FR 2656309 A1 19910628 FR 8917048 A 19891222 La présente invention concerne de nouveaux produits stéroïdes comportant, en position 10, un radical éthyle subs- titué, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfer- mant. L'invention a pour objet les produits de formule géné- rale (I) on X X 1 dans laquelle le substituant R représente un atome d'hydrogène, un radical: R 1 N -R dans lequel R 1 et R 2 identiques ou différents représentent soit un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone soit R 1 et R 2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comportant éventuel- lement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygè- ne, de soufre et d'azote, un radical alkyle ou alkyloxy ayant de 1 à 12 atomes de car- bone, un radical aryle, aralkyle, aryloxy ou (arylalkyl) oxy ayant au plus 12 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou un radical qui les portent. Parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de car- bone, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, tert-butyle, pentyle, hexyle. Parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on peut citer en plus les radicaux heptyle, octyle, nonyle, décyle, indécyle, dodécyle linéaires ou ramifiés. Le radical: R 1 -N -R 2 peut représenter les radicaux dialkyle amino, dans lesquels les radicaux alkyle ont les valeurs précédentes On préfère les radicaux comportant deux radicaux alkyle identiques, de préférence le radical diméthylamino. Le radical: R N -R 2 peut également représenter un radical hétérocyclique à 5 chaînons tel que le radical pyrrolidinyle ou un radical hété- rocyclique à 6 chaînons tel que les radicaux pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle éventuellement substitué sur l'ato- me d'azote par un radical alkyle tel que les radicaux méthyle et éthyle (on obtient alors les radicaux méthylpipérazinyle et éthylpipérazinyle). Parmi les radicaux alkyloxy on peut citer les radicaux dérivés des radicaux alkyle cités ci-dessus On préfère les radicaux méthoxy et surtout éthoxy. Parmi les radicaux aryle on peut citer les radicaux aryle carbocycliques tels que le phényle ou le naphtyle ou les aryles hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chainons, on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrro- lyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chaînons, on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle Parmi les cycles condensés on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléï- nyle On préfère le radical phényle. Les radicaux aryloxy sont dérivé des radicaux aryles mentionnés ci-dessus On préfère le radical phénoxy. Parmi les valeurs aralkyle on préfère les valeurs benzyle et phényléthyle Parmi les valeurs aralkyloxy on préfère les valeurs benzyloxy et phényléthoxy Parmi les valeurs de R on préfère les valeurs hydrogène, méthyle, éthoxy et diméthyl- amino, la valeur alkyle que peut représenter R 17 peut être choisie parmi les valeurs indiquées ci-dessus On préfère les radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et notamment le radical méthyle. Parmi les valeurs acyle que peut représenter R 17 on peut citer les radicaux acyle dérivés des acides carboxyliques On préfère les radicaux acétyle, propionyle ou benzoyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les pro- duits de formule générale (I'): O X dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical -N(R'i 1)2 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R' représente un radical alkyle ou alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou un radical _,OH Parmi les produits de formule (I'), l'invention a parti- culièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples et en particulier le: 3-17-dioxo androsta-4,9 ( 11)-diène-19-carboxaldéhyde. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus et caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule (II): X z-ô ") ( II) dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus à l'action: soit d'un produit de formule (III): CH 3-C(O Ra)3 (III) dans laquelle Ra représente un radical alkyle, aryle ou aryl- alkyle ayant au plus 12 atomes, pour obtenir les produits de formule (Ia) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyloxy, aryloxy ou (aryla- lkyl) oxy ayant au plus 12 atomes de carbone, et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent, soit d'un produit de formule (IV): R 1 CH 3-C N (IV) O O R I I Re Rf' dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification indiquée cidessus