FR 2640976 A1 19900629 FR 8816993 A 19881222 La présente invention concerne de nouveaux produits sté- roides comportant un radical alkylthio substitué en posi- tion 4, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfer- mant. L'invention a pour objet, les produits de formule géné- rale (I): il y (I) SR1 dans laquelle le substituant R représente un radical alkyle alcényle ou alcynyle ayant au plus 4 atomes de carbone ou un radical CN; R1 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs substituants compris dans le groupe formé par les radicaux alkyloxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, cyano et les atomes d'halo- gènes; les substituants X et Y sont tels que soit ils repré- sentent ensemble un groupement oxo soit X représente un radi- cal hydroxy éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène, les traits pointillés en position 1(2), 6(7) et 9(11) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent. Parmi les valeurs de R, on peut citer les radicaux mé- thyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle. On préfère les valeurs méthyle, éthyle, éthynyle ou propynyle. La valeur préférée est la valeur méthy- le. Par propynyle on entend 1 ou 2-propynyle. Parmi les valeurs de R1, on peut citer les valeurs mé- thyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, tert-butyle, pentyle, hexyle. On préfère les va- leurs alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. La valeur méthyle est la valeur préférée. Parmi les radicaux alkyloxy et alkylthio qui substituent le radical alkyle, on peut citer les valeurs méthoxy, méthyl- thio, éthoxy et éthylthio, propyloxy et propylthio ainsi que n-butyl, secbutyl ou tert-butyloxy ou thio. On préfère les radicaux alkyloxy et alkylthio ayant 1 ou 2 atomes de carbone et de préférence encore les radicaux méthoxy et méthylthio. Les atomes d'halogènes peuvent aussi être des atomes de fluor, chlore, brome ou iode. On préfère les atomes de fluor ou de chlore. Par radical hydroxy éventuellement acylé ou éthérifié on entend un radical OR17 dans lequel R17 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone ou le reste d'un radical éther facilement éliminable. Lorsque R17 repré- sente un radical acyle, R17 représente de préférence le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alcanoïque tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyri- que, valérique ou undécylique, le reste d'un acide hydroxy- alcanoique tel que par exemple l'acide hydroxyacétique, le reste d'un acide cycloalkylcarboxylique ou (cycloalkyle) alcanoique tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopen- tyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoïque ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique, le reste d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique ou le reste de l'acide formique. On préfère les radicaux acétyle, propionyle ou benzoyle. Parmi les radicaux éthers facilement éliminables on préfère les radicaux tert-butyle, benzyle ou méthoxyméthyle. I1 est entendu que le radical R1 peut être monosubstitué par l'un des radicaux mentionnés ci-dessus ainsi que par les radicaux nitro et cyano mais qu'il peut être substitué par plusieurs substituants identiques ou différents. Parmi les radicaux pluri-substitués on préfère les radicaux pluri- substitués par des atomes d'halogènes tels que les radicaux CHF2. Parmi les valeurs de R1, on préfère les radicaux du type: R' -C-R'1 R" R"I dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène ou d'halo- gène, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 & 5 atomes de carbone et R'1 représente un radical alkyloxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, cyano ou un atome d'halogène. Parmi les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus on préfère les produits de formule (I) dans laquelle R représente un radical méthyle