FR 2636330 A1 19900316 FR 8811930 A 19880913 Â La présente invention se rapporte, d'une manière généale, à un nouveau procédé de préparation de dérivés de morphinane. En particulier, l'invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de mor- phinane de formule générale: HO- -CH2-R I R1-G0 -C NOH R2 dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C4. alkényle en C2-C4 ou alkynyle en C2-C4, R1 représente l'hydrogène, R2 représente le radical hydroxyle ou R1 et R2, for- ment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, le groupe C=O, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles. Ainsi, le procédé de l'invention permet no- tamment la préparation de la naloxone (R représente un radical vinyle, CR R2 représente C=O), de la nalmexone (R représente un groupe méthyl-2 propèn-1 yle. CR 1R2 représente C=O) ou de la naltrexone (R représente un radical cyclopropyle, CR1R2 représente C=O) ou de la nalbuphine (R représente un radical cyclobutyle, R1 représente H et R2 représente OH), ces produits étant largement connus pour leurs propriétés antagonistes des nacotiques, ainsi d'ailleurs que la préparation de l'oxymorphone, composé utilisé pour ses propriétés analgésiques. Parmi les composés de formule I ceux dans lesquels R représente l'hydrogène ou un radical vinyle ou cyclopropyle et CR 1R2 représente le groupement C=0 constituent des composés préférés. En outre, l'invention se rapporte préféren- tiellement à la préparation du composé de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène et CR R2 re- 1 2 présente C=O ainsi que du composé de formule I dans laquelle R représente le radical vinyle et CR 1R2 représente le groupement C=O. Depuis une dizaine d'années, le tribomure de bore constitue le réactif de choix pour déméthyler l'éther méthylique situé en position 3 de nombreux dérivés morphiniques comportant le squelette: H CO- N0 6 g en particulier les dérivés comportant un groupement hydroxyle en position 14. Ce réactif présente en fait une grande sélectivité et peut être employé dans des conditions douces. Si l'utilisation du tribromure de bore tend à se généraliser de plus en plus pour ce genre de réac- tion, celui-ci n'est toutefois pas sans présenter cer- tains problèmes au niveau industriel étant donné sa toxicité, son caractère corrosif important et sa mani- pulation difficile. La recherche d'un procédé industriel permet- tant d éliminer ces inconvénients reste donc d'un intérêt primordial. Cependant, le choix d'un autre réactif approprié pour provoquer la déméthylation de l'éther méthylique de composés de structure Ia s'avère difficile. On sait, en effet, que la.famille des mor- phinanes alcaloides, étant donné sa structure com- plexe, nécessite une approche chimique particulière. La déméthylation en position 3 n'échappe pas à cette règle d'autant plus que les carbones 6, 7 et 14 peu- vent être fonctionnalisés et/ou intervenir dans des liaisons carbone-carbone susceptibles d'être doubles. En conséquence, un réactif capable de pro- voquer cette déméthylation doit présenter une grande sélectivité entre les deux fonctions éther portées par les carbones 3 et 4 et laisser intactes les autres fonctions éventuellement présentes (cétones, alcènes, alcools...). Pour ces raisons, chaque famille de dérivés morphiniques de structure Ia par exemple l'oxycodone, la codéine, la thébaine et leurs analogues respectifs, possède pratiquement son réactif approprié, le tri- bomure de bore étant cependant celui qui apparait comme le plus commun à ces différentes familles. En conséquence, l'application d'une réaction déjà connue pour provoquer la déméthylation d'éther méthylique en général ne peut absolument pas être en- visagée avec certitude au niveau des morphinanes de structure Ia. A ce propos, on connaît la déméthylation de composés de formule relativement simple au moyen d'un