FR 2655988 A1 19910621 FR 8916882 A 19891220 -1 - La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de la napht- 1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Certains dérivés de la napht-1-yl 4-alkyl pipérazine, ayant des propriétés neuroleptiques ou antipsychotiques, sont décrits dans le brevet US 4831031 et dans les demandes de brevet EP 281309 et EP 279598 Des dérivés de la 1-l 3-( 3,4,5-triméthoxyphénoxy)-2-hydroxypropyll-4-aryl- piperazine ayant une activité antiagressive sont décrits dans le brevet US 4335126 Des dérivés des arylpipérazines ayant une activité antagoniste au niveau des récepteurs 5-HT 1 A sont décrits dans J Med Chem,( 1989),32, p.1921-1926 et Drug Dev Res,( 1989),16,p 335-343 Il est aussi connu que la napht-1-yl pipérazine est un ligand des récepteurs à la sérotonine (Journal of Receptor Research,( 1988),8,( 1-4),p 59-81). Les composés de l'invention se distinguent des autres dérivés de la napht1-yl pipérazine décrits dans la littérature par leurs structures originales et par leurs propriétés pharmacologiques. Au niveau cardiovasculaire, les composés de l'invention diminuent la pression artérielle et la fréquence cardiaque Cette action résulte d'une inhibition centrale du tonus sympathique et elle est reliée à leurs propriétés agonistes 5-HT 1 A Au niveau du système nerveux central, les composés de l'invention ont démontré des propriétés agonistes ou antagonistes 5-HT 1 A Ils peuvent donc être utiles dans le traitement de la migraine, de la dépression, de l'anxiété, de la schizophrénie, du stress et de la douleur. La présente invention a plus particulièrement comme objet les dérivés de la napht-1-yl pipérazine de formule générale I: X/ R \X N N-(CH 2)n-R 1 -2- dans laquelle: N représente un nombre entier de 1 à 4, R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, R 1 représente un radical de formule A 1: o Il (Ai) NHC R 2 (dans laquelle R 2 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, un radical phényle -éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone-, un radical -Oalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical pyridyle, un radical pyrrolyle, un radical quinolyle, un radical isoquinolyle, un radical thiényle, un radical indolyle ou un radical imidazolyle) un radical de formule A 2: o Il (A 2) NHS R 3 o (dans laquelle R 3 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical phényle -éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone-), un radical de formule A 3: NHCONHR 4 (A 3) -3- (dans laquelle R 4 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical phtalimido de formule A 4: X Y CO Z (A 4) /- (à condition toutefois que quand n pas un atome d'hydrogène), un radical o-sulfobenzoïque imido de X ye Y C Ol,-, représente 4, R ne représente formule A 5: (A 5) z ou un radical de formule A 6: X J-l c zy -N Co Y O 10 (A 6) CO\ -4- (dans lesquelles X, Y et Z, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), ou un radical de formule A 7: R 5 N N (A 7) OH (dans laquelle R 5 représente un radical carbamoyle, un radical cyano, un radical hydroxycarbonyle, ou un radical alcoxycarbonyle de 1 à 6 atomes de carbone), leurs stéréoisomères possibles, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a préparation de composés de formule également pour objet générale I, caractérisé un procédé de en ce que: l'on condense un composé de formule II: X/ R \X N NH \-J dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, (II) 5- soit avec un nitrile de formule III: (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et N a la même signification que pour la formule I, dans un solvant organique, à température ambiante, en présence d'un sel d'un métal alcalin pour obtenir les composés de formule IV: X R (IV) N N-(CH 2)n-1 CN dans laquelle R et N ont la même signification que pour la formule I, que l'on transforme à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un autre réactif chimique équivalent, à un composé de formule V: (V) N N-C(CH 2)n-1 CH 2 NH 2 dans laquelle R et N ont la même signification que pour la formule I, que l'on fait réagir ou avec une quantité équimolaire d'un composé de formule VIA ou VIB: Cl COR 2 Cl 502 R 3 (VIA) (VIB) Hal(CH 2)n-j CN -6- dans lesquelles R 2 et R 3 ont les mêmes significations que pour la formule I, pour obtenir respectivement les composés de formule I dans laquelle Ri représente un radical de formule A 1, et les composés de formule I dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 2, puis, qu'on fait réagir les composés de formule I dans laquelle R 2 représente un radical N-aleoxycarbonylamino, avec un composé de formule VII: R 4 NH 2 (VII) dans laquelle R 4 a la même signification que pour la formule I, pour former les composés de formule I dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 