FR 2636327 A1 19900316 FR 8811903 A 19880913 La présente invention concerne des dérivés de la quinoléine de formule: R1 O-CH2-CO-NR2R3 R4 leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I): - soit R1 représente un radical trifluorométhyle, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino et R4 représente un radical méthyl-4 phényle, chloro-4 phényle, fluoro-2,3 ou 4 phényle, méthoxy-4 phényle, méthyl-4 fluoro-3 phényle ou difluoro-2,4 phényle, - soit R représente un radical trifluorométhyle, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical thiomorpholino, ou R2 représente un radical méthyle et R3 représente un radical méthoxy-2 éthyle et R4 représente un radical méthyl-4 phényle, - soit R1 représente un atome de chlore ou un radical méthoxy, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino et R4 représente un radical méthyl-4 phényle. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'une quinolone de formule: R O I - (II) N R4 H dans laquelle R et R ont les mémes significations que dans la formule (I) sur un d4riv de formule: formule (1) sur un dérivé de formule Cl - CH2 - CO - NR2R3 (III) dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, au sein d'un solvant organique tel qu'une cétone comme la butanone-2, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les quinolones de formule (II) peuvent être obtenues par cyclisation d'un dérivé de formule R1 x -,COCH3 l Il (IV) s.. NH-CO-R4 dans laquelle R1 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette cyclisation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, en présence de tertbutylate de sodium, à la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par action d'un dérivé aminé de formule R1 COCH3 I S2H (V) N. NH2 dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un sel d'un tel dérivé avec un acide, sur un dérivé chloré de formule: Cl CO - R4 (VI) dans laquelle R a les mêmes signification que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant organique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, en présence de pyridine, à une température voisine de 20 C. Les dérivés aminés de formule (V) peuvent être obtenus par oxydation d'un dérivé de formule: R1 CHOH-CH3 (VIl) NH-CO-C(CH3)3 dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) puis libération du groupe amine. L'oxydation peut être effectuée au moyen d'anhydride chromique, au sein d'une cétone telle que l'acétone, à une température comprise entre -5 C et 0 C et la libération de l'amine au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un alcool tel que le méthanol ou le butanol. Les dérivés de formule (VII) peuvent être préparés par action d'acétaldéhyde sur un dérivé de formule R1 I4 (VIII) W ^H-CO-C(CH3)3 dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue au moyen de butyllithium dans un solvant organique tel que l'hexane & une température comprise entre -78 C et 20 C. Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par action de chlorure de pivaloyle sur un dérivé de formule R1 (IX) NH2 dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, de préférence, dans un solvant organique tel que le benzène ou le toluène, en présence d'une trialkylamine ou de pyridine & une température comprise entre 0 C et C. Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par action d'un chlorure d'acide de formule R O-CH -COCi i 2 (X) N R4 dans laquelle R! et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un amine de formule: HNR2R3 (XI) dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant chloré tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, & une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les chlorures d'acide de formule (X) peuvent être obtenus par action d'un agent de chloruration tel que le chlorure de thionyle sur l'acide correspondant. Cette réaction peut être réalisée au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le toluène, de préférence à la température d'ébullition du solvant. Les acides correspondants peuvent être préparés par hydrolyse des esters éthyliques correspondants. Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une solution aqueuse de soude à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les esters éthyliques peuvent être obtenus par action d'une quinolone de formule (II) sur le bromoacétate d'éthyle. Cette réaction s'effectue, de préférence, au sein d'une cétone comme la butanone-2, en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium, à la température d'ébullition du solvant. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation ou chromatographie). Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes révélatrices d'une activité anxioly- tique, hypnotique, anticonvulsivante et antiépileptique. Ces composés présentent une bonne affinité in vitro pour les sites récepteurs à benzodiazépine à des concentrations inférieu- res ou égales à 100 nM selon la technique décrite par J.C. BLANCHARD et L. JULOU, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) inspirée des travaux de SQUIRES et BRAESTRUP, Nature, 266, 732 (1977). Chez la souris, ils se sont montrés actifs à des doses inférieures ou égales & 25 mg/kg par voie orale vis-à-vis des con- vulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de EVERETT et RICHARDS, J. Pharmacol., 81, 402 (1944). Les composés de formule (I) présentent une faible toxi- cité. Leur DL50 est généralement supérieure a 300 mg/kg par voie orale chez la souris. Sont particulièrement intéressants les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical trifluorométhyle, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle morpholino et R4 représente un radical méthyl-4 phényle, chloro-4 phényle, fluoro-4 phényle, méthoxy-4 phényle, méthyl-4 fluoro-3 phényle ou difluoro-2,4 phényle. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une suspension agitée de 2,4 g de (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4 et de 1,3 g de (chloro-2 acétyl)-4 morpholine dans 50 cm3 de butanone-2, on ajoute 2,2 g de carbonate de potassium anhydre. On chauffe au reflux 3 heures, refroidit à température ambiante (200 C environ), élimine l'insoluble par fil- tration, le rince par de la butanone-2, rassemble les phases orga- niques et élimine le solvant sous pression réduite. Après recris- tallisation du résidu dans l'acétonitrile, on isole 2,6 g de [((méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine fondant à 172 C. La (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4 peut être préparée de la façon suivante: on chauffe au reflux pendant 1 heure 2,8 g de N(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide et 1,07 g de tertiobutylate de potassium dans 30 cm3 de toluene. On refroidit à température ambiante (20 C environ), ajoute 0,55 cm3 d'acide acétique glacial et dilue par 30 cm3 d'eau et cm3 d'éther éthylique. La suspension est agitée 30 minutes, le précipité est essoré, lavé 2 fois à l'éther éthylique puis à l'eau et enfin séché. Il présente un point de fusion superieur à 260 C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benza- mide peut être préparé de la façon suivante: on agite à température ambiante (20 C environ) pendant 45 minutes, 2,39 g de chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone, 1,45 cm3 de chlorure de méthyl4 benzoyle et 1,7 cm3 de pyridine dans 20 cm3 de toluène anhydre. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau et 80 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée et la phase organique est lavée par trois fois 25 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité dans 50 cm3 d'éther de pétrole, filtré et lavé à l'éther de pétrole. Cette opération est réitérée deux fois. On isole ainsi 2,5 g de N-(acétyl2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide fondant & 171 C. Le chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone peut être préparé de la façon suivante: on chauffe au reflux pen- dant 5 heures et 30 minutes, 67 g de N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide dans un mélange de 670 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de 670 cm3 d'éthanol. On refroidit à température ambiante (20 C environ). Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu cristallisé est repris plusieurs fois au toluène en évaporant & chaque fois afin d'éliminer l'eau restante, lavé par de l'éther éthylique puis par de l'éther de pétrole 40 -60 et enfin séché sous pression réduite. On obtient ainsi 50,4 g de chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone fondant à 163 C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) diméthyl-2,2 pro- pionamide peut être préparé de la façon suivante: à une solution, refroidie & -5 C, de 36 g de N-(( -50C puis introduit lentement à cette température 120 cm3 d'isopro- panol afin de détruire l'excès d'anhydride chromique. On laisse remonter la température jusqu'à température ambiante (20 C environ) et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par 700 cm3 d'eau et 1000 cm3 d'éther éthylique puis agité pendant une heure. On élimine par filtration un léger insoluble que l'on lave par de l'eau et de l'éther éthylique. Les phases aqueuses et organiques sont réunies, la phase aqueuse est décantée et lavée par deux fois 200 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2 fois 100 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de potassium et 2 fois 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 34,3 g de N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide fondant à 142 C. Le N-((a-hydroxyéthyl)-2 trifluorométhyl-3 phényl) dimé- thyl-2,2 propionamide peut être préparé de la façon suivante: à une solution de 7,7 g de N-(trifluorométhyl-3 phényl) diméthyl-2,2 pro- pionamide dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne sec placée sous atmos- phère d'azote et refroidie à 10 C, on ajoute, en 15 minutes, 45 cm3 d'une solution 1,37 M de n-butyllithium dans l'hexane et on agite 2 heures à cette température. On refroidit ensuite la solution à -780 C et on introduit en une fois 17,5 cm3 d'acétaldéhyde refroidi à -780 C. La température s'élève rapidement jusqu'à 12 C puis redes- cend. Lorsque le milieu réactionnel est à -10 C, on ajoute rapide- ment 150 cm3 d'eau. Après évaporation du tétrahydrofuranne sous pression réduite, on reprend la suspension par 200 cm3 d'éther éthylique et on agite jusqu'à dissolution. La phase aqueuse est décantée, la phase organique est lavée par trois fois 20 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 100 cm3 d'éther de pétrole 40 -60 et délitté au reflux. La suspension blanche ainsi obtenue est refroidie, le précipité est essoré, empàté 2 fois à l'éther de pétrole, lavé avec de l'éther isopropylique préalablement refroidi à -70 C et enfin séché sous pression réduite. On obtient ainsi 6,2 g de N-((a-hydroxyéthyl)-2 trifluorométhyl-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide fondant à 172 C. Le N-(trifluorométhyl-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide peut être préparé de la façon suivante: à une solution, sous atmo- sphère d'azote, de 130 g de trifluorométhyl-3 aniline dans 1300 cm3 de toluène, on ajoute 118 cm3 de triéthylamine. Après refroidisse- ment à 10 C, on introduit, en 45 minutes, 105 cm3 de chlorure de pivaloyle et agite à une température voisine de 20 C pendant une heure. La suspension est reprise par 500 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est lavée par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases orga- niques sont rassemblées, lavées par 300 cm3 d'eau, 200 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique puis 200 cm3 d'eau et séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 3 fois 100 cm3 d'éther de pétrole 40 -60 puis séché. On obtient ainsi 183,4 g de N-(trifluo- rométhyl-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide fondant à 107 C. EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1 mais en partant de 2,9 g de (chloro-4 phényl) -2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, de 1,62 g de (chloro-2 acétyl)-4 morpholine et de 2,5 g de carbonate de potassium anhydre dans 60 cm3 de butanone-2. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on isole 3,2 g de [((chloro-4 phényl}-2 trifluoro- méthyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine fondant à 179"C. La (chloro-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4 peut être préparée de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 qui- nolone-4, à partir de N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) chloro-4 benzamide (3,5 g) et de tertiobutylate de potassium (1,24 g) dans cm3 de toluène, en allongeant le temps de chauffage à 1 heure et 30 minutes. Elle présente un point de fusion supérieur à 260 C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) chloro-4 benza- mide peut être préparé de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide, à partir de chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone (2,7 g), de chlorure de chloro-4 benzoyle (1,58 cm3) et de 2 cm3 de pyridine dans 30 cm3 de toluène anhydre, en allongeant le temps de réaction & 2 heures. Il présente un point de fusion égal à 210 C. EXEMPLE 3 On opère comme & l'exemple 1 mais en partant de 2,6 g de (fluoro-4 phényl) -2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, de 1,53 g de (chloro-2 acétyl)-4 morpholine et de 2,35 g de carbonate de potas- sium anhydre dans 60 cm3 de butanone-2. Après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétonitrile (37-10 en volumes), on isole 3,2 g de [((fluoro-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétyll]-4 morpholine fondant à 164 C. La (fluoro-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4 peut être préparée de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, & partir de N(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) fluoro-4 benzamide (3 g) et de tertiobutylate de potassium (1,13 g) dans 40 ca3 de toluène, en allongeant à 2 heures le temps de réac- tion. Elle présente un point de fusion supérieur à 260 C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) fluoro-4 benza- mide peut être préparé de la manière suivante: on opère comme & l'exemple 1 pour la préparation du