FR 2637591 A1 19900413 FR 8813324 A 19881011 i La présente invention a pour objet des dérivés de quinoléino- ne, leur préparation-et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe, dans laquelle R1 et R2 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogèneou un radical (Cl_4)alkyle, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical (Cl_4)alkyle, R4 est un radical naphtyle, tétrahydronaphtyle, benzyle, phényle, pyridyle, isoquinolyle ou benzoyle, ces radicaux pouvant porter un substituant tel que méthoxy, chlore ou fluor, X et Y sont chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R1 et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou de fluor ou le radical méthyle, R3 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, R4 est le radical naphtyle ou tétrahydronaphtyle, éventuelle- ment substitué, X et Y représentent une liaison ou chacun un atome d'hydrogè- ne. Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'inven- tion selon les schémas réactionnels donnés en annexes i et 2. Lorsque X et Y représentent ensemble une liaison, on prépare les composés suivant le schéma réactionnel de l'annexe 1: on fait réagir une phénylamine (II) avec la (acétyloxy)-4 2H,3H-pyrannedione-2,6 et on cyclise le composé obtenu (III) en acide (IV) que l'on transforme en ester (V) puis en alcool (VI) et enfin en chlorure (VII) que l'on condense avec une R4-4 pipérazine pour obtenir le composé (I), que l'on alkyle, si on le souhaite, avec un composé R3X (X = groupe labile). Lorsque X et Y sont chacun un atome d'hydrogène on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel de l'annexe 2, mais il faut remarquer que l'hydrogénation du noyau oxo-quinoléinyle peut avoir lieu à un stade quelconque de la synthèse, même au stade du produit final. Le schéma réactionnel de l'annexe 2 consiste à hydrogéner le composé (VI) puis à transformer le composé obtenu (IX) en chlorure (X) que l'on condense avec une R4-4 pipérazine en composé (I), dans lequel R3 est H et que l'on peut éventuel- lement alkyler. Les exemples suivants illustrent l'invention et les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des com- posés. Exemple 1. Méthyl-6 [[(naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-4 1H-quinoléinone-2 (schéma annexe 1). 1.1. Acide méthyl-6 oxo-2 dihydro-1,2 quinoléine-4 acétique. a) A une solution de 31 g (0,29 mol) de méthyl-4 aniline dans ml d'acide acétique on ajoute assez rapidement, en agitant, 50 g (0,29mol) d'(acétyloxy)-4 2H,3H-pyrannedione- 2,6 (préparée selon E.G. Frandsen et N. Jacobsen J. Chem. Soc. Perkin Trans 1(9),933-6 (1978). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante on ajoute 800 ml d'eau et laisse agiter 1 h. Le solide est alors essoré, lavé à l'eau et séché à 50 pendant 24 h. On obtient 68,4 g (85 %) d'un solide fondant à 141-2 C. b) A 500 ml d'acide sulfurique (95-97 %), on ajoute par petites portions 90 g (0,325 mol) de l'anilide précédent puis on chauffe à 100 tout en agitant pendant 2 h. Après refroi- dissement on verse le milieu réactionnel dans 500 g de glace et 200 ml d'eau, agite et essore le solide que l'on lave 3 fois à l'eau avant de le sécher 8 h à 60 . On recueille 60 g (85 %) d'un solide fondant à 253-5 C. 1.2. Méthyl-6 oxo-2 dihydro-1,2 quinoléine-4 acétate de méthyle. On ajoute, goutte à goutte, en 1 h environ, 95 g (0,8 mol) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 60 g (0,276 mol) de l'acide précédent dans 1 litre de méthanol puis laisse agiter 4 h. Après concentration à 500 ml et refroidis- sement dans la glace le solide est essoré, lavé au méthanol puis à l'éther et séché à 600 pendant 8 h. On obtient 57 g (89 %) d'un solide fondant à 219-20 C. 1.3.