FR 2637597 A1 19900413 FR 8813107 A 19881006 -2637597 L'invention concerne de nouveaux dérivés 17 soufrés de la 20,21- dinoréburnaménine, Leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention concerne les composés de formule (I): R R. 114 A (o)n dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro et dans laqueLle n représente 0,1 ou 2 et le groupe: B représente soit soit H 0OHO HO' soit, soit H ' H lesdits produits de formule CI) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule CI). Dans Les produits de formule CI), l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16, peuvent chacun occuper L'une ou l'autre des orientations alpha et bêta, ce qui détermine l'existence de diastéréoiso- mères cis et trans. De même, le radical hydroxy en position 14 peut être sous la forme alpha ou béta. Lorsque R1 et R2 représentent un radical alkyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle mais ces substituants peuvent aussi représenter un radical n-butyle, isobutyle, n-pentyle. Lorsque R1 et R2 représentent un radical alcoxy, il s'agit de préférence 2 2637597 d'un radical méthoxy ou éthoxy, mais ils peuvent aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Lorsque R1 et R2 représentent un atome d'halogène, il s'agit de préférence de L'atome de chlore, mais ils peuvent aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exempte, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzo;que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcanemonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcanedisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, béta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, teL que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène et en ce que le groupe: I H représente soit soit soit IIHO L'invention a tout particulièrement pour objet les produits décrits ci- après dans les exemples et notamment: la (+) 20,21 dinor 17-thia eburnaménine 14(15H)-one et ses sels avec les acides minéraux ou organiques notamment le fumarate, ou bien le (14alpha,16alpha) (+) 14,15dihydro 20,21-dinor 17-thia eburnaménine-14-ol. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): iI ô S 2 - 4 3 2637597 dans LaquelLe R1 et R2 ont Les significations données précédemment à l'action d'un chlorure d'acide de formnuLe (III) ou (III') Br LH-COCL- (III') EtO2C-CH=CH-COCL, (III) CH2-COOR dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (IV): -CH-C -S R2 O 2 (V H N - C É 2 -CH 2 (IV) H H LOR o 2 et que l'on soumet le disulfure de formule (IV) à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un composé de formule (IV'): R 0 OR. 1(IV') 2s R2 H$H - oCOOR - qui se cyclise spontanément en composé de formule (V): 30. R R2 (V) S 2 OR 4 2637597 que l'on cyclise le composé de formule (V) en sel de formule (VI): R1 2z (VI) 2 H COOR dans laquelle XEreprésente un contre-ion et que soit l'on réduit le sel de formule (VI) pour obtenir un composé de formule (VII) dans laquelle les deux hydrogènes sont en position cis R1 * +N R2 1 |(VII) a 2 COOR produit de formuLe (VII) que l'on cyclise en milieu basique pour obtenir un composé de formule (IA1) correspondant à un composé de formule (I) dans 1 laquelle A représente l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont en position cis l'un par rapport à l'autre, et n est égal à 0. Soit l'on cyclise le sel de formule VI en composé de formule (VIII): que L'on réduit pour obtenir un composé de formule (IA2) correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle A - B-. représente 0 l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont en position trans l'un par rapport à l'autre et n est égal à O et en ce que lesdits composés de formules (IA1) et (IA2) sont, si désiré, réduits soit en composés correspondants de formules (IB1) et (IB2) représentant les composés de formule (I) dans laquelle I représente H OH et'n est égal à O soit en composé de formules (IC) et (IC2) représentant les composés de formule (I) dans laquelle A représente H H et n est égal à O et en ce que, si désiré, on déshydrate les composés de formules (IB1) et (IB2) pour obtenir les composés de formule (ID1) et (ID2) représentant les composés de formule (I) dans laquelle représente et n est égal à O, et en ce que l'on soumet si désiré les composés de formules (IA1), (IA2), (IB1), (IB2), (IC1), (IC2), (ID1) et (ID2) à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir les composés correspondants dans lesquels n représente 1 ou 2 et traite, si désiré, tous les produits de formule (I) obtenus par un acide minéral ou organique pour obtenir un sel correspondant. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: - R est de préférence un radical méthyle dans le composé de formule (III). - Pour obtenir le composé de formule (IV), on opère en présence d'une base conmme le carbonate de potassium, la soude ou la potasse et d'un agent de transfert de phase, notamment le bromure ou l'hydrogénosulfate de tétrabutyl ammonium. - L'agent de réduction du disulfure de formule (IV) est la triphényLphos- phine. On opère en présence d'un mélange monoglyme/eau ou d'un mélange diglyme, tétrahydrofuranne ou dioxanne/eau. - La cyclisation du composé de formule (V) en composé de formule (VI) s'effectue par l'oxychlorure de phosphore. Preprésente donc un ion chlorure. i - La réduction du composé de formule (VI) en composé de formule (VII) s'effectue avec du borohydrure de sodium en présence de méthanol. - La cyclisation en milieu basique du composé de formule (VII) est réalisée par un méLange alcoolate/alcool correspondant tel que par exemple le méLange éthanol/éthyLate de sodium ou méthanol/méthylate de sodium. - La cyclisation du composé de formule(VI)en composé de formule(VIII) s'effectue par l'acide chlorhydrique et la réduction du composé de formule (vIII)par le borohydrure de sodium en présence d'acide acétique. - La réduction des composés de formules (IA1) ou (IA2) en composés de formules (IB1) ou (IB2) ou (IC1) ou (IC2) est réaLisée avec un hydrure, ou un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium ou l'hydrure de diisobutylaluminium. Pour obtenir un composé de formule (IB1) ou (IB2) on opère à OuC alors que pour obtenir un composé de formule (IC1) ou (IC2) on opère plutôt à température ambiante. - L'agent de déshydratation utilisé pour obtenir à partir des composés de X t formules (IB1) et (IB2) dans lesquelles. A B représente les composés de formuLes (ID1) et (ID2) dans Lesquelles A B représente est un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, L'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique en quantité catalytique. - Pour oxyder les composés de formule (I) dans laquelle n=O en composés de formule (I) dans laquelle n=l ou 2 on utilise l'acide métachLoroperbenzol- que, le monoperphtalate de magnésium ou le périodate de sodium. - Les formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles. L'invention concerne aussi une variante du procédé de préparation pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 ou à 2, caractérisé en ce que l'on soumet Les produits de formules (IA1) et (IA2) dans lesquelles n est égal à O à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir des produits correspondants dans lesquels n est égal à 1 ou à 2 produits que l'on réduit, si désiré, en composés correspondants dans lesqueLs n est égal à 1 ou 2 et représente HOU HO H et en ce que, si désiré, l'on déshydrate