FR 2647115 A1 19901123 FR 9006135 A 19900516 La présente invention concerne une nouvelle forme pulvérulente du nédocromil sodique qui est un médicament connu, de même que des compositions pharmaceutiques comprenant cette forme pulvérulente. Le nédocromil sodique ou sel disodique de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]- quinoléine-2,8-dicarboxylique est connu, par exemple d'après la demande de brevet anglais n 2 157 291, comme utile pour le traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires lorsqu'il est administré dans les poumons sous forme solide finement divisée. Un paramètre important affectant l'efficacité des compositions en poudre pour l'inhalation est la "dispersion", à savoir la proportion du nuage de poudre inhalé dont la finesse est suffisante pour une pénétration profonde dans les poumons. Pour l'administration sous cette forme, il a généralement été considéré antérieurement que la dispersion des médicaments à inhaler s'améliore à mesure que la granulométrie moyenne diminue. Par exemple, le brevet européen n 0 072 046 indique que la dispersion est d'autant plus grande que le diamètre médian en masse est plus petit. La demande de brevet anglais no 2 157 291 précitée est en accord avec ceci du fait qu'elle exprime une préférence pour le nédocromil sodique ayant un diamètre médian en masse de moins de 4 am, en particulier de moins de 3 Am. La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que des poudres de nédocromil sodique ayant des granulométries moyennes considérablement plus grandes que celles antérieurement considérées comme souhaitables donnent en réalité une meilleure dispersion que ces poudres plus fines. La présente invention a pour objet le nédocromil sodique particulaire ayant un diamètre médian en masse de à 10 nm. Le nédocromil sodique particulaire de l'invention offre l'avantage que sa dispersion, c'est-à-dire la proportion de particules qui sont capables de pénétrer profondément dans les poumons, est sensiblement plus grande que la dispersion des poudres traditionnelles ayant des diamètres médians en masse plus petits. Ceci augmente la dose efficace administrée et peut permettre d'utiliser des doses totales plus faibles. De plus, la matière peut avoir d'autres propriétés avantageuses, par exemple une meilleure sortie hors de l'appareil utilisé pour l'administration et/ou une plus grande efficacité lors d'une administration à des vitesses d'écoulement faibles ou modérées. Le diamètre médian en masse, comme le sait l'homme de métier, est défini comme étant celui pour lequel la matière particulaire se trouve pour 50% en masse sous la forme de particules ayant un diamètre plus petit. Dans tout le présent mémoire, le terme est utilisé pour désigner le diamètre médian en masse tel que déterminé suivant les techniques de diffusion de la lumière de diffraction laser. De même, les autres granulométries mentionnées spnt mesurées suivant ces techniques. Le recours à d'autres procédés d'évaluation de la granulométrie peut donner des résultats qui diffèrent quelque peu de ceux obtenus par les techniques de diffusion de la lumière. La Demanderesse préfère que le diamètre médian en masse du nédocromil sodique conforme à l'invention soit inférieur à 9 pm. Elle préfère par conséquent que le diamètre médian en masse du nédocromil sodique particulaire conforme à l'invention se situe dans l'intervalle de 5 à 9 Mm. Le spectre granulométrique du nédocromil sodique particulaire peut aussi être caractérisé par les fractions massiques au-dessus ou au-dessous de certaines limites. La Demanderesse préfère que la fraction massique de matière qui est présente à l'état de particules d'un diamètre supérieur à 10 gm soit inférieure à 40%. La fraction massique du médicament présent à l'état de particules ayant un diamètre inférieur à 3 Mm est de préférence supérieure à 5% et plus avantageusement supérieure & 10%. Le spectre granulométrique peut aussi être caractérisé par l'écart-type géométrique ET,,,. Cette grandeur peut être déduite d'un diagramme logarithmique du pourcentage cumulatif inférieur à une dimension donnée en fonction du logarithme de la dimension. Un tel diagramme est généralement une ligne droite et l'ET,6o peut être déduit de la relation ET&6o = dimension 84,13%/dimension 50% = dimension 50%/dimension 15,87% (voir