FR 2643638 A1 19900831 FR 8902384 A 19890224 La présente invention concerne de nouveaux 19-Nor stéroï- des ayant en llbéta une chaine carbonée comportant une fonc- tion amide ou carbamate, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme-médica- ments et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention a pour objet les composés de formule (I): RA-N-C I " z RA' \ (1) X,' ____ R17 {, { { "R'17 dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes: a) soit A et B représentent le groupement: R2 R'2 dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b) soit A et B représentent le groupement: A R17 et R'17 sont tels que: - soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, al- cényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éven- tuellement substitué, X, Y et Z sont tels que: - X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroide par un atome de carbone, - Y représente une simple liaison ou une chaine aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée.ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène, - Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au radical Y par l'atome de carbone, étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH2-O, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radi- cal alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un atomes d'hydrogène. Lorsque R17 est un radical acyloxy il peut s'agir notamment du dérivé d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment d'un acide aicanoique tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobu- tyrique, valérique ou undécylique, d'un acide hydroxyalca- noique tel que par exemple l'acide hydroxyacétique; d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyle) alcanoique tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclo- hexylcarboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique, d'un acide benzoïque, d'un acide salicylique ou d'un acide phénylalcanoique tel que l'acide phényle acétique ou phényle propionique, d'un amino acide tel que l'acide- diéthylamino acétique ou aspartique ou de l'acide formique. Il s'agit de préférence du dérivé de l'acide acétique, propio- nique ou butyrique. Lorsque R2 et/ou R'2 représentent un radical alkyle, il peut s'agir d'un radical méthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle et de préférence un radical méthyle. Lorsque R'17 représente un radical alkyle, il peut s'agir du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3- diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhe- - xyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-méthyl 3-éthylpentyle. Il s'agit de préférence du radical méthyle. Lorsque R'17 représente un radical alcényle, il peut s'agir d'un radical vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthylallyle, butényle ou isobutényle. Il s'agit de préfé- rence du radical vinyle ou propényle. Lorsque R'17 représente un radical alcynyle, il peut s'agir du radical éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobu- tynyle. Il s'agit de préférence du radical éthynyle ou propy- nyle. L'expression éventuellement substitué appliquée aux radicaux alkyle, alcényle ou alcynyle comprend un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis de préférence parmi les radicaux: - halogène: fluor, chlore, brome, iode, - alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopro- pylthio, butylthio, - amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dial- kylamino tel diméthylamino, diéthylamino, méthyl éthylamino, chacun des radicaux dialkylamino étant éventuellement sous forme oxydée, - amino alkyl tel que aminométhyle ou aminoéthyle, - dialkylaminoalkyle tel que diméthylamino méthyle ou éthyle, - dialkylaminoalkyloxy tel que diméthylamino éthyloxy, - hydroxyle éventuellement acylé, par exemple acétoxy ou un radical de formule -0-C-(CH2)n C02H dans lequel n = 2 à 5 o0 notamment, - acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, - cyano, - trifluorométhyle, - aryle tel que phényle, furyle, thiényle ou aralkyle tel que benzyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substi- tués par des radicaux alkyle, tel que méthyle, éthyle, pro- pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle ou par des radicaux, alkoxy, alkylthio, amino alkyl ou di-alkylamino indiqués ci-dessus. Lorsque X représente un groupement arylène, il s'agit de préférence du radical phénylène. Lorsque X représente un groupement arylènoxy, il s'agit de préférence du radical phénylènoxy. Lorsque Y représente une chaîne aliphatique linéaire ou rami- fiée, saturée ou insaturée, il peut s'agir du radical méthy- lène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobuty- lène, ou tert-butylène, n-pentylène, n-hexylène, 2-méthyl pentylène, 2,3-diméthyl butylène, n-heptylène, 2-méthylhexy- lène, 2,2-diméthylpentylène, 3,3-diméthyl pentylène, 3-éthyl- pentylène, n-octylène, 2,2-diméthylhexylène, 3,3-diméthyl- hexylène, 3-méthyl 3-éthylpentylène, nonylène, 2,4-diméthyl heptylène, n-décylène, n-undécylène, n-dodécylène, n-tridécy- lène, n-tétradécylene, n-penta décylène, n-hexadécylène, n-heptadécylène ou n-octadécylène, de préférence n-nonylène ou n-décylène. Il peut s'agir également des radicaux vinylène, isopropénylène, allylène, 2méthylallylène ou isobuténylène, et lorsque la chaîne est interrompue ou terminée par un ou plusieurs radicaux arylènes, il s'agit de préférence du radi- cal phénylene, étant entendu que terminée concerne l'une quel- conque des deux extrémités de Y. Lorsque RA ou RA'représente un radical alkyle, il peut s'agir du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2- diméthylpentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n- octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-méthyl 3- éthylpentyle. Les radicaux précités peuvent être substitués par -un ou plu- sieurs radicaux aryles tel que phényle, furyle, thiènyle, de préférence un radical phényle, par un ou plusieurs radicaux alkylamino ou dialkylamino tel que diméthylamino ou par un ou plusieurs carboxyles estérifiés par exemple par un méthoxycar- bonyle ou un éthoxycarbonyle. Lorsque RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, il s'agit d'un hétéro- cycle saturé, de préférence.une pyrrolidine ou une pipéridine éventuellement substitué par un radical alkyle tel que méthy- le, éthyle, propyle ou isopropyle, de préférence méthyle ou éthyle ou d'un hétérocycle insaturé, de préférence un pyrrole ou une pyridine éventuellement substitué par un radical alkyle tel que méthyle, renfermant éventuellement un autre hétéro- atome, de préférence une morpholine, une pipérazine ou une pyrimidine, éventuellement substitué par un radical alkyle, de préférence méthyle ou éthyle. Les composés de formule (I) préférés de l'invention sont ceux dans laquelle les cycles A et B représentent le groupe- ment: Z HO Parmi les composés de l'invention on peut citer parti- culièrement les composés de formule (I) pour lesquels Z est une simple liaison et pour lesquels R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, de préférence un atome d'hydrogène et tout particulièrement ceux pour lesquels R 17 est un radical hydroxyle. Parmi les composés de l'invention on peut citer notamment les composés de formule (I) pour lesquels R'17 est un atome d'hydrogène, un radical éthynyle ou un radical propynyle. L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels X représente un radical méthylène et Y est une chaine linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone et ceux pour lesquels X représente un radi- cal phénylène et Y est une chaine linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer ceux pour lesquels: - soit RA et RA'identiques représentent un radical méthyle, - soit RA représente un atome d'hydrogène ou un radical mé- thyle et RA' représente un radical butyle, - soit RA représente un radical méthyle et RA' représente un radical isopropyle, diméthylaminoéthyle ou benzyle, - soit RA et RA' forment ensemble une pipérazine éventuelle- ment N-substituée ou une pyrrolidine. Parmi les composés préférés de l'invention on peut donc naturellement citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et plus parti- culièrement: - le N-(2-diméthylaminoéthyl) 17béta-hydroxy N-méthyl 3-oxo llbéta-estra-4,9-dièneundécanamide, - le N-butyl 4-(3,17béta-dihydroxy estra-l,3,5(10)-trièn- llbéta-yl) N-méthyl benzeneoctanamide, - le 3,17béta-dihydroxy N-méthyl N-(l-méthyléthyl) l1béta- estra-l,3,5(10)-trièneundécanamide, - le N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 19-Nor-llbéta- (17alphapregna-l,3,5(10)-trièn-20-yne) undécanamide. On peut citer aussi: - la 4-[11-(3,17-dihydroxy-estra-l,3,5(10)-trièn-llbéta-yl) 1- oxo undécyl] 1-méthyl pipérazine. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): CH20H Y yy RII) dans laquelle X, Y, R17 et R'17 ont la même signification que précédemment, étant entendu que R17 ne peut représenter un radical hydroxyle, - soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le pro- duit de formule (III): COOH y X R17 R'17 (III) que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis à l'action d'un composé de formule (IV): ""RA H-N (IV) RA' dans laquelle RA et RA' ont la même signification que précé- demment, pour obtenir le produit de formule (Ia) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est une simple liaison et les cycles A et B représentent le groupement R2 R2 A Bf o dans lequel R2 et R'2 sont un atome d'hydrogène, RA - soit à une réaction d'introduction du radical N-CO- RA' pour obtenir le produit de formule (I'a) correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est un radical méthyl- énoxy et les cycles A et B ont la même signification que dans les produits de formule (Ia), produits (Ia) et (I'a) que, si désiré: - soit l'on soumet à un agent de réduction lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque R17 repré- sente une fonction hydroxy, - soit l'on soumet à un agent de saponification lorsque R17 représente une fonction acyloxy, - soit l'on soumet à une alkylation en position 2, lorsque l'un au moins des radicaux R2 et R'2 représente un atome d'hydrogène, - soit l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (Ib) correspondant aux produits de for- mule (Ia) et les produits de formule (I'b) correspondant aux produits de formule (I'a) et dans lesquelles les cycles A et B représentent le groupement: HO Produits de formule (Ib) et (I'b) que si désiré, - soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, l'on soumet à un agent de réduction ou l'on soumet à un complexe métallique de formule (V): M-R'17 (V) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17 a la même signification que précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, - soit, lorsque R17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un agent d'acylation sélective en position 17, - soit lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, l'on soumet à un agent d'alkylation. Les composés de formule (I) sont des 19-Nor stéroides ayant: - soit une chaîne en llbéta comportant une fonction amide substituée; ces composés sont alors choisis parmi les compo- sés de formule (Ia) et (Ib), définis ci-dessus, - soit une chaîne en llbéta comportant une fonction carbamate substituée; ces composés sont alors choisis parmi les compo- sés de formule (I'a) et (I'b), définis ci-dessus. Les composés de formule (I'a) sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (II), soit avec un activateur de la fonction hydroxyle, par exemple le phosgène, puis avec une amine primaire ou secondaire de formule (IV), dans un solvant neutre tel que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofu- ranne, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou la méthylamine, soit avec un isocyanate de for- mule RA-N=C=O, pour obtenir alors un produit dans lequel le radical RA' est un atome d'hydrogène. Les composés de formule (Ia) sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (III) activé par exemple sous forme d'anhydride mixte par action d'un agent tel qu'un chlo- roformiate, par exemple le chloroformiate d'isobutyle, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la N-méthylmorpholine, dans un solvant anhydre tel qu'un solvant chloré, par exemple le chlorure de méthylène, avec l'amine de formule (IV). Le produit de formule (III) est obtenu à l'aide d'un agent d'oxydation tel que, par exemple, le mélange Cr03 - acide sulfurique dans un solvant neutre tel, que par exemple, l'ace- tone. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, les composés de formule (II) comprennent une chaîne en libéta terminée par une fonction alcool choisie dans le tableau suivant: X y -O -(CH2) -CH20H -CH2 -(CH2)3 -CH20H -CH2 -(CH2)5 -CH20H -\/> -(CH2)7 -CH20H CH2 -(CH2)9 -CH20H CH2 -(CH2) 10-CH20H comme illustré dans les exemples ci-après. Les composés de formule (III) comprennent une chaîne en llbéta, terminée par une fonction acide carboxylique, corres- pondant au produit d'oxydation d'une chaine choisie parmi les chaînes en llbéta terminée par une des fonctions alcool citées ci-dessus. Le composé de formule (IV) est choisi parmi les amines: butylamine, méthylbutylamine, diméthylamine, méthylisopropyla- mine, méthyldiméthylaminoéthylamine, méthylbenzylamine, pyrro- lidine ou N-méthylpipérazine, qui sont des produits connus. Lorsque (Ia) ou (I'a) a une cétone en 17, on obtient le stéroide hydroxylé en 17béta correspondant, par action d'un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvant neutre tel que le méthanol ou l'hydrure de triterbu- toxylithium aluminium dans le tétrahydrofuranne. Lorsque (Ia) ou (I'a) a une fonction hydroxy en 17, on obtient le stéroide acyloxylé en 17béta correspondant, par action d'un agent d'acylation, par exemple d'acétylation tel que l'anhydride acétique dans la pyridine, en présence éven- tuellement de 4-diméthylaminopyridine. Lorsque (Ia) ou (I'a) a une fonction acyloxy en 17, on obtient le stéroide hydroxylé en 17béta correspondant, par action d'un agent de saponification, tel que la potasse en milieu alcoolique. Lorsque (Ia) ou (I'a) a un ou deux atomes d'hydrogène en position 2 ou (et) 2', on obtient le stéroide correspondant 26.43638 mono ou dialkylé en 2 et 2' par action d'un agent d'alkyla- tion, de préférence de méthylation tel que l'iodure de - méthyle. Les composés de formule (Ib) et (I'b) qui sont des stéroï- des dérivés de l'oestradiol ayant une chaîne en llbéta compor- tant respectivement une fonction amide substituée ou une fonction carbamate substituée, sont obtenus à partir des composés de formule (Ia) et (Ila) respectivement, par action d'un agent d'aromatisation tel que le mélange bromure d'acé- tyle-anhydride acétique, à une température ne dépassant pas la température ambiante, suivie d'une réaction de saponification ménagée avec par exemple de la potasse dans le méthanol à basse température, du bicarbonate de sodium au reflux ou du méthanol en présence d'acide chlorohydique. Lorsque (Ib) ou (I'b) a une fonction cétone en 17, on obtient: - le stéroide 17béta hydroxylé correspondant dans les condi- tions décrites ci-dessus, pour Ia ou l'a, par exemple par action d'un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvant neutre tel que le méthanol, - le composé de formule Ib ou I'b correspondants comporte un radical R'17 représentant un radical alkyle, alcényle ou alcy- nyle, éventuellement substitué, est obtenu en utilisant comme complexe, par exemple, un complexe du lithium, selon le pro- cédé décrit dans la demande de brevet EP 57115. Lorsque (Ib) ou (I'b) a une fonction hydroxy en 17,,on obtient le stéroide 17béta acyloxylé correspondant, par action d'un agent d'acylation sélective par exemple l'anhydride acétique dans la pyridine. Lorsque RA ou R'A est un atomes d'hydrogène, on obtient le produit alkylé correspondant, par action d'un halogènure d'alkyle, par exemple un iodure de méthyle ou d'éthyle, le bromure de méthyle ou d'éthyle dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. Il est bien entendu que si R'17 comprend un radical alkyle, alcènyle ou alcynyle substitué par une fonction réac- tive, celle-ci peut être provisoirement protégée par les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence que - les composés de formule (la) et (I'a) possèdent des activi- tés glucocorticoides ou antiglucocorticoides, progestomiméti- ques ou antiprogestomimétiques, androgènes ou antiandrogènes, antiminéralocorticoides, oestrogènes ou antioestrogènes. - les composés de formule (Ib) et (I'b) possèdent en parti- culier une remarquable activité anti-oestrogène et des pro- priétés anti-prolifératives, comme le montrent les résultats des tests donnés plus loin. Ces propriétés rendent les composés de formule (Ia) et (I'a) utilisables pour lutter contre les effets secondaires des glucocorticoides; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorti- coides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Ces produits peuvent également présenter un intérêt dans le traitement de certaines tumeurs hormono-dépendantes. Les composés de formule (Ia) et (I'a) qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux ou comme agents d'inter- ruption de grossesse. Ces produits peuvent ainsi être utilisés comme inducteurs de règles chez la femme et plus généralement chez les animaux femelles à sang chaud. Les produits sont alors administrés pendant les périodes o la progestérone joue un rôle physiologique essentiel, c'est-à-dire notamment pendant la phase lutéale du cycle, au moment de la nidation (ou implantation de l'embryon) et pen- dant la grossesse. Une méthode de contraception selon l'inven- tion consiste à administrer à la femme un au moins des pro- duits de formule (Ia) ou (I'a) pendant 1 à 5 jours se situant préférentiellement à la fin du cycle. Ce produit est adminis- tré alors préférentiellement par la voie orale ou in vagino mais il peut également être utilisé par la voie parentérale. Les produits peuvent également être utilisés par la voie endonasale. Les produits de formule (Ia) et (I'a) possédant des pro- priétés anti-progestomimétiques peuvent également être utili- sés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des tumeurs hormono-dépendantes. Leurs actions sur les sécrétions hypophysaires rendent les produits utilisables dans la ménopause. Ces produits peuvent également être utilisés dans la synchronisation de l'oestrus chez les animaux d'élevage, en particulier les bovins et les ovins. Les produits peuvent également être utilisés pour contrôler la fertilité des animaux familiers tels que chiens ou chats. Les composés de formule (Ia) et (!'a) peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysmé- norrhées et des insuffisances lutéales. * Les composés de formule (Ia) et (I'a) qui possèdent des propriétés antiandrogènes peuvent être utilisés dans le trai- tement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogénie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. Ils peuvent également être utilisés pour la contraception chez l'homme. Les composés de formule (Ia) et (I'a) qui possèdent des propriétés oestrogènes les rendent utilisables également dans le traitement des troubles liés à une hypofolliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels ainsi que le traitement de la ménopause et de l'ostéoporose. Les propriétés anti-oestrogènes et anti-prolifératives des composés de formule (lb) et (I'b) les rendent utilisables dans le traitement des carcinomes hormono-dépendants, comme par exemple les carcinomes mammaires et ses métastases et dans le traitement des tumeurs bénignes du sein. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I) à titre de médicaments. Parmi les médicaments de l'invention on peut citer parti- culièrement les composés décrits dans la partie expérimentale et tout particulièrement les produits des exemples 8, 16, 19 et 21. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 1 mg à 100 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie diges- tive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovu- les, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon. le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les intermédiaires de formule (II) ou (III) sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les composés de formule (II) et (III) à titre de produits intermédiaires nouveaux. Les composés de formule (II) sont préparés selon un mode opératoire dont un exemple est donné plus loin. D'une manière générale, les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma suivant: On fait réagir en présence d'un sel de cuivre, le dérivé magnésien d'un alcool halogéné de formule (VI): hal-X-Y-CH2OR (VI) dans laquelle X et Y ont la signification donnée précédem- ment, hal est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome et R est soit un atome d'hydrogène soit un groupement protecteur de la fonction alcool par exemple un groupement: CH3 -Si-C-(CH3)3 CH3 sur un composé de formule (VII): K o1X (VII) dans laquelle K est un groupement protecteur de la fonction cétone en 3 tel qu'un cétal cyclique, pour obtenir le produit de formule (VIII): CH2OR y x (VIII) K OH que l'on soumet, si désiré, - soit au dérivé lithien du produit de formule (IX): H-R'17 (IX) dans laquelle R'17 a la signification donnée précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène - soit à un agent de réduction, puis éventuellement à un agent d'acylation et que l'on soumet à un agent de déshydratation et d'hydrolyse susceptible de libérer la fonction 3-céto delta-4 et la fonc- tion alcool pour obtenir le composé de formule (II). Les produits de formule (VII) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des produits connus. Leur préparation est décrite par exemple dans le brevet EP 0057115. Parmi les produits intermédiaires nouveaux de formule (II) préférés de l'invention, on peut citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et plus particulièrement: - la 17béta-acétyloxy llbéta-[(8-hydroxy octyl) phényl] estra- 4,9-dièn-3-one, - et la llbéta-(12-hydroxy dodécyl) estra-4,9-diène-3,17- dione. Parmi les produits intermédiaires nouveaux de formule (III) préférés de l'invention, on peut citer ceux dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et plus particulièrement: - l'acide 17béta-acétyloxy 3-oxo llbéta-estra-4,9-diène- undécanoique, - l'acide 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-dièneundécanoique, - l'acide 17béta-hydroxy 3-oxo 17-(l-propynyl) l1béta-estra- 4,9-dièneundécanoique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter: PREPARATION 1: 17béta-acétyloxy llbéta-[4-(2-hydroxy méthyl) phényl] estra-4,9-dièn-3-one. STADE A: (5alpha,llbéta) 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5-hydroxy 11-[4-[2-[[(1,1-diméthyl éthyl) diméthylsilyl] oxy] méthyl] phényl] estr-9-ène-3,17-dione. Préparation du maqnésien: A une suspension de 1,4 g de magnésium en tournures dans cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 19,9 g du dérivé bromé obtenu à la préparation 9, en solution dans cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure à 50 C. Titre = 0,85 mole/litre. Condensation: On agite, pendant 10 minutes à température ambiante 4,5 g de 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5alpha,10alpha-époxy estr-9,11ène-3,17-dione obtenu selon EP 0057115 (ex. 7), en solution dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,4 g de chlorure de cuivre. On ajoute, en 20 minutes 50 cm3 du magnésien obtenu ci-dessus, sans dépasser 27'C. Après 1 heure 30 d'agitation, on verse dans une solution glacée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite 1 fois avec de l'acétate d'éthyle et 3 fois avec du chlorure de méthylène, on obtient ,423 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)). On obtient 6,29 g de produit recherché. Spectre IR: (CHCl3) OH en 5 3508 cm C=O 1733 cm1 -1% Aromatique 1510 cm1 O-Si probable. STADE B: (5alpha,llbéta,17béta) 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5, 17-dihydroxy 11-[4-[2-[[(1,1-diméthyl éthyl) diméthylsilyl] oxy] méthyl] phényl] estr-9-èn-3-one. A une solution de 6,15 g du produit obtenu au stade A dans cm3 de méthanol, on introduit en 15 minutes 6 g d'hydrure de bore et de sodium. On agite pendant 2 heures et verse dans 500 cm3 d'eau, extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore à sec et obtient 6,17 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR: (CHC13) OH en 17 3611 cm1 OH en 5 3508 cm 1 Aromatique 1509 cm-1 O-Si probable STADE C: (llbéta,17béta) 17-acétyloxy 11-[4-(2-méthyl) phé- nyl] estra-4,9-dièn-3-one. a) Acétylation. A une solution de 6,1 g du produit obtenu au stade B, dans 52 cm3 de pyridine et 1,15 g de diméthyl aminopyridine, on ajoute 5,2 cm3 d'anhydride acétique. On agite 20 minutes et coule dans 200 cm3 d'une solution glacée de bicarbonate de sodium, on agite 10 minutes puis on extrait avec du chlorure de méthylène, on évapore les solvants à sec et obtient 6,828 g de produit amorphe. b) Hydrolyse. Le produit obtenu ci-dessus est repris avec 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 50 cm3 d'éthanol. On agite pendant 1 heure à température ambiante et concentre de moitié