FR 2639636 A1 19900601 FR 8815718 A 19881130 Â La présente invention se rapporte de manière générale à de nouveaux dérivés hétérocycliques doues d'activité anticonvulsivante, un procédé de prépara- tion ainsi qu'à des compositions thérapeutiques les contenant. On dispose d'un nombre relativement faible d'agents ayant une activité anticonvulsivante. Parmi ceux-ci un grand nombre présentent des inconvénients liés à des phénomènes d'échappement thérapeutiques, des effets secondaires ginants tels que diminution de la vigilance, somnolence,.. ou des effets toxiques, en particulier hépatotoxiques. Le but de la présente invention est de four- nir de nouveaux composés ayant des propriétés anticon- vulsivantes, et exempts des inconvénients de l'art antérieur. La présente invention a ainsi pour objet des composés hétérocycles de formule générale R1Y R4 R_ R R3 R R5 4 3 2 dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre R1 représente un groupe alkyle en C1_4, phényle, benzyle, trifluorométhyle ou un atome d'halogène R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-4 R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C14 R4, en position 3 ou 5, représente un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle en C1_4 ou phényle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C14 ou R4 et R5 représentent ensemble un groupe tétrame- thylène Z. en position 3 ou 5 sur l'hétérocycle, représente un groupe -N(R6)-CO-,-C0-N(R6)-,-O-CO-,-O-CH2-,-NH-CH2- 6 '2' -CH(R7)-NH-CO-. ou -NH-CO-CH2- dans lequel R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_4; la ligne pointillée représente la possibilité d'une seconde liaison, sous réserve que, lorsque R1 est un groupe aikyle, R2 et R3 ne peuvent être simultanément un atome d'hydrogène. Les composés (I) préférés sont ceux dans lesquels Y est un atome d'oxygène. c'est-à-dire les dérivés isoxazoles et isoxazolines. et plus particu- liérement les isoxazoles. Parmi les composés de formule générale I, on préfère encore ceux dans lesquels Z représente un groupe - N(R 6)-C0- dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Plus particulièrement parmi, les composés préférés selon l'invention on peut citer: - le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 mé- thyl-5 isoxazole - le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 éthyl- isoxazole - le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 iso- propyl-5 isoxazole - le (triméthyl-2,4,6 phénylcarbamoyl)-3 méthyl-5 isoxazole - le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-5 iso- xazole - le /N-(diméthyl-2,6 phényl) N-méthylcarba- moyl/-3 méthyl-5 isoxazole - le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-5 mé- thyl-3 isoxazole - le (chloro-2 méthyl-6 phénylcarbamoyl)-3 méthyl-5 isoxazole - la (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 buty- lène-4,5 isoxazoline (ou tétrahydro 4,5,6,7-benzisoxa- zoline). Ces composés portent respectivement les nu- méros 1,2,7,11,6,12,16,13 et 17 dans les tableaux. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale R A II R3 - R2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significa- tions que dans la formule I et A représente un groupe -OH,-COOH,-COCl,N(R 6)H ou -CH(R7)-NH2 dans lesquels R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un grou- pe alkyle en C1-C4 avec un composé de formule générale R III R5 dans laquelle les symboles R4,R5 et Y ont la même signification que dans la for- mule I et B en position 3 ou 5 sur l'hétérocycle représente un groupement -COOH,-CH2COOH,-COCl.-CH2COC1,-CH2Cl ou -NR6H dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C et la ligne pointillée représente la possibilité d'une seconde liaison. En particulier, a) Quand Z représente les groupes -N(R6)-CO-, -CH(R7)-NHCO- ou -NH-CO-CH2-, R6 et R7 étant tels que définis dans la formule générale I, on condense une amine de formule générale II dans laquelle A représen- te le groupe -NR 6H.