FR 2658195 A1 19910816 FR 9001823 A 19900215 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de ,21- dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de for- mule (I): X H dans laquelle X 1, X 2 et X 3, identiques ou différents, repré- sentent: un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydro- xyle, un radical nitro, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle, alkyloxy, alkényle ou alkynyle, ces radi- caux renfermant au plus 18 atomes de carbone, étant linéaires ou ramifiés et éventuellement substitués, un radical cyano, un radical formyle ou acyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical carboxy estérifié, un radical carbamoyle éventuellement substitué, un radical alkylthio, haloalkylthio, ces radicaux ayant au plus 18 atomes de car- bone, un radical -N-R 1 dans lequel: R 2.' R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkényle, ces radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, un radical formyle, un radical acyle dérivé d'un acide alkylcarboxylique ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical benzoyle ou un radical carbo- cyclique ou hétérocyclique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, ou bien Ri et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou insaturé renfermant 5 à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, cet hétérocycle étant éventuellement substitué, un radical aryle choisi parmi les radicaux aryles carbo- cycliques renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, les radicaux aryles hétéromonocycliques renfermant 5 à 6 chaînons et les radicaux aryles hétérocycliques condensés, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, étant entendu que: X 1, X 2 et X 3 ne sont pas choisis simultanément dans le groupe formé par l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alkyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de car- bone, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle et nitro, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I), l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations alpha et béta, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans. Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit: le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical alkyle inférieur tel que, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, mais peut également représenter un radical butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle ou heptyle. le terme radical alkyloxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle ou pentényle, le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pen- tynyle, les radicaux alkyle, alkyloxy, alkényle et alkynyle ont de préférence au plus 8 atomes de carbone, le terme radical acyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone désigne de préférence un radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle, le terme radical carboxy estérifié désigne de préférence un groupe alkyloxy ou (arylalkyl) oxy inférieur carbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, le terme radical carbamoyle substitué désigne un groupe N- (monoalkyl inférieur) carbamoyle, par exemple, N-méthylcarba- moyle, N-éthylcarbamoyle; un groupe N,N-(dialkyl inférieur) carbamoyle, par exemple, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthyl- carbamoyle; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, par exemple, N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle; le terme alkylthio désigne, par exemple, un radical méthyl- thio ou éthylthio, le terme haloalkylthio désigne un radical alkylthio substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple, un radical fluorométhylthio, fluoroéthylthio, chloroéthylthio, dichlorométhylthio, trifluorométhylthio ou trifluoroéthylthio, les radicaux alkylthio et haloalkylthio comportent de préfé- rence de 1 à 4 atomes de carbone, le radical aminé -N(R 1)(R 2) peut désigner un radical mono- ou di alkyl-, -alkényl ou -alkynyl amino dans lesquels les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle ont les significations et les valeurs préférentielles indiquées ci-dessus; le terme radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé ou insaturé, éventuellement substitué, que peut renfermer le radical aminé -N(R 1)(R 2) peut désigner un groupe non aromatique ou un groupe aromatique ou radical aryle Comme exemples de tel groupe non aromatique, tels que les radicaux cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalcadiényle, on peut citer, par exemple, les radicaux cyclohexyle, cyclopentyle, cyclobutyle, cyclopro- pyle, cyclohexadiényle tel que, par exemple, 1,4-cyclohexa- diènyle, 1,3-diméthylcyclohexényle, 1-cyclohexényle, le terme aryle, désigne un radical carbocyclique ou hétéro- cyclique, soit hétéromonocyclique ou hétérocyclique condensé, éventuellement substitué: comme exemples de radical aryle, éventuellement substitué, on peut citer les radicaux phényle; naphtyle, par exemple napht- 1-yle; indényle; un groupe hétérocyclique, saturé ou insa- turé, à 5, 6 ou 7 chaînons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, étant entendu que lorsque ce groupe hétérocyclique comporte plus d'un hété- roatome, les hétéroatomes de ce groupe hétérocyclique peuvent être identiques ou différents: comme exemples d'un tel radi- cal aryle, on peut citer les radicaux thiényle tel que thién- 2-yle et thién-3-yle, furyle tel que fur-2-yle, pyridyle tel que pyrid-3yle, pyrimidyle, pyrrolyle, pyrrolyl N-substitué, par exemple Nméthylpyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazo- lyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3 ou 4-isoxazolyle, 3 ou 4- isoxazolyle substitué, par exemple, 3-aryl-5-méthylisoxazol-4- yle, le groupe aryle étant par exemple, un groupe phényle ou halophényle; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que benzothién-3-yle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle, le radical aryle, carbocyclique ou hétérocyclique, peut comporter un ou plusieurs substituants choisis, par exemple, dans le groupe formé par les halogènes, par exemple le chlore ou le brome, comme dans le groupe o-chloro-phényle; hydro- xyle; alkyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, ou également isopropyle ou tert-butyle; alkényle; alkynyle; trihaloalkyle tel que, par exemple, trifluorométhyle; tri- haloalkylthio tel que, par exemple, trifluorométhylthio; (trihaloalkyl) oxy tel que, par exemple, trifluorométhoxy; cyano; nitro; amino; amino substitué tel que, par exemple, alkylamino, monoalkyl inférieur amino comme méthylamino ou éthylamino, dialkyl inférieur amino comme diméthylamino, sulfoamino; alcanoyle inférieur, par exemple formyle, acétyle ; benzoyle; (alcanoyl inférieur amido); alkyloxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, ou également isopropoxy; alkyl inférieur thio, par exemple méthylthio, éthylthio; carboxy libre ou estérifié, tel que par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; carbamoyle; carbamoyle substitué; ou un radical aryle tel que, par exemple, phényle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. Les radicaux carbocyclique comme par exemple cycloalkyle, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants tels que par exemple les radicaux suivants: hydroxyle; alkyle, alkényle ou alkynyle tels que définis cidessus; halogène, par exemple chloro ou bromo, comme dans, par exem- ple, le groupe 2-bromo éthyle; alkyloxy, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy comme dans par exemple les groupes méthoxyméthyle ou 1-éthoxyéthyle; aryloxy, par exem- ple phénoxy; (arylalkyl) oxy, par exemple benzyloxy; radical carbocyclique comme cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; carboxy; carboxy estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle; cyano; carbamoyle; carbamoyle substitué par exemple un groupe N-(monoalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N-méthylcarba- moyle, N-éthylcarbamoyle, un groupe N,N-(dialkyl inférieur) carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcar- bamoyle; un groupe N-(hydroxyalkyl inférieur) carbamoyle, tel que N(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, un groupe carbamoylalkyle inférieur, tel que carbamoylméthyle, carbamoyléthyle; aryle qui désigne un radical carbocyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué, par exemple phényle ou naphtyle; arylalkyle, par exemple benzyle ou phénéthyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiényl méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle ou pyrrolylméthyle; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; arylthio; (arylalkyl) thio; nitro; azido; acyloxy, par exemple acétoxy ou propio- nyloxy; phtalimido; acylamido, par exemple acétamido ou ben- zamido; amino comme dans, par exemple, le groupe 2-amino- éthyle; amino substitué tel que, par exemple, monoalkylamino, comme méthylamino ou éthylamino, dialkylamino, comme diméthyl- amino, alcoxycarbonylamino, comme, par exemple, méthoxycar- bonylamino ou éthoxycarbonylamino, arylalcoxycarbonylamino, comme, par exemple, benzyloxycarbonylamino; amino substitué par un radical carbocyclique ou hétérocyclique tel que, par exemple, dans le radical anilino. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy sont choisis dans le groupe formé par: a) le radical hydroxyle, b) les halogènes, c) les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de car- bone, d) les radicaux carbocycliques renfermant de 3 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical alkyle ou alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, e) les radicaux formyle, acyle dérivé d'un acide alcanoïque ayant de 2 à 6 atomes de carbone et le radical benzoyle, f) les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, g) le radical cyano, h) le radical carbamoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles, identiques ou différents, renfer- mant de 1 à 4 atomes de carbone, i) les radicaux aryles renfermant de 6 à 10 atomes de carbone eux-mêmes éventuellement substitués, j) le radical -N-R 3 dans lequel: R 4- R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkényle, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone et les radicaux carboxy libres ou estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, un radical formyle, un radical acyle dérivé d'un acide alca- noïque ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical benzoyle, ou un radical carbocyclique ou hétérocyclique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, ou bien R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou insaturé renfermant 5 à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, cet hétérocycle étant lui-même éventuellement substitué sur le second atome d'azote, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Le ou les éventuels substituants des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy sont choisis, de préférence, dans le groupe formé par les radicaux hydroxyle; alkyle et alkyloxy linéaire ou ramifié, par exemple méthyle, éthyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, isopropoxy; alkyle substitué par un radical alkyloxy tel que, par exemple, méthoxy, éthoxy ou isopropoxy; amino substitué, tel que monoalkyl et dial- kylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino ; carboxy libre ou estérifié, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, un groupe (carbamoylalkyle inférieur), par exemple carbamoylméthyle, carbamoyléthyle. Le radical aminé -N(R 3)(R 4) peut désigner les mêmes valeurs indiquées ci-dessus pour le radical aminé -N(R 1)(R 2). Le radical carbocyclique ou hétérocyclique que peuvent représenter d'une part R 1 et R 2, identiques ou différents, et d'autre part R 3 et R 4, identiques ou différents, est de préfé- rence saturé. Lorsque R 1 et R 2, d'une part, ou R 3 et R 4, d'autre part, forment, respectivement, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle. Le second atome d'azote que peut comporter l'hétérocycle formé par R 1 et R 2 peut être substitué, par exemple, par un radical alkyle ou alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que définis ci-dessus, un radical phényle ou benzyle, ces radicaux pouvant eux-même être substi- tués par les substituants déjà mentionnés ci-dessus pour les radicaux aryle et arylalkyle On peut citer par exemple les radicaux méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipéra- zinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle. L'invention a ainsi pour objet les produits de for- mule (I) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que le substituant que peut porter le second atome d'azote que peu- vent comporter les hétérocycles que peuvent former d'une part R 1 et R 2 et d'autre part R 3 et R 4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés est choisi dans le groupe formé par les radicaux alkyle linéaires et ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone et les radicaux phényle et benzyle, tous ces radicaux étant éventuellemnt substitués par un radi- cal hydroxyle, un atome d'halogène ou un radical alkyloxy ren- fermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de for- mule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Comme exemples de tels hétérocycles substitués sur le second atome d'azote, peuvent être cités les radicaux méthyl- pipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpi- pérazinyle ou benzylpipérazinyle. Les radicaux aryles, arylalkyles, arylalkényles ou aryl- alkynyles que peuvent représenter X 1, X 2 et X 3 ou des substi- tuants de X 1, X 2 et X 3 peuvent ne pas être substitués ou porter un ou plusieurs substituants tels que par exemple les radicaux suivants: hydroxyle; halogènes; alkyle, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle ou tert-butyle; alkényle ou alkynyle tels que définis précédemment; alkyloxy, par exemple méthoxy, éthoxy ou isopropoxy; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; nitro; amino; amino substitué, tel que monoalkyl et dialkylamino, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino; ainsi que les radicaux définis précédemment pour les éventuels substituants des radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce que le ou les substituants, identiques ou différents, que peuvent porter les radicaux aryles, arylalkyles, arylalkényles, aryl- alkynyles et hétérocycliques sont choisis dans le groupe formé par: les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy linéaires et ramifiés renfer- mant au plus 5 atomes de carbone et les radicaux carboxy libres ou estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, trifluorométhyl- thio, trifluorométhoxy, cyano, nitro, sulfamoyle, amino, monoalkyl et dialkylamino, les radicaux formyle, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et benzoyle, les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, le radical carbamoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et le radical phényle lui-même substitué éventuellement par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques desdits produits de formule (I). Dans les radicaux arylalkyles, arylalkényles et arylal- kyles que peuvent représenter X 1, X 2 et X 3, les radicaux alkyles, alkényles et alkynyles portés par les radicaux aryles sont tels que définis ci-dessus. Le radical aryle ou aryle substitué que peut représenter X 1, X 2 ou X 3 est de préférence un radical phényle, benzyle ou phénéthyle. Ces radicaux sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis, de préférence, dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy, linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, tels que définis ci-dessus et parmi ceux-ci, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et tert-butyle, méthoxy, éthoxy et propoxy. L'invention a pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que les subs- il tituants X 1, X 2 et X 3 sont choisis parmi les radicaux suivants: un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou hydroxyalkyle ayant au plus 8 atomes de carbone, un radical cyano, formyle ou acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou carbamoyle, un radical amino, dialkylamino dans lequel les radicaux alkyles ont de i à 4 atomes de carbone ou acylamido ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical phényle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I) On préfère les produits dans lesquels deux des substituants X 1, X 2, X 3 repré- sentent un atome d'hydrogène et notamment ceux dans lesquels le substituant unique est situé en position 9 ou 11 du cycle phényle. Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement: le maléate l 16 alpha ( )l-N,N-diméthyl-20,21-dinoréburna- ménin-ll-amine, le maléate acide de l 16 alpha ( )l-N-( 20,21-dinoréburnaménin- ll-yl) acétamide, le maléate de l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburnaménin-11amine, le maléate l 16 alpha ( )l-11-éthényl-20,21-dinoréburnaménine, le maléate de l 16 alpha ( )l-11-acétyl-20,21-dinoréburnamé- nine, le fumarate de l 16 alpha ( )l-alpha-méthyl-20,21-dinoréburna- ménin-ll-éthanol, le l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburnaménin-11-carboxamide. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): X 3 e (II) dans laquelle Xlp, X 2 p et X 3 p représentent X 1, X 2 et X 3 qui ont les significations indiquées ci-dessus, dans lesquelles les fonctions réactives sont éventuellement protégées, à une réaction de réduction suivie d'une déshydratation et, si nécessaire, d'une élimination des groupements protecteurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X 2 p et X 3 p, pour obtenir les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, et traite, si-désiré les produits de formules (I) par un acide minéral ou organique, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantiomères. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I') qui correspondent aux produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle deux des substituants X 1, X 2 et X 3 représentent un atome d'hydro- gène, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de for- mule (II'): N 3 N 1) (II') O@ 5/s" H a) soit à une réaction d'halogénation pour obtenir les produits de formule (III): Hal (III) H dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on soumet dans un ordre quelconque aux réactions suivantes: une réaction de réduction de la fonction oxo suivie de déshydratation une réaction de substitution de l'atome d'halogène pour obtenir les produits de formule (Ila): Xa I dans laquelle Xa a la signification indiquée ci-dessus, pour l'un quelconque de X 1, X 2 et X 3 étant entendu que Xa ne peut pas représenter le radical -N-R 1 R 2 ' tel que défini ci-dessus, produits de formule (Ila) que, dans le cas o Xa représente un radical formyle, l'on peut soumettre, si désiré, à l'une quelconque des réactions de transformation de ce radical formyle en radical amide, hydroxyméthyle, cyano ou carboxyle libre ou estérifié, b) soit l'on soumet le produit de formule (II') à une réaction de nitration pour obtenir les produits de formule (IV): N 02 (IV) H que l'on soumet à une réaction de réduction du radical nitro en radical amino. pour obtenir les produits de formule (V): (V) H produit de formule (V) que l'on soumet à l'une quelconque des deux réactions suivantes: 1 une réaction de substitution de l'amine par un atome d'halogène via les sels de diazonium correspondants pour obtenir les produits de formule (III) telle que définie ci-dessus, 2 une réaction d'addition sur l'amine: ba) d'un composé de formule (VI): Hal R 1 ' (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R 1 ' a la signification indiquée ci-dessus, pour R 1 ou R 2, lorsque R 1 et R 2 ne forment pas avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocyle, et dans laquelle les fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour donner des produits de formule (VII): RI 1 H / (VII) H dans laquelle R 1 ' a la signification précédente, produit de formule (VII) que, si désiré, l'on soumet à un composé de formule (VI'): Hal R 2 ' (VI') dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R 2 ' iden- tiques ou différent de R 1 ' a la même signification que celle de R 1 ' indiqué ci-dessus, pour donner des produits de formule (VII'): (VII') H dans laquelle R 1 ' et R 2 ' ont les significations données res- pectivement à R 1 et R 2 ci-dessus, et dans lesquelles les fonctions réactives sont éventuellement protégées, bb) ou d'un composé de formule (VI''): Hall R 5 Ha 12 (VI'') dans laquelle Hall et Hal 2, identiques ou différents, repré- sentent un atome d'halogène, et R 5 représente une chaine alkyle ou alkényle, cette chaîne étant éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéro- atomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre et étant éventuellement substituée sur l'atome d'azote, pour donner des produits de formule (VII''): H\ N- Ha 12-R 5 / (VII'') H que l'on soumet à une réaction de cyclisation de l'amine portée par le phényle par réaction de l'atome d'halogène Ha 12 avec l'atome d'azote auquel R 5 est lié pour former un hétéro- cycle comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, des produits de formule (VII'''): (VII'"') H l % f ' dans laquelle le cycle R 5 N _ formé a la signification donnée ci-dessus, pour R 1 et R 2 quand R 1 et R 2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, c) soit on soumet un produit de formule (II') à une réaction de substitution par un composé de formule (IX): Xd Hal (IX) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Xd repré- sente les radicaux alkyle, alkényle ou acyles tels que définis ci-dessus, pour l'un quelconque de X 1, X 2 et X 3, dans laquelle les fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir les produits de formule (X): (X) H dans laquelle Xd a la signification indiquée ci-dessus, et soumet d'une part les produits de formules (VII), (VII') et (VII''') qui constituent ensemble les produits de formule générale (VIII): (VIII) H dans laquelle le radical Xb a la signification indiquée ci- dessus, pour /Ri -N R 2 et dans laquelle les fonctions réactives sont éventuellement protégées, et d'autre part les produits de formule (X) à une réaction de réduction suivie de déshydratation pour obtenir, après élimi- nation, si nécessaire et si désiré, des éventuels groupements protecteurs des fonctions réactives, d'une part les produits de formule (I'b): Xb (I'b) dans laquelle Xb représente le radical -N-R 1 R, R 2;I dans lequel R 1 et R 2 ont la signification indiquée ci- dessus, et d'autre part, les produits de formule (I'd): (I'd) H dans laquelle Xd a la signification indiquée ci-dessus, et traite, si désiré les produits de formules (Ila)' (I'b)' et (I'd) par un acide minéral ou organique, lesdits produits de formules (Il a)' (I'b) et (I'd) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantio- mères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: La réaction de réduction suivie de déshydratation du composé de formule (II) telle que définie ci-dessus peut être réalisée selon les méthodes classiques connues de l'homme de métier: ainsi la réaction de réduction de la fonction cétone en fonction alcool peut ère effectuée, par exemple, dans du borohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non de chlorure de lithium dans un solvant tel que, par exemple, du méthanol ou de l'éthanol. La réaction de déshydratation du composé réduit peut être effectuée, par exemple, soit dans un milieu acide tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide paratoluène- sulfonique, soit en présence de trifluoroacétate de cuivre, dans des solvants tels que benzène, toluène, xylène. Le produit de formule (II') telle que définie ci-dessus peut être soumis: a) soit à une réaction d'halogénation sur le noyau phényle par les réactions classiques telles que par un acide minéral soit, préférentiellement, l'acide bromhydrique en présence, par exemple, d'eau oxygénée introduite dans le milieu réactionnel à la température d'environ 600 C sous agitation pendant environ 45 minutes: dans les produits de formule (III) obtenus, l'atome d'halogène occupe préférentiellement l'une des posi- tions 9 et 11 de la 20-21 dinoréburnaménine Si on obtient un mélange de produits de formule (III) dans lesquels l'atome d'halogène occupe respectivement la position 9 ou 11, ces produits peuvent être purifiés par les méthodes classiques telles que par exemple la chromatographie. Les produits halogénés de formule (III) peuvent être soumis: soit, dans un premier cas, d'abord à une réaction de réduction de la fonction oxo suivie de déshydratation puis à une réac- tion de substitution de l'atome d'halogène, soit, dans un second cas, d'abord à une réaction de substitu- tion de l'atome d'halogène puis à une réaction de réduction de la fonction oxo suivie de déshydratation. Dans le premier cas, les produits halogénés de for- mule (III) peuvent ainsi être soumis à une réaction de réduc- tion de la fonction oxo en fonction alcool par un réducteur tel que, par exemple, le borohydrure de sodium en présence de chlorure de lithium dans un solvant organique tel que, par exemple, le méthanol au reflux sous agitation. La réaction de déshydratation de tels produits réduits peut être réalisée, par exemple, par du trifluoroacétate de cuivre dans un solvant organique tel que, par exemple, le toluène au reflux. Les produits déshydratés ainsi obtenus peuvent être soumis à une substitution de l'atome d'halogène du noyau phényle par le radical Xa tel que défini ci-dessus pour donner des produits de formule (I"a): cette réaction de substitution peut être réalisée, par exemple, à l'aide d'un organomagnésien de formule Xa-Mg-Hal préparé selon les conditions habituelles connues de l'homme de métier. L'atome d'halogène de l'halogénure de magnésium peut être un atome de brome comme par exemple dans le bromure de phényl- magnésium ou encore le bromure d'allyl magnésien mais éga- lement un atome d'iode ou encore de chlore. La préparation de l'halogénure de magnésium peut être réalisée, par exemple, par réaction du magnésium avec un halogénure organique dans un milieu inerte légèrement polaire tel que l'éther selon le procédé de préparation des halogé- nures organomagnésiens ou réactifs de Grignard. La réaction de substitution permettant d'obtenir des produits de formule (I"a) avec l'halogénure de magnésium correspondant s'effectue préférentiellement dans un solvant organique tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne ou l'éther à une température d'environ 50 C pendant un temps variable allant d'environ deux heures dans le cas o Xa repré- sente un radical allyle à environ 10 heures dans le cas o Xa représente un radical phényle La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, du palladium ou du nickel. Dans le second cas, les produits halogénés de for- mule (III) peuvent ainsi être d'abord soumis à une réaction de substitution de l'atome d'halogène: ce second cas s'applique avantageusement à une substitution de l'atome d'halogène par un radical alkényle en utilisant, par exemple, un dérivé