FR 2645145 A1 19901005 FR 8904297 A 19890331 2645 1 45 Compositions pharmaceutiques et cosmétiques contenant des dérivés lipophiles du benzylidène camphre et nouveaux dérivés lipophiles du benzylidène camphre. La présente invention a pour objet des compositions cosmétiques à usage quotidien ou antisolaire et des compositions pharmaceutiques pour le traitement des inflammations et allergies cutanées contenant des dérivés lipophiles du benzylidène camphre ainsi que de nouveaux dérivés lipophiles du benzylidène camphre. Il est bien connu que la peau est sensible aux radiations solaires qui peuvent provoquer un banal coup de soleil ou érythème mais aussi des brûlures plus ou moins accentuées. Cependant, les radiations solaires ont également d'autres effets néfastes tels qu'une perte d'élasticité de la peau et l'apparition de rides conduisant à un vieillissement prématuré. On peut même aussi observer parfois des dermatoses. Il est également souhaitable d'assurer aux cheveux une bonne protection contre la dégradation photochimique afin d'éviter un changement de nuance, une décoloration ou une dégradation des propriétés mécaniques. On sait par ailleurs que les constituants entrant dans les préparations cosmétiques ne possèdent pas toujours une stabilité suffisante à la lumière et se dégradent sous l'action des radiations lumineuses. Il est bien connu que la partie la plus dangereuse du rayon- nement solaire est constituée par les radiations ultraviolettes de longueurs d'onde inférieures à 400 nm. On sait aussi que, de par l'existence de la couche d'ozone de l'atmosphère terrestre qui absorbe une partie du rayonnement solaire, la limite inférieure du rayonnement ultraviolet atteignant la surface de la terre se situe aux environs de 280 nm. Par conséquent, il parait souhaitable de disposer de composés susceptibles d'absorber les radiations ultraviolettes dans une large bande de longueurs d'onde allant de 280 à 400 nm, c'est-à-dire aussi bien les rayons UV-B de longueurs d'onde comprises entre 280 et 320 nm Jouant un r8le préponderant dans la production de l'érythème solaire, que les rayons UV-A de longueurs d'onde comprises entre 320 et 400 nm provoquant le brunissement de la peau, mais aussi son vieillissement et favorisant le déclenchement de la réaction éryth9mateuse ou amplifiant cette réaction chez certains sujets ou pouvant même être à l'origine de réactions phototoxiques ou photo- allergiques. Au cours de ses recherches, la demanderesse vient de découvrir que les dérivés lipophiles du benzylidène camphre ayant la formule suivante: îR - R (2) k4 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle lindaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C-C8, R3 représente un radical hydroxyle, un radical alkyle lindaire ou ramif i en C 1-C3 ou un radical alcoxy lindaire ou ramifié en C1-C8, ou bien lorsque R1 'représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R3 peut représenter un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8 R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant entendu que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle, présentaient, de manière inattendue, outre de bonnes propriétés filtrantes dans la gamme de longueurs d'onde allant de 280 à 380 nm, d'excellentes propriétés anti-oxydantes vis-à-vis de la peroxydation des lipides polyinsaturés et également vis-à-vis des substances susceptibles de subir des réactions d'oxydation thermo- ou photo- induites (telles que des protéines, des sucres, des pigments, des vitamines, des polymères...). Or, on sait que la peroxydation des lipides implique la formation de radicaux libres intermédiaires qui endommagent les membranes cellulaires se composant, entre autres, de phospholipides et sont responsables notamment des phénomènes de vieillissement de la peau (A.L TAPPEL dans "Federation Proceedings" Vol. 32, No 8, Août 1973). Il est donc extrêmement intéressant de disposer de composés présentant à la fois des propriétés filtrantes dans une large bande et des propriétés anti-oxydantes potentialisant l'effet filtre. De tels composés peuvent permettre par exemple de mieux lutter contre le vieillissement prématuré de la peau dû à la peroxydation des lipides cutanés. De tels composés peuvent aussi permettre d'assurer une meilleure conservation des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comportant une phase grasse en évitant le rancissement des lipides insaturés qui y sont contenus et qui peuvent être d'origine animale comme la lanoline, la cétine (blanc de baleine), la cire d'abeille, le perhydrosqualène, l'huile de tortue, ou végétale comme l'huile d'olive, l'huile de ricin, l'huile de mals, l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de karité, l'huile de tournesol, l'huile de soja, l'huile d'arachide, les huiles de coprah ou de palmiste, des acides gras essentiels comme la vitamine F et certaines huiles essentielles présentes dans les parfums comme l'huile de citron ou de