FR 2642306 A1 19900803 FR 8901205 A 19890131 "Nouveaux agents pharmacologiques pour la stérilisa- tion féminine par voie intra-utérine et leur emploi thérapeutique".- La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à prévenir la grossesse par occlusion chimique des trom- pes. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques améliorées à base de qui- nacrine qui provoquent moins d'effets secondaires tout en entraînant une stérilisation plus complète. Elle a plus spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques améliorées destinées à réaliser une contraception chimique par occlusion des trompes à l'aide de quinacrine, caractérisées par le fait qu'elles renferment à titre de principes actifs de la quinacrine ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, et un agent anti- inflammatoire et anti-prostaglandine choisi dans le groupe constitué par les stéroïdes du type cortisoni- que et les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement accep- table. Ces deux types de principes actifs peuvent être administrés simultanément ou successivement. Dans ce dernier cas, ils peuvent être administrés par la même voie et notamment sous forme de comprimés (pel- lets) intra-utérins ou par des voies différentes et en particulier l'agent anti-inflammatoire et anti- prostaglandine est administré de préférence par voie parentérale et en particulier par voie intramusculai- re, sous forme de solution ou de suspension injecta- ble. L'invention concerne donc des agents pharma- cologiques et adjuvants pour l' action stérilisante de la quinacrine par voie intra-utérine et pour la sup- pression des effets secondaires gênants déclenchés quelques heures après l'insertion d'un pellet de quinacrine par voie intra-utérine pour effectuer la stérilisation féminine sans intervention chirurgicale. 1 - Bases pour améliorer la technique de stérilisation féminine déjà brevetée - Depuis la publication du brevet princeps (1) brevet américain 4 158 050 du 12 Juin 1979, une liste extensive de travaux de recherches pré- cliniques et cliniques a été publiée (la bibliographie en est in- cluse) sur la contraception chimique par occlusion des trompes. Néanmoins aucun effet n'a été rapporté dans la littérature quelques heures après l'insertion, ni dans les protocoles de suivi, ni dans une de nos étu- des, qui incluait 143 femmes qui font l'objet de notre étude de Décembre 1979 à Octobre 1982 et dans une se- conde étude de 112 femmes qui avaient reçu 250 mg en pellets ayant un temps de dissolution de 100 minutes et recrutées depuis Juillet 1982 jusqu'en Octobre 1984 (Adv.. in Contraception 3 (1987) 255-261). La seule exception se trouvait dans la publication de Tina Agostina et India Kusma (3) [Eva- luation en clinique des pellets de quinacrine pour la stérilisation féminine chimique] du conseil de coordi- nation du groupe de Recherche Indonésien sur la ferti- lité (BKS Penfin) présenté au 11ème Congrès AOCOG du 6-12 Décembre 1987 à HONG KONG dans lequel dans le Tableau 14 de ce document, ils divulguent le fait qu'après la première insertion de quinacrine (250 mg), % des sujets ont présenté de la fièvre et 9 % des maux de tête. Après la troisième insertion 2 % ont eu de la fièvre et 10,2 % des maux de tête. Ces effets n'ont pas été rapportés en raison du fait que les visites de suivi avaient été prévues pour le mois suivant de façon à procéder à l'insertion du second pellet, le sujet étant en mesure de revenir plus pré- cocement dans le cas d'un malaise important (beaucoup de sujets n'ont pas considéré comme important un état fébride pendant un ou trois jours ou un mal de tête pendant un ou trois jours). C'est pourquoi ils n'ont pas fait mention de cette survenue qui s'est produite dans 10 % des sujets lorsqu'ils venaient pour la seconde insertion. Nouvelles études expérimentales séries de quinacrine à 250 mg - Un nouveau protocole pour de nouvelles sé- ries d'expériences dans lesquelles des sujets doivent revenir 24 heures après l'insertion, nous ont montré que 209 sujets qui ont reçu deux insertions de pellets à 250 mg et qui ont achevé 254 mois d'observations, ont présenté comme important: a) des maux de tête qui sont apparus le sur- lendemain du jour de l'insertion et ont duré pendant de quelques heures à quatre jours. Ce symptôme est survenu chez 6 % des sujets dans les deux insertions ou seulement dans une seule. b) un phénomène de fièvre de 38 C à 39,5 C apparaissant le surlendemain du jour d'insertion et durant de 1 à 4 jours, sans relation avec le mal de tête. Les deux symptômes sont corrélés chez seulement quelques sujets. La fièvre est apparue chez 5 % des cas (parfois lors de la première insertion et parfois lors de la