FR 2653124 A1 19910419 FR 8913544 A 19891017 La présente invention concerne de nouveaux dérivés substi- tués en 15 de 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé de prépa- ration et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfer- mant. La présente invention a pour objet les produits de for- mule (I): xi X25 (i) dans laquelle X1, X2 et X3, identiques ou différents, repré- sentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 18 atomes de carbone et éventuel- lement substitués, un radical alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 7 atomes de carbone éventuellement substi- tué, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, un radical amino, mono ou dialkylamino, ou un radical phényle éventuelle- ment substitué, et dans laquelle représente A \B/ A) soit le groupement R dans lequel R représente: a) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 7 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué, b) un radical phényle éventuellement substitué, B) soit le groupement R1 dans lequel R1 représente l'un des deux groupements = C - R9 ou = C = C - RiO I I R8 H dans lesquels: R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que: - l'un est choisi dans le groupe formé par: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué, c) un radical phényle éventuellement substitué, d) un radical carboxy estérifié, e) un radical cyano, f) un radical acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, - et l'autre est choisi dans le groupe formé par: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué, c) un radical phényle éventuellement substitué, et RO10 représente: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué, c) un radical phényle éventuellement substitué, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I), l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations alpha et béta, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans. Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore ou de fluor, mais peut aussi représenter un atome de de brome ou d'iode, - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle ou isopro- pyle, mais peut également représenter un radical n-butyle, isobutyle, secbutyle, t-butyle ou n-pentyle, - le terme radical alkyloxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, - le terme radical monoalkyl- ou dialkylamino désigne de préférence les radicaux monoalkyl- ou dialkylamino dans les- quels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à 5 atomes de carbone et en particulier des radicaux méthy- le, éthyle ou isopropyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle ou pentényle, - le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou penty- nyle, - le terme radical acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone désigne de préférence un radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle, - le terme carboxy estérifié désigne de préférence un groupe alkyloxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxy- carbonyle ou benzyloxycarbonyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alkoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alkoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. Les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants tels que par exemple les radicaux suivants: hydroxy; aryle, par exemple phényle ou naphtyle; arylalkyle, par exemple benzyle ou phénéthyle; cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclo- pentyle ou cyclohexyle; alkyloxy, par exemple méthoxy, étho- xy, propoxy ou isopropoxy comme dans par exemple les groupes méthoxyméthyle ou l-éthoxyéthyle; aryloxy, par exemple phé- noxy; (arylalkyl) oxy, par exemple benzyloxy; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; arylthio; aralkylthio; amino comme dans, par exemple, le groupe 2- aminoéthyle; amino substitué, par exemple méthylamino, éthyl- amino ou diméthylamino; halogène, par exemple chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2-bromoéthyle; nitro; azido; carbamoyle; carbamoyle substitué par exemple un groupe N-monoalkyl inférieur carbamoyle, tel que N-méthyl- carbamoyle, N-éthylcarbamoyle, un groupe N,N-dialkyl inférieur carbamoyle, tel que NN-diméthylcarbamoyle, NN-diéthylcar- bamoyle; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carbamoyléthyle; carboxy; carboxy estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; acyloxy, par exemple acétoxy ou propionyloxy; cyano; phtalimido; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido; alkyloxycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylamino; ou (arylalkyl)oxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonyl- amino. Les radicaux aryles et arylalkyles peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants tels que par exemple les radicaux suivants: hydroxy; halogènes; alkyle, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle ou tert-butyle; alkyloxy, par exemple méthoxy, éthoxy ou isopropoxy; alkyl- thio, par exemple méthylthio ou éthylthio; nitro; amino; amino substitué, tel que monoalkylamino et dialkylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino. Lorsque X1, X2 ou X3 représentent un radical alkyle ou alkyloxy substitué, ce radical peut être substitué de préfé- rence par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, carboxy libre ou estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, et le radical alkyle peut également être substitué par un radical alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. L'invention a notamment pour objet les produits de for- mule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que X1, X2 et X3 représentent un atome d'hydrogène et R a la définition indiquée ci-dessus à l'exception d'un atome d'hy- drogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomériques possibles racémiques ou optiquement acti- ves, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, alkyloxy, alkényle ou alkynyle sont choisis dans le groupe formé par: - le radical hydroxy, - les halogènes, les radicaux alkyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - les radicaux formyle et acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et le radical benzoyle, - les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - le radical cyano, le radical carbamoyle éventuellement substitué, - le radical phényle éventuellement substitué, - le radical -N - R5 dans lequel: II R6. _ - soit R5 et R6, identiques ou différents, représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alkyloxy linéaires et ramifiés renfermant au plus atomes de carbone et les radicaux carboxy libres ou estéri- fiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués, soit R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de cinq à six chainons, renfermant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué sur l'atome d'azote non lié à R5 et R6 par: - un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical aryle ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement subs- titués, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants que peuvent porter les radi- caux phényle, aryle et arylalkyle sont choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, le radical hydroxy, les radicaux alkyle et alkyloxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, les radicaux méthylthio, nitro, amino, monoalkyl- et dialkylamino, lesdits produits de for- mule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racé- miques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: - le terme radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne de préférence un radical benzyle ou phénéthyle et parmi les substituants éventuels des radicaux phényle, aryle et arylalkyle se trouvent de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle, méthoxy, éthoxy et propoxy, lorsque R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle; lorsque R5 et R6 représente ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être éventuellement substitués par les substi- tuants déjà mentionnés précédemment pour aryle et arylalkyle. Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment: - l'oxalate de [16alpha,( )]-15-(1-propynyl) 20,21-dinorébur- naménine, - le [16alpha,( )]-15-méthyl 20,21-dinoréburnaménine, - le maléate acide de [16alpha,( )]-14,15-dihydro 15- méthylène 20,21-dinoréburnaménine, - le maléate de [16alpha,( )] 20,21-dinoréburnaménine-15- acétate d'éthyle, - le maléate acide de [16alpha,( )] 20,21-dinoréburnaménine- -méthanol, - le maléate acide de [16alpha,( )]-N,N-diméthyl 20,21-dino- réburnaménine-15-méthanamine. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formu- le (II): (II) dans laquelle Xlp, X2p et X3p représentent X1, X2 et X3 qui ont les significations indiquées ci-dessus, dans lesquelles les fonctions réactives sont éventuellement protégées, A) soit pour préparer des produits de formule (Ia) correspon- dant aux produits de formule (I) dans laquelle: représente le groupement A \B /R avec un halogénure de formule (III): R' - V - Hal (III) dans laquelle V représente un atome de Mg ou de zinc et Hal représente un atome d'halogène, ou un organométallique de formule (IV): R' - W (IV) dans laquelle W représente un atome de Li, Na ou K, formules (III) et (IV) dans lesquelles R' représente d'une part les valeurs indiquées ci-dessus pour R, d'autre part les valeurs de R dans lesquelles les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un composé de formule (V): Xp (V) R' dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de déshydratation et, si néces- saire, à une réaction d'élimination des groupements protec- teurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X2p, X3p et R', pour obtenir un composé de formule (Ial): X2 W \S (Iaî) R" dans laquelle X1, X2 et X3 ont les significations indiquées ci-dessus et R'' a les valeurs indiquées ci-dessus pour R, B) soit pour préparer des produits de formule (Ib) correspon- dant aux produits de formule (I) dans laquelle: représente le groupement A ou bien avec un dérivé de triphénylphosphorane de formu- le (VI): (C6H5)3 - P = C - R8 (VI) I Rg ou un phosphonate de formule (VI'): (R12)2 - P - C - R8 (VI') O R9 dans laquelle R12 représente un radical alkyloxy, formules (VI) et (VI') dans lesquelles R8 et R9 ont les signi- fications indiquées ci-dessus, pour donner, éventuellement après élimination, des groupements protecteurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X2p et X3p, des composés de formule (Ibl): (Ibl) R8 R9 dans lesquelles X1, X2, X3, R8 et R9 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien avec un dérivé activé du produit de formule (VII): R0lo - C = CH (VII) dans laquelle Ro10 a la signification donnée ci- dessus, pour obtenir un composé de formule (VIII): XIPI X3p'"' N (VIII) HO o dans laquelle Xlp, X2p, X3p et R10 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet, après activation du radical hydroxyle et éventuellement protection des fonctions réactives que peut comporter Ri0, à une réaction de réduction, éventuellement d'une réaction d'élimination des groupements protecteurs des fonctions réactives protégées, pour obtenir des composés de formule (Ib2): Xl x: (Ib2) Rio dans laquelle X1, X2, X3 et Ro10 ont les significations indi- quées ci-dessus, et traite, si désiré les produits de formules (Ial), (Ia2), (Ibl) et (Ib2) par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de for- mule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racé- miques ou énantiomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: - dans la réaction, telle que définie ci-dessus en A) 1), la préparation des organomagnésiens ou zinciques de formule (III) et leur réaction avec un produit de formule (II) peuvent être réalisées dans les conditions habituelles connues de l'homme de métier. L'atome d'halogène de l'halogénure de magnésium ou de zinc de formule (III) peut être un atome de brome comme par exemple dans le bromure de phénylmagnésium mais également un atome d'iode ou encore de chlore. La préparation de l'halogénure de magnésium peut être réalisée, par exemple, par réaction du magnésium avec un halogénure organique dans un milieu inerte légèrement polaire tel que l'éther selon le procédé de préparation des halogénu- res organomagnésiens ou réactifs de Grignard. La réaction du produit de formule (II) avec l'halogénure de magnésium de formule (III) pour obtenir des produits de formule (V), s'effectue préférentiellement dans un solvant organique tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne à la tempé- rature ambiante ou au reflux. La préparation d'organométalliques de formule (IV) dans laquelle W représente un atome de lithium, de sodium ou de potassium et leur réaction avec un produit de formule (II) peuvent être réalisées dans les conditions habituelles connues de l'homme de métier. La préparation de l'organolithien de formule (IV) peut être réalisée, par exemple, par réaction d'un halogénure organique avec une base telle que préférentiellement l'amidure de diisopropyllithium ou le butyllithium par exemple dans de l'éther éthylique ou du tétrahydrofuranne, à basse tempéra- ture. La réaction du produit de formule (II) avec l'organoli- thien de formule (IV) peut s'effectuer, par exemple, dans du tétrahydrofuranne ou de l'éther à basse température de -70 C à -10 C ou encore dans le diméthoxyméthane. La déshydratation du produit de formule (V) pour obtenir un produit de formule (Ial) s'opère dans un solvant organique qui est préférentiellement le toluène ou le xylène mais qui peut être aussi le tétrahydrofuranne en présence par exemple de P205 ou encore de sels de Burgess. Cette réaction de déshy- dratation peut également être réalisée par activation de l'alcool préférentiellement en mésylate par le chlorure de méthanesulfonyle suivie d'un traitement par une base forte telle que préférentiellement le diazabicycloundécène ou le diazabicyclononène. - dans la réaction, telle que définie ci-dessus en A) 2), la réduction du produit de formule (II) est réalisée avec un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium ou le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium. On peut également utiliser comme réactif le borohydrure de sodium ou de potassium ou encore le cyanoborohydrure de sodium en présence d'un alcool tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol. - dans la réaction, telle que définie ci-dessus en B) 1), le triphénylphosphorane de formule (VI) est formé par réaction de triphénylphosphine avec l'halogénure correspondant dans lequel l'atome d'halogène est préférentiellement un atome de brome et conduisant à un sel de phosphonium sur lequel on fait agir une base telle que par exemple le terbutylate de potas- sium ou encore le butyllithium pour obtenir le produit de formule (VI) attendu. La réaction est