lavande. Ils peuvent également permettre d'éviter la dégradation oxydative de composés actifs contenus dans les compositions pharmaceutiques (vitamine A, caroténoldas...) La demanderesse a également découvert de manière extrêmement surprenante, que les composés de formule (I) ci-dessus pouvaient être utilisés pour le traitement des inflammations et allergies cutanées. Outre leurs bonnes propriétés filtrantes et anti-oxydantes, les composés (I) présentent un excellent caractère lipophile ainsi qu'une très bonne stabilité thermique et photochimique. Ces composés présentent également l'avantage de ne pas être toxiques ou irritants et d'avoir une parfaite innocuité vis-à-vis de la peau. Ils se répartissent uniformément dans des supports cosmétiques classiques aptes à former un film continu et notamment dans les supports gras et peuvent ainsi être appliqués sur la peau pour constituer un film protecteur efficace. Certains des composés de formule (I) ci-dessus sont nouveaux. Il s'agit des dérivés lipophiles du benzylidène camphre de formule (I') suivante: - (1') I 2 () R3 R4 dans laquelle Ri à R4 ont les significations indiquées pour la formule (I) , sous réserve que lorsque R1 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R2 un radical hydroxyle, R3 ne représente pas un radical alcoxy. Dans la formule (I'), Ri et R3 peuvent désigner par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tertiobutyle, ou bien un reste méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy ou octyloxy. Parmi les composés préférés de formule (I'), on peut citer: - le 3'-tert.butyl-4'-hydroxy 3-benzylidène camphre, - le 3',5'-diméthyl-4T-hydroxy-3be0zylidène camphre, - le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzylidène camphre, - le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzylidène camphre, - le 3', 41,5'-trihydroxy-3-benzylidène camphre, La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I') ci-dessus. Les composés de formule (I) ou (I') sont obtenus à partir du camphre synthétique (d,l-camphre) ou à partir du camphre naturel (d-camphre) par condensation avec un aldéhyde aromatique de formule (II) selon le schéma réactionnel suivant: N 2 I 2 XOHC R3 3 (I) (I) ou (I') Les aldéhydes de formule (II) dans lesquels les substituants R1 à R4 ont les significations mentionnées ci-dessus pour les composés de formule (I) ou (I') sont des composés connus. La condensation de l'aldéhyde (II) sur le camphre peut être effectude en présence d'un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate de sodium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le toluene, le 1,2-diméthoxygthane ou le 1,2- diéthoxyéthane à une température comprise entre -78 C et le point d'ébullition du solvant. La condensation peut également être effectuée en présence d'une base minérale telle qu'un amidure ou un hydrure de métal alcalin, en présence d'un solvant tel que le 1,2-diméthoxyéthane, ou un hydroxyde de métal alcalin dans le toluène ou un alcool, à une température comprise entre 0 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Selon une variante, on peut utiliser un aldéhyde de formule II dont la (ou les) fonction(s) hydroxyle est (ou sont) bloquée(s) par un groupement protecteur tel que benzyle, triméthylsilyle ou tert.- butyldiméthylsilyle, la condensation avec le camphre s'effectuant dans les mêmes conditions que ci-dessus. Selon cette variante, la réaction de condensation est suivie d'une hydrogénolyse du dérivé protégé pour former le dérivé hydroxylé. L'hydrogénolyse du groupe benzyle peut consister soit en une hydrogénation catalytique, soit en une réduction en présence d'un agent de transfert d'hydrogène, par exemple au moyen de cyclohexne ou d'acide formique, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, éventuellement en présence d'un solvant inerte. L'hydrogénolyse des groupements silylés s'effectue, de façon connue, en présence d'ions fluorure. Un autre objet de l'invention est une composition cosmétique comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un dérivé de benzylidène camphre de formule (1') ci-dessus, à titre d'agent anti-oxydant et filtrant les rayons UV de longueurs d'onde comprises entre 280 et 380 nm. La composition cosmétique de l'invention peut être utilisée comme composition protectrice de l'épiderme humain ou des cheveux ou comme composition anti-solaire. La présente invention a également pour objet un procédé de protection de la peau et des cheveux naturels ou sensibilisés vis-à- vis du rayonnement solaire, consistant à appliquer sur la peau ou les cheveux une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I') contenu dans un support cosmétiquement acceptable. On entend par "cheveux sensibilisés" des cheveux ayant subi un traitement de permanente, de coloration ou de décoloration. L'invention a également pour objet une composition cosmétique colorée ou non colorée, stabilisée à la lumière et/ou à l'oxydation, comprenant une quantité efficace