-(Hydroxy-2 éthyl)-4 méthyl-6 1H-quinoléinone-2. A une suspension de 45,6 g (1,2 mol) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1,5 1 de tétrahydrofuranne sec, on ajoute par portions sous argon, 56,5 g (0,244 mol) de l'ester précédent en refroidissant par de la glace pour maintenir la température du milieu, inférieure à 30 . Après l'addition, on laisse agiter 4 h à température ambiante. On hydrolyse le milieu réactionnel par addition très lente de 200 ml d'eau, laisse au repos une nuit, puis on le verse sur un mélange de 1 kg de glace et 200 ml d'acide sulfurique; le THF est alors éliminé par évaporation sous pression réduite. La suspension du composé attendu dans l'eau acidulée est essorée, le solide est lavé par l'eau puis séché. Il est ensuite lavé en suspen- sion dans 500 ml d'éthanol à reflux pendant 1 h. Après refroidissement on essore, -lave à l'éther et sèche à 60 35,5 g (72 %) d'un solide fondant à 252-5 C. 1.4. (Chloro-2 éthyl)-4 méthyl-6 lH-quinoléinone-2. A une suspension de 15 g (0,074 mol) du carbinol précédent dans 700 ml de chloroforme, on additionne en agitant 29 ml (0,4 mol) de chlorure de thionyle et 10 gouttes de pyridine. Il apparaît une huile qui cristallise peu à peu à température ambiante. On chauffe la suspension au reflux du solvant jusqu'à sa solubilisation totale (environ 4 h). En refroidis- sant et en agitant, on ajoute lentement et avec précaution 400 ml d'eau du milieu réactionnel et laisse encore agiter 30 minutes. Le produit cristallisé obtenu est essoré et la phase chloroformique du filtrat est décantée, lavée à l'eau et séchée. Après évaporation du solvant, on triture le résidu dans l'alcool et obtient un second jet de solide. On réunit les deux fractions solides et on les recristallise dans l'éthanol. On obtient 10,25 g (62,5 %) d'un solide fondant à 215-60C. 1.5. Méthyl-6 [[(naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-4 1H quinoléinone-2. On chauffe 30 minutes au reflux une solution de 1,5 g (0,0068 mol) du dérivé chloré précédent et de 3,2 g (0,015 mol) de (naphtalényl-1)-l pipérazine (décrite par Prelog et Blazek, Collect. Czech. Chem, Comm. 6, 211-5 (1934)) dans 50 ml d'alcool puis évapore l'alcool à siccité. Le résidu pâteux est chauffé 1 h à 120-30 . Le mélange de sel et de base résultant est une huile que l'on triture dans une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium puis on en évapore l'eau à siccité. A cause de leur insolubilité dans les solvants usuels les bases organiques sont extraites par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (50-50), la suspension résultante est filtrée et le filtrat concentré. L'huile résiduelle est purifiée sur colonne de silice en éluant avec lé mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). La fraction obtenue est recristallisée du méthylcellosolve et le solide isolé est séché à 100 sous pression réduite. On obtient 1,9 g (71 %) d'un solide fondant à 241-2 C. Exemple 2. Fluoro-7[[[(méthoxy-7 naphtalényl)-lJ]-4 pipérazi- nyl-13-2 éthyl]-4 1H-quinoléinone-2. 2.1. Acide fluoro-7 oxo-2 dihydro-1,2 quinoléine-4 acétique. Le composé est préparé selon la technique décrite en 1.1. à partir de la fluoro-3 aniline. Il contient 17 % d'acide fluoro-5 oxo-2 dihydro-1,2 quinoléine-4 acétique. Ce mélange fond à 224-5 C. 2.2. Fluoro-7 oxo-2 dihydro-1,2 quinoléine-4 acétate de méthyle. Le composé est obtenu selon la technique décrite en 1-2. Il est pur à 92 % et contient 8 % de fluoro-5 oxo-2 dihydro-1,2 quinoléine-4 acétate de méthyle. Il fond à 255-6 C. 2.3. Fluoro-7 (hydroxy-2 éthyl)-4 1H-quinoléinone-2. Préparé avec un rendement de 70,4 % selon le mode opératoire décrit en 1-3 ce produit est pur à 97,5 % et fond à 221-20C. 2.4. (Chloro-2 éthyl)-4 fluoro-7 lH-quinoléinone-2. Obtenu selon la technique décrite en 1-4 avec un rendement de 34 % ce produit fond à 190-1 C. 2.5. Fluoro-7 [[[(méthoxy-7 naphtalényl)-1]-4 pipérazinyl-1]- 2 éthyl]-4 1H-quinoléinone-2. Préparé (57 %) à partir de la [(méthoxy-7 naphtalényl)-l]-l pipérazine décrite dans le brevet n0 88.10481 selon la technique décrite en 1.5. ce composé fond à 250-2 C. Exemple 3. [[[(Méthoxy-7 naphtalényl)-1]-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-4 dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2 (schéma annexe 2). 