FR 2645535 A1 19901012 FR 9004313 A 19900404 Préparation d'éthènes substitués La présente invention concerne la préparation de cer- tains éthènes substituées, plus spécifiquement certaines 1- alkylthio-2-nitroéthènamines N-substituées. Ces dérivés sont utiles comme intermédiaires dans la fabrication de composés pharmaceutiquement actifs, y compris en particulier de l'in- hibiteur des récepteurs H2 à l'histamine N-[2-[5-(diméthyl- amino)méthyl-2-furannylméthylthio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro- 1,1-éthènediamine, connue sous le nom de ranitidine. Le brevet espagnol n' 523448 décrit la préparation d'une 1-alkylthio-2-nitroéthènamine N-substituée, la N-mé- thyl-l-méthylthio-2-nitroéthènamine, par la série de réac- tions suivante: KS SK (CH3)2S04 CH3S>)K CH3NH2 CH3NH SK -HS CHN02 CHN02 CHN02 (iii) (i) (ii) (CH3)2S04 CH3N SCH3 Il CHNO2 (iv) La substance de départ dans la série de réactions ci- dessus est le sel dipotassique de l'acide nitrodithioacé- tique (1-nitro-2,2-bismercaptoéthylène) et le procédé en trois étapes fait intervenir d'abord une méthylation par ré- action avec le sulfate de diméthyle, ensuite la conversion du groupe CH3S résultant en un groupe CH3NH par réaction avec la méthylamine et enfin une autre méthylation au moyen d'une autre quantité de sulfate de diméthyle. Le brevet britannique n 2160204 décrit aussi la prépa- ration de N-méthyl-l-alkylthio (par ex. 1-méthylthio)-2-ni- troéthènamines par un procédé mettant en jeu une alkylation (par ex. une méthylation) d'un intermédiaire tel que (iii) ci-dessus. On a constaté que le procédé en trois étapes décrit dans le brevet espagnol nécessitait un contrôle soigneux à tous les stades pour éviter la production de produits de ré- action indésirables comme le dérivé bis(méthylthio) et était désavantageux dans la mesure o il nécessitait une répéti- tion de la réaction avec le sulfate de diméthyle du fait de la nature toxique de ce composé. On sait, dans l'art de la chimie, que, en général, les amines ne réagissent pas avec les dianions car le doublet d'électrons libre de l'amine inhibe la réaction avec une mo- lécule qui porte déjà une double charge négative. Cette in- hibition ne s'applique pas au sulfate de diméthyle. La série de réactions du brevet-espagnol n 523448 est donc en accord avec la croyance actuelle de la technique. La présente demanderesse a trouvé, ce qui est surpre- nant, que l'on peut toutefois faire réagir certaines amines directement avec le dianion nitrodithioacétate. Cela a per- mis de développer un procédé en deux étapes hautement sélec- tif pour produire des nitroéthènes thiosubstitués et amino- substitués qui emploie une étape opératoire de moins que le brevet espagnol, est robuste dans la mesure o il ne néces- site pas de contrôle étroit à chaque étape du procédé, ne produit pas du tout de sur-substitution pendant l'amination et fournit le produit recherché avec un excellent rendement. La présente invention fournit un procédé de production d'un sel de potassium de formule (I) R1NH S -K CHNO2 (I) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne droite ou un groupe alkyle à chaîne droite substitué contenant un hétéroatome dans la chaîne, qui comprend la ré- action d'une alkylamine primaire choisie parmi les alkyl- amines primaires à chaîne droite en C1-C4 et les alkylamines primaires à chaîne droite substituées contenant un hétéro- atome dans la chaîne avec le sel dipotassique de l'acide ni- trodithioacétique. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on peut faire réagir le nitrodithioacétate dipotassique avec la méthylamine pour obtenir un composé de formule (I) dans la- quelle R1 est un groupe méthyle. La demanderesse a confirmé, par chromatographie sur couche mince, que ce produit est le même composé que celui produit par la deuxième étape réac- tionnelle (réaction avec la méthylamine) du brevet espagnol précité et indiqué dans l'exemple 2 aux paragraphes 1 et 2. D'autres alkylamines primaires entrant dans le cadre de la présente invention sont celles à base de chaînes droites comportant, par exemple, 2 à 4 atomes de carbone. Dans la chaîne de l'alkylamine primaire contenant un hétéroatome, cet hétéroatome peut être, par exemple, un soufre, la chaîne étant typiquement -CH2-S-CH2-CH2-NH2 un exemple d'un composé contenant une telle chaîne et fai- sant partie du cadre de la présente invention étant - 2645535 (CH3)2N.CH2.C C.CH2.S.CH2.CH2NH2 i!t1 CH--CH à savoir la 2-[5-(N,N-diméthylaminométhyl)-2-furanneméthyl- thio]éthylamine. Il est entendu, d'après ce qui précède, que l'alkylamine primaire contenant un hétéroatome peut être substituée, sans détruire son caractère essentiel d'amine primaire. Le produit de cette dernière amine, par réaction selon l'invention avec le nitrodithioacétate dipotassique pour réaliser l'amination d'un des groupes KS-, est nouveau, répond à la formule o (CH3)2N.CH2.C C.CH2'S.CH2'CH2'NH = CH- CH KS / Ks/ et constitue une autre caractéristique de l'invention. Le sel de potassium de formule (I) peut ensuite être alkylé pour donner une 1-alkylthio-2-nitroéthènamine N-sub- stituée de formule (II) R1NH R2 9 (II) ij CHNO2 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, de préférence mé- thyle. Le sel dipotassique de l'acide nitrodithioacétique né- cessaire comme substance de départ peut être préparé par le procédé de E. Freund, Chem. Ber. 52, 542 (1919), qui produit un gâteau mouillé à l'éthanol. Les poids donnés ici sont sur une base de 100%, l'éthanol étant traité comme solvant. On préfère réaliser la réaction d'amination dans un solvant polaire, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le diméthylsulfoxyde. Du point de vue des coûts et de la facilité de manipulation, on préfère l'eau - 5 comme solvant. La concentration réactionnelle (de l'eau ou autre solvant au sel dipotassique de l'acide nitrodithioacé- tique) peut être de 20:1 à 1:1, mais est de préférence de :1 à 5:1 en poids. Toutes les concentrations indiquées ici sont en parties en poids, sauf indication contraire. Pour l'étape d'amination, on peut obtenir de bons ren- dements si on utilise un rapport molaire amine: sel dipo- tassique de l'acide nitrodithioacétique de 0,8:1 à >2:1, mais, pour le meilleur rendement économique, on préfère un rapport de 1,1:1. La température réactionnelle de la réaction d'amination peut être dans l'intervalle de 0 C à 100 C, mais est de pré- férence comprise entre 20'C et 60'C. La réaction d'alkylation servant à convertir le sel thioamide en dérivé thioalkylé peut être réalisée dans l'intervalle de 0OC à 60 C, mais est de préférence réalisée dans l'intervalle de 10 C à 40 C, de manière à offrir une durée de réaction acceptable et à éviter les réactions. se- condaires. Les agents d'alkylation convenables sont les halogé- nures ou les sulfates d'alkyle. Les agents particulièrement convenables sont le sulfate de diméthyle; le sulfate de di- éthyle, le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle et l'iodure de méthyle, parmi lesquels on préfère particulière- ment le sulfate de diméthyle. Avantageusement, l'alkylation est effectuée en présence d'un agent de transfert de phase comme le chlorure de benzyltriméthylammonium. Pendant l'étape d'alkylation, on peut utiliser des rap- ports molaires agent d'alkylation: sel dipotassique d'acide nitrodithioacétique de 1:1 à >4:1, mais on obtient des ren- dements optimum en utilisant un rapport moalire de 2:1 à 2,5:1. De préférence, on fait réagir le sel de potassium de formule (I) in situ avec l'agent d'alkylation et, dans ce cas, la réaction est normalement réalisée dans le même sol- vant que l'étape d'amination. Un procédé préféré selon l'invention comprend la réac- tion de nitrodithioacétate dipotassique avec la méthylamine pour donner le composé de formule (I), dans laquelle Ri est un groupe méthyle in situ, suivie de