FR 2646350 A1 19901102 FR 8905655 A 19890428 1 2646350 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzothiazolinone, leurs préparations et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. De nombreux dérivés de la benzothiazolinone ont été décrits en thérapeutique comme possédant des propriétés pharmacologiques très variées. Le brevet JP 86143307 décrit notamment des alkyl-6 benzothiazolinones en tant que fongicides; le brevet JP 85130574 décrit des amido-6 benzothiazolinones en tant que stimulants cardiaques; enfin le brevet WO 850 289 décrit entre autres des acyl-6 benzothiazolinones en tant qu'anti-inflammatoires. Les brevets FR 7323280 et FR 8020861 décrivent quant à eux des acyl- 6 benzoxazolinones utilisables en tant qu'analgésiques. La demanderesse a maintenant découvert des dérivés benzothiazolinoniques doués d'une activité analgésique d'un niveau nettement plus intéressant que celui des dérivés décrits dans le brevet FR 7323280. Les composés de la présente invention sont en effet complètement atoxiques et doués d'une activité analgésique de haut niveau. Enfin, de manière surprenante, ils présentent également des propriétés normolipémiantes très intéressantes en réduisant la 2 2646350 cholestérolémie par abaissement des fractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL) et en améliorant la répartition du cholestérol plasmaticue par augmentation du rapport HDL cholestérol/cholestérol total. Plus spécifiquement, l'invention concerne les dérivés de formule générale (I): R1 I NS C R2(I X Y dans laquelle El 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, 103 R2 représente: un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements alkoxy, hydroxy, aryle, acide carboxylique, 15. ungroupementaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs: - atomes d'halogène, ou - groupements alkyles inférieurs éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkoxy inférieurs, un groupement alkényle inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement acide carboxylique, alkoxy, hydroxyle ou aryle, un groupement thiényle-2, éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement furyle-2, éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement pyrrolyle-2, éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, 3 C ^. un groupement pyridinyle, éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, 3 2646350 X représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement hydroxyle, ou bien X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères. L'invention s'étend aussi au procédé d'obtention des composés de formule générale (1), caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II): - R- N (I) dans laquelle Ri a la même signification cue dans la formule (I), obtenu, par exemple, par réaction de l'orthoaminothiophénol sur l'urée suivie, lorsque R1 est différent de H, d'une alkylation à l'azote, que l'on soumet, en fonction de la nature de R2: * ou bien à l'action d'un chlorure d'acide de formule (III) R2 - CO - C1 (III) dans laquelle R2 a La même signification que dans la formule (I), ou bien de l'anhydride d'acide correspondant, 4 2646350 dans les conditions classiques de la réaction de Friedel-Crafts en utilisant préférentiellement le chlorure d'aluminium en présence de diméthylformamide selon les conditions de THYES et Coll. (J. Med. Chem., 1983, 26, 6, 800-807), pour obtenir un dérivé de formule (I/a): R1 X C R X (I/a) s6 o S C --R2 il cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle: Ri et R2 ont 'a même signi.fication que dans la formule (I), X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, SC * ou bien à l'action d'at acide de formule (V): R2 - C02H (V) dans laquelle F2 a la même si$ ification que dans la formule (i), ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide correspondant en présence d'acide polyphosphorique selon les conditions décrites dans le brevet Fr. 73.23280, pour obtenir un dérivé de formule (I/a): R1 v N H OH cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle: R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement hydroxyle, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères, par une technique classique de séparation et que l'on purifie éventuellement par une technique classique de purification. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une activité analgésique et de propriétés normolipémiantes. Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants dans un certain nombre d'indications telles que algies rhumatismales, névralgies, lombosciatiques, névralgies cervico-brachiales, aigies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs postopératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs 6 2646350 viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux ainsi -que dans le cas d'hypercholestérolémies et hypertriglycéridémies endogènes isolées ou associées. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. lO Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les géliles, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou - des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1: BENZOYL-6 BENZOTHIAZOLINONE A une solution de 0,04 mole de benzothiazolinone dans 150 g d'acide polyphosphorique, on ajoute lentement et sous agitation 0,05 mole d'acide benzoïque. Le milieu réactionnel est chauffé à 130 C pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange est hydrolysé dans 10 volumes d'eau glacée. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat et séché. J Recristalliser dans de!'éthanol. 7 2646350 Rendement:80 % Point de fusion: 216-217 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1680 cm-1 v CO (cétone): 1630 cm-I Microanalyse élémentaire: C % H% N% S% Calculé 65,86 3,55 5,49 12,56 Trouvé 65,69 3,60 5,39 12,63 EXEMPLE 2: METHYL-3 BENZOYL-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 1 en remplaçant la benzozhiazolinone par la. méthyl-3 benzothiazolinone et en maintenant l'agitation pendant 5 heures à 120 C. Recristalliser dans de l'éthanol absoiu. Rendement: 82 % Point de fusion: 148 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1685 cm-1 v CO (cétone): 1635 cm-1 Microanalyse éêémentaire: C% H% N" Calculé 66,89 4,12 5,20 Trouvé 66,69 4,14 5,22 EXEMPLE 3: (CHLoRo-4 BENZOYL) -6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide benzoïque par l'acide chloro-4 benzoïque et en maintenant l'agitation 1 heure 30 minutes à 145 C. Recristalliser dans de l'éthanol absolu. Rendement: 75 % Point de fusion: > 270 C Infrarouge: v CO (thiocàrbamate) : 1730 cm-1 - v CO (cétone): 1630 cm-1 8 2646350 Microanalyse élémentaire: C% H% N% Cl% Calculé 58,03 2,78 4,83 12,37 Trouvé 57,84 2,81 4,99 12,22 EXEMPLE 4: METHYL-3 (CHLORO-4 BENZOYL)- 6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 3 en-remplaçant la benzothiazolinone par la méthyl-3 benzothiazolinone et en maintenant l'agitation pendant 2 heures à 140 C. Recristalliser dans de l'éthanol. 1C Rendement: 78 % Point de fusion: 169-170 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1700 cm-1 v CO (cétone): 1635 cm-1 Microanalyse élémentaire: C% H % N % C% S Calculé 59,31 3,32 4,61 11,67 10,55 Trouvé 59,15 3,15 4,57 11,55 10;66 EXEMPLE 5: PROPIONYl-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide benzoïque par l'acide propionique et en maintenant l'agitation 4 heures à C. Recristalliser dans du propanol. Rendement: 30% Point de fusion: 204-205 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1690 cm-1 v CO (cétone): 1650 cm-1 Microanalvse élémentaire: c H% N% S% Calculé 57,95 4,39 6,76 15,47 3C Trouvé 57,88 4, 26 6,65 15,03 9 2646350 EXEMPLE 6: METHYL-3 PROPIONYL-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 5 en remplaçant la benzothiazolinone par la méthyl-3 benzothiazolinone et en maintenant l'agitation 2 heures 30 minutes à 90 C. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 60 % Point de fusion: 178 C Infrarouge: v CO: 1655 cm-1 (thiocarbamate et cétone) Microanalyse élémentaire: c % H % N % Calculé 59,71 5,01 6,33 Trouvé 59,44 5,06 6,31 EXEMPLE 7: BUTYRYL-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide benzoïque par l'acide butyrique et en maintenant la température à 90 C pendant 4 heures. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 50 % Point de fusion: 143-145 C - Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1685 cm-1 v CO (cétone): 1660 cm-1 Microanalyse élémentaire - C% H% N % S % Calculé 59,70 4,97 6,33- 14,49 Trouvé 59,31 5,05 6,30 14,52 EXEMPLE 8: METHYL-3 BUTYRYL-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 7 en remplaçant la benzothiazolinone par la méthyl-3 benzothiazolinone et en maintenant l'agitation pendant 3 heures à 100 C. Recristalliser dans de l'éthanol. w-m0o99: (aeireqJBooTu:) OD: A noeu 3o 6-E6: uoTsn. ap zuTod 09: quauLapuau nTosqE LouEq"9,T ap suep JaSTTTesTJoaG_ D OOi e sainaq E quepuad uoTelot,2, S quEua9uTem ua qa auouIUozUTqqozuaq S-T X74qw el,Ed auouipozeIqqozuaq el 2ueàelIduaJ ua 6 aTdwaXa,l sulp anb uoâeJ auiem -e ap Japgaood 3NONIqOZVIHIOZN3S 9-UXHSTVA ú-qXHJ.: OL 3'aid3X3 EpLE: 56'5 85' Ls4s r- 9 a7no-ED úDiú' 55' L5;5 SZ'l9,are9 ^ ZS %N % H %D WDmo 9i: (auo29a) OS A -o 0691: (a^:eEiUqaoOTUZQ) OA: oE p: s 'oaga-- nT-csqE lOuevz SE - P sueds.TJaDa D 00; e sanu7 Ot s^anau E Wuupuad uo T2el ouBuau ua e aa anlbTj-E apo:DE, JEd anbiozuac apToel,urE5lTdmaai Ua i admaXa,- suep anb uo6e$ aawm e- ap japDooad 0I 3NONI'IOZVIHIOZN38 9113HTA 6 3l']43XE 9'EL 1s,9'S WL'L9 9Anoiaú ú9 'ú LS'S 5z i't9 iTr.DTED g SH % o : aJIEu@walasATlEuEOJD S LUD 099,: (auo^pD) OD A LUmo 5L9: (agwureqJEOo!q) OD A:aenoaEuI o 9LL-S2L UOTSnJ ap ouIod 9S: quauimapua os05ú99Z O 11n 2646350 Microanalyse élémentaire: C % H% S % Calculé 62,62 6,o4 12,86 Trouvé 62,80 6,00 13,13 EXEMPLE 11: (THENOYL-2)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide benzoïque par l'acide thiophène-2 carboxylique et en maintenant l'agitation 5 heures à 75 C. Recristalliser-dans de l'éthanol absolu. Rendement 2; 20% Point de fusion: 224 C infrarouge: v CO (thiocarbamate) : 1735 cm-1 v CO (cétone): 1620 cm-1 Microanalyse élémentaire: C % H % N Calculé 55,15 2,70 5.36 Trouvé 54,63 2,68 5,13 EXEMPLE 12: METHYL-3 (THENOYL-2)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder ce la même façon que dans l'exemple 1! en remplaçant la benzothiazolinone par ia méthyl-3 benzothiazolinone et en maintenant l'agitation pendant 5 heures à 80 C. Recristalliser dans de l'éthanol absolu. Rendement: 36 % Point de fusion: 164-165 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1660 cm-1 v CO (cétone): 1620 cm-1 Microanalvse élémentaire: C % - H S% Calculé 56,70 3,29 23,29 Trouvé 56,56 3,38 23,00 12 2646350 EXEMPLE 13: (HYDROXY-4 BUTYRYL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 1 en remplaçant l'acide benzoïque par la y-butyrolactone et en maintenant l'agitation pendant 2 heures à 165 C. Recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. Rendement: 30 % Point de fusion: 159-161 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1680 cm-1 v CO (cétone): 1660 cm-1 Microanalvse élémentaire: C % H % S % Calculé 55,67 4,67 13,51 Trouvé 55,68 4,68 13,44 EXEMPLE 14: METHYL-3 (HYDROXY-4 BUTYRYL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de 'a même façon que dans l'exemple 13 en remplaçant la benzothiazolinone par la méthyl-3 benzothiazolinone. EXEMPLE 15: ACETYL-6 BENZOTHIAZOLINONE A une solution contenant 0,5 mole de chlorure d'aluminium anhydre dans 0, 20 mole de diméthylformamide, on ajoute 0,05 mole de benzothiazolinone puis lentement et sous agitation 0,06 mole de chlorure d'acide acétique. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 80 C. Après refroidissement, le mélange est hydrolysé dans de l'eau glacée. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat et séché. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 60 % Point de fusion: 189-191 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1700 cm-1 v CO (cétone): 1660 cm-1 Microanalvse élémentaire: % H% Calculé 55,94 3,65 Trouvé 56,03 3,61 - SEXEMPLE 16: METHYL-3 ACETYL-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 15 en remplaçant la benzothiazolinone par la méthyl-3 benzottiazolinone et en maintenant l'agitation pendant 4 heures à 75 C. Recristalliser dans de l'éthanol absolu. Rendement: 62 % Point de fusion: 145-146 C Infrarouge: v CO (thLocarbamate): 1675 cm-1 v CO (cétone): 1660 cm-1 Microanalyse élémentaire: C $ H C H Calculé 57,95 4,37 Trouvé 58,24 4,27 EXEMPLE 17: BROMOACETYL-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 15 en remplaçant le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide bromoacétique et en maintenant l'agitation pendant une heure à 60 C. Recristalliser dans du dioxane. Rendement: 65 % Point de fusion: 240 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1700 cm-1 - v CO (cétone): 1670 cm-1 EXEMPLE 18: METHYL-3 BROMOACETYL-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 17 en remplaçant la benzothiazolinone par la méthyl-3 benzothiazolinone et en maintenant io l'agitation pendant une heure à 65 O C. Recristalliser dans de l'éthanol. 