FR 2635777 A1 19900302 FR 8911346 A 19890829 La présente invention concerne des composés d'organo- germanium et un procédé pour leur fabrication. Dans ces dernières années, des recherches actives ont été faites sur les composés organiques du germanium (homologue du carbone) et de nombreux résultats de recherches ont été présentés ou publiés. On s'intéresse donc dans divers domaines aux composés d'organogermanium, en particulier dans les domaines médical et pharmaceutique. Par exemple, on a signalé que le sesquioxyde de carboxy- éthylgermanium (publication de brevet japonais n 2498/1971) qui est formé en fixant un dérivé d'acide propionique de germanium à des atomes d'oxygène dans un rapport de 2:3 présente un effet hypo- tenseur sur des rats spontanément hypertendus, un effet soulageant l'amyloidose, un effet augmentant les macrophages et les cellules NK, un effet d'induction de l'interféron, un effet antitumoral, etc. Le sesquioxyde ci-dessus est utilisé dans des essais cliniques. Le sesquioxyde de carboxyéthylgermanium ci-dessus est représenté par la formule chimique de base suivante: (Ge-C-C-COOH)203 Si, dans la formule ci-dessus, on introduit un groupe amino en position a du groupe carboxyle COOH pour obtenir un composé de formule chimique suivante: (Ge-C-C-COOH) 203 NH2 ce composé peut être considéré comme un aminoacide. Il est bien connu que le terme "aminoacidn" est un nom générique pour les composés représentés par La formule générale suivante: R-CH-COOH - NH2 NH2 qui existent comme composants essentiels chez chaque créature. L'importance des aminoacides réside en ce que plusieurs amino- acides sont reliés les uns aux autres pour former diverses protéines et en outre en ce que les aminoacides sont métabolisés dans l'organisme de diverses manières en donnant des précurseurs d'autres substances qui sont importantes pour l'organisme. En conséquence, si l'on pouvait introduire un groupe amino comme structure supplémentaire dans le sesquioxyde de carboxyéthylgermanium cité ci-dessus dont on a déjà trouvé qu'il possède d'excellents effets pharmacologiques, on s'attend à trouver de nouvelles utilisations du composé d'organogermanium résultant. Les dérivés connus classiques du sesquioxyde de carboxy- éthylgermanium possèdent tous des groupes alkyles en chaînes latérales, comme illustré par le composé de formule chimique de base suivante: RR I I (Ge-C-C-COX)203 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe aLkyle (publication de brevet japonais n 28070/1988). On ne connaît pas jusqu'à présent de dérivés du sesquioxyde de carboxyéthylgermanium ayant un groupe amino en chaîne latérale. Le brevet des EUA n 3 793 455 donne des formules chimiques de dérivés du sesquioxyde de carboxyéthyLgermanium ayant une structure d'aminoacide. Cependant, on trouve que la production d'un composé d'organogermanium ayant une structure d'aminoacide est impossible selon le procédé décrit dans La référence ci-dessus. En conséquence, on présente pour la première fois, dans La présente invention, des composés représentés par La formule chimique de base suivante: (Ge-C-C-COOH)203 NH2 26357 77 La présente invention a été réalisée pour résoudre les problèmes mentionnés ci-dessus de la technique antérieure. Selon la présente invention, on propose un composé d'organogermanium repré- senté par la formule générale (1) X3Ge-CH-CH-COOH (1) R NHCOCH3 dans laquelle X est un atome d'halogène et R est un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle. Selon la présente invention, on propose également un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (2) X Ge-CH-CH-COOH (2) R NH2,HY dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'halogène et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou-un groupe phényle. Selon la présente invention, on propose également un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (3-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (3-0) R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. Selon la présente invention, on propose également un composé d'organogermanium représenté par La formule (3-S) (Ge-CH-COOH) S3 (3-S) R NHCOCH3 dans Laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. 26 357 77 Selon la présente invention, on propose également un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH) 0 (4-0) I I 203 R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. Selon la présente invention, on propose également un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (4-S) (Ge-CH-CH-COOH) S (4-S) J 2 3 R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. Selon la présente invention, on propose également un procédé pour fabriquer un composé d'organogermanium représenté par la formule générale (3-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (3-0) I 1 23 R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à ajouter un composé halogéné de formule générale (6) HGeX3 (6) dans Laquelle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) i I - R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (1) X Ge-CH-CH- COOH (1) 3 1 1 R NHCOCH3 dans laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus, et à hydrolyser le composé trihalogéné (1) pour obtenir