FR 2645022 A1 19901005 FR 9004155 A 19900402 La présente invention concerne des compositions thérapeutiques à 'base de nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine qui sont plus particulièrement intéressantes comme agents anti-asthmatique, antiallergique et protecteurs gastro-intestinaux. L'invention concerne plus particulièrement des compositions thérapeutiques à base des dérivés de la thiéno-triazolo- diazépine répondant à la formule générale I: 3LCl I R-NH-C-N a_ I CH, Y dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre et R représente: - un groupement alcényle en chaine droite ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 20 atomes de carbone ou cyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, - un groupement aralcoyle ou hétéro-aralcoyle dont la partie alcoyle est en chaine droite ou ramifiée et comporte jusqu'à 5 atomes de carbone, -2 - - un groupement phényle substitué par un ou plusieurs groupements alcoyles ou groupements alcoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, par un groupement phénoxy, par un groupement sulfonyle alcoylé ayant jusqu'à 5 atomes de carbone ou par des atomes de fluor, de chlore ou des groupements trifluorométhyle ou - un reste bicyclique condensé contenant un hétéro atome et - un groupement sulfonyle substitué par un phényle ou par un hétéro-aryl ou par un groupement bicyclique condensé, ainsi que de leurs sels thérapeutiquement acceptables. Les principes actifs des composés selon l'invention peuvent être préparés en faisant réagir sous circulation d'azote un excès du composé de thiénotriazolo-diazépine 'de formule A.: aci A. N H-NN sur le dérivé approprié R-N=C=Y dans lequel R et Y sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique et à une température comprise entre la température ambiante et 'C environ. En général, la réaction commence à température ambiante mais parfois 1/2 heure à 3 heures à 60-70-C sont nécessaires pour achever la réaction. La technique antérieure dans le domaine de la présente invention est illustrée dans le brevet américain 4 621 083 (ou B.E. 176 927) qui décrit des composés du type thiéno- -3- triazolo-diazépine ayant une activité antagoniste du PAF. Toutefois les nouveaux composés selon l'invention présentent une activité antagoniste du PAF, dix à cent fois supérieure à celle des diazépines décrites dans le brevet mentionné ci-dessus, et également une efficacité plus grande. Le produit de départ (A.) est obtenu par la séquence de réactions suivantes (exemples préparatifs de I &.X). I - (chloro-2)phényl cvanométhyle cétone. C-CHI-CN Dans un réacteur approprié placé sous circulation d'azote à - 70C, on verse 7 1 de THF anhydre et 115,9 g (1,36 mol) d'acide cynoacétique préalablement séché. On ajoute, goutte à goutte, 1 715 ml (2,74 mol) d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane tout en laissant remonter la température de - 700C à OC. Le mélange réactionnel est ensuite placé sous agitation pendant une heure puis refroidi de nouveau à - 70C; on y ajoute alors, progressivement, une solution de 120 g (0,685 mol) de chlorure de chloro-2 benzoyle dans 1 1 de THF anhydre. Apres avoir laissé le mélange sous agitation pendant une heure à - 70C, on laisse remonter la température de - 70-C à OC en une heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3 1 d'une solution de HCl 1N et, -4 - après une agitation de quelques minutes, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. La phase organique est lavée, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, et filtrée. Après évaporation du solvant, on recueille 135 g d'un résidu, qui est ensuite cristallisé dans l'éther diisopropylique, filtré puis lavé à l'hexane. On obtient 97,2 g (79 %) du composé recherché. II - Amino-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxycarbonyl)-6 tétrahydro-4,5,6,7 - pyrido r3,4 - b] thiophène. QLci C=o C2HS-O-C-N' N NH. o Dans un récipient de 2 1 équipé d'un système de refroidissement, on verse 85,5 g (0,501 mol) de N-carbéthoxy-4-pipéridone, 90 g (0,501 mol) de (I), 19,3 g (0,600 mol) de fleur de soufre et 44,4 g (0,501 mol) de morpholine en solution dans 550 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant une heure. Aprèes évaporation de 250 ml du solvant, le composé désiré précipite. Le précipité est alors séparé, lavé à l'éthanol puis à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 155,4 g (85 %) du composé recherché. - 5 - III- (bromoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy- carbonyl)-6 - tétrahydro-4,56,7 - pyrido [3,4 - bl thiophène. - ci l lO-CO | > se NtH-C-CH.