FR 2643263 A1 19900824 FR 9002187 A 19900222 Compositions pharmaceutiques La présente invention concerne une composition phar- maceutique contenant à titre d'ingrédient actif une rani- tidine antagoniste H2 à l'histamine et, en particulier, une composition pour administration orale. La ranitidine, c'est à dire la N-(2-(((5-(diméthyl- amino)méthyl-2-furanyl)méthyl)-thio)éthyl)-N'-méthyl-2- nitro-1,1-éthènediamine, et ses sels physiologiquement ac- ceptables sont décrits dans le brevet GB 1.565.966 et une forme cristalline particulière du chlorhydrate de raniti- dine est décrite dans le brevet GB 2084580B. Dans ces deux brevets, on se réfère à des compositions variée-s, notam- ment des préparations pour administration par voie orale, locale, parentérale ou rectale. Des types particuliers d' une composition aqueuse pour utilisation par voie orale sont encore décrits dans les brevets GB 2142820A et 2198352A. L'administration par voie orale constitue la voie préférée d'administration de la ranitidine; les compri- més et les gélules sont des types particuliers de composi- tions à usage oral. De façon classique, les gélules comprennent une enveloppe extérieure dont le principal in- grédient est la gélatine et, en général, les gélules peu- vent être sous forme de gélules en gélatine dure et en gélatine molle. Les gélules en gélatine constituent un moyen ef- ficace et avantageux de formuler des substances médica- menteuses et permettent notamment l'incorporation de l'in- grédient actif sous forme semi-solide, liquide ou piteuse. Les enveloppes extérieures des gélules en gélatine contien- nent de la gélatine et de l'eau comme ingrédients de base. Cependant, la présence d'une certaine quantité d'humidité dans l'enveloppe de la gélule constitue un inconvénient quand on cherche à préparer des médicaments tels que la ranitidine et certains de ses sels physiologiquement ac- ceptables, en particulier le chlorhydrate de ranitidine, qu sont solubles dans l'eau à un degré notable. On a maintenant trouvé une matrice de remplissage ncn aqueuse qui permet de formuler dans des conditions sa- t-sfaisantes la ranitidine en gélules de gélatine. La ma- trice de remplissage est essentiellement de caractère hydro- phobe, mais est aussi suffisamment hydrophile pour permet- tre la dispersion et la dissolution du remplissage de la gélule dans l'appareil gastrointestinal, de sorte que la substance médicamenteuse est absorbée de façon satisfaisan- te dans le corps. Les gélules de gélatine résultantes constituent une composition stable et la nature non aqueuse relativement hydrophobe de la matrice de remplissage réduit au minimum la diffusion de la ranitidine dans l'enveloppe de la gélule et la migration d'eau de l'enveloppe dans la matrice. Ainsi, selon un aspect de la présente invention, cette dernière fournit une composition pharmaceutique sous forme de gélules de gélatine consistant en un remplissage contenant de la ranitidine ou un sel physiologiquement ac- ceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif entouré par une enveloppe de gélatine. La composition est caracté- risee en ce que le remplissage est à base d'une matrice non aqueuse consistant en au moins un glycéride d'acide gras et/ou une huile minérale ou une paraffine. La composition contient de préférence au moins un agent tensio- actif. Celui-ci peut être un agent tensio-actif classique tel qu'un dérivé de sorbitanne (par exemple le polysorbiate ) ou, plus particulièrement, la lécithine. En variante, et de façon plus avantageuse, au moins l'un des glycérides d'acides gras peutposséderdes propriétés tension-actives. Selon un mode de réalisation préféré de l'inven- tion, la matrice est un mélange de glycérides d'acides gras et/ou d'huiles minérales, dans lequel au moins un compo- sant du mélange. (par exemple au moins l'un des glycérides d'acides gras) possède des propriétés tensio-actives. Les gélules selon l'invention peuvent être dures ou, de façon préférée, elles sont molles; et on englobe également dans le cadre de l'invention des gélules de gé- latine molle du type