FR 2639941 A1 19900608 FR 8815850 A 19881202 La présente invention concerne un procédé de préparation de l'isomère *E de l'acide propyl-2 pen- tène-2 oique et de ses esters. Cet acide qui a été décrit notamment dans Arch. Pharm. 310(5) p. 394-403 (1977) et Journal of the American Chemical Society,9_3, (17) p. 4242-4247 (1971) est un métabolite de l'acide valproique, médi- cament utilisé dans le traitement de l'épilepsie; ce métabolite présenterait une activité anti-épileptique non négligeable et serait moins tératogène que l'acide valproïque, et la mise au point d'un procédé de pré- paration donnant, avec de bons rendements, un produit pur, dépourvu d isomères, était souhaitable pour per- mettre des études cliniques élargies. En effet, les procédés décrits jusqu'à pré- sent, que ce soit la déshydrohalogénation de l'ester valproique alpha bromé de formule H7C3 / CBr-CO0C H5 HC H7C3 décrite dans l'article d'Arch. Pharm. précédemment cité, ou la déshydratation de l'acide alpha- hydroxylé décrite dans l'article du Journal of the American Chemical Society précédemment cité, donnent un mélange d'isomères géométriques et même de position de l'acide propyl-2 penténoique, avec un rendement global de 25Z seulement en isomère E de l'acide propyl-2 pentène-2 oique. On a maintenant trouvé que cet acide pouvait être préparé, avec de bons rendements, à partir de ma- tières premières courantes, sans qu'il se forme d'iso- mère de position et avec très peu de son isomère géo- métrique, à partir d'un ester de l'acide bromo-2 valé- rique. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation des isomères E des composés de formule A H5C2 /C3 H7 C=C A H COOR. dans laquelle R1 représente H ou un groupe alkyle en C à C4 caractérisé en ce qu'on fait réagir le pro- i 4- pionaldéhyde sur un dérivé phosphoré choisi parmi les ylides de formule CH3(CH2)2-C-COOR1 I P(R)3 2 3 ou parmi les phosphonates de formule II CH3-CH2-CH2-CH-COOR1 IOR I 3. 0 -_P 1 OR dans lesquelles R1 désigne un groupe alkyle en C1 à C4 et R2 désigne un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe phényle et R3 désigne un groupe alkyle en C1 à C;, pour obtenir un ester de l'acide propyl-2 pentène-2 oïque, en configuration E. de formule A CH3 (CH2)2CCOR C-COOR- CH3-CH2-CH dans laquelle R désigne un groupe alkyle en C1 à C4 i i l'acide R =H, métabolite de l'acide valproique, peut être ensuite isolé par hydrolyse de l'ester précédent. Les ylides de formule I peuvent être pré- parés de façon classique par action d'une base sur le sel de phosphonium de formule IV CH3-CH2-CH2-CH-COOR 3 2 2i _+1 Br P(R2)3 IV résultant de la réaction d'une trialkylphosphine ou de la triphénylphosphine.sur un ester de l'acide bromo-2 valérique de formule V Br CH3-CH2-CH2-CH-COOR1 V L'ylide de formule I dans laquelle R2 repré- sente C6H5 et R1 représente C2H a été décrit dans 6 5 12 5 Chem. Ber. 99 (4) 1198 (1966). On fait, par exemple, réagir la triphényl- phosphine à une température comprise entre 20'C et 'C sur l'ester alphabromé. en solution dans un solvant aprotique polaire qui ne comporte pas de groupes fonctionnels sur lesquels peuvent réagir des phosphines tel que le diméthy-lformamide et l'on traite le sel obtenu par une base forte: hydroxyde alcalin en milieu aqueux ou alcoolate en milieu alcoolique, pour isoler l'ylide de formule I. Les phosphonates (II) sont préparés par réaction, avec le même ester de formule V, des tri- alkylphosphites P(OR3)3 selon le procédé décrit par 3. BOUTAGY dans Chem. Rev. 74 (1) 87-99 (1974). L'ylide (I) ou le phosphonate (II) sont en- suite mis- à réagir dans les conditions classiques de la réaction de Wittig ou celle de Wittig Horner, avec le propionaldéhyde. La condensation est effectuée sans solvant ou dans un éther, par exemple, dans le dioxane ou le tétrahydrofuranne, de préférence à une tempéra- ture supérieure à la température ambiante et même pro- che de la température de reflux du solvant, éventuel- lement sous une légère pression, inférieure à 5 x 105Pa. Pour isoler l'acide, l'hydrolyse de la fonc- tion ester est réalisée en milieu acide ou basique hydroalcoolique, de préférence en milieu basique. La stéréochimie de l'acide obtenu a été étudiée en résonance magnétique nucléaire avec effet Overhauser Nucléaire en présence de terre rare. On a ainsi déterminé que le produit était en configuration E selon les règles de Ingold et pouvait donc être représenté par la formule développée: H5C2 3H7 H C=C H COOH Dans ce qui suit, on décrit des exemples de réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 a) bromure d'(éthoxycarbonyl-1) butyl-1 triphényl phosphonium (formule IV, RI=C2H5, R2=C 6H5) On introduit 36509 de bromo-2 valérate d'éthyle de 4671g de triphénylphosphine dans 101 de diméthylformamide et maintient le mélange à 80'C pen- dant 24 heures; après élimination des produits vola- tils par distillation sous pression réduite, on fait '- cristalliser le résidu dans l'éther diisopropylique pour isoler 6912g de sel de phosphonium. Rendement: 84Z. b) (éthoxycarbonyl-1) butène-1 triphényl phosphorane (formule I, RI=C2H5, R2=C6H5) On introduit dans un mélange agité de 211 d'eau et 211 de dichlorométhane, 69079 du sel précé- demment obtenu, puis peu à peu 1030ml de solution aqueuse de NaOH (33Z p/v). Après 30 minutes d'agita- tion, on sépare la phase organique et évapore le sol- vant sous pression réduite après son lavage à l'eau et sa déshydratation par Na SO, On verse 111 d'hexane 2 4' sur le résidu et isole le précipité; après séchage, il pèse 5283g. Rendement: 92,3Z. c) (propyl-2) pentène-2 oate d'éthyle (for- mule A, RI=C2H5) On dissout 5220g de l'ylide obtenu selon b) dans 8,51 de dioxanne puis 2,91 de propionaldéhyde. Après 24 heures à la température de reflux, l'aldéhyde en excès et le solvant sont distillés sous pression réduite et on verse 101 d'éther éthylique sur le ré-si- du. Le précipité formé, d'oxyde de triphénylphosphine, est séparé et le solvant est éliminé sous pression réduite; l'ester est ensuite distillé à 90-92'C sous 2700 Pa. On obtient 1492g d'ester en configuration E en mélange avec 43Z d'ester, en configuration Z. - Rendement par rapport à l'ester alpha bro- mé. 51/. 3 0 Spectre RMN: (250MHz-étalon TMDS; solvant CDC 3) 6,7 ppm (triplet pour 1H); 4,2 ppm (quadruplet pour 2H); 2,4 ppm (quadruplet pour 4H); 1 ppm (multi- plet pour 11H). 263994 1 EXEMPLE 2 (propyl-2) pentène-2 oate d'éthyle On maintient à 80'C pendant 24 heures, sous une pression de 3 x 105 Pa, un mélange de 7289 d'ylide obtenu en appliquant le procédé décrit à l'exemple lb et 830 ml de propionaldéhyde. L'excès d'aldéhyde est ensuite éliminé par distillation sous pression ré- duite; le précipité formé après addition de 61 d'éther diisopropylique sur le résidu est éliminé, et le sol- vant puis l'ester cherché sont distillés sous pression réduite. On isole ainsi 196Sg d'ester. Rendement 481. par rapport à l'ester alpha brome. EXEMPLE 3 Acide (propyl-2)pentène-2 olque (isomère E) On introduit 1466g d'ester préparé selon les exemples 1 ou 2 dans une solution de 46209 