Eugène L Parrott dans The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, chapitre 2, page 21, publié par Lea et Febiger, Philadelphie), o le terme "dimension n%" est le diamètre pour lequel il y a n% de matière plus fine que la dimension indiquée. Dans le présent mémoire, les écarts- types géométriques sont donnés sur une base massique, bien qu'en pratique les écarts-types géométriques pour les distributions en poids et en nombre soient pratiquement identiques. La Demanderesse préfère que l'écart-type géométrique du spectre granulométrique se situe dans l'intervalle de 1,5 à 3,0 et plus avantageusement de 2,0 à 2,7. Suivant un aspect particulièrement préféré, l'invention a pour objet le nédocromil sodique particulaire ayant un diamètre médian en masse de 5 à 10 gm et un écart- type géométrique de 1,5 à 3,0. Comme indiqué précédemment, les granulométries indiquées dans le présent mémoire sont déterminées suivant les techniques de diffusion de la lumière de diffraction laser. D'autres techniques appropriées de détermination de la granulométrie peuvent être appliquées. De façon générale, ces procédés sont bien connus de l'homme de métier et sont notamment la microscopie et la sédimentation. Les procédés par tamisage, qui sont aussi largement utilisés pour la détermination des granulométries, ne conviennent en général pas dans le cas présent en raison de la petite dimension des particules. Davantage de détails concernant les procédés de détermination de la granulométrie peuvent être trouvés, par exemple, dans l'article précité de Parrott et dans les références qui y sont mentionnées. Le nédocromil sodique particulaire conforme à l'invention peut être préparé suivant les procédés classiques appliqués à la préparation d'une matière finement divisée, par exemple le broyage et la micronisation. Des broyeurs de différents types peuvent être utilisés, mais la Demanderesse a observé qu'un broyeur à marteaux est particulièrement avantageux. Le broyeur à marteaux est bien connu et est un broyeur à impact dans lequel un rotor portant un certain nombre de marteaux oscillants tourne avec une grande vitesse. La matière est introduite à la partie supérieure ou au centre, projetée par la force centrifuge et broyée par l'impact des marteaux ou contre des plaques sur la périphérie de l'enceinte. Le jeu entre l'enceinte et les marteaux contribue à la réduction de la granulométrie. La matière est retenue jusqu'à ce qu'elle soit assez fine pour traverser le tamis qui constitue la partie inférieure de l'enceinte. Les particules suffisamment fines pour traverser le tamis sont évacuées à peu près à la vitesse o elles se forment. Les conditions opératoires optimales pour un broyeur à marteaux varient, entre autres, avec la granulométrie de la matière introduite dans le broyeur, le modèle particulier de broyeur qui est utilisé et ainsi de suite. Les paramètres qui peuvent être modifiés sont notamment la vitesse de rotation du rotor et la forme (épaisseur et dimension des mailles) du tamis utilisé. L'utilisation d'un broyeur à marteaux est préférée parce que cet appareil convient particulièrement pour produire une matière ayant la granulométrie appropriée et qu'il est en règle générale facile à installer et faire fonctionner. La vitesse de rotation et le tamis peuvent être changés rapidement et une matière particulaire ayant un spectre granulométrique relativement étroit est obtenue. Le nédocromil sodique particulaire conforme à l'invention est en règle générale fabriqué sous une forme se prêtant à l'administration directe au patient. Par exemple, la matière peut être présentée sous la forme du constituant actif dans une composition contenant le nédocromil sodique particulaire en mélange avec un excipient solide pharmaceutiquement acceptable ayant une granulométrie effective de 30 à 120 Mm. Le terme "granulométrie effective" désigne la granulométrie apparente d'un corps sans distinction concernant le nombre des particules distinctes qui participent à la formation du corps, c'est-à-dire qu'aucune distinction n'est faite entre une particule unique d'une dimension donnée et un aggloméré de la même dimension formé de particules distinctes plus fines. L'excipient solide pharmaceutiquement acceptable de la composition doit de façon générale être une matière non toxique