FR 2651122 A1 19910301 FR 8911352 A 19890829 Compositions destinées à être utilisées pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composés dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3. L'invention concerne des compositions destinées à être utilisées, notamment en application topique, pour freiner la chute des cheveux et potur induire et stimuler leur croissance, contenant des dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 ainsi que des nouveaux dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 utilisés dans ces compositions. On connaît déjà, dans l'état de la technique, le diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 ou "Minoxidil" pour ses propriétés d'agent anti- hypertenseur, mais également pour son utilisation dans le traiternent de la chute des cheveux, de la pelade, de la dermatite desquamante et de l'alopécie. La demanderesse a découvert de nouvelles compositions pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux; utilisées notamment en application topique, particulièrenment efficaces dans le traitement des:naladL[e.s du cuir chevelu grace à une famille particulière de composés dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3. Le.s composés retenus par la demanderesse, en plus du Eait qu'ils sont efficaces pour la repousse des cheveux et notamment pour induire et stimuler leur croissance et freiner leur chute, présent ent une activité anti- hypertensive sensiblerrment nulle ou plus faible quc-e celle du Plinoxidil. Ces com[o.és présentent des solubilités dans les milieux habituellement utili.és en cosmétique et en pharmacie nettement supérieures à celles du Miinoxidil. L'invention a donc pour objet de nouvelles compositions destinées au traitement et à la prévention de la 'chute des cheveux, contenant d1s. composés particuliers dérivés de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3. L'invention a également poulr objet de nouveaux dérivés de l'amnino-2 pyrimidine oxyde-3 utilisés dans ces compositions. Un autre objet concerne l'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement thérapeutique de la chute des cheveux. D'autres objet.s.-,_ *'in'v*ention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Les compositions conformes à l'invention sont essentiellement caractérisées par le [ait qu'elles contiennent dan., un Mrilieu phys. iologiquen-ent acc?,x be au moins un composé répondant à la for;nm sivant: T R NER' (I) I Vs X dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle, saturé et linéaire, en C1-C8 ou forme avecz le cycle pyrimidine, un cycle hydrocarboné de formule (cH2)n avec n égal à 1, 2 ou 3; X désigne: (i) un atome d'hydrogène; (ii) un groupement R1 20.g dans lequel: R20O R1 et R2, identiques ou différerits, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle saturé en Cl-C12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10, un groupe aralkyle en C7-C12 ou un groupement aryvle répondant à la formule: -R9 R10 dans laquelle R9 et R1,0 i-entiqueb o.ou i.e,- ï.-, désignentrb hydrogène, aikyle en C1-C4: hydroxyle, a1coxy en C1-C4 ou halogène; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé ou insaturé, chioLsi parcni les groupes suivants: aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexamét\ylèneir'ino, heptaméthylèn'i.-.n:.m):o ctc améthylèneimino, tétrahydro- pyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, triazole, alkyl-4 pipérazino, n;orpholino. t1ri iomorpholino; (iii) un groupement -OR3, dans lequel R3 désigne un radical alkyle saturé en C1-C12 linéaire ou ramifié, pouvant être *substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un radical alcényle linéaire en C-^, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indopen4amranen l'un de l'autre, désignent un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle; (iv) un groupement -SR4, dans lequlel. R4 a la mêrrme signification que R3 définie ci-dessus; t' dsignle un atome d'oxygène ou un groupement -OS03r R' désigne un atome d'hydrogène ou l'un des groupements suivants: RR7 O O O 8 dans lesquels: R5 et R6 représentent de: radicaux alkyle inEfrieurs en C1C4; R7 et R8 désignent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle inEérieur en C1-C4, à condition qu'ils n= désignent pas simultanémernt un atome d'hydrogène. Lorsque Y désigne un atome d'oxygène, les composés de formule (T), conformes a l'invention; peuvent coexister avec leur [)cntue a-automère de formule Ir2 selon l'équilibre suivant: 0 OH R N10R R t i ô X X (1) ("2) Selon la nature du milieu; l'une des formes hautomeres peut être pr. _pondérarnte par rapport a 1 'autre. Les composés de formule (I)! conforme. à l'invention, peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'ac[des cosmétiquement ou phacmaceutic.]=..er.t acceptables, tels que les sels des acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, succinique, nicotiniiqe, tartrique, maléique, pamoique, méthane sulfonique, picrique, lactique, etc. Parmi les corl:oi.,es de formule générale (I), un certain nombre de composés sont connus en eux-mêmes et ont été décrits comme agents antihypertenseurs ou comme intermédiaires de synthèse. Ils sont notamment décrit. dans les brevets américains USP 3 464 987, 3 644 364, 4 013 778 et 4 287 338; le brevet français n 2 087 936; les brevets européens EP 058 476 et EP 057 546 ou cités dans la littérature technique (Can J. Chem. 1984, 62(6), 1176- ), (MUller, Ramuz, Felv. Chim., Act. 65 (5), 1982, pages 1454-65). Les composés nouveaux conformes à la présente invention, répondent à la formule (I') suivante: Y R - NHR' (I') I dans laquelle: 1 /lorsque R' désigne un atome d'hydrogène, les groupes R, X, Y ont les mêmes significations que celles indiquées pour la formule (I) ci-dessus, à la condition que: - lorsque X désigne un atome d'hydrogène et Y est un atome d'oxygène, R désigne un radical alkyle, saturé, linéaire en C2-C8 ou forme avec le cycle pyrimidine,un cycle hydrocarboné de formule: (cH2 yn - lorsque X désigne un groupement -OR3, dans lequel R3 a la même signification que dans la formule (I) définie ci-dessus, et Y désigne un atome d'oxygène, R3 ne désigne pas méthyle, éthyle, butyle, phényle ou dichloro 2,5-phényle si R esit.un radical méthyle; 2 /lorsque R' désigne l'un des groupements suivants: /R7 -l-R5, -C-O-R6, -C-N O R8 dans lesquels: -5 R5 et R6 désignent des radicaux alkyle inférieurs en C1C4; R7 et R8 désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1-C4, à condition qu'ils ne désignent pas simultanément un atome d'hydrogène; X, R et Y ont les significations indiquées dans la formule (I) définie ci-dessus, à la condition que: - lorsque X désigne un groupement - N R 2 dans lequel R1 et R2 forment avec l'atome d'azote l'hétérocycle pipéridino et Y un atome d'oxygène, R5 désigne un radical alkyle inférieur en C2-C4 si R désigne