FR 2639045 A2 19900518 FR 8814868 A 19881116 Dans sa demande de brevet déposée le ler mars 1982 sous le n' 82 03338 et publiée sous le n' 2.522.328 la demanderesse a décrit de nouveaux produits dérivés de la structure 3-céto- delta-4,9-19-nor stéroides de formule (I): R2 Ri R R X dans laquelle soit R1 représente un radical thiényle éventuel- lement substitué, un radical furyle; un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone; un radical phényle éven- tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkyloxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, ou alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phénoxy soit: R1 représente un radical naphtyle ou diphényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insatura- tions ayant au plus 6 atomes de carbone; R2 représente un radical méthyle ou éthyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alké- nyle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkyloxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxyalkyle éventuellement estérifié; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alkylamino, dialkylamino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkyl- oxy ou trialkylsilyle; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position alpha ou béta; X représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkyloxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position syn ou'anti; A et B représentent une fonction alpha époxy ou la présence d'une seconde liaison entre les carbones 9 et 10, ainsi que les sels de ces produits avec les acides lorsque R4 représente un radical comportant une fonction amino. A l'exception de ces produits dans lesquels A et B représen- tent une seconde liaison entre les carbones qui les portent, X représente un atome d'oxygène, R5 représente un atome d'hydrogène et: a) R2 représente un radical méthyle et: a-l) R3 représente un radical hydroxy et: a-l-1) R1 représente un radical éthyle ou phényle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou a-l-2) R1 représente un radical éthyle, propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, phényle, 4-fluoro phényle, 2 ou 3-méthoxy phényle ou thiényle et R4 représente un radical éthynyle, ou: al-3) R1 représente un radical propyle, isopropyle, vinyle, allyle, isopropényle, 4-méthoxy phényle ou thiényle et R4 représente un radical méthyle, a-2) R3 représente un radical acétyle et: a-2-1) R1 représente un radical éthyle, vinyle ou phényle et R4 représente un radical hydroxy ou a-2-2) R1 représente un radical vinyle et R4 représente un radical méthyle. b) R2 représente un radical éthyle et: R1 représente un radical vinyle, R3 représente un radical hydroxy et R4 représente un atome d'hydrogène. La demanderesse a également décrit un procédé de prépara- tion de ces produits ainsi que leur application comme médica- ments et les compositions pharmaceutiques renfermant ces médicaments. Parmi les produits de formule (I), la demanderesse a décrit, à l'exemple 23 de la demande principale, la 17béta- hydroxy l1béta-[4-(méthylthio) phényl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9dien-3-one de formule: H3CS OH O"v ' C-C-CH3 La présente demande de premier certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples apparentés au produit de l'exemple 23 de la demande principale, la formule générale de ladite demande principale. La présente demande de premier certificat d'addition concerne les produits de formule (IAD): H3CS (IAD) C_C-CI2-X dans laquelle le substituant X représente un radical hydroxy ou un atome d'halogène. Par atome d'halogène on entend bien entendu le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Parmi les produits de formule (IAD) on préfère ceux dans lesquels X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et spécialement celui dans lequel X représente un atome de fluor. Les produits de formule (IAD) peuvent être préparés par les méthodes indiquées dans le brevet principal. Des exemples de réalisation des produits de l'invention sont donnés ci- après dans la partie expérimentale. Le produit de for- mule (IAD) dans lequel X représente un atome d'iode peut être préparé par exemple en faisant agir, sur le produit de l'exemple 2 un iodure alcalin tel que l'iodure de sodium au sein d'un solvant comme l'acétone. Comme les produits de la demande principale, les produits de formule (IAD) de la présente demande de premier certificat d'addition sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoïde comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou anti-progestomimétiques, androgènes ou anti-androgènes. Les produits de formule (IAD) peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoides, ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de -,glucocorticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie. Les produits de formule (IAD) qui possèdent des propriétés anti-progestomimétiques peuvent être utilisés comme contracep- tifs originaux; ils peuvent. être utilisés contre les dérègle- ments hormonaux; ils peuvent par ailleurs présenter un inté- rêt dans le traitement des cancers hormono-dépendants. Certains produits de formule (IAD) peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employées dans le traitement des aménorrhées, des dysmé- norrhees, des insuffisances lutéales et de l'endométriose. Les produits de formule (IAD) qui présentent des pro- priétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traite- ment des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogènie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule (IAD) pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicament la 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17béta-hydroxy llbéta-[4-(méthylthio) phényl] estra-4,9-dien-3-one. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule (IAD), tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule (IAD) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétales, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (IAD). Les exemples suivants illustrent l'invention: EXEMPLE 1: 17béta-hvdroxy 17alpha-(3-hvdroxv 1-ProDvnvl) llbéta- r4-(méthvlthio) phényll estra-4.9dien-3-one A un mélange agité et refroidi à 0'/+5'C de 4,7 g de (1,2- éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 10alpha-époxy 17béta- hydroxy 17alpha-[3-(2-tetrahydropyrannyloxy) 1-propynyl] estr- 9(ll)-èn-3-one décrit dans la demande de brevet international publiée sous le ne WO 87/05908, 15 cm3 de tétrahydrofuranne et 470 mg de chlorure de cuivre, on ajoute, peu à peu, une solu- tion 0,9 M de bromure de (4-méthylthio phényl) magnésium. On garde 1 heure à température ambiante. On verse sur une solu- tion glacée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acé- tate d'éthyle après évaporation sous pression réduite, on chromatographie le résidu sur silice (éluant: cyclohexane- acetate d'éthyle (7-3) puis {1-1)); on obtient 5,8 g de produit que l'on dissout dans 40 cm3 de méthanol, 10 cm3 de chlorure de méthylène, 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 17 heures à température ambiante puis alcalinise avec du bicarbonate de sodium et extrait avec du chlorure de méthylè- ne. Après évaporation sous pression réduite, on chromatogra- phie le résidu (6,75 g) sur silice (éluant: éther diéthy- lique-acétate d'éthyle (6-4)). On recristallise le produit brut (3,4 g) dans l'éthanol, on obtient 2,93 g de produit recherché [alpha]D + 125 (c = 1 % CHC13) (solvaté éthanol). Analyse pour C28H3203S C% H % S% Calculé 74,96 7,19 7,14 Trouvé 74,9 7,2 6,9 EXEMPLE 2: 17alpha-(3-bromo 1propynyl) 17béta-hvdroxy ilbéta- r4-(méthylthio) phénvll estra-4.9-dièn-3one A une solution de 0,9 g de produit de l'exemple 1 (désol- vaté par entrainement azéotropique) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 660 mg de tétrabromure de carbone. On refroidit à 0OC et ajoute 707 mg de triphényl phosphine. On agite pendant 25 minutes puis chromatographie le mélange sur silice (éluant: cyclohexane-éther (3-7)), puis éther seul. On obtient 820 mg de produit attendu. Analyse pour C28H31BrO2S C% H% Br% S% Calculé 65,73 6,10 15,62 6,26 Trouvé 65,1 6,1 15,1 6,0 EXEMPLE 3: 17alpha-(3-fluoro 1-proDynvll 17béta- hvdroxv libéta- r4-(méthvlthio) Dhényll estra-4.9-dièn-3-one A une solution de 1,6 g de produit obtenu à l'exemple 2 dans 32 cm3 d'acétonitrile on ajoute 1,6 g de fluorure de potassium et 1,6 g d'éther couronne (18 crown 6). On chauffe pendant 1 heure 15 au reflux puis évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (1,79 g) sur silice (éluant cyclohexaneéther (1-1)). On obtient 1,05 g de produit attendu. [alpha]D + 129,5" (c = 1 % CHC13). Analyse pour C28H31FO2S C % H % F% S% Calculé 74,63 6,93 4,21 7,11 Trouvé 74,4 7,1 4,1 6,8 EXEMPLE 4: 17alDha(3-chloro 1-Dropynvll) 17béta-hvdroxv llbéta-r4-(méthylthio) phénvll estra-4.9-dièn-3-one On opère comme à l'exemple 2 à partir de 0,9 g de produit obtenu à l'exemple 1, en utilisant du tétrachlorure de carbone au lieu de tétrabromure de carbone. On obtient 0,77 g de produit recherché. [alpha]D + 122 (c = 1 % CHC13). Analyse pour C28H31C102S C % H % S % c1% Calculé 72,00 6,68 6,86 7,59 Trouvé 72,0 7,0 6,6 7,4 Etude pharmacoloqique des produits de l'invention Etude de l'activité des Droduits de l'invention sur les récep- teurs hormonaux: Récepteur progestogène de l'utérus de lapine: Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une appli- cation cutanée de 25 microgrammes d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à 0'C, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, sac- charose 0,25 M, HC1 pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à O C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0OC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor 4,9-pregnadiène- 3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoide du thymus de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours apres cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homo- généisés à 0C dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HCl pH 7,4, à l'aide d'un Potter polyté- trafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0'C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0'C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations crois- santes (O - 2 500.10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiee liée B en fonction du logarithme de la T concentration de l'hormone de référence froide et B en T en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min)/2. T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une T incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une T incubation de cette hormone tritiee à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permet- tent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé.est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH) (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: Temps d'incubaGlucocorticoide Progestogène tion àOC I 0C I I I I II IProduits 1H I 24H 2H I 24H Ides exemples I I lI I. I I 1 I 133 1 99 72 86 I 3 142 169 55 1 225 4 1i I I I I I 4 I 156 1 139 1 70 1 351 1 I l l! l l IREVENDICATIONS 1) Les produits répondant à la formule (I) du brevet principal correspondant à la formule (IAD): 113CS OH C-C-CH2-X (IAD) dans laquelle le substituant X représente un radical hydroxy ou un atome d'halogène. 2) Les produits de formule (IAD) telle que définie à la reven- dication 1 dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou de fluor. 3) La 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17béta-hydroxy llbéta-[4- (méthylthio) phényl] estra-4,9-dien-3-one. 4) A titre de médicaments, les produits définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 3, pharmaceutiquement accep- tables. ) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 4.