FR 2644347 A3 19900921 FR 9004710 A 19900412 EVIDENCE POUR LE DEVELOPPIIENT DU SIDA (SECONDE CONTAMINATION EST OBLIGATOIRE, PREMIERE EST NECESSAIRE POUR LA CRéATION DES ANTCORPS): VACCINATION PAR TOLERANCE CONTRE LE VIRUS EST LA CONSEQUENCE DESCRIPTION Introduction. Le petite virus du SIDA (HIV) occupe la plus grande partie de la recherche depuis plusieurs années. Les fondations spéciales, la propagande spéciale, les journaux spéciales, les organisations spéciales et même des lois spéciales sont consacrés à ce virus mystérieux qui ne previent pas quand il vient mais lorsqu'il frappe il n'y a pas de recours. La quantité des victimes (les petits enfants innocents inclus) augmente jour après jour dans un pessimisme de l'impuissance de changer les évenements malgré un enorme progrès scientifique du XX siècle. "Avant..la fin de siècle. nous n'avons pas vraisemblablement que bien peu des chances de pouvoir arrêter les choses...Nous nous trouverons aussi devant un evenement qui va changer peut-être une partie de notre civilisation" /1/.C'est la conclusion du Directeur du Programme de Recherche contre le SIDA en France d'après Symposium Français consacré au SIDA. Depuis la peste brune le monde n'a pas eu de problème aussi destructif. Et pourtant malgré des efforts enormes des savants éminents du monde entier qui se confrontent à la gravité du probleme pour l'humanité depuis la dernière deccenie, nous n'avons pas compris les bases du mécanisme d'action de ce petit virus. Et pourtant l'analyse des résultats au niveau cellulaire, moléculaire et épidemiologique avec l'aide de mes récentes structures générales d'immunologie et de physiologie cellulaire m'a permis de tirer une conclusion concernant la base du mécanisme de cette maladie d'après laquelle les mesures urgentes concernant la population innocente doivent être pris immediatement. Les evenements cellulaires au début de l'infection. Apres la penetration du virus dans l'organisme. son contact avec les premiers defenseurs comme les macrophages doit avoir lieu pendant lequel doit être la présentation de l'antigène /2/ ou la grande partie des molécules des virus est protéolysée et exocytée dans un éspace extérieur ("pour" trouver les récepteurs des lymphocytes B et T4 correspondant, reg. plus bas s.v.p., proliférées d'après l'interaction avec les macrophages) et une partie minore est présentée aux lymphocytes T avec les molécules de MHC II induites par INF y (inerféron) sécrété localement par les lymphocytes T /3/. Les récepteurs (CD4 dans ce cas-la) se trouvant sur la surface des macrophages facilitent la phagocytose du virus /4/.En même temps la partie des virus resiste et ces macrophages deviennent infectés pendant leur stade de maturation/différenciation- (moelle osseuse). Les macrophages matures ne sont pas permissifs en général (in vivo) et les macrophages immatures ne le sont pas non plus /5/. Cela reflète le nombre limité des monocytes du sang infectés productivement /6/, et le fait que dans l'analyse des ganglions lymphatiques des malades avec lymphadénopathie généralisée persistante (PGL) seulement les cellules solitaires (les macrophages) expriment les protéines de HIV-1 /7/. La majorité des macrophages ne produissent pas de particules virales /7-9/.Les nombreux résulatats cellulaires et génétiques montrent l'activation primaire des gènes qui produissent des protéines régulatrices /10,11/, spécialement- la protéine nef (p27) /12,13/. Les anticorps anti-nef étaient enrégistrés comme les premiers apparus avant les autres protéines /14/ et les lymphocytes cytotoxiques T (CTt) (qui proliférent a partir de mêmes cellules "helper" anti-nef et çui réagissent contre la même protéine nef) sont constituentes majeurs de la réponse contre HIV dans ces premiers"stades" /15/.La protéine nef supprime l'expression des gènes rapporteurs liés au régulateur de HIV-1 /1oui. En plus la synthèse des protéines nef diminue l'expression des récep- teurs CD4 /17/, ce qui doit provoquer au niveau de genes /16/ et/ou des récepteurs /4/ et provoque experimentalement /18/ la diminution de l'expre- ssion du virus /ils/. Evidement le niveau de l'activation des constructions nucleiques ne corresponde pas à 100% aux quantités des protéines régulatrices detectée expérimentalement /10/. La différence dans la quantité et en partie dans l'ordre de l'apparition des anticorps contre les protéines virales pendant "la séroconversion" /19-21/ reflète les différences de comportement et du "chance" de patients en liberté d'attraper plus grande ou petite dose avec les repetitions du hasard pour avoir enfin la dose critique pour l'apparition des anticorps contre telle ou telle protéine (reg.plus bas, s.v.p.). Aussi la balance entre les doses des protéines virales synthétisées chez l'hôte et attrapées par lui (dans les virus vivants ou morts) joue son rôle (reg.plus bas s.v.p.). de toute façon on constate ici que c'est "la phase-éclipse" pour la réplication virale qui est bien determinée dans l'organisme /12,13,22,23/.A partir de macrophages contaminés dans ce "stade" il y a la synthèse des molécules de DNA virales non intérgées (DNA UVD) intraplasmatiques /24-27/ et je fait la conclusion que à partir de ce DNA et RNA il y a synthèse des protéines régulatrices comme nef et des protéines de noyau gag (p55) nonprotéolysées et il n'y a pas de synthèse des glycoproteines d'enveloppe env (gp41 et gap120) (reg.plus bas, s.v.p.). La persistance de la synthèse de la protéine gag (p24) in vivo et in vit ro ("stade" III ou IVa) après le traitement avec l'inhibiteur de transcriptase réverse (RT) /28/ confirme l'absence de la synthèse de particules virales et la présence de la synthèse des protéines du noyau viral. L'absence de la synthèse de protéines env (dans ce "stade") coincide avec le fait de la presence dans les échatillions viraux des patients avec PGL des séquences nucléiques des gènes env avec thymidine inserré dans la position 1421 faisant la dérivée "fatale" pour la lecture /13,. Tout cela coincide avec le fait que les souches différentes (par les charactéristiques moléculaires et sérologiques /29/) étaient isolées dans les moments d'infection differents /30/.Telles souches différentes étaient isolées aussi a partir du virus HIV-2 qui étaient aussi différents dans la création du syncytium / 12/. Je pense que les particules infectieuses virales pendant ce periode /22/ sont d'origine extérieur d'après les contaminations répétitives. Par exemple le virus était isolé chez les gens avec PGL ou sans synptomes, qui ont eu le contact sexuel régulier avec les patients avec le SIDA (bien établi dans ce cas-la) /31/. La plus grande activité cytolytique cellulaire était trouvé dans le "stade" d'infection aigüe ou chez les gens asymptomatiques "séropositifs" /12,22,23,32/. Le 85% de cellules contre les protéines gag sont les cellules CTL, mais le 95% de cellules contre les protéines env sont les cellules NK (tueurs nucleaires) /33/. Vraisemblablement ces dernieres (NK) ont un rôle protecteur important pendant la première apparition des anticorps antienv (reg.plus bas, s.v.p.).L'activité cellulaire cytotoxique contre les cellules avec les protéines comme gag, nef ou vif, qui ne doivent pas se trouver sur la couche extérieure de la membrane de la cellule-victime, a lieu apparemment à cause de la degradatioc intracellulaire (vraisemblablement sans lysosomes) de ces protéines et de leur apparition avec (où sans, dans le cas de NK) les molécules MHC I (complexe majeur de histocompatibilité) sur la surface cellulaire /34,35/ comme dans le cas analogique d'apparition des fragments d'antigène avec MHC II dans les lymphocytes B, qui échappent vraisemblement aussi les lysosomes /36/. Le fait d'apparition sur la surface des cellules-victimes des determinants de régions "NH ET de régions "COOH" de protéines nef /37/ confirme cette thèse. C.