FR 2654730 A1 19910524 FR 9014566 A 19901122 d' La présente invention concerne de nouveaux dérivés du sélénophène, de formules: 0 o Se) Se N N I I CH 3 CH 3 et leurs sels thérapeutiquement acceptables. L'invention concerne aussi un procédé de préparation desdits composés. Ces composés et le composé de départ: la dihydro-9,10-4 H-benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène- one-4 (VI), peuvent être préparés selon la succession de réactions suivantes: 2 - + e CH 2 P 3 Br Co 2 CH 2 3 I 01 Se I Me O Na, DMF) CH = CH Se CO 2 CH 3 III OH CH=CH Se= CH C 02 H IV CH 2-CH 2 Se b C 02 H V I + II III IV Na, Hg > IIIA - E do HDO + IIA IA HOM (Z V 'H Oa N (T SE- SN( V a (d 0 út 79 Z ( IIA IA A 4 - Me -N 3-Mg C 1 IX OCH 3 -OCH 3 + CH 3 IX CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 XI VIII X - Plus précisément, le procédé de préparation des composés selon l'invention consiste à bromer le dihydro-9, 10-4 H-benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4 (VI), dans un solvant inerte aprotique, sous reflux, en présence de péroxyde de dibenzoyle, par un large excès stoechiométrique de N-bromo-succinimide, à soumettre ensuite le dibromo-9,10-4 H-benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4 (VII) ainsi obtenu, au reflux dans du méthanol, puis à l'addition d'un large excès stoechiométrique d'oxyde de potassium, à une température comprise entre 60 et 90 C, puis à faire réagir doucement le mélange méthoxy-9 et -10 4 H benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4 (VIII), à une température comprise entre 20 et 25 C dans un solvant aprotique, sur un large excès stoechiométrique de chlorure de l(méthyl-l) pipéridinyl-4 l magnésium, et enfin à traiter l'hydroxy-4 l(méthyl-l) pipéridinyl-4 l-4 méthoxy-9 et-10 benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène obtenu (IX), par de l'acide chlorhydrique, à une température de l'ordre de 100 C, et à séparer les composés X et XI par chromatographie. Ces composés sont plus particulièrement intéressants pour leur activité anti-allergique, qui a été trouvée comme étant beaucoup plus importante que celle des composés voisins tels que décrits dans le brevet français 2 085 695. Cette invention sera mieux comprise à travers la description des exemples suivants Les exemples successifs correspondent aux différentes étapes apparaissant dans le schéma réactionnel ci-dessus. EXEMPLE 1: bromure de triphényl l(méthoxycarbonyl-2 benzyll-phospho- -nium I Ce composé est obtenu à partir de la triphénylphosphine et du bromure de 2-(méthoxycarbonyl)benzyl. EXEMPLE 2: formyl-2 sélénophène II Ce composé est préparé selon la réaction de Vilsmeier-Haack, à partir du sélénophène, de l'oxychlorure de phosphore et du DMF E 10 = 88 C (rendement = 82 %). EXEMPLE 3: (Z + E)-lro-(méthoxycarbonyl)styryll-2 sélénophène III Du méthoxyde de sodium ( 7 g, 0,13 mol) fraîchement préparé est ajouté, à -4 C, à une suspension