FR 2650591 A1 19910208 FR 8910597 A 19890807 i 2650591 La présente invention concerne de nouveaux dérivés des oxazolo - [4,5b] pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connaît déjà les propriétés à la fois analgésiques et anti- inflammatoires des phényl - 2 oxazolo - [5,4], [4,5] pyridines (brevets US 4 038 396, Fr 2 328 471, Fr 2 319 354, GB-1 421 619). Toutefois, ces produits possèdent un profil essentiellement anti- inflammatoire comme le confirment les indications thérapeutiques mentionnées dans les brevets cités- ci-dessus ou bien présentent l'inconvénient de ne pas dissocier les deux types d'activités: analgésique d'une part, anti-pyrétique, anti-inflammatoire d'autre part. La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composés, dont.-le niveau d'activité analgésique est au moins comparable voire supérieur à celui des phényl - 2 [3H] oxazolo [4,5b] pyridines déjà connues, mais possédant la caractéristique particulièrement avantageuse d'être totalement dépourvus d'activité anti-inflammatoire:les composés de la présente invention sont en effet doués d'une activité analgésique pure de -haut niveau. Or, la plupart des substances analgésiques non morphiniques connues à ce jour possèdent également une activité anti-inflammatoire (exemples: $alicylés, pyrazolés...) et ils interviennent par conséquent sur les processus intervenant dans l'inflammation. Ceux-ci impliquent de très nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, thomboxane A2...); il s'ensuit donc de multiples effets secondaires dont les plus connus sont : attaque de la muqueuse gastrique avec possibilité d'ulcères, inhibition de l'agrégation plaquettaire avec troubles de la coagulation. Outre les dérangements qu'ils -occasionnent, ces effets parallèles interdisent 2 2650591 l'usage de ces produits chez de nombreux sujets qui y sont particulièrement sensibles. En étant dépourvus de toute activité anti- inflammatoire, les composés de la présente invention n'interviefinent donc pas sur les médiateurs de l'inflamnation et sont donc dépourvus des effets secondaires mentionnés précédemment. Cette caractéristique, jointe à leur absence totale de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend les composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésique d'une façon beaucoup plus sûre et sans les restrictions d'usage habituellement connues pour la grande majorité de ces produits. Plus spécifiquement l'invention concerne des dérivés de formule générale (I): (W)m CHB-(CH2)n-N N-Ar dans laquelle: W représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle ou alkoxy 1;5 inférieur éventuellement substitué par un 'ou plusieurs atomes d'halogène tel que trifluorométhyle, et m étant compris entre 0 et 3, B représente un groupement aleoyle inférieur ou un atome d'hydrogène, n est compris entre 0 et 5 inclusivement, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, ou aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement trifluorométhyle, étant entendu que par radical alkyle inférieur ou alkyloxy inférieur, on entend un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et que par groupements aryle ou hétéroaryle, on entend des groupements tels que phényle, pyridyle, pyrymidinyle, thiényle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle..., leurs isomères, épimères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I). pour former un sel d'addition, on peut citer à titre d'exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, éthane sulfonique, camphorique, citrique... Parmi. les dérivés de l'invention, on préfère actuellement ceux pour lesquels: - Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que trifluorométhyle. L'invention s'étend également au procédé d'obtention de composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II): Cl-CHB-(CH2) -Br (II) n dans lequel n et B ont la même signification que dans la formule (I) avec une aryl - 1 pipérazine de formule (III) 265O59 1 Ar --N U;-H (III) Ar-N}4 dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) préférentiellement sous atmosphère inerte pour obtenir un dérivé de formule (-IV): Ar- N J- (CH2)n-CHB-Cl (Iv) dans laquelle n, B et Ar ont la même signification que dans la formule (I),- que l'on soumet à réaction après dissolution dans un solvant organique avec un dérivé de formule (V): (Wm3 () I H dans laquelle W et m ont la même signification que dans la formule (I)., préférentiellement sous forme d'une solution alcoolique de son dérivé sodé en 3, obtenue préférentiellement par dissolution du dérivé de formule (V) dans une solution alcoolique d'éthylate de sodium, 2650591 pour conduire après chauffage, préférentiellement à reflux du mitieu réactionnel, refroidissement, filtration, évaporation du milieu réactionnel, reprise par I'eau, extraction par un solvant organique choisi préférentiellement parmi chloroforme, chlorure de méthylène