FR 2647450 A1 19901130 FR 9006529 A 19900525 Description détaillée de l'invention Domaine d'applications industrielles La présente invention concerne les dérivés de 2',3'-di- déshydro-2',3'-didésoxynucléoside qui sont des produits intermé- diaires de synthèse des 2,3'-didésoxynucléosides utiles comme médi- caments, par exemple comme agents anti-viraux, etc. et un nouveau procédé de préparation des dérivés de 2',3'-didéshydro-2',3'-di- désoxynucléoside utilisés comme produits intermédiaires. Art antérieur Pour convertir les composés représentés par la formule [I] décrits ci-après en dérivés de 2',3'-didéshydro-2',3'-di- désoxynucléoside représentés par la formule [III], décrits ci-après, on connait déjà les méthodes suivants: (1) une méthode utilisant le produit Zn-AcOH [M.J. Robins et col., Tetrahedron Lett., 25, 367 (1984); B. Samuelsson et coll., Acta Chem., Scand., B36, 251 (1982); J. ChattoDadhyaya et coll., Acta Chem. Scand., B40, 251 (1982)]; (2) une méthode utilisant le produit Cr(OAc)2en2 [T.C. Jain et coll., J. Org. Chem., 39, 30 (1974)]; (3) une méthode par réduction d'électrode ET. Adachi et coll., J. Org. Chem., 44, 1404 (1979)]; etc. Toutefois, pour la méthode (1), il est difficile d'éliminer les complexes de zinc après la réaction. Pour la méthode (2), il est difficile de préparer les réactifs et il se forme plusieurs sous-produits en raison de la difficulté de la sépara- tion. La méthode (3) pose comme problème le fait qu'un dispositif spécial de réaction est requis, etc. Problème résolu par l'invention La présente invention a pour objet un procédé pour produire de façon très sélective les dérivés de 2',3'-didéshydro- 2',3'-didésoxynucléoside représentés par la formule [III] à partir du composé représenté par la formule [IE d'une manière simple, sans nécessiter d'appareil de réaction compliqué ni d'étape de synthèse compliquée. Solution au problème Comme résultat des recherches intensives pour résoudre le DrobLème posé ci-dessus, le présent inventeur a trouvé que les dérivés de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxynucLéoside CIII] décrits ci-après: R20 B -0 Qui peuvent être obtenus à partir des nucLéosides, peuvent être préparés de façon très sélective avec un rendement éLevé par réac- tion des comoosés EI] représentés par les formules suivantes: RzO2 B R20 B /' OR' OR' ou RZO O O -t I R'O X avec des viologènes (sels de N,N'-diaLkyl-4,4'-dipyridinium) CII] représentés par la formule suivante: +R ± N--Ra' 2Y ' Cil dans un soLvant approprié en présence d'une base dans des condi- tions de réaction donneuses d'électrons; comme sous-produits, iL se forme seulement Les suivants: O5 RZO B R20 B 0 0 ou OH OH R - B ou HO X La présente invention a été réalisée sur La base de cette décou- verte. Dans les formules données précédemment, R1 représente un groupe acyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe sulfo- nyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aLkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant de 6 à 18 atomes de carbone ou un groupe silyle; R3 représente un groupe alkyle ayant de 1 à atomes de carbone ou un groupe aralkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone; X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène; B représente une base purique attachée par sa position 1, une base pyrimidique attachée par sa position 1, une base imidazolique attachée par sa position 1 ou une base triazolique attachée par sa position 1 au résidu de sucre. Des exemples de groupes acyle représentés par R incluent les suivants: acétyle, propionyle, benzoyle, etc. Des exemples de groupes sulfonyle incluent les suivants: tosyle, mésyle, etc. Dans R2, les exemples de groupes acyLe incLuent les suivants: acétyle, propionyle, benzoyLe, etc.; Les exemples de groupes aLkyle incluent Les suivants: méthyle, éthyle, n-propyle, etc.; Les exemples de groupes araLkyle incluent les suivants: lenzyle, phényléthyle, phénylpropyle, etc.; et