FR 2639043 A2 19900518 FR 8814906 A 19881116 NOUVEAUX ACIDES PHENOXY ISOBUTYRIQUES LEURS DERIVES ET LEURS PROCEDES D'OBTENTION Dans sa demande de brevet français 86.11014 publiée le 5 Février 1988, le demandeur a décrit des acides aryl propenonylaryloxy isobutyriques de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'halogène, un hydrogène, un radical cyclopropyle éventuellement substitué, cycloalcoyle ayant de 4 å 6 atomes de carbone, alcoxy inférieur ou aryloxy R1 représente de I'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur Z représente un hydroxyle libre ou salifié, un radical alcoxy éventuellement substitué ou un radical aminé éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer à titre de composés actuellement préférés ceux pour lesquels dans la formule générale, R est un radical chloré en position 4, R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, l'oxygène est en position para du noyau benzénique, Z peut être un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur comme par exemple un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy ou un diméthylaminoéthyle, un artocophéryle, un farnésyle, ou un o-glycéryle et spécifiquement le [1- Ces composés sont obtenus par un procédé qui consiste en ce que l'on fait réagir un 2-halogéno-isobutyrate d'alcoyle de formule générale III dans laquelle Hal est un halogène autre que le fluor et Z un radical alcoyle inférieur avec une hydroxy-chalcone de formule générale Il dans laquelle les substituants R et R1 sont définis comme précédemment en présence dtun agent alcalin en milieu solvant inerte, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle Z est un radical alcoxy que l'on peut,.si désiré, saponifier pour obtenir le composé pour lequel Z est un hydroxyle, ou transestérifier si l'on désire un ester plus complexe, ou bien encore amidifier par une amine primaire ou secondaire pour former un composé pour lequel Z est un radical aminé. Les composés de formule générale I peuvent être également obtenus en faisant réagir un composé de formule générale II avec un trihaloforme et de l'acétone dans les conditions de la réaction de Galimberti pour former un composé de formule I où Z représente un hydroxyle. Ce composé peut être utilisé pour former un sel ou un ester selon les méthodes usuelles de la chimie. L'acide formé peut également être converti en un dérivé fonctionnel comme un halogénure d'acide puis transformé en ester ou en amide de formule générale I. Selon l'invention, l'objet de ladite demande de brevet s'étend encore aux compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Les compositions selon l'invention renferment de 0,050 g à 0,750 g de principe actif par prise unitaire. La posologie variera en fonction du poids du sujet et de la voie d'administration. Les compositions selon l'invention sont utiles pour le traitement des hyperlipidémies et des hypercholestérolémies. Elles augmentent le taux de HDL et diminuent le taux de LDL et de VLDL, ainsi que celui des triglycérides. La présente addition a pour objet, à titre de composés nouveaux, des composés de formule générale I non décrits dans la demande principale substitués en d'autres positions des noyaux benzéniques ou sur la chaine propénique et notamment ceux pour lesquels R1 est un radical alcoyle inférieur, répondant à la formule générale IA :: dans laquelle RI est un radical alcoyle inférieur et R et Z sont définis comme dans la demande de brevet 86-11014 Elle a plus particulièrement pour objet les composés pour lesquels est un méthyle ou un éthyle, à savoir - le 4-chloro (oeméthyl 2-oxo propène-3yl) 2-phénoxy isobutyrate d'éthyle - le 4-chloro (o-méthyl 2-oxo propène 3-yl) 3-phénoxy isobutyrate d'éthyle - le 4-chloro (&alpha;-éthyl 2-oxo propène 3-yl) 3-phénoxy isobutyrate d'éthyle - le 4-chloro (o-méthyl 2-oxo propène 3-yl) 4-phénoxy isobutyrate d'éthyle. Les composés de formule générale IA sont obtenus selon le procédé de l'invention en faisant réagir un 2-halogéno isobutyrate d'alcoyle (II) avec une hydroxy Ri-chalcone pour obtenir un composé de formule IA (III) que l'on peut saponifier, transestérifier ou amidifier selon la nature du composé Z désiré. Les composés de formule générale IA peuvent également être préparés selon un procedé qui consiste essentiellement à faire réagir un (fornyl phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'alkyle de formule