FR 2649105 A1 19910104 FR 8908704 A 19890629 Arylamines et hétéroarylamines substituées, Leur procédé de préparation et composition pharmaceutique Les contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux composés ayant une structure proche de celle du (benzo(b)thiophényl-2)-1 (pipéridino -1) cyclohexane (BTCP) de formule: C t N Le BTCP est une molécuLe dérivée de la phencyclidine, qui présente des propriétés différen- tes de cette dernière grâce à la présence du noyau benzothiophényle. La phencyclidine (PCP), c'est-à-dire la (phényl-1 cyclohexyl)-N pipéridine de formule: a été synthétisée et étudiée pour ses propriétés pharmacologiques vers 1958. A la suite de ces études, elle a été introduite comme analgésique et anesthésique sous le nom de Sernyl et abandonnée ensuite en raison de ses effets secondaires de type psychodysleptique. La phencyclidine ainsi que la plupart de ses analogues ou dérivés présentent dans leur spectre pharmacologique comportemental une composante dopaminérgique improprement dénommée amphétaminique par certains auteurs. En effet, il a pu être montré que cette composante correspondait à une inhibition de la recapture de la dopamine beaucoup plus qu'à une stimulation de libération propre aux amphéta- mines. La phencyclidine a donc une action dopaminer- gique indirecte. La BTCP qui se différencie de la PCP par la présence d'un noyau benzothiophényle à la place du noyau phényle présente des propriétés différentes comme il a été décrit par J. Vignon et aiL dans European Journal of Pharmacology, 148, (1988), p. 427-436. En effet, la BTCP possède à un degré beaucoup plus éLevé la capacité d'inhiber la recap- ture de la dopamine "in vitro" tandis que son affini- té pour Le récepteur de la PCP est très faible. Cette propriété rend la BTCP intéressante pour d'autres applications, par exemple dans le domaine de l'antidépression et de la vigilance. De plus, il a été démontré par M. Slimani et aL dans Domino, E.F. et Kamenka, J.M. (eds), Sigma and Phencyclidin like Compounds as Molecular Probes in Biology, NPP Books, Ann Arbor, 1988, p. 511-520, que la BTCP avait également une action inhibitrice du même type sur la recapture de la noradrênaline. Aussi, des recherches ont été effectuées pour trouver des moLécules du même type possédant l'action dopaminergique la plus importante possible mais aussi et surtout une affinité pour le récepteur de la PCP aussi réduite que possible. La présente invention a précisément pour objet de nouvelles amines substituées, qui présentent ces propriétés intéressantes. Selon l'invention, les nouvelles amines substituées répondent à la formule: (R4)n R3-Y R5 R1) N \ R2 dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou un radical alkyle substitué par au moins un substi- tuant choisi parmi les. atomes d'halogène, les radi- caux alcoxy et le radical hydroxyle, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, les radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe oxycar- bonylakyle, le radical bivalent'] ou = 0, - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxy et hydroxy, - R4 est un radical alkyle, hydroxy ou alcoxy, - n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 8, les R4 pouvant être différents lorsque n >2, - Y représente un atome d'azote ou CR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxy ou un radical alcoxy, à condition que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle lorsque Y représente un atome d'azote, et - R5 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux formules: (R7)p (R7)p (R7)p c! t ( II)( iIII) 11 (IV o dans lesquelles Z est un atome de soufre ou d'oxygè- ne, R7 est un radical alkyle, p est égal à 0, 1 ou 2, les R7 pouvant être différents lorsque p=2, à condition que R3 ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Y représente -CH, R5 représente (R7)p i I, n et p sont égaux à 0 et R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéridine non substitué. Les amines décrites ci-dessus se différen- cient de la BTCP soit par la présence de substituants sur le noyau cyclohexyle, aromatique et/ou pipéridi- ne, soit par le remplacement du noyau pipéridine par des radicaux alkyte, soit par le remplace- ment du noyau benzothiophényle par un noyau benzofu- ranyle ou naphtyle. Grâce à ces modifications, on améliore de façon importante le pouvoir inhibiteur de recaptu- re de la dopamine et/ou de la noradrénaline tout en ayant une affinité faible pour le site de la PCP. Lorsque les substituants utilisés dans l'invention sont des radicaux alkyle, il peut s'agir de radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Dans le cas de R3, on préfère encore les radicaux ayant 1 ou 2 atomes de carbone. Pour R1 et R2, de bons résultats sont obtenus avec 2 à 3 atomes de carbo- ne. Dans certains cas, les radicaux alkyle utilisés peuvent être substitués par des atomes d'halogène, des radicaux alcoxy ou des radicaux oxycarbonylalkyle de formule R-COO- dans laquelle R est un alkyle. Les halogènes utilisables sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les radicaux alcoxy utilisés peuvent être linéaires ou ramifiés et comporter de 1 à 3 atomes de carbone. A titre d'exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, propy- loxy. Dans les radicaux oxycarbonylalkyle, Le radical alkyle peut être également linéaire ou ramifié et comporte de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. A titre d'exemple de tels radicaux, on peut citer les radicaux suivants: CH3-COO, C2H5COO, C3H7COO. Lorsque les substituants R3, R4 et R6 sont des radicaux aLcoxy, on peut utiliser ceux qui ont été mentionnés ci-dessus. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, R5 représente le radical de formuLe: (R7)p I (V) s dans laquelle R7 et p ont la signification donnée ci-dessus. De préférence, dans ce cas, le noyau benzothiophényle n'est pas substitué et p est égal à 0. Dans ce premier mode de réalisation Y représente avantageusement CH et les amines substi- tuées sont ainsi des dérivés de benzothiophényl-1 cyclohexylamine. Dans ce cas, on obtient de bons résultats lorsque R1 et R2 représentent un cycle pipéridine et que le cycle pipéridine est substitué en position 3 et/ou le noyau cyclohexyle est substitué en posi- tion 4 par un radical alkyLe, de préférence un radical méthyle ou éthyle. A titre d'exemple de telles amines substi- tuées, on peut citer le (benzo(b) thiophényl -2)-1 c-méthyl-4-r-(pipéridino-1)-1 cyclohexane, le (benzo- (b)thiophényl-2)-1 (méthyl-3 pipéridino)-1)-1 cyclo- hexane, Le (benzo(b)thiophényl-2)-1 (diméthyl-3,5 pipéridino)-1l)-1 cyclohexane. Selon L'invention, on obtient également de très bons résultats Lorsque R1 et R2 sont des radicaux alkyle, par exemple des radicaux propyle ou éthyLe. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire que le noyau benzothiophényLe ou le noyau cyclohexyLe soit substitué par des groupements alkyle. A titre d'exemple de telles amines substi- tuées, on peut citer le (benzo(b)thiophényL-2)-1 (dipropyLamino-1)-1 cyclohexane. Selon un second mode de réalisation de l'invention, R5 est le radical de formule: (R7)p dans laquelle R7 et p ont La signification donnée ci-dessus. A titre d'exemple d'une telle amine substi- tuée, on peut citer le (benzo(t)furannyl-2)-1 (pipéridino-1)-1 cyclohexane. Les amines substituées de l'invention peuvent être préparées par différents procédés. Dans le cas des amines substituées de formule (I) (R4)n R3-y R1 I) N \ 2 \2 R dans laquelLe R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou un radical alkyle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoxy et le radical hydroxy, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine comprenant éventuel- lement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, les radicaux alkyle substitués par un groupe hydroxyle, le radical ou = 0, 0 R3 est un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxy et hydroxy, - R4 est un radical alkyle, hydroxy ou alcoxy, - n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 8, les R4 pouvant être différents lorsque n > 2, - Y représente un atome d'azote ou CR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkoxy ou un radical hydroxy, à condition que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle lorsque Y représente un atome d'azote, et - R5 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux formules: (R7)p (R7)p (R7)p (II)- (v dans lesquelles Z est un atome de soufre ou'd'oxygè- ne, R7 est un radical alkyle, p est égal à 0, 1 ou 2, les R7 pouvant être différents Lorsque p = 2, à condition que R3 ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Y représente CH, R5 représente: (R7) P S >e tV) sm- n et p sont égaux à 0 et R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéri- dine non substitué, on peut utiliser un procédé consistant à: a) préparer un (-aminonitrile de formule: (R4) - n CN R3-Y! (VII) N/R1 N' R2 dans laquelle R1, R2, R3, R4, n et Y ont la signification donnée cidessus, et b) faire réagir l'i-aminonitrile ainsi préparée avec un halogénure de formule: XR5 dans laquelle X représente un atome d'halogène sauf le fluor et R5 a la signification donnée ci-dessus. Selon ce procédé, on peut préparer les alpha-aminonitrile de formule (VII) à partir des cyclohexanones de formule (VIII): (R4)n R3-Y a à(VIII) R3_y0 dans laquelle R3, R4, n et Y ont La signification donnée ci-dessus avec une amine ou une pipéridine de formule (IX): NH (IX) NH R2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus. Pour cette préparation, on peut faire réagir de l'acétone cyanhydrine (donneur d'ions cyanure) avec l'amine ou la pipéridine de formule (IX), et la cyclohexanone de formuLe (VIII), en présence de sulfate de magnésium qui agit comme déshydratant, dans un solvant tel que le diméthylacé- tamide (DMA). Après traitement et purification, on isole l'alphaaminonitrile correspondant avec une pureté d'au moins 95% et on peut l'utiliser tel quel pour la deuxième étape du procédé. Dans la deuxième étape, on fait réagir cet alpha-aminonitrile de formule (II) avec l'halogé- nure de formule XR5 en utilisant la synthèse dite de Bruylants. Cette synthèse consiste à faire réagir l'alpha-aminonitrile avec un réactif de Grignard obtenu à partir de L'haLogénure XR5 dans l'éther ou le tétrahydrofuranne (THF) anhydre. Après traite- ment convenable et purification, on isole l'amine substituée recherchée. On fait ensuite barboter du gaz chlorhydrique anhydre dans une solution éthérée de l'amine substituée pure, et on précipite ainsi le chlorhydrate hydrosoluble correspondant. On peut préparer d'autres sels d'addition aux acides en remplaçant le gaz chlorhydrique par l'acide voulu, par exemple l'acide sulfurique ou tartrique. Cette voie de synthèse est stéréospécifi- que; elle ne permet donc d'accéder qu'à un seul des isomères possibles. Les amines substituées obtenues par ce procédé dans lesquelles R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine comprenant un ou plusieurs substituants constitués par des radicaux alkyle substitués par un groupe hydroxyle, peuvent être utilisés pour la préparation 0 d'amines substituées conformes à l'invention dans lesquelles R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine comprenant un ou plusieurs substituants constitués par des radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène ou par un radical oxycarbonylalkyle. Dans ce cas, on fait réagir les amines substituées hydroxyalkylées avec un agent halogénant ou un acide carboxylique approprié pour remplacer le groupe hydroxyle par un atome d'halogène ou un radical oxycarbonylalkyle. Lorsque l'atome d'halogène est le brome, on peut utiliser comme agent halogénant du bromure de thionyle; Lorsque l'atome d'halogène est du chlore, on peut utiliser le chlorure de thionyle; Lorsque l'atome