FR 2639044 A1 19900518 FR 8912032 A 19890914 1. L'invention concerne des dérivés de la buty- nylamine représentés par la formule générale (I) suivante et leurs sels pharmacologiquement acceptables qui présentent des actions anticholinergiques et anta- gonistes du calcium, et sont donc utilisables comme remèdes contre la pollakiurie. t- R R1 CO-A-_-C=C-CH2-N( R C\ dans laquelle R1 et R2 sont des groupes cycloalkyle, phényle ou 2thiényle identiques ou différents, R3 et R4 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle identiques ou différents, ou forment ensemble un groupe cycloalkyle conjointement avec l'atome de 2. carbone adjacent; R5 et R6 sont un atome de carbone ou un groupe alkyle identiques ou différents, ou for- ment ensemble un groupe amino cyclique conjointe- ment avec l'atome d'azote adjacent; et A désigne O ou NR (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), à l'exclusion du cas o R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène, A est O, et l'un ou l'au- tre des symboles R1 et R2 est un groupe phényle. Seul le flavoxate a généralement été utili- sé comme remède pour la pollakiurie et d'autres ves- sies hyperactives ainsi que divers autres types d'in- continences urinaires, et très peu de médicaments sont utilisés dans ce domaine.Seules la térodiline et l'cxybutynine ont été réce.mment mises sur le mar- ché à la suite du flavoxate. Parmi celles-ci, l'oxy- butynine est proche des composés de l'invention par sa structure, mais elle présente des effets secon- daires tels que la soif en raison de son action anti- cholin.ergique trop puissante, constituant un sérieux obstacle au traitement médical. La demanderesse a effectué des études pour trouver des composés qui présentent de meilleures actions que les remèdes classiques pour la pollakiurie et qui soient exempts des défauts mentionnés ci- dessus. L'invention a pour objet la structure chi- mique des composés répondant à la formule générale (I). Il s'agit de composés nouveaux,qui ne sont pas appa- rus dans la littérature jusqu'à présent,et qui pré- sentent d'excellents effets thérapeutiques avec une faible toxicité,comme il est décrit ci-dessous. On expliquera ci-dessous ces composés de l'invention d'une manière plus détaillée. Dans la formule générale (I), le groupe cy- cloalkyle représenté par R1 et R2 doit de préférence 3. être un groupe en C5 à C7, tel que les groupes cy- clopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. 3 4 Le groupe alkyle représenté par R et R doit de préférence être un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 tel que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Lorsque R3 et R4 forment ensemble un cycle cycloalkyle conjointement avec l'atome de carbone adjacent, ce cycle doit de préfé- rence être un cycle à 5 ou 6 maillons. Le groupe alkyle représenté par R5 et R6 doit de préférence être un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 tel qu'un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle et tert- butyle. R5 et R peuvent former conjointement avec l'atome d'azote adjacent un groupe amino cyclique qui peut si on le désire contenir un atome d'oxygène, de soufre et d'azote comme élémentdu cycle. Comme exemples de ce groupe amino cyclique, on peut citer les groupes pyr- rolidino, pipéridino, pipérazino, morpholino, thio- morpholino et homopipérazino. Ces groupes amino cycli- que peuvent aussi avoir un radical alcoxyphényle comme groupe substituant, ce radical alcoxy étant de préférence un radical en C1 à C4 comme les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy et tert-butoxy. Les sels des composés de l'invention com- prennent des sels avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique, et ceux avec des acides organiques tels que les acides oxalique, tartrique, maléique et benzènesulfonique. Les composés de l'invention peuvent se préparer par exemple par les procédés suivants. 4. Procédé A R1 /COAR7 R3 R (o R1 à R6 et A sont tels que définis ci-dessus; R est un groupe alkyle inférieur; et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur). Les composés répondar.t à la formule (I) peu- vent se préparer par une réaction entre un ester ou un amide répondant à la formu- le (II) et un composé 2-butyne répondant à la formu- le (III) par le procédé connu. Par exemple, la réaction est effectuée dans un solvant inerte,en présence d'un catalyseur basique (par exemple les aleoolates de potassium ou de sodium), tout en éliminant l'acide formé du système réaction- nel par un tube de déshydratation. Lorsque R7 est un groupe méthyle, en particulier, l'utilisation de ta- mis moléculaires pour adsorber sélectivement le mé- thanol formé donne un rendement élevé en composé (I). Comme milieu réactionnel, on peut utiliser n'importe quel solvant communément utilisé dans ce type de réaction, tel que des hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène, le n-pentane, le n-hexane et l'éther de pétrole), des éthers (par exemple l'éther diéthylique anhydre, le tétrahydrofurane, l'éther isopropylique, le dioxane, le diméthoxyéthane, le diéthylèneglycol et l'éther diméthylique), et des solvants aprotiques (par exemple l'acétonitrile, 5. le N,N-diméthylformamide et le sulfolane). La tempéra- ture de réaction est dans l'intervalle de 50 à 200 C, de préférence de 90 