N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide, & partir de chlorhydrate d'amino-2 trifluoroaéthyl-6 acétophénone (2,7 g), de chlorure de fluoro-4 benzoyle (1,49 cm3) et de 2 cm3 de pyridine dans 30 cm3 de toluène anhydre, en allongeant & 2 heures le temps de réaction. Il présente un point de fusion égal à 200 C. EXEMPLE 4 On opère comme & l'exemple 1 mais en partant de 2,6 g de (fluoro-2 phényl) -2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, de 1,53 g de (chloro-2 acétyl)-4 morpholine et de 2,35 g de carbonate de potas- sium anhydre dans 60 cm3 de butanone-2, en allongeant & 4 heures et minutes le temps de réaction. Après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétonitrile (37-16 en volumes), on isole 3,2 g de [((fluoro-2 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine fondant à 172 C. La (fluoro-2 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4 peut étre préparée de la manière suivante: on opère comme & l'exemple 1 pour la préparation de la (méthyl-4 phényl)-2 trifluoromithyl-5 quinolone-4, à partir de N(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) fluoro-2 benzamide (3,2 g) et de tertiobutylate de potassium (I,2 g) dans 40 cm3 de toluène, en allongeant & 2 heures le temps de réac- tion. Elle présente un point de fusion supérieur & 260 0C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) fluoro-2 benza- mide peut être préparé de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide, à partir de chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone (2,7 g), de chlorure de fluoro-2 benzoyle (1,5 cm3) et de 2 cm3 de pyridine dans 30 cm3 de toluène anhydre. Il présente un point de fusion égal à 100 C. EXEMPLE 5 On opère comme & l'exemple 1 mais en partant de 2,9 g de (méthoxy-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, de 1,64 g de (chloro-2 acétyl)-4 morpholine et de 2,50 g de carbonate de potas- sium anhydre dans 60 cm3 de butanone-2. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on isole 3,2 g de [((méthoxy-4 phényl)-2 trifluoro- méthyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine fondant & 175 C. La (méthoxy-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4 peut être préparée de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, à partir de N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) mé- thoxy-4 benzamide (3,34 g) et de tertiobutylate de potassium (1,22 g) dans 40 cm3 de toluène, en allongeant à 6 heures le temps de réaction. Elle présente un point de fusion supérieur à 260 C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthoxy-4 benza- aide peut être préparé de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide, à partir de chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone (2,7 g), de chlorure de méthoxy-4 benzoyle (1,75 cm3) et de 2 cm3 de pyridine dans 30 cm3 de toluène anhydre, en allongeant à 2 heures le temps de réaction. Il présente un point de fusion égal à 171 C. EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 1 mais en partant de 2,6 g de (méthyl-4 fluoro3 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, de 1,46 g de (chloro-2 acétyl)4 morpholine et de 2,2 g de carbonate de potassium anhydre dans 60 cm3 de butanone-2. Après recristallisation dans un mélange éther isopropyliqueacétonitrile (34-9 en volumes), on isole 2,7 g de [((méthyl-4 fluoro-3 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine fondant à 169 0C. La (méthyl-4 fluoro-3 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quino- lone-4 peut être préparée de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la (méthyl-4 phényl)-2 trifluoro- méthyl-5 quinolone-4, à partir de N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 fluoro-3 benzamide (2,9 g) et de tertiobutylate de potassium (1, 06 g) dans 40 cm3 de toluène. Elle présente un point de fusion supérieur à 2600C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl} méthyl-4 fluoro-3 benzamide peut être préparé de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide, & partir de chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone (2,7 g), de chlorure de méthyl-4 fluoro-3 benzoyle (2,32 g) et de 2 cm3 de pyridine dans 30 cm3 de toluène anhydre. Il présente un point de fusion égal à 164 C. EXEMPLE 7 On opère comme à l'exemple 1 mais en partant de 1,8 g de (fluoro-3 phényl) -2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, de 1,06 g de (chloro-2 acétyl)-4 morpholine et de 1,60 g de carbonate de potas- sium anhydre dans 36 cm3 de butanone-2. Le résidu (2,35 g) est dissous & chaud dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée à chaud. On ajoute 25 cm3 d'éther de pétrole 40 -60 et le solide qui précipite est séparé par filtration et séché. On isole 