et R1 est choisi parmi les radicaux CH2Hal ou CHHal2 dans lesquels Hal représente un atome d'halogène, CH2CN, CH20CH3, CH2SCH3 et CH2NO2 et plus particulièrement encore les produits de formule (I) dans laquelle R1 est choisi parmi les radicaux CH2C1, CH2F ou CHF2 et R représente un radical méthyle. Parmi les produits de formule (I), l'invention a parti- culièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples et en particulier: - la 4-[(fluorométhyl) thio] androst-4-ène-3,17-dione et - la 4-[(chlorométhyl) thio] androst-4-ène-3,17-dione. La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I), caractérisé en ce que l'on fait agir un halogénure de formule Hai'R1 dans laquelle Hal' représente un atome d'halogène sur un produit de formule (II): X R: --Y (II) o su Sn pour obtenir un produit de formule (IA): x (IA) SR1 correspondant & un produit de formule (I) dans laquelle les traits pointillés en position 1(2) et 6(7) représentent une simple liaison entre les carbones qui les portent et si désiré l'on fait agir, sur le produit de formule (IA) un réactif de déshydrogénation pour obtenir un produit de formule (IB): R Yx (lB) - SR1 correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle le trait pointillé en position 1(2) indique la présence d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent et le trait pointillé en position 6(7) représente une simple liaison et si désiré l'on fait agir, sur les produits de formule (IA) ou (IB) d'abord un réactif de protection de la fonction 3-céto delta-4 puis un réactif de déshydrogénation pour obtenir un produit de formule (Ic): x R:y (IC) ('c) Ol SR1 correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle le trait pointillé en position 6(7) indique la présence d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent. Dans des conditions préférentielles d'exécution de ce procédé, décrit cidessus, on opère comme suit: - on fait d'abord agir sur le produit de formule (II) une base forte qui peut être par exemple le tert-butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium. On opère par exemple dans un solvant tel que le tétrahydrofu- ranne. - l'halogénure Hal'R1 que l'on utilise est de préférence le bromure, ou l'iodure. On peut aussi utiliser le chlorure. - la transformation éventuelle des produits de formule (IA) en produits de formule (IB) est réalisée de préférence par la DDQ. - la transformation éventuelle des produits de formules (IA) ou (IB) en produits de formule (Ic) est réalisée de préférence par action d'abord d'un orthoformiate tel que l'orthoformiate d'éthyle en présence par exemple, d'acide para-toluènesulfoni- que dans l'éthanol ou un solvant usuel, puis par action du chloranile dans un solvant tel que l'acétone aqueux. L'observation selon laquelle environ 35 % des cancers du sein sont estrogéno dépendants a conduit à rechercher les moyens de limiter la production d'estrogènes. Après avoir utilisé des méthodes chirurgicales consistant & supprimer les sources d'estrogènes (ovaires) ou les sources de leurs précurseurs biosynthétiques, les androgènes (glandes surrénales) on a cherché à développer des méthodes moins traumatisantes. (ABUL-HAJJ Y.J.O. Steroid Biochem 13 (1980), 1935; BRODIE A.M.H. Cancer Res. 42, (1982), 3312). A cet égard l'inhibition spécifique du dernier stade enzymatique de l'aromatisation des androgènes 3-céto delta-4 en estrogènes phénoliques, semble le moyen le plus efficace et le moins perturbant. L'enzyme responsable de cette transfor- mation est une mono-oxygénase connue comme étant un cytochrome P450: 1'AROMATASE (BRODIE A.M.H. J. Endocrinol. Invest. 