sous pression réduite. On dilue par 100 cm3 d'eau, et extrait avec du chlo- rure de méthylène. On évapore à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice, (éluant: cyclohexane- acétale d'éthyle (1-1)). On obtient 3,39 g de produit recher- che. Spectre IR: CHC13 (sur Nicolet) OH 3618 cm-1 C=O 1728 cm-1 OAC Diénone 1656 1602 Aromatique 1509 cm1 PREPARATION 2: Acide 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-diènepenta- noïque STADE A: 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5alpha-hydroxy llbéta-(5-hydroxy pentyl) estr-9-ène-3,17-dione. Préparation du magnésien de l-chloro 5-pentanol. A une solution de 24,6 cm3 de 1-chloro 5-propanol dans 246 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en 20 minutes à -20'C, 300 cm3 d'une solution 0,67 M/litre de magnésien de 2-chloro- propane dans le tétrahydrofuranne, on agite 20 minutes à -20"C, on ajoute alors 7,3 g de magnésien en copeaux puis 0,5 cm3 de dibromoéthane, on chauffe au reflux pendant 1 heure, rajoute 0,5 cm3 de dibromo-éthane et poursuit le reflux pendant 2 heures, on ramène à température ambiante. On obtient la solution de magnésien recherché titrant 0,18 M/litre. Condensation: A un mélange de 12 g d'époxy de 5,10alpha obtenu selon EP 0057115 (ex. 7) et 600 mg de chlorure cuivreux dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à -5 C, goutte à goutte, 570 cm3 du magnésien préparé ci-dessus, agite encore 30 minu- tes puis verse sur un mélange de 250 cm3 d'une solution sa- turée de chlorure d'ammonium et 250 g de glace. On extrait avec du chloroforme, lave avec une solution saturée de chlo- rure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (35 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone (85-15)). On obtient 13,5 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) 17 céto 1733 cm-1 OH primaire 3623 cm-1 OH en 5 3567 cm-1 C = C 1625 cm-1 STADE B: llbéta-(5-hydroxy pentyl) estra-4,9-diène-3, 17- dione. On agite pendant 1 heure 30 minutes, 5 g du produit obtenu au stade A, 110 cm3 d'éthanol et 28 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise à pH - 9, avec de l'ammoniaque concentré. On évapore à sec et reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (4,8 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylène- acétone (85-15)). On obtient 3,97 g de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) OH primaire 3264 cm1 cétone en 17 1736 cm1 diénone 1656 cm1 - 1602 cm1 STADE C: Acide 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-diènepentanoïque. A une solution de 2,9 g du produit obtenu au stade B, dans cm3 d'acétone refroidie à -4 C, on ajoute en 25 minutes à 0 /-4 C, 7 cm3 de réactif d'Heilbron-Jones, on agite encore minutes à 0C puis détruit l'excès de réactif par addition de 2,5 cm3 de méthanol et ajoute une solution de 22 g de carbonate de baryum dans 220 cm3 d'eau. On agite pendant 1 heure à température ambiante, filtre les sels minéraux, les lave avec 5 fois 200 cm3 d'acétone. On évapore l'acétone et extrait la phase aqueuse avec 4 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, au chlorure de sodium en solution saturée et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 3,4 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. SDectre IR: (CHC13) 17 céto 1736 cm1 C = O 1709 cm-1 cétone conjuguée 1657 cm-1 C = C 1602 cm-1 PREPARATION 3: Acide 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-diènehepta- noïque STADE A: 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5alpha-hydroxy llbéta-(7-hydroxy heptyl) estr-9-ène-3,17-dione. On opère comme au stade A de la préparation 2, en utili- sant 14,4 g de 1-chloro 7-heptanol (obtenu selon la prépation ) à partir de 13,9 g de l'époxyde 5(10)alpha obtenu selon EP 0057115 (ex. 7). On obtient 26,9 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice éluant chlorure de méthylène-acétone-triéthylamine (85-15-0,4), on obtient 9 g de produit recherché que l'on chromatographie à nouveau (éluant: acétate d'éthyle-cyclo- hexane-triéthylamine (60-40-0,4). On obtient 8,17 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) 17 céto 1733 cm1 Alcool primaire 3622 cm-1 Alcool tertiaire OH 3508 cm-1 STADE B: llbéta-(7-hydroxyheptyl) estra-4,9-diène-3,17-dione. On opère comme au stade B de la préparation 2, à partir de 2,5 g du produit obtenu au stade précédent. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)) 1,935 g de produit recherché. Spectre IR: CH20H 3626 cm1 17 céto 1734 cm-1 diénone 1654 - 1602 cm-1 STADE C: Acide 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-dièneheptanoique. On opère comme au stade C de la préparation 2, à partir de 3,2 g de produit obtenu comme au stade B. On obtient 3,04 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. PREPARATION 4: 17béta-acétyloxy llbéta-[4-(8-hydroxy octyl) phényl] estra-4,9-dièn-3-one. STADE A: (Salpha,llbéta) 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5-hydroxy 11-[4-[8-[[(1,1-diméthyl éthyl) diméthylsilyl] oxy] octyl] phényl] estr-9-ène-3,17-dione. On opère comme au stade A de la préparation 1 à partir de 3,171 g de l'époxyde obtenu selon EP 0057115 (ex. 7) en utili- sant 9,9 g de diméthyl tert-butyl silyl octanyloxy bromoben- zène préparation 11. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)), 4,127 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) OH type 5-OH 3510 cm1 Aromatique 1510 cm-1 O-Si + 836 cm1 17 céto 1733 cm-1 STADE B: (5alpha,llbéta,17béta) 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5,17-dihydroxy 11-[4-[8-[[(1,1-diméthyl éthyl) diméthylsilyl] oxy] octyl] phényl] estr-9-èn-3-one. On opère comme au stade B de la préparation 1, à partir de 2,62 g obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 2,6 g de pro- duit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR: (CHC13) sur produit chromatographié Absence de C=O OH en 17 3612 cm-1 OH en 5 3508 cm-1 Aromatique 1509 cm-1 - 1472 cm-1 o-si STADE C: (5alpha,llbéta,17béta) 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 17- acétyloxy 5-hydroxy 11-[4-[8-[[(1,1-diméthyl éthyl) diméthylsilyl] oxy] octyl] phényl] estr-9-èn-3-one. On opère comme en a) du stade C de la préparation 1. On obtient après chromatographie sur silice (éluant: cyclohe- xane-acétate d'éthyle (6-4)), 2,58 g de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) C=O 1728 cm1 OH en 5 3508 cm1 Aromatique 1508 cm-1 osi STADE D: (llbéta,17béta) 17-acétyloxy 11-[4-(8-hydroxy octyl) phényl] estra-4,9-dièn-3-one. On opère comme en b) du stade C de la préparation 1, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant: cyclo- hexane-acétate d'éthyle (5-5)) 1,2 g de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) Absence de o-si OH 3622 cm-1 C=O 1728 cm'1 diènone 1602 cm 166c-1 1602 cm- Aromatique 1509 cm-1 PREPARATION 5: Acide l7béta-acétyloxy 3-oxo llbéta-estra-4,9- dièneundécanoique. STADE A: 3-(1,2-éthanediyl acétal cyclique) de libéta-[l- [[diméthyl (1,1-diméthyl éthyl) silyl] oxy] undécyl] 5alpha- hydroxy estr-9-ène-3,17-dione. On opère comme au stade A de la préparation 1 à partir de 17,5 g de l'époxyde obtenu selon EP 0057115 (ex. 7) en utili- sant 500 cm3 d'une suspension 0,32 M dans le tétrahydrofuranne de bromure de!l-(diméthyltert-butylsilyloxy) undécyl magné- sien (préparé selon brevet ICI 85-100658). On obtient après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 puis 5-5)) 15,3 g de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) -1 5-hydroxy 3510 cm 17 céto 1733 cm1 STADE B: (1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 5alpha,17béta- dihydroxy llbéta-[ll-E[[diméthyl (1,1-diméthyl éthyl) silyl] oxy] undécyl] estr-9-èn-3-one. On opère comme au stade B de la préparation 1 à partir de ,2 g du produit obtenu au stade A. On obtient 14,863 g de produit attendu, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Spectre IR: (CHC13) OH en 17 3613 cm1 OH en 5 3508 cm-1 o-si Aliphatiques intenses. STADE C: (1,2-éthanediyl acétal cyclique) de 17béta-acétyloxy llbéta-[ll[[diméthyl (1,1-diméthyl éthyl) silyl] oxy] undécyl] 5alpha-hydroxy estr-9-èn-3-one. On agite 4 heures 30 à température ambiante 13,335 g de produit obtenu au stade B, 53 cm3 de pyridine et 26 cm3 d'anhydride acétique. On glace et neutralise en ajoutant, en 45 minutes, du bicarbonate de sodium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On obtient 15 g de produit que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Spectre IR: (CHC13) OH en 5 3515 cm-1 C=O 1728 cm-1 STADE D: 17béta-acétyloxy llbéta-(11-hydroxy undécyl) estra- 4,9-dièn-3-one. On agite pendant 2 heures 45 minutes, 15 g du produit obtenu au stade C, 300 cm3 de méthanol et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute 20 cm3 d'ammoniaque concentré et évapore le méthanol sous vide. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous vide. On obtient 12,75 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)), on recueille 8,37 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) OH libre + associé 3613.cm1 C=O 1729 cm-1 1654 cm-1 diènone 1654 cm1 1601 cm STADE E: Acide 17béta-acétyloxy 3-oxo llbéta-estra-4,9-diène- undécanoique. On opère comme au stade C de la préparation 1, à partir de 8,37 g du produit obtenu au stade D ci-dessus, on obtient après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)) 6,67 g du produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Présence d'acide d'après région OH C=O 1728 cm-1 1712 cm-1 1654 cm-1 diènone 1654 cm1 1600 cm1 Aliphatiques très intenses. PREPARATION 6: Acide 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-dièneundé- canoique. STADE A: llbéta-(ll-hydroxy undécyl) estra-4,9-diène-3,17- dione. On agite 1 heure 15 à température ambiante, 1 g de produit obtenu comme au stade A de la préparation 5, 20 cm3 de métha- nol et 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise à pH - 9 avec de l'ammoniaque concentrée puis évapore à sec sous pres- sion réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. L'extrait sec est chromatographié sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)). On obtient 670 mg de produit recherché. Spectre IR: (CHCl3) Présence d'acide d'après région OH OH 3623 cm- 17 céto 1736 cm-1 0 1656 cm-1 diènone -1 1602 cm STADE B: Acide 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-dièneundécanoique. On opère comme au stade C de la préparation 2, à partir de ,4 g de produit obtenu comme au stade A ci-dessus, et on obtient 12,4 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. SDectre IR: (CHC13) Absence d'alcool 1736 cm-1 C=O -1 1709 cm diènone* 1656 cm-1 diènone -1 1601 cm Présence d'acide d'après la région OH. PREPARATION 7: Acide 17béta-hydroxy 3-oxo 17-(1-propynyl) llbéta-estra-4,9-dièneundécanoique. STADE A: 3,3-diméthylcétal de 5alpha,10alpha-époxy estr-9,11- ène-3,17-dione. (BF 1514086). A une solution de 5 kg de 3,3-diméthylcétal estra-4,9- dièn-17-one dans 25 litres de chlorure de méthylène et 25 cm3 de pyridine, on ajoute 430 g d'hexachloracétone et 1,3 litre d'eau oxygénée à 200 volumes. On agite pendant 24 heures à 16- 18C, puis on coule la solution dans un mélange de 1,400 k de thiosulfate de sodium et 50 litres d'eau déminéralisée. On extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 7,29 kg de produit attendu uti- lisé tel quel pour le stade suivant. STADE B: 3,3-diméthylcétal de llbéta-(ll-diméthyl tert-butyl silyloxy undécyl) 5béta-hydroxy 9-ène-3,17-dione. A 600 cm3 de magnésien de bromo undécyloxy diméthyl tert- -- 2643638 butyl silane (brevet ICI 85-100658) dans 500 cm3 de tétrahy- drofuranne refroidi à 0 C, on ajoute 1,58 g de chlorure cui- vreux, on agite pendant 30 minutes puis on refroidit à -30"C et ajoute en 15 minutes une solution de 18,17 g de produit S obtenu comme au stade A, en solution dans 87 cm3 de tétrahy- drofuranne. On agite pendant 3 heures 30 à température ambiante, puis coule dans une solution de chlorure d'ammonium à 0 C, on agite 10 minutes puis extrait à l'acétate d'éthyle et ensuite au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées à l'eau saturée de chlorure de sodium, séchées puis évaporées à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (123 g) sur silice, (éluant: chlorure de méthylène- acetate d'éthyle (9-1) à 1 % de triéthylamine). On obtient ,19 g de produit attendu utilisable tel quel pour le stade suivant. STADE C: 17béta-hydroxy llbéta-(ll-hydroxy undécyl) 17alpha- (1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one. On refroidit à -700C, 84 cm3 de butyl lithium dans l'hexane (1,6 mol/litre) et ajoute lentement 84 cm3 de tétra- hydrofuranne puis, on fait