FR 2638457 A1 19900504 FR 8814276 A 19881102 Procédé de synthèse spécifique d'esters d'acides dithiocarbamiques par substitution de sites hydroxylés sur des molécules mono- ou polyhydroxylées, produits obtenus par ce procédé et leurs applications. La présente invention a trait à un procédé de préparation spécifique d'esters d'acides dithiocarbamaques à partir de molécules mono- et polyhydroxylées. Elle concerne également les produits obtenus par ce procédé ainsi que leurs applications, notamment à titre de médicaments. On sait que les acides N,N-dialkyl dithiocarbamiques et leurs sels sont utilisés comme agents chélatants et complex- ants, notamment vis-à-vis des métaux de transition. On sait que ces composés présentent également d'intéressantes propriétés biologiques et qu'ils sont utilisés comme radioprotecteurs, comme agents antiviraux et antitumoraux. Il est connu que la synthèse d'esters d'acides dithiocarbamiques ne peut être réalisée par action directe des acides dithiocarbamiques sur le ou les groupements OH d'alcools ou polyols et l'on ne disposait pas jusqu'ici d'un procédé permettant de préparer des esters d'acides dithiocarbamiques avec de bons rendements, et qui soit d'une mise en oeuvre simple et rapide. L'un des buts de la présente invention est de proposer un procédé de préparation spécifique d'esters d'acides dithiocarbamiques à partir de molécules mono- ou polyhydroxylées avec des rendements élevés et qui soit d'une mise en oeuvre aisée. Un autre but de l'invention est de fournir de nouveaux esters dithiocarbamiques qui, de par leurs propriétés biolo- giques, trouvent une application particulièrement intéressante comme médicaments immunomodulateurs et antiviraux. Le procédé conforme à l'invention est caractérisé en ce que l'on transforme, dans une étape préliminaire, au moins un groupement hydroxyle de molécules mono- ou polyhydroxylées en un groupement partant (Y), puis en ce que l'on déplace le groupement partant (Y) par l'anion R S- N - C- S R R1 et R2 représentant des radicaux alkyle saturés ou non, substitués ou non avec des groupements carbonés ou des hétéroatomes ou encore formant avec l'atome d'azote un cycle saturé ou non comportant ou non des hétéroatomes, introduit sous forme de sel dans le milieu approprié. Le groupement partant (Y) est, de préférence, constitué par un halogénure tel qu'un iodure, bromure, chlorure ou encore par un sulfonate tel que mésylate, tosylate, tri- flate, imidazole sulfonate. Pour préparer les produits intermédiaies notés MY qui résultent de la transformation des groupements hydroxyle en groupements partant (Y), on peut mettre en oeuvre des procédés connus. On peut utiliser par exemple: - pour les dérivés iodés, le procédé décrit dans la demande de brevet français n' 88 05230 déposée le 20 avril 1988 au nom de l'Université de Picardie, - pour les dérivés chlorés et bromés, le procédé décrit par HANESSIAN dans Carbohydrate Research 24, p. 45 (1972), - pour les esters sulfoniques, le procédé décrit dans la demande de brevet français n' 88 05231 déposée le 20 avril 1988 au nom de l'Université de Picardie. Dans le cas des molécules polyhydroxylées notées u(OH)n1, on pourra obtenir la dithiocarbamatation sur un ou plusieurs des sites hydroxylés. Si l'on désire obtenir la dithiocarbamatation sur un site OH seulement, il convient de protéger les autres groupements OH. Appliqué à la préparation de monoesters d'acides dithiocarbamiques à partir de polyols [Su(OH)2, le procédé consiste successivement: - à protéger sélectivement (n-1) groupements OH pour donner [Su(O-A) l_ 1 J, - à transformer le groupement OH en un groupement par- tant (Y) pour donner [Su (O-A) f Yj, noté Csu P-YJ, - à estérifier par action sur ESu P-Y] d'un sel de l'acide dithiocarbamique de formule R S 1\ I; Su/N-A - C - SH, N. - et à déprotéger les sites hydroxylés. La régénération des sites hydroxylés pourra être par- tielle ou totale afin d'obtenir des monoesters dithiocar- bamiques aux propriétés physico-chimiques différentes, notamment par leurs hydrosolubilité et