FR 2643903 A1 19900907 FR 8902833 A 19890303 Nouveaux dérivés de benzimidazole. leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions DharmaceutiQues les contenant, utiles notammnent pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulcères duodénaux La présente invention concerne en tant que produits nouveaux les dérivés de benzimidazole de formule générale (I) ci-dessous et leurs formes tautornères, et éventuellement leurs sels d'addition d'acides en particulier les sels d'addition d'acides non toxiques ou pharmacologiquement acceptables. Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés cardiotoniques, vasodilatatrices, anti-hypertensives et anti-aggrégantes plaquettaires. Ils sont donc particulièrement indiqués dans le traitement des maladies cardiovasculaires et en particulier dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. De plus, de façon surprenante certains dérivés de l'invention possèdent des propriétés anti ulcères. Ils sont donc revendiqués également pour cette activité et leur utilisation dans le traitement des ulcères gastroduodénaux. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Elle concerne en outre les composés intermédiaires nouveaux permettant la synthèse des dits produits. Ces dérivés de benzimidazole sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): ^ y NN Formule I et leurs formes tautomères dans laquelle: -R1 représente l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur et peut se trouver en position 4, 6 ou 7 du benzimidazole. -R2 représente l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupement benzyle. -Y représente un dérivé de l'imidazole ou du triazole ou de l'imidazothiazole pouvant être ou non substitué par un alkyle inférieur. -Z peut représenter un cycle aromatique ou hétéroaromatique, en particulier un phényle ou une pyridine directement relié au benzimidazoleou indirectement par l'intermédiaire d'un atome d'azote non substitué ou substitué par un radical alkyle infériéur. Le cycle aromatique ou hétéroaromatique peut être ou non substitué notamment par un ou plusieurs alkyles inférieurs, un ou plusieurs halogènes, un ou plusieurs groupements -OCH3, -SCH3 ou -SOCH3; Z peut encore représenter un groupement OH, ou SH ou S-R3 ou SOR3, R3 étant un alkyle inférieur, un alkènyle en C2-C8 en particulier un allyle ou un alkynyle en C2-C8 en particulier un propargyle. Dans la description et les revendications on entend par alkyle inférieur une chaine de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifiée ou cyclique en C3-C6. Dans la description et les revendications, on entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, de préférence un atome de chlore. Par cycle aromatique, on entend tous cycles aromatiques, tels que benzène, naphtalène. Par cycle hétéroaromatique, on entend tous cycles aromatiques comportant dans le noyau de un à quatre hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène. Un cycle hétéroaromatique particulièrement préféré est la pyridine. D'autres valeurs de Z particulièrement préférées sont l'aniline ou l'amino pyridine. Le nombre total d'atomes de carbone du groupement Z comprenant le cycle aromatique ou hétéroaromatique peut être compris entre 5 et 20. Selon une variante de réalisation particulière, Y est 1 ' imidazole. Selon une autre variante, Z est la pyridine. Selon encore une autre variante, Z est l'amino pyridine. Selon encore une autre variante de réalisation de l'invention, Z est le groupement OH. Selon encore une autre variante de réalisation, Z est le groupement SH. Selon un mode de réalisation particulier, R est l'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation particulier, R1 est le méthyle. Selon encore une autre variante de réalisation, R2 est 1 isopropyle. Des composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule: NoN N H Ni N M aC HM N H N N XN)K=N M,C a \ N N H HCL Le seul dérivé, le plus proche de ces composés, connu à ce jour dans la littérature est le (imidazolyl-1)-5 (thiazolyl-4)-2 benzimidazole décrit comme anthelmintique: Réf: CA 6 14868 a (1965). Selon l'invention les dérivés de formule (I) o Y représente un dérivé de l'imidazole ou du triazole peuvent être préparés selon les schémas suivants A partir des dérivés de formule (II) RZ y NH NH Formule II dans laquelle Y, R1 et R2 sont définis canne ci-dessus - par action de l'urée, de la thiourée ou du sulfure de carbone pour les dérivés o Z représente le groupement OH ou SH, dans un solvant organique ou sans solvant à une température comprise entre 40 et 200 C. Pour obtenir les composés o Z représente le groupement S-R3, R3 étant défini canne ci-dessus, on fera réagir le dérivé o Z représente le groupement SH avec un composé halogéné de formule X-R3, X étant un halogène et R3 défini comme ci-dessus dans un solvant organique tel qu'un alcool ou le diméthylformamide en milieu basique à une température comprise entre 20 et 150 C. Les dérivés o Z représente -SOR3, R3 étant défini comme ci-dessus, seront obtenus par oxydation à l'aide d'un peracide, par exemple l'acide métachloroperbenzoique. des dérivés o Z est SR3 dans un solvant organique tel que le chloroforme ou le dichlorométhane à des températures comprises entre -5 et 25 C -dans le cas o Z représente un cycle aromatique ou hétéroaromatique, on pourra soit chauffer les composés de formule (II), dans un solvant organique tel qu'un alcool avec un aldéhyde de formule Z-CHO, Z étant un cycle aromatique ou hétéroaromatique et le dérivé obtenu subira une oxydation par traitement thermique entre 150 et 200 C dans le nitrobenzène. soit former le benzimidazole par les méthodes classiques avec les chlorures d'acides Z-COC1, les acides Z-COOH ou les nitriles Z-CN dans lesquels Z est un cycle aromatique ou hétéroaromatique selon la référence: Réf. J.B. WRIGHT Chem. Rev. 1951, 48, 397 -dans le cas o Z représente une aniline ou une aminopyridine, les dérivés de formule (II) seront mis en réaction avec des composés de formules / SCH3 Z - NH-C-SCH3, Z-N=C ou Z-N=C=S S SCH3 dans lesquels Z est un cycle aromatique ou hétéroarmanatique, selon la méthode décrite dans les références Réf.: A. MOHSEN et coll. Synthesis 1977, 864 Réf.: F. MERCHAN et coll. Synthesis 1982, 482. Pour avoir sur le noyau aromatique ou hétéroaromatique un groupement SOCH3 on opérera comme précédemment l'oxydation du dérivé substitué par un groupement -SCH3 à l'aide d'un peracide, par exemple l'acide méta chloroperbenzoique dans un solvant tel que le chloroforme ou le dichlorométhane à une température comprise entre -50 C et 50 C. Les composés de formule (II) pourront être obtenus par hydrogénation en présence de catalyseur tel que le nickel de Raney ou par une réduction connue Fe/HC1 de nitro amines de formule (III). R2 Formule III dans laquelle Y, R1 et R2 sont définis conmme ci-dessus. Les composés de formule (III) peuvent être obtenus par simple désacétylation de composés de formule (IV). R2 0 I Ila 25.Y%%yN--CCH- ^^^^ NO^ Formule IV Les composés de formule (III) et (IV) pour lesquels Y représente un dérivé de l'imidazole ou du triazole peuvent être -obtenus par action d'un dérivé de l'imidazole (ou de son sel de sodium), du triazole (ou de son sel de sodium), ou du sel de sodium de l'imidazolone, dans un solvant organique tel que le diméthylformemide, à une température comprise entre 80 et 150 C, ou directement par chauffage