FR 2643904 A1 19900907 FR 9002635 A 19900302 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de triazolo- pyrimidine pharmaceutiquement actifs représentés par les formules (la) et lib): o (0 (CH2)n (CH2)., N Q (CH2)m C N O N yH (la) - lbl à leurs mélanges et sels acceptables du point de vue pharmaceutique, à des compositions pharmaceutiques comprenant - ceux-ci comme composant actif, et à un procede pour la préparation des composants actifs. Dans les composés de formules (lal et (lb]: Q représente un atome d'hydrogène ou un groupe hetèrocyclique eventuellement substitué par un groupe alkyle en CI-4 et contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène ou d'azote, un groupe de formule -SPI, dans laquelle Pl est un groupe alkyle ou aralkyle, ou un groupe de formule -NP2R3 dans laquelle P2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou un groupe hétérocyclique, m et n sont indépendamment 0, 1, 2, 3 ou 4, à condition que si m est égal à O, n soit alors different de 0 et que si m et n sont égaux à 1, ou si m est 0 et n est 2. Q ne soit pas alors un groupe méthylthio ou morpholino. La presente invention englobe tous les isoméres ou formes tautoméres des composés de formules (la) et (lb). Des composés de formules flal et flIbl présentent une excellente acitivité biologique et une faible toxicité, par exemple, ils sont capables d'inhiber la ptôse provoquée par la tetrabenazine, ils ont une activité analgésique et ils peuvent être utilisés aussi comme matières départ pour la préparation d'autres dérivés actifs pharmaceutiquement. Par la suite, les termes sont définis de la façon suivante: Un groupe "hétérocyclique" est un groupe de 4 à 8 chaînons qui peut être formé à partir de composés comprenant indépendamment un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène, ou un groupe qui peut être obtenu par condensation des mêmes composés les uns avec les autres ou avec du benzène. Ces - groupes peuvent être aromatiques, ou partiellement ou complètement satures et ils peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. De tels groupes sont par exemple, les groupes pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, furyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidingle, benzofuranyle, indolyle, isoquinoleyle, naphtyridinyle, isoxazolyle, isoindolyle ou leurs dérivés partiellement ou complètement saturés. Les substituants du groupe hétérocyclique peuvent être de préférence, par exemple un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes alkyles éventuellement substitués par un groupe hydroxy ou alcoxy, amino, nitro, hydroxy, etc. Un groupe "alkyle" est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant1 à 12 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle,'octyle, i-butyle, t-butyle, dodécyle. Un groupe "alcoxy" est un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ayant I à 12 atomes de carbone, par exemple, méthoxy, i-butoxy, t-butoxy, dodécyloxy. Un groupe "cycloalkyle" est un groupe alkyle cyclique ayant 3 à 8 atomes de carbone, par. exemple cyclopropyle, cyclohexyle, cyclooctyle. Un groupe "aralkyle" est un groupe phénylalPyle ou naphtylalhyle ayant 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle, les deux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les substituants prèférés sont les mêmes que ceux qui sont énumérés pour le groupe "hétérocyclique". Un groupe "aryle" est un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les substituants preférés sont les mêmes que ceux qui sont énumérés pour le groupe "hétérocyclique". Les composés préférés de formules (la) et (lb) sont ceux dans lesquels Q est un groupo de formule -NP2R3 dans laquelle R2 et R3 sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe phényle, alcényle ayant 2 à 4 atomes de carbone ou cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, phénylalkyle dont la partie alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone. Dans -un autre groupe préféré de composés de formules (la) et lIbl, Q représente un groupe pipéridino, morpholino ou pipérazino éventuellement substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Selon un autre groupe préféré de composés de formules (la) et (Ibl, Q représente un groupe -SPR1, o R1 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formules (la) et (lb), sont les sels formés avec des ions de métaux alcalins, de préférence le sel de potassium ou de sodium, ou les sels d'addition acides des composés de formule (lai et (lib) formés avec des acides