FR 2642069 A1 19900727 FR 8900657 A 19890120 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzopyranne de formule générale: CH2CH2 - R R1 R" leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la demande de brevet allemand 3 300 004 ont été dé- crits des dérivés de l'aminométhyl-4 benzopyranne actifs comme hypo- tenseurs et relaxants musculaires, et répondant à la formule: P., R R R R -7 R8 10 12 13 R3 CH- N- C - C - X R14 R4 R - R1, R2, R8, RO, RC0 et Rll peuvent représenter des atomes d'hydro- gène, - R3, R4, R5 et R peuvent être des atomes d'hydrogène ou des 4t5 6 _ radicaux alcoyloxy, - R12 à R16 peuvent être entre autres des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyloxy ou 2 de ces radicaux adjacents peuvent former un radical méthylènedioxy, - et -NR7-CR R -CR Rl-X- peut représenter un radical pipérazinyle. 7 8 9 10 i Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyloxy, nitro, amino, alcoylsulfonamido ou acylamino, - R représente 1) un radical de formule générale: -N N - SO (I) R2 dans laquelle R2 et R identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou-des radicaux hydroxy, alcoyle, alcoylcxy, amine, alcoylsulfonamido ou nitro, ou bien 2} un radical de formule générale: (o)n n - N dans laquelle n égale O ou 1, R4 est un atome d'hydrogène ou d'halo- gène ou un radical alcoyloxy et Q représente un radical acyle ou un radical de structure: R -y -z- (IV) dans laquelle R et'R3 sont définis comme ci-dessus, Y représente un 2 3 radical carbonyle ou sulfonyle et Z représente une liaison simple ou un radical méthylène ou imino, ou bien 3) un radical de formule générale: (o) n -N X- (CH) -CO -W--Ar (V) \ / 2m dans laquelle n égale O ou 1, m égale O à 2, X est un atome de car- bone ou un atome d'azote si n = O, W représente une liaison simple si m = 1 ou 2 ou représente un radical imino et Ar représente un radical pyridyle, quinolyle, alcoyl-2 quinolyle ou phényle éven- tuellement substitué par des radicaux R2 et R3 tels que définis ci-dessus, ou bien 4) un radical de formule: - N (CH)2-CO cc2 2-o _CH2 t OCH3 (VI) - R' et R" identiques représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, ainsi que leurs sels, entrainent notamment une augmentation des périodes réfractaires particulièrement intéressante qui correspond aux effets antifibrillants des produits antiarythmiques de la classe III selon la classification de VAUGHAN WILLIAMS. Dans la formule générale (I), lorsque R1 et, R2, R3 et R4 (dans le symbole R) représentent un atome d'halogène, celui-ci peut être choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. De plus, il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle peuvent être droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Il est également entendu que les produits de formule générale (I) présentent des formes isomères et que ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale: H- R (VII) ou de son sel, dans laquelle R est défini comme précédemment à condition que n = 0, sur un dérivé de benzopyranne de formule générale: *, CC... CH2CH2 Y1 R1 R"t dans laquelle Ri, R' et R" sont définis comme précédemment et Y représente un atome d'halogène ou un radical alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy suivie éventuellement de l'oxydation du produit obtenu, lorsque l'on veut préparer un produit pour lequel n = 1. On opère avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acide. Il est également possible d'opérer sans accepteur d'acide, en présence de 2 équivalents du produit de formule générale (VII). Lorsque Y1 représente un atome d'halogène, il peut être choisi parmi les atomes de chlore ou de brome. 2-_ Lorsque Y représente un radical alcoylsulfonyloxy, il représente notamment le radical méthylsulfonyloxy et lorsqu'il représente un radical arylsulfonyloxy, il peut être entre autres le radical p.toluènesulfonyloxy. - A titre d'accepteur d'acide, on utilise avantageusement un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux (soude ou potasse par exempleY, un carbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, -carbonate de potassium par exemple), ou une base organique azotée telle que la triéthyiamine par exemple. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'une cétone (acétone, butanone par exemple), un éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un alcool (méthanol ou éthanol par exem- ple), un hydrocarbure (hexane ou toluène par exemple), l'acétoni- trile, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, ou dans un mélange de tels solvants, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il est entendu que dans les cas o R1, R2 et/ou R3 (dans R) représentent un radical amino, ce dernier est préalablement pro- tégé. De même lorsque R2 et/ou R3 représentent un radical hydroxy, il est préférable de protéger ce radical préalablement à la réac- tion. La protection s'effectue par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altèrent pas le reste 2? de ia molécule. Notamment on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Le cas échéant, l'Oxydation s'effectue par toute méthode : connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La réaction s'ef- fectue notamment au moyen d'un agent oxydant tel qu'un péracide organique, par exemple l'acide peracétique ou l'acide monoperphta- lique, dans un solvant organique tel qu'un éther (éther éthylique, tétrahydrofuranne-par exemple) ou un solvant chloré (chloroforme, 3C dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre à et 250C. L'oxydation peut également être effectuée au moyen de l'eau oxygénée en opérant en milieu aqueux ou dans l'acide acétique ou l'anhydride acétique & une température comprise entre -50 et +250C. Il est entendu que, dans le cas o la molécule porte des substituants amino, l'oxydation est effectuée avant la libération des radicaux protecteurs. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels les radicaux R1, R2 et/ou R3 représentent un radical hydroxy peuvent également être obtenus à partir du produit de formule générale (I) correspondant pour lequel le radical R1, R2 et/ou R3 à transformer représente un radical alcoyloxy, par trai- tement en milieu acide concentré. La réaction s'effectue généralement par traitement par l'acide bromhydrique, ou un mélange d'acides, par exemple par trai- tement par un mélange acide'bromhydrique - acide acétique, à la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R est défini comme précédemment en 1) et 2), et les symboles Ri, R2 et/ou R3 représentent un radical amino ou alcoyl- sulfonamido ou pour lesquels R1 représente un radical acylamino, peuvent également être obtenus par hydrogénation catalytique en milieu acide' du dérivé correspondant du benzopyranne de formule générale (I) pour lequel le radical Ri, R2 et/ou R à transformer 2 3 représente un radical nitro, puis lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel R1, R2 et/ou R3 repré- sentent un radical alcoylsulfonamido ou pour lequel R1 est un radical acylamino, on transforme le dérivé aminé obtenu respecti- vement par sulfonylation ou par acylation. L'hydrogénation s'effectue avantageusement à une tempéra- ture comprise entre 20 et 50 c, dans un acide comme par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique, dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, isopropanol par exemple) dans - un mélange de solvants, ou en milieu hydroorganique (alcool - eau par exemple). Il est également possible d'opérer directement dans l'acide, sans addition supplémentaire d'un solvant. - A titre de catalyseur, on utilise généralement le palla- dium, l'oxyde de platine ou le nickel de Raney. Eventuelleaent on opère sous pression. La sulfonylation ou l'acylation s'effectuent respective- ment par action d'une forme activée d'un acide alkSO3H ou alk'COOR (alk et alk' étant des radicaux alcoyle), notamment l'halogénure d'acide (chlorure d'acide par exemple) ou l'anhydride, et l'on opère en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme une trialcoylamine (triéthylamine par exemple) ou comme la pyridine, dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, chloroforme par exemple), un éther (éther éthyli- que, tétrahydrofuranne par exemple) ou dans un mélange de ces sol- vants, à une température comprise entre -70 et +40 C. Eventuellement on opère sous azote. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R est défini comme précédemment en 1) et 3) lorsque X est un atome d'azote, peuvent aussi être préparés par action d'un [5 halogénure de structure: Hal - SO. (IXa) R3 ou Hal- (CH2)m - CO -W- Ar (IXb) dans laquelle R2, R3, W, Ar et m sont définis comme précédemment, et Hal est un atome d'halogène choisi parmi le chlore ou le brome sur un dérivé du benzopyranne de formule générale: CH CH2 - N NH Ri i lqee R' (X) R" dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme précédemment. Il est entendu que, lorsque R1, R2 et/ou R3 représentent des radicaux amino ou hydroxy, ceux-ci sont protégés préalablement à la réaction. La protection et l'élimination des radicaux -protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour le procédé qui consiste à faire réagir les produits de formule générale (VII) et (VIII). Lorsque l'on fait agir un produit de formule générale (IXa) ou (IXb) dans lequel m = 0, on opère soit en milieu organique, 1 éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par' exemple une trialcoylamine ou une pyridine) dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces sol- vants à une température comprise entre 0 et 20 C, soit en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel l_ qu'un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino terreux, à une température comprise entre 5 et 20 C. Lorsque l'on fait agir un produit de formule générale (IXb) pour lequel m est I ou 2, on opère dans les conditions décrites précédemment pour préparer un produit de formule générale (I) à partir des produits de formules générales (VII) et (VIII). Les produits -de formule générale (VII) peuvent être prépares - lorsque R est défini comme précédemment en 1) ou 3), X étant un atome d'azote: par action d'un dérivé halogéné de formule (IXa) ou 2- (IXb) sur la pipérazine dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des produits de formule générale (VII) avec un dérivé du benzopyrtnne de formule générale (VIII) en présence d'un excès de pipérazire, sans addition supplémentaire d'un accepteur d'acide; et - lorsque R est défini comme en 2-): selon la méthode décrite dans le brevet français M 2430, ou selon les méthodes mentionnées par Anwer Basha, Tet. -lett., 29(21), 2525 (1988); g - lorsque R est défini comme en 3), X étant un atome d'azote et W un radical imino: à partir d'une benzylpipérazine, par application des méthodes mentionnées par Anwer