correspondant de l'étain, tel que: Xa' Sn(R 5)3 dans laquelle Xa' représente un radical alkényle choisi parmi les valeurs que peut représenter Xa tel que défini ci-dessus et R 5 représente un radical alkyle renfermant au plus 5 atomes de carbone; ce dernier peut être ar exemple, le vinyl tribu- tylétain. Cette réaction de substitution s'effectue préférentiel- lement dans un solvant organique tel que, par exemple, le toluène en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, le palladium sous agitation et au reflux. Les produits substitués ainsi obtenus peuvent être soumis à une réaction de réduction de la fonction oxo en fonction alcool par un réducteur tel que, par exemple, le borohydrure de sodium en présence de chlorure de lithium dans un solvant organique tel que, par exemple, le méthanol au reflux sous agitation. Les produits réduits ainsi obtenus peuvent alors être déshydratés pour donner les produits correspondants de for- mule (I sulfonique, le milieu étant maintenu au reflux. Les produits de formule (I"a) obtenus peuvent être soumis, si désiré, à des réactions classiques connues de l'homme de métier d'oxydation, réduction ou encore substitu- tion du radical Xa: ainsi, en particulier, le radical formyle que peut représenter Xa peut être transformé, par exemple, en radical hydroxyméthyle, cyano, amide ou encore carboxyle libre ou estérifié selon les méthodes habituelles. b) soit à une réaction de nitration sur le noyau phényle pour donner les produits correspondants de formule (IV): la réac- tion de nitration peut être réalisée, par exemple, par un mélange ( 1/1) d'acide nitrique fumant et d'acide acétique glacial, le milieu réactionnel étant maintenu sous agitation pendant environ 1 heure à une température d'environ 30 à 350 C. Les produits de formule (IV) peuvent être soumis éga- lement à une réaction de réduction du radical nitro en radical amino pour obtenir des produits de formule (V): cette réac- tion peut être effectuée, par exemple, par hydrogénation catalytique réalisée en présence de platine dans un solvant organique tel que, par exemple, un mélange ( 1/1) d'éthanol et *d'acétate d'éthyle. Les produits de formule (V) ainsi obtenus peuvent être soumis à l'une quelconque des deux réactions suivantes: 1) une réaction de substitution du radical amino par un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, pour donner les produits correspondants de formule (III) telle que définie ci- dessus: cette réaction peut être réalisée par des réactions classiques connues de l'homme de métier telles que, par exem- ple, la réaction de Sandmeyer, via les sels de diazonium correspondants. Ces produits de formule (III) ainsi obtenus peuvent être soumis aux réactions indiquées ci-dessus pour donner des produits correspondants de formule (I'a) 2) une réaction de substitution sur l'amine primaire qui peut être effectuée dans des conditions diverses connues de l'homme de métier, par exemple par les dérivés halogénés de formules (VI) et (VI') telles que définies ci-dessus pour donner les produits correspondants de formules respectives (VII) et (VII'): la réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que, par exemple, de la triéthylamine ou de la diéthyl- isopropylamine dans un solvant tel que, par exemple, du toluène ou du tétrahydrofuranne. Dans le cas o un radical acétyle est substitué sur l'amine primaire, la réaction peut être réalisée, par exemple, à l'aide de l'halogénure d'acétyle correspondant. La réaction peut également être réalisée, par exemple, à l'aide du dérivé acylé correspondant qui peut ensuite être soumis, éventuellement et si désiré, à une réaction de réduc- tion comme, par exemple, le radical formyle ensuite réduit en radical méthyle. De telles préparations sont illustrées ci-dessous dans les exemples décrits. Les produits de formule (V) peuvent également être soumis à l'action d'un composé dihalogéné de formule (VI'') tel que défini ci-dessus qui se fixe à l'amine primaire par un atome d'halogène et se cyclise par le second atome d'halogène. De tels composés de formule (VI'") peuvent être, par exemple, le dibromo 1,5 pentane, le dibromobutane ou le dibromo éther d'éthyle qui donnent respectivement, après la cyclisation sus-dite, la pipéridine, la pyrrolidine et la morpholine. Les produits de formule (VIII) ainsi obtenus, tels que définis ci-dessus, peuvent être soumis à une réaction de réduction suivie de déshydratation de la fonction oxo pour donner des produits de formule (I 'b)> La réaction de réduction peut être effectuée par un réducteur tel que, par exemple, le borohydrure de sodium dans un solvant tel que, par exemple, le méthanol au reflux La réaction de déshydratation peut être réalisée, par exemple, par de l'acide paratoluène sulfonique dans un solvant tel que, par exemple, le toluène au reflux. c) soit à une réaction de substitution sur le noyau phényle par un dérivé halogéné de formule (IX) pour donner les pro- duits de formule (X): la réaction peut être réalisée par les méthodes classiques connues de l'homme de métier telles que, par exemple, en présence d'un acide de Lewis tel que du chlo- rure d'aluminium soit dans un solvant tel que C 52 soit en solution dans le réactif. Les produits de formule (X) ainsi obtenus peuvent être soumis à une réaction de réduction suivie de déshydratation de la fonction oxo pour donner des produits de formule (I 'd) ces réactions pouvant être réalisées dans les conditions indiquées ci-dessus. Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci- dessus peuvent, si nécessaire, être protégées: il s'agit par exemple des radi- caux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec- tion de fonctions réactives peut être citée: les groupements hydroxy peuvent être protégés par exemple par les radicaux triméthylsilyle, dihydropyranne ou méthoxy- méthyle, les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtali- mido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthy- lène dioxycétal, les groupements carboxy peuvent être protégés par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement cli- vables tels que les esters benzyliques ou tert-butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. L'élimination de ces groupements protecteurs est effec- tuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. Le groupement phtalimido est éliminé par l'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protec- teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. Les formes optiquement actives des produits de for- mule (I) peuvent être préparés par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Certains produits présentent notamment une affinité pour les récepteurs alpha 2 adrénergique. Certains produits peuvent aussi présenter d'intéressantes propriétés antiamnésiantes activatrices des fonctions cogni- tives, anti-dépressives protectrices neuronales, anti-anoxi- ques, anti-ischémiques. Les propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médica- ments, les produits tels que définis par la formule (I) ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits de formule (I) suivants: le maléate l 16 alpha ( )l-N,N-diméthyl-20,21-dinoréburna- ménin-11-amine, le maléate acide de l 16 alpha ( )l-N-( 20,21-dinoréburnaménin- ll-yl) acétamide, le maléate de l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburnaménin-11amine, le maléate l 16 alpha ( )l-11-éthényl-20,21-dinoréburnaménine, le maléate de l 16 alpha ( )l-11-acétyl-20,21-dinoréburnamé- nine, le fumarate de l 16 alpha ( )l-alpha-méthyl-20,21-dinoréburna- ménin-ll-éthanol, le l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburnaménin-11carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des insuffisances cérébrales d'origine anoxique ou ischémique dans les troubles de la mémoire et de l'attention Ils peuvent également être utilisés comme anti-dépresseurs. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis- trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri- més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul- sifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 50 mg par jour chez l'adulte, par voie orale. La préparation des produits de départ de formule (III') telle que définie ci-dessous est décrite dans la demande de brevet BF 89-13544. La préparation des autres produits de départ de formule (II) telle que définie ci-dessus peut être réalisée également selon le procédé décrit dans la demande de brevet sus-dite. Les composés de départ de formule (II') telle que définie ci-dessus sont décrits dans le brevet français BF 2 381 048. La présente invention a ainsi pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantiomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet les composi- tions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. La présente invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de for- mule (II'): H dans laquelle X 1 '', X 2 et X 3 '", identiques ou différents, représentent X 1, X 2 et X 3 tels que définis ci-dessus, à l'exception des produits dans lesquels X 1 '', X 2 I" et X 3 identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 18 atomes de carbone et éventuellement substitués, un radical alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 7 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical amino, mono ou dialkyl- amino, le ou les radicaux alkyle de ces radicaux mono et dialkylamino renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué. La présente invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de pro- duits intermédiaires nécessaire à la préparation des produits de formule (I), les composés de formules (V), (VIII) et (X). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: Maléate acide de l 16 alpha ( )l-N,N-diméthyl-20,21- dinoréburnaménin-11-amine, Stade A: l 16 alpha ( )l-11-nitro 20,21-dinoréburnaménin- 14 ( 15 H)-one. A un mélange de 30 cm 3 d'acide nitrique et 30 cm 3 d'acide acétique, on ajoute une solution de 20 g de l 16 alpha ( )l ,21-dinoréburnaménin-14 ( 15 H)-one, dans 100 cm 3 d'acide acétique de façon à maintenir la température entre 30 et 35 C. On agite ensuite 1 heure à 35 C A ce stade de la réaction, on réunit 3 opérations identiques et poursuit le traitement en versant le milieu réactionnel sur 2 litres d'eau glacée, on alcalinise en ajoutant de l'ammoniaque concentré, on essore, lave à l'eau et sèche à 60 C sous pression réduite On chroma- tographie, le produit brut obtenu, sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle On obtient 15,7 g de produit 9-nitro (F = 1740 C) et 41,8 g de produit 11-nitro recherché (F = 196 C). Spectre IR = CH C 13 C=O 1718 cm-1 NO 2 1518 cm-1 1339 ou 1326 cm 1 Bande = C-H 3120 typique pour C 6 H 5-NO 2 Bandes de Bohlmann aromatique 16081590 cm-1 Stade B: l 16 alpha ( )l-11-amino 20,21-dinoréburnaménin- 14 ( 15 H)-one. A une solution de 22,1 g du produit obtenu au stade A (ci-dessus) dans 750 cm 3 d'éthanol et 750 cm 3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 900 mg d'oxyde de platine et place sous une pression de 500 g d'hydrogène pendant 15 heures On filtre le catalyseur, le lave avec de l'acétate d'éthyle et amène à sec le filtrat sous pression réduite On empâte le résidu dans 500 cm 3 d'éther isopropylique On obtient 18,2 g de produit recherché (F = 210 C). Stade C: l 16 alpha ( )l-11-diméthylamino 20,21-dinoréburna- ménin-14 ( 15 H)-one. A une solution de 2 g du produit obtenu au stade B (ci- dessus) dans 500 cm 3 d'acétonitrile et 20 cm 3 d'aldéhyde formique, on ajoute 1,33 g de cyanoborohydrure de sodium On agite pendant 30 minutes à température ambiante puis introduit lentement 0,7 cm 3 d'acide acétique On agite 15 heures à température ambiante, ajoute 100 cm 3 d'eau et alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite On chromatographie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthyle), on obtient 1,94 g de produit recherché (F = 164 C). Spectre IR = CHC 13 C=O 1699 cm-1 C=C 1656 cm-1 1621 cm-1 Aromatique 1568 cm 1 L 1499 cm-1 Stade D: l 16 alpha ( )l-14,15-dihydro 11-(diméthylamino) ,21-dinoréburnaménin-14-ol. A une solution de 1,94 g du produit obtenu au stade C dans 200 cm 3 de méthanol, on ajoute lentement 1 g d'hydrure de bore et de sodium, puis agite 2 heures au reflux On laisse la température revenir à l'ambiante et ajoute à nouveau 1 g d'hydrure de bore et de sodium et agite à nouveau 2 heures au reflux On ajoute 200 cm 3 d'eau glacée, agite 15 minutes, essore, lave à l'eau et sèche à 80 C sous pression réduite. On obtient 1,64 g de produit attendu (F 260 C). Spectre IR = C=O Absence absorption générale région OH/NH C=C 1635 cm 1 + 1619 cm-1 Aromatique 1560 cm-1 1498 cm-1 Stade E: Maléate acide de l 16 alpha ( )l-N,N-diméthyl-20,21- dinoréburnaménin-11-amine A une suspension de 400 mg du produit obtenu au stade D dans 40 cm 3 de toluène, on ajoute 20 mg d'acide paratoluène sulfonique On porte au reflux pendant 15 heures en éliminant l'eau formée On évapore à sec sous pression réduite et chro- matographie le résidu sur silice, éluant acétate d'éthyle, on obtient 290 mg de produit recherché sous forme de base (F = 132 C). Salification: A une solution de 900 mg de base (préparée comme ci-dessus) dans un mélange de 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et 10 cm 3 d'éthanol, on ajoute 712 mg d'acide maléique en solution dans 10 cm 3 d'éthanol On agite 3 heures à tempéra- ture ambiante, essore, lave à l'éthanol et sèche sous pression réduite à 70 C On obtient 1 g de produit recherché. (F = 228 C). Spectre IR = 1655 cm-1 C=C 1622 cm 1 + 1612 cm-1 Aromatique 1559 cm-1 1495 cm-1 Analyse pour: C 23 H 2704 N 3 = 409,489 C % H % N% % calculés 67,46 6,65 10,26 % trouvés 67,3 6,7 10,2 EXEMPLE 2: Maléate acide de l 16 alpha ( )l-N-( 20,21-dinorébur- naménin-11-yl) acétamide Stade A: l 16 alpha ( +)l-N-( 14,15-dihydro-14-oxo-20,21-dinoré- burnaménin-11-yl) acétamide. A une solution de 1,5 g du produit obtenu au stade B de l'exemple 1 dans 30 cm 3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,5 cm 3 de triéthylamine puis lentement 0,4 cm 3 de chlorure d'acétyle On agite pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute 100 cm 3 d'eau glacée, essore, lave à l'eau et sèche à 100 sous pression réduite, on obtient 1,75 g du produit attendu (F 2 260 C). Spectre IR = CH C 13 =C-NH 3436 cm-1 Amide II 1525 cm-1 C=O 1696 cm-1 C=C 1654 cm 1 + J 1621 cm-1 aromatique 1586 cm-1 1482 cm 1 Stade B: l 16 alpha ( )l-N-( 14,15-dihydro-14-hydroxy-20,21- dinoréburnaménin-ll-yl) acétamide. A une suspension de 1,75 g du produit obtenu au stade A, ci-dessus, dans 100 cm 3 de méthanol, on ajoute 1,75 g d'hydru- re de bore et de sodium On agite 3 heures au reflux et laisse revenir à température ambiante On ajoute 200 cm 3 d'eau gla- cée, essore, lave à l'eau puis empâte dans 50 cm 3 de méthanol. On obtient 1,3 g de produit recherché F > 260 C. Spectre IR = Absorptions région OH/NH 3280 cm-1 3240 cm 1 C=O 1656 cm-1 C=C + 1634 cm aromatique + 1596 cm-1 amide II 1546 cm 1 1494 cm-1 Stade C: Maleate acide de l 16 alpha ( )l-N-( 20,21-dinorébur- naménin-11-yl) acétamide On opère comme au stade E de l'exemple 1, à partir de 1,2 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, en utilisant mg d'acide paratoluène sulfonique On obtient, après chro- matographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène- méthanol ( 95-5)) 1 g de produit recherché F = 2080 C sous forme de base. Salification: A une solution de 1,2 g de la base obtenue ci- dessus, dans 100 cm 3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 453 mg d'acide maléïque en solution dans 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et cm 3 d'éthanol On agite pendant 4 heures à température ambiante On essore et obtient 1,22 g du produit recherché (F = 2170 C). Spectre IR = C=O 1655 cm-1 C=C + 1613 cm 1 aromatique + 1590 cm-1 amide II) 1540 cm-1 1486 cm-1 Analyse pour: C 23 H 2503 N 5 = 423,47 C % H % N % % calculés 65,24 5,95 9,92 % trouvés 65,5 5,9 10,0 EXEMPLE 3: Maléate de l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburnaménin- 11-amine, A une solution de 1,5 g de produit obtenu sous forme de base (comme au stade C de l'exemple 2) et 100 cm 3 d'éthanol, on ajoute 3 cm 3 de potasse aqueuse à 50 %, on chauffe 24 heures au reflux On ajoute ensuite 200 cm 3 d'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à neutralité, sèche et évapore à sec sous pression réduite On chromatographie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthyletriéthylamine ( 9-1)) on obtient 1 g de produit attendu sous forme de base (F = 252 C). Salification: A une solution de 850 mg de la base ci-dessus, dans le mélange de 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et 20 cm 3 d'éthanol, on ajoute 743 mg d'acide maléiique en solution dans cm 3 d'éthanol bouillant On agite 3 heures à température ambiante, essore, lave avec 2 fois 10 cm 3 d'éthanol On obtient 1 g de produit brut (F = 250 "C) que l'on empâte dans cm 3 d'un mélange chaud d'acétate d'éthyle-éthanol ( 1-1). On obtient 930 mg du produit recherché F = 250 C. Spectre IR = CH C 13 Ar-NH 2 3445 cm-1 2370 cm-1 C=C 1654 cm-1 + 1626 cm1 aromatique 1613 cm-1 NH 2 1568 cm-1 1493 cm-1 Bandes de Bohlmann Analyse pour: C 21 H 23 N 304 = 381,435 C % H % % calculés 66,13 6,08 % trouvés 66,3 6,1 N % 11,02 ,9 EXEMPLE 4: Naléate de l 16 alpha ( )l-11-éthényl-20,21-dinoré- burnnménine, Stade A: l 16 alpha ( )l-11-éthényl-20,21-dinoréburnaménin- 14 ( 15 H)-one. A une solution de 3 g de l 16 alpha ( )l-11-bromo-20,21- dinoréburnaménin-14 ( 15 H)-one (obtenu comme dans le brevet belge 44087 B) et 300 cm 3 de toluène, on ajoute 2,9 cm 3 de vinyl tributyl étain puis 100 mg de tétrakis (triphénylphos- phine) palladium (O) On agite 24 heures au reflux On filtre l'insoluble et amène à sec le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec acétate d'éthyle pur On obtient 2,1 g de produit attendu F = 164 C. Spectre IR = CH C 13 C=O 1704 cm-1 1651 cm 1 C=C 1628 cm-1 + 1612 cm-1 aromatique 1565 cm-1 1478 cm-1 Stade B: l 16 alpha ( )l-14,15-dihydro-11-éthényl 