Re et Rf identiques ou différents représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir les produits de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R représente Ri -N et les traits pointillés en position 1 ( 2) et 6 ( 7) ne représen- tent pas une seconde liaison entre les carbones qui les por- tent, soit d'un produit de formule (V) Rc Alka (V) dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle ayant au plus 12 atomes de carbone et Alka représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir les produits de formule (Ic) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle ayant au plus 12 atomes de carbone, et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent, produits de formules (Ia), (Ib) ou (Ic) que si désiré l'on soumet à l'une ou plusieurs des réac- tions suivantes, et dans un ordre quelconque: introduction d'une double liaison en position 1 ( 2) introduction d'une double liaison en position 6 ( 7) réduction de la fonction cétone en position 17 lorsque X représente un atome d'oxygène, éthérification ou estérification des produits dans lesquels X représente un radical OH H Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, l'action du produit de formule (III) sur les produits de formule (II) est réalisée en présence d'un acide, par exemple un acide organique tel que les acides acétique, propionique, ou ptoluènesulfonique On peut opérer au sein d'un solvant à haut point d'ébullition tel que le toluène ou le xylène Dans la formule (III), l'action du produit de formule (IV) est également effectuée au sein d'un solvant à haut point d'ébullition tel que le toluène ou le xylène cités ci-dessus Dans la formule (IV), Re et Rf représentent de préférence chacun un radical méthyle ou éthyle ou forment ensemble un radical éthylène, l'action du produit de formule (V) est effectuée de préfé- rence en présence d'acétate de mercure et à température élevée. L'action des produits de formules (III), (IV) et (V) sur un produit de formule (II) donne naissance à ce qu'il est convenu d'appeler un réarrangement de Claisen, l'introduction éventuelle d'une double liaison en position 1 ( 2) est effectuée par la DDQ de préférence dans un solvant tel que le dioxanne, l'introduction éventuelle d'une double liaison en position 6 ( 7) est effectuée à l'aide d'un orthoformiate tel que l'or- thoformiate d'éthyle en présence par exemple d'acide parato- luène sulfonique ou camphorsulfonique dans un solvant usuel tel que l'éthanol réaction suivie par celle de chloranile dans un solvant tel que l'acétone aqueux ou le tétrahydrofuranne aqueux, la réduction éventuelle de la fonction cétone en position 17 est effectuée à l'aide d'un hydrure tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthérification éventuelle de l'alcool en position 17 béta est effectuée par action d'abord d'une base forte telle que le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de potassium suivie de l'action d'un halogénure ou d'un pseudo-halogénure dérivé du radical R 17 de formule R 17-X dans laquelle X représente de préférence un atome de chlore ou de brome ou un radical mésyle ou tosyle, la réaction est effectuée de préférence dans un solvant polaire L'estérification éventuelle de l'alcool en position 17 béta est effectuée de préférence à l'aide d'un dérivé réactif du radical acyle tel qu'un halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'acide, un anhydride mixte ou symétrique On peut également opérer avec l'acide carboxylique correspondant au radical acyle que l'on veut introduire en utilisant un agent de déshydratation tel que le dicyclohexyle carbodiimide (DCC). L'observation selon laquelle environ 35 % des cancers du sein sont estrogéno dépendants a conduit à rechercher les moyens de limiter la production d'estrogènes. Après avoir utilisé des méthodes chirurgicales consistant à supprimer les sources d'estrogènes (ovaires) ou les sources de leurs précurseurs biosynthétiques, les androgènes (glandes surrénales) on a cherché à développer des méthodes moins traumatisantes. (ABUL-HAJJ Y J O Steroid Biochem 13 ( 1980), 1935; BRODIE A.M H Cancer Res 42, ( 1982), 3312). A cet égard l'inhibition spécifique du dernier stade enzymatique de l'aromatisation des androgènes 3-céto delta-4 en estrogènes phénoliques, semble le moyen le plus efficace et le moins perturbant L'enzyme responsable de cette transfor- mation est une mono-oxygénase connue comme étant un cytochrome P 450: i'AROMATASE (BRODIE A M H J Endocrinol Invest 2 ( 1979) 445) qui requiert