d'au moins un dérivé de benzylidène camphre de formule (I') ci-dessus. Lorsqu'elle est utilisée comme composition destinée à protéger l'épiderme humain contre les rayons ultraviolets ou comme composition antisolaire, la composition cosmétique selon l'invention peut se présenter sous les formes les plus diverses habituellement utilisées pour ce type de composition. Elle peut notamment se présenter sous forme d'émulsions telles qu'une crème ou un lait, de lotions huileuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels oléoalcooliques ou hydroalcooliques, de bâtonnets solides, ou être conditionnée en aérosol pour former une mousse ou un spray. Elle peut contenir les adjuvants cosmétiques habituellement utilisés dans ce type de composition tels que des épaississants, des adoucissants, des humectants, des tensio-actifs, des conservateurs, des anti-mousses, des parfums, des huiles, des cires, de la lanoline, des propulseurs, des colorants et/ou pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la peau ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique. Le composé de formule (I') est présent dans des proportions en poids comprises entre 0,1 et 4% par rapport au poids total de la composition cosmétique protectrice de l'épiderme humain. Comme solvant de solubilisation, on peut utiliser une huile, une cire et de façon générale tout corps gras, un monoalcool ou un polyol inférieur ou leurs mélanges. Les monoalcools ou polyols plus particulièrement préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le pro- pylèneglycol, la glycérine et le sorbitol. Une forme de réalisation de l'invention est une émulsion sous forme de crème ou de lait protecteurs comprenant en plus du composé de formule (I') , des alcools gras, des esters d'acides gras et notamment des triglycérides d'acides gras, des acides gras, de la lanoline, des huiles ou cires naturelles ou synthétiques et des émulsionnants, en présence d'eau. Une autre forme de réalisation est constituée par des lotions huileuses à base d'huiles et cires naturelles ou synthétiques, de lanoline et d'esters d'acides gras, notamment de triglycérides d'acides gras, ou par des lotions oléoalcooliques ou hydroalcooliques à base d'un alcool inférieur tel que l'éthanol ou d'un glycol tel que le propylèneglycol, et/ou d'un polyol tel que la glycérine et d'eau ou bien d'huiles, de cires et d'esters d'acides gras tels que les triglycérides d'acides gras. La composition cosmétique de l'invention peut également être un gel oléoalcoolique ou hydroalcoolique comprenant un ou plusieurs alcools ou polyols inférieurs tels que l'éthanol, le propylèneglycol ou la glycérine et un épaississant. Les gels oléoalcooliques contiennent une huile ou une cire naturelle ou synthétique. Les bâtonnets solides sont constitués de cires et d'huiles naturelles ou synthétiques, d'alcools gras, d'esters d'acides gras, de lanoline et autres cbrps gras. La présente invention vise également les compositions cosméti- ques anti-solaires contenant au moins un composé de formule (I') et pouvant contenir d'autres filtres UV-B et/ou UV-A. Dans ce cas, la quantité de filtre de formule (I') est comprise entre 0,2 et 15% en poids, la quantité totale de filtres présents - dans la composition anti-solaire, c'est-à-dire le composé de formule (I') et éventuellement les autres filtres, étant comprise entre 0,5 et 15% en poids par rapport au poids total de la composition anti- solaire. Lorsque la composition cosmétique selon l'invention est destinée à protéger des rayons UV les cheveux naturels ou sensibilisés, cette composition peut se présenter sous forme de shampooing, de lotion, gel ou émulsion à rincer, à appliquer avant ou après le shampooing, avant ou après coloration ou décoloration, avant ou après permanente, de lotion ou gel coiffants ou traitants, de lotion ou gel pour le brushing ou la mise en plis, de laque pour cheveux, de composition de permanente, de coloration ou décoloration des cheveux. Cette composition peut contenir, outre le composé de l'invention, divers adjuvants utilisés dans ce type de composition, tels que des agents tensio-actifs, des épaississants, des polymères, des adoucissants, des conservateurs, des stabilisateurs de mousses, des électrolytes, des solvants organiques, des dérivés silicones, des huiles, des cires, des agents anti-gras, des colorants et/ou pigmants ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la chevelure ou tout autre ingrédient habituellement utilisé dans le domaine capillaire. Elle contient 0,25 à 4% en poids de composé de formule (I'). La présente invention vise également les compositions cosméti- ques renfermant un constituant sensible à la lumière et/ou à l'oxydation et contenant au moins un composé de formule (I') à titre d'agent de protection contre les rayons ultraviolets et agent anti- oxydant. Ces compositions sont constituées par des compositions capillaires telles que les laques pour cheveux, les lotions de mise en plis