un composé représenté par la formule générale (3-0) ci-dessus. Selon la présente invention, on propose également un procédé pour la fabrication d'un composé d'organogermanium repré- senté par la formule générale (3-S) (Ge-CH-CH-COOH) S (3-S) I >2 3 R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyte infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à ajouter un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HGeX3 (6) dans laquelle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) I I R NHCOCH3 dans laquelle R a La même définition que ci-dessus pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (1) X3Ge-CH-CH-COOH (1) R NHCOCH3 26357*77 dans Laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus et à faire réagir le composé trihalogéné (1) avec le sulfure d'hydro- gène H2S pour obtenir un composé représenté par la formule générale (3-S) cidessus. Selon la présente invention, on propose également un procédé pour la fabrication d'un composé d'organogermanium repré- senté par la formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (4-0) R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à ajouter un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HGeX3 (6) dans laquelle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) I I R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (1) X Ge-CH-CH-COOH (1) 3 1 1 R NHCOCH3 dans laquelle X et R ont chacun La même définition que ci-dessus, à traiter le composé trihalogéné (1) par un halogénure d'hydrogène HY dans Lequel Y est un atome d'hydrogène, pour former un composé trihalogéné représenté par La formule générale (2) X Ge-CH-CH-COOH (2) R NH2,HY dans laqueLe X, Y et R ont chacun la même définition que ci-dessus et à hydrolyser le composé trihalogéné (2) pour obtenir un composé représenté par la formule générale (4-0) ci-dessus. Selon la présente invention, on propose également un procédé pour la fabrication d'un composé d'organogermanium repré- senté par La formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (4-0) R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à ajouter un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HGeX3 (6) dans laquelle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) ! I R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (1) X Ge-CH-CH-COOH (1) R NHCOCH3 R NHCOCH 3 dans laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus, à hydroLyser Le composé trihaLogéné (1) pour obtenir un sesquioxyde d'organogermanium représenté par La formule générale (3-0) (Ge-CH-CH-COOH) 203 (3-O) I 23 R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, à traiter le sesquioxyde d'organogermanium par un halogénure d'hydrogène de formule HY dans lequel Y est un atome d'hydrogène, pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (2) X Ge-CH-CH-COOH (2) 3 1 1 R NH2,HY dans laquelle X, Y et R ont chacun la même définition que ci-dessus et à hydrolyser le composé trihalogéné (2) pour obtenir un composé représenté par la formule générale (4-0) ci-dessus. Selon la présente invention, on propose également un procédé pour la fabrication d'un composé d'organogermanium repré- senté par la formule générale (4-S) (Ge-CH-CH-COOH)23 (4-S) R NH2 dans Laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle qui consiste à ajouter un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HGeX3 (6) dans laqueLLe X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) I I -R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (1) X3Ge-CH-CH-COOH (1) R NHCOCH3 dans laquelle X et R ont chacun La même définition que ci-dessus, à traiter le composé trihalogéné (1) par un halogénure d'hydrogène de formule HY dans laquelle Y est un atome d'halogène pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (2) X3Ge-CH-CH-COOH (2) R NH2'HY dans laquelle X, Y et R ont chacun la même définition que ci-dessus et à faire réagir le composé trihalogéné (2) avec le sulfure d'hydrogène H2S pour obtenir un composé représenté par la formule générale (4-S) cidessus. Selon la présente invention, on propose également un procédé pour La fabrication d'un composé d'organogermanium repré- senté par la formule générale (3-S) (Ge-CH-CH-COOH) S (3-S) R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à traiter un sesquioxyde d'organogermanium représenté par la formule générale (3-0) (Ge-CH-CH-COOH) O0 (3-0) i j 2 3 R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus avec le sulfure d'hydrogène H2S pour obtenir un composé représenté par La formule générale (3-S) ci-dessus. Selon la présente invention, on propose également un procédé pour la fabrication d'un composé d'organogermanium repré- senté par la formule générale (4-S) (Ge-CH-CH-COOH) S (4-S) i j 2 3 R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle qui consiste à traiter un sesquioxyde d'organogermanium représenté par la formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH) 203 (4-0) R NH2 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus par le sulfure d'hydrogène H S 2 pour obtenir un composé représenté par la formule (4-S) ci-dessus. La présente invention est décrite ci-après en détail. Dans le composé d'organogermanium selon la présente invention