FR 2645858 A1 19901019 FR 8905108 A 19890418 La présente invention concerne de nouveaux dérivés insa- turés de l'acide 2,6-diamino heptanedioïque, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule géné- rale (I): NRX óC(O)nR y (I) Rl(O)n C NHX1 dans lesquels, - les traits pointillés représentent une double liaison éven- tuelle endo ou exo, - Y représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfer- mant de 2 à 18 atomes de carbone, ou un radical alkyle renfer- mant de 1 à 18 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - X et X1 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfer- mant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical acyle dérivé d'un acide gras et/ou d'un acide aminé alpha et/ou oméga, et soit n et/ou n1 représente le nombre 1 et R et/ou R1 repré- sente le reste d'une amine ou d'un acide aminé alpha ou omega, soit n et/ou n1 représente le nombre 2 et R et R1, représen- tent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jus- qu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jus- qu'à 14 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical CH20CR2, dans o lesquels R2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec les acides orga- niques ou minéraux ou avec les bases. Lorsque Y représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ou d'un radical insaturé comme le radical vinyle, allyle, éthy- nyle ou propynyle. Lorsque Y représente un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore, par exemple, les radicaux -CHF2-, -CH2F, -CHC12, -CH2C1. Lorsque X, X1, R ou R1 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou.butyle ou d'un radical insaturé comme le radical vinyle, allyle, éthynyle ou propynyle. Lorsque R ou R1 représente un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle. Lorsque X, X1, R ou R1 représente un radical arylalkyle, il s'agit de préférence du radical benzyle. R2 représente de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou.phényle. Lorsque dans la définition des substituants, il est ques- tion d'acide gras, il s'agit de préférence d'acide aliphatique saturé ou insaturé renfermant de 6 à 24 atomes de carbone et de préférence de 12 à 22 atomes de carbone; on peut citer par exemple les acides stéarique, palmitique, laurique, capryli- que, myristique, alpha ou gamma linolénique, linoléique, arachidonique, docosapentaénoique, ou adamantyle. Lorsque dans la définition des substituants, il est ques- tion d'amines, il s'agit de préférence de la benzylamine, éventuellement substitué, la méthylamine, la diméthylamine ou tout autre amine secondaire ou tertiaire. Lorsque dans la définition des substituants, il est ques- tion d'acides aminés, il s'agit de préférence d'un acide aminé choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His et Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides étant sous la forme D ou L ainsi que par Sar et Gly, tous les acides précé- demment nommés pouvant être N acylés ou N-alkylés. On admettra par convention que les symboles des acides alpha-amino carboxyliques représentent ces acides sous leur configuration D ou L (par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous forme D ou sous forme L). Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphori- que, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques et arylcarboxyliques. Les sels des dérivés de l'invention peuvent être formés avec des bases organiques et minérales. Parmi les bases miné- rales, on peut citer les hydroxydes alcalins et alcalino- terreux, tels que par exemple, les hydroxydes de sodium, de potassium, de lithium et de calcium, l'hydroxyde de magnésium ou d'ammonium. Parmi les bases organiques, on peut citer les amines alkylées substituées ou non substituées, telles que par exemple, la triméthylamine, la méthylamine, la propylami- ne, la N,N-diméthyléthanolamine ou la tris(hydroxyméthyl) méthylamine; on peut citer également des acides aminés basi- ques tels que, par exemple, la lysine ou l'arginine; on peut citer encore d'autres bases telles que, par exemple, la gluco- samine ou la procaïne. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule-(I), dans lesquels les traits poin- tillés représentent une double liaison exo, ceux dans lesquels X et X1 représentent chacun un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels X représente un radical benzyle et X1 représente un atome d'hydrogène et ceux dans lesquels R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels Y représente un radical acétyléni- que, ceux dans lesquels Y représente un radical éthylénique ou encore ceux dans lesquels Y représente un radical éthyle. L'invention a tout particulièrement pour objet les compo- sés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale, comme par exemple les composés des exemples 4, 7 et 10. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, ils sont doués notamment d'intéressantes propriétés anti-bactériennes. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de l'invention ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation, à titre de médicaments, des dérivés de formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition pharmaceutiquement accepta- bles. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans l'antibiothérapie vis-à-vis des germes bactériens, des levures, des champignons (candida albicans ) dans la thérapie anti-virale, et dans la chimiothérapie anti-cancéreuse, seuls ou en association, et enfin comme adjuvants à une antibiothérapie classique ou à la vaccination. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu- tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule générale (II) : OSO2alc - ' C (O) nR' y (II) R'il(O)n C NHX'1 dans laquelle alc représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène, n, n1 et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, Y' repré- sente soit Y, soit un précurseur de Y, X'1, R' et R'l ont la même signification que X, R et R1 à l'exception de l'hydro- gène, à l'action d'un précurseur de la fonction amine ou à une amine pour obtenir après traitement approprié le composé de for- mule (I) que l'on soumet, si désiré, à la totalité ou à une partie seulement des opérations suivantes dans un ordre quel- conque: - déprotection des fonctions amines, - fonctionnalisation des fonctions amines, - hydrolyse des fonctions esters, - traitement de Y' pour obtenir Y, - réducion totale ou sélective du substituant Y lorsque celui- ci est insaturé, - salification. Dans un mode de réalisation préféré, le précurseur de la fonction amine est l'azoture de sodium, le phtalimide de potassium ou l'hydroxylamine. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): OSO2alc - C (O)nR' Y' (II) R'l(O)n C NHX'1 défini comme précédemment à l'action de l'azoture de sodium pour obtenir le composé de formule (III): N3 - C(O)nR' Y' (0) (III) R'l(O)n C NHX'1 que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupe- ment N3, pour obtenir le composé de formule: C C(O)nRI Y' R' (O)n C NHX'1 que l'on soumet à la totalité ou à une partie seulement des opérations mentionnées précédemment, dans un mode de réalisa- tion préféré: - alc représente un radical méthyle, éthyle ou n-propyle ou un radical CF3, - l'agent de réduction que l'on fait réagir avec le composé de formule (III) est la triphénylphosphine, suivie d'une hydro- lyse acide, on peut également procéder par hydrogénation catalytique, par exemple en présence du palladium sur charbon actif empoisonné par la quinoléine. L'agent d'hydrolyse du phtalimide éventuellement utilisé peut être une base minérale suivie d'une hydrolyse acide ou l'hydrazine, l'agent de clivage du groupement triméthylsilyle éventuel est le fluorure de potassium ou le fluorure de tétrabutyl ammonium, - la déproctection de la fonction amine est réalisée de préfé- rence par action d'un acide minéral dilué tel que l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique tel que l'acide tri- fluoroacétique, - l'hydrolyse des fonctions esters est réalisée de préférence par saponification & l'aide d'une base minérale comme la soude ou la potasse, suivie éventuellement d'un traitement par une résine acide, - l'amidification est réalisée en présence d'agents de conden- sation comme le dicyclohexylcarbodiimide, le N, N'-carbonyl- diimidazole, ou des amides bis-alkyliques d'acides sulfurés tels que le N, N'-sulfinyl-bis(diméthylamine), SO[N(CH3)3]2, ou encore par la formation d'anhydride mixte avec le chloro- formiate d'isobutyle, - la salification est réalisée par addition d'acide ou de base au milieu réactionnel. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de for- mule (IIA): S02alc / C02R' CH3 (IIA) H3C-Si-CEC H3C R'102C NHX'1 à l'action de l'azoture de sodium pour obtenir le composé de formule (IIIA): Il iN3 - CO2R' C_ H3C ""Si-C C N/ H3C R, 102C NHX', que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction de l'azo- ture pour obtenir le composé de formule (IV): l NH2 -.' C02R' CH3 (IV) H3 C-s i-c CC H3C R'102C NHX'1 puis ou bien spumet ce composé (IV) à l'action d'un agent de clivage sélectif des fonctions esters et du radical triméthyl- silyle pour obtenir le composé de formule (IB): 1 INH2 W/ \C02H HCE-CAu^ (IB) H02 C NHX ' ou bien soumet ce composé (IV) à l'action d'un agent tel que défini précédemment pour obtenir le composé (IB) puis à l'action d'un agent de clivage du groupement protecteur d'ami- nes lorsque ce groupe n'est de basolabile pour obtenir le composé de formule (Ic): i NH2 - C02H HCe-C (Ic) H02C -NH2 ou bien soumet ce composé de formule (IV) à l'action d'un agent de clivage du triméthylsilyle pour obtenir le composé de formule (ID): - - CO2H R' 102C NHX' que l'on soumet si désiré, à l'action d'un agent de réduction partielle pour obtenir le composé de formule (IE) correspon- dant dans lequel Y représente un radical éthényle, ou à l'action d'agent de réduction totale de la triple liaison pour obtenir le composé de formule (IF) correspondant dans lequel Y est un radical éthyle, puis si désiré soumet chacun des composés (I) ainsi obtenus à la totalité ou à une partie seulement des opérations mention- nées précédemment. Certains produits de départs de formule (II) sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet européen 88 402741.8 déposée le 2.11.1988, leur préparation est rappelée ci-après. Les composés de formule (II) et (IIA) peuvent