les produits ainsi obtenus dans lesquels é représente H pour obtenir les composés correspon- dnsdn sul etéaà1HO 2 dants dans Lesquels n est égal à I ou 2 et représente B 7 2637597 Dans cette variante les transformations des composés correspondants aux composés de formules (IA1) et (IA2) dans LesqueLs n représente 1 ou 2 est effectuée dans les mêmes conditions que Les transformations correspondantes dans la série des produits o n=0. Les composés de formute (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent des propriétés protectrices neuronales anti-anoxiques et anti-ischémiques intéressantes. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène et en ce que le groupement: représente A BJ soit - soit soit 0 HO L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments Les composés de formule(I)répondant aux formules suivantes: La (+) 20,21 dinor 17-thia éburnaménine-14(15H)-one et ses sels avec les acides minéraux ou organiques notamment le fumarate. Le (14alpha,16alpha) (+) 14,15-dihydro 20,21-dinor 17-thia éburnaménine-14-ol et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines, du zona et également à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des insuffisances cérébrales d'origine anoxique ou ischémique. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccaLe, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être.soLides ou Liquides et se présenter sous -5 Les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, Les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients 1u habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple de 10 mg à 2 g par jour chez l'adulte, par voie orale. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les produits de formules (IV), (IV'), (V), (VI), (VII) et (VIII). Certains des produits de formule(II)utilisés au départ de l'invention sont-connus (voir par exemple la publication soviétique Tr. Mosk. Khim Tekhnol. Inst. im. D.I. Mendeleeva (1977), 94, 9-19 rapportée aux Chemical Abstracts 92 128821. Les produits de formule (II) qui ne sont pas connus peuvent par exemple être préparés par le procédé suivant. On fait agir le chlorure de chloroacétyle sur un dérivé de tryptamine de formule (B): RI30 -2R (B) R2 2 R2' dans Laquelle R1 et R2 ont la signification précédente pour obtenir un produit de formule (C): R1 (C) H produit de formule (C) sur lequel on fait agir du thiosulfate de sodium pour obtenir un produit de formule (D): R. IRv $Na(D) R2 0 S SO3N que l'on réduit, par exemple par l'hydrure de lithium aluminium pour obtenir le produit de formule (II) recherché. On peut également indiquer que certains des produits de formule CD) sont connus (voir par exemple la publication soviétique Khim. Geterotsikl. Soedin. (11) 1505-11 1973 rapportée aux Chemical Abstracts 80, 82567. Il en est de même de certains des produits de formule (C) (voir les publications suivantes): Tetrah. Lett. 1975 (39) 3399-402 Chem. Pharm. Bull 28(3), 900-9 (1980) Tetrah. Lett. 26(37), 4443-6 (1985) J. Hed. Chem. 12(4) 636.8 (1969) Izv. Akad. Nauk. Arm. SSR. 14, 603, 10 (1961) Yakugaku Zasshi 81, 636-9 (1961) Rev. Chim. (Bucharest) 19(8) 444-7 (1968) Khim. Geterotsikl. Soedin. (11) 1505-11 (1973) J. Pharm. PharmacoL. 31(6), 371-4 (1979). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: (+)-20,21-dinor 17-thia éburnaménine-14(15H)-one. Stade A: 5,5'-bisE2-(3-indolyl) éthylj 4,4'-dioxo 7,7' dithio di(5-aza 2-heptènoate de méthyle). a) Préparation du chlorure d'acide On ajoute 7,5 cm3 de chlorure de thionyle dans une solution de 6,77 g de 2-bromo succinate acide de (4) méthyle 67 cm3 de chloroforme séché sur siliporite et chauffe au reflux pendant une heure. On distille Le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On récupère 7 g de chlorure d'acide utilisé brut ultérieurement. b) Amidification A une solution de 6,4 g de N,N'-bisC2-(3-indolyl) éthylJ 2,2'-dithio diéthanamine dans 50 cm3 de chloroforme on ajoute 20 g de carbonate de potassium dans 60 cm3 d'eau puis 0,32 g de bromure de tétrabutylam- mon i um. Le chlorure d'acide décrit ci-dessus est mis en solution dans 50 cm3 de chloroforme séché sur siliporite est introduit en 5 minutes sous forte agitation. On agite ensuite pendant une nuit à température ambiante. On décante, réextrait la phase aqueuse par deux fois 50 cm3 de chloroforme et Lave La phase organique par trois fois 50 cm3 d'eau qui sont réextraits par 50 cm3 de chloroforme. Après séchage de La phase organique et concentration sous pression réduite on obtient 11 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice (éLuant: acétate d'éthyle- chlorure de méthylène 8:2). On obtient ainsi 7,3 g de produit sous forme d'huile (Rf = 0,75). Infra-Rouge (CHCl3) cm-1 NH indole: 3478 C=O ester: 1724 C=O amide: 1622 Pas de bande SH. Stade B: 4-E2-(3-indolyl) éthyl] 3-oxo 2-thiomorpholineacétate de méthyle. On ajoute 70 cm3 d'eau à une solution de 7,3 g de produit obtenu au stade A dans 140 cm3 de monoglyme puis introduit en une fois 3,47 g de triphénylphosphine et agite 48 heures à température ambiante. On ajoute ensuite 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau puis réextrait la phase aqueuse par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la solution organique totale par 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous pression réduite. On obtient 11 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice (éluant: acetate d'éthyle-chlorure de méthylène 8:2). On obtient 6,6 g de produit pur F=120nC. IR (CHCI3) cm-1 C=O ester: 1737 NH indole: 3479 > =0 amide: 1657 Stade C: Elalpha,12b béta(+)3-3,4,6,7,12,12b-hexahydro 1H-E1,4-thiazino] E4',3',1,2]pyridot3,4-b]indole-1-acétate de méthyle. On dissout 1 g de produit préparé au stade B dans 10 cm3 d'oxychlorure de phosphore chauffé à 80=C et maintient à cette température pendant 3 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et dissout liextrait sec dans 50 cm3 de méthanol puis fait agir 1 g de borohydrure de sodium à une température de 15m + 5uC. On concentre la suspension sous pression réduite puis la reprend par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau. On décante la phase aqueuse et réextrait par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La totalité de la phase organique est lavée par 3 fois 25 cm3 d'eau que l'on réextrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium. et concentre à sec. On obtient 0,78 g de solide que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8:2). On obtient 0,51 g de produit par F=212oC. Infra-Rouge (CHCI3) cm-1 Pas de C=O lactame NH indole 3464 C=0 ester: 1727. Stade D: (+)-20,21-dinor 17-thia éburnaménine-14(15H)-one. On ajoute à température ambiante et sous azote 0,4 g de méthylate de sodium à une suspension de 1,2 g de produit préparé au stade C dans 48 cm3 de méthanol et chauffe au reflux pendant 7 heures. On distille le méthanol sous pression réduite, reprend par un mélange chloroforme-méthanol 2:1 puis décolore au noir. On concentre le filtrat sous pression réduite et récupère 0,9 g de solide que l'on purifie sur silice éLuant chlorure de méthylène-méthanol 95=5. On obtient 0,65 g de produit attendu F=22RC. Infra-Rouge CCHCl3) cm-1 Absence de NH C--O: 1705 C=C 1636. Exemple 2: fumarate neutre de ( )-20,21._dinor 17-thia éburnaménine- 14(15H)-one. On dissout 0,71 g de produit obtenu à L'exemple I dans 90 cm3 d'éthanol bouillant et ajoute 0,29 g d'acide fumarique en