à.d. on voit que dans les premiers "stades" d'interaction avec le virus HIV l'activité des cellules tueuses est élevée. Je voudrais mentionner qu'il faut être prudent pour l'interprétation des résulatats in vitro où on peut même faire la contamination par le virus HIV des cellules comme des fibroblastes qui n'étaient jamais enrégistrées in vivo. Dans tous les cas des cultures cellulaires in vitro, les cellules sont le sujet de la stimulation excessive (mitogènes, interleukines, hydrocortison) dans les conditions qui n'ont pas eu lieu in vivo. C.à.d. on voit que pour la multiplication des virus il faut avoir le stade de cycle cellulaire correspondant.En généralisant on peut voir que dans le schéma génaral des irteracti3ns des cellules immunitaires (reg. plus bas, s.v.p.) il y a souvent les stades de prolifération et de différenciation des cellules B et T, et faction des interleukines précéde obligatoirement tel stade chaque fois. Mais on voit /38/ que presque toutes les interleukines sont les mitogènes. C.à.d. on peut supposer que l'action de mitogène pour faire entrer la cellule dans un stade correspondant est le "but" principal de l'action des interleukines. En plus apparemment, c'est la loi encore beaucoup plus généraye. Parce que je propose que la synchronisation GLOBALE des cellules pen ayant l'enbryogènes est garantie par le nombre des divisions cellulaires parce que sans mitose la cellule ne peut pas faire un autre pas vers la différenciation suivant pendant longue processus d'embriogènese remarquablement instrumenté. Les origine s structurals de la réponse autoimmune provoquée par les protéines ae HIV. Nous avons vu que pendant les "stades" premiers de l'interaction entre les cellules d'hôte et le virus HIV il nty a pas de production des particules virales. Et poutant d'après cette aggression" virale il y a la dysfonction du système immunitaire d'homme grâce au virus. Evidemment, cette dysfonction n'est pas établie à cause de la prolifération virale qui s'arrete mais grâce à "la mimétisme moléculaire" entre les protéines virales différentes et les protéines d'hôte participant à la réponse defensive immunitaire d'organisme /12,32,39/. L'homologie entre l'hormone thymosine-al (T&alpha;) (qui module les résponses lymphoprolifératives des cellules T, leur maturation et la production des anticorps /40/) et la structure de protéine gag (p17) du virus est établie /417, et les préparations du virus mutilé et inoculé dans l'hotte font la reduction de l'expression de l'action de cette hormone /42/ apparemment par une induction des anticorps qui réagissent contre les épitopes communs /41/. On voit la confirmation d'action des anticorps antiviraux (anti-pi 7) in vi vo sur l'hormone T chez les patients avec PGL qui ont le niveau élevé de a cette hormone /43/. Je pense qu'on peut expliquer cette dysfonction naturellement par la rétroaction négative de la régulation de la concentration de cette hormone par hypophyse et hypothalamus parce que les anticorps antihormonaux (c.à.d. anti-viraux p17) diminuent sensiblement la concentration EFFECTIVE de l'hormone (qui réagissent avec les récepteurs correspondant du cerveau, et en conséquence les récepteurs de cerveau font le signal d' augmenter sa concentration. On n'a pas la même rétroaction négative régulatrice dans le cas de l'interleukine IL-2 et on n'a pas d'augmentation de la concentration de ce IL-2 dans le cas analogique (reg.plus bas, s.v.p.).Aussi selon /41,44/ cette protéine virale de noyau contient un épitope relatif avec T. La partie "NH2" de la glycoprotéine env gp41 a l'homologie avec la partie de la chaine E de MHC II et partage la même épitope avec cette chaîne /12,32/. Presque 100% des patients contaminés par HIV ont les anticorps contre cette partie de gp41 indiquant son importance /45/ et les anti-gp41 anticorps des patients contaminés par HIV font l'interaction avec le déterminant de complexe HLA Il (chaîne B) /46/. D'une manière similaire il y a la mimétisme par les glycoprotéines virales gp120 de la région non polymorphonucléaire de la molécule HLA II /31/. La partie "COOH" de la proteine gp41 a l'épitope commun avec la partie de la molécule IL-2 faisant l'interaction avec son récepteur /47,48,42,32/. Cette région de gp41 (peptide 583-599/ est semblable avec les séquences immunosuppressives des autres virus /46,45/ et est absent dans les virus sans immunosuppression /45/. En sachant cette origine structurale de la "mimétisme moléculaire" de virus qui se traduit dans la création des anticorps contre les parties des protéines mentionnées de système immunitaire on peut expliquer toutes les dysfonctions de systeme immunitaire après l'interaction avec le virus HIV. Mais pour cela je dois traduire ces "mimétismes moléculaires" dans la structure complete de l'interaction des lymphocytes B et T proposée par moi et apparus dans les publications de la protéction de la Propriété Industrielle /49,50/, sans laquelle je ne vois pas de possibilité d'explication des nombreux faits concernant ce virus HIV et le SIDA. Je pense que les anticorps contre T (anti-gag p17) commencent lentement a bloquer la maturation et la prolifération des lymphocytes T4 dès leur appa région; spécialement de ceux qui participent à la production des anticorps contre les protéines gag et pol (les protéines nef apparaissent plus tôt). Mais après l'apparition des anticorps contre les glycoprotéines (gp) d'enveloppe gp41 et gp120, il y a une interaction de ces anticorps-autoanticorps (ayant une tache double: contre gp41,gpl20 et M11C Il et contre gp41 et IL-2) avec les molécules MHC II et IL-2.Je propose, et c'est une pointe essentielle, que les anticorps contre MMC II (se trouvant sur les lymphocytes B), en réagissant avec les cellules B étant après 1er stade d'interaction avec lymphocytes T /50/, declenchent l'activation, prolifération et différenciation (d'après ce "court circuit") de toutes cellules B étant "après 1 stade" /50/ qui à la fin de ce processus produisent les anticorps poly clonaux sons distinction entre MHC synergique et allogenique au lieu d'avoir le 2eme étape d'interaction physique (et chimique pointée et locale en conséquence) entre lymphocytes B et T (quand la cellule B devient la seule présence tatrice de l'antigène avec MHC Il apparu d'après la 1ére interaction avec les lymphocytes T4 /50/.L'antigène est endocyté seulement d'après cette 1ere interaction parce que la procession d'un antigène non-self (comme antigène viral) est automatique /34,35/ (I'antigène se trouve à l'interieur des cellules et après il se trouve sur la surface avec MHC II en passant vraisemblablement par les vesicules, mais pas par les lysosomes /34,35/.D'un autre côté les chaînes protéiniques ("non-self" et non-procedées) à l'ex- trieur des cellules différentes ne rentre pas normalement dans la