FR 2652579 A1 19910405 FR 8912854 A 19891002 La présente invention concerne des dérivés d'hydroxy-2 thiophéne et furanne condensés avec une amine hétérocyclique de formule: È l (CH2.I dans laquelle R1 est choisi parmi les groupes R3 et OR3 dans lesquels R3 est choisi parmi un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe phényle et un groupe benzyle; R est choisi parmi H et un groupe CHR2R' dans lequel R2 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe -COOR4, R4 étant choisi parmi H. un groupe alkyle en C1 à Có et un groupe benzyle, un groupe -CONRsR6, R5 et R6 indépendamment l'un de l'autre étant choisis parmi H. un groupe alkyle en C1 à Có et un groupe benzyle ou R5 et R6 formant avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocyle saturé en Có- -C8, notamment pipéridino, pyrrolidinyl-1, morpholino et pipérazinyl-1; R' est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1 à Có et un groupe phényle substitué ou non substitué; Z représente S ou O; m et n, identiques ou différents, valent 1 ou 2, ainsi. que les N-oxydes de ces dérivés, les sels des amines et de leurs oxydes avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables, et les ammoniums quaternaires, formés avec des halogénures et sulfates d'alkyles en C1 à C4 et ces amines. Les groupes phényles peuvent être substitués par les atomes d'halogène, les groupes alkyle ou al- koxy en C1 à Có, le groupe trifluorométhyle ou le groupe nitro. L'invention concerne aussi les procédés de préparation de ces composés et les compositions phar- maceutiques comprenant ces composés. Les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C2 à C4 sont particu- lièrement préférés. D'une manière générale les composés, selon l'invention, de formule I, peuvent être préparés par 0-acylation des composés de formule II 2 n\ r"o (CH2)/\ dans laquelle Z, m, n, ont la même signification que dans la formule I et R représente un groupe protec- o teur de la fonction amine tel que la liaison N-R soit o stable en présence d'une base forte et R éliminable o en milieu acide, comme par exemple les groupes trityle ou tertiobutyloxycarbonyle, l'acylation étant suivie de l'élimination du groupe R par action d'un acide o anhydre, de façon à obtenir un composé de formule III R -C-O Z CH) Zl X(CH 0 2 et lorsque R est différent de H. on fait en outre réa- gir, sur le composé de formule III un composé de for- R i2 mule R'-CH-Y dans laquelle Y représente un halogène ou un groupe R7SO3, R7 étant choisi parmi un groupe alkyle en C1 à C4 et un groupe phényle. L'acylation peut etre notamment effectuée par action d'un halogénure d'acide, d'un chlorofor- miate, d'un anhydride ou d'un carbonate convenable sur l'énolate de formule IV v(Ch2) \ fQ2à /- I V MOZ (Cri) I dans laquelle M représente un cation alcalin, qui est obtenu par action d'une base forte, telle que le buty- llithium, un tertiobutylate alcalin ou un hydrure alcalin, sur le composé de formule II; la réaction est effectuée dans un solvant inerte, tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, un hydrocarbure alipha- tique, par exemple l'hexane ou le pentane, ou leurs mélanges, à une température comprise entre -5 C et C environ et de préférence en atmosphére inerte. Dans le cas o le groupe R est un groupe o protecteur, son élimination est effectuée par action à température ambiante de l'acide trifluoroacétique pur ou dans un solvant tel que le dichlorométhane, ou par action de l'acide acétique à chaud ou encore par ac- tion d'un acide halogènhydrique, en solution dans un solvant organique, tel que HCl 3N dans CH3COOC2H5. L'alkylation de l'azote du composé de for- mule III est effectuée dans les conditions habituelles en présence d'une base telle que NaHCO3 ou KHCO3, dans un solvant aprotique polaire, comme le tétrahydro- furanne ou le diméthylformamide, de préférence en atmosphère inerte et à une température comprise entre -C et 90 C. Dans les cas o R2 représente H ou un groupe alkyle en C1 à Có, on peut également effectuer l'acy- lation d'un composé de formule II dans laquelle R0 re- présente alors -CHR2R', R étant tel que défini précé- demment pour obtenir directement un composé de formule I. Lorsque R représente CH3, l'acylation du composé de formule II peut aussi être effectuée par action de l'acétate d'isopropényle H 2C = C-OCOCH3 CH3 en excès, sur le composé de formule II en présence d'un catalyseur acide, éventuellement dans un solvant tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure comme le benzène ou l'éther de pétrole; les catalyseurs acides sont notamment les acides ben- zènesulfonique ou para-toluènesulfonique; la réaction est effectuée de préférence à la température de reflux du solvant. Les N-oxydes des composés de formule I sont préparés par action d'un peroxyacide organique sur l'amine de formule I dans les conditions habituelles. On peut notamment effectuer l'oxydation par action d'au moins un équivalent molaire des peracides commer- ciaux: l'acide peracétique, l'acide perbenzoique ou l'acide chloro-3 perbenzoique, sur l'amine de formule I en solution dans un solvant inerte, tel que le di- chlorométhane ou le chloroforme, à une température comprise entre -5 C et 30 C; on peut aussi mettre en oeuvre des peracides préparés extemporanément en appliquant des méthodes connues. Les N-oxydes sont peu stables et on les iso- le de préférence sous la forme d'un de leurs sels d'addition avec un acide, notamment un acide halo- gènhydrique, HCl ou HBr, pour cela, on introduit dans le milieu d'oxydation en fin de réaction, un acide avant de précipiter le sel par addition d'un solvant dans lequel il n'est pas soluble, tel que l'éther éthylique. Les sels d'ammonium quaternaire sont pré- parés de façon classique par action d'un halogénure ou sulfate d'alkyle sur l'amine de formule I en solution. Enfin les sels d'amines des composés de for- mule I sont obtenus par l'action d'au moins un équiva- lent de l'acide pharmaceutiquement acceptable sur l'amine de formule I en solution, et isolés de façon classique par précipitation ou élimination des solvants. Certains des composés de formule II sont connus; les