d'halogène est l'iode, on peut utiliser l'iodure de triméthylsilane. Lorsque Le substituant à introduire est un radical oxycarbonyl aLkyle de formule OCOR avec R représentant un radical alkyLe, on utiLise l'acide carboxylique correspondant RCOOH, un halogénure ou anhydride de cet acide. On peut aussi préparer les amines substi- tuées de formule (I) de l'invention dans lesqueLLes R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéridine non substitué ou substitué par au moins un substituant choisi parmi les radicaux alkyle et les radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène ou le radical hydroxyle, par un procédé en 4 étapes qui présente en particu- lier l'avantage de ne pas être stéréospécifique et de permettre l'accès aux deux isomères possibles. Ce procédé consiste: a) à préparer un alcool de formule: (R4)n R5 R3-YR5 (X) OH dans laquelle R3, R4, R5, n et Y ont la signification donnée ci-dessus, b) à transformer l'alcool préparé dans l'étape a) en un dérivé azide correspondant de formule: (R4)n R5 R3-Y (XI) N3 c) à réduire Le dérivé azide en un mélange d'amines primaires, et d) à faire réagir le mélange d'amines primaires avec un dihalogéno-1,5 pentane comportant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, les radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle. Cette synthèse se déroule ainsi en 4 étapes qui sont les suivantes: a) Préparation de l'alcool de formule (X). Ceci peut être effectué en faisant réagir la cyclohexanone de formule (VIII) (R4)n R3_>y/ O (VIII) avec un réactif de Grignard obtenu à partir des halogénures de formule XR5 dans de l'éther anhydre. On obtient ainsi les alcools correspondants que L'on soumet à une rapide purification. b) Préparation des dérivés azide correspon- dants de formule (XI). Ceci peut être effectué en utilisant un processus proche de celui utilisé dans les réac- tions de Schmidt et de Curtius; en effectuant la substitution de la fonction alcool par la fonction azide par addition des alcools bruts précédents à une suspension d'azidure de sodium dans l'acide trichloracétique, ou trifluoracétique et le chlorofor- me, à froid. Après traitement, on isoLe un mélange brut d'azides épimères oue l'on utilise tel ouel dans la suite. c) Réduction des azides. Pour effectuer cette étape, on peut faire réagir le mélange précédent avec du nickel de Raney, dans de l'isopropanoL, pour fournir après traitement un méLange d'amines primaires épimères utilisé tel quel dans la suite. d) Formation du cycle pipéridinique et purification. Pour effectuer cette étape, on fait réagir dans l'acétonitrile (ou l'éthanol), à chaud, le dibromo-1,5 pentane éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle et les radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène ou le groupe hydroxyle, sur le mélange précédent des amines primaires. Après traitement, on isole un résidu contenant essentiellement un mélange brut de deux épimères. On peut obtenir les deux isomères purs par chromato- graphie. Par barbotage de gaz chlorhydrique anhydre dans les solutions éthérées des amines ainsi sépa- rées, on précipite les chtorhydrates hydrosolubles correspondants. On peut préparer d'une façon analogue d'autres sels d'addition aux acides que le chlorhy- drate comme précédemment. En raison de leur action dopaminergique indirecte, les amines substituées de l'invention peuvent être utilisées dans des compositions pharma- ceutiques, par exemple pour le traitement de la dépression et pour la stimulation de la vigilance. En effet, comme on le verra plus loin, les amines substituées de l'invention ont la proprié- té d'avoir un effet stimulant non amphétaminique sur Le système dopaminergique en stimulant également Le système noradrénergique, ce qui permet de traiter La dépression nerveuse dans de bonnes conditions. Aussi, L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant au moins une amine substituée de formule (I) de L'inven- tion, ou son sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Les acides utiLisables sont par exempLe l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide tartrique. Pour la préparation des compositions pharmaceutiques, on peut dissoudre un sel d'addition aux acides des amines substituées conformes à l'invention dans une solution aqueuse injectable ou administrable par voie orale, par exemple du sérum physiologique. On peut aussi inclure ces amines dans des préparations solides telles que des comprimés ou des gélules administrables par voie orale en utilisant des excipients et des techniques classi- ques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent comprendre des excipients, des diluants, des plasti- fiants et d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables tels que ceux utilisés généralement dans les préparations pharmaceutiques. Les doses utilisées peuvent varier de 2,5 à 20mg/kg de poids corporel selon le mode d'administration et l'état du patient. Pour l'administration par voie intramusculaire ou sous-cutanée, on peut utiliser des doses de 2,5 à 10mg/kg. Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser des doses de 10 à 20 mg/kg. Lorsque la composition pharmaceutique est sous la forme d'une solution, la concentration de la solution en dérivé aminé est de préférence telle que le volume administré varie de 0,5 à 2ml. Pour ces compositions pharmaceutiques, on peut utiliser les amines de l'invention sous la forme de leurs différents isomères ou d'un mélange d'isomères. Toutefois, comme on le verra ci-après, lorsque les amines substituées de l'invention comprennent un substituant alkyle R3 sur un noyau cyclohexyle, il est préférable d'utiliser l'isomère cis pour la position de R3 par rapport à l'atome d'azote du cycle pipéridine. Dans le cas o l'amine substituée comprend un substituant alkyle R4 en position 2 d'un noyau cyclohexyle, il est préférable d'utiliser également l'isomère cis pour la position de R4 par rapport à l'atome d'azote. En revanche, dans le cas o l'amine substi- tuée comprend un substituant alkyle R4 en position 3 du noyau cyclohexyle, il est préférable d'utiliser l'isomère trans. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif. Les exemples 1 à 11 illustrent la prépara- tion d'alpha-aminonitriles utilisables pour préparer les amines substituées de l'invention des exemples 12 à 28 par le procédé en deux étapes. Les exemples 29 à 32 illustrent la prépara- tion des deux formes isomères d'amine substituées conformes à l'invention par le procédé en 4 étapes. Les exemples 33 à 35 et 37illustrent les propriétés d'amines substituées conformes à l'invention dans des essais "in vitro", et L'exemple 36 illustre l'activité d'amines substituées de l'invention dans un essai "in vivo". Exempte I: Préparation du cyano-1 (pipéridino-1)-1 cyclohexane (synthon I) On mélange 15g (0,15 mole) de cycLohexano- ne, 13,4g (0,15 mole) d'acétone cyanhydrine, 55g (0,45 mole) de MgSO4 (séché) dans 26g (0,3 mole) de pipéridine et 8,7g (.0,1 mole) de diméthylacétamide (DMA). On agite fortement Le mélange obtenu, à , pendant 48h, puis on le verse dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30min. Après extraction à l'éther, séchage sur Na2C03, évaporation du solvant sous vide, on obtient un résidu solide qui après une cristallisation dans l'hexane ou l'éther de pétrole, donne 20, 2g (70%) du synthon I sous la forme d'un solide blanc, analytiquement pur, fondant à 68-690 (IR vers 2200cm- 1, GC/MS: 100-250cC (20 C/min) RT = 5,06min, m/e 206,15). Les caractéristiques sont les suivantes: spectrométrie IR: 2200m-1 spectrométrie de masse couplée à la chromatographie gazeuse (GCIMS): température de l'injecteur: 100-250 C (20 C/min) Temps de rétention RT: 5,06min m/e'206,15. Exemple 2: Préparation du cyano-1 (méthyl-3 pipéri- dino)-1)-1 cyclohexane (synthon II). On mélange 3,8g (0,039 mole) de cyclohexanone, 3,3g (0,039 mole) d'acétone cyanhydrine, 23,4g (0,19 mole) de MgSO4 (séché) dans 5,77g (0, 058 mole) de méthyL-3 pipéridine et 5g (0,058 mole) de DMA. On agite fortement le mélange à 45 pendant 48h, puis on le verse dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30 min. Après extraction à l'éther, séchage sur (Na2C03), évaporation du solvant sous vide, on obtient 7g (87,5%) du synthon II sous la forme d'une huile jaune de pureté supérieure à 95%, suffisante pour la suite des synthèses (IR: vers 2200cm-1, GC/MS: 100-250 C (20 C/min), RT = 4,75min, m/e: 192,15. ExempLe 3: Préparation du cyano-1 (éthyLènekétal-4 pipDéridino)-1)-l cyclohexane (synthon III). On méLange 3,29 (0,034 mole) de cycLohexa- none, 2,859 (0,034 moLe) d'acétone cyanhydrine, ,29 (0,17 mole) de MgSO4 séché dans 7,169 (0,05 mole)de dioxa-1,4 azaspiro-8 décane (4,5) et 4,49 (0,05 mole) de DMA. On agite fortement le méLange à 45 pendant 48h, puis on Le verse dans un grand volume d'eau et de gLace violemment agité pendant min. Après extraction à l'éther, séchage sur Na2C03, évaporation du solvant sous vide, on obtient 69 de synthon III sous la forme d'un résidu solide blanc (73,5%) qui fond à 108-1090C (IR vers 2200cm-1 GC/MS: 100-250 C (20 C/min) RT = 8,32min, m/e 250,15). ExempLe 4: Préparation du cyano-1 (hydroxyméthyl- 3 pipéridino)-l)-1 cyclohexane (synthon IV). On mélange 8,839 (0,09 mole) de cycLohexa- none, 7,669 (0,09 mole) d'acétone cyanhydrine, 32,49 (0,27 mole) de MgSO4 (séché) avec 20,79 (0,18 mole)d'hydroxyméthyl-3 pipéridine et lOmL de DMA. On agite fortement le méLange à 45 pendant 48h, puis on le verse dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30 min. On extrait par 3x250mL d'éther, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide pour obtenir un résidu solide jaunâtre de 19g. Des cristallisations successives dans l'éthanol font précipiter 159 (38%) de synthon IV sous la forme de cristaux incolores fondant à 94-95 C (IR vers 2200cm-1, GC/MS: 100-250 C (20 C/min) RT = 8,14min, m/e 222,15). ExempLe 5: Préparation du cyano-1 (diméthyl-3,5 pipéridino)-1)-1 cycLohexane (synthon V). On mélange 69 (0,06 mole) de cyclohexanone, ,29 (0,06 mole) d'acétone cyanhydrine, 229 (0,18 mole) de MgSO4 (séché) dans 27,6g (0,122 mole)de dim'éthyl-3,5 pipéridine et 11,3g (0,13 mole)de DMA. On agite fortement le mélange à 45 pendant 48h, puis on Le verse dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30 min. Après extraction à l'éther, séchage sur Na2C03, évaporation du solvant sous vide, on obtient 10og (76%) de synthon V sous La forme d'un résidu solide blanchâtre ayant une pureté supérieure à 95% qui est suffisante pour la suite des synthèses (IR vers 2200cm-1, GC/MS 100-250 C (20 C/min) RT = 5,44min, m/e 220,25). Exempte 6: Préparation de la cyano-4 pentamêthyl-1,- 2,2,6.6 (pipéridino-1)-4 pipéridine (synthonVI). On mélange 17,6g (0,11 mole) de pentamé- thyl-1,2,2,6,6 pipéridinone-4, 9,5g (0,11 mole) d'acétone cyanhydrine, 50g (0,42 mole) de MgSO4 séché dans 19,lg (0,22 mole) de pipéridine et lg de DMA. On agite fortement le mélange à 45 pendant 48h, puis on le verse dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30 min. Le précipité obtenu est essoré, séché et cristallisé dans l'éther de pétrole pour donner 31g (92%) de synthon VI sous la forme de cristaux blancs fondant à 98-99 C (analytiquement pur) (IR vers 2200cm- 1) Exemple 7: Préparation du cyano-1 (dipropylamino-1)- -1 cyclohexane (synthon VII). On mélange 6,6g (0,067 mole) de cyclohexa- none, 5,7g (0,067 mole) d'acétone cyanhydrine, 40,4g (0,34 mole) de MgSO4) séché dans 10,2g (0,1 mole)de dipropylamine et 5mL de DMA. On agite forte- ment à 45 pendant 48h, puis on jette le mélange dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30 min. Après extraction à l'éther, séchage. sur Na2C03, évaporation du solvant sous vide, on obtient lo0g (71,3%) de synthon VII sous la forme d'une huile jaunâtre de pureté supérieure à 95%, suffisante