cellule /34,35/ et c'est le but de la première rencontre des cellules B et T: 1)procéder et présenter un antigène"non-self" d'extérieur à l'intérieur sur la surface des cellules B avec MHC II et pousser les cellules B à entrer dans un stade approprié et 2) faire les changements conduisant à l'association de TCR avec la molécule CD4 /50,49/ pour avoir la deuxième interaction effective /50/. Analogiquement et naturellement je propose que apres ce"1er stade" il y a une activation (aussi) polyclonale des cellules B par les molécules comme PWM (mitogène de phytolaque) ou lypopolysaccharides des bactéries conduisant a la prolifération et différenciation avec la synthèse des anticorps sans déjà l'aide "physique" des lymphocytes T (parce que l'aide physique pendant ére la I interaction avec les cellules T est obligatoire (52,53) et on prend pour les expériences avec ces activateurs les cellules T déjà"expérimentées" où contaminées avec les lymphokines /52,53/. Evidemment cette réponse immunitaire est particulière.On voit que après la "séroconversion" contre la masse globale des protéines HIV il y a une très forte réponse contenant les anticorps de la classe G qui est bien prolongée (en différence bien remarquable avec la réponse normale). On peut expliquer la force de cette réponse par ce court circuit" et le prolongement on peut expliquer par l'inclusion rapide des cellules B de memoire. Cette deuxème réponse est plus rapine en plus parce qu'elle ne prend pas beaucoup de temps pour la deuxième interaction avec la recherche entre lymphocytes B et T /50/. Par exemple, le titre de l'lgG contre gag était 64 fois plus grand que ce de l'IgM /54/.On peut expliquer sa forte domination par la classe IgG par le fait que les cellules de memoire "peuvent être plus facilement tolérée, spécialement par les antigènes avec la cross-réaction /55/ et la vitesse evidemment accelerée de 2eme stade par "court circuit" (sans attendre de TROUVER LES CELLULES T CORRESPONDANTES) (ce qui est equivalent à la présence de la quantité abondanante de T4 "helpers") peut permettre la si tuation quand la réponse des cellules B secondaires est dominante même après une seule immunisation /55/. D'apres ce mécanisme de "court circuit", le MMC II ne participe pas dans la sélection de site actif des anticorps et on doit attendre les propriétés spéciales de ces anticorps. La différence était trouvé dans l'expérience avec les anticorps contre le virus de l'influenza /35/. I1 y avait le nombre des anticorps anti-NP (protéine nucléaire) qui était indifférent pour la réaction avec l'antigene sur les cellules des souris allogéniques ou surgéniques /35/. La réponse immunitaire contre ce virus de souris normal ressemble à la réponse atypique mentionnée contre HIV-1 /55/, ce qui indique la même suppression dans ce cas aussi. En plus les expériences avec les souris sans thymus montrent la validité de mécanisme de "court circuit" proposé plus haut pour la protéine NP ayant vraisemblablement l'épitope commun avec MMC II /56/. On voit clairement le developpment d'une autre mystère de ces anticorps apparus d'après le "court circuit" (fait sa participation spécifique de MHC II) dans le fait que ces anticorps n'activent pas le complément en reagissant avec son antigène sur la surface cellulaire dans le cas de HIV /57,58/ et le virus visna /59/. Et pourtant ces anticorps sont plutôt de sous-classe IgG1 /60,61/ qui doivent activer le complément. Apparemment dans le site actif de ces anticorps il n'y a pas de modification laquelle les anticorps normaux ont et qui leur permet transmettre le signal d'activation du complement pour avoir la structure "scorpion" nécessaire pour l'activation du complément /49/. L'éclairage moléculaire de cette différence pourrait être une problème bien important. Les immunoglobulines rigides font la commutation par l'aggrégation quand la concentration de l'antigène est augmentée dans la membrane. Maintenant je voudrais prouver par "la criminologie moléculaire" des évenements qui ont lieu après l'invasion du virus HIV. Au depart je vais confirmer encore le mécanisme moléculaire de l'action de la structure "scorpion" sur la memebrane cellulaire /49/. IL est demontré qu'avec les immunisations répétitives il y a la commutation des sous-classes d'IgG et des classes des immunoglobulines vers IgG1 et IgE chez souris /62/ et vers IgG4 et IgE chez l'homme /63,64/. Evidemment les cellules B et T de la memoire participent dans ces immunisations répétitives quand il y a déjà le réseau bien developpé de ces cellules avec les récepteurs pour l'antigène /36/. Mais dans ce cas-là ils peuvent prendre la partie de l'antigène dans la solution extérieure (la majorité, en générale /2/), procedée par les macrophages. Cela n'exclut pas encore la présentation de l'antigène par les macrophages avec les interactions physiques avec lymphocytes T4, ce qui doit cependant jouer le rôle moins important grâce au nombre déjà existant des cellules T specifiques. A cause de la possibilité evidente que cela doit prendre moins de temps on a "la dilution" de l'antigène de moins au moins importante dans le cas des cellules de memoire et le nombre des complexes des récepteurs pour l'antigène avec les cellules T (où l'antigène est "le pont" avan au moins 3 épitopes-valences /49/) est de plus en plus grand per une cellule B.Cette nouvelle réalité facilite l'interaction des immunoglobulines membranaires (qui declenchent le signal /49/) et qui n'ont pas de flexibilité segmentale permetant avoir la "queue activant de scorpion" /49/ comme IgE /65/,des sous-classes d'IgG plus rigides ou même tres vraisemblablement des immunoglobulines rigides des vertebrés à sang froid /65/.Le mécanisme prouvé indirectement /65/ et plus directement /67/ de l'activation des cellules avec les récepteurs pur IgE par la dimérisation de ces molécules sur la membrane et la corrélation que justement les deux types de molécules d'IDE et d'IgG4 (chez l'homme) et.encore IgE et IgGI (chez souris) qui bien sélectivement ne font pas l'activation du complément, en ayant la structure plus rigide /49,65,66/,confirment la validité des structures proposées. Avec ce mécanisme clarifiant on peut aller plues loin dans la "criminologie molécufaire" d'action du virus. La preuve d'apparition tardive des anticorps contre ltenveloppe viral. En analysant les publications concernant les distributions des classes et des sous-classes des anticorps contre les protéines virales /60,61/ on peut déterminer la séquence des évènements qui jouent un rôle important dans le SIDA. On voit avec une coïncidence remarquable que les anticorps contre les protéines structurales gag (qui sont présentes dans la particule du virus) contiennent souvent les immunoglobulines des types IgE et IgG4 /60,61/ (et les sou-classes IgG2 et IgG3 qui aussi reflètent la commutatation après l'introduction répétitive des antigènes /68/). En plus les séra des hémophiles (qui doivent recevoir plus souvent l'antigène viral) contiennent visiblement plus de molécules d'IgE et IgG4 contre gag /60,61/. Cela apporte des preuves évidentes de contaminations répétitives chez ces patients. D'un autre côté la présence des anticorps contre la pro téine gag (p55 > /61/ (en plus souvent de la sous-classe IgG4) qui ne peut pas être dans une particule virale infectieuse de l'extérieur /69/ temoigne pour la synthèse de cette protéine par les cellules dans l'orga- nisme. Avec une insistance remarquable on trouve qu'il n'y a (presque) qu'une seule sous-classe IgGI contre les proteines structurales env (gp41 et gp120). Ce qui contraste avec les protéines gag et pol /60,61/.On peut conclure que les anticorps contre les protéines env sont apparus plus tard que ceux contre les protéines gag et pol parce que l'apparition de ces protéines env fixe le spectre de la production des anticorps qui (le spectre) était au moment de l'apparition de ces anticorps à cause d'un "court circuit" et il n'y a pas d'autres sous-classes de ces anticorps contre les protéines env sauf la sous-classe lgG1. Cela se passe vraisemblablement à cause d'une dysfonction des lymphocytes T créee dans une action rapide par les anticorps contre IL-2 (gp41-"COOH" reg.plus haut, s.v.p.). (Bien sur, il y a une autre déréglementation des lymphocytes T qui apparaît avec les anticorps anti-gag (p17) et qui déprime l'action de l'hormone T a (action lente) (reg.plus bas, s.v.p.). Mais c'est une action lente et plutôt quantitative qui ne change pas équilibre des lymphokines pendant le 1er stade déterminant la production des sous-classes ou des classes d'immunoglobulines /49,62/. Par exemple, selon /70/ la lymphokine IL-4 est nécessaire tôt dans la culture, plusieurs jours avant la détection de la recombination de commutation et IL-4 et IL-2 font la régulation des sous-classes et des classes d'immunoglobulines /70,71/ pendant le 1 stade de l'activation /49, 36/.De toute façon on voit in situ, de facto que, après l'apparition des anticorps contre gag (psi 7) il y a encore la commutation pour les sousclasses /60,61/, ce qui n'est pas le cas après l'apparition de env ayant pour u100X (!) une seule IgG1. Ici, il n'y a pas d'IgM (aussi de facto dans ce cas) à cause: 1)des anticorps autoimmunes et en Dlus 2)du "court circuit" reg. s.v.p. l'explication d'après l'immunologie basique plus haut. Mais l'IgM (et IgA, reg.plus bas s.v.p.) est bien présente et fixée dans le cas des pro téines gag (et pol) /60/ parce que dans la réponse immunitaire primaire contre env, les facteurs mentionnés ci-dessus sont absents.On peut voir aussi que la réponse contre la protéine nef (F) ne contient pas les autres scus-classes d'IgG (sauf IgG1) et IgE, apparemment parce que ce n'est pas une protéine structurale que l'on peut "ajouter" pendant les contaminations virales. En plus, apparemment cette protéine nef (p27) est moins immunogène que gag (p55), synthétisée en quantité plus petite que gag (par exemple, gag-p24 représente 20% des protéines du virus HIV /32/ ou encore synthétisée de manière plus fluctuante, sans la synchronisation entre des cellules contaminées dans un moment donné.Le mécanisme moleculaire e 1 absence de la commutation pour les sous-classes "plus lointaines" comme IgG2, lgG3, IgG4 et IgE dans le cas d'absence de l'élevation ponctuelle d'un antigène o peut conclure d'après la structure developpé plus haut: la majorité des produits protéolysés par les macrophages dans le cas de concentrations d'un antigène moins élévées, se trouve à la surface, en présentation pour nouveaux lymphocytes T, mais pas er. solution pour trouver les lymphocytes T de memoire.On voit la confirmation de cette argumentation en observant le niveau de l'IgM (et IgA) élevé chez les homosexuels en comparaison avec les hémophiles, parce que l'addition de nouvelles particules virales infectieuses (dans le cas des homosexuels) se traduit dans la réponse primaire (de facto sur la Fig.l /60/) quand la concentration de nef était maintenue peu élevée et suffisamment constante pour conserver la réponse primaire et ne pas avoir de stimulation secondaire.Tout cela confirme la réalité de toutes les structures moléculaires et cellulaires développées dans cette invention qui s'accordent positivement sans contradictions.( L'appartenance de l1IgA a la réponse primaire peut s'expliquer par le fait que la commutation pour les IgA se passe dans endroits spéciales où il n'y a que la synthèse de l1IgA /71/). L'explication des dérangements du système immunitaire faits par les dysfonctions. Ces dysf onctions du "mimétisme moléculaire" sont suffisantes pour bien expliquer les nombreux faits expérimentaux constituant le nombre de dérangements du système immunitaire chez homme après la contamination virale /45/. Par exemple, un rétrovirus de souris bloque la réponse proliférative des cellules T et ce blocage peut être éliminé avec la déplétion des cellules B matures /72/. Naturellement, onpeut expliquer cela par le fait que avec la dépletion des cellules B matures on élimine la production de tous les anticorps, y compris les anticorps contre IL-2 (blocage immédiat) et contre T (blocage avec délai).Ou dans le cas de patients atteints de SIDA a les cellules NK sont fonctionnellement défectif à cause du déficit en IL-2 actif. En ajoutant IL-2, on voit que l'activité des cellules NK a augmenté fortement 1731. Evidemment-, l'augmentation de la présence des anticorps contre gp41 pendant le SIDA, c'est l'augmentation des anticorps correspondants qui bloquent l'activité de IL-2 La PilA (phytohémaglutinine) stimule la sécrétion différente de IL-2 des lymphocytes T chez les homosexuels sains où chez les patients avec PGL et il y a une corrélation entre la stimulation de IL-2 et la prolifération induite par PHA. Vraisemblablement, ce la reflète l'inhibition de l'action de T (par les anticorps anti-pl7) qui a est responsable de la prolifération des lymphocytes T. Evidemment, action de cette hormone ntest pas immédiate. Par ailleurs la quantité d'anticorps anti-gag en général diminue après la maximum pendant "le stade" aigüe /12, 22,32/. C.à.d. l'inhibition de T a diminue aussi et la différence de sécrétion de IL-2 notée dans les rapports distincts doit refléter en partie cela (reg.encore plus bas, s.v.p.).Et l'activité des cellules NK est normale (généralement) dans les "séropositifs" (HIV) 145,3-Fig.ld/. On peut donner la même interprétation pour la réponse proliférative -ou la réponse de CTL qui sont normales ou peu diminuées dans le cas du virus d'influénza, virus Epstein Barr où cytomegalovirus (CON) ce qui encore réversible chez les homosexuels "séropositifs" (HIV) sains /45/ (vraisemblement étudiés dans un stade après la phase aigüe quand il y a une forte diminution de la quantité des anticorps contre p17 et env). La réponse des anticorps spécifique (primaire) in vivo (par différence avec les stimulations in vitro mentionnées ci-dessus) est détériorée à cause de la quantité limitée de T et IL-2 actifs, ce que impêche la préparation a des lymphocytes T adequates primaires pour le "1 stade" /2,3,39/ d'interaction avec des lymphocytes B /45/. Evidement l'activation polyclonale des lymphocytes B /45/ est grâce à ces (auto)anticorps contre MMC Il, mais avec l'aide des lymphocytes T de memoire secondaires qui étaient crées avant l'invasion du virus HIV. Ce "court circuit" des lymphocytes B augmente le niveau total des immunoglobulines dans le sérum /66/ grâce à l'activation des lymphocytes B malgré le nombre normal des lymphocytes B dans le sang periphérique.Mais la stimulation par PWM des lymphocytes B pour la sécretion des immunoglobulines est suprimée /45/ à cause de besoin de IL-2 /52,53/ qui manque. Evidement dans ces