3, ou avec un composé de formule VIII, en excès,: X Cl Co Y z (VIII) dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que pour la formule I, pour former un composé de formule I dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 6, O 10 -7- soit avec un composé de formule IXA ou IXB: Co x Hal-(CH 2)n-N y -CO Z /co /502 X Hal-(CH 2)n-N y 111 Co Ilz (IXA) (IXB) dans lesquelles Hal a la même signification que pour la formule III et X, Y et Z ont la même signification que pour la formule I, pour former respectivement les composés de formule I dans laquelle R 1 est un radical de formule A 4 ou un radical de formule A 5, soit avec un alcool de formule X: Hal(CH 2)n OH (X) dans laquelle N a la même signification que pour la formule I et la signification de Hal reste identique à celle donnée pour la formule III, pour former les composés de formule XI: f \ (XI) N N-(CH 2)n OH \/ dans laquelle R et N ont la même signification que pour la formule I, O 10 -8 qu'on soumet à l'action du chlorure de thionyle ou d'un autre réactif chimique équivalent pour former les composés de formule XII: X/ 9 R / k I, que l'on condense avec l'acétoacétate d'éthyle pour former un composé de formule XIII, R CO-CH 3 y,/ N N-(CH 2)n-CH (XIII) coo C 2 H 5 dans laquelle N et R ont la même signification que pour la formule que l'on condense avec un dérivé de 4amino imidazole de formule XIV: R 4 >_N I Nf tN (XIV) H 2 N dans laquelle R 4 a la même signification que pour la formule I, pour former les composés de formule I dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 7, 13 anmon 9- 2655988 -9 - lesquels, composés de formule I, ensuite, si l'on désire, sont salifiés par un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, pour former les sels d'addition correspondants. Les composés de formule II sont obtenus selon le procédé décrit dans Collection Czechoslov Chem Commun,( 1975),40,p 1612 La préparation de la 1-( 7-méthoxynapht-1-yl) pipérazine est aussi connue (J Med Chem, ( 1989),32,N 8,p 1921). La réaction du composé de formule II avec le composé de formule III s'effectue à température ambiante, et de manière préférentielle en présence de carbonate de potassium ou de carbonate de sodium Les composés de formule IV sont transformés en composé de formule V à température ambiante dans un solvant organique de préférence le tétrahydrofurane Les mêmes conditions opératoires sont aussi utilisées pour la réaction des composés de formule V avec les composés de formule VIA ou VIB La réaction s'effectue en présence de triéthylamine, ainsi que la réaction des composés de formule V avec les composés de formule VIII. La réaction des composés de formule VII avec les composés de formule I dans laquelle R 2 représente un radical N-alcoxycarbonylamino est décrite dans J Chem Soc,( 1949),p 1732-1738. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale I, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléïque, mandélique, méthane- sulfonique, etc Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques fort intéressantes Au niveau cardiovasculaire, les composés de l'invention diminuent la pression artérielle et la fréquence cardiaque chez le rat et chez le chien Cette action résulte d'une inhibition centrale du tonus sympathique En effet, les essais pharma- cologiques ont démontré que la baisse de pression provoquée par l'administration i v des composés de l'invention chez le chien, -10s'accompagne d'une forte diminution de l'activité électrique du nerf sympathique rénal. Cette diminution centrale du tonus sympathique résulte d'une activation des récepteurs 5 HT 1 A centraux au niveau du noyau rétrofacial (Eur Journal of Pharm,( 1989),160,p 385-294) Les essais pharmacologiques ont aussi prouvé que les composés de l'invention sont environ 3 fois plus actifs que le flesinoxan, composé de référence ayant des propriétés antihypertensives, dues à son activité agoniste des récepteurs 5-HT 1 A (European Journal of Pharmacology,( 1988),149,p 213-223) D'autre part, les composés de l'invention ont une activité bénéfique au niveau rénal (T. I P S,( 1989),10,p 469-471) Les essais de binding ont confirmé que les composés de l'invention se comportent aussi comme de très puissants ligands des récepteurs 5-HT 1 A, avec une activité, agoniste ou antagoniste au niveau système nerveux central. Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement du stress (Neuropharmac,( 1989),Vol 25,N 5,p 471-476), de la migraine (T I P S,( 1989),Vol 10,pp 200-204), de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie et de la douleur (Pharmacology and Toxicology,( 1989),64,p 3-5), (Drugs of the Future,( 1988),13,N 5, p 429- 437), (J Neural Transm,( 1988),74,p 195-198). Les composés actifs au niveau des récepteurs 5-HT 1 A peuvent aussi modifier le comportement alimentaire et sexuel (Jour of Receptor Research, ( 1988),8,p 59-81). L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I, ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration D'une manière générale, la posologie unitaire -11 s'échelonnera entre 0,05 et 10 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,05 et 20 mg La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion ont été mesurés selon la technique Micro- Kôfler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-1 H) ou de carbone 13 C (RMN-13 C) des composés de formule générale I ont été enregistrés selon le cas à 200 et 400 M Hz et sont indiqués dans le Tableau I. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de la 1-( 6-méthoxvna Dht-1-vl) 4-r 2-( 4-fluorobenzoyl amino)éthyll pipérazine Stade A Chlorhvdrate du 1-amino 6-méthoxv napthalène 19,5 g du 1-amino 6-hydroxy naphtalène sont ajoutés par petites quantités à une solution de méthanolate de sodium ( 2,82 g de sodium métal dans 80 ml de méthanol) Le milieu est agité une heure à température ambiante puis, le solvant évaporé sous vide Le résidu obtenu est dissout dans 700 ml d'acétone et 9,27 g de sulfate de diméthyle sont ajoutés goutte à goutte tout en maintenant une température inférieure à 600 C. L'addition terminée, le milieu est agité 12 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré, le filtrat est traité au charbon actif et le solvant évaporé sous vide L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur 1 kg de silice 70-230 Mesh en utilisant comme éluant le dichlorométhane. Rendement: 55 % -12- Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CD C 13): 3,9 ppm,s,3 H; 4,1 ppm,l H échangeable, 6,6 ppm,dd,1 H; 7,0-7,3 ppm,m,3 H; 7,05 ppm,m,,1 H; 7,65 ppm,d,1 l H. Stade B Chlorhvdrate de la 1-( 6-méthoxvnapht-l-vl) pipérazine Un mélange de 4,1 g du composé obtenu au stade précédent et de 4,7 g de chlorhydrate de N,Nbis(chloroéthyl)amine dans 150 ml de chlorobenzène est porté au reflux pendant 24 heures Le précipité est filtré, lavé à l'éther et recristallisé dans l'éthanol pour fournir le produit attendu. Rendement: 70 %. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant DMSO-d 6): 3, 1-3,5 ppm,m,8 H; 3,9 ppm,s,3 H; 6,70 ppm,d,1 H; 7,15 ppm,m,1 H; 7,50 ppm, d,1 H; 7,8-7,5 ppm,m,3 H. Stade C r 4-( 6-méthoxvnapht-1-vl) pipérazinol acétonitrile Un mélange de 5,8 g du composé obtenu dans le Stade B, de 2, 8 g de 2-bromoacétonitrile et de 6,4 g de carbonate de potassium dans 250 ml d'acétone est agité à température ambiante jusqu'à complète disparition de la pipérazine de départ constatée par CCM (éluant: Dichlorométhane Acétone 95:5 V/V) Le milieu est alors filtré et le solvant évaporé sous vide Le produit cristallise dans un minimum d'éther. Rendement: 70 % Analyse élémentaire: C% H% N% Caleulé: 72,57 6,81 14,93 Trouvé: 72,44 7,01 14,67 -13 - Stade D 1-( 6méthoxvnapht-l-vl) 4-( 2-aminoéthvl) piperazine Une solution contenant 4, 2 g du composé obtenu dans le Stade C, dans 25 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte à température ambiante à une suspension de 1,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml de tétrahydrofurane agitée sous atmosphère d'azote L'agitation est maintenue 20 minutes après la fin de l'addition, puis le milieu réactionnel est hydrolysé avec la quantité nécessaire d'eau saturée au chlorure d'ammonium Le précipité formé est filtré, lavé au tétrahydrofurane, et les filtrats sont concentrés sous vide pour fournir une huile. Rendement: 74 % Spectre de résonance magnétiaue nucléaire du proton (Solvant CD C 13): 3, 1- 3,6 ppm,m,4 H; 3,1-4,0 ppm,m+m,4 + 4 H; 3,85 ppm,s,3 H; 7,0 ppm,d,1 H; 7, 15 ppm,dd,1 H; 7,2-7,4 ppm,t+d,1 + 1 H; 7,6 ppm,d,l H; 7,95 ppm,d,1 H. Stade E A une solution agitée à température ambiante de 3 g du composé obtenu au Stade D et de 1,7 g de triéthylamine dans 20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,8 g de chlorure de 4-fluoro benzoyle dans 50 ml de tétrahydrofurane Après deux heures de contact, le milieu réactionnel est filtré Le filtrat concentré sous vide et le produit obtenu est cristallisé dans l'éther. Rendement: 76 % Point de Fusion: 180 C. Les 3,1 g de la base sont dissouts dans 300 ml d'éthanol et une quantité nécessaire de méthanol chlorhydrique 6 N est ajoutée goutte à goutte Le chlorhydrate précipité. Point de Fusion: 2 2600 C. -14- EXEMPLE 2 Chlorhydrate de la 1-( 6-hvdroxvnapht-1-vl) 4-l 2-( 4-fluorobenzovl amino) éthv 1 l pipérazine Une solution de 0,85 g du composé de l'exemple 1 sous forme de base dans 40 ml de dichlorométhane est refroidie à -20 C sous atomosphère d'azote 10 ml d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane sont alors ajoutés goutte à goutte tout en maintenant la température à -20 C L'addition terminée, le