14 2646350 Rendement: 66 % Point de fusion: 164 - 165 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1675 cm-1 v CO (cétone): 1655 cm-1 EXEMPLE 19: (CHLORO-3 PROPIONYL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 15 en remplaçant le chlorure d'acide acétique par le chlorure d'acide chloro-3 propionique et en maintenant l'agitation pendant 2 heures à 80 C. Recristalliser dans de l'éthanol absolu. Rendement: 55 % Point de fusion: 174-175 C infrarouze: v CO (thiocarbamate et cétone): entre 1680 cm-1 et 1650 cm-1 Microanalyse élémentaire: C % H Calculé 49,69 3,33 Trouvé 49,51 3,42 EXEMPLE 20: METHYL-3 (CHLORO-3 PROPIONYL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 19 en remplaçant la benzothiazolinone par la méthyl-3 benzothiazolinone et en maintenant l'agitation pendant 2 heures à 85 C. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 54 % Point de fusion: 128-129 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate et cétone): 1660 cm-1 Microanalyse élémentaire: C% H% Calculé 51,66 3,94 Trouvé 51,67 3,83 2646350 EXEMPLE 21: (CARBOXY-3 PROPIONYL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 15 en remplaçant le chlorure d'acide acétique par l'anhydride succinique et en maintenant l'agitation pendant 4 heures à 70 C. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 55 % Point de fusion: 242 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1680 cm-1 v CO (cétone): 1650 cm-1 Microanalyse élémentaire: C% H S S% Calculé 52,58 3,61 12,76 Trouvé 52,51 3,54. 13,10 EXEMPLE 22: METHYL-3 (CARBOXY-3 PROPIONYL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 21 en remplaçant la benzothiazolinone par la méthyl-3 benzothiazolinone et en maintenant l'agitation pendant 3 heures à 75 C. Recristalliser dans de l'éthanol. Rendement: 60 % Point de fusion: 226-227 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1670 cm-1 v CO (cétone): 1650 cm-1 Microanalyse élémentaire: C% H% Calculé 54,32 4,18 Trouvé 54,50 4,21 EXEMPLE 23: (CARBOXY-3 OXO-1 BUTEN-3-YL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Procéder de la même façon que dans l'exemple 15 en remplaçant le chlorure d'acide acétique par l'anhydrique itaconique et en maintenant l'agitation pendant 6 heures à 75 C. Recristalliser dans de l'éthanol. Touuaqql ap SUEDp aa.T-eoaN ^ú -c 06 2 sairanaq Oú uoTlEzj2e,l Jueua!uIE ua $a auoulIOZUTq!ozuDq E-fq2am eT JLd GuouTIozTIqZozuaq El luweeLIdla ua SE aIduaxa,l su-e anb uob6, auam eT ap aepaold 3NONIIOZVIHJOZN39 9'RONIIO:)IN ú-/HlJ3: 9Z Idli3XS úi'ú Zl'.9 Anoa% -5 L5'EL tL'ú Z6'09 ilnoleo %S H DO : aaI3uaiiiaIa as^leueoaoiN L-m E9,: (auoqgo) OD: [_mD OZL: (aAw"emmeDoTq) OD x: anoaeaSUl 2g 0 6EZ-LgE: uoTsn.,j p zuTcd L ú:.-uau:a; uG Do OOk e saanaq oú zuEpued uoTq;eziEilTueuFT ua za aa nbTuTooZTu apToEp aunaolqo np aqeapXuJoTqo al jud amnbTazE apoe,p anaoTqo cl al qu5e- ldwaa ua Sl aldwaxa,l suep anb uc-e. a.aw L-, ap ap9ood 3NONI7OZVIH&OZN38 9-%ONIgODIN: SZ SiSX3 auouTlozE7qZczu@q -ú. w eud auouIIoze!Tqozu@q el qu6e5lduaa ua úZ aldwaxa,l su-ep enb uoSej aïam el ap rapaooad SNONIlOZVIHiOZN39 01 9-(Ii-ú-N31flS L -OXO E-.KX09 D) E-3)AHISH: Z SIldi3XE E1'E L9'hs 9^noa& 9L'ZL hh'ú b L'h5 t Inoiw iS t H % o) : alFeuatmalaag eeool t-ms E9t: (auolao) 0( A L-_wo OL9L: raq'femec-1EDoLTu.) os.A a noieiaul DD 0[E-LZE: UoTsni ap quio8 tE: quamapuau 0Sú9g93 9L 17 2646350 Rendement: 76 % Point de fusion: 176-178 C Infrarouge: v CO (thioearbamate): 1670 cm-1 v CO (cétone): 1640 cm-1 Microanalvse élémentaire: C % H % S % Calculé 62,20 3,73 11,86 Trouvé 62,19 3,67 11,55 EXEMPLE 27: METHYL-3 (HYDROXY-1 PHENYL-1 METHYL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole de 250 cm3, dissoudre dans 200 cm3 de méthanol sous agitation magnétique, 0,02 mole de méthyl-3 benzoyl-6 benzothiazolinone préparée dans l'exemple 2. Ajouter très lentement et sous agitation 0,04 mole de borohydrure de sodium. Maintenir l'agitation 4 heures à température ambiante. Evaporer le milieu réactionnel au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par de l'eau, essorer le précipité formé et sécher. Recristalliser dans du toluène. Rendement: 92 % Point de fusion: 129 - 130 C Infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1635 cm-1 EXEMPLE 28: (HYDROXY-1 PHENYL-1 METHYL)-6 BENZOTHIAZOLINONE Dans une fiole de 250 cm3, dissoudre 0,02 mole de benzoyl-6 benzothiazolinone obtenu dans l'exemple 1 dans 80 cm3 de solution aqueuse de soude à 30 %. Ajouter lentement et sous agitation 0,015 mole de borohydrure de sodium. Maintenir l'agitation 16 heures à température ambiante puis acidifier par de l'acide chlorhydrique dilué au demi. Essorer le précipité formé, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans de l'acitonitrile. Rendement: 91 % Point de fusion: 159 - 160 C infrarouge: v CO (thiocarbamate): 1645 cm-1 18 2646350 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION EXEMPLE 29: ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes) d'une dose de 650 mg.kg-1. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement. il apparaît que les composés. de l'invention sont totalement atoxiques. Aucun décès n'est observé après administration d'une dose de 650 mg.kg-1. On ne constate pas de troubles après administration de cette o10 dose. EXEMPLE 30: ETUDE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND E.A., R.A. CADMJS & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1874,1954). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'injection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p- benzoquinone (Signa) à 0,02 %. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème minute après l'injection. Le pourcentage d'activité obtenu a été évalué pour chaque dose (% de diminution du nombre d'étirements chez les traités par rapport aux témoins). Une ED50, dose entraînant une activité de 50 %, a été déterminée pour chaque produit. Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique très intéressante. Ainsi, l'ED50 du composé de l'exemple 1 est voisine de 2 mg.kg-1. A titre de comparaison l'administratibn d'une dose de 100 mg.kg-1 des dérivés du brevet Fr 73.23280 provoquait un pourcentage d'analgésie - dans un test comparable - de l'ordre de 25 à 60 % et le composé du brevet Fr 80.20861 dont l'activité analgésique est la plus intéressante avait dans ce même test de Siegmund une ED50 de 9 mg.kg-1 soit environ 4 fois supérieure à celle du produit le plus intéressant de la présente invention. EXEMPLE- 31: ETUDE DE L'ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE L'activité normolipémiante a été recherchée chez la souris (26-29 g) selon un protocole décrit par J.C. Fruchart et Coll. (Arthérosclérosis, 70 (1988), 107-114) permettant de mesurer le taux de cholestérol total ainsi que le taux d'HDL cholestérol sur des animaux ayant reçu une nourriture standard et hypercholestérolémique. Il est apparu que les composés de l'invention possèdent une activité normolieémiante très intéressante. Ainsi, le composé décrit dans l'exemple 1 montre une diminution du taux de cholestérol total d'environ 30 % tout en augmentant le taux d'HDL cholestérol d'environ 30 %, ce qui est comparable à l'activité normolipémiante présentée par la fénofibrate utilisé comme témoin de référence. EXEMPLE 32: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES Comprimés dosés à 100 mg de benzoyl-6 benzothiazolinone Formule de préparation pour 1000 comprimés. Benzoyl-6 benzothiazolinone............................... 100 g Amidon de blé............................................... 15 g Amidon de maïs. .......................................... 15 g Lactose...................DTD: ................................ 65 g Stéarate de magnesium...............DTD: .......................2 g Silice.........................................DTD: ............ 1 g Hydroxypropylcellulose...................................DTD: . 