FR 2647343 A1 19901130 FR 8906781 A 19890524 La présente invention concerne une nouvelle forme pharmaceutique solide lyophilisée, unitaire, poreuse, d'aspect homogène, ainsi que son procédé de préparation. Les brevets français 2 036 890 et 2 366 835 décrivent des formes pharmaceutiques ayant pour caractéristique de se dissoudre ou de se désintégrer rapidement en milieu aqueux ou dans la salive. Cependant, le problème du masquage du goût de médicaments destinés à l'administration orale, sans pour autant affecter la biodisponibilité du principe actif n'a jamais été résolu. Notamment en ce qui concerne l'administration de telles substances pharmaceutiques chez le jeune enfant et chez le vieillard ainsi que chez tout sujet dont la déglutition est difficile et peut poser un problème. La nouvelle forme pharmaceutique selon l'invention, du fait de sa désagrégation ou de sa dissolution rapide en milieu aqueux ou dans la salive, rend possible l'administration chez de tels sujets tout en combinant l'avantage du masquage du goût de substances amères, irritantes, acides... ou de saveur inacceptable, qui ne pouvaient pas être facilement administrées par voie orale ainsi que l'avantage d'une dissolution contrôlée du principe actif assurant le maintien et même l'amélioration de la biodisponibilité du produit. En outre, la nouvelle forme pharmaceutique qui présente l'avantage d'une utilisation ambulatoire, présente également l'avantage d'une mise à disposition immédiate, contrairement aux comprimés ou aux gélules dont le contenu est trop compact pour assurer une vitesse de désagrégation convenable. La nouvelle forme pharmaceutique lyophilisée selon l'invention est constituée par: a) un composé d'inclusion comportant: - un ou éventuellement plusieurs principes actifs, - une quantité prédéterminée de cyclodextrine, - éventuellement un additif facilitant l'inclusion; b) au moins une substance choisie parmi: - des diluants, - des liants; c) éventuellement un ou plusieurs additifs destinés à: - améliorer le goût, améliorer le délitement, - modifier la couleur, - améliorer la conservation. On entend par principe actif convenant pour cette nouvelle forme pharmaceutique, toute matière biologiquement active de petite dimension moléculaire (c'est-à-dire, ayant un poids moléculaire inférieur à environ 500) et plus spécialement toute molécule pouvant présenter des difficultés de formulation liées à des problèmes de goût, de faible solubilité ou d'insolubilité, d'instabilité et/ou de biodiponibilité. A titre non limitatif, parmi les matières actives couram- ment utilisées peuvent être cités les anti-rhumatismaux et anti- inflammatoires non stéroïdiens (kétoprofène, ibuprofène, flurbi- profène, indométacine, phénylbutazone, allopurinol...) les anal- gésiques opiacées ou non (paracétamol, phénacétine...), les anti- tussifs (codéine, codéthyline, alimémazine...), les psychotropes (trimipramine, amineptine, chlorpromazine et dérivés des phéno- thiazines, diazépam, lorazepan, nitrazépam, méprobamate, zopiclone et dérivés de la famille des cyclopyrrolones...), les stéroïdes (hydrocortisone, cortisone, progesterone, testostérone, predni- solone, triamcinolone, dexaméthazone, betaméthazone, paraméthazone, fluocinolone, béclométhazone...), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital...), les antimicrobiens (péfloxacine et dérivés de la classe des quinolones, tétracyclines, métronidazole...) les médicaments destinés au traitement des allergies, les antiasthmatiques, les vitamines (vitamine A, vitamine E, vitamines du groupe D, vitamine K), les antispasmodiques et antisécrétoires, les cardiovasculaires et les vasodilateurs cérébraux (quinacaïnol, oxprénolol, propanolol, nicergoline...) les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques, les agents thérapeutiques du tractus gastro-intestinal, les contraceptifs, les vaccins... De plus, la nouvelle forme pharmaceutique peut permettre une présentation solide de principes actifs liquides aux conditions habituelles d'utilisation. Il est entendu que cette nouvelle forme unitaire peut s'appliquer à l'administration de toutes sortes de substances, aussi bien en médecine humaine que vétérinaire, ainsi qu'aux agents de nutrition, aux agents de diagnostique, aux agents cosmétiques, d'hygiène et de diététique (modification de l'haleine par exemple) ou même dans le cadre d'adjuvants d'alimentation. La cyclodextrine employée peut être indifféremment choisie parmi les cyclodextrines a, B ou,mais d'une manière générale on préférera employer la B-cyclodextrine. On entend par diluant