20,21-dinoré- burnaménin-14-ol A une solution de 1 g du produit obtenu au stade A dans cm 3 de méthanol, on ajoute lentement 325 mg d'hydrure de bore et de sodium, puis 288 mg de chlorure de lithium On agite pendant 6 heures en maintenant le reflux, refroidit puis ajoute 100 cm 3 d'eau glacée On agite pendant 30 minutes, essore, lave à l'eau On obtient 800 mg de produit attendu. F = 195 C. Spectre IR = CH Cl 3 peu ou pas de C=O -OH 3584 cm-1 C=C 1627 cm 1 + 1602 cm-1 aromatique 1552 cm-1 Stade C: Maléate de l 16 alpha (+)l-11-éthényl-20,21-dinoré- burnaménine A une solution de 780 mg du produit obtenu au stade C dans 50 cm 3 de toluène chaud, on ajoute 16 mg d'acide parato- luène sulfonique On agite 15 heures au reflux, on refroidit, filtre et amène le filtrat à sec sous pression réduite On chromatographie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthy- le) et on obtient 480 mg de produit recherché F = 136 C. Salification: On dissout 457 mg de la base, obtenue ci- dessus, dans 50 cm 3 d'acétate d'éthyle à chaud puis on ajoute une solution de 192 mg d'acide maléique dans 30 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant On agite 3 heures en laissant revenir à température ambiante, essore, lave et sèche à 50 C sous pres- sion réduite On obtient 600 mg du produit recherché. F = 210 C. Spectre IR = CH C 13 (sur la base) -C=C 1649 cm 1 C=CH 2 1627 cm-1 aromatique 1613 cm-1 1554 cm-1 1477 cm-1 Analyse pour: C 23 H 24 N 204 C % H% N % % calculés 70,39 6,16 7,14 % trouvés 70,1 6,0 7,0 EXEMPLE 5: Maléate acide de l 1 16 alpha (+ )l-11-phényl-20,21- dinoréburnaménine A une solution de 580 mg de l 16 alpha (+)l-11-bromo 20,21- dinoréburnaménine (préparé selon BF 2 623 501) dans 15 cm 3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 60 mg de chlorure de nickel diphénylphosphinopropane, on chauffe à 50 C puis on ajoute 4,4 cm 3 d'une solution 0,8 M de bromure de phényl magnésium dans le tétrahydrofuranne On maintient 5 heures dans ces conditions On verse dans 50 cm 3 d'eau glacée, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétonitrile ( 8-2)) On obtient 510 mg du produit attendu (F = 145 C). Salification: A une solution de 560 mg de base (obtenue comme ci-dessus) dans 40 cm 3 d'acétate d'éthyle et 10 cm 3 d'éthanol, on ajoute 200 mg d'acide maléique en solution dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle bouillant On agite 5 heures à température ambiante On essore, sèche à 700 C sous vide, on recueille 585 mg de produit attendu (F = 2300 C). Spectre IR = CH Cl 3 r 1650 cm-1 C=C 1612 cm-1 + 1600 cm-1 aromatique 1555 cm-1 1499 cm-1 Analyse pour: C 27 H 26 N 204 = 442,52 C% H% N% % calculés 73,28 5,92 6,33 % trouvés 73,0 5,7 6,4 EXEMPLE 6: Maléate acide de l 16 alpha ( )l-11-( 2-propényl) 20,21-dinoréburnaménine On opère comme à l'exemple 5 à partir de 1 g de l 16 alpha (+)l-11-bromo-20, 21-dinoréburnaménine (préparé selon BF 2.623 501) en utilisant 4 cm 3 de bromure d'allyl magnésium en solution 1 M dans le tétrahydrofuranne On obtient après chro- matographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acéto- nitrile ( 8-2)) 450 mg de produit recherché F forme de base. Salification: 430 mg de la base sont salifiés en opérant comme à l'exemple 5 On obtient 525 mg du maléate attendu. F = 170 C. Spectre IR = CH C 13 -C=C 1651 cm-1 + 1612 cm-1 aromatique 1560 cm-1 =CH 2 1636 cm-1 919 cm 1 Bandes de Bohlmann. Analyse pour: C 24 H 26 N 204 = 406,486 C % H% % calculés 70,92 6,45 % trouvés 70,8 6,4 N% 6,89 6,8 EXEMPLE 7: Maléate acide de l 16 alpha ( )l-11-aoétyl-20,21- dinoréburnaménine A une suspension de 4,03 g de l 16 alpha ( )l-20,21-dinoré- burnaménin-14 ( 15 H)-one, préparée selon BF 2 381 048 et 100 cm 3 de chlorure d'acétyle on ajoute à O C, 8 g de chlorure d'alu- minium, on agite 1 heure à température ambiante puis verse dans l'eau glacée On alcalinise par ajout d'ammoniaque concentrée, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide On reprend le résidu avec 200 cm 3 de toluène et ajoute 200 mg d'acide paratoluène sulfonique On chauffe au reflux pendant 15 heures On filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. * On chromatographie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthyle-éther isopropylique ( 8-2)) on obtient 1,47 g de produit recherché (F = 144 C) sous forme de base. Salification: A une solution de 750 mg de la base obtenue ci- dessus dans un mélange de 50 cm 3 d'acétate déthyle et 50 cm 3 d'éthanol on ajoute une solution de 294 g d'acide maléique dans 20 cm 3 d'éthanol On agite quelques minutes, essore et sèche sous pression réduite à 80 C On obtient 820 mg de produit attendu F = 246 C. Spectre IR = CH C 13 = O 1667 cm 1 -C=C 1646 cm-1 + 1613 cm-1 aromatique 1600 cm-1 1554 cm-1 Analyse pour: C 23 H 24 N 205 = 408,457 C% H% N% % calculés 67,64 5,92 6,86 % trouvés 67,5 5,9 6,8 EXEMPLE 8: Fumarate acide de l 16 alpha ( )l-alpha-méthyl ,21-dinoréburnaménin-11-éthanol A une suspension de 1,3 g de l 16 alpha (+)l-1-( 20,21- dinoréburnaménin-ll-yl) éthanone, obtenue à l'exemple 7 avec cm 3 de méthanol, on ajoute lentement 850 mg d'hydrure de bore et de sodium On agite 2 heures à température ambiante. On ajoute 100 cm 3 d'eau glacée On essore, lave à l'eau, sèche à 85 C sous pression réduite On obtient après purification par empâtage dans l'acétone: 1,01 g du produit recherché (F = 214 C) sous forme de base. Salification: 1 g de la base obtenue est dissous dans un mélange de 50 cm 3 d'éthanol et 100 cm 3 d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 394 mg d'acide fumarique dans 20 cm 3 d'éthanol bouillant On agite 2 heures à O C, on essore et obtient 930 mg de produit attendu F = 225 C. Spectre IR = C=C 1649 cm 1 + 1612 cm-1 aromatique 1560 cm-1 Analyse pour: C 23 H 26 N 205 = 410,473 C% H% N % calculés 67,3 6,38 6,82 % trouvés 67,3 6,4 6,7 EXEMPLE 9: Maléate acide de l 16 alpha (+)l-20,21-dinoréburna- ménin-11-carboxaldéhyde A une solution refroidie à -70 C de 3 g de l 16 alpha (+)l- ll-bromo 20,21-dinoréburnaménine (préparé selon BF 2 623 501) dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à -700 C, 7,3 cm 3 de n-butyl lithium en solution 1,6 M dans l'hexane On agite 45 minutes à -70 C On ajoute ensuite à -70 "C, 1,4 cm 3 de diméthylformamide en solution dans 3 cm 3 de tétrahydrofuranne. On agite 40 minutes à O "C On verse sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite On chromatogra- phie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthyle) On obtient 2,11 g de produit attendu sous forme de base (F = 132 C). Salification: On dissout 1 g de la base obtenue ci-dessus dans un mélange de 40 cm 3 d'éthanol et 60 cm 3 d'acétate d'éthyle On ajoute une solution de 417 mg d'acide maléique dans 20 cm 3 d'éthanol On agite 2 heures à 20 C On essore, lave à l'éthanol, sèche à 70 C sous pression réduite, on obtient 1,06 g de produit recherché F = 225 C. Spectre IR = = O 1682 cm C=C I 1644 cm 1 + 1613 cm-1 aromatique 1596 cm-1 1558 cm-1 Analyse pour: C 22 H 22 N 205 = 394,43 C% H% N% % calculés 67 5,62 7,1 % trouvés 67 5,6 7,1 EXEMPLE 10: Fumarate acide de l 16 alpha ( )l-20,21-dinorébur- n A"mnin-11-méthanol A une solution de 1,1 g de l 16 alpha (+)l-20,21-dinorébur- naménin-11-carboxaldéhyde, sous forme de base obtenue à l'exemple 9, dans 50 cm 3 de méthanol on ajoute, lentement, à C, 341 mg d'hydrure de bore et de sodium, on agite pendant 2 heures On ajoute 200 cm 3 d'eau, essore, lave à l'eau puis à l'acétone, on obtient 967 mg de produit attendu sous forme de base (F = 214 C). Salification: A une solution de 967 mg de la base ci-dessus dans 120 cm 3 d'un mélange acétate d'éthyle-éthanol ( 1-1), on ajoute ensuite 400 mg d'acétate fumarique en solution dans cm 3 d'éthanol bouillant On essore et obtient 1,1 g du produit attendu (F = 255 C). Spectre IR = peu ou pas de = O OH 3610 cm-1 -C=C + 1649 cm 1 aromatique 1616 cm-1 Analyse pour: C 22 H 24 N 205 = 396,446 C % H% N% % calculés 66,65 6,1 7,07 % trouvés 67,0 6,3 6,9 EXEMPLE 11: Maléate acide de l 16 alpha ( )l-20,21-dinorébur- naménin-11-carboxylate d'éthyle On opère comme à l'exemple 10 à partir de 3,29 g de l 16 alpha ( )l-11-bromo-20,21-dinoréburnaménine (obtenu selon BF 2 623 501) et en utilisant 1,8 cm 3 de carbonate d'éthyle. Après chromatographie sur silice, (éluant acétate d'éthyle - éther isopropylique ( 8-2)), on obtient 1,36 g de produit attendu sous forme de base (F = 110 C). Salification: A une solution de 600 mg de la base ci-dessus dans 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et 10 cm 3 d'éthanol, on ajoute 216 mg d'acide maléique en solution dans 10 cm 3 d'éthanol On agite quelques instants, essore, lave avec de l'acétate d'éthyle On obtient 460 mg de produit recherché F = 230 C. Spectre IR = = O 1702 cm-1 -C=C 1646 cm-1 + 1612 cm-1 aromatique 1560 cm1 1477 cm-1 Analyse pour: C 24 H 26 N 206 = 438,48 C % H % N % % calculés 65,74 5,98 6,39 % trouvés 65,9 5,9 6,5 EXEMPLE 12: Maléate acide de l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburna- ménin-11-carbonitrile A une solution de 1,4 g de l 16 