méthyle; - lorsque X et R désignent un atome d'hydrogène et Y un atome d'oxygène, R6 ne désigne pas le radical éthyle. Les composés nouveaux de formule (I') peuvent se trouver sous forme de sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Les composés conformes à la présente invention répondant à la formule générale (I), sont obtenus à partir d'un dérivé amino-2 pyrimidine oxyde3 substitué en position 6, de formule suivante: R d H2 (aI) dans laquelle R a la signification indiquée dans la formule générale (I); Z désigne un atome d'halogène choisi parmi le chlore ou le brome, un groupement sulfonate tel que tosylate, brosylate ou mésylate ou un groupement phénoxy substitué par aes groupes électro-attracteurs, comme les atomes d'halogène ou des groupements nitro. Les composés particuliers, selon l'invention, répondant à la formule (IA) : 0 \'N. dans laquelle R a la signification indiquée dans la formule (I) ci-dessus, sont obtenus par hydrogénolyse des composés de formule (II), dans laquelle Z désigne plus particulièrement un atome de chlore ou de brome. La réduction est effectuée suivant les méthodes classiques décrites dans la littérature technique (D.J. Brown, The pyrimidines, Vol. 16, supplement II, Chapitre X, 360). Leur procédé de préparation peut être représenté par le schéma suivant: 0 0 R N NH2 R N H2 Pd/C,H2 Cl (II) (IA) SCHEMA A Les composés particuliers de formule (IB): O i R HB2 (B OR3 sont obtenus en faisant réagir une solution de 1'alcoolate R30À; WO, dans laquelle R3 a la même signification que celle indiquée pour la formule générale (I) et W\ désigne un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium, dans l'alcool correspondant, sur les composés de formule (II) dans laquelle Z désigne le chlore ou le brome, ou un groupement phénoxy substitué par des groupes électro- attracteurs. On applique la méthode de Pilliams.on telle que décrite dans le brevet européen EP-57 546, à une température comprise entre 40 et 100 C. La préparation de ces composés peut être représentée par le schéma suivant O R N NH2 R30H R NH2 R30(D Cl OR 3 (II) (IB) SCHEMA B Les composés particuliers de formule (IC) suivante: O A R il-- JN-2 (IC) N SR4 sont préparés en faisant réagir sur les composés de formule (II) un thiolate de formule R4S9, Ag, dans laquelle R4 et W ont les significations indiqu ée. précédemment, en prébence d'un solvant choisi parmi les éthers, de préférence le iiéthylcellosolve ou le diméthyléther de l'éthylèneglycol, à une température de l'ordre de 50 à 1500C. On procède suivant les méthodes classiques de la littérature (D.J. Brown, the PYRIM.IDINES, Vol. 16, Supplement II, Chapitre VI, Section F). La préparation de ces composés peut être représentée par le schéma suivant: O 0 NH2 R N- H2 R4S - wo N Solvant:Ether Z SR4 (II) (IC) SCHEMA C Les composés particuliers de formule (ID) suivante: 1 1 ilh (ID) \ N -R1 sont obtenus en fai.samt réagir une amine E-l2 R2 dans laquelle Rl et R2 ont les mêmes significations que celles indiquées pour la formule générale (I), sur les composés de formule (II). On procède en présence d'un solvant qui peut être un alcool, de préférence l'éthanol, ou l'amine servant de réactif et à la fois de solvant, à une température comprise erntre 20 et 150 C, suivant les procédés décrits dans les brevets américains USP3 644 364 et 3 464 987. La préparation de ces composés peut être représentée par le schéma suivant: I R2 N RN R X / H2 -ItNh2 ZRN] _ N 2 z R1 R2 (II) (ID) SCHEMA D Les composés particuliers,elon l'invention de formule (I), dans laquelle Y désigne un atome d'oxygène, obtenus selon les différents procédés décrits précédemment, peuvent être transformés en leurs homologues O- sulfates, par sulfatation chimique, >. on les méthodes classiques décrites dans la littérature (J. Med. Chem. 1983, 26, p. 1791-1793). 0-n utilise comme réactif de sulfatation les cotplexes de trioxyde de soufre-pyridine, de trioxyde de -3ofCre-triéthylau[rie o,1 de trioxyde de soufre-éthyl :1 L Lsoi>ropylamine. Les solvants utilisés sont de préférence le diméthylformamide, l'acétonitrile, le chloroforme ou leurs mélanges binaires. La température est de l'ordre de 0 à 25 C et le te?,m-p! deréaction varie entre 1 heure et 24 heures. Les composés particuliers, selon l'invention, de formule (I) dans laqêuelle Y désigne un atome d'oxygène, peuvent être transeormés en leurs homologues amides, uréides ou carbamates, suivant les méthodes classiques décrites dans la littérature (J. MiARCh, Advanced Organic Chemistry, 3ème édition, p. 370) par action respectivement d'un chlorure d'acide, d'un anhydride d'acide, d'un chlorure d'acide carbamique ou d'un chloroformiate d'alkyle; on procède en présence d'une amine tertiaire, telle que la pyridine. Les composés ainsi obtenu-, de formule: o0 R N désigne un hydrogène. La transformation des composés de formule (I) dans laquelle Y est l'oxygène et R' est l'hydrogène, en leurs homologues O-su-lfates amides, uréides ou carbamates, peut être représentée par le schéma suivant: 0 0S03-I R 2 NH2 Sulfatation' x x X (IE) SCHEMA E Les composés de formule (IE), conformes l'invention, peuvent constituer des intermédiaires pour la synthèse des oxadiazolopyrimidines de formule (III) suivante: O / II R (III) dans laquelle R et X ont la signification indiquée dans la formule générale (I). Les composés (III) sont obtenus par cyclisation-élimination interne des dérivés carbamates ou uréides de formule (IE) selon les méthodes décrites dans la littérature (J.C. MÈLLER, Relvetica Chimica Acta, Vol. 66, 1983, p. 669-672). Les composés de formule (III) et leurs sels sont nouveaux, a l'exception du composé suivant: 2-oxo-2,8-dihydro[, 2,47oxadiazolo/2,3-a7pyrimidine carbamate, qui est décrit dans le document (MULLER, RAMUZ, Relvetica Chimica Acta 65 (5), 1982, p. 1454-66) et constituent un autre objet de l'invention. Ils peuvent recevoir des applications diverses et notamment dans l'utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux. Le^> comlpositions conformes à la présente invention, contenant dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule (I) ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, peuvent être appliquées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment en application topique. Elles sont destinées pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux et notamment de la pelade, de l'alopécie ainsi que des dermatites desquamantes. Ces compositions peuvent comporter, à titre de milieu physiologiquement acceptable, tout milieu approprié pour l'application topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible avec la substance active. Les composés conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé, notamment sous forme micronisée. Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion ou de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension. Elles peuvent être, soit anhydres, soit aqueuses, selon l'indication clinique. Les composés selon l'invention sont présents dans ces compositions pharmaceutiques à des concentrations comprises entre 0,1 et 10% en poids, et en particulier comprises entre 0,2 et 5% en poids. Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et contiennent, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition d'acides. La concentration de ces conmposés de formule (I) dans ces compositions est, de préférence, comprise entre 0,01 et 5% en poids et en particulier entre 0,05 et 3% en poids. Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et en particulier des substances actives, telles que des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la Sbenzylcystéamine, et leurs dérivés; la thioxolone. Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des composés améliorant encore leur activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que plus particulièrement les composés suivants: - les esters d'acide nicotinique, dont plus particulièrement les nicotinates d'alkyle en C1-C6 et notamment le nicotinate de méthyle; - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroidiens bien connus dans l'état de la technique et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique; - les rétinoides et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoique appelé encore trétinoïne, L'isotrétinoïne, le rétinol ou la vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motrétinide, l'étrétinate, le t-trans rétinoate de zinc; - les agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine; - les agents antagonistes de calcium, tels que plus particulièrement la cinnarizine et le diltiazemn; - des hormones, telles que l'estriol ou des analogues ou la thyroxine et ses sels; - des agents antiandrogénes, tel. que l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol; - des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde. On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le Diazoxyde correspondant au m4thyl-3 chloro-7 2H benzothiadiazine 1,2,4-dioxyde- 1,1; la spiroxasone ou 7-(acetylthio)-4',5'-dihydrospiro androst 4-ène-17, 2'-(3 'H)furan7-3 one; des phospholi- pides, tels que la lécithine; les acides linoléique et linolenique; l'acide salicylique et ses dérivés décrits plus particulièrement dans le brevet français 2 581 542, et plus particuliTrement les dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline ou la trihydroxy-1,8,9 anthracene, les caroténoïdes, les acides eicosatétraynoïque-5,8, 11;14 ou eicosatriynoïque-5,8,11, leurs esters et amides. Les composés conformes à l'invention peuvent également être associes a ces agents tensio-actifs dont plus particulièrement ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères. Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera plus particulièrement les polyhydroxypropyléthers décrits notamment dans les brevets français n 1 477 048; 2 091 516; 2 169 787; 2 328 763; 2 574 786; les alkyl(C8-C9) phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène; les alkyl polyglycosides de formule: CnH2n+l (C6H1005)xH (A) dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus. Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amrphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dici[ionnaire CTFA, 3ème édition, 1982, et vendus, notan,,ient, sous la dénomination MIRANOI) par la Société MIRANOL. Les composés, selon l'invention, peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléther d'alkylèneglycol, en particulier d'alkyle en Cl-C4, d'alkylène en C1-C4 glycol ou de dialkylèneglycol, de préférence de dialkylène en C1-C4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau, le solvant glycolique désignant plus particulièrement les monoéthyléthers de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propylneglycol, le mononmethyléther du diéthy]_neglycol. Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hétérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxy éthylacrylates ou méthacrylates ou des supports essentiellement aqueux épaissis en particulier par des acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel, tel que les Carbopol vendus par la Société GOODRICH. Ces compositions peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de ph, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVE, des agents antioxydants, tels que 1l' CO-tocophérol, le butylhydroxyaniso]ie, le butyl- hydiroxytoluène. Le milieu physiologiquement acceptable petit être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants, les Solvants étant choisis parmi les rolvants Organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceutique et choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en Cl-C4, comme l ' alcool éthylique, l ' alcool isopropylique r l'alcool tertiobutylique, les alkylèneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycol et de dialkylèneglycol, tels que le monoéthyléther d 'éthylèneglycoi] le monométhyléther de propylèneglycol, le monométhyléther de diéthylèneglycol. Les solvants, lorsqu' ils -ont présents, le sont dans des proportions comprises entre 1 et 80% en poids par rapport au poids total de la composition. Les milieux physiologiquement acceptables peuvent être épaissis à l'aide d'agents épaississants habituellement utilisés en cosmétique ou pharmacie, et on peut plus particulièrement citer les hétérobiopoly- saccharides tels cue la gomme de xanthane, les scléroglucanes, les dérivés de cellulose comme les éthers de cellulose, les polymères acryliques, réticulés ou non. Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5% en poids et en particulier entre 0,4 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle q]ue définie ci-dessus, en vue d'am] am ocer l'esthétique de la chevelure. Un autre objet de l'invention est constitué par l'u[t i.sation de la composition contenant les composés de formule (I) définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant po.)r effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de Freirier leur chute. Le traitement consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu d'uln individu, la composition telle que définie ci-dessus. Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 cg de la composition sur la zone alopécique, à une fréquence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et ceci pendant une durée de 1 à 6 mois. Les compositions peuvent notamment être utilisées dans le traitement de la pelade, de la chuLe des cheveux, des dermatites desquamantes. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE 1 Amino-2 rméthyl-4 pipéricdino-6 pyrimidine oxyde-3 0 O c1 /N 103 QóN H2 NH Ei3C I' NH2 N C Mbode opératoire g (9,35.10-2mole) d 'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 sont introduits en suspension dans 150 ml de pipéridine. Le mélange est chauffé à 100 C pendant 8 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, le précipité est filtré, lavé avec de la pipéridine puis l'éther éthylique. I1 est ensuite ajouté à 35 rrml d'une solution aqueuse de soude à % contenant 6 g de chlorure die sodium; on laisse agiter 1/2 heure puis on filtre le précipité résultant qui, après séchage, est recristallisé dans le système eau-éthanol (80/20). Masse obtenue = 12,5 g Rendement = 64%. P.F. = 262 C. Analyse élémentaire pour C10H16N4 ; PM = 208. C B N O Calculé 57,69 7,69 26,92 7,69 Trouvé 57,76 7,73 26,81 7,71 TLe spectres de RMIN 1H et 13C ainsi que le spectre de masbe sont conformes à la structure. EXEMPLE 2 Amino-2 méthyl-4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3 Mode opératoire: Dans un tricol de 250 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 9 g (5,61.10-2mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro- 6 pyrimidine oxyde-3 en suspension dans 90 ml de pyrrolidine. On agite le milieu réactionnel pendrant 2 heures à température ambiante, soit 25 C. Aprèb avoir refroidi à 5 C, on filtre le précipité s3lC verre fritté. On le lave par 100 ml d'acétone puis par 2x100 ml d'éther éthylique. Masse obtenue = 8,85 g. Le précipité est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau (95/5). On obtient un précipité en paillettes blanches. Masse obtenue = 4,70 g Rendement = 43%. P.F. = 260 C (décomposition). Analyse élémentaire pour C9H141'440; PM = 194 C H N 0 Calculé 55,67 7,22 28,86 8,25 Trouvé 55,69 7,29 29,03 8,37 Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLE 3 Amino-2 méthyl-4 morpholino-6 pyrimidine oxyde-3 fMode opératoire: Dans un tricol de 100 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 5 g (3,12.10-2mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro- 6 pyrimidine oxyde-3 en suspension dans 50 ml de morpholine. On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures à température ambiante, soit 25. Après avoir refroidi à 50, on filtre le precipite sur verre fritté. On le lave par 2x50 ml d'acétone puis par 2x50 ml d'éther éthylique. Masse obtenue = 9,10 g. On reprend le précipité dans 90 ml de potabse alc:oolique à 10%. On agite 1 heure puis on filtre sur un \Terre fritté préalablement rempli de silice, La solution est évaporée à sec. Le précipité est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau (90/10). Masse obtenue = 2,1 g. Rendement = 35%. P.F. > 260 C. Analyse élémentaire pour C9H14N402;;PM 210 C H N O Calculé 51,43 6,66 26,67 15,24 Trouvé 51,48 6,71 26,57 15,48 Les spectres de RMiN 13C et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLE 4 Amino-2 mèthyl-4 thiomorpholino-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 3, mais en utilisant la thiomorpholine. Température: 250C Temps: 2 heures Recristallisation dans acétonitrileéthanol (90/10) Rendement = 42%. P.F. = 243 C. Analyse élémentaire pour C9B14N40S; PM1 = 226 C a 0 S Calculé 47,78 6,19 24,78 7,08 14,16 Trouvé 47,88 6,25 24,86 7,22 14,03 Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLE 5 Amino-2 méthyl-4 (N-méthylpipérazino)-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 3, en utilisant la N-méthy]pipérazine. Température: 30 C Temps: 18 heures Recristallisation dans le système acétonitrile-éthanol (50/50) Rendement = 36% P.F. = 220 C. Analyse élémentaire pour ClOH17N!50.1/4H20; Pbi = 223 C H N 0 Calculé 52,75 7,69 30,77 8,79 Trouvé 52,90 7,66 30,95 8,83 Calculé avec 0,25 mol H20. Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLE 6 * Amino-2 méthyl-4 diéthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 Mode opératoire: Dans un tricol de 250 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 10 g (6,24.10-2,uole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 en suspension dans 70 ml d'éthanol. On ajoute à température ambiante 10 équivalents de diéthylamine, soit 60 ml. Le milieu réactionnel est chauffé à 500C pendant 24 heures. On refroidit à 5VC puis on ajoute 70 ml de potasse alcooliqtue à 10%. On agite 1 heure. On filtre sur un verre fritté préalaobenerf rempli de silice. La solution est évaporée à sec. Masse obtenue = 9,5 g. Le précipité est recristallisé dans l'acétonitrile. Masse = 7,15 g. Rendement = 58% P.F. = 1880C. Analyse élémentaire pour C9H16N40; PM = 196 C h N 0 Calculé 55,10 8,16 28, 57 8,16 Trouvé 54,93 8,13 28,77 8,40 Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure. E1XENMPLE 7 Amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 6, en utilisant la diméthylamine. Température: 25 C Temps: 3 heures Recristallisation dans le système acétonitrile-eau (90/10) Rendement = 67% P.F. = 222 C Analyse élémentaire pour C7H12N40; PM = 168 C E N O Calculé 50,00 7,14 33,33 9,52 Trouvé 49,99 7,16 33,29 9,64 Les spectres de RMN 13C, 1H et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLE 8 Amino-2 méthyl-4 diallylamino-6 pyrimidine oxyde-3 Mode opératoire: Dans un tricol de 100 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 5 g (3,12.10-2mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 en suspension dans 50 ml d'éthanol. On ajoute à température ambiante 2,2 équivalents de diallylamine, soit 6, 7 g. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 24 heures. On refroidit à 5 C puis on filtre le précipité correspondant au reste de l'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3. La solution est évaporée à sec. On additionne de l'éthanol chlorhydrique jusqu'à pH acide. Par addition d'éther éthylique, on précipite le monochlorhydrate de l'amino-2 méthyl-4 diallylamino-6 pyrimidine oxyde-3. Ce précipité est recristallisé dans un mélange acétone/éthanol. Masse obtenue = 1 g Rendement = 12% PE = 1660C Le dérivé est isolé sous forme de son chlorhydrate. Analyse élémentaire pour C11H17N40C1; PM = 256,5 C H N O CI Calculé 51,45 6,63 21,83 6,23 13,84 Trouvé 51,56 6,65 21,92 6,38 13,72 Les spectres de RMN et de mas:e sont conformes à la structure. EXEMPLE 9 Amino-2 m6thyl-4(n-butylamino)-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 2; en utilisant la n-butylamine. Température: 55 C Temps: 18 heures Recristallisation dans le système acétonitrile-eau (70/30) Rendement = 49% P.F. = 216 C. Analyse élémentaire pour C9B16N40; PM = 196 C H N 0 Calculé 55,10 8r16 28,57 8,16 Trouvé 54,91 8,22 28,72 8,25 Les spectres de RMN 1E et de masse sont conformes A la structure. EXEMPLE 10 Amino-2 méthyl-4 benzylamino-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 2; en utilisant la benzylamine. Température: 600C Temps: 6 heures Recristallisation dans le système eauéthanol (75/25) Rendernent = 53% P.E. = 226 C Analyse élémentaire pour C12B14N40; PM = 230 C h N O Calculé 62,60 6,09 24,35 6,95 Trouvé 62,69 6,02 24,43 7,06 Les spectres de RMN 1H et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLE 11 Ethoxycarbonylamino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 