FR 2648349 A1 19901221 FR 9007665 A 19900619 PROCEDE D'OBTENTION DE FORMES PHARMACEUTIQUES DU FLUTAMIDE A LIBERATION CONTINUE ET/OU PROLONGEE L'invention concerne un procédé d'obtention de formes pharmaceutiques a libération continue et/ou prolongée d'un élément actif, et en particulier, un procédé d'obtention d'une forme pharmaceutique à libération continue et/ou prolongée, dans laquelle on utlllse le flutamlde comme élément actif. En outre, l'nventlon concerne les nouvelles formes pharmaceutiques obtenues selon ce procédé. L'invention concerne également un procédé analytique pour determiner la quantité de flutamide dans des comprimés a libératlon continue, et un essai de dissolution des comprimés a libération continue. Le flutamîde, dont le nom chimique est "N- lsobutyryl-4-nitro-3-trlfluorométhyl-anlllde", ou blen selon la nomenclature des Chemical Abstract, "2-méthyl-N- (4-nîtro-3-(trlfiuoromethyl)-phényl)-propanamlde", possède la formule suivante: C CH l O2 CH3 et c'est un composé blen connu comme anti-androgène non stéroide, actif par vole orale, et approprié pour le traitement de l'hyperplasie de la prostate et du cancer avancé de la prostate. Pour le traitement de ces maladies, on dispose de comprimés classiques contenant du flutamide comme élément actif. Le traitement habituel consiste en l'administration quotidienne au patient de jusqu'à trois comprimés classiques, la quantité de flutamide par comprimé étant de 250 mg, ce qui signifie une quantité totale de 750 mg de flutamide par jour de traitement. En outre, le flutamide est un médicament insoluble, rapidement absorbé dans les intestins, qui présente un temps de séjour très réduit dans le courant sanguin. De plus, en conséquence de la désintégration d'un comprimé classique, le flutamide contenu dedans est libéré en une seule fois, ce qul produit un taux élevé de flutamide dans le courant sanguin, qui pourrait entraîner des effets secondaires graves chez le patient. Des exemples de ces effets secondaires graves sont: une rétention hydrosaline due à l'augmentation des taux sanguins de testostérone et d'oestradiol; une senslblllté mammaire, quelquefois accompagnée de galactorrhée; on observe quelquefois. pendant un traitement prolongé, une diminution de la production des spermatozoides et des désordres passagers de la fonction hépatique, qui necessitent l'exécution de contrôles perlodlques de la fonction hépatique et de recomptage des spermatozoides, ce qui entraîne quelquefois la recommandation d'alleger ou d'arrêter le traitement. Par conséquent, il est nécessaire de disposer de nouvelles formes pharmaceutiques, contenant du flutamlde, approprélees pour le traitement de l'hyperplasie de la prostate et du cancer avancé de la prostate, afin de surmonter les difficultés cl-dessus mentionnées. Les recherches de la Demanderesse concernant de nouvelles formes pharmaceutiques contenant du flutamide comme principe actif et surmontant ces difficultés ont été orientées vers l'obtention de nouvelles formes pharmaceutiques de flutamlde. permettant la libération graduelle et continue de celui-ci dans les sucs gastro- intestlnaux. En conséquence, on a obtenu de nouvelles formes pharmaceutiques du flutamlde à libération continue et/ou prolongee. qui présentent les avantages suivants: a) augmentation du temps de séjour et d'utilisation du flutamlde dans le courant sanguin; b) malntlen d'un taux uniforme de flutamlde dans le plasma: c) réduction des possibilités d'effets secondaires gênants chez le patient; et d) par conséquent, amélioration de l'efflcaclté du traitement et amélioration de la biodisponibilité du flutamlde. La solution proposee par cette invention consiste en la preparation de nouvelles formes pharmaceutiques contenant du flutamlde comme principe actif, libérant ledit prlnclpe actif de façon prolongée et/ou continue, et pour la preparation de ces formes pharmaceutiques, l'invention recommande l'utilisation d'une résine matrice polymère, en