FR 2644788 A1 19900928 FR 8903741 A 19890322 m La présente invention concerne de nouveaux stéroides 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions phar- maceutiques les contenant. L'invention a pour objet, les composés de formule (I): Rl l O-R17 R'17 (I) R6 dans laquelle: - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome de fluor ou un atome de chlore, - R9 et Rll forment ensemble une seconde liaison entre les carbones C9 et Cll ou Rg est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor et Rll est-un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical oxo, - les traits pointillés, dans les cycles A et B, indiquent la présence éventuelle d'une liaison supplémentaire en position 1(2) et 6(7) et dans laquelle R17 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R'17 est un radical -Z-CH2-N NP dans lequel Z est une simple liaison, un \/ radical alkylène renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcénylène ou un radical alcynylène renfermant de 2 à atomes de carbone et P représente un radical pyrimidinyle ou un radical pyridyle, éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques.ou différents choisis parmi les radicaux amino, alkyl ou dialkylamino ou les hétérocycles aminés à 5 ou 6 chaînons, substitués par un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels de ces composés. Lorsque R17 est un radical acyle, il peut s'agir du dérivé d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment d'un acide alcanoïque tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, d'un acide hydroxyalcanoïque tel que par exemple l'acide hydroxyacétique; d'un acide cycloalkylcarboxylique ou (cycloalkyl) alcanoique tel que par exemple l'acide cyclo- propyl, cyclopentyl-ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyl ou cyclohexyl acétique ou propionique, d'un acide betnzoique ou d'un acide phénylalcanoique tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique, d'un amino acide tel que l'acide dié- thylamino acétique ou aspartique ou de l'acide formique; il s'agit de préférence du dérivé de l'acide acétique. Dans R'17, lorsque Z est un radical alkylène il s'agit de préférence d'un radical méthylène, éthylène ou triméthylène, lorsque Z est un radical alcénylène il s'agit de préférence d'un radical vinylène, lorsque Z est un radical alcynylène il s'agit de préférence d'un radical éthynylène et lorsque P est substitué par un radical alkylamino, le radical alkyle compor- te de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, il peut s'agir des radicaux méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butylamino, de préférence du radical méthyl ou éthylamino; lorsque P est substitué par un radical dialkyl- amino, les radicaux alkyles comportent de préférence, de 1 à 4 - atomes de carbone, il peut s'agir des radicaux diméthyl, diéthyl ou méthyléthylamino; lorsque P est substitué par un ou deux hétérocycles aminés il peut s'agir d'un hétérocycle saturé, de préférence une pyrrolidine ou une pipéridine, éven- tuellement substitué par un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, de préférence méthyle ou éthyle, ou d'un hétérocycle insaturé, de préférence un pyrrole éventuellement substitué par un radical alkyle tel qu'un radical méthyle. L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I), comme par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphori- que, acétique, formique, propionique maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspar- tique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques, tels que l'acide benzoique. Parmi les composés de l'invention, on peut citer parti- culièrement les composés de formule (I) pour lesquels P repré- sente un radical pyrimidinyle ou un radical pyridyle substitué par deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux dialkylamino ou les hétérocycles aminés à 5 ou 6 chaînons et tout particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels P représente un radical 2,6-bis(lpyrrolidinyl) 4-pyrimidinyle, un radical 5,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyle ou un radical 3,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyle. Parmi les composés de l'invention, on peut citer notam- ment les composés de formule (I) pour lesquels R6 est un atome d'hydrogène. L'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R6 est un radical méthyle ainsi que ceux pour lesquels le trait en pointillé en position 6(7) indique la présence d'une seconde liaison. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer ceux pour lesquels Rg est un atome d'hydrogène et Rl1 est un radical hydroxyle, ceux pour lesquels le trait en pointillé en position 1(2) indique la présence d'une seconde liaison et plus particulièrement ceux pour lesquels R17 est un atome d'hydrogène et ceux pour lesquels R'17 représente un radical -Z-CH2-N N-P dans lequel Z représente un radical -C-C-. \-/ Parmi les composés préférés de l'invention, on peut donc naturellement citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale à savoir: - la 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1- pipérazinyl] 1-propynyl] llbéta,17béta-dihydroxy-androsta 4,6- dièn-3-one, ou - la 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1- pipérazinyl] 1-propynyl] llbéta,17béta-dihydroxy 6-méthyl- androsta-1,4,6-trièn-3-one ou - la 17alpha-[3-[4-ú5,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipéra- zinyl] 1-propynyl] libéta,17béta-dihydroxy 6-méthyl androsta- 1,4,6-trièn-3-one ou - la 17alpha-[3-[4-[3,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipé- razinyl] 1-propynyl] llbéta,17béta-dihydroxy 6-méthyl androsta-1,4,6trièn-3-one et leurs sels. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet, dans un solvant neutre et en présence d'une base, un composé de formule (II): I 0/O-RI7 Z-CH2-X - (II) R6 dans laquelle X est un atome d'halogène et R6, R9, Rll, les traits pointillés, R17 et Z ont la signification indiquée précédemment, à l'action d'un composé de formule (III): H-N N-P (III) \ / dans laquelle P a la même signification que précédemment et, si désiré, l'on soumet les produits obtenus à l'action d'un acide pour obtenir le sel correspondant. Les composés de formule (I) sont obtenus en utilisant un composé de formule (II) dans lequel X, peut être un atome de chlore, de brome ou d'iode et en opérant dans un solvant neutre tel que par exemple le diméthylformamide, le tétrahy- drofuranne, le chlorure de méthylène, l'acétonitrile, l'éther éthylique ou l'acétone, en présence d'une base telle que par exemple un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin de préférence de sodium ou de potassium, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'inven- tion, le composé de formule (II) est soit la: - 17alpha-(3-bromo-lpropynyl) llbéta,17béta-dihydroxy androsta-4,6-dièn-3-one, soit la: - 17alpha-(3-bromo-1-propynyl) llbéta,17béta-dihydroxy 6- méthylandrosta-l,4,6-trièn-3-one, le solvant neutre est l'acétone, la base est le carbonate de potassium et le composé de formule (III) est soit la: - 2,4-bis(1-pyrrolidinyl) 6-(1-pipérazinyl) pyrimidine /N 2Nf H-N N - O qui peut être obtenue selon la préparation décrite dans la demande de brevet WO 87/01706, soit la: - N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,3pyridinediamine CH3 CH2 ii L30- N N-CH2-CH3 H-N N -06 N-CH2-CH3 CH2 u'J CH3 qui, bien que dénommée de façon erronée, peut être obtenue selon la préparation décrite dans la demande de brevet ou soit la: - N,N, N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5-pyridinediamine CH3 -CH2-c3 H-N N N-C CH3-CH2-N 4 CE2 CE3 décrite dans la demande de brevet déposée par la demanderesse ce même jour et dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et qui, contrairement à ce qui est indiqué, ne peut être obtenue selon la préparation décrite dans la demande de brevet W0 87/01706. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus à l'état de sels par des méthodes connues qui consis- tent à faire réagir le composé (I) avec un acide minéral tel que par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, ou avec un acide organique tel que par exemple l'acide acétique, formique, propionique, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique ou bien un acide alcane sulfonique tel que l'acide méthane ou éthane sulfonique, arylsulfonique, tel que l'acide benzène ou paratoluène sulfonique et arylcarboxylique, tel que l'acide benzoique. Les acides préférés, selon l'invention, sont l'acide méthanesulfonique ou l'acide fumarique. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels présen- tent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment, une activité antioxydante par inhibition de la péroxydation lipidique tissulaire, par exemple au niveau du rein, du coeur, plus particulièrement au niveau du cerveau et de la moelle épinière. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels présentent aussi une activité détoxifiante dans les intoxica- tions aigues associées à la péroxydation des lipides des tissus cérébraux tels que le cerveau ou la moelle épinière. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique. L'invention a donc pour objet les composés de formule (I), à titre de médicaments, ainsi que leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés des exemples 1, 2, 3 et 4 et leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement de désordres biologiques consécutifs à des traumatismes. On entend, par traumatismes, des dommages tissu- laires dans lesquels interviennent la génération de peroxydes lipidiques et qui peuvent être provoqués par des agents variés, par exemple des agents physiques tels que des contu- sions, en particulier des contusions cérébrales associées ou non à des hémorragies locales, ou des agents chimiques tels que ceux utilisés en chimiothérapie antitumorale comme l'adri- amyCine ou tels que ceux utilisés en immunothérapie cancéreuse comme 1'IL2 ou le TNF. Ils sont surtout intéressants dans le traitement de l'ischémie cérébrale, en particulier dans le traitement de l'infarctus cérébral et dans la prévention de sa récidive, ou dans le traitement d'intoxications médicamenteuses provoquées par une chimiothérapie ou une immunothérapie ou l'association des deux. Les médicaments de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale, telle qu'en injection intra-musculaire, intraarticulaire, intrathécale, de préfé- rence en injection intraveineuse en bolus ou en perfusion continue. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un quelconque des médicaments ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs. Les sels des produits de formule.(I), plus solubles dans l'eau, sont utilisés de préférence pour les formulations aqueuses destinées à l'injection intraveineuse. La posologie utile, la fréquence et la durée du traitement qui dépendent de l'aminostéroïde et de la voie d'administra- tion choisis varient, notamment en fonction du sujet et de la sévérité de l'affection à traiter. La dose peut être comprise entre 0,02 et 100 mg/kg/j, de préférence entre 0,01 et 1 mg/kg/j par voie intraveineuse ou par voie intra-musculaire et éventuellement répétée plusieurs fois par jour. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des dérivés halogénés de stéroides 3-ceto qui sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les composés de formule (II) à titre de produits inter- médiaires nouveaux. Parmi les produits nouveaux de formule (II) préférés de l'invention, on peut citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale, à savoir: - la 17alpha-(3-bromo-l-propynyl) llbéta,17béta-dihydroxy- androsta-4,6-dièn-3-one ou: - la 17alpha-(3-bromo-l-propynyl) llbéta,17béta-dihydroxy 6- méthylandrosta-l,4,6-trièn-3-one. Les composés de formule (II) sont préparés selon un mode opératoire dont deux exemples sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. De manière générale, les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma suivant: Selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 2 433 536, on fait agir le lithien dérivé du produit de formule (IV): H-Z-CH2-OR (IV) dans laquelle Z a la signification donnée ci-dessus et R représente un groupement protecteur de la fonction alcool, sur un stéroide de formule (V): g(V) R30 R6 dans laquelle R6, Rg et Rll ont la signification indiquée ci- dessus et dans laquelle R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de for- mule (VI): Rl.l_, OH A m Z-CH20R (VI) R30 R6 que: - soit l'on soumet à un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de liaison delta-4,6, par exemple le chloranile ou la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzo- quinone (DDQ), pour obtenir un produit de formule (VII): Rii /OH lZ-CB20R (VII) Rg R6 - soit l'on débloque la fonction cétone en 3 par hydrolyse acide puis, si désiré, on soumet le produit 3-céto delta-4 obtenu à un agent de formation de la double liaison en 1(2) tel qu'un micro-organisme, par exemple Arthrobacter Simplex ou bien une quantité stoechiométrique de DDQ puis si désiré à une deuxième quantité stoechiométrique de DDQ pour obtenir une liaison supplémentaire en 6(7), puis on débloque la fonction alcool par hydrolyse acide pour obtenir le produit de for- mule (VIII): la l Rll RZZ-CH20E (VIII) o Oc- R6 que si désiré, lorsque Z est un radical alcynylène ou acêny- lène, l'on soumet à un agent d'hydrogénation partielle ou totale, exemple à l'aide d'hydrogène en présence de palladium au charbon actif ou sur sulfate de baryum en présence ou non de triéthylamine afin d'obtenir les produits correspondants ayant un radical Z alcénylène ou alkylène et que l'on soumet à un agent d'halogènation tel qu'un halogènure comme le tétra- bromure de carbone pour obtenir un produit de formule corres- pondant à un produit de formule (II) dans laquelle R17 est un atome d'hydrogène. Les produits obtenus peuvent être ensuite soumis, si désiré, à un agent d'estérification, par exemple selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 2 433 536, qui introduit le radical acyle en position 17 seulement. Les produits de formule (V) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des stéroides 17-céto qui sont des produits connus décrits par exemple dans les brevets USP 2.775.602, 2.793.218, 4.189.431, 3.505.365 ou 2.656.370. Les stéroides de formule (V) ayant une double liaison en 9(11) sont des produits connus ou préparés selon les méthodes il connues de l'homme de métier, par exemple par deshydratation d'un stéroide 11-hydroxylé correspondant par un mélange de chlorure de méthanesulfonyle et de chlorure de thionyle. Les stéroides de formule (V) ayant un radical méthyle en C6 sont préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par action d'un halogènure de méthyl- magnésium sur un 5(6)-époxy stéroide correspondant ayant une cétone en position 3 bloquée par exemple par un groupement cétal. Les stéroides de formule (V) ayant un atome de fluor en C6 sont préparés selon des méthodes connues, par exemple par addition du complexe acide fluorhydrique-diméthylformamide sur un 5(6)-époxystéroïde correspondant ayant une cétone en posi- tion 3 bloquée par exemple par un groupement cétal. Les stéroides de formule (V) ayant un atome de chlore en C6 sont préparés selon des méthodes connues, par exemple par addition d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'acide acétique sur un 5(6)- époxystéroïde correspondant ayant une cétone en position 3 bloquée par un groupement cétal. Les stéroides de formule (V) ayant un atome de fluor en Cg sont des produits connus ou préparés selon des méthodes connues, par exemple par addition du complexe acide fluorhy- drique-diméthylformamide sur un 9(11)-époxystéroïde correspon- dant ayant une cétone en position 3, éventuellement bloquée par exemple par un groupement cétal. Les