ou éther éthylique et purification par chromatographie sur colonne de silice, à un dérivé de formule (I) que l'on peut, si nécessaire, séparer en ses isomères et, si on le désire, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. Des cas particuliers des dérivés de la présente invention sont: - d'une part les dérivés de formule (I) pour lesquels n = 0, et B représente un atome d'hydrogène et, - d'autre part ceux pour lesquels B représente un atome d'hydrogène. Les dérivés pour lesquels n = 0 et B représente un atome d'hydrogène- seront avantageusement obtenus en une seule étape par dissolution, en milieu d'alcool aliphatique inférieur, d'un dérivé de formule (V), d'une aryl pipérazine de formule (III) en léger excès, et d'un excès de formol, chauffage de la solution ainsi obtenue à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition de la solution, pour conduire, après éventuel refroidissement, repos d'une à deux heures et filtration, et éventuelle chromatographie sur colonne de silice, à un dérivé de formule (I) pour lequel n = 0 et B représente un atome d'hydrogène, que l'on peut salifier,. si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés pour lesquels B représente un atome d'hydrogène pourront être également préparés par un procédé particulier caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (V): 6 2650591 o NW m X)' (v) H dans laquelle W et m ont la même signification que précédemment, avec l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux ou un alcoolate de sodium en milieu organique, pour conduire à un dérivé de formule (VI): W m)m * (VI) Na dans laquelle W et m ont la même signification que précédemment, que l'on condense avec un dérivé de formule (VII): X--(CH2) n+1-X (vII dans laquelle n a la même signification que précédemment, et X représente un atome d'halogmne, préférentiellement sous atmosphère inerte, en milieu organique, préférentiellement à température du reflux du solvant choisi pour conduire après éventuelle extraction et purification par chromatographie à un dérivé de formule (VIII): 0W)m t (VIII) - -CH2)n+ -x dans laquelle W, X, m et n ont la même signification que précédemment, que l'on condense, préférentiellement sous atmosphère inerte avec un dérivé de formule (III), préférentiellement en excès: Ar-N -N H dans laquelle Ar a la même définition que précédemment, en milieu organique en présence d'un excès d'une amine tertiaire et à température du reflux du solvant choisi pour conduire après refroidissement, extraction et éventuelle purification par cristallisation à un dérivé de formule (I) pour lequel B représente un atome d'hydrogène, que l'on peut, si nécessaire, séparer en ses isomères et si on le désire, salifier par un acide pharmaceutiquement accetpable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier, ces dérivés ont' révélé une activité analgésique intéressante. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une activité analgésique pure de haut niveau, dépourvue de composante anti-inflammatoire et donc dépourvue d'inconvénients inhérents à la plupart des composés présentant cette activité (action ulcérigène sur les muqueuses, perturbation de la coagulation...). Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention particulièrement intéressants dans un certain.nombre d'indications telles que algies rhumatismales, telles que névralgies artérites, lombo-sciatique, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations,douleurs post-traumatiques, douleurs post- opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, pancréatite, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux...- La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectabies, les aérosols, les O10 gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique- et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du 1H ont été enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne. Les spectres infrarouges ont été enregistrés à partir d'une pastille de KBr renfermant 1% environ du produit à analyser. Les produits obtenus selon les protocoles opératoires décrits dans la rubrique "Préparations" ne font pas partie de l'invention, ils constituent néanmoins des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention. 