FR 2656526 A1 19910705 FR 9000009 A 19900102 La présente invention est relative à un dispo- sitif destiné à permettre la libération contrôlée conti- nue et complète de substances chimiques y compris des mé- dicaments, et ce, pendant une très longue période, ladite libération des substances actives suivant une cinétique déterminée, -à savoir la libération d'une dose journa- lière à peu près constante tout au long de la durée de validité du dispositif, s'effectuant à partir d'une matrice polymérique insoluble vers une zone appropriée d'un organisme animal ou humain. La présente invention est également relative au procédé de préparation dudit dispositif. On connaît de très nombreux systèmes permet- tant la libération réglée et programmée de substances actives. Ce sont tous des systèmes solides ou semi-so- lides, du type par exemple comprimés ou suppositoires dont la composition est définie de façon à conduire à une désagrégation lente du système, la désagrégation elle- même étant obtenue, soit par effet purement mécanique, soit par une solubilisation partielle par le milieu liquide, par exemple, les fluides corporels d'un ou de plusieurs composants formant le système. Il est connu, également, de disperser le prin- cipe actif dans un support solide et d'obtenir sa libéra- tion programmée par diffusion à travers un tel support. Dans ce cas également, les systèmes décrits sont nombreux: on connaît des systèmes dits hémiperméables dans lesquels l'agent actif dissous, suspendu ou émul- sionné dans un véhicule inerte diffuse à travers une mem- brane perméable; on connaît également des systèmes composés dans lesquels l'agent actif diffuse à partir d'un support solide plus ou moins poreux, constitué d'une matrice à base de polymères ou copolymères. Quel que soit le système choisi, les vitesses de libération ne sont maintenues que pendant un laps de temps très court et il ne se prête donc pas à une utili- sation prolongée. On connaît également des systèmes solides qui peuvent être appliquées par contact, notamment sur la peau. On peut citer en particulier des dispositifs aptes à libérer progressivement un insecticide de contact destiné à la protection des animaux contre les parasites, et en particulier contre les ectoparasites La plupart de ces dispositifs sont constitués par un insecticide inclus dans une matrice en matière plastique La libération lente du produit ectoparasiticide (qu'il agisse par sa vapeur ou qu'il se dépose sur les poils de l'animal), permet une protection efficace contre les parasites pen- dant plusieurs mois. De tels dispositifs antiparasitaires ont fait l'objet de très nombreux Brevets (notamment les Brevets français de la Demanderesse 2 447 679, 2 269 859, 2 307 466, 2 436 563, 2 370 572, 2 213 014, 2 374 853, 2 386 253, 2 386 254, 2 392 606), et sont essentiellement composés de trois éléments de base: l'insecticide (ou mélange d'insecticides), le support (généralement à base d'une résine thermoplastique), les adjuvants (comme les plastifiants, les pigments, les stabilisants ou les charges inertes, etc). Cependant, l'ensemble des dispositifs de l'Art antérieur ont en particulier deux inconvénients majeurs: ils ne libèrent pas la totalité du principe actif qu'ils contiennent, ce qui peut être important notamment dans le cas de principes actifs coûteux; la libération du principe actif n'est pas constante; en effet, la quantité libérée au début de l'utilisation est très importante, puis elle va décroître très rapidement pour devenir nulle. La présente invention s'est par conséquent fixé pour but de pourvoir à un dispositif qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les dispositifs visant au même but antérieurement connus, notamment en ce qu'il assure une libération de la totalité du principe actif inclus dans ledit dispositif sur une durée variable mais prévisible et surtout permet une libération journa- lière sensiblement constante tout au long de la durée dudit dispositif. La présente invention a pour objet un disposi- tif permettant la libération progressive, programmée, uniforme et totale d'une ou plusieurs substances ou prin- cipes actifs, caractérisé en ce qu'il comprend: un support matriciel solide macromoléculaire à base de polymères ou de copolymères insolubles, égale- ment dénommé ci-après résine; au moins un plastifiant approprié; au moins un principe actif; et au moins 5 % d'au moins un régulateur de libération uniforme de principe actif. L'addition d'au moins 5 % d'un régulateur ou d'un mélange de régulateurs de libération uniforme de principe actif permet, contrairement à ce qui est connu dans l'Art antérieur, d'obtenir une cinétique