FR 2640139 A1 19900615 FR 8816433 A 19881214 - i - 2640139 la présente Invention concerne une nouvelle application de benzamides substitués de formule CI): CONH - A _OR (I) NH11 dans laquelle: - A représente un groupe méthyle ou diéthylamnlnoéthyle, - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, - Z représente un groupe NH, un atome. d'oxygène ou de soufre, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables. En particuller, l'lnvention concerne les conposés sulvants: Composé I: N[2-Cdiéthylamino) éthyl] 2-mnéthoxy 4-[(1H-4,5-dlhydro 2-lmidazolyl) amino] - 5- chloro benzamnide. Composé II: N-[ 2-(dliéthylamlno) éthyl] 2-méthoxy l4-[(4,5-dlhydro 2-thlazolyl)amlno] 5-chloro benzamide. Composé III: N-[ 2-(diéthylanino)éthyl] 2-méthoxy 4-[(4,5-dlhydro 2-oxazolyl)amtno3 5-chloro benzamnide. Composé IV: N-(méthyl) 2-méthoxy 4-LlH-4,5-dlhydro 2-'mida7nvl) amltr,-, IK.-chlrn!-,n-:,-rnta _ 2_ 2640139 iomprosé V: N-[2-(dléthylamino) éthylj 2-hydroxy 4-[(1H-4,5-dlhydro 2lmldazolyl)amlnol 5-chlirotenzamide Ces compCosés sont Inclus dans la formule générale de la demande de brevet françals n 85-18829. La préparation des composés I à III a été spécifiquement décrite dans cette demande de brevet. Les ccrposés IV et V ont été préparés selon un procédé analogue, de la façon suivante: - Préparation du N-(méthyl) 2-méthoxy 4-[(lH-4 5-dihydro 2-lmidazolyl) aminol 5-chlorobenzamide (composé IV) Dans un tricol de 500ml, on a introdult 150ml de méthanol et 2,3g de sodium. Lorsque tout le sodium a été consommé, on a aJouté 26,95g d'acide 2-mréthoxy 4-C(1H-4, 5-dlhydro 2-Imidazolyl) amino3 5-chloro benzoTque. Il y a eu dissolution puis cristallisation. Le solvant a été chassé à sec sous vide puis les cristaux ont été broyés et chargés dans un tricol de 500mi avec 100ml de chloroforme. On a versé lentement sur la suspension, 22ml de chlorure de thionyle. Il y a eu un dégagement gazeux et la température est montée à 30 C. On a chauffé 2 heures à 50 C puis refroidi et chassé le solvant. Le résidu a été versé dans 150ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 30%. Après une heure d'agitation, on a essoré, lavé à l'eau et séché à 70 C. - On a obtenu 20,81g de produit (rendement=73,7%). 18,89 g de produit ont été dissous dans 180mnl d'eau et 10ml d'acide acétique, traités au noir, filtrés, précipités par 25ml d',amoniaque, essorés, lavés et séchés à 70 C. On a obtenu 17,5g de produit. Par RMN on a détecté une inmpureté estimée à 3% et des traces d'ester. 16,5g de produit ont été dissous à reflux dans 215 ml de diméthylfonrmamide, traités au noir, filtrés à chaud, cristallisés à froid, essorés, lavés au diméthylformamide, puis à l'eau et séchés. On a obtenu 13g de produit, contenant encore une lmpureté. Ces 13g ont été redissous dans 130ml d'eau et &8ml d'acide acétique. - 3- 2640139 La solution a été filtrée puis le précipité, obtenu par addition de 20ml d'amnronlaque, a été essoré, lavé et séché à 700 C. On a obtenu 12,5g de prodult (rendement total=51,7%) P.F. supérieur à 260 C. Analyse: H20: 0,5% titre (corrigé):98,8% Ci (corrigé): 12,63% (calculé: 12,54%) N (corrigé): 19,57% (calculé.: 19,82%) Les spectres RMN et IR étalent crompatibles avec la structure attendue. - Préparation du N-t 2-(diéthylamnino)éthyl] 2- hydroxy 4-[(1H-4,5dihydro 2- imidazolyl) aminoj 5-chloro benzamlde (composé V) Stade I: chlorhvdrate de N- E2-Cdiéthylamnino) éthyl] 2- hydroxy 4-isothlocyanato 5-chloro benzamide. Dans un tricol de 1 litre équlpé d'un agitateur, d'un thermTcmtre, d'un réfrigérant et d'une ampoule d' Introduction, on a chargé 57g de N-[ 2(diéthylamlino)éthyli 2-hydroxy 4-amnino 5-chloro benzamide et 300 ml de tétrachlorure de carbone puis aJouté une solution de 20ml de thlophosgène dans 100ml de tétrachlorure de carbone. On a porté 3 heures au reflux sous agitation puis ajouté une solution de 8ml de thiophosgène dans 50ml de tétrachlorure de carbone. On a lalssé encore 4 heures au reflux, puis refroidi à 15 C, essoré, lavé deux fols avec 50ml de tétrachlorure de carbone puis trols fols avec 50ml d'acétone et séché. On a obtenu 68, 63g de prodult (rendement = 94%) P.F. = 153 C. Stade 2: N-[ 2-(diéthylamnlno)éthyl 2-hydroxy 4-(N'-2-aminoéthyl) thlouréido]5-chloro benzamide - 2- 2640139 Dans un bêcher, on a chargé sous agitation, 36,4g de chlorhydrate de N-[2(dléthylamino)éthyl] 2-hydroxy 4-lisothiocyanato 5-chloro benzamide, ml de chlorure de méthylène et 10g de triéthiylamine. On a agité 15 minutes puis filtré les sels formés. Le filtrat a été versé sous agitation, en 40 minutes, dans un tricol contenant 15g d'éthylènedlamtlne et 200ml d'éther Isopropylique, en maintenant la température inférieure à - 10 C. On a agité 3 heures en laissant remonter la température puis filtré le précipité. Ce précipité a été rechargé dans le ballon. On a ajouté 200ml d'eau, agité 1 heure, essoré, lavé à l'eau et séché à 40 C. On a obtenu 34,52g de produit (rendement=89%) P.F.= décomposition instantanée vers -170 C, puis la température de fusion décrott. Stade 3: N-[ 2-(diéthylamino) éthyll 2-hydroxy 4- [(1H-4,5-dihydro 2-imidazolyl)arinol 5-chloro benzamide. Dans un tricot de 1 litre équipé d'un agitateur, d'un thermnmètre et d'un réfrigérant, on a chargé 62g de N- [2-(diéthylanino)éthyl]2-hydroxy 4[E(N'-2-aninoéthyl)thlouréido 5-chloro benzanide et 500ml de carbonate d'éthyle. On a porté 2 heures à reflux, dans un bain d'huile à 155-160 C. On a ajouté du noir végétal, laissé encore au reflux pendant 10 minutes, filtré à chaud et lavé le filtre deux fois avec 50ml de carbonate d'éthyle chaud. Le produit a été recueilli dans un bêcher sous agitation. Au début du refroidissement, une goanme grise a adhéré aux parois. On a transvasé la masse encore chaude dans un autre bécher et refroidi à -10 C, sous agitation. Le précipité a été essoré, lavé et empâté par 4x5Omnl d'éther de pétrole puis séché. On a obtenu 25,25g de produit contenant des Impuretés. 24,8g de produit et 225mnl d'acétate de butyle ont été portés à reflux 10 minutes. On a refroidi à 0-5 C, essoré, lavé et emnpâté par 4x50ml d'éther isopropylIque puis séché. On a obtenu 17,5g de produit contenant encore une impureté. - 5 - 264 0139 17g de produit ont été repris à reflux dans 85ml d'acétate de butyle, refroidis à 5 C, essorés, lavés et empâtés par 4x40rnl d'éther li;opropyl ique puis séchés. On a obtenu 15,32g de produit. On a dissous à reflux, 9,6g de produit dans 300ml de carbonate d'éthyle. La solution a été traitée au noir puis filtrée. Les cristaux formés à froid ont été essorés, lavés à l'éther éthylique et séchés à 60 C sous vide puis 72 heures à 80 C, sous vide. On a obtenu 6g de produit (rendement total = 17,7%) P.F. = 151 C, recristallise et fond à 205 C. Analyse: Cl: 10,27% (calculé: 10,02%) titre: 96% Le spectre RMN était conpatible avec la structure attendue. Les composés de formule (I), faisant l'objet d'études nouvelles et approfondies, ont révélé, outre leur action sur le système nerveux central, une très puissante activité sur la motricité gastrique, ce qui n'était pas prévisible d'après les propriétés qu'on leur connaissait Jusqu'alors. Une telle activité présente en particulier l'intérêt de conduire à de nouveaux mnédicaments aréliorant la gastromotricité, la posologie étant fixée par le médecin traitant en fonction de l'atteInte. Des tests pharmacologiques démontrent l'activité précitée, et son Intérêt. Afin de comparer l'action des composés selon l'invention à celle du METOCLOPRAMIDE, produit de référence dans ce domine, l'étude "in vivo" chez le cobaye a été menée selon le protocole suivant: 6 2-6 42640139 La nourriture des animaux a été supprimée 14 heures avant la mesure de la vidange gastrique. L'expérimentation a été réalisée sous faible éclairage, avec le moln. possible de bruits et de perturbations, uniquement par des expérimentateurs ayant un contact quotidien avec les cochons d'inde, et ayant conduit un entraînement initial pour habituer les animaux à la manipulation. Ces animaux ont donc été soumis à un stress minimal. La mesure de la vidange gastrique a été assurée par localisation aux rayons-X (50 KV, 30rA, 0,5-0,8s.), sur plaques Kodak (NS-2T, 13xl8cmn), de sphéroïdes de sulfate de baryum (environ 30, de 1 mm de dlamètre) revêtus