indolo-[2,3-ci-quinolizine-5-ium sont mis en suspensifon dans 30 ml d'isopropanol, puis 1,2 g (0,04 mole) de paraformaldéhyde et 4,5 ml ,033 moleJ de triethylamine sont ajoutes et le melange réactionnel [.) est agité à une temperature de 506C pendant 2 heures. Ensuite, le melarnge est refroidi à une température de 0OC et l'agitation poursuivie pendant 2 heures. On obtient aussi 1,6 Lg 191 gl du compose recherche. Point de fusion: 139-1 42'C IP RfKBrl: 3450 frlJH d'indolel, 1755. 1720 cm-1 ICO], 1270 cm-1 (C-O-C] UV (,max.296 nml: (EtOH, sel HCII: 362 nm S Im/Ie, %1: 426 (M+. 241. 397181, 36? 18), 282 115), 265 1301, 252 145J, 237 11 i00, 13 [621. Exemple 3 1 4-Diéthoxycarbonyl- 1 -éthyl- I,2,3,4,6,7, 12,1 2b-octahydro- indolo-[2,3-al-tétrahydropyranyl [2,3-c]-quinolizlne tla; P 1 Iet p2 = éthyle) *c 39,10 g 10,05 mole) de chlorhydrate de I l-l-ethyl- 1- f2',2'-diéthoxlcarbonyl-éthylJ- 1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo- [2,3-c)-quinolizine-5-ium sont mis en suspension dans 60 mi d'éthanol, puis 1,8 g (0,06 mole) de paraformaldéhyde et 7,48 g (0, 1 1 mole) de triethylamine sont ajoutés et le mélange reactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Ensuite, le melange est refroidi à une température de 10"C et additionné goutte-à-goutte de 50 ml d'eau. La suspension cristalline est 3éparee par filtration et lavée avec 2x20 ml d'eau et enfin recouverte d'ethanol. On obtient aussi 20,2 g (89%l du compose _5 recherché. Exemple 4 Chlorujre de 1 -éthyl- 1 -I 2'-dîcarbethoxy-2'-hydroxymethyl-éthyil)- I.2,3,4,6,7-hexahyjdro-indolo-12,3-al-quinolizinlum [composé de formule lb) 47.0 g (0,06 moleJ de d-tartrate de 1-ethyl-1-(2'- hiéthoxyjcarbon:l)- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo-12,3-a]- quinolizine-5-ium sont mis en suspension dans 120 ml dans 120 ml d'éthanol, puis 1,98 g (0,066 mole] de paraformaldéhyde et 6,36 g ,06 mole) de carbonate de sodium dissous dans 120 ml d'eau sont 0 aJoutes5 et le mélange est vigoureusement agité à une temperature de 30 C pendant 2 heures. Le mélange est ensuite refroidi à une température de 10'C. La suspension cristalline est séparée par filtration et lavée deux fois avec 40 ml d'eau à chaque fois. Le produit est mis en suspension dans un mélange de 40 ml d'éthanol et de 40 mi d'acetate d'éthyle, puis le pH du mélange est ajuste à 4 par addition d'alcool chlorhydrique. Ensuite, le mélange est refroidi a une température de O*C, separe par filtration et seché. On obtient ainsi 36,7 g (75;1 du produit recherché. Point de fusion: 123- 125'C UJV fPmax, EtOHI: 362 nm. Exemple 5 Pésolution de la I+ )-1 4-diéthoxycarbonyl- 1 -éthyl- 1,2,3,4,6,7, 12, 1 2b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-c]quinolizine Icompose de formule laJ 7,28 g ( 16 millimolesi de 14-diéthoxycarbonyl-1-éthyl- I,2,3,4,6,7, 12 1 2b-octahydro-lndolo-[2,3-al-tétrahydropyranyl [2,3-clquinolizine racémique, sont additionnés de 40,0 ml d'acétone, puis 3,3 g (8,8 millimolesi d'acide L-)-dibenzoyl-d- tartrique monohydraté sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant une heure, puis refroidi à 10'C. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, laves avec de l'acétone et séchés. On recueille ainsi 6,6 g (8,16 millimoles) de dibenzoyl tartrate de I-J-Ic- 8.5 l2'-carbéthoxy-2'-hqdroxqméthy eth yl)- 1 -éthyl- 1.2.3 4,6 7- .. g gméhyetyl hexahydro-indolo [2,3-a] quJnolizinium. La teneur en base du..DTD: produit est de 55,8%. par titrage avec de l'acide perchlorique. [cc]20o = -72,5 (c= 1, dimethylformamidel Point de fusion: 140-142'C (décomposition) S Pendement= 51,0; On ajoute alors 3 ml d'une solution à 5%. de carbonate de sodium au filtrat. puis 50 ml d'eau à une température de 20 à OC. La solution est refroidie à O0C, lavée avec de l'eau acétonique a 5, et sechée. On obtient ainsi 3,5 g (7,68 millimoles) de (+)l-14- diethoxycarbonyl- lt -ethyl- 1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydro-indolo- [2,3-al-tétrahydropyranyl [2,3-c]-quinolizine. La teneur en c;omposant actif est de 99,8., telle que déterminée par titrage avec de l'acide perchlorique. [î]20O =.95,7 (c= 1, dichlorométhaneJ Point de fusion: 134-137C (décompositionJ Pendement = 48,07 Exemple 6 Pésolution de la ( ]-14-diéthoxycarbonyl- 1 -éthyl- 1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro -indolo-[2,3-a - té trahydropyranyl [2,3-clquinolizine Icomposé de formule la) ?,28 g I 16 millimolesl de 14-diéthoxycarbonyl- i -éthyl- 1, ,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo-[2,3-al-tétrahydropyranyl 1[2,3-ciquinolizine racemique sont additionnés de 40,0 ml d'acetone, puis 6,0 g (16 millimoles) d'acide (-)-dibenzoyl-d- tartrique monohydraté sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant une heure, puis séparé par filtration, lavé à l'acétone et séché. On recueille ainsi 6,76 g (8,32 millimoles) de dibenzoyl tartrate de 1-)- 1c-12'-dicarbèthoxy-2'-hydroxymethylethylj- 1 P-éthyl- 1,2,3,4,6,7- hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium. La teneur en base du produit est de 55,4%. par titrage avec de l'acide perchlorique. [î1200 = -72,5' (c= 1, diméthylformamide) Point de fusion: 140- 142'C (décomposition] 26 4 8 8 1 7 Rendement= 52,0%. On ajoute alors 40 ml d'une solution a 5%. de carbonate de sodium au filtrat à une température de 20 à 25C, puis5 100 ml deau. La substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec. de l'eau acàtoniquQ a 5% Qt schçàe. On obtient ainsi 3,42 g 17,52 millimolesl de (+*-14- diethoxycarbonyl- l0-ethyl- 1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydro-indolo- 12,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-cl-quinolizine. La teneur en composant actif est de 99,7%, telle que déterminée par titrage avec l'acide perchlorique. ict]20o = +95,8' (c= 1, dichloromethanel Point de fusion: 134- i 37'C (décomposition) Iendement= 47,0%. I.Exemple 7 Résolution de ta (+1- 4-diéthoxycarbonyl- 1 -éthyl- 1,2,3,4,6.7,12, 12b-octahydro-indolo-[2,3-al-tétrahydropyranyl [2,3-ciquinolizine icomposé de formule lai 18,2 g {40 millimolesi de 14-dléethoxycarbonyl- 1 -éthyl- 1,2,3,4,6,7, 12, 12b-octahydro-indolo-[2,3-al-tétrahydropyranyl 12,3-c]quinolizine racemique sont additionnes de 180,0 ml d'éthanol, puis 10,0 ml de dichlorométhane et 15,0 g (40 millimolesl d'acide f-1-dibenzoyl-dtartrique monohydraté sont ajoutés au melange réactionnel. On recueille ainsi 17,4 g [21,4 millimoles51 de dlbenzoyl tartrate de (-i-Icx-(2'dicarbéthoxy-2'-hydroxymethyl- éthyll- l p-éthyl- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium. La teneur en base du produit est de 55,7 ; par titrage avec de l'acide perchlorique. [o]20O = -72,5 (c= 1, diméthylformamide! Point de fusion: 139-141'C (décompositionl Rendement= 53,5% Le filtrat est évaporé à un volume moitié par distillation sous vide. Le résidu de distillation est addtionne de 100 ml d'une solution à 5% de carbonate de sodium et de 50 ml d'eau a 2 5 une température de 20 à 25'C. La substance précipitée est 1! eparee par filtration, lavee avec de l'eau ethanolique à S; et sechee. On obtient ainsi 8.37 g 118,4 millimoiesI de f+1-14- diéthoxycarOonyl- 1ct-thyl- 1,2,3,4,6,7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2,3-ai-tetrahydropyranyl [2,3-c]-quinolizine. La teneur en composant actif est de 99,8,%, telle que determinée par titrage avec l'acide perchlorique. I[]20OD = +95,8* (c= 1, dichloromethane) Point de fusion: 133- 136,5'C [decomposition) Pendement= 46%. ExempLe 8 Qsolutlon de la ( )- 1 4-dimQthoxycarbonyl- 1 -ethyl- I,2,3.4.6,7, 12. i 2b-octahydro-indolo-[2,3-al-tetrahydropyranyl [2,3-clquinolizine [compose de formule lal ,0 g tl 11,70 millimoles) de 14diméthoxycarbonyl-l- ethyl- 1,2,3,4,6,7', 12, 12b-oc tahydro-indolo-12,3-al-tétrahydro- pyranyl [2,3-c]-quinolizine racemique 5ont additionne5 de 35,0 mi d'acetone. puis 3,08 g (8,2 millimolesl d'acide l-l-dibenzoyl-d- f tartrique sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est agite à la temperature ambiante pendant 2 heures, puis sépare par filtration, lave à l'acétone et séche. On recueille ainsi 4,77 g l6,08 millimolesl de dibenzoyl tartrate de (-)- 10-12'-dicarbméthoxy-2'-hydroxyméthyléthyl)- I Ip- éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-ai quinolizinlum. La teneur en base du produit est de 53,9% par titrage avec de l'acide perchlorique. 1ct]20o = -73,2 (c= I, diméthylformnamideJ Point de fusion: 147- 149'C (décompositionl Pendement= 52.0. On ajoute alors lentement O10 ml d'une solution à 6% de carbonate de sodium et 30 ml d'eau au filtrat à une température de à 25'C. La substance precipitée est separée par filtration, lavée avec de l'eau acétonique à 5% et séchee. On obtient ainsl 2.35 g (5,5 millimolesl de f+)-14- dimethoxycartonyl- lc-ethyl- 1.2.3.4.6.7.12. 1 2b-octahydr.o-indolo- [2,3-a 1-te trahL4drop:yranyl [2,3-c -quinolizine. La teneur en composant actif est de 99.7,;. telle que déterminée par titrage avec l'acide perchlorique. [, l20D = + 1 01.5 (c= 1, dichlorométhaneJ Point de fusion: 142- I SOC Idecomposition 1 Pendement= 47,0%. Exemple 9 I: 6_Pésolution de la f )- 14-diméthox!,carbonyl-l -éthyl- I.2,.3.4,6,7,12, 1 2b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranjl [2,3-c lquinolizine Icomposé de formule la] 17,2 g 140 millimolesl de (+1-14-diméthoxycarbonyl-1- ethyl- 1.2.3,4.6,7,12. 1 2b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydro- 1' pyranyl [2,3-cl-quinolizine sont additionnés de 150 ml de methanol. puis 15,2 g. 140 millimoles) d'acide (-)-dibenzoyl-d-tartrique sont ajoutés au melange reactionnel. Le mélange reactionnel est agité à la temperature ambiante 120-25"C) pendant 2 heures, le precipité est separé par filtration, lavé avec du méthanol et séche. 0 On recueille ainsi 16,48 g (21 millimolesi de dibenzoyl tartrate de 1-)- 1.