FR 2638640 A1 19900511 FR 8914451 A 19891103 La présente invention concerne des solutions pharmaceutiques, des procédes pour les préparer et des procédés de traitement impliquant leur utilisation. Le cromoglycate de sodium, qui est le sel disodique du 1,3-bis-(2-carboxychromone-5-yloxy)-propane- 2-ol (acide cromoglycique), est connu depuis de nombreuses années pour le traitement prophylactique de l'asthme bronchique par inhalation dans les poumons. Le médicament est le plus couramment administré à l'état de poudre, mais aussi sous forme de solution aqueuse nebulisee. On sait que le (2-t-butylamino)-l-(4-hydroxy-3- hydroxyméthylphenyl)-ethanol, généralement appelé salbutamol, possède des propriétés bronchodilatatrices et est administré également pour le traitement de l'asthme bronchique. Ce composé aussi est couramment administre à l'état d'aérosol ou par nébulisation d'une solution aqueuse. La valeur thérapeutique possible d'une solution de cromoglycate de sodium et de salbutamol est reconnue depuis un certain temps. Toutefois, les solutions contenant les deux constituants actifs se sont révélées instables. Pour surmonter cette difficulté, les deux composés ont été administrés séparément ou bien des solutions contenant les deux constituants actifs ont été préparées immédiatement avant l'administration par addition de l'un des constituants actifs à une solution de l'autre. Par exemple, les contenus d'ampoules commercialisées contenant des solutions des deux composés ont été mélanges. Dans d'autres cas, du cromoglycate de sodium en poudre a été dissous dans une solution de salbutamol immédiatement avant l'administration. La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que la stabilité de solutions contenant du cromoglycate de sodium et du salbutamol peut être sensiblement augmentée par l'ajustement du pH de la solution dans un intervalle relativement étroit. Par consequent, l'invention a pour objet une solution aqueuse contenant de l'acide cromoglycique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif A et du salbutamol, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif B, caractérisée en ce qu'elle a un pH supérieur à 3,8 et inférieur a 4,8. La solution conforme à l'invention offre l'avantage de présenter une tendance à la détérioration au stockage nettement plus faible que celle de solutions connues des constituants actifs et donc de pouvoir être stockée pendant des durées considérablement plus longues. ceci supprime la nécessite que la solution soit préparée immédiatement avant d'être utilisée et permet de présenter la solution sous une forme prête à l'usage, ce qui augmente beaucoup la commodité pour l'utilisateur. Le constituant actif A se présente, de préférence, sous la forme du sel disodique ou cromoglycate de sodium. Le constituant actif B se présente, de préférence, sous la forme du sulfate de salbutamol. De préférence, la solution a un pH supérieur à 4,0. Le pH de la solution est, de préférence, inférieur à 4,75 et plus avantageusement inférieur à 4,5. Il est particulièrement préferé que la solution ait un pH entre 4,0 et 4,5. Le pH peut être ajusté par incorporation d'un agent approprié modificateur du pH, c'est-a-dire d'un constituant supplémentaire qui a un effet sensible sur le pH de la solution. Par conséquent, suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une solution aqueuse contenant de l'acide cromoglycique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, comme constituant actif A, du salbutamol, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif B, et un agent modificateur du pH. En règle générale, l'agent modificateur du pH est un acide. Tout acide pharmaceutiquement acceptable approprié peut être utilise; de tels acides sont notamment des acides organiques, par exemple l'acide acétique, mais plus avantageusement des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. Il est particulièrement préféré que l'agent modificateur du pH soit choisi de façon qu'il n'introduise pas d'espèce ionique supplémentaire dans la solution. Par exemple, lorsque le constituant actif B est présent sous la forme de sulfate de salbutamol, ainsi qu'il est préféré, un agent modificateur du pH préféré est l'acide sulfurique. La quantité de l'agent modificateur du pH requis doit évidemment être propre à conférer le pH souhaité à la solution. La solution contient, de préférence, environ 0,1% à 10% p/v de constituant actif