3.1. (Hydroxy-2 éthyl)-4 lH-quinoléinone-2. Préparé selon le mode opératoire décrit en 1.3., ce composé est décrit par Tetsuji Kametani et al., Yakugaku Zasshi 85 (10)871-5 (1965). 3.2. (Hydroxy-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2. Obtenue par hydrogénation catalytique du précédent produit. 3.3. (Chloro-2 éthyl)-4 dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2. On chauffe au reflux pendant 5 h un mélange de 1,4 g (7,3 mmol) du carbinol précédent, 2,6 ml (35 mmol) de chlorure de thionyle dans 50 ml de chloroforme avec 5 gouttes de pyridi- ne. Après refroidissement on ajoute précautionneusement 50 ml d'eau et décante la phase organique que l'on lave et sèche sur sulfate de magnésium. Après concentration l'huile est éluée sur colonne de silice par le mélange chlorure de méthylène-acétone (90-10). La fraction purifiée est dissoute dans 10 ml de cyclohexane bouillant d'o cristallise par refroidissement un solide que l'on essore et lave au pentane. On obtient 0,85 g (55,6 %) d'un composé fondant à 111-2 C. 3.4. [E[(Méthoxy-7 naphtalényl)-1]-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]- 4 dihydro-3,4 lH-quinoléinone-2. En suivant la technique décrite en 1.5. on obtient 64,5 % d'un solide fondant à 208-9 C.- Exemple 4. [[(Naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-4 méthyl-1 quinoléinone-2. 4.1. (Chloro-2 éthyl)-4 1H-quinoléinone-2. Ce composé est préparé à partir du carbinol décrit en 3.1. selon la technique décrite en 1.4. On obtient 62,5 % d'un solide fondant à 212 . Ce composé est décrit dans le brevet Ger. Offen 3324034 (5/1/84) de Otsuka Pharm. Co. Lted avec un point de fusion de 186-7 C. 4.2. [[(Naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-4 1H-quino- léinone-2. Ce composé est obtenu avec un rendement de 50 % en suivant la technique décrite en 1.5. et fond à 230-232 C. 4.3. [[(Naphtalényl-1)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl]-4 méthyl-1 quinoléinone2. On chauffe 1 h à 60-70 sous argon une suspension de 0,312 g d'hydrure de sodium (lavé au pentane) dans 50 ml de diméthyl- sulfoxyde. A cette solution refroidie on additionne à tempé- rature ambiante 2,5 g (6,5 mmol) du composé précédent et laisse agiter 30 minutes puis refroidit à 10 et additionne une solution de 1 g d'iodure de méthyle dans 10 ml de DMSO. Apres 12 h de réaction à température ordinaire on ajoute 200 ml d'eau et essore un solide gommeux lequel est élué sur une colonne de silice par le mélange chlorure de méthylène- méthanol (95-5). La fraction purifiée fondant trop bas on en prépare le monofumarate dans l'éthanol. Après cristallisa- tion, essorage et lavage à l'éther on obtient 2,2 g (66 %) d'un solide fondant à 208-9 C. Tableau " o/ -N R4 R1 - Fusion Composé R1 R2 R3 X,Y R4 sel)(OC) i H H H liaison 230-2 2 H F H liaison 226-7 3 H H H liaison 167-8 o A H H H liaison 172-4 CH3 H H liaison 241-2 3L 6 CH3 H H liaison 254-6 7 CH3 H H liaison 204-5 (maléate) 8 H H H liaison 234-5' :.,' CH3 9 H F H liaison 250-2 __ _ ___ _ __ _ _CH Tableau (suite) Composé R1 R2 R3 X,Y R4 Fusio. (sale; OC) H H H liaison 206-7 1 (maléate) 1il H H H H,H 208-9 Y ? 16 CH3 H H H,H 154-5 Cl CH3 17 H H H liaison 180-1 CH 18 H H H H,H 113-5 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur inté- rêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HTiA. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 dipropylamino-2 tétra- line (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT") décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois à 48000xg et en remettant le culot en suspension pendant 10 mn dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspen- sion dans le tampon pour arriver à une concentration de mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 370C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT est déterminée par incuba- tion de 10 il de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 AM de pargylline. Après l'incubation on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spéci- fique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 WM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OHDPAT la liaison spécifique représente de 70 à 80% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudiés on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe % de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,03 AM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi- pitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre desdoses cumulatives de composés à étudier (de 0,01 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4 h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électro- encéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcen- tage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DA50 se situent entre 0,001 et 0,1 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que certains des composés de formule générale (I) possèdent une grande affinité et une grande sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité soit agoniste, soit agoniste partielle, soit antagoniste au niveau de ces récepteurs. Certains composés de l'invention possèdent en outre une activité antisérotonine au niveau des récepteurs de type HT2. Cette activité a été mise en évidence "in vitro" par déplace- ment de ligands fixés spécifiquement sur les récepteurs sérotoninergiques (test de binding SBS) et "in vivo" par antagonisme des effets de la sérotonine au niveau périphéri- que (test OES) et au niveau central (test AHT). Test SBS: les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai de déplacement de la liaison (binding) du spiropéridol sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex céré- bral du rat. 'Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dis- sèque le cortex et on l'homogénéise à 0C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 mn puis, à deux repri- ses, on récupère le culot, on le lave en le mettant en sus- pension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour I ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 mn à 37 c en présence de 10 micromoles/l de pargyline, puis à une incubation de 20 mn à 37 C en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique: 25,6 Ci par millimole) à la concentra- tion de 0,3 nanomole/l et de composé à étudier à des concen- trations allant de 0,0001-à 100 micromoles/l. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid et on les sèche. La radioactivité est mesurée dans le toluène en présence de 5 g/l de diphényl-2,5 oxazole (PPO) et 0,1 g/l de bis-(phényl-5 oxazolyl-2)-1,4 benzène (POPOP). Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spi- ropéridol en fonction de la concentration en drogue dépla- çante. On détermine graphiquement la concentration IC50, con- centration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/l de 5-HT. Les concentrations IC50 des composés de l'invention se si- tuent pour la plupart entre 1 et 50 nanomoles/l. Test OES: l'activité antisérotoninergique des composés de l'invention a également été mise en évidence par leur effet sur l'oedème provoqué chez le rat par la sérotonine, selon la méthode décrite par Maling et coll., J. Pharmacol. Exp. Therap., 191 (2), 300-310 (1974). Les animaux sont des rats mâles de souche CD (Ch. River, France) pesant 120 à 150 g, à jeun depuis 18 h et répartis en blocs randomisés. Les composés, mis en solution ou en suspension dans du Tween 80R à 1%, sont administrés par voie orale à raison de 0,5 ml pour 100 g de poids corporel, 1 h avant l'injection sous-plantaire, dans l'une des pattes postérieures, de 1 ig de sérotonine (en solution dans du sérum physiologique stéri- le, sous un volume de 0,1 ml). Le volume de l'oedème est mesuré 1 h après l'injection