FR 2651678 A1 19910315 FR 9011141 A 19900907 La présente invention concerne des perfec- tionnements apportés au traitement de l'asthme et autres troubles respiratoires. Plus particulièrement, elle concerne l'utilisation d'un médicament broncho- dilatateur en association avec un médicament anti- inflammatoire stéroidien pour le traitement de troubles respiratoires tels que l'asthme, et des compositions pharmaceutiques contenant les deux ingrédients actifs. L'asthme est une affection caractérisée par une obstruction réversible et variable des voies aériennes qui est provoquée par un processus inflamma- toire complexe ayant lieu à l'intérieur des poumons. Dans la plupart des cas, ce processus est amorcé et entretenu par l'inhalation d'antigènes par des sujets atopiques sensibles (asthme extrinsèque). Cependant, chez certains malades, il est provoqué par d'autres mécanismes qui sont mal compris à l'heure actuelle, mais ne mettent pas en jeu de processus allergique (asthme intrinsèque). La maladie présente par consé- quent deux composantes, le spasme des conduits bronchi- ques (ou respiratoires) et l'inflammation ou l'enflure des conduits respiratoires. Le salbutamol, le premier stimulant très sélectif des récepteurs adrénergiques B2' a été utilisé avec succès et efficacement par inhalation pour un soulagement immédiat du spasme survenant dans l'asthme. Cependant, lorsqu'il est administré par inhalation, le salbutamol a généralement une durée d'action de quatre à six heures, ce qui est trop bref pour supprimer l'asthme nocturne ou pour réaliser une cure d'entretien commode chez certains malades. Des corticostéroides anti-inflammatoires tels que, par exemple, le dipropionate de béclométasone ont également été administrés par inhalation dans le trai- tement de l'asthme quoique, contrairement au salbutamol, les effets thérapeutiques puissent ne pas être immédia- tement apparents. En fait, bien que les effets favo- rables du dipropionate de béclométasone administré par inhalation, ainsi que sa sûreté et son efficacité dans la thérapie de l'asthme soient bien établis dans la pratique clinique, on n'a reconnu que récemmentla nature véritable de l'asthme en tant que maladie inflammatoire et les effets fondamentaux corrélatifs du dipropionate de béclométhasone administré par inhalation pour son traitement. Il est cependant établi que l'asthme peut être traité en utilisant à la fois un bronchodilatateur pour un soulagement immédiat et un corticostéroide anti- inflammatoire prophylactique pour traiter l'inflamma- tion sous-jacente. Il a été antérieurement proposé une telle thérapie d'association dirigée vers les deux principaux phénomènes sous-jacents siégeant dans le poumon (c'est-à-dire pour le soulagement du spasme dans les conduits respiratoires et pour le traitement de l'inflammation dans les conduits respiratoires) par l'utilisation d'une association de salbutamol et de dipropionate de béclométasone (Ventide, marque commer- ciale de Glaxo Group), mais un certain nombre d'incon- vénients s'y rattachent, qui sont liés à la courte durée d'action susmentionnée du salbutamol. Ainsi, la néces- sité de suivre un schéma posologique réglé par inter- valles de 4 heures peut décourager les malades d'une bonne observance thérapeutique et rend également le produit moins que satisfaisant dans le traitement de l'asthme nocturne, car le bronchodilatateur ne peut rester efficace pendant la durée de la nuit, ce qui entraîne un sommeil troublé pour les asthmatiques gênés par une toux nocturne, des difficultés respiratoires et une respiration sifflante. La présente invention repose sur le concept d'une nouvelle thérapie d'association qui est plus effi- cace et offre une plus longue durée d'action broncho- dilatatrice que les associations antérieurement connues et qui permet l'établissement d'un schéma posologique à deux prises par jour (bis in diem - b.i.d.) avec les avantages qui en découlent, par exemple dans le traite- ment de l'asthme, en particulier de l'asthme nocturne. Ainsi, la Demanderesse a découvert que si le salmétérol, qui est un bronchodilatateur stimulant des récepteurs adrénergiques B2' et/ou un sel physiologi- quement acceptable de celui-ci est associé au dipropio- nate de béclométasone sous une forme adaptée à l'admi- nistration par inhalation, les compositions résultantes peuvent être administrées sur une base b.i.d. pour assurer un traitement efficace et/ou une thérapie prophylactique pour les asthmatiques. En particulier, on a constaté qu'une telle administration entraîne une amélioration de la fonction des poumons pendant la journée, l'élimination du besoin d'un bronchodilatateur symptomatique supplémentaire et la suppression quasi- totale de l'asthme nocturne, tout en ne provoquant que des effets secondaires généraux minimes. Le salmétérol fait partie d'une série de bronchodilatateurs à longue durée d'action qui est décrite dans le brevet britannique N 2 140 800 et son nom systématique est 4-hydroxy-2 -[[[6-(4-phénylbutoxy)- hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzène-diméthanol. Selon un aspect de l'invention, il est fourni des compositions pharmaceutiques contenant des quan- tités efficaces de salmétérol (et/ou d'un sel physio- logiquement acceptable