FR 2639944 A1 19900608 FR 8815937 A 19881206 i 2639944 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'-indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Plus particulièrement l'invention concerne des dérivés possédant des propriétés antagonistes des récepteurs à la 5 hydroxytryptamine (5 - HT) plus particulièrement aux récepteurs 5 - HT3, récepteurs que l'on sait impliqués dans de nombreux troubles, tant centraux que périphériques. On connaît déjà les propriétés antagonistes aux récepteurs 5 - HT3 d'un certain nombre de tétrahydrocarbazolones - 4 décrites notamment dans les demandes de brevets européens n O 191 562, 0 210 840, 0 219 929, 0 275 668, 0 275 669 ainsi que dans la demande de brevet français 2 601 951. Parmi l'ensemble des composés décrits dans ces demandes de brevets l'un d'eux, référencé GR 38032 possède une puissante activité antagoniste aux récepteurs 5 - HT3. Il s'agit du dérivé de formule: 0 CH3 N ZN CH3 La demanderesse a présentement découvert de nouveaux dérivés de l'indole dont l'activité antagoniste aux récepteurs 5 - HT3 est significativement supérieure à celle du composé de référence GR 38032. En outre leur durée d'action est significativement plus longue, ce qui les rend plus apte à une application thérapeutique. 2 2639944 Plus spécifiquement, la présente invention concerne des dérivés de formule (I): A O T B 11 R, oGo {ICH2)mR (I) NS e/ CH-- R3 D X [iln dans laquelle: = A, B, G, D identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupement alkoxy inférieur ou encore un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, x représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un groupement S02E dans laquelle E représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou aryle éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, T représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un groupement aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs linéaires ou ramifiés, n et m identiques ou différents représentent chacun 0 ou 1, R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hy- drogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, ou bien, 3 2639944 R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un système hétérocyclique azoté, mono ou bicyclique, saturé ou non, chaque cycle étant à cinq ou six sommets, comprenant éventuellement un ou deux autres hétéroatomes S choisis parmi azote, oxygène ou soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ou alkoxy inférieur, linéaires ou ramifiés ou par un groupement aryle éventuellement lui-même substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, trifluorométhyle ou bien encore un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien, R4 N R1 représente un groupement C R5 N R6 dans laquelle R4, R5, R6 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou bien R4 forme avec R5 un pont (CH2)p, p étant compris entre 2 et 4, ou bien encore R1 représente un ensemble dihydro- 10,11 [5H] dibenzo [a,dl cycloheptényl - 5 et R2 représente un atome d'hydrogène, le cas échéant leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,- étant entendu que par groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, on entend des groupements comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer, à titre d'exemple, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphonique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, succinique, méthane-sulfonique, éthane- sulfonique, camphorique, citrique, etc.... 4 2639944 L'invention s'étend aussi au procédé d'obtention des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II): A G N O D X, xi dans laquelle A, B, G, D ont la même signification que dans la formule (I), et X1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, que l'on traite en présence d'un agent de thionation tel que le pentasulfure de phosphore pour obtenir un dérivé de formule (III) A A B B îc NGSH N s D X, D X1 dans laquelle A, B, G, D et X1 ont la même signification que précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (IV): JCHR,-(CH2)m- CTK- COOR (IV) dans laquelle: ou bien m représente O et dans ce cas J et K représentent ensemble une liaison n, 2639944 ou bien m représente 1 et dans ce cas J représente, un atome d'halogène, et K représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié et T et R3 ont la même signification que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (V): A OR N (CH2>M G D Xt dans laquelle A, B, G, D, T, R, R3, X1 et m ont- la même signification que précédemment, qui, lorsque R est différent de H est soumis à I'action d'un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (Va); cas particulier des dérivés de formule (V) pour lesquels R représente H, A OH BT (CH2Im (va) G N SACH-R3 O v que l'on soumet à l'action de polyphosphate ester préparé selonW. POLLMAN et G. SCHRAMM (Biochem Biophysica Acta, 1963, 80, 1) préférentiellement sous atmosphère d'azote pour conduire à un dérivé de formule (VI): 6 2639944 A O0 B g y m( X, dans lequel A, B, G, D, T, m X1 et R3 ont la même signification que précédemment, que l'on traite ensuite par la paraformaldéhyde préférentiellement sous atmosphère d'azote, R'I / en présence d'une dialkylamine, HN ou d'un de ses sels d'acide fort, R'2 dans laquelle R'l et R'2 signifient alkyle inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I/A), cas particulier des dérivés de formule (I): A O (I/A> G R }1 3 D vX dans laquelle A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment et R'l et R'2 signifient un groupement alkyle inférieur, que l'on purifie si nécessaire par chromatographie ou/et cristallisation qui, lorsque, dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique tel que défini dans la formule (I), est traité ensuite par un composé hétérocyclique azoté, l'atome d'azote étant lié à un atome d'hydrogène, le composé hétérocyclique étant mono ou bicyclique, saturé ou non, chaque cycle comprenant cinq ou six sommets et éventuellement un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi azote oxygène ou soufre, et éventuellement substitué par un ou 7 -2639944 plusieurs groupements alkyle ou alkoxy inférieurs linéaires ou ramifiés, ou par un groupement aryle éventuellement lui-même substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, trifluorométhyle, ou bien encore un ou plusieurs atomes d'halogène pour donner un composé de formule (I/B): wNR z (I/B) D X, cas particulier des dérivés de formule (I) dans lesquels A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment et R1, R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique tel que défini précédemment, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R1 et R2 représentent chacun un -atome d'hydrogène, est traité par la dihydro - 10,11 - [5H] dibenzo [a,d] cycloheptenyl - 5 amine pour conduire après purification par chromatographie et cristallisation, à un dérivé de formule (I/C1): T 'NH- N S "R G - ^ R2 (I/C1) cas particulier de la formule (1) dans laquelle A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment, que l'on traite par chauffage 8 2639944 dans l'acide acétique, éventuellement dilué, pour conduire après éventuelle cristallisation à un dérivé de formule (I/C): A 0 II (CH2)NH' G (I/C) N J$"'R3 D X1 cas particulier des dérivés de formule (1) dans laquelle A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par chromatographie et/ou cristallisation et qui, lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R1 représente un groupement: /NR4 -c N(R5)R6 dans lequel R4, R5 et R6 ont la même définition dans la formule (I), est traité par un sel d'acide fort d'un dérivé de formule (VII): / R N H3C- S- C R (VII) N \R0 dans laquelle R4, R5 et R6 ont la même définition dans la formule (I), pour conduire, après éventuelle purification par chromatographie, traitement par un sel de métal lourd, et éventuelle cristallisation, à un dérivé de formule (I/D): R4 N K> NH - C ô s (I/D) (CHD, G S " D xi 9 2639944 cas particulier de dérivé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement: NR4 __C/ N(R5) -'R6 et R2 représente un atome d'hydrogène, et ou A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment, qui, dans le cas o X1 représente un atome d'hydrogène peut être soumis, en fonction du composé de formule (I) que l'on désire obtenir, à l'action d'un composé de formule (VIII): Ha I-SO2E (VIII) dans laquelle E a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'hydrure de