forts, inorganiques ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Des sels d'addition acides sont par exemple, les chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, nitrate, méthanesulfonate. Selon la présente invention, les composes de formules (lai et (lb), leurs mélanges ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, sont préparés par réaction d'un dérivé de triazole de formule Il H H2N NN IN - dans laquelle Q est tel que défini plus haut - avec un béta-cetoester cyclique de formule II (CH2), COOR sI 1'5 ' [la] et (lbl l'un de l'autre. On peut faire réagir les matières de départ dans un solvant. Le solvant peut être un solvant aprotique, protique, polaire ou dipolaire-aprotique, etc. De tels solvants sont par exemple le diméthylformamide, l'acide acétique, le chlorobenzène et le butanol. On peut aussi utiliser un mélange de solvants. On peut faire réagir ensemble les réactifs sans solvant, sous la forme d'une masse fondue. La réaction peut être réalisée à une température de 80 à 250C., de préférence à une température de a 1 50oC. La réaction peut être très avantageusement conduite au point d'ébullition du solvant mis en oeuvre. Les composés de formules (la) et (lb) peuvent être récupérés à partir du mélange réactionnel très facilement par une simple filtration, parce qu'ils se séparent généralement en cristaux dans le mélange réactionnel. Si les produits ne cristallisent pas dans le mélange réactionnel, on peut les faire précipiter avec un solvant qui ne dissout pas ou dissout peu les composes de formules (la et (lb), c'est-à-dire l'eau, I'i-isopropanol ou l'acétate d'éthyle, puis récupérer le produit par filtration. La séparation des isomères des composés de formules (laI et (lb) peut être effectuée après une simple cristallisation dans un solvant convenable. Une telle séparaftion est particulièrement préférée, lorsque le sel de sodium est formé à partir du mélange isomère des composés de formules [la] et ([Ib) dans l'eau, le méthanol ou le diméthylformamide chauds, a l'aide d'hydroxyde de sodium. Apres refroidissement du mélange réactionnel, le sel de sodium de l'isomère fial précipite dans le mélange de façon pratiquement quantitative, tandis que le sel de sodium de l'isomére (lb) reste en solution. Les sels de sodium ainsi obtenus peuvent être séparément acidifiés avec de l'acide acétique glacial en solution aqueuse et ainsi, les isomères purs des composés de formules (lai et (lb) peuvent être obtenus. Les composés de formule l utilisés comme matières de départ sont connus ou peuvent être préparés d'une façon analogue à celle des composés connus. [J. Heterocyclic Chem. 19, 1157 [1983); J. Heterocyclic Chem. 23, 401 [(19861]. Les béta-cétoesters cycliques de formule II1 sont aussi des composés connus ou peuvent être préparés d'une façon analogue à celle des composés connus. [J. Am. Chem. Soc. 74, 1569 [19521; Mh. Chem. 104, 1520 [19731, J. Am. Chem. Soc. 70, 1813 ( 948)1; J. Am. Chem. Soc. 74, 917 (1952)1. Si cela est désiré, les composés de formules (la] et (11bI peuvent être transformés en leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. La formation de sel peut être réalisée selon une méthode connue en elle-même, par réaction d'une base de formule (la] et/ou (lb) et d'un acide convenable en une quantité molaire équivalente, dans un solvant organique inerte. Les sels de métaux alcalins des composes de formules (lai et (lb) peuvent être préparés par exemple, à l'aide d'hydroxyde de potassium ou de sodium en solution dans l'eau ou le dimethylformamide. L'activité pharmacologique des composés de formules Ilal et flibl est vérifiée de la facon suivante. S Tableau I Activité antidépressive de certains composés de formules (la) et [lb) manifestée contre la ptôse induite par la tétrabenazine [P.T.] et activité analgésique dans le test des contorsions (t. CI après administration orale Exemple P.T. t.C, No, DE50 (mg/kg IT DES0 (mg/kgl IT 18 375 56,3 19 2,7 748 21 6,2 385 22,5 87 26 355 5,6 Paracétamol 421 2,8 Amitniptyline 12,0 19 IT = indice thérapeutique = LDSO/DEBo Paracetamol = p-facétylaminol-phénol Amitriptyline = 5-{3-diméthylaminopropylidène]-dibenz[a,d]- 1,4- cycloheptadiène Les composés de formules (la) et (Ob et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés dans la pratique thérapeutique sous forme de formulations pharmaceutiques comprenant le composant actif avec un ou plusieurs supports solides ou liquides, non toxiques et inertes. Les formulations peuvent convenir pour une administration orale (par exemple, des comprimés, comprimés enrobés, dragées, gélules de gélatine tendre ou dure, solutions, émulsions ou suspensions], une administration parentérale (par exemple solutions pour injection] ou une administration rectale [par exemple suppositoires. Les formulations pharmaceutiques peuvent être préparées selon des méthodes connues en elles-mêmes, c'est-à- dire par mélange du composant actif et des supports inertes inorganiques ou organiques, solides ou liquides et formation d'une formulation pharmaceutiqua. Le support pour la préparation des comprimés, comprimés enrobés, dragées et gélules en gélatine dure, peut être par exemple le lactose, l'amidon de blé, I'amidon de pomme de terre, le talc, le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le carbonate de calcium. l'acide stéarique ou leurs sels. etc. Le support pour les gélules en gélatine tendre, est par exemple choisi parmi des huiles végétales, des graisses, des cires ou des polyols de consistance appropriée. Des supports pour les solutions et les sirops sont par exemple l'eau, des polyols, un polyéthylène glycol, le saccharose ou le glucose. Les solutions pour injection peuvent comprendre par exemple l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol ou des huiles végétales en tant que support. Les suppositoires peuvent être préparés à l'aide par exemple, d'huiles. cires. graisses ou polyols de consistance appropriée. De plus, les formulations pharmaceutiques peuvent comprendre des excipients généralement utilisés en industrie pharmaceutique, par exemple, des agents mouillants, édulcorants, des arômes, des sels provoquant le changement de la pression osmotique, des tampons, etc. Les formulations pharmaceutiques peuvent de plus comprendre d'autres composants actifs qui ne présentent pas d'effet synergique avec les composés de formules [(la} et/ou (lb]. Les composés de formules (la] et/ou [(lb) peuvent être de préférence utilisés dans un traitement par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules. Les gélules ou les comprimés comprenant de 2,5 à 50 mg de composant actif sont particulièrement préférés. La dose quotidienne des composés de formules (lai et/ou (Ib. peut varier entre de larges limites en fonction de plusieurs facteurs, par exemple l'activité du composant actif, l'état et l'âge du patient, la gravité de la maladie, etc. La dose orale préférée est généralement de I à 1 0.000 mg/jour. plus avantageusement de 150 à 200 mg/jour. Il faut souligner que les doses ci-dessus n'ont qu'un caractère d'information et que la dose administrée doit toujours être déterminée par le médecin. L'invention est davantage illustrée par les exemples non-limitatifs suivants. Les valeurs en pourcentages concernant des solutions d'hydroxyde de sodium signifient "g/1 00 ml de solution". Exemple I 2-Diméthylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- I,2,4-triazolo[ 1,5-a]- pyrimidine-5(9H1-one 19,1 g [0,15 mrole) de 5-amino-3-diméthylamino-lH- 1,2,4-triazole dissous dans 15 ml d'acide acétique. sont additionnés de 24,3 g (0,1 5 motel de 4-oxo-tétrahjydrothiophène-3-carboxylate de méthyle et le mélange réactionnel porté à ébullition pendant 15 minutes. Le produit précipité à partir du mélange réactionnel est séparé par filtration de la solution chaude, puis lavé avec de l'iso- propanol et recristallisé dans du diméthylformamide. On obtient ainsi 26,1 g [73,3%) de 2-diméthylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- 1.2,4-triazolo [1,5-a]-pyrimidine-95(9H)-one. Point de fusion: 355- 3600C. En répétant la procédure de l'exemple 1 avec les 5- amino- I,2,4-triazoles appropriés de formule 11, on prépare les autres composés suivants: Exemple 2 2-Diallylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- I,2,4-triazolo[ 1,5-a]- pyrNmidine-5(1.9Hil-one Pendement 51,2%. P.f.: 260-265oC [après recristallisation dans du diméthylformamide). g Exemple 3 2-(2-Phényl1thylamino)-6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- 1,2,4-triazolo (1,5-a]pyrimidine-5(9H)-one Rendement: 63,2%. P.f.: 295-297oC [après recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 4 2-Cyclohexylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- I,2,4-triazolo[ 1,5-al- pyrimidine-5[9HI-one Rendement 51,0% P.f.: > 350 0C (après recristallisation dans du diméthylformamidel. Exemple 5 2-(t-Butylaminol-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-al- pyrimidine-5[9HF)-one Pendement: 62,8%. P.f. > 260 C [après recristallisation dans du dimethylformamidel. Exemple 