éventuellement traitantes ou déimlantes, les shampooings, les shampooings colorants, les compositions tinctoriales pour cheveux, par des produits de maquillage tels que les vernis à ongles, les crèmes et huiles de traitement pour l'épiderme, les fonds de teint, les bâtons de rouge à lèvre, les compositions pour les soins de la peau telles que des huiles ou crèmes pour le bain, ainsi que toute autre composition cosmétique pouvant présenter du fait de ses constituants, des problèmes de stabilité à la lumière et/ou à l'oxydation au cours du stockage. De telles compositions contiennent 0,1 à 4% en poids de composé de formule (I'). L'invention vise également un procédé de protection des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques contre les rayons ultra- violets et l'oxydation, consistant à incorporer à ces compositions une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I'). Un autre objet de l'invention est l'utilisation des composés de formule (I') en tant que filtres solaires à large bande absorbant dans la gamma de longueurs d'onde allant de 280 à 380 nm. L'invention a également pour objet l'application à titre de produits cosmétiques des composés de formule (I'). Un autre objet de l'invention est l'utilisation en tant qu'agents anti-oxydants des composés de formule (I). L'effet anti-oxydant de ces composés peut être mis en évidence par chimiluminescence d'homogénats cellulaires. Cette technique est basée sur l'émission spontanée de lumière qui résulte de la désactivation radiative des produits de décomposition des lipides peroxydes. L'étude cinétique s'effectue sur des broyats de cervelles de rats, dilués dans un tampon phosphate, et est menée parallèlement avec une solution témoin ne contenant pas d'anti-oxydant et des solutions contenant l'antioxydant à différentes concentrations variant de 10-7 à 10-5 molaire. Par référence au témoin, on peut déterminer les concentrations Cx en anti-oxydant permettant l'inhibition de x x de la peroxydation. 2645 1 45 Comme on l'a indiqué ci-dessus, la demanderesse a en outre découvert au cours de ses recherches, que les composés de formule (I) présentaient une activité pharmacologique intéressante dans le domaine du traitement des inflammations et allergies cutanées. L'invention a donc pour objet le composé de formule (I) pour son utilisation comme médicament. L'invention a également pour objet une composition pharmaceu- tique contenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) à titre d'ingrédient actif, dans un support ou un excipient non toxique. A titre de composés (I) préférés, on peut citer: - le 3'-tert.-butyl-4'hydroxy-3-benzylidàne camphre, - le 3'-méthoxy-4'-hydroxy-3-benzylidàne camphre, - le 3'-éthoxy-4'-hydroxy-3-benzylidène camphre, - le 3',5'diméthyl-4'-hydroxy-3-benzylidàne camphre - le 3',5'-diisopropyl-4'hydroxy-3-benzylidàne camphre, - le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3benzylidàne camphre, - le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzylidàne camphre. La composition pharmaceutique conforme à l'invention peut être administrée par voie orale ou par voie topique. Pour la voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme de comprimes, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, d'émulsions etc.. Pour la voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous forme d'onguent, de crème, de pommade, de solution, de lotion, de gel, spray, suspension, etc. Cette composition médicamenteuse peut contenir des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs et notamment: des agents hydratants, des antibiotiques, des agents anti-inflammatoires stgroldiens ou non stéroldiens, des carotdnoldes, des agents anti- psoriasiques. Cette composition peut également contenir des agents d'améliora- tion de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de la pression osmotique, des agents émulsion- nants, des anesthésiques locaux, des tampons etc. Elle peut aussi être conditionnée sous des formes retard ou à libération progressive connues en elles-mêmes. Le composé de formule (I) conforme à l'invention est présent dans les compositions pharmaceutiques dans des proportions comprises entre 0,01 et 80 Z en poids, par rapport au poids total de la composition et de préférence entre 0,1 et 20 % en poids. Dans l'application thérapeutique, le traitement est déterminé par le médecin et peut varier selon l'age, le poids et la réponse du patient ainsi que la gravité des sympt6mes. Lorsque les composés de formule (I) sont administrés par voie orale, le dosage est généralement compris entre 0,1 et 50 mg/kg/jour et de préférence entre 0,2 et 20 mg/kg/jour. La durée du traitement est variable suivant la gravité des sympt6mes et peut s'étaler entre 1 et 25 semaines, de façon continue ou discontinue. Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,25 Z à 4 Z en poids de composé de formule (I). Comme support ou excipient de la composition pharmaceutique de l'invention, on peut utiliser tous supports ou excipients convention- nels non toxiques. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE 1 Préparation d'un composé de formule générale (I') dans laquelle Ri R4 = H, R2 = OH, R3 = tert.-butyle: OH tert.-butyle a) Préparation du 4'benzyloxy-3'-tert.-butyl-3-benzylidène-camphre On chauffe au reflux pendant 15 minutes 3 g (0,02 mole) de d,l-camphre et 1,1 g (0,02 mole) de méthylate de sodium dans 30 cm de 1,2-dimgthoxyvthane. On ajoute à chaud une solution de 5,4 g (0,02 mole) de 4-benzyloxy-3-tert.-butyl benzaldéhyde dans 20 cm3 de 1,2-dimiéthoxyéthane et on maintient au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis versé dans une solution aqueuse de chlorure de sodium acidifiée par de l'acide chlorhydrique. On extrait au dichlorométhane. Le solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans le minimum de cyclohexane. On obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 45%. b) Préparation du 3'-tert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidine camphre On agite, sous argon, pendant 2 heures 30 minutes à température ambiante, puis pendant 1 heure au bain marie bouillant, 3,2 g (0,008 mole) de 4'benzyloxy-3'-tert.-butyl-3-benzylidène camphre obtenu ci-dessus et 2 g de palladium sur charbon contenant 50% d'eau (5% en poids de palladium par rapport au charbon) dans 40 cm3 d'acide formique. On laisse refroidir puis on dilue par 20 cm3 d'eau. On filtre sur Célite. Le gâteau est lavé au dichlorométhane puis à l'eau. La phase organique est lavée à l'eau puis évaporée à sec. Le résidu est recristallisé dans l'éther diisopropylique. On obtient 1 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 216 C - Analyse élémentaire: C21H2802 C% HZ 0% Calculé 80,73 9,03 10,24 Trouvé 80,71 9,10 10,37 - Spectre UV (CE2C12) Amax: 316 nm 10.m : 23700 max EXEMPLE 2 Préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle 1 =R4, R2 OH, R3 - 0CE3 -'s.- CH3 On dissout 192 g (1,26 mole) de d,l-camphre dans 1 litre de 1,2diméthoxyéthane sec. On ajoute sous azote, 120 g (2,52 moles) d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile, préalablement lavé avec de l'hexane sec. On porte à 80 C pendant 1 heure 30 minutes puis on ajoute, goutte à goutte, en 1 heure 30 minutes, une solution de 183 g (1,2 mole) de vanilline dans 350 cm3 de 1,2-diméthoxyéthane sec. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 10 heures. Apres refroidissement, on verse lentement sous agitation dans 3 kg de glace. On acidifie par de l'acide chlorhydrique 6N puis on extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit est recristallisé deux fois dans l'éther diisopropylique. On obtient 150 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes: 26 45 1 45 - Point de fusion: 118 C - Analyse élémentaire: C18H2203 C % E % Calculé 75,49 7,74 Trouvé 75,56 7,73 - Spectre UV (éthanol) ) y: 334 n max: 19600 EXEMPLE 3 Préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 4 = HR2= OHR3= 0C2H5 OH NO---C2E5 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 cidessus dans lequel la vanilline est remplacée par l'éthylvanilline. Leproduit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 100 C - Analyse élémentaire: C l9H2403 C% H% 0% Calcul 75,97 8,05 15,98 Trouvé 76,10 8,10 16,22 Spectre UV (méthanol) À 2 a: 335 nm max max: 19500 EXEMPLE 4 Préparation d'un composé de formule générale (I') dans laquelle R1 R3 = CH3, R2 -OH, R4 lc3 CH3 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 ci-dessus dans lequel la vanilline est remplacée par le 3',5'-diméthyl4'-hydroxy benzaldéhyde et l'hydrure de sodium par la quantité équivalente de tert.-butylate de potassium. Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 170 C - Analyse élémentaire: C19H2402 C% H% 0% Calculé 80,24 8,51 11,25 Trouvé 80,21 8,50 11,28 - Spectre UV (CH2C12) Max: 318 nm max: 24100 EXEMPLE 5 Préparation d'un composé de formule générale (I') dans laquelle R1 R3 = 0C3 R2 = OHR4 H OCH3 '. OH OCH3 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 ci-dessus dans lequel la vanilline est remplacée par le 3',5'-diméthoxy4'-hydroxybenzaldéhyde et l'hydrure de sodium par la quantité équivalente de tert.-butylate de potassium. Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 1580C - Analyse élémentaire: Ci9H2404 Cz H% 0% Calculé 72,13 7,65 20,23 Trouvé 72,17 7,64 20,30 - Spectre UV (dichlorométhane) :327 nm max EXEMPLE 6 Préparation d'un composé de formule générale (I') dans laquelle R1 = R3 = isopropyle, R = OR R4 = H: isopropyle N. OH isopropyle Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 ci-dessus dans lequel la vanilline est remplacée par le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy benzaldéhyde et l'hydrure de sodium par la quantité équivalente de tert.-butylate de potassium. Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes - Point de fusion:159-160 C - Analyse élémentaire - C23H3202 C% H% 0% Calculé 81,13 9,47 9,40 Trouvé 81,08 9,41 9,66 - Spectre UV (CH2Cl2) Amax: 318 nm max: 25 300 Mise en évidence des propriétés anti-oxydantes par chimiluminescence d'homogénats cellulaires Des cervelles de rats sont prélevées immédiatement après dislocation des cervicales. Elles sont lavées avec une solution tampon contenant 140 =H de NaCI et 40 rM de phosphate de potassium, débarrassées des vaisseaux apparents et de la membrane extérieure, puis broyées avec 4 fois leur volume de solution tampon. Ce broyat est dilué 3 fois avec la solution tampon (dilution totale 12 fois par rapport aux organes de départ). 10 ml d'homogénat dilué est introduit dans des flacons de comptage contenant 200/ul de solution du produit anti-oxydant à tester dissous à différentes concentrations dans du métahnol ou du diméthylsulfoxyde. Immédiatement après agitation, les flacons sont introduits dans un compteur de scintillation (BECKhAN) et comptés périodiquement. Parallèlement, une étude est menée sur une solution témoin ne contenant pas d'anti-oxydant. On établit ainsi, pour chaque concentration, une courbe d'intensité de chimiluminescence en fonction du temps. Par comparaison des pentes des courbes obtenues avec les solutions à différentes concentrations et la solution témoin, on détermine C50, c'està-dire la concentration en anti-oxydant permettant l'inhibition de 50% de la peroxydation. Composé de l'exemple 1: C50 = 2,70.10-6 M -6 2: C50 1,22.10 M -6 3: C50 = 1,10.10 6M -6 4: C50 = 0,70.10 M -6 : C50 = 0,35.10 6M =6: C50 0,90.106M Testé dans les mêmes conditions, le ditert.-butylhydroxy toluène (BHT), qui est un anti-oxydant classique, a une C50 de 3,20.10-6 M. 2645 1 45 EXEMPLES D'APPLICATION Exemple A - Gel protecteur de la peau - Composé de l'exemple 1 0,12 g Glycérine 12,0 g - Acide polyacrylique réticulé par un agent polyfonctionnel vendu sous la marque "CARBOPOL 934" par la Société GOODRICH 0,8 g - Ethanol 15,0 g - Conservateur 0,2 g - Parfum 0,2 g Triéthanolamine qs pH 5,3 - Eau déminéralisée qsp 100 g On dissout le composé de l'exemple 1 dans le mélange éthanol- glycérine; on ajoute l'eau, le conservateur et le parfum. Dans cette phase aqueuse, on disperse le Garbopol de façon homogène et on ajuste le pH à 5,3 par la triéthanolamnine. Exemple B - Huile anti-solaire On mélange les ingrédients suivants en chauffant éventuellement à 40-45'C pour homogénéiser: - Composé de l'exemple 2 0,6 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 vendu sous la marque "FINSOLV TN" (FINETEX) 30,0 g - Huile de tournesol raffinée stabilisée 20, 0 g - Parfum 1,0 g - Diméthyl polysiloxane cyclique vendu sous la marque "VOLATILE SILICONE 7207" (UNION CARBIDE) qsp 100 g 2645 1 45 Exemple C - Lait anti-solaire - Composé de l'exemple 6 0,25 g Benzylidène camphre 2,0 g - Mélange d'esters d'acides gras, d'esters polyglycérolés et de tensio-actifs silicones "ABIL WS08" (GOLDSCHMIDT) 5,0 g Vaseline blanche 2,0 g -Cire d'abeilles 2,5 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 "FINSOLV TN" (FINETEX) 19,0 g - Glycérine 5,0 g - Chlorure de sodium 2,0 g - Parfum 0,4 g - Conservateur 0,2 g - Eau déminéralisée qsp 100 g On dissout le composé de l'exemple 6 et le benzylidène camphre dans les corps gras et l'émulsionnant et on chauffe à 70-80 C; on chauffe à la même température la phase aqueuse constituée par l'eau, le chlorure de sodium et la glycérine; on ajoute sous vive agitation la phase aqueuse à la phase grasse, puis on laisse refroidir sous agitation modérée et vers 40 C, on ajoute parfum et conservateur. On obtient une émulsion eau-dans-l'huile. *26 45145 Exemple D - Lait antisolaire - Composé de l'exemple 1 1,5 g - pméthoxycinnamate de 2-ithylhexyle "PARSOL MCX" (GIVAUDAN) 3,5 g - 2hydroxy-4-méthoxybenzophénone "UVINUL M40" 1,0 g - Alcool cétylique 1,0 g - Alcool oliocdtylique à 30 moles d'oxyde d'éthylàne "MERGITAL OC 30" (HENKEL) 5,0 g - Alcool stearylique 4,0 g - Huile de synthèse de formule: C 15H31C00CH2-E-CE20CH2-CH-C4E9 2,0 g OH C2H5 - Mélange 90/10 de 2-ithyl-hexanoate de cdtostgaryle et de myristate d'isopropyle "CERAMOLL" (Créations Aromatiques) 2,0 g - Huile de vaseline 8,0 g - Propylène glycol 4,0 g - Conservateur 0,2-g - Parfum 0,4 g - Eau déminúralisee qsp 100 g Il s'agit d'une émulsion huile-dans-l'eau. On dissout le composé de l'exemple 1 et les filtres dans les corps gras vers 70 -80 C; on chauffe à la même température la phase aqueuse constitute par l'eau, le propylène glycol et l'émulsionnant et on ajoute sous vive agitation la phase grasse à la phase aqueuse puis on laisse refroidir sous agitation modérée et on ajoute conservateur et parfum vers 40 C. 26 4 5 1 45 Exemple E - Stick antisolaire On prépare le bâtonnet solide suivant: Composé de l'exemple 4 1,0 g - Cire d'Ozokirite "SP 1020" (STRAHL ET PITSCH) 20,0 g - Cire d'abeilles 7,0 g - Alcool oléique 12,0 g - Lanoline hydrogénée "HYDROLAN H" (ONYX CHLMICAL) 8,0 g - Huile de lanoline "ARGONOL 60" (WESTBROOK LANOLIN) 8,0 g - Cire de carnauba 1,0 g - Benzoate d'alcools en C12-C15 "FINSOLV TN" (FINETEX) 17,0 