sodium, pour conduire après extraction et éventuelle purification par chromatographie sur colonne à un dérivé de formule (I/E): A 0 R2 N (I/E) D S02E cas particulier des dérivés de formule (I) dans lequel X représente S02E et o A, B, G, D, R1, R2, R3, T, m et E ont la même signification que dans la formule (I), dérivé de formule (I/A), (I/B), (I/C1), (I/C), (I/D) ou (i/E) qui,dans le !0 cas o le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, n représente 2639944 1, est traité par un agent oxydant, préférentiellement l'acide métachloroperbenzoïque pour conduire après éventuelle purification par chromatographie et/ou cristallisation au dérivé de formule (I/F): A 0 3H=)m R2 (I/F) D X 0 cas particulier des dérivés de formule (I) o A, B, G, D, X, T, R1, R2, R3 et m ont la même signification que dans la formule (I), n représentant ici 1, dérivé de formule (I/A), (I/B), (I/C1), (I/C), (I/D), (I/E) ou (I/F) qui, si on le désire peut être le cas échéant séparé en ses isomères et/ou salifié soit pour en faciliter la purification pour les éventuelles étapes ultérieures, soit salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement cristallisé pour usage à des fins thérapeutiques. Les composés de formule (1) ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. En particulier, les composés de la présente invention montrent une activité antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT - 3 particulièrement intense et dont la durée est étonnammerit longue. Notamment, les composés de la présente invention administrés par voie intraveineuse chez le rat, à des doses comprises entre 10 pg/kg et 1 mg/kg antagonisent de façon intense et prolongée l'effet Bezold-Jarish (bradycardie et hypotension après injection de sérotonine). Cette propriété est indicatrice d'un effet antagoniste des récepteurs 5HT - 3. Par conséquent, les composés de la présente invention trouvent leurs applications thérapeutiques dans le traitement des états découlant d'un dysfonctionnement du système sérotoninergique et dans lesquels le blocage 11i 2639944 des récepteurs 5HT - 3, - qu'ils soient centraux ou périphériques - est réputé comme pouvant avoir des effets bénéfiques. Parmi ces états, on peut citer la migraine et plus généralement les épisodes douloureux, l'anxiété, la schizophrénie, les vomissements et notamment ceux consécutifs à l'administration de traitements anticancéreux, les troubles du rythme cardiaque, certains désordres gastro-intestinaux, ainsi que les troubles cognitifs et particulièrement les états démentiels et les troubles de la mémoire. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration parentérale, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les capsules, les gélules, les comprimés, les comprimés sublinguaux, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 microgramme et 1 gramme par prise ou par application. Les exemples suivants illustrent l'invention, et ne la limitent en aucune façon. Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique du microKôfler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne. 12 2639944 EXEMPLE 1: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OX0 - 4 'ETHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) STADE A: METHYL - 1 INDOLINE THIONE - 2 A une suspension de 130 g (0,8 mole) de méthyl - 1 indolinone - 2 préparé selon R.A. ABRAMOVITCH, DH. HEY (J. Chem. Soc., 1954, 1699) et de 133 g (0,3 mole) de pentasulfure de phosphore dans 1,30 1 de tétrahydrofuranne anhydre, ajouter sous vive agitation et à température ambiante, 148 g (1, 76 mole) de bicarbonate de sodium par portions de 20 grammes. Après 10 heures d'agitation à température ambiante, filtrer et concentrer le filtrat au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par un mélange eau/glace et extraire à trois reprises au chloroforme. Laver la phase organique à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sécher et évaporer à sec. Le résidu est recristallisé dans le méthanol. Rendement: 93 % Point de fusion: 117 - 118 C Analyse: Calculée: C: 66,22 N: 8,58 S: 19,64 Trouvee: C: 66,62 N: 8,63 S: 19,76 STADE B: ACIDE (METHYL - 1 INDOLYL - 2 THIO) - 3 PROPIONIQUE A une suspension fortement agitée de 100 g (0,613 mole) de méthyl - 1 indoline thione - 2 obtenue au stade A, dans 46,8 g (0,65 mole) d'acide acrylique, ajouter lentement 600 ml de triéthylamine. Chauffer à reflux 12 heures, laisser refroidir et concentrer sous vide. Reprendre le résidu par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 I et filtrer. Traiter le filtrat par de l'acide chlorhydrique dilué au demi Jusqu'à l'obtention d'un pH voisin de 3. Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans le toluène. Rendement: 70 % 3Point de fusion: 117 - 119 C Point de fusion:117 - 119 0C 13 2639944 Analyse: Calculée: C: 61,25 H: 5,57 N: 5,95 S: 13,63 Trouvée: C: 61,66 H: 5,64 N: 5,72 S: 13,71 STADE C: OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3- S b] INDOLE Placer 88,2 g (0,375 mole) d'acide (méthyl - I indolyl - 2 thio) - 3 propionique obtenu au stade B et 300 g de polyphosphate ester préparé selon W. POLLMANN, et G. SCHRAMM (Biochem. Biophysica Acta, 80, 1 (1963)) dans 3,5 1 de chloroforme. Agiter à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 16 heures. Après hydrolyse par 3 litres d'eau glacée, décanter la phase organique et extraire la phase aqueuse à 2 reprises par du chloroforme. Réunir les phases organiques, laver par une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, puis à l'eau, sécher et évaporer le milieu organique au bain-marie sous vide. Recristalliser le résidu dans l'acétonitrile. Rendement: 87 % Point de fusion: 164 - 165 C Analyse: Calculée: C: 66,33 H: 5,10 N: 6,45 S: 14,76 Trouvée: C: 66,18 H: 5,02 N: 6,55 S: 14,72 STADE D: (DIMETHYLAMINO) METHYL - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE Placer en suspension 21,7 g (0,1 mole) d'oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole, 16, 3 g (0,2 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et 6 g de paraformaldéhyde dans 280 ml d'acide acétique. Chauffer à 100 C sous vive agitation et sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. Après refroidissement, évaporer le solvant et reprendre le résidu par un mélange acide acétique eau (20/80). Laver à l'acétate d'éthyle et alcaliniser par ltammoniaque concentrée. Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau, sécher et recristalliser dans l'éthanol. 14 2639944 Rendement: 65 % Point de fusion: 110 - 112 C STADE E: (DIMETHYLAMINO) METHYL - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Dissoudre le (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole obtenu au stade D, dans ml de tétrahydrofuranne. Traiter par une solution éthérée d'acide chlorhydrique pendant une nuit. Essorer le produit formé, laver à l'éther éthylique, sécher et recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 80 % Point de fusion: 280 - 283 C Analyse: Calculée: C: 57,95 H: 6,16 N: 9,01 S: 10,31 Trouvée: C: 57,53 H: 6,48 N: 8,94 S: 10,31 STADE F: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 0XO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Chauffer à reflux pendant 20 heures une solution de 1,3 g (0,0158 mole) de méthyl - 2 imidazole et de 1,80 g (0,0057 mole) de chlorhydrate de [(diméthylamino) méthyl] - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole obtenu au stade précédent dans 25 ml d'eau. Après refroidissement, essorer, laver le résidu obtenu à l'eau et sécher. Dissoudre dans l'éthanol chaud et traiter par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Evaporer et cristalliser dans l'éthanol. Rendement: 75 % Point de fusion: 232 - 234 C Analyse: Calculée: C: 58,70 H: 5,22 N: 12,08 S: 9,22 Cl: 10,19 Trouvée: C : 58,51 H: 5,29 N: 12,07 S: 9,30 Cl: 10,33 2639944 Caractéristiques spectrales: RMN 1H Solvant D20 8(ppm) 8 = 2,40, singulet, 3H, = N -C (CH3) = N 8 = 2,60 - 3,40 ppm, massif, 3H, S - CHP et CO - CH 8 = 3,20 ppm, singulet, 3H, = N - CH 8 = 4,10 - 4,40 ppm, multiplet, 2H, CH, - N S = 7,10 - 7,80 ppm, massif, 6H, aromatiques et éthyléniques EXEMPLE 2: DIMETHYL - 2,9 [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) STADE A: ACIDE (METHYL - 1 INDOLYL - 2 THIO) - 3 METHYL - 3 PROPIONIQUE Porter à '140 C environ sous agitation pendant six heures un mélange de 16,30 g (0,01 mole) de méthyl - 1 indoline thione - 2 obtenue dans l'exemple 1, stade A, de 8,61 g (0,01 mole) d'acide crotonique et de 5 