les exemples de groupes silyle incluent le groupe t-butyldiméthylsilyle, et analogues. Dans R3, les exemples de groupes alkyle incluent les suivants: méthyle, propyle, heptyle, octyle, dodécyle, etc.; et les exemples de groupes aralkyle incluent les suivants: benzyle, phényléthyle, phénylDropyle, etc. Comme atome d'halogène représenté par X ou Y, le chlore, le brome ou l'iode est préferé. Dans B, des exemples de base purique incluent les suivants: adénine, guanine, hypoxanthine, xanthine, 6-chloro- purine, 6-mercaptopurine, 6-méthylthiopurine, 2,6-dichloropurine, 2-chloroourine, 2,6-diaminopurine, 2-amino-6-chloropurine, 2-amino- ourine, etc.; des exemples de base pyrinidique incluent les suivants: uracile, cytosine, thymine, 5-fluorouracile, 5-chloro- uracile, 5-iodouracile, 5-éthyluracile, acide orotique, etc.; des exemples de base imidazolique incluent le 5-amino-4-imidazole- carboxamide, etc.; et des exemples de base triazolique incluent le 1,2,4triazole-3-carboxamide, etc. Si nécessaire, des groupes amino, etc., dans la moitié nucléotide peuvent être protégés. Le composé CI] décrit ci-dessus peut être préparé à partir de nucléosides d'une manière conventionnelle [cf., J. Am. Chem. Soc., 95, 4025 (1973)]. Le composé CII] peut également être synthétisé selon un procédé connu [cf. , J. Am. Chem. Soc., 106, 6217 (1984)]. Il est connu que le composé [II] accepte des électrons provenant de composés appropriés pour devenir des radicaux cationiques et les radicaux agissent comme donneurs d'électrons pour d'autres composés. Il existe des exemples de réduction des aldéhydes, des cétones, des cétoesters, de l'azobenzène, des dihalogénures vicinaux, des nitroalcanes, etc., utilisant le même processus, mais c'est la première fois que l'on applique le composé au bromoacétate vicinal pour obtenir une oLéfine. Comme solvant, il est préférable d'utiliser un solvant du type à deux couches comprenant un solvant organique et l'eau. Comme solvant organique, on peut utiliser le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyLe, l'acétonitrile, etc. Comme exemples spéci- fiques, les résultats des réactions utilisant divers solvants orga- niques sont montrés dans le tableau I. Lorsqu'on fait réagir la 9-(2,5-diacétyl-3-bromo-3- désoxy-f-D-xylofuranosyl)adénine avec 0,5 mol d'heptylviclogène (dibromure de N,N'-diheptyl-4,4'-pyridinium, désigné ci-après en abrégé par C7V) dans un mélange d'un solvant organique et de l'eau (7:3), on obtient le 5'-0-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy- nucléoside comme produit. Les résultats sont obtenus par chromato- graphie liquide haute performance HPLC. Comme bases, on utilise 6 équivalents molaires de K2C03 et 10 équivalents molaires de Na2S204 et la réaction est conduite à la température ambiante pendant 15 h sous une atmosphère d'argon. Comme montré dans le tableau I, un certain nombre de solvants organiques sont efficaces; le chlorure de méthylène et ensuite l'acétate d'éthyle sont excellents pour donner moins de sous-produits. TABLEAU I éq. 1) C7V (0,5 éq.) 3) AB.AR1> (0,5 > AcDH.DDA3) solvant organique-eau Solvant Taux de conver- AcDH.DDA Sous-produit 4), 5) organique sion 4) (%) 4) (%) (%) CH2Cl2 0 CHCL22 75 69 4 AcDEt 74 56 16 CH3CN 28 3 23 CH30H 100 6) trace trace CH OH 100. trace trace (Notes) Conditions de réaction: sous atmosphère d'argon, solvant orga- nique-eau (7:3, v/v, 24 mM), C7V (0,5 éq.), Na2S204 (10 éq.), 2C 3 (6 éq.) , température ambiante; agitation pendant 15 h. 1) 9-(2',5'-0-diacétyl-3'-bromo-3'-désoxy-p-D-xylofuranosyL)- adénine, 2) dibromure de N,N'-diheptyl-4,4'-dipyridinium 3) 5'-0-acétyl2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyadénosine 4) calculé à partir du rapport de surface par HPLC Conditions pour HPLC: colonne, YMC-Pack A-312 ODS (diamètre 6 mm x 150 mm); éluant, 20 % d'acéto- nitrile; débit d'écoulement, 1,6 ml/min; longueur d'onde de détection à 260 nm ) 9-(5'-0-acétyl-3'-bromo-3'-désoxy-p-D-xylofuranosyl)-adénine 