représenté par la formule générale (1) X Ge-CH-CH-COOH (1) 3 1 1 R NHCOCH3 dans laquelle X est un atome d'halogène et R est un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, la structure de base est celle d'un dérivé d'acide propionique du germanium; trois substituants X sont liés à l'atome de germanium; un groupe amino protégé par un groupe acétyle est fixé à l'atome de carbone en position " de la structure de l'acide propionique; et un substituant R est fixé à l'atome de carbone en position X de la structure de l'acide propionique. Comme X et R dans la formule ci-dessus ont les défini- tions ci-dessus, les composés (1) comprennent les composés spéci- fiques suivants: CL Ge-CH -CH-COOH (1-a) 3 21(l1-a) 2 NHCOCH3 CL Ge-CH - CH-COOH (1-b) 3 1 1 3' I C6H5 NHCOCH3 Le composé d'organogermanium selon La présente invention représenté par la formule générale (2) X3Ge-CH-CH-COOH (2) R NH2,HY dans laquelle X et Y sont chacun un atome d'halogène et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle est identique au composé (1), sauf que Le groupe -NHCOCH3 dans le composé (1) est remplacé par -NH2,HY dans le composé (2). En consé- 2 3'5 7 77 quence, les composés (2) comprennent les composés spécifiques suivants: CL Ge-CH -CH-COOH (2-a.> 3 2 1 NH2.HCl Cl3Ge-CH - CH-COOH (2-b) C6H5 NH2,HCl Les composés (1) et (2) sont particulièrement intéres- sants comme intermédiaires pour la fabrication de composés (3) et (4) décrits ci-dessous. Le composé d'organogermanium selon L'invention représenté par la formule générale (3-0) (Ge-CH-CH-COOH) 0 (3-0) J I 203 R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle est identique dans son principe aux composés (1) et (2) sauf que, dans le composé (3-0), le dérivé d'acide propionique de germanium et l'atome d'oxygène sont reliés entre eux dans un rapport de 2:3. Comme,dans le composé (3-0), un groupe amino protégé par un groupe acétyle est fixé au carbone en position a de la structure de l'acide propionique, un substituant R au carbone en position P de la structure de l'acide propionique et le reste R a la même définition que ci-dessus, les composés (3-0) comprennent les composés spécifiques suivants: (Ge-CH2-1H-COOH)203 (3-0-a) NHCOCH3 (Ge-CH - CH-COOH)203 (3-O-b) I I C6H5 NHCOCH3 Le composé d'organogermanium selon l'invention représenté par la formule générale (3-S) (Ge-CH-CH-COOH) (3-S) I I 2 3 R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle est différent du composé (3-0) en ce que, dans le composé (3-S), un dérivé d'acide propionique du germanium et un atome de soufre sont reLiés ensemble dans un rapport de 2:3. Les composés (3-S) comprennent les composés spéci- fiques suivants: (Ge-CH2-CH-COOH)2S3 (3-S-a) NHCOCH3 (Ge-CH - CH-COOH)2S3 (3-S-b) - I I2S C6H5 NHCOCH3 Le composé d'organogermanium selon l'invention représenté par la formule (4-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (4-0) I 123 R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle et Le composé d'organogermanium selon l'invention représenté par la formule générale (4-S) (Ge-CH-CH-COOH)2S3 (4-S) R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényLe correspondent à des modifications des composés (3-0) et (3-S) dans lesquels Le groupe protecteur acétyle du groupe amino est éliminé. Autrement dit, les composés (4-0) et-(4-S) peuvent être considérés comme des composés dans lesquèls la structure de base est un dérivé d'acide propionique du germanium, avec un groupe 263'5777 amino fixé sur le carbone en position a et un substituant R sur l'atome de carbone en position A de la structure de l'acide propionique, la structure de base et l'atome d'oxygène ou de soufre étant reliés l'une à l'autre dans un rapport de 2:3. En consé- quence, ils peuvent être considérés comme des composés dans lesquels une structure d'aminoacide est introduite dans le sesquioxyde ou le sesquisulfure de carboxyéthylgermanium. Comme le reste R dans les composés (4-0) et (4-S) répond à la définition ci-dessus, les composés (4-0) et (4-S) comprennent les composés spécifiques suivants: (Ge-CH2-CH-COOH)203 (4-O-a) NH2 (Ge-CH - CH-COOH) 0 (4-O-b) I I 203 C6H5 NH2 (Ge-CH2-CH-COOH)2S3 (4-S-a) NH (Ge-CH - CH-COOH) S (4-S-b) I I 3 C6H5 NH2 Le groupe carboxy de chacun des composés ci-dessus est facilement transformé en son sel métallique par traitement par une base telle que l'hydroxyde de sodium. Les composés (4-0) et (4-S) sont des composés de struc- ture nouvelle et, en conséquence, on s'attend fortement à ce qu'ils trouvent des utilisations nouvelles. Afin de confirmer l'intérêt des composés (4-0) et (4-S) de la présente invention, on a effectué les tests suivants. On a étudié La résistance à l'oxydation des composés (4-0) et (4-S) parce que certains des composés d'organogermanium sont résistants à l'oxydation (publication de brevet japonais n 18590/1987). En conséquence, les composés (4-0) et (4-S) de la présente invention étaient résistants à l'oxydation dans un système contenant du sérum qui est un modèle du milieu interne à l'orga- nisme, ainsi que dans un système contenant des radicaux-ions qui est un système purement physicochimique. En outre, on a étudié les effets des composés (4-O) et (4-S) sur les