FR 2656609 A1 19910705 FR 8917304 A 19891228 La présente invention a pour objet des dérivés de 2-amino- pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur applica- tion en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I du schéma donné ci-après, dans laquelle n représente le nombre 2, 3 ou 4, p représente le nombre O ou 1, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, Xm représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants: hydrogène, chlore, méthoxy, cyclopropyle. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 ci-après. On fait réagir une pipérazine éventuellement substituée de formule générale (II) (dans laquelle Xm et p sont tels que définis ci-dessus) avec un réactif halogéné de formule géné- rale (III) (dans laquelle X représente un atome d'halogène, n est tel que défini ci-dessus et, soit R 1 est tel que défini ci-dessus et R représente un groupe protecteur de l'amine, par exemple un groupe triphénylméthyle, soit R 1 et R forment ensemble un groupe protecteur tel que le groupe phthalimide comme décrit dans J Med Chem ( 1988), 31 ( 10), 1968-1971, J. Med Chem, ( 1989), 32 ( 8), 1921-1926, et Chem Pharm Bull ( 1989), 37 ( 1), 100-105) La réaction s'effectue dans un sol- vant aprotique, tel que le diméthylformamide, en présence d'une base, organique telle que la triéthylamine ou minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 40 à 80 C. On obtient une pipérazine de formule générale (IV), dont on réalise ensuite la déprotection de l'alkylamine terminale: dans le cas o R est un groupe triphénylméthyle on effectue un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 Schéma i e(CH 2)p 'NNH k-, 1NH x. xc IICH 2)p N R 1(IV) (CH 2)n R (CH 2)n' NR (C Hi)n,H(V) /'"'(c I{ 2)P, N" R xm 1 N R 1 m-r-lj IIR k /N, (CH 2)n/N, R 2 (VI) R-3 (I) w à 60 C; dans le cas o R et R 1 forment ensemble un groupe phtalimide on effectue un traitement analogue à celui décrit dans la littérature citée ci-dessus, par exemple avec de l'hydrazine. On obtient ainsi l'amine de formule générale (V) que l'on fait réagir avec un 2-chloropyrimidine-4carboxamide de formule générale (VI) (dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis ci-dessus), dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 40 C, pour donner un dérivé de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide de for- mule générale (I). Certains composés de formule générale (V) dans laquelle p= O sont décrits dans les brevets DE-2143730, DE-2314114, DE-3524635, US-3398151 et US-4748240. Le réactif halogéné de formule générale (III) est soit dispo- nible dans le commerce quand R 1 et R 2 forment ensemble un groupe phtalimido, soit, quand R 1 est H ou CH 3, peut être préparé suivant le schéma 2, donné ci-après, et selon lequel on fait réagir une halogénoalkylamine de formule générale (VII) avec un composé de formule RC 1, en l'occurence le chlorure de trityle, dans un solvant inerte halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 80 C. Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule générale (VI), dans laquelle R 2 =R 3 =H, peut être préparé selon le schéma 3, donné ci-après, à partir du 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile de formule (VIII) par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique Le 2-chloropyrimidine-4-carbo- nitrile est préparé selon la méthode décrite dans J Het. Chem ( 1964), 1, 130-133. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Schéma 2 RC 1/Eti N Ri > 1 X, (CH 2)r Y R (III) Schéma 3 HC 1 gaz HC 02 H (VIII) R,1 X'(CHI 2)n/ H (VII) CI N CN i I, NH 2 (VI) Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 (Composé N 5) 2-ll 2-l 4-( 2-Méthoxyphényl)pipérazin-1-yllléthyllaminolpyrimi- dine-4-carboxamide, fumarate. a) 2-Bromo-N-(triphénylméthyl)éthanamine. Dans un ballon de 2 1 placé sous azote on introduit 272,1 g ( 976 mmoles) de triphénylchlorométhane, 800 ml de dichloro- méthane et 200 g ( 976 mmoles) de bromhydrate de 2-bromoéthan- amine On agite le mélange et on ajoute, goutte à goutte, 300 ml de triéthylamine, et on maintient l'agitation pendant 48 h On sépare le chlorhydrate de triéthylamine qui préci- pite, on ajoute de l'eau au filtrat, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant On obtient une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. Après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane on obtient 273,17 g de solide blanc. Point de fusion: 108-109 C. b) 2-l 4-( 2-Méthoxyphényl)pipérazin-1-yll-N-(triphénylméthyl)- éthanamine. Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et placé sous azote on introduit 10 g ( 27,3 mmoles) de 2-bromo-N-(triphé- nylméthyl)éthanamine, 200 ml d'acétonitrile, 5,15 g ( 27,3 mmoles) de 1-( 2-méthoxyphényl)pipérazine, 5,6 g de carbonate de potassium anhydre, quelques grains d'iodure de sodium, et 1 ml de diméthylformamide On chauffe le mélange au reflux pendant 15 h, on évapore les solvants, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant On obtient une huile visqueuse qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane On isole 9,24 g de produit. c) 2-l 4-( 2-Méthoxyphényl)pipérazin-1-ylléthanamine, trichlor- hydrate. On ajoute 400 ml de méthanol au composé précédent et, après homogénéisation, on fait barboter dans la solution de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 10 mn On filtre le précipité formé, on le rince au méthanol et on le sèche sous vide On obtient 5,33 g de solide blanc. d) 2-ll 2-l 4-( 2-Méthoxyphényl)pipérazin-1-ylléthyllaminolpyri- midine-4-carboxamide, fumarate. Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et placé sous azote on introduit 5,33 g ( 15,36 mmoles) de trichlorhydrate de 2-l 4-( 2méthoxyphényl)pipérazin-1-ylléthanamine, 2,44 g ( 15,36 mmoles) de 2chloropyrimidine-4-carboxamide, 200 ml d'acétonitrile et 12 ml de triéthylamine On chauffe le mélange au reflux pendant 12 h, on le laisse refroidir, on évapore le solvant, on ajoute au résidu de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on sépare une impureté par filtration, et on évapore le filtrat. On obtient 1,86 g de solide. Point de fusion: 185-187 C (décomposition). On en introduit 1,85 g ( 5,19 mmoles) dans un ballon de I 1, on ajoute 0, 602 g ( 5,19 mmoles) d'acide fumarique, et on dissout le tout avec du méthanol chaud On filtre la solu- tion, on la concentre et on la laisse refroidir On filtre le précipité, on le recristallise dans le méthanol et on le sèche sous vide On isole finalement 1,58 g de fumarate. Point de fusion: 224-225 C. Exemple 2 (Composé N 11). 2-ll 2-l 4-( 2-Cyclopropylphényl)pipérazin-1-ylléthyllméthyl- aminolpyrimidine-4-carboxamide, fumarate. a) 2-Chloro-N-méthyl-N-(triphénylméthyl)éthanamine. Dnas un ballon de 2 1 on introduit 138,95 g ( 1,85 mole) de 2(méthylamino)éthanol et 500 ml de dichlorométhane et, pendant deux fois 5 mnn, à 30 mn d'intervalle, on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux On concentre partiellement la solution puis on ajoute lentement, en 1 h 30, 145 ml ( 1,98 mole) de chlorure de thionyle On agite le mélange pendant h à température ambiante puis on le chauffe à 50 C pendant 2 h On laisse refroidir, on évapore le solvant et on reprend le résidu deux fois avec du toluène, qu'on évapore On rince le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et de pentane et on le sèche sous vide en présence d'anhydride phospho- rique On obtient 230,18 g de chlorhydrate de 2-chloro-N- méthyléthanamine On en place 46,17 g ( 355,1 mmoles) dans un ballon de 1 1 placé sous azote et muni d'une ampoule à brome, on ajoute 100 g ( 358,7 mmoles) de triphénylchlorométhane et 400 ml de dichlorométhane, et on introduit lentement 100 ml de triéthylamine On maintient l'agitation pendant 2 jours, puis on ajoute de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlo- rométhane et de cyclohexane et, après recristallisation dans du cyclohexane on obtient 79 g de composé. Point de fusion: 161-163 C. b) 2-l 4-( 2-Cyclopropylphényl)pipérazin-1-yll-N-méthyléthan- amine, trichlorhydrate. Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et placé sous azote on introduit 9,0 g ( 44,4 mmoles) de 1-( 2-cyclopropyl- phényl)pipérazine, 200 ml de diméthylformamide, 15 g ( 44,4 mmoles) de 2chloro-N-méthyl-N-(triphénylméthyl)éthanamine et 9 g de carbonate de potassium, et on chauffe le mélange trois fois pendant 6 h à 96 C On évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant On obtient 4,17 g de 2-l 4-( 2-cyclopropylphényl)pipérazin-1-yll-N-méthyl-N-(tri- phénylméthyl)éthanamine sous forme d'huile qu'on dissout dans ml de méthanol, on y fait barboter de l'acide chlorhy- drique gazeux pendant 10 mn, on concentre le mélange, on le laisse reposer 2 jours et on sépare le précipité par filtra- tion On obtient 2,94 g de composé. c) 2-ll 2-l 4-( 2-Cyclopropylphényl)pipérazin-1-ylléthyllméthyl- aminolpyrimidine-4-carboxamide, fumarate. Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et placé sous azote on introduit 2,7 g ( 7,31 mmoles) de trichlorhydrate de 2-l 4-( 2cyclopropylphényl)pipérazin-1-yll-N-méthyléthanamine, 1,15 g ( 7,31 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, 8 g de carbonate de potassium et 200 ml d'acétonitrile, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h On le laisse re- froidir, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on éva- pore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice Après recristallisation on obtient 2,223 g de composé sous forme de base libre. Point de fusion: 162,5-163,5 C. On en prépare le fumarate en ajoutant 0,678 g ( 5,84 mmoles) d'acide fumarique puis du méthanol à 80 C jusqu'à dissolu- tion, on filtre le mélange, on le concentre et on le laisse refroidir On isole le précipité par filtration, on le rince au méthanol puis à l'éther diéthylique, et on le recristal- lise dans le méthanol On isole finalement 1,67 g de fuma- rate. Point de fusion: 177-180 C. Exemple 3 (Composé N 14) 2-ll 3-l 4-( 3-Chlorophényl)pipérazin-1-yllpropyllaminolpyrimi- dine-4-carboxamide, fumarate. a) 2-chloropyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de I 1 muni d'une agitation magnétique et contenant 131,9 g ( 946 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carbo- nitrile, on introduit 338 g d'acide formique à 98 %, et on fait passer lentement un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 1 h 30 On laisse reposer le mélange pendant la nuit, on isole le solide sur verre fritté, puis on le purifie par recristallisation avec filtration à chaud dans un mélange de nitrométhane et d'acétate d'éthyle On isole ainsi, en trois jets, et après séchage sous vide et à chaud, 107,03 g de solide gris Point de fusion: 152,5-154 C. b) 3-Bromo-N-(triphénylméthyl)propanamine. A 153,3 g ( 0,7 mole) de bromhydrate de 3-bromopropylamine en solution dans 200 ml de dichlorométhane on ajoute 139,5 g ( 0,5 mole) de chlorotriphénylméthane en solution dans 200 ml de dichlorométhane On ajoute alors lentement, en l'espace de 3 h, 132,0 g, soit 180,8 ml ( 1,3 mole) de triéthylamine On obtient un mélange hétérogène blanchâtre qu'on agite pendant 14 h. On la verse dans de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant, ce qui donne 220,5 g de produit huileux On reprend le résidu avec un mélange 1/1 de cyclohexane/toluène, et on sépare un inso- luble par décantation On réduit la phase organique de moitié en volume, et on ajoute lentement de l'éther de pétrole Par trituration on obtient 111,2 g de solide blanc. Point de fusion: 100-102,5 C. c) 3-l 4-( 3-chlorophényl)pipérazin-1-yll-N-(triphénylméthyl)- propanamine. On agite à 90 C, pendant 6,5 h et sous argon, un mélange de ,9 g ( 30 mmoles) de 1-( 3-chlorophényl)pipérazine, 12,55 g ( 33 mmoles) de 3-bromo-N-(triphénylméthyl)propanamine, 6,2 g ( 45 mmoles) de carbonate de potassium et 60 ml de diméthyl- formamide Puis on verse le mélange dans de l'eau glacée, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On sépare la phase orga- nique, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant On obtient 15,7 g de résidu huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane/méthanol, ce qui donne 11,8 g d'huile jaune clair. d) 3-l 4-( 3-chlorophényl)pipérazin-1-yllpropanamine. Dans un ballon contenant 11,2 g ( 22,6 mmoles) de 3-l 4-( 3- chlorophényl)pipérazin-1-yll-N-(triphénylméthyl)propanamine et 300 ml de méthanol on fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 10 mn, tout en refroidissant le mélange par un bain d'eau glacée On laisse le mélange revenir à température ambiante, puis on le chauffe au reflux pendant 5,5 h On réduit la solution à la moitié de son volume et on laisse refroidir On filtre le solide qui précipite, on le traite avec de l'eau et de l'ammoniaque, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant On obtient 3,9 g d'huile jaune clair. e) 2-ll 3-l 4-( 3-Chlorophényl)pipérazin-1-yllpropyllaminolpyri- midine-4-carboxamide, fumarate. Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'argon, on intro- duit 3,9 g ( 15,4 mmoles) de 3-l 4-( 3-chlorophényl)-pipérazin- 1-yllpropanamine, 2,42 g ( 15,4 mmoles) de 2-chloropyrimidine- 4-carboxamide, 70 ml de diméthylformamide et une quantité catalytique d'iodure de sodium On ajoute encore 2,34 g ( 16,9 mmoles) de carbonate de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 19 h Puis on traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait organique à l'eau, on le sèche et on évapore le solvant On obtient une huile orange qu'on triture dans l'acétate d'éthyle Après filtration et séchage, on isole 2,2 g de solide blanc. On en prépare le fumarate en le solubilisant dans 100 ml d'éthanol et en y ajoutant 0,68 g d'acide fumarique en solu- tion dans 100 ml d'éthanol, puis 100 ml d'éthanol On chauffe le mélange au reflux, on évapore l'éthanol, on triture l'huile résiduelle dans l'acétate d'éthyle, et on recristal- lise le solide obtenu dans l'éthanol On isole finalement 2,3 g de fumarate. Point de fusion: 187-189 C. Exemple 4 (Composé N 12). 2-ll 3-l 4-( 2-Cyclopropylphényl)pipérazin-1-yllpropyllméthyl- aminolpyrimidine-4-carboxamide. a) 3-l 4-( 2-Cyclopropylphényl)pipérazin-1-yll-N-méthylpropan- amine. On opère de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2 (a et b), en partant de 3-(méthylamino)propanol. b) 2-ll 3-l 4-( 2-Cyclopropylphényl)pipérazin-1-yllpropyllmé- thylaminolpyrimidine-4-carboxamide. Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium on introduit 1,25 g ( 4, 09 mmoles) de 3-l 4-( 2-cyclopropylphényl)pipérazin-1-yll-N-méthylpropanamine, 150 ml d'acétonitrile, 0,645 g ( 4,09 mmoles) de 2chloropyrimidine-4-carboxamide et 1 g de carbonate de potassium On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h, on le laisse revenir à température ambiante, on le concentre par- tiellement, et on ajoute de l'eau et du dichlorométhane On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice Le produit huileux obtenu cristallise dans l'acétonitrile, on le sépare par filtration, on le rince à l'éther diéthylique et on le sèche à chaud sous vide On isole finalement 0,97 g de compose. Point de fusion: 169,5-170,5 C. Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau Xm_ (CH 2 N Xm J N 1 xm ' RI R 3 R 3 N O ox N p R R Sell F(OC) l N |Xm |n Jp|R 1 JR 2 |R 3 base H H H H 2-OCH 3 2-OCH 3 2-OCH 3 2-OCH 3 2-c C 3 H 5 2-c C 3 H 5 2-c C 3 H 5 2-c C 3 H 5 3-C 1 3-C 1 3-C 1 3-C 1 3Cl 2-OCH 33-Cl 2-CH 3,5-C 1 2-OC Hw, 5-Cl O O O O O O O O o O O O H H CH 3 H H H CH 3 CH 3 H H CH 3 CH 3 H H H CH 3 CH 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H base 2 fum. 2 fum. 2 fum. fum. fum. fum. base fum. fum. fum. base fum. fum. base fum. fum. fuim. fum. 192-193 243-244 224-225 219-220,5 224-225 192,5-195 203-205 148,5-150,5 207-210 196-198 177-180 169,5-170,5 227,5-228,5 187-189 136-138 207-208 -192 196-198,5 221-214 Note: c C 3 H 5 désigne le groupe cyclopropyle; fum désigne un fumarate; fum désigne un hémifumarate; 2 fum désigne un difumarate. 