FR 2642759 A1 19900810 FR 8901700 A 19890209 -1 - La présente invention se rapporte à des nou- veaux dérivés de 1H-azole-(co -(4-(2-pyrimidinyl)-l- pipérazinyl)-alkyl), leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés objets de la présente invention peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médica- ments. On connaissait déjà des 1-4-(2-pyrimidinyl-1- pipérazinyl)-butyl-N-hétérocyclyl-diones, par exemple: Wu Y.H. et al J. Med.Chem. 1969, 12, 876, Wu Y.H. et al J.Ned.Chem. 1972, 15, 477; TDemple D.L. et al U.S. Pat 4.456.756; Yevich J.P. et al J.Med.Chem. 1983, 26, 194, mais en revanche il n'a pas été trouvé d'exemples avec des azoles. Nous avons maintenant découvert que les nouveaux dérivés de 1H-azole-1-(w -(4-(2-pyrimidinyl)-1-pipéra- zinyl)-alkyl), qui font l'objet de la présente inven- tion, présentent une activité biologique sur le système nerveux central, en particulier ils présentent des acti- vités anxiolytique et tranquillisante, permettant leur emploi en thérapeutique dans le traitement de l'anxiété. Les composés objets de la présente invention répondent à la formule générale I. R_' \, N-(CH2)q- Het I n dans laque;'e 1 représente un atome d'hydrogène ou un halogèr.ne, n peut avoir les valeurs I à 6 et Het repré- sente un azoie ou un de ses dérivés, choisi parmi i'i- midazole, l'indazole, les tétrahydroindazoles, le pyra- C zole e: la pyrazoline que l'on reut représenter par la forrule nreérale a. _ P / R5 A;( | Ii- dans iaquelie A et B, toujours différents, représenrtent un atcme de carbone ou un atome d'azote, le trait en ointil-és in5icue ia présence éventuelle d'une double liaiscn en-re!es 4osirions 4 e: 5" et n., L et, ider--izues ou diféren:s, et pcuvanz également former une rartie d'urn autre cycle, aromatique ou non, repré- sentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical aikyle inferieur, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical cxo, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical carbox-late d'alkyle, un radical aryle ov, aryle substitué, un radical amirno ou amino substitué, de for- C mule gnéra! e iI. dans iaquelle T, e: -'enticues ou difféerents, re- rresen:ent un atome d'hydrozène, un radical alkyle, un radical ar-;e, un radical alk-lcarboxy, un radical arylcarboxy, un radical alkylsulfony e ou un radical ar-,-.sul... =ye, Les nouveaux -érivés de formule générale I reuvent être prépares, conformément à l'inventionr, selon l'une quelconque des méthodes suivantes. ?6rthode A - Par réactionr. d'un commosé de formule géné- rE:le iV s.-.- N 2N- dans lacuel e '. aes-sEgnifca-itons mentinées - cédement et i rer-sen:e un ac.e d'halogène, cu unr r-cuce rartant choisi parmi le tos-1oxy ou le mésyloxy, avez un comros- de úcrmule gnrle V _/ i _:_. I... > -ans laquelle, 3, r. /_ e: & onr les sigifications mentionnées Lrecdeent. La réact-cn s'effectue en présence d'un solvant a-^ua, par exemple le diméèhylsulfoxyde, la diméthyl- ormamde, un alcocl, un hydrccarbure, aromatique cu non, un ter, tel le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un mélan5e de ces scl=ants. Cette réaction est avanta- -eusement conduite en presence d'une base telle les --cx-des, les carbonates cu les bicarbonates des ne- au: alcalins, ou i'en d'un mlianre de ces bases. Les températures les -lus adécuates varent entre la tempé- rature anc-ante et la temperature de reflux du solvant, et le remés ractionnel est compris entre I heure et 24 heures. Méthode B - On suit la méthode A mais