FR 2648464 A1 19901221 FR 8907876 A 19890614 Dérivés de cyclomalto-oligosaccharides et Leurs procédés de préDaration. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de cyclomaltooligosaccharides et leurs procédés de préparation. De façon plus précise, elle concerne des dérivés de cyclomaltooligosaccharides ramifies obtenus en fixant sur au moins un des carbones en posi- tion 6 de l'oligosaccharide cyclique un résidu osidioue ou un résidu oligosaccharidique par l'intermédiaire d'un atome de soufre. Les cyclomalto-oligosaccharides, plus couramment appelés cyclodextrines, sont des oligosac- charides cycliques du D-glucose comportant le plus communément de six à huit unités D-glucopyranosyle liées par des enchaînements a-(1 - 4), ce qui leur confère une morphologie de type torique. Du fait de cette géométrie moléculaire et des structures électroniques afférentes, un caractère hydrophobe est associé à la cavité interne du cycle alors que la surface externe de la molécule est hydrophile. Cette disposition favorise la formation de complexes d'inclusion avec des molécules hydrophobes par association apolaire, améliorant ainsi ta solubilisa- tion de ces molécules dans l'eau. Ces propriétés sont très largement exploitées dans beaucoup de domaines tels que les domaines pharmaceutique, vétérinaire, agrochimique, alimentaire et cosmétique incluant les arômes et parfums. Les cyclodextrines sont ainsi utilisées pour stabiliser des molécules labiles, améliorer le transport moléculaire vers des sites cibles, ou encore favoriser des réactions d'interfaces, comme il est décrit dans Drug Develop- ment and Industrial Pharmacy, 12 11-13, p. 2193- 2216, 1986. On sait que la soLubiLité des cyclomaLto-oligosaccharides dans l'eau, mais égaLement dans les solvants non aqueux, et par voie de conséquence celle de Leurs produits d'inclusion, est notabiement augmentée iLorsque la molécule est substituée par des groupements hydrophiles. C'est le cas en particulier des cyclomalto-oligosaccharides ramifiés, qui comportent un ou plusieurs substituants 0-D-gLucopyranosyle, u-maltosyLe ou encore un ou plusieurs substituants homologues supérieurs oligosaccharidiques en position C-6 hydroxyméthyle de l'oligosaccharide cyclique. Ces.cyclomalto-oligosac-charides ramifiés peuvent être préparés par des techniques faisant appel à l'enzymologie, à la synthèse chimique ou à une combinaison des deux. Ainsi, il est décrit par Kobayashi et ai dans Proc. 1st Int. Symp. on Cyclodextrins, Budanest, 1981, p. 51 à 60, un procédé de préparation de glucosyl-cyclodextrines par action de Bacillus macerans cyclomaltodextrine glucanotransférase sur l'amidon. On connait aussi par tes documents GB-A-2 165 549 et Chemical Abstracts, vol. 107, 1987, p. 603, n 107:57465n (JP-A- 6206696 (8706696), des procédés de préparation de cyclodextrines rami- fiées à partir de cyclodextrines et de glucose d'un maltooligosaccharide, ou encore des fluorures de glycosyle correspondant utilisant la pullulanase com- me catalyseur pour la réaction de transfert du gluco- 3O se ou du malto-oligosaccharide. Dans les procédés décrits ci-dessus, on obtient un mélange de cyclodextrines diversement ramifiées et la purification de ces composés, réa- lisée à L'échelle du laboratoire est longue et difficile, si bien que ces produits sont généralement commercialisés sous la forme de mélanges. Les procédés de synthèse, uniquement par voie chimique, utilisant par exemple la gLycosy- Lation d'un dérivé partiellement protgé. d'un cycLo- maito-oiigosaccharide par un dérivé benzyLé d'un glucopyranose convenablement activé, comme il est décrit par Fûgedi et aI dans Carbohydr. Res., 175 (1988), 173-181, permettent d'éviter cet inconvénient car ils conduisent à des produits purs et homogènes. Cependant, ils nécessitent un nombre important d'étapes et les rendements en produits sont faibles. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de cyclomaltooligosaccharides ramifiés qui peuvent être préparés de façon plus simple, sous la forme de produits purs, et qui présentent les mêmes avantages que les cyclomalto-oligosaccharides ramifiés divulgués par les documents précités. Selon l'invention, les nouveaux dérivés de cyclomalto-oligosaccharides répondent à la formu- te RCH2 HO / RCH2 HO O HO dans laquelle n est un nombre entier de 3 à 10, les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent OH ou ZY avec Z représentant une simple Liaison ou un radical divalent de formule -S-R1- dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé et S est relié à CH2, et Y représentant un radical de formule: R2 HO - R HO0 R 2 X HO (II) S P ou de formule R2 R2 HO H0, " X S_ OH oH p (III) dans lesquelles R2 représente H ou CH20H, p est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 9, le(s) X qui peuvent être différents, représentent O, S ou un radical répondant aux formules: R2 R2 X ' ' (V) HO OH ou X'H X dans Lesquelies les X' qui peuvent être identiques ou différents, représentent 0 ou S, et R2 a ta signification donnée ci-dessus, à condition que l'un au moins des R représente ZY. Ces nouveaux dérivés se différencient ainsi des cyclodextrines ramifiées connues par le fait que le substituant hydrophile qui est un résidu glycosyle ou oligoglycosyle est fixé sur le cycle par l'intermédiaire d'un atome de soufre. Ceci constitue un avantage important car les thiogly- coses sont de bien meilleurs réactifs nuctLéophiles que les glycoses correspondants lorsqu'ils sont engages dans des réactions de couplage impliquant des sites électrophiles d'autres résidus glucidiques. De plus, la fix-ation de ces substituants par l'intermédiaire d'un atome de soufre confère aux dérivés de cycLomalto-oligosaccharides ramifiés de l'invention une meilleure stabilité vis-à-vis des agents de dégradation enzymatique, ce qui présen- te un grand intérêt lorsque ces dérivés sont destinés à être utilisés pour le transport de molécules pharmacophores dans les milieux biologiques. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, le cyclomalto-oligosaccharide compor- te un seul substituant R de formule ZY. Dans ce cas, Y peut représenter comme on l'a vu plus haut soit un résidu monosaccharidique formé à partir d'un hexose ou d'un pentose sous forme cyclique pyranose ou furanose, lié en position anomérique par une liaison soufrée qui peut être de configura- tion alpha ou bêta, soit un résidu oligosaccharidique lié également en position anomérique par une liaison soufrée; ce résidu oligosaccharide provient d'un oligosaccharide dont les liaisons interosidiques sont des atomes d'oxygène et/ou des atomes de soufre. Lorsque Y est un résidu oligosaccharidique, it peut provenir d'oiigosaccharides tels que Le maltose, Le ceiLobiose ou Le Lactose. Ii peut aussi provenir d'oLigosaccharides comportant une ou plusieurs liaisons interosidiques soufrées. A titre d'exemple de résidu Y monosacchari- dique, on peut citer ceux répondant aux formules suivantes: HOCH2 HOO 4 S- HOCH2 HO ô S - (V I I) OH Le résidu Y peut être lié directement au cyclomalto-oligosaccharide ou y être fixé par l'intermédiaire d'une chaîne thio-hydrocarbonée Z. A titre d'exemple, cette chaîne hydrocar- bonée Z peut répondre à la formule -S-(CH2)r dans laquele m est un nombre entier de 1 à 20. Elle peut aussi comporter une insaturation éthylénique et répondre par exemple à la formule -S-(CH2)q- CH=CH-(CH2)rdans Laquelle q et r sont des nombres entiers de 1 à 17 avec q+r étant au