2 (1979) 445) qui requiert de l'oxygène et la NADPH (Nicotina- mide Adenine Dinucleotide phosphate réduit) pour effectuer l'aromatisation des androgènes en estrogènes. Sur la base d'un autre mécanisme, d'autres auteurs (par exemple MARCOTTE et Ai, Biochemistry 21, (1982) 2773, FLYNN et A1 Biochem. Biophys. Res. Com. 103 (1981) 713) ont proposé des inhibiteurs suicides pour l'Aromatase. Des inhibiteurs compé- titifs tels que l'Aminogluthétimide ont également été proposés dans le traitement des cancers métastasiques du sein. Ce pro- duit s'est cependant révélé comme n'étant pas spécifique de l'Aromatase: il s'attaque en effet à d'autres processus enzy- matiques que celui conduisant des androgènes aux estrogènes. Les produits objets de la présente invention présentent au contraire une activité spécifique du type inhibiteurs suicides de 1'aromatase (cytochrome P450 aromatase). Cette propriété inhibitrice de l'aromatase rend les pro- duits de la présente invention aptes à être utilisés dans les affections suivantes: - cancers du sein, de l'endomètre, de l'ovaire et du pancréas, - gynécomasties, - troubles bénins du sein, - endométriose, - affections polycystiques de l'ovaire, - hyperplasie prostatique et plus généralement dans le traite- ment des hyperestrogènémies. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule générale (I), dans laquelle R représente un radical méthyle et R1 est choisi parmi les radicaux CH2Hal ou CHHal2 dans lesquels Hal repré- sente un atome d'halogène, CH2CN, CH2OCH3, CH2SCH3 et CH2NO2, ainsi que les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 est choisi parmi les radicaux CH2C1, CH2F ou CHF2 et R représente un radical méthyle. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicament: - la 4[(fluorométhyl) thio] androst-4-ène-3,17-dione et - la 4-[(chlorométhyl) thio] androst-4-ène-3,17-dione. La posologie varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration. Elle peut varier par exemple de 0,1 à 50 mg/kg de préférence 0,5 à 10 mg/kg et par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule (I) peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule (I) sont utilisés par voie diges- tive, parentérale ou locale par exemple par voie transdermi- que. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés sim- ples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de patches, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions phar- maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser- vateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I). Certains des produits de formule (II) utilisés au départ du procédé de l'invention sont connus. C'est ainsi que le 4-thioandrostènedione utilisé au départ des produits décrits ci-après dans les exemples est décrit dans les publications suivantes: - J. Med. Chem. 28, 788 (1985) - J. Med. Chem. 29, 582 (1986). Les produits de formule (II) qui ne sont pas connus peu- vent être préparés comme suit: On fait agir sur un produit de formule (III): x R Y j -: (III) O0 un agent d'époxydation qui peut être par exemple, l'eau oxygé- née en présence de soude dans un mélange de solvant tel que le chlorure de méthylène et le méthanol ou le péroxyde de tert- butyle en présence de triton B dans le méthanol, pour obtenir un produit de formule (IV): x R -Y * (IV) O40 4O sur lequel on fait agir l'acide thioacétique dans un solvant tel que le dioxanne ou le méthanol puis, soit un acide tel que l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofuranne, l'acétone, soit un alcoolate alcalin tel que le méthylate de sodium dans le méthanol, soit la potasse dans le méthanol, pour obtenir le produit de formule (II). Les produits de formule (III) à leur tour sont décrits ou sont accessibles par des méthodes connues de l'homme du métier. Des produits de formule (III) possédant une double liaison en position 9(11) sont décrits, notamment, dans les références suivantes: R = alkyle: Brevet français 1.255.101; Brevet britannique GB 1.081.307; Bull. Soc. Chim-Fr. 1970 (7) p. 2556-64. R = alcényle: Brevet américain USP 3.284.448. Steroids 1981, 37 (4), 361-82. R = alcynyle: Brevet allemand 