être prépa- rés par exemple, selon les procédés décrits ci-après dans la partie expérimentale, par exemple, selon le schéma: y il LDA/THF HC-CO2R XlN C02R - H Y C02R1 FeCI3/CH2Cl2 NHX1 OH ll I OS02alc > C02R > C02R Y C02R1 Y C02R1 NHX1 NHX1 Les composés de formule (II) dans lesquels Y' représente un radical triméthylsilyle alkynyle sont nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de l'invention. Les produits A sont connus et peuvent par exemple être préparés selon le procédé décrit par USP 4088667 ou dans Tet. Lett. CASARA et al. 1978 p. 1581 et suivantes. Les composés de formule (III) sont nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. EXEMPLE 1: Acide 6-amino 2-éthynyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4méthylène heptanedioique STADE A: 6-azido 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 2- [2-(triméthylsilyl) éthynyl] heptanedioate de 7-éthyle 1-méthyle. On ajoute 0,498 g d'azoture de sodium dans une solution renfermant 3,32 g de 6-(méthanesulfonyloxy) 2-[(méthoxycar- bonyl) amino 4-méthylène 2-[2-(triméthyl) éthynyl] heptane- dioate de 7-éthyle 1-méthyle préparé comme indiqué à la suite de l'exemple 1, et 30 cm3 de diméthylformamide. On maintient le mélange réactionnel, sous agitation, pendant une nuit. On filtre, dilue à l'eau, extrait à l'éther, sèche et évapore à sec. On obtient 3,7 g de produit que l'on purifie par chroma- tographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (6-4). On obtient 2,28 g de produit recherché Rf = 0,35. STADE B: 6-amino 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 2- [2-triméthylsilyl) éthynyl] heptanedioate de 7-éthyle 1- méthyle. On dissout 519 mg du produit obtenu au stade précédent dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 341 mg de triphé- nylphosphine, agite 16 heures à la température ambiante. On ajoute 0,65 cm3 d'eau et agite pendant 30 heures. On dilue à l'éther le produit obtenu, extrait avec une solution normale d'acide chlorhydrique, lave la phase aqueuse à l'éther. On ajoute du bicarbonate de soude et extrait à l'éther. On lave, sèche et amène à sec. On obtient 433 mg de produit recherché. Rf'= 0,4 (éluant acétate d'éthyle). STADE C: 6-amino 2-éthynyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4- méthylène heptanedioïque. On dissout 1,23 g de produit préparé au stade précédent dans 12 cm3 d'éthanol. On refroidit à + 4C et ajoute 5 cm3 d'une solution de soude 2N. On laisse revenir à température ambiante la solution obtenue et maintient sous agitation pendant 38 heures. On ajoute de la résine Dowex 50 W x 8. On filtre, rince à l'eau, élue à l'ammoniaque diluée et évapore à sec. On obtient 709 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange éthanol-ammoniaque (8-2). On obtient 600 mg de produit recherché. Rf = 0,2. PREPARATION 1: 6-(méthanesulfonyloxy) 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4méthylène 2-[2-triméthylsilyl) éthynyl] heptanedioate de 7-éthyle 1-méthyle. STADE A: 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 2-[2-(trimé- thylsilyl) éthynyl] 4-pentènoate de méthyle. On refroidit à -60'C une solution renfermant 183,4 g de diisopropylamine dans 5570 cm3 de tétrahydrofuranne. On intro- duit entre -50'C et -60C, 1135 cm3 de butyllithium à 15 % dans l'hexane. On laisse remonter la température à 0'C agite pendant 15 minutes, refroidit à -66'/-65'C et ajoute en 50 mi- nutes une solution renfermant 147 g de 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4(triméthylsilyl) 3-butynoate de méthyle (préparé comme il est indiqué pour l'analogue carbonate d'éthyle dans Tetrahedron Letters n' 18 p 1581 (1978)), dans 1100 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 45 minutes à -65'/-70IC et ajoute à cette température 558,6 cm3 d'hexaneméthylphosphotra- mide. On agite pendant 15 minutes à cette température et ajoute 81,6 g de bromure de méthallyle en solution dans 1100 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 2 heures à -67'/-70C et ajoute 186 cm3 d'acide acétique dilué 10 fois dans le tétrahydrofuranne. On laisse revenir à +20'C, filtre, lave au tétrahydrofuranne et distille à sec sous pression réduite. On reprend l'extrait sec au chlorure de méthylène et lave à l'eau. On sèche les phases organiques, les lave au chlorure de méthylène et les amène à sec. On obtient 587,5 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice, en éluant par le mélange cyclohexane acétate d'éthyle (7-3). On obtient le produit recherché. Rf = 0,4. STADE B: 6-hydroxy 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 2-[2-(triméthylsilyl) éthynyl] heptanedioate de 7-éthyle 1- méthyle. On met en suspension 9,72 g de chlorure ferrique dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, en présence de siliporite. On refroidit à 0C et introduit en 30 minutes 3,1 g de glyoxy- late d'éthyle en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthy- lène. On agite ensuite 30 minutes & la température ambiante, refroidit la solution à -60C et introduit en 35 minutes 4,5 g de produit préparé au stade précédent, en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. On agite à -60C le mélange réac- tionnel pendant 2 heures. On