FR 2660657 A1 19911011 FR 9004481 A 19900409 -1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 3- aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les 3-aminochromane et les 3-aminothiochromane sont connus pour être des ligands des récepteurs du système nerveux central utilisables en particulier, comme ligands des récepteurs de la sérotonine, dans le traitement des désordres du système nerveux central, de la dépression et de l'anxiété. Des dérivés d'aminochromane et d'aminothiochromane ont, par exemple, été décrits dans les brevets européens EP 279150 et EP 222996 Les composés décrits dans ces brevets présentent une affinité certaine pour les récepteurs 5-H Tl A mais également pour les récepteurs D 2, ce qui entraîne une très faible sélectivité Un facteur 10 sépare les affinités HT 1 A par rapport à D 2 En revanche, les composés de la présente invention qui sont des dérivés du 3-aminochromane et du 3- aminothiochromane, outre le fait que leurs structures soient nouvelles, possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables En effet, ce sont de très puissants ligands des récepteurs 5-H Tl A Cette très forte affinité est d'autant plus intéressante qu'elle est doublée d'une très grande sélectivité vis à vis de ces récepteurs par rapport aux récepteurs D 2 et a 2 L'affinité des composés de l'invention vis à vis des récepteurs -H Tl A est respectivement 102 fois et lo 4 fois plus importante que celle observée pour les récepteurs D 2 et a 2 Ces propriétés pharmacologiques remarquables rendent les composés de la présente invention utilisables dans le traitement des maladies du système nerveux central, spécialement du système sérotoninergique, comme la dépression, l'anxiété, le stress, la schizophrénie, la douleur et également dans le traitement de l'hypertension, la prévention de l'athérome et comme modificateur alimentaire et sexuel. -2- Plus spécifiquement, la présente invention concerne les dérivés de formule générale (I): R 2 R 10 I(CH 2)n R 3 z dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R 1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, N est un nombre entier compris entre 1 et 6, R 3 représente un groupement nitrile, un groupement amino éventuellement substitué par: À un groupement alkylsulfonyl, À un groupement arylsulfonyl éventuellement substitué par un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, un ou deux groupements acyles (C 1-C 6) éventuellement substitués par un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, un atome d'halogène, ou un groupement phényle éventuellement substitué par un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, un ou deux groupements alkyles (C 1-C 6) linéaires ou ramifiés, ou R 3 représente l'un queleonque des groupements suivants: -3- 0 Y il N '1 Yi o )^^^^ N o 0 Y -N t y 0 Y Il -N Yi So 2 )m -N 1) m Y-/- il O -& o O O -N O Il o o N o \ 1 X -N o O o il N o J if A -4- dans lesquels: Y et Y' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy ou hydroxy, m est un nombre entier égal à 1 ou 2, et l'azote du cycle pyridine se situe en position a,f,you de la jonction du cycle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphonique, etc L'invention s'étend aussi au procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première ou bien a un composé de formule (II): NH 2 R 10 (II) dans laquelle R 1 et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir sur un dérivé de formule (III): R 3-(CH 2)n-X (III) dans laquelle R 3 et N ont la même signification que dans la formule (I) et X est un atome d'halogène pour conduire à un dérivé de formule (I/a), cas particulier des dérivés de formule (I): 1 -NH (CH 2)n R 3 (I/a) R 10 5- dans laquelle R 1, R 3, Z et N ont la même signification que dans la formule (I) que l'on soumet éventuellement à l'action d'un dérivé de formule (IV): R'2-X (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié et X représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): R 10 R'2 N (CH 2)n -R 3 (I/b) dans laquelle R, Z, R'2, R 3 et N sont définis comme précédemment, ou bien b un composé de formule (V): NH R'2 R 10 (V) dans laquelle R 1, Z et R'2 ont que l'on fait réagir: les mêmes significations que précédemment, soit sur un composé de formule (III): R 3-(CH 2)n-X (III) dans laquelle R 3, N et X sont définis comme précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): -6- R 10 (I/b) (CH 2)n R 3 dans laquelle R 1, Z, R'2, R 3 et N sont définis comme précédemment, soit sur un composé de formule (III/a): NC-(CH 2)m-X (III/a) dans laquelle X a la même nombre entier compris entre 1 pour conduire à un dérivé de formule (I): signification que précédemment et et 3, formule (I/c), cas particulier des m est un dérivés de N x R'2 N" R 10 (CH 2)m CN (I/c) dans laquelle R 1, Z, R'2 et m sont définis comme précédemment, que l'on réduit de façon catalytique en priésence de nickel de Raney et d'ammoniac, ou chimiquement par l'hydrure de lithium/aluminium ou par le sodium dans l'alcool, pour conduire au dérivé de formule (I/d), cas particulier des dérivés de formule (I): R'2 N N 1 R 10 (CH 2)n NH 2 (I/d) dans laquelle Rl, Z, R'2 et N sont définis comme précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VI): R 4-502-X R'2 (VI) -7- dans laquelle R 4 est un groupement alkyle ou un groupement aryle éventuellement substitué par un groupement alkyle et X est un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/e), cas particulier des dérivés de formule (I): N R 10 / R'2 N (CH 2)n NH 502 R 4 (I/e) dans laquelle R 1, Z, R'2, R 4, N sont définis comme précédemment, ou bien c un composé de formule (VII): R 10 (VII) dans laquelle R 1 et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à une amination réductrice en présence d'un dérivé de formule (VIII): R 2-NH-(CH 2)n-R 3 (VIII) dans laquelle R 2, R 3 et N sont définis comme dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (I), qui, lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène peut être soumis à l'action d'un dérivé de formule (IV) : R'2-X (IV) dans laquelle R'2 et X sont définis comme précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): -8- N N 1 R 10 R'2 (CH 2)n R 3 dans laquelle R 1, Z, R'2, R 3 et N sont définis comme précédemment, ou bien encore d un composé de formule (IX): X R 10 dans laquelle Ri et Z ont la X est un atome d'halogène formule (X): même signification que dans la formule (I) et que l'on soumet à l'action d'un dérivé de H 2 N-(CH 2)n-R 3 (X) dans laquelle N et R 3 sont définis comme précédemment,pour conduire à un dérivé de formule (I/a), cas particulier des dérivés de formule (I): NH (CH 2)n R 3 (I/a) R 10 dans laquelle R 1, Z, N et R 3 sont définis comme précédemment, que l'on soumet éventuellement à l'action d'un dérivé de formule (IV) R'2-X (IV) dans laquelle R'2 et X sont définis comme précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): (I/b) (IX) -9- R'2 N Rio (CH 2)n R 3 (I/b) dans laquelle Ri, Z, R'2, R 3 et N sont définis comme précédemment, dérivés de formule (I/a) , (I/b), (I/c), (I/d) et (I/e) dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on purifie, par une technique classique de purification et que l'on transforme, si on le désire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Les essais de binding ont montré que les composés de l'invention se comportent comme de très puissants ligands des récepteurs 5-HT 1 A, avec une activité agoniste ou antagoniste au niveau du système nerveux central. Cette très grande affinité est accompagnée d'une très grande sélectivité vis à vis de ces récepteurs par rapport aux récepteurs D 2 et a 2. Les composés de l'invention trouvent donc leur application dans le traitement du stress, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie et de la douleur, des maladies cardiovasculaires et de l'hypertension Ils peuvent également modifier le comportement alimentaire et sexuel. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les -10- gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 100 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: 3-lN-( 4-PHTALIMIDO-BUTYL) AMINOl -5-METHOXY-CHROMANE Dans un ballon, 2,2 mmoles de 3-amino-5-méthoxy-chromane (décrit dans le brevet EP 279150) sont dissoutes dans 6 ml de diméthylformamide en présence de 2,4 mmoles de N-( 4-bromobutyl) phtalimide, de 6,6 mmoles de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium Le mélange est laissé sous agitation à 60 C pendant 6 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut réactionnel est extrait, après hydrolyse aqueuse, au dichlorométhane Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique, le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: éther/éther de pétrole: 5/95). Rendement: 67 % Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): CH 3 g O o i c_ INH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 N r:î a d a b f \ J o O -11- a 8 = 1, 56 ppm b 8 = 1,75 ppm c 8 entre 2,47 d 8 = 2,75 ppm e 8 = 3,09 ppm f 8 = 3,62 ppm g 8 = 3,80 ppm h 8 entre 3,84 i 8 entre 6,42 ( 3 H,m) ( 2 H,m) et 2,92 ppm ( 2 H,dd) ( 2 H,t) ( 1 H,m) ( 2 H,t) ( 3 H,s) et 4,13 ppm ( 2 H,m) et 7,83 ppm ( 7 H,m) EXEMPLE 2: 3-lN-PROPYL-N-( 4-PHTALIMIDO-BUTYL) AMINOl-5-METHOXY-CHROMANE 1,5 mmoles du composé préparé dans l'exemple 1 est mis en solution dans 10 ml de diméthylformamide en présence de 4,4 mmoles de 1- iodopropane et de 4,4 mmoles de carbonate de potassium Après 24 heures d'agitation à 60 C, le solvant est évaporé et le brut réactionnel est repris par 10 ml d'eau et extrait au dichlorométhane La phase organique est séchée et évaporée et le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: éther/éther de pétrole: 1/99). Rendement: 81 % Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): CH 3 i d b a O I CH 2-CH 2-CH 3 Il o I O d+f N-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2N k g | e b c h) k k 1 o- a 8 = 0,88 b 8 = 1,48 c 8 = 1,72 d 6 = 2,50 e 8 = 2,60 ppm ppm ppm ppm ppm ( 3 H,t) ( 4 H,m) ( 2 H,m) ( 3 H,m) ( 2 H,m) -12- f 8 = 2,88 ppm g 8 = 3,12 ppm h 8 = 3,70 ppm i 8 = 3,80 ppm i 8 = 4,24 ppm k 8 entre 6,42 ( 1 H,dd) ( 1 H,m) ( 3 H,m) ( 3 H,s) ( 1 H,m) et 7,84 ppm ( 7 H,m) EXEMPLE 3: 3 lN-( 3-PHTALIMIDO-PROPYL) AMINOl-5-METHOXY-CHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide par le N-( 3-bromopropyl) phtalimide, on obtient le produit attendu. Rendement: 70 % Résonance magnétique nucléaire du Droton: (CD C 13): CH 3 f o I NH-CH 2-CH 2-CH 2 N a _ b f o 0 I o a 8 = 1,56 ppm b 8 = 1,87 ppm c 8 entre 2,44 d 8 = 2,79 ppm e = 3,06 ppm f 8 = 3,78 ppm g 8 = 4,12 ppm h 8 entre 6,40 ( 1 H,s) ( 2 H,m) et 2,90 ( 2 H,m) ( 1 H,m) ( 6 H,m) ( 1 H,m) et 7,83 ppm ( 2 H,dd) ppm ( 7 H,m) -13- EXEMPLE 4: 3-lN-PROPYL-N-( 3-PHTALIMIDO-PROPYL) AMINOl-5-METHOXY-CHROMANE En procédant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 3, on obtient le produit attendu. Rendement: 76 % Résonance magnétiaue nucléaire du proton: (CD C 13): H 3 C d b a O i CH 2-CH 2-CH 3 il d+f N-CH 2-CH 2-CH 2 N 9 e c h - o k 0 -, h+ lo k a 8 = 0,90 ppm b 8 = 1,46 ppm c 6 = 1,81 ppm d 8 = 2,50 ppm e 8 = 2, 64 ppm f 8 = 2,82 ppm g 8 = 3,10 ppm h 8 = 3,72 ppm i 8 = 3,79 ppm i 8 = 4,23 ppm k 8 entre 6,40 ( 3 H,t) ( 2 H,m) ( 2 H,m) ( 3 H,m) ( 2 H,m) ( 1 H,dd) ( 1 H,m) ( 3 H,m) ( 3 H,s) ( 1 H,m) et 7,83 ppm ( 7 H,m) EXEMPLE 5: 3-lN-( 2-PHTALIMIDO-ETHYL) AMINOl-5-METHOXY-CHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la N-( 4- bromobutyl) phtalimide par la N-( 2-bromoéthyl) phtalimide et en laissant 40 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. Rendement: 30 % -14- Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): CH 3 e o I NH-CH 2-CH 2 N a c f a 8 = 1,48 ppm ( 1 H,s) b 8 entre 2,44 et 2,88 c 8 = 3,03 ppm ( 2 H, m) d 6 = 3,15 ppm ( 1 H,m) e 8 = 3,78 ppm ( 3 H,s) f 8 = 3,81 ppm ( 3 H,m) g 8 = 4,1 ppm ( 1 H,m) h 8 entre 6,40 et 7,85 o Oh ppm ( 2 H,m) ppm ( 7 H,m) EXEMPLE 6: 3-lN-PROPYL-N-( 2-PHTALIMIDO-ETHYL) AMINOl-5-METHOXY-CHROMANE En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 5, on obtient le produit attendu. Rendement: 70 % Résonance magnétique nueléaire du proton: (CD C 13): c b a CH 2-CH 2-CH 3 I N-CH 2-CH 2 -N d f o II Y c i ' a = 0,79 ppm b 6 = 1,40 ppm c 8 = 2,50 ppm CH 3 g o I o ( 3 H,t) ( 2 H,m) ( 3 H,m) -15- d 8 = 2,84 ppm e 8 = 3,19 ppm f 6 = 3,71 ppm g 6 = 3,79 ppm h 6 = 4,15 ppm i 8 entre 6,40 ( 3 H,m) ( 1 H,m) ( 3 H, m) ( 3 H,s) ( 1 H,m) et 7,83 ppm ( 7 H,m) EXEMPLE 7: 3-l 4-lN-( 5-METHOXY-CHROMAN-3-YL) AMINOl BUTYLl-2-OXO-2,3-DIHYDRO- OXAZOLOl 4,5-bl PYRIDINE En procédant comme dans l'exemple 1 mais bromobutyl) phtalimide par la N-( 4-bromobutyl) pyridine et en laissant 48 heures sous agitation, attendu. en remplaçant la N-( 4- oxo-2 oxazolol 4,5-bl on obtient le produit Rendement: 53 % Résonance magnétique nueléaire du proton: (CD C 13): CH 3 h O I ( d-i-f NH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2N O ga e b a i 1 k J, a = 1,34 ppm b 6 = 1,63 ppm c 8 = 1,90 ppm d 8 = 2,48 ppm e 8 = 2,78 ppm f = 2,92 ppm g 6 = 3,07 ppm h 8 = 3,82 ppm i 6 entre 3,84 1 8 = 3,97 ppm k 6 entre 6,44 ( 1 H,s) ( 2 H,m) ( 2 H, m) ( 1 H,dd) ( 2 H,m) ( 1 H,dd) ( 1 H,m) ( 3 H,s) et 4,14 ( 2 H,m) et 8, 10 ppm ( 2 H,m) ppm ( 6 H,m) -16- EXEMPLE 8: 3-l 4-lN-PROPYL-N-( 5-METHOXY-CHROMAN-3-YL) 2,3-DIHYDRO-OXAZOLOl 4,5-bl PYRIDINE En procédant comme dans l'exemple 2 mais en composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 5, produit attendu. AMINOl BUTYL l-2-OXO- remplaçant le on obtient le Rendement: 65 % Résonance magnétique nueléaire du proton: (CD C 13): CH 3 o I CH 2-CH 2-CH 3 O N e b a N CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 -N O d f c k N a = 0,84 ppm b 8 = 1,40 ppm c 8 = 1,50 ppm d 8 = 1,85 ppm e 8 = 2,49 ppm f 8 = 2,62 ppm g 8 = 2,83 ppm h 8 = 3,08 ppm i 8 = 3,66 ppm i 8 = 3,81 ppm k ô = 3,94 ppm 1 8 entre 6,48 ( 3 H, t) ( 2 H,m) ( 2 H,m) ( 2 H,m) ( 3 H,m) ( 2 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H,m) et 4,23 ( 3 H,s) ( 2 H,t) et 8, 10 ppm ( 2 H,m) ppm ( 6 H,m) EXEMPLE 9: 3-l 4-lN-( 5-METHOXY-CHROMAN-3-YL) AZASPIROl 4,5 l DECANE AMINOl BUTYLl-2,4-DIOXO-3- En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide par le N-( 4-bromobutyl)-2,4-dioxo-3-azaspirol 4,5 l -17- décane et en laissant 24 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. Rendement: 65 % Résonance magnétique nueléaire du Droton: (CDC 13): CH 3g O O c a a b+e NH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 N ad a a _ a composé produit a 8 entre 1,45 b 8 = 2,46 ppm c 8 = 2,59 ppm d = 2,74 ppm e 8 = 2,92 ppm f 8 = 3,05 ppm g 8 = 3,80 ppm h 8 = 4,13 ppm i 8 entre 6,41 et 1,85 ( 1 H,dd) ( 4 H,s) ( 2 H,m) ( 1 H,dd) ( 1 H,m) ( 6 H,m) ( 1 H,m) et 7,04 ppm ( 13 H,m) ppm ( 3 H,m) AMINOl BUTYLl-2,4- En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant le de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 9, on obtient le attendu. Rendement: 72 % EXEMPLE 10: 3-l 4-lN-PROPYL-N-( 5-METHOXY-CHROMAN-3-YL) DIOXO-3-AZASPIROl 4,5 l DECANE -18- Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): CH 2-CH 2-CH 3 N /e b a CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 N c b b f a 8 = 0,87 ppm b 8 entre 1,45 c 8 = 2,52 ppm d 8 = 2,84 ppm e 8 = 3,11 ppm f 8 = 3,73 ppm g 6 = 3,81 ppm h 6 = 4,22 ppm i 8 entre 6,39 ( 3 H,-t) et 1,75 ( 9 H,m) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 3 H,m) ( 3 H,s) ( 1 H,m) et 7, 02 ppm ( 14 H,m) ppm ( 3 H,m) EXEMPLE 11: 3-l 4-lN-( 5-METHOXY-CHROMAN-3-YL) AZABICYCLOl 3 3 O l OCTANE AMINOl BUTYLl-2,4-DIOXO-3- En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le N-( 4- bromobutyl) phtalimide par le N-( 4-bromobutyl)-2,4-dioxo-3- azabicyclol 3 3 O l octane et en laissant 24 