FR 2637593 A1 19900413 FR 8913260 A 19891011 -4-- La présente invention concerne les dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I: YN NY I C= o Z z dans laquelle Y représente H co H3CO H3COZ v- fiC 0 H3CO et Z représente - soit un substituant OA dans lequel A représente un alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale: R2 Ri R3 (CH2)n R4 R5 -2- dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, de façon indépendante un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio, un groupement méthyle ou méthoxy, A1 - ou un substituant dans lequel A1 et A2 NA2 représentent, de façon indépendante, un atome d'hydrogène ou, les mêmes groupements A tels que définis précédemment ou A1 et A2 forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule II: o Il CH -CH-CZ II Br Br dans lequel Z est tel que défini précédemment, avec une quantité équimolaire de N,N'-dibenzyléthylènediamine. La réaction est conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique (tel que le benzène ou le toluène) à C. La pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule III: CH2N N CH 2 III Tc=o est ensuite hydrogénolysée, sous pression, à 40 C, en présence de palladium sur charbon actif, dans un solvant alcoolique (tel que l'éthanol) pour obtenir une pipérazine - 3 monosubstituée de formule IV: HN NH IV C = O Z qui est, alors, di-substituée par traitement avec du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzene et en présence de triéthylamine, à température ambiante. Le produit de départ de formule générale II, est obtenu par bromination du composé éthylénique correspondant, de formule générale V: CH: = CH-C-Z Il v L'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent. EXEMPLE 1 N. N'- di-(triméthoxy-3', 4', 5 benzoyle)-n-hexyloxycarbo- nyl-2 pipérazine Z = O-(CH2)5-CH3 Etape A Préparation de la N,N'-dibenzyl n-hexyloxycarbonyl- -2 pipérazine III, Z = O(CH2)sCHZ]. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 48,5 g -4- (154 mmoles) de dibromo-2,3 propionate de n-hexyl [ II, Z = O(CH2)eCH3] dans 100 ml de benzène sec, agité à 40'C à une solution, à 80'C, de 37 g (154 mmoles) de N,N'-dibenzyleéthylènediamine et 55 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzene. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 3 heures à 80C. Après refroidissement et filtration du chlorure de triéthylammonium, la solution est éliminee par évaporation et le résidu brut est traité à l'éther éthylique puis lavé à l'eau. La couche organique est alors séchée (MgSO0), évaporée et chromatographiée sur une colonne de gel de silice utilisant comme éluant un mélange d'éther éthylique/éther de pétrole (10:90, en volume). Cette opération donne 52,5 g (86,5 %) du compose recherché sous forme d'une huile. IR (film): 3080, 3060, 3030 (Aromatique C-H), 2940, 2800 (C-H), 1740 (C = O), 1600 (Aromatique C = C), 1145 (C-O) --I cm 1HNMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 7,25 (large s, 10H, ArH), 4,17 (t, 2H, CHOC = O), 4,01 - 3,41 (m, 4H, CH2i), 3,37- 2,12 (m, 7H, pipérazinyle), 1,5 (m, 2H, CH2-C-OC = O), 1,2 (large s, 6H, (CHz)3), 0,80 (t, 3H, CH3). Etape B Préparation de la n-hexyloxycarbonyl-2 pipérazine [ IV, Z = O(CHZ) sCH3] Une solution de 25 g (63,5 mmoles) du composé préparé dans l'étape A à laquelle on ajoute 200 mg de palladium (A 10 %) sur charbon actif dans 200 ml d'éthanol est traitée par He sous pression de 2,8 bars en maintenant l'agitation à 40C pendant toute la nuit. Après filtration, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide et le résidu brut est purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant MeOH/CHCl1 (5:95, en volume) comme éluant. Cette'- opération donne 12,5 g (92 %) du composé recherché sous --5- sous forme d'un produit fortement hygroscopique. IR (film): 3195 (N-H), 2930, 2850 (C-H), 