liposolubilité. Parmi les molécules polyhydroxylées qui conviennent particulièrement bien à la réalisation de l'invention, on peut citer le glycérol, la galactose, le glucose, les itols et, d'une façon plus générale, les mono-, di- ou polysac- charides. La préparation des esters dithiocarbamiques, à partir de l'halogénure ou du sulfonate ESu(O-A) - Y], n-1iY] noté [Su P-Y, comprend les étapes suivantes: - de mise en contact de l'halogénure ou du sulfonate [Su P-Y] et d'un sel de l'acide dithiocarbamique en présence d'un solvant aprotique polaire, le sel de l'acide étant utilisé en excès par rapport à la quantité stoechiométrique, - d'élimination du solvant et de reprise du résidu par un solvant organique, - d'élimination du sel de l'acide dithiocarbamique résiduel, - d'évaporation de la phase organique contenant l'ester dithiocarbamique, - de purification dudit ester, - et, éventuellement, de déprotection partielle ou totale des sites OH bloqués. Le sel de l'acide dithiocarbamique que l'on fait réagir avec l'intermédiaire [Su P-Y] est avantageusement constitué par un sel de métal alcalin tel qu'un sel de sodium ou de potassium. Ce sel de l'acide dithiocarbamique est ajouté au sol- vant aprotique polaire dans un rapport molaire généralement compris entre 1,1 et 2, et de préférence voisin de 1,5 par rapport à l'intermédiaire [Su(O-A) 1_-Y3. On peut utiliser comme solvant aprotique polaire: l'acétone, l'hexaméthyl phosphorotriamide (HMPA), le diméthylformamide (DMF), le diméthoxyéthane (DME), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou encore un mélange de ces sol- vants. Il est également possible d'associer l'un de ces sol- vants ou le mélange de ces solvants à un autre solvant organique qui peut être un solvant aromatique tel que le toluène, le xylène, le benzène ou un hydrocarbure saturé ou encore un mélange d'hydrocarbures saturés. Après réaction du sel de l'acide dithiocarbamique avec l'intermédiaire [Su P-Y3 et élimination du solvant apro- tique, le résidu est repris par un solvant organique tel que l'éther éthylique qui solubilise l'ester, l'acide dithiocar- bamique qui n'a pas réagi étant éliminé par filtration. Après évaporation de la phase organique qui contient l'ester, on purifie celui-ci par recristallisation ou par chromatographie liquide sur gel de silice. Dans le cas o les esters dithiocarbamiques sont obtenus en faisant réagir le sel de l'acide dithiocarbamique avec un ester sulfonique (le groupe partant (Y) est un sul- fonate), on procède, après l'achèvement de la réaction, & une filtration afin d'éliminer le sulfonate salin formé. Dans le cas o l'on part de molécules polyhydroxylées dont les sites OH ne devant pas être estérifiés ont été bloqués, on effectue la déprotection partielle ou totale de ces sites OH bloqués soit en acido- catalyse hétérogène par passage d'une solution de l'ester dithiocarbamique dans un mélange de solvants alcanol/eau, alcanol pur ou mélange d'alcanols sur une colonne remplie de résine acide maintenue à une température contrôlée, soit en acido- catalyse homogène dans les mêmes solvants en présence d'un acide minéral fort à la concentration 0, 05 à 1N, sous agitation à une même température contrôlée et pendant la durée appropriée. On obtient, selon les conditions opératoires, une déprotection partielle ou totale des fonctions hydroxyle. Les esters dithiocarbamiques obtenus par le procédé conforme à l'invention et qui sont des esters nouveaux, présentent des propriétés similaires à celles du diéthyldithiocarbamate de sodium (DEDTC-Na) disponible dans le commerce, mais avec une action thérapeutique retardée, une moindre toxicité et une administration facilitée par la modulation des propriétés chimiques et physiques par choix de la molécule mono- ou polyhydroxylée de départ. Les esters dithiocarbamiques conformes à l'invention trouvent une application intéressante dans la préparation de produits immunomodulateurs. De tels médicaments peuvent être avantageusement utilisés pour le traitement et la prévention d'affections liées à des dérèglements