gouttes de pipéridine. Laisser refroidir et reprendre par 500 ml de soude à 5 %, laver la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, acidifier par l'acide chlorhydrique et extraire au chlorure de méthylène à trois reprises. Sécher les phases organiques et concentrer au bain-marie sous vide. Le résidu est utilisé tel quel au stade suivant. Rendement: 70 % STADE B: DIMETHYL - 2,9 OXO - 4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRPANO [2,3-b] INDOLE Agiter à température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 3 heures un mélange de 16,20 g (0,065 mole) d'acide (méthyl - 1 indolyl - 2 thio) - 3 méthyl - 3 propanoïque obtenu au stade précédent et de 70 g de polyphosphate ester dans 500 ml de chloroforme. Diluer par 800 ml d'eau glacée, décanter la phase organique et extraire la phase aqueuse à trois reprises au chloroforme. Réunir Ies phases organiques, laver par une 16 2639944 solution aqueuse de bicarbonate à 10 % puis à l'eau, sécher et évaporer le solvant. Recristalliser le résidu dans l'acétonitrile. Rendement: 60 % Point de fusion: 159 - 160 C Analyse: Caleulée: C: 67,50 H: 5,66 N: 6,06 S: 13,86 Trouvée: C: 67,44 H: 5,74 N: 6,14 S: 13,85 STADE C: DIMETHYL - 2,9 (DIMETHYLAMINO) METHYL - 3 OXO - 4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE 1C (CHLORHYDRATE) Agiter à 100 C sous atmosphère d'azote pendant 2H30 une suspension de 6 g (0,026 mole) de diméthyl - 2,9 oxo - 4 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole obtenu au stade précédent, de 4,29 g (0,052 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et de 0,40 g de paraformaldéhyde dans 100 ml d'acide acétique. Refroidir, évaporer le solvant et reprendre par 250 ml d'eau. Laver la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, alcaliniser à l'ammoniaque concentrée et extraire à trois reprises au chlorure de méthylène. Réunir les phases organiques, laver par une solution saturée en chlorure de sodium, sécher et évaporer le solvant. Dissoudre le résidu dans 50 ml de tétrahydrofuranne et traiter par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Essorer le précipité formé, laver à l'éther et recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 60 % Point de fusion: 242 - 244 C Analvse: Caleulée: C: 59,15 H: 6,52 N: 8,62 S: 9,87 Cl: 10,91 Trouvée: C: 58,82 H: 6,83 N: 8,46 S: 9, 83 Cl: 10,78 17 2639944 STADE D: DIMETHYL - 2,9 [(KETHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Agiter à reflux sous atmosphère d'azote pendant 16 heures une solution de 2 g (0,062 mole) de chlorhydrate de diméthyl - 2,9 (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano - [2,3- b] indole et de 1,64 g (0,020 mole) de méthyl - 2 imidazole dans 30 ml d'eau. Après refroidissement, essorer le précipité formé, laver à l'eau et sécher. Dissoudre la poudre obtenue dans 30 ml de tétrahydrofuranne et traiter par une solution d'éther chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther, séché et recristallisé dans l'éthanol. On obtient les deux isomères cis-trans dans la proportion 50/50. Rendement: 75 % Analyse: Calculée: C: 59,74 H: 5,57 N: 11,61 S: 8,86 Cl: 9,80 Trouvée: C: 59,66 H: 5,54 N: 11,23 S: 8,63 Cl: 9,94 EXEMPLE 3: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHOXY - 6 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) STADE A: METHYL - 1 METHOXY - 5 INDOLINE THIONE - 2 A une solution de 19,5 g (0,11 mole) de méthoxy - 5 méthyl - 1 indolinone - 2 préparée selon A. H. BECKETT, R.W. DAISLEY et J. WALKER (Tetrahedron 1968, 24, 6093) et de 16,5 g (0,037 mole) de pentasulfure de phosphore dans 200 ml de tétrahydrofuranne, ajouter 18,5 g (0,22 mole) de bicarbonate de sodium. Chauffer à une température de 50 C pendant 1H30 puis filtrer le milieu réactionnel et concentrer le milieu réactionnel au bain-marie sous vide. Reprendre le résidu par l'eau glacée et extraire au chlorure de méthylène. Laver la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium, sécher et évaporer. Le résidu est utilisé tel quel dans l'étape suivante. Rendement: 94 % 18 - 2639944 Point de fusion: 142 - 144 C Analyse: Calculée: C: 62,15 H: 5,74 N: 7,25 S: 16,59 Trouvée: C: 62,18 H: 5,74 N: 7,06 S: 16,64 STADE B: ACIDE (METHYL - 1 METHOXY - 5 INDOLYL - 2 THIO) - 3 PROPANOIQUE Ajouter 90 mi de triéthylamine goutte à goutte à une suspension fortement agitée de 19,5 g (0,1 mole) de méthoxy - 5 méthyl - 1 indoline thione - 2, obtenue au stade précédent, dans 7,55 ml (0,11 mole) d'acide acrylique. Chauffer le milieu réactionnel à reflux pendant 6 heures puis refroidir et concentrer sous vide. Reprendre le résidu par une solution aqueuse de bicarbonate à 10 %, filtrer et acidifier la solution obtenue par l'acide chlorhydrique. Après essorage du précipité formé, lavage à l'eau et séchage, recristalliser dans le toluène. Rendement: 91% Point de fusion: 136 - 138 C Analyse: Calculée: C: 58,85 H: 5,70 N: 5,28 S: 12,08 Trouvée: C: 58,57 H: 5,80 N: 5,29 S: 11,89 STADE C: OXO - 4 METHOXY - 6 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE Agiter un mélange de 24 g (O,09 mole) d'acide (méthyl - 1 méthoxy - indolyl - 2 thio) - 3 propanoïque obtenu au stade précédent et de 120 g de polyphosphate ester dans 80 ml de chloroforme pendant 16 heures, sous atmosphère d'azote et à température ambiante. Verser le mélange réactionnel sur un litre d'eau glacée, décanter la phase organique et extraire à trois reprises la phase aqueuse au chloroforme. Réunir les phases organiques, laver par une solution aqueuse de bicarbonate à 10 % puis à l'eau, sécher et évaporer. Recristalliser le résidu dans l'acétate d'éthyle. 19 263944 Rendement: 60 % Point de fusion: 165 - 166 C Analyse: Calculée: C: 63,14 H: 5,30 N: 5,66 S: 12,96 Trouvée: C: 62,75 H: 5,48 N: 5,82 S: 12,87 STADE D: (DIMETHYLAMINO) METHYL - 3 OXO - 4 METHOXY - 6 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Chauffer à 100 C pendant 1 heure sous atmosphère d'azote et forte agitation une suspension de 5,80 g (0,0235 M> d'oxo - 4 méthoxy - 6 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole obtenu au stade précédent, de 3,83 g (0,047 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et de 1,30 g de paraformaldéhyde dans 70 ml d'acide acétique. Après refroidissement, évaporer le solvant et dissoudre le résidu dans 250 ml d'eau. Laver la phase aqueuse à deux reprises par 50 ml d'acétate d'éthyle et alcaliniser par l'ammoniaque concentrée. Essorer le précipité, laver à l'eau, sécher et dissoudre dans 60 ml de tétrahydrofuranne. Traiter par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Essorer le précipité formé, laver à l'éther éthylique, sécher et recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 35 % Point de fusion: 190 - 192 C Analvse: Caleulée: C: 56,38 H:6,21 N: 8,22 S: 9,41 Cl: 10,40 Trouvée: C: 56,62 H: 5,98 N: 8,12 S: 9, 65 Cl: 10,48 STADE E: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL- 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHOXY - 6 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Chauffer à reflux pendant 16 heures sous atmosphère d'azote une solution de 2,10 g (0,0062 mole) de chlorhydrate de (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthoxy - 6 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole et de 1,53 g (0,0186 mole) de méthyl - 2 imidazole dans 30 ml 2639944 d'eau. Après refroidissement, essorer, laver le précipité à l'eau et sécher. Dissoudre la poudre obtenue dans 20 ml d'acétate d'éthyle et traiter par une solution d'éthanol chlorhydrique. Evaporer et recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 40 % Point de fusion: 196 - 197 C Analyse: Calculée: C: 57,21 H: 5,33 N: 11,12 S: 8,48 Cl: 9,38 Trouvée: C: 56,42 H: 5,11 N: 10,72 S: 8, 47 Cl: 9,28 1G EXEMPLE 4: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHOXY - 5 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (MALEATE) STADE A: METHYL - 1METHOXY - 4 INDOLINE THIONE - 2 En procédant comme dans l'exemple 3, mais en remplaçant la méthoxy - 5 méthyl - 1 indolinone - 2 par la méthoxy - 4 méthyl - 1 indolinone - 2, on obtient le produit attendu. Rendement: 80 % Point de fusion: 144 - 145 C Analyse: Caleulée: C: 62,15 H: 5,74 N: 7,25 S: 16,59 Trouvée: C: 61,79 H: 5,59 N: 7,10 S: 16,75 STADE B: ACIDE (METHYL - 1 mETHOXY - 4 INDOLYL - 2.THIO) - 3 PROPANOIQUE En procédant comme dans l'exemple 3, stade B, mais en remplaçant la méthyl - 1 méthoxy - 5 indoline thione - 2 par la méthyl - 1 méthoxy - 4 indoline thione 