FR 2636630 A1 19900323 FR 8812173 A 19880919 NOUVEAUX COMPOSES BENZOFURANNIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUE ET COSMETIOUE LES CONTENANT ET UTILISATION DE CES COMPOSITIONS. L'invention concerne, à titre de produits nouveaux, des dérivés benzofuranniques, ainsi que les procédés de préparation de ces produits. L'invention concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions cos- métiques et des compositions pharmaceutiques utilisables soit en médecine humaine, soit en médecine vétérinaire. Ces composés ont une action de type rétinoîde, c'est-à-dire analogue à celle de la vitamine A. L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publi- cation "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978". Cette action dans le traitement des proli- férations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues, sera désignée ci-après par l'expression générique "action de type rétinoîde". On a constaté que certains produits ayant une struc- ture analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoîde. De plus, certains de ces composés présentent cette action de façon nettement plus élevée que la vitamine A sans que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique soit augmenté proportionnellement (voir à cet égard EUR. J. MED. CHEM. -CHIMICA/THERAPEUTICA Janvier-Février 1980, 15 n 1, pages 9-15). Dans le FR-A 2 596 050 du 13 Février 1987, la société déposante a déjà décrit des dérivés benzofuranniques, c'est-à-dire comportant un noyau de 2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10-triméthyl- 1H-3,9b méthano-dibenzofuranne appelé par la suite TTMDBF,de formule: Dans ce brevet, on décrit des composés benzofuranniques ayant une action de type rétinoide dont la formule générale est: R7- R2 R4 R6 formule dans laquelle: - a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supérieure ou égale à 2; -R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6; - R7 représente: un radical correspondant à la for- mule: -CH2OR formule dans laquelle B8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, un radica) correspondant à la for- mule: R 0 formule dans laquelle R9 représen- te: un atome d'hydrogène; un radical alkyle en C1-C6; R' un radical -N, o R' \ R" et R", identiques ou diffé- rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alky- le en C1-C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6 un radical alkényle en C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se ratta- chent, le radical R' 3-N pouvant, en outre, R" être le reste d'un aminoacide ou d'un amino-sucre; un radical -ORB10, o R10 représente un atome d'hydro- gène, un radical alkyle en C1-C20, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C-C6, le groupement -OR10 pouvant être dérivé d'un sucre; ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique. La présente demande concerne de nouveaux dérivés benzofuranniques à action de type rétinoide. Ces nouveaux dérivés benzofuranniques peuvent être utilisés dans 10.des préparations pharmaceutiques pour le traitement des affections dermatologiques liées a un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), pour le traitement des affections dermatologiques, ou autres, a composante inflammatoire et/ou immunoallergique, Dour le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respi- ratoire, pour le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjontif et des tumeurs, pour le traitement du rhumatisme psoriasique, ou pour le traitement de maladies du domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies. On peut également les utiliser dans des compo- sitions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire. La présente invention concerne les composés benzofuranniques ayant pour formule générale (I): A (I) dans laquelle A représente: - soit un groupement AI): R1 R2 h 2\ B (l) - soit un groupement(III): X (III) - soit un groupement(IV): (IV) B - soit un groupement(V): D (V) dans le groupement (II-), R1 représentant un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alcoxy en C1-C4 un radical acyloxy en C-C4, ou un radical NH_; E2 représentant un atome d'hydrogène, ou un radical alcoxy en C1-C4;ou bien R1 et R2 formant, pris ensemble, un radical oxo, méthano ou hydroxyimino; dans les groupements UI)à CV), B représentant: - un radical CN; - un radical oxazolinyle; - un radical correspondant à la formule: À -CH2oR4 formule dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono- ou polyhydroxy- alkyle en C2-C6, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle ou un radical t4trahydropyrannyle; - un radical correspondant à la formule il 5 dans laquelle R5 représente: un atome d'hydrogène; 25.un radical alkyle en C1-C6; un radical -N/ o R6 et R7 \R7 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un ra- dical alcényle en C3-C6, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ou encore un radical aralkyle ou aryle éven- tuellement substitués, R6 et R7 pouvant former un cycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le R6 radical -N pouvant, en outre, être le reste d'un amino- acide ou d'un amino-sucre un radical -0-R8, o R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20, un reste mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement -0-R8 pouvant également être dérivé d'un sucre; - un radical D représentant soit un reste -SH, soit un reste -S(O)nR9 dans lequel n est compris entre 0 et 2, bornes incluses, R9 représentant: un radical alkyle en C1-C6 substitué ou non par un ou plusieurs groupes alcoxycarbonyle en C2-C6, un ou plusieurs groupements carboxyles, un ou plusieurs groupes amino ou dialkylamino ou pouvant être un reste d'un aminoacide; un radical alcényle en C3-C6; un radical monoou polyhydroxyalcoyle en C2-C6; et, lorsque n est égal à 1 ou 2, un reste hydroxy, un reste alcoxy en C1-C ou NIR6 un reste -NR7 dans lequel R6 et R7 peuvent avoir les significations définies ci-dessus; dans le groupement (V), D ayant la signification donnée ci-dessus et R3 représentant un reste alkyle en C1-C6, ainsi que les sels et isomères de ces composés. La présente invention concerne plus particu- lièrement les composés de formule (I) dans laquelle A est un groupement (II) o B est soit COR5 avec /R6 R = - N R, R6 étant Het R7 R7 étant un radical alkyle en C1-C6, soit COOR8 avec R8 = H ou un radical alkyle en C1-C20. La présente invention se rapporte plus particu- lièrement aussi aux composés de formule (I) dans laquelle A est un groupement CII) o B est soit COR avec R6 R -5 N, R6 étant H et R7 étant un radical R7 aizyle en C1-C 6soit COORa avec R8 = H ou un radical alkyle en C1-C20. Les composés de formule (I) o A est un grou- pement (IV) sont, de préférence, ceux o B est COOR8, R8 étant H ou un radical alkyle en C1-C20. Les composés de formule (I) o A est un groupement (V) sont, de préférence, ceux o D est -S-CH3. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés benzofuranni- ques définis ci-dessus. Les composés de formule (I) dans lesquels A est le groupement (Il) sont préparés de la façon suivante: on prépare le plus souvent d'abord le composé dans lequel R1 et R2 forment ensemble un radical oxo et B représente un radical C02R8, R8 étant un radical alkyle en C1-C20. Ce produit sert ensuite de produit de départ pour la fabrica- tion d'autres composés. Ce produit de départ est préparé de la façon suivante: en premier lieu, le produit (1), à savoir l'acide alcoxycarbonyl-6 naphtalène carboxyli- que-2 est transformé en chlorure correspondant par action du chlorure de thionyle, selon le schéma réactionnel suivant: H02C Cîco i5 SOC1 2 Co2R8 C02CR 8 1 2 en second lieu, on fait réagir ensuite le chlorure d'acide obtenu (2) avec le 2,3,4,4a-tétrahydro-4a,10,10- triméthyl-lH-3,9b méthano-dibenzofuranne (3) soit directement par réaction de Friedel et Crafts, soit par réaction sur un dérivé magnésien halogéné (4) préalablement préparé, selon le schéma réac- tionnel suivant: + ( CH2 02cil2 t; zMgX 5 CM2RX + THF X représentant Br ou Cl, l'ester benzofurannique obtenu (5) pouvant être ensuite saponifié pour donner le cétoacide (6) selon le schéma réactionnel suivant: 1) KOH,C2H50H 2) H 0 C02H 6 l'ester benzofurannique (5) ou l'acide benzofurannique (6) obtenus servant ensuite de façon connue de produits de départ pour la fabrication d'autres dérivés de formule (I) dans laquelle A est le groupement (II). Le produit (1) à savoir l'acide alcoxy- carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 peut, par exemple, être obtenu par réaction de monosaponi- fication d'un naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6, de préférence à partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le dérivé magnésien (4) peut être préparé dans le tétrahydrofuranne (THF) anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide (2) est réalisée à une température de 0 C dans le même solvant. On peut, par exemple, ensuite préparer un amide (7) à partir du cétoacide (6) selon le schéma suivant: 6 C.D.I. /6 P6 CON \7 7 'R7 /R6 par action d'une amine de formule H-N en R présence de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI). Pour certaines significations de R8, en particulier lorsque R8 représente un radical monohydroxy- ou polyhydroxyalkyle, il est préféra- ble de préparer le cétoacide (6) à partir de l'ester méthylique (5) dans lequel R8 est CH3 et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool choisi selon des méthodes connues. Le composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupement (II), R1 = H, R2 = OH - et B = CH20H est obtenu par réduction du cétoacide (6) en présence d'hydrure de lithium aluminium dans le tétrahydrofuranne (T.H. F.) selon le schéma reactionnel suivant: H OH 6 T.H.F. CH OH Le diol obtenu (8) peut alors être oxydé en présence de chlorochromate de pyri- dinium (P.C.C.) pour conduire au céto-aldéhyde (9) selon le schéma réactionnel suivant: 8 P.C.C. CHO 9 Les composés de formule (I) dans laquelle A représente le groupement (II), R1 = H, R2 OH et B C02R8 sont obtenus à partir des dérivés cétoniques par réduction au borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne. Les composés de formule M)dans laquelle A représente le groupement(ID, et R1 et R2 sont H, sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques correspondants dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique. Ces réactions de réduction du carbonyle doivent, bien entendu, être compatibles avec la nature du radical B. La réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque B = CO2H, mais il peut être souhaitable pour d'autres radicaux B d'en assurer éventuellement la protection. Les composés acyloxy de formule (I) dans laquelle A représente le RrouDement (II), avec R2 = H et R1 = acyloxy en C1-C4, sont obtenus en faisant réagir un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupement (II) et R2 = H, R = OH. Les composés alcoxy de formule (I) dans laquelle A représente le groupement (II), avec Ri = H et R2 = alkoxy en C1-C4, sont de même obtenus à partir des composés correspondants pour lesquels R1 = H et R2 = OH, selon les méthodes connues d'éthérification. Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy, il est préférable que le radical B soit une fonction ester ou acide. Les composés de formule (I) dans laquelle A représente le groupement (III) sont obtenus par réaction de couplage entre un composé benzofurannique halogéné de formule (10) et un dérivé halogéné du naphtalène de formule (11): r gs 2 X BB 10 11 dans lesquelles B a la même signification que celle donnée ci-dessus et X et Y représentent un atome d'halogène, le composé benzofurannique halogéné de formule (10) étant transformé en son dérivé magné- sien, lithien ou zincique puis couplé avec le dérivé halogéné du naphtalène de formule (11) en utilisant, comme catalyseur de réaction, un métal de transition ou l'un de ses complexes. Comme catalyseur, on peut, en particulier, mentionner ceux dérivés du nickel, du palladium et, en particulier, les composés de Niii, par exemple NiCl2, avec différentes phosphines. La réaction de couplage est généralement effectuée à une température comprise entre -20 C et +30 C dans un solvant anhydre, tel que par exemple le diméthyl- formamide ou le tétrahydrofuranne. Le produit obtenu peut être purifié par recristallisation ou par chromatographie sur colonne de silice. Il va de soi que le choix du dérivé halogéné du naphtalène de formule (11), pour la réaction de couplage avec le composé halogéné de formule (10), doit être tel qu'il puisse conduire par réaction ultérieure aux différentes significations du radical B définies ci- ' dessus. On prépare les composés de formule (M) dans laquelle A est un groupement (IV) en conden- sant un dérivé benzofurannique d'acide carboxy- lique (12) avec un thiol (13),selon la réaction H3C C HS S 12 13 le radical 0 étant OH ou CI. On obtient un produit intermédiaire (14) de formule H3C 14 qui est soumis ensuite à une bromation pour obtenir un dérivé bromométhylé (15) de formule Br CH- O;B Le produit (15) est ensuite soumis à une réaction avec une triarylphosphine puis une cyclisation pour obtenir le produit (16) de formule: B La réaction de bromation est réalisée, de préférence, au moyen de N-bromosuccinimide dans le benzène ou le tétrachlorure de carbone sec à une température comprise entre 700 C et 90 C en présence d'un initiateur radicalaire tel que le peroxyde de benzoyle éventuellement sous irra- diation lumineuse. La réaction de cyclisation est, de préférence, réalisée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de lithium ou le carbonate de potassium, d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, d'un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium ou le tertio-butylate de potas- sium, d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou le diazabicyclo undécène, d'un amidure de métal alcalin, par exemple l'amidure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium. La température de réaction est comprise entre -100C et +150oC. On utilise, de préférence, un solvant aprotique dipolaire (diméthyl sulfoxyde ou diméthylfor- mamide), un alcool ou un éther (dioxanne ou tétra- hydrofuranne). Les composés de formule(I)dans laquelle A représente le groupement(V)sont préparés selon l'un des trois procédés suivants: 1) Premier procédé: On fait réagir un composé benzofurannique de formule: l avec un composé de formule: Il D F) formules dans lesquelles D' représente un reste -S0o( M, -SO2(M G, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, dans lesquels le radical.alkyle est en C1-C6, E représentant un reste R3-CH-P [Z] O y lorsque F représente un reste formyle, ou bien 3 0 I représentant un reste -C-R3 lorsque F représente un Il reste -CH2-P [TJ2, Z étant un reste. aryle, T étant un reste alcoxy en C1-C6, YC étant un anion d'un acide minéral ou organique et M étant un cation d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, R3 ayant la signification définie ci-dessus. 