immuni- taires chez l'enfant ou le nourrisson, et notamment la mucoviscidose, les infections respiratoires récidivantes, la polyarthrite juvénile. Ces médicaments peuvent être égale- ment utiles dans le cas de maladies auto-immunes des adultes et notamment la polyarthrite rhumatoide, le lupus érythémateux disséminé, des infections bactériennes au long court ou récurrentes, des complications septiques de la bronchite chronique, la bird shot rétinopathie et des déficiences en lymphocytes. Ces esters dithiocarbamiques trouvent également une application intéressante dans la préparation d'un médicament actif dans la prévention et le traitement des maladies virales, notamment celles dues aux virus HIV1 ou 2. Les esters de l'acide dithiocarbamique conformes à l'invention sont administrés à des doses généralement comprises entre 1 et 500 mg/kg de poids corporel. L'administration de ces médicaments peut être, par exemple, effectuée par voie orale, soit sous forme d'une solution, soit sous forme solide, par exemple sous forme de gélules gastroprotégées. Il va être donné, ci-dessous, quelques exemples de mise en oeuvre de l'invention, à titre illustratif, mais non limitatif. Pour ces exemples l'intermédiaire de type u(OA)n-1 - OH3 est soit un produit commercial, soit un pro- duit préparé par protection de sites hydroxylés à partir de molécules polyhydroxylées [Su(OH)nJ selon les méthodes clas- siques de la littérature. L'intermédiaire de type [Su P-Y3 est soit un tosylate, soit un mésylate, soit un iodure. Le tosylate est préparé selon le brevet FR 88 05231: On additionne dans un ballon, contenant 200 ml d'acétone anhydre, maintenu à O'C, 0,1 mol de molécule hydroxylée ESu (OA)n_-1OH], 1,11 mol de triéthylamine, et 0,11 mol de chlorure de paratoluène sulfonyle, sous agita- tion. On laisse revenir le mélange à température ambiante en maintenant l'agitation pendant 10 heures. On élimine les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite, le résidu est recristallisé 3 fois dans le mélange hexane/éther éthylique, /50 (V/V). Les rendements en tosylate pur sont compris entre 60 et 90 %. Le mésylate est préparé à partir du chlorure de méthane sulfonyle en remplaçant dans le protocole précédent l'acétone par l'éther éthylique/hexane, 50/50 (V/V) et en ramenant le temps de réaction à 1 heure au lieu de 10 heures. Lorsque le point de fusion du mésylate est bas, la purification est réalisée sur gel de silice. Les rendements en mésylate pur sont compris entre 75 et 95 %. L'iodure est préparé selon le brevet FR 88 05230: On additionne dans un ballon muni d'un réfrigérant, contenant 500 ml de xylène, 0,1 mol de molécule hydroxylée Su (OA)n-1 -,OH, 0,105 mol de triphénylphosphine et 0, 2 mol d'imidazole. A ce mélange, porté à 80'C sous agitation, est ajouté 0,1 mol d'iode, puis on porte l'ensemble à reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite transvasé dans un erlen de 2 litres, o l'on ajoute 500 ml de solution aqueuse saturée de HNaCO3. Après 10 mn d'agitation, on ajoute de l'iode jusqu'à coloration de la phase organique, puis la quantité nécessaire de thiosulfate de sodium en solution aqueuse pour observer une décoloration. La phase organique est décantée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié soit par deux recristallisations succes- sives dans le mélange hexane/éther éthylique, 90/10, (V/V), soit par chromatographie sur gel de silice. Les rendements sont compris entre 60 et 90 %. Exemple 1: Synthèse du désoxy-1 N,N-diéthyl dithiocarbamate 0- isopropylidène-2,3 glycérol à partir de sulfonate de 0- isopropylidène-2,3 glycérol et de désoxy-1 iodo-1-0- isopropylidène-2,3 glycérol. g (8,2.10-2mol) de tosylate de O-isoprolylidène-2,3 -2 glycérol (tosylate de solkétal) et 27,75 g (12,3.10 mol) de N,N-diéthyl dithiocarbamate de sodium trihydraté (DEDTC-Na) sont placés dans un tricol de 1 litre contenant 500 ml d'acétone. Sous agitation, le mélange est porté à reflux; le contrôle de l'avancement de la réaction s'effectue par HPLC. 8 heures après le début du reflux, on observe un taux de