à 120 C. La quantité de composé (III) à utiliser est une proportion de 1 à 2 molaire de préférence de 1 à 1,2 molaire par rapport au poids du composé (II). Un rendement élevé en composé (I) peut également être obtenu en utilisant un catalyseur aci- de (par exemple les acides sulfurique et p-toluène- sulfonique), si le composé (III) est utilisé en fort excès, ou si un ester méthylique est utilisé comme composé (II) pour éliminer efficacement le méthanol de bas point d'ébullition ainsi formé. Procédé B (réaction de Grignard) R3 R6 1 ' 1 2 2 R -CO-C0-A-C-CEC-CH2-N + R MgX ou R Li (I) I 2 R4 R5 (IV) (V) (VI) (o A et R1 à R6 sont tels que définis ci-dessus). Les composés (I) peuvent se préparer par réaction d'un composé (IV) avec un réactif de Grignard (V) ou un composé du lithium (VI). La réaction est effectuée dans un solvant inerte, à une température dans l'intervalle de 78 à 100 C, de préférence de -20 à 50 C. Le milieu réactionnel préféré est un solvant éthéré, tel que l'éther diéthylique anhydre, le tétrahydrofurane, l'éther isopropylique, le dioxane, le diméthoxyéthane, le diéthylèneglycol et l'éther diméthylique, mais un hydrocarbure (par exemple le benzène, le toluène, le n-pentane, le n-hexane et l'éther de pétrole) ou une amine (dans certains cas) peuvent également être utilisés comme solvant. La réaction est généralement effectuée en dissolvant 1,0 à 0,8 équivalent d'un composé (IV) dans un fai- ble volume de solvant et en ajoutant un réactif de 6. Grignard ou un composé du lithium à cette solution. Procédé C (réaction de Mannich) -R CG-A-C-CC:-H + -tu' (I) X/ 24. 26al- (Vii) (o A et Ri à R6 sont tels que définis ci-dessus). Les composés (I) peuvent également se prépa- rer par une réaction de Mannich à partir d'un composé (VII) et d'une amine secondaire (VIII), qui est ef- fectuée en présence d'un aldéhyde dans un solvant iner- te vis-à-vis de la réaction ou sans utiliser aucun solvant. Comme milieu réactionnel, on peut utiliser n'importe quel solvant communément utilisé dans ce type de réaction,tel que des alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol), des éthers (par exemple le tétrahydrofurane et le dioxane), des solvants aprotiques (par exemple l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le sulfoxyde de diméthyle et le sulfolane), l'eau et des mélanges de ceux-ci. Com- me aldéhyde, on peut utiliser n'importe quels compo- sés présentant une action équivalente au formaldéhyde dans la réaction de Mannich, tels que le paraformaldé- hyde, le formol, le méthylal, l'éthylal, le pipéridi- nométhylphtalimide et l'hexaméthylènetétramine. Les quantités appropriées d'aldéhyde et d'amine secondai- re à utiliser sont une proportion 1 à 10 molaire par rapport au poids du composé (VII). L'amine secondaire peut également être utilisée sous la forme d'un sel. 7. Une quantité catalytique (proportion 0,01 à 0,1 mo- laire) de chlorure de zinc ou d'un sel de cuivre (par exemple le chlorure et l'acétate cuivreux) peut être ajoutée au système réactionnel pour accélérer la réac- tion. La réaction doit normalement être effectuée à une température dans l'intervalle de O à 100 C. Le temps de réaction approprié peut varier avec les types de réactifs et l'aldéhyde utilisé, la température de réaction et d'autres facteurs, mais il est normalement dans l'intevalle de 20 minutes à 40 heures. Procédé D R1 COA--CR-C-CH X + HNR5 (I) \ / R42 R6 R R C 2//\ R OH (IX) (VIII) c A et R à R sont tels que définis ci-dessus, X étant un halogène. Un composé de formule (IX) est amené à réagir avec un amine de formule (VIII) pour obtenir le composé (I) selon la présente invention. La réaction est effec- tuée habituellement à une température entre -20 C et +100 C dans un solvant qui est inerte à la réaction. Quant au solvant, on peut utiliser un solvant habituelle- ment utilisé pour de telles réactions, comme par exemple des éthers (p.ex. tétrahydrofurane, dioxane,éther diéthy- lique, etc.) ou des hydrocarbures aromatiques (p.ex. benzène et toluène). La quantité en amine (VIII) excède habituellement largement celle du composé (IX), de préfé- rence 5-10 fois en concentration en moles). 7a. Les matières de départ représentées par les formules (III), (IV) et (VII) comprennent des composés nouveaux qui peuvent être préparés par les procédés connus /J. Org. Chem., 27, 2905 (1962); J. Am. Chem. Soc., 71, 3722 (1949); J. Med. Chem., 13, 1249 (1970); Acta. Pharm. Suecica, 6, 349 (1969); B.P. 1051723; US-A-32026557 ou conformément aux procédés décrits dans les Exemples de Référence donnés ci- apres. Les composés (I) recherchés ainsi formés peuvent être isolés et purifiés sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition aux acides par des techniques connues telles que concentration, ajuste- ment du pH, extraction, cristallisation, distilla- tion fractior.nnée et chromatographie. Les composés de l'invention lorsqu'ils sont utilisés comme médicament, sont administrés à des malades tels quels ou sous la forme d'une compo- sit.ion médicale dans laquelle l'ingrédient actif est contenu dans une proportion de 0,1 à 99,5 %, de préfé- rence de 0,5 à 90 %, en même temps qu'un support pzarmaceutiquement acceptable qui est non toxique et inactif. Comme support, on peut utiliser au moins un membre du groupe des diluants solides, se.ni-solides 