sans solvant, sur des dérivés de formule (V) ou (VI) NH NO2 Formule V tl /N-C-CH, Formule VI dans lesquelles R1, R2 sont définis camme ci-dessus et X représente un atome d'halogène. Les composés de formule (V) pourront être obtenus: soit par désacétylation de composés de formule (VI) soit par action d'amines de formule R2NH2, R2 étant défini comme ci-dessus, sur des dérivés de formule (VII), sans solvant ou dans un solvant organique tel que l'eau ou l'alcool, à pression atmosphérique ou sous pression, à une- température comprise entre 25 et 150 C. NO, Formule VII dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, X et X' représentent un atome d'halogène. Les composés de formule (VI) pourront être obtenus par nitration selon des méthodes connues en soi de dérivés de l'acétanilide qui sont commerciaux ou qui peuvent eux mêmes être préparés à partir de dérivés de l'aniline commerciaux par action de l'anhydride acétique ou du chlorure d'acétyle selon des méthodes connues en soi. Les composés de formule (I) pour lesquels Y représente des dérivés de l'imidazothiazole peuvent être obtenus a) par les voies décrites précédemment, à partir de dérivés de formule (II) o R1 et R2 sont définis canne ci-dessus et o Y représente un dérivé de l'imidazothiazole. Dans ce cas les composés de formule (II) peuvent être obtenus à partir de dérivés de formule (VIII) o Y est un dérivé de l'imidazothiazole, R1 est un hydrogène ou un alkyle inférieur et X est un halogène. YN35Formule VIII Formule VIII Ces composés de formule (VIII) peuvent être obtenus par cyclisation intramoléculaire de produits de formule (IX) dans laquelle R1 et R4 sont des hydrogènes ou des alkyles inférieurs, X est un atome d'halogène et R5 est un dérivé de l'imidazole, dans des solvants organiques tels que toluène, xylène, DMF ou N-méthyl pyrrolidone parexemple, en présence ou non d'acide paratoluène sulfonique, ou dans du PPA, à des températures allant de 25 à 180 C. o 1G o I SR,sfC SR, X Formule IX Les composés de formule (IX) sont obtenus à partir d'halogénoalkyl (halogéno nitro phényl) cétones substituées ou non sur le phényl et préparées selon des méthodes décrites dans la littérature, (Beil. 7,285) par réaction avec des composés mercaptoimidazoles selon des méthodes connues (Beil. 23,353). b) par cyclisation intramoléculaire dans des conditions décrites précédemment (dans le PPA par exemple) de composés de formule (X), dans laquelle Z, R1, R2, R4 et R5 sont définis cmanme ci-dessus, o R. N SR, N R. H Formule X Ces composés de formule (X) sont préparés par action de dérivés de mercapto-2 imidazoles sur des composés de formule (XI) selon des méthodes connues citées précédemnment: O0 H R4 N Rf R 2 Formule XI dans laquelle Z, R1, R2, R4 sont définis comme cidessus et X est un atome d'halogène. Les composés de formule (XI) sont obtenus par réaction classique de Friedel et Crafts entre des benzimidazoles diversement substitués ou non, et des chlorures d'acides halogénés R4-?H-COCl, R4 et X étant définis canme ci-dessus X en présence d'acides de Lewis, dans des solvants comme sulfure de carbone ou dichlorométhane. Des sels d'addition d'acides de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de ces composés avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. On utilisera avantageusement les sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables non toxiques. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, bromhydrique. sulfurique, phosphorique. 4-toluène sulfonique, méthane sulfonique, cyclohexyl sulfamique, oxalique, succinique, formique, fumarique, maléique, citrique, aspartique, cinnamique, lactique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétyl glutamique, ascorbique, malique, benzoïque, nicotinique et acétique. Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des maladies cardiovasculaires et en particulier dans le traitement de l'insuffisance cardiaque puisqu'ils possèdent des propriétés cardiotoniques, vasodilatatrices, anti-hypertensives et anti-aggrégantes piaquettaires. - De plus,. comme il a été signalé précédemment les composés de l'invention peuvent présenter des propriétés anti ulcère et pourront donc être utiles dans le traitement des ulcères gastroduodénaux. Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule I, tel que précédemment défini, ainsi que ses sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient,. véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation, cette composition pharmaceutique présente une activité cardiovasculaire. Selon une autre variante de réalisation, cette composition pharmaceutique présente une activité anti-ulcère et/ou anti-secrétoire. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous une forme quelconque, en particulier sous forme de gélules et de comprimés par voie orale ou sous forme de soluté injectable par voie parentérale. Comme il ressortira clairenent des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules dosée de 150 à 500 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 30 à 200 mg en une ou deux prises unitaires journalières pour un adulte de poids moyen à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer entre 3 et 30 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à-titre d' illustration. Exemple 1 Dichloro-2,4 méthyl-5 nitro benzène Formule (VII) R1 = 5-CH3, Xt = Cl, X = Cl Dissoudre 8,2 g de nitrite de sodium dans 90 ml d'acide sulfurique. Introduire dans le mélange précédent une solution de g de chloro-5 méthyl-4 nitro-2 aniline dans 220 ml d'acide acétique sans que la température dépasse 40 C. Chauffer 30 mn, supplémentaires à 40 C. Ce mélange est alors additionné lentement à une solution froide (5"C) de 23, 6 g de chlorure cuivreux dans 220 ml d'acide chlorhydrique. Chauffer au bain marie jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement gazeux. Ajouter alors 600 ml d'eau et laisser le mélange à froid pendant une nuit. Le solide formé est filtré, lavé à l'eau puis repris à l'éther. La phase organique ainsi obtenue est lavée à l'eau basique, séchée, concentrée pour obtenir 17,9 g de dichloro-2,4 méthyl-5 nitro benzène sous forme d'huile qui cristallise. Point de fusion: 50 C. Exemple 2 N-isopropyl chloro-5 méthyl-4 nitro-2 aniline Formule (V) R1 = 4-CH3, R2 = iPr, X = Cl Dans un autoclave on place 17,9 g de dichloro-2,4 méthyl-5 nitro benzène, 100 ml d'éthanol, 40 ml d' isopropylamine. L'ensemble est chauffé à 100 C pendant 24 h et sous pression. Evaporer l'éthanol. Après purification sur gel de silice on obtient 11 g de N-isopropyl chloro-5 méthyl-4 nitro-2 aniline sous forme d'huile orangée utilisée brute dans l'opération ultérieure. ExemDle 3 N-méthyl chloro-5 nitro-2 aniline Formule (V) R1 = H, R2 = CH3, X = Cl A une solution refroidie de 115,2 g de dichloro-2,4 nitro benzène dans 400mlOr d'éthanol, on ajoute 300 ml d'une solution 8 M de monométhylamine dans l'éthanol. L'ensemble est chauffé à 50 C pendant 10 h. Refroidir, essorer le solide obtenu. Laver à l'eau puis à l'isopropanol, sécher pour obtenir 106,7 g de N-méthyl chloro-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 106-107 C Exemple 4 N-isopropyl fluoro-5 nitro-2 aniline Formule (V) R1 = H, R2 = iPr, X = F g de difluoro-2,4 nitrobenzène sont dissous dans 100 ml d'éthanol. On ajoute alors 67 ml d'isopropylamine lentement car la réaction est très exothermique, puis la solution