de bromure de triphényl-l(méthoxycarbonyl)-2 benzyllphosphonium (I) ( 39 g, 75 mmol) dans 150 ml de DMF anhydre La solution rouge est agitée pendant une demi-heure à la même température, et le formyl-2 sélénophène ( 12 g, 75 mmol) dans 35 ml de DMF, est additionné goutte à goutte à -4 C. La solution est alors agitée pendant une heure et demie à température ambiante On y ajoute de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué ( 15 %) , puis le mélange est extrait avec de l'éther Après élimination partielle de l'éther, l'oxyde de triphénylphosphine est filtré Le filtrat est évaporé et le résidu obtenu est extrait plusieurs fois à l'hexane. L'élimination de l'hexane nous donne 17,5 g d'un produit visqueux, mélange (Z + E) du composé III, (rendement = 80 %). IR (cm): 1720 (C=O); 1620 (C=C); 1600 (q); 1570 (sélénophène) 1 HRMN (CDC 13) ( 60 M Hz) TMS 6: 7-8,1 (m, 9 H); 3,95 (d, 3 H, CH 3 Z/E = 2,5) CCM rf: 0,76 (CH C 13/Me OH, 95: 5 V/V) -7 - EXEMPLE 4: (Z+E)-(o-carboxystyryl)-2 sélénophène IV g ( 36 mmol) du composé III sont mélangés avec 150 ml d'une solution aqueuse de soude ( 0,5 N) et agités toute la nuit à 80-100 C Après acidification et extraction à l'éther, l'évaporation nous donne le composé IV (mélange Z + E). ( 6,8 g, rendement = 71 %) Point de fusion: 134 C. CCM rf: 0,33 (CH C 13/Me OH; 95: 5; V/V). IR (cm 1): 3500 3000 (OH) (chelate); 1690 (C=O); 1620 (C=O); 1600 (q); 1570 (sélénophène) 1 HRMN 60 M Hz, CDC 13 6: 11,65 ( 1 H, OH); 7-8,1 (m, 9 H) EXEMPLE 5: (o-carboxy-phénéthyl)-2 sélénophène V On fait fondre 4,7 g de sodium dans 20 ml de toluène anhydre puis on ajoute lentement, sans agitation, 225 g de mercure, et le mélange est ainsi chauffé à 120 C pendant mn Après élimination du toluène, l'amalgame de sodium est chauffé à 60 C et on ajoute alors une solution du composé IV ( 12 g) dans l'éthanol 95 ( 130 ml) Une agitation vigoureuse est maintenue pendant une heure à la même température Le mercure est décanté puis lavé deux fois à l'éthanol La solution est diluée avec de l'eau ( 600 ml) puis filtrée sur charbon actif Le filtrat est alors acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré et le solide est filtré, lavé avec de l'eau puis séché ( 8,5 g, rendement 70 %). Point de fusion = 118 C CCM rf: 0,36 (CH C 13/Me OH 95:5) IR (cm 1): 3100 2900 (OH) (chelate); 1690 (C O O); 1600 ( 0); 1570 (sélénophène) 1 HRMN 60 M Hz CDC 13 (TMS) 8: 11,95 ( 1 H, COOH); 7-8,2 (m, 7 H); 3,3 (larg sing, 4 H, CH 2-CH 2) -8 - EXEMPLE 6: dihydro-9,10-4 H-benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4 VI On chauffe, à 90 C, un mélange de 30 g d'acide polyphosphorique et 30 ml de xylène, et on ajoute 8 g du composé V L'agitation est maintenue une heure à 90 C, puis le mélange est versé sur de la glace Après extraction avec du toluène et lavage avec une solution aqueuse de soude ( 30 %) puis avec de l'eau, la phase organique est séchée (Na SO 4) et évaporée Le