masticable. La matrice non aqueuse de remplissage constitue un autre aspect de l'invention. Dans un mode de réalisation particulièrement pré- fére, la matrice de remplissage contient deux excipients huileux dont le premier est un mélange de glycérides (par exemple de triglycérides) d'acides gras d'une longueur de chaine moyenne (par exemple en C810),' comme par exemple des acides gras fractionnés de coprah en C810. Ce composant constitue un excipient huileux neutre et une huile neutre particulièrement appropriée de ce type est celle qu'on trouve sous la marque déposée Miglyol 812 (dis- ponible chez Dynamit Nobel Co.). Le second excipient huileux dans la matrice parti- culièrement préférée de remplissage est un mélange de gly- cérides (par exemple de mono-, di- et/ou triglycérides) d'acides gras à chaine longue (par exemple en C12_18). Cn choisit de préférence ce composant parmi les produits vendus sous la marque déposée Gelucire (disponible chez Gattefosse Corporation). En général, de tels mélanges possèdent des propriétés tensio-actives et, en particulier, les Gelucre existent avec des caractéristiques physiques variées et on les identifie par leurpointde fusion/valeur "HLB o le HLB '4ydrophile-Lioopnile Balance) est une mesure du caractère hydrophobe ou hydrophile de la substance. Plus sa valeur est faible, plus la matière est hydrophobe et les Gelucre 33/01, 3e/C et 37/02 représentent les pro-' duits préférés pour utilisation selon l'invention et parmi ceux-ci, con préfère particulièrement la Gelucire 33/01. Outre ses propriétés hydrophobes, Gelucire 33/01 est de caractère non polaire et possède des propriétés tensio-actives. D'autres exemples d'excipients huileux non aqueux qu'on peut utiliser dans la matr'ice de remplissage selon l'invention sont notamment les huiles minérales telles que la paraffine liquide, les paraffines solides telles que la vaseline et les triglycérides vendus sous la marque dé- posée Wecobee. Outre les excipients non aqueux et quand cela est approprié, un autre agent tensio-actif peut être présent etle rem- plissage de la gélule peut également contenir des ingré- dients supplémentaires tels que des conservateurs, des agents de saveur et/ou édulcorants. Outre son incorporation dans les gélules de géla- tine, on peut formuler la matrice non aqueuse contenant la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de celle-ci sous forme d'une composition non aqueuse, par exemple une suspension à base d'huile pour administration par voie orale sous forme d'un liquide, en utilisant un véhicule non aqueux pharmaceutiquement acceptable tel que l'huile de coprah. De telles compositions non aqueuses sont également comprises dans le cadre de l'invention. La ranitidine peut être utilisée dans la composi- tion selon l'invention sous forme d'une base libre ou, de préférence, sous forme, d'un sel physiologiquement ac- ceptable. De tels sels sont notamment les sels avec des acides minéraux ou organiques tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les acetates, les succinates, les fumarates et les ascorbates. Un sel particulièrement préféré selon l'invention est le chlorhydrate. La quantité de ranitidine, de préférence d'un sel physiologiquement acceptable, dans la composition selon l'invention, est avantageusement. comprise entre 50 et 800 mg et, mieux encore, entre 150 et 600 mg par unité de dosage, qu'on exprime comme poids de la base libre. La quantité de ranitidine, de-préférence sous forme d'un sel physiologiquement acceptable peut être par exemple de à 500 mg, et une proportion de 150 à 300 mg par unité de dosage (exprimée par le poids de la base libre) consti- tue une quantité particulièrement préférée. La teneur en ranitidine dans le remplissage (sous forme d'une base libre ou d'un sel physiologiquement ac- ceptable) peut être par exemple de 30 à 70%, de 45 à 55% en poids. Quand on incorpore un agent tensio-actif dans la matrice, celui-ci peut constituer par exemple de 0,1 à 8% en poids de glycérides d'acides gras et/ou d'un mélange d'huiles minérales ou de paraffines. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la matrice de remplissage contient deux excipients huileux dont le premier (par exemple Miglyol 812) peut représenter de 20 à 60% et, mieux encore, de 30 à 40% en poids du rem- plissage. Le second excipient huileux (par exemple Gelucire 33/01) possédant des propriétés surfactives peut constituer par exemple de 5 à 35% et, mieux encore, de 10 à 25% en poids du remplissage. Une matrice de remplissage préférée selon l'inven- tion comprend du chlorhydrate de ranitidine, du Miglyol 812 et de la Gelucire 33/01. Les enveloppes extérieures entourant le remplis- sage sont d'un type usuel qu'on utilise pour la fabrica- tion des gélules de gélatine. Les gélules de gélatine molle contiennent non seulement de la gélatine et de l'eau mais aussi un plastifiant (par exemple la glycérine et/ou le sorbitol'. On peut aussi inclure des ingrédients sup- plémentaires tels que des agents colorants et d'opacifica- tion. Les compositions selon l'invention sont destinées aux médecines humaine et vétérinaire. On peut les adminis- trer de 1 à 4 fois par jour, de préférence une ou deux fois. On conçoit qu'il peut être nécessaire d'effectuer des variations de routine du dosage selon l'âge et le poids du patient, ainsi que la nature et la sévérité de l'état traité. La composition selon l'invention peut éventuel- lement être réalisée pour permettre une libération ralentie de la ranitidine. On peut préparer les compositions selon l'inven- tion par des techniques classiques connues dans l'in- dustrie pharmaceutique pour la fabrication des-gélules en gélatine. Ainsi, par exemple, on peut préparer la matrice de remplissage en ajoutant la ranitidine ou le sel de ra-- nitidine à un mélange homogène fondu de glycéride(s) d' acides gras et/ou d'huile(s) minérale(s) ou de paraf- fine(s}, ainsi que l'eventuel agent tensio-actif,-qu'on fait suivre d'un mélange intime et d'un broyage. Des ingrédients sup- plémentaires tels que les.conservateurs, des agents de sa- veur et/ou des édulcorants peuvent' être incorporés quand cela est nécessaire. La préparation de la masse de géla- tine pour les enveloppes et l'enrobage ultérieur peuvent se faire par des techniques normalisées. Les exemples suivants servent à illustrer les gé- lules en gélatine molle selon l'invention, dans lesquelles l'ingrédient actif est le chlorhydrate de ranitidine. On pourrait formuler de façon identique la ranitidine sous forme de base libre ou d'autres sels physiologiquement ac- ceptables. Exemple 1 mg par gélule pour gélule de pour gélule de 150 mg 300 mg Chlorhydrate de rani- tidine 168,0* 336,0** Miglyol 812 125,0 250,0 Gelucire 33/01 57,0 114,0 Poids du remplissage par gélule 350,0 mg 700,0 mg * Equivalent à 150 mg de base libre de ranitidine ** Equivalent à 300 mg de base libre de ranitidine. On introduit dans un récipient chauffé les quanti- tés requises de Miglyol 812 et de Gelucire 33/01 et on agite le contenu jusqu'à fusion de la Gelucire et limpidité du mélange. On transfère ensuite le mélange dans un réci- pient mélangeur et on ajoute le chlorhydrate de raniti- dine. On introduit un agitateur à qrande vitesse dans le récipient et on malaxe le contenu pendant 15 minutes environ. On broie le mélange résultant en utilisant un ap- pareil de broyage approprié pour assurer que la poudre est mouillée de façon adéquate et qu'aucun agrégat ne de- meure. On enrobe ensuite le remplissage avec une masse de gélatine appropriée pour obtenir des gélules en gélatine molle contenant respectivement 150 mg ou 300 mg de raniti- dine par gélule. Eventuellement, on peut enrober le remplissage pré- paré comme ci-dessus dans des enveloppes de gélules de gé- latine dure. Exemple 2 mg/gélule Chlorhydrate de ranitidine 672,0* Miglyol 812 435,0 Lécithine 21,0 Poids du remplissage par gélule 1128,0- mg * Equivalent à 600 mg de base libre de ranitidine On mélange le Miglyol 812 et la lécithine pour ob- tenir un mélange homogène. Pendant qu'on l'agite, on ajoute lentement le chlorhydrate de ranitidine. On broie le mé- lange homogène résultant dans un appareil convenable et on enrobe ensuite avec une masse gélatineuse appropriée pour obtenir des gélules de gélatine molle contenant 600 mg de ranitidine par gélule. Eventuellement, on peut enrober le remplissage pré- paré comme ci-dessus dans des enveloppes de gélule en gé- !atine dure. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous forme de gélu- les de gélatine comprenant un remplissage qui contient, à titre d'ingrédient actif, de la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de cette dernière entouré d' une enveloppe de gélatine, caractérisée en ce que le rem- plissage est à base d'une matrice non aqueuse consistant en au moins un glycéride d'acides gras et/ou une huile miné- rale ou paraffine. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractéri- sée en ce que la matrice contient au moins un aqent tensio-actif. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication I ou 2, caractérisée en ce que la matrice comprend un mélange de glycérides d'acides gras et/ou d'huiles minérales ou paraf- fines, dans lequel au moins un compocsant du mélange pos- sède des propriétés tensio-actives. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractéri- sée en ce que l'agent tensio-actif est la lécithine. 5. Composition pharmaceutique sous forme de gélules de gélatine comprenant un remplissage qui contient, à ti- tre d'ingrédient actif, de la ranit4dine ou un sel physio- logiquement acceptable de celle-ci, entouré d'une enveloppe de gélatine, caractérisée en ce-que le remplissage est à base d'une matrice non aqueuse, comprenant un premier ex- cipient huileux qui est un mélange de glycérides d'acides gras d'une longueur de chaîne moyenne et un second excipient huileux qui est un mélange de glycérides d'acides gras à chaine longue. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caracté- risée en ce que le premier excipient huileux est un mélange de triglycérides d'acides gras en C8_10 et le second ex- cipient huileux est un mélange de mono-, di-, et/ou tri- glycérides d'acides gras en C12_18. 7. Composition pharmaceutique'selon la revendication 5 ou 6, ca- ractérisée en ce que le premier excipient huileux consti- tue de 20 à 60% en poids du remplissage et le second ex- cipient huileux constitue de 5 à 35% en poids du remplis- sage. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 7, caractérisée en ce que l'enveloppe de gé- latine est une enveloppe en gélatine molle. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 8, caractérisée en ce que la teneur en rani- tidine dans le remplissage (sous forme d'une base libre ou d'un sel physiologiquement acceptable) est comprise entre 30 et 70% en poids. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconnue des reven- dications 1 à 9, caractérisée en ce que la ranitidine est utilisée sous forme de chlorhydrate de ranitidine. 11 Composition pharmaceutique sous forme de gélules de gélatine comprenant un remplissage qui contient, à titre d'ingrédient actif, un chlorhydrate de ranitidine, caractérisée en ce que le chlorhydrate de ranitidine consti- tue de 45 à 55% en poids du remplissage et en ce que le remplissage est à base d'une matrice non aqueuse consis- tant en un premier excipient huileux qui est un mélange de triglycérides d'acides gras en C8_10 et il représente de 30 à 40% en poids du remplissage, et en un second exci- pient huileux qui est un mélange de mono-, di- et/ou tri- glycérides d'acides gras en C12_18 et constitue de 10 à % en poids du remplissage. 12. Composition qui convient pour remplissage de gélules en gélatine, caractérisée en ce qu'elle comprend la ranitidine ou un sel physiologiquement acceptable de celle-ci et une matrice non aqueuse consistant en au moins un glycéride d'acides gras et/ou une huile minérale ou paraffine. 13. Composition pharmaceutique non aqueuse, ca- ractérisée en ce qu'elle comprend la ranitidine ou son sel physiologiquement acceptable et une matrice non aqueuse comprenant au moins un glycéride d'acides gras et/ou une huile minérale ou paraffine mélange avec un véhicule non aqueux pharmaceutiquement acceptable.