solution dans 10 cm3 d'éthanol bouillant. On refroidit à OuC tout en maintenant l'agitation pendant 30 minutes. On essore le produit obtenu, le lave à L'éthanol et le sèche sous vide à 50=C. On obtient 0,71 g de produit attendu FJ250C. Analyse C18 H18 N2 03 S. M=342,419 Calculé C%: 63,14 H%: 5,30 N%: 8,18 S%: 9,36 Trouvé: 63,1 5,20 8,2 9,4 Exempte 3: ú16aLpha (C)J-20,21-dinor 17-thia éburnaménine-14(15H)-one. On chauffe pendant 4 heures à 80mC une solution de 6,5 g de produit obtenu au stade B de l'exemple I ci-dessus dans 65 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On concentre sous pression réduite et le solide obtenu est repris par 65 cm3 d'acide chlorhydrique 5N puis chauffé une nuit à 80C. On ajoute cm3 d'eau à la suspension, refroidit et agite 30 minutes à O=C puis essore et lave le sel formé à l'eau. Le produit ainsi obtenu est remis en suspension dans 65 cm3 d'acide acétique puis soumis à l'action de 5,9 g de borohydrure de sodium à 15mC + 5UC. 12 2637597 Apres 3U minutes d'agitation on ajoute 130 cm3 d'eau et neutralise par de l'ammoniaque 22uBé. On essore la suspension, la lave et la sèche sous vide pour obtenir 4,75 g de solide que l'on chromatographie sur silice (éLuant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8:2). On obtient 3,36 g de produit attendu F=180=C. Infra-Rouge (CHCL3) cmI-1 Absence de NH C=O: 1709 C=C: 1649. Exemple 4: chLorhydrate de E16alpha (F)]-20,21-dinor 17-thia éburnaménine- 14(15H)-one. On dissout 2,84 g de produit obtenu à l'exemple 4 dans 400 cm3 de méthanol-bouillant. On ajoute à chaud 1 cm3 d'acide chlorhydrique pur 22=Bé et laisse revenir à température ambiante. On maintient l'agitation pendant 1 heure à. -10C puis essore, sèche et obtient 2,57 g de chlorhydrate attendu F=230uC. Analyse C16 H1 N2 OS, HCL. M=32U,843 Calculé C%: 59,9 H%: 5,34 N%: 8,73 S%: 9,99 Cl%: 11,05 Trouvé: 59,7 5,3 8,6 9,8 11,2 Exemple 5: [14béta, 16alpha ( )]-14,15-dihydro 20,21-dinor 17-thia éburnaménine-14-ol. On dissout partiellement 4,1 g de produit obtenu à l'exemple 3 dans cm3 de tétrahydrofuranne séché sur siliporite et ajoute en 15 minutes à 0-5 %C 30,5 cm3 de OMH1 dans le toluène à 0,236 moles pour 100 cm3. On agite 1 heure à OmC puis ajoute 40 cm3 de tétrahydrofuranne à 20 % d'eau. On agite une heure à température ambiante puis essore le précipité formé et le lave au tétrahydrofuranne. On concentre la solution organique sous pression réduite et récupère 4,5 g de produit qui est un mélange des isomères 14alpha et 14béta. Après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone 1:1), on récupère 1,5 g de produit attendu F=220=C Rf=0,6. On obtient également 1,23 g de produit 14alpha (Rf=0,5) et 0,88 g de mélange 14alpha et l4béta. RMN (DMSO,ppm) (14béta) CH-OH: 5,58 (dd: J=5,5 et 9) OH: 6,61 (d, J=9) H5 et H6: 7,06 H4 et H7: 7,4U(d) et 7,65(d) Autres protons: 1,8 à 3,2. Exemple 6: [14alpha,16alpha ( )-14,15-dihydro 20,21-dinor 17-thia éburnaménine-14-ol. On met en suspension les 0,88 g de méLange 14alpha et 14bêta obtenu à L'exemple 5 dans 10 cm3 de néthanol et 10 clm de soude 5N puis chauffe une nuit au reflux. On ajoute 20 cm3 d'eau glacée, agite 15 minutes à O- 5nC puis essore et lave à l'eau. On obtient,300O g de produit attendu ce qui fait avec les 1,23 g de produit obtenus à l'exemple 5 un total de 2, 03 g de produit 14alpha F=265=C Rf=0,5 chlorure de méthylène-acétone 1:1 RMN (DMSO,ppm) 14alpha "CH-OH: 5,94 OH: 6,33 (d) H5 et H6: 7,02 (t) et 7,09 (t) H4 et H7: 7,37 (d) et 7,44 (d) Autres protons: 1,9.