conversion du tosylate de solkétal de 96 %. Après retour à la température ambiante, on filtre sur un fritté n' 4, le précipité étant du tosylate de sodium, le filtrat contenant le dérivé diéthyldithiocarbamique. L'acétone est éliminée sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'éther éthylique qui solu- bilise sélectivement l'ester, le DEDTC-Na étant éliminé par filtration. L'éther éthylique est éliminé sous pression réduite, le brut (24,09 g) qui se présente sous forme d'une huile, est purifié par HPLC. Le brut est introduit dans l'éluant qui est le mélange hexane industriel/acétone 93/7 (V/V) sur une colonne de gel de silice. On obtient 17,85 g (94,2 %) de N,N-diéthyl dithiocarbamate de O- isopropylidène-2,3 glycérol (DEDTC de 1 13 solkétal) pur d'après les analyses HPLC, RMN H et 3 C. La synthèse a été aussi effectuée selon le protocole décrit précédemment, à partir du méc late de 0- isopropylidène-2,3 glycérol (mésylate de solketal). Après 24 heures de réaction, le rendement n'est que de 40 % en diéthyldithiocarbamate de solkétal. En remplaçant le solvant acétone pur par un mélange acétone/HMPA 80/20 (V/V), on obtient, après 24 heures, un taux de conversion du mésylate de solkétal de 90 %. La synthèse a été effectuée également selon le proto- cole précédemment décrit, à partir du désoxy-1 iodo-1 O- isopropylidène-2,3 glycérol (iodo-solkétal). Après 12 h dans l'acétone à reflux, la conversion de l'iodo solkétal est totale. On obtient après purification 96 % de N,N- diéthyldithiocarbamate de solkétal. On donne dans les tableaux I et II respectivement les caractéristiques des spectres RMN1H et RMN13C du DEDTC de solkétal obtenu. Exemple 2: Synthèse du désoxy-6 N,N-diéthyldithiocarbamate di-O- isopropylidène-1,2: 3,4- c -D galactopyrannose à partir du désoxy-6 iodo-6 di-O-isopropylidène 1,2:3,4- rannose. g (6,7.10 mol) de désoxy-6 iodo-6 di-O- isopropylidène 1,2:3,4-'2-D galactopyrannose (iodo diacétone galactose) et 22,78 g (10,1.10-2 mol) de DEDTC-Na sont placés dans un tricol de 1 litre contenant 500 ml d'acétone. Sous agitation, le mélange est porté à reflux; le contrôle d'avancement de la réaction s'effectue par HPLC. 24 heures après le début du reflux, on observe une disparition complète du iodo diacétone galactose. On évapore l'acétone sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'éther éthylique; on élimine par filtration le DEDTC-Na n'ayant pas réagi. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient 26 g de brut. On opère la purification par une dou- ble recristallisation dans l'hexane industriel. On obtient 24,1 g (92 %) de N,N-diéthyldithiocarbamate de diacétone galactose pur d'après les analyses HPLC, RMN1 H, RMN13C. F = 84'C; c = -13,6'(CHCl3). D On donne dans les tableaux III et IV respectivement les caractéristiques des spectres RMN1 H et RMNl3C du DEDTC diacétone galactose obtenu. Exemple 3: Synthèse du désoxy-6 N,N-diméthyldithiocarbamate di-O- isopropylidène-1,2:3,4--. désoxy-6 iodo-6 di-O-isopropylidène 1,2:3,4-i -D galactopy- rannose. 2,9 g (7,84.10-3 mol) de désoxy-6 iodo-6 di-O- isopropylidène 1,2:3,4- (11,7.10 mol) de diméthyldithiocarbamate de sodium dihy- draté sont placés dans un ballon de 100 ml contenant 58 ml d'acétone. Sous agitation, le mélange est porté à reflux. Après 24 heures, on observe une disparition complète du substrat, on arrête la réaction, on extrait le mélange, selon le protocole précédemment décrit (exemple 2). On opère la purification par une double recristallisation dans l'hexane industriel. On obtient 2,5 g (87,8 %) de N,N- diméthyldithiocarbamate de diacétone galactose pur d'après les analyses HPLC, RMN1H, RMN13C. F = 128-129 C; -8,8'(CHCl D Exemple 4: Synthèse du désoxy-3 N,N diéthyldithiocarbamate di-O- isopropylidène-1,2: 5,6-i-D glucofurannose à partir du désoxy-3 iodo-3 di-O-isopropylidène-1,2:5,6-o nose. g (2,7.10 2 mol) de désoxy-3 iodo-3 di-O- isopropylidène-1,2:5,6-o ml d'hexaméthyl phosphorotriamide (HMPA). Sous agita- tion, le mélange est porté à 60'C. La réaction est arrêtée après 24 heures de