1 1 I f l l I I I I j Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. L'activité antihypertensive des composés de l'invention a été étudiée chez le rat spontanément hypertendu. On place les rats, mâles et agés de 10 mois environ, pendant mn dans une enceinte climatisée à 280 C, à 60 % d'humidité relative, et on mesure leur pression artérielle systolique et leur fréquence cardiaque par captage piézoélectrique du pouls au niveau de l'artère caudale On contrôle la stabilité de la pression artérielle plusieurs fois avant d'administrer les composés, les moyennes des quatre dernières mesures de pres- sion et de fréquence étant alors prises comme valeurs de référence. Les animaux reçoivent, par voie sous-cutanée, les solutions de composés à étudier à des doses de 0,03 à 30 mg/kg, ou seulement le solvant, et on mesure les pressions artérielles et les fréquences cardiaques à 30 mn, 1 h, 3 h et 5 h après l'injection. Les doses minimales diminuant la pression artérielle se situent entre 0,1 et 30 mg/kg. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'étu- des quant à leur activité antagoniste des récepteurs adréner- giques du type a 1 au niveau du bas appareil urinaire. Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin. On prépare des anneaux d'urètre de lapin adulte selon la méthode de Ueda et al, Eur J Pharmacol, ( 1984), 103, 249- 254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier. On évalue la puissance de l'antagonisme i -adrénergique de chaque composé par calcul du p A 2, antilogarithme de la con- centration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence. Les p A 2 des composés sont de l'ordre de 5,5 à 9. L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié. On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital so- dique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J. Auton Pharmac, ( 1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 lig/kg. On évalue la puissance de l'antagonisme a 1-adrénergique de chaque composé par calcul de la DI 50, dose qui inhibe de 50 % l'hypertonie urétrale. Les DI 50 des composés de l'invention sont de l'ordre de 0,01 à 3 mg/kg. Les résultats des essais montrent que certains composés de l'invention possèdent une activité antihypertensive Par ailleurs ils montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a 1 adrénergique des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a 1-adrénergique (phényléphrine) In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement d'affections cardiovasculaires telles que l'hypertension artérielle Ils peuvent aussi être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système c-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traite- ment de l'hypertrophie bénigne de la prostate, de la dysurie, de la pollakiurie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,5 à 100 mg de substance active. Revendications 1 Composés de formule générale (I) R, (CH 2 >NN N( R 2 dans laquelle N représente le nombre 2, 3 ou 4, p représente le nombre 0 ou 1, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, Xm représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants: hydrogène, chlore, méthoxy, cyclopropyle, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. 2 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) CH'ONH (dans laquelle Xmet p sont tels que définis dans la revendi- cation 1) avec un réactif halogéné de formule générale (III) x, N 1 (III) (CH 2)n R (dans laquelle X représente un atome d'halogène, N est tel que défini dans la revendication 1 et, soit R 1 est tel que défini dans la revendication 1 et R représente un groupe protecteur de l'amine, par exemple un groupe triphénylmé- thyle, soit R 1 et R forment ensemble un groupe protecteur tel que le groupe phthalimide), dans un solvant aprotique, en présence d'une base organique ou minérale, à une température de 40 à 80 C, obtenant ainsi un composé de formule générale (Iv) s l N R 3 (dans laquelle R 2 et R 3 sont tels que définis dans la reven- dication 1) dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 80 C. 3 Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.