chimiquement inerte à l'égard du nédocromil sodique, mais peut, si la chose est souhaitée, aussi comprendre de plus grosses particules de nédocromil sodique. Des exemples d'excipients qui peuvent être utilisés dans la composition sont notamment un dextrane, le mannitol et, de préférence, le lactose. Un excipient particulièrement préféré est le lactose cristallin. Les particules de l'excipient ont de préférence un diamètre médian en masse d'environ 30 à 150 Am. Le diamètre médian en masse est de préférence inférieur à Mm et plus avantageusement inférieur à 80 Mm. Il est particulièrement préféré que le diamètre médian en masse des particules de l'excipient se situe dans l'intervalle de 30 à 80 Mm, par exemple d'environ 50 à 60 nm. Suivant un autre aspect préféré, l'invention a pour objet une composition. pharmaceutique comprenant des particules de nédocromil sodique ayant un diamètre médian en masse de 5 à 10 pm, en mélange avec un excipient solide pharmaceutiquement acceptable ayant un diamètre médian en masse de 30 à 80m, le rapport pondéral du nédocromil sodique à l'excipient se situant dans l'intervalle de 1:4 & 4:1. L'excipient particulaire peut être préparé en broyant l'excipient et en séparant ensuite la fraction souhaitée suivant des techniques classiques, par exemple par tamisage ou classification par un flux d'air. La composition peut être préparée en mélangeant les constituants ensemble dans un mélangeur, par exemple un mélangeur planétaire ou autre mélangeur à agitateur. L'invention a donc aussi pour objet un procédé pour préparer une composition de l'invention, lequel comprend l'action de mélanger ensemble du nédocromil sodique particulaire conforme à l'invention et l'excipient grossier, après subdivision et classification granulométrique des constituants si la chose est nécessaire. Le nédocromil sodique particulaire peut aussi être présenté sous la forme d'une composition "en pellets" c'est-à-dire de comprimés mous d'un diamètre supérieur à Am, chaque pellet comprenant plusieurs particules distinctes faiblement maintenues ensemble, de sorte que lors de l'inhalation les pellets se désintègrent en les particules constitutives. Les compositions conformes à l'invention peuvent être introduites dans des capsules de gélatine, de matière plastique ou autres. La quantité de composition que contient la capsule dépend évidemment dans une certaine mesure de la dose souhaitée, mais elle est en règle générale d'environ à 50 mg, par exemple de 20 mg. La proportion de nédocromil sodique dans la composition est typiquement d'environ 25 à 50%. Suivant une autre particularité, l'invention a donc aussi pour objet une dose unitaire comprenant une capsule qui contient 10 à 50 mg d'une composition pharmaceutique comprenant des particules de nédocromil sodique ayant un diamètre médian en masse de 5 à 10 gm, en mélange avec des particules plus grossières d'un excipient solide pharmaceutiquement acceptable. Un procédé pour préparer le nédocromil sodique est décrit dans le brevet canadien n 1 112 644. Une forme du nédocromil sodique qui se prête particulièrement bien au broyage et un procédé pour le préparer sous cette forme sont décrits dans la demande de brevet anglais n 2 157 291. La présente invention est illustrée par les exemples suivants. Exemple 1 Préparation du nédocromil sodique suivant l'invention On fait passer du nédocromil sodique recris- tallisé, préparé par un procédé semblable à celui de l'exemple 2 de la demande de brevet anglais n 2 157 291, dans un broyeur à marteaux (modèle TBEP fabriqué par Apex Construction Ltd, Dartford, Royaume-Uni) fonctionnant à une vitesse de rotation de 3450 tours par minute avec un tamis de 2 mm et on recueille le produit broyé dans des tonnelets munis d'un doublage en polyéthylene en deux épaisseurs. Exemple 2 Détermination de la aranulométrie En utilisant un appareil pour la mesure de la granulométrie avec laser "Malvern 2600 Series Laser Diffraction Particle Sizer" (Malvern Instruments plc, Malvern, Royaume-Uni) muni d'une lentille de 63 mm et fonctionnant dans le mode p-i-1 (particules dans un liquide), on détermine le spectre granulométrique du nédocromil sodique broyé préparé comme décrit dans l'exemple 1, en opérant de la façon suivante: La cellule pour l'échantillon étant remplie de propan-2- ol filtré, on aligne