8. ou liquides, des charges et des autres additifs commu- nément utilisés pour la préparation pharmaceutique. La composition médicale ainsi préparée doit de préfé- rence être administrée en dose unitaire, et peut être administrée par administration orale, tissulai- re, locale (par exemple sous-cutanée) ou rectale sous une forme d'administration appropriée. Parmi ces ty- pes d'administration, on préfère l'administration orale. La dose appropriée pour le traitement de la pollakiurie doit être déterminée cas par cas comp- te-tenu des conditions du malade (par exemple âge et poids corporel), de la voie d'administration, de la nature et de la gravité de la maladie et d'autres fac- teurs, mais elle est normalement dans l'intervalle de 1 à 100 mg/jour, de préférence de 1 à 10 mg/jour, chez l'homme. Dans certains cas, cependant, une quantité in- férieure à la limite inférieure ci-dessus suffira, ou bien une quantité supérieure à la limite supérieure doit être administrée. En outre, la quantité quoti- dienne peut également être subdivisée en 2 à 3 doses. (EXEMPLES) Les Exemples de Référence, Exemples et Exemple d'Essai suivants sont donnés à titre d'illus- tration supplémentaire de l'invention. EXEMPLE DE REFERENCE 1 (G,o-(2,2'-dithiényl)glycolate de méthyle) On ajoute goutte à goutte sous un courant d'azote un réactif de Grignard préparé à partir de 0,73 g de magnésium et de 4,9 g de 2-bromothiophène dans du tétrahydrofurane (THF) anhydre, de la manière habituelles une solution de 4,25 g d'a-oxo-2-thio- phène-acétate de méthyle dans du THF anhydre, en re- froidissant à la glace,et on poursuit l'agitation pen- dant deux heures en refroidissant à l'eau. On ajoute & 9. ensuite en refroidissant à la glace une solution de 1,5 g de chlorure d'ammonium dans 15 ml d'eau. On recueille la couche organique séparée, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite, ce qui laisse des cristaux du compo- sé recherché.La recristallisation dans un mélange de n- hexane et d'éther diéthylique donne 3,5 g de cristaux purs. F = 92-93 C. EXEMPLE DE REFERENCE 2 (a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-2-propy- nyle) On ajoute goutte à goutte, sous un courant d'azote, un réactif de Grignard préparé à partir de 3,38 g de magnésium et de 2,27 g de bromure de cyclohe- xyle dans du THF anhydre, de la manière habituelle, à une solution de benzoylformiate de l,l-diméthyl-2-pro- pynyle dans du THF anhydre, en refroidissant à la gla- ce,et on poursuit l'agitation pendant 18 heures en refroidissant à l'eau. On ajoute alors une solution de 7,5 g de chlorure d'amomnium dans 30 ml d'eau, en refroidissant à la glace. On recueille la couche or- ganique qui se sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le rési- du huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Wako Gel C-200; mélange 1:15 d'acétate d'éthyle et de n-hexane), ce qui donne 17,6 g du com- posé recherché sous la forme d'une huile. IR (film, cm 1): 3500, 3300, 2920, 2110, 1725, 1120 Les composés suivants ont été obtenus de la même manière que ci-dessus. a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1l-diméthyl-2- propynyle 10. -1 IR (film, cm): 3500, 2950, 1725, 1250, 1130, 695 a-phényl-L-(2-thiényl)glycolate de 1,1-diméthyl-2- propynyle -1 IR (film, cm): 3480, 1730, 1255, 1125, 695 a,adiphénylglycolate de 1,1-diméthyl-2-propynyle IR (film, cm 1): 3500, 3295, 2110, 1725, 1125 a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 1-méthyl-2- propynyle IR (fim, cm-): 3500, 3300, 2940, 2110, 1725 a-cyclopentyl-a-(2-thiényl)glycolate de 1-méthyl-2- propynyle Composition élémentaire (C15Ht803S.l/10OH20): calculé (%) C 64, 30 H 6,54 trouvé (%) C 64,03 H 6,63 a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 1,1-diméthyl-2- propynyle IR (film, cm): 3500, 3300, 2910, 2100, 1725, 1120 a-cyclopentyl-a-(2-thiényl)glycolate de 1,1-diméthyl-2- propynyle -1 IR (film, cm): 3500, 3300, 2950, 2110, 1725, 1125 -cyclohexyl-a-phénylglycolate de l-éthynyl-l-cyclo- pentyle a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de l-éthynyl-l- cyclopentyle a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de l-éthynyl-l-cyclo- hexyle ac-cyclopentyl-a-phénylglycolate de l-éthynyl-l-cyclo- hexyle a-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de l-éthynyl-l- cyclopentyle a-phényl-u-(2-thiényl)glycolate de 1-éthynyl-l-cyclo- hexyle N-(2-propynyl)-2-hydroxy-2,2-(2,2'-diéthyl)acétamide F = 128,0 C N-(2-propynyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-(2-thiényl) 11. acétamide IR (film, cm-1): 3390, 3300, 2300, 1665, 1515 N-(2-propynyl)-2-cyclohexyl-2hydroxy-2-(2-thiényl) acêtamide F = 134-135 C. N-(2-propynyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phénylacéta- mide F = 142,5-143 C EXEMPLE DE REFERENCE 3 a-oxo-2-thiophénacétate de 4-diéthylamino-l-méthyl-2- butynyle A une solution de 4,3 g d'acide a-oxo-2- thiophéneacétique dans du dichlorométhane, on ajoute 0,5 ml de pyridine, puis on ajoute goutte à goutte 6,75 g de chlorure de thionyle en refroidissant à la glace. On chauffe le mélange sous reflux pendant 7 heures et on le concentre sous pression réduite, on ajoute de l'éther diéthylique au résidu, on sépare par filtration les matières insolubles et on concen- tre le filtrat sous pression réduite. On ajoute gout- te à goutte la substance