générale IV dans laquelle Z est un radical alcoyle inférieur avec une aryl alkyl cétone convenablement substituée de formule générale V dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R est défini comme précédemment selon un schéma réactionnel analogue à celui décrit dans le brevet US 3,994,955. Cependant, contrairement à la méthode décrite dans ce brevet qui utilise comme agent de condensation le sodium dans l'alcool, dans la présente demande, les réactions s'effectuent par dissolution des réactifs dans l'alcool éthylique et la condensation se fait simplement par barbottage d'un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique gazeux. Les composés ainsi obtenus correspondent pour les groupes R et I R1 aux mêmes valeurs que celles de. la formule générale I et notamment ceux de formule générale 1A Ils peuvent ensuite être saponifiés, salifiés, transesterifiés ou amidifiés. Dans tous les cas, le mélange réactionnel est versé sur l'eau glacée, extrait à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau comme le dichlorométhane ou l'éther. Les extraits organiques sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium sec, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié selon les cas par cristallisation dans l'alcool. aqueuse ou par chromatographie sur colonne de gel de silice. La présente addition a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I décrit dans la présente addition en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Les composés objet de la présente addition trouvent un emploi en thérapeutique humaine pour le traitement ou la prévention de l'athéromatose, des complications cardio-vasculaires des troubles circulatoires, des coronarites ou des artérites des membres inférieurs ou cérébraux. Les > -mples suivants illustrent l'objet de la présente demande d'addition. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I En opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple I de la demande 86.11014, on fait réagir la chloro-4 hydroxy-3 chalcone avec le bromoisobutyrate d'éthyle. On accède au composé de formule centésimale C21H2104C1 de point de fusion 550C après recristallisation dans l'alcool aqueux de formule EXPIPLE II On opère selon le mode opératoire décrit à l'Exemple I de la demande 86.11014. On l'applique à la condensation de la chloro-4' hydroxy-2 crméthyl chalcone. On aboutit à un composé huileux. L'hydrolyse de ce dernier durant 2 heures par une solution hydroalcoolique de soude à 108 suivie d'une acidification par un acide minéral fort forme un précipité. I1 est recueilli par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans l'alcool aqueux. On obtient un composé de formule antérinale C20 H 19 04 Cl et de point de fusion 850C dont la formule est EXEMPLE III La condensation de la chloro-4 hydroxy-3 o-méthylchalcone avec le bromoisobutyrate d'éthyle selon le procédé décrit à l'exemple I de la demande 86.11014, forme le composé de formule structurale C22 H23 04Cl, de point de fusion 89-900C après recristallisation dans l'alcool aqueux.Sa formule est EXEXPLE IV Par condensation de la chloro-4' hydroxy-4 oréthyl chalcone avec le bromoisobutyrate d'éthyle selon le protocole décrit dans l'exemple I de la demande 86.11014, on accède au composé de formule centésimale C23 H25 04Cl, de point de fusion 880C après recristallisation dans l'alcool aqueux. Sa formule est EXEMPLE V On condense la chloro-4' hydroxy-4 o-méthyl chalcone avec le bromoisobutyrate d'éthyle selon le procédé décrit à l'exemple I de la demande 86.11014. Il se forme une huile. Elle est extraite au dichlorométhylène, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Elle est constituée d'une huile et correspond à la formule centésimale C22 H23 04Cl. Il s'agit du composé de formule EXEMPLE VU On dissout 15,45g (0,1 mole) d'hydroxy-2' acétophénone et 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-3 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle. dans l'éthénol. On fait barbotter de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation. Après un séjour de 24 heures au réfrigérateur,le mélange réactionnel est neutralisé par addition d'une solution de bicarbonate de sodium. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'alcool aqueux. On obtient un composé de formule centésimale C21 H21 04Cl, de point de fusion 550C identique au composé obtenu à l'exemple I. Le point de fusion du mélange de ces deux composés n'est pas abaissé. EXEMPLE VII Par condensation de 16,85 g (0,1 mole) de chloro-4' propiophénone avec 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-2 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle dans l'alcool en milieu acide chlorhydrique, on isole une huile dont la saponification selon le procédé décrit dans l'exemple Il conduit à l'aide de formule centésimtale C20 Hl9 04C1 de point de fusion 850 C, identique à celui préparé dans l'exemple I EXEMPLE VIII On fait réagir 16,85 g (0,1 mole) de chloro-4' proprophénone et 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-3 phénoxy)-2 propionate d'éthyle dans l'alcool, en présence d'acide chlorhydrique. Après traitements habituels, on obtient un composé de formule centésimale C22 H23 04Cl, de point de fusion 89-900C, identique au dérivé préparé dans l'exemple VIII. EXESIE IX On fait réagir 18,25 g (0,1 mole) de chloro-4' butyphénone et 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-3 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle dans ltéthanol en milieu chlorhydrique. Après le traitement habituel on accède à 'un composé correspondant à la formule centésimale C23 H25 04Cl, identique au produit obtenu dans l'exemple IV, et de point de fusion 880C après recristallisation dans l'alcool aqueux. EXEMPLE X On condense 16,85 g (0,1 mole) de chloro-4t propiophénone et 23,6 g (0,1 mole) de (formyl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate d'éthyle selon le mode opératoire décrit dans l'exemple VIII. L'huile obtenue correspond à la formule centésimale C22 H23 04Cl. Elle est identique par son Rf. chromatographique et son spectre infra rouge au composé obtenu dans l'exemple V. REVENDICATIONS La présente demande d'addition a pour objet 1 - Des composés nouveaux de formule générale I à savoir les composés de formule IA dans laquelle R représente un halogène, un hydrogène, un radical cyclopropyle éventuellement substitué ou un radical cycloalcoyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur ou un radical aryloxy R1 représente un radical alcoyle inférieur z représente un hydroxyle libre ou salifié, un radical alcoxy éventuellement substitué ou un radical aminé éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoylé. 20- Un composé de formule générale IA selon la revendic?tion 10 dans laquelle R1 est un radical méthyle 3 - Un composé de formule générale IA selon la revendication 10 dans laquelle R1 est un radical éthyle 40- Un composé selon la revendication 10 à savoir : le 4-chloro (o-méthyl 2-oxo propène-3 yl)2'-phénoxy isobutyrate d'éthyle 5 - Un composé selon la revendication 1 à savoir : le 4-chloro (a-éthyl 2-oxo propène-3yl)3'-phénoxy isobutyrate d'éthyle 6 - Un composé selon la revendication 10 à savoir : le 4-chloro (a-méthyl 2-oxo propène-3yl)3'-phenoxy isobutyrate d'éthyle 70- Un composé selon la revendication 10 à savoir : le 4-chloro (a-méthyl 2-oxo propène-3 yl)-4'-phénoxy isobutyrate d'éthyle 8 - Un procédé d'obtention des composés IA selon l'une des revendications 1 à 70, dans lequel on fait réagir un 2-halogeno isobutyrate d'alcoyle de formule III dans laquelle Hal est un halogène autre que le fluor avec une 4-hydroxy chalcone de formule générale II dans laquelle R est défini comme précédemment et R1 est un radical alcoyle inférieur pour obtenir un composé de formule IA dans laquelle Z est un alcoxy inférieur que l'on peut si nécessaire saponifier, salifier, trans estérifier ou amidifier pour obtenir un composé de formule IA dans laquelle Z est un hydroxyle libre ou salifié, un radical alcoyle inférieur complexe ou un radical aminé mono ou polysubstitué. 9 - Un procédé d'obtention des composés IA selon l'une des revendications 1 à 70 dans lequel on fait réagir un 2-formyl phénoxy 2-méthyl propionate d'alcoyle de formule générale IV dans laquelle Z est un radical alcoyle inférieur avec une aryl alcoyl cétone de formule générale V dans laquelle R est défini comme précédemment et R1 est un radical alcoyle inférieur en présence d'un acide minéral fort, pour obtenir un composé de formule générale IA dans laquelle Z est un radical alcoxy inférieur que l'on peut si désiré, saponifier, salifier, trans estérifier ou amidifier. 10 - Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale IA selon l'une des revendications 1 à 70 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.