1735 (C = O) cm-. HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 4,2 (t, 2H, CHOC = 0), 3,53 - 3,23 (m, 1H, CH-C = O), 3,17 - 2,65 (m, 6H, CHM pipérazine), 1,90 (s, 2H, NH), 1,5 (m, 2H, CH,-C-OC = 0), 1,22 (large s, 6H, (CH2)3), 0,85 (t, 3H, CH3). Step C Préparation de la N,N'-di-(triméthoxy-3',4'1,5' benzoyle)-nhexyloxycarbonyl-2 pipérazine [ I, Z = O(CH,)sCH3] On ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 g (47 mmoles) du composé préparé dans l'étape B dans 150 ml de benzène sec et 25 ml de triéthylamine à une solution de 22,7 g (99 mmoles) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 50 ml de benzène sec. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante toute la nuit. L'excès de chlorure d'acyle est ensuite décomposé par addition de 5 ml EtOH. Apres évaporation des solvants sous vide, le résidu est traité par CHC13, lavé avec H20, puis diluée par une solution de NaHCO3 puis par H20. Après séchage (MgSO4) et évaporation du chloroforme, une purification sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant MeOH/CHC13 (0,5: 99,5, en volume) donne 25 g (88 %) d'un sirop qui est cristallisé dans de l'éther éthylique; point de fusion = 142,2'C. IR (film): 3010 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1740 (C = O ester), 1645 (C = O amide), 1590 (ArC = C) cm-'. 1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 6,65 (s, 4H, ArH), 4,85 (m, 1H, CHC = 0), 4,12 (m, 4H, CH2,OC = O et O = C-NCH.-C-C = 0), 3,82 (s, 18H, CH30), 3,62 - 3,05 (m, 4H, O = C-N-CH2), 1,58 (m, 2H, CH2-C-C = O), 1,21 (large s, 6H, (CH.)3), 0,81- (t, 3H, CH3). EXEMPLE 2 N,N'I-di-(triméthoxy-3', 4', 5' benzoyle)-éthoxycarbonyl-2 pipérazine Z = OCH.CH3 Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du dibromo-2,3 propionate d'éthyle au lieu du dibromo-2,3 propionate de n-hexyl; c'est un composé cristallisé blanc, fondant à 129,5 C. IR (film): 3010 (ArC-H) 2940, 2830 (C-H), 1735( (C = O ester), 1635 (C = O amide), 1580 (ArC = C) cm-'. 1HNMR (60 MHz,CDCl3,IHMDS) 6 ppm: 6,66 (s,4H,Aromatique H), 4,86 (m, 1H, CHC = O), 4,13 (m, 4H, CHOC = O + O = CN-CH,-C-C = O), 3,9 (s, 18H, CH30), 3,6 - 2,88 (m, 4H, CH.-NCO), 0,9 (t, 3H, CH3). - EXEMPLE 3 N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(isopropyl-2'méthyl- '-cyclohexyloxycarbonyl)-2 pipérazine. CH3 Z = 0 H3C Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ le dibromo-2,3 propionate d'(isopropyl-2' méthyl-5')-cyclo- hexyl; c'est un produit cristallisé blanc, fondant à 151,9 C. IR (nujol): 1740 (C = O ester), 1645 (C = O amide), 1585, (ArC = O) cm. -7- HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 6,67 (m, 4H, ArH), 5,3 (m, 1H, CHOC = O), 4,87 -(m, 1H, CHC = O), 4,15 (m, 2H, O = CN-CH,-C-C = O), 3,67 - 2, 75 (m, 4H, CHMNC = O), 2,17 - 1,11 (m, 9H, CHz du cyclohéxyl + (CH3)2CH), 0,87 (m, 9H, CH3). EXEMPLE 4 N,N -di-(triméthoxy-3 1,4,5' benzoyle) - (N-orthochlorophényl- amido)-2 pipérazine Z = NH C1 Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorophényl-2' dibromo-2,3 propionamide au lieu du dibromo-2,3 propionate n-hexyl; c'est un composé cristallisé blanc, fondant à 144,2'C. t IR (film): 3280 (N-H), 3070 (ArC-H), 2950, 2840 (C-H), 1710 (O = CNAr), 1635 (Ar-C-N), 1590 (ArC = C) cm 1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 8,27 (m, 1H, NH), 7,5 - 6,9 (m, 4H, orthochlorophényl), 6,77 (d, 4H, triméthoxy- benzoyle ArH), 5,22 (m, 1H, CHCON), 4,47 - 4,05 (m, 2H, O = CN-CH2-C-C = O), 3,87 (s, 18H, CH30), 3,65 - 2,95 (m, 4H, CH.NCO). EXEMPLE 5 N,N'-di-(trimethoxy-3',4', 5' benzoyle)-(N-n-hexyl-amido)-2 piperazine Z = NH-(CH.)5CH3 Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A,B, C, mais en utilisant au départ du n-hexyl dibromo-2,3 propionamide; c'est un composé cristallisé blanc, fondant à 189,2 C. IR (film): 3330 (N-H), 3010 (ArC-H), 2940, 2820 (C-H), 1665 (A1NC = O), 1635 (ArNC) = O, 1590 (ArC = C) cm. 1HNMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 6,71 (large s, 5H, ArH + NH), 4,8 (m, 1H, CHCON), 4,72 --3,97 (m, 2H, O = CN-CH.