- Br O 1 Dans un réacteur de 5 litres équipe de moyens appropriés et d'une ampoule a décanter, on verse 2,5 1 de chloroforme et 146 g (0,400 mol) de (II). On ajoute ensuite progressivement 87,7 g (0,43 mol) de bromure de bromoacétyle contenu dans l'ampoule à décanter. Le melange réactionnel est placé sous agitation pendant une heure, a température ambiante, puis lavé avec 300 ml d'eau glacée; la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le chloroforme est ensuite évapore et le résidu obtenu repris avec de l'éthanol: le produit désiré précipite. Il est alors filtré, lavé a l'éthanol, puis à l'éther éthylique et séché. On obtient 184,6 g (95 %) du composé recherché. IV - (aminoacétamido)-2 - (chloro-2 benzoyle)-3 - (éthoxy- carbonyl)-6 - tétrahydro-4,5,6,7 - pYrido 13,4 - b] thiophène. CqO C2HsOC- N N C=HO CIHO-- --S NH--C-CH2NH. o! o --6-- Dans un réacteur de 5 litres équipé d'un injecteur à gaz, on verse 174,8 g (0,36 mol) de (III) et'3 litres de TEPHF. On refroidit la suspension à 0'C, puis on ajoute de l'ammoniaque gazeux, préalablement séché sur de la potasse. L'addition est conduite en 8 heures. (60 g d'ammoniaque sont absorbés). Le mélange est alors placé sous agitation toute la nuit à 0OC. Ensuite on évapore 2 1 de THF, sous vide poussé, et on ajoute 750 ml d'acétate d'éthyle. Apres décantation, la phase organique est lavée, d'abord avec 300 ml d'une solution de chlorure de sodium à 10 %, puis trois fois avec 300 ml d'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration, le solvant est partiellement éliminé par évaporation au rotavapeur. Le précipité est conservé toute la nuit au réfrigérateur. Apres filtration, le précipité est lavé à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 119 g du composé recherché. Les eaux-meres sont concentrées et reprises avec un mélange de 1,5 1 d'éther éthylique/THF (3/1 par volume). On obtient 14,6 g du composé recherché (Rendement 88 %). V - (chloro-2 phényle)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 - tétrahydro- 6,7,8,9 - 3H-pyrido [4',3': 4,51 thiéno [3,2 - fl diazépine-l,4 one-2. Cl ic o Dans un réacteur de 2 1 équipé de moyens d'agitation; de refroidissement et de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 126,6 g (0,3 mol) de (IV) et 800 ml de - 7 - de pyridine. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 heures. Après avoir vérifié que tout le produit de départ. avait réagi, la pyridine est partiellement évaporée sous pression réduite et l'huile (brun foncé) ainsi obtenue, est dissoute dans 1 litre d'éthanol. Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace: on obtient ainsi un précipité qui est filtré, lavé à l'éthanol et au diisopropyle-éther. Rendement 101,3 g (83,6 %) du composé recherché. VI - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxyvcarbonyl)-8 - tétrahydro 6,7,8,9 - 3Rpvyrido [4',3': 4,51 thiéno [3,2 - f diazépine-1, 4 thione-2. Cl l1sC 1 N C2H10 C-N l I I I 01 S H Dans un réacteur de trois litres équipé de moyens appropriés, on verse 93 g (0,230 mol) de (V) et 1,75 ml de pyridine. Apres solubilisation, on ajoute 56,3 g (0,25 mol) de pentasulfure de phosphore et le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à 80-85*C. Ensuite, la pyridine est évaporée et le résidu obtenu repris par de l'eau glacée. Le mélange est ensuite extrait au chlorure de méthylene, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré évaporé et repris à l'éther éthylique. Le produit obtenu est filtré et mis en suspension dans 700 ml d'acétonitrile. Le mélange est chauffé à 60C pendant 30 minutes puis refroidi. Après filtration et lavage à l'acétonitrile, puis à l'éther éthylique, le résidu est séché pour donner 80,2 g (83 %) du