est chauffée 2 h au reflux. Le milieu est concentré, le résidu repris à l'eau, extrait au chloroforme. La phase organique est séchée, concentrée et le résidu chromatographié sur gel de silice pour donner 15 g de N-isopropyl fluoro-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 72 C. ExemDle 5 N-benzyl fluoro-5 nitro-2 aniline Formule (V) R1= H, R2= CH-4 , X= F Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 en faisant réagir la benzylamine et le difluoro-2,4 nitro benzène on obtient la N-benzyl fluoro-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 100 C ExemDle 6 Chloro-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide Formule (VI) R1 = 4-CH3, X = Cl, R2 = H A une solution de 357 g de chloro3 méthyl-4 acétanilide dans 700 ml d'anhydride acétique et 350 ml d'acide acétique, refroidie à -5 C, on introduit goutte à goutte un mélange de 128 ml d'acide nitrique et 175 ml d'acide acétique. La temnpérature est maintenue entre -5 et 0 C. Agiter 2 h supplémentaires à 0 C puis verser la solution dans l'eau. Triturer le précipité, essorer, laver à l'eau puis à l'isopropanol. Recristalliser dans l'éthanol pour obtenir 254,5 g de chloro-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide. Point de fusion: 114 C Exemole 7 N-mêthyl chloro-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide Formule -(VI) R1 = 4-CH3, R2 = CH3, X = Cl Dans un tricol muni d'une agitation, d'un réfrigérant et d'une ampoule à addition, on place 37,2 g de chloro-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide préparé selon l'exemple 6 en solution dans mt de méthyl éthyl cétone. On ajoute alors 27 g de K2CO3 et 30,6 ml d'iodure de méthyle. La suspension est chauffée au reflux 24 h puis après addition de 30,6 ml d'iodure de méthyle supplémentaires de nouveau 20 h. Après refroidissement l'insoluble est filtré et le filtrat concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice pour donner 27,7 g de N-méthyl chloro-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide sous forme d'huile jaune utilisée brute dans l'opération ultérieure et 10 g de produit de départ. Exemple 8 Chloro-5 méthyl-4 nitro-2 aniline Formule (V) R1 = 4-CH3, X = Cl, R2 = H Dissoudre 26 g de sodium dans 970 ml de méthanol. Introduire 254,5 g de chloro-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide préparé selon l'exemple 6 et agiter 3 h à température ambiante. Verser dans de l'eau. Triturer, essorer le solide obtenu. Laver à l'eau puis à l'isopropanol pour obtenir 200,5 g de chloro-5 méthyl-4 nitro-2 aniline. Point de fusion: 166 C Exemple 9 (Imidazolyl-1)-5 méthyl- 4 nitro-2 acétanilide Formule (IV) R1 = 4-CH3, R2 = H, Y = imidazolyl-1 , 6 g de chloro-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide préparé à l'exemple 6 et 9,2 g d'imidazole sont mélangés intimement et chauffés 2 h à 180 C. Après avoir refroidi le milieu est versé dans un mélange de 100 ml de chloroforme et 100 ml d'eau sous agitation. La phase organique est décantée et extraite avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. La phase acide est basifiée avec de la soude 1N et extraite avec du chloroforme. Le chloroforme est séché sur sulfate de magnésium, puis concentré. On obtient ainsi 10,8 g de (imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide. Point de fusion F = 146 C. Exemple 10 N-méthyl (imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide Formule (IV) R1 = 4-CH3, R2 = CH3, Y = imidazolyl-1 14,2 g de N-méthyl chloro-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide synthétisés à l'exemple 7 sont traités selon le mode opératoire de l'exemple 9 par 8 g d'imidazole. On obtient ainsi 14,7 g de N-méthyl (imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 acetanilide sous forme d'huile utilisée brute dans l'opération ultérieure. Exemple 11 N-méthyl (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide Formule (IV) R1 = 4-CH3, R2 = CH3, Y = méthyl-2 imidazolyl-1 De la même manière que pour l'exemple 9 mais en remplaçant l'imidazole par du méthyl-2 imidazole on obtient le N-méthyl (méthyl-2 imidazolyl-1)- 5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide sous forme d'huile utilisée brute dans l'opération ultérieure. Exemole 12 N-méthyl (imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 aniline Formule (III) R1 = 4-CH3, R2 = CH3, Y = imidazolyl-1 Le N-méthyl (imidazolyl-t)-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide synthétisé à l'exemple 10 est traité selon l'exemple 8 pour donner la N-méthyl (imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 aniline. Point de fusion: 219 C. Exemole 13 (Imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 aniline Formule (III) R1 = 4CH3, R2 = H, Y = imidazolyl-1 On chauffe à 180 C pendant 6 h un mélange contenant 18,7 g de chloro-5 méthyl-4 nitro-2 aniline et 40,8 g d'imidazole. Refroidir, ajouter de l'eau, essorer le solide obtenu. Après lavage à l'eau, le composé est repris à l'éther, au pentane, puis séché pour donner 20,6 g de (imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 aniline. Point de fusion: 220 C. Ce même produit peut être obtenu par désacétylation du eomposé de l'exemple 9 par la méthode décrite à l'exemple 8. Exemole 14 (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline Formuile (III) R1 = H, R2 = H, Y = imidazolyl-1 Dans un tricol muni d'un réfrigérant et d'une ampoule à addition on place 13,7 g d'imidazole en solution dans 300 ml de diméthyl formamide. On ajoute alors par portions 10 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans l'huile. Le milieu est chauffé 1 h à 60 puis refroidi à température ambiante pour y ajouter goutte è goutte 33,3 g de fluoro-5 nitro-2 aniline en solution dans 100 ml de diméthyl formamide. Le milieu réactionnel est alors chauffé 2 h à 70aC sous agitation puis refroidi et versé sur I 1 d'eau froide. La solution est alors extraite à l'éther, la phase organique séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour donner 26,3 g de (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 185-70C. Exemole 15 N-méthyl (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline Formule (III) R1 = H, R2 = CH3, Y = imidazolyl-1 Une solution de 9,3 g de N-méthyl chloro-5 nitro-2 aniline préparée selon l'exemple 3, 3,4 g d'imidazole, 5,3 g de carbonate de sodium et 50 ml de DMF est portée au reflux pendant 16 h. Laisser refroidir. Concentrer à sec puis reprendre à l'eau. Essorer, laver à l'acétonitrile, sécher pour obtenir 5,9 g de N-méthyl (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 254 C. Exemple 16 N-isopropyl (imidazolyl-l)-5 nitro-2 aniline Formule (III) R1 = H. R2 = iPr. Y = imidazolyl-1 A une solution de 9.4 g de N-isopropyl fluoro-5 nitro-2 aniline préparée à l'exemple 4 dans 75 ml de diméthyl formamide on ajoute par portion 4,2 g de sel de sodium de l'imidazole. Le milieu réactionnel est ensuite porté 5 h30 au reflux puis refroidi et versé dans 200 ml d'eau. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau puis dissous dans du chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée pour donner 8,2 g de N-isopropyl (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline. Point de fusion F: 152 C. Exemple 17 N-benzyl (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline Formule (III) R1 = H, R2= CHà-- O>,Y= imidazolyl-1 Dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 16, la N-benzyl fluoro-5 nitro-2 aniline obtenue à l'exemple 5 réagit avec le sel de sodium de l'imidazole pour donner la N-benzyl (imidazolyl-1l)-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 171 C. Exemple 18 N-isopropyl (imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 aniline Formle (III) R1 = 4-CH3, R2. = iPr, Y = imidazolyl-1 La réaction de la Nisopropyl chloro-5 méthyl-4 nitro-2 aniline préparée selon l'exemple 2, avec l'imidazole dans les conditions de l'exemple 13 permet d'obtenir la N-isopropyl (imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 aniline. Point de fusion: 159 C. Exemple 19 (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 nitro-2 anime Formule (III) R1 = H, R2 = H, Y = méthyl-2 imidazolyl-1 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 mais à partir de fluoro-5 nitro-2 aniline et de méthyl-2 imidazole on obtient la (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 229 C. Exemole 20 N-méthyl (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline Formule (III) R1 = H, R2 = CH3, Y = méthyl-2 imidazolyl-1 Selon le mode opératoire de l'exemple 13 en faisant réagir la N-méthyl chloro-5 nitro-2 aniline (exemple 3) avec le méthyl-2 imidazole on obtient la N-méthyl (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 1860C. ExemDle 21 N-méthyl (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 mnthyl-4 nitro-2 aniline Fornmule (III) R1 = 4-CH3, R2 = CH3, Y = méthyl-2 imidazolyl-1 La Nméthyl (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 acétanilide préparée à l'exemple 11 est dêsacétylée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 8 pour donner la N-méthyl (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 méthyl-4 nitro-2 aniline. Point de fusion: 155 C. Exemple 22 N-isopropyl (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline Formule (III) R1 = H, R2 = iPr, Y méthyl-2 imidazolyl-1 On fait réagir comme dans le cas de l'exemple 13 la N-isopropyl fluoro-5 nitro-2 aniline préparée selon l'exemple 4 et le méthyl-2 imidazole pour obtenir la N-isopropyl (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline. Point de fusion: 166 C. Exemole 23 Nitro-2 (triazolo-1,2,4 yl-1)-5 aniline Formnle (III) R1 = H. R2 = H, Y = triazol-1,2,4 yl Suivant le mode opératoire de l'exemple 16 mais en utilisant le sel de sodium du triazole-1,2,4 et la nitro-2 fluoro5 aniline, on obtient la nitro-2 (triazol-1,2,4 yl-1)-5 aniline Point de fusion 260-265 C. Exemole 24 N-méthyl nitro-2 (triazol-1,2,4 yl-1)-5 aniline Formle (III) R1 = H, R2 = CH3, Y = triazol-1,2,4 yl-1 8,1 g de sel de sodium du triazole-1,2,4 sont chauffés à reflux 60 h dans 250 ml de DMF avec 16,7 g de N-méthyl chloro-5 nitro-2 aniline. Après avoir refroidi, l'insoluble est essoré et lavé au méthanol. Le DMF est concentré, le résidu est repris à chaud au méthanol et essoré. Les 2 solides sont identiques. On obtient ainsi 12,8 g de N-méthyl nitro-2 (triazol-1,2,4 yl-1)-5 aniline. Point de fusion: 234 C. Exemi.le 25 N-isopropyl nitro-2 (triazol-1,2,4 yl-1)-5 aniline Formle (III) R1 = H, R2 = iPr, Y = triazole-1,2,4 yl-1 Comme décrit à l'exemple 16, mais en faisant réagir la N-isopropyl fluoro-5 nitro-2 aniline sur le sel de sodium du triazole 1,2,4 on obtient la N-isopropyl nitro-2 (triazol-1,2,4 yl-1)-5 aniline. Point de fusion: 144 C. Exemple 26 Amino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline Formule (II) R1 = H, R2 = H, Y = imidazolyl-1 26,3 g de (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline préparée selon l'exemple 14 sont dissous dans 150 ml d'éthanol. On ajoute alors ml d'eau et 120 g de fer en poudre. Sous agitation, 2 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés et le milieu porté 4 h au reflux. La suspension est alors filtrée à chaud sur célite. Le filtrat est refroidi et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée pour donner 17 g d'amino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline. Point de fusion: 168-1700C. Selon le mode opératoire de l'exemple 26, les composés suivants des exemples 27 à 35 ont été préparés. Exemple 27 Amino-2 (imidazolyl-1)-4 méthyl-5 aniline Formule (II) R1 = 4CH3, R2 = H, Y = imidazolyl-1 Point de fusion: 104 C. Exemple 28 Amino-2 (méthyl-2 imidazolyl-1 -4 méthyl-5 aniline Formule (II)R1 = 4-CH3, R2 = H, Y = (méthyl-2 imidazolyl-1) Point de fusion: 177 C. Exemple 29 Amino-2 (méthyl-2 imidazolyl-l)-4 aniline Formule (II) R1 = R2 = H, Y = (méthyl-2 imidazolyl-1) Point de fusion: 192 C. Exemnole 30 N-méthylamino-2 (mêthyl-2 imidazolyl-1)-4 aniline Fornule (II) R1 = H, R2 = CH3, Y =(méthyl-2 imidazolyl-1) Point de fusion: 204 C. ExemDle 31 N-Méthylamino-2 (imidazolyl-1)-4 méthyl-5 aniline Fornile (II) R1 = CH3, R2 = CH3, Y = imidazolyl-1 Point de fusion: t35 C. Exemple 32 N-méthylaminr>-2 (méthyl-2 imidazolyl-1)-4 méthyl-5 aniline Fornule (II) R1 = R2 = CH3, Y = méthyl-2 imidazolyl-1 Huile utilisée brute dans l'opération ultérieure. Exemple 33 N-méthylamino-2 (triazol-1,2,4 yl-1)-4 aniline Fommule (II) R1 = H, R2 = CH3, Y = triazol-1,2,4 yl-1 Point de fusion: 108 C Exemple 34 Nisopropylmino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline Formle (II) R1 = H, R2 = iPr, Y = imidazolyl-1 Poip de fusion: 118 C ExemDle 35 N-bernzylamino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline Formule (IT) R1 = H, R2 = CH2- \, Y = imidazolyl1 Point de fusion: 149 C ExemDle 36 N-méthylamino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline Formule (II) R1 = H, R2 = CH3, Y = imidazolyl-1 On hydrogène à pression normale une solution de 16,3 g de N-méthyl (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline préparée à l'exemple 15 dans 900 ml de méthanol en présence de Nickel de Raney. Lorsque la quantité nécessaire d'hydrogène est absorbée, le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Reprendre à l'éther isopropylique pour obtenir 12,9 g de N-méthyl amino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline. Point de fusion: 160 C. Selon le mode opératoire de l'exemple 36 les composés suivants des exemples 37 à 40 ont été préparés. Exemple 37 Amino-2 (triazol-1,2,4 y-1)- 4 aniline Formule (II) R1 = H, R2 = H, Y = triazol-1,2,4 yl-1 Point de fusion: 182 C Exemole 38 Nisopropylamino-2 (triazol-1,2,4 yl-1)>-4 aniline Formule (II) R1 = H, R2= iPr, Y = triazol-1,2,4 yl-1 Point de fusion: 94 C Exemole 39 Nisopropylamino-2 (méthyl-2 imidazolyl-1)-4 aniline Formule (II) R1 = H, R2 = iPr, Y = méthyl-2 imidazolyl-1 Point de fusion: 160 C. Exemple 40 N-isopropylamino-2 (imidazolyl-1)-4 méthyl-5 aniline Formle (II) R1 = CH3, R2 = iPr, Y = imidazolyl-1 Point de fusion: t39 C. Exemple 41 [ (imidazolyl-2)thioacétyl]-5 chloro-2 nitrobenzène Formule (IX) R1 = H, R4 = H, R5 = imidazolyl-2, X = Cl Une solution de 14,4 g de (4 bromo acétyl)-5 chloro-2 nitro benzène, et 5,2 g de mercapto-2 imidazole dans 310 ml de méthanol est agitée pendant une heure à température ambiante. Concentrer sous vide, reprendre à l'éther, essorer pour obtenir 19 g de bromnhydrate de [(imidazolyl-2)thioacétyl]-5 chloro2 nitrobenzène. Point de fusion: 240-242 C Ajouter les 19 g de solide obtenus précédemment à une solution de 5,5 g de carbonate de sodium dans 100 ml d'eau. Agiter 1 heure, essorer, laver à l'eau puis à l'alcool isopropylique et à l'ether isopropylique pour obtenir 13,9 g de [(imidazolyl-2) thioacetyl]-5 chloro-2 nitrobenzene. Point de fusion: 160 C Exemple 42 (chloro-4 nitro-3 phényl)-3 imidazo[2,. 