i H H3C N NB2 H3C N T J NEt3 3 N + C2H50COCI Par action du chloroformiate d'éthyle ur il'amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3, en présence de triéthylamine, on obtient le carbamate d'_thyle attendu. Mode opératoire: Dans un tricol de 50 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à addition, on place 2 g (1,25.10-2mole) d'amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane préalablement éché sur tamis moléculaire. On ajoute 1 équivalent de triéthylamine, soit 1,35 rl. On refroidit le milieu réactionneL à 0 C et on additionne goutte à goutte 1 équivalent de cliLoroformiate d'éthyle, boit 1,05 g. On laisse revenir à température amlbiante {(25 C) et on agite 2 heures. On ajoute 10 ml d'eau au mrilieu réactionn-el. La phase organique est extraite par: - 10 ml d'acide chilorhlydrique 1% 10 mi d'une solution de carbonate de sodium 1% - 2 x 10 ml d'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration sur papier, la solution est évaporée. On obtient un précipité blanc. Masse obtenue = 2 g. Ce précipité est recristalli:é dans 45 ml d'eau. Masse obtenue = 1,60 g Rendement = 60% P.F. = 134 C Analyse élémentaire pour C13H20N403; PfM = 280 C H N 0O Calculé 55,71 7,14 20,00 17,14 Trouvé 55,80 7,18 20,09 17,05 Les spectres de RhN 13C et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLE 12 Acétamido-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 11, on fait réagir le chlorure d'acétyle, en présence de triéth-ylamine, sur l'amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3. Température: 250C Temps: 2 heures Recristallisation dans l'acétate d'éthyle- tnéthanol (50/50) Rendement = 10% P.F. = 208 C Analyse élémentaire pour C9H14N402; PM = 210 C R N 0 Calculé 51,43 6,67 26,67 15,24 Trouvé 51,32 6,66 26,66 15,36 Les spectres de RMN 13C et de masse sont conformes à la structure. EXEMPLE 13 Méthyl-7 pyrrolidino-5-2H-oxadiazolo-1,2,4,/,3aI pyrimidine-oxo-2 0 0 12?0 i t Cl-&--N(CB3)2> B3C N N (Et) 3N N. et i5 Mode opératoire: Dans un tricol de 50 ml muni d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à addition, on place 2 g (1,25.10-2mole) d'amino-2 méthyl- 4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3 en suspension dans 20 ml de dichlorométhane préalablement séché sur tamis moléculaire. On ajoute 2 équivalents de triéthylamine, soit 2,9 ml. On refroidit le milieu réactionnel à O C. On additionne goutte à goutte 2 équivalents de diméthylcarbaotoylc'alorure, soit 2,2 g. On laisse revenir à température ambiante (25 ) et on agite 2 heures. On refroidit à 0 C puis on filtre le précipité correspondant au chlorhydrate de triéthylamine. La solution est évaporée à sec. On reprend le solide obtenu dans de l'éthanol. Après avoir agité 1 heure, on filtre le précipité. Ce précipité est recrilTallisé dans de 1 'éthanol. Masse obtenue = 0,5 g Rendement = 23% P.F. = 255 C (décomposition) Analyse élémentaire pour C10H12N402.1/5H20; PMI = 220 C N 0O Calculé 53,66 5,54 25 05 15,74 Trouvé 53,96 5,51 25,25 15,66 Les spectre, de RiN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 14 Amino-2 méthyl-4 méthoxy-6 pyrimidine oxyde-3 O 0 sh I H3C. N N2 CH30Na H3C N N2 h C3 On dissout 10 g de sodium dans 750 ml de méthanol. On ajoute 50 g d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde3 et on porte le milieu réactionnel à reflux pendant 4 heures. On évapore le solvant, le mélange est dissous dans 250 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, filtré puis basifié par addition de soude. Le précipité blanc obtenu est recristallisé dans de l'eau. Rendement = 43% P.F. = 2100C Analyse élémentaire pour C6H9N302.0,15 H20; PM = 155 C H N O Calculé 45,66 5,90 26,63 21,81 Trouvé 45,77 5,93 26,56 21,84 Les spectres 13C R;MN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 15 Amino-2 méthyl-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 14, en utilisant l'éthanol. Température: 80 C Temps: 4 heures Après mise à sec du mélange réactionnel et addition d'éther, on filtre le précipité obtenu. On évapore les eauxmères et on précipite par de l'acétone. Le précipité blanc obtenu est recristallisé dans un mélange acétone/eau. Rendement = 25% P.F. = 155 C Analyse élémentaire pour C7B11N302; PM = 169 C H N 0 Calculé 49,70 6,51 24,85 18,93 Trouvé 49,34 6,6 24,63 18,69 Les spectres 1l, 13C RMN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 16 Amino-2 méthyl-4 butyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 14, en utilisant le butanol. Température: 118 C Temps: 4 heures Recristallisation dans un mélange éther de Pétrole/Acétone. Rendement = 34% P.F. = 1370C Analyse élémentaire poIr C9h15N302; Pi = 197 C H N 0O Calculé 54,82 7,61 21,32 16,24 Trouvé 54,74 7,65 21,20 16,41 Les spectres 1H RMiN et de masse sont conformes la str'cure attendue. EXEMPLE 17 Amino-2 méthyl-4(méthyl-1)éthyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 14, mais en utilisant l'isopropanol! Température: reflux Temps: 48 heures Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau (98/2) Rendement = 10% P.F. = 190 C Analyse élémentaire pour C8H13N302; PM = 183 C H N O Calculé 52,46 7,10 22,95 17,49 Trouvé 52,44 7,20 22,92 17,58 Les spectres 1H RMN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 18 Amino-2 méthyl-4(diméthyl-2,2)propyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On dissout 0, 32 g de sodium dans 50 ml de diméthyl-2,2 propanol-1 à chaud. On ajoute 2 g (0,0125 mol) d'arrino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 et on porte le milieu réactionnel à 105 C pendant 22 heures. On verse le mélange encore chaud dans 300 ml d'une solution aqueuse de soude à 10%. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium. On concentre et on obtient une huile brune. On filtre sur gel de silice en utilisant un gradient d'élution avec acétate d'éthyle et méthanol. Après évaporation, on obtient un produit brut solide qui est recristallisé dans un mélange acétonitrile-eau (98/2). Rendement = 11% P.F. = 213 C Analyse élémentaire pour C10H17N302; PM = 211 C H N O Calculé 56,87 8,06 19,90 15,16 Trouvé 56,74 8,04 19,80 15,15 Les spectres 1H RMN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 19 Amino-2 méthyl-4(cyclohexyl-1)méthyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 14, en utilisant le cyclohexylméthanol. Température: 85 C Temps: 5 heures Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau (98/2) Rendement = 30% P.F. = 161 C Analyse éléeenaaire pour C12H19N302, 0,1 H20; PM = 237 C H N C Calculé 60,25 8,04 17,57 14,13 Trouvé 60,26 8,05 17,60 14,10 Les spectres 1H RUiN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 20 Amino-2 méthyl-4(hexényl-5)oxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 14, en utilisant l'hexène-5 ol-1. Température: 85 C Temps: 3 heures 15 minutes Recristallisation dans l'acétonitrile