composé recherché. - 8 - VII - (chloro-2 phényl)-5 - (éthoxycarbonyl)-8 -hydrazino- 2 tétrahydro-6,7,8,9 - 3H-pyrido 14',3':4,5] thiéno [3,2 - f] diazépine-l,4. C.Hs-O-C-N o NH I NH2 Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule a décanter, on verse 73,5 g (0,175 mol) de (VII et I I de méthanol. Ensuite, on ajoute à température ambiante, 26,4 ml (0,525 mol) d'hydrate d'hydrazine contenus dans l'ampoule à décanter. Le mélange est agité pendant deux heures toujours à temperature ambiante. Ensuite, environ 1/7 du méthanol est évaporé au rotavapeur à 30 C et on laisse le résidu cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration, le produit est lavé à l'éther ethylique et séché. On obtient 65,1 g du composé recherché (Rendement 89 %). VIII - (chloro-2 phényl)-5 -(éthoxycarbonyl)-8 -acétamido- amino-2 - tâtrahydro-6,7,8,9 [4',3':4,51 thiéno [3,2-fl diazépine-l,4. Cl -N-- C.HO-0C N I o NH NH- C - CH -9-. Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens de refroidissement et placé sous circulation d'azote, on verse 58,5 g (0,140 mol) de (VII) et 1 1 de tétrahydrofurane. Puis on ajoute, en 30 minutes à 0'C, 11 g (0,140 mol) de chlorure d'acétyle et 150 ml de tétrahydrofurane. La solution devient rouge après 45 minutes d'agitation. On évapore alors le tétrahydrofurane et le résidu obtenu est repris a l'eau glacée. On ajoute ensuite 17,5 g de bicarbonate de sodium et le mélange est extrait avec 1 1 de chlorure de méthylene. La phase organique est d'abord lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris a l'éther éthylique, filtré et séché. On obtient 54,1 g (84 %) du composé recherché. IX - (chloro-2 Dhényl)-6 - (éthoxycarbonyl)-9 - tétrahydro- 7,8,9,10 - méthyle-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno r3,2-fl triazolo-l,2,4 [4,3-al diazépine-l,4. 3Lt1 C2HO-C- N oI -:4EN CH, /N Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropries et placé sous circulation d'azote, on verse 750 ml d'acide acétique et 46,9 g (0,102 mol) de VIII. La solution rouge est chauffée lentement jusqu'au reflux en une heure et le reflux est maintenu pendant 15 minutes. La solution (jaune) est alors concentrée au rotavapeur, à une température n'excédant pas 35 C et l'acide acétique est - 10 - extrait avec 700 ml de toluène. Le résidu est ensuite repris avec de l'éther éthylique, filtré, lavé a l'éther éthylique et séché. On obtient 42,8 g (95 %) du composé recherché. X - (chloro-2 phényl)-6 - tâtrahydro7,8,9,10 - méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-fl triazolo-1,2,4 [4,3-ai diazépine-l,4. *H 3 Cl H - N g XJ " N/ Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens appropriés, on verse 500 ml d'un mélange acide bromhydrique/acide acétique 0 (30 % d'acide bromhydrique en volume). On ajoute ensuite, par portions, 35,8 g (0,081 mol) de IX & 5 C et le mélange est alors placé sous agitation & température ambiante pendant cinq jours (les analyses CCM ont révélé des traces du matériau de départ). Apres évaporation de 250 ml d'acide acétique, le composé précipite. On ajoute alors 250 ml d'éther éthylique et le mélange est agité pendant minutes. Le précipité est filtré, lavé & l'éther éthylique et versé dans un erlen d'un litre dans lequel on ajoute 500 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à 9,5 en ajoutant une solution aqueuse de soude à 40 %. La température de la masse réactionnelle est maintenue au-dessous de 20'C. Apres extraction avec du dichloromethane, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le dichlorométhane est partiellement évaporé. - il - On ajoute ensuite 120 ml d'acétate d'éthyle en maintenant l'agitation. Après précipitation, on ajoute 160 ml d'éther éthylique et on laisse le mélange cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration et lavage a l'ether éthylique, on obtient 28,1 g du composé recherché. L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants, obtenus à partir du composé X ci-dessus. EXEMPLE 1: (chloro-2 phényl)-6 - (isopropyl)-9 thiocarbamoyl - tetra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l pyrido-4H [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2, 