huileuse ainsi obtenue (4,1 g) à une solution éthérée de 4,5 g de 5-diéthyl- amino-3-pentyn-2-ol en refroidissant à la glaceet on agite le mélange pendant 18 heures en refroidissant à l'eau, puis on l'acidifie avec une solution aqueuse de carbonate de potassium. On recueille la couche éthé- rée qui se sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Wako Gel C-200; acétate d'éthyle), ce qui donne 2,48 g du composé recherché sous la forme d'une huile. IR (film, cm 1): 1735, 1665, 1410, 1195. Le composé suivant a été préparé de la même manière que ci-dessus: 12. aoxo-2-thiophéneacétate de 4-diéthylamino-2-butynyle IR (film, cm-1): 1735, 1660, 1410, 1185 EXEMPLE DE REFERENCE 4 (N-(4-diéthylamnio-2-butynyl)benzoylformamide) Du N-(2-propynyl) benzoylformamide (0,36 g), du paraform.aldéhyde à 80 % (90 mg) et de la diéthylamine (162 mg) sont ajoutés à du dioxane anhydre, on ajoute en outre 4 mg de chlorure cuivreux et on chauffe le mélange à 70 à 80 C pendant 1,5 heure en agitant. Après refroidissement à la température ambiante, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlo- rhydrique à 5 %. On recueille la couche aqueuse qui se sépare et on la lave avec de l'éther diéthylique, on acute une solution aqueuse à 5 % de soude causti- * que en refroidissant à la glace pour rendre la solu- tion faiblement alcaline et on extrait la solution al- caline avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magné- sium an.hyvdre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux ainsi obtenu par chro- matographie sur une colonne de gel de silice (Wako Gel C-200; choroforme), ce qui donne 0,39 g du composé recherché. IR: 3300, 1690, 1665, 1215 EXEMPLE DE REFERENCE 5 (a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4-bromo-1,1-diméthyl- 2-butynyle A une solution de 9,5 g d'a-cyclohexyl-a-phényl- glycolate de 4-diéthylamino-l,1l-diméthyl-2-butynyle dans de l'éther diéthylique,on ajoute goutte à goutte une solution éthérée de 3,2 g de bromure de cyanogène, et on agite le mélange pendant 1 heure en refroidissant A la glace, puis pendant 18 heures en refroidissant à l'eau. On ajoute au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique 2N (14 ml) en refroidissant à la glace, 13. on recueille la couche éthérée qui se sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (Wako Gel C-200; mélange 1:15 d'acétate d'éthyle et de n-hexane), ce qui donne 6,0 g du compo- sé recherché sous la forme d'une huile incolore. IR (film, cm-1): 3500, 2920, 1725, 1270, 1250, 1235, 1120 EXEMPLE 1 (chlorhydrate de l'a,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 4-diéthylamino-2butynyle) A une suspension de 37 mg de méthylate de sodium franchement préparé dans du n-heptane, on ajou- te 1,09 g de 4-diéthylamino-2-butynol et 1,78 g de a,a-(2,2'-dithiényl) glycolate de méthyle, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heures tout en élimi- nant le méthanol formé par un tube de déshydratation. On ajoute au mélange réactionnel de la glace et de l'acétate d'éthyle dans cet ordre, on recueille la couche organique qui se sépare, on la lave trois fois à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhy- dre,puis on élimine les solvants par distillation de la solution séchée, ce qui laisse 2,6 g d'une huile rouge foncée. On la purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice 30 g, mélanges 100:1 à 10:1 de chloroforme et de méthanol), ce qui donne 1,6 g du com- posé recherché sous la forme d'une huile rouge foncée. On la dissout dans de l'éther diéthylique et on la transforme en chlorhydrate par addition d'une solu- tion éthérée d'acide chlorhydrique, que l'on fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther -diéthylique, ce qui donne 1,18 g du chlorhydrate du composé recherché sous la forme d'une poudre jaune pâle. 14. F = 138,5-140 C. Composition élémentaire (C18H21NO3S2.HCl): Calculé (%) C 54,05 H 5,54 N 3, 50 trouvé (%) C 53,97 H 5,53 N 3,37 EXEMPLE 2 a,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 4-/4-(2-méthoxyphényl)- 1-pipérazinyl/-2-butynyle On ajoute à du n-heptane du méthylate de so- dium (54 mg) préparé à partir de 22 mg de sodium et de méthanol anhydre, 1,6 g d'a,ao-(2,2'-dithiényl)-glycola- te de méthyle et 2,1 g d'acétate de 4-/4-(2-méthoxyphé- nyl)-l-pipérazinyl/-2-butynyle, et on chauffe le mélan- ge sous reflux pendant 18 heures tout en éliminant l'acétate de méthyle formé par un tube de déshydrata- tion. On ajoute un mélange glace-eau au mélange réac- tionnel, on recueille la couche organique qui se sé- pare et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à %, puis on lave l'extrait aqueux acide avec de l'éther diéthylique, on l'alcalinise avec une solu- tion aqueuse à 10 % de soude caustique et on l'ex- trait avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite, puis on purifie le résidu par chromatographie sur colonne éclair (Kieselgel 60H). Le produit huileux ainsi obte- nu cristallise par repos. La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane donne 0,49 g du composé recherché sous la forme d'une pou- dre blanche. F = 113-114 C Composition élémentaire (C25H26N204S2): Calculé (%) C 62,22 H 5,43 N 5,80 trouvé (%) C 62,27 H 5,55 N 5,71 15. EXEMPLE 3 (c,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 4-diéthylamino-l-mé- thyl-2-butynyle) On ajoute goutte à goutte à une solution de réactif de Grignard dans de l'éther diéthylique anhy- dre préparée à partir de 1,5 g de 2-bromothiophène et de 223 mg de magnésium,de la manière habituelle, à une solution d'a-oxo-2-thiophène-acétate de 4- diéthylamino-l-methyl-2-butynyle dans de l'éther dié- thylique anhydre à -10 à -15 C, sous un courant d'azo- te gazeux, et on agite le mélange à cette températu- re pendant trois heures. On ajoute alors une solution de 492 mg de chlorure d'ammonium dans 6 ml d'eau à cette température et on recueille la couche éthérée qui se sépare. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique, on réunit l'extrait à la cou- che éthérée ci-dessus, on lave la solution combinée et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine par distillation le solvant de la solution desséchée sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne éclair (Kiselgel 60H; mélange 20: 1 de chloroforme et de méthanol), suivie d'un développement avec un mélange 100: 1 de chloro- forme et de méthanol. On fait recristalliser le pro- duit ainsi obtenu dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diéthylique, ce qui donne 1,47 g du composé recherché sous la forme d'une poudre blanche. F = 65,5-66 C. Composition élémentaire (C19H23NO3S2): Calculé (%) C 60,45 H 6,14 N 3,71 trouvé (%) C 60,20 H 6,10 N 3,98 EXEMPLE 4 (Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4-diéthylamino-l,1ldiméthyl-2-butynyle) Du a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1- 16. diméthyl-2-propynyle (9,4 g), du paraformaldéhyde à O % (2,1 g) et du chlorure-cuivreux (62 mg) sont ajoutés à 40 ml de dioxane anhydre, et le mélange est chauffé sur un bain d'huile à 60 C en agitant. On ajoute alors goutte à goutte,sur une durée de 45 mi- nutes, une solution de 2,5 g de diéthylamine dans 10 ml de dioxane anhydre,et on poursuit l'agitation pen- dant 4 heures à cette température. Après refroidis- sement à la température ambiante, on sépare les ma- tières insolubles par filtration du mélange r-éaction- nel et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther isopropylique, on ajoute à la solution 18 ml de HCl-2N, et on re- cueille par filtration les cristaux qui se séparent, puis on les lave soigneusement à l'éther isopropyli- que. On dissout le chlorhydrate ainsi obtenu dans du chloroforme et on lave la solution avec de l'eau gla- cée, on l'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la lave à nouveau à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution desséchée sous pression réduite, et l'on purifie la substance huileuse restante par chromatographie sur colonne éclair (Kieselgel 60H; mélange 4: 6 d'acétate d'éthyle et de n-hexane), ce qui donne le composé recherché. On le dissout dans de l'éther diéthylique et on le transforme en chlo- rhydrate par addition d'une solution éthérée à 15 % d'acide chlorhydrique en refroidissant à la glace, que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 9,0 g de chlorhydrate pur sous forme de prismes incolores. F = 158-160 C Composition élémentaire (C24H35N03.HC1) Calculé (%) C 68,31 H 8,60 N 3,32 trouvé (%) C 68,19 H 8,78 N 3,31 17. EXEMPLE 5 (Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-(2-thiétnyl)glyco- late de 4-diéthylamino-2-butynyle) On ajoute à du dioxane anhydre de l'a-cyclo- hexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 2-propynyle (840 mg}, du paraformaldéhyde à 80 % (136 mg), de la diéthylami- ne (265 mg) et du chlorure cuivreux (17 mg), et on chauffe le mélange à 80OC pendant 1 heure,en agitant. Après refroidissement à la température ambiante, on élimine par distillation le dioxane du mélange réac- ticnnel sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange obtenu avece du chlo- roforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium ar.hydre, et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chro- matographie sur colonne de qel de silice (Wako Gel C-20C; chloroforme:méthanole/50:l), ce qui donne le composé recherché sous la forme d'une huile. On le transforme en chlorhydrate par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique cue l'on fait recristalliser cans un mélange d'éthanol, d'éther diéthylique et de n-hexane, ce qui donne 0, 443 g de chlorhydrate pur sous la forme d'une poudre incolore. F = 119,5 C (déc.) Composition élémentaire (C2oH29NO3S.HC1): Calculé (%) C 60,06 H 7,56 N 3,50 trouvé (%) C 59,76 H 7,76 N 3,67 EXEMPLE 6 (N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyl)-2-cyclohexyl-2- hydroxy-2-phénylacétamide) On ajoute goutte à goutte sous un courant d'azo- te gazeux, un réactif de Grignard préparé à partir de 510 mg de magnésium et de 2,5 g de chlorure de cyclohexyle dans du THF anhydre,de la manière habi- tuelle,à une solution de 2,5 g de benzoylformiate 18. de N-(4-N',N'diéthylamino-2-butynyle) dans du THF anhydre, en refroidissant à la glace, et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 18 heu- res. On ajoute alors en refroidissant à la glace une solution de 1,12 g de chlorure d'ammonium dans 15 ml d'eau. On recueille la couche organique qui se sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magné- sium anhydre et on la concentre sous pression réduite, puis on purifie le résidu par chromatographie sur co- lonne éclair (Kieselgel 6OH). Le