couple acide sulfonique/dérivé de type sulfure, en l'occurence l'acide méthanesulfonique ou trifluoro- méthanesulfonique et la méthionine. Cette technique est rapportée notamment dans J.C.S. Perkin I pp. 2288- 2289 (1977). Les résultats obtenus en général avec cette méthode sont très divers (rendement de 30 à 90Z en composés déméthylés) et peuvent être médiocres. C'est le cas de la p-méthoxyacétophénone: aucune réaction n'est enregistrée à 20'C et seulement 30Z de p-hydroxyacétophénone sont obtenus après 72 heures à C. En conclusion, la généralisation de cette méthode au vu des résultats connus n'est absolument pas envisageable encore moins lorsqu'il s'agit de son application à des composés de structure complexe. On a cependant trouvé que le procédé en question peut être utilisé valablement pour la démé- thylation de certains dérivés de morphinane comportant la structure Ia, à savoir les composés de formule II ci-après, alors qu'il s'avère totalement inefficace pour la déméthylation d'autres familles de dérivés morphiniques de structure proche. Ainsi, on a pu mettre en évidence, de ma- nière surprenante, que la réaction de déméthylation en question peut être appliquée de manière efficace et sélective à la déméthylation de composés de structure Ia comportant un groupement hydroxyle en position 14 et un groupement hydroxyle ou cétonique en position 6 en vue d'obtenir les composés de formule I. La présente invention, a en conséquence pour objet un procédé de préparation de composés de formule I qui consiste à faire réagir un équivalent d'un dé- rivé morphinique de formule générale: H3CO- I -N-CH2-R OH R1X dans laquelle R, R Ret R2 ont la même signification que précédemment, avec 5 à 50 équivalents d'un acide sulfonique choisi parmi l'acide méthanesulfonique et l'acide trifluorométhanesulfonique en présence de 1 à 5 équivalents d'un sulfure de formule générale: W-S-W III dans laquelle W et W1, qui sont identiques ou diffé- rents, représentent chacun un radical alkyle linéaire en C1-C4, par exemple n-butyle, le groupement W étant éventuellement porteur d'un groupement amino et d'un groupement carboxylique, ou peuvent former avec l'atome de soufre un cycle saturé ayant jusqu'à B atomes de carbone, par exemple un groupe tétrahydro- thiophényle. Lorsque W est porteur d'un groupement amino et d'un groupement carboxylique, le composé de formule Il est un acide aminé comportant une fonction sulfure. Un tel acide aminé est de préférence la méthionine. Les dérivés morphiniques de formule II sont des composés connus ayant été décrits notamment dans les brevets US-A-4 141 897, 4 161 597 et 4 667 037 ou encore dans Chem. Abst. 104, 6055, 98, 204267 ou 75, 107912. La réaction a lieu généralement en présence d'un large excès d'acide sulfonique, de préférence de à 35 équivalents alors qu'un léger excès de sulfure de formule III est suffisant, c'est-à-dire de 1 à 2 équivalents. Dans la plupart des cas, la température réactionnelle est de 20 à 60'C pouvant aller jusqu'à 'C maximum: elle est comprise de préférence entre 'C et 40'C. En effet, à partir de 60'C, on commence à enregistrer, selon les cas, une dégradation du produit final déméthylé. Sans être limitatives, les conditions opéra- toires suivantes seront généralement utilisées: 30 équivalents d'acide sulfonique 1,5 équivalent de sulfure de formule III et ce, par équivalent de composé de formule II, la réaction ayant lieu de préférence entre 30 et 40'C pendant environ 15 heures. Après purification du produit brut, ainsi obtenu, les eaux-mères de cristallisation contiennent, en quantité non négligeable du composé de formule I ainsi que du produit de formule II qu'il est possible de recycler. D'autres acides protoniques forts ont été testés dans lecadre du procédé de l'invention mais se sont révélés totalement inefficaces pour provoquer la déméthylation. Par