à 3,4 Exemple 7: Kaléate acide du ú16alpha C( )]-20, 21-dinor 17-thia éburnaménine. On ajoute 0,14 g d'acide paratoluénesuLfonique à une suspension de 2,8 g de produit constitué par un mélange 14alpha et 14béta tels qu'obtenu à l'exemple 5 ci-dessus dans 60 cm3 de toluène séché et chauffe une nuit au reflux. On ajoute 60 cm3 d'acétate d'éthyle et 60 cm3 d'eau puis amène à pH alcalin par de l'ammoniaque à 22uBé. On filtre l'insoluble, décante réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave la solution organique à l'eau et sèche sous pression réduite et concentre sous pression réduite. On récupère 2 g de produit que l'on chromatographie sur silice éluant chlorure de méthylène-méthanol 95:5. On obtient 1,28 g de produit sous forme de base libre F=188=C. Salification: Les 1,28 g de produit obtenu ci-dessus sont dissous dans l'acétate d'éthyle bouillant et on ajoute 0,55 g d'acide maLéique solubilisé dans cm3 d'acétate d'éthyle chaud. On agite la solution une heure à 0-5nC, essore le sel qui a cristallisé et le sèche sous vide. On obtient 1,67 g de malèate F=174mC. Infra-Rouge (CHCl3) cm-1 (sur la base libre) Absence d'OH -C=C-: 1648 Aromatiques: 1615,1565 ExempLe 8: Maléate acide du ú16aLpha (t)]-14,15-dihydro 20,21-dinor 17- thia éburnaménine. On ajoute en une seule fois sous azote et à température ambiante cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium à 1 mol/l dans l'hexane à une solution de 1,5 g de produit obtenu à l'exemple 3 dans 3U cm3 de tétrahydrofuranne sec. On agite 4 heures à température ambiante. On ajoute cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne-eau 90:10. On agite 15 minutes à 0OC filtre la suspension, lave Le précipité avec un méLange chLoroforme-méthanol 2:1. On évapore à sec et chromnatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthyLène-acétone 95:5). On obtient 0,7 g de cristaux blancs de la base libre F=138mC. Infra-Rouge (CHCl3) cm-1 Absence de C=O Aromatiques) 1618 -C=C- ( 148U Salification: On ajoute 0,1ZB g d'acide maLéique à une solution de 300 mg de base obtenue ci-dessus dans 10 cm3 d'un mélange acétate d'êthyleéthanol 1:1. On agite 1 heure 30 à température ambiante, filtre, lave le précipité avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol 1:1, puis sèche. On obtient 300 mg de produit salifié sous forme de cristaux F=164mC. Exemple 9: 17-oxyde de ú16alpha (_)3-20,21-dinor 17-thia éburnaménine- 14(15H)-one. On ajoute 1,02 g de perphtalate de magnésium hydraté à 6 molécules d'eau en solution dans 150 cm3 d'eau dans une solution de 1 g de produit obtenu à l'exemple 3 dans 60 cm3 d'éthanol chaud. On chauffe 2 heures à QmC. On évapore l'éthanol, alcalinise la phase aqueuse avec du bicarbonate de sodium. On extrait au chloroforme le produit précipité et obtient 900 mg de produit brut attendu que l'on chromatographie sur silice éluant chlorure de méthylène-méthanol 9:1. On obtient 690 mg de produit attendu F=240=C. Infra-Rouge (CHCl3,cm-1) _C=O: 1709 -C=C: 1649 -SO: 1058. Exemple 10: Maléate du 17-oxyde de Ct6alpha (t)) 20,21-dinor 17-thia éburnaménine-14(15H)-one. On solubilise à chaud 0,9 g de base obtenue à l'exemple 9 dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et 75 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,347 g d'acide malélque en solution dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle chaud. On agite 20 minutes et le sel précipite. On agite 2 heures à température ambiante filtre et sèche sous vide. On obtient 0,95 g de cristaux blancs F=216uC. Analyse: C6H16N202S, C4H404 M4=416,455 Calculé C%: 57,68 H%: 4, 84 N%: 6,72 SX: 7,83 Trouvé: 57,9 4,8 6,7 7,6 Exemple 11: 17-oxyde de ú14alpha,16alpha (t)] 14,15-dihydro 20,21-dinor a2637597 1 5 17-thia éburnaménine-14-ol et 17-oxyde de ú14béta,16alpha ( )] 14,15- dihydro 20,21-dinor 17-thia éburnaménine-14-oL. On ajoute par fractions 0,7 g de borohydrure de sodium à une solution de 1,4 