la méthylation au moyen de sulfate de diméthyle pour donner la N-méthyl-l-méthyl- thio-2-nitroéthènamine, à savoir le composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux des groupes méthyle. Le produit nitroéthènamine de formule (II) peut être récupéré par des procédés de traitement classiques comme par filtration ou, mieux encore, par extraction du mélange réac- tionnel, au moyen d'un solvant organique convenable qui est, de préférence, un solvant chloré essentiellement non mis- cible à l'eau comme le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène ou le chlorobenzène, suivie d'un séchage et d'une concentration de l'extrait organique. Le produit obtenu par le procédé de traitement est avantageusement recristallisé dans un solvant convenable comme le propanol-2. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un pro- cédé de préparation de ranitidine qui comprend la réaction d'une 1alkylthio-2-nitroéthènamine N-substituée de formule (II), préparée comme décrit ci-dessus, avec une amine appro- priée. Selon un mode de réalisation particulier de cet autre aspect de l'invention, on peut préparer la ranitidine à par- tie de la 2-[5-(N,N-diméthylaminométhyl)-2-furanneméthyl- thio]éthylamine comme amine, en utilisant de préférence la N-méthyl-lméthylthio-2-nitroéthènamine comme composé de formule (II). En variante, on peut préparer la ranitidine en faisant réagir le composé de formule (II), dans laquelle R1 est le groupement 2-[5-(N,N-diméthylaminométhyl)-2-furanne- méthylthio]éthyle et R2 est un groupe alkyle (de préférence un groupe méthyle) avec la méthylamine. Pour comprendre encore plus facilement la présente in- vention, on va maintenant décrire en détail certaines prépa- rations selon cette invention. EXEMPLE 1 N-Méthyl-l-méthylthio-2-nitroéthènamine On dissout 129 g de nitrodithioacétate dipotassique dans 560 ml d'eau. On ajoute ensuite 52 g de méthylamine aqueuse à 40% (en poids/poids) et on agite la solution à C pendant 6 heures pour permettre de terminer la for- mation de sel potassique de l-(méthylamino)-2-nitroéthène- thiol. Apres avoir refroidi à 20 C, on ajoute 8 g de chlorure de benzyltriméthylammonium à la solution produite comme dé- crit ci-dessus, puis on ajoute 191 g de sulfate de diméthyle en l'espace d'environ une heure. Le méthanethiol qui se dé- gage est éliminé dans un épurateur convenable. Après avoir agité pendant une nuit, on filtre le mé- lange réactionnel pour séparer le solide précipité qui, après recristallisation dans le propanol-2, donne le composé du titre, de point de fusion 110 C, en une quantité de 61 g. Cela correspondant à un rendement de 68,7% par rapport au - composé dipotassique. EXEMPLE 2 N-Méthyl-l-méthylthio-2-nitroéthènamine Dans une préparation en tout autre point identique à celle décrite dans l'exemple 1, on extrait le mélange réac- tionnel, obtenu après une nuit d'agitation avec 3 x 100 ml de dichlorométhane. Après séchage avec du sulfate de magné- sium, on concentre les phases organiques combinées et on recristallise le résidu dans le propanol-2 pour obtenir 76 g du composé du titre de point de fusion 110'C. Cela corres- 26 4 5535 pond à un rendement de 85,7% par rapport au composé dipotas- sique. EXEMPLE 3 N-r 2-[5-(Diméthylamino)méthyl-2-furannylméthylthio]éthyl]- N'-méthyl-2-nitro-ll-éthènediamine On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 4 heures, une solution de 32,1 g de 2-[5-(N,N-diméthylaminométhyl)-2-fu- ranneméthylthioléthylamine dans 25 ml d'eau à-une solution agitée de 23 g de N-méthyl-l-méthylthio-2-nitroéthènamine dans 40 ml d'eau à 50 C. On chauffe le mélange réactionnel à C pendant 2 heures supplémentaires, puis on le chauffe à C. On ajoute à la solution 150 ml de méthylisobutylcétone et on élimine l'eau par distillation azéotrope. On refroidit la solution à 60 C et on ajoute 1,5 g de charbon. Le mélange est filtré, le résidu de charbon lavé avec 50 ml de méthyl- isobutylcétone