4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = S R = isopropyl- Dans un réacteur d'un litre placé sous circulation d'azote, on verse 650 ml de benzène pur, 26,85 g (172 mMoles) de (chloro-2 phényl)-6 tétrahydro7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido (4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4, 3-a] diazépine-l1,4 puis, progressivement, une solution de 7,6 g (75mM) d'isocyanate d'isopropyle dissout dans 25 ml de benzène pur. L'addition est conduite en 15 minutes environ et la température s'élève de 15 à 25'C. Après avoir placé le mélange réactionnel sous agitation pendant 3 heures, a température ambiante, il est ensuite chauffé à 60-70'C puis porté au reflux pendant environ 15 minutes. Après refroidissement, filtration, lavage au benzene, deux lavages à l'éther éthylique, le composé est seché puis dissout dans 250 ml d'acétone et porté au reflux pendant minutes. Après refroidissement, filtration, deux lavages à l'acétone et deux lavages à l'éther éthylique, le composé est séparé, séché toute la nuit à 60'C sous pression réduite. On obtient 34 g du composé recherché (rendement 91 %). Point de fusion 205-206'C (Tottoli): poudre blanche. - 12 - Les composés suivants ont été préparés tel que cela a été décrit dans l'exemple 1 mais en partant des dérivés carbamoyl appropriés: EXEMPLE 2: (chloro-2 phényl)-6 - (isopropyl)-9 carbamoyl - tétrahydro- 7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-fl triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = O R = isopropyl- P.f.: 214 C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 3: - (chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl)-9 carbamoyl - tétrahydro- 7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4t,3':4,5] thiéno [3,2-fl triazolo-1,2,4 [4, 3-a] diazepine-l,4 Y = O R = terbutyl- P.f.: 240-245 C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 4: (chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl)-9 thiocarbamoyl - tétra- hydro-7,8,s,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,53 thiéno :3,2-f] triazolo-1,2, 4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = terbutyl- P.f.: 189 C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 5 (chloro-2 phenyl)-6 - (hexadécyl)-9 thiocarbamoyl - tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno 3,2-f] triazolo-1,2, 4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = hexadécyl- P.f.: 168-170 C (Tottoli); poudre blanche amorphe EXEMPLE 6 (chloro-2 phényl)-6 - (méthoxy-4)phényl-9 carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 (4,3-a] diazépine-l,4 Y = O R = (méthoxy-4)phényl- P.f.: 202'C (Tottoli); poudre blanc crème - 13 - EXEMPLE 7 (chloro-2 phényl)-6 - (méthoxy-4)phényl-9 thiocarbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,53 thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = (méthoxy-4)phényl- P.f.: 197-204'C (Tottoli); poudre beige pàle EXEMPLE 8: (chloro-2 phényl)-6 - (triméthoxy-3,4,5)phényl-9 carbamoyl- tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R = (triméthoxy-3,4,5)phényl- P.f.: 176-179'C (Tottoli); poudre blanc crème XEMXPLE 9: (chloro-2 phényl)-6 - (triméthoxy-3,4,5)phényl-9 thio- carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5) thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = S R = (triméthoxy-3,4,5)phényl- P.f.: 184C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 10: (chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl-4)phényl-9 carbamoyl tetra- hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3':4,53 thiéno [3,2-f] triazolo-1,2, 4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R = (terbutyl-4)phényl- P.f.: 218-220'C (Tottoli); poudre blanc crème EXEMPLE 11: (chloro-2 phényl)-6 - (terbutyl-4)phényl-9 thiocarbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méethyl-1 4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = S R = (terbutyl-4)phényl- P.f.: 225-226C (Tottoli); poudre blanche - 14 - EXEMPLE 12: (chloro-2 phenyl)-6 - (trifluorométhyl-2)phényl-9 thio- carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = (trifluorométhyl-2) phényl- P.f.: 179-180 C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 