produits de la transposition d'Amadori qui sont des produits de fixation glucose-protéine et qui ont récemment attiré l'attention. On savait simplement que le glucose est dans l'organisme une source d'énergie. Récemment, cependant, on a considéré que le glucose avait en outre des activités telles que la fixation aux protéines en entraînant ainsi le diabète et d'autres maladies et par conséquent une accélération du vieillissement. Cette réaction du glucose avec les protéines est appelée réaction de Maillard ou brunissement. Dans cette réaction, un groupe aldéhyde et un groupe amino sont fixes l'un à l'autre en formant une base de Schiff, qui est instable, et la base Schiff donne rapidement lieu à une réaction de transposition d'hydrogène intramoléculaire avec transformation en un produit de transposition d'Amadori qui est relativement stabte. Ce produit provoque la déshydratation au cours du temps avec transformation en un dérivé de glucose. Ce dérivé se fixe de manière irréversible sur diverses autres molécules en produisant des produits finis de glucosylation avancée qui sont des substances fluorescentes brun-jaunâtre (AGE). On pense que les AGE forment des liaisons avec les protéines voisines entraînant la sclérose et/ou Le vieillissement des tissus. En particulier, L'hémoglobine AiC dans le diabète est un produit de transposition d'Amadori; la cataracte est provoquée par' transposition d'Amadori du cristallin qui constitue La lentille de l'oeil, c'est-à-dire que le produit de transposition d'Amadori provoque une nouvelle transposition avec transformation en un AGE et cet AGE rend La LentiLLe trouble. Un des composés (4-0) et (4-S) a été ajouté à un système de formation de produit d'Amadori préparé expérimentalement, dans lequel le composé supprimait fortement la formation du produit de transposition d'Amadori. Les composés d'organogermanium de l'invention décrits ci-dessus peuvent être produits selon les procédés de la présente invention décrits ci-dessous. Dans un procédé de la présente invention, on ajoute d'abord un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HGeX3 (6) dans laquelle X est un atome d'halogène à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) l l R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle pour former un composé de la présente invention représenté par la formule générale (1) X3Ge-CH-CH-COOH (1) R NHCOCH3 dans laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus. Cette réaction a lieu dans un solvant organique (par exemple l'éther éthylique) ou inorganique (par exemple l'acide chlorhy- drique). On hydrolyse le composé (1) ci-dessus pour obtenir un composé de La présente invention représenté par la formule générale (3-0) (Ge-CH-CHCOOH)203 (3-0) R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus. La réaction d'hydrolyse ci-dessus peut s'effectuer par n'importe lequel des procédés classiques. Dans un autre procédé de la présente invention, on fait réagir le composé (1) avec le sulfure d'hydrogène H2S pour obtenir un composé de La présente invention représenté par la formule générale (3-S) (Ge-CH-CH- COOH)2S3 (3-S) 23- S R NHCOCH3 * dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. La réaction ci-dessus peut être effectuée facilement, par exemple, en dissolvant le composé (1) dans un solvant approprié et en y faisant barboter H2S gazeux. Dans un autre procédé encore selon la présente invention, on traite le composé (1) par un halogénure d'hydrogène de formule HY, dans laquelle Y est un atome d'halogène,pour former un composé de la présente invention représenté par la formule générale (2) X Ge-CH-CH-COOH -(2) 3 1 1 R NH2,HY dans laquelle X et Y sont chacun un atome d'halogène et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle. Cette réaction peut être effectuée en traitant le composé (1) par une solution aqueuse d'halogénure d'hydrogène (par exempletl'acide chlorhydrique), ou en dissolvant le composé (1) dans l'eau et en y faisant barboter un halogénure d'hydrogène gazeux (par exemple, le chlorure d'hydrogène gazeux). Le composé (2) est hydrolysé pour obtenir un composé de La présente invention représenté par La formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (40) R NH2 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus. Dans un autre procédé encore selon la présente invention, le composé (1) est hydrolysé pour former un composé de la présente invention de formule générale (3-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (3-0) I 23 R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. Le composé (3-0) est traité par un halogénure d'hydrogène de formule HY, dans laquelle Y est un atome d'halogène, pour former un halohydrate de la présente invention représenté par la formule générale (2) X Ge-CH-CH-COOH (2) 3 L I R NH2,HY dans laquelle X est un atome d'halogène et Y et R ont chacun la même définition que ci-dessus. Le sel (2) est hydrolysé pour obtenir un composé de la présente invention représenté par la formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH) 0 (4-0) R NH2 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus. Dans un autre procédé encore de la présente invention, on fait réagir le sel (2) avec le