résidu marron obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant: éther de pétrole/éther (EP:E) 95: 5, puis 90: 10) pour recueillir g ( 67 %) du composé VI. CCM rf: 0,42 (EP/E: 70: 30) IR (cm 1) : 1630 (C=O); 1600 (C C(+)); 1530 (sélénophène) 1 HRMN 60 M Hz CD C 13 (TMS) 6: 7,2 8,1 (m, 6 H); 3,2 (larg sing, 4 H, CH 2-CH 2) EXEMPLE 7: dibromo-9,10-4 H-benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4 VII Un mélange du composé VI ( 4,6 g, 17,4 mmol), de 57 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, de N-bromo-succinimide ( 6,6 g, 36 nmmol) et de péroxyde de dibenzoyle ( 0,3 g), est porté au reflux pendant 3 heures, sans agitation La succinimide est filtrée puis lavée avec du tétrachlorure de carbone, et le filtrat est évaporé Le produit brut obtenu (VII) est traité sans purification. IR (cm 1): 1640 (C= 0); 1595 (q); 1540 (sélénophène) 1 HRMN 60 Mz CDC 13 (TMS) 6: 7-8 (m, 6 H); 6,05 (q, 1 H, CH Br); 5,6 (q, 1 H, CH Br) 9 - EXEMPLE 8: mélange du méthoxy-9 et -10 du 4 H-benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4 VIII Une solution du produit brut VII dans 80 ml de méthanol, est portée au reflux, sans agitation, pendant 6 heures. Puis on ajoute 3,3 g de potasse et le mélange est ainsi chauffé pendant 6 heures Le solide est filtré à température ambiante, et le filtrat est évaporé Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant EP/E 98: 2 puis 95: 5) pour donner 2,52 g du composé VIII ( 50 % sur les 2 étapes). Point de fusion: 191 C (Me OH) CCM: 0,22 (EP/E 70: 30) ratio 10/9 = 1,75 IR (cm-1): 1580 (C=O); 1600 (C=C); 1540 (sélénophène) 1 HRMN 60 M Hz CDC 13 (TMS) 6: 8,65 (d 1 H, Ha Se); 8,25 (m, 1 H, Hp Se); 7,6 (m, 4 H, q); 6, 5 (large sing, 1 H, H-C=C-O Me); 4 (large sing, 3 H, O Me) EXEMPLE 9: méthoxy-9 et -10 de l'hydroxy-4 l(méthyl-l)pipéridyl-4 l-4 benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène IX Une solution de chloro-4 méthyl-l pipéridine ( 4 g) dans du THF anhydre ( 10 ml), est ajoutée goutte à goutte à des copeaux de magnésium couverts de THF La réaction est initiée avec une goutte de brome, puis le mélange est chauffé à 70 C pendant 2 heures Après refroidissement, le mélange est dilué avec 40 ml de THF, puis on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution du composé VIII ( 2,2 g) dans 20 ml de THF Le mélange est ainsi agité pendant 2 heures, puis versé dans de la glace et du chlorure d'ammonium, et enfin extrait avec du trichlorométhane La phase organique est lavée à l'eau, séchée (Na 2 SO 4) puis évaporée Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant CHC 13, CHC 13/Me OH 95: 5 puis 90: 10) pour donner 1,6 g ( 54 %) du composé IX (rendement 54 %). - CCM rf: 0,22 (CHC 13/Me OH, 80: 20) IR (cm): 3400 (OH) 1 HRMN 60 MH 3 CD C 13 6: 7-8 1 ( 6 H); 6,2 (sing large, 1 H, CH= C-O Me); 4,1 ( 1 H, OH); 3,9 ( 2 pics, 3 H, OCH 3); 2,2 (sing, 3 H, NCH 3); 1,8 - 2,7 (m, 9 H) EXEMPLE 10: l(méthyl-l) pipéridylidène-4 l -4 dihydro-9,10-4 H-benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-9 X et one-10 XI 1,2 g du composé IX sont dissous dans 10 ml d'acide chlorhydrique 3 N, et le mélange est chauffé pendant une heure à 100 C, sous agitation Après refroidissement, la solution est basifiée avec de la soude puis extraite avec du trichlorométhane La phase organique est séchée puis évaporée Une chromatographie flash du résidu obtenu révèle 2 produits. X élué avec CH C 13/Me OH 99: 1 XI élué avec CH C 13/Me OH 98: 2 CCM (éluant CH C 13/Me OH 80: 20): (rf X: 0,61; rf XI: 0,51) IR (cm-1): 1645 (C= 0); 1580 (q); 1530 (sélénophène) 1 HRMN Produit X: 60 M Hz CD C 13 6: 7,2 (m, 6 H); 3,7 et 4,2 ( 2 d, 2 H, CH-C-O) ; 2,3 (sing, 3 H, NCH 3); 2-2,8 (m, 8 H, pipéridine) Produit XI: 500 M Hz CDC 13 6: 8,25 (d, 1 H, Ha Sc); 7,25 (m, 5 H); 4,25 et 3,8 ( 2 doublets, 2 H, CH 2-C=O); 2,3 (sing, 3 H, NCH 3); 2,8 et 2,7 ( 2 m, 2 H, H équatorial en ade N); 2,6 et 2,4 ( 2 m, 4 H, H ena de C=C); 2,2 et 2,1 ( 2 m, 2 H, H axial en ade N) il - LES SELS: FUMARATES Fumarate du composé XI Le composé XI est dissous dans de l'éthanol absolu, puis on ajoute de l'acide fumarique Le mélange est alors chauffé pendant quelques minutes et laissé cristallisé Après filtration, lavage avec de l'éthanol et séchage, on obtient du fumarate du composé XI, pur. Point de fusion: 210-2120 C Fumarate du composé X En procédant de la même façon avec le composé XI, le fumarate de ce composé X pur est obtenu. Point de fusion: 2250 C TOXICITE La toxicité des composés selon l'invention a été déterminée per os, par des méthodes classiques sur les souris Leurs LD.0 sont de l'ordre de 300 mg/kg. PHARMACOLOGIE Les composés de l'invention apparaissent comme des agents antiallergiques Cependant le composé XI a montré une activité plus grande que le composé X; ce composé XI est un anti-allergique pour voie orale avec des propriétés histaminolytiques et antianaphylactique. Il empêche l'asthme bronchique C'est un antagoniste très puissant de l'ovalbumine et de l'histamine et il a été comparé au kétotifène dans différents tests pharmaceutiques résumés comme suit: 12 - 1 ) Inhibition sur l'immum-bronchospasme d'ovalbumine Sur le bronchospasme induit par l'ovalbumine sur des cochons d'Inde sensibilisés passivement et anesthésiés, le composé XI et le kétotifène, administrés une heure avant l'injection d'ovalbumine, inhibent la bronchoconstriction (> 90 %)d'une façon dépendante de la dose, avec respectivement les DE 50 suivantes (P O). Composé XI: 5,72 10-8 M/kg Kétotifène: 9,41 10-8 M/kg Aux doses de 0,1 mg/kg et 0,05 mg/kg (P O), l'étude cinétique montre que le composé XI inhibe de manière significative la bronchoconstriction, quand il est administré 1 à 18 heures avant l'injection d'ovalbumine Le kétotifène inhibe de façon significative la bronchoconstriction quand il est administré 1 à 3 heures avant l'injection d'ovalbumine; son