Basha, Tet. Lett., 29(21), 2525 (1988) suivi de l'élimination du radical protecteur de la pipéra- zine - lorsque R est défini comme en 3), X étant un atome de carbone, a) si W est une liaison: par réaction de Friedel et Crafts entre un chlorure d'acide de formule générale: HN (CH2)m -COCl (XI) dans laquelle m égale 1 ou 2, et un produit de formule générale: (XII) dans laquelle R et R sont identiques ou différents et représentent 2 3 des atomes d'hydrogène, d'halogène ou un radical amino préalablement protégé, ou par application de la méthode décrite par P. Rabbe, Ber., 55, 532 (1922); b) si W est un radical imino: par application de la méthode décrite par L.D. Wise et coll., J. Med. Chem., 28, 606 (1985); - lorsque R est défini comme en 4): selon la méthode décrite par 2D A. Quevauviller et coll., Ann. Pharm. Franc., 24, 39 (1966). -10 Les produits de formule générale {VIII) peuvent être obtenus par action d'un agent d'halogénation ou d'une forme activée d'un acide alcoylsulfonique ou arylsulfonique sur un dérivé de l'hydroxyalcoyl-4 benzopyranne de formule générae: CH CH2CO 2 2 Rié I - dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme précédemment. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (VIII) pour lequel Y1 est un atome d'halogène, Ies agents d'halogé- nation peuvent être choisis parmi le chlorure de thionyle ou les -0 dérivés halogénés du phosphores tels que l'oxychlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore. Il est également possible de faire réagir le bromure d'allyle en présence de NN'-carbonyldiimidazole. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (VIII) dans laquelle Y1 est alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, on fait avantageusement réagir l'anhydride ou l'balogénure de l'acide correspondant. - La réaction s'effectue généralement en présence d'une base organique azotée telle que la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène 2- par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, diozanne par exemple), en opérant à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (VIII) dans laquelle R est un radical nitro peuvent être obtenus par nitration d'un dérivé 2- de formule générale (VIII) pour lequel R1 est un atome d'hydrogène. On opère avantageusement au moyen du mélange acide nitri- que - acide acétique à une température comprise entre 0 et 20 C. il Les produits de formule générale (VIII) dans laquelle R1 est un radical hydroxy peuvent également être obtenus a partir d'un produit de formule générale (VIII) dans laquelle R est un radical alcoyloxy, par traitement en milieu acide concentré. On opère dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (I) pour lequel R1 représente un radical hydroxy à partir du produit correspondant pour lequel R1 est un radical alcoyloxy. Le dérivé de l'hydroxyalcoyl-4 benzopyranne de formule 1- générale (XV) peut être préparé par réduction de l'ester correspon- dant de formule générale: CH2COOEt X j' (XVI) R" dans laquelle R1, R'et R" sont définis comme précédemment. On opère généralement au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple) à une température comprise entre 0 et 30 C. L'ester de formule générale (XVI) peut être obtenu par réduction du dérivé du benzopyranne de formule générale: COOEt R1 i1 X R' (XVII) R" dans laquelle R1, R' et R!' sont définis comme précédemment. On opère par hydrogénation catalytique en présence de palladium, dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 10 et 50 C. Le dérivé du benzopyranne de formule générale (XVII) peut être préparé par réaction de WITTIG, à partir d'un dérivé de la chromannone-4 de formule générale: - R1 R' dans laquelle Ri, R' et R" sont définis comme précédemment. On opére avantageusement au moyen de diéthylphosphono- acétate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne ou diméthoxyéthane par exemple; à une température comprise entre 0 C et la température de -- reflux du mélange réactionnel. Le dérivé de la chromannone-4 de formule générale (XVIII) dans laquelle R1 est autre que l'hydrogène, peut être préparé par application de la méthode décrite par PFEIFFER et coll., Chem. Ber., 58 (1954), ou selon les méthodes décrites par G.P. Ellis, Hetero- cyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, John Wiley and Sons (1977). -* Le dérivé de la chromannone-4 de formule générale (XVIII) dans laquelle R est un atome de fluor, peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 588 860. Les dérivés de la chromannone-4 de formule générale (XVIII) dans laquelle R1 est un radical amino, alcoylsulfonamido ou acylamino, peuvent être obtenus à partir du dérivé de la chroman- none-4 de formule générale (XVIII) pour lequel R1 est un radical nitro, par analogie avec les méthodes décrites pour la préparation des produits de formule générale (I) pour lesquels le radical R1 est défini comme ci-dessus. La diméthyl-2,2 chromannone-4 peut être obtenue selon la méthode décrite dans le brevet belge 844 943. ?64Z069 Les produits de -formule générale (IXb) peuvent être préparés - lorsque W est une liaison, par réaction de Friedel et Crafts entre un chlorure d'acide de formule générale: _ * Hal(CH2)mCOCl (XIX) dans laquelle m est égale à 0 ou 1 et un produit de formule générale (XII), ou - lorsque W est un radical imino, selon la méthode décrite par L.D. Wise et coll., J. Med. Chem., 28, 606 (1985). - - Les dérivés du