effectuée dans un sol- vant organique tel que le tétrahydrofuranne ou encore de l'éther à une température comprise entre 0 C et le reflux. La réaction du produit de formule (II) avec le triphényl- phosphorane de formule (VI) pour obtenir un produit de formule (Ibl) est réalisée à une température comprise entre -70 C et 0 C. A la fois la préparation du réactif de formule (VI) et sa réaction avec le produit de formule (II) sont réalisées selon les méthodes classiques. La réaction du produit de formule (II) et du phosphonate de formule (VI') pour donner le produit de formule (Ibl) est réalisée en présence d'hydrure de sodium ou encore d'une base faible telle que par exemple le carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. La réaction du produit de formule (II) avec le phosphonate de formule (VI') peut également conduire à l'obtention d'un composé de formule (Ia3) : XI X2 X X3W (Ia3) R8 R9 Lorsqu'un mélange mole à mole du produit de formule (II) et du phosphonate de formule (VI') est utilisé, les composés recherchés de formule (Ibl) seront majoritairement obtenus tandis qu'un excès d'ylure et un milieu basique conduisent majoritairement aux composés de formule (Ia3). Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de la réaction, le dérivé phosphoré utilisé pour l'obtention de composés -de formule (Ibl) dans laquelle R8 et R9 représentent un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué est un phosphorane. Dans les cas o R8 et R9 comportent un ou plusieurs groupements ester, cyano ou acyle, le dérivé phosphoré utilisé est préférentiellement un phosphonate. - dans la réaction, telle que définie ci-dessus en B) 2), du produit de formule (II) avec un dérivé acétylénique de formule (VII) pour obtenir un composé de formule (VIII), le dérivé acétylénique tel que par exemple l'acétylène ou le propyne est activé sous forme d'anion dans un milieu basique par exemple d'alcanoate de sodium ou de potassium tel que le terbutanoate de potassium ou d'une base lithiée telle que par exemple le butyllithium. La réaction s'effectue dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther. L'activation de la fonction hydroxyle du composé de for- mule (VIII) peut être réalisée par exemple par un halogénure tel que préférentiellement le chlorure de méthanesulfonyle dans un milieu basique par exemple de triéthylamine ou de pyridine dans un solvant organique tel que le tétrahydrofu- ranne ou le dichlorométhane. La réaction de réduction du composé de formule (VIII) activé pour obtenir des composés de formule (Ib2) est réalisée préférentiellement dans des conditions anhydres, par exemple avec un hydrogénure de lithium et d'aluminium dans du tétrahy- drofuranne ou de l'éther. Dans le cas o Ri0 comporterait une ou plusieurs fonctions carboxy estérifié, celles-ci pourraient, par la réduction du composé de formule (VIII) indiquée ci-dessus, être transfor- mées en fonctions alcool, et dans ce cas ces fonctions alcools ainsi obtenues pourront être, si désiré, éventuellement réoxy- dées pour redonner les fonctions carboxy estérifiées initia- les: cette réoxydation pourrait être réalisée par exemple par l'oxyde chromique ou des sels de chrome tels que le pyridinium dichromate ou le pyridinium chlorochromate dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane ou la diméthylformamide. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (Ia') correspondant aux produits de formule (Ia) telle que définie ci-dessus et dans laquelle: |1 représente le groupement A B--- R7 dans lequel R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué par un radical hydroxy ou par un radical -N - R5 6- - dans lequel R5 et R6 ont la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formu- le (II): x2p XIP(l X2p N (II) o X3D ( NI dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont la signification indiquée ci-dessus, avec un dérivé halogéné de méthyloxosulfonium de formule (IX): 0 CH3 HalO S -CH3 (IX) CH3 traité en milieu basique, pour obtenir l'époxyde réactionnel correspondant de formule (X): Xlp x3p MN (X) dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite: ou bien par une base pour donner l'alcool correspondant de formule (X'): X2p (X') HO dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont les significations indiquées ci-dessus, et, si nécessaire, que l'on soumet à une réaction d'élimination des groupements protecteurs des fonctions réac- tives que peuvent porter Xlp, X2p et X3p, pour donner les produits de formule (Ia4): XIN -X3 (Ia4) HO dans laquelle X1, X2, X3 ont les significations indiquées ci- dessus, ou bien par une amine de formule (XI): R5 H- N (XI) R6-' dans laquelle R5 et R6 ont la signification indiquée ci- dessus, pour obtenir le composé de formule (XII): X2p X3p lN (XII) R5 R,6 , dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont les significations indiquées cidessus, lesdits composés, indiqués ci-dessus, de formules (X') et (XII) étant soumis après activation du radical hydro- xyle: - soit, si désiré dans le cas du composé (X'), à une réaction avec l'amine de formule (XI) telle que définie ci-dessus, - soit, dans le cas du composé de formule (XII), à une réac- tion de déshydratation, pour obtenir, dans ces deux cas et après élimination, si nécessaire, des groupements protecteurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X2p et X3p, des composés de formule (Ia5): X2 - (Ia5) N R5 R6 dans laquelle X1, X2 et X3 ont les significations indiquées ci-dessus et R5 et R6 ont les significations indiquées ci- dessus, et traite, si désiré les produits de formules (Ia4) et (Ia5) par un acide minéral ou organique, pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantio- mères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: - la réaction, telle que définie ci-dessus du produit de formule (II) avec le dérivé halogéné de méthyloxosulfonium de formule (IX), tel que par exemple l'iodure de triméthyloxosul- fonium, pour obtenir des composés de formule (X), est réalisée dans un milieu basique par exemple de terbutylate de potassium ou de butyllithium en présence d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther. L'ouverture de l'époxyde réactionnel de formule (X) conduisant au produit de formule (X') est réalisée par exemple dans une solution de diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne à une température d'environ -70 C que l'on laisse ensuite remonter à la température ambiante. La réaction d'ouverture de l'époxyde de formule (X) avec addition de l'amine de formule (XI), conduisant au composé de formule, (XII) est réalisée dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol au reflux de l'alcool utilisé. L'hydroxyle des composés de formule (X') et (XII) peut être activé à l'aide par exemple de chlorure de mésyle ou encore de chlorure de trifluoroacétyle dans une solution de tétrahydrofuranne en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. La déshydratation du composé de formule (XII) activé conduisant au produit de formule (Ia5) est réalisée dans un solvant organique tel que par exemple le toluène en présence d'une base forte telle que la diazabicycloundécène ou la diazabicyclononène au reflux. Le produit de formule (Ia5) peut également être obtenu par addition de l'amine de formule (XI) sur le composé de formule (X') activé: la réaction se produit dans un solvant tel que le toluène ou le xylène ou un alcool tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol, le mélange étant porté au reflux. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des produits de formule (Ia'') correspondant aux produits de formule (Ia) telle que définie ci-dessus et dans laquelle: I représente le groupement Rl1 dans lequel Rll représente le radical acétylénique de for- mule: R1O - C C - dans laquelle R0lo a la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir des produits de formule (VIII): XjP X2p IN (VIII) EO R Rio telle que définie ci-dessus, dans laquelle Xlp, X2p, X3p et Rlo0 ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on peut soumettre, après activation.du radical hydroxyle, à une réac- tion de déshydratation pour obtenir, après élimination, si nécessaire et si désiré, des groupements protecteurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X2p et X3p, des composés de type ényne de formule (Ia6): X2N X3 (Ia6) Ro10 dans laquelle X1, X2, X3 et Ro10 ont les significations indi- quées ci-dessus, et traite, si désiré le produit de formule (Ia6) par un acide minéral ou organique, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantiomères. La réaction de déshydratation du composé de formule (VIII) obtenu et activé sur la fonction hydroxyle, par exemple, comme indiqué ci-dessus, en mésylate ou en acétate, est réalisée préférentiellement dans un solvant organique tel que par exemple le toluène en présence d'une base telle que par exemple la diazabicycloundécène ou la diazabicyclononène. Les diverses fonctions réactives que peuvent porter cer- tains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées: il s'agit par exemple des radi- caux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec- tion de fonctions réactives peut être citée: - les groupements hydroxy peuvent être protégés par exemple par les radicaux triméthylsilyle, tertbutyldiméthylsilyle, dihydropyranne ou méthoxyméthyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthy- lène dioxycétal, - les groupements carboxy peuvent être protégés par exemple * sous forme d'esters formés avec les esters facilement cli- vables tels que les esters benzyliques ou tert-butyliques. L'élimination de ces groupements protecteurs est effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. Le groupement phtalimido est éliminé par l'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. Les formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Certains produits présentent notamment une affinité pour les récepteurs alpha2 adrénergique. Certains produits peuvent aussi présenter d'intéressantes propriétés antiamnésiantes, anti-dépressives protectrices neuronales, anti-anoxiques, anti-ischémiques. Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médica- ments, les produits tels que définis par la formule (I) ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits de formule (I) suivants: - l'oxalate de [16alpha,( )]-15-(1-propynyl) 20,21-dinorébur- naménine, - le [16 alpha,( )]-15-méthyl 20,21-dinoréburnaménine, - le maléate acide de l[16alpha,( )]-14,15-dihydro 15- méthylène 20,21-dinoréburnaménine, - le maléate de [16alpha,( )] 20,21-dinoréburnaménine-15- acétate d'éthyle, - le maléate acide de [16alpha,( )] 20,21dinoréburnaménine- -méthanol - le maléate acide de [16alpha,( )]-N,N-diméthyl 20,21-dinoré- burnaménine-15-méthanamine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utili- sés dans le traitement des insuffisances cérébrales d'origine anoxique ou ischémique dans les troubles de la mémoire et de l'attention. Ils peuvent également être utilisés comme anti- dépresseurs. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri- més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magné- sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraf- finiques, les glycols, les divers agents mouillants, disper- sants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem- ple, de 50 mg par jour chez l'adulte, par voie orale. Le composé de formule (IIa) dans lequel les trois substi- tuants X1, X2 et X3 représentent des atomes d'hydrogène, uti- lisé comme produit de départ dans le procédé de l'invention, est décrit dans le brevet européen n 0013315. Les composés de départ de formule (II'): T(I,) o dans laquelle X1', X2' et X3', identiques ou différents, représentent X1, X2 et X3 étant entendu que l'un au moins de X1', X2' et X3' ne représente pas un atome d'hydrogène, peu- vent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet cité précédemment à partir des tryptamines substituées correspon- dantes. Un autre procédé de préparation de produits de formu- le (II') telle que définie ci-dessus consiste à soumettre le produit de formule (IIa): (IIa) à une réaction de nitration pour obtenir un produit de for- mule (IIb): 0 2N g hydroxy ou phényle éventuellement substitué, que l'on trans- forme le cas échéant en dérivés correspondants dans lesquels Z représente un radical alkyloxy ou alkyle. Des exemples de préparation de produit de formule (II) sont donnés ci-aprés dans la partie expérimentale. La présente invention a enfin pour objet à titre de pro- duits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les composés de formules (II''): X3 ú:!(I") x3" N N dans laquelle X1'', X2'' et X3'' identiques ou différents représentent X1, X2 et X3, à l'exception des produits dans lesquels l'un des substituants X1'', X2'' et X3''représente un atome d'hydrogène et les deux autres radicaux, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy trifluorométhyle ou nitro et les composés de formules (V), (VIII), (X), (X') et (XII). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: [16alpha,( )]-15-éthynyl-20,21-dinoréburnaménine. STADE A: [16alpha,( )]-14,15-dihydro-15-éthynyl-20,21-dino- réburnaménin-15-ol. On fait barboter de l'acétylène, pendant 30 minutes à 0 C dans 600 cm3 d'une solution molaire de terbutylate de potas- sium dans le tétrahydrofuranne. On ajoute, à 0 C, une solution de 6 g de [16alpha,( )]-20,21-dinoréburnaménin-15(14H)-one, dans 140 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 3 heures à tempé- rature ambiante. On verse dans l'eau, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on recueille 5,4 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE B: [16alpha,( )]-14,15-dihydro-15-éthynyl-20,21-dino- réburnaménin-15-méthanesulfonate. A une solution de 3,1 g du produit obtenu au stade A dans cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,7 cm3 de triéthyla- mine. On agite 20 minutes et ajoute lentement 0,8 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle. On agite 1 heure 30 à tempéra- ture ambiante. On filtre et concentre le filtrat à sec. On recueille 3,8 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. RMN: (CDC13) 250 MHz N-CH2-C 5,18 ppm (d, j = 11 Hz) -O-Mes 3,28 (s) acétylénique 3,06 (s) aromatiques 7,1 à 7,5 (m). STADE C: [16alpha,( )]-15-éthynyl-20,21-dinoréburnaménine. A une solution de 3,8 g du produit obtenu au stade B dans cm3 de toluène, on ajoute 3,2 cm3 de diazobicyclo[5,4,0] undec-7-ène (DBU), on agite 20 heures à température ambiante puis 8 heures à 50 C. On évapore le toluène et reprend le résidu avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu (4,2 g) sur silice, (éluant chlorure de méthylène-méthanol (98-2)), on recueille 2,3 g de produit que l'on chromatographie à nouveau sur silice, (éluant: hexane-acétate d'éthyle (8-2)). On obtient 