g Octaméthylcyclotétrasiloxane "ABIL K4" (GOLDSCHMIDT) 3,0 g - Huile de vaseline qsp 100 g On fond les différents composés vers 70-75 C de façon à obtenir une phase liquide dans laquelle on dissout le composé de l'exemple 4. On coule cette solution dans des moules et on laisse refroidir. Exemple F - Crime antisolaire On prépare de la même façon que dans l'exemple D la crème suivante constituant une émulsion huile-dans-l'eau dont la phase aqueuse est constituée d'eau, de sorbitol, de lactate de sodium et de l'émulsionnant et dans laquelle on dissout le méthylsulfate de 4-72-oxo-3-bornylidène)méthyl7 phényl triméthylammonium: - Composé de l'exemple 5 0,5 g - Méthylsulfate de 4-LT2-oxo-3-bornylidène)méthylj- phényl triméthylammonium 4,0 g - Lactate de sodium à 60% 1,0 g - Mélange dtalcool cétylstéarylique et d'alcool cétylstéarylique oxyéthyléné à 33 moles d'oxyde d'éthylène "SINNOWAX AO" (HENKEL) 7,5 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol non auto- émulsionnable 2,1 g - Alcool cétylique 1,O g - Alcool myristique "SIPOL C14" (HENKEL) 0,6 g - Sorbitol à 70% 3,0 g - Palmitate d'isopropyle 10,0 g -Huile de vaseline 7,0 g - Conservateur 0,2 g - Parfum 0,6 g - Eau déminéralisée qsp 100 g Compositions pharmaceutiques utilisées par voie topique: Exemple G - Onguent apaisant (A appliquer sur une peau irritée pour calmer) - Composé de l'exemple 1 2,0 g - Huile de vaseline fluide 9, 1 g - Silice vendue par la société DEGUSSA sous le nom de "AEROSIL 200" 9, 2 g - Myristate d'isopropyle qsp 100 g Exemple H - Crème (huile-dansl'eau) anti-inflammatoire - Composé de l'exemple 1 3,0 g - Dodécyl sulfate de sodium 0,8 g - Glycérol 2,0 g - Alcool stéarylique 20,0 g Triglycérides d'acides caprique/caprylique vendus par la société DYNAMIT NOBEL sous le nom de "MIGLYOL 812" 20,0 g - Conservateurs qs - Eau déminéralisée qsp 100 g Exemple I - Gel apaisant - Composé de l'exemple 5 1,0 g - Hydroxypropyl cellulose vendue par la société HERCULES sous le nom de "KLUCEL HF" 2,0 g - Ethanol 70,0 g - Eau qsp 100 g 26 45 145 REVENDICATIONS 1. Dérivé de benzylidine camphre caractérise par le fait qu'il répond à la formule R2 R3 R4 dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifii en C1-C3 ou un radical alcoxy en C1-C8 linéaire ou ramifié, R3 représente un radical hydroxyle, un radical alkyle lindaire ou ramifié en C 1-C3 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C8 ou bien lorsque Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R3 peut représenter un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-CS, R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant entendu que l'un au moins des symboles R2 et R4 représente un radical hydroxyle, sous réserve que lorsque R! et R4 représentent un atome d'hydrogène et R2 un radical hydroxyle, R3 ne représente pas un radical alcoxy. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi le 3'-tert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène- camphre, le 3',5'-dimdthyl-4'-hydroxy-3-benzylidàne camphre, le 3', 'diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzylidène camphre, le 3',5'-diméthoxy- 4'-hydroxy-3-benzylidène camphre et le 3',4',5 '-trihydroxy-3- benzylidàne camphre. 3. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend dans un support cosmitiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I') selon la- revendication 1 ou 2, à titre d'agent anti-oxydant et filtrant les rayons UV de longueurs d'onde comprises entre 280 et 380 nm. 4. Composition cosmétique selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle comprend à titre de composé (I'), au moins l'un des composés choisis parmi: le 3'-tert.-butyl-4'-hydroxy-3- benzylidène camphre, le 3'-5t'-dimthyl-4'-hydroxy-3-benzylidàne camphre, le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzylidàne camphre, le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzylidène camphre et le 3',4',5'- trihydroxy-3-benzylidène camphre. 5. Composition cosmétique selon la revendication 3 ou 4, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'émulsion, de lotion, de gel oléoalcoolique ou hydroalcoolique, de bâtonnet solide ou aérosol. 6. Composition cosmétique selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des adjuvants cosmétiques choisis parmi les épaississants, adoucissants, humectants, tensio- actifs, conservateurs, anti-mousses, parfums, huiles, cires, lanoline, monoalcools et polyols inférieurs, propulseurs, colorants et pigments. 7. Composition cosmétique selon la revendication 5 ou 6, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition protec- trice de l'épiderme humain et contient 0,1 à 4% en poids de composé de formule (I'). 8. Composition cosmétique selon la revendication 5 ou 6, se présentant sous forme de composition anti-solaire, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,2 à 15% en poids de composé de formule (I'). 