autres peuvent être préparés en appliquant des méthodes déjà décrites pour des composés analo- gues. Ainsi le composé de formule II dans laquelle Z = S, m = 1, n = 2 et R = C(C 6H est décrit dans o 653 le brevet FR-A-2 576 901; des composés pour lesquels Z = S, m = 1, n = 2 et R = CH2R' sont décrits dans o 2 FR-A-2 508 459 tandis que des composés dans lesquels Z = S, m = 1, n = 2 et R = R'-CH-COOR sont décrits dans o FR-A-2 576 901. Les composés pour lesquels Z = S, m = 2, n = 1 sont préparés en appliquant les mêmes méthodes. Des composés de formule II pour laquelle Z = 0, m = 2, n = 1 et R = COOCH2C6H5 sont décrits dans o25 Chem. Pharm. Bull. 30(3) p. 1084-87 (1982) et le prin- cipe de leur méthode de préparation peut être appliqué pour préparer, par exemple, les composés dans lesquels R = C(C6H5)3, COO(tC4H9), CH2R'. Les composés de formule II dans laquelle Z = 0, m = 1, n = 2 et R représente CH2R' ou un groupe protecteur peuvent être préparés par aminoalcoylation de l'acide glyoxylique, en appliquant une méthode dé- crite par J3. Schreiber et Coll. dans Bull. Soc. Chim. France (1963) p. 625-629, selon le schéma réactionnel suivant: _R-N+HN +OHC-COOH - X 9 N-R 0r R Les composés de formule II dans laquelle Z = S, m = 1, n = 1 et R représente CH2R' ou un groupe o2 protecteur peuvent être préparés à partir de l'aldé- hyde thénoique en appliquant le schéma réactionnel suivant: ?0H(CH)'o-2) oe CH [v O 4)aÂ3oe/[-+ RCNH2/toluène U \ P(C6 H5)3 tNé 4 N S z4 S C20 XS COCH3 On connait des composés de formule II dans laquelle R représente R'-CH-R2, Z = S, m = 1, n = 2 et R' représente le groupe phényle, qui sont des inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines et des agents antithrombotiques: les composés dans lesquels R2 représente COOR& ou -CONR5R6, sont reven- diqués dans le brevet FR-A-2 576 901, tandis que les composés dans lesquels R2 représente H, sont revendi- qués dans le brevet FR-A-2 495 156. Les composés de l'invention quant à eux pré- sentent une activité inhibitrice des élastases pan- créatique et leucoytaire, enzymes protéolytiques pou- vant hydrolyser la plupart des composants des tissus conjonctifs et tout particulièrement l'élastine. L implication de l'élastase leucocytaire dans la genèse de certaines maladies et l'intérêt de ses inhibiteurs a été souligné; on peut se reporter notament à la courte revue parue dans Annual Reports in Medicinal Chemistry vol. 20, p. 237 à 246 (1985). Ainsi, on sait que l'administration d'in- hibiteurs de l'élastase diminue la destruction du tissu pulmonaire dans l'emphysème pulmonaire comme dans la fibrose cystique. On a aussi montré que les modifications des gros vaisseaux avec l'âge étaient en partie liées à l'augmentation de la synthèse d'une élastase dans leur paroi, entraînant la dégradation du tissu conjonctif de la paroi vasculaire par les cellules musculaires lisses et les cellules inflammatoires (macrophages) favorisant la formation des plaques d athérome. L'administration d'un inhibiteur d'élastase sera donc utile dans la prévention et le traitement de l'athé- rosclérose. On a enfin récemment mis en évidence un dé- séquilibre entre les protéases ayant une activité élastolytique et leurs inhibiteurs dans les troubles rhumatismaux dégénératifs et certains processus in- flammatoires. Ainsi l'administration d'un inhibiteur de l'élastase, en rétablissant l'équilibre biologique de ces enzymes sera utile dans le traitement de ces maladies. D'autre part, il est connu que l'administra- tion d'un inhibiteur de l'élastase pancréatique est utile dans le traitement des pancréatites algues. Par ailleurs, certains des composés de l'in- vention, et notamment les composés de formule I dans laquelle Z = S, m = 1, n = 2 et R2 = H ou COOR4 avec R4 = alkyle en C1-C et R' = aryle ont en outre une activité antithrombotique, associée parfois à une ac- tivité antiagrégante plaquettaire. Etant donné les activités pharmacologiques des composés selon l'invention, les compositions phar- maceutiques qui les comprennent seront notamment uti- les dans le traitement de l'emphysème pulmonaire, de l'athérosclérose, des états inflammatoires articu- laires et dans tous les états o il existe un déséqui- libre pathologique entre les élastases et leurs inhi- biteurs naturels. Les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I, son N-oxyde, ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceuti- quement acceptable ou ses ammoniums quaternaires, as- socié aux excipients ou véhicules usuels sont par con- séquent un autre objet de l'invention. Ces composi- tions peuvent être administrées selon les voies habi- tuelles, notamment par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de granules ou de so- lutions, ou par voie injectable; les formes pharmaceu- tiques seront préparées par des méthodes bien connues du spécialiste, avec les excipients usuels compati- bles. Dans ce qui suit, on décrit des exemples de composés de l'invention et de leurs procédés de pre- paration et on indique les résultats de leur étude pharmacologique. Les analyses centésimales et les spectres infra-rouge et RMN (étalon interne tétraméthylsilane) ont confirmé la structure des produits isolés. EXEMPLE 1: Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R2 = H; R' = 2 -ClC6Hó: R = CH (rêfé- rence: PCR 3927). a) (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiénoL3, 2-c7 pyridone-2 (formule II: Z = S; m = 1; n = 2; R = CH2(2-ClC6H4). Dans une solution refroidie à -20 C de 32,6g (0,123 mole) de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiénoL3,2,c] pyridine dans 320 cm3 de tétrahydrofu- ranne on introduit, goutte à goutte, 79 cm d'une so- lution de butyllithium à 12% dans l'hexane (0,147 mo- le). A la fin de l'addition le dérivé lithié précipite et on laisse revenir la température à 0 C. On ajoute alors 15 cm d'hexaméthylphosphotriamide (HMPT).; le précipité devient rouge fonce. La température est abaissée à -40 C et on ajoute, goutte à goutte, en une demi-heure, une solu- tion de borate de tributyle (39,8 cm: 0,147 mole) dans 40 cm de tétrahydrofuranne anhydre. Le précipité disparait et le milieu réactionnel devient jaune clair. La température est maintenue à -40 C pendant une demi-heure puis ramenée à 10 C et maintenue pen- dant 2 heures à cette température. On ajoute, goutte à goutte, 33 cm (0, 291 mole) d'eau oxygénée à 30'/ en maintenant la température du milieu inférieure à 30 C. Un précipité abondant se forme en cours d addition. L'agitation est maintenue pendant 1 heure à tempéra- ture ambiante. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, extrait par 3 x 200 cm d'ether éthylique, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et concentre sous vide à une température infé-rieure à C. Le liquide résiduel est chromatographié sur colonne de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'é- thyle 6/4) pour éliminer le HMPT restant. Après évaporation, on traite par un équiva- lent molaire d'acide oxalique dans l'acétone, et fil- tre les cristaux jaune clair formés. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient des cristaux d'oxalate de couleur beige, ren- dement: 52 Z, F: 170 C. Base: F: 73 - 74,5 C (éthanol) RMN (CDC13): 7,1-7,6(m,4H); 6,2(s,1H); 4, 2-4,7(m,1H); 3,9(s,2H); 1,5-4,2(m,6H). b) acétate de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro -5,6,7,7a 4H-thiéno[3,2-cJ pyridyle-2. On dissout 8,85 g (0,0316 mole) de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiénoC3,2-cJ pyri- done-2 dans 120 ml d'acétate d'isopropényle avec 7,8g (0,0411 mole) d'acide p-toluènesulfonique; le milieu est maintenu à 90'C pendant 6 heures, sous agitation. Après refroidissement vers 20 C, on introduit 2 volu- mes d'eau dans le milieu et alcalinise par addition d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 avant d'ex- traire le produit recherché avec l'acétate d'éthyle. Après élimination du solvant, l'huile dis- soute dans CH2Cl2 est filtrée sur silice pour donner, avec 68 Z de rendement de l'ester qui fond à 68 C. i RMN H: (60MHz, CDCl3): 2,20(s,3H); 2,63-2,95(m,4H); 3,51(s,2H); 3,80(s,2H); 6,27(s,1H); 7,07-7,67(m,1H). EXEMPLE 2 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n 2; R2 = H; R' = 2-ClC6H4; R1 = (CH3)3C (réfé- rence: SR 26766). A 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 10,7 ml (0,017 mole) d'une solution 1, 6M de butyllithium dans l'hexane, dans une solution de 4,55 g (0,0162 mole) de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno(3,- 2-c] pyridone-2 dans 45 ml de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes d'agitation toujours à O C, on introduit goutte à goutte 2,04 ml (0,0166 mole) de chlorure de pivaloyle puis laisse le milieu sous agi- tation pendant I heure 30 à la température ambiante, soit environ à 20 C. On introduit alors 2 volumes d'eau et on extrait le produit final dans l'acétate d'éthyle; l'huile isolée après lavage à l'eau de la phase organique et évaporation du solvant est chroma- tographiée sur une colonne de silice, en éluant avec un mélange toluène/acetate d'éthyle (9/1-v/v). Le chlorhydrate du produit final, isolé avec 57/. de ren- dement, fond à 214C. On peut aussi préparer l'énolate de la pyri- done comme suit: on introduit lentement à 5 C, 5g (0,0179 mole) de ce composé en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne dans 20 ml de ce même solvant conte- nant 2,11g (0,0188 mole) de tertiobutylate de potas- sium. Après quelques minutes d'agitation, 2,3 ml (0,0188 mole) de chlorure de pivaloyle sont ajoutés. Après 2 heures d agitation à température ambiante, on introduit dans le milieu 2 volumes d'eau, puis 2 volu- mes d'acétate d'éthyle. Après agitation, la phase organique est décantée puis séparée, lavée avec de l'eau, séchée, le solvant éliminé et on isole le pro- duit final pur comme précédemment. EXEMPLES 3 à 12: On prépare, en appliquant l'une des méthodes décrites à l'exemple 2 en mettant en oeuvre le chlo- rure d'acide R1COCl, R1 étant tel que défini précedem- ment, les composés de formule I dont les caractéristi- ques sont les suivantes: Z = S; m = 1; n = 2 11 II II II liIl Il 1[ IlEx. Il SR Il R1 IIR2 il R' l F II rendement I I l ou Il Il Il II(chlorhydrate) ll en sel Il ,1 PCR., i, I I II Il Il3 IIPCR409411 IICH3(CH2)2 Il H Il 2ClC6H4 1 181 C || 65 % II Il 4 11SR2677211(CH3)2CH Il H Il 2-C1C6H4 I1 189 C I1 60 % I1 Il5 I1 2685111(CH3)2CHCH2 Il H I[ 2-ClC6H4 I1 190 C I1 45 % 0 I 6 I1 2676911(CH3)2CH Il H I1 4-ClC6H4 I 220 C I1 48 % I1 Il 7 I1 2676811(CH3)3C I1 H Il 4-CIC6H4 I1 248 C I1 61 % I1 Il8 Il 2676711CH3(CH2) 2 I1 H Il 4-CC6H4 2250C I 65 % I Il9 Il 2682911(CH3)2CH I1 H Il C6H5 1 220C 30 I 1110 I 2682711(CH3)3C Il H Il C6H5 2340C I 40 % I 1li Jl 2726111(CH3)3C Il H 114-OCH3C6H4 1 255 C II 85 % 1112 1l 2691511C6H5 1 H 1 2-C1C6H4 Il 202 C(oxal.)II 49 % I1 II1 1 II II____________________II II 1 'I (J N N -. - o c.ii O (31 O Vil r r r r r r r u'am -J-M Ci- OQ Co COD C->---J C-. c'a oui O4 - -.-' J QD.S - 4 (.>i J 4 P. -*. Ci O'a M -J - - b.> e-.- QD.( M - c'a C>.> O'a C>.> --QD --(. --M *'--I\ --QD --QD --QD ---r'. --QD -- QD QQQ C>JU1Ui.Qu1 O'a4Qu1 OOiQ -Jf--Q Oii-Q QVi14.cn-ja--Q '-JQQ O'aCfl QDMQ J(OQ i-4Q QDO'a C>J-J.rc'a O(DQ ui * -z t-.- a a a a i -.- .--,Z---,Z -, a Z I ---- s - I Z QD(a r (a (jUZ -IU'a Z CJZ (a rf-r o.u'a = o.CjJ QDan O-Z -- r r r --N --N --N ---r -- N --N CjJI'%- M-JN *MN Oi-N lI\D- I\M' MQD C-.JMMN h-0'a- i-t.D- p. r4- or- O'a-JM- rr rre rM .rr- QDD rui B vi EZ B Z BBZ vi Cii Bvi B z Bt/i - .Q.- (.1) - -.C/> - - - (.11 -.-. Q -.-. Q..- Q - -.-. (./> -.- Q -s- Q o. MQ u.> Q MMMQ o. o. -o. a- Q -io. -io. ro'ao'aciro. r4.o. rrro. -'4.ci -j.c -.aroi rc'ab.o. -ara'a -..>rca (J --- ' - '- Ca '.--C'a --'--.- Ci - '-- - C'a - -'--- - -J O'a -- Cia-. 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Bu'a- B -- B B B --r QD--B B - - -. - - - UJM...S -. a- a- Na o. r.