milieu est lentement réchauffé jusqu'à la température ambiante et agité à cette température une heure avant d'être hydrolysé par 2 ml d'une solution ammoniacale La phase organique décantée est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant évaporé sous vide; le résidu est dissout dans 20 ml d'éthanol et le chlorhydrate est précipité par addition de 0,4 ml d'éthanol chlorhydrique 6 N. Rendement: 72 % Point de Fusion: 2160 C. EXEMPLE 3 Chlorhvdrate de la 1-( 7-méthoxvnapht-1-vi) 4-l 2-( 4-fluorobenzovl amino) éthvll pi Dpérazine Stade A l 4-( 7-méthoxynapht-1-vl) pipérazinol acétonitrile Ce composé est obtenu à partir de la ( 7-méthoxynapht-1-yl) pipérazine selon le procédé décrit dans l'exemple 1, Stade C. Rendement: 74 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CD C 13) : 2,9 ppm,t,4 H; 3,2 ppm,n,4 H; 3,65 ppm,e,2 H; 3,95 ppm,s,3 H; 7,0-7,35 ppm,M,3 H; 7,5 ppm,m,2 H; 7,7 ppm,d,1 H. -15- Stade B 1-( 7-méthoxvnapthl-vl) 4-( 2-aminoéthvl) pipérazine Ce composé est obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 1, Stade D, à partir du l 4-( 7-méthoxynapht-l-yl) pipérazinol acétonitrile. Rendement: 97 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant DMSO-d 6): 3,1-3,55 ppm,m,10 H; 3,75 ppm,d,2 H; 3,95 ppm,s,3 H; 7,0-7,4 ppm,mn,3 H; 7,4 ppm,d,1 H; 7,6 ppm,d,1 H; 7,85 ppm,d,l H; 8,6 ppm, l H échangeable, 11,5 ppm,1 H échangeable. Stade C Le chlorhydrate de la 1-( 7-méthoxynapht-1-yl) 4-l 2-( 4-fluoro- benzoyl) aminoéthyll pipérazine a été obtenu à partir du composé du stade précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 1, Stade E. Rendement: 40 % Point de Fusion: 221 C. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de la 1-( 7-méthoxvnapht-1-vl) 4-l 2-(bis( 4-fluoro- benzoyl)amino)éthvll Di Ppérazine Pour obtenir ce composé, la phase éthérée issue lors de la cristallisation du composé de l'exemple 3 sous forme de base est concentrée et chromatographiée sur 20 g de silice 70230 Mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et d'acétone ( 95:5 V/V). Rendement: 20 % La base ensuite est dissoute dans l'éther isopropylique et transformée en chlorhydrate avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Point de Fusion: 2340 C. -16- EXEMPLE 5 Chlorhvdrate de la 1-( 7-hvdroxyna Dht-1-vl) 4-l 2-( 4-fluorobenzoyl amino)éthvll pipérazine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 2 à partir du composé de l'exemple 3. Rendement: 80 % Point de Fusion: 230 O C EXEMPLE 6 Chlorhvdrate de la 1-( 7-méthoxvna Dht-1-yl) 4-( 2-tosvlaminoéthyl pipérazine Ce composé a été préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1, Stade E, à partir de la 1-( 7-méthoxynapth-1-yl) 4-( 2aminoéthyl) pipérazine et du chlorure de tosyle en solution dans le chloroforme. Rendement: 44 % Point de fusion: 277 O C EXEMPLE 7 Chlorhvdrate de la 1-( 7-méthoxvnapht-i-vi) 4-l 2-(éthoxvearbonyl amino) éthvll Dpipérazine Ce composé a été préparé comme il est indiqué dans l'exemple précédent à partir de la 1-( 7-méthoxynapth-l-yl) 4-( 2aminoéthyl) pipérazine et du chloroformiate d'éthyle dans le chloroforme. Rendement: 55 % Point de Fusion: 2080 C. -17 - EXEMPLE 8 Chlorhvdrate de la 1-( 7-méthoxvnapht-1-vl) 4-( 2-nicotinoyl aminoéthvl) Pipérazine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, Stade E, à partir de la 1-( 7-méthoxynapth-1-yl) 4-( 2- aminoéthyl) pipérazine et du chlorure de l'acide nicotinique. Rendement: 70 % Point de Fusion: 204 C. EXEMPLE 9 Chlorhvdrate de la 1-( 7-méthoxvnapht-1-vl) 4-l 4-( 4-fluoro- benzovlamino)but-1-vll pipérazine Stade A 4-r 4-( 7-méthoxyna Dht-1-vl) pipérazinol butyronitrile Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, Stade C, à partir de la 4-( 7-méthoxynapth-1-yl) pipérazine et du 4-bromo- butyronitrile. Rendement: 98 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CDC 13): 1,85 ppm,m,2 H; 2,5 ppm,t,2 H; 2,6 ppm,t,2 H; 2,5-2,9 ppm,m,4 H; 3,1 ppm,m,4 H; 3,9 ppm,s,3 H; 7,10 ppm,d,1 H; 7,15 ppm, dd,1 H; 7,25 ppm,t,1 H; 7,5 ppm,d,1 H; 7,55 ppm,s, 1 H; 7,7 ppm,d,1 H. Stade B 4-( 7-méthoxvnapht-1-vl) 1-( 4-aminobut-1-yl) pipérazine Ce composé a été préparé à partir du composé décrit au stade précédent selon le procédé décrit dans l'exemple 1, Stade D. Rendement: 80 % -18- Stade C Le composé attendu a été préparé à partir de la 1-( 7-méthoxynapth- 1-yl) 4-( 4-aminobut-1-yl) pipérazine et du chlorure de l'acide 4-fluoro- benzoïque. Rendement: 60 % Point de Fusion: 224 C. EXEMPLE 10 Chlorhvdrate de 8-carbamovl 4-hvdroxv 3-f 2-l 4-( 7-méthoxvnapht-1- vl) pi Dérazinol éthvli 2-méthvl imidazo ( 1 5-a) Pvrimidine Stade A Chlorhydrate de 2-l 4-( 7-méthoxvna Dht-1-vl) pipérazinol éthanol Un mélange de 5 g de ( 7-méthoxynapht-1-yl) pipérazine de 3,4 g de 2iodoéthanol et de 5,5 g de carbonate de potassium dans 75 ml d'acétonitrile est porté au reflux 24 heures Le milieu est ensuite filtré, et le solvant est évaporé Le résidu est purifié par chromatographie sur 150 g de silice 70-230 Mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque ( 95:4,5:0,5 V/V) Les fractions contenant le produit sont évaporées et le résidu est dissout dans 20 ml d'éthanol, puis 2,1 ml d'éthanol chlorhydrique 6 N sont ajoutés goutte à goutte Le chlorhydrate attendu est obtenu apres précipitation par l'éther. Rendement: 70 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant DM 50-d 6): 3,1-3,8 ppm,m+m,2 H+ 8 H; 3,8-4,0 ppm,s+m,3 H+ 2 H; 7,1-7,25 ppm,dd+d,l H+ 1 H; 7,3 ppm,t,1 H; 7,4 ppm,d,1 H; 7,6 ppm,d,1 H; 7,85 ppm,d,1 H; 10,7-11,1 ppm,massif échangeable. Stade B 1-( 7méthoxvnapht-1-vl) 4-( 2-chloroéthvl) pipérazine -19- 3,6 g de chlorure de thionyle sont ajoutés goutte à goutte à une suspension contenant 3,5 g du composé obtenu au stade précédent dans ml de chloroforme L'addition terminée, le milieu est chauffé 1 heure min à reflux Ensuite, le précipité est filtré et lavé à chaud dans l'acétone. Rendement: 68 % Point de Fusion: 1760 C. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant DM 50-d 6): 3,1-3,8 ppm,m,10 H; 3,9 ppm,s,3 H; 4,15 ppm,t, 2 H; 7,0-7,4 ppm,d+t+dd+d, 1 H+ 1 H+ 1 H+ 1 H; 7,6 ppm,d,l H; 7,85 ppm,d,2 H; 11,3-11,7 ppm,massif échan- geable. Stade C Chlorhydrate de 2-acétyl 4-l 4-( 7-méthoxvnapht-1-vl) pipérazinol butyrate d'éthvle A O C, ajouter 0,182 mole d'acétoacétate d'éthyle à une suspension contenant 0,182 mole d'hydrure de sodium dans 800 ml de tétrahydrofurane. Maintenir le milieu réactionnel une heure à 20 C puis ajouter 0,182 mole d'iodure de sodium Refroidir à O C et additionner 0,182 mole du composé obtenu au stade précédent Porter à reflux pendant 12 heures et ensuite concentrer sous vide Reprendre le résidu dans l'eau et extraire au dichlorométhane Purifier l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de silice de 70-230 Mesh en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone ( 95:5 V/V). Rendement: 50 % Le 2-acétyl 4-l 4-( 7-méthoxynapht-1-yl) pipérazinol butyrate d'éthyle obtenu est ensuite dilué dans l'éther et le chlorhydrate est précipité après addition de la quantité nécessaire d'éther chlorhydrique. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (solvant CD C 13): 1, 3 ppm,t,3 H; 2,25-2,6 ppm,m+s,2 H+ 3 H; 3,0-4,1 ppm,s+m+m+m, 3 H+ 4 H+ 6 H+ 1 H; 4,2 ppm,_,2 H; 7,1-7,35 ppm,m,3 H; 7,4 ppm,s,1 H; 7,6 ppm,dd,1 H; 7,8 ppm,d,1 H; 12,3-13,3 ppm,1 l H échangeable. -20- Stade D Mélanger 0,01 mole de chlorhydrate de 4-amino 5-carbamoyl imidazole, 0,011 mole de l'ester préparé dans l'étape précédente et 10,5 g d'acide phosphorique Porter à 800 C pendant 30 minutes. Hydrolyser par de la glace et neutraliser avec de la soude concentrée pour obtenir la précipitation de la 8-carbamoyl 4-hydroxy 3-l 2- l 4-( 7-méthoxynapht-l-yl) pipérazinol éthyl} 2-méthyl imidazo l 1,5-al pyrimidine Salifier ensuite avec le méthanol chlorhydrique. Rendement: 42 % Point de Fusion: 220 C EXEMPLE 11 Chlorhvdrate de 8-carbamovl 4-hydroxy 2-méthyl 3-l 2-( 4-napht-1-yl pipérazino) éthyll imidazo l 1,5-al pyrimidine Stade A Chlorhvdrate de 2( 4-napht-l-vl pipérazino) éthanol Ce composé a été préparé à partir du 2-iodoéthanol et de la napht- 1-yl pipérazine selon le procédé décrit dans l'exemple 10, Stade A. Rendement: 85 % Stade B 1-napht-1-vl 4-( 2-chloroéthvl) pipérazine Ce composé a été préparé à partir du produit obtenu au stade précédent et selon le procédé décrit dans l'exemple 10, Stade B. Rendement: 50 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CD C 13): 2, 6- 3,0 ppm,t+m,2 H+ 4 H; 3,1 ppm,m,4 H; 3,7 ppm,t,2 H; 7,1 ppm,dd,1 H; 7,6-7, 3 ppm,m,4 H; 8,2 ppm,m,1 l H; 8,4 ppm,m, 1 H. -21 2655988 Stade C Chlorhvdrate de 2-acétyl 4-l 4-(napht-1-vl pipérazino)l butyrate d'éthvle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 10, Stade C, à partir de l'acétoacétate d'éthyle et de la 1-napht-l-yl 4( 2- chloroéthyl) pipérazine. Rendement: 40 % Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (Solvant CD C 13): 1,3 ppm,t,3 H; 2,0-2,3 ppm,_,2 H; 2,3 ppm,s,3 H; 2,45 ppm,t,2 H; 2,65 ppm,m,4 H, 3,1 ppm,m,4 H; 3,6 ppm,t,1 H; 4,2 ppm,q,2 H; 7, 05 ppm,dd,l H; 7,3-7,6 ppm, m,4 H; 7,8 ppm,m,l H; 8,15 ppm,m,1 H. Stade D Le chlorhydrate de 8-carbamoyl 4-hydroxy 2-méthyl 3-l 2-( 4-napht-1- yl pipérazino) éthyll imidazo l 1,5-al pyrimidine a été préparé à partir de l'ester obtenu au stade précédent et du 4-amino 5-carbamoyl imidazole selon le procédé décrit dans l'exemple 10, Stade D. Rendement: 30 % Point de Fusion: > 260 C EXEMPLE 12 Chlorhvdrate de la 1-( 7-méthoxyna Dht-1-v I) 4-( 2-Dhtalimido éthvl) pi Dnérazine Porter au reflux un mélange de 1,5 g de ( 7-méthoxynapht-1-yl) pipérazine et de 1,5 g de 2-bromoéthyl