cultures purifiées des lymphocytes B (avec les molécules des anticorps faisant le "court circuit") il y a la sécrétion spontanée des immunoglobulines et le nombre augmenté des cellules B sé créte l'IgG et l'IgM spontanement /45/, y compris les anticorps anti-T a et IL-2, ce qui indique le caractère fluctuant-chronique de la réponse humorale contre HIV. Ce dernier fait aide à expliquer quelques variations dans les dysfonctions mentionnées plus haut. Les cas cliniques sont à cause des interférentions des dysfonctions, des anticorps anti-env et des doses de HIV répétitives. Maintenant je peut expliquer les variations différentes de réponse de système immunitaire d'homme à la invasion de HIV. Cette différence n'est pas plutôt à cause de différence dans les systèmes immunologiques mais elle est à cause des doses et/ ou des répétitions des doses différentes des virus attrapés ou injectés parce que les dysfonctions immunologiques doivent être les mêmes, généralement, chez tous les hommes. Par exemple, quand les enfants hémophiles ont reçus répétitivement (2-24 jours d'interval pendant 4 mois) le sang stocké d'un seul pris du sang de même donneur contaminé par le virus HIV, leurs réponses étaient très différentes déjà dans ces conditions très semblables /74/. Pourtant je peut expliquer toutes ces différences pas la différence des systèmes immunologiques mais par la différence dans les phases d'état de système immunologique d'homme pendant l'interaction répétitive avec le virus. En conséquence les classifications établies sur SIDA sont fosses principalement. Je dois distinguer les cas qui ne correspondent pas à "la classification" et ce n'est pas les phases succesives du SIDA. Généralement je peux distinguer 4 cas (groupes). Je prend le taler cas" des patients séropositifs" sains. C'est le cas quand le virus était introduit une seule fois avec une dose suffisante pour la conversion du sérum. Comme résulatat de la rencontre, les patients auront les anticorps contre les protéines du virus, y compris gag et env.Les cellules d'hôte ne synthetisent pas les particules du virus principalement et sans 2ème contamination, les patients de ce groupe ne seront jamais malades du SIDA. Mais ils auront le SIDA qui doit progresser vite dans le cas de l'apparition même de quelques particules virales ,cette fois quand les propres anticorps de l'hôte contre les protéines env sont prêtes pour tuer son propre organisme (reg. plus bas, s. v.p.) parce que la vraie phase du SIDA c'est la création de syncytium quand ie virus entre dans les lymphocytes T4 par la voie indiquée avec l'aide de ces propres anticorps (reg. plus bas, s.v.p.). On peut voir que pendant la première contamination "tout était fait" pour que le virus ne renconte pas les anticorps contre son enveloppe. L'apparition tardive de ces anticorps après même la synthèse des anticorps contre les protéines gag, ycompris la protéine synthétisée au nouveau (!) (p55) joue le rôle important ici (c. .d. quand les particules virales étaient detruites par les macrophages, ce que j'ai prouvé plus haut).L'activité cytotoxique des cellules NK et CTL, élevée dans cette phase /12,22,45/, contribue à la destruction des particules du virus infectieuses pour éviter totalement le hasard. Et au contraire, l'activité de NK après la 2ème contamination du virus est innediatement supprimee à cause de l'élevation de niveau des anticorps (antigp41) qui diminuent la concentration active de IL-2. Apparemment dans ce"stade" mortel, quelques particules virales doivent être suffisantes pour tuer la victime.Dans le "2eme cas" le patient attrape le virus après l'apparition des anticorps env et il aura le SIDA pour NiOO. Dans ce cas la concentration des anticorps contre le virus sera élévée encore, parce que des lymphocytes T et B de memoire trouvent l'antigène protéolysé et exocyté dans la solution par les macrophages et cellules tueuses.Dans "le 3eme cas" et "4eme cas" l'organisme doit rencontrer le virus la seconde fois AVANT le debut de production des anticorps anti-env. Et le jeu ici est énorme: dans un cas le patient n'aura jamais le SIDA (et c'est,au général, le cas de PGL, quand l'hôte n'a pas de anticorps (et ne peut pas les avoir) contre le virus et dans un autre cas c'est la morte imminente du SIDA. Si on ajoute le virus a moment quand il y a la suppression de la production de l'hormone T a on doit supprimer le fonctionnementde lymphocytes T primaires sans avoir faire le "court circuit" de lymphocytes B. Avec une forte insistance de la suppresion ,le fonctionnement mentionné doit être éliminé pour toujours. Et c'est le cas DE FACTO quand il y avaient des enfants /74/ sains avec la synthèse de gag-p24 mais qui n'avaient pas le SIDA. Mais si malgré cette suppression (qui intervenait dans un moment proche pour la production des anticorps anti-env) ces anticorps quand même sont produits dans les petites quantités (comme et des autres anticorps), le SIDA doit se developper. Et c'est le cas du SIDA avec peu des anticorps anti-p24 /74/. Evidement, le diagnostic a joué le rôle important pour les conclusions de l'apparition spontanée du SIDA avec le temps d'après tres longue période latente. Parce que, par exemple, dans le groupe des asymptomatiques (avec les anticorps) il y a déjà de gens qui doivent developer le SIDA. Si l'on prend les résultats /75/ où le 45Z des hommes, sans symptomes, avec l'antigène et la quantité normale des lymphocytes T4, developperont le SIDA, on voit qu'une partie de ces gens ne doit jamais avoir le SIDA (le cas Nu3). Mais le 80% de gens, avec l'antigène et la quantité de lymphocytes T4 diminuée, développerons le SIDA /75/ parce que les gens de cas N03 sont exclu de cette statistique. Plus longue duration de l'infection (dans le cas de patients n'ayant pas des anticorps de la classe IgG3 contre p17 /61/- justement la protéine de 1'immunosuppression) montre que la suppresion immunologique (le cas N03) qui a fixé les sous-classes de l'immunoproduction (reg. plus haut, s.v.p.) était survenu plus tôt (parce qu'il n'y avait pas de commutation pour tgG3) et ces patients appartiennent vraisemblablement au groupe N 3. On peut conclure d'après la structure des groupes de l'interaction l'hôtevirus HIV décrits ci-dessus que les contacts répétitifs doivent où déclencher le SIDA (groupe N02 et 4) où induire la tolérance pour les anticorps (groupe N03) sans symptomes du SIDA . Et on peut voir qu'au moins 30% de gens, qui ont eu les contacts sexuels réguliers avec les gens infectés par HIV, étaient persistement "séronégatifs" /76/. Les insectes transmetent le SIDA pendant la 2eme contamination. Il est strictement accepté et souligné aujourd'hui que les insectes ne transmetent pas le virus du SIDA /77-79/, malgré le taux élévé des malades du SIDA dans une région de Florida (Belle Grade) pù il y a beaucoup des insectes. Evidement, d'après la connaissance bien accepté aujourd'hui, les savants ne pouvaient pas imaginer pourquoi il n'avait aucun malade et "séropositif" parmi les enfants et vieillards s'il y avait la transmission par les insectes. Ce fait confirme bien que la première contamination doit être avec les doses élevées du virus et il n'y avait jamais des hasards ici, ce qui confirme ma conclusion concernant la création obligatoire des anticorps (anti-env).Mais après la nouvelle évidence déterminée plus haut pour le developpment du SIDA, on peut attendre que pendant la transmission de virus, quand quelques particules du virus peuvent declencher le SIDA, les insectes transmetent la maladie. (Le virus ne se multiplie pas dans les insectes mais transmetent la maladie. (Le virus ne se multiplie pas dans les insectes mais il reste infectant pendant des jours /79/). Regardons au nouveau les rapports publiés à la "Science" /74-76/. On peut facilement calculer que la proportion des concentrations des malades de SIDA entre Belle Grade et USA est 50:1 mais la proportion analogique des concentrations des "séropositifs" est ru 6:1-(!) (en prenant le moyen de "séropositivité" aux USA = 1% /80/). C.