9 5 2650591 PREPARATIONS: PREPARATION 1: ARYL - 4 (CHLORO - 2 ETHYL) - 1 PIPERAZINES Dissoudre 0,04 mmole d'aryl pipérazine dans 40 ml de diméthylformamide. Ajouter sous argon 6,63 g -(0,048 mole) de carbonate de potassium sec puis 6,88 g (0,048 mmol) de bromo -1 chloro - 2 éthane. Agiter sous argon à température ambiante pendant 22 heures. Filtrer pour éliminer l'insoluble minéral. Acidifier le filtrat par de l'éthanol saturé en acide chlorhydrique sec jusqu'à l'obtention d'un PH voisin de 1. Ajouter 400 ml d'éther éthylique anhydre. Il apparaît un précipité de chl nydrate de (chloro - 2 éthyl) - 1 aryl - 4 pipérazine. Evaporer et placer le précipité obtenu dans une solution de Na2CO3 à 10 %. Extraire au dichlorométhane. Sécher la phase organique sur sulfate de magnésium. Filtrer et évaporer à sec la phase organique au bain-marie sous vide. Le produit ainsi obtenu est directement utilisable dans les réactions Z ultérieures.. PREPARATION 2: ARYL - 4 (CHLORO - 3 PROPYL) - 1 PIPERAZINES En remplaçant dans la préparation 1, le bromo - 1 chloro - 2 éthane par le bromo - 1 chloro - 3 propane, on obtient les produits attendus. PREPARATION 3: ARYL - 4 (METHYL - I CHLORO - 1 ETHYL) - 1 PIPERAZINES En remplaçant dans la préparation 1 le bromo - I chloro - 2 éthane par le bromo - 1 chloro - 2 propane, on obtient les produits attendus. PREPARATION 4: [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 * Dans un tricol, verser 5,5 g (0,05 M) d'amino - 2 hydroxy - 3 pyridine et mettre le système sous argon. Additionner 100 ml de Tétrahydrofuranne anhydre (THF). Verser ensuite 12,15 g (0,075 M) de 1,1 - * Voir nomenclature en annexe 2650591 carbonyldiimidazole. Chauffer à reflux pendant 5 heures (sous argon). Evaporer ensuite le THF. Reprendre le résidu par du dichlorométhane. Effectuer des lavages de la phases organique avec une solution de NaOH (5 %) (6 x 150 ml), le produit cyclisé passe dans la phase aqueuse et précipite à pH voisin de 5 (par addition d'une solution 2N d'acide chlorhydrique). Filtrer et conserver au dessicateur. Rendement: 77 % Point de fusion: 212 - 214 C. PREPARATION 5: METHYL - 5 [3H] OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINONE - 2 STADE A:-NITRO - 2 HYDROXY - 3 METHYL - 6 PYRIDINE Ajouter 5,45 g (50 mM) d'hydroxy - 5 méthyl - 2 pyridine dans 20 ml d'acide sulfurique concentré, en refroidissant dans un bain de glace. Maintenir la température à +61C et ajouter 2,35 ml d'acide nitrique fumant, sous agitation. Laisser une nuit à température ambiante. Ajouter. 100 g de glace sous agitation. Filtrer et rincer à l'eau, sécher. STADE B: AMINO - 2 HYDROXY - 3 METHYL - 6 PYRIDINE -Placer sous pression d'hydrogène 3,5 g de nitro - 2 hydroxy - 3 méthyl 6 pyridine dans 50 ml de méthanol en présence d'un gramme de charbon palladié. Agiter, filtrer. Evaporer le méthanol. STADE C: METHYL - 5 [3H] OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINONE - 2 Dans un ballon tricol verser 1,24 g (10 mM) d'amino - 2 hydroxy - 3 méthyl - 6 pyridine. Placer sous argon. Additionner 20 ml. de tétrahydrofuranne anhydre puis 2, 43 g (15 mM) de 1,1 - carbonyl diimidazole. Chauffer 6 heures à reflux. Evaporer le milieu réactionnel. Laver les cristaux obtenus à l'eau, filtrer et redissoudre dans du méthanol chaud. Filtrer et réévaporer. Rendement: 75 Point de fusion: 243 OC Caractéristiques spectrales: RMN 1H Solvant CDCl3: 8 ppm : 12,3 1H, massif, NH 8: 7,5 1H; doublet; H7; J = 8 Hz : 6,9 1H; doublet; H6; J = 8 Hz 8:2,4 3H; singulet;CH Infrarouge: 1750 cm-1, v(C=0) 1610 cm-1, v (C=C) PREPARATION 6: (BROMO - 2 ETHYL) - 3 [3H] OXAZOLO - [4,5b] PYRIDINONE - 2 STADE A: DERIVE SODE DE L'OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 Dissoudre 6 g (44, 11 mM) de [3H] d'oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 dans une quantité suffisante de tétrahydrofuranne puis additionner cette solution à une solution éthanolique d'éthylate de sodium obtenue à partir d'un gramme (44,11 mM) dans environ 150 ml d'éthanol. Evaporer sous vide et reprendre le résidu par une quantité suffisante de diméLhylformamide pour le dissoudre. STADE B: (BROMO - 2 ETHYL) - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 Dans un ballon sous argon, surmonté d'un réfrigérant, mettre 7,6 ml (88,22 mM) de dibromo - 1,2 éthane en solution dans environ 50 ml de diméthylformamide puis additionner lentement, sous agitation, la solution obtenue à l'étape précédente. Porter à 100 C pendant 2 heures. - Après refroidissement, évaporer sous vide le diméthylformamide puis reprendre le résidu par de l'eau et extraire au chlorure de méthylène. Après séchage sur MgS04, évaporer le chlorure de méthylène et purifier le résidu sur colonne de silice flash (230-240 Mesh) dans le chlorure de méthylène. On obtient après évaporation 5,2 g d'une poudre blanche. Rendement: 50 % Point de fusion: 84 C Caractéristiques sDectrales: 1H RMN - CDCl3 - 8: ppm 8: 3,78 2H; triplet; CH2 - CH2 Br; J = 6,3 Hz 6: 4, 36 2H; triplet; CH2 - CH2 Br; J = 6,3 Hz 6: 7,10 1H; doublet dédoublé; H6; JH6H7 = 8,2 Hz et JH6H7 = 5,6Hz 8: 7,43 1H; doublet dédoublé; H7; JH7H6 = 8.2 Hz et JH7H5 ='0,5Hz 8: 8,13 1H; doublet dédoublé; H5.; JHsH6 = 5,6 Hz et JHsH7 = 0,5Hz Infrarouge: 1760 cm-1: vCO En procédant de la même façon, mais en utilisant le dichloro - 1,2 éthane, on obtient la (chloro - 2 éthyl) - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2. En procédant de la même façon, mais en remplagant le dibromo - 1,2 éthane par des dérivés de formule générale: 1t5 X - (CH2)n±- X on obtient plus généralement des (halogéno alkyl) - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinones - 2. EXEMPLE 1: (PHENYL - 4 PIPERAZINYL - 1) METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 Dissoudre 4,1 g (0,03 mmole) de [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 dans 100 ml d'alcool à 95 C. AJouter 5,35 g (0,033 mmole) de phényl - 1 pipérazine puis 3 ml d'une solution aqueuse de formol à 30 %. Agiter au bain-marie, à une température voisine de 50 C, pendant 1H30, en maintenant l'agitation. Laisser reposer 1 heure à température ambiante. Essorer les cristaux et filtrer sur une colonne de silice (60 A; 60 - 220 microns) en éluant par du dichlorométhane. 