36.44.358, J. Biol. Chem. 1981, 256 (3), 1076-9. Les produits de formule (III) ne possédant pas de double liai- son en position 9(11) sont décrits, notamment dans les réfé- rences suivantes: R = alkyle, alcényle, alcynyle et CN: Steroids 1982, 39 (3) p. 325-44. R = alcynyle: Brevet américain USP 3.218.316. En plus des produits décrits dans les exemples, qui illus- trent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention, les substituants R, R1, X et Y sont ceux indiqués dans la formule (I). J R I R1 X Y I I I I I I!I i _ __2 C-C-H CH2Cl C=O. X CH3 " " " ICH2-CECHI " " 1 1 1I g EXEMPLE 1: 4-[(fluorométhvl) thiol androst-4-ène-3,17-dione. a) Préparation du fluoroacétate d'argent On mélange 25 g d'acide fluoroacétique, 250 co d'acétone et cc d'eau. On additionne en 5 minutes 25 cc d'ammoniaque 22'Bé. On agite durant 20 minutes à température ambiante. Le mélange est ensuite amené à sec sous vide. On reprend par cc d'acétone et 20 cc d'eau et évapore à nouveau. Le solide est remis en suspension dans 500 cc d'acétone et on additionne cc d'eau. On refroidit à 5*C puis additionne sous agita- tion 54,4 g de nitrate d'argent. Le mélange est agité durant 1 heure à 05C, filtre, lave à l'acétone, puis à l'éther et séche sous vide à 70'C à l'abri de la lumière. On obtient 57 g de produit utilisé tel quel pour la réaction suivante. b) Préparation du bromofluorométhane On mélange 6,3 g de sel d'argent, préparé ci-dessus, 100 cc de tétrachlorure de carbone et 1,8 cc de brome (0,031 mm). On agite à reflux (environ 64'C) pendant 2 heures 30 minutes jusqu'à fin de dégagement de C02. On refroidit à 0*C. c) Préparation du thiolate A un mélange de 2 g de 4-thioandrostènedione en solution dans cc de tétrahydrofuranne, à 0 C, on additionne 1 g de tert- butylate de potassium. On agite durant 30 minutes à 0C. d) Réaction d'alkvlation On fait passer le bromofluorométhane formé dans la solution de thiolate pendant 2 heures à 20'C à l'aide d'azote comme gaz vecteur. On verse sur 80 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 120 ml de dichlorométhane. On extrait au dichlo- rométhane, séche sur MgSO4 et concentre. Le produit brut est chromatographié sur silice (éluant: AcOEt-Hexane (3:7)). On obtient de cette façon le produit attendu (RF = 0,56, dans AcOEt-Hexane 1:1). On le met en solution dans du dichloro- méthane et traite à chaud avec du charbon actif. On obtient 457 mg (21 %) d'une huile jaune qui cristallise. Une recris- tallisation dans l'éther diéthylique fournit le produit sous forme de cristaux incolores (210,6 mg). F = 129'C. Analyses - RMN (CDC13, 300 MHz) 0,93 (18-Me), 1,28 (19-Me), 3,77 (dt, H66q), 5,49 (d, SCH2F, J-53 Hz). - IR (CHC13) 1735 cm-1 (17-cétone), 1675 et 1560 (3-cétone). - Microanalyse: C % H % S% F % Calculé: 68,54 7,76 9,15 5,42 Trouvé: 68,8 8,0 9,0 5,2 EXEMPLE 2: 4(chlorométhvlthio) androst-4-ène-3,.17-dione On mélange 1 g de 4thioandrostènedione, 50 ml de tétra- hydrofuranne à 0OC et on ajoute 422, 6 mg de tert-butylate de potassium. La solution est agitée 15 minutes à 0'C. On addi- tionne ensuite 0,43 mg de bromochlorométhane, le mélange est agité 15 minutes à température ambiante. On additionne 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait le mélange au dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur MgS04, concentrés et chromatographiés (mélange éluant: AcOEt-Hexane 3:7 puis 1:1). Une première fraction - (Rf=0,63 dans AcOEt-Hexane 1:1) (100 mg, 9,6 %) est du androsta-3,5dièno[4,3-d]J[1,3-oxathiole]-17-one. La fraction suivante est le produit attendu (Rf=0,48) qui après une recristallisation dans l'éther éthylique fournit 420 mg (36 %) de produit attendu. Analyses - RMN (CDC13, 90Mhz) 0,96 (s, 18-Me), 1,3 (s, 19-Me), 3,65- 3,81 (m, H6) 4,81 (s, CH2S). - IR (CHC13) 1734 (17-cétone), 1675, 1555 (cétone conjuguée). - SM 366 (M+), 330 (M-HC1), 315, 300. Pf=174'C. - Microanalyse: C % H % S % Calculé: 65,5 7,42 8,74 Trouvé: 65,8 7,7 8,2 Analyses de l'androsta-3,.5diènor4,3-dlrl.3-oxathiolel-17-one - RMN (CDC13, 90Mhz) 0,92 (s, 18-Me), 1,03 (s, 19-Me) ,16(H5), 5,51 (CH2S). - IR (CHC13) 1734 (17-cétone), 1657, 1634 (système conjugué). EXEMPLE 3: 4-[(méth1ylthio) méthylthiol androst-4-ène-3.17- dione. On mélange 1 g de 4-thioandrostènedione, 40 cc de tétra- hydrofuranne, refroidit le mélange à 0'C et additionne à cette température 387 mg de tert-butylate de potassium. On agite minutes à 0'C. On additionne ensuite 0,313 ml de chloromé- thyle thiométhyle éther. On agite le mélange 30 minutes à température ambiante, verse dans 40 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 60 ml de dichlorométhane. On extrait au dichlorométhane, sèche sur MgSO4 et concentre. Le produit brut est chromatographié sur silice (éluant: AcOEt-Hexane (3:7)). Une première fraction non identifiée est éliminée. On collecte ensuite le produit attendu sous forme d'une huile jaune (560 mg). Une cristallisation dans l'éther diéthylique fournit 260 mg de produit attendu. Analyses - RMN (CDC13, 300 MHz) 0,93 (18-Me), 1,28 (19-Me) 2,14 (s, SMe), 3,82 (AB, SCH2S). - IR (CHC13) 1735 et 1406 cm-1 (17-cétone), 1673 et 1557 (3- cétone). - Microanalyse: C % H% Calculé: 66,62 7,99 16,94 Trouvé: 66,7 8,0 16,6 XEMWPLE 4: 4-r méthoxvuéthyl) thio] androst-4-ène-3,.17-dione On mélange 1 g de 4-thioandrostènedione, 40 cc de tétra- hydrofuranne, refroidit le mélange à 0OC et ajoute à cette température 387 mg de tert-butylate de potassium. On agite 30 minutes à 0*C. On additionne ensuite 0,308 ml de bromométhyle méthyle éther. On agite le mélange 30 minutes à température ambiante, verse dans 40 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 60 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane, on sèche sur MgSO4 et concentre. Le produit brut est chromatographié sur silice (éluant: AcOEt-Hexane (3:7) ). Le produit obtenu (RF = 0,5, AcOEt-Hexane 1:1) sous forme d'une huile jaune est cristallisé dans l'éther diéthylique, on obtient 109 mg de produit attendu, sous forme d'une poudre orange. Analyses - RMN (CDC13, 300 MHz) 0,93 (18-Me) 1,26 (19-Me) 3,74 (s, OMe) 3,76 (ddd, H6équat.) 4,69 et 4,73 (2d, SCH20). - IR (CHC13) 1735 cm-1 (17-cétone) 1674 et 1558 (3-cétone). - Microanalyse: C % H% S % Calculé: 69,57 8,34 8,94 Trouvé: 69,5 8,1 8,6 EXEMPLE 5: 4(difluorométhvlthio) androst-4-ène-3.17-dione On mélange 1 g de 4-thioandrostènedione et 20 ml de tétra- hydrofuranne, refroidit le mélange à OC et additionne à cette température, 422,6 mg de tert-butylate de potassium. On agite durant 5 minutes à 0'C. On introduit ensuite une quantité importante de fréon en une fois. L'excédent de fréon remplit le ballon de baudruche vide relié à l'appareil. On agite le mélange durant 12 heures à température ambiante. Après concen- tration, on chromatographie sur silice (éluant: AcOEt-Hexane 3:7, suivi de 1:1). On obtient 610 mg de produit attendu. Une recristallisation dans l'AcOEt fournit 400 mg de composé attendu, sous forme de cristaux. Analyses - RMN (CDC13, 250 Mhz) 0,93 (s, 18-Me) 1,29 (s, 19-Me) 6,91 (t, J=59Hz, CHF2) 3,68 (H6). - IR (CHC13) 1735 (17-cétone) 1680, 1559 (cétone conjuguée) 1050-1070 (C-F). - SM 368 (M+), 348 (M-F) 317 (M-CHF2) 285 (M-SCHF2) 267 - PF = 129C. - Microanalyse: C% H % S% F% Calculé: 65,19 7,11 8,7 10,31 Trouvé: 65,4 7,2 8,4 9,6 - 9,9 EXEMPLE 6: r(3.17-dioxo 4-androstène-4-yl) thio] acétonitrile On mélange 1 g de 4-thioandrostènedione, 40 cc de tétra- hydrofuranne, refroidit à 0OC et ajoute à cette température 387 mg de tert-butylate de potassium. On agite 30 minutes & 0'C. On ajoute ensuite 0,263 mg de bromoacétonitrile et agite minutes à température ambiante. On verse dans 40 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 60 ml de dichloro- méthane. La phase aqueuse est extraite avec