le verse sur un excès de bicar- bonate de sodium (le milieu restant basique). On filtre, rince, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 6,4 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5). On obtient 3,64 g de produit recherché. Rf = 0,37. STADE C: 6-(méthanesulfonyloxy) 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 2-[2-triméthylsilyl) éthynyl] heptanedioate de 7- éthyle 1-méthyle. On refroidit à O0C 8,43 g du produit préparé au stade précédent dans 70 cm3 de pyridine. On introduit 1,7 cm3 de chlorue de mésyle. On agite 5 heures à la température ambian- te. On évapore la pyridine à la température ambiante sous pression réduite. On reprend le résidu obtenu & l'éther, lave la solution éthérée avec une solution normale d'acide chlorhy- drique jusqu'à pH acide, puis lave à l'eau salée jusqu'à neu- tralité. On sèche la phase organique et évapore à sec à une température inférieure à 30'C. On obtient 11 g de produit recherché que l'on chromatographie en éluant avec le mélange cyclohexane acétate d'éthyle (64). On obtient 8,28 g de produit recherché. Rf = 0,35. EXEMPLE 2: Acide 2,6-diamino 2-éthynyl 4-méthylène heptane- diolque On chauffe 5 heures à 120'C un mélange comprenant 246 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 1, 5 cm3 de soude N. On glace, amène à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique concentré et évapore à sec. On fait passer le produit sur une résine échangeuse d'ion Dowex 50 W x 8. On élue à l'eau puis à l'aide d'une solution d'ammoniaque 2N et amène & sec les fractions contenant le produit. On obtient après lyophilisa- tion 85 mg de produit recherché. Rf - 0,24 (éluant: butanol- acétate d'éthyle-eau (4-2-2)). EXEMPLE 3: Acide 6-amino 2-éthényl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4méthylène heptanedioique STADE A: 6-amino 2-éthynyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4- méthylène heptanedioate de 7-éthyle 1-méthyle. * On ajoute 99 mg de fluorure de potassium dans une solution renfermant 338 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 1 dans 4 cm3 de diméthylformamide. On agite à la température ambiante pendant 16 heures. On dilue à l'éther, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 320 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohe- xane-acétate d'éthyle (7-3)), puis en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 182 mg de produit recherché. Rf = 0,3. STADE B: 6-amino 2-éthényl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4- méthylène heptanedioate de 7-éthyle 1-méthyle. On dissout 494 mg de produit préparé au stade précédent dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute 99 microlitres de quinoléine et 250 mg de palladium à 5 % sur sulfate de baryum. On hydrogène (P = 1200 mm/hg) jusqu'à absorption de 34 cm3. On filtre, rince à l'éthanol et évapore à sec. On obtient 560 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice, en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 433 mg de produit recherché: Rf = 0,3. STADE C: 6-amino 2-éthynyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4- méthylène heptanedioïque. On dissout 400 mg de produit préparé au stade précédent dans 2,5 cm3 d'éthanol. On glace et introduit 2,5 cm3 de soude 2N. On agite 24 heures à la température ambiante. On ajoute 1 cm3 de lessive de soude et agite à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue la solution à l'eau, et ajoute de la résine Dowex 50 X 8, jusqu'à l'obtention de pH 2. On fil- tre, rince à l'eau, on élue à l'ammoniaque N puis à l'ammonia- que à 40 % et évapore à sec. On obtient 208 mg de produit recherché. Rf = 0,25 (éluant: EtOH - NH4OH (8-2)). EXEMPLE 4: Acide 2,6-diamino 2-éthényl 4-méthylène heptane- diolque On dissout 220 mg de produit obtenu au stade C de l'exem- ple 3 dans 2,5 cm3 d'eau et 2,5 cm3 de lessive de soude. On porte à 100C pendant 5 heures. On laisse revenir à la tempé- rature ambiante, ajoute de la glace, et acidifie par la résine Dowex 50 W x 8. On filtre, rince & l'eau, puis à l'ammoniaque diluée et évapore à sec. On obtient 190 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant dans le mélange éthanol- ammoniaque (8-2). On obtient 76 mg de produit recherché. Rf = 0,5. EXEMPLE 5: 6-amino 2-éthyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4- méthylène heptanodioate de 1-méthyle STADE A: 6-amino 2-éthyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthy- lène heptaned4oate de 7-éthyle 1-méthyle. On dissout 1,17 g de produit obtenu au stade A de l'exem- ple 3 dans 100 cm3 dréthanol. On ajoute 1,1 g de palladium à % sur sulfate de baryum et 0,1 cm3 de quinoléine. On hydro- gène jusqu'à saturation. On filtre, rince à l'éthanol et évapore à sec. On obtient 1, 32 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 1,1 g de produit recherché. Rf = 0,35. STADE B: 6-amino 2-éthyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthy- lène heptanedioate de 1-méthyl. On dissout 200 mg de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 d'éthanol. On ajoute goutte à goutte à la température ambiante 0,55 cm3 de soude N. On maintient sous agitation à la tempéra- ture ambiante pendant 1 h 30. On dilue