FR 2646424 A1 19901102 FR 9005323 A 19900426 PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA 1.5-BEóZOTHIAZEPINE La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzothiazépine représentés par la formule: /OOR a $ OH(I 0(o N H O dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur. Les dérivés de la 1,5-benzothiazépine répondant à la formule (I) cidessus sont des composés utiles comme intermédiaires pour la synthèse de médicaments, par exemple la (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5- (O-diméthyl- aminoéthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (nom générique: Diltiazem) ayant une excellente activité de ', vasodilatation coronaire. Jusqu'à présent, on connaissait par exemple commne procédé de préparation de dérivés de la 1,5-benzothiazépine de formule (I) le procédé dans lequel on soumet l'acide 2- hydroxy- 3 - (2-aminophénylthio) - 3 - (4-méthoxyphényl)propionique à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle dans le xylène au reflux (brevet japonais publié N .18038/1978). Cependant, ce procédé est défavorable du fait qu'une longue durée (12 heures dans les exemples du document cité) est nécessaire pour l'achèvement de la réaction. Les présents inventeurs ont fait différentes recherches et ont constaté que lorsque la réaction intramoléculaire de fermeture de cycle d'un dérivé (II) déterminé de l'acide propionique est effectuée en présence d'un acide sulfonique déterminé, la durée de la réaction peut être raccourcie de façon remarquable et les composés (I) peuvent être préparés avec un bon rendement. C'est-à-dire que selon le procédé de la présente invention, le produit souhaité représenté par la formule (I) peut être préparé en soumettant un dérivé de l'acide propionique représenté par la formule (II): /OR S a (II) INH2 COOH dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle en présence d'un acide sulfonique représenté par la formule: R1SO3H (III) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non substitué. Des exemples d'acides sulfoniques (III) qui peuvent être utilisés dans la réaction intramoléculaire de fermeture de cycle de la présente invention comprennent, par exemple, les composés dans lesquels R1 dans la formule (III) est un groupe alkyle qui a de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, ou un groupe phényle qui peut porter comme substituant au moins l'un de ces groupes alkyld. Parmi ces composés, ceux que l'on préfère sont l'acide méthanesulfonique et l'acide p- toluènesulfonique. La quantité dudit acide sulfonique n'est pas limitée d'une façon particulière mais en général il est préférable de l'utiliser en une quantité de 0,5 à 10% en poids, de préférence d'environ 1 à 6% en poids par rapport au composé (II). De préférence la réaction ci-dessus se déroule au reflux dans un solvant, de préférence de point d'ébullition élevé, tel que le xylène, le toluène, le dichlorobenzène, etc. Le composé (I) souhaité qui se forme peut être isolé sous forme de produit pur qui ne contient pas d'acide sulfonique (III) par des opérations simples et commodes telles que par exemple le refroidissement du mélange réactionnel, la récupération par filtration des cristaux précipités et leur lavage avec un solvant approprié (par exemple l'éthanol, l'éthanol aqueux, etc.). Le composé (I) ainsi obtenu peut être converti en les dérivés de la 3-acétoxy-5-(O-diméthylaminoéthyl)-1,5- benzothiazépine correspondants représentés par la formule: /OR l c,oH, oH&ay CD\ i1 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ceux-ci, d'une façon connue, par exemple selon un procédé décrit dans les brevets japonais publiés (examinés) N.18038/1978 et 43785/1971 et dans les brevets U.S. N .3562257 et 4438035. Selon le procédé de la présente invention, comme on l'a indiqué ci-dessus, la durée nécessaire pour la réaction intramoléculaire de fermeture de cycle peut être sensiblement raccourcie et le composé souhaité peut être obtenu avec un rendement élevé et une grande pureté. De ce fait, le procédé selon la présente invention est un excellent procédé industriel. Dans toute la description et les revendications, le terme "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle qui a 1 à 4 atomes de carbone. Exemple expérimental On a étudié les effets de la présence d'un acide sulfonique dans le système réactionnel pour former la (+)- cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5- benzothiazépine-4(5H)-one en chauffant au reflux 12,75 g d'acide (+) -thréo-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)-3- (4- méthoxyphényl)propionique dans 52 ml de xylène ou de toluène, en retirant continuellement l'eau formée. Les résultats sont présentés dans les tableaux 1 et 2. Dans les tableaux, la quantité d'acide sulfonique est basée sur le composé de départ, et l'acide p- toluènesulfonique est utilisé sous forme d'un monohydrate. Tableau 1 (dans le xylène) Acide Quantité Temps Rendement sulfonique utilisée de en le (% poids) réaction produit souhaité Procédé Acide 5,4 30 min 94 de p-toluène 2,7 60 min 93,9 cette sulfonique 1,1 lhlS5min 95,5 invention. 