1,77 g de [((fluoro-3 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxy- acétyl]-4 morpholine fondant à 157 C. La (fluoro-3 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4 peut être préparée de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 qui- nolone-4, & partir de N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) fluoro-3 benzamide (2,56 g) et de tertiobutylate de potassium (0,97 g) dans 26 cm3 de toluène, en allongeant & 2 heures et 30 minutes le temps de réaction. Elle présente un point de fusion supérieur & 260 C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) fluoro-3 benza- mide peut être préparé de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide, à partir de chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone (2,3 g), de chlorure de fluoro-3 benzoyle (1,68 g) et de 1,7 cm3 de pyridine dans 26 cm3 de toluène anhydre, en allongeant à 2 heures le temps de réaction. I1 présente un point de fusion égal à 150 C. EXEMPLE 8 A une suspension agitée de 10 g d'un mélange de chloro-5 (methyl-4 phényl) -2 quinolone-4 et de chloro-7 (méthyl-4 phényl)-2 quinolone-4 et de 10,2 g de carbonate de potassium anhydre dans 250 cm3 de butanone-2, on ajoute 7,9 g de (bromo-2 acétyl)-4 morpho- line dans 50 cm3 de butanone-2. On chauffe au reflux 15 heures, refroidit à température ambiante (20 C environ), élimine l'insoluble par filtration et évapore la butanone-2 sous pression réduite. Le résidu est repris par 200 cm3 d'eau et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est décantée, séchée et évaporée sous pression réduite. Après deux chro- matographies du résidu sur du gel de silice, la première au moyen d'un mélange chloroforme-acétate d'éthyle (70-30 en volumes), la seconde en utilisant comme éluant un mélange chloroforme-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), le solide obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2 g de [(chloro-5 (méthyl-4 phényl)-2 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine fondant à 170 C. Le mélange de chloro-5 (méthyl-4 phényl)-2 quinolone-4 et de chloro-7 (méthyl-4 phényl)-2 quinolone-4 peut être obtenu de la façon suivante: on chauffe à 150 C pendant 20 minutes, sous agita- tion, 13 g de chloro-3 aniline et 41,2 g de méthyl-4 benzoylacétate d'éthyle dans 40 g d'acide polyphosphorique. On refroidit ensuite à C, ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré puis 100 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau, 2 fois 50 cm3 d'éther éthylique et 2 fois 50 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 30 g d'un mélange de chloro-5 (méthyl-4 phényl)-2 quinolone-4 et de chloro-7 (méthyl-4 phényl)-2 quinolone utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 9 A une suspension agitée de 2,19 g de (méthyl-4 phényl)-2 méthoxy-5 quinolone-4 et de 1,62 g de (chloro-2 acétyl)-4 morpholine dans 76 cm3 de butanone-2, on ajoute 2,28 g de carbonate de potas- sium anhydre. On chauffe au reflux 4 heures et 20 minutes, refroidit à température ambiante (20"C environ) et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau et de l'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange chloro- forme-acétone (95-5 en volumes). Le solide recueilli est agité dans cm3 d'éther de pétrole 40o-60 . On isole ainsi 2,3 g de ["((méthyl-4 phényl)2 méthoxy-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine fondant à 132 C. La (méthyl-4 phényl)-2 méthoxy-5 quinolone-4 peut être préparée de la façon suivante: on chauffe au reflux pendant 1 heure, 2,27 g de N-(acétyl2 méthoxy-3 phényl) méthyl-4 benzamide et 1,36 g de tertiobutylate de potassium dans 23 cm3 de toluène. On refroidit à température ambiante (20 C environ), ajoute 1,5 cm3 d'acide acétique glacial et dilue par 25 cm3 d'eau. La suspension est agitée 15 minutes, le précipité est essoré, lavé à l'eau, au toluène, à l'éther de pétrole 40o-60 puis séché. Il présente un point de fusion égal à 207 C. Le N-(acétyl-2 méthoxy-3 phényl) méthyl-4 benzamide peut être préparé de la façon suivante: on agite à température ambiante (200C environ) pendant 1 heure et 20 minutes, 4 g d'amino-2 méthoxy-6 acétophénone, 3,5 cm3 de chlorure de méthyl-4 benzoyle et 2,15 cm3 de pyridine dans 40 cm3 de toluène anhydre. On ajoute ensuite 40 cm3 d'eau et 60 cm3 de toluène. La phase aqueuse est décantée; la phase organique est lavée par trois fois 25 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité dans 75 cm3 d'éther de pétrole 40 -60 et cm3 d'acétate d'éthyle, filtré et lavé par de l'éther de pétrole o-60 . On isole ainsi 2,44 g de N-(acétyl-2 méthoxy-3 phényl) méthyl-4 benzamide fondant vers 48 C. L'amino-2 méthoxy-6 acetophénone peut être préparé de la façon suivante: on chauffe au reflux 4 heures