à l'eau et acidifie à pH 3 par de la résine Dowex 50 W x 8. On filtre, rince à l'eau puis extrait la fraction aminée par lavage de la résine à l'ammoniaque diluée au 1/10. On évapore à sec reprend le résidu à l'eau, filtre et lyophilise. On obtient 131 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène méthanol (8/2). Rf = 0,25. On purifie le produit obtenu par passage sur rési- ne. On obtient ainsi le produit recherché (Rt 44 %). EXEMPLE 6: Acide 6-amino 2-éthyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène heptanediolque On introduit à O*C 2,25 cm3 de soude 2N dans une solution renfermant 225 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 5, dans 2,25 cm3 d'éthanol. On laisse revenir à température ambiante, maintient la solution obtenue sous agitation pendant 16 heures. On dilue à l'eau et ajoute de la résine Dowex W x 8. On agite 30 minutes, filtre et rince à l'eau. On élue avec de l'ammoniaque au 1/10, puis évapore à sec. On obtient 180 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange éthanol ammoniaque (8-2). On obtient ainsi le produit recherché. Rf = 0,6. EXEMPLE 7: Acide 2,6-diamino 2-éthyl 4-méthylène heptanedioï- que On dissout 300 mg de produit obtenu au stade A de l'exem- ple 5 dans 3 cm3 d'éthanol. On ajoute à la solution ainsi obtenue 3 cm3 de lessive de soude. On maintient à 90'C pendant 13 heures. On ajoute de la glace et acidifie à pH 2 par addi- tion de résine Dowex 50 W x 8. On filtre. On rince à l'eau. On élue avec de l'ammoniaque diluée et évapore à sec. On obtient 230 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange éthanol-ammoniaque (8-2). On obtient 125 mg de produit recherché. Rf = 0, 3 (éluant: butanol-acide acétique-eau (4-2-2). EXEMPLE 8: Acide 2,6-diamino 2-(difluorométhyl) 4-méthylène heptanedioique STADE A: 6-azido 2-difluorométhyle 2-formyl amino 4- méthylene heptanedioate de diéthyle. On ajoute 0,131 g d'azoture de sodium dans une solution renfermant 0,700 g de 2-(difluorométhyl) 2-(formylamino) 4- méthylène 6-[(méthanesulfonyl) oxy] heptanedioate de diéthyle dans 15 cm3 de diméthylformamide. On agite la solution obtenue pendant 16 heures à la température ambiante. On évapore le diméthylformamide à 35C sous pression réduite. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et lave avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de sodium, puis avec de la saumure, on sèche et évapore à sec. On obtient 655 mg de produit recherché. Rf = 0,65 (éluant: CHC12-AcOEt (8-2 STADE B: 6-amino 2-difluorométhyle 2-formyl amino 4-méthylène heptanedioate de diéthyle. On ajoute à 0-C, 310 mg de triphénylphosphine dans une solution renfermant 350 mg de produit préparé au stade précé- dent et 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse revenir à température ambiante et maintient la solution obtenue sous agitation pendant 16 heures. On ajoute 0,5 cm3 d'eau et main- tient le mélange réactionnel sous agitation pendant 24 heures. On évapore le tétrahydrofuranne et reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On extrait avec une solution d'acide chlorhydrique 2N. On neutralise & l'aide d'une solution de carbonate acide de sodium, et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave, sèche et évapore à sec. On obtient 250 mg de produit recherché. Rf = 0,15. STADE C: Acide 2,6-diamino 2-(difluorométhyl) 4-méthylène heptanedioïque. a) Déformylation. On porte au reflux pendant une heure une solution renfer- mant 140 mg de produit préparé au stade précédent dans 5 cm3 d'éthanol et 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On neutralise avec du carbonate acide de sodium, évapore à sec et reprend à l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 100 mg de produit. b) Saponification. On reprend le produit obtenu au stade a) dans 3 cm3 d'éthanol, et ajoute 1,5 cm3 d'une solution de soude N. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 16 heures à la température ambiante. On neutralise à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à pH: 5. On éva- pore à sec, reprend le résidu dans l'eau. On dépose le produit sur une résine échangeuse d'ions (Dowex 50 W x 8). On élue à l'eau, puis avec une solution d'ammoniaque 0,7 N. On réunit et amène à sec les fractions contenant le produit recherché. On obtient ainsi 80 mg de produit recherché que l'on lyophilise. Rf = 0,25 dans BuOH, AcOH, H20 (4-2-2). PREPARATION 2: 2-(difluorométhyl) 2-formylamino 4-méthylène 6-[(méthylsulfonyl) oxy] heptanedioate de diéthyle. Stade A: (2-méthyl 2-propényl) propanedioate de (1) (1,1- diméthyléthyle) et de (3) éthyle. On dissout 33 g de malonate d'éthyle et de terbutyle dans 400 cm3 d'acétonitrile, ajoute en agitant 29 g de carbonate de potassium, 0,5 g d'éther couronne (18-6) et 300Q g de 3-chloro 2-méthyl 1-propène puis agite 16 heures à 65'C. On filtre l'insoluble et évapore à sec le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (95-5) et isole 18 g de produit pur et 22 g de mélan- ge. On chromatographie celui-ci sur silice élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (97,5-2,5) et isole encore 11 g de produit. Rf. - 0,35 dans cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5). Stade