FR 2641278 A1 19900706 FR 8900071 A 19890105 La présente invention concerne des pipéridines, des procédés permet- tant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeuti- que. Le rôle possible des récepteurs sérotoninergiques en association avec les récepteurs adrénergiques dans le traitement de certains troubles cardiovasculaires et en particulier de l'hypertension, est illustré par la [ [ (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl 3-3- lH,3H-quinazolinedione-2,4 connue sous la désignation kétansérine. On connait aussi l'action sur les récepteurs sérotoninergiques de la fL (fiuoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-3 méthyl-2 tétrahydro-6,7,8,9 - 4H - pyrido r 1,2 - a] pyrimidinone-4 décrite par L. E. J. Kennis et J. Vandenberk dans le brevet européen 196.132 et connue sous la désignation rispéridone. Les composés objets de l'invention sont représentés par la formule générale 1': X NCH2-H (C)N-C R I y \R2 dans laquelle X est le groupe fluoro-4 benzoyle, (fluoro-4 phényl)2 dioxolan-l,3 yl-2 ou fluoro-6 benzisoxazol-1.2 yl-3, Y est un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, m est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus, n est O ou 1, Q est un atome d'azote ou le groupe méthine; lorsque Q est un atome d'azote, R est le groupe cyano ou le groupe carbamoyle.; lorsque Q est le groupe méthine, R est le groupe 1 2 nitro; R et R peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, le radical phényle, le groupe trifluoro-2,2, 2 éthïle ou (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1J -2 éthAyle; ou le motif NR R est le radical pipéridino ou le groupe (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1. Le terme inférieur appliqué à un radical alcoyle signifie que le radical peut être linéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de 1 à 4 atomes de carbone. Les formes tautomères éventuelles des composés de l'invention font partie intégrante de l'invention. Les composés dans la formule desquels X est le groupe fluoro-4 benzoyle ou fluoro-6 benzisoxazol-l,2 yl-3, Y est un atome d'hydro- gène i est égal à 0,1 ou 2, n est égal à 1, R est le radical méthyle et R est l'hydrogène ou le radical méthyle constituent une classe particulièrement intéressante. À 4Les sels pharmaceutiquement acceptables font également partie inté- grante de l'invention. Ce peuvent être des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides orga- niques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique. Les composés de l'invention peuvent se préparer selon l'une au moins des méthodes suivantes: a) Une amine de formule II 2. _. X N- [CH2-H-(CH)-NH]xH II y est condensée sur un dérivé de formule III Q-R III Z-C N..RI III 2 2\R2 1 2 Dans les formules II et III, X, Y, Q. R, R, R, m et n ont les significations données précédemment. Dans la formule III. Z représente un groupe facilement déplaçable par une amine et est de préférence un radical méthylthio ou un radical phénoxy. La réaction s'effectue dans - un solvant inerte. Les solvants préférés sont les alcanols de bas poids moléculaire en particulier l'éthanol et le méthoxy-2 éthanol. La température peut varier entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le temps de réaction est généralement compris entre 3 et 40 heures. b) Un dérivé de formule IV X t [2! 2min IV X N- CH -CH-(CH)- -mCN1 IV Y est condensé sur une amine de formule V El R HN V R2 R 1 2 Dans les formules IV et V, X, Y, Q. R, R, R, m et n ont les significations données précédemment. Dans la formule IV, Z représente un groupe facilement déplaçable par une amine et est de préférence un radical méthylthio ou un radical phénoxy. Cette condensation se fait soit sans solvant en présence d'un excès d'amine de formule V, soit dans un solvant inerte. Les solvants préférés sont les alcanols de bas poids moléculaire en particulier l'éthanol. La température peut varier entre la température ambiante et la température d'ébullition de l'amine de formule V ou du solvant utilisé. Le temps de réaction est compris entre 1 et 22 heures. c) Dans le cas particulier o X est le groupe fluoro-4 benzoyle, Q un atome d'azote et R le groupe carbamoyle, les composés de l'invention I correspondants peuvent être obtenus par hydrolyse des composés I pour lesquels X est le groupe (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2, Q est un atome d'azote et R est le groupe cyano. Les amines intermédiaires de formule générale II sont pour certaines d'entre elles des composés connus. Celles qui sont nouvelles ont été préparées selon des techniques usuelles: a) Lorsque X est le groupe fluoro-4 benzoyle ou (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2, Y un atome d'hydrogène et que m est égal à i et n est égal à 1. les amines correspondantes VIII et IX sont obtenues selon le schéma réactionnel cidessous: F PEN + CH2=CH-CN)F -C N-CH2-CHCN Li 10L VI VII H2 Ni Raney NH3 CH3 OH 1) HC1 1) HCi OF -/a O C-.o-C N-CH2-CH2-CH2-NH2 2) NH4OH VIII F --C >- C -C N-CH2-CH2-CH2-NH.2 0 IX 4 2641278 La pipéridine VI réagit avec l'acrylonitrile pour donner un (pipéridinyll)-3 propionitrile de formule VII qui est ensuite réduit catalytiquement en une (amino-3 propyl)-l pipéridine de formule VIII. La fonction acétal du composé VIII peut être hydrolysée en milieu acide pour donner l'(amino-3 propyl)-l (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine de formule IX. F) Lorsque X est le groupe fluoro-4 benzoyle ou (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-l,3 yl-2, Y un atome d'hydrogène et que m est égal à 4 et n est égal à 1, les amines correspondantes XI et XII sont obtenues selon le schéma réactionnel ci-dessous: O VI + (CH)6-N --- -' C N-(C1l{)6-N Ni2Ni2, 1120 v 1 p 23C. N4 -(CH2)6-NH2 2) NR4 F - N-(CIl)6-N,1X o XII La pipéridine VI est condensée avec le N-(chloro-6 hexyl) phtalimide en présence d'une base telle qu'un carbonate alcalin, préférentielle- ment le carbonate de potassium, pour donner un composé de formule X. Par traitement avec de l'hydrate d'hydrazine, le N-alcoylphtalimide X donne une (amino-6 hexyl)-1 pipéridine de formule XI. La fonction acétal du composé XI peut être hydrolysée en milieu acide pour fournir 1'(amino-6 hexyl)-l (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine de formule XII. y) Lorsacue X est le groupe fluoro-4 benzoyle ou (fluoro-4 phényl)-2 dioxole-1,3 yl-2, Y le groupe hydroxy et que m est égal à 1 et n est égal à 1, les amines correspondantes XIV et XV sont obtenues selon le schéma réactionnel ci-dessous: VI + Cl-CH-CH-CH2)F --CN-CH -CH-CHdC2 -I XIIil XIII 0 2641278 HIC 1)ficiU S OH ])HC1ô ljHCl e Cx N-CH2-CH-C112-NH9 t,2)NHs4OH -;= _/ ^b F / C N-CH92-CH-CH -NIH XIV I- -' i 2 2 xv 0 O. La pipéridine VI est traitée par l'épichlorhydrine pour donner le composé chloré de formule XIII. Par synthèse de Gabriel, la (chloro-3 hydroxy-2 propyl)-l pipéridine XIII donne une (amino-3 hydroxy-2 propyl)-1 pipéridine de formule XIV. La fonction acétal du composé XIV peut être hydrolysée en milieu acide pour fournir l'amino-1 C (fluoro- 4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 J-3 propanol-2 de formule XV. 6) Lorsque X est le groupe fluoro-6 benzisoxazol-l,2 yl-3, Y un atome d'hydrogène et que m est égal à 1 et n est égal à 1, l'amine correspondante XVIII est obtenue selon le schéma réactionnel ci- dessous: +NHCH2=CH--C2-CH2-CONH9 XVI XVII XVI