FR 2643900 A1 19900907 FR 8902756 A 19890303 1. FONCTIONNALISATION EN POSITION (n + 1) DE DERIVES ARYLIQUES DISUBSTITUES EN POSITION n ET (n + 2) La présente invention concerne un procédé de fonctionnalisa- tion en position (n + 1) de dérivés aryliques disubstitués en position n et (n + 2). Elle concerne plus particulièrement la fonctionnalisation en position (n + 1) de dérivés aryliques substitués en position n et (n + 2) par des groupes ortho et para directeurs. On entend par dérivés aryliques substitués en position n et (n + 2) par des groupes ortho et para directeurs les dérives appartenant à la formule (I) suivante: R: n + 1 / R2 n n 2 Q (I) R3 R4 dans laquelle - R, et R2 sont des groupes identiques ou différents choisis parmi les radicaux: halogéno- alcoxyle amino- de préférence substitué acylamino- de préférence substitué - R3, R4, Rs représentent des groupes identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydrogéno-, alkyle, alkenyle, alkylidène, alkenylidène, aryle, arylidène. Il est connu de substituer des composés répondant à la formule (I) par substitution électrophile directe par exemple selon l'article de G. LOHAUS paru dans Organic Synthesis 1970, 50, 52. Par exemple, lorsque l'on utilise comme matière première le diméthoxybenzéne et qu'on effectue une cyanuration avec, comme agent cyanurant, l'isocyanate de chlorosulfonyle, on obtient exclusivement le cyano-6 diméthoxy-1, 3 benzène. La cyanuration a donc eu lieu en ortho et para de chacun des groupes méthoxyle. 2. La substitution en ortho de chacun des deux groupes ortho et para directeurs portés par un même noyau benzénique n'avait donc pas lieu. La présente invention a permis d'atteindre cet objectif. Elle concerne un procédé de fonctionnalisation en position (n + 1) de dérivés aryliques disubstitués en position n et (n + 2) caractérlse en ce que: - dans une première étape on effectue une anionisation en position (n + 1) dudit dérivé disubstitué, - dans une deuxième étape sans traitement intermédiaire, on met en contact l'anion obtenu à la première étape avec un halogénure d'organosilyle, - dans une troisième étape on met en contact le dérivé obtenu à la deuxième étape avec un réactif électrophile. L'anionisation du dérivé disubstitué en position n et (n + 2) est réalisée, par exemple, par action d'un organolithien tel que le butyllithium, dans un solvant généralement aprotique polaire tel que le tétrahydrofuranne ou dans un alcane, généralement en présence d'un agent complexant comme, par exemple, la N,.,NNt,N'-(tétraméthyl) ethylene diamine (TMEDA). La deuxième étape du procédé de l'invention consiste à ajouter au milieu obtenu à la première étape'un halogénure d'organosilyle. On préfère, parmi les halogénuresd'organosilyle, utiliser les halogénures de triméthylsilyle mais on peut utiliser, par exemple, des halogénures d'éthyldiméthylsilyle, de méthyldiéthylsilyle, de phényldiméthylsilyle etc. et, parmi les halogénures on préfère utiliser les chlorures. 3. La troisième étape du procédé selon l'invention, est effectuée par mise en contact du dérivé silicié obtenu à la deuxième étape avec un r=dctif électrophile. Cette étape permet une fonctionnalisation par échange entre le groupe silyle porté par le dérive arylique et l'agent électrophile. Cet échange est effectué spécifiquement dans la position o se trouve le groupe silyle ce qui est couramment appelé l'effet "ipso" du silicium. L'échange entre le groupe silyle et l'agent électrophile peut se faire notamment avec l'ensemble des agents suivants: - les acides carboxyliques ou sulfoniques - les halogénures d!'acides carboxyliques ou sulfoniques les anhydrides d'acides carboxyliques ou sulfoniques - le brome, l'iode le chlorure d'iode - le chlorosulfonate de triméthylsilyle - les halogénures de tertiobutyle - l'isocyanate de chlorosulfonyle Le fonctionnalisation par les agents