FR 2642758 A1 19900810 FR 8901699 A 19890209 _1 _ La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de pyrimidine, 2-(4-(u-hétéroaryl--aryl-.- (alkyl)-méthoxy)-butyl)-1-pipérazinyl), leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés objets de la présente invention peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médica- ments. Il n'est connu que peu d'exemples relationnés. Dans la demande de brevet français n 8 705 118 on décrit de nombreux éthers d'aryl-hétéroarylcarbinols, mais aucun avec pyrimidine 2-(4-butyl)-1-pipérazinyl. Patel M.R., Bellare R.A., Deliwala Ch.V. Indian J. Extp. Biol. 1971, 9 (1), 117 et Sourlikar U.S., Shanker B., Bhide M.B. Bull. Haffkine Inst. 1977, 5(3), , ont décrit deux diphênylméthoxyéthers, avec la py- rimidine 2-(4-butyl)-l-pipérazinyl, en revanche il n'a pas été trouvé d'exemples avec des aryl-hétéroaryl- C carbinols. Nous avons maintenant découvert que les nou- veaux dérivés de pyrimidine, (2-(4-(m-hétéroaryl-"- aryl-a-alkylméthoxy)-butyl)-l1-pipérazinyl) qui font l'objet de la présente invention, présentent une acti- vité sur le système nerveux central, en particulier ils présentent une activité anxiolitique et tranquilli- sante, permettant leur emploi thérapeutique pour le traitement de l'anxiété. Les composés objet de la présente invention répondent à la formule générale I. R R3_ aR_ c-Net 12 Ri l R15 dans laquelle R1, R2 et R3, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur de Ci à C4, un cycloalkyle, un radical trifluorométhyle (CF3), ou un radical alcoxy. -4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inf'rieur de C1 à C4, un radical cycloalkyle, un radical alkényle inférieur, un radical aninoalkyle 2C ou aminoalkyle substitué sur l'atome d'azote. Het représente un azole, choisi parmi: a) P-razole de formule générale R7 R6 - N/ 7 dans laquelle R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkylf inférieur, un radical phényle éventuellement substitué, un radical benzyle ou un radical alkylamino éventuel- lement substitué et R7peut représenter, en plus, un halogène ou un radical alcoxy. b) Imidazcle de formule générale - i-3- Ra dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical benzyle ou un ra- dical alkylamino éventuellement substitué. Dans la formule générale I, R5 représente une pyrimidinylpipérazinylalkyle, de formule générale N 9 N-- \ _ (CH2)n dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, ou un groupe phényle éventuellement substitué, et n peut avoir les valeurs 1 à 6. La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale I. Les dérivés de formule générale I et leurs sels sont appropriés pour prévenir ou traiter les troubles associés au récepteur sérotoninergique. Les dérivés de formule générale I peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceu- tique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés, conformément à l'invention, selon l'une quelconque des méthodes suivantes. Méthode A - Par réaction d'un composé de formule gré- rale II -4- R3 \ 4 c - Het I OH Ii R R 2 1 dans laquelle RI, R2, R3, R4'et Het ont les significa- tions mentionnées précédemment, avec un composé de for- mule générale III R 9 N N--(CH2) - xL dans laquelle R9 et n ont les significations mentionnées précédemment, et X représente un atome d'halogène ou un groupe partant choisi parmi le mésyloxy ou le tosyloxy. La réaction d'un composé de formule générale I avec un composé de formule générale III s'effectue en -0 présence d'un solvant adéquat, par exemple un hydrocar- bure tel que le benzène ou le toluène, ou bien dans un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, ou bien dans un éther comme le tétrahydrofuranne ou encore d'autres solvants apro- tiques tels que le diméthylsulfoxyde ou la diméth-l- formamide. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base, telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'un mélange de ces bases. O Cette rAaction est plus avantageusement con- duite en présence d'un catalyseur de transfert de phase, tel que le bromure de tétrabutylammonium, ou les -thers couronnes, et dans un intervalle de température compris entre la teéraure ambiante et la température de re- flux du solvant e- le temps réactionnel est cp--ris entre I heure et 24 heures. Méthode 3 - Par réaction d'un composé de formule géné- rale IV RS R3 \ 4 c - Het -1 - o IV R2 R1 (CH2)n 2 l1{ x dans laquelle R1, R2, R3, R4, n, X et Het ont les signi- fications mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale V R9N N V dans laquelle R9 a les significations mentionnées pré- cédemment. La réaction d'un composé de formule générale IV avec un composé de formule générale V s'effectue en pré- sence d'un solvant adéquat, par exemple une cétone, un hydrocarbure aromatique, ou un éther. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base, telle les carbonates ou bicarbonates de métaux alca- lins, ou les bases organiques, telles la pyridine ou la triéthylamine. Cette réaction est plus avantageuse- 3C ment conduite en présence d'un catalyseur de transfert de phase, tel que le bromure de tétrabutylammonium, ou les éthers couronnes, et dans un intervalle de tempéra- ture compris entre la température ambiante et latempé- rature de reflux du solvant, et le temps réactionrnel est compris entre I heure et 24 heures. Dans les exemples suivants on indique la pré- paration de nouveaux dérivés selon l'invention. On dé- crira également quelques formes d'emploi. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention. Méthode A Exemple I - Préparation de Pyrinidine, 2-(4-(4-(2-(IH- imidazole-1-méthyl})-4ehlorophényl) -méthoxy) - butyl)-1-pipérazinyl) On chauffe à reflux pendant 18 heures un mé- lange de 4,6 g (15 mmoles) de 2-(1H-imidazole-1-méth-1l) (4-chlorophényl)-méthanol, 4,5 g (15 mmoles) de Pyrimi- dine,2-(1-(4-bromobutyl)-4-pipérazine), 100 ml de soude 50 %, et 100 ml de toluène, avec 10 mg de chlo- rure de triéthylbenzylammrionium. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée su'r du sulfate de sodium et évaporée sous vide. On obtient ainsi 5,4 g d'un liquide que l'on peut dis- tiller à 1500C sous 0,009 bar. Les produits des exemples 2 à 4, 6 et 7, sont obtenus selon le nême mode opératoire et leurs données spectroscopiques sont présentées dans le Tableau I. Méthode B Exemple 5 - Préparation de Pyrimidine, 2-(4-(4-(2-(IH- imidazole-1-butyl))-(4-chlorophényl)-mvthoxy)- butyl)-1-pipérazinyl). On chauffe à reflux un mélange de 4,34 g (20 mmoles) de dichlorhydrate de pyrimidine, 2-(I-pipérazi- nyl), 8 g (20 mnoles) de carbonate de potassium et E g (20 mnmoles) de 2-(IH-imidazole 1-H-butyl)(4-chlorophé- nyl)-méthanol-0-(2-bromobutyl), dans 200 ml d'acétone. On évapore sous vide et on obtient 5,8 g de pyrimidine, 2-(4-(4-(2-(1H-imidazole-l1-butyl)(4-chlorophényl)-mêtho- xy)-butyl)-1-pipérazinyl) sous forme liquide. Les données spectroscopiques pour son identification sont données dans le Tableau I. ea o'i se.