pour la suite des synthèses (IR vers 2200cm-1, GC/MS 100-250 C (20 C/min) RT = 4,60min, m/e 208,15). * ExempLe 8: Préparation du cyano-1 (diéthylamino-1)-1 cyclohexane (synthon VIII). On mélange 10,9g (0,11 mole) de cyclohexa- none, 9,44g (0,11 mole) d'acétone cyanhydrine, 40,4g (0,34 mole) de MgS04 séché dans 16,2g (0,22 mole) de diéthylamine et 9,6g de DMA. On agite fortement à 450 pendant 48h, puis on jette le mélange dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30 min. Après extraction à l'éther, séchage sur Na2C03, évaporation du solvant sous vide, on obtient 15g (77,8%) du synthon VIII sous La forme d'une huile jaunâtre de pureté supérieure à 95%, suffisante pour La suite des synthèses (IR vers 2200cm-1, GC/MS 100-250 C (20 C/min) RT = 4,06min, m/e 180,20). Exempte 9: Préparation du cyano-1 ((méthyl-4 pipéri- dino)-1)-1 cyclohexane (synthon IX). On méLange 7,5g (0,078 mole) de cyclohexa- none, 6,6g (0,078 mole) d'acétone cyanhydrine, 46,8g (0,38 mole) de MgS04 séché dans 11,5g (0,12 mole)de méthyl-4 pipéridine et 10g de DMA. On agite fortement à 45 pendant 48h, puis on jette Le méLange dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30 min. Après extraction à l'éther, séchage sur (Na2C03), évaporation du solvant sous vide, on obtient 13g (81,2%) du synthon IX sous la forme d'une huile jaunâtre de pureté supérieure à 95%, suffisante pour La suite des synthèses (IR vers 2200cm-1, GC/MS). Exempte 10: Préparation du cyano-1 ((diméthyl-3,5 pipéridino)-1)-1 méthyL4 cyclohexane (synthon X). On mélange 4,8g (0,04 mole) de méthyl-4 cyclohexanone, 3,6g (0,04 mole) d'acétone cyanhydri- ne, 15,4g (0,13 mole) de MgS04 séché dans 4,8g (0,04 mole) de diméthyl-3, 5 pipéridine et 3,6g de DMA. On agite fortement à 45 pendant 48h, puis on jette le méLange dans un grand volume d'eau et de glace violemment agitépendant 30min. Après extraction à l'éther, séchage sur Na2CO3, évaporation du solvant sous vide, on obtient 7g (70%) de synthon X sous la forme d'une huile jaunâtre de pureté supérieure à 95%, suffisante pour la suite des synthèses, contenant deux aminonitriles épimères qui, dans la suite (réaction de Bruylants), s'épimé- risent vers le composé stable thermodynamiquement, seul à réagir (IR vers 2200cm-1, GC/MS: 100-250 C (20 C/min)RT = 5,58min, RT = 5,62min, m/e 234,10. Exemple 11: Préparation du cyano-1 (diméthyl-3,5 pipéridino)-1)-1 méthyl3 cyclohexane (synthon XI). On mélange 4,8g (0,04 mole) de méthyl-3 cyclohexanone, 3,6g (0,04 mole) d'acétone cyanhydri- ne, 15,4g (0,13 mole) de MgS04 (séché) dans 4,8g (0,04 mole) de diméthyl3,5 pipéridine et 3,6g de DMA. On agite fortement à 45 pendant 48h, puis on jette le mélange dans un grand volume d'eau et de glace violemment agité pendant 30min. Après extraction à l'éther, séchage sur (Na2C03), évapora- tion du solvant sous vide, on obtient 6g (60%) de synthon XI sous la forme d'une huile jaune de pureté supérieure à 95% suffisante pour la suite des synthèses, contenant deux aminonitriles épimères qui, dans la suite (réaction de BruyLants), s'épimé- risent vers le composé stable thermodynamiquement, seul à réagir (IR vers 2200cm-1, GC/MS: 100-250 C (20 C/min)RT = 5,54min, RT = 5,68min, m/e 234,10. ExempLe 12: Préparation de la (benzo(b)thiophényl-2) -4 pentaméthyL-1,22, 6,6 (pipéridino-1)-4 pipéridine (composé n0 1). A un réactif de Grignard, préparé à partir de 1,9g (0,0076 mole) d'iodo-2 benzo(b)thiophène et 0,36g de magnésium en tournures dans 20mL d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, lg (0,0038 mole) dans 10 mL d'éther anhy- dre, du synthon VI de l'exempLe 6. La solution est portée au reflux pendant 16h, puis refroidie et jetée dans une solution saturée de tH4Cl et de glace. Après 30min d'agitation, puis décantation, Le milieu est extrait à l'éther (3x15mL), puis les éthers sont lavés avec du HCL 15% (3x15mL). Les phases aqueuses réunies sont neutralisées par NH40H 20% et extraites à l'éther (3x15mL). Les éthers réunis sont séchés sur Na2S04, puis évaporés sous pression réduite pour donner un résidu blanc-jaune. Une chromatographie sur alumine Merck (activité 2-3) dans l'éther de pétrole fournit 0,9g du composé n 1 sous la forme de solide blanc (64,3%). Par barbotage de HCL gazeux dans La solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son dichlorhydrate, solide bLanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 168-169 C (analytiquement pur). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexés. ExempLe 13: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 ((méthyl-3 pipéridino) -1)-1 cyclohexane (composé n 2). On prépare, dans 50mL d'éther anhydre, 26 4 9 1 0 5 Le réactif de Grignard résultant de L'action de 9,4g (0,036 mole) de iodo2 benzo(b)thiophène sur 1,44g (0,06 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute, Lentement, 5g (0,024 mole) du synthon II de l'exempLe 2 dissous dans 50mL d'éther anhydre. On agite 12h au reflux, on décompose Le compLexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait les eaux à l'éther (3x50mL). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL 20% (2x50mL). Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites à l'éther (3x50mL); les éthers rassemblés, après séchage sur (Na2S04), sont évaporés sous vide pour donner un résidu solide jaune-brun de 6g. Ce dernier est chromatographie sur alumine Merk (activité 2-3), dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther (90/10 v/v) pour donner 4,9g (65%) du composé n 2, solide blanc fondant à 85-86 C. Par barbotage de HCL gazeux dans La solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chLorhydrate, soLide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 180181 C (analytiquement pur) (GC/MS de la base; 100-250 C (15 C/min) RT = 17,70min, m/e 313,2).Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexés. Exempte 14: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 (dipropylamino-1)-1 cycLohexane (composé no 3). On prépare, dans 50mL d'éther anhydre, Le réactif de Grignard résultant de L'action de 13g (0,05 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 2g (0,08 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute, Lentement, 7g (0,034 mole) du synthon VII de l'exempLe 7 dissous dans 50mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait à l'éther (3x150mL). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL 20% (2x200mL). Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites à l'éther (3x150mL); les éthers rassemblés, après séchage sur Na2S04, sont évaporés sous vide pour donner un résidu huileux jaunâtre de 8g. Ce dernier est chromatographié sur alumine Merck (activité 2-3) dans L'éther de pétrole, pour donner 7,4g (69%) de composé no 3 sous la forme d'huile incolore. Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 157-158 C (analytiquement pur) (GC/MS de la base: 100-250 C (200C/min) RT = 9,58 min, m/e 315,15). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexés. Exempte 15: Préparation du (benzo(b)furannyL-2)-1 (pipéridino-1)-1 cyclohexane (compose n 4). On prépare, dans 70ml d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de l'action de 7,3g (0,03 mole) de iodo-2 benzo(b)furanne sur 1,2g (0,05 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute, lentement, 4g (0,02 mole) du synthon I de l'exemple 1 dissous dans 70mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait à L'éther (3x100ml). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL 20% (3xlO0ml). Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites au chlorure de méthylène (2x70ml), puis à l'éther (2x70mL); Les éthers rassemblés, après séchage sur Na2S04, sont évaporées sous vide pour donner un résidu solide jaunâtre de 2,5g. Ce dernier est chromatographie' sur aLumine Merck (activité 2-3) dans L'éther de pétrole contenant de l'éther (90/10 v/v), pour donner 2g (35%) de composé n 4, solide blanc fondant à 74-75 C. Par barbotage de HCL gazeux dans La solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 194-195 C (analytiquement pur) (GC/MS de La base: -250 C (15 C/min) RT = 14,82min, m/e 283,20. Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans Les tableaux 2 et 3 annexés. Exempte 16: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-l (éthyLènekétal-4 pipéridino)_1)- cyclohexane (composé n 5). On prépare, dans 50mL d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de L'action de 7,3g (0,03 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 1,2g (0, 05 mole)) de magnésium en tournures. On y ajoute Lentement 5g (0,02 mole) du synthon III de L'exemple 3 dissous dans 30mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux, on décompose le compLexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait les eaux à L'éther (3x60ml). Les phases éthérées réunies sont Lavées à L'eau distilLée (2x100mL) et, après séchage (Na2S04), sont évaporées sous vide pour donner un résidu solide blanchâtre de 5g. Ce dernier est chromatographié sur alumine Merck (activité 2-3) dans L'éther de pétroLe pour donner 4g de composé n 5, solide blanc (56%) fondant à 80-81 C. Par barbotage de HCl gazeux dans la solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 190-191 C (analytiquement pur) (GC/MS de la base: 100-250 C (20 C/min) RT = 19,94, m/e 357,25). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexes. Exemple 17: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 (diméthyl-3,5 pipéridino)-1 cyclohexane (composé n 6). On prépare, dans 50mL d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de l'action de ,4g (0,04 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 1,5g (0,06 mole)) de magnésium en tournures. On y ajoute lentement 4,5g (0,02 mole) du synthon V de l'exemple 5 dissous dans 20mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CI, puis, après décantation, on extrait à l'éther (3x50mL). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL 20% (3x50mL). Les eaux acides sont neutralisées par NH40H et extraites à l'éther (2x70mL); les éthers rassemblés, après séchage sur Na2SO4 sont évaporés sous vide pour donner un résidu solide jaunâtre de 5g. Ce dernier est cristallisé deux fois dans le méthanol pour donner 4g du composé n 6 sous la forme de cristaux blancs (61%) fondant à 98-99 C. Par barbotage de HCI gazeux dans la solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 192-193 C (analytiquement pur) (GCIMS de la base: 70-250 C (15 C/min) RT = 17,62min, m/e 327,25). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans Les tableaux 2 et 3 annexés. Exempte 18: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 ((méthyl-4 pipéridino) -1)-1 cyclohexane (composé n0 7). On prépare, dans 70mL d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de l'action de ,4g (0,04 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 1,5g (0,06 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute lentement 4,3g (0,02 mole) du synthon IX de l'exemple 9 dissous dans 50mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturgée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait à l'éther (3x1OOml). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL 20% (3x100ml).Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites à l'éther (2xlO0ml) et au chlorure de méthylène (2x100- mI); les phases organiques rassemblées, après séchage sur Na2SO4 sont évaporées sous vide pour donner un résidu solide jaunâtre de 4g. Ce dernier est chromatographie sur alumine Merck (activité 2-3) dans un mélange d'éther et d'hexane (10/90 v/v) pour donner 3,7g du composé n 7, solide blanc (59%) fondant à 84-85 C. Par barbotage de HCl gazeux dans la solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chLorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 190191 C (analytiquement pur) (GC/MS de La base: -250 C (15 C/min) RT = 18,52min, m/e 313,25). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexés. Exempte 19: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 (diéthylamino-1)-1 cycLohexane (composé n 8). On prépare, dans 150ml d'éther anhydre, Le réactif de Grignard résultant de l'action de 17,3g (0,066 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 1,7g (0,07 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute, lentement, 6g (0,033 mole) du synthon VIII de L'exemple 8 dissous dans 50mL d'éther anhy- dre. On agite 16h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait à l'éther (3x100ml). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL 20% (3x100ml). Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites à L'éther (3x100mL); les éthers rassemblés, après séchage sur Na2SO4 sont évaporés sous vide pour donner un résidu solide jaunâtre de 6g. Ce dernier est chromatographié sur aLumine Merck (activité 2-3) dans l'éther de pétrole pour donner 5,4g du composé no 8 sous La forme d'huile incolore (58%). Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée de ce composé, -on fait précipiter son chLorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 160-1610C (anaLytiquement pur) (GC/MS de la base: 100-250 C (20 C/min) RT = 9,58- min, m/e 287,15). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexés. Exempte 20: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 ((hydroxyméthyL-3 pipéridino)-1)-1 cycLohexane (composé n 9). - On prépare, dans 100mL d'éther anhydre, Le réactif de Grignard résultant de l'action de 12,5g (0,048 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 1,7g (0,07 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute, lentement, 5,4g (0,024 mole) du synthon IV de L'exemple 4 dissous dans 50mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux et on décompose Le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait les eaux à L'éther (3x100ml). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL 20% (2x100ml). Les eaux acides sont neutralisées par NH40H 20%, extrai- tes à l'éther (3x70mL); Les éthers rassemblés, après séchage sur Na2SO4, sont évaporés sous vide pour donner un résidu huileux jaunâtre de 6g. Ce dernier est chromatographié sur alumine Merck (acti- vité 2-3) dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (90/10 v/v), pour donner 5g (63%) de composé nI 9 sous la forme d'huile jaune claire. Celleci se tranforme lentement en cristaux incolores fondant à 102-103 C. Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée de ce composé on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 188-189 C (analy- tiquement pur) (GC/MS de la base: 50-250 C (20 C/min) RT = 17,28min, m/e 329,15). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexes. Exempte 21: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 (bromométhyl-3 pipéridino)-1)-1 cyclohexane (composé n 10). A 5,7g (0,017 mole) du composé n 9 de l'exemple 20 et 5mL de chlorure de méthylène, on ajoute très lentement (avec évacuation ou piégeage pour gaz acides), sous agitation, 3,6g (0,017 mole) de bromure de thionyle dissous dans 2ml de chlorure de méthylène. On agite une nuit à température ambian- te puis on évapore le solvant sous vide. Le résidu obtenu est repris dans l'éther, lavé avec HCL 10% (2x200ml). La phase aqueuse est neutralisée par NH40H 20%, extraite à l'éther (2x70mL), puis au chlorure de méthylène (70mL). Après réunion et séchage sur Na2S04, les phases organiques sont evaporees sous vide pour fournir un résidu huileux brunâtre de 3g. Celuici est purifié par flash chromatographie sur silice, dans l'éther de pétrole, pour donner 2,7g (41%) du composé n 10 sous La forme d'huile incolore. Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée de la base, on fait précipi- ter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 178-179 C (analytiquement pur) (GC/MS de la base: 100250 C (20 C/min) RT = 16,42min, m/e 391,5 et 393,05). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexés. Exemple 22: Préparation du benzo(b)thiophényl-2)-1 ((iodométhyl-3 pipéridino)-1-1 cyclohexane (composé n 11). A 2g (0,006 mole) du composé n0 9 de l'exempte 20 et lOmL de chlorure de méthylène, on ajoute lentement sous agitation et en atmosphère d'azote, 4,86g (0,024 mole) d'iodure de triméthylsi- lane. Le méLange est porté, sous agitation, à 40 C pendant 24h, refroidi et jeté dans une solution froide de bisulfite de sodium puis extrait au chloru- re de méthylène. (3x30mL). La phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée sous vide pour donner 1,2g de résidu huileux brunâtre. Celui-ci est purifié par chromatographie sur alumine Merck (activité 2-3) dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther (90/10 v/v) pour donner 0,7g (18%) du composé no 11 sous la forme d'huile claire. Par barbotage de HCL gazeux dans La solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chlorhydrate, soLide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 155-156 C (analytiquement pur) (GC/MS de La base: 100-250 C (20 C/min) RT = 19,07min, m/e 439). - Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexés. Exemple 23: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 ((chlorométhyl-3 pipéridino)-1)-1 cyclohexane (compo- sé n 12). A 3g (0,009 mole) du composé n 9 de l'exemple 20, et 5mL de chlorure de méthylène, on ajoute très Lentement (avec évacuation ou piégeage pour gaz acides), sous agitation, 1,9g (0,009 mole) de chlorure de thionyle dissous dans 2mL de chlorure de méthylène. On agite 6h à 60 C puis après refroidissement on jette le milieu dans une solution de Na2CO3. Après 15min d'agitation, on extrait au chlorure de méthylène (3x20mL), on sèche sur Na2SO4, puis on évapore le solvant sous vide pour obtenir un résidu huileux brunâtre de 2g. Celui-ci est purifié par flash chromatographie sur silice, dans L'4ther de pétrole et l'éther (90/10 v/v), pour donner lg (32%) de composé n 12 sous la forme d'huïLe incolore. Par barbotage de HCL gazeux dans La solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 182-183 C (analy- tiquement pur) (GC/MS de la base: 100-250 C (20 C/min) RT = 29min, m/e 347,25). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexes. Exemple 24: Préparation du (benzo(b)thiophénYL-2)-1- -r-(dim4thyL-3,5 pipéridino-1)-l c-méthyl-4 cyclohexane (composé nO 13). On prépare, dans 150mL d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de l'action de g (0,06 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 1,7g (0,07 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute lentement 6,75g (0,03 mole) du synthon X de l'exemple 10 dissous dans 50mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait à l'éther (3x100mL). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCl 20% (3x100mL). Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites à l'éther (2x70mL), puis au chlorure de méthylène (2x70ml); les phases organiques rassemblées, après séchage sur Na2S04, sont évaporées sous vide pour donner un résidu huileux de 6g. Ce dernier donne, après flash chromatographie sur silice dans l'éther de pétrole, 5,4g (53%) du composé n0 13, solide blanc fondant à 115-116 C. Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 198199 C (analytiquement pur) (GC/MS de la base: 100-250 C (20 C/min) RT = 10,90min, m/e 341,15). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexes. ExempLe 25: Préparation du (benzo(b)furannyl-2)-1-r- -(diméthyl-3,5 pipéridino-1)-1 t-méthyl-3 cyclohexane (composé n 14). On prépare, dans 100mL d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de l'action de ,4g (0,04 mole) de iodo-2 benzo(b)furanne sur 1,2g (0,05 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute Lentement 5g (0,02 mole) du synthon XI de l'exemple 11 dissous dans 50mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux. On décompose Le complexe par une solution saturée froide de NH4Cl, puis, après décantation, on extrait à l'éther (3x100ml). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCl 20% (3xlO0ml. Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites à l'éther (2x100ml), puis au chlorure de méthylène (2x100ml); les phases organiques rassemblées, après séchage sur Na2SO4 sont évaporées sous vide pour donner un résidu huileux de 3,1g. Ce dernier donne, après flash chromatographie sur silice dans L'éther de pétrole, 2,7g (41,5%) du composé n 14 fondant à 92-93 C. Par barbotage ce HCL gazeux dans la solution éthérée de ce composé, on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 185186 C (analytiquement pur) (GC/MS de la base: -250 C (20 C/min) RT = 8,9min, m/e 325,15). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans Les tableaux 2 et 3 annexés. Exemple 26: Préparation de l'acétate de (benzo(b)- thiophényl-2)-1 ((hydroxyméthyl-3 pipéridino)-1)- 1 cycLohexane (composé n 15). On agite à 50 C, pendant 24h, 3g (0,009 mole) de composé no 9 avec 1,8g (0,018 mole) d'anhy- dride acétique et 1,4g (0,018 mole) de pyridine. Le méLange est ensuite jeté dans de l'eau glacée et extrait à l'éther (3x50ml). Les éthers séchés (Na2SO4) sont évaporés sous pression réduite pour 26 4 9 1 0 5 donner 2g de résidu huileux. Par chromatographie sur colonne de silice dans l'éther de pétrole, on recueille 1,7g du composé n 15, huile incolore (51%). Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée du composé, on fait précipiter son chlorhy- drate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide fond à 145-147 C (analytiquement pur) (GC/MS de La base: 70-250 C (15 C/min) RT = 21,09min, m/e 371,20). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexés. Exemple 27: Préparation du (naphtyl-2)-1 (pipéridi- no-1)-1 cyclohexane (composé n 16). On prépare, dans 30mL d'éther anhydre, Le réactif de Grignard résultant de l'action de g (0,024 mole) de bromo-2 naphtalène sur 0,6g de magnésium en tournures. On y ajoute lentement 3g (0,016 mole) du synthon I de l'exemple 1 dissous dans 30mL d'éther anhydre. On agite 16 h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait à l'éther (3x30ml). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL 15% (3x30mL). Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites à l'éther (3x30mL); les éthers rassemblés, après séchage sur Na2SO4 sont évaporés sous vide pour donner un résidu solide jaunâtre de 2g. Une chromatographie sur alumine Merck (activi- té 2-3) dans l'éther de pétrole fournit 1,3g (28%) du composé no 16, cristaux bLancs fondant à 80-82 C. Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée de la base, on fait précipiter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 155-156C (anaytiquement pur) sous vide, fond à 155-156 C (analytiquement pur) (GC/MS de La base: 100-250 C (20 C/min) RT = 10,38- min, m/e 293,20). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans Les tableaux 2 et 3 annexes. Exempte 28: Préparation de (naphtyL-1)-1 (pipéridi- no-1)-1 cycLohexane (composé n 17). On prépare, dans 50mL d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de l'action de 11,3g (0,036 mole) de bromo-1 naphtalène sur 1,3g de magnésium en tournures. On y ajoute Lentement 3,5g (0,018 mole) du synthon I de l'exemple I dissous dans 20ml d'éther anhydre. On agite 16h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait à L'éther (3x20mt). Les phases éthérées réunies sont extraites par une solution aqueuse de HCL % (3x20mL) . Les eaux acides sont neutralisées par NH40H, extraites à L'éther (3x20mL); les éthers rassemblés, après séchage sur Na2SO4 sont évaporés sous vide pour donner un résidu huileux jaunâtre de 4g. Une chromatographie sur alumine Merck (activi- té 2-3) dans L'éther de pétrole et L'éther (90/10 v/v) fournit 3,3g du composé n 17, huiLe incolore (62%). Par barbotage de HCL gazeux dans La solution éthérée de la base, on fait précipiter son chLorhy- drate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 190-191 C (analytiquement pur) (GC/MS de la base: 100-250 C (20 C/min) RT = 9,86min, m/e 293,20). Le spectre de RMN du 13C de ce composé et son analyse centésimale sont donnés dans Les tableaux 2 et 3 annexés. Exemple 29: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 t-ter-butyl-4-r(pipéridino-1)-1 cyclohexane (composé n 18) et du (benzo(b)thiophényl-2)-1 c-ter-butYL-4-- r-(piptridino-1)-1 cycLohexane (composé n 19). A) On prépare, dans 150mL d'éther anhydre, Le réactif de Grignard résultant de l'action de 27g (0,096 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 3,lg (0,13 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute 10,7g (0,069 mole) de ter-butyl-4 cycLohexa- none dissous dans 150mL d'éther anhydre. On agite 16h au reflux, décompose Le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait les eaux à l'éther (2xOO0ml) et au chloru- re de méthylène (2x100ml). Les phases organiques, après séchage (Na2S04), sont!