la réaction con- duisant à un mélange d'isomères, on réalise en fin de réaction une séparation des conposants par des méthodes nhysiques, telles la distillation, les cristallisations ou les méthcdes chromatographiques. C Iéthode - Par réduction d'un composé de formule gé- nérale, dans laquelle R., n et Het ont les signifi- zatons mentinnée s trcédem-ent et o au moins l'un des su-st-uan- S r.5 ou OUR., c reresenne un groupement ni- trc. Zarmi les nombreux agents réducteurs suscep- ti-'les d'être u-ilisés pour réduire un groupe nitro juscu'en un groure amino, on meut citer les suivants: i 'hydrcoga:-' catalyic'ue, en utilisant comme cataly- seurs le nicel, le palladi. ou le platie, 'l'amalgame de zinz avec de l'acide chlorhydricue, les borohydrures de métaux alcalins, etc. La réaction s'effectue au sein d'un alcool, tel le mérhanol, l'ëthanol ou l'un cuelconque des propanols ou des;utanols, ou bien un mélance d'un alcool avec de l'eau. Les températures les plus appropriées sont comprises entre -10 C et celle de reflux du solvant, et le temps de réaction est compris entre 1 heure et 24 heures. -éthode D - Par acylation d'un composé de formule géné- G raie i dans lacuelle R, net Het ont les significa- tions mertionnées p-récéderment et ou l'un des substi- tuants R, R_ ou R rerêsente un groupement amino, avec unr. halogénure d'acide ou un anhydride. a razos'effectue sans solvant ou en pre- sence d'-_ solant accuat, tel un hydrocar-ure, une -5- cétone-ou un éther, et en présence d'une base, comme la pyridine ou les trialkylamines. Les températures les plus appropriées varient entre -10o C et la tempé- rature d'ébullition du solvant et le temps réactionnel est compris entre I heure et 24 heures. Méthode E - Par réduction alkylative d'un composé de formule générale 1, dans laquelle R1, n et Het ont les significations mentionnées précédemment et'o au moins l'un des substituants R, ou R représente un groupe- ment nitro, cette réduction alkylative étant réalisée avec un borohydrure de métal alcalin en présence de chlorure de nickel il et d'un composé qui possède un groupement cétone ou aldéhyde. Cette réaction s'effec- tue au sein d'un alcool ou d'un mélange d'alcool et d'eau. Les Températures les plus convenables varient entre -15 C et celle de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre quelques minutes et 24 heures. FAêthode F - Par réaction d'un composé de formule géné- raie I dans laquelle R1, n et Het ont les significations mentionnées précédemment mais o l'un au moins des deux substituants RE et R3, représente un hydrogène, avec un halogène, plus particulièrement avec du chlore ou du brome. Cette réaction peut avoir lieu au sein d'un sol- vant approprié, tel un éther, un hydrocarbure ou un hy- drocarbure halogéné, comme le tétrachlorure de carbone ou le chlorure de méthylène. Cette réaction a lieu de préférence à une température comprise entre -15 C et celle d'ébullition du solvant, et le temps de réaction 0 est compris entre 1 heure et 24 heures. Méthode G - Par réaction d'un composé de formule g-éné- rale VI R4 R3 x-(CH2) -N VI R2 dans lacue le A, B, R_,. x et n ont les signi- fications mentiornnes précédemment, avec un composé de formule geénérate ViI. IC R1 N VII -N dans iacuelle _ a 'es significations me ntionnées pré- cédermen:. Dans les exemcles suivants on indique la prépa- ration de nouveaux dérivés selon l'invention. On décri- ra égalerenz -ueiques formes d'emploi. 