-CH(R7)-NH2 avec un acide ou un chlorure d acide de formule générale III dans laquelle B représente un groupe -COOH,-CH 2COOH,COCl ou -CH 2COCl. Quand on utilise l'acide de formule générale III, on effectue la réaction en présence de dicyclo- hexylcarbodiimide (DCC) ou carbonyldiimidazole (CDI) dans un solvant qui peut être le DMF ou le THF à une température de 10 à25*C. Dans le cas o l'on utilise le chlorure d'acide, on réalise la condensation en présence d'un capteur de proton tel que la triéthylamine ou le car- bonate de potassium à une température de 20 à 120'C dans un solvant neutre tel que le toluène, l'acétone, etc. b) Quand Z représente le groupe -O-CO-, on condense un composé phénolique de formule II dans laquelle A re- présente le groupe hydroxy avec un chlorure d'acide de formule générale III dans laquelle B représente le groupe -COCl en présence d'une base telle que l'ami- dure ou le carbonate de sodium dans un solvant neutre tel que le toluène à une température de 20 à 100'C. c) Quand Z représente le groupe -O-CH2- ou -NH-CH2- on condense un composé de formule II dans laquelle A représente un groupe hydroxy ou amino avec un compose de formule générale III dans laquelle 8 représente le chlorométhyle en présence d'une base telle que l'ami- dure ou le carbonate de sodium, dans un solvant tel que DMF ou acétone, à une température de 0 à 60'C. d) Quand Z représente le groupe -CO-N(R6)-, on con- dense un composé de formule générale II dans laquelle A représente -COOH ou -COC1 avec un composé de formule générale III dans laquelle B représente -NR6H. Cette réaction est effectuée de la même manière que celle sous a) ci-dessus. Les acides de formule générale III sont connus de la littérature. Il s'agit en particulier des acides: - isoxazole carboxylique-3 - isoxazole carboxylique-3 substitué en po- sition -5 par un méthyle, éthyle, isopropyle, tertbu- tyle, phényle - diméthyl-4,5 isoxazole carboxylique-3 - - méthyl-3 isoxazole carboxylique-5 - tétrahydro-4,5,6,7 benzisoxazoline carbo- xylique-3 - méthyl-5 isoxazolyl-3 acétique Les chlorures de formule générale III quand B représente le chlorométhyle sont préparés par réduc- tion au moyen d'un hydrure alcalin tel NaBH4 ou LiALH4 des acides correspondants, suivie d'une substi- tution du groupe hydroxy par un atome de chlore au moyen du chlorure de thionyle (SOC12). Les amines et phénols de formule générale II sont tous des produits disponibles dans le commerce. Certains composés de l'invention possedent un ou plusieurs carbones assymétriques. Les isomères optiques correspondants font aussi partie de l'inven- tion. Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des composés de formule I. EXEMPLE I: Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 méthyl-5 isoxazole (composé 1) On dissout 27g (0.2 mole) de diméthyl-2,6 aniline dans 100ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 14, 59 (0,1 mole) de chlorure d'acide méthyl-5 isoxazole carboxylique-3 sous agitation et on porte au reflux pendant 2h. On refroidit et on filtre le chlo- rhydrate formé. On reprend la phase organique par du bicarbonate de sodium à 10Z. Après filtration et éli- mination du sc, jant, on recristallise dans du cyclohe- xane ou du pe tane. F = 100'. Le rendement est d'en- viron 90z. EXEMPLE 2: Préparation du (diméthyl-2,6 phénylcarba- moyl)-3 éthyl-5 isoxazole (composé 2) Sous azote, on dissout 5,lg (0,04 mole) d'acide éthyl-5 isoxazole carboxylique-3 dans 100ml de DMF, on ajoute 13g (0,08 mole) de carbonyl diimidazole et on laisse le mélange sous agitation pendant 