benzopyranne de formule générale (X) peu- vent être obtenus par action de la pipérazine sur un dérivé du benzopyranne de formule générale (VIII). La réaction s'effectue dans les conditions décrites précé- demment pour la réaction des produits de formule générale (VII) avec les dérivés du benzopyranne de formule générale (VIII), en présence d'un excès de pipérazine (2 équivalents), sans addition supplémen- taire d'un accepteur d'acide. Les énantiomères des produits selon l'invention peuvent être séparés selon les méthodes connues. On opère notamment par préparation de l'énantiomère du dérivé de l'hydroxyéthylbenzopyranne de formule générale (XV) qui est transformé en produit de formule générale (I) selon le procédé décrit précédemment. Le dérivé optiquement actif de formule générale (XV) est obtenu par préparation d'un amide optiquement actif de formule géné- rale: C H -6 CH2CONH C - H R-! -CH 2OH R' (Xx) dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme précédemment, séparation des isomères par chromatographie, hydrolyse de l'isomère recherché puis réduction de l'acide obtenu. L'hydrolyse de l'isomère du produit de formule générale (XX) peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule; on opère avantageusement en milieu acide (acide acé- tique, acide chlorhydrique en mélanges) à la température de reflux du mélange réactionnel. La réduction de l'acide en alcool est mise en oeuvre selon 2 les méthodes habituelles. Notamment on utilise le diboranne à titre d'agent réducteur et l'on opère avantageusement dans un éther tel que le tétrahydrofuranne à des températures comprises entre 0 et 30 C. Le produit de formule générale (XX) peut être préparé à- partir de l'acide de formule générale: CH --COOH toute méthode connue pour.préparer un amide à partit. d'un acide. On opère avantageusement au moyen du chlorure de l'acide de formula générale (XXI) (qui peut être préparé in situ) dans un 22 solvant organique inerte tel qu'un solrant chloré (dichlorommthane L'acide de formule générale (XXI)q peut itre obtenu dransilquellote RR eithR"asont défni comme) àue prcéemmenatupre obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher- au reste de la molécule. On effectue notamment la saponification de l'ester de formule gànerale (XVI) par la potasse, dans le méthanol à la tempé- rature de reflux du mélange réactionnel. Le chlorure d'acide est préparé par traitement de l'acide correspondant par le chlorure de thionyle à la température de reflux du mélange réactionnel. Les nouveaux dérivés du benzopyranne selon l'invention peuvent être purifiés le cas échéant, par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Le sel formé précipite après con- centration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Selon le procédé de la présente invention, les produits sont généralement obtenus à l'état de d'oxalate. Ces sels peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou 2C organiques (succinates, fumarates, acétates, propionates, maléates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates) ou des dérivés de substitution de ces composés. Les produits selon l'invention manifestent des propriétés antiarythmiques. Notamment leurs propriétés antifibrillantes parti- 2r culièrement intéressantes, caractéristiques de la classe III de VAUGHAN WILLIAMS, se traduisent par un allongement des périodes réfractaires. Ils provoquent, in vitro sur muscle papillaire de cobaye, une augmentation comprise entre 5 % et des valeurs supérieures à 3 30 %, de la durée du potentiel d'action initial, selon la technique des mesures d'enregistrement du potentiel d'action intracellulaire décrite par E. CORABOEUF et S. WEIDMANN, C.R. Soc. Biol., 143, 1329 (1949). Par ailleurs, les dérivés du benzopyranne selon l'inven- tion manifestent une faible toxicité. Ils se sont généralement montrés atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris. Plus spécialement intéressants sont les produits de formule générale (I) pour lesquels EXEMPLE 1 On chauffe à reflux pendant 6 heures, 1,56 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, 2 g de N-(pipéridyl-4) dimé- thoxy-3,4 acétanilide, 1,6 g de carbonate de potassium sec et 1,07 g d'iodure de potassium dans 50 cm de butanone-2. On filtre le mélange réactionnel sur verre fritté puis après évaporation du solvant sous pression réduite (5,2 kPa), on reprend l'huile obtenue par 10 cm3 d'une solution (5N) de carbonate de potassium et ajoute 40 cm3 d'eau puis on extrait par deux fois - 75 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur une colon- ne de 2,8 cm de diamètre contenant -25 g de gel de silice en éluant par 210 cm d'un mélange dichlorométhane isopropanol (90-10 en volumes} et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 3. comprises entre 60 et 210 cm sont-concentrées à sec. - On reprend l'huile obtenue dans le minimum d'acétone et ajoute 0,39 g d'acide oxalique dissout dans l'acétone puis on con- - centre à sec et cristallise dans la butanone-2. On obtient ainsi 1,6 g d'oxalate acide de N-{[(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyll-1 pipéridyl-4} diméthoxy-3,4 acétani- lide sous forme d'un solide blanc fondant à 174 C. Le N-(pipéridyl-4) diméthoxy-3,4 acétanilide peut être préparé par application de la méthode décrite dans le brevet fran- gais M 2430, mais à partir de 8,4 g de N-(benzyl-1 pipéridyl-4) diméthoxy3,4 acetanilide, de 