2C Les exem-les ci-acrès, donnés simple titre d'illustrat-c. ne doivent cependant, en aucune facon, iimi:er!''tendue de 'inven'-o. ::?thcde Exermle - -Prparaion de IH-pyrazole-d-(4-:4-(2-pyri- midi ny-l)- -p ipé raziny l)-butyl). Onr. chauffe a reflux pendant 14 heures un mélange de 4 g (13,5 mnoles) de 2-pyrimidine-1-(4-bromobu-ty-l)- 4-pipérazine, 1,02 g (15 mmoles) de pyrazole et 2-,76 g (20 mnoles) de carbonate de potassium, dans 50 ml de diméthylfcrmamide. On évapore sous vide, on ajoute du chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on évarore sous vide et on obtient 3,5 g d'une.-.ui.e cui est le li-pyrazole-l-(4-(4-(2-pyrinidi- l -es cor css i eyl)-but-es l).ares exem-es 15 Z.-es compcsês identifés par les exemDles 1 à 15 sonz obtenus -ar la même procédure et les don. nées pour leur identification scnt exposées dans le tableau I. Kf-thode B Lxemrpies 23 e 24 - PrAparation de 1--pyrazcle-4-bromo- 5-méthyl-l -1- (4-(4-(2-pyrinidinyl)- 1-pip raz-nyl_-butyl) et '1H-py-razole- 4-bromo-3-méthyl-i-(4-(4-(2-pyrimi- dinyl)-l-pipérazi nyl)-butyl). On suit la méthode Af mais avec du 4-bromo-3-(5)- C ée;tn-7;razile. On otient ains un nélargUe de ces deux comrc- -ar._, ^-'C sa--- arer cbrcnavcrare:rerara:-ve a a r,,ess__. Les com;oséas - enrifiés -ar les exemcles 25 à C son obtenus rar une mer:oae lai laire et les don- nees -rur leur iden f ia-on sont e>mosées dans le _xezrie r6 - Préparation de 1-H-pyrazole-4-amino-i-r4- -'2-prîn-idin-,-l) -1 -ipérazinyl -butyl), Cr ajcure 10,2 g (43,2 moles) de chlorure de à-c:^-e_ __:-exan"ra:e à une sou:i:cn ce "_de(21 -o- _es:e --v>>azoe-L-ni-G-/-t"- - --Fyriir.-yl.- ---?a zr_-,-uuj-b- exemple n0 7, dans 60 ml d'étha- _ no, sous forte agitation. On refroidit avec un bain de gLace et on ajoute lentement 10,2 g (81 mmoles) de ororh:drure de sodium. Cn laisse sous agitation pendant I -eure et apr-s 1 heure à la température ambiante, on additionne de l'eau, on évapore sous vide, on acidifie C avec de i'acide.chlorhydricque concentré, on filtre, on basifie avec de l'ammoniaque et on extrait à l'éther é=hv'iue. Cn obtient ainsi 4, g de IH-pyrazole-4- ar no-.- '-. -:-?S'r n- -;--piperazmnyl)'-butyl' sous une frre -liuide. -, -es..sdonnées rectroscc r..ues r-our son idenr:-i- zation sontcnnées as e taea u -. ::éhode Exemrle 17 - _r6parsiorn de 1 -py-razcle-4-méthyisulfon- amldo-.-..,-(L-t'-p7-.i..-..l-1-pipérazi- ny!' -u"--lt. Cr. aoute lenterent 1,8 ('16 mmoles) de chlo- rure de.étharesuleo.-.e sur une e'solution refroidie de 4,4 g (4,6 moles, de. 9rimid i;-1 -pirerazi-' i)-bU Y ', exemple 16, dans e- cG- c -:ie en, -e ' -r-razc--nh--lsufnamido- 4 4, --=--. .-piéraz.-.l.-butyl, qu'on -eut r-ecr-s:-aiser ears de L'éter éy ue, avec un :cinde -fusicn de 52C,. es ocmposss i--eri ú 2s ar les exemrles 18 et scr cb.tns rar la ême méthode et les dornnées pour four ider úia^ zonS-y exrosées dans le tableau --. eu:éne E -h c.;_ Exer-Le C - Er5%araicin de __- razs'e-4-' 2 b.-....-- _- m, a Z z n.' n.. aou-e C, = -.e4 oLes' de borohydrure de _asoi_ ' unre suspension de 2,2 (2 mooles) de dicllo- rure de nickel e=xah.drate, dans une solution de 2 g c mc le de..-e:-razole-4-ritrc-1-(--(4-(2-riimi- 1:-.l-,1ré-- rezirl-bu-t7, exe_-e " et 10 ml de méth-:éth-lc tone dans p5 ml d 'ét:ea, rrciHj. C 0. Cn ma i:ent zerte.em.rature rendant 3C minutes, on iaisse mor.ter -usqu'à teméera-ure ambante, n oursut agitation Fendant 2 eues, on évapcre sous vide, on reren- avec de 'acétate d'ét' e E-t cr obient 22 e deen o2--eit di2 S _e _-i-r_razoi e-L-, sm- s,am nc-,-'-e &-'..:ei- mldir.