FR 2644459 A1 19900921 FR 8903461 A 19890316 -1- 2644459 La présente invention a pour objet de nouveaux esters rétinoIques de Lcladinose, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique. Ces nouveaux esters rétinolques de L-cladinose trouvent tout particulièrement une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation - prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou imunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, et peuvent présenter une activité anti-tumorale. En outre ces dérivés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoide. Ils peuvent aussi présenter un intérêt contre le vieillissement de la peau. Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. Il a déjà été proposé dans le brevet français n 84.18617 (2.556.348) de nouveaux rétinoides qui sont des esters ou amides de l'acide étrétinique et d'un sucre, dans le traitement des néoplasies, du psoriasis et de l'acné, ceux-ci répondant à la formule suivante: H CH CH 3 3 3 0 0 HOC ICI R CH30 3 3 dans laquelle: R représente le reste d'un sucre relié par une liaison de type ester ou le reste d'un amino sucre relié par une liaison de type amide, ou de dérivés de tels sucres et n est égal à 1 ou 2. Selon ce brevet, le reste de sucre dérive de préférence du glucose, du maltose, du tréhalose ou du ribose ou encore d'un dérivé de ces sucres. Après d'importantes études on a constaté de façon tout à fait surprenante et inattendue qu'en utilisant, comme sucre, du L-cladinose, constituant des érythromycines A et B. pour la formation d'esters non seulement de l'acide étrétinique mais également des acides rétinoiques (all trans) et (13 cis), il était possible de remédier aux inconvénients de ces acides à savoir leur toxicité et notamment leur caractère tératogène. Les études comparatives réalisées ont par ailleurs permis de mettre en évidence que ces nouvelles propriétés étaient dues essentiellement -2- à la nature du sucre utilisé pour l'estérification à savoir le Lcladinose. En effet les esters correspondant de glucose par exemple ne permettent pas la mme détoxification notamment de la chaîne rétinoique all trans. La présente invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, des esters rétinoiques de L-cladinose, ceux-ci pouvant être représentés par la formule générale suivante: vCH3 R20 CH3 O O0 - C - R( O3 dans laquelle: le radical R -C- représente soit le radical rétinoyle (ail trans) ou O (13 cis) soit le radical étrétinoyle, et R2 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de I à 24 atomes de carbone, et les anomères " et p et leurs mélanges. Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 24 atomes de carbone, on peut notamment mentionner les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tétradécyle, hexadécyle, octadécyle et décyl-2 tétradécyle. Lorsque les esters rétinoiques de L-cladinose dérivent de l'acide étrétinique, ceux-ci peuvent être représentés par la formule générale suivante: OGH3- RO CRICH3 CH 2 C- H CII3 1130 (Il) 3CH O3 H3C OCH3 dans laquelle: R2 a la même signification que celle donnée ci-dessus pour la formule (M). -3- Lorsque les esters rétinoiques de L-cladinose dérivent de l'acide rétinolque (all trans) ou (13 cis), ceux-ci peuvent être représentés par la formule générale suivante: pCH3 CH3 H3C R20 o CH3 CH3 H3c CH3 32 3 o -11 dans laquelle: le radical R2 a la même signification que celle donnée ci-dessus pour la formule générale (I). Parmi les esters rétinoiques de L-cladinose selon l'invention on peut notamment mentionner les suivants: 1) O-rétinoyl (all trans)-4-O-méthyl-1., -L-cladinose, 2) O-rétinoyl (13 cis)-4-O-méthyl-1-(, I-L-cladinose, 3) O-étrétinoyl (ail trans)-4-O-méthyl-l- -, f -L-cladinose, 4) 0-rétinoyl (ail trans)-4-O-décyl-2'-tétradécyl-1- ú L-cladinose. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des esters rétinoIques de L-cladinose tels que définis cidessus. Différents procédés d'estérification du L-cladinose, en position 4, peuvent être utilisés mais de préférence celle-ci est réalisée en milieu solvant organique anhydre comme le tétrahydrofuranne, seul ou en-mélange avec un autre solvant organique tel que la pyridine ou le N,N-dimé- thylformamide, en faisant réagir un excès d'anhydride mixte, soit de l'acide étrétinique, soit de l'acide rétinoique (all trans) ou (13 cis), préparé in situ, par exemple à partir de chloroformiate d'éthyle et de l'acide choisi, sur un monoéther en position (1) du L-cladinose. D'autres méthodes d'estérification peuvent être employées, notamment la méthode utilisant les imidazolides des acides choisis, dans un solvant anhydre comme la pyridine ou le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base comme le tert-butanolate de potassium ou l'imidazolidure de sodium, mais ces méthodes donnent de manière générale des rendements plus faibles. Les monoéthers en position 1 du L-cladinose sont obtenus