13: (chloro-2 phényl)-6 - (trifluorométhyl-3)phényl-9 thio- carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = S R = (trifluorométhyl-3)phényl- P.f.: 169-170 C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 14 (chloro-2 phényl)-6 - (trifluorométhyl-4)phényl-9 carbamoyl - tétrahydro7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4, 3-a] diazepine-1,4 Y = O R = (trifluorométhyl-4)phényl- P.f.: 212-217C (Tottoli); poudre beige pâle EXEMPLE 15: (chloro-2 phényl)-6 - (trifluoromâthyl-4)phényl-9 thio- carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5) thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = (trifluorométhyl-4)phényl- P.f.: 178-180 C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 16: (chloro-2 phényl)-6 - (fluoro-4)phényl-9 thiocarbamoyl - tetrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 Y = S R = (fluoro-4)phényl- P.f.: 179-180C (Tottoli); poudre blanc crème - 15 - EXEMPLE 17: (chloro-2 phényl)-6 - (dichloro-2,3)phényl-9 carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 methyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5J thieno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 Y = O R = (dichloro-3,4)phényl- P.f. : 200-204'C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 18: (chloro-2 phényl)-6 - (phénoxy-4)phényl-9 carbamoyl- tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,53 thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = O R = (phénoxy-4)phényl- P.f.: 187-193C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 19: (chloro-2 phényl)-6 - (a-méthyl)phénéthyl-9 thiocarbamoyl- tétrahydro-7,8,9,10 methyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = S R = (a-méthyl)phénéthyl- P.f.: 210-214'C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 20: (chloro-2 phényl)-6 - ($-méthyl)phénéthyl-9 thiocarbamoyl- tétrahydro-7,8,9,10 methyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a} diazépine-1,4 Y = S R = ($-méthyl)phénéthyl- P.f.: 200'C (Tottoli); poudre blanc crème EXEMPLE 21: (chloro-2 phényl)-6 - (méthylsulfonyl-4)phényl-9 thio- carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3, 2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 Y = S R - (méthylsulfonyl-4)phényl- P.f.: 214-215'C (Tottoli); poudre beige pale 2645O22 - 16 - EXEMPLE 22: (chloro-2 phényl)-6 - (diterbutyl-2,4)phényl-9 thio- carbamoyl - têtrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno,3, 2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = S R = (diterbutyl-2,4) phényl- P.f.: 146-148 C (Tottoli); poudre beige pàle EXEMPLE 23: (chloro-2 phényl)-6 - benzylcarbamoyl-9 têtrahydro-7,8,9,10 methyl-l 4Hpyrido [4',3': 4,5] thiéno r3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 Y = O R = benzyl- P.f.: 246-249 C (Tottoli); poudre blanc crème EXEMPLE 24: (chloro-2 phényl)-6 - (furfuryl-2)-9 thiocarbamoyl - tétra- hydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = (furfuryl-2)- P.f.: 174C (Tottoli); poudre jaune pale EXEMPLE 25: 2-0 (chloro-2 phényl)-6 - (quinolyl-3)-9 thiocarbamoyl - tetra- hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [ 4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1, 2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = S R = (quinolyl-3)- P.f.: 192-193 C (Tottoli); poudre beige pale EXEMPLE 26: (chloro-2 phényl)-6 - cyclohexyl-9 thiocarbamoyl - têtra- hydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,51 thieno [3,2-f] triazolo-l, 2,4 [4,3-a] diazepine-l,4' Y = S R = cyclohexyl- P.f.: 209-214 C (Tottoli); poudre blanche - 17 - EXEMPLE 27: (chloro-2 phényl)-6 - cyclohexyl-9 carbamoyl - tétrahydro- 7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4, 3-a] diazépine-1,4 Y = O R = cyclohexyl- P.f.: 220'C (Tottoli); poudre blanc crème EXEMPLE 28: (chloro-2 phényl)-6 - allyl-9 thiocarbamoyl - tétrahydro-7, 8,9,10 méthyl1 4H-pyrido [4',3': 4,5) thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépinel,4 Y= S R = allyl- P.f.: 224-226C (Tottoli); poudre blanc crème EXEMPLE 29: (chloro-2 phényl)-6 - (difluoro-2,4)phényl-9 carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 (4,3-a] diazépine-l,4 Y = O R - (difluoro-2,4)phényl- P.f.: 