g de produit obtenu à l'exemple 9 dans 200 cm3 de méthanol à 10 % aqueux. On chauffe 4 heures au ceflux puis ajoute de nouveau 0,7 g de borohydrure de sodium. On agite une heure au reflux, évapore le solvant et reprend le résidu par 5U cm3 de chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec 20 cm3 d'eau puis sèche sur sulfate de sodium. On obtient lu 1,4 g de cristaux F=260cC sous forme de mélange 14alpha et 14béta. On sépare les deux isomères par trois chromatographies successives sous faible pression éLuant chlorure de méthylène-méthanol 95:5. On obtient 3 lots: 200 puis 400 mg de produit 14aLpha et 600 mg de produit 14béta. On recristallise les deux premiers lots et obtient 0,328 g de produit pur F> 260mC (14alpha). RMN (DMSO,ppm) 14alpha: 6H: 6,46 (d,J=6H2) -N-CH-CH2: 5,65 OH 14béta: OH: 6,68 (d,J=9Hz) 6,8 (d,J=9Hz) -N-CH-CH2: 6,06 ppm ExempLe 12: 17-oxyde de [16aLpha (+)] 20,21-dinor 17-thia éburnaménine. On ajoute 0,066 g d'acide para-toluène sulfonique à une suspension de 1, 33 g de mélange d'isomères 14alpha et 14béta obtenu à l'exemple 11 et chauffe pendant 15 heures au reflux. On refroidit la solution à OXC et alcalinise avec de l'ammoniaque 22Bé-. On extrait trois fois la phase aqueuse avec Ou cm3 d'acétate d'éthyle lave la phase organique avec 30 cm3 d'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient 1,8 g de produit que L'on chromatographie sur silice éLuant chlorure de méthyLène- méthanol 95:5. On obtient ainsi 0,95 g de cristaux F=220mC. RhN (CDCl3,ppm) 3,65 (ddd J=12-2,5-2Hz) H angulaire ( CH * 4,39 (dl J=12Hz)) / 1 ,29 (dd J=8 et 2Hz) N 5,59 (dd J=8 et 2Hz) CH=CH Exemple 13: Maléate du 17-oxyde de ú16aLpha (+)] 20,21-dinor 17-thia éburnaménine. 0,9 g de base obtenue à l'exemple 12 sont mis en solution dans cm3 d'acétate d'éthyle chaud. On filtre la solution chaude et ajoute 0,387 g d'acide maléique en solution dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle chaud. Aprèes 15 minutes d'agitation à température ambiante le sel cristallise. On agite 3 heures à température ambiante. On filtre les cristaux les lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous vide à 60mC. On obtient 0,85 g de sel attendu F=178óC. RNN (DMSO,ppm) ,36 (dd, J=8 et 2Hz)) N-CH=CH- ,48 (dd, J=8 et 2Hz) ( 4,42 (dl, J=12Hz) = CH-C-S 7,10 (t) H) ) H5 et H6 indole 7,20 (t) ( 7,48 (d)) H4 et H7 indole 7,63 (d) ( Exemple 14: composition pharmaceutique. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple 6............................... 50 mg - Excipient pour un comprimé terminé à.................. 350 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique des produits de L'invention Test de l'anoxie hypobare chez la Souris Des lots de 10 souris sont placées dans une enceinte de 2 litres dans laquelle on réalise en 55 secondes une dépression de 620 mmHg. Le temps de survie est mesuré à partir du temps TO et sur une durée maximale de 3 minutes. Les produits sont administrés par voie i.p. à la dose de 10 mg/kg et sous un volume de 10 ml/kg, 60 minutes avant L'épreuve. Les résultats suivants, exprimés en pourcentage d'augmentation de la durée de survie, ont été obtenus: Produit de l'exemple 2: + 16 % Produit de l'exemple 6: + 20 % REVENDICATIONS 1) Composés de formule (I): R1 H R2 11 4I) N16 (O)n dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro et dans laquelle n représente G,1 ou 2 et le groupe: B représente soit, soit HO soit,soit H lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes i-somères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). 2) Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène et en ce que le groupe: représente soit soit soit H HO 3) Composés de formule (I) telle que définis à l'une des revendications 1 ou 2 et répondant aux formules suivantes: La (+) 20,21 dinor 17-thia eburnaménine-14C15H)-one et ses sels avec les acides minéraux ou organiques notamment le fumarate. Le [14alpha,16alpha) (+)] 14,15-dihydro 2U,21-dinor 17-thia éburnaménine14-ol. 4) Procédé de prépdration des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumnet un composé de formule CII): NH (II) R N L 2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données précédemment à l'action d'un chlorure d'acide de formule (III) ou (III') Br Ir CH-COCL (III') EtO2C-CH=CH-COCL, (III) CH2-COOR dans laquelle R représente un radical alkyLe renfermant de 1 à 2 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (IV) CR2-CHl2-S- R2 --C IV) H CH boR 2 et que l'on soumet le disulfure de formule (IV) à L'action d'un agent réducteur pour obtenir un composé de formule CIV') R f R2 _L COOR 19 2637597 qui se cyclise spontanément en composé de formule (V): R 2 cY CV) COOR que l'on cyclise le composé de formule (V) en sel de formule (VI): R1 R 2z R N R2 (VII) HS ó0 COOR produit de formule (VII) que l'on cyclise en milieu basique pour obtenir un composé de formule (IA1) correspondant à un composé de formule (I) dans Laquelle représente J B l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont en position cis l'un par rapport à l'autre, et n est égal à 0. Soit l'on cyclise le sel de formule (VI) en composé de formule (VIII): 2637597 s *s CVIII) que l'on réduit pour obtenir un composé de formule CIA2) correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle I représente l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont en position trans l'un par rapport à l'autre et n est égal à O et en ce que lesdits composés de formules (IA1) et (IA2) sont, si désiré, réduits soit en composés correspondants de formules (IB1) et (IBZ) représentant les composés de formule (I) dans laquelLe représente B H OH et n est égal à O soit en composé de formules (IC1) et (IC2) représentant J les composés de formule (I) dans laquelle A B représente H H et n est égal à O et en ce que, si désiré, on déshydrate les composés de formules (IB1) et (IB2) pour obtenir les composés de formule (ID1) et (ID2) I représentant les composés de formule (I) dans laquelle A B./ représente et n est égal à 0, et en ce que l'on soumet si désiré les composés de formules (IA1), (IA2), (IB1), (IB2), (IC), (Ic2Z), (ID1) et (ID2) à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir les composés correspondants dans lesquels n représente 1 ou 2 et traite, si désiré, tous les produits de formule CI) obtenus par un acide minéral ou organique pour obtenir un sel correspondant. ) Variante du procédé de préparation pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 ou à 2, caractérisé en ce que l'on soumet les produits de formules (IA1) et (IA2) dans lesquelles n est égal à O à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir des produits correspondants dans lesquels n est égal à 1 ou à 2 produits que l'on réduit, si désiré, en composés correspondants dans lesquels n est égal h I ou 2 et - B 21 2637597 représente H ou H HO H et en ce que, si désiré, l'on déshydrate les produits ainsi obtenus dans lesqueLs représente H - pour obtenir les composés AB HOI Ho correspondants dans lesqueLs n est égal à 1 ou 2 et B représente 6) A titre de médicaments, les composés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 7) A titre de médicaments, Les composés tels que définis par les revendications 2 et 3 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 8) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 5 ou 6. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV) , 2U (IV'), (V), (VI), (VII), (VIII).