13 2650591 Rendement: 81 Point de fusion: 151 - 152 C Les caractéristiques physicochimiques de ce produit sont visualisées dans le tableau 1. EXEMPLE 2.: [(TRIFLUOROMETHYL - 3 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 En remplaçant dans l'exemple 1 la phényl - 1 pipérazine par la (trifluorométhyl - 3 phényl) - 1 pipérazine, on obtient le produit attendu. Rendement: 71% Point de fusion: 112 - 118 C Les caractéristiques physico-chimiques de ce produit sont visualisées dans le tableau 1. EXEMPLES 3 A 8: (ARYL - 4 PIPERAZINYL - 1) METHYL - 3 [3HI OXAZOLO -[4,5b] PYRIDINONES - 2 En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la phényl - 1 pipérazine par: EXEMPLE 3: - la (chloro - 2 phényl) - 1 pipérazine, on obtient la: [(CHLORO - 2 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - Il METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 4: - la (fluoro - 4 phényl) - 1 pipérazine, on obtient la: [(FLUORO - 4 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 5: - la (méthoxy - 2 phényl) - 1 pipérazine, on obtient la: [(METHOXY - 2 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] METHYL - 3 [3H1 OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 6: - la (méthyl - 2 phényl) - 1 pipérazine, on obtient la: [(METHYL - 2 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 7: - la (trifluorométhyl - 3 chloro - 4 phényl) - 1 pipérazine, on obtient la: [(TRIFLUOROMETHYL - 3 CHLORO - 4 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 8: - la (pyrimidinyl - 2) - 1 pipérazine, on obtient la: [(PYRIMIDINYL 2) - 4 PIPERAZINYL - t] METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b3 PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 9: - la (naphtyl - 1) - 1 pipérazine, on obtient la: [(NAPHTYL - 1) - 4 PIPERAZINYL - 1] METHYL- 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 *2650591 EXEMPLE 10: - la (pyridyl -2) - 1 pipérazine, on obtient la: [(PYRIDYL - 2) - 4 PIPERAZINYL - 11 METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 11: - l'(isoquinolyl - 1) - 1 pipérazine, on obtient la [(ISOQUINOLYL - 1) - 4 *PIPERAZINIL - 1] METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 12: - la (quinolyl - 2) - I pipérazine, on obtient la: [(QUINOLYL- 2) --4 PIPEREAINYL - 1] METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b]1 PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 13: - la (thiazolyl - 2) - 1 pipérazine, on obtient le [(THIAZOLYL - 2) - 4 PIPERAZINYL - 1] METHYL - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 14: [(PHENYL - 4 PIPERAZINYL - 1) - 2 ETHYL] - 3 [3HI OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE- 2 MODE OPERATOIRE 1 Dissoudre 1,13 g (0,049 mmole) de sodium dans 600 ml d'éthanol. Additionner 6,6 g (0,049 mmole) de [3H] oxazolo [4,5 - b] pyridinone - 2'à la solution précédemment obtenue. Agiter vigoureusement à température ambiante puis évaporer l'éthanol. 16 2650591 Dissoudre par ailleurs 7,98 g (0,049 mmole) de phényl - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazine obtenue selon le protocole de la préparation 1 dans 50 ml de diméthylformamide et ajouter lentement et sous agitation le dérivé sodé de la [3H] oxazolo [4,5 - b] pyridinone - 2 précédemment préparé. Chauffer à reflux pendant 1H30. Après refroidissement, essorer l'insoluble minéral et évaporer le filtrat au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par l'eau et purifier par extraction au dichlorométhane. Filtrer le résidu obtenu sur colonne de silice en éluant directement au dichlorométhane. Rendement: 59 % MODE OPERATOIRE 2 Dans un ballon placé sous argon et surmonté d'un réfrigérant, additionner à 2,43 g (0,01 mole) de (bromo - 2 éthyl) - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 obtenue dans la préparation 6, 1,5 équivalent de. phényl - 1 pipérazine puis 1,5 équivalent de diisopropyléthylamine. Porter à 80 C pendant 12 heures. Après refroidissement, évaporer l'acétonitrile sous vide et reprendre le résidu.par l'eau. Vérifier l'alcalinité du milieu et extraire au dichlorométhane. Sécher sur sulfate de magnésium, évaporer et recristalliser. Rendement: 95 % Point de fusion: 105 - 110 C Les caractéristiques physico-chimiques de ce composé sont visualisées dans le tableau 1. EXEMPLE 15: [[(TRIFLUOROMETHYL - 3 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1].