barboter du méthyl acetylène de façon à maintenir la température inférieure à -50 C après minutes la température redescend à -70"C. On arrête le barbotage et agite 30 minutes à -70 C. On ajoute 4,18 g de produit obtenu au stade B en solution dans 80 cm3 de tétrahy- drofuranne. On laisse revenir à température ambiante. On agite 1 heure dans ces conditions puis coule dans une solution de chlorure d'ammonium à 0oC. On extrait acetate d'éthyle puis chlorure de méthylène, lave, sèche et amène à sec sous pres- sion réduite. On reprend l'extrait sec obtenu (6 g) dans 50 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite pendant 1 heure à température ambiante. On dilue.avec 100 cm3 d'eau puis extrait avec du chloroforme et évapore à sec. On chromatographie le résidu obtenu (4,9 g) sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)). On obtient 2,25 g de produit attendu. Analyse pour C32H4803 C% H% % calculés 79,95 10,06 % trouvés 79,9 10,1 STADE D: (llbéta,17béta) 17acétyloxy ll-(11-hydroxy undécyl) 17-(1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one. a) Diacétylation. On agite pendant 18 heures à 20 C, une solution de 5,07 g de produit obtenu comme au stade C de l'exemple 9 dans 48 cm3 de pyridine, 1 g de 4diméthylamino pyridine et 17,6 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute ensuite, 200 cm3 de glace puis neutralisé par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite pen- dant 30 minutes, extrait avec du chlorure de méthylène, amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu 8 g sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)). On obtient 2,83 g de produit. b) Mono-saponification. On dissout 2,8 g du produit diacétylé dans 28 cm3 de méthanol avec 0,7 g de bicarbonate de potassium. On chauffe à 'C pendant 1 heure 30, on ajoute 100 cm3 d'eau glacée puis extrait au chlorure de méthylène. On évapore les solvants et on chromatographie le résidu (2,6 g) sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)). On obtient 1,18 g de produit attendu utilisable tel quel pour le stade suivant. STADE E: Acide (llbéta,17béta) 17-acétyloxy 3-oxo 17-(1- propynyl) 11-estra-4,9-dièneundécanoïque. A une solution de 460 mg de produit obtenu au stade A dans 24 cm3 d'acétone, on ajoute en 1 heure à O C, 0,8 cm3 d'une solution préparée à partir de 57 cm3 d'acide sulfurique concentré, 67 g d'oxyde chromique et de l'eau pour compléter à 250 cm3. On ajoute à la solution réactionnelle à 0oC, 8 gouttes de méthanol, 28 cm3 d'eau et 8 g de carbonate de baryum. On agite pendant 1 heure à 0 C, filtre l'insoluble, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite. * On chromatographie le résidu obtenu (334 mg) sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)). On obtient 198 mg de produit attendu. STADE F: Acide (llbéta,17béta) 17-hydroxy 3-oxo 17-(1-propy- nyl) 11-estra-4,9-dièneundécanoique. On agite pendant 1 heure à température ambiante une solu- tion de 722 mg de produit obtenu comme au stade B, dans 8 cm3 d'une solution 1M de potasse méthanolique. On ajoute ensuite g de glace puis 10 cm3 d'acide chlorhydrique normal, on extrait avec du chlorure de méthylène puis évapore à sec sous pression réduite. On obtient 593 mg de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. PREPARATION 8: llbéta-(12-hydroxy dodécyl) estra-4,9-diène- 3,17-dione. STADE A: (5alpha,llbéta) 3-(1,2-éthane diyl acétal cyclique) de 5-hydroxy 11-[12-[[ (1,1-diméthyl éthyl) diméthylsilyl] oxy] dodécyl] estr-9-ène-3,17-dione. On opère comme au stade A de la préparation 1 à partir de 2,97 g de l'époxyde obtenu selon EP 0057115 (ex. 7) en utili- sant 12 g de magnésien de bromo dodécanoxy diméthyl tert-butyl silane (préparation 13), on obtient, après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)), 5,24 g de produit recherché. SDectre IR: (CHC13) OH 3510 cm1 C=O 1733 cm 1 O-Si + 836 cm1 STADE B: llbéta-(12-hydroxy dodécyl) estra-4,9-diène-3,17- dione. On opère comme au stade A de la préparation 6 à partir de ,2 g du produit obtenu au stade A. On chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)). On obtient 2,78 g du produit attendu. Spectre IR: (CHC13) OH 3625 cm-1 C=O 1736 cm-1 (17 acétate) Diènone 1656 cm-1 1602 cm1 PREPARATION 9: Bromure de phénétoxy diméthyl tert-butyl silyl. A une solution de 15 g d'alcool 4-bromophénéthylique dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute, à 0'/+5'C, 10,6 g d'imidazole, on ajoute en 30 minutes une solution de 14,33 g de diméthyl tert-butyl chlorosilane dans 20 cm3 de tétrahy- drofuranne à 0 C 2'C, on dilue le milieu avec 40 cm3 de tétrahydrofuranne puis agite 2 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (32,89 g) sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5), on obtient 24 g de pro- duit recherché. Spectre IR: (CHC13) Absence OH I Présence O-Si + PREPARATION 10: 7-chloro heptanol (utilisé au stade A de l'exemple 5). On agite pendant 2 heures 30 au reflux 44 g d'heptane diol, 400 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, 150 cm3 de toluène et 50 cm3 d'eau. On recueille la fraction toluènique et ajoute à la fraction aqueuse 200 cm3 de toluène. On chauffe à nouveau pendant 5 heures à 85/90 C, on renouvelle la même opération que ci-dessus en ajoutant, cette fois, 200 cm3 de toluène et 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe à nouveau 5 heures puis refroidit, sépare la fraction organi- que que l'on réunit aux deux précédentes, on les lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite puis on distille à 70C sous 0,5 mm de mercure, on obtient 37 g de produit recherché. Analyse pour C7H15C10 = 150,65 C % H % Cl % Calculés 55,81 10,03 23,53 Trouvés 55,8 10,2 23,8 Spectre IR: OH primaire 3615 cm-1 PREPARATION 11: Diméthyl tert-butyl silyl octyloxy bromoben- zène. STADE A: Chlorohexyloxy diméthyl tert-butyl silyl. A un mélange de 40,93 g de l-chlorohexanol, 42,9 g d'imi- dazole et 102 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 15/18 C, une solution de 56,07 g de chlorure de diméthyle tert-butyle silyle dans 114 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 15 heures à température ambiante. On essore le précipité et le chromatographie sur silice (éluant: cyclohexaneacétate d'éthyle (95-5)). On obtient 74,28 g de produit attendu. STADE B: Diméthyl tert-butyl silyl octyloxy bromobenzène. a) Magnésien de chlorohexyloxy diméthyl tert-butyl silyl. A une suspension de 0,871 g de magnésien et 271 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 74,82 g de pro- duit obtenu au stade A dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne -et on chauffe pendant 4 heures au reflux. On refroidit et on obtient le magnésien attendu titrant: 0,375 mol/litre. b) Condensation: A 640 cm3 de la solution de magnésien obtenue, on ajoute à -70 C en 15 minutes: 50 g de Iodo éthyl bromobenzène (prépa- ration 12) dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite en laissant revenir à température ambiante et maintient l'agita- tion pendant 15 heures. On ajoute 500 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium, on agite 15 minutes, décante, lave, sèche et évapore à sec la phase organique. On chromatographie le résidu (101,3 g) sur silice (éluant: cyclohexane), on obtient 39,5 g de produit attendu. PREPARATION 12: Iodure de 1-p-bromophénéthyle. STADE A: Alcool 1-p-bromophénéthylique. A une solution de 95,2 g d'acide 4-bromophénylacétique dans 950 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, en 35 minutes à 15/20 C, 49 cm3 de complexe borane-diméthyl sulfure 10 M. On chauffe au reflux en 20 minutes et maintient 10 minutes, on refroidit et ajoute 50 cm3 d'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite. On chromato- graphie le résidu, 102 g sur silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle (6-4)). - STADE B: Para-toluène sulfonate de l-p-bromophénéthyle. A une solution de 41 g de l'alcool obtenu au stade A dans 102 cm3 de pyridine, on ajoute en 35 minutes à 5"C 1'C, 77,72 g de chlorure de tosyle. On agite encore 30 minutes à +5 C puis laisse revenir à température ambiante. On précipite dans 500 cm3 d'eau saturée de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec sous pression réduite, on obtient 71,4 g de produit attendu. F = 92 C. STADE C: Iodure de 1-p-bromophénéthyle. A une solution de 71,4 g de p-toluène sulfonate obtenu au stade B dans 1400 cm3 d'acétone, on ajoute 45,12 g d'iodure de sodium et on chauffe jusqu'à un léger reflux que l'on main- tient pendant 2 heures. On refroidit, essore le précipité, le lave à l'acétone et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu 80,5 g sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2)). On obtient ,54 g de produit attendu. F _ 40 C utilisé tel quel. PREPARATION 13: Bromododecanoxy diméthyl tert-butyl silane. A une solution de 10 g de 12-bromo 1-décanol dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 5,48 g d'imidazole, et en minutes, 7,058 g de diméthyl tert-butyl chlorosilane en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 heure à température ambiante, filtre l'insoluble et concen- tre le filtrat sous pression réduite. On purifie par chromato- graphie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (95- )). On obtient 13,57 g de produit attendu utilisable tel quel pour le stade A de l'exemple 15. SDectre IR: (CHC13) Peu ou pas d'OH O-Si probable 1257 cm 837 cm1 Aliphatiques intenses. EXEMPLE 1: 4-(17béta-hydroxy 3-oxo estra-4,9-dièn-llbéta-yl) N-méthyl N(1-méthyl éthyl) benzèneacétamide STADE A: 4-(17bêta-acétyloxy 3-oxo estra-4,9-dièn-llbéta-yl) N-méthyl N-(1-méthyl éthyl) benzèneacétamide. a) Oxydation: on refroidit à 0OC une solution de 3,3 g du produit obtenu au stade C de la préparation 1, dans 200 cm3 d'acétone à laquelle on ajoute en 20 minutes, à +2/+3 C, 6,36 cm3 d'une solution préparée à partir de 67 g d'oxyde chromique, 57 cm3 d'acide sulfurique et eau déminéralisée q.s.p. 250 cm3. On agite pendant 5 minutes puis ajoute 4 cm3 de méthanol et 16 g de carbonate de baryum. On agite pendant 1 heure en laissant revenir à température ambiante. On filtre, lave à l'acétone et évapore les solvgnts à sec, on obtient 3,282 g de résidu. b) Amidification. A une solution refroidie à -lO'C de 3,282 g du produit obtenu ci-dessus dans 150 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 3 cm3 de N-méthyl morpholine et 3,3 cm3 de chlorofor- miate d'isobutyle, on agite 30 minutes à -10 C et ajoute 3,3 cm3 de Nisopropyl méthylamine. On laisse la température remonter, agite 30 minutes et verse dans une solution glacée de bicarbonate de sodium, on agite pendant 10 minutes et extrait au chlorure de méthylène. On évapore les solvants à sec et chromatographie le résidu (7,6 g) sur silice (éluant:chlorure de méthylène-acétone (9-1)). On obtient 2,151 g de produit recherché. Spectre IR: CHCl3 (sur Nicolet) C=O 1728 cm-1 OAC 1654 cm-1 Diènone 1654 cm 1608 cm C=O 1624 cm 1 Amide tertiaire Aromatique 1509 cm-1 STADE B: 4-(17béta-hydroxy 3-oxo estra-4,9-dièn-llbéta-yl) N- méthyl N-(l-méthyl éthyl) benzèneacétamide. On agite pendant 1 heure, une solution de 0,5 g du produit obtenu au stade A, 15 cm3 de méthanol et 336 mg de potasse. On refroidit à 0OC et neutralise par addition de 7,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite, on chromatographie le résidu (459 mg) sur silice (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane (9-1)). On obtient 0,288 g de produit recherché. Analyse pour C30H39N03 = 461,65 C% H% N% % Calculés 78,05 8,52 3,03 % Trouvés 77,8 8,6 3,1 Spectre IR: CHC13 (sur Nicolet) -1 OH 3612 cm C=O 1653 cm i 1623 cm-i Aromatique 1570 cm 1509 cm1 - EXEMPLE 2: 4-(3,17béta-dihydroxy estra-l,3,5(i0)-trièn- llbéta-yl) N-méthyl N-(l-méthyl éthyl) benzèneacétamide A une solution de 1,045 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 1, dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute 2 g d'hydro- xyde de palladium à 20 % sur oxyde de magnésium. On chauffe au reflux pendant 30 minutes. On filtre le catalyseur, lave avec du méthanol, on évapore le filtrat à sec sous pression réduite et reprend le résidu 1;03 g avec 30 cm3 de méthanol à la solution obtenue, on ajoute 980 mg de potasse en pastilles et on agite 45 minutes à température ambiante. On ajoute 50 g de glace et 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu 1,1 g est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthylecyclohexane (8-2)). On obtient 467 mg de produit recherché. Analyse pour C30H39NO3 = 461,641 C% H% N % Calculés 78,05 8,51 3,03 % Trouvés 78,2 8,5 2,9 Spectre IR: CHC13 (sur Nicolet) OH 3602 cm-1 + associé C=O 1620 