Rendement = 27% P.F. = 103 C Analyse élémentaire pour C11H17N302, 0,1 H20; Ph = 223 C H N O Calculé 58,66 7,65 18,66 15,01 Trouvé 58,68 7,65 18,52 14,93 Les spectres IH RMN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 21 Amino-2 méthyl-4 benzyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 14, en utilisant l'alcool benzylique. Température: 83 C Temps: 2 heures 30 minutes Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau (98/2) Rendement = 45% p.F. = 188 C Analyse Élémentaire pour C12H13K302; Pi = 231 C H N O Calculé 62,33 5,62 18,18 13,85 Trouvé 62,40 5,59 18,06 13,89 Les spectres 1H RMN et de masse sont conEormes à la structure attendue. EXEMPLE 22 Amino-2 méthyl-4(diméthyl-2,4)phényloxy-6 pyrimidine oxyde-3 On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 14, en utilisant le diméthyl-2,4 phénol. Température: 75 c Temps: 4 heures Recristallisation dans un mélange acétonitrile-eau (95/5) Rendement = 60% P.F. = 214 c Analyse élémentaire pour C13H15N302; PMi = 245 C H N 0 Calculé 63,67 6,12 17,14 13,06 Trouvé 63,60 6,16 17,16 13,19 Les spectres 13C, 1H RMN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 23 Amino-2 méthyl-4 méthylthio-6 pyrimidine oxyde-3 O 0 A,;A Cl H3 Le composé (I) est obtenu par action du méthylthiolate de sodium, à chaud, sur l'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimnidine oxyde-3. Mode opératoire: g (3,12.10-2mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 sont introduits dans 75 ml de diméthoxy-1,2 éthane; on ajoute 5, 46 g (7,81.10-2mole) de méthylthiolate de sodium puis on porte a reflux jusqu'à disparition du substrat de départ (treaction=55 heures). Le précipité obtenu, après filtration du milieu réactionnel, est dissous dans le méthanol et additionné d'éthanol chlorhydrique jusqu'à pH=2; le chlorhydrate du composé (I) est isolé, puis la base associée est libérée par ajout d'une solution de méthylate de sodium à 30% dans le méthanol; après avoir éliminé les sels par précipitation à l'éther éthylique, le filtrat résultant est évaporé à icP L:uis recristallisé dans le système acétonitril /etlanoi (70/30). On obtient 1,55 g du composé (l)- * anpus:Es eJrn4naz le sawUo;quoD les LI 0 C-apqa^NED L a SiJq9f -3 z0 is LT78LST'6 S9'z LúS LL t Ano i, LL'8L5ú'6 9 'fl 9z ODL'T 2inI-LD s0 O g D LLL = ta SoúN69 9Dnod au Tuai? assleuV DoZLL = ''a %6Z = duauapuaH ZZT T99Z EXEMPLE 24 Amino-2 méthyl-4 éthylthio-6 pyrimidine oxyde-3 5 g (3,12.10-2mole) d'amino-2 méthyl-4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 sont introduits en suspension dans 75 ml de diméthoxy-1,2 éthane; on ajoute 3,92 g (4,68.102mole) d'éthylthiolate de sodium, puis on porte à reflux jusqu'à disparition du substrat de départ (tréaction=18 heures). Le précipité issu du milieu réactionnel est agit en suspension dans 30 ml d'eau puis filtré, séché et recristallisé dans l'acétonitrile On obtient 2,1 g du composé attendu. Rendement = 36% P.F. = 152 C Analyse élémentaire pour C7H11N30S; PM = 185 C H N 0 S Calculé 45,40 5 94 22,70 8,65 17,29 Trouvé 45,33 5,95 22,82 8,78 17,32 Les spectres 1H RiMN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 25 Amino-2 méthyl-4 pyrimidine oxyde-3 O H3C i H2 MeOR lNa2CO3 H3C N NH2 Pd 1C H2 On mélange 15 g d'amino-2 méthyl4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, 11 g de carbonate de sodium, 2,4 g de palladium/charbon à 10% dans 1 litre de méthanol. On hydrogénolyse dans un appareil de PARR sous 2x105 Fa pendant 2 heures 30 minutes. On filtre le milieu réactionnel puis on évapore le solvant. Le précipité est extrait par de l'acétate d'éthyle bouillant. Rendement = 20% P.F. = 145 C Analyse élémentaire pour C5H7N30; PM = 125 C H N 0 Calculé 48,00 5,6 33,6 12,8 Trouvé 47,97 5,6 33,7 12,87 Les spectres 13C RUN et de masse sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE 26 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 sulfooxy3 pyrimidinium C2H5 o3C\ / CH3 83H CH3 H3C > voC o4 e.x_ N H3 O==G /---NI CH3 N _ _\C _3 __ > U -O--N G CH3 C3 (1) A une solution de 1,03 ml (0,006 mole) de N,N- diisopropyléthylamine dans 8 ml de chloroforme refroidie dans la glace, on ajoute, sous agitation, 0,2 ml (0,003 mole) d'acide chlorosulfonique. Après attente de minutes, on ajoute 0,252 g (0,0015 mole) d'amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 et on maintient 2 heures entre 0 et 5 c, sous azote. On filtre le précipité blanc qui s'est formé, puis on le lave avec un peu de chloroforme. Apres recristallisation dans un mélange diméthylformamide-eau, on obtient 0,11 g du composé (1) qui se décompose à 250 C. Le rendement est de 30%. Analyse élémentaire pour C7H12N404S; PM = 248 C H N O S Calculé 33,88 4,84 22,58 25,80 12,90 Trouvé 33,90 4,86 22,62 25,82 12,81 Spectre de masse: conforme. EXEMPLE 27 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 pyrrolidono-6 sulfooxy-3 pyrinmidinium %) r-i, o=s=o o H3 (2) Dans une suspension de 0,194 g (0,001 mole) d'amino-2 méthyl-4 pyrrolidino-6 pyrimidine oxyde-3, on ajoute sous agitation 0,32 g (0,002 mole) de complexe de trioxyde de soufre-pyridine maintenu à température ambiante pendant 3 heures. On dilue la solution obtenue par 15 g d'eau glacée. On filtre le précipité blanc, puis on le lave avec un peu d'eau glacée. Après recristallisation dans un mélange diméthylformamide-eau, on obtient 0,085 g du composé (2) qui se décompose à 260 C. Le rendement est de 31%. Analyse élémentaire pour C9H14N404S; PM = 274 C h N O S Calculé 39,42 5, 11 20,44 23,36 11,68 Trouvé 39,35 5,16 20,33 23,36 11,61 Spectre de masse: conforme. EXEMPLE 28 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 27, en utilisant l'amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3. Le produit obtenu recristallisé dans un mélange diméthylformamide-eau est un monohydrate qui se décompose à 184 -. Le rendement est de 73%. Analyse élémentaire pour C10H18N405S; PM = 306 C H N O S Calculé 39,21 5,88 18,30 26,14 10,46 Trouvé 39,27 6,08 18,48 26,02 10,44 *Spectre de masse: conforme. Spectre 1H RMIN: conforme. EXEMPLE 29 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 morpholino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 26, en utilisant l'amino-2 méthyl-4 morpholino-6 pyrimidine oxyde-3. Le temps de réaction est de 3 heures et la température est maintenue entre 5 et 10 C. Le produit obtenu recristallisé dans un mélange diméthylformamide-eau se décompose à 250 C. Le rendement est de 56%. Analyse élémentaire pour C9H14N405S; PM = 290 C H N O S Calculé 37,24 4,83 19,31 27,59 11,03 Trouvé 37,29 4,81 19,39 27,83 10,96 Spectre de masse: conforme. EXEMPLE 30 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 thiomorpholino-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 26, en utilisant l'amino-2 méthyl-4 thiomorpholino-6 pyrimidine oxyde-3. Le temps de réaction est de 1 heure 30 minutes. Le produit obtenu recristallisé dans un mélange diméthylformamide-eau se décompose au-dessus de 260 C. Le rendement est de 74%. Analyse élémentaire pour C9H14N404S2; PMl = 306 C H - N O S Calculé 35,29 4,57 18,30 20,91 20,91 Trouvé 35,15 4,50 18,35 21,10 20,88 Spectre de masse: conforme. EXEMPLE 31 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 (méthyl-4 pipérazino)-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 26, en utilisant l'amino-2 méthyl-4 (méthyl-4 pipérazino)-6 pyrimidine oxyde-3. Le temps de réaction est de 3 heures. Le produit obtenu recristallisé dans un mélan9e diméthylformamide-eau se décompose à 265 C. Le rendement est de 20%. Analyse élémentaire pour C10H17N504S, 0,15 B20; PM = 303 C H N 0 S Calculé 39,27 5,65 22,91 21,68 10,47 Trouvé 39,18 5,72 23,01 21,68 10,46 Spectre de masse: conforme. EXEMPLE 32 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 méthoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium On suit le mode opératoire décrit à l'exemple 26, en utilisant l'amino-2 mèthyl-4 mèthoxy-6 pyrimidine oxyde-3. Le temps de réaction est de 1 heure 30 minutes. Le rendement en produit brut est de 60%. Spectre de masse: conforme. EXEMPLE 33 Sel interne de l'hydroxyde de l'amino-2 méthyl-4 éthoxy-6 sulfooxy-3 pyrimidinium A une solution de 1,03 ml (0,006 mole) de bN,N- diisopropyléthylamine dans 8 ml de chloroforme refroidie dans la glace, on ajoute, sous agitation, 0,2 ml (0,003 mole) d'acide chlorosulfonique. Après une attente de 30 minutes, on ajoute 0,253 g (0,0015 mole) d'amino2 méthyl-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3 et on maintient 2 heures entre 0 C et 5 C, sous azote. Le solvant est évaporé. Le résidu repris dans un peu d'eau laisse cristalliser un produit blanc que l'on filtre et sèche. Le rendement en produit brut est de 25%. Spectre de masse: conforme. EXEMPLES DE FORMULATION On prépare une lotion destinée au traitement de la chute des cheveux, ayant la composition suivante: Lotion 1 - Amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 1) 5,0 g - Propylèneglycol 23,0 g - Ethanol 55,0 g - Eau qsp 100,0 g Lotion 2 - Amino-2 méthyl-4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 1) 2,0 g - Ethanol 49,0 g - Eau qsp 49,0 g Lotion 3 - Amino-2 methyl-4 morpholino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 3) 2, 0 g - Propylèneglycol 4,9 g - Ethanol 93,1 g Lotion 4 - Amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 7) 5,0 g - Propylèneglycol 23, 0 g - Ethanol 55,0 g - Eau qsp 100,0 g Lotion 5 - Amino-2 méthyl-4 diméthylamino-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 7) 2,0 g - Propylèneglycol 4, 9 g - Ethanol 93,1 g Lotion 6 - Amino-2 méthyl-4 butyloxy-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 16) 8,0 g - Propylèneglycol 23,0 g - Ethanol 55,0 g - Eau qsp 100,0 g Lotion 7 - Amino-2 méthyl-4 méthoxy-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 14) 1,0 g - Propylèneglycol 5,0 g - Ethanol 94,0 g Lotion 8 Amino-2 mèthyl-4 éthoxy-6 pyrimidine oxyde-3 (exemple 15) 5,0 g - Ethanol 47,5 g - Eau 47,5 g Lotion 9 - Amino-2 méthyl-4 pyrimidine oxyde-3 (exemple 25) 3,0 g - Ethanol 30,0 g - Propylèneglycol 20,0 g - Eau qsp 100,0 g Lotion 10 - Amino-2 méthyl-4 pyrimidine oxyde-3 2,0 g (exemple 25) - Propylèneglycol 4,9 g - Ethanol 93,1 g On applique 1 à 2 g de chacune de ces lotions sur les zones alopéciques du cuir chevelu, à raison d'une application par jour pendant 7 jours par semaine et ceci pendant 3 mois. REVENDICATIONS 1. Composition destinée à être utilisée pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule suivante: i N NHR' (I) dans laquelle: R désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle, saturé et linéaire en Cl-C8 ou forme avec le cycle pyrimidine un cycle hydrocarboné de formule: (CH2 n o n est égal à 1, 2 ou 3; X désigne: (i) un atome d'hydrogène; (ii) un groupement xR R1, dans lequel R2 R1 et R2, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle saturé en Cl-C12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10, un groupe aralkyle en C7-C12 ou un groupement aryle répondant à la formule: R10 dans laquelle R9 et R10, identiques ou différents, désignent hydrogène, alkyle en C1-C4, hydroxyle, alcoxy en C1-C4 ou halogène; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle, saturé ou insaturé, choisi parmi: aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétrahydro pyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino, thiomorpholino; (iii) un groupement -OR3, dans lequel: R3 désigne un radical alkyle saturé en Cl-C12f linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un radical alcényle linéaire en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1C6, ou un radical trifluorométhyle; (iv) un groupement -SR4, dans lequel R4 a la même signification que R3; Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSO39; R' désigne un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants: - -R5, - C - 0 - R6Ou dans lesquels: R5 et R6 représentent des radicaux alkyle inférieurs en C1-C4; R7 et R8 désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1-C4, à condition qu'ils ne désignent pas simultanément un atome d'hydrogène; ou ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique ou cosmétique, destinée à être utilisée en application topique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé tel que défini dans la revendication 1. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension anhydre ou aqueuse, en vue de son application pharmaceutique et qu'elle contient au moins un composé tel que défini dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent à des concentrations comprises entre 0,1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition et en particulier entre 0,2 et % en poids. 5. Composition destinée à être utilisée en cosmétique, telle que définie dans la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et qu'elle contient, dans un support acceptable sur le plan cosmétique, au moins un composé tel que défini dans la revendication 1, a une concentration comprise entre 0,01 et 5% en poids et en particulier entre 0,05 et 3% en poids. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des agents hydratants et des agents antiséborrhéiques. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents améliorant encore l'activité des composés de formule (I) au niveau de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre d'agents améliorant encore l'activité de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux, des esters d'acide nicotinique, des agents anti-inflamrnatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, des rétinoïdes, des agents antibactériens, des agents antagonistes du calcium, des hormones, des agents antiandrogènes, des capteurs de radicaux OH. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre de composés améliorant encore l'activité sur la repousse et/ou le freinage de la chute des cheveux, des composés choisis parmi le Diazoxyde, la Spiroxazone, les phospholipides, les acides linoléique et linolénique, l'acide salicylique et ses dérivés, les acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques, leurs esters, les lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline, les caroténoïdes, les acides eicosatétraynoïque-5,8,11, 14 et eicosatriynoïque-5,8,11, leurs esters et amides. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 9, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents tensio-actifs choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 10, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est constitué par de l'eau, un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvant(s) organique(s) ou par un mélange de solvants organiques, les solvants organiques étant pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait que les solvants sont choisis parmi les alcools inférieurs en C1-C4, les alkylène glycols et les alkyléthers de mono- et de dialkylène glycol. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 12, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est épaissi au moyen d'agents épaississants et/ou gélifiants et contient des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVB, des agents antioxydants. 14. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule: y R NHR' (') t dans laquelle: R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C8 saturé, linéaire, ou forme avec le cycle pyrimidine, un cycle hydrocarboné de formule: (CH2))n avec n égal à 1, 2 ou 3; R' désigne un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants: R7 IV- R5, - - 0 - R60U- I - 8 dans lesquels: R5 et R6 désignent un radical alkyle inférieur en C1-C4; R7 et R8 désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1-C4, à condition qu'ils ne désignent pas simultanément un atome d'hydrogène; Y désigne un atome d'oxygène ou un groupement -OSOP; X désigne: (i) un atome d'hydrogène, sous réserve que: - lorsque R' désigne un atome d'hydrogène et Y un atome d'oxygène, R désigne un radical alkyle en C2-C8, saturé, linéaire, ou forme avec le cycle pyrimidine, un cycle hydrocarboné, tel que défini ci-dessus; - lorsque R' désigne l'un des radicaux suivants: - - R5, - - 0 - R6 ou - _ - O R8 dans lesquels R5, R6, R7 et R8 ont les significations indiquées ci-dessus et Y est un atome d'oxygène, R6 ne désigne pas un radical éthyle si R est un atome d'hydrogène; (ii) un groupement SR4, dans lequel R4 désigne un radical alkyle saturé en Cl-C12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un radical alcényle linéaire en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12r un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en ClC6 ou un radical trifluorométhyle; (iii) un groupement -OR3, dans lequel R3 a la même signification que R4, à la condition que lorsque Y désigne un atome d'oxygène, R un groupement méthyle et R' désigne un atome d'hydrogèner R3 ne désigne pas un groupement méthyle, éthyle, butyle, phényle ou dichloro-2,5 phényle; i1 (iv) un groupement - dans lequel: R1 et R2, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C12, saturé, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un groupe alcényle, linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10, un groupe aralkyle en C7-C12 ou un groupement aryle répondant à la formule: X Rg R10o dans laquelle R9 et Ro10, identiques ou différents, désignent hydrogène, alkyle en C1-C4, hydroxyle, alcoxy en C1-C4 ou halogène; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé, choisi parmi: aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, octamèthylèneimino, tétrahydropyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrrazole, imidazole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino, thiomorpholino, à la condition que lorsque R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés l'hétérocycle pipéridino, R désigne un groupement méthyle, Y est un atome d'oxygène et R' désigne l'un des groupes: R7 g -R5, - 0-0 - R6 ou- - ]15 R8 R5 désigne un alkyle inférieur en C2-C4; ainsi que ses sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables. 15. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule suivante: I (III) N dans laquelle: R désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle, saturé et linéaire en C1-C8 ou forme avec le cycle pyrimidine un cycle hydrocarboné de formule: (CH2)n o n est égal à 1, 2 ou 3; X désigne: (i) un atome d'hydrogène; (ii) un groupement / Ri -N, dans lequel S 2 R1 et R2, identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle saturé en Cl-C12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un groupe alcényle linéaire en C2-C12, un groupe cycloalkyle en C3-C10, un groupe aralkyle en C7-Cl2 ou un groupement aryle répondant à la formule: R9 dans laquelle R9 et Ro10, identiques ou différents, désignent hydrogène, alkyle en C1-C4, hydroxyle, alcoxy en C1-C4 ou halogène; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle, saturé ou insaturé, choisi parmi: aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, tétrahydro pyridino, dihydropyridino, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, alkyl-4 pipérazino, morpholino, thiomorpholino; (iii) un groupement -OR3, dans lequel: R3 désigne un radical alkyle saturé en Cl- C12, linéaire ou ramifié, pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, un radical alcényle linéaire en C2-C12, un radical cycloalkyle en C3-C10, un radical aralkyle en C7-C12, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux groupements qui, indépendamment l'un de l'autre, désignent un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C6, ou un radical trifluorornéthyle; (iv) un groupement -SR4, dans lequel R4 a la même signification que R3; à la condition qu'il soit différent du composé 2oxo-2,8-dihydro{T,2,47oxadiazoloE22,3-a7pyrimidine carbamate, ou l'un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 13, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule (I') défini selon la revendication 14. 17. Composition pharmaceutique ou cosmétique, destinée à être utilisée en application topique pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé répondant à la formule (III) définie dans la revendication 15. 18. Utilisation des composés répondant à la formule générale (I): y R N N Y X dans laquelle R, R', X et Y ont la signification indiquée dans la revendication 1, ou de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement thérapeutique de l'alopécie, de la pelade, de la chute des cheveux et des dermatites desquamantes. 19. Procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait que l'on applique la composition telle que définie dans les revendications 1 à 13, 16 et 17.