FR 2642752 A1 19900810 FR 8900522 A 19890116 -4-- NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION D'UN ACIDE PHENYLPROPIONIQUE La présente invention se rapporte à l'obtention d'un acide 2-phényl propionique par un nouveau procédé. Elle a plus particulièrement pour objet l'obtention d'acide 2- phényl propioniouesdont le noyau phényle est substitué par un radical aminé. Elle a spécifiquement pour objet un nouveau procédé de synthèse des acides P(R-amino phényl) propionique et, en particulier, de l'acide 2-(4méthallylamino-phényl) propionique. En effet, la littérature, comme par exemple le brevet US 3,957,B850 a montré la difficulté d'effectuer l'alcoylation de la fonction amine portée par de tels acides phénylpropionique. Or, il s'est avéré que la mono- alcoylation sélective de ces acides 2-(4-amino-phényl) propionique est importante dans la mesure o elle amène une augmentation notable de l'activité pharmacologique et/ou une réduction du degré de toxicité. Au contraire, les dérivés NN-disubstitués sont, en général, significativement moins actifs et peuvent, de ce fait, constituer une charge supplémentaire dont l'élimina- tion est souvent malaisée et amine des pertes sensibles de rendement aux stades ultimes de la synthèse. -2- C'est pourquoi, il s'est révéléimportant de trouver une nouvelle méthode de synthèse qui n'amène qu'une formation limitée de dérivés dialcoylés à l'azote ou qui en permette la séparation dans des conditions beaucoup plus aisées. Ce problème a pu être résolu selon l'invention par un procédé qui consiste en ce que l'on soumet un dérivé 2(4- aminophérnyl) propionique de formule II CH:3ii /-N \ COORI dans laquelle R est un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de Carbore ou de l'hydrogène en solution dans un solvant organique inerte non miscible à l'eau et non polaire, à l'action d'un agent d'alcoylation en phase hétérogène, en présence d'un catalyseur de transfert de phase et d'un agent basique en milieu aqueux pour obtenir un acide 2-(4-R aminophényl) propionique de formule générale I CH3 R HN CH -COOH () dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué par un hydroxyle, un radical alcényle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de Carbone, un radical alcynyle inférieur ayant de 2 à 4 atomes de Carbone, un radical aralcoyleinférieur. -3 -2642752 D'une manière préférée, Le radical R est un méthallyle. Il peut également être un radical alcényle comme allyle, un radical aralcoyle comme benzyle, un radical alcoyle substitué comme e-hydroxyéthyle. Le catalyseur de transfert de phase est un sel d'ammonium quaternaire ou. de phosphonium,soluble dans les deux types de solvants. On utilise, de préférence, le chlorure de méthyltrioctyl ammonium commercialisé sous la dénomination ALIQUAT 336 ainsi que d'autres sels d'ammonium ou de phosphonium, tels que le bromure de méthyl triphényl phosphonium, le chlorure de triméthyl phényl ammonium, le bromure de tétrabutyl ammonium et le chlorure de benzyl tributyl ammonium. La quantité de catalyseur utilisée est d'environ 10 g par mole d'acide 2(4-amino phényl)propionique ou d'ester d'alcoyle de celui-ci, mis en oeuvre. La concentration en acide 2-(4-amino phényl) propionique ou en ester de cet acide est d'environ une mole pour 400 ml de solvant organique non miscible à l'eau. La concentration en agent d'alcoyiation qui est de préférence un halogénure de méthallyle, comme le chlorure de méthallyle ou le bromure de méthallyle, est de i à 1,4 mole par mole d'acide 2-(4-amino phényl) propionique ou d'ester d'alcoyle de cet acide. De préférence, on utilise de 1,1 à 1,4 mole d'agent de méthallylation par mole d'acide amino 2-(4aminophényl)propionique ou d'un de ses esters d'alcoyle. L'acide 2-(-4 méthallylamino phénnyl) propionique formé dans cette réaction reste dans la phase organique car la quantité d'agent basique est pratiquement celle de la stoechiométrie et ceci explique que le produit récupéré soit directement l'acide 2-(4-- méthallyl amino phényl) propionique lui-même et non un de ses sels. Dans ces condi- tions, il n'y a pas de réaction de salification et l'isolement de l'acide est facilité. 