produit huileux ainsi obtenu cristallise par repos. La recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole donne 0,74 g de produit pur sous la forme d'une poudre blanche. F = 105-105,5 C Composition élémentaire (C22H32N202): Calculé (%) C 74,12 H 9,05 N 7,86 trouvé (%) C 74,18 H 9,12 N 7,75 EXEMPLE 7 Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,l-diméthyl-4-(1pyrrolidinyl)-2-butynyle On chauffe à 80'C pendant une heure,en agi-' tant, une solution de paràformaldéhyde à 90 % (243 mg) et de pyrrolidine (440 mg) dans du dioxane anhydre, on ajoute alors 1,6 g d'a-cyclopentyl-aphénylglycolate de l,1-diméthyl-2-propynyle, et on chauffe le mélange à 1000 C pendant 18 heures. On concentre le mélange réac- tionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'éther isopropylique et on lave la solution avec de l'eau, puis on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. On lave l'extrait aqueux acide avec de l'éther diéthylique et on l'extrait avec du chloroforme, puis on lave l'extrait avec de l'eau gla- cée et on le traite par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On recueille la couche 19. organique qui se sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la con- centre sous pression réduite, puis on purifie le ré- sidu huileux par chromatographie sur colonne éclair (Kieselgel 60H; mélange d'acétate d'éthyle à 40 % et de n-hexane). On transforme le produit huileux ainsi obtenu en chlorhydrate par addition d'une solu- tion éthérée à 20 % d'acide chlorhydrique, que l'on fait recristalliser dans un mélange d'acétate d'éthy- le et d'acétone, ce qui donne 1,37 g de chlorhydrate pur sous la forme de bâtonnets incolores. F = 167-168 C. Composition élémentaire (C23H31NO3.HCl): Calculé (%) C 68,05 H 7,95 N 3, 45 trouvé (%) C 67,84 H 7,93 N 3,36 EXEMPLE 8 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4- éthylamino-l,l-diméthyl-2-butynyle A une solution de 6,0 g d'a-cyclohexyl-a-phé- 2Q nylglycolate de 4-bromo-l,l-diméthyl-2-butynyle dans du benzène, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,2 g d'éthylamine dans du benzène sur une durée d'une heure,en refroidissant à la glace, et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur colonne (Wako Gel C-200; mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et de n-hexane), et on dissout le produit huileux ainsi obtenu dans de l'éther isopro- pylique, puis on le transforme en chlorhydrate par ad- dition d'une solution éthérée à 15 % d'acide chlorhy- drique. La recristallisation dans un mélange d'étha- nol et d'acétate d'éthyle donne 3,6 de chlorhydrate 20. pur sous forme de prismes incolores. F = 158-160 C. Composition élémentaire (C22H31NO3.HC1): Calculé (%) C 67,07 H 8,19 N 3, 56 trouvé (%) C 66,75 H 8,25 N 3,75 Les composés suivants ont été préparés de la même manière que ci-dessus: EXEMPLE 9 a,a-(2,2'-dithiény])glycolate de 4-(1-pyrrolidinyl-2- butynyle F = 128-129 C Composition élémentaire (C18H19N03S2): Calculé (%) C 59,81 H 5,30 N 3,87 trouvé (%) C 59,84 H 5,41 N 3,94 EXEMPLE 10 a,a-(2,2'-dithiényl)-glycolate de 4-morpholino-2-buty- nyle F = 113-115 C Composition élémentaire (C18H19N04S2): Calculé (%) C 57,27 H 5,07 N 3,71 trouvé (%) C 57,07 H 5,29 N 3,71 EXEMPLE 11 â,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 4-pipéridino-2-butynyle F = 140-141 C Composition élémentaire (C19H21N03S2): Calculé (%) C 60,77 H 5,64 N 3,73 trouvé (%j C 61,07 H 5,96 N 3,70 EXEMPLE 12 a,a-(2,2'-dithiényl)glycolate de 1-méthyl-4-(1-pyrroli- dinyl)-2-butynyle F = 106-107 C Composition élémentaire (C19H21N03S2): Calculé (%) C 60,77 H 5,64 N 3,73 trouvé (%) C 60,70 H 5,78 N 3,75 21. EXEMPLE 13 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de (4-diéthylaminol-méthyl-2-butynyle) F = 156-159 C (déc.) Composition élémentaire (C21H31NO3S.HC1.3/4H20): Calculé (%) C 58,99 H 7,89 N 3,28 trouvé (%) C 59,17 H 7,85 N 3,44 EXEMPLE 14 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 4-diéthylamino-l, 1-diméthyl-2-butynyle F = 191-192 C Composition élémetaire (C22H33NO3S.HCl): Calculé (%) C 61,73 H 8,01 N 3, 27 trouvé (%) C 61,51 H 7,99 N 3,33 EXEMPLE 15 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-(2-thiényl)glycolate de 1,1l-diméthyl-4(1-pyrrolidinyl)-2-butynyle F = 164-165 C Composition élémentaire (C22H31NO3S.HC1): Calculé (%) C 62,03 H 7,57 N 3, 29 trouvé (%)' C 61,92 H 7,56 N 3,29 EXEMPLE 16 a-cyclopentyl-a-(2-thiényl)glycolate de 4-diéthylamino- 2-butynyle F = 55-57 C Composition élémentaire (C19H27N03S): Calculé (%) C 65,30 H 7,79 N 4,01 trouvé (%) C 65,20 H 8,07 N 4,12 EXEMPLE 17 Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-(2-thiényl)glycolate de 4-diéthylaminol,1l-diméthyl-2-butynyle F = 155-156 C Composition élémentaire (C21H31NO3S.HCl.1/4H20): Calculé (%) C 60,26 H 7, 82 N 3,34 trouvé (%) C 60,38 H 7,86 N 3,60 22. EXEMPLE 18 N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyl)-2-hydroxy-2,2-(2,2'- dithiényl)acétamide F = 98-100 C Composition élémentaire (C18H22N202S2): Calculé (%) C 59,64 H 6,12 N 7,73 trouvé (%) C 59,58 H 6,14 N 7,59 EXEMPLE 19 N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyl)-2-cyclohexyl-2-hydro- xy-2-(2-thiényl)acétamide F = 77-78 C Composition élémentaire (C20H30N202S) Calculé (%) C 66,26 H 8,34 N 7,73 Trouvé (%) C 66,12 H 8,59 N 7,65 EXEMPLE 20 Chlorhydrate du