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. Rendement: 66 % Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): NH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 N a c a a f O 1 ea 0 b e a CH 3 g o I o o b if -19- a 8 entre 1,18 b 8 = 2, 54 ppm c 8 = 2,57 ppm d 8 = 2,88 ppm e 8 = 3,29 ppm f ô = 3,50 ppm g ô entre 3,80 h ô = 4,35 ppm i 8 entre 6,43 et 2,19 ( 1 H,dd) ( 2 H,m) ( 1 H, m) ( 3 H,m) ( 2 H,t) et 3,92 ( 1 H,m) et 7,06 ppm ( 11 H,m) ppm ( 4 H,m) ppm ( 3 H,m) EXEMPLE 12: 3-l 4-lN-PROPYL-N-( 5-METHOXY-CHROMAN-3-YL) AMINOl BUTYLl-2,4- DIOXO-3-AZABICYCLOl 3 3 O l OCTANE En procédant comme dans l'exemple 2 mais en composé de l'exemple 2 par le composé de l'exemple 11, produit attendu. remplaçant le on obtient le Rendement: 78 % Résonance magnétiaue nucléaire du proton: (CD C 13): /CH 2-CH 2-C Hq N c b a CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 N c b b f j Jeb l 1 e b 0 j e b a 8 = 0,88 ppm b 8 entre 1,18 c = 2,52 ppm d 8 = 2,84 ppm e 6 = 3,12 ppm f 6 = 3,48 ppm g 6 = 3,74 ppm h 8 = 3,82 ppm i 8 = 4,21 ppm 8 entre 6,41 ( 3 H,m) et 2,18 ( 5 H,m) ( 1 H,dd) ( 3 H, m) ( 2 H,t) ( 1 H,m) ( 3 H,s) ( 1 H,m) et 7,06 ppm ( 12 H,m) ppm ( 3 H,m) CH 3 h o I -20- EXEMPLE 13: -METHOXY-3-lN-PROPYL-N-(CYANOMETHYL) AMINOl CHROMANE Dans un ballon, 6,8 mmoles de 3-(N-propyl)amino-5-méthoxy- chromane (décrit dans le brevet EP 279150) sont dissoutes dans 10 ml de diméthylformamide en présence de 20 mmoles de chloroacétonitrile, de 20 mmoles de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium Le mélange est mis sous agitation à 60 C pendant 24 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le brut réactionnel est extrait, après hydrolyse aqueuse, au dichlorométhane Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique, le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: dichlorométhane/méthanol: 99/1). Rendement: 79 % Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): CH 3 g I i CH 2 CH 2-CH 2-CH N c b a CH 2-CN f a 8 = 0,92 ppm b 6 = 1,52 ppm c 6 = 2,68 ppm d = 2,98 ppm e 8 = 3,10 ppm f = 3,70 ppm g 6 = 3,84 ppm h 8 = 3,91 ppm i 6 = 4,29 ppm i 6 entre 6, 45 ( 3 H,t) ( 2 H,m) ( 3 H,m) ( 1 H,dd) ( 1 H,m) ( 2 H,s) ( 3 H,s) ( 1 H, m) ( 1 H,m) et 7,08 ppm ( 3 H,m) -21- EXEMPLE 14: -METHOXY-3-lN-PROPYL-N-( 2-AMINOETHYL) AMINOl CHROMANE Dans un ballon, 5, 4 mmoles du composé préparé dans l'exemple 13 sont mises en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane 11 mmoles de Li Al H 4 sont additionnées lentement sous atmosphère inerte Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 30 minutes à température amibante 15 ml d'eau glacée sont ensuite additionnés au mélange refroidi dans de la glace La phase organique est alors récupérée, séchée et évaporée et le produit attendu est obtenu après purification par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: dichlorométhane/méthanol: 99/1). Rendement: 72 % Résonance magnétique nueléaire du proton: (CD C 13): CH 3 f o I /CH 2-CH 2-CH 3 N c b a CH 2-CH 2-NH 2 c c e a 8 = 0,89 ppm b 8 = 1,46 ppm c 8 entre 2,44 d 8 = 3,14 ppm e 6 = 3, 43 ppm f 8 = 3,80 ppm g 8 = 4,25 ppm h 8 entre 6,40 ( 3 H,t) ( 2 H,m) et 2,71 ppm ( 8 H,m) ( 1 H,m) ( 2 H,massif) ( 4 H,m) ( 1 H,m) et 7,04 ppm ( 3 H,m) EXEMPLE 15: -METHOXY-3-lN-PROPYL-N-l 2-( 4-TOLUENESULFONYLAMINO) ETHYLl AMINOl CHROMANE 4 mmoles du composé préparé dans l'exemple 14 sont mises en solution dans 30 ml de dichlorométhane refroidi dans de la glace 11,4 m -22- moles de triéthylamine sont additionnées goutte à goutte puis 4 mmoles de chlorure de tosyle en solution dans du dichlorométhane Le mélange est laissé sous agitation 30 minutes à température ambiante Le solvant est alors évaporé et le produit attendu est obtenu après purification par chomatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: dichlorométhane). Rendement: 88 % Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): CH 3 g l I f+h CH 2-CH 