> rr r r r r -. - r r ---- -- -- -- -- M r -. -. -. Les pyridones-2 intermédiaires ont été pré- parées en appliquant la méthode décrite dans l'exemple 1 a) et transformées en sels: - le maléate de la (chloro-4 benzyl)-5 tétrahydro- 5,6,7,7a 4H-thiéno(3,2-cJ pyridone-2 fond à 158 C, - le maleate de la benzyl-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiénof3,2-c7 pyridone-2 fond à 132 C, * - l'oxalate de la (méthoxy-4 benzyl)-5 tétrahydro-5,- 6,7,7a 4H-thiéno/3,2-c/ pyridone-2 fond à 125 C. EXEMPLE 13: Composé de formule I dans laquelle Z = S; m 1; n 2; R2 = CH36 R' = H5; R1 = C(CH3)3 (réfé- rence: SR 27319). a) (phényl-1 éthyl)-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H- thiénoE3,2-c] pyridone-2 (composé de formule II dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R = CH(CH3)C6H5. A une solution de 109g (0,052 mole) de chlorhydrate de tétrahydro-5,6,7, 7a 4H-thiénof3,2-c7 pyridone-2 dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 10,43g (0,104 mole) de bicarbonate de potassium et, 7,82 g (0,052 mole) d'iodure de sodium puis 9,8 g (0,053 mole) de bromo-1 éthyl benzene. Le milieu est porté à 60 C pendant 90 minutes puis versé dans 600 ml d'eau. Le produit final est extrait dans l'acétate d'éthyle. Rendement 66X. b) On prépare l'ester de formule I par l'intermédiaire du dérivé lithié de la pyridone, en appliquant le mode opératoire décrit à l'exemple 2. Le chlorhydrate, mélange de stéréoisomères, fond à 133 C. RMN H (250 MHz, DMSOd6): 1,25(d,9H); 1,74-1,80(m,3H); 2,82-2,95(m,1H); 2, 95-3,10(m,1H); 3,25-3,45(m,2H); 3,90-4,05(m,1H); 4,05-4,20(m,1H); 4,40-4, 55(m,1H); 4,57-4,70(m,1H); 6,55(d,1H); 7,45(s,3H); 7,66-7,75- (m,2H); 11,80-12,00(d,1H). EXEMPLES 14 et 15 On prépare, en appliquant le mode opératoire décrit à l'exemple 13, les composés de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R' = H; R = -C(CH) et 1 33 R2 = H ou R2 = CH2CH3, dont les caractéristiques sont les suivantes: a) ex. 14 (SR 26984): t-butyrate de méthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiénoú3,2-c] pyridyle-2: le sel d'acide oxalique de ce composé obtenu par action d'1 molécule d'acide oxa- lique pour 1 molécule d'amine de formule I fond à C. RMN H (250 MHz,DMSOd6): 1,27(s,9H); 4,80(s,3H); 2,97- (t,2H); 3,36(t,2H); 4,05(s,2H); 6,60(s,1H). L'oxalate de la pyridone-2 de départ fondait à 145C. b) ex. 15 (SR 27318): t-butyrate de propyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiénoú3,2-c] pyridyle-2: le chlorhydrate de ce com- posé fond à 190 C. RMN H (250 MHz, DMSOd6): 0,95(t,3H); 1,30(s,9H); 1,72-1,87(m,2H); 3,05-3, 17(m,5H); 3,60-3,70 (m, 1H); 4,00-4,05(m,1H); 4,30(d,1H); 6,58(s,1H); 11,35(s,1H). EXEMPLE 16 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n =2; R = H; R1 = -C(CH3)3 (référence SR 26842). a) t-butyrate de trityl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiénof 3,2-c) pyridyle-2: Préparé en appliquant le mode oératoire décrit à l'exemple 2 à partir de la trityl-5 tétra- hydro-5,6,7,7a 4H-thiéno(3,2-c] pyridone-2 (F = 210 C préparé comme dans FR-A-2 576 901), de butyllithium et de chlorure de pivaloyle. b) t-butyrate de tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- (3,2-Cl pyridyle-2: On dissout 1,3g de dérivé obtenu selon a) dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute, goutte à goutte, 1 ml d'acide trifluoroacétique; après minutes d'agitation, le mélange est versé dans au moins 3 équivalents d'une solution 5,8N de HCl dans l'éther éthylique; les cristaux formés sont isolés. On obtient ainsi avec 74Z. de rendement, le chlorhydrate de ce composé qui fond à 211 C. RMN H (250 MHz,DMSOd6): 1,27(s,9H); 2,92-2,96(m,2H); 3,33-3,39(m,2H); 4,05(s,2H); 6,61(s,1H). EXEMPLE 17 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R = H; R1 = (CH)2CH (référence SR 26861). i 32 Le chlorhydrate de l'isobutyrate de tétrahy- dro-4,5,6,7 thiénoL3,2-cJ pyridyle-2, obtenu en appli- quant le mode opératoire décrit à 1' exemple 16 en remplaçant le chlorure de pivaloyle par le chlorure d'isobutyryle, fond à 181 C. EXEMPLE 18 Composé de formule I dans laquelle Z = 0; m = 1; n = 2; R2 = H; R' = 2ClC6H4; R = -C(CH3)3 (référence SR 26938). a) (chloro-2 benzyl)-5 dimorpholino-3,7a hexahydro-3a,4,5,6,7,7a 3Hfurot3,2-cJ pyridone-2: A une solution de 16,46 g (0,179 mole) d'acide glyoxylique monohydraté dans 40 cm d'éthanol à 95Z refroidie à 0OC, on ajoute goutte à goutte 31,169 (0,358 mole) de morpholine. On laisse revenir à température ambiante et on ajoute rapidement, par por- tions, 40 g (0,179 mole) de N-(chloro-2 benzyl) pipé- ridone-4. On observe une dissolution partielle puis le milieu réactionnel précipite. On agite pendant 3 heures à température am- biante et on ajoute 100 ml d'eau, filtre le précipité formé, et le lave à l'eau puis à l'isopropanol. Après séchage, on recueille 31,8 9 de cris- taux blancs de F = 173 C (rendement: 41/). b) (chloro-2 benzyl)-5 hydroxy-7a tétrahy- dro-5,6,7,7a 4H-furo[3,2-c7 pyridone-2, chlorhydrate: A une solution de 21 9 (0,048 mole) de pro- duit obtenu dans l'étape précédente, on ajoute 50 cm d'acide chlorhydrique en solution aqueuse 3N et main- tient le mélange à sa température de reflux pendant une heure; un précipité apparait dans le milieu. On refroidit à température ambiante, et isole le préci- pité; il est alors lavé à l'eau froide puis à l'étha- nol et séché; on recueille 12g de cristaux blancs qui fondent en se décomposant vers 220-230 C (rendement: 78Z). c) (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-furo[3,2-c_ pyridone-2: A 10 g (0,0316 mole) de chlorhydrate de (chloro-2 benzyl)-5 hydroxy-7a tétrahydro-5,6,7,7a 4H-furoú3,2-c_7 pyridone-2 dans 350 cm de soude 0,1N, on ajoute par portions 0,6 g (0,0158 mole) de borohy- drure de sodium; on laisse le milieu sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Puis on ajoute cm d'acide chlorhydrique 12N. Après une heure à température ambiante, le pH du milieu est porté à en- viron 8 par addition de bicarbonate de sodium en pou- dre; on extrait alors à l'éther éthylique; la phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On recueille une résine incolore que l'on concrétise dans l'éther isopropylique. On recueille 7,5g de cristaux blancs, F = 74'C (rendement: 90'). d) le t-butyrate de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 furof3,2-cJ pyridine est préparé à partir de la pyridone-2 obtenue à l'étape précédente, en appliquant le mode opératoire de l'exemple 2 avec le tertiobutylate de potassium et le chlorure de piva- loyle. Le chlorhydrate