2) Deuxième procédé: On fait réagir une base forte sur le com- posé de formule: anexR3 t dans lequel R3 a la si4nification définie cidessus et X représente un atome d'halogène, puis on soumet le produit obtenu à l'action de S02. 3) Troisième procédé: On fait réagir un composé de formule: / dans laquelle R3 a la signification définie ci- dessus et X' représente un reste alkylthiocarbamoyle avec un radical alkyle en C1-C6, avec une base ou un hydrure métallique. Le premier procédé peut être mis en oeuvre selon les conditions classiques de la réac- tion de Wittig ou de la réaction de Horner. Dans le deuxième procédé, la base forte utilisée est, de préférence, le butyllithium. La réaction est effectuée dans un solvant inerte tel qu'un éther ou un hydrocarbure à une tempé- rature voisine de 0 C. La base utilisée dans le troisième procédé est un hydroxyde de métal alcalin tel que la potasse. La réaction est effectuée dans un solvant inerte à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébul- lition du solvant. On obtient,selon ce troisième procédé,un composé de formule(I)dans laquelle A représente un groupement (V) avec D = SH. Dans les composés de formule générale (I), o A est un groupement (II), (III) ou (IV), on peut procéder aux modifications fonctionnelles du reste B ou du reste D selcn des méthodes connues: acide carboxylique > ester ester acide carboxylique acide >chlorure d'acide chlorure d'acide >amide acide yamide acide. alcool alcool >aldéhyde aîn de. g.amine thiol thioéther thioéther * sulfoxyde thioéther;sulfone acide sulfonique >ester sulfonique acide sulfonique >sulfonamide acide sulfinique > ester sulfinique 2r. addition de Michael des thiols De même, la transformation des acides carboxy- liques, sulfoniques ou sulfiniques en sels correspondants ou des sels en ac:des correspondants, peut se faire selon des méttodes connues. Les composés de formule (I) sont utilisés pour l'obten- tion d'un médicament destiné à traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différencia- tion et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulo kystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle. Ces composés sont également indiqués pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les autres types de trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et états leucoplasi- formes, le lichen. Les composés sont également utilisés pour l'obtention de médicaments destinés à traiter les autres affections derratologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflarra- tcire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal et même le rhumatisme psDriasique; ils peuvent également être utilisés pour l'obtention de meédicaments pour le traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma ou de l'atopie respiratoire. Ces composés peuvent également être utilisés pour l'ob- 1E tention de médicaments destinés à traiter toutes les proliférations derr..iques ou épidermiques, qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes etl'épidermodysplasie verruciforme; les proliférations peuvent également être induites par les ultra-violets telles oue les epithelioma baso et spino cellulaires. Ces composés peuvent également être utilisés pour l'obten- tion de médicaments destinés à traiter d'autres désordres dermatologi- ques tels que les maladies bulleuses et les maladies du collagène. Enfin, ces composés trouvent aussi une application pour l'obtention de médicaments dans le domaine ophtalmologique pour le traitement des cornéopathies. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle compDsition destinée à l'obtention de médicaments pour le traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle com- porte, dans un support pharraceutiquement acceptable, co=me substance(s) active(s), au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou moins un de ses sels. Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés pour l'obtention de médicaments par voie topique, on observe une bonne activité de ceux-ci sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment,des compositions ayant des concentrations en substance(s) active(s) allant de 0,0005 % à 2 % en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeut-que particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,002 et %k en poids. Les compositions topiques se présentent avan- tageusement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres cu de tampons imbibés. Les composés de formule (I) sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides cz pâteux, appropriés au traitement par voie topique. C Les substances pharmaceutiquement actives précitées peuvent être utilisées pour l'obtention de médicaments pour le traitement par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdtes substances actives à raison d'environ 2 jusqu'à 2 mg par jour et par kilogramme de poids corporel; une posologie !5 excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervita- mincse A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle ticlgique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance(s) active (s). Les substances pharmaceutiquement actives de l'in- vention peuvent être utilisées pour l'obtention de médi- caments par voie parentérale, sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intra-musculaire. Dans ce cas, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2 & jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration pré- f4ré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substance(s) active(s) par ml. 2636 30 Lorsque les substances pharmaceutiquement actives de formule (I) sont utilisées pour l'obtenticn de mii- caments par voie oculaire, elles se présentent, avanta- geusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres. Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylène-glycols, du stéarate de magnésium. t0 Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants. Les composés de formule (I) ainsi que les sels et les isomères de ces composés trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux et trouvent aussi une application contre les effets du vieillissement de la peau. Ils ont également un pouvoir préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil. Les composés selon l'invention présentent une excellente activité coriédolytique dans le test de la souris rhino décrit par BUNNE and al. dans International Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981). La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, carac- térisée par le fait qu'elle comporte, dans un -24 * support cosmétiquement acceptable, comme subs- tance(s) active(s), au moins un composé de formule (f et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotion, gel, crème, mousse, savon, shampooing ou analogues. La concentration en substance(s) cos- métiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0',01 et 1 % en roids par rapport au poids total de la composition. Dans le traitement des désordres susmen- tionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, , agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délo- geant ainsi et faisant partir le contenu du comé- don acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum. Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents anti-séborrhéiques, tels que la S-carboxyl- méthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone; des agents anti- acnéiques comme le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques, comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polymé- thylène-4,5 isothiazolones-3; des agents favo- risant la repousse des cheveux vendus sous la dénomination commerciale "MINOXIDIL" et ses déri- vés, l'anthraline et ses dérivés, le chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1, 2,4 dioxyde-1,1 vendu sous la dénomination commerciale "DIAZOXIDE", le diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4 vendu sous la dénomination ccmerciale "PHENITOIN';, l'iodure d'oxapropanium ou l'acide rétinoique et ses dérivés rétinoides; des agents anti-inflam- matoires stéroidiens et nonstéroldiens; des caroténoides et, notamment, le p-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que "l'anthra- line et ses dérivés, les acides eicosaté- traynoique-5,8,11,14 et -triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélio- ration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs lb d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A, des antioxydants tels quel' -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy-toluène. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation. EXEMPLE 1 Préparation du composé de formule (I) ci-dessous o A est un groupement(IV)et o B est -02_8 avec R8= CH3: CO2;CH3 Cette préparation se fait en cinq étapes notées a) à e). a) préeartion du composé de départ: le 2,3,4,4a-tetrahydro-4a,10,10-triméthyl- 1H-3,9b méthano-dibenzofuranne (TTMDBF) de formule: Ce produit est obtenu selon le mode opératoire décrit par J.L. FRY et W.J. WEST, J. Org. Chem. 1981, v. 46 (10) 2177-2179. t) préparation d'un dérivé cétonique de fcrn.-'e ci-dessous à partir du TTMDBF CH3 On ajoute lentement une solution de 9,2 g de TTMDBF et 3,2 cm3 de chlorure d'acétyle dans 60 cm3 de dichlorométhane à une solution préa- lablement refroidie à -100C de 6 g de chlorure d'aluminium dans 60 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant deux heures en laissant le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait la phase organique à l'éther. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion: 139 C Spectre UV (chloroforme): max = 291 nm ú = 14230 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse Calculé pour C18H22 0 Trouvé 1622 2 t5 T C 79,96 80,01 I H 8,20 8,20 0 11,84 11,68 c) préparation de l'acide correspon- dant au dérivé cétonique préparé au stade b), de formule: C02H On ajoute, en maintenant la température à 0 C, 18 cm3 de brome à une solution de 42 g de soude dans 210 cm3 d'eau. Après 15 minutes, on ajoute 16,5 g de dérivé cétonique obtenu au stade b) en solution dans 100 cm3 de dioxanne. On agite pendant minutes à 0 C puis on laisse revenir à tempé- rature ambiante. On chauffe pendant 2 heures à C. Après refroidissement, on ajoute 18,1 g de métabisulfite de sodium en solution dans 140 cm3 d'eau puis, goutte à goutte, 84 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'éther. Après distillation du solvant sous pres- sion réduite et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 12 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: >260 C Spectre UV (CHCl3): max = 270 nm ú = 12000 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse Calculé pour C17H2003 Trouvé C 74,97 74,90 H 7,40 7,43 O 17,62 17,49 d) préparation du composé de formule: H3C *O 02CH3 par réaction de l'acide obtenu au stade c) à_________________________________________ 3C avec un thiol. On chauffe pendant 3 heures à 70 C, un mélange de 5 g de composé obtenu au stade c), 1,2 cm3 de trichlorure de phosphore et 50 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est filtré sur une terre de diatomée vendue sous la marque "CELITE" par MANVILLE PRODUCTS CORPORATION et le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 50 cm de tetrahydro- furanne. On ajoute 3,5 g de méthoxycarbonyl-5- méthyl-2 thiophénol et 3 cm3 de triéthylamine en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une heure d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par de la soude diluée et finale- ment à l'eau. Après séchage de la phase organi- que, distillatiocn du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient ,8 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 145 C Spectre UV (CHCl3): A>max = 305 nm - = 22800 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse Calculé pour C26H2804S Trouvé C 71,53 - 71,41 H 6,46 6,32 O 14,66 14,57 S _7,34 7,25 I S e) préparation du composé de formule ci-dessous par bromuration et y clisation du produit obtenu au stade d). OiO 02CHC3 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 2,5 g de composé obtenu au stade d) et 1,13 g de N-bromosuccinimide dans 100 cm3 de tétrachlorure de carbone sous rayonnement UV. On laisse refroidir puis on filtrele succinimide formé. Le solvant est distillé sous pression ré- dui'te et le résidu dissous dans 50 cm3 de to- luène est filtré rapidement sur gel de silice.. La phase organique est diluée par 50 cm3 de toluène. On ajoute 1,5 g de triphénylphosphine et on agite pendant 4 heures à 100 C. Le solvant est distillé et le résidu est traité par 100 cm3 d'éther isopropylique. Après filtration et éva- poration du solvant, le résidu est mis en sus- pension dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 0,86 cm3 de diazabicyclo- undécène et on agite pendant 2 heures à tempéra- ture ambiante. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,6 g de produit attendu possédant les carac- téristiques suivantes: Point de fusion: 156 C Spectre UV(CHCl3): >max = 342 nm = 26100 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analise Calculé pour C26H2603Si Trouvé C 74,61 74,82 H 6,26 - 6,27 0 11,47 11,61 S 7,66 7,61 EXEMPLE 2 Preéparation du composé de formule (I) ci- dessous o A est un grzupement(IV), o B est COOR8 avec E = H. %X\\C02H On chauffe pendant 2 heures à 70 C un mélange de 1,9 g du composé obtenu dans l'étape e) de l'exemple 1 et 2 g de potasse dans cm3 d'éthanol et 50 cm3 d'eau. Après distilla- tion de l'éthanol et dilution à l'eau, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique iN. On filtre, lave à l'eau et sèche le précipité obtenu. Après recristallisation dans un mélange éthanol/tétra- hydrofuranne, on obtient 1,45 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: >260 C Spectre UV (MeOH): Xmax = 331 nm ú = 27800 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse Calculé pour C25H2403S,O,5H20 Trouvé C 72,55 72,81 H 6,05 6,04 O 13L54 13,03 S 7,74 7,57 2O EXEMPLE 3 Préparation du composé de formule (I) ci-dessous o A est un groupement(III), o B est COOR avec R = H. 8 8 305 C02H a) préparation a partir du TTMDBF, du ú2mposé bromé de formule: de tétrahydrofuranne. On ajoute à 15 C une so- lution de 17,8 g de N-bromosuccinimide dans 50 cm3 de diméthylformamide, en 40 minutes. La tempé- rature monte lentement de 15 à 30 C. Un précipité apparalt peu à peu. Le mélange réactionnel est versé dans 500 cm d'eau. Après extraction par 500 cm3 de dichlorométhane et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient 22 g de produit attendu sous forme d'une poudre blanche. b) préparation du composé de formule: C02CH3 On chauffe au reflux sous azote pen- dant 2 heures un mélange contenant 18,4 g de com- posé obtenu au stade a) du présent exemple, 2,2 g de magnésium et un cristal d'iode dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à C et on ajoute 13,5 g de bromure de zinc. On agite pendant 1 heure à température ambiante puis on ajoute 5,4 g de bromo-6-naphtalène car- boxylate de méthyle et 0,1 g de catalyseur NiC12-1,2- (diphénylphosphino) éthane (DPPE). On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis on Verse le mélange réactionnel dans une so- lution saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction à'l'acétate d'éthyle et distillation du solvant, le résidu est recristallisé dans un mélange acétonitrile/heptane. On obtient ainsi 7g de produit attendu sous forme de cristaux blancs: Point de fusion: 210 C 20. Spectre UV (CH2C12): A max = 330 nm = 23700 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: | Analyse Calculé pour C28H28 3 Trouvé I C 81,52 81,54 H 6,84 6,83 O 11,64 11,49 I _________________________ _____________________________________ c) préparation du composé de formule C02H 2 On chauffe pendant 2 heures à 700C, un mélange contenant 6,5 g de composé obtenu au stade b) du présent exemple et 2 g de potasse dans 200 cm3 d'éthanol et 50 cm3 d'eau. Après distillation de l'éthanol et dilution à l'eau, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 1N. On filtre, lave à l'eau et sèche le précipité obtenu. Après recristallisation dans un mélange'd'éthanol et de tétrahydrofuranne, on obtient 5 g de produit attendu. Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes Point de fusion 250 C Spectre UV (CH2Cl2>: max = 330 nm E = 23500 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse Calculé pour C27H2603 Trouvé C 81,38 81,60 H 6,57 6,60 0 12,05 12,29 EXEMPLE 4 Préparation du composé de formule (I) ci-dessous o A est un groupement (III) et o B a R. pour formule CO-R5, R5 étant N 6 avec = H etR._=aCH 7 et R7 C2-5 0 CONHC2H5 On agite pendant 30 mn une suspension de 1 g (2,5 mmoles) d'acide obtenu à l'exemple 3 ci- dessus et 0,45 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans cm3 de dichlorométhane. Le solvant est distillé sous pression réduite. On refroidit à 0 C puis on ajoute 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 1 cm3 d'éthylamine anhydre. On agite pendant 1 heure puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après distillation du solvant sous pression réduite, le résidu est recristallisé dans un mélange éthanol- eau. Le produit obtenu possède les caractéris- tiques suivantes: Point de fusion: > 260 C Spectre UV (CH2C12): max: 330 ne E: 24000 L'analyse du produit obtenu donne les résul- tats suivants: Analyse Calculé pour (C29H31N02,1 H20) Ircuvé C 80,74 80,64 H 7,35 7,36 N 3,-25 3,27 0 8,66 8,38 EXEMPLE 5 Préparaticn du ccmposé de formule (I) ci- dessous, o A est un groupem.ent (V) avec R3 = CH3 et D = S-CH3 CH3 On met en suspension 5,4 g de produit obtenu au stade b) dans l'exemple 1 dans cm3 de méthanol et 2 cm3 d'eau. On ajoute 0,6 g de borohydrure de sodium et on agite à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. Le préci- pité et la phase aqueuse sont extraits trois fois à l'aide de 60 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. On obtient ,7 g'de produit que l'on redissout dans 50 cm3 d'éther de pétrole. La solution est refroidie vers -10 C et on ajoute en 30 minutes environ 1,83 g de tribromure de phosphore en maintenant la température au-dessous de -10 C. Après l'addi- tion du tribromure de phosphore, on agite pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. On extrait trois fois à l'aide de 60 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium puis évaporation du solvant, on récupère 5,5 g de cristaux jaunes, qui sont redissous dans 50 cm3 de toluène. On ajoute 4,1 g de triphénylphosphine, on agite pendant 12 heures à température ambiante, puis pendant 6 heures àa C. On laisse refroidir puis on filtre le préci- pité; on le lave à l'hexane et on le sèche. On obtient 6,5 g de produit jaune pâle, qui est redissous dans cm3 de méthanol. On ajoute 2 g de carbonate de potassium et 1,1 g de méthylthio-4-benzaldéhyde. On chauffe au reflux pendant 4 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau. Après extraction à l'acétate d'éthyle et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient un résidu huileux qui, après recristallisation dans l'éthanol à 95%, possède les caracteristi- ques suivantes: 5.Point de fusion: 130 C Spectre UV (CH2Cl2): max = 309 nm ú- = 30200 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse Calculé pour C26H300S Trouvé C 79,95 79,89 H 7,74 7,68 O 0 4,10 4,26 S 8,21 8,11 EXEMPLTE 6 Préparation du composé de formule (I) ci-dessous, o A est un groupement (II), o R1 et RP2 forment un groupe oxo = 0 et B = COR5 P5 étant -0-R8 avec R8 = CH3 CH COOCH3 A une suspension de 2,39 g (10 mmoles) de TTMDBF préparé au stade a) de l'exemple 1 et de 2,49 g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions en 45 minutes, 2 g de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante puis versé dans 20 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est à nouveau extraite par 50 cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 avec élution au dichlorométhane puis à l'acétate d'éthyle. Le solide blanc isolé est recristal- lisé dans le minimum d'hexane. On obtient ainsi, après séchage, 2,9 g de [(TTMDBF)carbony2]-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 ayant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 