de sérotonine au moyen d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. La DA40 (dose qui dimi- nue de 40% le volume de l'oedème, par rapport aux animaux témoins) est déterminée graphiquement. La DA40 des composés de l'invention, déterminée par voie orale est comprise entre 0,1 et 2 mg/kg. Test AHT: l'activité antisérotoninergique des composés a été étudiée quant à leur effet sur l'antagonisme des "head-- twitches" (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hy- droxy-tryptophane (L-5-HTP) chez la souris, selon la méthode décrite par Corne et coll., Br. J. Pharmacol., 20, 106-120 (1962). Les souris (mâles CD1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, par voie intrapéritonéale ou orale, simultanément (voie i.p.) ou soixante minutes avant (voie orale) une injection de L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg par voie sous-cutanée. Quarante-cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre d'ébrouements est compté, pour chaque souris, pendant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des ébrouements, ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés. 263.7591 13 - A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen d'ébrouements par rapport aux animaux témoins) par la méthode graphique de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., (1944), 57, 261). Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,05 et 2 mg/kg par voie intrapéritonéale et entre 0,1 et 4 mg/kg par voie orale. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de la migraine, l'anxiété, la dépression, l'obési- té, la schizophrénie, les spasmes vasculaires ou-gastrointes- tinaux, l'hypertension et l'agrégationplaquettaire, et comme antiémétiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 1000 mg. Annexe W2N- R vJ 4 R1Y R o(1) Annexe 1 CO-CH3 Ac COOH R R \b N NH * - > R > >i2 R2 H (II) (II H2SO4 - CiOOHOO XCOO-CH3 OOH R R1 soci 1 SOC120, CH30H2 R O R N I..COOCH (v) H (IV) (THF iLiAiH4 R! R1 SOC12 R -I (VI) (VII) H ( VI) (-hN-R4 R1 N+ HN N-R 4 R H + HNa + R -x R R -4 Annexe 2 OH R1 R OH N + H 2 ___ R 2K H(CH30H' R i H H (IX) (VI) SOC12 R H 2-X -H (X) *R] H A N N-R (I)QR3 = H R 2AR (I) R3 H Revendications 1. Dérivés de quinoléinone répondant à la formule (I) 5. N-R R 3 dans laquelle R1 et R2 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (Cl-4)alkyle, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical (C1_4)alkyle, R4 est un radical naphtyle, tétrahydronaphtyle, benzyle, phényle, pyridyle, isoquinolyle ou benzoyle, ces radicaux pouvant porter un substituant tel que méthoxy, chlore ou fluor, X et Y sont chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés de quinoléinone selon la revendication 1, carac- térisés par le fait que R1 et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou de fluor ou le radical méthyle, R3 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, R4 est le radical naphtyle ou tétrahydronaphtyle, éventuelle- ment substitué, X et Y représentent une liaison ou chacun un atome d'hydrogè- ne. 3. Procédé de préparation des composés (I) dans lesquels X et Y représentent ensemble une liaison, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénylamine (II) R1 R N H2 (h)T avec la (acétyloxy)-4 2H, 3H-pyrannedione-2,6 et on cyclise le composé obtenu (III) Ac COOH R A% (III) en acide (IV) OOH R1 R (Iv) que l'on transforme en ester (V) Coo-cH3 RiN c iv) H puis en alcool (VI) R1 -30 R2 (VI) et enfin en chlorure (VII) Cl R N N R 2 j (VII) H que l'on condense avec une R4-4 pipérazine pour obtenir le composé (I), que l'on alkyle, si on le souhaite, avec un composé R3X (X = groupe labile). 4.. Procédé de préparation des composés (I) dans lesquels X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène, procédé carac- térisé en ce que l'on hydrogène un des composés intermédiai- res lors de la préparation des composés (I). 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.