plus égal à 18. A titre d'exemples de dérivés de cyclomal- to-oligosaccharides correspondant à ce premier mode de réalisation, on peut citer Le dérivé de formule HOCH2 Ox HS-CHOCH2 : 0H HOCH (VIII) ou Le d.riv4 de formule HOCH2 HO SH 2 CO HO 0O HHOH HOCH2 0 \ HO H (IX) Selon un second mode de réalisation de l'invention, Le cycLomaltooligosaccharide comprend plusieurs substituants, soit plusieurs radicaux R qui peuvent être identiques ou différents. Dans ce cas, les radicaux R peuvent comporter comme précédemment un résidu monosaccharidique provenant d'un hexose ou d'un pentose, ou un résidu oligosac- charidique dont les liaisons interosidiques peuvent itre de type 0 et/ou S et de configuration alpha ou bêta. De mime, ce résidu peut être lié au cyclomalto-oligosaccharide directement par l'intermédiaire de l'atome de soufre ou par l'intermédiaire d'une chaîne thiohydrocarbonée répondant à la formule SR1 avec R1 représentant un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé, qui peut répondre aux formules données ci-dessus. Les dérivés de cyclomalto-oligosaccharides de la présente invention peuvent être préparés aisément en partant des cyclomalto-oligosaccharides correspondants. Aussi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de cyclomalto- oligosaccharide répondant à la formule I donnée ci-dessus qui consiste à faire réagir un dérivé de cyclomalto-oligosaccharide de formule: R3CH2 350 R3 dans laquelle les R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent OH ou un groupe ce formule R6S03 dans laquelle R6 est un radical 4tkyLe ou aryle, et n est un nombre entier de 3 à 1.0, l'un au moins des R3 représentant un groupe de formule R6S03, avec un 1-thiomonosaccharide ou un 1-thiomalto- oligosaccharide de formule: R2 R40- R0 RR4 o ZR5 (XI) p ou de formule R2 2 5 R 4 2 4035 ZR5 OR' S dans Lesqueles R2 représente CH20H, H ou CH20R4, X reorésente 0, S ou un radical répondant aux formu- les: R2 R2 XOxi H (V o ?I(IV)ou ' (V) HOH lO V. OH dans lesquelleses es X' qui peuvent être identiques ou différents, représentent 0 ou S, et R2 a la signification donnée ci-dessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle, R5 représente le même groupe protecteur que R4 ou un métal alcalin, p est égal à 0 ou est un entier de 1 à 9, et Z représente une simple liaison ou -RIS- avec R1 représentant un radical alkyle ou aryle et S étant relié à R5. Dans ce procédé, on part donc d'un ester sulfonique du cyclomaltooligosaccharide voulu que l'on fait réagir avec un thio-mono ou thio- oligo-saccharide sous forme de sel de métal alcalin, par exemple de sel de sodium, ou de dérivé protégé par exemple de dérivé acétylé. L'ester sulfonique R6S03 peut être un aryl ou un alkylsulfonate. Les radicaux alkyle susceptibles d'être utilisés pour R6 peuvent être linéaires ou ramifiés, et ils ont généralement de I à 5 atomes de carbone. Les radicaux aryle susceptibles d'être utilisés pour R6 peuvent être les radicaux phényle, benzyle, tolyle, naphtyle, etc. Les radicaux R4 susceptibles d'être uti- Lisés comme groupe protecteur de OH peuvent aussi être très varies. A titre d'exemple de tels radi'caux, on peut citer Les radicaux esters ou acétals. Pour la mise en oeuvre de ce procédé, on peut donc partir de l'ester tolylsuLfonique du cyclomaltooligosaccharide et de 1-thioglycose ou d'un 1-thio-malto-oligosaccharide dont les groupes hydroxyle sont protégés ou non. Ces derniers composés peuvent être préparés, par action de thioacétate de sodium sur le chlorure de glycosyle correspondant dont Les groupes hydroxyle sont protégés par exempte par des groupes acétyle, dans un soivant approprié tel que l'hexaméthylphosphoramide. Pour réaliser la réaction, on active tout d'abord le