-'.....0.-,-o,s, -.,, À * 9 IIg,DDm,,,,,e-mt I -BN giIDl*-- I*110 tg. MDB la'If II-I-. leI r-0lu4J eà- intagengfl "a4g ri-- IO e... g.,,e mÀ -I'I bi é, e4Mo-Us tDee g-e-o0- s -o'* g-J* î *iro lt4I-- lui-mu *-'D'2 Do aeIg---.-o,- la sar- gt. à: 0 1tule 1 men o 4 rieO'-,.N--aJ**-s g.- D,, a' I... " iiîm- scq--or CO. . Mu o- a-mi- gmoese-ile lM.-. le -- N ('-JliiitDiWI9 ta ic 1; Ia lef l5--oCh--1 IuI 0 0 0 0 0 -0 000*.*0 00 0 an0 0Ul U.-o0 0g 0 u* 0 0n m.cri rin w cD r 0 *0 u. en 0I0 e'-'. 0-4C %a aCOD O t4 l Co- in pl *- ul e") qP riP1 t tnriC*e*-- in Fq,.. O ' q*O,le 'w ' 0 g-I, l,-I - I l '--,-- iI a"--I r. l' U'1 fI0 i in 1ra ff l 4c i in Co trln qp in llG I U'l e,0 inr in e.I0 InI -IF en rl gCI "q CI Co) mIl( I:I I l-*.F gf.'.-q'fle lt g* gso o g Iaao I o r- e sut'.uc sea auel I ir-Lta, -0._gÀii g _____i10__"!r-L. M.r'-...rM *-L..r- 8 n CD g g Ie-4rf, e-e- Ie-e- le4-e- Ire-C 14,4 le-lee-C I.44- lel-l- Il g g I I I I I I I 5 - gI.s-ei a-4-o i,IIII i -&- 2642758 Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharma- codynamiques les dérivés de pyrimidine, 2-(4-5u-hétêro- ar-yl--aryl-a-(alk'l)méthozy)-butyl'-1-pipérazinyl), selon l'invention, peuvent être utilisés de façon sa- tisfaisante en thérapeutique humaine et animale, en particulier dans le traitement des troubles du récep- teur sérotoninergique, et plus particulièrement, pour le traitement de l'anxiété ou comme tranquillisants. En thérapeutique humaine, la dose d'administra- tion est bien sûr fonction de la gravité de la maladie. Elle sera généralement comprise entre environ 5 et en- viron ICO mg/jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme de comprimés, de solutions ou suspensions, ou bien de gélules. 1,5 On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés, objets de la présente invention. Exemple de formule par comprimé Composé 2 5 mg -. Lactose 60 mg Cellulose microcristalline 25 mg Povidone 5 mg Amidon prégélatirné 3 mg Dioxyde de silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium 1 mg Poids comprimé 100 mg Exemple de formule par gélule Composé 2 10 mg Glycéride polyoxyéthylénée 135 mg Béhénate de glycérine - 5 m Excipient: gélatine molle q.s. 150 mg 9Ga_ 2642758 Activité- biologique L'activité de certains composés sur le système nerveux central a été étudiée e+ plus précisément leur activité sérotoninergique, par leur union spécifique aux récepteurs 5-H2 1A. TABLEAU II Exemple Binding 5-HT-lA * déplacement (o) I 94,7 2 98,6 3 97,6 4 98,1 91,5 6 94,6 7 98,3 8 95,0 9 95,0 Busprirone 99,1 ipsapirone 99,6 * M. "iPON: RADIOACTTVE LIGAND cINDING S2UDIES: IDENTi ICATiOTI OF CENiTAL SEROTONIN RECEPCRS dans BRAIN RECEPTOR ?E2HODOLOGIES. -C- - REVVNDICAIOI;S - 1 - Nouveaux composés hétérocycliques caracté- risés en ce qu'ils répondent à la formule générale 1 R3C -!Het o R2 R1 | -sns icuelle;, ^ et,: -ndpendaLnenv les urs des autres, représentent un atroe d'hydrogène, un halozène, r radical alkyle inférieur de CI à C4, un ccokle, un radical trifl'uorométhyle (CF,), ou un radical eiccxy. 