1-b]thiazole Formle (VIII) R1 = H, X = Cl, Y = (imidazo[2,1-b]thiazolyl)3 A 1400 g de PPA maintenu à 110 C on ajoute 38,6 g de [(imidazolyl-2) thioacétyll]-5 chloro-2 nitrobenzène préparés ccmme précédemment. Porter le mélange à 120 C pendant 3 h puis laisser une nuit à température ambiante. Verser sur un mélange d'eau et de glace. Ramener le pH à 7 par addition d'une solution d'ammoniaque. Essorer le précipité obtenu, laver à l'eau puis à l'éther isopropylique et à l'acétone pour obtenir 41,1 g de (chloro-4 nitro-3 phényl)-3 imidazo [2,1-b] thiazole. Point de fusion: 206 C. Exemple 43 Dihydro-5,6 (chloro-4 nitro-3 phényl)-3 imidazo [2,1-b] thiazole Formule (VIII) R1 = H, X = Cl, Y = (dihydro-5,6 imidazo[2,1-b] thiazolyl)-3 ,4 g de (o bromoacétyl)-5 chloro-2 nitrobenzène et 3,8 g d'imidazolidine thione-2 dans 200 ml de méthanol sont mis en réaction pendant une heure à température ambiante. Le bromhydrate intermédiaire (point de fusion 190 C) est neutralisé caomme à l'exemple 41 pour conduire à 10,5 g de tétrahydro 2,3,5,6 hydroxy-3 (chloro-4 nitro-3 phényl)-3 imidazo [2,1-b] thiazole (point de fusion 187 C) dont le traitement dans 200 g de PPA selon l'exemple 42 permet d'obtenir 8,7 g de dihydro-5,6 (chloro-4 nitro-3 phényl)-3 imidazo [2,1-b] thiazole. Point de fusion: 174 C. Exemple 44 Amino-2 (imidazo [2,1-b] thiazolyl-3)-4 aniline Formule (II) R1 = H, R2 = H, Y = imidazo [2,1-b] thiazolyl-3 Dans un autoclave de 1 1 contenant 500 ml de méthoxy-2 éthanol froid, on dissout 55 g d'ammoniac. Rajouter alors 41,1 g de (chloro-4 nitro-3 phényl)-3 imidazo [2,1-b] thiazole préparé à l'exemple 42 et porter 24 h à 150 C sous pression. Laisser refroidir. Evaporer le solvant, reprendre à l'eau, filtrer pour obtenir 30 g de nitro-2 (imidazo [2,1-b] thiazolyl-3)-4 aniline. Point de fusion: 266 C. * ,6 g de ce composé sont soumis sans purification ultérieure à une hydrogénation en présence de Nickel de Raney selon l'exemple 36 pour donner 6,5 g d'amino-2 (imidazo [2,1-b] thiazolyl-3)-4 aniline. Point de fusion: 210 C Exemple 45 (- Chloro acétyl)-5 benzimidazolone-2 Fornmle (XI) R1 = R2 =R4 = H, X = Cl, Z = OH 26,8 g de benzimidazolone sont ajoutés par portions et à une température inférieure à 5 C, sur un mélange de 80 g de chlorure d'aluminium, 34 ml de chlorure de chloroacétyle et 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après la fin de l'addition le mélange réactionnel est porté lentement au reflux et maintenu à cette température pendant 3 h. Puis il est refroidi et versé sur un mélange glace/acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, puis à l'aleool éthylique et enfin à l'éther. Après séchage, on obtient 35,1- g de (0 chloroacétyl)-5 benzimidazolone-2. Point de fusion 281-286 C. (décomp.) Selon le mode opératoire de l'exemple 45, les composés suivants des exemples 46, 47 ont été préparés. Exemple 46 (chloro-2 propionyl)-5 benzimidazolone-2 Formle (XI) R1 = R2= H, X = Cl, R4 = CH3, Z = OH Point de fusion 270-280 C (décomposition). Exemple 47 (o chloroacêtyl)-5 méthyl-6 benzimidazolone-2 Fomle (XI) R2 = R4= H, R1 = 6-CH3, X = Cl, Z = OH Point de fusion 263-266 C (décomposition). ExemDle 48 Chlorhydrate de [ (imidazolyl-2) thioacétyl]-5 bernzimidazolone-2 Forule (X) R1 = R2 = H, R4 = H, R5= imidazolyl-2 Z = OH 13,8 g de (Q chloro acétyl)-5 benzimidazolone-2 préparés à l'exemple 45 et 6,6 g de mercapto-2 imidazole dans 75 ml de N-méthyl pyrrolidone sont portés à 100 pendant 3 h. Les cristaux obtenus sont essorés à froid, lavés à l'acétone et à l'éther, puis séchés. On obtient ainsi 19,9 g de chlorhydrate de [ (imidazolyl-2) thioacétyl]-5 benzimidazolone-2. Point de fusion: 194 C. Exemple 49 Fumarate de [(dihydro-5,6 imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3]-5 benzimidazolone-2 Formule (I) R1 = H, R2 =H, Y = (dihydro-5,6 imidazo [2, 1-b] thiazolyl)-3 Z = OH Une solution de 9 g d'imidazolidinethione-2, 22, 5 g de (echloroacétyl)-5 benzimidazolone-2 préparé à l'exemple 45, dans 450 ml de N-méthyl pyrrolidone est portée à 150 pendant 3 h. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'acétone et à l'éther, puis dissous dans 500 ml d'eau. La solution ainsi obtenue est filtrée avec passage au noir, puis alcalinisée à froid par de l'ammoniaque concentrée, et le précipité formé est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, puis à l'acétone, et séché. On obtient ainsi 16,8 g de [(dihydro-5,6 imidazo [2, 1-b] thiazolyl)-3]-5 benzimidazolone-2 sous forme base, qui sont dissous à chaud dans 750 ml de méthanol. A cette solution chaude on ajoute 11,3 g (1,5 éq) d'acide fumarique dans ml de méthanol, puis on filtre à chaud avec passage au noir. La solution est ensuite concentrée de moitié. Le produit cristallise à froid sous forme de 3/2 fumarate. On obtient ainsi 7,5 g de 3/2 fumarate de t(dihydro-5,6 imidazo [2,1-b] thiazolyll-3]-5 benzimidazolone-2. Point de fusion: 211-213 O. Selon le mode opératoire de l'exemple 49, les composés suivants des exemples 50, 51 ont été préparés. Exemple 50- Chlorhydrate de [(dihydro-5,6 méthyl-2 imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3]-5 benzimidazolone-2 Formcle (I) R1 = R2 = H, Y = (dihydro-5, 6 méthyl-2 imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3, Z = OH Point de fusion: 329-330 C (décomposition). Exemple 51 Chlorhydrate de [(dihydro-5,6 imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3]-5 méthyl-6 benzimidazolone-2 Formule (I) R1 = CH3, R2 = H, Y = (dihydro-5,6 imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3, Z = OH Point de fusion 34:0-345 C (décomnposition). Exemple 52 [(imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3]-5 benrizimidazolone-2 Formule (I) R1 = R2 = H, Y = (imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3, Z = OH 19,9 g de chlorhydrate de [ (imidazolyl-2) thioacétyl]-5 benzimidazolone2 préparés à l'exemple 48 et 600 g de PPA sont portés à 90 pendant 8 h. Le mélange encore chaud est versé lentement sur 5 1 d'eau/glace. La solution obtenue est alcalinisée par de la lessive de soude, à froid. Il se forme un précipité abondant qui est essoré et lavé à l'eau. Ce précipité est repris par 250 ml de DMF au reflux. L'insoluble est éliminé et la solution de DMF est concentrée, après passage au noir, jusqu'à début de cristallisation. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'eau, à l'acétone et à l'éther, puis séchés. On obtient ainsi 6,2 g de [(imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3]-5 benzimidazolone-2. Point de fusion > 330 C (décomposition). Exemple 53 (imidazolyl-1)-5 méthyl-6 berzimidazolone-2 Fornle (I) R1 = 6CH3, R2 = H, Z = OH 4,8 g d'amino-2 (imidazolyl-1)-4 méthyl-5 aniline préparée à l'exemple 27 sont mélangés intimement avec 2,3 g d'urée finement broyée. Le mélange est chauffé à 180 C pendant 2 h 30. On observe la fusion du milieu avec dégagement de l'ammoniac formé puis prise en masse. Après refroidissement, le solide est dissous dans ml de soude 1N. La solution est extraite à l'éther puis passée au noir et filtrée. Le filtrat est acidifié à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Un précipité se forme. I1 est essoré, lavé à l'eau puis à l'acétone. On obtient ainsi 3,7 g de (imidazolyl-1)-5 méthyl-6 benzimidazolone-2. Point de fusion: > 340 C. Selon le mode opératoire de l'exemple 53, les composés suivants des exemples 54 c 65 ont été obtenus: ExemDle 54 Chlorhydrate de (imidazolyl1)-5 benzimidazolone-2 Forule (I) R1 = R2 = H, Y = (imidazolyl-1). Z = OH Point de fusion > 3300C ExemDle 55 (Imidazolyl-i)-5 méthyl-3 benzimidazolone-2 Formule (I) R1 = H, R2 = CH3, Y = (imidazolyl-1), Z = OH Point de fusion: 254 C Exemple 56 Chlorhydrate de (méthyl-2 imidazolyl1)-5 mnthyl-6 benzimidazolone-2 Fornule (I) R1 = 6-CH3, R2 = H, Y = (méthyl-2 imidazolyl-1), Z = OH Point de fusion > 340 C Exemple 57 Chlorhydrate de (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 benzimidazolone-2 Formule (I) R1 = R2 = H, Y = (méthyl-2 imidazolyl-1), Z = OH Point de fusion 286- 2880C ExemDle 58 Chlorhydrate de (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 mêthyl-3 bernzimidazolone-2 Formule (I) R1 = H, R2 = CH3, Y = (méthyl-2 imidazolyl1), Z =OH Point de fusion du chlorhydrate monohydraté: 315 C Exemple 59 Chlorhydrate de diméthyl-3,6 (imidazolyl-1)-5 bereimidazolone-2 Foruule (I) R1 6-CH3, R2 = CH3, Y = imidazolyl-1, Z = OH Point de fusion du chlorhydrate monohydraté: 335-340 C. ExemDle 60 Chlorhydrate de diméthyl-3,6 (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 benzimidazolone-2 Formle (I) R1 = 6-CH3, R2 = CH3, Y = (méthyl-2 imidazolyl-1), Z = OH Point de fusion du chlorhydrate monohydraté: >340 C. Exemple 61 Chlorhydrate de méthyl-3 (triazol-1,2,4 yl-1)-5 benzimidazolone-2 Formule (I) R1 = H, R2 = CH3, Y = triazol-1,2,4 yl-1, Z = OH Point de fusion 238-241 C. - 33 ExemDle 62 Chlorhydrate de isopropyl-3 (imidazolyl-1)-5 benzimidazolone-2 Formule (I) R1 = H, R2 = iPr, Y = imidazolyl-1, Z = OH Point de fusion: 260-265 C. Exemple 63 Benzyl-3 (imidazolyl-1)-5 benzimidazolone-2 Formle (I) R1 = H, R2 = CH2-0, Y = imidazolyl-1, Z = OH Point de fusion: 289-293 C. Exemple 64 (Triazol-1,2,4 yl-1)-5 benzimidazolone-2 Fornile (I) R1 = R2 = H, Y = triazol-1,2,4 yl-t, Z = OH Point de fusion: 360 C. Exemple 65 Isopropyl-3 méthyl-6 (imidazolyl-1)-5 benzimidazolone-2 Formule (I) R1 = 6-CH3. R2 = iPr, Y = imidazolyl-1. Z = OH - Point de fusion: 268 C. Exemple 66 (imidazolyl-1)-5 benzimidazole thione-2 Formule (I) R1 = R2 = H. Y = imidazolyl-1. Z = SH Dissoudre 20,4 g d'amino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline préparée à l'exemple 26 dans 800 ml d'éthanol. Ajouter goutte à goutte 9 ml de disulfure de carbone. Porter au reflux pendant 6 h. Refroidir. Filtrer le précipité puis le laver à l'éthanol. La recristallisation dans le diméthylformamide permet d'obtenir 14,5-g de (imidazolyl-1)-5 benzimidazole thione-2. Point de fusion: 347 C. Selon le mode opératoire de l'exemple 66, les composés suivants des exemples 67 à 70 ont été préparés. Exemple 67 (imidazolyl-1)-5 méthyl-3 benzimidazole thione-2 Formle (I) R1 = H, R2 = CH3, Y = imidazolyl-1, Z = SH Point de fusion: 295 C. ExemDle 68 (Triazol-1,2,4 yl-t)-5 benrizimidazole thione-2 Formule (I) R1 = R2 = H, Y = triazol-1,2,4 yl-1 Z = SH Point de fusion: 3350C. ExemDle 69 (Imidazolyl-1)-5 isopropyl-3 méthyl-6 benzimidazole thione-2 Formule (I) R1 = 6-CH3, R2 = iPr, Y = imidazolyl-1, Z = SH Point de fusion: 277 C. Exemple 70 (Imidazolyl-1)-5 isopropyl-3 benzimidazole thione-2 Formule (I) R1 = H, R2 = iPr, Y = imidazolyl-1, Z = SH Point de fusion: 281C. ExemDle 71 (Imidazolyl-1)-5 (méthylthio)-2 benzimidazole Formle (I) R1 = R2 = H. Y = imidazolyl-1, Z = SCH3 A 11 g de (imidazolyl-1)-5 benzimidazole thione-2 obtenue à l'exemple 66 en suspension dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 10 ml de NaOH 5N. Agiter 30 mn pour obtenir la dissolution totale. Additionner goutte à goutte 8.5 g de iodure de méthyle dans 30 ml d'éthanol. Laisser la réaction à température ambiante pendant 1 nuit. Concentrer sous vide, reprendre au chloroforme, décanter. La phase organique ainsi obtenue est lavée à l'eau, séchée puis concentrée sous vide pour donner une huile qui traitée à l'acétate d'éthyle/pentane conduit à des cristaux. La recristallisation dans 1' acétonitrile permet d'obtenir 7,3 g d' (imidazolyl-1)-5 (méthylthio)-2 benzimidazole. Point de fusion: 153 C. Les composés suivants des exemples 72 à 75 ont été obtenus selon le mode opératoire de l'exemple 71. Exemple 72 (imidazolyl-1)-5 (allylthio)-2 benzimidazole Formule (I) R! = R2 = H. Y = (imidazolyl-1), Z = allylthio Point de fusion: 114 C. Exemple 73 (TImidazolyl-1)-5 (propargylthio)-2 benzimidazole Formle (I) R1 = R2 = H, Y = (imidazolyl-1). Z =.propargylthio Point de fusion: 246 C. ExemDle 74 Isopropyl-3 (propargylthio)-2 (triazol-1,2,4 yl-1)-5 benzimidazole Formule (I) R1 = H, R2 = iPr, Y = triazol-1,2,4 yl-1 Z = propargylthio Point de fusion: 100 C. Exemple 75 (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 isopropyl-3 (propargylthio)-2 benzimidazole Formule (I) R1 = H, R2 = iPr, Y = (méthyl-2 imidazolyl-1) Z = propargylthio Point de fusion: 159 C. Exemple 76 (imidazolyl-1)-5 (méthylsulfinyl)-2 benzimidazole Formule (I) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = SOCH3 A une solution refroidie à OoC de 4,3 g d'(imidazolyl-1)-5 (méthylthio)-2 benzimidazole obtenu à l'exemple 71 dans 200 ml d'une solution méthanol/chloroforme (50/50), on ajoute goutte à goutte 4,2 g d'acide métachloro perbenzoique dans 40 ml de CHCl3. Après 20 mn de réaction, laisser remonter la température à l'ambiante. Concentrer, reprendre avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Puis extraire au dichlorométhane. La phase organique séchée, concentrée permet d'obtenir après traitement à l'acétonitrile 3,5 g d'(imidazolyl-1)-5 (méthylsulfinyl)-2 benzimidazole. Point de fusion: 214 C. ExemDle 77 (Pyridyl-4 amino)-2 (imidazolyl-1)-5 benzimidazole Formule CI) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = (pyridyl-4 amino) A une solution de 5, 2 g d'amino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline préparée à l'exemple 26 et de 6,6 g d'oxyde de mercure (II) rouge dans 60 ml de dimèthyl formamide, on introduit goutte à goutte une solution de 5,5 g de S-méthyl pyridyl-4 dithiocarbamate dans 40 ml de diméthyl formamide. Agiter 3 h à température ambiante. Verser la solution dans 1800 ml d'acide chlorhydrique à 3 % et chauffer au reflux pendant 1/4 h. Filtrer à chaud, refroidir. Ramener le pH à 8 avec une solution d'ammoniaque. Le précipité ainsi obtenu est repris dans de l'éthanol à chaud, traité au charbon actif. Un passage acide-base permet d'obtenir 1,8 g de (pyridyl-4 amino)-2 (imidazolyl-1)-5 benzimidazole. Point de fusion: 1800C. Exemple 78 (Imidazolyl-1)-5 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 beimimidazole Formule (I) R1 = H, R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = (dimèthoxy-2,4 phényl) Dissoudre 9,1 g d'amino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline préparée à l'exemple 26 dans 150 ml de méthanol. Ajouter 8,6 g de diméthoxy-2,4 benzaldéhyde. Porter au reflux 13 h. Concentrer sous vide. Reprendre au dichlorométhane/acétate d'éthyle pour obtenir un précipité dont la purification sur gel de silice conduit à 2 g de (imidazolyl-1)-5 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 benzimidazole. Point de fusion: 1880C. Exemple 79 (Imidazolyl-1)-5 (méthoxy-2 méthylthio-4 phényl)-2 benzimidazole Formle (I) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = méthoxy-2 méthylthio-4 phényle A 200 ml de POCl3 on ajoute par portions le mélange