B: (Difluorométhyl) (2-méthyl 2-propényl) propane dioate de (1) (1,1-diméthyléthyl) et de (3) éthyle. On met en suspension 2,8 g d'hydrure de sodium dans cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte 11,1 g de produit obtenu au stade A dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et - agite une heure à 42'C. On fait barboter du Fréon 22 pendant minutes en agitant à 45'C et agite encore une heure à 45'C et une heure à température ambiante sous atmosphère de Fréon 22. On hydrolyse le milieu réactionnel avec de l'eau salée, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et concentre à sec. On obtient 13 g de produit attendu. Rf. - 0,4 dans cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5). Stade C: (Difluorométhyl) (2-méthyl 2-propényl) propane dioate de monoéthyle. On dissout 13 g de produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 70 cm3 d'acide trifluoroacé- tique et agite une heure 30 minutes à température ambiante. On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu par du chlorure de méthylène et extrait avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium. On lave la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et neutralise avec de l'acide chlo- rhydrique concentré. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau salée, sèche et concentre à sec et obtient 5,3 g de produit attendu. Rf. - 0,5 dans CH2Cl2 - MeOH - AcOH (9-0,5-0,5). Stade D: 2-(difluorométhyl) 2-(formylamino) 4-méthyl 4- penténoate d'éthyle. On agite 10,5 g de produit obtenu ci-dessus dans 60 cm3 de chlorure de thionyle et chauffe au reflux pendant 3 heures. On évapore à sec, reprend le résidu dans le toluène et sèche sous pression réduite et obtient 10,5 g de chlorure d'acide. On dissout ce dernier dans 50 cm3 d'acétone, refroidit à 0OC, ajoute goutte à goutte, une solution de 3,35 g d'azoture de sodium dans 20 cm3 d'eau et agite pendant une heure à 0OC. On évapore l'acétone, extrait à l'éther, lave à l'eau salée, sèche, évapore à sec et obtient 10 g d'azoture. On dissout ce dernier dans 100 cm3 d'acide formique et chauffe au reflux pendant une heure trente minutes. On laisse revenir à température ambiante et ajoute goutte à goutte cm3 d'anhydride acétique et agite 3 heures à température ambiante. On ajoute lentement 40 cm3 d'eau glacée, évapore à sec et reprend dans un mélange eau - chlorure de méthylène, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuseà 10% de bicarbonate de sodium, puis à l'eau salée, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85- ) et isole 5 g de produit attendu. Stade E: 2-(fluorométhyl) 2-(formylamino) 6-hydroxy 4- méthylène heptanedioate de diéthyle. On met en suspension 9,65 g de chlorure ferrique dans cm3 de chlorure de méthylène, ajoute goutte à goutte 3,03 g de glyoxylate d'éthyle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et agite 30 minutes à température ambiante. On refroidit à -60 C et ajoute goutte à goutte 3,5 g de produit obtenu en D dans cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure à -30'C puis une heure à -20 C. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau salée puis avec une solu- tion aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium puis à l'eau salée. On sèche et évapore à sec. On chromatographie sur silice le résidu, élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et isole 0,590 g de produit B (4-méthyl heptène...) et 1,7 g de produit C (4-méthylène - heptane...) et 1 g de mélange. Produit B: Rf. 0,32 dans cyclohexane - acétate d'éthyle Produit C: Rf. 0, 35 (1 - 1) Stade F: 2-(difluorométhyl) 2-(formylamino) 4-méthylène 6- [(méthylsulfonyl) oxy] heptanedioate de diéthyle. On dissout 1,65 g de produit C obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de pyridine, refroidit à 0'C et ajoute 0,725 g de chlorure de méthanesulfonyle. On agite 30 minutes à 0'C et 5 heures à température ambiante. On verse' le mélange réactionnel sur de l'acide chlorhydrique 6N glacé, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 6N puis avec une solution aqueuse & 10 % de bicarbonate de sodium enfin à l'eau salée. On sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (9-1) et isole 1,55 g de produit attendu. Rf. - 0,45 dans CH2Cl2 - AcOEt (8-2). EXEMPIE 9: Acide 2-éthynyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4- méthylène 6-[ (phénylméthyl) amino] heptanedioîque STADE A: 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 6-[(phényl- méthyl) amino] 2-[2-(triméthylsilyl) éthynyl] heptanedioate de 7-méthyle 1-méthyle. On ajoute une solution renfermant 1,6 g de produit préparé à la préparation 3 dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, dans une solution renfermant 387 mg de triéthylamine, 393 mg de benzylamine dans 80 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 6 heures à la température ambiante. On lave à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium. On sèche et évapore à sec. On obtient 1,54 g de produit recherché brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène, acétate d'éthyle (95-5). On obtient 1,2 g de produit recherché. Rf - 0,28 (CH2C12, AcOEt (9-1)). STADE B: 2-éthynyl 