activité décroît pour une administration effectuée 6 à 15 heures avant l'injection Pour les 2 produits, l'activité disparaît à 24 heures. Les résultats de cinétique, après administration par voie orale desdits composés aux doses de 0,1 mg/kg et 0,05 mg/kg (P.O) et effectuée une à quelques heures avant l'injection d'ovalbumine ( 1 mg/kg), sont reportés respectivement dans les tableaux 1 et 2. Les différents symboles NS, *, ** et *** qui peuvent être trouvés dans les différents tableaux, signifient que le résultat est respectivement non significatif, significatif, très significatif et hautement significatif. Les mêmes résultats sont obtenus sur des cochons d'Inde sensibilisés activement, après administration par voie orale de 0,1 mg/kg (P O), 1 à 21 heures avant l'injection d'ovalbumine ( 1 mg/kg); ces résultats sont reportés dans le tableau 3. 13 - Dans le cas de rats sensibilisés passivement, le composé XI inhibe la bronchoconstriction d'une façon dépendante de la dose, tandis que le kétotifène n'a aucun effet sur ce modèle Les résultats sont reportés dans le tableau 4. 20) Inhibition de l'immum-bronchospasme d'histamine Sur le bronchospasme induit par l'histamine sur un cochon d'Inde anesthésié et ventilé artificiellement, le composé XI et le kétotifène, administrés 1 heure avant l'injection d'histamine, inhibent de manière significative la bronchoconstriction d'une façon dépendante de la dose, avec respectivement les DE,, suivantes (P O). Composé XI: 1,69 10 M/Kg Kétotifène: 6,35 10-8 M/kg Mais l'étude cinétique montre que le composé (XI) inhibe totalement le bronchospasme durant les 9 premières heures, puis l'inhibition décroît régulièrement et atteint un plateau entre 15 et 24 heures. Le kétotifène montre un effet maximum durant seulement les 3 premières heures. Les résultats cinétiques de l'administration du composé XI et du kétotifène par voie orale, à 0,1 mg/kg (P O), 1 à 27 heures avant l'injection d'histamine ( 15 mg IV), sont reportés dans le tableau 5. ) Immune léthalité induite par le B S A sur les souris Le composé XI montre un effet protecteur à 0,275 mg/kg (P.O) A la même dose, le kétotifène n'a aucun effet. Les résultats du choc anaphylactique, sur une souris sensibilisée activement, sont reportés dans le tableau 6. 14 - 4 ) Activité antagoniste contre les effets du PAF In vitro: les effets de l'aggrégation (IC 0) induite par le PAF ( 5 10-10 M) sur les plaquettes de rat lavées, sont: IC 50 (composé XI): 2 10-6 M IC 50 (kétotifène): 16 -5 M In vivo: sur le bronchospasme induit par le PAF sur un cochon d'Inde anesthésié et ventilé artificiellement, le composé XI, administré 1 heure avant l'injection du PAF, inhibe de manière significative le bronchospasme à 0,1 mg/kg Le kétotifène est moins actif. L'effet dose sur la bronchoconstriction induite par le PAF ( 60 mg/kg IV), est reporté dans le tableau 7. PRESENTATION POSOLOGIE Pour une administration