de 8,7 g d'amino-2 (imidazolyl-1)-4 aniline (exemple 26) et 9,9 g d'acide (méthoxy-2 méthylthio-4) benzoique. Porter au reflux 4 h. Le solide noir obtenu est filtré et lavé à l'éther. Mettre les cristaux dans 200 ml d' acide chlorhydrique 1 N. Filtrer, alcaliniser les eaux mères par NaOH 30 % et extraire au chloroforme. Sécher, concentrer. Après purification partielle sur gel de silice une recristallisation dans l'acétonitrile conduit à 2,1 g de (imidazolyl-1)-5 (méthoxy-2 méthylthio-4 phényl)-2 benzimidazole. Point de fusion: 182 C. Exemole 80 (Imidazolyl-1)-5 (méthoxy-2 mêthylsulfinyl-4 phényl)-2 benzimidazole Fornmuile (I) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = méthoxy-2 méthylsulfinyl-4 phényl A une solution de 5,8 g d'(imidazolyl-1)-5 (méthoxy-2 méthylthio-4 phényl)-2 benzimidazole préparé à l'exemple 79 dans ml de CHCl3, on ajoute 3,6 g d'acide méta chloro perbenzoîque par petites portions et en maintenant la température inférieure à -30 C. Agiter 1 h à -30 C puis laisser remonter la température à l'ambiante. Ajouter une solution saturée de NaHCO3. Extraire au chloroforme. Sécher, concentrer. Reprendre le produit dans 1' acétonitrile pour obtenir 2,8 g d' (imidazolyl- 1)-5 (méthoxy-2 méthylsulfinyl-4 phényl)-2 benzimidazole. Point de fusion: 208 C. ExemDle 81 (Imidazolyl-1)-5 (pyridyl-4)-2 benzimidazole Formule (I) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = pyridyl-4 A une solution de 15,3 g d'amino2 (imidazolyl-1)-4 aniline (exemple 26) dans 250 ml de méthanol on ajoute 9,4 g de formyl-4 pyridine. Porter au reflux pendant 8 h. Concentrer sous vide, puis reprendre le produit brut dans 70 ml de nitrobenzène et porter à 180 C pendant 4 h. Après distillation du solvant, le solide obtenu est purifié partiellement sur gel de silice puis recristallisé dans du méthanol pour donner 4,5 g d' (imidazolyl-1)-5 (pyridyl-4>-2 benzimidazole. Point de fusion: 265 C. Selon le mode opératoire de l'exemple 81, les composés suivants des exemples 82 à 88 ont pu être préparés. Exemple 82 (Imidazolyl-1)-5 méthyl-6 (pyridyl-4)-2 benimidazole Formule (I) R1 = 6-CH3, R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = pyridyl-4 Point de fusion: 288 C. Exemple 83 (Imidazolyl-1)-5 (pyridyl-2)-2 benzimidazole Formule (I) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = pyridyl-2 Point de fusion: 219 C. Exemple 84 (Imidazolyl-1)-5 (pyridyl-3)-2 benzimidazole Formule (I) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = pyridyl-3 Point de fusion: 250 C. Exemple 85 (Pyridyl-4)-2 (triazol-1.2,4 yl-1)-5 benzimidazole Formule (I) R1 = R2 = H, Y = triazol-1,2,4 yl-1, Z = pyridyl-4 Point de fusion: 248 C Exemole 86 (imidazolyl-1)-5 (méthoxy-2 pyridyl-3)-2 benzimidazole Formule (I) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1 Z = mthoxy-2 pyridyl-3 Point de fusion: 242 C Exemole 87 (méthyl-2 imidazolyl-1)-5 (pyridyl-4)-2 benzimidazole Formule (1) R1 = R2 = H. Y = méthyl-2 imidazolyl-1 Z = pyridyl-4 Point de fusion: 295 C ExemDle 88 [(Imidazo [2.1-b] thiazolyl)-3]-5 (pyridyl-4)-2 benzimidazole Formule (I) R1 = R2 = H. Y = (imidazo [2,1-b] thiazolyl)-3, Z = pyridyl-4 Point de fusion: 332 C ExemDle 89 (Imidazolyl-1)-5 (chloro6 pyridyl-3)-2 benzimidazole Formlle (I) R1 = R2 = H, Y = imidazolyl-1, Z = chloro-6 pyridyl-3 A une solution de 10,2 g de (imidazolyl-1)-5 nitro-2 aniline préparé à l'exemple 14 dans 100 ml de pyridine, introduire goutte à goutte 8,8 g de chlorure de l'acide chloro-6 nicotinique dans ml de toluène. La réaction est exothermique. Agiter 3 h à température ambiante puis 3 h à 50 C. Concentrer sous vide. Reprendre à l'eau, essorer le solide obtenu, laver à l'eau puis à l'isopropanol pour avoir 13,7 g de chloro-6 N[(imidazolyl-1)-5 nitro-2] phényl nicotinamide. Point de fusion: 180 C. L'hydrogénation catalytique de ce composé dans le méthoxy éthanol en présence de nickel de Raney selon 1' exemple 36 est suivie d'un traitement dans 100 ml d'acide acétique au reflux pendant 3 h. Le composé obtenu est purifié partiellement sur gel de silice puis recristallisé dans le méthoxy-2 éthanol pour donner 4,8 g de (imidazolyl-1)-5 (chloro-6 pyridyl-3)-2 benzimidazole. Point de fusion:-> 3300C TABLEAU Code Formule Exemple s H 8057-12 l N N 49 N H 312FUMARATE CH, H 66-1 UN N 50 N H, HCL s 66-9 H 51 N H H, HCL s 66-28 Nt) , H.52 HN H Code Fornmle Exemple H \(N N N 49-6 ' 53 H1 H N H 49-2 >O 54 N H HCL H 49-3 \\Nt55 N XN≥O H N,CH, 49-4 \,N 56 H H H -CL Code Formule Exemple N CH, 49-5)O 57 H N N HCL CH, CH: 49-8 N 58 ≥O N H H. CH, N HC H HCL HO CH, 1 6N 0 _o 60 149-10 H, H,HC HiO Code Formule Exemple cH 49-14 NNN 61 1549-18 XNCN 62 H HaL N H =O6 H 49-19Ni6' N H 3049-20 64 H 26439.O3 Code Formule Exemple \ N N 49-24 O 65 N HC H N N_ 49-7 tlHs 66 H r' 49-13 \N N 67 N H No_ 49-16 N-N. N 68 V 'N H Code Formule Exemple C 49-23 69 H.c H 1 5 49-25 \j N N 70 H 49-11 NN 71 >-SCH., N H 49-15 N 72 H SCH H Code Formule Exemple 49-17 -S-CH2-CCH 73 N H N N N 49-21 XS-C3-C -CH 74 CH 49-22 Q F5S-CH2-C CH 49-12 N 76 N 3 94NCH H Code Formule Exemple Nz -6 -NNSN 77 NN> H 2OO Ni H,CO- 7 \N N Ne 15100-1-6 OCH, 78 H -2 tj HCO-79 N N 100-4 6,1H,CO 0 80 NOAH SCH, H Code Formule Exemple -3 \N 81 H Ni 100-5 N 82 H.,C H 1007 \ NN H 100-8 NN H Code Formule Exemple Ni o N O H 2ZO N N N 15100-11\N 86 H CH -9NN87 K s 30100-14NN 88 H Code Formule Exemple -12)CL 89 H PHARMACOLOGIE Les produits des exemples revendiqués présentent des propriétés inotropes positives et anti ulcères. Les méthodes suivantes ont été utilisées pour mettre en évidence et quantifier ces activités. Activité inotrope positive Principe: L'activité inotrope positive a été appréciée sur la préparation d'oreillette gauche isolée de cobaye stimulée à fréquence constante. L'enregistrement de la force de contraction de l'oreillette est utilisé pour définir l'effet inotrope positif. Mode opératoire: Des cobayes mâles tricolores sont assommés et saignés. Le coeur est prélevé rapidement et rincé dans une solution de KrebsHenseleit carbogénée. Les oreillettes sont séparées des ventricules et isolées l'une de l'autre. La partie basale de l'oreillette gauche est fixée sur le porte-organe entre deux électrodes et la partie libre est reliée à l'aide d'un fil à un capteur de tension isométrique. L'organe est plongé dans une cuve de 50 ml thermostatée à 32 C et contenant une solution de Krebs-Henseleit. La préparation est soumise à une tension de 1 g, puis stimulée par des impulsions électriques rectangulaires de fréquence 3 Hz, de durée 1 ms et de voltage 20 à 30 % supérieur au voltage seuil -(1 à 4 V). La force de contraction est mesurée à l'aide d'un capteur de tension relié à un enregistreur. La préparation est alors laissée au repos durant une période de 60 minutes pendant laquelle le milieu de survie est renouvelé toutes les 15 minutes et la tension réajustée si nécessaire. Expression des résultats: La force de contraction est mesurée après 5 minutes de contact avec la préparation. * A chaque fois que cela est possible, une concentration active 50 (M) et ses limites de confiance à p exprimé par la tension maximale enregistrée. 