2..DTD: 2646350 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): R1 R2 X Y dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R2 représente: un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes I0 d'halogène ou par un ou plusieurs groupements alkoxy, hydroxy, aryle, acide carboxylique, un groupement aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs: - atomes d'halogène, ou - groupements alkyles inférieurs éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou groupements alkoxy inférieurs, un groupement alkényle inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupement acide carboxylique, alkoxy, hydroxyle ou aryle, un groupement thiényle-2, éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement furyle-2, éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement pyrrolyle-2, éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, un groupement pyridinyle, éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, 21 2646350 X représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement hydroxyle, ou bien X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, le terme inférieur indiquant que les groupements ainsi qualifiés comptent de 1 à 6 atomes de carbone, leurs énantiomères, diastéréoisomères et épimères. 2/ Composés selon la revendication 1, dans lesquels X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène. 3/ Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène. 4/ Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un groupement méthyle. / Composés selon la revendication 1 dans lesquels R2 représente un groupement aryle. 6/ Composés selon la revendication 1 dans lesquels R2 représente un groupement alkyle. 7/ Composés selon l'une des revendications 1, 2, 3 et 5 qui est la benzoyl-6 benzothiazolinone. 8/ Procédé de préparation des composés de formule générale.(I), -20 caractérisé en ce que l'on utilise en matière première un dérivé de formule (II): 22 2646350 R1 RI - (II) S dans laquelle R1 a la même signification que dans la-formule (I), obtenu, par exemple, par réaction de l'orthoaminothiophénol sur l'urée suivie, lorsque RI est différent de H, d'une alkylation à l'azote, que l'on soumet, en fonction de la nature de R2, * ou bien à l'action d'un chlorure d'acide de formule (III) R2 - CO - Cl (III) dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule (I), ou bien de l'anhydride d'acide correspondant, préférentiellement en presence de chlorure d'aluminium dans le diméthylformamide, pour obtenir un dérivé de formule (I/a): R1 I i K S C - R2 ou cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle: 23 2646350 R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, * ou bien à l'action d'un acide de formule (V): R2 - C02H (V) dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule (I), ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide correspondant en présence d'acide polyphosphorique pour obtenir un dérivé de formule (I/a): R1 N (I/a) o S - C R2 I0 cas particulier des dérivés de formule (I), dans laquelle: R1 et R2 ont-la même signification que dans la formule (I), X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, dérivé de formule (I/a) que l'on purifie éventuellement par une technique classique de purification, qui, si on le souhaite peut être soumis: à l'action d'un agent d'hydrogénation choisi parmi un hydrure mixte de métal alcalin comme par exemple le borohydrure de sodium, préférentiellement en présence d'alcool aliphatique inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I/b): 24 2646350 R1 /I M (I/b) i/u CR2 - -- -H OH cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle: R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), X représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement hydroxyle, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères, par une technique classique de séparation et que l'on purifie éventuellement par une technique classique de purification. 9/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. / Composition pharmaceutique selon la revendication 9 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 7 utilisables comme analgésique ou comme normolipémiant.