FR 2644453 A1 19900921 FR 8903600 A 19890320 La présente invention, faite au Laboratoire de chimie, électrochimie et photochimie moléculaires de l'Université de Bretagne Occidentale, Laboratoire associé au Centre National de la Recherche Scientifique, concerne un procédé pour la préparation de tétramines cycliques monofonctionnalisées. Les tétraazamacrocycles sont des coordinats macrocycliques qui présentent la particularité de former des complexes extrêmement stables avec les ions des métaux de transition, (de la colonne du manganèse à celle du zinc, mais aussi avec le plomb, etc). En revanche, ces molécules ne s'associent pas ou très peu aux alcalins et alcalino- terreux (Voir Host Guest Complex Chemistry 1,11,111. F. VOGTLE et E. WEBER Edit., SPRINGER Verlag, 1980, 1981 et 1984 et Coordination Chemistry of Macrocyclic Compounds, A. MELSON Edit., PLENUM, 1979). De nombreuses applications sont décrites dans la littérature dans des domaines aussi divers que l'électrochimie (électrodes modi- fiées), la catalyse, la stabilisation de degrés d'oxydation instables ou encore, la médecine nucléaire. Chacune de ces applications nécessite une modification spécifique du ligand tétraazoté et donc une reprise de sa synthèse. De même, la très forte affinité des tétramines cycliques pour les métaux qui peuvent être des métaux rares ou précieux (Cu, Ag, Au, Pd, Ru, Rh, Os, etc) ou au contraire polluants (Zn, Cd, Hg, Pb, etc) est également une source potentielle d'applications intéressantes. Cependant, dans ce cas aussi, pour bénéficier des propriétés de ces molécules il est nécessaire de réaliser, pour chacune des applications envisagées, une modification spécifique de leur structure. Ainsi, si l'on désire utiliser une tétramine cyclique pour extraire un ion d'une phase aqueuse vers une phase organique, il est nécessaire de lui adjoindre un groupement lipophile qui accroîtra la solubilité du complexe dans les solvants organiques. De même, pour faire un résine échangeuse d'ion chélante, il faut fixer le macrocycle sur un polymère. EP-A- 0 287 436 illustre l'état de la technique considéré comme le plus proche. Le procédé de monofonctionnalisation décrit dans ce brevet antérieur a permis la préparation de dérivés connus du cyclam ainsi que d'autres nouveaux dérivés tant du cyclam que d'autres tétraazacycloalcane symétriques ou non. La présente invention a précisément pour but la mise au point d'un nouveau mode de monofonctionnalisation de ce type de tétraazamacrocycles, qui puisse être mis en oeuvre dans des conditions moins contraignantes, plus économiques, et qui puisse donc être mieux exploité à l'échelon industriel. Le nouveau procédé objet de la présente invention est fondé sur le blocage de trois des quatre atomes d'azote du cycle par engagement dans des liaisons covalentes avec un seul atome ou groupe d'atomes intracyclique. Plus précisément, l'invention vise un procédé pour la préparation de tétramines monofonctionnalisées de formule I (CH2)n HY\| R N N (CH)p (CH2)q (I) N N (CH 2) dans laquelle m = n = p = q = 2, ou m = n = 2; p = q = 3, ou m = 2; n = p = q = 3, ou n= 2;m =p =q = 3, ou m = n = p = q = 3, ou m = n = 3; p = q = 4, et R représente un radical organique saturé ou non, notamment polyméri- sable, caractérisé en ce que l'on prépare un composé tétraazacycloal- cane triprotégé de formule Il (CH2)n H XN N H (CH2)P A (CH2) q N N H _(CH)m 2 m dans laquelle trois des quatre atomes d'azote sont engagés, par des liaisons covalentes, avec un seul atome ou groupe d'atomes intracycli- que A, que l'on fait réagir le composé tétraazacycloalcane triprotégé de formule Il avec un composé organique de formule III R - X (III) dans laquelle R a la signification donnée à propos de la formule I, et X désigne un groupe nucléofuge, notamment un halogène ou un radical tosylate, pour obtenir un composé tétraazacycloalcane triprotégé et monofonctionnalisé de formule IV (CH2) H R (CHU \ A (CH2)q N K N H1 1H (IV) (CH2)m 2 M et en ce que l'on déprotège le composé de formule IV pour obtenir le composé correspondant de formule I. Dans les formules II et IV précédentes, le symbole A peut en particulier désigner un atome de bore, ou un groupe métal-carbonyle M(CO)3 avec M choisi parmi Cr, Mo et W, ou encore un groupement P(O). On illustrera ci-après la première variante du procédé selon l'invention à l'aide d'un schéma réactionnel relatif à la monoal- kylation du cyclam. VARIANTE A La méthode utilisée pour réaliser de façon univoque la monoalkylation des tétraazamacrocycles met à profit la propriété des métaux carbonyles du 6ème groupe de former par réaction avec les amines, des complexes azotés