évaporées sous vide pour donner 18g d'alcools bruts. Par cristallisation dans l'hexane, on isole 16,5g (82,5%) de poudre blanche (IR, GC/MS: 100-250 C (20 C/min) RT = 10,96min, RT = 11,72min, m/e 288,25) . La reaction suivante procédant par carbocation, les alcools ne sont pas autrement purifiés. 8) On prépare à -15 C une suspension, fortement agitée, contenant 6,77g (0,104 mole) d'azidure de sodium, 86,5g (0,52 mole) d'acide trich loracétique et 100mL de chloroforme. On y ajoute, rapidement, dissous dans 100mL de chloroforme et à la même température, 15g (0,052 mole) des alcools obtenus précédemment. L'agitation et la température sont maintenus pendant 3h (ou jusqu'à disparition des alcools) à -10 C, puis on neutralise, à froid, par NH40H 20%, on décante, on extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène (3x60mL) et on lave les phases organiques rassemblées jusqu'à pH neutre. Après séchage sur Na2SO4, évaporation sous vide, on récupère un résidu huileux pesant g, contenant essentiellement un dérivé insaturé (très minoritaire) et deux azides épimères (IR 2150cm-1, GC/MS: 100-250 C (20 C/min) RT = 10,72min, RT = 11, 28min, m/e 316,25)) qui, compte tenu de leur relative instabilité, ne sont pas autrement purifiés. C) Le mélange des deux azides précédemment obtenu de 15g est dissous dans 100mL d'isopropanol et chauffé à 65 pendant 30min. On y ajoute, par portions, du nickel de Raney (en maintenant la température) jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On chauffe alors à 70 pendant 15 min, on refroidit à La température ambiante, on dilue à l'eau et on filtre sur célite. La phase aqueuse recueillie est extraite au chlorure de méthylène (3x100ml), séchée surMgSO4 et évaporée sous vide pour donner un résidu huileux brun de 9,5g qui contient essentiellement deux amines primaires épimères (IR disparition N3, GC/MS: 100-250 C (10 C/min) RT = 9,02min, RT = 9,98min, m/e 287,15). D) Les amines précédente , 7g, sont dissou- tes dans 100mL d'éthanol contenant 5,61g (0,024 mole) de dibromo-1,5 pentane et 6,7g (0,049 mole) de K2C03. Le mélange, fortement agité, est porté au reflux pendant 48h puis refroidi à la température ambiante. Après filtration et évaporation du solvant, on ajoute 150mL d'HCL 10% au résidu et on extrait à l'éther (3x50mL). Les eaux acides, neutralisées par NH40H 20%, sont à leur tour extraites à l'éther (3x100mL). Après séchage sur Na2C03, les éthers sont évaporés sous vide pour donner un résidu blanc solide de 5g. Le méLange obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine Merck (activité 2-3): l'éther de pétrole permet de recueillir 2,4g du composé n 19 solide blanc fondant à 139-140 C, et un méLange éther de pétrole-éther (70/30 v/v) permet de recueil- lir 1,6g du composé n 18, solide blanc fondant à 148-149 C (24% rdt global à partir de la cétone). Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée des composés, on fait précipiter leurs chlorhydrate-s, solides blancs qui, récupérés par essorage et séchés sous vide, fondent respectivement à 146-147 (ns 19)et 208-209 (n 18) (analytiquement purs) (GC/MS des bases: 100-250 C (15 C/min), n 18 RT = 13,40min, m/e 313,25; n 19 RT = 14,88min, m/e 313,25). Le spectre de RMN du 13C de ces composés et Leur analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexes. Exempte 30: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 t-méthyL-4-r(pipéridino-1)-1 cyclohexane (composé n0 20) et du (benzo(b)thiophényl-2)-1 c-méthyl-4-r- (pipéridino-1)-1 cyclohexane (composé n 21). A) On prépare, dans 150ml d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de L'action de 29g (0,112 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 3,lg (0,13 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute 9,lg (0,081 mole) de méthyl-4 cyclohexanone dissous dans 150mL d'éther anhydre. On agite 12h au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait les eaux à l'éther (2x150mL) puis au chlorure de méthylène (2x150mL). Les phases organi- ques, séchées sur Na2S04 sont évaporées sous vide pour donner 17g d'une huile jaune p le contenant essentiellement deux alcools épimères (IR, GC/MS: -250 C (20 C/min)RT = 14,28min, m/e 246,10; RT = 14,50min, m/e 246, 10). La réaction suivante (B) procédant par carbocation, les alcools ne sont pas autrement purifiés. B) On prépare à -20 C une suspension contenant 7,9g (0,12 mole) d'azidure de sodium, 69,5g (0,6 mole) d'acide trichloracétique et 250mL de chloroforme et on agite fortement. On y ajoute, rapidement, dissous dans 150mL de chloroforme et à la même température, 15g des aLcools bruts obtenus précédemment. L'agitation et la température sont maintenues pendant 3h (ou jusqu'à disparition des alcools). Le milieu pâteux obtenu est versé dans une solution froide de Na2CO3. Après décantation, on extrait au chloroforme (2x100ml) et on lave Les phases organiques rassemblées jusqu'à pH neutre. Après séchage sur Na2S04, évaporation sous vide, on récupère un résidu huileux pesant 16g, contenant essentiellement un dérivé insaturé (très minoritaire) et deux azides épimères (IR) qui, compte tenu de Leur relative instabilité, ne sont pas autrement purifiés. C) 15g du mélange des deux azides précédem- ment obtenus sont dissous dans 150ml d'isopropanol et chauffés à 65 pendant 30min. On ajoute, par portions, du nickel de Raney (en maintenant la température)jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On chauffe alors à 70 pendant 15min, on refroidit à la température ambiante et on filtre sur céLite. Le filtrat, dilué au chlorure de méthylène, est lavé à l'eau, séché sur Na2CO3 et évaporé sous vide et donne finalement un résidu huileux. Celuici, dissous dans HCL 10%, est Lavé à l'éther (2x200mL), la phase aqueuse est neutralisée par NH40H 20% et extraite à L'éther (2x200mL). Après séchage (Na2C03), évaporation sous vide, on recueille un résidu huileux pesant 9g qui contient essentiellement deux amines primaires épimères (IR). D) 7g du mélange d'amines précédent sont dissous dans 100mL d'acétonitriLe contenant 6,6g de dibromo-1,5 pentane (0,028 mole) et 7,9g (0,057 mole) de K2C03. Le mélange, fortement agité, est porté au reflux pendant 48h puis refroidi à La température ambiante. Après filtration, on ajoute mL d'HCL 20%, on extrait à l'éther (2x50mL). Les eaux acides, neutralisles par NH40H, sont à leur tour extraites à l'éther (3x50ml). Après séchage sur Na2C03, ces éthers sont évaporés sous vide pour donner un résidu huileux rouge de 7,1g. Celui-ci est chromatographié sur alumine Merck (activité 2-3). L'éther de pétrole éLue une première fraction de 4g de cristaux blancs du composé n0 2 fondant à 113-114 C et un méLange d'éther de pétrole-éther (50/50 v/v) éLue une deuxième fraction de 2,3g de cristaux blancs du composé n 20 fondant à -121 C (38,6% rdt global à partir de la cétone). Par barbotage de HCL gazeux dans la solution éthérée des composés, on fait précipiter leurs chlorhydrates, solides blancs qui, récupérés par essorage et séchés sous vide, fondent respectivement à 195-196 C (n 21) et 209-210 C (n 20) (analytiquement purs) (GC/MS des bases: 100-250 C (20 C/min), n 20: RT = 10,56min, m/e 313,15; n 21: RT = 10,86min, m/e 313,15). Le spectre de RMN du 13C de ces composés et Leur analyse centésimale sont donnés dans les *tableaux 2 et 3 annexes. ExempLe 31: Préparation du (benzo(b)thiophényl-2)-1 c-méthyl-3-r(pipéridino-1)-1 cyclohexane (composé n0 22) et du (benzo(b)thiophényl-2)-1 t-méthyl-3-r- (pipéridino-1)-1 cyclohexane (composé n 23). A) On prépare, dans 50mL d'éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de l'action de ,6g (0,06 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 1,9g (0,08 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute 5,6g (0,05 mole) de méthyl-3 cyclohexanone dissous dans 50mL d'éther anhydre. On agite 12h au refux, on décompose Le compexe par une soution au reflux, on décompose le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait les eaux à L'éther (2x100ml) puis au chlorure de méthylène (2x100mL). Les phases organi- ques, séchées (Na2S04), sont évaporées sous vide pour donner une huile jaune qui, après filtration sur colonne d'aLumine Merck (activité 2-3) dans L'éther de pétroLe-éther (50/50 v/v) fournit 9g d'huiLe claire visqueuse contenant essentieLLement deux alcooLs épimères (IR, GC/MS: 100-250 C (20 C/- min)RT = 12,20min, m/e 246,20; RT = 12,42min, m/e 246,20). La réaction suivante procédant par carbocation, Les alcools ne sont pas autrement purifiés. B) On prépare à -15 C une suspension contenant 4,23g (0,065 mole) d'azidure de sodium, 7,42g (0,065 mole) d'acide trifLuoracétique et mL de chloroforme et fortement agitée. On y ajoute, rapidement, dissous dans 80ml de chloroforme et à la même température, 8g des alcools bruts obtenus précédemment. L'agitation et La température sont maintenues pendant 3h (ou jusqu'à disparition des alcools). On neutralise, à froid par NH40H 20%, on décante, on extrait au chlorure de méthylène (3x75mL), et on Lave Les phases organiques rassem- blées jusqu'à pH neutre. Après séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on récupère un résidu huileux pesant 7,8g, contenant essentiellement un dérivé insaturé (très minoritaire) et deux azides épimères (I R, GC/MS: 70-250 C (15 C/min) RT = 12,78 min, RT = 12,90 min, m/e 271,20) qui, compte tenu de leur relative instabilité, ne sont pas autrement purifiés. C) 7g du mélange des deux azides précédem- ment obtenus sont dissous dans 80mL d'isopropanol et chauffés à 65 pendant 30min. On ajoute, par et chauffés à 650 pendant 30min. On ajoute, par portions, du nickel de Raney (en maintenant La température)jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On chauffe aLors à 70 pendant 15min, on refroidit à la température ambiante et on fiLtre sur célite. Le filtrat, diLué au chLorure de méthylène, est Lavé à L'eau, séché sur Na2CO3 et évaporé sous vide, et donne finalement un résidu huileux. Celui-ci, dissous dans HCL 10%, est lavé à l'éther (2x100ml), La phase aqueuse est neutralisée par NH40H 20% et extraite à L'éther (2x100mL). Après séchage sur Na2CO3 et évaporation sous vide, on recueille un résidu huileux pesant 3,6g qui contient essentiellement deux amines primaires épimères (IR, GC/MS: 100-2501C (20 C/min) RT = 9,20min, RT = 9,60min, m/e 245,20). D) 3g du méLange d'amines précédent sont dissous dans 50mL d'acétonitrile contenant 2,8g de dibromo-1,5 pentane (0,012 mole) et 3,3g (0,024 mole) de K2CO3. Le méLange, fortement agité, est porté au reflux pendant 48h puis refroidi à La - température ambiante. Après filtration, on ajoute mL d'HCL 10%, on extrait à l'éther (2x30ml). Les eaux acides, neutralisées par NH40H, sont à leur tour extraites à l'éther (3x70ml). Après séchage sur Na2C03, ces éthers sont évaporés sous vide pour donner un résidu huileux rougeâtre de 2,5g. Celui-ci est chromatographié sur colonne de silice. L'éther de pétrole éLue une première fraction de 1,2g de cristaux blancs du composé n 23 fondant à 80-81 C et un méLange d'éther de pétrole-éther (50/50 v/v) élue une deuxième fraction de 1,lg de cristaux blancs du composé n 22 fondant à 83-840C (22% rdt global à partir de La cétone). Par barbotage de HCl gazeux dans La solution éthérée des bases, on fait précipiter leurs chLorhydrates, solides blancs qui, récupérés par essorage et séchés sous vide, fondent respectivement à 162-163 C (n 22) et 165-166 C (n 23) (analytiquement purs) (GC/MS des bases: 100-250 C (20 C/min) no 22 RT = 12,26min, m/e 313,25; n 23 RT = 12,62min, m/e 313, 25). Le spectre de RMN du 13C de ces composés et leur analyse centésimale sont donnés dans les tableaux 2 et 3 annexes. Exemple n0 32: Préparation du (benzo(b)thiophényl-- 2)-1 c-méthyL-2-r(pipéridino-1)-1 cyclohexane (compo- sé n 24) et du (benzo(b)thiophényl-2)-1 t-méthyl-2-- r-(pipéridino-1)-1 cyclohexane (composé n 25). A) On prépare, dans 100mL d''éther anhydre, le réactif de Grignard résultant de l'action de 33g (0,13 mole) de iodo-2 benzo(b)thiophène sur 3,6g (0,15 mole) de magnésium en tournures. On y ajoute 9,52g (0,085 mole) de méthyl-2 cyclohexanone dissous dans 10OmL d'éther anhydre. On agite 12h au reflux, on décompose Le complexe par une solution saturée froide de NH4CL, puis, après décantation, on extrait les eaux à l'éther (2x100mL) puis au chlorure de méthylène (2x100ml). Les phases organi- ques, séchées (Na2S04), sont évaporées sous vide pour donner 15g d'huile jaunâtre contenant essentiel- lement deux alcools épimères (IR, GC/MS: 100-250 C (20 C/min)RT = 7,60min, m/e 246,20; RT = 7,78 min, m/e 246,20). La réaction suivante procédant par carbocation, Les alcools ne sont pas autrement purifiés. B) On prépare à -15 C une suspension contenant 10,5g (0,16 mole) d'azidure de sodium, 18,5g (0,16 mole) d'acide trifluoracétique et 50mL de chloroforme et on agite fortement. On y ajoute, rapidement, dissous dans 50mL de chloroforme et à La même température, 10g des alcools bruts obtenus précédemment. L'agitation et La température sont maintenues pendant 3h (ou jusqu' à disparition des alcools). On neutralise, à froid par NH40H 20%, on décante, on extrait au chLorure de méthylène (3x75mL) et on Lave les phases organiques rassemblées jusqu'à pH neutre. Après séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide,- on récupère un résidu huileux pesant 9, 1g, contenant essentieLLement deux dérivés insaturés (très minoritaires) et deux azides épimères (IR, GC/MS: 100-250 C (20 C/min)RT = 8,1min, RT = 8,22min, m/e 271,15) qui, compte tenu de leur relative instabilité, ne sont pas autrement purifiés. C) 8g du méLange des deux azides précédem- ment obtenus sont dissous dans 80mL d'isopropanol et chauffés à 65 pendant 30min. On ajoute, par portions, du nickel de Raney (en maintenant la température)jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On chauffe aLors à 75 pendant 15min, on refroidit à température ambiante et on filtre sur céLite. Le filtrat, dilué au chlorure de méthylène, est lavé à l'eau, séché sur Na2CO3 et évaporé sous vide, et donne finalement un résidu huileux. CeLui- ci, dissous dans HCL 10%, est lavé à l'éther (2x100ml). La phase aqueuse est neutralisée par NH40H 20% et extraite à l'éther (2x100ml). Après séchage sur Na2CO3 et évaporation sous vide, on recueille un résidu huileux pesant 5g qui contient essentiellement deux amines primaires épimères (IR, GC/MS: 100-250 C (20 C/min) RT = 7,44min, RT = 7,84min, m/e 245,20). D) 3g du mélange d'amines précédent sont dissous dans 30mL d'acétonitrile contenant 2,8g de dibromo-1,5 pentane (0,012 mole) et 3,3g (0,024 mole de K2C03. Lé mélange, fortement agité, est porté au reflux pendant 48h puis refroidi à la température ambiante. Après filtration, on ajoute mL d'HCl 10% et on extrait à l'éther (2x3OmL). Les eaux acides, neutralisées par NH40H, sont à Leur tour extraites à L'éther (3x70mL). Après séchage sur Na2CO3, ces éthers sont évaporés sous vide pour donner un résidu huiLeux rougeâtre de 1,8g. CeLui-ci est chromatographié sur coLonne d'alumine Merck (activité 2-3). L'éther de pétrole èLue une première fraction de 0,7g de cristaux blancs du composé nI 25 fondant à 103-1040C et un méLange d'éther de pétroLeéther, (90/10 v/v) élue une deuxième fraction de 0,7g de cristaux blancs du composé n0 24 fondant à 105-106 C (10% rdt global à partir de la cétone). Par barbotage de HCL gazeux dans La solution éthérée des bases, on fait précipi- ter Leurs chlorhydrates, solides bLancs qui, récupé- rés par essorage et séchés sous vide, fondent respec- tivement à 177-178 C (nc 24) et 124-1250C (nI 25) (analytiquement purs) (GC/MS des bases: 100-250 C (20 C/min) n0 24 RT = 11,02rm in, m/e 313:25; n RT = 10,94min, m/e 313,25). Le spectre de RMN du 13C de ces composés et Leur analyse centésimale sont donnés dans Les tabLeaux 2 et 3 annexés. Exempte 33:Test d'inhibition de La capture de (.!H)dopamine par Les synaptosomes striataux de rat. Ce test est pratiqué selon La méthode utilisée par Vignon et Lazdunski en operant de La façon suivante. Des rats Wistar pesant 200-250g sont tués par dislocation cervicale. Leurs cerveaux sont rapidement prélevés et Les striata sont dissé- qués sur La glace. Les striata sont ensuite homogéné- isés (10 allers-retours) avec un homogénéisant Potter dans 50 volumes de tampon Tris HCl 10 mM 26491-05 à pH 7,4 contenant 0,32 M de sucrose. L'homogénat est ensuite centrifugé à 1000g pendant 10min à 4 C, puis le surnageant obtenu est recentrifugé à 10000g pendant 20min à 4 C. Les culots résultants P2 contenant les synaptosomes bruts sont ensuite utilisés sans purification supplémentaire. Les culots sont repris dans un milieu de Ringer (mM: 140 NaCL, 5 KCL, 2,6 CaCl2, 1,3 MgSO4 10 Tris-HCl, pH = 7,4) + 200 pM de pargyline et équilibrés pendant 30 min à 30 C. Le composé à tester est préincubé à la concentration désirée pendant 30 min à 30 C en présence du culot P2 à une concentration finale en protéine de 0,15-0,20 mg/ml dans le milieu de Ringer. On ajoute alors de la dopamine tritiée ((3H)DA, Amersham) à une concentration finale de nM pendant 5 min à 30 C, et on interrompt sa capture par filtration de 150 jul du milieu d'incuba- tion sur des filtres en fibres de verre GF/B (What- man). La radioactivité retenue par les filtres est mesurée dans un compteur à scintillation liquide (LKB)avec 3 ml d'ACS (Amersham) comme scintillant. La capture ron spécifique est mesurée à 4 C dans des incubations parallèLes: elle est ensuite sous- traite de la capture totale mesurée à 30 C. L'IC50 est la concentration en composé qui inhibe 50% de la capture spécifique obtenue en absence d'inhibi- teur. Les composés à tester sont solubilisés au départ dans de l'eau à une concentration de lmM et les autres concentrations sont obtenues par des dilutions successives de cette solution mère dans l'eau. - Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 4 annexé. On constate au vu de ce tableau que les composés testés sont capables, à très faible concen- tration, d'inhiber la capture synaptosomale de dopamine. Exempte 34: Affinité des composés pour les sites de liaison de la (.H)BTCP sur les membranes striata- les de cerveaux de rats. Les striata de cerveaux de rats rapidement disséqués dans la glace sont homogénéisés avec un ultra turax pendant 30 s (position 6) dans 50 volumes d'une solution de sucrose 0,32 M tamponnée par du Tris-HCl 10 mM à pH = 7,4. L'homogénat est centrifugé à 4 C à 1000g pendant 10 min, puis le surnageant obtenu est centrifugé à 40000 g à 4 C pendant 30 min et les culots obtenus sont repris dans 1 ml de tampon par striatum. L'affinité des composés pour le complexe de recapture de la dopamine est déterminée par des expériences de compétition sur les membranes de striatum préparées comme ci-dessus. Le ligand radioactif utilisé est la (3H)BTCP (Service des Molécules Marquées du CEA, Saclay France) à Ci/mmol. Les membranes (concentration finale de protéine 0,1 à 0,2 mg/ml) sont incubées dans 1 ml final de tampon phosphate de sodium 50 mM, pH = 7,4 en présence d'une concentration fixe de ligand tritié (0,2 nM) et de concentrations croissantes du composé à tester. Apres 90 min à 4 C, 3 aliquots de 250 jupl sont filtrés sous vide sur des filtres de fibre de verre GF/B (Whatman). La liaison non spécifique est obtenue dans des expériences parallè- les réalisées en présence de 10 luM de BTCP non marquée. Elle est soustraite de la liaison totale pour obtenir la liaison spécifique. La concentration de composé qui empêche 50% de la liaison spécifique du ligand radioactif (IC50) reflète l'affinité de ce dernier pour Le complexe de recapture de la dopamine dans les terminaisons nerveuses. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 4 ci-joint. Au vu de ces résultats, il apparaît que les composés de l'invention sont très actifs comme inhibiteurs de la recapture de la dopamine par les terminaisons nerveuses puisqu'ils inhibent de la même façon à des faibles concentrations (IC50 de l'ordre du nanomolaire) à la fois la recapture de la dopamine et la fixation de la (3H)BTCP. Il existe une excellente corrélation entre l'affinité des composés pour le site (3H)BTCP et leur pouvoir inhibiteur de la recapture de la (3H)DA(R=0,99; n = 13; p c 0,001) . A titre comparatif nous avons porté dans ce tableau les résultats obtenus avec la nomifensine (inhibiteur connu de la recapture de la DA); celle-ci est beaucoup moins - puissante dans cet effet que la plupart des composés testés. Exemple 34: Affinité des composés pour les sites de liaison de la (.H)TCP sur les homogénats de cerveaux de rats. Dans cet essai on mesure les affinités des composés pour le récepteur de la PCP par des expériences de compétition sur des homogénats de cerveaux de rats. Le ligand radioactif utilisé est la (3H)TCP à une activité spécifique de 62 Ci/mmol (Service des Molécules Marquées, CEA Saclay France). Les cerveaux de rats (sans le cervelet et le tronc cérébral) sont homogénéisés à l'ultra turax dans 20 volumes de tampon Hepes-Tris 50 mM, pH 7,7. Après centrifugation pendant 30 min à 15000 g le culot est repris dans le même volume de tampon et recentrifugé dans les mêmes conditions. Le culot final est repris dans du tampon Hepes-Tris 50 mM, pH 7,7 de façon à obtenir une concentration en protéine de 6 à 8 mg/ml. Les expériences de compétition sont réali- sées en incubant pendant 30 min les membranes (concentration finale en protéine: 0,6 à 0,8 mg/ml) en milieu tampon 5 mM Hepes-Tris, pH 7,7 à 25 C, en présence d'une concentration fixe de ligand tritié (1 nM)et de concentrations croissantes de composés à tester. Trois échantillons de 600,uL sont ensuite filtrés sur filtres de fibres de verre GF/B prétraités par du PEI (polyéthylénimine) à 0,1%. Les filtres sont rincés avec 3x5ml de tampon Tris-HCl 10 mM, NaCl 100 mM et la radioactivité retenue est mesurée dans un compteur à scintillation liquide. La liaison non spécifique est obtenue en présence de TCP 100 pM. L'IC50 est ta concentra- tion du composé qui inhibe 50% de la Liaison spécifi- que du ligand radioactif. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 4 annexé. On peut constater que tous les composés testés ont une très faible affinité pour le récepteur de la PCP (ou pas d'affinité) et doivent par consé- quent présenter peu d'activité psychotomimétique liée à l'intéraction des molécules avec ce récepteur. D'autre part, il existe un facteur très important de sélectivité pour le complexe de recapture de la dopamine comparé au récepteur de la PCP. Ainsi les composés n 21 et 3 donnent de très bons résul- tats. Exemple 35: Mesure de la capture de noradrénaline. La capture de noradrénaline tritiée (40 Ci/mmole) est évaluée à partir de préparations synaptosomales brutes d'hypothalamus de rats (Sprague-Dawley mâle, 200-300g, Charles River, St Aubin Lès Elbeuf, France). Les animaux sont sacrifiés par décapitation et les cerveaux sont rapidement dégagés. Les hypotha- lami, disséqués à 0-4 C, sont homogénéisés dans volumes (poids/volume) de saccharose 0,32 M préalablement refroidi, au moyen d'un homogénéiseur type Potter-Elvejhem (clairance 80-130 pm, 800 rpm). Les débris cellulaires et le matériel nucléaire sont éliminés par centrifugation (1000 g, 10 min, 4 C). Le surnageant constitue la fraction synaptoso- male brute. Des aliquots (50 pl) de préparation synaptosomale sont préincubés pendant 5 minutes à 37 C, en présence de pargyline 20 JM, et de concentrations croissantes des composés à tester, dans 960 Pl d'un milieu Krebs-Ringer enrichi en glucose (composition en mM: NaCl 103, CaCl21, MgCl2 1, KH2PO4 1, NaHCO3 27, acide ascorbique 0,1, glucose 5,4). A l'issue de cette préincubation, la noradrénaline tritiée (concentration finale nM) est ajoutée sous un volume de 40 Ml, et l'incubation est poursuivie à 37 C pendant 10 minutes. La réaction est arrêtée par dilution avec 2 ml de milieu glacé et centrifugation (7000 g, minutes, 4 C). Apres lavage du culot de centrifugation dans 1 ml de milieu glacé, l'échantillon est à nouveau centrifugé dans les mêmes conditions. Le culot obtenu est remis en suspension dans 250 E d'eau distillée par soniGation (Sonotrode TC 4C). 100 Pl de cette suspension sont utilisés pour la mesure de la radioactivité par scintillation liquide (SL 2000, Kontron intertechniques, Trappes, France) et 50 Fl pour '1 la détermination des taux de protéines (selon La méthode de Lowry et al.). La capture non spécifique est étudiée simultanément à 0 C en présence des différentes concentrations de composé. La capture spécifique (capture totale - capture à 0 C) est exprimée en fentomoles/mg de protéines. Pour chaque concentration étudiée la 0 mesure était faite en double, 3 à 5- expériences étant pratiquées à des jours différents (préparations synaptosomales différentes). Pour chaque composé, au moins 4 concentrations ont été étudiées (entre -9 et 10-6M habituellement). Les résultats sont donnés dans le tableau annexé. Exemple 36: Mesure de l'activité locomctrice. L'activité locomotrice de souris Swiss (mâles CD1, 25-30 g, Charles River, St Aubin lès Elbeuf, France) est mesurée dans l'actimêtre Boissier-Simon (Apelex, Bagneux, France). minutes après l'administration des composés à tester (10 mg/kg, i.p.), les souris sont introduites dans des cages individuelles en Plexiglass (L = 26 cm, l = 20 cm, h = 10 cm), équi- pées de deux cellules photoélectriques situées à 1 cm au-dessus du plancher. Chaque celluLe est reliée à un compteur électromécaniaue. "L'activité locomotrice" correspond au nombre de rayons traversés, de la 20ème à la 35ème minute après introduction dans les cages d'actimétrie. Les résultats sont donnés dans le tableau annexé. Au vu de ces résultats, on constate que les composés n 2, 4 et 21 ont un effet supérieur à celui du BTCP. Dans les tableaux 4 et 5, on a donné à titre comparatif Les résultats obtenus avec le BTCP, la Nomifensine et le Halopéridol dans les essais des exemples 33 à 36. Le BTCP (benzo(b)thiophényl-2)-1 (pipéridi- no-1 cyclohexane a été préparé de la façon suivan- te: A un réactif de Grignard, préparé à partir de 31,2g (0,12 mole) d'iodo-2 benzo(b)thiophène et 2,8g de magnésium en tournures dans 100mL d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 12g (0,063 mole) dans 200mL d'éther anhy- dre, du synthon I de l'exemple 1. La solution est portée au reflux pendant 16h, puis refroidie et jetée dans une solution saturée de NH4Cl et de glace. Après 30 min d'agitation, puis décantation, on extrait à l'éther (3x200mL), on lave les éthers par HCL 10% (3x200mL). Les eaux acides sont neutrali- sées par NH40H 20%, extraites à l'éther (3x200ml) et la phase organique lavée à L'eau jusqu'à pH neutre. Après séchage (Na2SO4) et évaporation sous pression réduite, on obtient un résidu solide blanc de 15,6g. CeLuici est cristallisé deux fois dans l'éthanol pour donner 14g de cristaux incolores (75% fondant à 80-81 C. Par barbotage de HCl gazeux dans la solution éthérée de La base, on fait précipi- ter son chlorhydrate, solide blanc qui, récupéré par essorage et séché sous vide, fond à 194-195 C (analytiquement pur) (GC/MS de la base: 100250 C (20 C/min) RT = 10,36 min, m/e 299,20). La Nomifensine, soit l'amino-8 méthyl-2 phényl-4 tétrahydro- 1,2,3,4 isoquinoline, est -un produit connu pour agir sur le système de recaptu- re de la dopamine. L'Halopéridol est un antagoniste dopaminer- gique n'agissant pas sur la recapture. Les résultats des tableaux 3 et 4 montrent que les amines de l'invention ont un effet plus important que la Nomifensine et que leur effet n'est pas du même type que celui de l'Halopéridol. Par ailleurs, elles ont une sélectivité pour le complexe de recapture de la dopamine meilleu- re que celle du BTCP. Le tableau 6 annexé illustre Les résultats d'essais de toxicité effectués chez la souris sur les amines substituées de l'invention à une dose de 100mg/kg par voie intrapéritonéale. Exemple 37: Etude de l'inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline sur des neuro- nes en culture. a) Cultures primaires de neurones. La substance noire, structure riche en cellules dopaminergiques, ou le locus coeruleus, contenant les corps cellulaires noradrénergiques, sontdisséqués à partir d'embryons de rats de 14 jours, âge auquel les cellules ont terminé leur mitose. Les cellules sont dissociées mécaniquement dans un milieu sans calcium ni magnésium. L'ensemencement est réalisé dans des puits prétraités avec de la Dpolylysine, à une densité de 150 000 cellules/puits, dans 400Fl de milieu de culture composé de 70% de M.E.M.; 25% de Hanks; 5% de Nu-serum décompLémenté; plus 3% de D-glucose (1/20). Le milieu de culture est renouvelé au tiers tous les trois jours, jusqu'à 9 jours de développement "in vitro", âge auquel les cellules paraissent matures. A cet âge, la culture ne présente pas encore de cellule gliales. b) Test d'inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaLine. On pré-incube Les ceLLules obtenues en a) pendand 15min, à La température ambiante, avec 400jL d'un tampon constitué par Le Ringer Phosphate- disodique 5 mM pH=7,6 dont La composition en concen- trations finales est la suivante: NaCL 120mM; CaCl2 2,6 mM; MgCL2 1,3 mM; KCl 5mM; D-gLucose 3 mM; Na2HPO45mM. On incube ensuite pendant 10min à 37 C avec Le même tampon en présence de (3H)Da ou de (3H)NA à une concentration finale 10-8M et une dilution isotopique de 1/5, et de concentrations croissantes en composé à tester dans un volume final de 400pl. On rince ensuite trois fois rapidement avec 750vL du même tampon à 4 C, ce aui correspond à une durée totaLe de 10 secondes. On récupère alors les celluLes dans 2 fois 500Pi de NaOH 0,5N et on détermine Leur radioac- tivité par comptage avec 4mL de scintiLLant et uL d'acide acétique glaciaL. Avant Les rinçages, on a préLevé un aliquo- te de 100ul du milieu d'incubation et on a déterminé La radioactivité libre sur celui-ci par comptage avec 5ml de scintillant. On évalue égaLement la diffusion passive de (3H)DA ou de (3H)NA dans les cellules en présence de 10-4M/l de Nomifensine ou de Désipramine qui sont respectivement des inhibiteurs de recapture de la dopamine et de la noradrénaLine en suivant Le même mode opératoire sans composé à tester. La recapture spécifique de la (3H)DA ou de (3H)NA est déduite de la différence entre la recapture totale et la diffusion passive pour chacun des composés testés. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 7 annexé. Au vu de ces résultats, on constate que le composé n 6 apparait comme un inhibiteur très puissant de La recapture de -la dopamine mais aussi de la noradrénaline. 26 4 9 105 (R)n 23 R5 TABLEAU 1R -Y /R1 R1 4 5 COMPOSE y R3 R n R5 I 2 BTCP N CH H 0 i_ N 1 N N CH3 CH 4 id (en 2 et 6) CH3 N 2 N CH H - 0 id N 3N CH2-CH2CH3 id N 3 N XCH H - 0 CH 2-CHH 2 2 3 NI' 4 N O CH H - N 5 N CH H - 0 (R4) n R5 TABLEAU 1 (SUITE) R3 - Y R R2 COMPOSE |Nf | Y R3 R4 n R5 CH I- 3: N 6 N CH H - O0 _ _ _ CH3 NO 7 N CH3 CH H - O0 id I X I 8 N CH CH NO8 'N CH H 0 id CH2CH3 i 2 3 CH OH N 9 N CH H - 0O id N 10CH20CH _ C H Br 2 i N 10 N CH H - O0 id CH I N0 ilN È2 CH H - O id No 11NC 0 i J0 -H: N 2loN À 0 H H N 9L oN i 1 t p - 0 Hi N L oN J: ' ua _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ 2HDDOZ f! pH iN 7LNI úN j EHi A- úÀ î (3.I ns) L nI39B /,h 1,0 L 6 H5 501, d9AH 26 4 9 1 0 5 (R4) RSR1 TABLEAU 1 (SUITE) R - Y y 5R R2 COMPOSEN2 Y R R n R I 18 N);CH t-terC Hqi 0 i No 19 N CH l-ter-C4H| lNt1 20NC CH t-CH3 1/ j N 21 N CH cCH3 - id N N 22 N CH H C-CH3 id en 3 N0 23 NCH H t-CH ic en 3 2 6 4 9 1 0 5 (R4) TABLEAU 1 (SUITE) R3 -4 R 1 N 24 | N X Pi Ce H t R3 R 1 Dû N 25 | N XCH H t-C H 3 j1R2 COMPOSE \R2 y R3 R n R5 C- 1-N 24N CH H -CH3 en 2 No 25 N CH H t-CH3i en 2 S 26Z 9105 TABLEAU 2 Spectres de RMN du 13C: enregistrés dans CDCL3, à ,147MHz, en ppm par rapport au TMS, sous forme de base (*), ou sous forme de chlorhydrate.Les valeurs soulignées peuvent être interverties. Ar (R4Jn R3- Y / 6 " -h 2" 3' Composé nol* nO2n03 n04 n05 n06 n07 n 8 no9e 1. 7 es " ç,e -e ^- 5 7,t4 ,533,- 32,9 29,? ^,^?3C 3- 9 - 2, 23, ?, 3 54, z23,i22,6 22,4 22,7 23,: 2c 2--2E 'ú. 4 - 23,923,3 23,4 23,4 23,8 23,E 23,5 3a-2 54,4 23,122, e22,4 22,7 23, 1i23,1: 22,e 2: 6 33,5 33,1 2 32,9 29,-,? 33,2 -,e 2" 7, 35,C 51, b2,5 47, 3 44,7 52,5 54, c 2,228,71 9, _2 _. __, _ b:-a '' ,- 41,5 4 24,73i,0 - 21, 8E3.8 39 9 29, - 29.2 " 26,2 22,6 19,3b 22,731.728,2 3...9 l.5. 6" 47,3 46,8 51,5 47,344,7 52,5 47,, 4,2 52,2 R3 ou 21,7 - _ - - - - - - R - 19,3 - - - 19,1 10,1 20,7 68,4 CH3 27,9c - 11,1b - 64,3a -. a: CH2-CH2, b: chaîne propyle, c: N-CH3, d: chaîne éthyle. e: DMSO D6 TABLEAU 2 (suite) Spectres de RMN du 13C: enregistrés dans CDCL3, à ,147 MHz, en ppm par rapport au TMS, sous forme de base (*), ou sous forme de chlorhydrate. Les valeurs * soulignées peuvent être interverties. r4, ^ 1- Ar 2_ / Composé no10 n 11 n 12 n 13 n 14 n 15 n 16 nC17 1^,: -,2 -^,2 9,9 E,9.:;-, ?Q,:ii5,0 o,2..2, _, 33--. - -- 7' -2, 3 23,_ 22_, Z 22,6 4 2-3, 2_3,E _ 25,4 32^. 23,- 24,2 24,1 23,C 23,: 23,C 27,E 18,3 23,r 22,4 22,6 6 3_,9 3,9 â E3,C2E,5 30,0 32,9 36,5 33,7 2 5^.^- _2,2 42 52,2 53,4 49,0 7,0 C 49,C 3" 3" 24,: 2_,5 ^-_, 28,: 2E,: 33,1 22,1 22, 6 4" 27,7 29, 2 -,E 9,9 25,4 2i,9 2:,9 " 2,72-,9 2,: 2:,E 22,4 22,6 6" 46,7 46,8 -,2 52,2 2,, 7 R3 ou R3 - - - 17,3 18,7 - - - R4 R 36,1 10,1 47,3 19,0 18,9 65,6- - C0 - 170,5 - - CH3 - - - 20,5 - - TABLEAU 2 (suite) Spectres de RMN du 13C: enregistrés dans CDCl3, à ,147 MHz, en ppm par rapport au TMS sous forme de chlorhydrate. Les valeurs souLignées peuvent être interverties. Composé n 18 n 19 n 20 n 21 n 22a n 23 n 24 n 25 : 69,4 68,9 69,4 E9,9 69,8 6e,7 73,2 5,3 2--,2 -:,e 32,E8 2,6 4-,5 3-9,2, --, 24,' 21,7 31,3 27,6 27,5 27,3 30,3 31.8 =5,4 41,8 q c-3 -5- q, 3=,8 -2 18,8 22.4 24, 2.,- 31, ú?.6 22,E lP,- 22, 22,4 e.z,2 31,e 32,E 2,6 31 33._ 26,9 32, E 2" -,,5 45,9 47 -,3 -,. "E i _J 4"5: ,_ 47,5 _,_ 49, 49.5 22,9 22,3 22,9 22,9 22,E 22E 22,7 22.? 22, 2:,9- 22,2 2.4 2, 22,1 22, 2. " 22,9 22,3 22,9 22,9 22,8 22,6 22, 22. e" 47,5 48,0 47,5 47,3 47,5 47,4 47,3 49.0 R3 a 43,926 R3 à R4 31,9 32,6 21,1 17,4 20,5 18,6 16,5 18,1 CH3 27,1 b27,7 -... a: DMSCD6. b: groupe tert-butyle. TABLEAU 3: Analyses centésimales théorique expérimentale n0 formule C H N Ci C H N Cl brute CeH_,;:SC: 62,30 8,13 6,32:6,C3- e:,^ 8,30 5,95 16,1I 2 ct _ NS' 6,7801 40 0' 2 C2H2NSI' 68,67 8,01 4,00 1o0,1E 67,62 8,07 3,75 10,12 3 2cH3ZNSC 68,28 8,53 3,98 10,10 68,21 8,33 3,76 10,4e CHN^C 71,36 8.14 4,38 lî,: 7:,:3 8,20 4,49 11, 35 C1 H2 NOS: 64,04 7,11 3,se 9,02 63, 5e 7,09 3,48 8,92 6 c21H30NSCJ 69,71 7,75 3,87 9,82 69,60 8,04 3,58 9,65 7 c; '-H2NS 6e,67 8,01 4,00 10,16 68,99 7,91 4,10 10,00 8 Z _. - 66,77 8,04 4,33 10,97 6E,55 7,99 4,21 11,C6 - 2 26 '1 ' 9 CH.N0S0 65,66 7,66 3,83 9,7: 65,5E 7,79 3,58 9,76 0 20H26 NSBr 56,01 6,30 3,27 55,90 6,38 3,14 l.H NSI 50,47 5,68 2,94 50, 31 5,82 2,78 2-0"26 12 C2H 27";SCi 62,50 7,03 3,65 18,5Z 62,r 7,13 3,42 18,72 13C22H32NSCi 69, 93 8,48 3,71 9,40 69,84 E,32 3,47 9,63 C22H3NOC1i30388 14 22. 