- 2 ETHYL} - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE-- 2 En procédant comme dans l'exemple 14, mode opératoire 1, mais en remplaçant la phényl - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazine par la (trifluorométhyl - 3 phényl) - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazine, on obtient le produit attendu. 17 2650591 Rendement: 40 Point de fusion: 92 - 93 C. Les caractéristiques physico-chimiques de ce composé figurent dans le tableau 1. EXEMPLE 16: [(PHENYL - 4 PIPERAZINYL - 1) - 3 PROPYL)] - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 En procédant comme dans l'exemple 14, mode opératoire 1, mais en remplaçant la phényl - 4 (chlore - 2 éthyl) - 1 pipérazine par la phényl - 4 (chloro - 3 propyl) - 1 pipérazine, on obtient le produit attendu. lO Rendement: 47 % Point de fusion: 141 - 142 C Les caractéristiques physico-chimiques de ce composé figurent dans le tableau 1. EXEMPLE 17: {[(TRIFLUOROMETHYL - 3 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] - 15. 3 PROPYLI - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 En procédant comme dans l'exemple 14, mode opératoire 1, mais en remplaçant la phényl - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazine par la (trifluorométhyl - 3 phényl) - 4 (chloro -.3 propyl) - 1 pipérazine, on obtient le produit attendu. Rendement: 63 % Point de fusion: 62 - 63 C - Voir tableau 1' EXEMPLES 18 A 22: En remplaçant dans l'exemple 14, mode opératoire 1, la phényl - 4 (chlore - 2 éthyl) - 1 pipérazine par: 18 2650591 EXEMPLE 18: - la (méthoxy - 2 phényl) - 4 (chloro -.2 éthyl) - 1 pipérazine, on obtient la: {[(METHOXY - 2 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] - 2 ETHYL} - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 Rendement: 53 % Point de fusion: 95 - 96 OC (voir tableau 1) EXEMPLE 19: - la (chloro - 2 phényl) - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazine on obtient la: {[(CHLORO - 2 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] - 2 ETHYL} - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 20: - la (méthyl - 2 phényl) - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazine, on obtient la: {[(METHYL - 2 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 11 - 2 ETHYL} - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 21: - la (trifluorométhyl - 3 chloro - 4 phényl) - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazine, on obtient la: [[(TRIFLUOROMETHYL - -3 CHLORO - 4 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL -'1] - 2 ETHYL} - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLE 22: - la (pyrimidinyl - 2) - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazine, on obtient la: 19 2650591 [[(PYRIMIDINYL - 2) - 4 PIPERAZINYL - 1] - 2 ETHYL} - 3'[3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 EXEMPLES 23 ET 24-: En remplaçant dans l'exemple 14, mode opératoire 2, la phényl - 1 pipérazine par: EXEMPLE 23. - la (fluoro - 4 phényl) - 1 pipérazine, on obtient la:. {[(FLUORO - 4 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] -2 ETHYL] - 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 Rendement: 95 le Point de fusion: 94%C - Voir tableau 1- EXEMPLE 24: - la (phénoxy - 4 phényl) - 1 pipérazine, on obtient la:. {[(PHENOXY - 4 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1] - 2 ETHYL3 - 3 [3H] - OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 Rendement: 92 % Point de fusion: 147 C Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1760 v CO RMN 1H (COCl3): 8 = 6, 8-6,9 et 7,2-7,3, 9H massif, protons aromatiques EXEMPLE 25: - la (pyridyl - 2) -! pipérazine, on obtient la: {[(PYRIDYL - 2) - 4 PIPERAZINYL - 1] - 2 ETHYL} - 3 [3HI OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 2650591 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1760 v CO EXEMPLES 26 A 31: En remplaçant dans les exemples 18 à 22, les aryl - 4 (chloro - 2 éthyl) 1' pipérazines par- les aryl - 4 (chloro - 3 propyl) - 1 pipérazines correspondantes, on obtient les: [(ARYL - 4 PIPERAZINYL - 1) - 3 PROPYL] 3 [3H] OXAZOLO [4,5b] *PYRIDINONES - 2 EXEMPLE 32: [(PHENYL - 4 PIPERAZINYL - 1) - 2 ETHYL] - 3 METHYL - 5 [3H] OXAZOLO [4,5b] PYRIDINONE - 2 En remplaçant dans l'exemple 14, la [3H] oxazolo [4,5b] pyrid none - 2 par la méthyl - 5 53H] oxazolo [4.5b] pyridinone - 2 obtenue dans la préparation 5, on obtient le produit du titre. Rendement: 50 % Point de fusion: 100-102 OC En procédant comme dans les exemples 14, mode opératoire 1, 15 à 22, mais en remplaçant les aryl - 4 (chloro - 2 éthyl) - 1 pipérazines et les aryl - 4 (chloro - 3 propyl) - 1 pipérazines par les: - aryl - 4 (chloro - 4 n butyl) - 1 pipérazines, on obtient les [(aryl - 4 pipérazinyl - 1) - 4 butyl] - 3 [3H] oxazolo [4, 5b] pyridinones - 2. - aryl - 4 (chloro - 5 n pentyl) - 1 pipérazines, on obtient les [(aryl 4 pipérazinyl - 1) - 5 pentyl] - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinones - 2. 