245-250'C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 30: (chloro-2 phényl)-6 - (phénylsulfonyl)-9 thiocarbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R = (phénylsulfonyl)- P.f.: 205'C (Tottoli): poudre blanche EXEMPLE 31: * (chloro-2 phényl)-6 - (furyl-2)sulfonyl-9 thiocarbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-l,4 Y = S R - (furyl-2)sulfonyl- P.f.: 222-226*C (Tottoli); poudre beige pâle - 18 - EXEMPLE 32: (chloro-2 phényl)-6 - (thiényl-2)sulf6nyl-9 carbamoyl - tetrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R = (thiényl-2)sulfonyl- P.f.: 233 c (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 33: (chloro-2 phényl)-6 - (pyrrolyl-2)sulfony1-9 thiocarbamoyl- tétrahydro-7,8,9,10 mêthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = (pyrrolyl-2)sulfonyl- P.f.: 211-2136C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 34: (chloro-2 phényl)-6 - (pyridyl-3)sulfonyl-9 carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f, triazolo-l,2,4 [4,3-a] diazepine-l,4 Y = O R = (pyridil-3)sulfonyl- P.f.: 184-189 c (Tottoli); poudre beige EXEMPLE 35: (chloro-2 phenyl)-6 - (quinolyl-4)sulfonyl-9 thiocarbamoyl- tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno E3,2-f] triazolo-l,2,4 (4,3-a] diazépine-1,4 Y = S R = (quinoly-4)sulfonyl- P.f.: 240-253C (Tottoli); poudre blanche EXEMPLE 36: (chloro-2 phényl)-6 - (morpholinyl-4)sulfonyl-9 carbamoyl - tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-l 4H-pyrido [4',3': 4,5] thïéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazepine-1,4 Y = O R = (morpholinyl-4)sulfonyl- P.f.: 207-211 C (Tottoli); poudre blanche - 19 - TOXICOLOGIE Les composés selon l'invention ne sont pas toxiques sur la souris a la dose de 1 g/kg. Par voie IP sur la souris,. seuls les composés des exemples 10, 17, 18 et 33 ont présenté un DL 50 compris entre 0,4 et 1 g/kg et aucun des autres n'était toxique a 1 g/kg. PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmacologique des composés selon l'invention a été établi par les expérimentations résumées ci-après: 1) Inhibition de l'agrégation des plaquettes induites par le PAF. L'expérience a été conduite sur des lapins neo-zelandais (lapins mâles d'un poids moyen de 5 kg) selon la méthode de R.KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M.PACKHAM et F.MUSTARD, Lab. Invest.48,98,1980. La détermination est réalisée à 57C sur un agrégometre Cronolog Coultronics couplé à un enregistreur graphique: les résultats de ces déterminations (en concentration moléculaire) sont reportés dans la colonne centrale du tableau I. 2) Inhibition du binding sur des récepteurs benzodiazépine. L'intérêt de l'expérience précédente dépend des résultats obtenus dans cette expérience: étant donné qu'un composé selon l'invention a une structure benzodiazepine, il est important de vérifier si l'activité spécifique de la benzodiazépine n'apparait pas a la dose o l'agrégation plaquettaire est inhibée. - 20 - Cette expérience a donc été menee selon la méthode de MOHLER H. et RICHARD J.G. "Agonist and antagonist receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981. Cette expérience a éteé conduite sur des cerveaux de rats incubes pendant lH30 à 4C utilisant 3H-RO-15-4788 et 3H-RO-5-4864 (NEN) comme traceurs et RO-15-4788 et RO-5-4864 comme antagoniste de référence. Les résultats, en concentration moléculaire, sont reportés dans la colonne de droite du tableau I. 3) Action sur le bronchospasme induit par le PAF. L'injection intraveineuse de PAF chez des cobayes anesthésies induit une bronchoconstriction avec une leucopenie et une thrombocytopénie selon la méthode décrite par S.DESQUAND, C.TOULVAY, J.RANDON, V.LAGENTE, B.VILLAIN, I.MARIDONNEAU-PARINI, A.ETIENNE, J.LEFORT, P.BRAQUET et B.VARGAFTIG. dans "Interférence du BN 52021 (Ginkgolide B) avec les effets brochopulmonaires du PAF-acether chez le cobaye. Eur. J. Pharmacol.127: 83-95, 1986. Des cobayes mâles de souche Hartley (400-500 g) (Charles River) anesthésiés avec de l'uréthane (2 g/kg IP), sont ensuite thracheotomisés et soumis à une respiration forcée avec une pompe respiratoire: 70-80 coups/mn, 1 mi d'air/100 