FR 2640266 A2 19900615 FR 8816373 A 19881213 La présente demande de certificat d'addition se rattache à la demande de brevet n 88.09449 du 12 Juillet 1988. Cette dernière a pour objet des dérivés de (hydroxy-1 pipéri- dinyl-2 alkyl) indolones-2 et quinoléinones-2 répondant à la formule générale (I) du schéma ci-après, formule dans laquelle Z représente un groupe de formule -CH2-, -C(CH3)2-, -CH=CH- ou -CH2CH2- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente soit un groupe phénoxy éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, soit un groupe naphtyloxy, soit un groupe phénylméthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, soit un groupe bis(fluoro-4 phényl)méthyle, soit un groupe (naphtyl-2)méthoxy, et R4 représente un atome d'hydrogène, ou bien encore R3 et R4 forment, ensemble et avec le cycle de pipéridine, un groupe spiro(dihydro-2,3 benzofuranne-2:4'-pipéridinyle-1), étant exclue la [hydroxy-1 (phénylméthyl-4 pipéridinyl-1)-2 propyl]-6 dihydro-3,4 1Hquinoléinone-2, décrite dans la demande de brevet japonais 118172/1976, résumée dans C.A., 86, 189739n. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2 et benzimidazolones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux composés répondent à la même formule générale (I), donnée ciaprès, et dans laquelle R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et soit Z représente un groupe de formule -CH2- et R3 représente un groupe phénylméthoxy (éventuellement substi- tué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle) ou un I TE ( I) y= 00 > N HO EU1E I N la (III) (II) I NH oz o tlE + Z ≥ 0 x 99Otg08z 99zot9z groupe pyridinyloxy, soit Z représente un groupe de formule -(CH2)2- et R3 représente un groupe phénylméthoxy (éventuellement substi- tué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle), soit Z représente un groupe de formule -(CH2)3- et R3 représente un groupe phénoxy, phénylméthyle ou phénylmé- thoxy (éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un groupe méthyle), soit Z représente un groupe de formule -NH-, et R3 représente un groupe phénoxy, phénylméthyle ou phényl- méthoxy (éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un groupe méthyle), ou un groupe pyridinyloxy. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Lorsque R2 désigne l'hydrogène, les molécules de formule générale (I) comportent un seul atome de carbone asymétrique. Les composés peuvent donc se présenter sous la forme d'énan- tiomères purs ou de leurs mélanges. Lorsque R2 désigne un groupe méthyle, les molécules de formule générale (I) comportent deux atomes de carbone asymétriques vicinaux. Il y a donc deux formes diastéréoiso- mères, érythro et thréo, dont chacune comprend deux énantio- mères. Par ailleurs il est connu que des benzimidazolones-2 (Z = -NH-) peuvent se présenter sous des formes tautomères. L'invention comprend chacune de ces formes pures, ainsi que leurs mélanges. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) par un procédé illustré par le schéma qui pré- cède. On fait d'abord réagir une cétone halogénée de formule générale (II) (dans laquelle Z, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome) avec une pipéridine de formule géné- rale (III) (dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus), puis on réduit la cétone de formule générale (IV) ainsi obtenue. Les deux étapes du procédé sont des réactions de types bien connus de l'homme de l'art. La première étape, réaction entre un dérivé halogéné et une amine secondaire, peut se dérouler par exemple en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium, ou en présence d'un excès de pipéridine de formule générale (III), dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, et éventuellement en présence d'eau. La deuxième étape, réduction d'une cétone en alcool, peut être effectuée par exemple au moyen de borohydrure de sodium ou de potassium, en milieu alcalin ou acide. Les cétones de formule générale (II) o Z représente un groupe de formule -CH2- peuvent être obtenues à partir de 3H-indolone-2 et de chlorure de chloroacétyle ou de chlorure de chloro-2 propanoyle, en présence de chlorure d'aluminium, comme décrit dans la demande de brevet européen N 0168003. Les cétones de formule générale (II) o Z représente un groupe de formule -(CH2)2- peuvent être obtenues à partir de dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2 et de chlorure de chloroacétyle ou de chlorure de chloro-2 propanoyle, en présence de chlo- rure d'aluminium, comme décrit dans la demande de brevet japonais 118172/1976. Les cétones de formule générale (II) o Z représente un groupe de formule -(CH2)3- peuvent être obtenues, en deux étapes, d'abord à partir de dihydro-3,4 2H-naphtalénone-1 oxime, par réarrangement de Beckman, comme décrit dans J. Am. Chem. Soc., 74, 5153-5155(1952), et ensuite par action de chlorure de chloroacétyle ou de chlorure de chloro-2 propa- noyle, dans les conditions indiquées ci-dessus. Les cétones de formule générale (II) o Z représente un groupe de formule -NH- et R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenues à partir de benzimidazolone-2 et de chlorure de chloroacétyle, en présence de chlorure d'alumi- nium, comme décrit dans C.A., 101, 211043h; celles o R2 représente un groupe méthyle peuvent être obtenues de manière analogue, par utilisation de chlorure de chloro-2 propanoyle au lieu de chlorure de chloroacétyle. Les pipéridines de formule générale (III) sont décrites dans la littérature. Celles o R3 représente un groupe phénoxy sont décrites dans J. Med. Chem., 17(9), 1000 (1974); celles o R3 représente un groupe phénylméthyle sont décrites dans le brevet EP-0106317; celles o R3 représente un groupe phénylméthoxy sont décrites dans le brevet EP0077427; enfin celles o R3 représente un groupe pyridinyloxy peuvent être obtenues à partir de phéhylméthyl-1 pipéridinol-4, d'abord par action de fluoropyridine en présence d'hydrure de sodium, puis débenzylation catalytique de la phénylméthyl-1 pyridi- nyloxy-4 pipéridine intermédiaire. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la prépara- tion de quelques composés selon l'invention. Les microana- lyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des produit obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin.. Exemple I (Composé N 4). ( )[EHydroxy-1 [(pyridinyl-2 oxy)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-5 3H-indolone-2. a) Chloroacétyl-5 3H-indolone-2. On agite pendant 15mn, à température ambiante, une suspension de 40 g (300 mmoles) de chlorure d'aluminium et 22,53 g, soit 15,9 ml (200 mmoles) de chlorure de chloroacétyle dans 60 ml de dichlorométhane. Puis on ajoute, par petites portions, 13,32 g (100 mmoles) de 3H-indolone2 et on chauffe le mélange au reflux pendant mn. On verse le mélange sur 800 ml de glace et d'eau, on agite pendant 30mn, on sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau, puis avec un peu d'éther, et on le sèche. On obtient 21,9 g de cristaux ocres qu'on utilise tels quels dans l'étape suivante. b) (Pyridinyl-2 oxy)-4 pipéridine. On chauffe à 100 C pendant lh un mélange de 60,65 g (318 mmoles) de phénylméthyl-1 pipéridinol-4, 500 ml de diméthyl- formamide, 46,25 g, soit 41 ml (475 mmoles) de fluoro-2 pyri- dine et 17 g d'hydrure de sodium à 50% dans de l'huile miné- rale. On refroidit le mélange dans un bain de glace, on ajoute 20 ml d'eau, on l'agite pendant 30mn,et on le concen- tre jusqu'à un volume résiduel d'environ 200 ml. On ajoute 1 1 d'eau glacée, on agite à 0:C pendant 30mn, et on filtre, lave et sèche le précipité. On isole ainsi 90,71 g de phényl- méthyl-1 (pyridinyl-2 oxy)-4 pipéridine. Point de fusion: C. On en prélève 45 g qu'on soumet à hydrogénation dans un fla- con de Parr, dans 250 ml d'éthanol et 60 ml d'acide chlorhy- drique 1N, en présence de 2,5 g de charbon palladié à 10%, à C, sous une pression d'hydrogène d'environ 0,35 MPa, pen- dant 4h. On sépare le catalyseur par filtration, on ajoute ml d'acide chlorhydrique 4N au filtrat, on évapore ce dernier, on reprend le résidu avec de l'éthanol et on l'éva- pore, on ajoute 100 ml de propanol-2 au résidu et, après agitation, on sépare les cristaux par filtration, on les lave avec du propanol-2 et on les sèche. On obtient 34,38 g de dichlorhydrate sous forme de cristaux blancs. Point de fusion: 192-194 C. c) ( )[Hydroxy-1 [(pyridinyl-2 oxy)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-5 3H-indolone-2. On chauffe au reflux pendant 2h30 un mélange de 4,19 g (20 mmoles) de chloroacétyl-5 3H-indolone-2, 150 ml d'éthanol, 6 g de carbonate de sodium et 5 g de dichlorhydrate de (pyri- dinyl-2 oxy)-4 pipéridine. On refroidit le mélange dans un bain glacé, on ajoute 10 ml d'eau puis 