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 6-[(phénylméthyl) amino] heptanedioate de 7-éthyle 1-méthyle. On ajoute 0,23 g de fluorure de potassium à 1,23 g de produit préparé comme au stade A, en solution dans 30 cm3 de diméthylformamide. On agite 16 heures à la température ambian- te. On dilue dans 200 cm3 d'éthane éthylique. On lave, sèche et évapore à sec. On obtient 1,02 g de produit recherché. Rf = 0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)). STADE C: Acide 2-éthynyl 2-[(méthoxycarbonyI) amino] 4-méthy- lène 6-[(phénylméthyl) amino] heptanedioïque. On ajoute 0,5 cm3 de soude 2N à une solution renfermant mg de produit préparé au stade précédent et 15 cm3 d'étha- nol. On agie à la température ambiante pendant 3 jours. On neutralise avec de la résine Dowex 50 W x 8. On filtre, lave à l'eau puis élue avec 100 cm3 d'ammoniaque 0,5N. On évapore à sec, reprend le résidu à l'eau, filtre et lyophilise. On obtient 106 mg de produit recherché. Rf = 0,25 (EtOH, NH40H (9-1)). PREPARATION 3: 2-[(méthoxycarbonyl) amino] 4-méthylène 6[(trifluorométhylsulfonyl) oxy] 2-[2-(triméthylsilyl) éthynyl] heptanedioate de 7-éthyle 1-méthyle. On ajoute à 0'OC 1,015 g d'anhydride trifluorométhane sulfonique dans une solution renfermant 594 mg de pyridine et 6 cm3 de chlorure de méthylène. On agite la solution obtenue pendant 10 minutes à 0OC. On verse la solution obtenue dans une solution renfermant 1,2 g de produit préparé au stade B de la préparation 1 en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthy- lène. On agite 15 minutes à O@C. On lave à l'acide chlorhydrique N, puis avec une solution de carbonate acide de sodium. On sèche et évapore à sec à *C. On obtient 1,6 g de produit recherché. Rf = 0,45 (cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)). EXEMPLE 10: Acide 2-amino 2-éthynyl 4-méthylène 6-[(phényl- méthyl) amino] heptanedio que - On chauffe pendant 2 h 30 à 90'C, une solution renfermant 400 mg de produit préparé à l'exemple 9, dans 35 cm3 de soude 6N. On neutralise avec de l'acide chlorhydrique 12N jusqu'à l'obtention d'un pH voisin de 5. On concentre partiellement. On dépose sur de la résine Dowex 50 W x 8. On rince à l'eau, élue à l'ammoniaque 0,5N puis réunit les fractions contenant le produit. On évapore à sec et obtient 320 mg de produit que l'on purifie sur -silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique (5-4-1). On obtient 150 mg de produit que l'on purifie de nouveau par chromatographie sur silice en éluant par le mélange CH2C12 - MeOH - H20 (5-5-2) puis par le mélange CH2C12 - MeOH - NH4OH (5-5-1). On obtient ainsi le produit recherché pur que l'on lyophilise. Rf = 0,35 (éluant: BeOH - AcOH - H20 (4-2-2)). EXEMPLE 11: On a préparé des comprimés répondant à la formule Produit de l'exemple 2 50 mg Excipient q. s. pour un comprimé terminé à 250 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 12: On a préparé des gélules répondant à la formule Produit de l'exemple 3 100 mg Excipient classique pour des gélules. Activité antibactérienne (in vitzo- L'activité antibactérienne des produits revendiqués a été déterminée par la méthode de diffusion en milieu de Davis Mingioli additionné de 1% d'agar. Les géloses utilisées sont coulées en boites de Petri à 48'C, après ensemencement à x10-5 germes/ml au moyen de la souche bactérienne test. Les inocula proviennent d'une pré-culture de 24 heures en bouillon de Davis Mingioli. Après durcissement des géloses, les solu- tions aqueuses des produits étudiés sont introduites dans des puits (9 mm) creusés dans le milieu à l'aide d'un emporte- pièce. Les zones d'inhibition observées (diamètre en mm) sont mesurées après incubation de 24 heures à 37'C. Produit de Produit de Produit de l'exemple 4 l'exemple 7 l'exemple 10 (100 mg/l) (100 mg/l) (100 mg/l) Escherichia Coli 078 17,5 18 Salmonella typhimurium MZll 31 34 19 Enterobacter cloacae 1321E 26 29 Providencia sp. DU48 29 28 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule générale (I): | ImNHX - C (O)nR Y,, (I) R1(O)n C NHXJ dans lesquels, - les traits pointillés représentent une double liaison éven- tuelle endo ou exo, - Y représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfer- mant de 2 à 18 atomes de carbone, ou un radical alkyle renfer- mant de 1 à 18 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - X et X1 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfer- mant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical acyle dérivé d'un acide gras et/ou d'un acide aminé alpha et/ou oméga, et soit n et/ou n1 représente le nombre 1 et R et/ou R1 repré- sente le reste d'une amine ou d'un acide aminé alpha ou oméga, soit n et/ou n1 représente le nombre 2 et R et R1, représen- tent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jus- qu'à 8 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jus- qu'à 14 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical- CH20CR2, dans O lesquels R2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec les acides orga- niques ou minéraux ou avec les bases. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication (I) dans lesquels les traits pointillés représentent une double liaison exo ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication (I) ou (2) dans lesquels X et X1 représentent chacun- un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux, ou avec les bases. 4) Les composés de formule (I) tels que définis & la reven- dication 1 ou 2 dans lesquels X représente un radical benzyle et X1 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux, ou avec les bases. ) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 dans lesquels R et R1 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux, ou avec les bases. 6) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5, dans lesquels Y représente un radical acétylénique ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases. 7) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 dans lesquels Y représente un radical éthylénique ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, ou avec les bases. 8) Les composés de formule (1) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 dans lesquels Y représente un radical éthyle ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux, ou avec les bases. 9) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication (I) dont les noms suivent: - l'acide 2,67diamino 2-éthényl 4méthylène heptanediolque, - l'acide 2,6-diamino 2-éthyl 4-méthylène heptanedioique, - l'acide 2-amino 2-éthynyl 4-méthylène 6-(phénylméthyl) amino heptanediolque. 10) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases pharmaceutiquement acceptables. 11) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 9 ainsi que leurs sels avec les acides organiques ou minéraux ou avec les bases pharmaceuti- quement acceptables. 12) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 carac- térisé en ce que l'on soumet un composé de formule géné- rale (II): OS02alc ' C(O)nR' Y'i (-II) R'l(O)n C NHX'1 dans laquelle alc représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atome d'halogène, n, n1 et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, Y' repré- sente soit Y, soit un précurseur de Y, X'1, R' et R'l ont la même signification que X, R et R1 à l'exception de l'hydro- gène, à l'action d'un précurseur de la fonction amine ou à une amine pour obtenir après traitement approprié le composé de for- mule (I) que l'on soumet, si désiré, à la totalité ou à une partie seulement des opérations suivantes dans un ordre quel- conque: - déprotection des fonctions amines, - fonctionnalisation des fonctions amines, - hydrolyse des fonctions esters, - traitement de Y' pour obtenir Y, - réducion totale ou sélective du substituant Y lorsque celui- ci est insaturé, - salification. 13) Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que le précurseur de la fonction amine est l'azoture de sodium, le phtalimide de potassium ou l'hydroxylamine. 14) Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): OS02alc fs C(O)nR' Y' /I' (II) R'l(O)n C NHX'1 défini comme à la revendication 12, à l'action de l'azoture de sodium pour obtenir le composé de formule (III): N3 C(O)nR' Y'1M (III) R'l(O)n C NHX'1 que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupe- ment N3, pour obtenir le composé de formule: I - NH2 - C(O)nR' R'l(O)n C NHX'1 que l'on soumet à la totalité ou à une partie seulement des opérations mentionnées à la fin de la revendication 12. ) Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIA): OSO2alc H r V C02R' CH3 ((IIA) H3C- Si-CC C H3C R'102C NHXI.'1 à l'action de l'azoture de sodium pour obtenir le composé de formule (IIIA) N3 C02R' CH3 (IIIA) H3C "CSi-C-NC H3C Ri102C NHX'l que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction de l'azo- ture pour obtenir le composé de formule (IV): de C02R' CH3 (IV) H3C S i- C--C AAI H3C R'102C NHX'1 puis ou bien soumet ce composé (IV) à l'action d'un agent de clivage sélectif des fonctions esters et du radical triméthyl- silyle pour obtenir le composé de formule (IB): INH2 - C02H HC-C H02C NHX' ou bien soumet ce composé (IV) à l'action d'un agent tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule (IB), puis à l'action d'un agent de clivage du groupement protecteur d'amine lorsque celui-ci n'est pas basolabile pour obtenir le composé de formule (Ic): NH2 '\ I' C02H HC=C (Ic) H02C NH2 ou bien soumet ce composé de formule (IV) à l'action d'un agent de clivage du triméthylsilyle pour obtenir le composé de formule (ID): -' C02H HC-C (ID) R'102C HXi que l'on soumet si désiré, à l'action d'un agent de réduction partielle pour obtenir le composé de formule (IE) correspon- dant dans lequel Y représente un radical éthényl, ou à l'action d'agent de réduction totale de la triple liaison pour obtenir le composé de formule (IF) correspondant dans lequel Y est un radical éthyle, puis si désiré soumet chacun des composés (1) ainsi obtenus à la totalité ou à une partie seulement des opérations mention- nées à la fin de la revendication 12. 16) A titre de produits chimique nouveaux, les composés de formule (II) tels que définis à la revendication 12 dans lesquels Y' est un radical triméthylsilyle alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone. 17) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (III) et (IIIA) tels que définis aux revendications 14 et 15.