2 obtenue au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 84 % Point de fusion: 126 - 128 C 21 2639944 Analyse: Calculée: C: 58,85 H: 5,70 N: 5,28 S: 12,08 Trouvée: C: 58,70 H: 5,47 N: 5,28 S: 12,03 STADE C: OXO - 4 METHOXY - 5. METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE En procédant comme dans l'exemple 3, stade C, mais en remplaçant l'acide (méthyl - 1 méthoxy - 5 indolyl - 2 thio) - 3 propanoïque par l'acide (méthyl - 1 méthoxy - 4 indolyl - 2 thio) - 3 propanoïque obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. l0 Rendement: 84 % Point de fusion: 162 - 163 C Analyse: Calculée: C: 63, 14 H: 5,30 N: 5,66 S: 12,96 Trouvée: C:63,02 H: 5,40 N: 5,61 S: 12,61 STADE D: (DIMETHYLAMINO) METHYL - 3 OXO - 4 METHOXY - 5 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 3, stade D, mais en remplaçant l'oxo - 4 méthoxy - 6 méthyl - 9 tétrahydro 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole par l'oxo - 4 méthoxy - 5 méthyl 9 têtrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole, on obtient le produit attendu. Rendement: 44 % Point de fusion: 200 - 202 C STADE E: [(METHYL - 2 [1H] IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHOXY - 5 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (MALEATE) En procédant comme dans l'exemple 3, stade E, mais en remplaçant le (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthoxy - 6 méthyl - 9 tétrahydro - 22 2639944 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (chlorhydrate) par le (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthoxy - 5 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (chlorhydrate), on obtient le produit attendu, la salification étant effectué ici par une solution alcoolique d'acide maléique et non plus par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Rendement: 41 % Point de fusion: 168 - 170 C Analyse: Calculée: C: 57,76 H: 5,07 N: 9,18 S: 7,01 Trouvée: C: 58,18 H: 5,02 N: 8,94 S: 7,08 EXEMPLE 5: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHOXY * - 7 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) STADE A: METHYL - I METHOXY - 6 INDOLINE THIONE - 2 En procédant comme dans l'exemple 3, stade A, mais en remplaçant la méthoxy - 5 méthyl - 1 indolinone - 2 par la méthoxy - 6 méthyl - 1 indolinone - 2, on obtient le produit attendu. Rendement: 76 % Point de fusion: 135 - 136 C Analvse Calculée: C: 62,15 H: 5,74 N: 7,25 S: 16,59 Trouvée: C: 61,99 H: 5,91 N: 7,55 S: 16,31 STADE B: ACIDE (METHYL - 1 METHOXY - 6 INDOLYL - 2 THIO) - 3 PROPANOiQUE En procédant comme dans l'exemple 3, stade B, mais en remplaçant la méthyl - 1 méthoxy - 5 indoline thione - 2 par la méthyl - 1 méthoxy - 6 indoline thione - 2 obtenue au stade précédent, on obtient le produit attendu. 23 2639944 Rendement: 72 % Point de fusion: 120 - 122 C Analyse: Caleulée: C: 58,85 H: 5,70 N: 5,28 S: 12,08 Trouvée: C: 59,01 H: 5,78 N: 5,41 S: 12,06 STADE C: OXO - 4 METHOXY - 7 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLEr En procédant comme dans l'exemple 3, stade C, mais en remplaçant l'acide (méthyl - 1 méthoxy - 5 indolyl - 2 thio) - 3 propanoïque par l'acide (méthyl - 1 méthoxy - 6 indolyl - 2 thio) - 3 propanoïque obtenu - au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 62 % Point de fusion: 204 - 206 Oc Analyse: Calculée: C: 63,14 H: 5,30 N: 5,66 S: 12,96 Trouvée: C: 63,17 H: 5,56 N: 5,53 S: 12,87 STADE D: (DIMETHYLAMINO) ME3X-4mETHYL - 3 Oo0 - 4 METXY - 7 METHYL- 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRAN0 [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 3, stade D, mais en remplaçant l'oxo - 4 méthoxy - 6 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole par l'oxo - 4 méthoxy - 7 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3- b] indole obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 48 % Point de fusion: 211 - 212 C Analyse: Caleulée: C: 56,38 H:6,21 N: 8,22 S: 9,41 Cl: 10,40 Trouvée: C: 56,71 H:5,85 N: 7,80 S: 9,75 Cl: 10,39 24 2639944 STADE E: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1 METHYL] - 3 OXO - 4 METHOXY -7 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 3, stade E, mais en remplaçant le (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthoxy - 6 méthyl - 9 tétrahydro - 2, 3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (chlorhydrate) par le (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthoxy - 7 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (chlorhydrate), on obtient le produit attendu. Rendement: 32 % Point de fusion: 154 - 156 C Analyse élémentaire: Caleulée: C: 57,21 H: 5,33 N: 11,12 S 8,48 Cl: 9,38 Trouvée: C: 56,67 H: 5,32 N: 11,03 S: 8,53 C1: 9,42 EXEMPLE 6: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHOXY i5s - 8 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (MALEATE) STADE A: METHYL - 1 METHOXY - 7 INDOLINE THIONE - 2 En procédant comme dans l'exemple 3, stade A, mais en remplaçant la méthoxy - 5 méthyl - 1 indolinone - 2 par la méthoxy - 7 méthyl - 1 2 indolinone - 2, on obtient le produit attendu. Rendement: 78 % Point de fusion: 114 - 116 C Analyse: Calculée: C: 62,15 H: 5,74 N: 7,25 S: 16,59 Trouvée: C: 62,00 H: 5,78 N: 7,13 S: 16,32 2639944 STADE B: ACIDE (METHYL - 1 METHOXY - 7 INDOLYL- 2 THIO) - 3 PROPANOIQUE En procédant comme dans l'exemple 3, stade B, mais en remplaçant la méthyl - 1 méthoxy - 5 indoline thione - 2 par la méthyl - 1 méthoxy - 7 indoline thione - 2 obtenue au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 75 % Point de fusion: 120 - 122 C Analyse: Caleulée: C: 58,85 H: 5,70 N: 5,28 S: 12,08 Trouvée: C: 59,02 H: 5,54 N: 5,28 S: 11, 96 STADE C: OXO - 4 METHOXY - 8 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE En procédant comme dans l'exemple 3, stade C, mais en remplaçant l'acide (méthyl - I méthoxy - 5 indolyl - 2 thio) - 3 propanoïque par l'acide (méthyl - 1 méthoxy - 7 indolyl - 2 thio) - 3 propanoïque obtenu au stade précédent, on obtient le produit attendu. Rendement: 71 % Point de fusion: 106 - 108 C Analyse: Calculée: C: 63,14 H: 5,30 N: 5,66 S: 12,96 Trouvée: C: 62,93 H: 5,37 N: 5,60 S: 12,97 STADE D: (DIMETHYLAMINO) METHYL - 3 OXO - 4 METHOXY - 8 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 3, stade D, mais en remplaçant l'oxo - 4 méthoxy - 6 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole par l'oxo - 4 méthoxy - 8 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole, on obtient le produit attendu. 26 2639944 Rendement: 53 % Point de fusion: 190 - 192 C STADE E: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHOXY - 8 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (MALEATE) En procéaant comme dans l'exemple 4, stade E, mais en remplaçant le (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthoxy - 5 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (chlorhydrate) par le (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthoxy - 8 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (chlorhydrate), on obtient le produit attendu. Rendement: 36 % Point de fusion: 178 - 180 0C Analyse: Calculée: C: 57,76 H: 5,07 N: 9,18 S: 7,01 l;5 Trouvée: C: 57,65 H: 5,01 N: 8,72 S: 6,99 EXEMPLE 7: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 CHLORO - 6 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A la méthyl - 1 indolinone - 2 par la méthyl - 1 chloro - 5 indolinone - 2, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 8: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 FLUORO - 7 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A la méthyl - 1 indolinone - 2 par la méthyl - 1 fluoro - 6 indolinone - 2, on obtient le produit du titre. 27 2639944 EXEMPLE 9: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 TRIFLUOROMETHYL - 8 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A la méthyl - 1 indolinone - 2 par la méthyl - 1 trifluorométhyI - 7 indolinone - 2, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 10: (PYRROLIDINYL - 1 METHYL) - 3 0XO0 - 4 METHYL - 9 TETRAHYDR0 - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Chauffer à reflux pendant 10 heures en mélange de 2,50 g (0,008 mole) chlorhydrate de (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole obtenu dans l'exemple 1, stade E, et 1, 78 g (0,025 mole) de pyrrolidine dans 40 ml d'eau. Après refroidissement, essorer le précipité formé, laver à l'eau, sécher, dissoudre dans 40 ml de tétrahydrofuranne et traiter par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Essorer le précipité formé, laver à l'éther et recristalliser dans l'éthanol.' Rendement: 61 % Point de fusion: 222 - 224 C Analyse: Caleulée: C: 60,61 H: 6,28 N: 8,32 S: 9,52 Cl: 10,52 Trouvée: C: 60,74 H: 6,47 N: 8,27 S: 9,57 Cl: t0,53 EXEMPLE 11: t(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 DIMETHYL - 3,9 OXO - 4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant dans le stade B l'acide acrylique par l'acide méthacrylique, on obtient le produit du titre. 