et 40 minutes, 18 g de N-(acétyl-2 méthoxy3 phényl)dlméthyl-2,2 propionamide dans un mélange de 90 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de 90 cm3 d'ethanol. On refroidit a température ambiante (20 C environ), ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'une solution saturée de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. L'huile obtenue est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le N-(acétyl-2 méthoxy-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide peut être préparé de la façon suivante: à une solution refroidie à 0 C de 35 g de N-((a-hydroxyethyl)-2 méthoxy-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide dans 525 cm3 d'acétone, on ajoute par portions, en minutes, 41 g d'anhydride chromique. On agite 1 heure et 5 minu- tes a O C puis on ajoute par portions 21 g supplémentaires d'anhy- dride chromique. On poursuit l'agitation encore 1 heure et 45 mi- nutes à 0 C puis introduit lentement à cette température 160 cm3 d'isopropanol afin de détruire l'excès d'anhydride chromique. On laisse remonter la température jusqu'à température ambiante (20 C environ) et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et agité à température ambian- te. Le solide est éliminé par filtration et lavé par 350 cm3 d'acé- tate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite et le résidu chromatographié sur du gel de silice au moyen du mélange chlorure de méthylène-acétone (99-1 en volumes). On isole ainsi 7,83 g de N-(acétyl-2 méthoxy-3 phényl) diméthyl-2,2 propio- namide fondant en dessous de 48 C. Le N-((a-hydroxyéthyl)-2 méthoxy-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide peut être préparé de la fagon suivante: à une solution de 10 g de N-(méthoxy-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide dans cm3 de tétrahydrofuranne sec placée sous atmosphère d'azote et refroidie à 0 C, on ajoute, en 25 minutes, 90,5 cm3 d'une solution 1,37 M de n-butyllithium dans l'hexane et on agite 2 heures à cette température. On refroidit ensuite la solution à -78 C et on intro- duit en une fois 27 cm3 d'acétaldéhyde refroidi à -78 C. La tempéra- ture s'élève rapidement jusqu'à 4 C puis redescend. Lorsque la tem- pérature est redescendue à -10 C, on ajoute rapidement 57 cm3 d'eau et 200 cm3 d'éther éthylique. Après séparation des phases par décan- tation, on extrait la phase aqueuse à l'éther éthylique, réunit les phases organiques et les évapore. On ajoute au résidu obtenu 100 cm3 d'éther isopropylique, triture le résidu qui cristallise, ajoute ensuite 100 cm3 d'éther de pétrole 40 -60 et agite 15 minutes. Ce traitement est réitéré avec 50 cm3 d'éther de pétrole 40 -60 et cm3 d'éther isopropylique. Après filtration et séchage, on obtient 9,65 g de N-((a-hydroxyéthyl)-2 méthoxy-3 phényl) diméthyl- 2,2 propionamide fondant à 159 C. Le N-(méthoxy-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide peut être préparé de la manière suivante: à une solution agitée de ,7 g de méthoxy-3 aniline dans 1100 cm3 de toluène, on ajoute 79,7 cm3 de pyridine puis, lentement, 120, 5 cm3 de chlorure de pivaloyle. On agite 1 heure et 15 minutes à une température voisine de 20 C puis ajoute 500 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé par de l'eau et du toluène et séché en étuve à 70 C sous pression réduite en présence de pastilles d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 137,4 g de N-(méthoxy-3 phényl) diméthyl-2,2 propionamide fondant à 126 C. EXEMPLE 10 A une suspension agitée de 3 g d'acide (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4 oxyacétique dans 90 cm3 de chloroforme, on ajoute lentement 1,8 cm3 de chlorure de thionyle. On chauffe 3 heures au reflux, évapore le solvant ainsi que le chlorure de thionyle sous pression réduite puis reprend deux fois au chloroforme en évaporant à chaque fois afin d'éliminer les traces de chlorure de thionyle. Le résidu obtenu est mis en suspension dans 90 cm3 de chloroforme, la solution est refroidie vers 10 C et on introduit 2,2 cm3 de triéthylamine. Toujours & cette température, on ajoute une solution de 0,8 cm3 de thiomorpholine dans 10 cm3 de chlorofor- me. On agite 15 heures à température ambiante, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 60 cm3 d'eau. La phase organique est décantee, lavée par cm3 d'eau, deux fois 20 cm3 d'une solution décinormale d'hydro- xyde de sodium et enfin par 20 cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants sous pression réduite, on isole un résidu (3,3 g) que l'on chromatographie sur du gel de si- lice en utilisant un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes). Le résidu obtenu est agité dans 30 cm3 d'éther de pétrole 40 -60 . On obtient ainsi 1,9 g de [((méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl5 quinolyl-4)oxyacétyl]-4 thiomorpholine fondant à 154 C. L'acide (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4 oxyacétique peut être préparé de la façon suivante: on chauffe au reflux pendant 10 heures 28,6 g de (méthyl-4 phényl-2 trifluoro- méthyl-5 quinolyl-4 oxyacétate d'éthyle et 115 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium dans 700 cm3 d'eau. On refroidit à température ambiante, acidifie à pH 5 par addition de 7 cm3 d'acide acétique glacial et agite 1 heure et 30 minutes à 10 C. Le précipité est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 25,6 g d'acide (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4 oxyacétique [Rf=0,22; chromatographie sur plaque de gel de silice; éluant: acétate d'éthyle]. Le (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4 oxyacetate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: on chauffe 3 heures et 30 minutes au reflux 24,5 g de (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, 9, 9 cm3 de bromoacétate d'éthyle et 23,4 g de carbonate de potassium anhydre dans 730 cm3 de butanone-2. On refroidit à température ambiante (20 C environ), essore l'insoluble sur fritté et le lave plusieurs fois à l'éther éthylique. Les phases organiques sont évaporées sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par 250 cm3 d'éther de pétrole 40o60 et chauffé au reflux. La suspension est ensuite refroidie à C sous agitation rapide pendant 30 minutes. Le précipité est essoré, lavé avec un peu d'éther de pétrole 40 -60 et séché. On obtient ainsi 28,1 g de phényl-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4 oxyacétate d'ethyle fondant à 134 C. *EXEMPLE 11 A une suspension agitée de 3 g d'acide (méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4 oxyacétique préparé selon l'exemple 8 dans 100 cm3 de chloroforme, on ajoute lentement 3 cm3 de chlorure de thionyle. On chauffe 3 heures au reflux, évapore le solvant ainsi que le chlorure de thionyle sous pression réduite, puis reprend deux fois au chloroforme en évaporant à chaque fois afin d'éliminer les traces de chlorure de thionyle. Le résidu obtenu est mis en suspen- sion dans 100 cm3 de chloroforme, la solution est refroidie vers C et on introduit 3 cm3 de triéthylamine. Toujours à cette tempé- rature, on ajoute une solution de 1,25 g de N-(méthoxy-2 éthyl) N-méthyl amine dans 10 cm3 de chloroforme. On agite 15 heures & tem- pérature ambiante (20 C environ), évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu par 100 cm3 d'éther éthylique et 30 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée par 30 cm3 d'eau, deux fois 20 cm3 d'une solution décinormale d'hydroxyde de sodium et deux fois 20 cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants sous pression réduite, on isole un résidu (1,9 g), que l'on chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes). Le résidu obtenu est agité dans 20 cm3 d'éther de pétrole 40 -60 . On obtient ainsi i g de N-méthyl N-(méthoxy-2 éthyl) ((méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétamide fondant à 116 C. EXEMPLE 12 On opère comme à l'exemple 1 mais en partant de 2,3 g de (difluoro-2,4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4, de 1,35 g de (chloro-2 acetyl)-4 morpholine et de 2,3 g de carbonate de potassium anhydre dans 70 cm3 de butanone-2, en allongeant à 5 heures le temps de réaction. Apres récristallisation dans l'acétonitrile, on isole 2,3 g de [((difluoro-2,4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine fondant à 1840C. La (difluoro-2,4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolone-4 peut être préparée de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la (méthyl-4 phényl)-2 trifluoro- méthyl-5 quinolone-4, à partir de 3,4 g de N-(acétyl-2 trifluoro- méthyl-3 phényl) difluoro-2,4 benzamide et de 1,3 g de tertiobuty- late de potassium dans 40 cm3 de toluène, en allongeant à 2 heures et 30 minutes le temps de réaction. Elle présente un point de fusion supérieur à 260 C. Le N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) difluoro-2,4 benzamide peut être préparé de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1 pour la préparation du N-(acétyl-2 trifluorométhyl-3 phényl) méthyl-4 benzamide, à partir de 3 g de chlorhydrate d'amino-2 trifluorométhyl-6 acétophénone préparé selon l'exemple 1, de 2,29 g de chlorure de difluoro-2,4 benzoyle et de 2,2 cm3 de pyridine dans 35 cm3 de toluène anhydre. Ce composé présente un Rf égal à 0,61 (chromatographie sur plaque de gel de silice, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)). La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les composés de formule (I) à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associés