réaction, l'avancement étant de 95 % d'après contrôle HPLC. On additionne, au milieu réactionnel, un mélange hexane/éther éthylique 90/10 (V/V), puis on lave à l'eau glacée. La phase aqueuse est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 18 g de brut. On opère la purification par passage sur colonne de silice; après élution avec un mélange hexane/éther éthy- lique 85/15 (V/V), on isole 8,6 g (87 %) de N,N- diéthyldithiocarbamate de diacétone glucose pur d'après les analyses HPLC, RMN1H, RMN13C. F = 83-84C;[ E j -44,3'(CHCl13) D On donne dans les tableaux V et VI respectivement les caractéristiques des spectres RMNiH et RMN13C du DEDTC de diacétone glucose obtenu. En remplaçant le solvant HMPA pur par un mélange acétone / HMPA 50/50 (V/V), on obtient après 48 heures, un taux de conversion du iodo diacétone allose de 85 %. Exemple 5: Produits obtenus par déprotection des sites hydroxylés. La déprotection des produits S Ri Su-(OA) -S-C-N n-l \ R2 a été réalisée dans l'éthanol/eau,95/5 (V/V) par acido- catalyse soit en phase hétérogène sur colonne AMBERLIST H+ Wet (ROHM et HAAS), soit en phase homogène en présence de H2 S04à la concentration 0,2 N. - Préparation en phase hétérogène du désoxy-1 N,N- diéthyl dithiocarbamate-1 glycérol (DEDTC-Glycérol) à partir du désoxy-l N,N-diéthyl dithiocarbamate-l O-isopropylidène-2,3 glycérol (DEDTC -Solkétal). On fait passer à un débit de 2 ml/mn, une solution de g de DEDTC-Solkétal dans 100 ml d'alcool à 95, sur la colonne thermostatée à 65'C, contenant 100 g de résine AMBERLIST H+. On rince la colonne avec 100 ml d'alcool à '. Après évaporation du solvant et purification sur gel de silice, 50/50 (V/V) on obtient 8,4 g de DEDTC-glycérol (rendement 92 %), liquide à la température ambiante, pur d'après les analyses HPLC, RMN 1 H et13 C. 1[né = 1,5803. On donne dans les tableaux VII et VIII respectivement les caractéristiques des spectres RMN1R et RMN13C du DEDTC de glycérol obtenu. - Préparation en phase hétérogène du désoxy-3 N,N diéthyl dithiocarbamate-3 0-isopropylidène-1,2 glucofurannose (DEDTC-MAGlu) et du désoxy-3 N,N diéthyl dithiocarbamate-3 D-glucopyrannose (DEDTC-Glucose) à partir du désoxy-3 N,N diéthyl dithiocarbamate-3 di O- isopropylidène 1,2: 5,6o La déprotection des sites hydroxylés par acido-catalyse sur colonne de résine H+ a été conduite dans les mêmes con- ditions de solvant, de concentration, de débit et de température que précédemment. Après rinçage de la colonne par de l'alcool à 95' et évaporation du solvant, on obtient, à partir de 10 g de produit initial, 8,5 g de brut. La chromatographie sur gel de silice (60 g) permet de recueil- lir 3 fractions: - 0,58 g (5,8 %) de produit de départ, élué avec le mélange hexane/acétone, 85/15 (V/V). - 6,8 g (75 %) de DEDTC-MAGlu, élué avec le mélange hexane/acétone, 70/30 (V/V), pur d'après les analyses HPLC, RMN 1 H1. 22 RrNR1t 22 F = 78-80',C[ D = + 90,8 (CHC) - 0,6 g (7,5 %) de DEDTC-Glucose, élué à l'acétone seule, pur d'après l'analyse HPLC. Pour une concentration en substrat de départ et une quantité de résine données, la proportion de dérivé totale- ment débloqué (DEDTC-Glucose) peut être augmentée aux dépens du dérivé monodébloqué (DEDTC-MAGlu) en diminuant le débit et/ou en augmentant la température; par exemple à 70C avec un débit de 0,5 ml/mn, on obtient la disparition complète du produit de départ et les produits DEDTC-MAGlu et DEDTC- Glucose dans les proportions 30/70. - Préparation en phase homogène, en présence de 5H2 S04 du DEDTC-MAGlu et du DEDTC-Glucose à partir du DEDTC-DAGlu. La déprotection des sites hydroxylés par acido-catalyse en présence de H SO 0,2 N a été conduite dans l'éthanol à 2 4 ', à la température contrôlée de 50*C, à partir de 10 g de DEDTC-DAGlu (25,5 mmol) dans 100 ml de solvant, sous agita- tion. Après une heure, 96 % de substrat ayant réagi, on neu- tralise à pH 7 par de la lessive de soude 8 N. On filtre le sulfate de sodium formé sur fritté n' 4 et le filtrat évaporé donne 8,3 g de produit brut qui est chromatographié comme précédemment, pour donner: - 