9. Composition cosmétique anti-solaire selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent filtrant les rayons UV-B et/ou UV-A. 10. Composition cosmétique selon la revendication 3 ou 4, destinée à être appliquée sur les cheveux, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de shampooing, lotion, gel ou émulsion à rincer, lotion ou gel coiffants ou traitants, lotion ou gel pour le brushing ou la mise en plis, laque pour cheveux, composition de permanente, de décoloration ou de coloration et comprend 0,25 à 4% en poids de composé de formule (I'). 11. Composition cosmétique selon la revendication 3 ou 4, se présentant sous forme d'une composition cosmétique colorée ou non, stabilisée à la lumière et à l'oxydation, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par une composition capillaire, un produit de maquillage ou une composition pour les soins ou le traitement de la 2 6 45145 peau, comprenant 0,1 à 4% en poids de composé de formule (I'). 12. Procédé de protection de la peau et des cheveux naturels ou sensibilisés contre le rayopnnement ultraviolet, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau ou les cheveux une quantité efficace d'une composition cosmétique contenant au moins un dérivé de benzylidêne camphre de formule (I') selon la revendication 1 ou 2. 13. Procédé de protection d'une composition cosmétique ou pharmaceutique contre les rayons ultra-violets et l'oxydation, caractérisé par le fait qu'il consiste à incorporer à cette composition une quantité efficace d'au moins un compose de formule (I'). 14. Utilisation d'au moins un composé de formule (I') selon la revendication 1 ou 2 à titre de produit cosmétique. 15. Utilisation d'au moins un composé de formule (I') selon la revendication 1 ou 2 en tant que filtre solaire à large bande absorbant dans la gamme de longueurs d'onde allant de 280 à 380 nm. 16. Utilisation en tant qu'agent anti-oxydant d'au moins un composé de formule (I) suivante: R @ A R2 (1) R3 R4 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en Cl-C8, R3 représente un radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en Cl-C8, ou bien lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R3 peut représenter un reste alkyle linéaire ou ramifié en C!8, R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant entendu que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle. 2 6 45145 17. Utilisation en tant qu'agent anti-oxydant d'au moins un composé de formule (I) choisi parmi le 3'-tert.-butyl-4'-hydroxy-3- benzylid2ne camphre, le 3'-méthoxy-4'-hydroxy-3-benzylid2ne camphre, le 3'-éthoxy-4'-hydroxy-3-benzylidine camphre, le 3',5'-diméthyl-4'- hydroxy-3-benzylidène camphre, le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3beanzylidène camphre, le 3'-5'-diméthoxy-4' -hydroxy-3-benzylidène camphre et le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzylid&ne camphre. 18. Composé de formule (I): R R2 () R3 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C-C8, R3 représente un radical hydroxyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C8, ou bien lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R3 peut représenter un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant entendu que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle, pour son utilisation comme médicament. 19. Composé de formule (1) selon la revendication 18 caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi le 3'-tert.-butyl-4'-hydroxy-3- benzylidène camphre, le 3'-méthoxy-4'-hydroxy-3-benzylidène camphre, le 3'-éthoxy-4'-hydroxy-3-benzylidène camphre, le 3',5'-diméthyl-4'- hydroxy-3-benzylidine camphre, le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3- benzylidène camphre, le 3'-5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzylidène camphre et le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzylidène camphre. 20. Composé de formule (I) selon la revendication 18 ou 19 pour son utilisation dans le traitement des inflammations et allergies cutanées. 21. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) selon la revendication 18 ou 19, dans un support ou excipient non toxique. 22. Composition pharmaceutique destinée à âtre administrée par voie topique, se présentant sous forme de crème, onguent, pommade, solution, gel, lotion, spray, suspension, caractérisee par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) selon la revendication 18 ou 19. I0 23. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie orale sous forme de comprim8s, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, d'émulsions, caractérisee par le fait qu'elle contient au moins un composa de formule (I) selon la revendication 18 ou 19. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisee par le fait qutelle contient le composé actif de formule (I) dans des proportions comprises entre 0,25 et 4% en poids par rapport au poids total de la composition. 25. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendica- tion 18 pour la préparation d'un médicament destine au traitement des inflammations et allergies cutanées.