de l'oxygène et la NADPH (Nicotina- mide Adenine Dinucleotide phosphate réduit) pour effectuer l'aromatisation des androgènes en estrogènes. Sur la base d'un autre mécanisme, d'autres auteurs (par exemple MARCOTTE et Al, Biochemistry 21, ( 1982) 2773, FLYNN et Al Biochem Biophys Res Com 103 ( 1981) 713) ont proposé des inhibiteurs suicides pour l'Aromatase Des inhibiteurs compé- titifs tels que l'Aminogluthétimide ont également été proposés dans le traitement des cancers métastasiques du sein Ce pro- duit s'est cependant révélé comme n'étant pas spécifique de l'Aromatase: il s'attaque en effet à d'autres processus enzy- matiques que celui conduisant des androgènes aux estrogènes. Les produits objets de la présente invention présentent au contraire une activité spécifique de l'aromatase (cyto- chrome P 450 aromatase). Cette propriété inhibitrice de l'aromatase rend les pro- duits de la présente invention aptes à être utilisés dans les affections suivantes: cancers du sein, de l'endomètre, de l'ovaire et du pancréas, gynécomasties, troubles bénins du sein, endométriose, affections polycystiques de l'ovaire, hyperplasie prostatique et plus généralement dans le traite- ment des hyperestrogènémies. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule générale (I) telle que décrite ci- dessus. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule générale (I'). L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicament le 3-17-dioxo androsta-4,9 ( 11)-diène-19-carboxal- déhyde. La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration Elle peut varier par exemple de 0,1 à 50 mg/kg de préférence 0,5 à 10 mg/kg et par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule (I) peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule (I) sont utilisés par voie diges- tive, parentérale ou locale par exemple par voie transdermi- que Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés sim- ples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de patches, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) et plus particulièrement un produit de formu- le (I'). Les produits de formule (II) sont décrits, par exemple dans les brevets américains USP 3 211 764 et 3 282 785. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE i: 3,17-dioxo androsta-4,9 (ll)-diène-19-carboxylate d'éthyle. On amène à une température de 137 C, un mélange de 500 mg de 11 bétahydroxy androsta-4,9-diène-3,17-dione (produit décrit dans le brevet américain USP 3 282 785) 5 cm 3 d'ortho- acétate de triéthyle et 6,4 mg d'acide propionique. Après 4 heures de chauffage, l'examen par chromatographie ne révèle quasiment plus de produit de départ La réaction est concentrée jusqu'à sec et le mélange brut est ensuite chroma- tographié sur silice avec un mélange éluant d'acétate-éthyle hexane 1/1) On obtient 503 mg de produit attendu (Rf = 0,33). RMN (CDC 13, 250 M Hz) 0,94 (s, 18-Me), 1,23 (t, COOCH 2 CH 3), 3,94 à 4,29 (m, COOCH 2 CH 3), 5,61 (m, Hll), 5,84 (large s, H 14). IR (CHC 13) 1732 ( 17-cétone), 1662, 1612 (cétone conjuguée). EXEMPLE 2: N,N-diméthyl 3,17-dioxo androsta-4,9 ( 11)-diène-19- carboxamide. On porte au reflux pendant 2 heures en mélange de 500 mg de 11 béta-hydroxy androsta-4,9-diène-3,17-dione, 350 mg de diméthylacétamide diméthylacétal et 30 cm 3 de toluène. On évapore le solvant sous vide, le produit brut cristal- lise dans l'éther isopropylique On obtient ainsi 495 mg de produit attendu que l'on peut recristalliser dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un produit pur. RMN (CDC 13, 300 M Hz) 0,89 (s, 18-Me), 2,72 (m, 19-CH 2), 2,90 et 3,06 (CON Me 2), 5,71 (Hll), 5,87 (H 4). IR (CHC 13) 1735 cm-1 ( 17-cétone), 1665 cm-1 (cétone conju- guée), 1643 cm 1 (amide tertiaire). Microanalyse C 22 H 2903 N = 355,46 % C % H % N Calculé 74,33 8,22 3,94 Trouvé 74,1 8,1 3,7 EXEMPLE 3: 3, 17-dioxo androsta-4,9 ( 11)-diène-19-carboxaldé- hyde. On chauffe à 80 pendant 12 heures dans une bombe, un mélange de 4,5 g de 11 béta-hydroxy androsta-4,9-diène-3,17- dione, 1,25 g d'acétate de mercure et 18 cm 3 d'éthyle vinyle éther On verse dans un mélange 1/1 de dichlorométhane et de chlorure d'ammonium La phase aqueuse est extraite au dichlo- rométhane ( 3 x 50 cm 3) Ces extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés On obtient 6,06 g de produit recherché brut Une précipitation dans l'éther fournit 3,79 g d'aldéhyde Après recristallisation dans l'éthanol et séchage à 150 C sous vide en présence de pentoxyde de phos- phore, on obtient un