FR 2646158 A1 19901026 FR 9004893 A 19900417 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'imidazo-[2,1l-b]-benzothiazoles et de leurs sels, les nouveaux produits obtenus, 1l'application à titre de médi- caments de ces nouveaux produits et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet un nouveau procédé de prépara- tion des imidazo-[2,1-b]-benzothiazoles répondant à la formule générale (I): 10.'2 (I) dans laquelle R1 représente un groupement cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, R2 et R3 représentent un groupement: /CH2, Xo ou CH2- X2' dans lequel m représente le nombre 1, 2 ou 3, X1 et X2, iden- tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 & 5 atomes de carbone, un radical alkoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aralkoxy, un radical aryloxy, un atome d'halogène, un groupement nitrile ou azido, ou X1 et X2 forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): R2 COOH I3 l(Ii) R dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée avec du N,N'-carbonyldiimidazole, pour obtenir un produit de for- mule III): R2 c 2 3 (III) dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ledit produit de formule (III) avec le chlo- rhydrate d'O,N-diméthylhydroxylamine pour obtenir un produit de formule (IV): R C-N R2 N CH3 I- CH \ (IV) R dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée puis fait réagir ledit produit de formule (IV) avec un réactif de grignard de formule (V): R1-Mg-Hal (V) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée que l'on isole et si désiré salifie. Dans la formule (I) et dans ce qui suit: - par radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, on entend de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, isopropyle, isobutyle ou tertbutyle; - par radical alkoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, on entend de préférence un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy; - par radicaux aralkoxy, on entend de préférence un radical benzyloxy, phényléthyloxy, thiénylméthyloxy; - par radicaux aryloxy, on entend de préférence un radical phényloxy ou naphtyloxy; - par atome d'halogène, on entend de- préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxali- que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - - la réaction du produit de formule (II) avec le N,N'carbo- diimidazole est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que diméthylformamide; - la réaction du produit de formule (III) avec le chlorhydrate de O,N-diuéthylhydroxylamine est effectuée également au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide. Les produits de formule (IV) peuvent être obtenus en un seul stade à partir des produits de formule (II) sans isoler les imidazolides intermédiaires de formule (III). - la réaction du produit de formule (IV) avec le réactif de grignard de formule (V) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. Les produits de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des produits de formule (I) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits produits de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. L'invention a également pour objet les imidazo-[2,1-b]- benzothiazoles répondant à la formule (IA): o R2 (A R3 ( dans laquelle RA représente un groupement cyclebutyle, cyclo- pentyle ou cyclohexyle et notamment ceux dans laquelle R2 et R3 représentent un groupement xis X2 dans lequel X1 et X2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical méthoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent: - l'[imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclobutyl méthanone et ses sels, - 1'[imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclopentyl méthanone et ses sels, - l'[imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclohexyl méthanone et ses sels. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; on note en particulier des propriétés agonistes inverses des benzodiazé- pines faibles à fortes suivant la substitution. Certains produits présentent, en outre, des propriétés tranquillisantes. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation.des imidazo- [2,1-b]-benzothiazoles de formule (IA) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. La présente invention a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments des imidazo-[2,1-b]- benzothiazoles tels que définis par la formule générale (IA), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les imidazo-[2, 1-b]-benzothiazoles répondant à la formule (IA) dans laquelle RA représente un groupement cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, R2 et R3 représen- tent un groupement X2s X1et X2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma- ceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient tout particulièrement: - 1'[imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclobutyl méthanone; - l'imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclopentyl méthanone; l'[imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclohexyl méthanone ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des troubles de la mémoire, notamment en géria- trie, des troubles de la sénescence cérébrale. Certains pro- duits peuvent également être utilisés dans le traitement de l'obésité ainsi que comme tranquillisants mineurs dans le traitement de certaines agitations ou irratibilité. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple, de 0,1 mg à 200 mg par jour, par voie orale. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la for- mule (IA) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions parmaceutiques peuvent être, par exem- ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de mégnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits nouveaux et notamment d'intermédiaires nécessaires à la prépa- ration des produits de formule (I), les produits de formule (III) ainsi que les produits de formule (IV): -N \OCH3 2 R2 R R (III) (IV) dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée. Les produits de formule (II) peuvent être préparés comme indiqué dans Farmaco. Ed. Sci. (1977), 32, 735. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1: [imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclopropyl méthanone. STADE A: 0-N-diméthylimidazo-[2,l-b]-benzothiazol-2-carbo- xamate. On mélange à température ambiante, sous atmosphère inerte, 1,8 g d'acide imidazo-[2,l-b]-benzothiazol-2-carboxy- lique dans 25 cm3 de diméthylformamide avec 2,25 g de carbonyldiimidazole. Après 30 minutes d'agitation, le préci- pité d'imidazolide intermédiaire est dilué avec 20 cm3 de diméthylformamide et on ajoute au mélange de 1,35 g de chlo- rhydrate de 0,N-diméthylhydroxylamine, agite penant 16 heures, ajoute 1, 35 g de chlorhydrate supplémentaire puis 1,5 g de triéthylamine. On agite le mélange 2 heures & 60*C, le verse dans l'eau et l'extrait & l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits, évapore le solvant et obtient 2 g de produit attendu. STADEB: [imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclopropyl méthanone. On prépare le bromure de cyclopropyl magnésium par addi- tion de 1,7 g de bromure de cyclopropyle à 0,34 g de tournures de magnésium en suspension dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne. En maintenant l'agitation, on ajoute en une fois, 1 g du produit préparé au stade A et laisse 3 heures sous agitation. On verse le mélange dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chloroforme, sèche et évapore le sol- vant. On dilue le résidu dans l'éther et obtient 0,6 g de produit attendu, identique à celui obtenu & l'exemple 2 de la demande de brevet européen publiée sous le n* 0 313 458. En opérant comme au stade B de l'exemple 1 en utilisant le bromure de cycloalkyl magnésium approprié, on a préparé les produits des exemples suivants: IUULI. 2: [imidazo-[2,1-b]-b.nzothiazol-2-yl] cyclobutyl méthanone. EXZlPLU1 3: [imidazo-[2,1-bl-bensothiamol-2-yl] cyclopentyl mithanone. ZEXEXPLE 4: [imidaso-[2,1-b]-b.nsothiasol-2-yl] cyclohexyl méthanone. Les analyses spectométriques, les rendements, les points de fusion et les résultats de la microanalyse sont donnés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Spectre IR Analyse Ex.R1 R2R3 F cr 1) Spectre de RMN C% H% N% S% ). t 175-773120,2980,1660,CDCl3 8.32(1H,s);7.69(2H,2xdd)65.504.8211.04 12.50 2'k. 1515,1495,1270,74(2H,2xdt);.17(1,p);C112N2 65 4,72 10.93 12.51 2 748 7.44(2H,2xdt);4,17(1H,p);C141H12N2OS 71*8 2.36(4H,m);2.04(2H,m) 178803120,2960,1657,CDC13 8.35(1H,s);7.73(2H,2xdd);66.495.2810.32 11.80 3 11153JJ5Hxl t1294,210,119430,S 66.645.2210.36 11.86 1294*,1210,114o, 1. 98(hH,m);1.73(4H,m) -573120,2920,1660,CDC13 8.33(1H,s);7.72(2H,2xdd);65. 536.189.27 10.70 4 U 4 1143,745);.8(Hm) S7.45(2H,6xdt);3.48(5Hm);16516N9 1.99(2H,m);1.78(3H,m); 12 1.46(6H,m) 2 u,,,0 2646 158 On a préparé des comprimés correspondant & la formulation suivante: Composé de l'exemple 2........................... 20 mg S - Excipient q.s. pour un comprimé terminé &......... 150 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEXPLE 6: On a préparé des comprimés correspondant & la formulation suivante: Composé de l'exemple 3........................... 