des matières pharmaceutiquement acceptables, de préférence solubles, qui améliorent les propriétés physiques de la nouvelle forme galénique. Ces substances peuvent être notamment choisies parmi le mannitol, le lactose, le glyco- colle, le sorbitol, le glucose, les maltodextrines, les cyclo- dextrines, le xylitol, ou leurs mélanges, ou éventuellement parmi les oxydes (oxyde de magnésium), les carbonates (carbonate de calcium), les phosphates (phosphate tricalcique) ou les celluloses (cellulose microcristalline). On entend par liant, toute matière soluble ou dispersible dans l'eau, acceptable du point de vue pharmaceutique et inerte vis à vis du composé d'inclusion. Ces matières sont notamment choisies parmi les polypeptides comme la gélatine ou la gélatine partiel- lement hydrolysée, des colloïdes, des polysaccharides à poids moléculaire élevé, des hauts polymères pouvant donner des solutions colloïdales, par exemple des gommes naturelles (gomme arabique, gomme adragante...), des gommes synthétiques ou hémisynthétiques (glycosylglucanes, gomme xanthane. ), les pectinates, les dérivés..DTD: de la cellulose (cellulose microcristalline, carboxyméthyl- cellulose...), dérivés hydrodispersibles de l'amidon, les silices colloïdales, les bentonites, ou encore d'autres matières support telles que l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols (PEG 20 000, PEG 6 000 notamment), des poly- mères acryliques ou des copolymères, ou encore des mélanges de matières telles que citées ci-dessus. Il est entendu que la nouvelle forme pharmaceutique doit nécessairement contenir au moins une substance choisie parmi les diluants et les liants cités ci-dessus, mais il peut être également avantageux de faire intervenir à la fois un ou plusieurs diluants et/ou un ou plusieurs liants. En outre la nouvelle forme galénique peut contenir d'autres additifs comme des colorants, des substances modifiant le goût, des agents conservateurs, des agents destinés à empêcher le délitement, ou toute autre substance compatible avec le reste du mélange. Les substances modifiant le goût peuvent être notamment le saccharose, le glucose, le xylose, le sorbitol, le mannitol, la saccharine, les saccharinates, les cyclamates, l'aspartame, ou encore les acides citrique, ascorbique ou tartrique, ou tout autre substance habituellement utilisée pour la modification du goût dans l'industrie alimentaire ou pharmaceutique et qui soit compatible avec les produits mis en présence. Les agents colorants et agents conservateurs sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique et alimentaire. Parmi les agents améliorant le délitement peuvent être utilisés des diluants hydrophiles ou des agents de désagrégation. Notamment des sucres (lactose, glucose, mannitol, lévulose, sorbitol maltodextrine par exemple) ou de la silice. Les agents facilitant l'inclusion peuvent être notamment choisis parmi les solutions tampon ou autres solutions d'élec- trolytes ou parmi les cosolvants du principe actif. Par exemple on peut avantageusement ajouter du chlorure de sodium ou du dioctyl sulfosuccinate de sodium. La présente invention concerne également la préparation de la nouvelle forme pharmaceutique selon les opérations suivantes: 1) préparation d'une pâte contenant les différents constituants énumérés ci-dessus en a) à c), ainsi qu'une quantité d'eau convenable de manière à ajuster la viscosité de la suspension obtenue, 2) division de la pâte en quantités unitaires de forme et de volume prédéterminés, 3) lyophilisation. Il est entendu que le composé d'inclusion formé par le principe actif et la cyclodextrine peut être alternativement préparé préalablement à la constitution de la pâte à lyophiliser, ou in situ au cours de la préparation de la pâte. Cette seconde alternative est particulièrement avantageuse puisqu'elle permet de préparer le mélange à lyophiliser en une seule opération. Par ailleurs, il est entendu que la division du produit peut également être effectuée mécaniquement après lyophilisation, mais il est préférable de répartir la pâte dans des alvéoles de forme et de dimensions prédéterminées, préalablement à l'opération de lyophilisation. Le dosage du (ou des) principe(s) actif(s) et, la forme et les dimensions des alvéoles étant calculées de manière à obtenir une quantité précise de principe actif dans chaque dose unitaire. Lorsque le composé d'inclusion est préparé préalablement, la quantité relative (en moles) du principe actif par rapport à la cyclodextrine varie dans des proportions allant de 1/1 à 1/7. Le composé est préparé par mélange