par les méthodes conventionnelles d'étherification en faisant réagir sur le L-cladinose, l'alcool choisi (R2 OH) en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou chlorhydrique ou d'un acide organique tel que -4- l'acide paratoluène sulfonique, éventuellement dans un solvant organique tel que le N,N-diméthylformamide à une température d'environ 80OC. Les composés selon l'invention conviennent tout particulièrement dans les domaines suivants: 1) pour traiter des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulo kystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle; 2) pour traiter d'autres types de trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen; 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire, ces composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation; 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient d'origine virale telle que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermo- dysplasie verruciforme, les proliférations pouvant également être induites par les ultra-violets notamment dans le cadre des épithélioma baso et spino cellulaires; ) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; 6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; 7) pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou non; 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroides locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée. La présente invention a donc pour objet l'utilisation des esters rétinoiques de L-cladinose tels que définis ci-dessus en tant qu'agents actifs pour des compositions à usage thérapeutique. Les compositions thérapeutiques destinées notamment au traitement des affections ci-dessus mentionnées, contiennent, dans un support -5pharmaceutique acceptable, au moins un ester rétinoique de L-cladinose tel que défini ci-dessus par la formule générale (I). Ces esters rétinoIques de L-cladinose sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01mg/kg à 50mg/kg de poids corporel. Comme support des compositions on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous soit à l'état dispersé dans le véhicule. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale les compositions thérapeutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gelules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions thérapeutiques à base des esters rétinolques de L-cladinose selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Ces compositions thérapeutiques contiennent au moins un ester rétinoIque de L-cladinose tel que défini ci-dessus à une concentration de préférence comprise entre 0,001 et 5% par rapport au poids total de la composition. Les esters rétinoIques de L-cladinose de formule générale (I) trouvent également une application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnélque, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également des compositions cosmétiques contenant dans un support cosmétique acceptable, au moins un ester rétinoIque de L-cladinose de formule générale (I), cette composition se présentant notamment sous forme d'une lotion, d'un gel, d'un savon, d'un shampooing, d'un stick, d'un spray ou d'une mousse aérosols. La concentration en ester rétinolque de L-cladinose de formule générale (1) dans les compositions cosmétiques est généralement comprise entre 0,0001 et 5% en poids et de préférence entre 0,001 et 3% en poids. -6- Les compositions thérapeutiques et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou mime pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents anti-séborrhélques ou anti-acnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs sels et leurs dérivés, la thioxolone ou le peroxyde de benzoyle, des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro-3- méthyl-1,2,4-benzothiadiazine-I,l-dioxyde) et le Phénytoin (5,5-diphényl- imidazolidine-2,4-dione); des agents anti-inflammatoires stéroidiens et non-stéroidiens; des caroténoides et notamment le t-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11 leurs esters et leurs amides. Les compositions selon l'invention qu'elles soient à usage thérapeutique ou cosmétique peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que l'of-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de composition les contenant. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE i Préparation du O-rétinoyl (all trans)-4-O-méthyl-1-0, -L-cladinose Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6mmoles) d'acide rétinoique (all trans) dans 35ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est refroidi 0 C puis on verse 3ml (38mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 1,3g (6,8mmoles) de O-méthyl-1- b, - L-cladinose préalablement dissous dans I50ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince -7- de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (3)/hexane (7) pour aboutir à l'isolement de 1, 9g (59% de rendement) de O-rétinoyl (all trans)-4-O-méthyl-1- 9, -L-cladinose. Microanalyse: C29H4405, 1H20; PM: 490,7 C H Calc Z: 70,98 9,44 Tr Z: 70,40 9,34 R.M.N. du 13C (CDC13, réf. interne T.M.S.). La configuration all trans de la chatne rétinolque est donnée par le déplacement chimique du C'14 à 117,53 ppm. Les effets 4 négatifs en 5 (-2, 6ppm pour l'anomère0 et -2,1ppm pour l'anomère) indiquent la position de l'ester en 4. EXEMPLE 2 Préparation du 0-rétinoyl (13 cis)-4-O-méthyl-1 o, f-L-cladinose Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 10g (33,2mmoles) d'acide rétinoique (13 cis) dans 90ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0"C puis on verse 7ml de pyridine anhydre et 3, 2ml (33,2mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 5g d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,5g (13, 1mmoles) de O-méthyl-1ô, V-L-cladinose préalablement dissous dans 200ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (3)/hexane (7) pour aboutir à l'isolement de 4g (64% de rendement) de O-rétinoyl (13 cis)-4-0-méthyl-1- O Microanalyse: C29H4405 1,5H20; PM: 499,7 C H Calc %: 69,70 9,46 Tr %: 69,58 9,34 R.M.N. du 13C (CDC13, réf. interne T.M.S.). -8- Les effets ( négatifs en 5 (-2,6ppm) et 3 (-2,lppm), respectivement pour les anomères et V, montrent que l'ester est en position 4. La configuration 13 cis de la chaîne rétinoique est donnée par le déplacement chimique du C'14 à 115,5ppm. COMPOSITIONS PHAPIACEUTIQUES ET COSMETIQUES A - Gels pour le traitement topique de l'acné 1. Hydroxypropyl cellulose.. ............... lg Butylhydroxytoluène....................... 0,05g..DTD: O-rétinoyl (13 cis)-4-O-méthyl-1-O, - L-cladinose................................ 0,Ig Isopropanol q.s.p........ ............... IOg 2. Hydroxypropyl cellulose................... 1,5g Butylhydroxytolu&ne....................... 0,05g..DTD: O-rétinoyl (all trans)-4-O-méthyl-1-Oc, --L- cladinose................................. 0,075g Isopropanol q.s.p....... ................ 100g B - Lotion pour le traitement topique de l'acné Butylhydroxytoluène...................... 0,05g..DTD: O-rétinoyl (13 cis)-4-O-méthyl-1-, - L-cladinose............................... 0,7g Triglycérides d'acides gras en C8-C2 8 12 q.s.p..................................... IOOg C Stick pour le traitement de l'acné Vaseline blanche....................... . 52,7g Huile de vaseline......................... 15g Paraffine raffinée....................... 32g 0-rétinoyl (all trans)-4-0-méthyl-10", L-cladinose.............................. 0,3g --9-...DTD: REVENDICATIONS 1. Esters rétinoiques de L-cladinose, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: CH3 2 CH3 O O O - CU- R( CH3 dans laquelle: le radical R1-C- représente soit le radical rétinoyle (all trans) ou (13 cis) soit le radical étrétlnoyle, et R2 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 24 atomes de carbone, et les anomères p et et leurs mélanges. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 24 atomes de carbone est le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tétradécyle, hexadécyle, octadécyle et décyl-2 tétradécyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils dérivent de l'acide étrétinique et répondent à la formule générale suivante: CH3 CH R O CH3 O 3 3O.l 2 1il CH3 (Ii) OdCH3C la eOCH3 dans laquelle: R2 a la mime signification que celle donnée à la revendication 1. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils dérivent de l'acide rétinolque (all trans) ou (13 cis) et répondent à la formule générale suivante: -10- OCH C (III) R20 C3U CH3 UC dans laquelle: R2 a la même signification que celle donnée à la revendication 1. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: 0rétinoyl (all trans)-4-0-méthyl-1-0C, -L-cladinose, 0-rétinoyl (13 cis)-4O-méthyl-1-0 0-rétinoyl (all trans)-4-O-décyl-2'-tétradécyl-1- De, - L-cladinose. 6. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un excès d'anhydride mixte soit de l'acide étrétinique soit de l'acide rétinolque (all trans) ou (13 cis),-préparé in situ, sur un monoéther de L-cladinose en position (1), la réaction d'estérification étant effectuée en milieu solvant organique. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le solvant organique est le tétrahydrofuranne, seul ou en mélange avec de la pyridine ou du N,N-diméthylformamide. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0001 à environ 5% en poids d'un composé de formule (I). 10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques. 11. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. -11- 12. Composition cosmétique selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (1) à une concentration comprise entre 0,0001 et 5% et de préférence entre 0,001 et 3% en poids. 13. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'une composition destinée à lutter contre le vieillissement de la peau.