6) l'hydrolyse a lieu. Comme base, des seLs inorganiques tels que K2C03, Na2CO3, Na2S204, etc., ou des bases organiques telles que triéthylamine, etc., sont utilisés. Il est souhaitable d'utiliser 2 à 10 équiva- lents molaires de la base sur la base du substrat. Comme donneurs d'électrons, il est avantageux d'utiliser le Na2S204 compte tenu des considérations économiques et opération- nelles. Il-est souhaitable d'utiliser 2 à 10 équivalents molaires de Na2S204 basés sur le substrat. Une méthode selon laquelle le produit Na2EDTA-Ru(bpy)3+ est utilisé à la place du Na2S204 avec exposition subséquente à la lumière, et une méthode selon laquelle le palladium sur support de charbon est ajouté dans une atmosphère d'hydrogène sont également possibles (Ru(bpy)3 ruthénium tris(bipyridine)] . En vue d'examiner l'aptit-ude du composé CII] comme catalyseur, le produit C7V est mis à réagir avec la 9-(2,5-di- acétyl-3-bromo-3-désoxy-p-D-xylofuranosyl)adénine dans divers rapports molaires suivi de l'analyse par HPLC. Les résultats sont montrés dans le tableau II. Les conditions de réaction sont les mêmes que celles dars le tableau I, sauf que le rapport molaire de C7V varie dans le mélange CH2Cl2-eau (7:3). Dans le tableau II, d'après les résultats de la réaction utilisant 0,1 équivalent molaire et 0,5 équivalent molaire de C7V, la réaction se déroule catalytiquement. Toutefois, dans les condi- tions de réaction, une quantité supérieure à un équivalent molaire de C7V est requise pour compléter la réaction. TABLEAU II C V (x5 éq.) AB.AR) AcDH.DDA Equivalent Taux de conver- AcDH.DDA Sousoroduit molaire de C V sion t%) (%) (%) 7-: 0,1 40 35 4 0,5 75 69 4 1,0 96 92 3 1,5 99 94 4 (Note) Conditions de réaction: sous atmosphère d'argon, CH2CL2-eau (7:3, v/v, 24 mM), Na2S204 (10 éq.), K2CO3 Z5 (6 éq.), température ambiante; agitation pendant 15 h. Ensuite, en vue d'examiner l'effet du substituant R3 du composé [II], divers composés [II] sont mis à réagir avec la 9-(2,5diacétyl-3-bromo-3-désoxy-i-D-xylofuranosyl)adénine. Les résultats sont montrés dans le tableau III. La réaction est conduite dans un mélange de solvants de CH2Cl2-eau (7:3) sous une atmosphère d'argon. Après addition sous agitation de 0,5 équivalent molaire de [II] en présence de 10 équivalents molaires de Na2S204 et de 6 équivalents molaires de K2C03 pendant 15 h, 0,2 à 0,3 équivalent molaire de CII], 2 équiva- lents molaires de Na2S204 et 2 équivalents molaires de K2Co3 sont encore ajoutés. La réaction se poursuit pendant 24 h. Le produit '-0-acétyl-2', 3'-didéshydro-2',3'-didésoxynucléoside est purifié par PTLC (chromatographie en couche mince préparative) et son rende- ment est déterminé. Comme montré dans le tableau III, les résultats révèlent que les composés [II] ayant comme. substituant R3 un groupe méthyle (C1V), propyle (C3V), octyle (C8V) et dodécyle (C12V) donnent tous le 5'-0-acétyl-2',3'didéshydro-2',3'-didésoxynucLéoside avec une sélectivité élevée et un rendement élevé, comme pour le C7V. TABLEAU III CxV1) AB.PR) AcDH.DDA CxV Taux de conver- Rendement, 2) Sous-produit CII' sicm (;.) (%) (%) C"V 86 75 1 C3V 94 79 2 CoV 93 72 7 o C12V 92 74 4 (Notes) Conditions de réaction: sous atmosphère d'argon, CH2CL -eau (7:3, 2 2 v/v, 24 mM), CxV (0,5 éq.), Na2S204 (10 éq.), K2C03 (6 éq.), température ambiante; agitation pendant 15 h; puis, CxV (0,2 à 0,3 éq.) est ajouté suivi de l'agitation à la température ambiante pendant 24 h. 1) C1V (dichlorure de N,N'-diméthyl-4,4'-dipyridinium), C3V (dichlorure de N,N'-dipropyl-4,4'-dipyridinium), C8V (dichlorure de N,N'-dioctyl-4,4'dipyridinium) et C12V (dichlorure de N,N'-didodécyl-4,4'-dipyridinium) 2) rendement après isolement. Ensuite, la réaction est appliquée à divers dérivés de nucléosides. Les résultats sont montrés dans le tableau IV. Les conditions de réaction sont identiques à celles dans le tableau III, mais, en plus de la 9-(2',5'-O-diacétyl-3'-bromo- 