nucléophile soufré par action de méthanolate de sodium dans le méthanol, puis l'on met en réaction Le sel de sodium du dérivé thioglyco- sidique ainsi obtenu avec l'ester sulfonique dans un solvant dont la polarité puisse permettre une activation suffisante de l'anion soufré. A titre d'exemple de solvants susceptibles d'être utilisés, on peut citer le 1, 3-diméthyl- 2-oxo-hexahydropyrimidinone (DMPU), la 1,3-diméthyl- 2-imidazolidinone, l'hexaméthylphosphoramide, le diméthylformamide et le diméthylsulfo-xyde. La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou de préférence à une tempéra- ture supérieure, par exemple à 700 C. Dans ces conditions, le dérivé de l'inven- tion est obtenu directement avec un degré de pureté qui peut être de 70%. Pour obtenir le dérivé analyti- quement pur, on réalise une étape supplémentaire de purification par chromatographie liquide en utilisant par exemple une colonne de siLice greffée de type C18 et un méiange eau-méthanot comme éiuant. Les esters sulfonicues de cyciomaito- oligosaccharides utilisés comme produ s de départ dans ce procédé, peuvent être préparés par des procédés classiques, à partir des cyclomalto-oligosaccharides correspondants, par exemple par le procédé décrit par Matsui et aI dans Bull. Chem. Soc. Jpn., 51 (1978), 3030-3034. Les dérivés soufrés des monosaccharides ou des disaccharides utilisés comme produits de départ dans ce procédé peuvent être également préparés par des procédés classiques. Ainsi, le dérivé thioacétyLé peut être préparé par le procédé décrit par M. Blanc-Muesser et ai dans Carbohydr. Res., 1978, 67, 305. Le sel de sodium peut être préparé par le procédé décrit par Cerny et aI dans Collect. Czech. Chem. Comm., 26 (1961) 2084-2086. On peut aussi obtenir les dérivés de cyclomalto-oligosaccharides de formule (I) de l'invention par un second procédé qui consiste à r faire réagir un dérivé de cyclomalto-oligosaccharide de formule: R7CH2 o O R7 5 (XIII) dans laquelle n est un entier de 3 à 10 et R7 repré- sente OH ou SH, l'un au moins des R7 représentant SH, avec un dérivé de mono ou oligo-saccharidique de formule: R2 o R0 R4 -0'X' Rt4 0 1 0 R40 L4 - R2 R2 R4 _ O - '18 R OR4 p (XV) dans lesquelles le(s) R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent H, CH20H ou CH2OR4, R4 représente H ou un groupe protecteur d'une fonc- tion OH, X représente S, O ou un radical répondant aux formules: R2 R2 (IV) ou C> ÀV) XX' O0 XI dans lesquelles les X' qui peuvent être identiques ou différents, représentent 0 ou S, et R2 a la signification donnée ci-dessus, p est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 9, Z repré- sente une simple liaison ou -Ri-S- avec R1 représen- tant un radical hydrocarboné saturé ou insaturé et R8 est un groupe capable de générer une charge positive. Le dérivé mono ou oligosaccharidique utilisé peut être en particulier un halogénure tel qu'un bromure ou un chlorure. Le dérivé de cyclomalto-oligosaccharide utilisé comme produit de départ pour cette prépara- tion peut être préparé sous la forme du thiolate de sodium correspondant par la méthode décrite par Griffiths et at dans Adv. Cat. 23(1973), p. 209. Les halogénures de mono ou d'oligosaccharides utilisés également comme produits de départ pour cette réaction peuvent être préparés par les procédés décrits par Lemieux et aI dans Methods Carbohydr. Chem., 2(1963), 221-222 et 224-225. Pour réaliser la réaction, on peut utiliser les mimes solvants aprotiques polaires que dans le premier procédé décrit ci-dessus. Dans les deux procédés, lorsque le dérivé monosaccharidique ou oligosaccharidique utilisé monosaccharidique ou oligosacchariclique utilisé a ses fonctions hydroxyle protégées par un groupement R4, on réalise en fin d'opération, une étape de déprotection, par exempte de désacétyiation.. Comme précédemment, on purifie ensuite le produit obtenu par chromatographie en utilisant par exemple la mime colonne de silice greffée et - Le mime éluant. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants, donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif. ExempDle 1: Préparation du 6-S-alpha-D-glucopyrano- syl-6-thio-cyclomaltoheptaose (composé n 1). A HO HO sHCH2 C O HO OH] HOCH2 H H \ / ^VIII) A une suspension de 1,39 (3,2 mmol) de 2,3,4,6-tétra- O-acétyl-1-S-acétyl-1-thio-alpha-D- glucopyranose dans 27ml de méthanol, on ajoute 3,9ml de méthylate de sodium 1M. On conserve la solution obtenue à la température ambiante pendant 12 heures, puis on la concentre sous pression rédui- te. On dissout alors le résidu soLide obtenu dans le DMPU et on y ajoute 2,08g (1,6rmc) de 6-O-p- toLyLsuLfonyLcycLomaLtoheptaose pulvéruLent. On agite le méLange réactionnel pendant 3 heures à 70 C sous atmosphère d'azote, après quoi on concentre le solvant sous pression réduite (54 C/6 Pa) et l'on obtient un résidu solide brun que l'on dissout dans 20ml d'eau et que l'on déminéralise par passage sur une colonne de résine Amberlite MB-13. On soumet la solution -aqueuse incolore à une extraction par le dichlorométhane, puis on ia lyophilise, ce qui permet d'obtenir 1,9g d'un résidu solide. On soumet ce résidu solide à une chromato- graphie liquide haute performance en utilisant une colonne de gel de silice de type C18 et un mélange méthanol-eau (9:91, V/V) comme éluant et un détecteur réfractométrique, ce qui confirme la présence d'un composant principal (k'12). On réalise ensuite une purification par chromatographie liquide préparative en utilisant une colonne Prep Pak 500/C18, le même solvant, et une pression de 1,52.103kPa avec une vitesse d'écoulement de ml/min. On obtient ainsi 1,4g de 6-S-giucosyi cyclomaltoheptaose, soit le composé nI 1, ce qui correspond à un rendement de 66%. Ees caractéristiques de ce produit sont les suivantes: - Point de fusion: 282-284 C (déc) [úJ20D=+172 C(c 0,6, eau); - RMN 1H, (D20): 65,45 (d, 1H, J1,2 5,4, H-1A), ,09 (d, 1H, 4Hz, H-lB1 ou H-1C), 5,03 (m, 5H, H- 1C), 4, 99 (d,1H,4Hz,H1B ou H-1C), 4,07 - 3,78 (mm, H-5A, H-5B, H-5C, H6A, H-6C), 3,76 (dd, 1H, H-2A,J2,3 9.8), 3,66-3,47 (mm, H-2C, H-3A, H-4C), 3,88 (dd, 1H, J3,4 9,8, J4 5 - Spectronmétrie de masse t(f.a.b.+, rm ice thiogly- cerot), m/z 1313 (100%, (M+H)+); a.ec addition d'INa: m/z 1335 (100%, (M+ Na)+), 1173 (8%, (M+Na- 162)+), 1140 (8%, (M+Na-195)+) - Analyse élémentaire: H C H S calculée pour C48H80039S 43,88 6,14 2,44 trouvée 44,62 6,27 2,54 Comme on le voit ci-dessus, la spectromé- trie de masse en mode d'ionisation par bombardement d'atomes accélérés permet de détecter les ions moléculaires protonés à m/z 1313, signaux qui sont déplacés à m/z 1335 (M+Na)+ par addition d'iodure de sodium à la matrice thioglycérol. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) du 13C de ce composé est donné dans le tableau 1 annexé. Ce spectre comme celui de la RMN du 1H dont les attributions ont été confirmées par la technique de corrélation hétéronucléaire à deux dimensions, confirment la structure correspondant à la formute (VIII) donnée ci-dessus. Dans le tableau 2 annexé, on a donné la soiubilité dans l'eau du composé n 1, ainsi que la solubilité dans l'eau du complexe d'inclusions formé entre ce composé et du 2-naphtol, de l'hydrocortisone ou du Tolnaftate (0-2-naphtyl- méthyl-(3-méthylphényl)carbamothioate). A titre comparatif, on a donné dans ce tableau, les solubilités dans l'eau de ces mêmes composés ainsi que celle du cyclomaltoheptaose non modifié (CG7) etcelles des complexes d'inclusions