cm1 ( f1580 cm1 (ep.) Aromatique 1513 cm 1501 cm1 (max.) EXEMPLE 3: N-butyl 3,17béta-dihydroxy llbéta-estra-1,3,5(10)- triènepentanamide STADE A: N-butyl 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-diènepentana- mide. A une solution de 3,4 g de produit obtenu au stade C de la préparation 2 dans 64 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte à -10 /-15 C, 3,25 cm3 de N-méthyl morpholine puis, 3,8 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite pendant minutes à -10 /-15 C, puis ajoute à cette température 4,1 cm3 de N-butylamine. On laisse revenir à température ambiante et après 40 minutes, on ajoute 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on agite pendant 10 minu- tes. On décante, extrait avec du chlorure de méthylène lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (7 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylène- acétone (8-2)). Après évaporation à sec, on obtient 2,3 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Cétone en 17 1736 cm NH 3349 cm 1 Amide II 1519 cm-1 1602 cm-1 Diènone + C=C 1 868 cm Diènone + amide 1658 cm-1 STADE B: 3-acétyloxy N-butyl 17-oxo llbéta-estra-1,3,5(10)- triènepentanamide. A une solution de 2,3 g du produit obtenu au stade C dans cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0 /-5C, 2,5 cm3 d'anhydride acétique et 1,25 cm3 de bromure d'acétyle, on agite 1 heure 20 à température ambiante puis verse sur un mélange de 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 g de glace. On agite 15 minutes puis extrait avec du chlorure de méthylène amène à sec sous pression réduite, entraîne deux fois avec du toluène et obtient 2,9 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone (9-1)). On obtient 2,3 g de produit recher- ché. SDectre IR: (CHC13) 1610 cm-1 Aromatiques 1582 cm1 11582 cm-1 1494 cm-1 NH= 3449 cm-1 Amide secondaire Amide II 1518 cm-1 C=O 1661 cm-1 1736 cm-1 Cétone en 17 1736 cm -1 1408 cm Acétate 1760 cm 1 1770 cm1 Méthyl d'acétate 1371 cm-1 STADE C: N-butyl 3,17béta-dihydroxy llbéta-estra-l,3,5(10)- triènepentanamide. A une solution de 1,85 g de produit obtenu au stade B dans 16 cm3 de méthanol, on ajoute à 0 /+5 C, 192 mg de borohydrure de sodium, on agite 30 minutes puis ajoute 640 mg de potasse en pastilles, après 20 minutes à température ambiante, on ajoute 50 g d'eau et glace (1-1), on ajuste le pH à 4-5 avec de l'acide chlorhydrique 2N, sature avec du chlorure de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène- acétone (75-25)). On obtient 1,56 g de produit brut attendu que l'on dissout dans 5 cm3 de mêthanol, ajoute 75 cm3 de chlorure de méthylène1 filtre, concentre jusqu'à début de cristallisation, glace 3 heures et essore. On obtient 1,33 g de produit recherché. F: 100 (peu net). [alpha]D +11705 2' (c = 1 % EtoH). Analyse pour C27H4103N = 427,63 C% H% N% % Calculés 75,83 9,66 3,27 % Trouvés 75,5 9,8 3,2 Spectre IR: Nujol Absorptions fortes région NH/OH 3389 cm 3202 cm1 C=O Amide 1653 cm-1 Amide Il 1 ( 1610 cm1 Aromatiques 1582 cm i1502 cm -1 1502 cm1 EXEMPLE 4: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl libéta-estra- 1,3,5(10)-triènepentanamide. STADE A: N-butyl 3,7-dioxo N-méthyl llbeta-estra-4,9-diène- pentanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 3 g de l'acide obtenu au stade C de la préparation 2 et en utili- sant 4,1 cm3 de N-méthyl butylamine à la place de la N-butyl- amine, on obtient 2,82 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Absence d'acide 17 céto 1736 cm-1 Amide tertiaire 1630 cm-1 Cétone conjuguée avec 1642 cm-1 l'amide tertiaire C=C 1603 cm-1 STADE B: 3-acétyloxy N-butyl N-méthyl 17-oxo 11béta-estra- 1,3,5(10)-triènepentanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 2,8 g du produit obtenu au stade A, on obtient 2,62 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) 17 céto + acétate phénolique 1736 cm1 Amide tertiaire 1627 cm 1 Aromatiques 11 156c-1 1493 cm STADE C: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-triènepentanamide. On opère comme au stade C de l'exemple 3 à partir de 2,5 g du produit obtenu au stade B. On obtient 2,026 g du produit recherché. Un échantillon analytique a été préparé en dissolvant 1,8 g du produit obtenu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle à C, après filtration on concentre à début de cristallisa- tion, agite 3 heures à 0 C et essore. On obtient 1,58 g de produit attendu. F: 165 C. [alpha]D + 113 2 (c = 1 % EtoH) Analyse pour C28H4303N = 441,66 C % H % N % % Calculés 76,15 9,81 3,17 % Trouvés 76,0 10,0 3,0 Spectre IR: (CHC13) C=O d'amide tertiaire 1625 cm-1 OH 3601 cm-1 Aromatique Aromatique 1585 cm-1 1499 cm1! Légère impureté C=O (acétate d'éthyle). EXEMPLE 5: N-butyl 3,17béta-dihydroxy llbéta-estra-1,3,5(10)- trièneheptanamide. STADE A: N-butyl 3,7-dioxo llbêta-estra-4,9-dièneheptanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 2,6 g de l'acide obtenu au stade C de la préparation 3. On obtient 1,845 g de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) Absence OH 17 céto 1736 cm1 1659 cm-1 Diènone + amide 1602 cm dont C=C -1 dont C=C 864 cm-1 NH 3450 cm1 Amide II 1519 cm-1 STADE B: 3-acétyloxy N-butyl 17-oxo llbéta-estra-l,3,5(10)- trièneheptanamide. 2643638- On opère comme au stade B de l'exemple 3 à partir de 2,025 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 1,95 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) C=O 1735 cm-1 C=O Amide 1660 cm-1 Amide II 1518 cm1 NH 345 cm-1 STADE C: N-butyl 3,17béta-dihydroxy llbéta-estra-1,3,5(10)- trièneheptanamide. On opère comme au stade C de l'exemple 3 à partir de 1,68 g de produit obtenu au stade B, ci-dessus. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylene-acétone (8-2)), 1,277 g de produit attendu. On a préparé un échantillon analytique par recristallisa- tion de 1,2 g de produit brut dans l'acétate d'éthyle, on obtient ainsi 1,04 g de produit recherché. F 139C. [alpha]D + 113 2 (c = 1 % éthanol). Analyse pour C29H4503N = 455,65 C% H % N % Calculés 76,44 9,95 3,07 % Trouvés 76,5 10,1 3,0 Spectre IR: (CHC13) OH + associés 3604 cm NH 3448 cm1 -1 C=O 1657 cm Amide II 1522 cm 1620 cm-1 1584 cm-1 1499 cm1 EXEMPLE 6: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-trièneheptanamide. STADE A: N-butyl 3,7-dioxo N-méthyl llbéta-estra-4,9-diène- heptanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 5 à partir de 3,04 g de l'acide obtenu au stade C de la préparation 3, en utilisant 3,8 cm3 de N-méthyl butylamine. On obtient 3 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Absence d'OH 17 céto 1736 cm1 c=o complexe 1656 cm-1 (cétone conjuguée) C=O complexe - 1629 cm (amide tertiaire) C=C 1603 cm1 STADE B: 3-acétyloxy N-butyl N-méthyl 17-oxo llbéta-estra- 1,3,5(10)-trièneheptanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 5 à partir de 2,95 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 2,7 g de produit recherché. SDectre IR: (CHC13) 1760 cm-1 (ep.) région OAC du phénol C=O 1736 cm-1 (max.) 17 céto - k1627 cm-1 Amide III Aromatique 1585 cm1 (ep.) Aromatique - 1493 cm (F) STADE C: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl llbéta-estra- 1,3,5(10)-trièneheptanamide. On opère comme au stade C de l'exemple 5, à partir de 2,6 g du produit obtenu au stade B ci-dessus. On obtient 2,067 g de produit attendu. On prépare un échantillon analytique en recristallisant 1,8 g du produit ci-dessus, dans le dichloréthane. On obtient 1,697 g de produit recherché. F = 110'C. [alpha]D + 106'5 2 (c = 1 % éthanol). Analyse pour C30H4703N = 469,68 C% H% N% % Calculés 76,71 10,09 2,98 % Trouvés 76,4 10,03 2,9 EXEMPLE 7: N-butyl 4-(17béta-hydroxy 3-oxo estra-4,9-dièn- llbéta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide. STADE A: (llbéta,17béta) N-butyl N-méthyl 4-[17-acetyloxy 3- oxo estra-4,9-dièn-11-yl] benzèneoctanamide. a) Acide llbéta-17-acétyloxy 3-oxo estra-4,9-diène-benzène- octanoique. On opère comme au stade C de la préparation 2 à partir de 970 mg du produit obtenu au stade D de la préparation 4. On obtient 1,219 g de produit recherché que l'on utilise tel quei pour l'amidification. b) Amidification. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 1,219 g du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 1,1 cm3 de N-méthyl butyl amine, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)), 842 mg de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) Absence d'acide C=O 1728 cm-1 (OAC) Aromatique 1509 cm 1 1652 cm-1 Diènone + Amide III 1652 cm1 1628 cm1 STADE B: N-butyl 4-[17béta-hydroxy 3-oxo estra-4,9-dièn- llbéta-yl] N-méthyl benzèneoctanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 716 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acetate d'éthyle (5-5)), 508 mg du produit recherché. [alphalD + 169 3 (c = 0,5 % EtoH). Analyse pour C37H53NO3 = 559,79 C % H % N% % Calculés 79,38 9,54 2,5 % Trouvés 79,2 9,7 2,4 Spectre IR: (CHC13) HO + Associé 3612 cm-1 -1 Diènone + Amide tertiaire 11 1643 cm- Aromatique 1508 cm1 EXEMPLE 8: N-butyl 4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)- trièn-llbéta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide. STADE A: N-butyl 4-[3,17-diacétyloxy estra-1,3,5(10)-trièn- llbéta-yl] N-méthyl benzèneoctanamide. A une solution de 293 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 7, dans 3 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à o0 + 5 C, 0,15 cm3 de bromure d'acétyle et 0,3 cm3 d'anhydride acétique, on agite 2 heures à température ambiante. On verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, agite minutes et extrait avec du chlorure de méthylène. On lave à 2643638- l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu (300 mg) sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)), on obtient 217 mg de produit attendu. Spectre IR: 1755 cm-1 C=O 1728 cm-1 OAC 1627 cm-1 Amide tertiaire Aromatique en 11 1509 cm-1 Cycle A aromatique 1494 cm-1 STADE B: N-butyl 4-[3,17béta-dihydroxy estra-l,3,5(10)-trièn- llbéta-yl] N-méthyl benzèneoctanamide. On agite 40 minutes à température ambiante: 471 mg du produit obtenu comme au stade A en solution dans 3,65 cm3 de potasse méthanolique. On ajoute de la glace puis 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On extrait avec de l'acétate d'éthy- le, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On chroma- tographie le résidu 460 mg sur silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle (5-5)). On obtient 264 mg de produit recher- ché. [alphalD + 20" 2 (c = 0,5 % EtoH). Analyse pour C37H5303N = 559,79 C % H% N % % Calculés 79,38 9,54 2,5 % Trouvés 79,8 9,6 2,3 Spectre IR: (CHC13) HO 3605 cm1 + Associé C=O 1621 cm-1 Amide tertiaire 1583 cm-1 Aromatique 1583 cm -1 1500 cm EXEMPLE 9: N,N-diméthyl 17béta-hydroxy 3-oxo 11béta-estra- 4,9-dièneundécanamide STADE A: N,N-diméthyl 17béta-acétyloxy 3-oxo 11béta-estra- 4,9-dièneundécanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3 à partir de 2,7 g du produit obtenu au stade E de la préparation 5, en utilisant 2,28 g de diméthyl amine en solution dans 20 cm3 de tétrahy- drofuranne. On obtient 1,6 g de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) Absence d'acide OAC 1728 cm-1 1336 cm-1 Diènone + Amide III 1336 cm 1603 cm1 STADE B: N,N-diméthyl 17béta-hydroxy 3-oxo llbéta-estra-4,9- dièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 780 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus. Après chromato- graphie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone (8- 2)), on obtient 485 mg du produit recherché. [alpha]D -21 5 2 5 (c = 0,35 % EtoH). Analyse pour C31H49NO3 = 483,74 C % H % N % % Calculés 76,97 10,21 2,89 % Trouvés 77,0 10,2 2,7 Spectre IR: (CHC13) HO 3616 cm1 Amide III 1640 cm-1 (complexe) 1604 cm-1 C=O Diènone - 964 cm1 C=C EXEMPLE 10: N,N-diméthyl 3,17béta-dihydroxy lîbéta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide STADE A: 3,17béta-diacétyloxy N,N-diméthyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 3, à partir de 697 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 9. On obtient *660 mg de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Absence de diènone 1726 cm-1 Acétate 16 1745 cm1 (ep.) Amide III 1632 cm 1 Aromatiques 1494 cm-1 STADE B: 3,17béta-dihydroxy N,N-diméthyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 1 et isole le produit par cristallisation dans l'isopropanol. On obtient 369 mg de produit attendu. F = 130 C. [alpha]D +100 2 (c = 0,95 % EtoH). Analyse pour C31H4903N = 483,74 -2643638 C % H N % % Calculés 76,97 10,21 2,89 % Trouvés 77,0 10,4 2,7 Spectre IR: (CHC13) HO + Associé 3605 cm1 Amide III 1627 