de polystyrène, qu'on avait fait avaler aux cochons d'Inde en les plaçant au fond de la gorge, dans une solution.de 0,2ml de carboxymethylcellulose à 1%, avec 0,05m1 de glycérine, de façon à Initier une déglutition rapide et volontaire. Le passage des sphéroTdes a été suivi pendant 3 à 4 heures, les animaux étant placés dans leurs cages habituelles pendant ce temps, et sortis seulement 5 minutes avant l'exposition aux rayons-X, (à Intervalles de 60 minutes). Durant la procédure aux rayons-X, Ils ont été placés dans des cages Individuelles de contention, les maintenant confortablement dans une position stable, la cage étant correctement façonnée (33 x 15cm et 13cm de haut) pour maintenir un cochon d'inde de 450 à 550g entre les parois capitonnées et l'animal étant entrainé, à entrer dans la cage pour y rester tranquille et non stressé. Schétna expérimental La vidange gastrique a été mesurée par le nombre de sphéroTdes sortant de l'estomac. Pour chaque dose du produit étudié, 6 cochons d'Inde ont été utilisés, et les réponses ont été comparées à celles de cochons d'Inde recevant le véhicule approprié. Le ccmposé (I) a été étudié aux doses de lmg/kg et 0,01mg/kg, les comçosés (II) à (V) à la dose de lmg/kg et le METOCLOPRAMIDE aux doses de lmg/kg et 5mg/kg. - 2 -2640139 Les résultats sont consignés dans la figure 1, sous forme graphique. Les composés selon l'invention et 'e METOCLOPRAMIDE ont été dissous dans de l'eau distillée et les doses sont exprimées en base. Résultats de l'étude "in vivo" L'adninistration l.p de METOCLOPRAMIDE et des composés selon lt'invention- provoque une augmentation de la vidange gastrique (voir figure 1) chez le cobaye Irmo bl lisé. Cette vidange est exprimée, dans la figure 1 et le tableau 1, en pourcentage de sphéroTdes quittant l'estomiac. Vidange gastrique en fonction du temps, chez le cobaye, après admninistration I.P. de lmg/kg de ccmposé. Composé après 1 heure après 2 heures I 24 63 II 12,5 60 III 20 57 IV 38 62 V 32 55 METOCLOPRAMIDE 16 39 TABLEAU 1 -8- L'après les résultats obtenus, il apparaTt que la vidange gastrique est augmentée de façon significative et que les composés selon l'Invention sont plus puissants que le METOCLOPRAMIDE: on constate par exemple, qu'à raison de lmg/kg des composés (I) et (IV) à l'étude, on obtient un résultat équivalent à l'emploi de 5mg/kg du produit de référence. Il y a donc bien une action augmentant la gastroaotricité. D'autre part, la toxicité aigue-par vole intraveineuse des composés de l'invention a été étudiée chez la souris mâle. Les doses léthales 50 (DL50) suivantes ont ainsi été déterminées: Composé DL 50 en mg/kg I 12,8 - 14,4 II 40,6 - 48,7 III 91 -116 IV 95,8 - 138 V 65,7 - 76,7 METOCLOPRAMIDE 25,4 - 37,9 Les composés selon l'invention peuvent être acdministrés sous forme de comprimés, gélules, sirop ou autres formes galéniques usuelles destinées à l'admicnlnistration orale ou parentérale, en association avec des excipients solides ou liquides. - 9 - 2640139 R E V E N D I CATIONS 1) Utilisation des benzamides substitués de formule CI): CONH - A Ct((R! (I) NH/N ci - dans laquelle: - A représente un groupe méthyle ou diéthylamino-é.thyle, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, - Z représente un groupe NH, un atome d'oxygène ou de soufre, et de leurs sels d'addition pharmacologiquement acceptables, pour la préparation de médlcaments actifs comme gastromoteurs. - lo - - 10 - 22640139 2) Utilisation selon la revendication 1, du N-[2-(diéthylamIlno) éthyl] 2-méthoxy 4-1lH-4,5-dlhydro 2-imidazclyl)amnino] 5-chlorobenzanmide. 3) Utilisation selon la revendication 1, du N-[2-(diéthylamnino) éthyli 2-méthoxy 4-[(4,5-dihydro 2-thlazolyl)amino 5-chloro benzamide. 4) Utilisation selon la revendication 1, du N-[2-(diéthylanino)éthylj 2-méthoxy 4-[(4,5-alhydro 2-oxazolyl) aminoq 5-chloro benzamlde. ) Utilisation selon la revendication 1, du N-(méthyl) 2-méthoxy 4- [(1H-4,5-dlhydro 2-imidazolyl) anino3 5-chloro benzamlde. 6) Utilisation selon la revendication 1, du N-[2-(dléthylamnino) éthyl] 2-hydroxy 4-[(1HL-4,5-dlhydro 2-lmidazolyl)amino3 5-chloro benzamide.