seconde). Les autres complications ont été semblables à celles décrites dans l'article publié précédemment J. Zipper et al. Adv. in Contraception 3(1987)255. A la fin de l'année de suivi, le taux de grossesse a été de 3,0 pour 100 femmes et par an. Séries de Quinacrine à 180 mg - Un autre groupe utilisant la quinacrine seu- le a été constitué, qui a subi deux insertions intra- utérines avec des pellets à 180 mg. Les insertions ont été séparées par un cycle menstruel - 190 sujets sont entrés dans cette étude. Pendant les premiers jours, ,2 % des cas ont montré des maux de tête qui ont duré pendant de quelques heures à quatre jours; et de la fièvre s'échelonnant de 38 C à 39,5eC qui est surve- nue le surlendemain du jour d'insertion et a duré pen- dant une période qui a varié de 1 à 4 jours, sans relation avec les maux de tête. Chez un petit nombre de sujets seulement les deux symptômes ont été pré- sents simultanément. La fièvre est apparue dans 3% des cas (pas nécessairement lors des deux insertions). Ce groupe a manifesté un taux de grossesse de 3 pour 100 femmes, et par an à la fin de la première année du suivi. Les deux groupes quinacrine (250 et 180 mg) ont été considéré comme des témoins pour les autres grou- pes qui ont reçu un anti-inflammatoire, un antipyréti- que et des substances anti-prostagrandines. Ces complications -fièvre dans 3 et 5 % des cas et maux de tête dans 6 et 5,2 % des cas ont été considérés comme significatifs (c'est pourquoi des mé- dicaments anti-inflammatoires et antipyrétiques sont en cours d'étude afin d'être administré en même temps que les pellets. Substances en cours d'étude - Nous avons décidé d'employer la voie intra- musculaire ainsi que la voie intra-utérine pour es- sayer les substances stéroïdiennes anti- inflammatoires. A) Substances stéroidiennes anti-inflamma- toires B) Substances anti-inflammatoires non- stéroidiennes A - Substances stéorïdiennes anti-inflammatoires - 4 mg de Bétaméthasone et 4 mg de Dexametha- sone ont été employé dans des groupes distincts de su- jets. 1 - 4 mg de Betamethasone intramusculaire Ce groupe incluait 90 sujets - 4 mg de Be- thaméthasone ont été injectés lorsque le pellet de quinacrine à 250 mg a été inséré. Ce procédé a été utilisé -à nouveau avec le second pellet (pellet à 250 mg ayant un temps de dissolution de 100 mn). Pendant les sept premiers jours de suivi après l'insertion du premier et du second pellet, ni fièvre ni maux de tête n'ont été décelés chez aucun des sujets. Les sujets ont achevé une année de suivi et ont repré- senté 1220 mois. Seulement une grossesse normotopique a été-détectée chez un sujet au sixième mois ordinal. 2 - 4 mg de Betamethasone intra-utérine (en tant que solution dans 1 ml) - L'insertion de Betaméthasone intra-utérine a été effectuée simultanément avec l'insertion du pellet de quinacrine. Ce groupe incluait sujets. Ni fièvre ni mal de tête n'ont été détecté chez aucun sujet après l'insertion du pre- mier et du second pellet en même temps que la betamethasone. Ces sujets ont effectué au total 830 mois de suivi. Aucune grossesse n'a été signalée dans ce groupe. Ceci nous a conduit à faire des investigations sur la potentialisation possible des effets occlu- sifs de la quinacrine chez le rat dû à la betaméthasone. Cette méthode expérimentale est celle décrite pour d'autres substances (ref. Agent pharmacologique qui potentiali- sent ou inhibent l'action occlusivante de la quinacrine, dans le tube du lapin et dans l'utérus de rat cf J. ZIPPER-S.INSUNSA Fema- le Stérilization - pronostic pour des tech- niques simplifiées pour le sujet ambulatoire Ed Gordon, W. Duncan, R.D. Falb et J. Joseph SPEIDEL (p 131-137), NEW YORK Acad. Press 1972 compte-rendu). La Betamethasone s'est révélée être active chez le rat, avec des solutions de l'ordre de 005 mg/ml. La base physiologique de cette action n'a pas été déterminée et aucun rapport à ce su- - jet n'a été publié (cf histologie de l'uté- rus de rat sous l'influence de 50 mg/ml de quinacrine + 0, 05 MG/ml Betamethasone Figu- re 1). III - 4 mg de Dexamethasone Intramusculaire - Ce groupe inclue 80 sujets. Lorque le pellet de 250 mg est inséré, 4 mg de Dexamethatone sont injectés par voie intramusculaire. La méthode est réputée avec un second pellet. Ni maux de tête, ni fièvre n'ont été détectés dans les premiers sept jours de suivi. Les sujets ont achevé 950 mois de suivi. Au- cune grossesse n'a été détectée dans ce groupe. IV - 4 mg de Dexamethasone par voie intra-utérine (sous forme de solution dans 1 ml) - L'insertion est effectuée après que les pellets aient été insérés. Ce groupe inclût 60 sujets. Ni fièvre, ni maux de tête n'ont été détectés durant la première semaine après insertion