6 2-Pipéridino-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- 1,2,4-triazolol 1, 5-al- pyrimidine-5(9H1-one Rendement: 73,6%. P.f.: > 350 C (après recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 7 2-(4-Méthylpipérazinol-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- 1, >2,4-tniazolo [ 1,5-a] -pyrimidine-5B9H1-one Rendement 83,8%. P.f.: 306-310C (après recristallisation dans de l'éthanol aqueux à 80%). Exemple 8 2-Diméthylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]- pyrimidine-5(gH]-one et 2-Diméthylamino-5,7-dihydrothiéno[3,4-el- 1,2,4-triazolo[ 1,5-al- pyrimidine-8f9H)-one. 19,1 g 0110,15 moleJ de 5-amino-3-diméthylamino-IH- 1,2,4-triazole dissous dans un mélange de 40 ml de diméthylformamide et de 10 ml d'acide acétique, sont additionnés de 24,3 g tO, 15 mole) de 4oxo-tétrahydrothiophène-3-carboxylate de methyle et le mélange réactionnel porté à ébullition pendant 10 minutes. Le produit précipite à partir du mélange réactionnel chaud. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 80 ml d'i-propanol et les cristaux séparés par filtration. On obtient ainsi 31 g (82,2%.1 de produit brut qui est un mélange de 2-diméthylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- 1,2,4- triazolo[ 1,5-al-pyrimidine-5f9H)-one et de 2-diméthylamino-5,7- dihydrothiéno[3,4-e]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-8[9H])-one. Le mélange est recristallisé à partir de 600 ml de diméthylformamide chaud. On obtient ainsi 27,0 g (75,8%)] de 2-diméthytlamino-6,8- dihydrothiéno[3,4-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-5(9HI-one, Point de fusion: 355-360oC. La 2-diméthylamino-5,7- dihydrothiéno[3,4-e]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-8[9H)]-one précipite après un long repos de la liqueur mère. Point de fusion: 296-298oC. En répétant la procédure de l'exemple 8 avec les 5- amino-,2,4-triazoles appropriés de formule lI, on prépare les autres composés suivants: Exemple 9 2-Diallylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,5-al- pyrlmidine-B(9H]-one Rendement 59,3%. P.f.: 262-265oC [après recristallisation dans du dim éthylformamide). Exemple 10 2-Benzylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]- pyrimidine-5(gHI-one Pendement: 65,1%. P.f. 328-331OC (après recristallisation dans du diméthylformamide.l, Exemple 1 1 2-(2-Phénylthylamino)-6,8-dihydrothié-no[3,4-dI- 1,2,4-triazolo [ 1,B-a]pyrimidine-5f9H)-one Rendement: 60,1%. P.f.: 295-298oC (après recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 12 2-Cyclohexylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-ai- pyrimidine-5(9H)-one Rendement 62,9%. P.f.: > 350oC (après recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 13 2-Diméthylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,6-al- pyrimidine-5f9H)-one et 2-Diméthylamino-5,7-dihydrothiéno[3,4-e]- 1,2,4-triazolot 1,5-a]- pyrimidine-8(SH)-one. La procédure de l'exemple 8 est répétée sauf que le mélange brut f31g) de 2-diméthylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-al-pyrimidine-5[9H)-one et de 2-diméthylamino- ,7-dihydrothiéno[3,4-e]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-8(9H)- one ainsi obtenu, est dissous dans 80 ml d'une solution chaude à % d'hydroxyde de sodium. Le sel sodique de la 2-diméthylamino- 6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- 1,2,4-triazolot 1,5-al-pyrimidine-5[9H]- one (31,7 g), 77%) précipitant au cours du refroidissement (point de fusion: > 3500C), est dissous dans 300 mi d'eau chaude distillée, puis la solution est acidifiée avec un excès d'acide acétique. On recueille ainsi 27,2 g (76,4%) de 2-diméthylamino-6,8- dihydrothiéno[3,4-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a-pyrimidine-5S(9H)-one pure (point de fusion: > 360oC). La liqueur mère du sel sodique est acidifiée et fournit 2,1 g (5,9%) de 2-diméthylamino-5,7-dihydrothiéno[3,4-e]-l,2,4- triazolo[ I,5-a]-pyrimidine-8(9H)-one avec un P.f.: 295-2980C (après recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 14 2-Diméthylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-d]- 1, 2,4-triazolot 1,5-a]- pyrimidine-5[9Hl-one. La procédure de l'exemple 8 est répétée, sauf que la réaction est réalisée dans 60 ml de diméthylformamide à la place du mélange d'acide acétique et de diméthylformamide. Le rendement est de 23,7 g [66,5%)] de 2-diméthylamino-6,8-dihydrothiéno[3,4-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,5-al-pyrimidine-5[9H]-one [point de fusion:> 3600C] et de 2,4 g (6,7%1 de 2-diméthylamino-5,7-dihydrothiéno[3,4-e]- 1,2,4-triazolo[l,5-al-pyrimidine-8(9H]-one (point de fusion: 295- 298 0C I. Exemple 15 2-Pipéridino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-dl- 1,2,4-triazolo [ 1,5-alpyrimidine-5[ 1 0H-one 16,7 g [0,1 mole] de 5-amino-3-pipéridino-iH-i1,2,4- triazole dissous dans 10 ml d'acide acétique, sont additionnés de 18,8 g.0,1 mole) de 3-oxo-3;4,5,6-tétrahydro-2H-thiopyranne-2- carboxylate d'éthyle et le mélange réactionnel porté à ébullition pendant 10 minutes. L'épaisse masse cristalline ainsi obtenue est diluée avec 100 ml d'eau, le produit précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'i-propanol et recristallisé dans du diméthylformamide. On obtient ainsi 23,3 g (82,2%! de 2-pipéridino- ,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-dJ- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]- pyrimidine-5[10H)-one. Point de fusion: > 3500C. Exemple 16 2-[4-Mêthylpipérazino)-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,5-al-pyrimidine-5(1 O0H)-one 16,7 g (0,1 mole) de 5-amino-3-(14-méthylpipérazinol- I H-1,2,4-triazole dissous dans 15 ml d'acide acétique, sont additionnés de 18,8 g [0,1 mole) de 3-oxo-3,4,5,6-tétrahydro-2H- thiopyranne-2-carboxylate d'éthyle et le mélange réactionnel porté à ébullition pendant 90 minutes. Après refroidissement, il est dilué avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Le produit précipité est separé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 30,0 g (97,9-) de 2-[4- methylpipérazino]-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolo[ 1,5-al-pyrimidine-5( 1 OH)-one, qui fond à 298-301 OC après recristallisation dans le méthanol aqueux à 80%. Exemple 17 2-(4-N-é thylpipérazinol-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-5(l OH)-one La procédure de l'exemple 16 est répétée, sauf que 30 g de 2-f4-méthylpipérazinol-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo [1,5-a]-pyrimidine-B 1 OHI-one brute sont dissous dans une solution de 9 g d'hydroxyde de sodium et de 90 ml de méthanol, La solution est clarifiée par addition de charbon, puis évaporée à siccité sous vide. Le résidu est chauffé à ébullition avec 50 ml d'i-propanol, si bien que le produit recristallise. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés avec de l'i- propanol. On obtient ainsi 28,0 g (85%) du sel sodique de 2-14- méthylpipérazinol-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolo[1,5-a]-pyrimidine-5(10H]-one (p.f. > 3500Co, qui sont dissous dans 60 ml d'eau distillée et la solution est acidifiée à pH 4 avec de l'acide acétique. Le produit précipité est séparé par filtration et lavé avec un peu de méthanol. On recueille ainsi 25,1 g [81,9%) de 2-{4méthylpipérazinol-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano [3,2-d]-1,2,4-triazolot [1, 5-al-pyrimidine-5101H)-one pure, qui fond à 299-301 OC. Exemple 18 2-Méthylthio-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo [1,5-alpyrimidine-5( t OH-one et 2-méthylthio-5,6,7,9-tétrahydrothiopyrano[2,3el- 1,2,4-triazolo 1,5-a]-pyrimidine-9( 1 OHI-one Une solution de 6,6 g (0,05 mole) de 5-amino-3- méthylthio-1H-1,2,4-triazole, 2,5 ml d'acide acétique et 12,5 ml de diméthylformamide, est additionnée de 9,4 g (0,05 mole) de 3-oxo- 3,4.5,6-tetrahydro-2H-thiopyranne-2-carboxylate d'éthyle et le mélange réactionnel porté à ébullition pendant 60 minutes. Le produit précipité est séparé par filtration de la solution chaude, puis lavé avec de l'acide acétique et de l'i-propanol et recristallisé dans du diméthylformamide. On obtient ainsi 6,5 g (51,1 %) de 2- méthylthio-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 12,,4-triazolo [ 1,5-a]-pyrimidine-Sf 1 OH)-one. P.f. > 3500C. Il précipite 1,8 g (14%) de 2-méthylthio-5,6,7,9- tétrahydrothiopyrano[2,3-el- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine- 9( 1 OH)-one après refroidissement du mélange réactionnel d'acétate d'éthyle/diméthylformamide. Point de fusion: 314-318 C après recristallisation dans du diméthylformnamide. Exemple 19 2-Diméthylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolo[ 1,5-al-pyrimidine-5( 1 OHI-one Une solution de 6,35 g (0,05 mole) de 5-amino-3- diméthylamino-IH-1,2,4-triazole, 2,5 ml d'acide acétique et 12,5 ml de diméthylformamide, est additionnée de 9,4 g (0,05 mole) de 3- 2 0 oxo-3,4,5,6-tétrahydro-2H-thiopyranne-2-carboxylate d'éthyle et le mélange réactionnel porté à ébullition pendant 40 minutes. Le produit précipité est séparé par filtration