fond à 160 C. RMN H(80MHz,DMSOd6); 1,35(s,9H); 3, 00-3,20(m,2H); 3,55-3,90(m,2H); 4,10(s,IH); 4,70(s,1H); 6,05(s,1H); 7,50-7,80(m,3H); 8,10-8,30(m,1H). EXEMPLE 19 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R = COOCH3; R' = 2-C1C6 H; R = CH3 (ré- 2 3 64 férence SR 26571). Ce composé est obtenu avec 98% de rendement par action de l'acétate d'isopropényle sur l'c-úoxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiénoC3,2-cJ pyridyl-5J (chlo- ro-2 phényl)-acétate de méthyle en appliquant le mode opératoire décrit à l'exemple 1. Amine: RMN H (250 MHz,CDCl3): 2,23(s,3H); 2,73-2,77 (m,2H); 2,85-2,89(m, 2H); 3,51(d,1H); 3,64(d,3H); 3, 69(s,1H); 4,89(s,1H); 5,27(s,1H); 7,22-7, 41(m,3H); 7,64-7,68(m,1H).Le chlorhydrate fond à 96 C. Le produit de départ est préparé avec 58. de rendement en appliquant la méthode décrite à l'exemple 13 a), en faisant réagir 11,65 g d'qchloro(chloro-2 phényl) acétate de méthyle au lieu du bromo-1 éthyl benzène; son chlorhydrate fond à 130 C. EXCEMPLE 20 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R = COOCH3; R' = 2-ClC6H4; R1 = C(CH3)3 2 3 6 4' 1 3 3 (référence SR 26859): On dissout 1,3 g (0,0047 mole) du chlorhy- drate de t-butyrate de tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- [3,2,c7 pyridyle-2 obtenu à l'exemple 16 dans 30 ml de diméthylformamide avec 0,94 g (0,0094 mole) de KHCO3 et 1,24 g (0,047 mole) de bromo-2 (chloro-2 phényl) acétate de méthyle. Le milieu est maintenu sous agi- tation à 60 C pendant 2 heures, puis versé dans un mélange de 2 volumes d'eau et 2 volumes d'acétate d'éthyle; la phase organique est décantée, séparée. L'huile restant après élimination du solvant est chromotographiée sur une colonne de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1) . Le chlorhydrate du produit final, isolé avec 66%. de ren- dement, fond à 103DC. RMN H (250MHz,DMSOd6): 1,39(s,9H); 3,05(m,2H); 3,43 (m,2H); 3,84 (s,3H); 4,12(s,2H); 5,54(s,1H); 6,6-6(s,- 1H); 7,71-7,75(m,3H); 7,93-7,95(m,1H). EXEMPLE 21 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R2 = COOCH3; R' = 2-ClC6H4; R1 = CH(CH3)2 (référence SR 26886). Préparé par action de chlorure d'isobutyryle sur le composé (SR 26861), avec 80Z de rendement, en appliquant le mode opératoire décrit à l'exemple 20. Le chlorhydrate de ce composé fond à 111-C. RMN H(250 MHz,DMSOd6): 1,77(d,6H); 2,83(h,1H); 2,99 (m,2H); 3,42(m,2H); 3,72(s,3H); 4,11(s,2H); 5,58(s,- 1H); 6,56(s,1H); 7,48-7,65(m,3H); 7,90-7,94(m,1H). EXEMPLE 22 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R2 = CON' S; R' = 2-ClC6H4; R1 = CH3 (référence SR 26913). Ce composé est préparé avec 43Z de rendement en faisant réagir, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, l'acétate d'isopropényle sur la N-(c- -(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno/3,2-cJ pyridyl- ) (chloro-2 phényl)J-acétyl pyrrolidine, obtenue en appliquant la méthode décrite dans l'exemple 11, du brevet FR-A-2 576 901. Le chlorhydrate préparé dans l'éther éthyli- que fond à 135 C. RMN H (80 MHz,DMSOd6): 1,72-2,14(m,4H); 2,45(s,3H); 2,71-4,74(m,10H); 5, 96(s,l1H); 6,77(s,l1H); 7,41-8,17 (m,4H). EXEMPLE 23 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m 2; n = 1; R = H; R' = 2-ClC R = CH(CH 2 64' R1 32 (référence SR 26862). a) (chloro-2 benzyl)-6 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiénoú2,3-c7 pyridone-2: A une solution refroidie à 0 C de 74 g (0,280 mole) de (chloro-2 benzyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiénof2,3-cj pyridine-2 préparé comme dans 3. Hetero- cyclic Chem., 13, 1347 (1976), dans 740 cm de tétra- hydrofuranne, on additionne goutte à goutte 210,4 cm (0,337 mole) d'une solution de butyllithium 1,6 M dans l'hexane. A la fin de l'addition, on laisse revenir à température ambiante et agite pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -20 C et on ajoute goutte à goutte 90,8 cm (0,337 mole) de tribu- tylborate, dans 100 cm de tétrahydrofuranne. L'intro- duction terminée, on agite pendant 1 heure à 10 C. La température est ensuite abaissée à -40 C et on ajoute, goutte à goutte, 79 cm (0,700 mole) d'eau oxygénée à Z. Un précipité intense se forme en cours d'addi- tion. On laisse revenir le milieu réactionnel à tem- pérature ambiante; après agitation pendant une nuit, le milieu est devenu homogène. On introduit alors 2 volumes d'eau et on extrait le produit final dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau et séchée. L'évaporation du solvant laisse un résidu que l'on purifie par filtration sur lit de silice (élution au dichlorométhane). Le chlorhydrate du pro- duit final fond à 110 C (Rendement: 93%.). RMN H (80 MHz,DMSOd6): 2,93-4,28(m,6H); 4,56(s,2H); 5,07-5,33(m,1H); 6, 47(s,lH); 7,44-7,66(m,3H); 7,96- 8,18(m,1H). b) à O C, on ajoute, goutte à goutte 12,7 ml (0,020 mole) d'une solution 1,6H de butyllithium dans l'hexane, dans une solution de 5,15 g (0,019 mole) de (chloro-2 benzyl)-6 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno [2,3-c] pyridone-2 dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes d'agitation toujours à 0 C, on intro- duit goutte à goutte 2,1 ml (0t020 mole) de chlorure d'isobutyryle, puis laisse le milieu sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante. On intro- duit alors 2 volumes d'eau et on extrait le produit final dans l'acétate d'éthyle; l'huile isolée après lavage à l'eau de la phase organique et évaporation du solvant est chromatographiée sur une colonne de sili- ce, en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1-v/v). Le chlorhydrate du produit final fond à 111 C. Rendement 40/. RMN H(250 MHz,DMSOd6): 1,20(d,6H); 2,80-2,90(m,1H); 2,90-3,15(m,1H); 3,45-3,70(m,3H); 4,35(s,2H); 4,59- (s,2H); 6,62(s,1H); 7,40-7,65(m,3H); 8,05-8,15(m,1H). EXEMPLE 24 Composé de formule I dans laquelle Z: S; m = 2; n = 1; R2 = H; R' = 2-C1 He, R1 = C(CH)3 (réfé- rence SR 26808). A O C, on ajoute goutte à goutte 7,74 ml (0,0124 mole) d'une solution 1, 6M de butyllithium dans l'hexane, dans une solution de 3,3g (0,0118 mole) de (chloro-2 benzyl)-6 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (2,3-c] pyridone-2 dans 35 ml