à.d. on doit bien conclure ltexistance du mécanisme acceléré de la"transmission" des malades du SIDA de "reservoir de séropositifs" vers les malades du SIDA au lieu de longue phase latente. Evidement c'est les insectes en Belle Grade "où la centaine picûres des insectes par jour ne pas pas ordinaire"/79/). Et la version /77-75/ que les contacts sexuels et l'utilisation des séringues sont résponsables pour le taux élevé du SIDA en Belle Grade n'a pas le fondement.En plus en comparant 72,5, et 12,7X /77) de cas du SIDA chez les homosexuels (USA et Belle Grade) qui ont la vitesse enorme de transmission: au moyen 300 parteneurs en 2 ans (le moyen de 1000 persones /81/), on peut éstimer que la quantité de cas du SIDA en Belle Grade doit être encore 6 fois plus élevée, c.à.d. ~ 300 fois plus important que aux USA. Mais on peut donner les autres évidences pour la transmission du SIDA par les insectes (par "criminologie moléculaire"): on a bien remarqué que les patients avec le SIDA ont souvent des éruptions pruritiques sur la peau lesquelles sont les signes et symptômes seuls et initials du SIDA /82/.Ces éruptions sont seulement sur les parties ouvertes du corps (où'le moustique peut piquer) et elles restent jusqu'à la mort chez 80% des patients /82/ et re assemblent la piqûre d'un insecte au centre. Remarquablement, il n'y avait pas de ces signes aux hôpitaux du Nord des USA et de l'Europe mais il y avait les mêmes signes des les hôpitaux d'Afrique où il y a aussi beaucoup des insectes /82/. En plus on a démontré que l'apparition (constatée ici) de ces éruptions chez les patients avec le SIDA sont associées avec les titres élevées des anticorps contre les glandes salivaires des moustiques et les traces de cet antigène ont été trouvées dans ces éruptions /83/. Ces résultats, ensemble, montrent que dans ces cas-là la piqûre de moustique provoque l'apparition de ces éruptions. Mais le fait qu'il n'y a pas, généralement, de traces de piqûres après une journée et que les éruptions étaient la seule et initiale signe du SIDA donnent une possibilité interessant de la "criminologie moléculaire". On a demontré que ces éruption contiennent des eosinophiles /82,83/. C.à.d. ces nouveaux évenements d'apparition des éruptions, coinsidant avec le rebut du SIDA,permetent de conclure qu'il y avait quelque chose qui a attiré des eosinophiles en masse et quelque chose a passé rapidement (!) à cause de quoi les eosinophiles sont restés dans ces éruptions crées par eux. Justement on a ici une remarquable coincîdence des évenements et la synchronisation sans mauvaise superposition des temps.On sait que le niveau de TNF (facteur nécrose de tumeur) augmente avec le SIDA (mais pas chez les "asymptotiques" et les patients avec PGL /84/). Justement on a ici une rémarquable coincidence des évenements et la synchronisation sans superpositions perturbantes des temps entre le developpement des évenements passant avec la rapide "soudaine" progression du SIDA /11/ et l'arrivée massive et nondisparition de l'endroit de l'éruption des leucocytes polynucléaires (eosinophiles) et monocytes. On sait que le niveau de TNF augmente avec le SIDA (mais pas chez les "asymptotiques" et les patients avec PGL /84/.Et le TNF accelere le passage des phagocytes et des leucocytes polynucléaires dans les lessions inflamatoires /85-87/ et aussi le TNF augmente la survie des eosinophiles entrant dans le site inflamatoire /88/ /A cause du fait que dans ce cas-là le HIV provoque des lymphocytes CD4+ sécréter TNF /89/, apparemment par l'activation des récepteurs CD3 /89/). Il est aussi connu que les macrophages endocytent des neutrophiles et eosinophiles dans le site d'inflamation /90/. D'un autre côté les fragments de la protéine virale gp41 de patients du SIDA font l'inhibition de chemotaxis des monocytes /91/ "pour garder pendant longtemps la cohorte des eosinophiles dans cette éruption".Evidement ces fragments inhibitants aparaissent quelque temps (bien limité) après la stimulation de TNF qui attire et ouvre pour les eosinophiles le chemin pour l'endroit de piqûre. Et on voit ici une autre preuve élegante de la "criminologie moléculaire" pour la coupabilité des moustiques dans la transmission du "vrai" SIDA. Les anticorps augmentent l'infection virale de HIV in vitro. Les expériences recentes montrent que les anticorps (de patient ou d'un animal immunisé) augmentent l'infectivité de HIV in vitro. Dans les expériences faites avec les cultures de cellules primaires et secondaires derivées des lignes de lymphocytes T et macrophages/monocytes on a montré l'infectivité du virus augmentée et le blocage de cet effet par les IgG aggrégées /92-94/. Cela confirme que les anticorps peuvent avoir le rôle in vivo (reg. plus haut, s.v.p.) mais ces effets sont rarement avec l'amplification plus que 10 fois et"reflétent plutôt une augmentation temporaire dans la vitesse de l'infection que le niveau total d'infectivité" /95/.En plus l'infection avec les anticorps (in vitro) a été prouvé dans les fibroblastes /93/ (jamais infectés in vivo), ce qui refléte les conditions bien artificielles in vitro, avec les activations (comme avec PWM ou hydrocortison) qui ne sont pas comparables avec les conditions in vivo /96/. On n'a pas reçu /93/, en différence avec les autres /92,94/, l'inhibition de l'augmentation de l'infection avec les anticorps contre CD4 et avec les récepteurs recombinants CD4.Mais l'absence d'inhibition avec les anticorps peut refléter l'interaction avec un autre épitope comme, par exemple, l'absence de l'inhibition par les anticorps contre les récepteurs Fc (où ltIgG aggrégée a bloqué quand même ce récepteur) /93/ et le récepteur recombinant n'a pas de glucides qui sont bien importants dans ces interactions (reg. plus bas, s.v.p.). De toute façon on n'a pas trouvé de contaminations de lymphocytes B (ayant beaucoup de récepteurs Fc) in vivo /69/ et l'interaction du virus avec les lymphocytes T doit passer par l'activation de CD3 /97/ /vraisemblablement par le récepteur CD4 avec l'aide des fragments Fc des anticorps contre le virus- reg.plus bas, s.v.p.). Le virus HIV stimule des lymphocytes T4 de sécréter la grande quantité de TNF-&alpha;,ss,#, INF-# /89/.On a démontré que cette large augmentation de TNF et INF est seulement chez les patients avec le SIDA /84/ (c.à.d. dans la "seconde" contamination). D'un autre côté l'activation des lymphocytes par CD3 / & ,97) aussi augmente le niveau de TNF-a,ss, et TNF-y. C.