cm-1 Aromatique 1528 cm-1 - 1498 cm-1 EXEMPLE 11: N-butyl 17béta-hydroxy 3-oxo llbéta-estra-4,9- dièneundécanamide STADE A: 17béta-acétyloxy N-butyl 3-oxo llbéta-estra-4,9- dièneundécanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 6,67 g du produit obtenu au stade E de la préparation 5, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant: cyclo- hexane-acétate d'éthyle (1-1)), 6-,911 g de produit recherché. On effectue une seconde chromatographie sur 3,443 g du produit obtenu cidessus, avec le même éluant, on obtient 2,898 g de produit purifié. Analyse pour C35H5504N = 553,75 C% H% N% % Calculés 75,9 10,01 2,52 % Trouvés 75,6 10,1 2,7 Spectre IR: (CHC13) Peu ou pas d'acide -C-NH avec =C-N-H 3450 cm-1 II O *-1 Amide II 1519 cm C=O 1657 cm-1 1728 cm-1 Acétate 1728 cm1 1255 cm 1657 cm-1 Diènone 1 -1 1601 cm STADE B: N-butyl 17béta-hydroxy 3-oxo llbéta-estra-4,9-diène- undécanamide. On agite 40 minutes à température ambiante 0,5 g du pro- duit obtenu au stade A, 5 cm3 de méthanol et 280 mg de potasse en pastilles. On ajoute 20 cm3 de glace et neutralise avec 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et obtient après évaporation à sec 509 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane- acétate d'éthyle (1-1)). On obtient 287 mg de produit recher- ché. Spectre IR: CHC13 (sur Nicolet) OH 3612 cm-1 =C-NH 3450 cm1 Amide II 1518 cm-1 C=O 1657 cm-1 (amide secondaire + diènone) Analyse pour C33H53N03 = 511,8 C% H% N % % Calculés 77,45 10,44 2,74 % Trouvés 77,1 10,7 2,7 EXEMPLE 12: N-butyl 3,17béta-dihydroxy llbéta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide STADE A: 3,17béta-bis(acétyloxy) N-butyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 3, à partir de 3 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 11, on obtient 3,66 g de produit brut utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR: (CHC13) -C- 1749 cm-1 (ep.) 0 1726 cm1 (max.) Acétate 1254 cm- 1 (F) -C- amide 1660 cm-1 d =C-NH 3450 cm1 -C-NH Amide II 1518 cm-1 1612 cm-1 Aromatique 1583 cm-1 1494 cm-1 STADE B: N-butyl 3,17béta-dihydroxy llbéta-estra-l,3,5(10)- trièneundécanamide. A une solution de 2,96 g de produit obtenu au stade A, dans 74 cm3 de méthanol, on ajoute 8,9 cm3 d'une solution à 11 g % cm3 de potasse méthanolique et on agite 2 heures à C. On glace puis neutralise avec 15 cm3 d'acide chlorhydrique N, on élimine le méthanol, dilue à l'eau saturée de chlorure de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle, après évapo- ration à sec, on obtient 2,7 g de produit que l'on chromato- graphie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5- )). On recueille 1,841 g de produit recherché. Un échantillon analytique a été préparé en chromatogra- phiant à nouveau le produit dans les mêmes conditions. On obtient 1,547 g du composé attendu. [alpha]D +85' 3' (c = 0,5 % éthanol). Analyse pour C33H53NO3 = 511,75 C % H % N % % Calculés 77,45 10,43 2,73 % Trouvés 77,5 10,7 2,9 (perte sous vide 1,5 % à 100C). Spectre IR: (CHC13) HO 3605 cm-1 =C-NH 3448 cm-1 -C- Amide 1657 cm-1 Il O Amide II 1524 cm1- Amide Ili- f 1620 cm Aromatique 1582 cm 1498 cm-1 (F) EXEMPLE 13: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl llbéta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide STADE A: N-butyl 11-3,17béta-bis[(tétrahydro 2H-pyrann-2-yl) oxy] llbéta-estra-1,3,5(10)-trièneundécanamide. On agite pendant 1 heure 30 une solution de 226 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 12, 6,7 cm3 d'éther sulfurique, 4,7 cm3 de dihydropyran et 5 mg d'acide parato- luène sulfonique. On ajoute 1 cm3 de triéthylamine, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu (400 mg) sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)). On obtient 286 mg de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Absence d'OH Présence de 1606 cm1 THPO 1574 cm-1 1497 cm-1 NH 3450 cm-1 Amide II 1518 cm-1 C=O 1660 cm-1 STADE B: N-butyl 3,17béta-bis[(tétrahydro 2H-pyrann-2-yl) oxy] N-méthyl llbéta-estra-1,3, 5(10)-trièneundécanamide. On agite pendant 18 heures à 50'C, sous pression, 920 mg du produit obtenu au stade A avec 14 cm3 de tétrahydrofuranne, 2,27 g de bromure de tétrabutylammonium, 1,9 g de potasse pulvérisé et 14 cm3 d'iodure de méthyle. Après refroidissement, on filtre l'insoluble, le lave avec fois 50 cm3 de tétrahydrofuranne et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (3,4 g) sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine (70-30-0,2)). On obtient 850 mg du produit attendu (utilisé tel que pour le stade suivant). Spectre IR: (CHC13) Pas d'amide secondaire C=O 1627 cm1 OTHP Probable 1605 cm1 Aromatique 1572 cm1 1497 cm-1 STADE C: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide. On agite pendant 1 heure à température ambiante 850 mg du produit obtenu au stade B, 35 cm3 de méthanol et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On amène ensuite à pH 5/6 avec de l'ammoniaque concentré à 5 cm3, dilue avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie, les 638 mg obtenus, sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)). On recueille 520 mg du produit recherché. Un échantillon analytique a été préparé à partir de 618 mg de produit (98 mg d'un essai précédent étant joints aux 520 mg obtenus ci-dessus) par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone (9-1)). On a recueilli 527 mg de produit purifié. [alpha]D +90,5 2 (c = 1 % EtoH). Analyse pour C34H5503N = 525,82 C% H% N% % Calculés 77,67 10,54 2,66 % Trouvés 77,0 10,6 2,6 SDectre IR: (CHC13) Absence d'amide II HO 3606 cm1 (+ associé) C=O 1620 cm1 1582 cm-1- Aromatique 1582 cm- 1498 cm EXEMPLE 14: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl llbéta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide STADE A: 17béta-acétyloxy N-butyl N-méthyl 3-oxo llbéta- estra-4,9-dièneundécanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 88,5 g de l'acide obtenu au stade E de la préparation 5 et en utilisant 88,5 cm3 de N-méthyl butylamine. On obtient après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle (5-5)). On obtient 67,3 g du produit recherché. Spectre IR: (CHC13) -1 OAC 1728 cm1 1255 cm Diènone 864 cm-1 1628 cm=1 Diènone + Amide III 1628 cm 1655 cm STADE B: 3,17béta-bis(acétyloxy) N-butyl N-méthyl tlbéta- estra-1,3,5(10)-trièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 3, à partir de 67,3 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. L'extrait sec obtenu n'est pas chromatographié, on obtient 75 g de produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE C: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide. On agite 2 heures à 60 C, 74 g du produit obtenu au stade B, 1,850 litre de méthanol et 222 cm3 de potasse métha- nolique à 11 g % cm3. On refroidit ensuite à 0 /+ 5 C et ajuste le pH à 4/5 par addition d'acide chlorhydrique. On distille le méthanol sous pression réduite puis extrait avec du chlorure de méthylène, lave les extraits organiques à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 65,8 g de résine à laquelle on ajoute 1,7 g provenant d'un essai précédent. Purification: - On recristallise 67,5 g de produit brut dans 350 cm3 d'acétate d'éthyle, on essore à 0 /+ 5 C et on obtient 45 g de produit attendu auxquels on joint 3 g de produit monopurifié obtenu des liqueurs mères. On recristallise par chaud et froid 67,5 g de produit brut dans 350 cm3 d'acétate d'éthyle, on essore à 00/+ 5 C et on obtient 45 g de produit attendu aux- quels on joint 3 g de produit monopurifié obtenu des liqueurs- meres. On recristallise les 48 g de produits dans 4 volumes d'acétate d'éthyle et on obtient ainsi 46,1 g de produit recherché. F = 127 C. [alpha]D +90,1 2 (c = 1 % EtoH). Analyse pour C34H5503N = 525,82 C % H % N % % Calculés 77,67 10,54 2,66 % Trouvés 77,9 10,6 2,6 EXEMPLE 15: 17bétahydroxy N-méthyl N-(1-méthyl éthyl) 3-oxo llbéta-estra-4,9dièneundécanamide STADE A: N-(l-méthyl éthyl) 3,17-dioxo N-méthyl llbéta-estra- 4,9-dièneundécanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 610 mg de l'acide obtenu à la préparation 6 et en utilisant 0,73 cm3 de N-méthyl N-isopropylamine. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène- acétone (9-1)), 455 mg de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) 17 céto 1736 cm-1 Diènone 1656 cm-1 Amide tertiaire 1621 cm-1 STADE B: 17béta-hydroxy N-méthyl N-(l-méthyl éthyl) 3-oxo llbéta-estra-4,9-dièneundécanamide. A une solution de 1,18 g de produit obtenu au stade A, dans 18 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0"/-5 C, 707 mg d'hydrure de triterbutoxy aluminium-lithium. On agite 1 heure à 0/5 C et verse sur 80 g d'un mélange à parties égales de glace et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On agite 5 minutes et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on obtient - 1,14 g de résidu auquel on joint 256 mg obtenus d'une charge précédente, on chromatographie 1,4 g de produit brut sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone (9-1)) et on obtient 640 mg de produit attendu. [alpha]D -43 2'5 (c = 0,4 % d'éthanol). Analyse pour C33H5303N = 511,75 C% H% N% % Calculés 77,44 10,44 2,74 % Trouvés 77,6 10,7 2,7 Spectre IR: (CHC13) OH 3613 cm1 -1 C=O 1650-cm- Diènone 1621 cm1 + Amide tertiaire EXEMPLE 16: 3,17béta-dihydroxy N-méthyl N-(1-méthyl éthyl) llbéta-estra-1,3,5(10)trièneundécanamide STADE A: 3-acétyloxy N-(1-méthyl éthyl) 17-oxo N-méthyl llbéta-estra-l,3,5(lO0)-trièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 3, à partir de 360 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 15. Après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène- acétone (95-5)). On obtient 310 mg de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) -i Amide tertiaire 1621 cm1 Acétate phénolique 1760 cm 1765 cm-1 17 céto - 1735 cm-1 Aromatique 1493 cm-1 STADE B: N-(1- méthyl éthyl) 3,17béta-dihydroxy N-méthyl lilbéta-estra-l,3,5(10)trièneundécanamide. On opère comme au stade C de l'exemple 3, à partir de 272 mg du produit obtenu au stade D, ci-dessus. On obtient, après chromatographie (éluant: chlorure de méthylène-acétone (9-1)), 195 mg de produit attendu brut. Au produit obtenu on ajoute 460 mg provenant d'un essai précédent et purifie par un triple passage sur silice (éluant: acétonitrile) on recueille 460 mg de produit que l'on chromatographie à nouveau sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone (9-1)). On obtient 432 mg du produit recherché. [alpha]D +85' 2 (c = 1% EtoH). Analyse pour C33H5303N = 511,75 C % H % N % % Calculés 77,44 10,44 2,74 % Trouvés 77,4 10,7 2,6 Spectre IR: OH 3606 cm1 + associé C=O 1618 cm-1 1583 cm-1 Aromatique -1 1498 cm EXEMPLE 17: N(phénylméthyl) 17béta-hydroxy N-méthyl 3-oxo llbéta-estra-4,9dièneundécanamide STADE A: N-(phénylméthyl) 17béta-acétoxy N-méthyl 3-oxo llbéta-estra-4,9-dièneundécanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 2,1 g de l'acide obtenu comme au stade E de la préparation 5 et en utilisant 2,2 cm3 de benzyl méthylamine, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acetate d'éthyle (1-1)), 1,82 g de produit recherché.Spectre IR: (CHC13) 1728 cm-1 (OAC) C=O - 1645 cm1 (Amide III + Diénone) C=C 864 cm-1 (def.) Aromatique 1496 cm-1 STADE B: N-(phénylméthyl) 17béta-hydroxy N-méthyl 3-oxo llbéta-estra-4,9dièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 1 g du produit obtenu au stade A de l'exemple. On obtient 670 mg de produit recherché. Analyse pour C37H5303N = 559,79 C% H % N % % Calculés 79,39 9,54 2,5 % Trouvés 79,3 9,7 2,4 Spectre IR: (CHC13) -1 C=O 1603 cm C=O 1642 cm-1 (diènone + amide III) C=C 863 cm1 Aromatique 1496 cm-1 EXEMPLE 18: N-(phénylméthyl) 3,17béta-dihydroxy N-méthyl llbétaestra-1,3,5(10)-trièneundécanamide STADE A: 3,17béta-diacétyloxy N(phénylméthyl) N-méthyl llbéta-estra-l,3,5(10)-trièneundécanamide. A une solution de 829 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 17, dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à 0 /+ 5 C, on ajoute 0,6 cm3 d'anhydride acétique et 0,3 cm3 de bromure d'acétyle, on agite pendant 2 heures, puis verse sur g d'un mélange glace et solution saturée de bicarbonate de sodium (1-1), on agite 30 minutes, décante et extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les fractions organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on chromatographie le résidu sur silice (éluant: cyclohexane-AcOEt (75-25). On obtient 760 mg de produit recherché. Spectre IR: Acétate phénolique 1767-1752 cm1 Acétate en 17 1727 cm-1 C=O Amide III 1632 cm-1 Aromatiques 1 1585 cm1 STADE B: N-(phénylméthyl) 3,17béta-dihydroxy N-méthyl