1.. /. _ 4 _ 2642752 L'agent basique susceptible de fixer l'hydracide ou l'anion formé au cours de la réaction d'alcoylation est une base forte, de préférence un hydroxyde de métal alcalin comme la soude. La concentration utilisée est de préférence de 1 à 1,1 de mole de base pour 1 mole d'acide ou d'ester de l'acide 2-(-4 amino phényl) propionique, en solution dans l'eau à une concentration de l'ordre de %. La réaction s'effectue à une température inférieure à celle de l'ébullition du solvant organique et, de préférence, entre 80 et 85 . Il est préférable d'opérer sous atmosphère inerte, comme par exemple par barboctage d'azote. La durée de la réaction est au minimum de deux heures. La poursuite de la réaction au-delà de 4 heures n'apporte pas d'avantage ou un meilleur rendement. Après réaction, on sépare la phase organique surna- geante et on la lave à l'eau. La phase organique est extraite par de la soude environ 1 N. Elle est ensuite acidifiée à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique 1 N. Les produits secondaires (en particulier des dérivés dialcoylés) y sont insolubles et éliminés par extraction avec un solvant organique. Cette solution acide est traitée au noir activé, filtrée et amenée à pH 3 par addition de soude ou d'un sel de métal alcalin d'un acide faible. L'acide 2-(-4 alcoylaminophényl) propionique qui cristallise est séparé par filtration. Il est lavé à l'eau et séché. - 5 - 2642752 On a constaté avec intérêt que lorsque l'on part d'un ester d'alcoyle de l'acide 2-(4- aminophényl) propionique, la réaction o'alcoylation menée dans ces conditions,s'accompagne de la saponification de la fonction ester de telle sorte que le produit obtenu est directement l'acide 2- (4- alcoyl aminophényl) propionique. L'acide 2-(4- méthallylamino phényl) proplonique ainsi obtenu est un produit connu (B. DUMAITRE cf. Chimie Thérapeutique 14 (1979) p. 207-214) dont les propriétés analgésiques et anti-inflammatoires ont fait l'objet de nombreuses publications. La production de l'acide 2-(4- méthallylaminophényl) propionique avait cependant été jusqu'ici freinée car les méthodes de synthèse butaient toutes sur un stade difficile à réaliser: l'alcoylation du dérivé aminé par un halogénure de méthallyle. Ce stade consiste a à soumettre précocement ou non,le dérivé amino à l'action d'un agent de méthallylation et il s'était - 2C jusqu'ici avéré impossible d'éviter la formation simultanée d'un dérivé mono méthallylamino et d'un dérivé dimàthallyl amino. On a constaté, en particulier, qu'un bloquage partiel labile de la fonction amine qui aurait pO éviter cette réaction secondaire,était rapidement inopérant car difficile à éliminer ultérieurement. De ce fait, les, différentes méthodes de synthèse conduisaient inélucta- blement à la formation de ce sous-produit, sans intérêt thérapeutique, et dont l'élimination nécessitait une étape supplémentaire et une baisse sensible du rendement global de la synthèse. Les exemples suivants illustrent l'invention. * */ * -6- Exemple 1 Dans un réacteur muni d'une bonne agitation, d'un réfrig6- rant, d'un thermomètre et d'une arrivée d'azote, placer: - 165 y (1 mole) d'acide 2-(4-aminophényl)'propionique - 