FR 2639349 A1 19900525 FR 8815284 A 19881123 Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le systeme nerveux central, leur Drocédé de Pr6maration et compositions pharmaceutieues en contenant La présente invention a pour objet des dérivés du chromanne et du chromène présentant une activité sur le système nerveux central no- tamment en tant qu'antidépresseurs. Le brevet belge 829 611 mentionne toute une série de dérivés du chromannol-3 caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe -NR1R dans lequel R1 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle ou encore le groupe -NR1R2 représente un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes et éventuellement substitué par un ou 2 groupes méthyle. Ces dérivés comportent en outre éventuellement une grande variété de substituants en position 6 et en position 7. La demande de brevet européen publiée sous le numéro 76 075 décrit des dérivés du chromannol-3 caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe oxo-2 pyrrolidinyl-l ou d'un groupe oxo-2 pipéridino et par la présence éventuelle de substituants très variés en position 6 ou en position 7. La demande de brevet européen 93 535 décrit des dérivés du chromène caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe oxo-2 pipéridino ou oxo-2 pyrrolidinyl-l et par la présence éventuelle d'une grande variété de substituants en position 6 ou en position 7. Enfin le brevet européen 273 262 décrit une série de dérivés du chromannol-3 et de dérivés du chromine caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe oxo-2 hétérocyclique choisi parmi la pyridone, la pyrazinone, la pyridazinone, la pyrimidinone et la thiopyridone ainsi que parmi les cycles correspondants partiellement hydrogénés, tous ces cycles pouvant être éventuellement substitués. Ces dérivés de chromannol et de chromène sont en outre éventuellement substitués en position 6 ou 7. Tous les composés décrits dans ces brevets ou demandeS de brevets présentent en commun une activité importante sur le système cardiovasculaire et spécialement en tant qu'antihypertenseurs. On a m.inLenant trouvé selon la présente invention qu'en modi- fiant la nature du substituant en position 4, on obtenait de façon surprenante des composés n'ayant qu'une activité faible ou nulle sur le systeme cardiovasculaire mais possédant une activité très intéressante sur le système nerveux central et notamment en tant qu'aitid;presscurs. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale R R -2 /3 x.f R1 l/ C cH3 (I) H3 dans laquelle: R désigne un groupe hydroxyle et R2 représente l'hydrogène ou encore R1 et R2 pris ensemble constituent une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone qui les portent. R3 représente - un groupe NH-X-R4 dans lequel X désigne une liaison directe ou un groupe S02 et R4 représente un groupe phényle non substitué ou substitué 1 ou 2 fois par un halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe -COOAlk ou un groupe -N(Alk)2 dans lesquels Alk désigne un groupe alkyle en C1-C4. - un groupe -S-* o R représente un groupe R6 o R. est cycloalkyle en C3C7, un groupe phényie éventuellemant substitué I ou Z fois par un halogène, un groupe trifluorométhyle ou COOAlkyle 3f lCI-C4) ou encore R5 designe un groupe -AlkNtAlk)2 o A]k est tel que défini ci-dessus. -un groupe S02R6 o R6 est tel que défini ci-dessus. ainsi que les sels que les composés de formule (I) sont susceptibles de fournir avec les acides pharmaceutiquement acceptab]es lorsque le substituant R3 comprend un groupe amine. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Lorsque R1 représente un hydroxyle, les chromannol-3 dans lesquels R3 est groupe NHR4 ou SR5 sont obtenus en trai- tant l'époxyde N _C X CH13 y C 0 H3 par l'amine ou le thiol correspondant (R4N2, m WFm. La réaction d'ouverture de l'époxyde II est conduite à une température comprise entre 10 et 100 C dans un solvant organique inerte comme un alcool, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthyl- tertiobutyléther, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydrure de sodium ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire comme l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. Dans ces conditions opératoires, l'ouverture de l'époxyde (II) conduit à un dérivé chromannol-3 de configuration trans. L'époxyde de départ (II) est connu; il est décrit notamment dans le brevet belge n 852 955. Lorsque R3 représente un groupe -NHSO2R4, il n'est pas possible d'ouvrir l'époxyde