à un adju- vant, un diluant et/ou un enrobage compatible et pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé a un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose, amidon, cellulose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent égale- ment comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, aromatisants, épaississants ou stabilisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylène- glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en parti- culier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, stabili- sants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incor- porant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, la suppo-cire, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthyléne- glycols. Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades, lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanée. Les médicaments et compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante et antiépileptique. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 2 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs pro- pres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées a 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - [((méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine..................... ....... 50 mg - cellulose............................................ 18 mg - lactose.............................................. 55 mg - silice colloïdale.................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique.......................... 10 mg - talc..........DTD: ....................................... 10 mg - stéarate de magnésium.....DTD: ........................... 1 mg..DTD: EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - [((fluoro-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine..................... ....... 50 mg - lactose.............................................. 104 mg - cellulose........................................... 40 mg polyvidone........................................... 10 mg carboxyméthylamidon sodique.......................... 22 mg -talc...........DTD: ...................................... 10 mg stéarate de magnésium......DTD: ..........................2 mg - silice colloïdale........................DTD: ............2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5).................... q. s. p. i comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - [((méthyl-4 fluoro-3 phényl)-2 trifluorométhyl5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine.................. 10 mg - acide benzoïque...................................... 80 mg - alcool benzylique. ................................. 0,06 cm3 - benzoate de sodium...........DTD: ........................ 80 mg - éthanol à 95 %...........................DTD: ............ 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium................................DTD: .. 24 mg - propylène glycol..................................... 1,6 cm3 eau........................................ q. s.p. 4 cm3..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés de formule: R1 O-CH2-CO-NR2R3 R4 (I) dans laquelle - soit R1 représente un radical trifluorométhyle, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino et R4 représente un radical méthyl-4 phényle, chloro-4 phényle, fluoro-2,3 ou 4 phényle, méthoxy-4 phényle, méthyl-4 fluoro-3 phényle ou difluoro-2,4 phényle, - soit R1 représente un radical trifluorométhyle, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical thiomorpholino ou R2 représente un radical méthyle et R3 représente un radical méthoxy-2 éthyle et R4 représente un radical méthyl-4 phényle, - soit R1 représente un atome de chlore ou un radical méthoxy, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical morpholino et R4 représente un radical méthyl-4 phényle. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical trifluorométhyle, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle morpholino et R4 représente un radical méthyl-4 phényle, chloro-4 phényle, fluoro-4 phényle, méthoxy-4 phényle, méthyl-4 fluoro-3 phényle ou difluoro-2,4 phényle. 3. La [((méthyl-4 phényl)-2 trifluorométhyl-5 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une quinolone de formule: - R O t R4 (II) R4 H dans laquelle R1 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un dérivé de formule: C1 - CH - CO - NR2R3 (III) dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et isole le produit. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: R O-CH 2-COCl i1 2 I (X) N R 4 sur un amine de formule: HNR2R3 (XI) dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 6. Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1.