28 2639944 EXEMPLE 12: (DIMETHYL - 3,5 PIPERAZINYL - 1 METHYL) - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En remplaçant dans "'exemple 10, la pyrrolidine par la diméthyl - 2,6 pipérazine, on obtient le produit du titre. Rendement: 71 % Point de fusion: 202 - 204 C Analyse: Calculée: C: 54,80 H: 6,54 N: 10,09 S: 7,70 Cl: 17,03 1C Trouvée: C: 54,74 H: 6,34 N: 9,92 S: 8,05 Cl: 17,18 EXEMPLE 13: PIPERIDINOMETHYL - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En remplaçant dans l'exemple 10 la pyrrolidine par la pipéridine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 14: MORPHOLINOMETHYL - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En remplaçant dans l'exemple 10 la pyrrolidine par la morpholine, on obtient le produit attendu. EXEMPLE 15: [(METHOXY - 2 PHENYL) - 4 PIPERAZINYL - 1 METHYL] - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En remplaçant dans l'exemple 10 la pyrrolidine par la (méthoxy - 2 phényl) - 1 pipérazine, on obtient le produit attendu. EXEMPLES 16 A 18: En remplaçant dans les exemples 10, 12 et 13 le ohlorhydrate de (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole par le chlorhydrate de (diméthylamino) méthyl - 29 2639944 3 oxo - 4 méthoxy - 5 méthyl - 9 oxo - 4 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole obtenu dans l'exemple 4, stade D, on obtient: EXEMPLE 16: (PYRROLIDINYL - 1 METHYL) - 3 OXO - 4 METHOXY - 5 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) EXEMPLE 17: (DIMETHYL - 3,5 PIPERAZINYL - 1 METHYL) - 3 OXO - 4 METHOXY - 5 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) EXEMPLE 18: PIPERIDINO METHYL - 3 OXO - 4 METHOXY - 5 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) EXEMPLE 19: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE, S-OXYDE (CHLORHYDRATE) Additioiner lentement une solution de 1,38 g (0,008 M) d'acide méta chloroperbenzoïque dans 20 ml de chloroforme à une solution refroidie à 0 C de 1,56 g (0,005 M) de [(méthyl - 2 imidazolyl - 1) méthyl] - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (obtenu dans l'exemple 1) dans 50 ml de chloroforme. Agiter à 5 C pendant une heure 20. puis à température ambiante pendant une heure. Après filtration, laver la phase organique par la soude à 5 % puis par l'eau, sécher et évaporer. Purifier le produit par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol = 95: 5. Dissoudre le produit obtenu dans 80 ml de tétrahydrofuranne et traiter par 2 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Essorer -le précipité, laver à l'éther sécher et recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 30 % Point de fusion: 175 - 178 C Analyse: Caleulée: C: 56,12 H: 4,99 N: 11,55 S: 8,81 Cl: 9,74 Trouvée: C:56,23 H: 5,21 N: 11,46 S: 8, 77 Cl: 9,86 2639944 EXEMPLE 20: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 4 OXO - 5 METHYL - 10 PENTAHYDR0 - 2,3,4,5,10 THIEPINO [2,3-b] INDOLE STADE A: (METHYL - 1 INDOLYL - 2 THI0) - 4 BUTANOATE D'ETHYLE Agiter à 20 C pendant 5 heures une suspension composée de 11,43 g (0,07 mole) de méthyl - 1 indoline thione - 2 obtenue dans l'exemple 1,stade A, et de 13,70 g (0,07 mole) de bromo - 4 butanoate d'éthyle dans ml d'acétone en présence de 11,75 g (0,096 mole) de carbonate de potassium finement broyé. Filtrer et évaporer le solvant, l'huile obtenue est utilisée directement dans le stade suivant. STADE B: ACIDE (METHYL - 1 INDOLYL - 2 THIO) - 4 BUTANOIQUE Additionner 70 ml de soude normale à une solution de 18,30 g de (métnyl 1 indolyl - 2 thio) - 4 butanoate d'éthyle, obtenu au stade précédent, dans 250 ml d'éthanol. Après une heure de chauffage à reflux, évaporer le milieu réactionnel et reprendre le résidu par l'eau. Laver la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et acidifier par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Essorer le précipité, laver à l'eau, sécher et recristalliser dans l'éthanol. 2C Rendement: 80 % Point de fusion: 133 - 135 C Analyse: Calculée: C: 62, 62 H: 6,06 N: 5,62 S: 12,86 Trouvée: C: 61,95 H: 6,10 N: 5,31 S: 12,57 STADE C: OXO - 5 METHYL - 10 PENTAHYDRO - 2,3,4,5,10, THIEPINNO [2,3-b] INDOLE Agiter à température ambiante pendant 16 heures et sous atmosphère d'azote un mélange de 15 g (0,060 mole) d'acide (méthyl - 1 indolyl - 2 thio) - 4 butanoïque obtenu au stade précédent et de 80 g de polyphosphate ester dans 600 ml de chloroforme. Après dilution par 1,3 1 d'eau glacée, 31 2639944 décanter la phase organique et extraire la phase aqueuse au chloroforme. Réunir les phases organiques, laver par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % puis à l'eau, sécher et concentrer sous vide. Recristalliser le résidu dans l'acétonitrile. Rendement: 92 % Point de fusion: 165 - 166 C Analyse: Calculée: C: 67,50 H: 5,66 N: 6,06 S: 13,86 Trouvée: C: 68,23 H: 5,89 N: 6,52 S: 13,82 lO STADE D: (DIMETHYLAMINO) METHYL - 4 OXO - 5 METHYL - 10 PENTAHYDRO - 2,3, 4,5,10 THIEPINNO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Agiter à 100 C pendant 2 heures 30 sous atmosphère d'azote une suspension de 12,6 g (0,055 mole) d'oxo - 5 méthyl - 10 pentahydro - 2,3,4,5,10 thiépinno [2,3-b] indole, de 9,10 g (0,11 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et de 3,50 g de paraformaldéhyde dans 200 ml d'acide acétique. Refroidir, évaporer le solvant et dissoudre le résidu dans un mélange eau/acide acétique = 80: 20. Laver la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle et alcaliniser par l'ammoniaque concentrée. Extraire le précipité huileux au chlorure de méthylène et laver la phase organique par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et évaporer. Dissoudre le résidu dans 80 ml de tétrahydrofuranne et traiter par 15 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique à 0 C pendant 3 heures. Essorer le précipité, laver à l'éther éthylique, sécher et recristalliser dans un mélange éthanol-éther. Rendement: 54 % Point de fusion: 232 - 233 C Analyse: Caleulée: C: 59,15 H: 6,52 N: 8,62 S:9,87 Cl: 10,91 Trouvée: C 58,83 H: 6,44 N: 8,32 S: 9,69 Cl: 10,70 32 263944 STADE E: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 4 OXO - 5 METHYL - 10 PENTAHYDRO - 2,3,4,5,10 THIEPINNO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Chauffer à 100'C pendant 20 heures une solution de 2,46 g (0,03 mole) de méthyl - 2 imidazole et de 3.25 g (0,01 mole) de chlorhydrate de (diméthylamino) méthyl - 4 oxo - 5 méthyl - 10 pentahydro - 2,3,4,5,10 thiépinno [2,3-b] indole dans 40 ml d'eau. Après refroidissement le résidu solide est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide. Dissoudre le résidu obtenu dans 80 ml d'éthanol chaud et traiter par 4 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique pendant 30 minutes à 40 C. Evaporer le solvant et cristalliser le résidu dans l'éthanol. Rendement: 75 % Point de fusion: 222 - 224 C Anavlyse: Calculée: C: 59, 74 H: 5,57 N: 11,61 S: 8,86 Cl: 9,80 Trouvée: C: 59,67 H: 5,65 N: 11,37 S: 8,99 Cl: 9,64 EXEMPLE 21: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHYLSULFONYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) STADE A: ACIDE (INDOLYL - 2 THIO) - 3 PROPIONIQUE Additioner lentement en 2 heures 30, un litre de triéthylamine à une suspension fortement agitée de 194 g (1,3 mole) d'indoline thione - 2 (préparée selon Y. Nakisumi et Coll. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, (3), 877) dans 108 g (1,5 mole) d'acide acrylique. Porter à reflux pendant 12 heures en maintenant l'agitation puis refroidir et concentrer sous vide. Reprendre le résidu par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à % et filtrer. Acidifier par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Essorer le précipité formé, laver à l'eau et sécher. Recristalliser dans le toluène. Rendement: 75 % Point de fusion: 116 - 118 C 33 2639944 Analyse: Calculée: C:59,71 H:5,01 N: 6,33 S: 14,49 Trouvée: C: 59,72 H: 4, 89 N: 6,19 S: 14,16 STADE B: OXO - 4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3b] INDOLE t5 Agiter pendant 16 heures à température ambiante et sous atmosphère d'azote un mélange de 88,5 g (0,4 mole) d'acide (indolyl - 2 thio) - 3 propionique et de 300 g de polyphosphate ester dans 3,5 litres de chloroforme. Diluer par 3 litres d'eau glacée, décanter la phase organique et extraire la phase aqueuse au chloroforme. Réunir les phases organiques, laver par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % puis à l'eau, sécher et concentrer au bain-marie sous vide. Recristalliser dans l'éthanol, éliminer les cristaux obtenus, et concentrer le filtrat. Rendement: 35 % Point de fusion: 226 - 228 C Analyse: Calculée: C: 65,00 H: 4,46 N: 6,89 S: 15,77 Trouvée: C: 64,71 H: 4,60 N: 6,84 S: 15,74 STADE C: (DIMETHYLAMINO} METHYL - 3 OXO - 4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Agiter fortement à 100 C sous atmosphère d'azote et durant 45 minutes un mélange de 4,10 g (0,02 mole) d'oxo - 4 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole, de 3,26 g (0,04 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et de 1 g de paraformaldéhyde dans 50 ml d'acide acétique. Après refroidissement, évaporer le solvant, dissoudre le résidu dans 80 ml d'eau, laver la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et alcaliniser à l'ammoniaque concentrée. Extraire le précipité -au chlorure de méthylène, laver la solution par de l'eau saturée en chlorure de sodium, puis concentrer. Dissoudre le résidu dans 50 ml d'éthanol chaud et traiter à C par 7 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Après dilution par l'éther éthylique, essorer le précipité, laver à l'éther éthylique, sécher, recristalliser dans l'éthanol. 34 2639944 Rendement: 76 Point de fusion: 235 - 237 C Analyse: Calculée: C: 56,65 H: 5,77 N: 9,44 S: 10,80 Cl: 11,94 Trouvée: C: 56,76 H: 6,02 N: 9,43 S: 10,55 Cl: 11,64 STADE D: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OO - 4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE Ajouter 5,60 ml (0,09 mole) d'iodométhane à une solution de 23,43 g (0,09 mole) de (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (chlorhydrate) dans 250 ml de diméthylformamide. Agiter le mélange à température ambiante pendant une heure puis ajouter une solution de 22,17 g (0,27 mole) de méthyl - 2 imidazole dans 50 ml de diméthyl formamide, chauffer ensuite le milieu réactionnel à 100 C pendant 36 heures. Après refroidissement, ajouter 500 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 2N et extraire à 3 reprises à l'acétate d'éthyle. Réunir les phases organiques, laver à l'eau (200 ml), sécher et concentrer sous vide. Chromatographier sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/éthanol/ammoniaque: 92/8/0,5. Recristalliser le résidu dans 1'acétonitrile. Rendement: 45 % Point de fusion: 231 - 233 C STADE E: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO -4 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) Dissoudre 1 g du produit obtenu au stade précédent dans 20 ml d'éthanol à 50 C et traiter par 2 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique (5,2 N) pendant 30 minutes. Evaporer le solvant, recristalliser le résidu dans l'éthanol. Point de fusion: 228 - 230 C 2639944 Analyse: Calculée: C: 57,57 H: 4,83 N: 12,59 S: 9,60 Cl: 10,62 Trouvée: C : 57,49 H: 5,25 N: 12,10 S: 9,47 Cl: 10,44 STADE F: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHYLSULFONYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3- b] INDOLE (CHLORHYDRATE) A une solution de 1,19 g (0,004 mole) de [méthyl - 2 imidazolyl - 1) méthyl] - 3 oxo - 4 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole dans 20 ml de diméthylformamide ajouter 0,20 g (0,0042 mole) d'hydrure de sodium à Io 50 % dans l'huile, en 30 minutes, sous atmosphère d'azote puis 0,325 ml (0,0042 mole) de chlorure de méthane sulfonyle. Agiter 4 heures à température ambiante, ajouter 150 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium et extraire à trois reprises à l'acétate d'éthyle. Réunir les phases organiques, sécher et évaporer. Chromatographier le résidu (1,35 g) sur gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/éthanol:92/8. Dissoudre le résidu obtenu dans 20 mi d'éthanol, traiter par 3 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique à 10 C pendant 1 heure. Essorer le précipité, laver à l'éther éthylique et recristalliser dans l'acétonitrile. Rendement: 30 % Point de fusion: 228 - 230 C Analyse: Calculée: C: 49,57 H: 4,40 N: 10,20 S: 15,57 Cl: 8,61 Trouvée: C: 50,48 H: 4,76 N: 10,50 S: 15,26 Cl: 8,55 EXEMPLE 22: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 PARATOLYLSULFONYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 21, mais en remplaçant dans le stade F le chlorure de méthane sulfonyle par le chlorure de paratolyl sulfonyle, on obtient le produit attendu. 36 2639944 EXEMPLE 23: CHLORHYDRATE DE (TRIMETHYL - 1,1,2 GUANIDINO METHYL) - 3 OXO - 4 MITHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE STADE A: CHLORHYDRATE DE [(DIHYDRO - 10,11 [5H] DIBENZO [a,d] CYCLOHEPTENYL - 5) AMINO METHYL] - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE Agiter fortement à une température voisine de 90 C sous atmosphère d'azote et pendant 20 heures, un mélange de 22 g de chlorhydrate de (diméthylamino) méthyl - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 0 thiopyrano [2,3-b] indole obtenu dans l'exemple 1, stade E et de 29,62 g (0,14 mole) de (dihydro - 10,11 [5H] dibenzo [a,dl cycloheptenyl - 5) amine dans 300 ml d'eau. Après refroidissement, essorer, sécher le résidu obtenu et chromatographier sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol:97/3. Dissoudre le solide obtenu dans 150 ml d'éthanol et traiter par une solution d'éther chlorhydrique. Essorer le précipité formé, laver à l'éther éthylique et recristalliser dans l'éthanol. Rendement: 82 % Point de fusion: 217 - 218 C Analyse: Calculée: C: 70,79 H: 5,73 N: 5,90 S: 6,75 Cl: 7,46 Trouvée: C: 70,73 H: 5,51 N: 6,00 S: 6, 81 Cl: 7,45 STADE B: CHLORHYDRATE D'AMINOMETHYL - 30XO - 4 METHYL -- 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE Chauffer à reflux pendant 6 heures une solution de 27,10 g (0,057 mole) de chlorhydrate de [(dihydro 10,11 [5H] dibenzo [a,d] cycloheptenyl - 5) aminométhyl] - 3 oxo - 4 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole obtenu au stade précédent dans 600 ml d'acide acétique aqueux à 60%. Après refroidissement et filtration, évaporer le filtrat sous vide, reprendre le résidu dans 200 ml d'éthanol et traiter par 30 ml d'une solution d'éther chlorhydrique. Diluer à l'éther, essorer, laver à l'éther et recristalliser dans le méthanol. 37 2639944 Rendement: 91 % Point de fusion: 255 - 257 C Analyse: Calculée: C: 55,22 H: 5,35 N: 9,91 S: 11,34 Cl: 12,54 Trouvée: C: 55,45 H: 5,41 N: 9,94 S: 11,48 Cl: 12,47 STADE C: CHLORHYDRATE DE (TRIMETHYL - 1,1,2 GUANIDINOMETHYL) - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE Dissoudre le ohlorhydrate (d'amino méthyl) - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-bl indole obtenu au stade précédent dans l'eau, neutraliser par du bicarbonate de potassium, extraire au chlorure de méthylène, sécher et évaporer. Dissoudre 4,90 g (0,02 mole) du produit ainsi obtenu dans 80 ml de pyridine. Ajouter 5,20 g (0,02 mole) d'iodhydrate de tétraméthyl N,N,N',S isothiouronium et chauffer cette solution à 90 C pendant 2 heures 30. Evaporer le solvant et chromatographier le résidu huileux sur silice en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol: 92/8. Dissoudre le produit obtenu dans un mélange de 70 ml d'éthanol et de de 20 ml d'eau et traiter par 3 g de carbonate d'argent sous vive agitation pendant 1 heure. Filtrer sur célite, évaporer, reprendre le résidu dans 30 ml d'éthanol et traiter par une solution d'éther chlorhydrique. Diluer à l'éther, essorer, laver le précipité à l'éther et recristalliser dans l'acétonitrile. Rendement: 42 % Point de fusion: 204 - 206 C Analyse: Caleulée: C: 55,65 H: 6,32 N:15,27 S: 8,74 Cl': 9,66 Trouvée: C: 55,80 H: 6,44 N: 15,20 S: 8, 82 Cl: 9,58 38 2639944 EXEMPLE 24: CHLORHYDRATE DE [(DIHYDRO - 4,5 IMIDAZOLYL - 2) AMINOMETHYLI - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE En procédant comme dans l'exemple 23, mais en remplaçant au stade C li'iodhydrate de tétraméthyl N,N,N',S isothiouronium par l'iodhydrate de méthyl mercapto - 2 dihydro - 4,5 imidazole, on obtient le produit attendu. Rendement: 66 Z Point de fusion:245 - 247 OC 0 Analyse: Caleulée: C: 54,77 H: 5,46 N: 15,97 S: 9, 14 Cl: 10,10 Trouvée: C: 54,46 H: 5,55 N: 15,93 S: 9,17 Cl: 9,99 EXEMPLE 25: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 PHENYL - 2 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide acrylique aLi stade B par l'acide cinnamique, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 26: [(METHYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] -.3 (METHYL - 4 PHENYL) - 2 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO -2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide acrylique au stade B par l'acide méthyl - 4 cinnamique, on obtient le produit du titre. 