sulfure d'hydrogène H2S pour obtenir un composé de la présente invention représenté par la formule géné- rale (4-S) (Ge-CH-CH-COOH) S (4-S) R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. En outre, on obtient les composés d'organogermanium représentés par la formule générale (3-S) (Ge-CH-CH-COOH) S (3-S) 23(3S R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle et par la formule générale (4-S) (Ge-CH-CHCOOH)2S (4-S) R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle en traitant les sesquioxydes d'organo- germanium représentés par la formule générale (3-0) (Ge-C-CH-CHCOOH)203 (3-0) dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et par la formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (4-0) R NH2 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, respectivement, par le sulfure d'hydrogène H2S. La réaction ci-dessus peut être facilement effectuée, comme indiqué cidessus, en dissolvant les composés (3-0) et (4-0) dans un solvant approprié comme l'eau et en y faisant barboter H2S gazeux. Les composés d'organogermanium représentés par les formules (3-0) et (4-0) se dissocient en solution aqueuse en OH I HO-Ge-CH-CH-COOH I OH R NHCOCH3 et OH HO-Ge-CH-CH-COOH i OH R NH2 et les groupes hydroxyles -OH dans les structures ci-dessus sont transformés en groupes mercapto -SH par la réaction avec le sulfure d'hydrogène, suivie de réaction intramoLéculaire de déshydrosulfu- ration, et on obtient des composés d'organogermanium représentés par les formules générales (3-S) et (4-S). Incidemment, tous les procédés ci-dessus peuvent être appliqués à la fabrication de composés d'organogermanium repré- sentés par la formule suivante (Ge-C-CH-CO-) 0 2 3 NH2 L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre de ses modes de mise en oeuvre préférés en référence aux dessins annexes, dans lesquels la figure 1 est un graphique montrant que le composé d'organogermanium (4-O-a) de la présente invention est résistant à l'oxydation dans un système contenant du sérum qui est un modèle de L'environnement interne de l'organisme; la figure 2 est un graphique montrant que le composé d'organogermanium (4-0- a) de la présente invention est résistant à l'oxydation dans un système contenant des radicaux-ions et qui est un système purement phy*icochimique; et La figure 3 est un graphique montrant que Le composé d'organogermanium (4-O-a) de la présente invention supprime la transposition d'Amadori. Incidemment, Les valeurs dans la figure 3 représentent les concentrations utilisées de composé d'organogermanium, en mg/ml. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Exemple 1 Synthèse du composé (1l-a) On a mis en suspension 12,90 g (0,10 mol) d'acide 2-acétamidoacrylique dans 300 ml d'éther éthylique. On a ajouté lentement 21,61 g (0,12 mol) de trichlorogermane à la température ambiante à la suspension qui est devenue une solution. On a agité la solution pendant I h à la température ambiante. On a séparé par filtration les matières insolubles résultantes. On a distillé le filtrat pour séparer le solvant et on a ainsi obtenu 29,40 g (rendement: 95,1 %) d'un composé gommeux transparent incolore. Par séchage sous pression réduite, le composé gommeux est devenu une poudre cristallisée hygroscopique, F. 103-104 C. Analyse élémentaire (% en poids) calculé: C 19,43; H 2,61; Ge 23,49; N 4,53; Cl 34,41. trouvé: C 19,52; H 2,65; Ge 23,52; N 4,61; Cl 34,44, Spectre IR, vKBr (cm-1): 1720, 1625 (C=O). max Spectre de RMN de H (CD30D) 6 (ppm): 2,00 (3H, S, -CH3); 2,34, 2,55 (2H, dd, Ge-CH2); 4,76 (1H, t large, CH-CO). Exemple 2 Synthèse du composé (2-a) On a placé 15,46 g (0,05 mol) du composé (1-a) obtenu à l'exemple I dans 150 mL d'acide chlorhydrique concentré. On a chauffé le mélange au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on a concentré Le mélange à siccité sous pression réduite pour éliminer l'acide chlorhydrique et on a ainsi obtenu 15,10 g (rende- ment: 99,5 %) de cristaux blancs, se décomposant à une température de 250 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calculé: C 11,87; H 2,32; Ge 23,92; N 4,62; CL 46,73. trouvé: C 11,91; H 2,35; Ge 23,85; N 4,58; Cl 46,71. Spectre IR, vKBr (cm-1): 1720 (C=O), max 425, 410 (Ge-Cl) Spectre de RMN de H (CDCL + CD30D) 6 (ppm): 2,71 (2H, d large, Ge-CH2); 4,45 (1H, t large, CH-CO). Exemple 3 Synthèse du composé (3-0-a) On a placé 2,68 g (0,01 mol) du composé (1-a) obtenu à l'exemple 1 dans 200 ml d'eau. On a agité le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 1 h et ensuite on a filtré. On a fait passer le filtrat à travers une résine d'échange cationique. On a ensuite fait passer à travers la résine 500 ml d'eau. On a concentré la solution résultante à siccité pour obtenir 1,85 g (rendement: 81,6 %) de cristaux blancs, se décomposant a une température de 270 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calculé: C 26,49; H 3,55; Ge 32,02; N 6,18. trouvé: C 26,51; H 3,51; Ge 32,00; N 6,22. Spectre IR, V KaBr (cm1): 1720; 1640 (C=O); max 870 (Ge-O). Spectre de RMN de 1 H (D20) 6 (ppm): 2,01 (2H, d, Ge-CH2) 2,04 (3H, s, CH3); 4,64 (1H, t, -CH-CO). On a traité le composé (3-0-a) par exemple par