21 2650591 - aryl - 4 (chloro - 6 n hexyl) - 1 pipérazines, on obtient les [(aryl - 4 pipérazinyl - 1) - 6 hexyl] - 3 [3HI oxazolo [4,5b] pyridinones - 2. - aryl - 4 (méthyl - 1 ehloro - 1 éthyl) - 1 pipérazines, on obtient les [(aryl - 4 pipérazinyl - 1) - 2 méthyl - 1 éthyl] - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinones - 2. - En procédant comme dans les exemples 14, mode opératoire 2, 23 et 24,mais en remplaçant la (bromo - 2 éthyl) - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 par la: - (bromo - 3 propyl) - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2, on obtient les [(aryl - 4 pipérazinyl - 1) - 3 propyl] - 3 [3H] oxazolo [4, 5b] pyridinones - 2 - (bromo - 4 n butyl) - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2, on obtient les [(aryl - 4 pipérazinyl - 1) - 4 n butyl] 3 [3HI oxazolo [4,5b] pyridinones - 2 - (bromo - 5 n pentyl) - 3 [3H] oxazolo [4,5bJ pyridinone - 2, on obtient les [(aryl - 4 pipérazinyl - 1)- 5 n pentyl] - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinones - 2 - (bromo 6 n hexyl) - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2, on obtient les [(aryl - 4 pipérazinyl - 1) - 6 n hexyl] - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinones - 2 Les synthèses des exemples précédents sont également applicables aux dérivés des [3H] oxazolo [4,5b-1 pyridinones - 2 substituées sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupement alcoyle ou alkoxy inférieur, -éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. 22 2650591 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE A: Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. La DL50, dose entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée. La DL50 des produits selon l'invention qui ont été testés est supérieure à 1000 mg/kg à l'exception de celle des exemples 1 et 2 pour lesquels elle est voisine de 500 mg/kg, ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention. EXEMPLE B: Recherche de l'activité analgésique L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A., R.A. CADMUS, & GOLU, J. Ernarm. Exp. Ther. 119, 184, 1957). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone à 0,02 %. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème minute. après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux témoins). Une ED50, dose entraînant une activité de 50 %, a été déterminée pour chaque produit testé. Il est apparu que les composés de l'invention possèdent une activité analgésique très intéressante. Ainsi l!ED5o du composé de l'exemple 1 est voisine du mg.kg-1; l'ED50 de l'exemple 2 est voisine de 5 mg.kg-1. 23 2650591 A titre de comparaison l'ED50 du produit de l'exemple 6 (Fluoro - 2 phényl) - 2 oxazolo [4,5b] pyridine) du brevet US 4 038 396 possède dans le même test une dose efficace 50 voisine de 12 mg.kg-1. EXEMPLE C: Etude de l'activité anti-inflammnatoire Le potentiel antiinflammatoire-des composés a été recherché sur un modèle d'inflammation aiguë provoquée par injection sous-cutanée d'une solution de carragénine au niveau de la patte postérieure de rat, selon une technique inspirée de la méthode de WINTERC.H,E.A. RISLEY, G.N. NUSS - Proc. Soc. Exp.Med.111, 554, 1962). Les rats (100-120 g), randomisés en lot de 8, ont été traités (y compris les témoins qui reçoivent l'excipient) 1 heure avant l'injection locale d'une suspension à 0,5 % de carragénine (type IV, Sigma; 0,1 ml par rat). L'oedème est déterminé 3 heures après l'injection, par mesure pléthysmométrique (pléthysmomètre à eau UGO BASILE) du volume de chacune des pattes postérieures (oedème volume patte enflammée - volume patte non enflammée). Le pourcentage d'activité correspond au pourcentage de diminution de l'oedème moyen du lot comparativement à la moyenne du 'lot témoin correspondant. Une ED30, dose entraînant une activité de 30 %, a été déterminée. Cette ED30 est égale à 50 mg.kg-1 pour le composé de l'exemple 6 du brevet US 4 038 396. Elle est très nettement supérieure à cette valeur pour tous les composés de l'invention. L'étude pharmacologique des produits de l'invention montre donc que ces produits sont peu toxiques, doués d'une activité analgésique plus intense que celle des composés de structure voisine de l'art antérieur et dépourvue d'activité anti-inflammatoire contrairement à ces mêmes composés de l'art antérieur. EXEMPLE D: Composition pharmaceutique: COMPRIME Comprimés dosés à 25 mg de [(Trifluorométhyl - 3 phényl) - 4 pipérazinyl - 1] méthyl - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 24 2650591 Formule de préparation pour 1000 comprimés. [(Trifluorométhyl-- 3 phényl) - 4 pipérazinyl - 1] méthyl - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 25 g Amidonde blé. . ...................... . 