du dichloromé- thane, séchée sur MgSO4 et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur silice (éluant: AcOEt-Hexane (3:7)). On obtient de cette façon 640 mg de produit attendu sous forme d'une huile. Une cristallisation dans l'éther diéthylique fournit 260 mg de produit sous forme de cristaux. Analyses - RMN (CDC13, 300 MHz) 0,93 (18-Me) 1,31 (19-Me) 3,51 et 3,60 (2d, J=17Hz, SCH2CN) 3,75 (dt, H6équat.). - IR (CHC13) 2232 cm-1 (CN), 1735 cm-1 (17-cétone) 1675 et 1556 (3-cétone). - Microanalyse: C % H % S % N%ç Calculé: 70,55 7,61 8,97 3,92 Trouvé: 70,7 7,7 8,7 3,9 EXEMPLE 7: 4r[(nitrométhvll thio] androst-4-ène-3.17-dione On mélange 1 g de 4thiandrostènedione, 40 cc de tétrahy- drofuranne, refroidit à 0'C et ajoute à cette température 387 mg de tert-butylate de potassium. On agite 30 minutes à 0'C. On ajoute ensuite 0,263 ml de bromonitrométhane, agite minutes à température ambiante et verse dans 40 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 60 ml de dichloro- méthane, la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane séchée sur MgSO4 et concentrée. Le produit brut est chromato- graphié sur silice (éluant: d'AcOEt-Hexane (3:7)). On obtient de cette façon 134 mg de produit attendu. Analyses - RMN (CDC13, 200 MHz) 0,93 (18-Me) 1,28 (19-Me) 3,61 (ddd, H6équat.) 5,34 (AB, J=12,5Hz, SCH2NO2). - IR (CHCl3) 1735 cm'1 (17-cétone) 1677 et 1553 (3-cétone). Etude pharmacologique des produits de l'invention. Inhibition dépendante de la concentration (mesure de la CI50 ' concentration de l'inhibiteur nécessaire pour réduire l'activité enzymatique de 50 %). On utilise des placentas humains qui une heure au plus après l'accouchement sont lavés, perfusés par du sérum physio- logique (5 litres) via la veine ombilicale puis congelés à: -40'C. * 1) Obtention des microsomes placentaires Les placentas sont décongelés à 4'C puis homogénéisés (1:3) dans un tampon phosphate 10 mM, pH = 7,0; contenant 100 millimoles de chlorure de potassium (KCl), 10 millimoles de dithiothreitol (DTT), 10 millimoles d'acide éthylènediami- netétraacétique (EDTA), 40 millimoles de nicotinamide et 250 millimoles de sucrose. Les homogénats sont ensuite soumis à différentes phases de centrifugation jusqu'à l'obtention du surnageant "9000 g" (correspondant au cytosol et au réticulum endoplasmique). Ce surnageant est alors soumis à une étape d'ultracentrifuga- tion (1 heure 30 minutes, 105000 g) pour obtenir le culot microsomal. Les microsomes sont alors resuspendus dans un tampon phosphate millimoles, pH = 7,4, contenant 100 millimoles KC1, 1 millimole EDTA, 1 millimole DTT et du glycérol (10 %). La suspension microsomale est ensuite aliquotée et les frac- tions congelées à la température de l'azote liquide. La concentration en protéines de la suspension microsomale est déterminée par la méthode de BRADFORD (BRADFORD M., Anal. Biochem., 72, (1976) 248). 2) Mesure de la CI5 de chaque inhibiteur A 960 microlitres de tampon phosphate (50 millimoles, pH = 7,2), 2,5 millimoles glucose-6-phosphate, et contenant 0,16 unité internationale de glucose-6-phosphate déshydrogé- nase (G-6-PDH), on ajoute dans l'ordre: - 10 microlitres d'inhibiteur, solubilisé dans le diméthyl- sulfoxyde (DMSO), pour donner des concentrations finales allant de 10 6M à 10 9M. 2' - 10 microlitres de substrat. Le substrat est de l'Andros- tènedione 60 nM solubilisée dans l'éthanol et contenant de la lbéta-2béta(3H)-Androstènedione à dilution isotopique connue (: 200.000 désintégrations par minute). 