libéta- estra-l,3,5(10)-trièneundécanamide. On agite pendant l'heure à température ambiante 630 mg du produit obtenu au stade A, 13 cm3 de méthanol et 910 mg de potasse pastilles. On amène à pH 4/5, par addition d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (555 mg) sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone (9-1)). On obtient 390 mg de produit recherché. [alpha]D +85 5 2* (c = 0,9 % EtoH). Analyse pour C37H5303N = 559,79 C % H % N % % Calculés 79,38 9,54 2,5 % Trouvés 79,5 9,6 2,4 Spectre IR: OH 3605 cm1 Libre + associé C=O Amide III 1627 cm-1 Aromatique -1 1497 cm EXEMPLE 19: N-[2-(diméthylamino) éthyl] 17béta-hydroxy N- méthyl 3-oxo llbéta-estra-4, 9-dièneundécanamide STADE A: N-[2-(diméthylamino) éthyl] 17béta-acétyloxy N- méthyl 3-oxo llbéta-estra-4,9-dièneundécanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 500 mg de produit obtenu comme au stade E de la préparation 5 en utilisant 0,5 cm3 de N-N-Ntriméthyl éthylènediamine. On chromatographie sur silice (éluant: toluène-triéthylamine (8- 2)) et on obtient 380 mg de produit recherché. SDectre IR: (CHC13) Acétate 1729 cm 1255 cm-1 Diènone + Amide III 1644 cm1 C=C 1604 cm=1 Bandes de Bohlmann. STADE B: N-[2-(diméthylamino) éthyl] 17béta-hydroxy N-méthyl 3-oxo llbéta-estra-4,9-dièneundécanamide. On agite, pendant 1 heure à température ambiante, 800 mg de produit obtenu comme au stade A de l'exemple, 8 cm3 de méthanol et 500 mg de potasse en pastilles. On concentre de moitié ajoute un mélange eau et glace et extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave les fractions organiques à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est chromato- graphié une première fois sur silice (éluant: acétate d'éthyleisopropanol-ammoniaque (80-20-2)) puis une seconde fois le résidu (645 mg) (éluant: acétate d'éthyle- triéthylamine (6-4)), on recueille 526 mg de produit recher- ché. [alpha]D -26 1,5 (c = 0,7 % EtoH). Analyse pour C34H5603N2 C % H% N % % Calculés 75,51 10,44 5,18 % Trouvés 75,3 10,6 5,2 Spectre IR: (CHC13) Présence OH et bande de Bohlmann CH3 -1 Amide tertiaire et N 1642 cm-1 CH3 C=C 1602 cm-l =C-H dif. 863 cm-1 EXEMPLE 20: N-[2-(diméthylamino) éthyl] 3,17béta-dihydroxy N- méthyl llbéta-estra-1,3,5(10)-trièneundécanamide STADE A: N-[2-(diméthylamino) éthyl] 3,17béta-diacétyloxy N- méthyl llbéta-estra-1,3,5(10)-trièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 3, à partir de 800 mg de produit obtenu comme au stade A de l'exemple 19. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: toluène- triéthylamine (8-2)), 700 mg de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Acétate phénolique 1767-1750 cm1 C=O 172 7 c m- 1 C=O Acétate en 17 1727 cm Amide tertiaire-- 1630 cm-1 Aromatiques 1587 cm-1 Bandes de Aromatiques -1 1494 cm Bolhmann STADE B: N-[2-(diméthylamino) éthyl] 3,17béta-dihydroxy N- méthyl llbéta-estra-l,3,5(10)-trièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 10, à partir de 880 mg de produit obtenu au stade A. On chromatographie sur silice (éluant: toluènetriéthylamine (8-2)) et recueille 550 mg de produit que l'on chromatographie à nouveau (éluant: acétate d'éthyle-isopropanolammoniaque (80-20-2)). On obtient 527 mg de produit recherché. [alpha]D +77 5 1,50 (c = 0,9 % EtoH). Analyse pour C34H5603N2 = 540,80 C % H % N % % Calculés 75,51 10,44 5,18 % Trouvés 75,3 10,6 5,2 Spectre IR: (CHC13) OH 3607 cm-1 Amide III 1627 cm-1 Aromatiques 1582 cm 1498 cm-1 EXEMPLE 21: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 19-nor- llbétal7alpha-pregna-1,3,5(10)-trièn-20-yneundécanamide STADE A: N-butyl 3,17-dioxo N-méthyl llbéta-estra-4,9-diène- undécanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 7,5 g d'acide obtenu au stade B de la préparation 6 en utili- sant 6,4 cm3 de Nméthyl butylamine. On obtient 5,89 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Amide tertiaire 1628 cm1 STADE B: 3-acétyloxy N-butyl N-méthyl 17-oxo 11béta-estra- 1,3,5(10)-trièneundécanamide. On opère comme au stade B de l'exemple 3, à partir de 2,63 g du produit obtenu au stade A, ci-dessus, on recueille 2, 91 g de produit brut que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Spectre IR: CHC13 (sur Nicolet) C=O 1735 cm1 (17 céto + OAC phénolique) Amide tertiaire 1627 cm-1 Aromatique 1494 cm1 STADE C: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 19-nor- llbétal7alpha-pregna-l,3,5(10)-trièn-20-yneundécanamide. A une solution de 1 g du produit obtenu au stade B ci- dessus, dans 10 cm3 d'éthylène-diamine, on ajoute 1,62 g de complexe d'acétylure de lithium-éthylène diamine et agite 4 heures 30 à 50'C. On refroidit et ajoute 20 g de glace, cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 30 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre, décante et réextrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu 0,805 g sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone (9-1)) et obtient 0,58 g de produit que l'on chromatographie à nouveau sur silice (éluant: chlorure de méthylèneacétone (95-5)). On obtient 0,489 g de produit recherché. [alpha]D +40'5 2,50 (c = 0,5 % EtoH). Analyse pour C36H55O3N = 549,80 C % H% N% % Calculés 78,64 10,08 2,54 % Trouvés 78,3 10,4 2,4 Spectre IR: CHC13 (sur Nicolet) Absence de 17 céto OH 3599 cm1 + associé C=CH 3304 cm-1 Amide 1620 cm-1 1582 cm-1 Aromatiques -1 1490 cm EXEMPLE 22: N-butyl 17béta-hydroxy 3-oxo-17alpha(1-propynyl) llbéta-estra-4,9dièneundécanamide On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 1,37 g du produit obtenu comme à la préparation 7, en utili- sant 1,4 cm3 de butylamine. On chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)). On obtient 744 mg de produit recherché. Analyse pour C36H55N03 = 549,844 C% H % N% % Calculés 78,64 10,08 2,55 (solvaté à 2 % acétate éthyle) 78,15 10,46 2, 49 % Trouvés- 78,2 10,4 2,4 Spectre IR: (CHC13)I Amide secondaire =C-NH 3450 cm1 Amide II 1519 cm 1 C=O 1657 cm 1 + cétone conjuguée EXEMPLE 23: N-butyl 17béta-hydroxy N-méthyl 3-oxo-17alpha(1- propynyl) llbéta-estra-4,9-dièneundécanamide On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 962 mg de l'acide obtenu à la préparation 7 et en utilisant 1 cm3 de N-méthyl butylamine. Après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)). On obtient 0,79 g de produit recherché. Analyse pour C37H57N03 = 563,87 C % H % N % % Calculés 78,81 10,19 2,48 % Trouvés 78,5 10,5 2,3 Spectre IR: (CHC13) Amide tertiaire 1630 cm1 OH 3602 cm1 Cétone conjuguée 1643 cm-1 avec amide III EXEMPLE 24: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-triènedodécanamide STADE A: llbéta-N-butyl N-méthyl 3,17-dioxo estra-4,9-diène- dodécanamide. On opère comme au stade A de l'exemple 1, en utilisant 1 g de l'alcool obtenu au stade B de la préparation 8 et 1,1 cm3 de N-méthyl butylamine. Après chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthylecyclohexane (8-2)). On obtient 717 mg de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Peu ou pas d'OH C=O 17 céto 1735 cm-1 Cétone conjuguée 1655 cm1 C=O 1643 cm-1 Amide tertiaire 1628 cm-1 -C=C (ep.) 1603 cm-1 STADE B: N-butyl N-méthyl 17béta-hydroxy llbéta-estra-4,9- diènedodécanamide. A une solution de 837 mg de produit obtenu comme au stade A, dans 17 cm3 de tétrahydrofuranne à 0 C, on ajoute 494 mg de triterbutoxyhydrure d'aluminium lithium. On agite pendant 20 minutes à 0'C. On ajoute ensuite, 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extrait à l'acé- tate d'éthyle et au chlorure de méthylène. On évapore à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu (836 mg) sur silice (éluant: acétate d'éthyle cyclohexane (6-4)). On obtient 604 mg de produit attendu. Spectre IR: (CHC13) OH 3612 cm-1 C=O 1642 cm-1 (ep) t Pouvant englober complexe 1628 cm-1 (max) Diènone + amide tertiaire Aliphatiques intenses. STADE C: N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 11béta-estra- 1,3,5(10)-triènedodécanamide. A une solution refroidie à 0 C, de 0,2 g de produit obtenu au stade B dans 2,6 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0 C, 0,26 cm3 d'anhydride acétique et 0,13 cm3 de bromure d'acétyle. On laisse remonter à température ambiante. Après 1 heure, on ajoute 20 cm3 de bicarbonate de sodium en solution saturée, on agite 30 minutes et extrait avec du chlorure de méthylène, évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu (250 mg) dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute à la solution 150 mg de pastilles de potasse. On chauffe 2 heures à 'C. On refroidit à 0'C puis neutralise avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait au chlorure de méthylène. On évapore à sec sous pression réduite et on chromatographie le résidu (188 mg) sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)). On obtient 131 mg de produit attendu. [alpha]D +89' 3 (c = 0,6 % EtoH). Analyse pour C35H57NO3 C % H % N% % Calculés 77,87 10,64 2,59 % Trouvés 77,8 10,5 2,5 Spectre IR: (CHC13) OH 3606 cm-1 + associés C=O 1620 cm-1 Aromatiques 1582 cm 1498 cm EXEMPLE 25: 1-[11-(17béta-hydroxy 3-oxo estra-4,9-dièn- llbéta-yl) 1-oxo-undécyl] pyrrolidine STADE A: 1-[11-(17béta-acétyloxy 3-oxo estra-4,9-dièn-llbéta- yl) 1-oxo undécyl] pyrrolidine. On opère comme au stade A de l'exemple 3, à partir de 2,76 g d'acide obtenu au stade E de la préparation 5, en utilisant 2,5 cm3 de pyrrolidine. Après chromatographie sur silice (éluant: cyclohexaneacétate d'éthyle 4-6)), on obtient 2,18 g de produit recherché. Spectre IR: (CHC13) Peu ou pas d'acide 1728 cm 1 OAC C=O 1650 cm 1 Diénone + Amide 1622 cm 1 tertiaire STADE B: 1-[11-(17béta-hydroxy 3-oxo estra-4,9-dièn-llbéta- yl) 1-oxo-undécyl] pyrrolidine. On agite 40 minutes, une solution de 1,265 g du produit obtenu au stade A dans 10 cm3 de potasse éthanolique N. On ajoute 12 cm3 d'acidechlorhydrique N puis 2 cm3 d'ammoniaque concentrée. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu (1,164 g) sur silice (éluant: acétate d'éthyle- cyclohexane (8-2)) et recueille 988 mg de produit recherché. Analyse pour C33H5103N = 509,78 *C % H% N% % Calculés 77,75 10,08 2,74 % Trouvés 77,4 10,4 2,7 Spectre IR: (CHC13) OH + associé 3614 cm1 C=O conjuguée 1643 cm-1 Amide tertiaire 1623 cm-1 EXEMPLE 26: 1-[11-(3,17béta-dihydroxy estra-l,3,5(10)-trièn- llbéta-yl) 1-oxo-undécyl] pyrrolidine On opère à 0 /+5 C à partir de 773 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 25, que l'on dissout dans 8 cm3 de chlo- rure de méthylène. On ajoute à 0 /+5 C, 0,4 cm3 de bromure d'acétyle et 0, 8 cm3 d'anhydride acétique. On agite 2 heures en laissant revenir à température ambiante. On ajoute de la glace puis neutralise par ajout de bicarbonate de sodium, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On obtient 829 mg de diacétate intermédiaire. A partir des 829 mg obtenus ci-dessus, on opère comme au stade B de l'exemple 25 et on chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle seul puis acétate d'éthyle à 20 % de méthanol) on obtient 545 mg du produit brut attendu que l'on cristallise dans le mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique puis dans l'acétate d'éthyle. On recueille 396 mg de produit recherché. F = 150'C. [alpha]D +700 + 2,5 (c = 0,5 % CHC13). Spectre IR: (CHC13) OH libre + associé 3607 cm-1 C=O 1617 cm-1 152c-1 Aromatiques 1582 cm 1498 cm Compositions pharmaceutiques: On a préparé des comprimés répondant à la formule sui- vante: - Produit de l'exemple 21.......................... 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésien) q.s. pour un comprimé terminé à.................. 120 mg Etude pharmacologique des produits de l'invention. 1 - Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux. Récepteur minéralocorticoide du rein du rat: Des rats mâles SpragueDawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 8 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 10 mM. Saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4. Les reins sont ensuite prélevés, décapsulés et homogénéisés à 0OC à l'aide d'un Potter teflon-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon). L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g à 0oC. Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoide, le llbéta, 17béta-dihydroxy 21- méthyl pregna 1,4,6-trièn 20-yn 3-one stéroide se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoide est additionné au surnageant à la concentration finale de 10-6M. Ce surnageant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à 0C. Des - aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0oC avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500.10-9M) d'aldo- stérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldostérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'adsorption au charbon- dextran. Récepteur androgène de la prostate de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont castrés. 