produit analytiquement pur. RMN (CD C 13, 250 M Hz) 0,85 (s, 18-Me), 5,70 (H 11), 5,87 (H 4), 9,66 (t, CHO). IR (CHC 13) 1736 et 1406 cm 1 ( 17-cétone), 1721 et 2740 cm-1 (CHO), 1671 et 1615 cm 1 (cétone conjuguée), 1632 cm 1 (C=C). Microanalyse C 20 H 2403 = 312,39 %t C %H Calculé 76,89 7,74 Trouvé 76,7 8,0 EXEMPLE 4: 10 béta-( 2-oxopropyl) estra-4,9 ( 11)-diène-3,17- dione. On chauffe à 80 pendant 12 heures, un mélange de 3 g de llbétahydroxy androsta-4,9-diène-3,17-dione, 834 mg d'acétate de mercure et 12 cm 3 de méthyl isopropényle éther On verse dans un mélange de dichlorométhane et de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane ( 3 fois cm 3) Les extraits organiques sont rassemblés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés Le mélange brut est chro- matographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle/hexane 1:1). La seconde fraction obtenue (Rf = 0,21 =) correspond au produit attendu ( 390 mg d'une huile) qui recristallisé dans un mélange éther/éthanol donne des cristaux analytiquement purs. RMN (CDC 13, 250 M Hz) 0,91 (s, 18-Me), 2,16 (s, COC 13) 2,76 et 2,88 ( 2 d, J= 15, CH 2 CO), 5,66 (m, Hll) 5,83 (s, H 4). IR (CHC 13) 1717 et 1705 cm-1 (COCH 3), 1735 cm-1 ( 17-céto) 1669 et 1615 cm-1 ( 3-céto). il Microanalyse C 21 H 2603 = 326,42 t C %H Calculé 77,27 8,03 Trouvé 71, 10 8,0 EXEMPLE 5: N,N-diméthyl 17 béta-hydroxy androsta-4,9 ( 11)-dièn- 3one-19-carboxamide. On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g de llbéta,17 béta-diol androsta-4,9-dièn-3-one, 1,158 g de dimé- thylacétal de diméthylacétamide et 50 cm 3 de toluène. On concentre sous pression réduite et chromatographie sur silice avec un éluant constitué d'acétate d'éthyle-méthanol ( 9:1) On obtient ainsi 930 mg de produit attendu. IR (CHC 13): 1642 cm-1 (amide tertiaire) 1662, 880 et 869 cm-1 (cétone conjuguée). SM: 357 (M+). Etude pharmacoloqique des produits de l'invention. Inhibition dépendante de la concentration (mesure de la CI 50 =concentration de l'inhibiteur nécessaire pour réduire l'activité enzymatique de 50 %). On utilise des placentas humains qui une heure au plus après l'accouchement sont lavés, perfusés par du sérum physio- logique ( 5 litres) via la veine ombilicale puis congelés à: -40 C. 1) Obtention des microsomes placentaires Les placentas sont décongelés à 4 C puis homogénéisés ( 1:3) dans un tampon phosphate 10 m M, p H = 7,0; contenant millimoles de chlorure de potassium (K Cl), 10 millimoles de dithiothreitol (DTT), 10 millimoles d'acide éthylènediami- netétraacétique (EDTA), 40 millimoles de nicotinamide et 250 millimoles de sucrose. Les homogénats sont ensuite soumis à différentes phases de centrifugation jusqu'à l'obtention du surnageant " 9000 g" (correspondant au cytosol et au réticulum endoplasmique). Ce surnageant est alors soumis à une étape d'ultracentrifuga- tion ( 1 heure 30 minutes, 105000 g) pour obtenir le culot microsomal. Les microsomes sont alors resuspendus dans un tampon phosphate millimoles, p H = 7,4, contenant 100 millimoles KC 1, 1 millimole EDTA, 1 millimole DTT et du glycérol ( 10 %). La suspension microsomale est ensuite aliquotée et les frac- tions congelées à la température de l'azote liquide. La concentration en protéines de la suspension microsomale est déterminée par la méthode de BRADFORD (BRADFORD M, Anal. Biochem, 72, ( 1976) 248). 2) Mesure de la CI 50 de chaque inhibiteur A 960 microlitres de tampon phosphate ( 50 millimoles, p H = 7,2), 2,5 millimoles glucose-6-phosphate, et contenant 0,16 unité internationale de glucose-6-phosphate déshydrogé- nase (G-6-PDH), on ajoute dans l'ordre: 1 10 microlitres d'inhibiteur, solubilisé dans le diméthyl- sulfoxyde (DMSO), pour donner des concentrations finales allant de 10-6 M à 10-9 M. 2 10 microlitres de substrat Le substrat est de l'Andros- tènedione 60 n M solubilisée dans l'éthanol et contenant de la lbéta-2 béta-( 3 H)-Androstènedione à dilution isotopique connue ( 200 000 désintégrations par minute). 