3' - 10 microlitres de suspension microsomale, équivalant à microgrammes de protéines par test. La réaction enzymatique est alors très rapidement initiée par un ajout de 10 microlitres de nicotinamide adénine dinucléo- tide phosphate réduit (NADPH) solubilisé dans l'eau. Après agitation, chaque test est incubé A 37C pendant minutes. La réaction est ensuite stoppée par un ajout de chloroforme (4 ml). Après agitation vigoureuse des tubes, ceux-ci sont décantés et centrifugés à 4C pendant 10 minutes à la vitesse de 3000 r.p.m. (rotations par minutes) soit 600 X g. Après centrifugation, et pour chaque tube, 100 microlitres de surnageant sont prélevés et mis A compter en présence de liquide scintillant. Cette méthode est dérivée des procédures décrites par REED et Coll. (J.Biol. Chem., 251, (1976), 1625) et THOMPSON et Coll. (J.Biol. Chem., 249, (1974), 5364). L'activité enzymatique (aromatase), est proportionnelle au pourcentage de tritium relargué sous forme d'eau tritiée (3H20) au cours de la réaction. L'inhibition obtenue pour chaque concentration de chaque produit inhibiteur de l'invention est calculée comme un pour- centage des contrôles (100 % arbitraire, obtenus en absence de tout inhibiteur). La C150 est égale à la concentration d'inhibiteur nécessaire pour diminuer de 50 % l'activité enzymatique. Les valeurs des CI50 obtenues pour les produits inhibiteurs de l'invention sont les suivantes: Produit de l'exemple 1: CI50 = 0,07 micromole Produit de l'exemple 2: CI50 = 0,075 micromole. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): (I (1) - y SR dans laquelle le substituant R représente un radical alkyle alcényle ou alcynyle ayant au plus 4 atomes de carbone ou un radical CN; R1 représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs substituants compris dans le groupe formé par les radicaux alkyloxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, cyano et les atomes d'halo- gènes; les substituants X et Y sont tels que soit ils représentent ensemble un groupement oxo soit X représente un radical hydroxy éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène, les traits pointillés en position 1(2), 6(7) et 9(11) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R représente un radical méthyle et R1 est choisi parmi les radicaux CH2Hal ou CHHal2 dans lesquels Hal représente un atome d'halogène, CH2CN, CH20CH3, CH2SCH3 et CH2NO2. 3) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle R1 est choisi parmi les radicaux CH2C1, CH2F ou CHF2 et R représente un radical méthyle. 4) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 3 et répondant aux formules suivantes: - la 4-[(fluorométhyl) thio] androst-4-ène-3,17-dione et - la 4-[(chlorométhyl) thio] androst-4-ène-3,17-dione. ) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir un halogénure de formule Hal'R1 dans laquelle Hal' représente un atome d'halogène sur un produit de for- mule (II): Ry (Ii) o ' SH pour obtenir un produit de formule (IA): x (IA) SR1 correspondant & un produit de formule (I) dans laquelle les traits pointillés en position 1(2) et 6(7) représentent une simple liaison entre les carbones qui les portent et si désiré l'on fait agir, sur le produit de formule (IA) un réactif de déshydrogénation pour obtenir un produit de formule (IB): x R O0- (lB) SR1 correspondant & un produit de formule (I) dans laquelle le trait pointillé en position 1(2) indique la présence d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent et le trait pointillé en position 6(7) représente un simple liaison et si désiré l'on fait agir, sur les produits de formule (IA) ou (IB) d'abord un réactif de protection de la fonction 3-céto delta-4 puis un réactif de déshydrogénation pour obtenir un produit de formule (Ic): x (Ic) O l l0 o' SR1 correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle le trait pointillé en position 6(7) indique la présence d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent. 6) A titre de médicaments, les produits de formule géné- rale (I) telle que décrite à la revendication 1. 7) A titre de médicaments, les produits de formule géné- rale (I) telle que décrite à l'une des revendications 2, 3 ou 4. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 7 ou 8.