de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes d'agitation toujours à 0 C, on intro- duit goutte à goutte 1,48 ml (0,0120 mole) de chlorure de pivaloyle, puis laisse le milieu sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. On intro- duit alors 2 volumes d eau et on extrait le produit final dans l'acétate d'éthyle; l'huile isolée aprés lavage à l'eau de la phase organique et évaporation du solvant est chromatographiée sur une colonne de sili- ce, en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1-v/v). Le chlorhydrate du produit final préparé dans l'éther éthylique, isolé avec 29Z. de rendement, fond à 145 C. RMN H(250 MHz,DMSOd6): 1,27(s,9H); 2,87- 2,99(m,2H); 3,39-3,57(m,2H); 4,33(s,2H); 4.,58(s,2H); 6,63(s,1H); 7,43-7,60(m,3H); 8,05-8,08(m,1H). EXEMPLE 25 N-oxyde du composé de formule I dans la- quelle Z = S; m =1; n = 2; R2 = H; R' = 2-ClC6H4; R1 = CH3 (chlorhydrate; référence SR 26621). On dissout 10g (0,031 mole) d'acétate de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4, 5,6,7 thiénoC3,2-c7 pyridyl-2 obtenu selon l'exemple 1 dans 30 ml de chloroforme et on introduit dans la solution, main- tenue à 0OC, par portions, 6,3g (0,031 mole) d'acide méta-chloroperbenzoique à 85%. Après la fin de l'ad- dition, on laisse le milieu sous agitation à tempé- rature ambiante pendant 2 heures, avant d'introduire au moins 0,04 mole de HCl sous forme d'une solution 2N dans l'éther éthylique. Le précipité formé, constitué du chlorhydrate du N-oxyde, est isolé par filtration. F = 112 C - Rendement 791. RMN H (80 MHz,DMSOd6): 2,45(s,3H); 3,10-3,45(m,2H); 4,02-4,50(m,2H); 4,725,11(m,2H); 5,33(s,2H); 6,72 (s,1H); 7,42-7,90(m,3H); 7,95-8,21(m,1H). EXEMPLES 26 à 39 Les N-oxydes des composés de formule sui- vants ont été préparés en appliquant le mode opéra- toire de l'exemple 25 aux amines hétérocycliques de formule I obtenues selon les procédés décrits dans les exemples précédents. i:Ex.|I SR I Z Il m Il n I R2 jl R' l R1 I F lirendementil o l! l 11 II I I11 1l(chlorhydrate)llen sel I L_.1 1 1 1 II I!l I 11 II 1'I " II "[ " 1 -- l![ ' 'I ''I 1126 1126832 Il S I1 1 Ij 2 Il H Il 2-C1C6H4 11C3H7128 C 86 % | 1il27 1126833 Il S I 1 |I 2 I H Il 2-C1C6H4 IICH(CH3)2 Il 140 C Il 67 % il |128 1126831 Il S Il1 1 l 2 I H Il 2-lCC6H4 IIC(CH3)3 Il 158 C II 87 % Il 1129 1126725 I| S I 1 Il 2 ICOOCH Il 2-C1C6H4 4ICH3 Il 100 C I[ 62 % l 1130 1126914 Il S II 1 || 2 |ICON ||| 2-C1C6H4 ICH3 [t 144 C I 63 % 1|31 1126986 Il S I 1l 2 Il H Il C6H5 IIC(CH3)3 Il 175 C |[ 82 % Il 1132 1127354 Il S Il1 1 I 2 ICH3 Il C6H5 IiC(CH3)3 05 71 1133 1126977 Il S I 1 [| 2 I[ H I1 4-lCC6H4 |IC(CH3)3 Il 160 C 11 83 % I 1134 1127262 Il S ll 1 I 2 I[ H 114-OCH3C6H4 IIC(CH3)3 Il 1650C il 81 % I[ 1135 1127165 Il S I[1 I[[ 2 I H il CH3 I|C(CH3)3 |l 186 C 11 98 % I 1136 1127325 1 S I 1 I 111 2H Il C3H7 IIC(CH3)3 Il 116 C Il 79 % Il 1137 1126916 I S Il1 1 il 2 [ IIH Il 2-C1C6H4 11C6H5 Il 170 C Il 88 % Il 1138 1126998 Il S I1 2 j 1 Il H 1 2-C1C6Hf IIC(CH3)3 Il 118 C [I 48 % il 1139 1126993 Il 0 I[ 1 I| 2 Ij H I[ 2-C]C6H4 1[C(CH3)3 Il 160 C Il 90 % I 2IL Il Il l 1 1 I Il I Il i [l " " CO N> 1'0 -- - - o 01 o o C01 I.) -o Z O > -, -C-, - 0' -01- 00 cW-, c-,C' r I, -'a, L - 4 - ' 3:Co3-- 19 ----OD--00-3---3-N-- n 1--UC,-CDLn OQ1 O4> C.U tI O CDW lD 0- CI Ln O0 i-- 0 J F- Ln1 0 0 OD 'I 00 OO Cn PO 0 t0 C -- F W-* Ou 0 W F-l C pO CD I.-,-. 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ClOCl--fr-' Z--O ZZ Ci--J00I-c-t- -::l. --- L -J I IQ' --- E vC. - --,"-.-.I"-"-- -.E= r'- c.>--À-r " -.001vN.u-c.--v.[) --- 34 (250 MHz,DMSO): 1,24(s,9H); 3,10(m,2H); 3,78(s,3H); 4,03(m,2H); 4,4I(d, lH); 4,87(s,1H); ,08(s,2H); 6,64(s,1H); 7,07(d,2H); 7,62(d,2H). (250 MHz, DMSO): 1,27(s,9H); 3,11(m,1H); 3,33(m,lS); 3,66(s,3H); 3,99(m,1H); 4,12(m, lH); 4,82(s,2H); 6,63(s,1H). 36 (250 MHz,DMSOd6): 0,95(t,3H); 1,25(s,9H); 1,80-2,95(m,2H); 3,00-3,30(m, 2H); 3,75-3,85 (m,2H); 3,85-3,97(m,1H); 4,10-4,20(m,lH); 4,75(s,2H); 6,60(s,1H). 37 (250 MHz,DMSOd6): 3,12-3,32(m,2H); 4,05-4,40 (m,2H); 4,77(dlH); 5,05(d, 1H); 5,30(s,2H); 6,87(s,1H);- 7,50-8,35(m,9H). 38 (80 MHz,DMSOd6): I,35(s,9H); 3,30-3,50(m,2H); 4,10-4,35(m,2H); 5,00(s, 1H); 5,10(s,1H); 1i5 5,35(s,2H); 6,80(s,lH); 7,60-7,75(m,3H); 8,00-8,10(m, lS). 39 (80 MHzDMSOd6): 1,35(s,9H); 3,05-3,30(m,2H); 4,20-4,40(m,2H); 4, 80(s,1H); 5,00(s,1H); ,35(s,2H); 6,10(s,1H); 7,60-7,80(m,3H); 8,10-8,25(m, 1H). EXEMPLE 40 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R2 = H; R' = 2-ClCIH4; R = C2H5O (réfé- rence SR 26893). On introduit à 0 C, goutte à goutte, 4,15 ml d'une solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane dans une solution de 1,78 g (0,063 mole) de (chloro-2 ben- * zyl)-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiénoL3,2-cJ pyridone-2 dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes d'a- gitation, toujours à o C, on ajoute 0,67 ml (0,00695 mole) de chloroformiate d'éthyle, puis laisse le mi- lieu pendant plusieurs heures, sous agitation, à tem- pérature ambiante. Après addition de 2 volumes d'eau, on extrait le produit final avec le dichlorométhane et le purifie, après évaporation du solvant, par chroma- tographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1-v/v). On obtient ainsi 1,4 g du produit recherché sous forme d'une huile jaune. L'oxalate, sel formé d'une molécule d'a- cide oxalique et d'une molécule d'amine de formule I, préparé dans l'éthanol, fond à 202 C. Amine de formule I: RMN H: (80 MHz,CDCl3): 1,37(t,- 3H); 2,79-2,85(m,4H); 3,52(s,2H); 3,80(s,2H); 4,31(q,- 2H); 6,33(s,1H); 7,18-7,38(m,3H); 7,51-7,55(m,1H). EXEMPLE 41 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m 1; n = 2; R = H; R' = 2-ClC6H4; R = (CH3)2CH-CH 2- = H& R1 = C3)2 CHC2- (référence SR 26896). Préparé avec 49X de rendement en appliquant le mode opératoire de l'exemple 40, ce composé donne un oxalate qui fond à 168 C. Amine de formule I: RMN1H: (250 MHz,DMSOd6): 0,92- (d,6H); 1,96(m,1H); 2,79-2,82(m,2H); 2,97-3,01(m,2H); 3,62(s,2H); 3,95(s,2H); 4,03(d,2H); 6,55(s,1H); 7,34- 7,49(m,3H); 7,56-7,60(m,1H). EXEMPLE 42 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R2 = H; R' = 2-ClC6H4; R1 = (CH3)3CO (ré- férence SR 26887). On introduit 33,2 ml d'une solution aqueuse de NaOH 1N dans une solution de 5g (0,0158 mole) de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno C3,2-cr pyridone-2 dans 50 ml de dioxanne, puis 5,17 g (0,0237 mole) de carbonate de ditertiobutyle. Après quelques heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 2 volumes d'eau et 2 volumes d'acétate d'éthy- le; la phase organique est décantée, lavée et séchée et l'huile isolée après élimination du solvant, est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1v/v). On obtient ainsi 4,6g du produit recherché sous forme d'une huile jaune; l'oxalate, qui cristal- lise dans l'acétone fond à 166 C. Amine de formule I: RMN H: (80 MHz,CDCl3): 1,56(s,- 9H); 2,83(m,4H); 3,53(s,2H); 3,81(s,2H); 6,32(s,1H); 7,22-7,34(m,4H). EXEMPLE 43 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n = 2; R2 H; R' 2-C1C6H4; R1 = C6HsCH20 (ré- férence SR 26888). On introduit, goutte à goutte à 5 C, 50 ml d'une solution, dans le tétrahydrofuranne, de 5g (0,0179 mole) de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro5,6, 7,7a 4H-thiéno(3,2-c7 pyridone-2 dans 20 ml d'une solution de 2,11 g (0,0188 mole) de tertiobutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne. Après 15 minutes d'agitation, on introduit dans le milieu, toujours à cette température, 3,2g (0,0188 mole) de chlorofor- miate de benzyle. Après 2 heures d'agitation à tem- pérature ambiante, on ajoute 2 volumes d'eau et 2 volumes d'acétate d'éthyle. Après agitation, la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 anhydre et le solvant éliminé. L'huile rési- duelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant pour don- ner avec 98/. de rendement le produit final sous forme d'une huile. L'oxalate du produit recherché fond à 171"6. Amine de formule I: RMN H (250 MHz,DMSOd6): 2,79(m,- 2H); 2,95(m,2H); 3, 60(s,2H); 3,93(s,2H); 5,29(s,2H); 6,56(s,1H); 7,33-7,49(m,8H); 7,55-7,59(m, 1H). EXEMPLE 44 Composé de formule I dans laquelle Z = S; m = 2; n = 1; R = H; R' = 2ClC6H4; R1 = (CH3)2CH-CH 2-0 (référence SR 26809). Ce composé a été préparé en appliquant le mode opératoire décrit dans l'exemple 40. L'oxalate du produit cherché, cristallisé dans l'acétone, fond à 168 C. Rendement 48t. RMN H (250 MHz,DMSOd6): 0,92(d,6H); 1,96(m,1H); 2,79- 2,82(m,2H); 2,97-3,01(m,2H); 3,62(s,2H); 3,95(s,2H); 4,03(d,2H); 6,55 (s,1H); 7,34-7,49(m,3H); 7,56-7,60- (m,l1H). EXEMPLES 45 à 48 Les N-oxydes des composés des exemples 40 à 44 ont été préparés en appliquant le mode opératoire décrit à l'exemple 24 aux amines correspondantes. Les caractéristiques des produits obtenus figurent dans le tableau suivant: I1 1 l. . " I [ IEx. IISRI ZIl m i nR2l R' l R1 il F lirendementll Il Il Il 1l Il Il Il Il 11(chlorhydrate)llensel I I[IW W 'II 1145 1126894 11 S I i II 2 11 H I 2-C1C6H4 1IC2H5-O 1 130 C 94 % 1146 1126898 11 S 1I 1 11 2 [ I H II 2-ClC6H4 II(CH3)2CHCH2-OII 140 C Il 56 % 1147 1126891 [l S Il1 I 2 [l H 1l 2-CIC6H4 1IC6H5-CH2-O I[ 113 C I 66 % 1148 1126889 Il S I[ 1 Il 2 Il I [ 2-CIC6H4 11(CH3)3C-0 I 126 C 20 % I I 11 " " " " II,I.. I. I. Les caractéristiques des spectres RMN H des chlorhydrates de ces N-oxydes sont les suivants: Ex. 8(ppm): (250 MHzCDC13) 1,38(t,3H); 3,00-3,20(m,1H); 3,42-3,62(m,1H); 3,98-4,12(r,1H); 4,35(q,2H); 4,51-4,57(mn,2H); 4,74(d, 1H); 5,31(d,1H); ,46(d,lH); 6,36(s,1H); 7,41-7,50(m,3H); 8,19-8,23(m,1H). 46 (250 MHzCDC13): 0,97(d,6H); 1,99-2,05(m,1H); 2,93-3,13(m,1H); 3,34-3, 51(m,1H); 4,02-4,05 (m,3H); 4,f51-4,61(m,2H); 4,74(d,1H); 5,31(dlH); , 43(d,1H); 6,35(slH); 7,39-7,48(m,3H): 8,15-8,19(m,1H). 47 (250 MHzDMSOd6) : 3,07-3,25(m,2H); 4,03-4,31 (m,2H); 4,66-4,92(m,2H); 5,20(s,2H); 5,30(s, 2H); 6,71(slH); 7,39-7,66(m,8H); 7,94-7,97(mlH). 48 (250 MHzDMSOd6): 1,49(s,9H); 2,93-3,67(m,2H); 3,95-4,42(m,2H); 4,57-5, 02(m,2H); 5,24(s,2H); 6,66(slH); 7,54-7,62(m,3H); 8,05-8,25(m,1H). EXEMPLE 49 Méthylsulfate du méthyl-5 ammonium du com- posé de formule I dans laquelle Z = S; m = 1; n: 2; R2 = H; R1 =2-ClCH R = (CH3)3C (référence SR 271S8). On dissout 8,35 g (0,0229 mole) de t-buty- rate de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- [3,2-c2 pyridine dans 85 ml d'acétone avec 2,89 g (0,0229 mole) de sulfate de diméthyle; après 12 heures d'agitation à température ambiante, on élimine les produits volatils sous pression réduite, le résidu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1-v/v). Le méthylsulfate fond à 60-C; rendement 43 Z. On donnera ci-après des résultats des essais pharmacologiques mettant en évidence les propriétés des composés selon l'invention. a) Inhibition in vitro de l'activité enzyma- tique des élastases. On a étudié, selon une technique classique, la modification de la vitesse d'hydrolyse d'un subs- trat, connu comme spécifique des élastases, en pre- sence et en absence du produit à étudier. Les essais ont été effectués avec l'élastase pancréatique de porc et l'élastase leucocytaire humaine, extraite de cra- chats purulents; le substrat de l'enzyme était un té- trapeptide chromogène, le N-succinyl-L-alanyl-L-ala- nyl-L-propyl-L-leucyl-p-nitroanilide, noté Suc-Ala-Ala-Pro-LeupNA, qui par hydrolyse libère la p-nitroaniline dont l'apparition dans le milieu est suivie au spectrophotomètre; l'alpha-1 antitrypsine a été utilisée comme inhibiteur de référence. Les essais ont été effectués à 25 C, la mesure spectrophotométri- que étant faite à 410 nm. La solution de substrat a été préparée en dissolvant 5,8 mg d'anilide dans 20 ml de solution tampon, contenant 24,22 g/l de Tris-HCl avec 754 mg/l de CaCl2 ajustée à pH 8,8. La solution d'enzyme, dans le même tampon, était à 0,1 g/l, tandis que les solutions de produit à tester dans le même tampon étaient de concentrations comprises entre 0,1 mM et 0,01 pM. On a mélangé dans des tubes de 200 ul de solution de substrat, 75 pl de solution tampon et 200 pl de solution du produit à tester, ou de solution tampon dans le cas des témoins. Après 20 minutes à C, on a placé le tube dans le spectrophomètre en- registreur et on a ajouté dans ce milieu 25 Pl de la solution d'enzyme; la variation de la densité optique ADO a