par substitution d'un, puis deux, puis trois ligands C.O. Ce procédé de monoalkylation selon l'invention est très sélectif. Seul le composé de monoalkylation est obtenu. Ce procédé ne nécessite donc aucune étape supplémentaire de purification. Par ail- leurs, les étapes de protection et de déprotection sont quantitatives et stoechiométriques. SCHEMA REACTIONNEL a) Protection La réaction d'un tétraazamacrocycle avec un métal carbo- nyle du 6ème groupe permet le blocage de trois des quatre atomes d'azote H H H H 11/-10A \ i 9 + Cr(CO), 3 Cr(CO3 H N U HZV\J \%H H/\J\ H + 3 CO b) Alkylation La réaction d'alkylation par les halogénures d'alkyle sur le 4ème atome d'azote demeuré libre s'effectue dans les conditions classi- ques de la SN2 avec de bons rendements. H H Crr(CO) 3s - y \ HH c) Déprotection L'élimination du groupement protecteur Cr(CO)e est sim- plement réalisée par oxydation à l'air, à pH acide. H\ H H H 02D H La seconde variante du procédé selon l'invention est éga- lement illustrée ci-après à l'aide d'un -schéma réactionnel relatif à la monoalkylation du cyclam. VARIANTE B Cette variante est également fondée sur le blocage intra- cyclique de trois des quatre atomes d'azote du cyclam. L'intermédiaire triprotégé de formule Il est le phosphorotriamide qui peut être obtenu par exemple selon le schéma ci-après, comme décrit par 3.E. RICHMAN et 3. J. KUBALE J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 749 ------ -- --.-- 1 R - SiMe3 Conformément à la présente invention, les phosphorotri- amides intermédiaires de formule Il ont également pu être préparés dans d'excellentes conditions pratiques, en faisant réagir le cyclam sur POCI3 en présence d'une base. H +POC13 'z N HX V H Le phosphorotriamide intermédiaire s'alkyle très facilement dans les conditions classiques de la réaction SN2. La libération de la tétramine de son groupement protecteur se fait facilement en milieu acide, au-reflux pendant quelques heures. /R TaD X4 C T R H N_ R VARIANTE C La troisième variante du procédé selon l'invention consiste à préparer un intermédiaire de formule générale II triprotégé par un atome de bore intracyclique. Cet intermédiaire triprotégé peut être obtenu de différen- tes manières. On peut par exemple l'obtenir par une réaction de trans- amination à l'aide de tris-diméthylamino-borane. H H H H CD+B[N H(C3)2lô j H HH N N Cet intermédiaire s'alkyle également dans d'excellentes conditions. La déprotection s'effectue par simple hydrolyse en milieu aqueux. On notera que le tris-diméthylamino-borane peut également être remplacé par l'orthoborate de méthyle B(OCH3)3. Le procédé objet de la présente invention sera illustré ci-après à l'aide d'exemples de mise en oeuvre particuliers. EXEMPLE I Toutes ces manipulations sont effectuées à l'abri de l'air, sous azote. * Préparation du complexe chrome tricarbonyle du cyclam Dans 50ml de dibutyléther sec et désaéré, on place Ig de cyclam (5 mmoles) et 1,38g de chrome hexacarbonyle (6 mmoles); le mélange est chauffé à la température de reflux du solvant pendant 2-3 heures. Le complexe cyclam Cr(CO)3 précipite. Après refroidissement à température ambiante, le solvant est éliminé par filtration sous azote et le solide est rincé à l'éther diéthylique puis séché sous vide à 40 C; l'excès de Cr(CO)6 est ainsi éliminé. * Alkylation et déprotection Dans 5ml de DMF sec et désaéré, on place 0, 278g de cyclam Cr(CO)3 (0,8 mmodle), 961il de bromure de benzyle (0,8 mmoles) et un excès de carbonate de sodium. Le mélange est chauffé à 100 C pendant 2 heures puis refroidi à température ambiante; le solvant est évaporé sous vide et ce résidu est repris dans 20ml de HCI 6N puis oxydé à l'air. Le mélange devient vert. Le mélange est basifié à pH = 14 par addition de potasse en pastilles puis extrait par 2 x 25 ml de CH2C12; après séchage des phases organiques le solvant est évaporé; le résidu huileux est repris dans 5ml d'éthanol sulfurique à 10%; le précipité est filtré, repris dans 5ml d'eau, basifié puis à nouveau extrait pour donner 0,176g de N-benzylcyclam (62%) pur. Des résultats entièrement identiques ont été obtenus en remplaçant le chrome hexacarbonyle par du molybdène hexacarbonylè. EXEMPLE 2 * Préparation du phosphorotriamide intermédiaire Dans 50ml de dichlorométhane on place 200mg de cyclam (1 mmole) et 420mg de carbonate de sodium (4 mmoles, excès) puis on ajoute 153mg de POCi3 (I mmole) fraîchement distillé. Après 30 minu- tes de réaction, le mélange est hydrolysé en milieu basique et la phase aqueuse extraite plusieurs fois par le dichlorométhane. Après séchage et évaporation du solvant on récupère 145mg du phosphorotriamide (60%) qui sera utilisé tel quel. RMN31p: pic unique à 26 ppm dans CDCI3 (H3PO4 = O ppm). * Alkylation et déprotection Dans 30ml de DMF on place 145mg du composé précédent et 200mg de carbonate de sodium. Le mélange est porté à 1000C et on ajoute 95mg de bromure de benzyle. Après une heure de réaction, le mélange est filtré, le solvant évaporé puis le résidu est repris par 10ml d'acide chlorhydrique 4N. On porte à ébullition pendant environ 10 heures. Après refroidissement, la solution est rendue basique par addi- tion de soude (pH > 13) et on extrait plusieurs fois la solution aqueuse par le dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées puis le solvant est chassé par distillation. On obtient ainsi 140mg (80%) de N-benzyl cyclam pur. Chacune des variantes décrites en détail dans le cadre des exemples 1 et 2 précités a pu être utilisée de façon satisfaisante pour obtenir les composés suivants. L'halogénure utilisé peut être choisi parmi le chlorure, un bromure, un iodure ou encore un tosylate d'alky- le, d'aryle ou d'aralkyle. H tH EN N H R R =-CH2-0 R = -CH2-CH=CH2 R = nCi2H25 R = -CH3 R = -(CH2)5-0 Le composé ci-après a été obtenu en mettant en présence le complexe et le dihalogénure organique correspondant dans les pro- portions 2:1. H H H H H: ' H2 Q CH2 REVENDICATIONS 1 ) Procédé de préparation de tétramines cycliques mono- fonctionnalisées de formule I I - (CH2)n H\ 1 --] R N N (CHp (CH2) (I) N N (CH)m 2 m dans laquelle m = n = p = q = 2, ou m = n = 2; p =q = 3, ou m = 2; n = p = q = 3, ou n = 2; m = p = q = 3, ou m = n = p = q = 3, ou m = n = 3; p = q = 4, et R représente un radical organique saturé ou non, notamment polyméri- sable, caractérisé en ce que l'on prépare un composé tétraazacycloal- cane triprotégé de formule II (CH2)n H H N" N N H/ I( 2)m lH CH 2)m Z644453 dans laquelle trois des quatre atomes d'azote sont engagés, par des liaisons covalentes, avec un seul atome ou groupe d'atomes intracycli- que A, que l'on fait réagir le composé tétraazacycloalcane triprotégé de formule II avec un composé organique de formule 11I R - X (III) dans laquelle R a la signification donnée à propos de la formule 1, et X désigne un groupe nucléofuge, notamment un halogène ou un radical tosylate, pour obtenir un composé tétraazacycloalcane triprotégé et monofonctionnalisé de formule IV I (CH2)n H R N I N (CH) A (CH2) NNN N H ||H (IV) (CH 2)m et en ce que l'on déprotège le composé de formule IV pour obtenir le composé correspondant de formule I. 2 ) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans les formules Il et IV, le symbole A désigne - un atome de bore, - un groupe métal-carbonyle M(CO)3 o M est choisi parmi Cr, Mo et W, ou - un groupement P(O). 3 ) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caracté- risé en ce que l'on prépare un composé de formule II dans laquelle A représente Cr(CO)3 et, après monofonctionnalisation, on déprotège le complexe chrometricarbonyle par oxydation à l'air et à pH acide. 40) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le composé de formule II dans laquelle A représente Cr(CO)3 est obtenu par réaction du composé tétraazacycloalcane correspondant de formule I avec du chrome hexacarbonyle. ) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractéri- sé en ce que l'on prépare un composé de formule II dans laquelle A représente P(O) et, après monofonctionnalisation, on déprotège le composé phosphorotriamide en milieu acide. 6 ) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule II dans laquelle A représente P(O) est obtenu par réaction du composé tétraazacycloalcane correspondant de formule I avec POCI3 en présence d'une base. 7 ) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractéri- sé en ce que l'on prépare un composé de formule Il dans laquelle A représente un atome de bore et, après monofonctionnalisation, on déprotège le composé borotriamine par simple hydrolyse. 8 ) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule II dans laquelle A représente un atome de bore est obtenu par réaction du composé tétraazaycloalcane correspondant de formule I avec du tris-diméthylamino-borane B[N(CH3)2]3 ou de l'ortho- borate de méthyle B(OCH3)-3. 9 ) Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le composé organique de formule III est un dihalogénure organique conduisant à la formation d'un composé de formule I bima- crocyclique. 10 ) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé organique de formule III est le 1,4-di(chlorométhyl)-benzène. 11 ) A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés tétra- azacycloalcane triprotégés de formule II selon l'une des revendications I à 8.