N-C,12-CH2-CI12-NH2 F XVIII La ppéridine XVI réagit avec l'acrylamide dans un solvant inerte tel que l'éthanol, pour donner un propionamide de formule XVII qui est ensuite réduit par un hydrure tel que l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, en l'[(amino-3 propyl)-l pipéridinyl-4]-3 fluoro-6 benzisoxazole-1,2 de formule XVIII. Les dérivés intermédiaires de formule III sont pour la plupart d'entre eux des composés connus. Ceux qui sont nouveaux ont été préparés selon des techniques usuelles, à savoir: lorsque Q est un atome d'azote. R le groupe cyano et Z le radical méthylthio, les dérivés de formule III correspondants sont obtenus par condensation des amines de formule V sur le N-cyanodithioiminocarbonate de méthyle, 6 26412 78 1 2 Dans la formule V, R et R ont les significations données précédement. Les dérivés intermédiaires de formule IV sont des produits nouveaux. Ils sont préparés par condensation d'une amine de formule II sur un dérivé de formule XIX. Z C = Q-R XIX Z.11 1 2 Dans les formules II et XIX, les substituants X, Y, Q. R, R, R, met n ont les significations données précédemment. Dans la formule XIX, Z représente un groupe facilement déplaçable par une amine et est de préférence un radical méthylthio ou un radical phénoxy. Les composés représentés par la formule générale I possèdent de remarquables propriétés antihypertensives et antisérotonine susceptibles de rendre particulièrement intéressant leur usage dans-la maladie hypertensive ainsi que dans les désordres organiques engendrés ou aggravés par un excès de sérotonine. L'activité antihypertensive a été recherchée chez le rat génétiquement hypertendu dont la pression artérielle était' régulièrement suivie: des rats mâles hypertendus et ayant une pression artérielle particulièrement stable sont groupés en lots de 10 et traités oralement avec les composés étudiés. Leur pression artérielle est mesurée 3 heures plus tard. On détermine ainsi pour chaque composé la dose minima abaissant significativement la pression artérielle moyenne du lot traité.(D.M.A.). L'antagonisme vis à vis de la sérotonine a été mis en évidence in vitro sur l'aorte isolée de rat: des rats mêles d'environ 300 g sont sacriftés et saignés. On prélève rapidement l'aorte thoracique. Un fragmet d'environ i cm est coupé en spirale puis placé dans une cuve renfermant 20 ml de milieu nutritif (Krebs-Henseleit) maintenu à 37'C et oxygéné (0O 95 %, CO 5 %). La contraction est enregistrée par une jauge de contrainte isotonique. Après un repos de 45 min, des contractions supramaximales sont déclenchées par addition de sérotonine (20 pM/l) au milieu de survie. Un plateau est en général atteint après 10 min de contact, ce dernier ne dépassant pas 25 min. Un repos de 30 min et de nombreux rinçages séparent chaque 26412 78 contraction. Les produits sont ajoutés 10 min après la sérotonine et laissé% 15 min, délai au bout duquel l'inhibition est mesurée. On détermifne pour chaque composé étudié et sur un minimum de 3 aortes, la concentration inhibitrice 50 (CI 50). Les résultats obtenus par ces deux méthodes pour quelques produits de l'invention et pour la kétansérine ([ fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1]2 éthyl]-3-1H,3H-quinazolinedione-2,4) prise comme étalon sont consignés dans le tableau I. Tableau I Activité anti- Activité anti- PRODUITS hypertensive sérotonine rat hypertendu aorte isolée de rat D.M.A. (mg/kg/PO) CI 50 (pM/l) Kétansérine 25 0,15 Exemple 1 10 0,53 Exemple 10 10 0,46 Exemple 12 5 0,17 Exemple 13 10 0,67 Exemple 17 0,5 0.05 Exemple 18 10 2,90 Les composés de l'invention manifestent une faible toxicité. A titre d'illustration, la dose léthale 50 déterminée sur le rat par voie orale, pour le composé décrit dans l'exemple 1, est de 1 700 mg/kg, soit 170 fois la dose active sur cette espèce. La présente demande a également pour objet l'application des composés I à titre de médicaments et notamment de médicaments anti- hypertenseurs. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous f9rme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules ou par voie imntraveineuse sous forme de soluté injectable. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 2 à 100 mg de principe actif pris par voie orale et de 0,2 à 10 mg de principe actif pris par voie intraveineuse. On donne ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs quelques formulations pharmaceutiques: - Composition d'un comprimé: principe actif............... 10 mg. excipient: lactose, amidon de blé, polyvidone, talc, stéarate de magnésium. - Composition d'une gélule: principe actif............... 10 mg. excipient: lactose, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium. Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.), les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet. q pour quadruplet et m pour massif complexe; les déplacements chimiques 6sont exprimés en ppm. Exemple 1 N-Cyano N'-r f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 N"-méthyl guanidine. a) N-Cyano N'-/ff(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 S-méthyl isothiourée A une solution de 3,3 g (0,023 mole) de Ncyanodithioiminocarbonate de méthyle dans 52 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,7 g (0,023 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine [ préparée selon A. Storni, brevet européen 124.476; C.A. 102, 131917b (1985) J dans 45 ml d'éthanol. L'agitation est poursuivie pendant 8 heures à température ambiante, après la fin de l'addition; il se produit un dégagement de méthylmercaptan. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi vers 0'C. Le précipité formé est isolé par filtration; il est lavé à l'éther et recristallisé dans l'éthanol. Rdt: 5,5 g (69 %), F = 137-139'C. Analyse centésimale C H FN OS (M = 348,44) 17 21 14H% C X H % F X N X S% Calculé 58,60 6,08 5,45 16,08 9,20 Trouvé 58,78 5,94 5,30 16,13 9,.45 I.R.: _ -)=17m-1 v (C = 0) = 1670 cm -1 v (C _ N) = 2160 cm R.M.N. (CDCl) 6= 2, 5 (3H, s); 1,6-3,7 (13H, m); 6,7 (1H, pic -- 3 échangeable avec D 0); 7,0-7,4 (2H, m); 7,8-8,2 (2H, m) b) N-Cyano N'-f f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 N"-méthyl guanidine A une suspension de 5,5 g (0,016 mole) de N-cyano N'- [ (fluoro-4 benzoyl);4 pipéridinyl-1]-2 éthyl] S-méthyl isothiourée dans 32 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 32 ml d'une solution à 33 X de méthylamine dans l'éthanol absolu. La solution obtenue est portée à reflux pendant 1 heure. Il se produit un dégagement de méthylmercap- tan. Après refroidissement, le précipité formé est filtré, lavé à l'hexane et séché. Il est recristallisé dans l'éthanol. Rdt: 4,3 g (82 %). F = 160-162-C. Analyse centésimale C H FN 50 (M = 331,39) C H % F % N % Calculé 61,61 6,69 5,73 21,14 Trouvé 61,79 6,49 5,46 21,26 I.R. -1 (C = 0) = 1670 cm (C - N) = 2160 cm R.M.N. (CDCl + DMS0 d6) = 2,7 (3H, d se transforme en s avec D 0); 1,.4-3,7 (13H, m); 6,3 (1H. pic échangeable avec D 0); 6,9-7,4 (2H, m); 7,7 (1H, pic échangeable avec D 0); 7.8-8,2 (2H,m) Exemple 2 N-Cyano N'-r P (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 N"-méthyl guanidine. a) N-Cyano N'-i f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 phénoxyformamidine Un mélange de 9,5 g (0,040 mole) de N-cyano carbonimidate de diphényle et de 10,0 g (0,040 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 100 ml d'isopropanol est