0,85 g de palladium sur charbon (5 %) dans 100 cm3 d'un mélange acide acétique - eau (70-30 en volumes) et en effectuant l'hydrogénation à 60 C. On obtient ainsi 6,3 g de N-(pipéridyl-4) diméthoxy-3,4 acétanilide sous forme d'un poudre blanchâtre fondant à 210 C. Le N-(benzyl-1 pipéridyl-4) diméthoxy-3,4 acétanilide peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet français M 2430, mais à partir de 10 g de N-benzyl (diméthoxy-3,4 anilino)-4 pipéridine, 20 cm3 d'anhydride acétique dans 30 cm3 d'acide acéti- que. On obtient ainsi 10,9 g de N-(benzyl-1 pipéridyl-4) diméthoxy-3,4 acétanilide sous forme d'un solide blanchâtre fondant à 117 C. La N-benzyl (diméthoxy-3,4 anilino)-4 pipéridine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet français M 2430; * mais à partir de 37,8 g de N-benzylpipéridone, de 19,2 g de dimé- thoxy-3,4 aniline dans 200 cm3 de toluène additionnés de 0,017 g d'acide paratoluènesulfonique et de 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 15 g de N-benzyl (diméthoxy-3,4 anili- no)-4 pipéridine sous forme d'un solide blanchâtre fondant à 66 C. Le bromo-2 éthyl-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne peut être préparé de la manière suivante: A 115 cm d'acéton:trile on ajoute, sous agitation, 13,8 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol, puis 91,2 g de bromure d'allyle et enfin 12,6 g de NN'-carbonyldiimidazole. On agite 3 heures 10 minutes à 20 C environ puis 2 heures a reflux. - Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite (5,2 kPa) et le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de 5,5 cm de diamètre contenant 200 g de gel de silice en éluant par 550 cm de dichlorométhane et en recueillant des frac- 3 3 tions de 100 cm. Les fractions comprises entre 350 et 550 cm sont concentrées à sec. On obtient ainsi 17,7 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne. sous forme d'une huile brun clair. 1'8 Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 6,8 à 7,2 (et, 4H aromatiques) 4,21 (et, -O-CH2-) 3,55 (mt, -CH2-Br) ' 3,08 (et,/ CH-) 1, 92 et 2,92 (mt, -CH2- en -3) 2,08 et 2,34 (mt, -CH2CH2Br) - Le (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante: lr A 5,96 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, on ajoute 500 cm de tétrahydrofuranne -et refroidit à 0 C. On ajoute alors, sous agitation, 17,25 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanoate d'éthyle dans 60 cm de tétrahydrofuranne. Après 1 heure d'agitation à 20 C, on hydrolyse sous agita- tion par addition de sulfate de sodium hydraté (10 H20) jusqu'à précipitation puis on laisse reposer le mélange réactionnel pendant heures. Après filtration du précipité formé et évaporation du solvant sous pression réduite, on isole 13,8 g de (dihydro-3,4 e 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthanol sous forme d'une huile brune. Spectre de RMN (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm) 6,8 à 7,2 (mt, 4H aromatiques) 4,22 (mt, -0-CH2-) 3,83 (mt, -CH,-OH) 3,04 (mt,>CH-) 1,83 et 2,90 (et, CH2- en -3 et -CH2-CH2OH) 1,62 (s, -OH) Le (dihydro-3.,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: 3- 50, 6 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylidène-4) acétate d'éthyle (E,Z)dans 1 litre de méthanol, sont hydrogénés à 20 C sous pression atmosphérique, en présence de 5,06 gde palladium sur char- bon (10 %). Après filtration sur KIESELGUHR et concentration & sec sous pression réduite (5,2 kPa), on obtient 48,8 g de (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4) éthanoate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pale. Spectre de RMN (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 6,75 à 7,2 (mt, 4H aromatiques) 4,98 (q + mt, -O-CH2- + -CO-OCH2-CH3) 3,37 (mt,\ CH-) 2,53 et 2,82 (dd, CH2-CO-) ' 1,'87 et 2,18 (mt, -CH2- en -3) 1,30 (t, -COO-CH -C!3) Le (dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 ylidène-4) acétate d'éthy- le (E,Z) peut être préparé de la manière suivante: A 1 litre de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous agitation, 20,4 g d'hydrure de sodium (80 %) puis par petites por- tions 153 g de diéthylphosphonoacétate d'éthyle tout en maintenant -la température du mélange réactionnel aux environs de 20 C. Puis la solution jaune claire ainsi obtenue est additionnée de 45 g de chro- 3- mannone-4 dans 100 cm de tétrahydrofuranne anhydre. en maintenant la 2C température en dessous de 0 C. Apres 22 heures à 200C, on concentre sous pression réduite le mélange réactionnel puis extrait l'huile -3 obtenue par 2 fois 700 cm de dichlorométhane. La phase organique est Iavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromato- 2 graphié sur une colonne de 9 cm de diamètre, contenant 1,6 kg de gel de silice, en éluant par 6,3 litres d'un mélange cyclohexane - ace- tate d'éthyle (90-10 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm. Les fractions comprises entre 2,8 et 6,3 litres sont concentrées à sec. On obtient ainsi 50,6 g d'un mélange d'isomères E et Z du (dihydro-3,4 2Hbenzopyran-1 ylidéne-4) acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle. Spectre de RMN (400 MHZ, CDCl3, 6 en ppm) Isomère E (75): 6,8 à 7,61 (mt, 4H aromatiques) 6,36 (s, =CH-CO-) 4,23 (mt, -0-CH2-) 4,23 (mt, -CO-OCH2CH3) 3,41 (mt, -CH2- en -3) 1,32 (mt, -CO-OCH2-CH3 Isomère Z (25): 1_0 6, 8 à 7,83 (mt, 4H aromatiques) ,61 (s, =CH-CO-) 4,38 (t, -O-CH2-) 4,23 (mt, -CO-OCH2-CH3) - 3) 2,65 (t, -CH2- en -3) , 1,32 (mt, -CO-OCH2-CH3) EXEMPLE 2 - On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, de 2 g de N-(pipéridyl-4) acetanilide, de 2 g de carbonate de potassium sec et de 1,38 g d'iodure de potassium dans 50 cm3 de butanone-2. On reprend l'huile obtenue par 10 cm3 d'une solution (SN) de carbonate de potassium et ajoute 100 cm3 d'eau puis on extrait par deux fois 75 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium puis concen- trées à sec sous pression réduite (5,2 kPa). L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de 2,8 cm3 de diamètre contenant 25 g de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane - isopropanol (90-10 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions comprises entre 3C 60 et 240 cm3 sont concentrées à sec. On dissout l'huile obtenue dans le minimum d'acétone à 400 C et ajoute une solution de 0,71 g d'acide oxalique dans 10 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 3,05 g d'oxalate acide de N-{[(dihy- dro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyll-1 pipéridyl-4} acétanilide sous forme d'un solide blanc fondant à 183 C. Le N-(pipéridyl-4) acétanilide peut être préparé selon méthode décrite dnas le brevet français M 2430. EXEMPLE 3 C10 On chauffe à reflux pendant 18 heures, 1,47 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H-benzopyranne, 1,83 g de de chlorhydrate de (diméthoxy-3,4 phényl)-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, 1,51 g de carbonate de potassium sec et 1 g d'iodure de potassium dans 50 cm3 de butanone-2. - On filtre le mélange réactionnel sur verre fritté puis, après évaporation du solvant sous pression réduite (5,2 kPa), on reprend le mélange réactionnel par 20 cm3 d'eau-distillée et extrait par trois fois 70 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous 2c pression réduite (5,2 kPa). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de 5,5 cm de diamètre contenant 200 g de gel de silice (32-63 i) en éluant par 1,6 litres d'un mélange dichlorométhane - éthanol (95-5 en volumes) et ensuite 4,4 litres d'un mélange dichlo- rométhane - éthanol (90-10 en volumes) et en recueillant des frac- tions de 200 cm3. Les fractions comprises entre 2,6 et 4,4 litres sont concentrées à sec. On dissout le produit obtenu dans le minimum d'acétone à c et ajoute une solution de 0,6 g d'acide oxalique dans l'acéto- 3 -ne. Le précipite blanc formé est filtré sur verre fritté puis est ensuite recristallisé une première fois dans 250 cm3 d'éthanol et une deuxième fois dans 100 cm3 d'un mélange d'éthanol et de buta- none-2 (75-25 en volumes). On obtient ainsi 2,65 g d'oxalate acide de {[(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyll-l pipéridyl-4}-3 (diméthoxy-3,4 phényl)-l propanone sous forme d'un solide blanc fondant à 175 C. La (diméthoxy-3,4. phényl)- (pipéridyl-4)-3 propanone-1 peut être préparée de la manière suivante: -A une solution de 140 ca3 de diméthoxy- 1,2 benzène dans cm3 de dichlorométhane et de 75 g de chlorure de l'acide ben- zoyl-1 pipéridyl-4 propionique est ajouté, peu & peu, par fractions de 5-6 g, 47 g de chlorure d'aluminium. - On chauffe ensuite 9 heures à ébullition puis abandonne le mélange réactionnel une nuit à température ambiante. On verse alors le mélange réactionnel dans la glace et après décantation et lavages à l'eau distillée, la phase organique est concentrée à sec. - -On reprend l'huile obtenue par 200 cm3 d'une solution 3N de soude et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée puis, aprés lavages à l'eau distillée, elle est-concentrée à sec et l'huile obtenue est portée à reflux pendant 48 heures dans 1;2 litres d'une solution 3,25N d'acide chlorhydrique. Après refroidissement, on filtre les cristaux d'acide ben- zoique et alcalinise le filtrat par une solution de soude concen- c_ trée. Après trois extractions par le dichlorométhane, la phase orga- nique est lavée à l'eau-puis séchée sur sulfate de magnésium. On concentre à sec et l'huile obtenue est reprise par une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient ainsi 8,49 g de chlorhydrate de la (dimé- - thoxy-3,4 phényl)-l (pipéridyl-4)-3 propanone sous forme de cristaux blancs fondant à 1930C. Le chlorure de l'acide benzoyl-1 pipéridyl-4 propionique peut étre préparé de la manière suivante: On chauffe à reflux, pendant 2 heures, 75, 4 g d'acide 3C benzoyl-1 pipéridyl-4 propionique avec 84 cm3 de chlorure de thiony-- le dans 400 cm3 de chloroforme. Après concentration à sec sous pression réduite, on obtient 75 g du chlorure de l'acide benzoyl-1 pipéridyl-4 propionique sous forme d'un solide brun qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante. L'acide benzoyl-1 pipéridyl-4 propionique peut être prépa- ré selon les méthodes décrites dans Beil., 22 (III/IV), 161 et par C.F. Koelschr, J. Am. Chem. Soc., 65, 2460 ('943). EXEMPLE 4 A une solution refroidie entre 0 et 5 C de 1,64 g de [(dihydro-3,4 2Hbenzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 pipérazine dans cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,03 cm3 de triéthylamine puis on introduit, goutte à goutte, 0,85 cm3 de chlorure de l'acide benzénesulfonique. Après 2 heures à 20 C, on dilue par 10 cm3 d'eau distillée et ajoute une quantité identique d'une solution 1N de soude puis extrait à deux reprises par 10 cm3 de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on concentre à sec sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 60 g de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane - acétone (70-30 en volumes) et en recueil- lant des fractions de 30 cm3. Les fractions comprises entre 90 et 210 cm3 sont concentrées à sec sous pression réduite (5,2 kPa). 