24 heures après la castration, les animaux sont sacrifiés, les prostates sont prélevées, pesées et homogé- néisées à 0OC à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 5 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g pendant 60 minutes) à 0OC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0 C pendant un temps E d'incubation avec une concentration constante (T) de testostérone tritiée en présence de concen- trations croissantes (0 - 1000.10-9 M), soit de testostérone 2643638- froide, soit du produit à tester. La concentration de tes- tostérone tritiée liée (-B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Récepteur proqestoqène de l'utérus de lapine: Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une appli- cation cutanée de 25 ug d'estradiol. 5 jours après ce traite- ment, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à 0 C, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0OC. Des ali- quotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0OC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor-4,9-pregna-diène-3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 - 2500.10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur qlucocorticoide du thymus de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogé- néisés à 0OC dans un tampon Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, dithiothreitol 2 mM, HCl pH 7,4, à l'aide d'un Potter polyté- trafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0'C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0OC pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations crois- santes (0 - 2 500.10-9 M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexamé- thasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. RéceDteur estroqène de l'utérus de souris: Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0 C à- l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4 (1 g de tissu pour ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0OC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0 C ou à 25 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentrations croissantes (0 - 1000.10-9 M) soit d'estradil froid, soit du produit froid à tester. La concen- tration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon- dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de référence froide et B en T fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min)/2. T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu- T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incu- T bation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droit I50 et des courbes permet- tent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH) (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: f Temps f Minéralol I Proges-[ Gluco- I Oestro- l Id'incubationl corti- landrogènel togène [ coti- i gène t à 0 OC [ coide f I | coide l I Produits l I I I I X des f i II i1 f Exemples I 1H i 24H10,5HI 24H1 2HI 24H1 4H I 24H1 2H I 5H I 8 10,0910,091 0 10,0612,31 9 1 4,51 8 10,12 1 23 1 13 10,1910,081 0 10,1210,811,8 17 7 7 10,13 1 27 i 16 1 0 f O f 10,4 10, 51 2 1 12 1 11 1 0,5 1 50 1 21 10,4 10,5 1 0 [ 0 10,311 1 2 1 2,510,05 [7,4 1 24 1 0 1 0 1 0 10,041 0 1 0 1 2 1 3 10,02 1 13 1 17 1 2 10,5 10,1211,2 1 8 1 15 1 3 1 6 1 0,1 1 19 10,7 10,1 1 11 11 1 6 1 7 1 5 1 4,51 0,3 I0,8 1 22 1 0 1 0 10,8 1 0 112 i 21 1 7 I 14 [ exemples 8, 13 et 16, ont une affinité marquée pour les récep- teurs oestrogènes au deuxième temps. Le produit de l'exemple 19 a une affinité modérée pour le récepteur androgène et les produits des exemples 17 et 22 pour le récepteur progestérone. En outre la majorité des produits sont dépourvus d'acti- vité utérotrophique. 2 - Activité anti-proliférative des produits de l'invention sur la croissance de cellules tumorales mammaires MCF-7. Description du test: a) Culture cellulaire: Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu SVF(1) à 37C en atmosphère humide contenant 5 % C02. Les cellules à subconfluence sont récoltées par trypsination (trypsine 0,05 %, EDTA 0, 02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un échantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez. b) Etude de la croissance: Les cellules resuspendues dans le milieu SVF sont ensemen- cées à raison de 30.000 cellules par puits dans des plaques multipuits (24 puits de 2,5 cm2). Vingt quatre heures après l'ensemencement (JO), le produit à tester est ajouté au milieu en solution éthanolique (concentration finale en éthanol: 0,1 %), à la concentration de 10-12 à 10-6M, les puits contrô- les recevant la même concentration en éthanol. Les milieux sont renouvelés toutes les 48 heures. En fin d'expérience (J6) , le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150 microlitres de méthanol afin de doser l'ADN. L'activité anti-proliférative des produits est évaluée par leur capacité à inhiber l'augmentation d'ADN. c) Dosace de l'ADN: L'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant le DABA (Acide 3,5 diaminobenzoique) (2): 150 microlitres de DABA sont ajoutés dans chaque puits; les plaques sont alors incubées 45 mn à 56'C, puis 2 ml d'HCl iN sont ajoutés. La fluorescence est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (longueur d'onde excitatrice: 408 nm, longueur d'onde d'émission: 510 nm). La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme étalon obtenue en traitant dans les mêmes conditions un standard d'ADN de thymus de veau. Résultats. La concentration en nM qui inhibe de 50 % la croissance des cellules MCF7 (CI50) a été déterminée de la manière indi- quée ci-dessus. Résultats: Produit de l'exemple 8: CI50 = 0,04 nM Produit de l'exemple 13: CI50 = 0,5 nM Produit de l'exemple 16: CI50 = 0,02 nM Produit de l'exemple 21: CI50 = 0,02 nM Produit de l'exemple 24: CI50 = 0,06 nM En outre, l'effet inhibiteur maximal des produits atteint environ 90 %. (1) Le milieu de culture sérum de veau foetal (SVF) est pré- paré comme suit: Milieu MEM (minimal Essential Medium) auquel sont ajoutés: - acides aminés non essentiels (GIBCO), - peni-strepto (peniciiline 100 U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml), - fungizone 0,1%, insuline (50 ng/ml), - sérum de veau foetal d'estéroïdé (10 % concentration finale). (2) Puzas et Goodman, Analytical Biochemistry, Vol. 86, pp. 50, 1978. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): O RA-N-C INZ RA' y 101( dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures suivantes: a) soit A et B représentent le groupement: R2 dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b) soit A et B représentent le groupement: A"B HO R17 et R'17 sont tels que: - soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, al- cényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éven- tuellement substitué, X, Y et Z sont tels que: - X représente un radical méthylène, un groupement arylène, un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroide par un atome de carbone, - Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un- ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène, - Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au radical Y par l'atome de carbone, étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne peut être un radical méthylène ou CH2-O, RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un radi- cal alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un atomes d'hydrogène. 2) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 pour lesquels Z est une simple liaison et pour les- quels R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, de préférence un atome d'hydrogène. 3) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 2 pour lesquels R 17 est un radical hydroxyle. 4) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 2 ou 3 pour lesquels R'17 est un atome d'hydrogène, un radical éthynyle ou un radical propynyle. ) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 2 ou 3 pour lesquels X représente un radical méthy- lène et Y est une chaine linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone. 6) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 2 ou 3 pour lesquels X représente un radical phény- lène et Y est une chaine linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone. 7) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 2 à 6 pour lesquels: - soit RA et RA'identiques représentent un radical méthyle, - soit RA représente un atome d'hydrogène ou un radical mé- thyle et RA' représente un radical butyle, - soit RA représente un radical méthyle et RA' représente un radical isopropyle, diméthylaminoéthyle ou benzyle, - soit RA et RA' forment ensemble une pipérazine éventuelle- ment N-substituée ou une pyrrolidine. 8) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 2 à 7 dont les noms suivent: - le N-(2-diméthylaminoéthyl) 17béta-hydroxy N-méthyl 3-oxo llbéta-estra4,9-dièneundécanamide, - le N-butyl 4-(3,17bêta-dihydroxy estra-l,3,5(10)-trièn- llbéta-yl) N-méthyl benzeneoctanamide, - le 3,17béta-dihydroxy N-méthyl N-(l-méthyléthyl) llbéta- estra-l,3,5(10)-trièneundécanamide, - le N-butyl 3,17béta-dihydroxy N-méthyl 19-Nor llbéta- (17alpha-pregna-l,3,5(10)-trièn-20-yne) undécanamide. 9) Procédé de préparation des composés de formule (1) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): CH20H (II) X -R17 R'17 dans laquelle X, Y, R17 et R'17 ont la même signification qu'à la revendication 1, étant entendu que R17 ne peut représenter un radical hydroxyle, - soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le pro- duit de formule (III): COOH X. R17 (III) R'17 que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la fonction carboxylique, puis à l'action d'un composé de formule (IV): RA H-N (IV) RAI dans laquelle RA et RA' ont la même signification qu'à la revendication 1, pour obtenir le produit de formule (Ia) cor- respondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est une simple liaison et les cycles A et B représentent le groupement R2 Rof dans lequel R2 et R'2 sont un atome d'hydrogène, RA - soit à une réaction d'introduction du radical N-CO- RA' pour obtenir le produit de formule (I'a> correspondant au composé de formule (I) dans laquelle Z est un radical méthyl- ènoxy et les cycles A et B ont la même signification que dans les produits de formule (Ia), produits (Ia) et (I'a) que, si désiré, - soit l'on soumet à-un agent de réduction lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque R17 repré- sente une fonction hydroxy, - soit l'on soumet à un agent de saponification lorsque R17 représente une fonction acyloxy, - soit l'on soumet à une alkylation en position 2, lorsque l'un au moins des radicauxx R2 et R'2, représente un atome d'hydrogène, - soit l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis à un agent de saponification ménagée pour obtenir les produits de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (Ia) et les produits de formule (I'b) correspondant aux pro- duits de formule (I'a) et dans lesquelles les cycles A et B représentent le groupement: HO Produits de formules (Ib) et (I'b) que si désiré, soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction céto- ne, l'on soumet à un agent de réduction ou l'on soumet à un complexe métallique de formule (V): M-R'17 (V) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17 a la même signification qu'à la revendication 1, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, soit, lorsque R17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un agent d'acylation sélective en position 17, soit, lorsque RA ou-RA' est un atome d'hydrogène, l'on soumet à un agent d'alkylation. 10) A titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7. 11) A titre de médicament selon la revendication 10, les composés de formule (I) définis à la revendication 8. 12) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini à la revendication ou 11. 13) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composés de formules (II) et (III). 14) Les produits intermédiaires nouveaux selon la revendica- tion 13 répondant à la formule: - 17béta-acétyloxy llbéta-[(8-hydroxy octyl) phényl] estra- 4,9-dièn-3-one, - libéta-(12-hydroxy dodécyl) estra-4,9-diène-3,17-dione, - acide 17béta-acétyloxy 3-oxo llbéta-estra-4,9-dièneundéca- noique, - acide 3,17-dioxo llbéta-estra-4,9-dièneundécanoique, - acide 17béta-hydroxy 3-oxo 17-(1-propynyl) llbéta-estra-4,9- dièneundécanoique.