-C-C = O), 3,47 - 2,97 (m, 6H, CH.CON + CH.NCO), 1,70 -1,08 (m, 8H, (CH.)4), 0,82 (t, 3H, CH3). EXEMPLE 6 On prépare le composé suivant selon le procédé décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, (la seule modification du spectre 1HNMR est donnée) N, N'di-(triméthoxy-3', 4', 5' benzoyle)-N"-benzylamido-2 pipérazine Z =-NH - CH. Composé cireux 1HNMR 6 ppm: 7,22 (s, 5H, C6H5), 4,40 (d, 2H, NCHMO). TOXICOLOGIE Les composés selon l'invention ont été administrés per os à des souris pour déterminer la toxicité aig e (DL50). Pour tous les composés de l'invention, la DLso était supérieure à 800 mg/kg. PHARMACOLOGIE L'intérêt pharmaceutique des composés de l'invention a été -9- établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes Inhibition de l'aqrégation des plaquettes chez le laDin de Nouvelle-Zélande L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant-du plasma de lapins néo-zélandais. Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8 %; pH 7,4); le sang a ensuite été centrifugé pendant mn à 1200 tours/mn. L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO, puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on a ajouté une dose de 2,5 nM de PAF. La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation. On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin: le DMSO pur). Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugst". Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Six tests, effectués sur 6 lapins différents,' ont permis de calculer - 10 - la CI5o des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire. Les valeurs de CIo trouvées sur les plaquettes sont les suivantes: Exemple 1: 2,15.10-6 Exemple 2: 1,29.10-6 Exemple 3: 1,6.10-5 Exemple 4: 3,36.10-6 Exemple 5: 8,84.10-6 Exemple 6: 1,97.10-5 PRESENTATION - POSOLOGIE En ce qui concerne l'administration en thérapeu- tique humaine, par voie orale, les doses actives vont de 1 à 50 mg/kg par jour (comprimés ou gélules conditionnés à 50 mg ou à 100 mg par unité de dosage, par exemple), ou de 0,1 à 5 mg/kg pour administration IV (unités de dosage de 5 à 100 mg dans des ampoules individuelles). -- 11 - REVEND I CATIONS 1. Dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I.: YN NY I I C =O Z dans laquelle Y représente H3CO H3CO 9 1 H3Co et Z représente - soit un substituant OA dans lequel A est un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale: R2 R1 R3 (CH2)n- -R4 Rs dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et Rj, R2, R3, R4 et Rs représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio, un groupement méthyle ou méthoxy, - 12 - A1 - ou un substituant NO/ dans lequel A1 et A2 représentent, \A, indépendemment, un atome d'hydrogène ou les mêmes groupements A tels que définis précédemment ou, alors, A1 et A2 forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de à 10 atomes de carbone. 2. Procédé de préparation des composés de revendication 1, ledit procédé consistant à: - faire réagir un composé de formule II: CH2-CH-C Z II I I II Br Br O dans laquelle Z est tel que défini précédemment, avec une quantité équimolaire de N,N'-dibenzyléthylènediamine; la réaction étant conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique à 80 C, hydrogéner la pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule III: Z.C = 0 en présence de palladium sur charbon actif dans un solvant alcoolique à 40'C, sous pression, puis à - traiter la pipérazine correspondante obtenue, monosubstituée, de formule IV: HN NH IV ZC = O par du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzène et en présence de triéthylamine, à température ambiante.