combinaison avec d'autres agents Inertes, retardateurs et solubles dans les intestins, ce qui permet une libération graduelle du flutamlde. Par conseéquent, un objet de la présente invention est la preparation de formes pharmaceutiques de flutamide à liberation continue et/ou prolongée. Un autre but de la présente invention est de fournir des formes pharmaceutiques du flutamide à libération continue et/ou prolongée qui ne sont pas actuellement disponibles sur le marche. Un autre but de l'invention est la détection analytique de la quantité de flutamlde présente dans une forme pharmaceutique à l'aide de la chromatographie en phase liquide haute pression (HPLC). Un autre but de l'invention est constitue par un essai de dissolution ou de libération du fiutamlde contenu dans une forme pharmaceutique. Selon l'un de ces aspects, l'invention concerne un procédé d'obtention de formes pharmaceutiques du flutamide à libération continue et/ou prolongée, grâce à la formulation de celui-ci avec un agent retardateur qui permet la libération graduelle du flutamide. L'invention englobe dans son cadre, comme formes pharmaceutiques appropriées à libération continue et/ou prolongée: comprimés à matrices plastiques; 10. comprimés enrobés; comprimés comprenant un noyau et un enrobage régulateur pour libération continue ou prolongée; comprimés à matrices à dégradation lente; comprimés à couche protectrice; 15. comprimés préparés à l'aide de matrices hydrophiles; comprimés élaborés avec un système à libération par osmose; comprimés polystratifiés; 20. comprimés comportant des microgranules; autres types de comprimés; capsules rigides comprenant des microgranules à action continue ou à libération prolongée; capsules molles comprenant une suspension du principe actif dans un milieu, à libération continue ou prolongée; granulés pour libération dans l'eau, ce qu -onne une suspension à libération continue ou prolongée; granulés sphériques à incorporer dans des capsules, des comprimés classiques, des comprimés enrobés, des comprimés stratifiés; 5.granulés enrobés avec différents agents retardateurs, afin de régler la libération de façon continue ou prolongée; microgranules comprenant des agents polymérisés, à incorporer dans des capsules, des comprimés, des poudres, des suspensions, et/ou d'autres systèmes d'administration du flutamide, à action continue et/ou prolongée; microcapsules contenant des agents retardateurs, à incorporer dans des capsules, des comprimés, des poudres, des suspensions, et/ou d'autres systèmes d'administration du flutamide, à action continue ou prolongée; systèmes transdermiques, constitués de cellulose, de polypropylène, de polycarbonate, de polytétrafluoroéthylène ou autres; et en général toute autre forme pharmaceutique à libération continue ou prolongée dans laquelle il y a du flutamide ou ses sous-produits. Comme agent retardateur approprié, on utilise une matrice polymère en combinaison avec d'autres agents inertes retardateurs, soluble dans le milieu intestinal (pH S 7), qui permet la libération progressive du flutamlde. La matrice polymère est constituée par un copolymere anlonique formé d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, qul possède la structure chlmlque suivante: CH3 CH3 - CH2 - C - CH2 - C - C=O C=O OH OCH3 la proportion de groupes carboxyles étant d'environ 1:2. Ce composé est soluble dans un milieu présentant un pH supérleur ou égal à 7, en raison de la formation de sels avec les alcalis, et pour cette raison. il est approprié pour être contenu dans une forme pharmaceutique destlnee a la liberation progressive d'un prlnclpe actif dans les intestins, puisque, comme on l'a mentionné cl-dessus, le pH du milieu intestinal, en particulier celui régnant dans l'intestin grêle, dans les sections jéjunale et iléale, varie de 7 à 7,5 environ, de sorte que ce composé est soluble dans le milleu intestinal. On obtient la résine de la matrice polymère d'acide methacryllque et