d'acylation est effectuée de préférence en présence d'un acide de Lewis. L'acide de Lewis est choisi notamment parmi le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane et le tétrachlorure d'étain. Les deux premières étapes du procédé selon l'invention sont mises en oeuvre de préférence dans un solvant aprotique polaire tel que le tétrahydrofuranne ou dans un solvant aliphatique saturé tel que les alcanes contenant 5 à 12 atomes de carbone. La première étape de l'invention est réalisée de préférence à une température comprise entre - 80 C et 25 C. La deuxième étape de l'invention est réalisée de préférence à une température comprise entre - 80 C et 50 C. On utilise de préférence un rapport molaire du dérivé lithié au dérivé aromatique disubstitué d'environ i et un rapport molaire de la N,N,N',N'(tétraméthyl) éthylène diamine au dérivé aromatique disubstitué d'environ 1. 4. Au cours de la deuxième étape on utilise une quantité d'halogénure d'organosilyle calculée en moles par-rapport au dérivé aromatique disubstitue compris entre 0,8 et 1,5. La troisieme étape du procédé de l'invention est mise en oeuvre de préférence dans un solvant organique non basique. On peut citer a titre d'exemples, cette liste n'étant pas limitative: - les alcanes, - les halogénoalcanes, - le disulfure de carbone, - les nitroalcanes, - les solvants haloaromatiques, - les solvants nitroaromatiques. Cette étape est réalisée de préférence à une température i5 comprise entre - 50 et 100 C. Les conditions opératoires seront adaptées à la nature des réactifs en présence et au solvant. On utilise au cours de cette étape une quantité d'agent électrophile calculée en moles par rapport au dérivé aromatique disubstitué comprise entre 1 et 1,5. Le produit obtenu à la fin de la troisième étape est extrait du milieu réactionnel par toute technique connue de l'homme de l'art notamment par extraction à l'aide de solvants. Parmi les produits obtenus dans le cadre de la présente invention, on peut citer notamment: - le diméthoxy - 2,6 cyanobenzéne - la difluoro - 2, 6 acétophénone - la dichloro - 2,6 acétophénone - la diméthoxy - 2,6 acétophénone - la chloro - 2, fluoro - 6, acétophénone - le dichloro - 2, 6 benzène sulfonate de sodium - le difluoro - 2,6 benzène sulfonate de sodium - le chloro - 2, fluoro - 6, benzène sulfonate de sodium - le chloro -2, fluoro - 6, iodobenzène - le dichloro - 2,6 iodobenzène - le difluoro - 2,6 iodobenzène 5. La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent en aucun cas être considérés comme limitatifs de l'invention. Exemple 1: FONCTIONNALISATION DU DIMETHOXY - 1,3 BENZENE A - SILYLATION: * Appareillage: Un ballon de 100 ml à tubulure latérale équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon. * Mode opératoire: A une solution de 6,9 g (50 mmol) de diméthoxy-1,3 benzène dans 50 ml d'hexane, sont ajoutés goutte à goutte 6, 4 g (50 mmol) de TMEDA à température ambiante. 22 ml d'une solution 2,5 M de n-BuLi dans l'hexane sont ensuite additionnés lentement & ce mélange à 0 C. L'agitation est poursuivie pendant 26 h à température ambiante. La formation d'un précipité jaune pàle est observée. Le mélange est de nouveau refroidi à 0 C puis 6 g (55 mmol) de MeSiCl sont ajoutés la température est maintenue à 0 C pendant 1 h. L'agitation est ensuite poursuivie à température ambiante pendant 18 h; le precipité blanchit. Le mélange est versé dans 100 ml d'une solution saturée glacée de NH4Cl. Apres extraction à l'éther puis évaporation des solvants, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, g de dlméthoxy -2,6 triméthylsilylbenzène analysé par spectro- graphie infrarouge et résonnance magnétique nucléaire (F = 40 C). B - ACYLATION * Appareillage Un ballon à tubulure latérale équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon. 6. * Mode opératoire A 0,74 g (5,5 mmol) de chlorure d'aluminium (préalablement dégazé sous vide) en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène sec à 0 C, sont ajoutés 0,43 g (5,5 mmol) de chlorure d'acétyle. L'agitation est poursuivie à 0 C pendant 15 mn. Le complexe est ensuite refroidi à -80 C. 0,94 g (4,5 mmol) de diméthoxy - 1,3 triméthylsilylbenzène en solution dans 5 ml de chlorure de méthylène sec est alors ajouté. Après agitation à -40 C pendant 2 h, le mélange est hydrolysé en le versant dans 50 ml d'une solution saturée glacée de NH4Cl. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse lavée avec 30 ml de pentane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées jusqu'à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium. Apres évaporation des solvants, le produit acétylé est obtenu avec un rendement de 95 %. La même opération est réalisée sur 4,5 mmol de diméthoxy-1,3 benzène en présence de butyllithium. On obtient le produit acétylé avec un rendement de 11 %. C - CYANURATION * Appareillage Un ballon à tubulure latérale équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon. * Mode opératoire: 1,37 g (9,7 mmol) d'isocyanate de chlorosulfonyle en solution dans 2 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés goutte à goutte à 2,0 g (9,5 mmol) de diméthoxy-2,6 triméthylsilyl-i-benzène en solution dans 4 ml de chlorure de méthylène à 0 C. L'addition terminée, l'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 2 h. 1,43 g (19,5 mmol) de diméthylformamide (DMF) sont alors ajoutés et l'agitation maintenue pendant 1 h. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur 10 g de glace; lorsque celle-ci a fondu, 15 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés. Après extraction 7. et traitement habituel on obtient le produit attendu, après recris- tallisation dans l'éthanol (F = 120 C), avec un rendement non optimisé de 50 %. D - SULFONATION * Appareillage: Un ballon à tubulure latérale équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome isobare balayé par un courant d'argon. * Mode opératoire: Une solution de 1,7 g (9 mmol) de chlorosulfonate de triméthylsilyle dans 40 ml de CC14 est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,9 g (9 mmol) de diméthoxy - 2,6 triméthylsilylbenzène dans 40 ml de CCl, à température ambiante. Le mélange est chauffé au reflux pendant 48 h, puis hydrolysé avec 50 ml d'une solution de NaHCO. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse lavée avec 30 ml d'éther. Les phases organiques sont rassemblées et après évaporation des solvants, le produit attendu est recristallisé dans l'éthanol après filtration à chaud avec un rendement de 62 %. E - IODURATION * Appareillage: Un ballon à tubulure latérale équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome isobare balayé par un courant d'argon. Mode opératoire: 1,5 g (9 mmol) de monochlorure d'iode en solution dans 10 ml de CC!4 sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 1,9 g (9 mmol) de diméthoxy -2,6 triméthylsilylbenzène dans 40 ml de CC14 à température ambiante. Le mélange est chauffé au reflux pendant 48 h. Apres refroidissement il est versé dans 100 ml d'eau, puis extrait à l'éther. Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution aqueuse de Na2SO23 puis séchées. Apres évaporation 8. du solvant et recristallisation dans l'éthanol (F = 100 C), le - produit iodé est obtenu avec un rendement de 95 %. Exemple 2: FONCTIONNALISATION DU CHLORO -1 FLUORO -3 BENZENE A - SILYLATION DU CHLORO -1 FLUORO -3 BENZENE *Appareillage: on utilise le même qu'à l'exemple lA * Mode opératoire A 3, 3 g (25 mmol} de chloro-1 fluoro-3 benzène et 2,9 g (25 mmol) de TMEDA diluée dans 30 ml de THF, refroidie à -75 C, sont ajoutés lentement 10 ml d'une solution 2,5 M de n-BuLi dans l'hexane en solution dans l0 ml de THF. L'agitation est poursuivie à cette température pendant 3 h. 2,7 