N-(4-N',N'-diéthylamino-2-butynyl)-2- cyclopentyl-2-hydroxy-2-(2-thiényl)acétamide F = 131-132 C Composition élémentaire (C19H28N202S.HCl): Calculé (%) C 59,28 H 7,59 N 7, 28 trouvé (%) C 59,03 H 7,74 N 7,33 EXEMPLE 21 N-(4-pyrrolidino-2-buty7nyl)-2-hydroxy-2,2-(2,2'- dithiényl)acétamide F = 164-166'C Composition élémentaire (C18H20N202S2): Calculé (%) C 59,97 H 5,59 N 7,77 trouvé (%) C 59,72 H 5,87 N 7,70 EXEMPLE 22 N-(4-pyrrolidino-2-butynyl)-2-cyclohexyl-2-hydroxy- 2-phénylacétamide F = 112-114 C Composition élémentaire (C22H30N202): Calculé (%) C 74,54 H 8,53 N 7,90 trouvé (%) C 74,16 H 8,68 N 7,84 23. EXEMPLE 23 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 4-diéthylaminc-1lméthyl-2-butynyle F = 80-82 C Composition élémentaire (C23H33NO 3. HCl.l/4H20): Calculé (%) C 64,17 H 8, 54 N 3,25 trouvé (%) C 64,39 H 8,46 N 3,31 EXEMPLE 24 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4-(1pyrrolidinyl)-2-butynyle F = 174-175 C Composition élémentaire (C24H33NO 3.HC1) Calculé (%) C 68,64 H 8,16 N 3, 33 trouvé (%) C 68,40 H 8,04 N 3,26 EXEMPLE 25 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1l-diméthyl-4diméthylamino-2-butynyle F = 155-159 C Composition élémentaire (C22H31NO3. HCl.l/2H20) Calculé (%) C 65,57 H 8, 25 N 3,48 trouvé (%) C 65,44 H 8,32 N 3,50 EXEMPLE 26 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4morpholino-2-butynyle F = 186-190 C Composition élémentaire (C24H33N04.HCl) Calculé (%) C 66,12 H 7,86 N 3,21 trouvé (%) C 65,91 H 7,94 N 3,22 EXEMPLE 27 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4pipéridino-2-butynyle F = 207-208 C Composition élémentaire (C25H35NO 3. HC1) Calculé (%) C 68,79 H 8,44 N 3, 31 trouvé (%) C 69,18 H 8,36 N 3,23 24. EXEMPLE 28 Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 4-diéthylamino-l,1ldiméthyl-2-butynyle F = 120-121 C Composition élémentaire (C23H33 NO 3.HCl.1/4H20) Calculé (%) C 66,97 H 8, 43 N 3,40 trouvé (%) C 67,08 H 8,39 N 3,40 EXEMPLE 29 Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4pipéridino-2-butynyle F = 157-158 C Composition élémentaire (C24H33 NO 3.HCl.1/4H20) Calculé (%) C 67,91 H 8, 19 N 3,30 trouvé (%) C 67,90 H 8,38 N 3,21 EXEMPLE 30 * Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4diméthylamino-2-butynyle F = 125-127 C Composition élémentaire (C21H29NO3. HCl.l/2H20) Calculé (%) C 64,85 H 8, 03 N 3,60 trouvé (%) C 65,01 H 8,20 N 3,62 EXEMPLE 31 Chlorhydrate de l'ac-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1,1-diméthyl-4morpholino-2-butynyle F = 150-151 C Composition élémentaire (C23H31NO4.HCl.1l/4H20) Calculé (%) C 64,78 H 7, 68 N 3,28 trouvé (%) C 65,07 H 7,75 N 3,27 EXEMPLE 32 Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1-(3-diéthylamino-lpropynyl)cyclopentyle F = 132-133 C Composition élémentaire (C25H35N03.HCl.l/4H20): Calculé (%) C 68,47 H 8, 39 N 3,19 trouvé (%) C 68,56 H 8,42 N 3,27 25. EXEMPLE 33 Chlorhydrate de l'a-cyclopentyl-a-phénylglycolate de 1-(3-diéthylamino-lpropynyl)cyclohexyle F = 113-115 C Composition élémentaire (C26H37NO3.HCl.1/4H20): Calculé (%) C 69,00 H 8, 57 N 3,10 trouvé (%) C 69,14 H 8,65 N 3,14 EXEMPLE 34 Chlorhydrate de l'a-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de 4-diéthylamnio-1,1diméthyl-2-butynyle F = 155-156 C Composition élémentaire (C22H27N03S.HC1) Calculé (%) C 62,62 H 6,69 N 3, 32 trouvé (%) C 62,41 H 6,78 N 3,37 EXEMPLE 35 Chlorhydrate de l'a-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de 1,1l-diméthyl-4-(1pyrrolidinyl)-2-butynyle F = 129-130 C Composition élémentaire (C22H25N03S.HCl.l/5H20) Calculé (%) C 62,38 H 6, 04 N 3,30 trouvé (%) C 62,48 H 6,12 N 3,35 EXEMPLE 36 Chlorhydrate de l'a-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de 1-(3-diéthylamino-1propynyl)cyclopentyle F = 149-151 C Composition élémentaire (C24H29N03S.HCl) Calculé (%) C 64,34 H 6,75 N 3, 13 trouvé (%) C 64,09 H 6,81 N 3,15 EXEMPLE 37 Chlorhydrate de l'a-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de (1-/3-(1pyrrolidinyl)-l-propynyl/cyclopentyle F = 133-135 C Composition élémentaire (C24H27N03S.HCl) Calculé (%) C 64,63 H 6,33 N 3, 14 trouvé (%) C 64,35 H 6,57 N 3,18 26. EXEMPLE 38 Chlorhydrate de l'a-phényl-a-(2-thiényl)glycolate de 1-(3-diéthylamino-1propynyl)cyclohexyle F = 120-121 C Composition élémentaire (C25H31N03S.HC1) Calculé (%) C 64,99 H 6,98 N 3, 03 trouvé (%) C 64,99 H 6,93 N 3,00 EXEMPLE 39 Chlorhydrate de l'a,a-diphénylglycolate de (4-diéthyl- amino-l,1l-diméthyl-2-butynyle) F = 176-177 C Composition élémentaire (C24H29N03.HC1) Calculé (%) C 69,30 H 7,27 N 3,37 trouvé (%) C 69,09 H 7,43 N 3,44 EXEMPLE 40 Chlorhydrate de l'aa-diphénylglycolate de 1,1-dimé- thyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyle F = 144-146 C Composition élémentaire (C24H27NO3.HCl./lOH20): Calculé (%) C 69,34 H 6, 84 N 3,37 trouvé (%) C 69,07 H 6,81 N 3,42 EXEMPLE 41 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de de 1-(3-diéthylaminol-propynyl)cyclohexyle F = 132-134 C Composition élémentaire (C27H39N03.HCl.1l/4H20): Calculé (%) C 69,50 H 8, 75 N 3,00 trouvé (%) C 69,47 H 8,69 N 3,13 EXEMPLE 42 Chlorhydrate de l'a-cyclohexyl-a-phénylglycolate de 1-(3-diéthylamino-lpropynyl)cyclohexyle F = 172-173 C Composition élémentaire (C26H37N03.HC1) Calculé (%) C 69,70 H 8,55 N 3,13 trouvé (%) C 69,56 H 8,62 N 3,09 27. EXEMPLE D'ESSAI On