alpha ( )l-20,21-dinorébur- naménin-11-carboxaldéhyde (préparée comme à l'exemple 9) dans cm 3 d'isopropanol on ajoute, par barbotage jusqu'à satura- tion, de l'ammoniac gazeux, en maintenant le barbotage d'ammo- niac gazeux on ajoute 8,7 g de bioxyde de manganèse On agite 3 heures à température ambiante puis ajoute 20 cm 3 de chlorure de méthylène et filtre Le filtrat est amené à sec sous pres- sion réduite On chromatographie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthyle) on obtient 1,3 g de produit recherché sous forme de base (F = 146 C). Salification: A une solution de 700 mg de la base ci-dessus, dans 40 cm 3 d'acétate d'éthyle et 10 cm 3 d'éthanol, on ajoute 295 mg d'acide maléique en solution dans 10 cm 3 d'éthanol On agite 2 heures à température ambiante, essore et obtient 830 mg du produit attendu (F = 228 C). Spectre IR = (CHC 13) -C N 2222 cm-1 (F) Bandes de Bohlmann C=C C=N C 1646 cm-1 +) 1614 cm 1 aromatique 1605 cm-1 1555 cm-1 Analyse pour: C 22 H 21 N 304 = 321,43 C % H % % calculés 67,51 5,41 % trouvés 67,7 5,2 N % ,73 ,8 EXEMPLE 13: l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburnaménin-11-carboxa- mide A une solution de 600 mg du produit obtenu à l'exemple 12 dans 30 cm 3 de méthanol, on ajoute 20 cm 3 de soude 5 N puis 2 cm 3 d'eau oxygénée On agite pendant 3 heures à température ambiante, on ajoute 100 cm 3 d'eau, essore, lave à l'eau et sèche à 75 C sous pression réduite On obtient 580 mg de produit brut (F = 258 C) que l'on empâte dans l'éthanol pour recueillir 410 mg du produit recherché (F = 258 C). Spectre IR = -= O 1638 cm 1 Aromatique + 1610 cm-1 NH 2 + 1554 cm-1 C=C J Analyse pour: Cs 18 H 19 N 30 = C % % calculés 73,7 % trouvés 73,4 293,37 H % 6,53 6,3 N % 14,32 14,2 EXEMPLE 14: Maléate acide dinoréburnaménine de ll 16 alpha ( )l-11-octyl-20,21- On opère comme à l'exemple 9 à partir de 2 g de l 16 alpha ( )l-11-bromo20,21-dinoréburnaménine (préparé selon BF 2.623 501) en utilisant 2,2 cm 3 d'iodure de n-octyle On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétonitrile ( 85-15)) 280 mg de produit attendu sous forme de base (F = 156 C). Salification: A une solution de 1,14 g de base obtenue ci- dessus, dans 50 cm 3 d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 365 mg d'acide maléique dans 30 cm 3 d'acétate d'éthyle On essore et obtient 1,19 g du produit recherché (F = 140 C). Spectre IR = (CHC 13) Aliphatique intense Bandes de Bohlmann -C=C 1651 cm1 + 1613 cm-1 aromatique 1556 cm-1 Analyse pour: C 29 H 38 N 204 = 478,63 C % H % N % % calculés 72,77 8,00 5,85 % trouvés 72,9 8,0 6,0 EXEMPLE 15 de composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1 25 mg Excipient pour un comprimé terminé à 300 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) ETUDE PHARMACOLOGIOUE: 1 Anoxie hypobare. L'épreuve consiste à mesurer le temps de survie de souris soumises à une atmosphère hypoxique léthale Pour cela, des souris mâles de type CD 1, Charles River de 20 à 25 grammes sont placées individuellement dans une enceinte de 2 litres dans laquelle on réalise au moyen d'une pompe à vide une dépression de 620 mm Hg selon la cinétique suivante: Temps (s) dépression (mm Hg) 0 O 3,5 350 6 400 9 450 12 500 16 550 28 600 34 610 620 Le temps de survie est le temps compris entre le début de la dépression (TO) et le dernier mouvement respiratoire; il est de l'ordre de 70 à 80 S chez les animaux témoins. Les résultats sont donnés en pourcentage d'augmentation du temps de survie par rapport aux animaux témoins qui ont reçu le véhicule. Produit de l'exemple 1 % augmentation du temps de survie 1 1 + 3 I I I a 1 I 1 1 + 32 I I I 7 1 + 22 I I 1 8 I 1 + 21 1 21 I I 1 13 1 + 22 I I I I 1 1 2 Affinité pour les récepteurs alpha 2 adrénergiques: On homogénéise dans 90 ml de sucrose 0,32 M, 10 cortex prélevés sur des cervaux de rats mâles pesant 150 g en moyen- ne Après centrifugation 1 000 g du mélange homogénéisé pen- dant 10 minutes à O C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 10 minutes à O + 4 C Le culot est mis en suspension dans 240 ml de tampon Tris H Cl 50 m M p H 7,7 et centrifugé à 000 g pendant 15 minutes à O + 4 C Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon Na KPO 4 p H 7,4 50 m M. I I I I I I I I I I I On fait ensuite incuber pendant 45 minutes à 25 C, 2 ml de suspension en présence de 3 H rauwolscine à la concentration 0,15 n M: i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou, iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec de la phentolamine non radioactive à la concentration 10 -5 M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Na KPO 4 p H 7,4 à O C La radioactivité des filtres est mesurée par scintillement liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteurs alpha 2 adrénergiques est donnée relativement à la phentolamine comme produit de référence. CD = concentration de phentolamine inhibant 50 % de la fixation spécifique de la 3 H rauwolscine; CX = concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique de la 3 H rauwolscine. L'affinité relative est donnée par la relation: ARL = 100 CD CX Résultats produits des exemples ARL I 2 16 3 i 15 4 I 31 3 Etude de la toxicité aiguë On a évalué les doses létales DL O des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: | Produit de l'exemple 1 % augmentation du temps de survie | I I 2 200 2 400 I s I I I I I I II I I I I I I I I I I I I I I I I REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I): X X 2 H X 3 (I) H dans laquelle X 1, X 2 et X 3, identiques ou différents, repré- sentent: un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydro- xyle, un radical nitro, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle, alkyloxy, alkényle ou alkynyle, ces radi- caux renfermant au plus 18 atomes de carbone, étant linéaires ou ramifiés et éventuellement substitués, un radical cyano, un radical formyle ou acyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical carboxy estérifié, un radical carbamoyle éventuellement substitué, un radical alkylthio, haloalkylthio, ces radicaux ayant au plus 18 atomes de car- bone, un radical -N-R 1 dans lequel: R 2 _ -' R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkényle, ces radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués, un radical formyle, un radical acyle dérivé d'un acide alcanoique ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical benzoyle ou un radical carbo- cyclique ou hétérocyclique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, ou bien R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé ou insaturé renfermant 5 à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, cet hétérocycle étant éventuellement substitué, un radical aryle choisi parmi les radicaux aryles carbo- cycliques renfermant de 6 à 10 atomes de carbone, les radicaux aryles hétéromonocycliques renfermant 5 à 6 chaînons et les radicaux aryles hétérocycliques condensés, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, étant entendu que: X 1, X 2 et X 3 ne sont pas choisis simultanément dans le groupe formé par l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alkyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de car- bone, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle et nitro, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que le ou les substituants que peuvent porter les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy sont choisis dans le groupe formé par: a) le radical hydroxyle, b) les halogènes, c) les radicaux alkyloxy renfermant au plus 6 atomes de car- bone, d) les radicaux carbocycliques renfermant de 3 à 6 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical alkyle ou alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, e) les radicaux formyle, acyle dérivé d'un acide alcanoïque ayant de 2 à 6 atomes de carbone et le radical benzoyle, f) les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, g) le radical cyano, h) le radical carbamoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles, identiques ou différents, renfer- mant de 1 à 4 atomes de carbone, i) les radicaux aryles renfermant de 6 à 10 atomes de carbone eux-mêmes éventuellement substitués, j) le radical N-R 3 dans lequel: R 4- R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent: un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkényle, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy linéaires et ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone et les radicaux carboxy libres ou estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, un radical formyle, un radical acyle dérivé d'un acide alcanoïque ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical ben- zoyle, ou un radical carbocyclique ou hétérocyclique renfermant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, ou bien R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou insaturé renfermant 5 à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, cet hétérocycle étant lui-même éventuellement substitué sur le second atome