exemple, on n'a pu enregistrer la for- mation de naloxone à partir de N-allylnoroxycodone (formule II dans laquelle R représente un radical vinyle, CR1R? représente C=0) et de 15 équivalents d'acide chlorosulfonique ou sulfurique et de 1,5 équivalent de méthionine durant 1 à 8 h à 20'C. De même, la mise en oeuvre de résines superacides conduit également dans les mêmes conditions à un échec. Le procédé de l'invention présente, en outre, certains avantages par rapport au procédé de déméthylation utilisant le tribromure de bore. Dans le cas par exemple de la formation de naloxone à partir de Nallylnoroxycodone, le procédé antérieur permet d'obtenir un rendement d'environ 62,5Z en produit final. Cependant, le traitement du milieu réactionnel en vue de récupérer le produit final se révèle dif- ficile à mettre en oeuvre étant donné la quantité importante de sels de bore formés au cours de la réaction. Appliqué également à la déméthylation de la N-allylnoroxycodone, le procédé de l'invention fournit la naloxone également avec des rendements d'environ 631. Cependant environ 10Z supplémentaires de produit final peuvent être récupérés à partir du courant de recyclage. La récupération de la naloxone formée apparait également plus facile en raison d'émulsions moins importantes au sein du milieu réactionnel. En outre, le procédé de l'invention se révèle plus ren- table que le procédé antérieur étant donné le coût moindre des réactifs mis en oeuvre. Comme indiqué précédemment, le procédé de l'invention peut être appliqué à la préparation des composés de formule I alors qu'il s'avère totalement inefficace pour l'obtention de dérivés morphiniques de structure proche. A cet effet, on a pratiqué des essais de déméthylation de différents composés représentant dif- férentes familles de dérivés morphiniques méthoxylés en utilisant les conditions de réaction préférées selon l'invention à savoir 30 équivalents d'acide méthanesulfonique et 1,5 équivalent de méthionine, la température et le temps de réaction étant indiqués ci-dessous: H3Co HO o -N-Z -_ >_X_-Z oz o RO 11 R -C i R-C R2 R2 composé X composé Y a) Précurseurs de la naloxone Composé X :__ _ _ _ _ _ _ __: Temps T( C) Résultats *:: : : :(h) : z * CR1 2 z1 CH: C=O:COCH 20 12: 59% du Composé :: ::: :: CO:CH C=O COCH3 20 20 mélange 2 2 53 : complexe : H: C=O: H: 40: 12: 1% du ComposéY: :correspondant ::: :: :: :CO2CH: C=O: H 20 0 48 mélange complexe: :2:2:5:,:.: . **contenant 18Z du: : C =:H:40 : 6% du Composé Y et :.. 6 d CComposé X C=: H:.0:4 lnece ::: : :. otnn 8 u b) Précurseur de la naltrexone CH2 CH2 H: 40 24:mélange complexe ::::::contenant 15% du :::: ::composé Y :: :::: ::::20: 6,5:mélange complexe :0::co mo::contenant 40% du ::::: ]composé Y 1 0::: :; * C.P.L.: chromatographie en phase liquide C.M.: chromatographie sur couche mince c) Précurseur de la buprenorphine Le même procédé appliqué au composé ci-dessous: H CO- Z II3C0-o 0 -N-CN H CO-X H3C H C-C-C4H9-t X OH a montré qu'à 20'C, la réaction est très rapide et conduit à un mélange de produits. L'analyse par résonance magnétique nucléaire montre que la démé- thylation n'a pas lieu mais que, par contre, le groupement tertiobutyle n'a pas résisté au milieu acide. d) Précurseur de la morphine Le procédé de l'invention appliqué à la codéine de formule: H3CO- X -N-CH3 HO- conduit à un mélange de nombreux produits parmi lesquels on peut noter par C.P.L. la présence de morphine (environ 10X), de produit de départ et de produit de réarrangement constitué par l'apocodéine. e) Thébaine On assite au meme type de réaction avec la thébaine de formule: H3Co -N-CH3 H3C0 o Dans un premier temps, le procédé de l'in- vention appliqué à 20'C pendant 3 heures fournit le produit réarrangé de formule: H 3CO- HO- CH3 N-CH3 CH3O- puis on observe une déméthylation partielle qui con- duit après 3 jours à 20C au dérivé de