composés de formule (III) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention, dans lesquels P est un radical non substitué ou monosubstitué, sont préparés selon la demande de brevet WO 87/1706 ainsi que les composés de formule (III) dans lesquels P est un radical disubstitué tel qu'un radical 2,6-(disubstitué) 4-pyrimidinyle, par exemple le radi- cal 2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyle: N N1 ou un radical 5,6-(disubstitué) 2-pyridyle, par exemple le radical 5,6bis(diéthylamino) 2-pyridyle: CH3 CH2 1 0 i 2 N N-CH2-CH3 3N-CH2-CH3 CH2 CH3 Par contre, les composés de formule (III) dans lesquels P est un radical 3,6-(disubstitué) 2-pyridyle, par exemple le radical 3,6bis(diéthylamino) 2-pyridyle: CH3 [ CH2 1- [ 2 N N-CH2-CH3 o0 CH3-CH2-N 45 CEH2 CH3 sont des produits nouveaux qui sont préparés tel que décrit dans la demande de brevet déposée par la demanderesse ce même jour, selon un mode opératoire dont un exemple de préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale. Ces composés de formule (III) peuvent être préparés selon le schéma suivant: On fait agir un produit de formule (IX): H-N N-R' (IX) \ / dans laquelle R' représente un groupement protecteur de la fonction amino, par exemple un radical acétyle, sur un produit de formule (X): Hal aN Bal NO2 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préfé- rence un atome de chlore, pour obtenir un produit de for- mule (XI): Hal N N N-R' (XI) NO2 sur lequel on fait réagir un produit de formule (XII): Ri H-N (XII) dans laquelle RiB et RlB' ont soit la signification indiquée ci-dessus pour RB et RB' soit sont tels que, ou bien l'un représente un groupement protecteur monovalent de la fonction amino, par exemple un groupement benzyle ou un groupement trityle, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou bien RiB et R1B' représentent ensemble un groupement protecteur divalent, par exemple RlB et RlB' forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un 2,5-diméthylpyrrole, pour obtenir un produit de formule (XIII): R1B RIB N N N-R' (XIII) N02 que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule (XIV): RiB' R1B' N N N N-R' (XIV) Ni2 produit que si désiré: - soit a) l'on soumet à l'action d'un ou deux équivalents d'un derivé monohalogéné de RA ou de RA'pour obtenir un produit de formule (XIV'): R1B R1B'-N N N N-R' olN"RAS (XIV') 3- SRAl dans laquelle RA, et RAi' représentent soit l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle, soit tous les deux le même radical alkyle, - soit b) l'on soumet à l'action d'un dérivé monohalogéné de RA ou de RA', puis à l'action d'un dérivé monohalogéné de RA' ou de RA pour obtenir un produit de formule (XIV''): RlB / R1B' -N N N N-R' RA2 (XIV'") RA2' dans laquelle RA2 et RA2' représentent des radicaux alkyles différents, - soit c) l'on soumet à l'action d'un dérivé dihalogéné du butane ou du pentane, éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone pour obtenir un pro- duit de formule (XIV''): RlB I A-- RlB'- N N N N-R' N'A (XIV''') NRA3' RA3, dans laquelle RA3 et RA3' forment avec l'atome auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, produits de formule (XIV), (XIV'), (XIV'') et (XIV''') que l'on soumet à une réaction de déblocage du groupement R' et éventuellement des groupements RiB et/ou RlB'. pour obtenir les composés de formule (III) correspondants. Parmi les produits nouveaux de formule (III) préférés de l'invention, on peut citer le composé dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale, à savoir la N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5-pyridinediamine qui, comme indiqué précédemment, ne peut être obtenue selon la préparation décrite dans la demande de brevet WO 87/01706. On peut également citer le composé de formule (III) à savoir la N,,N'-dipyrrolidyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5-pyridinediamine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Préparation 1: 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) 11béta,17béta- dihydroxy androsta-4,6-dièn-3-one. Stade A: 3-éthoxy llbéta,17béta-dihydroxy 17alpha-(3-tétra- hydropyrannyloxy 1-propynyl) androsta-3,5-diène. A 17,2 cm3 d'une solution 1,6 M de méthyl lithium dans l'éther, refroidie à -5 /-70C, on ajoute sous agitation, une solution de 4,274 g de tétrahydro 2-(2-propynyloxy) 2H-pyranne dans 13 cm3 d'éther éthylique. Après 30 minutes d'agitation à -5 C/-7 C, on ajoute en 1 heure, une solution de 2,03 g de 3-éthoxy 11béta-hydroxy androsta-3,5-dièn-17-one, (préparé selon le brevet japonais 9577/71) dans 14 cm3 de tétrahydrofu- ranne. On laisse revenir à température ambiante et agite 4 heures. On refroidit et ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et concentre à sec sous pression réduite. On obtient ,5 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4)). On obtient 1,570 g de produit attendu. Spectre IR (CHC13) - OH 3604 cm-1 - RO 4 - 1653 cm-1 1627 cm-1 Stade B: llbéta,17béta-dihydroxy 17alpha-(3-tétra-hydropyran- nyloxy 1-propynyl) androsta-4,6-dièn-3-one. A une solution de 8,2 g de produit obtenu au stade A dans 164 cm3 d'acétone-à 5 % d'eau, on ajoute 8,2 g de chloranile et on agite 4 heures à température ambiante. On coule le mélange réactionnel dans 400 cm3 d'un