de libéra- tion qui permet une libération constante, uniforme et continue du ou des principes actifs. Selon un mode de réalisation avantageux dudit dispositif, le régulateur de libération de principe ac- tif, également dénommé charge est avantageusement choisi dans le groupe qui comprend les charges minérales telles que sulfate de baryum, carbonate de calcium, zéolithes, diatomées, kaolin, talc, silice, silicate de calcium hydraté, trioxyde d'antimoine, oxyde de titane, les microbilles de verre, les fibres textiles naturelles ou synthétiques et la sciure de bois. L'utilisation de telles quantités de charges dans un dispositif conforme à l'invention a, de plus, l'avantage de permettre une libération totale du(des) principe(s) actif(s) et de régler la quantité journalière de principe(s) actif(s) libéré(s) donc la durée d'efficacité réelle de celuici(ceux-ci) La Demanderesse a trouvé que pour permettre la libération totale du prin- cipe actif, le choix de la charge est également très im- portant et qu'il dépend notamment de la nature du prin- cipe actif, de sa formule chimique et de son encombrement spatial Il faut également éviter entre charge et prin- cipe actif les compatibilités chimiques (sinon il y aura rétention d'une partie ou de la totalité de ce principe actif, physiques (si la charge est trop poreuse elle absorbera le principe actif et ne pourra pas le resti- tuer), mécaniques (la taille des particules des charges peut perturber la sortie du principe actif, surtout s'il est sous forme solide). Selon un autre mode de réalisation avantageux dudit dispositif, le plastifiant est choisi dans le groupe qui comprend notamment les esters tels que phta- lates, adipates, sébaçates ou phosphates. On entend par plastifiant, au sens de la pré- sente invention, tout composé, généralement liquide, com- patible avec le support matriciel macromoléculaire et lui conférant de la souplesse. On peut citer comme plastifiant approprié, et ce de manière non limitative, l'adipate d'isobutyle, l'adipate de diéthyl-2 hexyle, le phtalate de diéthyl-2 hexyle, le phtalate de dibutyle. Selon un autre mode de réalisation avantageux dudit dispositif, il comprend en outre au moins un adju- vant choisi dans le groupe qui comprend les colorants, les pigments, les lubrifiants, les anti-oxydants, les stabilisants à la chaleur ou aux ultraviolets, les agents porogènes, les désodorisants, les parfums, d'autres bio- cides, des attractifs. Selon un autre mode de réalisation avantageux dudit dispositif, le support matriciel ou résine est notamment réalisé à partir de polymères ou copolymères choisis dans le groupe qui comprend les polymères viny- liques, les polyéthylènes, les polypropylènes, les poly- acétates, les polyuréthanes et les acétates de vinyle. Le choix dudit support dépend du(des) prin- cipe(s) actif(s), des autres composants principaux et surtout de l'article et de l'usage que l'on désire en faire. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux dudit dispositif, il comprend, exprimé en pourcentage du poids de la composition totale: entre 10 et 60 % de support matriciel entre 5 et 40 % de plastifiant entre 3 et 80 % de principe actif entre 5 et 80 % de régulateur de libération uniforme du/des principes actifs. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, ledit dispositif comprend entre 5 et 50 % de régulateur de libération uniforme de principe actif. Les quantités respectives des différents com- posants présents dans le dispositif conforme à l'invention sont fonction de la quantité de principe ac- tif qui doit être libérée quotidiennement et de la vi- tesse à laquelle ledit principe actif doit être libéré. Le principe actif peut être sous forme liquide ou sous forme solide Dans ce dernier cas, il peut être mis sous forme liquide par l'adjonction d'un solvant approprié, dont le choix dépend de la nature chimique du principe actif. La présente invention a également pour objet un procédé *de préparation dudit dispositif, caractérisé par les étapes suivantes: (a) obtention d'une poudre comprenant la matrice polymérique ou résine dans laquelle le plasti- fiant se trouve intégralement absorbé, par projection à chaud dudit plastifiant préalablement chauffé sur ladite matrice maintenue à température; (b) mélange à froid d'au moins un régulateur de libération de principe actif avec la poudre obtenue en (a); puis (c) addition du/des principes actifs; et (d) mise sous une forme appropriée par tout moyen convenable. Un tel procédé a l'avantage de permettre une adsorption à froid du/des principes actifs sur la charge préalablement intimement mélangée avec la matrice polymé- rique plastifiée, stabilisée à froid. Le dispositif peut avantageusement être mis sous une forme absorbable par voie orale ou encore sous la forme d'un collier, antiparasitaire notamment. La mise en forme est réalisée, de manière connue par l'Homme de l'Art, par coulée, par injection moulage ou par extrusion. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux du- dit procédé, la température appropriée à la projection à chaud du plastifiant est de l'ordre de 70-80 'C. Ledit dispositif est notamment applicable à la préparation de médicaments administrables per os, à la préparation de médicaments administrables par contact cutané et à la préparation de colliers antiparasitaires. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Le procédé conforme à l'invention peut être mis en oeuvre et ce de manière non limitative, comme suit: on mélange intimement la résine avec les sta- bilisants et les lubrifiants et on chauffe le mélange vers 70 '-80 'C Quand la résine stabilisée est à tempéra- ture, on projette le(s) plastifiant(s) préalablement chauffé(s) à la même température que la résine sous forme de fines gouttelettes, en prenant soin de maintenir la température de la résine Le(s) plastifiant(s) se trouve(nt) ainsi intégralement absorbé(s) et l'ensemble plastifié se présente sous forme d'une poudre parfaite- ment sèche Le mélange est transvasé mécaniquement dans une cuve à refroidissement qui permet d'éviter d'avoir, pour la suite des opérations, un mélange chaud, qui peut entraîner une désaturation de la résine et un risque de gélification prématurée de celle-ci Le mélange étant parfaitement froid, on introduit le (les) régulateur(s) de libération de principe actif ou charge et on mélange intimement Les principes actifs qui se présentent sous une forme liquide sont projetés ensuite en fines goutte- lettes sur le mélange, et vont alors être adsorbés par la charge alors que les principes actifs qui se présentent sous une forme solide sont intimement mélangés avec le reste de la formulation Les autres adjuvants (colorants, agents porogènes, parfums,) sont ajoutés au mélange à l'étape de fabrication la mieux adaptée à la nature de l'ajout. EXEMPLE 1: On prépare par extrusion des colliers de même taille pour animaux familiers contenant 15 % en poids de diazinon (thionophosphate de O,Odiéthyl O-(isopropyl-2 méthyl-4 pyrimidinyl-6), 3,5 % de stabilisants, lubri- fiants et colorants, de l'adipate d'isobutyle, du chlo- rure de polyvinyle, un mélange de charges carbonate de calcium/silice, en respectant le protocole de fabrication énoncé ci-dessus On peut utiliser diverses quantités de charges comme visible dans le Tableau I ci-après: TABLEAU I ESSAI 1 ESSAI 2 ESSAI ESSAI 4 ESSAI 5 58 % 50 % 37 % 32 % 30,5 % PVC 23,5 % 21,5 % 24,5 % 14,5 % 11 % DIBA 0 % 10 % 20 % 35 % 38 % Ca CO 3 0 % 0 % 0 % 0 % 2 % Silice (*) (*) (*) (*) PVC = chlorure de polyvinyle DIBA = adipate de diisobutyle Ca CO 3 = carbonate de calcium (*) un chauffage a été nécessaire pour pouvoir obtenir un mélange final sec qui puisse être extrudé. La cinétique de libération du diazinon a été réalisée en faisant porter 6 colliers de chaque essai par des chiens de race Beagle d'un poids compris entre 9 et 11 kg Un échantillon de 500 mg de collier est prélevé sur chaque animal à des temps différents et analysé par chromatographie liquide haute performance Dans le Tableau II ci-dessous, les moyennes des six valeurs du diazinon restant par collier et pour chaque lot à un temps donné sont portées: TABLEAU II ESSAI 1 ESSAI 2 ESSAI 3 ESSAI 4 ESSAI 5 TEMPS % 100 % 100 % 100 % 100 % O j 97 % 94,6 % 92,4 % 89,8 % 95,5 % 7 j 87,2 % 85,1 % 76,7 % 80,1 % 79,8 % 28 j 79,8 % 78 % 70,8 % 64,5 % 70,2 % 56 j 78, 5 % 75,2 % 66,6 % 61,8 % 63,9 % 84 j 79,7 % 73,1 % 63,8 % 55 % 55 % 140 j arrêt 74,7 % 61,9 % 51 % 42,3 % 196 j arrêt 60,2 % 47,2 % 31,3 % 252 j ,5 % 42,1 % 17,0 % 308 j arrêt 42,1 % 8,4 % 336 j 41,9 % 0,3 % 364 j Les résultats montrent d'une charge facilite la sortie de que l'introduction l'insecticide Néan- moins, il n'a pas été possible de réaliser des colliers sans chauffer le mélange pendant l'introduction de l'insecticide dans les essais 1, 2, 3 et 4 donc une par- tie de l'insecticide sert de plastifiant et il n'y a plus d'élimination totale, alors que dans l'essai 5 qui com- prend une quantité supplémentaire de charges permet d'incorporer l'insecticide à froid et d'obtenir la libé- ration totale de l'insecticide, but de cette invention. EXEMPLE 2: De façon similaire à l'exemple 1 les composi- tions suivantes, définies au Tableau III ci-dessous, ont été réalisées sous forme de colliers et l'élimination de l'insecticide a été