des quantités convenables en présence d'une faible quantité d'eau (de manière à obtenir une pâte assez fluide pour rendre possible le processus d'inclusion) puis séchage de la suspension obtenue. Lorsque le composé d'inclusion est préparé in situ les constituants sont introduits directement dans la pâte destinée à la lyophilisation, dans les proportions définies ci-dessus. D'une manière générale la quantité totale de composé d'inclusion est variable en fonction de la nature du principe actif, mais il est bien entendu que cette nouvelle forme solide peut permettre de préparer des doses unitaires à forte teneur en principe actif. D'une manière générale la quantité de composé d'inclusion peut aller jusqu'à 95 % en poids par rapport à la matière sèche. Un autre avantage de la nouvelle forme galénique est de permettre de réaliser une meilleure homogénéité de mélange dans le cas de principes actifs très faiblement dosés, du fait de l'augmentation de poids moléculaire global lors de la réalisation du composé d'inclusion. Les diluants peuvent constituer de 0 à 45 % par rapport à la masse sèche totale du lyophilisat. D'une façon générale, les liants ne sont pas toujours indispensables, mais ils peuvent constituer de 0,01 à 10 % par rapport à la masse sèche du lyophilisat. La quantité d'eau introduite pour constituer la pâte à lyophiliser est déterminée de telle manière que la suspension obtenue possède des caractéristiques rhéologiques permettant une bonne division du produit (écoulement, homogénéité du mélange, régularité du volume divisé, stabilité de la supension durant la division). La quantité d'eau sera le plus souvent ajustée de telle - manière que la masse solide constitue environ 50 % du mélange. D'une manière générale elle pourra varier de 35 à 80 % par rapport à la masse sèche du mélange. Le mélange constituant la pâte à lyophiliser ou le composé d'inclusion (lorsque celui-ci est préparé séparément) sont généralement préparés à température ambiante; mais ils peuvent également être préparés à une température allant jusqu'à environ C (à condition que le principe actif concerné soit stable à cette température). Il est entendu que la modification de la quantité de liant, de diluant ou d'eau ou de la nature des constituants peut entraîner des modifications de la qualité de la forme unitaire préparée, et permettent ainsi de préparer un produit à dissolution contr86lée. La division de la suspension se fait manuellement ou automatiquement, dans le matériau de conditionnement primaire. D'une manière générale, les alvéoles prévues à cet effet sont constituées de chlorure de polyvinyle. La lyophilisation donne à la nouvelle forme pharmaceutique ainsi obtenue, une structure poreuse permettant un délitement rapide dans l'eau ou directement dans la salive. La nouvelle forme solide unitaire, selon l'invention est tout spécialement indiquée pour l'administration orale, mais elle peut être également utilisée pour l'administration par voie rectale ou vaginale. Compte tenu des avantages qu'elle présente, la nouvelle forme unitaire est tout spécialement indiquée pour les formulations la pharmaceutiques destinées à la pédiatrie ou à la gériatrie. Elle est particulièrement intéressante dans le cas de principes actifs insolubles, instables, de saveur inacceptable ou de biodisponibilité insuffisante. Les exemples suivants illustrent la présente invention. ExemDle 1 Dans un mélangeur planétaire de type OLSA, on prépare un prémélange contenant le principe actif et les excipients et ayant la composition suivante: - Kétoprofène 0,025 g - B-cyclodextrine 0,554 g Dextrane 70 0,020 g - Mannitol 0,100 g - Arôme 0,030 g - Aspartame 0,010 g La masse pulvérulente est mélangée à sec pendant 30 minutes puis additionnée de 0,310 g d'eau et malaxée pendant une heure à température ambiante. La suspension concentrée ainsi obtenue est divisée par une diviseuse CITUS, dans des alvéoles de chlorure de polyvinyle de 1,2 cm3. La feuille alvéolée de chlorure de polyvinyle contenant la suspension est introduite dans un lyophilisateur immédiatement après division, pour être congelée à une température de - 500C sous pression atmosphérique, pendant environ 2 heures. Après dessication pendant 12 heures sous pression réduite, la température est remontée progressivement à 30 C par paliers de 5 C. Les lyophilisats obtenus sont directement conditionnés par thermoscellage d'un film d'aluminium suffisamment fin pour permettre l'extrusion hors des alvéoles sans effritement. Le temps de délitement du lyophilisat dans l'eau varie de 1 à 3 minutes. Exemple 