été enregistrée pendant 30 secondes. Le pourcentage d'inhibition est défini comme étant la différence entre la variation de DO pour '1 é- chantillon témoin et celle pour l'échantillon à tester divisée par la variation pour le témoin, multiplié par 100. A. DO(témoin) -_6DO(essai) % I: X 100 ADO(témoin) Dans les tableaux I et II sont mentionnés les concentrations dans la solution finale du produit à tester pour lesquelles le pourcentage d'inhibition est de 50X (CI50). TABLEAU I Enzyme: élastase pancréatique de porc h II II 1I III _______________________________________ ||Composé à || CI50 ||ComPosé à |I CI50 ||Composé à | CI50 Iltester (SR) ou Il (M) Iltester (SR) Il (pM) Iltester (SR) Il (gM) Il 2 rPCR II 1 Il il il _1 lOEl-Antitrypsinell1,2 Il 26842 l 10 II 26986 2,2 | IIPCR 4094 | 2 I 26861 l 6,4 I 27354 10 10 Il 26772 5,8 II 26938 3,6 Il 26977 II 2,5 Il 26769 I 7 11 26886 11 2,9 Il 27262 jI 1 Il 26767 il 4,8 11 26913 32 I 27165 II 10 Il 26829 8 26862 1 4 I1 27325 I 15 Il 26827 11 9 [1 26832 7 26998 1 2,2 Il 27261 Il 4,5 Il 26833 jj 6 26993 II 1,7 27319 II 4,5 I[ 26831 I1 5 26894 Il 24 I 26984 Il 3,6 II 26914 Il 25 II 27168 Il 1,6 Il 27318 Il 10 TABLEAU 2 Enzyme - élastase leucocytaire humaine II,11 i1 !lComposé 11 CI50 JCompos1 CI50 ComaoSI CI50 1 ltesté (SR)ou Il (C) Iltesté (SR) il (t) Iltesté (SR) Il (if);i 10. PCR 1 l rI jla1-Antitrypsinell 1,2 || 27318 || 3 JJ 27354 il 2,6 || IJPCR 4094 || 3,5 || 26842 || 3,2 ii 26977 iI 1,8 || Il 26772 II 2,6 II 26861 II 2,6 11 27262 II 2,6 1i 26769 I | 30 jj 26938 Il 3,1 Ij 27165 il 1,2 11 26767 II 3,4 II 26886 jI 30 1 27325 [I 0,7 Ij 26829 11 24 II 26862 [1 50 [j 26998 II 2,2 1j 26827 [| 3,4 1| 26832 I [ 5, 6 || 26993 || 3,1 [| 27261 I[ 3,2 iI 26833 [j 3,6 I[ 26887 [| 50 [l Il27319 II 3,4 [j 26831 [1 2,5 [I 27889 [j50 [j 26984 [1 2,6 [1 26986 [1 2,3 [I [J If 'III I 11I IJ b) Activité antiagrégante plaquettaire chez le rat. Selon une technique décrite notamment dans FR-A-2 567 901, on a étudié l'inhibition de l'agréga- tion plaquettaire dans du sang prélevé sur des animaux traités, lorsque l'on y ajoute de i'ADP ou du colla- gène; les produits à étudier étaient administrés par voie orale. Les SR 26766 et SR 26827 ont une activité particulièrement remarquable, puisqu'à la dose de 100 mg/kg, ils donnent un pourcentage d'inhibition de l'a- grégation, respectivement, de 61 7. et 48@. pour l'ADP et de 62 Z et 21 Z pour le collagéne. REVENDICATIONS 1. Composés de formule il /(CHi 0 c2;n dans laquelle R est choisi parmi les groupes R3 et OR3 dans lesquels R3 est choisi parmi un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe phényle et un groupe benzyle; R est choisi parmi H et un groupe CHR2R' dans lequel R2 est choisi parmi H. un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe -COOR, R4 étant choisi parmi H. un groupe alkyle en C1 à C4 et un groupe benzyle, un groupe -CONR 5R6, R5 et R6 indépendamment l'un de l'autre étant choisis parmi H. un groupe alkyle en C1 à C4 et un groupe benzyle ou R5 et R6 formant avec l'azote au- quel ils sont rattachés un hétérocyle saturé en C 4-C8, R' est choisi parmi H. un groupe alkyle en C1 à C4 et un groupe phényle éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un grou- pe alkyle en C1 à C4, un groupe alkoxy en C1 à C4, le groupe trifluorométhyle et le groupe nitro; Z représente S ou O; m et n, identiques ou différents, valent 1 ou 2, ainsi que leurs sels avec des acides pharmaceutique- ment acceptables, les N-oxydes des composés de formule I et leurs sels, les ammonium quaternaires résultant de la condensation des composés de formule I avec un halogénure ou un sulfate d'alkyle en C1 à C4, et leurs sels. 2. Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que R1 représente un alkyle en C1 à Cs. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R' représente un groupe phényle éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 à C, un groupe alkoxy en C1 à C4, le groupe trifluoro- méthyle et le groupe nitro, et R2 est choisi parmi COOR4 et CONR5R6 4. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R' représente un groupe phényle éventuellement substitué par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1 à C4, un groupe alkoxy en C1 à C4, le groupe trifluoro- méthyle et le groupe nitro, et R2 est choisi parmi H et un groupe alkyle en C1 à Có. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que m vaut 1 et n vaut 2. 6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que m vaut 2 et n vaut 1. 7. Procédés de préparation des composés de formule I de la revendication 1, caractérisé en ce que: a) on fait réagir sur l'énolate du composé de formule II X (CH2)'m\ dans laquelle Z, m, n, ont la meme signification que dans la revendication 1 et R est choisi parmi un o groupe labile en milieu acide, un chloroformiate, un carbonate, un halogénure d'acide et un anhydride d'acide pour obtenir un composé de formule II a) (CH2)^ R. -C-O Z. LU Z C dans laquelle R1 a la même signification que dans la revendication 1, b) on élimine le groupe R par action d'un acide o anhydre, et lorsque R est différent de H c) on alkyle l'amine secondaire par action de Yi-CHR2R' avec Y1 choisi parmi Cl, Br et R 7SO3, R7 étant un groupe alkyle en C1 à C4. 8. Procédé de préparation des composés de formule I de la revendication 1, dans lesquels R2 est choisi parmi H et un groupe alkyle en C1 à C4, carac- térisé en ce que l'on fait réagir sur l'énolate du composé de formule (CH2)m\ O o, %Z (CH2)n dans laquelle Z, m, n et R ont les memes signifi- cations que dans la formule I, un composé choisi parmi un halogénure d'acide, un chloroformiate, un anhydride d'acide et un carbonate. 9. Procédé de préparation des N-oxydes des composés de formule I selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la fonction amine est oxydée par réaction avec un acide peroxycarboxylique. 10. Procédé de préparation des sels de N-oxydes selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est obtenu par addition d'un acide dans le milieu en fin d'oxydation. 11. Composition pharmaceutique comprenant au moins l'un des composés selon l'une des revendica- tions 1 à 6.