L'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un composé, qui était totaLe- ment identique au composé (2-a) obtenu à l'exempte 2. Exemple 4 Synthèse du composé (4-0-a) On a dissous 3,04 g (0,01 mol) du composé (2a) obtenu à l'exemple 2 dans 100 ml d'eau et on l'a adsorbé par passage sur une résine échangeuse de cations. On a ensuite fait passer à travers La résine 500 ml de NH40H 2N pour éluer le composé. On a concentré l'éluat à siccité pour obtenir 1,80 g (rendement: 97,5 %) de cristaux blancs se décomposant à une température de 270 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calculé:-C 19,51; H 3,27; Ge 39,31; N 7,59. trouvé: C 19,44; H 3,19; Ge 39,40; N 7,61. Spectre IR, vKBr (cm-1): 1670 (C=O) max 880, 810 (Ge-O) Spectre de RMN de 1H (D20) 6 (ppm): 1,95 (2H, d large, Ge-CH2) 4,12 (1H, t large -CH-CO). Exemple 5 Synthèse du composé (3-S-a) On a dissous 23,81 g (77 mmol) du composé (1a) obtenu à l'exemple 1 dans 50 ml d'eau chaude. On a fait barboter dans la solution du sulfure d'hydrogène (H2S) gazeux. On a recueilli les cristaux résultants par filtration et on les a séchés pour obtenir ,5 g (rendement: 80,27 %) d'une poudre cristallisée jaune clair. Les cristaux se décomposaient à une température de 300 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calculé: C 23,94; H 3,22; N 5,58 trouvé: C 24,20; H 3,41; N 5,26 Spectre de RMN de 1H (D20 + NaOD) 6 (ppm): 1,50 (2H, m, Ge-CH2) 2 2 2,03 (3H, s, CH3) 4,23 (1H, m, -CH-CO). Exemple 6 Synthèse du composé (4-S-a) On a dissous 5,00 g (16,5 mmol) du composé (2a) obtenu à l'exemple 2 dans 25 ml d'eau chaude avec addition de 2,6 g (66 mmol) d'hydroxyde de sodium. On a fait barboter du sulfure d'hydrogène gazeux dans la solution en agitant. On a recueilli les cristaux résultants par filtration et on les a séchés pour obtenir 1,2 g (rendement: 35,3 %) du composé du titre sous forme de cristaux hygroscopiques incolores, F. 300 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calcuLé: C 17,26; H 2,90; N 6,71. trouvé: C 17,10; H 3,23; N 6,74. KB Spectre IR, vBr (cm-1): 1630 (C=0) max 410 (Ge-S). Spectre de RMN de H (D20) 6 (ppm): 1,50 (2H, m, Ge-CH2), 3,53 (1H, m, -CH-CO). Exemple 7 Synthèse du composé (1-b) On a mis en suspension 20,51 g (0,10 mol) d'acide 2-acétamidocinnamique dans 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On y a ajouté 21,61 g (0,12 mol) de trichlorogermane à la tempéra- ture ambiante. On a agité le mélange en chauffant. Après refroidissement, on a recueilli les cristaux préci- pités par filtration et on les a séchés pour obtenir 35,30 g (rendement: 91,7 %) de cristaux blancs, se décomposant à une température de 300 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calculé: C 34,30; H 3,14; Ge 18,85; H 3,64; Cl 27,61. trouvé: C 34,27; H 3,19; Ge 18,80; H 3,68; Cl 27,56. Spectre IR, vKBr (cm 1): 1735 (C=O), max 1630 (N-C=O) 420 (Ge-Cl) Spectre de RMN de 1H (CDCl3 + CD30D) 6 (ppm): 1,97 (3H, s, CH3), 4,10 (1H, d, Ge-CH), ,33 (1H, d, CH-CO), 7,30 (5H, s large, -C H5). Exemple 8 Synthèse du composé (2-b) On a dissous 3,85 g (0,10 mol) du composé (1-b) obtenu à l'exemple 7 dans 350 ml d'eau. On a fait barboter dans la solution. du chlorure d'hydrogène gazeux. Apres refroidissement, on a recueilli par filtration les cristaux précipités et on les a séchés sous pression réduite pour obtenir 23,10 g (rendement: 60,9 %) de cristaux blancs se décomposant à une température de 300 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calculé: C 28,48; H 2,92; Ge 19,12; N 3,69; Cl 37,36. trouvé: C 28,44; H 2,96; Ge 19,06; N 2,96; Cl 37,07. Spectre IR, vKBr (cm-1): 1755 (C=O), max 430, 410 (Ge-Cl), Spectre de RMN de 1H (CD30D) 6 (ppm): 4,25 (1H, d, Ge-CH), 4,82 (1H, d, CH-CO), 7,40 (5H, s, C6H5). Exemple 9 Synthèse du composé (3-0-b) On a placé 3,85 g (0,01 mot) du composé (1-b) obtenu à l'exemple 7 dans 200 mL d'eau. On a agité Le mélange pendant 1 h à la température ambiante et on l'a ensuite fait passer à travers une résine d'échange cationique. On a ensuite fait passer 300 ml d'eau à travers la résine. On a concentré la solution résultante à siccité pour obtenir 2,42 g (rendement: 80,0 Z) de cristaux blancs se décomposant à une température de 250 C ou plus. Analyse élémentaire (X en poids) calculé: C 43,63; H 3,99; Ge 23,97; N 4,63. trouvé: C 43,50; H 3,96; Ge 23,87; N 4,70. Spectre IR, vKBr (cm-1): 1710, 1650 (C=O), max 880 (Ge-O). Spectre de RMN de 1H (D20) 6 (ppm): 1,83 (3H, s, CH3), 3,48 (1H, d large, Ge-CH), 4,92 (1H, d large, -CH-CO), 6,97-7,50 (SH, large, -C H5). On a traité le composé (3-0-b) par l'acide chLorhydrique pour obtenir un composé totaLcment identique au composé (2-b) obtenu à l'exemple 6. Exemple 10 Synthèse du composé (4-O-b) On a dissous 11,40 g (0,03 mol) du composé (2b) obtenu à l'exemple 8 dans 400 mL d'eau et on l'a adsorbé sur une résine échangeuse de cations. On a éLué le composé fixé sur La résine par 300 ml de NH40H 2N et concentré l'éluat à siccité pour obtenir 7,20 g (rendement: 92,1 %) de cristaux blancs se décomposant à une température de 300 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calculé: C 41,45; H 3,87; Ge 27,84; N 5,37. trouvé: C 41,38; H 3,88; Ge 27,80; N 5,40. Spectre IR, v KBr (cm-1): 