de méthacrylate de méthyle selon des procédés classiques de polymérisation, en ajustant les proportions des monomères de telle façon qu'il soit possible d'obtenir les proportions appropriées, car la liberation du principe actif, le flutamide dans ce cas, sera fonction des proportions existant entre les éléments acryliques facilement perméables et les éléments acryliques dlfflcllement permeables. Le composant retardateur peut contenir des quantités variables d'un -ou plusieurs des agents retardateurs habituels, cholsls parmi la cellulose micro- crlstalllne, les acides stearlque et palmltlque, le myrlstate de glycéryle, l'alcool cétyllque, l'acide de rlcln hydrogéné, l'éthylcellulose, le monostéarate de glycéryle, un copolymère styrène/acide malélque hydrolysé, de la gomme-laque et du polyéthylèneglycol 6000, de la gomme-laque et de l'huile hydrogénée, divers plastifiants, le glycérol et le sorbitol, les tannates et l'acide polygalacturonique; le polyéthylène, le poly(chlorure de vinyle), le poly(acétate de vinyle), le polyoxyméthylène- adlpamlde, le dioctylsulfosucclnate de sodium. l'hexadécyltrlméthylammonium, la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'amylose et autres. Les formes pharmaceutiques à libération continue et/ou prolongée de cette invention peuvent contenir, outre le principe actif (flutamide) et le composant retardateur, d'autres composants pharmaceutiques utilisables, tels que des diluants, par exemple phosphate dicalclque dlhydraté, sulfate de calcium, lactose, cellulose, kaolin, mannitol, chlorure de sodium, amidon de mais et autres des liants. par exemple amidon, geélatine, saccharose, glucose, lactose, gomme arablque, alginate de sodium, cellulose microcrlstalllne, cire de carnauba, polyéthylene-glycol 4000, hydroxyéthylcellulose, polyvlnylplrrolidone et autres; des lubrifiants, par exemple talc, stéarate de magnésium, stéarate de calcium, acide stéarique, huile végétale hydrogénée et autres; des agents glissants, par exemple le dioxyde de silicium colloidal (CAB-O-SIL) ou talc: des désintégrants, par exemple amidon de mais, acide alginique, glycate de sodium-amldon, méthylcellulose, gomme de guar, carboxyméthylcellulose; et des colorants, par exemple rouge FD et C N' 3, rouge FD et C N' 40, jaune FD et C N' 5, jaune FD et C N' 6, bleu FD et C N' 1, bleu FD et C N' 2, vert FD et C N' 3. On a precédemment lndlqué que les formes pharmaceutiques à liberation continue et/ou prolongée peuvent être très diverses, et par conséquent, on expliquera plus particulièrement l'invention en ce qui concerne les comprimés en général, et on décrira en détail quelques procédés d'obtention de comprimés selon l'invention, bien que l'on puisse facilement obtenir les autres formes pharmaceutiques mentionnées et recommandées par l'invention en utilisant dans chaque cas le procédé particulier d'élaboration et les excipients appropriés. Dans le cadre de cette invention, au sens utilisé dans la suite, le terme "comprimés de l'invention" déslgne une forme pharmaceutique, en particulier un comprimé, qui contient le flutamlde comme principe actif et qul est doué de la propriété de libération continue ou prolongée de ce prlnclpe actif. En général, les comprimés de l'invention peuvent être obtenus selon les procédés classiques de fabrication de comprimés, par exemple les procédés de compression directe, les procédés de granulation par voie sèche ou par voie humide, et les procédés de compression indirecte, avec la particularlté que le princlpe actif (flutamide) est mélangé non seulement avec l'excipient et/ou les véhicules pharmaceutiquement acceptables, mais également avec un composant retardateur constitué par un copolymère anionique formé de motifs d'acide méthacrylique et de methacrylate de méthyle, et présentant la structure suivante: CH3 CH3 l l - CH2 - C - CH2 - C - C=.O C=O l I OH OCH3 avec une proportion de groupes carboxyles de 1:2. La quantité de flutamide, ainsi que celle du composant