A, plus avantageusement 0,1% à 5% et spécialement moins d'environ 2, 5%, par exemple 1% p/v. La solution contient, de préférence, environ 0,01% à 1,0% p/v de constituant actif B, plus avantageusement 0,01% à 0,5% et spécialement moins de 0,25%, par exemple 0,1% ou 0,05% p/v. En dehors du constituant actif A, du constituant actif B et de l'agent modificateur du pH, la solution ne contient, de préférence, pas d'autres constituants. Toutefois, d'autres excipients peuvent être inclus, si la chose est souhaitée. Par exemple, la solution peut contenir un ou plusieurs agents tampons. Les agents tampons qui peuvent être utilisés sont évidents pour l'homme de métier, mais à titre d'exemple, les suivants peuvent être cités: le dihydrogéno-orthophosphate de sodium (phosphate acide de sodium, Pharmacopée britannique), l'hydrogénophosphate de disodium (phosphate de sodium, Pharmacopee britannique), le citrate de sodium/acide citrique et l'acide borique/borate de sodium. D'autres excipients qui peuvent être présents dans la solution sont notamment des agents chélatants ou séquestrants. Des agents chelatants ou sequestrants appropriés sont notamment la carboxyméthylcellulose sodique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide phosphorique et les composés aminocarboxyliques. Toutefois, l'agent chélatant préféré est l'acide éthylènediamine-tétraacetique ou un sel de celui-ci, spécialement le sel disodique. La solution peut aussi être rendue isotonique à l'égard des iiquides physiologiques par incorporation d'un agent de tonicité approprié. Les agents d'ajustement de la tonicité qui sont préférés sont des espèces non ioniques, notamment des polyols tels que le glycérol, le polypropylèneglycol, le polyéthylèneglycol, le sorbitol, le mannitol, et les sucres, par exemple le dextrose, le fructose, le lactose, le mannose et le saccharose. Des agents d'ajustement de la tonicité qui sont particulièrement préférés sont les sucres parmi lesquels la préférence va au mannitol. La concentration de l'agent d'ajustement de la tonicité dans la solution varie évidemment avec la nature de l'agent d'ajustement de la tonicité particulier qui est utilisé. Toutefois, en règle générale, la concentration de l'agent d'ajustement de la tonicité doit être de nature à rendre la solution isotonique a l'égard des liquides de l'organisme, c'est-a-dire à conférer a la solution une tonicité d'environ 270 à 330 mOsm. La proportion et la concentration des tampons éventuellement ajoutés et des autres excipients peuvent varier dans des intervalles relativement larges à la condition que la solution résultante soit stable et non irritante lorsqu'elle est appliquée sur les tissus appropriés. La concentration maximale totale en excipients et tampons est, de préférence, inférieure à 10% p/v. La solution peut être préparee en dissolvant les constituants actifs et les excipients (s'il en est qui sont utilisés) dans de l'eau fraichement distillée et en ajustant le pH. La solution est de préférence préparée a une température entre 10'C et 50'C. La solution peut être présentée sous des formes dosées unitaires, auquel cas des conservateurs peuvent être incorporés, mais ne sont généralement pas nécessaires. En variante, la solution peut être présentée sous une forme multidose. En règle générale, il est nécessaire d'incorporer un ou plusieurs conservateurs aux solutions multidoses pour assurer que la solution reste stérile après la première utilisation. Les conservateurs qui peuvent être utilisés sont ceux d'usage traditionnel dans les solutions pharmaceutiques et la concentration à utiliser doit être telle qu'une conservation efficace soit assurée, c'est-a- dire telle que la croissance bactérienne soit inhibée. Les doses unitaires de la solution sont de préférence conditionnées dans des ampoules en verre ou en matière plastique contenant environ 1 à 5 ml de solution, par exemple 2 ml. La solution est de préférence stérilisée; lorsque la solution est conditionnée dans des ampoules de verre, la stérilisation se fait, de préférence, par autoclavage, lorsque la solution est conditionnée dans des ampoules en matière plastique, la stérilisation est, de préférence, effectuée par remplissage aseptique à travers un filtre stérile. Chaque dose comprend, de préférence, environ 1 à mg et plus avantageusement 1 à 50 mg de constituant actif A et environ 0,05 à 10 mg et plus avantageusement 0,05 à 5 mg de constituant