g par coup. On introduit un catheter dans la veine jugulaire pour les injections et un autre dans l'artère carotide pour les prélèvements de sang. La résistance initiale est maintenue constante sous la pression de 10-cm d'eau selon la méthode Konzett et Rossler et l'air en excès est mesuré avec un transducteur pour bronchospasme UGO BASILE ainsi qu'un enregistreur GEMINI. Les cobayes avaient reçus une injection IV de pancuronium (Pavulon) pour inhiber leur respiration spontanée. - 21 - Les composes selon l'invention et le composé-référence WEB 2086 (Cf.le brevet Boehringer cité ci-dessus)) ont été préparés en suspension dans l'eau gommée et administrés oralement une heure avant la stimulation par le PAF. La bronchoconstriction est déterminée en calculant le pourcentage de bronchoconstriction A x 100 dans laquelle A B représente la bronchoconstriction induite en mm et B représente la bronchoconstriction maximale en mm. Les résultats sont reportés dans le tableau Il. PRESENTATION - POSOLOGIE En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont administrés,de préférence, par voie orale. Ces formes d'administration les plus appropriées sont des comprimés ou des gélules. La posologie usuelle est de 50 mg a 500 mg par jour selon le cas. L'unité de dosage est, de préférence, de 50 mg en association avec les excipients et agents appropriés. - 22 - TABLEAU I A EXEMPLES Ci50 Recepteurs BDZ 1 3,28 08 7 10o-6 2 2.35 o108 6,6 10-5 3 1,71 10-8 4,3 10'7 4 8,82 10-9 1,35 10-7 i 5 2:,97 10-7 6,3 105 6 1,27 10o-7 7,7 10-5 7 3.01 10-7 2 10-6 8 1,15 10'8 1.5 o0 6 9 3,87 10-8 4,5 t0-6 8,8 10-9 5,25 1o0 6 11 9,44 109 1,2 10-6 2 1.7 _..A-7 3.5 _.-6 - 23 - TABLEAU I B EXEMPLES CI50 Recepteurs BDZ 13 1,71 10'7 6,25 10'6 14 1,5 10-7 7,05 10-5 2,2 10' 1,25 10-6 16 6,4 10'8 7 10-7 17 5,5 10-8 9,2 10-7 18 3,3 10o8 8,6 10-7 19 4,25 10-8 3,6 10' 7 6,17 10-9 7,2 107 21 2,4 10O8 1,1 10O6 22 3,66 lo7 6,3 107 23 6,68 10'8 1,6 i'6 24 4,8 10o-8 6,5 10-7 - 24 - TABLEAU I C EXEMPLES | cI50 Recepteurs BDZ 1,82 107 3,5 10-7 26 5,33 10-8 4,1 10-6 27 4,52 10=8 2 10o6 28 9,05 -91,4 10- 17 :9 5,86 10-8 2,2 10'7 1 1 10-8 6,3 10-7 31 8,15 10-9 6,15 10-7 32 6,66 -8 433 10-6 33 2,05 -7 9,1 o=6 34 1,0 10-7 4 10-5 34 108 2,2 10-6 36 6,10 109 7,25 10-6 - 25 - TABLEAU II u.., Exemples Pourcentage de bronchoconstriction Pourcentage d'action Témoins 79 + 5,55 WEB 2086 25,3 + 11,56 e, - 68.0 I 23,4 + l0,50* - 70,4 3 28,7 + 9,30 *** - 63,7 30,3 + 8,80 ** - 61.6 7 13 + 4,39 * - 83,5 8 16,2 + 8,38 *** 79,5 26,7 + 11,0 * - 66,2 14 48,6 + 14,32 ** 38,5 18 14,1 + 11,25 ***- 81.8 22 25,5 + 13,2 * - 67,7 24 33,3 + 12,8 - 57,9 37,2 + 14,95 **- 52.9 33 22,4 + 9,8 *** - 71,7 - 26 - REVENDICATIONS l1) Compositions thérapeutiques à base de dérivés de la thiéno-triazolodiazépine de formule générale: % Cl dansN R-NH-C-N N el dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre et R représente: un groupement alcényle en chaine droite ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, - un groupement alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 20 atomes de carbone, ou cyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, - un groupement aralcoyle ou hétéro-aralcoyle dont la partie alcoyle est en chaine droite ou ramifiée et comporte jusqu'à 5 atomes de carbone, - un groupement phényle substitué par- un ou plusieurs groupements alcoyles ou alcoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, par un groupement phénoxy, par un groupement sulfonyle alcoylé ayant jusqu'à 5 atomes de carbone ou par des atomes de fluor, de chlore, ou par des groupements trifluorométhyles ou - un reste bicyclique condensé contenant un hétéro atome et - un groupement sulfonyle substitué par un phényle ou par un hétéro-aryl ou par un groupement bicyclique condensé, ainsi que de leurs sels thérapeutiquement acceptables, - 27 - comprenant, comme ingrédient actif, une quantité suffisante d'un des composés ci-dessus associée aux excipients et agents appropriés à la forme d'administration choisie. 2 ) Composition thérapeutique selon la revendication 1, pour l'administration orale, contenant de 10 à 100 mg d'ingrédient actif par unité de dosage.