2-CH 3 X d b a c e i c i a 8 = 0,76 ppm b 8 = 1,32 ppm c 8 = 2,36 ppm d 8 entre 2,48 e 6 = 2,92 ppm f 6 = 3,69 ppm g 6 = 3,82 ppm h 8 = 4,10 ppm i 8 = 5, 11 ppm i 6 entre 6,43 ( 3 H,t) ( 2 H,m) ( 5 H,m) et 2,52 ppm ( 4 H,m) ( 3 H,m) ( 1 H,m) ( 3 H,s) ( 1 H,m) ( 1 H,massif) et 7,73 ppm ( 7 H,m) EXEMPLE 16: -METHOXY-3-lN-l 4-( 4,4-DIMETHYL-2,6-DIOXO-PIPERIDIN-1-YL) BUTYLl AMINOl CHROMANE En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplagant le N-( 4- bromobutyl)phtalimide par la N-( 4-bromo)butyl-4,4-diméthyl-2,6-dioxo- pipéridine et en laissant 24 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. -23- Rendement: 58 % Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): NH-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 N b d b b g o a a II a 6 = 1,06 ppm ( 6 H,s) b 8 = 1,55 ppm ( 5 H,m) c 8 = 2,40 ppm ( 5 H,m) d = 2,70 ppm ( 2 H,m) e 8 = 2,90 ppm ( 1 H,dd) f 6 = 3, 09 ppm ( 1 H,m) g 8 = 3,76 ppm ( 6 H,m) h 6 = 4,17 ppm ( 1 H,m) i Sentre 6,40 et 7,06 ppm ( 3 H,m) EXEMPLE 17: -METHOXY-3-lN-PROPYL-N-l 4-( 4,4-DIMETHYL-2,6-DIOXO-PIPERIDIN-1 - YL) BUTYLl AMINOl CHRONANE En procédant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 16, on obtient le produit attendu. Rendement: 77 % Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): -24d c a CH 2-CH 2-CH 3 CH 2-CH 2-CH 2-CH 2 N d c c g o d d d b b II d_ a 8 = 0,88 ppm ( 3 H,t) b 8 = 1,06 ppm ( 6 H,s) c 6 = 1,48 ppm ( 6 H,m) d 6 = 2,52 ppm ( 9 H,m) e 8 = 2,84 ppm ( 1 H,m) f 8 = 3,10 ppm ( 1 H,m) g 6 = 3,75 ppm ( 3 H,s) h 8 = 3,83 ppm ( 3 H,s) i 6 = 4,26 ppm ( 1 H,m) i 8 entre 6,42 et 7,05 ppm ( 3 H,m) EXEMPLE 18: -METHOXY-3-lN-PROPYL-N-l 3-( 4-TOLUENESULFONYLAMINO) AMINOl CHROMANE PROPYLl En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplacant le 3- amino-5-méthoxy-chromane par le 3-(N-propyl)amino-5-méthoxy-chromane et le N-( 4-bromobutyl)phtalimide par le 1-bromo-3-( 4-toluenesulfonyl)amino- propane, et en laissant pendant 72 heures sous agitation, on obtient le produit attendu. Rendement: 65 % CH 3 h o I -25- Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): CH 3 h | d b a o | d+e CH 2-CH 2-CH 3 N/ \ CH 2-CH 2-CH 2-NH-502 CH 3 d c f d. -i a 8 = 0,88 ppm ( 3 H,t) b 8 = 1,45 ppm ( 2 H,m) c 8 = 1,63 ppm ( 2 H,m) d 8 entre 2,40 et 2,70 ppm ( 8 H,m) e 8 = 2,83 ppm ( 1 H,dd) f 8 = 3,08 ppm ( 3 H,m) g 8 = 3,75 ppm ( 1 H,m) h 8 = 3,83 ppm ( 3 H,s) i 8 = 4,17 ppm ( 1 H,m) 8 entre 6,25 et 7,75 ppm ( 8 H,m) EXEMPLE 19: -METHOXY-3-lN-PROPYL-N-( 3-CYANOPROPYL) AMINOl CHROMANE En procédant comme dans l'exemple 13 mais en remplacant le chloroacétonitrile par le 4bromobutyronitrile, on obtient le produit attendu. Rendement: 73 % -26Résonance magnétique nucléaire du proton: (CD C 13): CH 3 o I g d b a a 8 = 0,91 ppm b 8 = 1,48 ppm c 8 = 1,80 ppm d 8 entre 2,42 e 8 = 2,89 ppm f 8 = 3,16 ppm g 8 = 3,82 ppm h 6 = 4,24 ppm i 8 entre 6,44 ( 3 H,t) ( 2 H, m) ( 2 H,m) et 2,78 ( 1 H,dd) ( 1 H,m) ( 4 H,m) ( 1 H,m) et 7,07 ppm ( 7 H,m) ppm ( 3 H,m) EXEMPLE 20: -METHOXY-3-lN-PROPYL-N-( 4-AMINOBUTYL) AMINOl CHROMANE En procédant comme dans l'exemple 14 mais en remplacant le composé de l'exemple 13 par le composé de l'exemple 19, on obtient le produit attendu Rendement: 69 % Résonance magnétiaue nucléaire du proton: (CD C 13): CH 3 g o i cb a CH 2-CH 2-CH 3 CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-NH 2 c b b c c -27 - a = 0,81 ppm b 8 = 1,41 ppm c 8 entre 2,34 d 6 = 2,80 ppm e 8 = 3,07 ppm f 8 = 3,68 ppm g 8 = 3,76 ppm h 8 = 4,18 ppm i 8 entre 6, 33 ( 3 H,t) ( 6 H,m) et 2,68 ( 1 H,dd) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 3 H,s) ( 1 H,m) et 6,98 ppm ( 9 H,m) ppm ( 3 H,m) EXEMPLE 21: -METHOXY-3-lN-PROPYL-N-l 4-( 4-TOLUENESULFONYLAMINO)BUTYLl AMINOl CHROMANE composé produit En procédant comme dans l'exemple 15 mais en remplacant le de l'exemple 14 par le composé de l'exemple 20, on obtient le attendu Rendement: 89 % Résonance magnétique nueléaire du