3'-désoxy-p-D-xylofuranosyl)adénine, un mélange de 9-(2',5'-0- diacétyl-3'-bromo-3'-désoxy-p-D-xylofuranosyl)-hypoxanthine et de 9-(3',5'-0O-diacétyl-2'-bromo-2' -désoxy-p--D-xylofuranosyl)hypo- xanthine, et la 3',5'-O-diacétyl-2'-bromo-2'-désoxyuridine sont utilisés comme substrats pour donner la 5'-O-acétyl-2',3'-didés- hydro-2',3'-didésoxyadénosine, la 5'-O-acétyl-2',3'-didéshydro- 2',3'-didésoxyinosine et la 5'-0-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'- didésoxyuridine. On a montré que la réaction se déroule quel que soit 'e type de bases d'acides nucléiques et le type d'isomères dans Les positions 2', 3'. TABLEAU IV ) C 7V 2 AB.AR) - AcDH.DDX2) Taux de conver- Rendement Sous-oroduit Substrat Produit sion (%) (%) (%) AB.AR AcDH.DDA 94 83 3 1)2)3 AB.HxR AcDH.DDI2 96 78 33) AB.VR1) AcDH.DDU2) 90 64 44) (Notes) Conditions de réaction: les mêmes que dans le tableau III 1) AB.HxR: 9-(2'(3'),5'-0-diacétyl-3'(2')-bromo-3'(2')-désoxy-p- D-xylofuranoxyl)hypoxanthine, AB.VR: 3',5'-di-O-acétyl-2'-bromo-2'désoxyuridine 2) AcDH.DDI: 5'-O-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'didésoxyinosine, AcDH.DDU: 5'-O-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'didésoxyuridine 3) 9-E5'-O-acétyl-3'(2')-bromo-3'(2')-désoxy---D-xylofuranosyl)- hypoxanthine 4) 5'-0-acétyl-2'-bromo-2'-désoxyuridine. Les 5'-0-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxynucléo- sides ainsi obtenus peuvent être convertis en 5'-0-acétyl--2',3' - didésoxynucléosides par hydrogénation catalytique utilisant un ca- talyseur au palladium incluant le Pd-C, le Pd-BaC03., le Pd- BaS04, etc. Les dérivés de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxynucléoside préparés par le procédé mentionné ci-dessus peuvent être soumis à une étape de réduction d'une manière conventionnelle pour donner les dérivés de 2',3'-didésoxynucléoside. Par exemple, L'étape de réduction inclut la réduction par hydrogénation catalytioue en présence d'un catalyseur au palladium. EXEMPLES Le procédé de la présente invention est spéc fiquement décrit ci-après en réfé-ence à des exemples. Exemple 1 Préoaratior de la 5'-0-acétyl-2',3'-didéshydrc-2',3'-didésoxy- adénosine A un mélange de solvant composé de 35 ml de chlorure de méthylène et de 15 ml d'eau, on ajoute 500 mg (1,21 mmol) de 9-(2',5'-0diacétyl-3'-bromo-3'-désoxy-p-D-xylofuranosyl)-adénine, 2,09 g (12,0 mmol) de Na2S204 et 995 mg (7,2 mmol) de K2C03. Le mélange est agité pendant un moment sous une atmosphère d'argon. Ensuite, 308 mg (0,6 mmol) de dibromure de N,N'-diheptyl-4,4'-di- pyridinium sont ajoutés et le mélange est agité à 28 C pendant 15 h. De plus, 418 mg de Na2S204, 380 mg de K2C03 et 185 mg (0,36 mmol) de dibromure de N,N'-diheptyl-4,4'-dipyridinium sont ajoutés puis agités ensuite pendant 24 h. Au mélange, on ajoute ml de chlorure de méthylène. Le mélange est fractionné et la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration et concentration, le concentré est purifié par chromatographie PTLC sur gel de silice EWhatman PLK-5F, développe- ment par un mélange d'acétate d'éthyle-méthanol (8:1)] pour donner 276 mg (83 %) de 5'-0-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy- adénosine. Exemple 2 Préparation de la 5'-0-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy- inosine La réaction est conduite de la même manière qu'à l'exemple 1, sauf que 475 mg (1,14 mmol) d'un mélange de 9-(2',5'- 0-diacétyl-3'-bromo-3'-désoxy-f-D-xylofuranosyl)-hypoxanthine et de 9-(3',5'-0-diacétyl--2'--bromo-2'-désoxy-f-D-xylofuranosyl)hypo- xanthine sont utilisés. Ainsi, on obtient 246 mg (78 %) de 5'-0- acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyinosine. Exemple 3 Préparation de la 5'-O-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxy- uridine La réaction est conduite d'une manière similaire à l'exemple 1, sauf que 450 mg (1,15 mmol) de 3',5'-di-0-acétyl-2'- bromo-2'-désoxyuridine sont utilisés. Ainsi, on obtient 183 mg (64 %) de 5'-O-acêtyl-2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyuridine. Exemple 4 Préparation de la 5'-0-acétyl-2',3'-didésoxyadénosine A 120 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,50 g (3,62 mmol) de 9-(2,5-O-diacétyl-3-bromo3-désoxy-fi-D-xylofuranosyl)adénine, 946 mg (1,84 mmol) de dibromure de N, N'-diheptyl-4,4'-dipyridinium, 1,13 g de palladium à 10 % sur support de charbon (teneur en eau, 50 %) et 2,5 ml de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 2 h à la température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène. L'analyse par HPLC révèle que la matière brute a disparu et qu'il se forme la 5'-O-acétyl-2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxyadénosine (85 %), la 5'-O-acétyl-2',3'-didésoxyadénosine (11 %) et la 2',5'- di-0-acétyl-3'-désoxyadénosine (3 %). Après avoir ajouté 0,5 g de palladium à 10 % sur support de charbon à La solution de réaction, on aqite le mélange pendant 6 h sous une atmosphère d'hydrogène. Le catalyseur est éliminé par filtration. Après avoir cbncentré le filtrat sous pression réduite, on purifie la concentré par PTLC sur gel de silice pour donner 0,69 g (69 %) de '-0-acétyl-2',3'-didésoxyadénosine. Effets de l'invention Comme décrit ci-dessus, conformément à la présente inven- tion, les dérivés de 2',3'-didéshydro-2',3'-didésoxynucléoside qui sont des produits intermédiaires importants pour la préparation des substances pharmacologiquement actives peuvent être obtenus avec une pureté élevée et un rendement élevé. La présente invention fournit également un procédé général pour la conversion des 1,2-diols en oléfines. REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation d'un dérivé de 2',3'-didés- hydro-2',3'-didésoxynucléoside de formule CIII]: R20 B caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé E]l ayant la formule suivante: R20 B RZO B OX O OR' OR' ou - R20m B X 1 I) R'O X avec un viologène (sel de N,N'-dialkyl-4,4'-dipyridinium) [II] ayant la formule suivante: R T N-R3 2Y- \) formules dans lesquelles, R1 représente un groupe acyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe sulfonyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes -de Garbone, un groupe aralkyle ayant de 6 à 18 atomes de carbone ou un groupe silyle; R3 représente un groupe alkyle ayant de 1 à atomes de carbone ou un groupe aralkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone; X et Y qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène; B représente une base purique attachée par sa position 1, une base pyrimidique attachée par sa position 1, une base imidazolique attachée par sa position 1 ou une base triazolique attachée par sa position 1 au résidu de sucre. 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 2+ que le Na2S204 est ajouté ou bien Le Na2EDTA-Ru(bpy)3 est ajouté 2 24 2 3 au système, suivi de l'exposition à la lumière, ou bien le palla- dium sur support de charbon est ajouté dans une atmosphère d'hydro- gène, dans des conditions de réaction donneuses d'électrons. 3. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'un mélange d'un solvant organique et de l'eau est utilisé comme solvant. 4. Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle ou l'acétonitrile est utilisé comme solvant organique. 5. Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'un carbonate ou un acétate, de préférence le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium ou une base organique telle que la triéthylamine, etc., est utilisée comme base. 6. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un catalyseur au palladium incluant le palladium sur support de charbon, le Pd-BaCO3 ou le Pd-BaSO4 est utilisé pour l'hydrogéna- tion catalytique. 7. Utilisation du dérivé de 2',3'-didéshydro-2',3'-di- désoxynucléoside obtenu selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un dérivé de 2',3'-didésoxy- nucléoside caractérisé en ce qu'on le soumet à une étape de réduc- tion.