8 g de borohydrure de potassium et on maintient l'agitation à température ambiante pendant lh. On ajoute 300 ml d'eau, on extrait avec de l'acé- tate d'éthyle, on évapore l'extrait et on le purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mé- lange 96/4 de dichlorométhane/méthanol. Après recristallisa- tion dans le propanol-2 on isole 1,88 g de composé pur. Point de fusion: 164-165 C. Exemple 2 (Composé N 5). ( )[[[(Fluoro-4 phényl)méthoxy]-4 pipéridinyl-1]-2 hydroxy-1 éthyl]-6 dihydro-3,4 1H-quinoléinone-2. On chauffe au reflux pendant 3h un mélange de 4,47 g (20 mmoles) de chloroacétyl-6 dihydro-3,4 1H-quinoléinone, 5,98 g (20 mmoles) d'oxalate de [(fluoro-4 phényl)méthoxy]-4 pipéri- dine, 8g de carbonate de sodium, 180 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On laisse refroidir, on ajoute 10 g de borohydrure de potassium, on agite le mélange pendant 4h à température ambiante, on évapore le solvant jusqu'à un volume résiduel d'environ 80 ml, on ajoute 30 ml d'eau, on agite le mélange pendant 15mn, on sépare le précipité par filtration, on l'essore, on le sèche et on le recristallise dans 50 ml d'éthanol. On isole finalement 3,08 g de cristaux. Point de fusion: 158-159 C. Exemple 3 (Composé N 15). ( )Erythro [[[(Fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridinyl-1]-2 hydroxy-1 propyl]-7 tétrahydro-1,3,4,5 benzo[blazépinone-2. a) (Chloro-2 oxo-1 propyl)-7 tétrahydro-1,3,4,5 benzo[b]azé- pinone-2. On agite pendant 30mn, à température ambiante, un mélange de 28 g (210 mmoles) de chlorure d'aluminium, 16,6 g, soit 13 ml, (130 mmoles) de chlorure de chloro-2 propanoyle et ml de dkchlorométhane. On ajoute ensuite, par petites portions, 11,7 g (73 mmoles) de tétrahydro1,3,4,5 benzo[b]azépinone-2 et on chauffe le mélange au reflux pendant 3h. On le laisse refroidir, on le verse sur 600 ml de glace et d'eau, on agite pendant 30mn, on sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau et à l'hexane et on le sèche. On obtient 16,4 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion: 136 C. b) ( )Erythro [[[(Fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridinyl-1]-2 hydroxy-1 propyl]-7 tétrahydro-1,3,4,5 benzo[b]azépinone-2. On chauffe au reflux pendant 8h un mélange de 3,77 g (15 mmoles) de (chloro-2 oxo-1 propyl)-7 tétrahydro-1,3,4,5, 4,7 g (15 mmoles) de benzoate de [(fluoro-4 phényl)méthyl]-4 pipéridine, 3 g de carbonate de sodium et 200 ml d'éthanol. On laisse refroidir, on ajoute 50 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau puis, peu à peu, 10 g de borohydrure de potas- sium. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante, on ajoute 250 ml d'eau glacée puis, tout en refroi- dissant, 70 ml d'ammoniaque concentrée. On agite pendant mn, on filtre le solide, on le reprend avec du dichloromé- thane et de l'eau, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évapore et on recristallise le résidu dans le propanol. On isole finalement 0,95 g de produit cristallisé. Point de fusion: 195-196 C. Exemple 4 (Composé N 23). ( )Erythro [Hydroxy-1 [(phénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-2 propyl]-5 1H-benzimidazolone-2. a) (Chloro-2 oxo-1 propyl)-5 1H-benzimidazolone-2. On agite pendant 15mn, à température ambiante, une suspension de 80 g (600 mmoles) de chlorure d'aluminium et 50,79 g, soit 39,83 ml, (400 mmoles) de chlorure de chloro-2 propa- noyle dans 120 ml de dichlorométhane. Puis on ajoute, par petites portions, 26,82 g (200 mmoles) de 1Hbenzimidazolone-2 et, l'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 1h. Après refroidissement on verse le mélange sur 1,5 1 de glace et d'eau, on agite pendant 30mn, on sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 47,2 g de cristaux gris qu'on utilise tels quels dans l'étape suivante. b) ( )Erythro [Hydroxy-1 [(phénylméthyl) -4 pipéridinyl-1]-2 propyll-5 1H-benzimidazolone-2. On chauffe au reflux pendant 5h un mélange de 4,49 g (20 mmoles) de (chloro-2 oxo-1 propyl)-5 1H-benzimidazolone-2, ml d'éthanol, 2 g de carbonate de sodium et 3,5 g, soit 3,52 ml (20 mmoles) de phénylméthyl-4 pipéridine. 