de la solution chaude, puis lavé avec de l'acide acétique et de l'i-propanol, et recristallisé dans du diméthylformamide. On obtient ainsi 8,2 g [65o2%l de 2- diméthylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo [ 1,5-al-pyrimidine-5( 1 OH)-one. P.f. > 3500C. En répétant la procédure de l'exemple 19 avec les 5- amino- 1,2,4-triazoles appropriés de formule Il, on prépare les autres composés suivants: Exemple 20 2-Oiéthylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo [ 1,5al-pyrimidine-5[ 1 OH)-one Rendement du produit brut 85,3 g [61,1%] Point de fusion: 305-3150C. Le produit brut est dissous dans 200 mi de solution chaude d'hydroxyde de sodium à 5%, séparé par filtration et laisse cristalliser. Le produit précipité est séparé par filtration [point de fusion: 320-325oC], redissous dans 1 100 ml d'eau chaude, puis la solution est acidifiée avec de l'acide acétique. Un épais précipité se forme aussitôt, qui est séparé par filtration, soigneusement lavé à l'eau et laissé sécher. On obtient ainsi 78,5 g (56,2%) de 2- diéthylamino-5B,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo [1,5-al-pynimidine-5(IOHI-one, ayant un point de fusion: 308- 310oC. Exemple 21 2-Morpholino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo [ 1,5-alpyrimidine-5( 1 OHl-one 1i Rendement du produit brut: 64,8. . Point de fusion: > 350oC I'après recristallisation dans du diméthylformamidel. Exemple 22 2-Oiallylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyranot3,2-dl- 1,2,4-triazolo [ 1,5a]-pyrimidine-S( 1 OH-one Rendement du produit brut: 77,1%. Point de fusion: 270-273oC (apres recristallisation dans un mélange 2/1 de diméthylformamide/i-propanol). Exemple 23 2-Benzylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo [ 1,5aJ-pyrimidine-5[ 1 OHl-one Rendement du produit brut 78,2. Point de fusion: 330-335oC (après recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 24 2-12-Phényléthylaminol-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-5( 1Hil-one Rendement du produit brut: 75,1%. Point de fusion: 322-3250C (après recristallisation dans du diméthylformamidel. Exemple 25 2-Cyclohexylamino-,5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1, 2,4- triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-5[ 1 OHil-one Pendement du produit brut: 72, 0%. Point de fusion: 298-302oC ( apres recristallisation dans du diméthylformamideQ). *Exemple 26 2-t-Butylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolo[ I,5-al-p!jrimidine-5( 1 OHI-one Rendement du produit brut: 62,4, g. Point de fusion: 3200C (après recristallisation dans un mélange 2/1 de diméthylformamide/i- propanol). Exemple 27 2-Benzylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d- 1,2,4-triazolo 1,5-a]pyrimidine-5[ 1 OH]-one La procédure de l'exemple 22 est répétée, sauf que la 2-benzylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-dl- 1,2,4-triazolo [1,6-al-pyrimidine-5( 1 OHI-one brute 13,3 g, 84,9%) est dissoute dans 75 ml de diméthylformamide chaud, puis que la solution chaude est additionnée de 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à %. Aprés refroidissement, le sel sodique de 2-benzylamino- ,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]- pyrimidine-5( 1 0HI-one précipité [avec 1,5 mole d'eau de cristallisation), est séparé par filtration [14,9 g, 82,2%; point de fusion: > 3500CI, dissous dans 200 ml d'eau distillée chaude et acidifié avec un excès d'acide acétique. Après filtration du produit précipité, on obtient 12,4 g [79,1%] de la 2-benzylamino-5,7,8,9- tétrahydrothiopyrano[3,2-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine- 5(1 OHI-one pure. Point de fusion: 332-335oC. Exemple 28 2-Diméthylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolo[ 1,5-al-pyrimidine-5[ 1 OHI-one La procédure de l'exemple 19 est répétée, sauf que la 2-dimethylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolot [,5-al-pyrimidine-5(i OHJ-one brute (10,1 g, 80,4%1 est dissoutedans 25 ml d'une solution chaude d'hydroxyde de sodium à % et laissée cristalliser, Après refroidissement, le sel sodique cristallin précipité est séparé par filtration (10,5 g, 76,8%; point de fusion: > 3500C), puis redissous dans 120 ml d'eau distillée et la solution est acidifiée avec de l'acide acétique. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, rincés soigneusement à l'eau et séchés. On obtient ainsi 8,85 g (70,4%) de 2-diméthylamino- E,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolot 1,5-a]- pyrimidine-.5l1 OHI-one pure. (Point de fusion: > 3500C]. Exemple 29 2-Méthylthio-5,6,7,9-tétrahydrothiopyrano[3,4-dl- 1,2,4-triazolo 1,5-alpyrimidine-5( 1 OHI-one 0,976 g (0,0075 mole) de 5-amino-3-méthylthio- 1H- 1,2,4-triazole dissous dans 6 ml d'acide acétique, sont additionnés de 1,368 g (0,0075 mole) de 3-oxo-3,4,5,6-tétrahydro-2H- thiopyranne-4-carboxylate d'éthyle et le mélange réactionnel porté à ébullition pendant 30 minutes. Le produit précipité est séparé par filtration de la solution chaude, lavé à l'eau et recristallisé dans du diméthylformamide. On obtient ainsi 1,2 g (62,9%) de 2-méthylthio-S.6,7,9-tétrahydrothiopyrano[3,4-d]- 1,2,4-triazolo[l,5-a]-pyrimidine-5(10H)-one. Point de fusion: 294- 297oc. Exemple 30 2-Méthylthio-5,6,8,9-tétrahydrothiopyranot4,3-d]- 1,2,4-triazolo [ 1,5-alpyrimidine-5([ 1 OH}-one 1,30 g (0,01 mole) de 5-amino-3-méthylthio- 1 H- 1,2,4- triazole dissous dans 6 ml d'acide acétique, sont additionnés de 1,88 g (0,01 mole) de 4-oxo-3,4,5,6-tétrahydro-2H-thiopyranne-3- carboxylate d'éthyle et le mélange réactionnel porté à ébullition pendant 60 minutes. Le produit précipité est séparé par filtration de la solution chaude et lave avec de l'i-propanoL La 2-methylthio- ,6,8,9-tétrahydrothiopyrano[4,3-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]- pyrimridine5(1 OH-one ainsi obtenue f 1,6 g. 63%) est dissoute dans 12 ml de solution chaude d'hydroxyde de sodium à 10% et après refroidissement, le sel sodique précipité de 2-méthylthio-5,6,.8,9- tétrahydrothiopyranot4,3-dl- 1,2,4-triazolo[ 1,5-al-pyrimidine- f10 H)-one est séparé par filtration (point de fusion: >3500C), puis dissous dans 30 ml d'eau distillée. La solution est ensuite rendue fortement acide avec de l'acide acétique et la 2-méthylthio- 5,6,8,9-tétrahydrothiopyrano[4,3-dl- 1,2,4-triazolot 1,5-al- pyrimidine-5f 1 OHIl-one reprécipitée. On obtient ainsi 1,0 g de 2-méthylthio-5,.6,8,9- tétrahydrothiopyrano[4,3-d]- 1,2,4-triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine- 51 OH)-one pure, qui fond à 295-297oC. - Exemple 31 2-Diméthylamino-B,57,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-5B 1 OH)-one La procédure de l'exemple 19 est répétée, sauf que la réaction est effectuée dans 20 mi de butanol à la place du mélange de diméthylformamide/acide acétique et que le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 5 heures. Rendement: 7,4 g. 58,9%]) Point de. fusion: > 3500C (après recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 32 2-Diméthylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-5[] OH)-one La procédure de l'exemple 19 est répétée, sauf que la réaction est effectuée dans un mélange de 10 ml de butanol et de 5 ml d'acide acétique glacial, à la place du mélange de diméthylformamide/acide acétique et que le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 2 heures. Rendement; 8,5 g. 67,6%) Point de fusion: > 3500C [aprés recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 33 2-Diméthylamino-B,7,8,9-tëtrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4- triazolo[ 1,5a]-pyrimidine-5( OH)-one La procédure de l'exemple 19 est répétée, sauf que la réaction est effectuée dans 20 ml de chlorobenzène à la place du mélange de diméthylformamide/acide acétique et que le mélange réactionnel est porté à ébullition pendant 4 heures. Rendement: 7.1 g, 55,7,). Point de fusion: > 3SQoC [après recristallisation dans du diméthylformamide). Exemple 34 2-Diméthylamino-5,7,8,9-tétrahydrothiopyrano[3,2-dl- 1,2,4- triazolo[ 1,5-a]-pyrimidine-5( 1 OHI-one Un mélange de 6,35 g (0,05 mole) de 5-amino-3- diméthylamino- 1H- 1,2,4-triazole pulvérulent et de 15 g (0,08 mole) de 3oxo-3,4,5,6-tétrahydro-2H-thiopyranne-2-carboxylate d'éthyle est fondu à 1300C pendant 30 minutes. La masse fondue est laissée refroidir à environ 800C, puis dissoute dans 40 ml de solution chaude d'hydroxyde de sodium à 1 0%, la solution est clarifiée avec du charbon, séparée par filtration et laissée cristalliser. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, dissous dans 120 ml d'eau distillé, puis ta solution est acidifiée avec de l'acide acétique. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, soigneusement rincés à l'eau et séchés. On obtient ainsi 7,6 g (60,5%] de produit pur, ayant un point de fusion: > 3500C. V EVENDICATIONS 1. Dérivés de triazolo-pyrimidine, caractérisés par les. formules 1la) et libi: C C -' S N (CH2) N (C M 1 O N H (la) (lb) dans lesquelles Q. représente un atome d'hydrogène ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe alkyle en C14 et contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène ou d'azote, ou bien un groupe de formule -SRI, dans laquelle Pl est un groupe alkyle ou aralkyle, ou un groupe de formule -NR2p3 dans laquelle R2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou un groupe hétérocyclique, m et n sont indépendamment 0, 1, 2, 3 ou 4, à condition que si m est égal à 0, n soit alors différent de O et que si met n sont égaux à 1, ou si m est O et n est 2, Q ne soit pas alors un groupe méthylthio ou morpholino, leurs mélanges ou sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés de formules fla) ou [(lb] suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Q est un groupe de formule -Np2p3 dans laquelle [2 et 13 sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe phényle, alcéngle ayant 2 à 4 atomes de carbone ou cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, phényl1alkyle dont la partie alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone. 3. Composés de formules fla) ou (lIb) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Q représente un groupe pipéridino, morpholino ou pipérazino éventuellement substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. 4. Composés de formules fi[la) ou (lb) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Q représente un groupe -SPl 1, o P 1 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. 5. Sels de métaux alcalins acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formules (lai ou (lb) suivant la revendication 1, 6. Sels d'addition acides des composés de formules (la) ou (lb) suivant la revendication 5. 7,. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du point de vue thérapeutique d'un ou plusieurs composés de formules (la) ou [ib), dans lesquelles Q. n et m sont tels que définis dans la revendication 1, leurs mélanges ou sels acceptables du point de vue pharmaceutique, en tant que composant actif. 8. Procédé pour la préparation des composés de formules (la) et [lb]: o {(CH2)' (CH)N)n //(C Hy)m../,j,..,(CH2) N Q (CIH2)n NN H O N H [la) flb) dans lesquelles Q représente un atome d'hydrogène ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe alkyle en CI1-4 et contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène ou d'azote, ou bien un groupe de formule -SR1, dans laquelle Pl est un groupe alkyle ou aralkyle, ou un groupe de formule -NR2Rp3 dans laquelle R2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène. un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, aralkyle, aryle ou un groupe hétérocyclique, m et n sont indépendamment 0, 1, 2, 3 ou 4, à condition que si m est égal à 0, n soit alors différent de 0 et que sim et n sont égaux à 1, ou si m est 0 et n est 2, Qr ne soit pas alors un groupe méthylthio ou morpholino, de leurs mélanges ou sels acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'ilcomprend la réaction d'un dérivé de triazole de formule Il H H2N N N NI Q N dans laquelle Q est tel que défini dans la revendication 1, avec un béta-cétoester cyclique de formule 111 / (CH2),n COOR 1 ill C(CH2)/ O dans laquelle m et n sont tels que définis dans la revendication 1 et P représente un groupe alkyle, aralhyle ou aryle, ensuite, si cela est désiré, la séparation des isomères de formules [lal et (lb) I'un de l'autre. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérise en que la réaction est effectuée dans un solvant, de préférence dans du dimeéthlformamide, de l'acide acétique. du chlorobenzène ou du butanol. 10. Procéde suivant la revendication 8, caractérisé en que la réaction est effectuée dans la masse fondue des réactifs. 1 1. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en que la réaction est effectuée à une température de 80 à 2500C, de préférence de 100 à 150oC. 12. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en que la séparation des isomères de formules (lai et (lb] dans lesquelles Q. m et n sont tels que définis dans la revendication 1, est effectuée par formation de leurs sels sodiques et séparation de ces sels de sodium. 13. Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange d'un composé de formules (la) ou (lb), dans lesquelles Q, m et n sont tels que définis dans la revendication 1, ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, préparés suivant la revendication 8, avec un ou plusieurs supports inertes, liquides ou solides acceptables du point de vue pharmaceutique et la formation d'une composition pharmaceutique selon une méthode connue en elle-même,