de KOH dans ,61 d'éthanol aqueux (50/50-v/v). Apres 75 minutes à la température de reflux, on laisse le milieu revenir à température ambiante. Il est ensuite versé lentement sous agitation sur un mélange de 20 kg de glace pilée et 91 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1ON. Lorsque l'ensemble est revenu à température ambiante, on extrait deux fois l'acide de la phase aqueuse dans 91 d'hexane; les phases organiques sont réunies, lavées, séchées et le solvant est distillé sous pression réduite. On verse sur le résidu 11 d'éther de pétrole et isole le précipité apparu après quelques heures à -20'C. Il est constitué de 10249 de l'acide cherché en configuration E qui fond à 33'C. Rendement: 83,67. Spectre RMN: (250MHz-solvant: CDCl3 étalon interne TMDS) 12.3 ppm (singulet pour 1H); 6,8 à 7,1 ppm (triplet pour 1H); 2 à 2,5 ppm (multiplet pour 4H); 1,2 à 1,7 ppm (multiplet pour 2H); 0,7 à 1,.2 ppm (multiplet pour 6H). EXEMPLE 4 -a) (propyl-2 diéthylphosphono-2) acétate d'éthyle (formule II, R1=R3=C2H5) On introduit dans 95g de bromo-2 valérate d'éthyle à 160'C en 2 heures, 95g de triéthylphosphi- te. Le miIieu est maintenu au reflux pendant 60 heures puis le produit attendu est distillé sous pression réduite. Eb = 100-105'C (66 Pa) On obtient 66,6g de (propyl-2 diéthylphos- phono-2) acétate d'éthyle, soit un rendement de 55Z. b) (propyl-2) pentène-2 oate d'éthyle. On introduit 4,8g d'hydrure de sodium à 55Z. en dispersion dans l' huile dans 100 ml de diméthoxyé- thane et on ajoute, à la suspension, à température ambiante, 26,Sg de (propyl-2 diéthylphosphono-2) acé- tate d'éthyle. On agite à température ambiante jusqu'à fin de dégagement gazeux. On ajoute ensuite 5,9gg de propionaldéhyde et on porte au reflux pendant 4 heures-. - Le milieu réactionnel;est repris à l'eau et extrait plusieurs fois à l'hexane. Après élimination du solvant, le résidu huileux obtenu est distillé. On obtient 10,19 d'huile incolore. Eb = 95-96'C (3160 Pa) Rendement: 59Z. c) acide (propyl-2) pentène-2 oique (isomère E). 8,3g de (propyl-2) pentène-2 oate d'éthyle préparé selon b) ci-dessus est saponifié en acide pro- pyl-2 pentène-2 oique isomère E selon la méthode dé- crite dans l'exemple 3. On obtient: 4,2g d'acide pro- pyl-2 pentène-2 o que, isomère E. Rendement: 60Z.. B REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des isomères.E des composés de formule A H5 2C /C3H7 C=C H/ cCOOR dans laquelle R1 représente H ou un groupe alkyle en C à C4, caractérisé en ce qu'on fait réagir le pro- i 4' pionaldéhyde sur un dérivé phosphoré choisi parmi les ylides de formule CH3-(CH)2-C-COOR 3 2 2 Il I P(R2)3 2 3 dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle en C1 à C4 et R désigne un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe phényle, ou parmi les phosphonates de formule CH3-CH2-CH2-CH-COOR1 | OR3 II OR O3 dans laquelle R1 et R3 désignent un groupe alkyle en C1 C4, et le cas échéant on hydrolyse le composé de formule A dans laquelle R1 représente un groupe alkyle pour obtenir le composé de formule A dans laquelle R1 représente H. 2. Procédé-selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la réaction de l'ylide sur l'aldéhyde est effectuée dans un solvant -aprotique polaire à une t0 température comprise entre 20'C et 100*C. 3. Procédé selon la revendication 2. carac- térisé en ce que la réaction est effectuée dans le dioxanne au reflux. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'ester de formule A est effectuée en milieu hydroalcoolique basique.