2-6 40266 Après refroidissement on ajoute au mélange 50 ml d'acide acétique, puis 10 g de borohydrure de potassium par petites portions. On maintient l'agitation pendant une nuit, on ajoute 200 ml d'eau, puis de l'ammoniaque concentrée jusqu'a pH basique, on extrait le mélange deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 6, 43 g de résidu qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichloro- méthane/ méthanol. Après recristallisation dans l'éthanol on isole finalement 1,39 g de cristaux blancs. Point de fusion: 221-222 C. Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau R3 OH R4 z N R2 ( ) si R2=H R1 ( )érythro si R2=CH3 Sel! N Z R1 R2 R3 R4 se F( C) base 1 -CH2- H H -OCH2 H base 202-203 2 -CH2- H H -OCH2 F H base 183-184 3 -CH2- H H -OCH2 Q CH3 H base 162-163 4 -CH2- H H -O H base 164165 -(CH2)2- H H OCH2 F H base 158-159 6 -(CH2)2- H CH3 -OCH2 F H base 164-166 7 -(CH2)2- H H _OCH2 Br H base 187-188 8 -(CH2)2- H H -OCH2 HCH3 H base 158-160 9 -(CH2)3- H H -CH2 o F H base 186-188 -(CH2)3- H H H base 192-193 il -(CH2)3- H H -CH2- H base 173-174 12 -(CH2)3- H H -O F H base 142-143 Tableau (suite et fin) Sel/ N Z R1 R2 R3 R4 se F( C) base 13 (CH2)3- H CH3 -CH2 H base 197-198 14 -(CH2)3- H CH3 -O F H base 194-195 (CH2)3- H CH3 -CH2 o F H base 195-196 16 -(CH2)3- H CH3 -O-> H base 201202 17 -(CH2)3- H H -OCH2 F H base 156-157 18 -(CH2)3- H H -OCH2 - Br H base 173-174 19 -NH- H H -CH2- H base 224-226 -NH- H H -OCH2 H base 238239 21 -NH- H H -OCH2 -C -F H base 237-238 22 -NH- H H -OCH2 CH3 H base 247-248 23 -NH- H CH3 -CH2 H base 221-222 24 -NH- H H -Oo F H base 240241 Les composés de l'invention ont fait l'objet de diverses études pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi, par exemple, ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouve- ment est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secon- des" (DE3"), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui prdduit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3", des composés de l'invention sont de l'ordre de 25 à mg/kg par voie intrapéritonéale. Par ailleurs la demanderesse a trouvé qu'ils inhibent les effets stimulants du N-méthyl-D-aspartate ("NMDA") sur le taux de monophosphate3',5' de guanosine cyclique ("cGMP") dans le cervelet du rat immature, selon un essai tel que décrit dans J. Neurochem, (1987), 49, N 1, 195-200. Les concentrations CI50, qui inhibent de 50 % les effets du NMDA, sont de l'ordre de 0,4 pM pour les composés de l'inven- tion les plus actifs dans ce test. Les essais réalisés montrent que les composés de la présente invention sont utilisables pour le traitement et la préven- tion de désordres cérébraux tels que ceux consécutifs à, par exemple, une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécu- tive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres affections neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, ainsi que pour le traitement de certains cancers. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- raie, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés, sous forme d'isomères optiques purs ou de leurs mélanges, répondant à la formule générale (I) R3 OH / g R4 N 0== R3 représente un groupe phénylméthoxy (éventuellement substi- tué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle) ou un groupe pyridinyloxy, soit Z représente un groupe de formule -(CH2)2- et R3 représente un groupe phény.lméthoxy (éventuellement substi- tué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle), soit Z représente un groupe de formule -(CH2)3- et R3 représente un groupe phénoxy, phénylméthyle ou phényl- méthoxy (éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un groupe méthyle), soit Z représente un groupe de formule -NH-, et R3 représente un groupe phénoxy, phénylméthyle ou phényl- méthoxy (éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un groupe méthyle), ou un groupe pyridinyloxy, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir une cétone halogénée de formule générale (II) o Z X o= le chlore ou le brome) avec une pipéridine de formule géné- rale (III) R3 R4 (III) HN (dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la reven- dication 1), en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium, ou en présence d'un excès de pipéridine de formule générale (III), dans un sol- vant tel qu'un alcool inférieur, et éventuellement en pré- sence d'eau, puis on réduit la cétone de formule générale (IV) ainsi obtenue R3 R4 N O= (IV) R2 I Rl au moyen de borohydrure de sodium ou de potassium, en milieu alcalin ou acide. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.