400 cm3 de Toluène - 100 9 de chlorure de méthallyle (1,1 mole) - 10 g d'Allcuat 336 - 250 cm'3 'eau 92,5 cM3 ce lessive de soude à 32 % (1 mole) Chauffer 3 heures à 85c. Décanter, laver deux fois la solution toluénique avec de l'ea.. Extraire cette phase toluénique avec i 1 de soude 1 N. Verser la solution alcaline sur 1,5 litres d'acide chlorhydrique 1 N-(pH = 0,8). Extraire trois fois avec du Toluè- A2outer du cnarbon (filtrer. Ramener le pH à 3 par addition lente de souse 1 N sous très bonne agitation. Essorer le précipité formé, le laver à l'eau et sécher. On isole ainsi 140 g (rendement = 64 %) de cristaux blanc crème. Fi = 107. Exemple 2 D'une manière identique à l'exemple 1, on obtient 135 g d'acide 2-(4méthallyl-amino phényl) propionique à partir de 179 g de 2-(4-amino phényl) propionate de méthyle en utilisant de l'Aliquat 336. Exemples 3 à 7 D'une manière identique à l'exemple 1, on obtient]'acide 2-(4-méthallyl aminophényl) propionique à partir de l'acide 2-(4-amino phényl) propionique en utilisant les catalyseurs de transfert de phase suivants Exemple Catalyseur utilisé Rendement 3 T E B A 57% 4,Méthyl triphényl phosphonium bromure 58 % Phényl triméthyl ammonium chlorure 57,5 % 6 Tétrabutyl ammonium bromure 58,5 % 7 Benzyl tributyl ammonium chlorure 62 % 8 - 2642752 R E V E N D I C A T I 0 N S L'irnventior a pour objet: lo/ Un procécé a'obtention d'acides 2-phényl propionique substitués par un radical aminé caractérisé en ce que l'on soaue- un dérivé 2-(4- aminophényl) propionique de forruie IL 2HN / \ CH- COOR: (II) dans lacuelle Ri est un radical alcoyle ayant de i à 6 atomes de Carbone ou de l'hydrogène. en solution dans un solvant organique inerte, non miscible à l'eau et non polaire, à l'action d'un agent d'alcoylation en phase hétérogène en présence d'un cata- lyseur de transfert de phase et d'un agent basique en milieu aqueux pour obtenir un acide 2-(4.R. aminophényl) propionique de formule générale I R-HN ICH 3CH I) R-HN / \ CH- COOH 1 -9 2642752 dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur éven- tuellement substitué par un hydroxyle, un radical alcényleinférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical aralcoyle inférieur. 2 / Un-procédé selon la revendication 1 dans lequel le radical R est le radical méthallyle. 3 / Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le solvant organique, non miscible à l'eau, est un carbure aromatique liquide. 4 / Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le catalyseur de transfert de phase est un sel d'ammonium quaternaire soluble à la fois dans les solvants hydro- phobes et dans l'eau. / Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le catalyseur de transfert de phase est un sel de trialcoyl- phényl phosphonium. 6 / Un. procédé selon la revendication 4 dans lequel le catalyseur de transfert de phase est le bromure de méthyltrioctyl ammonium. 7 / Un procédé selon l'une des revendications I à 6 dans lequel la quantité de catalyseur de transfert de phase introduite dans le milieu réactionnel est de l'ordre de 1-0 g par mole d'acide 2-(4- aminophényl) propionique. 8 / Un procédé selon l'une des revendications 1 à 7 dans laqu la concentration en dérivé 2-(4- aminophényl) propionique est d'environ 1 mole pour 400 ml de solvant organique non miscible à l'eau, 9 / Un procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel la concentration en agent d'alcoylation est comprise entre 1 et 1,4 mole par mole d'acide 2-(4- aminophényl) propionique. - 10 - 2642752 104/ Un procédé selon la revendication 9 dans lequel la concentration en agent de méthallylation varie de 1,1 à 1,4 mole par mole d'acide 2-(4aminophényl) propionique.