à.d. dès le stade du SIDA, HIV fait l'activation de récepteurs CD3. Le virus ne peut pas la faire in vivo sans anticorps (reg.plus haut, s.v.p.);avec l'aide seulement de récepteurs CD4 "qui sont la partie de récepteurs T cellulaires (TCR) pour l'antigene-MHC II" /98/ et qui (le virus) n'a pas d'affinité pour CD3. Mais on a vu que le signal in vivo doit passer à partir du récepteur CD4 /99/ avec l'aide de récepteur Fc par le récepteur CD3 /89,97/. Dans ce caslà il y a une augmentation de la concentration de TNF, ce qui provoque l'augmentation conséquent de réplication du virus /89,99,100/ (comme la réaction de chaîne) avec l'aide aussi des récepteurs CD4, la création du syncytium et la mort de cellules T4 /32,89/. En plus le fait dans le cas de lentivirus différents,où on n' a pas trouvé d'affinité pour les récepteurs CD4,- on n'a pas trouvé des lymphocytes T con tamises /8,69,101/ et le fait qu'on n'a pas de traces des lymphocytes B con tannés non plus /69/ montre encore l'affinité du virus HIV in vivo au récepteur CD4. La structure des récepteurs de cellule T4+ et la structure de l'entrée de HIV. En visant la théorie générale de l'action des récepteurs et de l'interaction des immunoglobulines B et T /49,50/, on peut conclure les points essentiels concernant l'interaction des récepteurs CD4,CD3 et TCR et la structure de leur interaction avec le virus HIV. Ces récepteurs, comme et les protéines virale d'enveloppe sont les glycoprotéines et l'élimination ou le blocage des glucides conduit à l'infectivité reduite /102/ et à la destruction de la capacité de former le syncytium /102,103/. Cela confirme la structure générale de la création du signal spécifique avec le réseau des glucides et des glycoprotéines ayant les interconnections avec les liaisons hydrogènes et les charges /50/. On peut voir la confirmation de la structure générale /49,50/ (reg.plus haut, s.v.p.) du "but" de 1ère interaction des lymphocytes B et T pour les lymphocytes T dans le changement de conformation qui mène à l'association de CD4 avec TCR. Et l'évidence,pour que le "crosslinking" de TCR associé avec CD4 (apres 1 rencontre) donne le signal d'activation beaucoup plus large que le "crosslinking" de TCR seul (avant 1ère rencontre),montre la validité solide de structures proposées /49,50 et plus haut/. D'après cette nouvelle conformation il y a une interaction B-T nouvelle avec vraisemblablement les deux parties: 1)sécrétion de IL-2 avec la synthèse des récepteurs de IL-2 (IL-4) qui réagissent avec IL-2 (IL-4); 2)le cycle de phosphatidyl inositol (PI).Les deux parties suffisamment indépendantes doivent conduire à la mitose, prolifération et la différenciation des cellules T. Mais la deuxième phase est initiée par-le récepteur CD4 qui active la tyrosine kinase pour phosphoriler la chaîne 5 de TCR pour declencher le cycle de PI /104/. Selon /98/ les deux molécules de CD4 associent avec une molécule de TCR. Cela coincide avec ma structure générale /50/ que le réseau des liaisons hydregènes et des charges des glucides et des lipides pour les récepteurs rélativement petits peut être créer avec la dimèrisation du récepteur /50/. Et les nombreux expériences avec les anticorps bloquant l'association entre TCR et CD4 /98,99/ peuvent être expliquées naturellement par les em pêchements stériques. Le processus de l'interaction de récepteurs CD4 avec HIV, la régulation "down" et la perte des molécules CD4 de la surface /105/ par les puits recouverts doivent être expliqués comme la partie de la rétroaction négative de la protéine kinase C. Cette endocytose a lieu obligatoirement avec l'action de la protéine kinase C /50/ et peut être régularisé par phosphorilation des récepteurs où sans protéine kinase C où avec elle /50,106/, ce qui accorde bien avec les résultats expérimentaux /98,99/. Evidement,le cholestérol (stimulant la séparation de phase) doit jouer le rôle important dans ce processus /107/.Et l'Amphotéricine B Xui neutralise le cholestérol) fait l'inhibition de la replication de HIV dans la culture cellulaire dans la région de concentrations 5-10 pg/ml /108/, ce qui fait une bonne corrélation avec nos résultats d'inhibition de "capping" dans la même region des concentrations par Amphotéricine B /109/. La partie des récep- teurs (la mineure, mais la plus affine, selon ma structure /50/) de complexe TCR -CD4-PHA (anttiCD3) a resté être fonctionnement important pour la pro lifération d'après être sur la surface au moins 24 heurs /110/. On peut remarquer que les anticorps contre CD4 (qui est la partie de complexe TCR/CD3-reg.plus haut, s.v.p.) bloquent toutes les activations par les voies différentes de l'activation des lymphocytes T /99/. En plus on voit d'après les experiences avec les anticorps,réprésentant les hétéroconjugates,et normals faisant les complexes des récepteurs différents (CD3, CD4, CD2, Thy-1) que ces récepteurs ont la dépendance du seul complexe TCR/CD3 /99/, d'où on doit voir le même chemin pour le récepteur Fc. Ce récepteur doit être necessaire, avec l'aide des anticorps anti-env apparus d'après la première contamination, pour la rentrée du virus HIV par l'endocytose (reg. plus haut, s.v.p.) dans la cellule par le declenchement du même, unique signal pour des lymphocytes T4.L'état d'activation virale dans la cellule doit avoir la dépendance de l'état du récepteur sur la membrane /11/. Les autres virus peuvent (doivent) avoir le même cours de l'infection proposée que le virus HIV. Il est connu que le nombre des virus in vitro a l'augmentation de l'in- frtion par les anticorps antivirales: flavivirus (virus dengue, fièvre jaune), virus, herpèsvirus /111,112/. Dans le cas de virus dengue (le plus étudié) il est connu que la première infection est legère. Mais la maladie plus sevère commence après la 2eme contamination /111/. Il y a 4 virus dengue sérologiquement proches qui ont partialement les mêmes épitopes. La deuxième contamination doit être obligatoirement avec un autre virus dengue. Ces virus n' ont pas d'affinité pour le récepteur CD4 et ils font la réplication dans les cellules de lignée de phagocyte mononucléaire.On doit expliquer l'obligation de la présence des anticorps hétérogènes par la possibilité de saturer tous les déterminantes hétérogènes de virus avec les anticorps, ce qui doit-permettre l'interaction avec un plus grand nombre des récepteurs Fc pour declencher enfin le signal et pour entrer (naturellement aussi par la voie d'endocytose par les puits recou verts).Apparemment l'absence de l'interaction avec les autres récepteurs cblige avoir cette multivalence.Ce cas de multivalence est analogique au cas demontré par moi plus haut, quand, avec plus grand quantité de l'antigène sur la surface membranaire, il y avait l'activation du lymphocyte avec l'aide des récepteurs Fc des immunoglobulines rigides (IgE). On peut voir la veritabilité de cela dans l'augmentation de réplication du virus in vitro avec seulement des anticorps homotypiques mais avec la concentration des anticorps saturée /111/. (Pour remplir tous les déterminantes, même avec une faible fixation pour declencher le signal qui doit être facilité avec la multivalence). Ce dermier fait aide à expliquer le moment critique pendant le SIDA quand "soudain" le macrophage devient un objet de la multiplication du virus HIV : c'est justement une forte augmentation du titre des anticorps anti-env et des particules virales. (Comme il est conn ce macrophage contaminé migre dans le système central nerveux en conaminant la-b s des autres cellules de la