de celui-ci) et de dipropionate de béclométasone sous forme d'une préparation combinée pour une administration simultanée, séquentielle ou séparée, par inhalation, dans le traitement de troubles respiratoires. L'invention concerne de plus l'utilisation du salmétérol (et/ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci) et du dipropionate de béclométasone dans la fabrication de compositions pharmaceutiques sous forme de préparations combinées pour l'administration simultanée, séquentielle ou séparée de salmétérol et de dipropionate de béclométasone par inhalation dans le traitement de troubles respiratoires. Les sels physiologiquement acceptables appro- priés du salmétérol comprennent des sels d'addition d'acides formes avec des acides organiques et minéraux, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, le maléate, le tartrate, le citrate, le benzoate, le 4-méthoxybenzoate, le 2- ou 4-hydroxy- benzoate, le 4-chlorobenzoate, le p-toluène-sulfonate, le méthanesulfonate, l'ascorbate, le salicylate, l'acétate, le fumarate, le succinate, le lactate, le glutarate, le gluconate, le tricarballylate, un hydroxynaphtalène-carboxylate, tel que le l-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalène-carboxylate, ou l'oléate. Le salmétérol est de préférence utilisé sous la forme de son 1-hydroxy-2-naphtalène-carboxylate (hydroxy- naphtoate). Pour leur administration par inhalation, les compositions selon l'invention sont commodément distri- buées par un moyen classique, c'est-à-dire sous la forme d'un inhalateur doseur préparé d'une manière classique ou en combinaison avec un dispositif d'espa- cement tel que le dispositif Volumatic (marque commer- ciale de Glaxo Group). Dans le cas d'un inhalateur doseur, une valve doseuse est prévue pour délivrer une quantité dosée de la composition. Les compositions à atomiser peuvent, par exemple, être formulées sous forme de solutions ou suspensions aqueuses et peuvent être administrées au moyen d'un nébuliseur. On peut également employer des formulations à atomiser en aérosol, par exemple dans lesquelles les ingrédients actifs sont en suspension, facultativement avec un ou plusieurs stabilisants, dans un propulseur, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le trichlorofluoro- méthane, le dichlorodifluorométhane, le 1,2-dichloro- tétrafluoréthane, le trichlorotrifluoréthane, le mono- chloropentafluoréthane, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Les deux médicaments peuvent être admi- nistrés séparément par des méthodes similaires. En variante, pour leur administration par inhalation ou insufflation, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en poudre sèche, par exemple un mélange en poudre des ingrédients actifs et d'un support approprié tel que le lactose. Les compositions en poudre peuvent être présentées sous forme dosée unitaire, par exemple dans des gélules, des cartouches ou des blisters (plaquettes thermoformées) à partir desquels la poudre peut être administrée à l'aide d'un inhalateur tel que l'inhala- teur Rotahaler (marque commerciale de Glaxo Group) ou, dans le cas des blisters, au moyen de l'inhalateur Diskhaler (marque commerciale de Glaxo Group). Le rapport du salmétérol au dipropionate de béclométasone dans les compositions selon l'invention se situe de préférence dans l'intervalle de 2:1 à 1:40. Les deux médicaments peuvent être administrés séparé- ment dans le même rapport. Chaque dose ou actionnement de l'inhalateur fournit généralement 25 pg à 100 Mg de salmétérol et 50 Mg à 1000 Mg de dipropionate de béclo- métasone. Comme indiqué ci-dessus, il est envisagé que les compositions pharmaceutiques soient administrées deux fois par jour. Une dose journalière appropriée de salmétérol en inhalation se situe dans l'intervalle de 20 g à Fig. Une dose journalière appropriée de dipropio- nate de béclométasone en inhalation se situe dans l'intervalle de 100 Mg à 2000 jg, selon la gravité de la maladie. La dose exacte employée dépendra évidemment de la méthode d'administration, de l'âge, du poids et de l'état du malade et sera déterminée par le clinicien en fonction du type d'asthme et de sa gravité. Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif pour mieux expliquer l'invention. EXEMPLE 1 - Inhalateur Doseur Ingrédient Actif Dose prévue par Par Inhalateur actionnement (% en poids) Salmétérol (sous forme 25,0 pg 0, 0448 d' hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone 50,0 Mg 0,0647 [Pharmacopée britannique (B.P.)] Stabilisant 7,5 Fg 0,0110 Trichlorofluorométhane 23,67 mg 27,8207 Dichlorodifluorométhane 61,25 mg 72,0588 EXEMPLE 2 - Inhalateur Doseur Ingrédient Actif Dose prévue par Par Inhalateur actionnement (% en poids) Salmétérol (sous forme 25,0 Mg 0, 0448 d' hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone 100,0 Mg 0,1294 (B.P.) Stabilisant 10,5 Fg 0,0129 Trichlorofluorométhane 23,62 mg 27,7541 Dichlorodifluorométhane 61,25 mg 72,0588 EXEMPLE 3 - Inhalateur Doseur Ingrédient Actif - Dose prévue par Par Inhalateur actionnement (% en poids) Salmétérol (sous forme 25,0 pg 0,0448 d 'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone 250,0 Mg 0,3235 (B.P.) Stabilisant 25,0 pig 0,0324 Trichlorofluorométhane 23,45 mg 27,5405 