l'optique et on mesure la lumière diffractée en l'absence d'échantillon, pour établir la ligne de base. On rince un petit tube à essai au propan- 2-ol, puis on le remplit à moitié de propan-2-ol filtré et on y ajoute un petit échantillon du nédocromil sodique particulaire. On agite le tube à la main pour faciliter le mouillage et on l'immerge dans un bain ultrasonique pendant deux minutes pour disperser les particules solides. On transfère les particules en suspension du tube à essai dans la cellule pour l'échantillon au sortir du tube à essai en utilisant une pipette de Pasteur jusqu'tà ce que la concentration optimale en échantillon soit atteinte, après quoi on procède à la mesure. Exemple 3 Comparaison de la sortie hors d'une capsule et de la dispersion de deux compositions de nédocromil sodique Mode opératoire On remplit des capsules de gélatine dure n 2 au moyen de 20 mg de mélanges 1:1 nédocromil sodique: lactose dans lesquels le nédocromil sodique a un diamètre médian en masse (DMM) d'environ 2 gm et 8 gm. On insère les capsules dans l'inhalateur vendu sous la marque déposée SPINHALER (Fisons plc). On vide l'appareil dans un dispositif à impact sur plusieurs étages (que décrivent, par exemple, Bell J H, Hartley P S et Cox P S G dans J Pharm Sci 60, 10 (1971)) au débit de 60 litres par minute ou de 120 litres par minute et on mesure la quantité de matière restant dans l'appareil, de même que la quantité de matière respirable (particules d'un diamètre inférieur à 7,5 gm à 60 litres par minute et 5, 0 4m à 120 litres par minute). Résultats Quantité de nédocromil sodique/mg Débit 60 litres/min 120 litres/min DMM 2 8 2 8 Résidu dans l'appareil 3,75 2,40 4,56 2,11 Dose de fines particules 0,46 1,86 2,66 3,99 g ExemDle 4 Compositions pharmaceutiques contenant du nédocromil sodique 8 D/D a) Nédocromil sodique 50 Lactose cristallin 50 b) N4édocromil sadique 37, 5 Lactose cristallin 62,5 c) Nédocromil sodique 25 Lactose cristallin 75 Dans chaque cas, le nédocromil sodique a un diamètre médian en masse d'environ 8 pm. Le lactose cristallin est classifié et a un diamètre médian en masse d'environ 55 gm. On prépare les compositions en mélangeant les constituants dans un mélangeur planétaire. REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1.- Nédocromil sadique particulaire, caractérisé en ce qu'il a un diamètre médian en masse de 5 à 10 Mm. 2.- Nédocromil sodique particulaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le diamètre médian en masse est de 5 à 9 Mm. 3.- Nédocromil sodique particulaire suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la fraction massique de matière qui est présente à l'état de particules ayant un diamètre supérieur à 10 pm est inférieure à 50%. 4.- Nédocromil sodique particulaire suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la fraction massique de matière qui est présente à l'état de particules ayant un diamètre inférieur à 3 pm est supérieure à 5%. 5.- Nédocromil sodique particulaire suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'écart-type géométrique du spectre granulométrique se situe dans l'intervalle de 1,5 à 3,0. 6.- Procédé de préparation de nédocromil sadique particulaire suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction de la dimension de nédocromil sadique d'une granulométrie supérieure. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend le broyage du nédocromil sadique d'une granulométrie supérieure à l'aide d'un broyeur à marteaux. 8.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du nédocromil sodique particulaire suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du nédocromil sadique particulaire suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, en mélange avec un excipient solide pharmaceutiquement acceptable ayant un diamètre médian en masse de 30 à 80 pm, ill le rapport pondérai du nédocromil sodique & l'excipient se situant dans l'intervalle de 1:4 à 4:1. 10.- Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend des pellets mous de nédocromil sodique d'un diamètre supérieur & 30 gm, chaque pellet comprenant plusieurs particules distinctes maintenues faiblement ensemble de sorte que lors de l'inhalation, les pellets se désintègrent en les particules constitutives, le diamètre médian en masse des particules constitutives étant de 5 à 10 am.