même lignée. La situation analogique doit avoir lieu avec les lentivirus visna et CAEV (les chèvres et les moutons). Ces virus animals sont les plus proches au virus HIV. Mais ils ne font pas d'interaction avec les récepteurs CD4 et multiplient dans les macrophages /101/ (je pense par le mécanisme analogique à la contamination des macrophages dans le système nerveux d'homme décrit ci-dessus).Le fait, qu'après la vaccination des chèvres et des moutons,avec le virus inactivé correspondant, l'infection par ie virus vivant est très sevère et rapide /101,113,114/, confirme ma conclusion. Le cas du SIDA chez les bébés. On a demontré que le lait de la mère, ayant le virus HIV, contient le virus et il y a la contamination ("séropositivité") de bébés par mere qui n'ont pas été contaminé pendant la naissance /115-117/. Mais après mes conclusions concernant le développment du SIDA on doit attendre que justement à cause du lait contaminé de mère (évidement consomé régulièrement) il y a développment du SIDA chez les bébés. Fig.1 de /118/ montre une forte probabilité ( > 90%) que d'après 3 mois le SIDA n'est pas encore là et le bébé peut être sauvé. Corrélation du SIDA avec les autres infections.Complément. Comme j'ai mentionné plus haut, les anticorps contre l'enveloppe de HIV n'active pas le complément /57,58/. D'un autre côté on a démontré la mediation par le complément-de l'augmenation dépendant des anticorps de l'infection par HIV (in vitro) /119/. C.à.d. dans le cas de la présence des anticorps contre l'enveloppe de HIV ("séropositivité"), et en présence des autres pathogènes d'origine virale, bactérienne,fongique ou protozoaire (avec leur anticorps produissant les fragments actifs du complément), la sensitivité pour la 2ème contamination conduisant au SIDA est très haute et on observe constamment la corrélation du SIDA avec les autres infections /121-122/. Les conséquences pratiques. On sait d'après la preuve de cette innovation que les anticorps propres d'homme contre les protéines d'enveloppe de HIV (et les autres virus avec le même mécanisme d'action) aident à tuer sont hôte. C.à.d. en éliminant ces anticorps, on peut "immuniser" un homme contre cette terible maladie "la peste" du XX siecle.Je propose éliminer les clones des lymphocytes B et/où T qui produissent (où aident à produire) ces anticorps par utilisation des anticorps specifiques (où les autres molécules affines) contre le site actif des récepteurs membranaires (et/ou les anticorps membranaires) de ces lymphocytes B et/où T spécifiques selon ma structure fondamentale /5O/.Pour efficacité de ces anticorps on doit mettre les charges sur ces molécules /50,123/ -pour éliminer toutes les cellules productrices sur ces molécules /50,123/ pour eliminer toutes les cellules productices B et/ou T selon le mécanisme de ma structure fondamentale /50/. Aussi dans le cas de besoin urgent (par exemple dans les cas des hémophiles qui ont commencé d'être séropositifs, mais n'ont pas encore des- anticorps anti-env pour les animaux dans le cas de l'épidemie, on peut immuniser repétitivement l'organisme avec la protéine gag pI7 (de virus HIV) où par le mélange des protéines gag des virus correspondants dans les cas des animaux pour éliminer totalement la synthèse des anticorps antivirals (anti env, principalement) (le cas N 3, reg.plus haut,s.v.p.). Bvidement, la diagnostic du SIDA doit être changée: les anticorps contre les protéines d'enveloppe doivent être déterminés par le moyen la plus sensible /123/. Dans le cas de leur présence le teste pour le SIDA comme la relation des lymphocytes T4+/T8+ où la présence de l'anergie doit avoir lieu. Ce dernier teste distinguera le cas N01 de cas N02 et 4. /La présence persistante des antigènes virales sans anticorps anti-env determinera le cas de l'autoimmunisation contre le SIDA, qui n'est pas la meilleure immunisation, bien sûr- le cas N 3). LES ACTIONS TRES URGENTES. 1)D'après cette innovation on doit immediatement arreter de donner aux bébés du la t des mères contaminé avec le virus. 5)les gens "séropositifs" (qui ne sont pas malades pour attendre leur heure à mourir sans la nouvelle contamination) doivent savoir avant l'été que la petite dose du virus HIV reçu par les insectes doive les conduire à la mort par SIDA (en plus en présence d'un pathogène sensibilisant). 3)Le diagnostic doit être changé selon cette innovation. 4jLes lois discriminatives contre les "séropositifs" doivent être abro gées. References. 1.Lévy J.-P. dans "SIDA,1989", Colloque INSERM 200. Les Editions INSERM, Ed. par Azoulay M et al 2.Weaver C.T. & Unanue E.R. Immunol. today 11,49,1990 3.haelth A.W. 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(4 volumes) REVENDICATIONS 1.L'invention "Evidence pour le développment du SIDA (seconde contamination est obligatoire, première est nécessaire pour la création des anticorps): la vaccination par tolérance contre le virus HIV est la conséquence" caractérisée en ce qu'elle comporte les preuves de nouvelle structure de développment du SIDA suivantes:: I)Le developpment du SIDA doit avoir au moins deux contaminations par le virus; 2)La dysfonction du système immunitaire de l'homme qui a lieu après la première contamination ("séroconversion entière") est grâce seuleu ment aux anticorps contre determinantes particulières de protéines virales qui sont au même temps les autoanticorps contre les protéines du système immunitaire d'homme faisant cette dysfonction; 3)Le virus est éliminé après 1ère contamination; 4)Les anticorps contre les protéines d'enveloppe sont développés stric tement après l'élimination des particules virales; 5)Strictement pour cette 1ère phase le virus HIV ne peut pas être transmis par les insectes; 6)Pour la deuxième contamination même quelques particules virales peuvent faire la deuxième contamination (en présence des anticorps contre l'enveloppe du virus);; 7)Cette 2eme contamination peut être transmit par les insectes; 8)Le nombre des autres virus doit avoir des actions similaires avec le virus HIV. 2.Innovation selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comporte de nouvelles PREPERATIONS des anticorps (où même les molécules affines) de n'importe quel type, espèce et hétérogénéité, ayant les charges modifiées, agissant contre les récepteurs (et/ou immunoglobulines membranaires) des immunoglobulines B et/ou T (avec l'affinité contre les protéines d'enveloppe viral) qui doivent éliminer ces clones cellulaires. 3.Innovation selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comporte de nouvelles preparations des protéines virales de HIV (gag-pl7) (le mé- lange des protéines gag dans le cas des virus des animaux avec l'action semblable) pour induire la suppression de développment des anticorps antivirals d'hôte. 4.Innovation selon la revedication 1 caractérisée en ce qu'elle comporte le nouveau diagnostic pour la détermination d'un état réel ralatif au SIDA de patient où la détermination de la présence des anticorps contre les protéines de l'enveloppe viral est la pointe essentielle et où il y a 4 groupes: N01- séropositifs simples; N02-patients qui progressent vers SIDA avec la quantité élevee des anticorps antivirals; N03-patients n'ayant pas des anticorps, mais ayant les protéines virales; N04-patients qui prorgessent vers SIDA avec la quantité diminuée des anticorps antivirals.