2_- On reprend l'huite obtenue par 20 cm3 d'éthanol et ajoute 3 cm3 d'une solution 5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol, concentre à sec et recristallise dans 40 cm3 de butanone-2. On obtient ainsi 1,45 g de chlorhydrate de [(dihydro-3,4 2H-benzopy- ran-1 yl-4)-2 êthyl]-i (phénylsulfonamido)-4 pipérazine sous forme 2- d'un solide blanc fondant à 164 C. La [(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 pipéra- zine peut étre préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 à partir de 9,7 g de (bromo-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 2H- benzopyranne, de 10,4 g.de pipérazine puis de 13,4 g d'iodure de potassium dans 300 cm3 de butanone-2 mais sans adjonction de carbonate de potassium. L'huile obtenue est chromato- graphiée sur une colonne de 4,4 cm de diamètre contenant 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane - éthanol - diéthylamine (80-18-2 en volumes). Les fractions comprises entre 200 et 500 cm3 sont concentrées & sec. On obtient ainsi 7,1 g de [dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 i yl-4)-2 éthyl]-1 pipérazine sous forme d'une huile qui est utilisée telle quelle pour l'étape suivante. EXEMPLE 5 On chauffe à reflux, pendant 12 heures, 2,85 g de [(dihy- dro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 pipérazine, 2 g de N-(dimé- thyl-2,6 phényl) chloro-3 propionamide, 1,23 g de carbonate de po- tassium sec et 1,48 g d'iodure de potassium dans 70 cm3 de buta- none-2. On filtre le mélange réactionnel sur verre fritté puis on évapore le solvant sous pression réduite (5,2 kPa). On reprend l'huile obtenue par 15-cm3 d'une solution 1N de soude puis extrait à deux reprises par 150 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée & l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Apres évaporation, on obtient une huile qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de 4,4 cm de diamètre contenant - 100 g de gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane - isopropanol (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions comprises entre 1,3 et 2 litres sont concen- trées à sec. Après -recristallisation dans l'acétate d'isopropyle, on - obtient i g de {[(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 pipérazinyl-4} N(diméthyl-2,6 phényl) propanamide sous forme d'un solide blanc fondant à 130 C. La N-(diméthyl-2,6 phényl) chloro-3 propanamide peut être préparée selon la méthode décrite dans Beil, 12 III, 2464. -2642069 - 25 EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 5, mais & partir de 2 g de [tdihydro-3,4 2Hbenzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 pipérazine, 1,6 g de N-(diméthyl-2,6 phényl) chloroacétamide, 1,12 g de carbonate de potassium sec et 1,34 g d'iodure de potassium dans 80 cm3 de buta- none-2. Apres 2 heures 30 minutes de reflux, on obtient un résidu qui est chromatographié sur une colonne de 4,4 cm de diamètre con- tenant 100 g de gel de silice et en utilisant un mélange acétate d'éthyle - éthanol (90-10 en volumes) comme éluant et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions comprises entre 475 et 1000 cm3 sont concentrées à sec sous pression réduite (5,2 kPa).- On reprend l'huile obtenue par 30 cm3 d'éthanol et ajoute 1,3 cm3 d'une solution 5,5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropa- nol. Après cristallisation, on obtient 1 g de chlorhydrate de {[(dihydro3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyl]-1 pipérazinyl-4} N-(diméthyl-2,6 phényl) acétamide sous forme d'un solide blanc fondant aux environs de 230 C. - La N-(diméthyl-2,6 phényl) chloroacétamide peut être préparée selon la méthode décrite dans Beil., 12 III, 2464. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formule générale (I) sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide phar- maceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une associa- tion avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'in- vention peuvent être utilisées par voie orale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale-peu- vent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stearate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser les émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des. sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compo- sitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aroma- tisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organi- ques injectables, -par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant- la composition des agents stérilisants, par irra- diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissou- tes au moment.de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention qui réduisent les troubles du rythme cardiaque dus à des phénomènes de ré-entrée, traités ou non, sont particulièrement utiles en thérapeu- tique humaine dans les traitements consécutifs & l'infarctus du myocarde ainsi que dans les états angineux chroniques et les cardio- pathies de type ischémique. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'Age, du poids et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement les doses sont comprises entre 0,25 et 1,5 g par jour, de produit actif par voie orale ou intraveineuse pour un adulte. L'exemple suivant donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prepare des comprimés ayant la composition suivante: - oxalate acide de {[(dihydro-3,4 2H-benzopyran-1 yl-4)-2 éthyll-1 pipéridyl-4} acétanilide.......... 161 mg - lactose.................................... .... 50 mg - excipient................ q.s.p..... 250 mg..DTD: REVENDICATIONS ! I - Un nouveau dérivé du benzopyranne caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: CH2C2 -R I I R" dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyloxy, nitro, amino, alcoylsulfonamido ou acylamino, - R représente - 1) un radical de formule générale: À --N -N2--SO2 e R3 dans laquelle R_ et R.- identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, amino, alcoylsulfonamido ou nitro, ou bien 2)-un radical de formule générale: (o) n N N Q dans laquelle n égale 0 ou 1, R est un atome d'hydrogène ou d'halo- gène ou un radical alcoyloxy et Q représente un radical acyle ou un radical de structure: --y--Z 2 dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, Y représente un radical carbonyle ou sulfonyle et Z représente une liaison simple ou un radical méthylène ou imino, ou bien * 3) un radical de formule générale: (o)n -N X -(CH2)m - CO- W - Ar 2m dans laquelle n égale 0 ou 1, m égale 0 à 2, X est un atome de car- bone ou un atome d'azote si n = 0, W représente une liaison simple si m = i ou 2 ou représente un radical imino -et Ar représente un radical pyridyle, quinolyle, alcoyl-2 quinolyle ou phényle éven- tuellement substitué par des radicaux R2 et R3 tels que définis ci-dessus, ou bien 4) un radical de formule: -N (CH2)2- Co - -R' et-R" sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sous ses formes isomères et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides.. ?642069 2 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du benzopy- ranne selon la revendication 1, caractérisé en ce que lLon fait réagir un produit de formule générale: - H- R ou son sel, dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 sous réserve que n soit égal à 0, et le cas échéant les radicaux amino et/ou hydroxy contenus dans R étant protégés, sur un dérivé du benzopyranne de formule générale: CH2CH2 - Y R l -RIT - R'r sous ses formes isomères ou leurs mélanges, dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme dans la revendication 1, le cas échéant R1 étant protégé, et Y1 représente un atome d'halogène ou un radical alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, éventuellement oxyde le pro- duit obtenu pour préparer un produit selon la revendication 1- pour lequel n = 1, puis élimine le cas échéant les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 -- Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre un dérivé du benzopyranne de formule générale: - CH2CH2-Y R1 j R'. R R N. R" sous ses formes isomères ou leurs mélanges, dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme dans la revendication 1, et Y1 est un atome de brome ou de chlore, ou un radical méthylsulfonyloxy ou p.toluène- sulfonyloxy. 4 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du benzopyranne selon la revendication 1 pour lequel les radicaux R1, R2 et/ou R3 représentent un radical hydroxy, caractérisé en ce que l'on traite en milieu acide concentré le dérivé correspondant du benzopy- ranne selon la revendication 1 pour lequel le radical R1, R2 et/ou R3 à transformer représente un radical aicoyloxy, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du benzopy- ranne selon la revendication 1, pour lequel R est défini comme dans la revendication 1 en 1) ou 2) et les radicaux R1, R2 et/ou R3 représentent des radicaux amino ou alcoylsulfonamido, ou poir lequel le radical R1 représente un radical acylamino, caractérisé en ce que l'on effectue l'hydrogénation catalytique du dérivé correspondant du benzopyranne, selon la revendication 1, pour lequel le symbole R1, R2 et/ou R3 à transformer représente.un radical nitro, puis lorsque l'on veut obtenir un dérivé du benzopyranne pour lequel les radicaux R1, R2 et/ou R3 sont définis comme ci-dessus à l'exception de repré- senter le radical amino, on transforme le dérivé aminé du benzopy- ranne obtenu, respectivement par sulfonylation ou par acylation, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addi- tion avec un acide. 6 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du benzopy- ranne selon la revendication 1, pour lequel R est défini comme dans la revendication 1 en 1) et 3), X étant un atome d'azote, caractéri- sé en ce que l'on fait agir un halogénure de formule générale: R Hal--SO2 ou Hal-- (CH) --CO--W--Ar dans laquelle R2, R3, W, Ar et m sont définis comme dans la revendi- cation 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé du benzopyranne de formule générale: CH2CH-N N R Cl R' po dans laquelle R1, R' et R" sont définis comme dans la revendication i, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. - 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé du benzopyranne selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'une -association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et-pharmaceutiquement acceptables.