FR 2640972 A1 19900629 FR 8817326 A 19881228 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche PIERRE FABRE MEDICAMENT, concerne un nouveau procédé de préparation du phényl-i diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z répondant à la formule I. NEt I Le phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropanrie Z de formule I sert de précurseur pour la fabrication du MILNACIPRAN (D.C.I.) un médicament utile dans le traitement de la dépression et qui répond à la formule II. H2.HC1 XN.Et -Et2 II Dans la technique antérieure, illustrée par F 2.581.059. le composé de formule I est préparé en plusieurs étapes & partir du phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane avec un rendement d'environ 50 %. L'objet de la présente invention concerne un nouveau procédé de prépara- tion du composé de formule I avec un excellent rendement selon le schéma suivant: Première étape: I II Deuxième étape: HI NEt2 NEt2 'E2 IV V Troisième étape: oÄ c NNEt2 V I La première étape du procédé consiste en l'ouverture de la lactone de formule III, avec la diéthylamine à l'aide d'un complexe acide de Lewis- amine au sein d'un solvant organique approprié tel que le dichloroéthane ou le dichlorométhane. L'acide de Lewis employé est, de préférence, le chlorure d'aluminium, et l'amine du complexe est, soit la diéthylamine, soit une amine tertiaire. Parmi ces amines tertiaires, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la N,Ndiéthylaniline, la N,N-diméthylbenzylamine, la N-méthylpipéridine, la Nméthylmorpholine, la N,N'-diméthylpipérazine et la hexaméthylène tétrasine. La réaction est avantageusement conduite avec au moins un équivalent du complexe chlorure d'aluminium-amine, et, au moins un équivalent de la diéthylamine. La réaction est avantageusement effectuée à une température comprise entre 10'C et 30C. Le rendement de cette première étape est presque quantitatif, ce qui permet d'obtenir un produit brut d'excellente qualité qui peut servir directement pour l'étape suivante. Une purification ultérieure peut toutefois être effectuée si nécessaire par les moyens connus tels que la chromatographie ou la recristalli- sation. par exemple d'un mélange dichlorométhane/éther diisopropylique. Au cours de la deuxième étape réactionnelle, le phényl-1 diéthylamino- carbonyl-l hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z de formule IV est converti en phényl-l diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z de formule V à l'aide d'un réactif de chloration, tel que le chlorure de thionyle, de préférence utilisé en excès stoechiométrique. La-réaction est avantageusement conduite à une température comprise entre 10 et 50 C, de préférence à la température ambiante dans un solvant inerte tel que le dichloroéthane ou le dichlorométhane. Le produit obtenu est de très bonne qualité et peut servir directement pour l'étape suivante. Au cours de la troisième étape, on fait réagir le dérivé chloré de formule V avec un sel de phtalimide, en particulier le sel potassique, au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la méthylpyrrolidone, le toluène, ou le dichloroéthane. La température réactionnelle est, de préférence, comprise entre 80'C et 'C. Le phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z de formule I est obtenu avec un rendement élevé et le produit est d'excel- lente pureté. Les rendements à chaque étape et la pureté des produits obtenus sont tels que le procédé décrit permet une synthèse industrielle économique d'une efficacité surprenante. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1: Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cycloproDane Z (composé IV) Méthode avec le complexe AlCl 3-Et2NH 40 g de chlorure d'aluminium sont ajoutés avec agitation à une solution de 50 g de phényl-1 oxo-2 oxa3 bicyclo (3:1:0) hexane dans 500 ml de dichloroéthane. Le ballon est refroidi et on introduit 63 ml de diéthylamine dissoute dans du dichloroéthane. On maintient l'agitation pendant 0,5 heure, puis on hydrolyse par i 1 d'eau froide. La phase organique est lavée à l'eau, à la saumure, et, enfin, séchée sur sulfate de sodium. La phase organique ainsi séchée est évaporée & sec et on obtient 67,9 g de composé IV sous forme de cristaux crème. Rendement: 95 % Pureté (HPLC): 97 % Point de fusion: 54-55'C Exemple 2: Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z (composé IV) Méthode avec le complexe AlCl3-Et3N On ajoute sous agitation 4,2 ml de triéthylamine avec refroidissement à une suspension de 3,5 g de chlorure d'aluminium dans 20 ml de dichloroéthane. Lorsque le milieu réactionnel est homogène, on ajoute 3,5 g de la lactone dissoute dans 20 ml de dichloroéthane et ensuite on ajoute 2,5 ml de diéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante et ensuite traité selon la méthode décrite en exemple i pour fournir 4,35 g du composé IV sous forme de cristaux crèmes. Rendement: 90 % Point de fusion: 54-55'C Exemple 3: Ph6nyl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z (composé IV) Méthode avec le complexe AlCI-N-méthylmorpholine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 2, mais en utilisant la Nméthylmorpholine, on obtient 4,3 g du composé IV sous forme de cristaux crème. Rendement: 87 % Point de fusion: 54-55'C Exemple 4: Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z (composé V) A une solution de 15,5 g de phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl2 cyclopropane Z (composé IV) dans 100 ml de dichloroéthane sont ajoutés 5 ml de chlorure de thionyle. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 0,25 h et on concentre à sec. Le sirop obtenu est repris dans 100 ml de dichloroéthane et on lave successivement avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et, à nouveau, à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et, après évaporation, on obtient 16,2 g du composé V sous forme d'huile. Rendement: 97 %. CCM (gel de silice GF 245 Merck) Rf: 0,8 (hexane/acétate d'éthyle - 2/3) IR: 1635 cm-1 (C(O)NEt2) Exemple 5: Phényl-I diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z (composé I) g de phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z (composé V) sont dissous dans 20 ml de DMF, puis on ajoute 8,7 g de phtalimide potassique et le milieu réactionnel est chauffé trois heures & 110*C. On laisse refroidir et on verse la solution dans 150 ml d'eau. Après filtration, lavage à l'eau et séchage, on obtient 13,5 g de composé I sous forme de cristaux blancs. Rendement: 95 % Pureté (HPLC): 99 % Point de fusion: 131-132 C Exemple 6: Phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z (composé I) Procédé sans isolement des intermédiaires. Un réacteur de 20 1 est chargé avec 3,5 1 de dichloroéthane et 510 g de chlorure d'aluminium. Une solution de 765 ml de diéthylamine dans 0,8 1 de dichloroéthane est ajoutée avec refroidissement et sous agitation. Lorsque le mélange est homogène, on ajoute 500 g de phényl-l oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane dissout dans 1,7 1 de dichloroéthane. La suspension qui se forme est agitée 2 h à température ambiante et, ensuite, on hydrolyse par l'addition de 9 1 d'eau. Apres décantation, la phase aqueuse est extraite avec du dichloroéthane et les phases organiques sont réunies et lavées par 8 1 d'eau avant d'être séchées par distillation azéotropique. La solution du phényl-1'l diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z (composé IV) ainsi obtenue est concentrée jusqu'à 2,5 1 environ et utilisée directement pour l'étape suivante. La solution du composé IV dans le dichloroéthane obtenu selon la méthode ci-dessus est chargée dans un réacteur de 6 1 et 215 ml de chlorure de thionyle sont ajoutés en maintenant la température à 25'C environ. Lorsque l'addition du chlorure de thionyle est terminée, on concentre le milieu sous vide, on ajoute 0,5 1 de toluène et on distille pour entrainer les traces d'acide chlorhydrique. On ajoute 3 1 de diméthylformamide au phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane Z (composé V) ainsi obtenu, et, ensuite, 678 g de phtalimide potassique. Le mélange réactionnel est chauffé avec agitation pendant 2 h à 100-110'C. On laisse refroidir le milieu réactionnel puis on le.verse dans 15 1 d'eau avec agitation. Les cristaux blanc crème obtenus sont filtrés et lavés & l'eau et, ensuite, le g&teau est réemp&té dans le minimum d'éther diisopropylique. Apres filtration et séchage, on obtient 980 g du phényl-1 diéthylamino- carbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z (composé I) sous forme de cristaux blancs. Rendement global sur les trois étapes: 91% Pureté (HPLC): > 98 % Point de fusion: 131-132 C REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation du phényl-l diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z de formule I: NEt2 O I caractérisé par la mise en oeuvre des réactions successives suivantes: - ouverture de la lactone phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane de formule III par la diéthylamine à l'aide d'un complexe d'acide de Lewis-amine: i 25.II - le phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane Z de formule IV ainsi obtenu: O OH 3 - N Et2 IV est converti en dérivé chloré par l'action d'un réactif de chloration, tel que le chlorure de thionyle; - le phényl-l diéthylaminocarbonyl-l chlorométhyl-2 cyclopropane Z de formule V ainsi obtenue: %S% W ci NEt2 V est ensuite traité par un sel de phtalimide au sein d'un solvant organique approprié pour obtenir le composé de formule I précité. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'acide de Lewis utilisé est le chlorure d'aluminium. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'amine du complexe chlorure d'aluminium-amine est, soit la diéthylamine, soit une amine tertiaire. 4 - Procédé selon l'une des renvendications 2 et 3 caractérisé en ce que l'on emploie au moins un équivalent du complexe chlorure d'aluminiumamine. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on emploie au moins un équivalent de la diéthylamine. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le solvant employé pour l'ouverture de la lactone de formule III est choisi parmi le dichloroéthane et le dichlorométhane. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que la température réactionnelle est comprise entre 10 C et 300C lors de l'ouverture de la lactone de formule III. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'on utilise le chlorure de thionyle lors de la deuxième étape pour effectuer la transformation de l'alcool de formule IV en dérivé chloré de formule V. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que la réaction de l'alcool de formule IV avec le chlorure de thionyle s'effectue à une température comprise entre 100C et 50'C, de préférence à la température ambiante. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que la réaction entre l'alcool de formule IV et le chlorure de thionyle est effectué au sein d'un solvant organique tel que le dichloroéthane ou le dichlorométhane. 11 - Procédé selon l'une des revendications i à 10 caractérisé en ce que le sel de phtalimide utilisé est le phtalimide de potassium. 12 - Procédé selon l'une des revendications i à 11 caractérisé en ce que la réaction entre le composé chloré de formule V et le phtalimide de potassium est effectuée au sein d'un solvant organique choisi parmi le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la méthylpyrrolidone, le toluène, et le dichloroéthane. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que la réaction entre le composé chloré de formule V et le phtalimide de potassium est effectuée à une température comprise entre 80 *C et 120'C.