et le filtrat et les lavages combinés sont refroidis à 0 C. Le composé du titre de point de fusion 68- C, cristallise en une quantité de 39 g et est séparé par filtration. EXEMPLE 4 Sel potassique du l-[[2-rr[[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-fu- rannyl]méthyl]thioléthyl]amino]-2-nitroéthènethiol A 139 g de nitrodithioacétate dipotassique dissous dans 560 ml d'eau, on ajoute 195 g de 2-[5-(N,N-diméthylaminomé- thyl)-2-furanneméthylthio]éthylamine en l'espace d'environ minutes. On chauffe.;le mélange réactionnel à 40 C pendant 2 heures, puis à 60 C pendant encore deux heures, et enfin on l'agite à la température ambiante pendant une nuit pour former le composé du titre, C.C.M. silice (1,2-dichloro- éthane:méthanol:acide acétique 15:5:1) Rf 0,31. R E V E N D ICATIONS 1. Procédé de production d'un sel de potassium de formule (i) R1NH S-K+ (I) Il CHNO2 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne droite ou un groupe alkyle à chaîne droite substitué contenant un hétéroatome dans la chaîne, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une alkylamine primaire choisie parmi les alkylamines primaires à chaîne droite en C1-C4 et les alkylamines primaires à chaîne droite substituées conte- nant un hétéroatome dans la chaîne avec le sel dipotassique de l'acide nitrodithioacétique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine est la méthylamine. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications pré- cédentes, caractérisé en ce qu'il est réalisé dans l'eau comme solvant. 4. Procédé de production d'une 1-alkylthio-2-nitroéthèna- mine N-substituée de formule (II) - "t RR1NHSR2 - Il (II) CHNO2 dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1-C4 à chaîne droite ou un groupe alkyle substitué contenant un hétéro- atome dans la chaîne et R2 représente un groupe alkyle en Cl-C4, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule.(I) R1NH S-K+ YC CHNO2 - 2645535 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en Ci-C4 à chaîne droite ou un groupe alkyle à chaîne droite substitué contenant un hétéroatome dans la chaîne, avec un agent d'alkylation convenable. 5. Procédé de production d'une 1-alkylthio-2-nitroéthèna- mine Nsubstituée de formule (II) selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, puis la réaction du composé de formule (I) avec un agent d'alkylation conve- nable pour produire une 1-alkylthio-2-nitroéthènamine N-sub- stituée de formule (II). 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la réaction avec l'agent d'alkylation est réalisée sur le composé de formule (I) préparé in situ. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est un agent de méthylation. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent de méthylation est le sulfate de diméthyle. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que l'alkylation est réalisée en pré- sence d'un agent de transfert de phase. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9 pour préparer un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux des groupes méthyle. 11. Procédé de préparation de la ranitidine, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation d'une l-alkylthio-2-nitroé- thènamine N-substituée de formule (II) selon la revendica- tion 4 par un procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 5 à 10, et ensuite la réaction du composé de formule (II) avec une amine appropriée. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'amine est la 2-[5-(N,N-diméthylaminométhyl)-2-furanne- méthylthio]éthylamine. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est la N-méthyl-1-méthylthio- 2-nitroéthènamine. 14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'.amine est la 2-[5-(N,N-diméthylaminométhyl)-2-furanneméthylthio]jéthylamine. 15. Nouvel intermédiaire, caractérisé en ce qu'il s'agit du composé défini par la formule (CH3)2N.CH2.C -C. H2.S.CH2CH2NH CH-CH C = CHNO2 KS