2: En opérant comme décrit précédemment à l'exempie 1 mais à partir des constituants ci-dessous: - Kétoprofène 0,050 g - 8-cyclodextrine 1,108 g Dextrane 70 0,020 g - Arôme 0,030 g - Aspartame 0,010 g puis addition de 0,480 g d'eau, on prépare des lyophilisats répartis dans des alvéoles de chlorure de polyvinyle ayant des qualités de dureté et de délitement convenables pour leur utilisation selon la présente invention. Exemple 3: En opérant comme décrit précédemment à l'exemple I mais à partir des constituants suivants: - Kétoprofène 0,025 g - B-cyclodextrine 0,558 g Silice pulvérulée 0,004 g - Mannitol 0,101 g - Lactose 0,101 g - Arôme 0, 036 g - Aspartame 0,008 g puis addition de 0,500 g d'eau, on prépare des lyophilisats répartis dans des alvéoles de chlorure de polyvinyle ayant des qualités de dureté et de délitement convenable pour leur utilisation selon la présente invention. Exemple 4: En opérant comme décrit précédemment à l'exemple 1 mais à partir de: 264?343 - Kétoprofène 0,025 g - B-cyclodextrine 0,558 g - Mannitol 0,294 g Lactose 0,146 g - Arôme 0,046 g - Aspartame 0,011 g On obtient après addition de 0,648 g d'eau, malaxage pendant 1 heure à température ambiante, division puis lyophilisation et conditionnement, un lyophilisat de bonne qualité de dureté et de délitement. Exemple 5: En opérant comme décrit précédemment à l'exemple 1, mais à partir de: Kétoprofène 0,025 g - B-cyclodextrine 0,557 g - Dioctyl sulfosuccinate de sodium 0,001 g - Lactose 0,086 g - Sorbitol 0,029 g - Arôme 0,032 g Aspartame 0,007 g on obtient après addition de 0,470 g d'eau, malaxage pendant 1 heure à température ambiante, division puis lyophilisation et condi- tionnement, un lyophilisat de qualité convenable de dureté, et de délitement. Exemple 6: Dans un mélangeur planétaire de type OLSA on prépare un pré-mélange de: Kétoprofène 0,025 g - B-cyclodextrine 0,558 g par agitation pendant 5 minutes. Le mélange obtenu est mouillé à l'eau (faible quantité) est malaxé à 30 C pendant 2 heures 30 minutes, puis séché en étuve et tamisé sur grille de 0,5 mam. Le composé d'inclusion ainsi obtenu est mélangé à sec pendant 30 minutes avec les excipients suivants: - Nannitol 0,294 g - Lactose 0,146 g - Arôme 0,046 g - Aspartame 0,011 g Après addition de 0,864 g d'eau et malaxage pendant une heure, la suspension est divisée puis lyophilisée et conditionnée comme décrit précédemment à l'exemple 1. ExemDle 7: En opérant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant 700 mg d'eau pour la préparation de la pâte à lyophiliser, on prépare des lyophilisats dosés à 25 mg de trimipramine ayant la composition suivante: - Trimipramine méthanesulfonate 33,16 mg - Dextrane 70 20,00 mg - Bcyclodextrine 1000,00 mg Les lyophilisats obtenus sont solubles, insipides et non hygroscopiques. REVEDICATIONS 1 - Une nouvelle forme pharmaceutique lyophilisée, uni- taire, poreuse et d'aspect homogène caractérisée en ce qu'elle est constituée par: a) un composé d'inclusion comportant: - un ou éventuellement plusieurs principes actifs et, - une quantité prédéterminée de cyclodextrine, - éventuellement un additif facilitant l'inclusion; b) au moins une substance choisie parmi - des diluants, - des liants; c) éventuellement un ou plusieurs additifs destinés à: - améliorer le goût, améliorer le délitement, - modifier la couleur, - améliorer la conservation. 2 - Procédé de préparation d'une nouvelle forme pharma- ceutique selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue les opérations suivantes: 1) préparation d'une pâte contenant les différents constituants énumérés en a) à c), dans la reven- dication 1, ainsi qu'une quantité d'eau convenable de manière à ajuster la viscosité de la suspension obtenue, 2) division de la pâte en quantités unitaires de forme et de volume prédéterminés, 3) lyophilisation, étant entendu que les opérations 2) et 3), peuvent être effectuées indiff&éremment dans n'importe quel ordre. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé d'inclusion est préparé séparément avant la prépa- ration du mélange à lyophiliser. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé d'inclusion est préparé in situ pendant l'opération de préparation de la pâte à lyophiliser. - Utilisation d'une forme unitaire selon la reven- dication 1 pour la préparation de compositions destinées à la médecine humaine ou vétérinaire. 6 - Utilisation d'une forme unitaire selon la reven- dication 1 pour la préparation de compositions destinées aux agents de diagnostique, à l'hygiène, la diététique, la cosmétologie ou à l'alimentation animale.