formule: *11 H3CO-, 3 l HO- N-CH HOl I Ces résultats négatifs montrent clairement que l'application d'un produit de déméthylation mettant en oeuvre l'acide méthanesulfonique ou tri- fluorométhanesulfonique et un sulfure de formule III, est tout à fait surprenante pour l'obtention des com- posés de formule I. Les exemples, non limitatifs suivants, il- lustrent le procédé de l'invention: EXEMPLE 1 Préparation du chlorhvdrate d'époxy-4.5 dihvdroxv-3,14 (proDénvl-2)-17(5") morohinone-6 ou naloxone a) Base libre On ajoute 34,12 g (0,1 mole) d'époxy-4,5 hydroxy-14 méthoxy-3 (propényl-2)-17(5")morphinone-6 ou N-allylnoroxycodone à 288 g (3 mules) d'acide mé- thanesulfonique. La dissolution est exothermique. A la solution brun noir obtenue, on ajoute à 40'C en 15 minutes, 22,4 g (0,15 mole) de DLméthionine. On agite le milieu réactionnel à 40'C pendant 15,5 heures puis on alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH=8 à 9. On extrait à l'acétate d'éthyle pour obtenir 30,7 g d'un produit brut que l'on traite en solution chloro- formique avec de l'alumine. Après recristallisation dans le toluène, on obtient 19,8 g de naloxone (P.F. = 177'C), ce qui représente un rendement de 60I. On recyle alors les eaux-mères de cristal- lisation qui renferment 9Z. de naloxone et 127. du 2636330O produit de départ respectivement par rapport au pro- duit de départ engage. b) Chlorhvdrate On dissout dans 30 ml d'acétone chaud, 5 g de base purifiée obtenue précédemment. Apres concen- tration, à 1Oml environ, on ajoute à chaud 5ml d'acide chlorhydrique 6N. On refroidit à -10*C, filtre, lave à l'acétone et sèche à 50'C sous vide. On obtient ainsi 4,83 g de chlorhydrate de naloxone. Rendement: 87Z. EXEMPLE 2 Préparation de la naloxone On ajoute 34,12g (0,1 mole) de N-allylno- roxycodone à 2889g (3 moles) d'acide méthanesulfonique. A la solution ainsi obtenue, on ajoute à 30'C en 15 minutes, 22,4g (0,15 mole) de DL-méthionine. On agite le milieu réactionnel à 30'C pendant 15, 5 h. puis on alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH=8 à 9. On extrait à l'acétate d'éthyle et on traite avec de l'alumine une solution chloroformique du produit brut obtenu. Apres recristallisation dans le toluène on obtient la naloxone avec un rendement de 601 (P.F.: 176C). On recyle les eaux-mères toluéniques et on récupère de cette manière 7Z de naloxone et 18Z de produit de départ respectivement par rapport au pro- duit de départ engagé. EXEMPLE 3 Préparation de la naloxone On agite un mélange de 3.41g (0,01 mole) de N-allylnoroxycodone, 28,8g (0,3 mole) d'acide métha- nesulfonique et 2,19g (0,015 mole) de sulfure de di-n- butyle durant 5 heures à 20'C, puis durant 14 heures à C et enfin durant 8 heures à 60'C. On alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH=8 à 9 puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On traite alors avec de l'alumine une solution chloroformique du produit ainsi obtenu puis on recristallise dans le toluène. De cette manière, on obtient 1,64 g de nalo- xone, ce qui représente un rendement de 50Z. On recyle alors les eaux-mères de cristal- lisation qui renferment encore environ 9Z de naloxone par rapport au produit de départ engagé. EXEMPLE 4 Préparation de la naloxone On agite, pendant 20 heures à 40'C, un mé- lange de 3,41g (0,01 mole) de N-allylnoroxycodone, 28,89 (0,3 mole) d'acide méthanesulfonique et 1,32g (0,015 mole) de tétrahydrothiophéne. On alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH=8 à 9 puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On traite alors avec de l'alu- mine une solution chloroformique du produit ainsi obtenu puis on recristallise dans le toluène. On obtient de cette manière, 1,73g de na- loxone, ce qui représente un rendement de 53Z. On recycle alors les eauxmères de cristallisation qui renferment encore 9 i 10Z de naloxone par