du CG7 avec le 2-naphtol, l'hydroco-tisone et le Toinaftate. Au vu de ces tableaux, on remarque que la solubilité dans l'eau du composé n 1 de l'inven- t;nn pCt amèliorée oar raooort à celle du CG7 et que la solubilité des complexes d'inclusion est multipliée par un facteur de 14 et 4390 par rapport à La solubiLité dans L'eau. Dans le tableau 2, on a aussi indiqué Les constantes de stabilité des complexes formés. On constate aussi que la constante de stabilité des complexes formés est du même ordre que celle des complexes formés avec le CG7. Ceci Laisse présa- ger un comportement similaire en ce qui concerne la- biodisponibilité éventuelle du produit inclus, pour les applications de l'invention dans Le domaine thérapeutique. Exempte 2: Préparation du 6-S-bêta-D-qLucopyranosyl- 6-thio-cyclomaltoheptaose (composé n0 2). HOCH2 HO 0 O H H 0 HOCH2 C 2û 0\ t H 6ac H (IX) A une solution de 0,33g (O,26mmol) de 6-O-ptolylsulfonyl-cycLomaltoheptaose dans 1,5.ml de DMPU, on ajoute 67mg (0, 31mmoL) du sel de sodium du 1-thio-bêta-D-glucopyranose. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à 70 C sous atmosphère d'azote, puis on évapore le solvant sous pression réduite (54 C/6Pa), on obtient ainsi un résidu solide que l'on dissout dans 5ml d'eau et que l'on déminéralise ensuite par passage sur une colonne d'AmberLite MB-13. On extrait aLors La solution acueuse incolore obtenue par 5mL de dicnLorométhane, puis on la lyophilise. On obtient ainsi 0,305g de solide incolore qui en chromatographie liquide haute perfor- * mance montre un composant principal dans les mêmes conditions que celles utilisées dans l'exempte 1. On purifie ce produit par chromatographie liquide préparative dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 1 et on obtient ainsi 0,2g de 6-S- glucosyl-cyclomaltoheptaose (composé n 2) analyti- quement pur que l'on recristallise dans du méthanol. Le rendement est de 60%. Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes: - Point de fusion: 268-272 C (déc); - L.J20D+116 , c 1, eau); - RMN 1H, 6 5,09 (d, 1H, 4Hz, H-lB ou H-1C), 5,03 (m, 6H, H-1C ou H-1B--5H-1C), 4,60 (d, 1H, J1,2 ,2Hz, H-1A), 4,12-3,75 (mm, H-5A, H-5B, H-5C, H-6A, H-6C), 3,7-3 (mm, H-2A, H2C, H-3C, H-4A, H-4B, H-4C, H-SA, H-6aB), 2,95 (m, 1H, H6bB); - Spectrométrie de masse: (f.a.b., matrice thiogly- cérol), m/z 1313 (100%, (M+H)+); avec addition d'INa: m/z 1335 (100%, (M+Na)+, 1173 (12%, (M+Na- 162)+, 1140 (10%, (M+Na-195)+). - Analyse élémentaire: C H S Calculée pour C48H80039S 43,88 6,14 2,44 Trouvée: 43,62 5,83 2,39 Le spectre de résonance magnétique nucLéai- re du 13C de ce composé est donné dans le tableau 1 annexé et ces résultats ainsi que le spectre de RMN du 1H confirment la structure correspondant formule IX) donnée ci-dessus. à La formute (IX) donnée ci-dessus. La solubilité dans l'eau du composé n 2 ainsi que celles de ses complexes d'inclusion avec le 2-naphtol, L'hydrocortisone et Le Toinaftate sont données également dans le tableau 2 annexé. Dans le tableau 2, on a également indiqué les constantes de stabilité des complexes d'inclusion formés. Comme dans le cas du composé no 1, la solubilité dans l'eau est très améliorée par rapport à celle du cyclomaltoheptaose et l'on obtient égale- ment une augmentation importante de la solubilisation des composés apolaires dans l'eau puisque la solubi- lité du Tolnaftate est augmentée de 3090 fois. De même, Le 2-naphtol qui possède déjà une certaine solubilité dans l'eau voit celle-ci néanmoins augmen- ter de 14 fois en présence des composés n I et n0 2, alors que ce taux de solubiLisation n' est augmenté que de 5 fois en présence de cyclomaltohep- taose. De même, les constantes de stabilité apparente des complexes