du pellet. Ce groupe avait 850 mois de suivi. Aucune grossesse n'a été détectée. CONCLUSION La bétaméthasone et la Dexamethasone sont des stéroïdes ayant une activité puissante antiphlo- gistique, anti-inflammatoire et anti-oedemateuse au niveau cérébral et sont des adjuvants importants pour réduire les effets secondaires indésirables de la qui- nacrine lorsque cette substance est employée pour pro- voquer l'occlusion la région intra-murale des trompes humaines afin de réaliser une stérilisation pharmaco- logique. En outre, un mécanisme d'action qui n'est pas clair, semble renforcer l'action d'occlusion de la quinacrine à ce niveau. Le nombre total de sujets a été de 295 et a représenté 3850 mois/femmes d'observa- tion. Seulement une grossesse a été détectée. B - Substar.nces anti-inflar atoires non stéroidiennes et antipyrétiques - 1 - Diclofenac sel de sodium - Cet important agent anti-inflammatoire d'anti- prostaalandine a été appliqué en une dose unique in- tramusculaire de 75 mg, Lorsque le pellet de quinacri- ne à 250 mrg a été inséré. Deux insertions par sujet ont été effectuées, séparées par un cycle menstruel - 78 sujets ont été traités - 702 mois de suivi. Dans la première semaine de suivi, ni fièvre ni mal de tête -'a étC detecté chez aucun des su-ets. Jusqu'à la fin de l'étude aucune grcssesse n'a été détectée. Dautres acents a-nt-infiamratoires non stérol- d:ens ccrel -a pyr-ne ou le Piroxicam peuvent être _ _:lisgs. La czsclcgie util:sée pour ces autres agents anti- inla atcires non stércdiens sera différente et zcurra vari-r de IS à i00 mg de principe actif par crise Les ^c0m.cs1iticns charmaceutiques dans iesquelles t eneur en agent anti-infiammatoire et anti- ogistz:que du type cort-sonique varie de 3 à 5 mg -ar Prise unitaire. REVENDICATIONS ) Compositions pharmaceutiques destinées à réaliser une stérilisation non chirurgicale chez la femme caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que principes actifs administrés simultanément ou successivement, de la quinacrine ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique et un agent anti-inflammatoire et anti-prostaglandine choisi dans le groupe constitué par les stéroïdes du type cortisonique et les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens en association ou en mélange avec un exci- pient ou un vehicule inerte non toxique pharmaceuti- quement acceptable. 2 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 1, caractérisées en ce que l'excipient ou le véhicule inerte est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie orale, intra-utérine, intra- musculaire.. ) Compositions pharmaceutiques selon l'une quel- conque des revendications 1 et 2, caractérisées en ce que l'agent anti-inflammatoire et autre prostaglandine du type cortisonique est choisi dans le groupe consti- tué notamment par la Dexaméthasone et la Betaméthaso- ne. 40) Compositions pharmaceutiques selon l'une quel- conque des revendications 1 et 2, caractérisées en ce que l'agent anti-inflammatoire et anti-prostaglandine non stéroïdien est choisi dans le groupe constitué notamment par le sel de sodium du Diclofenac, la dypy- rone et le Piroxicam. ') Compositions pharmaceutiques selon l'une quel- conque des revendications 1 et 2, caractérisées en ce que la quinacrine est employée sous forme de base. ) Compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 5 caractérisées en ce que la teneur en quina- crine varie de 180 à 250 mg par prise unitaire. 7') Compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 3, caractérisées en ce que la teneur en agent anti-inflammatoire et anti-phlogistique du type corti- sonique varie de 3 à 5 mg par prise unitaire. 8 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 4, dans lesquelles la teneur minimale en agent anti-inflammatoire et anti-prostaglandine est de 75 mg par prise unitaire. 90) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes caractérisées en ce que la quinacrine est administrée sous la forme d'un com- primé intra-utérin. ') Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractéri- sées en ce que l'agent anti-inflammatoire et anti- prostaglandine est administré sous la forme d'une pré- paration liquide pour la voie parentérale ou sous la forme d'un comprimé intra-utérin. ii ) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisées en ce que les deux principes actifs sont administrées dans des formes pharmaceutiques distinctes. 12 ) Composition suivant la revendication 1, ca- ractérisée en ce qu'elle permet l'utilisation de la quinacrine et d'un agent anti-inflammatoire et anti- prostaglandine en vue de la réalisation d'un médica- ment assurant la stérilisation féminine par occlusion des trompes.