06 6ZS I-6 O'Z I ITL-6t I L9 I Sú I I I I I ú9 SLZ I- L' - I úl-61t I L9 i I II i I I (t/-2 't ' (t-3 ú-ú) III I; l. EgtT 1 t-3 01t I ZL-6r I 9L I OE I 1-- I ' I I (5-3 ú'L: -3 g-) I I tz +W9 I -3 09 1 LL-6ti 1 L I I I I I I I ç(- g Z-9 '5-3 9-0 1 1 I I Otg +5 -3 i'T I 6-6t I 6 1 I I I I I 0+8 I S-3 61 I 8-6h 9 185 I i I ( -3 5-L ' 5--3 8') I I I OZ I O.Ll + O I g-3 0'9 I L-6t I 99 1 I I I I (g-3 S-Sg-3 9'E) I I I IZL +Z89 I g-3 't1 I 9-61 1 ú I I 1 '1I I I'I (1t3 L -3 '' -L) I I I I I7 + 88t I 7-3 9'6 I G-6t I LS I - I I I 1 t17617I - S ' I ú-6t I G I 1' 1 5 t - I 0Ol 1 5 (ti,-3L'L: g-3Z-L)I I I I I I I I 99ggg 819 ú-COLI OL I mas m 2w ua I aueT.uo ap I apoo 1 aldtwaxa I I agddolaAgp umTxew u Ileau ga I ap I.l ap 1 uoTsua3 ap aeua.jJTPl (W) - or VY I oN I TnPOJd l ú06ú 93 I I tS 1(-39'úG-3- L)I I 9ú + 89Z I-3 O'Z I 8Z-99 IZS I I g g I 1 699 t 5-3 'L I 6-99 1 L 1 II I I I O 1 I 1 -3 O'? I L-991 05 1 I I I I I, I { t J, (5-3 6l5;-3 0o 9) I1 I 91/L I -3 L'L I E-L90816t 1 I I I SZ I (g-3 Z-Zg-3 9'1) JI 1 917 L6ú I -3 6'L 1 úZ-61 I69 1 I I I I I I I (1/-3L'S' t-3L'-)I I I 06 +' 19 I h-3 L- I OZ-6h I 19 OZ i (5-3 g '530gL) 1 ú +E 8ú 1 5-3 "- t 1 6l-6h 1E9 1 I g i I( -37'L9 -30'L)I I ZS9 8l 9 I -3 lL I 6L-617 19 1 I (g-3 Zf L9-3 0L6L) I g t g Sú95 1 9-3 L'6 I L-61/ I L I i|9 I g- L- t-3 2ZL) gI t L9 +El -I (3'L 1 93 L-6L) I9 1 l 1 (S-3 Z-Z: ' -3 9-l)11 t Z9+ 96t1 -3 S6 I LL-61 IZL I t STM mas O m ua ' aZ)UET;uo1 ap 1 apoz I aEdwaxa gOL I(17-38'L.i?-3"t)I I doaAp L9lLuxeI 'lleA3lI 9L-6I 91p I guo i gp azuau3Tl()0 PO IoN I g (i- E'.cC- 9L) g I g 9 +961/ I -3 8'L I g L-6tr 18L I I II I I a ' m u I 0ouejuoo p I poo I du1axa I I agddoTaAgp unrmTx I alle^aaUT a I ap 1 I ai p I IuoTsuaq ap aoua,4955TpI (W) - Og ID I N I g.TnpoJd I ú06ú9Z Activité anti-ulcere Méthode Des lots de 10 à 30 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo), pesant 160-180 g. sont mis à la diète hydrique 24 h avantl'administration orale du produit étudié. Trente minutes plus tard, un agent ulcérigène médicamenteux ou un agent nécrosant (exemple: éthanol absolu) est administré par voie orale à des doses qui entraînent chez les animaux témoins une ulcération gastrique maximale. Les estomacs sont prélevés, selon le test, respectivement 6 et 1 h après le dernier traitement. Les lésions gastriques sont alors évaluées maecroscopiquement (cotation et mesure de l'ampleur des ulcères). Expression des résultats Ils sont exprimés sous forme de dose active 50 déterminée graiphiquement. Cette dose exprime la dose nécessaire pour réduire de 50 % les lésions ulcéreuses observées chez les animaux témoins. Résultats. I Produit I N lactivité anti ulcère lactivité anti ulcère I I de 1' I de Ivis-à-vis d'un agent Ivis-à-vis d'un anti I I exemple I code I nécrosant I inflmmatoire non I I, I DA 50 Mg/Kg v.o. I stéroidien , | f I DA 50 Mg/Kg v.o. I 1 I I I 66 I 49-7 I 11.11 I - I I _ I I I 71 I 49-11 I 4.5 1 18.29 I I I I 1 67 1 49-13 1 4.5 I - I I [ I 1 I 72 I 49-15 1 0.33 - I I I I! - I 73 I 49-17 1 0.48 I 9.24 1 I I - I I TOXICOLOGIE Des études préliminaires de toxicité ont pu montrer que les doses létales 50 déterminées après administration orale chez le rat étaient supérieures à 300 mg.kg-1, traduisant un index thérapeutique intéressant. CONCLUSION En conclusion, les molécules décrites dans la présente demande possèdent des propriétés inotropes positives anti-agrégantes plaquettaires et anti ulcères particulièrement intéressantes. La stimulation de la fonction myocardique induite par ces dérivés ainsi que la protection induite vis-àvis des lésions ulcérigènes peut être utilisée avec intérêt et bénéfice dans le traitement de l'insuffisance cardiaque et de l'ulcère gastroduodénal, par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules dosés de 150 à 500 mg ou, par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 30 à 200 mg. L'invention couvre également un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend l'incorporation d'une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. L'invention couvre également un procédé de traitement thérapeutique d'un mammifère incluant un être humain, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation, ce procédé de traitement thérapeutique consiste à un traitement des maladies cardiovasculaires. Selon un autre mode de réalisation particulier, ce procédé de traitement concerne le traitement thérapeutique des ulcères gastroduodénaux. REVENDICATIONS 1. Dérivés de benzimidazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: Y, et leurs formes tautomères, dans laquelle: -R1 représente l'atomre d'hydrogène ou un alkyle inférieur et peut se trouver en position 4, 6 ou 7 du benzimidazole. -R2 représente l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupement benzyle. -Y représente un dérivé de l'imidazole ou du triazole ou de l'imidazothiazole pouvant être ou non substitué par un alkyle inférieur. Z peut représenter un cycle aromatique ou hétéroaromatique en particulier un phényle ou une pyridine directement relié au benzimridazole ou indirectement par l'intermédiaire d'un atome d'azote non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur. Le cycle aromatique ou hétéroaromatique peut être ou non substitué notamment par un ou plusieurs alkyles inférieurs, un ou plusieurs halogènes, un ou plusieurs groupements -OCH3,-SCH3 ou -SOCH; Z peut encore représenter un groupement OH ou SH ou SR3 ou SOR3, R3 étant un alkyle inférieur, un alkènyle en C2- C8 en particulier un allyle ou un alkynyle en C2-C8 en particulier un propargyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides avantageusement pharmacologiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y est 1' i idazole. 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est la pyridine. 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est 1' aminopyridine. 5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est le groupement OH. 6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est le groupement SH. 7. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène. 8. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est le méthyle. 9. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 est l'isopropyle. 10. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les produits de formule: NN H N1C .N N '0 Ni% N i N- 1 N" Q>N Q H N ON> HC H _O H HCL 11. Procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisés en ce qu'ils sont préparés par réaction de l'urée, de la thiourée, du sulfure de carbone; d'un aldéhyde aromatique suivi d'une oxydation, d'un chlorure d'acide aromatique, d'un acide aromatique, d'un nitrile aromatique, d'un dithiocarbamate aromatique, d'un isothiocyanate aromatique ou d'un carbone imidodithioate aromatique sur des composés diaminés de formule (II) Rôt NH FomNI Formule II dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur R2 représente l'atome d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupement benzyle Y représente un dérivé de l'imidazole ou du triazole ou de l'imidazothiazole pouvant être ou non substitué par un alkyle inférieur. 12. Intermédiaires de synthèse de formule (II) utiles pour la préparation des composés (I) correspondants tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable, -éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 14. Composition pharmaceutique à activité cardiovasculaire, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un de ses sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition pharmaceutique à activité anti-ulcère et/ou antiseciétoire,caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 10, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.