3 10 microlitres de suspension microsomale, équivalant à 25 microgrammes de protéines par test. La réaction enzymatique est alors très rapidement initiée par un ajout de 10 microlitres de nicotinamide adénine dinucléo- tide phosphate réduit (NADPH) solubilisé dans l'eau. Après agitation, chaque test est incubé à 37 C pendant 10 minutes La réaction est ensuite stoppée par un ajout de chloroforme ( 4 ml). Après agitation vigoureuse des tubes, ceux-ci sont décantés et centrifugés à 4 C pendant 10 minutes à la vitesse de 3000 r p m (rotations par minutes) soit 600 X g. Après centrifugation, et pour chaque tube, 100 microlitres de surnageant sont prélevés et mis à compter en présence de liquide scintillant. Cette méthode est dérivée des procédures décrites par REED et Coll (J Biol Chem, 251, ( 1976), 1625) et THOMPSON et Coll. (J Biol Chem, 249, ( 1974), 5364). L'activité enzymatique (aromatase), est proportionnelle au pourcentage de tritium relargué sous forme d'eau tritiée ( 3 H 20) au cours de la réaction. L'inhibition obtenue pour chaque concentration de chaque produit inhibiteur de l'invention est calculée comme un pour- centage des contrôles ( 100 % arbitraire, obtenus en absence de tout inhibiteur). La Cl 50 est égale à la concentration d'inhibiteur nécessaire pour diminuer de 50 % l'activité enzymatique. Les valeurs des CI 50 obtenues pour les produits inhibiteurs de l'invention sont les suivantes: Produit de l'exemple 3: CI 50 = 8,5 108 M. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I) o Ré I dans laquelle le substituant R représente un atome d'hydrogène, un radical R 1 -N R 2 dans lequel R 1 et R 2 identiques ou différents représentent soit un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone soit R 1 et R 2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comportant éventuel- lement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygè- ne, de soufre et d'azote, un radical alkyle ou alkyloxy ayant de 1 à 12 atomes de car- bone, un radical aryle, aralkyle, aryloxy ou (arylalkyl) oxy ayant au plus 12 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou un radical,, OR 17 dans lequel R 17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou acyle ayant au plus 12 atomes de carbone et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent. 2) Les produits de formule générale (I'): o x (I') 0 R dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical -N(R'i 1)2 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 & 4 atomes de carbone ou R' représente un radical alkyle ou alkyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou un radical OH H 3) Le produit de formule (I') telle que définie à la reven- dication 2 et répondant à la formule: 3-17-dioxo androsta-4,9 ( 11 >)-diène-19-carboxaldéhyde. 4) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): x HO X (II) dans laquelle X a la signification indiquée à la revendica- tion 1 à l'action: - soit d'un produit de formule (III): CH 3-C(O Ra)3 (III) dans laquelle Ra représente un radical alkyle, aryle ou aryl- alkyle ayant au plus 12 atomes, pour obtenir les produits de formule (Ia) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyloxy, aryloxy ou (aryl- alkyl) oxy ayant au plus 12 atomes de carbone, et les 'raits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ne représentent pas une w seconde liaison entre les carbones qui les portent, soit d'un produit de formule (IV) R 1 CH 3 \ N (IV) O O R 2 Re Rf dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification indiquée à la revendication 1 Re et Rf identiques ou différents représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir les produits de formule (Ib) correspondant aux pro- duits de formule (I) dans laquelle R représente R -N R 2 et les traits pointillés en position 1 ( 2) et 6 ( 7) ne représen- tent pas une seconde liaison entre les carbones qui les por- tent soit d'un produit de formule (V) Rc Alka (V) O dans laquelle Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle ayant au plus 12 atomes de carbone et Alka représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir les produits de formule (Ic) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle ayant au plus 12 atomes de carbone, et les traits pointillés en positions 1 ( 2) et 6 ( 7) ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent, produits de formules (Ia), (Ib) ou (Ic) que si désiré l'on soumet à l'une ou plusieurs des réac- tions suivantes, et dans un ordre quelconque: introduction d'une double liaison en position 1 ( 2) introduction d'une double liaison en position 6 ( 7) réduction de la fonction cétone en position 17 lorsque X représente un atome d'oxygène, éthérification ou estérification des produits dans lesquels X représente un radical -OH -Hi ) A titre de médicaments les produits de formule générale (I) telle que décrite à la revendication (I). 6) A titre de médicaments les produits de formule géné- rale (I') telle que définie à l'une des revendications 2 ou 3. 7) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 5 ou 6.