orale en thérapie humaine, les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de gélules ou d'ampoules contenant de 0,05 à 0,1 mg d'ingrédient actif par unité de dose. La posologie usuelle est de 0,05 à 0,4 mg par jour. - TABLEAU I Témoins Composé XI kétotifène Période ( 0 1 mg/kg PO) ( 0 1 mg/kg PO) de % de % de % %de Pré-traitement broncho bronchq d'effet broncha d'effet constriction constriction constriction 1 h 84 5 + 6 0 6 9 + 1 0 -91 5 + 1 3 8 3 + 3 2 -90 2 + 3 8 (n = 31) (n = 13) *** (n = 12) *** 3 h 62 3 + 11 1 3 9 + 1 1 -93 7 + 1 77 3 + 3 0 -88 3 + 4 8 (n = 16) (n = 5)*** (n = 5) *** 6 h 62 3 + 11 1 15 0 + 115 -75 94 '18 4 31 94 '17 9 -48 8 ±28 8 (n= 16) (n = 6) * (n = 6) NS 9 h 77 1 + 12 2 35 7 + 18 8 -60 1 '21 1 66 9419 7 -25 1422 0 (n = 6) (n = 6)* (n = 6) NS h 78 8 10 2 38 9 + 13 7 -50 7417 3 77 5410 6 -5 9 + 13 3 (n = 11) (n = 10)* (n= 10) NS 18 h 96 84 '1 7 36 8 + 175 -62 0 + 18 1 54 0 + 18 6 -44 3 + 19 2 (n = 10) (n = 6)** (n = 6)* 21 h 96 8 + 1 7 73 3 _ 142 -24 3 + 14 7 88 3 7 6 -8 84-7 9 (n = 10) (n = 6) Lim* (n = 6) NS 24 h 62 3 + 11 1 45 4 + 152 -27 1424 4 67 3 15 0 + 8 3 + 24 0 (n = 16) (n = 6) NS (n = 6) NS TABLEAU Il Témoins Composé XI kétotifène Période ( 0 05 mg/kg PO) ( 0 05 mg/kg PO) de % de % de % % de % Pré-traitement broncho broncho d'effet broncho d'effet constriction constriction constriction 1 h 88 4 + 6 9 13 2 & 5 4 - 85 1 % 44 9415 9 -49 2 % (n = 17) (n = 6)*** (n = 6) ** 3 h 89 64 '6 2 17 74 '7 0 -80 5 % 5 74 '1 7 -93 6 % (n = 19) (n = 7)*** (n = 6)*** 6 h 96 7 + 1 9 38 3 16 5 -60 4 % 82 9 14 0 -14 3 % (n = 11) (n = 7)*** (n = 5) NS NS 9 h 96 8 3 2 49 2 16 7 -49 2 % 80 3419 7 -17 1 % (n = 6) (n= 6) * (n= 5) NS h 65 9419 0 61 6418 7 -6 5 % 64 3418 3 -2 4 % (n = 6) (n = 6) NS (n= 6) NS 18 h 98 O O'1 4 50 7 20 4 -48 3 % 100 + 0 + 2 0 % (n = 9) (n = 6) * (n = 5)NS NS 21 h 98 04-1 4 94 6 + 4 4 -3 5 % 94 4 + 3 2 -3 2 % (n = 9) (n = 5) NS (n= 5) NS 16 - TABLEAU III Témoins Composé XI kétotifène Période Tmis( 0 1 mg/kg PO) ( 0 1 mg/kg PO) de % de %de % %de % Pré-traitement broncho broncho d' effet broncho d' effet constriction constriction constriction I h 86 1 + 10 5 3 5 + 1 1 96 1 + 1 3 3 6 + 1 2 -95 8 + 1 4 (n = 8) (n = 6)*** (n = 6)*** 3 h 75 O + 11 7 5 0 + 1 6 -93 4 + 2 1 3 3 + 0 5 -95 6 + O 7 (n = 12) (n = 6)*** (n = 6)*** 6 h 75 0 + 11 7 2 1 + 0 6 -97 3 + O 8 42 1 + 19 3 -43 9 + 25 8 (n = 12) (n = 6)*** (n = 6) NS 9 h 91 2 + 8 8 35 5 + 15 9 -61 1 + 22 2 83 2 + 16 1 -8 8 + 17 6 (n = 5) (n = 5)* (n = 6) NS h 85 2 + 14 8 42 2 + 16 6 50 6 + 19 5 77 5 + I 4 8 -9 O + 17 4 (n = 5) (n = 6) (n = 6) NS 18 h 54 7 + 13 6 67 1 + 19 0 + 22 7 + 34 8 64 5 + 19 5 + 17 9 + 35 7 (n = 10) (n = 6) NS (n = 6) NS 21 h 54 7 + 13 6 50 1 + 21 6 -8 3 + 39 5 73 6 + 15 5 + 34 4 + 28 5 (n = 10) (n = 5) NS (n = 6) NS TABLEAU IV Composés Dose N Pourcentage de Pourcentage mg/kg PO bronchoconstriction d' effet Témoins 15 38 5 + 5 5 0.1 8 18 1 + 6 3 * -49 4 % Composé XI I 6 11 2 + 2 7 * -68 7 % 0.1 6 24 7 + 5 1 NS -31 0 % Kétotifène 1 6 46 3 + 11 0 NS + 29 3 % Astémizole 5 5 8 6 + 2 5 ** -76 0 % 17 - TABLEAU V Témoins Composé XI kétotifène Temps % de %de % % de % broncho broncho d'effet broncho d'effet constriction constriction constriction I h 79 4 + 5 2 2 0 + 0 8 -97 5 + 1 0 2 1 + 0 8 -97 4 + 1 0 (n = 18) (n = 8)*** (n = 9)*** 3 h 79 4 + 5 2 1 O + 1 O -98 8 + 1 2 O -100 + O (n = 18) (n = 3)*** (n = 3)*** 6 h 82 3 + 8 1 5 4 + 3 2 -93 5 + 3 8 18 2 + 13 3 -77 8 + 16 2 (n = 5) (n = 6)*** (n = 6)*** 9 h 75 5 + 10 6 4 9 + 1 7 -93 6 + 2 3 22 1 + 14 1 -71 5 + 14 1 (n = 6) (n = 6)*** (n = 5)** Ih 70 7 + 7 6 36 6 + 8 4 48 2 + 11 8 51 4 + 16 7 -26 9 + 16 7 (n = 12) (n = 10) * (n = 10) NS 18 h 91 0 + 3 4 34 9 + 18 1 61 7 + 19 9 54 6 + 13 3 -39 8 + 14 8 (n = 7) (n = 5)** (n= 5) * 21 h 87 9 + 4 5 52 9 + 9 7 37 6 + 11 5 46 6 + 14 9 -44 9 + 17 6 (n = 6) (n = 6) * (n = 6)** 24 h 65 7 + 7 8 37 9 + 9 9 -42 3 + 15 0 63 7 + 15 1 -3 O + 23 1 (n = 11) (n = 10) * (n = 6) NS 27 h 72 3 + 10 8 76 8 +10 2 + 6 3 14 1 83 4 + 5 9 + 15 4 + 8 1 (n = 5) (n = 5) NS (n = 6) NS S'99 *** 8 'l T Z 9 Z 9 I 6-81 SN 9 '6 T S'ú 9 Il l'0 9 'OL *** L'6 + O'Z 9 I IX 9 sodmo D Sg Z 9 *** 6 'L T b'6 Z l' O -_ L-L'S + úL 81 sulo UO 9 L lafiap uopl DIJ Isuooo Iuoa Uoq Od 1 M/2 m 9 ag B Iu 9 malnd ap a IU 8 l Ound u asodo D o 8 miuoaznod op oeuluaoan Od a soc MIA fll VTIEIVLJ * Z'IS O ú O I/ú 01 I aulzullnb 9 I * Z'IS O ú OI/ú S'Z *** L'ú 8 O I O I/I 0550 IX 9 soduro D ** Sg'L 9 OZ OI/Z SLZ'O SN Sú O t 01/t, 005 '0 au QJT 3 o I 9 N SN L'81 OS O I/S OSZ'0 S 19 9 Z/91 su Iom Ugj UO Tl Ill BA ll Iulloui son O Od op % Op %pJq UON aa/UIN sosodmo D sasoc sa.noq b Z ?illui JON IA n Vi Eg T 81 - 0 út 7 v 9 Z 19 - REVENDICATIONS 1 Des dérivés du sélénophène de formules: 0 O Se Se N N I I CH 3 CH 3 2 Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, qui consiste à bromer le dihydro-9,10-4 H-benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4, dans un solvant inerte aprotique, sous reflux, en présence de péroxyde de dibenzoyle, par un large excès stoechiométrique de N-bromo-succinimide, à soumettre ensuite le dibromo-9,10-4 H-benzo l 4, 5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4 ainsi obtenu, au reflux dans du méthanol, puis à l'addition d'un large excès stoechiométrique d'oxyde de potassium, à une température comprise entre 60 et 90 C, puis à faire réagir doucement le mélange méthoxy-9 et -10 4 H benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène one-4, à une température comprise entre 20 et 25 C dans un solvant aprotique, sur un large excès stoechiométrique de chlorure de l(méthyl-l) pipéredinyl-4 l magnésium, et enfin à traiter l'hydroxy-4 l(méthyl-l) pipéridinyl-4 l-4 méthoxy-9 et -10 benzo l 4,5 l cyclohepta l 1,2-bl sélénophène obtenu par de l'acide chlorhydrique, à une température de l'ordre de 100 C, et à séparer les composés X et XI par chromatographie.