mélange à parties égales de bicarbonate de potassium en solution aqueuse saturée et de thiosulfate de sodium à 10 % dans l'eau. On extrait avec du chlorure de méthylène et concentre à sec sous pression rédui- te, on obtient 8,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (4-6)). On recueille 6,653 g de produit recherché. Spectre IR (CHC13) Delta-4,6 3-one 1654 cm-1 1618 cm-1 1584 cm-1 878 cm-1 OH bande forte 3611 cm-1 C-O-C Stade C: llbéta,17béta-dihydroxy 17alpha-(3-hydroxy 1-propy- nyl) androsta-4,6-dièn-3-one. A une solution de 8,9 g de produit obtenu comme au stade A dans 178 cm3 d'éthanol, on ajoute 44 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, on agite pendant 1 heure et 30 minutes à température ambiante. On refroidit et ajoute 10 cm3 d'ammoniaque concen- tré. On distille l'éthanol sous pression réduite, extrait à l'acétate d'éthyle et amène à sec sous pression réduite. Le résidu (7,898 g) est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane (9-1)). On obtient 6,164 g de produit brut que l'on purifie par empâtage dans 10 vol d'éther isopropylique, on recueille 5,942 g de produit recherché. F = 218'C. Analyse pour C22H2804 C % H% Calculés 74,12 7,91 Trouvés 73,8 8,0 Spectre IR (CHC13) Delta-4,6 3-one 1655 cm-1 (F) 1608 cm-1 1584 cm-1 878 cm-1 OH 3611 cm-1 (F) Stade D: 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) llbéta,17béta-dihydroxy androsta-4,6-dièn-3one. A une solution de 5 g de produit obtenu au stade C dans cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute: 6,965 g de tétra- bromure de carbone. A -5'C on ajoute lentement une solution de ,5 g de triphényl phosphine dans 27 cm3 de chlorure de méthy- lène. On agite 30 minutes en laissant la température revenir à +5'C, on chromatographie le milieu réactionnel sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)) . On obtient 9,918 g de produit que l'on chromatographie à nouveau sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol (95-5)). On obtient 5,430 g de produit recherché. F = 210'C après recris- tallisation d'un mélange chlorure de méthylène-éther isopropy- lique. Analyse pour C22H27O3Br: C % H% Br% Calculés 63,0 6,49 19,05 Trouvés 62,8 6,5 19,0 Spectre IR (CHC13) Delta-4,6 3-one 1654 cm-1 1618 cm-1 1584 cm-1 878 cm-1 OH 3611 cm-1 PréDaration 2: 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) llbéta,17béta- dihydroxy 6-méthyl androsta-l,4,6-trièn-3-one. Stade A: llbéta,17béta-dihydroxy 17alpha-(3-tétrahydropyran- nyloxy 1-propynyl) 3-éthyloxy 6-méthyl androsta-3,5-diène. A 183 cm3 d'une solution 1,6 M de méthyl lithium dans l'éther refroidie à -5'/-7'C, on ajoute en 40 minutes une solution de 45,75 g de tétrahydro 2(2-propynyloxy) 2H-pyranne dans 13 cm3 d'éther éthylique. On agite 30 minutes à -5'/-7eC puis on ajoute en 50 minutes une solution de 22,5 g de llbéta- * hydroxy 3-éthyloxy 6-méthyl 3,5-dièn-17-one (préparé selon le brevet français 2.430.952) dans 157 cm3 de tétrahydrofuranne, on agite 15 heures à température ambiante. On ajoute à 0'/+5'C une solution saturee de chlorure d'ammonium, décante et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On concentre à sec sous pression réduite, on recueille 70 g de produit que l'on chro- matographie sur silice en éluant successivement avec cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2, 7-3, 6-4, 5-5) triéthyl- amine 1 pour mille), on obtient ainsi 22,6 g de produit uti- lisé tel quel pour le stade suivant. Stade B: llbéta,i7béta-dihydroxy 17alpha-(3-hydroxy l-propy- nyl) 6-méthyl androsta-l,4,6-trièn-3-one. a) Oxydation. A un mélange de 37,7 g de dichlorodicyano hydroquinone et 867 cm3 de toluène, on ajoute, en 5 minutes à 20/22'C, une solution de 22, 6 g de produit obtenu au stade A dans 406 cm3 de toluène. Après 1 heure d'agitation, on verse le mélange réactionnel sur 1 litre de solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium, sépare par décantation et lave à l'eau saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse à 15 pour cent de thiosulfate de sodium. On concentre la fraction organique à sec sous pression réduite et isole 19,2 g de produit intermédiaire 3-céto-l,4,6-triène. b) Hydrolyse. On agite pendant 2 heures, à température ambiante, le produit obtenu cidessus, 288 cm3 de méthanol et 96 cm3 d'acide chlorhydrique 2N de glace, puis ajoute lentement 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, amène à sec et chromatographie le résidu (16,3 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylène- méthanol (8-2)), on obtient 12,63 g de produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. 