proton: (CDC 13): CH 3 h o I c b a_ CH 3 c c b b e i k = 0,84 ppm entre 1,35 entre 2,39 = 2,83 ppm = 2,94 ppm = 3,06 ppm = 3,73 ppm = 3,82 ppm = 4,21 ppm = 5,51 ppm entre 6,41 ( 3 H,t) et 1,57 ppm ( 6 H,m) et 2,56 ppm ( 8 H,m) ( 1 H,dd) ( 2 H,q) ( 1 H,m) ( 1 H,m) ( 3 H,s) ( 1 H,m) ( 1 H,massif) et 7,75 ppm ( 7 H,m) a 6 b 8 c 8 d 8 e 8 f 8 g 6 h 8 is i 8 i ô k 6 -28- EXEMPLE 22: 3 l 4-lN-PROPYL-N ( 5-METHOXY-THIOCHROMAN-3-YL) AMINOIlBUTYL 1-2,4- DIOXO-3-AZASPIROl 4,5 l DECANE En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le 3- amino-5-méthoxy-chromane par le 3-amino-5-méthoxy-thiochromane, on obtient le produit attendu. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 23: TESTS D'AFFINITE IN VITRO POUR LES RECEPTEURS 5-HT 1 A, D 2 et a 2 Les tests d'affinité in vitro pour les récepteurs 5-HT 1 A, D 2 et a 2 ont été réalisés selon des techniques classiques de binding. Les résultats de ces études montrent que les composés de l'invention possèdent des KO,5 de l'ordre de 10-10 M vis à vis des récepteurs 5-HT 1 A Cette très grande affinité est complétée par une très grande sélectivité En effet, le rapport des affinités 5-HT 1 A/D 2 est égal à 102; celui des affinités 5-HT 1 A/a 2 est égal à 104. EXEMPLE 24: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimés dosés à 10 mg de 3-l 4-lN-propyl-N-( 5-méthoxy-chroman-3-yl) aminol butylll-2,4-dioxo-3-azaspirol 4,5 l décane. FORMULE POUR 1000 COMPRIMES: 3-l 4-lN-propyl-N-5-méthoxy-chroman-3-yl) aminol butyll-2,4-dioxo-3azaspirol 4,5 l décane 10 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose65 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): R 2 (i) R 10 j(CH 2)n -R 3 () dans laquelle: Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, R 1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié, N est un nombre entier compris entre 1 et 4, R 3 représente un groupement nitrile, un groupement amino éventuellement substitué par: un groupement alkylsulfonyl, À un groupement arylsulfonyl éventuellement substitué par un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, un ou deux groupements acyles (C 1-C 6)éventuellement substitués par un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, un atome d'halogène ou un groupement phényle éventuellement substitué par un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy ou un atome d'halogène, un ou deux groupements alkyles (Cl-C 6) linéaires ou ramifiés, ou R 3 représente l'un quelconque des groupements suivants: -9 Q- -30 - 0 Y Il -N 1 Y' ou -N o Y' 0 Y -N a 3 Y y f 3 y, o YI O Y Il m -N -N o O ) m -N o o i -N o o O 0 À N o Il o o Il N o X) m if -N o 31- dans lesquels: Y et Y' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy ou hydroxy, m est un nombre entier égal à 1 ou 2, et l'azote du cycle pyridine se situe en position a, a, you de la jonction du cycle, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 tel que R 1 est un groupement méthyle. 3/ Composés selon la revendication 1 tel que R 2 est un groupement n-propyle. 4/ Composé selon la revendication 1 qui est le 3-l 4-lN-propyl-N- ( 5-méthoxy-chroman-3-yl) aminol butyll-2,4-dioxo-3-azaspirol 4,5 l décane. / Composé selon la revendication 1 qui est le 5-méthoxy-3-lN- propyl-N-l 2-( 4-toluène-sulfonylamino) éthyll aminol chromane. 6/ Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première ou bien a un composé de formule (II): (II) R 10 -32- dans laquelle R 1 et Z ont la même signification que dans la formule (I),que l'on fait réagir sur un dérivé de formule (III): R 3-(CH 2)n-X (III) dans laquelle R 3 et N ont la X est un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I): R 10 même signification que dans la formule (I) et formule (I/a), cas particulier des dérivés de NH (CH 2)n -R 3 (I/a) dans laquelle R 1, R 3, Z et N ont la même signification que dans la formule (I) que l'on soumet éventuellement à l'action d'un dérivé de formule (IV) R'2-X (IV) dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C 1-C 6) linéaire ou ramifié et X représente un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): R'2 N N 1- R 10 (CH 2)n R 3 (I/b) dans laquelle R, Z, R'2, R 3 et N sont définis comme précédemment, ou bien b un composé de formule (V): -33- NH R'2 (V) dans laquelle Ri, Z et R'2 ont les mêmes significations que précédemment, que l'on fait réagir: soit sur un composé de formule (III): R 3-(CH 2)n-X (III) dans laquelle R 3, N et X sont définis comme précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): N x R'2 "I R 10 (CH 2)n R 3 (I/b) dans laquelle R 1, Z, R'2, R 3 et N sont définis comme précédemment, soit sur un composé de formule (III/a): NC-(CH 2)m-X (III/a) dans laquelle X a la même signification que précédemment et m est un nombre entier compris entre 1 et 3, pour conduire à un dérivé de formule (I/c), cas particulier des dérivés de formule (I): N R 10 R'2 (CH 2)m CN (I/c) dans laquelle R 1, Z, R'2 et m sont définis comme précédemment, R 10 -34- que l'on réduit de façon catalytique en présence de nickel de Raney et d'ammoniac, ou chimiquement par l'hydrure de lithium/aluminium ou par le sodium dans l'alcool, pour conduire au dérivé de formule (I/d), cas particulier des dérivés de formule (I): R'2 N R 10 (CH 2)n NH 2 (I/d) dans laquelle R 1, Z, R'2 et N sont définis comme précédemment, que l'on fait réagir sur un composé de formule (VI): R 4-SO 2-X (VI) dans laquelle R 4 est un groupement alkyle ou un groupement aryle éventuellement substitué par un groupement alkyle et X est un atome d'halogène, pour conduire à un dérivé de formule (I/e), cas particulier des dérivés de formule (I): N N R 10 (CH 2)n NH 502 R 4 dans laquelle R 1, Z, R'2, R 4, N sont définis comme précédemment, ou bien c un composé de formule (VII): R 10 dans laquelle R 1 et Z ont la même signification que dans la formule (I), (I/e) (VII) I R'2 -35- que l'on soumet à une amination réductrice en présence d'un dérivé de formule (VIII): R 2-NH-(CH 2)n-R 3 (VIII) dans laquelle R 2, R 3 et N sont définis comme dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (I), qui, lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène peut être soumis à l'action d'un dérivé de formule (IV) : R'2-X (IV) dans laquelle R'2 et X sont définis comme précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): N R 10 (CH 2)n R 3 dans laquelle R 1, Z, R'2, R 3 et N sont définis comme précédemment, ou bien encore d un composé de formule (IX): X R 10 (I/b) dans laquelle R 1 et Z ont la X est un atome d'halogène formule (X): même signification que dans la formule (I) et que l'on soumet à l'action d'un dérivé de H 2 N-(CH 2)n-R 3 (X) dans laquelle N et R 3 sont définis comme précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/a), cas particulier des dérivés de formule (I): (IX) R'2 -36- NH (CH 2) n R 3 (I/a) dans laquelle R 1, Z, N et R 3 sont définis comme précédemment, que l'on soumet éventuellement à l'action d'un dérivé de formule (IV) R'2-X (IV) dans laquelle R'2 et X sont définis comme précédemment, pour conduire à un dérivé de formule (I/b), cas particulier des dérivés de formule (I): N R 10 /z R'2 (CH 2)n R 3 (I/b) dans laquelle R 1, Z, R'2, R 3 et N sont définis comme précédemment, dérivés de formule (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) et (I/e) dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation, que l'on purifie, par une technique classique de purification et que l'on transforme, si on le désire, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7/ Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 8/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 5 utiles pour le traitement de la dépression, du stress, des psychoses, de l'anxiété, de la douleur, de la schizophrénie, l'hypertension, la R 10 prévention de l'athérome et comme modificateur du comportement alimentaire et sexuel.