phtalimide dans 100 ml d'acétone en présence de 1,6 g de carbonate de potassium Agiter durant 24 heures. Refroidir Concentrer Triturer l'huile obtenue dans l'éther Ajouter la quantité nécessaire d'éther chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate attendu. Rendement: 63 % Point de Fusion: 252 C -22- EXEMPLE 13 Chlorhydrate de la 1-( 7-méthoxynapht-1-vl) 4-l 2-(thien-2-ovl amino) éthyll pipérazine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, Stade E, à partir de la 1-( 7-méthoxynapht-1-yl) 4-( 2aminoéthyl) pipérazine et du ehlorure de thiophène-2-carbonyle. Rendement: 81 % Point de Fusion: 237 C TABLEAU I N N-(CH 2)n-R 1 \ /- NAPH w A s = sel EX. No O |NAPH N R 1 Speetre RMN (Solvant) b = base OCH 3 (DMSO-d 6) S RMN-1 H 3,1-4,0 ppm,m+m,4 + 8 H; 3, 85 ppm,s,3 H; 1ô/ \> 2 -NH-CO F 7,0 ppm,d,l H; 7,15 ppm,dd,1 H; 7,2-7,5 \___"_/ppm,t+t+d,1 + 2 + 1 H; 7,6 ppm,d, 1 H; 7,95- 8,1 ppm,dd+d,2 H+ 1 H; 9,1 ppm,1 H échan- geable; 10,8-11,2 ppm,1 H échangeable w ' (n (n O 1 0 o 0 o TABLEAU I SUITE 1 EX S = sel NO| EX;NAPH N R 1 Spectre RMN (Solvant) N b = base OH (DMSO-d 6) S RMN-1 H b \:= 3,0-3,6 ppm,m,8 H; 3,6-3,85 ppm,m,4 H; 6,9 2 2 -NHCO " F ppm,d,1 H; 7,0-7,2 ppm,m,2 H; 7,2-7,5 \____/ppm,t+d+t,1 + 1 + 2 H; 7,9-8,1 ppm,d,1 H; 9,0 ppm,1 H échangeable; 9,8 ppm,1 H échan- geable; 10,7 ppm,1 H échangeable OCH 3 (DMSO-d 6) S RMN-1 H // \ ppm, 1 H échangeable; 10,95 ppm,1 H échan- geable OCH 3 Co / \ F (DMSO-d 6) S RMN-1 H (n (n (O al al TABLEAU I SUITE 2 o -NH-S CH 3 Il - o s = sel Spectre RMN (Solvant) b = base (DMSO-d 6) S RMN-1 H 3,2-3,55 ppm,m,8 H; 3,8 ppm,m,4 H; 7,05 ppm,dd,2 H; 7,1-7,4 ppm,m,4 H; 7,5 ppm,d, 1 H; 7,75 ppm,d,1 H; 8,1 ppm,dd,2 H (DMSO-d 6) S RMN-1 H 2,4 ppm,s,3 H; 3, 1-3,8 ppm,m,12 H; 3,9 ppm, s,3 H; 7,15 ppm,d,1 H; 7,20 ppm,dd,1 H; 7,30 ppm, t,1 H; 7,40 ppm,d,1 H; 7,45 ppm,d,2 H; 7,60 ppm,d,1 H; 7,75 ppm,d,2 H; 7,8 ppm,d,1 H; 8,1 ppm,1 H échangeable; 10,9- 11,2 ppm,1 H échangeable in TABLEAU I SUITE 3 EX S = sel EX.O NAPH N R 1 Spectre RMN (Solvant) N b = base OCH 3 (DMSOd 6) S RMN-1 H // \ ppm,d,1 H; 9,5 ppm,1 H échangeable; 11,0- 11,3 ppm, 1 H échangeable css O 1 (n On D 0 o 0 o TABLEAU I SUITE 4 EX. EX s = sel EX.o NAPH N R 1 Spectre RMN (Solvant) N b = base OCH 3 (DMSO-d 6) S RMN-1 H / \ 9 / \ 4 -NH-CO / \ F 3,5 ppm,m,10 H; 3,6 ppm,m,2 H; 3,65 ppm,1 H échangeable; 3,9 ppm,s,3 H; 7,05-7,40 ppm, d+t+t+dd+d,1 H+ 2 H+ 1 H+ 1 H+ 1 H; 7,6 ppm,d, 1 H; 7,85 ppm,d,1 H; 7,95 ppm,dd,2 H; 10,6-11,0 ppm, 1 H échangeable OCH 3 CONH 2 (DMSO-d 6) S RMN-1 H / N CH 3 2,6 ppm,s,3 H; 2,93,6 ppm,m,10 H; 3,75 2 ppm,m,2 H; 3,9 ppm,s,3 H; 7,1-7,25 ppm,m, N N N 2 H; 7,25 ppm,1 H échangeable; 7,3 ppm,t, 1 H; 7,40 ppm,d,1 H; 7,45 ppm,1 H échan- OH geable; 7,6 ppm,d,1 H; 7,85 ppm,d,1 H; 8,15 ppm,s,1 H; 10,8 ppm,1 H échangeable, 11,65 ppm,1 H échangeable On (n (O o, o, TABLEAU I SUITE 5 EX S = sel NAPH N R 1 Spectre RMN (Solvant) No b = base CONH 2 CONH 2 N CH 3 (DMSO-d 6) S RMN-13 C -f - 17,3 ppm; 19,5 ppm; 49,4 ppm; 51, 3 ppm; 11 2 N N 53,9 ppm; 100,1 ppm; 115,0 ppm; 115,1 ppm; 123,1 ppm; 123, 5 ppm; 123,9 ppm; OH 125,7 ppm; 125,8 ppm; 126,0 ppm; 127,8 ppm; 128,3 ppm; 132,5 ppm; 134,2 ppm; 147,6 ppm; 151,4 ppm; 155,8 ppm; 164,3 pp M OCH 3 (DMSO-d 6) S RMN-l H //il 3,1-3,3 ppm,s,2 H; 3,3-3,65 ppm,m,6 H; 3, 75 12 2 C ppm,m,2 H; 3,9 ppm,s,3 H; 4,1 ppm,t,2 H; -N 7,15 ppm,d,l H; 7, 20 ppm,dd,l H; 7,30 ppm, i(\ / N > C t,l H; 7,4 ppm,d,1 H; 7,6 ppm,d,l H; 7,8-8,0 il ppm,m+d,4 H+l H; 10,9-11,2 ppm, massif O échangeable oo I (n (n (D O, O, TABLEAU I SUITE 6 EX S = sel EX| NAPH N R 1 Speetre RMN (Solvant) b = base OCH 3 (DMSO-d 6) S RMN-1 H // \t 3,1-3,9 ppm,m,12 H; 3,9 ppm,s,3 H; 7,1-7,5 13 2 NHCO ppm, dd+d+m,l H+l H+l H;7,30 ppm,t,1 H; 7,4 S ppm,d,1 H; 7,60 ppm,d,l H; 7,80 ppm,d,l H; 7,85 ppm,d,l H; 7,95 ppm,d,1 l H; 9,1 ppm, massif échangeable; 11 ppm, massif échan- geable r'j I( (n (n (O O, O, -30 2655988 -30- ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE 14 Evaluation de l'activité antihvpertensive des com Dosés de l'invention Des chiens batards (males et femelles) sont anesthésiés au phénobarbital ( 30 mg/kg i v) puis placés en respiration artificielle (respirateur Bird Mark VII) La pression artérielle est mesurée au moyen d'un cathéther placé dans l'aorte abdominale via l'artère fémorale Ce cathéter est connecté à une cellule de pression (Statham R 23 D 6) relié à un enregistreur. La fréquence cardiaque est mesurée au moyen d'un Gould Biotach L'activité nerveuse sympathique est enregistrée au niveau du nerf rénal au moyen d'électrode d'argent Le signal amplifié est visualisé sur un oscilloscope (Tektronix 5115 ) puis mesuré en p V au moyen d'un intégrateur Gould Les composés à examiner sont administrés par voie i v. Les résultats de l'étude sont donnés dans le Tableau II. TABLEAU II EFFET SUR