0,6 2hl5min 95,4 Ac. méthane- _____ _ sulfonique 5,4 45 min 93 Témoin* - --- 1 12 h 82,2 *: Le témoin est l'exemple décrit dans le brevet japonais publié NO.18038/1978. Tableau 2 (dans le toluène) Acide Quantité Temps Rendement sulfonique utilisée de en le (% poids) réaction produit souhaité _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (%) Procédé Ac. p-toluène- de cette sulfonique 5,4 5 h 92 invention Ac. méthane- sulfonique 5,4 5 h 92 té moin*... ----7 h temps extrêmement court. ExempDle 1 Un mélange de 12,75 g d'acide (+)-thréo-2-hydroxy-3- (2aminophénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)propionique, 140 mg de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 52 ml de xylène est chauffé au reflux pendant environ 1 heure 15 minutes. Pendant la réaction, l'eau qui-se forme est éliminée en continu. Après un refroidissement, les cristaux précipités sont recueillis par filtration et lavés à l'éthanol refroidi pour donner 11,5 g de (+)-cis-2-(4- méthoxyphényl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine- 4(5H)-one. Rendement: 95,5% Point de fusion: 203-204 C [a]20 + 116 (c=0, 5, diméthylformamide) D ExemDle 2 Un mélange de 12,75 g d'acide (+)-thréo-2-hydroxy-3- (2-aminophénylthio)-3-(4-méthoxyphényl)propionique, 690 mg de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique et 52 ml de toluène est chauffé au reflux pendant environ 5 heures. Pendant la réaction, l'eau qui se forme est éliminée en continu. Après un refroidissement, les cristaux précipités sont recueillis par filtration et lavés à 1'éthanol refroidi pour donner 11 g de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4(5H)-one. Rendement: 92% Point de fusion: 203-204,5 C [a]20 + 118 (c=0,5, diméthylformamide) D REVELDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5- benzothiazépine représentés par la formule: /OR So OH (I) H O dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de l'acide propionique représenté par la formule (II): /\OR a C (IIS NH2 COOH dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle en présence d'un acide sulfonique représenté par la formule: R1SO3H (III) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non substitué. 2. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5- benzothiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 dans l'acide sulfonique (III) est un groupe méthyle,, éthyle, propyle, butyle, ou un groupe phényle qui peut porter comme substituant au moins un groupe choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle et butyle. 3. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5- benzothiazépine selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est l'acide méthanesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique. 4. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5- benzothiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction se déroule dans un solvant approprié au reflux. 5. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5- benzothiazépine selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est au moins un solvant choisi parmi le xylène, le toluène et le dichlorobenzène. 6. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5- benzothiazépine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est utilisé en une quantité de 0,5 à 10% en poids par rapport au composé (II). 7. Procédé de préparation de dérivés de la 1,5- benzothiazépine selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide sulfonique (III) est utilisé en une quantité de 1 à 6% en poids par rapport au dérivé (II) de l'acide propionique. 8. Procédé de préparation de dérivés de la 3-acétoxy- 5-(O-diméthylaminoéthyl)-1,5-benzothiazépine représentés par la formule: CIz QHP g dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ceux-ci, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de l'acide propionique représenté par la formule (II): /\HOR OIOH (II) NH2 COOH dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, à une réaction intramoléculaire de fermeture de cycle en présence d'un acide sulfonique représenté par la formule: RlSO3H (III). dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non substitué, pour obtenir un composé représenté par la formule: /OR (I) N H O dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, et en ce que l'on convertit d'une manière connue le composé (I) en le dérivé de la 3-acétoxy-5-(e-diméthylaminoéthyl)-1,5- benzothiazépine correspondant ou en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci.