FR 2642755 A1 19900810 FR 8901554 A 19890207 - 1 La présente invention se rapporte, d'une manière générale à de nouveaux dérivés cycliques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés aminoalkoxyphényles ainsi qu'à leur procédé de préparation. Plus particulièrement, les nouveaux dérivés aminoalkoxyphényles de l'invention peuvent être représentés par la formule générale: Cy-B-Ph-O-A-Am (1) dans laquelle B représente un groupement -S-, -SO- ou -SO2-, Ph représente un radical de formule: R - R R i 1 12 __ou - o- R2 (D) (E) R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le radical méthyle ou éthyle ou un halogène tel que chlore, brome ou iode, A représente un radical alkylène, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 5 atomes de carbone ou le radical hydroxy-2 propylène dans 2 lequel l'hydrdxy est éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur. Am représente un groupement RR (CH2) R5 -N ou -N Rt R, (CH2) -? (F) (G) ou -(CH) - R5u - R' (CH2)n' (H) dans leque: R3 représente un radical aikyle, cycloalkyle ou un radical de formule -Alk-Ar dans laquelle Alk représente une liaison simple ou un radical alkylène, linéaire ou ramifie, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et Ar représente un radical pyridyle, phényle, méthylènedioxy-2,3 phényle ou méthylènedioxy-3,4 phényle ou un groupement phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou diffé- rents, sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyles inférieurs ou des groupements alkoxy inférieurs, -3- R représente l'hydrogène, un radical alkyle, ou R et R4, 4 3 4 lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un radical alkylène ou alkénylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone et éventuelle- ment substitué par un radical phényle ou éventuellement inter- rompu par -0-, -N= ou -N-R6, R6représentant l'hydrogène; un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, R5, R'5 et R"5, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un atome d'haloqgène tel que chlore ou brome, un groupement alkyle inférieur ou un groupement alkoxy inférieur, n et m. identiques ou différents, représentent chacun 0,1, 2 ou 3, Cy représente l'un des groupements de formule RR10 10o R -RI ou R ou R R7. - R' R1 (I) 7 () 12 (K') R ou R1 R R ou R 8 MJ (K N Z Z -R / Z -R ou " ou ' (t) -(M) 8 Ri- X - N t N| OU. -R ou R- R 7 R R7 Q) (Q') dans lequel: R représente l'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, benzyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, sélectionnés parmi des atomes d'halogène, par exemple fluor, chlore ou brome ou parmi des groupements alkyles inférieurs, alkoxy inférieurs ou nitro, R' représente un radical alkyle, cycloalkyle, benzyle ou phényle eventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, qui peuvent être identiques ou différents, sélectionnés parmi des atomes d'halogène ou parmi des groupements alkyles inférieurs, alkoxy inférieurs ou nitro, R7, R8 et R9, identiques ou différents, représentent chacun l'hydro- gène, un radical alkyvle inférieur, alkoxy inférieur, un atome d'halogène tel que chlore ou brome, un groupement hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, sulfo- namido, alkylsulfonamido inférieur, phénylsulfonamido, cyano, alkoxycarbonyle inférieur ou alkylcarbonyle inférieur, R0 représente l'hydrogène, un radical alkoxy inférieur, un atome ersnelhdoèe d'halogène, un groupement hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, alkyl- amrino inférieur, dialkylamino inférieur, sulfonamido, alkylsulfo- namido inférieur, phénylsulfonamido, cyano, alkoxycarbonyle inférieur ou alkylcarbonyle inférieur, Ies groupements R7 et R8 d'une part et R7, R, R et R1 d'autre part ne reprsentant jaais simultanment l'hydrog10ne, ne représentant jamais simultanément l'hydrogène, -5-- Rll représente un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un grou- pement hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, alkylamino inférieur, dialkyl- amino inférieur, sulfonamido, aIkylsulfonamido inférieur, phénylsulfona- mido, cyano, alkoxycarbonyle inférieur ou alkylcarbonyle inférieur. P représente un hétéroatome ou un hétérogroupe sélectionné parmi -0-, -S-, et -N-R12 dans lequel R12 représente l'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cycloalkyle, benzyle, halogénobenzyle, un groupement -A-Am tel que défini précédemment, un groupement alkylsulfonyle infé- rieur ou phénylsuilfonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs ato- mes d'halogène, groupements alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs, R'12 représente un groupement -A-Am tel que défini précédemment, un grou- pement alkylsulfonyleéventuellement substitué par un ou plusieurs ato- mes d'halogène, groupements alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs, à condition que lorsque Cy représente soit un groupement benzo[b]furyle substitué en position 4 par un atome d'halogène ou par un groupement alkyle inférieur, soit un groupement benzo[b]thiényle substitué en posi- tion 4 par un atome d'halogène ou par un groupement alkyle inférieur et, lorsque B représente un groupement -S 02-, R3 représente un radical -AlkAr. Dans le présent contexte, aussi bien dans la description que dans les revendications, les termes repris ci-dessus comportent la signifi- cation suivante: "alkyle" désigne les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés ayant jusqu'à 8 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, n-pentyle, néopentyle, n- hexyle, n-heptyle ou n-octyle, "alkyle inférieur" désigne les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés ayant jusqu'à 4 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle ou méthyl-l propyle, "alkoxy inférieur" désigne un groupement hydroxy substitué par un grou- pement alkyle inférieur tel qẻ défini précédemment, "cycloalkyle désigne un groupement alicyclique ayant de 3 à 6 atomes de carbone, tels que cyclopropyle ou cyclohexyle. 6- Ainsi, en tenant ccmpte des valeurs données ci-dessus: R ou R' peut représenter notamment un radical méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, méthyl-1 propyle, n-pentyle, néopentyle, phényle, mono-fluoro-, mono-chloro- ou mono-bromo-phényle, di-fluoro, di-chloro- ou di-bromo-phényle, mono-méthyv.- ou di-méthyl-phényle, mono-méthoxy- ou di-méthoxy- phényle ou un radical méthyl-phényle substitué par un atome d'halogène, A peut représenter notamment une chaine éthylène-l,2; propylène-1,3.; méthyl-2 propylène-l,3; tétraméthylène-l,4-ou pentaméthylène-1,5. R, peut représenter notamrrent un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, méthyl-l propyle, n-pentyle, n-hexy.e, n-heptyle, n-octyle, phényle, benzyle, phéné- thyle, méthcxy-phényle, diméthoxyphénéthyle par exemple diméthoxy-3,4 phénéthyle. diméthylphénéthyie, diméthoxybenzyle, pyridyléthyle ou un radical phénéthyle substitué dans la partie aromatique par des radicaux méthyle et méthoxy. R. peut représenter notam=ent un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, n-pentyle, néo- pentyle. n-hexyle, n-heptyle ou n-octyle, R3 et R. pris ensemble peuvent représenter notamment un radical tétraméthylène-1,4; pentaméthylène-1,5; oxo-3 pentaméthylène-1,5; aza-3 pentaméthylène-l,5; méthylaza-3 pentaméthylène-l,5; phényl- aza-3 pentaméthylène-1,5 ou -CH=CH-N=CH- de sorte que R3 et R4, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent repré- senter notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholi- nyle, pipérazinyle, méthyl-4 pipérazinyle, phényl-4 pipérazinyle ou lH-imidazolyle. R5 R'5 et R"'5 peuvent représenter notamment le radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore, R7, R8, R9, Rio et Rll peuvent représenter notamment un radical méthyle, éthyle. méthoxy, éthoxy, un atome de chlore, un groupement méthyl- sulfonamido, éthylsulfonarmido, méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthylcarbonyle ou éthyicarbonyle. -7- Une classe particulière de composés de formule (t' est constituée par ceux dans lesquels Cy représente un groupement indolizinyle. Une autre classe de composés de formule (1) est représentée par ceux dans lesquels R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène. Une autre classe de composés de formule (l) est formée par ces composés dans lesquels R3 représente l'hydrogène et R4 représente tertiobutyle ou R3 et R4 représentent chacun n-propyle ou n-butyle. Une classe de composés de formule (1) particulièrement utiles est Rreprésentée par ces composés dans lesquels la chaîne -O-A-N / R représente un groupement EN-méthyl N-(diméthoxy-3,4 A-phénéthyl)amino] propoxy. D'autres composés de formule (1) particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels R représente un groupement isopropyle ou cyclopropyle. L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement accep- tables des composés de formule (1) formés à partir d'un acide organique cu inorganique. Comme exemples de sels organiques de ce genre, on peut citer les oxalate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfo- nate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspartate, palmi- tate, stéarate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate et théophylline acétate ainsi que les sels formés à partir d'un acide aminé tel que le sel de lysine ou d'histidine. Comme exemples de sels inorganiques de ce genre, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, sulfamate, phosphate et nitrate. Les composés de formule (1) peuvent exister dans certains cas sous la forme d'isomères optiques notamment en raison du carbone asymétrique présent lorsque A représente une chaîne hydroxy-2 propylène. L'invention se rapporte à la fois à l'ensemble des isomères des composés de formule (1), isomères considérés sous forme dextrogyre ou lévogyre ou, sous forme de mélange, par exemple sous forme de mélange racémique. - 8 - On a trouvé que les composés de l'invention possèdent de remarqua- bles propriétés pharmacologiques notamment des propriétés inhibitrices de la translocation calcique ainsi que des propriétés bradycardisantes, hypotensives et antiadrénergiques. De ce point de vue, les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels B représente un groupement -S 02-. Ces propriétés sont capables de rendre les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardiovasculaire en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine. de l'hypertension, de l'arythmie, de l'insuffisance cir- culatoire cérébrale. De même. les composés de l'invention pourront être utilisés seuls ou en association avec un agent antiinflammatoire pour réduire et/ou contrôler la pression intraocculaire excessive. A cet effet, les composés de l'invention pourront être utilisés pour le traitement d'af- fections pathologiques occulaires en particulier dans le traitement du glaucome. Généralement. on administrera, à chaque oeil, de 5 ng à 0,5 mg de prin- cipe actif selon l'invention, la fréquence journalière d'administration dépendant de la gravité de l'affection à traiter. Dans le domaine antitumoral, les composés de l'invention peuvent être utiles commze potentialisateurs d'anticancéreux. En conséquence, l'invention se rapporte également à des composi- tions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant, comme principeactif, au moins un composé de formule (1) ou un sel pharmaceutiquement accep- table de ce composé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. Selon la voie d'administration choisie, la posologie journalière pour un être humain pesant 60kg se situera entre 2 et 500mg de principe actif. Les composés de l'invention peuvent être obtenus comme suit: I.- Procédés généraux (sous réserve des cas particuliers ci-après) -9- A. - Les composés de formule (1) dans laquelle B représente un groupe- ment -S- ou -SO0-, et A représente un radical alkylène peuvent être préparés, selon l'invention, en condensant, en présence d'un.accepteur d'acide et dans un solvant polaire tel que le diméthylsulfoxyde ou un alcool par exemple le butanol, une cétone telle que la méthyl-éthylcétone, ou un solvant non polaire tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène ou un xylène, un dérivé alkoxy-4 phényle de formu- le générale: Cy-B'-Ph-O-AX (2) dans laquelle B' représente un groupement S- ou -S02-, Cy et Ph ont la même signification que précédemment, A représente un radical alkylène tel que défini dans la formule (1) et X représente un atome d'halogène, de préférence le brome, ou un groupement alkylsulfonyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que par exemple méthanesulfonyloxy ou arylsulfo- nylcxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone tel que benzènesulfonyloxy ou ptcluènesuieonyloxyj avec une amine de formule générale: H-Am (3) dans laquelle Am a la même signification que précédemment pour former le dérivé souhaité de formule (1) sous forme de base libre. Généralement, la condensation en'question est effectuée à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu, l'accepteur d'acide pouvant être par exemple un carbonate ou hydroxyde de métal alcalin ou un excès d'amine de formule (3) . Les composés de formule (2) en question peuvent être obtenus: a) Lorsque X est un halogène, par condensation d'un dérivé hydroxy-4 phényle de formule générale: Cy-B'-Ph-OH (4) dans laquelle Cy, B' et Ph ont la même signification que précédemment, avec un dihalogénoalcane de formule générale: - 10 - Hal-A-Hal (5) dans laquelle A représente un radical alkylène tel que défini dans la formule (1) et Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome et ce, au reflux, dans un solvant tel que la méthyl-éthyl- cétone ou le N,N-diméthylformamide et en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, un hydroxyde de métal alcalin par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium, b) lorsque X représente un groupement alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, par condensation d'un halogénure de formule générale: Hai-W dans laquelle W représente un radical alkylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthanesulfonyle ou arylsulfonyle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, par exemple benzènesulfonyle ou ptoluènesulfonyle, dans un solvant accepteur d'acide, par exemple la pyridine, avec un dérivé hydroxy- alkoxy de formule générale: Cy-B'-Ph-OA-OH (6) dans laquelle Cy, B' et Ph ont la même signification que précédemment et A représente un radical alkylène tel que défini dans la formule (1). Quant aux composés de formule (6), ceux-ri peuvent être préparés en condensant dans un solvant approprié tel que le N,N-diméthylformamide et en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium, un dérivé hydroxy-phényle de formule (4) ci-dessus, avec un alcool halogéné de formule générale: 3-r t Hal-AOH (7) - 11 - dans laquelle A représente un radical alkylène tel que défini dans la formule (1) et Hal a la même signification que précédemment. Les amines de formule (3) sont des composés connus. Par exemple, des amines couvertes par la formule (3) ont été décrites dans les demandes de brevets européens Nos. 219.813, 227.986 et235.111 ou peuvent être préparées selon les méthodes y décrites. De même, certains composés de formule (4) sont des composés connus, par exemple ceux dans lesquels Cy représente un groupement benzofuryle ou benzothiényle, ces groupements étant substitués ou non en position 4 par un atome d'halogène ou un groupement alkyle inférieur et B' re- présente -SO2- Ces composés sont décrits dans le brevet U.S. No. 4.117.128. Généralement, les autres composés de formule (4) peuvent être préparés en adaptant, au composé désiré, la méthode décrite dans le susdit brevet U.S. ou des méthodes classiques telles que celles décrites ci-dessous. Dans la plupart des cas, les composés de formule (4) peuvent être obtenus en fixant, sur le carbocyle ou l'hétérocycle approprié, une chaUne benzènesulfonyle protégée en position 4 ou phénylthio en posi- tion 4 et ce, en utilisant une réaction de Friedel-Crafts et en dé- protégeant l'oxygène en position 4 du groupement benzènesulfonyle ou phénylthio au moyen de procédés connus pour régénérer le groupement hydroxyle. On a décrit par la suite des exemples de méthodes qui peuvent être généralement utilisées pour préparer de tels composés de formule (4). a) Composés de formule (4) dans laquelle Cy représente un radical de formule (I) ou (I'). Pour obtenir de tels composés dans lesquels B représente un grou- pement -S02- on peut, par exemple utiliser la méthode décrite dans Communications, avril 1984 p. 323 qui consiste à faire réagir un dérivé benzénique de formule générale: (voir formule page suivante) - 12 - R' f RR_ R' R 1 R7 R' 7 (8, (8') dans laquelle R' a la même signification que précédemment et R'7, R'8, R'9 et R'!, représentent l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 1 alkcxv inférieur, un atome d'halogène, un groupement benzyloxy, nitro, cyanc, alkoxycarbony!e inférieur ou aikylcarbonyle inférieur, avec un dérivé sulfonate de formule générale: RI M-SQ 3 Ad- E-Bz ( R2 dans laquelle RI et R2 ont la même signification que précédemmrent, M représente un atome de métal alcalin par exemple sodium et Bz représente un radical benzyle, en présence d'acide méthanesulfonique et d'anhydride phosphorique, pour obtenir les dérivés de formule générale: R1 R'8 - SO2- -OS02CH3 i-SQ2 2 3(10) -R' R R' 2 RI R 10 R'I9- -SQ - -QSQ2CH ou R'8- R R2 I R' - 13 - dans laquelle R', Ri R2 R'7, R'8, R' et R' ont la même significa- 1' 8' 9 10 tion que précédemment, dérivés que l'on hydrolyse en pg- o d'tun ate- sique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium pour former les composés désirés de formule (4). b) Composés de formule (4) dans laquelle Cy représente un radical de formule (J). D'une manière générale, de tels composés peuvent être obtenus en adaptant des méthodes connues par exemple celles décrites dans la de- mande de brevet européen No. 235.111, le brevet britannique No. 1.174.124, Berichte 60, p. 1607 (1927), Austr.J. Chem. 25, p. 1549 (1972), Khim. Geterotsikl. Soedin. 1972, No. 9 ou 1976, No. 4, 506-510, J.A.C.S. 81, 1456 (1959) ou C.A. 84, 179888 (1976). Par exemple, on peut préparer des composés de formule (4) dans laquelle Cy représente un groupement R-2 indolizinyl-1, en faisant réagir un dérivé de pyridine de formule générale: R' N 2-CH2Hal (11) N dainfsrieur, un atome dlhalogreprésente un radical alkyle inférieur, cyanoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupement benzyloxy, nitro, cyano, alkoxycarbonyle inférieur ou alkylcarbonyle inférieur et Hal représente un atome d'halogène, par exemple chlore,avec un dérivé de formule générale: R1 (12) M-B'- Z ' -OBz R R2 - 14 - dans laquelle Bz, R R2 B' et M cnt la même signification que pré- 2l' céder..ent, pour obtenir un composé de formule générale: 4qR^ll!R1 : ilJ-CH2-B'- -OBz (13) NN 2 R2 dans laquelle B'. R1, R R2 R'l et Bz ont la même signification que précédemment. On traite alors le composé de formule (13) avec une cétone de formule générale: O Hai-CH2-C-R dans laquelle R et Hal ont la même signification que précédemment, ce qui fournit les dérivés d'indolizine de formule générale: Ri B'- -OBz (15) R X -R R2 N dans laquelle B', R, Ri, R2, R' il et Bz ont la même signification que précédemment. On fait alors réagir ces dérivés de formule (15) avec le formiate d'ammonium en présence de charbon palladié, ce qui fournit les composés désirés de formule (4), composés que l'on peut si nécessaire faire réagir avec par exemple un agent approprié capable d'engendrer un groupement électrophile pour former des composés de formule (4) dans laquelle R8 - 15 - se trouve.en position 3 et est autre qu'hydrogène. De même, on peut obtenir des composés de formule (4) dans laquelle Cy représente un groupement R-2 indolizinyl-2 en faisant réagir un déri- vé d'indolizine de formule générale: C 2R12 CO 12 Z' Y -R (16) R'11 dans laquelle R'l a la m&me signification que précédemment et R12 représente un groupement alkyle inférieur, par exemple éthyle, avec un halcgénure de formule générale: R1 Hal-B'- >-OCH3 (17) * 3 R dans laquelle B', R1, R2 et Hal ont la même signification que précé- demment et en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts tel que le chlorure d'aluminium, ce qui fournit le composé de formule générale: C02R12 R R' z20 R-B'-R -OCH (18) R2 dans laquelle B', R, Ri R2 R'l et R12 ont la même signification que précédemment. On déméthyle ensuite le composé de formule (18) au moyen d'un mélan;e éthanethiol/chlorure d'aluminium ce qui fournit les dérivés méthoxy-4 - 16 - phényle de formule générale: CO 2H R X / N -LBi I -OH (19) R2 dans laquelle B', R. Ri, R2 et R11 ont la même signification que précé- demment, composés qui, après chauffage à environ 200 C, fournissent les *composés désirés de formule (4). Les composés de formule (16) sont soit des composés connus ayant été publiés dans J. Chem. Soc. 1962, pp. 2627-2629, soit des composés qui peuvent être préparés par la méthode y décrite. c) Composés de fzrmue (4) dans laquelle Cy représente un radical de formule (K) ou (K';. Ces composés peuvent être préparés en adaptant la méthode décrite dans le brevet U.S. No. 4.117.128. Toutefois, ils peuvent être obtenus également selon la méthode décrite ciaprès: Cy représente on radical de formule (K) dans lequel P représente O-, -S- ou -NH: en faisant réagir un composé de formule générale: R't j R (20) RIF dans laquelle R et R'I ont la même signification que précédemment et P' représente -0-, -S- ou--NH, avec un composé de formule générale 1*? R HS- -OCH3 (21) -R R2 dans laquelle R et R ont la m&me signification que précédemment et i 2 ce, en présence d'iode pour obtenir les composés de formule générale: R1 R'I S_ X ' /OCH>3 (22) R > !O R2 dans laquelle Ré. il R2' P' et R'l ont la même signification que précédemment, qui, après oxydation avec l'acide chloro-3 perbenzoique, fournissent les composés de formule générale: R R' I (23) R2 dans laquelle R, R1, R2, R'il et P' ont la même signification que précédemment. On peut alors déméthyler les composés de formules (22) et (23) au moyen de mercapto-2 éthanol en présence d'hydrure de sodium, pour obtenir res composés souhaités de formule (4). 2) Cy représente un radical de formule (K) dans lequel P représente un groupement -N-R dans lequel R est autre qu'hydrogène: -------------- 12 -_equl R- 2--------- en traitant un composé de formule (22) ou (23) dans lequel P' repré- sente -NH, éventuellement sous forme de dérivé métallique, avec un - 18 - halogérnure de formule R 2-Hal dans iaquelle Hal a la même significa- tion que précédemment, par exemple iode, et R2 a la même signification que précédemment à l'exception d'hydrogène et en déméthylant le dérivé substitué en position 1 ainsi obtenu, avec le mercapto-2 éthanol en présence d'hydrure de sodium, pour obtenir le composé désiré de formule (4). Les cc-mposés de formule (25) sont des produits connus pouvant être préparés par des méthodes connues. Par exemple, les dérivés indoli- ques de formule (20) peuvent être obtenus selon les méthodes décri- tes dans le brevet français No. 2.117.878. 3) Cyreprésente un radical de formule (K'): en adaptant au composé désiré la méthode décrite au paragraphe 2) ci-dessus. d) Composés de formule (4) dans laquelle Cy représente un radical de for- mule (:: On fait réagir, seion la méthode décrite dans la demande de brevet européen No. 121.i97, une R-2 pyrazolo[1,5-ajpyridine de formule eneraie: 1'X Z/'/ -R (24) il N dans laquelle R et R' ont la même signification que précédemment, il avec un halogénure de formule générale: R HaI-B'- -OCH3 (25) R2 dans laquelle Hal, B', Rt et R2 ont la même signification que pré- cédemment en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts tel que le chlorure d'aluminium, pour obtenir un dérivé méthoxy-4 phényle de - 19 - formule générale: R1 B- -OCH (26) I0qui f0urnit le=**," cops d(i26e)omla() R /' X -R R2 R' dans laquelle R, R1, R2 R'1l et B' ont la même signification que précédemment. On déméthyle alors le dérivé pyrazolopyridine de formule (26) au moyen par exemple de chlorhydrate de pyridine à 200-220'C, ce qui fournit le composé désiré de formule (4). Certains composés de formule (24) sont des produits connus ayant été publiés dans le brevet U.S. n0 4.028.370. Ils peuvent être obte- nus, par exemple, en adaptant au composé désiré la méthode décrite dans J. Org. Chem. 33 (10) pp. 3766-3770 ou Org. Synth. 43 p. 1 (1963). e) Composés de formule (4) dans laquelle Cy représente un radical de formule (M) On fait réagir une R-2 imidazo[1,2-a] pyridine de formule générale: N -R (26') R' [ dans laquelle R et R'11l ont la même signification que précédemment, avec un halogénure de formule (17) et en présence d'un catalyseur de FriedelCrafts tel que le chlorure d'aluminium, pour obtenir un composé de formule générale: ( voir formule page suivante) - 20 - N R, -R -Br (27) R2 dans laquelle R, Ri, R2, R'i1l et B' ont la mêmesignification que précédemment. On démethyie alors le composé de formule (27) en utilisant un agent approprié par exemple l'acide bromhydrique ou un mélange éthanethiol/ chlorure d'aluminium pour obtenir le composé désiré de formule (4). Des ary-2 -imidazol[1,2-a]pyridines sont déjà connues d'après J. Med. Chem.. 8 p. 35 (1965). Les autres composés de formule (26') peuvent etre obtenus selon la méthode décrite dans cette référence ou en utilisant des procédés classiques. f) Cocposés de for.mule (4) dans laquelle Cy représente un radical de formule Dl ou (Q') De tels dérivés de pyridine peuvent être obtenus en déméthylant avec un agent approprié tel que l'acide bromhydrique aqueux, un dérivé *éthoxy-4 phényle de formule générale: R'8 R'1 R0 R.1 ta -OCH3 -RB,_/N-B. -OCH3 RouI8ou R 2 2R R' '(28) R' (28') dans laquelle R ', RiR R R'8 R et R' ont la même signifi- 2' 7' 8' 9 10 cation que précédemment, ces dérivés de méthoxy-4 phényle pouvant être preparés à partir d'un composé de formule générale: - 21 - R' R', 10 -Br -B > -Br R' - Z -Br R ouN - N X -R' ou R' R'7 (29) (29') RI dans laquelle R, R' 7, R'8, R' et R' ont la même signification que 7'8' 9 R10 précédemment, que l'on traite avec un dérivé thiophénol de formule générale: R1 M-S- -OCH3 (30) R2 dans iaquelle M, R1 et R2 ont la m&me signification que précédemment. Les composés de formules (29) et (29') sont des composés connus et peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple en adaptant la méthode décrite dans Nippon Kagaku Zasshi 86 (10) pp. 1060-1067 (1967) [C.A. 16936h (1966)]. Suivant une méthode alternative, on peut également obtenir les com- posés de formule (1) dans laquelle B représente un groupement -S- ou -SO2et A représente un radical alkylène de préférence ceux dans lesquels A représente un radical propylène, en faisant réagir, en pré- sence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium, un dérivé hydroxy-4 phényle de formule (4) ci-dessus, avec un composé de formule générale: X-A-Am (31' - 22 - dans laquelle X et Am ont la même signification que précédemment et représentent de préférence le chlore ou un radical benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfonylxy et A représente un radical alkylène, la réaction ayant lieu au reflux et dans un solvant polaire tel que la méthyl-étyl- cétone ou le dinéthylsulfoxyde pour former le dérivé désiré de formule (1) sous forme de base libre. Les compcsés de fcrule (31) sont des produits connus ou pouvant être préparés par des méthodes connues. Cette méthode, lprsqu'elle est appliquée à un dérivé métallique de f:rmule: R X -R; RX1/. N/ -OH (32) '2 dans iaqueile B', R. R. et R ont la même signification que précédemment et R"' représente l'hydrogène ou un groupement de formule R' il ci- dessus, permet d'obtenir directement des dérivés indoliques de formule (1) dans laquelle Cy représente un groupement (K) dans lequel P repré- sente un groupement -N-R,, dans lequel R12 représente un groupement -A-Am ou de formule (1) dans laquelle Cy représente un groupement (K') dans lequel R'12 représente un groupement -A-Am. B. - Les composés de formule (1) dans laquelle B représente un groupement -SO- peuvent être préparés en traitant, avec un agent oxydant, un sulfure de formule (1) dans laquelle B représente un groupement -S-, ce composé de formule (1) étant sous forme de base libre ou d'un sel de façon à obtenir le dérivé désiré de formule (1) sous forme de base libre ou de sel. Lorsque le composé désiré est obtenu sous forme de sel, on peut régénérer la base libre par traitement avec un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de potassium ou un bicarbonate de métal alcalin par exemple le bicarbonate de sodium. - 23 - Généralement, la réaction a lieu dans l'eau ou dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène et en présence d'un agent oxydant approprié tel que par exemple le périodate de sodium, le per- manganate de potassium ou l'acide chloro-3 perbenzolque. Selon l'agent oxydant utilisé, on peut obtenir des mélanges de sulfoxydes ou de sulfones. Ces mélanges peuvent être séparés par des procédés conventionnels par exemple par chromatographie. C. - Les composés de formule (1) dans laquelle B représente un groupe- ment -S- ou -SO2- et A représente une chaîne hydroxy-2 propylène peu- vent être obtenus en faisant réagir au reflux un dérivé de formule (4) avec une épihalohydrine telle que l'épichlorhydrine ou l'épi- bromhydrine sous forme dextrogyre, lévogyre ou sous forme de mélange de ces isomères par exemple sous forme racémique et en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium et dans un solvant polaire tel que la méthyl-éthyl- cétone/pour donner les dérivés oxyranylméthoxy de formule générale: Cy-B'Ph-0-CH CH-îH (33) dans laquelle Cy, B' et Ph ont la même signification que précédemment. Les dérivés oxyranylméthoxy de formule (33) sont alors traités au reflux avec une amine de formule (3) et ce, dans un solvant polaire tel que la méthyl-éthyl-cétone ou dans un excès d'amine de formule (3) pour donner le dérivé désiré aminoalkoxyphényle de formule (1) sous forme de base libre dans laquelle A représente une chaîne hydroxy-2 propylène, dérivé que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un halogénure d'alkyle inférieur en présence d'une base forte pour former les composés de formule (1) sous forme de base libre dans laquelle A représente une chaine hydroxy-2 propylène dans laquelle l'hydroxy est substitué par un radical alkyle inférieur. - 24 - Dans certains cas, des produits secondaires peuvent se former parallèlement aux composés de formule f33) ci-dessus, par exemple des dérivés (ha!cgéno-3 hydroxy-2 propoxy)-4 benzènesulfonyles. Par réaction avec l'amine de formule (3), ces dérivés donneront nais- sance néanmoins aux composés désirés de formule (1) dans laquelle A représente une chaîne hydroxy-2 propylène. II-. Lorsque R7,_ R R, R1 ou Rll représente un groupement hydroxy. On hydrogène dans un solvant approprié, par exemple un alcool ou une cétone. et en présence d'un catalyseur approprié tel que le nickel 0 de Raney ou le charbon palladié, un composé de formule (1) dans laquelle R7, R8, R9 Ri ou R11 représente un groupement benzyloxy, ce qui fournit le compose désiré de formule (1) sous forme de base libre. III.LorsqueR, R R R ou R I7'.' -9'-0 -11i représente un groupement amino, alkvyamino inférieur ou dialkvlamino inférieur. On hydrogène dans un solvant approprié, par exemple un alcool cu une cétcne. et en présence d'un catalyseur approprié, tel que l'oxyde de platine, un composé de formule (1) dans laquelle R7, R8, R9, R ou 8' 9'10 Ri1 représente un groupement nitro, ce qui fournit le composé désiré de formule (l1 sous fcrme de base libre, dans laquelle R7, R8, R9, Ri ou 8' 9'10 Rl représente un groupement amino, composé que l'on peut faire réagir, si nécessaire, avec une quantité apprcpriéed'un halogénure d'alkyle inférieur par exemple le bromure, en présence d'un agent alcalin, pour obtenir les composés de formule (1), sous forme de base libre, dans laquelle R7 R8, R9, R10 ou Rl1 représente un groupement alkylamino inférieur ou dialkylamino inférieur. IV. - Lorsque R7, R, R, R ou Rll représente un groupement sulfamido, 7'-8'-9'-"10 il- alkylsulfamido inférieur ou phénylsuifamido. On fait réagir, dans un solvant approprié par exemple le dichloro- méthane, et en présence d'un accepteur d'acide par exemple la triéthyl- amine, un composé de formule (1) dans laquelle R7, R8, R9, R10 ou Ri représente un groupement amino, avec un halogénure de sulfonyle, d'alkylsulfonyle inférieur ou de phénylsulfonyle, ce qui fournit le composé désiré de formule (1) sous forme de base libre. - 25 - Les composés de formule (1) ainsi obtenus sous forme de base libre peuvent ensuite être transformés en sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec un acide organique ou inorganique approprié par exemple l'acide oxalique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, benzoique, ascorbique, pamoique, succinique, hexamique, bisméthylène- salicylique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, cinnamique, mandélique, citraconique, aspartique, palmitique, stéarique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoique, glutamique, benzènesulfonique, théophylin- ne acétique, ou avec la lysine ou l'histidine. Comme il a été rapporté en détail par R. CHARLIER dans "Bruxelles Médical", No. 9, septembre 1969, pages 543-560, il est admis qu'une médicaticn antiangineuse doit être capable notamment d'antagoniser les réactions cardiovasculaires de type adrénergique. A cet effet, on a proposé des agents aptes à bloquer les récepteurs a. Cependant l'application clinique de tels composés au traitement de l'angor resta sans succès très probablement par le fait que les antago- nistes des récepteurs î n'induisent qu'une neutralisation très partielle du système adrénergique, l'activité des récepteurs $ étant respectée. Or. les manifestations hémodynamiques les plus indésirables qui surviennent chez l'angineux de poitrine au cours de ses accès douloureux sont avant tout cardiaques et relèvent de ce fait des récepteurs 0. Parallèlement, on a proposé des médications antagonistes des ré- cepteurs adrénergiques $. Ces composés, d'un intérêt clinique réel, diminuent les crises d'angor en réduisant le travail cardiaque par ralentissement de la fréquence du rythme. Cependant, il n'y a pas de chute des résistances artérielles périphériques qui s'télèvent au contraire par libération du tonus a. Ces médications modifient toutefois certains paramètres hémo- dynamiques dans un sens qui, sur le plan fondamental, constitue une contrepartie défavorable à l'angineux de poitrine en particulier et aucardiaque en général. Si l'on considère l'aspect antiadrénergique des 0-bloquants, il devient évident que seules la tachycardie et l'augmentation de la puissance et de la vélocité de la contraction cardiaque sont suscep- - 26 - tibles d'être neutralisées, l'hypertension artérielle relevant d'une stimulation des récepteurs c sur lesquels les antagonistes e n'ont pas d'action. Or, si les perturbations cardiovasculaires entraînées par la stimulation des récepteurs e sont les plus préjudiciables à l'an- gineux, il n'en reste pas moins que l'hypertension artérielle joue également un rôle qui n'est pas négligeable. Au surplus, le blocage des récepteurs e comporte un risque privant l'insuffisant cardiaque d'un mécanisme compensateur qu'il met normale- ment en jeu pour limiter son insuffisance circulatoire. Ce mécanisme réflexe dont la composante principale emprunte la voie du système e-adrénergique aboutit notamment à une augmentation de la puissance et de la vélocité de la contraction cardiaque. Par consé- quent, si ce système est bloqué, I'insuffisant cardiaque voit s'aggra- ver sa défaillance fonctionnelle. Il est donc logique de considérer que l'emploi d'un e-bloquant donc l'action est rure et complète comportera toujours un risque cardiaque. Il parait donc souhaitable de ne pas rechercher des propriétés antagonistes a ou a complètes, étant donné les effets secondaires qu'elles peuvent entraîner en clinique. i-1 semble plus logique de viser à amortir plutôt qu'à supprimer les perturbations cardiovas- culaires qui caractérisent l'hyperstimulation du système adrénergique dans sa totalité. Les composés de l'invention répondent à cet objectif puisqu'ils présentent des propriétés antiadrénergiques de type î et a incomplètes. Ils peuvent donc être considérés, non comme des 0-bloquants mais comme des adrénofreinateurs c'est-à-dire des antagonistes partiels des réac- tions adrénergiques a et O potentiellement dépourvues des désavantages énumérés ci-dessus pour les e-bloquants. En outre, la composante inhibitrice calcique mise en évidence chez les composés de l'invention complétera d'une manière remarquable leur spectre pharmacologique cardiovasculaire. On sait, en effet, que la translocation des ions calcium est une - 27 - des composantes essentielles du potentiel d'action au niveau des cel- lules cardiaques et que, à ce titre, elle joue un rôle primordial dans la conduction électrique ainsi que dans ses troubles éventuels (arythmie). En outre, il est connu que les ions calcium sont impliqués dans le cou- plage excitation-contraction lequel contrôle, au niveau de la musculature lisse le degré de vasoconstriction et, par la même occasion, joue un rôle critique dans la crise d'angine de poitrine. Les composés antagonistes du calcium agissent au niveau de la membrane cellulaire en empêchant sélectivement le calcium d'intervenir dans le processus de contraction au sein de la cellule artérielle. Or, il apparait de plus en plus évident, à l'heure actuelle, que les résultats cliniques apportés par l'association d'inhibiteurs cal- ciques et d'inhibiteurs e-adrénergiques sont meilleurs que lorsque cha- que inhibiteur est utilisé isolément (J.A.M.A. 1982, 247, pages 1911-1917) . Il semble, en outre, qu'il n'existe, à l'heure actuelle, aucun R- bloquant exerçant en plus une action inhibitrice appréciable au niveau de la translocation calcique. De ce point de vue, les composés de l'invention présentant à la fois une composante anticalcique et une composante antiadrénergique 2 et e seront d'un intérêt primordial car susceptibles d'applications thérapeutiques plus étendues qu'un e-bloquant isolé ou qu'un inhibi- teur caicique isolé-. A titre d'exemple on citera: - le i[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 3-phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzène- sulfonyl3-2 I[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 e-phénéthyl)amino]-3 propyl} -1 isopropyl-3 indole (Ex. 10). - le t [N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 e-phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzène- sulfonyl -3 diéthylaminoéthyl-l isopropyl-2 indole (Ex. 12) - l'isopropyl2 méthyl-8[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 g-phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonylj -1 indolizine (Ex. 15). Cependant l'intérêt majeur de ces composés résidera dans le fait qu'ils pourront, grâce à leur composante anticalcique, être utilisés dans le traitement de l'angine au repos, syndrome provoqué par l'appa- rition d'un spasme au niveau des coronaires lequel est combattu actuel- lement par des composés tels que le diltiazem, le vérapamil ou la nifédipine. - 28 - Au surplus, les composés de l'invention se sont également montrés capables de provoquer une augmentation du débit coronaire de manière importante. Les résultats de tests pharmacologiques effectués en vue de déter- miner les propriétés cardiovasculaires des composés de l'invention sont répertoriés ci-dessous. I. Propriétés inhibitrices calciques Les propriétés inhibitrices de la translocation calcique au niveau membranaire présentées par les composés de l'invention ont été mises en évidence par mesure de leur action antagoniste vis-à-vis de la réponse contractile à la dépolarisation provoquée par le potassium sur l'aorte isolée de rat. Il est bien établi que la dépolarisation de la membrane d'un muscle lisse par le potassium rend cette dernière perméable au calcium extracellulaire et provoque la contraction musculaire. Dès lors, la mesure de l'inhibition de la réponse contractile à la dépolarisation par le potassium ou la mesure d'un relâchement de la contraction tonique à la dépolarisation potassique peut constituer une évaluation de la puissance d'un composé en tant qu'inhibiteur O+ de la perméabilité membranaire aux ions Ca La technique utilisée est la suivante: Sur des rats mâles Wistar pesant environ 300g, on prélève l'aorte et on la coupe en bandelettes d'environ 40mm de longueur et 3mm de largeur. Onplace ces fragments dans une cuve à organe isole de 25ml contenant une solution de Krebs-bicarbonate modifiée (NaCl 112rM; KCl 5mM; NaHCO3 25mM; KH2PO4 lmM; MgSO4 1,2mM; CaC12 2,5mM; glucose 11,5mM; eau distillée jusqu'à 1000 ml), parcourue par un courant de carbogène et maintenue à 37 C. On relie la préparation à un microcap- teur de force et on enregistre la réponse contractile après amplifi- cation sur un enregistreur. On applique une tension de 2g à la préparation. On maintient celle-ci durant 60 minutes dans la solution de Krebs-bicarbonate modi- fiée puis on provoque les contractions en remplaçant la soluticn de Krebsbicarbonate par une solution de Krebs-potassique (NaCl 17mM; - 29 - KCI lOOmM; NaHCO3 25mM; KH2PO4 mM; MgSO4 1,2mM; CaC12 2,5mM; glucose 1,5M; eau distillée jusqu'à 1000ml). Lorsque la réponse contractile de la préparation est devenue reproductible, on introduit, dans le bain, une quantité donnée d'un composé de l'invention. Soixante minutes plus tard un nouveau spasme est provoqué par la dépolarisation potassique. Les résultats obtenus sur l'aorte éprouvée sont alors exprimés en % de l'effet contracturant maximal avant l'incubation avec la substance à tester. A titre d'exemples, les résultats suivants ont été obtenus, les com- posés de formule (1) étant sous la forme de base, de chlorhydrate ou d'oxalate. R1 R1 23 2 OC23 A xKo -R Ri omposs RR2 I 7.|i R.||L effet contractu- Composés R R1 RiAm rant maximal et R2 10-M 107 M CH OCH3 * Ex. 1 n-C4H9 H -NO2-5 -N-(CH2 2- \ -OCH3 45,4 70,1 OCH CH Ex. 83nC4H9; 1, 3 Ex. 3 n-C4H9 H -NH2-5 -N-(CH22- 2_ -OCH3 24,8 71,1 OCH3 CH Ex. 4 n-C 4H9 H -NHSO2CH375 -N-(CH2)- -OCH3 49,9 92,7 49 9 92,7- OCH3 CH (3 Ex. 8 n-C4H9 H Br-5 -N-(CH2)2- -OCH3 61,5 79,4 OCH CH3 Ex. 7 nC4H9 Br-3 C!-5k(CH2)2 Q.OCH 80,3 76,8 Br_5r,, [HD HDO- - Z'066' 9L fHO -Z ( HD) 0 N yO-( D HD)-N- -N- RD)-'H 5* 01*X3 HDOH N6_01 N2- _0 leulxeum jura. ilat la sodtuoD nDVi Uo D l; ji ZIM se ze z C /N L/ tDOHO)N- HO) - o-, ''Z -!6,S L 99 HHDO- N- ( 1D)-N-( HD)N-ZHD)-H - X1 L t13 Sh z z ú,osT 'O46 '179 6'V7L H10-\ N6 01 N2- oi N.OL_oi mV zi | sasodwoo IVusFxVW; lues -niDezquoD l age Zi'a 0 - UIV..-(H) Z( HO)-Z(HO-LHEZs I: ' 264Z755 -31 - X / -R N effet contractu- rant maximal Copposés R Ril Am-8 M 1 _ M 109M 10-1 Ex. 2 isoC H CH-8 -N -OCH 3 7 3 3 11,9 72,6 - 3 OCH3 CH3 l. Ex. 15 isoC H7 CH3-8 C) \ -OCH 11,1 41,0 85,2 R -so-X N -0(CH)-Am -R R7 % effet contractu. rant maximal Composé R R7 R8 10M 10 M M E 6-H2 40CH3 Ex. 6 i$OC3H OC3_3 Ex.C3H7 OC33 OCH3-5 -N-CH 2) _NCH22_/_- C3. - 32 - Il. Propriétés antiadrénergiques Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de l'in- vention de réduire l'augmentation de la pression sanguine induite par l'épinéphrine (effet anti-e) et l'accélération de la fréquence cardiaque induite par l'isoprénaline (effet anti-g) chez le chien préalablement anesthésié au pentcbarbital et atropiné. On détermine d'abord pour chaque chien la dose d'épinéphrine (entre 3 et 10/.g/kg) qui provoque une augmentation reproductible de la pression artérielle d'environ 133.10 Pa et la dose d'isoprénaline (1 à 2/g/kg) qui provoque une augmentation reproductible de la fréquence cardiaque d'environ 70 battements/minute. On injecte alternativement toutes les dix minutes la dose d'!épinéphrine et d'isoprénaline ainsi déterminée et après obtention de deux réponses de référence successives, on admi- nistre une quantité du composé à étudier par voie intraveineuse. - Effet anti-a On enregistre Le pourcentage de réduction de l'hypertension provo- quée par le compcsé à étudier comparativement à l'hypertension de réfé- rence obtenue précédemment (environ 100 mm Hg). - Effet anti-3 On enregistre le pourcentage de réduction de l'accélération de la fréquence cardiaque provoquée par le composé à étudier comparativement à la tachycardie de référence mesurée précédemment (environ 70 battements) . Dans les deux cas, on a exprimé les résultats de la réduction de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque comme suit: + pour une réduction ++ pour une réduction a 50%. +++ pour une réduction sub-totale (réduction presque complète) On a enregistré les résultats suivants: Composés Dose (mg/kg) Effet antia Effet anti-g Ex. 1 3,23 +++ ++ Ex.57 1,25 +++ ++ Ex. 3 1,31 +++ ++ Ex.10 4,9.+++ +++ 33 - II. - Toxicité La toxicité des composés de l'invention s'est révélée compatible avec leur emploi en thérapeutique. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être pré- sentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale. Les compositions thérapeutiques de l'invention pourront comprendre, par unité d'administration, par exemple de 50 à 500mg en poids d'ingré- dient actif pour l'administration orale, de 50 à 200mg d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 50 à 150mg d'ingrédient actif pour l'administration parentérale. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeu- tiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule (1) ou un sel d'addition non' toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être cons- titué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinyl- pyrrolidone, acide alginique, silice collotdale, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants. Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent l'invention - 34- 2642755 EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de n-butyl-2 [N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 - phénéthyl)aminoj-3 propoxy-4 benzènesulfonyl -3 nitro-5 benzofuranne (SR 33633 A) a) n-Butyl-2 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-3 nitro-5 benzofuranne On agite durant 5 min à 20 C, un mélange de 2,6 g (0,01I mole) de chlorure de pméthoxybenzènesulfonyle, 1,6 g de chlorure d'aluminium et 40 ml de dichloréthane. On refroidit à 0 C et on ajoute 2,5 g (0,011 mole) de nbutyl-2 nitro-5 benzofuranne dans 3 ml de dichloréthane. On laisse revenir 1 durant 1 h à température ambiante, on ajoute 1,4 g de chlorure d'aluminium et on agite encore durant 2 heures. Après addition supplémentaire de 4,2 g de chlorure d'aluminium, on porte le mélange au reflux durant 20 min. On coule dans un mélange éther éthylique/eaulglace et on lave 3 fois avec de "'eau. On traite au moyen de 302 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à > 2 puis on lave la phase aqueuse brune avec de l'éther éthylique. On traite cette phase aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique concentrée puis on extrait le dérivé phénolique avec de l'éther éthylique. On agite la phase organique en présence de sulfate de sodium et de noir animal, on filtre et on concentre. De cette manière on obtient 2,8 g de n-butyl-2 (hydroxy-4 benzène- su:fonyl)-3 nitro-5 benzofuranne avec un rendement de 68%. -1 -1 Spectre U.V. (méthanol): max: 246 cm, 204 cm b) n-Butvl-2[(bromo-3 propoxy)-4 benzenesulfonyl]-3 nitro-S benzofuranne On chauffe durant 1 min à 120 C, un mélange de 14 mmoles de n- butyv'L-2(hydroxy-4 benzènesulfonyl)-3 nitro-5 benzofuranne et 20 mmoles de carbonate de potassium dans 30 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute alors 280 mmoles de dibromo-l,3 propane et on poursuit l'agitation durant 15 minu- tes à cette température. On coule dans l'eau et on extrait avec de l'éther éthylique. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On purifie 3C alors sur colonne de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/n- hexane 4/6. De cette manière, on obtient 10,8 mmoles de n-butyl-2[(bromo-3 propoxy)-4 benzènesulfonyl]-3 nitro-5 benzofuranne après recristallisation dans un mélange éther éthylique/pentane. Rendement: 77%. F..: 101 C. - c) Chlorhydrate de n-butyl-2I[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 traite la solution par de l'acide chlorhydrique. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de n-butyl-24[N- méthyl N-(diméthoxy-3,4P -phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonylj-3 nitro-5 benzofuranne. P.F.: 162,9 C (méthyl éthyl cétone) EXEMPLE 2 Préparation de l'oxalate acide d'isopropyl-2 méthyl-8i[(diméthoxy-6,7 tetrahydro-l,2,3,4 N-isoquinoléinyl-2)-3 propoxy]-4 benzènesulfonyl-1 indolizine (SR 33873 A) a)(Méthoxy-4 benzènesulfonyl)méthyl-2 méthyl-3 pyridine - On agite à 80 C pendant 2,5 heures, un mélange de 0,050 mole de chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-3 pyridine, 0,050 mole de méthoxy-4 benzènesulfinate de sodium et 0,070 mole de bicarbonate de sodium dans 20 ml de toluène contenant 0,8 g de chlorure de méthyltrioctylammonium. On re- froidit, verse dans 100 ml d'eau et extrait avec 3 fois 125 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 17 g d'une pâte brunâtre que l'on purifie sur colonne de silice (solvant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/1). De cette manière, on obtient la (méthoxy-4 benzènesulfonyl)méthyl-2 méthyl-3 pyridine sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85,2%. Pureté: 98,97. P.F.: 84-85 C. b.) Isopropyl-2 méthyl-8 (méthoxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine On agite au reflux durant 48 heures, un mélange de 11,6 g (0,0495 mole) de (méthoxy-4 benzènesulfonyl)méthyl-2 méthyl-3 pyridine, 7,2 g (0,051 mole) de carbonate de potassium et 21,2 g (0,128 mole) de bromométhyl - 36 - -36 -2642755 isopropyl cetcne. On élimine sous vide le solvant et la bromocétone en exces et on reprend le résidu dans l'eau. On extrait au dichlorométhane, isole puis purifie le produit obtenu sur colonne de silice (éluant: dichlo- rométhane. De cette manière on obtient 10,8 g d'isopropyl-2 méthyl-8(vrtY'- 4 benzènesulfonyl)-l indolizine sous forme d'un solide blanc. Rendement: 747. P.F.: 103'C (acétate d'éthyle/n-hexane). Pureté: 99%. c) Isopropyl-2 méthyl-8(hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine On met en suspension dans 20 ml de N,N-diméthylformamide 15 g (9,Z24 mole) d'hydrure de sodium à 50%î dans l'huile. On y ajoute 0,012 mole de thio-2 éthanol et on agite durant 15 minutes à température ambiante. On introduit alors, par petites portions, 2 g (0,00582 mole) d'isopropyl2 méthyi-8(me:hoxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine et on porte à 130"C. Après minutes, une chromatographie sur couche mince indique que le produit méthoxylé de départ est totalement transformé. On refroidit le mélange, verse dans de l'eau et extrait l'huile obtenue avec de l'hexane. On acidi- fie la phase aqueuse et on extrait à l'acétate d'éthyle. QIpLifieal=ss%= 2C colonne de silice en éluant au moyen d'un mélange dichlorométhane/acétate d'dthvle 81/2G. úe cette manière,on obtient l'iscpropyl-2 méthyl-8(hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine sous forme d'un solide blanc. Rendement: 107%. P.F.: 191-193 C. Pureté: 98.72%. d) Oxalate acide d'isopropyl-2 méthyl-8b[úimêthoxy-6,7 tétrahydro-l,2,3,4 N-isoquinoléinyl-2)-3propoxy]-4 benzènesulfonyl}-1 indolizine On chauffe durant 0,5 h à 50:C, un mélange de 2 g (6 mmoles) d'isopropy!-2 méthyl-8 (hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l indolizine dans 10 ml de N,Ndiméthylformamide. On ajoute 1,6 g (6 mmoles) de (chloro-3 propyl)-2 diméthcxy-6.7 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine et on chauffe, sous agita- tion, à 8C-0:C durant 3 heures. On refroidit, verse dsdel'eauetextrit avec du dichlorométhane. On purifie alors, par chromatographie sur silice, l'huile ainsi obtenue (éluant: acétate d'éthyle/méthanol 9/1) ce qui four- nit 2,7 g d'une huile formée du composé désiré sous forme basique. Au repos - 7- 2642755 cette huile se solidifie. On dissout alors cette base dans du méthanol et on ajoute un équivalent d'acide oxalique, ce qui provoque la précipitation d'un oxalate après une dizaine de minutes. On réchauffe pour le redissoudre et on laisse cristalliser. De cette manière, on obtient 3,35 g d'oxalate acide-d'isopropyl- 2 méthyl8 i[(diméthoxy-6,7 tétrahydro-l,2,3,4 N-isoquinoléinyl-2)-3 propoxy] -4'benzènesulfonylt-1 indolizine sous forme d'un solide blanc. Rendement: 85,5%. P.F.: 199-200 C. Pureté: 98,2%. EXEMPLE 3 Préparation du dichlorhydrate d'amino-5 E[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4e- phênéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl_-3 n-butyl-2 benzofuranne (SR 33668 A) On agite durant 2 heures sous atmosphère d'hydrogène, une solution de nbutyl-2 [N-méthyl N-(diméthoxy-3,4P -phénéthyl) amin6]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl!-3 nitro-5 benzofuranne sous forme de base dans 80 ml d'éthanol absolu en présence de 0,2 g d'oxyde de platine. On filtre et éva- pore à sec. On reprend dans l'acétate d'éthyle et on purifie sur colonne de silice neutralisée par de la diéthylamine en éluant avec de l'acétate d'éthyle contenant 10 . de méthanol ce qui fournit 4,15 g (rendement: 80%) de composé désiré sous forme basique. On traite ensuite, par de l'éther chlorhydrique, 1,5 g de cette base en solution dans de l'éther éthylique sec. On filtre et on recristallise 2 fois dans un mélange acétone/méthanol. De cette manière, on obtient 0,55 g de dichlorhydrate d'amino-5 E[Nméthyl N-(diméthoxy-3,4 -phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyld -3 n-butyl-2 benzofuranne avec un rendement de 33%. P.F.: 163 C. EXEMPLE 4 Préparation de l'oxalate acide de E[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 -phénéthyl) amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl -3 n-butyl-2 méthanesulfonamido-5 benzo- furanne (SR 33669 A) On traite goutte à goutte une solution d'amino-5 I[N-méthyl N-(di- méthoxy-3,4@ -phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl _3 n-butyl-2 - 38 - 2642755 benzofuranne sous forme de base libre et de triéthylamine dans 25 ml de dichloréthane sec, au Mryven de 0,84 g de chlorure de méthanesulfonyle dans i de dichloréthane. On poursuit l'agitation durant 3 heures, on lave à eau et on évacpore à sec. On purifie sur colonne de silice traitée par de la diéthylamine en éluant au moyen d'acétate d'éthyle contenant 2,5% de méthanol. On traite alors au moyen d'une solution d'acide oxalique une solution du composé désiré sous forme basique ainsi obtenu. De cette maniere, on obtient 0,5 g d'oxalate acide de {[N-méthyl N(diméthoxy-3,4( b-phér.nthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl -3 nbutyl-2 méthanesulfonamido-5 benzofuranne. Rendement: 15%. P.F.: environ 83 C. EXEMPLE 5 Préparation de l'oxalate acide de![N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 -phénéthyl) aminoj-3 propoxv-4 benzènesulfonyl{-l isopropyl-2 éthoxy-6 indolizine a, Acétoxvm.éthvl-2 éthcxv-5 pyridine On chauffe à reflux 18,3 g de méthyl-2 éthoxy-5 pyridine-N-oxyde dans 125 mni d'anhydride acétique pendant 3 heures. On élimine l'acide et l'anhydride acétiques sous vide et on distille le résidu huileux sous vide. De cette manière, on obtient l'acétoxvyméthyl-2 éthoxy-5 pyridine avec un rendement de 75.9'. P.E.: 105-110 C (7,5 x 10-2 Torr) b) Chlorhydrate de chlorométhyl-2 éthoxy-5 pyridine On reflue, pendant 1,5 heure, 20 g (0,102 mole) d'acétoxyméthyl-2 éthoxy-5 pyridine dans 85 ml d'éthanol et 195 ml d'hydroxyde de sodium N. On évapore l'éthanol sous vide, acidifie et extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau et on isole ainsi 15 g de carbinol pratiquement pur. On reprend ce carbinol dans 60 mI de chloroforme, on ajoute 0,12 mole de chlorure de thionyle et on porte au reflux pendant 2 heures. On évapore à sec sous vide, on reprend dans 100 ml d'acétone le résidu pâteux obtenu et on agite à température ambiante pendant 10 à 12 heures pour former un produit solide. On dilue avec 105 ml d'éther éthylique anhydre puis on essore. De cette maniere, on obtient 19 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 éthoxy-5 pyridine sous forme d'un solide blanc brunâtre. Rendement: 89,5%. P.F.: 75:C (iscpropanoi/acétone/éther éthylique). - 39 - c) (Benzyloxy-4 benzènesulfonyl) méthyl-2 éthoxy-5 pyridine On agite, sans solvant, 2,6 g (10 mmoles) de chlorhydrate de chlorométhyl-2 éthoxy- 5 pyridine, 13 mmoles de bicarbonate de sodium et 10 mmoles de benzyloxy- 4 benzènesulfinate de sodium. On ajoute alors 20 gouttes de chlorure de méthyltrioctylammonium, on chauffe à 80 C au bain d'huile et on ajoute 10 mI de toluène pour fluidifier et permettre l'agitation du milieu réactionnel. Après 2 h à cette température, onverse dans l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,4 g d'un solide beige que l'on purifie par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlor- éthane/acétate d'éthyle 90/10. De cette manière, on obtient 2,6 g de (benzyloxy-4 benzènesulfonyl) méthyl-2 éthoxy-5 pyridine. P.F.: 133-134 C (acétate d'éthyle/n-hexane). d) (Benzyloxy-4 benzènesulfonyl)-1 isopropyl-2 éthoxy-6 indolizine -15 On porte au reflux, pendant 24 heures, 16,95 g (0,044 mole) de (benzyloxy-4 benzènesulfonyl)méthyl-2 éthoxy-5 pyridine, 22 g (0,133 mole) de bromométhyl isopropyl cétone et 7,75 g (0,055 mole) de carbonate de potassium dans 150 ml de méthyl éthyl cétone. On réajoute alors 11 g (1,5 équivalent) de bromométhyl isopropyl cétone et 8 g de carbonate de potassium et on poursuit le reflux durant 24 heures supplémentaires. On évapore alors le solvant, on reprend Ie résidu dans 1'eau et on extrait au dichlorométhane. On lave les extraits à l'eau et on isole la phase organique. On élimine la bromocétone en excès sous vide et on obtient ainsi 26 g d'une huile brunâtre. ci la triture avec de I'éther anhydre sec pendant quelques heures et on essore puis lave à l'éther éthylique le solide formé. De cette manière, on obtient la (benzyloxy-4 benzènesulfonyl)-l isopropyl2 éthoxy-6 indolizine que l'on recristallise dans un mélange acétone/eau 3/1. Rendement: 69,9%. P.F.: 153 C. e) (Hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l isopropyl-2 éthoxy-6 indolizine On fait bouillir pendant 2 heures, dans 50 ml de méthanol, 1,3 g de (benzyloxy-4 benzènesulfonyl)-l isopropyl-2 éthoxy-6 indolizine, 0,9 g de charbon palladié à 10% et 1,5 g de formiate d'ammonium. On filtre ét vapore le filtrat à sec pour obtenir 0,8 g d'un solide blanc que l'on purifie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane) puis recristallise dans un mélange méthanol/eau. _ 40 - 2642755 De cette manière, on obtient 0,6 g d'(hydroxy-4 benzènesulfonyl)-l iscpropyl-2 éthoxy-6 indolizine avec un rendement de 60'%. P.F.: 220-221 C. Pureté:. f f) Oxalate acide de >[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4( -phenéthyl) amino]-3 propoxy- 4 benzenesulfonyl1-l isopropyl-2 éthoxy-6 indolizine (SR 33890 A) Le composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 2. P.F.: 146 C (acétate d'éthyle/méthanoilf/éther éthylique) EXEMPLE 6 Préparation de l'oxalate de f[N-méthyI N-(diméthoxy-3,4 acétate d'éthyle 95/5. De cette manière, on obtient 1,5 g d'(hydroxy-4 benzènesulfonyl)-2 isopropyl-l diméthoxy-3,4 benzène. Rendement: 40%. b) Oxalate de [N-méthyl-N-(diméthoxy-3,4 -phénéthyl)aminol-3 propoxy-4 phenyl T(isopropyl-2 diméthoxy-3,5 phényl)sulfone Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à. l'Exemple 2. P.F.: 105'C (acétate d'éthyle/isopropanol). En utilisant les procédés décrits précédemment, on a préparé les composés suivants: - 41 -2642755 Oxalate acide de chloro-5 n-butyl-2 {E[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 phénéthyl amino]-3 dibromo-3.5 propylioxy-4 benzènesulfonyltl-3 benzofuranne (SR 33851 A) (Exemple 7) - P.F.: 114"C (éthanol) Oxalate acide de bromo-5 n-butyl-2 f[N- méthyl N-(diméthoxy-3,4 -phénéthyl) aminol-3 propoxy-4 benzènesulfonyl -3 benzofuranne (SR 33844 A) (Exemple 8). P.F.: 114 C. Oxalate acide de i[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4( -phénéthyl)amino]-3 propoxy4 phénylthio -3 méthoxy-5 méthyl-2 indole (SR 33875 A) (Exemple 9). P.F.: 162 C (éthanol/méthanol 1/1). Dioxalate de E[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4( -phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyli-2 [N-méthyl N-(diméthoxy-3,4C -phénéthyl)amino]-3 propyli-1 isopropyl-3 indole (SR 33806 A) (Exemple 10)1. P.F.: environ 115 C (isopropanoI/acétate d'éthyle). Dioxalate de i[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4& -phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl -3 diméthylaminoéthyl-1 isopropyl-2 indole (SR 33788 A) (Exemple 11). P.F.: 114 C (pateux). Dioxalate de i[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4 -phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl.-3 diéthylaminoéthyl-1 isopropyl-2 indole (SR 33782 A) (Exemple 12). P.F.: pâteux à partir de 115 C (isopropanol/acétate d'éthyle). i[N-Méthyl N-(diméthoxy-3,4( -phénéthyl) amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl- 3 chloro-5 isopropyl-2 méthyl-1 indole (SR 33867) (Exemple 13)-P.F.: 92, 7'C. Oxalate acide d'isopropyl-2 méthyl-3 E[N-(dim-t-oxy-3,4 -phénéthyl)amino]- 3 propoxy-4 benzènesulfonyl,-1 indolizine (SR 33762 A) (Exemple 14) P.F.: 157-158 C. Oxalate acide d'isopropyl-2 méthyl-8 {[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4/iphénéthyl) amino]-3 propoxy-4 benzànesulfolv11-1 indolizine (SR 33871 A) (Exemple 15) P.F.: 161 C. Dichlorhydrate de [(méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]-oxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-13-3 propanol-2 (LB 31808) (Exemple 16). P.F.: 206-208 C. Oxalate acide de [(diméthylamino-3 propyI)oxy]-4 méthyl-4' diphényl sulfone (LB 31804) (Exemple 17). P.F.: 131-133 C. - 42 - 2642755 Oxalate acide de [(di-n-propylamino-3 propylzxyvi-4 méthyl-4'di, m 1Slftcne (LB 31805) (Exemple 18). P.F.: 9C-92:C. Oxalate acide de E(diéthylamino-3 propyl)oxy]-4 méthyl-4' diphénylsulfone (LB 31806) (Exemple 19). P.F.: 118-12C'C. Oxalate acide de [(di-n-butylamino-3 propyl)cxy]-4 méthyl-4 diphénylsulfone (LB 31770) (Exemple 20). P.F.: 116-118'C. Chlorhydrate de [(diméthylamino-2 éthyl)oxyl-4 méthyl-4' diphénylsulfone (LB 31771) (Exemple 21). P.F.: 143-145'C. Chlorhydrate de 'dîéthyvlamino-2 éthyl)oxy]-4 méthyl-4' diphénylsulfone (LB 31772) (Exemple 22. *P.F.: 153-154-C. [(Méthoxy-4 phé.y'i)-4 p;pérazinyl-1]-3 [(méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl- oxy]-I propance-2 eLB 31853) (Exemple 23). P.F.: 124-127=C. Chlorhydrate de [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 [(méthyl-4 benzène- sulfonyl)-4 phényloxy]-1 propanol-2 (LB 31902) (Exemple 24). P.F.: 228-229'C. Chlorhydrate de [(chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3E(méthyl-4 benzène- sulfonyl)-4 phényloxy]-1 propanol-2 (LB 31903) (Exemple 25) P.F.: 226-227 C. Dichlorhydrate de [(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 [(méthyl-4 benzène- sulfonyl)-4 phényloxy]-1 propanol-2 (LB 31916) (Exemple 26). P.F.: 198-200 C. [ Dichloro-2,3 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]oxy-1 N-[(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 32776) (Exemple 27). P.F.: 159-160'C. Chlorhydrate de Edichloro-2,3 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]oxy-1 N-tertiobutylamino-3 propanol-2 (LB 32803) (Exemple 28). P.F.: 221-223'C. N-[(Chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1I-1 [dichloro-2,3 (méthyl-4 benzène- sulfonyl)-4 phényl]oxy-3 propanol-2 (LB 328C4) (Exemple 29). P.F.: 141-145 C. 43 - 2642755 - 43 - Chlorhydrate de[dichloro-2,3 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]oxy-l N-isopropylamino-3 propanol-2 (LB 32856) (Exemple 30). P.F.: 212-213 C. [ Dichloro-2,3 (méthoxy-4 benzènesulfonyl)-4phényl]oxy-1 N-[(méthyl-2 phényl) -4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 32956) (Exemple 31). P.F.: 147-148 C. [Dichloro-2,3 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phénylloxy-1 N[(méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 32957) (Exemple 32) P.F.: 144-145 C. Chlorhydrate de [dichloro-2,3 (méthoxy-4 benzènesulfonyl)-6 phényl]oxy-1 [(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 32986) (Exemple 33). P.F.: 190-192,5 C. N- Chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-1 [dichloro-2,3 (méthoxy-4 benzène- sulfonyl)-4 phényl]oxy-3 propanol-2 (LB 32988) (Exemple 34). P.F.: 155-157 C. Chlorhydrate de [dichloro-2,3 (méthoxy-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]oxy-1 N-[(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthylamino]-3 propanol-2 (LB 32989) (Exemple ) . P.F.: 162-170 C. Chlorhydrate de [dichloro-2,3 (méthoxy-4 benzènesulfonyl)-6 phényl]oxy-1 [(méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 33007) (Exemple 36). P.F.: 135-137 C. Chlorhydrate de[dichloro-2,3 (méthoxy-4 benzènesulfonyl)-6 phényl]oxy-l [(chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 32008) (Exemple 37). P.F.: 140-142 C. Oxalate acide de [dichloro-2,3 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-6 phényl]oxy-1 N-[(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propanol-Z (LB 33015) (Exemple 38). - P.F.: 181-183 C. Chlorhydrate de [dichloro-2,3 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]oxy-l N-[(méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 32016) (Exemple 39) . P.F.: 178-180 C.- [(Chloro-4 benzènesulfonyl)-4 dichloro-2,3 phényl]oxy-1 N-[(méthyl-2 phényl)- 4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 33032) (Exemple 40). P.F.: 16G-162 C. -44- [(Chloro-4 benzènesulfonyl)-4 dichloro-2,3 phénylJoxy-1 [(chloro-2 phényl)-4 pipérazinyl-1i-3 propanol-2 (LB 33033) (Exemple 41). P.F.: 162-165 C. Chlorhydrate de [dichloro-2,5 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]oxy-1 Nisopropylamino-3 propanol-2 (LB 33097) (Exemple 42). P.F.: 209-210 C. Chlorhydrate de [dichloro-2,6 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]oxy-1 N-[(méthoxy-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propanol-2 (LB 33096) (Exemple 43). P.F.: 193,5-194 C. 1C Chlorhydrate de [chloro-2 (méthyl-4 benzènesulfonyl)-4 phényl]oxy-1 Niso- propylamino-3 propanol-2 (LB 33098) (Exemple 44). P.F.: 205-206 C. Oxalate acide de N-cyclohexylamino-2 [dichloro-2,3 (méthoxy-4 benzènesul- fonyl)-6 phénylloxy-3 propanol-2 (LB 33094) (Exemple 46). P.F.: 2C9-211 'C. Oxalate acide de méthyl-1 isopropyi-2 [(di-nr.-butylamino)-3 propoxy]-4 benzenesulfonyl -3 chloro-5 indole (SR 33879 A) (Exemple 47). P.F.: 155 C (éthanol) Oxalate acide de méthyl-1 isopropyl-2 f[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4(3-phén- éthyl) amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyl-3 méthyl-6 indole (SR 33884 A) (Exemple 48). P.F.: 153 C (isopropanol). Oxalate acide de méthyl-1 isopropyl-2 f[(di-n-butylamino)-3 propoxy]-4 benzènesulfonyli-3 méthyl-6 indole (Exemple 49) Oxalate acide de méthyl-l isopropyl-2 f[N-méthyl N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) amino-3 propoxy]4 benzènesulfonyl-3 chloro-5 indole (Exemple ). Oxalate acide de I[(di-n-butylamino)-3 propoxy]-4 benzenesulfonyli-3 diméthyl- 2,7 pyrazolo-[1,5-a] pyridine (SR 33889 A) (Exemple 51). P.F.: 129 C (isopropanoli). -45- 2642755 Oxalate acide de {[(di-n-butylamino)-3 propoxy]-4 benzènesulfonyli-3 di- méthyl-2,4 pyrazolo [l.5-a] pyridine (SR 33895 A) (Exemple 52). P.F. 148 C (éthanol) Oxalate acide de E[N-méthyl N-(diméthoxy-3,4p phénéthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonyli-3 isopropyl-2 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine (SR 33897A) (Exemple 53) P.F.: 164 C (éthanol). Oxalate acide de E[N-méthyl N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) amino-3 propoxy] -4 benzènesulfonyl -3 diméthyl-2,4 pyrazolo [1,5-a] pyridine (SR 33902 A) (Exemple 54). P.F.: 121,9 C (éthanol/éther diéthylique). Oxalate acide de f[(di-n-butylamino)-3 propoxy]-4 benzènesulfonyli-3 isoprop- yl-2 méthyl-7 pyrazolo r1,5-a] pyridine (Exemple 55). Oxalate acide de {[(di-n-butylamino)-3 propoxy]-4 benzènesulfonylt-1 iso- propyl-2 éthoxy-6 indoiizine (Exemple 56). Chlorhydrate de benzyvloxy-6 isopropyl-2 E[(di-n-hutylamino)-3 propoxy]-4 benzènesulfonvly-l indolizine (SR 33655 A) (Exemple 57). P.F.: 168-169:C (acétate d'éthyle/méthanol). (S) (HO)( - SD) (W N- no ' N : uawednoI6 un aeueseidej wV D-D ue ea>FTe TeDTpeI un ied anqTqsqns quaw -eTTenluaae qsa iXOJpAM,UT TanbaT -suep euaTAdold Z-Ax oZ o0pPq4 TeDTPE aT no euoqIen ap sawoe g e Z ap ZueAe aTyTwez no aiTeauTI 'aueTF>ile ezTpeI un aueseadeai y eue6oTeq un no aToAqz. no epAqZew Te3Tpe: eT 'aa6olpfU.T un3eM::uaZ -u8saldal sZue9ai+Tp -o sanbTZuepT zuos Tnb t; a (S).(a) -r) ZE no - - no - / 0 l z : eTnWo+ ep TeDTpeI un aeuasaedaJ qd OS- no -OS- '-S- Zuewednoz6 un aeueseadej 8 : aTTenbeT suep saTqeZdazDe 4uawanbT;naoewipe4d slas sanaq anb TsuTe (no) wx -V-O-wd-8- D aynwJoZ ap eyAua1dAxo>IeOUTWe sga^t.aO '. SNOIlVDIûN3A3d - gL -_ -.47 - dans lequel: R3 représente un radical alkyle en C -C8, cycloalkyle en C3C6 ou un radical de formule: -Alk-Ar dans laquelle Alk représente une liaison simple ou un radical alkylène, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et Ar représente un radical pyri- dyle, phényle, méthylenedioxy-2,3 phényle ou méthylè- nedioxy-3,4 phényle ou un groupement phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou diffé- rents, choisis parmi des atomes d'halogène, des grou- pements alkyle en C 1-C4 ou des groupements alkoxy en C1 -C4 I 4' R4 représente l'hydrogène ou un radical alkyle en C -C8, ou et R4 lorsqu'ils sont pris ensemble, 3 4' représentant un radical alkyléne ou alkénylène ayant de 3 a 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical phényle ou éventuellement interrompu par -O-, -N= ou -N-R6, R6 représentant l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6, phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4, - R5, R 5 et R" 5, qui sont identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en C1-C4, n et m, identiques ou différents représentent chacun 0, 1, 2 ou 3, Cy.représente l'un des groupements de formule: Lun-.ono !6Enot8>agn no 01f O T N ('1) ( 3w) ZI N1-Nf Nt H - n o, ,_ (X) d f0^ (^I)! 1o L H / _ - p_6ynot & -6H - 87 - - 49 - dans lequel: R représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C8, cycloalkyle en C3-C6, benzyle ou phényle éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs substituants, qui. peuvent etre ldentiques ou différents, choisis parmi des atomes d'halogène ou parmi des groupements alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4 ou nitro, R' représente un radical alkyle en C1-C8, cycloalkyle en C -C6. benzyle ou phényle éventuellement substitué 3. par- un ou plusieurs substituants, qui peuvent etre identiques ou différents choisis parmi des atomes d'halogène ou parmi des groupements alkyle en C1-C4 alkoxy en C1- C4 ou nitro, R7, R et R. identiques ou différents, représentent 7' 8 9' chacun l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C, alkoxy i 4- en C1-C4. un atome d'halogène, un groupement hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, (alkyl en C1-C4)amino, di(al- i 4 kyl en C 1-C4)amino, sulfonamido, (alkyl en C 1-C4)sul- fonamido, phénylsulfonamido, cyano, (alkoxy en C1-Có) carbonyle ou (alkyl en C1-C4)carbonyle, R10 représente l'hydrogène, un radical alkoxy en CI- C40 un atome d'halogène, 'un groupement hydroxy, ben- zyloxy, nitro, amino, (alkyl en C1-C4)amino, di(alkyl en C1-C4)amino, sulfonamido, (alkyl en C1-C4)sulfona- mido, phénylsulfonamido, cyano, (alkoxy en C1-C4)car- bonyle ou (alkyl en C1-C 4)carbonyle, les groupements R et R d'une part et R7, R8, R et 7 8 7'-8' 9 R10 d'autre part ne représentant jamais simultanément l'hydrogéne, Rl représente un radical alkyle en C1-C4, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, (alkyl en C1-C4)amino. di(alkyl en C1C4)amino, sulfonamido, (alkyl en C 1-C4)sulfonamido, phénylsulfo- namido, cyano, (alkoxy en C 1-C4-)carbonyle ou (alkyl en - 50 - C1-C4)carbonyle, P représente un hétéroatome ou un hétérogroupe choisi parmi -O-. -S- et -N-R12 dans lequel R12 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, cycloal- kyle en C3-C6. benzyle, halogénobenzyle. un groupement -A-Am tel que défini précédemment, un groupement (al- kyl en C1-C4)sulfonyle ou phénylsulfonyle éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, groupements alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4, 1 R'12 représente un groupement -A-Am tel que défini précédemment, un groupement alkylsulfonyle éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4, à condition que lorsque Cy représente soit un groupe- ment benzoLb3 furyle substitué en position 4 par un atome d'halogène ou par un groupement alkyle en C1-C4, soit un groupement benzoúb] thiényle substitué en po- sition 4 par un atome d'halogène ou par un groupement alkyle en C1-C4 et lorsque B représente un groupement -SO2-, R3 représente un radical -Alk-Ar. 2. Dérives aminoalkoxyphényle selon la re- vendication 1 dans laquelle B représente un groupement -SO2_ -5 2-' 3. Dérivés aminoalkoxyphényle selon la re- vendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R 1et R2 représentent chacun l'hdyrogène. 