retardateur et des autres composants du comprimé de l'invention, peuvent varier en fonction de la posologie finale désirée dans le comprimé. Néanmoins, à des fins therapeutlques, il est approprié d'utiliser une quantité de flutamide représentant environ 60 à 80% en poids du comprime: une quantité de composant retardateur comprise entre 6 et 14% en poids du comprime, le reste des composants représentant de 6 à 34% en poids du comprimé, et étant constitué par les exclplents et/ou les véhicules pharmaceutlquement acceptables. Une fois les comprimés de l'invention obtenus, ils sont soumis aux contrôles habituels en ce qui concerne le poids moyen, la dureté. la teneur en principe actif et la libération de celui-cl. Selon un autre aspect de l'invention, on fournit un procédé pour déterminer par voie analytique la teneur en flutamide d'un comprimé de l'invention, c'est-à-dire un procédé pour déterminer la dose de flutamide dans les comprimés de l'invention. Le procédé repose sur l'application de techniques de chromatographle en phase liquide haute pression (HPLC) à une solution de flutamlde, obtenue par extraction du flutamide à l'aide d'un diluant organique, tel qu'un alcanol, de préférence le méthanol, et fondamentalement, il consiste à comparer la courbe obtenue pour une solution constituée par du méthanol et la masse équivalant à un comprimé écrasé, avec une courbe d'étalonnage obtenue pour une solution témoin de concentration connue. En particulier, pour déterminer la dose présente dans un comprimé de l'invention à 400 mg de flutamide, la realisatlon du procédé indiqué comprendra: a) Préparation de l'échantillon (en triple exemplaire) - on pèse exactement 20 comprimés, pour déterminer le polds moyen d'un comprimé: - on les écrase dans un mortier pour obtenir une poudre fine; - on pèse exactement une quantité équivalant au poids d'un comprimé, on la dissout dans du méthanol et on agite pendant 30 minutes; on filtre la solution obtenue sur du papier filtre a bande noire, on la place dans une flole jaugée de 100 ml, et on complète le volume avec du méthanol. b) Préparation d'une solution témoin présentant une concentration connue de flutamlde. De préférence, on prépare une solution témoin présentant une concentration de flutamide équivalente à celle que l'on s'attend à trouver dans l'échantillon étudié. Une fois les échantillons préparés, on passe chacun d'eux en chromatographle en phase liquide haute pression, et on compare les résultats obtenus. Selon ce procédé, il est possible de déterminer la dose de flutamide dans tout type de formes pharmaceutiques mentionnées plus haut. Pour réaliser les essais, on a utilisé un appareil de chromatographle en phase liquide haute pression, comprenant une pompe WATTERS M 45 et un injecteur UGK, un détecteur d'absorbance à longueur d'onde fixe, et un enregistreur, bien que l'on puisse évidement utiliser un appareillage d'un type semblable, avec les accommodements nécessaires. Comme éluant, on a utilisé un mélange méthanol/eau (60/40), avec un débit de 1 ml/m:-n, et on a effectué les mesures pour une longueur d'onde de 365 nm. La vitesse de défilement du papler sur l'enregistreur est de 5 mm/min. On vient de décrire le procédé de dosage de comprimés contenant 250 mg de flutamide, mais bien entendu, pour déterminer les doses de comprimés contenant d'autres quantités de flutamlde, il faut appliquer le procéde décrit en modifiant les dilutions de façon appropriée. Selon un autre aspect de l'invention, on fournit un essai de dissolution ou de libération du flutamide. Afin de déterminer le degré de libération du flutamlde dans les sucs gastro-intestinaux, on prépare une solution de suc intestinal artificiel, contenant 2,5 mg/ml de pancréatlne et un agent tenslo-actif, comme le polysorbate 80 ou le dloctylsulfosuccinate de sodium, entre autres, en une proportion d'environ 1%. La composition de cette solution permet d'obtenir une bonne corrélation entre les données obtenues