rapport au produit de départ engagé. EXEMPLE 5 Préparation de la naloxone On ajoute 1,7g (5.103 mole) de N-allylno- roxycodone à un mélange de 3,75g (25.103 mole) d'acide trifluorométhanesulfonique, 1,12g (7,5.10D mole) de DL-méthionine et 10ml d'acide trifluoro- acétique. On agite le milieu réactionnel à 20'C pen- dant 29 heures puis on alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH=8 à 9. On extrait à l'acétate d'éthyle puis on traite, avec de l'alumine, une solution chlorofor- mique du produit ainsi obtenu. Après recristallisation dans le toluene, on obtient 1,15g de naloxone, ce qui représente un rendement de 60%Z. Les eaux-mères de cristallisation renferment encore 9Z de naloxone par rapport au produit de départ engage. EXEMPLE 6 PréDaration de l'époxv-4.5 dihvdroxv-3.14 méthvl-17(5 )morDhinone-6 ou oxvmorphone -2 On porte à 40*C un mélange de 3,15g (102 mole) d'époxy-4,5 hydroxy-14 méthoxy-3 méthyl-17(5) -1 morphinone-6 ou oxycodone, 28,3g (3. 10 mole) d'acide méthanesulfonique et 2,2g (1,5.10 2 mole) de DL-mé- thionine. On agite pendant 12 heures à cette tempé- rature puis on verse le milieu réactionnel sur de la glace. On alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH = 8 à 9 puis on extrait au chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on amène à sec sous pression réduite. On purifie sur colonne de silice le produit brut (2,51g) ainsi obtenu en éluant au chloroforme pur puis avec un gradient de méthanol. On obtient ainsi 2,17g d'oxymorphone ce qui représente un rendement de 72Z. P.F.: 253 C. Chromatographie sur couche mince: Rf = 0,60 (dichlorométhane/méthanol 7/3). EXEMPLE 7 Préparation de la cvcloproDvlméthvl-17 éDoxv-4.5 dihv- droxv-3.14(5)morDhinone-6 ou naltrexone -3On forme un mélange de 28.10 3 mole) de On forme un mélange de lg (2.8.10 mole> de 263633O cyclopropylméthyl-17 époxy-4,5 hydroxy-14 méthoxy-3 (5o>)morphinone-6 ou méthylnaltrexone, 8,1g (84.10- mole) d'acide méthanesulfonique et 0,63g (4,2.103 mole) de DL-méthionine et on l'agite pendant 8 heures à 40'C puis pendant 15 heures à 20C. On verse le milieu réactionnel dans un mélange d'ammoniaque et de glace jusqu'à obtenir un pH = 8 à 9.. Après extraction à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on amène à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,77g de naltrexone sous forme brute et on détermine le titre par chromato- graphie en phase liquide avec un échantillon authen- tique pour référence. Titre obtenu: 821 Rendement chimique de la déméthylation: ,51.. Chromatographie sur couche mince: Rf = 0,21 (toluène:acétone 7/3). -EXEMPLE 8 Préparation du cvclobutvlméthvl-17 époxv-4.5 trihv- droxv-3.6.14 (5=. 6ç) morphinane ou nalbuphine On agite, pendant 8 heures à 40*C, un -3 mélange de lg (2,71.10 3 mole) de cyclobutylméthyl- 17 époxy-4,5 dihydroxy-6,14 méthoxy-3 (5c phinane ou méthylnalbuphine, 7,8g (81.10-3 mole) -3 d'acide méthanesulfonique et 0,61g (4,1.10 3 mole) de DL-méthionine. On verse le milieu réactionnel dans un mélange d'ammoniaque et de glace jusqu'à obtenir un pH = 8 à 9. Après extraction à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sul- fate de sodium et on amène à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,97g de nalbuphine sous forme brute et on détermine le titre par chromatogra- phie en phase liquide avec un échantillon authentique pour référence. Titre obtenue: 47X Rendement chimique de la déméthylation: 47Z Chromatographie sur couche mince: Rf = 0,50 (dichlorométhane/méthanol 85/15) EXEMPLE 9 Préparation de la naloxone En utilisant le même procédé que celui décrit à l'Exemple 1 en partant de 0,1 mole de N-al- * lylnoroxycodone mais en faisant varier les quantités d'acide méthanesulfonique et de méthionine et en modifiant éventuellement la température et la durée d'agitation du milieu réactionnel, on a obtenu les résultats suivants: Nombre de moles Température: Durée *Rendement Produit de Acide me- thanesul- Méthionine ( C) (h):en nalo-:départ non thanesul-: MAthionine xn(% rsfm - ::xone (Z):transformé fonique (Z :::: :: : 3: 0,15 20: 55: 66: 23 *3 0,15 40 15 70 5,6 :: ::: : 3: 0,15 40: 40: 58: 0 : 3 0,15 40 4 367 4,6 : 3 0,15 60 14 58 1 * 3 0,15 80 4 53 1 :4 0,15 40: 13: 68: 3 :::: : 4 0,30 40 9 61 1,5 0,15 40 1 64 2 :::, EXEMPLE 10 Préparation de la naloxone On agite, pendant 21 heures à 20'C, un -3 mélange de 1,7g (5.10 mole) de N-allylnoroxycodone, 11,259 (75.10-3 mole) d'acide trifluorométhanesul- fonique, 1,35g (75.10-3 mole) d'eau et 1,12g (7,5.103 mole) de DL-méthionine. On alcalinise avec de l'ammoniaque jusqu'à pH 8 à 9 puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On traite alors, avec de l'alumine, le produit obtenu, mis en solution dans le chloroforme puis on recris- tallise dans le toluène. On obtient ainsi 1,23g de naloxone ce qui représente un rendement de 64Z. Les eaux-mères de cristallisation renferment encore 1X de naloxone par rapport au produit de départ engagé. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de morphinane de formule générale: HO-Z j O -NS-CH2-R I OH c R /!| R2 dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 cycloalkyle en C3-C4. alkényle en C2-C4 ou alkynyle en C2-C4, R1 représente l'hydrogène. R représente le radical hydroxyle ou R1 et R2 for- 2 12 ment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, le groupe C=O, ainsi que de leurs sels phar- maceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un équivalent d'un dérivé morphinique de formule générale: H3CO- O -N-CH2-R I OH C R1 R 2 dans laquelle R. R et R ont la même signification Â 2 que précédemment, avec 5 à 50 équivalents d'un acide sulfonique choisi parmi l'acide méthanesulfonique et l'acide trifluorométhanesulfonique en présence de 1 à équivalents d'un sulfure de formule générale: W-S-W1 II dans laquelle W et W1, qui sont identiques ou diffé- rents, représentent chacun un radical alkyle linéaire en C1-C4, le groupement W étant éventuellement porteur d'un groupement amino et d'un groupement carboxylique, ou peuvent former avec l'atome de soufre un cycle saturé ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'on effectue la réaction i une température de 20 à 60'C. 3. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 3, caractérisé en ce que la tempé- rature est comprise entre 30 et 40'C. 4. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise de 25 à 35 équivalents d'acide sulfonique. 5. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications I à 4, caractérisé en ce que l'on utilise de 1 à 2 équivalents de sulfure de formule III. 6. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisé en ce que le sulfure de formule III est le sulfure de di-n-butyle. 7. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisé en ce que le sulfure de formule III est le tétrahydrothiophène. 8. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisé en ce que le sulfure de formule III est la méthionine. 9. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 8, pour la préparation du composé de formule I dans laquelle R représente un radical vinyle et CR1R2 représente un groupe C=O. 10. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 1 i 8, pour la préparation du composé de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène et CRIR2 représente un groupe C=O. 11. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications I à 8, pour la préparation du composé de formule I dans laquelle R représente un radical cyclo- propyle et CR1R2 représente un groupe C=O. 12. Procédé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 8 pour la préparation du composé de formule I dans laquelle R représene un radical cy- clobutyle, R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical hydroxyle.