1,740 g du produit obtenu ci-dessus sont cristallisés dans le chlorure de méthylène puis recristallisés dans l'acétate d'éthyle permettant d'obtenir 1,36 g de produit pur. F - 175'C. [alpha]D - -93'5 3 (C - 0,5 % Ethanol) Analyse pour C23H2804: C % H % Calculés 74,97 7,65 Trouvés 75,2 7,8 Spectre IR (CHC13) Cétone conjuguée 1647 cm-1 1596 cm-1 891 cm-1 OH libre 3609 cm-1 Stade C: 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) llbéta,17béta-dihydroxy 6-méthyl androsta-l,4,6-trièn-3-one. On opère comme au stade D de la préparation 1 à partir de g de produit obtenu au stade B ci-dessus. On obtient 8,813 g de produit recherché, 1, 83 g du produit ci-dessus sont chromatographiés à nouveau sur silice (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane (8-2)). On obtient 794 mg de produit. [alpha]D = -93 5 3 (C = 0,5 % Ethanol) Analyse pour C23H27O3Br: C % H % Br Calculés 63,26 6,53 17,03 - Trouvés 63,4 6,7 17,4 Spectre IR - 1651 cm-1 1607 cm-1 Max 1584 cm-1 Ep. 891 cm-1 OH 3611 cm-1 (+ associé) Préparation 1: N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5- pyridinediamine. Stade A: 1-acétyl 4-[6-(diéthylamino) 3-nitro 2-pyridyl] pipérazine. A un mélange de 78 g de 2,6-dichloro 3-nitro pyridine, 600 cm3 d'acétonitrile et 66,3 g de carbonate de potassium, on ajoute en 50 minutes à 0C, une solution de 51,22 g de N- acétyl pipérazine dans 200 cm3 d'acétonitrile. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure 15. On filtre les sels minéraux, ajoute au filtrat, 180 cm3 de N-diéthyl- amine et 76 g de carbonate de potassium et chauffe le mélange 1 heure 15 au reflux, après refroidissement, on filtre les sels minéraux, et évapore à sec sous pression réduite, le résidu (166,9 g) est recristallisé dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 87,4 g de produit attendu. F = 120 C. Spectre IR (CHC13) - O 1637 cm-1 Système conjugué 1593 cm-1 lère bande NO2 1569 cm-1 - 1510 cm-1 2ème bande NO2 1346 ou 1299 Stade B: N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1-pipérazinyl) 2,5-pyridine- diamine. On hydrogène sous une pression maximum de 1250 mbar de mercure à 25'C, un mélange de 70 g du produit obtenu au stade A, 1500 cm3 de méthanol, 61,5 cm3 d'acétaldéhyde et 10 g de charbon actif à 10 % de palladium. On absorbe environ 20 litres d'hydrogène, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On reprend le résidu (89,8 g) avec 500 cm3 de n-propanol et 91,3 g de potasse en pastilles, et chauffe 3 heures au reflux. On coule la solution refroidie dans 1 litre d'eau glacée et extrait avec du chlo- rure de méthylène, lave la solution organique avec une solu- tion saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et concentre à sec, sous pression réduite. On chromatographie le résidu (58,9 g) sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol- ammoniauqe (95-5-0,5)). On obtient 48,35 g de produit attendu que l'on utilise tel quel. Analyse pour C17H31N5 C% H% N% Calculés 66,84 10,23 22,93 Trouvés 66,9 10,5 22,6 Spectre IR (CHC13) C = C (1596 cm-1 C = N 1560 cm-1 Hétéroaromatique 1531 cm1 1487 cm-1 EXEMPLE 1: Méthane sulfonate de 17alpha-[3-[4-[(2,6-bis(l- pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] llbéta,17béta-dihydroxy androsta-4,6-dièn-3-one. A une solution de 4,741 g de produit obtenu au stade D de la préparation 1, on ajoute 6,834 g de 2,4-bis(l-pyrrolidinyl) 6-(1-pipérazinyl) pyrimidine (préparé selon brevet WO/87- 01706) et 3,180 g de carbonate de potassium. On agite pendant 1 heure, puis filtre l'insoluble et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque (95-5- 0,5)). On obtient 6,52 g de produit que l'on dissout dans 500 cm3 de chlorure d'isopropanol et évapore le chlorure de méthylène. On glace à 0'C la suspension, essore et obtient ,66 g de base libre. F = 266'C. Salification: On dissout 1 g de la base obtenue ci-dessus dans 600 cm3 de méthanol et ajoute 10,4 cm3 d'une solution 0,3 M d'acide méthane sulfonique dans l'acétate d'éthyle. On concentre sous pression réduite jusqu'à 100 cm3 en remplaçant le méthanol par ajout d'acétate d'éthyle pendant la distillation. On essore le sel cristallisé de l'acétate d'éthyle a 0 C et on obtient 1,163 g de produit recherché. F = 225 C (peu net). Analyse pour C38H5203N6, 2CH3SO3H: C% H% N% S Calculés 57,66 7,25 10,08 7,69 Trouvés 57,35 7,3 9,9 7,7 Spectre IR (CHC13) OH 3610 cml1 (+ associé) Delta-4,6 3-one 1654 cm-1 1617 cm-1 878 cm-l Système conjugué de la copule 1559 cml1 (F) 1552 cm-' (F) 1487 cm-1 (F) EXEMPLE 2: llbéta,17béta-hydroxy 17alpha-[3-[4-[(2,6-bis(1- pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] 6-méthyl androsta-1,4,6-trièn-3-one. On agite pendant 3 heures 45 minutes à température ambian- te un mélange de 1,509 g du produit obtenu au stade C de la préparation 2,22 cm3 d'acétone, 2,116 g de 2,4-bis(l-pyrroli- dinyl) 6-(1-pipérazinyl) pyrimidine (préparé selon le brevet WO 87/01706) et 0,986 g de carbonate de potassium. On filtre l'insoluble, le lave à l'acétone puis avec du chlorure de méthylène à 5 % de méthanol. On amène à sec le filtrat, chro- matographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthy- lène-méthanol (95-5)) et obtient 1,872 g de produit attendu brut. Au produit obtenu ci-dessus, on ajoute 741 mg d'une prépa- ration précédente et chromatographie le tout sur silice (éluant: acétate d'éthyle-méthanol (95-5)) l'extrait sec recueilli (2,331 g) est recristallisé dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 2,2 g de produit recherché. F Z 275oC. Analyse pour C39H5203N6 C % H % N % Calculés 71,74 8,02 12,87 Trouvés 71,7 8,2 12,5 Spectre IR (CHC13) OH 3609 cm-1 1651 cm-1 1607 cm-1 891 cm-1 Système conjugué 1564 cm-1 (Max. F. ) 1554 cm-1 (ep.) 1522 cm-1 (ep.) 1487 cm-1 (ep.) EXEMPLE 3: 17alpha-[3[4-[5,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] llbéta, 17béta-dihydroxy 6-méthyl androsta-1,4,6-trièn-3-one. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2 g du produit du stade C de la préparation 2 et en utilisant 2,828 g de N,N,N,N'-tétraéthyl 6-(1pipérazinyl) 2,3-pyridinediamine (préparée selon le brevet WO 87/01706). On obtient 4,684 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol (95-5)) puis acétate d'éthyle- méthanol (95-5)). On obtient 2,65 g de produit recherché. [alpha]D = -72'5 2*5 (C = 0,5 % Ethanol) Analyse pour C40H5703N5: C% H% N Calculés 72,43 8,77 10,22 Trouvés 72,3 8,8 10,1 Spectre IR (CHC13) OH 3611 cm-1 Cétone conjuguée 1651 cm-1 1607 cm-1 Type 891 cm-1 O Système conjugué 1586 cm-1 1565 cm-1 1477 cm-1 Solv. AcoEt C = O 1732 cm-1 EXEMPLE 4: 17alpha-[3-[4-[3,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipérazinyl] 1-propynyl] l1béta,17béta-dihydroxy 6-méthyl androsta-l,4,6-trièn-3-one. On opère comme à l'exemple 3, à partir de 2 g de produit obtenu au stade C de la préparation 2 et en utilisant 2,83 g de N,N,N',N'-tétraéthyl 6-(1pipérazinyl) 2,5-pyridinediamine (préparée selon la demande de brevet déposée par la demande- resse ce même jour et obtenue selon le stade B de la prépara- tion 3). On obtient 1,75 g de produit attendu que l'on chroma- tographie une 3ème fois sur silice (éluant: acétate d'éthyle- méthanol (96-4)). On isole 1,458 g de produit recherché. [alpha]D = -83'5 25 (C = 0,5 % Ethanol) Analyse pour C40H5703N5 C % H % N % Calculés 72,8 8,76 10,43 Trouvés 72,6 8,8 10,4 Spectre IR (CHC13) OH 3611 cm-1 1651 cm-1 1606 cm-1 O 891 cm1 Système conjugué 1595 cm-1 1561 cm-1 1486 cm-1 ETUDE PHARMACOLOGIQUE: activité antioxydante. L'activité antioxydante est recherchée, in vitro, par le test de formation de la malonyldialdéhyde (MDA) qui mesure la péroxydation lipidique déclenchée soit a) de façon non enzymatique par le sulfate ferreux, dans 1) des homogénats de cerveau ou 2) des microsomes hépatiques de rat soit b) de façon enzymatique par NADPH et le tétrachlorure de carbone, dans des microsomes hépatiques de rat. 1.1: La formation de MDA est mesurée sur des homogénats au 1/10e (V/V) de cerveaux de rat S.D (200 g) préparés dans un tampon de Krebs pH 7.4 selon les conditions décrites dans J. Biol. Chem. 262 (1987) 10438-10440. On incube 1 ml d'homo- génat pendant 60 mn à 37'C en présence de 25 microlitres d'éthanol ou d'eau ou d'un mélange des deux, selon le produit, contenant ou non le produit à tester, après addition de microlitres de solution de sulfate ferreux préparée extem- poranément dans de l'eau dégazée à l'argon (200 micromoles final). On préléve 0,25 ml de mélange incubé et ajoute 1,5 ml d'acide phosphorique à 1 %, 0,25 ml de solution 200 micromoles de déféroxamine (Desféral(tCiba Geigy) dans l'eau, 10 micro- litres de tert-butylhydroxytoluène (BHT) à 8, 7 mg/ml dans l'éthanol et 0,5 ml d'acide thiobarbiturique (TBA) à 0,6 % dans l'eau. On chauffe le mélange à 100'C pendant 45 mn, refroidit, ajoute 4 ml de n-butanol, centrifuge pendant 15 mn à 4000 t/mn puis lit la DO à 535 nm de la fraction surna- geante. On incube dans les mêmes conditions les blancs de réaction en absence de Fe++. On calcule le pourcentage d'inhi- bition: DO en présence de produit pourcentage ------------------------- d'inhibition DO en absence de produit Résultats: pourcentage d'inhibition concentration 5.10-4M 1.10-4M 1.10-5M produit testé produit obtenu à l'exemple 1 60,8 3,0 9,8 11,2 -10,6 9,0 produit obtenu - à l'exemple 2 53,1 7,8 26,6 3,9 28,0 4,1 produit obtenu à l'exemple 3 64,2 10 62,9 4,5 51,3 13,7 produit obtenu à l'exemple 4 65,4 10, 1 51,0 12,4 48,5 13,1 1.2: La formation de MDA est mesurée sur des microsomes hépa- tiques de rat S.D (200 g) préparés à partir de la fraction sédimentée à 100.000 G d'un homogénat de foie dans un tampon sucrose dont on utilise la fraction restant insoluble à 100.000 G dans un tampon de pyrophosphate de sodium 100 mM pH 7.4 et que l'on homogénéise dans un tampon phosphate de sodium 100 mM pH 7.4 à 20 % de glycérol, puis que l'on conser- ve à -80C. On incube les microsomes pendant 15 mn à 37'C dans 1 ml contenant du tampon Tris, HC1 35 mM, KC1 0,1 M pH 7.4, 1 mg de protéine microsomale, 5 microlitres d'éthanol renfermant ou non le produit à tester, 250 microlitres de solution d'ascor- bate dans le tampon Tris (0.5 mM final), après l'addition de- 250 microlitres de sulfate ferreux préparée extemporanément dans le tampon Tris (6 micromoles final). On arrête la réac- tion par addition de 2 ml d'une solution d'acide trichloracé- tique 1 M dans l'acide chlorhydrique 0,25 M contenant 0.4 % d'acide thiobarbiturique. On chauffe le mélange à 85 C pendant 25 mn, refroidit, centrifuge pendant 15 mn à 3500 t/mn puis lit la DO à 535 nm de la fraction surnageante. On effectue en même temps les blancs de réaction en absence de Fe++. On calcule le pourcentage d'inhibition comme précédemment. Résultats: pourcentage d'inhibition concentration 5.10-5M 1.10-5M 5.10-6M 1.10-6M produit testé produit de l'exemple 1 97,5 0,5 46 3 19,5 6 0 18- produit de l'exemple 2 85 1,5 11,3 2 0 3 0 2 produit de l'exemple 3 95,5 99,5 55 9 produit de l'exemple 4 100 99,5 51 3 2: La formation de MDA est mesurée sur des microsomes hépati- ques de rats prétraités au phénobarbital (80 mg/kg par injec- tion intrapéritonéale quotidienne pendant 4 jours), préparés comme décrit précédemment. On incube les microsomes pendant mn à 