par la sulfonamide correspondante. Dans ce cas les composés (I) correspondants sont obtenus à partir de l'amino-4 cyano-6 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne (III) par substi- tution du groupe amino par le sulfochlorure R4S0 2Cl selon le schéma: NH OH N - C 3 + R4S02Cl -> (I) (R3 = NHSO2R4) xo\ 'cH3 (III) La réaction est effectuée au sein d'un solvant capable de fixer l'acide chlorhydrique qui se forme tel que la pyridine à une température comprise entre 20 et 50 C. Le dérivé aminé (III) est connu. Il est décrit en pa.ticuir dans la demande de brevet EP 76 075 o sa préparation est effectuée par ouverture de l'époxyde (II) par l'ammoniac. Enfin lorsque R3 représente un groupe SO2R6, les composés (I) correspondants sont obtenus par oxydation par l'eau oxygénée ou un peracide organique des composés (I) o R est un groupe -SR6 préparés comme indiqué ci-dessus. On opère de façon habituelle dans un solvant inerte tel que le chloroforme à une température peu élevée (10 à 3OC). Lorsque R1 et R2 représentent ensemble une liaison, les dérivés de chromène de formule (I) sont obtenus par déshydration des chromannol-3 correspondants. La déshydration est effectuée par un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium dans un solvant inerte tel sur le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 50 et 100 C. Selon une variante du procédé, on peut partir d'un bromo-3 cyai-6 hyny-4 dTria-e qu'on traite par une anoe R4au un tiil % au (ou son sel alcalin) en présence d'un agent de condensation tel que l'hydrure de sodium au sein d'un solvant comme le diméthylsulfoxyde. On effectue ainsi en une seule étape, - la formation in-situ de l'époxyde (II) à partir de la bromhydrine de départ, - l'ouverture de l'époxyde par l'amine ou le thiol, - la déshydration du chromannol-3 obtenu ci-dessus en chromène. Les exemples suivants non limitatifs, illustrent la préparation des composés de formule (I). EXEMPLE 1 Trans (Chloro-4 anilino)-4 cyano-6 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne (SR 44546). I! (:) R1 = OH R, = H R3 =-Cl On chauffe à reflux pendant 72 heures la solution de 3 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne et 2,1 g de parachloroaniline dans 50 ml d'éthanol. On évapore le solvant sous vide et reprend le résidu dans l'éther. On lave la solution avec de l'eau, sèche et évapore le sol- vant. Le résidu cristallise dans l'hexane. On recristallise dans l'éther isopropylique. Poids: 1 g F: 125 C. EXEMPLE 2 Trans cyano-6 diméthyl-2,2 hydroxy-3 (méthoxycarbonyl-2 anilino)-4 chromanne (SR 44588). COOCH3 H Ri OH R = H R3 =--X 1 2 3 On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant la parachloroaniline par une quantité équivalente d'anthrartilate de méthyle et en limitant la période de chauffage à 18 heures. De la même façon on obtient le produit attendu. F: 164 C. EXEMPLE 3 Trans cyano-6 diméthyl-2,2 hydroxy-3 (trifluorométhyl-2 benzènesulfonamido-l) chromanne (SR 44665). F3C H Ri = OH R = H R3 =-N -SO On agite à température ambiante pendant 18 heures le mélange de 1 g d'amino-4 cyano-6 diméthvl-2,2 hydroxy-3 chromanne et 1 g de trifluorométhyl-2 benzènesulfochlorure dans 25 ml de pyridine. On évapore la pyridine et reprend le-résidu dans le chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec une solution diluée d'acide chlorhydtique puis sèche sur sulfate de sodium et élimine le solvant sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans un mélange éther isopropylique-isopropanol. Poids C,9 g F: 211-212 C. EXEMPLE 4 Trans cyano-6 diméthyi-2,2 (N,N-diméthylsulfamoyl amino)-4 hydroxy-3 chromanne (SR 44666). HI CH i / 3 R1 = OH R2 = H R =-N-S02N CH3 On opère comme dans l'exemple 3 en remplaçant le trif]uoroiiéthyl-2 benzènesulfochlorure par une quantite Uquivalente de chlorure de N,N-diméthylsulfamoyle. ' F: 172-173 C (éther isopropylique). EXEMPLE 5 Trans (chloro-4 phénylthio)-4 cyano-6 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne (SR 44611). R1 = OH R2 = H R3 =-S Cl On chauffe au reflux pendant 5 heures le mélange de 2 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne et 1,8 g de parachlorothiophénol dans 15 ml de dioxanne et 0,3 ml d'une solution 1$ méthanolique à 35 %O d'hydroxyde de benzyltriméthyl ammonium. On évapore le solvant sous vide et reprend le résidu dans le pentane. Après cristallisation, on recristallise dans l'éther isopropylique. F: 143 C. EXEMPLE 6 Trans cyano-6 diméthyl-2,2 (diméthylamino-2 éthylthio)-4 hydroxy-3 chromanne, chlorhydrate (SR 44652 A). CH R1 = OH R2 H R S(CH R 3 2 -S(CH22NC CH3 On chauffe au reflux pendant 2 heures, le mélange de 2 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne et 3 g de chlorhydrate de diméthylamino-2 éthanethiol dans 15 ml d'éthanol et 12 m] d'une solu- tion méthanolique à 35 d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. On évapore les solvants sous vide et reprend le résidu dans 30 ml d'eau puis extrait avec de l'éther. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous vide. On obtient une huile (4 g) qu'on dissout dans 8 ml d'éthanol. On ajoute 1,45 ml d'acide chlorhydrique concentré puis 60 ml d'éther. On obtient un solide incolore (4 g). F: 169 C. Cristallisé avec 0,5 molécule d'eau. EXEMPLE 7 (Chloro-4 phénylthio)-4 cyano-6 diméthyl-2,2 2 R-chromène (SR 44554). R1 + R2 = liaison R3 = -S tC! On agite à 150C le mélange de 7 g de bromo3 cyano-6 diméthyl-2,2 hydroxy-4 chromanne et 30 mi de diméthylsulfoxyde. On ajoute 0,6 g d'hydrure de sodium et poursuit l'agitation à 15 C pendant 1 heure. On ajoute 4,6 g de parachlorothiophênate de sodium et agite le mélange pendant 20 heures à 20 C. On verse le mélange réactionnel sur g de glace et extrait avec de l'éther. On lave la solution orga- nique avec une solution de soude 1 N puis avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On sèche la solution sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous vide. Le résidu huileux cristallise. On le recristallise une première fois dans l'éther isopropylique et une seconde fois dans l'isopropanol. On obtient des cristaux incolores. F: 1170C. EXEMIPLE 8 Trans cyano-6 cyclohexylsulfonyl-4 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne (SR 44708). (I) R1 = OH R2 = H R3 = -SO é A) Trans cyano-6 cyclohexylthio-4 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne. On chauffe au reflux pendant 8 heures, le mélange de 1,5 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne, 1,2 g de cyclohexylmercaptan et 0,3 g d'une solution méthanolique à 35 % d'hydroxyde de benzy]triméthylammonium dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On évapore à siccité sous vide et reprend le résidu dans 50 ml d'éther. On lave la solution avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. Il reste une huile qu'on reprend dans ml de pentane bouillant. Par refroidissement à 0 C, on obtient des cristaux incolores. F: 101 C. B) SR 44708 On maintient pendant 2 heures à 20 C le mélange de 1,2 g du pro- duit préparé ci-dessus et 4,8 g d'acide métachloroperbenzoïque dans ml de chloroforme. On ajoute 100 ml de chlorure de méthylène et lave la solution or- ganique avec une solution à 10 % de carbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la solution et évapore les solvants sous vide. On ob- tient un solide qu'on recristallise dans l'éthanol absolu. F: 202 C. Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leur activité thérapeutique. Aisi)o Pharmacodynamie 1977, 229. 327,336). D.s soilriS femelle> t ffa Credo) de 2Z-24 g sont plongées pour un'e durée de 6 minutes dans un becher contenant 800 ml d'eau à 24 ilOC. Les temps d'immobilité sont mesurés pendant 4 minutes de la 2e à la 6e minute. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition des temps d'immoblit6 dos animaux tra.tes vis-à-vis des animaux témoins. Dans le tableau 1 ci-dessous sont indiqués les résultats obtenus avec divers produits selon]'invention. TABLEAU I Produit Doses mg/kg d'inhibition Voie i.p. SR 44546 0,06 16 0,25 44 SR 44588 0,06 20 0,125 27 SR 44665 0,06 24 SR '-466, 0,06 21 1 23 -R k4SZ C,06 25 0,125 27 SR 44554 0,06 33 S SR 44708 0,06 21 0,25 37 Ces résultats montrent que les produits testés. sont doués de propriétés antidépressives se manifestant à des doses faibles. Par ailleurs, les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne']eurs propriétés cardiovasculaires et notamment leurs propriétés antihypertensives. Chez le rat spontanément hypertendu, les produits n'ont montré aucune activité même à des doses très supérieures à celles o ils sont actifs sur le système nerveux cen- tral. Enfin les produits selon l'invention ne manifestent aucun signe de toxicité aux doses o ils sont actifs. Les produits selon l'invention sont donc utilisables en médecine en tant que médicaments actifs sur le système nerveux central. Selon un second aspect, la présente invention concerne des compo- sitions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé de formule (I) avec des excipients convenables. Les excipients utilisés sont choisis selon la forme pharmaceu- tique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les pou- dres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,5 et 25 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 500 mg, de préférence de 25 à 300 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administré 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 25 à 3000 mg, de préférence de 50 à 1500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceu- tique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'admi- nistration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. 