ç- 21-é^,-,,->--',^lsze c-'I....i -9- Les données spectroscopiques de ce produit sont exposées dans le tableau I-. Méthode F Exemple 21 - Préparation de IH-pyrazole-4-bromo-1-(4- (4-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1l-pipérazinyl)- butyl). On additionne lentement une solution de 1,84 g (11.5 mmoles) de brome dans 15 ml de chloroforme, à une solution de 3 g (10,5 mmoles) de IH-pyrazole-l-(4-(4- (2-pyrimidinyl)-i-pipérazinyl)-butyl) (exemple 1). On maintient l'agitation pendant 18 heures, on évapore, on reprend avec un mélange d'éther éthylicue/benzène, on basifie avec de a soude 1, %, on lave à l'eau, on sèche, on évapore et on obtient 3,1 g de 1H-pyrazole-4- bromo--(,4- 4-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-pipérazinyl)- butyl). Les produits des exemples 22 à 24 sont obtenus par la même procédure. Les données spectroscopicues pour l'identifica- C tion de ces produits sont exposées dans les tableaux et- -- Activité biologique Cn démontre pour quelques exemptes l'activité sur le système nerveux central, et plus précisément leur activité arnxiolytique et tranquillisante, au moyen du test de la réponse d'évitation conditionnée, d'après la méthode de J.S. New et cols (J.S. New, J.P. Yevich, MI.S. Eison, D.P. Taylor, A.S. Eison, L.A. Riblet, C.P. Van der Maelen, D.L. Temple, J.Ied.Chem. 1986, 29, o0 1476). Dans ce test on utilise des rats Wistar, mâles, de 200 grammes de poids, entraînés pour sauter une bar- rière dans une cage d'évitation et d'issue (shuttle box) (Letica, référence Li 910 et LI 2700) dans les 50 secondes suivantes à leur introduction dans la cage. -10- Les produits avec activité anxiolytique ou tranquilli- sante suppriment la réponse d'évitation conditionnée. Entraînement: premier jour: 11 essais, à in- tervalles de 3 minutes. Electrochoc sur les pattes, à 30 secondes (5 mA, 0,1 s, 10 s). Deuxième et troisième jours: 2 essais par jour, uniquement avec les rats sélectionnés (somme des ponc- tuations du premier jour (excepté le premier essai) > 14). Jour de l'épreuve: Groupes formés par des rats sélectionnés. Administration orale du produit ou du vé- :-cule 45 minutes avant du début de l'étude. Dans 'Le tableau iV on résume les résultats obte- nus pcur quelques produits. Comute tenu de leurs bonnes propriétés pharma- codynariques les dérivés de 1H-azole-(4-(4-(2-pyrimidi- nyl)-l-pipêrazinyl)-butyl), selon l'invention, peuvent être utilisés de façon satisfaisante en thérapeutique humaine et animale, en particulier dans le traitement des troubles du système nerveux central, et plus parti- culièrement, pour le traitement de l'anxiété ou comme erncn u i:isants. En th.érapeutique humaine, la dose d'administra- tion est bien sûr fonction de la gravité de la maladie. Elle sera généralement comprise entre environ 5 et envi- ron 100 mg/jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme de comprimés, de solu- tions ou suspensions, ou bien de gélules. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux 3C formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. -Il- Exemrile de formule Dar comurimé Composé I 5 mg Lactose 60 mg Cellulose microcristalline 25 mg Fovidone 5 mg Amidon prégélatinisé 3 mg Dioxyde de silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium I mg Poids ccmprir.