37 C dans 1 ml contenant du tampon phosphate 0,1 M pH 7.4, 1 mg de protéine microsomale, 5 microlitres d'éthanol renfermant ou non le produit à tester, 5 microlitres de tétra- chlorure de carbone (5,5 mM final) après l'addition de microlitres de solution de NADPH dans le tampon phosphate (1 mM final). On arrête la réaction puis effectue le dosage selon les conditions décrites précédemment. Résultats: pourcentage d'inhibition concentration 1.10-5M 5.10-6M 1.10-6M produit testé produit de l'exemple 1 86 2 75 4 16 1 produit de l'exemple 2 80 1 61 1,5 22 15 produit de l'exemple 3 93 89 2 48 2 produit de l'exemple 4 91 2 85 49 2 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): Rl _ 0, O-R17 R 17 (I)'1 Rg- R6 dans laquelle: - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un atome de fluor ou un atome de chlore, - R9 et Rll forment ensemble une seconde liaison entre les carbones C9 et Cll ou R9 est un atome d'hydrogène ou un atome de fluor et Rl1 est un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical oxo, - les traits pointillés, dans les cycles A et B, indiquent la présence éventuelle d'une liaison supplémentaire en position 1(2) et 6(7) et dans laquelle R17 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R'17 est un radical -Z-CH2-N NP dans lequel Z est une simple liaison, un \ / radical alkylène renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcénylène ou un radical alcynylène renfermant de 2 à atomes de carbone et P représente un radical pyrimidinyle ou un radical pyridyle, éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux amino, alkyl ou dialkylamino ou les hétérocycles aminés à 5 ou 6 chaînons, substitués par un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels de ces composés. 2) Les composés de formule (I) telle que définie à la reven- dication 1 pour lesquels P représente un radical pyrimidinyle ou un radical pyridyle substitué par deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux dialkylamino ou les hétérocycles aminés à 5 ou 6 chaînons. 3) Les composés de formule (1) telle que définie à la reven- dication 1 ou 2 pour lesquels P représente un radical 2,6- bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyle, un radical 5,6- bis(diéthylamino) 2-pyridyle ou un radical 3,6-bis(diéthyl- amino) 2-pyridyle. 4) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 3 pour lesquels R6 est un atome d'hydrogène. ) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 3 pour lesquels R6 est un radi- cal méthyle. 6) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 pour lesquels le trait en pointillé en position 6(7) indique la présence d'une seconde liaison. 7) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 6 pour lesquels Rg est un atome d'hydrogène et Rll est un radical hydroxyle. 8) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 7 pour lesquels le trait en pointillé en position 1(2) indique la présence d'une seconde liaison. 9) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 8 pour lesquels R17 est un atome d'hydro- gène. ) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour lesquels R'17 repré- sente un radical -Z-CH2-N N-P dans lequel Z représente un radical -C=C-. 11) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10 et répondant à l'une quelconque des formules: - 17alpha-[3-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1- pipérazinyl] 1-propynyl] llbéta,17béta-dihydroxy-androsta 4,6- dièn-3-one, ou - 17alpha-[3-[4-[2,6-bis (1-pyrrolidinyl) 4-pyrimidinyl] 1- pipérazinyl] 1-propynyl] llbéta,17béta-dihydroxy 6-méthyl- androsta-l,4,6trièn-3-one ou - 17alpha-[3-[4-[5,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipéra- zinyl] 1-propynyl] llbéta,17béta-dihydroxy 6-méthyl androsta- 1,4,6-trièn-3-one ou - 17alpha-[3-[4-[3,6-bis(diéthylamino) 2-pyridyl] 1-pipérazi- nyl] 1-propynyl] llbéta,17béta-dihydroxy 6-méthyl androsta- 1,4,6-trièn-3-one et leurs sels. 12) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet, dans un solvant neutre et en présence d'une base, un composé de formule (II): Rll O-R17 ZCa2-X / (i R6 dans laquelle X est un atome d'halogène et R6, Rg, Rll, les traits pointillés, R17 et Z ont la signification indiquée à la revendication 1, à l'action d'un composé de formule (III): H-N N-P (III) dans laquelle P a la même signification qu'à la revendication 1 et, si désiré, l'on soumet les produits de formule (I) à l'action d'un acide pour obtenir le sel correspondant. 13) A titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10 et leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 14) A titre de médicament, selon la revendication 13, l'un quelconque des composés définis à la revendication 11 et leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 15) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme prin- cipe actif au moins l'un quelconque des médicaments tel que défini à la revendication 13 ou 14. 16) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composés de formule (II). 17) Les produits intermédiaires nouveaux, selon la revendica- tion 16, répondant à la formule: - *7alpha-(3-bromo-1-propynyl) libéta,17béta-dihydroxy- androsta-4,6-dièn-3-one ou à la formule: - 17alpha-(3-bromo-l-propynyl) llbéta,17béta-dihydroxy 6- m4thylandrosta-1,4,6-trièn-3-one.