actif B. Il est préféré que la dose de salbutamol administrée soit de nature à exercer un effet durable plutôt que transitoire. Les solutions multidoses peuvent être conditionnées en volumes de 5 à 300 ml, par exemple 60, 120 et 240 ml. La Demanderesse prefère que les solutions multidoses soient conditionnées de façon que des volumes unitaires de la solution puissent être distribués avec précision. La solution de l'invention est utile dans le traitement des affections portant le nom générique d'affections obstructives réversibles des voies respiratoires. De telles affections sont notamment l'asthme allergique, l'asthme intrinsèque, la bronchite et les obstructions nasales et bronchiques associées au rhume ordinaire. La solution est administrée, en règle générale, par nébulisation. Par conséquent, suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de traitement des affections obstructives réversibles des voies respiratoires, lequel procéde comprend l'administration, à un patient souffrant d'une telle affection, d'une quantité efficace d'une solution nébulisée d'acide cromoglycique, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de salbutamol, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, la solution ayant un pH supérieur à 3,8 et inférieur a 4,8. La dose administrée varie évidemment avec la nature précise de l'affection qu'il faut traiter et avec sa gravité. Toutefois, en règle générale, une dose quotidienne totale d'environ 10 à 100 mg de constituant actif A et de 1 à 10 mg de constituant actif B se révèle satisfaisante. La dose quotidienne peut être administrée en doses subdivisées, par exemple 2 à 4 fois par jour. Une administration plus fréquente peut évidemment être faite, si la chose est requise. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. Exemple 1.- Solution à nebuliser sans cbnservateur. Constituants. Cromoglycate de sodium 1,0% p/v Sulfate de salbutamol 0,1% Acide sulfurique q.s. Eau purifiée pour faire 100% Mode opératoire. On dissout le cromoglycate de sodium (10 g) et le sulfate de salbutamol (1 g) dans de l'eau purifiée (900 ml). On ajuste le pH de la solution entre 4,0 et 4,5 par addition d'acide sulfurique. On porte le volume à 1000 ml avec de l'eau purifiée. On introduit- la solution stérilement dans des ampoules en matière plastique qu'on scelle ensuite. EXEMPLE 2.- Solution isotonique à nébuliser sans conservateur. Constituants. Cromoglycate de sodium 1,0% p/v Sulfate de salbutamol 0,1% Mannitol q.s. Acide sulfurique q.s. Eau purifiée pour faire 100% Mode opératoire. On dissout le cromoglycate de sodium (10 g), le sulfate de salbutamol (1 g) et le mannitol (en quantité suffisante pour conférer à la solution finale une tonicité de 290 mOsm) dans de l'eau purifiée (900 ml). On ajuste le pH entre 4,0 et 4,5 par addition d'acide sulfurique et on porte le volume à 1000 ml avec de l'eau purifiée. On introduit la solution dans des ampoules en verre (2 ml) qu'on scelle ensuite et qu'on stérilise par autoclavage. REVENDICATI ONS 1.- Solution aqueuse contenant -de l'acide cromoglycique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif A, et du salbutamol, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif B, caratérisee en ce qu'elle a un pH supérieur à 3,8 et inférieur à 4,8. 2.- Solution suivant la revendication 1, caractérisee en ce que le constituant actif A est le cromoglycate de sodium. 3.- Solution suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le constituant actif B est le sulfate de salbutamol. 4.- Solution suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le pH est supérieur à 4,0. 5.- Solution suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisee en ce que le pH est inférieur à 4,5. 6.- Solution suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le pH se situe entre 4,0 et 4,5. 7.- Solution aqueuse, caractérisee en ce qu'elle contient de l'acide cromoglycique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif A, du salbutamol, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme constituant actif B, et un agent modificateur du pH. 8.- Solution suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient du sulfate de salbutamol et de l'acide sulfurique. 9.- Solution suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 à 5% p/v de constituant actif A. 10.- Solution suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient 0,01 a 0,5% p/v de constituant actif B.