d'azote, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendica- tion 1, caractérisés en ce que le ou les substituants, identi- ques ou différents, que peuvent porter les radicaux aryles, arylalkyles, arylalkényles, arylalkynyles et hétérocycliques sont choisis dans le groupe formé par: les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou alkyloxy, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 7 atomes de carbone et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxyle, les radicaux alkyloxy linéaires et ramifiés renfer- mant au plus 5 atomes de carbone et les radicaux carboxy libres ou estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, trifluorométhyl- thio, trifluorométhoxy, cyano, nitro, sulfamoyle, amino, monoalkyl et dialkylamino, les radicaux formyle, acyle renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et benzoyle, les radicaux carboxy libres et estérifiés par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, le radical carbamoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et le radical phényle lui-même substitué éventuellement par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis dans le groupe formé par les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, cyano, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle et alkyloxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 5 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les substituants X 1, X 2 et X 3 sont choisis parmi les radicaux suivants: un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou hydroxyalkyle ayant au plus 8 atomes de carbone, un radical cyano, formyle ou acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou carbamoyle, un radical amino, dialkylamino dans lequel les radicaux alkyles ont de 1 à 4 atomes de carbone ou acylamido ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical phényle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoiso- mères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). ) Le maléate l 16 alpha ( )l-N,N-diméthyl-20,21-dinoréburna- ménin 11amine, le maléate acide de l 16 alpha ( )l-N-( 20,21-dinoréburnaménin- ll-yl) acétamide, le maléate de l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburnaménin-11amine, le maléate l 16 alpha ( )l-11-éthényl-20,21-dinoréburnaménine, le maléate de l 16 alpha ( )l-11-acétyl-20,21-dinoréburnamé- nine, le fumarate de l 16 alpha ( )l-alpha-méthyl-20,21-dinoréburna- ménin-11-éthanol, le l 16 alpha ( )l-20,21-dinoréburnaménin-11-carboxamide. 6) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): X 2 p X 3 D 1) (II) H dans laquelle Xlp, X 2 p et X 3 p représentent X 1, X 2 et X 3 qui ont les significations indiquées à la revendication 1 dans lesquelles les fonctions réactives sont éventuellement proté- gées, à une réaction de réduction suivie d'une déshydratation et, si nécessaire, d'une élimination des groupements protec- teurs des fonctions réactives que peuvent porter Xlp, X 2 p et X 3 p, pour obtenir les produits de formule (I) telle que défi- nie à la revendication 1, et traite, si désiré les produits de formules (I) par un acide minéral ou organique, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énan- tiomères. 7) Procédé de préparation des produits de formule (I') qui correspondent aux produits de formule ( 1) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle deux des substituants X 1, X 2 et X 3 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II'): (II') H a) soit à une réaction d'halogénation pour obtenir les produits de formule (III): Hal (III) H dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (III) que l'on soumet dans un ordre quelconque aux réactions suivantes: une réaction de réduction de la fonction oxo suivie de déshydratation une réaction de substitution de l'atome d'halogène pour obtenir les produits de formule (Ira): Xa H dans laquelle Xa a la signification indiquée à la revendica- tion 1, pour l'un quelconque de X 1, X 2 et X 3 étant entendu que Xa ne peut pas représenter le radical -N-R 1 R 2,-' tel que défini à la revendication 1, produits de formule (I en radical amino. pour obtenir les produits de formule (V): NH 2 (V) H produit de formule (V) que l'on soumet à l'une quelconque des deux réactions suivantes: 1 une réaction de substitution de l'amine par un atome d'halogène via les sels de diazonium correspondants pour obtenir les produits de formule (III) telle que définie ci-dessus, 2 une réaction d'addition sur l'amine: ba) d'un composé de formule (VI): Hal R 1 ' (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R 1 ' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R 1 ou R 2 ' lorsque R 1 et R 2 ne forment pas avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocyle, et dans laquelle les fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour donner des produits de formule (VII): Ra 1 H N N I I I (VII) H dans laquelle R 1 ' a la signification précédente, produit de formule (VII) que, si désiré, l'on soumet à un composé de formule (VI'): Hal R 2 ' (VI') dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R 2 ' iden- tiques ou différent de R 1 ' a la même signification que celle de R 1 ' indiqué ci-dessus pour donner des produits de formule (VII'): R 1 (VII') H dans laquelle R 1 ' et R 2 ' ont les significations données res- pectivement à R 1 et R 2 à la revendication 1 et dans lesquelles les fonctions réactives sont éventuellement protégées, bb) ou d'un composé de formule (VI"): Hal 1 R 5 Hal 2 (VI ") dans laquelle Hall et Hal 2, identiques ou différents, repré- sentent un atome d'halogène, et R 5 représente une chaîne alkyle ou alkényle, cette chaîne étant éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéro- atomes tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre et étant éventuellement substituée sur l'atome d'azote, pour donner des produits de formule (VII"'): a\ N Hal 2 -R 5 (VII '') H que l'on soumet à une réaction de cyclisation de l'amine portée par le phényle par réaction de l'atome d'halogène Hal 2 avec l'atome d'azote auquel R 5 est lié pour former un hétéro- cycle comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène, l'azote ou le soufre, des produits de formule (VII'''): (VII ''') H l % dans laquelle le cycle R 5 N formé a la signification donnée à la revendication 1 pour R et R 2 quand R 1 et R 2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, c) soit on soumet un produit de formule (II') à une réaction de substitution par un composé de formule (IX): Xd Hal (IX) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Xd repré- sente les radicaux alkyle, alkényle ou acyles tels que définis à la revendication 1, pour l'un quelconque de X 1, X 2 et X 3, dans laquelle les fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir les produits de formule (X): Xd (X) H dans laquelle Xd a la signification indiquée ci-dessus, et soumet d'une part les produits de formules (VII), (VII') et (VII''') qui constituent ensemble les produits de formule générale (VIII): (VIII) H dans laquelle le radical Xb a la signification indiquée à la revendication 1 pour /R N R 2 et dans laquelle les fonctions réactives sont éventuellement protégées, et d'autre part les produits de formule (X) à une réaction de réduction suivie de déshydratation pour obtenir, aprés élimi- nation, si nécessaire et si désiré, des éventuels groupements protecteurs des fonctions réactives, d'une part les produits de formule (Ilb): Xb ( dans lequel R 1 et R 2 ont la signification indiquée à la reven- dication 1 et d'autre part, les produits de formule (I'd): H dans laquelle Xd a la signification indiquée ci-dessus, et traite, si désiré les produits de formules (Ila)' (I'b), et (I'd) par un acide minéral ou organique, lesdits produits de formules (I (I'b) et (I'd) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantio- mères. 8) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou énantiomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma- ceutiquement acceptables. 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une des revendications 2 à 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma- ceutiquement acceptables. ) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 8 et 9. 11) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (II''): x X H dans laquelle X 1 '', X 2 I et X 3 s", identiques ou différents, représentent X 1, X 2 et X 3 tels que définis à la revendica- tion 1, à l'exception des produits dans lesquels X 1 '', X 2 '' et X 3 ", identiques ou différents, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle, ces radicaux étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 18 atomes de carbone et éventuellement substitués, un radical alkyloxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 7 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical amino, mono ou dialkylamino, le ou les radicaux alkyle de ces radicaux mono et dialkylamino renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué. 12) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (V), (VIII) et (X).