LA PRESSION EFFET SUR LE DOSE COMPOSES ARTERIELLE RYTHME CARDIAQUE pg/kg (mm/Hg) (Batt/min) # 10 \ # 15 Flesinoxan 30 \ 10-25 \ 15-25 Isomère (+) 100 \> 30 \ > 40 O O Flesinoxan 30 S # 10 O racémique 100 10-25 X # 15 300 \ > 30 x 15-25 3 \ # 10 \ # 15 EXEMPLE 3 10 \ 10-25 \ 15-25 \ > 30 \ 30-40 3 \ # 10 # 15 EXEMPLE 5 10 \ 10-25 \ 30-40 \ 10-25 X 30-40 1 # 10 \ 15-25 EXEMPLE 13 3 \ 10-25 X 15-25 \ > 30 \ 15-25 -31- Les résultats indiqués dans le Tableau II démontrent que les composés de l'invention sont environ 3-10 fois plus puissants que le produit de référence flesinoxan sous forme racémique ou sous forme d'isomère (+) Cet isomère est l'isomère le plus actif du flesinoxan. Concernant l'activité nerveuse sympathique, les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 3 après administration d'une dose de 10 pg/kg par voie i v sont donnés dans la Figure 1. EXEMPLE 15 * Evaluation de l'affinité pour les récepteurs 5-HT 1 A Pour les essais, on a utilisé du tissu de l'hippocampe obtenu à partir de rats-Wistar décapités Les animaux ont été sacrifiés 48 heures avant l'expérience et les tissus isolés ont été conservés à -86 C Pour la préparation des membranes, les tissus ont été ensuite homogénisés en utilisant 20 volumes d'une solution tampon 50 m M Tris H Cl (p H = 7,7 ajusté à l'aide de NH 4 Cl à 25 C) pour un volume de tissus, à une température voisine de O C, avec un homogénisateur Polytron , puis, le tout a été centrifugé ( 35 000 g x 20 min à 4 C) Le culot ainsi obtenu a été suspendu dans 100 volumes d'une solution tampon d'incubation (Tris m M, pargyline 10 p M, Ca C 12 4 m M et acide ascorbique 0,1 % (p/v); p H ajusté à 7,7 avec H Cl 5 N) Les composés à examiner ont été aussi dilués dans le tampon d'incubation puis les solutions essais ont été préparées en ajoutant dans des tubes de verre de 12 x 75 mm, 100 pl d'une solution du composé à examiner, 100 pl d'une solution de l 3 Hl 8-OH-DPAT C= 0,4 n M (radioactivité spécifique = 205 Ci/mmol) Le binding non spécifique a été déterminé à l'aide d'une solution de 5-hydroxytryptamine 10 p M et correspond à 5-10 % du binding total. Les tubes ont été incubés pendant 30 min à 37 C, et les solutions ont été ensuite filtrées sur des filtres en fibres de verre GF/B traités avec 0,1 % de polyéthylèneimine (Whatman ) Les filtres ont été rincés 2 fois avec 5 ml de la solution tampon d'incubation puis, ont été placés dans des ampoules dans lesquelles ont été ajoutés 4,5 ml de "Picofluor scintillation fluid" (Packard) La radioactivité a été déterminée en utilisant des standards externes. FIGURE 1 Composé de l'exemple 3 Plg/kg i v. A La'r M Nia X I 11 **-iw si w l' (-n (O o, o, 1 1 1 1 1 i - i i 11 là i -33 - Les p Ki ont été évalués en utilisant l'équation de Cheung-Prusoff: -log (IC 50 / l 1 + l 3 Hl 8-OH DPATl / Kd). Les composés de l'invention ont une grande affinité pour les sites -HT 1 A Les p Ki des composés de l'invention sont de l'ordre de 9 01 n Moles/ litre. PREPARATION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 16 Gélules dosées à 1 mg de chlorhvdrate de la 1-( 7-méthoxvnapth-1-vl) l 4l 2-( 4-fluorobenzovyl) aminoéthvll Divérazine r M N F B A E P l M N F B A E P Amidon de maïs Lactose 1 mg mg mg Talc mg -34- REVEND I CATIONS 1 Composés de formule I: X R \X N N-(CH 2)n-R 1 dans laquelle: N représente un nombre entier de 1 à 4, R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical hydroxy, ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, R 1 représente un radical de formule A 1: O Il (A 1) l O NHC R 2 (dans laquelle R 2 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, un radical phényle -éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone- , un radical -O-alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical pyridyle, un radical pyrrolyle, un radical quinolyle, un radical isoquinolyle, un radical thiényle, un radical indolyle ou un radical imidazolyle), -35- un radical de formule A 2: o il NHS R 3 -J O (A 2) (dans laquelle R 3 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical phényle -éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone- ), un radical de formule A 3: NHCONHR 4 (A 3) (dans laquelle R 4 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical phtalimido de formule A 4: -CO Y z (A 4) CO/ (à condition toutefois que quand N représente 4, R ne représente pas un atome d'hydrogène), -36- un radical o-sulfobenzoïque imido de formule A 5: CO Y Z (A 5) 502/ ou un radical de formule A 6: -N N. (dans lesquelles X, Y et Z, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), ou un radical de formule A 7: R 5 N CH 3 N N N \O N,- N OH (A 7) (dans laquelle R 5 représente un radical cyano, un radical hydroxycarbonyle, ou un radical atomes de carbone), et leurs sels d'addition organique pharmaceutiquement