in vitro et les résultats réels. La technique de dissolution pour le témoin de liberation est celle indiquée dans USP XXI Ed., même si, bien entendu, on peut utiliser toute autre technique semblable en adaptant l'appareillage à l'essai de libération dans chaque cas. Les résultats de l'essai de dissolution sont donnés dans le tableau suivant: Libération minutes: 32,5 % i heure: 36,86% 2 heures: 39,08% 3 heures: 51,54% 4 heures: 59,85% heures: 71,62% 6 heures: 76,34% 7 heures: 78,77% 8 heures: 81,66% heures 90,30% Par conséquent, on voit que contrairement aux comprimés classiques de flutamide qui libèrent celui-ci en une seule fois et en une grande quantité, dans le cas des comprimés à libération continue et/ou prolongée de l'invention, on observe une libération progressive du flutamide qul engendre une concentration plus6homogène de flutamide dans le plasma et un temps plus long de séjour dans le courant sanguin, et que l'on surmonte quelques difficultés indiquées au début de cette description et engendrées par l'admlnlstration de comprimés classiques de flutamlde. Selon un autre aspect de l'invention, on fournit un procédé de dosage du flutamide et de ses métabolites dans le plasma, à l'aide de techniques de chromatographie en phase liqulde haute pression (HPLC). Afin d'étudier la blodlsponlblllté du flutamide dans les comprimés à libération continue et/ou prolongée, on prépare des échantillons de plasma, au préalable héparinisés, en y ajoutant des quantités déterminées de flutamide et de ses métabolites (hydroxyflutamide et trifluorophénylnitro- aniline (TFNMA)), et on les soumet à une extraction avec un solvant organique, comme un alcanol, de préférence le méthanol. On détermine ensuite les limites de détection et le facteur de récupération (appelé également, en terminologie anglo-saxonne, "recall factor"), et on a étudié la reproductibilité des enregistrements obtenus. Auparavant, on détermine la courbe d'étalonnage, aussi bien pour le flutamide que pour ses métabolites. Pour effectuer la chromatographie en phase liquide haute pression, on utilise un appareil de chromatographie WATTER M45, et un injecteur UGK, un détecteur d'absorbance à longueur d'onde fixe et un enregistreur. Comme éluant, on a utilisé un mélange de méthanol/eau (60/40) avec un débit de 1 ml/min, et on a mesuré l'absorbance à la longueur d'onde de 365 nm. On a fait fonctionner l'appareil avec une vitesse de défilement du papier de l'enregistreur de 5 mm/min. Dans ces conditions, les temps de rétention obtenus pour le flutamide et ses métabolites sont: Temps de rétention flutamide: 6,4 min TFNMA: 2,8 min hydroxyflutamide: 4,2 min Réalisation du procédé de dosage du flutamide et de ses métabolites dans le plasma On établit les courbes d'étalonnage du flutamide, de TFNMA et de 1'hydroxyflutamide. Pour ceux- ci, on a préparé les solutions suivantes: - flutamide: solution de 10 ng/. l - TFNMA: solution de 0,2 ng/hl - hydroxyflutamide: solution de 10 ng/pl et on a injecté des fractions de 1, 2, 5, 10, 25, 35, 50 et 100 pl de chacune de ces solutions, afin d'obtenir les courbes.d'étalonnage correspondantes pour chaque composant. Préparation des échantillons A l'aide d'un appareil approprié (Vortex), on homogénéise 2 ml de plasma héparinisé de patients traités avec des comprimés de flutamide à action continue et/ou prolongée, maintenu à -4'C, et on l'ajoute à 3 ml de dichlorométhane (qualité pour analyse); puis on agite le tout au Vortex pendant 1 minute, on le soumet à une centrifugation à 3500 t/min pendant 5 minutes, et on sépare la phase organique que l'on fait passer dans un tube de verre à fond conique; puis on évapore à sec et on redissout le résidu solide dans 100 pl de méthanol (qualité pour analyse). La solution ainsi obtenue est injectée telle quelle dans l'appareil de chromatographie. Détermination des limites de détection On prend certaines quantités de plasma de volontaires non traités. et on y ajoute des quantités