0 Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme le polyvinylpyrrolidone, de nmre qu'avec des édulcorants ou dcs ccr- recteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut étre forr.u]é également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou addi- tifs. A titre d'exemple de préparation galénique, on peut préparer des gélules contenant: - SR 44546 0,050 g - Lactose 0,100 g - Stéarate de magnésium 0,025 g en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. REVENDICATIONS 1. Dérives du cyano-6 diméthyl-2,2 chromanne de formule: R2 R. N 5 C 3 (I) /CH3 I{3 dans laquelle: i0 R1 désigne un groupe hydroxyle et R2 représente l'hydrogène et dans ce cas les substituants R et R sont en position trans ou encore R1 et R2 pris ensemble constituent une liaison supplémentaire entre les atomes de car- bone qui les portent, R3 représente - un groupe NH-X-R4 dans lequel X désigne une liaison di- recte ou un groupe S02 et R4 représente un groupe phényle non substitué ou substitué 1 ou 2 fois par un halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe -COOAlk ou un groupe -N(Alk)2 dans lesquels Alk désigne un groupe alkyle en C1-C4. - un groupe -S-R o R représente un groupe R o R un grue--S05 reret ntop 6066 est un cycloalkyle en -, un groupe phényle éventuellement substitué 1 ou 2 fois par un halogène, un groupe trifluorométhyle ou COAylouecr (k) COOAlkyle (Ct-C4) ou encore R désigne un groupe -AlkN(Alk)2 o Alk est tel que défini ci-dessus. - un groupe S02R6 o R6 est tel que défini ci- dessus ainsi que les sels que les composés de formule (I) sont suscepti- bles de fournir avec les acides pharmaceutiquement acceptables lorsque le substituant R3 comprend un groupe aminé. 2. Le trans (chloro-4 anilino)-4 cyano-6 diméthyl-2,2 hydroxy-3 chromanne. 3. Le (chloro-4 phénylthio)-4 cyano-6 diméthyl-2,2 2H-chromène. 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe NH-R4, SR5 ou S02R6 caractérisé en ce que: - on fait réagir sur l'époxyde I CH3 N _ C HII3 une amine R4NH2, un thiol HSR5 ou HS-R6 au sein d'un solvant inerte à une température comprise entre 10 et 100 C et en présence d'un agent basique tel que l'hydrure de sodium ou l'hydroxyde de benzyltrimêthylammonium pour former le chromannol (I) o R3 représente un groupe NH-R4, SR5 ou SR6; - éventuellement on oxyde par l'eau oxygénée ou un peracide or- ganique le chromannol (I) o R3 est S-R6 selon un procédé connu pour former é14 chromannol (1) ou R3 est S02R6; - éventuellement on déshydrate les chromannols-3 ainsi obtenus en chromène correspondants par action d'un hydrure alcalin dans un solvant inerte à une température comprise entre 50 et C. - éventuellement on salifie le-composé (I) selon un procédé connu lorsque R3 contient un groupe aminé. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) o R3 représente un groupe N}{SOIR4 caractérisé en ce que: - on fait réagir l'époxyde (II) avec de l'ammoniac pour former le chromannol (I) o R3 représente -NH2 on substitue le groupe amine primaire selon un procédé connu par un chlorure d'acide sulfonique pour former le chromannol (I) o R3 est un groupe -NI{-SO2-R4 - éventuellement on déshydrate les chromanno]s-3 ainsi obtenus le en chromnne correspondants par action d'un hydrure alcalin dans un solvant inerte à une température comprise entre 50 et C. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) o R1+ fR2 représente une liaison et R3 représente un groupe NMIR4, SR ou SR. caractérisé en ce que: 4' 5 0 - oni traite le bromo-3 cvano-6 hydroxy-4 chromanne par un amine NH R ou un thiol HS-R$ ou HS-R, au sein d'un solvant inerte et en présence d'un hydrure alcalin pour former directement le chrom&ne correspondant (I) o R3 est NH-R4 -SR5 ou S-R6 7. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient comme principe actif un dérivé du chromanne selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 3.