acceptable. carbamoyle, un radical alcoxycarbonyle de 1 à 6 à un acide minéral ou 2 La 1-( 7-méthoxynapht- 11-yl) 4-l 2-( 4-fluorobenzoylamino)éthyl J pipé- razine, composé répondant à la formule I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. (A 6) -37 2655988 3 La 1-( 7-hydroxynapht-lyl) 4-l 2-( 4-fluorobenzoylamino)étnyll pipé- razine, composé répondant à la formule I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 4 La 1-( 7-méthoxynapht-1-yl) 4-l 2-(thien-2-oyl amino) éthyll pipérazine, composé répondant à la formule I selon la revendication 1 et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. Procédé de préparation des composés de la formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que: l'on condense un composé de formule II: R (II) \X N NH dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, soit avec un nitrile de formule III Hal(CH 2)n ICN (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et N a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, dans un solvant organique, à température ambiante, en présence d'un sel d'un métal -38- alcalin pour obtenir les composés de formule IV: X/ R (IV) )n-l CN dans laquelle R et N ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on transforme à l'aide de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un autre réactif chimique équivalent, à un composé de formule V: R (v) N N-(CH 2)n-1 CH 2 NH 2 dans laquelle R et N ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on fait réagir ou avec une quantité équimolaire d'un composé de formule VIA ou VIB: Cl COR 2 C 1502 R 3 (VIA) (VIB) dans lesquelles formule I, selon la composés de formule I A 1, et les composés de formule A 2, R 2 et R 3 ont les mêmes significations que pour la revendication 1, pour obtenir respectivement les dans laquelle R 1 représente un radical de formule formule I dans laquelle R 1 représente un radical de -39- puis, qu'on fait réagir les composés de formule I dans laquelle R 2 représente un radical N-alcoxycarbonylamino, avec un composé de formule VII: R 4 NH 2 (VII) dans laquelle R 4 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule I dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 3, ou avec un composé de formule VIII, en excès,: X Cl CO y z (VIII) dans laquelle X, Y et Z ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former un composé de formule I, selon la revendication 1, dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 6, soit avec un composé de formule IXA ou IXB: Co X Hal-(CH 2)n-N Y Hal Co CH 2) /502 X Hal-(CH 2)n-N y -1 Co ' 7- (IXA) (IXB) -40 - dans lesquelles Hal a la même signification que pour la formule III et X, Y et Z ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former respectivement les composés de formule I, selon la revendication 1, dans laquelle Rl est un radical de formule A 4 ou un radical de formule A 5, soit avec un alcool de formule X: Hal(CH 2)n OH (X) dans laquelle N a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, et la signification de Hal reste identique à celle donnée pour la formule III, pour former les composés de formule XI: (XI) N N-(CH 2)n OH dans laquelle R et N ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, qu'on soumet à l'action du chlorure de thionyle ou d'un autre réactif chimique équivalent pour former les composés de formule XII: R KZI)\ (XII) N N-(CH 2)n Cl -41- dans laquelle R et N ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on condense avec l'acétoacétate d'éthyle pour former un composé de formule XIII, R CO-CH 3 NS N/ H 2)n-CH (XIII) / O 00 2 COOC 2 H 5 dans laquelle N et R ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on condense avec un dérivé de 4-amino imidazole de formule XIV: R 4 N R 4 t HN' (XIV) H 2 N dans laquelle R 4 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule I, selon la revendication 1, dans laquelle R 1 représente un radical de formule A 7, les Quels, composés de formule I, ensuite, si l'on désire, sont salifiés par un acide organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, pour former les sels d'addition correspondants. 6 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association ou -42 - en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharma- ceutiquement acceptable. 7 Composition pharmaceutique selon la revendication 6 renfermant le principe actif à la dose de 0,05 à 10 mg. 8 Composition pharmaceutique selon les revendications 6 et 7 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendi- cations 1 à 4 utilisable dans le traitement des maladies nécessitant des agonistes ou des antagonistes des récepteurs 5-H Tl A. 9 Composition pharmaceutique selon les revendications 6 et 7 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 4 utilisable dans le traitement de l'hypertension.