32 73,03 8, 85 3,87 9,82 72,86 8,78 3,59 lC,10l C22H30N2OSC1 64,80 7,36 3,44 8,71 64,63 7,44 3,21 9,07 16 C21H28NC1 76,46 8,50 4,25 10,77 75,-2 8,46 3,93 10,47 17 C21 H28NC1 76,46 8,50 4,25 10,77 76,23 8,5: 4,10 10,63 ZO'OT Lú'ú 91'@;_'89 ST9 'O 0'P T0 ' ú9'899 TDSN HzOzD D Z IZ'OTI '6' 10'8 LZ'89 91'0I 00' 10'8 9'89 IDSNL9H0 D z '0I úS'ú OZ'8 6z'9991'0100'7 o0'8 L9'89..SN81H0 úZ Z:'OT 7,6'ú '0'8 C-S'9 91OT 00'o T0'8 L9'89 3DSN se io ZZ E'Ot ú'ú 05'9 Z6'-99g'DTOO' 10' Lg9'89DSN 8ZHDZ lZ Ll'OT LS'ú9Z'8 p'@9 91'C CO0'7w9'D L9'99 -SNOZazooz 78ú 88'9S 76'DL. 6 8 CE'6 5LLL. SN -; 4i Z.6L '87;'6:; LL. 76' 0 6 SLL SN E4 81, ainJq u 13 N H 3 13 N H 3 anjo al euaw LJdxa anbLJoQqI SaleeWLSguaD sasXleUV (a.Lns) ú nV3svi S9 5069L TABLEAU 4 [3HI BTCP [3H] DA [3H]TCP SéLectivité COMPOSE IC (nM) IC['HITCP C50( IC50(nM) IC50(LM) IC503H]TCP IC 50[3H]BTCP I l BTCP 8,4 13,9 20 2380 N -2 13,3 9,3 52 3910 N 3 7,2 12,9 424 58889 N 4 19,1 33,8 40 2094 N 5 35,5 65,7 "100 "2816 N0 6 12,7 14,9 "100 "7874 No 7 30,8 11,5 - - N 8 16,7 20,1 - N 9 18,1 20,9 N010 34,5 57,1 "100 "2898 N 11 26 54,3 "100 "3846 N 12 102 107 N013 635 425 N 14 2210 2740 N 15 24,0 44,5 N 16 14,8 36,3 N 17 2560 3250 N 20 20,7 21,4 112 5410 N021 6,9 9,4 "100 "14493 N 22 369 691 N 23 590 606 N024 14,7 30,6 N025 1480 1280 Nomifensine 1) 140 77 95 679 Halopéridol 2) 1670 - 520 311 1) inhibiteur de la recapture de la DA 2) inhibiteur du système dopaminergiQue TABLEAU 5 EXEMPLE 35 EXEMPLE 36 Composé Capture 3H-NA Activité Locomotrice IC50 (nM) Variation (%) par rapport aux témoins (100%) pour la dose 10 mg/kg,i.p. BTCP 18,3+0,7 + 85 + 22* jN 2 40 +0,5 +123 + 25** N 3 22,7+1 + 16 + 23 N 4 22,2+2,6 +132 + 19** N 6 12,5+1 + 47 + 12* N 10 196 +31 -7 7 19 N 20 94,3+7,3 + 3 + 22 N 21 16,5+1,1 +138 + 27** TABLEAU 6 Toxicité à COMPOSE 100 mg/kg i.p. % mortalité à 48 h BTCP O N 2 10 N 3 0 N 4 10 N 6 10 N 10 0 N 20 O N021 O 26 9105 TABLEAU 7 Composé Recapture de (3H)DA Recapture de (3H)NA IC 50 1) nH 2) IC 50 1) nH 2) n0 2 70 nM 0,95 - n 3 - - 6,2 HM 0,85 n 6 1,47 nM 0,95 10,5 nM - 1,2 n 21 8 nM 1,07 - - 1) IC 50 est la concentration du composé qui inhibe 50% de La liaison spécifique du Ligand radioactif. 2) nH nombre de HilL. REVENDICATIONS 1. Amine substituée répondant à La formule: (R4)n R3-Y R5 (1) N \ I \R2 dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou un radical alkyle substitué par au moins un substi- tuant choisi parmi les atomes d'halogène, les radi- caux alcoxy et le radical hydroxyle, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel iLs sont liés, un cycle pipéridine comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, les radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe oxycarbo- nylalkyle, le radical bivalent 0 ou = O, - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxy et hydroxy, - R4 est un radical alkyle, hydroxy ou alcoxy, et - n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 8, les R4 pouvant être différents lorsque n >2, - Y représente un atome d'azote ou CR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxy ou un radical alcoxy, à condition que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle lorsque Y représente un atome d'azote, et - R5 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux formules: tR7)p P(R?>p (R7Tp 3II) 3 5 dans lesquelles Z est un atome de soufre ou d'oxygè- ne, R7 est un radical alkyle, p est égal à O, 1 ou 2, les R7 pouvant être différents lorsque p = 2, à condition que R3 ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Y représente -CH, R5 représente (R7)p n et p sont égaux à 0 et R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont Liés un cycLe pipéridine non substitué. 2. Amine substituée selon La revendication 1, caractérisée en ce que R5 représente le radical de formule (R?)D I (V) dans LaquelLe R7 et p ont la signification donnée dans la revendication 1. 3. Amine substituée selon La revendica- tion 2, caractérisée en ce que p=0. 4. Amine substituée selon L'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisée en ce que Y représente CH. 5. Amine substituée selon la revendication 3, caractérisée en ce que R3 est un atome d'hydrogè- ne, un radical méthyle ou un radical éthyle. 6. Amine substituée selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont Liés un cycle pipéridine non substitué ou substitué par au moins un radical alkyle. 7. Amine substituée selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que R1 et R2 sont des radicaux alkyle. 8. Amine substituée selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est le (benzo(b)thio- phênyL-2)-l (dipropylamino-1)-I cyclohexane. 9. Amine substituée selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est le (benzo(b)thio- phényl-2)-I c-méthyl-4-r-(pipéridino-1)-l cyclohexa- ne. 10. Amine substituée selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est le (benzo(b)thio- phényl-2)-l (méthyl-3 pipéridino)-1)-I cyclohexane. 11. Amine substituée selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est le (benzo(b)thio- phényl-2)-I (diméthyl-3,5 pipéridino)-1)-I cyclohexa- ne. 12. Amine substituée selon la revendication 1, caractérisée en ce que R5 est le radical de formule (R7)p )77 (VI) dans laquelle R7 et p ont la signification donnée dans la revendication 1. 13. Amine substituée seLon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est le (benzo(b)furan- nyl-2)-I (pipéridino-1)-I cycLohexane. 14. Procédé de préparation d'une amine substituée répondant à la formule (R4)n R3-Y R1 N/ I) \2 dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou un radical alkyle substitué par au moins un substi- tuant choisi parmi les atomes d'halogène, Les radi- caux alcoxy et le radical hydroxy, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, les radicaux alkyle substitués par un groupe hydroxyle, le radical ( 0 ou = 0, - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux aLkyle, aLcoxy et hydroxy, - R4 est un radical alkyle, hydroxy ou aLcoxy, - n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 8, les R4 pouvant être différents lorsque n A, 2, - Y représente un atome d'azote ou CR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkoxy ou un radical hydroxy, à condition que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle lorsque Y représente un atome d'azote, et - R5 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux formules: (R7)p (R p (R p (IIV> dans lesqueLles Z est un atome de soufre ou d'oxygè- ne, R7 est un radical alkyle, p est égal à 0, 26 4 9 1 0 5 I ou 2, les R7 pouvant être différents lorsque p = 2, à condition que R3 ne représente pas un atome d'hy- drogène lorsque Y représente CH, R5 représente: (R7)p s _ 4: n et p sont égaux à 0 et R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéri- dine non substitué caractérisé en ce qu'il consiste à: a) préparer un naminonitrile de formule: (R4)n CN (VII) R3-Y R1 VI N/ R2 dans laquelle R1, R2, R3, R4, n et Y ont la signifi- cation donnée ci-dessus, et b) faire réagir l'a-aminonitrile ainsi préparée avec un haLogénure de formule: XR5 dans laquelLe X représente un atome d'halogène sauf le fluor, et R5 a la signification donnée ci-dessus. 15. Procédé de préparation d'une amine substituée répondant à la formule (I): (R4)n f7*\R R3-Y R1 I) R dans laquelle R1 et R2 forment avec L'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pipéridine comprenant un ou plusieurs substituants constitués par des radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène ou un groupe oxycarbonyl aLkyle - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi Les radicaux alkyle, alcoxy et hydroxy, - R4 est un radical aLkyle, hydroxy ou alcoxy, - n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 8, Les R4 pouvant être différents Lorsque n> 2, - Y représente un atome d'azote ou CR6 avec R 6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxy ou un radical alcoxy, à condition que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Lorsque Y représente un atome d'azote, - R5 représente un radical choisi parmi les radicaux répondant aux.formules: (R7)p (R7) (R7)p g -1 (II) (X1I) (IV) dans lesquelles Z est un atome de soufre ou d'oxygè- ne, R7 est un radical alkyle, p est égal à 0, 1 ou 2, les R7 pouvant être différents lorsque p = 2, à condition que R3 ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Y représente -CH, R5 représenteR7) n et p sont égaux à 0 et R1 et R2 forment avec L'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéridine non substitué, caractérisé en ce qu'il consiste: a) préparer un c-aminonitrile de formule: (R4)n /C N1 (VlI) R3-y (VII) R N R2 dans laquelle R3, R4, n et Y ont la signification donnée ci-dessus, et R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycLe pipéridine substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyalkyle, b) faire réagir l'}-aminonitrile ainsi préparé avec un halogénure de formule XR5, dans laquelle X représente un atome d'halogène sauf te fluor et R5 a la signification donnée ci-dessus, et c) faire réagir le dérivé obtenu dans L'étape b) avec un agent halogénant ou un acide carboxylique. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'agent halogénant est le bromure de thionyle, le chlorure de thionyle ou l'iodure de triméthylsilane. 17. Procédé de préparation d'une amine substituée de formule: (R4)n R3-Y \ R1 \/\ / (I) R1 N / R2 dans laquelle R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéridine comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle et les radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène ou le groupe hydroxyle, - R3 est un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxy et hydroxy, - R4 est un radical alkyle, hydroxy ou alcoxy, - n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 8, les R4 pouvant être différents lorsque n/2, - Y représente un atome d'azote ou CR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical hydroxy ou un radical alcoxy, à condition que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle lorsque Y représente un atome d'azote, et - R5 représente un radical choisi parmi Les radicaux répondant aux formules: (R7)p (R7)r (R7) p v u Z z',/,k.. . dans lesquelles Z est un atome de soufre ou d'oxygè- ne, R7 est un radical alkyle, p est égal à 0, 1 ou 2, Les R7 pouvant être différents lorsque p = 2, à condition que R3 ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Y représente -CH, R5 représente (R7) p / P n et p sont égaux à 0 et R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéridine non substitué, caractérisé en ce qu'il consiste: a) à préparer un alcool de formule: (R4)n j R5 R3-y (X) OH dans laquelle R3, R4, R5, n et Y ont la signification donnée ci-dessus, b) à transformer l'alcool préparé dans l'étape a) en un dérivé azide correspondant de formule: (R4)n - R3-Y j R5t (XI) N3 c) à réduire le dérivé azide en un mélange d'amines primaires, et d) à faire réagir le mélange d'amines primaires avec un dihalogéno-1,5 pentane comportant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, les radicaux alkyle substitués par un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle. 18. Composition pharmaceutique, caractéri- sée en ce qu'elle comprend au moins une amine substi- tuée selon l'une quelconque des revendications I à 13, ou un sel d'addition à un acide de cette amine.