é 100 mg 1C Exemple de formule rar gélule Composé 8 10 mg ! yc 'ride rcl,'oxé"....lênée 135 mg e.....ate de G- c-r. e 5 m- zxci:ient: gélatine molle q.s. 15C mg - 12 - TABLEAU R R K /- " wI(CH I2)n. Exemple R2 R3 R4 I n IRp cm 1H F,,,Ci3 CD, J= Hz l 2942, 2815,1.50(m,2H); 1.90(m,2H); 2.40(m,6H); H H H 4 1586, 1547, 3.80(m,4H); 4.12(t,2H,J=6,9); 6.20 983 (t,l1H,J=1,6):6.40(t,1H,J=4.7); 7.42(dd,2H,J=4.7; J'=1.6); 8.25 (d.2H,J=4.7) m I 1590, 1550, 1.58(m,2H); 1.85(m,2H); 2.20(s.3H); Me He 4 H 30 20 HMe jH |Me 4 5 1360, 1210, 2.25(s.3H); 2.44(m,6H); 3.81(m,4H); 980 3.97(t,2H J=7.2)-; 5.78(s. 11); 6.43 (tlH,J=4,7); 8.27(d,2H,3=4.7) i1 1590, 1550, 1.60(m,2H);!.90(m,2H); 2.49(m,9H); -. Me NCH HMe 4 1350, 1260, 2.63(s.3H); 3.82(mH);); 4.09(t,2H,J= 980 7)6.48(t,8h,J=4.7) 8.29(d.2H.J= 4.7) 1590, 1550, 1.52(m,2H); 1.95(m,2H3; 2.05(s,3H); 4 H Me H 4 1500, 1360, 2.37(m.6H); 3.81(m,4H); 4.05(t,2H,J= 1260, 980 6.8); 6.41(t,lH;J=4. 717.13(S,1H) àteMe 7.270,s,); 7.27(s,lH);7.27(s,1H; 8.25(d.2H, t26 90J=4. 7) 1 930, 15902, 1.5(m,2H); 1.98(m,2H); 2.36(m,6H); H H -CH=C_-CH--CH 4! 1550, 1500, 3.7(m.4H); 4.39(t,2H,J=6.9); 6.40 1360, 1310, (t,lH,J=4.7); 7. 0-7.7 (m,4H); 7.95 J i i 1260, 980 (s,lH); 8.25(d,2H,J=4.7) À I 2930, 1590,1.55(m,2H); 1.81(m,2H); 2.18(s,3H); 6 Me Br Me 4 550, 1500, 2.20(s. 3H); 2.38(m,4H); 3.80(m,4H); 1360, 1310, 3.99(t,2H,J=6.9); 6.42(t,1H,J=4. 7); s1260, 980 8.25(d, 2H,J=4.7) 1584, 1524, 1.5(m,2H); 1.93(m,2H); 2. 38(m,6H); _ H E N02 H 4 |1480, 1444, 3.76(m.4H); 4.15(t,2H,=6.7); 6.42 1406, 1359, (t,lH,J=4.7); 8.01(s,1H)8.12(s.lH); 1305, 819 8.24(d,2H,J=4.7) ------t-_--_-_l___t__X________t___----------_________ _ I 2843, 1586, 1. 52(m,2H); 1.90(m,2H); 2.43(m,6H); 8 H Ci | 4 1547, 1358, 3.80(m.4H); 4. 0(t,2H,J=6.ú); 6.44 ! mH983(t,lH,J=4.7); 7.35(s,9H) 7.39 iI0} |(s.lH); 8.25(d,2H,j=4.7) ' '-------- ---- - - - - - - - - - - - - - - 1715, 1586, 1..4(t,3H,3=7.1,; t.S4(m,2r); 1.90 H iEtOCC-!:i 4 1222, 983 (m..-;F}; 2.46m,6H);.81{m,4H);4.25 ï! g t . i (m,4H); 6.47(t,iH,J=4..90 _________ (s.2H); 8.29(d,2H,J=4.7) - 13 - TABLEAU Z (suite) R2 fN lk. {2 f SN- (CE2)n R2 ----------!----1----1--z------ -t---------_-----------------------__ Exemle 1 RIrcN,c,C13 CD, J= Hz I | |1587, 1548,1.72(m,4H); 1.90(s,3H); 2.48(m,6H); 0 H Me =0 4 1447, 1360, 3.80(m,4H); 4.18(t,2H,J=7,0); 6.43 1260, 984 (t,1H,J=4,7); 7.09(s, lH); 8.26(d,2H, J-4.7) __-...-i------, ------- -- ------- ---- -- -....- -- - - -- - - -- - - 1586, 1547, 1.54(m,2H); 1.85(m,2H); 2.28(s.3H); Me H Ph 4 1360, 983 2. 45(m.6H); 3.81(m,4H); 4.07(t,2H, J=7); 6.28(s,1H); 6.43(t,1H,J= 4,7); i t I 7.33(n,4H); 7.75(m,2H); 8.26(d,2H, tt tI lJ=4.7} 1---à-à-- - -- -- - - - - __ _j i i |1586, 1547, 1.52(m,2H); 1.89(m,2H); 2.44(m.6HI; 12 H Br H 4 1360, 984 3.62(m.4H); 4.11(t,2H,J=6,7); 6.46 (t,lH,J=4.6); 7.42(s,1H);7. 45 àij à - --------- ___!___ ------ ----------- ------------------------------------ ti I 2944, 1584, 1.45(m,2H); 1.96(m,2H); 2.36(m.6H); [ 1 4H F H 4 1546, 1507, 3.77(m.4H); 4.0(t,2H,J=6,9); 6.47 1359, 1260, (t,lH,J=4.7); 7.27(d, 1H,J=4.8); i 983 8.29(d,2H,J=4,8) I.. -- - à-- - - - - ----à-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - IS 2940, 1585, 1.54(m,2H); 1.89(m,2H); 2.42(m.6H); H |Me-0- H 4 1547, 1470, 3.77(m.7H); 4.06(m,2H); 6,42 (t, lH, 1359, 1122, J=4.7); 7.02(s,lH) 7.26(s,1H); 8.25 tj 983 (d,2H,J=4,6) ààt.... -- - 14- TABLEAU_ Nxemple R3 P (CC H *1 {\ , N2 - (CH22n \ ExemleR3 R.|P.F. |n i R 1H RMN,,C13 CD, J= Hz Irxem1eR P.?. --- -------à--- --- 1 HN tH 1586, 1548 1.50(m,2H); 1.85(m,2H); 2.43(m,6H) I16 H-N- H huile 4 1360, 984; 3.4(élargie 2H); 3.8(m,6H); 4.0 (t,24,J=6.4); 6.46(t,lH,J=4.7); ! i | [6.98(s,1H); 7.10(s,iH); 8.27(d,2H, J=4.7) i || 1582, 1482 1.58(m,2H); 1.93(m,2H); 2.45 : Me-SC-:H-! H 1'32 C 4 1360, 1;50 (m,6H); 2.94(s,3H); 3.8(m,4H);4.11 F i t 983 (t,2H,J=6.9); 6.45(t, IH,J=4.7); 7.4(s,1H); 7.5(s,1H) 8.28(d,2H, it;i i i [J=4.7) 1646, 1586 1. 