146-148 C RMN H 80MHZ conforme à la structure attendue. L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse Calculé pour C29H2804 Trouvé C 79,06 78,96 H 6,41 6,43 0 14,53 14,37 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ EXEMPLE 7 Préparation du comDcsé de formule (1) ci-dessous, o A est un groupement (II), Pl et B? formant ensemble un groupe oxo, B étant -C-R5 avec OR_____ et R: H Il 5 ReR COOH Une suspension de 1,9 g (4,3 mmoles) de [TTMDBF) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu selon l'exemple 6, est agitée pendant 2 heures dans un mélange de 25 cm3 d'alcool et de 25 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse est diluée à environ 300 cm3, puis aci- difiée par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé abondamment à l'eau et séché sur potasse à 80 C-1000C. Après une première recristallisation dans le méthanol, en présence de charbon animal, puis une seconde recristallisation également dans le méthanol, on obtient 1,25 g de cristaux blancs d'acide [TTMDBF) carbonyl]-6 naphtalène carboxylique-2 ayant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 271 C RMN 1H 250 MHZ conforme à la structure. L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse TrouT Analyse Calculé pour C28H2604Trouvé C 78,85 78,76 H 6,14 6,16 0 15,00 15,15 EXEMPLE 8 Préparation du composé de formule (I) ci-dessous, o A est un groupement (II), R1 et R2 formant ensemble un groupe oxo, B étant COR5, R5 étant un radical N 6 avec R6 = H et R7 = CliCH3 7 5NHCH2CH3 Une suspension de 260 mg (0,6 mmole) d'acide [TTMDBF) carLtcnyl]-6 naphtalène carboxy- lique-2, obtenu à l'exemple 7, et de 120 mg (0,72 mmole) de N,N'carbonyldiimidazole dans 5 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre est agitée 1 heure à température ambiante. La solution obtenue est refroidie à 0 C et on ajoute 0,05 cm3 (0,75 mmole) d'éthylamine anhydre. L'agitation est mainte- nue Pendant 2 heures en laissant revenir à la température ambiante. Le milieu réactionnel est alors dilué par 20 cm3 de dichloroéthane, lavé-à l'acide chlorhydrique 0,1 N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. L'amide brut est recristallisé dans l'hexane contenan, unc trace H'acgtcne. aprAs séchage, on obtient 210 mg de cristaux blancs de N-éthyl D[iTTr) carbocnyl]-6 naphtalène carboxa- mide-2 ayant les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 123-125 C 20. RMN 1H 250 MHZ conforme à la structure attendue. L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants: Analyse Calculé pour C30H31 NO Trouvé iCalc u le30H31 C 79,44 79,39 H 6,89 6,98 N 3,09 3,10 0 10,58 10,61 ___________________________I.________________________________________I_ EXEMPLE 9 On prépare un gel en réalisant la formu- lation suivante: - Composé de l'exemple 3c 0,05 g - Erythromycine base 4, 000 g - Butylhydroxytoluène 0,050 g - Hydroxypropylcellulose vendue par la Société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF" 2,000 g - Ethanol (à 95 ).. q.s.p. 100,000 g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris..DTD: entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE 10 On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gélule: - Composé de l'exemple 3c 0,06 g - Amidon de mais 0,060 g Lactose........... q.s.p. 0,3000 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur. On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour dans le traitement du psoriasis et on cons- * tate une amélioration significative au bout de 30 jours environ. EXEMPLE 11 On prépare une lotion antiseborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Composé de l'exemple 1 0,03 g - Propylène glycol 5,00 g - Butylhydroxytoluène 0,10 g - Ethanol (à 95 )......q.s.p. 100,00 g Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amelioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines. EXEMPLE 12 On prépare une composition cosmétique antisolaire en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Ccmposé de l'exemple 6 1 g - Benzylidène camphre 4 g - Triglycérides d'acides gras 31 g - Monostéarate de glycérol 6 g - Acide stéarique 2 g - Alcool cétylique 1,2 g - Lanoline 4,0 g Conservateurs 0,3 g - Propanediol 2,0 g - Triéthanolamine 0,5 g - Parfum 0,4 g - Eau déminéralisée.. q.s.p. 100,0 g EXEMPLE 13 On prépare un gel pour application topique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Composé de l'exemple 4 0,05 g - Ethanol 43,00 g -tocophérol 0,05 g - Polymère carboxvvinylioue vendu sous la dénomination "Carbopol 941" par la Société "Goodrich"... 0,50 g - Triéthanolamine en solution aoueuse à 20 % en poids 3,80 g - Eau 9,30 g - Propylène glycol... q.s.p. 100,00 g..DTD: Dans cet exemple, le composé de l'exemple 4 peut être rem- placé, dans les mêmes proportions, par celui de l'exemple 6. Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour. On constate une amélioration signifi- cative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE 14 On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" par la Société "GATTEFOSSE" 15 g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labrafil M 2130 CS" par la Société "GATTEFOSSE" 8 g 8 g Perhydrosqualène 10 g - Colorant.......... q.s. - Conservateurs..... q.s. - Parfums.......... q.s. - Tioxolone 0,4 g - Polyéthylèneglycol (masse molé- culaire = 400) 8 g - Eau purifiée 58,5 g - Sel disodioue de l'acide 4thylène-diamine tétracétique 0,05 g - Composé de l'exemple 7 0,05 g Cette crème est appliquée sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour. On constate une amélioration signi- ficative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE 15 On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: PropylèneElycol 20 g - Ethanol 34,9? g - Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 40 g - Eau 4 g - Butylhydroxyanisole 0,01 g Butylhydroxytoluène 0,02 g - Composé de l'exemple 3c 0,05 g - Composé vendu sous la dénomination commer- ciale "Minoxidil" 1 g On applique cette lotion 2 fois par jour sur un cuir chevelu ayant suti une chute de cheveux importante. Après 3 mois de traitement, on observe une amélioration significative. Dans cet exemple de formulation, le composé de l'exemple 3c peut être remplacé par celui de l'exemple 8. EXEMPLE 16 On prépare un comprimé non soluble de 0,5 g en procédant au mélange des substances suivantes: - Composé de l'exemple 7 0,025 g - Lactose 0,082 g Acide stéarique 0,003 g - Talc purifié 0,015 g - Edulcorant...........q.s. - Colorant.............q.s. - Amidon de riz..... q.s.p. 0,500 g On administre à un individu adulte atteint de psoriasis 1 à 3 comprimés par jour par voie orale et on constate une améliora- tion significative au bout de 30 jours environ. EXEMPLE 17 On prépare une solution à 0,20 % en poids d'actif en - réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 8 0,2 g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 80,0 g - Ethanol (à 95)...... .q.s.p. 100,-0 g Cette solution est appliquée sur une peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE18 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société 4 "ATLAS" - Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthvlènp, vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société 1 "ATLAS" - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE" 4,2 g - Propylèneglycol 10,0 g Butylhydroxyanisole 0,01 g - Butylhydroxytoluène 0,02 g - Alcool cétostéarylique 6,2 g - Conservateurs..... q.s. - Perhydrosqualène 18,0 g - Mélange de triglycérides caprylique - caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "DYNAMIT NOBEL" 4 g - S-carboxyméthyl cystéine 3 g - Triéthanolamine (99 % en poids) 2,5 g - Composé de l'exemple 3c 0,02 g - Eau.................. .q.s.p. 100,00 g Cette crème est appliquée 2 fois par jour..DTD: sur une peau à tendance grasse et on constate une améliora- tion significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines. EXEMPLE 19 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stearate de rFOlyoxyéthylne (40 mri:es d' xyde d'éthylène) vendu scus le nom de "Myrj 52" par la Société "ATLAS". 