20 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à......... 150 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ACTIVITE PHRMACOLOGIOUE 1) Test 1 L'affinité des composés pour les récepteurs des benzo- diazépines a été évaluée en utilisant un radioligand [3H] flunitrazepam et la méthode de Squires et Braestrup (Nature, 1977, 266-732) modifiée. Les valeurs indiquées dans le tableau 2 ci-après sont les concentrations nanomolaires du produit testé qui inhibent dans une proportion de 50% la liaison spécifique de 0,6 nanomoles de [3H] flunitrazepan dans des préparations de membranes de cerveaux antérieurs de rats (CI50). 2) Test 2 La mesure in vivo de la liaison aux récepteurs des benzo- diazépines a été effectuée selon la méthode décrite par Goeders N.E. et Kuhar MJ., Life Sciences 1985) 37, 345. TABLEAU 2 I | Exemple | Test 1 nM I Test 2 ED 50 mg/kg IP I i I I I I 2 I 303 I 37 3 I 124 I - I 2646 58 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation des imidazo-[2,1-b]-benzothiazoles répondant à la formule générale (I): 2O NR \S dans laquelle R1 représente un groupement cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, R2 et R3 représentent un groupement: -ou CH2/ X dans lequel m représente le nombre 1, 2 ou 3, X1 et X2, iden- tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 & 5 atomes de carbone, un radical alkoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aralkoxy, un radical aryloxy, un atome d'halogène, un groupement nitrile ou azido, ou X1 et X2 forment ensemble un radical méthylènedioxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): COOH 2 N '(II) R dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée avec du N,N'carbonyldiimidazole, pour obtenir un produit de il I C R2 R3> I (III) dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ledit produit de formule (III) avec le chlo- rhydrate d'O,N-diméthylhydroxylamine pour obtenir un produit de formule (IV): OCH3 R/ n -N CH à/ " | (IV) dans laquelle R2 et R3 ont la signification déjà indiquée puis fait réagir ledit produit de formule (IV) avec un réactif de grignard de formule (V): R1-Mg-Hal (V) dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification déjà indiquée que l'on isole et si désiré salifie. 2.- Procédé de préparation selon la revendication 1, caracté- risé en ce que: - la réaction du produit de formule (II) avec le N,N'carbo- diimidazole est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que diméthylformamide; - la réaction du produit de formule (III) avec le chlorhydrate de O,N-diméthylhydroxylamine est effectuée au sein d'un sol- vant organique anhydre tel que le diméthylformamide; - la réaction du produit de formule (IV) avec le réactif de grignard de formule (V) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. 3.- Les imidazo-[2,1-b]-benzothiazoles répondant & la formule on (,A)5| ('A> R S dans laquelle RA représente un groupement cyclobutyle, cyclo- pentyle ou cyclohexyle, R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4.- Les imidazo-[2,1-b]-benzothiazoles tels que définis par la formule générale (IA) de la revendication 3, caractérisés en ce que dans ladite formule (IA), RA a la signification indiquée à la revendication 3 et R2 et R3 ensemble représen- tent un groupement xlZ: x2 X dans lequel Xlet X2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical méthoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5.- L'[imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclobutyl métha- none et ses sels d'addition avec les acides. 6.- L'[imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclopentyl métha- none et ses sels d'addition avec les acides. 7.- L'[imidazo-[2,1-b]-benzothiazol-2-yl] cyclohexyl métha- none et ses sels d'addition avec les acides. 8.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils constitués par les imidazo-[2, 1-b]-benzothiazoles tels que définis par la formule (IA) de la revendication 3, ainsi que leurs sels pharmaceuti- quement acceptables. 2646 158 9.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils constitués par les imidazo-[2, 1-b]-benzothiazoles tels que définis & l'une quelconque des revendications 4 à 7, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 510.- Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 8 ou 9. 11.- A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (III): R2 C R.IW (III) dans laquelle R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1 et les produits de formule (IV): & / 1OCH3 R. C-N 20./ 2 \/CH3 (IV) dans laquelle R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1.