décroissantes de chacun des composés a étudier. On prépare des échantillons selon le procédé indiqué ci- dessus, et on obtient à la fin les chromatogrammes correspondants. On a consideré, comme limite de détection pour chaque composé, la valeur dont le signal correspond à un rapport signal/bruit supérieur ou égal à 2, et on obtient les résultats suivants: - limite,de détection pour le flutamide: 10 ng/ul de plasma - limite de détection pour TFNMA: 0,2 ng/ul de plasma - limite de détection pour l'hydroxyflutamide: 20 ng/.l de plasma Détermination du facteur de récupération On prend certaines quantités de plasma de volontaires non traités, et on y ajoute les composés à étudier. On prépare les échantillons selon le procédé décrlt précédemment, c'est-à-dire que l'on prend des quantités de 2 ml de plasma et on y ajoute 100 mg de flutamide, 10 ng de TFNMA ou 100 ng d'hydroxyflutamide, puis on soumet le tout a un procédé d'extraction par le solvant indiqué précédemment, et on soumet les solutions obtenues à une chromatographie et on les compare aux étalons. On a obtenu les résultats suivants: Composé Facteur de récupération flutamide 92,1 3,8% TFNMA 88,5 4,7% hydroxyflutamide 86,6 7,2% En considérant ces valeurs, on voit qu'au moins 80% de chaque composé étudié sera détecté s'il est libre (non conjugué) et si sa concentration est supérieure à la limite de détection. Etude de la reproductibilité On traite 6 échantillons de plasma de volontaires non traités, avec les composés à étudier, et on les analyse selon le procédé indiqué ci-dessus. Les résultats obtenus pour chaque échantillon, une fols les valeurs obtenues corrigées par chaque facteur de récupération correspondant, sont les suivants: Flutamide TFNMA Hhydroxyflutamide ,2% 98,7% 104,3% 103,1% 106,2% 98,9% 101,8% 103,7% 102,7% 105,4% 101,1% 101,0% 103,7% 97,2% 103,8% ,0% 103,6% 96,5% moyenne = 102,37% 101,75% 101,18% -1 = 2,10% 3,39% 3,07% C.V.= 2,05% 3,33% 3,03% A partir de la reproductibilité et du coefficient de récupération, on observe que le procédé analytique proposé est approprié pour le dosage des composés étudiés dans le plasma. La présente description est illustrée à l'aide des exemples suivants, qui décrivent des modes particuliers de réalisation de l'invention. Ils décrivent tout spécialement l'obtention de comprimés comprenant du flutamide comme principe actif, à action continue et/ou prolongée, selon différents procédés de préparation de comprimés. EXEMPLES A) Fabrication de comprimés par granulation Exemple 1 On prépare des comprimés à libération continue et/ou prolongée, contenant 400 mg de flutamlde comme principe actif. La composition du comprimé est la suivante: flutamide 400 mg lactose 43,1 mg talc 31,2 mg Aérosil 200 2,0 mg copolymère anionique 33,4 mg stéarate de magnésium 5,2 mg POIDS TOTAL 514,9 mg Préparation a) Mélange: on fait passer à travers un tamis, de N' de mailles 20 ou 60, le flutamide, le lactose, l'aérosll 200 et le talc. On mélange ensuite, dans un mélangeur] umelé du type en V ou similaire, 400 g de flutamide, 43,1 g de lactose, 15,6 g de talc et.2,0 g d'Aérosil 200, pendant minutes, pour obtenir un bon mélange des composants. b) Solution de granulation: on prépare une solution de polymère (résine acrylate) contenant 33,4 g de copolymère anionique dissous dans un mélange à parts égales d'alcool et de chlorure de méthylène (0,05 g de chaque). c) Granulation: on granule le mélange obtenu dans l'étape a), à l'aide de la solution de granulation, en humidifiant les composants de façon appropriée. Puis on fait passer le mélange à travers un tamis de mailles N' 6, et ensuite dans un broyeur oscillant muni d'un tamis de mailles N' 18 ou 20. d) Séchage: les granulés obtenus sont séchés dans un séchoir à fond fluide, à 40-50'C, et une fois les poudres séchées, on les fait passer à travers un tamis de mailles N' 18 ou 20. On ajoute ensuite 3,304 g de stéarate de magnésium et 15,6 g de talc, et on mélange pendant 15 minutes. e) Compression: on comprime les poudres dans un compresseur rotatif, en conservant les poids indiqués, et on contrôle le polds, la dissolution, la dose, l'aspect et la dureté. f) Après quoi, les comprimés obtenus sont placés dans un cylindre de dimensions appropriées, et on pulvérise sur eux une solution d'une résine polymère d'ajustement de la vitesse de libération, dans un mélange d'acétone et d'alcool (constituée par 1,5 g de résine et 0,11 g d'alcool et d'acétone). On ajoute ensuite 1,896 g de stearate de mangésium, on sèche pendant 2 heures sur des plateaux à 60'C, puis pendant 24 heures à 37'C. Enfin, on réalise les essals d'aspect, de dose, de dureté et de libération. Exemple 2 On prépare des comprimés à libération prolongée et/ou continue, contenant 160 mg de flutamide, selon le procédé indiqué dans l'exemple 1, en ajustant de façon appropriée les poids des composants de la nouvelle formulation. Le comprimé obtenu présente la composition suivante: flutamlde 160 mg lactose 17,2 mg talc 12,4 mg aerosil 200 2,8 mg copolymère anionique 5,6 mg stéarate de magnésium 2.0 mg POIDS TOTAL 200 mg B) Préparation de comprimés par compression directe Exemple 3 On prépare des comprimés à libération continue et/ou prolongée, contenant 400 mg de flutamide comme principe actif. La composition du comprimé est la suivante: flutamide 400 mg copolymère anionique 60 mg carboxyméthyl-cellulose sodée 5 mg Avicel pH: 101 90 mg 53 talc U.S.P. 20 mg Aérosil 200 3 mg stéarate de magnésium 2 mg POIDS TOTAL 580 mg Préparation: a) tamisage: on fait passer toutes les poudres à travers un tamis de mailles N 20 ou 40. b) mélange: dans un mélangeur jumelé en V, ou de type semblable, on mélange 40 g de flutamide, 6 g de copolymère anlonique, 0,5 g de carboxyméthyl-cellulose et 9 g d'Avicel, durant 30 minutes. Dans un autre mélangeur, on mélange 2 g de talc et 0,3 g d'Aérosil 200 pendant 20 minutes. Après quoi, on mélange les deux mélanges obtenus pendant 15 minutes, en ajoutant 0,2 g de stéarate de magnésium, et on mélange pendant 5 minutes. c) compression: on comprime le mélange obtenu dans un compresseur rotatif, à l'aide de poinçons adéquats pour maintenir les poids indiqués. Enfin, on contrôle le poids moyen, la dose de flutamide, la dissolution, la dureté et l'aspect. Exemple 4 On prépare des comprimés à libération continue et/ou prolongée, contenant 160 mg de flutamide, selon le procédé de l'exemple 3. La composition du comprimé obtenu est la suivante: flutamide 160 mg copolymère anionique 32 mg carboxyméthyl-cellulose sodée 2 mg Avicel pH: 101 36 mg talc 8 mg Aérosll 200 1,2 mg stéerate de magnésium 0,8 mg POIDS TOTAL 240 mg Exemple -5 On a également préparé des comprimés à libération continue et/ou prolongée en utilisant de l'amidon de mais gélatinlsé. Pour ce faire, on pèse 16 g de flutamide, 1,6 g de copolymère anlonique et 0,4 g d'amidon de maïs gélatinisé. On les fait passer à travers un tamis de mailles N' 20, et on les mélange pendant 30 minutes dans un mélangeur adéquat. On ajouteensuite 3,5 g d'Avicel pH: 101. et on mélange pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 0,5 g de talc, 0,1 a d'Aérosil 200 et 0,1 g de stearate de magnésium, et on mélange bien le tout pendant minutes avant de comprimer le mélange dans un compresseur rotatif. Finalement, on contrôle la dose de flutamide, l'aspect, la dureté et la dissolution. Les exemples mentionnés ci-dessus n'indiquent que des modes particuliers de réalisation de l'invent:-n, et ne sont donnés qu'à titre illustratif et non pas limltatlf. N'importe quel spécialiste peut préparer toute autre forme pharmaceutique contenant différentes concentrations de flutamide, en utilisant les excipients appropriés et en faisant varier de façon appropriée leurs proportions. REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention d'une forme pharmaceutique à libération continue et/ou prolongée, contenant du flutamide, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange du flutamide et des autres excipients et/ou véhicules pharmaceutiquement acceptables avec un composant retardateur, constitué par un copolymère anionique formé d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, de formule: CH3 CH3 I - CH2 - C - CH2 - C - C=O C=O ! I OH OCH3 seul ou en combinaison avec d'autres agents retardateurs pharmaceutlquement acceptables. 2. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que la proportion des groupes carboxyles dans le copolymère anionique vaut 1:2. 3. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que la forme pharmaceutique est un comprimé à libération continue et/ou prolongée. 4. Procédé conforme à la revendication 3, caractérisé en ce que le comprimé est obtenu par granulation. 5. Procédé conforme à la revendication 3, caractérisé en ce que le comprimé est obtenu par compression directe. 6. Procédé conforme à la revendication 3, caractérisé en ce que le comprimé contient une proportion de flutamide située entre 60 et 80% en poids. du comprimé, et une proportion du composant retardateur située entre 6 et 14% en poids du comprimé. 7. Forme pharmaceutique à libération continue et/ou prolongée, contenant du flutamide, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité appropriée d'un composant retardateur constitué par un copolymère anionique formé d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, seul ou en combinaison avec d'autres retardateurs pharmaceutiquement acceptables. 8. Forme pharmaceutique conforme à la revendication 7, caractérisée en ce que la proportion de groupes carboxyles dans le copolymère anionique vaut 1:2. 9. Forme pharmaceutique conforme à la revendication 7, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une forme à libération continue et/ou prolongée. 10. Forme pharmaceutique conforme à la revendication 9. caractérisée en ce qu'elle contient une proportion de flutamide située entre 60 et 80% en poids du comprimé, et une proportion de composant retardateur comprise entre 6 et 14% en poids du comprimé. 11. Forme pharmaceutique conforme à la revendication 7, caractérisée en ce que la libération du flutamlde s'effectue de façon graduelle et varie d'environ 32,5% au bout de 30 minutes à environ 90,30% au bout de 10 heures, dans un milieu équivalant à celui fourni par les sucs intestinaux. 12. Procédé de détermination de la dose de flutamide dans un comprimé de flutamide à libération continue et/ou prolongée, caractérisé en ce qu'il comprend une extraction préalable avec un solvant organique, la soumission de la solution obtenue à une chromatographie en phase liquide haute pression (HPLC), et la comparaison de la courbe obtenue avec une courbe d'étalonnage pour une concentration connue de flutamide. 13. Procédé conforme à la revendication 12, caractérisé en ce que le solvant organique est un alcanol, de préférence le méthanol. 14. Procédé pour déterminer la biodisponibilité et la quantité, dans le plasma, de flutamide et de ses métabolites, libérés par un comprimé de flutamide à libération continue et/ou prolongée, caractérisé en ce qu'il comprend le prélèvement de plasma sur un patient traité, l'exécution d'une extraction avec un solvant organique, la réalisation d'une chromatographie en phase liquide haute pression de la solution obtenue, et la comparaison du résultat avec une courbe d'étalonnage. 15. Procédé conforme à la revendication 14, caractérisé en ce que le solvant organique est un alcanol, de préférence le méthanol. 16. Procédé de traitement de l'hyperplasie de la prostate et/ou d'un cancer avancé de la prostate, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration, à un patient, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'une forme pharmaceutique de flutamide, à libération continue et/ou prolongée, conforme à la revendication 7. 17. Procédé conforme à la revendication 16, caractérisé en ce que la forme pharmaceutique est un comprimé à libération continue et/ou prolongée.