4 g -Monclaurate de scrbitan polyoxyéthyléné à 20 'mices d'oxvde d'etvryene venru sous le nom de "Tween 20" par la Société "ATLAS" 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Scciété "GATTEFCSSE" 4,2 g - Propylèneglycol 10,0 g - Butylhydroxyanisole 0,01 g Butylhydroxytoluène 0,02 g - Alcool céto-stéarylique 6,2 g - Conservateurs..... Q.s. - Perhydrosqualène 18 g - Mélange de triglycérides caprylique - caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "DYNAMIT NOBEL" 4 g - Amino-5-carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium 3 g 2636E30 - Composé de l'exemple 3b 0,02 g - Eau.................q.s.p. 100 g Cette crème est appliquée 2 fois par jour sur une peau à tendance grasse et on constate une amélio- ration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines. EXEMPLE 20 On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylèneglycol 13,96 g - Polyéthylèneglycol (masse molé- culaire = 300) 40 g - Polyéthylèneglycol (masse molé- culaire = 1500) 32 g - Isopropanol 12 g - Butylhydroxyanisole 0,01 g Butylhydroxytoluène 0,02 g - Composé de l'exemple 5 0,05 g - Composé vendu sous la dénomina- tion commerciale "Minoxidil" 2 g On applique la lotion sur le cuir chevelu 2 fois par jour et, après 3 mois de traitement, on constate une amélioration significative. EXEMPLE 21 On réalise un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique 48,4 g Propylèneglycol 50 g - Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination com- merciale "CARBOPOL 940" par la société "GOODRICH" 1 g - Diisopropanolamine (99 % en poids) 0,3 g - Butylhydroxyanisole 0,05 g - Butylhydroxytoluène 0,05 g - 0tocophérol 0,1 g - Composé de l'exemple 5 0, 1 g b) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique 5 g Propylèneglycol 5 g - Sel disodique de l'acide éthylène- diarrine tétracétique 0,05 g - Pclymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale "Carbopol 940" par la Société "GOODRICH" 1 g - Triéthanolamine (99 % en poids) 1 g - Lauryl sulfate de sodium 0,1 g - Eau purifiée 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25 % en poids 12,8 g Le mélange des deux gels se fait extempora- nément, poids pour poids, au moment de l'emploi. 23 Le mélange obtenu est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. 5.3 REVENDICATIONS 1 - Composé benzofurannique, caractérisé par le fait qu'il a pour formule (I): A (I) formule dans laquelle A représente: - soit un groupement(II): R1 R2 (II) - soit un groupement (III): 3 0I D - soit un groupement(IV): (IV) B - soit un groupement(V): D (V) dans le grcupenment(i 1 représentant un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alccxy en C1-C4, un radical acyloxy en C,-C4 ou un radical NH2; R2 représentant ur. atome d'hydrogène, ou un radical alcoxy en C1-C4; ou bien R. et R2, pris ensemble, forment un radical oxo, méthano o' hydroxyimino; dans les groupements CI) à (I, B représentant - un radical CN; - un radical oxazolinyle; - un radical correspondant à la formule: -CH2OR4 formule dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono- ou polyhydroxy- alkyle en C2-C6, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle ou un radical t4trahydropyrannyle. - un radical correspondant à la formule: -CR dans laquelle R5 représente: un atome d'hydrogène; un radical alkyle en C1-C6; un radical -N RN o R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un ra- dical alcényle en C3-C6, un radical 3 C6, cyclopentyle ou cyclohexyle ou encore un radical aralkyle ou aryle éven- tuellement substitués,R6 et R pouvant former un cycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le R6 radical -N pouvant, NR7 en outre, être le reste d'un amino- acide ou d'un amino-sucre; un radical -O-R8, o R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20, un reste mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement -O-R8 pouvant également être dérivé d'un sucre; - un radical D représentant soit un reste -SH, soit un reste -S(O)nR9 dans lequel n est compris entre 0 et 2, bornes incluses, R9 représentant: un radical alkyle en C1-C6 substitué ou non par un ou plusieurs groupes alcoxycarbonyle en C2-C6, un ou plusieurs groupements carboxyles, un ou plusieurs groupes amino ou dialkylamino ou pouvant être un reste d'un aminoacide; un radical alcényle en C3-C6 j un radical monoou pclyhydroxyalcoyle en C2-C6; et lorsque n est égal à 1 ou 2, un reste hy roxy, un reste alcoxy en C1-C6 ou un reste -N 7 dans lequel R6et R7 peuvent avoir les significations définies ci-dessus; dans le groupement (V), D ayant la signification donnée ci-dessus et R3 représentant un reste alkyle en C1-C6; ainsi que leurs sels et isomères. 2 - Composé selon la revendication 1, ayant une formule (I) dans laquelle A est un groupement (II), dans lequel B est soit COOR8, avec R8= H ou un radical alkyle en C1-C20, soit un radical COR5 avec R R5 = -N, R6 étant H et R7 étant un radical alkyle en C1-C6. 3 - Composé selon la revendication 1,ayant une formule (I) dans laquelle A est un groupement (III) 2636e30 57 A6 dans lequel B est soit COR5 avec R5 = - N, R7 R6 étant un hydrogène et R7 étant un radical alkyle en C1-C6, soit COOR8 avec R8 = H ou un radical alkyle en C1-C20. 4 - Composé selon la revendication 1, ayant une formule (I) dans laquelle A est un groupement (IV), o B représente COOR8, R8 étant H ou un radical alkyle en Cl-C20. - Composé selon la revendication 1, ayant une formule (I) dans laquelle A est un groupement (V) et D est un reste -SCH3. 6 - Procédé de préparation d'un composé ayant une formule (I), dans laquelle A est le groupement (II), R1 et R2 formant ensemble un radical oxo, caractérisé par le fait qu'en premier lieu, le produit (1) constitué par un acide alcoxycarbonyl-6-naphtalène carboxylique-2 est transformé en chlorure (2) correspondant par action de chlorure de thionyle; et, en second lieu, on fait réagir le chlorure d'acide obtenu (2) avec le 2,3,4, 4a-tétrahydro-4a, ,1O-triméthyl-1H-3,9b méthano-dibenzofuranne (3) soit directement par réaction de Friedel-Crafts, soit par réaction sur un dérivé magnésien halogéné (4) préalablement préparé, l'ester benzofurannique (5) obtenu pouvant être ensuite saponifié pour donner l'acide (6) correspondant. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on utilise l'ester (5) ou l'acide (6) benzofurannique obtenu comme produit de départ pour la fabrication d'un autre composé ayant une formule (I), dans laquelle A est le groupement (II). 8 - Procédé de préparatrin d'un composé ayant une formule (I), dans laquelle A est le groupement (III), caractérisé par le fait qu'on fait une réaction de couplage entre un dérivé benzofurannique halogéné de formule: x O (10) et un dérivé halogéné de naphtalène de formule: y y _ X (11) o B a la même signification que dans la revendication 1 et X et Y représentent un atome d'halogène, le dérivé halogéné (10) étant transformé en magnésien, lithien ou zincique, puis couplé avec le dérivé halogéné du naphtalène (11) en utilisant comme cataly- seur un métal de transition ou l'un de ses complexes. 9 - Procédé de préparation d'un composé ayant une formule (I), dans laquelle A est un groupement (IV), caractérisé par le fait qu'on fait réagir un dérivé benzofurannique d'acide carboxylique (12) de formule: o (12) o 0 = OH ou Cl avec un thiol (13 de formule: H I (13) HS'- ' pour obtenir un produit intermédiaire (14) de formule: H3C 6 C o B a la signification donnée dans la revendication 1, que le produit (14) est soumis ensuite à une bromation pour obtenir un dérivé bromométhylé de formule: H puis a une reaction avec une triaryl-phosphine et une cyclisation pour obtenir le produit de formule: (16) 3) - Procédé de préparation d'un composé ayant uneformule (1), dans laquelle A est un groupement (V), caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé benzofurannique de formule: E (17) avec un composé de formule: D (18) F D'(8 dans lesquelles D' représente un reste -SO0G M, -S02 OMO, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle,dans lesquels le radical alkyle est en C1-C6, E représente un reste R3-CH-P CZ]3 Y y lorsque F représente un reste formyle, ou o0 II bien E représente un reste -C-R3 lorsque F représente un reste -CH2-P[T], Z représentant un reste aryle, T représentant un reste alkoxy en C1-C6, Y étant un anion d'un acide minéral ou organique et MGD étant un cation d'un métal alcalin ou alcalino- terreux, R3 ayant la signification définie ci-dessus. 11 - Procédé de préparation d'un composé ayant uneformule (I), dans laquelle A est un groupement (V), caractérisé par le fait qu'on fait réagir une base forte sur le composé de formule: (19) R1 ayant,dans le composé (19),la signification définie ci-dessus et X représentant un atome d'halo- gène puis on soumet le produit obtenu à l'action de SQ2. 12 - Procé... de préparation d'un composé ayant OI uneformule (I), dans laquelle A est un groupement (V), caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule: XI /(20) formule dans laquelle R3 a la signification définie ci-dessus et X' représente un reste alkyl-thio carba- moyle avec un radical alkyle en C1-C6,avec une base- ou un hydrure métallique. 13 - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharma- ceutiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5. 14 - Composition selon la revendication 13, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 5 est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,002 et 1 % en poids. - Composition selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre, de tampon imbibé, de comprimé, de gélule, de dragée, de sirop et de granulés. 16 - Composition selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de collyre. 17 - Composition selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisée par le fait que le support pharma- ceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabi- que, les polyalcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les liants, les charges, les diluants, les solvants et les épaississants. 18 - Utilisaticn de la composition selon la revendication 13 pour l'obtention d'un médicament destir.é au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différencia- tion et sur la prolifération notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, des acnés ncdulo kystiques, conglobata, des acnés séniles, des acnés secondaires, telles que les acnés solaire, médicamen- teuse, professionnelle; au traitement d'autres types de 16 trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératoder- mies palmoplantaires, les leucoplasies et états leucopla- siformes, le lichen; au traitement d'autres affections dermatclogiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique; notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et le rhumatisme psoriasique; au traitement de l'atopie cutanée, telle que l'eczéma cu l'atopie respiratoire; au traitement de toutes les prcli- férations dermiques ou épidermiques qu'elles soient béni- gnes ou malignes, ou qu'elles soient d'origine virale, telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, ou qu'elles soient in- duites par les rayonnements ultra-violets, telles que les épithelioma baso et spino cellulaires; au traitement d'autres désordres dermatologiques, tels que les maladies bulleuses et les maladies du collagène; et aux traite- ments d'ordre ophtalmologique, notamment les cornéopathies. 19 - Utilisation selon la revendication 18, 33: pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement pur voie topique, caractérisée par le fait que,dans la compcosition,la concentration en substance(s) active(s) est comprise entre 0,S005 % et 2 % en poids. - Utilisation selon la revendication 18,pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement par voie parenté- rale, caractérisée par le fait que la composition est sous forme de solution ou suspension contenant de 0,01 mg à 1 mg de composé selon l'une des revendications 1 à 5. 21 - Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5. 22 - Composition selon la revendication 20, caracté- risée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 5 est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids. 23 - Composition selon l'une des revendications 21 ou 22, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de mousse, de savon ou de shampooing. 24 - Composition selon l'une des revendications 13 à 17 et 21 à 23, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou cosmétiquement ou pharmaceutiquement actifs, pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les agents anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroté- noides, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants. - Utilisation de ia composition selon la revendi- cation 21, pour l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologique- ment sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour le traitement et la prévention des effets néfastes du soleil, pour lutter contre l'aspect gras de la peau et des cheveux et pour le traitement du vieillissement de la peau.