1,6 g de produit recherché F = 106 C. Spectre I.R. (CHC13) -CC-H 3306 cm1 Bandes de Bohlmann Système conjugé I1654 cm1 + 1615 cm-1 Aromatiques 1594 cm-1 (F) 1569 cm-1 (fine). EXEMPLE 2: [16alpha, ( )]-15- (1-propynyl) -20,21-dinorébur- naménine et son oxalate. STADE A: [16alpha,( )]-14,15-dihydro-15-(1-propynyl)-20,21- dinoréburnaménin-15-ol. On opère comme au stade A de l'exemple 1, à partir de 3 g de [l6alpha,(t)]-20,21-dinoréburnaménin-15(14H)-one, en utili- sant du propyne à la place de l'acétylène. On obtient 2,01 g de produit F > 260 C, apres empâtage dans l'acétone, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE B: [16alpha,( )]-14,15-dihydro-15-(1-propynyl)-20,21- dinoréburnaménin-15-méthane-sulfonate. On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 0,750 g du produit obtenu au stade A, on obtient 0,6 g de produit attendu, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE C: [16alpha,( )]-15-(1-propynyl)-20,21-dinoréburnamé- nine et son oxalate. A une solution de 0,6 g du produit obtenu au stade B dans cm3 de toluène, on ajoute 0,22 cm3 de diazabicyclo[5,4,0] undec-7-ène (DBU), on agite 20 heures à 50 C. On évapore le toluène et chromatographie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthyle-hexane (2-8)). On obtient 0,270 g de produit recherché sous forme de base. F > 260 C. Salification: A une solution de 0,1 g du produit obtenu ci- dessus, dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à chaud, on ajoute 32 mg d'acide oxalique en solution dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle chaud. On agite 4 heures à température ambiante, filtre, lave avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,097 g du produit recherché. F = 220 C. Analyse pour C20H20N2,C2H204 C H N % calculés 69,82 5,86 7,4 % trouvés 69,7 5,7 7,2 Spectre I.R. (CHC13) C=C 1652 cm- + 1596 cm-1 Aromatiques 1563 cm-1 Bandes de Bohlmann EXEMPLE 3: [16alpha,( )]-14,15-dihydro-15-éthénylidène-20,21- dinoréburnaménine et son maléate. A une suspension d'hydrure d'aluminium lithium dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement, sans dépasser 50 C, une solution de 0,44 g de produit préparé comme au stade B de l'exemple 1 dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 20 heures à température ambiante. On détruit l'excès d'hydrure avec 15 cm3 de mélange tétrahydrofuranne-eau (2/3-1/3). On évapore le tétrahydrofuranne et reprend le résidu avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on filtre sur clarcel et lave le filtrat à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu (0,650 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol (98-2)). On obtient 0,210 g de produit attendu sous forme de base. F = 138 C. Salification: A une solution de 0,210 g de la base obtenue ci-dessus dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute, à chaud, 88 mg d'acide maléique en solution dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite pendant 2 heures à température ambiante. On filtre et lave avec 3 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient le produit recherché 0,240 g. F = 1960C. Analyse pour C19H20N2,C4H404 C H N % calculés 70,39 6,16 7,13 % trouvés 70,2 6,1 7,0 Spectre I.R. (CHC13) 1963 cm-1 C=C=CH2 EXEMPLE 4: Maléate de [16alpha,( )]-15-phényl-20,21-dinoré- burnaménine. STADE A: [16alpha,( )]-14,15-dihydro-15-phényl-20,21-dinoré- burnaménin-15-ol. A une suspension de 5,34 g de magnésium dans 50 cm3 d'éther, on ajoute 21,6 cm3 de bromure de phényle en solution dans 200 cm3 d'éther. On agite à température ambiante jusqu'à disparition complète du magnésium (environ 4 heures). On refroidit à 10 C et on ajoute en 50 minutes à +10 C, 10 g de (16alpha) 20,21-dinoréburnaménin-15(14H)-one (EP 0013315) en solution dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 20 heures à température ambiante, verse dans 400 cm3 d'eau contenant du chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on chromatographie le résidu (13 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylène- acétone (8-2)). On obtient 2,05 g de produit attendu (isomère A). F > 260 C. STADE B: Maléate de [16alpha,( )]-15-phényl-20,21-dinoré- burnaménine. A une suspension de 0,8 g du produit obtenu au stade A dans 30 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 0,66 g de pentoxyde de phosphore. On chauffe 7 heures au reflux, refroidit et verse dans 150 cm3 d'eau, on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chro- matographie le résidu (0,8 g) sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1)) et obtient 0,350 g de pro- duit. F = 148 C. Salification: 0,6 g de base obtenue comme ci-dessus sont dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle à chaud, on ajoute 0,252 g d'acide maléique et agite pendant 2 heures à tempéra- ture ambiante. On essore et lave avec 3 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,785 g de produit recherché. F = 260 C. Analyse pour C23H22N2,C4H404 C H N % calculés 73,28 5,92 6,33 % trouvés 73,6 5,9 6,1 Spectre I.R. (CHC13) C=C 1650 cm-1 1650 cm-1 Aromatique 1612 cm-1 1566 cm-1 1492 cm-1 Bande de Bohlmann. EXEMPLE 5: [16alpha,( )]-15-méthyl-20,21-dinoréburnaménine. STADE A: (16alpha) 14,15-dihydro-15-méthyl-20,21-dinorébur- naménin-15-ol. On opère comme au stade A de l'exemple 4 à partir de ,33 g de (16alpha) 20,21-dinoréburnaménin-15(14H)-one (EP 0013315) en utilisant 40 cm3 d'une solution toluénique (1,5 M) de bromure de méthyl magnésium, on obtient, après chromatographie sur silice, (éluant: chlorène de méthylène- acétone (1-1)), 3,6 g de produit recherché. STADE B: [16alpha,( )]-15-méthyl-20,21-dinoréburnaménine. A une solution de 3,5 g du produit obtenu au stade A dans 100 cm3 de THF, on ajoute 4,3 cm3 de triéthylamine, puis 1,56 g de chlorure de mésyle. On agite 3 heures à température ambiante, filtre l'insoluble et concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 cm3 de dioxane et ajoute 3,7 cm3 de diazabicyclo-undécène, on agite 16 heures au reflux puis refroidit et agite 48 heures à tempé- rature ambiante. On évapore à sec sous pression réduite et chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène- acétone (1-1)). On obtient 0,6 g de produit attendu. F = 110 C. En opérant comme à l'exemple 5 et en utilisant le bromure d'alkylmagnésium approprié, on a obtenu les produits des exemples suivants: EXEMPLE 6: (16alpha)-15-méthyl-20,21-dinoréburnaménine. F = 140 C. [alpha]D +313 5 (c = 0,5 % CHC13). EXEMPLE 7: (3alpha)-15-méthyl-20,21-dinoréburnaménine. F = 140 C. [alpha]D -311 5 + 5 (c = 0,5 % CHC13). EXEMPLE 8: [16alpha,( )]-15-éthyl-20,21-dinoréburnaménine. F = 112 C. EXEMPLE 9: maléate acide de [l6alpha,( )]-15-(1-méthyléthyl)- ,21-dinoréburnaménine. F = 2000C. EXEMPLE 10: [16alpha,( )]-14,15-dihydro-15-éthylidène-20,21- dinoréburnaménine et son oxalate. A un mélange de 2,51 g de terbutylate de potassium et 8,35 g de bromure d'éthyltriphényl phosphonium, parfaitement anhydre, on ajoute 40 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 30 mi- nutes. On ajoute 3 g de (16alpha) 20,21-dinoréburnaménine- (14H)-one (EP 0013315) en solution dans 80 cm3 de tétrahy- drofuranne. On agite pendant 1 heure, filtre et évapore à sec le filtrat. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle et filtré, le filtrat est amené à sec, le résidu est empâté dans l'éther isopropylique, on filtre et évapore à sec le filtrat. Au résidu obtenu, on ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 1,008 g d'acide oxalique. On filtre l'oxalate obtenu. On le dissout dans l'eau et alcalinise avec de l'ammoniaque à 0 C, agite 15 minutes, essore et empâte dans 60 cm3 de pentane. On obtient 1,8 g de produit recherché sous forme de base. F = 138 C. Salification: A une solution de 1,8 g de la base obtenue ci- dessus, dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute à 45 C, 10 cm3 d'éthanol et on porte au reflux. On ajoute 0,581 g d'acide oxalique en solution dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle chaud et 5 cm3 d'éthanol. On agite 1 heure 30 à température ambiante, filtre, lave avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle puis 3 cm3 d'étha- nol. On obtient 1,87 g de produit recherché. F = 225 C. Analyse pour C19H22N2,C2H204 C H N % calculés 68,46 6,56 7,6 % trouvés 68,8 6,7 7,6 RMN CDC13 300 MHz Mélange delta E/delta Z 35/65 1,79 ppm CH3-CH= 1,88 ppm 4,43 ppm (J = 14Hzd)} N-CH2-C= isomère majoritaire 4,97 ppm (J = 14Hz,d) 4,44 ppm (système AB) N-CH2-C= isomère minoritaire ,53 ppm (9 1) =CH-CH3 ,82 ppm (9 1) J de 7,06 à 7,5 ppm (m) 4H: aromatiques. EXEMPLE 11: [16alpha, ( ) -14,15-dihydro-15-méthylène-20,21- dinoréburnaménine et son maléate acide. On opère comme à l'exemple 10 à partir de 2 g de (16alpha) ,21dinoréburnaménin-15(14H)-one (EP 0013315) en utilisant 5,36 g de bromométhyl triphényl phosphonium. On obtient 2 g de produit recherché sous forme de base. Salification: On dissout les 2 g de produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute 872 mg d'acide maléïque en solution dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant. On agite 2 heures à température ambiante, essore, lave à l'acétate d'éthyle. On obtient 2,32 g du produit recherché. F = 208 C. Analyse pour C22H24N204 C H N % calculés 69,46 6,36 7,36 % trouvés 69,4 6,2 7,3 Spectre I.R. (CHC13) Aromatique 1623 cm1 1481 cm-1 =CH 3080 cm-1 =CH2 C=C 1653 cm-1 def 909 cm1 Bandes de Bohlmann. EXEMPLE 12: [16alpha,( )]-20,21-dinoréburnaménine-15-acétate d'éthyle et son maléate. On opère comme à l'exemple 10, à partir de 2,5 g de (16alpha) 20,21dinoréburnaménin-15(14H)-one (EP 0013315) en utilisant 0,9 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 3,72 cm3 de phosphonate diéthylique d'acétate d'éthyle. On obtient 1,1 g de produit recherché sous forme de base. Salification: A une solution de 1,1 g de la base obtenue ci- dessus dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle chaud, on ajoute 0,379 g d'acide malélque en solution dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle chaud. On agite pendant 2 heures filtre et lave avec de l'acé- tate d'éthyle. On obtient 1 g de produit recherché. F = 180 C. Analyse pour C21H24N202,C4H404 C H N % calculés 66,36 6,24 6,19 % trouvés 66,4 6,1 6,2 Spectre I.R. (CHC13) 1728 cm-i1 O système non conjugué 1653 cm-1 (F) C=C EXEMPLE 13: [l6alpha, ( )]-20,21-dinoréburnaménin-15-méthanol et son maléate acide STADE A: [3alpha,( )] spiro[20,21-dinoréburnaménin-15(14H)- 2'oxirane (isomère A) et son maléate acide. A un mélange de 19 g d'iodure de triméthyl oxosulfonium et 9,6 g de terbutylate de potassium parfaitement anhydre, on ajoute 100 cm3 de tétrahydrofuranne et on agite pendant 2 heures 30 à 55 C. On ajoute ensuite en 20 minutes 15 g de (16alpha) 20,21-dinoréburnaménin-15(14H)one (EP 0013315) en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 1 heure à température ambiante. On filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec, le résidu est lavé à l'eau pui chromatographié sur silice (éluant acétate d'éthyle), on obtient 10,54 g d'isomère A (F = 182 C) et 2 g d'isomère B (F = 167 C). Salification: A une solution de 1,39 g de la base obtenue ci- dessus (isomère A) dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 575 mg d'acide maléique dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite pendant 4 heures, essore et lave avec cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 1,66 g de produit recherché. F = 200 C. STADE B: [16alpha,( )]-20,21-dinoréburnaménin-15-méthanol et son maléate acide a) Préparation de la lithium diisopropylamide. A une solution de 6 cm3 de diisopropylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, agitée à -70 C, on ajoute goutte à goutte 28,3 cm3 de butyllithium. On agite vingt minutes à 0 C/+10 C. b) On refroidit la solution ci-dessus à -70 C et ajoute en maintenant cette température, une solution de 9,9 g de (16alpha) 20,21dinoréburnaménin-15(14H)-2'oxiranne dans cm3 de tétrahydrofuranne, on agite pendant trente minutes à -70 C puis 1 heure à température ambiante. On ajoute 200 cm3 d'eau glacée et ajuste à pH 7 par addition d'acide chlorhydri- que N. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (2-1) et filtre la solution sur florisil, on évapore le filtrat à sec et obtient 9,38 g de produit attendu sous forme de base. F = 188 C. Salification: A une solution de 1,38 g de la base obtenue ci- desus dans 200 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-éthanol (1-1) on ajoute une solution de 571 mg d'acide maléïque dans 50 cm3 d'éthanol bouillant. On agite 3 heures à température ambiante. On essore, lave à l'éthanol, sèche et obtient 1,55 g du pro- duit recherché. F = 220 C. Analyse pour C22H24N205 C H N * % calculés 66,65 6,10 7,07 % trouvés 66,5 6,2 6,9 Spectre I.R. (CHC13) 1608 cm-1 -OH 1653 cm-1 (F) -C=C- + C=N 1627 cm-1 J + aromatique Bandes de Bohlmann. EXEMPLE 14: [16alpha,( )]-N,N-diméthyl-20,21-dinoréburnamé- nin-15-méthanamine et son maleate. STADE A: [l6alpha,( )]-14,15-dihydro N,N-diméthyl-15-métha- namine 20,21-dinoréburnaménin-15-ol. Dans une solution de 4 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 13 dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne, on fait bar- boter à 0/-5 C de la diméthylamine gaz jusqu'à saturation, on chauffe 24 heures au reflux sous pression, on amène à sec, empâte à l'eau, essore et sèche sous pression réduite à 70 C. On obtient 4,37 g du produit recherché. F = 200 C, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE B: [16alpha,( )]-15-chloro-14,15-dihydro N,N-diméthyl- ,21-dinoréburnaménin-15-méthanamine. A une solution de 2,75 g du produit obtenu au stade A dans cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à -20 C, lentement, 6,3 cm3 d'une solution de butyllithium à 1,5 M, on agite à 0 C pendant 45 minutes. On ajoute une solution de 0,74 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle dans 10 cm2 de tétrahydrofu- ranne, on agite 15 heures à température ambiante. On filtre, lave avec du tétrahydrofuranne et concentre à sec le filtrat, on chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On obtient 1,84 g du produit atten- du. F = 140 C. STADE C: [16alpha,( )]-N,N-diméthyl-20,21-dinoréburnaménin- 15-méthanamine et son maléate. A une solution de 1,84 g du produit obtenu au stade B dans cm3 de toluène, on ajoute 4 cm3 de diazabicyclo-undécène (D.B.U.) et agite 24 heures au reflux. On refroidit, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chro- matographie le résidu sur silice, (éluant acétate d'éthyle à 3 % de triéthylamine), on obtient 1,07 g de produit recherché sous forme de base. F = 111 C. Salification: A une solution de 447 mg du produit obtenu ci- dessus dans 430 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 337 mg d'acide maléique en solution dans 10 cm3 d'éthanol bouillant, on agite pendant 3 heures à température ambiante, puis à 0 C pendant 10 minutes. On essore, lave avec 2 x 10 cm3 d'éthanol. Après séchage, sous pression réduite à 60 C, on obtient: 570 mg de produit recherché. F = 176 C. Spectre IR: C = C 1653 cm-1 Bandes de Bohlmann. Microanalyse pour C28H33N308 C H N % calculés 62,33 6,16 7,79 % trouvés 62,0 6,3 7,8 En opérant comme à l'exemple 14 à partir de 4 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 13 et en utilisant de la mono- éthylamine, on a obtenu le maléate de [16alpha,( )]-N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-méthanamine. EXEMPLE 16: composition pharmaceutique. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1........................ 25 mg Excipient pour un comprimé terminé à.......... 300 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium)ETUDE PHARMACOLOGIQUE: 1) Affinité pour les récepteurs alpha2 adrénergiques: On homogénéise dans 90 ml de sucrose 0,32 M, 10 cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyen- ne. Après centrifugation 1000 g du mélange homogénéisé pendant minutes à 0 + 4 C. Le culot est mis en suspension dans 240 ml de tampon TrisHCl 50 mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0 + 4 C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon NaKPO4 pH 7,4 50 mM. On fait ensuite incuber pendant 45 minutes à 25 C, 2 ml de suspension en présence de 3H rauwolscine à la concentration 0,15 nM: I) seule, II) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou, III) pour déterminer la fixation non spécifique, avec de la phentolamine non radioactive à la concentration 10-5M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon NakPO4 pH 7,4 à 0 C. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteurs alpha2 adrénergiques est donnée relativement à la phentolamine comme produit de référence. CD = concentration de phentolamine inhibant 50 % de la fixa- tion spécifique de la 3H rauwolscine, CX = concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique de la 3H rauwolscine. L'affinité relative est donnée par la relation: ARL = 100 CD Cx Résultats ARL produits des exemples 2 367 456 7 980 11 343 12 942 13 346 Ces produits montrent une très forte affinité pour les récepteurs alpha2 adrénergique. 2) Anoxie hypobare Des souris mâles de type CD1 CHARLES RIVER de 20 à grammes, à jeun depuis 6 heures sont placées dans une enceinte de 2 litres dans laquelle est réalisée une dépression de 620 mmHg selon la cinétique suivante: Temps (s) Dépression (mmHg) 0 (TO) 0 3,5 350 6 400 9 450 12 500 16 550 28 600 34 610 620 Le temps de survie est mesuré à partir du temps TO et sur une durée maximale de 3 mn; il est de l'ordre de 70 s chez les animaux témoins. La température rectale est mesurée immédiatement avant la détermination du temps de survie. Les produits sont adminis- trés par voie i.p. à la dose de 10 mg/kg et sous un volume de ml/kg, 60 mn avant l'épreuve. Les animaux témoins reçoivent le véhicule. Les résultats sont donnés en pourcentage d'aug- mentation du temps de survie par rapport aux animaux témoins. Produit de l'exemple % augmentation du temps de survie 34 13 17 14 12 REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I): (I) A B H dans laquelle X1, X2 et X3, identiques ou différents, repré- sentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 18 atomes de carbone et éventuel- lement substitués, un radical alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 7 atomes de carbone éventuellement substi- tué, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, un radical amino, mono ou dialkylamino, ou un radical phényle éventuelle- ment substitué, et dans laquelle représente A B A) soit le groupement R dans lequel R représente: a) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 7 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué, b) un radical phényle éventuellement substitué, B) soit le groupement R1 dans lequel R1 représente l'un des deux groupements = C - R9 ou = C = C - R1o I I R8 dans lesquels: R8 et R9, identiques ou différents, sont tels que: l'un est choisi dans le groupe formé par: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué, c) un radical phényle éventuellement substitué, d) un radical carboxy estérifié, e) un radical cyano, f) un radical acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, - et l'autre est choisi dans le groupe formé par: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus-6 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué, c) un radical phényle éventuellement substitué, et Ro10 représente: a) un atome d'hydrogène, b) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, ce radical étant éventuellement substitué, c) un radical phényle éventuellement substitué, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que X1, X2 et X3 représentent un atome d'hydrogène et R a la définition indiquée à la revendication 1 à l'exception d'un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possible racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, alkyloxy, alkényle ou alkynyle sont choisis dans le groupe formé par: - le radical hydroxy, - les halogènes, - les radicaux alkyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - les radicaux formyle et acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et le radical benzoyle, - les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - le radical cyano, - le radical carbamoyle éventuellement substitué, - le radical phényl éventuellement substitué, - le radical -N - R5 dans lequel: R6_ - soit R5 et R6, identiques ou différents, représentent: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 7 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alkyloxy linéaires et ramifiés renfermant au plus atomes de carbone et les radicaux carboxy libres ou estéri- fiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, - un radical aryle ou arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués, soit R5 et R6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle de cinq à six chainons, renfermant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué sur l'atome d'azote non lié à R5 et R6 par: - un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - un radical aryle ou un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement subs- titués, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une des reven- dications 1 à 3, caractérisés en ce que le ou les substituants que peuvent porter les radicaux phényle, aryle et arylalkyle sont choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, le radical hydroxy, les radicaux alkyle et alkyloxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, les radi- caux méthylthio, nitro, amino, monoalkyl- et dialkylamino, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). ) L'oxalate de [16alpha,( )]-15-(1-propynyl) -20,21-dinoré- burnaménine, le [16alpha,( )]-15-méthyl 20,21-dinoréburnaménine, - le maléate acide de [16alpha,( )]-14,15-dihydro 15- méthylène 20,21-dinoréburnaménine, - le maléate de [16alpha,( )]-20,21-dinoréburnaménine-15- acétate d'éthyle, - le [16alpha,( )] 20,21-dinoréburnaménine, 15-méthanol (maléate acide), - le [16alpha,( )]-N,N-diméthyl 20,21-dinoréburnaménine, 15- méthanamine (maléate acide). 6) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): X3p.