1é x:,, représente un atcme d'hydrogène, un rad'cal alkyie inêrieur de C1 à C4, un radical cy-ci:alkyle, un radical alkényle inférieur, un radical a--inoalkye a-nau aolk e substitué sur l'atome d'azot-e. ze- représente un azole, choisi pari: P:-razcle de formule générale R7 R6 -N \h | N- dans laquelle R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical alky-le inférieur, un radical phényle éventuellement substitué, un radical benzyle ou un radical alkylanino éven=ue - lement substitué et i-peut représenter, en plus, ur. halogène ou un radical alcoxy. b) imidazole de fornule générale - il - /N] N 7 8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical a;kyle inférieur, un radical benzyle ou un ra- dical alkylamino éventuellement substitué. Dan:s la formule générale I, R5 représente une c dpyrim dinylWipérazin. lalkle, ae formule générale R9_Rs= fXN N-(CH) - -N dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, un halogène, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué. 2 - Les composés répondant à la formule géné- raie I selon la revendication 1, sélectionnés par:_ le groupe suivant 1. Pyrimcidine, 2-(4-(4-(2-(1H-imidazole-1-méthyl)),'-.'4- chlorophényl,jI-métthoxy)-butylv -l --pîipérazinyl' 2. Pyrimidine, 2(-4(1-mdzl--éh-)-q chlorophényl) (-méthyl)-méthoxy)-butyi)--i-pipérazi- nyl) 3. Pyrimidine, 2-(4-(4-(2-(lH-imidazole-1-butylÄ)-(3-tri- fluorométhylphényl) (L-méthyl)-méthoxy)-butyl)-1- pipérazinyl) 4. Pyrimidine, 2-(4-(4-(2-(IH-imidazole-1-méthyl))- (3-trifluorométhylphényl) @.-méthyl)-méthoxy)-butyl) - 1-pipérazinyl). 3 - Les composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, sélectionnés parmi le groupe suivant: 5. Pyrimidine, 2-(4-(4-(2-(IH-imidazole-l-butyl)"-(4- chlorophényl)-nméthoxy)-butyl)-1 -pipérazinyl) 6. Pyrimidine, 2-(4-(4-(2(IH-imidazole-1-butyl)>- (3-trifluorométhylphényl)-méthoxy)-butyl)-1-pipérazi- nyl) 7. Pyrimidine, 2-(4-(4-(2-(1H-imidazole-l-méthyl)"- (3-trifluorométhylphényl)-méthoxy)-butyl)-1-pipéra- 1 0 zinyl) E. Pyrimidine, 2-(4-(4-(5-(111-pyrazole-1-méthyl,-(4- chloroph&ényl)-méthoxy)-butyl)-1-pipérazinyl) 9. Pyrimidine, 2-(4-(4-(5-(qH-pyrazole-1-mét.yl')-(4- chlorophérnyl) (i-méthyl)-méthoxy)-butyl)-l-pipérazi- nyl). 4 - Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes: 4.4- Par réaction d'un composé de formule générale!II R9 N / / /_ (CH2 r _ xII dans laquelle R9 etX ont les significations mentionnées précédemment et n rep',sente un entier de I à 6 avec un composé de formule générale II 3 1I R3 3c -,4 Het OH R2 RI - 13 - 2642758 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Hlet ont les significa- tions mentionnées précédemment. 4.2.- Par réaction d'un composé de formule générale IV R3/ c-Het IV - I o R2 R1 (CH2) n- X drans laquelle RA, R, RE, R4, Het, X et n ont les s:gnifications mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale V R N NH dans laquelle R9 a les significations mentionnées pre- cédemment. - A titre de médicaments, les dérivés de for- mule générale I et leurs sels thérapeutiquement accep- tables, selon les revendications I à 4, en particulier à titre de médicaments destinés au traitement de cer- taines maladies du système nerveux central, plus par- ticulièrement au traitement des troubles associés au récepteur sérotoninergique. - 14- 6 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquenent acceptable, au moins un dérivé de formule générale i ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications I à 5. 7 - Utilisation des dérivés de formule générale i et de leuzrs sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications I a 6, pour la fabrication de édizamernts destinés au traitement de l'anxiété, en particulier pour lE fabrication de tranquillisants et/ ou d'anxiolytiques.