g (25 mmol) de Me.SiCl en solution dans 10 ml de THF sont ensuite additionnés, l'agitation est maintenue pendant 4 h à -75 C puis 15 h a température ambiante. Le mélange est ensuite versé dans ml d'une solution saturée glacée de NH4Cl. Apres extraction à l'éther et évaporation des solvants, le produit silicié attendu est séparé par distillation (Eb m, = 105 C)2 avec un rendement de %. B - ACYLATION *Appareillage: on utilise le même qu'à l'exemple lB. * Mode opératoire On opère comme à l'exemple lB avec le chloro-2 fluorotri- méthylsilylbenzène. On obtient le produit acétylé avec un rendement de 55 %. C - SULFONATION On opère comme à l'exemple 1D. On obtient alors le chloro-2 fluoro-6 benzène sulfonate de sodium avec un rendement de 13 %. 2643900- 9. D - IODURATION On opère comme a l'exemple lE. On obtient alors le chloro-2 fluoro-6 iodobenzene avec un rendement de 68 %. Exemple 3 FONCTIONNALISATION DU DICHLORO-1,3 BENZENE A - SILYLATION En opérant comme à l'exemple 2A, on obtient, avec un rendement de 92 %, le dichloro 2,5 triméthylsilylbenzène (Eb 0,1 mm = 70 C) B - ACYLATION En opérant comme à l'exemple 2B, on obtient, avec un rendement de 94 % la dichloro 2,6 acetophénone. En remplaçant les 5,5 moles de chlorure d'acétyle par ,5 moles de chlorure de benzoyle, on obtient, avec un rendement de 83 %, la&dichloro-2,6 benzophénone. C - SULFONATION En opérant comme à l'exemple 2C, on obtient avec un rendement de 62 %, le dichloro-2,6 benzènesulfonate de sodium. D - IODURATION En opérant comme à l'exemple 2D, on obtient, avec un rendement de 95 %, le dichloro-2,6 iodobenzène. 10. Exemple 4 FONCTIONNALISATION DU DIFLUORO-1,3 BENZENE A - SILYLATION En opérant comme à l'exemple 2A, on obtient, avec un rendement de 90 %, le difluoro 2,6 triméthylsilylbenzène (Eb3, = 700C). B - ACYLATION i0 En opérant comme à l'exemple 2B on obtient, avec un rendement de 59 %, la difluoro-2,6 acétophenone. C - SULFONATION En opérant comme & l'exemple 2C on obtient, avec un rendement de 11 %, le difluoro-2,6 benzènesulfonate. D - IODURATION En opérant comme à l'exemple 2D on obtient, avec un rendement de 67 %, le difluoro-2,6 iodobenzène. 11. REVENDICATIONS 1. Procédé de substitution en position (n + 1) de dérivés aryliques disubstitués en position (n) et (n + 2) par des groupes o et p. directeurs caractérisé en ce que: - dans une première étape on anionise en position (n + 1) ledit dérivé disubstitué, - dans une deuxième étape sans traitement intermédiaire, on met en contact l'anion obtenu à la première étape avec un halogénure d'organosilyle, - dans une troisième étape, on met en contact le dérivé obtenu à la deuxieme étape avec un réactif électrophile. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'anionisation est réalisée avec un mélange de butyllithium et de N,N,N',N'-(têtraméthyl) éthylène diamine. 3. Procéde selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'halogénure d'organosilyle est un halogénure de triméthylsilyle. 4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans la troisième étape, le réactif électrophile est choisi parmi les acides, les halogénures d'acides carboxyliques ou sulfoniques, les anhydrides d'acides carboxyliques ou sulfoniques, le chlorosulfonate de triméthylsilyle, l'isocyanate de chlorosulfonyle, les halogènes ou quelques dérivés halogénés comme des halogénures de tertiobutyle. 5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que lorsque l'on met en oeuvre un acide, un halogénure ou un anhydride d'acide, on ajoute un acide de Lewis. 12. 6. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la condensation au cours de la 3e étape est effectuée à une température comprise entre -50 et 100 C. 7. Procédé selon la revendication i caractérisé au cours de la 3e étape on met en oeuvre un rapport molaire de l'agent électrophile au dérivé aromatique substitué compris entre 1 et 1,5.