39 2639944 EXEMPLE 27: [(PHENYL - 2 IMIDAZOLYL - 1) METHYL] - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade F le méthyl - 2 imidazole par le phényl - 2 imidazole, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 28: (BENZIMIDAZOLYL - 1 METHYL) - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE - (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade F le méthyl - 2 imidazole par le benzimidazole, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 29: (THIOMORPHOLINOMETHYL) - 3 OXO - 4 METHYL - 9 TETRAHYDRO - 2,3,4,9 THIOPYRANO [2,3-b] INDOLE (CHLORHYDRATE) En procédant comme dans l'exemple 14, mais en remplaçant la morpholine par la thiomorpholine, on obtient le produit du titre. EXEMPLE 30: ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION: INHIBITION DE L'EFFET BEZOLD-JARISCH Cette étude est réalisée sur des rats Charles River d'un poids compris entre 350 et 400 g anesthésiés par une dose de 1,25 g.kg-1 d'uréthanne administré intrapéritonéalement. La pression artérielle est enregistrée au niveau d'une artère carotide au moyen d'une cellule de pression Statham P 23 dB. La fréquence cardiaque est enregistrée à partir de la pression artérielle en utilisant un cardiotachymètre. Les enregistrements sont réalisés sur un enregistreur GOULD 2400. Un cathéter est placé dans la veine jugulaire et atteint l'oreillette droite de l'animal. L'effet Bezold-Jarisch est provoqué par une injection rapide de sérotonine à la dose de 40 pg/kg par voie intraveineuse dans l'oreillette droite. Le ralentissement cardiaque est associé à une chute de la pression *22639944 artérielle qui provient de la stimulation des fibres afférentes vagales principalement localisées dans le ventricule droit. Les produits à tester sont administrés par voie intraveineuse aux doses de 10 pg/kg ou 50 pg/kg. Un effet Bezold-Jarisch est provoqué à l'un ou plusieurs des temps suivants: 5, 15, 30, 45 et 60 minutes après injection des produits testés. Le pourcentage d'inhibition de la bradycardie réflexe est évalué à partir du tracé de fréquence cardiaque. Les composés de l'invention ont montré un puissant effet inhibiteur de l'effet Bezold-Jarisch. Ainsi, administrés à une dose de 50 pg/kg, les composés des exemples 1 et 20 provoquent cinq minutes après leur administration un antagonisme de 95% dont l'effet se prolonge dans le temps. En effet, cet antagonisme demeure voisin de 95%, quinze minutes après l'administration de 50 pg/kg de l'un ou de l'autre de ces deux composés. Une heure après administration de 50 pg/kg du composé de l'exemple 20, on observe encore un antagonisme de l'ordre de 60%. A titre de comparaison, le composé de référence GR 38032 administré à une dose identique provoque un antagonisme de 90% cinq minutes après son administration. Ce taux n'est plus que de 55%, 15 minutes après l'administration et chute à 25%, une heure après l'administration. Ces résultats indiquent de façon flagrante la supériorité des composés de l'invention. EXEMPLE 31: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimé dosé à 2,5 mg de chlorhydrate de [méthyl - 2 imidazolyl - 1) méthyl] - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] -indole 41 2639944 Formule de préparation pour 1000 comprimés. (méthyl - 2 imidazolyl - 1) méthyl - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole (chlorhydrate). ....... 2,5 g Hydroxypropylcellulose. .................. 1,5 g Amidon de blé. .......... . .......... 12 g Lactose. .......................... 120 g Stéarate de magnésium. .................... 2 g Talc. ............................. 2 g..DTD: 42 2639944 REVENDICATIONS 1/ Dérivés de formule (I): A O T B L4$"_N. / R, (CH,),, %, oN G N CH- (-I) dans laquelle: A, B, G, D identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupement alkoxy inférieur ou encore un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, X représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un groupement S02E dans laquelle E représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou aryle éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, T représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou un groupement aryle éventuellement substitué par- un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs linéaires ou ramifiés, n et m identiques ou différents représentent chacun 0 ou 1, R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hy- 43 2639944 drogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, ou bien, Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un système hétérocyclique azoté, mono ou bicyclique, saturé ou non, chaque cycle comprenant cinq ou six sommets et comprenant éventuellement un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, et, étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ou alkoxy inférieurs, linéaires ou ramifiés ou par un groupement aryle éventuellement lui-même substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, trifluorométhyle ou bien encore un ou plusieurs atome d'halogène, ou bien, R4 N R1 représente un groupement C R5 \ /6 N R6 dans laquelle R4, R5, R6 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou bien R4 forme avec R5 un pont (CH2)p, p étant compris entre 2 et 4, ou bien encore R1 représente un ensemble dihydro - 10,11 [5H] dibenzo [a,d] cycloheptenyl - 5 et R2 représente un atome d'hydrogène, le cas échéant, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, on entend des groupements comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. 44 2639944 2/ Composés selon la revendication 1 pour lesquelles n représente 0, X représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié et R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquel ils sont attachés un noyau imiaoazole éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ou alkoxy inférieurs linéaires ou ramifiés, ou par un groupement aryle éventuellement lui-même substitué par un groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur trifluorométhyle ou bien encore un atome d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addtion à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés selon l'une des revendications I ou 2 pour lesquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupement méthyl - 2 imidazole. 4/ Composé selon l'une des revendications 1 ou 3 qui est le [(méthyi - 2 imidazolyl - 1) méthyl] - 3 oxo - 4 méthyl - 9 tétrahydro - 1 2,3,4,9 thiopyrano [2,3-b] indole ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. / Composé selon l'une des revendications 1 ou 3 qui est le [(méthyl - 2 imidazolyl - 1) méthyl] - 4 oxo - 5 méthyl - 10 pentahydro - 2,3,4,5,10 thiépinno [2,3-b] indole ainsi que ses sels d'addition à un 2C acide pharmaceutiquement acceptable. 6/ Procédé de synthèse des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II): A B N O(II) xi dans laquelle A, B, G, D ont la même signification que dans la formule (I), et X1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, 2639944 que l'on traite en présence d'un agent de thionation tel que le pentasulfure de phosphore pour obtenir un dérivé de formule (III) A A N HSH G I I $ D X, D XI dans laquelle A, B, G, D et X1 ont la même signification que précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (IV): JCHR3-(CH2)m -CTK-COOR (IV) dans laquelle: ou bien m représente O et dans ce cas J et K représentent ensemble une liaison n, ou bien m représente 1 et dans ce cas J représente un atome d'halogène, et K représente un atome d'hydrogène, R- représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié et T et R3 ont la même signification que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (V): A OR B T XCH2)m G $3 N)SCH-R( D X 46 26'39944 dans laquelle A, B, G, D, T, R, R3, X1 et m ont la même signification que précédemment, qui, lorsque R est différent de H est soumis à l'action d'un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (Va),. cas particulier des dérivés de formule (V) pour lesquels R représente H, A OH Q I (CH2)M G SCHR(Va) D X, que l'on soumet à l'action de polyphosphate ester préparé préférentiellement sous atmosphère d'azote pour conduire à un dérivé de formule (VI): A 0 G D T dans lequel A, B, G, D, T, m X1 et R3 ont la même signification que précédemment, que l'on traite ensuite par la paraformaldéhyde préférentiellement sous atmosphère d'azote, R'I -en présence d'une dialkylamine, HN ou d'un de ses sels d'acide fort, R'2 47 2639944 dans laquelle R'I et R'2 signifient alkyle inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I/A), cas particulier des dérivés de formule (I): N S '"4'R3 (I/A) I D XR dans laquelle A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment et R'I et R'2 signifient un groupement alcoyle inférieur, que l'on purifie si nécessaire par chromatographie ou/et cristallisation qui, lorsque, dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique tel que défini dans la formule (I), est traité ensuite par un composé hétérocyclique azoté, l'atome d'azote étant lié à un atome d'hydrogène, mono ou bieyclique, saturé ou non, chaque cycle comprenant cinq ou six sommets et éventuellement un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle ou alkoxy inférieurs linéaires ou ramifiés, ou par un groupement aryle éventuellement lui-même substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, un ou plusieurs atome d'halogène ou groupements trifluorométhyle pour donner un composé de formule (I/B): 0(I/B) k. =m R2. $"%R3 48 2639944 cas particulier des dérivés de formule (I) dans lesquels A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment et R1, R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique tel que défini précédemment, lorsque R1 et R2 représentent,dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, chacun un atome d'hydrogène, est traité par la dihydro - 10,11 - [5H] dibenzo [a,d] cycloheptenyl - 5 amine pour conduire après purification par chromatographie et cristallisation, à un dérivé de formule (I/C1): B sw N H X (I/Cl) 1 o D Xi cas particulier de la formule (I) dans laquelle A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment, que l'on traite par chauffage dans l'acide acétique, éventuellement dilué, pour conduire après éventuelle cristallisation à un dérivé de formule (I/C): A 0 B NH B $ X t> N H z (I/C) D X, cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par chromatographie et/ou cristallisation et qui, et qui lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir R1 représente un groupement: 49 2639944 -c4 NR4 N(Rs) - R6 dans lequel R4, R5 et R6 ont la même définition que dans la formule (I), est traité par un sel d'acide fort d'un dérivé de formule (VII): R4 N H3C- S-C R N (VII) - \Re dans laquelle R4, R5 et R6 ont la même définition dans la formule (I), pour aonduire, -après éventuelle purification par chromatographie, traitement par un sel de métal lourd, et éventuelle cristallisation, à un dérivé de formule (I/D): R, A X, cas particulier de dérivé de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement: /NR4 T /N' -c C GN(R5) - R6 R et R2 représente un atomei d'hyde formule () dans laquelle R rogepnersente un groupement: NR4 N(Rs) - R6 et R2 représente un atome d'hydrogène, 2639944 et ou A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification. que précédemment, qui, dans le cas o X1 représente un atome d'hydrogène peut être soumis, en fonction au composé de formule (I) que l'on désire obtenir à l'action d'un composé de formule (VIII): - - Ha I-SO2E (VIII) dans laquelle E a la même signification que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'hydrure de sodium, pour conduire après extraction et éventuelle purification par chromatographie sur colonne à un dérivé de formule (I/E): A O NR2 (I/E) G' 'L S" R3 D SO2E cas particulier des dérivés de formule (I) dans lequel X représente S02E et o A, B, G, D, R1, R2, R3, T, m et E ont la même signification que dans la formule (I), dérivé de formule (I/A), (I/B), (I/C1), (I/C), (I/D) ou (I/E) qui,dans le cas o le composé de formule (I) que l'on souhaite obtenir n représente 1, est traité par un agent oxydant, préférentiellement l'acide métachloroperbenzoïque, pour conduire après éventuelle purification par chromatogaphie et/ou cristallisation au dérivé de formule (I/F): A 0 _ N \ ( I/ 51 2639944 cas particulier des dérivés de formule (I) o A, B, G, D, X, T, R1, R2, R3 et m ont la même signification que dans la formule (I), n représentant ici 1, dérivé de formule (I/A), (I/B), (I/C1), (I/C), (I/D), (I/E) ou (I/F) qui, si on le désire peut être le cas échéant séparé en ses isomères et/ou salifié soit pour en faciliter la purification pour les éventuelles étapes ultérieures, soit salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement cristallisé pour usage à des fins thérapeutiques. 7/ Procédé selon la revendication 5 de préparation composés selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II): A B N O (II) D xi dans laquelle A, B, G, D ont la même signification que dans la formule (I), et X1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, que l'on traite en présence d'un agent de thionation tel que le pentasulfure de phosphore pour obtenir un dérivé de formule (III) A A B 3 t S H I (III), G N SH s D X, D Xi dans laquelle A, B, G, D et X1 ont la même signification que précédemment, que l'on traite par un dérivé de formule (IV): 52 2639944 JCHR3- (CH2)m - CTK- COOR (IV) dans laquelle: ou bien m représente O et dans ce cas J et K représentent ensemble une liaison n, ou bien m représente 1 et dans ce cas J représente un atome d'halogène, et K représente un atome d'hydrogène, E représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié et T et R3 ont la même signification que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé de formule (V): A OR BT N (CH2)m() G SC-H-R3 D X dans laquelle A, B, G, D, T, R, R3, X1 et m ont la même signification que précédemment, qui, lorsque R est différent de H est soumis à l'action d'un agent alcalin pour conduire à un dérivé de formule (Va), cas particulier des dérivés de formule (V) pour lesquels R représente H, A OH N s'CH--R3 G -. (Va) QI G N SD CH-R 53 2639944 que l'on soumet à l'action de polyphosphate ester préparé préférentiellement sous atmosphère d'azote pour conduire à un dérivé de formule (VI): A 'O (VI) N I' S,R3 D X1 dans lequel A, B, G, D, T, m X1 et R3 ont la même signification que précédemment, que l'on traite ensuite par la paraformaldéhyde préférentiellement sous atmosphère d'azote, Rt' en présence d'une dialkylamine, HN ou d'un de ses sels d'acide fort, R'2 dans laquelle R'1 et R'2 signifient alcoyle inférieur, pour conduire à un dérivé de formule (I/A), cas particulier des dérivés de formule (I): Q : mR2 (I/A) A a D X7I /L' s 2 dans laquelle A, B, G, D, R3, T, m et X1 ont la même signification que précédemment et R'1 et R'2 signifient un groupement alcoyle inférieur, que 54 2639944 l'on purifie si nécessaire par chromatographie ou/et cristallisation, que l'on traite ensuite par un dérivé de formule (M): V HN'4N -1 K H (M) Z W dans laquelle V, W, Z identiques ou différents représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupement alkyle ou alkoxy inférieur linéaire ou ramifié ou un groupement aryle éventuellement lui-même substitué par un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupemnt trifluorométhyle pour donner un composé de formule (i/B1): A O0 1C G e'N C)(I/B1) D _ dans laquelle A, B, G, D, T, R3, m ont la même signification que dans la formule (I) et X1, V, W et Z la même signification que précédemment, qui si on le désire peut être séparé en ses isomères et ou sélifiés par un acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement cristallisé. 8/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 9/ Composition pharmaceutique selon la revendication 8 utile dans le traitement des affections liées à un dysfonctionnement du système sérotoninergique et notamment les épisodes douloureux, l'anxiété, la schizophrénie, les vomissements et notamment ceux consécutifs à l'administration de traitement anticancéreux, les troubles du rythme cardiaque, certains désordres gastrointestinaux, ainsi que les troubles 2639944 cognitifs et particulièrement les états démentiels et les troubles de la mémoire.