1640 (C=O) max 850 (Ge-O) Spectre de RMN de H (D 0) 6 (ppm): 3,45 (1H, d, Ge-CH) 4,39 (1H, d, -CH-CO) 7,35 (5H, m, -C6H5). Exemple 11 Synthèse du composé (3-S-b) On a dissous 3,18 g (8 mol) du composé (1-b) obtenu à l'exemple 7 dans 50 ml d'eau. On a fait barboter du sulfure d'hydrogène gazeux dans la solution. On a recueilli par filtration et séché les cristaux résultants pour obtenir 2,15 g (rendement: 82,22 %) du composé du titre sous forme de cristaux incolores F. 300 C ou plus. Analyse élémentaire (Z en poids) calculé: C 40,42; H 3,70; N 4,23. trouvé: C 40,68; H 3,66; N 4,40. Spectre IR, v KBr (cm-1): 1720 (C=0), max 1650 (C=O), 420 (Ge-S). Spectre de RMN de 1H (D20 + 1 X NaOD) 6 (ppm): 2,03 (3H, s, CH3), 3,03 (2H, m, CO-CH-NH), 4,70 (1H, m, Ge-CH), 7,00 (5H, m, -Ph). Exemple 12 Synthèse du composé (4-S-b) On a dissous 10,00 g (26 mmoL) du composé (2b) obtenu à l'exemple 8 dans 30 ml d'eau chaude avec addition de 4,2 g (0, 11 mmol) d'hydroxyde de sodium. On a agité la solution'. On a fait barboter du sulfure d'hydrogène gazeux dans la solution. On a recueilli par filtration et séché les cristaux résultants pour obtenir 2,68 g (rendement: 35,7 %) du composé du titre sous forme de cristaux incolores, F. 300 C ou plus. Analyse élémentaire (% en poids) calculé: C 37,95; H 3,54; N 4,92. trouvé: C 38,12; H 3067; N 4,59. Spectre IR, vKBr (cm-1): 1630 (C=O) max Spectre de RMN de H (D20 + NaOD) 6 (ppm): 2,90 (1H, d, -CH-CO), 3,90 (1H, d, -CH-Ge), 7,30 (5H, m, -Ph). Test 1: résistance à L'oxydation du composé (4-O-a) On a préparé les solutions suivantes. (1) Solution tampon 0,1 M acide citrique-acide phosphorique (pH 5,0) 1,5 ml (2) Solution de o-phénylènediamine (1 mg/ml) 1,0 ml (3) Sérum 2,0 ml (4) Solution du composé (4-O-a) de la présente invention 0,1 ml (5) Solution à 1 % de H202 0,2 ml On a mélangé les composants (1), (2), (3) et (4) et on a maintenu le mélange à 37 C pendant 2 h, puis on a mesuré son absorbance à 430 nm pour évaluer la résistance à l'oxydation du composé (4-O-a) dans un système contenant du sérum qui est un modèle du milieu interne de l'organisme vivant. En outre, on a mélangé les composants (1), (2), (4) et (5) et on a exposé le mélange à la lumière ultraviolette pendant 2 h, puis on a mesuré l'absorbance à 430 nm pour évaluer la résis- tance à l'oxydation du composé (4-0-a) dans un système contenant des radicaux-ions qui est un système purement physicochimique. 26i5777 Les résultats sont indiqués dans les figures 1 et 2, res- pectivement. Comme il ressort nettement des figures 1 et 2, le com- posé (4-O-a) de la présente invention est résistant à l'oxydation dans un système contenant du sérum qui est un modèle du milieu interne de l'organisme vivant ainsi que dans un système contenant des radicaux-ions qui est un système-purement physicochimique. Test 2: suppression de la transposition d'Amadori par le composé (4-O-a). (1) Sérum-albumine de bovin en solution tampon d'acide phosphorique à pH 7,4 200 mg/ml (2) D-glucose 200 mM (3) Nitrure de sodium 3 mM A un mélange des composants (1), (2) et (3) ci-dessus, on a ajouté le composé (4-O-a) de la présente invention à diverses o concentrations. On a chauffé chaque mélange résultant à 37 C et on a mesuré l'intensité de fluorescence au cours du temps au moyen d'un fluorophotomètre (excitation à 370 nm, émission à 440 nm). Les résultats sont indiqués à la figure 3. Comme il res- sort clairement de la figure 3, une fois l'AGE formé, son intensité de fluorescence diminuait, c'est-à-dire la présence du composé d'organogermanium (4-O-a) de la présente invention provoquait la modification de structure de l'AGE. On a également observé des résultats semblables à ceux des tests I et 2 avec les composés (4-O-b) et (4-S) de la présente invention. Il est entendu que l'invention n'est pas Limitée aux modes de réalisation préférés ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composé d'organogermanium représenté par La formule générale (1) X GeCH-CH-COOH (1) 3 1 1 R NHCOCH3 dans laquelle X est un atome d'halogène et R est un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle. 2. Composé d'organogermanium représenté par la formule générale (2) X GeCH-CH-COOH (2) 3 1 1 R NH2,HY dans Laquelle X et Y représentent chacun un atome d'halogène et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle. 3. Composé d'organogermanium représenté par la formule générale (3-0) (GeCH-CH-COOH)203 (3-0) R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. 4. Composé d'organogermanium représenté par la formule (3-S) (Ge-CH-COOH)2s3 (3-S) R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. 5. Composé d'organogermanium représenté par la formuLe générale (4-0) (GeCH-CH-COOH) 0 (4-0) I c 203 R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. 6. Composé d'organogermanium représenté par la formule générale (4-S) (GeCH-CH-COOH) S (4-S) R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle. 7. Procédé pour La fabrication d'un composé d'organo- germanium représenté par la formule générale (3-O) (Ge-CH-CH-COOH)203 (3O) il 23 NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à ajouter un composé halogéné de formule générale (6) HGeX3 (6) dans LaqueLle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) I I R NHCOCH3 dans LaqueLLe R a La même définition que ci-dessus, pour former un composé trihalogéné représenté par La formuLe générale (1) X3Ge-CH-CH- COOH (1) R NHCOCH3 dans laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus, et à hydrolyser le composé trihalogéné (1) pour obtenir un composé représenté par la formule générale (3-0) ci-dessus. 