4. Dérivés aminoalkoxyphényle selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R représente le groupement isopropyle ou cyclo- propyle. 5. Dérivés aminoalkoxyphényle selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R5, R' et R"5, identiques ou différents,-re- ' 5 5 - 51 - présentent chacun l'hydrogène, le chlore, le groupe- ment méthyle ou le groupement méthoxy. 6. Dérivés aminoalkoxyphényle selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que la chaine -O-A-NR 3-R4 représente un groupement fN-méthyi N-(diméthoxy-3,4ó-phénéthyl)amino7proposy. 7. Dérivés aminoalkoxyphényle selon l'une quelconque des revendications l à 6, caractérisés en ce que Ph représente un groupement (D). 8. Dérivés aminoalkoxyphényle selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que Cy représente un groupement (3J>. 9. Dérivés aminoalkoxyphényle selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que Cy représente un groupement (K) ou (K'}. 10. Dérivés aminoalkoxyphényle selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que Cy représente un groupement (L). 11. Dérivés aminoalkoxyphényle selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est l'oxa- late ou le chlorhydrate. 12. Dérivés aminoalkoxyphényle selon la re- vendications 1 choisis parmi les composés suivants: isopropyl-2 méthyl-8L (diméthoxy-6,7 tétrahydro-l,.2,3, 4 N-isoquinoléinyl-2)-3 propoxy7-4 benzènesulfonylf-I indolizine, &N-méthyl N-(diméthoxy-3,4i')-phénéthyl)amino]-3 propo- xy-4 phényl3 (isopropyl-2 diméthoxy-3,5 phényl) sul- fone, (EN-méthyl N-(diméthoxy-3.4I-phénéthyl)amino2-3 propo- xy-4 benzènesulfonylE -3 diméthylaminoéthyl-1 isopro- pyl-2 indole, - 52 - fNc-méthyl N-(diméthoxy-3,4-phénéthyl)aminoJ-3 propo- xy-4 benzénesulfonylj -3 diéthylaminoéthyl-1 isopro- pyl-2 indole, isopropyl-2 méthyl-8 -Nf4-méthyl N-(diméthoxy-3,4/-phé- néthyl)amino]-3 propoxy-4 benzènesulfonylç-1 indoli- zine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 13..Procédé de préparation de dérivés amino- alkoxyphényle de formule (1) selon la revendication 1 dans laquelle A représente un radical alkylène et B représente un groupement -S- ou -S02-, caractérisé en ce que l'on condense, en présence d'un accepteur d acide, dans un solvant polaire ou non polaire et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, un dérivé alkoxy-4 phé- nyle de formule générale: Cy-B'-Ph-O-A-X (2) dans laquelle B' représente un groupement -S- ou -S 2-, Cy et Ph ont la même signification que dans la revendication 1, A a la même signification que précé- demment et X représente un atome d'halogéne ou un groupement alkylsulfonyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou arylsulfonyloxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone, avec une amine de formule générale: H- Am (3) dans laquelle Am a la même signification que dans la revendication 1, pour former le dérivé désiré que l'on peut faire réagir, si nécessaire, avec un acide orga- nique ou inorganique pour former un sel pharmaceuti- quemrent acceptable de ce dérivé. -53 - 14. Procédé de préparation de dérivés amino- alkoxyphényle de formule (1) selon la revendication 1 dans laquelle A représente un groupement -S- ou -SO2-, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique, un dérivé hydroxy-4 phényle de formule générale: Cy-B'-Ph-OH (4) dans laquelle B' représente un groupement -S- ou -S02- i02 et Cy et Ph ont la même signification que dans la re- vendication 1, avec un composé de formule générale: X-A-Am (31) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupement alkylsulfonyle ayant de I à 4 atomes de carbone ou arylsulfonyle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, A représente un radical alkyléne et Am a la même valeur que dans la revendication 1, la réaction ayant lieu au reflux et dans un solvant approprié pour obtenir le dérivé désiré que l'on peut, si on le dé- sire, faire réagir avec un acide organique ou inorga- nique approprié, pour former un sel pharmaceutiquement acceptable. 15. Procédé de préparation de dérivés amino- alkoxyphényle de formule (1) dans laquelle A repré- sente le radical hydroxy-2 propylène éventuellement substitué et B représente un groupement -S- ou -S02-, caractérisé en ce que l'on traite au reflux un dérivé oxyranylméthoxy de formule générale: Cy-B '-Ph-O-CH CH-CH (33) 2 2 0o - 54 - dans laquelle B' représente un groupement -S- ou -SO2- et Cy et Ph ont la même signification que dans la re- vendication 1, avec une amine de formule générale: H-Arnm - (3) dans laquelle Am a la même signification que dans la revendication 1 et ce, dans un solvant polaire ou dans un excès de ladite amine pour donner: - le dérivé désiré, sous forme de base libre, dans lequel A représente un radical hydroxy-2 propylène, - un dérive amrninoalkoxyphényle que l'on peut faire réagir avec un halogénure d'alkyle ayant de 1 à 4 ato- mes de carbone et en présence d'une base forte, ce qui ournit le Drivé dérisé sous forme de base libre, dans lequel A représente un radical hydroxy-2 propy- lène dans 'eqje' l'hydroxy est substitué par un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le dériié aminoalkoxyphényle ainsi obtenu pouvant, si on le désire. etre mis en réaction avec un acide orga- nique ou inorganique pour former un sel pharmaceuti- quement acceptable. 16. Procédé de préparation de dérivés amino- alkoxyphényle de formule (1) selon la revendication 1 dans laquelle B représente un groupement -SO-, carac- térisé en ce que l'on traite, avec un agent oxydant, un sulfure de formule générale: Cy-S-Ph-O-A-Am (1) dans laquelle Cy, Ph, A et Am.ont la même significa- tion que dans la revendication 1, ce sulfure étant sous forme de base libre ou de sel, pour former le - 55 - dérivé désiré sous forme de base libre ou de sel que l'on traite avec un agent basique pour fournir le dérivé désiré sous forme de base libre, la base libre ainsi obtenue étant, si on le désire, mise en réaction avec un acide organique ou inorganique pour former un sel pharmnaceutiquement acceptable de ce dérivé. * 17. Procédé selon la revendication 16, ca- ractérisé en ce que l'agent oxydant est le périodate de sodium, le permangante de potassium ou l'acide chloro-3 perbenzoique. 18. Procédé de préparation de dérivés amino- aikoxyphényle de formule (1) selon la revendication 1 dans laquelle R7, R8, R9, R10 ou Rl représentent un groupement hydroxy, caractérisé en ce que l'on hydro- gêne, dans un solvant approprié et en présence d'un catalyseur un composé de formule (1) selon la reven- dication I dans laquelle R7, R8, R9, RE ou Rl re- 7' 8' 9' 10 il présentent un groupement benzyloxy, pour obtenir le dérivé désiré que l'on peut, si nécessaire faire réagir avec un acide organique ou inorganique appro- prié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable. 19. Procédé de préparation de dérivés amino- alkoxyphényle de formule (1) selon la revendication 1 dans laquelle R7? R8, R9, R10 ou Rl représentent un groupement amino, alkylamino inférieur ou dialkylamino inférieur, caractérisé en ce que l'on hydrogène dans un solvant approprié et en présence d'un catalyseur, un composé de formule (1) selon la revendication 1 dans laquelle R7, R8, R91 R10 ou R11 représentent un groupement nitro, ce qui fournit: - le composé désiré sous forme de base libre dans laquelle R7, R8, R9, R10 ou Rl représentent un grou- pement amino. - 56 - - un derivé aminoalkoxyphényle que l'on peut faire' réagir avec une quantité appropriée d'un halogénure d'alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et en pré- sence d'un agent alcalin, ce qui fournit le dérivé désiré sous forme de base libre, dans lequel R, R8, R9 Rl ou Rl représentent un groupement (alkyl en C1-C4}amino ou (dialkyl en C1-C4)amino, - le dérivé aminoalkoxyphényle ainsi obtenu pouvant, si on le désire, etre mis en réaction avec un acide oi- ganique ou inorganique pour former un sel pharmaceu- tlquemrnent acceptable. 20. Compositions pharmaceutiques ou vétéri- naires:czonterant, comme principe actif, au moins un erive amiroalkoxyphéryle selon l'une quelconque des 1 reverdicaticns I à 12, en association avec un véhicule pharaceut'-Je nu un excipient approprié. 21. Compositions pharmaceutiques ou vétéri- naires selon la revendication 20 pour le traitement de syndromes pathologiques du système cardiovasculaire contenant de 50 mg à 500 mg de principe actif. 22. Utilisation d'au moins un dérivé amino- alkoxyphenyle selon l'une quelconque des revendica- tions I à 12 pour la fabrication d'un médicament des- tiné au traitement de syndromes pathologiques du sys- tème cardiovasculaire. 23. Utilisation d'au moins un dérivé amino- alkoxyphényle selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 12 pour la fabrication d'un médicament des- tiné au traitement d'affections pathologiques ocu- laires.