2h à température ordinaire. On ajoute 9,7g (0,08 mole) de diméthyl-2,6 aniline et on laisse de nouveau sous agitation pendant 48h. Après filtration du précipité formé et évaporation du solvant, le résidu est cris- tallisé dans l'éther de pétrole. F' = 82. Le rende- ment est de 73Z. On obtient par l'une ou l'autre de ces mé- thodes les composés 3,4,5,6.7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17,18.19. EXEMPLE 3: Préparation du (diméthyl-2,6 phénoxycarbo- nyl)-3 méthyl-5 isoxazole (composé 20). On dissout sous agitation 12,59 (0,1 mole) de diméthyl-2.6 phénol dans 100ml de toluène. On ajoute par petites fractions 4,Bg (0,2 mole) d'amidure de sodium et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 1h. On introduit ensuite 14,59 (0,1 mole) de chlorure d'acide méthyl-5 isoxazole carboxy- lique. On conserve 3 heures sous agitation à tempéra- ture ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace. La phase organique est séparée. lavée à la soude diluée puis à l'eau et séchée. Après filtration et élimination des solvants le résidu est distillé. E/2.10 Pa: 188-192C. Le rendement est d'environ 527. EXEMPLE 4: Préparation du (diméthyl-2,6 phénoxy-mé- thyl)-3 méthyl-5 isoxazole (composé 21). a) Préparation du (méthyl-5 isoxazolyl-3) méthanol. On met en suspension 3,8g (0,1 mole) d'hydrure d'aluminium dans 250 ml d'éther sous agita- tion et on ajoute ensuite goutte à goutte 15,5g (0,1 mole) de méthyl-5 isoxazole carboxylate d'éthyle. L'introduction terminée, on laisse au reflux pendant 2h. Après les traitements habituels, on distille le résidu sous pression réduite, E/2,4. 10 Pa = 126'. Le rendement est de 60Z. b) Préparation du méthyl-5 chlorométhyl-3 isoxazole. On dissout 11,3g (0, 1 mole) de l'alcool précédent dans 200ml de toluène, on ajoute goutte à goutte et sous agitation 11,9g (0,1 mole) de chlorure de thionyle, on laisse à température ambiante pendant 2h. On distille le résidu; E/2.103Pa = 81'. Le rende- ment est de 71Z. c) Préparation du méthyl-5 (diméthyl-2,6 phénoxy)méthyl-3 isoxazole. On porte au reflux pendant 24h. 12,2g (0,1 mole) de diméthyl-2.6 phénol, 13,2g (0,1 mole) du dérivé chloré préparé dans l'étape précédente et 13, 89 (0,1 mole) de K2C03 dans 200mi d'acétone. Après les traitements habituels, on distille le résidu formé; E/2.10 Pa = 177'. Le rendement est de 52Z. On obtient par cette méthode les composés 22,23,24 et 25. Les composés de ces exemples, ainsi que d'autres composés de formule I sont rassemblés dans le tableau II. plus loin. Les composés selon l'invention se sont révé- lés doués de propriétés intéressantes sur le système nerveux central et en particulier de propriétés anti- convulsivantes susceptibles de les rendre utiles dans le traitement de l'épilepsie ou comme complément de la thérapeutique anticomitiale. Ainsi, l'invention comprend aussi les compo- sitions thérapeutiques contenant à titre de principe actif les composés de formule générale I. On donnera ci-après des résultats pharmaco- logiques et toxicologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule I. 1. Activité pharmacolociaue L'activité anticonvulsivante est mesurée par les tests à l'électrochoc et au pentétrazole selon la technique de A. SWINYARD (ADD PROGRAM OF NINCDS BY H.3. KUPFERBERG. E.A. SWINYARD AND G.D. GLADDING in advances in epileptology/XIIth Epilepsy International Symposium edited by M. DAM, L. GRAM and 3.K. PENRY- RAVEN press NEW-YORK 1981). Les composés sont toujours administrés (au 1/10e de la DLSO) par injections IP à des souris SWISS CD1 (Charles River) d'un poids moyen de 20-25g. Tous les produits sont dissous dans une solution 0,9Z de chlorure de sodium ou mis en suspen- sion dans une solution de carboxyméthyl-cellulose ou de tween à 1Z. Test