agité pendant 15 heures à température ambiante. Le précipité formé est isolé par filtration; il est lavé à l'éther et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rdt: 11,0 g (70 %), F = 134-136'C. Analyse centésimale C H FN O (M = 394,45) 22 23 4 2 C % H % F % N% Calculé 66,99 5.88 4,82 14,20 Trouvé 66,93 5,82 4,83 14,08 I.R. -1 v (C = 0) = 1655 cm v (C _) = 2175 cm v (C s N) = 2175 cm R.M.N. (CDCl + D 0) = 1,5-3,8 (13H, m); 6,9-7,6 (7H, m); 7,7-8,1 3 2 (2H,m) - b) N-Cyano N'- r- (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 N"méthyl guanidine A une suspension de 2,1 g (0,0053 mole) de N-cyano N'-[[ (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 1-2 éthyl J phénoxyformamidine dans 25 ml d'éthanol, on ajoute goutte & goutte 5,4 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans l'éthanol absolu. La solution obtenue est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi vers O'C. Le précipité formé est isolé par filtra- tion; il est lavé à l'éther et recristallisé dans l'éthanol. Rdt: 1.3 g (74 %). F = 160-162'C. Le produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 1. Exemple 3: N-Cyano N'- /'/'(fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl _7 N"-méthyl guanidine. Un mélange de 10,4 g (0,035 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 E(fluoro-4 phényl)2 dioxolan-1,3 yl-2]-4 pipéridine [ préparée selon J. Vandenberk et coll., brevet européen 184.258; C.A. 105,. 133907j (1986) _7 et de 4,5 g (0,035 mole) de N-cyano N'-méthyl S-méthyl isothiourée dans 120 ml de méthoxy-2 éthanol est porté à reflux pendant 3 heures. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. Après refroidissement, la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu solide est lavé à l'éther et recristallisé dans l'éthanol. Rdt: 4.1 g (31 %), F = 194-196'C. Analyse centésimale C H 6FN 502 (M =375,44) C % H % F % N Z 19 26 5H2 7,4 CAlculé 60,78 6,98 5,06 18,65 Trouvé 60.75 6,93 4,99 18,71 I.R. -1 (C - N) = 2150 cm R.M.N. (DMS0 d + CF COOD)6 = 2,7 (3H, s); 1,2-3,6 (13H, m); 3,4-4,1 (4Hm); 6,8-7,5 (4H,m) Exemple 4 N-Cyano N'-[ r r (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-1 1-2 éthyl 7 guanidine. 26 4 1278 I I Un mélange de 4,0 g (0,0136 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 [ (fluoro-4 phényl)-é dioxolan-1,3 yl-2 J-4 pipéridine et de 1,6 g (0,0136 mole) de Ncyano S-méthyl isothiourée [ préparée selon C.G. Mc Carty et coll., J. Org. Chem. 35, 2067 (1970) 7 dans 100 ml de méthoxy-2 étha- nol est porté à reflux pendant 16 heures. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant: chloroforme 4 - méthanol 1). L'évaporation de l'éluat fournit la N-cyano N'--[ [ f (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2]-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl] guanidine. Rdt: 1,0 g (20 %), F = 161-163'C (éthanol-éther isopropylique). Analyse centésimale C18H24FN 2 (M = 361,42) C.1 C% % F N F Calculé 59,82 6,69 5,26 19,38 ]$ Trouvé 59,55 6,65 4,92 19,46 I.R. - --1 v (C - N) = 2150 cm R.M.N. (CDCl + CF COOD)6= 1,5-3,7 (13H, m); 3,5-4,1 (4Hm); 6,7-7,5 3 3 (4H,m) Exemple 5 N-Cyano N'-/ /- (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl J guanidine. a) N-Cyano N'-f f r(fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-l,3 yl-2 7-4 pipéridinyl1 7-2 éthyl J S-méthyl isothiourée Une solution de 12,0 g (0,041 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 [ (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-l,3 yl-2 1-4 pipéridine. dans 80 ml d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 6,0 g (0,041 mole) de N- cyanoditnioiminocarbonate de méthyle dans 100 ml d'éthanol. L'agitatron est poursuivie pendant 9 heures à température ambiante, après la fin de l'addition; il se produit un dégagement de méthyl- mercaptan. La solution obtenue est ensuite concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé à l'éther isopropylique et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique. Rdt: 12,1 g (75 %). F = 133-134,5'C. Analyse centésimale C H FN40 S (M = 392,49) li1 25 41 2 - C% H% F X N S Calculé 58,14 6,42 4,84 14,27 8,17 Trouvé 57,76 6,66 4,79 13.98 8,03 I.R 1 v (C N) = 2160 cm R.M.N. (CDCl + D 0) = 2,4 (3H,s); 1,3-3,6 (13H, m); 3, 5-4,1 (4H, m); 6,8-7,5 (4H, m) b) N-Cyano N'-[//(fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-27-4 pipéridinyl-17-2 éthyl] guanidine Une solution de 4,0 g (0,010 mole) de N-cyano N'-[f[(fluoro-4 phényl)- 2 dioxolan-1,3 yl-2]-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl1 S-méthyl isothiourée dans 100 ml d'éthanol est portée à reflux; on fait barboter un courant d'ammoniac dans cette solution pendant 20 heures. Apres refroidissement, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est concrétisé dans un mélange d'éther isopropylique et d'isopropanol. Il est purifié par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique. Rdt: 0,6 g (17X), F = 161-163'C. Le produit est identique à celui obtenu dans l'exem- ple 4 Exemple 6 N-Cyano N'-I f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 N''-phényl guanidine. - Un mélange de 11,0 g (0,032 mole) de N-cyano N'- r ( fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl] S-méthyl isothiourée et de 80 ml d'aniline est porté à 110-120'C pendant 7 heures puis à 135'C pendant 1 heure 45. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. Le milieu réactioniel est ensuite concentré à sec sous pression réduite. Le résidu eA purifié par recristallisation dans l'éthanol. Rdt: 3,8 g (31 %), F = 199-201-C. Analyse centésimale C22H24FN 0 (M = 393,45) C % % F X N % Calculé 67,15 6,15 4,83 17,80 Trouvé 67,00 6,21 4,88 17,84 I.R. -1 v (C = 0) = 1670 cm V (C- 260c-1 (C- N) = 2160 cm R.M.N. -(DMSO d6 + CF 3COOD) S= 1,4-2,3 (4H,m); 2,6-4,0 (9H,m); 6,9- 7,5 (7Em); 7,8-8,2 (2H,m) Exemple 7 N-Cyano N'-f f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 N"isopropyl guanidine. Un mélange de 4,0 g (0,0115 mole) de N-cyano N'-[ [ (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 3-2 éthyl]7 S-méthyl isothiourée et de 40 ml d'isopropylamine est porté à léger reflux pendant 3 heures 30.On ajoute 40 ml d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 3 heures. Le dégagement de méthylmercaptan est très progressif. On rajoute 20 ml d'isopropylamine et continue le reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, le précipité formé est isolé par filtration; il est lavé à l'éther et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique en présence de Norit. Rdt: 1,6 g (39 %). F = 158-160'C. Analyse centésimale C 9H26FN50 (M = 359,44) 19 26 5 C% H% F % N% Calculé 63,49 7,29 5,29 19.48 Trouvé 63.33 7,15 5,25 19,25 I.R. -1 v (C =0) = 1670 cm -1 v (C N) = 2150 cm R.M.N. (DMSO d6) 6= 1,1 (6H, d); 1,2-4, 1 (14H, m); 6,6 (1H, t échangeable avec CF COOD); 7,1 (1H, t échangeable avec CF COOD); 7,1-7.5 (2H, m); 7,8-8,2 ( 2H, m) Exemple 8 N-t-Butyl N'cyano N''-[ f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 _-2 éthyl guanidine. Obtenui en opérant commoe dans l'exemple 3 à partir de 5,0 g (0,020 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 3,4 g (0,020 mole) de N-t-butyl N'-cyano S-méthyl isothiourée f préparée selon H.J. Petersen, brevet allemand 2.557.438; C.A. 85, 142993e (1976)] dans 120 ml de méthoxy-2 éthanol. Durée du reflux: 37 heures. Rdt: 1,6 g (21 %), F = 181,5-183,5'C (éthanol). Analyse centésimale C H FN O (M = 373.47) 28 5 C% H% F % N% Calculé 64,32 7,56 5,09 18,75 1 4 26 4 1278 C x H X F % N X Trouvé 64,60 7,56 5,01 18,81 I.R. _ -1 v (C = O) = 1665 cm -1 v(C E N) = 2150 cm R.M.N. (CDCl) 6 = 1,4 (9H, s); 1,5-3,6 (13H, m); 5,6-6,1 (1H, m échangeable avec CF COOD); 6,2 (1H, pic échangeable avec CF COOD); 6,9-7,3 (2H, m); 7,7-8,1 (2H, m) Exemple 9 N-Cyano N'-f r (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 /-2 éthyl 7 N''- (trifluoro-2,2,2 éthyl) guanidine. a) N-Cyano N'-(trifluoro-2,2,2 éthyl) S-méthyl isothiourée Un mélange de 8,0 g (0,055 mole) de N-cyanodithioiminocarbonate de méthyle, de 8,1 g (0, 060 mole) de chlorhydrate de trifluoro-2,2,2 éthylamine et de 6,0 g (0, 059 mole) de triéthylamine dans 75 ml d'éthanol est porté à 40'C pendant 7 heures. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. On rajoute ensuite dans le milieu réactionnel 3,7 g (0,027 mole) de chlorhydrate de trifluoro-22,22 éthylamine et 2,7 g (0,027 mole) de triéthylamine et poursuit le chauffage à 40'C pendant 4 heures. Les mêmes quantités de réactifs sont à nouveau ajoutées et le chauffage à 40'C est poursuivi pendant encore 3 heures. Après refroidissement, un très léger précipité est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol. Rdt: 4,9 g (45 %), F = 151-153-C. Analyse centésimale C H6F3N S (M = 197,18) C % H % F % N % S % Calcule 30,46 3,07 28,91 21,31 16,26 Trouvé 30,58 3,21 28,98 21,18 16,43 I.R. -1 v (C E N) = 2160 cm R.M.N. (DMSO d + CF COOD) 6 = 2,6 (3H, s); 4,2 (2H, q) b) N-Cyano N'-T r (f uoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 N''(trifluoro-2,2,2 éthyl) guanidine Une solution de 2,8 g (0,011 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 2,2 g (0,011 mole) de N-cyano N'- (trifluoro-2,2,2 éthyl) S-méthyl isothiourée dans 50 ml d'éthanol est agitée pendant 4 heures à température ambiante, puis pendant 3 heures vers 55'C et enfin pendant 14 heures 30 à reflux. I1 se produit un dégagement de méthylmercaptan. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi vers O'C. Le précipité formé est isolé par filtration; il est lavé à l'éther et recristallisé dans l'éthanol. Rdt: 2,9 g (66%), F = 156-158'C. Analyse centésimale C H F N O (M = 399,39) 18 21 4 5 Calculé 54,13 5,30 19,03 17,54 Trouvé 54,04 5,38 18,95 17,55 I.R. -1 v (C = O) = 1660 cm -- (C - N) = 2150 cm R.M.N. (CDC1)6 = 1,5-3,5 (13H, m); 3, 6-4,2 (2H, m se transforme en q avec D20);,6-7,0 (1H, m échangeable avec D20); 6,9-7,3 (2H, m) 2 2 7,7-8,2 (2H, m); 9,5-9,9 (1H, m échangeable avec D O) *Exemple 10 N'-Cyano N,N-diméthyl N''-f f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl7 guanidine. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 4 à partir de 5,0 g (0,020 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 4,4 g (0,030 mole) de N'-cyano N,N-diméthyl S-méthyl isothiourée [préparée selon B.T. Heitke et C.G. Mc Carty, J. Org. Chem. 3, 1522 (1974)] dans 110 ml d'éthanol. Durée du reflux: 34 heures. Eluant de chromatographie: chlorure de méthylène 95 - méthanol 5. Rdt: 1,3 g (19 %), F = 139-141'C (éthanol-éther isopropylique). Analyse centésimale C18H24 FN 0 (M = 345,42) C % H % F % N% Calcule 62,59 7,00 5,50 20,28 Trouvé 62,65 7,03 5,42 20,13 I.R. -1 v (C = O) = 1650 cm v (C - N) = 2150 cm R.M.N. (CDCl3) 6= 1,5-3,2 (11H, m); 3,0 (6H, s); 3,5-3,9 (2H, m); 5,8 (1H, pic échangeable avec D 0); 6,9-7,3 (2H, m); 7,7-8,2 (2H, m) Exemple 112 Exemple ll N-Cyano N'- f f/-/- (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridnyl-1 7-3 propyl 7 N''-méthyI guanidine. a) f r (Fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-l 7-3 propionitrile On ajoute goutte à goutte 3,2 g (0,060 mole) d'acrylonitrile à 12,6 g (0,050 mole) de E (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1, 3 yl-2]-4 pipéridine E préparée selon B. Dumaitre et coll., brevet européen 14.295; C.A. 94, 65699v (1981) _ maintenue entre 55 et 60'C. Au bout de 15 minutes environ, il se forme un précipité qui est filtré. Le solide obtenu est lavé à l'hexane et séché. Il est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt: 14,4 g (95 %), F = 107-109'C. R.M.N. (CDCl) 6= 1,1 - 3.1 (13H, m); 3,5-4,2 (4H, m); 6,8-7,5 (4H,m) b) (Amino-3 propyl)-1 f (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridine Un mélange de 14,0 g (0.046 mole) de [ [ (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 -4 pipéridinyl-1 3-3 propionitrile, de 46 g d'ammoniac liquide et de 6 g de nickel de Raney dans 300 ml de méthanol est introduit dans un autoclave et hydrogéné à température ambiante pendant 6 heures, la pression initiale d'hydrogène étant fixée à 85 bars. Après dégazaee, le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par distillation sous pression réduite. Rdt: 12,1 g (85 %), Eb = 168- 1,5 -C. R.M.N. (CDCl) 6= 1,2 (2H, s échangeable avec D 0); 1,2-3,1 (15H,m) ; 3,5-4,1 (4H, m); 6,8-7,5 (4H, m) c) N-Cyano N'- r f (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipériiinyl-17-3 Propyl 7 N''-méthyl guanidine Obtenuseen opérant comme dans l'exemple 3 à partir de 10,0 g (0,032 mole) d'(amino-3 propyl)-1 E (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridine et de 4,1 g (0,032 mole) de N-cyano N'-méthyl S-méthyl isothiourée dans 100 ml de méthoxy-2 éthanol. Rdt: 4,5 g (36 %), F = 179-181'C (éthanol). Analyse centésimale C20H28FN 02(M = 389.47) Calculé 61,68 7,25 488 17,98 Calculé 61,68 7,25 4,88 17,98 26 4 1278 C% H% F NZ Trouvé 61,72 7,49 4,66 17,84 I.R. -1 v (C _ N) - 2150 cm R.M.N. (DMSO d6) 6 = 2,2 (1H, t échangeable avec CF COOD); 2,6 (3H, d se transforme en s avec CF COOD); 1,2-3,4 (15H,.>; 3,4-4,1 (4H, m); 6,9 (1H, t échangeable avec CF COOD); 6,9-7,6 (4H,m) Exemple 12 N-Cyano N'-f f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-3 propyl 7 N''-méthyl guanidine. a) (Amino-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine A une solution de 11,8 g (0,0382 mole) d'(amino-3 propyl)-1 [ (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan1,3 yl-2]-4 pipéridine dans 100 ml d'isopropanol, on ajoute goutte à goutte 52,5 g d'acide chlorhydrique 22 %. Le mélange obtenu est porté à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 ml d'eau; cette solution aqueuse est basifiée à l'ammoniaque et extraite au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt: 10,6g (quantitatif). R.M.N. (CDC13) 6 = 1,5-3,6 (17H, m); 6,8-7,4 (2H, m); 7,7-8,2 (2H, m) b) N-Cyano N'-r [ (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-3 propyl 7 N''-méthyl guanidine Obtenut-en opérant comme dans l'exemple 4 A partir de 10,1 g (0, 0382 mole) e (amino-3 propyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 4,7 g (0,0362 mole) de N-cyano N'-méthyl S-méthyl isothiourée dans 100 ml de méthoxy-2 éthanol. Durée du reflux: 5 heures 30. Eluant de chromatographie: chlorure de méthylène 98 - méthanol 2. Rdt: 3,7 g (30 %), F = 171-174'C (éthanol). Analyse centésimale C18H24FN50 (M = 345,42) C 1 H F N% Calculé 62,59 7,00 5,50 20,27 Trouvé 62,40 7,22 5,30 20,09 26 4 1278 I.R. -1 (C = 0) = 1665 cm -1 (C N) = 2150 cm R.M.N. (DMSO d6) 6= 2,3 (1H, t échangeable avec CF COOD); 2,7 (2H, d se transforme en s avec CF COOD); 1,4-3,8 (15H, m); 7,0 (1H, t échangeable avec CF COOD); 7,1-7,6 (2H, m); 7,8-8,3 (2H, m) Exemple 13 N-Cyano N'[ r (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-4 butyl 7 N"-méthyl guanidine. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 4 à partir de 4,9 g (0, 0176 mole) d'(amino-4 butyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine [ préparée selon J. Vandenberk et coll., brevet européen 184.258; C.A. 105, 133907j (1986) J et de 2,05 g (0,0159 mole) de N-cyano N'-méthyl S- méthyl isothiourée dans 50 ml de méthoxy-2 éthanol. Durée du chauf-, fage: 6 heures 30 à 100'C. Eluant de chromatographie: chlorure de méthylène 9 - méthanol 1). Rdt: 2,2 g (38 %), solide amorphe. Analyse centésimale C H FN 0 (M = 359,45) 19 26 5 C % H F X N Calculé 63,49 7,29 5,29 19,48 Trouvé 63,51 7,55 5,39 19,42 I.R. -1 v (C = O) = 1660 cm -1 (C = N) = 2140 cm R.M.N. (CDCl) 6= 0,8-3,6 (17H, m); 2,9 (3H, d se transforme en s avec D 0); 5,8 (2H, pic échangeable avec D 20); 6,9-7,3 (2H, m); 7,7 - 8,1 (2H, m) Exempe 14 N-Cyanb N'-f f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-6 hexyl 7 N' '-méthyl guanidine. a) r / (Fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-1 7-6 hexyl 7-2-2H-isoindoledione-1,3 Un mélange de 18,8 g (0,0748 mole) de [ (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan- 1,3 yl-2 3-4 pipéridine, de 25,6 g (0,0825 mole) de (bromo-6 hexyl)-2- 2H-isoindoledione-1,3 C préparée selon E.F. Elslager et coll., J. Am. Chem. Soc. 79, 4699 (1957) et de 11,4 g (0,0825 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml d'acétonitrile est porté & reflux pendant 3 heures. Après élimination par filtration du solide en suspension, la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu' est agité dans 500 ml d'éther éthylique. La suspension formée est filtrée; le filtrat éthéré est évaporé pour fournir la f l (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 J-4 pipéridinyl-1 1-6 hexyl]-2-2H- isoindoledione-1.3. Rdt: 31,0 g (86 %), F = 72-76-C. I.R. -1 V (C - 0) = 1700 cm R.M.N. (CDCl) 6 = 1,0-2,6 (17H, m); 2,7-3,2 (2H, m); 3,5-4,1 (6H, m); 6.7-8.0 8H, m) b) (Amino-6 hexyl)-l r ( fluoro4 phényl)-2 dioxolan-l,3 yl-2 7-4 pipéridine On ajoute goutte à goutte à température ambiante 3,6 g (0,0719 mole) d'hydrate d'hydrazine à une suspension de 30,5 g (0,0635 mole) de f[LT(fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 j-4 pipéridinyl-1 3-6 hexyl J- 2-2H-isoindoledione-1,3 dans 600 ml d'éthanol. L'agitation est pour- suivie pendant 23 heures à température ambiante. On rajoute ensuite l.Og (0,0200 mole) d'hydrate d'hydrazine et poursuit l'agitation pendant encore 16 heures. Après élimination d'un précipité par filtration, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt: 19,0 g (85%). R.M.N. (CDC3l) 6 = 0,9-4,1 (27 H. m dont 2H échangeables avec D 20); 6,77,6 (4H, m) c) (Amino-6 hexyl)-l (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine A une solution de 19,0 g (0,0542 mole) d'(amino-6 hexyl)-1 [ (fluoro-4 phènyl72 dioxolan-1,3 yl-2 _-4 pipéridine dans 140 ml d'isopropanol, on ajoute goutte à goutte 75,0 g d'acide chlorhydrique 22 %. Le mélange obtenu est porté & reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu lavé à l'éther et séché, fournit le dichlorhydrate d'(amino-6 hexyl)-l (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine. Rdt: 18.6 g (90 %). F = 205-208'C. I.R. _ -1 (C = O) = 1660 cm R.M.N. (DMSO d 6)= 1,0-4,1 (23H, m dont 2H échangeables avec À CF COOD); 7,1-7,6 (2H, m); 7,7-8,3 (2H, m); 11,0 (2H, pic échangeable avec CF COOD). La base est obtenue par reprise du dichlorhydrate dans l'ammoniaque diluée et extraction au chlorure de méthylène. Rdt: 15,0 g (quantitatif) I.R. -1 v (C = O) = 1660 cm R.M.N. (CDCl) d = 0,9-3,6 (23H, m dont 2H échangeables avec D 20); 6,8-7,3 (2H, m); 7,8-8,1 (2H, m) d) N-Cyano N'-/ f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7,6 hexyl] N"-méthyl guanidine Obtenue en opérant comme dans l'exemple 4 à partir de 6,0 g (0,01961 mole) d'(amino-6 hexyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 2,3 g (0,0178 mole) de N-cyano N'-méthyl S-méthyl isothiourée dans 50 ml de méthoxy-2 éthanol. Durée du chauffage: 2 heures à 85'C puis 7 heures 30 à 115'C. Eluant de chromatographie: chlorure de méthylène 9 - méthanol 1). Rdt = 1,2 g (17 %), F = 121-123'C. Analyse centésimale C21 H FN50 (M = 387,50) 21 30. 5 C % H % F % N % Calculé 65,09 7,80 4,90 18,07 Trouvé 65,03 7,95 4,86 17,95 I.R. -1 (C = O) = 1660 cm -1 v (C = N) = 2160 cm R.M.N. (CDCl)6 = 0,8-2,7 (17H, m); 2,8 (3H, d se transforme en s avec D0); 2,8-3,5 (4H., m); 5,2 (1H, pic échangeable avec D20); 5,5 2 2 (1H, pic échangeable avec D 0); 6,9-7,3 (2H, m); 7-,7-8,1 (2H, m) Exemple 15 N,N'-Bis fr r (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 2-2 éthyl 7 N''-cyano guanidine. Une solution de 3,2 g (0,0127 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 50 ml d'éthanol est ajoutée goutte à goutte a une suspension de 5,0 g (0,0127 mole) de N-cyano N'-[ ' (fluoro4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1J-2 éthyl] phénoxyformamidine dans 60 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité pendant 11 heures à tempériture ambiante, puis est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène 9 - méthanol 1). L'évaporation de l'éluat fournit la N,N'-bis [ [ (fluoro-4 benzoyl)-4 pipérriinyl-1]-2 éthyl] N"-cyano guanidine. Rdt = 1,1 g (16 %), F = 152-156'C (éthanol). Analyse centésimale C30H 36F2N62 (M = 550,65) C 3 H 32 F N X Calculé 65,44 6,59 6,90 15,26 Trouvé 65,25 6,66 6,68 15,20 I.R. -1 (C = 0) = 1655 cm -1 v(C N) = 2160 cm R.M.N. (CDC1)6 = 1,5-3,6 (26H, m); 6,7-7,3 (6H, m dont 2H échangeables avec D 0); 7,6-8,2 (4H, m) Exemple 16 N-Cyano N'- 'r (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-3 hydroxy-2 7 propyl t N"-méthyl guanidine. a) Chloro-1 f f (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-1 73 propanol-2 A une suspension de 55,2 g (0,220 mole) de [ (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-l,3 yl-2]-4 pipéridine dans 220 ml d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte 20,4 g (0,220 mole) d'épichlorhydrine. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 12 heures après la fin de l'addition. Le précipité formé est isolé par filtration et séché. Il est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt = 60,0 g (79 %). R.M.N. (CDC1 + D 0)6 = 1,2-4,1 (18H, m); 6,7-7,5 (4H, m) b) f f /(Fluoro4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-1 7-3 hydroxy-2 propyl 7-2 2H - isoindoledione-1,3 Un mélange de 59,6 g (0,173 mole) de chloro-1 [ [ (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-l,3 yl-2]-4 pipéridinyl-1]-3 propanol-2 et de 32,1 g (0,173 mole) de phtalimidate de potassium dans 710 ml de N,N-diméthylforma- mide est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidisement. le milieu réactionnel est jeté dans 4,3 1 d'eau. La suspension obtenue 22 - 22* -2641278 est alors agitée pendant 2 heures à température ambiante. Le précipité est ensuite isolé par filtration. Il est lavé a l'hexane et recris- tallisé dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle en présence de Norit. Rdt = 31,5 g (40 %), F = 124-126'C. I.R. -1 M (C = 0) = 1690 cm R.M.N. (CDC13 + D20)6 = 1,2-4,2 (18H, m); 6,7-7,5 (4H, m); 7,5- 7,9(4H, m) c) Amino-1 Fr f (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-17 -3 propanol-2 On ajoute goutte à goutte à température ambiante 3,9 g (0,0779 mole) d'hydrate d'hydrazine à une suspension de 31, 5 g (0,0693 mole) de [ [ (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2]-4 pipéridinyl-1 2-3 hydroxy-2 propyl J-2-2H-isoindoledione-1,3 dans 650 ml d'éthanol. L'agitation est poursuivie pendant 60 heures à température ambiante. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par 1 1 d'éther éthylique. Le solide formé est isolé par filtration et lavé à l'éther. Il est ensuite extrait par 3 x 500 ml de chloroforme bouillant. La concentration de ces extraits chloroformiques fournit l'amino-1 [ (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 J-4 pipéridinyl- 1 7-3 propanol-2 que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt: 1l,5 g (82 %), F = 132-136'C. R.M.N. (CDCl) 6 = 1,3-4,1 (21H dont 3H échangeables avec D 0); 6,8-7,5 3 2 (4H, m) d) Amino-1 f (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-3 propanol-2 A une solution de 10,5 g (0,0324 mole) d'amino-1 ['r (fluoro-4 phényl)- 2 dioxolan-1,3 yl-2]-4 pipéridinyl-1 2-3 propanol-2 dans 85 ml d'isopropanol, on ajoute goutte à goutte 44,1 g d'acide chlorhydrique 22 %. te mélange obtenu est porté à reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu, recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique, fournit le dichlorhydrate d'amino-1 [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 3-3 propanol-2. Rdt: 9.2 g (80 %). F = 189- 192-C. Analyse centésimale C H Cl FN 20 (M = 353,26) c23 2 22 c H Cl FX N Calculé 51,00 6,56 20,07 5.38 7,93 C H X Cl FX N X Trouvé. 50,75 6,69 19, 98 5,17 7,82 I.R. -1 v (C = O) = 1665 cm R.M.N. (DMSO d6 + CF COOD) 6= 1, 7-2,2 (4H, m); 2,6-4,6 (10H, m); 7,0-7,4 (2H, m); 7,9-8,2 (2H, m) La base est obtenue par reprise du dichlorhydrate dans l'ammoniaque diluée et extraction au chlorure de méthylène. Rdt: 6,9 g (95 X), F = 89-92 *C. I -1.R. -1 v (C = O) = 1655 cm R.M.N. (CDCl) 6 = 1,6-4,0 (17H, m dont 3H échangeables avec D 20); 6,9-7,3 (2H, m); 7,7-8,1 (2H, m) e) N-Cyano N'-f [ (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-3 hydroxy-2 propyl _ N''-méthyl guanidine Une solution de 4,7 g (0,0168 mole) d'amino-1 Z (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 1-3 propanol-2 dans 100 ml d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à température ambiante à une solution de 2,5 g (0,0168 mole) de N-cyano dithioiminocarbonate de méthyle dans 100 ml d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. On ajoute ensuite goutte à goutte 14,4 ml (0,116 mole) d'une solution de méthylamine à 33 % dans l'éthanol. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Il se produit un nouveau dégagement de méthylmercaptan. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonie de silice (éluant: chlorure de méthylène 9 - méthanol 1). L'évaporation de l'éluat fournit la N-cyano N'- [ [(fluoro-4 benzoyl)- 4 pipéridinyl-1 1-3 hydroxy-2 propyl j N" -méthyl guanidine. Rdt: 3,4 g (28 %), F = 141-145C (acétate d'éthyle-éthanol). Analyse centésimale C18H24FN52 (M = 361,42) C % h % F % N Calculé 59,82 6, 69 5,26 19,38 Trouvé 59,64 6,53 5,35 19,60 I.R. - v (C = 0) = 1660 cm -1 v(C _ N) = 2160 cm R.M.N. (CDC13)6 = 1,7-2,6 (8H, m); 2,9 (3H, d se transforme en s 26 4 1278 avec D 0); 2,8-3,6 (5H, m); 3,7-4,3 (2H, m dont 1H échangeable avec D 0); 6,2 (1H, pic échangeable avec D 0); 6,9 (1H, pic échangeable 2 2 avec Dz0); 6,9-7,4 (2H, m); 7,8-8,2 (2H, m) Exemple 17 N-Cyano N'-f / (fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1 7-3 propyl 7 N' '-méthyl guanidine. a) f (Fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1 7-3 propionamide Une solution de 3,4 g (0,0156 mole) de fluoro-6 (pipéridinyl-4)-3 benzisoxazole-1.2 [ préparé selon J.T. Strupczewski et coll., J. Med. Chem. 28, 761 (1985)] et de 1,3 g (0,0187 mole) d'acrylamide dans 25 ml d'éthanol est portée à reflux pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi & O'C. Le précipité formé est isolé par filtration, lavé à l'éther et séché. Rdt: 3,8 g (84 %). F = 144- 147'C. I.R. -1 (C = 0) = 1650 cm R.M.N. (CDCl) 6 = 1,8-3,3 (13H, m); 5,8 (1H, pic échangeable avec D 0); 6,8-7,7 (3H, m); 7,8 (1H, pic échangeable avec D20) b) /7Amino-3 propyl)-1 pipéridinyl-4 7-3 fluoro-6 benzisoxazole-1.2 A une suspension de 1,9 g (0,050 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute par fractions 3,8 g (0,013 mole) de E (fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1 J-3 propionamide en suspension dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Après refroidissement vers 1O'C, l'hydrure métallique en excès est détruit par l'addition de 15 ml d'acétate d'éthyle puis de 15 ml de soude 10 %. Les hydroxydes formés sont filtrés et lavés au chlorure de méthylène. Le filtrat et les eaux de lavage rassemblés sont lavés par de la saumure, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt: 3,6 g (quantitatif). R.M.N. (CDCl) 6 = 1,5-3,8 (17H, m dont 2H échangeables avec D 0); 6,9-7,8 (3H, m) c) N-Cyano N'-f r (fluoro- 6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1l 2 6 4 1 2 7 8 _-3 propyl] S-méthyl isothiourée Une soTution de 3,6 g.(0,013 mole) d' [ (amino-3 propyl)-i pipéridinyl-4 7-3 fluoro-6 benzisoxazole-1,2 dans 90 ml d'éthanol est ajoutée goutte & goutte à une solution de 1,5 g (0,0103 mole) de N- cyano carbonimidodithioate de méthyle dans 90 ml d'éthanol...e mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène 95 - méthanol 0 5). L'évaporation de l'éluat fournit la N-cyano N'-f [(fluoro-6 benzisoxazol1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1/-3 propyl] S-méthyl isothiourée. Rdt: 1,3 g (27 %). F = 131-135-C. I.R. -1 v (C - N) = 2150 cm R.M.N. (CDCl * D 0) 6 = 1,5-3,7 (18H, m); 6,77,9 (3H, m) d) N-Cyano N -f r (fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1 7-3 propyl 7 N''-méthyl guanidine Une solution de 1,3 g (0, 0035 mole) de N-cyano N'-[ [ (fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1 -3 propyl] S-méthyl isothiourée dans 100 ml d'une solution de méthylamine à 33 % dans l'éthanol est agitée à température ambiante pendant 20 heures. I1 se produit un dégagement de méthylmercaptan. La solution obtenue est ensuite concentrée jusqu'à un volume d'environ 30 ml et refroidie vers - 20 *C. Le précipité formé est isolé par filtration; il est lavé à l'éther et recristallisé dans l'éthanol. Rdt: 0,8 g (64 %), F = 174- 177'C. Analyse centésimale C18H23FN60 (M = 358,42) C % H % F % N % Calcule 60,32 6,47 5.30 23,45 Trouvé 60,13 6.50 5,01 23,46 I.R. -1 V (C E N) = 2150 cm R.M.N. (CDC13 + DMSO d6) 6= 1,5-2,6 (10H, m); 2,8 (3H, d se transforme en s avec D 0); 2,8-3,5 (5H, m); 6,7 (2H, pic échangeable avec D20); 6,7-8,0 (3H, m) avec D 0); 6,7-8,0 (3H, m) Exemple 18 N-f f eluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 J-2 éthyl J N'-méthyl nitro-2 éthènediamine-1,1. a) N-f r (Fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 1-2 éthyl j (méthylthio)-l nitro-2 éthèneamine Une suspension de 11,0 g (0,044 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 7,3 g (0,044 mole) de bis (méthylthio)- 1,1 nitro-2 éthylène dans 100 ml d'acétonitrile est portée A reflux pendant 7 heures. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. Après refroidissement, la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est concrétisé dans l'acétate d'éthyle glacé et recristallisé dans l'isopropanol. Rdt: 7,4 g (46 %), F = 106-O110'C. Un échantillon analytique a été préparé par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène 98 - méthanol 2), F = 123-125'C (éthanol). Analyse centésimale C H FN 0 S (M = 367,44) C % H% F % N % S % Calculé 55,57 6,04 5,17 11,44 8,73 Trouvé 55,42 6,03 5,05 11,34 8,66 I.R. -1 --1 v (C = 0) = 1655 cm R.M.N. (CDCl)6 = 1.6-3,3 (11H, m); 2,4 (3H, s); 3, 5 (2H,q se transforme en t avec D 0); 6,5 (1H,s); 6,9-7,3 (2H, m); 7,8-8, 1 (2H, m); 10,6 (1H, pic échangeable avec D O) b) N-f F (Fluoro-4 benzoyl) -4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 N'-méthyl nitro-2 éthénediamine-1,1 On ajoute 6,4 g (0,0174 mole) de N-[ [ (fluaro-4-benzoyl)-4 pipérîainyl-1 _- 2 éthyl] (méthylthio)-l nitro-2 éthènamine à 18 ml (0,145-mole) d'une solution de méthylamine à 33 % dans l'éthanol. La solution obtenue est tiédie très progressivement. Dès 30'C, un précipité abondant apparait, accompagné d'un important dégagement de méthylmercaptan. L'agitation est ensuite poursuivie pendant 2 heures à température ambiante. Le précipité formé est isolé par filtration. I1 est lavé à l'éther isopropylique et recristallisé dans l'éthanol en présence de Norit. Rdt: 3,6 g (59 %), F =157-159'C. Analyse centésimale C 17H23FN4 0(M = 350,39) C Z HZ F N X Calculé- 58,27 6,62 5,42 15,99 Trouvé 58,39 6,66 5,35 16,09 I.R. -1 v (C = O)= 1660 cm R.M.N. (CDCl)6 = 1,5-3,6 (13H, m); 2,8 (3H, d se transforme en s avec D2O0); 9,5 (1H, s); 6,8-7,3 (2H, m); 7,7-8,2 (2H, m); 9,4 (1H. pic échangeable avec D 0); 10,2 (1H, pic échangeable avec D 20) Exemple 19 N-Cyano N'-F f (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 7-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 pipéridinoformamidine. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 3 A partir de 2,0 g (0,068 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 E (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2 J-4 pipéridine et de 1,25 g (0,068 mole) de N-cyano S-méthyl pipéridino- thioformamide [préparé selon R. Neidlein et U. Askani, Arch. Pharm. (Weinheim) 310, 820 (1977) J dans 40 ml d'éthanol. Durée du reflux: 34 heures. Rdt: 1,0 g (34%), F = 155-157'C (éthanol-éther éthylique). Analyse centésimale: C H FN 0 (M = 429,54) 23 32 52 % Calculé 64,31 7,51 4,42 16.30 Trouvé 64.07 7.47 4,32 16.03 I.R. -1 V (C N) = 2150 cm R.M.N. (CDC13)6 = 1,3-3,6 (23H, m); 3,5-4.1 (4H, m); 5,6-5,9 (1H, m échangeable avec CF COOD); 6,7-7,5 (4H, m) Exempl-.20 N-Cyano N'-r r (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl j7 pipéridinoformamidine. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 4 à partir de 5,0 g (0,020 mole) d'(amino-2 éthyl)-1 (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 3,7 g (0,020 mole) de N-cyano S-méthyl pipéridinothioformamide dans 50 ml d'éthanol. Durée du reflux: 13 heures. Eluant de chromatographie: chlorure de méthylène 98 - méthanol 2. Rdt: 1,6 g (21%), F = 139- 141'C (éthanol-éther isopropylique). Analyse centésimale: C21H2 FN50 (M = 385,48) C% H % F % N % Calculà 65,43 7,32 4,93 18,17 Trouvé 65,33 7,32 4,87 18,19 I.R. -1 v (c0C = = 1670 cm -1 (C a N) = 2150 cm R.M.N. (CDC13)6 = 1,4-3,8 (23H, m); 5,7 (1H, pic échangeable avec D 0); 6,9-7,4 (2H, m); 7,8-8,2 (2H, m) Exemple 21 N-Cyano N'-méthyl f(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7 formamidine. a) N-Cyano S-méthyl r (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7 thioformamide Une solution de 3,0 g (0,0145 mole) de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 30 ml d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 2,1 g (0,0145 mole) de N-cyano carbonimidodithioate de méthyie dans 50:ml d'éthanol. L'agitation est poursuivie pendant 7 heures à température ambiante. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. La solution obtenue est ensuite concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé à l'éther isopropylique et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique. Rdt: 2,5 g (56 %), F = 101-103'C. I.R. -1 (C = 0) = 1670 cm (C E N) = 2160 cm R.M.N. (CDCl)6 = 1,7-2,2 (4H, m); 2,8 (3H, s); 3,1-3,8 (3H, m; 4,3-4,8 (2H, m); 7,0-7,4 (2H, m); 7,8-8, 2 (2H, m> b) N-Cyano N'-méthyl F (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7 formamidine A une suspension de 2,4 g (0,0079 mole) de N-cyano S-méthyl [ (fluoro- 4 benziyl)-4 pipéridinyl-1 2 thioformamide dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte A goutte 16 ml (0,129 mole) d'une solution de méthylamine à 33 % dans l'éthanol. La solution obtenue est agitée pendant 5 heures à température ambiante. Il se produit un dégagement de méthylmercaptan. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est lavé à l'éther isopropylique et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique en présence de Norit. Rdt: 1,3 g (57%), F = 128-130'C. 26 4 1278 Analysa centésimale C H FN 0 (M = 288,33) C _H. F % N Calculé 62,49 5,94 6,59 19,43 Trouvé 62,42 6,01 6,85 19,58 I.R. -! v (C = 0) = 1665 cm -1 v (C N) = 2150 cm R.M.N. (CDCl3) 6= 1.6-2,1 (4H, m); 2,9-3,8 (3H, a); 3,0 (3H, d se transforme en s avec CF COOD); 3,8-4, 3 (2H, m); 5,6-6,1 (1H, m) échangeable avec CF C00O); 6,9-7,4 (2H, m); 7, 7-8,2 (2H, m) Exemple 22 N-Cyano N'-[r (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 Ilfluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7 formamidine. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 4 à partir de 5,0 g (0,020 mole) d'(amino-2 éthyl)-l (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine et de 3,6 g (0,012 mole) de N-cyano S-méthyl E (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-î1 thioformamide dans 100 ml d'éthanol. Durée du reflux: 21 heures 30. Eluant de chromatographie: chlorure de méthylène 95 - méthanol 5. Rdt: 1.1 g (18 %), F = 137-139'C (éthanol-&ther isopropylique). Analyse centésimale: C28 H 31F N 0 (M = 507,58) 2831 252 Calculé 66,26 6,16 7,49 13,80 Trouvé 65,99 6,22 7,44 13,71 I.R. -1 (C = O) = 1665 cm V (C E N) = 2150 cm R.M.N. (CDC1)6 = 1,5-4,4 (22H, m); 5,9 (1H, pic échangeable avec D 0); %,.9-7,. (4H, m); 7,7-8,2 (4H, a) Exemple 23 Dimaléate de N-carbamoyl N'-F (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl7 N''-méthyl guanidine. Une solution de 3,0 g (0,0080 mole) de N-cyano N'- E f(fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1.3 yl-2 3-4 pipéridinyl-1 _-2 éthyl N''-méthyl guanidine dans 69 ml d'acide chlorhydrique 1N est amenée au reflux en 15 minutes et maintenue ainsi pendant 2 minutes. Après refroidissement rapide par un bain d'eau, le milieu réactionnel est basifié par de la soude fO % puis extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans 100 ml d'éthanol et additionné d'une solution de 2,1 g (0, 018 mole) d'acide maléique dans ml d'éthanol. La solution ainsi formée est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. Rdt: 3,0 g (64 %), F = 148-150'C (décomposition). Analyse centésimale C25 H FN 0 (M = 581,55) C % % F % N X Calculé 51,63 5,55 3,27 12,04 Trouvé 51,84 5,72 3,27 12,04 I.R -1 v (C = 0) = 1665 cm ]5 R.M.N. (DMSO d6 + CF COOD)6 = 2,9 (3H, s); 1,4-4,0 (13H, m); 6,2 6 3 (4H,s); 7,0-7,5 (2H, m); 7,8-8,3 (2H, m) Exemple 24 Dimaléate de N-carbamoyl N'-E r (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 7-3 propyl7 N''-méthyl guanidine. Obtenue en opérant comme dans l'exemple 23 à partir de 2,0 g (0,0051 mole) de N-cyano N'-[ [ E (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1,3 yl-2]--4 pipéridinyl-1 3-3 propyl] N''-méthyl guanidine et de 44 ml d'acide chlorhydrique IN et addition ensuite d'une solution de 1,2 g (0,010 mole) d'acide maléique dans 50 ml d'éthanol. Rdt: 1,8 g (59 %), F = 149-151'C (décomposition) (éthanol). Analyse centésimale C H FN 0 (M = 595,58) 26 34 5 10 C % H % F % N % Calcula 52,43 5,75 3,19 11,76 Trouvé 52,53 5,76 3,12 11,50 I.R. -1 v (C = 0) = 1660 cm R.M.N. (DMSO d6 + CF COOD)6 = 2,8 (3H, s); 1,5-4,0 (15H, m); 6,2 (4Hs); 7,0-7,5 (2H, m); 7,8-8,2 (2H, m) Exemple 25 N-Cyano N'-I r (fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-17-2 éthyl 7 N"-méthyl guanidine. a) f(Amino-2 éthyl)-1 pipéridinyl-47-3 fluoro-6 benzisoxazole-1,2 A une Suspension de 1,3 g (0,034 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 85 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à 15'C, une solution de 3,0 g (0,0116 mole) de /(fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4pipéridinyl-1 J acétonitrile [ préparé selon J.T. Strupczewski et coll., brevet U.S. 4.355.037; C.A. 98. 