15 g Amidon de maïs......................... 15g Lactose. .............. .......... . 65 g Stéarate de magnésium. .................... 2 g Silice. ... .......................... 1 g Hydroxypropylcellulose. .........DTD: ............. 2g..DTD: TABLEAU I: CARACTERISTIQUES SPECTRALES DE QUELQUES COMPOSES DE L'INVENTION (formules: voir annexe) EX p | R Infrarouge Résonance Magnétique Nueléaire. (: ppm) 1 1 H 3100 - 2785:v CH.8:2,91-2,96;4H;m;A-A' 8:3,18-3, 22;4H;m;B-B' 1750: vCO 8:5,00;2H;s;N-CH2-N; 8:6,80-6,92 ppm;3H;m;Ha,a',c 1590: vC=C conjugé 6:7,03;1H;dd,H6,JH6H7=8,3Hz et JH6H5=5,4Hz 8:7,2-7,3 (2H,m):Hb,b' 8:7,37;1H;dd;H7;JH6H7=8,3Hz et JH5H7=1Hz 6:8,10;1H;dd;Hs; JHsH6=5,4Hz et JHsH7=1Hz 2 1 mCF3 3100 - 2785:v CH 6:2,85-3,05;4H;m;AA' 8:3,15-3,35 ppm;4H;BB' 1750: vCO 8:5,00;2H;s;N-CH2-N 6:6,9-7,15 ppm;4H;m; Ha,a',c et H6 1590: vC=C conjugé 8:7,20-7,45;2H;m;H7 et Hb 8:8,10;1H;dd; Hs;JHsH6=4,8Hz et JHsH7=1Hz 14 2 H 3000 - 2700:v CH. 8:2,66-2,72;4H;m;AA' 8:2,85;2H;t;CH2-CH2-pipe;J=6,6hz 1750: vCO. 8:3,07-3,13;4H;m;BB' 8:4,10; 2H;t;CH2-CH2-pipe;J=6,6Hz 1590: vC=C conjugé 6:6,79-6,91;3H;m;Ha,a';c 8:7, 19-7,27;2H;m;Hb,b' :7,03;1H,dd;H6;JH6H7=8Hz et JHsH6=5,4Hz :7,38; 1H;dd; H7;Jf15H7=0,3Hz etJH6H7=8Hz 8:8,10;1H;dd;Hs;JHs5H6:5,4Hz et JHsH7zO,3Hz m: massif; s: singulet; dd: doublet dédoublé; pipé: pipérazine; t: triplet; *P = n + 1 lorsque B=H 'o T=H -H TABLEAU I: CARACTERISTIQUES SPECTRALES DE QUELQUES COMPOSES DE L'INVENTION (formule: voir annexe) EX p* R Infrarouge Résonance Magnétique Nueléaire (8: ppm) 2 mCF3 3000-2700: v CH 2,65-2,75 ppm:44H;m;AA' 2,85;2H;t;CH2-CH2pipé;J=6,6Hz 1750: vCO 3,0-3,2 ppm:4H;m;BB' 4,10;2H;t;CH2-CH2;pipé;J=6, 6Hz 1590: vC=C conjugé 6,90-7,15;4H;m;H6 et Ha,a',e 7,25-7,45;2H;m;H7 et Hb 8,10;1H; dd;Hs;JH5H7=0,3Hz et JH5H6=4,8Hz 16 3 H 3000-2700:v CH 2,0-2, 1;211;m;CHi2-CH2-CH2-pipé 2,46-2,56;6H;m;CH12CH2CH2 pipé,AA' 1750: vCO 3, 0-3,1;4H:m:BB' 4,07;2H;t;CH2-CH2-CH2-pipé;J=6,6Hz 1590: vC=C conjugé 7,03; 1H;dd;H6;J=H6H7=8Hz et 7,19-7,28;2H;m;Hbb' 7,37;1H;dd;JH16H7=8Hz et JH5H7=0,3Hz:H7 6,80-6,92;3H;m;Haa'c et JH6H7=8Hz 8,10;1H;dd;Hs;JH5H7=0, 3H1z et JHsH6=5,4Hz 17 3 mCF3 3000-2700:v CH 2,0-2,1;2H;m;CH2CH2CHp2pipé 2,45-2,55;6H;m;CH2CH2CH2 pipé,AA' 1750: vCO 3,0-3,1,4H:m:BB' 4,07;2H;t; CH2-CH2-CH2-pipé;J=6,6Hz 1590: vC=C conjugé 6,9-7,15;4H;m;H6 et Haa'b 7, 25-7,45;2H;m;Hl et Hb 8,10;1H;dd;H_;JH5H7=0,3Hz et JH5H6=5,4,Hz 0x m: massif; t: triplet; dd: doublet dédoublé; pipé: pipérazine; t: triplé; p = n + 1 lorsque B H Ln T=H tn TABLEAU I: CARACTERISTIQUES SPECTRALES DE QUELQUES COMPOSES DE L'INVENTION (formule: voir annexe) EX p R T Infrarouge Résonance Magnétique Nucléaire (6: ppm) 18 2 OCH3 H 3100-2630: v CH 2,69-2,78; 4H;m;AA' 2,86;2H;t;CH2CH2-pipé;J=6,7Hz 1780: vC=O 2,92-3,03;4H;m;BB' 3,84;3H;s;-OCHj 1590: vC=C conjugé 4,10;2H;t;CH2-CH2 pipé J-6,7Hz 6,82-6,90;2H;m;Ha'Hz 6,92-7,02;2H; m;Hb,Hb' 7,03; 1H;dd;H6; JH6-H7=7,6Hz 7,38;1H;dd;H7;JH7-16=7,6Hiz; JH17hs=Hz 8,09;1H;dd;Hs;JHs-H6=5,0Hz;JHsH7;1Hz 23 2 pF H 3100-2600: v CH 2,69-2,78;4H;m;AA' 2,88;2H;t;CH2CH2 pipé;J=6,3Hz 1720: vCO 3,01-3,10; 4H:m:BB' 4,12;2H;t;CHPCH2 pipé;J=6,3Hz 1590: vC=C conjugé 6,79-6,87;2H;m; HaHa' 6,88-6,97;2H;m;HbHb' 7,04;1H;dd;H6;JH6H7=7,3Hz; JH6Hs=5,3Hz 7,38;1H; dd;Hz; JH7H6=7,7Hz;JH7H5=1Hz 8,10;1H;dd;Hs;JHsH6_5,3Hz et JHsH7=1Hz 31 2 H 5-CH3I 3000-2610: v CH 2,51;3H;s;-CH3 2,66-2,74;4H;m;AA' 1770: vCO 2,82; 2H;t;CH2-CH2-pipé;J=6,4Hz 3,05-3,14;4H;m;BB' 1590: vC=C conjugé 4,08;2H;t; CH2-CH2 pipé;J=6,4Hz 6,80-6,90;4H;m;H6 Ha,Ha',H6 ______ 7,2-7,3;3H;m;H7, Hb,Hlb' m: massif; t: triplet; dd: doublet dédoublé; pipé: pipérazine;'t: triplé; p n + 1 lorsque B = H T=H - aUOUTPTad [q 'f] ot1ozxo [HE] H I L S1IflLVI3NSI4N H = anbsJoT L + u = cI q,e, 0 (efl (H3) qe 8 c i N N-1 N I, 6SOS9g L 8 L6SOS9Z 29 2650591 REVENDICATIONS 1/ Composé de formule générale (I): (W)m N> 0() CHB -(CH2)n-N N-Ar dans laquelle: W représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle ou alkoxy - inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que trifluorométhyle, et m étant compris entre O' et 3, B représente un groupement aleoyle inférieur, ou un atome d'hydrogène n est compris entre O et 5 inclusivement, Ar représente un groupement aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements alkyle.inférieur ou alkoxy inférieur ou aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que le groupement.trifluorométhyle, étant entendu que par radical alkyle inférieur ou alkyloxy inférieur, on entend un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères, 2650591 ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1, dans laquelle Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la [(Trifluorométhyl - 3 phényl) - 4 pipérazinyl - 1] méthyl - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la (Phényl - 4 pipérazinyl - 1) méthyl - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. / Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la