0,35 g (3, 5 %) de produit de départ; - 6,3 g (70 %) de DEDTC-MAGlu pur; - 0,5 g (6 %) de DEDTC-Glu pur. En poursuivant pendant 20 heures l'acido-catalyse dans les mêmes conditions de température, solvant et acidité, la déprotection des sites hydroxylés du DEDTC-DAGlu est achevée à plus de 90 %, mais le pourcentage de DEDTC-Glu n'excède pas 60 %, car une telle durée de réaction provoque la dégradation du produit par le solvant. On donne dans les tableaux IX et X respectivement les caractéristiques des spectres RMN1H et RMN1C du DEDTC de monoacétone glucose (DEDTC-MAGlu) obtenu. Il est donné dans le tableau XI les caractéristiques du spectre RMN C du DEDTC de glucose obtenu. Exemple 6: On compare les propriétés biologiques (DL50 chez la souris) du N,N-diéthyldithiocarbamate de diacétone glucose de l'exemple 4 et du N,Ndiéthyldithiocarbamate de diacétone galactose de l'exemple 2 à celles du diéthyldithiocarbamate de DEDTC-Na disponible dans le commerce. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau XII. Il ressort de ces résultats que les esters de l'acide dithiocarbamique conformes à l'invention présentent une toxicité nettement moins grande que le DEDTCNa disponible dans le commerce. TABLEAU I Nature en pom/TMS Constantes Formule Protons du de signal dans CDCl3 ouplage (I) H-1 H9 d3,58 J 1-2 - 5,9 H -C- S R H-1' l1 11H-2 m 4,41 J 2-3 - 6,1 H -C-O. CH -33 dd 4,10 J 3-3'- 8,4 .c H-C- C c C HH-3' dd 3,74 H CH3i s 1,44 S Czi.-CCH2 R CN CH13i' s 1,34 CH.H- CH, CH2(O-1) m 3,98 J = 7,3 CH2(d -1) m 3,68 J - 7 CH3 l t 1,30 J - 7,2 CH3 1' t 1,27 J = 7,1 TABLEAU II. Sen ppm/TMS Formule Carbones dans CDCl3 C-1 39,99 H H-CaS R C-2 74,44 C C-3 66,42 H- Ci- CO 'H H o S CHCH: "' 2 0 ca. aC 109,29 R: C-N C>l.-nCHt, / o 2CH3 (isoprop.) 26,61 - 25,40 CH2 ( fl - 1) 49,67 CH2 (fl - 1) 46,64 CH3 (fl) 12,42! CH3 (n') 11,41 C2 194,51 TABLEAU III Nature en ppm/TMS Constantes de Formule Protons du dans couplage () couplage (I) signal CDC13 H-1 d 5,51 J 1-2 - 5 H-2 q 4,29 J 2-3 - 2,4 RS 66 O5\ H-3 q 4,62 J 3-4 - 7,95 CHi CH H-4 q 4,24 J 4-5 - 1,8 H-5 hex 3,92 J 5-6 - 6,6 H-6 q 3,31 J 6-6' *H-6' 3,63 J 5-6 = 6,8 s 1,31 S CH.- CH:. Sc%-0 CiCS 4CH3 s 1,36 R cH-CHN, (isoprop.) s 1,47 s 1,48 CH2 (fl -1) q 3, 72 CH2 (fl'-1) q 4,08 CH3 ( n) t 1,24 CH3 ( ') t 1,29 Jf.- 4-1 - 7 TABLEAU IV en ppm/TMS Formule Carbones dans CDCl3 C-i 96,48 R S- 6,6' C-2 70,90 CH2 S 0) C-3 70,56 0k /S CH, C-4 66,76 C-5 72,37 C-6 36,88 C-7 0C-7 109,27 C CH, CH:4 S CH'*-C C-7 108,78 CH C., _CHH, 4CH3 (isoprop.) 24,37-25,05-25,90 ,90 CS2 195,27 CH2(rl-1) 49,38 CH2(f' -1) 46,70 CH03 fi 12,45 CH fn' 11,43 TABLEAU V Nature en ppm/ Constantes Formule Protons du TMS dans de couplage signal CDCl (I) H-1 d 5,75 J 1-2-3,2 H-2 d 4,61 J 2-3 - 0,6 Me,O. ' H-3 dd 4,70 J 3-4 - 3,7 4 R g| H-4 dd 4,37 J'-5 - 8,1 J A M; H-5 m 4,19 J 5-6 Me H-6 q 4,01 J 6-6'-8,6 H-6' 3,95 J 5-6' I CH- CH. R= C-N s 1,26 4CH3 s 1,26 s 1,35 (isoprop.) 1,49 s CH2 (.f -1) m 3,49 CH2 (f -1) m 3,98 CH3 (-) t 1,20 CH3Q') t 1,26 IC -'-1-6,4 TABLEAU VI en ppm/TMS Formule Carbones dans CDC13 C-1 104,47 Me,O- 6,' C-2 86,69 Me. /O-- 6, Me0 - C O 0C-3 57,12 SX 2 g \ C-4 78,96 07Me C-5 73,87 Me C-6 67,44 C-7 112,12 S CH.- CH, C-8 109,45 il- R= C-N CH- CH. X 'CHi-C 4H3 (isoprop.)./ 26,29-26,52-25,20- 26,74 CH2 (fl -1) 49,29 CH2 ( l '-1) 46,63 CH3 (il) 12,44 a CH3 ( I') 11,43 CS2 3 191,92 Cs 2 191,92 TABLEAU VII Nature en ppm/TMS Constantes Formule Protons du en CDC3 de couplage () signal dans CDC1_ de couplae _ I) H-1 J 1-1' H-1' m 3,53-3,66 J 1-2 H S C.-C1H: CH (a-1) q 3,98 J -7,1 I CHC(-'H-2m 3, 739 J 14-2 H-C-?O.H H-3 dd 3,44 J 2-3 H-C-HO3 t 1,26 CH-3 dd 349 J 2 -3' H S,CH.-CIH CH2(O-1) q 3,98 J = 7,1 R= C-N CH-C2, CH2( fl'-1)q 3,73 CH3 t 1,26 CH t 1,22 L' 61 ZSD L''TI,U HO 89ú 'ZT úHD LO'LV (7 - U) HO 9I'Og (l- U) ZHO 179 ú-O O-EH H r1 9X'IL Z-0 l Js --H '6ú I-O H DIOD suep sauoqieD alnmioa SWL/mdd ue IIIA M18VI ZZ TABLEAU IX Nature en ppm/TMS Constantes Formule Protons du dans CDC13de couplage (I) signal H-1 d 5,73 J 1-2 - 3,6 H-2 d 4,73 J 2-3 * 0,6 0 1(0 i oXH-3 dd 4, 83 J 3-4 -= 3,4 2SR 0 H-4 dd 4,35 J 4-5 = 8,8 Me H-5 J 5-6 H-6 m 3,55-3, 87 J 6-6' H-6' J 5-6' S Ci-CE}.2CH3 s 1,26 R= C-N CH2- CH:1 'l,' (isoprop.) s 1,49 CH (a -1) qd 3,93 CH (nl-1) qd 4,00 CH3 (f) t 1,23 CH3( lI) t 1,26 Jn.