à l'électrochoc. Des lots de 10 souris (1 lot témoin et un lot traité) sont utilisés pour chaque composé. Le lot traité reçoit le produit à tester par voie intrapéritonéale 30mn avant l'élec- trochoc. Celui-ci est appliqué à l'aide d'électrodes cornéennes (50 milliampères pendant 0,2 seconde). La protection est mesurée par le pourcentage d'animaux ne présentant pas d'extension des pattes postérieures. Crises au pentétrazole. On injecte à des lots de 10 souris (1 lot témoin et un lot traité) 70 mg/kg s.c. de pentétrazole à raison de 0,2 ml/20g de poids corporel. Les produits à tester sont administrés mn avant le pentétrazole par voie intrapéritonéale. Les animaux sont observés pendant 30 mn. Il est noté le nombre de crises cloniques supérieures ou égales à une durée de 5 secondes et le pourcentage des animaux protégés contre les crises cloniques. Les résultats sont consignés dans le tableau ci-dessous. 2. Détermination de la dose léthale 50. La toxicité est mesurée par la technique de MILLER et TAINTER par voie intrapéritonéale. Les résultats sont consignés dans le tableau ci-dessous. 1 0 Résultats IP chez la souris Composés n' DL50 Z de protection pour mg/kg Electrochoc Pentétrazole 1 375 100 30 2 375 60 20 6 500 80 40 7 750 90 40 9 2000 10 10 il 750 100 50 12 500 100 60 16 750 100 90 17 150 40 20 Les compositions thérapeutiques selon l'in- vention peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou endorectale. Elles peuvent être sous la forme de com- primés, dragées, gélules, solutions ou suspensions injectables et suppositoires. La quantité- de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. Cependant, la posologie quotidienne sera de l'ordre de 10 à 300 mg. 1 1 TABLEAU N Z 1 R2 R31 R4 R5 Hétéro- F'C i com- (position) cycle posé sur l'hé- téro cycle -NH-CO- CH3 CH3 H 5-CH3 H isoxazole 100 2 -NH-CO- CH3:CH 'H 5- CH C H iso 3 3 3 is2o3azole82o' (3) ! 2 -NH-CO- CH3,CH3 H 5-CH2CH' H isoxazole' 82 (3) 3-NH-CO- CF3 H H 5-CH H isoxazole r 76' 3 3xaoe7 (3), t - 4 -NH-CO- C6H H H 5-CH3 H isoxazole 134' :. - i I I 6 5 H H H (3) I 5 -NH-CO-| CH 2CH H H 5-CH H isoxazole617 (3) i. 6 -NH-C0- CH3 C H H 5CH3 H isoxazole19 2 5_ _ _ _ _ _ _ _ 1 7 -NH-CO- CH3 H 5-CH(CH3)H |isoxazole' 96' ! I3 _ __ _ _t _ _I I _ _ ( -NH-CO-CH3CH3 H 5C H isoxazole 166' (3) C -NH-CO- CH CH H 5-CH H isoxazole 16 (3) -NH-CO- CH CH H 5- CH3 CH lisoxazole 123' 3 33 (3);i TABLEAU (suite) N' Z R R R R R Hétéro-F'C i 2 3 4 S composé (position) cycle sur l'hé- téro cycle 11 -NH-CO- CH3CH3 CH 5-CH3 H isoxazole 106 (3) i I rCH 12 -N -CO- CH3CH H 5-CH H isoxazole 120 tr(3) t, t,11 1 51 3 M M; L ULL AC3 3i I. : ' : 1513 -NH-CO- CH3 Cl H 5-CH3 H isoxazoTe84' 2(3)|C3>| h ' (3) CH CH3, -NH-CO- Cl Ci H 5-CH H isoxazole 116' (3) 16 -NH-CO- CH3 CH3 H 3-CH H tisoxazole 120 3 3 3 12 -CO-NH- CH CH H 5CH H isoxazole 120" (3) H) H (3>-NH-CO-CH 2- CH CH 3 H-5CH2}3 H úsoxazole 82' 3o) 18 -NHCO-N-CH2 - CH 31H 5-CH 3Hioa e15 (3) TABLEAU (suite) N: Z R R R R R5 Hétéro- F C 1 2 3 4 5 composé (position) cycle -sur l'hé- téro cycle I, l |20 -0-CH- CH3 CH3 H 5-CH3 H isoxazole, 190' (3) 21 -OCH - CH CH H 5-CH H isoxazole 177 2 3 3 3 (3) i 22 -OCH2- CH3 CH3 H 5-C H H isoxazole 212'* (3) 23 -OCH - IC H H H 5-CH3 H isoxazole1 82 (3) _ _ _i _ _ _ _ 24 -OCH2- C6H5 H H 15-CH(CH 32 H isoxazole 184' (3) NH-CH - CH3 CH H 5-CH3 H isoxazole 170 (3) REVENDICATIONS 1. Composés hétérocycles de formule générale R1 Z -5 I R4 R R2 5 4 3 2 dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre R1 représente un groupe alkyle en C1_4, phényle, benzyle, trifluorométhyle ou un atome d'halogène R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en c1-4 R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-4 R4, en position 3 ou 5. représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_4 ou phényle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 4 ou R4et R5 représentent ensemble un groupe tétramé- thylène Z. en position 3 ou 5 sur l'hétérocycle. représente un groupe -N(R6)-CO-.