E(Trifluorométhyl - 3 phényl) - 4 pipérazinyl - 1] - 2 éthyli - 3 [3HI oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la {[(Trifluorométhyl - 3 phényl) - 4 pipérazinyl - 1] - 3 propyl} - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la [(Phényl - 4 pipérazinyl - 1) - 2 éthyl] - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la {[(PyridyI - 2) - 4 pipérazinyl- 1} - 2 éthyl] - 3 [3H] oxazolo [4,5b] pyridinone - 2 ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3 1 31 2650591 9/ Composé selon l'une des revendications 1 et 2 qui est la {[(Pyrimidinyl - 2) - 4 pipérazinyl - 1} - 2 éthyl] - 3 [3H] oxazolo [4, 5b] pyridinone - 2 ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 10/Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II): CI-CHB--(CH2) -Br n dans lequel n et B ont la même signification que dans la formule (I) avec une aryl - 1 pipérazine de formule (III) Ar-I'-N-H (III) dans. laquelle Ar a la même signification que dans -la formule (I) préférentiellement sous atmosphère inerte pour obtenir un dérivé de formule (IV) Ar- N/N -(CH2)nCHB-Cli dans laquelle n, B et Ar ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à réaction après dissolution dans un solvant organique avec un dérivé de formule (V): 32 2650591 tW}m NO (V) H dans laquelle W et m ont la même signification que dans la formule (I), préférentiellement sous forme d'une solution alcoolique de son dérivé sodé en 3 obtenue préférentiellement par dissolution du dérivé de formule (V) dans une solution alcoolique d'éthylate de sodium, pour conduire après chauffage préférentiellement à reflux du milieu réaetionnel refroidissement, filtration, évaporation du milieu réactionnel, reprise par l'eau, extraction par un solvant organique- choisi préférentiellement parmi chloroforme, chlorure de méthylène ou éther iQ éthylique et purification par chromatographie sur colonne de silice, à un dérivé de formule (I) que l'on peut si nécessaire séparer en ses isomères et salifier, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable. 11/ Procédé de préparation de composés de formule (I) dans laquelle n = O, et B représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on dissout en milieu d'alcool aliphatique inférieur, d'une part un dérivé de formule (V): (W)m 0 (V) N H dans laquelle W et m ont la même signification que dans la formule (I), 33 2650591 d'autre part un léger excès d'une aryl pipérazine de formule (III) selon la revendication -10 dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I), et d'autre part un excès de formol pour conduire, après chauffage de la solution obtenue à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition de la solution, éventuel refroidissement, repos d'une à deux heures, filtration et éventuellement chromatographie sur colonne de silice à un dérivé de formule -(I) pour lequel n = 0 et B est un atome d'hydrogène que l'on peut salifier si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable. 12/ Procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels B représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on soumet à réaction un dérivé de formule (V): v H dans laquelle W et m ont la même signification que précédemment, avec l'hydroxyde de sodium en milieu aqueux ou un alcoolate de sodium en milieu organique, pour conduire à un dérivé de formule (VI): ( * (W)M <> (VI Na dans laquelle W et m ont la même signification que précédemment, que l'on condense avec un dérivé de formule (VII): X-- (H2)n+l--(VII) X -(C2n{ 34 2650591 dans laquelle' n a la même signification que précédemment, et X représente un atome d'halogène, préférentiellement sous atmosphère inerte, en milieu organique, préférentiellement à température du reflux du solvant choisi pour conduire, après éventuelle extraction et purification par chromatographie à.un dérivé de formule (VIII): >0 W)m N (CH2)n+1-X (VIII) dans laquelle W, X, m et n ont la même signification que précédemment, que l'on condense, préférentiellement sous atmosphère. inerte avec un lO dérivé de formule (III), préférentiellement en excès: Ar- N -H (III) dans laquelle Ar a la même définition que précédemment, en milieu organique en présence d'un excès d'une amine tertiaire et à température du reflux du solvant choisi pour conduire après refroidissement, extraction et éventuelle purification par cristallisation à un dérivé de formule (I) pour lequelB représente un atome d'hydrogène, que l'on peut, si nécessaire, séparer en ses isomères et si on le désire, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. 13/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications '1 à 9 en combinaison avec un ou plusieurs- excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 14/ Composition pharmaceutique selon la revendication 13 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications I à 9 utilisables dans le traitement d'algies.