55(m,2H); 1.79(s,3H); 1.88 1S Ph-CC-NH- IH 1134-62C 4 1542, 1369 (m,2H); 2.42(m,6H); 3.80(m,4H); 4.13(t,2H,J=6.8); 6.51(t,1H,J= 4.7); 7.49(m,4H); 7.83(m,2H); 8.0 (s,iH); 8.11(s.1H); 8.28(d,2H,J= 4.7) |19 rt!1650, 1586 1. 50(m,2H); 1.88(m,2H); 2.11 1 9 Me-CC-NH- H 80-22C 4 1454, 1364 (s,3H); 2. 43(m,6H); 3.79(m,4H); !I [ i1261, 983 4.08(t,2H,J=6.8); 6.47(t,1H,J= rt i 4.7); 7.36(s,1H)7.93(s,1H); 8.28 n t; l (d,2H,J=4.6); 9.25(s,H) 2960, 1585 1.00(t,3H,J=7.0); 1.19(d,3H,J= MeH huile 4 1547, 1359 6.3); 1.6(m,4H) ;!.90(m,2H); 2.50 CH-NH- 1260, 983 (m,6H); 3.0(m,3H); 3.9(m,4H); 4.1 E/ (t,2H,J=6.8); 6.52(t,1H,J=4.7); Et IXi 6.99(s.1H); 7.17(s,1H); 3.37 (d,2H, J=4.7) :i' 2952, 1583 1.57(m,2H>; 1.90(m,2H); 2.45(m,6H) 21 Br Br 84.6 4 1526, 1365; 3.80(t,4H,J=6.8); 7.44(d,2H, 1311, 950 J=4); 8.29(s,2H) 1585, 1525 1.50(m,2H); 1.86(m,2H)-:.40(m,6H) 2.2 Ci Br I 85-6C 4 1495, 1364; 3. 76(m,4H); 4.08(m,2H); 7.4 _______ _____ _ (t,2H,J=6.9); 8.25(s,2H) à-------------- --------------- ----------à---- - 15 - TABLEAU, _ Exemple R R3 R n IR cmr 1H RMN,&, Cl CD, J= Hz R4 J-4.7) - à --------- ---- I -------------- ---à-------- 1585, 1550, 1.52(m,2H); 1.81(m,2H); 2.25(s.3H); 24 MHe H E 4 1500, 1450, 2.44(m.6H); 3.81(m,4H); 4.03(t,2H, j 1360, 980 5.95(s,iH) 6.42(t,1H,J=4.7) ; 7.23 r | I 4.7) 7,(d,lH,J=2.1); 8.27(d,21,J=4.7) I I B |415, 15550, 1. 550 2(m,2H); 1.83(m,2H); 2.26(s.31) ! 25 Br MeH 4 1500, 1450, 2.45(m.6H); 3.80(m,4H); 6.45(t,1H, 1360, 1260, J=4.7); 7.38(d,1HJ=1.8}; 8.27 i l 980 (d, 2H,J=4.7) [| lS1590, 1550, 1.53(m,2H); 1.84(m,2H); 2.22(s.3H); me26 4 1500, 1450, 2.45(m.6H); 3.80(nS,4H); 6,46(t,1H, 1360, 1260, J=4.7); 7. 31(d,1H,J=1.7); 8.29 , 980 - (d,2H,J=4.7) ----.--. ---______ ___- ---.-. . ... ------- et_____________________ !I 12930, 1590, 1.70(m,8H); 2.45(m, 10H); 3.8(m.4H); i H -(CH 4 1550, 1500, 4.04(t,2H,J=6,9); 6.43(t,1H,J=4.7) ; { C2 4 1450, 1360, 7.Z3(d,1H,J=1.8); 8.26(d,2H,J=4,7)..DTD: 1310, 1260, t ________ __ _ _ _ _ __980 * t l 2930, 1590, 1.70(m,8H); 2.45(m,10H); 3.8(m.4H);- 28 - (CH)- 4 1550, 1500, 3.97(t,2H,J=6,9); 6.45(t,1H,J=4.7); 2 4 1450, 1360, 7.05(d,1H,J=1.8); 8.27 (d,2H,J=4.7) i 1310, 1260, --------- ----------- ------ ---- ------------.---.----------------------.------------------------ l) 4 1590, 1550,. 1.50(m,2H); 1.90(m,2H); 2.39(s.3H); 29 H |Ph Me 1500, 1450, 2.50(m.6H); 3.80(m,4H); 4,1(t,2H, ! t I { 1360, 1310, J=6.9); 6. 44(t,1H,J=4.7); 7.35 k.i_ 1 i 1260, 980 (m,6H); 8.27(d,2H,J-4.7) i i |I 1 4 1590, 1550, 1.50(m,2H); 1.90(m,2H); 2.40(s.3H); I 30 M e | Ph H 1500, 1450 2.51(m.6H); 3.81(m,4H); 4,09(t,2H, I ', i.1360, 1310, J=6.9}; 6.44(t, 1H,J=4.7); 7.34 I t I I;1260, 980(m,6H); 8.28(d,2H,J=4.7) I 1 2 60, - 16 - TABLEAU IV Exemple Activité % D.E50 (mg/k%) 1 98 26.2 __________ ---------------- ---------------------- 2 50 80.0 3 61 58.3 __________ ---------------- ---------------------- 4 98 ( 20.0 __________ ---------------- ---------------------- 45 80.0 __________ ---------------- ---------------------- 6 51 80.0 --------1------------!