-CO-N(R)-,-O-CO-,-O-CH -,-NH-CH2- 6 6- 2 2' -CH(R7)-NH-CO-. ou -NH-CO-CH2- dans lequel R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C14; 1-4' la ligne pointillée représente la possibilité d'une seconde liaison, sous réserve que, lorsque R1 est un groupe alkyle, R et R ne peuvent être simultanément un atome d'hydrogène. 2 3 2. Composés hétérocycles selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y est un atome d'oxygène. 3. Composés hétérocyliques selon la revendication 1. caractérisés en ce que l'hétérocycle est un isoxazole. 4. Composés hétérocyliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Z représente le groupe -N(R6)-CO- dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. *5. Le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 méthyl-5 isoxazole. 6. Le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 éthyl-5 isoxazole. 7. Le (diméthyl-2.6 phénylcarbamoyl)-3 isopropyl-5 isoxazole. 8. Le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 isoxazole. 9. Le (triméthyl-2.4,6 phénylcarbamoyl)-3 méthyl-5 isoxazole. 10. Le (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-5 méthyl-3 isoxazole. 11. Le /N{diméthyl-2,6 phenyl) N-méthyl carbamoyl/ -3 méthyl-5 isoxazole. 12. Le (chloro-2, méthyl-6 phénylcarbamoyl)-3 mé- thyl-5 isoxazole. 13. La (diméthyl-2,6 phénylcarbamoyl)-3 butylène- 4,5 isoxazoline. 14. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale R1 A 2 R3 R2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les memes significations que dans la formule I et A représente un groupe -OH,-COOH.-COC1,-N(R6)H ou -CHR(7)NH2 dans lesquels R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle en C1-C4 avec un composé de formule générale y la r'/ IK I I R ", 3 B R5 dans laquelle les symboles R4, R5 et Y ont la même signification que dans la formule I et B en position 3 ou 5 sur l'hétérocycle représente un groupement -COOH.-CH2COOH.-COCl.-CH 2COC1,-CH2Cl ou -NR6H dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C et 1 4 la ligne pointillée représente la possibilité d'une seconde liaison. 15. Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Z représente les groupes -N(R6)-CO-, -CH(R7)-NH-CO- ou -NH-CO-CH2- selon la revendication 12. caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule générale II dans laquelle A représente le groupe -NR6H, ou -CH(R7)-NH2 avec un acide ou un chlorure d'acide de formule générale III dans laquelle B représente un groupe -COOH. -CH2COOH,-COCl ou -CH2COCl. 2 2 16. Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe -OCO- selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on condense un composé phénolique de formule II dans laquelle A représente 1-e groupe hydroxy avec un chlorure d acide de formule géné- rale III dans laquelle B représente le groupe -COC1. 17. Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Z représente le groupe -O-CH2- ou -NH-CH2-. selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on con- dense un composé de formule II dans laquelle-A représente un groupe hydroxy ou amine avec un composé de formule générale III dans laquelle B représente le chlorométhyle. 18. Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Z représente le groupe -CO-N(R 6)- selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale II dans laquelle A représente un groupe -COOH ou COCl avec un composé de formule générale III dans laquelle B représente le groupe -NR6H. 19. Composition thérapeutique, caractérisé en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.