-f2'-dicarbméthoxy-2'-hydroxyimethyléthyl)- l - ethyi- I.2,3,4.6,7-hexahydro-indolo 12,3-al quinolizinlum. La teneur en base du produit est de 54,1,; par titrage avec de l'acide perchlorique. [a]20D = -73,5 c=l 1, diméthylformamidel Point de fusion: 146- 149'C (décomposition) Pendement= 52.5'. Le filtrat est evaporé sous vide, le résidu d'évaporation est dissous dans 50 ml de dichlorométhane et extrait avec 80 ml d'une solution a 5%. de carbonate de sodium. Le filtrat est évaporé sous vide, additionné de 20 ml d'acétone à une température de 20-25'C et de 50 ml d'eau versee lentement sous agitation. La substance précipitée est separée par filtration, lavee avec de l'eau et sechée. On obtient ainsi 7.94 g f18,6 millimoles) de 1+)-14- dimethoxycarbonyl- 1c.-éthyl- 1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydro-indolo- [2,3-al-tétrahydropyranyl 12,3-cl-quinolizine. La teneur en composant actif est de 99,6%, telle que determinée par titrage avec l'acide perchiorique. [c5]20OD +100.2 (c= 1, dichlorométhane) Point de fusion: 1 44-1 50'C [décomposition) Pendement= 46,5%. Exemple 10 Pésolution de la If l-14-diethoxycarbonyl-1-éthyl- I.2,3,4,6,7, 12,1 2b-octahydro-îndolo-(2,3-ai-tétrahydropyranyl [2,3-c]quinolizine (compose de formule la] 1,82 g (4 millimolesJ de. 14-diéthoxycarbonyl-1-ethyl- I.2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-al-tetrahydropyranyl 1 12,3-clquinolizine racémique sont additionnés de 18 ml d'éthanol, puis 1,5 g 14 millimolesl d'acide [+]-dibenzoyl-d-tartrique monohydrate est ajoute au mélange reactionnel. On recueille ainsi 1,7 g de dibenzoyl d-tartrate de [+)- I 3-t2'-dicarbéthoxy-2'-hydroxymethyl-éthyll- lo-ethyl- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium. La teneur en base du produit est de 55,0% par titrage avec de l'acide perchlorique. 1îI20o = + 72,6 (c= I, diméthylformamide) Point de fusion: 139- 14 i'C [décomposition] :endement= 53,5X La liqueur mère est évaporée a un volume moitié sous vide. Le résidu est additionné de 10 ml d'une solution à 5%. de carbonate de sodium à une température de 20 à 25'C et de S ml d'eau. La substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec de l'eau éthanolique 5%. et séchée. On obtient ainsi 0,82 g (45.%1 de f-I- 14- diéthoxycartbonyl- 1 3-éthyl- 1,2,3,4,6,7, 12,1 2b-octahydro-indolo- [2,3-a]-tétrahydropyranyl [2,3-c]-quinolizine. [î.j20o = -94 (c= 1, dichloromethane) Point de fusion: 134-136'C [décomposition). 2 6 4 8 8 1 7 Exemple 1 I Preparation de la)- 1-3-(2'-diethoxycarbonyl-2'-hydroxyméthul- ethyll- ic-ethyl- 1,2.3,4,6,7, 12,1 2bc-octahydro-indolo-[2,3-al- quinolizlne "C> 30,0 g [0,066 mole) de (+)-14-diéthoxycarbonyl-Ic- ethyll- I,2,3,4,6,7, 1 2, 12b-octahydro-lndolo-[2,3-al-tétrahydro- pyranyl [2,3-c]-quinolizine sont dissous dans 60 ml de diméthylformamide, puis hydrogénés en présence de 0,3 g de catalyseur comprenant 10%. de palladium sur du charbon a une temperature de 40'C so50us pression atmosphérique. La quantité calculée d'hydrogène est prise par le mélange en environ 2 heures. puis le catalyseur est séparé par filtration, 100 ml d'eau sont ajoutés au melange réactionnel et la solution est extraite a trois reprises avec 50 ml de chloroformne. 1'. La phase organqlue est lavée avec 2x40 ml d'eau. sechée sur sulfate de sodium et évaporée à siccité sous vide. Le résidu est repris avec 50 ml d'ethanol et acidifié jusqu'à pH 4 avec de l'éthanol chlorhydrique. La substance cristalline précipitée est eparée par filtration et lavée à l'éthanol. On obtient ainsi 29.5 g (91.1) de produit recherché. a]P20o = -28.9 Ic= I, diméthylformamide) Point de fusion: 215-2 21 8'C. IR IKBr1: 3340 (OH. NH); 1730 ICOI; 1240 Ibéta-OHI; 1040 IC-OHI cm-i SM IM/e,;J:456 (M+: 7); 426 (83); 411 (10); 397 (7); 381 (45); 353 (15); 307 ( 15); 267 100)1; 197 17); 184 (5); 169 111). Exemple 12 Préparation du chlorhydrate de (-)-1 3-[(2'-ithoxycarbonyl-2'- hydroxyimino-éthyfl)-!c-éthyl- 1,2,3,4,6,7,12,1 2a-octahydro- indolo-(2,3-al-quinolizine 4,56 g (10 millimolesl de (-- 1 P-(2'-diéthoxycarbonyl- 2'-hydroxyméthyl-éthyl)- lct-éthyl- 1.2,3,4,6,7,12, 12bc-octahydro- indolo-[2,3-al quinolizine sont ajoutés à 30 ml d'éthanol et additionnés de 0.56 g I Q10 millimoles1 d'hydroxyde de potassium dissous dans 3 ml d'eau. Le melangQ reactionnel est agite pendant I heure.à une temperature de 20 a 25'C. L'eéthanol est ensuite elimine par distillation sous vide. puis 20 ml d'acide acétique et 1,38 g 120 millimolesl de nitrate de sodium dissous dans 3 ml d'eau sont ajoutes une tempQrature de 10 à 15"C. LQ màlangt reactionnel Qst maintenu a cette température pendant 2 heures, puis refroidi en dessous de IO"C. additionné de 12 ml d'acide chlorhydrique à 18%., et le produit est précipité. La substance ainsi obtenue est séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi 3,44 g [8,2 11) millimole5l du produit recherche. Rendement: 82,%. Point de fusion: 257-260C. [î120O = -6 1 c= I.. diméthylformamide] 15. Exemple 13 Préparation d'ester éthylique d'acide (+]-cis-apovincaminique 4,75 g (0,025 mole) d'acide p-toluene sulfurique monohlydrate 5ont sechées avec du toluène a la température de reflux sous pression atmospherique dans un flacon équipé d'un appareil de distillation Marcusson, puis du toluène est ajouté à 70 ml et 4,2 g (0.0 1 mole) de chlorhydrate de I--1l-[I2'- dléthoxycarbonyl-2'-hydroxylimino)-éthyl]- lct-éthyl- 12,3,4,6,7, 12, 12. a-octahydro-indolo-[2,3-al-quinolizine sont ajoutés. Le mélange reactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 1,5 heure, puis refroidi a température ambiante et additionné de 30 ml d'eau. Le pH du mélange est porté a 9 avec une solution d'hydroxyde d'ammonlum aqueuse. Apres séparation, la phase toluènique est séchée, clarifiée sur du charbon, séparée par filtration et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à obtention d'une substance huileuse. Le residu d'évaporation est chauffé à ébullition avec S ml d'éthanol, la substance précipitée est séparée par filtration à SC et séchée. On obtient ainsi 3,14 g du produit recherché. Rendement: 90;;. Point de fusion: 148- 151 IC, -,,S [|c]20o = + 147 (c= 1., chloroforme) *Exemple 14 Preparation de la l-j-eburnamonine 3ct,16cal De l'air est envoyé a travers un melange de 3,71 g ,01 mole) de (-1- lc-éthyl- l p-[(2'-méthoxycarbonyl-2'-hydroxy- imino-éthyll]- 1,2.3,4,6,7, 12,1 2a-octahydro-indolo-[2,3-al- quinolizine, 50 ml d'eau et de 2,0 g 10,05 mole) d'hydroxyde de sodium solide à une température de 92 a 96"C pendant 1,5 heure sous agitation. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, additionné de 7,4 g O(0,075 mole) d'une solution aqueuse a 317. d'acide chlorhydrique et le melange est agite pendant 1,5 heure a une température de 95 à 100"C. Le mélange' réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, additionne de 30,0 ml de dichloromethane, puis le pH du mélange est ajusté à 9 par addition d'une solution d'hydroxyjde d'ammonium 1 concentrée. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec 2x5,0 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont combinees, sechées sur du sulfate de sodium anhydre solide et ensuite separes par filtration. Le solvant du filtrat est remplace par 6.0 ml de méthanol par distillation atmosphérique. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température de 0'C, la substance précipitee est séparée par filtration, lavee avec une petite quantite de methanol refroidi et séchée. On obtient ainsi 2,83 g de produit recherché. Pendement: 96,5X. Point de fusion: 176,5-177,50C. [a20oD = -94,9 (c= 1, chloroformne) Teneur en substance: 99.2. Ipar analyse HPLCI. PEVENODICATIONS I. Procede pour la préparation de nouveaux dérives diester d'octahydro-indolo [2.3-a]-tetrahydropyranyl 12,3-c]- quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule la: Q N la R200C,CH2 R200C dans laquelle Pi et P2 sont independamment un groupe alHkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et et de leurs sels d'addition acides de formula lb, H lb R200 CH2H R200C R _ (j dans laquelle P Iet P2 sont tels que définis plus haut et X est un residu d'acide, caractérise en ce qu'il comprend la réaction d'un derivé d'hexahydro-îndolo-12,3-al-quinolizinium de formule Il: R200C R R200C RI dans laquelle R 1, R2 et X sont tels que définis plus haut, avec du 3 0 formaldehyde en présence d'une base et si cala est désiré, la résolution du composé racemique de formule la ainsi obtenu et/ou la transformation de celui-ci en sel d'addition acide de formule lb. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réalisation de la réaction dans un solvant organique inerte ou un mélange solvant aqueux. 3. Derivés diester d'octahydro-indolo [2,3-a]- tétrahydropyranyl [2,3-ci-quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule la: N la R200C CH2 R200C R1 ICl dans laquelle pl et p2 sont independamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et et leurs sels d'addition acides de formule lb, N N lb CH2 R200 CCH2O R200C RI dans laquelle:l et s2 sont tels que définis plus haut et X est un rsidu d'acide. 4. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'il s'agit de la I+)-1 -éthyl- 14-diéthoxycarbonyl- 1.2,3,4,6,7,12, 1 2b-octahî_dro-indolo-[2,3-a]-totrahydropyranyl- [2,3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides. : 5. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'il s'agit de la +1)- 1 -ethyl- I 4-diméthoxycarbonyl- 1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo-12,3-a]-tétrahydropyranyl- [2,3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides. 6. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés Qn ce qu'il s'agit de la 1-- PJ3-éthyl- 14-diéthoxycarbonyl- 1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl- [2,3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides. 7. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'il s'agit de la +1- 1Ix-éthyl- 14-diéthoxycarbonyl- 1,2,3,4.6,7,12,1 2b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl- 12.3-ci-quinolzinQ Qt d; ses s$ls d'addition acidQes. 8. Oértves suivant la revendication 3, caracterises en ce qu'il s'agit de la!+)- 1-éthyl- 14-dimethoxycarbonyl- 1,2,3,4,6,,,12,1 2b-octahydro-îndolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl- [2,3-cl-quinolizing et de ses sels d'addition acides. g. DOérvés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'il s'agit de la (-- 1 P-éthyl- 1 4-dimethoxycarbonyl- 1,2,3,4,6,7,12,1 2b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl- 12,3-cl-quinolizine et de ses sels d'addition acides.