53870 p (1983)] dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Après refroidissement vers 15'C, l'hydrure métallique en excès est détruit par l'addition de 20 ml d'acétate d'éthyle puis de 20 ml d'eau. Les hydroxydes formés sont filtrés et lavés au chlorure de méthylène. Le filtrat et les eaux de lavage rassemblés sont lavés par de la saumure, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Rdt: 2,8 g (92 %). R.M.N. (CDCl)6= 1,6-3.9 (15 H, m dont 2 H échangeables avec D 0); 3 2 6,8-7,8 (3H, m) b) N-Cyano N'-f. (fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1 7-2 éthyl 7 S-méthyl isothiourée Obtenue en opérant comme dans le paragraphe c de l'exemple 17 à partir de 1.7 g (0,0065 mole) d'[(amino-2 éthyl)-1 pipéridinyl-4]-3 fluoro-6 benzisoxazole-1.2 dans 50 ml d'éthanol et de 0,95 g (0,0065 mole) de N-cyano carbonimidodithioate de méthyle dans 50 ml d'éthanol. Rdt: 1,2 g (51 X), F = 144-148'C. I.R. -1 v (C s N) = 2150 cm R.M.N. (CDC1)6 = 1.5-3,7 (16H, m); 6,6-8,0 (4H, m dont 1H échan- geable avec;2O) c) N-C ano N'-m(fluoro-6 benzisoxazol-l1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-17-2 éthyl] N"-méthyl guanidine Obtenue en opérant comme dans le paragraphe d de l'exemple 17 à partir de 1,2 g (0,0033 mole) de N-cyano N'-[[(fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl- 3)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl] S-méthyl isothiouree et de 100 ml d'une solution de méthylamine A 33 % dans l'éthanol. Rdt: 0,8 g (70 %), F = 166-168'C (éthanol). Analyse centésimale C17 H FN 60 (M = 344,39) 17 21 6 c % H% F SP NS Calculé. 59,29 6,15 5,52 24,.40 Trouvé 59,27 6,25 5,21 24, 27 I.R. _ --1 v (C N) = 2150 cm R.M.N. (CDC13)6 = 1,6-2,8 (8H, m); 2,8 (3H, d se transforme en s avec D 0); 2,9-3,6 (5H,m); 6,0 (1H, pic échangeable avec D 0); 6,8-8,0 2 2 (3H, m); 7,9 (1H, pic échangeable avec D O) REVENDICATIONS 1. Pipéridines caractérisées par la formule Q-R x N-[CH-CH-(CH) NHj-C NZ x C L 2 l 2 m]n N.,R ''\R2 dans laquelle X est le groupe fluoro-4 benzoyle. (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan-1.3 yl-2 ou fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3, Y est un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, m est un nombre entier compris entre 0O et 4 inclus, n est O ou 1, Q est un atome d'azote ou le groupe méthine; lorsque Q est un atome d'azote, R est le groupe cyano ou le groupe carbamoyle; lorsque Q est le groupe méthine, R-est le groupe 1 2 nitro; R et R sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, le radical phényle, le groupe trifluoro- 2,2,2 éthyle ou [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1 3-2 éthyle; ou le motif NR R est le radical pipéridino ou le groupe (fluoro-4 benzoyl)- 4 pipéridinyl-1; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Pipéridines selon la revendication 1, caractérisées en ce que X est le groupe fluoro-4 benzoyle ou fluoro-6 benzisoxazol-l,2 yl-3, Y est un atome d'hydrogène, m est égal à 0., 1 ou 2, n est égal à 1. R est le. radical méthyle et R est l'hydrogène ou le radical méthyle; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3. Pipéridine selon la revendication 1, la N-cyano N'-[[(fluoro-4 benzoyl) -4 pipéridinyl-lJ-2 éthyl1 N"-méthyl guanidine. et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 4. Pipéridine selon la revendication 1. la N'-cyano N,N-diméthyl N"- ( sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiques acceptables. 5. Pipéridine selon la revendication 1, la N-cyano N'-r[(fluoro-4 benzoyl) -4 pipéridinyl-lJ-3 propyl] N"-méthyl guanidine, et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 6. Pipéridine selon la revendication 1, la N-cyano N'-[f(fluoro-4 benzoyl) -4 pipéridinyl-1-4 butyl] N''-méthyl guanidine, et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 7. Pipéridine selon la revendication 1, la N-cyano N'-E [ (fluoro-6 benzisqxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1]-3 propyl] N"-méthyl guanidine, et ses fels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 8. Pipéridine selon la revendication 1, la N-C[ (fluoro-4 benzoyl)- 4 pipéridinyl-1_-2 éthyl] N'-méthyl nitro-2 éthènediamine-1,1, et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 9. Pipéridine selon la revendication 1, la N-cyano N'-E E (fluoro-6 benzisoxazol-1,2 yl-3)-4 pipéridinyl-1'-2 éthyl N"-méthyl guanidine et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on traite une amine de formule X N- H-CH-(CH2 -N-H y n par un dérivé de formule Q-R Z-C R 1 2 R2 X, Y, Q. R. R, R, m et n ayant les significations données dans la revendication 1, Z représentant le radical méthylthio ou le radical phénoxy. 11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte, de préférence l'éthanol ou le méthoxy-2 éthanol. 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractéisé en ce qu'on traite un dérivé de formule Q-R X N-[CH-CH-(CH)-NH]-C X 12 Y 1 2 par une amine de formule HNR R, X, Y, Q. R, R, R, m et n ayant les significations données dans la revendication 1, Z représentant le radical méthylthio ou le radical phénoxy. 13. Procédé de préparation selon la revendication 12 caractérisé en / ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte, de préférence l'éthanol ou sans solvant, dans un excès d'amine de formule HNR R 14. Produits intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication 12 caractérisés par la formule X- N-[CH-CH**(CH -NHj-C'Q 2 1 2 n dans laquelle X, Y, Q. R, m et n ont les significations données dans la revendication 1 et Z est le radical méthylthio ou le radical phénoxy. 15. Médicament contenant comme principe actif une pipéridine caractérisée par la formule: X N-[CH-CH- (CH)m-NH]-C Q-R R -CH y dans laquelle X est le groupe fluoro-4 benzoyle, (fluoro-4 phényl)-2 dioxolan- l,3 yl-2 ou fluoro-6 benzisoxazol-l,2 yl-3, Y est un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy, m est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclus, n est 0 ou 1, Q est un atome d'azote ou le groupe méthine; lorsque Q est un atome d'azote, R est le groupe cyano ou le groupe carbamoyle; lorsque Q est le groupe méthine, R est le groupe 1 2 nitro; R et R peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, le radical phényle, le groupe trifluoro-2,2,2 éthyle ou E (fluoro-4 benzoyl)-4-pipéridinyl- 1J-2 éthyle; ou le motif NR R est le radical pipéridino ou le groupe (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridinyl-1; et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 16. edicament selon la revendication 15, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés,-gélules ou soluté injectable.