-------------------- - '98 \6.2 8 95 17.9 9 14 94 25.7 __________ ---------------- ---------------------- il 24 - 12 95 28.9 13 100 14 - 85 ------ - - - - 16 79 27.7 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -- - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - --__ _ _ __l |!I ' 9E | 86! tuoxTdesd t 91. Z'AI 66 euozTdsnE 6'Iú Sú Oú 6'1ú 89 0 ú 8Z9L 6'L 6Z L'6E 08 O 8'8E 68 6I 6'89 86 8z ______________________ ---------------- ----------- (6/b) 0S ' iATO Ix - S '61 L6 | LZ 9 '09 ES 5 sz 8'9L 65 Tl -_____________________ ---------------- ----------- L '6Z os oz ______________________ ---------------- ----------- e'8Z 68 61 ______________________ ---------------- ----------- 6'S9 Z9 81 0'0t, 9 Ll ______________________ ---------------- ___________ (bil/bl) osa sa %6alL;z aTdulexa _18 - La JBi;DICkDIOe":S - I - Nouveaux composés hétêrocycliques caractéri- sés en ce qu'ils répondent à la formule générale I R N N_-(CH2)n - Het I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un C halogène, r peut avoir les valeurs I à 6 et Het repré- sente un azole, ou un de ses dérivés choisi parmi l'i- midazoe, e. t idazole, les t'trahydroindazoles, le pyra- zole ou a pyrazoimneet que l'on peutreprésenter par la formule g-nérale il. \- \LR úC--ô 2 dans Eacuel'e A et, rou-curs différents, représentent un atose de carbone ou un ancme d'azote, le trait en zcinrillés indique la présence éventuelle d'une double liaison entre les positions 4 et 5 et 2, R3 et R, identiques oudifférents, et pouvant également former une partie d'un autre cycle, aromatique ou non, repré- sentent un atome d'hydrogène, un halogène, un raLical alkyle inférieur, un radical nitro, un radical hydroxy, 3C un radical oxo, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical carboxn-late d'alkyle, un radical aryle ou aryle substitué, ou un radical amino, de formule générale III. 6R iIi o - 19- dans laquelle P5 et 6, égaux ou d fférents, repré- sentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical hétéroaryle, un radical al- kényle, un radical alkylcarboxy, un radical arylcarboxy, un radical alkylsulfonyle ou un radical arylsulfonyle. 2 - Les composés répondant à la formule géné- rale I selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant: I - 1IH-pyrazole-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl)- butyl), 2 - Ii-pyrazole-3,5-diméthyl-I-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- 1 - ipra zryl)-butyl], - _.role-,,-imt-cl 4-nto, r -2-À À d iny)-1pipérazinyl)-butyl) 4 - iH-pyrazole-4-mézhyl- -(4-(4-(2-pyrimidinrvil)-1 pipéra zinl)-butyl), - _ H-irdazole-l-(4- (4--(2-pyrimidiinyl)-1-pipérazinyl)- butyl), l - IH-pyrazole-3,5-dimêthyl-5-bromo-1-(4-(4-(2-pyrimi- dinyl)-1-pipérazinyl)-butyl), --1.H-pyrazole-4-ritro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl'-'--pipé- 8 - 4 -pyra zoe-4-c..loro-.- 4 -4- -2-7pyrimidcmy-,-, -p ip- razinyJ --butyl), - ipyrazole-4-carboxylate d'éthyle-1-(4-(4-(2-pyri- midinyl)-î-pipéraziny-l)-butyl), - 1H-pyrazoline-4-méthyl-5-one-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- 1-pipéraziny)-butyl). 3 - Les composés répondant à la formule générale i selon la revendication [, sélectionnés parmi le groupe suivant: 11 - 1H-pyrazole-3-m!éthyl-5-phCnyl-1-(4-(4-(2-yr inidi- nyl)- -pip 8r az inyl)-buty!), 12 - 1H-pyrazole-4-bromo-1-(4- 4-(2-pyrimidinyl)--1-pipé- razinyl)-butyl, _20 _ 13 _ IH-ayrazcole-4-cyano-î-(4-(4-(2-pyrimidir.yl)-1- pipe raziryl)-butylj), 14 - 1H-pyrazole-4-fluoro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 - pipérazinyl)-butyl), - IH-pyrazole-4-méthoxy-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l- pipérazinyl)-butyl), 16 - 1H-pyrazole-4-amino-1-(4-/4-(2-pyrimidinyl)-1- pipérazir.yl)-butyl), 17 - 1II-pyrazole-4-méthylsulfonamidc-1-(4-(4-(2-pyri- I C mid inyl)-l -pipé razinyl) -butyl), - I -i.