formés entre le 2-naphtol et i'hydrocortisone ne sont pas notablement modifiées par rapport à celles des complexes correspondants formés avec le cyclomaltoheptaose dans les mêmes conditions. Ainsi, les nouveaux dérivés de l'invention permettent d'améliorer dans des proportions i1portan- tes la solubilité dans l'eau de composés d'inclusion apolaires ou plus généralement insolubles ou peu solubles dans ce solvant par comparaison avec les cyclomalto-oligosaccharides correspondants, tout en conservant les capacités de complexation de ces derniers composés. Ces propriétés sont donc voisines de celles des cyclomalto-oligosaccharides ramifiés obtenus par les procédés de l'art antérieur qui sont beaucoup plus difficiles à mettre en oeuvre. TABLEAU 1 RRN du 13C Mesures effectuées dans L'oxyde de deutériu. avec te méthanotd4 comme standard externe Unité structurala Déplace. nte chimique. (à. p. p.-.l dee atm de cGrbone Combpone laquelle un rapporte l'attribution (ae C-I C-2 C-3 C-q C-5 C-O A 85.9 71.3 73.7 89.8 72.5 fO08 199. h1bl (72. 21(b) (73 7) (b) (70.3}11b) 171 5)(b) I(il 2Ib) B 102 72.2 73.2 84.2 70.7 i1 (102.1tbh 172 3)1(b] (7q)(bi (82.4})(b] (72o7)(hb lf7,0)1bl C 102 72.2 73.2 81o 4 71.9 fin,5 1102 1} (b! ( 72,41 lb) (74. 0lbl 1819)41b} (72o7) (bt jfil.2) "l' 2 A 87.1 72.1 79,8 69.7 77,4 61.2 B 102 72.1 73 84.9g 71.9 32.8 C 102 72.1 73 81.2 71.9 fin.4 (a) Les attributions re rapportent aux unitée etructuralae drfiniee dans lea ech6mas de Formules. (b) Les voleurs entre parenthèses sont celles trouvées pour le 5-Ot-Dglucopyranoeyl -cyclomaltohepteose par Yemameoto et 811. dans Cerbohydr. Res.. 106(B19871 156-181 et sont données à titre de comparaison. TABLEAU 2 Solubilité comparée des 6-S-gltucosyt-6-thio-cycto.attoheptaoses 1 et 2. du cyclomattohepta- ose, ainsi que de Leurs complexes d'inclusion avec quelques molécules apotaires. Les fac- teurs d'augmentation de solubilité2sont donnés entre parenthèses et Les constantes de stabilité apparente entre crochets. Solubilité Solubilité (gmi): Feacteur d'augmenttion de bolubllité entre Soluté dans l'eau parenthse (21 Igg/mi) Constante de stabilité de complexes (en mo'i1 entre crochets. Cyclomaltophepteoe ICO 71 19.103 Solution aqueuse Solution equeuse Solution squeuqe Composé I 43.104 -2 7.10-2 mo/l 3102mol/lià 3 moli 3,102 moli r Composé 2 30. 03 de C07 de composé n-l de composé n 2 2-nephtol 810 4 150 lx 51 Il 010 (x 141 Il 010 Ix 141 [30].44] [.4.4] Hydrocortlsone 410 2 255 Ix 0) 82 010 (x 200) 70 010 Ix 1701 [3 720] E 20 [2 790] Toinaftate I 12 840 Ix 701 52 090 Ix 4390) 37 090 Ix 3 0901 Il 330] [34 320] [17 320],. " Co 1 Tolnartate: 0-2-Naphtyl-méthyl-(3-méthylphényll-cerbomothioste. 2. Le fecteur d'augmentation de solubilité est donné par rapport à I'eau. REVEND I CATIONS 1. Dérivé de cyclomaLto-oiigosaccharide répondant à La formule: RCH2 ORCH2 0. n dans laquelle n est un nombre entier de 3 à 10, les R qui peuvent être identiques ou différents, représentent OH ou ZY avec Z représentant une simple Liaison ou un radical divalent de formule -S-R1- dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné divalent saturé ou insaturé et S est relié à CH2, et Y représentant un radical de formuLe: R2 HO - R 2. x O ]- 2 HO (I I S p ou de formuLe: r r R2- 2 HO H X 0 S OH p (III) _P dans lesquelles R2 représente H ou CH20H, p est i 0 égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 9, le(s) X qui peuvent être différents, représentent O, S ou un radical répondant aux formules: R2 R2 (IV) ou (V) HO OH x X' dans lesquelles les X qui peuvent étre identiques ou différents, représentent O ou S, et R2 a la signi- fication donnée ci-dessus, à condition que l'un au moins des R représente ZY. 2. Dérivé de cyclomalto-oligosaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente HOHH2 HOO (VI) HO5HOSOH S 3. Dérivé de cyciomatto-oLigosaccharide seton La revendication 1 caractérisé en ce que Y représente: HOCH2 HO s-- (VII HO HO S(VIOH 4. Dérivé de cyclomalto-oLigosaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Z représente une simple liaison. 