trouvera ci-dessous le résultat d'essais pharmacologiques illustrant l'efficacité d'un exemple typique des composés de l'invention. Méthodes d'essai 1. Action sur les muscles vésicaux de la vessie de lapin excisée La vessie a été extraite de lapins KW/NIBUS/RABITON (mâles; 2 à 3 kg) et incisée le long des muscles longitudinaux pour préparer ainsi des échantillons de 2 à 3 nmn de large et de 10 mm de long. Chacun des échantillons a été suspendu sous une char- ge de 1 g dans un bain de Magnus rempli de solution de Krebs modifiée (370,1 C; aérée avec un mélange de gaz). (1) Action anticholinergique Les échantillons ont été contractés par accumula- tion de carbachol et une courbe de réaction en fonction de la concentration en carbachol a été obtenue. Des expériences similaires ont été effectuées avec des lapins traitées par les médicaments essayés,et les valeurs de pA2 ont été calculées par la méthode d'Arunlakshana et Shild. (2) Antagonisme de Ca++ La solution dans du bain de Magnus a été rempla- cée par une solution de Krebs modifiée exempte de Ca++, concentrée en KC1, les échantillons ont été contractés par accumulation de chlorure de calcium, et une courbe de réaction en fonction de la concentra- tion en chlorure de calcium a été obtenue. Des expé- riences similaires ont été effectuées avec des lapins traités par les médicaments essayés et les valeurs de pA2 ont été calculées par la méthode d'Arunlakshana et Shild. Le résultat obtenu est donné dans le Tableau 1. 28. Le composé de l'Exemple 4 a présenté une action anti- cholinergique plus faible (1/17) et un antagonisme du Ca++ plus élevé (8, 3 fois plus élevé) par comparaison avec de l'oxybutynine. 2. Action sur la contraction rythmique de la vessie de rat Des rats SD anesthésiés à l'uréthane (m&- les; 280 à 360 g) ont été utilisés comme animaux d'es- sai dans cet essai. Une petite incision a été prati- O1 quée à l'extrémité de chaque vessie, un ballon a été inséré à travers la coupure, de l'eau chaude à 37 C environ a été injectée dans le ballon sous une pres- sion interne constante, et la contraction de miction d'amplitude rythmique a été enregistrée. Lorsque la fréquence de contraction a atteint un niveau cons- tant, un médicament essayé a été administré de maniè- re cumulative (i.v.) pour essayer son effet sur la contraction. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 2. Le composé de l'Exemple 4 a présenté une action dépendant de la dose de suppression de la con- traction à des doses de 0,1 mg/kg (i.v.) et plus éle- vées,alors qu'une telle action n'a pas été observée avec l'oxybutynine. 3. Toxicité aiguë Des souris ddY (mâles; âgées de 6 à 7 semai- nes) ont été utilisées comme animaux d'essai (chaque groupe étant constitué de quatre souris). Chacune des souris a été mise à jeûner à partir du jour précédent (16 à 18 heures auparavant); le médicament essayé étant administré par voie orale en utilisant une sonde, et la valeur de DL50 a été calculée à partir de la morta- lité une semaine plus tard par la méthode de Weil. La valeur de DL50 pour le composé de l'Exemple 4 est de 841 mg/kg (p.o.), taux de toxicité 29. beaucoup plus faible que celui de l'oxybutynine qui a une DL50 de 354 mg/kg (p.o.). 4..Concentration du médicament inchangé dans le sérum Le médicament essayé a été administré à un rat SD (male; 280 à 360 g) à la dose de 3 mg/kg (i.v.), des échantillons de sang ont été prélevés à des inter- valles prédéterminés, et la modification de la concen- tration de ce médicament resté inchangé dans le sérum a été mesurée. La période de demi-vie (t1/2) du composé de l'Exemple 4 est de 0,85 heure (beaucoup plus longue que la valeur de l'oxybutynine, 0,28 heu- re), indiquant une durée plus longue de celui-ci. TABLEAU 1 Action sur les muscles vésicaux de la vessie de lapin excisée PA2 Action anticholi- Antagonisme du nergique Ca++ Comp. de l'Exem- ple 4 7,33 6,72 Oxybuty- nfine 8,56 5,80 TABLEAU 2 Action sur la contraction rythmique de la vessie de rat Médica- Avant Fréquence (cycles de contraction par minute) ments adminis- (O à 15 minutes) tration O,1 mg/kg (i.v.) 0,3 mg/kg (i.v.) 1,0 mg/kg (i.v.) 3,0 mq/kg (i.v.) Comp. de l'Exem - ple 4 1,3-0,3 1,1-0,3 0,8-o,2 + 0,300,10** Oxybu- tinine1,0-01,o0,2 11,0-0,2 1,2-0,1 1,2-0,2 w À p composés de l'invention présentent une action anticho- linergique plus faible et un antagonisme plus fort con- tre le calcium par comparaison avec l'oxybutynine, et par conséquent, ils sont caractérisés par un équilibre idéal entre les deux actions, présentant ainsi d'ex- cellents effets thérapeutiques contre la pollakiurie et d'autres vessie hyperactives ainsi que contre divers autres types d'incontinence urinaire. En outre, la période de demi-vie dans le sérum est très longue, in- diquant une longue durée et la toxicité est également très faible. En raison de leurs actions excellentes, de leur longue durée et de leur faible toxicité non observées avec les médicaments classiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme des médica- ments de haute sécurité pour le traitement de la pollakiurie et de divers types d'incontinence provo- qués par une vessie neurogène, une contraction de la vessie, une cystite nerveuse et une énurésie qui exigent une administration à long terme. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.