-pyrazole-4-bernzamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1- zperaz_-.., j-ou'y!, - H-.-razole-4-a ctanido-l-(4 - -f2-yrimidinyl)- 1-p ip razinyl) -butl), =, _C -E--p-razole-4-r2-but l.iamnir-,-(4-(4-(2-pyrimrai- lyi - -p..ra zin:1)-butyi) s 21 1H--p--razole-4-bromo-l-(4-(4-(5-bromopyrimidin-2- y-l- pé razinyl-butyl) 22 1H-pyrazcole-4-broo-q- 4-(4- f 5-chloropyrimidin-2- L ---érazinxyl-butyl), _,- i H-pfra zc e-5-m8 thy -1 - (4- 4-(2-pyrimidir.y) -1 - pé ra- zny -but-j l _, _- 1J-pyrazole-4-bromo-5-Imthyl-1-(4-(4-(2-pyrimidi- nyl) -1 -F iRra zinyl) -butyl), 26 - 1p-pyrazole-4-bromo-3-m6 thyl-- -(4-(4-(2-pyrimidi- nyl'-1--pipSrazinyl)-butyl), 27 - 1H-4, 5,6,7-tétrahydroindazole-1-(4-(4-(2-pyr-imi- 2C dinyt) -1 -p ipé razinyl) -butyl), 28 2H-3,4,.5,o-téAtrahydroirdazole-2- (4-(4-(2-pyrimidi- nyl)-1 -plpérazinyl -butytl', 2C r.-1H-ryraZ oe-5 -mé...--.pyrihidi- nyl, - 1 -pip& ra z iny!) -butyl) == -C, H-Fyra zce-3-méthlyl-5-phn yi-- A4-(4-'2-pyrimidi- _21 _ nyi)-l-pipérazinyl)-butyl). 4 - Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications I à 3, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes: 4.1. - Par réaction d'un composé de formule générale IV R1/ y /N (CH) - X IV 2n -N dans laquelle R1 et n ont les significations mentionnées précédemment et x représente un atome d'halogène, ou un groupe partant choisi parmi le mésyloxy ou le tosyloxy, avec un composé de formule générale V. R4 R3 V \A -- R - R -O dans laquelle A, B, R2, R R, et la liaison en poin- :-5' -4 tU tillés, ont les significations mentionnées précédemment. 4.2. - Par réaction d'un composé de formule générale VI R4 R3 x-(CH2)n - I VI dans laquelle A, B, R R,, x et n ont les signifi- -2'-3' 24 -4' cations mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale VII. {N V VII Nz _ 22_ dans laquelle R1 a les significations mentionnées pré- cédemment. 4.3. - Par réaction d'un composé de formule générale I dans laquelle Rl,, R, R_, Het et n ont les signifi- cations mentionnées précédemment, et dans laquelle au moins l'un des substituants R1 ou R3, représente un atome d'hydrogène, avec un halogène. 4.4.- Par réaction d'un composé de formule générale I dans laquelle Rl, Het et n ont les significations men- tionnées précédemment et R, R3 ou R représentent un groupe nitro, avec des agents réducteurs, pour obtenir un composé avec la même formule générale mais dans la- quelle I2, R3 ou R représente un groupe amino. 4.5. - Par réaction d'un composé de formule générale I dans laquelle Het, R, l'un des substituants et n ont les significations mentionnées précédemment et, R n, _ représenternt un groupe amino ou alkylamino, avec des anhydrides d'acides alkyle ou aryle carboxyliques, ou avec des halogénures d'acides aryleou alkylsulfoni- ques. - k titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement ac- ceptables, selon les revendications 1 à 4, en particu- lier à titre de médicaments destinés au traitement de certaines maladies du système nerveux central. 6 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support phar- maceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement accep- tables, selon l'une des revendications 1 à 5. 7 - Utilisation des dérivés de formule générale Iet ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 6, pour la fabrication de médica- ments destinés au traitement de l'anxiété,en particulier pour la fabrication de tranquillisants eVou d'anxiolytiques.