5. Dérivé de cyclomalto-oiigosaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Z représente un radical de formule -S-(CH2)m- dans laquelle m est un entier de I à 20. 6. Dérivé de cyclomalto-oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Z représente un radical de formule S-(CH2)q-CH=CH(CH2)r- dans Laquelle q et r sont des nombres entiers de 1 à 17 avec q+r étant au plus égal à 18. 7. Dérivé de cyclomal-to-oLigosaccharide selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'iL répond à la formule: HOCH2 HO HO hH S- CH2 O O HOCH2 OH (HOCH2 O 0 \ HO)H VI I I) 8. Dérivé de cycLomaLto-oligosaccharide selonla revendication1, caractériséencequ'il répond à la formule HOCH2 H O C H 2 HO C H2 HO -0 H H HOC H 2 HO6 HO CIX 9. Procédé de préparation d'un dérivé de cyclomaltooligosaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce Qu'ii consiste à faire réagir un dérivé de cyclomaito-oiigosaccharide ce formuLte: R3CH2 /R3CH2: VH n_ cx dans laquelle les R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent OH ou un groupe de formule R6S03 dans laquelle R6 est un radical alkyle ou aryle et n est un nombre entier de 3 à 10, l'un au moins des R3 représentant un groupe de formule R6S03, avec un 1-thiomonosaccharide ou un 1-thiomalto- oligosaccharide de formule: R2 R2 0 3R0 OR ZZ R 5(XI) p ou de formule: R2 R4 _ 0 R 2 R R& 0 0 l S Z R5 &OOR4 OR4 pI | (XI) P dans lesquelles R2 représente CH20H, H ou CH20R4, X représente O, S, ou un radical répondant aux formu- les: R2 R2 X0 x X' 4 tV) ou.'(V) uOH Xe dans lesquelles les X' qui peuvent être identiques ou différents, representent O ou S, et R2 a la signification donnée ci-dessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle, R5 représente le même groupe protecteur que R4 ou un métal alcalin, p est égal à O ou est un entier de 1 à 9 et Z représente une simple liaison ou -R1-S- avec R1 représentant un radical hydrocarboné saturé ou insaturé et S étant relié à R5. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R4 et R5 représentent le groupe acéty e. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisé en ce que R6 est le radical tolyle. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R4 est un atome d'hydrogène et R5 est le sodium. 13. Procédé de préparation d'un dérivé de cyclomalto-oLigosaccharide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'iL consiste à faire réagir un dérivé de cyclomalto-oligosaccharide de formule: R7CH2 o RT7CH2 ^O dans Laquelle n est un entier de 3 à 10 et R7 représente OH ou SH, l'un au moins des R7 représentant SH, avec un dérivé de mono ou oligosaccharidique de formule: R2 R0 R2 R 4 - O R 0R4 0R4, 3 5 P P& o RZR8 ou de formule: R2 R4 _ 0R OR R2 Z R OR4 p (XV) dans lesquelles le(s) R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent H, CH20H ou CH20R4, R4 représente H ou un groupe protecteur d'une fonction OH, X représente S, O ou un radical répondant aux formules R2 O O x X H V) ou H'(V) X OH dans lesquelles les X' qui peuvent être identiques ou différents représentent O ou S, et R2 a la signification donnée ci-dessus, p est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 9, Z représen- te une simple liaison ou -R1-S- avec R1 représentant un radical hydrocarboné saturé ou insaturé et R8 est un groupe capable de générer une charge positive. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R8 est un atome d'halogène.