mesurée. TABLEAU III: FORMULES DOA = adipate de diethyl-2 hexyle * le mélange de l'essai n l a nécessité un chauffage pour obtenir un mélange sec. La cinétique de libération de l'amitraz a été réalisée en faisant porter 6 colliers de chaque essai par des chiens de race Beagle d'un poids compris entre 9 et 11 kg Un échantillon de 500 mg de collier est prélevé sur chaque animal à des temps différents et analysé par chromatographie liquide haute performance Dans le Tableau IV ci-dessous, les moyennes des six valeurs de l'amitraz restant par collier à un temps donné sont por- tées: TABLEAU IV: ELIMINATION TEMPS O j 15 j 30 j 60 j 90 j 120 j ESSAI 1 100 % 79,9 % 69,9 % 60,2 % 59,7 % 59,4 % ESSAI 2 100 % 76,7 % 63,3 % 32,7 % 20,4 % 2 % EXEMPLE 3: De façon similaire à l'exemple 1 les composi- tions suivantes, indiquées au Tableau V ci-dessous, ont été réalisées sous forme de colliers et l'élimination de l'insecticide a été mesurée comme précisé ci-dessus à l'exemple 2. TABLEAU V: FORMULE PROPOXUJ PVC TALC DOP/DBP AUTRES ESSAI 1 9,5 % 57 % 0 % 30 % 3,5 % ESSAI 2 9,5 % 48 % 15 % 24 % 3,5 % DOP/DBP = mélange de phtalate de diethyl-2 hexyle et de phtalate de dibutyle * le mélange de l'essai n l a nécessité un chauffage pour obtenir un mélange sec. TABLEAU VI: ELIMINATION Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Dispositif permettant la libération pro- gressive, programmée, uniforme et totale d'une ou plu- sieurs substances ou principes actifs, caractérisé en ce qu'il comprend: un support matriciel solide macromoléculaire à base de polymères ou de copolymères insolubles; au moins un plastifiant approprié; au moins un principe actif; et au moins 5 % d'au moins un régulateur de libération uniforme de principe actif. 2 ) Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le régulateur de libération uniforme de principe actif, également dénommé charge, est avantageusement choisi dans le groupe qui comprend les charges minérales telles que sulfate de baryum, carbonate de calcium, zéolithes, diatomées, kaolin, talc, silice, silicate de calcium hydraté, trioxyde d'antimoine, oxyde de titane, les microbilles de verre, les fibres textiles naturelles ou synthétiques et la sciure de bois. 3 ) Dispositif selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que le plastifiant est choisi dans le groupe qui comprend notamment les esters tels que phtalates, adipates, sébaçates ou phosphates. 4 ) Dispositif selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un adjuvant choisi dans le groupe qui com- prend les colorants, les pigments, les lubrifiants, les anti-oxydants, les stabilisants à la chaleur ou aux ul- traviolets, les agents porogènes, les désodorisants, les parfums, d'autres biocides, des attractifs. ) Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le support matriciel est notamment réalisé à partir de polymères ou copolymères choisis dans le groupe qui comprend les poly- mères vinyliques, les polyéthylènes, les polypropylènes, les polyacétates, les polyuréthanes et les acétates de vinyle. 6 ) Dispositif selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend, exprimé en pourcentage du poids de la composition totale entre 10 et 60 % de support matriciel entre 5 et 40 % de plastifiant entre 3 et 80 % de principe actif entre 5 et 80 % de régulateur de libération uniforme du/des principes actifs. 7 ) Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend entre 5 et 50 % de régu- lateur de libération uniforme de principe actif. 8 ) Procédé de préparation du dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par les étapes suivantes: (a) obtention d'une poudre comprenant la matrice polymérique ou résine dans laquelle le plasti- fiant se trouve intégralement absorbé, par projection à chaud dudit plastifiant préalablement chauffé sur ladite matrice maintenue à température; (b) mélange à froid d'au moins un régulateur de libération de principe actif avec la poudre obtenue en (a); puis (c) addition du/des principes actifs; et (d) mise sous une forme appropriée par tout moyen convenable. 90) Procédé selon la revendication 8, caracté- risé en ce que la température appropriée à la projection à chaud du plastifiant est de l'ordre de 70-80 'C. ) Médicament administrable per os, caracté- risé en ce qu'il est constitué par un dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 11 ) Médicament administrable par contact cutané, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dis- positif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 12 ) Collier antiparasitaire, caractérisé en ce qu'il est constitué par un dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.