--/ N (II) dans laquelle Xlp, X2p et X3p représentent X1, X2 et X3 qui ont les significations indiquées à la revendication 1 dans lesquelles les fonctions réactives sont éventuellement proté- gées, A) soit pour préparer des produits de formule (Ia) correspon- dant aux produits de formule (I) dans laquelle: représente le groupement A avec un halogénure de formule (III): R' - V - Hal (III) dans laquelle V représente un atome de Mg ou de zinc et Hal représente un atome d'halogène, ou un organométallique de formule (IV): R' - W (IV) dans laquelle W représente un atome de Li, Na ou K, formules (III) et (IV) dans lesquelles Ru représente d'une part les valeurs indiquées à la revendication 1 pour R, d'autre part les valeurs de R dans lesquelles les fonctions réactives sont protégées, pour obtenir un composé de formu- le (V): x2p X3p ( (V) R' dans laquelle R' a la signification indiquée cidessus, que l'on soumet à une réaction de déshydratation et, si néces- saire, à une réaction d'élimination des groupements protec- teurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X2p, X3p et R', pour obtenir un composé de formule (Ial): X2- X N (Ial) R" dans laquelle X1, X2 et X3 ont les significations indiquées à la revendication 1 et R'' a les valeurs indiquées à la reven- dication 1 pour R, B) soit pour préparer des produits de formule (Ib) correspon- dant aux produits de formule (I) dans laquelle: A| représente le groupement A Rl ou bien avec un dérivé de triphénylphosphorane de formu- le (VI): (C6H5)3 - P = C - R8 (VI) I R9 ou un phosphonate de formule (VI'): (R12)2 - P - C - R8 (VI') il I 0 R9 dans laquelle R12 représente un radical alkyloxy, formules (VI) et (VI') dans lesquelles R8 et R9 ont les signi- fications indiquées à la revendication 1, pour donner, éventuellement après élimination, des groupements protecteurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X2p et X3p, des composés de formule (Ibl): X MO X2 N X3 N (Ib1) R8 Rg dans lesquelles X1, X2, X3, R8 et R9 ont les significations indiquées à la revendication 1, ou bien avec un dérivé activé du produit de formule (VII): Rjo - C _ CH (VII) dans laquelle Rj0 a la signification donnée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (VIII): X3p II W IJ (VIII) HO R1O dans laquelle Xlp, X2p, X3p et R10 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet, après activation du radical hydroxyle et éventuellement protection des fonctions réactives que peut comporter Ro0, à une réaction de réduction, éventuellement d'une réaction d'élimination des groupements protecteurs des fonctions réactives protégées, pour obtenir des composés de formule (Ib2): X2IN ' S / (lIb2) (Ib2) RIO dans laquelle X1, X2, X3 et Ro10 ont les significations indi- quées à la revendication 1, et traite, si désiré les produits de formules (Ial), (Ia2), (Ib1) et (Ib2) par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits pro- duits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou énantiomères. 7) Procédé de préparation des produits de formule (Ia') cor- respondant aux produits de formule (Ia) telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle: |j représente le groupement A dans lequel R7 représente un radical méthyle éventuellement substitué par un radical hydroxy ou par un radical -N - R5 dans lequel R5 et R6 ont la signification indiquée à la reven- dication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): xlp x2p x3p N (Il) o dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont la signification indiquée à la revendication 6, avec un dérivé halogéné de méthyloxosul- fonium de formule (IX): 0 CH3 Hal S- CH3 (IX) CH3 traité en milieu basique, pour obtenir l'époxyde réactionnel correspondant de formule (X): XP3 Xlp (X) / H dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite: ou bien par une base pour donner l'alcool correspondant de formule (X'): XIN (X') HO dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont les significations indiquées ci-dessus, et, si nécessaire, que l'on soumet à une réaction d'élimination des groupements protecteurs des fonctions réac- tives que peuvent porter Xlp, X2p et X3p, pour donner les produits de formule (Ia4): O (Ia4)- HO dans laquelle X1, X2, X3 ont les significations indiquées à la revendication 1, ou bien par une amine de formule (XI): R5 H - N (XI) R6-. dans laquelle R5 et R6 ont la signification indiquée à la revendication 3, pour obtenir le composé de formule (XII) x3p " (XII) 3O H R5 R,6 dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont les significations indiquées ci-dessus, lesdits composés, indiqués ci-dessus, de formules (X') et (XII) étant soumis après activation du radical hydro- xyle: - soit, si désiré dans le cas du composé (X'),'à une réaction avec l'amine de formule (XI) telle que définie ci-dessus, - soit, dans le cas du composé de formule (XII), à une réac- tion de déshydratation, pour obtenir, dans ces deux cas et après élimination, si nécessaire, des groupements protecteurs des fonctions réac- tives que peuvent porter Xlp, X2p et X3p, des composés de formule (Ia5): XI X2- / N R5 R6 % À dans laquelle X1, X2 et X3 ont les significations indiquées à la revendication 1 et R5 et R6 ont les significations indi- quées à la revendication 3, et traite, si désiré les produits de formules (Ia4) et (Ia5) par un acide minéral ou organique, pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantiomères. 8) Procédé de préparation des produits de formule (Ia'') correspondant aux produits de formule (Ia) telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle: représente le groupement A B -R11 dans lequel Rll représente le radical acétylénique de for- mule: R10O - C _ C - dans laquelle Ro10 a la signification indiquée à la revendica- tion 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des produits de formule (VIII): X2p (VIII) HO RIO telle que définie à la revendication 6, dans laquelle Xlp, X2p et X3p ont la signification indiquée à la revendication 6 et R10 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on peut soumettre, après activation du radical hydroxyle, à une réac- tion de déshydratation pour obtenir, après élimination, si nécessaire et si désiré, des groupements protecteurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X2p et X3p, des composés de type ényne de formule (Ia6): X27, H (Ia6) RIo dans laquelle Xl, X2, X3 et R10 ont les significations indi- quées à la revendication 1, et traite, si désiré le produit de formule (Ia6) par un acide minéral ou organique, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantiomères. 9) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou énantiomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accep- tables. ) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une des revendications 2, 3, 4 ou 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 11) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 9 et 10. 12) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (II''): N (II"') o dans laquelle X1'', X2'' et X3'' identiques ou différents représentent X1, X2 et X3, à l'exception des produits dans lesquels l'un des substituants X1'', X2'' et X31'représente un atome d'hydrogène et les deux autres radicaux, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogènes, les radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à atomes de carbone, un radical hydroxy trifluorométhyle ou nitro. 13) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (V), (VIII), (X), (X') et (XII).