-fl-1 -7,1 OH5s 3,46 OH6 s 2,51 TABLEAU X en ppm/TMS Formules Carbones dans CDCL3 C-1 104,47 HO- 66, C-2 85,86 HO- / a C-3 58,69 MS -Ro C-4 78,98 21/- M e C-5 70,30 Me C-6 64,13 C-7 112,26 R= C C" i, 2CH3 (isoprop.) 26,24-26,42 -1 3 CH2 ( n -1) 47,41 CH2 ( -1) 50,34 CH3 (.)11,46 CH3 (f) 12,49 CH3 (..J) Cs2 192,73 LS'ZT,.URHD Z9' 11 YúHO (1- U) ZHO 66'561 9ú'961 zS X 98'19 X -M,vN-D =Id 98' 9i'Z9 99 'hD-i-D 5 S'L 5a L6'69 17 HO 0816 HO OH OOO '08'6 HO, OH tI) 7'OL 0O - O ZL'OL Z,g'gOH d 11'96 " LL'T6 T IaGD suepsouoqivo eZnm aInmiao SWLIJ4dd &a IX flQsiavZ sz r.- ú 'O - 9'Z g REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'esters d'acides dithiocar- bamiques de formule R S N - C - SH R dans laquelle R et R sont des radicaux alkyle saturés ou ! 2 non, substitués ou non avec des groupements carbonés ou des hétéroatomes ou encore formant avec l'atome d'azote un cycle saturé ou non comportant ou non des hétéroatomes à partir d'alcools ou de polyols, caractérisé en ce que l'on transforme, dans une étape préliminaire, au moins un groupe- ment hydroxylé de la molécule mono- ou polyhydroxylée en un groupement partant (Y) et en ce que l'on déplace le groupe- ment partant (Y) par l'anion [R S R/ 2l R1 et R2 ayant la signification précitée, introduit sous forme de sel dans le milieu approprié. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsqu'il est appliqué à la préparation d'un monoester d'acide dithiocarbamique à partir de polyols, notés [Su (OH)], le procédé comprend les étapes suc- cessives: - de protection sélective de (n-1) groupements OH pour donner [Su (O-A) n-i-OH] - de transformation du groupement OH en un groupement partant (Y) pour donner [Su (O-A)n-1-Y], noté [Su P-Y] - d'estérification par action d'un sel de l'acide dithiocarbamique R S \11 N - C - SH R sur úSu (0-A) -Y7, noté [su P-y] conduisant à V / R Su (0-A) - R2 nul \R2 - et de regénération partielle ou totale des sites hydroxylés bloqués. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le groupement partant (Y) est constitué par un halogénure. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'halogénure est choisi dans le groupe constitué par l'iodure, le bromure et le chlorure. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le groupement partant (Y) est constitué par un sulfonate. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le sulfonate est choisi dans le groupe constitué par les mésylates, tosylates, triflates, imidazole sulfonate. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la préparation de l'ester dithiocarbamique comporte les étapes suivantes: - de mise en contact de l'intermédiaire Csu P-Y] et d'un sel de l'acide dithiocarbamique N - C - SH 2 en présence d'un solvant aprotique polaire, le sel de l'acide dithiocarbamique étant utilisé en excès par rapport à la quantité stoechiométrique, - de réaction du mélange, sous agitation, le temps nécessaire pour avoir un taux de conver- sion de [Su (0-A) -Y] noté Su PY] supérieur & 95 %, - d'élimination du solvant aprotique polaire, - de reprise du résidu par un solvant organique, - d'élimination du sel de l'acide dithiocarbamique résiduel, - d'évaporation de la phase organique contenant l'ester dithiocarbamique, - de purification de cet'ester. 8. Procédé selon la revendication 7, caactérisé en ce que le sel de l'acide dithiocarbamique est un sel de métal alcalin. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le sel du métal alcalin de l'acide dithiocarbamique est le sel de sodium ou de potassium. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que le sel de l'acide dithiocarbamique est ajouté au solvant aprotique polaire dans un rapport molaire généralement compris entre 1,1 et 2, et de préférence voisin de 1,5 par rapport à l'intermédiaire Su (0-A) -, noté [Su P-Y] 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que le solvant aprotique polaire est choisi dans le groupe constitué par l'acétone, l'hexaméthyl phosphorotriamide, le diméthylformamide, le diméthoxyéthane, le diméthylsulfoxyde ou encore par un mélange de ces sol- vants. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisé en ce que le solvant aprotique polaire ou le mélange de solvants aprotiques polaires est associé à un autre solvant organique. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le solvant organique associé au solvant aprotique polaire est un solvant aromatique tel que le toluène, le xylène, le benzène. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le solvant organique associé au solvant aprotique polaire est un hydrocarbure saturé ou encore un mélange d'hydrocarbures saturés. 15. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant organique dans lequel est repris le résidu, après élimination du solvant aprotique polaire, est l'éther éthylique. 16. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on élimine, après reprise du résidu dans le solvant organique, le sel de l'acide dithiocarbamique résiduel, par filtration. 17. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on purifie l'ester dithiocarbamique par recristallisa- tion ou par chromatographie liquide sur gel de silice. 18. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que, dans le cas des esters sulfoniques, on procède à une filtration afin d'éliminer le sulfonate formé. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le polyol [Su (OH)n> est choisi parmi le glycérol, le glucose, le galactose, les itols ou tout autre mono-, di- ou polysaccharide. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend la déprotection sélective ou totale des sites OH bloqués de l'ester dithiocarbamique par catalyse acide homogène dans un mélange eau/alcanol, alcanol pur ou mélange d'alcanols. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que la déprotection sélective ou totale des sites OH bloqués de l'ester dithiocarbamique s'effectue par passage d'une solution de l'ester dithiocarbamique dans un mélange de solvants eau/alcanol, alcanol pur ou mélange d'alcanols sur une colonne remplie de résine acide maintenue à une température contrôlée. 22. Esters de l'acide dithiocarbamique de formule Rl S Ri\ il N - C - SH R/ dans laquelle R1,t R2 sont des radicaux alkyles saturés ou non, substitués ou non avec des groupements carbonés ou des hétéroatomes, ou encore formant avec l'atome d'azote un cycle saturé ou non comportant ou non des hétéroatomes et du glycérol, sous forme acétal ou déprotégés. 23. Esters de l'acide dithiocarbamique de formule RlS l N - C - SH R2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée et du galactose, sous forme acétal ou déprotégés. 24. Esters de l'acide dithiocarbamique de formule R1 S Ri\ %1 N - C - SH R2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée et du glucose, sous forme acétal ou déprotégés. 25. Esters de l'acide dithiocarbamique de formule Rî\ S N - C - SH R2/ dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée et des itols, sous forme acétal ou déprotégés. 26. Le désoxy-1 N,N-diéthyl dithiocarbamate-1 0- isopropylidène-2,3 glycérol. 27. Le désoxy-1 N,N-diéthyl dithiocarbamate-1 glycérol. 28. Le désoxy-6 N,N-diéthyl dithiocarbamate-6 di-O- isopropylidène-1,2: 3,4 -c>- D galactopyrannose. 29. Le désoxy-6 N,N-diméthyl dithiocarbamate-6 di-O- isopropylidène-1,2: 3,4 - - D galatopyrannose. 30. Le désoxy-3 N,N-diéthyl dithiocarbamate-3 di-0- isopropylidène-1,2:5,6-t- D glucofurannose. 31. Le désoxy-3 N,N-diéthyl dithiocarbamate-3 0- isopropylidène 1,2- - D glucofurannose. 32. Le désoxy-3 N,N-diéthyl dithiocarbamate-3 D- glucopyrannose. 33. Médicament immunomodulateur caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un des esters dithiocarbamiques définis dans les revendications 22 à 32. 34. Médicament pour le traitement des maladies virales, notamment celles dues aux virus HIV 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un des esters dithiocarbamiques définis dans les revendications 22 à 32.