Dichlorodifluorométhane 61,25 mg 72,0588 EXEMPLE 4 - Inhalateur Doseur Ingrédient Actif Dose prévue par Par Inhalateur actionnement (% en poids) Salmétérol (sous forme 100,0 Mg 0,1791 d'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone 125,0 pg 0,3235 (B.P.) Stabilisant 25,0 Mg 0,0324 Trichlorofluorométhane 23,43 mg 27,4062 Dichlorodifluorométhane 61,25 mg 72,0588 Dans les Exemples 1 à 4, le dipropionate de béclométasone micronisé (sous forme du solvat avec le trichlorofluorométhane) et le salmétérol micronisé (sous forme de l'hydroxynaphtoate) sont introduits dans les proportions indiquées cidessus, soit à sec, soit après avoir été préalablement dispersés dans une petite quantité de solution de stabilisant (dioctylsulfosuc- cinate disodique, lécithine, acide oléique ou trioléate de sorbitanne)/trichlorofluorométhane, dans un réci- pient pour suspension contenant la majeure partie du trichlorofluorométhane. La suspension résultante est dispersée davantage au moyen d'un système de mélange approprié, par exemple un mélangeur à fort cisaille- ment, un homogénéiseur à ultrasons ou un microflui- diseur jusqu'à formation d'une dispersion ultrafine. La suspension est ensuite continuellement remise en circulation vers un appareil de remplissage approprié, conçu pour l'introduction à froid ou l'introduction sous pression du dichlorodifluorométhane. En variante, la suspension peut être préparée dans une solution refroidie appropriée du stabilisant dans le mélange trichlorofluorométhane/dichlorodifluorométhane. EXEMPLE 5 - Préparation dosée en poudre sèche Ingrédient Actif Mg/cartouche ou blister Salmétérol 36,3 (sous forme d'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone B.P. 50,00 (anhydre ou monohydraté) Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. pour 25,0 mg EXEMPLE 6 - Préparation dosée en poudre sèche Ingrédient Actif jg/cartouche ou blister Salmétérol 36,25 (sous forme d'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone B.P. 100,00 (anhydre ou monohydraté) Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. pour 25,0 mg EXEMPLE 7 - Préparation dosée en poudre sèche Ingrédient Actif Mg/cartouche ou blister Salmétérol 72,5 (sous forme d'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone B.P. 100,00 (anhydre ou monohydraté) Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. pour 25,0 mg EXEMPLE 8 - Préparation dosée en poudre sèche Ingrédient Actif gg/cartouche ou blister Salmétérol 72,5 (sous forme d'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone B.P. 200,00 (anhydre ou monohydraté) Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. pour 25,0 mg EXEMPLE 9 - Préparation dosée en poudre sèche Ingrédient Actif pg/cartouche ou blister Salmétérol 72,5 (sous forme d'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone B.P. 500,0 (anhydre ou monohydraté) Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. pour 25,0 mg EXEMPLE 10 - Préparation dosée en poudre sèche Ingrédient Actif pg/cartouche ou blister Salmétérol 72,5 (sous forme d'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone B.P. 1000,0 (anhydre ou monohydraté) Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. pour 25,0 mg EXEMPLE 11 - Préparation dosée en poudre sèche Ingrédient Actif pg/cartouche ou blister Salmétérol 145,0 (sous forme d'hydroxynaphtoate) Dipropionate de béclométasone B.P. 250,0 (anhydre ou monohydraté) Lactose, Pharmacopée Européenne q.s. pour 12,5 mg ou q.s. pour 25,0 mg Dans les Exemples 5 à 11, les ingrédients actifs sont micronisés et mélangés globalement avec le lactose dans les proportions indiquées ci-dessus. Le mélange est introduit dans des gélules ou des car- touches ou dans des blisters à double feuille spéciale- ment conçus (blisters Rotadisks, marque commerciale de Glaxo Group) pour être administré au moyen d'un inha- lateur tel que l'inhalateur Rotahaler (marque commer- ciale de Glaxo Group) ou, dans le cas des blisters, au moyen de l'inhalateur Diskhaler (marque commerciale de Glaxo Group). REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient des quantités efficaces de salmétérol (et/ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci) et de dipropionate de béclométasone sous forme d'une préparation combinée pour administration simultanée, séquentielle ou séparée, par inhalation, dans le traitement de troubles respiratoires. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le salmétérol est présent sous forme de son l-hydroxy-2-naphtalène-carboxylate. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'un inhalateur doseur ou d'une préparation dosée en poudre sèche. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme dosée unitaire contenant 25 à 100 pg de salmétérol (facultativement sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci) et 50 à 1000 Mg de dipropionate de béclométasone par dose uni- taire. 5. Utilisation du salmétérol (et/ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci) et du dipro- pionate de béclométasone dans la fabrication d'une composition pharmaceutique sous forme d'une préparation combinée pour l'administration simultanée, séquentielle ou séparée de salmétérol et de dipropionate de béclo- métasone par inhalation dans le traitement de troubles respiratoires.