8. Procédé pour la fabrication d'un composé d'organo- germanium représenté par la formule générale (3-S) (Ge-CH-CH-COOH) (3-S) i I 2s3 R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à ajouter un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HGeX3 (6) dans laquelle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) t i R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (1) X Ge-CH-CH-COOH (1) R NHCOCH3 R NHCOCH 3 dans Laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus et à faire réagir le composé trihalogéné (1) avec Le sulfure d'hydro- gène H2S pour obtenir un composé représenté par la formule générale (3-S) cidessus. 9. Procédé pour la fabrication d'un composé d'organo- germanium représenté par la formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH) O0 (40) R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à ajouter un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HiGeX3 (6) dans laquelle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) I I R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (1) X Ge-CH-CH-COOH (1) 3 1 1 R NHCOCH3 dans laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus, à traiter le composé trihalogéné (1) par un halogénure d'hydrogène HY dans lequel Y est un atome d'hydrogène, pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (2) X Ge-CH-CH-COOH (2) 3 h & R NH2,HY dans laquelle X, Y et R ont chacun la même définition que ci-dessus et à hydrolyser le composé trihaLogéné (2) pour obtenir un composé représenté par la formule générale (4-0) ci-dessus. 10. Procédé pour la fabrication d'un composé d'organo- germanium représenté par la formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH)203 (40) I I R NH2 dans Laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à ajouter un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HGeX3 (6) dans laquelle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) I i R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus pour former un composé trihalogéné représenté par La formule généraLe (1) X3Ge-CH-CH-COOH (1) R NHCOCH3 dans Laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus, à hydrolyser le composé trihaLogéné (1) pour obtenir un sesquioxyde d'organogermanium représenté par la formule générale (3-0) (Ge-CH-CH-COOH) 2 3 (3-0) I 23 R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, à traiter le sesquioxyde d'organogermanium par un halogénure d'hydrogène de formule HY dans lequel Y est un atome d'hydrogène, pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (2) X3Ge-CH-CH-COOH (2) 3 1 1 R NH2,HY dans laquelle X, Y et R ont chacun la même définition que ci-dessus et à hydrolyser le composé trihalogéné (2) pour obtenir un composé représenté par la formule générale (4-0) ci-dessus. 11. Procédé pour la fabrication d'un composé d'organo- germanium représenté par La formule générale (4-S) (Ge-CH-CH-COOH)2S3 (4S) R NH2 dans laquelLe R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle qui consiste à ajouter un composé halogéné représenté par la formule générale (6) HGeX3 (6) dans laquelle X est un atome d'halogène, à un composé insaturé représenté par la formule générale (5) CH=C-COOH (5) i J S05 R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (1) X3Ge-CH-CH-COOH (1) R NHCOCH3 dans laquelle X et R ont chacun la même définition que ci-dessus, à traiter le composé trihalogéné (1) par un halogénure d'hydrogène de formule HY dans laquelle Y est un atome d'halogène pour former un composé trihalogéné représenté par la formule générale (2) X Ge-CH-CH-COOH (2) R NH2,HY dans laquelle X, Y et R ont chacun la même définition que ci-dessus et à faire réagir le composé trihalogéné (2) avec le sulfure d'hydrogène H2S pour obtenir un composé représenté par la formule génerale (4-S) cidessus. 12. Procédé pour la fabrication d'un composé d'organo- germanium représenté par la formule générale (3-S) (Ge-CH-CH-COOH) S (3-S) R NHCOCH3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle, qui consiste à traiter un sesquioxyde d'organogermanium représenté par la formule générale (3-0) (Ge-CH-CH-COOH) 0 (3-0) I I 203 R NHCOCH3 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus avec le sulfure d'hydrogène H 2S pour obtenir un composé représenté par la formule générale (3-S) ci-dessus. 13. Procédé pour la fabrication d'un composé d'organo- germanium représenté par la formule générale (4-S) (Ge-CH-CH-COOH)2S3 (S) i 23 (4-S) R NH2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé- rieur ou un groupe phényle qui consiste à traiter un sesquioxyde d'organogermanium représenté par la formule générale (4-0) (Ge-CH-CH-COOH) 203 (4-0) R NH2 dans laquelle R a la même définition que ci-dessus par le sulfure d'hydrogène H2S pour obtenir un composé représenté par la formule (4-S) ci-dessus.